ES2215129T3 - Derivados de triazolil tropano como modulares de ccr5. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula:**(fórmula)**en la que R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, o cicloalquilmetilo C3-6 6 opcionalmente sustituido en el anillo por uno o más átomos de flúor; y R2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de triazolil tropano como moduladores de CCR5.

Esta invención se refiere a derivados del tropano útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos, incluyendo aquellos en los que está implicada la modulación de los receptores CCR5. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados del 3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]octano y a los procedimientos para la preparación de sustancias intermedias usadas en la preparación y de composiciones que los contienen y a los usos de tales derivados. Los trastornos que pueden ser tratados o prevenidos mediante los presentes derivados incluyen las infecciones por VIH y las retrovíricas relacionadas genéticamente (y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida resultante, SIDA), y las enfermedades inflamatorias.

Los compuestos de la presente invención son moduladores, especialmente antagonistas, de la actividad de los receptores CCR5 de quimioquinas. Los moduladores del receptor CCR5 pueden ser útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos inflamatorios y en el tratamiento de la infección por VIH-1 y retrovirus genéticamente relacionados. El nombre "quimioquina" es una contracción de "citoquinas quimiotácticas". Las quimioquinas comprenden una gran familia de proteínas que tienen en común importantes características estructurales y que tienen la capacidad de atraer leucocitos. Como factores quimiotácticos de leucocitos, las quimioquinas juegan un papel indispensable en la atracción de los leucocitos hacia diversos tejidos del cuerpo, un procedimiento que es esencial tanto en la inflamación como en la respuesta del cuerpo a la infección. Puesto que las quimioquinas y sus receptores son centrales en la patofisiología de las enfermedades inflamatorias e infecciosas, los agentes que son activos a la hora de modular, preferentemente, antagonizar, la actividad de las quimioquinas y sus receptores, son útiles en el tratamiento terapéutico de tales enfermedades inflamatorias e infecciosas.

El receptor CCR5 de quimioquinas tiene una importancia particular en el contexto del tratamiento de las enfermedades inflamatorias e infecciosas. El CCR5 es un receptor de quimioquinas, especialmente de las proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP), denominadas MIP-1\alpha y MIP-1\beta, y de la proteína que se regula tras la activación y que es expresada y secretada por linfocitos T normales (RANTES).

Ha habido una investigación sustancial de diferentes clases de moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas, especialmente de la del receptor CCR5 de quimioquinas, por ejemplo, el documento WO 98/25617 se refiere a piperazinas sustituidas con arilo como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.

Los presentes compuestos se describen, de modo general, en el documento WO 00/38680 pero ninguno es, específicamente, puesto como ejemplo en dicho documento.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I),

1

en la que R^{1} es cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, o cicloalquilmetilo C_{3-6} opcionalmente sustituido en el anillo por uno o más átomos de flúor; y

R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I A),

2

en la que R^{1} representa o bien un cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, o bien un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la definición de R^{1}, "alquilo C_{1-6}" incluye grupos de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. "Cicloalquilo C_{3-6}" significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Los compuestos de fórmula (I) contienen un centro básico y se forman sales de adición ácida adecuadas a partir de ácidos que forman sales atóxicas. Los ejemplos incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, camsilato, succinato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato, para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge y col., J. Pharm. Sci., 66,1-19,1977.

Los solvatos de los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen los hidratos de los mismos.

También se incluyen dentro del presente alcance de los compuestos de fórmula (I) los polimorfos de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I) contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, existe en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y, cuando sea apropiado, las formas tautoméricas individuales de los mismos, junto con mezclas de los mismos.

La separación de los diastereoisómeros puede conseguirse mediante técnicas ordinarias, por ejemplo, mediante cristalización fraccional, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) también puede prepararse a partir de una sustancia intermedia correspondiente ópticamente pura o mediante resolución, tal como mediante HPLC del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccional de las sales diastereoisoméricas formadas mediante reacción del correspondiente racemato con un ácido o base adecuado ópticamente activo, según sea lo apropiado.

La invención también incluye los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente.

Preferentemente, R^{1} o bien es cicloalquilo C_{4-6} opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de flúor, o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de flúor.

Preferentemente, R^{1} o bien es ciclobutilo, ciclopentilo, 4,4-difluorociclohexilo o 3,3,3-trifluoropropilo.

Preferentemente, R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de flúor.

Preferentemente, R^{2} es fenilo o monofluorofenilo.

Preferentemente, R^{2} es fenilo o 3-fluorofenilo.

Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen:

N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclobu-
tancarboxamida;

N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclopen-
tancarboxamida;

N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4,4-tri-
fluorobutanamida;

N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-diflu-
orociclohexancarboxamida; y

N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}-4,4-difluorociclohexancarboxamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mis-
mos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante los siguientes métodos generales en los que R^{1} y R^{2} son como se define previamente para un compuesto de fórmula (I) a no ser que se indique de otro modo.

1. Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse haciéndose reaccionar un compuesto de fórmula:

3

con un compuesto de fórmula:

(III)R^{1}CO_{2}H

en condiciones de acoplamiento ordinarias.

Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida (que puede estar unido a un polímero), o hidrato de hidroxibenzotriazol y metioduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), a, aproximadamente, temperatura ambiente, en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo, diclorometano. Condiciones de acoplamiento adecuadas adicionales se describen en el método 2 más adelante.

Los compuestos de fórmula (III) o bien son conocidos o bien se preparan usando técnicas ordinarias.

Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse como se muestra en el esquema 1 más adelante.

2. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en el esquema 1.

Esquema 1

4

en el que P es un grupo protector adecuado tal como t-butiloxicarbonilo, bencilo o benciloxicarbonilo y los compuestos de fórmula (II) y (VII) están en la forma exo. En un procedimiento típico, cuando P es t-butiloxicarbonilo, se hace reaccionar una amina de fórmula (IV) con bicarbonato de di-tert-butilo en presencia de un aceptor básico tal como hidróxido sódico y en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.

La amina protegida de fórmula (V) puede reducirse a un aldehído de fórmula (VI) usando un agente reductor adecuado, por ejemplo, usando hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano por debajo de -70 ºC.

La reacción de aminación reductora del aldehído de fórmula (VI) con una amina de la fórmula (en la forma exo):

5

conduce a un compuesto de fórmula (VII). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un exceso de un agente reductor adecuado, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un sistema disolvente prótico, por ejemplo, ácido acético o bien en diclorometano o en 1,1,1-tricloroetano, a temperatura ambiente.

La desprotección de un compuesto de fórmula (VII) puede realizarse usando condiciones ordinarias. Cuando P es t-butiloxicarbonilo, esto puede conseguirse usando ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso en un disolvente tal como diclorometano o metanol a temperatura ambiente.

Un compuesto de fórmula (II) preparado puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) mediante reacción con un compuesto de fórmula:

(VI B)R^{1}COZ

en la que Z es un grupo activador de ácido carboxílico tal como cloro o 1H-imidazol-1-il, usando condiciones ordinarias, por ejemplo, usando N,N'-carbonildiimidazol, trietilamina y diclorometano.

Preferentemente, un compuesto de fórmula (VI B) se genera in situ a partir de un compuesto de fórmula (III) usando una carbodiimida tal como 3-(3-dimetilamino-1-propil)-1-etilcarbodiimida o N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida unida a un polímero, en presencia, opcionalmente, de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula (II). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano o acetato de etilo, en presencia, opcionalmente, de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina o N-etildiisopropilamina, a, aproximadamente, temperatura ambiente.

De un modo alternativo, el ácido de fórmula (III) puede activarse primero con hexafluorofosfato de benzotiazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (PYBrOP), o p-toluensulfonato de 2-fluoro-1-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) en presencia de un exceso de N-metilmorfolina, trietilamina o N-etildiisopropilamina en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, diclorometano o acetato de etilo, a temperatura ambiente, para proporcionar un compuesto de fórmula (VI B) y éste se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II).

De un modo alternativo, un cloruro ácido de fórmula (VI B) en la que Z es cloro puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (II), en presencia, opcionalmente, de una base adecuada por ejemplo, trietilamina, N-etildiisopropilamina, carbonato sódico, carbonato potásico o bicarbonato sódico, y en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, a temperatura ambiente.

Se apreciará que la transformación de un compuesto de fórmula (VII) a un compuesto de fórmula (I) a través de un compuesto de fórmula (II) puede realizarse en un "procedimiento en un recipiente" mediante desprotección / acoplamiento usando métodos similares a los descritos previamente.

Un compuesto de fórmula (VI A) puede prepararse como se muestra en el esquema 2.

\newpage

Esquema 2

6

en el que P^{1} es un grupo protector adecuado tal como t-butiloxicarbonilo o bencilo y los compuestos de fórmulas (X), (XI) y (XII) están en la forma exo.

Una oxima de fórmula (IX) puede prepararse mediante la condensación de una cetona de fórmula (VIII) con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo, piridina, y en un disolvente adecuado, típicamente, etanol. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente.

Cuando P^{1} es t-butiloxicarbonilo o bencilo, la reducción de una oxima de fórmula (IX) puede conseguirse usando sodio en presencia de un alcohol, típicamente, pentanol, o mediante reducción electroquímica, para proporcionar una amina de fórmula (X).

Una amida de fórmula (XI) puede prepararse mediante acoplamiento de la amina protegida de fórmula (X) con ácido 2-metilpropanoico, o un derivado activado del mismo. El acoplamiento puede conseguirse usando técnicas ordinarias de formación de enlaces amídicos, como las descritas en los métodos 1 y 2 anteriores. Típicamente, el ácido puede activarse primero usando una carbodiimida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, en presencia, opcionalmente, de 1-hidroxibenzotriazol, en un disolvente adecuado tal como diclorometano y en presencia de una base, por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropilamina y, seguidamente, haciéndolo reaccionar con la amina de fórmula (X). De modo alternativo, la reacción puede realizarse usando cloruro de 2-metilpropanoilo en presencia de una base tal como carbonato sódico y un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano.

Un triazol de fórmula (XII) puede prepararse con un procedimiento en dos etapas en "recipiente único", acoplando primero una amida de fórmula (XI) con hidracida acética seguido de ciclo-condensación in situ. Típicamente, la amida se activa primero con oxicloruro fosforoso en un disolvente tal como cloroformo y en presencia de una base, por ejemplo, piridina, a 0ºC, haciéndose reaccionar, seguidamente, con hidracida acética en un disolvente adecuado, por ejemplo, cloroformo, y la reacción se calienta a reflujo. La reacción puede seguirse hasta su conclusión en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, y en un disolvente adecuado tal como tolueno a una elevada temperatura (por ejemplo, 110ºC).

La desprotección del compuesto de fórmula (XII) usando una metodología estándar proporciona la amina de fórmula (VI A). Típicamente, cuando P^{1} es bencilo, la desprotección se realiza mediante hidrogenación catalítica tal como la que usa hidróxido de paladio (II) como catalizador en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol, en presencia de formato de amonio a 70ºC. De un modo alternativo, la desprotección puede realizarse mediante hidrogenación catalítica usando paladio sobre carbón como catalizador en un disolvente adecuado tal como metanol, en presencia, opcionalmente, de un ácido adecuado tal como el ácido p-toluensulfónico.

3. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se muestran en el esquema 3.

Esquema 3

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en el que R^{3} es H o alquilo C_{1-6}.

Una amida de fórmula (XIV) puede formarse mediante técnicas ordinarias de formación de enlaces amídicos, activando primero un ácido de fórmula (XIII) (en el que R^{3} es H) o bien como un cloruro ácido o bien usando otros procedimientos como se describe anteriormente en los métodos 1 y 2, seguido de reacción con la amina de fórmula (VI A). De un modo alternativo, un éster de fórmula (XIII) (en el que R^{3} es alquilo C_{1-6}) puede hacerse reaccionar directamente con la mina o con una sal metálica de la misma. De este modo, el cloruro ácido y la amina, o la sal de la misma, pueden hacerse reaccionar en presencia de un exceso de una base adecuada, por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, K_{2}CO_{3}, trietilamina o N, N-diisopropiletilamina, y en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua como codisolvente. De un modo alternativo, el ácido puede activarse con clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (WCDI), CDI (1,1'-carbonildiimidazol) o DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida) y HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol) o HOBT (hidrato de 1-hidroxibenzotriazol), y haciéndolo reaccionar con la amina en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente tal como THF, diclorometano o tolueno. Además, el éster y la amina o una sal metálica de la misma, pueden hacerse reaccionar juntos en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, y un catalizador opcional en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua como codisolvente. De un modo alternativo, el éster, la amina y un catalizador enzimátio pueden hacerse reaccionar juntos en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua como codisolvente. Preferentemente, el cloruro ácido, la amina y Na_{2}CO_{3} se hacen reaccionar juntos en diclorometano y agua, o el ácido se trata con N, N'-carbonildiimidazol para formar el imidazolido y, seguidamente, hacerlo reaccionar con la amina en diclorometano en presencia de trietilamina.

La amida de fórmula (XIV) puede reducirse, usando un reactivo de hidruro nucleófilo o un reactivo de hidruro electrófilo, o mediante hidrogenación catalítica, o usando un alquil o aril-silano con un catalizador de metal de transición adecuado, para proporcionar un compuesto de fórmula (I). Las condiciones típicas incluyen el uso de Red-Al® (hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio) en THF o tolueno, o borano en THF.

4. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en el esquema 4.

Esquema 4

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en el que Y es -CO_{2}R^{4}, -CN o -C(O)NHR^{4}, siendo R^{4}, H o alquilo C_{1-6}.

La reacción para preparar un aldehído de fórmula (XVI) puede realizarse mediante reducción de un éster, nitrilo, amida o ácido (por ejemplo, activado mediante un reactivo adecuado) de fórmula (XV), con un agente reductor de hidruro en un disolvente adecuado. De un modo alternativo, la reducción de un éster, nitrilo o ácido (activado mediante un reactivo adecuado) de fórmula (XV) puede conseguirse con un catalizador de metal de transición adecuado, una fuente de hidrógeno y en un disolvente adecuado. Las condiciones típicas incluyen reducir el éster, nitrilo o amida con un hidruro de aluminio o boro tal como DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio), Red-Al®, LiAl(O(t-Bu))_{3} o (Me_{2}CHCH(Me))_{2}BH en un disolvente tal como THF, diclorometano o tolueno; o reducir el cloruro ácido con un catalizador de metal de transición tal como Pd/C o Pd/BaSO_{4}, en hidrógeno con un modificador tal como 2,4-dimetilpiridina y en un disolvente tal como THF o tolueno. Las condiciones preferidas incluyen reducir el éster con DIBAL en diclorometano o tolueno.

Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante aminación reductora usando el aldehído de fórmula (XVI) y la amina de fórmula (VI A), o una sal de la misma. Típicamente, la reacción puede realizarse haciendo reaccionar el aldehído con 0,8-1,5 equivalentes de moles de la amina, o una sal de la misma, en presencia, opcionalmente, de 0,1-3 equivalentes de moles de un ácido prótico, o bien con un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, o usando un catalizador de metal de transición tal como paladio, platino o rodio y una fuente de hidrógeno tal como hidrógeno molecular o formato de amonio, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetonitrilo, tolueno, etanol o 2-propanol. Preferentemente, el aldehído se hace reaccionar con la sal tosilato de la amina en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio y una cantidad mínima de ácido acético en diclorometano a temperatura ambiente.

Un aldehído de fórmula (XVI) también puede prepararse a partir de un alcohol de fórmula:

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mediante técnicas de oxidación estándar, por ejemplo, usando un agente oxidante tal como DMSO / complejo de trióxido de azufre-piridina, DMSO con (COCl)_{2}, MnO_{2} o CrO_{3}, con o sin una base, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tolueno, acetona o acetonitrilo; usando un catalizador de metal de transición tal como Rh o Ru, con o sin una base, y un aceptor de hidruro tal como una cetona, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetona, tolueno o acetonitrilo; o usando un oxidante catalítico tal como TPAP (perrutenato de tetrapropilamonio) o TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre), con o sin un soporte sólido, con un re-oxidante estequiométrico para el catalizador tal como NMO (N-óxido de 4-metilmorfolina), oxígeno o hipoclorito o hipobromito sódico, y en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetona, tolueno o acetonitrilo. Las condiciones preferidas incluyen el uso de DMSO, complejo de trióxido de azufre-piridina y trietilamina en diclorometano, o TEMPO, KBr, NaOCl, agua y diclorometano.

5. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante aminación reductora de un compuesto de fórmula (XV) en el que Y es -CN y una amina de fórmula (VI A), o una sal de la misma. La reducción puede realizarse usando un catalizador de metal de transición, en presencia, opcionalmente, de un ácido, y una fuente de hidrógeno, en un disolvente adecuado. En un procedimiento típico se usan paladio sobre carbón u óxido de platino (IV) y un disolvente tal como metanol, ácido acético o 2-propanol.

6. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante alquilación de una amina de fórmula (VI A), o una sal (de adición ácida o sal metálica) de la misma, usando un compuesto de fórmula:

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en la que Z^{1} es un grupo saliente tal como halo, alcansulfoniloxi C_{1-4}, bencensulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi, en presencia, opcionalmente, de una base y/o un catalizador de transferencia de fases.

Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina; DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno); o una base inorgánica tal como Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3}; en presencia, opcionalmente, de un catalizador de transferencia de fases, y en un disolvente tal como acetonitrilo, DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), 1,4-dioxano, THF o tolueno. De un modo alternativo, una sal metálica de la amina (es decir, una forma desprotonada) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII) en un disolvente adecuado tal como THF, DMF o 1,4-dioxano. Preferentemente, la reacción se lleva cabo haciéndose reaccionar la amina y un compuesto de fórmula (XVII) o bien con DBU en acetonitrilo o con K_{2}CO_{3} y 18-corona-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano) en THF.

7. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en el esquema 5.

Esquema 5

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Un compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse mediante la reacción de Mannich de un compuesto de fórmula:

(XX)R_{2}COCH_{3}

con un compuesto de fórmula (VI A), o una sal del mismo, formaldehído o un equivalente del mismo, con o sin ácido presente, en un disolvente adecuado. Las condiciones típicas incluyen hacer reaccionar la amina y la cetona con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico o ácido acético, y paraformaldehído en un disolvente adecuado tal como etanol, metanol, 2-propanol o DMF; o hacer reaccionar la sal de amina (tal como la sal clorhidrato, sulfato o tosilato) con la cetona y el paraformaldehído en un disolvente adecuado tal como etanol, metanol, 2-propanol o DMF.

De modo alternativo, un compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse haciéndose reaccionar un compuesto de fórmula (VI A), o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula:

(XXI)R^{2}COCH_{2}CH_{2}Z^{2}

en el que Z^{2} es un grupo saliente como se define previamente para Z^{1}, usando condiciones de alquilación estándar tales como las descritas en el método 6 anterior.

Una enamida de fórmula (XIX) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) con una amida de fórmula:

(XXII)R^{1}CONH_{2}

en condiciones de deshidratación, con o sin un catalizador ácido presente, y en un disolvente adecuado; o mediante reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) primero con hidroxilamina, o una sal de la misma, y, seguidamente, haciendo reaccionar el producto intermedio con un anhídrido ácido de fórmula:

(XXIII)(R^{1}CO) _{2}O

un catalizador de metal de transición, y un ácido en un disolvente adecuado; o mediante reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) primero con amonio, o una sal del mismo, y, seguidamente, haciendo reaccionar el producto intermedio con un ácido de fórmula (III) o un derivado activado del mismo, en condiciones estándar. Típicamente, un compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con una amida de fórmula (XXII) en presencia de una cantidad catalítica de ácido con eliminación aceotrópica de agua o eliminación de agua usando un agente de deshidratación tal como tamices moleculares.

Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante reducción asimétrica de una enamida de fórmula (XIX), usando 0,001-0,1 equivalentes de moles de un metal de transición tal como Rh, Ru, Pd, Pt, Ir o Ti, 0,001-0,2 equivalentes de moles de un ligando quiral tal como BINAP (2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo), tol-BINAP (2,2-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo), Du-PHOS (1,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)benceno) o Penn-Phos (P,P'-1,2-fenilenbis(endo-2,5-dimetil-7-fosfabiciclo[2.2.1]heptano), un donador de hidrógeno tal como hidrógeno molecular, fenilsilano, 2-propanol o formato de amonio, y un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo, 2-propanol o THF, de 0ºC a temperatura de reflujo y, opcionalmente, a una elevada presión.

8. Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse como se muestra en el esquema 6.

Esquema 6

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Una cetona de fórmula (XVIII) puede convertirse en una amina racémica de fórmula (II A) mediante aminación reductora en condiciones ordinarias usando amonio, o un equivalente del mismo, y un agente reductor en un disolvente adecuado.

La amina racémica de fórmula (II A) puede resolverse para proporcionar una amina de fórmula (II) mediante técnicas estándar tales como las técnicas de resolución clásicas, cinéticas o dinámicas.

La amina de fórmula (II) puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) a través de las vías descritas en los métodos 1 y 2.

De un modo alternativo, una amina racémica de fórmula (II A) puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) usando un compuesto de fórmula (III), o un derivado activado adecuado del mismo, un catalizador quiral, usando, opcionalmente, un catalizador para la racemización del isómero presente no deseado, y un disolvente adecuado.

La amina de fórmula (II), o una sal metálica de la misma (es decir, una forma desprotonada), también puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) mediante reacción con un éster de fórmula:

(XXIV)R^{1}CO_{2}R^{5}

en la que R^{5} es un grupo formador de ésteres tal como un alquilo C_{1-6}. típicamente, la reacción puede llevarse a cabo haciéndose reaccionar el éster y la amina, o una sal metálica de la misma, con un exceso de una base tal como trietilamina y un catalizador opcional en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua presente como codisolvente; o haciéndose reaccionar el éster y la amina en presencia de un catalizador enzimático en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua presente como codisolvente.

Todas las reacciones y las preparaciones anteriores de las sustancias de partida novedosas que se usan en los métodos precedentes son reactivos ordinarios y apropiados y las condiciones de reacción para su actuación o preparación así como los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por los expertos en la técnica en referencia a la bibliografía precedente y además a los ejemplos y preparaciones.

Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido deseado. La sal puede precipitar a partir de la solución y recogerse mediante filtración o puede recogerse mediante evaporación del disolvente.

Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles porque tienen actividad farmacológica en los animales, incluyendo a los seres humanos. Más particularmente, son útiles en el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5. Las enfermedades que pueden ser mencionadas incluyen la infección por VIH, una infección retrovírica genéticamente relacionada con el VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria. Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse solos o como parte de una politerapia.

Los compuestos de esta invención pueden usarse para el tratamiento de trastornos respiratorios, que incluyen el síndrome disneico agudo del adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis y sinusitis crónica. Otras dolencias que pueden tratarse son las que se ponen en funcionamiento, influyen en o están de cualquier otro modo relacionadas con el tráfico de linfocitos T en los diferentes órganos. Se espera que los compuestos de esta invención sean útiles en el tratamiento de tales dolencias y en particular, pero no limitados a, las siguientes, para las que se ha establecido una relación con CCR5 o quimioquinas CCR5: enfermedad intestinal inflamatoria, incluyéndose la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a los trasplantes, en particular, pero no limitado a, los alotrasplantes de riñón y pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, enfermedades renales, pancreatitis crónica, trastornos pulmonares inflamatorios o insuficiencia cardíaca crónica. Véase Cascieri, M.A., y Springer, M.S., "The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention", Curr. Opin. Chem. Biol., 4 (4), 420-7 (agosto de 2000), para una reciente revisión de las posibles aplicaciones de las quimioquinas y los bloqueantes de los receptores de quimioquinas.

La utilidad de los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, como inhibidores de la infección por VIH puede demostrarse mediante una cualquiera o más de las metodologías conocidas en la técnica, tales como los ensayos de microcultivo de VIH descritos por Dimitrov y col., J. Clin. Microbiol., 28, 734-737 (1990), y el ensayo testigo del VIH pseudotipado de Connor y col., Virology, 206 (2), 935-44 (1995).

La capacidad de los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, de modular la actividad del receptor de quimioquinas se demuestra mediante la metodología conocida en la técnica, tal como el uso del ensayo de unión de CCR5 seguido de los procedimientos descritos por Combadiere y col., J. Laukoc. Biol., 60, 147-52 (1996), y/o el uso de los ensayos de movilización intracelular del calcio como describen los mismos autores. Las líneas celulares que expresan el receptor de interés incluyen las que expresan de un modo natural el receptor, tales como PM-1, o los linfocitos de sangre periférica estimulados por IL-2 (PBL), o una línea celular modificada para expresar un receptor recombinante, tal como CHO, 300.19, L1.2 o HEK-293.

Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse solos pero, generalmente, se administrarán mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente adecuado seleccionado con respecto a la vía destinada de administración y a la práctica farmacéutica estándar.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse oralmente, por colocación entre las encías y las mejillas o sublingualmente en la forma de comprimidos, cápsulas, en multi-partículas, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse en forma de formas farmacéuticas de dispersión rápida o disolución rápida o en la forma de una dispersión de alta energía o como partículas revestidas. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de fórmula (I) pueden estar en la forma revestida o no revestida, según se desee.

Tales composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, glicina y almidón (preferentemente, almidón de maíz, patatas o tapioca), desintegrantes tales como glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica y determinados silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.

Ejemplo general

Típicamente, una formulación de un comprimido puede contener de 0,01 mg a 500 mg del compuesto activo mientras que el peso del comprimido lleno puede variar de 50 mg a 1000 mg. Un ejemplo de una formulación de un comprimido de 10 mg se ilustra más adelante:

Ingrediente	% p/p
Compuesto de fórmula (I) o su sal	10,000*
Lactosa	64,125
Almidón	21,375
Croscarmelosa sódica	3,000
Estearato magnésico	1,500
*cantidad ajustada de acuerdo con la actividad del fármaco.

Los comprimidos se fabrican mediante procedimientos estándar, por ejemplo, procedimientos de compresión directa o granulación húmeda o seca. Los núcleos de los comprimidos pueden revestirse con revestimientos apropia-
dos.

Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse para rellenar cápsulas de gelatina o HPMC. A este respecto, los excipientes preferidos incluyen lactosa, almidón, una celulosa o glicoles de polietileno de alto peso molecular. Para las suspensiones y/o elixires acuosos, los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o colorantes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerol, y combinaciones de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente, intrarterialmente, intraperitonealmente, por punción lumbar, intraventricularmente, intrauretralmente, intraesternalmente, intracranealmente, intramuscularmente o subcutáneamente, o pueden administrarse mediante técnicas de infusión intravenosa o inyección sin aguja. Para tal administración parenteral, se usan mejor en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer a la solución isotónica con respecto a la sangre. Las soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas (preferentemente, a un pH de 3 a 9), si fuera necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Para la administración oral o parenteral a los pacientes humanos los niveles de dosificación diaria de los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, variarán de 0,01 a 30 mg/kg (en dosis únicas o divididas) y, preferentemente, variarán de 0,01 a 15 mg/kg. De este modo, los comprimidos contendrán de 1 mg a 0,5 g del compuesto para la administración única o dos o más a un tiempo, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real que sea más adecuada para cada paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta de un paciente particular. Las dosificaciones anteriores son a modo de ejemplo del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales que merezcan intervalos de dosificación mayores o menores y éstos están dentro del alcance de esta invención.

La administración oral es la preferida. Preferentemente, la administración tiene lugar inmediatamente antes de que se requiera un efecto.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse intranasalmente o mediante inhalación y son administrados oportunamente en la forma de un polvo seco para inhalar o en forma de una presentación de aerosol para pulverizar a partir de un frasco presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano,triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134 A [nombre comercial]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227 EA [nombre comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El frasco presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que, adicionalmente, puede contener un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo de un compuesto de fórmula (I) y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Las formulaciones en aerosol o polvo seco se disponen, preferentemente, para que cada dosis medida o "puff" contenga de 1 \mug a 10 mg de un compuesto de fórmula (I) para administrar al paciente. La dosis diaria total con un aerosol variará de 1 \mug a 20 mg que pueden administrarse en una dosis única o, más normalmente, en dosis divididas a lo largo del día.

De un modo alternativo, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en la forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en la forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvo. Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse dérmicamente o transdérmicamente, por ejemplo, mediante el uso de un parche para la piel. También pueden administrarse a través de las vías pulmonar o rectal.

También pueden administrarse a través de la vía ocular, particularmente, para el tratamiento de las dolencias o enfermedades inflamatorias del ojo. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, opcionalmente, en combinación con un conservante tal como un cloruro de bencilalconio. De modo alternativo, pueden formularse en un ungüento tal como vaselina neutra.

Para la aplicación tópica en la piel, los compuestos de fórmula (I) pueden formularse en forma de un ungüento adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina neutra líquida, vaselina neutra blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De un modo alternativo, pueden formularse en forma de una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden usarse en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y complejos de no inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de un fármaco. Generalmente, los complejos de fármaco-ciclodextrina son útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Como alternativa a la formación directa del complejo con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse en forma de un aditivo auxiliar, por ejemplo, en forma de un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas \alpha, \beta y \gamma son las más comúnmente usadas y los ejemplos adecuados se describen en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.

Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen la ventaja de que son más selectivos, tienen un inicio de acción más rápido, son más potentes, son más estables, son más resistentes al metabolismo, o tienen otras propiedades más deseables que los compuestos de la técnica anterior.

Incluidas dentro del alcance de la presente invención están las realizaciones que comprenden la coadministración de, y las composiciones que contienen, además de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo, agentes terapéuticos adicionales e ingredientes activos. Frecuentemente, estos regímenes multifarmacológicos que se denominan politerapia, pueden usarse en el tratamiento y prevención de cualquiera de las enfermedades o dolencias mediadas o asociadas con la modulación del receptor CCR5 de quimioquinas, particularmente, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, VIH. El uso de tales combinaciones de agentes terapéuticos es especialmente pertinente con respecto al tratamiento y prevención de la infección y multiplicación del virus de inmunodeficiencia humana, VIH, y de los retrovirus atógenos relacionados, dentro de un paciente en necesidad de tratamiento o en uno con riesgo de convertirse en un paciente. La capacidad de tales patógenos retrovíricos de evolucionar en un relativamente corto periodo de tiempo hacia cepas resistentes a cualquier monoterapia que haya sido administrada a dicho paciente es bien conocida en la bibliografía.

Además del requerimiento de una eficacia terapéutica que puede necesitar el uso de agentes activos además de los compuestos moduladores del receptor CCR5 de quimioquinas de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, puede haber fundamentos adicionales que exijan o recomienden en alto grado el uso de combinaciones de fármacos que impliquen ingredientes activos que representen una terapia potenciadora, es decir, que complemente y enriquezca la función realizada por los compuestos moduladores del receptor CCR5 de quimioquinas de la presente invención. Tales agentes terapéuticos complementarios usados con el fin de un tratamiento auxiliar incluyen fármacos que, en vez de tratar o prevenir directamente una enfermedad o dolencia mediada o asociada con la modulación del receptor CCR5 de quimioquinas, tratan enfermedades o dolencias que provienen directamente o acompañan indirectamente la enfermedad o dolencia básica o subyacente modulada por el receptor CCR5 de quimioquinas. Por ejemplo, cuando la enfermedad o dolencia básica modulada por el receptor CCR5 de quimioquinas es una infección y multiplicación de VIH, puede ser necesario o, al menos, deseable, tratar las infecciones oportunistas, neoplasias, y otras dolencias que suceden como resultado del estado inmunodeprimido del paciente que está siendo tratado. Otros agentes activos pueden usarse con los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, para proporcionar una estimulación inmunitaria o para tratar el dolor y la inflamación que acompañan a la infección inicial y fundamental por VIH.

De este modo, los métodos de tratamiento y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden emplear los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma de monoterapia, pero dichos métodos y composiciones también pueden usarse en la forma de politerapia en la que uno o más compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, se coadministran en combinación con uno o más agentes terapéuticos conocidos como los descritos adicionalmente en detalle en el presente documento.

Las combinaciones preferidas de la presente invención incluyen tratamientos simultáneos o secuenciales con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más inhibidores de la proteasa del VIH y/o inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, preferentemente, seleccionados de la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa que no son nucleósidos (NNRTI), que incluyen, pero no están limitados a, nevirapina, delavirdina y efavirenz; entre los inhibidores que son nucleósidos/nucleótidos, que incluyen, pero no están limitados a, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir y dipivoxil; y entre los inhibidores de la proteasa, que incluyen, pero no están limitados a, indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir y amprenavir. Otros agentes útiles en las combinaciones de la realización preferida descrita anteriormente de la presente invención incluyen fármacos de investigación actuales y por ser descubiertos de cualquiera de las clases anteriores de inhibidores, que incluyen, pero no están limitados a, FTC, PMPA, fozivudina tidoxil, talviralina, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140.690, ABT-378 y KNI-764. También se incluyen dentro del alcance de las realizaciones preferidas de la presente invención, las combinaciones de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente terapéutico complementario usado con el fin de un tratamiento auxiliar, en las que dicho agente terapéutico complementario comprende uno o más miembros seleccionados, independientemente, del grupo constituido por inhibidores de la proliferación, por ejemplo, hidroxiurea; inmunomoduladores, por ejemplo, sargramostim, y diversas formas de interferón o derivados de interferón; inhibidores de fusión, por ejemplo, AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10.010 y otros agonistas/antagonistas del receptor de quimioquinas; moduladores del receptor de la taquiquinina, por ejemplo, antagonistas NK1; inhibidores de la integrasa, por ejemplo, AR177; inhibidores de la ribonucleasa H; inhibidores de la transcripción y replicación del ARN víricas; y otros agentes que inhiben la infección vírica o mejoran el estado o resultado de los individuos infectados por VIH por medio de diferentes mecanismos.

Los métodos de tratamiento preferidos de la presente invención para la prevención de la infección por VIH, o tratamiento de los sujetos avirémicos o asintomáticos potencial o efectivamente infectados con VIH, incluyen, pero no están limitadas a, la administración de un miembro seleccionado, independientemente, del grupo constituido por: (i) un compuesto dentro del alcance de fórmula (I) como se describe en el presente documento; (ii) un NNRTI además de un compuesto de (i); (iii) dos NRTI además de un compuesto de (i); (iv) un NRTI además de la combinación de (ii); y (v) un compuesto seleccionado de la clase de los inhibidores de la proteasa usados en lugar de un NRTI en las combinaciones (iii) y (iv).

Los métodos preferidos de la presente invención para la terapia de los individuos infectados por VIH con viremia o recuentos CD4 anormalmente bajos incluyen, adicionalmente, un miembro a ser seleccionado de: (vi) tratamiento de acuerdo con (i) anterior además de los regímenes iniciales estándar recomendados en la terapia de las infecciones por VIH establecidas, por ejemplo, véase http://hivatis.org/trtgdlns.html; tales regímenes estándar incluyen, pero no están limitados a, un agente de la clase de los inhibidores de la proteasa en combinación con dos NRTI; y (vii) un régimen inicial estándar recomendado en la terapia de las infecciones por VIH establecidas, por ejemplo, véase http://hivatis.org/trtgdlns.html, en el que o bien el componente inhibidor de la proteasa o bien uno o ambos NRTI se sustituyen por un compuesto dentro del alcance de la fórmula (I) según se describe en el presente documento.

Los métodos preferidos de la presente invención para la terapia de los individuos infectados por VIH con deficiencia en la terapia antivírica incluyen, adicionalmente, un miembro a ser seleccionado de: (viii) tratamiento de acuerdo con (i) anterior, además del régimen estándar recomendado para terapia de tales pacientes, por ejemplo, véase http://hivatis.org/trtgdlns.html; y (ix) un régimen inicial estándar recomendado para la terapia de pacientes con deficiencia en la terapia antirretrovírica, por ejemplo, véase http://hivatis.org/trtgdlns.html, en el que o bien uno de los componentes inhibidores de la proteasa o bien uno o ambos de los NRTI se sustituyen por un compuesto dentro del alcance de fórmula (I) según se describe en el presente documento.

En las combinaciones de las realizaciones preferidas descritas anteriormente de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) y otros agentes activos terapéuticos pueden administrarse en términos de formas farmacéuticas o bien separadamente o bien junto con el otro, y en términos de su tiempo de administración, o bien seriadamente o bien simultáneamente. De este modo, la administración de un agente componente puede ser antes de, concurrente o subsecuente a la administración del otro u otros agentes componentes.

Debe apreciarse que todas las referencias del presente documento al tratamiento incluyen tratamientos curativos, paliativos y profilácticos.

De este modo, la invención proporciona:

un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;

un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento;

un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5;

un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de la infección por VIH, de una infección retrovírica genéticamente relacionada con el VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria;

un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un trastorno respiratorio que incluye el síndrome disneico agudo del adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica;

un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad intestinal inflamatoria, que incluye la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a los trasplantes, incluyéndose los alotrasplantes de riñón y pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, una enfermedad renal, pancreatitis crónica, un trastorno pulmonar inflamatorio o insuficiencia cardíaca crónica;

el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5;

el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por VIH, de una infección retrovírica genéticamente relacionada con el VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria;

el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno respiratorio, que incluye el síndrome disneico agudo del adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica;

el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad intestinal inflamatoria, que incluye la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a los trasplantes, incluyéndose los alotrasplantes de riñón y pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, una enfermedad renal, pancreatitis crónica, un trastorno pulmonar inflamatorio o insuficiencia cardíaca crónica;

un método de tratamiento de un mamífero para tratar un trastorno en el que esté implicada la modulación de los receptores CCR5 que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo;

un método de tratamiento de un mamífero para tratar la infección por VIH, una infección retrovírica genéticamente relacionada con el VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo;

un método de tratamiento de un mamífero para tratar un trastorno respiratorio que incluye el síndrome disneico agudo del adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéutica mente aceptable del mismo;

un método de tratamiento de un mamífero para tratar una enfermedad intestinal inflamatoria que incluye la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a los trasplantes, incluyéndose los alotrasplantes de riñón y pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, una enfermedad renal, pancreatitis crónica, un trastorno pulmonar inflamatorio o insuficiencia cardíaca crónica que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; y

las sustancias intermedias de fórmula (II), (II A), (VII), (VI A), (XII), (XIV), (XVIII) y (XIX).

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, en los que se usan las siguientes abreviaturas:

Amonio 0,88 = solución concentrada de hidróxido amónico, 0,88 SG

h = hora

min = minutos

MS = espectro de masas

RMN = resonancia magnética nuclear

Me = metilo

Ejemplo 1 N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclobutancar-boxamida

13

Se añadió N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida unida a polímero (1,15 g, 0,88 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 11 (250 mg, 0,68 mmoles) y ácido ciclobutancarboxílico (130 \mul, 1,37 mmoles) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® (coadyuvante de filtración) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 95:5:0,5, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 200 mg.

Encontrado: C, 69,98; H, 8,67; N, 14,89%

C_{27}H_{39}N_{5}O; CH_{2}Cl_{2} 0,2; requiere C, 70,01; H, 8,51; N, 15,01%

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): d [ppm] 1,40 (6 H, d), 1,63 (4 H, m), 1,85-2,45 (14 H, m), 2,52 (3 H, s), 3,00 (2 H, m), 3,39 (2 H, m), 4,30 (1 H, m), 5,15 (1 H, m), 6,35 (1 H, m), 7,15-7,40 (5 H, m).

LRMS: M/Z 450,3 (MH+)

[\alpha]_{D} -34,0º (c = 0,10, MeOH)

Ejemplo 2 N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclopentan-carboxamida

14

Se añadió ácido ciclopentancarboxílico (115 \mul, 1,06 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 11 (300 mg, 0,82 mmoles), hidrato de hidroxibenzotriazol (10 mg, 74 \mumoles) y metioduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (300 mg, 1,07 mmoles) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico (50 ml) a la mezcla y el producto se extrajo con diclorometano (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 96:4:0,4, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 330 mg.

Encontrado: C, 69,73; H, 9,00; N, 14,09%

C_{28}H_{41}N_{5}O; CH_{2}Cl_{2} 0,25; requiere C, 69,98; H, 8,63; N, 14,44%

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,35 (6 H, d), 1,51-2,04 (16 H, m), 2,17 (2 H, m), 2,39 (2 H, m), 2,45 (4 H, m), 2,95 (1 H, m), 3,36 (2 H, s), 4,25 (1 H, m), 5,09 (1 H, m), 6,12 (1 H, m), 7,20-7,33 (5 H, m).

LRMS: M/Z 464,8 (MH+)

[\alpha]_{D} -29,21º (c = 0,10, MeOH)

Punto de fusión [ºC]: 68-70

Ejemplo 3 N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4,4-trifluorobutanamida

15

Se añadió N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida unida a polímero (370 mg, 0,336 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 11 (100 mg, 0,27 mmoles) y ácido 4,4,4-trifluorobutancarboxílico (45 mg, 0,32 mmoles) en diclorometano (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 95:5:0,5, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 75 mg.

Encontrado: C, 61,55; H, 7,46; N, 13,62%

C_{26}H_{36}N_{5}OF_{3}; CH_{2}Cl_{2} 0,25; requiere C, 61,48; H, 7,17; N, 13,66%

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,39 (6 H, d), 1,65 (5 H, m), 1,98 (2 H, m), 2,07 (2 H, m), 2,15-2,29 (2 H, m), 2,43 (5 H, m), 2,52 (3 H, s), 3,00 (1 H, m), 3,40 (2 H, s), 4,30 (1 H, m), 5,15 (1 H, m), 6,94 (1 H, m), 7,28 (3 H, m), 7,36 (2 H, m)

LRMS: M/Z 492,3 (MH+)

[\alpha]_{D} -32,41º (c = 0,10, MeOH)

Ejemplo 4 N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluoro-ciclohexancarboxamida

16

Se añadió N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida unida a polímero (500 mg, 0,545 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 11 (100 mg, 0,27 mmoles) y ácido 4,4-difluorociclohexancarboxílico (50 mg, 0,30 mmoles) en diclorometano (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 95:5:0,5, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 67 mg.

Encontrado: C, 64,68; H, 7,88; N, 12,65%

C_{29}H_{41}N_{5}OF_{2}; H_{2}O 1,36; requiere C, 64,72; H, 8,19; N, 13,01%

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,39 (6 H, d), 1,61-2,18 (19 H, m), 2,28 (2 H, m), 2,48 (3 H, s), 2,85 (1 H, m), 3,36 (2 H, br d), 4,28 (1 H, m), 5,15 (1 H, m), 6,48-6,61 (1 H, br m), 7,23 (3 H, m), 7,36 (2 H, m)

LRMS: M/Z 514,4 (MH+)

El análisis PXRD mostró que el producto era una mezcla de polimorfos denominados "forma A" y "forma B". Los cristales únicos de la forma A y la forma B puras podrían identificarse y separarse a partir de la mezcla. Los datos PXRD de las formas A y B se enumeran en el apéndice 1.

Ejemplo 5 N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}-4,4-difluorociclohexancarboxamida

17

El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la preparación 13 (200 mg, 0,52 mmoles) y ácido 4,4-difluorociclohexancarboxílico (128 mg, 0,79 mmoles) usando un método similar al descrito en el ejemplo 4, 160 mg.

Encontrado: C, 64,25; H, 7,67; N, 12,53%

C_{29}H_{40}N_{5}OF_{3}; H_{2}O 0,7; requiere C, 64,00; H ,7,67; N, 12,87%

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,39 (6 H, d), 1,60-2,35 (19 H, m), 2,42-2,60 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,98 (1 H, m), 3,40 (2 H, br d), 4,32 (1 H, m), 5,14 (1 H, m), 6,79 (1 H, br m), 6,97 (2 H, m), 7,05 (1 H, m), 7,31 (1 H, m).

LRMS: M/Z 532 (MH+).

Ejemplo 6 N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluoro-clohexancarboxamida

18

Se disolvió el compuesto del título de la preparación 20 (176 g, 0,48 moles) en diclorometano (1,76 litros). Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico (1,76 litros) y agua (1,76 litros). Se observó exotermia y la mezcla se enfrió hasta 15ºC. Se añadió una solución del compuesto del título de la preparación 14 (131,6 g, 0,72 moles) en tolueno (500 ml) a la mezcla de reacción y se observó exotermia. La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El análisis HPLC de la mezcla de reacción indicó que la reacción había alcanzado la conclusión. Se añadieron agua (1 litro) y diclorometano (1 litro) para facilitar la separación de fases. Las fases se separaron y el pH de la fase acuosa fue pH = 11. La fase acuosa se lavó con diclorometano (1,76 litros). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico acuoso 0,5 M (1,76 litros) y, seguidamente, con agua (1,76 litros). La fase orgánica se concentró y se añadió acetato de etilo (700 ml). Se permitió que la mezcla se granulara a temperatura ambiente toda una noche. El sólido blanco se separó mediante filtración y el producto se lavó con acetato de etilo (60 ml) y se secó en un horno al vacío durante 12 horas a 40ºC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 146 g (59%).

La RMN-^{1}H fue idéntica a la del compuesto del título del ejemplo 4.

El análisis PXRD mostró que el producto era un polimorfo único denominado "forma B". Los datos PXRD de la forma B se enumeran en el apéndice 1. Se determinó que el punto de fusión de la forma B era 197ºC (pico de temperatura) usando un T.A. Instruments 2100 DSC. La exploración se hizo a 20ºC/minuto, (ambiente a 300ºC) con flujo de nitrógeno gaseoso.

Ejemplo 7 N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluoro-ciclohexancarboxamida

19

Se formó una pasta fluida con el compuesto del título de la preparación 9 en diclorometano (9 ml) y se añadió una solución del compuesto del título de la preparación 17 (1,58 g, 5,35 mmoles) en tolueno (3,2 ml) a la mezcla de reacción seguido de adición de ácido acético (0,3 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,36 g, 6,24 mmoles) en porciones a la solución resultante. La pasta fluida resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se analizó una muestra mediante HPLC y TLC y se consideró la reacción concluida. Se añadió agua (10 ml) seguido de una solución acuosa de hidróxido potásico 2 M (10 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con diclorometano (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidróxido potásico 1 M (10 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar una espuma marrón claro con la que se volvió a formar una pasta fluida en acetato de etilo (10 ml) durante 12 horas a temperatura ambiente. El sólido blanco se separó mediante filtración y se secó en un horno a presión reducida a 40ºC durante 4 horas para proporcionar el compuesto del título que es idéntico al compuesto del título del ejemplo 4, 2,05 g (rendimiento: 75%).

Las siguientes preparaciones ilustran la preparación de determinadas sustancias intermedias usadas en los ejemplos anteriores.

Preparación 1 Metil (3S)-3-amino-3-fenilpropanoato

20

Se calentó una solución de tert-butil (3S)-3-amino-3-fenilpropanoato (5,04 g, 22,9 mmoles) en cloruro de hidrógeno metanólico 2,25 M (100 ml) a reflujo durante dos horas y media. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se basificó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico hasta pH 8 y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, 3,97 g.

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,70 (2 H, s), 2,66 (2 H, d), 3,68 (3 H, s), 4,43 (1 H, t), 7,25-7,40 (5 H, m).

LRMS: M/Z 180,3 (MH+).

Preparación 2 Metil (3S)-3-[(tert-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropanoato

21

Se agitó una mezcla del compuesto del título de la preparación 1 (5,38 g, 30 mmoles), dicarbonato de di-tert-butilo (8,72 g, 40 mmoles), tetrahidrofurano (50 ml) y una solución acusa de hidróxido sódico 2 N (25 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 8,39 g.

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,41 (9 H, s), 2,84 (2 H, m), 3,61 (3 H, s), 5,10 (1 H, bs), 5,41 (1 H, bs), 7,22-7,36 (5 H, m).

LRMS: M/Z 279,7 (MH+).

Preparación 3 Tert-butil (1S)-3-oxo-1-fenilpropilcarbamato

22

Se enfrió hasta -78ºC hidruro de un diisobutilamonio (1 M en diclorometano, 60 ml, 60 mmoles) y se añadió gota a gota a una solución del compuesto del título de la preparación 2 (8,39 g, 30 mmoles) en diclorometano (150 ml) a -78ºC. La reacción se agitó durante 90 minutos y, seguidamente, se añadió metanol (pre-enfriado hasta -78ºC, 40 ml). Se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se vertió en ácido clorhídrico acuoso 2 M (200 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 6,72 g.

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,42 (9 H, s), 2,86-3,00 (2 H, m), 5,06 (1 H, bs), 5,20 (1 H, bs), 7,22-7,38 (5 H, m), 9,75 (1 H, s).

LRMS: M/Z 250,1 (MH+).

Preparación 4 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona

23

Se enfrió hasta 0ºC una solución de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (50 g, 378 mmoles) en ácido clorhídrico acuoso 0,025 M (160 ml) y se agitó durante 16 horas. Se añadieron clorhidrato de bencilamina (65 g, 453 mmoles), ácido cetomalónico (55 g, 377 mmoles) y una solución acuosa de acetato sódico (300 ml, 0,69 M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 90 minutos adicionales, seguidamente, se enfrió en un baño de hielo y se basificó hasta pH 12 con una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N. se separaron las fases, y la fase acuosas extrajo con acetato de etilo (3 x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El aceite marrón residual se destiló a presión reducida (126ºC/0,4 kPa) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino,

\hbox{37,81 g.}

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,64 (2 H, m), 2,06-2,14 (2 H, m), 2,18 (1 H, s), 2,23 (1 H, s), 2,68 (1 H, m), 2,72 (1 H, m), 3,48 (2 H, s), 3,73 (2 H, s), 7,20-7,29 (1 H, m), 7,32 (2 H, m), 7,42 (2 H, d).

LRMS: M/Z 216,3 (MH+).

Preparación 5 Oxima de 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona

24

Se calentó una mezcla del compuesto del título de la preparación 4 (17,72 g, 82 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (5,72 g, 82 mmoles) y piridina (7,2 ml, 89 mmoles) a reflujo en etanol (500 ml) durante 20 horas. Se permitió que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a partición entre diclorometano y agua, se separaron las fases y, seguidamente, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro, 18,10 g.

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,45-1,56 (1 H, m), 1,60-1,67 (1 H, m), 1,96-2,07 (2 H, bm), 2,12 (1 H, m), 2,21 (1 H, m), 2,57 (1 H, m), 2,97 (1 H, m), 3,32 (2 H, m), 3,64 (2 H, s), 7,06 (1 H, s), 7,21-7,28 (1 H, m), 7,32 (2 H, m), 7,38 (2 H, d).

LRMS: M/Z 231,2 (MH+).

Preparación 6 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-exo-amina

25

Se calentó una solución del compuesto del título de la preparación 5 (18,10 g, 79 mmoles) en pentanol (500 ml) a reflujo. Se añadió sodio (22,0 g, 957 mmoles) porción a porción a lo largo de 2,5 horas. Seguidamente, la reacción se calentó a reflujo durante dos horas adicionales y, seguidamente, se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. Se añadió agua hasta que no se emitiera más hidrógeno gaseoso. La mezcla se acidificó usando ácido clorhídrico acuoso 6 N y se separaron las fases. La fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 6 N (3 x), los extractos acuosos combinados se masificaron hasta pH 12 con perlas de hidróxido sódico (400 g) y, seguidamente, la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron la presión reducida para proporcionar el compuesto del título, 15,65 g.

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,20-1,40 (2 H, bm), 1,48 (2 H, m), 1,58 (2 H, d), 1,64-1,76 (2 H, bm), 2,00 (2 H, bm), 2,95 (1 H, m), 3,19 (2 H, bs), 3,57 (2 H, s), 7,18-7,26 (1 H, m), 7,30 (2 H, m), 7,37 (2 H, d).

LRMS: M/Z 217,3 (MH+).

Preparación 7 N-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-exo)-2-metilpropanamida

26

Se añadió trietilamina (9 ml, 66,8 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 6 (13 g, 60,1 mmoles), ácido isobutírico (5,6 ml, 60,5 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,6 g, 60,4 mmoles) en diclorometano (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas tras lo cual se añadieron ácido isobutírico (1,4 ml, 15 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,9 g, 15,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días tras lo cual se añadieron ácido isobutírico (2,6 ml, 28 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5 g, 26 mmoles) y trietilamina (3 ml, 22,3 mmoles). La reacción se agitó durante 24 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico (300 ml) a la mezcla y productos se extrajo con diclorometano (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de dilución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 97:3:0,3, en volumen) para proporcionar compuesto del título en forma de un polvo blanco, 9,2 g.

Encontrado: C, 75,43; H, 9,30; N, 9,82%

C_{18}H_{26}N_{2}O requiere C, 75,48; H, 9,15; N, 9,78%

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,10 (6 H, d), 1,47 (2 H, tr), 1,60 (2 H, s), 1,70 (2 H, m), 1,80 (2 H, m), 2,02 (2 H, m), 2,27 (1 H, m), 3,20 (2 H, s), 4,10 (1 H, m), 5,15 (1 H, m), 7,20-7,40 (5 H, m).

LRMS: M/Z 287,4 (MH+)

Punto de fusión [ºC]: 138-140

Preparación 8 8-bencil-3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]octano

27

Se añadió oxicloruro de fósforo (9 ml, 96,9 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 7 (9,2 g, 32 mmoles) y piridina (16 ml, 196 mmoles) en cloroformo (20 ml) a 0ºC. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo (40 ml) y se añadió hidracida acética (3,6 g, 48,6 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico (250 ml) a la mezcla y el productor se extrajo con diclorometano (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se añadieron tolueno (200 ml) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (100 mg, pero, 53 mmoles) al residuo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 95:5:0,5, en volumen) para proporcionar el producto bruto. La sustancia bruta se suspendió en ácido clorhídrico acuoso 6 N (40 ml) y se calentó a reflujo durante 12 horas después de lo cual se añadió ácido clorhídrico acuoso 12 N (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se basificó mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato potásico (200 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de dilución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 96:4:0,4, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco, 3,2 g.

RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,40 (6 H, d), 1,70 (4 H, m), 2,15-2,40 (4 H, m), 2,60 (3 H, s), 3,07 (1 H, m), 3,37 (3 H, s), 3,60 (2 H, s), 4,30 (1 H, m), 7,25-7,40 (5 H, m).

LRMS: M/Z 325,3 (MH+)

Preparación 9 3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]octano

28

Se añadió formato de amonio (6 g, 92 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 8 (3,12 g, 9,6 mmoles) e hidróxido del paladio (II) (500 mg) en etanol (400 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas tras lo cual se añadió una solución de amonio 0,88 (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 horas y se permitió que la reacción se enfriara a temperatura ambiente y se filtró a través de Arbocel™ (coadyuvante de filtración). El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco,

\hbox{1,91 g.}

RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,37 (6 H, d), 1,70-2,25 (8 H, m), 2,50 (3 H, s), 3,05 (1 H, m), 3,70 (2 H, m), 4,32 (1 H, m).

LRMS: M/Z 235,0 (MH+).

Punto de fusión [ºC]: 150-154

Preparación 10 Tert-butil(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilcarbamato

29

Se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (1,7 g, 8,02 mmoles) y ácido acético glacial (1 ml, 17,5 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 9 (1,6 g, 6,84 mmoles) y el compuesto del título de la preparación 3 (2 g, 8,03 mmoles) en diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se basificó con una solución acuosa de carbonato potásico 10% peso/peso y se extrajo con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 97,5:2,5:0,25, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 2,5 g.

RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,40 (15 H, m), 1,70 (4 H, m), 1,80-2,15 (4 H, m), 2,30 (2 H, m), 2,40 (2 H, m), 2,58 (3 H, s), 3,00 (1 H, m), 3,40 (2 H, m), 4,30 (1 H, m), 4,85 (1 H, m), 6,20 (1 H, m), 7,20-7,40 (5 H, m).

LRMS: M/Z 468,4 (MH+).

Preparación 11 (1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenil-1-propanamida

30

Se calentó una mezcla del compuesto del título de la preparación 10 (2,5 g, 5,35 mmoles), ácido clorhídrico acuoso 2,25 M y metanol (70 ml) a reflujo durante 5 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se basificó mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato sódico (150 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 1,80 g.

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,37 (6 H, m), 1,42 (4 H, m), 1,85 (2 H, m), 2,05 (2 H, m), 2,20 (2 H, m), 2,42 (5 H, m), 3,00 (1 H, m), 3,37 (2 H, m), 4,10 (1 H, m), 4,30 (1 H, m), 7,30 (5 H, m).

[\alpha]_{D} +15,0º (c = 0,10, MeOH)

Preparación 12 tert-butil(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilcarbamato

31

El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la preparación 9 (1,0 g, 4,27 mmoles) y tert-butil (1S)-3-oxo-1-(3-fluorofenil)propilcarbamato (documento EP-A-1013276) (2,2 g, 8,23 mmoles) usando un método similar al descrito en la preparación 10, 0,76 g.

LRMS: M/Z 486 (MH+).

Preparación 13 (1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)-1-propanamida

32

El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la preparación 12 (760 mg, 1,57 mmoles) usando un método similar al descrito en la preparación 11, 200 mg.

LRMS: M/Z 386,2 (MH+).

Preparación 14 Cloruro de 4,4-difluorociclohexancarbonilo

33

Se disolvió ácido 4,4-difluorociclohexancarboxílico (118,2 g, 0,72 moles) en tolueno (296 ml). Se añadió cloruro de tionilo (261 ml, 3,6 moles) a la solución aclarada y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se tomó una muestra y se concentró y la RMN-^{1}H indicó la conversión completa hacia el compuesto el título. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se eliminó el cloruro de tionilo a presión reducida y se sustituyó por tolueno para proporcionar el compuesto del título en forma de un concentrado de tolueno a un volumen total de 591 ml.

RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 2,29 (1 H, m), 2,20-1,70 (8 H, m).

Preparación 15 Etil (3S)-3-{[(4,4-difluorociclohexil)carbonil]amino}-3-fenilpropanoato

34

Se hizo una pasta fluida con clorhidrato de etil (3S)-3-amino-3-fenilpropanoato (10 g, 43,6 mmoles) en diclorometano (100 ml) y se añadieron una solución acuosa saturada de carbonato sódico (100 ml) y agua (100 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió una solución del compuesto del título de la preparación 14 (7,96 g, 43,6 mmoles) en tolueno (36 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El análisis HPLC de la mezcla de reacción indicó que la reacción había alcanzado la conclusión. Se separaron las fases. El pH de la fase acuosa fue pH = 9. La fase acuosa se lavó con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y, seguidamente, con ácido clorhídrico acuoso 1 M (100 ml) seguido de un lavado con agua (100 ml). La fase orgánica se concentró hasta un aceite marrón y el aceite se granuló en acetato de etilo: heptano 1:2, en volumen (50 ml) durante 4 horas. El sólido blanco se separó mediante filtración y se desecó en un horno a presión reducida durante 12 horas a 40ºC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 10,9 g, rendimiento: 66%.

RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 7,30 (5 H, m), 6,76 (1 H, br d), 5,40 (1 H, m), 4,08 (2 H, q), 2,95-2,75 (2 H, m), 2,30-1,65 (9 H, m), 1,15 (3 H, t).

LRMS: M/Z 388 (M-).

Preparación 16 (1S)-4,4-difluoro-N-(3-hidroxi-1-fenilpropil)ciclohexancarboxamida

35

Se disolvió (3S)-3-amino-3-fenilpropanol (30,9 g, 0,20 moles) en diclorometano (300 ml) y se añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico (300 ml). La mezcla bifásica resultante se enfrió hasta 5ºC y se añadió el compuesto del título de la preparación 14 en forma de un concentrado de tolueno (37,3 g, 0,20 moles, 224 ml), manteniendo a temperatura por debajo de 10ºC. La pasta fluida resultante se agitó durante 15 minutos a 5ºC. El análisis HPLC de una muestra indicó que la reacción había llegado a la conclusión. Se añadió agua (310 ml) y se obtuvo una mezcla bifásica. Se separaron las fases, la fase acuosa se lavó con diclorometano (300 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (300 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida hasta un sólido marrón. Se hizo una pasta fluida con el sólido en tolueno (120 ml) que dio como resultado una pasta fluida blanca espesa. Se añadió éter metil-tert-butílico (240 ml) para proporcionar una pasa fluida blanca móvil. La pasa fluida se agitó a 0ºC durante 1 horas y el sólido blanco se separó mediante filtración. El sólido se secó en un horno a presión reducida durante 12 horas a 40ºC para proporcionar el compuesto del título, 53,9 g, rendimiento: 89%.

RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 7,30 (5 H, m), 6,18 (1 H, br d), 5,20 (1 H, m), 3,75-3,50 (2 H, m), 3,05 (1 H, br s), 2,18 (4 H, m), 2,00-1,62 (7 H, m).

LRMS: M/Z 297 (M-).

Preparación 17 (1S)-4,4-difluoro-N-(3-oxo-1-fenilpropil)ciclohexancarboxamida

36

Se hizo una pasta fluida con complejo de trióxido de azufre y piridina (80,3 g, 0,50 moles) en diclorometano (175 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió dimetilsulfóxido (175 ml) y la solución resultante se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente una solución del compuesto de la preparación 16, trietilamina (70 ml, 0,50 moles) y dimetilsulfóxido (88 ml) en diclorometano (88 ml) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La solución amarilla resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas hasta que una muestra para TLC indicó que todo el material de partida se había consumido. Se añadió agua (750 ml) y se obtuvo una mezcla bifásica. La mezcla se diluyó con tolueno (750 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0,5 M (750 ml) y con salmuera (750 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida hasta un sólido marrón que se aceptó en el ejemplo 7 sin purificación adicional. Se purificó una muestra del sólido mediante granulación en acetato de etilo: éter metil-tert-butílico (1:5, 4 ml/g).

RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 9,78 (1 H, s), 7,30 (5 H, m), 6,15 (1 H, br d), 5,50 (1 H, m), 3,05 (2 H, m), 2,18 (3 H, m), 2,00-1,55 (6 H, m).

LRMS: M/Z 295 (M-).

Preparación 18 Bencil (1S)-3-oxo-1-fenilpropilcarbamato

37

Se hizo una pasta fluida con complejo de trióxido de azufre y piridina (965 g, 6,1 moles) en diclorometano (2 litros) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió dimetilsulfóxido (2 litros) y la solución resultante se enfrió hasta 0ºC. se añadió lentamente una solución de bencil (1S)-3-hidroxi-1-fenilpropilcarbamato (577 g, 2,0 moles), trietilamina (845 ml,6,1 moles) y dimetilsulfóxido (1 litro) en diclorometano (1 ml) a la mezcla de reacción, manteniéndose la temperatura por debajo de 10ºC. La solución amarilla resultante se agitó a 0ºC durante 2,5 horas. Se analizó una muestra mediante TLC indicando que todo el material de partida había sido consumido. Se añadió agua (8,6 litros) y se obtuvo una mezcla bifásica. La mezcla se diluyó con tolueno (8,6 litros) y se separaron las fases. La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar una espuma marrón, que se aceptó en la preparación 19 sin purificación adicional.

RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 9,78 (1 H, s), 7,30 (5 H, m), 6,15 (1 H, br d), 5,50 (1 H, m), 3,05 (2 H, m), 2,18 (3 H, m), 2,00-1,55 (6 H, m).

LRMS: M/Z 283.

Preparación 19 Bencil(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]fenilpropilcarbamato

38

Se hizo una pasta fluida con el compuesto del título de la preparación 9 (13,5 g, 32 mmoles) en diclorometano (27 ml) y se añadieron una solución del compuesto de la preparación 18 (9,93 g, 35 mmoles) en tolueno (50 ml) y diclorometano (50 ml) a la mezcla de reacción seguido de adición de ácido acético (2,7 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (8,1 g, 78 mmoles) a la solución resultante en porciones. La pasta fluida resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Una muestra se analizó mediante HPLC y TLC y la reacción se consideró concluida. Se añadió agua (27 ml) seguido de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (27 ml). La fase acuosa se basificó hasta pH 11-12 mediante adición de hidróxido sódico acuoso 10 M y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M (27 ml) y con salmuera (27 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar una espuma marrón claro, 13,3 g, 76%.

RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,39 (6 H, d), 1,55-1,75 (4 H, m), 1,84 (2 H, m), 2,05 (2 H, m), 2,15-2,45 (6 H, m), 2,97 (1 H, m), 3,36 (1 H, br s), 3,45 (1 H, br s), 4,25 (1 H, m), 4,93 (1 H, br s), 5,10 (2 H, m), 7,10-7,40 (10 H, m).

LRMS: M/Z 502.

Preparación 20 (1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenil-1-propanamida

39

Se disolvió el compuesto del título de la preparación 19 (309 g, 0,62 moles) en metanol (3,1 litros). Se añadió hidróxido de paladio (II) (31 g) y la pasta fluida resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 345 kPa durante 12 horas. Se tomó una muestra y se analizó mediante TLC y HPLC y se consideró a la reacción concluida. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel™ (coadyuvante de filtración) y la lámina del filtro se lavó con metanol (500 ml). La solución metanólica se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 176 g, 78%.

RMN-^{1}H idéntica a la del compuesto del título de la preparación 11.

Preparación 21 Oxima de 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona

40

Se disolvió una mezcla del compuesto del título de la preparación 4 (50 g, 0,23 moles) en alcohol metílico industrial (250 ml). Se añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina (17,8 g ,0,26 moles) en agua (250 ml) dando como resultado una exotermia. Se añadió bicarbonato sódico (23,4 g, 0,28 moles) y se notó una pequeña endotermia y espumación. La solución resultante se agitó durante 12 horas. Se formó un sólido blanco, se recogió mediante filtración y se secó en un horno a presión reducida durante cuatro horas a 50ºC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 43,1 g, rendimiento: 81%.

Preparación 22 Bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-exo-amina

\vskip1.000000\baselineskip

41

Se añadió metal de sodio limpio (24,3 g, 1,06 moles) en piezas a tolueno (300 ml) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla a reflujo. Se añadió lentamente una solución del compuesto del título de la preparación 5 (20,0 g, 87 mmoles) en tolueno (200 ml) y pentanol (120 ml) a lo largo de 15 minutos a la reacción en reflujo. Durante este tiempo se observó emisión de gas. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas para asegurar el consumo completo del sodio. Se formó una pasta fluida blanca espesa. La reacción se enfrió hasta 80ºC y se añadió alcohol isopropílico (200 ml). Se permitió que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se añadió agua (700 ml). La fase acuosa se ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (140 ml) (se observó exotermia). La reacción se agitó durante 15 minutos y se separaron las fases. Se añadió acetato de etilo (700 ml) a la fase acuosa que se ajustó a pH 12 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso 10 M (40 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo claro. El pentanol atrapado en el aceite se eliminó mediante destilación aceotrópica con agua (200 ml) y el residuo de agua se eliminó mediante destilación aceotrópica con tolueno (200 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro que contiene restos de tolueno, 18,0 g, rendimiento: 95%.

Preparación 23 Exo-N-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metilpropanamida

42

Se cargó un equipo fijo de 20 litros con diclorometano (5 litros), carbonato sódico (900 g), agua (8,7 litros) y el compuesto del título de la preparación 6 (1200 g, 5,56 moles). La mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de isobutirilo (700 ml, 6,67 moles) a lo largo de 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla resultante se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se consideró concluida después de 2 horas mediante análisis HPLC. Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con diclorometano (1,5 litros). La fase acuosa tuvo un pH = 8. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (1,5 litros), el diclorometano se separó mediante destilación y se añadió acetato de etilo para proporcionar un volumen final de 3 litros. La mezcla resultante se calentó a reflujo para proporcionar una solución marrón claro. La solución se enfrió hasta 25ºC a lo largo de 1,5 horas y, seguidamente, hasta 2ºC a lo largo de 1 hora y se mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco que se formó se separó mediante filtración y se añadió el filtrado al reactor para movilizar el sólido estancado en el fondo. Se mantuvo la temperatura a 2ºC. Se añadió la pasta fluida resultante a la torta de masa filtrante. Se añadió acetato de etilo (0,6 litros) al reactor para recuperar el sólido remanente y se añadió la pasta fluida a la torta de masa filtrante. El sólido se secó en un horno a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, 936 g, rendimiento: 59%. Se evaporaron los líquidos a presión reducida hasta un volumen total de 1,5 litros y la solución marrón resultante se enfrió hasta 10ºC es para proporcionar una pasta fluida. El sólido blanco se separó mediante filtración y se secó en un horno a presión reducida para proporcionar un segundo lote del compuesto del título, 144 g, 9%. Rendimiento total: 1080 g, 68%.

Preparación 24 8-bencil-3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]octano

43

Se cargó un equipo fijo con diclorometano (7 litros) y PCl_{5} (719 g, 3,45 moles). La pasta fluida resultante se enfrió hasta 0ºC. Se añadió una solución del compuesto del título de la preparación 7 (760 g, 2,66 moles) en diclorometano (2,5 litros) a lo largo de 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La solución resultante se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución amarilla clara resultante se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente una solución de hidracida acética (315 g, 4,27 moles) en 2-metil-2-butanol (ca. 1,5 litros) (preparada disolviendo la hidracida acética en acetonitrilo (1 l) y 2-metil-2-butanol (2 l) y eliminando el acetonitrilo y 500 ml de 2-metil-2-butanol), manteniendo la temperatura por debajo del 10ºC. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se consideró concluida mediante análisis HPLC después de 30 minutos pero se mantuvo aquí por conveniencia. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (7,5 litros), manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. La fase acuosa se ajustó a pH 9 con una solución acuosa de hidróxido sódico 10 M (ca. 0,5 litros). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con diclorometano (1 litros). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron la presión reducida para proporcionar un concentrado en 2-metil-2-butanol (ca. 2,5 litros). Se añadieron acetato de etilo (1,5 litros) y ácido acético (200 ml). La solución resultante se calentó hasta 80ºC durante 30 minutos. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente durante toda una noche. La solución se enfrió hasta 0ºC y la mezcla se basificó hasta pH 12 con una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (2 litros). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (1 litros). Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta ca. 2 litros a presión reducida, se añadió heptano (2 litros) y la mezcla se evaporó hasta ca. 3 litros a presión reducida. Se añadieron heptano (1,5 litros) y acetato de etilo (300 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. La solución se enfrió hasta 20ºC durante 1 hora y hasta 0ºC durante 2 horas. Se formó un sólido blanco que se separó mediante filtración y se secó en un horno a presión reducida a 40ºC toda una noche para proporcionar el compuesto del título, 622 g, rendimiento: 72%.

Preparación 25 Sal del ácido para-toluensulfónico de 3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]octano

44

Se disolvieron el compuesto del título de la preparación 8 (600 g, 1,85 moles) y ácido para-toluensulfónico monohidratado (351 g, 1,85 moles) en metanol (3 litros). Se añadió paladio sobre carbono 10% peso/peso (60 g). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 345 kPa y temperatura ambiente durante 12 horas. Se tomó una muestra y el análisis HPLC mostró que la reacción había concluido. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel™ (coadyuvante de filtración) y la membrana del filtro se lavó con metanol (500 ml). El metanol se evaporó a presión reducida y el aceite marrón resultante se disolvió en alcohol isopropílico caliente (1,8 litros). Se permitió que la solución granulara a temperatura ambiente durante 12 horas y, seguidamente, a 0ºC durante 2 horas. El sólido blanco se separó mediante filtración y se secó en un horno al vacío durante 12 horas para proporcionar el compuesto del título, 623 g, rendimiento: 83%.

Actividad biológica

Los compuestos de los ejemplos 1-5 se analizaron en un ensayo de unión a CCR5 siguiendo los procedimientos descritos por Combadiere y col., J. Leukoc. Biol., 60, 147-52 (1996) (mencionado anteriormente). Se encontró que todos los compuestos de ensayo tenían un valor IC_{50} menor de 10 nM.

Apéndice 1

Datos PXRD acerca de los polimorfos de la forma A y la forma B aisladas en los ejemplos 4 y 6

Se encontró que la N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexancarboxamida, preparada mediante los métodos de los ejemplos 4 y 6, existe en 2 formas polimórficas denominadas forma A y forma B. La simulación del patrón PXRD (difracción de rayos X de polvos) que implica espaciamiento d y las intensidades relativas se calcularon a partir de estructuras únicas de cristal usando el módulo difracción-cristal Cerius^{2}. Los parámetros de la simulación fueron:

Longitud de onda = 1,54178 \ring{A}

Factor de polarización = 0,5

Tamaño de la micela = 500 x 500 x 500 \ring{A}

Forma de pico de Lorentz

Los picos principales (en grados 2-theta) de los patrones PXRD simulados se enumeran en las siguientes tablas.

Se apreciará por los expertos en la técnica que mientras las intensidades relativas de los diversos picos en las tablas pueden variar debido a diversos factores que incluyen los efectos de orientación de los cristales respecto al haz de rayos X, la pureza de la muestra que está siendo examinada o el grado de cristalización de la muestra, las posiciones de los picos permanecerán sustancialmente según se define en las tablas.

El experto en la técnica también apreciará que las medidas tomadas usando una longitud de onda diferente del haz de rayos X darán como resultado diferentes desplazamientos de la posición del pico de acuerdo con la ecuación de Bragg. Se considera que tales patrones PXRD generados usando diferentes longitudes de onda son representaciones alternativas de los patrones PXRD de los materiales cristalinos de la presente invención y, de este modo, deben incluirse en el alcance de la misma.

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Listado de los picos de la forma A

45

Listado de picos de la forma B

46

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula:

47

en la que R^{1} es cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, o cicloalquilmetilo C_{3-6} opcionalmente sustituido en el anillo por uno o más átomos de flúor; y

R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:

48

en la que R^{1} representa o bien un cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, o bien un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es cicloalquilo C_{4-6} opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de flúor, o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de flúor.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{1} es ciclobutilo, ciclopentilo, 4,4-difluorociclohexilo o 3,3,3-trifluoropropilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, 3 ó 4, en el que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 átomos de flúor.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es fenilo o monofluorofenilo.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{2} es fenilo o 3-fluorofenilo.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo constituido por:

N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclobu-
tancarboxamida;

N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclopen-
tancarboxamida;

N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4,4-tri-
fluorobutanamida;

N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-diflu-
orociclohexancarboxamida; y

N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}-4,4-difluorociclohexancarboxamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.

9. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para uso como medicamento.

11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5.

12. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para el tratamiento del VIH, una infección retrovírica genéticamente relacionada con el VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria.

13. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para el tratamiento de un trastorno respiratorio que incluye el síndrome disneico agudo del adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica.

14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para el tratamiento de una enfermedad intestinal inflamatoria que incluye la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a los trasplantes, incluyendo los alotrasplantes de riñón o pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, una enfermedad renal, pancreatitis crónica, un trastorno pulmonar inflamatorio o insuficiencia cardíaca crónica.

15. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5.

16. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del VIH, de una infección retrovírica genéticamente relacionada con el VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria.

17. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno respiratorio que incluye el síndrome disneico agudo del adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica.

18. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad intestinal inflamatoria que incluye la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a los trasplantes, incluyendo los alotrasplantes de riñón o pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, una enfermedad renal, pancreatitis crónica, un trastorno pulmonar inflamatorio o insuficiencia cardíaca crónica.

19. Un compuesto de fórmula:

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en las que R^{1} y R^{2} son como se define en la reivindicación 1, P es un grupo protector, P^{1} es un grupo protector;

o una sal del mismo del compuesto de fórmula (VI A), preferentemente, una sal p-toluensulfonato.

20. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que R^{2} es fenilo.

21. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que P^{1} es bencilo.

22. Un compuesto según la reivindicación 19 ó 20, en el que P es t-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo.

23. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende:

(a) acoplar un compuesto de fórmula:

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con un compuesto de fórmula:

(III)R^{1}CO_{2}H

en la que R^{1} y R^{2} son como se definen para un compuesto de fórmula (I); o

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula:

(VI B)R^{1}COZ

en la que Z es un grupo activador de ácido carboxílico; o

(c) reducir un compuesto de fórmula:

51

en la que R^{1} y R^{2} son como se definen para un compuesto de fórmula (I);

(d) aminar de un modo reductor usando un compuesto de fórmula:

52

en la que R^{1} y R^{2} son como se definen para un compuesto de fórmula (I), y un compuesto de fórmula:

53

o una sal del mismo; o

(e) aminar de un modo reductor usando un compuesto de fórmula:

54

en la que Y es CN y R^{1} y R^{2} son como se definen para un compuesto de fórmula (I), y un compuesto de fórmula (VI A), o una sal del mismo; o

(f) alquilar un compuesto de fórmula (VI A), o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula:

55

en la que Z^{1} es un grupo saliente y R^{1} y R^{2} son como se definen para un compuesto de fórmula (I); o

(g) reducir de un modo asimétrico un compuesto de fórmula:

56

en la que R^{1} y R^{2} son como se definen para un compuesto de fórmula (I); o

(h) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), o una sal metálica del mismo, con un compuesto de fórmula:

(XXIV)R^{1}CO_{2}R^{5}

en la que R^{1} es como se define para un compuesto de fórmula (I) y R^{5} es un grupo formador de ésteres; o

(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

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con un compuesto de fórmula (III) en condiciones de acoplamiento o con un compuesto de fórmula (VI B), y en presencia de un catalizador quiral;

siendo seguido, opcionalmente, uno cualquiera de dichos procedimientos, por la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.