PL200551B1 - Pochodne 3-(3-izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych pochodnych oraz środka farmaceutycznego i związki pośrednie - Google Patents

Pochodne 3-(3-izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych pochodnych oraz środka farmaceutycznego i związki pośrednie

Info

Publication number
PL200551B1
PL200551B1 PL359267A PL35926701A PL200551B1 PL 200551 B1 PL200551 B1 PL 200551B1 PL 359267 A PL359267 A PL 359267A PL 35926701 A PL35926701 A PL 35926701A PL 200551 B1 PL200551 B1 PL 200551B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
solvate
Prior art date
Application number
PL359267A
Other languages
English (en)
Other versions
PL359267A1 (pl
Inventor
Manoussos Perros
David Anthony Price
Blanda Luzia Christa Stammen
Anthony Wood
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0014046A external-priority patent/GB0014046D0/en
Priority claimed from GB0015835A external-priority patent/GB0015835D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL359267A1 publication Critical patent/PL359267A1/pl
Publication of PL200551B1 publication Critical patent/PL200551B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy pochodnych 3-(3-izopro- pylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-aza- bicyklo[3.2.1]oktanu o wzorze (I), w którym R 1 oznacza C 3-6 cykloalkil ewentualnie podsta- wiony jednym lub wi eksz a liczb a atomów fluoru, C 1-6 alkil ewentualnie podstawiony jednym lub wi eksz a liczb a atomów fluoru, albo C 3-6 ewen- tualnie podstawiony w pier scieniu jednym lub wi eksz a liczb a atomów fluoru, a R 2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub wi eksz a liczb a atomów fluoru, ich farmaceu- tycznie dopuszczalnych soli i ich solwatów, srodka farmaceutycznego zawieraj acego takie zwi azki, zastosowania takich zwi azków oraz srodka farmaceutycznego oraz zwi azków po- srednich stosowanych do wytwarzania takich zwi azków. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne 3-(3-izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu, środek farmaceutyczny zawierający takie pochodne, zastosowanie tych pochodnych oraz środka farmaceutycznego i związki pośrednie stosowane do wytwarzania tych pochodnych. Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu różnych stanów, w tym takich, w których odgrywa rolę modulacja receptorów CCR5.
Związki według wynalazku są modulatorami, zwłaszcza antagonistami, aktywności receptorów chemokiny CCR5. Modulatory receptora CCR5 mogą być użyteczne w leczeniu różnych chorób i stanów zapalnych oraz w leczeniu zakażenia HIV-1 i genetycznie spokrewnionymi retrowirusami. Nazwa „chemokina, stanowi skrót od „chemotaktyczna cytokina. Chemokiny stanowią dużą rodzinę białek, które mają wspólne istotne cechy budowy oraz zdolność przyciągania leukocytów. Jako chemotaktyczne czynniki dla leukocytów chemokiny odgrywają zasadniczą rolę w przyciąganiu leukocytów do różnych tkanek organizmu, procesie ważnym zarówno dla stanu zapalnego, jak i dla odpowiedzi organizmu na zakażenie. Ze względu na fakt, że chemokiny i ich receptory są kluczowe dla patofizjologii chorób zapalnych i zakaźnych, to środki o działaniu modulującym, zwłaszcza antagonizującym, działanie chemokin i ich receptorów są użyteczne w leczeniu takich chorób zapalnych i zakaźnych.
Receptor CCR5 chemokin jest szczególnie istotny w kontekście leczenia chorób zapalnych i zakaźnych. CCR5 jest receptorem chemokin, zwłaszcza białek zapalnych makrofagów (MIP), określanych jako MlP-1 α i MIP-1 β, oraz białka regulowanego w wyniku aktywacji oraz eksprymowanego i wydzielanego przez normalne komórki T (RANTES).
Prowadzone są szeroko zakrojone badania różnych grup modulatorów aktywności receptora chemokin, zwłaszcza receptora CCR5 chemokin. Przykładowo publikacja WO 98/25617 dotyczy podstawionych arylopiperazyn jako modulatorów aktywności receptora chemokin.
Związki według wynalazku są ogólnie ujawnione w WO 00/38680, ale żaden z nich nie został tam konkretnie przedstawiony.
Zatem wynalazek dotyczy pochodnych 3-(3-izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu o wzorze (I),
w którym R1 oznacza C3-6 cykloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów fluoru, C1-6 alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów fluoru, albo C3-6 cykloalkilometyl ewentualnie podstawiony w pierścieniu jednym lub większą liczbą atomów fluoru; a
R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów fluoru;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo solwatów tych pochodnych lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (IA),
w którym R1 oznacza C3-6 cykloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów fluoru lub C1-6 alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów fluoru, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego/jej solwat.
PL 200 551 B1 „C1.6 alkil w definicji R1 obejmuje grupy prostołańcuchowe i rozgałęzione. Do przykładowych alkili należą metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl i t-butyl. „C3-6 cykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl.
Związki o wzorze (I) zawierają centrum zasadowe i tworzą przydatne sole addycyjne z kwasami, które tworzą nietoksyczne sole. Przykładowo można wymienić chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, wodorosiarczan, azotan, fosforan, wodorofosforan, octan, maleinian, fumaran, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, kamforosulfonian, bursztynian, cukrzan, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i embonian. Przegląd przydatnych soli można znaleźć w Berge i inni, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.
Do farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów związków o wzorze (I) lub ich soli należą ich hydraty.
Zakres związków o wzorze (I) obejmuje również ich polimorfy.
Związek o wzorze (I) zawiera jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla i z tego względu występuje w dwóch lub większej liczbie postaci stereoizomerycznych. Wynalazek dotyczy pojedynczych stereoizomerów związków o wzorze (I) oraz, gdy jest to stosowne, ich pojedynczych postaci tautomerycznych, a także ich mieszanin.
Diastereoizomery można rozdzielić znanymi metodami, takimi jak np. krystalizacja frakcjonowana, chromatografia lub HPLC mieszaniny stereoizomerycznej związku o wzorze (I) lub jego odpowiedniej soli albo pochodnej. Pojedynczy enancjomer związku o wzorze (I) można także otrzymać z odpowiedniego optycznie czystego związku pośredniego, względnie przez rozdzielanie, np. metodą HPLC, odpowiedniego racematu, z użyciem odpowiedniego chiralnego nośnika albo drogą krystalizacji frakcjonowanej soli diastereoizomerycznych, wytworzonych w reakcji odpowiedniego racematu z odpowiednim optycznie czynnym kwasem lub zasadą, zależnie od wymagań.
Wynalazek obejmuje również swym zakresem izotopowo znaczone związki o wzorze (I).
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza C4-6 cykloalkil ewentualnie podstawiony 1-2 atomami fluoru lub C1-4 alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluoru.
Korzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza cyklobutyl, cyklopentyl, 4,4-difluorocykloheksyl lub 3,3,3-trifluoropropyl.
Ponadto korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-2 atomami fluoru.
Korzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym r2 oznacza fenyl lub monofluorofenyl, a zwłaszcza r2 oznacza fenyl lub 3-fluorofenyl.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze (I) są:
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego/jej solwat;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklopentanokarboksyamid, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego/jej solwat;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropylo-5-metylo-4H-1.2.4-triazol-4-iio--egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-4,4,4-trifluorobutanoamid, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego/jej solwat;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-4,4-difluorocykloheksanokarboksyamid, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego/jej solwat, oraz
N-{(1S)-3-[3-(3-izoprop;ylo-^i^-mi^1^;^llo^‘^l^-^11,^.z^--i^i^.^ol-‘^-ii^)-eigzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-(3-fluorofenylo)propylo}-4,4-difluorocykloheksanokarboksyamid, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego/jej solwat.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera zdefiniowany powyżej związek o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego/jej solwat.
Ponadto wynalazek dotyczy związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jego/jej solwatu albo środka, zdefiniowanych powyżej, do stosowania jako lek.
Ponadto wynalazek dotyczy związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jego/jej solwatu albo środka, zdefiniowanych powyżej, do leczenia zaburzenia, w którym odgrywa rolę modulowanie receptorów CCR5.
PL 200 551 B1
Wynalazek dotyczy także związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jego/jej solwatu albo środka, zdefiniowanych powyżej, do leczenia HIV, zakażenia retrowirusami genetycznie spokrewnionymi z HIV, AIDS lub choroby zapalnej.
Wynalazek dotyczy także związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jego/jej solwatu albo środka, zdefiniowanych powyżej, do leczenia choroby dróg oddechowych, w tym zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS), zapalenia oskrzeli, przewlekłego zapalenia oskrzeli, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, mukowiscydozy, astmy, rozedmy płuc, nieżytu nosa i przewlekłego zapalenia zatok.
Wynalazek dotyczy także związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jego/jej solwatu albo środka, zdefiniowanych powyżej, do leczenia choroby zapalnej jelit, w tym choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, odrzucania przeszczepu, w tym alloprzeszczepów nerki i płuc, endometriozy, cukrzycy typu I, choroby nerek, przewlekłego zapalenia trzustki, stanów zapalnych płuc lub przewlekłej niewydolności serca.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jego/jej solwatu albo środka, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia, w którym odgrywa rolę modulowanie receptorów CCR5.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o wzorze (I) jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jego/jej solwatu albo środka, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia HIV, zakażenia retrowirusami genetycznie spokrewnionymi z HIV, AIDS lub choroby zapalnej.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o wzorze (I) jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jego/jej solwatu albo środka, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia choroby dróg oddechowych, w tym zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS), zapalenia oskrzeli, przewlekłego zapalenia oskrzeli, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, mukowiscydozy, astmy, rozedmy płuc, nieżytu nosa i przewlekłego zapalenia zatok.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o wzorze (I) jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jego/jej solwatu albo środka, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia choroby zapalnej jelit, w tym choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, odrzucania przeszczepu, w tym alloprzeszczepów nerki i płuc, endometriozy, cukrzycy typu I, choroby nerek, przewlekłego zapalenia trzustki, stanów zapalnych płuc lub przewlekłej niewydolności serca.
Ponadto wynalazek dotyczy związków pośrednich o wzorach:
Me Me
ΝΗ,
Me Me
N^N N /=N (U) Me =N
Me Me (IIA) Me
Me Me (VII) Me
Me Me
Me (VIA)
Me Me (XH)
Me
N (XIV)
Me
Me Me c II .Λ
Me _ Me (χνιιι) Me
NH w
N (XIX)
PL 200 551 B1 gdzie R1 ma wyżej podane znaczenie dla związku o wzorze (I), R2 oznacza fenyl, P oznacza t-butyloksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl, a P1 oznacza benzyl;
lub soli związku o wzorze (VIA), korzystnie p-toluenosulfonianu.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać następującymi ogólnymi sposobami, przy czym R1 i r2 mają wyżej podane znaczenie dla związku o wzorze (I), o ile nie zaznaczono inaczej.
1. Związek o wzorze (I) można wytworzyć w reakcji związku o wzorze:
ze związkiem o wzorze:
R1CO2H (III) w warunkach zwykłego sprzęgania.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego środka sprzęgającego (np. N-benzylo-N'-cykloheksylokarbodiimidu (który może być związany z polimerem) albo hydratu hydroksybenzotriazolu i metylojodku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu), w temperaturze zbliżonej do pokojowej, w rozpuszczalniku, który nie wpływa niekorzystnie na reakcję, np. w dichlorometanie. Korzystniejsze warunki sprzęgania opisano poniżej w sposobie 2.
Związki o wzorze (III) są znane albo wytwarza się je znanymi sposobami.
Związki o wzorze (II) można wytwarzać w sposób przedstawiony poniżej na schemacie 1.
2. Związki o wzorze (I) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 1.
gdzie P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak t-butyloksykarbonyl, benzyl lub benzyloksykarbonyl, a związki o wzorze (II) i (VII) są w postaci egzo. Zgodnie z typowym sposobem, gdy P oznacza t-butyloksykarbonyl, aminę o wzorze (IV) poddaje się reakcji z diwęglanem di-t-butylu
PL 200 551 B1 w obecności zasadowego akceptora, takiego jak wodny roztwór wodorotlenku sodu, i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran.
Zabezpieczoną aminę o wzorze (V) można zredukować do aldehydu o wzorze (VI) z użyciem odpowiedniego środka redukującego, np. z użyciem wodorku diizobutyloglinu w dichlorometanie w temperaturze poniżej -70°C.
Reakcja redukcyjnego aminowania aldehydu o wzorze (VI) z użyciem aminy o wzorze (w postaci egzo):
prowadzi do związku o wzorze (VII). Reakcję można prowadzić w obecności nadmiaru odpowiedniego środka redukującego, np. triacetoksyborowodorku sodu lub cyjanoborowodorku sodu, w układzie protonowych rozpuszczalników np. w kwasie octowym w dichlorometanie lub 1,1,1-trichloroetanie, w temperaturze pokojowej.
Odbezpieczanie związku o wzorze (VII) można przeprowadzić w zwykłych warunkach. Gdy P oznacza t-butyloksykarbonyl, można to osiągnąć za pomocą kwasu trifluorooctowego lub wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub metanol, w temperaturze pokojowej.
Otrzymany związek o wzorze (II) można przeprowadzić w związek o wzorze (I) w reakcji ze związkiem o wzorze:
R1COZ (VIB) w którym Z oznacza grupę aktywującą kwas karboksylowy, taką jak atom chloru lub 1H-imidazol-1-il, w zwykłych warunkach, np. z użyciem N,N'-karbonylodiimidazolu, trietyloaminy i dichlorometanu.
Korzystnie związek o wzorze (VIB) wytwarza się in situ ze związku o wzorze (III), z użyciem karbodiimidu, takiego jak 3-(3-dimetyloamino-1-propylo)-1-etylokarbodiimid lub N-benzylo-N'-cykloheksylokarbodiimid związany z polimerem, ewentualnie w obecności hydratu 1-hydroksybenzotriazolu i poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (II). Reakcję można przeprowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, tetrahydrofuran lub octan etylu, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina, np. trietyloamina lub N-etylodiizopropyloamina, w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
Alternatywnie, kwas o wzorze (III) można najpierw zaktywować heksafluorofosforanem benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowym (BOP), heksafluorofosforanem bromo-tris-pirolidynofosfoniowym (PYBrOP) lub p-toluenosulfonianem 2-fluoro-1-metylopirydyniowym (odczynnikiem Mukaiyamy) w obecności nadmiaru N-metylomorfoliny, trietyloaminy lub N-etylodiizopropyloaminy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dichlorometan lub octan etylu, w temperaturze pokojowej, z wytworzeniem związku o wzorze (VIB), który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (II).
Alternatywnie, chlorek kwasowy o wzorze (VIB), w którym Z oznacza atom chloru, można poddać reakcji ze związkiem o wzorze (II), ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, np. trietyloaminy, N-etylodiizopropyloaminy, węglanu sodu, węglanu potasu lub wodorowęglanu sodu, i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, octan etylu, THF lub toluen, w temperaturze pokojowej.
Należy wziąć pod uwagę, że przemianę związku o wzorze (VII) w związek o wzorze (I), poprzez związek o wzorze (II), można przeprowadzić jako „procedurę w jednym reaktorze, prowadząc odbezpieczanie/sprzęganie sposobami podobnymi do opisanych uprzednio.
Związek o wzorze (VIA) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 2.
PL 200 551 B1
Schemat 2
gdzie P1 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak t-butyloksykarbonyl lub benzyl, a związki o wzorach (X), (XI) i (XII) są w postaci egzo.
Oksym o wzorze (IX) można wytworzyć przez kondensację ketonu o wzorze (VIII) z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w obecności zasady, np. pirydyny i w odpowiednim rozpuszczalniku, zazwyczaj w etanolu. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin rozpuszczalnika.
Gdy P1 oznacza t-butyloksykarbonyl lub benzyl, redukcję oksymu o wzorze (IX) można przeprowadzić z użyciem sodu w obecności alkoholu, zazwyczaj pentanolu, albo drogą redukcji elektrochemicznej, z wytworzeniem aminy o wzorze (X).
Amid o wzorze (XI) można wytworzyć przez sprzęganie zabezpieczonej aminy o wzorze (X) z kwasem 2-metylopropanowym lub jego zaktywowaną pochodną. Sprzęganie można przeprowadzić z użyciem zwykłych metod tworzenia wiązania amidowego, takich jak opisane powyżej w sposobach 1 i 2. Zazwyczaj kwas można najpierw zaktywować za pomocą karbodiimidu, takiego jak 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid, ewentualnie w obecności 1-hydroksybenzotriazolu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan i w obecności zasady, np. aminy trzeciorzędowej, takiej jak trietyloamina lub diizopropyloamina, a następnie poddać reakcji z aminą o wzorze (X). Alternatywnie, reakcję można przeprowadzić z użyciem chlorku 2-metylopropanoilu w obecności zasady, takiej jak węglanu sodu i odpowiedniego rozpuszczalnika, np. dichlorometanu.
Triazol o wzorze (XII) można otrzymać dwuetapowym sposobem prowadzonym „w jednym reaktorze, przeprowadzając najpierw sprzęganie amidu o wzorze (XI) z hydrazydem kwasu octowego, a następnie cyklokondensację in situ. Zazwyczaj amid najpierw aktywuje się tlenochlorkiem fosforu w rozpuszczalniku, takim jak chloroform i w obecności zasady, np. pirydyny, w 0°C, po czym działa się hydrazydem kwasu octowego w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w chloroformie i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Reakcję można doprowadzić do końca w obecności kwasu, np. kwasu p-toluenosulfonowego i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, w podwyższonej temperaturze (np. w 110°C).
W wyniku odbezpieczenia związku o wzorze (XII) w zwykły sposób otrzymuje się aminę o wzorze (VIA), Zazwyczaj, gdy P1 oznacza benzyl, odbezpieczanie przeprowadza się drogą katalitycznego uwodorniania, np. z użyciem wodorotlenku palladu(II) jako katalizatora w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w etanolu, w obecności mrówczanu amonu w 70°C. Alternatywnie, odbezpieczanie można przeprowadzić drogą katalitycznego uwodorniania w obecności palladu na węglu drzewnym jako kata8
PL 200 551 B1 lizatora, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, ewentualnie w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy.
3. Związki o wzorze (I) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 3.
gdzie R3 oznacza H lub C1-C6 alkil.
Amid o wzorze (XIV) można wytworzyć zwykłymi sposobami tworzenia wiązania amidowego, takimi jak najpierw zaktywowanie kwasu o wzorze (XIII) (w którym r3 oznacza H) jako chlorku kwasowego lub z użyciem innych procedur, opisanych powyżej w sposobach 1 i 2, a następnie reakcja z aminą o wzorze (VIA). Alternatywnie ester o wzorze (XIII) (w którym r3 oznacza C1-C6 alkil) można bezpośrednio poddać reakcji z aminą lub jej solą z metalem. Przykładowo chlorek kwasowy i aminę lub jej sól można poddać reakcji w obecności nadmiaru odpowiedniej zasady, np. Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, trietyloaminy lub N,N-diizopropyloetyloaminy i w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dichlorometanie, octanie etylu, THF lub toluenie, ewentualnie w obecności wody jako współrozpuszczalnika. Alternatywnie kwas można zaktywować z użyciem chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (WCDI), CDI (1,1'-karbonylodiimidazolu) lub DCC (1,3-dicykloheksylokarbodiimidu) i HOAT (1-hydroksy-7-azabenzotriazolu) lub HOBT (hydratu 1-hydroksybenzotriazolu) i poddać reakcji z aminą w obecności zasady, np. trietyloaminy, w rozpuszczalniku, takim jak THF, dichlorometan lub toluen. Ponadto ester i aminę lub jej sól z metalem można poddać reakcji w obecności zasady, np. trietyloaminy i ewentualnie katalizatora w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, octan etylu, THF lub toluen, ewentualnie w obecności wody jako współrozpuszczalnika. Alternatywnie ester, aminę i katalizator enzymatyczny można poddać reakcji w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, octan etylu, THF lub toluen, ewentualnie w obecności wody jako współrozpuszczalnika. Korzystnie chlorek kwasowy, aminę i Na2CO3 poddaje się reakcji w dichlorometanie i wodzie albo na kwas działa się N,N'-karbonylodiimidazolem z wytworzeniem imidazolidku, który następnie poddaje się reakcji z aminą w dichlorometanie w obecności trietyloaminy.
Amid o wzorze (XIV) można zredukować, np. z użyciem nukleofilowego reagenta typu wodorku lub elektrofilowego reagenta typu wodorku, albo drogą uwodorniania katalitycznego, bądź też z użyciem alkilo- lub arylosilanu z odpowiednim katalizatorem typu metalu przejściowego, z wytworzeniem związku o wzorze (I). Typowe warunki obejmują zastosowanie Red-Al® (wodorku sodowo-bis(2-metosyetoksy)glinowego) w THF lub toluenie, albo borowodoru w THF.
4. Związki o wzorze (I) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 4.
Schemat 4
(XV) (XVI) gdzie Y oznacza -cO2r4, -cn lub -c(o)nhr4, gdzie r4 oznacza H lub CrC alkil.
PL 200 551 B1
Aldehyd o wzorze (XVI) można wytworzyć drogą redukcji estru, nitrylu, amidu lub kwasu (np. zaktywowanego odpowiednim reagentem) o wzorze (XV), np. z użyciem środka redukującego typu wodorku w odpowiednim rozpuszczalniku. Alternatywnie redukcję estru, nitrylu lub kwasu (zaktywowanego odpowiednim reagentem) o wzorze (XV) można przeprowadzić z użyciem odpowiedniego katalizatora typu metalu przejściowego i źródła wodoru w odpowiednim rozpuszczalniku. Typowe warunki obejmują redukcję estru, nitrylu lub amidu wodorkiem glinu lub boru, takim jak DIBAL (wodorek diizobuty|og|inu), RedA|®, l_iAl(O(t-Bu))3 tab (Me2CHCH(Me))2 BH w rozpuszcza|niku, talom jak THF, dichlorometan lub toluen; albo redukcję chlorku kwasowego w obecności katalizatora typu metalu przejściowego, takiego jak Pd/C lub Pd/BaSO4, z użyciem wodoru, w obecności modyfikatora, takiego jak 2,4-dimetylopirydyna i w rozpuszczalniku, takim jak THF lub toluen. Korzystne warunki obejmują redukcję estru za pomocą DIBAL w dichlorometanie lub toluenie.
Związek o wzorze (I) można wytworzyć drogą redukcyjnego aminowania z użyciem aldehydu o wzorze (XVI) i aminy o wzorze (VIA) lub jej soli. Zazwyczaj reakcję można przeprowadzić poddając aldehyd reakcji 0,8-1,5 równoważnika molowego aminy lub jej soli, ewentualnie w obecności 0,1-3 równoważników molowych kwasu protonowego, z użyciem środka redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu, albo z użyciem katalitycznej ilości katalizatora typu metalu przejściowego, takiego jak pallad, platyna lub rod i źródła wodoru, takiego jak wodór cząsteczkowy lub mrówczan amonu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, acetonitryl, toluen, etanol lub 2-propanol. Korzystnie aldehyd poddaje się reakcji z tosylanem aminy w obecności triacetoksyborowodorku sodu i śladowej ilości kwasu octowego w dichlorometanie w temperaturze otoczenia.
Aldehyd o wzorze (XVI) można również wytworzyć z alkoholu o wzorze:
znanymi metodami utleniania, np. z użyciem środka utleniającego, takiego jak DMSO/kompleks tritlenek siarki-pirydyna, DMSO z (COClty, MnO2 lub CrO3, ewentualnie w obecności zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, toluen, aceton lub acetonitryl; z użyciem katalizatora typu metalu przejściowego, takiego jak Rh lub Ru, ewentualnie w obecności zasady i akceptora wodorku, takiego jak keton, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, aceton, toluen lub acetonitryl; albo z użyciem katalitycznego utleniacza, takiego jak TPAP (nadrutenian tetrapropyloamoniowy) lub TEMPO (2,2,6,6-tetrametylo-1-piperydynyloksyl, wolny rodnik), ewentualnie z udziałem stałego nośnika, z użyciem stechiometrycznej ilości środka ponownie utleniającego katalizator, takiego jak NMO (N-tlenek 4-metylomorfoliny), tlenu lub podchlorynu albo podbrominu sodu i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, aceton, toluen lub acetonitryl. Korzystne warunki obejmują zastosowanie DMSO, kompleksu tritlenek siarki-pirydyna i trietyloaminy w dichlorometanie, albo TEMPO, KBr, NaOCl, wody i dichlorometanu.
5. Związki o wzorze (I) można w^ywarzać drogą redukcyjnego aminowania związku o wzorze QXV, w którym Y oznacza -CN z aminą o wzorze (VIA) lub jej solą. Redukcję można przeprowadzić z użyciem katalizatora typu metalu przejściowego, ewentualnie w obecności kwasu i źródła wodoru, w odpowiednim rozpuszczalniku. W typowej procedurze stosuje się pallad na węglu drzewnym lub tlenek platyny(IV) i rozpuszczalnik, taki jak metanol, kwas octowy lub 2-propanol.
6. Związki o wzorze (I można wyywarzać drr^(^^ alkHowania o wzorze (VIA) lub jej soll (soli addycyjnej z kwasem lub soli metalu), z użyciem związku o wzorze:
PL 200 551 B1 w którym Z1 oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, C1-C4 alkanosulfonyloksyl, benzenosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, ewentualnie w obecności zasady i/lub katalizatora przenoszenia międzyfazowego.
Reakcję można zazwyczaj prowadzić w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina; DBU (1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en; lub zasady nieorganicznej, takiej jak Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 lub Cs2CO3; ewentualnie w obecności katalizatora przenoszenia międzyfazowego i w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, DMF (dimetyloformamid), DMSO (dimetylosulfotlenek), 1,4-dioksan, THF lub toluen. Alternatywnie sól aminy z metalem (czyli postać odprotonowaną) można poddać reakcji ze związkiem o wzorze (XVII) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, DMF lub 1,4-dioksan. Korzystnie reakcję prowadzi się poddając aminę i związek o wzorze (XVII) reakcji z DBU w acetonitrylu albo z K2CO3 i eterem 18-koronowym-6 (1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklo-oktadekanem) w THF.
7. Związki o wzorze (I) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 5.
Schemat 5
Związek o wzorze (XVIII) można wytworzyć w reakcji Mannicha związku o wzorze: R2COCH3 QX) ze związkiem o wzorze (VIA) lub jego solą, formaldehydem lub jego odpowiednikiem, ewentualnie w obecności kwasu, w odpowiednim rozpuszczalniku. Typowe warunki obejmują reakcję aminy i ketonu z kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas p-toluenosulfonowy lub kwas octowy, oraz paraformaldehydem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol, 2-propanol lub DMF: albo reakcję soli aminy (takiej jak chlorowodorek, siarczan lub tosylan) z ketonem i paraformaldehydem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol, 2-propanol lub DMF.
Alternatywnie związek o wzorze (XVIII) można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (VIA) lub jego soli ze związkiem o wzorze:
R2COCH2CH2Z2 QOd) w którym Z2 oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak grupa zdefiniowana powyżej w odniesieniu do Zł w typowych warunkach alkilowania, takich jak warunki opisane powyżej w sposobie 6.
Enamid o wzorze (XIX) można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (XVIII) z amidem o wzorze:
R'CONH (XXH) w warunkach dehydratacji, w obecności katalizatora kwasowego i w odpowiednim rozpuszczalniku; albo drogą reakcji związku o wzorze (XVIII) najpierw z hydroksyloaminą lub jej solą, a następnie reakcji otrzymanego związku pośredniego z bezwodnikiem kwasowym o wzorze:
(R1CO)2O (XXIN), katalizatorem typu metalu przejściowego i kwasem, w odpowiednim rozpuszczalniku; albo drogą reakcji związku o wzorze (XVIII) najpierw z amoniakiem lub jego solą, a następnie reakcji otrzymanego związku pośredniego z kwasem o wzorze (III) lub z jego zaktywowaną pochodną, w zwykłych warunkach. Zazwyczaj związek o wzorze (XVIII) poddaje się reakcji z amidem o wzorze (XXII) w obecności katalitycznej ilości kwasu, z azeotropowym usuwaniem wody albo z usuwaniem wody za pomocą środka odwadniającego, takiego jak sita molekularne.
Związek o wzorze (I) można wytworzyć drogą asymetrycznej redukcji enamidu o wzorze (XIX), np. z użyciem 0,001 - 0,1 równoważnika molowego metalu przejściowego, takiego jak Rh, Ru, Pd, Pt,
PL 200 551 B1
Ir lub Ti, 0,001-0,2 równoważnika molowego chiralnego ligandu, takiego jak BINAP (2,2-bis(difenylofosfina)-1,1'-binaftylu), tol-BINAP (2,2-bis(di-p-tolilofosfina)-1,1'-binaftylu),
Du-PHOS (1,2-bis(2,5-dimetylofosfolano)benzenu) lub Penn-Phos (P,P'-1,2-fenylenobis(endo-2,5-dimetylo-7-fosfabicyklo-[2,2,1]heptanu), donora wodoru, takiego jak wodór cząsteczkowy, fenylosilan, 2-propanol lub mrówczanu amonu, oraz odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, acetonitryl, toluen, octan etylu, 2-propanol lub THF, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i ewentualnie pod zwiększonym ciśnieniem.
8. Związek o wzorze (I) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 6.
Schemat 6
Keton o wzorze (XVIII) można przeprowadzić w racemiczną aminę o wzorze (IIA) drogą redukcyjnego aminowania w zwykłych warunkach, z użyciem amoniaku lub jego odpowiednika i środka redukującego, w odpowiednim rozpuszczalniku.
Racemiczną aminę o wzorze (IIA) można rozdzielić w celu otrzymania aminy o wzorze (II) znanymi metodami, takimi jak z użyciem klasycznych, kinetycznych lub dynamicznych metod rozdzielania.
Aminę o wzorze (II) można przeprowadzić w związek o wzorze (I) tak jak to opisano w sposobach 1 i 2.
Alternatywnie racemiczną aminę o wzorze (IIA) można przeprowadzić w związek o wzorze (I) z użyciem związku o wzorze (III) lub jego odpowiedniej zaktywowanej pochodnej, chiralnego katalizatora, ewentualnie z użyciem katalizatora do racemizacji obecnego niepożądanego izomeru, oraz odpowiedniego rozpuszczalnika.
Aminę o wzorze (II) lub jej sól z metalem (czyli postać odprotonowaną), można także przeprowadzić w związek o wzorze (I) drogą reakcji z estrem o wzorze:
R1CO2R5 (XXIV) w którym R5 oznacza grupę tworzącą ugrupowanie estru, taką jak C1-C6 alkil. Zazwyczaj reakcję można przeprowadzić poddając reakcji ester i aminę lub jej sól z nadmiarem zasady, takiej jak trietyloamina, ewentualnie w obecności katalizatora w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, octan etylu, THF lub toluen, ewentualnie w obecności wody jako współrozpuszczalnika; albo poddając reakcji ester i aminę w obecności katalizatora enzymatycznego, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, octan etylu, THF lub toluen, ewentualnie w obecności wody jako współrozpuszczalnika.
Wszystkie powyższe reakcje i syntezy nowych substancji wyjściowych użytych w powyższych sposobach są typowe, a odpowiednie reagenty i warunki reakcji przy ich wytwarzaniu oraz procedury wyodrębniania żądanych produktów staną się dobrze znane fachowcom po zapoznaniu się ze stosownymi źródłami literaturowymi oraz zamieszczonymi przykładami i przepisami.
Farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze (I) można łatwo wytworzyć przez zmieszanie roztworów związku o wzorze (I) i żądanego kwasu. Sól można wytrącić z roztworu i odsączyć albo można ją wyodrębnić przez odparowanie rozpuszczalnika.
PL 200 551 B1
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne, gdyż wykazują działanie farmakologiczne u istot żywych, w tym u ludzi. W szczególności są one użyteczne w leczeniu zburzenia, w którym odgrywa rolę modulowanie receptorów CCR5. Do stanów chorobowych, które można wymienić, należą HIV, zakażenie retrowirusami genetycznie spokrewnionymi z HIV, AIDS lub choroba zapalna. Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, można podawać same lub jako część terapii skojarzonej.
Związki według wynalazku można stosować w leczeniu zaburzeń oddechowych, w tym zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS), zapalenia oskrzeli, przewlekłego zapalenia oskrzeli, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, mukowiscydozy, astmy, rozedmy płuc, nieżytu nosa i przewlekłego zapalenia zatok. Do innych stanów, które można leczyć, należą te stany, które są wywoływane, przebiegają pod wpływem lub są w inny sposób skorelowane z ruchem komórek T w narządach. Oczekuje się, że związki według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu takich stanów, a zwłaszcza, lecz nie wyłącznie, stanów, w przypadku których ustalono powiązanie z CCR5 lub chemokinami CCR5: chorób zapalnych jelit, w tym choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, odrzucania przeszczepu, a zwłaszcza, lecz nie wyłącznie, alloprzeszczepów nerki i płuc, endometriozy, cukrzycy typu I, chorób nerek, przewlekłego zapalenia trzustki, stanów zapalnych płuc lub przewlekłej niewydolności serca. Najnowszy przegląd dotyczący ewentualnych zastosowań chemokin i blokerów receptorów chemokin można znaleźć w Cascieri, M.A. i Springer, M.S., „The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention, Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 420-7 (sierpień 2000 r.).
Użyteczność związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako inhibitorów zakażenia HIV można wykazać z zastosowaniem jednego lub większej liczby sposobów znanych fachowcom, takich jak test mikrohodowli HIV, opisany przez Dimitrov i innych, w J. Clin. Microbiol. 28, 734-737 (1990), oraz oznaczenie pseudotypowego genu reporterowego HIV, opisanego przez Connor i innych, Virology 206 (2), 935-44 (1995).
Zdolność związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do modulowania aktywności receptora chemokin wykazano znanymi sposobami, takimi jak test wiązania CCR5 z zastosowaniem procedury opisanej przez Combadiere'go i innych, J. Leukoc. Biol. 60, 147-52 (1996), i/lub na podstawie testów mobilizacji wewnątrzkomórkowego wapnia, opisane przez tych samych autorów. Do linii komórkowych, eksprymujących dany receptor, należą komórki, które eksprymują receptor w warunkach naturalnych, jak PM-1 lub stymulowane przez IL-2 limfocyty krwi obwodowej (PBL), albo komórki tak zmanipulowane genetycznie, by eksprymowały receptor rekombinowany, takie jak CHO, 300.19, L1.2 lub HEK-293.
Związki według wynalazku można podawać same, jednakże zazwyczaj podaje się je w mieszaninie z odpowiednią farmaceutyczną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, wybranymi zgodnie z zamierzoną drogą podawania i ustaloną praktyką farmaceutyczną.
Przykładowo związki o wzorze (I) można podawać doustnie, podpoliczkowo lub podjęzykowo, w postaci tabletek, kapsułek, układów złożonych z wielu cząstek, żelh błon, owulek, ellksirów, roztworów lub zawiesin, które mogą zawierać środki smakowo-zapachowe lub barwiące, dla zastosowań do natychmiastowego, opóźnionego, zmodyfikowanego, przedłużonego, pulsacyjnego lub kontrolowanego uwalniania. Związki o wzorze (I) można także podawać jako szybko dyspergowalne lub szybko rozpuszczalne postacie dawkowane, albo w postaci silnie rozproszonych dyspersji lub jako powlekane cząstki. Odpowiednie preparaty związków o wzorze (I) mogą być powlekane lub niepowlekane, zależnie od potrzeb.
Takie stałe środki farmaceutyczne, np. tabletki, mogą zawierać zaróbki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapniowy, glicyna, skrobia (korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), środki rozsadzające, takie jak skrobioglikolan sodu, sól sodowa kroskarmelozy i pewne złożone krzemiany oraz środki wiążące do granulowania, takie jak poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto mogą być obecne środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy, behenian glicerylu i talk.
P r z y k ł a d o g ó l n y
Preparat w postaci tabletki może zazwyczaj zawierać 0,01 - 500 mg substancji czynnej, a masa wypełnienia tabletki może wynosić 50 - 1000 mg. Przykład receptury 10 mg tabletki podano poniżej.
Składnik % wgg.
Związek o wzorze (I) lub sól 10,000*
PL 200 551 B1
Laktoza 64,125
Skrobia 21,375
Sól sodowa kroskarmelozy 3,000
Stearynian magnezu 1,500 * Ilość dostosowana w zależności od aktywności leku.
Tabletki wytwarza się znanym sposobem, np. przez bezpośrednie sprasowanie, albo sposobem granulowania na mokro lub na sucho. Rdzenie tabletek mogą być powleczone odpowiednimi powłoczkami.
Stałe, podobnego typu substancje można również stosować jako wypełnienie w kapsułkach żelatynowych lub z HPMC. Korzystnymi zaróbkami do tego celu są laktoza, skrobia, celuloza, cukier mlekowy lub wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. W celu otrzymania wodnych zawiesin i/lub eliksirów związki o wzorze (I) można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub smakowo-zapachowymi, środkami barwiącymi lub barwnikami, ze środkami emulgującymi i/lub środkami dyspergującymi i z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy i gliceryna, oraz ich połączenia.
Związki o wzorze (I) można również podawać pozajelitowo, np. dożylnie, dotętniczo, śródotrzewnowo, dooponowo, dokomorowo, domoczowodowo, domostkowo, wewnątrzczaszkowo, domięśniowo lub podskórnie, albo związki te można podawać drogą infuzji lub metodami iniekcji bezigłowej. Do takiego podawania pozajelitowego najlepiej stosuje się je w postaci jałowego wodnego roztworu, który może zawierać inne substancje, np. sole lub glukozę w ilości wystarczającej by uczynić roztwór izotoniczny z krwią. Roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowane (korzystnie do pH 3 - 9), w razie potrzeby. Odpowiednie środki do podawania pozajelitowo można łatwo wytworzyć w warunkach sterylnych z zastosowaniem znanych fachowcom typowych sposobów farmaceutycznych. W przypadku doustnego i pozajelitowego podawania pacjentom, którymi są ludzie, dzienne dawki związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli będą zazwyczaj wynosić 0,01 - 30 mg/kg (w dawkach pojedynczych lub podzielonych), korzystnie w ilości 0,01 - 15 mg/kg. Zatem tabletki mogą zawierać 1 mg - 0,5 g związku, przy czym są podawane odpowiednio jeden lub dwa albo więcej razy dziennie. Lekarz prowadzący leczenie w każdym przypadku określi rzeczywistą dawkę, która będzie najodpowiedniejszą dawką dla konkretnego pacjenta i będzie zmieniać się w zależności od wieku, wagi i reakcji konkretnego pacjenta. Powyższe dawki są przykładowymi średnimi dawkami. Oczywiście zaistnieją konkretne przypadki, w których zastosuje się większe lub mniejsze zakresy dawek, które są objęte zakresem tego wynalazku.
Podawanie doustne jest korzystne. Korzystnie, podawanie następuje na krótko przed momentem, w którym wymagane jest osiągnięcie skutku.
Związki o wzorze (I) można podawać również donosowo albo drogą inhalacji i dogodnie dostarczać w postaci suchego proszku do inhalacji albo aerozolu podawanego z użyciem pojemnika pod ciśnieniem, pompki, spreju, rozpylacza lub nebulizatora, ewentualnie z użyciem odpowiedniego propelenta, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluoroetanu, fluorowodoroalkanu, takiego jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134A [znak towarowy]) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EA [znak towarowy]), ditlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. W przypadku aerozolu pod ciśnieniem jednostkę dawkowaną można określić dzięki zaworowi dostarczającemu odmierzoną ilość. Pojemnik pod ciśnieniem, pompka, sprej, rozpylacz lub nebulizator może zawierać roztwór lub zawiesinę substancji czynnej, np. w mieszaninie etanolu i propelenta jako rozpuszczalnika, który dodatkowo może zawierać środek poślizgowy, np. trioleinian sorbitanu. Kapsułki i naboje (wykonane np. z żelatyny) do stosowania w inhalatorze lub insuflatorze mogą być formułowane tak, by zawierały mieszaninę proszkową związku o wzorze (I) i odpowiedniego podłoża proszkowego, takiego jak laktoza lub skrobia.
Środki aerozolowe lub w postaci suchego proszku korzystnie sporządza się tak by każda odmierzona dawka lub „dmuch zawierały 1 ąg - 10 mg związku o wzorze (I) w celu podawania pacjentowi. Całkowita dawka dzienna z użyciem aerozolu będzie wynosić od 1 ąg do 20 mg, podawana w pojedynczej dawce dziennej lub częściej w dawkach podzielonych.
Alternatywnie związki o wzorze (I) można podawać w postaci czopków lub pesarium, albo związki te można nanosić miejscowo w postaci żelu, hydrożelu, lotonu, roztworu, kremu, maści lub zasypki. Związki o wzorze (I) można również podawać na skórę lub przezskórnie, np. przy użyciu plastra na skórę. Związki te można również podawać do płuc lub doodbytniczo.
PL 200 551 B1
Można je również podawać do oczu, zwłaszcza w leczeniu stanów zapalnych lub chorób oczu. Środki farmaceutyczne do stosowania do oczu można formułować jako mikronizowaną zawiesinę w izotonicznym, jałowym roztworze soli o nastawionym pH lub korzystnie jako roztwory w izotonicznym, sterylnym roztworze soli o nastawionym pH, ewentualnie z dodaniem konserwanta, takiego jak chlorek benzalkoniowy. Alternatywnie środki farmaceutyczne do podawania do oczu można formułować w postać maści na bazie wazeliny.
Do podawania miejscowego na skórę związki o wzorze (I) można formułować w postać odpowiedniej maści zawierającej substancję czynną przeprowadzoną w stan zawiesiny lub rozpuszczoną, np. w mieszaninie jednej lub większej liczby następujących substancji: olej mineralny, ciekła parafina mikrokrystaliczna, biała parafina mikrokrystaliczna, glikol propylenowy, kopolimer polioksyetylen-polioksypropylen, wosk emulgujący i woda. Alternatywnie związki te można formułować w postać odpowiedniego lotonu lub kremu przeprowadzonego w stan zawiesiny lub w postaci rozpuszczonej np. w mieszaninie jednej lub większej liczby następujących substancji: olej mineralny, monostearynian sorbitanu, glikol polietylenowy, ciekła parafina, polisorbat 60, estry cetylowe w postaci wosku, alkohol cetostearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i woda.
Związki o wzorze (I) można także stosować w połączeniu z cyklodekstryną. Wiadomo, że cyklodekstryny tworzą kompleksy inkluzyjne lub nieinkluzyjne z cząsteczkami leku. Utworzenie kompleksu lek-cyklodekstryna może zmodyfikować rozpuszczalność, szybkość rozpuszczania, biodostępność i/lub trwałość cząsteczki leku. Kompleksy lek-cyklodekstryna są zazwyczaj przydatne w większości postaci dawkowanych i dróg podawania. Jako alternatywę w stosunku do bezpośredniego kompleksowania leku cyklodekstrynę można stosować jako środek pomocniczy, np. jako nośnik, rozcieńczalnik lub solubilizator. Najczęściej stosuje się α, β i γ-cyklodekstryny, a odpowiednie przykłady opisano w WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mają tę zaletę, że są bardziej selektywne, zaczynają szybciej działać, są skuteczniejsze, są trwalsze, są bardziej odporne na metabolizm lub wykazują inne bardziej pożądane właściwości niż znane związki.
Wynalazek obejmuje swoim zakresem postacie obejmujące jednoczesne podawanie oraz kompozycje zawierające oprócz związku według wynalazku jako substancji czynnej, dodatkowe środki terapeutyczne i substancje czynne. Takie sposoby podawania wielu substancji czynnych określane często jako leczenie skojarzone, można stosować w leczeniu i profilaktyce dowolnej z tych chorób lub stanów pośredniczonych lub związanych z modulowaniem receptora CCR5 chemokin, zwłaszcza zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności, HIV. Zastosowanie takich połączeń środków terapeutycznych odnosi się zwłaszcza do leczenia i profilaktyki zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności, HIV oraz zbliżonych patogennych retrowirusów, a także ich mnożenia się, u pacjenta potrzebującego takiego leczenia lub u osoby z ryzykiem zostania takim pacjentem. Zdolność takich retrowirusowych czynników chorobotwórczych do rozwinięcia się w stosunkowo krótkim okresie czasu w szczepy oporne na jakąkolwiek monoterapię, której poddano tego pacjenta, jest dobrze znana z literatury.
Oprócz wymogu skuteczności terapeutycznej, który może narzucać stosowanie substancji czynnych oprócz związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, modulujących czynność receptora CCR5 chemokin, mogą zaistnieć dodatkowe wymogi narzucające lub wysoce zalecające stosowanie połączeń leków zawierających substancje czynne zapewniające terapię skojarzoną, czyli takie substancje, które dopełniają i uzupełniają działanie związków według wynalazku, modulujących czynność receptora CCR5 chemokin. Takie dodatkowe środki terapeutyczne stosowane do leczenia pomocniczego obejmują leki, które zamiast leczyć bezpośrednio lub zapobiegać chorobie lub stanowi, pośredniczonym przez modulowanie receptora CCR5 chemokin lub związanym z tym pośredniczeniem, leczą choroby lub stany bezpośrednio wynikające z podstawowej lub zasadniczej choroby i stanu modulowanego przez receptor CCR5 chemokin albo towarzyszące pośrednio tej chorobie i stanowi. Przykładowo gdy zasadniczą chorobą lub stanem modulowanym przez receptor CCR5 chemokin jest zakażenie i namnażanie HIV, może być konieczne lub co najmniej pożądane by leczyć zakażenia oportunistyczne, nowotwory i inne stany, które występują jako rezultat stanu wynikającego z upośledzonej odporności u leczonego pacjenta. Inne środki czynne mogą być stosowane razem ze związkami o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, np. w celu wywołania stymulacji immunologicznej lub leczenia bólu i zapalenia, towarzyszących początkowemu i zasadniczemu zakażeniu HIV.
Zatem w powyższych sposobach leczenia i środkach farmaceutycznych według wynalazku można stosować związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako monoterapię, lecz takie sposoby i środki można również stosować w terapii złożonej, zgodnie z którą jeden lub większą
PL 200 551 B1 liczbę związków o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli podaje się jednocześnie w połączeniu z jednym lub większą liczbą znanych środków terapeutycznych, takich jak te tu dalej opisane szczegółowo.
Do korzystnych połączeń należy równoczesne lub następujące po sobie leczenie związkiem o wzorze (I) jego farmaceutycznie dopuszczalną solą oraz jednym lub większą liczbą inhibitorów proteazy HIV i/lub inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV, korzystnie wybranych z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI), takich jak, lecz nie wyłącznie, newirapina, delawirdyna i efawirenz; z grupy inhibitorów nukleozydowych/nukleotydowych, takich jak, lecz nie wyłącznie, zydowudyna, didanozyna, zalcytabina, stawudyna, lamiwudyna, abakawir, adefowir i dipiwoksyl; z grupy inhibitorów proteaz, takich jak, lecz nie wyłącznie, indinawir, rytonawir, sakwinawir, nelfinawir, lopinawir i amprenawir. Do innych substancji użytecznych w opisanych powyżej korzystnych połączeniach według wynalazku należą obecne i odkryte w przyszłości badane leki z którejkolwiek z opisanych powyżej grup inhibitorów, takie jak, lecz nie wyłącznie, FTC, PMPA, fozywudyna tydoksyl, talwiralina, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 oraz KNI-764. W zakres korzystnych postaci wynalazku wchodzą również połączenia związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z dodatkowymi substancjami terapeutycznymi stosowanymi jako leczenie wspomagające, gdzie tę dodatkową substancję terapeutyczną stanowi jeden lub większa liczba związków niezależnie wybranych z grupy obejmującej inhibitory proliferacji, np. hydroksymocznik; substancje immunomodulujące, np. sargramostym; oraz różne postacie interferonu lub pochodnych interferonu; inhibitory fuzji, np. AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 oraz inne substancje o działaniu agonistycznym/antagonistycznym w stosunku do receptorów chemokin; modulatory receptorów tachykinin, np. antagoniści NK1, inhibitory integrazy, np. AR177; inhibitory RNaseH; inhibitory wirusowej transkrypcji i replikacji RNA; oraz inne środki, hamujące zakażenie wirusem lub poprawiające stan bądź rokowanie osobników zakażonych HIV o różnych mechanizmach działania.
Do korzystnych sposobów leczenia w przypadku zapobiegania zakażeniu HIV lub leczenia osobników u których nie wykryto wirusa i objawów, potencjalnie lub skutecznie zakażonych HIV, należy np. podawanie substancji wybranej niezależnie z grupy obejmującej: (i) ujawniony związek o wzorze (I); (ii) jeden NNRTI oprócz związku według (i); (iii) dwa NNRTI oprócz związku według (i); (iv) jeden NRTI oprócz połączenia (ii); oraz (v) związek wybrany z grupy inhibitorów proteaz stosowany zamiast NRTI w połączeniach (iii) i (iv).
Do korzystnych sposobów leczenia osobników zarażonych HIV z wykrywalnym poziomem wirusa lub nieprawidłowo niskim mianem CD4 należą ponadto: (vi) leczenie zgodnie z (i) obok zwykle zalecanego początkowego schematu leczenia ustalonych zakażeń HIV, np. w sposób opisany w http:/hivatis.org/trtgdlns.html. Do takich typowych schematów należy, lecz nie wyłącznie, stosowanie środka z grupy inhibitorów proteazy w połączeniu z dwoma NRTI; oraz (vii) typowy zalecany schemat leczenia dla rozpoznanych zakażeń HIV, patrz np. http:/hivatis.org/trtgdlns.html, gdzie inhibitor proteazy, albo jeden lub oba NRTI zastępuje się ujawnionym związkiem o wzorze (I).
Do korzystnych sposobów leczenia osobników zarażonych HIV, u których leczenie przeciwwirusowe nie było skuteczne, należą sposoby obejmujące jako składnik: (viii) leczenie zgodnie z (i) poza typowym schematem leczenia ustanowionym dla takich pacjentów, patrz np. http:/hivatis.org/trtgdlns.html, oraz (ix) typowy początkowy schemat leczenia pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie przeciwretrowirusowe, patrz np. http:/hivatis.org/trtg-dlns.html, gdzie jeden z inhibitorów proteaz, albo jeden bądź obydwa NRTI zastępuje się ujawnionym związkiem o wzorze (I).
W opisanych powyżej korzystnych postaciach wynalazku związek o wzorze (I) oraz inne terapeutyczne substancje czynne można stosować jako postacie dawkowane oddzielnie lub w połączeniu, a w odniesieniu do czasu podawania, kolejno po sobie albo równocześnie. Tak więc podanie jednej substancji może poprzedzać, zachodzić równocześnie lub następować po podaniu innej/innych substancji.
Należy wziąć pod uwagę, że wszystkie odniesienia do leczenia obejmują leczenie właściwe, paliatywne i profilaktykę.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których ewentualnie stosowano następujące skróty: amoniak 0,88 = stężony roztwór wodorotlenku amonu o gęstości, 0,88 h = godzina min = minuta
MS = widmo masowe
NMR = magnetyczny rezonans jądrowy
Me = metyl
PL 200 551 B1
P r z y k ł a d 1
N-{(1S)-3-[3-(3-Izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid
N-Benzylo-N'-cykloheksylokarbodiimid związany z polimerem (1,15 g, 0,88 mmola) dodano do roztworu związku tytułowego z przepisu 11 (250 mg, 0,68 mmola) i kwasu cyklobutanokarboksylowego (130 μΙ, 1,37 mmola) w dichlorometanie (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono przez Celite® (pomocniczy materiał filtracyjny) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową przy użyciu układu dichlorometan : metanol : amoniak 0,88 (1:0:0 do 95:5:0,5, objętościowo) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany, 200 mg.
Stwierdzono: C, 69,98; H, 8,67; N, 14,89%
Dla C27H39N5O-0,2 CH2Ch; obliczono C, 70,01; H, 8,51; N, 15,01% 1H-NMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,40 (6H, d), 1,63 (4H, m), 1,85-2,45 (14H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,39 (2H, m), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,35 (1H, m), 7,15-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 450,3 (MH+ [a]D -34,0° (c = 0,10, MeOH)
P r z y k ł a d 2
N-{(1S)-3-[3-(3-Izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-llo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklopentanokarboksyamid
Kwas cyklopentanokarboksylowy (115 ul 1,06 mmola) dodano do roztworu związku tytułowego z przepisu 11 (300 mg, 0,82 mmola), hydratu hydroksybenzotriazolu (10 mg, 74 Limole) i metylojodku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (300 mg, 1,07 mmola) w dichlorometanie (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny dodano nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu (50 ml) i produkt wyekstrahowano dichlorometanem (2 x). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową przy użyciu układu dichlorometan : metanol : amoniak 0,88 (1:0:0 do 96:4:0,4, objętościowo) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany, 330 mg.
Stwierdzono: C, 69,73; H, 9,00; N, 14,09%.
Dla C2sH4iN5O-0,25 CH2Ch; obliczono: C, 69,98; H, 8,63; N, 14,44%.
1H-NMR (400 MHz, CDCla): δ [ppm] 1,35 (6H, d), 1,51-2,04 (16H, m), 2,17 (2H, m), 2,39 (2H, m), 2,45 (4H, m), 2,95 (1H, m), 3,36 (2H, s), 4,25 (1H, m), 5,09 (1H, m), 6,12 (1H, m), 7,20-7,33 (5H, m).
LRMS: m/z 464,8 (MH+)
[a]o -29,21° (c = 0,10, MeOH)
Temperatura topnienia [°C]: 68-70
PL 200 551 B1
P r z y k ł a d 3
N-{(1S)-3-[3-(3-Izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-4,4,4-trifluorobutanoamid
N-Benzylo-N'-cykloheksylokarbodiimid związany z polimerem (370 mg, 0,336 mmola) dodano do roztworu związku tytułowego z przepisu 11 (100 mg, 0,27 mmola) i kwasu 4,4,4-trifluorobutanokarboksylowego (45 mg, 0,32 mmola) w dichlorometanie (4 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę przesączono przez Celite® i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową przy użyciu układu dichlorometan : metanol : amoniak 0,88 (1:0:0 do 95:5:0,5, objętościowo) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany, 75 mg.
Stwierdzono: C, 61,55; H, 7,46; N, 13,62%
Dla C26H36N5OF3-0,25 CH2CI2; obliczono: C, 61,48; H, 7,17; N, 13,66% 1H-NMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,65 (5H, m), 1,98 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,15-2,29 (2H, m), 2,43 (5H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, s), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,94 (1H, m), 7,28 (3H, m), 7,36 (2H, m)
LRMS: m/z 492,3 (MH+)
[a ]d-32,41° (c = 0,10, MeOH) P r z y k ł a d 4
N-{(1S)-3-[3-(3-Izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-4,4-difluorocykloheksanokarboksyamid
N-Benzylo-N'-cykloheksylokarbodiimid związany z polimerem (500 mg, 0,545 mmola) dodano do roztworu związku tytułowego z przepisu 11 (100 mg, 0,27 mmola) i kwasu 4,4-difluorocykloheksanokarboksylowego (50 mg, 0,30 mmola) w dichlorometanie (4 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę przesączono przez Celite® i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową przy użyciu układu dichlorometan : metanol : amoniak 0,88 (1:0:0 do 95:5:0,5, objętościowo) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany, 67 mg.
Stwierdzono: C, 64,68; H, 7,88; N, 12,65%
Dla C29H41NsOF2-1,36 H2O; obliczono: C, 64,72; H, 8,19; N, 13,01% 1H-NMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,61-2,18 (19H, m), 2,28 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,85 (1H, m), 3,36 (2H, brd) , 4,28 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,48-6,61 (1H, br m), 7,23 (3H, m), 7,36 (2H, m)
PL 200 551 B1
LRMS: m/z 514,4 (MH+)
Analiza metodą PXRD wykazała, że produkt stanowił mieszaninę polimorfów określanych jako „postać A i „postać B. Pojedyncze kryształy czystej postaci A i postaci B można zidentyfikować i wydzielić z mieszaniny. Dane PXRD dla postaci A i B podano w załączniku 1.
P r z y k ł a d 5
N-{(1S)-3-[3-(3-Izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-(3-fluorofenylo)propylo}-4,4-difluorocykloheksanokarboksyamid
Związek tytułowy otrzymano ze związku tytułowego z przepisu 13 (200 mg, 0,52 mmola) i kwasu 4,4,-difluorocykloheksanokarboksylowego (128 mg, 0,79 mmola) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4, 160 mg.
Stwierdzono: C, 64,25; H, 7,67; N, 12,53%.
Dla C29H40N5OF3-O,7 H2O; obliczono: C, 64,00; H, 7,67; N, 12,87%.
1H-NMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,60-2,35 (19H, m), 2,42-2,60 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,98 (1H, m), 3,40 (2H, br d), 4,32 (1H, m), 5,14 (1H, m), 6,79 (1H, br m), 6,97 (2H, m), 7,05 (1H, m), 7,31 (1H, m).
LRMS: m/z 532 (MH+).
P r z y k ł a d 6
N-{(1S)-3-[3-(3-Izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-4,4-difluorocykloheksanokarboksyamid
Związek tytułowy z przepisu 20 (176 g, 0,48 mola) rozpuszczono w dichlorometanie (1,76 litra). Do roztworu dodano nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu (1,76 litra) i wody (1,76 litra). Zaobserwowano reakcję egzotermiczną i mieszaninę ochłodzono do 15°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu związku tytułowego z przepisu 14 (131,6 g, 0,72 mola) w toluenie (500 ml) i zaobserwowano reakcję egzotermiczną. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Analiza mieszaniny reakcyjnej metodą HPLC wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Dodano wody (1 litr) i dichlorometanu (1 litr) w celu ułatwienia rozdziału faz. Fazy rozdzielono, przy czym wartość pH fazy wodnej wynosiła pH=11. Fazę wodną przemyto dichlorometanem (1,76 litra). Połączone fazy organiczne przemyto 0,5M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (1,76 litra), a następnie wodą (1,76 litra). Fazę organiczną zatężono i dodano octanu etylu (700 ml). Mieszaninę granulowano w temperaturze otoczenia przez noc. Białą substancję stałą odsączono;
PL 200 551 B1 produkt przemyto octanem etylu (60 ml) i wysuszono w suszarce próżniowej przez 12 godzin w 40°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białe substancji stałe, 146 g (59%).
Widmo 1H-NMR było identyczne jak w przypadku związku tytułowego z przykładu 4.
Analiza metodą PXRD wykazała, że produkt stanowił pojedynczy polimorf, określony jako „postać B. Dane PXRD postaci B podano w załączniku 1.
Stwierdzono, że temperatura topnienia postaci B wynosi 197°C (temperatura piku), określona z użyciem aparatu T.A. Instruments 2100 DSC. Skan wykonywano z szybkością 20°C/minutę (od temperatury otoczenia do 300°C), przy przepływie strumienia gazu azotu.
P r z y k ł a d 7
N-{(1S)-3-[3-(3-Izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-4,4-difluorocykloheksanokarboksyamid
Związek tytułowy z przepisu 9 przeprowadzono w stan zawiesiny w dichlorometanie (9 ml) i do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu związku tytułowego z przepisu 17 (1,58 g, 5,35 mmola) w toluenie (3,2 ml), a następnie kwasu octowego (0,3 ml). Do otrzymanego roztworu dodano porcjami triacetoksyborowodorku sodu (1,36 g, 6,24 mmola). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Próbkę poddano analizie metodami HPLC i TLC i reakcję uznano za zakończoną. Dodano wody (10 ml), a następnie 2M wodnego roztworu wodorotlenku potasu (10 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę wodną przemyto dichlorometanem (10 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto 1M wodnym roztworem wodorotlenku potasu (10 ml). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano bladobrunatną pianę, którą przeprowadzono ponownie w stan zawiesiny w octanie etylu (10 ml) i zawiesinę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Białą substancję stałą odsączono i wysuszono w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C przez 4 godziny, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy identyczny ze związkiem tytułowym z przykładu 4, 2,05 g, wydajność 75%.
Poniższe przepisy ilustrują wytwarzanie pewnych związków pośrednich stosowanych w powyższych przykładach.
Przepis 1 (3S)-3-Amino-3-fenylopropanian metylu
Roztwór (3S)-3-amino-3-fenylopropanianu t-butylu (5,04 g, 22,9 mmola) w 2,25M chlorowodorze w metanolu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez dwie i pół godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu do pH 8 i fazy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (4 x). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, 3,97 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCty): δ [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 180,3 (MH+).
PL 200 551 B1
Przepis 2 (3S)-3-[(t-Butoksykarbonylo)amino]-3-fenylopropanian metylu
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 1 (5,38 g, 30 mmoli), diwęglanu di-t-butylu (8,72 g, 40 mmoli), tetrahydrofuranu (50 ml) i 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 8,39 g.
1H NMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5,41 (1H, bs), 7,22-7,36 (5H, m).
LRMS: m/z 279,7 (MH+)
Przepis 3 (1S)-3-Okso-1-fenylopropylokarbaminian t-butylu
Wodorek diizobutyloglinu (1M w dichlorometanie, 60 ml, 60 mmoli) ochłodzono do -78°C i wkroplono do roztworu związku tytułowego z przepisu 2 (8,39 g, 30 mmoli) w dichlorometanie (150 ml) w -78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 90 minut, po czym dodano metanolu (wstępnie ochłodzonego do -78°C, 40 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i wlano ją do 2M wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (200 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 6,72 g.
1H NMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (1H, bs), 5,20 (1H, bs), 7,22-7,38 (5H, m), 9,75 (1H, s).
LRMS: m/z 250,1 (MH+).
Przepis 4
8-Benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-on
Roztwór 2,5-dimetoksytetrahydrofuranu (50 g, 378 mmoli) w 0,025M wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego (160 ml) ochłodzono do 0°C i mieszano przez 16 godzin. Dodano chlorowodorku benzyloaminy (65 g, 453 mmole), kwasu ketomalonowego (55 g, 377 mmoli) i wodnego roztworu octanu sodu (300 ml, 0,69M) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę ogrzewano do 50°C przez kolejne 90 minut, po czym ochłodzono w łaźni z lodem i zalkalizowano do pH 12 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą,
PL 200 551 B1 wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci brunatnego oleju przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (126°C/0,4kPa) i otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej, 37,81 g.
1H NMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,64 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20-7,29 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d).
LRMS: m/z 216,3 (MH+).
Przepis 5
Oksym 8-benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 4 (17,72 g, 82 mmole), chlorowodorku hydroksyloaminy (5,72 g, 82 mmole) i pirydyny (7,2 ml, 89 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w etanolu (500 ml) przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i rozcieńczono ją nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę, warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladobrunatnej substancji stałej, 18,10 g.
1H NMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,45-1,56 (1H, m), 1,60-1,67 (1H, m), 1,96-2,07 (2H, bm), 2,12 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,21-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d).
LRMS: m/z 231,2 (MH+)
Przepis 6
8-Benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-3-egzo-amina
Roztwór związku tytułowego z przepisu 5 (18,10 g, 79 mmoli) w pentanolu (500 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano porcjami sodu (22,0 g, 957 mmoli) w ciągu 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez kolejne 2 godziny, po czym ochłodzono do 0°C w łaźni z lodem. Dodano wody w takiej ilości, że przestał wydzielać się gazowy wodór. Mieszaninę zakwaszono 6N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego i fazy rozdzielono. Warstwę organiczną wyekstrahowano 6N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (3 x), połączone ekstrakty wodne zalkalizowano do pH 12 z użyciem pastylek wodorotlenku sodu (400 g) i roztwór wodny wyekstrahowano octanem etylu (3 x). Połączone roztwory organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, 15,65 g.
1H NMR (400 MHz, CDCfe): δ [ppm] 1,20-1,40 (2H, bm), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64-1,76 (2H, bm), 2,00 (2H, bm), 2,95 (1H, m), 3,19 (2H, bs), 3,57 (2H, s), 7,18-7,26 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d).
LRMS: m/z 217,3 (MH+).
Przepis 7
N-(8-Benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo-egzo)-2-metylopropanoamid
PL 200 551 B1
Do roztworu związku tytułowego z przepisu 6 (13 g, 60,1 mmola), kwasu izomasłowego (5,6 ml, 60,5 mmola) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (11,6 g, 60,4 mmola) w dichlorometanie (150 ml) dodano trietyloaminy (9 ml, 66,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym dodano więcej kwasu izomasłowego (1,4 ml, 15 mmoli) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (2,9 g, 15,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, po czym dodano kwasu izomasłowego (2,6 ml, 28 mmoli), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (5 g, 26 mmoli) i trietyloaminy (3 ml, 22,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Do mieszaniny dodano nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu (300 ml) i produkt wyekstrahowano dichlorometanem (2 x). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową przy użyciu układu dichlorometan : metanol : amoniak 0,88 (1:0:0 do 97:3:0,3, objętościowo) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku, 9,2 g.
Stwierdzono: C, 75,43; H, 9,30; N, 9,82%
Dla C18H26N2O obliczono: C, 75,48; H, 9,15; N, 9,78% 1H-NMR (400 MHz, CDCl8): δ [ppm] 1,10 (6H, d), 1,47 (2H, tr), 1,60 (2H, s), 1,70 (2H, m), 1,80 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,27 (1H, m), 3,20 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,15 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 287,4 (MH+)
Temperatura topnienia [°C]: 138-140
Przepis 8
8-Benzylo-3-(3-izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan
Do roztworu związku tytułowego z przepisu 7 (9,2 g, 32 mmole) i pirydyny (16 ml, 196 mmoli) w chloroformie (20 ml) w 0°C dodano (9 ml, 96,9 mmola) tlenochlorku fosforu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (40 ml) i dodano hydrazydu kwasu octowego (3,6 g, 48,6 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Do mieszaniny dodano nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu (250 ml) i produkt wyekstrahowano dichlorometanem (2 x). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluenu (200 ml) i monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (100 mg, 0,53 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową przy użyciu układu dichlorometan : metanol : amoniak 0,88 (1:0:0 do 95:5:0,5, objętościowo) i otrzymano surowy produkt. Surowy produkt przeprowadzono w stan zawiesiny w 6N wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego (40 ml) i zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin, po czym dodano 12N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (4 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zalkalizowano przez dodanie nasyconego wodnego roztworu węglanu potasu (200 ml) i produkt wyekstrahowano dichlorometanem (3 x). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową przy użyciu układu dichlorometan : metanol : amoniak 0,88 (1:0:0 do 96:4:0,4, objętościowo) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku, 3,12 g.
1H-NMR (300 MHz, CDCl8): δ [ppm] 1,40 (6H, d), 1,70 (4H, m). 2,15-2,40 (4H, m), 2,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,37 (2H, s), 3,60 (2H, s), 4,30 (1H, m), 7,25-7,40 (5H, m).
PL 200 551 B1
LRMS: m/z 325,3 (MH+)
Przepis 9
3-(3-Izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan
Do roztworu związku tytułowego z przepisu 8 (3,12 g, 9,6 mmola) i wodorotlenku palladu (II) (500 mg) w etanolu (400 ml) dodano mrówczanu amonu (6 g, 92 mmole). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, po czym dodano roztworu amoniaku 0,88 (2 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i przesączono przez Arbocel™ (pomocniczy materiał filtracyjny). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 1,91 g.
1H-NMR (300 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,37 (6H, d), 1,70-2,25 (8H, m), 2,50 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,70 (2H, m), 4,32 (1H, m).
LRMS: m/z 235,0 (MH+)
Temperatura topnienia [°C]: 150-154
Przepis 10 (1S)-3-[3-(3-Izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylo-
Do roztworu związku tytułowego z przepisu 9 (1,6 g, 6,84 mmola) i związku tytułowego z przepisu 3 (2 g, 8,03 mmola) w dichlorometanie (40 ml) dodano triacetoksyborowodorku sodu (1,7 g, 8,02 mmola) i lodowatego kwasu octowego (1 ml, 17,5 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę zalkalizowano 10% (wag.) wodnym roztworem węglanu potasu i wyekstrahowano dichlorometanem (2 x). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową przy użyciu układu dichlorometan : metanol : amoniak 0,88 (1:0:0 do 97,5:2,5:0,25, objętościowo) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany, 2,5 g.
1H-NMR (300 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,40 (15H, m), 1,70 (4H, m), 1,80-2,15 (4H, m), 2,30 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,30 (1H, m), 4,85 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 468,4 (MH+)
Przepis 11 (1S)-3-[3-(3-Izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-llo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylo-1-propanoamina
PL 200 551 B1
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 10 (2,5 g, 5,35 mmola), 2,25M wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i metanolu (70 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 minut i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zalkalizowano przez dodanie nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu (150 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem (2 x). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSOą), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany, 1,80 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,37 (6H, m), 1,42 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,42 (5H, m), 3,00 (1H, m), 3,37 (2H, m), 4,10 (1H, m), 4,30 (1H, m), 7,30 (5H, m).
[α]ο +15,0° (c = 0,10, MeOH)
Przepis 12 (1S)-3-[3-[3-Izopropylo-5-metylo-4H-12,4l—tr^^^o|4--Uc))^^c^^o-£}-^^^t)k^y^klo>[^.^.1]ok^1^-8-ylo]-1-(3-fluorofenylo)propylokarbaminian t-butylu
Związek tytułowy otrzymano ze związku tytułowego z przepisu 9 (1,0 g, 4,27 mmola) i (1S)-3-okso-1-(3-fluorofenylo)propylokarbaminianu t-butylu (EP-A-1013276) (2,2 g, 8,23 mmola) w sposób podobny do opisanego w przepisie 10, 0,76 g.
LRMS: m/z 486 (MH+).
Przepis 13 (1S)-3-[3-(3-lzopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-(3-fluorofenylo)-1-propanoamina
Związek tytułowy otrzymano ze związku tytułowego z przepisu 12 (760 mg, 1,57 mmola) w sposób podobny do opisanego w przepisie 11,200 mg.
LRMS: m/z 386,2 (MH+).
Przepis 14
Chlorek 4,4-difluorocykloheksanokarbonylu
PL 200 551 B1
Kwas 4,4-difluorocykloheksanokarboksylowy (118,2 g, 0,72 mola) rozpuszczono w toluenie (296 ml). Do przejrzystego roztworu dodano chlorku tionylu (261 ml, 3,6 mola) i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Analiza pobranej i zatężonej próbki metodą 1 H-NMR wykazała całkowite przereagowanie do związku tytułowego. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym chlorek tionylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i zastąpiono toluenem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci koncentratu w toluenie, o całkowitej objętości 591 ml.
1 H-NMR (300 MHz, CDCh): δ [ppm] 2,29 (1H, m), 2,20-1,70 (8H, m).
Przepis 15 (3S)-3-{[(4,4-Difluorocykloheksylo)karbonylo]amino}-3-fenylopropanian etylu
Chlorowodorek (3S)-3-amino-3-fenylopropanianu etylu (10 g, 43,6 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w dichlorometanie (100 ml), po czym dodano nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu (100 ml) i wody (100 ml). Mieszaninę ochłodzono do 0°C i do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu związku tytułowego z przepisu 14 (7,96 g, 43,6 mmola) w toluenie (38 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Analiza mieszaniny reakcyjnej metodą HPLC wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Warstwy rozdzielono. Wartość pH fazy wodnej wynosiła 9. Warstwę wodną przemyto dichlorometanem (100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (100 ml), a następnie 1M wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (100 ml) i wodą (100 ml). Warstwę organiczną zatężono, a otrzymany brunatny olej granulowano w mieszaninie octan etylu : heptan 1:2, objętościowo (50 ml) przez 4 godziny. Białą substancję stałą odsączono i wysuszono w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem przez 12 godzin w 40°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 10,9 g, 66% wydajności.
1H-NMR (300 MHz, CDCh): δ [ppm]' 7,30 (5H, m), 6,76 (1H, brd), 5,40 (1H, m), 4,08 (2H, q), 2,95-2,75 (2H, m), 2,30-165 (9H, m), 1,15 (3H, t).
LRMS: m/z = 338 (M_).
Przepis 16 (1S)-4,4-Difluoro-N-(3-hydroksy-1-fenylopropylo)cykloheksanokarboksyamid
(3S)-3-Amino-3-fenylopropanol (30,9 g, 0,20 mola) rozpuszczono w dichlorometanie (300 ml) i dodano nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu (300 ml). Otrzymaną dwufazową mieszaninę ochłodzono do 5°C i dodano związku tytułowego z przepisu 14 w postaci koncentratu w toluenie (37,3 g,
PL 200 551 B1
0,20 mola, 224 ml), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 15 minut w 5°C. Analiza HPLC próbki wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Dodano wody (310 ml) otrzymano dwufazową mieszaninę. Warstwy rozdzielono, warstwę wodną przemyto dichlorometanem (300 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (300 ml). Połączone warstwy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano brunatną substancję stałą. Substancję stałą przeprowadzono w stan zawiesiny w toluenie (120 ml) i otrzymano gęstą białą zawiesinę. Dodano eteru metylowo-t-butylowego (240 ml) i otrzymano ruchliwą białą zawiesinę. Zawiesinę mieszano w 0°C przez 1 godzinę, po czym białą substancję stałą odsączono. Substancję stałą wysuszono w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem przez 12 godzin w 40°C i otrzymano związek tytułowy, 53,9 g, wydajność 89%.
1H-NMR (300 MHz, CDCh): δ [ppm] 7,30 (5H, m), 6,18 (1H, brd), 5,20 (1H, m), 3,75-3,50 (2H, m), 3,05 (1H, br s), 2,18 (4H, m), 2,00-1,62 (7H, m).
LRMS: m/z = 297 (M-).
Przepis 17 (1S)-4,4-Difluoro-N-(3-okso-1-fenylopropylo)cykloheksanokarboksyamid
Kompleks tritlenek siarki pirydyna (80,3 g, 0,50 mola) przeprowadzono w stan zawiesiny w dichlorometanie (175 ml) w atmosferze azotu. Dodano dimetylosulfotlenku (175 ml) i otrzymany roztwór ochłodzono do 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano roztworu związku z przepisu 16, trietyloaminy (70 ml, 0,50 mola) i dimetylosulfotlenku (86 ml) w dichlorometanie (86 ml), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Otrzymany żółty roztwór mieszano w 0°C przez 2 godziny, aż analiza metodą TLC wykazała, że cała substancja wyjściowa przereagowała. Dodano wody (750 ml) i otrzymano dwufazową mieszaninę. Mieszaninę rozcieńczono toluenem (750 ml) i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 0,5M wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (750 ml) i solanką (750 ml). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano brunatną substancję stałą, którą zastosowano w przykładzie 7 bez dalszego oczyszczania. Próbkę substancji stałej oczyszczono przez granulowanie w mieszaninie octan etylu : eter metylowo-t-butylowy (1:5, 4 ml/g).
1H-NMR (300 MHz, CDCla): δ [ppm] 9,78 (1H, s) 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, br-d), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00-1,55 (6H, m).
LRMS: m/z =295(M-).
Przepis 18 (1S)-3-Okso-1-fenylopropylokarbaminian benzylu
Kompleks tritlenek siarki pirydyna (965 g, 6,1 mola) przeprowadzono w stan zawiesiny w dichlorometanie (2 litry) w atmosferze azotu. Dodano dimetylosulfotlenku (2 litry) i otrzymany roztwór ochłodzono do 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano powoli roztworu (1S)-3-hydroksy-1-fenylopropylokarbaminianu benzylu (577 g, 2,0 mole), trietyloaminy (845 ml, 6,1 mola) i dimetylosulfotlenku (1 litr) w dichlorometanie (1 ml), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Otrzymany żółty roztwór mieszano
PL 200 551 B1 w 0°C przez 2,5 godziny. Próbkę poddano analizie metodą TLC i stwierdzono, że cała substancja wyjściowa przereagowała. Dodano wody (8,6 litra) i otrzymano dwufazową mieszaninę. Mieszaninę rozcieńczono toluenem (8,6 litra) i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano brunatną pianę, którą zastosowano w przepisie 19 bez dalszego oczyszczania.
1H-NMR (300 MHz, CDCh): δ [ppm] 9,78 (1H, s), 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, br-d), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00-1,55 (6H, m).
LRMS: m/z 283 Przepis 19 (1S)-3-[3-(3-Izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylokarbaminian benzylu
Związek tytułowy z przepisu 9 (13,5 g, 32 mmole) przeprowadzono w stan zawiesiny w dichlorometanie (27 ml) i do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu związku z przepisu 18 (9,93 g, 35 mmoli) w toluenie (50 ml) i dichlorometanie (50 ml), a następnie kwasu octowego (2,7 ml). Do otrzymanego roztworu dodano porcjami triacetoksyborowodorku sodu (8,1 g, 38 mmoli). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Próbkę poddano analizie metodami HPLC i TLC i reakcję uznano za zakończoną. Dodano wody (27 ml), a następnie 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodu (27 ml). Warstwę wodną zalkalizowano do pH 11-12 przez dodanie 10M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (27 ml) i solanką (27 ml). Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano bladobrunatną pianę, 13,3 g, 76%.
1H-NMR (300 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,55-1,75 (4H, m), 1,84 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,15-2,45 (6H, m), 2,97 (1H, m), 3,36 (1H, br-s), 3,45 (1H, br-s), 4,25 (1H, m), 4,93 (1H, br-s) 5,10 (2H, m), 7,10-7,40 (10H, m).
LRMS: m/z 502.
Przepis 20 (1S)-3-[3-(3-Izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylo-1-propanoamina
Związek tytułowy z przepisu 19 (309 g, 0,62 mola) rozpuszczono w metanolu (3,1 litra). Dodano wodorotlenku palladu(II) (31 g) i otrzymaną zawiesinę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) przez 12 godzin. Na podstawie analizy próbki metodami TLC i HPLC reakcję uznano za zakończoną. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Arbocel™ (pomocniczy materiał filtracyjny) i wkład filtracyjny przemyto metanolem (500 ml). Roztwór metanolowy zatężono i otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany, 176 g, 78%. Widmo 1H-NMR było identyczne jak w przypadku związku tytułowego z przepisu 11.
Przepis 21
Oksym 8-benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu
PL 200 551 B1
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 4 (50 g, 0,23 mola) rozpuszczono przemysłowym etanolu skażonym metanolem (250 ml). Dodano roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (17,8 g, 0,26 mola) w wodzie (250 ml), co doprowadziło do reakcji egzotermicznej. Dodano wodorowęglanu sodu (23,4 g, 0,28 mola) i zaobserwowano nieznaczną reakcję egzotermiczną i pienienie się. Otrzymany roztwór mieszano przez 12 godzin. Wytrąconą białą substancję stałą odsączono i wysuszono w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny w 50°C, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 43,1 g, wydajność 81%.
Przepis 22
Benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-3-egzo-amina
Do toluenu (300 ml) dodano w temperaturze pokojowej czystego metalicznego sodu w kawałkach (24,3 g, 1,06 mola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Do mieszaniny reakcyjnej w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin powoli dodano w ciągu 15 minut roztworu związku tytułowego z przepisu 5 (20,0 g, 87 mmoli) w toluenie (200 ml) i pentanolu (120 ml). W tym czasie zaobserwowano wydzielanie się gazu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, aby zapewnić całkowite przereagowanie sodu. Powstała gęsta biała zawiesina. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 80°C i dodano alkoholu izopropylowego (200 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i dodano wody (700 ml). Warstwę wodną doprowadzono do pH 1 przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego (140 ml) (zaobserwowano reakcję egzotermiczną). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut i warstwy rozdzielono. Do warstwy wodnej dodano octanu etylu (700 ml) i wartość pH warstwy wodnej doprowadzono do 12 przez dodanie 10M wodnego roztworu wodorotlenku sodu (40 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano bladożółty olej. Pentanol zawarty w oleju usunięto drogą destylacji azeotropowej z wodą (200 ml), po czym resztki wody usunięto drogą destylacji azeotropowej z toluenem (200 ml), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtego oleju zawierającego ślady toluenu, 18,0 g, wydajność 95%.
Przepis 23 egzo-N-(8-Benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2-metylopropanoamid
W 20-litrowym osadniku umieszczono dichlorometan (5 litrów), węglan sodu (900 g), wodę (8,7 litra) i związek tytułowy z przepisu 6 (1200 g, 5,56 mola). Otrzymaną mieszaninę ochłodzono do 0°C. W ciągu 30 minut dodano chlorku izobutyrylu (700 ml, 6,67 mola), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Po 2 godzinach reakcję uznano za zakończoną na podstawie analizy metodą HPLC. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto dichlorometanem (1,5 litra). Wartość pH warstwy wodnej wynosiła 8. Połączone warstwy organiczne przemyto 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (1,5 litra), dichlorometan oddestylowano i dodano octanu etylu, w wyniku czego otrzymano mieszaninę o końcowej objętości 3 litry. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i uzyskano przejrzysty brunatny roztwór. Roztwór ochłodzono do 25°C w ciągu 1,5 godziny, a następnie do 2°C w ciągu 1 godziny i utrzymywano w tej temperaturze przez 30 minut. Wytrąconą białą substancję stałą odsączono, a przesącz dodano do reaktora, aby uwolnić stały osad przyklejony do dna. Utrzymywano temperaturę 2°C. Otrzymaną zawiesinę dodano do placka filtracyjnego. Do reaktora dodano octanu etylu (0,6 litra) w celu zebrania pozostałej substancji stałej i zawiesinę dodano do placka filtracyjnego. Substancję stalą wysuszono w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy, 936 g, wydajność 59%. Roztwór pokrystaliczny odpaPL 200 551 B1 rowano pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 1,5 litra, a uzyskany brunatny roztwór ochłodzono do 10°C i otrzymano zawiesinę. Białą substancję stałą odsączono i wysuszono w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano drugi rzut związku tytułowego, 144 g, 9%. Ogólna wydajność: 1080 g, 68%.
Przepis 24
8-Benzylo-3-(3-izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan
W osadniku umieszczono dichlorometan (7 litrów) i PCl5 (719 g, 3,45 mola). Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 0°C. W ciągu 30 minut dodano roztworu związku tytułowego z przepisu 7 (760 g, 2,66 mola) w dichlorometanie (2,5 litra), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Otrzymany bladożółty roztwór ochłodzono do 0°C. Powoli dodano roztworu hydrazydu kwasu octowego (315 g, 4,27 mola) w 2-metylo-2-butanolu (około 1,5 litra) (otrzymanego przez rozpuszczenie hydrazydu kwasu octowego w acetonitrylu (1 litr) i 2-metylo-2-butanolu (2 litry) oraz odpędzenie acetonitrylu i 500 ml 2-metylo-2-butanolu), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Reakcję uznano za zakończoną na podstawie analizy metodą HPLC po 30 minutach, kontynuowano ją dla wygody. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodu (7,5 litra), utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Warstwę wodną doprowadzono do pH 9 10M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (około 0,5 litra). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto dichlorometanem (1 litr). Połączone warstwy organiczne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano stężony roztwór w 2-metylo-2-butanolu (około 2,5 litra). Dodano octanu etylu (1,5 litra) i kwasu octowego (200 ml). Otrzymany roztwór ogrzewano w 80°C przez 30 minut. Roztwór ochłodzono przez noc do temperatury pokojowej. Roztwór ochłodzono do 0°C i mieszaninę zalkalizowano do pH 12 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (2 litry). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto octanem etylu (1 litr). Połączone warstwy organiczne zatężono do około 2 litrów pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano heptanu (2 litry) i mieszaninę odparowano do około 3 litrów pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano heptanu (1,5 litra) i octanu etylu (300 ml), po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Roztwór ochłodzono do 20°C w ciągu 1 godziny i do 0°C w ciągu 2 godzin. Wytrąconą białą substancję stałą odsączono i wysuszono przez noc w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, 622 g, 72% wydajności.
Przepis 25
Sól 3-(3-izopropylo-5-metylo-4N-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu z kwasem
Związek tytułowy z przepisu 8 (600 g, 1,85 mola) i monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (351 g, 1,85 mola) rozpuszczono w metanolu (3 litry). Dodano 10% (wag.) palladu na węglu (60 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Analiza pobranej próbki metodą HPLC wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Arbocel™ (pomocniczy materiał filtracyjny) i wkład filtracyjny przemyto metanolem (500 ml). Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany brunatny olej rozpuszczono w gorącym alkoholu izopropylowym (1,8 litra).
PL 200 551 B1
Roztwór granulowano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, a następnie w 0°C przez 2 godziny. Białą substancję stałą odsączono i wysuszono w suszarce próżniowej przez 12 godzin, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, 623 g, 83% wydajności.
Aktywność biologiczna
Związki z przykładów 1-5 zbadano w próbie wiązania CCR5 zgodnie z procedurą ujawnioną w publikacji Combadiere i inni, J. Leukoc. Biol. 60, 147-52 (1996) (wspomnianej powyżej). Stwierdzono, że wszystkie badane związki wykazują wartości IC50 poniżej 10 nM.
Załącznik 1
Dane PXRD dla postaci A i postaci B polimorfów wyodrębnionych w przykładach 4 i 6
Stwierdzono, że N-{(1 S)-3-[3-(3-izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo)-4,4-difluorocykloheksanokarboksyamid, otrzymany sposobami według przykładów 4 i 6, występuje w 2 postaciach polimorficznych, określonych jako postać A i postać B. Przeprowadzono symulację widm PXRD (proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej) polegającą na obliczeniu odległości d i wartości względnego natężenia, na podstawie struktur monokrystalicznych, z użyciem modułu Cerius2 Diffraction-Crystal Module. Parametry symulacji były następujące:
Długość faN = 1,54178 x 10 10 m
Czynnik polaryzacji = 0,5
Wielkość krystafflu = 500 x 500 x 500 x W10 m
Lorentziański kształt piku
Główne piki (w stopniach 2-θ) symulowanych widm PXRD podano w poniższych tabelach.
Dla fachowca zrozumiałe jest, że jakkolwiek wartości względnego natężenia różnych pików w tabelach mogą zmieniać się w zależności od szeregu czynników, do których należą efekty orientacji kryształów w wiązce promieni rentgenowskich, czystość badanej próbki lub stopień krystaliczności próbki, pozycje pików będą zasadniczo takie jak to podano w tabelach.
Dla fachowca jest również zrozumiałe, że pomiary wykonywane przy różnej długości fali wiązki promieni rentgenowskich będą powodować różne przesunięcia w położeniu pików, zgodnie z równaniem Braggów. Uważa się, że takie widma PXRD generowane przy użyciu różnych długości fali stanowią wariantowe reprezentacje widm PXRD krystalicznych substancji według wynalazku, a zatem są objęte jego zakresem.
Zestawienie pików postaci A
Kąt 2Θ Natężenie % Kąt 2Θ Natężenie % Kąt 2Θ Natężenie % Kąt 2Θ Natężenie %
7,926 12,8 18,081 87,7 25,420 7,4 34,133 2,9
8,350 100,0 18,410 26,1 27,152 18,7 35,210 2,8
9,497 18,6 18,866 24,6 27,689 13,0 35,712 2,3
10,743 9,2 20,052 14,1 27,827 10,2 36,363 3,7
10,852 12,6 20,368 37,9 28,492 3,2 36,584 3,3
11,652 20,3 20,675 7,8 28,788 5,2 37,112 6,6
13,457 29,4 21,301 5,2 29,562 8,6 37,552 4,5
13,705 26,7 21,998 45,4 30,018 6,6 38,777 3,8
14,116 25,8 22,439 57,0 30,390 9,5 40,755 4,1
14,249 50,5 22,724 12,9 30,638 6,9 41,480 4,6
15,194 6,7 23,268 16,9 31,262 5,1 42,142 4,4
15,959 14,5 23,718 10,2 31,454 4,6 42,916 2,7
16,536 33,4 23,903 8,3 32,280 5,2 43,888 4,8
16,658 21,0 24,051 6,2 33,052 2,9 44,260 5,0
17,125 22,7 25,003 11,2 33,315 3,6 44,779 4,8
17,637 36,9 25,280 7,0 33,680 4,2
PL 200 551 B1
Zestawienie pików postaci B
Kąt 2Θ Natężenie % Kąt 2Θ Natężenie % Kąt 2Θ Natężenie % Kąt 2Θ Natężenie %
7,622 1,H 20,712 13,1 29,009 9,6 36,63H 8,0
9,561 5,0 21,697 8,5 29,588 3,2 36,986 H,0
9,992 H3,3 22,H06 23,8 30,137 6,6 37,635 2,9
11,19H H7,6 23,037 27,3 30,373 6,3 38,255 H,5
11,528 2H,0 23,138 27,5 30,726 9,2 38,HH2 H,8
12,619 H7,9 23,826 H,H 31,338 8,9 39,06H 5,1
1H,156 HH,8 23,983 H,1 31,82H 1H,2 39,391 3,H
15,052 51,2 2H,H8H 5,3 32,351 H,5 39,792 3,9
15,28 27,0 2H,691 6,H 33,105 2,H H0,5H0 2,1
16,0H1 6H,8 25,181 10,3 33,H70 2,5 H0,985 6,5
16,371 H0,6 25,358 8,7 33,685 2,5 H2,126 3,7
17,070 36,1 25,928 10,6 3H,032 6,7 H2,397 H,3
17,360 78,0 26,390 7,2 3H,HH7 2,5 H2,983 2,5
18,0H6 66,6 26,696 13,2 35,131 9,0 H3,328 3,H
18,9H6 23,9 27,301 3,5 35,6H3 3,9 HH,219 3,6
19,202 16,1 27,86H 5,1 35,812 H,0 HH,690 5,5
20,088 100,0 28,H98 10,8 36,239 H,0
Zastrzeżenia patentowe

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. PooCoOnn 3-(3-izoorooplo-5-metylo-4H-1,2,4-triaaol-4-ilo)-eezo-8-aaaaiccklo[3.2.1]oOtaan o wzorze (I):
    w którye
    R] -znacza Οβ-β cykl-alkil ewentualnie p-dstawi-ny jednym lub większą liczbą atomów flu-ru, Ci-6 alkil ewentualnie p-dstawi-ny jednym lub większą liczbą atomów flu-ru alb- Οβ-β cyktoalkitoeetyl ewentualnie p-dstawi-ny w pierścieniu jednym lub większą liczbą at-eów flu-ru; a
    R2 -znacza fenyl ewentualnie p-dstawi-ny jednym lub większą liczbą at-mów flu-ru;
    -raz ich farmaceutycznie d-puszczalne s-le alb- s-lwaty tych p-cO-dnycO lub ich farmaceutycznie d-puszczalnycO s-li.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 - wz-rze:
    PL 200 551 B1 w którym R1 oznacza Οβ_6 cykloalkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów fluoru lub C1_6 alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów fluoru, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego/jej solwat.
  3. 3. Związzk weeługzzstrz. 1,w którym R1 oonaacz C4_6 cckloolkil ewentualnie ppodtawiony 1i2 atomami fluoru lub Ci_6 alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluoru.
    6. Związzk weeług ο^ύΣ. k, w którym R1 onnaaca cckloOutyl, cckloopntyl, 0,4-2iflug/yocklonekkyl lub 3,3,3-trifluoropropyl.
  4. 5. Zw^^^ąze weeług zzate 1,3 albb 4, w którym R2oonaacn feenl ewentuglnie ppOdtawiona 1 I uu 2 atomami fluoru.
  5. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R2 oznacza fenyl lub monofluorofenyl.
  6. 7. Związek według zastrz. 6, w którym r2 oznacza fenyl lub 3-fluorofenyl.
  7. 8. Związek według zastrz. 1, który stanowi
    N-{(1S)-3-[3-(3-izopropylo-5-metylo-6H-1,2,6-triazol-6-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego/jej solwat.
  8. 9. Związek według zastrz. 1, który stanowi
    N-{(1S)-3-[3-(3-izopropylo-5-metylo-6H-1,2,6-triazol-6-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklopentanokarboksyamid; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego/jej solwat.
  9. 10. Związek według zastrz. 1, który stanowi
    N-{(1S)-3-[3-(3-izopropylo-5-metylo-6H-1,2,6-triazol-6-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-6,6,6-trifluorobutanoamid; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego/jej solwat.
  10. 11. Związek według zastrz. 1, który stanowi
    N-{(1S)-3-[3-(3-izopropylo-5-metylo-6H-1,2,6-triazol-6-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-6,6-difluorocykloheksanokarboksyamid; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego/jej solwat.
  11. 12. Związek według zastrz. 1, który stanowi
    N-{(1S)-3-[3-(3-izopropylo-5-metylo-6H-1,2,6-triazol-6-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-(3-fluorofenylo)propylo}-6,6-difluorocykloheksanokarboksyamid; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego/jej solwat.
  12. 13. ÓryOdk fesmaacutyycnaozwiekyjązc kugstasaję oczkna corz 1esmaacutyycnie Ooougzzczlną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego/jej solwat, zdefiniowane w zastrz. 1 - 12.
    16. Zwiąąek o weonye (I) lub p ego karmaceutyccnie dopuuzccalna sóL p eeg/jej solwat albo środek, zdefiniowane odpowiednio w zastrz. 1 -12 albo zastrz. 13, do stosowania jako lek.
  13. 15. Zwiąąek o weo-ye 0) lub p jgo 1armaceutyccnie dopuuzccalna sóll p eeg-jej sclwal albo środek, zdefiniowane odpowiednio w zastrz. 1-12 albo zastrz. 13, do leczenia zaburzenia, w którym odgrywa rolę modulowanie receptorów CCR5.
  14. 16. Zwiąąek o weo-ye 0) lub p jed 1armaceutyccnie dopuuzccalna sóll p eeg-jej sclwal albo środek, zdefiniowane odpowiednio w zastrz. 1 - 12 albo zastrz. 13, do leczenia HIV, zakażenia retrowirusami genetycznie spokrewnionymi z HIV, AIDS lub choroby zapalnej.
  15. 17. Zv^ić^^^^ o weo-yz 0) l ub j jeo 1ermaacntyycnie dopugzcczlna οό! j eegnjej kolwety albo środek, zdefiniowane odpowiednio w zastrz. 1 - 12 albo zastrz. 13, do leczenia choroby dróg oddechowych, w tym zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych (ARSD), zapalenia oskrzeli, przewlekłego zapalenia oskrzeli, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, mukowiscydozy, astmy, rozedmy płuc, nieżytu nosa i przewlekłego zapalenia zatok.
  16. 18. Zv^ić^^^^ o weonyz 0) l lib j jeg 1ermaacntyycnie dopugzcczlna οό! j eegnjej oolwety albb środek, zdefiniowane odpowiednio w zastrz. 1 - 12 albo zastrz. 13, do leczenia choroby zapalnej jelit, w tym choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, odrzucania przeszczepu, w tym alloprzeszczepów nerki i płuc, endometriozy, cukrzycy typu I, choroby nerek, przewlekłego zapalenia trzustki, stanów zapalnych płuc lub przewlekłej niewydoln-rci serca.
  17. 19. Zastosowanie związku o 0I lub jego ίΗΠ'ηΗΟθΑζοζηίθ dopuszczalny solL jego/jee solwatu albo rrodka, zdefiniowanych odpowiednio w zastrz. 1 - 12 albo zastrz. 13, do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia, w którym odgrywa rolę modulowanie receptorów CCR5.
    PL 200 551 B1
  18. 20. Zastosowanie związku o wzorze (I) jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jego/jej solwatu albo środka, zdefiniowanych odpowiednio w zastrz. 1 - 12 albo zastrz. 13 do wytwarzania leku do leczenia HIV, zakażenia retrowirusami genetycznie spokrewnionymi z HIV, AIDS lub choroby zapalnej.
  19. 21. Zastosowanie związku o wzorze (I) jego farmaceutycznie dopuszczalnej soll, jego/jej solawtu albo środka, zdefiniowanych odpowiednio w zastrz. 1 - 12 albo zastrz. 13, do wytwarzania leku do leczenia choroby dróg oddechowych, w tym zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS), zapalenia oskrzeli, przewlekłego zapalenia oskrzeli, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, mukowiscydozy, astmy, rozedmy płuc, nieżytu nosa i przewlekłego zapalenia zatok.
  20. 22. Zastosowańiezwiązku o wzorze (I) jego farmaceutycznie dopuszczalnej soII, j ego/jej solwatu albo środka, zdefiniowanych odpowiednio w zastrz. 1 - 12 albo zastrz. 13, do wytwarzania leku do leczenia choroby zapalnej jelit, w tym choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, odrzucania przeszczepu, w tym alloprzeszczepów nerki i płuc, endometriozy, cukrzycy typu I, choroby nerek, przewlekłego zapalenia trzustki, stanów zapalnych płuc lub przewlekłej niewydolności serca.
  21. 23. Związki pośrednie o wzorach:
    gdzie r1 ma znaczerne podane w zasfrz. 1, r2 oznacza feny1, p oznacza t^utybksykatoony1 lub benzyl oksykarbonyl, a pi oznacza benzyl;
    lub sól związku o wzorze (VIA), korzystnie p-toluenosulfonian.
PL359267A 2000-05-26 2001-05-09 Pochodne 3-(3-izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych pochodnych oraz środka farmaceutycznego i związki pośrednie PL200551B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0014046A GB0014046D0 (en) 2000-05-26 2000-05-26 Compounds useful in therapy
GB0015835A GB0015835D0 (en) 2000-06-27 2000-06-27 Compounds useful in therapy
PCT/IB2001/000806 WO2001090106A2 (en) 2000-05-26 2001-05-09 Tryasolyl tropane derivatives as ccr5 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL359267A1 PL359267A1 (pl) 2004-08-23
PL200551B1 true PL200551B1 (pl) 2009-01-30

Family

ID=26244452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL359267A PL200551B1 (pl) 2000-05-26 2001-05-09 Pochodne 3-(3-izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych pochodnych oraz środka farmaceutycznego i związki pośrednie

Country Status (51)

Country Link
EP (3) EP1526134B1 (pl)
JP (2) JP3693957B2 (pl)
KR (2) KR100548854B1 (pl)
CN (2) CN100355753C (pl)
AP (1) AP1965A (pl)
AR (2) AR028622A1 (pl)
AT (2) ATE260914T1 (pl)
AU (2) AU5248201A (pl)
BG (1) BG65966B1 (pl)
BR (1) BRPI0110955B8 (pl)
CA (1) CA2408909C (pl)
CR (1) CR10145A (pl)
CU (1) CU23288B7 (pl)
CY (3) CY2008006I1 (pl)
CZ (1) CZ299102B6 (pl)
DE (3) DE60102233T2 (pl)
DK (2) DK1526134T3 (pl)
DZ (1) DZ3464A1 (pl)
EA (2) EA005382B1 (pl)
EE (1) EE05110B1 (pl)
EG (1) EG24137A (pl)
ES (3) ES2311126T3 (pl)
FR (1) FR08C0007I2 (pl)
GE (1) GEP20063799B (pl)
HK (3) HK1054927A1 (pl)
HR (1) HRP20020938B1 (pl)
HU (1) HU225810B1 (pl)
IL (2) IL152531A0 (pl)
IS (1) IS2511B (pl)
LT (1) LTC1284974I2 (pl)
LU (1) LU91417I2 (pl)
MA (1) MA26902A1 (pl)
ME (1) ME00555B (pl)
MX (1) MXPA02011631A (pl)
MY (3) MY156920A (pl)
NL (1) NL300338I2 (pl)
NO (3) NO327892B1 (pl)
NZ (1) NZ521477A (pl)
OA (1) OA12264A (pl)
PA (1) PA8517101A1 (pl)
PE (1) PE20011371A1 (pl)
PL (1) PL200551B1 (pl)
PT (2) PT1526134E (pl)
RS (2) RS51436B (pl)
SI (2) SI1284974T1 (pl)
SK (1) SK286129B6 (pl)
TN (1) TNSN01077A1 (pl)
TR (1) TR200400541T4 (pl)
TW (1) TWI230160B (pl)
UY (1) UY26727A1 (pl)
WO (1) WO2001090106A2 (pl)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1526134T3 (da) * 2000-05-26 2008-11-17 Pfizer Triazolyltropanderivater som CCR5-modulatorer
CA2450271A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Sk Corporation Novel phenylalkyl diamine and amide analogs
SE0200919D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0208071D0 (en) * 2002-04-08 2002-05-22 Pfizer Ltd Tropane derivatives useful in therapy
PT1492789E (pt) * 2002-04-08 2006-09-29 Pfizer Derivados de tropano como moduladores ccr5
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
WO2003100427A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Pfizer Limited Method for identification of a ligand whereby receptor residence time is measured
AU2003297048A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
DE10336274A1 (de) * 2003-08-07 2005-03-10 Honeywell Specialty Chemicals Verfahren zur Herstellung von geminalen Difluoralkanen
AR045536A1 (es) 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
EP1786816A4 (en) 2003-09-10 2009-11-04 Virochem Pharma Inc SPIROHYDANTOIN COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
AU2004278158B2 (en) 2003-10-03 2009-08-13 Pfizer Inc. Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
CA2586231A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and uk-427, 857
WO2006064340A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Pfizer Limited Process for the preparation of n-acyl beta-aminoaldehydes
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
US20070026441A1 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Olson William C Methods for reducing viral load in HIV-1-infected patients
CN101291905A (zh) 2005-10-19 2008-10-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯乙酰胺nnrt抑制剂
ES2360893T3 (es) 2006-08-16 2011-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.
US7932235B2 (en) 2006-11-17 2011-04-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Triazolyl tropane derivatives
KR101475091B1 (ko) 2006-12-13 2014-12-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제로서 2-(피페리딘-4-일)-4-페녹시- 또는 페닐아미노-피리미딘 유도체
US20080146605A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of ccr5 inhibitors
US20080207659A1 (en) 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
WO2008132128A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Solvay (Société Anonyme) Synthesis of a pharmaceutically active compound
AU2009220462A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. CCR5 antagonists as prophylactics for preventing HIV infection and methods of inhibiting transmission of same
CN101712679B (zh) * 2008-10-08 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
JP5730871B2 (ja) * 2009-07-24 2015-06-10 グラクソスミスクライン エルエルシー 治療化合物
CN102140104B (zh) * 2010-02-03 2014-11-12 中国科学院上海药物研究所 1-(3-(s)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EA201290852A1 (ru) 2010-04-02 2013-04-30 ФИВКО-1 ЭлЭлСи Комбинированная терапия, включающая антагонист ccr5, ингибитор протеазы вич-1 и фармакокинетический усилитель
CN106977511B (zh) * 2011-12-19 2019-04-12 中国科学院上海药物研究所 一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
CZ306455B6 (cs) 2013-04-26 2017-02-01 Zentiva, K.S. Nový způsob syntézy Maravirocu
CN103497164B (zh) * 2013-09-23 2015-12-23 西安近代化学研究所 一种蒽衍生物及其制备方法
CN104304248B (zh) * 2014-10-23 2016-08-10 西北农林科技大学 3-芳基丙酸酯类化合物作为制备杀螨药物的应用
CN104402883B (zh) * 2014-10-24 2016-04-27 艾琪康医药科技（上海）有限公司 4，4-二氟金刚烷甲酰胺衍生物、药物组合物及其制备方法和用途
CN104387379B (zh) * 2014-11-26 2017-01-11 扬州氟药科技有限公司 一种二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN104860946A (zh) * 2015-05-14 2015-08-26 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 Ccr5拮抗剂的制备方法
CN107879963A (zh) * 2016-09-29 2018-04-06 中国科学院上海药物研究所 新型手性配体、金属螯合物、多种非天然氨基酸、马拉维诺及其关键中间体的合成方法
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5648511A (en) * 1990-11-19 1997-07-15 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors
FR2676444B1 (fr) * 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
DK0756596T3 (da) * 1994-04-19 2002-12-23 Neurosearch As Tropan-2-aldoximderivater som neurotransmitter-genoptagelsesinhibitorer
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
DE19546462A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Bayer Ag Diarylacetylenketone
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU5604998A (en) * 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025617A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JP2002510327A (ja) * 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
AU2335699A (en) * 1998-01-21 1999-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
EP1013276A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
DK1526134T3 (da) * 2000-05-26 2008-11-17 Pfizer Triazolyltropanderivater som CCR5-modulatorer

Also Published As

Publication number Publication date
HK1078573A1 (en) 2006-03-17
BG107140A (bg) 2003-05-30
RS51436B (en) 2011-04-30
ATE407134T1 (de) 2008-09-15
EP1526134A2 (en) 2005-04-27
IS2511B (is) 2009-05-15
ES2215129T3 (es) 2004-10-01
HUP0302474A2 (hu) 2003-11-28
CR10145A (es) 2008-08-19
AU5248201A (en) 2001-12-03
EE05110B1 (et) 2008-12-15
DE60135685D1 (de) 2008-10-16
EP1284974B1 (en) 2004-03-03
DE60102233T2 (de) 2005-01-27
LTPA2008004I1 (lt) 2020-07-27
EA005382B1 (ru) 2005-02-24
EP1526134A3 (en) 2006-11-29
SI1284974T1 (en) 2004-08-31
SK16432002A3 (sk) 2004-01-08
DE122008000011I1 (de) 2008-06-05
HUP0302474A3 (en) 2007-05-29
TR200400541T4 (tr) 2004-04-21
EP1284974A2 (en) 2003-02-26
NO20025227L (no) 2002-10-31
CY1108451T1 (el) 2014-04-09
CZ299102B6 (cs) 2008-04-23
NO2010007I1 (no) 2010-04-08
AU2001252482B2 (en) 2006-01-19
IL152531A0 (en) 2003-05-29
PE20011371A1 (es) 2002-01-18
DZ3464A1 (pl) 2001-11-29
CN1680371A (zh) 2005-10-12
HK1054927A1 (en) 2003-12-19
TWI230160B (en) 2005-04-01
SI1526134T1 (sl) 2008-12-31
LU91417I9 (pl) 2019-01-02
CA2408909A1 (en) 2001-11-29
ME00555A (en) 2011-12-20
HRP20020938B1 (en) 2011-05-31
EE200200656A (et) 2004-06-15
BG65966B1 (bg) 2010-07-30
RS50904B (sr) 2010-08-31
KR100548854B1 (ko) 2006-02-02
PA8517101A1 (es) 2002-10-24
CA2408909C (en) 2006-06-27
FR08C0007I1 (pl) 2008-04-25
NO327892B1 (no) 2009-10-12
OA12264A (en) 2003-11-10
IS6565A (is) 2002-09-24
TNSN01077A1 (fr) 2005-11-10
ATE260914T1 (de) 2004-03-15
SK286129B6 (sk) 2008-04-07
HK1090836A1 (en) 2007-01-05
WO2001090106A2 (en) 2001-11-29
LU91417I2 (fr) 2008-04-22
YU82202A (sh) 2005-11-28
ES2401812T3 (es) 2013-04-24
NO2010007I2 (no) 2013-09-09
ME00555B (me) 2011-12-20
NO20025227D0 (no) 2002-10-31
AR028622A1 (es) 2003-05-14
BRPI0110955B1 (pt) 2016-06-28
DK1284974T3 (da) 2004-06-07
MY156920A (en) 2016-04-15
ES2311126T3 (es) 2009-02-01
CY2022009I2 (el) 2022-05-27
CY2022009I1 (el) 2022-05-27
NO2020019I1 (no) 2020-06-30
NL300338I2 (nl) 2008-06-02
WO2001090106A3 (en) 2002-03-28
AP1965A (en) 2009-03-04
JP3693957B2 (ja) 2005-09-14
MXPA02011631A (es) 2003-03-27
GEP20063799B (en) 2006-04-25
MA26902A1 (fr) 2004-12-20
EP1990341A1 (en) 2008-11-12
RS20090438A (en) 2010-05-07
CU23288B7 (es) 2008-06-30
PT1284974E (pt) 2004-06-30
KR20050046743A (ko) 2005-05-18
BR0110955A (pt) 2003-06-03
NZ521477A (en) 2004-07-30
HRP20020938A2 (en) 2005-02-28
CZ20023806A3 (cs) 2004-01-14
KR20030004417A (ko) 2003-01-14
MY131019A (en) 2007-07-31
PL359267A1 (pl) 2004-08-23
EP1990341B1 (en) 2013-01-23
DE60102233D1 (de) 2004-04-08
HU225810B1 (en) 2007-10-29
EA007580B1 (ru) 2006-12-29
IL152531A (en) 2010-05-17
CY2008006I2 (el) 2009-11-04
CY2008006I1 (el) 2009-11-04
BRPI0110955B8 (pt) 2021-05-25
KR100523501B1 (ko) 2005-10-25
MY153023A (en) 2014-12-31
EA200401056A1 (ru) 2005-04-28
CN1437599A (zh) 2003-08-20
EA200201141A1 (ru) 2003-04-24
PT1526134E (pt) 2008-10-28
FR08C0007I2 (fr) 2009-01-15
EP1526134B1 (en) 2008-09-03
CN100355753C (zh) 2007-12-19
LTC1284974I2 (lt) 2020-11-10
JP4854970B2 (ja) 2012-01-18
EG24137A (en) 2008-08-06
AP2002002663A0 (en) 2002-12-31
AU2001252482C1 (en) 2001-12-03
UY26727A1 (es) 2001-12-28
DK1526134T3 (da) 2008-11-17
JP2005194283A (ja) 2005-07-21
CN1279040C (zh) 2006-10-11
NL300338I1 (nl) 2008-05-01
AR060159A2 (es) 2008-05-28
JP2003534343A (ja) 2003-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200551B1 (pl) Pochodne 3-(3-izopropylo-5-metylo-4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-egzo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych pochodnych oraz środka farmaceutycznego i związki pośrednie
US7576097B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
AU2001252482A1 (en) Triazolyl Tropane Derivatives as CCR5 Modulators
JP2006182784A (ja) Ｃｃｒ５モジュレータとしてのトロパン誘導体
US7579471B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification