HU225810B1 - Therapeutically effective tropane derivatives, process for their preparation pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents

Therapeutically effective tropane derivatives, process for their preparation pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDF

Info

Publication number
HU225810B1
HU225810B1 HU0302474A HUP0302474A HU225810B1 HU 225810 B1 HU225810 B1 HU 225810B1 HU 0302474 A HU0302474 A HU 0302474A HU P0302474 A HUP0302474 A HU P0302474A HU 225810 B1 HU225810 B1 HU 225810B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
compounds
solvate
Prior art date
Application number
HU0302474A
Other languages
English (en)
Inventor
Manoussos Perros
David Anthony Price
Blanda Luzia Christa Stammen
Anthony Wood
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0014046A external-priority patent/GB0014046D0/en
Priority claimed from GB0015835A external-priority patent/GB0015835D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUP0302474A2 publication Critical patent/HUP0302474A2/hu
Publication of HUP0302474A3 publication Critical patent/HUP0302474A3/hu
Publication of HU225810B1 publication Critical patent/HU225810B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

A találmány olyan tropánszármazékokra vonatkozik, amelyek felhasználhatók legkülönbözőbb rendellenességek, így például olyan rendellenességek kezelésére, amelyeknél a CCR5 receptorok módosításra kerülnek. Közelebbről a találmány 3-(3-izopropil-5-metil-4H1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-aza-biciklo[3.2.1 joktán-származékokra, ezek előállítására, ezek előállításánál hasznosítható köztitermékekre, a találmány szerinti tropánszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítményekre és a találmány szerinti tropánszármazékok gyógyászati készítmények előállításánál való alkalmazására vonatkozik. A találmány szerinti tropánszármazékokkal kezelhető vagy megelőzhető megbetegedések közé tartoznak a HÍV és ezzel genetikailag rokon retrovirális fertőzések (beleértve a szerzett immunhiányos szindrómát, azaz AIDS-et) és a gyulladásos megbetegedések.
A találmány szerinti vegyületek modulátorai, különösen antagonistái a kemokin CCR5 receptorok aktivitásának. A CCR5 receptorok modulátorai hasznosíthatók különböző gyulladásos megbetegedések és állapotok kezelésére, továbbá a HIV-1 és ezzel genetikailag rokon retrovírusok által okozott fertőzések kezelésére. A „chemokine” angol kifejezés tulajdonképpen a „chemotactic cvtokines” kifejezésben aláhúzott részek összevonása útján került kialakításra. Az angolos írásmóddal „chemokines kifejezésnek megfelelő kemokinek olyan fehérjék nagy családját alkotják, amelyeknek fontos közös szerkezeti jellemzőik vannak, és amelyek képesek leukocitákhoz kötődni. Mint leukocita kemotaktikus faktorok a kemokinek nélkülözhetetlen szerepet játszanak a testben a leukociták különböző szövetekhez való kötődéséhez, amely folyamat lényeges mind a fertőzés, mind a szervezetnek a fertőzéssel szemben tanúsított válasza tekintetében. Minthogy a kemokinek és receptoraik központi szerepet játszanak gyulladásos és fertőzéses megbetegedések patofiziológiájában, a kemokinek és receptoraik aktivitását modulálni, előnyösen antagonizálni képes ágensek felhasználhatók ilyen gyulladásos és fertőzéses megbetegedések terápiás kezelésére.
A CCR5 kemokinreceptorok különös fontossággal bírnak gyulladásos és fertőző megbetegedések kezelése vonatkozásában. A CCR5 a kemokinek, különösen az MIPS-1a és ΜΙΡ-1β jelöléssel ellátott makrofág gyulladást okozó fehérjék (angolszász rövidítéssel: MIP), továbbá egy olyan fehérje vonatkozásában receptor, amely az aktiválás során szabályozószerepet játszik, és normális T-sejtek által kerül kifejezésre, illetve kiválasztásra (ezt a fehérjét az angolszász szakirodalomban RANTES rövidítéssel jelölik).
A kemokinreceptorok aktivitását, különösen a CCR5 kemokinreceptor aktivitását moduláló vegyületek különböző osztályait széles körben tanulmányozták, így például a WO 98/25617 nemzetközi közrebocsátási iratban a kemokinreceptor-aktivitás modulátoraiként szubsztituált aril-piperazin-származékokat ismertetnek.
A WO 00/38680 számú nemzetközi közrebocsátási iratban általánosságban ismertetik a találmány szerinti vegyületeket, azonban egyiküket sem említik meg specifikusan.
A fentiek alapján a találmány egyrészt az (I) általános képletű vegyületekre, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóira és szolvátjaira vonatkozik. Az (I) általános képletben
R1 jelentése egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy egy vagy több fluoratommal adott esetben a gyűrűben szubsztituált, a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilmetil-csoport; és
R2 jelentése egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált fenílcsoport.
A találmány egy második aspektusában az (IA) általános képletű vegyületekre, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható sóira és szolvátjaira vonatkozik. Az (IA) általános képletben
R1 jelentése egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
R1 jelentésében az „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes láncú és elágazó láncú csoportokat értünk. Az alkilcsoportra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportot. A „3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport” kifejezés alatt a cikiopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot értjük.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus centrumot tartalmaznak, így nem toxikus sókat képezhetnek megfelelő savakkal. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk hidrokloridokat, hidrobromidokat, hidrojodidokat, szulfátokat, biszulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, hidrogén-foszfátokat, acetátokat, maleátokat, fumarátokat, laktátokat, tartarátokat, cifrátokat, glükonátokat, kamszilátokat, szukcinátokat, szacharátokat, benzoátokat, metánszulfonátokat, etánszulfonátokat, benzolszulfonátokat, p-toluolszulfonátokat és pamoátokat. Az e célra alkalmas sókról áttekintést adnak Berge és munkatársai a J. Pharm. Sci., 66,1-19 (1977) szakirodalmi helyen.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik gyógyászatiig elfogadható szolvátjai közé tartoznak a hidrátok.
Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek polimorf formáit.
Valamely (I) általános képletű vegyület egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, és ezért kettő vagy több sztereoizomer formájában lehet. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek egyes sztereoizomerjeit és amennyiben ez igaz - az egyes tautomer formákat, a megfelelő keverékekkel együtt.
A diasztereoizomerek szétválasztását végrehajthatjuk a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel,
HU 225 810 Β1 például úgy, hogy valamely (I) általános képletű vegyület vagy egy alkalmas sója vagy egy származéka sztereoizomerkeverékét frakcionált kristályosításnak, kromatografálásnak vagy nagy felbontóképességű folyadékkromatografálásnak vetjük alá. Valamely (I) általános képletű vegyület egy adott enantiomerje előállítható továbbá egy megfelelő, optikailag tiszta intermedierből vagy rezolválás útján, például a megfelelő racemát egy alkalmas királis hordozóanyagon végrehajtott nagy felbontóképességű folyadékkromatografálása útján, vagy pedig a diasztereoizomer só frakcionált kristályosítása útján úgy, hogy a megfelelő racemátot egy alkalmas optikailag aktív savval vagy bázissal reagáltatjuk.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek izotópokkal jelzett formáit.
Előnyösen R1 jelentése egy vagy kettő fluoratommal adott esetben szubsztituált, 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, vagy pedig egy, kettő vagy három fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Előnyösen R1 jelentése ciklobutil-, ciklopentil-, 4,4difluor-ciklohexil- vagy 3,3,3-trifluor-propil-csoport.
Előnyösen R2 jelentése egy vagy kettő fluoratommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
Különösen előnyösen R2 jelentése fenilcsoport vagy monofluor-fenil-csoport.
Még inkább előnyösen R2 jelentése fenil- vagy
3- fluor-fenil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek, illetve ezek bármelyikének gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai:
N-{(1 S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol4- il)-exo-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -fenil-propil}-ciklobutánkarboxamid;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol4-il)-exo-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenil-propil}-ciklopentánkarboxamid;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol4-il)-exo-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -fenil-propil}4,4,4-trifluor-butánamid;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol4-il)-exo-8-aza-biciklo[3.2.1 Jokt-8-il]-1 -fen i l-propil}-4,4difluor-ciklohexánkarboxamid; és
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol4-il)-exo-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-1 -(3-fluor-fenil)propil}-4,4-difluor-ciklohexánkarboxamid.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a következőkben ismertetésre kerülő általános módszerekkel. Ezeknél a módszereknél az (I) általános képletű vegyület vonatkozásában R1 és R2 jelentése a korábban megadott, hacsak másképpen nem jelezzük.
1. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a kondenzálási reakcióknál szokásosan alkalmazott reakciókörülmények között.
A reagáltatást előnyösen egy alkalmas kondenzálószer, így például adott esetben polimerhez kötött N-benzil-N'-ciklohexil-karbodiimid, hidroxi-benztriazolhidrát vagy 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-metojodid jelenlétében szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten olyan oldószerben hajthatjuk végre, amely nem befolyásolja károsan a reakciót. Az ilyen oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a diklór-metánt. További alkalmas kondenzálási reakciókörülményeket ismertetünk a következőkben a 2. módszernél.
A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállíthatok.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon.
2. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban P jelentése alkalmas védőcsoport, így például terc-butoxi-karbonil-, benzil- vagy benziloxi-karbonil-csoport. A (II) és (VII) általános képletű vegyületek exo-formában vannak.
Jellegzetes módon úgy járunk el, hogy ha P jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, akkor valamely (IV) általános képletű amint di(terc-butil)-dikarbonáttal reagáltatunk bázis megkötésére alkalmas anyag, például vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében egy alkalmas oldószerben, így például tetrahidrofuránban.
Egy így kapott (V) általános képletű védett amint ezután egy megfelelő (VI) általános képletű aldehidszármazékká redukálhatunk egy alkalmas redukálószert, így például diizobutil-alumínium-hidridet diklórmetánban -70 °C alatti hőmérsékleten hasznosítva.
Ha valamely (VI) általános képletű aldehidet reduktív aminálásnak vetünk alá a (VIA) képletű, exo-formájú aminnal, akkor egy megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapunk. A reagáltatást végrehajthatjuk egy megfelelő redukálószer, így például nátrium-triacetoxibór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid fölöslegének jelenlétében egy protikus oldószerrendszerben, például ecetsav és diklór-metán vagy 1,1,1-triklór-etán elegyében szobahőmérsékleten.
A (VII) általános képletű vegyületek védőcsoportjának eltávolítását az e célra a szakirodalomból jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Ha P jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, akkor a védőcsoport eltávolítását végrehajthatjuk trifluor-ecetsavat vagy vizes sósavoldatot használva oldószerben, például diklór-metánban vagy metanolban szobahőmérsékleten.
Egy így kapott (II) általános képletű vegyület ezután egy megfelelő (I) általános képletű célvegyületté alakítható valamely (VIB) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Z jelentése karbonsavat aktiváló csoport, például klóratom vagy 1H-imidazol-1-il-csoport végzett reagáltatás útján az e célra a szakirodalomból jól ismert körülmények között, például N,N’-karbonil-diimidazolt, trietil-amint és diklór-metánt használva. Előnyösen valamely (VIB) általános képletű vegyületet in situ állítunk elő valamely (III) általános képletű vegyületből egy karbodiimidet, így például 3-(3-dimetilamino-1-propil)-1-etil-karbodiimidet vagy polimerhez kötött N-benzil-N'-ciklohexil-karbodiimidet használva, adott esetben 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát jelenlétében, majd ezután reagáltatjuk a (VIB) általános képletű
HU 225 810 Β1 vegyületet egy megfelelő (II) általános képletű vegyülettel. A reagáltatást egy alkalmas oldószerben, így például diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy etil-acetátban, adott esetben egy bázis, így például egy tercier amin, például trietil-amin vagy N-etil-diizopropil-amin jelenlétében szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
Alternatív módon a (Ili) általános képletű vegyületek először aktiválhatok benztriazol-1-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfáttal (BOP), brómtriszpirrolidinofoszfónium-hexafluoro-foszfáttal (PYBrOP) vagy 2-fluor-1-metil-piridinium-ptoluolszulfonáttal (Mukaiyama-reagens) fölöslegben vett N-metíl-morfolin, trietil-amin vagy N-etil-diizopropilamin jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy etil-acetátban szobahőmérsékleten, majd egy így kapott (VIB) általános képletű vegyületet valamely (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Alternatív módon valamely, Z helyén klóratomot hordozó (VIB) általános képletű savkloridot reagáltathatunk valamely (II) általános képletű vegyülettel, adott esetben egy alkalmas bázis, például trietil-amin, N-etil-diizopropil-amin, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében egy alkalmas oldószerben, így például diklór-metánban, etil-acetátban, THF-ben vagy toluolban szobahőmérsékleten.
Szakember számára érthető, hogy valamely (VII) általános képletű vegyület valamely (I) általános képletű vegyületté átalakítását valamely (II) általános képletű vegyületen át végrehajthatjuk úgynevezett „one-pot eljárási mód szerint a korábbiakban ismertetett védőcsoport-lehasítási és kondenzálási módszerekhez hasonló módszerekkel.
Valamely (VIA) általános képletű vegyület előállítható a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban P1 jelentése alkalmas védőcsoport, így például terc-butoxi-karbonil- vagy benzilcsoport, továbbá a (X), (XI) és (XII) általános képletű vegyületek exo-formában vannak.
Valamely (IX) általános képletű oximszármazék előállítható úgy, hogy valamely (Vili) általános képletű ketont hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk egy bázis, például piridin jelenlétében egy alkalmas oldószerben, jellegzetesen etanolban. A reagáltatást általában az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre.
Ha P1 jelentése terc-butil-oxi-karbonil- vagy benzilcsoport, akkor valamely (IX) általános képletű oximvegyület redukálását végrehajthatjuk fémnátriummal egy alkohol, jellegzetesen pentanol jelenlétében, vagy pedig elektrokémiai redukálás útján, amikor egy megfelelő (X) általános képletű aminvegyületet kapunk.
Valamely (XI) általános képletű amidvegyület előállítható úgy, hogy egy megfelelő (X) általános képletű védett aminvegyületet 2-metil-propionsawal vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk. A kondenzálást végrehajthatjuk az amidkötés kialakítására szokásosan alkalmazott módszerekkel, így például a korábbiakban említett 1. és 2. módszerrel. Jellegzetesen úgy járunk el, hogy a savat először aktiváljuk egy karbodiimidet, például 1 -(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimidet használva, adott esetben 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében egy alkalmas oldószerben, így például diklór-metánban, illetve egy alkalmas bázis, így például egy tercier amin, például trietil-amin vagy diizopropil-amin jelenlétében, majd ezután a kapott reakcióképes származékot valamely (X) általános képletű aminnal reagáltatjuk. Alternatív módon a reagáltatást végrehajthatjuk 2-metilpropanoil-kloridot használva egy bázis, például nátrium-karbonát és egy alkalmas oldószer, például diklórmetán jelenlétében.
Valamely (XII) általános képletű triazolszármazék előállítható „one-pot módszerrel, kétlépéses reagáltatásban úgy, hogy először valamely (XI) általános képletű amidvegyületet ecetsav-hidrazíddal kondenzálunk, majd in situ ciklokondenzációt hajtunk végre. Jellegzetes módon az amidot először aktiváljuk foszfor-oxid-trikloriddal egy oldószerben, például kloroformban vagy bázis, például piridin jelenlétében 0 °C hőmérsékleten, majd ezután hajtjuk végre az ecetsav-hidraziddal a kezelést egy alkalmas oldószerben, például kloroformban, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forralva. A reakció teljessé tehető egy sav, így például p-toluolszulfonsav jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például toluolban megemelt hőmérsékleten, azaz például 110 °C hőmérsékleten.
Valamely (XII) általános képletű vegyület védőcsoportját ezután szokásos módon távolíthatjuk el a megfelelő (VIA) általános képletű amin előállítása céljából. Jellegzetes módon ha P1 jelentése benzilcsoport, akkor a védőcsoport eltávolítását katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre, katalizátorként például palládium(ll)-hidroxidot használva egy alkalmas oldószerben, például etanolban ammónium-formiát jelenlétében 70 °C hőmérsékleten. Alternatív módon a védőcsoport eltávolítását végrehajthatjuk katalitikus hidrogénezéssel, katalizátorként szénhordozós palládiumkatalizátort használva egy alkalmas oldószerben, például metanolban, adott esetben egy alkalmas sav, így például p-toluolszulfonsav jelenlétében.
3. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Egy (XIV) általános képletű amid előállítható az amidkötés kialakítására szokásosan alkalmazott módszerekkel, például úgy, hogy valamely, R3 helyén hidrogénatomot hordozó (XIII) általános képletű vegyületet először aktiválunk savkloridként vagy más, a korábbiakban az 1. és 2. módszernél ismertetett módon, majd ezután a (VIA) képletű aminnal végzünk reagáltatást. Alternatív módon az aminnal vagy az utóbbi fémsójával közvetlenül reagáltathatunk valamely (XIII) általános képletű észtert, azaz R3 helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó vegyületet. így tehát a savkloridot és az amint vagy az utóbbi sóját reagáltathatjuk egy alkalmas bázis, így például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, tri4
HU 225 810 Β1 etil-amin vagy Ν,Ν-diizopropil-etil-amin fölöslegének jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például diklórmetánban, etil-acetátban, THF-ben vagy toluolban, kooldószerként víz jelenlétében vagy víz távollétében. Alternatív módon a savat aktiválhatjuk 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloriddal (WCDI), vagy pedig CDI (1,1’-karbonil-diimidazol) vagy DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid) és HOAT (1 -hidroxi-7aza-benztriazol) vagy HOBT (1-hidroxi-benztriazol-hidrát) alkalmazásával, majd az így kapott reakcióképes savszármazékot ezután az aminnal reagáltatjuk egy bázis, például trietil-amin jelenlétében egy oldószerben, például THF-ben, diklór-metánban vagy toluolban. Az észter és az amin vagy az utóbbi fémsója is reagáltatható egy bázis, például trietil-amin jelenlétében, adott esetben egy katalizátor használata mellett, oldószerben, például diklór-metánban, etil-acetátban, THFben vagy toluolban, kooldószerként víz használatával vagy víz távollétében. Alternatív módon az észtert, az amint és egy enzimkatalizátort reagáltathatunk együtt egy oldószerben, például diklór-metánban, etil-acetátban, THF-ben vagy toluolban, kooldószerként víz jelenlétében vagy víz nélkül. Előnyösen a savkloridot, az amint és nátrium-karbonátot reagáltatunk diklór-metán és víz elegyében, vagy pedig a savat N,N’-karbonil-diimidazollal kezeljük egy megfelelő imidazolld előállítása céljából, majd az utóbbit reagáltatjuk az aminnal diklórmetánban trietil-amin jelenlétében.
A (XIV) általános képletű amid ezután redukálható, e célra például egy nukleofil hidrid reagenst vagy egy elektrofil hidrid reagenst használva, vagy pedig katalitikus hidrogénezés útján, vagy pedig egy alkil- vagy arilszilánt használva egy alkalmas átmenetifém-katalizátor jelenlétében, amikor egy megfelelő (I) általános képletű célvegyületet kapunk. E redukálás végrehajtására célszerűen Red-AI márkanevű redukálószert [nátriumbisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid] THF-ben vagy toluolban, vagy pedig boránt THF-ben használunk.
4. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Y jelentése ciano- vagy -CO2R4 vagy -C(O)NHR4 csoport, és az utóbbi két csoportban R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
A (XVI) általános képletű aldehidszármazékok előállítására szolgáló reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (XV) általános képletű észtert, nitrilt, amidot vagy savat (például egy megfelelő reagenssel aktiválva) redukálásnak vetünk alá, például egy hidrid típusú redukálószerrel egy alkalmas oldószerben. Alternatív módon valamely (XV) általános képletű észter, nitril vagy sav (egy megfelelő reagenssel aktiválva) redukálását végrehajthatjuk valamely hidrogénforrással egy alkalmas átmenetifém-katalizátor jelenlétében egy megfelelő oldószerben. Az észter, nitril vagy amid redukálása céljából jellegzetes módon úgy járunk el, hogy egy alumínium- vagy bór-hidridet, például DIBAL-t (diizobutil-alumínium-hidrid), Red-AI márkanevű redukálószert, LiAI[O(terc-Bu)]3 vagy [Me2CHCH(Me)]2BH összegképletű redukálószert használunk egy oldószerben, például THF-ben, diklór-metánban vagy toluolban; vagy pedig egy megfelelő savkloridot reagáltatunk hidrogéngáz-atmoszféra alatt egy átmenetifém-katalizátorral, például szénhordozóra vagy bárium-szulfát-hordozóra felvitt palládiumkatalizátorral egy úgynevezett módosító, például 2,4-dimetil-piridin és egy oldószer, például THF vagy toluol jelenlétében. Előnyösen úgy járunk el, hogy egy észtert DIBAL-redukálószerrel redukálunk diklór-metánban vagy toluolban.
Valamely (I) általános képletű célvegyület előállítható úgy, hogy egy megfelelő (XVI) általános képletű aldehidvegyületet és a (VIA) általános képletű amint vagy az utóbbi valamely sóját reduktív aminálásnak vetjük alá. Jellegzetesen ennél a reagáltatásnál úgy járunk el, hogy az aldehidet 0,8-1,5 mólekvivalens aminnal vagy az utóbbi sójával reagáltatjuk, adott esetben 0,1-3 mólekvivalens mennyiségben vett protikus sav jelenlétében, redukálószerként nátrium-triacetoxi-bórhidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet használva, vagy pedig egy átmenetifém-katalizátort, például palládiumot, platinát vagy ródiumot és egy hidrogénforrást, (gy például molekuláris hidrogént vagy ammónium-formiátot használva egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, acetonitrilben, toluolban, etanolban vagy 2-propanolban. Előnyösen az aldehidet az amin tozilátsójával reagáltatjuk nátrium-triacetoxi-bór-hidrid és nyomnyi mennyiségű ecetsav jelenlétében diklórmetánban a környezet hőmérsékletén. Valamely (XVI) általános képletű aldehid előállítható egy megfelelő (XVIA) általános képletű alkoholból alkalmas oxidálási módszerekkel, így például oxidálószerként DMSO-, kén-trioxid- és piridinalapú komplexet, DMSO és (COCI)2, MnO2 vagy CrO3 keverékét használva egy bázis jelenlétében vagy távollétében egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, toluolban, acetonban vagy acetonitrilben; vagy egy átmenetifém-katalizátort, így például ródium- vagy ruténiumkatalizátort használva bázis jelenlétében vagy távollétében és egy hidridakceptor, így például egy keton jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, acetonban, toluolban vagy acetonitrilben; vagy pedig egy katalitikus oxidálószert, így például TPAP-t (tetrapropilammónium-perrutenát) vagy TEMPO-t (szabad gyökös 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil-oxi) egy szilárd hordozóanyag jelenlétében vagy távollétében, a katalizátorhoz sztöchiometrikus reoxidánst, így például NMO-t (4-metil-morfolin-N-oxid), oxigént, nátrium-hipokloritot vagy nátrium-hlpobromitot használva egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, acetonban, toluolban vagy acetonitrilben. Előnyösen úgy járunk el, hogy DMSO, kén-trioxid és piridin alkotta komplexet használunk trietil-amin jelenlétében diklór-metánban, vagy pedig TEMPÓ, kálium-bromid, nátrium-hipoklorit, víz és diklór-metán kombinációját.
5. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok valamely, Y helyén cianocsoportot hordozó (XV) általános képletű vegyület és a (VIA) képletű amin vagy az utóbbi valamelyik sója reduktív aminálása útján. A redukálást végrehajthatjuk egy hidrogénforrással egy átmenetifém-katalizátort használva adott esetben sav je5
HU 225 810 Β1 lenlétében egy alkalmas oldószerben. Jellegzetes módon úgy járunk el, hogy szénhordozós palládiumkatalizátort vagy platina(IV)-oxidot és egy oldószert, így például metanolt, ecetsavat vagy 2-propanolt használunk.
6. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy a (VIA) képletű amint vagy ennek valamelyik sóját, például savadd íciós sóját vagy fémsóját valamely (XVII) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Z1 jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-oxi-csoport, benzolszulfonil-oxi-csoport vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport - alkilezzük, adott esetben egy bázis és/vagy egy fázistranszfer-katalizátor jelenlétében.
A reagáltatást jellegzetes módon egy bázis, például trietil-amin vagy Ν,Ν-diizopropil-etil-amin; DBU (1,8diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én); vagy egy szervetlen bázis, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy cézium-karbonát jelenlétében; adott esetben egy fázistranszfer-katalizátor jelenlétében és egy oldószerben, például acetonitrilben, DMF-ben (dimetil-formamid), DMSO-ban (dimetilszulfoxid), 1,4-dioxánban, THF-ben vagy toluolban hajtjuk végre. Alternatív módon az amin valamelyik fémsóját (azaz a deprotonált formát) valamely (XVII) általános képletű vegyülettel egy alkalmas oldószerben, így például THF-ben, DMF-ben vagy 1,4-dioxánban reagáltatjuk. Előnyösen a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy az amint valamely (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk DBU alkalmazásával acetonitrilben vagy kálium-karbonátban, továbbá 18-korona-6 jelölésű vegyület (1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán) jelenlétében THF-ben.
7. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon.
A kiindulási anyagként használt (XVIII) általános képletű vegyületek előáll íthatók úgy, hogy valamely (XX) általános képletű vegyületet Mannich-reakcióba viszünk a (VIA) képletű vegyülettel vagy az utóbbi sójával, továbbá formaldehiddel vagy az utóbbival ekvivalens vegyülettel, adott esetben egy sav jelenlétében egy alkalmas oldószerben. Jellegzetes módon úgy járunk el, hogy az amint és a ketont egy savval, például sósavval, kénsavval, p-toluolszulfonsawal vagy ecetsavval és paraformaldehiddel reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például etanolban, metanolban, 2-propanolban vagy DMF-ben; vagy pedig az aminsót (így például hidrokloridsót, szulfátsót vagy tozilátsót) reagáltatjuk ketonnal és paraformaldehiddel egy alkalmas oldószerben, például etanolban, metanolban, 2-propanolban vagy DMF-ben.
Alternatív módon valamely (XVIII) általános képletű vegyületet előállíthatunk úgy, hogy a (VIA) képletű vegyületet vagy ennek valamelyik sóját valamely (XXI) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Z2 jelentése Z1 korábban megadott jelentésénél definiált kilépőcsoport- reagáltatjuk szokásos alkilezési körülmények, például a fenti 6. módszernél ismertetett körülmények között.
Valamely (XIX) általános képletű enamid előállítható úgy, hogy valamely (XVIII) általános képletű vegyületet valamely (XXII) általános képletű amiddal reagáltatunk dehidratálási körülmények között savkatalizátor jelenlétében vagy távollétében egy alkalmas oldószerben; vagy pedig valamely (XVIII) általános képletű vegyületet először hidroxil-aminnal vagy az utóbbi valamelyik sójával reagáltatunk, majd az így kapott köztiterméket valamely (XXIII) általános képletű savanhidriddel reagáltatjuk egy átmenetifém-katalizátor és egy sav jelenlétében alkalmas oldószerben; vagy pedig valamely (XVIII) általános képletű vegyületet először ammóniával vagy az utóbbi sójával reagáltatunk, majd az így kapott köztiterméket valamely (III) általános képletű savval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával szokásos körülmények között. Jellegzetesen valamely (XVIII) általános képletű vegyületet valamely (XXII) általános képletű amiddal reagáltatunk katalitikus mennyiségű sav jelenlétében a víz azeotrop eltávolítása útján, vagy pedig a víz eltávolítására egy dehidratálószert, így például molekulaszitákat használva.
Valamely (I) általános képletű célvegyület előállítható valamely (XIX) általános képletű enamid aszimmetrikus redukálása útján, például e célra 0,001-0,1 mólekvivalens átmenetifémet, így például ródiumot, ruténiumot, palládiumot, platinát, iridiniumot vagy titánt, 0,0001-0,2 mólekvivalens királis ligandumot, például BINAP-ot [2,2-bisz(difenil-foszfino)-1,1’-binaftil], tol-BINAP [2,2-bisz(di-p-tolil-foszfino)-1,1 ’-binaftil], Du-PHOS [1,2-bisz(2,5-dimetil-foszfolano)-benzol] vagy PennPhos (P,P’-1,2-fenilén-bisz(endo-2,5-dimetil-7-foszfabiciklo[2.2.1]heptán) megnevezésű királis ligandumot, egy hidrogéndonort, például molekuláris hidrogént, fenil-szilánt, 2-propanolt vagy ammónium-formiátot, továbbá egy alkalmas oldószert, így például metanolt, etanolt, acetonitrilt, toluolt, etil-acetátot, 2-propanolt vagy THF-et használva 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet között, adott esetben megemelt nyomáson.
8. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a 6. reakcióvázlatban bemutatott módon. E reagáltatássorozat értelmében valamely (XVIII) általános képletű ketont egy megfelelő (HA) általános képletű racém aminná alakítunk át szokásos körülmények között végrehajtott reduktív aminálás útján, ammóniát vagy az utóbbival ekvivalens vegyületet és egy redukálószert alkalmas oldószerben használva.
Valamely (HA) általános képletű racém amin rezolválható szokásos módon, e célra klasszikus, kinetikus vagy dinamikus rezolválási módszereket alkalmazva egy megfelelő (II) általános képletű amin előállítása céljából.
Valamely (II) általános képletű amin valamely (I) általános képletű célvegyületté alakítható a korábbiakban ismertetett 1. és 2. módszer szerint.
Alternatív módon valamely (HA) általános képletű racém amint átalakíthatunk valamely (I) általános képletű célvegyületté egy megfelelő (III) általános képletű vegyületet vagy az utóbbi egy alkalmas reakcióképes származékát használva egy királis katalizátor jelenlétében, adott esetben a nemkívánatos izomer racemizálására alkalmas katalizátort is használva egy alkalmas oldószerben.
HU 225 810 Β1
Valamely (II) általános képletű amin vagy az utóbbi valamelyik fémsója (azaz deprotonált formája) átalakítható valamely (I) általános képletű célvegyületté valamely (XXIV) általános képletű észterrel - a képletben R5 jelentése észterképző csoport, így például 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - végzett reagáltatás útján. Jellegzetesen ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az észtert és az amint vagy az utóbbi valamelyik fémsóját fölöslegben vett bázis, például trietilamin, továbbá adott esetben katalizátor jelenlétében reagáltatjuk oldószerben, például diklór-metánban, etilacetátban, THF-ben vagy toluolban, kooldószerként víz jelenlétében vagy távollétében; vagy pedig az észtert és az amint egy enzimkatalizátor jelenlétében reagáltatjuk oldószerben, például diklór-metánban, etilacetátban, THF-ben vagy toluolban, kooldószerként víz jelenlétében vagy távollétében.
A fentiekben ismertetett összes reagáltatás, illetve az új kiindulási anyagok előállítására az előzőekben ismertetett módszer hagyományos és egyszerűen beszerezhető reagensekkel végrehajtható, az adott területen jártas szakember számára jól ismert reakciókörülmények között, továbbá az előállítani kívánt termékek elkülönítésére szolgáló módszerek is jól ismertek az adott területen jártas szakember számára, illetve megismerhetők a későbbiekben ismertetésre kerülő példákból és referenciapéldákból.
Valamely (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sója egyszerűen előállítható úgy, hogy összekeverjük egy megfelelő (I) általános képletű vegyület és az előállítani kívánt sónak megfelelő sav oldatait. A só kicsapódhat az oldatból, majd szűréssel elkülöníthető, vagy pedig a só az oldószer elpárologtatósa útján különíthető el.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik hasznos vegyületek, mivel farmakológiái aktivitást fejtenek ki állatoknál, illetve az emberekben. Közelebbről ezek a vegyületek felhasználhatók olyan megbetegedések kezelésére, amelyek esetében a CCR5 receptorok modulálása megtörténik. Az ilyen típusú megbetegedések közé tartozik a HIV-fertőzés, a HIV-vel genetikailag rokon retrovirális fertőzések, AIDS vagy gyulladásos megbetegedések. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik beadhatók önmagukban vagy kombinációs terápia részeként.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók légzőszervi rendellenességek, beleértve felnőttkori légzőszervi distressz-szindrómát (ARDS), bronchitist, krónikus bronchitist, krónikus obstruktív tüdőmegbetegedést, cisztás fibrózist, asztmát, kötőszöveti gázgyülemet, szénanáthát és krónikus sinusitist, kezelésére. A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető egyéb megbetegedések közé tartoznak azok, amelyeknél a különböző szervek között a T-sejtek közlekedése bármilyen módon megerősíti, befolyásolja ezeket a megbetegedéseket, vagy bármely más módon korrelál az ilyen megbetegedésekkel. Feltételezzük, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók ilyen állapotok kezelésére, de különösen - bár korlátozás nélkül a CCR5 vagy CCR5 kemokinek valamilyen módon való korrelálásával kapcsolatos következő megbetegedésekre: gyulladásos bélbetegség, beleértve a Crohnkórt és fekélyes vastagbélgyulladást; sclerosis multiplex; reumás ízületi gyulladás, szervkilökődés, közelebbről - korlátozás nélkül - vese- és tüdőbeültetések; méhnyálkahártya-gyulladás, I. típusú diabétesz, vesemegbetegedések, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, gyulladásos tüdőmegbetegedések vagy krónikus szívelégtelenség. A kemokinek és kemokinreceptor-blokkolók lehetséges alkalmazásai vonatkozásában a legutóbbi időkben Cascieri, M. A. és Springer, M. S. adtak áttekintést a „The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress fór therapeutic intervention című cikkükben, amely megjelent a Curr. Opin. Chem. Bioi., 4(4), 420-7 (2000. augusztus) szakirodalmi helyen.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik HIV-fertőzés inhibitoraiként történő hasznosítása demonstrálható a szakirodalomból ismert egy vagy több módszerrel, így például HIV-mikrokultúra-vizsgálatokat végezve Dimitrov és munkatársai által a J. Clin. Microbiol., 28, 734-737 (1990) szakirodalmi helyen, illetve úgynevezett pszeudotípusú HIV-riporter-vizsgálatot végezve Connor és munkatársai által a Virology, 206(2), 935-944 (1995) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik kemoklnreceptoraktivitást moduláló képessége demonstrálható a szakirodalomból e célra ismert módszerekkel, így például az úgynevezett CCR5 megkötési vizsgálatot elvégezve, melyet Combadiere és munkatársai ismertetnek a J. Leukoc. Bioi., 60, 147-152 (1996) szakirodalmi helyen és/vagy az ugyanezen szerzők által ismertetett intracelluláris kalciummobilizációs vizsgálatokat elvégezve. Az adott esetben figyelembe veendő receptort kifejező sejtvonalak közé tartoznak ezt a receptort, így például PM-1 receptort természetesen kifejezők, vagy IL-2 stimulált perifériális vér limfociták (PBL) vagy egy rekombináns receptor, például CHO, 300.19, L1.2 vagy HEK-293 kifejezésére megalkotott sejtvonalak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek beadhatók önmagukban, rendszerint azonban megfelelő, gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban kerülnek beadásra. Az utóbbi anyagokat a beadás tervezett módjától, illetve a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattól függően választhatjuk meg.
[gy például az (I) általános képletű vegyületek beadhatók orálisan, bukkálisan vagy szublingválisan tabletták, kapszulák, többrészes készítmények, gélek, filmek, ovulumok, elixírek, oldatok vagy szuszpenziók formájában, mely készítmények mindegyike tartalmazhat ízesítőszereket vagy színezékeket, illetve úgy lehetnek kialakítva, hogy azonnali, késleltetett, módosított, pulzált vagy szabályozott hatóanyag-leadásra legyenek alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületek beadhatók továbbá gyorsan diszpergálódó vagy gyorsan oldódó dózisformákban vagy nagy energiájú disz7
HU 225 810 Β1 perziók vagy bevonattal ellátott részecskék formájában. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények lehetnek bevonatos formában vagy bevonat nélküli formában, kívánság szerint.
Az ilyen szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmények, így például a tabletták, tartalmazhatnak olyan segédanyagokat, mint például a mikrokristályos cellulóz, laktóz, nátrium-citrát, kalcium-karbonát, dibázikus kalcium-foszfát, glicin és keményítő (előnyösen burgonya-, kukorica- vagy tápiókakeményítő), továbbá szétesést elősegítő szereket, így például nátrium-keményítő-glikolátot, kroszkarmellóz-nátriumot és bizonyos komplex szilikátokat; és granuláló kötőanyagokat, így például poli(vinil-pirrolidon)-t, hidroxi-propil-metil-cellulózt (HPMC), hidroxi-propil-cellulózt (HPC), szacharózt, zselatint és agaragart. Járulékosan hasznosíthatunk csúsztatószereket, így például magnézium-sztearátot, sztearinsavat, glicerin-behenátot és talkumot.
Általános készítmény-előállítási példa
Egy tabletta jellegzetesen 0,01 mg és 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, míg a többi komponens össztömege 50 mg és 1000 mg közötti. A következőkben egy 10 mg-os tabletta összetételét adjuk meg példaszerűen.
Komponens Tömeg%
(I) általános képletű vegyület vagy sója 10,000*
Laktóz 64,125
Keményítő 21,375
Kroszkarmellóz-nátrium 3,000
Magnézium-sztearát 1,500
*=a hatóanyag aktivitásától függően beállított mennyiség
A tabletták jól ismert módszerekkel, így például közvetlen sajtolással vagy nedves- vagy szárazgranulálással állíthatók elő. A tablettamag be lehet vonva megfelelő bevonatokkal.
Hasonló típusú szilárd készítményeket hasznosíthatunk mint zselatin vagy HPMC-kapszulák tölteteit. Ilyen vonatkozásában az előnyös gyógyszergyártási segédanyagok közé tartozik a laktóz, keményítő, cellulóz, tejcukor vagy nagy molekulatömegű polietilénglikolok. Vizes szuszpenziók és/vagy elixírek előállítása céljából a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket különböző édesítőszerekkel vagy ízesítőszerekkel, színezékekkel vagy festékekkel, emulgeálóés/vagy szuszpendálószerekkel és hígítószerekkel, így például vízzel, etanollal, propilénglikollal és glicerinnel, illetve ezek kombinációival együtt hasznosíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek beadhatók továbbá parenterálisan, így például intravénásán, intraarteriálisan, intraperitoneálisan, intratekálisan, intraventrikulárisan, intrauretrálisan, intraszternálisan, intrakraniálisan, intramuszkulárisan vagy szubkután, vagy pedig hasznosíthatók infúziók vagy tű nélküli injekciók formájában. Az ilyen parenterális beadás céljából a találmány szerinti vegyületeket a leginkább célszerűen olyan steril vizes oldatok formájában hasznosítjuk, amelyek tartalmazhatnak további komponenseket, így például az oldatot vérrel izotóniássá tevő mennyiségű sókat vagy glükózt. A vizes oldatok célszerűen pufferoltak (előnyösen 3 és 9 közötti pH-értékre pufferoltak) lehetnek. Célszerűen alkalmazható parenterális készítményeket általában steril körülmények között állítunk elő az adott területen jártas szakember számára jól ismert gyógyszergyártási módszereket alkalmazva. A humángyógyászatban az orális vagy parenterális beadás esetén az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik napi dózisszintje 0,01 mg/testtömeg-kg és 30 mg/testtömeg-kg (egyetlen vagy megosztott dózisban) között változik, előnyösen 0,01 mg/testtömeg-kg és 15 mg/testtömeg-kg között. A tabletták tehát 1 mg és 0,5 mg közötti mennyiségben tartalmazzák az alkalmazandó vegyületet önmagában vagy kettő vagy több más hatóanyaggal kombinációban. Az orvos minden esetben képes meghatározni azt az aktuális dózist, amely a leginkább célszerű egy adott beteg esetén, illetve változhat a beteg korától, testtömegétől és az adott kezelés során az adott hatóanyag alkalmazására adott válaszától függően. A fentiekben megadott dózisok egy átlagos esetre példaszerűen megadott értékek. Szakember számára érthető, hogy egyes esetekben szükség lehet nagyobb vagy kisebb dózistartományok alkalmazására.
Az orális beadást előnyösnek tartjuk. Előnyösen a beadást közvetlenül azt megelőzően hajtjuk végre, hogy a gyógyhatást biztosítani kívánjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik beadhatók továbbá intranazálisan vagy inhalálás útján, és e célra hasznosíthatók száraz poros inhalálóberendezésekben az aeroszol típusú permet formájában megfelelő, nyomás alá helyezhető tartályokban, permezetőberendezésekben vagy szóróberendezésekben, egy alkalmas hajtógáz, így például diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluoretán, egy hidrofluor-alkán, így például 1,1,1,2-tetrafluoretán (HFA 134A márkanév alatt ismert), vagy 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propán (HFA 227EA márkanév alatt ismert), szén-dioxid vagy más alkalmas gáz használata mellett vagy használata nélkül. Nyomás alatt tartott aeroszol esetében a dózisegység meghatározható előre számított mennyiségű aeroszolt leadni képes szelep alkalmazásával. A nyomás alatt tartott tartály, permetezőberendezés vagy szóróberendezés a hatóanyagot oldat vagy szuszpenziók formájában tartalmazhatja, azaz hasznosíthatjuk etanol és a hajtóanyag mint oldószer elegyét, mely elegy adott esetben egy csúsztatót, így például szorbitán-trioleátot tartalmaz. Inhaláló- vagy belélegzőberendezésekben hasznosított kapszulák és patronok (beleértve például a zselatinból készülteket) úgy készíthetők el, hogy az adott (I) általános képletű vegyület és egy megfelelő por alakú bázis, így például laktóz vagy keményítő porkeverékét tartalmazzák.
Az aeroszol vagy száraz por típusú készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy mindegyik kimért dózis vagy „puff’ 1 pg és 10 mg közötti mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmazzon a betegnek történő beadás céljából. A napi összdózis egy aeroszol esetén 1 pg és 20 mg közötti lehet, mely dózis beadható egyetlenegyszer vagy - gyakrabban - megosztva a nap során.
HU 225 810 Β1
Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik beadhatók kúpok vagy pesszáriumok formájában, vagy pedig alkalmazhatók topikálisan gél, hidrogél, öblítővíz, oldat, krém, kenőcs vagy szórópor formájában. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik hasznosíthatók dermálisan vagy transzdermálisan is, például bőrtapasz formájában. Felhasználhatók továbbá ezek a vegyületek pulmonáris vagy rektális úton is.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók okulárisan is, közelebbről a szem gyulladásos állapotai vagy más megbetegedései kezelésére. Oftalmikus alkalmazás céljából a találmány szerinti vegyületeket hasznosíthatjuk például mikronizált szuszpenziók formájában, amelyek izotóniásak, pH-értékük be van állítva és steril konyhasó alapúak, vagy pedig hasznosíthatunk olyan oldatokat, amelyek izotóniásak, pH-értékük be van állítva és steril konyhasóoldat alapúak, illetve adott esetben konzerválószert, így például benzil-alkónium-kloridot tartalmazhatnak. Alternatív módon ezek az oftalmikus készítmények elkészíthetők kenőcsként, például petrolátumot alkalmazva.
A bőrre történő topikális alkalmazás esetén a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik elkészíthetők olyan megfelelő kenőcsök formájában, amelyeknél a hatóanyag szuszpendálva vagy oldva van például egy vagy több következő komponens keverékében: ásványolaj, folyékony petrolátum, fehér petrolátum, propilénglikol, poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén), emulgeálóviasz és víz. Alternatív módon a találmány szerinti vegyületek elkészíthetők alkalmas öblítővizek vagy krémek formájában, amikor a hatóanyagok szuszpendálva vannak, vagy fel vannak oldva a következőkben felsorolt komponensek közül egy vagy több keverékében: ásványolaj, szorbitán-monosztearát, polietilénglikol, cseppfolyós paraffin, polysorbate 60, cetil-észter-alapú viaszok, cetearil-alkohol, 2-oktil-dodekanol, benzil-alkohol és víz.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hasznosíthatók továbbá ciklodextrinekkel kombinációban. A ciklodextrinek ismert módon alkalmasak arra, hogy gyógyszermolekulákkal inklúziós és nem inklúziós komplexeket képezzenek. Egy gyógyszerhatóanyagciklodextrin komplexképzése módosíthatja a gyógyszermolekula oldékonyságát, oldási sebességét, biológiai hozzáférhetőségét és/vagy stabilitását. A gyógyszerciklodextrin komplexek általában hasznosíthatók a legtöbb típusú gyógyászati készítménynél és beadási módszernél. A hatóanyaggal való közvetlen komplexképzés egy alternatívájaként a ciklodextrin hasznosítható mint járulékos segédanyag, így például mint hordozóanyag, hígítóanyag vagy szolubilizálószer. A leggyakrabban α-, β- és γ-ciklodextrineket hasznosítunk, ezekre célszerű példákat ismertetnek a WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 és WO-A-98/55148 számú nemzetközi közrebocsátási iratokban.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyászatilag elfogadható sóiknak az az előnye, hogy szelektívebbek, hatásuk gyorsabban lép fel, hatékonyabban, stabilabbak és metabolizmussal szemben jobban ellenállók, mint a technika állása szerint ismert vegyületek, illetve további előnyösebb tulajdonságokkal bírnak.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények miként említettük - tartalmazhatnak a találmány szerinti vegyületeken túlmenően járulékos terápiás ágenseket és hatóanyagokat. Az ilyen, többféle hatóanyaggal végzett kezelést gyakran kombinációs terápiaként említik, az ilyen kombinációs terápia felhasználható bármely olyan megbetegedés vagy kóros állapot kezelésére és megelőzésére, amelyet CCR5 kemokinreceptor-modulálás, közelebbről az emberi immunhiányos vírus (HÍV) által okozott fertőzés közvetít vagy ezzel kapcsolatos. A hatóanyagok ilyen kombinált alkalmazása különösen aktuális a humán immunhiányos vírus, azaz HÍV és ezzel rokon patogén retrovírusok által okozott fertőzés és szaporodás megelőzésére és kezelésére olyan humán egyedeknél, amelyek ilyen kezelést igényelnek, illetve fennáll az a veszély, hogy a későbbiekben ilyen kezelést igényelni fognak. A szakirodalomból ugyanis jól ismert az a jelenség, hogy az ilyen retrovirális patogének képesek viszonylag rövid időn belül olyan törzsekké átalakulni, amelyek ellenállóak bármely egyetlen hatóanyagos terápiával szemben.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik mint CCR5 kemokinreceptor-moduláló vegyületek mellett más hatóanyagok alkalmazását szükségessé tevő terápiás hatékonysági igény mellett további olyan tényezők ismeretesek, amelyek igénylik vagy nagymértékben ajánlottá teszik hatóanyag-kombinációkkal végzett kezelés alkalmazását, éspedig olyan hatóanyag-kombinációkkal, ahol a hatóanyagok kiegészítik, illetve segítik a találmány szerinti vegyületek CCR5 kemokinreceptor-moduláló hatását. Az ilyen járulékos kezelés során alkalmazható kiegészítő hatóanyagok közé tartoznak olyan hatóanyagok, amelyek - a CCR5 kemokinreceptor-modulálás által közvetített vagy ezzel kapcsolatos megbetegedés vagy kóros állapot közvetlen kezelése vagy megelőzése helyett - olyan megbetegedéseket vagy kóros állapotokat kezelnek, amelyek az alapvetően jelentkező, CCR5 kemokinreceptor által közvetített megbetegedés vagy kóros állapot közvetlen következményei, vagy közvetett módon ezzel összefüggnek. így például ha az alapvető, CCR5 kemokinreceptor által közvetített megbetegedés vagy kóros állapot HlV-fertőzés és multiplikáció, akkor szükséges lehet, vagy legalábbis kívánatos olyan alkalmazkodó fertőzések, neoplazmák és más állapotok kezelése, amelyek a kezelendő beteg immunrendszerének sérültségéből adódóan jelentkeznek. Az (I) általános képletű vegyületekkel és gyógyászatilag elfogadható sóikkal együtt hasznosíthatók olyan más hatóanyagok, amelyek például képesek az immunstimulálást javítani vagy olyan fájdalmat és gyulladást kezelni, amelyek kísérik a kialakuló és már kialakult HIV-fertőzést.
így tehát gyógyászati alkalmazásuk során a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és gyó9
HU 225 810 Β1 gyászatilag elfogadható sóikat hasznosíthatjuk úgynevezett monoterápia alkalmazásával, de hasznosíthatjuk úgynevezett multiterápia alkalmazásával, amikor egy vagy több találmány szerinti (I) általános képletű vegyülettel vagy gyógyászatilag elfogadható sójával egyidejűleg egy vagy több ismert terápiás hatóanyagot, például a következőkben részletesen ismertetett hatóanyagokat adunk be a kezelendő beteg szervezetébe.
Az (I) általános képletű vegyületek valamelyikével vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak valamelyikével végzett kezelés olyan kombinatív kezelés lehet, ahol a különböző hatóanyagokat egyidejűleg vagy egymás után juttatjuk a szervezetbe. A találmány szerinti vegyületek mellett hasznosíthatunk egy vagy több HIV-proteáz-inhibitort és/vagy HÍV reverz transzkriptáz inhibitort, amelyeket előnyösen a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTi) osztályából választunk meg. Ilyen inhibitor lehet például - korlátozás nélkül - a nevirapine, delavirdine és efavirenz. A nukleozid/nukleotid inhibitorok közül - korlátozás nélkül megemlíthetjük a zidovudine-t, didanosine-t, zalcitabine-t, stavudine-t, lamivudine-t, abacavirt, adefovirt és dipivoxiit. A proteázinhibitorokra - korlátozás nélkül megemlíthetjük az indinavirt, ritonavirt, saquinavirt, nelfinavirt, lopinavirt és amprenavirt. A fentiekben említett előnyös kombinatív alkalmazás során hasznosítható további hatóanyagok közé tartoznak az inhibitorok korábbiakban ismertetett osztályaiból bármely jelenleg ismert vagy a későbbiekben felismerésre kerülő hatóanyagok, így például az FTC, PMPA, fozivudine, tidoxil, talviraline, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 és KNI-764. A találmány egy előnyös kiviteli alakját jelentik továbbá az olyan kombinációk, ahol valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját egy olyan járulékos terápiás ágenssel hasznosítjuk együtt, amely külsődleges kezelésre alkalmas, mimellett az ilyen járulékos terápiás ágens lehet az úgynevezett proliferációs inhibitorok csoportjába tartozó egy vagy több vegyület, így például hidroxi-karbamid; immunomodulátor, így például sargramostim és interferon vagy interferonszármazékok különböző formái; fúziós inhibitorok, így például AMD-3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 és más kemokinreceptor agonisták/antagonisták; tachykininreceptor-modulátorok, így például NK1 antagonisták; integrázinhibitorok, például AR-177; RNaseH-inhibitorok; virális transzkripció és RNS-replikáció inhibitorai; és más olyan ágensek, amelyek gátolják a vírusfertőzést, vagy különböző mechanizmusok útján HIV-fertőzött egyéneknél javítják ezek állapotát.
A HIV-fertőzések megelőzése céljából vagy HIV-vírussal potenciálisan vagy ténylegesen fertőzött avirémikus és aszimptomatikus egyéneknél a kezelés előnyös módszerei közé tartozik - bár nincs erre korlátozva - a következő csoportokba tartozó vegyületek közül egymástól függetlenül megválasztva egy vagy több beadása: (i) valamely (I) általános képletű vegyület; (ii) az (i) csoportbeli vegyület mellett egy NNRTI; (iii) valamely (i) csoportbeli vegyület mellett kettő NRTI; (iv) a (ii) kombináció mellett egy NRTI; és (v) a (iii) és (iv) kombinációkban NRTI helyett a proteázinhibitorok csoportjából megválasztott vegyület.
Kimutatható virémiában vagy abnormálisán alacsony CD4-szinttől szenvedő HIV-fertőzött egyének terápiájára az előnyös módszer abban áll, hogy a következőkben felsoroltak valamelyikét járulékosan végrehajtjuk: (vi) a fenti (i) kezelést alkalmazzuk a kimutatott HIV-fertőzések terápiájára szokásosan javasolt kezdeti kezelés mellett; az utóbbi vonatkozásában lásd http://hivatis.org/trtgdlns.html. Az ilyen szokásos kezelés körébe tartozik - azonban nincs erre korlátozva két NRTI kombinációjában a proteázinhibitorok osztályába tartozó ágens alkalmazása; és (vii) a kimutatott HIV-fertőzések terápiájára szokásosan ajánlott kezdeti kezelési módszerek valamelyike (lásd például http://hivatis.org/trtgdlns.html), ahol vagy a proteázinhibitorkomponens, vagy az NRTI közül az egyik vagy mindkettő helyettesítve van valamelyik találmány szerinti (I) általános képletű vegyülettel.
Olyan egyéneknél, amelyeknél az antivirális terápia hatástalannak bizonyult, a HIV-fertőzés terápiájára előnyös módszereket említünk a továbbiakban, amelyek közül valamelyik alkalmazható: (viii) a fenti (i) pont szerinti kezelés járulékosan az ilyen betegek terápiájára szokásosan javasolt kezelések mellett, lásd például http://hivatis.org/trtgdlns.html; és (ix) sikertelen antiretrovirális terápia utáni betegek szokásosan ajánlott kezdeti kezelése (ilyen vonatkozásában lásd http://hivatis.org/trtgdlns.html), ahol a proteázinhibitor-komponensek valamelyikét vagy az NRTI közül az egyiket vagy mindkettőt helyettesítjük valamelyik találmány szerinti (I) általános képletű vegyülettel.
A fentiekben említett előnyös kombinált kezelések esetén valamely találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet és más terápiásán hatékony vegyületet beadhatunk külön-külön előállított dózisegységekben vagy egyetlen dózisegységben, illetve a beadás történhet egymást követően vagy egyidejűleg. így tehát a kombináció egyik ágense beadható a másik ágenst vagy ágenseket megelőzően, egyidejűleg vagy ezt követően.
Szakember számára érthető, hogy a fentiekben említett „kezelés” kifejezés alatt egyaránt értünk gyógyító, enyhítő és megelőző kezelést.
A fentiek alapján a találmány a következőkre vonatkozik:
- valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátjaik;
- eljárások az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy ezek szolvátjai előállítására;
- gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy ezek szolvátját tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt;
- valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek szolvátjai
HU 225 810 Β1 vagy ilyen vegyületek valamelyikét tartalmazó gyógyászati készítmény alkalmazása gyógyszerként;
valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy ilyen vegyületek valamelyikét tartalmazó gyógyászati készítmény alkalmazása CCR5 receptorok modulálásával kapcsolatos rendellenesség kezelésére; valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy ilyen vegyületek valamelyikét tartalmazó gyógyászati készítmény alkalmazása HÍV, HIV-vel genetikailag rokon retrovirális fertőzés, AIDS vagy gyulladásos megbetegedés kezelésére;
valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy ilyen vegyületek valamelyikét tartalmazó gyógyászati készítmény alkalmazása légzőszervi rendellenesség, beleértve felnőttkori légzőszervi distressz-szindróma (ARDS), bronchitis, krónikus bronchitis, krónikus obstruktív tüdőbetegség, cisztás fibrózis, asztma, emphysema, szénanátha vagy krónikus sinusitis kezelésére; valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy ilyen vegyületek valamelyikét tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazása gyulladásos bélbetegségek, beleértve a Crohn-kórt és fekélyes vastagbélgyulladást; sclerosis multiplex; reumás ízületi gyulladás, szervkilökődés, közelebbről - korlátozás nélkül - vese- és tüdőbeültetések, méhnyálkahártya-gyulladás, I. típusú diabétesz, vesemegbetegedések, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, gyulladásos tüdőmegbetegedések vagy krónikus szívelégtelenség kezelésére; valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja alkalmazása ilyen vegyületek valamelyikét tartalmazó, CCR5 receptorok modulálásával kapcsolatos rendellenesség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására; valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja alkalmazása HÍV, HIV-vel genetikailag rokon retrovirális fertőzés, AIDS vagy gyulladásos megbetegedés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására; valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja alkalmazása légzőszervi rendellenesség, beleértve felnőttkori légzőszervi distressz-szindróma (ARDS), bronchitis, krónikus bronchitis, krónikus obstruktív tüdőbetegség, cisztás fibrózis, asztma, emphysema, szénanátha vagy krónikus sinusitis kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására; valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja alkalmazása gyulladásos bélbetegségek, beleértve a Crohn-kórt és fekélyes vastagbélgyulladást; sclerosis multiplex; reumás ízületi gyulladás, szervkilökődés, közelebbről korlátozás nélkül - vese- és tüdőbeültetések, méhnyálkahártya-gyulladás, I. típusú diabétesz, vesemegbetegedések, krónikus hasnyálmirigygyulladás, gyulladásos tüdőmegbetegedések vagy krónikus szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására;
- kezelési módszer emlősnél olyan rendellenesség kezelésére, amelynél CCR5 receptorok modulálásra kerülnek, melynek során az emlőst valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy ilyen vegyületek valamelyikét tartalmazó gyógyászati készítmény hatásos mennyiségével kezelik;
- kezelési módszer emlősnél HÍV, HIV-vel genetikailag rokon retrovirális fertőzés, AIDS vagy gyulladásos megbetegedés kezelésére, amelynek során az emlőst valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy ilyen vegyületek valamelyikét tartalmazó gyógyászati készítmény hatásos mennyiségével kezelik;
- kezelési módszer emlősnél légzőszervi rendellenesség, beleértve felnőttkori légzőszervi distressz-szindróma (ARDS), bronchitis, krónikus bronchitis, krónikus obstruktív tüdőbetegség, cisztás fibrózis, asztma, emphysema, szénanátha vagy krónikus sinusitis kezelésére, amelynek során az emlőst valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy ilyen vegyületek valamelyikét tartalmazó gyógyászati készítmény hatásos mennyiségével kezelik;
- kezelési módszer emlősnél gyulladásos bélbetegségek, beleértve a Crohn-kórt és fekélyes vastagbélgyulladást; sclerosis multiplex; reumás ízületi gyulladás, szervkilökődés, közelebbről korlátozás nélkül - vese- és tüdőbeültetések, méhnyálkahártya-gyulladás, I. típusú diabétesz, vesemegbetegedések, krónikus hasnyálmirigygyulladás, gyulladásos tüdőmegbetegedések vagy krónikus szívelégtelenség kezelésére, amelynek során az emlőst valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy ilyen vegyületek valamelyikét tartalmazó gyógyászati készítmény hatásos mennyiségével kezelik;
- (II), (HA), (VII), (VIA), (XII), (XIV), (XVIII) és (XIX) általános képletű köztitermékek.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezekben a példákban a következő rövidítéseket használjuk:
MS=tömegspektrum
NMR=nukleáris mágneses magrezonancia-spektrum
Me=metilcsoport
HU 225 810 Β1
1. példa
N-{( 1 S)-3-[3-(3-lzopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)exo-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -fenil-propil}ciklobutánkarboxamid - (XXV) képletű vegyület
250 mg (0,68 mmol), a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 130 μΙ (1,37 mmol) ciklobutánkarbonsav 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,15 g (0,88 mmol), polimerhez kötött N-benzil-N'-ciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve diklór-metán, metanol és 0,88 g/cm3 fajsúlyú tömény ammónium-hidroxid-oldat 1:0:0 és 95:5:0,5 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 200 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű habként.
Elemzési eredmények a C27H3gN5O.0,2 CH2CI2 képlet alapján:
számított: C%=70,01, H%=8,51, N%=15,01;
talált: C%=69,98, H%=8,67, N%=14,89.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,40 (6H, d), 1,63 (4H, m), 1,85-2,45 (14H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,39 (2H, m), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,35 (1H,m), 7,15-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 450,3 (MH+).
Fajlagos forgatóképesség: [a]D=-34,0° (c=0,10%,
MeOH).
2. példa
N-{(1 S)-3-[3-(3-lzopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)exo-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-íl]-1 -fenil-propil}ciklopentánkarboxamid - (XXVI) képletű vegyület
300 mg (0,82 mmol), a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület, 10 mg (74 pmol) hidroxi-benztriazol-hidrát és 300 mg (1,07 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-metojodid 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 115 μΙ (1,06 mmol) ciklopentánkarbonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten három órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve diklór-metán, metanol és 0,88 g/cm3 fajsúlyú tömény vizes ammónium-hidroxidoldat 1:0:0 és 96:4:0,4 közötti térfogatarányú elegyeível. így 330 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű habként.
Elemzési eredmények a C28H41N5O.0,25 CH2CI2 képlet alapján:
számított: C%=69,98; H%=8,63; N%=14,44;
talált: C%=69,73; H%=9,00; N%=14,09.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,35 (6H, d),
1,51-2,04 (16H, m), 2,17 (2H, m), 2,39 (2H, m),
2,45 (4H, m), 2,95 (1H, m), 3,36 (2H, s), 4,25 (1H, m), 5,09 (1H, m), 6,12 (1H, m), 7,20-7,33 (5H, m). LRMS: m/z 464,8 (MH+).
Fajlagos forgatőképesség: [a]D=-29,21° (c=0,10%,
MeOH).
Olvadáspont: 68-70 °C.
3. példa
N-{( 1 S)-[3-(3-lzopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)exo-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenil-propil}-4,4,4trifluor-butánamid - (XXVII) képletű vegyület
100 mg (0,27 mmol), a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 45 mg (0,32 mmol) 4,4,4-trifluor-butánkarbonsav 4 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 370 mg (0,336 mmol), polimerhez kötött N-benzil-N'-ciklohexilkarbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve diklór-metán, metanol és 0,88 g/cm3 fajsúlyú tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1:0:0 és 95:5:0,5 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 75 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű habként.
Elemzési eredmények a C26H36N5OF3.0,25 CH2CI2 képlet alapján:
számított: C%=61,48; H%=7,17; N%=13,66;
talált: C%=61,55; H%=7,46; N%=13,62.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,39 (6H, d), 1,65 (5H, m), 1,98 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,15-2,29 (2H, m), 2,43 (5H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, s), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,94 (1H, m), 7,28 (3H, m), 7,36 (2H, m).
LRMS: m/z 492,3 (MH+).
Fajlagos forgatóképesség: [a]D=-32,41° (c=0,10%,
MeOH).
4. példa
N-{(1S)-3-[3-(3-lzopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)exo-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenil-propil}-4,4difluor-ciklohexánkarboxamid - (XXVIII) képletű vegyület
100 mg (0,27 mmol), a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 50 mg (0,30 mmol) 4,4-difluor-ciklohexánkarbonsav 4 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 500 mg (0,545 mmol), polimerhez kötött N-benzil-N’-ciklohexilkarbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve diklór-metán, metanol és 0,88 g/cm3 fajsúlyú tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1:0:0 és 95:5:0,5 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 67 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű habként.
HU 225 810 Β1
Elemzési eredmények a C29H41N5OF2.1,36 H2O képlet alapján:
számított: C%=64,72; H%=8,19; N%=13,01;
talált: C%=64,68; H%=7,88; N%=12,65.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,39 (6H, d),
1,61-2,18 (19H, m), 2,28 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,85 (1H, m), 3,36 (2H, széles d), 4,28 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,48-6,61 (1H, széles m), 7,23 (3H, m),
7,36 (2H, m).
LRMS: m/z 514,4 (MH+).
PXRD-elemzés (röntgendiffrakciós vizsgálat) azt mutatja, hogy a termék az „A forma és „B forma” névvel ellátott polimorfok keveréke. A tiszta A forma és B forma egykristályai elkülöníthetők és azonosíthatók. Az A forma és B forma röntgendiffrakciós adatait a későbbiekben az 1. vizsgálati példában fogjuk megadni.
5. példa
N-{(1S)-3-[3-(3-lzopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)exo-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-(3-fluor-fenil)-propil}4,4-difluor-ciklohexánkarboxamid - (XXIX) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő 200 mg (0,52 mmol), a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületből és 128 mg (0,79 mmol) 4,4,-difluor-ciklohexánkarbonsavból 160 mg mennyiségben.
Elemzési eredmények a C29H40N5OF3.0,7 H2O képlet alapján:
számított: C%=64,00; H%=7,67; N%=12,87;
talált: C%=64,25; H%=7,67; N%=12,53.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,39 (6H, d),
1,60-2,35 (19H, m), 2,42-2,60 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,98 (1H, m), 3,40 (2H, széles d), 4,32 (1H, m), 5,14 (1H, m), 6,79 (1H, széles m), 6,97 (2H, m), 7,05 (1H,m), 7,31 (1H, m).
LRMS: m/z 532 (MH+).
6. példa
N-{(1S)-3-[3-(3-lzopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilexo-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-1 -fenil-propil}-4,4difluor-ciklohexánkarboxamid - (XXVIII) képletű vegyület
176 g (0,48 mmol), a 20. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 1,76 I diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,76 I telített vizes nátrium-karbonát-oldatot és 1,76 I vizet, amikor exoterm reakció figyelhető meg. A reakcióelegyet ezután 15 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadjuk 131,6 g (0,72 mmol), a 14. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 500 ml toluollal készült oldatát. Ekkor is exoterm reakció figyelhető meg. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Az ekkor elvégzett HPLC-elemzés azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált. Ezután a reakcióelegyhez 1 I vizet és 1 I diklór-metánt adunk a fázisszétválasztás elősegítése céljából. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázis pH-értékét 11-re beállítjuk. A vizes fázist ezután 1,76 I diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat 1,76 I 0,5 M vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd 1,76 I vízzel mossuk. A szerves fázist ezután betöményítjük, majd 700 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált fehér színű, szilárd anyagot kiszűrjük, majd 60 ml etil-acetáttal mossuk, és végül 40 °C hőmérsékleten vákuumkemencében 12 órán át szárítjuk. így 146 g (59%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A cím szerinti vegyület 1H-NMR-spektruma azonos a 4. példa szerinti vegyület spektrumával. A röntgendiffrakciós elemzés is azonos adatokat ad. A B forma olvadáspontja 197 °C (csúcshőmérséklet), az olvadáspont-meghatározáshoz T. A. Instruments 2100 típusú DSC-berendezést használva. A pásztázás mértéke a meghatározásnál 20 °C/perc volt a környezet hőmérséklete és 300 °C között nitrogéngázáramban.
7. példa
N-{(1 S)-3-[3-(3-lzopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)exo-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -fenil-propil}-4,4difluor-ciklohexánkarboxamid - (XXVIII) képletű vegyület
A 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületet 9 ml diklór-metánnal felzagyoljuk, majd az így kapott szuszpenzióhoz hozzáadjuk 1,58 g (5,35 mmol), a 17. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 3,2 ml toluollal készült oldatát, ezt követően pedig 0,3 ml ecetsavat adagolunk. Az így kapott oldathoz ezután kis adagokban 1,36 g (6,24 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet adunk, majd az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután egy mintát HPLC és TLC alkalmazásával elemzésnek vetünk alá, a reakció teljesnek tekinthető. A reakcióelegyhez 10 ml vizet, majd 10 ml 2 M vizes kálium-hidroxid-oldatot adagolunk. A fázisokat ezután szétválasztjuk, a vizes fázist pedig 10 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml 1 M vizes kálium-hidroxid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott halványbarna színű, habszerű anyagot 10 ml etil-acetátban felzagyoljuk, majd a kapott szuszpenziót 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált fehér színű, szilárd anyagot kiszűrjük, majd 40 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson vákuumkemencében négy órán át szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 2,05 g (75%) mennyiségben, mely azonos a 4. példa szerinti vegyülettel.
A következőkben a fenti példákban hasznosított köztitermékek előállítását ismertetjük referenciapéldákban.
1. referenciapélda
Metil-(3S)-3-amino-3-fenil-propanoát - (XXX) általános képletű vegyület
5,04 g (22,9 mmol) terc-butil-(3S)-3-amino-3-fenilpropanoát 100 ml 2,25 M metanolos sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, pH-értékét telített vizes nátrium-karbonát-oldattal 8-ra beállítjuk,
HU 225 810 Β1 és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist négyszer diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,97 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 180,3 (MH+).
2. referenciapélda
Metil-(3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenilpropanoát - (XXXI) képletű vegyület
5,38 g (30 mmol), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület, 8,72 g (40 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát, 50 ml tetrahidrofurán és 25 ml 2 mol/l koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 8,39 g mennyiségben fehér színű, szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, széles s), 5,41 (1H, széles s), 7,22-7,36 (5H, m).
LRMS: m/z 279,7 (MH+).
3. referenciapélda terc-Butíl-(1S)-3-oxo-1-fenil-propil-karbamát- (XXXII) képletű vegyület ml 1 M, diklór-metánnal készült diizobutil-alumínium-hidrid-oldathoz (60 mmol) -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 8,39 g (30 mmol), a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 150 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 90 percen át keverjük, és ezután 40 ml, előzetesen -78 °C hőmérsékletre lehűtött metanolt adunk hozzá. Az így kapott keveréket szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 200 ml 2 M vizes sósavoldatba öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 6,72 g mennyiségben fehér színű, szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,42 (9H, s),
2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (1H, széles s), 5,20 (1H, széles s), 7,22-7,38 (5H, m), 9,75 (1H, s).
LRMS: m/z 250,1 (MH+).
4. referenciapélda
8-Benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-on - (XXXIII) képletű vegyület g (378 mmol) 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurán 160 ml 0,025 M vizes sósavoldattal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 65 g (453 mmol) benzil-aminhidrokloridot, 55 g (377 mmol) ketomalonsavat és 300 ml 0,69 M vizes nátrium-acetát-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 50 °C hőmérsékleten 90 percen át melegítjük, ezt követően jeges fürdőben lehűtjük, és pH-értékét 2 mol/l koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12-re beállítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt barna színű olajat csökkentett nyomáson (126 °C/0,4 kPa) desztilláljuk, amikor 37,81 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szürkésfehér színű, szilárd anyagként.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,64 (2H, m) (2,06-2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s),
7.20- 7,29 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d).
LRMS: m/z 216,3 (MH+).
5. referenciapélda
8-Benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-on-oxim - (XXXIV) képletű vegyület
17,72 g (82 mmol), a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület, 5,72 g (82 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid és 7,2 ml (89 mmol) piridin keverékét 500 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk és telített vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megosztjuk diklór-metán és víz között, majd a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 18,10 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbarna színű, szilárd anyagként. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,45-1,56 (1H,
m), 1,60-1,67 (1H, m), 1,96-2,07 (2H, széles m),
2,12 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s), 7,06 (1H, s),
7.21- 7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d).
LRMS: m/z 231,2 (MH+).
6. referenciapélda
8-Benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-exo-amin (XXXV) képletű vegyület
18,10 g (79 mmol), az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 500 ml pentanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd 2,5 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 22,0 g (957 mmol) fémnátriumot. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további két órán át forraljuk, majd jeges fürdőben 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután a reakcióelegyhez addig adunk vizet, míg már több hidrogéngáz nem fejlődik. Ekkor a reakcióelegyet 6 mol/l koncentrációjú vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a fázisokat
HU 225 810 Β1 szétválasztjuk. A szerves fázist 6 mol/l koncentrációjú vizes sósavoldattal háromszor extraháljuk, majd az egyesített vizes fázisok pH-értékét 400 g nátrium-hidroxid-pellet adagolása útján 12-re beállítjuk. Ezt követően a vizes oldatot etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 15,65 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,20-1,40 (2H, széles m), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64-1,76 (2H, széles m), 2,00 (2H, széles m), 2,95 (1H, m), 3,19 (2H, széles s), 3,57 (2H, s), 7,18-7,26 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d).
LRMS: m/z 217,3 (MH+).
7. referencíapélda
N-(8-Benzil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il-exo)-2-metilpropánamid - (XXXVI) képletű vegyület g (60,1 mmol), a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület, 5,6 ml (60,5 mmol) izovajsav és 11,6 g (60,4 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid 150 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 9 ml (66,8 mmol) trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten három órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez
1,4 ml (15 mmol) izovajsavat és 2,9 g (15,1 mmol)
1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adagolunk, majd szobahőmérsékleten két napon át keverést végzünk. Ezután további 2,6 ml (28 mmol) izovajsavat, 5 g (26 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 3 ml (22,3 mmol) trietil-amint adagolunk, majd a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 300 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adagolunk, majd diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metanol és 0,88 g/cm3 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldat 1:0:0 és 97:3:0,3 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 9,2 g mennyiségben fehér színű porként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C18H26N2O képlet alapján: számított: C%=75,48; H%=9,15; N%=9,78;
talált: C%=75,43; H%=9,30; N%=9,82.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,10 (6H, d), 1,47 (2H, tr), 1,60 (2H, s), 1,70 (2H, m), 1,80 (2H, m),
2,02 (2H, m), 2,27 (1H, m), 3,20 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,15 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 287,4 (MH+).
Olvadáspont: 138-140 °C.
8. referencíapélda
8-Benzil-3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)exo-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán - (XXXVII) képletű vegyület
9,2 g (32 mmol), a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 16 ml (196 mmol) piridin 20 ml kloroformmal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 9 ml (96,9 mmol) foszfor-oxidkloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, és ezen a hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot feloldjuk 40 ml kloroformban, és a kapott oldathoz 3,6 g (48,6 mmol) ecetsav-hidrazidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával három órán át forraljuk, majd 250 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet ezután diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 200 ml toluolt és 100 mg (0,53 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve diklór-metán, metanol és 0,88 g/cm3 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldat 1:0:0 és 95:5:0,5 közötti térfogatarányú elegyeivel. Az ekkor kapott nyersterméket 40 ml 6 mol/l koncentrációjú vizes sósavoldatban szuszpendáljuk, majd az így kapott szuszpenziót 12 órán át vlsszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez 4 ml 12 mol/l koncentrációjú vizes sósavoldatot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával további két órán át forralást végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot meglúgosítjuk 200 ml telített vizes kálium-karbonát-oldat adagolása útján. Ezután diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve diklór-metán, metanol és 0,88 g/cm3 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldat 1:0:0 és 96:4:0,4 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 3,12 g mennyiségben fehér színű porként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,40 (6H, d), 1,70 (4H, m), 2,15-2,40 (4H, m), 2,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,37 (2H, s), 3,60 (2H, s), 4,30 (1H, m), 7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 325,3 (MH+).
9. referencíapélda
3-(3-lzopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]oktán - (XXXVIII) képletű vegyület
3,12 g (9,6 mmol), a 8. referenclapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 500 mg palládium(ll)hidroxid 400 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 6 g (92 mmol) ammónium-formiátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át forraljuk, és ezután 2 ml 0,88 g/cm3 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásá15
HU 225 810 Β1 val egy órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és Árbocéi márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, amikor 1,91 g mennyiségben fehér színű, szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,37 (6H, d),
1,70-2,25 (8H, m), 2,50 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,70 (2H, m), 4,32(1H, m).
LRMS: m/z 235,0 (MH+).
Olvadáspont: 150-154 °C.
10. referenciapélda terc-Butil-(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4tríazol-4-il)-exo-8-aza-blciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -fenilpropil-karbamát - (XXXIX) képletű vegyület
1,6 g (6,84 mmol), a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület és 2 g (8,03 mól), a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 40 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,7 g (8,02 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet és 1 ml (17,5 mmol) jégecetet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve diklór-metán, metanol és 0,88 g/cm3 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldat 1:1:0 és 97,5:2,5:0,25 közötti térfogatarányú elegyeivel. így
2,5 g mennyiségben fehér színű, habszerű anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,40 (15H, m),
1,70 (4H, m), 1,80-2,15 (4H, m), 2,30 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, m),
4,30 (1H, m), 4,85 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 468,4 (MH+).
11. referenciapélda (1S)-3-[3-(3-lzopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenil-1 -propánamin - (XL) képletű vegyület
2,5 g (5,35 mmol), a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület, 2,25 M vizes sósavoldat és 70 ml metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat adagolása útján meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,80 g mennyiségben fehér színű, habszerű anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1,37 (6H, m), 1,42 (4, m), 1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,20 (2H, m),
2,42 (5H, m), 3,00 (1H, m), 3,37 (2H, m), 4,10 (1H, m),4,30(1H, m), 7,30 (5H, m).
Fajlagos forgatóképesség: [a]D=+15,0° (c=0,10%,
MeOH).
12. referenciapélda terc-Butil-(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4triazol-4-il)-exo-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)-propil-karbamát - (XLI) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 10. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 0,76 g mennyiségben 1,0 g (4,27 mmol), a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületből és 2,2 g (8,23 mmol), az 1 013 276 számú európai közrebocsátási iratból ismert terc-butil-(1S)-3-oxo-1-(3-fluor-fenil)propil-karbamátból állítható elő.
LRMS: m/z 486 (MH+).
13. referenciapélda (1S)-3-[3-(3-lzopropH-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fíuor-fenil)-1propánamin - (XLII) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 11. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 200 mg mennyiségben 760 mg (1,57 mmol), a 12. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületből állítható elő. LRMS: m/z 386,2 (MH+).
14. referenciapélda
4,4-Difluor-ciklohexánkarboníl-klorid- (XLIII) képletű vegyület
118,2 g (0,72 mól) 4,4-dlfluor-ciklohexánkarbonsav 296 ml toluollal készült, tiszta oldatához hozzáadunk 261 ml (3,6 mól) tíoníl-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával másfél órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyből mintát veszünk, majd bepároljuk. A maradékkal végzett 1H-NMR-vizsgálat azt mutatja, hogy a cím szerinti vegyületté az átalakulás teljes. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a fölös tionil-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk és toluollal helyettesítjük. így a cím szerinti vegyületet 591 ml össztérfogatú toluolos koncentrátumként kapjuk.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 2,29 (1H, m),
2,20-1,70 (8H, m).
15. referenciapélda
Etil-(3S)-3-{[(4,4-difluor-ciklohexil)-karbonil]-amino}-3fenil-propanoát - (XLIV) képletű vegyület g (43,6 mmol) etil-(3S)-3-amino-3-fenil-propanoát-hidroklorid 100 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 100 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot és 100 ml vizet, majd az így kapott keveréket 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, és ezután hozzáadjuk 7,96 g (43,6 mmol), a 14. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 38 ml toluollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az ekkor vég16
HU 225 810 Β1 zett HPLC-elemzés azt mutatja, hogy a reakció teljes. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázis pH-értékét 9-re beállítjuk. A vizes fázist ezután 100 ml diklórmetánnal mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel, 100 ml 1 M vizes sósavoldattal és ismét 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist ezután betöményítjük, majd a kapott barna színű olajat négy órán át etil-acetát és heptán 1:2 térfogatarányú elegyéből 50 ml-rel kezeljük. A kivált fehér színű, szilárd anyagot kiszűrjük, majd vákuumkemencében csökkentett nyomáson 12 órán át 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 10,9 g (66%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7,30 (5H, m), 6,76 (1H, széles d), 5,40 (1H, m), 4,08 (2H, q),
2,95-2,75 (2H, m), 2,30-165 (9H, m), 1,15 (3H, t).
LRMS: m/z=338 (M“).
16. referenciapélda (1S)-4,4-Difluor-N-(3-hidroxi-1-fenil-propil)ciklohexánkarboxamid- (XLV) képletű vegyület
30,9 g (0,20 mól) (3S)-3-amino-3-fenil-propanol diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 300 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd az így kapott kétfázisú keveréket 5 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután beadagoljuk a 14. referenciapélda szerinti vegyületet mint 37,3 g (0,20 mól, 224 ml) toluolos koncentrátumot, az adagolás során a hőmérsékletet 10 °C alatt tartva. Az így kapott szuszpenziót 5 °C hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Az ekkor elvégzett HPLC-elemzés tanúsága szerint a reakció teljes. 310 ml vizet adagolunk, amikor kétfázisú keveréket kapunk. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist 300 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 300 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott barna színű, szilárd anyagot 120 ml toluollal felzagyoljuk, amikor sűrű, fehér színű szuszpenziót kapunk. Ehhez azután 240 ml metil-terc-butil-étert adunk, amikor jól folyó, fehér színű szuszpenziót kapunk. A szuszpenziót 0 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd a fehér színű, szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot végül vákuumkemencében csökkentett nyomáson 12 órán át 40 °C hőmérsékleten szárítjuk, amikor 53,9 g (89%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7,30 (5H, m), 6,18 (1H, széles d), 5,20 (1H, m), 3,75-3,50 (2H, m),
3,05 (1H, széles s), 2,18 (4H, m), 2,00-1,62 (7, m). LRMS: m/z=297 (M-).
17. referenciapélda (1S)-4,4-Difluor-N-(3-oxo-1 -fenil-propil)ciklohexánkarboxamid- (XLVI) képletű vegyület
Nitrogéngáz-atmoszféra alatt 175 ml diklór-metánban 80,3 g (0,50 mól) kén-trioxid-piridin komplexet felzagyolunk, majd 175 ml dimetil-szulfoxidot adagolunk, és a kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután az oldathoz lassan hozzáadjuk a 16. referenciapélda szerinti vegyület, 70 ml (0,50 mól) trietil-amin és 88 ml dimetil-szulfoxid 88 ml diklór-metánnal készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartva. Az így kapott sárga színű oldatot 0 °C hőmérsékleten két órán át keverjük, amikor az elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az összes kiindulási anyag felhasználódott. Ezután 750 ml vizet adagolunk, amikor kétfázisú keveréket kapunk. A keveréket 750 ml toluollal hígítjuk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 750 ml 0,5 M vizes sósavoldattal, majd 750 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott barna színű, szilárd anyagot további tisztítás nélkül a 7. példa szerinti reagáltatásnál felhasználjuk. A szilárd anyagból vett mintát etil-acetát és metil-terc-butil-éter 1:5 térfogatarányú elegyével tisztításnak vetjük alá, éspedig 4 ml oldószerelegyet használva 1 g termékre.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 9,78 (1H, s) 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, széles d), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00-1,55 (6H, m).
LRMS: m/z=295 (M“).
18. referenciapélda
Benzil-(1S)-3-oxo-1-fenil-propil-karbamát - (XLVII) képletű vegyület
Nitrogéngáz-atmoszféra alatt 2 I diklór-metánnal 965 g (6,1 mmol) kén-trioxid-piridin komplexet felzagyolunk, majd hozzáadunk 2 1 dimetil-szulfoxidot, és az így kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyhez lassan, a hőmérsékletet 10 °C alatt tartva hozzáadjuk 577 g (2,0 mól) benzil(1S)-3-hidroxi-1-fenil-propil-karbamát, 845 ml (6,1 mól) trietil-amin és 1 I dimetil-szulfoxid 1 I diklór-metánnal készült oldatát. A kapott sárga színű oldatot 0 °C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Az ekkor vett mintával végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási anyag teljes mennyisége elfogyott. Ekkor 8,6 I vizet adagolunk, amikor kétfázisú keveréket kapunk. A kétfázisú keveréket 8,6 I toluollal hígítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor barna színű, habszerű anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a 19. referenciapélda szerinti reagáltatásnál.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 9,78 (1H, s) 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, széles d), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00-1,55 (6H, m).
LRMS: m/z=283.
19. referenciapélda
Benzíl-( 1 S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol4-il) -exo-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-1 -fenil-propilkarbamát - (XLVIII) képletű vegyület
13,5 g (32 mmol), a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 27 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 9,93 g (35 mmol), a 18. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 50 ml toluollal készült oldatát, majd 50 ml diklórmetánt. Az így kapott reakcióelegyhez ezután 2,7 ml ecetsavat adunk, majd kis adagokban 8,1 g (38 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet. Az így kapott szuszpen17
-bwbzssia e >|unpe ioi?iaoe-|iia1 g‘o iqqeAOi zoqjo^eej e ue}nz3 'zaqAuadaiojnzs e ^nípeezzoq joizuadzsnzs liopozda>| e píew ‘>|nfpei uaia^asjewoq □„ g iaia| ->|asjawoq y |oqeí|ao ese|epuadzsnzs|aj BeAue pjeijzs ολθ| ua>|auaj jopieaj e ^nfiioiezssiA eqjo^eaj e iaia| -jnzs e píew ‘>)níjrizs!>| loBeAue pJB|izs ‘gujzs jaqaj μρρ -ozda>i v '15 uaojad οε Anfpei uaia^asjawoq jqqojn ze sa ‘UB|B eseBjoja| bjo ABa ajia|>|asjawoq qo z ueinza píew ‘nép bsbBjoj8| bjo |ajsew >|nf]nqa| ajia^asjgw -oq □„ qz 1°1BPI° zy >|undB>| ιορριο nujzs eujeq ‘eizsji jo^iwb ‘nnljejjoj |babs?zbiu|b>||b ojnq o)bÁ|Ojbzssia laABap node>| ABi zy >in[ij||Baq ajjam tuojeq |eneiaoe -iga loieBojjaj e sa ‘>|nf|B||iizsapa| lueiaw-jo^ip e píew ‘>|nssow leuepio-pixojpiq-wniJieu saziA y\| i | g‘i ie>| -osizej saAjazs jjajjsaABa zy nnfjj||eaq Bj-θ la^apa-Hd sa ‘>jnssow leuueiaw-jopijp | g‘i isizej saziA e píew ‘>|níjzse|eAiazs le^osizej y -saípi uaqaBaAuai Qio^eaj b lujjazs eBesnuei sgzwaia-oidH ΙΙΘζΒθλ |3λθ}|θι -|a bjo ja>j '>|nÍJaAa>j je ubjo )a>| uaja^asjawoq iuozo>j ia|>|asjawoqeqozs sa o„ o uejnza jaABaiaojojjeaj y ba -pej }je|e 0„ 01· I9ja|>psjawoq ABapoio^eaj e uejos sb| -oBepe zb ‘jopuopj-iijjinqozi (|οω 29‘9) |w OOZ >|unpeez -zoq uep eseBjojai ojad 08 pfeu-i ‘>|níinqa| ajja|>psjaw -oq ο }a>(aJaAa)( yodBi) ABj zy ja}a|nABaA jjojjueop uoppiu uaiapaiusi ueqepiadeiouajajaj g e ‘(|ow gg‘g)
0021 s5 1®zia | z‘8 ‘lOieuoqje^-wniJiBU B 006 ‘luej -aui-JO|>i!p | g >|unjawaq eqjoppaj jjaijzEgj sa-| qz
ΙβίηλΒθΛ nieidpy (in) - piLueuedcud -l!)suj-z-(l!-£-Pto[i. -z-£]oi>i!0!q-eze-8-i!Zuaq-8)-N-ox3 epiedeioudJQjaj zz •j)nídB>| }θ)3|ηΑ6θΛ íjuijazs wjo e uaqBasiAuuaw (%ge) 6 0‘8l (zewppei )|on|O} ueq>|owoAu Apwe) }ua>|íe|o nuizs bB -jesAuBA|Bq AB) |a nníjjioAei ueíin sepnjízsap dojjoaze UazBaA piionpi |uj OOZ ie>|apejew zja b píew ‘>jníjj| -OABjia ueíin sepnjízsap dojioazB uazBaA pzzjA |w OOZ j|oue,uad ipBJBUJBZssiA ueqfe|o ze uaqqa zy '>|unde>| )BÍB|o nuizs eBjesAueA|eq jo>|iwe ‘>|ní|ojedaq uosew -oAu jjaiua^gso isizej saAjazs e píew ‘^níizsepAiazs le^osizej y 'ueí}n eseioBepe lepio-pixojpiq-wnjjjeu saz -ΙΑ ιλι oi |ω ofrl >(níii||Baq aj-^i ia>|aya-Hd píew >un| -oBepe iojeiaoe-|jia |w 00Z zoqsiz?j saziA y >|níjzse| -BAiazs p>|osjzej e píew ‘>(ηϋθΛθ>| je uaojad gi uejnza iaABapop>paj y ’Baw ojaqpABjj oio>|eaj wjajoxa jo>| -iiub ‘ueí}n esepBepe jeppAesos saziA Auaiuoi |w ot»l >)níii||eaq aj-ι la^apa-Hd sjzej saziA y ezzoq >pnpe laziA juj ooz píeuj ‘^níABeq iu|nqa| ajja|>|asjawgqeqozs jaABapoio^eaj e uao)aAO>| izg ezzoq >junpe uouedojd -ozi |lu 002 píeuj >níinqa| ajja^asjawoq Qo 08 ueinze iza >|!pozda>) oizuadzsnzs nujzs jaqaj ‘njns >)nsijsoi -ziq ieseABoj|a saí|aj uiniJieuiuaj e ABoq *|oq|ao e |oqqe >|ní|ejjoi ie ubjo ia>| iqqeAOi |BAesezeuj|e>||e oinq qibA| -ojBzssiA iaABa|aop>)eaj node>| AB] zy Baui oiaqiaAB -i] sapoiíajzeB i)e|e opi A|aiu ‘leiepio i|nzsa>| |θλ3Α6θ|Θ loueiuad |uj 021. sa ιοηρι |lu 002 ΙθΐηΑΒθΛ μοιΐ||Βθ|3 g uopow qaiapaujsi ueqepiadepuajajaj -g ze ‘(ioujuj 28)
B o‘O2 >|nípBBZzoq HB|B bsbBjoj3| ojad gi ‘ues -se| zaq>)ajaAa>| ολθι ueqsejjo] e uejnza >|ní|ejjo]|ai |BABsezeuj|e>||B ginq oieA|O]ezssiA }a>|ajaAa>| uode>| e píeiu ‘>|unpe loiunuieuiuaj bizsii (|oiu go'i) B ε>2 ueq ->)oqejep sin uaiapjasjauioqeqozs zoqionioi |ixi 008
ΙθιηΑΒβΛ n}dida>i (Π) - uiLue-oxa-£-uppio[^z '8]oi^!q-Bze-8-i!Zuag epiadeiouajajaj zz SS nníde>| iai8|nA6aA iiuuazs ujjo e iua>|BeAue pje|izs ‘nujzs Jaqaj uaqBasiAuuaiu (%ig) B i‘ci? ABj jjnljjjezs le ubjo A6au uaia^asjaujoq g0 OS uosewoAu jjaiua>j ->jgso uaqaouauja^iunn^BA Bipad uaoiaAO>| }za ‘nníijuoi OS -η>||θ |assajnzs ioBbAub pje|izs ‘nuizs Jaqaj uopozdajj e píeuj ‘>jnüaAa>j je ubjo z\· l°iep|o node>| ABj zy ‘Baui oi -aq|aA6ij sezqeq aAjaui ‘oio>|eaj uuajopua aqAua jo>|iuje ‘>|un|oBepe lOieuoqje^-uaBojpjq-iunujeu (|oiu 82‘o) B y‘zz u51nz3 BqösA ABaiu oio>jeaj ujjajoxa jo^iiub gt» ‘lejepio l|nzsa>| |3zzia juj ogz pijo^ojpiq-uiuie-iixojpiq (ρω gs‘o) 6 8‘Zl- MnÍPB5ZZoq zoqeiepio j|nzsg>| |ezssni -uids uazaiuaiu ijedi |uu ogz )3|nABaA uouuegia uopoiu Uaiajjawsi ueqepiadepuajajaj t» B *(PUJ £3‘0) 6 OS tainÁBdA niaida>i
0t» (q) - Luixo-uo-£-uppio[j z S]oi>l!a!q-eze-8-l!Zuag-8 epipdeiouaja/aj qz |ajja|nA6aA íjupazs eppdepuajajaj ne sou -öze A|awe ‘^níde^ iaja|nÁBaA íjuuazs wio e jua^BeAue ge ruazsqeq ‘nujzs jaqaj uaqBasiAuuaw (%82) 9ZL· J°>l -iwe ‘>jníijAuawgiaq lojepio soiouejaw y >jnssow |B|jou -ejaw |w oos laBajajcurizs e píeiu >n[jnzs |BAesezew -|e>j|e BeAuepaBas isajnzs nAaue>pew pooqjy uejnza iaA6a|aop>jeaj y saípi uao}aqza|a}a}|aj op>|eaj e ABoq ‘efieinw ize bjeibBszja seijejBoiewojjj-BaiajAuo^aA sa -oidH EJujLJ-i hsa jowa zy nnüaAa^j ie ubjo z\. 1lBlB sBwoAuzeBuaBojpiq ed>j gt»£ loizuadzsnzs uode>| ABj ze pfew ‘lopixojpjq-ClOwnipeiied 6 ιε >|unpeezzoq zoqejep -|O nnzs^n |B||Ouejaw | j‘g lapÁBaA uoij||eo|a uopow na) -ajjawsi ueqepiadepuajajaj '61· B *(|oui sg‘o) B 608 ja/nXfiaA n)aida>i (χπχ) - uiLueupdojd-{.-//uaj-f.-[if-8-p/o[f. 'Z'8]°IX!°!q-eze-8 -oxe-(i!-q-iozept-q‘zq-Hp-l!i9Uj-8-i!dojdozi-8)-8]-8-(si.) ep/adeiouaja/aj 0Z
20S z/w :siAiai •(ω ‘01.) Ofr'Z-OI-'Z ‘(uj ‘H2) 0í‘S ‘(s sa| -azs ‘Hl) 86> '(ui ‘Hl) S2> ‘(s saiazs *Hl) St»‘8 ‘(s sapzs ‘Hl) 98‘8 ‘(ω ‘Hl) Z6‘2 ‘(ω ‘H9) Sfr‘2-Sl‘2 ‘(ω Ή2) SO‘2 ‘(ω ‘HZ) t»8‘ l ‘(ω » g2‘l-SS‘l ‘(P Ή9) 68Ί (wdd) § :(ειοαο ‘zhiai 008) dlAIN-|-U lua>|6eAue ruazsqeq ‘nu -jzs BujeqAueA|eq >jníde>| )aia|nABaA jiujjazs wjo e uaq -BasiAuuaw (%92) 6 8‘8l J°>M3 '>jnf|0jedaq uosewoAu lialuawoso sa >|nssow |euep|o-pjJO|>|-wn!Jieu sazjA Uaíjpi |w 22 pfew ‘leuepio-pjxojpjq-wnjjieu saziA y\| i |w 22 Jsizbj saAjazs y >|nfizsB|BAiazs je^osizej e píew ‘ueíin eseioBepe lepio-pjxojpiq-wniJi^u saziA |/M o >inf -IjsoBni ajjjapa-Hd juqzq>| zí sa n isizej saziA y >|un| -oBepe ioiep|o-pixojpiq-wniJieu saziA |rj ζ |w 22 PÍBUJ TaziA |w 22 ueinz3 saf|ai uaoiaqzaiaiauaj op>|eaj b ABoq ^efieinw ize ^oieieBszjA sejj^jBoiewoj^-Baj -ajAuo>|aA sa -oidH nez6aA|a ibabjuiw ιιθλ jo^a zy >jnÍjaAa>| je ubjo g'i uaia^asjawoq iazaAwo>| e iojz
018 822 ΓΊΗ
HU 225 810 Β1 radt szilárd anyag kitermelése céljából, majd az így kapott szuszpenziót is hozzáadjuk a szűrőlepényhez. A szűrőlepényt ezután csökkentett nyomáson vákuumkemencében szárítjuk, amikor 936 g (59%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az anyalúgokat csökkentett nyomáson 1,5 I térfogatra betöményítjük, majd az így kapott barna színű oldatot 10 °C hőmérsékletre lehűtjük, szuszpenziót kapva. Fehér színű, szilárd anyag szűrhető ki, majd ezt csökkentett nyomáson vákuumkemencében ugyancsak megszárítjuk, 144 g (9%) mennyiségben a cím szerinti vegyület második adagját kapva. így összesen 1080 g (68%) mennyiségű terméket kapunk.
24. referenciapélda
8-Benzil-3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)exo-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán - (Lili) képletű vegyület
Rögzített berendezésbe bemérünk 7 I diklór-metánt és 719 g (3,45 mmol) foszfor-pentakloridot, majd az így kapott szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután 10 °C alatti hőmérsékletet tartva 30 perc leforgása alatt beadagoljuk 760 g (2,66 mól), a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 2,51 diklórmetánnal készült oldatát, majd az így kapott oldatot 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten két órán át keverjük. Az ekkor kapott halványsárga színű oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 10 °C alatti hőmérsékletet tartva lassan beadagoljuk 315 g (4,27 mól) ecetsav-hidrazid körülbelül 1,5 I 2-metil-2butanollal készült oldatát (ezt úgy állítjuk elő, hogy az ecetsav-hidrazidot feloldjuk 1 I acetonitril és 2 I 2-metil2-butanol elegyében, majd az acetonitrilt és 500 ml 2-metil-2-butanolt ledesztillálunk). Az így kapott oldatot ezután szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután 30 perc elteltével HPLC-elemzést végzünk, amelynek tanúsága szerint a reakció lényegében teljesnek tekinthető. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd hőmérsékletét 20 °C alatt tartva hozzáadunk 7,5 I 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Ezután a vizes fázis pH-értékét 9-re beállítjuk körülbelül 0,5 I 10 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 1 I diklórmetánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor körülbelül
2,5 I térfogatmennyiségben 2-metil-2-butanolos koncentrátumot kapunk. Ehhez hozzáadunk 1,5 I etil-acetátot és 200 ml ecetsavat, majd az így kapott oldatot 80 °C hőmérsékleten tartjuk 30 percen át. Ezután az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 0 °C hőmérsékletre tovább hűtjük, és pH-értékét 12-re beállítjuk 2 I 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Ezt követően a fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist 1 I etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat csökkentett nyomáson közel 2 I térfogatra betöményítjük, majd 2 I heptánt adagolunk. Ezután csökkentett nyomáson az így kapott elegyet közel 3 I térfogatra betöményítjük. Ekkor 1,5 I heptánt és 300 ml etilacetátot adagolunk, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk. Ezután a kapott oldatot egy óra leforgása alatt 20 °C hőmérsékletre, majd két óra leforgása alatt 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. A képződött fehér színű, szilárd anyagot kiszűrjük, majd vákuumkemencében csökkentett nyomáson 40 °C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk. Így 622 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
25. referenciapélda
3-(3-lzopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-p-toluolszulfonátsó- (LIV) képletű vegyület
I metanolban feloldunk 600 g (1,85 mól), a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyületet és 351 g (1,85 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot, majd az így kapott oldathoz 60 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet ezután 345 kPa hidrogéngáznyomás alatt szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Az ekkor végzett HPLC-elemzés azt mutatja, hogy a reakció teljes. A reakcióelegyet Árbocéi márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük, majd a szűrőréteget 500 ml metanollal mossuk. A metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott barna színű olajat feloldjuk 1,8 I forró izopropanolban. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten 12 órán át, majd 0 °C hőmérsékleten két órán át állni hagyjuk, majd a kivált fehér színű, szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumkemencében 12 órán át szárítjuk. így 623 g (83%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Biológiai aktivitás
Az 1-5. példák szerinti vegyületeket Combadiere és munkatársai által a J. Leukoc. Bioi., 60, 147-52 (1996) szakirodalmi helyen ismertetett, korábban már referált módszerekkel vizsgálatnak vetjük alá a CCR5 kötési kapacitást illetően. Az összes vizsgált vegyület IC50-értéke 10 nM értéknél kisebb.
1. vizsgálati példa
A 4. és 6. példában nyert A forma és B forma polimorfok röntgendiffrakciós vizsgálata
A 4. és 6. példában ismertetett módszerekkel előállított N-{(1 S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenil-propil}-4,4-difluor-ciklohexánkarboxamid „A forma” és „B forma” megnevezésű kétféle polimorf formában létezik. Az ezekkel a formákkal végrehajtott röntgendiffrakciós vizsgálat során úgynevezett Cerius2 diffrakció-kristály modult használva egykristályszerkezetekből kiszámítjuk az úgynevezett D-távolságokat és a relatív intenzitásokat. A szimulációs paraméterek a következők:
hullámhosszal,54178 A polarizációs faktor=0,5 kristályméret=500-500-500 A Lorenciánus csúcs-alak
A következő táblázatokban megadjuk a szimulált PXRD-vizsgálatok fő csúcsait 2-theta fokokban.
Szakember számára érthető, hogy a táblázatokban az egyes csúcsok relatív intenzitásai változhatnak szá19
HU 225 810 Β1 mos tényezőtől, így például a röntgensugárpásztában a kristályok orientációs hatásától, a vizsgálandó minta tisztaságától vagy a minta kristályosságának mértékétől függően, a csúcshelyzetek lényegében a táblázatokban megadottak maradnak. 5
Az adott területen jártas szakember számára az is világos, hogy különböző röntgensugár-besugárzási hullámhosszakat alkalmazva végzett vizsgálatok különböző eltolódásokat eredményeznek a csúcshelyzetekben a Bragg-egyenlet szerint. Különböző hullámhosszúságokon generált röntgendiffrakciós vizsgálatokat mint a találmány szerinti vegyületek kristályos anyagainak különböző alternatív reprezentációit tekintjük, ezért ezek az oltalmi körbe tartoznak.
„A forma” csúcsainak felsorolása
Szög 2-Theta Intenzitás % Szög 2-Theta Intenzitás % Szög 2-Theta Intenzitás % Szög 2-Theta Intenzitás %
7,926 12,8 18,081 87,7 25,420 7,4 34,133 2,9
8,350 100,0 18,410 26,1 27,152 18,7 35,210 2,8
9,497 18,6 18,866 24,6 27,689 13,0 35,712 2,3
10,743 9,2 20,052 14,1 27,827 10,2 36,363 3,7
10,852 12,6 20,368 37,9 28,492 3,2 36,584 3,3
11,652 20,3 20,675 7,8 28,788 5,2 37,112 6,6
13,457 29,4 21,301 5,2 29,562 8,6 37,552 4,5
13,705 26,7 21,998 45,4 30,018 6,6 38,777 3,8
14,116 25,8 22,439 57,0 30,390 9,5 40,755 4,1
14,249 50,5 22,724 12,9 30,638 6,9 41,480 4,6
15,194 6,7 23,268 16,9 31,262 5,1 42,142 4,4
15,959 14,5 23,718 10,2 31,454 4,6 42,916 2,7
16,536 33,4 23,903 8,3 32,280 5,2 43,888 4,8
16,658 21,0 24,051 6,2 33,052 2,9 44,260 5,0
17,125 22,7 25,003 11,2 33,315 3,6 44,779 4,8
17,637 36,9 25,280 7,0 33,680 4,2
„B forma csúcsainak felsorolása
Szög 2-Theta Intenzitás % Szög 2-Theta Intenzitás % Szög 2-Theta Intenzitás % Szög 2-Theta Intenzitás %
7,622 1,4 20,712 13,1 29,009 9,6 36,634 8,0
9,561 5,0 21,697 8,5 29,588 3,2 36,986 4,0
9,992 43,3 22,406 23,8 30,137 6,6 37,635 2,9
11,194 47,6 23,037 27,3 30,373 6,3 38,255 4,5
11,528 24,0 23,138 27,5 30,726 9,2 38,442 4,8
12,619 47,9 23,826 4,4 31,338 8,9 39,064 5,1
14,156 44,8 23,983 4,1 31,824 14,2 39,391- 3,4
15,052 51,2 24,484 5,3 32,351 4,5 39,792 3,9
15,28 27,0 24,691 6,4 33,105 2,4 40,540 2,1
16,041 64,8 25,181 10,3 33,470 2,5 40,985 6,5
16,371 40,6 25,358 8,7 33,685 2,5 42,126 3,7
17,070 36,1 25,928 10,6 34,032 6,7 42,397 4,3
17,360 78,0 26,390 7,2 34,447 2,5 42,983 2,5
18,046 66,6 26,696 13,2 35,131 9,0 43,328 3,4
18,946 23,9 27,301 3,5 35,643 3,9 44,219 3,6
19,202 16,1 27,864 5,1 35,812 4,0 44,690 5,5
20,088 100,0 28,498 10,8 36,239 4,0

Claims (23)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik és szolvátjaik - az (I) általános képletben
    R1 jelentése egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy egy vagy több fluoratommal adott esetben a gyűrűben szubsztituált, a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilmetil-csoport; és
    R2 jelentése egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül (la) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik és szolvátjaik - az (la) általános képletben
    R1 jelentése egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése egy vagy kettő fluoratommal adott esetben szubsztituált, 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, vagy pedig egy, kettő vagy három fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése ciklobutil-, ciklopentil-, 4,4-difluor-ciklohexil- vagy
    3.3.3- trifluor-propil-csoport.
  5. 5. Az 1., 3. vagy 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése egy vagy kettő fluoratommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése fenilcsoport vagy monofluor-fenil-csoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése fenil- vagy 3-fluor-fenil-csoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következőkben felsoroltak, valamint ezek bármelyikének gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai:
    N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol4-il)-exo-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenil-propil}-ciklobutánkarboxamid;
    N-{(1 S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol4-il)-exo-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1-fenil-propil}-ciklopentánkarboxamid;
    N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol4-il)-exo-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -fenil-propil}4.4.4- trifluor-butánamid;
    N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol4-il)-exo-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenil-propil}-4,4difluor-ciklohexánkarboxamid; és
    N-{( 1 S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol4-il)-exo-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -(3-fluor-fenil)propil}-4,4-difluor-ciklohexánkarboxamid.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy ezek valamelyikének szolvátját tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt.
  10. 10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy a 9. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazásra.
  11. 11. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy a 9. igénypont szerinti készítmény olyan megbetegedések kezelésére, amelyek esetében a CCR5 receptorok modulálása megtörténik.
  12. 12. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy a 9. igénypont szerinti készítmény HIV-fertőzés, a HIV-vel genetikailag rokon retrovirális fertőzések, AIDS vagy gyulladásos megbetegedések kezelésére.
  13. 13. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy a 9. igénypont szerinti készítmény légzőszervi megbetegedések, így többek között felnőttkori légzési distresszszindróma (ARDS), bronchitis, krónikus bronchitis, krónikus obstruktív tüdőmegbetegedés, cisztás fibrózis, asztma, kötőszöveti gázgyülem, szénanátha és krónikus sinusitis kezelésére.
  14. 14. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy a 9. igénypont szerinti készítmény gyulladásos bélbetegség, beleértve a Crohn-kórt és fekélyes vastagbélgyulladást; sclerosis multiplex; reumás ízületi gyulladás, szervkilökődés, közelebbről - korlátozás nélkül - veseés tüdőbeültetések; méhnyálkahártya-gyulladás, I. típusú diabétesz, vesemegbetegedések, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, gyulladásos tüdőmegbetegedések vagy krónikus szívelégtelenség kezelésére.
  15. 15. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy a 9. igénypont szerinti készítmény alkalmazása olyan megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, amelyek esetében a CCR5 receptorok modulálása megtörténik.
  16. 16. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy a 9. igénypont szerinti készítmény alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyekkel HIVfertőzés, a HIV-vel genetikailag rokon retrovirális fertőzések, AIDS vagy gyulladásos megbetegedések kezelhetők.
  17. 17. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy a 9. igénypont szerinti készítmény alkalmazása olyan gyó21
    HU 225 810 Β1 gyászati készítmények előállítására, amelyekkel légzőszervi megbetegedések, így többek között felnőttkori légzési distressz-szindróma (ARDS), bronchitis, krónikus bronchitis, krónikus obstruktív tüdőmegbetegedés, cisztás fibrózis, asztma, kötőszöveti gázgyülem, szénanátha és krónikus sinusitis kezelhetők.
  18. 18. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek valamelyikének szolvátja vagy a 9. igénypont szerinti készítmény alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyekkel gyulladásos bélbetegség, beleértve a Crohn-kórt és fekélyes vastagbélgyulladást; sclerosis multiplex; reumás ízületi gyulladás, szervkilökődés, beleértve a vese- és tüdőbeültetéseket; méhnyálkahártya-gyulladás, I. típusú diabétesz, vesemegbetegedések, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, gyulladásos tüdőmegbetegedések vagy krónikus szívelégtelenség kezelhetők.
  19. 19. (II), (HA), (VII), (VIA), (XII), (XIV), (XVIII) és (XIX) általános képletű vegyületek - ezekben a képletekben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, P jelentése védőcsoport, P1 jelentése védőcsoport - és a (VIA) képletű vegyület sói, előnyösen egy p-toluolszulfonátsó.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése fenilcsoport.
  21. 21. A 19. igénypont szerinti vegyületek, ahol P1 jelentése benzilcsoport.
  22. 22. A 19. vagy 20. igénypont szerinti vegyületek, ahol P jelentése terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxikarbonil-csoport.
  23. 23. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletekben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - kondenzálunk; vagy
    b) valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (VIB) általános képletű vegyülettel - a képletekben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott és Z jelentése karboxilcsoportot aktiváló csoport - reagáltatunk; vagy
    c) valamely (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - redukálunk; vagy
    d) valamely (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - a (VIA) képletű vegyülettel vagy ennek sójával reduktív aminálásnak vetünk alá; vagy
    e) valamely (XV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott és Y jelentése cianocsoport - a (VIA) képletű vegyülettel vagy ennek sójával reduktív aminálásnak vetünk alá; vagy
    f) a (VIA) képletű vegyületet vagy ennek sóját valamely (XVII) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott és Z1 jelentése kilépőcsoport - alkilezünk; vagy
    g) valamely (XIX) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - aszimmetrikus redukálásnak vetünk alá; vagy
    h) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése az 1. igénypontban megadott vagy ennek fémsóját valamely (XXIV) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott és R5 jelentése észterképző csoport reagáltatunk; vagy
    i) valamely (HA) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése az 1. igénypontban megadott valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott - kondenzálunk, vagy a (VIB) képletű vegyülettel reagáltatunk királis katalizátor jelenlétében; és az a)—i) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben ismert módon gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
HU0302474A 2000-05-26 2001-05-09 Therapeutically effective tropane derivatives, process for their preparation pharmaceutical compositions containing them and their use HU225810B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0014046A GB0014046D0 (en) 2000-05-26 2000-05-26 Compounds useful in therapy
GB0015835A GB0015835D0 (en) 2000-06-27 2000-06-27 Compounds useful in therapy
PCT/IB2001/000806 WO2001090106A2 (en) 2000-05-26 2001-05-09 Tryasolyl tropane derivatives as ccr5 modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302474A2 HUP0302474A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302474A3 HUP0302474A3 (en) 2007-05-29
HU225810B1 true HU225810B1 (en) 2007-10-29

Family

ID=26244452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302474A HU225810B1 (en) 2000-05-26 2001-05-09 Therapeutically effective tropane derivatives, process for their preparation pharmaceutical compositions containing them and their use

Country Status (51)

Country Link
EP (3) EP1990341B1 (hu)
JP (2) JP3693957B2 (hu)
KR (2) KR100548854B1 (hu)
CN (2) CN1279040C (hu)
AP (1) AP1965A (hu)
AR (2) AR028622A1 (hu)
AT (2) ATE407134T1 (hu)
AU (2) AU5248201A (hu)
BG (1) BG65966B1 (hu)
BR (1) BRPI0110955B8 (hu)
CA (1) CA2408909C (hu)
CR (1) CR10145A (hu)
CU (1) CU23288B7 (hu)
CY (2) CY2008006I2 (hu)
CZ (1) CZ299102B6 (hu)
DE (3) DE60102233T2 (hu)
DK (2) DK1284974T3 (hu)
DZ (1) DZ3464A1 (hu)
EA (2) EA007580B1 (hu)
EE (1) EE05110B1 (hu)
EG (1) EG24137A (hu)
ES (3) ES2401812T3 (hu)
FR (1) FR08C0007I2 (hu)
GE (1) GEP20063799B (hu)
HK (3) HK1054927A1 (hu)
HR (1) HRP20020938B1 (hu)
HU (1) HU225810B1 (hu)
IL (2) IL152531A0 (hu)
IS (1) IS2511B (hu)
LT (1) LTC1284974I2 (hu)
LU (1) LU91417I2 (hu)
MA (1) MA26902A1 (hu)
ME (1) ME00555A (hu)
MX (1) MXPA02011631A (hu)
MY (3) MY131019A (hu)
NL (1) NL300338I2 (hu)
NO (3) NO327892B1 (hu)
NZ (1) NZ521477A (hu)
OA (1) OA12264A (hu)
PA (1) PA8517101A1 (hu)
PE (1) PE20011371A1 (hu)
PL (1) PL200551B1 (hu)
PT (2) PT1526134E (hu)
RS (2) RS50904B (hu)
SI (2) SI1526134T1 (hu)
SK (1) SK286129B6 (hu)
TN (1) TNSN01077A1 (hu)
TR (1) TR200400541T4 (hu)
TW (1) TWI230160B (hu)
UY (1) UY26727A1 (hu)
WO (1) WO2001090106A2 (hu)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60102233T2 (de) * 2000-05-26 2005-01-27 Pfizer Inc. Triazolyltropanderivate als ccr5-modulatoren
KR20040007672A (ko) * 2001-06-12 2004-01-24 에스케이 주식회사 신규한 페닐알킬디아민 및 아미드 유사체
SE0200919D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP3793200B2 (ja) * 2002-04-08 2006-07-05 ファイザー・インク Ｃｃｒ５モジュレータとしてのトロパン誘導体
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
GB0208071D0 (en) * 2002-04-08 2002-05-22 Pfizer Ltd Tropane derivatives useful in therapy
MXPA04011577A (es) * 2002-05-23 2005-03-07 Pfizer Metodo para la identificacion de un ligando, por el cual se mide el tiempo de residencia del receptor.
DE60323133D1 (de) * 2002-12-13 2008-10-02 Smithkline Beecham Corp Cyclohexylverbindungen als ccr5-antagonisten
DE10336274A1 (de) * 2003-08-07 2005-03-10 Honeywell Specialty Chemicals Verfahren zur Herstellung von geminalen Difluoralkanen
JP2007504123A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド Ｉｖ型ホスホジエステラーゼの阻害剤
EP1786816A4 (en) 2003-09-10 2009-11-04 Virochem Pharma Inc SPIROHYDANTOIN COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
AP2174A (en) * 2003-10-03 2010-11-20 Pfizer Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflamation.
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101001860A (zh) 2004-06-09 2007-07-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 杂环抗病毒化合物
US20060122220A1 (en) * 2004-11-19 2006-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and UK-427,857
WO2006064340A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Pfizer Limited Process for the preparation of n-acyl beta-aminoaldehydes
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
JP2009514790A (ja) 2005-07-22 2009-04-09 プロジェニクス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド Ｈｉｖ−１−感染患者におけるウイルス負荷を減少させる方法
WO2007045573A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
MX2009001198A (es) 2006-08-16 2009-02-11 Hoffmann La Roche Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
WO2008063600A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-29 Concert Pharmaceuticals Inc. Triazolyl tropane derivatives
WO2008071587A2 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AU2007333667A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preperation and utility of CCR5 inhibitors
US20080207659A1 (en) 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
WO2008132128A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Solvay (Société Anonyme) Synthesis of a pharmaceutically active compound
AU2009220462A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. CCR5 antagonists as prophylactics for preventing HIV infection and methods of inhibiting transmission of same
CN101712679B (zh) 2008-10-08 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP2456309B1 (en) * 2009-07-24 2015-12-23 GlaxoSmithKline LLC Azabicyclo[3.2.1]octyl derivatives for use in the treatment of HIV.
CN102140104B (zh) * 2010-02-03 2014-11-12 中国科学院上海药物研究所 1-(3-(s)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2011121558A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Phivco-1 Llc Combination therapy comprising a ccr5 antagonist, a hiv-1 protease inhibitor and a pharmacokinetic enhancer
CN106977511B (zh) * 2011-12-19 2019-04-12 中国科学院上海药物研究所 一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
AU2013340559B2 (en) 2012-10-29 2018-03-15 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
CZ306455B6 (cs) 2013-04-26 2017-02-01 Zentiva, K.S. Nový způsob syntézy Maravirocu
CN103497164B (zh) * 2013-09-23 2015-12-23 西安近代化学研究所 一种蒽衍生物及其制备方法
CN104304248B (zh) * 2014-10-23 2016-08-10 西北农林科技大学 3-芳基丙酸酯类化合物作为制备杀螨药物的应用
CN104402883B (zh) * 2014-10-24 2016-04-27 艾琪康医药科技（上海）有限公司 4，4-二氟金刚烷甲酰胺衍生物、药物组合物及其制备方法和用途
CN104387379B (zh) * 2014-11-26 2017-01-11 扬州氟药科技有限公司 一种二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN104860946A (zh) * 2015-05-14 2015-08-26 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 Ccr5拮抗剂的制备方法
CN107879963A (zh) 2016-09-29 2018-04-06 中国科学院上海药物研究所 新型手性配体、金属螯合物、多种非天然氨基酸、马拉维诺及其关键中间体的合成方法
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5648511A (en) * 1990-11-19 1997-07-15 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors
FR2676444B1 (fr) * 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
JP2899418B2 (ja) * 1994-04-19 1999-06-02 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ トロパン誘導体、それらの製造及び用途
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
DE19546462A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Bayer Ag Diarylacetylenketone
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998025617A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JP2002510327A (ja) * 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
US6433165B1 (en) * 1998-01-21 2002-08-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
EP1013276A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
DE60102233T2 (de) * 2000-05-26 2005-01-27 Pfizer Inc. Triazolyltropanderivate als ccr5-modulatoren

Also Published As

Publication number Publication date
NO327892B1 (no) 2009-10-12
ES2311126T3 (es) 2009-02-01
CY1108451T1 (el) 2014-04-09
ES2401812T3 (es) 2013-04-24
HK1090836A1 (en) 2007-01-05
EE05110B1 (et) 2008-12-15
JP4854970B2 (ja) 2012-01-18
EG24137A (en) 2008-08-06
GEP20063799B (en) 2006-04-25
HK1054927A1 (en) 2003-12-19
DE60102233T2 (de) 2005-01-27
UY26727A1 (es) 2001-12-28
IL152531A (en) 2010-05-17
RS20090438A (en) 2010-05-07
CN100355753C (zh) 2007-12-19
PL200551B1 (pl) 2009-01-30
EA200201141A1 (ru) 2003-04-24
TWI230160B (en) 2005-04-01
AU2001252482B2 (en) 2006-01-19
NL300338I2 (nl) 2008-06-02
LU91417I2 (fr) 2008-04-22
HUP0302474A3 (en) 2007-05-29
FR08C0007I2 (fr) 2009-01-15
IS6565A (is) 2002-09-24
EP1526134A2 (en) 2005-04-27
TNSN01077A1 (fr) 2005-11-10
EP1526134B1 (en) 2008-09-03
MA26902A1 (fr) 2004-12-20
DE122008000011I1 (de) 2008-06-05
BRPI0110955B8 (pt) 2021-05-25
ATE407134T1 (de) 2008-09-15
BR0110955A (pt) 2003-06-03
EA005382B1 (ru) 2005-02-24
CZ20023806A3 (cs) 2004-01-14
HRP20020938B1 (en) 2011-05-31
MY153023A (en) 2014-12-31
AU5248201A (en) 2001-12-03
PT1526134E (pt) 2008-10-28
KR20050046743A (ko) 2005-05-18
BG65966B1 (bg) 2010-07-30
MY131019A (en) 2007-07-31
AP1965A (en) 2009-03-04
DK1526134T3 (da) 2008-11-17
PE20011371A1 (es) 2002-01-18
DE60102233D1 (de) 2004-04-08
WO2001090106A3 (en) 2002-03-28
EP1990341A1 (en) 2008-11-12
BG107140A (bg) 2003-05-30
MXPA02011631A (es) 2003-03-27
DK1284974T3 (da) 2004-06-07
WO2001090106A2 (en) 2001-11-29
RS51436B (en) 2011-04-30
HRP20020938A2 (en) 2005-02-28
SK16432002A3 (sk) 2004-01-08
IL152531A0 (en) 2003-05-29
PT1284974E (pt) 2004-06-30
PL359267A1 (en) 2004-08-23
MY156920A (en) 2016-04-15
EP1990341B1 (en) 2013-01-23
SK286129B6 (sk) 2008-04-07
ATE260914T1 (de) 2004-03-15
CY2008006I1 (el) 2009-11-04
HUP0302474A2 (hu) 2003-11-28
EP1284974A2 (en) 2003-02-26
LTPA2008004I1 (lt) 2020-07-27
CA2408909C (en) 2006-06-27
NL300338I1 (nl) 2008-05-01
AU2001252482C1 (en) 2001-12-03
SI1526134T1 (sl) 2008-12-31
TR200400541T4 (tr) 2004-04-21
NO2010007I1 (no) 2010-04-08
NO20025227D0 (no) 2002-10-31
CZ299102B6 (cs) 2008-04-23
RS50904B (sr) 2010-08-31
CN1437599A (zh) 2003-08-20
EP1284974B1 (en) 2004-03-03
JP2005194283A (ja) 2005-07-21
LU91417I9 (hu) 2019-01-02
NO2010007I2 (no) 2013-09-09
IS2511B (is) 2009-05-15
ES2215129T3 (es) 2004-10-01
CA2408909A1 (en) 2001-11-29
EA007580B1 (ru) 2006-12-29
DZ3464A1 (hu) 2001-11-29
AP2002002663A0 (en) 2002-12-31
OA12264A (en) 2003-11-10
FR08C0007I1 (hu) 2008-04-25
JP3693957B2 (ja) 2005-09-14
EP1526134A3 (en) 2006-11-29
CY2008006I2 (el) 2009-11-04
NZ521477A (en) 2004-07-30
DE60135685D1 (de) 2008-10-16
KR20030004417A (ko) 2003-01-14
CN1279040C (zh) 2006-10-11
BRPI0110955B1 (pt) 2016-06-28
NO2020019I1 (no) 2020-06-30
CR10145A (es) 2008-08-19
CN1680371A (zh) 2005-10-12
SI1284974T1 (en) 2004-08-31
JP2003534343A (ja) 2003-11-18
AR028622A1 (es) 2003-05-14
HK1078573A1 (en) 2006-03-17
AR060159A2 (es) 2008-05-28
KR100523501B1 (ko) 2005-10-25
EA200401056A1 (ru) 2005-04-28
ME00555B (me) 2011-12-20
LTC1284974I2 (lt) 2020-11-10
CU23288B7 (es) 2008-06-30
YU82202A (sh) 2005-11-28
EE200200656A (et) 2004-06-15
ME00555A (en) 2011-12-20
KR100548854B1 (ko) 2006-02-02
PA8517101A1 (es) 2002-10-24
NO20025227L (no) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225810B1 (en) Therapeutically effective tropane derivatives, process for their preparation pharmaceutical compositions containing them and their use
US7576097B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
AU2001252482A1 (en) Triazolyl Tropane Derivatives as CCR5 Modulators
JP2010195828A (ja) ムスカリン性レセプターアンタゴニストの安定水和物
US7579471B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
UA73170C2 (en) Tropan derivatives useful in therapy, method for obtaining thereof and intermediate compounds

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: MARAVIROC OPTIONALLY IN THE FORM OF A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT; REG. NO/DATE: EU/1/07/418/001-010 20070918

Spc suppl protection certif: S0800003

Filing date: 20080303

Expiry date: 20210509

Free format text: PRODUCT NAME: MARAVIROC/CELSENTRI; NATIONAL REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/418/001-010*2007.09.18

Spc suppl protection certif: S0800003

Filing date: 20080303

Effective date: 20080310

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: MARAVIROC OPTIONALLY IN THE FORM OF A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT; REG. NO/DATE: EU/1/07/418/001-010 20070918

Spc suppl protection certif: S0800003

Filing date: 20080303

Expiry date: 20210509

Extension date: 20220918