HU228754B1 - Azabicycloalkanes as ccr5 modulators, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use - Google Patents

Azabicycloalkanes as ccr5 modulators, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use Download PDF

Info

Publication number
HU228754B1
HU228754B1 HU0104795A HUP0104795A HU228754B1 HU 228754 B1 HU228754 B1 HU 228754B1 HU 0104795 A HU0104795 A HU 0104795A HU P0104795 A HUP0104795 A HU P0104795A HU 228754 B1 HU228754 B1 HU 228754B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
mmol
reduced pressure
under reduced
Prior art date
Application number
HU0104795A
Other languages
English (en)
Inventor
Duncan Robert Armour
David Anthony Price
Blanda Luzia Christa Stammen
Anthony Wood
Manoussos Perros
Martin Paul Edwards
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828420.1A external-priority patent/GB9828420D0/en
Priority claimed from GBGB9921375.3A external-priority patent/GB9921375D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUP0104795A2 publication Critical patent/HUP0104795A2/hu
Publication of HUP0104795A3 publication Critical patent/HUP0104795A3/hu
Publication of HU228754B1 publication Critical patent/HU228754B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Description

A találmány áj kémiai vegyületekre vonatkozik, amely vegyületek elsődlegesen, de nem kizárólagosan gyógyszerként alkalmazhatók, a vegyietek különösen CCR5 modulátor hatásúak.
A találmány vonatkozik továbbá ezen vegyületeket tartalmazó készítményekre vagy dózis egységekre & ezen vegyületek győgyszetkésztenények vagy dózis- formák előállításánál történő felhasználására. A találmány szerinti vegyületek és készítmények különösen alkalmasak gyulladásos betegségek kezelésére és különösen H1V-Í és ezzel genetikailag ősszediggo retorvirus fertőzések kezelésére és megelőzésére,
A találmány szerinti vegyületek a. kentek® CCR5 receptor akúvitás modulátorai, különösen antagonistái, különösen olyan receptoroké, amelyek bizonyos sejtek felületén 'találhatók az emberi szervezeten belül, A CCR5 receptor modulátorok alkalmasak lehetnek különböző gyulladásos betegségek és tünetek kezelésére és megelőzésére és HÍV-1 és genetikailag rokon retrovirusok által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére.
A kemokid éteevezés a kemotaktücus citokineiö' kifejezés rövidítése. A kemokinek a proteinek egy nagy családját alkotják, amelyek közős- fontos szerkezeti- jellemzőkkel rendelkeznek és képesek leukocitákat magukhoz vonni, Mim ienkesita kemotafcdkus- lektorok, a keomkínek igen fontos szerepet játszanak a leukoeitáknak. a szervezet különböző szöveteihez történd vonzásában, afnely folyamat igen lényeges mind a gyulladásos folyamatokban, mind íí szervezet fertőzésre adott válaszában. Mivel a- kemokinek és ezek receptorai a gyulladásos és fertözéses betegségek patoíizlológiájának középpontjában vannak, azok a szerek, amelyek képesek a kemokinek és receptoraik aktivitását modulál®, előnyösen an tagon ízéin i, hasznosak az. ilyen gyulladásos és fertözéses betegségek terápiás kezelésében.
A fcemokin <X’R5 receptor különösen nagy fontosságú sí gyulladásos és fertözéses betegségek kezelésénél. A CCR5 a kemokinek receptora, különösen a makrókig gyulladásos proteineké (macrophage mfímnmatory protein®, MfP) ezek jele ΜϊΡ-lot és ΜΙΡ-Ιβ, valamint egy proteiné, amely aktiváláskor van szabályozva és a normál T sejt expresszálja és -szeksetálja (rengabcd apón aetivattoo and is «ónnal T-c-ell gxpressed and gecreted, RÁNTES). A modulátorok közötti .kapcsolatot, különösen a CCR5 aktivitás antagonistái és a gyulladások és HÍV fertőzések kezelésére való terápiás alkalmasságuk közötti kapcsolatot, valamint azt, hogy ezta kapcsolatot hogyan lehet kimutatni, a későbbiekben részletesen fon értét juk.
A szakterületen jelentős kutatások Ibiynak a ken wkin receptor aktivitás-modulátoraival kapcsolatban, különösen a CC.R5 keraok-m receptorral kapcsolafb&o. Ennek egy összefoglaló ismertetése található aWÖ'98/25617 szánni iratban (Mills és mtársa-ΐχ amely szabsztitaált aril-píperaziaekra mmt kemokin receptor aktivitás modulátorra vonatkozik. Azonban, az ott leírt készítmények teljesen eltérőek a jelen találmány szerintitől. További ismertetések találhatók a kővetkező- publikációkban: WÖ981Ö256Ö5, WÖ 98/025604, WO 98/002151, WO 98/004554, és WO 971024325.
A találmány új vegyietekre vonaikczik, amely vegyületek szerkezeiét négy függetlenül szakaszból állónak tekintjük, amelyek bakói jobb Irányba a kővetkezők: Résió-cg Régió-β, Régló-γ és Régló-S; ezeket az (.1) általános képlettel ltjuk le:
{Régié~rtHRégüj-6HRégíő-vMRégfo-Ö| (1) , továbbá a ezen vegyületek gyógvszerészetifeg elfogadható sóira és prodrng származékaira, amint azt a szabadalmi igénypontok megtmtárözzák.
94524-423 HSG >
A tafá-lttrá-sy szerint! íl) általános képiéin vegyüíetek tartalmazhatnak egy vagy több szíereogéo cenlrumot és igy a találmány oltaínn körébe -tartoznak mlná az: elválasztott, mind a. nem-elválssztott formák is. Az eíválsisztott formákat előnyösen példáéi aaz-irnraetrtá« szintézissel, nagy te(jesitínén.yű folyad-ékkrom&tográííával. amelynél .kitől is stacioner fezisi alkalmazank, vagy kémiai rezol válással a megfelelő sók. és származékok kialakításával állkhaijtsk «fo. Nyilvánvaló, hogy az elválasztott optikailag aktív formák, valamim ezek raeémkeveréke általában különböző biológiai tulajdonságokkal; rendelkezhet egy enzim, receptor, stb. aktív helyének kirslltás-foggő szerkezete következte miatt.
A következő leírásiban mindegyik Régió-t részletesen Ismertetjük, ezeken beiül a Régió Ib csoportjai --lel és mindegyik ebhez tartozó alcsoportot tótő, hárem, stb. vonaltól jelöljük.
A leírás során bármely hivatkozást a csoportok egy sorára vagy szakaszára, igy például, ha említjük, hogy 1-3 szénatomos alkilesoport, ágy kell értelmezni, mint egy kifejezett leírását as említett csoport minden tagjának, beleértve az izomereket is.
A találmány (I) általános képiéin vegyületekre vonatkozik, [Régió-ixl-jRégió-^l-lRégsó-Yj-IRégiófoJ (í) amely képletben
Régió-ct és Régió-β jelentése a szabadalmi igénypontok szerinti, 'Régió-γ korlátozott meghatározása a találmány egy fontos megvalósítási módja.
A találmány tárgyal képezik gyógyászati készítmények és adagolási formák is, amelyek a (íj általános képletü vegyületet hatóanyagként tartalmazzák. A (I) általános képletü vegyidet alkalmazása készítmény vagy adagolási forma- előállításában és kezelési eljárásokban szinten a találmány tárgyát képezi.
A Régió-ot a OOR5 receptor modulátor bal oldali végén van a taíáhnány szerint. A .Régió-et-ként jelölt régió száojos különböző osztályba tartozó sztibsziituens-konrponens közül választott csoportot tartalmazhat, aerniyek mindegyike egymás izosztoijei lehetnek és előnyösen: azok.
A Regió-o képlete
A
(2.0.0) ahol a különböző változók a -szabadalmi igénypontban meghatározóitok.
Régió β úgy tekinthető, mint ami a találmány szerint!, a tóimban ábrázolt mokkán val oldali végén van, és egy áütisíalö csoportot képez a fent ismertetett Régié-o:. félé, és a lent ismertetett Régió-γ félé.
[Régiőpj jelentése egy ·(3.0.0} általános képletü alkil áthidaló csoport.
Λ
amely képbibea
- jelmtése s (3.0.0) áteláaos képtetü csoport csatlakozási pocijaa Réghxx-boz,
- jelentése a (3.Ö.0) általános képletü csoport csatlakozási pontja a Réglóy-hoz, ~ R“’' és K4! jelentése hldrogénatoic.
(Régiöy'j jelentése jelentése (4,2.17), (4.2.26) és (4.2.27). részképletsk alkotta. csoportból választóit aaablciklusos csoport.
« (4X17) (4.2.26) (4.2,27) amely képletekben a szaggatott wnafek a kapcsolódást pontokat jelelik;
Rée:ió-3 jelentése a kővetkezőkből választott:
ch
/
V > · * ά ,ch, i K P k 0 HX CH: 0 CK « 0
(5,1.15) (5 1.15) 15.1.1?) (5.1.18)
Q
u O A< 0 Ζ ο 0 H / Z?/”Í / <> HA t:,C JH » O
iijoj (5.1.205 {$.1.21) (5.1,22)
Ő CSfe fe / tt A ,z Z~t 0 öfe. Ϊ ’5 Ά .·> N ,>—·.· ö £ „r —0 ZZ ,·.. \ «Ζ ff a pc«x r P 0
(5 21) (S,2.2) (5.2.3) lé (5,2,51
PCH3
.Λ >.A
-Ζ Ρ
Γ {§ ,2. ?01 «Ί
C ι
Ζ η-./ -< I
V -Μ ο Ν ,0—/ 4 < ο
Ζ--Ν *~~Ζ •Μ
I ίΗ(5-3.5) {5,3.31 ί»/ί.ί (5.3.3) (5.3.85 •ahol R9öa és R9Öb -jelentése a szabadakul igénypontok .szerinti.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazta juk sav, észter vagy más kémiai származékaik üiraéijábaa. Szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak a vegyietek gyógyszerészeti lég elfogadható különböző szerves és szervetlen savakkal és bázisokkal alkotott .sói is, ezeket a szakterületen ismert módon állítjuk elő. *’A gyógyszerészenleg elfogatható só kifejezés azt jelenti, hogy az (1) általános képletnek megfelelő hatóanyagot valamely sója tormájában alkalmazzuk, különöset· lm az adott só· a hatóanyagnak, javított farmakokmetikat tulajdonságokat kölcsönöz, viszonyítva a .szabad tonnához vagy más egyéb, korábban leírt sóhoz.
A hatóanyagok gyógyszerészötileg elfogadható sói: kezdetben is kívánatos farmakolánetíkai tulajdonságokat kölcsönöznek a hatóanyagnak, amellyel azok korábban nem rendelkeztek és pozitívan befolyásolja a hatóanyag farmfeodinamikáját a .szervezetben kifejtett terápiás aktivitással kapcsolatban.
A hatóanyagok, ^makokiueükai· tulajdonságai, amelyeket kedvezően fehet befolyásol ni, tartozik például az a «tód, ahogy a hatóanyag a sejimembrános keresztülmegy, -ami viszont közvetlenül pozitívan befolyásolja az abszorpciót, az eloszlását, bimraaszformáciét vagy a hatóanyag kiválását,. Mig a gyógyszerkészítmény adagolási módja igen fontos és fcöföebözó anatómiai és. fiziológiai faktorok kritikusan befolyásolhatják a blohozzáférhetőséget, a hatóanyag oldhatósága általában az. adott só fonna karakterétől függ, Továbbá, a vizes oldat biztosija a hatóanyag leggyorsabb abszorpcióját a beteg szervezetében, sníg a lipidefekel kószált oldatok és szuszpenziők, - valamint a szilárd dózis formák: kevésbé gyors abszorpciót eredményezhetnek. A hatóanyag orális adagolása a legelőnyösebb mód a biztonság, alkalmasság, gazdaságosság szempontjából, de az ilyen orális dózis formák abszorpcióiét hátrányosan befelyásolbíítják fizikai jellemzők, igy például polaritás, továbbá hányinger, amelyet a gasztroistesztináhs nyálkahártya imtáeiója, az etnés2töenzimek által kialakult bomlás vagy alacsony pH okoz, továbbá étetek és más egyéb hatóanyagok jelenlétébe» létrejövő propulziő, továbbá a nyálkahártya enzimei, a béiflőra vagy a máj által kiváltott rnetafeelizmos is kiválthatja. A hatóanyag különböző gyógyszerészetileg elfogadható só formálja való átalakításával hatásosan leküzdhetők vagy enyhíthetjük az orális dózis formák abszorpciójakor fellépő problémák egyikét, másikát.
Az borért gyógyszes'&zstileg elfogadható sók közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül például a kővetkezők: acetát, adípát, aigioát,.aszpartát, benzoát, beozolszulfonát, bezüát, biszaífát, butírát, eitrát, kámforát, kándbrszuifonát, eitóopentóapropionát, diglikonát, dodeeifszuífát, etánszaffonát, femarát, -glükeheptanoát, glükonáf, giicerofosztót, hemíszukciaát, hsmwuífát,. hspnmoáp Itexanoáp hippnráí, hidrogén-fóorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, 2-hidroxietánszafl fouá:, izetlenát, fokíát, laktobioisát, tnaleát, ntandeiát, metánszulfonát, 2-nariallnszul fonál, níkotinát, triteát, oxalát, cicát, pamoát, pekíinát, perszalfát, I-lénüpropionát, foszfenát, pikrát, pivalát, propiortáb szaliciléi, nátóam-foszfát, szseará-t, szukcinát, szulfát, szstlfoszahcilát, tárlatát, íiocianát, tiomalát, foziíát vagy undeka-noát.
A találmány szerinti vegyületek házikus sói lehetnek a korlátozás szándéka nélkül például a következők: ammóniám sók, aikálifémsók, Így nátrium vagy kálium só, alkáhfoldfém sók, Így kalcium vagy magnézium sók, a következő szerves bázisokkal alkotott sók: diciklohexilamin, meglumin, N-metíl-D-glükamirt, trísz(hidroxlmetii)-raetllamm. ítrometamm) vagy aminosavakkal, Így például .arginlnnel, lizinael, stb. alkotott, sók. A. találmány szerinti olyan vegyületek, amelyek bázilcus nitrogéntartalmú csoportokat tartalmaznak kvaiermzálbatófc például a. következő szerekkel: M szénatomos, aikií-hafogenidek, például metil. esd, izopropil vagy lere-butíl-klorld, bromidok vagy joeióok, di-í-4 szénatomos alkíl-szultát, igy például dimetif-, diehi- vagy diamll-szulíát, 1.0-18 szénatomos alkH-haíogenldek, például deci!-,, dodecii-, Hurik, tmrisztil- vagy sztearil-kloridok, bromídok vagyjodldek, továbbá arii-1-4 szénatomos alkihfealogeaidek, stóldáal henzil-tóond vagy íóuebbbrom Id. Az ilyen sók lehetővé teszik mind a vlzoldhafó, mind. az olajban oldható vegyületek előállítását
A fentiekben említett gyógyszerészetiig elfogadható sók. közül előnyösek például a kővetkezők: acetát, bezüát, elírás. fhmarát, giökoaát, bembzukemát, blppurát, hiárogén-kiorid, .birfcogén-bromid, izetionál, raaadeíát, meglunűn, ultrái, oteát, foszforát, pivalát, nátrium-foszfát, .sstearát, szulfát, szuífoszaliciiát, taraíráf, tiomalát. fozilát vagy teomefamím
A többszörös sós. Is a íaláhrtárty oltalmi körébe tartoznak, ezek olvas vegyületek, amelyeknél a találmány szerinti- vegyület több mást egy sókepzésre a&Sntas csoportot tartalmaz, ilyen többszörös sók közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül például a kővetkezők: bltartarát, diaeetát, difumarát·, dimegtemm, difoszfái, dinátrium és trttódroklotid.
A téiálmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk önotagakban, de álsalábau egy vagy több, alkalmas, gyógyszerészetdeg elfogadható excipiertasel, highoanyaggal vagy bardozővnl ktoobmáeiőhat· adagoljuk, aaselyeket az adagolás módjának megfelelése válasatouk ki.
Például az (í) általános képleté vegyieteket orális vagy nyelv alatri adagolásra tabletták,, kapszulák, pirulák, sikerek, oldatok vagy· szuszpenziók femájábau formulázzuk, amelyek tartalmazhatnak ízesítő-, színezőanyagokat. az: azonnali vagy szabályozott iélszaoadoláshoz.
Az Ilyen tabletták exclpiestsként például a következőket tartalmazhatják: mikrokristályos cellulóz, laktóz, nátriam-eitrát, kaleium-karbonát, dikslciam-loszfot vagy glicm, öszmíegránsként például a kővetkezőket: keményítő (előnyösen kukorica, burgonya vagy tapióka keményítő), alginsav vagy bizonyos komplex szil lk atok, továbbá grauüláeiős kötőanyagok, így poli(viöil-piriolidon), szaeharóz, zselatin vagy akáemézga, Továbbá, esúsztaíóaayagkéni tartalmazhaütak •msagnezlom-sztearátot, nátrium-laurií-sz.uí látói vagy íaikumot is.
Hasonló típusú szilárd készítményeket alkalmazhatunk zselatin kapszulák tölteteként is. A kapszuláknál előnyös excípíens például a laktóz vagy tejcukor, valamint a nagy molekulatömegö políeíitérighkoiok. Vizes szuszpen ziokhoz és/vagy elixhekhez az (I) általános képleté vegyületeket kombinálhatjuk különbözőédesliővagy jzesltőanyagokkak -színezőanyagokká! vagy festékekkel, emoígeáíő és/vagy szuszpendálószerekkel, valamint hígítókkal, ez lehet például víz, etanol, propiléngllkol vagy glicerin vagy ezek kombinációja.
Az (I) általános képietü vegyületeket adagolhatjuk parenterálisan is, például intravénásán, intraperitoseálísan, íntratekálisaa, íttítavenhiknlárísam iutraszfeHállsaa, Hténkramálísan, imranraszkaláman vagy szübkutén vagy kialakíthatjuk infúzió formájában is. Ezeket leginkább steril, vizes oldatok formájában állitjuk elő, amelyek t&rtalmazhamak más anyagokat is, így például elegendő sőt vagy glükózt, hogy az oldat a vérrel izotőniás legyen. Á vizes okiatokat megfelelően puilferolni kell, ha szükséges (előnyösen pH>3 - 9 érték közé). Az alkalmas pureoteráiis készitményeket steril körülmények között állítjuk elő a szakterületei! Ismert standard gyógyszerészeti eljárásokkal.
Humán betegek esetében az orális és: parenterálss adagolásnál a napi dózis az (I) általános képietü vegyőletre vonatkozóim általába» 1 ug/kg és 25 mg/kg közötti érték egy dózisban vagy több részre osztva.
így az (|) általános képietü vegyületek tablettái vagy kapszulái ö,05 mg - 1 g közötti hatóanyagot tartalmaznak egyszeri vagy kát- vagy többszöri adagolásra, ahogy szükséges. Az orvos mindé·» esetben külön határozza meg a szükséges dózist, ami az egyes betegek kezelésére szükséges és ez általában függ a kortól, a testtömegtől és az: adott beteg által adott választói. A fentiekben megadott dózisok csak általános esetekre példaként lettek említve:. Ezek természetesen egyes esetekben eltérőek is lehetnek, attól magasabb vagy alacsonyabb· dózisok is alkalmazhatók és ezek mind a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány szerinti (t) általános képietü vegyületeket adagolhatjuk intranazálísan vagy inhalálás útján is, ezekhez száraz porformájú inbaláló készítményeket vagy aeroszolos spray készítményeket állítunk elő nyomás alatti tartályokban vagy porlasztókkal, alkalmas hajtóanyagok alkalmazásával, ilyen például a diklőrdiíluormetán, triklőrduoímetán, diklőítsttsihioretán, lódroiluoraikássok, így például 1,1,1,2-tettenaereíán (HFA 134a), széo-dioxkl vagy más alkalmas gáz. Nyomás alatti aeroszolok esetén a dózis egysege; meghatározhatjuk egy szelep alkalmazásával amely a megbatározott mennyiséget adagolja. A nyomás alatti tartályok vagy porlasztók a hatóanyag oldatét vagy szuszpenzíóját tartalmazzák, ehhez például etanol és a vivőanyag keverékét alkalmazzuk oldószerként, amely tartalmazhat még kenőanyagot, így például szorbítán-trioleátot. Az mhalálőkban vagy befovókban télhasználásra kerülő kapszulákat vagy tölteteket (például zselatinból kialakítva} úgy alakítjuk ki, hogy azok az (1? általános képletó vegyületek porából és alkalmas bázisokból, például laktózból vagy keményítőből álló keverékét tartalmazzák.
Az aeroszolokat vagy száraz por készítményeket ágy akikitjtík ki, hogy egy adag puíT 20 pg és 20 mg {közötti mennyiségben tartalmaz í 1) állalános képletó vegyületet. Az aeroszolok esetében az általános napi dózis mintegy 2ö pg és 20 mg {közöld érlek, ezt aáagolbatjrik egyetlen dózisban vagy még gyakrabban több dózis részre osztva a nap során.
Az ({) általános képletű vegyületeket adagolltapuk továbbá kúpok vagy pesszáriumok formájában vagy topikálísan oldat, lemosó krém, kenőcs vagy hintőpor formájában. Az (I) általános képleta vegyületeket adagolhatjuk foauszáenná&a® is bóítapaszok segítségével. Az (l) általános képletö vegyületeket .adagolhatjuk továbbá szembe is, különösen a szert! ««urológiai elváltozásainak, kezelésére.
Öptal.roikos elváltozáshoz a vegyületeket mifafooizált. szsszpensiök formájában alakítják ki izotőaiásan, pH beállhottao vsgy sieti! söoldattal vagy még elónySsebbett oldat formájában, ezt szotóoiásaa, pH beállította .steril sóddatial képezzük, sadott esetben konzmáktoerek, így benzaikoniuni jelenlétében. A készítményt kialakíthatjuk keoöes formájában b, példán! petroládss alkalmazásával,
A bőrön történő topikálís alkalmazáshoz az (!) általános képletö vegyületeket például kenőcsök formájában idakiljök ki, amelyek a hatóanyagot szuszpcodásva vagy oldva tartják például egy vagy több valamely következő anyag keverékében: ásványi olaj, folyékony peíroláünn, fehér pertotétom, propílénglikol, polioxietilén-políoxlpsOps.lén keverék, emulgeáló viaszok, viz. A készítmény lehet továbbá alkalmas lemosó vagy krém is, amely szuszpendálw vagy oldva tartalmazza a hatóanyagot, például egy vagy több valamely kővetkező anyag keverékében: ásványi olaj, szertárán monosztearág polietilénglikol, folyékony paraffin,, poliszorbát 60, cetli-észter viaszok, oetaril-alkoltol, d-oktíldodekauel, beírd -alkohol és viz.
Az (I) általános képiéin vegyületek biológiai aktivitásuk révén alkalmasak CCR5 kemokln receptor aktivitás modulálására és igy a CCR5 receptor és annak hgaodamaí állal létrehozott vagy azokkal összefüggésben lévő patogén eljárások kezelésére. A ”CCRS kemokln receptor aktivitás modulálás* kifejezés jelenti a CCR5 kemokln receptorokat és lígandutnokat magában foglaló alap fiziológiát folyamatokba és működésekbe való beavatkozást, azok raatápulálását. Ebbe beletartoznak a CCR5 receptorok összes típusai és altípusai, függetlenül attól, hogy a beteg mely szövetében találhatók és hogy az ilyen szövetek a sejtek melyik komponensében helyezkednek el. Legáltalánosabban a CCR5 receptorok adott sejttípusok, így például menociták sejt membránjaiban helyezkednek et. A CCES receptorok. - együttesen különböze endogén iigaodumokkai, amelyekhez természeteses kötődnek - részesei es meghatároznak jelző pályákat, amelyek fontos sejt- és szövet funkciókat szabályoznak anyagok, igy például kemofclaek mozgására kitépett hatásuk révén, amely mozgás a sejtekbe és szövetekbe befelé, illetve azokból kifelé irányaié mozgás,
A CC85 receptorok és iiga;?duisaik alapvető működését számos módon lehet: modulálni és a találmány oltalmi kőre nem korlátozódik bármelyik ilyen meglévő vagy feltételezett útra vagy eljárásra.. Igy például, a OCR5 kemokin receptor aktivitás modulálásának jelentése magában foglalja a szintetikus eredetű modulátorok alkalmazását, amelyeket a kezelni kívánt betegbe vezetünk be, ilyenek például a fontiek szerinti (1) általános képletű vegyületek. Ezek az exogén anyagok a CCR5 receptor aktivitást olyan ismert mechanikus szerint modulálják, mint a kompetkiv kötődés, amelyben a természetes llgandutnok helyére lépnek és azok saját működését megzavarják. Azonban, a jelen találmány nem korlátozódik egyik ilyen specifikus mechanizmusra vagy hatás módozatra, így a modulálás” kifejezés előnyösen magába foglalja az aatagonizmost, de az agoufemust is, részleges tsmagomzmost és/vagy részleges agonfzmust. Érnek megfelelően a terápiásán hatásos mennyiség kifejezés jelenti azt a vegyület mennyiségei, suti kiváltja a biológiai vagy orvosi választ a szó veiben, a rendszerben, áü-aii vagy humán «gyedben.
A beteg” kifejezés a találmány értelmében különösen humán egyedet: jelent. Azonban, a találmány szerinti vegyületek, módszerek és gyógyszerkés-zíttisények alkalmazhatok állatok kezelésére is.
A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá az· (1) általános képletű vegyületek. metaböiítiai vagy részel, amelyek biológiai aktivitással reítdelkezitok: és· igy képesek a CCR5 kemokía receptor aktivitást, annak következményeképpen létrejött vagy azzal összefüggő és a CCR5 receptor és annak ligandttmai által közvetített patológiás folyamatokat modulálni, Az adott (1j általános képlett! találmány szerinti vegyületek CCR5 hemokin receptor moduláló aktivitását és speeiéfeitásalt In vitro es in vívó vizsgálatokkal határozhatjuk meg, ezeket, a későbbiekben ismertetjük részletesebben.
Az ü) általános képletű vegyületek kívánt biológiát aktivitását tovább fokozhatjuk, ha megfelelő funkciós .csoportokat kapcsolunk, amelyek növelik a vegyület meglévő biológiai tulajdonságait, fokozzák a vegyület szelektivitását a meglévő biológiai aktivitásokra vagy a meglévő biológiai aktivitáshoz további kívátsatos biológiai aktivitást adnak. Az ilyen módssnások a szakterületen ismertek és bele tartoznak, azok, amelyek növelik a biológiai behatolőképességet egy adott biológiai rendszerbe, például a vérbe, a litnfatikos rendszerbe vagy a központi idegrendszerbe; növelik az orális hozzáférhetőséget, növelik az oldhatóságot, hogy injekcióval: való adagolás lehetővé váljon, megváltoztatják: amriabolizmusí vagy megváltoztatják az ff) általános képletű vegyületek kiválasztódásának sebességét
Az (f) általános képletű vegyületek hatásos dózisa és az adagolás gyakorisága a CCR5 kemokih receptor aktivitás modulálásával összefüggő vagy általa közvetített betegségek kezelésénél vagy megelőzésénél vagy a betegségből való kedvező kimenetel befolyásolására számos faktortól függ, Így magától .az adott hatóanyagtól, a beteg tömegétől, a kezelés céljától, a- kezelni kívánt patológiás elváltozástól, az adott gyógyszerkészítménytől, a betegen végzett esetleges egyidejű kezelésektől:, a kezelőorvos megfigyeléseitől és következtetéseitől.
Általánosságban azonban az (1) általános képiéin vegyületek hatásos dózisa kb. IÖ pg (0,01 mg)/kg és kb. 69,.0 mg/kg testtömeg közötti érték naponta, előnyösen 160 pg (0,1 :ng)/k.g és 10 .mg/kg közötti érték naponta, még előnyösebben I ,Ö mg/kg és 6 mg/kg különösen előnyösen 2 mg/kg és 4 mg/kg közötti mennyiségű (ϊ) általános képletű hatóanyag..
A találmány szerinti hatóanyagot kombinálhatjuk vagy azokkal egyidejűleg adagolhatnak más egyéb terápiás szereket és hatóanyagokat. Az ilyen íőbb hatóanyagot tartalmazó készítményeket, amelyeket kombinált terápiaként is említőnk, alkalmazhatjuk bármilyen:, a CCRS tenokin receptor modulálásával összefüggő betegségek és állapotok, különösen a humán hnmonhiányos vírus. (HÍV) fertőzések kezelésére és megelőzésére. Az ilyen kombinált kezelések különösen alkalmasak HÍV vírussal vagy hasonló paiogén retrovsrnssal fertőzött betegeknél vagy olyan betegeknél, akiknél a fertőzés vagy a sokszorozödás rizikója fennáll. Az ilyen retrovlrus patogének képessége, hogy relatíve rövid időtartam alatt bármelyik mono terápia elles rezisztens törzsekké alakuljanak, jól ismeri a szakterületen.
A terápiás hatásosság követelményén túlmenően más egyéb -okok is lehetnek, amelyek, szükségessé teszik a CCR5 homokin receptor moduláló hatású (1) általán·®» képletű vegyületek mellett más hatóanyagok alkalmazását Is, például, hogy a hatóanyagok kiegészítő terápiát jelentenek, azaz kiegészítik vagy alátámasztják a találmány szerinti -CCR5 kemokla receptor moduláló vegyületek hatását, Az Ilyeo kiegészítő terápiás szerek céljára alkalmazott szerek olyan hatóanyagok, melyek ahelyett, hogy közvetlenül kezelnék vagy megelőznék a CCR5 kemokm receptor modulálással, közvetített vagy azzal összefüggő betegségeket vagy állapotokat, azokat a betegségeké: és állapotokat kezelik, amelyek közvetlenül vagy isdtrete módos kísérik a CCR5 fcessökís receptor modulált betegségeket vagy állapotokat, így példást, ka az alap CCS5 kemokia receptor modulált betegség, vagy állapot egy HÍV fertőzés és malhp Ilkáé lő, szükség lehet, vagy legalábbis kívánatos, kezelni az alkalmazkodó fertőzéseket (opporttmistle tefécíious), oeoplazmákat és más egyéb tüneteket, amelyek a kezelt beteg smmuK-vesssélyeztetett állapotából következnek. Más hatóanyagok, amelyeket az (i) általános képlett! vegyületekkel együtt alkalmazunk, például immanstimolálásra, fájdalomcsillapításra vagy gyuíladásgátlásra szolgálnak, amelyek a kezdeti és alapvető HÍV fertőzést kísérik.
'Ennek megtételben a találmány szerinti vegyüleíekkel végzett kezelések és az: ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazhatok. mono terápiára, de a kezelések és készítmények felhasználhatók többszörös terápiánál is, amelynél egy vágy több (I) általános képletü vegytítetet együttesen adagolnak kombinációban egy vagy több, ismert terápiás szerzel, például amelyeket a továbbiakban ismertetünk részletesebben.
A kezelési eljárásnál a gyógyszerkészítményeket adagoljuk a betegeknek. Az ilyen módszerek vonatkoznak a betegségek vagy állapotok kezelésére vagy megelőzésére azáltal, hogy modulálják a CCR5 kemokim receptor aktivitási és az. ezzel ősszeréggö patogén folyamatokat, amelyeket a CCR5 receptorok és az ezekkel kölcsönhatásba lépő vagy hozzájuk kötődő ligaadumok közvetítenek. A CCR5 és más kemotakdkus citokinek, azaz kemokia receptorok, .kulcsfontosságú szerepet játszanak számos folyamatban, amelyek az állati szervezetiben mennek 'végbe. A ketnokin receptorok, amelyek közül több, mint 40 különböző faj Ismert négy családra osztva, .számos szerkezeti jellemzővel rendelkező proteinek, amelyek kémiai jeladáson, jciáfalakitáson keresztül hatnak. A kemokluek a családjában egy .ammosav (X) választja el az első két: clsztein csoportot, míg a β-kemokfetekaéi az első kél cisrtein csoport szomszédos egymással (C-C). Ennek, megfelelően a két családot arát CXC, illetve CC kemokin családot azonosítjuk, A feemokinek specifikus: sejt-felületi receptorokat kötnek meg amelyek a <3-proteimkspcsolásü 7-tmnszmeadaán-áomén proteinek családjába tartoznak, ezeket hívjók “kemokin. receptoroknak” az elnevezés, a hozzájuk kötődő kemokinek. alapján történik, ezt követi az ”R” és egy szám. igy a CCR5 egy C-C kemokia reeeptot (további részietekre vonatkozóban lásd:: Hornk, Trends Pharm, Sct., í5,159* 165 (1994), A CCR5 a p-ketsokin receptorok családi óba tartozik, ezek jelenlegi ismereteink szerint 8 tagból állnak, ezekCCRf-GCRS.
A CC típusú kemokia receptor számos jelző proteinnel lép kapcsolatba, ilyenek: monoclta chemoattrakíáns protebrek, MCP-1, -2, -3, -4 és -5: eotaxia-í; makrofog gyulladásos proteinek (macrophage infiammatory proteins) MlP-la és ΜΙΡ-Ι.β; RANT.ES Cgegulated tiport gctívaúon which are gorma-l T-ceii gxpressed aud gecreted”). A CCR5 típusú kemofcm receptorok különösen kölcsönhatásba lépitek a MÍP* fa.
MHMS proteinekkel; és a RAX'IES proteinekkel moitocitákban, aktivált T sejtekben, dendrites sejtekben és természetes ölő sejtekben. Ezek a 0-fcsmofemek nem hatnak a aeutrofííekre, hanem vonzzák -a monocitsfcat, eoztaofílekét, bazodleket és limfocúákat különböző mértékű szelektivitással.
A találmány oltalmi sőrébe tartoznak az ti) általános képletü vegyületek, amelyek alkalmasak HÍV fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, továbbá vonatkozik az ilyen vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre is. A HÍV'' kifejezés a humán mmmuhiáuy vírusra (HÍV) utal, ez az AIDS (szerzett immanhtányos szindróma) kórokozója, amely betegség az immunrendszer folyamatos romlását és a központi és perifériális idegrendszer degetterálódásá?: eredményezi. Különböző· HÍV replikáció inhibitorokat alkalmaznak ίο jelenleg terápiás vagy profilaktikas szerként AIDS ellen és számé* további vas jelenleg is kísértei és vizsgálat alatt.
A sejt felüfeti CD4 mellett az utóbbi időben kimutatták, hogy a cél sejtbe való belépéshez a HÍV vitásnak szüksége van kén-totón receptorra, ilyen többek között a GCR5 és a CNCR-4, valamint a vírus primer CDA receptorára, A legfontosabb Jto&taa belépéshez, amelyet a HIV-1 printer makrefág-lroptás törzsei burkoló glükoproteinjei közvetítenek, a CCR5, amely mint már említettük, a β-kemokin RANT'ES. MÍP-la és ΜΙΡ-β' receptora·. További részieteket a CC'R5 közvetített HÍV belépéssel kapcsolatban a következő publikációban találunk; Deng és mláreai, Natúré, 381, óól -66ö (1996).
A HÍV a .sejteken a CD4 molekulához burkoló proteinje egy szakaszán - gpí20 - keresztül kötődik,. a gp!2ö egy multi-alegység komplex része, nagy valószínűséggel a gplőö trimetje, azaz gpl2ő + gpAl. Úgy gondolják, hogy a CD4 kötésű hely a Hl V.gpi2fo-on kölcsönhatásba lép a CDA molekulával a sejt .felületén, szerkezeti változásokat vált ki a trhnerben, ami lehetővé teszi, hogy az: egy másik sejt felületi receptorhoz, igy a CCR5-höz kötődjön. Ez viszont lehetővé teszi, hogy a gpAl súziöt indukáljon a sejt membránnal és a vitális mag belépjen a sejtbe. Kimutatták továbbá, hogy a makroíág-tropikus HÍV es SIV burkoló proteinek jelt indukálnak a CCRö-révén a CDA + sejteken, ami növeli a vírus repíikácíóját. További részleteket találunk' a jelenségről a következő publikációban: Weissman, és mtársai, Natúré, 389, 981-985 (1997). Kimutatták továbbá, hogy a gpl2ő és az oldható CD4 komplexe specifikusan kölcsönhatásba lép a CCR5-ei és gátolja a természetes CCK5 ligandumofc kötődését (Wu, és mtársai. Natúré, 384,179-183 (1996); és Trkola, és mtársai, Natúré, 384, 184-187 <1996):. Kimutatták továbbá azt is, hogy a β-kemokinek és rokon molekulák például az (AÖPsRANTES gátolják a HÍV sejtmembránnal való fúzióját és az ezt követő fertőzést mind ín vítro (Dragie, és mtársai. Natúré, 381, 667-673 (1996)) mind a kísérleti álísimodeífekben, Végűi leírták azt is, hogy a GCR5 íávolléte feltehetően védelmet nyújt a HJ.V-1 fertőzéssel szemben (Natúré, 382, 66869 (1996)), Különösen a CCR5 génben a A32 örökölt keret mutációról mutatták ki, hogy megszűnteti a gén tnnkclonális expresszióját in vitro és a mutációra homozigóta egyedek látszólag nem fogékonyak a HÍV fertőzésre, inig egyidejűleg nem üonek immun-gyengítetlek (immnsí’-CQtnpromisisd) e variáns által. Továbbá, a már HIV-fertőzött heserozigota egyedek sokkal lassabbam fejlődnek tovább a teljes klinikai AIDS-ig. A CCR5 szerepének a HIV fertőzési folyamatban való értékelésén tál a fenti megfigyelések azt sugallják, hogy a CCR5 nélkülözhető a felnőtt szervezetben.
Bár a legtöbb HIV-í vizsgálatnál OCR5-őt vagy CXCR-4-et alkalmaznak, legalább kilenc másik kemokm receptorról vagy szerkezetileg rokon molekuláról is leírták, hogy támogatják a H1V-I env-kőz vetített membrán fúziót vagy a vitális bejutást m vítro. Ezek közé tartoznak a következők: CCRzb, CCR3, BOB/GPR15, Bonze/STRI,33/TYMSTR, GPR1, CCR8, US28, V28/CX3CR1, LTB-4, és API Több bizonyíték van· aas, hogy a CCR3-as hatásosan lehet alkalmazói a HIV-1 izoíáúmtok egv szignifikáns frakciójával ín vítro, feltéve, ha ezt a proteint túlexpresszálják transzfeksáít sejtekben. Mindazonáltal, komoly bizonyítékok jelzik, hogy a homokin receptorokhoz irányított antí-HIV hatóanyagokat, nem veszélyezteti ez a variációs tulajdonság. Ténylegesen a RANTES, ΜΙΕ-Ιβ. ΜΙΕ-Ιβ, SDF-i kemokinekről kimutatták, hogy visszaszorítják a primer HÍV izoíámmok repíikácíóját. Az (AOE)-RANTES, ami egy RANTES-származék. a CCR5 funkció szub-nanomoíáris amagonistája motKsútákhaa, A -CCRS-el szemben monoklón antitestekről leírták, hogy blokkolják a sejtek HIV-vei való fertőzéséi in viíro. A CXCR4 egy kis molekulájú atúagomsíájáról - ezt AMIT? Ifel-ként jelölik - leírták, hogy gátolja fogékony kultúrák CXCRA-íüggo primer és lab-adapták HIV vírusokkal való fer11 töréséi, míg más kis molekulák - esek jelzése TAK. 779 - blokkolják CCR5-íropikss törzsek belépését (Buba, és mtársas PNAS. 96 (lö), 5Ő98-579.3 (1999». Továbbá, a betegség korai'és késői stádiumaiból származó legtöbb primer törzs CCR5-öt - kizárólag vagy más keutöktn receptorral együtt - hasznosít jelezve, hogy a CCR5-fÜggő fertőzés fontos szerepet játszhat az eredményes HÍV fertőzés indításában és fenntartásában a gazdaszervezetben. Következésképpen, olyan anyagtól, amely CCRb-blokkoká hatású betegeknél · beleértve az emlősöket - és különösen kenrio egyebeknél, akik normál ketnokí» recepciókkal rendelkeznek, jó okkal elvárható, hogy megakadályozzák a fertőzést egészséges «gyedeknél és lassítsák vagy megállítsák a vírus fejlődést fertőzött betegeknél.
Ennek, megfelelően a találmány (I) általános képiért! vegyületekre vonatkozik, amelyek gátolják a humán úmnunhlányos vírus belépését a célsejtbe és így alkalmasak HÍV vírus fertőzések megakadályozására és/vagy kezelésére, valamint a fertőzésből kialakuló AIDS betegség megelőzésére és/vagy kezelésére. Bizonyítékok hozhatók fel, amelyek kísérletileg igazolják, Isogv az (1) általános képletű vegyöletek gátolják a vírus belépést a C€R5-fúggő fúzió szelektív biokádja révén. Következésképpen a találmány vonatkozik az (1) általános képletű vegyületeket hatóanyagkém tartalmazó gyógyszerkészítményekre is, amelyek alkalmasak HÍV vírus által okozott fertőzések és az ebből kialakuló AIDS megelőzésére és kezelésére, amely készítmények az (í) általános, képletű vegyületeket önmagában: vagy más szerekkel együttesen tartalmazzák.
A találmány szerinti {lj általános képletű vegyületek alkalmasságát HÍV fertőzések gátlására egy vagy iőfeb kísérleti módszerrel matathatjuk. ki, amelyek a szakterületen ismertek, ilyen például a HÍV mikrotenyészet vizsgálat (Dimitrov és mtársaí, 1 Cl!», Mioroblol. 28, 734-737 0990}), továbbá a pszeadotipusú HÍV riporter vizsgálat. tConnor és nttársai, Vírology 2Ö6 (2). 935-44 (1995)}. Közelebbről, néhány előnyös találmány szerinti vegyűlétről kimutattuk, hogy gátolják a p24 termelést a tebor-adaptáit és primer HÍV törzsek replikáesójáí követően primer vér límfócnáköK (PBL) és klónozott sejtvonalakon, amelyekről ismert, hogy elősegítik mind a CCR5, mind a CXRC4-tiopik»s vírusok (például PM-l és MOLT4~klőn 8) íepilkáeiőját. Megjegyezzük tovább, hogy csak a CCRő-öí fölhasználó vírus törzsek gátlása volt kimutatható, míg a CXCR4 tropikus vírusok replikációja nem változott, jelezve, hogy a találmány szerinti (1) általános képiem vegyületek. a vírus-bejutást a CCRS-függő fúzió szelektív blokádja révé??: gátolják. Kimutattuk továbbá, hogy az (l) általános képletű vegyületek gátolják a CCR-diggö törzsből (AÍM) származó burkoló proteinnel (enveiope) pszeudotípussá alakított kiméra HÍV receptor vírusok belépését. Kimutattuk továbbá azt is, hogy az (I) általános képletű vegyületek gátolják a printer sejtek fertőzőit vérből Izolált HÍV vírussal való fertőzését Ezen antí-HIV mechanizmus további igazolását mutatjuk be az alábbi kisérleíekbea.
A üdálmáoy .szerintii vegyületek képességét, hogy modulálják a ketnokia receptor aktivitást, a CCR5-kötés vizsgálatára ismert módszerekkel nmtartuk ki, ilyen például Cotnbadíere és munkatársai módszere (Comhadiere és míársai, 1 Leákoc·. Bioi. 66, 1.47-52' (1996)) és/vagy az intracelluláris kalcium-mobilizáció» vizsgálati ezt is az előző szerzők ismertették, A kérdéses receptort: expresszáló sejtvosalak köze tartoznak a receptort természetben expresszálók, Ilyen a PM-1 vagy az IL-2 stimulált perifériák vér límíocíták (P8L) vagy egy génsebészed áton, rekombínáns receptor expresszálására előállított sejt, például: CHO, 300. i9, 1,1.2 vagy HEK-293, Különösen kimutattuk, hogy a találmány szerinti Π) általános képletű vegyületek gátolják minden ismert kemokin ligái»:!»·» CCRS-böz való kötődéséi a fentiekben említett kötési vizsgálatban. Továbbá, a ialálmány szerinti (I) általános képléiü vegyöletek gátolják sz satraeeílaláris kalcium mobilizációt endogén agonistákra adott válaszként, ami konzisztens a CCR5 antagonisía hatásukkal. A HÍV fertőzések kezelésére és. az ebből eredő AIDS betegség megelőzésére és/vagy kezelésére előnyösebbek azok az (!) általános képletű •j Λ;
vegyületek, amelyek antagonistaként viselkednek, ísrirsi azok amelyek agonisták.
A taiáimásry egyik előnyős kiviteli fernsáj:foito, az (1) iltafánös képletü vegyületek alkalmazására vonatkozik reftovírus, különösen HÍV vírus által okozott fertőzések megelőzésénél vagy kezelésénél, valamint az ebből származó patológiás állapotok (AIDS, de nem kizárólag) kezelésénél és/vagy ennek kialakulásának késleltetésénél. Az AIDS kezelése vagy megelőzése és a HÍV fertőzések megelőzése vagy kezelése” kifejezés a HÍV fertőzések széles skáláiét jelstrtik: AIDS, ARC (AIDS related complex) mind szitssptosoatíkus, mind aszimptomatikus, továbbá tényleges vagy poíerseiáüs HÍV fertőzés. Az említett kifejezések azonban semmiképpen sem korlátozódnak a hivatkozóit kezelésekre, hanem 3ttagakba kívánnak foglalni bármilyen olyan alkalmazást, amely valamely AlDS-t okozó állapotra vonatkozik. Igy például az fi) általános képletü vegyületek alkalmasak lehetnek olyan HÍV fertőzések kezelésére, amelyeknél a HIV-nek való kitétel gyanta fölmerül, például vértranszfózió, szerv átültetés, szerv folyadékok cseréje, nemi közösülés, harapás, tüszürás vagy beteg vérrel való érintkezés. Továbbá, az (1) általános képleté vegyületek felhasználhatók HÍV fertőzések megelőzésére és AIDS megelőzésére, igy pre- vagy poszt-koltális profilaxisnál. vagy a HÍV vírus anyai átvitelére a csecsemőre vagy a gyermekre, akár a szülés, akár a szoptatás során vagy bármilyen ittas, egyéb módozaton.
A mláltnány szerinti fi) általános képlsiü vegyületek alkalmazhatók a. humán· itrnnunbtány vírus kemokin receptorhoz, így CCR5-höz való kötésének: gátlására, amelynél a célsejtet terápiásán hatásos mennyiségű fii általános képletü vegyóíettel érintkezteíjük, amely vegyület hatásosan gátolja a -vírusnak a kemokin receptorhoz való kötődését. A kezelt beteg a találmány előnyös: kivitelezésénél emlős, előnyösen humán egyed, nő vagy fért), amelynél a kemekia receptor aktivitás modulálása szükséges és. várhatóan hatásosan elvégezhető. Mini már a itafekben kimutattuk, a modulálás kifejezés .magában foglalja előnyösen azarítagon izmost, de az agonfemusi is, részleges aotagonizmasí és/vagy részleges agonizmust. A terápiásari hatásos mennyiség” kifejezés azt az. fis általános képletü vegyidet mennyiséget jeteriii, arneiy kiváltja a. biológiai vagy orvosi választ az állati;, különösen tanán szövetben, readszerbeö.
A találmány egy másik előnyös kivitelezési tudójánál az. fi) általános képletü vegyületek alkalmazhatok feltételezett, vélt reíroviras, ksionösea HÍV vírus becslésére, kiértékelésére, amely mutánsok rezisztensek aatí-H1V terápiás szerekkel szemben, beleértve az itt leírt (l) általános képletü vegyületeket, A mutáns vírusokat in vítro tenyészetekből a szakterületen istnen: módszerekkel izolálhatjuk, de izolálhatjuk in vivő is állati fertőzése» 'modellekből, amelyek szintén a szakterületen ismertek. Közelebbről, a mutáns vírusokat olyast betegek snintáibol izolálhatjuk, akik kezeléseket kaptak akár optimális, akár közei optimális módon, amelynél (Π általá-sos képletü vegyületeket vagy ezek bármilyen kombinációját más· egyéb ismert vagy később felismerésre: kerülő terápiái szerekkel együtt adagoljuk. Az ilyen muíáns vírusok vagy komponenseik, különösen a· burkoló tenvelope)' proteinjeik, különböző előnyős célokra alkalmazhatok, Ilyenek a korlátozás szándéka nélkül a kö vetkezők: H) áj kémofcin. modulátorok vagy más egyéb, ilyen toütáas vírusokkal szemben fokozod aktivitású szerek értékelése és/vagy kifejlesztése, és fii) -dtagnoszíitosmok kifejlesztése, amelyek segíteni képesek az orvosokat vagy más klinikai embereket a terápiás szerek megválasztásában és/vagy a betegnél a kimenetel előre történő megítélésében,
A találmány egy további kiviteli előnyös formája az (1) általános képletü vegyületek alkalmazása retrovírasok, igy HÍV és S1V vagy esek komponenset,. különösen ezek burkoló proteinjei (envefope) koreceptor affinitásának meghatározására. Ez: az affinitás különböző előnyös célokra alkalmazható, így a korlátozás szándéka nélkül egy adott vírus populáció fenő-típussá alakítására, igy például az anit-retrovlrus· ierapiá szerek adagolását megelőzne». Az affinitást adatok alkalmazhatók továbbá a szobás forgó vírus populáció által okozott vírus fertőzések továbbfejlődésének és kimenetelének előrejelzésére..
A találmány egy másik előnyős kiviteli formája vonatkozik az (1) általános képietü vegyületek alkalmazására a kemóklsr aktivitás, küiöaösea a 0CR5 receptorok modulálására alkalmas vegyületek kiválasztására alkalmas vizsgálatokhoz. Igy .például, a taíálttfeny szerinti (!) általános képietü vegyületek alkalmasak receptor mutánsok Izolálására, amelyek ezután eszközként alkalmazhatók még hatásosabb vegyületek felismerésére szolgáló eszközökben a szakterületen ismert módon. Továbbá az (.1) általános képietü.' vegyületek alkalmazhatok más lig&adutnok kötési helyeinek megállapítására és jellemzésére, a ligaudumok; közé tartoznak az (ij általános képietü vegyöfetektői eltérő vegyületek és vírális burkoló proteinek, amelyek kemoktn receptorokhoz kőtödnek, például kompethív inhsbieié révén. A találmány szerint! (H általános képietü vegyületek továbbá alkalmasak különböző kernokín receptorok feltételezett specifikus modulátorainak értékelésére. Mint az a szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló, a fentiek szerinti kemotón receptorok specifikus amagonistáinak és agonistáinak értékelését gátolja a nem-pepiid, azaz metabobkosan rezísztens vegyületek hiánya, amelyek nagy kötési affinitással rendelkeznek ezen receptorokhoz. így az (1) általános képietü vegyületek előnyös termékek, amelyek gazdaságosan afealmazbaíők ezekre és más előnyős Célokra is.
A találmány oífehni körébe fertőzik sz (!) általános képietü vegyületek és ezek egy vagy több más terápiás szerrel alkotott kombinációja is AlfeS megelőzésénél vagy kezelésénél történő alkalmazásra. Igy például a találmány szerbül vegyületeket hatásosán adagolhatjuk akár .a. HÍV vírusnak történő kitétel előtti és/vagy utáni időszakban terápiásán hatásos, ismert AIDS elleni Irannmornoduiáíor hatású fertőzés elleni szerrel vagy vakcinával kombinációban, amely anyagok a szakterületen ismertek. Nyilvánvaló, hogy az (1) általános képietü vegyülitek ezen kombinációi sem korlátozódnak az említett anyagokra, hanem magukba foglalnak bármilyen kombinációt, amelyek más, a HÍV és AIDS megelőzésére vagy kezelésére hatásos gyógyszerészeófeg aktív anyagot tartalmasnak.
A találmány szerinti előnyős kombinációk közé tartozik az (1) általános képietü vegyületek és· egy vagy több HÍV proteáz és/vagy reverz transzkriptáz inhibitorok egyidejű vagy egymást követő adagolása, amely említett: inhibitorokat előnyösen a nem nnkleozid: reverz transzkripiáz inhibitorok családjából (NNRTf} választjuk, a korlátozás szándéka nélkül említjük a következőket: nevirapin. dclavirdio és elávírenz: más mikleoziá/iitikleőrid Inhibitorok közöl a korlátozás szándéfes nélkül zidovudiue, tlidattozin, zafeitabin, sfevuáirt, lamivudöt, abacavír és sdefovir <h'pívox,il;: spmieáz inhibitorok közül a korlátozás szándéka nélkül indhutvir, ritonavtr, sztskvinavir, nelfinavír és amprenavír. Más egyéb szerek, amelyek alkalmazhatók, az előnyős találmány szerinti kombinációkban például lenéinek a jelenleg ismert és a későbbiekben felismert fenti inhibitor családokba tartozó anyagok, a korlátozás szándéka nélkül példán! a kővetkezők: FTC, PMPA, fozivodm-tidoxil, talvirelln, S- 11 53, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP45O, PNU44Ö69Ö, AÖT-378 és KK1-7Ó4. A találmány előnyös kiviteli módozatai közé tartoznak továbbá azok a kombinációk, amelyek az (1) általános képietü vegyületek mellett kiegészítő terplás szereket tartalmaznak, amelyek kiegészítő kezelések célját szolgálják, ezen terápiás szerek köze fertőzik egy vagy több valamely következő, egymástól lüggeíiettül megválasztott anyag: prohfcrácsös inhtbiferok, például itidrosl-karbatutd, ímmunmodulátorok, például szatgramoszhn és az interferon különböző formái vagy iiöcríeron-szfemazékek, fáziós inhibitomk, például ÁMD3100, T-2Ö, PRÖ542, AD-349, BB-1Ö0W valamim, további receptor agomsták/ahtagojűsták, integrál; inhibitorok, például ARI 77, RNaseH inhibitoruk, vírális: transzkripció és RNS reptikáeió inhibitorok es más egyéb szerek, amelyek gátolják a vírus fertőzéseket vagy javítják 2 HíV-feriőzött egyebek gyógyulását különböző mechanizmus alapján.
A taláhnány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatok továbbá HÍV fertőzések megelőzésére vagy HÍV vírussá- potenciálissá vagy gyakroladJag megíeftözöti avirémlás és aszimptomatikus egyebek kezelésére, amely kezeléseknél, anélkül, hogy ezekre: korlátoznánk a kezelést a kővetkezőket adagoljuk:' (is (!) általános képleté vegyületek körébe tartozó vegyületek, (ü) az ti} pont szerinti vegyületek {«elleti egy NNRTí, (isi) az <i> pont szerinti vegyületek nredets két NR'FI, (Iv) a (»} pont szerinti kombináció mellett egy NRU és (vs a proteáz inhibitorok családjába tartozó vegyület a (iii} pont szerinti és íiv) pont szerinti kombinációkban az MET! vegyöfet helyett.
A találmány szerinti vegyüleíekkel végzett kezeléseknél a kimutatható viréatiáfeaa és abnormálison alacsony C£>4 számmal rendelkező· HÍV fertőzött egyebek kezelését a következők szerint végezhetjük: (vi) 2 lentiek szerinti (i) pont szerinti kezelés tnelletí még agy a megállapított HÍV fertőzések kezelésére a szokásosan ajánlott kezdeti terápiás gyógyszer, például a következő irodalmi helyett leírtak: öarrlett, 1 G., 1998 Medleal managemettt oíHIV iofection, íefers Hopkins -Haiversity kiadó, ISBN-G-9244-2S89-Ö. Az ilyen gyógyszeres terápiához tartoznak' a korlátozás szándéka nélkül például a. proteáz: inhibitorok családjába tartozó szer kombinációban két NRlI-vei; és (vii) a megállapított HÍV fertőzések, kezelésére ajánlott standard, kezdeti gyógyszerek, például a következő publikációban leírtak: Bartlett, J. G,, 1998 Msdicaí management ef HÍV Iniéetion, Jofens F Hopkins Utüvershy kiadó, ISBN 0-9244-2809-0, ahol vagy a proteáz inhibitor komponens, vagy az egyik vagy mindkét NR.TI van helyettesítve egy jelen találmány szerinti (1) áitoláttos képletű vegyülettel. A találmány szeritni előnyős l-ltV-iértőzés kezelésére szolgáló módszer, amely egyebeknél antivfráüs terápia eredménytelen volt, tartalmaz még egy valamely következő tagot: tviii) kezelés az (i) pont szerint, az ilyen betegek számára ajánlott síatsdard gyógyszerek melleti, mint amilyeneket például a. következő Irodalmi helyen ismerteinek: Sartleti, í. G., ”1998: híedleaí management of HÍV .infec-iors, j'ohss Hopkins Üniversity kiadó, ISBN 0-9244-2899-0): és (ix) a szokásosan. ajátdoil kezdeti gyógyszerek betegeknek, amelyeknél az anti-reírovirálís kezelés eredménytelen volt, például amilyet a következő irodalmi helyen leírtakban ajánlanak: Bartlett, .F G,, “1998 Medinai managemmt of HÍV infecdon, Johas Hopkins üniversity kiadó, ISBN 0-92.442809-Ö), ahol a proteáz Inhibitor komponensek egyike vagy az egyik vagy mindkét NR'Fl (I) általános- képletű vegyülettel van helyettesítve.
A lentíekhött említett előnyös kombinációk esetén a találmány szerinti (i) általános képletű vegyületeket és a további terápiás szereket dózis egysegek formájába®. adagolhatjuk külön-külön vagy együttesen az adagolás ideiében kifejezve egymás után vagy egyidejűleg, így az egyik komponens adagolását végezhetjük a másik komponens vagy komponensek adagolását megelőzően vagy azzal egyidejűleg vagy azt követően. A találmány szerinti (Ϊ) általános képletű vegyületeket: itóagolhatjok i -4-szer naponta, előnyösen egyszer vagy kétszer naponta. Az adott dózis és a dózisok gyakorisága egy adott betegnél változhat és számos különböző faktortól függ (ilyenek az adott vegyület. aktivitása, a vegyület metafeelikus stabilitása és h&Sásiáeje. a beteg kora, testtömege, általános egészségi .állapota, ttomé, étrendje, az adagolás módja és ideje, a kiválasztódás sebessége, a hatóanyag kombináció, sz adott betegség .komolysága, valamint maga a terápiának alávetett gazda szervezet. Setrovlrus fertőzések és különösen HÍV fertőzések kezelése irányítható a vírus genotípussá és fénotipnssá alakításával az adagolás kezdetét megelőzően. Ily «tódon lehetséges az (1} általános képletű vegyületek dózisát és hatását optimalizálni a retrovirus, különösen Ifi V vírus fertőzések kezelésénél.
§5
A találmány szerinti vegyületek alkaitnszhaíók légzőszerv; betegségek kezdésére, ezek közé tartoznak: felnőttkori légzőszerv! zsvst szindróma (AÜDS), bronchitis, krónikus bronchitis, krónikus elzáródásos tüdőbetegség, elsztás· fibrózi-s, aszta, t&dótágalás, nátha és krónikus omnelléküreg-gyuiladás.
A találmányt közelebbről a következő aem korlátozó példákkal illusztráljuk,
A vegyületek előállítását az Í-ÍX reakeiővázkstokos szemléltetjük.
I reakdőváziat
W
Az 1 reakelóvázlat szerint egy (II) általános képletű vegyületet állítunk elő az (1) általános képletű amisosav-származékból, ahol F jelentése alkalmas védőesopoA (előnyösen BOC),. a reakciónál ditereier-butil-karbnnátot reagáltaínnk bázis, például vizes Báirtuts-hsároxíd és alkalmas oldószer, például tetrairidroturán jelenlétében.
A (III) általános képletö vegyületet a (lí) általános képletö vegyülethöi nyerjük alkalmas reáukáiőxzerrrel, ez előnyösen dilzobööl-alumlsiom-hidríd^ dlfclórmetánhats, a hőmérséklet -78eC.
A (IV) általános képletű vegyületet úgy nyerjük, hogy az (V) általános képletö vegyületet a (III) általános képletű aldehiddel reduktíve aikitezzük, a reakciót feleslegben alkalmazott alkalmas redukálószerrel (például náíriuus-lríaoetox.íbórbidrid) végezzük protikus oldószer rendszerben (eceísav dikiótmetáBban vagy 1,1,1trtklóretánban) szobahőmérsékletem
A nitrogén védőcsoportot irifluorecetsav vagy sósav alkalmazásával távolijuk el oldószerben, például dioxánban vagy diklórmetáaban szobahőmérsékleten 1-60 érán át. így nyerjük a (VI) általános képletö vegyük16 tét A (VH) általános képletű vegyüietet úgy állitjuk elő, hogy a (Vl) általános képletű vegyüietet egy (Vili) általános képletű savval (2-Ό.Β) vagy sav-származékkal (például X-Cl; kapcsoljuk a szokásos amidfcőtés kialakítására szolgáló reakciók .szériát Így például a í Vili) általános képletű savat: aktiválhatjuk karbödiimiddei, például 3-(?-dirt!eíd:ajmnr!-l-proplÍ!-l-etilkarbödiimlddel, adott esetben 1-hldroxibenztriazol-hídrát jelenlétében. Ezeket a reakciókat előnyösen alkalmas oldószerben, például diklórmeíánbsa végezzük, adott esetben egy tercier amin jelenlétében, ez lehet Ertetilmnin vagy N-etddnzopwilamin szobahőmérsékleten.
Eljárhatunk ágy is, hogy a (Vili) általános képleté adi-kloridot reagáltatjuk a (Vl) képletű aminnal egy tercier amin, például ínetilamm vagy N^iMiizopmpüana® jelenlétében alkalmas oldószerben, ez· lehet őikiórrnetán, szobahőmérsékleten 3 órán át
Egy másik kiviteli formánál a (Vli) általános képletű vegyüietet előállíthatjuk egyedényes eljárással is, ennél a (IV) általános képletű vegyületről eltávolítjuk a védücsoportot, a kapott (VI) általános képletű amint a (Vili) általános képletű sav-származékkal kapcsoljuk az előzőekben elírtak .szerint
ÍL reakesővázhl
A 11 reakeidvázlsí szerint a (IX) áhaiános képletű vegyüietet ágy állítjuk elő, hogy egy (1) általános képiéin amin sav-származékot egy (Vili) általános képletű savkloriddal kapcsolunk, egy tercier amin, így írietilamm jelenlétében alkahsas oldószerben, ez lehet például diklótmsíán, ÖeC és szobahőmérséklet kőzo-tí hőmérsékleten. A (X) általános képlett! vegyüietet a (IX) általános képletű vegyüíet redukálásával nyerjük az I reakciövázíatnál leírtak szerint. Az (V) általános képletű ami» reduktív aíklkzését a (X) általános képletű aldehiddel az 1 reakcióvázlamál leírtak, szerint végezzük:, igy nyerjük a. (Vli) általános képletű vegyüietet.
Hl, reakcióvázhst
$
k.
A IH reakció-vázlat szerint a (Xll) általános- képleté vegyüíeiekel ágy állítjuk elő, hogy egy (VIi általános képietü. amint kapcsotok egy védeti 0X> általános képletö ammosav-szárnmzékfcal (Z-Cl vagy OH, és F előnyösen BOC vagy benzilcsoport) az I mafccióvázlaínái leírt-ak szerint. A nitrogén védőesoport eltávolítását standard -módszerekkel végezzük, így nyerjük a (XHl) általános képletö vegyületet. A C8z védöcsoport eltávolítását például katalitikus kidrogénezésseí végezzük, katalizátorként Peariman-íéle katalizátort alkalmazunk ammónoMn-fonnát felesleg jelenlétében alkalmas eldöszerbea, ez lehet például et-anol, vissz&felyatásí .körülmények közód.
A (XlVi általános képleté vegyületet úgy nyerjük, hogy -a <X11I> általános képietü vegyületet egy megfelelő savkloríddal kapcsolunk a li reakciovázlamál leírtak szerint.
A (XIV s általános képietü vegyületet előállíthatjuk egyedérsyes módszerrel is ügy, hogy a nitrogén védőesöportot eltávolítjuk és .a kapod intermediert a fentiek szerinti acil-kloríddal kapcsoljuk.
IV, reakríóvázhd
A IV reakcióvázlát szerint a (XVI) általános képleté vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (XV)· általánosképletö vegyületet egy alkalmas aikllezőszerrel. előnyösen 2-fluosnínobenzoilal alkilezünk bázis felesleg, Így kálium-karbonát felesleg jelenlétében oldószerbea, ez- lehet Ν,Ν-dimetil-tbnsramíd, IÖÖX és 140SC közötti hőmérsékleten 2-18 óráa át. A <XVlí) általános képfetű vegyületet előállíthatjuk a megfelelő (XVI) általános képietü vegyület redukálásával. Ezt a redukciót különböző reakciókörülmények között végezhetjük, például katalitikus hitkogénszéwá (lö% palsádinnüszén, oldöszerbea, ez lehet eti-kacetát, adott esetben alkohol jelenlétében, ez lehet metanol, 1 atmoszféra DL nyomáson szobahőmérsékleten.) vagy átmenebfem katalizátorral katalizált redukcióval (vlsszafolyatás- hőmérsékletén vaspor feleslegben ecetsavban vagy vaspor és kalcium-kloríd és vizes etanol jelenlétében vagy ón-kkrld dihidrát jekmlétében etanolban 5 órán ár Λ. szakember számán} nyilvánvaló, hogy ba 9; jelentése egy savra labilis csoport {például BOC) az át-nenebférs katalízishez szükséges körülmények, alatt a nitrogén védöcsoport egyidejű eltávolítása is bekövetkezhet,
A (XVHI) általános képietü vegyületet ágy állítjuk elő, hogy egy (XVli) általános képietü amint és egy megfelelő orto-észíert vismfoiyatási körülmények között kondenzálunk, adott, esetben, sav'katalizátor jelenlétében (például sósav vagy p-töluol&zulfensav).
A nitrogén védöcsoport eltávolításával (ha szükséges) nyerjük az {V) általános képiéin vegyületet, ezt a reakciót ismert módon Génét és munkatársai módszerével (Génét és mtársai, Tet. Lett. 36; 8; ϊ267,1995) vágysz előzőekben már leírt módszerekkel végezzük.
V', reskcíóvázlat
Az V reakciővázlat szerbit s (XX) általános képietü amint a (XIX) általános képietü -alkoholból tdlkiuk elő egy P?NB? képletnek megfelelő védett amimtal, ez lehet például ftá-lhmd, a reakciót például a Mifcmnofeu reakció szerint végezhetjük (Mltsunobyi, Otg. Kenet, 1992, 42, 335). A (XXI) általános képietü vegyületet a. (XX) általános képietü vegyőlétből állítjuk elő demetilezéssel és amin védöcsoport bevitelével. Előnyösen-etil-klorformátot aikateazuok nagy feleslegben, az oldószer ie-Tsst például toluol, a hőmérséklet 9ö°C. A. P2 nitrogén védöcsoport eltávolítását a (XXI)- általános képietü vegyületről például hldrazln-líláráítsl végezzük alkalmas oldószerben, például etanolban a visszalőlyaíás hőmérsékletén, Így nyerjük a (XV) általános képietü. vegyületet.
VL reakciővázlat
XXiS
A VI rsakeiíjvázlat szénát a (XX III) általános keletű oxúnckat a (XXH) áhaiáfios .képletü vegyöletből nyerjük hidros.ifemm4adrofcloridáal való kotsáenzálással, ezt bázis jelesdétében, például piridinben végezzük alkalmas oldószerben, például etanolban a visszafolyaíás hőmérsékletén kb. 2 órán: át. A. (XXH1): általános képtó vegyület redukálásához például nátriumot alkalmazunk .alkohol, lipikusaa penataol jelenlétében, igy nyerjük a (XV) általános képletü vegyületet
VII. reafedóvázlat
XV
A VII reátóóváziat szerint a (XXI) általános képlete nitrogén-védett: diamínt előállíthatjuk egy (XXH) általános képletü keton és egy védett amin. (előnyösen henzílcsoport) reagál tatásával a reduktív atninálás: módszere szerint az I makciővázlaíbas leírtakkal azonos módon. A benzilcsopott eltávolítását általában katalitikus hidrogénesséssel végezzük szénhordozóa paUádiuru katalizátor jelenlétében· alkalmas oldószerben, például etil-somiban I atmoszféra H} nyomáson szobahőmérséklet és 5ö°C közötti hőmérsékleten, Így nyerjük a (XV) általános- képletü vegyületet.
V Vt
A Vili reakssóvázíat szerint a (ΧΧΙΠ) általános iiéptó vegyületet előállíthatjuk egy (XV) általános képiéül védett -amin (P: jelentése például BOC vagy feeaailesoport) és egy RsClRCOOH általános képletü. karbonsav kapcsolásával. A kapcsolást ismert módos,. például as. I reakcióvázfotnál leírtak szerint végezzük. Például a savat aktiválhattak katbodiímítádel, például :H:?-dímet:ilaminöptoptí)~3-etil-katbodMmíddel l-hidKJxsbenztriazol jeleni étében alkalmas oldószerben, például diklórntetánban egy tercier amin, például düzopropüamio jelenlé··· ebest. Az (V) általános képletü vegyületet előállíthatjuk ügy, hogy a (XXlll) általános képletü vegyületröl a. nitrogén védőcsoportot ismert módon eltávolítók- A ÍW általános, képletü vegyületet elöáilkhaljuk például az. (V) általános képletü vegyület reáuktlv tan hálásával, ehhez a (III) általános képtó aldehidéi .alkalmazzuk. A reakciót alkalmas sedukáloszer (például aátóöKt-fejaceíostí-bórhidráf jelenlétében protíkus oldószer .rendszerbe» (például -ecetsax'aliktónsmsR) végezzük. A sitrogén védoesopori eltávolítását ismén módon végezzük, így nyerjük a (VI) általános képletö vegyületei.
IX, rrakcióvtizla;
'cyw ι
OSOjCF,
XXIV
A IX reakcíóvázíat szériát a (XXIV) általános képletű vegyüietet a (XXH) általános képletö karbonii vegyületoöi állítjuk elő először egy alkatom bázissal, példáéi Üham-dözopropilaminnal kezeljük -7S^C-ott, majd a .kapott an iont egy megfeleld elelktroíil triíláttul, például N-<5-klór-2-pindil)tri.flimtddel, oldószerben, például tetralüdroiumnbím Comtns módszere szerint (let. Lett, 33, 6299-; 1992).
(XXV) általános képletű vegyüietet előállíthatjuk a (XXIV) általános képletű vegyületböl ágy, hogy a viml-iriílát-csoporíoí palládium katalizátor jelenlétében fenkcionalizáljuk. Például a (XXI V) általános képletö vegyüietet palládfem katalizátorral (ín sítu előállítva pa-Sá-álum-acetátból és tdfeml-feszfmhól) kezeljük alkalmas bázis, például trleölamm jelenlétében DMF és metanol keverékében szénmonoxid nyomás atoíl, így nyerjük a (XXV) általános képletű vegyüietet.
A (XXVI) általános képletű vegyüietet előállíthat)uk egyeáényes eljárással is két lépesben,, a (XXIV) általános képletű vegyidéiből ki indulva. A ketioskötés redukcióját hidrogénezéssei végezzük, tipikus Raney nikkel katalizátor jelenlétében alkoholban (például metanolban) 60 psi H> nyomáson szobahőmérsékleten. Az intermedier alku-észter hidrolízisét és számos ismeri módszerek. valamelyikével végezzük, Így nyerjük a XXVI) általános képletö vegyületei:. Például náteimn-hibroxídos kezelést alkalmazunk tetrahidroferáu és víz keverékével szobahőmérsékleten. A (XXVH) általános képletű vegyüietet előállíthatjuk egy (XXVI) általános képletű sav és a megfelelő oxiat kapcsolásával, majd ezután végzett ín sítu eiklökotsderszááöval. Á savat például aktiválhatjuk egy fíaorozószer, például X.X,Xi.,X<-bisz(tetrarnetííén)ntK}rfer;miidinium-hexafetorfoszfai alkalmazásával (J.A.C.S.. 1995; 1 i7(i9); 5401) egy bázis, például N-síildiizopropllsmm jelenlétében alkalmas oldószerben, ez lehet például diklötmetán. szobahőmérsékletért, A kapott intermedier ciklokosdenzáelóját melegítéssel végezhetjük alkalmas oldószerben, például diósáéban emelt hőmérsékletei! (példán! Í3ÖCC) 3 órán át.
A (XXVU) általános képletü vegyület nitK^éncsopörtjának vődőcsoportjáí (tipikusan BOC) ismert módon protosolízissel végezhetjük sósav alkateazásával az előzőekben leírtak szerint, Így nyerjük a (XXVH1) általános képletü vegyületet.
A K34., K4L, K4?.„ K48., K5S„ K56. és K64, példák szerinti vegyületeket & találmány jobb érthetősége kedvéért mulatjuk be, bár azokat nem használtak a találmány szerinti vegyüíetek előállításához.
KI, példa
Metíl-3~íuninn~3-foni>prnpanuát*bidrnktnrid (KI) képletn vegyület
13,1 g (78,8 mmól) e-tcnd-p-alanhít Fekskiusk 201) nd (2,25 mól) metánok» sósavban és a keveréket visszafolyatús közben 18 órán át melegítjük, majd lehűtjük, csökkentett nyomáson heíöményítjök, így 16,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában.
{H-NMR (400MHz, CD;OD): S [ppm] 3,00-3,19 (2H, ni), 3.72 (3H, s>, 4,74 (IH, y, 7,4.8 (5H, s)
K2. példa
Mefd-3-[(dkfobutdkarbond)amínol-3-feeőprnpa»oát (&3) képlet» vegyidet
6,91 mi ( (86,7 snmóíj cíkkfentánkafoooil-kloriáot cseppenként 200 ml ( dj.k!órmeíá«ban oldott 16,9 g (78,8 ranfol) Ki. példa szerinti, vegyülethez és 24,2 nd {173,4 mmól) üíetilaminho?. adagoljuk íriC-os, A keveréket 56 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel, majd sóoldaítsl mossuk, MgSÍ'x teled szárítjuk, száriük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. ígv 20,8 g cím szerinti vegyületet kapask sárga olaj formájában.
!H-NMR (400MHz, CDCk) : S (ppnsj 2,00-2,10 (2H, m), 2,10-2,35 (4H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,03 (IH, m), 3,62 (3H, s), 5,42 (IH, mg 6,50 (IH, d), 7,25-7,35 (SH, m),
LRMS : m/z 262 {M.1.10
K3 , példa
N-(3-Ösö-Í-fedlp!OpsBcíkkd5et:ánkarh»xíímtá (K3) képlet» vegyölet
42,1 ml 1 M álkiórmetáaos düzobutdaiumínium-hidradet (42,1 mmól) cseppenként 100 ml dlklónnetánban eldött 5 g (19,1 mmól) K2. példa szerinti vegyülethez adagolunk -?8öC-oa. A. keveréket ezen a höurérsékfeten 1 őrén át keverjük, majd hozzáadunk 5 ml -7F€-ra előhűtött metanolt és a keveréket szofeahömérsékletre melegítjük, 2 s sósavval, majd vízzel, majd sóoldattal mossuk, MgSO4 felett szárifiuk, szűrjük és az oldószert: csökkentett nyomáson eltávolítják, így 3,3 g cim. szerinti vegyületet nyerünk sárga -olaj formájábau.
’H-NMR HÖÓMHz, CDCR) : ő {ppm) 1,81-2,35 (6R, mj, 2,90-3,lé (3H, mj, 5,50 OH, re), 6,9Ö <1H, bá), 7,23-7,39 (5H, m), 9,75 (ΓΗ, m)
Í.AMS : néz 232 (MII)
K4. példa
M£tíl~ÖS}~3-amiso~3-fenüpropasoát •K4) képleté vegyűlet
5,04 g (22,9 mmól) tere>-bntií-(3S)-3’amiao-3-feHÍl{TOpano-átot feloldunk IÖÖ né (2,25 M) metanolos -sósavban, visszaíölystáx közben 2,5 érán át melegítjük, majd. lehűtjük szobahőmérsékletre, telített nátrínre-karhooát: oldattal pH--8 értékig reegiügosííjsk es a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist négyszer diklőnaeíáno&i extoháijuk, a szerves lázisokal egyesítjük, sóoldaífal mossuk, MgSO$ felett szárítjuk, szütjük, csökkenteti nyomáson betötnéayhjők, így 3,97 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
’H-NMR (400MHz, C1X’!.;} : § ípprej 1,70 (2H, < 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H. t), 7.25-7.40 (51Ί, m), .LRMS: néz 180,3 (MH)
KS. példa
Metii-(3S)-3~:((te5-e~hattsx3karboo5Í>am£noÍ-3-íeníipropasoát (KS) képletö vegyük·!
5,33 g (30 mmól) K4. példa szerinti vegyületet és 8,72 g (40 rnreótí di-tere>butil.-ditebonátot 50 ml teöabídxofnránbaa és 25 ml 2 a aátnam-hldroxid oldatban szobahőmérsékleten 2 érán át keverünk, majd eril-aeeíáital hígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist kétezer eúi-acetáftal extraháljuk, a szerves, oldatokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, felgSCh felett szárítjuk, szűrjék és csökkentéit nyomáson beföményítjük. Így 8,39 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (400 MHz, CDCÍ,): S [ppmj 1,41 (9H, s), 2,84 12H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5.41 (11-1, bs), 7,22-7,36 <5H, m)
LRMS: re/z 279,7 (MH':j
Kö. példa
MetiH3S>-3-j(ciklob«S3lkarb»ssí)ass3.stal-3-iéBdpiropaKoát (Kfo képietü vegyület
A cte szerinti vegyületet a K4. példa szerint! vegyületböí és ciklobtilánkarlrönil-kioridból állítjuk elő a K2. példa szériát, A termék barna, szilárd anyag, kihonzatí 82%.
'fe-NMR (300MHz, CDClj) : δ [ppm] 1,81-2,06 <2H, m), 2.10-2,40 (5H, nt), 2,82-3,08 (2H, in), 3,62 OH, a), 5,42 (l H, m>, 6,42 (fel, dp 7,22-7,38 (SH, at)
K7. példa ferc-B«tíl-(lS)-3-oxe-í-fet»lprep5lkar?)aHiát í t<7) képietü vegyület
K
•H fal dítzobuttiafentb-Hmí-hidrídet (IM dikiórirseíá&ban, 60 mmöl) lehűtünk -7feC-ra és cseppenként ISO ml áiklómtetánbarí oldott 8,39 g.(30 saséi) K5. példa szerinti vegyüfeíhez adagoljuk -78’C-as. A keveréket 90 percig keverjük, majd hozzáadunk 40 tál 78cC-ra előhűtött metanolt, a kapott keveréket hagyjak szobahőmérsékletre melegedül, majd 200 ml 2 fel sósavba estjük. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes fázist kétszer diklörmetánnal extrsháljnk, a szerves fázisokat egyesítjük, MgSők felett szárítjuk, szűrjük, csökkentet; nyomásost betöményítjüfc, így 6,72 g eim szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (400 MHz, CDCb): δ (ppnd 1,42 (9H, < 2,86-3,00 (2H, ta), 5,06 (IH, bs), 5,20 (fel, bs), 7,227,38 <5H, m), 9.75 (IH, ,s),
LRMSt nttz .250,1 (MH'O
K8. példa
N-j(lS)-3-Oxo-í-featlprsptljes?il«b8íááfeárbóxrlái <K8> képietü vegyület
A cint szerinti vegyületet a K6. példa szerinti vegyületböí állítjuk elő a. K.7. példa szériát, a tennék harsra olaj, kihozatal 82%,
Ή-NMR (300MHz, CDCb) : δ [ppntj 1,81-2,35 (6H. m). 2.90-5.10 (3H, m), 5,53 (fel, at), 5,98 (fel, bd), 7,23-7,39·í'SH, mi, 9,78 (fel, m),
K9. példa ex.e-2-(8-Me^l-8-azahié®dej3.2.5j0kí~3“il>lH-ktöí»d0M3(2HM»oa (K9i képietü vegyület
61J6 ml (0,39 mól) ^etd-azodtaboxilátot adagolunk cseppenként 1 ©rs alatt 102,2 g (0,39 mél) trifomifeszim, 52,04 g (0,35 mól) hállmíd és 50 g (0,35 mól) tropin keverékéhez 400 ml tetrahidrofufánbaa Ö*Oon. A kapott keveréke! 20 órás ál szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson, ettávoittttík, a visszamaradó anyagot diklóratoláübíut oldjuk, az oldatot kétszer 1 a sósavval extrahaljuk, a vizes extrakmmokat kálinmrkadonátt&l meglágosítjafc, majd az így kapott vizes oldatot háromszor dödórmetámtal extraháljak. .A szerves extrgkmmokst egyesrljak, MgSCtt felett szárítjuk, szikjük, csökkentett nyomáson betöményhjök. A nyers terméket éterrel elkeverjük, színjük, így 12 g cím szerinti vegyülelet nyerünk, A szűrietet csökkentett nyomáson betotnényítjök, a visszamaradó anyagot szilikágólen ktomatografáljuk (dikiórnietámsustanol - 95/5 90/10), így Összesen 30 g cím szerinti vegyöletei nyerünk.
Ή-feMR {400MHz, CDO j : Ö (ppm) 1,40 (2í.f, m), 1,74 (2Ή, m), 2,12 (2)5, m), 2,54 {3H, s), 2,Ó3 (2H, ro},.3J2 (2H, m), 4,52 (ÍH, m), 7,68 (2H, m), 7,80<211, m)
LRMS.; m/z 271 i\ÍB';
Kló. példa
Eíll~exo-3~(l,3~dlexö~l,3~díh8dr©-2H-feoi«del-2-íl)-8-azabfe.íkloj3,2,l)oktáa-8-k3irbexilá5 (KtO) képleté vegyület
22' ml (0.2 mól) etti-ktörfonaátot adagolunk 200 ml tefoofoan oldott 20 g (7,4 mrnól) K9. példa szerinti vegyülethez, a kapott oldatot 90*ü~ön 6 órán ál melegítjük, majd lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson betöményítjük, igy 22,3 g cím szerinti vegyöletet nyerünk szilárd anyag formájában.
’H-NMR (400MHz, CDClj : § (ppm) 1.33 (3H, t), 1,62 (2H, m), 1,85 (2H, rn), 2,06 (2H, tn>, 2,61 (21-1, t), 4,21 (2H, m), 4,38 <2H, m), 4,68 <1H, m), 7,68 <2H, m), 7 JÖ (2H, m)
KÍL példa
Ettt-ex©-3-amine-S-azafejclktop.2,íloktán-8-karfeoxildt
3.73 g (74,6 romöl) ladrazimbidrátot adagolunk 200 tál etanoiban oldott 22,4 g (68,2 mmöl) K10. példa szerinti vegyalehez, a kapott keveréket visszafolyatás közben 1-¼. órán át: melegítjük, majd lehűtjük» hozzáadunk 500 ml vizet, a kapott oldatot 106 ml koncentrált sósavval megsavtutylpuk, a kiváló csapadékot szűrjük, a
OS vizes szűrietet pH~8 értékig tnegtúgositjuk nátrium-karbonáttal A vizes oldatot ezután háromszor diklórmetánnaí extraháljuk, a szerves extrakíumokat egyesítjük, MgSÖ4 felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson betötsrényitjük, így 12,7 g eits szériád vegyüietet nyerünk sárga ólai ib-rnájában.
Ή-NMR (39ÖMHz, CDCh) : o [ppmj 1.24 (3H, tj, 1,40-1,60 (2H. m), 1,64AH, m), 1,85 Í2H, m)s 1,99 AH. mi, 2,41 (2H, hs), 3,20 (IH, m). 4,12 (2H, q). 4,28 AH, bs>
LRMS : m/z 199 (Mtf)
K12. példa
8-Bi'SZ!l-ü-azahis.'ikiu|3.2.1 i<>kíán:~3-os (K!2) képletű vegyidet
g (378 nrmól) 2,5-dímetöKÍletrahidtnfeánt 160 ml (0,025 mól) sósavban okiunk, lehűljük O^C-oa és ezen & hőmérsékleten tartjuk 16 órán át Ezután hozzáadunk 65 g (453 mmól) benzilantis-h-drokloridot, 55 « <377 n-mói) ketomalonsavat és 300 ml (íí,69M) vizes nátrirmr-aceíát oidaíot és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután SO’C-on további 90 percig melegítjük, majd jégfürdön lehűtjük, miközben pH:::12 értékig 2 n náírium-lűdroxid oldattal rsKglűgosííjuk. A fázisokat szétválasztjuk:, a vizes fázist háromszor etíf-aeetáttal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, MgSO< felett szárítjuk, szűrjük ás csökkentett nyomáson betöményitjük. A visszamaradó barna olaja; csökkentéit nyomáson ledesztilláijuk (;26ΛΟ, 3 Hgmm), igy 37,8 1 g cím szerinti vegyüietet nyerünk szürkés fehér, szilárd anyag formájában.
Hi-NMR (4öö MHz, COCh): δ [ppmj 1,64 (2H, m), 2,96-2,14 (2H, m), 2,18 (IH, s), 2,23 (IH, s), 2,68 (IH, m), 2,72 (IH, m), 3.48 (2H, s), 3,73 AH, s), 7,29-7,29 <ÍH, m), 7,32 (2H, m), 7,42 AH, <
LRMS: m/z 216,3 (Mlf)
KS3. példa ierc-Bori?-3u®i-$-azabírí1dop.2.1 fektán-Si-karboxiláí (K13.s képletű vegyüíet
O
15,Ö g (69,2 mmól) K.12. példa szerinti vegyüíet, 18,2 g (83,4 mmól) di-tett-butil-dfkarbottát és 3 g 20 tőiaeg% paiiádium-hidcoxlíhszén katalizátort 165 ml etíí-acetátban 4 órán át szobahőmérséklete!!, keverünk 39 psi hidregénnyomásoo. A keveréket ezután AzboceKk-en szikjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot sziltkagélee ktötnaíogra faljak. (hexán/éter ~ 100/0 -» 50/50). így 16.2 g eün szerinti vegyüietet nyerünk színtelen olaj formáiéban, amely állásra kikristályosodik.
d-í-NMR (409 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,48 (9H, s), 1,69-1,68 AH, mj, 2,00-2,11 (2H, m), 2,26-2,34 AH, m), 2,48-2,82 (2H, m). 4,35-4,58 (211, *»}
KM, példa
2-(2,2-Bie1:ox!el:oxí)~l5l~dfetöxietán (X141 képletű vegyüíet
45,4 g (338 mmől) gkkofoldskid-dieíil-sceíált adagolank cseppenként keverés közben 1ÖÖ ml Kilóiban oldott nátriam-hidridhez (14,3 g 60%-os ásványioiajos diszperzió, 357 mmől) és a kapott keveréket visszafolyaiás közben I órán át melegítjük. Az anyagot ezsiáa szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 100 g (507 mmól) bróm-acetaldehid-dietil-acetáit és a kapott oldatot viasza-folyatás közben 20 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjdk, az oldószert csökkentett nyomáson ebávoidjnk,. a visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson ledeszblláSjuk (SíAC, '6 Hgmm), így 60,6 g.cnn szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj: formájában, ‘H-NMR (400 MHz, CDCIj):: § (ppmj: 1,22 (Í2H, t), 3,55 (SH,m), 3,7Í) (4H, m), 4,60 <2H, t)
LRMS: m/z 269 (MNHp)
KIS. példa
9~Benz:0-3-ox«>-9-íízahieikioj332llno5íás-7~on (KIS) képleté vegyidet
O
53,6 g (214 mmöl) KI 4. példa szerinti vegyületet fokddsmk 90 ml (0,025' mól)- sósavban, szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd hozzáadunk 30,7 g (213 mmói) benziiamin-aidrokloridot, 26 g (178 amfol) ketomalonsavat es 18Ü «0 vízben oldott. 8 g (97 mmól) nátóum-acetátót, A kapott, keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 50’C-on 3 órán át melegítjük. Az anyagot ezután jágfördőa· lehűtjük, miközben I n nátrium-hidroxid oldattal pLM2 értékig moglógosUjdfc, A rétegeket ezután szétválasztjuk, a vizes fázist kétszer etil-acetáttal extrsháljuk, a szerves ettraktesofeat egyesítjük, vízzel mossuk, MgSÖ« lelett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betönfoayiíjdk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ebi-acetát). igy 41,5 g cím szerinti vegyületet nyerőnk fehér szilárd anyag, formájában.
’H-NMR (400 MHz, OXOD}: S [ppm): 0,75 (211, d), 1,38 (2H, m), 1,70 (2H, d), 2,19 (2H, dl 2,30 (2H,
d), 2,45 (2.H, s), 5,78 (1U, íh>, 5,83 (211, t), 5,95 (2H, d).
LRMS: tréz 232,1 (MH')
KI 6. példa tere-S«tsí-7-oso-3-OKa-9-a2ubsc:iklo{33,ljnoHán~9-teboxiiát (Kló) képletű vegyület
O g (43,2 mmél) KIS. példa szerinti vegyiteet, 2 g 20% priládkun-hidroxidíszén katalizátort és 11,32 g (51,8 mmól)di-tem-buul-dikarbonátot 100 ml etd-acetáfban 40 psi hidrogénnyomáson 16 órán át szobabómérsékleten foárogénezánk. A .keveréket ezután Árfxsekgü-ea szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szilíkagéíea teotnatografeljuk (.diklóraxetán/mefetnol ~ 98/2 -» 94/6), így 9.80 g cim szenstí vegyületet nyeritek szilárd anyag: formájában..
Ή-NMR (300MHz, CDQj): S ipgmj Í,2S (2H, ni), 1.50 .(9H, s), 2,50 <2H, m), 3,50 <2H,.m), 3,75-<2H, tn), 4,38 0H, m), 4,45· 0H, -m),
LRMS: nvz 264,0 (MNs'i K17. példa
9-zMHi-3-tía~9-<tzabteskloP3, M «öXíáa-7-θΗ (KI 7) képletei vegyület
g (112,3 mmól) tk>dxglikola-klel!jd-bísztdietjl-ac«5ál)-t (Catbohydr, Rés. 1981 90(2) 309) 90 ml (0,025M) sósavban }()ÖpC-öu 1 órán át keverünk, majd az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 13,65 g (146 mmól) allila-mm-hidro'kloridot és 16,4 g (112,7 mmól) ketomalonsavat és 180 ml vízben 5,1 g (62 nxciól) xiátrium-acetátm. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át kevertük, ntajd. 50°C-«n 2 oráa át melegítjük. A keveréket szatén jégferdővel lehűtjük. és pH-· 12 értékig I « hiikoxíd oldattal msglugositjuk, A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist, ehí-aceíáttal háromszor -extraháltak, a szerves exsraktumofcat egyesítjük, vízzel mossuk, MgS04 felett .szárítjuk, szűrjük és csökkenteti nyomáson betőményitjük. A maradékot szilikagélen -kromato-grafóíjuk (dikiörnieíán/roetanol “ 99/1), így nyerjük a élni szerimi vegyöletet rózsaszín szilárd anyag: formájában, 6,41 g.
’H-NMR (400 MHz, CD3C1,): 8 :[ppm] 2,15 (2H, d), 2,30· (2H, d), 2.55 (2H, m), 3,15 (2H, d), 330 (211, d), 3,5ö (2H, s), 5,20 (2H, m), 5,65 (IS, m)
Kteh példa tere-Bntíl-3-{Ktriűaorm»tel)szaílfoHjll«xij-8-azabíríklop,2,llokt-2-én-8-karboxílát (K18) képletei vegyület.
O mi (71 minői) hiínm-düztípiophasdn: (2 M hexánban) adagolunk keverés közben ietrahidrofuráiíhaa oldott 13,41 g (59 misről) KI3. példa szerinn vegyidéihez -78'-C-on és a kapott anyagot 2 órán át keverjük. Ezntán hozzáadunk 60 mi letrshidroferánban eldőlt 25,71 g (65,45 nmsóf):N45-klór-2-pKÍdxi)iri;0imideteseppenként és a keveréket 2 órán át -78e-C-<m keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot ezután dikiórinetán és víz közöst megosztjuk, a rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, MgSO* felei: szárítjuk és csökkentet: -nyomáson betóméayítjük. A visszamaradó anyagot oszfoptemategrafiávai bázikus aktivált alu-mxnmm-oxldan tisztítjuk (dádőnttetw'metanol' ~ 1ÖÖ/Ö -> 98/2), így 14,1 g sím szerinti vegyöletet nyerünk sárga olaj formájába».
’H-NMR (400MHz, CDCh): foíppmi 1,50 (9H, s), 1,70 ί ÍH, bs). 1,90-2.1.0 (31-1, hm), 2,25 (IH, bs), 3,00 ί I Η.χη), 4,40 (2Η, m), 640 (Μ s)
LRMS: m/z 357 (ΜΗ')
Κ19. példa
S-(ter€-Baril)-3-«tetií-8-^:abfeiíáe|3,2.í|ökl-2-é»-3,S-díkarbesfrát (Κ19) képietü vegyület
14.,.1 g (39,4 mmól) KIS. példa szerimi vegyület, 2Ö0 óig (palládium-acélát, 620 mg (2,3? mmól) irifenilfbszfsn, 1.1 mi (78,9 marói) triétüamn és· 60 ml metanol keveréket 150 ml N»N-dimetilformamíriban szobahőmérsékleten szénm.enosid atmoszférában 12 órán át keveritek. Az oldatot ezután víz és etil-acetát közölt megosztjuk,. a vizes fázist háromszor eő-acetáttal extrabáljuk, a szerves frakciókat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, MgSCL felett .szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson fcetösnényitjük, A visszamaradó olajos anyagot szíhkagéíen kronmogiafáíjek tálklórmetán/meíanos ----- 1 Oö/Ö 95/5), így I0.4 g cím szerinti vegyületet nyerünk fekete olaj formájában.
Hl-NMR (400MHz, CDCh): δ (ppmj 1,45 í9K, s), 1,6 (IH, m), 1,95 (2H, :n), 2,10 (1(1, d), 2,15 OH, m), 2,90 (1H, fem), 3,70 (3H, s), 4,30-4,50 (2H, bm>, ?, i 0 (ΙΉ, s),
Í..RMS: m/z 535,2 (2MH+)
K20. példa
8-(terc-®atox5karfeosU)-8-azafeÍ€tkí«|3,2rilokriÍH-3-ex©-karbens»y (K2Ö). képietü vegyület
10,4 g (38,9 mmól) K19. példa szerinti vegyület és 4 g Raney®· nikkel keverékét 70 ml metanolban 60 psl nyomáson 7 őrén át szöbaiforöérsékísíen keverjük. A keveréket· ezután cell Iten szűrjük az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítják, a kapott fehér, szilárd -anyagot 1,32 g (33 mmól) nátrium-hidroxiddal 100 ml vízben és 70 ml tetrafndtöfuránhsa 20 órán ál szobahőmérsékleten keverjük. Az anyagot ezután víz és dikiórmetán között megosztjuk, a rétegeket szétválasztjuk, a szerves fess! kétszer diklönneíánnal extrafeáljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, MgSC>4 felett szárítjuk, szüljük és a szürieíet csökkentett nyomáson -beíöm-ényhjük. A visszamaradó anyagot szslikagélen tisztítjuk (diklörmeíán/tneíanol. - 98/2), Így 3,23 g cím szerinli vegyületet nyerünk fehér, szilárd olaj fernsájábsa.
:.H-NMR (400MHz, CDCb): § .[ppm]: 1,45 (9H, s), 1,65 (2H, m), 1,59 (2H, m), I ,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,82 (IH, ra), 4,25 (2H,d),
LRMS: m/z 279,0 (MNaT)
K2L példa k“Benzíl-8-azabkíkío|3.2.1foktá®-3-an-ns3m (K21) képietü vegyület
17,72 g (82 mmól) KI2., példa szeráfi vegyület, 5,72 g (82 -rmtöi) hidroxilaatin-kidroklórid és '7.2 ml (89 tantól) piridin keverékei 500 rá twterelbaa 20 órás át visszafolyatás közben tne'legíijük. A keverékei ezután hagyjuk szobabömétsék felre febűlos, teltet náttium-karbouát oldattal hígítjuk, majd szűrjük, a szórtéiul csökkentett nyomáson betóméns κλ \ visszamaradó anyagot dűdörmetán és víz között megosztjuk, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes tézist kétszer diklórmeíáimai extraháltak, a szerves extr&ktumokai.egyesítjük, sóoletettél mossuk, MgSCk felett szárítjuk, szilijük és csökkentett nyomásén betöményhjűk. így IS,! g cún szerinti vegyületet -nyerünk fed váaybama szilárd anyag fórmájáfean.
‘H-NMR (400 MHz. CDCfef. Ö íppss] 1,45-1,56 (IH, m), 1,60-1,67 (IH, m), 1,06-2,07 20 (2H, bm), 2,12 (IH. r-r), 2,21 (Hl, mi, 2,57 (IH, ra), 2,97 (IH, m), 3,32 (2.H, ra), 5,64 (2H,sí,7,96 (IH, sí, 7,21-7,28 (IH, m), 7,52 (2H,m), 7,58 <2H, d)
I.EMS: «tó 231,2 (Míf)
K22, példa íere-BuSíl-3~end4Mhenz3larása)-R-aza!fierid»p,2,lfoktájH$-karfeöKnát (K22) képletű vegyület
10,0 g (44,4 nuaól) K13. példa szeráfi vegyületet, 4,85 ml (49,7 mmól) benzila-niní és 14,11 g (66,6 mmól) t-áirium-tríaeetosibórhidrjttét feloldunk. 290 rá jégeeefidikiótnietás 1/9 elegyében és 16 órán á- szobahőmérsékleten keverjük. Áz oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etiJ-acetátban oldjuk, telített terium-kazbonát oldattal, majd vízzel mossak. A szerves tézist MgS04. lelett szántjuk, szüljük és· csökkentett nyomásén bctöményítjük. A maradékot szilikagélen kromstogratéljuk (dlklór-netán/meanml/O.kS ammónia »- 98/2/0,25), így 7 g cím szerinti vegyületet ayerőak fehér, szilárd anyag formájában.
‘H-NMR (409 MHz, CDCij): S (ppm) 1,42-1,48 (11H, m), 1,52-1.61 (2H, m), 1,85-2,19 (5H,m), 2,953,05 (IH, m), 3,74 (2H, s), 4,03,23 <2H, m), 7,20-726 (IH, m), 7,26-7,32' (4H, m),
K23, példa
9-Be»zjl-3-.oxa-^-azabráldo|3Xl|u«aáa-7-oK-<taá«s (K23) képletű vegyület g (30 mmól) K.15. péiáa szerinti vegyületet, 2.31. g (33 mmól) bidroxilanrin-hidroklc-ridos és 3 mi (37 mmól) plridsnt feloldunk 300 ml -eíanolbaa és visszafoiyaíás közben 2 órán át melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűljük, telheti vizes nátrium-karbonát oldatot adunk hozzá és a kapott keveréket szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. .A visszamaradó anyagot víz és díkiormetán között megosztjuk, a rétegeket szétválasztjuk, a vizes fázist kétszer ásklómtetámai exíraháhuk, a szerves fázisokat egyesítjük, sőoidatíal mossuk, MgSÖ<. felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményitjüfc. Így 6,é g eím szerimi vegyületet nyerünk halványbama szilárd anyag formájában,
Ή-NMR (400MHz, CDCljj: & [ppmj 2,25 (IH, sy 2,32 (IH, s). 2,40 (2H, tn), 2,70 (2H, m), 2,90 (4H, bs), 3,12 (IH, s), 3,18 (Hl, «), 3,?Ó (2H, á), 3,7a (2H, d). 7,25-7,40 Π0Η, m), l,2MS nvz 247,1 · ΜΠ )
K24, példa tere-BstiI~7-eníio-(banzilamlao)-3-oxa-9-azabtelklöP3,íbs<mát5~9-ka!'boxilát (K24) képlete vegyület
9,80 g (40,4 mmol) Kié. példa szériát! vegyület, 5,32 ml (48,7 mmól) benzilsmm, 12,9 g (60.9 mmól) tiátrimn-trlacetoxíbórhidrid és 2,5 hí! jégecet keverékei 120 ml diklórmetánban szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd pH~8 értékig tncgidgosiíjuk telített vizes nátrium-karbonát oldattal. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes fázist kétszer di&lómtónnai exírafeáljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, sóoldahal mossuk, MgSÖ* felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betStnényiíiük. így 2,45 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
Ή-NMR (406MHz, CDCb): Ó (ppml 1,45 (§H, s)„ 1,75 (2H, d), 2,15 (2H, m), 2,72 {IH, nt), 2,80 (Hl, ml 3,58-3,72 (4H, mj, 3,80 (2H,m>, 3.95 (IH, á),4,10 (IH, áj, 7,18 (IK, m), 7,30 (4H,m>,
LRMS: m/z 333,3 (MEf)
K25, példa
9-AIÍ5!-3'tisi~9-a>::abjcíkkd3,3,lh!.oaás!-7On-os!m (K25) képletü vegyület
’OH
6,4 g (32,4 mmól) KJ?, példa szerinti vegyület, 2,48 g (37,7 mmól) hidroxilamin-tódioklorid és 3,2 ml (39 mmól) piridin keverékét 140 rsí etanolban· visszafolyatás közben 2 órán át melegítünk, majd a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, az oldószert. csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot telített nátrium-karbonát. oldat és diklórrrsstán között megosztjuk, a rétegeket szétválasztjuk, a vizes fázist kétszer diklórmetánnal extraháltak. A szerves oldatokat egyesítjük, sdoldaítai mossuk, MgSO,< féle» szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson berihoényüjük. igy 6,33 g cím. szerinti vegyületet nyerünk barna szilárd anyag fórmájában.
Ή-NMR (400MHz, CDCb): Sfppmj 2,15-2,45 <4H, tn), 2,65 (Hl, m). 3,1 (IH. dl, 3,2-3,4 (ÓH, m), 5,1ÍJ
5,5(211 m), 5,8 GH, m), 8,9-8,6 flH/bs),
LRMS: m/z 212,9 (ΜΒΠ K26. példa
8-Beszi?-8-azafeseíkíe<3.2>íjöktán-3-exo-assm (K26) képfetű vegyület
18,10 g <79 mmól) K21- példa szerinti vegyaletet 500 -ml peatasolban visszafolystás .közben melegítőnk, miközben részietekben 2,5 óra alap feozzáadagoiank 22 g (957 mmól) nátriumot. A kapod keverékei, vissxafolyatás közben további 2 órán át melegítjük, maid IkC-ra jég fürdővel lehűtjük és vizet adunk hozzá, a mg (hsdrogéfigáz többé már nem fejlődik. Λ keveréket ezután 6 n sósavval megsavanviíjuk, a fázisokat szétválasz-jok, a szerves fázM háromszor 6 a sósavval extraháltak, a vizes extraktomokat egyesítjük pH-12 értékig 400 g nátriom-hidroxid pellettel nregiógosiijok, majd a vizes tézist háromszor eül-aeeíátíai exíranáijdk. A. szerves .fázisokat, egyesítjük, MgSCR felett szőrűjük, szűrjük, csökkentett nyomáson betöméoyítjük, Igy 15,65 g óim szerinti vegyületet nyerünk, 'H-NMR (400 MHz, CDCÍj): δ [ppntj 1,20-1,40 (2< bm), 1,48 (2H, m), 1,58 <2H, d), 1,04-1,76 (211, bm), 2,90 (2H, bm), 2,95 <1H, t< 3,19 (211, bsi, 3,57 (2H, s), 7,18-7,26 (IH, m), 7,30 (2H, mi, 7,37 (2H, d),
LRMS: m/z 217,3 (MH!)
K27. példa terO“BtstO-3-enílo-itmtsö-S~azísbtelktoj3.2.1j<íktán-8-karbosüáf (K27) képletö vegyület
CH.
O
7,00 g (22,1 mmól) K22. példa szerdái vegyidet, 7,00 g (111 mmól) ammóniam-formát és 700 mg (20 tomeg% palládiom-hídroxiílÁzén katalizátort 209 ml etanolban 5ö°C-ea melegítünk, atníg a gázképződés megszűnik. A keveréket ezótán lehűtjük, Arbocelérien szűrjük, a szürletes csökkentett nyomáson betöményiíjük, a visszamaradó anyagot sziiíkogékm kromaSogralaljnk (dikíótmetáadnetanolA),88 ammónia ~ 98/2/0,25 -> 95/5/0,5), igy 4,79 g cim szerinti vegyilelet nyerünk színtelen olaj formájában,
LRMS: m/z 227,2 (Mrí)
K28, példa
9-Benril3-exo~osrt-9-nzsilüc!klo|3.3.1jsmj-7-tI-asnin (K28) képietü vegyidet
·*··)
A cítn szerinti vegyületet a K23. példa szerinti vegyöletböi állítjuk elő a K26, példa szerinti eljárással, a kitermelés 64%.
‘H-NMR. (.500 MHz, CDCk): § (pprnl I,76 (4H, m), 2,70 (2H, s), 3,70 (3H, m),3,60-3,95 (6H, m), 7,207,40 (5H, m).
1..RMS: íö/z 233,1 (MH)
K29. példa ierc-88til-7-eade^assjsn-3-8xa-9-asabicl:klo|32l.ljn9aáí!-9-:karboxiiát ;K20> képleté vegyület
2,45 g (7,7 mmói) K24. példa szerinti vegyület' és 30O mg 10%. paliádixím/szén keverékét 40 ml eiii-acetáibaxt 50 psi nyonsássn 3ő órán á- 50%2-en hidrogénezünk, majd a keveréket lehűljük, ArboeeM>-en szűrjük, az -oldószert csökkentett nyomáson. eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szílikagélen kromatografáljük (dikiórmetáfometanoÍ/0,88 ammóRía - 79/20/1), igy 1,44 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
•ri-NMR (400MHz, CDCk): δ [ppm] 1,45 <9H, s), 1,55 (2H, m), 2,18-2,30 (2H, m), 3,0 (ÍM, m), 3,603,7§ (4M, m), 3,97 (IH, ml, 4,10 (IH, m).
LRMS: m/z 242.5 (MM')
K30. példa
9-AlHi-3~t5a-9-azabkiki»(3.3.Ms5eí!-7-sí~ex8-amin (K30) képletü vegyület
5,33 g (25,1 minői) R25. példa szerinti vegyületet visszafolysús közben 200 ml pentanoiban melegítünk, miközben hozzáadagolunk 1 óra alatt 5,8 g (251,1 mmói) nátriumot. A keveréket. vjsszafolyatás közben további 2 órán át melegjük, majd lekötjük jégtörőén Ő°C-ra, vizet adunk hozzá amíg a hídfogéngáz képződés megszűnik, .A keveréket ezután 6 n sósavval megssvgnyitjuk, a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist háromszor 6 rt sósavval extra-báljuk, a vizes extrateunohat egyesítjük, pH-~ 12 értékig xiátrium-lndroxid peliettei meglűgoshjuk, majd az oldatot kétszer dsklöímetánnal exirabáljuk. A szerves felsokai· egyesítjük, MgS0< feleit .szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson hetüményítjök,. majd víz/aeeíenkril «légyből fagyasztva szárítjuk, így 4,73 g-cím szerinti vegyületet nyerünk barna por formájában.
’H-MMR (400 MHz, CDCk): Ő fepmj 1,30-1,70 (4M,. m). 1,90 (2H, m), 2,10 (2H. d), 3,06-4,42 (6H, m), 4,62 (111 m), 5,0-5,2312H, m), 5,80 (IH, ta),
LRMS: m/z 199,1 (MH')
K31. példa
Erií-ex9-3~(2-uitr«ííHiÍjm>'í~S-a;iabísdktop,2.ijoktán~R-:karboxíiát (Κ3 J) képtett* vegyület:
NO,
12,7 g (64,1 aimól) KIL példa szerinti vegyület 9,0 g (65,1 mmól) kálium-karbonát és 7,44 ml (71),5 mmól) Í-üuor-2-nitrobmzol keveréké! 30 mi Ν,Ν-dimetiirbrsnamidban 15ö':'C-os 2,5 órán át ssefegitjük, majd lehűtjük, csökkenteti nyomáson betönsényítiűk és a visszamaradó anyagot viz és etil-acetát között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves feist MgSO« felett- szárítjuk, szűrjük és -csökkentett nyomáson betöreéoyitjük. A nyers termékei szilikagélen krbtnatogmfáljak (diklórraetáa/raetanol -·-··' 106/0 —> 98/2), így 16,9 g sím szerinti vegyületet nyerünk.
Ή-N'MR (3-OOMHz, CDC10 ; § [ppmj í32 (3H, t), 1,60-1 ,SD (4H, ra), 2,13 (4H, ra), 4,02 (HL m), 4,19 <2H, q},4,41 (2Ή, bs), 6,62 (IH, m), 6,36 (Hí,< 7,42 (lH,ra), 7,90 ÍIH, d), 8,16 (111, m),
LRMS-: :ra/z 3.20 (MM’)
K32. példa
N-(8-Heuzíit-8-azabídkfep.2.1(okt-3~5l)~ex0-N-(2-níí)rofe5!S)am!!íí (K32) képletü vegyület
8,47 g (39 mmól) K.11, példa szerinti vegyület, 4,55 mt (43 mmöl) l-tluor-2-nitrobenzoi és 5,50 g (40 mmól.) kálium-karbonát keverékét 120°C-<>s 4,5 órán át N,N-diraetilfon&aB«öbaa melegítjük, majd a. keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lebiíbti ás csökkentett nyomáson betöm érsy kjük. A maradékot eüi-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, a szerves tézist MgSíL felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson betöményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kfomatografáljuk (diklóttnetán/raetaaoVÖ,88 ammónia ~ 98/2/0,25), így
8,80 nsg cím szerinti vegyületet nyerünk világosoarancs/sárga szilárd anyag formájába.
(400 MHz, CDCk); δ ippraj 1,66-1,80 (4H, ra},. 1,92-2,02 Í2H, ra), 2,08-2.20 <2H, ra), 3,32 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,85 (IH, ra),6,60 (Itt ra), 6,87 (HL d), 7,20-7,28 -( 11-1, mk 7,32 (2H, ra), 7,38 (3H, ra), 7,97 Í1K. bd), 8,-1-6(¾ d),
LRMS; m/z 538,5(Ml-f)
K33. példa ttírc-BBt5l~3-endo-'(2-mtroaf3ÍlÍ!30}-3-szabkiklo)3.2.ljöktás-8-karboxilát (K33) képklü vegyület
4.64 g (20,7 mmól) K27. példa szerimi vegyülel, 3,21 g (22,7 mmól) 1 -ftuor~2-oiűohenzoi és 3,21 g (23,3 mmól) 'kálinm-karbosát keverékét 2 órán ár 75 ml NyN-áimetüfonsamídban melegítjük 10OeC-oa. Az oldószert ezután csökkentett- nyomásos eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etíl-acetát és víz között megosztjuk, a rétegeket szét választjuk, a vizes fázist etű-acetáftal exfraháljuk, A szerves fázisokat MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük, csökkentek nyomáson betömésyiljük, így 7,50 g cím szerinti vegyüietet nyerünk viíágosusrancs színű olaj formájában, amely állasra kikristályosodik.
’H-NMR(4Q0 MHz, CDCk): ójjspm) 1,48 (9H, s), 1,80-1,87 (2H, m), 2,00-2,16 (4H, m), 2,16-2,41 (2H, m), 3,67-3,94 (IH, m), 4,14,39 (2H. m), 6,60-6,74 (IH, m), 6,69,74 (IH, d), 7,39-7,45 (IH, m), 8,10-3,21 {IH, d), 8,68-8,77 (111, m)
K34. példa
N-j(lR,SS)-3-;Benzi5-3-azabt!eíklel3.3.ÜÍhex-ű-íÍl-N-(2-nífrefen!ljamí» (K34) képlet» vegyület
9,59 g (33,2 mmól) káliaiH-ksíboMáíot, majd 1,67 g. (1:3,3 mmöl) l-ftuor-d-íiitroheozoli adagolunk 40 ml Ν,Ν-dimeklformasíldbim oldott 2,50 g (13,3 mmól) (1 R.5S)-3-benzsl-3-azabiciklo[3.1 .Öjhex-ó-íl-ammtez: í WO 9318001) és a keveréket f30eC-«o 18 órán át keverjük:. Az anyagot ezután lehűtjük, szűrjük, a szürletet csökkentett .nyomáson IJteőménynjük, a visszamaradó anyagot etií-acetát és víz között megosztjuk, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes lazáit háromszor eA-acetáttaí extrafeáljuk, a szerves oldatokat sóoídattsi mossuk, MgSO< felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményitjük. A visszamaradó barna színű olajat szlükagéfen kromaíografáljttk {peután/etil-acetát ~ 95/5 ->90/10), így 3,11 g cím szerinti vegyüietet. kapunk narancsszínű kristályos anyag formájában.
’H-NMR (400 MHz, CDCb): ö (ppm]: 1,64 (2H, s), 2,54 (2H, mg 2,96 (1H, s), 3,18 (2H, 5 m), 3,62 (211, s), 6.68 (IH, m), 7,19 (SH, m), 7.29 (511. xn), 7,43 (IH, m), 7.96 (IH, bs), 8,16 (SH, ra),
LRMS; m/z 3O9,8(M:)
K35. példa
N-(9-Kenzil-3-osa-9-3Zííbteil<loí3.3,ljn8n-7-lS)-N-(2.-5iifrof&usl)~exo-amín (K35) képletű vegyület
HÖ,
A cím szerinti vegyüietet a K.28. példa szerinti vegyületböl álbijuk elő a K3.2. példa szerinti eljárással, a termék világosnaranes/sárga szína szilárd anyag, kíhozatal 63%.
5H-HMR (400 MHz, CDCb): δ [ppmj 1,90-2,10 (4H, m), 1,90 (2H, s), 3,82 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,97 (2H, d), 4,90 (111, m), 6,60 í IH, m), 7,00 (ΪΗ, d), 7,30 (IH, m), 7,35 (2H. m), 7,40 (3H, m), 8,00 (IH, d), 8,18 (Hí, d),
Í.8A18. m.te 354,1 1 MII j
Κ36. példa teré-etttil-?-end<M^^6rossntl»«>>3-O'X»*íkaz^ídkl«.|3.3.1ia«nás-Ű-k&rboxiiát (K36> képletű vegyület
HsC-zCHj jf
H»C0,
A cím szerinti vegyüietet a K29. példa szerinti vegyöletböl és í-íluor-í-nitrobenzoroól állítjuk elő a K.32. példa szerinti eljárással, a termék sátgásnsiranes szína olaj. kíhozatai 99%,
Ή-NMR tdOOMffz, COCk); δ [ppsií 1.50 (9H, s), 1,8.0 (2ff, m), 2,38 {2ff, m), 3,75 <2H, m), 3,85 (2ff, m), 3.95 (1ff, rn), 4,10 (ÍH, a»,.418 {1 ff, m), 6,60 (Hí. rn), 6,80 (íff, áj, 7,40 (Íff. ra), SIS (I ff, di, 9,22 (Sff, áj,
LRMS', ró 3641 í.MH }
K37. példa
Aí-{9--Abií-3-tía-9-azí-jbieikiöj3,3,íliuf«-7-ilkA:-(2”iútrofenil)-exö-ambs (K37) képletű vegyület
A cím szerinti vegyüietet a R36, példa szerinti vegyületbői és i-fiuor-2-nittohenzo-lbóí állítják ele a K32, példa szerint. A tenraék sárgásnarancs szinti olaj, kíhozataí 55%.
:ff-NMR <400 MHz, CDCffk δ (ppm) 1,90 (2ff, m), 2,10-2,32 (4H, m), 3,25 <2H, s), 310 (4ff, m), 51151 (2K, mi, 3,80' I2H, mi, 6,62 (IH, mi, 7,0 (1 ff, dj, 7,40 {{ff, mj, 7,91 (IH, d), 8,15 (IH,d),
LRMS: sn/z 320,3 (Mff ’ j K3S. példa
Etsl-3-exo-(2-amlö©asiil5no)-8-azabíeiláo{3.2.llö:ktán-8-karboxilát (K38> képletű vegyület
16,9 g (52,9 mmól) K31. péláa szerinti vegyület és 2 g 10% paliádlmn/széa keverékét. 50 ml metanolban és 300 ml etsil-acetáíban 1 atmoszféra iiidmgénriy ©máson hidrogénezünk szobahőmérsékleten 15 órán át. A keveréket ezután Arboeelb-en szűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson betöményfíjük, sgy í 4,7 § sötét színű .szilárd anyagot nyerünk.
lí-NMR <3.Ű0MHz, CIX11 : 6 (ppmj 1,30 (3ff, íj, 1,43-1,63 <2H, ml. 1,79 <2ff, tn), 2,00-2,1:8 (4H, m), 318-3,35 (2M, bsj, 3,78 (IB, m), 4,15 (2ff, < 4.39 í2ff, bsj, 6,65,80(4«, m),
LRMS : nVz 290 (Mikj
K39. példa
N''~(8-B«nzíI-8-azablríkfol3,2.Hoki-3-íl}-exo~l,2-bes:zoIdíandn (K30) képkuű vegyidet
8,80 g (26 mmól? 26 imnél K.32. példa szerinti vegyület és 10% palládium/szén keverékét 308 mi eíil-aeetátbas és 50 mi manóiban 1 atmoszféra hidrogénnyomáson 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ArboceK-en szűrtük, a szörléiet csökkentett nyomáson betöményftjük, igy 7,23 g cint szerinti vegyületet nyerünk sötétbarna ólai iormgjában.
’H-HMR (400 MHz, CDCb?: δ íppsaj 1,59 (2Ή, m}> 1,67-1,76 <2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,06-2,15 12K, mi, 3,27 (3H, m), 3,52-3,67 (3H, ut). 6,60,72 (3H, m), 6,78 (IH, ta), 7,20-7,28 (IH, m), 7,32 (2H, tn), 7,38 (2H, d),
LRMS: m/z 308,6 (MH'j
K40, példa
A:-endo~(2-Aíninoi«sril)~lk-(b-azab5Cíidep,2.1 jokt~3-il)nmin (H4Ö) képlető vegyület
25,0 g (I11 nimól) ón(0)-klorld-dihiárátot adagolunk 5 g-os egyenlő részletekben 200 ml etanoíban oldott 7.50 g (21,6 ómtól) K33, példa szerinti vegyiiletbez 25 pete alatt: és a kapott keveréket 2 órán át viaszaiélyatás közben melegítjük. A keveréket ezután lekötjük, csökkentett nyomáson betőményitjük és a visszamaradó anyagot 6 M tíátrium-bidrexiddai mfiglögosíbuk. Ezután eiil-acetátot adagolnak hozzá, a kapott keveréket cellken szűrjük, a rétegeket -szétválasztják, a szerves fázist MgSO* felett szárítjuk, szúrjak, csökkentett nyomáson birtömenyigük, igy 3,16 g dm szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
L.RMS: m/z 218,3 (MH'l
K4 L példa
N-(2-Am£ttofeníl}-N~(3-benzd-3-azabififoj3.í,Öjhex-ó-sljamíi5 (K4I) képletű vegyület
H >%
2,44 g (43,6 mmol) vasport és 269 mg (2,42 mmól) kalciam-kloridoi adagolunk 1,50 g <4,85 nunól> K34, példa szerinti vegylifethez és a keveréket rissxafedyatás közben I8 órán át melegítjük. Az anyagot ezután lehűtjük, CelHC'-en szűrjük, etanollal átmossuk, a szSmtet csökkentett nyomáson beíőményhjök és toíuollal azeotropizáljuk:, A visszamaradó anyagot szílikagélen kromatografoljuk (dlkl6nne:án/metaeokö,88 .snmtónia
-=97,5/2,5/0,25), sgy 75 1 mg {cím szerinti vegyületet nyerőnk sötétbarna olaj formájában.
Ή-NMR (400 MHz, CDCUl: S [ppm] 1,58 (2H, m}:, 2,49 (2H, ns), 2,81 (ÍH, s), 3,14 (2H, m), 3,48 (2H,
SK 3,60 <2H, s), 6,68 (2H, m), 6,82 11H, m?, 6,95 (IH, m), 7,26 (5H, m),
LRMS : xn/z 280,8 (MH:j
K42, példa
N!-(9-genXsl-3-{Sxa-9-azabív:iki<>(33,l(simr-7-ií)-l,2~ex<5-beHz<sld5í5mln (K42) képk'íá vegyület
g i s 1 mosói) K35, példa szerinti vegyület és 0,5 g Iö% pabádfom/szés keverékét 60 osí elíl-acetáfoaxÍ I atmoszféra hidrogérntyotnáson 4 órán át szobahómérsékietes hidrogénezünk, majd Arbocei/R-etí szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 2,,87 g d© szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
’H-NMR (400 MHz, £DCb): δ [ppm] 1,80' <2H, m), 2,08 (2H, m>, 2,78 (2H, s), 3,17 (IH, s), 3,30 <2H, s), 3,80 (2H, d). 3,90 (2H, s>, 3,95 (2H, < 4,60 ΠΗ, mj, 6,65 (ÍH, m>, 6,70 ( I H, m), 6,30 (2H, m), 7,23 (IH, .m), ?,30 Í2H, m), 7,40 <2H, d),
LRMS: 323,7 & ?25,3 (Μ1Γ)
K43, példa íerc-Ktut£Í-7-e»de-<2-ams5iöanlfino)-3-«xa-9-azs£bleíldo(3J.linnKán.-9-karbexílát
A cím szerinti. vegyületet a R36. példa szerinti vegyidéiből a K42, példa szerint sildjük elő, a tennék barna ólai, kihozatal 97%,
Ή-NMR (400MHz, €1X10: S [ppm] I.üO (211, bs), 1,50 (9H, s), 1,60 (iH, s), 1,85 (2H, d), 2,15-2,32 <2H,m), 3,70-3,35 (SH, táj,4,00 (HL bs),4,10(IH. bs), 6,62 (2Ή, sfo, 6.70 (IH, m),6,78 (Hí, m),
LRMS: 334,1 (Mii)
K44, példa
N^~)9-Áll5l-3-t5a~9-az3ib3xvllíJe('5-3,l]5in5Í-7-d).l52-es:o-beKzoidís5nüs (K44) képiéül vegyület
3,9 g: (12,211 mmől) K.37. példa szerinti vegyület, lö g vaspor és 10 mi jégeeet keverékét 150 mi víz/etasrol-ö/l etegyben vísszafeilyatás közben 1 órán át tneíegííütűc,. majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlök 1 M ttátaom-hldroxld ofuadal rneglúgosítjttk, eiíl-acetátdh hígítjuk, szűrjük, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist háromszor etil-aeeiádal exnaitáljuk. A szerves extratomc-kat egyesítjük,, sóoldattal mossak, M-gSOz. felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson betoményltjűk. így 3,7 g cím szerinti vegyületet «verünk barna olaj formájában.
‘H-NMR (40b MHz, CíXllj): e [pptfej 1,77 (2H, ms, 2,10-2,25 (4H, m), 2,45-3,20 <3H, bs), 3,20-3,45 (ÓH, m), 5,10-5,50 (2.H, sn), 5,40 (IH,m), 5,80 0H, ns>, 6,60-6,85 (4H, t<
LRMS sxs/z 290,1 iMK)
K45, példa
EtR-3-exo-(2-tneth-lH-be«zűmíiszol”í-lÍ)~8-s5Z5ifefeíkfoi3.2.1joktán-8-kíírbox!lát •K45) képietü vegyület
14,7 g. (50,8 mmol) K38. példa szerinti vegyihetet. 200 ml trietsksrtoacetátban vi.ssza&fyatás közben 18 órán át irtelegitank, maid lehűtjük, csökkented nyomáson betönsényitjük, igy 15,9 g cím szerinti vegyületet «verünk barna olaj formájában, amely állásra kikristályosodik.
’H-NMR (300MHz, CDC1,) : § fppm] 1,19-1,31 (2H, m), 1,40 (3H, ni), 1.32 (40, itt), 2,20 (2H, tfo, 2,62 (3H, s), 4,31 <2H, m), 4,57 (2H, bs), 4,74 (1H, tfo, 7,1 S (2H, m), 7,49 0H, ms, 7,64 (ÍH, ta),
LRMS : tó 314 ί ΜΗ”)
KfO. példa l-(8-BedZ3í-8-aza5>fe5kioj3.2J j<tkt-3-0's-exo-2-met8~IH-henzímidszoi (K46) képietü vegyület
//
17,00 g (55 tmnól) K39. példa szerinti vegyületet visszttfolyatás közben 250 ml triefji-ortoacet&tban 16 órán áí melegítünk, majd lehűtjük, a felesleg írietil-orímseeíátot csökkenteti nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz 3 g 4-íölnolszufforssavat adunk és 250 ml tobolbats 18 órán át visszafolyaíás közben melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, csökkentett nyomáson eltávolítják, a maradékot difclótnsetáafeaa sznszpessdáliuk, telíted nátrium-karbonát oldatta!,. vízzel, majd sóoldaftal. mossuk, a szerves fázist MgSO* féled szárítjuk, szűrjük és csökkented nyomáson beiösnértyíijök. Így 18,32 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
‘H-NMR (400 MHz, CDC1;): ö fppm] 1,65-1,74 (2H, sn), 1,74-1,82 (2H, ra), 2,14-2,28 <2H, m), 2,58-2,72 (SH, ns), 3,40 (2H, bs), 3,66 (2'H, s), 4,56 (ÍH, ms, 7,16-7,32 (3H, ms, 7,37 <2H, m), 7,47 í2H, á), 7,66 (2H, m),
LRMS:tó33i,9(MH;)
K47, példa l-(3-Ben?,U-3-azabse5klöj3,1.0jhííx-6-ó)-2-s3eriMI3-l5e5izimtáazöl (K47) képlet fi vegy ület
751 mg (2,69 mmél) KAI. példa szerinti vegyületet feloldunk 10 ml ecetsavaréüdridben,. 130%3-os 18 órán át keverjük, -majd íehötiük, pH«8 értékig telített vizes nátrium-karbonát oldattal meglúgoslíjuk, snajd háromszor edl-acetáttal extraháljuk. A szerves exítatemokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, MgSCh felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson. tadtnényítj&k. A visszamaradó -barna olajat szilikagélen krontaiogralaíjttk (diklórmetáfemeíanol/0,88 antmóma 97,5/2,5/9,25}, így 200 mg (cím szerinti vegyületet nyerünk barna olaj formájában.
’H-NMR (386 MHz, CDCh): b fppuij 2,02 (2H, sí 2,60 <SM, m}-, 3,34 .(2H,m), 3,59 Í1H, s), 3,66 (2K, s), 7,18-7,43 (8H, m)f 7,64 (i H, m),
LRMS-: m/z 364,0 (MIT)
K48. példa tere-Sutil-3-(3--ex!í-|4-((met5lsznííonlí)amsnojbenzil)-fe2,A-oxa4jaz»l-5-ií}-S-nz©bíeikio[3.2,l]oktán-8-k»rb©:xrlát
l,t) g (3,91 sínről) K2Ö. példa szerinti vegyületet íö üti átklórme-tánban feloldunk, hozzáadunk 815 gl (4,69 mmól) N-etiídítzopropilandnt, majd 1,48 g <4,68 mmól) bisz{tetrametilési->fiaorfortnamidín-m-mhexaűuoríoszfátot. és a kapott keveréket szobahőmérsékletet! 1 órát! át követjük. Ezután 1,1 A g (4,69 tntnő'l) Nkid!tixi-2-(A[(meíilszaÍfeföil);!íninojfenil)etsnÍÍnidsavat (J.Meá.Cbetn, 1993; 36(11); 1529} és 680 «1 (3.91 tantól) N-etiíd-iizopropiláminl adagolunk, a kapott, oldatot szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, -majd 5ö°C-ra melegítjük, hogy betőmeaytísük'.. Ezután hozzáadunk 20 ml dioxánt, a kapott oldatot 120°C-on 3 érán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, eril-aeeiáttal hígítjuk, 10% vizes náúitnsr-hidrogéu-karboaát oldattal meglügosítjuk, -a rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist etS-aeetóttal extmltáljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson hetöményitjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatograláfjuk (dlklörmeíás/raetanol -- (98/2), így 1,48 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
’H-WR (400-MHz, CDCE): § [ppm] 1,45 (9H, s), 1,65 (3-H, m), 1,75 (3H, m), 1,95-2,10 (óik m), 3,65 (2H, s), 4,00 (21-1, s), 6,90 (1H. b«), 7.20 <2H. d), 7,30(211, tn)
KA9, példa
9-Benzíl~7-(2-mettl-exo-IH-benzím5áazoí~í-ií>3~oxs5-7-azahidkto(3Akl].íioná.ts (KA9) képletü vegyüiet
2,87 g (8,9 mmól) K42.. példa szerűid vegyület és 20 ml tnetíi-ortoaceíáí keverékét visszafoíyatás közben 8 órán át melegítjük, majd lehűtjük, csökkentett nyomásén betöményítjük, sz olajos maradékot szilikagélen kromatograíáíjak (etíl-acetód'pentán - 20/80), így 1,47 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában.
Ή-ΝΜΪΪ. (400 MHz, CDCi;í): ö (ppsjj 1,78 (2H, m), 1,90 OH, s), 2,05 (2H, m), 2,75 (2H, s), 3,80 (2H, d), 3,90 (2H, ss, 3,95 <2H, d), 4,60 (1H, ed, «,60 (2H, tsts. 6,80 OH, d), 6,90 (IH, m), 7,23 (IH, s< 7,36 (2H, m), 7,38 (2H, m)
LRMS: máz 348,1 (MET)
K50, példa íerc-Butíl-7~(2-metíl-eíiíJo-lH3reHZímidazöl-l-Il)-3-oxa-9-íSzsbíciklo(3.3.Sjsí>nÍÍK-9-kaí'feoxskít (K50) képietű vegyidet
1,88 g (5,6 mmől) K.43. példa .szerinti vegyületet 20 mi föietii-ortoacetáUsan oldunk, majd visszafoiyaíás közben 7 órást át melegítjük. Ezutáo bhötjük, csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot 250 ml toluolban oldjak. Ezután hozzáadnak 300 mg (1,57 mmöl) 4-tölaolszuÍfonsavat, a keveréket visszalblyatás közben 2 órán át melegítjük, maid (sütjük, Áz oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot etíl-acetátíai szuszpendáljufc, 10% vizes nátriam-hiárogén-karitonát oldattal mossuk, a szerves fázist Na2SO^ felett szárítjuk, szűrjük és csökkesíted nyomáson betöményítjük, így 1,64 g dm szerinti vegyületet nyerünk.
Elemanalizts a összegképfeü vegyületre:
mért: C. 67,00; H, 7,67; Ν. 11,64%, számított. C. 67,2.0; H, 7,67; Κ 11,64%, •H-NMR (400MHz, 0X30; 8 (ppm) 130 (9H, s), 2,30 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,60 Í2H, m), 3,62-3.80 <4K, m), 4,12 {IH, m), 4,25 (ÍH, d),4,40 OH, d), 7,20 (2H, m), 7,65 (2H, m)
LRMS: m/z 358,2 (Mí-f)
Kői, példa
9-Affil-7-(2-medl-eso-HI-benzin«dazol-t-d)-.3-da-9-azabídldo[3J,Í.}nonán (Kői) képietű vegyüld
H„C
3,68 g (12,21 mmól) K44. példa .szerinti vegyületet.20 mi tnettl-ortoacetátban oldunk, 16 órán át vissza4ί folyatás közben melegítjük, majd -a felesleg bóetil-mtoaeetátot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajat szüikagékm kromatografáljak {dlklórnseíáa/metaol -- 99,5/1). A terméket 80 ml tokióiban sztiszpendaljuk, hozzáadunk katalitikus mennyiségű para-tólnofezatfonsavat és a keveréket 3 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd kötjük és csökkentett nyomáson feeiöményiíjük. A maradékot etil-acetáttai oldjuk, vizes, telített náírium-hiárogémkadxmáí -oldattal, vízzel, majd só, vízzel, majd stkddattal mossuk, a szerves fázist MgSCO felett szárítjuk, szűrjük -ás csökkentett nyomáson betöményüjük. igy } ,25 g: cím szerinti vegyületet nyerünk világosbarna szilárd anyag formájában,
Elemasaltzís a CssHjéfovSálJSHÓÖ ósszegképietü vegyülede: mért: C, 67,81; H, 7,44: N, 12,86%, számított: C, 67,6I; H, 7,47; N, 13,14%, 'H-.NMR (400 MHz, CDí3!d: § (ppmj 1,50 (2H, m), 2.25 s2H, d), 2,63 (3H, sj, 2,80-2,90 (2H, m), 3,303,60 (ÓH, m), 5,10-5,40 (2H, nt), 5,85 (fel, m), 6,75 (IH, ml, 7,20 <2H, m), 7,60 (IH. m), 7,71 (iH, ra),
LRMS:rtez3I4(M+H0
K52. példa exo-1 -(8-Azsbfelkló (3,2,1 fokt-3-il)-2-merii-1 H-beszimidazol (K52) képletö vegyidet
1,3 g (4,15 mmö-l) K45. példa szerinti vegyületet 30 ml 6 u sósavban 12ö'C-on 20 öm alatt melegítünk, majd fehóíjük, í 5%-os nátritan-feidmxtd oldattal meglúgositjok és négyszer diklörmetánnal extraháljak. A szerves -fázisokat egyesítjük, MgSÖ* felett szárítjuk, színjük és csökkentett nyomáson betöményitjük. A visszamaradó anyagot szilíkagéten kromafogralátjuk (dikÍórmstátePíetanol/0,88 ammónia - 95/55).5), igy 600 mg (cím szerinti vegyüteteí nyerünk szilárd anyag formájában.
Ή-NMR. (300MHz, CDCIj) : Ó [ppm] 1,64-1,98 (ÓH, m), 2,49 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,66 (2H, m), 4,50 (tik m), 7,12 (2H, m), 7,51 (IH. m), 7,63 (IH, m)
LRM8 : tó 242 (Ml-f)
Másik módszer
2,82 g (44,8 mmói) ammónia-m-formától adagolunk 2,84 g (8,6 mmói) K46. példa szerinti vegyületbez és pMládóit-bxdPoxidfeoz 60 ml cisnoiba®. A kapott keverékei visszafolyatás közben 1,5 órán át melegítjük, majd hagyjuk. szobahőmérsékletre lehűlni, .AnxseeldJ-en szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó .anyagot szilifcagélmt krcusafegrafátjuk <dlkl6rm.etáa/metaaol''ö,8S -ammónia (98/2/0,25 -> 95/5/0,5), igy 1,74 g eim szerinti vegyületet syerüsk.
’K-NMR (400 MHz, CDChÓ ó jppmj 1,74-1,8? (4H, m), t ,90-2,02 (2H, m), 2,53 (2H. m), 2,63 (3H, sj, 3,76 (2H, bm), 4,56 (tik m), 7,13-7,25 (2H, m), 7,52-7,57 (IH, m), 7,64-7,71 (IH, sa),
I.RMS: m/z 242,1 (MHfo
KS3, pébhs undo-l-(8-<Azabfeíkloj3.2..1jökt-3-d)-2-metít-lH-beuzí»ddazol-djtndrokt»rid (K53) képietü vegyűfet
2.Ö g (.9,2 nrntól) K4Q. példa szerinti vegyületet 56 ml tóeril-orto&cetátban 1 5Ö”C-on 1 órán át visszafoiyatás közben melegítünk, majd lehatlak, csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot etii-aeefátban oldjok, telített vizes oátriartj-hídivgén-karhonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk, szikjük és csökkentett nyomásén betötnányiíjök. A maradékot 50 ml (2,25 M) metanolos sósavban oldjuk, vísszaíóíyatás közben 24 érán át melegítjük, majd az oldószert csökkenteti: nyomáson eltávolítjuk, így 1 ,ö5 g -cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér, szilád anyag formájában.
Ή-NMR 14ÖÖ MHz, LbO): ő [ppm] 220-2,42 (6H, m), 2,71-2,84 (2H, m), 2,86 (3H, s). 4,21-4,27 (2H, tnk 4,94-5,06 (IH, mi), 7,50-7,55 (2íí, ni), 7.68-7,74 (1H, m), 7,75 (1.H, ra),
K54. példa endo-1-(8- .Vabfekkt 13.2.1 fekí-3-41}- 8 K-benzmmteot (K54) képié ifi v egy űl et
1.10 g (5,66 mmól) 06. példa szerinti vegyületet 30' mi ttietd-ortoformáifean visszafolyaíás közben 3' érán át melegítjük, majd az. oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó aayagot 1 órán át víszszafelyatás közben melegítjük 30 ml díoxáfekosrcentrált sósav ~ 2/1 elegyhen. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítják, a maradékot telített sátóum-fafoonát oldattal meglúgosítjuk, háromszor diklőrmetánnai exttaháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, MgSO* felett szántjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bekeményítjük, A visszamaradó anyagot szílíkagéíen kmrnaiograíáijuk (<iíklör-netán/metasol/0,88 ammónia ~ 98/2/0,25), így 540 mg (eím stoerínri vegyületet nyerünk garat formájában.
LRMS: ra/z 228 <MH>
K55. példa l-C3-Azubieil<l<s(3.l.tl|hex-h-il!-2-me£il-1H-(?enzimidnzoi (K55) képlelő vegyűlet
KN
M
200 mg (0.70 mmól) K47. példa szerinti vegyűlet, !:,4g (22,2 mmól) anunóníum-formát és 90 mg (10% pailüdíttm/széíi keverékét lö ml metarsoíbsifi visszsrölyatás közben 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük, Cehteib-en szűrjük és további metenoibl átmossuk. A. szürietet csökkentett nyomáson feetöményitjük, Így egy sárga olajat nyerünk, ezt szílíkagéíen krematografeíjük (d5kiórmetán6netanol/6,88 ammónia ~ 95/5/if, így .56 mg (eím szerinti vegyületet nyerünk.
’H-NMR (400MHz, CDC1;): S [ppm] 2,12 (2R ro), 2,63 (4H, m), 3,02 (ÍR m), 3,18 (2H, d), 3,50 (ÍR s), 7,22 (2R ro), 7,42 {IR m>, 7,66 (1 R m),
l..RM$:m/z2!4,5 (MR)
KS6. példa
N-(4-(j5-exö-(8-Azabjeíklo[3.2<í]ekfe34l)-í,2,4-nxadiazol-'3-djn5etd)fend)!netánsz«lí«Hamid (K5ó) képletü vegy idet
I ,48 s (3,20 mmől) K48. példa szerinti vegyűletet 15 mi 4M .sósavas/dioxánban 2 őrön át szobahőmérsékleteit keverünk, maid sz oldószert csökketrtert uymnásöu elpárologtatjuk, az olajos maradékot diklórmeíán és nátrium-karbonát oldat kozott megosztják, a fezisokat szétválasztjuk, a vizes fázist kétszer dlkiórraeiánnal extrsháljuk, a szerves extmkíamokat egyesítjük, MgS<% felett szárítjuk, szö-jük és -csökkentett nyomáson betörnényírjük. A visszamaradó anyagot szilíkagélest kíxtssaíograíáljuk t<hklőrHíötáa/metatiokí),88 ammónia = 98/2/0
89/10/1), Igy 375 mg (cím szerinti vegyűletet nyerünk kanra, szilárd anyag formájában,
‘.H-NMR (409MHz, CÍXR): ó ipproj 1,70 (4H, hí), 690 Í6H, m)„ 3,00 (3H, s), 3,30 (ÍR ru). 3,58 (IH, hs), 3,62 (1H, m), 4,90 (2H, s), 7,15 (2R d), 7,30 (2R ro),
6RMS: m/z 363,1 (MR)
Κ57» példa
7-(exo-2-Met0~ní-lteHzi«ddaznl-í-il>-3-öxíí-9-szab5eíldo[3,3,llnonán (K57> képletü vegyület
g (15,8 marói) aararöninm-formátrö adagolunk 1,1.2 g (3,2 mmól) K49. példa .szerinti vegyütethez ás 0,1 g palladium-hldroxidltez 50 ml etanotban, majd a kapott keveréket 2 órán át visszafhiyatás közben melegítjük. A reakciót szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd Arboeelt-’-en szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélea kromatogmfáljuk (diklőrmeián/roelirool/0,88 ammónia ~ 97/3/0 -> 89/5/1), tgy 651 jstg (dm szermti vegyöletet nyerünk.
Eíerosnaiízis· a C!SHf>N2O; 0,5 H6O összegképlete vegyületre: mért: C, 67 Jó; R 7,79; R 13,47%, számított: C, 67,64; R 7,57; N 15,78%, ’H-feMR (990 MHz, CDCIJ: ő [ppmj 2,10 (2H, ta), 2,65 (3R s), 2,80 Í2R mi, 3,18 (2R s), 3,90-4,00 (4R ro), 5,07 (IH, m), 7,18 (2H, ro), 7,60- (lR d), 7,70 (ÍR d),
6RMS; m/z 258,2 (MR)
K58. példa ?-endH2«Metil-1 H-besztmidazob 1 -d)-3-8xa-9-azabícskíu (3.3,1 formán (K58) képletü vegyület
1,64 g /4,59 mmól) K5Ö. példa szerinti vegyületet 15 ml 4 M sósav/dioxáhban szobahőmérsékleten 1 órán át kevertek, majd .az oldószert csőkkemeb nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot pH---8 értekre megíógosítjuk vizes nátrima-katbonát oldattal, majd a vizes fázist kétszer dikiórmetáanal extraháiíuk, a szerves oldatokat egyesítjük, sóoldattai mossuk, MgSCu felen szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményitjük. így 1,08 g eim szerinti vegyütetet kapunk sötét színű szilárd anyag formájában.
Oí-NMR (400MHz, í'DCh): 5 fppsuj 2.20 (2H, »& 2,60 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,25 (2H, m), 3,72 (4H, m), 4,70 (TH, m>, 7,20 (211, m), 7,70 (1H, m), 7,75 /ÍH, m),
LRMS: «áz 258.1 (Mrf)
K59. példa
7-(exo~2-Meíil-tH-besszísosdaz&t-l~si)-3-tia~7-azíib5eikkíi3-34 jöooáo (KS9) képletű vegyidet
176 mg tö,192 mmól) triss(dihenriljdioacetcst)dipalkSumot és 82 tag (Ö,192m mól) 1,4bis2(dt£enil&S2fiaö)butá«t 30 gémig walridrolbrimban kevertek, majd hozzáadunk 10 ml tetmhidrofiuáaba» oldott 1,2 g (3,80 mmól) K5L példa szerinti vegyületet és 0,70 g (4,6 mmól.) 2-raerkapíobeazoesavat és a kapott oldatni 16 óráé át keverjük, majd csökkenlett nyomáson betöményitjük, igy egy vörösszinü szilárd anyagot nyerünk, ezt szjlikagélea. tisztítjuk (dikMnnetánteetanol -·-* 97/3), majd a kapott terméket dikiórmetánban oldjuk. telkest nátrium-karbonát .oldattal, majd vízzel, majd sóoldattai mossuk, a szerves kizsst MgSO« féléit szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson betöményitjük. Így 0,66 g cím szerinti vegyületet nyerünk bamásszíuü szilárd -anyag .formájában, dl-NMR (400 MHz, CDCÍ?» ó [ppml 2,05 (2H, m), 2,52 (2H, d), 2,63 (3H, s), 2,83 (2H, m), 3,31) (2H, d),3,60 <2H, s), 6,70 (IH, m). 7,1-7,23 (2fí, m), 7,60 (IH, m), 7,70 (IH,m),
LRMS: m z 274,3 (MH5)
Kóü. példa l-j(Benzífoxi)karbönílj-3-azetidínk£irbuasav (KéÖ) képletű vegyület
0,50 g (4,9 mmól) 3-azetidiukarbütisayat, 1,25 ml (9,8 mmól) IriíJtcíiiszilsl-kloridoí és 2,20' ml (12,6 mmól) N-etiirislzopropilarsKtí visszaíblyatás közben 20 mi dikiórmetánban 20 percig melegítünk, majd a keveréket jégfürdőií lehűtjük ss hozzáadtak 9,92 ml (6,4mmói) heozilklérformátot. A kapott: anyagét szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük,, araid -telített vizes nátrinm.-karfeonát oldatot aduok hozzá. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes fázist -pH~2 értékig 2 n sósavval raegs&vanyiíjuk és háromszor etil-acetáttal extrafeáljuk. A szerves fázisokat egyesítjük. ,MgSO4 felett száritjak, szűrjük, csökkenteti nyomáson betösnényhjük, így 1,01 g cím szerinti vegyületet -nyerünk harsa olaj: fonaájábas.
/H-NMR (400 MHz, 030^ § (ppsuj 3,44 (IH, m>, 4,21 (4H, d), 5,09 (2H, sí, 7,28-7,41 (SH, m>, LRMS: m/z 253,1 (MMH/)
K61. példa l-(tere-Rntoxiksrhoníi)-3-juetidrnksrhmss5ív (Kól) képleté vegyület
OH \ O
3,02 g (13,8 mmól) di-terc-feaíü-díkarbonátot adagolunk ÖöC-on 1 g (10 mmól) 3-azettdm-kaibonsavh.oz és 1,8 g (13 mmól) kálium-karbonáthoz, -amelyeket 18 ml vízben és 18 ml áioxánfean szosrpeodálíunk keverés közben, .majd a kapott anyagot hagyjak szobahőmérsékletre melegedni A keveréket, még 15 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményitjük, a visszamaradó anyagot pHM értékig megsavanyi^ak 1 M citromsav oldattal, majd háromszor-ddtfétmetámtal exiraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldaítai mossuk, MgSO.: léiéit szárítják, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 2,1 g cint szerinti vegyületet nymunk fehér, szilárd anyag formájában, 'H-NMR (409 MHz, CDCb): ö (ppm] 1,44 (9H, sj, 3,38 fiH, irt), 4,14 <4M, m),
LRMS: 3/2 200 ·;ΜΗ')
K62. példa tere-13utd-(ÍS)-3-(exe-3-j2-meíll-ni~be»zímldsszol~l-il)~8-5iZ5ife5cikfe(3.2,ljokt~8Hl)-l~ fenilpropdkarbamát
395 mg (1,86 mmól) nátónm-íriacmoxlbórfeidritfeí és 75 mg (1,25 tmnölj jégecetet adagolunk 390 mg (1,24 mmól) K5.2. példa szerinti vsgyötefeez és 341 mg (1,37 mmölj K.7, példa szerinti vegyűíethez, amelyeket iö ml dikiórmetánfean oldottunk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 18 órát: át keverjük. A keverékei ezután 10% vizes nátrium-karbonát oldattal meglűgos-ftjuk kétszer, dikiórmetánnal ex-rahálptk. a szerves extrakiumokat egyesítjük, sóoldaítai mossuk, MgSÖ4; feléit szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson feetöményítjük. így 444 mg (cím. szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában.
'H-NMR (400MHz, CDChj : ö (ppml í,37 (9H, s). 1,72 (4H, m), 1,88 (ÍH, m). 1,98-2,15 (3H< m), 2.50 (2H, R, 2,62 (5H. m), 339 (Hí, mi, 3,45 (Hí, «)>,. 435 I Hí, mi, 4,87 (Hí, s), 6,50 (Hí, m), 7,20 (2H, m), 7.25 (IH, m), 736 <4H, m>, 7,58 (IH, ml, .7,66 OH,<
LRMS : ot'z 475 3317
K63. példa teí'e-SetsHÍS}~3-jendo-3~(2-metil-IH-henzlnddazol-l.-íli“8-in-í-fmííipropilkarl>amát
/=**$ κ 1
480 mg (1,93 suttól) K7. példa szerinti vegyüietet és 690 mg (1 ,91 mmól) K53, példa szerinti vegyülőtét 600 .mg (2,83 ómtól) nátrirnn-Riacetoxihórhidrlddei együtt 30 ml jégecet/diklóroaetán 1/9' elegybes 30 percen át szobahőmérséklete keverünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 6 n NaOH eleggyel meglágosítjnk, maid háromszor diklórmdásnai extra-báljuk. A szerves extraktonókat egyesítjük, MgSÖ4 lelett .szárítjuk, szűrjek, csökkentett. nyomáson betöményitjük, igy 909 mg cím szerinti vegyüietet nyerünk hab tormájában.
LRMS : m/z 475.1 (MH)
K64, példa ferí:-B«í5i-(iS)-3-P-exo-3-(4-|imettlsz«lfenll}s5mhio|benz05~í,2,4-oxadiazöl-5-!lj8azabídklo|33,ihskt-8-íl]-l-fenilpropílkarbamát (K64) képletű vegyüld
NHSOjMe
A etm szerinti vegyüietet a K7, példa és K56. példa szerinti vegyüleíekbői állítjuk elő a K62. példában leírtak szerint A nyers terméket sziitfcagétea krotnatograínljak, (diklónoelán/meianol -- 99/1 98/2), így 399 mg (cím szerinti vegyüietet nyerünk fehér hah termájában.
Ή-NMR (400MHz, CDCh): ö [ppm] 1,38 (91-1, s), 1,55 (SH, bs), 1,70-2,10 (12H, m), 235 (3H, m), 3,00 (3H. s), 3,19 (IH, m), 3,25 (IH, m), 3,3? (IH, at), 4,00 (2Ή, sí, 7,10-730 (9K, m),
K6S, példa tere-Sutil-(lS)-3-{?-(«se-2-n!etii-lH'benzlmida2ol-l-íl)~3-síxa-9-azabidldol33/Hnon-9-íl|lénilpropilkadumdt (K65) képletű vagy elet
A cím szerinti vegyületet a R.7. és K57. példa .szerinti vegyöíetekból áliitjök eiö a K64, példa szerint A termék fehér, szilárd anyag, kihozatal 90%.
Efemanalizts a összegképteíü vegyüietre:
mért: C, 69,10; H, 7,91; N, 10,47%, számított: €, 68,97; H, 7,90: N, 10,37%, !H~NMR (400 MHz, CDCfe): S1 ppsrl 1,40 (9R s), 1,78 (2R «}, 1,90-2,08 (2ri, m). 2,62.(3H, s), 2,552,95 (6R ttp, 3,92 (2R m), 4,05 (2H, m), 4,90 (IH, s), 5,65 (IH, ra), 6,15 (ÍR d), 7,18 (2R ra), 7,25-7,38 (511, m), 7,42 (IH, dk 7,70 (ÍR d),
18MS:. m/z 491,2 (MH+)
K66. példa terc-8»t!Í-(lS)-3-]7-(esís-2-K!eriS-lli-feeítzímidííZol-l“tií-3-í5Si“9-azabirikio]3.3ri[non-9-sl]-lfe n ilp r o pt Ikar ha má $ (K66) képiét» vegyidet
A sím szerinti vegyületet a K.7. es K39. példa, szerinti vegyületböl állitiuk elő a K64. példában leírtak .szerint A tennék fehér, szilárd anyag, kthozatai >·' 2 'H-NMR (400 Mlíz, CDCh): ö [ppm] 1,4 (9R R 1,30-2,0 (4H, mk 2,36 (2R i), 2,64 (3H, $), 2,70-2,90 (4R m), 3,35 (2H, s), 3,45 (2R t), 4,90 (ÍR brs), 6,0 (ÍR br-s), 6,75 (IR ni), 7,20 (2R m), 7,25-7,40 (5H, ni), 7,55 (IR di, 7,70 fiR d),
LRMS: m/z 507,1 (MLTt
K67. példa
(.1S>-3-jexo-3-<2-Met'íÍ-lH-feeíiztraidssz«l-l~íl)-8-a2abietklís[3,2ri[oki-8-5l[-l-feíS5{propilam5H (K67) képlet» vegy ület
g (2,1 mmól) 02. példa szerinti vegyöletet és 8 ml öiHuorecetsavat 20 ml díklórmetá-nfean 60 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd az oldószert csökkentéit nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz vizes, telített nátrium-karbonát oldatni adunk, majd a kapott keveréket háromszor díkíórmeiáimal -extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, sőoidattnl mossuk, MgSÖ4 felet: szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson beiötnényíijük. Így óOO mg (cto szerinti vegyöletet nyerünk, SH-NMR. (400 MHz, CDCrt): b (ppm] 1 ófe-1,84 (ÓH, m), 1,92 (2H. m), 2,01-2,14 <2H, bm), 2,51 (3H, ra), 2,54-2,66 (4H, m), 344 (2if, ra), 4,17 OH, m), 4,52 (ÍH, ra), 7,18 (2H, m), 7,22-7,28 (ÍH, ra), 7.31-7,41 (4H, ra), 7,47-7,53 (1H, ra), 7,64-7,69 (ÍH, ra),
LRMS: m/z3?5,6 (Mi i )
K68, példa (tS)-3-(6«do-3-(2-MetiMH-beuzátaidazuM-il)-S-azabk:iklo;|3.2.1}okt-0{-Í-fenílpropiíánns (K6$) képletes vegy ület
900 mg (1,90 snmól) R63. példa szerinti- vegyöletet 1 órán ál 4ö°C-on 30 ml díkíórraeián/ilaorecetsav 4/1 elegyben. keverünk, majd az oldószert csökkentést nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot telített nátrism-karbonát oldattal- raegíágcsiijuk és háromszor díklőrmetánnai extraháljuk. A szerves extraktnmokat egyesítjük, MgS'O* (éleit szárítjuk, szűrtük, csökkentett nyomáson betötnényftjük, így 336 mg (cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában.
LRMS: m/z 375,2 (Μ3Γ)
K69. példa (lS)-3-{7-esdo-(2~Aíetsl-íH-b«nzisddazui-l--5l)-3~oxa-9~azahscikloj3,3Jj-«H-9-í.il-l-feu8Í-l-propásaraiR (K69) képietü vegyület
500 rag (1,94 mmól) K58. példa szerinti és 533 mg (2,13 raraól) K7. példa szerinti vegyuletet 618 mg (2,91 raraól) náiriura-íTisseeiöxihőrhidriddei és H5 mí jégccettci IÖ ml dikiórraetánban szobahőmérsékleten 24 órán ál keverünk. Az anyagot ezután vizes telkeit nátrium-karbonát oldattal iíigiijuk, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist kétszer dlklórraeránnal exsraháljuk, a szerves -extraktatnőkat egyesítjük, sóoldattal mossuk, Na-2SO4 felett szárítjuk, szűrtük és csökkenteti nyomáson: beiöményíijük. Az így kapott bantaszirö habé: 200 ml 4 M sósav/dtoxán oldatban 1 órán át keverjük, majd a felesleg oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó .anyagot vizes telített násrníra-karferaát oldattal megiügesitjuk. A vizes fázist háromszor difelórmetánnai exuaháíjuk, a szerves fázisokat egyesijük, sőotdattal mossuk, Ra>SO,: felett szárítjuk, szűrjük, csők49 kenteit nyomásos betöményítíük, így 729 mg cím szerinti· vegyületet syérüak barna szilárd anyag formájában. ’H-NMR (400MHz, CDC1,): Ó fppra] 1,90 Í2H, m), 2,30 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,80 (2H,
m), 3,06 (2H, ín), 3,40 (2H, d), 3,70 (2H, m), 3,90 (2H, rak 4,07 (Hl, t), 4,80 (IH, mk 720 (2H, m), 7,23 (IH, m), 7,35 (4H, m), 7,68 (1 H„ m), 7,78 (IH, m),
LRMStn-i/z 391,1 (ΜΗ*)
K70. példa (lS)-3-{'7-(esö~2-Metb~lH-benzimidazoLl-íl)-3~oxa-9-azabieikioj3.3,lfsmK-9-i1j~l-fenü-.1prepánamía-trshidrokierid (K70) képletű vegyület
Llö g (2,24 mmöl) K65. példa szerinti· vegyületet 10 ml 4 M sósav/dioxárt oldatban 1 órán át keverünk, majd az oldószert -csökkentett nyomásos elpárologtatjuk, így 1,30 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
‘8« (400MHz, DMSO-d»): S ípprá 2,45-2,70 (3H, m), 2,92 (3H, s), 3,40 (4H, m), 3,72 (Hí, m), 3,83 (IH, m), 3,95-4,10 <2H, m), 4,3O(ÍH, d). 4,45 (2H, m), 5,82 (IH, ni), 7,33-7.55 (5H, ra), 7,60 (2H, dk 7,80 (IH,d), 8,80 (2H, bs), 9J0 (Hí, d), 12,28 (IH,bs),
LRMS: ráz 391,2 (Mit)
K71. példa
Sei5ZÍl-3-i({(lS)-3-(3~exo-(2-nieril-lIJ-beftzinjidazoM-iL-8”5ízabicikfo)3.2,Lokt-8-dLS-foa!lprepiSL anünojkarboáiij-l-azetidfo-karboxilát (Κ71) képleté vegyület
222 mg (0,59 mmól) K67, példa- szériád vegyületet 5 ml dddórmeíánban feloldunk és 136 rag (0,58 mmól) K6ö. példa szerinti vegyijeihez, 136 mg (0,71 mmól) i-(3-dímetitetiaopropil)-3«efil-krá»5áüsüdbidtokloridltoz,. lök .ul (9,62 mmól) 'Ni-etiídiizopnöpilamisfoez és 88 mg (0,65 aurái) 1 -feídroxiheazotriszolbidráthez adagoljuk 5 ml di klórra ciánban. A k apott keveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltáwlíyuk, a visszamaradó anyagot etil-scriáiban felvesszük, vizzei, majd sóoldattal mossak, MgSÖ4 felett szárítjuk, szűrjük és .csökkentett nyomáson betöményftjük, Á visszamaradó halváöyb&raa, szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljnk (dikiónneíánráefenol/CráS ammónia ~ 95/5/0,5). Így 279 mg cím szerinti, vegyületet nyerünk iker, szilárd anyag formájában.
Έ-NMR. (400 MHz, CÖCL): S (ppm; 1,62-1,72 (21L brn), 1,76 (2H, rs), 1,94-2,18 (4H, m), 2,44-2,58 (3.H, ra), 2,58-2,68 (4H;> ra), 3,21-3,32 (IH, ra),3,44 (2H, ra),4,08,1? (2H, bra), 4,55 {ÍH, ra), 5,-08 (2H, s), 5,24 (IH, m), 7,08-7,24 (3H, ra), 7,28-7,41 <9H, ra), 7,46-7,54 (IH, m), 7,63-7,72 {IH, -m),
LRMS: m/z 592,6 MÓL)
K72, példa terc-Btöild- [({(18) -3 -exo- {3 -{2-m«ís 1-1H - ben zira idintől- 1 -LlO-sío bícikío (3.2.1 |ekt-8-ií|-1 -
A cím szerinti vegyüfeteí a K67. példa szerinti vegyidéiből és l-{(tercbuíoxikarberiííaminojciklopeníáBkarbonmvból (b Med, Chem, 14; 1971; 904) (61 mg-0,27 mmól)'állítjuk -elő a K? L példában leírtak szerint, A térnék fehér, szilárd anyag, kihozatal 85%,.
'H-NMR (400 MHz, CDCL): S [porai 1,42 (9M, s), 1,54-1.86 Π OH, ra), 1,90-2,20(5«, 20 mi, 2,.20-2,37 (2ff, bra), 2,37-2,64 (?H, a;), 3,41 (2H, bs), 4,52 (íff. ra),4,77 (Ili, bm), 5,16 (IH, ra), 7,14-7,22 (2H, ni), 7,307,38 (4H, m), 7,42-7,58 (2H, bra), 7,63-7,71 (ÍH, ra),
LRMS: m/z 586,1 (MII )
K73. példa íerc-Bidd-(lS)-3-eöd<í-p-(lff-b<‘az!:mídazol-í-d)-S~azab5ciklo(3.2.1|okt-8-dl-l-fenüprop!lkarhaírait
592 rag (2,37 raraöl) K7, példa szerinti vegyidet és 540 mg (2,37 mmól) K54. példa szerinti vegyidét keverékét 750 rag (3,54 nrarói) nátrim-triaeetoxlhótbidríddel-együtt 25 ml j-égecevdiklórraetán 1/9 elegyben 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ebávolítjuk, a visszamaradó anyagot telített nátriran-kmbonát oldatban szaszpenááljbk, háromszor diklómetánnal extraháliuk, a szerves extraknmxofcat egyesítjük, MgSÖ4 felett szárítjuk, szórjak és csökkentett nyomáson betöraényitjük. A visszamaradó anyagot srihikagékm .fcromatogm-fíiljuk (diklórrtietáa/raetajmVö,88 ammónia - 98/2/0,25), így 750 rag eíra szerinti vegyüietet nyerünk hab formájában.
’H-NMR (400 MHz, CÖCi3}: § [ppm] 1,35-1.48 (911, ro), 1,60-1,71 (2:ff, ra), 1,87-2.16 (6H, rá), 2,292,37 (2H, ra), 2.69-2,81 (2H, m). 3,32-3,39 (Hl, m). 3,42-3,47 (Hl, ra), 3.68-3,76 (IH, ra). 4,69-4,82 (IH, ra), 4,82-4.95(ÍH, ra), 6,63-6,73 (Íff, ra), 7,23-7,39 {?«, ra), 7,39-7,55 (Hl, ra), 7,77-7,82 (IH, ra), 8,05(1«, s)
K74. példa tere-H«td-3-]((ílS)-3-endo(3-(10-:beBZíraidazel-l-d>-8~azabteikíe|3.2.1]oktr8-íl]-lfenllpropiljansinojkarbuníll-l-azvridíakarbuxllát (K74) képleío vegyület £Λ
7$ö mg (1 ,63 mmól) R.73, példa· szerinti vegyületet 5 órán. át 26 ml diklórrnemtvllaoreeetsav 471 elegyben keverünk, majd sz oldószert csőkkeaiest. nyonsáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot telített nátrium-karbonát oldattal meglúgosójuk és háromszor díklónnetá-nual extraháljuk. A szerves· extektumokar egyesítjük, MgSCfe felett szárítjuk, szögük, csökkentett nyomáson befoményííjük. A maradékot szílikagéien kromatögrafidjuk (diklónneláu/sKlaaol/6,88 ammónia - 98/2/0,25)- így 480 mg «lm szerinti vegyületet nyerünk hab formájában..
480 mg (1,33 mmól) így kapott intermediert, 250 mg (1,33 mmól) Kel. példa szerinti vegyületet és 280 mg (.1,46 mmól) l-(3-drnítóiatójKípropd)“3-e!iik:ufeixniffik:~hidrokÍoríd9t órán át szobahőmérsékleten 16 ml diklormetáabaa. keverünk, majd az oldószert esökkenteít nyomáson eltávolítjuk, a maradékot etll-acetátban oldjuk, telített nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist MgSO^ felet! szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjűk. A maradékot szílikagéien 'kromatografáíiuk (diklórtnetón/metanoVÖ,88 •ammónia ~ '98/2/6,25), Így 730 mg cím szerinti vegyületet nyerünk 'hab formájában.
Ή-NMR (4öö MHz, OX?k): o (ppml 1.,42 (9H, s), 1,66-1,69 f'2B, m), 1,96-2,;0 (ÓH,m), 2,29-2,35 (2H,
(1H, m), 7,60-7,13 (1H, bs):, 7.23-7,32 <5íí, tó, 7,32-7,45 (3.H, m), 7,77-7,82 (1H, m), 8,06 (IH, s), LRMS: utó 544,4 (MH')
K75, példa
N-(8-Beírzü-8-azabieíklö)3.2.1}okt-3-ií)-3-exö-(4-Suorfenil)propánasmd (K75) képletü vegyület
2,6 g. (9.,.2 mmól) K26, példa szemű vegyületet 20 tó diklörinetánban elkevert 1,42 g (9,2 mmól) 4•6u.orfcnilecetsavboz, 1,6 ml (9,2 mmól) N-etMizopropilamihboz, 1.77g (9,2 mmól) l-(3-dtmetilaminopropíl)3-etsl-km'bedíimíd-bidtOklori<0to2 és 1,41 g (9,2 mmól) l-hidréxibeitzotriazol-hídráthoz adagolunk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, ezután hozzáadunk 30 ml telheti. vizes nátrinm-karbonát oldatot, A rétegekét elválasztjuk, a vizes fázist kétszer dfkióftttótó&i extraltáljak, a szerves extrsktamokat egyesítjük, vízzel mossak, MgSO» felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményí^ük. A visszamaradó anyagot aziíikagélen kmmatografáljuk (diklórtnetán/metanoí''6,88 mnmónia -98/2/0 95,5/4/0,5), igy 1,04 g cím szerinti vegyülete: kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
fo, 3,50 (4Η. fo. 4,10 ·;; H, mi, 7.00 (2Η„ ml- 7,15-7,32 (7H, mk LRMS: ra/z 353,1 (iffij,
K76, példa terc-R«tíl-3-e«á0-{(2-(4-n««rfenSjaceísIíaíniHoL8-azabícikío|3.2.11oktán-8-karböxnát (K76) képletó vegyület
A eim szerinti vegyületet a K27, példa szerinti vegynletből é.s.4-fiuorfenilecetsavbo! állítjuk eló a K75, példában leirtak szériát. A termék fehér, szilárd anyag, kihczaíal 8ő%.
toMR. (400 MHz, CDCÍÁ S íppraj 1,10-1.30 (2H. m), 1,38-1,60 (11H, m), 1,83 i2H, m), 2,0-2.30 (2H, has), 3,56 (2H, s), 4,0-4,20 (3H, m), 5,70 (HL. m), 7,10 (IH, m>, 7,20-7,30 (3H, m)
LRMS: m z 385,3 (MNafo K77. példa
Ν-(8-ΛΑζη6ΙεΙ<1η(3.2.1)®Μ-3-ϋ)-3··ίίΧ8-(4-Πη»ί·ί«ηίΙ)ρΓ8ρόηί?ηήίΙ (K77) képletü vegyölet
2,69 g (7,63 mmól) K75. példa- szerinti vegyületet és 0,5 g 1096 palládians/szén katalizátor 30 ml eíiíacetáibars 50 psí nyomáson SO’C-on órán át. indrogénezünk, majd a kapott anyagot Arbocebfe-es szűrjük, a szürietet csökkentett nyomáson betomény ítjtík, ígv í ,96 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában..
(H-NMR (300 MHz, CDCL}: ö (pprnj 1,30 (2H, m), 1,65-1,80 <4H, m), 1,80-2,20 (5H, ra), 3,55 (2H, sí, 4,15 (ÍH, m), 5,20 HH, 0). 7,00 (2H, m>, 7,20 Í2H, m),
LRMS: m/z 263,1 íMLL s
K78, példa
M-(S-Azabk’ikln|3,2H(ökt-3-il)-3-endi>~(4-fínerfeííl)propsraaraid-hidrnkioríd (K78) képletó vegyület
2,04 g (5,62 rntnöl) K-76. .példa szerinti vegyületet 20- mi 4 M sósav/dioxáxt oldalban keverünk, majd a feles oldószert elpárologtatjuk csökkentett -nyomásén, így L55 g Hm szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
5H'-NM.R (400 MHz, DMSO-bs): dfppmj 1,85 (4H, m), 2,1 (4H, m). 3,45 (2H, sí, 3,7 (Ili, ra), 3,85 <2H, bs), 7,1 (2H, m), 7,25 ;2H, ns), 8,15 (IH,d),8,85 OH, bs). 9,1 (1H, bs),
LRMS: trt/z 262,9 (MIC)
K79. példa terc-®ntd-(lS)-3(3-eMá«>-(12“(4-finorfe!dl)acetíIÍ3m8so)-8-azab{eddo{3,2,l)ekt-8~5Í)-HfeHiIprs)píI· h&rbamáí
A cím szerinti vegyületet a K'7. példa szerinti és K78. példa szerinti vegyületekből állítják elő a H64. példa szerint, a termek fehér, szilárd anyag, Idhozatal 68%.
’H-NMR (400 MHz, ODCL): δ fppmj t,0-2,0 (I8H, ns), 2,10-2,30 (4H,m), 3,02 (IH, s), 3,15 (IH, s), 3,50 (IH, s), 4,'15 (IH, q), 4,77 (IH, bs), 5,5.1 (IH, d), 7,04 (2H, ta), 7,2-7,4 (7H, m),
LRMS: »v‘z 496.9 (MH')
XSO. példa
N-(8~j(3S)-3-exo-Amis»-3-feuilpr«psí)-8-í3z.s!b!eikSöj3.2.Lj«kt-3-il)~3-(4-f?K«rfesjií)prnpán3ndd-hídröLlorid
1,96 g. (7,47 tarnál) K.77. példa szerinti vegyület, 2,9 g (9,53 mmől) 7. példa szerinti vegyület, 2,37 g (11,2 mmól) rsáírlnsn-bdacetoxibÓElddrid és 0,5 ml jégecet keverékét 30 ml diklórmetánban szobahömérsékletea 16 érán át Levetjük, majd telített «átrimn-hídrogén-ktabonát oldattal ρΗ·~8 értékig meglügesltjuk, A. fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist kétszer áiklótmetánníd exírakáljtsk, a szerves estraktumckat egyesítjük, söoldattai mossak, MgSCO teleit szárítják, szűrjük és csökkenteti nyomásos betöményitiük. A maradékot szilíkagéisH kromatograláljuk (diLlórmetátv'metanol98'2 -> 95/5). így 2,49 g terméket nyerünk fehér, szilárd .anyag formájában.
Az Igy kapott intermediert 20 ml 4M séssv/dioxán oldatban szobahőmérsékleten Leverjük, majd az oldószert csökkentett nyomásén elpárologtatjuk, igy 2,26 g cím szerinti vegyületet nyerünk. fehér, szilárd anyag formájában.
’H-NMR (400 MHz, ÖMSÖ-4): δ (pnmj 1,90 (4H, m), 1.98-2,20 <4H, m>, 2,40 (2H, m.t, 2,78 (IH, m), 3,08 (IH, m), 3.80-4,02 (3H, m), 4.40 (IH. m), 7,10 (2H, hí), 7,25 (2H, ra), 7,42 (2H, m), 7,58 (2H, m), 8.25 .(ta, 1H), 8,80 (2Ή, bs), 10,75 (IH, bs),
LRMS: m 'z 306,1 (ΜΗΊ
K8I. példa
N-{8~j(3S)~3-€ndo-Ámíoo-3~fenilpropslj-k-azabieiidoj3-2-1.jokt-3“!:l}-3“(4-ílt8orfeHÍ:l)priöpánamld54
-hsdciíUlorsd (K8I) képtető vegyület
A cím szerérti vegyületet kvantitatív iríhözaíslbd szilárd anyag formájába» a K80. példa szerinti vegyijeiből nyerjük a K79. példába» leírtak szerint,
LRMS: sréz (MH') 396.1 (Mff)
K82. példa l-GkeedfostístofolklöpeíítáokarbíínsííV (KS2) képiéül vegyület
O
A cim szerinti vegynietef a következő publikációban leírtak szerint nyerjük: Ball, Soe. Chírrs, Fr. 1965;
2942.
03. példa
Í-Be»zü-3~psrrebdiakárbe«sav (03) képletű vegyület
X/
A cint szerinti vegyöietet a kővetkező publikációban leírtak szerint nyerjük: J.örg.Chetn. 1968; 33 :3637.
K84. példa
8“Besizll“N-(4-Hitor~2-ídt?-íd'fi«íí}-8-3z;tbsciklo(3.2.1joktá5t-3-exo~amb5
7,0 g (32,4 mmöt) E/26. példa szerinti vegyület, 5,41 g (34,0 innstd) 2,.5-difluon<.itroben2ól és 13,4 g (9,97 mmól) káiinm-karbonás..keverékét 100 ad dimetdfőrmamiában iO(HC-on 12 órán át inefegíyük, majd lehűtjük, csökkentett nyomáson befÖnfetiviOök, a maradékot 300 ml diklórmetánban oldjuk és vízzel, majd sőokkttial mossuk. A szerves fázist kigSO? felett szárítják, csökkentett nyomáson betőményitjük. A maradékot szdikagéles kromategraföljuk (áikformetemetanöl - 98/2/0), így 7,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk namnesszínü szilárd anyag formájában,
Uí-HMR (400MHz, CDCl-j): δ íp?stnj 1,74 (4H, st); 1,95 (2H, tn); 2,15 (2H, m); 3,34 (2H, sf; 3,60 (2H, s); 3,8 (IH, m); 6,82 (IH. m); 7.18-7,42 Í6H,ml; ?,8ö<211,m),
LRMS: nr 2 356,4 (MH)
K85. példa
8-Be5?zil-N-(4~tiuor~2-nitvofenil)-8-s3Z3bi<;iklop.2ríj«ktán-3-exo-amin
7,6 g (21,41 mmól) 04, példa szerinti vegyületet és 0,8 g 5% paíládíum/szén katalizátort 50 nd etanoibárt és í 50 mi teisibidroferánbas ; atmoszféra hidmgénnyomáson 24 órás át szobahőmérsékleten keverürik, majd az anyagot Árbocéi4-es; szüíjük, az oldószert csökkentett. -nyomáson eltávolítjuk, Így 6 g cím-szerinti vegyüietet nyerőnk sötétvorös olaj formájában.
taMR (400 MHz, CDCb); δ (ppml 1,38-1,76 (SH, sí); 1,85 <2H, m); 2,1)6 (211, m); 3,26 (2H, s);3,363,70 (SH, sí); 6,40 <2H, ml; 6,60 (Ot m); 7,18-7,40 (SH, m),
I..H.MS; m/z .326,6· (Mit)
K86, pólós?
l-(8-Beszíi-S”5Jzab3dktoR,2,ll»kt-3-íl)-exj}-5~ilaor-lH-benzímidazol
3,0 g (0,22 mmólj Ό5. példa szerinti vegyülefet 20 ml trietilortofromátban 16 érén át víssza-felyatás közben melegítjük, Ezután a felesleg iriedlörtofro-wátot. elpáirologtatjuk csökkentett nyomáson, az olajos maradékot 80 ml to-iuoíban felvesszük és katalitikus mennyiségű p;rra-tolaolszulfonsavval együtt 3 órán át visszaf >Ivatás közben melegítjük, majd csökkentett nyomáson betőtnényi^ük. A nyers terméket szílikagélen kromatograföljuk íőiklómeiáö/messnol —9:8/2'),. igy 1,91 g cint szerinti vegyületet: nyerünk vOágosrózsaszmű szilárd -anyag fönaájában.
'ff-NMR (400 MHz, CDÜR): δ [ppm] 1,8 (2.11, q); I.9S (2H, mi; 2,20-2,36 (4H, m); 3,4Q (2H, s); 3,63 (2H, s); 4,56 (Hl, m); 7,03 \ ··1-1, m}:7.20-7.50 (6H, m>; 8,03 (Hl, §>,
LRMS: ;n/z 336,5 (MH’)
K87, példa i-(8-Azabfeikb?(3.2.1[nks-3-d)-cx»-5-íhior-í H-benzhníd'azsrí
1,91 g (5,71 mmói) 06. példa szerinti vegyületet 80 ml standban 2,75 g (43,6 mmói.) ammóninm-fbrmáttal és SCO mg. 2:0% palládte-hldroxld/szés katalizátorral kezelünk vjsszaíblyatás közben nítnjgénaunoszférában 5 -órán át, A keveréket ezután lehűljük, Árbocéi-en szűrjük, csökkentett nyomáson betössényiljük, a visszamaradó anyagot 100 ml díktórtnetánban oldjuk, telített nátríum-hidrogén-karhonát oldattal, majd sóoldattal mossak, MgSOi felett száriíjuk és csökkentett nyomáson hetőményiíjük. így 1,23 g cím szerinti vegyületet nyesünk vörös olaj formájában.
'í-I-NMR (400 MHz. CDClj): § (ppm) 1,77-2,30 (9H, m); 3,72 (2H, s); 4.52 OH, m); 7,02 (IH,.m); 7,34 OH, m); 7,44 (IH, dd); 7,98 (IH, s),
LRMS; m/z 246,0 (MH0
KS8. példa terc-®aril-(lS)-3-i3-exo-(5-Sm3ír-l.H-benzsÍn5dazobí-ü)-8-azabícíkíe{3.2.fÍ8kt-8-ai-ífenílpropilkarhamát
1,23 g (S.03 suísíll) K.S8. példa szerinti: vegyületet 10 mi dtkíórmeiánbaa elkeverünk, hozzáadunk 1,25 g (5,025 mmói) R7. példa szerinti- vegyülefet, l,60g. (7,5-5 nsníól) nátrinm-tmcetoxihóriüdridet és 0,30 mi jégecetet, a kapott anyagot .szolsafeötnénsékletets 16 ónin át keverjük, majd telített náiriim-hldrogés-karbertát oldattal meglúgosiijok. A vizes lázist kétszer öikMrmetánHal extr&háíjsk, a szerves extraktumekat egyesítjük, seOdabal mossuk, MgSO* felett -szárítjuk, szűrjük és csökkentett' nyomáson betösnenyitjük. A .maradékot szílikagélen tisztítjuk .(dlkiómietánrinetanol - 98/2), Igy 1,505 g vőágostózsaszínü szilárd anyagot nyerünk, /R-biMR (400 MHz, CDCb }:; ödppraj 1,20-1,47(1 OH, m); 1.62-1.88 (3H, mi; 1,90-2,18 (5H, m); 2,202,46 (4H, m); 3,38 OH. s); 3,60 OK, s); 4,52.(IH, m); 4,90(Hl, -m); 7,0 (2H, m);7,20-7,50 (5H, m); 7,55 (IH, d); 3,0 (Hl, s).
LRMS: m/z 479,0 (Mii)
09. példa tere-8aöt-3-f({<lS)-3-i3-exM^“ll««f-ÍH-besíZ5mtdazó}-l-sl)-8~szsbte!kt»f3,2.íjekt-8-Íl|-lteniípröpíílarainölksr-lmnill-l-azetídlnknrfeosilát
1,505 g (3,15 snraól) 08. példa szerinti vegyületet IÖ ml 4 M. sósav/dioxáa.eldatban 1 órán át keverünk, majd a feles oldószert elpárologtatják,, igy egy krémszínű sziláid anyagot nyerünk, ezt 0,695 g (3,46 mmől) .Köl. példa szerinti vegynteíhez, 2,2 ml (12,6 mmól) dnzrspropjl-etíiammhoz, 0,663 g (3,46 mmól) ;-(3d;raetiteminr?prcpiI)-3-öt!l-knrbydijraid-hidrekÍ8t!dfeqz és 0,467 g (3,4$ mmól) l-hi&oxibenzöűiazol-hidtátboz és 20 ml diklótwíáaköz adagoljuk. A kapott keveréket szohahöraérsékieíes 16 árán át keverjük, majd etil-acélaiban oldjuk, 10% nátritmt-karbonát oldattal mossak, a szerves fázist MgSO,; felett szárítjuk, szűrjük, csökkenteti nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kronratcgratáljuk (díklórmetán/metancl - 99/4), igy i, i 8.2 g fehér poranyagot nyerünk.
’H-NMR (400 MHz, CÖC13): § (ppm] 1,4 (10H, tag 1,8 (2H, m); 1,92-2,30 :(9H, m); 2,48 (IH, m); 3,15 (IH, m): 3,42 (2H, ra): 3,96-4,20 (4Ή, ra); 4,55 (ÍH, m); 5,20 (IH, q); 7,02 (ÍH, m); 7.10-7.40 (ÓH,.m); 7,54 (fel. ni); 8,0 (IH, s)
IRMS: ra/z 489,2 (ΜΗ')
Az alábbi példák egyes vegyülete; nem. tartoznak a szabadalmi igénypontok eltalrai köre alá, amint az az igénypontok alapján egyértelmű, hanem a találatán jobb megértését szolgálják.
1. példa
N~p-i3-eso-(2-Met41~:8H-be8zimid3zoM-il3-8-azabidklop.2.1jokt-8-iIj-l-ilj-l-fenilprepiikiklohutánkarbexamld-dihldnrklm'id (1) képleté vegyület
0.20 g (0,829 mezéi) K52, példa szerinti vegyületet és 0,174 g: (0,753 mmól) O. példa szerinti vegyületet 0,240 g (103 ranfel) nátrium-triaeetoxíbörhidridstel és 0,05 ml (0,833 mmól) ecetsawal iö ml dsklórmetánban nín-ogóaatmeszféfábmt szobahőmérsékleten 24 órán át keverünk. Ezután- hozzáadunk 10%-os nátrium-karbonát oldatni és a termeket öiklórraetánosi exrraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, MgSCk felett szárítjuk, az oldószert, -csökkentett nyomáson eltávolitjuk, a terméket szilikagélen .krctnaiografáljuk (dikíó randán/metanol98/2), majd a kapott terméket sósavval telített díetil-éterben feloldjuk. Szárazra párolás után 124 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (400 MHz, C&C10: d (ppmj 1,66-4,80 (411, m), 1,85-2,23 (10H, m), 2,25-2,40 (2H, ra), 2,502,58 Í2H, 80, 2,65 (3H, s), 3,08 (IH, rak 3,44 ;2H, ra), 4,58 (fel, ra), 5,20 (fel, ra), 6,85 (fel. d), 7,22 (2H, ra), 7,28-7,40 (SH, 80, 7,52 (ÍH,ra), 7,68 (IH, ra)
I..EM5: m/z 457,6 (Mfe )
2, példa
N-{(lS)-3~j3-exo-(2-ő;íetil~1H-be3íZ!m«lazoM-írs-8-ííz:ííbteiklö(3,2.l]okt-8-il}~liesdpropíljciktebnráíxkarbxfxaxsxld
224 mg (1,89 mmól) ciklübteárs-fcarhönsav-kleridoí adagolunk lö xnl díklónnetánban oldott 646 mg (1 ,72 mmól) K67. példa szerinti vegyijeihez: és505 pl (3,62 mmól) trietilaminboz, A keveréket szobsltómársékleten 3 órás át keverjük, majd hozzáadunk 500 pl (3,62 mmol) uietilatniái es 104 tag (0,876 táptól) cikipbutánkatboíisav-kloriáot. Ezután a kapott keverékhez vizet adunk, a terméket kétszer dlklórcxetánnal emraháijufc, a szerves fezlsokat egyesítjük, sóeldattal tnossuk, MgSO« lelett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson belö•tnényítjük. A visszamaradó anyagot szillkagélen kramatograláljuk (dildórmeián/metanol/0,88 ammónia 98/2/0,5 --> 95/4/1), sgy 196 mg c lm szerinti vegyüietet nyerünk fehér por formájában.
Elemanalízis a€Wlv.W.k!H?0 összegképletü vegyületre: mért: C, 73,91; H, 8,08; Ν, 11,8256 számított: C, 73,39; H, 8,07;: N) 11,80% ll-NMR (409 MHz, CDC13); 8 [ppm] 1,60-1 ,80 (4H, m), 1,90-2.20 (9K, m), 2,25-2,40 <3%, m), 2,502,58 (2H, ai), 2,55-2,65 (4H, m), 3,08 (IH, mj, 3,40 (2B, m), 4,58 (ÍR, m), 5,20 (IH,. xn), 6,80 (IH, á), 7,187.40 (6H, m), 7,50 (IH, m), 7,65 (íH, m)
LRMS: m.z 457,2 IMH') [afo: We A = ö-IÖ, Cl-LCk)
3, példa
N-{(lS)-3~(3~endo-(2-MetiblIi-b«8xzix3Hd3zoI-l--iI)-S-azí!bldkIo{3,2,llokt-8-lIj-l-
565 mg (1,51 mmól) K68, példa szerinti vegyüietet 207 μΐ (1,81 m-nól) eikiobBtáakarbonsav-kletidot és 464 pl (3,32 mmól) trieíílamint IS ml díklónnetánban 18 órán át szobahőmérsékletenkeverünk, maid a keveré58 kés vízzel hígítjuk, kétszer díklősmeűmmíí exiraüákuk, a szerves extrsktumokat egyesítjük, M.gSÖí felest szárítjuk, szürjflk és csökkentett nyomáson tóöményítjöfc. A visszamaradó .anyagot szilikagélen krematografáJjuk (dildönnetán/5netanoi/0,S8 atmnóttta ----= 98/1,5/0,5). igy 260 mg cím szerinti vegyüfeset nyerünk. feisér, sziláid .anyag formájában.
Elemanaözis. ss C^Ijí^OíÖJHiO· üsszegképletö. vegyüleire: mért: C, 74,13; 11, 7,97; N, 1 t ,97% számított; C, 74,23; H, 8,63; N i 1,94% ’H-NMR (400MHz, CDCh): S (ppmj 1,70 (2H, tn>; 1,82-2,00 (3«, m); 2,10-2,20 (4H, m); 2,22-2,35 (4H, m); 2,47 (5H, m); 2.(50 (3H. s); 3,00 (1 H, m); 3,40 Í2K, bs>; 4,75 (1H, m); 5,15 (IH, m); 6,30 UH, á); 7,18 <2H, m); 7,20-7,30 (6H, m); 7,62 (1:H, m)
I.RMS: m/z 457,4 (MH+i
4. példa
N-{ítS)-3-p-exM2-M»i»-ni-b«özÍmida2öi-HlH-azabÍdkM3.2.1jokt-8-a{-lfentIpropil)í:etra5údr»-2H-p{ráa-4-karbö«stHÍd (4) képletü vegyüiet
mg (0,23 .mmól) Kő·?. példa szerinti vegyületet 2,5 ml diklótmetáabaa 30 mg (0,23 iáiról) tetmbidKspirán-4-ka-rfeoassv, 53 mg (0,2 8 marói) l-:{3-dínn5tílanHnepropil)-3-etii-kai&<xbimíd.-hidreklpríd, 44 pl (0,25 mmól) N-düzöisrctpsfcsífemm, 34 mg (0,25 mmól) l-hidroxihenzotriazol-hidrát és 2,5 ml d-klönnetán keverékéhez adagoljak, maid 16 órán át szöbíihomérsékletes keverjük- As oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszatttaradó anyagot étil-acetálhöh oldjuk, vízzel vagy sóóláaital. mossak, MgSÖ,, felett szárttjuk, szűrjük és csökkentett: nyomásé» bctöményitjük. A visszamaradó halványbama szilárd anyagot szilikagélen kromatografoijuk (diklórmetán,<meinnoW,88 ammónia -98/2/0,25 —» 95/5:0,5), így 48 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
Blentanaltzis a Cjdfosufoí);; 1,3HjO összegképlete vegyüleire: mért: C, '70,59; 11,7,83; N. 10,9459 számított; C, 70,64; H, 8,02; N, 10,98%.
’H-NMR (400 MHz, CDCk): δ IpM 1,65 (2H, bm), 1,71-1,92 (8H, m), 1,96-2,22 (4H, m), 2,37 (1H, m), 2,46-2,68 (?H, m), 3,39-3,50 <4H, ta), 3,98(211, m), 4,54 (Ili, nt), 5,20 OH, 15 m). 6,79 (IH, m>, 7,13-7,21 (2H, m), 7,2.3-7,30 (iii, m), 7,30-7,40 .(4H, nt),7,42-7,54 (IH, sn), 7,62-7.72 (IH, m)
LRMS;· m/z 487,3 (MIT) o.p.: 95-96
5-15, példák (5/15) képlefa vegyületek
A 4. példa szerint álilriük elő az (5/15) áktriátxes képletnek megfelelő vegyületeket a Ké?. példa szerinti vegyületböl és a megfelelő s&vfeől kiindulva.
Példa száma R Kiltesaíai (%) Fizikai adatok
5 i-Aeetü-N”((IS)-3- |3-ex<í-(2-inet il-1H- -benzknuiazel·-1 -11)·- -8-azabseikle(3.2.1]~ okt-8~üj-l-íesrif- pxopx! ; -3-aze tutin- teboxaoiíd J 41 iFtatraalizis a €;;,H;öN;O<1,5100 összegképlete vegyülette: mért: €, 68,66; H, 7,40; N, 13,00% számított: C, 68.42; K, 7.66; \. 13,30% ’H-NMR (400 MHz, CDCk): § Ippmj 1,61-1,84 (4H, te). 1,84 (3H. s), 1,93-2,20 (4H, bra), 2,44-2,71 (7H, m), 3,24 (l'H, xa), 3,42 (2H, bs), 4,04-4,15 (3H, ra), 4,42 (1R, q), 4.56 (tel, ox), 5,24 (1H, bra), 7,11 -7,21 (6H, nx), 7,44-7,56 OH, tn), 7,63-7.73 (ÍH. ra) LRMS:mz 500.7 i MH O
6 l-Hldraxi-N-|(lS)-3~ (3-exo~(2-me di-1 H - benziraldazol-1-11)-8- azabtciklo(3.2.1 jokt- k-iij-i- fendprepsl} clklopentá nksrboxaaxid 29 Eletnanalízis a G.xH^N/^Ö.TRsO.'ÖJ CH3CE összegkéniein vegyülebe: méri: C, 71.31; H, 7,58; N, 10.8759 szanxifeti: 71,20; H, 7,86; N, 11,03% ‘H-őIMR (400 MHz, CDCIp: δ [ρρ®| 1,47-1„92 (10.H, fix), 1,962,14 (5H,fit), 2,14-228 (2IL tn), 2.50 s2H„ m), 2,53-2,67 (5H, m), 3,41 (211. bs), 4,52 (1H, ra), 5.20 (ÍH, ra), 7,12-7,23 (2H, te). 7.23- 7,20 (1H, te), 730-7,41 (4H, ra), 7,51,7.,60 (1H, m), 7,62-7,70 (1H, nx), 7,82 (1H, d), RMS; öí/z 487,2 (MII) 90-91
7 2-Mei!l-%-)(lS)-3-(3- exo-12-fnetil,)-1H- -besz-midazol-1 -il)8- azabk:)klo[3.2.1 jokt- 8-11)-1- -fsaöpx<spil}cxtóo- preppáökafboxaötki 84 Eietesxtalfels a C:jri:l;044O;Ö,751riO összegképletű vegyülette: títért: C, 74,17; H, 8,04; N, 11,6376 számított C, 74,09; H, 8,04; N, 11,92% ’H-NMR (400 MHz, CDClj): S íppni) 0.98-1,26 (6H, tn), 1,32-1,41 (Hl, t«), 1,62-1,80 (4K tej, 1,93-2,18 (4H, m), 2,43-2,72 (7H, ra), 3,38-3,52 (2H, «ri, 4,54 (ÍH, nx), 5,20 ί 1H, q), 7,05 (ÍH. Ixl). 7,11 7,22 (2H. ra). 7.24-7,30 (1H, nx), 7,32-7,40 (4H, ra), 7,47-7,54 (1H, ra), 6t, 62-7,71 (tH.tn) LRMS:te/z 457,6 (ΜΗ) c.p.: (Cl; 105-106
8 Ciklopoxpü-N- {.(18)-3-(3-exe-(2- metils-lH- -bexmmidazol-l- i!}8-azabieik- \7Ά 83 'Etemaaatízás a C29H34KSÖ;IHA) összegképleté vegyülette: mért; C, 73,28; H, 7.99; N, 11,77% számított; C, 73,39; H, 8,07; N, 11,886( ‘H-NMR (400 MHz, CDC15): δ [ppra] 0,21 <2H, raj, 0,61 (2H, nx), 0,97-1,08 (Hl, te), 1.61-1,80 (AH, ra), 1,96-2,14 (4.H, bőt), 2,21 (2H, ts), 2,44-2.68 (7H, ra), 3,42 (2H, bs). 4.54 (1H, te), 5.24 (1H,
top.2.11okí-8-<i- -leadpropiRacet- anaíd m), 6,88 (ÍR, á), 7,16-7.22 (2R, sp, 7,24-7,3(1 (ÍR, sp, 7,32-7,41 (4R,: ar),: 7,47-7,56 (ÍR, ítp, 7,62-7,70 s 1H, ss> ERMS:ín/z 456,9 (MIT) o.p.: ΡΧΊ: 85-86
9 N-glS>-3-[3-8xo- (2-srebl-R-I- benwajdazoM-íl)- 8-azafci- eíkjo{3.2.1jok;-8'il]|- l-feailproplll- te trahtdro-3 - farán- karboxarésd X 56 EJeowalíxís s C^H.jöN+QíUjO összegkepleíü vegyüietre: mérfcC, 70,92; R, 7,73; N, 11,41 szásátoíí: C, 70,99; R, 7,81; N, 11,42% XNMR (400 Wz, WCb) 6 (pps; j L68(2R,böp, l,73(2H,d), 1,94-2,26 ! 6R. m), 2,48-2,56 (3R, ré), 2,56-2,68 (4R. rs), 2,02 (Rí, bra), 3,43 (2R, bs), 3,76-3,84 (1R, m), 3,86-4,0i (IH, sa), 4,56 (RÍ, sp, 5,21 (ÍR, sp, 7,03-7,12 (Ifi, bt»), 7,13-7,23 <2H. sp, 7,23-7,40(5B,«»),7,45-7,54 (ÍR, as). 7,64-7,72 (RÍ, ar) ERMS: mz 473,6 (ΜϊΓ) o.p. (A03-94
10 3 ,3 ,3-I'rifluör-N- ;i lS}-3-[3-exo-(2- -saetil· 1 H-benzintt- dazol-1 -il)~8-azalE- clkfop.2.1hkt-8-íl]- í-feniíproptíj- propáíjaraid X 72 Eternsaalizís a C^HjOANROtöRTEO összegképp vegyütetre: énért: C, 66,18: H, 6,51; N, 11,33% számított: C, 66,19; H, 6,50; N, 11,43% SH-NMR (406 MHz, CDCÍj): δ [ppm) 1.67 (2H, d), 1,76 (2H. d), 2,01 (IR, ap, 2,06-2,18 (3R, ap, 2,47-2,68 (7H, ·η), 3,16 (21), q), 5,-14 (2H, bsp. 4,54 i Rt. sp, 5,22-5,31 (1H, m), 7,14-7.22 (2R, rs), 7,22-3,34 (3K, sp, 7,34-7,40 (2H, m), 7,43-7,54 (2R, rs), 7,64-7,72 (ÍR, sp LRMS; m»‘z 485,3 (MR’)
• ! N~(ílS)-3~f3~exo- Í2-Meíi!-1H~ beszimídazel-1 -11)- 8 -azabiciklo- [3.2.11okt-8-d]-l- ienllporplll- teírahsdro~2-rbrán- karhoxaresd X 93 Elesnanalszis a CwHrXOylRjO összegképleíii vegyüleíre: rééít: C, 71,06; H, 7,66; N, 11,08% számított: C, 70,99: R, 7,81: N, 11,4276 !R-RMR (400 MHz, CDCiq: 3 [ppm] 1,58-1,76 (4R,bap, 1,79- 1,04 (2R, sp, 1,98-2,16 (SR. htsp, 2,20-2,35 (1R, m), 2,40-2,67 Í7H, hsp, 3,32-3,47 (2H, bm). 3.81 -4,60 (2R, sp, 4,26-4,44 í ÍR, m), 4,52 (ÍR, m), 5,13-5,33 (IH, 7,12-7,23 (2R, op, 7,26-7,42 (5H, rs), 7,47-7,58 (ÍR, ar), 7,57-7,71 ΠΗ, sp ERMS: ra/z 473,0 (MHÓ
12 (Aeetllasrhroj-N- -’{lS}-3-[3-exo-<2- xneül-1 H-beazimida- zol-1 -ü)-8-aobicác- i jokí-S-ilj-i- fexálpotpá ídfcie- peaíréskarbosairöd V X 40 EfeamaallzP a CsP-RiNjOjíOpCHjCE összegképlet·:! vegyüleíre: meri: C, 66,86; H, 7,3% N, 12,21% számított: C, 66,89; R, 7,28; N, 11,0376 (»m (400 MHz, CDCE): δ [ppm) i ,46-1,82 (5H, bra), 1,882,19 (1 ÍR, sp, 2,10-2,42 (3R, bra), 2,42-2,76 (8H, bm), 3,44 (2H, j bs), 4.52 (Hl, sp, 5.69 (ÍR, sp, 5,72 (ÍR, bs), 7,16-7,23 (2R, m), 7,28-7,40 (4H, sp, 7,59 (RÍ, bs), 7,63-7,?Ö (ÍR, m), 7,92 {ÍH, bd) LRMS: alz 528,6 (MHP
13 N-{(!S>3-P-exö-.(2-Mettl--1 H-benzi- roidazol-1 -ii)-8-aza- b}ciklo|3.2.1)okt-8- i I j - 6 fen ilpropt 1 < a- ceíaraid (melléktermék az 5, példában) CHw Steanalizis aC?í3ij2NijO;ö,3H2O összegképÍe<ö vegyületre: mért: C, 74,99: H,.7,84; R 13,19% számított:.C, 74,01; H, 7.79; N, 13,28% ’H-NMR (490 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,94-1,89 (4H, ro), 1,92- 2,18 (7H, ro), 2,43-2,57 (3R m), 2,69-2.68 ;4H, ro), 3,37-3,52 (3H, ro), 4,54 (ÍR ro), 5,23 (IH, ro), 7,12-7,21 (3R ro). 7,39-7,42 (4H, ro), 7,50 (ÍR ro), 7,68 (Hl, ro) tWS;ro/z4I7,5(Min
14 1 -Metoxi-N- ÍÍíS)-3- - 13-exo-í 2-raetií~ 1H- benzimidazel-1 -íí)- 8-S2safeteiklo[3.2'. !]- okí-8-il j-l~ -fenllpropiíi- ciklopentánkarfeox- aroid <r 66 Eferosmaíizís a CRÍ^RCXOJRÖ összegképletö vegyidéire: mért: C, 71,95: H. 8.11; N, 3 0,77% számított: C, 72,03; R 8,15; N, 10,8478 íH-HMRí400 MHz, 61X40; δ [ppm] 1,61-1,80 (8R, m), 1,811,94 (2R m). L94-2,20 (7H, tuj, 2,43-2,67 (711, ro), 3.23 Í3H, s), 3,43 (2H, bs), 4,54 and4,85 (IH. ro),5,19 (IH, ro), 7,13-7,22 (2H, j ro), 7,23-7,28 (ÍR m), 7,29-7,40<4R ro), 7.56-7,64 (Hí, ro), 7,68 (U4, IXMS: ndx5öl,9íMH0
15 l-Mettl-N-((iS)-3- -[3-exo-{2-roetil- 1H- : benzimidazol-1 -ilj- 8-azabicíklo- i3.2.1]oM~8-í[H- -fcuilpropil) -2-oxo- 4-píjroHdia- karboxamid 35 Estemanaiízis a C^-lyjNsOx^RÖ összegképletü vegyidéire: mért: C, 67.53: : 1.7,66; Ν, 12,9939 számított: C, 67,27; R 7,7 i; N. 13,9739 Ή NMR (499 MHz, CDC1?): δ íjppm] 1,64-1,72 (2R ro), 1,78 i 2Rd), 1,95-2,18 <4H, ro), 2,45-2,78 (9R ro), 2,83 (3H, s), 3,97 (IR ro), 3,40-3,54 (3Rro),3,62-3,76 (IH,rop 4,56 (IH, ro), 5,22 (IH, q), 7,12-7,24 (3 R ro), 7,3 f (3R m), 7,34-7,41 (2R ro), 7,48 (IR ro), 7,68 (IH, ro) 1.P.54S: m/z 599.5 (MR)
Í6. példa í'AmtH»-'N-{(ÍS)-3-exo-P~(2-m«dWRhenzim58Í3zöl-l“Sl)-d-íszs5bit.'ikloP.2,Íjokt-8-dj-SFemípropiljdklopeu táukarhoxaroísl (íd) képiéiö vegyület
135 mg (0,23 ramől) K72. példa szerint! vegyűletet. és 2 ml triílaotecetsavat 5 jxtl díkíórmetáabaa 16 órás át keverünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitjuk, a visszamaradó· anyaghoz vize», telített nátrium-karbonát oldatot .adagolunk. Az igy kapott oldatot háromszor díklórmetáunal extraháltak, a szerves extraktunxokat egyesítjük, sóoldattai mossuk, MgSOz felett -szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményitjűk. A visszamaradó világosbarna sálátd anyagot szilikagélen kromatografáljuk (dikk»rnsetán/metanoíZÖ,8-8 ammónia - 98/2/6,25 -> 95/5/0,5), Így 96 mg cím. szerinti vegyületet: nyerünk fehér, szilárd anyag tonnájában.
Eíemanalízis a összegképleté vegyületre:
mér·: C, 71,87; H, 8,26; R 14,0356 .számított: €, 71,80: H, 8,19; R 13,95% ‘Ή-NMR (460 MHz, CDClj): ó (ppmj 1,27-1,89 (1 IH, m), 1,89-2,18 (5H, ra), 2,18-2,35 <2R m). 2,412,53 (2H, srO. 2,55-2,66 (SH, mi, 3,40 (2H, bs), 4,52 and4,77 (IH. tn), 5,06-5,18 (ÍH, hí), 7,12-7,22 (2H, mi, 7,22-7,33 (IH, m), 7,33-7,39 (4H, m), 7,52-7,59 (ÍH,m), 7,63-7,71 (LH, m), 8,24 és 8,43 (1H, 2 x ml
LRMS: m/z 486,9 <MH')
17. és 18, példák l-.Aeetil-M-{(lS)-3'|8-enáo-(2-metíl~öí-benz3í£«da.zs>l-Í-n)~8-55zabielkloj3.2.1jeRt-8-fll-l~ feníiprepílj-S-azerídsnkarhosanskl (17) képiéin vegyület
:N-{(ÍS)-3-P-eHdo-(2-H!etíMH-beozíni!:d:£izoM-sll-8-azafeidkle(3,2,ljokt-8-sl)~lfonilpropiíjaceiamid
106 mg íö,52 mmól) l-(3-dtn5etifeammopropü)-3-^lk8rbodnmid-bidroklorído{. adagolunk 10 mi áikíénnetánban oldott 150 mg (0,46 mmól) K68. példa szerinti vegySiétbez és 69 mg (0,48 mmől) l-aeetíí-3azetidinekarbönsavhoz, A kapott keveréket 3 órán át keverjük, snajd az oldatot szárazra pároljuk, etii-acatátban oldjuk,, telített vizes tetttuns-kaíbonáttó oldattó, majd vízzel mossuk, a szerves fázist MgSOs felett szárítjuk, szűrjük' és csökkentett nyomáson betöményitjük. A visszamaradó anyagot .sziilkagéien kromtóigraíálj-uk (díklórmetán/metanolföM ammónia. -’95/5/0,5), sgy 75 mg. K.17. példa szerinti vegyületek nyerőnk fehér hab formájában:
Eíemanalízis a 1-61EO összegképietö vegyületre:
mért: C. 67,96; H, 7,44; N, 13,09% számított: C, 68,18; H, 7,67; N, 13,25% !H-NMR (408 MHz, CDCR: Ó (poml 1,68- i ,80 (2H, m), I,87 (3R s), 1,92-2,31 (8R m), 2,49-2,48 (2R m), 2,62 Í3R s), 3,10 (IH, m), 3,36-3,47 (2R m), 4,60-4,22 (3R, m), 4,37-4,46 (IR, na), 4,68-4,80 (IR mi, 5,20 (ÍR m), 6,13 (ÍR b< 7,15-7,41 (SH,m), 7,67 (IR m)
LRMS; mz 566.4 (MII 4;
valamint 20 tng ·( 18) képletö vegyületei nyeritek:
Ή-NMR (400 MHz, OX%): 6 i,71-1,84 (2R m), 1,96-2,03 (7R, m), 2,05-2,33 (4R m), 2,402,58 (2H, tn), 2,63 (3R m), 3,38-3,42 (2R m), 4,72 (ÍR ra), 5,19 (IH, mi, 6,34 (ÍR d), 7,14-7,40 (8R ra), 7,64 (IR m) í RMS: m/z 417,2 (MR)
19, példa
N-((lS)-3-j6-(2-Metil-lH-tteaziratdazel-l~5Í}-3-azabRíkloj3,l.i)]bex-3-ííj-lRmslporpd)Rkkd:uó:árd<md>«xansid (19) képletö vegyidet
0,056 g (0,262 mraót) K55. példa szerinti vegyületei és 0,091 g (0,394 mmól) KS. példa szerinti vegyületet 0,083 g (0,394 jtHSŐl) ttátrium-inacetoxrMriádridská és 0,015 ml (0,262 mmóí) eeeísavval 10 ta) diklórmetánban rdtrogénaúnoszférában 4 órán át szobahőmérsékleten keverünk, Ezután hozzáadunk telített vizes nátrium-hkkogéa-karbonát oldatot és a terméket dlklómtetánual exíraháljuk. A szerves extraktumokaí egyesítjük, vízzel, majd sóoldatraí mossuk, MgS-Oi felelt szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson betömexjyítjük, A terméket szdikagéíea kreímtegmíatjuk (edí-acetái/ metanol/0,88 ammónia --97,5/2,5/0,25), majd újra oldjuk acetómtriVvIs elegyben es fagyasztva szárítjuk. így 50 mg -cím szerinti vegyületei nyerünk.
Elemanallas a R?R:jNíO;6,75H33 összegképletet vegyüietre: ínért: C, 73,35; H. 7,65: N, 12,51 % számított: C, 73,36; H, 7,64; K, 12,67% dl-NMR (490 MHz, CDCÍ,): δ [pptej 1,80-2,29 (SR m), 2,20-2,36 <2H, te), 240-2,56 (4R m), 2,63 (3H, s), 2,88-3,00 (Hí, m), 3,37-3,42 (3R tu), 5,06 (IR m), 6,20 (ÍR, m), 7,18-7,38 (7H, m), 7 40 (IR sn), 7,64 (ÍR m)
LRMS: m/z 429,4 (MR )
Rb -39,4 (eRríÖ. CRÖH)
20. példa
Cikkspr<ípsl-N-{(lS)-3~[3-exo-|4-(imetilszuIfem3)ss.ndn«í]benzlI)-l,2,4-<sxadia2íd-5-iI)-8azabieikltt(3.2.1jokt-8~íljfeaiípr«>pr0amamid-tr:flnoracetát (20) képleté vegyület
392 mg (6,58 rámol) K.64. példa. szerinti vegyületet és lö ml -4 M .sósasOdioxán oldatot I órán át keverünk, majd csökkentéit nyomáson betöményitjük, A. visszamaradó anyagot dikiórmetán és vizes nátriutu-karbonát oldat közön megosztják, a vizes fázist' kétszer 'dikiórmetánnal exkaháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, sóoldattal mossak, MgSCb felett száritíuk. szűrjük és csökkentett nyomáson betötnényítjök. A visszamaradó színtelen obiját, (150 mg 0,302 mmol) 36tng; (0,363 mmól) ctkíopropán-ecetsavat és 70 mg (0363 mmól) 1-('3-di'meál^ninopn^U)-3-eöl-kmbodiimid-hidrdklorid«>t 5 tnl diklórmetánban szobahőmérsékleten 16· órán át keverünk, nrajd a keveréket 10%-os vizes nátrumt-karfeonát oldattal meglógositjuk.. dikiórmetánnal extmháljnk. A szerves fázist vízzel mosstűc, MgSÖ4 feleit szárítjuk, szűrjük és csökkented nyomáson betöményitjük, A maradékot szilíkagélen kroímttografálj'Uk (ditdónnetá-m'metanol “ 98/2 -»· 96/4), majd reverz fázísö prepamtiv HPÍX-vel tisztítjuk, a tisztítószer 0,1% triíluotecetsav viz/acetonitríl Hegyben (90/ {0 _> Γ0/90), így 44 mg c'im szerinti vegytiíeíeí nyerünk fehér, szilárd -anyag formájában.
Eletnauaiizis a Cj(Hj9NsOíS;Í,5 íbÖ; I CFjCO?H Ősszegképletü vegyüleíre: mért; C, 55,09; H, 5,77; N,9,4'3% .számított: -C, 55,14; H. 6,03; N 9,74%
Uí-NMR (400MHz, CDCljj: 5 Ifpmj 0,.IS (2H, ra); 0,55 (2H, m); 1,05 (LH, m); 1,62 (2H, ra); 1,70-2,10 (1 IH, bm.>; 2,18 <2B, <. 2,40 (211, ra); 3,00 (2H, s); 3,23 (2H, ra); 5,40 (IH, bs): 4,00 (IH, s); 5,20 (IH, ra); 7,(0-730 <9H, ra); 8,40(IH,bs)
LRMS: m/z 578,3 (MIT}
21. példa
N-í(l.S)-3-(7-eso-i2-MeriMH-beszimídazol-l-d)-3-ova~9-;rza.bíriklo(3.3.1|non-9-ílLl-feí3Íiprop5ÍL efkfoboiáukarhoxamd (23) kópfetű vegyület
200 rag (0,4 mmól) K70, példa szerinti vegyületet 2,5 ml diklormetánbaa 57 mg (0,48 mmól) ciklobutáakaabonsav-klorid, 313 pl (1,8 mmól) N-dözepropííetílamm és 2,5 ml dikiórmetán keverékéhez adagoljuk, majd szobabőraérséklelen 3 órán át .keverjük és végül sóoldattal, majd vízzel, majd. sóoldattal mossuk. A szerves tézist Mg'SO4 felett száritjnk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékot szilíkagélen:
krcmtatögrafáljuk {dödcsmetáH/metnaol ~ 98/2), igy 43,2 mg cím szerinti vegyülenrt.nyerünk fehér por formájában.
Elemanalrzss aC^H^N^OariíljO- összegképietü vegyntetre: mért: C, 7 1,32; H, 7,74; N, 1 1,3 i% számítóit: C, 70,99; H, 7,81; N 11,42%
‘.Η-NMR Í400 MHz, CDCb); § (ppmj 1,75 (2H, m); 1,90 (IH, ml; 1,95-2,10 pH, m); 2,15 pH, na); 2,30 (2Η, m); .2,62 pH, .s); 2,65-2,78 (2H. m); 2,82 pH, m); 2,92 (2Ή, d); 3,02 pH, m); 3,95 PH, mk 4,02 pH, t); 5,28 {TH, m); 5,.62 pH, m); 6,50 (IH, d); 7,18 pH, mi; 7,30-7,40 <6H,m); 7.70 GH. d)
LRMS: m/z 473,2 (MIT) [«]:.> -31,5 (c-0,54, .MeOH)
22, példa
2-CikSopröpil~í8-{{lS3-3-(7-exe-(-2-3setíÍ-lfí-béaziriíídaz<il-;l-iH-3-«xa-9-a2ab!dklo{3.3;l]55«ín-9-ii]l-fondpropdj acetamid (22) képletö vegyület
200 mg (0,4 mmói) R70. példa szerinti vegyületet 2,5 ml díklőrmetánban 48 mg (0,48 mmói) eiklopropán-eeeteav. 312 μΐ (1,8 tmnöl) N-éíizopropileídamia, 77 mg (0,40 mmói) H'3-dimetilammopropii>3etibkarbotiíimíd-bidrokforid, 61 mg (0,40 mmói) 1-hforoxlbenzítefezd-hidráí és 2,5 ml diklórraetáa keverékéhez: adagoljak, majd szobahőmérsékleten. 16 órán át keverjük és 20%-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk.. A szerves iámst MgSO< felett szárítjuk, széfjük, csökkentett nyomáson betöményitjük, a visszamaradó anyagot sziükagélen kpomatografaíjuk (diklór metán/meímtol -= 98/2 97/3), igy 109 mg eím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában.
Elemansiszis a C^HfeNíOyíkSHfej ősszegkápietü vegye leire: mén: C, 71,52; H, 7,8 i; N, 11,4178 számított: C. 71,52; H, 7,78, N 11,5090
Ή-NMR (400 MHz, CDCb): S fppmj 0,20 (2H, m); 0,6 (2H, m); 1,00 (i H. rn); 1,75 pH, dd); 1,95-2,10 pH, m>; 2,18 <2H. d); 2,62 (3H, p, 2,65-2,58) (5H, m); 2,95 pH, s); 3,92 (2H, 15 m); 3,95 (IH, s); 4,00 (IH, t); 5,30 (IH, ms; 5,62 (IH, m); 6,62 (IH, d), 7,15 (2H, m); 7,30-7,40 ÍŐH, m); 7.65 (IH, d)
LRM3: m/z 473,3 (MH') [afo -29 (e - I. MeOH)
23, példa
3!3,3-I'r5HKor-ísi-({lS)-3-{7-ext5-(2-meril-lH-henzimiáazoí-l-ÍH-3-oxa-azabídkin(3,3Jjt3ou-9-il]-l“
Rmiípropillpropánamsd (23) képletű vegyüíet
200 mg <0,4 sanöl) K70, példa szerinti vegyüietet 2,5 tnl diklórmetánfeaa 62 mg (ö,4S mmól)- 3,3/3triRnorpropionsav, 312 pl (1,8 mmől) N-dözopmpilétilamia, 77 mg (0,40 mmól) 1 -(3-dímőtila:ríiríopropil)-3etil-karbeddmid-aldrtsklorid, 61 mg (0,40 mmól) 1-bidroxibenzoíriazol-ludrái ás 2,5 mi díkkkmetáu keverékéhez adagoljak, maid szobahőmérsékleten 24 étán át keverjük és 1033-os vizes nátrium-karijomr oldattal mossak. A szerves fázist MgSO4 lelett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményltjük. A visszamaradó anyagot szífskagéíen kromategrakdjak {dStlérmelán/metanol - 98/2 97/3), így 146 mg cím szerinti vegyületet nyerőnk fehér por formájában.
Elemanalízis a összeghépleíű vegyijeire:
mért: C, 63,14; H, 6,33;: Ν', 10,89% számított; C, 63,19; H, 6,36; Ni, 10,92%,
Ή-NMR <400 MHz, CDC1R; 6 (ppnsj } ,75 (2H, mj; 2,08 (2H, m); 2,62 (3H, v); 2,64-2,80 (2H, m); 2,32 (2H, m); 2,92 <2H. s); 3.10 |2H, m); 3,95 (3H, m); 4,05 <1H, mk 5,35 (IH,mi; 5,62. (.IH, ml: 7,10-7,20 (3H,m); 7,30 <3H, m); 7,35 (3.H, m); 7,70 i 1H, d)
LRMS: m/z 501,1 (ΜΊ) [«]□ -30 (c -1, MAMI)
24. példa
N-{(lS)-3-(7-endo-(2-Mebl-ÍII~hen2:3mh8az.el-l-ilj-3-oxa-9-a2abieíkio[33,Ilrsos-9-ltl-1-ienílpropil% dkiobsstánkarboxamid (24) képletű vegyüíet
200 mg. (9,51 mmöl) 09, példa szerinti vegyüietet 2,5 ml díklénnetánhöB· 57 pl (0,61 -jmaól) cíklcbutánkarbonsav-kforid, 133 al (0,76 mmól) NMrizopropiíetilatnin, 99 mg (0,51 mmél) 1-(3-dttueíliaíKiKopropiSó-J-eíiLkarirodilöríd-Lídrnkloriil, 79' mg. (0,51 mmöl) l-hidroxáteozatriazol-hkirát és 2,5 mi díklórmetárs keverékéhez adagoljuk, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 80%-os vizes nátrium0 /
-karbonát oldattal raeglügostljuk és a fázisokat szétválasztjxsk. Á vizes fázist kétszer dikldrrastáunsl extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, sdoláíídal mossuk, MgSÖ4 fejeit szári;juk, szütjük és csökkentéit nyomáson teöménys^ük. A. visszamaradó anyagot szilrkagé-len kromatografáljuk (diklörmetán/m.etanol - 98/2 -> 96/4), Igy 133 mg cím szerinti vegyiüeiet nyerünk fehér, szilárd anyag, tonnájában,
EíemanaHzis -a C^í^OaATHjO összegképleté végydletre: mért: C, 71,67; H, 7,79; Ν, 11,46% számítod: C,: 71,78; H, 7,77; Ν, 11,55% ll-NMR (490MHz, CHC1?): 3 [ppm] 1,85 (Hl, m); 1,95 (3H, m); 2,10 (2H, ra); 2,28 (4H, ss); 2,38 (2H, :); 2,64 (3H, s); 2,75 (2H, m); 3,00 (3H, ni); 3,45 <2H, d); 3,90 (2H, t); 4,85 (IH, m); 5,20 (IH, d); 5,82(IH, á); 7,20 <2H,ra); 7,30' <3H, ra); 7,38 (2H, m); 7,70 (IH, m); 7,79 (IH, m)
LRM.S: »vz473.7 (MI-n [a]o -4 (c ----- 2, MsÖK)
25. példa
2Cikiop3-opil-N-{(iS)-3-(7-er8do-(2-m«tíhtH-üenzímidazoi-feíi)-3-oxa-9azíib5etiifo[3.3.3 .]:n«a-9-tI|* l-feníipos'píilaeetamíd (25) képletű vegyület
2öö mg (0,51 mmól) K69. példa szerinti vegyületet 2,5 ml diklórmetánban 58 a: (0,61 mmól) c&íopropms-eceísa-v, 133 gl (9.76 mmól) N-diizöpröpilstiiamm, 99 mg (0,5t mmol) fe(3-dimeiihminöpröpi!}-3~etil-karbodiimid-fedrokfertéL és 79 mg (0,51 mmól) l-bidroxibenzotnázol-lúdrát és 2,5 ml dtfclórmetán keverékéhez adagoljak, majd szobahőmérsékleten 16 órán át- keverjük, telíted' vizes nátmán-katbonádaí oldattal meglúgosdjuk és a fázisokat szétválasztják. A. vizes fázist kétszer dikiórmetátmal' sxtraháijxik, a szerves extrakturnékat egyesítjük, sóoldastal mossuk, MgSCfe felett szárítjuk, szűrjük ás csökkented nyomáson betöményitjük. A -visszamaradó anyagot szílikagélen krommogralaijuk (diklóimetán/metanol ~ 98/2 -> 96/4), igy 299 rag .cint szerinti vegyületet nyeíiink fehér, szilárd anyag formájában.
Efent<raHízis £θ>Η-ΐ5ύΝΑ62ΐΗ'?Ο összegképiétü vegyülette: ínért: C. 71,37; H, 7,81 ;H 11,44%, számftett: C, 70,99; H, 7,81; R 11,4238
O-f-NMA i4O0MHz, COCh): δ ]ppm]I 0,2 (2H, m); 0,6 (2H, m); 9,95 (Hí, ni); .2,02 (2H, tn); 2,19 (2K rs); 2,32 (2H, ra); 2,58 (2M, ra): 2,65 (3H, s); 2.78: (2H, ra); 2,95 iIH, d); 3,05 (IH, d); 5,42 (2H, d); 5,90 (2H, ;); 4,90 (IH, m); 5,27 (ÍH, tn); 6.22 (IH, d); 7,20 i2H, raj; 7,30 <3H, mj; 7,38 (2H, mj; 7,68 (IH, m); 7,78 (IH, mk
LRMS: ra/z 474,4 (MH’)
Irt fe -40 (e - 2, MeOH)
26. példa
N-((Í$>3-|7-«x<H2.-Ai:rittMH-bem^ntdazoi~14l|-3~tí.a-9-azabiéiMo(3J.ljn«n-9~xll-I-fonilpropii> ciklob atánkarbnxa mid (26) képletű vegyület
0,936 g (1,85 mmól) K66. példa szmnfi vegyületet és 1 ö ml 4 M sós&v/áioxán oldatot 1 órán át keverünk, ratéd a teles oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így egy krémszínű szilárd anyagot nyerünk, ezt 0,2 ml (2,03 mmól) cíklorátánkarboíisav, 16 ml (9,2 mmöl)· N-düzopropüetllajiiin, 390 mg (2,03 mmól) l-<3díínctt!anttnoí>r;?píl)-3-etílk:irlxidiiimd”hiűrokl<»tá, 275 mg (2,03 mmól) 1 -hídroxifeesrzotriazol-btdtát és 5 mí díklórmetán keverékéhez adagoljuk, majd szobaltómérsékíeten 16 órán át kevetjük, csökkentett nyomáson betöínényttjük, a maradékot etü-acetátban oldjak és 10%-ös vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk. A szerves lázast MgSO.í felett szárítjuk, szűrjük,.csökkentett Bywáson betötnényifjük, a maradékot -sztlikagéls» krematrsgcafáijuk (diklónnetás/ínetaísoi - 99/1), így 650 mg dm szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában,
Elemsnaltzis a €29^600088),6¾ összegképtetö vegyületre: mért: C, 69,84: H, 7,45; Ν, 11,17% .számított: C, 69,77:11, 7,54, Ν, 112256
Ή-NMR (400 MHz, CDCk): δ (ppm) 1,80-2,50 (12H, m): 2,63 (3H, s); 2,70-2,95 (4H, ml; 3,05 (IH, or); 3,20-3,50 (411, m);5,25 (ill, d); 6,35 (IH,d), 6,70(IH, ml; 7,0-7,4 (7H, tn); 7,45 (IH, m); 7,70 (IH, m)
1.RMS: méz 489,2 (Míf ) [o]n -3í,5(c- 1, MeöH)
27. példa
2-CildopropU-N4(lS)-3-(3-endo-{(2~(4-{):a«rfon3)acotíiiamino}-$-aznbldido[3J.Íjokt-8-B)-S-fe»§ipropil jaceiamid (27) képletű vegyület
0,2 g (0,42 mmól)· ÍC8 i, példa szerinti vegyületet 51 mg (0,52 mmól) eíkleprepárt-eeeísav, 0,26 ml (1,47 mmól) N-ditzopropiledlamm, 82 mg (0,42 mmól) l-<3-<fomítílammí^ropil)-3-etil-tebodj'ímid.~hidrtiklorid, 66 mg. (0,42 mmól) 1 -bidroxibeszuttrazol-biárát és 10 ml dlklötmetán keverékéhez adagoljuk,, majd szöbahőmér69 sékleteu 16 érán át keverjük és telített vizes nátrium-karbonát oldattal mossak, a szerves fázist MgSO4 feleit szárítjuk, szarlak, csökkenteti nyomáson belöménykjük, .a visszamaradó .anyagot szilikagélen kjomatosrafáljok {dtklórmefen/metanol - 98/2 -> 97/3), Így 40 mg eíra szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában.
fcfetnaa&lSzis a ΟνΙ'1%ίΝ;«<Λ>Α8Η?0 összegképletéi vegyüiette:
mén:
ü, 70,73; H, 7,54; N, 847% C, 70,79; H, 7,54; N. 8.54%.
simított:
i IH, m>;: 5,7(IH, d); 7,0-7,1 <2H a;}; 7,2-7 4 ΠΗ, m); 7,8 (IH, d)
LRMS: m/z 478,4 (MLt) («1» -36,0 (c - 1,0, MeOH)
28. példa
N”j(iS}~3-(3-{3-e?td«-(4-l-'UtörfesjIfemráo}-8-azabfeskl»(3,.2.l}okt-8-n}-l-fet5dprnptne!ki«>~ bsriáakarhiíxamsd
0,3 g (0,640 mmól) OL példa szerinti vegyüfctet 0,084 ml (0,735 mmól) cíklobutáHkatbonsav-klorid,
0,38 rul (2,18 rumöl) N-düzoprömleólamfo és 10 ml dtfclónmeíáit keverékéhez adagoljuk, a keverékei szobahőmérsékleten 2 órán át bevetjük, maid megiágosíijnk telíted vizes nátrium-karbonát oldattal és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist kétszer dtkáörmetáunal extraháljnk, a. szerves extrsktamokat egyesítjük, sóoldattal, mossuk, MgSOü feleit szárítják, színjük és csökkented nyomáson betöményitjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografeljttk (dikiérmetán/metanöl/0,88 ammónia -- 98/2/0 95,5/4/0,5), igy 80 mg dm szerinti vegyüfeet nyerünk fehér por formájában.
Eiematializis a öaszegképlefü vegyüiette:
inért: C, 70,40; H, 7,fel: N, 8,12 számított; C. 70,28; H, 7,73; N, 848% !H-NMR (400 MHz, CDCL): δ (ppm] 1.20 (2H, ru); 1,55 (2H, m); 1,75-240 (14H, m); 3,0 (IH, q); 3.15 <11-1, s); 3,25 (ÍH, s); 3,65 (2H,s); 4.10(IH.m); 5,10 (IH, m); 5,7 <lH,tn); 7,10 (2R.m); 7,15-7,3 (7H,m); 8,9 (iH,s)
LRMS: m/z 478,0 (Mit) (aj:-. -46,4 (c - í.Ö, MeQH)
29. példa
N-(<lS)~3-(3-f(3-extí-(4-FI««rfean}propaaodjaniíjHo}-8-;5zabkíklo(3.2.ÍJokt-8-ll}-He«s5propdle5kfobotánksarboxandd (29) képletü vegyüld
A eim szerinti vegyöletet 0,2 g (0,42 mmól) K. 80. példa szerinti vegyidéiből és .cikiobuíénkarixrasavbó! állítjuk eió a K.28. példában leírtak széria;. A termék teher pót, táhozatal 36%.
Elemaxsaiízís a CrfsiNjÖgO.áHsÖ· összegképiető vegyidéire: mért: C, 71,36; 1-1, 7,64: N, 8,54% számítót;; C, 71,3!; R, 768; R 8,66% ‘H’NMR (460 MHz, CDO0: δ (ppra) 1,22-1,40 (2R ra); 1,65 (2R, ra); 1,75-2,35 (Í4H, ra); 2,90 11H, m); 3,20 (ÍR s>: 3,25 pH. s); 3,56|2H, s); 4,10 (1H, mi; 5,10 (2H, ra); 7,05 (2H, m); 7 18-7,30 (70, ra); 7,50 (RÍ, dl
I .(IMS: ra z 478,5 ί MH 0 [aj© -20 (c ·'- 0,4, MeOH)
30. példa
2-Cikl«pira01~N-{(iS>-3-í3-ex.«-((2-(4-6«arfei5iliacetíl'jaraisöf~8-azabkikls5[3,2,l]ök}:~8-ilj-lfenilpropiljacetaraid (36) képietü vegyidet
A eint szerinti vegyületet 0,2 g (0,42 mmól) K8Ö-, példa szerinti vegyidéiből és 51 mg (0,52 raraól) eiklopropán-eeetsavbóí állójuk elő a K27, példában tónak szeriou A tennék fehér por, kibpzatal 26%
Eleraanalízís a összegkepleíö vsgyütóre::
étert; C, 71,06; H, 7,67; R 8,48% számított: C, 71,05; H, 7,60; N 8,57% ’H-NMR (400 MHz, CDCÍR δ íppmj 0.15 <2H, ra); 0,58 (2R ra); 0,95 (IH. ra); 1,25-1,40 (2H, ra); 1,70 (2.H, ra); 1,75-1,98 (?R ra); 2 10 (2H, ra); 2,30 (2H, ra); 3,20 (2H, d); 3,45 (2H, s); 4,10 (HL ra); 5,10 (2H, ra), 7,00 (2R m); 7,15-7,35 (7H, ra)
LRMS: m/z 477,9 (MH+) í«lti -30 (c - 0,4, MeOH)
31. példa
N-|(.lS)-^-f3-esa-<2-í^eril-ÍO-benzÍmiáazeM-ö>*S>»2»bk»k1e{3-.2.1'jökf-8-a|-í-Í«niÍpropll|-3azetidmknr&examid (31) képietü vegySlet
A cím szerinti vegyületet a K7L példa szerinti vegyéietboi állítjuk elő a K52, példa szerinti másik módszerrel, a termék tiszta, üvegszerű anyag, kihozatal 64%.
.EfemanaKris a ε^όΗχόρΟρΙΙ-ΠΟ összegáépietü vegyülette: mért: C, 68,29: H, 7.64; Ν, í <01 % számítolt: C, 68,13; fi, 7,96; H, 14,19% ’H-NMR (400 MHz. CDC1,): § (ppmj 1,,56-1,91 (5K, m), 1,97-2,20 (4Η, xn), 2,44-2,71 (7H, xn), 3,313,54 (3H, m), 3,68-3,80 (2H, m). 3,84-3,96 (2H, m). 4,44-4,6 i (Hí, m), 5,15-5,28 (IH, m), 7,12-7,41 <?H, m), 7,44-7,5? (IH. m), 7,61-7,74 (IH, m)
LRMS: m/z 458,7 i'MH')
32, példa
N-{(iS}-3-(3-eso-(2-Meíy-lH-benzimiá{tzol~í-il)~&-aKabieikiö[3.2,l jokí-8-y]-l-femipropüj-5propionn-3-azetíÓÍ3íkarb<ssamid (32) képiéin vagy akt
pl (0,16 mmöl} propiomi-klorldot adagetenk 6 ad áikiónnstáabaa oldott 70 mg (0.15 mmól) K3L példa szerinti vegyüiethez és 24 pl (0,17 mmól}· ttiettlaminte. A kapott anyagot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etxi-aeeiátban felveszszük, sóoldaítal mossak, MgSCk lélett szárítják, szűrjük és csökkentett nyomáson beíöxoényitjük. A visszamaradó anyagot szíixkagélext kromatografáijttk (dilO6nwsn/meí2t5ol/0,88 ammónia ~ 98/2/0,25 —> 98/5/0,5), így 29 mg e.ixo szerinti vegyületet nyerünk (eltér, szilárd anyag formájában.
Elemanaiizis a CsH.^NííO^HjÖ Osszegköpletü vegyűletre: tttért: C, 67,72; H, 7,85; N, 12,48% .számított: C, 67,73; H. 7,88; N, 17,7486 'Ή-NMR (400 MHz. CDCL): 8 [ppra'j 1,88 <3H, t), 1,76 (2H, d), 1,94-2,18 (7H, hm), 244-2,67 (gft bm), 3,26 (IH, m), 2,44 (2H, bs), 4.05-4,24 (3H, m), 4,41 (IH. m), 4,56 (IH, a), 524 (IH, m>, 7,15-7,23 (2H, m), 7,28-7,43 (6H. m). 7,4.8 (IH, ml. 7,63-7,71 (IH, d)
LSMS:- m/z 514,6 (ΜΗ*)·
33- példa
N-{(íS>-3-(3-end«>-(2-'Metil-10-benríníidazol-l-íll-8-azahieíldo[3.2.i]ekS:-8-il)-l~ fenílprepiljtetraliiáro-S-íurátskarbesamid
Ilö mg {0,29 mmól) K68. példa szerinti vegyüileíeí, 36: mg (0,31 mmól) tetramdro-3-turknsavat és 62 mg (0,32 mmól) 1 -i3-dÍme.í!Íamínepropíl)-3-etilkarhodh:míd-h!drokk»-?óöí 30 percig szobahőmérsékleten keverünk 5 ml diklórmetánbsa, majd az oldószert csökkentett nyomáson elíávolöjak, a visszamaradó anyagot etö-acetátban oldjuk,· vizes telíted nátriaas-karbonát oldattak majd vízzel mossak, a szerves fázist MgSC>4 felelt szárttjuk., -szűrjük és csökkentett nyomáson betötnényttjük. A visszamaradó anyagot szílikagéien krotnatografaljnk {diMémetárihaetasoi.'O-.&S ammónia ~ 98/2/0,23-, igy 69 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hah formájában.
Elemanalizis a összegképletö vegyüleíre:
mért:' G 71,40: H, 7,82; Ν. 11,62% számított: C, 73.25; H, 7,79; Ν, 11.46% ’H-NMR (400 MHz, CDCk): Ó [ppm) 1,68-1,8:1 (2.H, m), 1,92-2,06 Í4H, m), 2,06-2,32 (7H, m), 2,39-2,53 (2H, mX 2,58-2,65 (3K, tny 2,85-2,97 (IH, !K)> 3,35-3.45 (21-1, m), 3,77-3,85 (IH, m), 3,85-3,98 (3H, m), 4,694,80 (HL ttt), 5,13-5,23 (!H, m), 6,29-6,40 (lH,m), 7,35-7,23 (211, m), 7,23-7,42 (5H, m), 7,65-7,73 (IH, m)
LRMS: m/z 473,0 (ΜΗ1)
34, példa
N'-U'ÍSX-Ó-iS-ead.o-CZ-MetMH'-benrinddazol-'l-tlH’-nzabíeatlelS.í.ljókt-OJ»!·· fe»ÍÍpörpd}tetrabidro~2H-ptrán-4-karboxnmíd (34) képletü vegyület
A cím szerinti vegyülelei a K64. példa szerinti vegyöletből és tetral»dro-2H-pirán-4-katbo.!tsavból állítjuk elő a 33, példában leírtak szeriöt. A kíhozafal 41%.
Elemanalízis a Cj0H?sN/X.;Ö.,8H;;O összegképleté vegvületret mért: C, 71,93; lí, 7,96: Ν, 11,29% szárakon: C, 71,91; 1-1, 7,97; N, 11,18% ’H-NMR (400 MHz, CDC%>: S- (ppra] 1,68-1,90 (6H. m), 1,94-2,03 (4H, ra), 2,06-2,19 Í2H, ra), 2,192,52 (5H, m), 2,62 (3K, s), 3,32-3,45 (4H, sp, 3,98-4,05 (21-1, m), 4,68-4,81 Mi, ra), 5,13-5,23 (IH, ra), 5,92,597 (IH, dl, 7,53-7,23 (2H, ra), 7,26-7,40 (6H, ra), 7,65-7,68 (111, ta)
LRMS: ra/z 487,0 (MH+)
35. példa
N-((lS)~3-P-endo-(2-Mení-lH-beríz.imíí8gze!Í-l-ü)-8-azabí«klo(3.2,l]nkí-8-íl|-lfe»ilpropjl]l«lrahidrö-2~f«ráskafböxaaiíd (35) képletű vegyület
A eim szerinti vegyüietet a K68, példa szerinti vegyötetböl és tetrtáttdro-2-űiráasavbóí áliltlak elő a 33. példában leírtak szerint, a kíhozatai 67%.
öefnanalíxis a ÜM-LMd-kdV 845 összegkép let íl vegyületre:
mért: C, 71,78: H, 7,73; H. 11,63% számított: C, 71,78; R, 7,77;. N, 11,5556 ’H-NMR (400 MHz, CDCk): Ó (ppm) 1,68-2.35 Π2Η, ro), 2,39-2,55 (2H ,ra). 2,58-2,65 (3H. ra), 3.32345 (21-1, ra), 3,84-4,00 (4H, ra), 4,32-4,39 és 4,39-4,45 (ÍH, ra), 4,74-4,87 (ÍH, ra), 5,13-5.23 (IH, ra), 7,137.23 Í2H, ra), 7,23-7,32 (2B, ra), 7,32-7,39 (5H, ra), 7,65-7.71 (IH, ra)
LRMS: néz 473,0 i MK i
36, példa l-Aeetll-N~{(íS)--3-|3-eod«-(íH-feen2línidaz»í-l-!l]-8“3Z{ifoSesklo{3.2.1)okt-8-sl)-l~feníípropíl)-3~ azeíiűinkarfooxamid (36) képiéin vegyület
730 rag (1,34 raraői) K73. példa szerinti vegyüietet 8 órán át szobahőmérsékleten 10 ml diklónsetámlriflsorecetsav 4/1 Hegyben keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítják, a visszamaradó anyagot telitett vizes nátrinm-hxásogéa-kmfeoBát oldattal meglúgosttíek, négyszer diklórmelánnal extraháljuk, a. szerves. fázisokat egyesítjük, magaézium-szaííat felett szárítjuk, szikjük és· csökkentett nyomáson betömenyíijülc így 500 mg habot nyerünk.
ICO mg (0,23 tnmól) fenti iatexmedssr azetidiat és 34 μ (0,25 mmól) ttseriíamínt feloldunk 6 mi •diklórmefánbtm Ö°C-on, hozzáadnak 17 pl (0,24 mmöl) aeetií-kloridot, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-hidrogés-kathonáital. meglúgosítjuk, diklórmetánnai extraháltak, a szerves fetsokat egyesítjük, MgSCk felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomásos betörnényitjuk. A maradékot szxlikagélea :kromatogmfáljnk ídikÍórmetárfe:BetanM/ö,88: -ammónia -- 95/5/0,5), így 62 mg Hm szerinti vegyüietet nyerünk bab formájában.
Elemanalízis -a CknküMíOgiH^O/OHCíHCb összegkeplcíű vegyületre: mért: C. 68,31: H, 7 46 N, 13,75% számított: C, 68,25, H, 7,32.; N, 13,675¾ ‘H-NMR (400 MHz, CDCk): Ö [ppm] 1 ,60-1,68 (2H, m). 1,84 (3.K, s), 1,94-2, i0 (61-1, ml, 2,27-2,39 (2H, xn), 2,55-2,74 (2H, m), 316-3,29 (1H, na), 3,32-342 (2H, m), 4.03-4,24 (3H, m), 4,35-4,45 (IH, xn), 4,65-4,76 (IH, xn), 5,16-5,27 (IH,m), 6,87-6,94 and 7,00-7,13 (IH, xn), 7,23-7,32 (5ff, mi, 7,32-7,44 (3H, in), 7,76-7,62 (tikra). 8,03-8,06 (IH.m)
LRMS: xn/z 4:86,0 (MH'i
37, példa
N-{<íS)-3-[3-esdo-(ÍH-BenzÍ8XtMítzel-3-xl)-8-;xzabídkloj3-3,l]ckt-8-lI]-I-fenapnip!]j-S-propionii-3azteídiukarboxa mid (37) képletű vegyület
A. círt) szerinti vegyüietet a K73. példa szerintí: vegyületböl és propionil-klöridból állítjuk elő a 36. példáfean leírtak szerint. A kiuozatei 55%.
Eiemanabzis a üjQl-ljjRjOgÖ.SHiG ősszsgkepletö vegyületre: mert: C, 70,19; 11,7,62;: N, 15,6073 számított: C, 70,09; H, 7,57: N, 13,62
Ή-ΝΜΚ. (400 Mífe, CDCh): δ [ppm] 1,06-1,13 (3H, t), 1,60-1,68 (2H, m), 1,92-2,13 (811, m), 2,29-2,39 (211, m), 2,53-2,74 (2H, m), 3,18-3,32flH, m), 3,32-3,42 (2H, m), 4,05-4,23 (3H, ju>, 4.35-4.45 (IH, m),4,664,76 (IH, m), 5,16-5,27 (IH, tn), 6,84-6,94 és 7,06-7,15 (Ifi, mj, 7,23-7,32 (5H, m), 7,32-7,44 (311, m), 7,7.67,82 (1H, m>, 8,03-8,06 (IH, m)
LRMS m/z 500,0 {MID
38. példa
Metd~3-j((i1S)-3-13-exo-(2-merií-ífí-beuzímidazeil-í-d)-8-azabk'ikle(3.2.1j<íkt-8-sl]-l.l'eniíprnpillammolkarboaílj-l-azetkllnkarboxilát (38) képietű vegyület
Hlpi (Ö,14sranól) raeril-kíórformátot adagolunk 64 rag (004 mmól) 31. példa szerinti vegyölethez és 21 μί (0,15 roméi) trieilterínboz 5 ml diklónneWtfean, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át. keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etii-acetátban feiveszszük, sóoldattal mossuk, MgSO^ felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményí-yűk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kroraatografáljak (djklórmetá-KÓxmíanol/0,88 ammónia -- 98/2/0,25 --> 90/5/0,5), így 20 mg cím szerinti vegyületet nyeritek fehér, szilárd anyag formájába®..
H-NMR (400 MHz, CÖCÍS): 6 [ppraj 1,69 (2H. bm), US (2H, bd), 1.95-208 (4H, ra), 2,46-2,70 (SH, ra), 306 (ÍH, ra), 3,44 (2H, bs), 3,64 <3H, s), 4.06-404 (2H, m),404-4,24 (2H, ra), 4,57 (IH, ra). 503 (IH, m), 7,12-7,23 (3H, ra), 7,28-7,32 <3H, m), 7,3-3-7,42 (IH, m), 7,53 (ÍH, ra), 7.68 (ÍH, ra)
LRMS: ra/z 516,3 (Míí)
39. példa l-xácetíí-'N-{(3S)-3-('3-es»~t4-ílunr-rii-benríttddáz«i~l-S]-8-nznbieikM3.2.íjnkt-8-ii|-Í-femtpn^Ü)O-iízciiiOokarboxíSKisd (39) képlet ü vegyület
0,591 mg (1,052 raraól) K89. példa szeriad vegySleteí -és 10 ral 4 M sosav/diosáö oldatot 1 órán át keverünk majd az oldószert csökkentett nyomásrat elpárologtatjuk. Így egy krémszínű szilárd anyagos nyerünk, ezt 0,072 ral (1,263 raraól) jégecet, 9,75 mi (4.21 raraól) dtizopropil'-etílamin, 0,242 g (1,263 mmől) 143dimeiiÍamint^>ropil)-3-etlikarbs>djímíd-bi<kokíorid, 0071 g (1,263 mmól) 1 -hidro-xibenzoöiazöl-hidrát és 8 ral díkíönnetán keverékéhez adstgoijük, szobahőmérsékleten 16 órán át keveijűk, majd betöraényítjük és a maradékot elii-acetáite oldjuk, majd 10%-os nátrium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist MgSÖ$ felett szárítjuk, szűrjük, csökkented nyomáson Oetöraényiíjök, A visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk (diklórrae76 táiVmetanol ~ 99/4), igy 0,160 g ctra szerinti vegyüleset nyerünk fehér por fimnájában.
Elemanalizís a C^Í^EN-jO-^l ,71440 összegképleté vegyüleire: mért: C, 65,23, 14, 6,87; N, 13,419% számított: C, 65,20; H, 7,06; N, 13,11 ’H-NMR (400MHz, CDClj)·; ö [ppm} 1,75-2,70 (Í6H, m), 3,24 OH, m), 3,56 <2H, m), 4,02-4,22 0H, m), 4,40 (ÍB, m), 4,58 (ÍB, m), 5,12 (IH, q), 7,02 (lH, m), 7,10-7,42 (7H, m), 8,0 (.IH, s)
LRMS: m/z 505 (Ml-fl salj, -59,0° (c - 1,0, MeOH)
A fentiek szerint állít j ak elő a következő vegyületeket is:
N-1 (15)-343-ejido-(2-Meril-ltí-lmRZB%cÍ3zel-1-il)-8-azab;dklop,2.1 }okri8-iij-l'lenipmpili-lpropioml-3-a2etldinkarbosaí5tiil (40) képleté vegyüiet
l-Acem-N-:(lS)-3-í3-eödö-{2-meíil~lH-best2m3idazekl'ii)-8-azab«:ikio(3.2.1}okí-8-í;]-I-feuílprttpii]-2azeüdmkaxfeoxaíHld (4 i) képletü vegyüiet
2-1 Acet!l(metil)ataim?;}-N-)(1 S)-3-i3-e!Klo~(2-meÍÍi-líl-beí3zimiíbzöM-ií}-8-szabic!kle(3.2, ijí)kt^3-llj1 -femlpropii} aeetami d (42) képletö vegyüiet
3-{Acetilínwtd)ami»e:i-N-i( l S)-3-t3*e®!te(2-}M}:llH-beRZÍmidazol-l-üM-a2abÍcíkfo[3-.2;llokt»S-iy1-fe dlpropi í ) propáaaiHÍd (43) képletű vegyület
2-Metoxi-N·- KlS)-5-<3-end<í-i2--metiMH-beozimida2oM-íl)-8-azabic3Ído[3.2.1}okt-8-il]'lfenilpropií 5 acet&rmd (44) képletű vegy ület
3’Metöxi-N-{<lS)-3-P-ejxk»-(2-twtílrLH-benzimidazol-X-ü)-8-a3Hibicikfo|3.2.1}okt-8-ii]-(·· feni Ipr;ypi I) propána mid (45) képletű vegyület
T zK. i í-AcetU~N-{(íS}-3-p-eíKb-(2-iöfiÍÍl-iH--beoziraiéazoLl-!l)-8-a2a&ieíkIö(3.2. íjoíct-S-xlJ-l-fentlpropíl)3-pi«didmk3xbaxamid (46) képietü vegyület
l-Meü)-N-{( I S)--3-{3-e:!di>-(2-n!et5TIH-benzisiidazokl AlyS-azabidldop.z.1 ]<>kir8-íl j-I-fenilpropíl-Sexo-4-pí»o’ídjsdtaris>xajníd (47) képietü vegyidet
k-Aeetií-N- ((lS}-3-p-exo-(2~edí-lH-feeszffiridazoki -iíj-8-azafeicikto(3.2. i ]okt-8-ü]i-l-feniípn>p5Í)-3azeOdískarboxamid (48) képietü vegyület
N-{(1 S)-3 -f 3-exo~(2-4Eíil-I H-bessiraidazoM -il )-8-azahteiklo(3.2.1 ]<skt-8-ít| -1 -fenilpropü-1 -propíond-3-azeridkskerboxaödd (49) képietü vegyület i“Aceíii-N'-(( ÍS)-l-fmil-3’{3«exi>[2-<trinaarraetil)!-lH-bens:mi<fezoM-}I'H-azabieifeíop.2.1 jokt-S-il}·· propill-S-azetidrakarixmuád (50) képfetü vegyidet
R((3S)-l-Eeíiü-3-(5-exo-(2-:(ir!0í}orí3efsn-íH-beazíS5Íáa2öi-i-ilÍ-8-azabteikio{3.2.i]ote-8-íiípropil)-i ptepmnil-3 -azé: idtuk&tböxawá (51) képietü vegyület
N-(( 1S)-1 -Fenil-3- < 3-exo-[2-(íriftuerraeíd)-1 H-beszt mkfeczol-1 -íl j - S-azabicőü.o(3.2.1 jofet-8Π (propiOseei&ffiid (52) képieíö vegyidet
2-[Acedl(metd)sm5«o;[--N4()S)--l-feKd-3-(3-exo-(2-(írifíuorH;etdi-lH-befizbn!<kvzol-l-d]-8szabiciklc(3.2.1 ]ekb8~il)p!'i>pd)aeei«n!Kl (53) képletü vegyület
t -Aeeiil-N- ( (I S}~3-{3 -exs-~( lli-hessrimsdazei-1 -lÍ)-8-azabicskk?f 3.2.1 [oki- 8--1I] - í -fenilpropil} -3axetid ínk&fbo xasnád (54) képletü vegyülni
N~í(lS)-3-[3-ex<--(lH-Benz!míd£ízol-l-5Í)-S-azabicikíCíP.2J]ökí-S-í!}-I-fenílpropdlh 1-prcpionil-Sazeridinkarboxatníd
1-Acetil-N- 1(1 S)-.3'-P~exo-.(5-Saor- IH-heozimidazoi-l-ilj-S-ázabíctkloP--2, l)okt-8-fi]-l-fmüproptlj -3 azetidíxtkatboxannd (56) képletü vegyidet
Ν- {(1 $ )-3-(3-βχ<>-( 5-Fluorö- H-beszánábzoi- 3 -ii}-8-azabiesklo[3.2.1 Jöfeí-8-si]-1 -íeailpropíi) -1 propioj3íi-3-azetjdi«karix)xamÍ!á (57) kép tora vegyidet
l-Aceti;~N-{(lS)-3-í3-exo-(5-Oaor-2“íneid-lH-beBZ!!máazoi-l-!l)-8-azabs;i:kk)[3.2.1)<íkí--8-s'ÍJ-lfenilpropd Ι -S-azetídinkatbox-mid (58) képieiS vegyidet
N'-{(lS)-343-exo-(5-FluíSí,-2-íí!fftHLH-beríxim!d3zobl-éfk8-azab;cskiop.2,l)okt*8-ill-l-&mteropÍi[ -! propioml-l-azetídinkaxfeoxaráád (59) képieíá vegyötei
1-ΜΑί1-Ν-ί(18)-3-Ρ-βχο-(2-οχ£0ί·-1.Η-Μηζί)τϊκ50Ζ<ϊΙ-1··!ΐ)-8-ί}ζη&5θ!Μυ[3.2.1]ο1ίΐ-8-;Λ]-!-ί<:ί5ίψίΌ»ίΠ-3azePdíítkarboxastíd (6Ö) képletű vegyük!.
(2S)-·! -Acetil-N- ί ί 1 S>3-p-exo-i2-metsbÍfí-betrz'imidooM -d)-S-azabieiiifc(3.2.1 Jokt-8-ti]-Ϊfeniiprop d} -2-azetidínkarbos átüsd (6 1)· képletű vegyidet
(2E)-l-Aceíd-N-((I8)-343-exo-(2-meíd- lH-be«zt.5»ísÍazoM-il)-8-sizabiciklo[3.2.1|okt-8-il]-l· fendorapÍl}~2-&zebdbikarix!\am!d
|AceJii(metti')am5nol-N-{(ÍS)-3-[3-exo~(2~meüi-rH-be35Zi«5Ídaí;oI-l-d)-8-{í'2^)ü:iklo{3.2.ÍJokt-8-aj-l’ feaíiprepd} acetamid [A ceHl(meí!l)amÚ!oj-N-{( í $)-3-(3-eW'í2-tee6MH-bensim!d32ol-l-ü)-8-azahicikkíí3.2.íjokí-8-il}-] feni Ipropil} propáaatn id (64) képtetü vegyület (63) képtetü vegyüiet
1-Acetil-N-((1 S)~3-(3-ex<;-í2--s»etb·- LR-besrzmudazoM-i)]-8-azabteikte[3.2. í]okt-§-ii}-J-fentlpropH}-3ρ irrol; di akarho xa m ki (65) képlet» vegyidet
l(IS)-3-[3-exo-(2--»ei:íb ílí--be»ZH-kÍtezot--í-jl)-8--az.abte)kte(3.2.Í]okt-il]-l~feanpropÍl}-l-(tríí)uoftí!!etd)eiklöpröpáokaxfeoxansiíd
2-Metoxi--N-l(lS)-3-13--eso-(2-!«etd-lte-beíizk»idazobl 41}~8-aKabk:ikkif3,2,I 'jofct-8-il)>4ienilpropil} aeeküKsst (67) képletű vegyület
3-M^©xl-N-<(lS)-3-{3-exo-{2-ti).eíil-lH-beaztódaz©Ll-!Í]-8-azahicíklö(3 ;feróipfopillpropásaitád (68> képletö vegyület
l-Ácetd-N-((lS)-3-(3-exo-(4-:íluor-2-metíi-H'í-bea2Ü5tídazol-l-!l)-8-í!2abÍci:kk)(3.2.1jokt-8-!l)-2~ tóti p rcpí 1} -3 -azeisdtak ;íxboxa mid (69) képletű vegyület
N-{(!S)-3-ö“exo-(4-Flyof-2-n5eril-Hi-fee«2ií55!dazeí-l-íl]-8-a23bKÍkki(3,2,ljokt-8-Íll-Measlpíopii-3 azt-;í:áiakarboxamld
-Metíl-N--:H 1 S>-3-{3-exo-(4-8uor-2-?neúl“lH-feerrtítj«dazol-l -il)-8--azabiejkít>(3.2.1 lokí-8-ilj- i fonilpropilj-S-azetáfiukaTboxamiá (71) képietü végűiét
N-{.( i S>-3-P-exo-(4-Flör©-2*feeíil-lH-böariíHkiazol· 1 -iH-$~azabkikij3.2.1 jekf-8-ii]- i-fenifptwil; -1 propionll-S-azeiídíakafboxamid (72) képletö vegyiket
2-Metoxi-N-: (I. S)-3“(3“exo-(4-0uer-2-sKeík- 1 H-benzinxidazoí- f -0)-8-az8btc.ikÍO(3.2. i jokt-JMlH fenilpropil: acetamid (73) képietü vegyület
N-{{ÍS>3-p--ex.o.-(4-F.!mr-2-}Xteril-lH-benz«ntdazoM”tij-8«MaWcitöo(3.2.i:]okt“8~ilj-lfoniipropíijace tanúd (74) képleté vegyület
3-Metoxi-N-Í(l 8)-3-(3-exo- l4-kner-2-nieísk4H-bes3zjmi<bzc!Í-l-ii)-8-az;3fejeikk;p.2. ijekt-S-ilj-I86 feailpropil ) prqpánamid (75) képletü vegyidéi í-\
2-[Aeelil(metd>mj«oj--N-i:(lS>3-(3-exe- ^-fítiO-r-S-metll-iH-benzitníáíiZísl- HI>4)-azafeictklo(3.2.lJofo 8-Π]-1 rfemlpropiljtxsetamtd
3-{Aeeűl('raeűl)8miaí»]~N ((18)--3-(3 -exo«(4*lbor-2-ínetíl-1 H-benzímidazel-l -U) - S-azafcieiklof 3,2. i ]okí8 - Π ] -1 - fenílpropíl) propánanad (77) képletü vegyidet
N-((lS)-.3-p-exo-(4“ööor-2--m^il-lH'beazxt«iáíwl-l-d)-8-ambk-ikfop.2.1 jokt-δ-ίΐ}· 1 -ferólpropil ΐ -3meűl<3<>xötáakarboxat»íd (78) képletü vegyidéi
3-Eűl-N- 1(1 S>-3(3-exo-<4-fia<s--2-metil-líí-be»zlÍnídazol-l-3l)-8-azabi«jklo{3-2,l]okt-8-tl):-l.feiiilpropi: ; -3-oxeíár;ksrbexamtő (79) képletű vegyidet
N-Í(l .S)-3-[3-exo-{4-FkK>r-2-jaetil-lH-benztfStdazoM-d)-8-azabjciklo[3.2. rjokí-8-111--1 -fenilpröpílf~3ο x e tán karfooxa mid (80) képletű vegyidet
3-Etil-N- *f 'lS>-3-[3-exo-(4-ftem-lH-bes^mkted- l-il)-8áazabidklo(3.2.1Jokt-8-irj-l-fe«ilpeip3l}-.lpropionii-S-azetsdinkarboxasriá (81) képletű vegyület
Ν- ((1 S)-3-{3-exo-(4-Fl»cr-lH-benzimídaz<?í-l -il)-8-azablc;klof3.2.1 jokí-S-iU··! -feűlprepii’ ~3-metil-3~ oxetánkarboxanud (82) képletű vegyidet
Ν- (Ι1 S}-3-[3-exo-(4-Plaor-1Η -benzlmidaz»l-l-Lt}-S-a2ahk:iklo[3.2. .l]<>kt--8dlj-l-fenílpnxpil ϊ -3<fsetsbakarix>xamid (83) képletü vegyület
N~ {(1S'>3-(3-exo-<4-Flwr- IH-benzimklaxd- t-{í)-8-azafeiciklö(3.2. H«kí-8-sÍj -1 -fetalproíij -3azetidiskarbo xa mid
N-KlS)-3-{3-exo-<4-Fiaor-lH-benz:ínjtdszoí“í'-íl>8-azabicfkbp.2,l]ökt*'8-tlJ-l-fenHpröpilj'-l-metil-3· .azetídmkarixjxannd (85) képletü vegyület
N-l(lS!-3rí3--evO“(4“rixíor- íH“bes!zlH:kí;íz<’Md))-8-a:z;Üjldkiop.2.1 Jekt-8-slj-l -(éítdpíXípil }··! propiGaiW-meíoxiproptenHd (36) képletü vegyület
Ν- ((1 S)-3-[3-exo-(4-PIsor-l H4se352ííRÍdaz»i-l-íl>8-«:<abiciklo[3.2.1]».kt’8-il]-1 - fe«i!propil)-2-n»etoxlaeetamid (87) képletü vegyidet
,/tx.
N'-j(IS)~3-(3-sxo-(4-Ruör~iH~benzinddazoi~Í~d}-8~azsb!cikfo:3.2.1 joks-S-íl)-1 -femlpropih-acetamád (88) képletü vegyület
N-{(ÍS)-3-l.Leso-(4-Fto)f-ffi-beeztmjd8zoí· i-fi)-8-ázabictkiei3.2. 1 'jokt-S-iij-l-ientlpropü }-3’ísetoxipropánamid (S9) képletü vegyület
2-f Acetii(ö»ttl)ams»oj-H({lS)-3-p-exO(4-flaor-lH4w5Z{níí.daa:o.l· l-il)-8-a2abietkio[3.2,ljokt-8-id-l i esd prop il > - sceta ;s id (90) képletü vegyidet
3-ÍAeetÍhí:5eaO:rasí3íí]-N-{(lSi-3'[3-exc>-(4~í1uí5r-lH-l>eRZ!;ínÍdíía<>1· feaiipropih-ptopánamid.
(91) képietü vegyület •8-azsfeic&fo(3.2. 1 ]okt-8-öM

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (b általános képletnek megfelelő vegyületek vagy gyógyszerészet!lég -elfogadható sós |Bégtó «! - (Régtó $ - [Régió- γ| -1Régió δ) (Ϊ) vagy annak gyógyászahtóg elfogadható sója, ahol a képletben
    Régio-tx jelentése egy (2.Ö.Ö) általános képletü,
    A itó—4----Ρίζ / 8 (2.0.0)
    -amely képletben jelentése a (2.0.0) általános képletü csoport kapcsolódási pontja Régtó-P-feoz,
    R* jelentése H vagy 1-2 szénatomos alkilcseport,
    Rö jelentése H,
    A jelentése fenik amely adott esetben következő csoportok közül eggyel vagy többel szubszuínálsvi van: fluor vagy klóratom,
    RJa jelentése közvetlen kötés,
    W1 jelentése CO csoport R4' jelentése <i) metii, etil, izoprepik terc-btbil vagy allíl, amelyek mmdegyíke adott esetben 0-3 R^ sztibszíitoens csoporttal szsbsztitoálva van, vagy (ii) ciklopropik cikiobutik ciktopeatll, ciklahexil, csklopropiímetií, clktobntiletil, eiktopentílproptoeíil vagy ciktopentdmeiit, amelyek: mindegyike legfeljebb 3 E'* sznbszíituensesoporttal szubsztituálva van, vagy (iii) fenik tetrahidrcpíranil, piridmd, oxetaall, paxolidtmt -azetidinil vagy - adott esetben 0-3 R?h sznbsztitofenssel szabsztiíuáll íePaliítlroferanlÍ;
    S?h jelentése fenil, fluor, klór. ovo, OK, 1-2. szénatomos alkil, 1-3 szénatomos alkoss, COORa, €0(1-4 .szénatomos alkil), S0>(l-4 szénatomos alkil). CönA® NA38, NR^COR30, NAOOR38, NRsS(O)pR'% vagy SO>N A*5 csoport;
    p érléke Ö, 1 vagy 2;
    R;N és Kijelentése egymástól függetlenül H vagy 1-4 szénatomos alkil, amely adott esetben max. 3-szoro.saa fluor vagy klöratots közül választott szubsztituenssei szubsztituálva van,
    Kégtó-Ö jelentése egy (3.0.0) általános részképietü alkil áihidató-toleín, amely képletben
    0?
    Η'” (3.0.Ω) jelentése a (3041) általános részképletö: csoport kapcsolódás? pontja a Régíó-α szakaszhoz, jelentése a (3.0,0) általános képietü csoport kapcsolódási pontsa a Régió-γ szakaszhoz;
    R40 és R41 jelentése hidrogénatom,
    Régió-y jelentése (4,2, ; 7),. (4.2.26) és (4.2.27) részképletek alkotta csoportból választott azabicikíhsos csoport,
    X—·(} * .2.17 (4.2,26) (4,2.27?
    antely -képletekben a szaggatott vonalak a. kapcsolódási pontokat jelölik; Régió-δ jelentése a következőkből választott:
    C&Ő.-Wl (5.Ő.4S) Í5.ÖMI ahol:
    jelentése az (5-.0.35) - (5.4.8) általános képfelü csoport kapcsolódási pontja a Régió-γ -hoz,
    R90b jeleoíese oteíH;
    R9öa jelentése: egymástól függetlenül a következők közül választott: hidrogénatom, 1-2 .szénatomos alkilkarbonö; 1-4 .szénatomos alkil; (CH2>-3-7 szénatomos oikloalkil; 2-3 .szénatomos alkenil; -fCH2}s> (lethi); vagy -(CH2)íi-(HE32) csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2 ,
    HET2 jelentése heterociklusos csoport, amely tsenii; oxazoiik izozazold; hszolil; Izoh&zoili; pirazolíl; oxadlazolil; dadíazolií; diazoíih piridil; phazinü; piridazitt·!; phimldutii; psmtíazínU vagy ri!öriölirsi]--escport:ók közöl választott.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti, (Íj általános képletű vegyüíet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
    «4 amelyben a Régló-S a kővetkezők közöl választott:
    (5.0.38) (5.0,421 (5.0.43)
    H »—te r
    C$ o
    (δ.2.4)
    R50 fc» ' a K a 5 — isi Ϊ ______X í WN R85/ ****» 1
    (5.4.5) «
    Fi* (8.4.6) ahol a képiéiben
    R9öb és R90a jelentése és a értéke .az l. igénypont szerinti.
  3. 3. Az l. vagy 2. igénypont szerinti, (1) általános képleté vegyidet vagy gyógyászati Ing elfogadható sója, amelyben a Régíő-y aza-hteíkinsos csoport, amely a következő, (4.2.I7) részképietü csoportok közöl választott:
    (4,2J7)
  4. 4. Az 1-3. igénypontok hárfnelyike szerinti, (i) általános képiéin vegyidet vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben a Régié-e a következők közül választott:
    -N ! \csN * !>
    (8.4.5) (5.46) ahol a képletben
    R9Öh és R9öa jelentése és r értéke az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti.
  5. 5.. Gyógyászati készítmény, amely 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (Ϊ) általános képiéin vegyületet vagy gyógyszerészedleg elfogadható sóját tartalmazza gyógysaerészetileg elfogadható exeiptenssei, hígítóval vagy hordozóval együtt.
    ó. Az 5. igértypooí szeriuri gyógyászati készítmény, amely HÍV proteáz inhibitort vagy HÍV reverz íranszkriptáz. inhibitort is -tartalmaz.
  6. 7. A 6. igénypont .szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a HÍV proteáz inhibitor a következők bármelyike: rodlnavir, rit-onavlr, szakrinavlr, nelfmavir vagy amprenavir és a HÍV reverz trasiszkriptáz inhibitort valamely következő anyag: nevírapin, delavirdm, •efevttenz, zidovuáln, didanozln, zaicitabin, száavudin, lanti vadra, abacavir vagy adeibvír dipivoxií,
  7. 8. A 5, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, .amely tartalmaz proliferáctós inhibitort, egy tmmunomodn^látort, interferont, iuterferort-5 származékot·, föztós inhibitort, egy integráz inhibitor;,, egy RNázli inhibitort, vitális transzkripciós inhibitort vagy RNS replikációs inhibitort is.
  8. 9. Á 8. igénypont szerinti készítmény, amelyben a proliferáctós· inhibitor hidroxRkarbamid, az immuno-modulátor szargraroosztrö, a fúziós inhibitor AMD31(8), T 20, FRÖ-542. AD-349 vagy BB 100lö- és az artegráz inhibitor ARI 7?..
    IÖ, Áz 1*4. Igénypontok bármelyike. szerinti-(l): általános képletö vegyület vagy gyógyszerészeti lég elfogadható sója vagy az 5-9. igénypontok bántnelyike szerinti, ezt tartalmazó készítmény gyógyszerként való alkalmazásra.
  9. 11, Az 1-4. Igénypontok bármely ike .szerinti {!) általános -képletö vegyület vagy -gyógyszerészed lég elfogadható sója vagy az 3-9. igénypontok bármelyike szerinti, ezt tartalmazó készítmény .a humán immunhíány vírus (HÍV vírus) kezelésében vagy megelőzésében való alkalmazásra, beleértve- az ebből származó szerzett immunhiány szindróma (AIDS) kezelésében vagy megelőzésében történő alkalmazását.
  10. 12. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerint! Π) általános- képletö vegyület vagy gyógyszerészeti lég elfogadható sója vagy az 5-9. igénypontok bármelyike szerinti, ezt ttsrtaltnaző készítmény alkalmazása a hantán íroroanhiány vírus (HÍV vírus) által okozott fertőzések vagy az óbból származó szerzett Imrounhiány szindróma (ADIS) kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
    szabadalmi ügyvi'
HU0104795A 1998-12-23 1999-12-23 Azabicycloalkanes as ccr5 modulators, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use HU228754B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828420.1A GB9828420D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 CCR5 antagonists useful as anti-hiv agents
GBGB9921375.3A GB9921375D0 (en) 1999-09-10 1999-09-10 CCR5 Modulators
PCT/IB1999/002048 WO2000038680A1 (en) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0104795A2 HUP0104795A2 (hu) 2002-04-29
HUP0104795A3 HUP0104795A3 (en) 2002-05-28
HU228754B1 true HU228754B1 (en) 2013-05-28

Family

ID=26314899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0104795A HU228754B1 (en) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicycloalkanes as ccr5 modulators, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use

Country Status (48)

Country Link
US (1) US6586430B1 (hu)
EP (1) EP1140085B1 (hu)
JP (1) JP3602795B2 (hu)
KR (1) KR100425612B1 (hu)
CN (1) CN1331591A (hu)
AP (1) AP1697A (hu)
AR (1) AR024233A1 (hu)
AT (1) ATE505190T1 (hu)
AU (1) AU763644B2 (hu)
BG (1) BG65448B1 (hu)
BR (1) BRPI9917007B8 (hu)
CA (1) CA2350073C (hu)
CO (1) CO5300387A1 (hu)
CR (2) CR6392A (hu)
CU (1) CU23344A3 (hu)
CY (1) CY1111504T1 (hu)
CZ (1) CZ300926B6 (hu)
DE (1) DE69943352D1 (hu)
DK (1) DK1140085T3 (hu)
DZ (2) DZ2979A1 (hu)
EA (1) EA004988B1 (hu)
EE (1) EE05170B1 (hu)
EG (1) EG24400A (hu)
GC (1) GC0000117A (hu)
GE (1) GEP20033131B (hu)
HK (1) HK1039902A1 (hu)
HR (2) HRP20010468B1 (hu)
HU (1) HU228754B1 (hu)
ID (1) ID28965A (hu)
IL (2) IL143512A0 (hu)
IS (1) IS5944A (hu)
MA (1) MA26714A1 (hu)
ME (1) ME00513B (hu)
NO (1) NO330677B1 (hu)
NZ (1) NZ511794A (hu)
OA (1) OA11735A (hu)
PA (1) PA8487201A1 (hu)
PE (1) PE20001420A1 (hu)
PL (1) PL201875B1 (hu)
PT (1) PT1140085E (hu)
RS (1) RS51701B (hu)
SI (1) SI1140085T1 (hu)
SK (1) SK287020B6 (hu)
TN (1) TNSN99252A1 (hu)
TR (1) TR200101793T2 (hu)
TW (1) TW577888B (hu)
UA (1) UA72750C2 (hu)
WO (1) WO2000038680A1 (hu)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6667314B2 (en) * 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ES2215129T3 (es) * 2000-05-26 2004-10-01 Pfizer Inc. Derivados de triazolil tropano como modulares de ccr5.
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6531484B2 (en) 2000-10-11 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1354587A1 (en) * 2000-12-22 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR041786A1 (es) * 2002-03-15 2005-06-01 Novartis Ag Derivados de azetidina como antagonistas del receptor ccr-3, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la elaboracion de un medicamento
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ATE328882T1 (de) * 2002-04-08 2006-06-15 Pfizer Tropanderivative als ccr5-modulatoren
MXPA04011577A (es) * 2002-05-23 2005-03-07 Pfizer Metodo para la identificacion de un ligando, por el cual se mide el tiempo de residencia del receptor.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
CA2509711A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
ATE384724T1 (de) 2002-12-13 2008-02-15 Smithkline Beecham Corp Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
ATE361911T1 (de) * 2003-07-31 2007-06-15 Astrazeneca Ab Piperidinderivate als ccr5-rezeptormodulatoren
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
CA2579609A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
ATE380813T1 (de) * 2003-10-03 2007-12-15 Pfizer Imidazopyridinsubstituierte tropanderivate mit ccr5-rezeptorantagonistischer wirkung zur behandlung von hiv und entzündungen
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
BRPI0506548A (pt) * 2004-01-30 2007-05-02 Euro Celtique Sa métodos para produzir compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
CA2562846A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Inc. Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
PE20060598A1 (es) 2004-09-13 2006-08-21 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclo conteniendo nitrogeno como antagonista de quimiocina ccr5
AU2006233884A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Neurosearch A/S (+) - and (-) -8-alkyl-3-(trifluoralkylsulfonyloxy)-8-azabicycl (3.2.1.)oct-2-ene
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1889622A4 (en) 2005-05-31 2009-12-23 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
ES2277745B1 (es) * 2005-06-14 2008-06-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados n-amida de 8-azabiciclo /3.2.1/oct-3-ilo como antagonistas de ccr1.
WO2007049771A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
EP1995246A4 (en) 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
US20080015834A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20080015833A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition of protein misfolding
US20090082344A1 (en) * 2006-07-13 2009-03-26 Searete Llc Methods and systems for treating disease
US20080014572A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20090325992A1 (en) 2006-07-31 2009-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
US20080146605A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of ccr5 inhibitors
TWI448289B (zh) 2007-08-31 2014-08-11 Purdue Pharma Lp 經取代之喹啉型哌啶化合物及其用途
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
JP5730871B2 (ja) * 2009-07-24 2015-06-10 グラクソスミスクライン エルエルシー 治療化合物
MA34215B1 (fr) 2010-04-02 2013-05-02 Phivco 1 Llc Traitement d'association comprenant un antagoniste du récepteur ccr5, un inhibiteur de la protéase du vih-1 et un accélérateur pharmacocinétique
BR112013023050A8 (pt) 2011-03-09 2018-09-25 G Pestell Richard antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um composto candidato, para produzir in vitro células epiteliais primárias, para diagnosticar câncer de próstata, para selecionar um tratamento para um indivíduo tendo um câncer/tumor de próstata, linhagem de célula, e, modelo animal
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CA2873743C (en) * 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
US9090618B2 (en) * 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9125900D0 (en) 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
PH30413A (en) 1992-03-26 1997-05-09 Boehringer Ingelheim Italia Crystalline forms of endo-2,3-dihydro-n-(8-methyl)-8-azabicyclo-(3,2,1)oct-3-yl)-2-oxo-1h-benzimidazole-1-carboxamides
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
SK1296A3 (en) * 1995-01-04 1996-08-07 Bayer Ag Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
PT891332E (pt) * 1996-03-29 2004-07-30 Pfizer Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998031364A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1003514A4 (en) 1997-07-25 2000-10-11 Merck & Co Inc CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
JP2001526178A (ja) 1997-08-28 2001-12-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
JP2002501052A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU763644B2 (en) 2003-07-31
HRP20010468A2 (en) 2003-02-28
KR20010089701A (ko) 2001-10-08
HUP0104795A2 (hu) 2002-04-29
CZ300926B6 (cs) 2009-09-09
CR9879A (es) 2008-06-20
US6586430B1 (en) 2003-07-01
TW577888B (en) 2004-03-01
BRPI9917007B8 (pt) 2021-05-25
CY1111504T1 (el) 2015-08-05
CR6392A (es) 2006-08-09
DK1140085T3 (da) 2011-06-27
IL143512A0 (en) 2002-04-21
SI1140085T1 (sl) 2011-08-31
EA004988B1 (ru) 2004-10-28
PL201875B1 (pl) 2009-05-29
KR100425612B1 (ko) 2004-04-01
RS51701B (sr) 2011-10-31
ME00513B (me) 2011-10-10
GC0000117A (en) 2005-06-29
CU23344A3 (es) 2009-02-20
TR200101793T2 (tr) 2001-12-21
HK1039902A1 (zh) 2002-05-17
WO2000038680A1 (en) 2000-07-06
CO5300387A1 (es) 2003-07-31
NO330677B1 (no) 2011-06-06
ID28965A (id) 2001-07-19
HUP0104795A3 (en) 2002-05-28
IL143512A (en) 2013-06-27
PL349495A1 (en) 2002-07-29
CN1331591A (zh) 2002-01-16
EP1140085A1 (en) 2001-10-10
DZ2979A1 (fr) 2005-01-30
HRP20120132A8 (hr) 2017-11-03
NO20013183L (no) 2001-08-08
EE200100345A (et) 2002-12-16
GEP20033131B (en) 2003-12-25
CZ20012298A3 (cs) 2002-09-11
YU38801A (sh) 2005-06-10
BRPI9917007B1 (pt) 2016-07-26
TNSN99252A1 (fr) 2005-11-10
SK8752001A3 (en) 2003-02-04
AR024233A1 (es) 2002-09-25
BG65448B1 (bg) 2008-08-29
EP1140085B1 (en) 2011-04-13
BG105721A (en) 2002-02-28
SK287020B6 (sk) 2009-09-07
AP2001002186A0 (en) 2001-06-30
PE20001420A1 (es) 2000-12-18
JP3602795B2 (ja) 2004-12-15
UA72750C2 (en) 2005-04-15
IS5944A (is) 2001-05-15
EG24400A (en) 2009-04-29
AU1675100A (en) 2000-07-31
HRP20120132B1 (hr) 2018-01-26
JP2002533393A (ja) 2002-10-08
DZ3326A1 (fr) 2005-05-29
ATE505190T1 (de) 2011-04-15
CA2350073C (en) 2007-04-17
PT1140085E (pt) 2011-06-16
MA26714A1 (fr) 2004-12-20
PA8487201A1 (es) 2002-02-21
CA2350073A1 (en) 2000-07-06
EE05170B1 (et) 2009-06-15
BR9917007A (pt) 2001-10-30
NZ511794A (en) 2003-10-31
DE69943352D1 (de) 2011-05-26
AP1697A (en) 2006-12-22
OA11735A (en) 2005-05-12
NO20013183D0 (no) 2001-06-25
EA200100589A1 (ru) 2002-02-28
HRP20010468B1 (en) 2012-06-30
HRP20120132A2 (hr) 2012-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228754B1 (en) Azabicycloalkanes as ccr5 modulators, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US7576097B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
EP1221443B1 (en) Substituted imidazolidinone derivatives
US7790740B2 (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
ES2401812T3 (es) Derivados de triazolil tropano como moduladores de CCR5
JP4808380B2 (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのカルバミン酸エステル
US8691836B2 (en) D2 antagonists, methods of synthesis and methods of use
US20090215778A1 (en) Alpha-substituted Arylmethyl Piperazine Pyrazolo [1,5-alpha]Pyrimidine Amide Derivatives
UA75828C2 (en) Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity, pharmaceutical composition based thereon and method for treatment of disorder or disease (variants)
JP2019514953A (ja) ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用
JP5730871B2 (ja) 治療化合物
TWI235157B (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme