BRPI0110955B1

BRPI0110955B1 - derivados de tropano composição farmacêutica, uso dos mesmos na fabricação de um medicamento bem como processo para a preparação dos mesmos.

Info

Publication number: BRPI0110955B1
Application number: BRPI0110955A
Authority: BR
Inventors: Anthony Wood; Blanda Luzia Christa Stammen; David Anthony Price; Manoussos Perros
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2016-06-28
Also published as: EP1526134A3; IS6565A; HUP0302474A3; IL152531A; MY153023A; AP1965A; AU2001252482C1; EA007580B1; AP2002002663A0; SI1284974T1; HK1054927A1; BR0110955A; CA2408909C; ATE407134T1; CZ299102B6; NO2020019I1; CN1279040C; CA2408909A1; KR20030004417A; UY26727A1

Abstract

"derivados de tropano úteis para a terapia". a invenção presente refere-se a compostos com a fórmula: em que r^ 1^ seja cicloalquila c~ 3-6~ substituída opcionalmente com um ou mais átomos de flúor, ou alquila c~ 1-6~ substituída opcionalmente com um ou mais átomos de flúor, ou cicloalquilmetila c~ 3-6~ substituída opcionalmente no anel com um ou mais átomos de flúor; e r^ 2^ seja fenila substituída opcionalmente com um ou mais átomos de flúor; a seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e processos para a preparação de, intermediários utilizados na preparação de, composições contendo, e as utilizações de, tais compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE TROPANO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DOS MESMOS NA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO BEM COMO PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS".

Esta invenção refere-se a derivados de tropano úteis para o tratamento de uma variedade de disfunções, incluindo aquelas em que se encontra envolvida a modulação de receptores de CCR5. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a derivados de 3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]octano, e a processos para a preparação de intermediários utilizados na preparação de composições que contenham, e nas utilizações de tais derivados. Os distúrbios que se podem tratar ou impedir com os presentes derivados incluem o HIV e infecções re-trovirais geneticamente relacionadas (e a síndrome de imunodeficiência adquirida, AIDS, resultante), e doenças inflamatórias.

Os compostos da presente invenção são moduladores, especialmente antagonistas, da atividade de receptores de quimioquinas CCR5. Os moduladores do receptor de CCR5 podem ser úteis no tratamento de várias doenças inflamatórias e condições, e no tratamento de infecções por HIV-1 e por retrovírus geneticamente relacionados. A palavra "quimioquina", é uma contração de "citoauina quimiotática". As quimioquinas incluem uma grande família de proteínas que têm importantes características estruturais em comum, e que têm a capacidade de atrair leucócitos. Como fatores qui-miotáticos de leucócitos, as quimioquinas desempenham um papel indispensável na atração de leucócitos para vários tecidos do corpo, um processo que é essencial tanto para a inflamação como para a resposta do corpo à infecção. Porque as quimioquinas e os seus receptores são centrais relativamente à patofisiologia de doenças inflamatórias e infecciosas, os agentes que são ativos na modulação da atividade de quimioquinas e dos seus receptores, de preferência antagonizantes, são úteis para o tratamento terapêutico de tais doenças inflamatórias e infecciosas. O receptor de quimioquina CGR5 é de especial importância no contexto do tratamento de doenças inflamatórias e infecciosas. O CCR5 é um receptor para quimioquinas, especialmente para as proteínas inflamatórias de macrófagos (MIP), designadas por MIP-1a e ΜΙΡ-1β, e para uma proteína que é regulada ao ser ativada e é normalmente expressa e segre-gada em células-T_(RANTES).

Tem havido uma investigação substancial de classes diferentes de moduladores da atividade receptora de quimioquina, especialmente a do receptor de quimioquina CCR5, por exemplo, a WO 98/25617 refere-se a piperazinas substituídas com arila como moduladoras da atividade receptora de quimioquina.

Os compostos presentes são revelados na sua generalidade pela WO 00/38680, mas aí não se exemplifica qualquer um em particular.

De acordo com um primeiro aspecto da invenção presente, providencia-se um composto com a fórmula (I), I em que R1 seja cicloalquila C3.6 substituída opcionalmente com um ou mais átomos de flúor, ou alquila Ci.6 substituída opcionalmente com um ou mais átomos de flúor, ou anel cicloalquilmetila C3.6 substituída opcionalmente com um ou mais átomos de flúor; e R2 seja fenila substituída opcionalmente com um ou mais átomos de flúor; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. i De acordo com um segundo aspecto da invenção presente, pro-videncia-se um composto com a fórmula (IA), IA em que R1 representa cicloalquila C3-e substituída opcionalmente com um ou mais átomos de flúor, ou alquila Ci-6 substituída opcionalmente com um ou mais átomos de flúor, ou um seu sal ou solvato farma- ceuticamente aceitável. "Alquila Ci.6" na definição de R1 inclui grupos com cadeia linear e ramificada. Os exemplos de alquila incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, sec-butila e t-butila. "Cicloalquila C3.6" significa ci-clopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.

Os compostos com a fórmula (I) incluem um centro básico e podem formar-se sais de adição ácidos apropriados a partir de ácidos que formem sais não tóxicos. Os exemplos destes incluem os sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, bissulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, gluconato, camsilato, succinato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benze-no-sulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato. Para uma análise acerca dos sais apropriados consulte-se Berge et al.. J. Pharm. Sei., 66, 1-19, 1977.

Incluem-se nos solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I) ou dos seus sais os seus hidratos.

Também se encontram incluídos no âmbito presente dos compostos com a fórmula (I), os seus polimorfos.

Um composto com a fórmula (I) contém um ou mais átomos de carbono assimétricos e existem, portanto, sob duas ou mais formas estere-oisoméricas. A invenção presente inclui os estereoisômeros individuais dos compostos com a fórmula (I) e, quando seja apropriado, as suas formas tautoméricas individuais, em conjunto com misturas desses compostos.

Pode conseguir-se a separação de diaestereoisômeros segundo técnicas padrões, por exemplo, por cristalização fracionada, cromatografia ou H.P.L.C. de uma mistura estereoisomérica de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal ou derivado adequados. Pode também preparar-se um enantiômero individual de um composto com a fórmula (I) a partir de um intermediário opticamente puro, ou por resolução, tal como por H.P.L.C. do racemato correspondente, utilizando um adjuvante quiral adequado, ou por cristalização fracionada dos sais diaestereoisoméricos que se formam pela reação do racemato correspondente com um ácido ou uma base opticamente ativos apropriados, quando seja adequado. A invenção também inclui compostos marcados isotopicamente com a fórmula (I).

Preferencialmente, R1 será cicloalquila C4.6 substituída opcionalmente com um ou dois átomos de flúor, ou alquila Ci_4 substituída opcionalmente com entre um e três átomos de flúor.

Preferencialmente, R1 será ciclobutila, ciclopentila, 4,4-difluoro-ciclohexila ou 3,3,3-trifluoropropila.

Preferencialmente, R2 será fenila substituída opcionalmente com 1 ou dois átomo(s) de flúor.

Preferencialmente, R2 será fenila ou monofluorofenila.

Preferencialmente, R2 será fenila ou 3-fluorofenila.

Os compostos com a fórmula (I) preferidos incluem: N-{(1S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-ciclobutanocarboxamida; N-{(1 S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-ciclopentanocarboxamida; N-{(1S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4,4-trifluorobutanamida; N-{(1 S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida; e N-{(1S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}-4,4- difluorociciohexanocarboxamida; ou um seu sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável.

Podem preparar-se os compostos com a fórmula (I) segundo os métodos gerais seguintes, em que R1 e R2 são tal como acima se definiram para um composto com a fórmula (I), a menos que de outra forma de indique. 1. Pode preparar-se um composto com a fórmula (I) fazendo reagir um composto com a fórmula: π com um composto com a fórmula: R1C02H (III) nas condições de acoplamento padrões. A reação realiza-se de preferência na presença de um agente de acoplamento apropriado (por exemplo, N-benzil-N’-ciclohexilcarbodimida (que pode estar ligada a um polímero), ou hidrato de hidroxibenzotriazol e metiodeto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida), a cerca da temperatura ambiente, numa solvente que não afete adversamente a reação, por exemplo, diclorometano. Descrevem-se condições de acoplamento adequadas adicionais no Método 2 abaixo.

Os compostos com a fórmula (III) ou são conhecidos ou preparam-se utilizando técnicas padrões.

Podem preparar-se os compostos com a fórmula (II) tal como se representa no Esquema 1 abaixo. 2. Podem preparar-se os compostos com a fórmula (I) tal como se representa no Esquema 1.

Esquema 1 em que P seja um grupo protector apropriado tal como t-butilóxi-carbonila, benzila ou benziloxicarbonila e os compostos com as fórmulas (II) e (VII) se encontrem na forma exo. Numa procedimento típico, em que P seja t-butiloxicarbonila, faz-se reagir uma amina com a fórmula (IV) com di-carbonato de di-terc-butila na presença de um aceptor básico tal como solução aquosa de hidróxido de sódio e numa solvente apropriado tal como te-trahidrofurano.

Pode reduzir-se a amina protegida com a fórmula (V) a um al-deído com a fórmula (VI), utilizando um agente redutor apropriado, por exemplo, utilizando hidreto de di-isobutilalumínio em diclorometano abaixo dos —70°C.

Uma reação de aminação redutora do aldeído com a fórmula (VI) com uma amina com a fórmula (sob a forma exo): (VIA) conduz a um composto com a fórmula (VII). A reação pode realizar-se na presença de um excesso de um agente redutor apropriado, por exemplo, triacetoxiborohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio, numa sistema solvente prótico, por exemplo, ácido acético, em diclorometano ou em 1,1,1-tricloroetano, à temperatura ambiente.

Pode conseguir-se a desproteção de um composto com a fórmula (VII) utilizando as condições padrões. Quando P for t-butiloxicarbonila isto pode ser conseguido-se utilizando ácido trifluoroacético, ou solução aquosa de ácido clorídrico numa solvente, tal como diclorometano ou metanol, à temperatura ambiente.

Pode converter-se um composto com a fórmula (II) preparado numa composto com a fórmula (I) por reação com um composto com a fórmula: R1COZ (VIB) em que Z seja um grupo ativador de ácido carboxílico tal como cloro ou 1H-imidazol-1-ila, utilizando condições padrões, por exemplo, utilizando Ν,Ν’-carbonildiimidazole, trietilamina e diclorometano.

Preferencialmente, gera-se um composto com a fórmula (VIB) in situ a partir de um composto com a fórmula (III), utilizando uma carbodimida tal como 3-(3-dimetilamino-1-propil)-1-etilcarbodimida ou N-benzil-N’-ciclohexilcarbodimida ligada a um polímero, opcionalmente na presença de hidrato de hidroxibenzotriazol, e faz-se reagir com um composto com a fórmula (II). Pode realizar-se a reação numa solvente apropriado tal como diclorometano, tetrahidrofurano ou acetato de etila, opcionalmente na presença de uma base tal como uma amina terciária, por exemplo, trietilamina ou N-etildi-isopropilamina, a cerca da temperatura ambiente.

Alternativamente, em primeiro lugar pode ativar-se o ácido com a fórmula (III) com hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tris(dimetila-mino)fosfônio (BOP), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônio (PYBrOP), ou p-toluenossulfonato de 2-fluoro-1-metilpiridínio (reagente de Mukaiyama) na presença de um excesso de N-metilmorfolina, trietilamina ou N-etildi-isopropilamina numa solvente apropriado tal como tetrahidrofurano, diclorometano ou acetato de etila, à temperatura ambiente, para providenciar um composto com a fórmula (VIB), e este faz-se reagir com um composto com a fórmula (II).

Alternativamente, pode fazer-se reagir um cloreto de ácido com a fórmula (VIB) em que Z seja cloro, com um composto com a fórmula (II), opcionalmente na presença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina, N-etildi-isopropilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio, e numa solvente apropriado tal como diclorometano, acetato de etila, THF ou tolueno, à temperatura ambiente.

Compreender-se-á que a transformação de um composto com a fórmula (VII) numa composto com a fórmula (I) por intermédio de um composto com a fórmula (II), pode realizar-se numa "procedimento numa único reator" por desproteção/acoplamento utilizando métodos semelhantes aos descritos anteriormente.

Pode preparar-se um composto com a fórmula (VIA) tal como se representa no Esquema 2.

Esquema 2 em que P1 seja um grupo protetor apropriado tal como t-butiioxicarbonila ou benzila, e os compostos com as fórmulas (X), (XI) e (XII) se encontram sob a forma exo.

Pode preparar-se uma oxima com a fórmula (IX) pela condensação de uma cetona com a fórmula (VIII) com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, por exemplo, piridina, e numa solvente apropriado, tipicamente etanol. A reação leva-se a cabo tipicamente à temperatura de refluxo do solvente.

Quando P1 for t-butiloxicarbonila ou benzila, pode conseguir-se a redução de uma oxima com a fórmula (IX) utilizando sódio na presença de um álcool, tipicamente pentanol, ou por redução eletroquímica, para se obter uma amina com a fórmula (X).

Pode preparar-se uma amida com a fórmula (XI) acoplando a amina protegida com a fórmula (X) ao ácido 2-metilpropanóico, ou um seu derivado protegido. Pode conseguir-se o acoplamento utilizando técnicas padrões de formação de ligações amida, tal como as descritas nos Métodos 1 e 2 acima. Tipicamente, em primeiro lugar pode ativar-se o ácido utilizando uma carbodimida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodimida, opcionalmente na presença de 1-hidroxibenzotriazole, numa solvente apropriado tal como diclorometano, e na presença de uma base, por exemplo, uma amina terciária tal como trietilamina e diisopropilamina, e faz-se então reagir com a amina com a fórmula (X). Alternativamente, pode realizar-se a reação utilizando cloreto de 2-metilpropanoíla na presença de uma base tal como carbonato de sódio e numa solvente apropriado, por exemplo, diclorometano.

Pode preparar-se um triazol com a fórmula (XII) numa procedimento em "um só reator", em duas etapas, acoplando em primeiro lugar uma amida com a fórmula (XI) com hidrazida acética, seguido por ciclo-condensação in situ. Tipicamente, em primeiro lugar ativa-se a amida com oxicloreto de fósforo numa solvente tal como clorofórmio, e na presença de uma base, por exemplo, piridina, a 0°C, tratando-se então com hidrazida acética numa solvente apropriado, por exemplo, clorofórmio, e aquece-se a mistura reacional ao refluxo. Pode levar-se a reação à sua conclusão na presença de um ácido, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico, e numa solvente apropriado tal como tolueno a uma temperatura elevada (por exemplo, 110°C). A desproteção do composto com a fórmula (XII) utilizando uma metodologia padrão providencia a amina com a fórmula (VIA). Tipicamente, quando P1 for benzila, a desproteção leva-se a cabo por hidrogenação catalítica tal como utilizando hidróxido de paládio (II) como catalisador numa solvente apropriado, por exemplo, etanol, na presença de formiato de amô-nio a 70°C. Alternativamente, pode realizar-se a desproteção por hidrogenação catalítica utilizando paládio sobre carvão como catalisador, numa solvente apropriado tal como metanol, opcionalmente na presença de um ácido apropriado tal como ácido p-tolueno-sulfônico. 3. Podem preparar-se os compostos com a fórmula (I) tal como se representa no Esquema 3.

Esquema 3 em que R3 seja H ou alquila Ci-C6.

Pode formar-se uma amida com a fórmula (XIV) segundo técnicas de formação de ligações de amida padrões tais como, em primeiro lugar, pela ativação de um ácido com a fórmula (XIII) (em que R3 seja H) como um cloreto de ácido ou utilizando outros procedimentos tal como acima se descreveu nos Métodos 1 e 2, seguido pela reação com a amina com a fórmula (VIA). Alternativamente, pode fazer-se reagir diretamente um éster com a fórmula (XIII) (em que R3 seja alquila Ci-C6) com a amina ou um seu sal de metal. Assim podem fazer-se reagir o cloreto de ácido e a amina, ou um seu sal, na presença de um excesso de uma base apropriada, por exemplo, Na2C03, NaHC03, K2C03, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina, e numa solvente apropriado, por exemplo, acetato de etila, THF ou tolueno, com ou sem água sob a forma de um co-solvente. Alternativamente, pode ativar-se o ácido com cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodimida (WCDI), CDI (1,1’-carbonildiimidazol) ou DCC (1,3-diciclohexilcarbodimida) e HOAT (1-hidróxi-7-azabenzotriazole) ou HOBT (hidrato de 1-hidroxibenzotriazol), e fazer-se reagir com a amina na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, numa solvente tal como THF, diclorometano ou tolueno. Também, podem fazer-se reagir o éster e a amina, ou um seu sal de metal, um com o outro, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, e de um catalisador ótico numa solvente tal como diclorometano, acetato de etila, THF ou tolueno, com ou sem água como co-solvente. Alternativamente, podem fazer-se reagir o éster, a amina e um enzima catalisador em conjunto, numa solvente tal como diclorometano, acetato de etila, THF ou tolueno, com ou sem água como co-solvente. Prefe- rencialmente, fazem-se reagir o cloreto de ácido, a amina e Na2C03 em conjunto, em diclorometano e água, ou trata-se o ácido com N,N-carbonildiimidazole para formar o imidazolida e faz-se reagir este então com a amina, em diclorometano, na presença de trietilamina.

Pode reduzir-se a amida com a fórmula (XIV), por exemplo pela utilização de um reagente de hidreto nucleofílico ou de um reagente de hi-dreto eletrofílico, ou por hidrogenação catalítica, ou pela utilização de um alquil- ou aril-silano com um catalisador de metal de transição apropriado, para se obter um composto com a fórmula (I). As condições típicas incluem a utilização de Red-AI® (hidreto de bis(2-metoxietóxi)alumínio sódio), em THF ou tolueno, ou borano em THF. 4. Podem preparar-se os compostos com a fórmula (I) tal como se representa no Esquema 4.

Esauema 4 em que Y seja -C02R4, -CN ou -C(0)NHR4, em que R4 seja H ou alquila CVCe- Pode realizar-se a reação para se preparar um aldeído com a fórmula (XVI) por redução de um éster, nitrila, amida ou ácido (por exemplo, ativado por um reagente apropriado) com a fórmula (XV), tal como com um agente redutor de hidreto numa solvente apropriado. Alternativamente, pode conseguir-se a redução de um éster, nitrila ou ácido (ativado por um reagente apropriado) com a fórmula (XV) com um catalisador metálico de transição apropriado, uma fonte de hidrogênio e um solvente apropriado. As condições típicas incluem a redução do éster, nitrila ou amida com um hidreto de alumíno ou boro tal como DIBAL (hidreto de diisobutilalumínio), Red-AI®, LiAI (0(t-Bu))3 ou (Me2CHCH(Me))2BH numa solvente tal como THF, diclorometano ou tolueno; ou a redução do cloreto de ácido com um catalisador metálico de transição tal como Pd/C ou Pd/BaS04, sob hidrogênio com um modificador tal como 2,4-dimetilpirimidina e numa solvente tal como THF ou tolueno. As condições preferidas incluem a redução do éster com DIBAL em diclorometano ou tolueno.

Pode preparar-se um composto com a fórmula (I) por aminação redutora utilizando o aldeído com a fórmula (XVI) e a amina com a fórmula (VIA), ou um seu sal. Tipicamente, a reação pode realizar-se fazendo reagir o aldeído com 0,8-1,5 mol equivalentes de um ácido prótico, ou um seu sal, ou opcionalmente na presença de 0,1-3 mol equivalentes de um ácido prótico, com um agente de redução tal como triacetoxiborohidreto de sódio ou com cianoborohidreto de sódio, ou utilizando um catalisador metálico de transição catalítica tal como paládio, platina ou ródio e uma fonte de hidrogênio tal como hidrogênio molecular ou formiato de amônio, numa solvente apropriado tal como diclorometano, acetonitrila, tolueno, etanol ou 2-propanol. Preferencialmente, faz-se reagir o aldeído com o sal de tosilato da amina, na presença de triacetoxiborohidreto de sódio e vestígios de ácido acético em diclorometano, à temperatura ambiente.

Pode também preparar-se um aldeído com a fórmula (XVI) a partir de um álcool com a fórmula: segundo as técnicas de oxidação padrões, por exemplo, utilizando um agente de oxidação tal como DMSO/complexo de trióxido de en-xofre-piridina, DMSO com (COCI)2, Mn02 ou Cr03, com ou sem uma base, numa solvente apropriado tal como diclorometano, tolueno, acetona ou acetonitrila; ou utilizando um oxidante catalítico tal como TPAP (perrutenato de tetrapropilamônio) ou TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi, radical livre), com ou sem um apoio sólido, com uma quantidade estequimétrica de um reoxidante como catalisador tal como NMO (N-óxido de 4-metilmorfolina), oxigênio ou hipoclorito ou hipobromito de sódio, e numa sol- vente apropriado tal como diclorometano, acetona, tolueno ou acetonitrila. As condições preferidas incluem a utilização de DMSO, complexo de trióxi-do de enxofre-piridina e trietilamina em diclorometano, ou TEMPO, KBr, NaOCI, água e diclorometano. 5. Podem preparar-se os compostos com a fórmula (I) por aminação redutora de um composto com a fórmula (XV) em que Y seja -CN, e de uma amina com a fórmula (VIA), ou um seu sal. A redução pode realizar-se utilizando um catalisador de metal de transição, opcionalmente na presença de um ácido, e de uma fonte de hidrogênio, numa solvente apropriado. Numa procedimento típico utilizam-se paládio sobre carvão ou óxido de platina (IV) e um solvente tal como metanol, ácido acético ou 2-propanol. 6. Podem preparar-se os compostos com a fórmula (I) por alquilação de uma amina com a fórmula (VIA), ou um seu sal (sal de adição ácido ou metálico), utilizando um composto da fórmula: em que Z1 seja um grupo de partida tal como halo, alcano-sulfoniloxila C,-C4, benzenossulfonilóxi ou p-toluenossulfonilóxi, opcionalmente na presença de uma base e/ou um catalisador de transferência de fase.

Tipicamente, a reação pode realizar-se na presença de uma base tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina; DBU (1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno; ou uma base inorgânica tal como Na2C03, NaHC03, K2C03 ou Cs2C03; opcionalmente na presença de um catalisador de transferência de fase, e numa solvente tal como acetonitrila, DMF (dimetilformami-da), DMSO (sulfóxido de dimetila), 1,4-dioxano, THF ou tolueno. Alternativamente, pode fazer-se reagir um sal metálico de uma amina (isto é, uma sua forma desprotonada) com um composto com a fórmula (XVII) numa solvente apropriado tal como THF, DMF ou 1,4-dioxano. Preferencialmente, leva-se a cabo a reação fazendo reagir a amina e um composto com a fórmula (XVII) com DBU em acetonitrila ou K2C03 e 18-crown-6- (1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclo-octadecano) em THF. 7. Podem preparar-se os compostos com a fórmula (I) tal como se representa no Esquema 5.

Esquema 5 Pode preparar-se um composto com a fórmula (XVIII) segundo a reação de Mannich de um composto com a fórmula: R2COCH3 (XX) com um composto com a fórmula (VIA), ou um seu sal, formal-deído ou seu equivalente, com ou sem a presença de um ácido, numa solvente apropriado. As condições típicas incluem fazer-se reagir a amina e a cetona com um ácido tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-tolueno-sulfônico ou ácido acético, e paraformaldeído numa solvente apropriado tal como etanol, metanol, 2-propanol ou DMF; ou fazendo reagir o sal da amina (tal como sal cloridrato, sulfato ou tosilato) com a cetona e paraformaldeído numa solvente apropriado tal como etanol, metanol, 2-propanol ou DMF.

Alternativamente, pode preparar-se um composto com a fórmula (XVIII) fazendo reagir um composto com a fórmula (VIA), ou um seu sal, com um composto com a fórmula: R2COCH2CH2Z2 (XXI) em que Z2 seja um grupo de partida tal como se definiu previamente para Z\ utilizando condições de alquilação padrões tais como as que se descreveram para o Método 6 acima.

Pode preparar-se uma enamida com a fórmula (XIX) fazendo re- agir um composto com a fórmula (XVIII) com uma amida com a fórmula: R1CONH2 (XXII) sob condições de desidratação, com ou sem a presença de um catalisador ácido, e numa solvente apropriado; ou por reação de um composto com a fórmula (XVIII) em primeiro lugar com hidroxilamina, ou um seu sal, e fazendo então reagir o produto intermediário com um anidrido com a fórmula: (R1C0)20 (XXIII) um catalisador de metal de transição, e um ácido numa solvente apropriado; ou por reação de um composto com a fórmula (XVIII) em primeiro lugar com amoníaco, ou um seu sal, e então fazendo reagir o produto intermediário com um ácido com a fórmula (III), ou um seu derivado ativado, sob condições padrões. Tipicamente, faz-se reagir um composto com a fórmula (XVIII) com uma amida com a fórmula (XXII) na presença de uma quantidade catalítica de ácido com remoção azeotrópica de água ou com remoção de água utilizando um agente de desidratação tal como peneiros moleculares.

Pode preparar-se um composto com a fórmula (I) por redução assimétrica de uma enamida com a fórmula (XIX) tal como pela utilização de 0,001-0,1 equivalente molar de um metal de transição tal como Rh, Ru, Pd, Pt, Ir, ou Ti, 0,001-0,2 equivalentes molares de um ligando quiral tal como BINAP (2,2-bis(difenilfosfina)-1,1’-binaftila), tol-BINAP (2,2-bis(di-p-tolilfosfina)-1,T-binaftila), Du-PHOS (1,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)benzeno) ou Penn-PHOS (P,P’-1,2-fenilenobis(endo-2,5-dimetil-7-fosfabiciclo [2,2,1]heptano), de um doador de hidrogênio tal como hidrogênio molecular, fenilsilano, 2-propanol ou formiato de amônio, e um solvente apropriado tal como metanol, etanol, acetonitrila, tolueno, acetato de etila, 2-propanol ou THF, a entre 0°C e a temperatura de refluxo e, opcionalmente, a uma pressão elevada. 8. Pode preparar-se um composto com a fórmula (I) tal como se re- presenta no Esquema 6.

Esquema 6 Pode converter-se uma cetona com a fórmula (XVIII) numa ami-na racêmica com a fórmula (IIA) por aminação redutora, sob condições padrões, utilizando amoníaco, ou um seu equivalente, e um agente de redução numa solvente apropriado.

Pode resolver-se a amina racêmica com a fórmula (IIA) para se obter uma amina com a fórmula (II) utilizando as técnicas padrões tais como pela utilização de técnicas de resolução clássicas, cinéticas ou dinâmicas.

Pode converter-se a amina com a fórmula (II) numa composto com a fórmula (I) segundo as vias descritas nos Métodos 1 e 2.

Alternativamente, pode converter-se uma amina racêmica com a fórmula (IIA) numa composto com a fórmula (I) utilizando um composto com a fórmula (III), ou um seu derivado ativado apropriado, e um catalisador qui-ral, utilizando opcionalmente um catalisador para a recemização do presente isômero não desejado, e um solvente apropriado.

Pode também converter-se a amina com a fórmula (II), ou um seu sal metálico (isto é, uma forma desprotonada), numa composto com a fórmula (I) por reação com um éster com a fórmula: r1co2r5 (XXIV) em que R5 seja um grupo que forma ésteres, tal como alquila Ci-Cô- Tipicamente, a reação pode realizar-se fazendo reagir o éster e a amina, ou um seu sal metálico, com um excesso de uma base tal como trietilamina e um catalisador, opcional, numa solvente tal como diclorometano, acetato de etila, THF ou tolueno, com ou sem a presença de água como um co-solvente; ou pela reação do éster e da amina na presença de um enzima catalítico, numa solvente tal como diclorometano, acetato de etila, THF ou tolueno, com ou sem a presença de água como co-solvente.

Todas as reações acima e as preparações de novas matérias-primas, utilizadas nos métodos anteriores, são as convencionais, e os rea-gentes apropriados e as condições de reação para a sua efetivação ou preparação, bem como os procedimentos para o isolamento dos produtos pretendidos, serão conhecidos pelos especialista na técnica, com referência aos precedentes na literatura e aos Exemplos contidos neste documento.

Pode preparar-se facilmente um sal farmaceuticamente aceitável de um composto com a fórmula (I), misturando soluções de um composto com a fórmula (I), e do ácido pretendido. Pode precipitar-se o sal a partir da solução e recolher-se por filtração ou pode recuperar-se por evaporação do solvente.

Os compostos com a fórmula (I), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são úteis porque têm atividade farmacológica nos animais, incluindo os seres humanos. Mais particularmente, são úteis para o tratamento de uma disfunção em que se encontre implicada a modulação de receptores CCR5. Os estados de doença que se poderão mencionar incluem o HIV, uma infecção retroviral relacionada geneticamente com os HIV, AIDS, ou uma doença inflamatória. Podem administrar-se os compostos com a fórmula (I), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por si sós ou integrando uma terapia de combinação.

Os compostos desta invenção podem ser utilizados para o tratamento de disfunções respiratórias, incluindo o síndroma de aflição respiratória adulta (ARDS), bronquite, bronquite crônica, doença pulmonar obs-trutiva crônica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite e sinusite crônica. Outros estados que se podem tratar são aqueles que sejam despoletados, afetados ou que sejam de outra qualquer forma correlacionados com alterações das células T em diferentes orgãos. Espera-se que os compostos desta invenção possam ser úteis para o tratamento de tais estados e, em especial, mas de forma não-limitatativa, nos seguintes, para os quais se estabeleceu uma correlação com CCR5 ou quimioquinas CCR5: doença inflamatória dos intestinos, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerati-va, esclerose múltipla, artrite reumatóide, rejeição de transplantes, em especial, mas não se limitando a, alotransplantes de rim e pulmão, endometri-ose, diabetes do tipo I, doenças renais, pancreatite crônica, condições in-flamatórias pulmorares ou parda cardíaca crônica. Para uma revisão recente de aplicações possíveis de quimioquinas e de bloqueadores de receptores de quimioquina consultar Cascieri, M.A., e Springer, M.S., "The chemoki-ne/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic inter-vention", Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 420-7 (Agosto de 2000).

Pode demonstrar-se a utilidade dos compostos com a fórmula (I), e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como inibidores de infecção pelo HIV por qualquer uma ou mais metodologias conhecidas pelos especialista na técnica, tal como pela utilização de ensaios de micro-cultura de HIV descritos em Dimitrov et a!., J. Clin. Microbiol., 28, 734-737 (1990), e o ensaio de revelador pseudotípico de HIV descrito em Connor et al., Virology, 206 (2), 935-44 (1995).

Demonstra-se a capacidade dos compostos com a fórmula (I), e dos sais compostos farmaceuticamente aceitáveis, para modularem a atividade dos receptores de quimioquina segundo metodologias conhecidas pelos especialista na técnica, tais como pela utilização do ensaio de ligação ao CCR5 seguindo procedimentos revelados por Combadiere et al., J. Leukoc. Biol., 60, 147-52 (1996); e/ou pela utilização dos ensaios de mobilização intracelular de cálcio, tal como se descreve pelos mesmos autores. As linhas celulares com interesse, que expressam o receptor, incluem as que expressam naturalmente o receptor, tais como os linfócitos estimulados de sangue periférico PM-1, ou IL-2 (PBL), ou uma célula concebida para expressar um receptor recombinante, tal como CHO, 300,19, L 1.2 ou HEK-293.

Os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados independentemente, mas serão geralmente administrados misturados com um excipiente, diluente ou veículo farmacêutico apropriado, selecionado consoante a via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão.

Por exemplo, os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados oralmente, bucalmente ou sublingualmente sob a forma de comprimidos, cápsulas, multiparticulados, geles, filmes, óvulos, elixires, soluções ou suspensões, que podem conter agentes aromatizantes ou corantes, para aplicações de liberação imediata, retardada, modificada, sustentada, em pulsos ou controlada. Os compostos com a fórmula (I) podem também ser administrados sob formas de dosagem de dispersão rápida ou dissolução rápida, ou sob a forma de uma dispersão de energia elevada, ou sob a forma de partículas revestidas. As formulações apropriadas dos compostos com a fórmula (I) podem ser sob a forma revestida ou não-revestida, conforme desejado.

Tais composições farmacêuticas sólidas, por exemplo, comprimidos, podem conter excipientes tais como celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, glicina e amido (preferencialmente milho, batata ou amido de tapioca), desintegran-tes, tais como amidoglicolato de sódio, croscarmelose sódica e certos sili-catos complexos, e aglutinantes, tais como polivinilpirrolidona, hidroxipro-pilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, behenato de glicerila e talco, podem ser incluídos.

Exemplo Geral Uma formulação do comprimido poderia conter tipicamente desde 0,01 mg até 500 mg de composto ativo enquanto os pesos de enchimento do comprimido podem variar desde 50 mg até 1000 mg. Ilustra-se abaixo um exemplo de uma formulação para um comprimido de 10 mg: Ingrediente % peso/peso Composto com a fórmula (I) ou sal 10,000* Lactose 64,125 Amido 21,375 Croscarmelose sódica 3,000 Estearato de magnésio 1,500 * Quantidade ajustada de acordo com a atividade da droga.

Os comprimidos são produzidos segundo um processo padrão, por exemplo, compressão direta ou um processo de granulação úmida ou seca. Os núcleos dos comprimidos podem ser revestidos com uma cobertura apropriada.

Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser utilizadas como cargas em cápsulas de gelatina ou de HPMC. Neste aspecto, os excipientes preferidos incluem lactose, amido, uma celulose, açúcar de leite, ou polietilinoglicóis de elevado peso molecular. Para supensões aquosas e/ou elixires, podem combinar-se os compostos com a fórmula (I) com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matérias corantes ou tintas, com agentes emulsiticantes e/ou de parte fluida, e com diluentes, tais como água, etanol, propilenoglicol e glicerina, e suas combinações.

Podem administrar-se os compostos com a fórmula (I) parenteri-camente, por exemplo, intravenosamente, intra-arterialmente, intraperitone-almente, intra-tecalmente, intra-ventricularmente, intra-u retrai mente, intra-esternalmente, intracranealmente, intramuscularmente ou subcutaneamente, ou podem ser administrados segundo técnicas de infusão ou de injeção sem agulha. Para tal administração parentérica a melhor maneira de os utilizar é sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glicose suficientes para a solução se tornar isotô-nica com sangue. As soluções aquosas deverão ser apropriadamente tam-ponizadas (de preferência a um valor de pH dentre 3 e 9), se necessário for. Consegue-se prontamente a preparação de formulações parentéricas apropriadas sob condições estéreis segundo técnicas farmacêuticas padrões, bem conhecidas pelos versados na técnica. Para administração oral ou pa- rentérica a pacientes humanos, os níveis de dosagem diária de compostos com a fórmula (I), e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, serão dentre 0,01 e 30 mg/kg (em doses individuais ou divididas) e estarão, de preferência, na faixa dentre 0,01 e 15 mg/kg. Assim, os comprimidos conterão entre 1 mg e 0,5 g de composto para administração, individualmente, ou duas ou mais de uma só vez, quando apropriado. Em qualquer caso, será o médico a determinar a dosagem específica que será a mais adequada para cada paciente individual, e que irá variar com a respectiva idade, peso e capacidade de resposta do paciente específico. As dosagens acima referidas são ilustrativas do caso mediano. Poderão, obviamente, existir casos específicos em que façam sentido faixas de dosagem superiores ou inferiores, e tais casos encontram-se contemplados no âmbito desta invenção.

Prefere-se a administração oral. Preferencialmente, a administração dá-se pouco tempo antes dos efeitos pretendidos.

Podem também administrar-se os compostos com a fórmula (I) intranasalmente ou por inalação e ministram-se convenientemente sob a forma de um inalador de pó seco ou sob a apresentação de um spray de aerossol a partir de um recipiente sob pressão, bomba, dispersor, atomiza-dor ou nebulizador, com ou sem a utilização de um propulsor apropriado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoro-etano, um hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca registrada]) ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca registrada]), dióxido de carbono ou outro gás apropriado. No caso de um aerossol pressurizado, pode determinar-se a dosagem unitária colocando uma válvula para se ministrar uma dosagem medida. O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador, pode conter uma solução ou parte fluida do composto ativo, por exemplo, utilizando uma mistura de etanol e do propulsor como solvente, que poderá conter adicionalmente um lubrificante, por exemplo, trioleato de sorbitano. As cápsulas e os cartuchos (produzidos, por exemplo, a partir de gelatina) para utilização numa inalador ou insuflador podem ser formulados para conterem uma mistura em pó de um composto com a fórmula (I), e uma base em pó apropriada, tal como a lactose ou o amido.

As formulações de aerossóis ou de pós secos ajustam-se prefe-rencialmente de forma que cada dose medida ou pulverização contenha entre 1pg a 10 mg de um composto com a fórmula (I) para administração ao paciente. A dose diária total com um aerossol encontrar-se-á na faixadentre 1pg a 20 mg, que se pode administrar numa dose diária única ou, mais habitualmente, em doses repartidas ao longo do dia.

Alternativamente, podem administrar-se os compostos com a fórmula (I) sob a forma de um supositório ou pessário, ou podem aplicar-se topicamente sob a forma de gel, hidrogel, loção, solução, creme, ungüento ou pó para polvilhar. Também se podem administrar os compostos com a fórmula (I) dermicamente ou transdermicarnente, por exemplo, pela utilização de um emplastro dérmico. Também podem administrar-se pelas vias pulmonar ou retal.

Também podem administrar-se pela via ocular, em particular, para o tratamento de condições inflamatórios ou doenças dos olhos. Para utilização oftálmica, podem formular-se os compostos sob a forma de suspensões micronizadas em solução salina estéril isotônica, com o pH ajustado, ou, de preferência, sob a forma de soluções em solução salina estéril isotônica, com o pH ajustado, opcionalmente em combinação com um conservante, tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, podem formular-se sob a forma de um unguento tal como petrolato.

Para aplicação tópica sobre a pele, podem formular-se os compostos com a fórmula (I) sob a forma de um ungüento apropriado contendo o composto ativo em parte fluida ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura com um ou mais dos seguintes: óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propilenoglicol, composto de polioxipropileno-polioxietileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, estes podem formular-se sob a forma de uma loção ou creme apropriado, em parte fluida ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura com um ou mais dos seguintes: óleo mineral, mono-estearato de sorbitano, um polietilenoglicol, parafina líquida, polissorbato 60, cera de ésteres de cetila, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.

Os compostos com a fórmula (1) também podem ser utilizados em combinação com uma ciclodextrina. As ciclodextrinas são conhecidas por formarem complexos de inclusão ou de não-inclusão com moléculas de droga. A formação de um complexo de droga-ciclodextrina pode modificar a solubilidade, a velocidade de dissolução, a biodisponibilidade e/ou a propriedade de estabilidade da molécula de droga. Os complexos de droga-ciclodextrina são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Como alternativa à complexação direta com droga, pode utilizar-se a ciclodextrina como um aditivo auxiliar, por exemplo, um veículo, diluente ou solubilizador. As ciclodextrinas mais habitualmente utilizadas são as alfa-, beta- e faixa-ciclodextrinas, e descrevem-se exemplos adequados nas WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 e WO-A-98/55148.

Os compostos com a fórmula (I), e os seus sais farmaceutica-mente aceitáveis têm a vantagem de serem mais seletivos, terem um des-poletar de ação mais rápido, serem mais potentes, serem mais estáveis, serem mais resistentes ao metabolismo, ou terem outras propriedades mais desejáveis do que os compostos descritos em publicações anteriores.

Estão incluídas no âmbito da invenção presente, modalidades que incluem a coadministração de, e composições que contêm, para além do composto da invenção presente como ingrediente ativo, agentes terapêuticos e ingredientes ativos adicionais. Podem utilizar-se tais regimes de droga, muitas vezes referidos como terapias de combinação, para o tratamento e a prevenção de qualquer uma das doenças ou condições mediadas por, ou associadas à modulação de receptores de quimioquina CCR5, em especial, à infecção pelo vírus de imunodeficiência humana, HIV. A utilização de tais agentes terapêuticos é especialmente pertinente no que refere-se ao tratamento e à prevenção da infecção e da multiplicação do vírus de imunodeficiência humana, HIV, e de retrovírus patogênicos relacionados, numa paciente que necessite de um tal tratamento ou numa que corra o risco de se tornar numa paciente desse tipo. Na literatura, conhece-se muito bem a capacidade de tais agentes patogênicos para evoluírem durante um período de tempo relativamente curto para estirpes resistentes a qualquer monoterapia que tenha sido administrada ao paciente referido.

Em adição ao requisito da eficácia terapêutica que pode tornar necessária a utilização de agentes ativos para além dos compostos com a fórmula (I), moduladores de receptores de quimioquina CCR5, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, poderão haver lógicas adicionais que obriguem ou recomendem altamente a utilização de combinações de drogas incluindo ingredientes ativos que representem uma terapia adjunta, isto é, que complemetem e acrescentem algo à função desempenhada pelos compostos moduladores de receptores de quimioquina CCR5 da invenção presente. Tais agentes terapêuticos suplementares utilizados com uma finalidade de tratamento auxiliar incluem drogas que, em vez de tratarem ou impedirem diretamente a doença ou condição mediado por ou associado à modulação de receptores de quimioquina CCR5, tratam doenças ou condições que resultam diretamente de, ou acompanhem indiretamente a doença ou condição básica, ou subjacente, modulada por receptores de quimioqui-nas CCR5. Por exemplo, quando a doença ou condição básica modulada por receptores de quimioquina CCR5, for infecção e multiplicação por HIV, pode ser necessário ou, pelo menos, desejável, tratar as infecções oportunistas, neoplasmas, e outras condições que ocorrem como resultado do estado de imunidade comprometida em que se encontra o paciente que recebe o tratamento. Podem utilizar-se outros agentes ativos com os compostos com a fórmula (I), e com os seu sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, de forma a providenciar estimulação do sistema imune ou para o tratamento da dor e inflamação que acompanham as infecções HIV inicial e fundamental.

Desta forma, os métodos de tratamento e as composições farmacêuticas da invenção presente podem utilizar os compostos com a fórmula (I), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sob a forma de monoterapia, mas os métodos e composições referidos podem também ser utilizados sob a forma de terapia múltipla em que se coadministram um ou mais compostos com a fórmula (I), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com um ou mais agentes terapêuticos conhecidos, tais como os que se descrevem em detalhe adiante neste documento.

As combinações preferidas da invenção presente incluem tratamentos simultâneos, ou seqüenciais, com um composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais inibidores de protease de HIV e/ou inibidores de transcriptase reversa de HIV, selecionado de preferência a partir do grupo de inibidores não nucleosídicos de transcriptase reversa (NNRTI), incluindo, mas não se limitando a, nevirapi-na, delavirdina e efavirenz; dentre os inibidores de nucleosídeos/nucleotí-deos, incluindo mas não se limitando a, zidovudina, didanosina, zalcitabina, stavudina, lamivudina, abacavir, adefovir e dipivoxil; e dentre os inibidores de protease, incluindo mas não se limitando a, indinavir, ritonavir, saquina-vir, nelfinavir, lopinavir e amprenavir. Outros agentes úteis nas combinações de modalidades preferidas acima descritas incluem drogas atuais e que venham a ser descobertos por investigação a partir de qualquer um dos grupos de inibidores acima descritos, incluindo mas não se limitando a FTC, PMPA, tidoxila de fozivudina, talviralina, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP-450, PNU-140690, ABT-378 e KNI-764. Também se incluem, no âmbito das modalidades preferidas da invenção presente, combinações de um composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um agente terapêutico suplementar utilizado com intenções de tratamento auxiliar, em que o agente terapêutico suplementar inclui um ou mais membros selecionados independentemente dentre o grupo que consiste em inibidores de proliferação, por exemplo, hidroxiuréia; imunomo-duladores, por exemplo, sargramostim, e várias formas de interferon ou de derivados de interferon; por exemplo, inibidores de fusão, AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 e outros agonistas/antagonistas de receptores de quimioquina; moduladores de receptores de taquiquinina, por exemplo, antagonistas de NK1; inibidores de integrase, por exemplo, AR177; inibidores de RNaseH; inibidores de transcrição viral e de replicação de RNA; e outros agentes que inibam a infecção viral ou que melhorem a condição ou o resultado do tratamento de indivíduos infectados por HIV tratados por in- termédio de mecanismos diferentes.

Os métodos de tratamento preferidos da invenção presente para a prevenção de infecção por HIV, ou tratamento de indivíduos avirrêmicos ou assintomáticos potencial ou efetivamente infectados com HIV, incluem mas não se limitam à, administração de um membro selecionado independentemente dentre o grupo que consiste em: (i) um composto que se encontre no âmbito da fórmula (I) tal como se revelou neste documento; (ii) um NNRTI para além de um composto de (i); (iii) dois NRTI para além de um composto de (i); (iv) um NRTI para além da combinação de (ii); e (v) um composto selecionado dentre o grupo de inibidores de protease utilizados em vez de NRTI nas combinações (iii) e (iv).

Os métodos preferidos da invenção presente para terapia de indivíduos infectados por HIV com viremia detectável ou com contagens reduzidas de CD4 anormais incluem ainda como membro a ser selecionado: (vi) um tratamento de acordo com (i) acima, para além dos regimes iniciais recomendados habitualmente para a terapia de infecções por HIV estabelecidas, ver por exemplo, http.Y/hivatis.org/trtgdlns.html. Tais regimes padrões incluem mas não se limitam a um agente dentre o grupo de inibidores de protease em combinação com dois NRTIs; e (vii) um regime inicial recomendado padrão para a terapia de infecções por HIV estabelecidas, ver por exemplo, http://hivatis.org/trtgdlns.html, em que ou um componente de inibidor de protease, ou um ou ambos o(s) NRTI(s) seja/sejam substituída(s) por um composto que esteja no âmbito da fórmula (I), tal como se revelou neste documento.

Os métodos preferidos da invenção presente para terapia de indivíduos infectados por HIV que tenham falhado a terapia antiviral, incluem ainda como membro a ser selecionado: (viii) um tratamento de acordo com (i) acima, para além dos regimes iniciais recomendados habitualmente para a terapia de tais pacientes, por exemplo, ver, http://hivatis.org/trtgdlns.html; e (ix) um regime inicial recomendado padrão para a terapia de pacientes que tenham falhado a terapia anti-retroviral, por exemplo, ver http://hivatis.org/trtgdlns.html, em que qualquer um dos componentes do ini- bidor de protease, ou um ou ambos o(s) NRTI(s) seja/sejam substituídas por um composto que esteja no âmbito da fórmula (I), tal como se revelou neste documento.

Nas modalidades de combinações preferidas da invenção presente, descritas acima, pode administrar-se o composto com a fórmula (I) e outros agentes terapêuticos ativos, em termos de formas de dosagem, ou separadamente, ou em conjunto, e, em termos da sua cadência de administração, ou em série, ou simultaneamente. Assim, a administração de um agente componente pode ser anterior à, coincidente com a, ou subsequente à administração do(s) outro(s) agente(s) componente(s).

Deve entender-se que todas as referências, neste documento, a tratamento, incluem os tratamentos curativo, paleativo e profilático.

Assim a invenção providencia: um composto com a fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farma-ceuticamente aceitável; processos para a preparação de um composto com a fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável; uma composição farmacêutica incluindo um composto com a fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; um composto com a fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento; um composto com a fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de uma disfunção em que se encontre implicada a modulação de receptores de CCR5; um composto com a fórmula (1) ou um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para o tratamento do HIV, de uma infecção retroviral relacionada geneticamente ao HIV, AIDS ou a uma doença inflamatória; um composto com a fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de uma disfunção respiratória incluindo a síndrome de aflição respiratória em adultos (ARDS), bronquite, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite ou sinusite crônica; um composto com a fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de uma doença in-flamatória dos intestinos, incluindo a doença de Crohn ou a colite ulcerativa, esclerose múltipla, artrite reumatóide, rejeição de enxerto, incluindo um rim ou um alotransplante de pulmão, endometriose, diabetes do tipo I, uma doença renal, pancreatite crônica, uma condição inflamatória dos pulmões ou parada cardíaca crônica; a utilização de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma disfunção em que se encontre implicada a modulação de receptores de CCR5; a utilização de um composto com a fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento do HIV, de uma infecção retroviral relacionada geneticamente ao HIV, AIDS ou a uma doença inflamatória; a utilização de um composto com a fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma disfunção respiratória incluindo a síndrome de aflição respiratória em adultos (ARDS), bronquite, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite ou sinusite crônica; a utilização de um composto com a fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou de uma sua composição farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória dos intestinos, incluindo a doença de Crohn ou a colite ulcerativa, esclerose múltipla, artrite reumatóide, rejeição de enxerto, incluindo um rim ou um alotransplante de pulmão, endometriose, diabetes do tipo I, uma doença renal, pancreatite crônica, uma condição inflamatório nos pulmões ou parada cardíaca crônica; um método para o tratamento de um mamífero para se tratar uma disfunção em que se encontre implicada a modulação de receptores de CCR5, incluindo o tratamento do mamífero referido com uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula (I) ou com um seu sal, solvato ou sua composição farmaceuticamente aceitável; um método para o tratamento de um mamífero, para tratar o HIV, uma infecção retroviral relacionada geneticamente com o HIV, AIDS, ou uma doença inflamatória, que inclua o tratamento do mamífero referido com uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula (I) ou com um seu sal, solvato ou com uma sua composição farmaceuticamente aceitável; um método para o tratamento de um mamífero para se tratar uma disfunção respiratória incluindo a síndrome de aflição respiratória em adultos (ARDS), bronquite, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite ou sinusite crônica incluindo o tratamento do referido mamífero com uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula (I) ou com um seu sal, solvato ou com uma sua composição farmaceuticamente aceitável; um método para o tratamento de um mamífero para se tratar uma doença inflamatória dos intestinos, incluindo a doença de Crohn ou a colite ulcerativa, esclerose múltipla, artrite reumatóide, rejeição de enxerto, incluindo um rim ou um alotransplante de pulmão, endometriose, diabetes do tipo I, uma doença renal, pancreatite crônica, uma condição de inflamação nos pulmões ou falha cardíaca crônica incluindo o tratamento do referido mamífero com uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula (I) ou com um seu sal, solvato ou com uma sua composição farmaceuticamente aceitável; e intermediários com as fórmulas (II), (ΝΑ), (VII), (VIA), (XII), (XIV), (XVIII) e (XIX), Ilustra-se a invenção com os Exemplos seguintes, em que se poderão utilizar as abreviaturas seguintes: 0,88 de amônia = solução aquosa concentrada de hidróxido de amônio, com densidade 0,88 h = hora min = minuto EM = espectro de massa RMN = ressonância magnética nuclear Me = metila EXEMPLO 1 N-((1S)-3-r3-(3-lsopropil-5-metil-4/-/-1,2.4-triazol-4-in-exo-8-azabiciclor3.2.1l oct-8-iH-1-fenilpropil)ciclobutanocarboxamida Adicionou-se N-benzil-N’-ciclohexilcarbodimida ligada a polímero (1,15 g, 0,88 mmol) a uma solução do composto do título da Preparação 11 (250 mg, 0,68 mmol) e ácido ciclobutanocarboxílico (130 μΙ, 1,37 mmol) em diclorometano (10 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Filtrou-se a mistura através de Celite® (auxiliar de filtra-ção) e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cro-matografia em coluna sobre sílica-gel, utilizando uma eluição gradiente de diclorometano:metanol: 0,88 de amônia de (1:0:0 a 95:5:0,5, por volume), para se obter o composto do título sob a forma de uma espuma branca, 200 mg.

Determinado: C, 69,98; H, 8,67; N, 14,89%. C27H39N5O; 0,2 CH2CI2; corresponde a C, 70,01; H, 8,51; N, 15,01%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,40 (6H, d), 1,63 (4H, m), 1,85-2,45 (14H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,39 (2H, m), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,35 (1H, m), 7,15-7,40 (5H, m). LREM: m/z 450,3 (MH+).

[a]d -34,0° (c = 0,10, MeOH). EXEMPLO 2 N-f(1SP3-í3-(3-lsopropil-5-metil-4/-/-1.2.4-triazol-4-il)-exo8-azabiciclor3.2.11oct-8-il1-1-fenilpropil)ciclopentanocarboxamida Adicionou-se ácido ciclopentanocarboxílico (115 μΙ, 1,06 mmole) a uma solução do composto do título da Preparação 11 (300 mg, 0,82 mmol), hidrato de hidroxibenzotriazole (10 mg, 74 μιτιοΙ) e metiodeto de 1-(3-dimetiiaminopropi!)-3-etilcarbodimida (300 mg, 1,07 mmol) em dicloro-metano (10 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se solução aquosa de carbonato de sódio saturada (50 ml) à mistura e extraiu-se o produto com diclorometano (2x). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, utilizando uma eluição gradiente de diclorometa-no:metanoI: 0,88 de amônia de (1:0:0 a 96:4:0,4, por volume), para se obter o composto do título sob a forma de uma espuma branca, 330 mg.

Determinado: C, 69,73; H, 9,00; N, 14,09%. C28H41N5O; 0,25 CH2CI2; corresponde a C, 69,98; H, 8,63; N, 14,44%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,35 (6H, d), 1,51-2.04 (16H, m), 2,17 (2H, m), 2,39 (2H, m), 2,45 (4H, m), 2,95 (1H, m), 3,36 (2H, s), 4,25 (1H, m), 5,09 (1H, m), 6,12 (1H, m), 7,20-7,33 (5H, m). LREM: m/z 464,8 (MH+).

[oc]D -29,21 °C (c = 0,10, MeOH).

Ponto de fusão [°C]: 68-70. EXEMPLO 3 N-U1 S)-3-í3-(3-lsopropil-5-metil-4/-/-1,2.4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclor3.2.noct-8-in-1-fenilpropil)-4.4.4-trifluorobutanamida Adicionou-se N-benzil-N’-ciclohexilcarbodimida ligada a polímero (370 mg, 0,336 mmol) a uma solução do composto do título da Preparação 11 (100 mg, 0,27 mmol) e ácido 4,4,4-trifluorobutanocarboxílico (45 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (4 mi), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Filtrou-se a mistura através de Celite® e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, utilizando uma eluição gradiente de diclorometa-no:metanoi: 0,88 de amônia (1:0:0 a 95:5:0,5, por volume), para se obter o composto do título sob a forma de uma espuma branca, 75 mg.

Determinado: C, 61,55; H, 7,46; N, 13,62%. C26H36N5OF3; 0,25 CH2CI2; corresponde a C, 61,48; H, 7,17; N, 13,66%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,65 (5H, m), 1,98 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,15-2,29 (2H, m), 2,43 (5H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,94 (1H, m), 7,28 (3H, m), 7,36 (2H, m). LREM: m/z 492,3 (ΜΡΓ).

[oc)D -32,41° (c = 0,10, MeOH). EXEMPLO 4 N-U1 S)-3-\3-(3-\sooroD\\-5-me\\\-4H-A .2.4-triazol-4-i0-exo-8-azabiciclor3.2.11oct-8-in-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida Adicionou-se N-benzil-N’-ciclohexilcarbodimida ligada a polímero (500 mg, 0,545 mmole) a uma solução do composto do título da Preparação 11 (100 mg, 0,27 mmol) e ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico (50 mg, 0,30 mmol) em diclorometano (4 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Filtrou-se a mistura através de Celite® e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, utilizando uma eluição gradiente de diclorometa-no:metanol: 0,88 de amônia (1:0:0 a 95:5:0,5, por volume), para se obter o composto do título sob a forma de uma espuma branca, 67 mg.

Determinado: C, 64,68; H, 7,88; N, 12,65%. C29H41N5OF2; 1,36 H20; corresponde a C, 64,72; H, 8,19; N, 13,01%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,61-2,18 (19H, m), 2,28 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,85 (1H, m), 3,36 (2H, d Ig), 4,28 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,48-6,61 (1H, m Ig), 7,23 (3H, m), 7,36 (2H, m). LREM: m/z 514,4 (MH+). A análise por PXRD mostrou que o produto era uma mistura de polimorfos designados por "Forma A" e "Forma B". Conseguiram-se identificar cristais individuais de Forma A e Forma B puros, e separaram-se da mistura. Os dados de PXRD para as Formas A e B encontram-se registrados no Apêndice 1. EXEMPLO 5 N-íf 1 S)-3-f3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1.2.4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo í3.2.1loct-8-in-1-(3-fluorofenil)propill-4,4-difluorociclohexanocarboxamida Preparou-se o composto do título a partir do composto do título da Preparação 13 (200 mg, 0,52 mmol) e ácido 4,4- difluorociclohexanocarboxílico (128 mg, 0,79 mmol) utilizando um método semelhante ao descrito no Exemplo 4, 160 mg.

Determinado: C, 64,25; H, 7,67; N, 12,53%. C29H40N5OF3; 0,7 H20; corresponde a C, 64,00; H, 7,67; N, 12,87%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,60-2,35 (19H, m), 2,42-2,60 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,98 (1H, m), 3,40 (2H, d Ig), 4,32 (1H, m), 5,14 (1H, m), 6,79 (1H, m Ig), 6,97 (2H, m), 7,05 (1H, m), 7,31 (1H, m). LREM: m/z 532 (MH+). EXEMPLO 6 N-(( 1 SV3-í3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1.2.4-triazol-4-i0-exo-8-azabiciclo r3.2.11oct-8-in-1-fenilpropil}-4.4-difluorociclohexanocarboxamida Dissolveu-se o composto do título da Preparação 20 (176, 0,48 mmol) em diclorometano (1,76 L). Adicionou-se uma solução carbonato de sódio aquoso saturado (1,76 L) e água (1,76 L). Observou-se uma exotermia e arrefeceu-se a mistura até 15°C. Adicionou-se uma solução do composto do título da Preparação 14 (131,6 g, 0,72 mole) em tolueno (500 ml) à mistura reacional, e observou-se uma exotermia. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 12 horas. A análise por HPLC da mistura reacional indicou que a reação se havia concluído. Adicionaram-se água (1 L) e diclorometano (1 L) para facilitar a separação das fases. Separaram-se as fases e o pH da fase aquosa era de pH=11. Lavou-se a fase aquosa com diclorometano (1,76 L). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução aquosa 0,5M de hidróxido de sódio (1,76 L) e em seguida com água (1,76 L). Concentrou-se a fase orgânica e adicionou-se acetato de etila (700 ml). Deixou-se granular a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Retirou-se o sólido branco por filtração e lavou-se o produto com acetato de etila (60 ml), e secou-se numa estufa em vazio durante 12 horas a 40°C para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco, 146 g (59%). O RMN de 1H era idêntico ao do composto do título do Exemplo 4. A análise por PXRD mostrou que o produto era um único polimorfo designados por "Forma B". Os dados de PXRD para a forma B encontram-se registados no Apêndice 1. O ponto de fusão da forma B, foi determinado em 197°C (temperatura máxima) usando um "T.A. Instrumento 2100 DSC". O exame foi feito a 20°C/minuto (ambiente a 300°C) com fluxo de gás nitrogênio. EXEMPLO 7 N-U1S)-3-r3-(3-lsoprooil-5-metil-4H-1.2.4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo [3.2.11oct-8-il]-1-fenilpropil}-4.4-difluorociclohexanocarboxamida Fez-se uma parte fluida do composto do título da Preparação 9 em diclorometano (9 ml) e adicionou-se uma solução do composto do título da Preparação 17 (1,58 g, 5,35 mmoles) em tolueno (3,2 ml) à mistura rea-cional, seguido pela adição de ácido acético (0,3 ml). Adicionou-se triaceto-xiborohidreto de sódio (1,36 g, 6,24 mmoles) em porções à solução resultante. Agitou-se a pasta fluida resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Analisou-se uma amostra por HPLC e TLC, e deu-se a reação por completa. Adicionou-se água (10 ml) seguida por solução aquosa 2M de hidróxido de potássio (10 ml) e separaram-se as fases. Lavou-se a fase aquosa com diclorometano (10 ml) e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução aquosa 1M de hidróxido de potássio (10 ml). Concen-trou-se a fase orgânica sob pressão reduzida para se obter uma espuma castanha clara que se suspendeu de novo em acetato de etila (10 ml) durante 12 horas à temperatura ambiente. Retirou-se o sólido por filtração e secou-se numa estufa sob pressão reduzida a 40°C durante 4 horas, para se obter o composto do título que é idêntico ao composto do título do Exemplo 4, 2,05 g, com um rendimento de 75%.

As Preparações seguintes ilustram a preparação de certos intermediários utilizados nos Exemplos acima. PREPARAÇÃO 1 (3S)-3-Amino-3-fenilpropanoato de metila Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, uma solução de (3S)-3-amino-3-fenilpropanoato de terc-butila (5,04 g, 22,9 mmoles) em cloreto de hidrogênio metanólico 2,25M (100 ml) durante 2 1/2 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, basificou-se com solução aquosa saturada de carbonato de sódio até ao pH 8 e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (4x). Lavaram-se as soluções orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o composto do título, 3,97 g. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m). LREM: m/z 180,3 (MH+). PREPARAÇÃO 2 (3S)-3-f(ferc-Butoxicarbonihaminol-3-fenilpropanoato de metila Agitou-se uma mistura do composto do título da Preparação 1 (5,38 g, 30 mmoles), dicarbonato de di-ferc-butila (8,72 g, 40 mmoles), te-trahidrofurano (50 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (25 ml) à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a mistura reacional com acetato de etila, separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila (2x). Lavaram-se as soluções orgânicas combinadas com água, salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o composto do título sob a forma de um sólido bran- co, 8,39 g. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, s Ig), 5,41 (1H, s Ig), 7,22-7,36 (5H, m). LREM: m/z 279,7 (MH+). PREPARAÇÃO 3 (1S)-3-Oxo-1-fenilpropilcarbamato de ferc-butila Arrefeceu-se hidreto de diisobutilalumínio (1M em diclorometa-no, 60 ml, 60 mmoles) até -78°C e adicionou-se, gota a gota, a uma solução do composto do título da Preparação 2 (8,39 g, 30 mmoles) em diclorometa-no (150 ml) a -78°C. Agitou-se a mistura reacional durante 90 minutos, adicionando-se então metanol (pré-arrefecido até -78°C, 40 ml). Deixou-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente e verteu-se por sobre solução aquosa 2M de ácido clorídrico (200 ml). Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (2x). Secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgS04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco, 6,72 g. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (1H, s Ig), 5,20 (1H, s Ig), 7,22-7,38 (5H, m), 9,75 (1H, s). LREM: m/z 250,1 (MH+). PREPARAÇÃO 4 8-Benzil-8-azabiciclor3.2.11octan-3-ona Arrefeceu-se uma solução de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (50 g, 378 mmoles) em solução aquosa 0,025M de ácido clorídrico (160 ml) até 0°C e agitou-se durante 16 horas. Adicionaram-se cloridrato de benzilamina (65 g, 453 mmoles), ácido cetomalónico (55 g, 377 mmoles) e uma solução aquosa de acetato de sódio (300 ml, 0,69M) e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 1 hora. Aqueceu-se a mistura até 50°C durante 90 minutos adicionais, arrefecendo-se então numa banho gelado e basificou-se até pH 12 com solução aquosa de hidróxido de sódio 2N. Sepa-raram-se as fases, e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila (3x). Lavaram-se as soluções orgânicas combinadas com água, secou-se (MgS04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Destilou-se o óleo marrom residual sob pressão reduzida (126°C/0,4kPa) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco sujo, 37,81 g. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,64 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20-7,29 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d). LREM: m/z 216,3 (MH+). PREPARAÇÃO 5 Oxima de 8-benzil-8-azabiciclor3.2.noctan-3-ona Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, uma mistura do composto do título da Preparação 4 (17,72 g, 82 mmoles), cloridrato de hidroxilamina (5,72 g, 82 mmoles) e piridina (7,2 ml, 89 mmoles), em etanol (500 ml) durante 20 horas. Deixou-se arrefecer a mistura reacional até à temperatura ambiente e diluiu-se com solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Fracio-nou-se o resíduo vertendo-se por sobre diclorometano e água, separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (2x). Lavaram-se os extratos orgânicos combinados com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o composto do título sob a forma de um sólido marrom claro, 18,10 g. RMN de 1H (400 MHz, GDCI3): δ [ppm] 1,45-1,56 (1H, m), 1,60-1,67 (1H, m), 1,96-2,07 (2H, m Ig), 2,12 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,57, (1H, m) 2,97 (1H, m), 3,32 (2Η, m), 3,64 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,21-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d). LREM: nVz 231,2 (MH+). PREPARAÇÃO 6 8-Benzil-8-azabicicloí3.2.11octan-3-exo-amina Aqueceu-se uma solução do composto do título da Preparação 5 (18,10 g, 79 mmoles) em pentanol (500 ml) à temperatura de refluxo. Adicionou-se sódio (22,0 g, 957 mmoles) em porções durante 2,5 horas. Aque-ceu-se então a mistura reacional à temperatura de refluxo durante mais 2 horas, arrefecendo-se então até 0°C numa banho gelado. Adicionou-se água até que cessasse a evolução de gás de hidrogênio. Acidificou-se a mistura utilizando solução aquosa de ácido clorídrico 6N e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase orgânica com solução aquosa de ácido clorídrico 6N (3x), basificaram-se os extratos aquosos combinados até pH 12 com péletes de hidróxido de sódio (400 mg) e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etila (3x). Secaram-se as soluções orgânicas combinadas (MgS04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o composto do título, 15,65 g. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,20-1,40 (2H, m Ig), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64-1,76 (2H, m Ig), 2,00 (2H, m Ig), 2,95 (1H, m), 3,19 (2H, s Ig), 3,57 (2H, s), 7,18-7,26 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d). LREM: m/z 217,3 (MH+). PREPARAÇÃO 7 A/-(8-Benzil-8-azabicicloí3.2.11oct-3-il-exo)-2-metilpropanamida Adicionou-se trietilamina (9 ml, 66,8 mmoles) a uma solução do composto do título da Preparação 6 (13 g, 60,1 mmoles), ácido isobutírico (5,6 ml, 60,5 mmoles) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida (11,6 g, 60,4 mmoles) em diclorometano (150 ml). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 3 horas, período após o qual se adicionaram ácido isobutírico (1,4 ml, 15 mmoles) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida (2,9 g, 15,1 mmoles) foram adicionados. A mistura de reação foi misturada à temperatura ambiente por 2 dias, depois deste tempo, ácido isobutírico (2,6 ml_, 28 mmoles), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5 g, 26 mmoles) e trietilamina (3 ml, 22,3 mmole). Agitou-se a mistura reacional durante 24 horas. Adicionou-se solução aquosa saturada de carbonato de sódio (300 ml) à mistura e extraiu-se o produto com diclorometano (2x). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, utilizando uma eluição gradiente de diclorometano: metanol:0,88 de amônia (1:0:0 a 97:3:0,3, por volume), para se obter o composto do título sob a forma de um pó branco, 9,2 g.

Determinado: C, 75,43; H, 9,30; N, 9,82%. C18H26N2O corresponde a C, 75,48; H, 9,15; N, 9,78%. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,10 (6H, d), 1,47 (2H, tr), 1,60 (2H, s), 1,70 (2H, m), 1,80 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,27 (1H, m), 3,20 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,15 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m). LREM: m/z 287,4 (MH+).

Ponto de fusão [°C]: 138-140. PREPARAÇÃO 8 8-Benzil-3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2.4-triazol-4-iD-exo-8-azabicicloí3.2.1 loctano Adicionou-se oxicloreto de fósforo (9 ml, 96,9 mmoles) a uma solução do composto do título da Preparação 7 (9,2 g, 32 mmoles) e piridina (16 ml, 196 mmoles) em clorofórmio (20 ml) a 0°C. Deixou-se aquecer a mistura reacional até à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (40 ml) e adicionou-se hidrazida acé-tica (3,6 g, 48,6 mmoles). Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 3 horas. Adicionou-se solução aquosa saturada de carbonato de sódio (250 ml) à mistura e extraiu-se o produto com diclorometano (2x). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se tolueno (200 ml) e monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (100 mg, 0,53 mmol) ao resíduo. Aqueceu-se a mistura reacional à temperatura de refluxo durante 2 horas. Evaporou-se a mistura reacional sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, utilizando uma eluição gradiente de diclorometano:metanol:0,88 de amônia (1:0:0 a 95:5:0,5, por volume), para se obter o produto bruto. Fez-se uma parte fluida do material em bruto em solução aquosa de ácido clorídrico 6N (40 ml), e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 12 horas, período após o qual se adicionou solução aquosa de ácido clorídrico 12N (4 ml). Aqueceu-se a mistura reacional à temperatura de refluxo durante 2 horas. Evaporou-se amistura sob pressão reduzida. Basificou-se o resíduo com a adição de solução aquosa saturada de carbonato de potássio (200 ml) e extraiu-se o produto com diclorometano (3x). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, utilizando uma eluição gradiente de diclorometano:metanol:0,88 de amônia (1:0:0 a 96:4:0,4, por volume), para se obter o composto do título sob a forma de um pó branco, 3,12 g. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,40 (6H, d), 1,70 (4H, m), 2,15-2,40 (4H, m), 2,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,37 (2H, s), 3,60 (2H, s), 4,30 (1H, m), 7,25-7,40 (5H, m). LREM: m/z 325,3 (MH+). PREPARAÇÃO 9 3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1.2.4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclor3-2.1 loctano Adicionou-se formiato de amônio (6 g, 92 mmoles) a uma solução do composto do título da Preparação 8 (3,12 g, 9,6 mmoles) e hidróxido de paládio (II) (500 mg) em etanol (400 ml). Aqueceu-se a mistura reacional à temperatura de refluxo durante 2 horas, período após o qual se adicionou solução aquosa de 0,88 de amônia (2 ml). Aqueceu-se a mistura reacional à temperatura de refluxo durante 1 hora e deixou-se arrefecer a mistura reacional até à temperatura ambiente e filtrou-se através de Arbocel™ (auxiliar de filtração). Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco, 1,91 g. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,37 (6H, d), 1,70-2,25 (8H, m), 2,50 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,70 (2H, m), 4,32 (1H, m). LREM: m/z 235 (MH+).

Ponto de fusão [°C]: 150-154. PREPARAÇÃO 10 (1 S)-3-í3-(3-lsopropil-5-metil-4/-/-1.2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-ill-1-fenilpropilcarbamato de ferc-butila Adicionaram-se triacetoxiborohidreto de sódio (1,7 g, 8,02 mmoles) e ácido acético glacial (1 ml, 17,5 mmoles) a uma solução do composto do título da Preparação 9 (1,6 g, 6,84 mmoles) e do composto do título da Preparação 3 (2 g, 8,03 mmoles) em diclorometano (40 ml), e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 2 horas. Basificou-se a mistura com solução aquosa a 10% em peso de carbonato de potássio e extraiu-se com diclorometano (2x). Lavaram-se os extratos orgânicos combinados com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, utilizando uma eluição gradiente de diclorometano:metanol:0,88 de amônia (1:0:0 a 97,5:2,5:0,25, por volume), para se obter o composto do título sob a forma de uma espuma branca, 2,5 g. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,40 (15H, m), 1,70 (4H, m), 1,80-2,15 (4H, m), 2,30 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,30 (1H, m), 4,85 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m). LREM: m/z 468,4 (MH+). PREPARAÇÃO 11 (1 S)-3-r3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1,2.4-triazol-4-in-exo-8-azabiciclof3.2.11oct-8-il1-1 -fenil-1 -propanamina Aqueceu-se uma mistura do composto do título da Preparação 10 (2,5 g, 5,35 mmoles), solução aquosa 2,25M de ácido clorídrico e metanol (70 ml) à temperatura de refluxo durante 5 minutos e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Deixou-se arrefecer a mistura reacional até à temperatura ambiente e evaporou-se sob pressão reduzida. Basificou-se o resíduo com a adição de solução aquosa saturada de carbonato de sódio (150 ml) e extraiu-se com diclorometano (2x). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida, para se obter o composto do título sob a forma de uma espuma branca, 1,80 g. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,37 (6H, m), 1,42 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,42 (5H, m), 3,00 (1H, m), 3,37 (2H, m), 4,10 (1 H, m), 4,30 (1H, m), 7,30 (5H, m).

[a]D +15,02 (c = 0,10, MeOH). PREPARAÇÃO 12 (1 S1-3-í3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1.2,4-triazoi-4-iD-exr)-ft-azabiciclor3.2.11oct-8-iH-1-(3-fluorofenihDroDilcarbamato de ferc-hutila Preparou-se o composto do título a partir do composto do título da Preparação 9 (1,0 g, 4,27 mmoies) e (1 S)-3-oxo-1-(3- fluorofenil)propilcarbamato de íerc-butila (EP-A-1013276) (2,2 g, 8,23 mmoies), utilizando um método semelhante ao descrito na Preparação 10, 0,76 g. LREM: m/z 486 (MH+). PREPARAÇÃO 13 (1 S1-3-f3-(3-lsopropil-5-metil-4/-/-1.2.4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclof3.2.noct-8-in-1-(3-fluorofenih-1-propanamina Preparou-se o composto do título a partir do composto do título da Preparação 12 (760 mg, 1,57 mmol) utilizando um método semelhante ao descrito na Preparação 11,200 mg. LREM: m/z 386,2 (MH+). PREPARAÇÃO 14 Cloreto de 4.4-difiuorociclohexanocarbonila Dissolveu-se ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico (118,2 g, 0,72 mol) em tolueno (296 ml). Adicionou-se cloreto de tionila (261 ml, 3,6 moles) à solução transparente, e aqueceu-se a solução resultante até à temperatura de refluxo durante 1,5 horas. Retirou-se uma amostra e con-centrou-se, e o RMN de 1H indicou a conversão total para o composto do título. Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e retirou-se o cloreto de tionila sob pressão reduzida, e substituiu-se por tolueno para se obter o composto do título sob a forma de um concentrado de tolueno, em um volume total de 591 ml. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 2,29 (1H, m), 2,20-1,70 (8H, m). PREPARAÇÃO 15 (3SV3-(í(4.4-Difluorociclohexil)carbonil1amino)-3-fenil-propanoato de etila Fez uma parte fluida de cloridrato de (3S)-3-amino-3-fenilpropanoato de etila (10 g, 43,6 mmoles) em diclorometano (100 ml) e adicionaram-se uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (100 ml) e água (100 ml). Arrefeceu-se a mistura até 0°C e adicionou-se uma solução do composto do título da Preparação 14 (7,96 g, 43,6 mmoles) em tolueno (38 ml) à mistura reacional. Agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura ambiente. A análise por HPLC da mistura reacional indicou que a reação se tinha concluído. Separaram-se as fases. O pH da fase aquosa era de pH=9. Lavou-se a fase aquosa com diclorometano (100 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (100 ml) e então com solução aquosa 1M de ácido clorídrico (100 ml), seguido por uma lavagem com água (100 ml). Concentrou-se a fase aquosa para se obter óleo marrom e granulou-se o óleo em acetato de etila:heptano a 1:2, por volume (50 ml) durante 4 horas. Retirou-se o sólido branco por filtração e secou-se numa estufa sob pressão reduzida durante 12 horas a 40°C para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco, 10,9 g, com um rendimento de 66%. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 7,30 (5H, m), 6,76 (1H, d Ig), 5,40 (1H, m), 4,08 (2H, q), 2,95-2,75 (2H, m), 2,30-1,65 (9H, m), 1,15 (3H, t). LREM: m/z 338 (M ). PREPARAÇÃO 16 (1 S)-4.4-Difluoro-N-(3-hidróxi-1-fenilpropil)ciclohexano-carboxamida Dissolveu-se (3S)-amino-3-fenilpropanol (30,9 g, 0,20 mol) em diclorometano (300 ml) e adicionou-se solução aquosa saturada de carbonato de sódio (300 ml). Arrefeceu-se a mistura bifásica resultante até 5°C e adicionou-se o composto do título da Preparação 14 sob a forma de um concentrado de tolueno (37,3 g, 0,20 mol, 224 ml), mantendo a temperatura abaixo dos 10°C. Agitou-se a parte fluida resultante durante 15 minutos a 5°C. A análise por HPLC de uma amostra indicou que reação se havia concluído. Adicionou-se água (310 ml) e obteve-se uma mistura bifásica. Separaram-se as fases, lavou-se a fase aquosa com diclorometano (300 ml) e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (300 ml). Concentraram-se as fases orgânicas combinadas sob pressão reduzida para se obter um sólido marrom. Fez-se uma parte fluida do sólido em tolueno (120 ml) que resultou numa parte fluida espessa branca. Adicionou-se éter metil-íerc-butílico (240 ml) para se obter uma parte fluida móvel branca. Agitou-se a parte fluida a 0°C durante 1 hora e retirou-se o sólido branco por filtração. Secou-se o sólido numa estufa sob pressão reduzida durante 12 horas a 40°C para se obter o composto do título, 53,9 g, com um rendimento de 89%. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 7,30 (5H, m), 6,18 (1H, d Ig), 5,20 (1H, m) 3,75-3,50 (2H, m), 3,05 (1H, s Ig), 2,18 (4H, m), 2,00-1,62 (7H, m). LREM: m/z 297 (M ). PREPARAÇÃO 17 (1S1-4.4-Difluoro-N-(3-oxo-1-fenilpropihciclohexanocarboxamida Fez-se uma parte fluida de complexo de piridina de trióxido de enxofre (80,3 g, 0,50 mole) em diclorometano (175 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se sulfóxido de dimetila (175 ml) e arrefeceu-se a solução resultante até 0°C. Adicionou-se lentamente uma solução do composto do título da Preparação 16, trietilamina (70 ml, 0,50 mol) e sulfóxido de dimetila (88 ml) em diclorometano (88 ml) à mistura reacional, mantendo a temperatura abaixo dos 10°C. Agitou-se a solução amarela resultante a 0°C durante 2 horas até uma amostra de TLC indicar que se havia consumido todo o material de partida. Adicionou-se água (750 ml) e obteve-se uma mistura bifásica. Diluiu-se a mistura com tolueno (750 ml) e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa 0,5M de ácido clorídrico (750 ml) e com salmoura (750 ml). Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida para se obter um sólido marrom que se transportou para o Exemplo 7 sem purificação adicional. Purificou-se uma amostra por granula-ção em acetato de etila:éter metil-ferc-butílico (1:5, 4 ml/g). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 9,78 (1H, s), 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, d Ig), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00-1,55 (6H, m). LREM: m/z = 295 (M). PREPARAÇÃO 18 (1 S)-3-Oxo-1-fenilpropilcarbamato de benzila Fez-se uma parte fluida de complexo de piridina de trióxido de enxofre (965 g, 6,1 moles) em diclorometano (2 L) sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se sulfóxido de dimetila (2 L) e arrefeceu-se a solução resultante até 0°C. Adicionou-se lentamente uma solução de (1 S)-3-hidróxi- 1-fenilpropilcarbamato benzílico (577 g, 2,0 moles), trietilamina (845 ml, 6,1 moles) e sulfóxido de dimetila (1 L) em diclorometano (1 ml) à mistura reaci-onal, mantendo-se a temperatura abaixo dos 10°C. Agitou-se a solução amarela resultante a 0°C durante 2,5 horas. Analisou-se uma amostra por TLC indicando que se havia consumido todo o material de partida. Adicionou-se água (8,6 L) e obteve-se uma mistura bifásica. Diluiu-se a mistura com tolueno (8,6 L) e separaram-se as fases. Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida para se obter uma espuma castanha, que se trans- portou para a Preparação 19 sem purificação adicional. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 9,78 (1H, s), 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, d Ig), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00-1,55 (6H, m). LREM: m/z = 283. PREPARAÇÃO 19 (1 S)-3-r3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclor3.2.11oct-8-il1-1-fenilpropilcarbamato de benzila Fez-se uma parte fluida do composto da Preparação 9 (13,5 g, 32 mmoles) em diclorometano (27 ml) e adicionou-se uma solução do composto da Preparação 18 (9,93 g, 35 mmoles) em tolueno (50 ml) e dicloro-metano (50 ml) à mistura reacional, seguida pela adição de ácido acético (2,7 ml). Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (8,1 g, 38 mmoles) em porções à solução resultante. Agitou-se a parte fluida resultante à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Analisou-se a amostra por HPLC e TLC e deu-se a reação por completa. Adicionou-se água (27 ml) seguida por solução aquosa 2M de hidróxido de sódio (27 ml). Basificou-se a fase aquosa até pH 11-12 pela adição de solução aquosa 10M de hidróxido de sódio e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (27 ml) e com salmoura (27 ml). Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida para se obter uma espuma castanha claro, 13,3 g, 76%. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,55-1,75 (4H, m), 1,84 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,15-2,45 (6H, m), 2,97 (1H, m), 3,36 (1H, s Ig), 3,45 (1H, s Ig), 4,25 (1H, m), 4,93 (1H, s Ig), 5,10 (2H, m), 7,10- 7,40 (10H, m). LREM: m/z = 502. PREPARAÇÃO 20 (1 SP3-r3-f3-lsopropil-5-metil-4/-/-1.2.4-triazol-4-in-exo-8-azabiciclo[3.2.noct-8-il1-1-fenil-propanamina Dissolveu-se o composto do título da Preparação 19 (309 g, 0,62 mol) em metanol (3,1 L). Adicionou-se hidróxido de paládio (II) (31 g) e agitou-se a parte fluida resultante sob uma atmosfera de hidrogênio a 345 kPa (50 psi) durante 12 horas. Colheu-se uma amostra e analisou-se por TLC e HPLC e deu-se a reação por completa. Filtrou-se a mistura reacional através de Arbocel® (auxiliar de filtração) e lavou-se a almofada de filtração com metanol (500 ml). Concentrou-se a solução metanólica para se obter o composto do título sob a forma de uma espuma branca, 176 g, 78%. O RMN de 1H era idêntico ao da Preparação 11. PREPARAÇÃO 21 Oxima da 8-benzil-8-azabiciclor3.2.11octan-3-ona Dissolveu-se uma mistura do composto da Preparação 4 (50 g, 0,23 mole) em metanol industrial (250 ml). Adicionou-se uma solução de cloridrato de hidroxilamina (17,8 g, 0,26 mol) em água (250 ml), resultando numa exotermia. Adicionou-se bicarbonato de sódio (23,4 g, 0,28 mol) e ob-servaram-se uma pequena endotermia e formação de espuma. Agitou-se a solução resultante durante 12 horas. Formou-se um sólido branco e este recolheu-se por filtração e secou-se numa estufa sob pressão reduzida durante 4 horas a 50°C, para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco, 43,1 g, com um rendimento de 81%. PREPARAÇÃO 22 Benzil-8-azabicicloí3.2.11octan-3-exo-amina Adicionou-se sódio metálico limpo (24,3 g, 1,06 mol) em pedaços, a tolueno (300 ml) à temperatura ambiente, e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo. Adicionou-se lentamente uma solução do composto do título da Preparação 5 (20,0 g, 87 mmoles) em tolueno (200 ml) e penta-nol (200 ml) durante 15 minutos à mistura reacional ao refluxo. Durante este período observou-se a evolução de gás. Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de refluxo durante 2 horas, para se assegurar o consumo total de sódio. Formou-se uma parte fluida espessa branca. Arrefeceu-se a mistura reacional até aos 80°C e adicionou-se álcool /so-propílico (200 ml). Dei-xou-se arrefecer a mistura reacional até à temperatura ambiente e adicionou-se água (700 ml). Ajustou-se o pH da fase aquosa a 1 por adição de solução aquosa concentrada de ácido clorídrico (140 ml), (observou-se uma exotermia). Agitou-se a mistura reacional durante 15 minutos e separaram-se as fases. Adicionou-se acetato de etila (700 ml) à fase aquosa que se ajustou ao pH 12 com a adição de solução aquosa 10M de hidróxido de sódio (40 ml). Separaram-se as fases e concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida para se obter um óleo amarelo claro. Retirou-se pentanol armadilhado no óleo por destilação azeotrópica com água (200 ml) e retirou-se o resíduo de água por destilação azeotrópica com tolueno (200 ml), para se obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro contendo vestígios de tolueno, 18,0 g, com um rendimento de 95%. PREPARAÇÃO 23 Exo-N-(8-benzil-8-azabicicloí3.2.11oct-3-il)-2-metilpropanamida Carregou-se um reator fixo de 20 L com diclorometano (5 L), carbonato de sódio (900 g), água (8,7 L) e o composto do título da Preparação 6 (1200 g, 5,56 mole). Arrefeceu-se a mistura resultante até 0°C. Adicionou-se cloreto de isobutirila (700 ml, 6,67 moles) durante 30 minutos, mantendo-se a temperatura abaixo dos 10°C. Agitou-se a mistura reacional a desde 0°C até à temperatura ambiente durante 2 horas. Após 2 horas, deu-se a reação por completa por análise de HPLC. Separaram-se as fases e lavou-se a fase aquosa com diclorometano (1,5 L). A fase aquosa tinha pH 8. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (1,5 L) e retirou-se o diclorometano por destilação, e adicionou-se acetato de etila para se obter um volume final de 3 L. Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de refluxo para se obter uma solução castanha transparente. Arrefeceu-se a solução até 25°C durante 1,5 horas e em seguida a 2°C durante 1 hora, e manteve-se a essa temperatura durante 30 minutos. Separou-se o sólido branco que se tinha formado por filtração e adicionou-se o filtrado ao reator para se mobilizar o sólido preso ao fundo. Manteve-se a temperatura a 2°C. Adicionou-se a parte fluida resultante a torta de filtração. Adicionou-se acetato de etila (0,6 L) ao reator para se recuperar o sólido restante e adicionou-se a parte fluida a torta de filtração. Secou-se o sólido numa estufa sob pressão reduzida para se obter o composto do título, 936 g, com um rendimento de 59%. Evaporaram-se os licores sob pressão reduzida para se obter um volume total de 1,5 L e arrefeceu-se a solução marron clara até 10°C, para se obter uma parte fluida. Re-tirou-se o sólido branco por filtração e secou-se numa estufa sob pressão reduzida, para se obter uma segunda colheita do composto do título, 144 g, 9%. Rendimento global: 1080 g, 68%. PREPARAÇÃO 24 8-Benzii-3-(3-isopropil-5-metil-4/-/-1.2.4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclor3.2.11octano Carregou-se um reator fixo com diclorometano (7 L) e PC15 (719 g, 3,45 moles). Arrefeceu-se a parte fluida resultante até 0°C. Adicionou-se uma solução do composto do título da Preparação 7 (760 g, 2,66 moles) em diclorometano (2,5 L) durante 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo dos 10°C. Agitou-se a solução resultante a desde 0°C até à temperatura ambiente durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução amarela clara resultante até 0°C. Adicionou-se lentamente uma solução de hidrazida acética (315 g, 4,27 moles) em 2-metil-2-butanol (cerca de 1,5 L) (preparada pela dissolução da hidrazida acética em acetonitrila (1 L) e 2-metil-2-butanol (2 L) e retirou-se a acetonitrila e 500 ml de 2-metil-2-butanol), mantendo a temperatura abaixo dos 10°C. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 15 horas. Deu-se a reação por completa por análise de HPLC após 30 minutos mas manteve-se aqui por coveniência. Arrefeceu-se a mistura até 0°C e adicionou-se solução aquosa 2M de hidróxido de sódio (7,5 L), mantendo-se a temperatura abaixo dos 20°C. Ajustou-se a fase aquosa a pH 9 com solução aquosa 10 M de hidróxido de sódio (cerca de 0,5 L). Separaram-se as fases e lavou-se a fase aquosa com diclorometano (1 L). Evaporaram-se as fases orgânicas combinadas sob pressão reduzida para se obter um concentrado de 2-metil-2-butanol (cerca de 2,5 L). Adicionaram-se acetato de etila (1,5 L) e ácido acético (200 ml). Aqueceu-se a solução resultante a 80°C durante 30 minutos. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente durante a noite. Arrefeceu-se a solução até 0°C e basificou-se a mistura até pH 12 com solução aquosa 2M de hidróxido de sódio (2 L). Separaram-se as fases e lavou-se a fase aquosa com acetato de etila (1 L). Concentraram-se as fases orgânicas combinadas para cerca de 2 L sob pressão reduzida, e adicionou-se heptano (2 L) e evaporou-se a mistura até cerca de 3 L sob pressão reduzida. Adicionaram-se heptano (1,5 L) e acetato de etila (300 ml) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se a solução até 20°C durante 1 hora e até 0°C durante 2 horas. Formou-se um sólido branco que se retirou por filtração e secou-se numa estufa sob pressão reduzida a 40°C durante a noite, para se obter o composto do título, 622 g, com um rendimento de 72%. PREPARAÇÃO 25 Sal de ácido oara-toluenossulfônico de 3-(3-isopropil-5-metil-4H-1 ·2.4-ίπ3ΖθΙ-4-ίΙ)-βχο-8-βΖ3ΝοίοΙοΓ3·2·Ποοί3ηο Dissolveram-se o composto do título da Preparação 8 (600 g, I, 85 mol) e monohidrato de ácido para-toluenossulfônico (351 g, 1,85 mol) em metanol (3 L). Adicionou-se paládio sobre carbono a 10% em peso (60 g). Agitou-se a mistura sob uma atmosfera de hidrogênio a 345 kPa (50 psi) e à temperatura ambiente durante 12 horas. Retirou-se uma amostra e a análise por HPLC mostrou que a reação se havia concluído. Filtrou-se a mistura reacional através de Arbocel® (auxiliar de filtração) e lavou-se a almofada de filtração com metanol (500 ml). Evaporou-se o metanol sob pressão reduzida e dissolveu-se o óleo marrom resultante em álcool /so-propílico quente (1,8 L). Deixou-se granular a solução à temperatura ambiente durante 12 horas e em seguida a 0°C durante 2 horas. Retirou-se o sólido branco por filtração e secou-se numa forno em vazio durante 12 horas, para se obter o composto do título, 623 g, com um rendimento de 83%.

Atividade Biológica Testaram-se os compostos dos Exemplos 1-5 no ensaio de ligação de CCR5 seguindo os procedimentos revelados em Combadiere et ai, J, Leukoc. BioL, 60, 147-52 (1996) (acima mencionado). Todos os compos- tos testados evidenciaram um valor de IC50 inferior a 10 nM.

Apêndice 1 Dados de PXRD sobre os polimorfos das Forma A e Forma B isolados a partir dos Exemplos 4 e 6 Descobriu-se que a N-{(1 S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-1 -fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida, preparada segundo os métodos dos Exemplos 4 e 6, existe sob 2 formas polimórficas designadas por Forma A e Forma B. Calcularam-se a simulação do padrão de PXRD (Difração de Raios X em Pós) envolvendo os espaçamentos-d e intensidades relativas, a partir de estruturas cristalinas utilizando o Cerius2 Diffraction-Crystal Module. Os parâmetros de simulação eram: Comprimento de onda = 1,54178 Á Fator de Polarização = 0,5 Dimensão do Cristalito = 500 x 500 x 500 Á Forma do Pico Lorentziana Registam-se os picos principais (em graus de 2-Teta) dos padrões de PXRD simulados nas tabelas seguintes. O versado na técnica entenderá que se por um lado as intensidades relativas dos vários picos nas tabelas poderão variar devido a um número de fatores incluindo efeitos de orientação dos cristais no feixe de raios- X, a pureza da amostra a ser examinada ou o grau de cristalinidade da amostra, no entanto, as posições manter-se-ão substancialmente tal como se definem nas tabelas. O versado na técnica também apreciará que as medições tomadas utilizando um comprimento de onda diferente no feixe de raios X resultarão em alterações diferentes nas posições dos picos de acordo com a equação de Bragg. Consideram-se tais padrões de PXRD gerados pela utilização de comprimentos de onda diferentes como sendo representações alternativas dos padrões de PXRD dos materiais cristalinos da invenção presente, e devem portanto incluir-se no seu âmbito.

Listagem dos Picos para a Forma A Listagem dos Picos Dara a Forma B nnntinuanão

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: na qual R1 é C3.6 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor, ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor, ou cicloalquilmetila opcionalmente substituída no anel com um ou mais átomos de flúor; e R2 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: na qual R1 representa C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor, ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é ou C4-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou dois átomos de flúor, ou Ci^ alquila opcionalmente substituída com um a três átomos de flúor.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclobutila, ciclopentila, 4,4-difluorciclohexila ou 3,3,3-trifluorpropila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R2 é fenila opcionalmente substituída com 1 ou 2 áto- mo(s) de flúor.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R2 é fenila ou monofluorfenila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R2 é fenila ou 3-fluorfenila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o grupo consistindo em: N-{(1S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclobutanocarboxamida; N-{(1S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclopentanocarboxamida; N-{(1S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4,4-trifluorbutanamida; N-{(1S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4.4-difluorciclohexanocarboxamida; e N-{(1S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorfenil)propil}-4,4-difluorciclohexanocarboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que inclui um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em conjunto com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

10. Composto de fórmula (I) ou um sal, ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 9, respectivamente, caracterizado pelo fato de ser para utilização como um medicamento.

11. Uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal ou de uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 9, respectivamente, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio no qual se encontra implicada a modulação de receptores de CCR5.

12. Uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal ou de composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 9, respectivamente, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento do HIV, de uma infecção retroviral relacionada geneticamente com o HIV, AIDS ou com uma doença inflamatória.

13. Uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal ou de uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 9, respectivamente, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio respiratório incluindo a síndrome de aflição respiratória em adultos (ARDS), bronquite, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite ou sinusite crônica.

14. Uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal ou de uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 9, respectivamente, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória dos intestinos, incluindo a doença de Crohn ou a colite ulcerativa, esclerose múltipla, artrite reumatóide, rejeição de enxerto, incluindo um alo-transplante de um rim ou pulmão, endometriose, diabetes do tipo I, uma doença renal, pancreatite crônica, uma condição inflamatória nos pulmões ou falha cardíaca crônica.

15. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: na qual R1 e R2são como definidos na reivindicação 1, P é um grupo de proteção, P1 é um grupo de proteção; ou um sal do composto da fórmula (VIA), de preferência um sal de p-toluenossulfonato.

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R2 é fenila.

17. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que P1 é benzila.

18. Composto de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que P é t-butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila.

19. Processo para preparação do composto da fórmula (I), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) acoplamento de um composto da fórmula: com um composto da fórmula: R1C02H (III) na qual R1 e R2 são tais como definidos para um composto da fórmula (I); ou (b) reação de um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula: R1 COZ (VIB) na qual Z é um grupo de ativação de ácido carboxílico; ou (c) redução de um composto da fórmula: na qual R1 e R2 são como definidos para um composto da fórmula (I); (d) aminação redutiva empregando-se um composto da fórmula: na qual R1 e R2 são como definidos para um composto da fórmula (I); e um composto da fórmula: ou um sal do mesmo; ou (e) aminação redutiva empregando-se um composto da fórmula: na qual Y é CN e R1 e R2 são como definidos para um composto da fórmula (I); e um composto da fórmula (VIA), ou um sal do mesmo; ou (f) alquilação de um composto da fórmula (VIA), ou um sal do mesmo, com um composto da fórmula: na qual Z1 é um grupo de partida e R1 e R2 são como definidos para um composto da fórmula (I); ou (g) redução assimétrica de um composto da fórmula: na qual R1 e R2 são como definidos para um composto da fórmula (I); ou (h) reação de um composto da fórmula (II), ou um sal de metal do mesmo, com um composto da fórmula: R1C02R5 (XXIV) na qual R1 é como definido para um composto da fórmula (I); e R5 é um grupo de formação de éster; ou (í) reação de um composto da fórmula: ou com um composto da fórmula (III), sob condições de acoplamento, ou um composto da fórmula (VIB) e na presença de um catalisador quiral; qualquer um dos referidos processos sendo opcionalmente seguido por conversão de um composto da fórmula (I) para um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo.