HRP20040940A2 - Tropane derivatives as ccr5 modulators - Google Patents
Tropane derivatives as ccr5 modulators Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040940A2 HRP20040940A2 HR20040940A HRP20040940A HRP20040940A2 HR P20040940 A2 HRP20040940 A2 HR P20040940A2 HR 20040940 A HR20040940 A HR 20040940A HR P20040940 A HRP20040940 A HR P20040940A HR P20040940 A2 HRP20040940 A2 HR P20040940A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- formula
- image
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000003813 tropane derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 299
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 45
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 37
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 101100440695 Dictyostelium discoideum corB gene Proteins 0.000 claims description 8
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 7
- 102000004274 CCR5 Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108010017088 CCR5 Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 513
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 140
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 140
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 131
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 113
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 100
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 89
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 86
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 79
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 74
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 71
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 71
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 53
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 49
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 45
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 43
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 43
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 43
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 42
- -1 pamoate Chemical compound 0.000 description 40
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 39
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 13
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 12
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 10
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 9
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 9
- KSNKQSPJFRQSEI-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(F)(F)F KSNKQSPJFRQSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 8
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 108700011778 CCR5 Proteins 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYFPSHBCRNMKES-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(1s)-1-(3-fluorophenyl)-3-oxopropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC=O)C1=CC=CC(F)=C1 FYFPSHBCRNMKES-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCEYCIATJWJHAP-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-benzyl-2-methyl-6,7-dihydro-4h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1C=2N(C3CC4CCC(N4)C3)C(C)=NC=2CCN1CC1=CC=CC=C1 XCEYCIATJWJHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGBDRDOWKIYHK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(F)=C1 QVGBDRDOWKIYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHWIGULJOZAPAQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1F QHWIGULJOZAPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIAJYBLPGVBVSS-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1CCNC2=C1NC=N2 AIAJYBLPGVBVSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSUHKGOVXMXCND-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 RSUHKGOVXMXCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 2
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000007929 acylimidazolides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BESYKMFEDRYIJQ-INIZCTEOSA-N benzyl n-[(1s)-1-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound N([C@@H](CCO)C=1C=C(F)C=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BESYKMFEDRYIJQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC1 MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ACVPHTWQXFFQIW-LBPRGKRZSA-N ethyl (3s)-3-acetamido-3-(3-fluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](NC(C)=O)C1=CC=CC(F)=C1 ACVPHTWQXFFQIW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- CKXHSOTZACGYCD-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CCO)C1=CC=CC(F)=C1 CKXHSOTZACGYCD-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- DGOYLVBDCVINQZ-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCOCC1 DGOYLVBDCVINQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MENILFUADYEXNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2C(=O)OC(C)(C)C MENILFUADYEXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGPCDZZHEWGTEU-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(1s)-3-oxo-1-phenylpropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC=O)C1=CC=CC=C1 ZGPCDZZHEWGTEU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical group C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- CUFQBQOBLVLKRF-RZDMPUFOSA-N (4r)-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(=O)[C@@H]1C(C)(C)SCN1C(=O)[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C(=C(O)C=CC=1)C)CC1=CC=CC=C1 CUFQBQOBLVLKRF-RZDMPUFOSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRAJWAGCJIXJHQ-WCQYABFASA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-3-[(1r,2r)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@@H]2[C@@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(Br)=CC=2)=C1O VRAJWAGCJIXJHQ-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- NKPHEWJJTGPRSL-GXTWGEPZSA-N 1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1r,2r)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@@H]2[C@@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O NKPHEWJJTGPRSL-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical group O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTUHSABWJPWNK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-5-[3-(5-chlorospiro[3h-1-benzofuran-2,4'-piperidine]-1'-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-(methylcarbamoyl)phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C=C1OCC(O)CN1CCC2(OC3=CC=C(Cl)C=C3C2)CC1 HVTUHSABWJPWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQQVEASFNMRTBA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound NCCCN1CCN(CCO)CC1 BQQVEASFNMRTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical group [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZBKVUGZEAJYHH-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1[N+]([O-])=O GZBKVUGZEAJYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1 CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HNMWMLXQJBWURC-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-nitropyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=NC=C1[N+]([O-])=O HNMWMLXQJBWURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABOSMHRLVUWEMT-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-nitropyridine Chemical compound CCOC1=CC=NC=C1[N+]([O-])=O ABOSMHRLVUWEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical class C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036239 CD4-IgG(2) Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940098777 Corticosteroid agonist Drugs 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010058889 Plague sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006824 bubonic plague Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 239000003067 chemokine receptor CCR5 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002556 chemokine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- SSSUPLVUYSWTCF-KRWDZBQOSA-N ethyl (3s)-3-(3-fluorophenyl)-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound N([C@@H](CC(=O)OCC)C=1C=C(F)C=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SSSUPLVUYSWTCF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JVIFBOSEONQBDW-JTQLQIEISA-N ethyl (3s)-3-amino-3-(3-fluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](N)C1=CC=CC(F)=C1 JVIFBOSEONQBDW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HLCMGZVJVPHOGM-PPHPATTJSA-N ethyl (3s)-3-amino-3-(3-fluorophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C[C@H](N)C1=CC=CC(F)=C1 HLCMGZVJVPHOGM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229950000177 hibenzate Drugs 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 1
- 230000011268 leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWKMEPHTUARJQ-LBPRGKRZSA-N methyl (3s)-3-(3-fluorophenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC)C1=CC=CC(F)=C1 RZWKMEPHTUARJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ORXSQEHJRMJVJK-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-4h-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1N1C(C)=NC2=C1CCN(C(=O)OC)C2 ORXSQEHJRMJVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- DBUMVPANNDLKBS-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-(3-fluorophenyl)-3-oxopropyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CC=O)C1=CC=CC(F)=C1 DBUMVPANNDLKBS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 201000009430 pneumonic plague Diseases 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000008011 septicemic plague Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000006490 viral transcription Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na derivate tropana, na postupke njihovog dobivanja, na pripravke koji ih sadrže, te na njihovu upotrebu.
Specifičnije, ovaj izum odnosi se na upotrebu derivata 8-azabiciklo[3.2.1]oktana u liječenju niza različitih poremećaja, uključujući one kod kojih je implicirana modulacija kemokinskih receptora CCR5. Prema tome, spojevi prema ovom izumu korisni su u liječenju HIV-a, poput HIV-1, te infekcija genetski srodnim retrovirusima (kao i posljedičnog sindroma stečene imunodeficijencije, AIDS-a (acquired immune deficiency syndrome)), te upalnih bolesti.
Naziv "kemokin", skraćenica je od "kemotaktički citokini". Kemokini su velika porodica proteina, kojima su zajednička važna strukturna svojstva, sa sposobnošću privlačenja leukocita. Kao čimbenici kemotaksije leukocita, kemokini imaju nezamjenjivu ulogu u privlačenju leukocita u različita tkiva u organizmu, što je proces koji je neophodan kako za upalu, tako i za odgovor organizma na infekciju. Stoga što kemokini i njihovi receptori imaju središnju ulogu u patofiziologiji upalnih i infektivnih bolesti, sredstva koja su aktivna u moduliranju, po mogućnosti antagoniziranju, aktivnosti kemokina i njihovih receptora, korisna su u terapijskom liječenju takvih upalnih i infektivnih bolesti.
Kemokinski receptor CCR5 od osobite je važnosti u kontekstu liječenja upalnih i infektivnih bolesti. CCR5 je receptor za kemokine, osobito za upalne proteine iz makrofaga (macrophage inflammatory proteins, MIP), označenih kao MIP-1α i MIP-1β, te za protein koji je reguliran prilikom aktivacije, a normalno ga se eksprimira i luči iz T-stanica (regulated upon activation and is normal T-cell expressed and secreted, RANTES).
Prema prvom aspektu ovog izuma, osigurava se spoj formule (I)
[image] ,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili derivat, gdje:
X i Y se tako bira između CH2 i NR4 da jedan od X i Y je CH2, a drugi je NR4;
R1 i R4 su neovisno R5; COR5; CO2R5; CONR6R7; SO2R5; ili (C1-6 alkilen)fenil, gdje je fenil supstituiran s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonila, halogena, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 ili CONR6R7;
R2 je fenil, supstituiran s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonila, halogena, CF3, OH, CN, NR6R7, CO2R7 ili CONR6R7;
R3 je C1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora;
R5 je C1-6 alkil; C2-6 alkenil; C2-6 alkinil; C3-7 cikloalkil; 5- ili 6-eročlani aromatski heterocikl; ili 4-7-eročlani zasićeni heterocikl; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkinil i cikloalkil supstituirani s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između okso, halogena, CF3, OR7, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 ili CONR6R7; gdje navedeni heterocikli sadrže 1 do 3 heteroatoma, koje se bira između N, O ili S; gdje su navedeni heterocikli supstituirani s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonila, halogena, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 ili CONR6R7;
R6 je H ili R5;
R7 je H ili C1-6 alkil;
ili, kada su i R6 i R7 vezani na isti N atom, NR6R7 također može predstavljati 5-7-eročlani, zasićeni, djelomično nezasićeni ili aromatski heterocikl s 0 do 2 dodatna heteroatoma, koje se bira između O, N ili S.
U jednom aspektu ovog izuma X je CH2, NH, NC1-4 alkil, NCH2fenil, NCOC1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, NCO2C1-4 alkil ili NSO2C1-2 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma X je CH2, NCOC1-2 alkil, supstituiran s 0 ili 3 atoma fluora, ili NCO2C1-4 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma X je CH2, NCOC1-2 alkil ili NCO2C1-2 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma Y je CH2, NH, NC1-6 alkil, N(C1-6 alkilen)fenil, NCOC1-2 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, NCO2C1-6 alkil ili NSO2C1-6 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma Y je CH2, NH, NC1-4 alkil, N(C1-4 alkilen)fenil, NCOC1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, NCO2C1-4 alkil ili NSO2C1-4 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma Y je CH2, NH, NC1-4 alkil, NCH2fenil, NCOC1-4 alkil, supstituiran s 0 ili 3 atoma fluora, NCO2C1-4 alkil ili NSO2C1-2 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma Y je CH2, NCOC1-2 alkil ili NCO2C1-2 alkil.
U jednom aspektu ovog izuma R1 je COR5 ili CO2R5, a R5 je C1-6 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, C3-7 cikloalkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, C1-6 alkoksi supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, ili 4-7-eročlani zasićeni heterocikl s 1 do 3 heteroatoma, koje se bira između N, O ili S.
U još jednom aspektu ovog izuma R1 je COR5 ili CO2R5, gdje R5 je C1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, C3-5 cikloalkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, ili 5 ili 6-eročlani zasićeni heterocikl s N, O ili S.
U još jednom aspektu ovog izuma R1 je COR5 ili CO2R5, a R5 je C1-3 alkil, supstituiran s 0 ili 3 atoma fluora, C3-4 cikloalkil, ili 5- ili 6-eročlani zasićeni heterocikl s O.
U još jednom aspektu ovog izuma R1 je COC1-2 alkil ili CO2C1-2 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma R2 je fenil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora.
U još jednom aspektu ovog izuma R2 je fenil, supstituiran s 0 ili 1 atomom fluora.
U još jednom aspektu ovog izuma R2 je nesupstituirani fenil.
U još jednom aspektu ovog izuma R2 je fenil monosupstituiran (npr. meta-supstituiran) fluorom.
U još jednom aspektu ovog izuma R3 je C1-4 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma R3 je metil.
Termin "alkil" u svojstvu skupine ili dijela skupine uključuje nerazgranate i razgranate skupine. Primjeri alkila uključuju metil, etil, n-propil, 1-propil, n-butil, 1-butil, sec-butil i t-butil. Termin "C3-7 cikloalkil" znači ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Termin halogen znači fluor, klor, brom ili jod.
Treba imati na umu da ovaj izum pokriva sve kombinacije pojedinih aspekata ovog izuma, kao što je opisano u ovoj specifikaciji, gore, u skladu s definicijom spojeva formule (I).
Spojevi formule (I) sadrže najmanje dva bazična centra, a pogodne kisele adicijske soli dobiva se iz kiselina koje tvore netoksične soli. Primjeri uključuju hidrokloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, kloridne, bromidne, jodidne, sulfatne, bisulfatne, nitratne, fosfatne, hidrogenfosfatne, acetatne, fumaratne, pamoatne, aspartatne, besilatne, karbonatne, bikarbonatne, kamsilatne, d- i l-laktatne, d- i l-tartaratne, esilatne, mesilatne, malonatne, orotatne, gluceptatne, metilsulfatne, stearatne, glukuronatne, 2-napsilatne, tosilatne, hibenzatne, nikotinatne, izetionatne, malatne, maleatne, citratne, glukonatne, sukcinatne, glukaratne, benzoatne, esilatne i pamoate soli. Osvrt na pogodne soli vidjeti u članku Berge i suradnici: J. Pharm. Sci., 66,1-19, 1977.
Farmaceutski prihvatljivi solvati spojeva formule (I) ili njihovih soli ili derivata uključuju njihove hidrate.
Spojeve formule (I) može se tako modificirati da se osigurava njihove farmaceutski prihvatljive derivate na bilo kojoj od funkcionalnih skupina u tim spojevima. Stručnjacima u ovom području tehnike biti će jasno da izvjesni zaštićeni derivati spojeva formule (I), koje se može načiniti prije konačnog koraka uklanjanja zaštite, ne moraju nužno posjedovati farmakološku aktivnost kao takvu, no može ih se, u izvjesnim slučajevi, promijeniti nakon primjene u ili na tijelo, primjerice metabolički, kako bi se dobilo spojeve formule (I) koji su farmakološki aktivni. Takvi derivati ulaze u termin "predlijek". Stručnjacima u ovom području tehnike također će biti jasno da se izvjesne ostatke spojeva, poznate stručnjacima u ovom području tehnike kao "predostaci", kao što je primjerice opisano u knjizi H. Bundgaard: "Design of Prodrugs", za izdavača Elsevier, (1985.), može staviti na odgovarajuće funkcionalne skupine u spojevima formule (I), kako bi se također dobilo "predlijek". Nadalje, izvjesni spojevi formule (I) mogu djelovati kao predlijekovi drugih spojeva formule (I). Pod farmaceutski prihvatljivim derivatima spoja formule (I) misli se na sve zaštićene derivate, kao i na predlijekove spojeva formule (I).
U ovaj opseg zaštite spojeva formule (I) također ulaze i njihovi polimorfni oblici.
Stručnjaku u ovom području tehnike biti će jasno da spojevi formule (I) mogu sadržavati i dodatni kiralni centar, te stoga postojati u dva ili više stereoizomernih oblika. Stručnjak u ovom području tehnike također će shvatiti da supstitucija tropanskog prstena imidazolom može biti bilo u endo- ili u exo-konfiguraciji, te treba imati na umu da ovaj izum pokriva obje konfiguracije. Ovaj izum uključuje sve pojedinačne stereoizomere (npr. enantiomere) spojeva formule (I), te, gdje je to pogodno, njihove pojedinačne tautomerne oblike, kao i njihove smjese (npr. racemske smjese).
Poželjna je supstitucija tropanskog prstena imidazolom u endo-konfiguraciji.
Razdvajanje dijastereoizomera može se postići konvencionalnim tehnikama, npr. frakcijskom kristalizacijom, kromatografijom, odnosno HPLC-om smjese stereoizomera spoja formule (I) ili njegove pogodne soli ili derivata. Pojedinačni enantiomer spoja formule (I) također se može dobiti iz odgovarajućeg optički čistog međuprodukta ili razdvajanjem, primjerice HPLC-om, odgovarajućeg racemata na pogodnom kiralnom nosaču ili frakcijskom kristalizacijom dijastereoizomernih soli dobivenih u reakciji odgovarajućeg racemata s pogodnom optički aktivnom kiselinom ili bazom, po potrebi. Alternativno se pojedinačni enantiomer spoja formule (I) može dobiti pomoću kiralnih reagensa, poput kiralnih katalizatora.
Ovaj izum također uključuje izotopno obilježene spojeve formule (I). Izotopnu varijantu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata definira se kao onu u kojoj je najmanje jedan atom zamijenjen atomom istog atomskog broja, no s atomskom masom koja se razlikuje od uobičajene u prirodi. Primjeri izotopa koje se može ugraditi u spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i derivate uključuju izotope vodika, ugljika, dušik, kisika, fosfora, sumpora, fluora i klora, poput 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, odnosno 36Cl. Izvjesne izotopne varijante spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata, primjerice, onih u koje je ugrađen radioaktivni izotop poput 3H ili 14C, korisne su u studijama raspodjele lijeka i/ili supstratnih tkiva. Zbog lakoće svojeg dobivanja i detektibilnosti osobito poželjni izotopi su tricij, tj. 3H, i ugljik-14, tj. 14C. Nadalje, zamjena izotopima poput deuterija, tj. 2H, može pružiti izvjesne terapijske pogodnosti, koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, primjerice produljen poluvijek in vivo ili smanjene potrebne doze, te stoga može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopne varijante spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata prema ovom izumu može se dobiti odgovarajućom prilagodbom općih postupaka prodiskutiranih niže u ovoj specifikaciji, kao i postupaka ilustriranih u Pripravama i Primjerima koji slijede.
Poželjni spojevi formule (I) uključuju spojeve u Primjerima 7, 13, 17, 27, 29, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 41, 44/45, 46 i 49; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili derivate.
Spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i derivate, te odgovarajuće međuprodukte, može se dobiti bilo kojim postupkom dobivanja spojeva analogne strukture poznatim u ovom području tehnike, poput postupaka opisanih u dokumentima WO00/38680 i WO01/90106, gdje su oba patenta uključena u ovu specifikaciju kao reference. Reakcijski uvjeti osobito su opisani u dokumentu WO01/90106, gdje se odnose na dobivanje spojeva formule (I) iz tamo opisanih spojeva formula (XIV), (XIX) i (XXIV), i pogodni su za upotrebu u postupcima (G), (K), odnosno (L), opisanim u ovoj specifikaciji.
U općim postupcima i shemama koje slijede: R1 do R7, X i Y su kao što je prethodno definirano, osim ako se drugačije ne naznači; R8 i R8a u formuli (III.2), u postupku (B), su takvi da skupina
[image]
definira željeni supstituent R5, gdje strelica označuje mjesto vezanja na spoj formule (II); Z je H, ili aktivacijska skupina za karboksilne kiseline, poput klora ili 1H-imidazol-1-ila; EsGp je esterifikacijska skupina (ester-forming group), poput C1-6 alkila; Pg je zaštitna skupina (protecting group) za amino, poput Boc; ArLg je izlazna skupina pogodna za aromatsku nukleofilnu supstituciju (Ar = aromatic, Lg = leaving group), poput onih opisanih u knjizi Jerry March: "Advanced Organska Chemistry", 4. izdanje, Wiley Interscience, str. 652, (1992.), (uključeno u ovu specifikaciju kao referenca), npr. F, Cl, Br, OMe ili OEt; Boc je t-butoksikarbonil; DMF je N,N-dimetilformamid; DCM je diklormetan (dichloromethane); THF je tetrahidrofuran; Lg je izlazna skupina pogodna za alifatsku nukleofilnu supstituciju, poput onih opisanih u knjizi Jerry March, ibid., str. 352. (uključeno u ovu specifikaciju kao referenca), uključujući Cl, Br, I i sulfonske estere (npr. tosilat, mesilat i triflat); WSCDI (water-soluble carbodiimide, karbodiimid topiv u vodi) je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid; DCC je N,N'-dicikloheksilkarbodiimid; HOAT je 1-hidroksi-7-azabenzotriazol; HOBt je 1-hidroksibenzotriazol hidrat; PyBOP® je benzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonijev heksafluorfosfat; PyBrOP je brom(trispirolidino)fosfonijev heksafluorfosfat; a Mukaiyamin reagens je 2-klor-1-metilpiridinijev jodid.
Spojeve formule (I) može se dobiti sljedećim općim postupcima.
Prema prvom postupku (A) spojeve formule (I) gdje R1 je R5 može se dobiti alkiliranjem spoja formule (II)
[image] ,
spojem formule (111.1), R5Lg (111.1), u konvencionalnim alkilacijskim uvjetima. Alkilaciju se pogodno provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1, korakom (i).
Prema drugom postupku (B) spojeve formule (I) gdje R1 je R5 može se dobiti reakcijom spoja formule (II) sa spojem formule (III.2), R8R8aC=O (III.2), u konvencionalnim uvjetima reduktivne aminacije. Reduktivnu aminaciju pogodno se provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1, korakom (g).
Prema trećem postupku (C) spojeve formule (I) gdje R1 je COR5 može se dobiti reakcijom spoja formule (II) sa spojem formule (III.3):
[image] ,
u konvencionalnim uvjetima kondenzacije karboksilne kiseline s aminom. Kondenzaciju se pogodno provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1, korakom (k).
Prema četvrtom postupku (D) spojeve formule (I) gdje R1 je CO2R5 može se dobiti reakcijom spoja formule (II) s halogenformijatom formule (III.4)
[image] ,
u konvencionalnim kondenzacijskim uvjetima. Tu reakciju pogodno se provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1 dobivanja spojeva formule (IV) gdje R4 je CO2R5.
Prema petom postupku (E) spojeve formule (I) gdje R1 je CONR6R7 može se dobiti reakcijom amina formule (II) s acilimidazolidom formule (III.5)
[image] ,
u konvencionalnim uvjetima. Tu reakciju pogodno se provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1 dobivanja spojeva formule (IV) gdje R4 je CONR6R7.
Prema šestom postupku (F) spojeve formule (I) gdje R1 je SO2R5 može se dobiti reakcijom spoja formule (II) sa sulfonil-halogenidom formule (III.6)
[image] ,
u konvencionalnim uvjetima. Tu reakciju pogodno se provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1 dobivanja spojeva formule (IV) gdje R4 je SO2R6.
Prema još jednom postupku (G) spojeve formule (I) može se dobiti redukcijom spoja formule (XVII)
[image] ,
u konvencionalnim redukcijskim uvjetima.
Prema još jednom postupku (H) spojeve formule (I) može se dobiti reduktivnom aminacijom aldehida formule (XVIII)
[image] ,
s aminom formule (XIX)
[image] ,
u konvencionalnim uvjetima. Reduktivnu aminaciju pogodno se provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1, korakom (g).
Prema još jednom postupku (I) spojeve formule (I) može se dobiti reduktivnom aminacijom nitrila formule (XX)
[image] ,
s aminom formule (XIX) u konvencionalnim uvjetima. Reduktivnu aminaciju pogodno se provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1, korakom (g).
Prema još jednom postupku (J) spojeve formule (I) može se dobiti alkilacijom amina formule (XIX) ili njegove soli spojem formule (XXI)
[image] ,
u konvencionalnim uvjetima. Alkilaciju se pogodno provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1, korakom (i).
Prema još jednom postupku (K) spojeve formule (I) može se dobiti asimetričnom redukcijom spoja formule (XXII)
[image] ,
u konvencionalnim redukcijskim uvjetima.
Prema još jednom postupku (L) spojeve formule (I) gdje R1 je COR5 može se dobiti iz amina formule (II), ili njegove metalne soli (tj. deprotoniranog oblika), u reakciji s esterom formule (XXIII)
R5CO2EsGp (XXIII)
u konvencionalnim uvjetima.
Prema još jednom postupku (M) spojeve formule (I) može se dobiti interkonverzijom iz još jednog spoja formule (I). Pogodne interkonverzije uključuju dobivanju spojeva formule (I) gdje X ili Y su NR5 iz odgovarajućeg spoja formule (I) gdje X, odnosno Y, je NH. Stručnjak u ovom području tehnike shvatit će da je takvu interkonverziju lako provesti postupcima izravno analognim onima opisanim gore, u postupcima (A)-(F), te (L).
Prema još jednom postupku (N) spojeve formule (I) može se dobiti uklanjanjem zaštite sa zaštićenog derivata spoja formule (I).
Slijede sheme koje daljnje ilustriraju opće postupke dobivanja spojeva formule (I), te odgovarajuće međuprodukte.
Stručnjacima u ovom području tehnike biti će jasno da se izvjesne postupke opisane u shemama dobivanja spojeva formule (I) ili njihovih međuprodukata ne može primijeniti na neke od mogućih supstituenata.
Stručnjacima u ovom području tehnike će također biti jasno da može biti nužno ili poželjno provesti pretvorbe opisane u shemama redoslijedom koji se razlikuje od onog opisanog, ili modificirati jednu ili više pretvorbi kako bi se dobilo željeni spoj formule (I).
Stručnjacima u ovom području tehnike će također biti jasno da, kao što je ilustrirano u shemama koje slijede, može biti nužno ili poželjno u bilo kojem koraku sinteze spojeva formule (I) zaštititi jednu ili više osjetljivih skupina u molekuli kako bi se spriječilo nepoželjne nuzreakcije. Osobito može biti nužno ili poželjno zaštititi amino skupine. Zaštitne skupine upotrijebljene u dobivanju spojeva formule (I) može se upotrijebiti na konvencionalan način. Vidjeti, primjerice, one opisan u knjizi Theodora W. Green i Peter G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", treće izdanje, (John Wiley i Sons, (1999.), osobito poglavlje 7, str. 494-653 ("Protection for Amino Group"), uključenoj u ovu specifikaciju kao referenca, gdje se također opisuje postupke uklanjanja takvih skupina.
Zaštitne skupine za amino: Boc, benziloksikarbonil, benzil i acetil, od osobite su koristi u dobivanju spojeva formule (I), te odgovarajućih međuprodukata.
Shema 1
[image]
Uz specifično navođenje Sheme 1 pretvorbe opisane u ovoj specifikaciji može se provesti na sljedeći način:
Supstituciju izlazne skupine na nitropiridinu formule (XV) s aminom formule (XIV) pogodno se provodi u prisustvu baze, poput amina (npr. trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilaminaa) ili karbonata alkalnog metala (npr. natrijevog karbonata ili kalijevog karbonata); u otapalu poput alkohola (npr. metanola ili etanola), nitrila (npr. acetonitrila) ili amida (npr. DMF-a); na temperaturi okoliša do povišene temperature (npr. do približno 120 °C).
Imidazopiridin formule (XI) može se dobiti redukcijom i ciklizacijom in situ (na licu mjesta) aminonitropiridina formule (XII). Redukciju se pogodno provodi u prisustvu reducensa, poput željeznog praha; otapala poput karboksilne kiseline (npr. octene kiseline); na temperaturi okoliša do približno 120 °C. Ciklizaciju aminiranog aminopiridina kao međuprodukta pogodno se provodi dodavanjem anhidrida formule (XIII), na povišenoj temperaturi (npr. približno 140 °C).
Redukciju imidazopiridina formule (XI) u imidazopiperidin formule (X) pogodno se provodi katalitičkom hidrogenacijom, u prisustvu pogodnog katalizatora, poput prijelaznog metala kao katalizatora, primjerice platine (npr. platina oksida) ili paladija (npr. paladijevog hidroksida ili paladija na ugljiku) kao katalizatora; u otapalu poput alkohola (npr. metanola ili etanola) ili karboksilne kiseline (npr. octene kiseline); na temperaturi okoliša do povišene temperature (npr. do 80 °C; pod povišenim tlakom, primjerice 150-500 kPa vodika (npr. 400 kPa vodika).
Imidazopiperidin formule (X) može se zaštititi u reakciji s benzil-halogenidom, poput benzil-bromida ili benzil-klorida. Tu reakciju pogodno se provodi u otapalu poput alkohola (npr. etanola) ili halogeniranog alkana (npr. DCM), na sobnoj temperaturi.
U alternativi koracima (c) i (d) imidazopiridin formule (XI) obradi se benzil-halogenidom, poput benzil-bromida, kako bi se dobilo kvaterni međuprodukt, kojeg se reducira u konvencionalnim uvjetima. Benzil-bromid se pogodno dodaje imidazopiridinu formule (XI), u prisustvu otapala poput alkohola (npr. etanola) ili halogeniranog alkana (npr. DCM), na temperaturi okoliša, kako bi se dobilo kvaterni međuprodukt, kojeg se zatim reducira dodavanjem halogenidom alkalnog metala, poput natrijevog borohidrida, u uvjetima snižene temperature (npr. približno –70 °C).
Kada je zaštitna skupina acetil ili slična skupina, njeno uklanjanje pogodno se provodi obradom bazom, poput hidroksida alkalnog metala (npr. natrijevog ili kalijevog hidroksida) ili kiseline, primjerice anorganske kiseline (npr. klorovodične kiseline), na povišenoj temperaturi, primjerice od 60-100 °C.
Spojeve formule (VI) dobiva se reduktivnom aminacijom aldehida formule (VIII) aminom formule (VII). Tu reakciju pogodno se provodi u prisustvu kiseline, primjerice organske kiseline (npr. octene kiseline); u otapalu poput etera (npr. THF) ili halogeniranog alkana (npr. DCM); uz upotrebu hidrida alkalnog metala kao reducensa, poput natrijevog triacetoksiborohidrida, natrijevog cijanoborohidrida ili natrijevog borohidrida; na temperaturi okoliša.
Kada se zaštitu u koraku (d) postavlja pomoću benzilne skupine, njeno uklanjanje pogodno se provodi prijenosnom hidrogenacijom, uz pogodan izvor vodika, poput amonijevog formijata, preko prijelaznog metala kao katalizatora, poput paladijskog katalizatora (npr. paladija na ugljiku ili paladijevog hidroksida na ugljiku), u otapalu poput alkohola (npr. etanola), na povišenoj temperaturi, primjerice približno 60 °C.
Kada R4 je R5, spojeve formule (IV) dobiva se iz amina formule (V), alkilacijom spojem formule (111.1). Alkilaciju se pogodno provodi u pogodnom otapalu poput halogeniranog alkana (npr. DCM), alkohola (npr. etanola) ili etera (npr. THF-a); izborno u prisustvu baze poput trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilamina; na temperaturi okoliša do povišene temperature (npr. refluks).
Kada je zaštitna skupina Boc kao zaštitna skupina, njeno uklanjanje pogodno se provodi u prisustvu kiseline, poput anorganske kiseline (npr. bezvodni HCl) ili trifluoroctene kiseline; u pogodnom otapalu poput estera (npr. etil-acetata), halogeniranog alkana (npr. DCM-a) ili etera (npr. THF-a); od 0 °C do temperature okoliša.
Spojeve formule (I) može se dobiti iz spoja formule (II) postupcima (A)-(F), i (L), opisanim u ovoj specifikaciji, gore.
S obzirom na postupak (C), kondenzaciju kiseline s aminom pogodno se provodi pomoću kiselinskog klorida formule (111.3); uz akceptor kiseline poput trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilamina u suvišku; otapalo poput halogeniranog alkana (npr. DCM-a) ili etera (npr. THF-a); na temperaturi okoliša.
Alternativno se kondenzaciju kiseline s aminom provodi pomoću kiseline formule (111.3), aktivirane reagensima poput WSCDI ili DCC i HOBt ili HOAt; uz akceptor kiseline poput trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilamina u suvišku; otapalo poput halogeniranog alkana (npr. DCM-a) ili etera (npr. THF-a); na temperaturi okoliša.
Daljnja je alternativa provođenje kondenzacije kiseline s aminom pomoću kiseline formule (111.3); uz bilo PyBOP, PyBrOP ili Mukaiyamin reagens; akceptor kiseline poput trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilamina u suvišku; otapalo poput halogeniranog alkana (npr. DCM-a) ili etera (npr. THF-a); na temperaturi okoliša.
Stručnjacima u ovom području tehnike biti će jasno da se jednu ili više pretvorbi opisane u Shemi 1 može provesti redoslijedom koji se razlikuje od onog opisanog, ili ga se može modificirati, kako bi se dobilo željeni spoj formule (I).
U jednoj varijanti Sheme 1 korak (i) može se provesti u uvjetima reduktivne aminacije, poput onih opisanih gore za korak (g), uz upotrebu spoja formule (III.2).
U još jednoj varijanti Sheme 1 spojeve formule (IV) gdje R4 je COR5 može se dobiti reakcijom spoja formule (V) sa spojem formule (III-3) u konvencionalnoj kondenzaciji karboksilne kiseline s aminom, poput onih opisanih gore, u koraku (k).
U još jednoj varijanti Sheme 1 spojeve formule (IV), gdje R4 je CO2R5, dobiva se reakcijom spoja formule (V) s halogenformijatom formule (111.4) (npr. klorformijatom); izborno uz akceptor kiseline, poput trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilamina; u otapalu poput halogeniranog alkana (npr. DCM-a) ili etera (npr. THF-a); na 0 °C do temperature okoliša.
U još jednoj varijanti Sheme 1 spojevi formule (IV) gdje R4 je CONR6R7 može se dobiti reakcijom spoja formule (V) s acilimidazolidom formule (III.5); izborno uz akceptor kiseline, poput trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilamina; u otapalu poput halogeniranog alkana (npr. DCM-a) ili etera (npr. THF-a); na 0 °C do temperature okoliša.
U još jednoj varijanti Sheme 1 spojeve formule (IV) gdje R4 je SO2R5 može se dobiti reakcijom spoja formule (V) sa sulfonil-halogenidom formule (III.6) (npr. sulfonil-kloridom); izborno uz akceptor kiseline, poput trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilamina; u otapalu poput halogeniranog alkana (npr. DCM); na 0 °C do temperature okoliša.
U još jednoj varijanti Sheme 1 spojeve formule (I), gdje X je NR4, a Y je CH2, može se dobiti zamjenom u koraku (a) nitropiridina formule (XV) s nitropiridinom formule (XVI)
[image] .
Stručnjak u ovom području tehnike će, prema tome, shvatiti, da je namjera da one formule u Shemi 1 koje se izvodi iz formule (XV), uključujući formule (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XI) i (XII), obuhvate i odgovarajuće spojeve izvedene formule (XVI).
U još jednoj varijanti Sheme 1 spojeve formule (I) može se dobiti provođenjem koraka (h)-(k), različitim redoslijedom, kao što je ilustrirano u Shemi 1a koja slijedi.
Shema 1a
[image]
Stručnjak u ovom području tehnike shvatit će da varijante prodiskutirane neposredno gore, s obzirom na R4 i korak (i) u Shemi 1, isto tako vrijede i za R1 i korak (k) u Shemi 1a. Isto tako, s obzirom na varijantu u Shemi 1 prodiskutiranu neposredno gore koja se izvodi iz formule (XVI), stručnjak u ovom području tehnike shvatit će da je namjera da one formule u Shemi 1 koje se izvodi iz formule (XV), uključujući formule (I), (VI), (XXIV), (XXV) i (XXVI), obuhvate i odgovarajuće spojeve izvedene formule (XVI).
Osim toga, stručnjak u ovom području tehnike će također shvatiti da postupci (A)-(F), te (L), imaju izravne analoge s obzirom na dobivanje spojeva formule (I) iz spoja formule (XXIV), gdje R1 je R5, COR5, CO2R5, CONR6R7, odnosno SO2R5.
Spojevi formula (XVII), (XIX) i (XXII) su strukture analogne spojevima formule (I), ili njihovim međuproduktima, i može se dobiti analognim postupcima.
Spojevi formula (111.1) do (III.6), (VIII), (XIII) do (XVI), (XVIII), (XX), te (XXI) su bilo poznati spojevi ili ih se može dobiti konvencionalnim kemijskim postupcima; vidjeti, primjerice: dokument WO01/90106.
Farmaceutski prihvatljivu sol spoja formule (I) lako se dobije miješanjem zajedno otopine spoja formule (I) s onom željene kiseline. Sol se može istaložiti iz otopine, te prikupiti filtracijom, ili je se može prikupiti otparavanjem otapala.
Spojevi formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i derivati korisni su zbog toga što su oni farmakološki aktivni u životinjama, uključujući ljude. Specifičnije, korisni su u liječenju poremećaja kod kojeg je implicirana modulacija receptora CCR5. Bolesna stanja od osobitog interesa uključuju HIV, infekcije retrovirusima genetski srodnim HIV-u, AIDS, te upalne bolesti.
Spojeve prema ovom izumu može se upotrijebiti u liječenju dišnih poremećaja, uključujući sindrom respiratornog distresa kod odraslih (adult respiratory distress syndrome, ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest, cističnu fibrozu, astmu, emfizem, rinitis, te kronični sinusitis.
Ostala stanja koja se može liječiti su ona koja aktivira, na koje utječe, ili su na bilo koji drugi način povezana s prometom T-stanica u različitim organima. Očekuje se da bi spojevi prema ovom izumu mogli biti korisni u liječenju takvih stanja, a osobito, no bez ograničavanja na sljedeće, gdje je ustanovljena povezanost s CCR5 ili kemokinima za CCR5: upalnu bolest crijeva, uključujući Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, odbacivanje presatka, a osobito, no bez ograničavanja na presatke čvrstih organa, poput presadaka srca, pluća, jetre, bubrega i gušterače (npr. alogenični presatci bubrega i pluća), endometriozu, dijabetes tipa I, bubrežne bolesti, poput glomerularnih bolest, fibrozu, poput fibroze jetre, pluća i bubrega, kronični pankreatitis, upalna stanja pluća, encefalitis, poput encefalitis uzrokovan HIV-om, kronični insuficijenciju srca, psorijazu, inzult, pretilost, bolesti CNS-a, poput demencija povezanih s AIDS-om i Alzheimerove bolesti, anemiju, aterosklerotski plak, atopični dermatitis, kronični pankreatitis, rak, poput non-Hodgkinovog limfoma, Kaposijevog sarkoma, melanoma i raka dojke, te bol, poput nociceptivne boli i neuropatske boli (npr. periferna neuropatska bol).
Infektivne bolesti kod kojih je implicirana modulacija receptora CCR5 uključuju akutnu i kroničnu infekciju virusom hepatitisa B (hepatitis virus B, HBV), te virusom hepatitisa C (hepatitis virus C, HCV), bubonsku, septikemijsku i plućnu kugu, infekciju virusom boginja, poput velikih boginja, infekciju toksoplazmozom, mikobakterijsku infekciju, tripanosomsku infekciju, poput Chagasove bolesti, pneumoniju, te citosporidiozu.
Suvremeni pregled mogućih primjena blokatora kemokina i kemokinskih receptora vidjeti u članku M.A. Cascieri i M.S. Springer: "The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention", Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 420-7, (kolovoz 2000.).
Korisnost spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata kao inhibitora infekcije HIV-om može se demonstrirati bilo kojom od jedne ili više metodologija poznatih u ovom području tehnike, poput upotrebe testova s mikrokulturom HIV-a, što je opisano u članku Dimitrov i suradnici: J. Clin. Microbiol., 28, 734-737 (1990), te reporterskog testa pseudotipizacije HIV-a, što je opisano u članku Connor i suradnici: Virology, 206 (2), 935-44, (1995.).
Sposobnost spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata da moduliraju aktivnost kemokinskih receptora demonstrirana je metodologijom poznatom u ovom području tehnike, primjerice: upotrebom testa za vezanje na CCR5 prema postupcima opisanim u članku Combadiere i suradnici: J. Leukoc. Biol., 60, 147-52, (1996.); upotrebom testova na unutarstaničnu mobilizaciju kalcija, kao što su opisali isti autori; te njihovom sposobnošću inhibiranja vezanja proteina ovojnice HIV-a (gp120) na receptore CCR5 postupkom opisanim u Primjeru 1 u dokumentu EP 1 118 858 A2 (str. 85-88). Stanične linije koje eksprimiraju receptor od interesa uključuju one koje prirodno eksprimiraju taj receptor poput PM-1, ili limfocita periferne krvi stimuliranih s IL-2 (peripheral blood lymphocytes, PBL), ili stanicu tako obrađenu da eksprimira rekombinantni receptor, poput CHO, 300.19, L1.2 ili HEK-293.
Spojeve formule (I) može se primijeniti same, no općenito ih se primjenjuje u smjesi s pogodnom farmaceutskom pomoćnom tvari, razrjeđivačem ili podlogom, koje se bira s obzirom na namjeravani način primjene i standardnu farmaceutsku praksu.
Kao primjer, spojeve formule (I) može se primijeniti oralno, bukalno ili sublingvalno, u obliku tableta, kapsula, multipartikulata, gelova, filmova, ovula, ljekovitih napitaka, otopina ili suspenzija, koje mogu sadržavati arome ili boje, prilikom primjena s neposrednim, odgođenim, modificiranim, produljenim, pulsnim ili kontroliranim otpuštanjem. Spojeve formule (I) također se može primijeniti kao brzo dispergirajuće ili brzo otapajuće oblike doziranja, ili u obliku visokoenergetske disperzije, ili u obliku obloženih čestica. Pogodne formulacije spojeva formule (I) mogu, po želji, biti u obloženom ili neobloženom obliku.
Takvi čvrsti farmaceutski pripravci, primjerice tablete, mogu sadržavati pomoćne tvari, poput mikrokristalne celuloze, laktoze, natrijevog citrata, kalcijevog karbonata, dvobaznog kalcijevog fosfata, glicina i škroba (po mogućnosti kukuruznog, krumpirovog ili tapiokinog škroba); sredstva za raspadanje, poput natrij-karboksimetilškroba, umrežene natrij-karbioksimetilceluloze i izvjesnih složenih silikata; te granulacijska veziva, poput polivinilpirolidona, hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), hidroksipropilceluloze (HPC), saharoze, želatine i arapske gume. Uz to, mogu biti uključena i maziva, poput magnezijevog stearata, stearinske kiseline, gliceril-behenata i talka.
Opći primjer
Tableta kao formulacija tipično može sadržavati 0,01-500 mg aktivnog spoja, dok težine tablete ispune mogu biti u rasponu od 50-1000 mg. Primjeri formulacija za tablete od 5, odnosno 10 mg prikazani su niže:
Sastojak % tež./tež.
Spoj formule (I) * 5,000
Avicel PH 102 60,500
Bezvodni DCP (dikalcijev fosfat) 30,500
Explotab CLV (natrij-karboksimetilškrob) 3,000
Magnezijev stearat 1 1,000
Sastojak % tež./tež.
Spoj formule (1) * 10,000
Laktoza 64,125
Škrob 21,375
Umrežena natrij-karboksimetilceluloza 3,000
Magnezijev stearat 1,500
1 0,5 % tež./tež., dodan prije kompakcije valjcima, a nakon mljevenja
* ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili derivat – količina je odgovarajuće podešena, a također i s obzirom na aktivnost lijeka
Tablete se proizvodi standardnim postupkom, primjerice postupkom izravne kompresije, ili vlažne ili suhe granulacije. Tabletne jezgre mogu biti obložene s odgovarajućim prevlakama, kao što su Opadry White/Opadry Clear, te su pogodno pakirane (npr. u bočice ili blister-pakiranja).
Čvrste pripravke sličnog tipa također se može upotrijebiti kao punila u želatinskim ili HPMC-kapsulama. Poželjne pomoćne tvari s tim u vezi uključuju laktozu, škrob, celulozu, mliječni šećer ili visokomolekulske polietilen-glikole. Kod vodenih suspenzija i/ili ljekovitih napitaka spojeve se formule (I) može kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, s emulgatorima i/ili suspendirajućim sredstvima, te s razrjeđivačima poput vode, etanola, propilen-glikola i glicerola i njihovih kombinacija.
Spojeve formule (I) također se može primijeniti parenteralno, primjerice intravenski, intraarterijski, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno ili supkutano, ili ih se može primijeniti infuzijom ili injekcijskim tehnikama bez igle. Kod takve parenteralne primjene najbolje ih se upotrebljava u obliku sterilne vodene otopine, koja može sadržavati i druge tvari, primjerice dovoljno soli ili glukoze da se otopinu učini izotoničnom s krvlju. Vodene otopine treba, po potrebi, pogodno puferirati (po mogućnosti do pH 3-9). Pripravu pogodnih parenteralnih formulacija u sterilnim uvjetima lako se postiže standardnim farmaceutskim tehnikama, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Kod oralne ili parenteralne primjene na ljudskim pacijentima količine dnevne doze spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata kretat će se od 0,01-30 mg/kg (u jednoj ili podijeljenim dozama), a po mogućnosti će biti u rasponu od 0,01-15 mg/kg. Tako će tablete sadržavati 1 mg do 0,5 g spoja, radi primjene jedne ili dvije, ili više istodobno, po potrebi. U svakom slučaju, liječnik će odrediti stvarnu dozu koja će biti najpogodnije za svakog pojedinog pacijenta, što će ovisiti o dobi, težini i odgovoru pojedinog pacijenta. Gore navedene doze primjer su prosječnog slučaja. Mogući su, naravno, pojedini slučajevi kada su nužni viši ili niži rasponi doza, što također ulazi u opsegu zaštite ovog izuma.
Poželjna je oralna primjenu. Po mogućnosti, primjenu se vrši neposredno prije no što treba doći do učinka.
Spojeve formule (I) također se može primijeniti intranazalno ili inhalacijom, te ih se pogodno unaša pomoću inhalatora sa suhim praškom ili pomoću prezentacije aerosolnog spreja iz spremnika pod tlakom, pumpica, sprej, atomizator ili nebulizator, uz ili bez upotrebe pogodnog pogonskog plina, npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, fluoriranog alkana poput 1,1,1,2-tetrafluoretana (HFA 134A [robni žig]) ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropana (HFA 227EA [robni žig]), ugljičnog dioksida ili drugog pogodnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom, jedinicu doziranja može se odrediti pomoću ventila, preko kojeg se unaša odmjerena količina. Spremnik pod tlakom, pumpica, sprej, atomizator ili nebulizator mogu sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja, npr. uz upotrebu smjese etanola i pogonskog plina kao otapala, koje može dodatno sadržavati mazivo, npr. sorbitan-trioleat. Kapsule i ulošci (načinjeni, primjerice, iz želatine) namijenjeni upotrebi u inhalatoru ili insuflatoru, može se tako formulirati da sadrže praškastu smjesu spoja formule (I) i pogodne praškaste podloge, poput laktoze ili škroba.
Aerosol ili suhi prašak kao formulacije po mogućnosti se tako podesi da svaka odmjerena doza ili "dašak" sadrži 1 µg do 10 mg spoja formule (I) radi unosa u pacijenta. Ukupna dnevna doza s aerosolom biti će u rasponu od 1 µg do 20 mg, a može ju se primijeniti u jednoj ili više doza, obično u podijeljenim dozama tijekom dana.
Alternativno se spojeve formule (I) može primijeniti u obliku supozitorija ili pesara, ili ih se može primijeniti topikalno, u obliku gela, hidrogela, losiona, otopine, kreme, masti ili posipa. Spojeve formule (I) također se može primijeniti dermalno ili transdermalno, primjerice upotrebom flastera. Također ih se može primijeniti pulmonalno ili rektalno.
Također ih se može primijeniti i okularno, osobito prilikom liječenja upalnih stanja ili bolesti oka. Prilikom oftalmične upotrebe te spojeve se može formulirati u obliku mikroniziranih suspenzija u izotoničnoj, sterilnoj fiziološkoj otopini, s podešenim pH, ili, po mogućnosti, u obliku otopina u izotoničnoj, sterilnoj fiziološkoj otopini, s podešenim pH, izborno u kombinaciji s konzervansom, poput benzilalkonijevog klorida. Alternativno ih se može formulirati u mast, poput vazelina.
Prilikom topikalne primjene na koži, spojeve formule (I) može se formulirati u obliku pogodne masti, koja sadrži aktivni spoj, suspendirane ili otopljene u, primjerice, smjesi s jednim ili više od sljedećeg: mineralnim uljem, tekućim vazelinom, bijelim vazelinom, propilen-glikolom, polioksietilen-polioksipropilenskim spojem, emulgirajućim voskom, te vodom. Alternativno ih se može formulirati u obliku pogodnog losiona ili kreme, suspendirane ili otopljene u, primjerice, smjesi jednog ili više od sljedećeg: mineralnog ulja, sorbitan-monostearata, polietilen-glikola, tekućeg parafina, polisorbata 60, voska od cetilnih estera, cetearil-alkohola, 2-oktildodekanola, benzil-alkohola, te vode.
Spojeve formule (I) također se može upotrijebiti u kombinaciji s ciklodekstrinom. Za ciklodekstrine se zna da tvore inkluzijske i neinkluzijske komplekse s molekulama lijeka. Tvorba kompleksa lijek-ciklodekstrin može modificirati topivost, brzinu otapanja, biodostupnost i/ili stabilnost kao svojstva molekule lijek. Kompleksi lijek-ciklodekstrin općenito su korisni za većinu oblika doziranja i načine primjene. Kao alternativa izravnom kompleksiranju ciklodekstrina s lijekom može ih se upotrijebiti kao pomoćni aditiv, npr. kao podloga, razrjeđivač ili solubilizator. Najčešće se upotrebljavaju α-, β- i �-ciklodekstrin, a pogodni primjeri opisani su u dokumentima WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.
Prednost spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata je u tom da su selektivniji, imaju brži početak djelovanja, potentniji su, bolje ih se apsorbira, stabilniji su, otporniji su na metabolizam, smanjen im je "učinak hrane", poboljšan im je sigurnosni profil ili imaju druga poželjnija svojstva (npr. s obzirom na topivost ili higroskopnost) od spojeva iz prethodnog stanja tehnike.
Spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i derivate može se primijeniti same ili kao dio kombinacijske terapije. Tako u opsegu ovog izuma ulaze izvedbe koje se sastoje u suprimjeni, te koje čine pripravci koji, uz spoj prema ovom izumu, sadrže kao aktivni sastojak dodatna terapijska sredstva i aktivne sastojke. Takve višestruke režime primjene lijeka često se navodi kao kombinacijska terapija, a može ih se upotrijebiti u liječenju i sprječavanju svih bolesti ili stanja kod kojih posreduje ili su povezani s modulacijom kemokinskog receptora CCR5, osobito infekcije humanim imunodeficijencijskim virusom, HIV-om. Upotreba takvih kombinacija terapijskih sredstava je osobito primjerena s obzirom na liječenje i sprječavanje infekcije i umnožavanja humanog imunodeficijencijskog virusa, HIV-a, i srodnih patogeniih retrovirusa kod pacijenta kojem je potrebno liječenje, ili osobe u opasnosti da postane takav pacijent. Sposobnost takvih retrovirusnih patogena da u relativno kratkom vremenskom periodu evoluiraju u sojeve otporne na svaku monoterapiju koja je primijenjena na navedenom pacijentu dobro je poznata u literaturi.
Uz nužnost terapijske djelotvornosti, zbog čega može biti potrebna upotreba aktivnih sredstava uz spojeve formule (I) koji moduliraju kemokinski receptor CCR5 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i derivate, mogući su i drugi razlozi koji primoravaju na, ili ozbiljno preporučuju, upotrebu kombinacija lijekova koji sadrže aktivne sastojke koji predstavljaju dopunsku terapiju, tj., koji upotpunjuju i nadopunjuju funkciju koju vrše spojevi koji moduliraju kemokinski receptor CCR5 prema ovom izumu. Takva dopunska terapijska sredstva, koja se upotrebljava za pomoćno liječenje, uključuju lijekove koji, umjesto izravnog liječenja ili sprječavanja bolesti ili stanja kod kojih posreduje ili su povezani s modulacijom kemokinskog receptora CCR5, liječe bolesti ili stanja koji su izravni rezultat ili posredno prate osnovnu, odnosno temeljnu bolest ili stanje koje modulira kemokinski receptor CCR5. Kao primjer, kada je osnovna bolest ili stanje koje modulira kemokinski receptor CCR5 infekcija HIV-om i njegovo umnožavanje, može biti nužno ili, u najmanju ruku, poželjno liječiti oportunističke infekcije, novotvorine i druga stanja koja su rezultat stanja oštećenog imunosnog sustava kod pacijenta kojeg se liječi. Uz spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i derivate može se upotrijebiti i druga aktivna sredstva, npr. kako bi se osiguralo imunostimulaciju ili liječilo bol i upalu koji prate polaznu i osnovnu infekciju HIV-om.
Stoga se u postupcima liječenja i farmaceutskim pripravcima prema ovom izumu može upotrijebiti spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i derivate u obliku monoterapije, no navedene postupke i pripravke također se može upotrijebiti u obliku višestruke terapije, u kojoj se jedan ili više spojeva formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata suprimjenjuje u kombinaciji s jednim ili više poznatih terapijskih sredstava, poput onih detaljno opisanih niže u ovoj specifikaciji.
Poželjne kombinacije ovog izuma uključuju istodobna ili uzastopna liječenja spojem formule (I), ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili derivatom, i jednim ili više inhibitora HIV-proteaze i/ili inhibitora revrzne transkriptaze HIV-a, koje se po mogućnosti bira iz klase nenukleozidnih inhibitora revrzne transkriptaze (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI), koji uključuju, no ne ograničuju se na nevirapin, delavirdin i efavirenz; između nukleozidnih, odnosno nukleotidnih, inhibitora, koji uključuju, no ne ograničuju se na zidovudin, didanozin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir, adefovir i dipivoksil; te između inhibitora proteaze, koji uključuju, no ne ograničuju se na indinavir, ritonavir, sakvinavir, nelfinavir, lopinavir i amprenavir.
Druga sredstva korisna u gore opisanim poželjnim kombinacijama izvedaba ovog izuma uključuju suvremene i lijekove u ispitivanju koje tek treba otkriti iz bilo koje od gore navedenih klasa inhibitora, koji uključuju, no ne ograničuju se na FTC (cis-2',3'-dideoksi-5-fluor-3'-tiacitidin), PMPA (9-(R)-2-(fosfonometoksipropil)adenin), fozivudin tidoksil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, TMC120 i TMC125.
U opseg poželjnih izvedaba ovog izuma također ulaze i kombinacije spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata, zajedno s dopunskim terapijskim sredstvom, koje se upotrebljava za pomoćno liječenje, gdje je navedeno dopunsko terapijsko sredstvo jedan ili više članova, koje se neovisno bira iz grupe koju čine inhibitori proliferacije, npr. hidroksiurea; imunomodulatori, npr. sargramostim, te različiti oblici interferona ili interferonskih derivata; inhibitori fuzije, npr. AMD3100, T-20, T-1249, PRO-140, PRO-542, AD-349, BB-10010 i drugi agonisti/antagonisti kemokinskih receptora; modulatori tahikininskih receptora, npr. antagonisti NK1; inhibitori integraze, npr., AR177; inhibitori RNaze H; inhibitori virusne transkripcije i replikacije RNA; te druga sredstva koja inhibiraju virusnu infekciju ili poboljšavaju stanje ili ishod za pojedince inficirane HIV-om na različite načine.
Poželjni postupci liječenja prema ovom izumu, za sprječavanje infekcije HIV-om, ili liječenje aviremičnih i asimptomatskih pojedinaca potencijalno ili stvarno inficiranih HIV-om, uključuju, no ne ograničuju se na primjenu člana kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine: (i) spoj koji ulazi u opseg formule (I), kao što je opisan u ovoj specifikaciji; (ii) jedan NNRTI uz spoj iz (i); (iii) dva NRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, nukleozidni inhibitori revrzne transkriptaze) uz spoj iz (i); (iv) jedan NRTI uz kombinaciju iz (ii); i (v) spoj kojeg se bira iz klase inhibitora proteaze koje se upotrebljava umjesto NRTI-ija u kombinacijama (iii) i (iv).
Poželjni postupci prema ovom izumu namijenjeni terapiji pojedinaca inficiranih HIV-om s prepoznatljivom viremijom ili nenormalno niskim brojem CD4 nadalje uključuju kao član kojeg treba odabrati: (vi) liječenje prema (i) gore navedenom, uz standardno preporučeni polazni režimi terapije utvrđenih infekcija HIV-om, vidjeti npr. internetsku stranicu http://hivatis.org/trtgdlns.html (s redirekcijom na http://aidsinfo.nih.gov/). Takvi standardni režimi uključuju, no ne ograničuju se na sredstvo iz klase inhibitora proteaze u kombinaciji s dva NRTI-ja; te (vii) standardno preporučene polazne režime terapije utvrđenih infekcija HIV-om, vidjeti npr. internetsku stranicu http://hivatis.org/trtgdlns.html, gdje spoj koji ulazi u opseg formule (I), kao što je opisan u ovoj specifikaciji, zamijenjuje bilo inhibitor proteaze kao komponentu, ili jedan ili oba NRTI-ja.
Poželjni postupci prema ovom izumu namijenjeni terapiji pojedinaca inficiranih HIV-om kod kojih antivirusna terapija nije uspjela nadalje uključuju kao član kojeg treba odabrati: (viii) liječenje prema (i) gore navedenom, uz standardno preporučene režime terapije takvih pacijenata, vidjeti npr. internetsku stranicu http://hivatis.org/trtgdlns.html; te (ix) standardno preporučene polazne režime terapije pacijenata kod kojih antiretrovirusna terapija nije uspjela, vidjeti npr. internetsku stranicu http://hivatis.org/trtgdlns.html, gdje spoj koji ulazi u opseg formule (I), kao što je opisan u ovoj specifikaciji, zamjenjuje bilo koji od inhibitora proteaze kao komponenata, ili jedan ili oba NRTI-ja.
Daljnje kombinacije namijenjene upotrebi prema ovom izumu uključuju kombinaciju spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata, s daljnjim antagonistom CCR5, poput N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorcikloheksan karboksamida; antagonistom CCR1, poput BX-471; agonistom β-adrenoceptora, poput salmeterola; kortikosteroidnim agonistom, poput flutikazon-propionata; antagonistom LTD4, poput montelukasta; muskariniskim antagonistom, poput tiotropijevim bromidom; inhibitor PDE4, poput cilomilasta ili roflumilasta; inhibitorom COX-2, poput celekoksiba, valdekoksiba ili rofekoksiba; ligandom α-2-δ, poput gabapentina ili pregabalina; β-interferonom, poput REBIF-a; modulatorom TNF-receptora, poput inhibitora TNF-α (npr. adalimumab), inhibitorom HMG-CoA-reduktaze, poput statina (npr. atorvastatin); ili imunosupresivom, poput ciklosporina, ili makrolidom, poput takrolimusa.
U gore opisanim poželjnim kombinacijama izvedaba ovog izuma spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili derivat, kao i drugi terapijski aktivna sredstva, može se primijeniti u terminima oblika doziranja, bilo zasebno ili u kombinaciji jednog s drugim, te u terminima njihove primjene u vremenu, bilo uzastopno ili istodobno. Prema tome, primjena sredstva koje je jedan komponenta je moguća prije, istodobno s, ili nakon primjene jednog ili više sredstava koja su druge komponente.
Treba imati na umu da sva navođenja liječenja u ovoj specifikaciji uključuju kurativno, palijativno i profilaktičko liječenje.
Prema tome, ovaj izum osigurava:
spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili derivat;
postupke dobivanja spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata;
farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili derivat, zajedno s farmaceutski prihvatljivom pomoćnom tvari, razrjeđivačem ili podlogom;
spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili derivat, namijenjen upotrebi kao lijek;
spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili derivat, za liječenje poremećaja kod kojeg je implicirana modulacija receptora CCR5;
spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili derivat, za liječenje infekcije HIV-om, infekcije retrovirusnima genetski srodnim HIV-u, AIDS-a, ili upalne bolesti;
postupak liječenja infekcije HIV-om, infekcije retrovirusima genetski srodnih HIV-u, AIDS-a, ili upalne bolesti koji se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata;
postupak liječenja poremećaja dišnog sustava, uključujući sindrom respiratornog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest, cističnu fibrozu, astmu, emfizem, rinitis ili kronični sinusitis, koji se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata;
postupak liječenja upalne crijevne bolesti, uključujući Crohnovu bolest ili ulcerozni kolitis, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, odbacivanje presatka, uključujući alogenični presadak bubrega ili pluća, endometriozu, dijabetes tipa I, bubrežnu bolest, kronični pankreatitis, upalno stanje pluća ili kroničnom insuficijencijom srca, koji se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata; te
međuprodukte formula (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XI), (XVII), (XIX), (XXII), (XXIV), (XXV), i (XXVI); gdje se odgovarajuće međuprodukte dobiva zamjenom u koraku (a) nitropiridina formule (XV) nitropiridinom formule (XVI); odnosno njegovim odgovarajućim derivatima s kojih je uklonjena zaštita.
Ovaj izum ilustriraju sljedeći Primjeri i Priprave, gdje je moguća upotreba sljedećih kratica:
0,88 amonijak = koncentrirana otopina amonijevog hidroksida, 0,88 SG (specific gravity, specifična težina)
MS = spektar masa
NMR = nuklearna magnetska rezonanca
Me = metil
Primjer 1
N-{(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamid
[image]
U otopinu (1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-fenilpropilamina (Priprava 13) (1,8 g, 3,84 mmol), otopljenog u diklormetanu (30 ml), doda se acetil-klorid (0,3 ml, 4,20 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8, te 90:10:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (1,76 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,20-7,38 (10H, m), 6,42-6,48 (1H, d), 5,05-5,14 (1H, m), 4,23-4,37 (1H, m), 3,68 (2H, s), 3,44 (2H, s), 3,19-3,28 (2H, m), 2,81-2,89 (2H, m), 2,63-2,69 (2H, m), 2,31-2,45 (5H, m), 2,13-2,22 (2H, m), 1,82-2,02 (7H, m), 1,26-1,42 (2H, q), 1,14-1,41 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 534, [M + H]+ 512, [M – H]+ 510.
[image]
Primjer 2
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil)acetamid
[image]
U otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 1) (0,80 g, 1,56 mol), otopljenog u etanolu (20 ml), doda se 20 %-tni paladij na ugljiku (0,16 g), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda amonijev formijat (0,40 g, 6,34 mol), a reakcijsku smjesu oprezno refluksira 30 minuta. Zatim se doda još jedan alikvot amonijevog formijata (0,20 g, 3,17 mol), a otopinu oprezno refluksira 45 minuta. Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature, te filtrira kroz Arbocel�, uz pomno ispiranje etanolom. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (92:8:0,8, volumno, uz promjenu do 90:10:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,61 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,20-7,38 (5H, m), 6,26-6,36 (1H, d), 5,12-5,19 (1H, m), 4,36-4,46 (1H, m), 3,89 (2H, s), 3,27-3,37 (2H, m), 3,03-3,09 (2H, m), 2,52-2,63 (2H, m), 2,31-2,53 (5H, m), 2,17-2,29 (2H, m), 1,89-2,17 (7H, m), 1,40-1,59 (4H,m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 444, [M + H]+ 422, [M – H]+ 420.
[image]
Primjer 3
N-((1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamid
[image]
U otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 2) (0,066 g, 0,157 mol), otopljenog u diklormetanu (4 ml), doda se acetil-klorid (0,015 ml, 0,173 mol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 30 minuta na sobnoj temperaturi, a reakcijsku smjesu ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (5 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol: koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,069 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,23-7,50 (5H, m), 6,26-6,31 (0,83H, d), 6,03-6,07 (0,17H, d), 5,18-5,24 (0,17H, q), 5,12-5,18 (0,83H, q), 4,64 (2H, s), 4,37-4,59 (1H, m), 3,80-3,85 (0,34H, m), 3,64-3,69 (1,66H, t), 3,31-3,38 (2H, m), 2,60-2,66 (0,34H, m), 2,67-2,73 (1,66H, m), 2,38-2,54 (5H, m), 2,20-2,24 (2H, t), 2,18 (3H, s), 2,02-2,17 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,93-1,99 (2H, m), 1,52-1,64 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 486, [M + H]+ 464, [M – H]+ 462.
Primjer 4
N-((1S)-3-[3-endo-(5-izopropil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamid
[image]
U miješanu otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 2) (0,09 g, 0,21 mol) i acetona (0,03 ml, 0,41 mol), otopljenih u diklormetanu (5 ml), doda se octena kiselina (0,06 ml, 1,04 mol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijev triacetoksiborohidrid (0,09 g, 0,42 mol), a reakcijsku smjesu drži 18 sati na sobnoj temperaturi. Doda se još jedan alikvot acetona (0,03 ml, 0,41 mol) i natrijevog triacetoksiborohidrida (0,09 g, 0,42 mol), a reakcijsku smjesu još 24 sata miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razdijeli se između zasićene vodene otopine natrijev hidrogenkarbonat (10 ml) i diklormetan (10 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodenu ispere diklormetanom (10 ml). Zajedno prikupljene organske faze ispere se s H2O (10ml), osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,066 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,39 (5H, m), 6,26-6,45 (1H, d), 5,12-5,18 (1H, q), 4,31-4,43 (1H, m), 3,62 (2H, s), 3,29-3,38 (2H, m), 2,88-2,97 (1H, m), 2,75-2,81 (2H, m), 2,58-2,65 (2H, m), 2,41-2,51 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,20-2,25 (2H, m), 2,03-2,12 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,91-2,00 (2H, m), 1,47-1,60 (4H, m), 1,11-1,18 (6H,d) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 486, [M + H]+ 464, [M – H]+ 462.
[image]
Primjer 5
N-((1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamid
[image]
U miješanu otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 2) (0,45 g, 1,06 mmol) i paraformaldehida (0,064 g, 2,13 mmol), otopljenih u diklormetanu (4 ml), doda se natrijev triacetoksiborohidrid (0,50 g, 2,35 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi, a reakcijsku smjesu miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Doda se još po jedan alikvot paraformaldehida (0,064 g, 2,13 mmol) i natrijevog triacetoksiborohidrida (0,5 g, 2,35 mmol), a s miješanjem nastavi još 24 sata. Reakciju smjesu razdijeli se između zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml) i diklormetana (10ml). Organsku fazu se ukloni, a vodenu ispere diklormetanom (10 ml). Zajedno prikupljene organske faze ispere se s H2O (10 ml), te osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (92:8:0.8, volumno, uz promjenu do 90:10:0,5, te 90:10:0,6). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,10 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,23-7,38 (5H, m), 6,34-6,39 (1H, d), 5,10-5,18 (1H, q), 4,35-4,44 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,31-3,38 (2H, m), 2,63-2,73 (4H, m), 2,37-2,51 (8H, m), 2,19-2,25 (2H, t), 1,90-2,16 (9H, m), 1,43-1,60 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 436, [M – H]+ 434.
[image]
Primjer 6
N-((1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropil)acetamid
[image]
U otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 2) (0,08 g, 0,19 mmol) i trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se metansulfonil-klorid (0,02 ml, 0,25 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ružičaste pjene (0,065 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,43 (5H, m), 6,03-6,11 (1H, d), 5,13-5,22 (1H, q), 4,38-4,48 (3H, m), 3,56-3,67 (2H, m), 3,28-3,39 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,70-2,78 (2H, m), 2,38-2,68 (5H, m), 2,18-2,37 (2H, m), 1,90-2,17 (7H, m), 1,52-1,68 (2H, d), 1,39-1,51 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 522, [M + H]+ 500, [M – H]+ 498.
[image]
Primjer 7
Metil-3-endo-(8-[(3S)-3-(acetamido)-3-fenilpropil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamid (Primjer 2) (0,08 g, 0,19 mmol) i trietilamin (0,04 ml, 0,29 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se metil-klorformijat (0,02 ml, 0,25 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele pjene (0,075 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,40 (5H, m), 6,22-6,32 (1H, m), 5,10-5,17 (1H, m), 4,47-4,57 (2H, m), 4,37-4,47 (1H, m), 3,64-3,76 (5H, m), 3,29-3,37 (2H, m), 2,59-2,66 (2H, m), 2,42-2,54 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,18-2,28 (2H, m), 1,92-2,15 (7H, m), 1,43-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 480, [M – H]+ 478.
[image]
Primjer 8
N-[(1S)-3-[3-endo-(2-metil-5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamid
[image]
U otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 2) (0,08 g, 0,19 mmol) i trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se propionil-klorid (0,02 ml, 0,23 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,078 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,38 (5H, m), 6,28-6,36 (0,8H, d), 6,03-6,08 (0,2H, d), 5,10-5,18 (1H, q), 4,66 (2H, s), 4,37-4,43 (1H, m), 3,82-3,86 (0,4H, m), 3,64-3,73 (1,6H, t), 3,28-3,39 (2H, m), 2,58-2,72 (2H, m), 2,32-2,52 (7H, m), 2,18-2,28 (2H, t), 2,02-2,16 (2H, m), 1,92-2,01 (5H, m), 1,47-1,64 (4H,m), 1,15-1,20 (3H,t) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 500, [M + H]+ 478, [M – H]+ 476.
[image]
Primjer 9
N-((1S)-3-[3-endo-(5-izobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamid
[image]
U otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 2) (0,08 g, 0,19 mmol) i trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol), otopljenih u diklormetan (3 ml), doda se izobutiril-klorid (0,025 ml, 0,24 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovi spoj u obliku bijele pjene (0,078 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,38 (5H, m), 6,28-6,34 (0,9H, d), 6,03-6,09 (0,1 H, m), 5,18-5,25 (0,1 H, m), 5,09-5,17 (0,9H, q), 4,67 (2H, s), 4,52-4,61 (0,1 H, m), 4,38-4,52 (0,9H, m), 3,79-3,86 (0,2H, m), 3,70-3,77 (1,8H, t), 3,26-3,37 (2H, m), 2,58-2,74 (2H, m), 2,35-2,50 (5H, m), 2,16-2,28 (2H, t), 2,02-2,15 (2H, m), 1,98 (3H, s), 1,87-1,97 (2H, m), 1,45-1,65 (4H, m), 1,10-1,20 (6H,d) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 514, [M + H]+ 492, [M – H]+ 490.
[image]
Primjer 10
N-((1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid
[image]
U otopinu (1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilamina (Priprava 14) (0,085 g, 0,22 mmol) i trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se ciklobutilkarbonil-klorid (0,03 ml, 0,26 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8, te 90:10:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,089 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,21-7,37 (5H, m), 6,01-6,07 (1H, d), 5,08-5,15 (1H, q), 4,32-4,43 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,25-3,37 (2H, m), 2,92-3,02 (1H, m), 2,62-2,73 (4H, m), 2,36-2,50 (8H, m), 2,00-2,34 (8H, m), 1,82-1,99 (4H, m), 1,42-1,58 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 476, [M – H]+ 474.
[image]
Primjer 11
N-((1S)3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}tetrahidropiran-4-karboksamid
[image]
U otopinu tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (0,03 g, 0,23 mmol), (1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilamina (Priprava 14) (0,08 g, 0,20 mmol), trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,04 g, 0,26 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,05 g, 0,26 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te razdijeli između diklormetana (10 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8, te 90:10:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku a bijele pjene (0,098 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,39 (2H, m), 7,23-7,32 (3H, m), 5,88-5,96 (1H, d), 5,08-5,17 (1H, q), 4,35-4,43 (1H, m), 3,97-4,03 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,26-3,44 (4H, m), 2,68-2,73 (2H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,27-2,44 (6H, m), 2,17-2,22 (2H, t), 2,01-2,07 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 1,68-1,82 (2H, m), 1,43-1,56 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 506.
[image]
Primjer 12
N-((1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropil)acetamid
[image]
U otopinu 3,3,3-trifluorpropanske kiseline (0,027 g, 0,21 mmol), N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 2) (0,08 g, 0,19 mmol), trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,04 g, 0,26 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,05 g, 0,26 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te razdijeli između diklormetana (10 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol (92:8, volumno, uz promjenu do 90:10, 85:15, te 80:200). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,089 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,21-7,39 (5H, m), 6,17-6,31 (1H, m), 5,10-5,18 (1H, q), 4,71 (2H, s), 4,46-4,83 (1H, m) 3,65-3,75 (2H, m), 3,26-3,48 (4H, m), 2,70-2,76 (1,5H, m), 2,63-2,69 (0,5H, m), 2,44-2,48 (2H, m), 2,42 (0,66H, s), 2,41 (2,33H, s), 2,20-2,37 (2H, m), 1,92-2,19 (7H, m), 1,59-1,62 (2H, m), 1,45-1,61 (2H, m)ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 554, [M + H]+ 532, [M – H]+ 530.
[image]
Primjer 13
Metil-3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 21) (0,14 g, 0,31 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,043 g, 0,34 mmol), otopljenih u diklormetanu (16 ml), doda se acetil-klorid (0,026 g, 0,34 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Produkt se s 2 N HCl (3 × 3 ml) ekstrahira iz organske faze, a vodenu s 2 N NaOH zaluži do pH 10. To se zatim ekstrahira diklormetanom (3 × 5 ml), a zajedno pomiješane organske ekstrakte se osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (0,132 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,23-7,31 (1H, m), 7,02-7,08 (1H, d), 6,88-6,97 (2H, m), 6,43-6,49 (1H, d), 5,08-5,15 (1H, m), 4,43-4,58 (2H, m), 4,32-4,42 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,58-3,68 (2H, m), 3,25-3,36 (2H, m), 2,57-2,63 (2H, m), 2,39-2,52 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,16-2,23 (2H, t), 1,97-2,12 (5H, m), 1,83-1,96 (2H, m), 1,41-1,63 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 498, [M-H]+ 496.
Primjer 14
Metil-3-endo-(8-[(3S)-3-[(ciklobutilkarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 21) (0,14 g, 0,31 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,043 g, 0,34 mmol), otopljenih u diklormetanu (16 ml), doda se ciklobutilkarbonil-klorid (0,04 g, 0,34 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Produkt se s 2 N HCl (3 × 3 ml) ekstrahira iz organske faze, a vodenu s 2 N NaOH zaluži do pH 10. To se zatim ekstrahira s diklormetanom (3 × 5 ml), a zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (0,132 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,32 (1H, m), 7,00-7,05 (1H, m), 6,87-6,89 (2H, m), 6,04-6,16 (1H, m), 5,03-5,15 (1H, m), 4,45-4,56 (2H, m), 4,32-4,44 (1H, m), 3,57-3,75 (5H, m), 3,24-3,35 (2H, m), 2,82-3,02 (1H, m), 2,56-2,64 (2H, m), 2,34-2,52 (5H, m), 1,88-2,32 (6H, m), 1,79-1,86 (4H, m), 1,40-1,67 (6H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 538, [M – H]+ 536.
Primjer 15
Metil-3-endo-(8-{(3S)-3-(3-fluorfenil)-3-[(3,3,3-trifluorpropanoil)amino]propil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
3,3,3-trifluorpropansku kiselinu (0,043 g, 0,34 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0,056 g, 0,37 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,076 g, 0,4 mmol) i metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat (Priprava 21) (0,14 g, 0,31 mmol) se otopi u diklormetanu (16 ml), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Organsku fazu se makne i osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (0,136 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,23-7,32 (1H, m), 7,02-7,07 (1H, d), 6,92-6,97 (2H, m), 6,57-6,69 (1H, m), 5,14-5,22 (1H, m), 4,45-4,56 (2H, m), 4,12-4,23 (1H, m), 3,60-3,82 (5H, m), 3,26-3,36 (2H, m), 2,99-3,14 (2H, q), 2,56-2,62 (2H, m), 2,38-2,50 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,18-2,28 (2H, m), 2,01-2,13 (2H, m), 1.82-1,99 (2H, m), 1,41-1,65 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 566, [M – H]+ 564.
Primjer 16
Metil-3-endo-(8-{(3S)-3-(3-fluorfenil)-3-[(metoksikarbonil)amino]propil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,8-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 21) (0,14 g, 0,31 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,043 g, 0,34 mmol), otopljenih u diklormetanu (16 ml), doda se metil-klorformijat (0,032 g, 0,34 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Organsku fazu se makne i osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (0,125 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,32-7,42 (1H, m), 7,23-7,32 (1H, m), 7,00-7,05 (1H, d), 6,95-7,00 (1H, d), 6,86-6,95 (1H, t), 4,82-4,92 (1H, m), 4,36-4,60 (3H, m), 3,58-3,73 (8H, m), 3,36-3,45 (1H, m), 3,23-3,32 (1H, m), 2,46-2,63 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,18-2,24 (2H, m), 1,92-2,18 (4H, m), 1,45-1,76 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 514, [M – H]+ 512.
Primjer 17
Metil-(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamat
[image]
U otopinu (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilamina (Priprava 20) (0,14 g, 0,2 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,045 g, 0,35 mmol), otopljenih u diklormetanu (16 ml), doda se metil-klorformijat (0,033 g, 0,35 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Produkt se ekstrahira iz organske faze s 2 N HCl (3 × 3 ml), a vodenu fazu s 2 N NaOH zaluži do pH 10. To se zatim ekstrahira diklormetanom (3 × 5 ml), a zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (0,133 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,43 (1H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,01-7,05 (1H, d), 6,93-6,99 (1H, d), 6,86-6,91 (1H, t), 4,82-4,92 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,37-4,52 (1H, m), 3,56-3,66 (5H, m), 3,36-3,46 (1H, m), 3,25-3,36 (1H, m), 2,45-2,63 (2H, t), 2,40 (3H, s), 2,18-2,26 (2H, t), 2,15 (3H, s), 1,91-2,10 (2H, m), 1,49-1,77 (6H,m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 498, [M – H]+ 496.
Primjer 18
N-[(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propil]ciklobutankarboksamid
[image]
U otopinu (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilamina (Priprava 20) (0,14 g, 0,2 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,045 g, 0,35 mmol), otopljenih u diklormetanu (16 ml), doda se ciklobutilkarbonil-klorid (0,041 g, 0,35 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Produkt se ekstrahira iz organske faze s 2 N HCl (3 × 3 ml), a vodenu fazu s 2 N NaOH zaluži do pH 10. To se zatim ekstrahira diklormetanom (3 × 5 ml), a zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,124 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,29 (1H, m), 7,02-7,07 (1H, d), 6,87-6,97 (2H, m), 6,09-6,13 (0,83H, d), 5,82-5,86 (0,17H, d), 5,15-5,22 (0,17H, m), 5,03-5,13 (0,83H, m), 4,62 (2H, s), 4,35-4,57 (1H, m), 3,73-3,87 (0,34H, m), 3,60-3,67 (1,66H, t), 3,25-3,34 (2H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 2,55-2,68 (2H, m), 2,35-2,51 (5H, m), 2,00-2,25 (13H, m), 21,80-1,98 (2H, m), 1,56-1,67 (2H, m), 1,40-1,56 (2H,m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 522, [M – H]+ 520.
Primjer 19
N-[(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propil]-3,3,3-trifluorpropanamid
[image]
3,3,3-trifluorpropansku kiselinu (0,045 g, 0,35 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0,058 g, 0,38 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,079 g, 0,41 mmol) i (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilamin (Priprava 20) (0,140 g, 0,31 mmol) otopi se u diklormetanu (16 ml), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Organsku fazu se makne i osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (0,136 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,33 (1H, m), 7,02-7,07 (1H, d), 6,92-6,98 (2H, m), 6,66-6,72 (0,85H, d), 6,36-6,42 (0,15H, d), 5,27-5,34 (0,15H, m), 5,13-5,19 (0,85H, m), 4,61 (2H, s), 4,35-4,53 (1H, m), 3,68-3,88 (0,3H, m), 3,60-3,66 (1,7H, t), 3,25-3,37 (2H, m), 2,62-2,67 (1,7H, m), 2,53-2,61 (0,3H, m), 2,35-2,50 (5H, m), 2,17-2,25 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,00-2,11 (2H, m), 1,82-1,99 (2H, m), 1,56-1,65 (2H, m), 1,40-1,57 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + ]+ 550, [M – H]+ 548.
Primjer 20
N-[(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propil]tetrahidropiran-4-karboksamid
[image]
Tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina (0,046 g, 0,35 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0,058 g, 0,38 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,079 g, 0,41 mmol) i (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilamin (Priprava 20) (0,14 g, 0,31 mmol) otopi se u diklormetanu (16 ml), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Organsku fazu se makne i osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (0,145 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,35 (1H, m), 7,02-7,08 (1H, m), 6,88-7,01 (2H, m), 5,93-6,04 (0,85H, d), 5,75-5,82 (0,15H, d), 5,16-5,25 (0,15H, m), 5,04-5,15 (0,85H, q), 4,62 (2H, s), 4,33-4,57 (1H, m), 3,92-4,02 (2H, m), 3,73-3,89 (0,3H, m), 3,60-3,71 (1,7H, m), 3,22-3,42 (4H, m), 2,36-2,48 (2H, m), 2,23-2,57 (7H, m), 2,12-2,23 (5H, m), 1,97-2,10 (2H, m), 1,84-1,96 (2H, m), 1,39-1,84 (7H,m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 552, [M – H]+ 550.
Primjer 21
N-((1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropil)tetrahidropiran-4-karboksamid
[image]
U otopinu tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (0,022 g, 0,17 mmol), (1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenil propilamina (Priprava 24) (0,075 g, 0,15 mmol), trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,027 g, 0,18 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,035 g, 0,18 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi, te miješa 18 sati. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno, uz promjenu do 92:8:0,5). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,075 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,32-7,38 (2H, m), 7,23-7,32 (3H, m), 5,82-5,89 (0,85H, d), 5,66-5,72 (0,15H, d), 5,39-5,45 (0,15H, m), 5,11-5,17 (0,85H, q), 4,70 (1,7H, s), 4,67 (0,3H, s), 4,39-4,55 (1H, m), 3,93-4,04 (2H, m), 3,72-3,80 (0,3H, m), 3,65-3,71 (1,7H, m), 3,25-3,43 (6H, m), 2,62-2,74 (2H, m), 2,15-2,50 (8H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 1,64-1,84 (4H, m), 1,43-1,63 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 602, [M – H]+ 600.
[image]
Primjer 22
3,3,3-trifluor-N-((1S)-3-(3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c] piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropil)propanamid
[image]
U otopinu 3,3,3-trifluorpropanske kiseline (0,022 g, 0,17 mmol), (1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenil propilamina (Priprava 24) (0,075 g, 0,15 mmol), trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,027 g, 0,18 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,035 g, 0,18 mmol) u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi, te miješa 18 sati. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno, uz promjenu do 92:8:0,5). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,075 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,32-7,38 (2H, m), 7,22-7,31 (3H, m), 6,39-6,47 (0,8H, d), 6,08-6,18 (0,2H, d), 5,51-5,59 (0,2H, q), 5,18-5,25 (0,8H, q), 4,70 (1,6H, s), 4,66 (0,4H, s), 4,40-4,55 (1H, m), 4,06-4,16 (0,2H, m), 3,63-3,71 (1,8H, t), 3,25-3,36 (4H, m), 3,00-3,14 (2H, m), 2,58-2,72 (2H, m), 2,36-2,50 (5H, m), 2,18-2,35 (2H, m), 2,01-2,17 (2H, m), 1,94-2,01 (2H, m), 1,43-1,63 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 600, [M – H]+ 598.
[image]
Primjer 23
N-((1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid
[image]
U otopinu (1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropilamina (Priprava 24) (0,075 g, 0,15 mmol) i trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se ciklobutilkarbonil-klorid (0,02 ml, 0,17 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno, uz promjenu do 92:8:0,5). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,068 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,32-7,39 (2H, m), 7,22-7,31 (3H, m), 5,86-5,93 (0,87H, d), 5,60-5,64 (0,13H, d), 5,36-5,43 (0,13H, m), 5,09-5,16 (0,87H, q), 4,72 (1,8H, s), 4,69 (0,2H, s), 4,39-4,56 (1H, m), 3,64-3,71 (2H, t), 3,25-3,36 (4H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 2,62-2,75 (2H, m), 2,34-2,52 (5H, m), 2,00-2,33 (8H, m), 1,82-2,00 (4H, m), 1,41-1,61 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M – H]+ 570.
[image]
Primjer 24
Metil-(1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropilkarbamat
[image]
U otopinu (1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropilamina (Priprava 24) (0,075 g, 0,15 mmol) i trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se metil-klorformijat (0,015 ml, 0,19 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno, uz promjenu do 92:8:0,5). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,062 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,40 (2H, m), 7,21-7,33 (3H, m), 7,04-7,18 (1H, m), 4,82-4,96 (1H, m), 4,73 (2H, s), 4,43-4,60 (1H, m), 3,64-3,73 (1H, t), 3,46-3,64 (4H, m), 3,39-3,47 (1H, m), 3,26-3,38 (3H, m), 2,62-2,77 (2H, m), 2,49-2,59 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,19-2,30 (2H, m), 1,92-2,08 (4H, m), 1,48-1,68 (4H, m)ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 548, [M – H]+ 546.
[image]
Primjer 25
Metil-3-endo-(8-{(3S)-3-[(metoksikarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 26) (0,06 g, 0,14 mmol) i trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se metil-klorformijat (0,015 ml, 0,19 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,058 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,38 (6H, m), 4,87-4,94 (1H, m), 4,42-4,63 (3H, m), 3,65-3,75 (5H, m), 3,62 (3H, s), 3,41-3,47 (1H, t), 3,28-3,37 (1H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 2,49-2,60 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,20-2,27 (2H, m), 1,96-2,20 (4H, m), 1,72-1,82 (1H, m), 1,48-1,69 (3H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 496, [M – H]+ 494.
[image]
Primjer 26
Metil-2-metil-3-endo-(8-{(3S)-3-fenil-3-[(3,3,3-trifluorpropanoil)amino]propil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu 3,3,3-trifluorpropanske kiseline (0,015 ml, 0,16 mmol), metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 26) (0,06 g, 0,14 mmol), trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,03 g, 0,20 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,04 g, 0,21 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu drži se 18 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,6). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,071 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,28-7,36 (2H, m), 7,22-7,27 (3H, m), 6,37-6,50 (1H, d), 5,14-5,23 (1H, m), 4,51 (2H, s), 4,34-4,46 (1H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,27-3,33 (2H, m), 2,98-3,10 (2H, m), 2,57-2,64 (2H, m), 2,34-2,52 (5H, m), 2,18-2,27 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 1,91-2,00 (2H, m), 1,40-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 548, [M – H]+ 546.
[image]
Primjer 27
Metil-(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
U otopinu (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-fenilpropilamina (Priprava 28) (0,125 g, 0,30 mmol) i trietilamina (0,06 ml, 0,43 mmol), otopljenih u diklormetanu (5 ml), doda se metil-klorformijat (0,027 ml, 0,35 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,6). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,125 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,19-7,34 (5H, m), 7,10-7,18 (1H, m), 4,82-4,92 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,40-4,53 (1H, m), 3,57-3,68 (5H, m), 3,37-3,44 (1H, m), 3,24-3,35 (1H, m), 2,57-2,68 (2H, m), 2,44-2,56 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,17-2,25 (2H, m), 1,92-2,16 (7H, m), 1,43-1,66 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 480.
[image]
Primjer 28
N-{(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}-3,3,3-trifluorpropanamid
[image]
U otopinu 3,3,3-trifluorpropanske kiseline (0,03 ml, 0,34 mmol), (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilamina (Priprava 28) (0,125 g, 0,3 mmol), trietilamina (0,07 ml, 0,5 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,061 g, 0,40 mmol), otopljenih u diklormetanu (5 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,077 g, 0,4 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu drži se 3 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,6, te 90:10:0,6). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,14 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,32-7,40 (2H, m), 7,27-7,31 (3H, m), 6,50-6,58 (0,85H, d), 6,27-6,32 (0,15H, d), 5,31-5,58 (0,15H, m), 5,17-5,24 (0,85H, q), 4,64 (2H, s), 4,38-4,60 (1H, m), 3,75-3,87 (0,3H, m), 3,63-3,71 (1,7H, t), 3,30-3,39 (2H, m), 3,01-3,13 (2H, m), 2,60-2,64 (0,3H, m), 2,64-2,70 (1,7H, t), 2,37-2,52 (5H, m), 2,20-2,30 (2H, t), 2,17 (3H, s), 2,01-2,13 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 1,45-1,65 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 554, [M + H]+ 532, [M – H]+ 530.
[image]
Primjer 29
Metil-1-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu trihidroklorida metil-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 36) (0,125 g, 0,23 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,103 g, 0,8 mmol), otopljenih u diklormetanu (4 ml), doda se acetil-klorid (0,02 g, 0,25 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi, a reakciju smjesu miješa 18 sati. Doda se diklormetan (5 ml), a otopinu ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml), te slanom vodom (10 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka (98:2:0,2, volumno, uz promjenu do 97:3:0,3). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,09 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,25 (5H, m), 6,30-6,20 (1H, d), 5,20-5,10 (1H, q), 4,50-4,35 (3H, m), 3,80-3,60 (5H, m), 3,35 (2H, m), 2,80-2,60 (2H, m), 2,50-2,40 (5H, m), 2,30-1,90 (7H, m), 1,70-1,45 (6H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 480, [M – H]+ 478.
Primjer 30
Metil-1-endo-(8-{(3S)-3-[(metoksikarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu trihidroklorida metil-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 36) (0,125 g, 0,23 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,118 g, 0,91 mmol), otopljenih u diklormetanu (4 ml), doda se metil-klorformijat (0,024 g, 0,25 mmol) u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi, a reakciju smjesu miješa 18 sati. Doda se diklormetan (5 ml), a otopinu ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml), te slanom vodom (10 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1, volumno, uz promjenu do 98:2:0,2). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,07 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,10 (6H, m), 5,00-4,80 (1H, m), 4,60-4,40 (3H, m), 3,80-3,60 (8H, m), 3,50-3,30 (2H, m), 2,80-2,65 (2H, m), 2,60-2,40 (5H, m), 2,30-1,95 (6H, m), 1,85-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 496.
Primjer 31
Metil-1-endo-(8-{(3S)-3-[(ciklobutilkarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu trihidroklorida metil-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 36) (0,125 g, 0,23 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,118 g, 0,91 mmol), otopljenih u diklormetanu (4 ml), doda se ciklobutilkarbonil-klorid (0,03 g, 0,25 mmol) u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi, a reakciju smjesu miješa 18 sati. Doda se diklormetan (5 ml), a otopinu ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml), te slanom vodom (10 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1, volumno, uz promjenu do 98:2:0,2). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,08 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (5H, m), 6,10-6,00 (1H, d), 5,20-5,10 (1H, q), 4,50-4,35 (3H, m), 3,80-3,60 (5H, m), 3,40-3,30 (2H, m), 3,00 (1H, qu), 2,80-2,65 (2H, m), 2,50-1,50 (21H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 520.
Primjer 32
Metil-2-metil-1-endo-(8-{(3S)-3-fenil-3-[(3,3,3-trifluorpropanoil)amino]propil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu 3,3,3-trifluorpropanske kiseline (0,022 ml, 0,25 mmol), trihidroklorida metil-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 36) (0,125 g, 0,23 mmol), N-etil-N,N-diizopropilamina (0,16 ml, 0,91 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,042 g, 0,27 mmol), otopljenih u diklormetanu (4 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,056 g, 0,3 mmol) u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu drži se 2 sata na sobnoj temperaturi. Doda se diklormetan (5 ml), a otopinu ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml), te slanom vodom (10 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1, volumno, uz promjenu do 98:2:0,2). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,077 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,25 (5H, m), 6,60 (1H, d), 5,20 (1H, q), 4,50-4,35 (3H, m), 3,80-3,70 (5H, m), 3,35 (2H, m), 3,15-3,00 (2H, q), 2,80-2,60 (2H, m), 2,50-2,40 (5H, m), 2,30-1,90 (6H, m), 1,65-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 570, [M + H]+ 548, [M – H]+ 546.
Primjer 33
Metil-1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu trihidroklorida metil-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 40) (0,409 g, 0,72 mmol) i trietilamina (0,33 g, 3,25 mmol), otopljenih u diklormetanu (10 ml), doda se acetil-klorid (0,062 g, 0,79 mmol) u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi, a reakciju smjesu miješa 2 sata. Tu otopinu se zatim ispere vodom (10 ml), 1 N otopinom natrijevog hidroksida (10 ml), te slanom vodom (10 ml). Organsku fazu se odvoji, te osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1, volumno, uz promjenu do 97:3:0,3). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,24 g).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,30-7,25 (1H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 6,80-6,50 (1H, m), 5,20-5,10 (1H, q), 4,65-4,38 (3H, m), 3,80-3,60 (5H, m), 3,50-3,30 (2H, m), 2,80-1,90 (16H, m), 1,70-1,40 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 498.
Primjere 34-43 dobije se postupcima analognim onima opisanim gore. LRMS je elektrosprej.
[image] [image] [image]
Primjer 44
Metil-1-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat monohidrat
[image]
U otopinu N-[(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-oksopropil]acetamida (Priprava 43) (11,32 g, 54,1 mmol) i metil-1-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 48) (13,73 g, 45,1 mmol) u diklormetanu (150 ml), doda se natrijev triacetoksiborohidrid (11,0 g, 51,9 mmol) u obrocima, a smjesu miješa 1 sat, na sobnoj temperaturi. Tu otopinu se zatim ispere vodom (100 ml), te slanom vodom (50 ml), te osuši (MgSO4). Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a nastalu bijelu krutinu otopi u etil-acetatu (100 ml). Blago hlađenje potiče kristalizaciju, koju se preko noći pusti da dođe do kraja, na sobnoj temperaturi. Nastalu bijelu krutinu se otfiltrira, te prekristalizira iz acetona (4 ml/g) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele kristalne krutine (15 g).
[image] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,25 (1H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 6,80-6,50 (1H, m), 5,20-5,10 (1H, q), 4,65-4,38 (3H, m), 3,80-3,60 (5H, m), 3,50-3,30 (2H, m), 2,80-1,90 (16H, m), 1,70-1,40 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 498.
Spoj u Primjeru 44 pod termogravimetrijskom analizom (thermogravimetric analysis, TGA) pokazuje gubitak na težini od 3,58 % između 33 °C i 172 °C. Analizom razvijenog plina (evolved gas analysis, EGA) ustanovilo se da je razlog tog gubitka na težini izlaženje vode. Ta voda zadržava se prilikom sušenja na 30 °C/0 % RH (relative humidity, relativna vlaga), pomoću dinamičke sorpcije vodene pare (dynamic vapour sorption, DVS). Prema tome, spoj u Primjeru 44 postoji u obliku monohidrata (1,03 mol H2O). TGA se određuje uređajem TA Instruments Q50, od temperature okoliša do 300 °C, uz brzinu grijanja od 20 °C u minuti, uz propuhivanje helijem kao plinom za pročišćavanje (istjerivanje vodene pare). EGA se provodi spektroskopijom masa, na uređaju Pfeiffer Thermostar GSD 300T, uz helij kao plin-nosač. DVS se provodi pomoću uređaja SMS Ltd DVS-1.
Primjer 45
Metil-1-{endo-8-[(3S)-3-acetamido-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat monohidrat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 54 (184,8 g, 0,406 mol) razmulji se u etil-acetatu (930 ml), zasićenoj otopini natrijevog karbonata (930 ml) i vodi (930 ml). U nastalu dvofaznu otopina dodaje se acetil-klorid (35 ml, 0,490 mol) u trajanju od 30 minuta, zbog čega dolazi do egzoterme od 9 °C. Uzet je uzorak, a analiza HPLC-om je pokazala da je reakcija gotova. Doda se diklormetan (1,5 l), a dvofaznu otopinu razdvoji. Organski sloj ispere se vodom (560 ml). Organski sloj otpari se pod sniženim tlakom do volumena od 370 ml etil-acetata. U nastalu otopinu doda se etil-acetat zasićen vodom (530 ml). Tu smjesu miješa se 30 minuta na temperaturi okoliša. Nastaje bijela krutina, koju se prikupi filtracijom, te preko noći osuši u peći, pod sniženim tlakom, na 50 °C, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku monohidrata, 142,7 g, 59 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 498,5 (MH+).
Primjer 46
(R,R)-tartarat metil-1-{endo-8-[(3S)-3-acetamido-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata
[image]
l-vinsku kiselinu (46,4 g, 0,31 mol) razmulji se u propan-2-olu (700 ml). U nastalu otopinu se u trajanju od 1,5 sati dodaje naslovni spoj iz Primjera 45 (140 g, 0,28 mol), u obliku mulja u propan-2-olu (700 ml). Tu smjesu grije se 30 minuta do refluksa. Reakcijsku smjesu se u trajanju od 1 sata ohladi do temperature okoliša, a zatim do 5 °C. Mulj se miješa 1,5 sati na 5 °C. Krutinu se prikupi filtracijom, te preko noći osuši u peći, pod sniženim tlakom, na 50 °C, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine, 177,9 g, 98 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 498,5 (MH+).
Primjeri 47-49
Primjere 47-49, tj. (d)-tartaratnu, sukcinatnu, odnosno fumaratnu sol metil-1-{endo-8-[(3S)-3-acetamido-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata, dobije se na način opisan u Primjeru 46, uz upotrebu odgovarajuće kiseline.
Priprava 1
8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-on
[image]
Otopinu 2,5-dimetoksitetrahidrofurana (50 g, 378 mmol) u klorovodičnoj kiselini (0,025 N, 160 ml) hladi se 16 sati do 0 °C. Doda se benzilamin-hidroklorid (65 g, 453 mmol), ketomalonska kiselina (55 g, 377 mmol) i vodena otopina natrijevog acetata (300 ml, 0,69 M), a reakcijsku smjesu miješa 1 sat na sobnoj temperaturi. Smjesu se još 90 minuta grije do 50 °C, ohladi u ledenoj kupelji, te 2 N otopinom natrijevog hidroksida zaluži do pH 12. Slojeve se razdvoji, a vodenu fazu ekstrahira etil-acetatom (3 × 300 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte ispere se vodom, osuši (MgSO4), filtrira, te otpari pod sniženim tlakom. Preostalo smeđe ulje destilira se pod sniženim tlakom (126°/0,4 kPa (3 mmHg)) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (37,81 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,64 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20-7,29 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d) ppm.
LRMS: m/z 216,3 (MH+).
Priprava 2
tert-butil-3-okso-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[image]
Smjesu 8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ona (Priprava 1) (15,0 g, 69,7 mmol), di-tert-butil-dikarbonata (18,2 g, 83,4 mmol) i 20 % tež./tež. paladijevog hidroksida na ugljiku (3,0 g) u etil-acetatu (165 ml) miješa se 4 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi vodika, pod tlakom od 269 kPa. Smjesu filtrira se kroz Arbocel�, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese heksan/eter (100:0 do 50:50) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojnog ulja, koje kristalizira prilikom stajanja (16,2 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,48 (9H, s), 1,60-1,68 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,26-2,34 (2H, m), 2,48-2,82 (2H, m), 4,35-4,58 (2H, m) ppm.
Priprava 3
tert-butil-3-(benzilamino)-endo-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[image]
Otopinu tert-butil-3-okso-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Priprava 2) (10,0 g, 44,4 mmol), benzilamina (4,85 ml, 49,7 mmol) i natrijevod triacetoksiborohidrida (14,11 g, 66,6 mmol) miješa se 16 sati na sobnoj temperaturi u smjesi ledena octena kiselina/diklormetan (1:9 vol./vol., 290 ml). Otapala se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak otopi u etil-acetatu (200 ml), te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog karbonata (50 ml) i vodom (50 ml). Organsku otopinu se osuši (MgSO4), filtrira, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (98:2:0,25) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (7,00 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,42-1,48 (11H, m), 1,52-1,61 (2H, m), 1,85-2,19 (5H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,74 (2H, s), 4,03-4,23 (2H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,26-7,32 (4H, m) ppm.
Priprava 4
tert-butil-3-endo-amino-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[image]
Smjesu tert-butil-3-(benzilamino)-endo-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Priprava 3) (7,00 g, 22,1 mmol), amonijevog formijata (7,00 g, 111 mmol) i 20 % tež./tež. paladijevog hidroksida na ugljiku (0,70 g) u etanolu (200 ml) grije se do 50 °C do prestanka razvijanja plina. Ohlađenu smjesu filtrira se kroz Arbocel�, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (98:2:0,25 do 95:5:0,5) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojnog ulja (4,70 g).
LRMS: m/z 227,2 (MH+).
Priprava 5
3-fluorpiridin-N-oksid
[image]
3-fluorpiridin (20 g, 0,20 mol) otopi se u ledenoj octenoj kiselini (120 ml), te polako grije do 85 °C, u atmosferi dušika. Zatim se doda koncentrirana sumporna kiselina (1 ml), a zatim se u obrocima dodaje 30 %, težinski, vodikov peroksid (52 ml, 0,41 mol). Smjesu se refluksira 1 dan. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak preuzme u diklormetan (400 ml). U otopinu se doda kalijev hidrogenkarbonat (30 g), a smjesu miješa 1 sat. Otopinu se filtrira, te otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žutog ulja, koje se skrutne prilikom stajanja (26 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,05 (1H, m), 7,22 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,20 (1H, m) ppm.
Priprava 6
3-fluor-4-nitropiridin-N-oksid
[image]
U 3-fluorpiridin-N-oksid (Priprava 5) (50 g, 0,44 mol) pažljivo se doda koncentrirana H2SO4 (75 ml), te vodenom kupelji ohladi na sobnu temperaturu. U koncentriranoj sumpornoj kiselini (75 ml) otopi se dimeća dušična kiselina (55 ml), a bezbojnu otopinu u trajanju od 15 minuta ukapava u supstrat na sobnoj temperaturi. Žutu smjesu grije se 1,5 sati na 90 °C. Smjesu se pusti da dođe na sobnu temperaturu, te polako izlije na led (900 g). Vodeni sloj ekstrahira se diklormetanom (3 × 500 ml), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo žutu krutinu. Istu se ispere pentanom (200 ml). Ostatak se otopi u diklormetanu (50 ml). Nastane žuti talog, kojeg se otfiltrira kako bi se dobilo naslovni spoj (10 g).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,20 (2H, m), 8,90 (1H, m) ppm.
Priprava 7
tert-butil-3-endo-[(4-nitro-1-oksido-3-piridinil)amino]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[image]
tert-butil-3-amino-endo-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (Priprava 4) (19 g, 0,084 mol) i 3-fluor-4-nitropiridin-N-oksid (Priprava 6) (13 g, 0,084 mol) se otopi u acetonitrilu (750 ml). Zatim se u jednom obroku doda bezvodni kalijev karbonat (13,6 g, 0,098 mol), a smjesu zatim grije do refluksa, te miješa 16 sati u atmosferi dušika. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak preuzme u etil-acetat (750 ml), ispere vodom (100 ml), te slanom vodom (100 ml). Organski sloj se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni otparavanjem pod sniženim tlakom. Ovaj ostatak ispere se dietil-eterom (100 ml), te filtrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute krutine (16 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,42 (9H, s), 1,62 (3H, m), 1,8 (2H, d), 1,97 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,80 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,60 (1H, m) ppm.
LRMS: m/z 387 (MH+).
Priprava 8
3-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
tert-butil-3-endo-[(4-nitro-1-oksido-3-piridinil)amino]-8-azabiciklo[3.2.1]-oktan-8-karboksilat (Priprava 7) (15 g, 0,04 mol) otopi se u ledenoj octenoj kiselini (100 ml) na sobnoj temperaturi. Doda se željezni prah (8,0 g, 0,144 mol), a smjesu grije 4 sata do 130 °C. Doda se acetanhidrid (100 ml), a smjesu grije 3 dana do 140 °C. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, te se doda voda (200 ml). U smjesu se dodaje kuglice natrijevog hidroksida, dok se ne dosegne pH 10. Smjesu se ekstrahira diklormetanom (1000 ml), a organski ekstrakt osuši (Na2SO4). Otapalo se otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blijedožute krutine (7,4 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,90-2,10 (3H, m), 2,18 (3H, s), 2,20-2,30 (3H, m), 2,50 -2,70 (5H, m), 4,22 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,90 (1H, m), 7,60 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,82 (1H, s) ppm.
LRMS: m/z 285 (MH+).
Priprava 9
3-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
3-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin (Priprava 8) (2,69 g, 9,5 mmol) otopi se u ledenoj octenoj kiselini (50 ml), te 18 sati hidrogenira pod tlakom od 400 kPa, na 60 °C. Hladnu reakcijsku smjesu filtrira se kroz jastučić Arbocel-a�, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak otopi se u vodi (70 ml), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se ponovno otopi u vodi (70 ml), a otopinu dodavanjem 2 N vodene otopine natrijevog hidroksida podesi do pH 10. Vodenu otopinu ekstrahira se diklormetanom (4 × 100 ml), zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši (Na2SO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:1, volumno, uz promjenu do 85:15:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (2,6 g).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 4,85-4,80 (1H, m), 4,25-4,20 (1H, m), 3,95 (2H, s), 3,90-3,80 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,70-2,45 (5H, m), 2,35 (3H, s), 2,20-2,00 (5H, m), 1,80-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 311, [M + H]+ 289.
Priprava 10
3-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
U miješanu otopinu 3-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c] piridina (Priprava 9) (2,6 g, 9 mmol) i benzaldehida (1,2 ml, 11,8 mmol), otopljenih u diklormetanu (50 ml), doda se octena kiselina (0,9 ml, 15,6 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijev triacetoksiborohidrid (3,1 g, 14,6 mmol), a reakcijsku smjesu drži 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razdijeli se između zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml) i diklormetana (50 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodenu fazu ispere diklormetanom (50 ml). Zajedno prikupljene organske faze se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (1,6 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,25 (5H, m), 4,75 (1H, m), 4,15 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,45 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,50-2,35 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05-1,90 (2H, m), 1,60-1,35 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 401, [M + H]+ 379.
Priprava 11
3-endo-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
3-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin (Do-bivanje 10) (2,6 g, 7 mmol) otopi se u 6 N vodenoj otopini klorovodične kiseline (25 ml), te grije 42 sata na refluksu. Ohlađenu reakcijsku smjesu razrijedi se vodom (25 ml), te ispere dietil-eterom (50 ml). Vodeni sloj podesi se dodavanjem 2 N vodene otopine natrijevog hidroksida na pH 10, te ekstrahira diklormetanom (3 × 100 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (Na2SO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojne gume, (2,05 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (5H, m), 4,25 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,60 (2H, m), 3,45 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,40-2,30 (5H, m), 1,70 (2H, m), 1,40-1,30 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 359, [M + H]+ 337.
Priprava 12
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
U miješanu otopinu 3-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c] piridina (Priprava 11) (2,0 g, 6 mmol) i tert-butil-(1S)-3-okso-1-fenilpropilkarbamata (WO0039125) (1,7 g, 6,8 mmol), otopljenih u diklormetanu (40 ml), doda se octena kiselina (0,6 ml, 10,4 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijev triacetoksiborohidrid (2,0 g, 9,4 mmol), a reakcijsku smjesu drži 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razdijeli se između zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml) i diklormetana (50 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodenu fazu ispere diklormetanom (50 ml). Zajedno prikupljene organske faze se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (96:4:0,4, volumno, uz promjenu do 94:6:0,6). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (2,53 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (10H, m), 5,90 (1H, br s), 4,80 (1H, brs), 4,40 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,50 (2H, s), 3,30 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,45-2,30 (5H, m), 2,20 (2H, m), 2,00-1,70 (4H, m), 1,45-1,20 (13H,m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 592, [M + H]+ 570.
Priprava 13
(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilamin
[image]
Otopinu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 12) (2,4 g, 4,2 mmol) u 2,25 N HCl otopini u metanolu (20 ml) miješa se 18 sati u atmosferi dušika na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak razdijeli između etil-acetata (100 ml) i 1 N vodene otopine natrijevog hidroksida (50 ml). Organski sloj se ispere vodom (50 ml), osuši (Na2SO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojne gume (1,8 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (10H, m), 4,30 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,50 (2H, s), 3,35 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,40-2,30 (5H, m), 2,20 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,65 (2H, brs), 1,35-1,15 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 470.
Priprava 14
(1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilamin
[image]
Otopinu naslovnog spoja u Primjeru 5 (0,26 g, 0,6 mmol) otopi se u 6 N vodenoj otopini klorovodične kiseline (4 ml), te grije 42 sata na refluksu. Ohlađenu reakcijsku smjesu podesi se dodavanjem 2 N vodene otopine natrijevog hidroksida na pH 10, te ekstrahira diklormetanom (3 × 30 ml). Zajedno prikupljene organske faze se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:0,5, volumno, uz promjenu do 90:10:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojne gume (0,18 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (5H, m), 4,25 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,60 (2H, m), 3,45 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,40-2,30 (5H, m), 1,70 (2H, m), 1,40-1,30 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 359, [M + H]+ 337.
Priprava 15
tert-butil-(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-oksopropilkarbamat
[image]
Diizobutilaluminijev hidrid (1 M u diklormetan, 39 ml, 39 mmol) ohladi se do –78 °C, te ukapava u otopinu metil-(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propanoata (WO 0039125) (5,4 g, 18,2 mmol) u diklormetanu (100 ml) at –78 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 30 minuta na –78 °C, a zatim se doda metanol (50 ml, prethodno ohlađen do –78 °C). Reakcijsku smjesu miješa se 30 minuta, a zatim se doda 2 N klorovodična kiselina (250 ml). Tu dvofaznu smjesu pusti se neka se zagrije do sobne temperature, slojeve razdvoji, a organski sloj osuši (MgSO4), filtrira, te otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bistrog, bezbojnog ulja, 4,8 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (9H, bs), 2,92 (2H, m), 5,14 (2H, m), 6,90-7,02 (2H, m), 7,03 (1H, d), 7,30 (1H, m), 9,76 (1H, s) ppm.
LRMS: m/z 268,1 (MH+).
Priprava 16
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamat
[image]
U miješanu otopinu 3-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c] piridina (Priprava 11) (1,74 g, 5,2 mmol) i tert-butil-(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-oksopropilkarbamata (Priprava 15) (1,52 g, 5,7 mmol), otopljenih u diklormetanu (25 ml), doda se octena kiselina (0,3 ml, 5,2 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijev triacetoksiborohidrid (1,31 g, 6,2 mmol), a reakcijsku smjesu drži 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razdijeli se između zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml) i diklormetana (50 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodenu fazu ispere diklormetanom (50 ml). Zajedno prikupljene organske faze se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (100:0:0,5, volumno, uz promjenu do 97:3:0,5). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (1,8 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (6H, m), 7,05-6,85 (3H, m), 6,10-5,80 (1H, br s), 4,85-4,65 (1H, m), 4,40-4,25 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,30-3,10 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,50-2,30 (5H, m), 2,25-2,15 (2H, m), 2,10-1,65 (5H, m), 1,60-1,10 (12H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 588.
Priprava 17
tert-butil-(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]propilkarbamat
[image]
Smjesu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamata (Priprava 16) (2,00 g, 3,4 mmol), amonijevog formijata (1,07 g, 17 mmol) i 10 % tež./tež. paladija na ugljiku (0,15 g) u etanolu (30 ml) grije se do 60 °C. Nakon 1 sata doda se još amonijevog formijata (1,07 g, 17 mmol), a grijanje nastavi na 60 °C. Ovaj postupak se ponovi nakon još 1 sata. 1 sat nakon tog drugog dodavanja grijanje se prekine, ohlađenu reakcijsku smjesu filtrira kroz Arbocel�, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između diklormetana (100 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml), organsku fazu odvoji, te ispere vodom (30 ml). Organski sloj se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (1,45 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,20 (1H, m), 7,10-6,85 (3H, m), 5,85-5,65 (1H, m), 4,90-4,65 (1H, m), 4,50-4,35 (1H, m), 3,95 (2H, s), 3,40-3,20 (2H, m), 3,10 (2H, t), 2,65-2,20 (10H, m), 2,15-1,65 (4H, m), 1,60-1,20 (13H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 498.
Priprava 18
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamat
[image]
U otopinu tert-butil-(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]propilkarbamata (Priprava 17) (0,75 g, 1,5 mmol) u diklormetanu (5 ml), na 0 °C, doda se acetil-klorid (0,13 g, 1,65 mmol). Nakon 30 minuta reakcijsku smjesu se razrijedi diklormetanom (10 ml), te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Organski sloj se odvoji, a vodenu fazu ispere diklormetanom (2 × 5 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,8 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,20 (1H, m), 7,05-6,85 (3H, m), 5,90-5,70 (1H, m), 4,85-4,35 (4H, m), 3,65-3,60 (2H, t), 3,40-3,20 (2H, m), 2,70-1,00 (29H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 540.
Priprava 19
Metil-3-endo-{8-[(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
Metil-klorformijat (0,156 g, 1,65 mmol) doda se u otopinu tert-butil-(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]propilkarbamat (Priprava 17) (0,75 g, 1,5 mmol) u diklormetanu (5 ml) na 0 °C. Nakon 30 minuta reakcijsku smjesu se razrijedi diklormetanom (10 ml), te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Organski sloj se odvoji, a vodenu fazu ispere diklormetanom (2 × 5 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,77 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,20 (1H, m), 7,05-6,85 (3H, m), 5,90-5,70 (1H, m), 4,90-4,70 (1H, m), 4,60-4,40 (3H, m), 3,75-3,60 (5H, m), 3,40-3,25 (2H, m), 2,65-2,38 (7H, m), 2,25-2,20 (2H, m), 2,15-1,20 (17H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 556.
Priprava 20
(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilamin
[image]
Kroz otopinu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamata (Priprava 18) (0,77 g, 1,43 mmol) u diklormetanu (10 ml) i metanolu (3 ml), na 0 °C, propuhuje se plinoviti klorovodik, do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, a nakon 20 minuta otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između diklormetana (30 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Organski sloj se odvoji, a vodenu fazu ekstrahira diklormetanom (2 × 15 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,565 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,20 (1H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 4,60 (2H, s), 4,45-4,30 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,62 (2H, t), 3,40-3,25 (2H, m), 2,70-1,95 (14H, m), 1,85-1,40 (8H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 440.
Priprava 21
Metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
Kroz otopinu metil-3-endo-{8-[(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1] okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 19) (0,75 g, 1,35 mmol) u diklormetanu (10 ml) i metanolu (3 ml), na 0 °C, propuhuje se plinoviti klorovodik, do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, a nakon 20 minuta otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između diklormetana (30 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Organski sloj se odvoji, a vodenu fazu ekstrahira diklormetanom (2 × 15 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,566 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,20 (1H, m), 7,10-7,00 (2H, m), 6,95-6,85 (1H, t), 4,60-4,30 (3H, m), 4,05 (1H, t), 3,75-3,60 (5H, m), 3,40-3,25 (2H, m), 2,65-2,55 (2H, m), 2,50-2,35 (5H, m), 2,30-2,15 (2H, m), 2,10-1,95 (2H, m), 1,85-1,35 (8H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 456.
Priprava 22
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Smjesu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 12) (5,65 g, 9,93 mmol), amonijevog formijata (3,7 g, 58,7 mmol) i 20 % tež./tež. paladijevog hidroksida na ugljiku (0,50 g) u etanolu (100 ml) grije se do 85 °C. Nakon 1 sata doda se još amonijevog formijata (2,0 g, 17 mmol), a s grijanjem nastavi još 1 sat na 60 °C. Ohlađenu reakcijsku smjesu zatim se filtrira kroz Arbocel�, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (4,95 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,20 (5H, m), 5,70 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,90 (2H, s), 3,40-3,25 (2H, m), 3,10 (2H, t), 2,60 (2H, m), 2,55-2,40 (5H, m), 2,20 (2H, t), 2,10-1,75 (4H, m), 1,55-1,20 (14H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 480.
Priprava 23
tert-butil-(1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropilkarbamat
[image]
U otopinu 3,3,3-trifluorpropanske kiseline (0,29 g, 2,26 mmol), tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 22) (0,96 g, 2,0 mmol), trietilamina (0,6 ml, 4,31 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,43 g, 2,81 mmol), otopljenih u diklormetanu (50 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,54 g, 2,82 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (30 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodeni sloj ekstrahira diklormetanom (2 × 30 ml). Zajedno prikupljene diklormetanske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (1,09 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,20 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,70 (2H, s), 4,60-4,45 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,40-3,25 (4H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,55-2,40 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,10-1,70 (4H, m), 1,55-1,20 (12H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 590.
Priprava 24
(1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropilamin
[image]
Kroz otopinu tert-butil-(1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c] piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 23) (1,05 g, 1,78 mmol) u diklormetanu (20 ml) i metanolu (3 ml), na 0 °C, propuhuje se plinoviti klorovodik do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, te nakon 1 sata ispere 2 N vodenom otopinom natrijevog hidroksida (2 × 20 ml). Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,80 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,30 (5H, m), 4,70 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,65 (2H, m), 3,40-3,25 (4H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,50-2,30 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,85-1,40 (8H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 490.
Priprava 25
Metil-3-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 22) (0,96 g, 2,0 mmol) i trietilamina (0,36 ml, 2,59 mmol) u diklormetanu (20 ml), doda se metil-klorformijat (0,18 ml, 2,32 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sati na sobnoj temperaturi, te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodeni sloj ekstrahira s još diklormetana (2 × 20 ml). Zajedno prikupljene diklormetanske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom otapala etil-acetat:dietilamin (99:1, volumno, uz promjenu do 98:2 ten 97:3). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,96 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,25 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,60-4,40 (3H, m), 3,75-3,65 (5H, m), 3,40-3,25 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,55-2,40 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,15-2,05 (2H, m), 2,00-1,8 (2H, m), 1,65-1,30 (13H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 538.
Priprava 26
Metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
Kroz otopinu metil-3-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 25) (0,95 g, 1,77 mmol) u diklormetanu (20 ml) i metanolu (1 ml), na 0 °C, propuhuje se plinoviti klorovodik do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, te nakon 1 sata ispere 2 N vodenom otopinom natrijevog hidroksida (2 × 20 ml). Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,75 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,30 (5H, m), 4,55 (2H, br s), 4,40 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,75-3,65 (5H, m), 3,35 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,25 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,65-1,40 (6H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 439.
Priprava 27
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
U otopinu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 22) (0,5 g, 1,09 mmol) i trietilamina (0,19 ml, 1,36 mmol) u diklormetanu (5 ml) doda se acetil-klorid (0,09 ml, 1,26 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8 ten 90:10:0,6). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,51 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,55-4,40 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,40-3,25 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,55-2,40 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,10-2,00 (2H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 1,65-1,30 (13H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 522.
Priprava 28
(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilamin
[image]
Kroz otopinu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 27) (0,50 g, 0,96 mmol) u diklormetanu (5 ml) i metanolu (0,5 ml), na 0 °C, propuhuje se plinoviti klorovodik do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, te nakon 1 sata ispere 2 N vodenom otopinom natrijevog hidroksida (2 × 5 ml). Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,265 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,20 (5H, m), 4,60 (2H, br s), 4,45-4,30 (1H, m), 4,00 (1H, t), 3,60 (2H, m), 3,40-3,30 (2H, m), 2,50-2,30 (2H, m), 2,30-2,15 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,10-2,00 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,70-1,40 (6H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 422.
Priprava 29
tert-butil-3-endo-[(3-nitro-4-piridinil)amino]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[image]
tert-butil-3-amino-endo-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (Priprava 4) (3,0 g, 13,2 mmol), 4-etoksi-3-nitropiridin-hidroklorid (2,7 g, 13,2 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamin (1,89 g, 14,6 mmol) otopi se u 1-metil-2-pirolidinonu (5 ml), te grije 18 sati na 120 °C. Ohlađenu reakcijsku smjesu razrijedi se etil-acetatom (150 ml), te ispere vodom (3 × 50 ml), zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml), te slanom vodom(30 ml). Organski sloj se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni otparavanjem pod sniženim tlakom. Ovaj ostatak triturira se dietil-eterom, te filtrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute krutine (1,5 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,40-2,50 (17H, m), 3,90-4,05 (1H, q), 4,15-4,50 (2H, m), 6,60 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,75-9,00 (1H, d), 9,25 (1H, s) ppm.
LRMS: m/z 349 (MH+).
Priprava 30
1-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
tert-butil-3-endo-[(3-nitro-4-piridinil)amino]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (Priprava 29) (4,40 g, 12,6 mmol) i željezni prah (2,11 g, 37,8 mmol) otopi se u ledenoj octenoj kiselini (50 ml), a smjesu grije 2 sata do 60 °C. Zatim se doda acetanhidrid (8 ml), a smjesu grije 18 sati do 140 °C. Ohlađenu reakcijsku smjesu filtrira se kroz jastučić Arbocel-a�, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom Ostatak se razdijeli između diklormetana (200 ml) i vode (200 ml), a smjesu 2 N vodenom otopinom natrijevog hidroksida podesi na pH 9. Smjesu se ponovno filtrira kroz jastučić Arbocel-a�, a organsku fazu odvoji. Vodeni sloj ekstrahira se diklormetanom (100 ml), a zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši (MgSO4). Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak triturira etil-acetatom, filtrira, te osuši (MgSO4) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (3,27 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,80-2,35 (9H, m), 2,45-2,70 (5H, m), 4,10-4,25 (1H, m), 4,35 (1H, t), 4,90 (1H, t), 7,22 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,95 (1H, s) ppm.
LRMS: m/z 285 (MH+).
Priprava 31
1-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
U otopinu 1-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (Priprava 30) (2,47 g, 8,7 mmol) u etanolu (20 ml) doda se benzil-bromid (1,78 g, 10,4 mmol), a smjesu miješa 48 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi do –70 °C, zatim se u trajanju 10 minuta u obrocima dodaje natrijev borohidrid (0,33 g, 8,7 mmol). Nakon 1 sata na –70 °C reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do –40 °C, zatim ponovno ohladi do –70 °C, te se doda još natrijevog borohidrida (0,33 g, 8,7 mmol). Nakon još 1 sata na –70 °C doda se voda (10 ml), a reakcijsku smjesu pusti neka se zagrije do sobne temperature. Etanol se otpari pod sniženim tlakom, a vodenu otopinu ostatka ekstrahira diklormetanom (3 × 25 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala etil-acetat:metanol/dietilamin (100:0:2, volumno, uz promjenu do 98:2:2, zatim 95:5:2). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (2,23 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,60-1,85 (4H, m), 1,95 -2,20 (5H, m), 2,30 (3H, s), 2,35-2,75 (6H, m), 3,45 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,90 (1H, m), 4,20 (1H, t), 4,80 (1H, t), 7,15-7,35 (5H, m) ppm.
LRMS: m/z 379 (MH+).
Priprava 32
1-endo-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
1-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin (Do-bivanje 31) (2,23 g, 5,89 mmol) otopi se u 6 N vodenoj otopini klorovodične kiseline (30 ml), te grije 18 sati na refluksu. Ohlađenu reakcijsku smjesu se podesi dodavanjem 2 N vodene otopine natrijevog hidroksida na pH 10, te ekstrahira diklormetanom (2 × 50 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/dietilamin (100:0:0,5, volumno, uz promjenu do 93:7:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (1,47 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,40-1,85 (7H, m), 2,30-2,40 (5H, m), 2,60-2,75 (4H, m), 3,45 (2H, s), 3,60-3,70 (4H, m), 4,30 (1H, m), 7,20-7,35 (5H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 337.
Priprava 33
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
U miješanu otopinu 1-endo-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridina (Priprava 32) (0,8 g, 2,37 mmol) i tert-butil-(1S)-3-okso-1-fenilpropilkarbamata (WO0039125) (0,711 g, 2,85 mmol), otopljenih u diklormetanu (12 ml), doda se octena kiselina (0,14 g, 2,37 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijev triacetoksiborohidrid (0,60 g, 2,85 mmol), a reakcijsku smjesu drži 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razdijeli se između zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml) i diklormetana (50 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodenu fazu ispere diklormetanom (50 ml). Zajedno prikupljene organske faze se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1, volumno, uz promjenu do 90:10:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (1,17 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (10H, m), 5,80 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,40 (1H, m), 3,65 (2H, s), 3,50 (2H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 2,70-2,60 (4H, m), 2,55-2,35 (5H, m), 2,20 (2H, t), 2,10-1,10 (17H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 570.
Priprava 34
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Smjesu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 33) (1,15 g, 2,02 mmol), amonijevog formijata (0,63 g, 10,1 mmol) i 20 % tež./tež. paladijevog hidroksida na ugljiku (0,15 g) u etanolu (25 ml) grije se do 60 °C. Nakon 1 sata doda se još amonijevog formijata (0,63 g, 10,1 mmol), a s grijanjem nastavi još 1 sat na 60 °C. Ovaj postupak ponovi se 3 ×. Ohlađenu reakcijsku smjesu zatim se filtrira kroz Arbocel�, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između diklormetana (100 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml), organsku fazu odvoji, te ispere vodom (30 ml). Organski sloj se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1 uz promjenu do 93:7:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,85 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,15 (5H, m), 5,75 (1H, m), 4,90-4,70 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,80 (2H, s), 3,40-3,20 (2H, m), 3,15-3,00 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,50-2,35 (5H, m), 2,30-1,70 (7H, m), 1,65-1,10 (13H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 480.
Priprava 35
Metil-1-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 34) (0,44 g, 0,92 mmol) u diklormetanu (4 ml), doda se metil-klorformijat (0,078 ml, 1,02 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sati na sobnoj temperaturi, te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodeni sloj ekstrahira s još diklormetana (2 × 10 ml). Zajedno prikupljene diklormetanske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1 uz promjenu do 93:7:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,51 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,20 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,90-4,70 (1H, m), 4,50-4,30 (3H, m), 3,80-3,60 (5H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,50-2,35 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,15-1,10 (17H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 538.
Priprava 36
Trihidroklorid metil-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata
[image]
Kroz otopinu metil-1-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 35) (0,5 g, 0,93 mmol) u diklormetanu (10 ml) i metanolu (1 ml), na 0 °C, propuhuje se plinoviti klorovodik do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, te miješa 1 sat. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak suspendira u diklormetanu (10 ml). Ovaj postupak ponovi se 3 × kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (0,512 g).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11,30-11,10 (1H, brs), 8,90-8,60 (3H, brs), 7,60 (2H, m), 7,50-7,35 (3H, m), 5,80-5,60 (1H, m), 4,50-4,35 (3H, m), 4,20-4,00 (2H, m), 3,80-3,30 (9H, m), 3,25-3,10 (1H, m), 3,00-1,90 (13H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 438.
Priprava 37
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamat
[image]
U miješanu otopinu 1-endo-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridina (Priprava 32) (2,16 g, 6,4 mmol) i tert-butil-(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-oksopropilkarbamata (Priprava 15) (2,06 g, 7,7 mmol), otopljenih u diklormetanu (25 ml), doda se octena kiselina (0,39 g, 6,4 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijev triacetoksiborohidrid (1,63 g, 7,7 mmol), a reakcijsku smjesu drži 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razdijeli se između zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml) i diklormetana (50 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodenu fazu ispere diklormetanom (50 ml). Zajedno prikupljene organske faze se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1, volumno, uz promjenu do 96:4:0,4). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (2,56 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (6H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 6,20-5,95 (1H, m), 5,00-4,70 (1H, m), 4,55-4,40 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,60-3,47 (2H, m), 3,45-3,25 (2H, m), 2,85-2,67 (4H, m), 2,65-2,40 (5H, m), 2,38-2,20 (2H, t), 2,18-1,20 (17H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 588.
Priprava 38
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamat
[image]
Smjesu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamata (Priprava 37) (2,55 g, 4,34 mmol), amonijevog formijata (2,73 g, 43,4 mmol) i 20 % tež./tež. paladijevog hidroksida na ugljiku (0,25 g) u etanolu (35 ml) grije se do 60 °C. Nakon 1 sata doda se još amonijevog formijata (0,63 g, 10,1 mmol), a s grijanjem nastavi još 2 sata na 60 °C. Ohlađenu reakcijsku smjesu zatim se filtrira kroz Arbocel�, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između diklormetana (100 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml), organsku fazu odvoji, te ispere vodom (30 ml). Organski sloj se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1 uz promjenu do 93:7:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (1,50 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,25 (1H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 6,20-5,80 (1H, m), 4,95-4,65 (1H, m), 4,60-4,40 (1H, m), 3,85 (2H, s), 3,45-3,30 (2H, m), 3,20-3,10 (2H, m), 2,75-2,65 (2H, m), 2,60-2,40 (5H, m), 2,35-1,20 (20H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 498.
Priprava 39
Metil-1-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino1-3-(3-fluorfenil)propil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamata (Priprava 38) (0,80 g, 1,60 mmol) u diklormetanu (10 ml), doda se metil-klorformijat (0,167 g, 1,76 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sati na sobnoj temperaturi, te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodeni sloj ekstrahira s još diklormetana (2 × 10 ml). Zajedno prikupljene diklormetanske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1 uz promjenu do 93:7:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,84 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,25 (1H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 6,10-5,80 (1H, m), 4,95-4,75 (1H, m), 4,60-4,35 (3H, m), 3,85-3,60 (5H, m), 3,45-3,25 (2H, m), 2,75-2,65 (2H, m), 2,60-1,05 (24H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 556.
Priprava 40
Trihidroklorid metil-1-endo-(8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata
[image]
Kroz otopinu metil-1-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propil}-8-azabiciklo[3.2.1] okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 39) (0,83 g, 1,50 mmol) u diklormetanu (15 ml), na 0 °C, propuhuje se plinoviti klorovodik do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, te miješa 1 sat. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak suspendira u diklormetanu (10 ml). Ovaj postupak ponovi se 3 × kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (0,82 g).
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 11,30-11,10 (1H, brs), 9,10-8,80 (3H, brs), 7,55-7,40 (3H, m), 7,25-7,20 (1H, t), 5,80-5,60 (1H, m), 4,55-4,40 (3H, m), 4,20-4,00 (2H, m), 3,80-3,05 (10H, m), 3,00-1,90 (13H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 456.
Priprava 41
Etil-(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorfenil)propanoat
[image]
U hladnu (0 °C) otopinu etil-(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propanoata (dokument WO99/31099, Shema 3, stranica 97) (25,2 g, 102 mmol) u diklormetanu (200 ml) ukapava se acetil-klorid (7,9 ml, 111 mmol) u diklormetanu (50 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 2 sata na 0 °C, a zatim se doda voda (100 ml). Reakcijsku smjesu podesi se 2 N klorovodičnom kiselinom na pH 1, a organski sloj odvoji. Diklormetanski sloj ispere se zasićenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml), te vodom (50 ml), a zatim osuši (MgSO4). Otapalo se otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo gusto ulje, koje se pročisti kromatografijom na stupcu (silikagel, uz eluiranje dietil-eterom) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bistrog, bezbojnog ulja, 25,1 g.
LRMS: m/z 254 (MH+).
Priprava 42
N-[(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-hidroksipropil]acetamid
[image]
Miješanu suspenziju etil-(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorfenil)propanoata (2,5 g, 9,9 mmol) i natrijevog borohidrida (0,76 g, 20 mmol) u THF-u (20 ml) grije se na 50 °C, u atmosferi dušika. Zatim se pažljivo ukapava metanol (1,8 ml), a reakcijsku smjesu grije 1 sat na refluksu. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature, a zatim se pažljivo ukapava vodu (10 ml) i vodenu otopinu natrijevog hidroksida (1,5 g NaOH u 4 ml voda). Tu otopinu ekstrahira se etil-acetatom (3 × 30 ml), a zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši (MgSO4), te otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (2,08 g).
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 212.
Priprava 43
N-[(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-oksopropinacetamid
[image]
U miješanu hladnu (0 °C) otopinu N-[(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-hidroksipropil]acetamida (25 g, 118 mmol), DMSO (16,5 ml, 233 mmol) i trietilamina (33 ml, 237 mmol) u diklormetanu (240 ml) u obrocima se, u trajanju od 20 minuta, dodaje kompleks piridina sa sumpornim trioksidom (37,7 g, 237 mmol). Nakon 2 sata miješanja na sobnoj temperaturi otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak izravno prebaci na stupac silikagel. Eluiranje gradijentom sustava, počevši sa smjesom etil-acetat/diklormetan (50:50 volumno), zatim etil-acetat/diklormetan (80:20 volumno), te konačno do etil-acetata dobije se naslovni spoj u obliku bezbojnog ulja, koje se skrutne prilikom stajanja (13,9 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,75 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 6,40 (1H, br s), 5,50 (1H, m), 3,05 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 2,00 (3H, s) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 210.
Priprava 44
endo-8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ilamin
[image]
endo-8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ilamin-dihidroklorid hemihidrat (100 g, 0,34 mol) otopi se u vodi (300 ml) i etil-acetatu (500 ml). Vodeni sloj podesi se dodavanjem 10 M natrijevog hidroksida na pH 10 (70 ml), zbog čega dolazi do egzoterme od 5 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 15 minuta na temperaturi okoliša, a slojeve razdvoji. Vodeni sloj ispere se etil-acetatom (500 ml). Organski slojeve se prikupi zajedno, ispere vodom (300 ml), te koncentrira pod sniženim tlakom do blijedožutog ulja, s etil-acetatom u tragovima, 64,9 g, uz prinos od 90 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 217,2 (MH+).
Priprava 45
endo-8-benzil-N-(3-nitro-4-piridil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ilamin
[image]
Hidrokloridnu sol 4-etoksi-3-nitropiridina (135,3 g, 0,661 mol) razmulji se u tert-amil-alkoholu (390 ml) na temperaturi okoliša, u atmosferi dušika. U reakcijsku smjesu doda se 1,8-diazabicilco[5.4.0]undec-7-en (192,1 g, 1,26 mol), a zatim otopina naslovnog spoja iz Priprave 44 (130 g, 0,601 mol) u tert-amil-alkoholu (260 ml). Nastalu otopinu grije se 4,5 sati do refluksa. Otopinu se ohladi do temperature okoliša, a nastali gusti žuti mulj miješa 12 sati na temperaturi okoliša, te još 2 sata na 5 °C. Krutinu se otfiltrira, te preko noći suši u peći pod sniženim tlakom, na 50 °C, kako bi se dobilo naslovni spoj, 132,8 g, uz prinos od 91 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 339,3 (MH+).
Priprava 46
N4-(endo-8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)piridin-3,4-diamin
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 45 (150,0 g, 0,123 mol) razmulji se u metanolu (750 ml). Doda se 10 %, težinski, 5 % paladija na ugljiku (15,0 g). Smjesu se 2,5 sati miješa u atmosferi vodika, pod tlakom od 344,7 kPa (50 psi), 25 °C. Uzet je uzorak, a analiza TLC-om (thin layer chromatography) je pokazala da je reakcija gotova. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Arbocel� (filtracijsko pomagalo), a filtarski jastučić ispere metanolom (750 ml). Metanol se otpari pod sniženim tlakom, te zamjeni etil-acetatom (1,5 l) kako bi se dobilo ukupni volumen od 300 ml etil-acetata. Smjesu se granulira 2 sata na temperaturi okoliša, te još 1 sat na 0 °C. Krutinu se otfiltrira, ispere etil-acetatom (75 ml), te preko noći suši u peći pod sniženim tlakom, na 50 °C, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine, 105,6 g, 78 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 309,3 (MH+).
Priprava 47
1-(endo-8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 46 (32,0 g, 0,103 mol) razmulji se u toluenu (96 ml) na temperaturi okoliša, u atmosferi dušika. Doda se acetanhidrid (64 ml) i octena kiselina (160 ml), zbog čega dolazi do egzoterme od 10 °C. Smjesu se preko noći grije do refluksa. Uzet je uzorak za analizu TLC-om, koja je pokazala da je reakcija gotova. Reakcijsku otopinu pusti se neka se ohladi do temperature okoliša. Octenu kiselinu i toluen ukloni se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo smeđe ulje. To ulje otopi se u diklormetanu (320 ml) i vodi (160 ml) kako bi se dobilo dvofaznu otopinu. Vodeni sloj podesi se dodavanjem 10 M natrijevog hidroksida na pH 10. Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ispere diklormetanom (160 ml). Organske tvari se prikupi zajedno, ispere vodom (240 ml), te koncentrira pod sniženim tlakom, uz zamjenu etil-acetatom (320 ml), kako bi se dobilo približno 96 ml etil-acetata. Nastali mulj granulira se 15 minuta na 0 °C. Doda se heptan (96 ml), a smjesu granulira 2 sata na 0 °C. Krutinu bež-boje prikupi se filtracijom, ispere 1:1 smjesom etil-acetat/heptan (32 ml), te preko noći suši u peći pod sniženim tlakom, na 50 °C, kako bi se dobilo naslovni spoj, 30 g, 88 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 333,3 (MH+).
Priprava 48
Metil-1-(endo-8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 47 (59,0 g, 0,177 mol) razmulji se u etanolu (280 ml) i vodi (15 ml) na temperaturi okoliša, u atmosferi dušika. Smjesu se ohladi do –70 °C. U trajanju od 10 minuta dodaje se metil-klorformijat (16,5 ml, 0,213 mol), uz održavanje temperature ispod – 50 °C. Reakcijsku smjesu ohladi se do –70 °C, te miješa 45 minuta. U trajanju od 15 minuta dodaje se litijev borohidrid, u obliku 2 M otopine u tetrahidrofuranu (107 ml, 0,213 mol), uz održavanje temperature ispod –40 °C. Uzet je uzorak za analizu TLC-om, koja je pokazala da je reakcija gotova. Smjesu se pusti neka se zagrije do –20 °C. Istodobno se opaža razvijanje plina. Doda se voda (295 ml), a smjesu pusti neka se zagrije do temperature okoliša, te miješa 15 minuta. Doda se diklormetan (590 ml), a nastalu dvofaznu otopinu razdvoji. Vodeni sloj se ponovno ekstrahira diklormetanom (295 ml). Organske tvari prikupi se zajedno, te ispere zasićenom otopinom natrijevog klorida (148 ml). Diklormetan ukloni se pod sniženim tlakom, uz zamjenu etil-acetatom (590 ml) kako bi se dobilo ukupni volumen od 118 ml etil-acetata. Nastali mulj granulira se 1,5 sati na temperaturi okoliša, te još 1 sat na 0 °C. Krutinu se prikupi filtracijom, ispere etil-acetatom (30 ml), te preko noći suši u peći pod sniženim tlakom, na 50 °C, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine, 61,6 g, 89 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 393,4 (MH+).
Priprava 49
Metil-1-(endo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 48 (161,7 g, 0,412 mol) razmulji se u metanolu (1,62 l) na temperaturi okoliša. Doda se 10 %, težinski, 5 % paladija na ugljiku (16,2 g). Smjesu se miješa u atmosferi vodika, pod tlakom od 344,7 kPa (50 psi), 50 °C, preko noći. Uzet je uzorak za analizu TLC-om, koja je pokazala da je reakcija gotova. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Arbocel™(filtracijsko pomagalo), a filtarski jastučić ispere metanolom (1,0 l). Metanol se ukloni pod sniženim tlakom, uz zamjenu etil-acetatom (1,62 l), te koncentrira do suhog kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blijedožutog ulja, 118,6 g, 95 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 305,3 (MH+).
Priprava 50
Etil-(S)-3-[(benziloksikarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propanoat
[image]
Hidroklorid etil-(S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propanoata (1,0 kg, 4,04 mol) razmulji se u etil-acetatu (5,0 l) na temperaturi okoliša. Doda se zasićena otopina natrijevog karbonata (5,0 l) i voda (5,0 l). Nastalu dvofaznu otopinu ohladi se do 10 °C. U tu smjesu doda se benzil-klorformijat (605 ml, 1,05 mol), uz održavanje temperature ispod 20 °C. Smjesu se miješa 20 minuta na 20 °C. Uzet je uzorak, te analiziran HPLC-om, gdje se pokazalo da je reakcija gotova. Vodeni sloj se podesi na pH 9 dodavanjem zasićene otopine natrijevog karbonata. Faze se razdvoji. Vodeni sloj ekstrahira se s još etil-acetata (5,0 l). Organske tvari prikupi se zajedno, te ispere vodom (5,0 l). Etil-acetat ukloni se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele voskaste krutine, 1,39 kg, 100 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 346,3 (MH+).
Priprava 51
Benzil-(S)-1-(3-fluorfenil)-3-hidroksipropilkarbamat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 50 (13,95 g, 0,404 mol) otopi se u tetrahidrofuranu (98 ml) na temperaturi okoliša, u atmosferi dušika. Doda se natrijev borohidrid, zbog čega dolazi do egzoterme od 10 °C. Reakcijsku smjesu grije se do 50 °C, te se u trajanju od 5 minuta dodaje metanol (3,3 ml, 0,0808 mol), uz održavanje temperature na 50 °C. Opaža se blago otplinjavanje i pjenjenje. Reakcijsku smjesu grije se do refluksa 1,5 sati. Uzet je uzorak, te analiziran HPLC-om, gdje se pokazalo da je reakcija gotova. Smjesu se ohladi do temperature okoliša. Doda se 2 M natrijev hidroksid (98 ml), a nastalu dvofaznu otopinu miješa 15 minuta. Faze se razdvoji. Vodeni sloj se ekstrahira još tetrahidrofuranom (50 ml). Organske tvari prikupi se zajedno, te ispere zasićenom otopinom natrijevog klorida (70 ml). Tetrahidrofuran se ukloni pod sniženim tlakom, te zamjeni etil-acetatom (70 ml). Etil-acetatnu otopinu koncentrira se do suhog pod sniženim tlakom, kako bi se azeotropski uklonilo svu preostalu vodu. Naslovni spoj izolira se u obliku bijele voskaste krutine.
LRMS (elektrosprej): m/z = 304,2 (MH+).
Priprava 52
Benzil-(S)-1-(3-fluorfenil)-3-hidroksipropilkarbamat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 51, (165,0 g, 0,72 mol) otopi se u etil-acetatu (1,65 l) na temperaturi okoliša, u atmosferi dušika. Doda se voda (803 ml), natrijev bikarbonat (175 g, 2,10 mol), TEMPO (1,13 g, 0,0072 mol) i natrijev bromid (76,1 g, 0,74 mol). Smjesu se ohladi do 5 °C. U trajanju od 1 sat dodaje se otopina natrijevog hipoklorita (1,62 M, 469 ml, 0,76 mol), uz održavanje temperature ispod 10 °C. Tu dvofaznu smjesu miješa se 20 minuta. Uzet je uzorak za analizu TLC-om, koja je pokazala da je reakcija gotova. Faze se razdvoji. Vodeni sloj ekstrahira se s još etil-acetata (401 ml). Organske tvari prikupi se zajedno, te ispere s 10 %, težinski, otopinom kalijevog hidrogensulfata (803 ml), a zatim 10 %, težinski, otopinom natrijevog tiosulfata (401 ml) i zasićenom otopinom natrijevog klorida (401 ml). Tijekom ispiranja kalijevim hidrogensulfatom opaža se pjenjenje i otplinjavanje. Etil-acetat ukloni se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žutog ulja, 139,3 g, 89 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 302,2 (MH+).
Priprava 53
Metil-1-(endo-8-{(3S)-3-[(benziloksikarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 49 (3,20 g, 0,0105 mol) i natrijev triacetoksiborohidrid (3,35 g, 0,0158 mol) razmulji se u etil-acetatu (35 ml) na temperaturi okoliša, u atmosferi dušika. Naslovni spoj iz Priprave 52 (3,48 g, 0,0116 mol) doda se as otopina u tetrahidrofuranu (7 ml) u trajanju od 15 minuta. Smjesu se miješa preko noći. Uzet je uzorak za analizu TLC-om, koja je pokazala da je reakcija gotova. 2 M natrijev hidroksid (14 ml) dodaje se u trajanju od 5 minuta. Vodeni sloj nastale dvofazne otopine podesi se na pH 10, dodavanjem 10 M natrijevog hidroksida (7,5 ml). Faze se razdvoji. Organski sloj se ispere vodom (17,5 ml). Etil-acetat ukloni se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žutog ulja, 5,3 g, 77 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 590,5 (MH+).
Priprava 54
Metil-1-{endo-8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 53 se otopi u metanolu (26,5 ml). Doda se 10 %, težinski, paladijevog hidroksida (0,53 g). Smjesu se miješa 4 sata u atmosferi vodika, pod tlakom od 344,7 kPa (50 psi), na temperaturi okoliša. Uzet je uzorak, a analiza TLC-om pokazala je da je reakcija gotova. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Arbocel� (filtracijsko pomagalo), a filtarski jastučić ispere metanolom (26,5 ml). Metanol se otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žutog ulja, 3,81 g, 93 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 456,4 (MH+).
BIOLOŠKA AKTIVNOST
Sposobnost spojeva formule (I) da inhibiraju vezanje protein iz ovojnice HIV-a (gp120) na receptore CCR5 određuje se postupkom opisano u Primjeru 1 u dokumentu EP 1 118 858 A2. Spojevi formule (I) pokazuju potentnu aktivnost (nanomolarne (nM) vrijednosti IC50) u ovom testu.
Osobito, u ovom testu spojevi u Primjerima 9 i 30 oba imaju IC50 od 7 nM; spoj u Primjeru 17 ima IC50 od 15 nM; spoj u Primjeru 33 ima IC50 od 23 nM; i spoj u Primjeru 44 ima IC50 od 14 nM.
Podaci o difrakciji rendgenskih zraka na prahu (powder X-ray diffraction, PXRD)
Metil-1-{endo-8-[(3S)-3-acetamido-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat monohidrat
Uzorak PXRD za naslovni spoj, dobiven na isti način kao spoj u Primjeru 44, dobiven je na difraktometru Siemens D5000 (� = 1,54178 Å) u rasponu 2θ-kutova od 2-55°, uz veličinu koraka od 0,02°. Podaci su prikupljeni za svaki korak, u trajanju od po 5 sekundi. Položaji vršnih vrijednost određeni su pomoću silicija u prahu (15 %, težinski) kao unutarnjeg referentnog standarda (Tablica 1).
Tablica 1. Podaci o vršnim vrijednostima PXRD za naslovni spoj
[image]
Uzorci PXRD za spojeve u Primjerima 44 i 45 u skladu su s gore iznijetim podacima o PXRD.
Primjeri 46-49
Simulacije uzoraka PXRD, koje uključuju 2θ-kutova i relativne intenzitete, izračunate su iz struktura jednog kristala pomoću Ceriusovog2 difrakcijskog kristalnog modula (Cerius2 Diffraction-Crystal Module). Parametri simulacije su:
Valna duljina = 1,54178 Å
Polarizacijski faktor = 0,5
Veličina kristalića = 500 × 500 × 500 Å
Oblik vršne vrijednosti je Lorentzian (Lorentzova krivulja)
Glavne vršne vrijednosti (u stupnjevima 2θ) u simuliranim uzorcima PXRD iznijeti su u tablicama (2-5).
Tablica 2. Simulirani Podaci o vršnim vrijednostima PXRD za spoj u Primjeru 46
[image]
Tablica 3. Simulirani Podaci o vršnim vrijednostima PXRD za spoj u Primjeru 47
[image]
Tablica 4. Simulirani Podaci o vršnim vrijednostima PXRD za spoj u Primjeru 48
[image]
Tablica 5. Simulirani Podaci o vršnim vrijednostima PXRD za spoj u Primjeru 49
[image]
Claims (26)
1. Spoj formule (I)
[image]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili derivati, naznačen time što:
X i Y se bira između CH2 i NR4, tako da jedan od X i Y je CH2, a drugi je NR4;
R1 i R4 su neovisno R5; COR5; CO2R5; CONR6R7; SO2R5; ili (C1-6 alkilen)fenil, gdje je fenil supstituiran s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonila, halogena, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 ili CONR6R7;
R2 je fenil, supstituiran s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonila, halogena, CF3, OH, CN, NR6R7, CO2R7 ili CONR6R7;
R3 je C1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora;
R5 je C1-6 alkil; C2-6 alkenil; C2-6 alkinil; C3-7 cikloalkil; 5- ili 6-eročlani aromatski heterocikl; ili 4-7-eročlani zasićeni heterocikl; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkinil i cikloalkil supstituirani s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između okso, halogena, CF3, OR7, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 ili CONR6R7; gdje navedeni heterocikli sadrže 1 do 3 heteroatoma, koje se bira između N, O ili S; gdje su navedeni heterocikli supstituirani s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonila, halogena, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 ili CONR6R7;
R6 je H; C1-6 alkil; C2-6 alkenil; C2-6 alkinil; C3-7 cikloalkil; 5- ili 6-eročlani aromatski heterocikl; ili 4-7-eročlani zasićeni heterocikl; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkinil i cikloalkil supstituirani s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između okso, halogena, CF3, OR7, CN, COR7, ili CO2R7; gdje navedeni heterocikli sadrže 1 do 3 heteroatoma, koje se bira između N, O ili S; gdje su navedeni heterocikli supstituirani s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonila, halogena, CF3, OH, CN, COR7 ili CO2R7;
R7 je H ili C1-6 alkil;
ili, kada su i R6 i R7 vezani na isti N atom, NR6R7 također može predstavljati 5-7-eročlani, zasićeni, djelomično nezasićeni ili aromatski, heterocikl, s 0 do 2 dodatna heteroatoma, koje se bira između O, N ili S.
2. Spoj, kao što je definiran u patentnom zahtjevu 1, naznačen time što X je CH2, NH, NC1-4 alkil, NCH2fenil, NCOC1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, NCO2C1-4 alkil ili NSO2C1-2 alkil.
3. Spoj, kao što je definiran u patentnom zahtjevu 1, naznačen time što X je CH2, NCOC1-2 alkil, supstituiran s 0 ili 3 atoma fluora, ili NCO2C1-4 alkil.
4. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što X je CH2, NCOC1-2 alkil ili NCO2C1-2 alkil.
5. Spoj, kao što je definiran u patentnom zahtjevu 1, naznačen time što Y je CH2, NC1-6 alkil, N(C1-6 alkilen)fenil, NCOC1-6 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, NCO2C1-6 alkil ili NSO2C1-6 alkil.
6. Spoj, kao što je definiran u patentnom zahtjevu 1, naznačen time što Y je CH2, NC1-4 alkil, N(C1-4 alkilen)fenil, NCOC1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, NCO2C1-4 alkil ili NSO2C1-4 alkil.
7. Spoj, kao što je definiran u patentnom zahtjevu 1, naznačen time što Y je CH2, NC1-4 alkil, NCH2fenil, NCOC1-4 alkil, supstituiran s 0 ili 3 atoma fluora, NCO2C1-4 alkil ili NSO2C1-2 alkil.
8. Spoj, kao što je definiran u patentnom zahtjevu 1, naznačen time što Y je CH2, NCOC1-2 alkil ili NCO2C1-2 alkil.
9. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R1 je COR5 ili CO2R5, a R5 je C1-6 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, C3-7 cikloalkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, C1-6 alkoksi, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, ili 4-7-eročlani zasićeni heterocikl, koji sadrži 1 do 3 heteroatoma, koje se bira između N, O ili S.
10. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R1 je COR5 ili CO2R5, gdje R5 je C1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, C3-5 cikloalkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, ili 5- ili 6-eročlani zasićeni heterocikl, koji sadrži N, O ili S.
11. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R1 je COR5 ili CO2R5, a R5 je C1-3 alkil, supstituiran s 0 ili 3 atoma fluora, C3-4 cikloalkil, ili 5- ili 6-eročlani zasićeni heterocikl, koji sadrži O.
12. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R1 je COC1-2 alkil ili CO2C1-2 alkil.
13. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R2 je fenil, supstituiran s 0 ili 3 atoma fluora.
14. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R2 je fenil, supstituiran s 0 ili 1 atomom fluora.
15. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R2 je fenil, monosupstituiran s fluorom.
16. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R3 je C1-4 alkil.
17. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R3 je metil.
18. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili derivat, prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, zajedno s jednom ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari, razrjeđivača ili podloga.
19. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 18, naznačen time što sadrži jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava.
20. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili derivat, prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 17, naznačen time što je namijenjen upotrebi kao lijek.
21. Upotreba spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata, prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 17, naznačena time što je navedeni spoj namijenjen proizvodnji lijeka za liječenje poremećaja, gdje je implicirana modulacija receptora CCR5.
22. Upotreba prema zahtjevu 21, naznačena time što navedeni poremećaj je infekcija HIV-om, infekcija retrovirusom genetski povezanim s HIV-om, AIDS-om, ili upalna bolest.
23. Postupak liječenja sisavca koji boluje od poremećaja kod kojeg je implicirana modulacija receptora CCR5, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive sol, solvata ili derivata, prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 17.
24. Postupak liječenja prema zahtjevu 23, naznačen time što navedeni poremećaj je infekcija HIV-om, infekcija retrovirusom genetski povezanim s HIV-om, AIDS-om, ili upalna bolest.
25. Spoj formule (VII), (IX), (XI) ili (XIX), naznačen time što su X, Y i R3 definirani kao za spoj formule (I) u zahtjevu 1, a Pg je zaštitna skupina za amino.
[image]
[image]
[image]
[image]
26. Spoj formule (II), (IV), (V), (VI), (XVII), (XXII), (XXIV), (XXV) ili (XXVI), naznačen time što su X, Y, R1, R2 i R3 definirani kao za spoj formule (I) u zahtjevu 1, a Pg je zaštitna skupina za amino.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0208071.1A GB0208071D0 (en) | 2002-04-08 | 2002-04-08 | Tropane derivatives useful in therapy |
GB0301575A GB0301575D0 (en) | 2003-01-23 | 2003-01-23 | Tropane derivatives useful in therapy |
PCT/IB2003/001220 WO2003084954A1 (en) | 2002-04-08 | 2003-03-31 | Tropane derivatives as ccr5 modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20040940A2 true HRP20040940A2 (en) | 2005-04-30 |
Family
ID=28793308
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20040940A HRP20040940A2 (en) | 2002-04-08 | 2004-10-07 | Tropane derivatives as ccr5 modulators |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1492789B1 (hr) |
JP (2) | JP3793200B2 (hr) |
KR (1) | KR100734685B1 (hr) |
CN (1) | CN1324025C (hr) |
AP (1) | AP1789A (hr) |
AR (1) | AR039383A1 (hr) |
AT (1) | ATE328882T1 (hr) |
AU (1) | AU2003214503B2 (hr) |
BR (1) | BR0309118A (hr) |
CA (1) | CA2481482C (hr) |
CR (1) | CR7514A (hr) |
CU (1) | CU23282A3 (hr) |
CY (1) | CY1106114T1 (hr) |
DE (1) | DE60305903T2 (hr) |
DK (1) | DK1492789T3 (hr) |
DO (1) | DOP2003000624A (hr) |
EA (1) | EA007590B1 (hr) |
ES (1) | ES2263960T3 (hr) |
GE (1) | GEP20074210B (hr) |
HK (1) | HK1076102A1 (hr) |
HN (1) | HN2003000114A (hr) |
HR (1) | HRP20040940A2 (hr) |
IL (1) | IL164261A0 (hr) |
IS (1) | IS2577B (hr) |
MA (1) | MA27190A1 (hr) |
MX (1) | MXPA04009220A (hr) |
MY (1) | MY134223A (hr) |
NI (1) | NI200300053A (hr) |
NO (1) | NO329674B1 (hr) |
NZ (1) | NZ535452A (hr) |
OA (1) | OA12798A (hr) |
PA (1) | PA8570801A1 (hr) |
PE (1) | PE20040082A1 (hr) |
PL (1) | PL372968A1 (hr) |
PT (1) | PT1492789E (hr) |
RS (1) | RS51550B (hr) |
SI (1) | SI1492789T1 (hr) |
TN (1) | TNSN04194A1 (hr) |
TW (1) | TWI280130B (hr) |
UY (1) | UY27752A1 (hr) |
WO (1) | WO2003084954A1 (hr) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6855724B2 (en) | 2002-04-08 | 2005-02-15 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Tropane derivatives useful in therapy |
CA2481482C (en) * | 2002-04-08 | 2009-11-10 | Pfizer Inc. | Tropane derivatives as ccr5 modulators |
EP1786816A4 (en) | 2003-09-10 | 2009-11-04 | Virochem Pharma Inc | SPIROHYDANTOIN COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY |
WO2005033107A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Pfizer Limited | Imidazopyridine substituted tropane derivatives with ccr5 receptor antagonist activity for the treatment of hiv and inflammation |
TW200533348A (en) | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
US8131026B2 (en) | 2004-04-16 | 2012-03-06 | Validity Sensors, Inc. | Method and apparatus for fingerprint image reconstruction |
EP1800243B1 (en) | 2004-10-04 | 2010-08-11 | Validity Sensors, Inc. | Fingerprint sensing assemblies comprising a substrate |
WO2006064340A2 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Pfizer Limited | Process for the preparation of n-acyl beta-aminoaldehydes |
US7932235B2 (en) | 2006-11-17 | 2011-04-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Triazolyl tropane derivatives |
EP2134712B1 (en) * | 2007-04-13 | 2013-08-21 | Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. | Aspartate of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methoxyimino-2,6-diaza- spiro [3.4]oct-6-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid, method for preparing the same, and antimicrobial pharmaceutical composition comprising the same |
EP2195314B1 (en) | 2007-08-27 | 2011-03-23 | Theravance, Inc. | Disubstituted alkyl-8-azabicyclo [3.2.1.]octane compounds as mu opioid receptor antagonists |
CN101712679B (zh) * | 2008-10-08 | 2013-04-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
BR112012012085A2 (pt) * | 2009-11-21 | 2016-05-17 | Hoffmann La Roche | compostos antivirais heterocíclicos |
KR20120098908A (ko) | 2009-12-23 | 2012-09-05 | 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | Crth2 조절제 |
PE20130529A1 (es) | 2010-04-02 | 2013-05-14 | Phivco 1 Llc | Terapia de combinacion que comprende un antagonista de ccr5, un inhibidor de proteasa de vih-1, y un potenciador farmacocinetico |
US20130216552A1 (en) | 2010-07-12 | 2013-08-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
US20130259830A1 (en) | 2010-07-12 | 2013-10-03 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
HUE047354T2 (hu) | 2011-05-18 | 2020-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd | Ivacaftor deuterizált származékai |
EP2741777B1 (en) | 2011-08-12 | 2017-01-18 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension |
CN106977511B (zh) * | 2011-12-19 | 2019-04-12 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
JP6146990B2 (ja) * | 2012-11-16 | 2017-06-14 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 重水素化されたcftr増強物質 |
GB201321748D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
GB201321749D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
CA2981495C (en) | 2015-03-31 | 2023-09-26 | Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited | Deuterated vx-661 |
AU2016327603B2 (en) | 2015-09-25 | 2021-04-22 | Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited | Deuterated CFTR potentiators |
JP2017105824A (ja) * | 2017-02-10 | 2017-06-15 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 重水素化されたcftr増強物質 |
BR112020010335A2 (pt) | 2017-12-01 | 2020-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | processos para produzir moduladores de regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística |
EP3768256A4 (en) | 2018-03-19 | 2021-11-24 | Emory University | PANTROPIC ENTRY INHIBITORS |
JP6654223B2 (ja) * | 2018-08-13 | 2020-02-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ (ヨーロッパ) リミテッド | 重水素化されたcftr増強物質 |
US11629196B2 (en) | 2020-04-27 | 2023-04-18 | Incelldx, Inc. | Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20001420A1 (es) * | 1998-12-23 | 2000-12-18 | Pfizer | Moduladores de ccr5 |
WO2001080106A1 (fr) * | 2000-04-19 | 2001-10-25 | Satoshi Yamazaki | Procede de diffusion d'outil publicitaire et support magnetique pour le logiciel |
EP1526134B1 (en) * | 2000-05-26 | 2008-09-03 | Pfizer Limited | Triazolyl tropane derivatives as ccr5 modulators |
CA2481482C (en) * | 2002-04-08 | 2009-11-10 | Pfizer Inc. | Tropane derivatives as ccr5 modulators |
-
2003
- 2003-03-31 CA CA002481482A patent/CA2481482C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-31 EP EP03710080A patent/EP1492789B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-31 PL PL03372968A patent/PL372968A1/xx unknown
- 2003-03-31 AP APAP/P/2004/003147A patent/AP1789A/en active
- 2003-03-31 IL IL16426103A patent/IL164261A0/xx unknown
- 2003-03-31 BR BR0309118-0A patent/BR0309118A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-31 PT PT03710080T patent/PT1492789E/pt unknown
- 2003-03-31 DK DK03710080T patent/DK1492789T3/da active
- 2003-03-31 OA OA1200400262A patent/OA12798A/en unknown
- 2003-03-31 AU AU2003214503A patent/AU2003214503B2/en not_active Ceased
- 2003-03-31 ES ES03710080T patent/ES2263960T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-31 RS YUP-888/04A patent/RS51550B/en unknown
- 2003-03-31 EA EA200401167A patent/EA007590B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-31 GE GEAP8437A patent/GEP20074210B/en unknown
- 2003-03-31 AT AT03710080T patent/ATE328882T1/de active
- 2003-03-31 MX MXPA04009220A patent/MXPA04009220A/es active IP Right Grant
- 2003-03-31 SI SI200330319T patent/SI1492789T1/sl unknown
- 2003-03-31 CN CNB03807639XA patent/CN1324025C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-31 WO PCT/IB2003/001220 patent/WO2003084954A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-31 NZ NZ535452A patent/NZ535452A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-31 KR KR1020047016104A patent/KR100734685B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-03-31 JP JP2003582151A patent/JP3793200B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-31 DE DE60305903T patent/DE60305903T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 PE PE2003000346A patent/PE20040082A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-04 NI NI200300053A patent/NI200300053A/es unknown
- 2003-04-04 DO DO2003000624A patent/DOP2003000624A/es unknown
- 2003-04-04 MY MYPI20031257A patent/MY134223A/en unknown
- 2003-04-07 HN HN2003000114A patent/HN2003000114A/es unknown
- 2003-04-07 AR ARP030101205A patent/AR039383A1/es unknown
- 2003-04-07 TW TW092107880A patent/TWI280130B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-07 UY UY27752A patent/UY27752A1/es unknown
- 2003-04-08 PA PA20038570801A patent/PA8570801A1/es unknown
-
2004
- 2004-09-16 IS IS7453A patent/IS2577B/is unknown
- 2004-09-29 MA MA27883A patent/MA27190A1/fr unknown
- 2004-10-06 TN TNP2004000194A patent/TNSN04194A1/fr unknown
- 2004-10-07 CR CR7514A patent/CR7514A/es unknown
- 2004-10-07 CU CU20040219A patent/CU23282A3/es unknown
- 2004-10-07 HR HR20040940A patent/HRP20040940A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-10-26 NO NO20044615A patent/NO329674B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-16 HK HK05108146A patent/HK1076102A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-03 JP JP2006027537A patent/JP4571078B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-07-04 CY CY20061100919T patent/CY1106114T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20040940A2 (en) | Tropane derivatives as ccr5 modulators | |
US11673886B2 (en) | 5-membered and bicyclic heterocyclic amides as inhibitors of ROCK | |
US7790740B2 (en) | Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation | |
EP3286191B1 (en) | Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders | |
US7579471B2 (en) | Tropane derivatives useful in therapy | |
NL1027301C2 (nl) | Tropaanderivaten. | |
ZA200602096B (en) | Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20110321 Year of fee payment: 9 |
|
OBST | Application withdrawn |