JP3793200B2 - Ｃｃｒ５モジュレータとしてのトロパン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、トロパン誘導体、その調製のためのプロセス、それらを含有する組成物及びそれらの使用に関する。
より特定的には、本発明は、ケモカインＣＣＲ５レセプタの変調が関与するものを含めたさまざまな障害の治療における８−アゼビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体の使用に関する。従って、本発明の化合物は、ＨＩＶ−１といったようなＨＩＶ及び遺伝的に関連するレトロウイルス感染（及びその結果としての後天的免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）及び炎症性疾患の治療において有用である。
「ケモカイン」という名前は、「chemotaticcytokines（化学走化性サイトカイン）」を短縮したものである。ケモカインは、重要な構造的特長を共通して有しかつ白血球をひきつける能力をもつタンパク質の大きな系統群を含む。白血球走化性因子として、ケモカインは、感染に対する身体の応答及び炎症の両方のための必須のプロセスである身体のさまざまな組織への白血球を引きつけにおいて不可欠な役割を果たす。ケモカイン及びそのレセプタは炎症性及び感染性疾患の病理生理学の中心を成すものであることから、ケモカイン及びそのレセプタの活性を変調させる、好ましくは拮抗する上で活性である作用物質が、かかる炎症性及び感染性疾患の治療的処置において有用である。
ケモカインレセプタＣＣＲ５は、炎症性及び感染性疾患の治療という状況下で特に重要なものである。ＣＣＲ５は、ケモカイン、特にＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−１βと呼ばれるマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）、そして活性化（activation）時点で調節（regulated）され正常な（normal）Ｔ−細胞発現され（expressed）分泌される（secreted）（ＲＡＮＴＥＳ）タンパク質のためのレセプタである。
本発明の第１の態様に従うと、
Figure 0003793200
 という構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体において、式中、
Ｘ及びＹは、そのうちの１つがＣＨ2でもう１つがＮＲ4となるような形でＣＨ2及びＮＲ4から選択されており；
Ｒ1及びＲ4は、独立してＲ5；ＣＯＲ5；ＣＯ2Ｒ5；ＣＯＮＲ6Ｒ7；ＳＯ2Ｒ5；又は（Ｃ1-6アルキレン）フェニルであり、ここでフェニルはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨ、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7又はＣＯＮＲ6Ｒ7から選択された０〜３個の原子又は基によって置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯ2Ｒ7又はＣＯＮＲ6Ｒ7の中から選択された０〜３個の原子又は基によって置換されたフェニルであり、
Ｒ3は、０〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-4アルキルであり、
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-7シクロアルキル；５又は６員の芳香族複素環；又は４〜７員の飽和複素環であって、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7又はＣＯＮＲ6Ｒ7の中から選択された０〜３個の原子又は基により置換され；前記複素環がＮ、Ｏ又はＳの中から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有し；前記複素環が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7又はＣＯＮＲ6Ｎ7の中から選択された０〜３個の原子又は基により置換されており；
Ｒ6はＨ又はＲ5であり；
Ｒ7はＨ又はＣ1-6アルキルであり；
そうでなければＲ6及びＲ7が両方共同じＮ原子に付着されている場合、ＮＲ6Ｒ7は同様に、Ｏ、Ｎ又はＳの中から選択された選択された０〜２個の付加的ヘテロ原子を含有する５〜７成員の、飽和、部分不飽和又は芳香族複素環を表わし得る、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体が提供されている。
本発明の１態様では、Ｘは、ＣＨ2、ＮＨ、ＮＣ1-4アルキル、ＮＣＨ2フェニル、０〜３個のフッ素原子によって置換されたＮＣＯＣ1-4アルキル、ＮＣＯ2Ｃ1-4アルキル又はＮＳＯ2Ｃ1-2アルキルである。
本発明のもう１つの態様では、Ｘは、ＣＨ2、０又は３個のフッ素原子によって置換されたＮＣＯＣ1-2アルキル又はＮＣＯ2Ｃ1-4アルキルである。
本発明のもう１つの態様では、Ｘは、ＣＨ2、ＮＣＯＣ1-2アルキル又はＮＣＯ2Ｃ1-2アルキルである。
本発明のもう１つの態様では、Ｙは、ＣＨ2、ＮＨ、ＮＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキレン）フェニル、０〜３個のフッ素原子によって置換されたＮＣＯＣ1-6アルキル、ＮＣＯ2Ｃ1-6アルキル又はＮＳＯ2Ｃ1-6アルキルである。
本発明のもう１つの態様では、Ｙは、ＣＨ2、ＮＨ、ＮＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキレン）フェニル、０〜３個のフッ素原子によって置換されたＮＣＯＣ1-4アルキル、ＮＣＯ2Ｃ1-4アルキル又はＮＳＯ2Ｃ1-4アルキルである。
本発明のもう１つの態様では、Ｙは、ＣＨ2、ＮＨ、ＮＣ1-4アルキル、ＮＣＨ2フェニル、０〜３個のフッ素原子によって置換されたＮＣＯＣ1-4アルキル、ＮＣＯ2Ｃ1-4アルキル又はＮＳＯ2Ｃ1-2アルキルである。
本発明のもう１つの態様では、Ｙは、ＣＨ2、ＮＣＯＣ1-2アルキル又はＮＣＯ2Ｃ1-2アルキルである。
本発明の１態様では、Ｒ1は、ＣＯＲ5又はＣＯ2Ｒ5であり、Ｒ5は、０〜３個のフッ素原子により置換されたＣ1-6アルキル、０〜３個のフッ素原子により置換されたＣ3-7シクロアルキル、０〜３個のフッ素原子により置換されたＣ1-6アルコキシ又はＮ、Ｏ又はＳの中から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和複素環である。
本発明のもう１つの態様では、Ｒ1は、ＣＯＲ5又はＣＯ2Ｒ5であり、Ｒ5は、０〜３個のフッ素原子により置換されたＣ1-4アルキル、０〜３個のフッ素原子により置換されたＣ3-5シクロアルキル又は、飽和複素環を含有する５又は６員のＮ、Ｏ又はＳである。
本発明のもう１つの態様では、Ｒ1は、ＣＯＲ5又はＣＯ2Ｒ5であり、Ｒ5は、０〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-3アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、又は５〜６員のＯ含有飽和複素環である。
本発明のもう１つの態様では、Ｒ1は、ＣＯＣ1-2アルキル又はＣＯ2Ｃ1-2アルキルである。
本発明のもう１つの態様では、Ｒ2は、０又は３個のフッ素原子で置換されたフェニルである。
本発明のもう１つの態様では、Ｒ2は、０又は１個のフッ素原子で置換されたフェニルである。
本発明のもう１つの態様では、Ｒ2は、モノーフルオロ置換された（例えばメタ置換された）フェニルである。
本発明のもう１つの態様では、Ｒ3は、Ｃ1-4アルキルである。
本発明のもう１つの態様では、Ｒ3は、メチルである。
１つの基又はその一部分としての「アルキル」という語は、直鎖及び有枝基を内含する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。「Ｃ3-7シクロアルキル」という語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。ハロゲンという語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
本発明は、構造式（Ｉ）の化合物の定義づけと一貫性ある上述のとおりの本発明の特定の態様の全ての組合せを網羅するものとして理解すべきである。
構造式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２つの塩基性中心を含有し、非毒性塩を形成する酸から適切な酸付加塩が形成される。例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、カムシン酸塩、Ｄ及びＬ−乳酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、エシレート、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプテート、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グロクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカレート、安息香酸塩、エシレート及びパモ酸塩が含まれる。適切な塩についての再考のためには、Berge et al;J.Pharm.Sci.,６６，１−１９，１９７７を参照のこと。
構造式（Ｉ）の化合物又はその塩又は誘導体の薬学的に許容可能な溶媒和物には、その水和物が含まれる。
構造式（Ｉ）の化合物は、化合物中の官能基のいずれかにおいて薬学的に許容可能な誘導体を提供するべく修飾され得る。当業者であれば、最終的脱保護段階の前に作ることのできる構造式（Ｉ）の化合物の或る種の保護された誘導体がそのままの状態では薬理学的活性をもたない可能性があるが、或る種のケースでは、薬理学的に活性である構造式（Ｉ）の化合物を形成するべく例えば代射によって身体内へ又は上に投与の後に変換され得る、ということを認識することであろう。かかる誘導体は、「プロドラッグ」という語の中に内含される。当業者であればさらに、例えばH Bundgard（Elsevier）１９８５により「プロドラッグの設計」の中で記述されているように「プロ部分」として当業者に知られている或る種の部分を、同じく「プロドラッグ」を形成するために構造式（Ｉ）の化合物の中で適切な官能基の上に置くことができる、ということもわかるであろう。さらに、構造式（Ｉ）の或る種の化合物は、構造式（Ｉ）のその他の化合物のプロドラッグとしても作用し得る。構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な誘導体というのは、構造式（Ｉ）の化合物の全ての保護された誘導体を意味する。
構造式（Ｉ）の化合物の当該範囲内には、その多形体も内含される。
構造式（Ｉ）の化合物は付加的なキラル中心も含むことができ、従って２つ以上の立体異性体形態で存在し得るということが、当業者により認識されることだろう。当業者であればさらに、トロパン環のイミダゾール置換が、エンド又はエキソのいずれの構造でもありうるということを認識するだろう。本発明は、構造式（Ｉ）の化合物の全ての個々の立体異性体（例えば鏡像異性体）、そして該当する場合にはその個々の互換異性型を、その混合物（例えばラセミ混合物）と合わせて内含する。
エンド構造でのトロパン環のイミダゾール置換が好まれる。
Ｄ立体異性体の分離は、例えば構造式（Ｉ）の化合物又はその適切な塩又は誘導体の立体異性体混合物の分別晶出、クロマトグラフィ又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．といった従来の技術によって達成できる。構造式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体を同様に、適宜、対応する光学的に純粋な中間体から、又は適切なキラル支持体を用いた対応するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．又は適切な光学的に活性ある酸又は塩基と対応するラセミ化合物の反応によって形成されたＤ立体異性体塩の分別晶出によってといったように分割によって調製可能である。代替的には、構造式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体を、例えばキラル触媒といったようなキラル試薬を利用することによって調製することもできる。
本発明は同様に、構造式（Ｉ）の同位体標識づけされた化合物をも内含する。構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体の同位体変異は、同じ原子番号をもつものの通常自然界に見い出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって少なくとも１つの原子が置き換えられているものとして定義される。構造式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容可能な塩の中に取込むことのできる同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌといったような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び誘導体の或る種の同位体変異、例えば3Ｈ又は14Ｃといったような放射性同位体を取込んでいるものが、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。トリチウム化されたすなわち3Ｈ及び炭素−１４すなわち14Ｃの同位体が調製の容易さ及び検出可能性のため特に好ましい。さらに、重水素すなわち2Ｈといったような同位体での置換は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の低減といった、より大きい代謝安定性の結果として得られる或る種の治療上の利点を提供することができ、従って、一部の状況下では好まれる可能性がある。本発明の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び誘導体の同位体変異は、以下に論述する一般的方法及び後続する「調製と例」により例示されるプロセスを適当に採用して、調製可能である。
構造式（Ｉ）の好ましい化合物としては、例７、１３、１７、２７、２９、３３、３４、３５、３６、３７、３９、４１、４４／４５、４６、４９の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体が含まれる。
構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び誘導体ならびにその中間体は、共に本書に参考として内含されている刊行物ＷＯ００／３８６８０及びＷＯ０１／９０１０６号の中で記述されている方法といったような類似の構造の化合物の調製のために当該技術分野において既知のあらゆる方法によって調製可能である。特に、その中の構造式（ＸＩＶ）、（ＸＩＸ）及び（ＸＸＩＶ）の化合物からの構造式（Ｉ）の化合物の調製のためのＷＯ０１／９０１０６号に記述された反応条件は、本書中のプロセス（Ｇ）、（Ｋ）及び（Ｌ）のそれぞれにおいて使用するのに適している。
以下の一般的プロセス及びスキームにおいては、Ｒ1〜Ｒ7Ｘ及びＹは、相反する記述のないかぎり以上で定義した通りであり、プロセス（Ｂ）の構造式（ＩＩＩ、２）中のＲ8及びＲ8aは、
Figure 0003793200
 という基が所望の５’置換基を定義することになるようなものであり、（ここで矢印は構造式（ＩＩ）の化合物に対する付着点を示す）；ＺはＨ又はクロロ又は１Ｈ−イミダゾール−１−イルといったようなカルボン酸活性化基であり；ＥｓＧｐは、Ｃ1-6アルキルといったエステル形成基であり；Ｐｇはｂｏｃといったアミノ保護基であり；ＡｒＬｇは、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ又はＯＥｔといったような、Jerry March、上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）（第４版）、Wiley Iaterscience、１９９２、ｐ６５２（本書に参考として内含）中で開示されているもののような芳香族求核性置換に適した離脱基であり；ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルであり；ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；Ｌｇは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びスルホン酸エステル（例えばトシレート、メシレート及びトリフレートを含めたJerry March、同上、ｐ３５２（本書中に参考として内含）中で開示されたものといったような脂肪族求核性置換に適した離脱基であり；ＷＳＣＤＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボシイミドヒドロクロリドであり；ＤＣＣは、Ｎ、Ｎ1−シシクロヘキシルカルボシイミドであり；ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；ＰｙＢＯＰ（商標）はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＰｙＢｒＯＰはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ムカイヤマ試薬は２−クロロ−１−メチルピリジウムヨウ化物である。
構造式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的プロセスにより調製可能である。
第１のプロセス（Ａ）に従うと、Ｒ1がＲ5であるものとして構造式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0003793200
 という構造式（ＩＩ）の化合物を、従来のアルキル化条件下でＲ5Ｌｇ（ＩＩＩ、１）という構造式（ＩＩＩ、１）の化合物でアルキル化させることによって調製可能である。好都合には、アルキル化は、スキーム１、段階（ｉ）に関連して以下で記述される条件下で実施される。
第２のプロセス（Ｂ）に従うと、Ｒ1がＲ5であるものとして構造式（Ｉ）の化合物は、従来の還元アミノ化条件下で、Ｒ8Ｒ8aＣ＝Ｏ（ＩＩＩ、２）という構造式（ＩＩＩ、２）の化合物と構造式（ＩＩ）の化合物を反応させることにより調製可能である。好都合には、還元アミノ化は、スキーム１、段階（ｇ）に関連して以下で記述される条件下で実施される。
第３のプロセス（Ｃ）に従うと、Ｒ1がＣＯＲ5であるものとして、構造式（Ｉ）の化合物は、従来のカルボン酸ノアミンカップリング条件下で
Figure 0003793200
 という構造式（ＩＩＩ、３）の化合物と構造式（ＩＩ）の化合物を反応させることにより調製可能である。好都合には、該カップリングは、スキーム１、段階（ｋ）に関連して以下で記述される条件下で実施される。
第４のプロセス（Ｄ）に従うと、Ｒ1がＣＯ2Ｒ5であるものとして、構造式（Ｉ）の化合物は、従来のカップリング条件下で
Figure 0003793200
 という構造式（ＩＩＩ、４）のハロホルメートと構造式（ＩＩ）の化合物を反応させることにより調製可能である。好都合には、該反応は、Ｒ4がＣＯ2Ｒ5である構造式（ＩＶ）の化合物の調製についてスキーム１に関連して以下に記述されている条件下で実施される。
第５のプロセス（Ｅ）に従うと、Ｒ1がＣＯＮＲ6Ｒ7であるものとして、構造式（Ｉ）の化合物は、従来の条件下で
Figure 0003793200
 という構造式（ＩＩＩ、５）のアシルイミダゾリドと構造式（ＩＩ）のアミンを反応させることにより調製可能である。好都合には、該反応は、Ｒ4がＣＯＮＲ6Ｒ7である構造式（ＩＶ）の化合物の調製についてスキーム１に関連して以下に記述されている条件下で実施される。
第６のプロセス（Ｆ）に従うと、Ｒ1がＳＯ2Ｒ5であるものとして、構造式（Ｉ）の化合物は、従来の条件下で
Figure 0003793200
 という構造式（ＩＩＩ、６）のスルホニルハロゲン化物と構造式（ＩＩ）の化合物を反応させることにより調製可能である。好都合には、該反応は、Ｒ4がＳＯ2Ｒ6である構造式（ＩＶ）の化合物の調製についてスキーム１に関連して以下に記述されている条件下で実施される。
もう１つのプロセス（Ｇ）に従うと、構造式（Ｉ）の化合物は、従来の還元条件下で
Figure 0003793200
 という構造式（ＸＶＩＩ）の還元によって調製可能である。
もう１つのプロセス（Ｈ）に従うと、構造式（Ｉ）の化合物は、従来の条件下で、
Figure 0003793200
 という構造式（ＸＶＩＩＩ）のアルデヒドを、
Figure 0003793200
 という構造式（ＸＩＸ）のアミンで、
アミノ化することによって調製可能である。好都合には、還元性アミノ化は、スキーム１、段階（ｇ）に関連して以下で記述される条件下で実施される。
もう１つのプロセス（Ｉ）に従うと、構造式（Ｉ）の化合物は、従来の条件下で、構造式（ＸＩＸ）のアミンでの、
Figure 0003793200
 という構造式（ＸＸ）のニトリルの還元アミノ化によって調製可能である。好都合には、還元アミノ化は、スキーム１、段階（ｇ）に関連して以下で記述される条件下で実施される。
もう１つのプロセス（Ｊ）に従うと、構造式（Ｉ）の化合物は、従来の条件下で
Figure 0003793200
 という構造式（ＸＸＩ）の化合物での構造式（ＸＩＸ）のアミン又はその塩のアルキル化によって調製可能である。好都合には、アルキル化は、スキーム１、段階（ｉ）に関連して以下で記述される条件下で実施される。
もう１つのプロセス（Ｋ）に従うと、構造式（Ｉ）の化合物は、従来の還元条件下で、
Figure 0003793200
 の構造式（ＸＸＩＩ）の化合物の非対称還元により調製可能である。
もう１つのプロセス（Ｌ）に従うと、Ｒ1がＣＯＲ5である構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（ＩＩ）のアミン又はその金属塩（すなわち脱プロトン化形態）から、従来の条件下で
Ｒ5ＣＯ2ＥSＧｐ（ＸＸＩＩＩ）
という構造式（ＸＸＩＩＩ）のエステルとの反応によって調製可能である。
もう１つのプロセス（Ｍ）に従うと、構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｉ）のもう１つの化合物から変換により調製可能である。適切な変換には、Ｘ又はＹがそれぞれＮＨである構造式（Ｉ）の対応する化合物からのＸ又はＹがＮＲ5である構造式（Ｉ）の化合物の調製が含まれる。当業者であれば、かかる変換が、プロセス（Ａ）〜（Ｆ）及び（Ｌ）の下で上述したものと直接類似する方法に従って容易に実施可能であるということを認識するであろう。
もう１つのプロセス（Ｎ）に従うと、構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体の脱保護によって調製可能である。
構造式（Ｉ）の化合物及びその中間体の調製のための一般的方法をさらに例示するスキームが以下に記されている。
当業者であれば、構造式（Ｉ）の化合物及びその中間体の調製のためのスキームに記述された手順のうちのいくつかが、考えられる置換基の一部に対しては適用不可能であるかもしれないということを認識することだろう。
さらに、当業者であれば、所望の構造式（Ｉ）の化合物を提供するために記述されたものとは異なる順序でスキーム中に記述された変換を実施すること又は単数又は複数の変換を修飾することが必要である又は望ましいかもしれないということを認識するだろう。
さらに当業者であれば、以下のスキームの中で例示されているように、望ましくない副反応を防止するべく分子中の単数又は複数の感応性基を保護することが構造式（Ｉ）の化合物の合成における任意の段階で必要となる又は望ましくなる可能性があるということも認識することであろう。特に、アミノ基を保護することが必要である又は望ましいかもしれない。構造式（Ｉ）の化合物の調製において使用される保護基は、従来の要領で使用可能である。例えば、かかる基の除去方法を同様に記述している、本書に参考として内含されるTheodora W Green及びPeter G M Wutsによる「有機合成中の保護基」第３版（John Wiley and Sons、１９９９）特に第７章ｐ４９４〜６５３（「アミノ基のための保護」）に記述されているものを参照のこと。
アミノ保護基ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル及びアセチルは、構造式（Ｉ）の化合物及びその中間体の調製において特に有用である。
Figure 0003793200
 スキーム１を特定的に参照すると、ここに描かれている変換は、以下のように実施することができる；
（ａ） 構造式（ＸＩＶ）のアミンでの構造式（ＸＶ）のニトロピリジン上の離脱基の置換は、好都合には、アミン（例えばトリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン）又はアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）といった塩基の存在下で；アルコール（例えばメタノール又はエタノール）、ニトリル（例えばアセトニトリル）又はアミド（例えばＤＭＦ）といった溶剤の中で；かつ周囲温度から高温まで（例えば最高約１２０℃）の温度で実施される。
（ｂ） 構造式（ＸＩ）のイミダゾピリジンは、構造式（ＸＩＩ）のアミノ−ニトロピリジンのｉｎ立体異性体ｔｕ環化によって調製可能である。還元は、好都合には、鉄粉といった還元剤、カルボン酸（例えば酢酸）といった溶剤の存在下で、かつ周囲温度から最高約１２０℃の温度で実施される。中間体アミノ−アミノピリジンの環化は、好都合には、構造式（ＸＩＩＩ）の無水物の添加により高温（例えば約１４０℃）で実施される。
（ｃ） 構造式（Ｘ）のイミダゾピペリジンへの構造式（ＸＩ）のイミダゾピリジンの還元は、好都合には、例えば白金（例えば白金酸化物）又はパラジウム（例えば水酸化パラジウム又はパラジウム炭素）触媒の存在下で；アルコール（例えばメタノール又はエタノール）又はカルボン酸（例えば酢酸）といった溶剤中で；周囲温度から高温（例えば最高８０℃）の温度で；かつ１５０〜５００ｋＰａの水素といった高い圧力（例えば４００ｋＰａの水素）で、触媒水素化によって実施される。
（ｄ） 構造式（Ｘ）のイミダゾピペリジンは、臭化ベンジル又は塩化ベンジルといったようなベンジルハロゲン化物との反応により保護され得る。反応は、好都合にはアルコール（例えばエタノール）又はハロアルカン（例えばＤＣＭ）といったような溶剤中で室温にて実施される。
（ｅ） 段階（ｃ）及び（ｄ）に対する代替案として、構造式（ＸＩ）のイミダゾピリジンが臭化ベンジルといったようなベンジルハロゲン化物で処理されて４元中間体を提供し、これは従来の条件下で還元される。好都合には、臭化ベンジルがアルコール（例えばエタノール）又はハロアルカン（例えばＤＣＭ）といった溶剤の存在下で、周囲温度で構造式（ＸＩ）のイミダゾピリジンに添加されて四元中間体を提供し、これは次に低温（例えば約−７０℃）の条件下で水素化ホウ素ナトリウムといったアルカリ金属ハロゲン化物の添加によって還元される。
（ｆ） 保護基がアセチル保護基又はそれに類似した基である場合、その除去は、好都合には、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）といった塩基又は無機酸（例えば塩酸）といった酸での６０〜１００℃といった高温での処理により実施される。
（ｇ） 構造式（ＶＩ）の化合物は、構造式（ＶＩＩ）のアミンによる構造式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドの還元アミノ化によって調製される。好都合には、反応は、有機酸（例えば酢酸）といったような酸の存在下で；エーテル（例えばＴＨＦ）又はハロアルカン（例えばＤＣＭ）といった溶剤下で；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はホウ化水素といったようなアルカリ金属水素化還元剤を用いて；かつ周囲温度で実施される。
（ｈ） 段階（ｄ）の保護がベンジル基を用いて付与される場合、その除去は好都合には、蟻酸アンモニウムといったような適切な水素供給源を用い、パラジウム触媒（例えばパラジウム炭素又は水酸化パラジウム炭素）といったような遷移金属触媒上で、アルコール（例えばエタノール）といった溶剤中で、約６０℃といった高い温度で、転移水素化によって実施される。
（ｉ） Ｒ4がＲ5である場合、構造式（ＩＶ）の化合物は、構造式（ＩＩＩ、１）の化合物でのアルキル化により構造式（Ｖ）のアミンから調製される。好都合には、アルキル化は、ハロアルカン（例えばＤＣM）、アルコール（例えばエタノール）又はエーテル（例えばＴＨＦ）といった適切な溶剤中で;任意にはトリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンといった塩基の存在下で；かつ周囲温度から高温までの温度で（例えば還流）実施される。
（ｊ） 保護基がｂｏｃ保護基である場合、その除去は、好都合には無機酸（例えば無水ＨＣｌ）又はトリフルオロ酢酸といった酸の存在下で；エステル（例えば酢酸エチル）、ハロアルカン（例えばＤＣＭ）又はエーテル（例えばＴＨＦ）といった適切な溶剤中で；かつ０℃から周囲温度までの温度で実施される。
（ｋ） 構造式（Ｉ）の化合物は、以上で記述されたプロセス（Ａ）〜（Ｆ）及び（Ｌ）に従って、構造式（ＩＩ）の化合物から調製可能である。
プロセス（Ｃ）を参照すると、酸／アミンカップリングは、好都合にはには構造式（ＩＩＩ、３）の酸塩化物；トリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンといったような余剰の酸受容体；ハロアルカン（例えばＤＣＭ）又はエーテル（例えばＴＨＦ）といった溶剤；を用い、かつ周囲温度で実施される。
代替的には、酸／アミンカップリングは、ＷＳＣＤＩ又はＤＣＣ及びＨＯＢｔ又はＨＯＡｔといった試薬によって活性化された構造式（ＩＩＩ、３）の酸；トリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンといったような余剰の酸受容体；ハロアルカン（例えばＤＣＭ）又はエーテル（例えばＴＨＦ）といった溶剤；を用い、かつ周囲温度で実施される。
さらなる変形形態においては、酸／アミンカップリングは、構造式（ＩＩＩ、３）の酸、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ又はムカイヤマの試薬のいずれか；トリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンといったような余剰の酸受容体；ハロアルカン（例えばＤＣＭ）又はエーテル（例えばＴＨＦ）といった溶剤；を用い、かつ周囲温度で実施される。
当業者であれば、スキーム１に記述された変換を、所望の構造式（Ｉ）の化合物を提供するべく、記述されたものとは異なる順序で実施するか又は修飾することができるということを認識するであろう。
スキーム１の１変形形態においては、段階（ｉ）は、以上の段階（ｇ）で記述したもののといった還元アミノ化の条件下で、構造式（ＩＩＩ、２）の化合物を用いて実施可能である。
スキーム１のもう１つの変形形態においては、Ｒ4がＣＯＲ5である構造式（ＩＶ）の化合物は、段階（ｋ）で上述したもののような従来のカルボン酸／アミンカップリングの下で構造式（ＩＩＩ、３）の化合物と構造式（Ｖ）の化合物を反応させることによって調製可能である。
スキーム１のもう１つの変形形態では、Ｒ4がＣＯ2Ｒ5である構造式（ＩＶ）の化合物は、構造式（ＩＩＩ、４）のハロギ酸（例えばクロロギ酸）；任意にはトリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンといったような酸受容体と；ハロアルカン（例えばＤＣＭ）又はエーテル（例えばＴＨＦ）といった溶剤中で；かつ０℃から周囲温度までの温度で、構造式（Ｖ）の化合物を反応させることによって調製される。
スキーム１のもう１つの変形形態においては、Ｒ4がＣＯＮＲ6Ｒ7である構造式（ＩＶ）の化合物が、構造式（ＩＩＩ、５）のアシルイミダゾリド、任意にはトリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンといったような酸受容体と；ハロアルカン（例えばＤＣＭ）又はエーテル（例えばＴＨＦ）といった溶剤中で；かつ０℃から周囲温度までの温度で、構造式（Ｖ）の化合物を反応させることによって調製可能である。
スキーム１のもう１つの変形形態においては、Ｒ4がＳＯ2Ｒ5である構造式（ＩＶ）の化合物が、構造式（ＩＩＩ、６）のスルホニルハロゲン化物（例えばスルホニルクロリド）；任意にはトリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンといったような酸受容体と；ハロアルカン（例えばＤＣＭ）又はエーテル（例えばＴＨＦ）といった溶剤中で；かつ０℃から周囲温度までの温度で、構造式（Ｖ）の化合物を反応させることによって、調製可能である。
スキーム１のもう１つの変形形態においては、ＸがＮＲ4でありＹがＣＨ2である構造式（Ｉ）の化合物は、段階（ａ）において
Figure 0003793200
 という構造式（ＸＶＩ）のニトロピリジンで構造式（ＸＶ）のニトロピリジンを置き換えることによって、調製可能である。
従って、当業者であれば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）を含め構造式（ＸＶ）から誘導されたスキーム１内の構造式が、構造式（ＸＶＩ）から誘導された対応する化合物を包含するように意図されている、ということを認識することだろう。
スキーム１のもう１つの変形形態においては、以下のスキーム１ａにおいて例示されているように、異なる順序で段階（ｈ）から（Ｋ）までを実施することによって構造式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
Figure 0003793200
当業者であれば、Ｒ4及びスキーム１の段階（ｉ）に関して以上で論述したばかりの変形形態が、スキーム１ａのＲ1及び段階（ｋ）にもちょうど同じように適用されるということがわかるだろう。同様にして、構造式（ＸＶＩ）に由来する以上に論述したスキーム１の変形形態に関し、当業者であれば、構造式（Ｉ）、（ＶＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）及び（ＸＸＶＩ）を含む構造式（ＸＶ）から誘導されたスキーム１ａ内の構造式が、構造式（ＸＶＩ）から誘導された対応する化合物を包含するように意図されている、ということを認識するであろう。
その上、当業者はさらに、プロセス（Ａ）〜（Ｆ）及び（Ｌ）が、それぞれＲ1をＲ5、ＣＯＲ5、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ6Ｒ7及びＳＯ2Ｒ5とする構造式（ＸＸＩＶ）の化合物からの構造式（Ｉ）の化合物の調製に関して直接的対応物を有する、ということを認識することだろう。
構造式（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）及び（ＸＸＩＩ）の化合物は、構造式（Ｉ）の化合物又はその中間体と類似の構造をもつものであり、類似の方法で調製可能である。
構造式（ＩＩＩ．１）〜（ＩＩＩ．６）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、又は従来の化学反応によって調製できるものである：例えばＷＯ０１／９０１０６を参照のこと。
構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、構造式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸を混合することによって安易に調製可能である。塩は、溶液から沈殿させろ過により収集することもできるし、或いは又溶剤の蒸発により回収することもできる。
構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び誘導体は、人間を含めた動物の体内で薬理学的活性を有することから、有用である。より特定的には、これらは、ＣＣＲ５レセプタの変調が関与する障害の治療において有用である。特に有利な疾病状態としては、ＨＩＶ、遺伝的にＨＩＶに関係するレトロウイルス感染、エイズ及び炎症性疾患を内含する。
本発明の化合物は、成人呼吸即窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、ぜん息、気腫、鼻炎及び慢性副鼻腔炎を含む呼吸器疾患の治療のために使用可能である。
治療可能なその他の身体条件としては、異なる器官内でＴ細胞トラフィキングによりひき外されるか、影響されるか又はその他の何らかの形でそれと相関関係のある身体条件がある。本発明の化合物は、かかる身体条件そして特にＣＣＲ５又はＣＣＲ５ケモカインとの相関関係が立証されてきている以下のもの（ただしこれらに制限されるわけではない）の治療に有用であり得る：クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性大腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、移植片拒絶、特に心臓、肺、肝臓、腎臓及び膵臓移植片といった（例えば腎臓又は肺同種移植片）中実器官移植片（ただしこれらに制限されるわけではない）、子宮内膜症、Ｉ型糖尿病、糸球体疾患といった腎臓疾患、肝臓、肺及び腎臓線維症といった線維症、慢性膵炎、肺の炎症性条件、ＨＩＶ脳炎といった脳炎、慢性心不全、乾癬、卒中、肥満、エイズ関連痴呆及びアルツハイマ病といったようなＣＮＳ（中枢神経系）疾患、貧血症、動脈硬化性プラーク、アトピー性皮膚炎、慢性膵炎、非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫及び乳腺ガンといったガン、及び侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛といった疼痛（例えば末梢神経因性疼痛）。
ＣＣＲ５レセプタの変調が関与する感染病には、急性及び慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）及びＨＣＶ感染、腺ペスト、ペスト敗血症及び肺ペスト、天然痘といったポックスウイルス感染、トキソプラズマ感染、マイコバクテリア感染、シャーガス病といったようなトリパノソーマ感染、肺炎及びサイトスポリジウム症が含まれる。
ケモカイン及びケモカインレセプタブロッカーの考えられる利用分野の最近の再考については、Cascieri,M.A,及びSpringer.,M,S.「ケモカイン／ケモカインレセプタ系統群：治療的介入の可能性と進歩」、Curr.Opin.Chem.Biol.４（４），４２０−７（２０００年８月）を参照のこと。
構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び誘導体のＨＩＶ感染阻害物質としての有用性は、Dimitrov et al.,J.Clin.Microbiol.,２８，７３４−７３７（１９９０）内で記述されているＨＩＶミクロ培養検定、及びConnor et al.,Virology,２０６（２）９３５−４４（１９９５）に記述されているシュードタイプＨＩＶリポータ検定を使用することによってといった、当該技術分野において既知のいずれかの単数又は複数の方法によって実証可能である。
構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び誘導体のケモカインレセプタ活性変調能力は、Combadiere et al.,J.Leukoc,Biol.,６０，１４７−５２（１９９６）内に開示された手順に従ったＣＣＲ５結合検定の使用；同じ業者により記述される通りの細胞内カルシウム動員検定の使用；及びＥＰ１１１８８５８Ａ２の例１（ｐ８５〜８８）内に記述されている手順に従ってＣＣＲ５レセプタに対するＨＩＶ外被タンパク質（ｇｐ１２０）の結合を阻害するそれらの能力などといった当該技術分野において既知の方法によって実証される。問題のレセプタを発現する細胞系統には、ＰＭ−１といったようなレセプタを自然に発現するもの又はＩＬ−２刺激された抹消血リンパ球（ＰＢＬ）又はＣＨＯ、３００．１９、Ｌ１、２又はＨＥＫ−２９３といったような組換え体レセプタを発現するように工学処理された細胞が含まれる。
構造式（Ｉ）の化合物は単独で投与することができるが、一般的には、意図された投与経路及び標準の薬学的実践方法に関して選択された適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体との混和剤の形で投与されることになる。
例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、即時、遅延、修正、持続、パルス又は制御放出型の応用のため、着香剤又は着色剤を含む可能性のある錠剤、カプセル、多微粒子、ジェル、フイルム、卵形剤、エリキシル剤、溶液又は懸濁液の形で経口、口腔内又は舌下投与され得る。構造式（Ｉ）の化合物は同様に、高速分散又は高速溶解性剤形として又は高エネルギー分散の形で、又はコーティングされた粒子として投与可能である。構造式（Ｉ）の化合物の適切な処方は、望まれる通りにコーティングが施されているか又はいない形態であり得る。
例えば錠剤といったようなかかる固体医薬組成物は、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、グリシン及びでんぷん（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカでんぷん）といった賦形剤、グリコール酸ナトリウムでんぷん、クロスカルメロースナトリウム及び或る種のケイ酸塩錯体といったような崩壊剤、そしてポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアカシアといったような造粒結合剤を含有し得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクといったような潤滑剤も内含させることができる。
一般例
錠剤の処方は標準的には０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有することができ、一方錠剤の充てん重量は５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内であり得る。それぞれ５ｍｇ及び１０ｍｇの錠剤のための処方例が以下に示されている：
成分 重量（ｗ／ｗ）％
構造式（Ｉ）の化合物* ５０００
Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ ６０，５００
無水ＤＣＰ ３０，５００
Ｅｘｐｌｏｔａｂ ＣＬＶ ３，０００
ステアリン酸マグネシウム1 １，０００
成分 重量（ｗ／ｗ）％
構造式（Ｉ）の化合物＊ １０，０００
ラクトース ６４，１２５
でんぷん ２１，３７５
クロスカルメロースナトリウム ３，０００
ステアリン酸マグネシウム １，５００
1 ０．５％ｗ／ｗがローラ圧密前で粉砕後に添加される。
* 又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体−数量は相応して又薬物活性に関して調整される。
錠剤は、例えば直接圧縮又は湿式又は乾式造粒プロセスなどの標準的プロセスによって製造される。錠剤コアは、Opadry White/Opadry Clearといったような適切な保護膜でコーティングされ得、適切に包装される（例えばびん又はブリスタ包装内で）。
類似のタイプの固体組成物も、ゼラチン又はＨＰＭＣカプセル内の充てん材として利用することができる。この点において好ましい賦形剤は、ラクトース、でんぷん、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル剤のためには、構造式（Ｉ）の化合物をさまざまな甘味料又は着香剤、着色材又は染料、乳化剤及び／又は懸濁剤、及び水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン及びそれらの組合せと組合わせることができる。
構造式（Ｉ）の化合物は、非経口的に、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、肋骨内、頭蓋内、筋内又は皮下投与することもでき、そうでなければ輸液又は無針注入技術によって投与可能である。このような非経口投与については、溶液を血液と等張性にするべく例えば充分な塩又はグルコースといったようなその他の物質を含有することのできる無菌水溶液の形でこれらの化合物を使用することが最良である。水溶液は、必要とあらば適切に緩衝されるべきである（好ましくは３〜９のｐＨ）。無菌条件下での適切な非経口処方の調製は、当業者にとって周知の標準的な薬学的技術によって容易に達成される。
人間の患者に対する経口又は非経投与については、構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び誘導体の一日服用量レベルは０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ（単一分量又は分割分量で）であり、好ましくは０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。かくして錠剤は、適宜一度に一錠又は２錠以上投与するために１ｍｇ〜０．５ｇの化合物を含有することになる。いずれにせよ医師は、あらゆる個々の患者に最も適したものとなる実際の服用量を決定し、これは、特定の患者の年令、体重及び応答性によって変化する。上述の服用量は平均的なケースの一例である。当然のことながら、より高い又はより低い服用量範囲が値する個々のケースも存在する可能性があり、かかるケースは本発明の範囲内に入っている。
経口投与が好ましい。好ましくは、投与は効果が必要とされる直前に行なわれる。
構造式（Ｉ）の化合物は同様に鼻腔内投与又は吸入投与することもでき、好都合には乾燥粉末吸入器又は例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）、二酸化炭素又はその他の適切な気体などの適切な推進薬の使用を伴う又は伴わない加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ又はネブライザの形で納入される。加圧エアゾール噴霧器の場合、服用量単位は、一定量を送達するためのバルブを具備することよって決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ又はネブライザは、潤滑剤例えばトリオレイン酸ソルビタンを付加的に含有しうる溶剤としての推進薬と潤滑剤の混合物を使用することなどによって、活性化合物の溶液又は懸濁液を収納することができる。吸入器（inhaler又はinsufflator）内で使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチンから作られている）は、構造式（Ｉ）の化合物とラクトース又はでんぷんといったような適切な粉末ベースの粉末ミックスを収納するように処方され得る。
エアゾール又は乾燥粉末処方は好ましくは、各々の計量分量又は「パフ」が患者に対する送達のために１μｇ〜１０ｍｇの構造式（Ｉ）の化合物を含有するような形で準備される。エアゾールでの全体的一日分量は１μｇ〜２０ｍｇの範囲内にあり、これは単一分量で、又はより一般的には一日全体を通して分割された分量で投与され得る。
代替的には、構造式（Ｉ）の化合物は、座薬又はペッサリの形で投与可能であるか、又は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟こう又は粉剤の形で局所的に適用可能である。構造式（Ｉ）の化合物は、同様に、例えは皮膚パッチを用いて皮膚上に又は経皮的に投与することもできる。これらは同様に、肺又は直腸経路で投与することもできる。
これらは又、特に眼の炎症条件又は疾病を治療するために、眼を経由して投与することもできる。眼科用途のためには、化合物は、塩化ベンジルアルコニウムといったような防腐剤と任意に組合わせて、等張性でｐＨの調整された無菌食塩水中の微粉化された懸濁液として、又は好ましくは等張性でｐＨの調整された無菌食塩水中の溶液として処方可能である。代替的には、これらはペトロラクタムといったような軟こうの形で処方され得る。
皮膚に対する局所施用のためには、構造式（Ｉ）の化合物は、例えば、鉱油、液体ペトロラクタム、白色ペトロラクタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化用ろう及び水のうちの単数又は複数のものとの混合物の中に懸濁又は溶解された活性化合物を含有する適切な軟こうとして処方され得る。代替的には、これらの化合物は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドテカノール、ベンジルアルコール及び水のうちの単数又は複数のものの混合物の中に懸濁又は溶解した適切なローション又はクリームとして処方可能である。
構造式（Ｉ）の化合物は同様に、シクロデキストリンと組合せた形で使用することもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接錯体及び非包接錯体を形成するものとして知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成は、薬物分子の可溶性、溶解速度、生物学的利用能及び／又は安定性特性を修正する可能性がある。薬物−シクロデキストリン錯体は、一般に大部分の剤形及び投与経路のために有用である。薬物との直接的錯化に対する代替案として、シクロデキストリンを、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤といったような補助添加剤として使用することもできる。アルファ、ベータ及びガンマ−シクロデキストリンが最も一般的に使用されており、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９７／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８の中で記述されている。
構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び誘導体は、それらが先行技術の化合物と比べてより選択的で、より急速な作用の発現を有しより良く吸収され、より安定し、代謝に対しより耐性があり低い「食品効果」を有し、安全性プロフィールが改善されているか、又はその他のより望ましい特性を有する（例えば可溶性又は吸湿性に関して）という利点を有する。
構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び誘導体は、単独で又は組合せ療法の一部として投与可能である。かくして本発明の範囲内に含まれるのは、活性成分としての本発明の化合物に加えての付加的な治療薬及び活性成分の同時投与及びこれを含有する組成物である。往々にして組合せ療法と呼ばれるこのような多重薬物投与計画は、ＣＣＲ５ケモカインレセプタ変調特にヒト免疫不全ウイルス、ＨＩＶによる感染によって媒介されるか又はこれと結びつけられる疾病又は身体条件の治療及び予防において使用可能である。治療薬のかかる組合せの使用は、治療を必要としている患者又はかかる患者となるリスクのある者の体内での、ヒト免疫不全症ウイルス、ＨＩＶ及び関連する病原性レトロウイルスの感染及び増殖の治療及び予防に関して特に適切である。かかるレトロウイルス病原体が前記患者に投与されたあらゆる単一療法に対する耐性をもつ菌株へと比較的短かい時間で進化する能力は、文献中で周知である。
構造式（Ｉ）のＣＣＲ５ケモカインレセプタ及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び誘導体に加えた活性作用物質の使用を必要とし得る治療上の有効性という必要条件に加えて、補助療法を表わすすなわち本発明のＣＣＲ５ケモカインレセプタ変調化合物が果たす機能を補充し補足する活性成分が関与する薬物の組合せの使用を強要するか又は強く推奨するさらなる論理的根拠が存在している。補助的治療の目的で用いられるかかる補足的治療薬は、ＣＣＲ５ケモカインレセプタ変調によって媒介されるか又はそれに付随する疾病又は身体条件を直接治療するか予防する代りにＣＣＲケモカインレセプタ変調された疾病又は身体条件の結果直接もたらされるか又はこれに間接的に随伴する疾病又は身体条件を治療する薬物を含む。例えば、基本的なＣＣＲケモカインレセプタ変調された疾病又は身体条件がＨＩＶ感染及び増殖である場合、治療対象の患者の免疫不全状態の結果として発生する日和見感染症、新生物及びその他の身体条件を治療することが必要又は少なくとも望ましい可能性がある。例えば、免疫刺激を提供し初期及び基本ＨＩＶ感染に随伴する疼痛及び炎症を治療するために、構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び誘導体と共に、その他の活性作用物質を使用することが可能である。
かくして、本発明の治療方法及び薬学組成物は、構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び誘導体を単一療法の形で利用することができるが、前記方法及び組成物は同様に、構造式（Ｉ）の単数又は複数の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体が、本書にさらに詳細に記述されているものといったような単数又は複数の既知の治療薬と組合わせて同時投与される多重療法の形でも使用可能である。
本発明の好ましい組合せには、構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体、及び、好ましくはナビラピン、デラビルジン及びエフアビリンツを含む（ただしこれらに制限されるわけではない）非ヌクレオシド逆転写酵素阻害物質（ＮＮＲＴＩ）の中から；ジドブジン、ジダノシン、ザルルタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビル及びシピボキシルを含む（ただしこれらに制限されるわけではない）ヌクレオシド／ヌクレオチド阻害物質の中から；そしてインジナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ロピナビル及びアンプレナビルを含む（ただしこれらに制限されるわけではない）プロテアーゼ阻害物質の中から選択された単数又は複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害物質及び／又はＨＩＶ逆転写酵素阻害物質が含まれる。
本発明の上述の好ましい実施形態において有用なその他の作用物質には、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、フォジブジン、チドキシル、タルビラリン、Ｓ−１１５３、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＫＮＩ−７６４、ＴＭＣ１２０及びＴＭＣ１２５を含む（ただしこれらに制限されるわけではない）上述の阻害物質クラスのいずれかからの現行の及び今後発見される、試験研究中の薬が含まれる。
本発明の好ましい実施形態の範囲内に同様に含まれているのは、補助治療を目的として用いられる補足的治療薬と構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体の組合せにおいて、前記補足的治療薬が、例えばヒドロキシウレアといった増殖阻害物質；サルグラモスチム及びさまざまな形のインターフェロン又はインタフェロン誘導体などの免疫調整剤；例えばＡＭＤ３１００、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−１４０、ＰＲＯ−５４２、ＡＤ−３４９、ＢＢ−１００１０及びその他のケモカインレセプタ作用薬／拮抗薬といった融合阻害物質；例えばＮＫ１拮抗薬といったタキキニンレセプタ調整剤；例えばＡＲ１７７などのインテグラーゼ阻害物質；ＲＮａｓｅＨ阻害物質；ウイルス転写及びＲＮＡ複製の阻害物質；及び異なるメカニズムを通してＨＩＶ感染した個体の身体条件又は転帰を改善するか又はウイルス感染を阻害するその他の作用物質から成るグループの中から独立して選択された単数又は複数の成員を含んで成る組合せである。
ＨＩＶ感染の予防、又は潜在的に又は実際的にＨＩＶで感染した高ウイルス性及び無症候性対象の治療のための本発明の好ましい治療方法には、（ｉ）本書で開示されている通りの構造式（Ｉ）の範囲内の化合物；（ｉｉ）（ｉ）の化合物に付加した１つのＮＮＲＴＩ；（ｉｉｉ）（ｉ）の化合物に付加した２つのＮＲＴＩ；（ｉｖ）（ｉｉ）の組合せに付加した１つのＮＲＴＩ及び（ｖ）組合せ（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）内でＮＲＴＩの代りに用いられるプロテアーゼ−阻害物質クラスから成るグループの中から独立して選択された１成員の投与が含まれるが、これに制限されるわけではない。
検出可能なウイルス血症又は異常に低いＣＤ４計数を伴うＨＩＶ感染した個体の治療のための本発明の好ましい方法は、さらに、選択すべき一成員として；（ｖｉ）立証されたＨＩＶ感染の治療のための標準の推奨された初期投薬計画に加えた、以上の（ｉ）に従った治療（例えばｈｔｔｐ；／／ｈｉｖａｔｉｓ．ｏｒｇ／ｔｒｔｇｄＩｎｓ．ｈｔｍｌ参照）（かかる標準的投薬計画は、２つのＮＲＴＩと組合わせてプロテアーゼ阻害物質クラスの１つの作用物質を内含するが、これに制限されるわけではない）；及び（ｖｉｉ）プロテアーゼ阻害物質構成要素又はＮＲＴＩの一方又は両方が本書に開示されている通りの構造式（Ｉ）の範囲内の１つの化合物によって置換されている、立証されたＨＩＶ感染の治療のための標準的な推奨された初期投薬計画（例えばｈｔｔｐ：／／ｈｉｖａｔｉｓ．ｏｒｇ／ｔｒｔｇｄＩｎｓ．ｈｔｍｌ参照）、を内含する。
抗ウイルス療法が不首尾であったＨＩＶ感染した個体の治療のための本発明の好ましい方法は、選択すべき成員として、（ｖｉｉｉ）かかる患者の治療のための標準の推奨された投薬計画に加えた、以上の（ｉ）に従った治療（例えばｈｔｔｐ；／／ｈｉｖａｔｉｓ．ｏｒｇ／ｔｒｔｇｄＩｎｓ．ｈｔｍｌ参照）；及び（ｉｘ）プロテアーゼ阻害物質構成要素の１つ又はＮＲＴＩの一方又は両方が本書に開示されている通りの構造式（Ｉ）の範囲内の１つの化合物によって置換されている、抗レトロウイルス療法に失敗した患者の治療のための標準的な推奨された初期投薬計画（例えばｈｔｔｐ；／／ｈｉｖａｔｉｓ．ｏｒｇ／ｔｒｔｇｄＩｎｓ．ｈｔｍｌ参照）、を内含する。
本発明に従った使用のための付加的な組合せには、構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体と、Ｎ−｛（ＩＳ）−３［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−ｔ−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミドといったようなもう１つのＣＣＲ５拮抗薬；Ｂｘ−４７１といったようなＣＣＲ１拮抗薬；サルメテロールといったようなベータアドレナリンレセプタ拮抗薬；プロピオン酸フルチカゾンといったようなコルチコステロイド作用薬；モンテルカストといったＬＴＤ４拮抗薬；臭化チオトロピウスといったムスカリン拮抗薬；シロミラスト又はロフルミラストといったようなＰＤＥ４阻害物質；セレコキシブ、バルデコキシブ又はロフェコキシブといったようなＣＯＸ−２阻害物質；ガバペンチン又はプレガバリンといったようなアルファ−２−デルタリガンド；ＲＥＢＩＦといったベーターインタフェロン；ＴＮＦ−アルファ阻害物質（例えばアダリムマブ）、スタチンなどのＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害物質（例えばアトルバスタチン）といったＴＮＦレセプタ調整剤；又は、シクロスポリン又はマクロリド例えばタクロリマスといったような免疫抑制剤との組合せが含まれる。
本発明の上述の好ましい実施形態組合せにおいては、構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体及びその他の治療上活性な作用物質は、剤形に関しては互いに別々にか又は互いに併用して、又その投与時間に関しては連続的に又は同時に投与可能である。かくして、１つの成分作用物質の投与は、その他の成分作用物質（単複）の投与の前、又はそれと同時又はその後であり得る。
本書中の治療に対する参照指示は全て、治療的処置、緩和医療及び予防的処置を含むものであるということを認識すべきである。
かくして本発明は、次のものを提供する：
− 構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体；
− 構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体の調製のためのプロセス；
− 構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体を薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤又は担体と合わせて内含する医薬組成物；
− 薬剤として使用するための構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体；
− ＣＣＲ５レセプタの変調が関与する障害の治療のための構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体；
− ＨＩＶ、遺伝的にＨＩＶに関係するレトロウイルス感染、エイズ又は炎症性疾患の治療のための構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体；
− 成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、ぜん息、気腫、鼻炎及び慢性副鼻腔炎を含む呼吸器疾患の治療のための構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体；
− クローン病又は潰瘍性大腸炎を含む炎症性大腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、腎臓又は肺同種移植片を含む移植片拒絶、子宮内膜症、Ｉ型糖尿病、腎臓疾患、慢性膵炎、肺の炎症性条件又は慢性心不全の治療のための構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体；
− ＣＣＲ５レセプタの変調が関与する障害の治療用の薬剤の製造のための、構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体の使用；
− ＨＩＶ、遺伝的にＨＩＶに関係するレトロウイルス感染、エイズ又は炎症性疾患の治療の薬剤の製造のための構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体の使用；
− 成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、ぜん息、気腫、鼻炎及び慢性副鼻腔炎を含む呼吸器疾患の治療用の薬剤の製造のための構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体の使用；
− クローン病又は潰瘍性大腸炎を含む炎症性大腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、腎臓又は肺同種移植片を含む移植片拒絶、子宮内膜症、Ｉ型糖尿病、腎臓疾患、慢性膵炎、肺の炎症性条件又は慢性心不全の治療用の薬剤の製造のための構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体の使用；
− 有効量の構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体で哺乳動物を治療することを含む、ＣＣＲ５レセプタの変調が関与する哺乳動物の障害の治療方法；
− 有効量の構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体で哺乳動物を治療することを含む、ＨＩＶ、遺伝的にＨＩＶに関係するレトロウイルス感染、エイズ又は炎症性疾患の治療方法；
− 有効量の構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体で哺乳動物を治療することを含む、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、ぜん息、気腫、鼻炎及び慢性副鼻腔炎を含む呼吸器疾患の治療方法；
− 有効量の構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は誘導体で哺乳動物を治療することを含む、クローン病又は潰瘍性大腸炎を含む炎症性大腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、腎臓又は肺同種移植片を含む移植片拒絶、子宮内膜症、Ｉ型糖尿病、腎臓疾患、慢性膵炎、肺の炎症性条件又は慢性心不全の治療方法、及び
− 構造式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）及び（ＸＸＶＩ）の中間体；段階（ａ）において構造式（ＸＶ）のニトロピリジンを構造式（ＸＶＩ）のニトロピリジンで置換することによって得られる中間体；及びその対応する脱保護された誘導体。
本発明は、以下の「例と調製」により例示されており、ここでは以下のさらなる略号が使用され得る：
０． ８８アンモニア＝濃水酸化アンモニウム溶液、０．８８ＳＧ
ｈ＝時
ｍｉｎ＝分
ＭＳ＝質量スペクトル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｍｅ＝メチル
例１
Ｎ−｛（１S）−３−［３−エンド−（５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５ｃ−］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
Figure 0003793200
 塩化アセチル（０．３ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解した（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルアミン（調製１３）（１．８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を室温で２時間撹拌し、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９４：６：０．６、その後９２：８：０．８から９０：１０：１へと変化する）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（１．７６ｇ）。
Figure 0003793200
例２
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−２−（メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
Figure 0003793200
 ２０％のパラジウム炭素（０．１６ｇ）を、室温かつ窒素下で、エタノール（２０ｍｌ）中に溶解したＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド（例１）（０．８０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次にギ酸アンモニウム（０．４０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を３０分間穏やかに還流に付した。その後ギ酸アンモニウム（０．２０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加して、溶液を４５分間穏やかに還流に付した。反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを伴うＡｒｂｏｃｅｌ（商標）洗浄ウェルを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮させ、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９２：８：０．８、９０：１０：１へと変化する）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．６１ｇ）
Figure 0003793200
例３
Ｎ―｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
Figure 0003793200
 塩化アセチル（０．０１５ｍｌ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン中（４ｍｌ）に溶解させたＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド（例２）（０．０６６ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を室温で３０分間撹拌し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を除去した。残渣をジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．８へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、回転異性体の混合物である白色の泡として表題化合物を得た（０．０６９ｇ）。
Figure 0003793200
例４
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
Figure 0003793200
 酢酸（０．０６ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解したＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド（例２）（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．０３ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１８時間室温に保持した。アセトン（０．０３ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを加え、反応を室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）の間で分割した。有機相を除去し、水性相をジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄した。組合わさった有機相をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．８へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．０６６ｇ）。
Figure 0003793200
例５
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
Figure 0003793200
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解したＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド（例２）（０．４５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．０６４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応を１８時間室温で撹拌した。パラホルムアルデヒド（０．０６４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加し、撹拌をさらに２４時間継続した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）の間で分割した。有機相を除去し、水性相をジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄した。組合わさった有機相をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９２：８：０．８、９０：１０：０．５次に９０：１０：０．６へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．１０ｇ）。
Figure 0003793200
例６
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛３−エンド−［２−メチル−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
Figure 0003793200
 塩化メタンスルホニル（０．０２ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解したＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド（例２）（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を１８時間室温で撹拌し、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．８へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、ピンク色の泡として表題化合物を得た（０．０６５ｇ）。
Figure 0003793200
例７
メチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−フェニルプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 クロロギ酸メチル（０．０２ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解したＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド（例２）（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を１８時間室温で撹拌し、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．８へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、オフホワイトの泡として表題化合物を得た（０．０７５ｇ）。
Figure 0003793200
例８
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−２−（メチル−５−プロピオニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
Figure 0003793200
 塩化プロピオニル（０．０２ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解したＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド（例２）（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を１８時間室温で撹拌し、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．８へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、回転異性体の混合物である白色の泡として表題化合物を得た（０．０７８ｇ）。
Figure 0003793200
例９
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
Figure 0003793200
 塩化イソブチリル（０．０２５ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解したＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド（例２）（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を１８時間室温で撹拌し、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．８へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、回転異性体の混合物である．白色の泡として表題化合物を得た（０．０７８ｇ）。
Figure 0003793200
例１０
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−３−エンド−（２，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
Figure 0003793200
 塩化シクロブチルカルボニル（０．０３ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルアミン（調製１４）（０．０８５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を室温で１時間撹拌し、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．８次に９０：１０：１へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．０８９ｇ）。
Figure 0003793200
例１１
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルテトラヒドロピラン−４−カルボキサミド
Figure 0003793200
 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解したテトラヒドロピラン−４−カルボン酸（０．０３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルアミン（調製１４）（０．０８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を１８時間室温で撹拌し、次に反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）間で分割した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．８そして次に９０：１０：１へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．０９８ｇ）。
Figure 0003793200
例１２
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛３−エンド−［２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピル）アセトアミド
Figure 0003793200
 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．０２７ｇ、０．２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド（例２）（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、次にジクロロメタン（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）間で分割した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノールの溶剤勾配（体積で９２：８、９０：１０、８５：１５、次に８０：２００へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．０８９ｇ）。
Figure 0003793200
例１３
メチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 塩化アセチル（０．０２６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下でジクロロメタン（１６ｍｌ）中に溶解したメチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製２１）（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０４３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。
反応を１８時間室温で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で急冷させた。生成物を２ＮのＨＣｌ（３×３ｍｌ）で有機相から抽出し、２ＮのＮａＯＨを用いて水性相をｐＨ１０まで塩基化した。次にこれをジクロロメタン（３×５ｍｌ）で抽出し、組合わさった有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳ０4）。減圧下で溶剤を除去してオフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．１３２ｇ）。
Figure 0003793200
例１４
メチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 塩化シクロブチルカルボニル（０．０４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（１６ｍｌ）中に溶解したメチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製２１）（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０４３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を１８時間室温で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で急冷させた。生成物を２ＮのＨＣｌ（３×３ｍｌ）で有機相から抽出し、２ＮのＮａＯＨを用いて水性相をｐＨ１０まで塩基化した。次にこれを、ジクロロメタン（３×５ｍｌ）を用いて抽出し、組合わさった有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳ０4）。溶剤を減圧下で除去してオフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．１３２ｇ）。
Figure 0003793200
例１５
メチル３−エンド−（８−｛（３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 ３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．０４３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０７６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びメチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製２１）（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（１６ｍｌ）中に溶解した。反応を１８時間室温で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で急冷させた。有機相を除去して、乾燥させた（ＭｇＳ０4）。溶剤を減圧下で除去してオフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．１３６ｇ）。
Figure 0003793200
例１６
メチル３−エンド−（８−｛（３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 クロロギ酸メチル（０．０３２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン中（１６ｍｌ）に溶解させたメチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製２１）（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０４３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を１８時間室温で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で急冷させた。有機相を除去して、乾燥させた（ＭｇＳ０4）。溶剤を減圧下で除去してオフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．１２５ｇ）。
Figure 0003793200
例１７
メチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピルカルバメート
Figure 0003793200
 クロロギ酸メチル（０．０３３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（１６ｍｌ）中に溶解した（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミン（調製２０）（０．１４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０４５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を１８時間室温で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で急冷させた。生成物を２ＮのＨＣｌ（３×３ｍｌ）で有機相から抽出し、２ＮのＮａＯＨを用いて水性相をｐＨ１０まで塩基化した。次にこれを、ジクロロメタン（３×５ｍｌ）を用いて抽出し、組合わさった有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０4）。減圧下で溶剤を除去してオフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．１３３ｇ）。
Figure 0003793200
例１８
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］シクロブタンカルボキサミド
Figure 0003793200
 塩化シクロブチルカルボニル（０．０４１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（１６ｍｌ）中に溶解した（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミン（調製２０）（０．１４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０４５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を１８時間室温で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で急冷させた。生成物を２ＮのＨＣｌ（３×３ｍｌ）で有機相から抽出し、２ＮのＮａＯＨを用いて水性相をｐＨ１０まで塩基化した。次にこれを、ジクロロメタン（３×５ｍｌ）を用いて抽出し、組合わさった有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳ０4）。溶剤を減圧下で除去して回転異性体の混合物である白色の泡として表題化合物を得た（０．１２４ｇ）。
Figure 0003793200
例１９
Ｎ−［（１Ｓ）−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
Figure 0003793200
 ３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．０４５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０７９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミン（調製２０）（０．１４０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下でジクロロメタン（１６ｍｌ）中に溶解した。反応を１８時間室温で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で急冷させた。有機相を除去して、乾燥させた（ＭｇＳ０4）。減圧下で溶剤を除去して回転異性体の混合物であるオフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．１３６ｇ）。
Figure 0003793200
例２０
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］テトラヒドロ−ピラン−４−カルボキサミド
Figure 0003793200
 テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（０．０４６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０７９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミン（調製２０）（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下でジクロロメタン（１６ｍｌ）中に溶解した。反応を１８時間室温で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で急冷させた。有機相を除去して、乾燥させた（ＭｇＳ０4）。減圧下で溶剤を除去して回転異性体の混合物であるオフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．１４５ｇ）。
Figure 0003793200
例２１
Ｎ（１Ｓ）−３−｛３−エンド−［２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボキサミド
Figure 0003793200
 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解したテトラヒドロピラン−４−カルボン酸（０．０２２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−３−｛３−エンド−［２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピルアミン（調製２４）（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１８時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去して、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（体積で９５：５：０．５、９２：８：０．５へと変化）の溶剤勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、回転異性体の混合物である白色の泡として表題化合物を得た（０．０７５ｇ）。
Figure 0003793200
例２２
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛３−エンド−［２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピル）プロパンアミド
Figure 0003793200
 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．０２２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−３−｛３−エンド−［２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピルアミン（調製２４）（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１８時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９５：５：０．５、９２：８：０．５へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、回転異性体の混合物である白色の泡として表題化合物を得た（０．０７５ｇ）。
Figure 0003793200
例２３
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛３−エンド−［２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0003793200
 塩化シクロブチルカルボニル（０．０２ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した（１Ｓ）−３−｛３−エンド−［２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピルアミン（調製２４）（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を１．５時間室温で撹拌し、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９５：５：０．５、９２：８：０．５へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、回転異性体の混合物である白色の泡として表題化合物を得た（０．０６８ｇ）。
Figure 0003793200
例２４
メチル（１Ｓ）−３−エンド−［２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピルカルバメート
Figure 0003793200
 クロロギ酸メチル（０．０１５ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した（１Ｓ）−３−｛３−エンド−［２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピルアミン（調製２４）（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９５：５：０．５、９２：８：０．５へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．０６２ｇ）。
Figure 0003793200
例２５
メチル３−エンド−（８−｛（３Ｓ）−３−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 クロロギ酸メチル（０．０１５ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解したメチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製２６）（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を１８時間室温で撹拌し、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．８へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．０５８ｇ）。
Figure 0003793200
例２６
メチル２−メチル−３−エンド−（８−｛（３Ｓ）−３−フェニル−３−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解した３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．０１５ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）、メチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製２６）、（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を１８時間室温に保持した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．６へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．０７１ｇ）。
Figure 0003793200
例２７
メチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
Figure 0003793200
 クロロギ酸メチル（０．０２７ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルアミン（調製２８）（０．１２５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．６へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．１２５ｇ）。
Figure 0003793200
例２８
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
Figure 0003793200
 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０７７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．０３ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルアミン（調製２８）（０．１２５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を３時間室温に保持した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．６次に９０：１０：０．６へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、回転異性体の混合物である白色の泡として表題化合物を得た（０．１４ｇ）。
Figure 0003793200
例２９
メチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−フェンルプロピル］８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 塩化アセチル（０．０２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解したトリ塩酸メチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製３６）（０．１２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１０３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）を添加し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０4）溶剤を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９８：２：０．２、９７：３：０．３へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．０９ｇ）。
Figure 0003793200
例３０
メチル１−エンド−（８−｛（３Ｓ）−３−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 クロロギ酸メチル（０．０２４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解したトリ塩酸メチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製３６）（０．１２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１１８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）を添加し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ））及び塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９９：１：０．１、９８：２：０．２へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．０７ｇ）。
Figure 0003793200
例３１
メチル１−エンド−（８−｛（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 塩化シクロブチルカルボニル（０．０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下でジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解したトリ塩酸メチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製３６）（０．１２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１１８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）を添加し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９９：１：０．１、９８：２：０．２へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．０８ｇ）。
Figure 0003793200
例３２
メチル２−メチル−１−エンド−（８−｛（３Ｓ）−フェニル−３−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０５６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解した３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．０２２ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリ塩酸メチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製３６）（０．１２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１６ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を２時間室温に保持した。ジクロロメタン（５ｍｌ）を添加し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９９：１：０．１、９８：２：０．２へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．０７７ｇ）。
Figure 0003793200
例３３
メチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 塩化アセチル（０．０６２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解したトリ塩酸メチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製４０）（０．４０９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。次に溶液を水（１０ｍｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳ０4）、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水の溶剤勾配（体積で９９：１：０．１、９７：３：０．３へと変化）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．２４ｇ）。
Figure 0003793200
例３４〜４３ は、上述のものと類似の方法によって調製された。ＬＲＭＳ（低分解能質量分析）はエレクトロスプレー法によるものであった。
Figure 0003793200
Figure 0003793200
Figure 0003793200
Figure 0003793200
Figure 0003793200
例４４
メチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート一水和物
Figure 0003793200
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アセトアミド（調製４３）（１１．３２ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）及びメチル１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製４８）（１３．７３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に分量ずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次にこの溶液を水（１００ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳ０4）。溶剤を減圧下で蒸発させ、結果として得られた白色の固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させた。わずかに冷却させることよって結晶化を誘発させ、これを一晩室温で完了させた。結果として得られた白色の固体をろ過し、アセトン（４ｍｌ／ｇ）から再結晶化させて白色結晶質固体として表題化合物を得た。（１５ｇ）。
Figure 0003793200
例４４の化合物は、熱重量分析（ＴＧＡ）下において３３℃〜１７２℃の間で３．５８％の重量損失を示した。発生気体分析（ＥＧＡ）から、この重量損失の原因が水分の発生にあることが明らかになった。この水分は、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を用いて３０℃／０％ＲＨ（相対湿度）で乾燥させた時点で保持される。かくして、例４４の化合物は、一水和物（１．０３モルのＨ2Ｏ）として存在している。ＴＧＡは、ヘリウムパージガスを用いて毎分２０℃の加熱速度で周囲温度から３００℃までＴＡ計器Ｑ５０を使用して決定された。ＥＧＡは、ヘリウムキャリヤガスでのPfeiffer Thermostar ＧＳＤ ３００Ｔを使用する質量分析法により行われた。ＤＶＳは、ＳＭＳ Ｌｔｄ ＤＶＳ−１を用いて行われた。
例４５
メチル１−｛エンド−８−［（３Ｓ）−３−アセトアミド−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート一水和物
Figure 0003793200
 調製５４からの表題化合物（１８４．８ｇ、０．４０６ｍｏｌ）を、酢酸エチル（９３０ｍｌ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（９３０ｍｌ）及び水（９３０ｍｌ）の中でスラリー化させた。結果として得られた２相の溶液に、塩化アセチル（３５ｍｌ、０．４９０ｍｏｌ）を３０分にわたって添加し、結果として９℃の発熱がもたらされた。標本を採取し、ＨＰＬＣによる分析から、反応が完了していることが分かった。ジクロロメタン（１．５Ｌ）を添加し、２相溶液を分離させた。有機相を水（５６０ＭＯＩ）で洗浄した。減圧下で有機相を酢酸エチル３７０ｍｌの体積まで蒸発させた。結果として得られた溶液に、水で飽和させた酢酸エチル（５３０ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間周囲温度で撹拌した。白色の固体が形成され、それをろ過により収集して一晩５０℃で減圧下のオーブン内で乾燥させて、一水和物として表題化合物１４２．７ｇ、５９％を得た。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝４９８．５（ＭＨ+）
例４６
メチル１−｛エンド−８−［（３Ｓ）−３−アセトアミド−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（Ｒ，Ｒ）−タルトレート
Figure 0003793200
 Ｌ−酒石酸（４６．４ｇ、０．３１ｍｏｌ）をプロパン−２−オール（７００ｍｌ）中でスラリー化させた。結果として得られた溶液に、例４５の表題化合物（１４０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、１．５時間にわたりプロパン−２−オール（７００ｍｌ）中のスラリーとして添加した。３０分間還流するように混合物を加熱した。反応を周囲温度まで、その後５℃まで１時間にわたり冷却した。スラリーを１．５時間５℃で撹拌した。固体をろ過により収集し、減圧下のオーブン内で一晩５０℃で乾燥させ、白色の固体して表題化合物、１７７．９ｇ、９８％を得た。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝４９８．５（ＭＨ+）
例４７〜４９
メチル１−｛エンド８−［（３Ｓ）−３−アセトアミド−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートのそれぞれ（Ｄ）−酒石酸、コハク酸及びフマル酸の塩である例４７〜４９を、対応する酸を利用して、例４６について記述された要領で調製した。
調製１
８−ベンジル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
Figure 0003793200
 塩酸（０．０２５Ｎ、１６０ｍｌ）中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（５０ｇ、３７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間０℃に冷却した。塩酸ベンジルアミン（６５ｇ、４５３ｍｍｏｌ）、ケトマロン酸（５５ｇ、３７７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ、０．６９Ｍ）を加え、反応を室温で１時間撹拌した。混合物をさらに９０分間５０℃まで加熱し、次に氷浴中で冷却し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１２まで塩基化させた。層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した（３×３００ｍｌ）。組合わさった有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０4）、ろ過して減圧下で蒸発させた。残留した茶色の油を減圧下（１２６°／３ｍｍＨｇ）で蒸留し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（３７．８１ｇ）。
Figure 0003793200
調製２
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８−カルボキシレート
Figure 0003793200
 酢酸エチル（１６５ｍｌ）中の、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（調製１）（１５．０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１８．２ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）及び２０％ｗ／ｗの水酸化パラジウム炭素（３．０ｇ）の混合物を、２６９ｋＰａの水素雰囲気下で室温で４時間撹拌した。混合物をArbocel（商標）を通してろ過し、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ヘキサン：エーテル（１００：０から５０：５０）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、無色の油として表題化合物を得（１６．２ｇ）、これは静置時点で結晶化した。
Figure 0003793200
調製３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルアミノ）−エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
Figure 0003793200
 ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製２）（１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（４．８５ｍｌ、４９．７ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．１１ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷酢酸：ジクロロメタン（１：９ｖ／ｖ、２９０ｍｌ）の混合物中にて室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍｌ）中に残渣を溶解させ、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、ろ過しかつ減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（９８：２：０．２５）の溶離剤を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、白色の固体として表題化合物を得た（７．００ｇ）。
Figure 0003793200
調製４
ｔｅｒｔ−ブチル３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
Figure 0003793200
 エタノール（２００ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルアミノ）−エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製３）（７．００ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（７．００ｇ、１１１ｍｍｏｌ）及び２０％ｗ／ｗの水酸化パラジウム炭素（０．７０ｇ）の混合物を、気体の発生が止まるまで５０℃まで加熱した。冷却した混合物をArbocel（商標）を通してろ過し、減圧下でろ液を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（９８：２：０．２５から９５：５：０．５）の溶離勾配を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、無色の油として表題化合物を得た（４．７０ｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２２７．２（ＭＨ+）。
調製５
３−フルオロピリジン−Ｎ−オキシド
Figure 0003793200
 ３−フルオロピリジン（２０ｇ、０．２０ｍｏｌ）を氷酢酸（１２０ｍｌ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で８５℃までゆっくりと加熱した。次に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、続いて３０ｗｔ％の過酸化水素（５２ｍｌ、０．４１ｍｏｌ）を分量ずつ添加した。混合物を１日間還流させた。溶剤を減圧下で蒸発させて残渣をジクロロメタン（４００ｍｌ）中に取り込んだ。炭酸水素カリウム（３０ｇ）を溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。溶液をろ過し、減圧下で蒸発させ、黄色の油として表題化合物を得（２６ｇ）、これは静置時点で固化した。
Figure 0003793200
調製６
３−フルオロ−４−ニトロピリジン Ｎ−オキシド
Figure 0003793200
 濃硫酸（７５ｍｌ）を、３−フルオロピリジンＮ−オキシド（調製５）（５０ｇ、０．４４ｍｏｌ）に対して入念に添加し、水浴を用いて室温に冷却した。発煙硝酸（５５ｍｌ）を濃硫酸（７５ｍｌ）中に溶解させ、無色の溶液を室温で１５分間にわたり滴下により基質に添加した。黄色の混合物を９０℃で１．５時間加熱した。混合物が室温に達するようにし、氷（９００ｇ）の上にゆっくりと注いだ。水性相をジクロロメタン（３×５００ｍｌ）で抽出し、減圧下で溶剤を蒸発させて、黄色の固体を得た。これをペンタン（２００ｍｌ）で洗浄した。残渣をジクロロメタン中に溶解した（５０ｍｌ）。黄色の沈殿物が形成し、これをろ過して表題化合物を得た（１０ｇ）。
Figure 0003793200
調製７
ｔｅｒｔ−ブチル３−エンド−［（４−ニトロ−１−オキシド−３−ピリジニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
Figure 0003793200
 ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製４）（１９ｇ、０．０８４ｍｏｌ）及び３−フルオロ−４−ニトロピリジンＮ−オキシド（調製６）（１３ｇ、０．０８４ｍｏｌ）をアセトニトリル（７５０ｍｌ）中に溶解した。次に無水炭酸カリウム（１３．６ｇ、０．０９８ｍｏｌ）を一分量で添加し、還流まで混合物を加熱し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（７５０ｍｌ）中に取り込み、最初に水で（１００ｍｌ）、次に塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０4）溶媒を減圧下で蒸発により除去した。この残渣をジエチルエーテル(10０ｍｌ)で洗浄し、ろ過して、黄色の固体として表題化合物を得た(1６ｇ）
Figure 0003793200
調製８
３−エンド−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Figure 0003793200
 ｔｅｒｔ−ブチル３−エンド−［（４−ニトロ−１−オキシド−３−ピリジニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製７）（１５ｇ、０．０４ｍｏｌ）を、室温で氷酢酸（１００ｍｌ）中に溶解した。鉄粉（８．０ｇ、０．１４４ｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間１３０℃に加熱した。無水酢酸（１００ｍｌ）を添加し、混合物を３日間１４０℃まで加熱した。減圧下で溶剤を除去し、水（２００ｍｌ）を加えた。ｐＨ１０になるまで、混合物に水酸化ナトリウムペレットを加えた。混合物をジクロロメタン（１０００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を乾燥させた（Ｎａ2Ｓ０4）。溶剤を減圧下で蒸発させ、黄白色の固体として表題化合物を得た（７．４ｇ）。
Figure 0003793200
調製９
３−エンド−８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Figure 0003793200
 ３−エンド−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（調製８）（２．６９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５０ｍｌ）中に溶解させ、４００ｋＰａ及び６０℃で１８時間水素化した。低温の反応混合物を、Arbocel（商標）のパッドを通してろ過し、減圧下でろ液を蒸発させた。残渣を水（７０ｍｌ）中に溶解させ、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣を再度水（７０ｍｌ）中に溶解させて、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって溶液をｐＨ１０に調整した。水溶液をジクロロメタン（４×１００ｍｌ）で抽出し、組合わさった有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2Ｓ０4）、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（体積で９０：１０：１、８５：１５：１へと変化）の溶剤勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（２．６ｇ）。
Figure 0003793200
調製１０
３−エンド−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Figure 0003793200
 酢酸（０．９ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解した３−エンド−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（調製９）（２．６ｇ、９ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１．２ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１８時間室温に保持した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の間で分割した。有機相を除去し、水性相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄した。組み合わさった有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．８へと変化）の溶剤勾配で溶出するリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の固体として表題化合物を得た（１．６ｇ）。
Figure 0003793200
調製１１
３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Figure 0003793200
 ３−エンド−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（調製１０）（２．６ｇ、７ｍｍｏｌ）を、６Ｎの塩酸水溶液（２５ｍｌ）中に溶解させ、還流下で４２時間加熱した。低温の反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈しジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。水性層を、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１０に調整し、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。組合わさった有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で溶剤を蒸発させ、無色の粘性物質として表題化合物を得た（２．０５ｇ）。
Figure 0003793200
調製１２
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
Figure 0003793200
 酢酸（０．６ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解した３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（調製１１）（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピルカルバメート（ＷＯ００３９１２５）（１．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１８時間室温で保持した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の間で分割した。有機相を除去し、水性相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄した。組み合わさった有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（体積で９６：４：０．４、９４：６：０．６へと変化）の溶剤勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（２．５３ｇ）。
Figure 0003793200
調製１３
（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルアミン
Figure 0003793200
 メタノール（２０ｍｌ）中の、２．２５ＮのＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート（調製１２）（２．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温かつ窒素下で１８時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の間で分割した。有機相を水で洗浄し（５０ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ減圧下で溶剤を蒸発させて無色の粘性物質として表題化合物を得た（１．８ｇ）。
Figure 0003793200
調製１４
（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルアミン
Figure 0003793200
 例５の表題化合物（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、６Ｎの塩酸水溶液（４ｍｌ）中に溶解させ、還流下で４２時間加熱した。冷却した反応混合物を、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１０に調整し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わさった有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（体積で９０：１０：０．５、９０：１０：１へと変化）の溶剤勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、無色の粘性物質として表題化合物を得た（０．１８ｇ）。
Figure 0003793200
調製１５
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロピルカルバメート
Figure 0003793200
 水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１Ｍ、３９ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のメチル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロパノエート（ＷＯ００３９１２５）（５．４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下により加えた。反応を−７８℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（５０ｍｌ、−７８℃まで予冷）を加えた。反応を３０分間撹拌し、次に２Ｎの塩酸（２５０ｍｌ）を添加した。２相混合物を室温まで暖めた、層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて無色透明の油として表題化合物４．８ｇを得た。
Figure 0003793200
調製１６
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニルプロピルカルバメート
Figure 0003793200
 酢酸（０．３ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解した３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（調製１１）（１．７４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロピルカルバメート（調製１５）１．５２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２時間室温で保持した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の間で分割した。有機相を除去し、水性相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄した。組み合わさった有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（体積で１００：０：０．５、９７：３：０．５へと変化）の溶剤勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（１．８ｇ）。
Figure 0003793200
調製１７
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピルカルバメート
Figure 0003793200
 エタノール（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピルカルバメート（調製１６）（２．００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．０７ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び１０％ｗ／ｗのパラジウム炭素（０．１５ｇ）の混合物を６０℃まで加熱した。１時間後、追加のギ酸アンモニウム（１．０７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で加熱を続けた。さらなる１時間の後にこのプロセスを反復した。第２回目の添加から１時間後、加熱を除去し、冷却した反応混合物を、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）を通してろ過し、減圧下でろ液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の間で分割し、有機相を分離し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（９０：１０：１）の溶剤勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（１．４５ｇ）。
Figure 0003793200
調製１８
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニルプロピルカルバメート
Figure 0003793200
 塩化アセチル（０．１３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピルカルバメート（調製１７）（０．７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。３０分後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で洗浄した。組合わさった有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を蒸発させて白色の泡として表題化合物を得た（０．８ｇ）。
Figure 0003793200
調製１９
メチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 クロロギ酸メチル（０．１５６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピルカルバメート（調製１７）（０．７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で洗浄した。組合わさった有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を蒸発させて白色の泡として表題化合物を得た（０．７７ｇ）。
Figure 0003793200
調製２０
（１S）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミン
Figure 0003793200
 塩化水素ガスを、０℃で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピルカルバメート（調製１８）（０．７７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を通して、溶液が飽和するまで泡立てた。次に反応混合物を室温まで暖め、２０分後溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）の間で分割した。有機層を分離し、水性相ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。組合わさった有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を蒸発させて白色の泡として表題化合物を得た（０．５６５ｇ）。
Figure 0003793200
調製２１
メチル３−エンド−８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 塩化水素ガスを、０℃で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）中のメチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製１９）（０．７５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を通して、溶液が飽和するまで泡立てた。次に、反応混合物を室温まで暖め、２０分後に溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）の間で分割した。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。組合わさった有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を蒸発させて白色の泡として表題化合物を得た（０．５６６ｇ）。
Figure 0003793200
調製２２
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
Figure 0003793200
 エタノール（１００ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート（調製１２）（５．６５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３．７ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）及び２０％ｗ／ｗの水酸化パラジウム炭素（０．５０ｇ）の混合物を８５℃まで加熱した。１時間後、追加のギ酸アンモニウム（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃でさらに１時間加熱を続けた。次に、冷却した反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）を通してろ過し、減圧下でろ液を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．８へと変化）の溶剤勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（４．９５ｇ）。
Figure 0003793200
調製２３
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−｛３−エンド−［２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピルカルバメート
Figure 0003793200
 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．５４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解した３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．２９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート（調製２２）（０．９６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍｌ、４．３１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ））の溶液に添加した。反応を１８時間室温で撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を除去して、水性層をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。組合わさったジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（体積で９４：６：０．６）の溶剤混合物で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（１．０９ｇ）。
Figure 0003793200
調製２４
（１ｓ）−３−｛３−エンド−［２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニルプロピルアミン
Figure 0003793200
 塩化水素ガスを、０℃で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−｛３−エンド−［２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピルカルバメート（調製２３）（１．０５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を通して、溶液が飽和するまで泡立てた。次に、反応混合物を室温まで暖め、１時間後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を蒸発させて白色の泡として表題化合物を得た（０．８０ｇ）。
Figure 0003793200
調製２５
メチル３−エンド−（８−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 クロロギ酸メチル（０．１８ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート（調製２２）（０．９６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３６ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を室温で１．５時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を除去して、水性層をさらなるジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。組合わさったジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、酢酸エチル：ジエチルアミン（体積で９９：１、９８：２次に９７：３へと変化）の溶剤混合物で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．９６ｇ）。
Figure 0003793200
調製２６
メチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 塩化水素ガスの溶液を、０℃で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）中のメチル３−エンド−（８−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製２５）（０．９５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を通して、溶液が飽和するまで泡立てた。次に、反応混合物を室温まで暖め、１時間後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．７５ｇ）。
Figure 0003793200
調製２７
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−[３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
Figure 0003793200
 塩化アセチル（０．０９ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート（調製２２（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を１８時間室温で撹拌し、次に溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（体積で９４：６：０．６、９２：８：０．８次に９０：１０：０．６へと変化）の溶剤勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．５１ｇ）。
Figure 0003793200
調製２８
（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルアミン
Figure 0003793200
 塩化水素ガスを、０℃で、ジクロロメタン（５ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート（調製２７）（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を通して、溶液が飽和するまで泡立てた。次に、反応混合物を室温まで暖め、１時間後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で溶剤を蒸発させ、白色の泡として表題化合物を得た（０．２６５ｇ）。
Figure 0003793200
調製２９
ｔｅｒｔ−ブチル３−エンド−［（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
Figure 0003793200
 ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製４）（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、塩酸４−エトキシ−３−ニトロピリジン（２．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．８９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍｌ）中に溶解させ、１２０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で蒸発により溶剤を除去した。この残渣を、ジエチルエーテルと研和して、黄色の固体として表題化合物を得た（１．５ｇ）。
Figure 0003793200
調製３０
１−エンド−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Figure 0003793200
 ｔｅｒｔ−ブチル３−エンド−［（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製２９）（４．４０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び鉄粉（２．１１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５０ｍｌ）中に溶解させ、混合物を６０℃で２時間加熱した。次に無水酢酸（８ｍｌ）を添加し、混合物を１４０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を、Arbocel（商標）のパッドを通してろ過し、減圧下で溶剤を除去した。残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）の間で分割し、混合物を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整した。混合物を再度、Arbocel（商標）のパッドを通してろ過し、有機相を分離された。水性層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、組合わさった有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。減圧下で溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと研和し、ろ過し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、白色の固体として表題化合物を得た（３．２７ｇ）。
Figure 0003793200
調製３１
１−エンド−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Figure 0003793200
 臭化ベンジル（１．７８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中の１−エンド−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（調製３０）（２．４７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、反応混合物を−７０℃まで冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．３３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を分量ずつ１０分間にわたり添加した。−７０℃で１時間の後、反応混合物を−４０℃まで暖め、次に−７０℃まで再冷却し、さらなるホウ水素化ナトリウム（０．３３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加する。−７０℃でさらに１時間経過した後、水（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温まで暖めた。減圧下でエタノールを蒸発させ、水性残渣をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。組合わさった有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣を、酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン（体積で１００：０：２、９８：２：２、次に９５：５：２へと変化）の溶剤勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（２．２３ｇ）。
Figure 0003793200
調製３２
１−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Figure 0003793200
 １−エンド−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（調製３１）（２．２３ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を、６Ｎの塩酸水溶液（３０ｍｌ）中に溶解させ、還流下で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１０に調整し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。組合わさった有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：ジエチルアミン（体積で１００：０：０．５、９３：７：１へと変化）の溶剤勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（１．４７ｇ）。
Figure 0003793200
調製３３
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
Figure 0003793200
 酢酸（０．１４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（１２ｍｌ）中に溶解した１−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（調製３２）（０．８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピルカルバメート（ＷＯ００３９１２５）（０．７１１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１８時間室温で保持した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の間で分割した。有機相を除去し、水性相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄した。組み合わさった有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（体積で９９：１：０．１、９０：１０：１へと変化）の溶剤勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（１．１７ｇ）。
Figure 0003793200
調製３４
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
Figure 0003793200
 エタノール（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート（調製３３）（１．１５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．６３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び２０％ｗ／ｗの水酸化パラジウム炭素（０．１５ｇ）の混合物を６０℃まで加熱した。１時間後、追加のギ酸アンモニウム（０．６３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃でさらに１時間加熱を続けた。このプロセスを３回反復した。次に、冷却した反応混合物をArbocel（商標）を通してろ過し、減圧下でろ液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の間で分割し、有機相を分離して水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣をジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（９９：１：０．１、９３：７：１へと変化）の溶剤勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．８５ｇ）。
Figure 0003793200
調製３５
メチル１−エンド−（８−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 クロロギ酸メチル（０．０７８ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート（調製３４）（０．４４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を室温で１．５時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を除去して、水性層をさらなるジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。組合わさったジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（９９：１：０．１、９３：７：１へと変化）の溶剤混合物で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．５１ｇ）。
Figure 0003793200
調製３６
メチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートトリヒドロクロリド
Figure 0003793200
 塩化水素ガスを、０℃で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）中の、メチル１−エンド−（８−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製３５）（０．５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を通して、溶液が飽和するまで泡立てた。次に、反応混合物を室温まで暖め、１時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に懸濁させた。このプロセスを３回反復し、白色の固体として表題化合物を得た（０．５１２ｇ）。
Figure 0003793200
調製３７
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピルカルバメート
Figure 0003793200
 酢酸（０．３９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解した１−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（調製３２）（２．１６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロピルカルバメート（調製１５）（２．０６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２時間室温で保持した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の間で分割した。有機相を除去し、水性相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄した。組み合わさった有機相を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（体積で９９：１：０．１、９６：４：０．４へと変化）の溶剤勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（２．５６ｇ）。
Figure 0003793200
調製３８
ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピルカルバメート
Figure 0003793200
 エタノール（３５ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−ベンジル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピルカルバメート（調製３７）（２．５５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．７３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）及び２０％ｗ／ｗの水酸化パラジウム炭素（０．２５ｇ）の混合物を６０℃まで加熱した。１時間後、追加のギ酸アンモニウム（０．６３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間６０℃で加熱を続けた。次に、冷却した反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）を通してろ過し、減圧下でろ液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の間で分割し、有機相を分離し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（９９：１：０．１、９３：７：１へと変化）の溶剤勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（１．５０ｇ）。
Figure 0003793200
調製３９
メチル１−エンド−（８−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 クロロギ酸メチル（０．１６７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、室温かつ窒素下で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピルカルバメート（調製３８）（０．８０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ））の溶液に添加した。反応を室温で１．５時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を除去して、水性層をさらなるジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。組合わさったジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、減圧下で溶剤を除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃縮アンモニア水（９９：１：０．１、９３：７：１へと変化）の溶剤混合物で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、白色の泡として表題化合物を得た（０．８４ｇ）。
Figure 0003793200
調製４０
トリ塩酸メチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートトリヒドロクロリド
Figure 0003793200
 塩化水素ガスを、０℃で、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のメチル１−エンド−（８−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（調製３９）（０．８３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を通して、溶液が飽和するまで泡立てた。次に、反応混合物を室温まで暖め、１時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に懸濁させた。このプロセスを３回反復し、白色の固体として表題化合物を得た（０．８２ｇ）。
Figure 0003793200
調製４１
エチル（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 0003793200
 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の塩化アセチル（７．９ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のエチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロパノエート（Ｗ０９９／３１０９９、９７頁、スキーム３）（２５．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）溶液中に滴下により添加した。反応を０℃で２時間撹拌し、次に水（１００ｍｌ）を加えた。反応混合物を２Ｎの塩酸でｐＨ１に調整し、有機層を分離した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥させた（ＭｇＳ０4）。溶剤を減圧下で蒸発させて濃厚な油を得、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ジエチルエーテルで溶出）により精製して無色透明の油として表題化合物２５．１ｇを得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２５４（ＭＨ+）。
調製４２
Ｎ［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 0003793200
 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、エチル（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパノエート（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びホウ水素化ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、窒素雰囲気下で５０℃で加熱した。次にメタノール（１．８ｍｌ）を滴下により入念に添加し、反応混合物を還流下で１時間加熱した。反応を室温まで冷却させ、次に水（１０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌの水中１．５ｇのＮａＯＨ）を滴下により入念に添加した。溶液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、組合わさった有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０4）、蒸発させて白色の固体として表題化合物を得た（２．０８ｇ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１２．
調製４３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アセトアミド
Figure 0003793200
 ピリジン三酸化硫黄錯体（３７．７ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたり分量ずつ、ジクロロメタン（２４０ｍｌ）中の、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アセトアミド（２５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１６．５ｍｌ、２３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３ｍｌ、２３７ｍｍｏｌ）の撹拌された低温（０℃）の溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を直接シリカゲルカラムに適用した。酢酸エチル：ジクロロメタン（体積で５０：５０）で出発し、次に酢酸エチル：ジクロロメタン（体積で８０：２０）そして最後に酢酸エチルとなる勾配システムでの溶出により無色の油として表題化合物（１３．９ｇ）を得、これは静置時点で固化した。
Figure 0003793200
調製４４
エンド−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミン
Figure 0003793200
 エンド−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミンジヒドロクロリド半水和物（１００ｇ、０．３４ｍｏｌ）を、水（３００ｍｌ）及び酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解した。水性層を、１０Ｍの水酸化ナトリウム（７０ｍｏｌ）の添加によりｐＨ１０に調整し、結果として５℃の発熱がもたらされた。反応を１５分間周囲温度で撹拌し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を組み合わせて、水（３００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で、微量の酢酸エチルを含む黄白色の油まで濃縮させた（収量６４．９ｇ、９０％）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝２１７．２（ＭＨ+）
調製４５
エンド−８−ベンジル−Ｎ−（３−ニトロ−４−ピリジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミン
Figure 0003793200
 塩酸４−エトキシ−３−ニトロピリジン塩（１３５．３ｇ、０．６６１ｍｏｌ）を、窒素ブランケット下でかつ周囲温度で、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（３９０ｍｌ）中でスラリー化させた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１９２．１ｇ、１．２６ｍｏｌ）、反応混合物に添加し、その後続いてｔｅｒｔ−アミルアルコール（２６０ｍｌ）中の調製４４からの表題化合物（１３０ｇ、０．６０１ｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として得られた溶液を、還流まで４．５時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、結果として得られた濃厚な黄色のスラリーを１２時間周囲温度で、さらに２時間５℃で撹拌した。固体をろ過し、減圧下のオーブン内で一晩５０℃で乾燥させ、表題化合物を収量１３２．８ｇ、９１％で得た。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝３３９．３（ＭＨ+）
調製４６
Ｎ４−エンド−８−ベンジル８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ピリジン−３，４−ジアミン
Figure 0003793200
 調製４５からの表題化合物（１５０．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）をメタノール（７５０ｍｌ）中でスラリー化させた。１０ｗｔ％の５％パラジウム炭素（１５．０ｇ）を添加した。混合物を、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で２．５時間、２５℃で撹拌した。標本を採取し、ｔｌｃによる分析から反応が完了していることが分かった。反応をArbocelTM（ろ過助剤）を通してろ過し、ろ過パッドをメタノール（７５０ｍｌ）で洗浄した。減圧下でメタノールを蒸発させ、酢酸エチル（１．５Ｌｌ）で置換して、合計体積３００ｍｌの酢酸エチルを残した。混合物を２時間周囲温度で、さらに１時間０℃で造粒した。固体をろ過し、酢酸エチル（７５ｍｌ）で洗浄し、減圧下のオーブン内で一晩５０℃で乾燥させ、白色の固体として表題化合物を得た、１０５．６ｇ、７８％。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝３０９．３（ＭＨ+）
調製４７
１−（エンド−８−ベンジル−８アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン
Figure 0003793200
 調製４６からの表題化合物（３２．０ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を、トルエン（９６ｍｌ）中で、周囲温度かつ窒素ブランケット下でスラリー化させた。無水酢酸（６４ｍｌ）及び酢酸（１６０ｍｌ）を添加し、結果として１０℃の発熱がもたらされた。混合物を還流まで一晩加熱した。Ｔｌｃによる分析用として標本を採取し、これにより反応が完了していることがわかった。反応溶液を周囲温度まで冷却させた。減圧下で酢酸及びトルエンを除去し、褐色の油を得た。この油をジクロロメタン（３２０ｍｌ）及び水（１６０ｍｌ）中に溶解させ、２相溶液を得た。水性層を１０Ｍの水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ１０まで調整した。層を分離させ、水性層をジクロロメタン（１６０ｍｌ）で洗浄した。有機物を組み合わせて、水（２４０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮させ、酢酸エチル（３２０ｍｌ）で置換すると約９６ｍｌの酢酸エチルが残された。結果として得られたスラリーを１５分間０℃で造粒した。ヘプタン（９６ｍｌ）を添加し、混合物を２時間０℃で造粒した。ろ過によりベージュ色の固体を収集した。１：１の酢酸エチル／ヘプタン（３２ｍｌ）で洗浄し、減圧下のオーブン内で一晩５０℃で乾燥させ、表題化合物３０ｇ、８８％を得た。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝３３３．３（ＭＨ+）
調製４８
メチル１−（エンド−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 調製４７からの表題化合物（５９．０ｇ、０．１７７ｍｏｌ）を、窒素ブランケット下かつ周囲温度で、エタノール（２８０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中でスラリー化させた。混合物を−７０℃まで冷却した。温度を−５０℃以下に維持しながら１０分間にわたりクロロギ酸メチル（１６．５ｍｌ、０．２１３ｍｏｌ）を添加した。反応を−７０℃まで冷却し、４５分間撹拌した。ホウ水素化リチウムを、テトラヒドロフラン（１０７ｍｌ、０．２１３ｍｏｌ）中の２Ｍ溶液として、温度を−４０℃以下に保持しながら１５分にわたり添加した。Ｔｌｃによる分析用として標本を採取し、これにより反応が完了していることがわかった。混合物を−２０℃まで暖めた。この間、気体の発生が観察された。水（２９５ｍｌ）を添加し、これにより混合物を周囲温度まで暖め、１５分間撹拌した。ジクロロメタン（５９０ｍｌ）を添加し、結果として得られた２相溶液を分離した。水性層をジクロロメタン（２９５ｍｌ）で再抽出した。有機物を組合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１４８ｍｌ）で洗浄した。減圧下でジクロロメタンを除去し、酢酸エチル（５９０ｍｌ）で置換すると、合計体積１１８ｍｌの酢酸エチルが残された。結果として得られたスラリーを１．５時間周囲温度で、次にさらに１時間０℃で造粒した。固体をろ過により収集し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下のオーブン内で一晩５０℃で乾燥させて、オフホワイトの固体として表題化合物を６１．６ｇ、８９％を得た。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝３９３．４（ＭＨ+）
調製４９
メチル１−（エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３イル）２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 調製４８からの表題化合物（１６１．７ｇ、０．４１２ｍｏｌ）を、周囲温度でメタノール（１．６２ｌ）中でスラリー化させた。１０ｗｔ％の５％パラジウム炭素（１６．２ｇ）を添加した。混合物を５０ｐｓｉの水素雰囲気下で一晩、５０℃で撹拌した。Ｔｌｃによる分析用として標本を採取し、分析により反応が完了していることが分かった。反応混合物をArbocelTM（ろ過助剤）を通してろ過し、ろ過パッドをメタノール（１．０ｌ）で洗浄した。減圧下でメタノールを除去し、酢酸エチル（１．６２Ｌ）で置換し、次に乾燥するまで濃縮させて、黄白色の油として表題化合物１１８．６ｇ、９５％を得た。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝３０５．３（ＭＨ+）
調製５０
エチル（Ｓ）−３−［ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 0003793200
 塩酸エチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロパノエート（１．０ｋｇ、４．０４ｍｏｌ）を、周囲温度で酢酸エチル（５．０L）中でスラリー化させた。飽和炭酸ナトリウム溶液（５．０Ｌ）及び水（５．０Ｌ）を添加した。結果として得られた２相溶液を１０℃まで冷却した。クロロ蟻酸ベンジル（６０５ｍｌ、１．０５ｍｏｌ）を、温度を２０℃以下に保持しながら混合物に添加した。混合物を２０分間２０℃で撹拌した。標本を採取し、ＨＰＬＣにより分析し、これにより反応が完了していることが分かった。水性層を飽和炭酸ナトリウムの添加によってｐＨ９に調整した。相を分離させた。水性層をさらに酢酸エチル（５．０Ｌ）で抽出した。有機物を組合わせて、水（５．０Ｌ）で洗浄した。減圧下で酢酸エチルを除去し、ろう質の白色の固体として表題化合物１．３９ｋｇ、１００％を得た。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ＝３４６．３（ＭＨ+）
調製５１
ベンジル（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート
Figure 0003793200
 調製５０からの表題化合物（１３．９５ｇ、０．４０４ｍｏｌ）を、窒素ブランケット下かつ周囲温度でテトラヒドロフラン（９８ｍｌ）中に溶解した。ホウ水素化ナトリウムを添加し、結果として１０℃の発熱がもたらされた。反応を５０℃に加熱し、温度を５０℃に保持しながら５分にわたりメタノール（３．３ｍｌ、０．０８０８ｍｏｌ）を添加した。ある種のオフガス発生及び泡立ちが観察された。反応を還流まで１．５時間加熱した。標本を採取し、ＨＰＬＣで分析し、これにより反応が完了していることが分かった。混合物を周囲温度まで冷却した。２Ｍの水酸化ナトリウム（９８ｍｌ）を添加し、結果として得られた２相溶液を１５分間撹拌した。相を分離させた。水性層をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）でさらに抽出した。有機物を組合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（７０ｍｌ）で洗浄した。減圧下でテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチル（７０ｍｌ）で置換した。減圧下で酢酸エチル溶液を乾燥状態まで濃縮させ、共沸によりあらゆる残留水分を除去した。白色のろう質固体として表題化合物を単離した。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝３０４．２（ＭＨ+）
調製５２
ベンジル（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート
Figure 0003793200
 調製５１からの表題化合物（１６５．０ｇ、０．７２ｍｏｌ）を、窒素ブランケット下かつ周囲温度で酢酸エチル（１．６５Ｌ）中に溶解した。水（８０３ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（１７５ｇ、２．１０ｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（１．１３ｇ、０．００７２ｍｏｌ）及び臭化ナトリウム（７６．１ｇ、０．７４ｍｏｌ）を添加した。混合物を５℃まで冷却した。温度を１０℃以下に保持しながら１時間にわたり次亜塩素酸ナトリウム溶液（１．６２Ｍ、４６９ｍｌ、０．７６ｍｏｌ）を添加した。２相混合物を２０分間撹拌した。Ｔｌｃによる分析用として標本を採取し、これにより反応が完了していることが分かった。相を分離させた。水性層を酢酸エチル（４０１ｍｌ）でさらに抽出した。有機物を組合わせ、１０ｗｔ％の硫酸水素カリウム溶液（８０３ｍｌ）、それを続いて１０ｗｔ％のチオ硫酸カリウム溶液（４０１ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム溶液（４０１ｍｌ）で洗浄した。硫酸水素ナトリウムでの洗浄の間に、泡立ち及びオフガス発生が観察された。減圧下で酢酸エチルを除去して、黄色の油として表題化合物１３９．３ｇ、８９％を得た。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝３０２．２（ＭＨ+）
調製５３
メチル１−（エンド−８−｛（３Ｓ）−３−［ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 調製４９からの表題化合物（３．２０ｇ、０．０１０５ｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３５ｇ、０．０１５８ｍｏｌ）を、窒素ブランケット下かつ周囲温度で、酢酸エチル（３５ｍｌ）中でスラリー化した。調製５２からの表題化合物（３．４８ｇ、０．０１１６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の溶液として１５分間にわたり添加した。混合物を一晩撹拌した。ｔｌｃによる分析用として標本を採取し、これにより反応が完了していることが分かった。２Ｍの水酸化ナトリウム（１４ｍｌ）を５分間にわたり添加した。結果として得られた２相溶液の水性層を１０Ｍの水酸化ナトリウム（７．５ｍｌ）の添加によってｐＨ１０に調整した。相を分離させた。有機相を水（１７．５ｍｌ）で洗浄した。減圧下で酢酸エチルを除去し、黄色の油として表題化合物５．３ｇ、７７％を得た。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝５９０．５（ＭＨ+）
調製５４
メチル１−｛エンド−８−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
Figure 0003793200
 調製５３からの表題化合物をメタノール（２６．５ｍｌ）中に溶解した。１０ｗｔ％の水酸化パラジウム（０．５３ｇ）を添加した。混合物を、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で、４時間周囲温度で撹拌した。標本を採取し、ｔｌｃ分析により反応が完了していることが分かった。反応混合物をArbocelTM（ろ過助剤）を通してろ過し、ろ過パッドをメタノール（２６．５ｍｌ）で洗浄した。メタノールを減圧下で蒸発させ黄色の油として表題化合物を３．８１ｇ、９３％を得た。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝４５６．４（ＭＨ+）
生物学的活性
ＣＣＲ５レセプタに対するＨＩＶ外皮タンパク質（ｇｐ１２０）の結合を阻害する構造式（Ｉ）の化合物の能力は、ＥＰ１１１８８５８Ａ２の例１に記述されている手順によって決定された。構造式（Ｉ）の化合物は、この検定中で効能ある活性（ナノモル（ｎＭ）ＩＣ50値）を示した。
特に、この検定中、例９及び３０の化合物は両方とも７ｎＭのＩＣ50を有し；例１７の化合物は１５ｎＭのＩＣ50を有し；例３３の化合物は２３ｎＭのＩＣ50を有し；例４４の化合物は１４ｎＭのＩＣ50を有していた。
粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）データ
メチル１−エンド−８−［（３Ｓ）−３−アセトアミド−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート一水和物
例４４の化合物と同じ要領で調製された表題化合物についてのＰＸＲＤパターンは、シーメンスＤ５０００回折計（λ＝１．５４１７８Å）を用いて、０．０２°のステップサイズで２〜５５°の２θ角範囲にわたり得られた。データは各ステップにおいて５秒間収集された。ピーク位置は、内部参照標準としてケイ素粉末（１５％ｗｔ）を使用して決定された（表１）。
Figure 0003793200
例４４及び４５の両方の化合物についてのＰＸＲＤパターンは、上述のＰＸＲＤデータと一貫性あるものであった。
例４６〜４９
２−θ角及び相対的強度が関与するＰＸＲＤパターンのシミュレーションは、Ｃｅｒｉｕｓ2回析−結晶モジュールを用いて単結晶構造から計算された。シミュレーションパターンは以下の通りである。
波長＝１．５４１７８Å
偏光係数＝ ０．５
結晶子サイズ＝５００×５００×５００Å
ローレンツピーク形状
シミュレーションされたＰＸＲＤパターンのメインピーク（２シータ度単位）は、表（２〜５）に列挙されている。
Figure 0003793200
Figure 0003793200
Figure 0003793200
Figure 0003793200

Claims (12)

  1. 以下の：
    Figure 0003793200
     の構造式（Ｉ）｛式中、
    Ｘ及びＹは、そのうちの１つがＣＨ2でもう１つがＮＲ4となるような形でＣＨ2及びＮＲ4から選択されており；
    Ｒ1は、ＣＯＲ5 又はＣＯ2Ｒ5であり、ここで、Ｒ5は、０〜３個のフッ素原子により置換されたＣ1-4アルキル、０〜３個のフッ素原子により置換されたＣ3-5シクロアルキル、又はＮ、Ｏ又はＳを含有する５又は６員の飽和複素環であり；
    Ｒ2は、０〜１個のフッ素原子によって置換されたフェニルであり；
    Ｒ3は、Ｃ1-4アルキルであり；そして
    Ｒ4は、ＣＯ2Ｃ1-4アルキルである。｝で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. 式中、Ｒ 4 が、ＣＯ2Ｃ1-2アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、Ｒ1がＣＯＲ5又はＣＯ2Ｒ5であり、Ｒ5が０〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-3アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、又は５〜６員のＯ含有飽和複素環である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 式中、Ｒ1がＣＯＣ1-2アルキル又はＣＯ2Ｃ1-2アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 式中、Ｒ2がモノ−フルオロ置換されたフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 式中、Ｒ3がメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. メチル１−エンド−｛８〔（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル〕−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−５−カルボキシレート又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  8. メチル１−エンド−｛８〔（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル〕−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−５−カルボキシレート（Ｒ，Ｒ）−酒石酸塩。
  9. １以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とともに、請求項１〜８のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  10. １以上の付加的な治療薬を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. ＣＣＲ５受容体の変調が関与する障害の治療のための医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む前記組成物。
  12. 前記障害がＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に関連するレトロウイルス感染、エイズ又は炎症性疾患である、請求項１１に記載の医薬組成物。
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