MX2012007239A - Moduladores de crth2. - Google Patents

Moduladores de crth2.

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Joel Moore
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Abstract

Se divulgan los moduladores de CRTH2, particularmente los antagonistas de CRTH2, que son útiles para tratar varios trastornos, incluyendo el asma y los trastornos respiratorios. Los compuestos pertenecen al género descrito por la fórmula I: (FORMULA I).

Description

MODULADORES DE CRTH2 La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisoria de EUA No. 61/289.841 , presentada el 23 de diciembre de 2009.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente divulgación se refiere a moduladores de una molécula homologa receptora quimioatrayente expresada en las células T helper de tipo 2 (CRTH2), en particular antagonistas de CRTH2 que son útiles para el tratamiento de varios trastornos, incluyendo asma y trastornos alérgicos y respiratorios.
ANTECEDENTES La CRTH2 es un receptor acoplado a proteínas GGE, que consiste tanto en la mediación de la quimioatracción inducida por la PGD2 como en la activación de tipos específicos de células involucrados en la inflamación alérgica. La CRTH2 se expresa mediante las células Th2, eosinófilos y basófilos, pero no mediante las células Thl, células B o células NK. La PGD2 se produce mediante células mastoideas activadas por alérgenos y ha estado implicada como mediadora proinflamatoria en varias enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis y alergias. De este modo, el bloqueo de la unión de la PGD2 a la CRTH2 es una estrategia terapéutica útil para el tratamiento de dichas enfermedades.
Los agonistas de CRTH2 activan los eosinófilos, basófilos y las células Th2 in vitro, lo que resulta en la inducción de polimerización de actina, penetración de calcio, expresión de CD l lb y quimiotaxis. La inyección de un agonista de CRTH2 in vivo puede provocar el reclutamiento transitorio de eosinófilos desde la médula ósea a la sangre. Un estudio genético de cohorte afroamericano y chino estableció que los polimorfismos en la CRTH2 estaban estrechamente asociados a la susceptibilidad al asma. De este modo, se ha sugerido que los moduladores de CRTH2, en particular los inhibidores de CRTH2, pueden ser útiles para la prevención y/o el tratamiento del asma alérgica y otros trastornos alérgicos dado que el reclutamiento y/o la activación de eosinófilos, basófilos y células Th2 es una característica importante de los cambios que ocurren en el pulmón asmático. Se cree que la activación similar de estos tipos de células, o subconjuntos de las mismas, cumplen un papel importante en la etiología de otras enfermedades, incluyendo esofagitis eosinofílica y dermatitis atópica. Este hecho, en combinación con el hecho de que la CRTH2 media la quimiotaxis inducida por la PGD2, sugiere que los compuestos que alteran la quimiotaxis mediante la inhibición de la actividad de CRTH2 podrían ser útiles en el control de varias enfermedades y trastornos, incluyendo, a modo no taxativo, asma alérgica, inflamación crónica de las vías respiratorias, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y/o esofagitis eosinofílica.
Los compuestos que alteran la quimiotaxis mediante la inhibición de la actividad de CRTH2 también podrían ser útiles en el control de la rinitis alérgica, que se clasifica como estacional (SAR) o perenne (PAR), dependiendo del tipo de factor desencadenante y de la duración de los síntomas. Los síntomas de la SAR ocurren en la primavera, en el verano y/o a principios del otoño y se pueden desencadenar debido a alérgenos externos, tal como el polen en el aire de los árboles, del pasto y de la maleza. En tanto, los de la PAR son generalmente persistentes y crónicos y tienen síntomas durante todo el año y se asocian comúnmente con alérgenos interiores, tales como ácaros del polvo, caspa de los animales y/o esporas de moho. Los síntomas de la rinitis alérgica pueden incluir goteo nasal, picazón nasal, estornudos, ojos llorosos y congestión nasal.
Los agonistas de CRTH2 pueden inducir la desensibilización del sistema celular mediante la estimulación de la internalización y regulación por disminución del receptor de la superficie celular. Por ejemplo, determinados agonistas de CRTH2 pueden inducir la desensibilización de las células de respuesta a la PGD2 para una activación posterior mediante un agonista de CRTH2. Por consiguiente, los moduladores de CRTH2 que son agonistas de CRTH2 pueden ser terapéuticamente útiles dado que pueden causar desensibilización de células de respuesta a la PGD2. Es importante observar que los agonistas de CRTH2 también pueden provocar desensibilización cruzada. La desensibilización cruzada, que puede ocurrir en varios sistemas de señalización celular, se refiere a un fenómeno por el cual un agonista para un receptor puede reducir o eliminar la sensibilidad de un tipo de célula a un sistema de señalización de un agonista/receptor no relacionado. Por ejemplo, el tratamiento con la indometacina (agonista de CRTH2) reduce la expresión de CCR3, el receptor para el quimioatrayente, eotaxina.
La CRTH2 también se encuentra en tipos de células fuera del sistema inmune, incluyendo las neuronas de la médula espinal y el cerebro. La activación de la PGD2 de CRTH2, por ej., durante la inflamación, puede conducir a la hiperalgesia, la alodinia y al dolor neuropático. De este modo, los inhibidores de CRTH2 se pueden usar para el tratamiento de la hiperalgesia, la alodinia y el dolor neuropático.
En consecuencia, existe una necesidad de desarrollar inhibidores de CRTH2, que se podrían utilizar para la prevención y/o el tratamiento de trastornos, tales como rinitis alérgica, asma, inflamación crónica de las vías respiratorias, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), esofagitis eosinofílica y/o dolor neuropático.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, los compuestos divulgados en la presente y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son eficaces como moduladores de CRTH2. Estos compuestos tienen la Fórmula Estructural I general o son sus sales farmacéuticamente aceptables: Fórmula I con la condición de que el compuesto que tiene la Fórmula I no sea un compuesto que se selecciona del ácido 5-[[6-metoxi-3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-l -il]metil]-a,a-dimetil-2H-Tetrazol-2-acético [No. de registro CAS 1097838-63-5], ácido 5-[[5-(benzoilamino)-2-tiazolil]tio]-2H-tetrazol-2-acético [No. de registro CAS 1099441 -56-1 ], ácido 2-butil-l-[[4-[(2-carboxibenzoil)amino]fenil]metil]-5-cloro-l H-imidazoI-4-acético [No. de registro CAS 1 14798-40-2] y ácido 2-butiI- l-[[4-[(2-carboxibenzoil)amino]fenil]metil]-5-cloro-lH-imidazol-4-acético [No. de registro CAS 1 14773-45-4] o su sal farmacéuticamente aceptable; en donde: El anillo A es un anillo monocíclico o bicíclico que se selecciona a partir de un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un anillo cicloalifático C3.10 y un heterociclo de 4 a 10 miembros; donde dicho heteroarilo o heterociclo tiene de 0 a 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S.
El anillo B es un anillo monocíclico que se selecciona de un fenilo y un heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde dicho heteroarilo tiene hasta tres heteroátomos del anillo seleccionado independientemente a partir de N, O y S.
El anillo D es un heteroarilo de 5 miembros; donde x1 se selecciona a partir de N y C; x2 se selecciona a partir de N y C-R2; x3 se selecciona a partir de N y C; x4 se selecciona a partir de N y C-R4; y x5 se selecciona a partir de N y C-R5; siempre que al menos uno de x1 o x3 sea N, pero que ambos no sean simultáneamente N.
R2 se selecciona a partir de -H, un halógeno, -N02, -CN, un radical alifático Ci-6, un alcoxi Q.6 y un anillo ciclopropilo, donde R2 se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de RA; donde cada RA se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -OH, un alcoxi Ci-2 y un haloalcoxi C1-2.
R4 se selecciona a partir de un halógeno, -N02, -CN, -R6, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -N(R6)2, -S(0)pR6, -S(0)2N(R6)2, -NR6S(0)2R6, -C(0)N(R6)2 y -NR6C(0)R6.
R5 se selecciona a partir de un halógeno, -N02, -CN, -R6, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -N(R6)2, -S(0)pR6, -S(0)2N(R6)2, -NR6S(0)2R6, -C(0)N(R6)2 y -NR6C(0)R6. p es un entero que se selecciona a partir de 0, 1 y 2.
Cada R6 se selecciona independientemente a partir de -H, un radical alifático Ci.6 y un anillo monocíclico o bicíclico; en donde: el anillo se selecciona a partir de un arilo de 6 al O miembros, un heteroarilo de 5 alO miembros, un anillo cicloalifático C3.10 y un heterociclo de 4 a 10 miembros; cuando R6 es un radical alifático Ci.6, se sustituye independientemente por 0 a 6 instancias de R7; cuando R6 es un anillo no aromático o un heteroarilo, se sustituye independientemente por 0 a 6 instancias de R8; y cuando R6 es un arilo, se sustituye independientemente por 0 a 6 instancias de R8 .
Cada R7 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, oxo, -OR9, -R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y -NR9C(0)R9.
Cada R8 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -N02, oxo, un radical alifático C|-6, -R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y -NR9C(0)R9.
Cada R8 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -N02, un radical alifático C1 -6, -R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y -NR9C(0)R9.
Cada R9 se selecciona independientemente a partir de un hidrógeno, un radical alifático Ci-6 y un anillo monocíclico o bicíclico, donde el anillo se selecciona a partir de un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 alO miembros, un anillo cicloalifático C3.io y un heterociclo de 4 a 10 miembros; cuando R9 es un radical alifático Ci-6, se sustituye independientemente por 0 a 6 instancias de R1 ' ; y cuando R9 es un anillo, se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de R12.
Cada R10 es un anillo monocíclico o bicíclico que se selecciona independientemente a partir de un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un anillo cicloalifático C3-i0 y un heterociclo de 4 a 10 miembros y R10 se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de R12.
Cada Ru se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -OH, un alcoxi C|.4 y un haloalcoxi C|-4.
Cada R12 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -OH, un alquilo Cu, un haloalquilo Cu, un alcoxi C y un haloalcoxi C|^.
R13 se selecciona a partir de -H, un radical alifático C|_6 y un anillo monocíclico o bicíclico, en donde el anillo se selecciona a partir de un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un anillo cicloalifático C3.10 y un heterociclo de 4 a 10 miembros; y cuando R13 es un radical alifático C1-6, se sustituye independientemente por 0 a 6 instancias de R14; cuando R13 es un anillo no aromático o un heteroarilo, se sustituye independientemente por 0 a 6 instancias de R15; y cuando R13 es un arilo, se sustituye independientemente por 0 a 6 instancias de R15 .
Cada R14 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, oxo, -OR9, -R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y -NR9C(0)R9.
Cada R15 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -N02, oxo, un radical alifático C,_6, -R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y -NR9C(0)R9.
Cada R15 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -N0 , un radical alifático C,_6, -R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y - R9C(0)R9.
Cada R16 y R17 se selecciona independientemente a partir de -H, deuterio, un alquilo Ci-6, un haloalquilo y un halógeno, o, de manera alternativa, R16 y R17 se seleccionan independientemente a partir de un alquilo C|_6 y un haloalquilo Ci_6, y R16 y R17 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo ciclopropilo o halociclopropilo.
L es un enlace que se selecciona a partir de metileno, -C(O)-, -O-, -S(0)m- y -NR1-; en donde cuando L es un metileno, se sustituye independientemente por 0 a 2 instancias de R18. m es 0, 1 , o 2.
R1 se selecciona a partir de -H, un radical alifático Ci_6, un cicloalifático C3.6, -CO(alifáticoCi_6), -CO(cicloalifáticoC3_6), -CO-(fenilo), un bencilo y -CO-(bencilo); en donde cuando R1 se selecciona a partir de un radical alifático C1-6, -CO-(fenilo), un bencilo y -CO-(bencilo), se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de RB; en donde cada RB se selecciona independientemente a partir de un halógeno, un alquilo C\.2 y un alcoxi Ci-2.
Cada R18 se selecciona independientemente a partir de halógeno, -CN, un radical alifático Ci_6, un radical haloalifático C1-6 y un cicloalifático C3.6; o, de manera alternativa, cada R18 se selecciona independientemente a partir de un radical alifático Ci-6 y un radical haloalifático C) .6 y dos grupos R , junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o halociclopropilo. o es un entero que se selecciona a partir de 0, 1 y 2.
Cada JB se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -N02, -CN, -R19, -C(0)H, -C(0)OH, -C(0)NH2, -OH, -SH, -NH2; -C(0)R19, -C(0)OR'9, -C(O)N(R20)R19, -N(R20)C(O)R19, -OR19, -SR19 y -NR19R20; o, de manera alternativa, dos grupos JB se unen a dos átomos vecinos del anillo B y, junto con dichos átomos del anillo, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de dichos anillos se selecciona independientemente por 0 a 2 instancias de RE, en donde cada RE se selecciona independientemente a partir de halógeno, un alquilo C|_2, un alcoxi Ci-2, -CN y -OH.
Cada R20 se selecciona independientemente a partir de -H y un radical alifático C 1 -6.
Cada R19 se selecciona independientemente a partir de un radical alifático Ci-6, un cicloalifático C3-6, un fenilo, un bencilo, un heterociclo de 4 a 6 miembros y un heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde: cuando R es un radical alifático Ci-6, se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de Rc, en donde cada Rc se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -OH, -NH2, un cicloalquilo C3-4, un halocicloalquilo C3.4, un -O(alquilo CH), un -0(cicloalquilo C3-4), un -O(halocicloalquilo C3.4), un -0(haloalquilo Ci-4), un -NH(alquilo CH), un -N(alquilo C )2, y -NRV; en donde -NRV es un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo del anillo N ligado a JB, y en donde dicho heterociclo contiene desde 0 a 2 heteroátomos del anillo adicionales a partir de O y N; cuando R19 es un heterociclo o un heteroarilo contiene de 1 a 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S; cuando R19 es un fenilo, se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de RD, en donde cada RD se selecciona independientemente a partir de halógeno, un radical alifático C 1-4, -CN, -OH, -NH2, un -0(alquilo C|-4), un -NH(alquilo Ci-4) y -N(alquilo Ci.4)2; y cuando R19 es un anillo no aromático o un heteroarilo, se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de RD , en donde cada RD se selecciona independientemente a partir de un halógeno, oxo, un radical alifático C , -CN, -OH, -NH2, un -0(alquilo C ), un -NH(alquilo C ) y un - N(alquilo Ci-4)2- L' es un enlace que se selecciona a partir de -Y-S02-, -NR2l S02-, -S02NR21-, -Y-C(O)-, -NR2lC(0)- y -C(0)NR21-; en donde Y se selecciona a partir de un enlace simple, un enlace de alquileno Ci-2 lineal y un enlace de alquileno C2 ramificado, en donde el enlace de alquileno C1.2 se sustituye independientemente por 0 a 3 átomos de halógeno.
R21 se selecciona a partir de hidrógeno, un anillo alquilo C 1.6, un haloalquilo C| _6 y un cicloalquilo C3.6. n es un entero que se selecciona a partir de 0, 1 , 2 y 3.
Cada JA se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -N02, -CN, -R22, -C(0)H, -C(0)OH , -C(0)NH2, -OH, -SH and -NH2, -C(0)R22, -C(0)0R22, -C(0)N(R 3)R22, -N(R23)C(0)R22, -OR22, -SR22 y -NR22R23.
Cada R23 se selecciona a partir de un -H y un radical alifático Ci-6.
Cada R22 se selecciona a partir de un radical alifático C , un anillo cicloalifático C3. 6, un fenilo, un bencilo, un heterociclo de 4 a 6 miembros y un heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde, cuando R22 es un radical alifático Ci_6, se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de RF, en donde cada RF se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -OH, -NH2, un cicloalquilo C3-4, un halocicloalquilo C3-4, un -0(alquilo CM), un -0(cicloalquilo C3-4), un -O(halocicloalquilo C3-4), un -0(haloalquilo C|-4), un -NH(alquilo C].4); un -N(alquilo C 1.4)2 y -NRV; en donde -NRV es un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo del anillo N unido de JB, y en donde el heterociclo contiene de 0 a 2 heteroátomos del anillo adicionales que se seleccionan a partir de O y N; cuando R22 es un heterociclo o un heteroarilo, el anillo contiene de 1 de 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S; cuando R22 es un anillo no aromático o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de RG, en donde cada RG se selecciona independientemente a partir de un halógeno, oxo, un radical alifático Ci-4, -CN, -OH, -NH2, un -0(alquilo C ), un -NH(alquilo C1-4) y un -N(alquilo C|.4)2; y cuando R22 es un fenilo 1, se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de RG , en donde cada R G se selecciona independientemente a partir de halógeno, un radical alifático C , -CN, -OH, -NH2, -O(alquilo C ). -NH(alquilo C ) y -N(alquilo C )2.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto descrito anteriormente.
En otro aspecto, la divulgación se refiere a un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que involucra un receptor de CRTH2 o la ralentización de la gravedad de una enfermedad que involucra un receptor de CRTH2, en un paciente que sufre dicha enfermedad. El método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica descritas en la presente, ya sea sola o en terapia de combinación. Las enfermedades típicas que implica el receptor de CRTH2 y que se pueden tratar con los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, ya sea sola o en terapia de combinación, incluyen, a modo no taxativo, asma, rinitis alérgica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
DESCRIPCIÓN DETALLADA A continuación se hará referencia en detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. En tanto que la invención se describirá junto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que no pretenden limitar la invención a dichas realizaciones. Preferiblemente, la invención pretende abarcar todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que se puedan incluir dentro del alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones. La presente invención no se limita a los procedimientos y al material descrito en la presente pero incluye cualquier procedimiento y material similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente que se podrían utilizar en la práctica de la presente invención. En caso de que una o más de las referencias literarias, patentes o material similar incorporado difieran de o contradigan la presente solicitud, incluyendo pero a modo no taxativo, términos definidos, uso de términos, técnicas descritas o similares, prevalece la presente solicitud.
Descripción de compuestos ejemplares: Definiciones y terminología general A efectos de la presente divulgación, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Periodic Table of the Elements, versión CAS y el Handbook of Chemistry and Physics, 75.sup.th Ed. 1994. Además, los principios generales de química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry", 5.sup.th Ed., Smith, M. B. y March, J., eds. John Wiley & Sons, Nueva York: 2001 , que se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad.
Tal como se describe en la presente, los compuestos de la invención se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes, tal como se ilustra a continuación o como se ejemplifica según clases particulares, subclases y especies de la invención. La frase "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando se puede sustituir más de una posición en una estructura dada con más de un sustituyente seleccionado a partir de un grupo especificado, el sustituyente puede tanto ser el mismo como diferente en cada posición. Si un radical o estructura del sustituyente no se identifica o define como "opcionalmente sustituido", no se sustituye el radical o la estructura del sustituyente. Como será evidente para un experto en la técnica, los grupos como -H, halógeno, -N02, -CN, -OH, -NH2 o -OCF3 no serían grupos sustituibles.
La frase "hasta", tal como se utiliza en la presente, se refiere a cero o a cualquier número entero que sea igual o menor que el número que sigue a la frase. Por ejemplo, "hasta 3" significa cualquiera de 0, 1, 2 o 3. Como se describe en la presente, un intervalo específico de números de átomos incluye cualquier entero del mismo. Por ejemplo, un grupo que tiene de 1 -4 átomos podría tener 1 , 2, 3 o 4 átomos. Un experto en la técnica entenderá que cuando un grupo se caracteriza como sustituido (en oposición a opcionalmente sustituido) con, por ej., "hasta 3" sustituyentes, solo se puede sustituir con 1, 2 o 3 sustituyentes.
Cuando sucede cualquier variable más de una vez en cualquier posición, su definición en cada caso es independiente de cada otro caso, a menos que se indique lo contrario.
La selección de sustituyentes y combinaciones visualizadas por la presente divulgación son únicamente aquellas que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente posibles. Dichas opciones y combinaciones serán evidentes para aquellos expertos en la técnica y se pueden determinar sin experimentación indebida. El término "estable", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando están sujetos a condiciones para permitir su producción, detección y, en algunas realizaciones, su recuperación, purificación y uso de uno o más de los fines divulgados en la presente. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente posible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a temperatura de 25°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Un compuesto, tal como los compuestos de la invención y otros compuestos divulgados en la presente, se pueden presentar en su forma libre (por ej., una forma amorfa, una forma cristalina o polimorfos). Bajo ciertas condiciones, los compuestos también pueden formar sales y/u otras formas cristalinas de varios componentes (por ej., solvatos, hidratos y co-cristales). Como se utiliza en la presente, el término co-forma es sinónimo del término forma cristalina de varios componentes. Cuando uno de los componentes en la co-forma ha transferido claramente un protón al otro componente, la co-forma resultante se denomina "sal". Cuando ambos compuestos en una forma cristalina de varios compuestos son independientemente sólidos a temperatura ambiente, la co-forma resultante se denomina "co-cristal": En los co-cristales no ocurre la transferencia de protones entre los diferentes compuestos de la co-forma. La formación de una sal o de un co-cristal se determina por la longitud de la diferencia en valores pKa entre las parejas que forman la mezcla. Tal como se utiliza en la presente, un "solvato" refiere a una asociación o un complejo de una o más moléculas de solventes y un compuesto divulgado en la presente (o sus sales o co-cristales). Un "hidrato" es un tipo particular de solvato en el que el solvente es agua. Ejemplos de solventes que pueden formar solvatos incluyen, a modo no taxativo: agua, isopropanol, etanol, metanol, (sulfóxido de dimetilo) DMSO, acetato de etilo, ácido acético, etanolamina, tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), ?,?-dimetilformamida (DMF).
A menos que únicamente uno de los isómeros específicamente se nombre o represente, las estructuras descritas en la presente también pretenden incluir todas las formas esteroisoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, atropiosméricas y cis-trans isoméricas) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, las configuraciones Ra y Sa para cada eje asimétrico, configuraciones (Z) y(E) de doble enlace e isómeros conformacionales cis y trans. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples, así como los racematos y las mezclas de enantiómeros, diastereómeros e isómeros cis-trans (de doble enlace o conformacionales) de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la presente divulgación. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la presente divulgación se encuentran dentro del alcance de la invención.
La presente divulgación también abarca compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a aquellos enumerados en la presente, con la excepción de que se reemplazan uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número de masa que se encuentra generalmente en estado natural. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular de la manera que se especifican se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención y sus usos. Los isótopos ejemplares que se puede incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro e iodo, tales como 2H, 3H, "C, ,3C, ,4C, ,3N, l5N, , sO, l70, , 80, 32P, 33P, 35S, , 8F, 36C1, l23I y , 25I, respectivamente. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución del compuesto y/o sustrato tisular. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son útiles debido a su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tal como deuterio (es decir, H) puede otorgar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una estabilidad metabólica mayor (por ejemplo, una vida media in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos) y por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los isótopos que emiten positrones, tales como 150, l 3N, "C y 18F son útiles para los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación receptora de sustratos. Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención se pueden preparar en general mediante procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamente marcado.
El término "alifático" o "grupo alifático" o "radical alifático", como se utiliza en la presente, significa una cadena simple (es decir, no ramificada) o ramificada, cadena de hidrocarbono sustituido o no sustituido que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen de 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de l a 10 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de la 8 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de la 6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos y en aun otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 3 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, a modo no taxativo, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Ejemplos específicos de grupos alifáticos incluyen, a modo no taxativo: metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, sec-butilo, tere-butilo, butenilo, propargilo, acetileno y similares.
El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical de hidrocarbono monovalente de cadena lineal o ramificada saturada. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquilo contiene de 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono o 1 a 3 átomos de carbono). Ejemplos de grupos alquilo incluyen, a modo no taxativo: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbono monovalente de cadena lineal o ramificada con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace carbono-carbono sp2 en donde el radical alquenilo incluye radicales que tienen orientaciones "cis" o "trans", o de manera alternativa, orientaciones "E" y "Z". A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquenilo contiene de 2 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, 2 a 20 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, 2 a 8 átomos de carbono, 2 a 6 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono o 2 a 3 átomos de carbono). Los ejemplos incluyen, a modo no taxativo, vinilo, alilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbono monovalente lineal o ramificado con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace carbono-carbono sp. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquinilo contiene de 2 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, 2 a 20 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, 2 a 8 átomos de carbono, 2 a 6 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono o 2 a 3 átomos de carbono). Los ejemplos incluyen, a modo no taxativo, etinilo, propinilo y similares.
El término "carbocíclico" se refiere a un sistema de anillos formado únicamente por átomos de carbono e hidrógeno. A menos que se especifique lo contrario, a lo largo de esta divulgación, se utiliza el carbociclo como sinónimo de "carbociclo no aromático" o "cicloalifático". En algunos casos, el término se puede utilizar en la frase "carbociclo aromático" y, en este caso, se refiere a un "grupo arilo" como se define a continuación.
El término "clicloalifático" o "anillo cicloalifático" (o "carbociclo no aromático", "carbociclilo no aromático", "carbocíclico no aromático") se refiere a un hidrocarbono cíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación pero que no es aromático, y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, un grupo cicloalifático puede ser monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, espiro o puenteado. En una realización, el término "cicloalifático" se refiere a un hidrocarbono C3-C12 monocíclico o un hidrocarbono C7-Q2 bicíclico. En algunas realizaciones, cualquier anillo individual en un sistema de anillos bicíclico o tricíclico tiene de 3 a 7 miembros. Los gupos cicloalifáticos adecuados incluyen, a modo no taxativo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Ejemplos de grupos alifáticos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, norbornilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares.
El término "cicloalifático" incluye también sistemas de anillos policíclicos en los que el anillo carbocíclico no aromático se puede "fusionar" con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos, aromáticos o no aromáticos, o combinaciones de los mismos, siempre y cuando el radical o el punto de unión se encuentre sobre el anillo carbocíclico no aromático.
"Heterociclo" (o "heterociclilo" o "heterocíclico"), como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillos en el cual uno o más átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente, que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación pero que no es aromático, y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, se utiliza el heterociclo como sinónimo de "heterociclo no aromático" a lo largo de esta divulgación. En algunos casos, el término se puede utilizar en la frase "heterociclo aromático" y, en este caso, se refiere a un "grupo heteroarilo" como se define a continuación. El término heterociclo incluye también sistemas de anillos heterocíclicos fusionados, espiro o puenteados. A menos que se especifique lo contrario, un heterociclo puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico. En algunas realizaciones, el heterociclo tiene de 3 a 18 átomos del anillo en los cuales uno o más átomos del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente a partir de oxígeno, azufre o nitrógeno, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 átomos del anillo. En otras realizaciones, un heterociclo puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 átomos del anillo (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos) o un biciclo que tiene de 7 a 10 átomos del anillo (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos). Ejemplos de sistemas de anillos heterocíclicos bicíclicos incluyen, a modo no taxativo: adamantüo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo, l-aza-biciclo[2.2.2]octilo.
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo" incluye también sistemas de anillos policíclicos en donde el anillo heterocíclico se fusiona con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos, aromáticos o no aromáticos, o con combinaciones de los mismos, siempre y cuando el radical o punto de unión esté en el anillo heterocíclico.
Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, a modo no taxativo, los siguientes monociclos: 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1 -tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1 - pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2- imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo; y los siguientes biciclos: 3-1H-bencimidazol-2-ona, 3-(l-alquilo)-bencimidazol-2-ona, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y l,3-dihidro-imidazol-2-ona.
Como se utiliza en la presente, el término "arilo" (como en "anillo arilo" o "grupo arilo"), utilizado solo o como parte de un porción mayor, como en "aralquilo", "aralcoxi", "ariloxialquilo", se refiere a un sistema de anillos carbocíclicos en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, un grupo arilo puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico y contiene de 6 a 18 átomos del anillo. El término incluye también sistemas de anillos policíclicos donde el anillo arilo se fusiona con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos, aromáticos o no aromáticos, o combinaciones de los mismos, siempre y cuando el radical o el punto de unión esté en el anillo arilo. Ejemplos de anillos arilo incluyen, a modo no taxativo, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, tetralina, fluorenilo y antracenilo.
El término "heteroarilo" (o "heteroaromático" o "grupo heteroarilo" o "heterociclo aromático") utilizado solo o como parte de una porción mayor, como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a un sistema de anillos en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y contiene uno o más heteroátomos del anillo, en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 átomos del anillo y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, un sistema de anillo heteroarilo puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico y tiene un total de cinco a catorce átomos del anillo. En una realización, todos los anillos en el sistema heteroarilo son aromáticos. Se incluyen también en esta definición los radicales heteroarilos donde el anillo heteroarilo se fusiona con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos, aromáticos o no aromáticos, o sus combinaciones, siempre y cuando el radical o el punto de unión esté en el anillo heteroarilo. El sistema heteroaromático 6,5 bicíclico, como se utiliza en la presente, es un anillo heteroaromático de seis miembros, que se fusiona con un segundo anillo de cinco miembros, en donde el radical o punto de unión está en el anillo de seis miembros.
Los anillos de heteroarilo incluyen, a modo no taxativo, los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazoliIo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, y los siguientes biciclos: bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzopirazinilo, benzopiranonilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) y isoquinolinilo (por ejemplo, 1 -isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo).
Como se utiliza en la presente, "ciclo" (o "cíclico" o "porción cíclica") abarca sistemas de anillos mono, bi y tríciclicos, incluyendo cicloalifáticos, heterocíclicos, arilos o heteroarilos, cada uno de los cuales se han definido anteriormente.
Los sistemas de anillos bicíclicos "fusionados" comprenden dos anillos que comparten dos átomos del anillo adyacentes.
Los sistemas de anillos bicíclicos "puenteados" comprenden dos anillos que comparten tres o cuatro átomos del anillo adyacentes. Como se utiliza en la presente, el término "puente" se refiere a un enlace o un átomo o una cadena de átomos que conectan dos partes diferentes de una molécula. Los dos átomos que se conectan a través del puente (normalmente, pero no siempre, dos átomos de carbono terciario) se refieren como "cabeza de puente". Los ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos puenteados incluyen, a modo no taxativo, adamantanilo, norbornanilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.2.3]nonilo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 3-aza-biciclo[3.2.1]octilo y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.03,7]nonilo.
Los sistemas de anillos bicíclicos "espiro" comparten solamente un átomo del anillo (normalmente, pero no siempre, un átomo de carbono cuaternario).
El término "átomo del anillo" refiere a un átomo, tales como C, N, O o S que forman parte del anillo de un anillo aromático, un anillo cicloalifático o un anillo heteroarilo. Un "átomo del anillo sustituible" es un átomo de carbono o nitrógeno del anillo enlazado a al menos un átomo de hidrógeno. El hidrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo sustituyente adecuado. De este modo, el término "átomo del anillo sustituible" no incluye átomos de nitrógeno o carbono del anillo que se comparten cuando se fusionan dos anillos. Además, "átomo del anillo sustituible" no incluye átomos de carbono o nitrógeno del anillo cuando la estructura representa que están adjuntos a uno o más porciones diferentes de hidrógeno y que no hay hidrógenos disponibles para su sustitución.
"Heteroátomo" se refiere a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico, o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico o de heteroarilo, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido).
En algunas realizaciones, se pueden tomar dos casos independientes de una variable junto con el/los átomo/s a los que se enlaza cada variable para formar un anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros. Los anillos ejemplares que se forman cuando se juntan dos casos independientes de un sustituyente con el/los átomo/s al cual se enlaza cada variable incluye, a modo no taxativo, a los siguientes: a) dos casos independientes de un sustituyente que se une al mismo átomo y que se toman junto con dicho átomo para formar un anillo, donde ambos casos del sustituyente se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico, de heteroarilo, carbociclilo o de arilo, en donde el grupo se adjunta al resto de la molécula mediante un único punto de unión, y b) dos casos independientes de un sustituyente que se unen a átomos diferentes y se toman junto con ambos átomos para formar un anillo heterocíclico, de heteroarilo, carbociclilo o de arilo, en donde el anillo que se forma tiene dos puntos de unión con el resto de la molécula. Por ejemplo, donde el grupo fenilo se sustituye con dos casos de -OR° como en la Fórmula DI : ?i estos dos casos de -OR° se pueden tomar junto con los átomos de carbono del anillo arilo a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene un oxígeno de 6 miembros fusionado como en la Fórmula D2: D2 Se apreciará que se pueden formar una variedad de otros anillos cuando se toman juntos dos casos independientes de un sustituyente con el/los átomo/s a los que está unido cada sustituyente y a los que los ejemplos descritos anteriormente no pretenden limitar la presente.
En algunas realizaciones, una cadena de alquilo o alifática se puede interrumpir opcionalmente con otro átomo o grupo. Esto significa que una unidad de metileno de la cadena de alquilo o alifática se puede reemplazar opcionalmente con dicho otro átomo o grupo. A menos que se especifique lo contrario, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Las interrupciones opcionales pueden ocurrir dentro de la cadena y/o en cualquier extremo de la cadena, es decir, en el punto de unión al resto de la molécula y/o hacia el extremo final. Los dos reemplazos opcionales pueden también ser adyacentes con el otro dentro de una cadena siempre que resulte en un compuesto químicamente estable. A menos que se especifique lo contrario, si el reemplazo o la interrupción ocurre hacia el extremo final de la cadena, el átomo de reemplazo se enlaza a H sobre el extremo final. Por ejemplo, si -CH2CH2CH3 se interrumpieran opcionalmente con -O-, la cadena resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3 o -CH2CH2OH. En otro ejemplo, si el enlace divalente -CH2CH2CH2 se interrumpiera opcionalmente con -O-, el enlace resultante podría ser -OCH2CH2-, -CH2OCH2- o -CH2CH20-. Los reemplazos opcionales pueden también reemplazar completamente todos los átomos de carbono en la cadena. Por ejemplo, un enlace alifático C3 se puede reemplazar opcionalmente mediante -N(R )-, -C(O)- y -N(R )-para formar -N(R$)C(0)N(R$)- (un enlace urea).
En general, el término "vecino" se refiere a la colocación de sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los sustituyentes se adjuntan a los átomos de carbono adyacentes.
En general, el término "geminal" se refiere a la colocación de sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los sustituyentes se adjuntan al mismo átomo de carbono.
Los términos "en fase terminal" e "internamente" se refieren a la ubicación de un grupo dentro de un sustituyente. Un grupo está en fase terminal cuando el grupo está presente hacia el extremo del sustituyente no ligado adicionalmente hacia el resto de la estructura química. Carboxialquilo, es decir, RxO(0)C-alquilo es un ejemplo de un grupo carboxilo utilizado en fase terminal. Un grupo es interno cuando el grupo está presente en el medio de un sustituyente hacia el extremo del sustituyente ligado al resto de la estructura química. Alquilcarboxilo (por ejemplo, alquilo-C(0)0- o alquilo-O(CO)-) y alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquilo-C(0)0-arilo- o alquilo-O(CO)-arilo-) son ejemplos de gurpos carboxi utilizados internamente.
Como se describe en la presente, un enlace representado a partir de un sustituyente hacia al centro de un anillo dentro de un sistema de anillos múltiples (como se muestra a continuación), representa una sustitución con el sustituyente en cualquier posición sustituible en cualquiera de los anillos dentro del sistema de anillos múltiples. Por ejemplo, la fórmula D3 representa una posible sustitución con un sustituyente X en cualquiera de las posiciones mostradas en la fórmula D4: Esto se aplica también a los sistemas de anillos múltiples fusionados con sistemas de anillos opcionales (lo que se representaría mediante líneas punteadas). Por ejemplo, en la Fórmula D5, X es un sustituyente opcional para el anillo A y el anillo B (siendo el anillo B un anillo opcional).
Si, en cambio, dos anillos en un sistema de anillos múltiples tienen cada uno diferentes sustituyentes representados desde el centro de cada anillo, entonces, a menos que se especifique lo contrario, cada sustituyente representa únicamente la sustitución en el anillo al que está unido. Por ejemplo, en la Fórmula D6, Y es un sustituyente opcional únicamente para el anillo A, y X es un sustituyente opcional únicamente para el anillo B.
D6 Como se utiliza en la presente, los términos "alcoxi" o "alquiltio" se refieren a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, adjunto a la molécula, o a otra cadena o anillo, a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi" es decir, -O-alquilo) o de azufre ("alquiltio" es decir, -S-alquilo).
Los términos "alcoxialquilo" Cn-m, "alcoxialquenilo" Cn-m, "alcoxialifático" Cn-m y "alcoxialcoxi" Cn-m significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, como fuera el caso, sustituido con uno o más grupos alcoxi, en donde el número total combinado de carbonos de los grupos alquilo y alcoxi, grupos alquenilo y alcoxi, grupos alifáticos y alcoxi o grupos alcoxi y alcoxi, combinados, como fuera el caso, se encuentra entre los valores de n y m. Por ejemplo, un alcoxialquilo C4_6 tiene un total de 4 a 6 carbonos divididos entre la porción de alquilo y alcoxi; por ejemplo puede ser -CH20CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 o -CH2CH2CH2OCH3.
Cuando las porciones descritas en el párrafo precedente se sustituyen opcionalmente, se pueden sustituir en cualquiera o ambas porciones sobre cada lado del oxígeno o del azufre. Por ejemplo, un alcoxialquilo C4 opcionalmente sustituido podría ser, por ejemplo, -CH2CH2OCH2(Me)CH3 o -CH2(OH)OCH2CH2CH3; un alcoxialquenilo C5 podría ser, por ejemplo, -CH=CHOCH2CH2CH3 o -CH=CHCH2OCH2CH3.
Los términos ariloxi, ariltio, benciloxi o benciltio, se refieren a un grupo arilo o bencilo adjunto a la molécula, o a otra cadena o anillo, a través de un átomo de oxígeno ("ariloxi", benciloxi por ejemplo, -O-Ph, -OCH2Ph) o azufre ("ariltio" por ejemplo, -S-Ph, -S-CH2Ph). Adicionalmente, los términos "ariloxialquilo", "benciloxialquilo", "ariloxialquenilo" y "ariloxialifático" significan alquilo, alquenilo o alifático, como fuera el caso, sustituidos con uno o más grupos ariloxi o benciloxi, como fuera el caso. En este caso, el número de átomos para cada arilo, ariloxi, alquilo, alquenilo o alifático se indicarán de manera separada. Así, un ariloxi(alquiloCi-4) de 5 a 6 miembros es un anillo arilo de 5 a 6 miembros, adjuntos a través de un átomo de oxígeno a una cadena alquilo C1-4 que, a su vez, se adjunta al resto de la molécula a través del carbono terminal de la cadena alquilo -4.
Como se usa en la presente, los términos "halógeno" o "halo" significan F, Cl, Br o 1.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalifático" y "haloalcoxilo" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, como fuera el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo un haloalquilo C1.3 podría ser -CFHCH2CHF2 y un haloalcoxilo C(_2 podría ser -OC(Br)HCHF2. Este término incluye grupos alquilo perfluorinados, tales como -CF3 y -CF2CF3.
Como se utiliza en la presente, el término "ciano" se refiere a -CN (o -C=N).
Los términos "cianoalquilo", "cianoalquenilo", "cianoalifático" y "cianoalcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxilo, como fuera el caso, sustituidos con uno o más grupos ciano. Por ejemplo un cianoalquilo C1.3 podría ser -C(CN)2CH2CH3 y un cianoalquenilo C|.2 podría ser =CHCH2(CN).
Tal como se utiliza en la presente, un grupo "amino" se refiere a -NH .
Los términos "aminoalquilo", "aminoalquenilo", "aminoalifático" y "aminoalcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, como fuera el caso, sustituidos con uno o más grupos amino. Por ejemplo, un aminoalquilo .3 podría ser -CH(NH2)CH2CH2NH2 y un aminoalcoxilo C|-2 podría ser -OCH2CH2NH2.
El término "hidroxilo'O "hidroxi" se refiere a -OH.
Los términos "hidroxialquilo", "hidroxialquenilo", "hidroxialifático" e "hidroxialcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, como fuera el caso, sustituidos con uno o más grupos -OH. Por ejemplo, un hidroxialquilo C1.3 podría ser -CH2CH2(OH)CH3 y un hidroxialcoxi C4 podría ser -OCH2C(CH3)(OH)CH3.
Como se utiliza en la presente, un "carbonilo", utilizado solo o con relación a otro grupo se refiere a -C(O)- o -C(0)H. Por ejemplo, como se utiliza en la presente, un "alcoxicarbonilo," se refiere a un grupo, tal como -C(0)0(alquilo).
Como se utiliza en la presente, un "oxo" se refiere a =0, en donde normalmente oxo, pero no siempre, se adjunta a un átomo de carbono. Una cadena alifática se puede interrumpir opcionalmente mediante un grupo carbonilo o se puede sustituir opcionalmente mediante un grupo oxo y ambas expresiones se refieren a lo mismo: por ejemplo -CH2-C(0)-CH3.
Como se utiliza en la presente, en el contexto de la química de la resina (por ejemplo, utilizando resinas sólidas o resinas solubles o perlas), el término "enlace" se refiere a una porción química bifuncional que adjunta un compuesto a un soporte sólido o soluble..
En todas las otras situaciones, un "enlace", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo divalente en el cual las dos valencias libres se encuentran en átomos diferentes (por ejemplo, carbono o heteroátomo) o se encuentran en el mismo átomo pero se pueden sustituir por dos sustituyentes diferentes. Por ejemplo, un grupo metileno puede ser un enlace alquilo C \ (-CH2-) que se puede sustituir por dos grupos diferentes, uno por cada una de las valencias libres (por ejemplo, como en Ph-CH2-Ph, en donde el metileno actúa como un enlace entre dos anillos de fenilo). El etileno puede ser un enlace alquilo C2 (-CH2CH2-) en donde las dos valencias libres están en dos átomos diferentes. El grupo amida, por ejemplo, puede actuar como un enlace cuando se ubica en una posición interna de una cadena (por ejemplo, -CONH- ). Un enlace puede ser el resultado de la interrupción de una cadena alifática por determinados grupos funcionales o del reemplazo de unidades de metileno sobre dichas cadenas por dichos grupos funcionales. Por ejemplo, un enlace puede ser una cadena alifática Ci-6 en la que se sustituyen hasta dos unidades de metileno por -C(O)- o -NH-(como en -CH2-NH-CH2-C(0)-CH2- o - CH2-NH-C(0)-CH2-). Una manera alternativa de definir los mismos grupos -CH2-NH-CH2-C(0)-CH2- y - CH2-NH-C(0)-CH2- es como una cadena alquilo C3 opcionalmente interrumpida por hasta dos porciones -C(O) - o -NH-. Los grupos cíclicos pueden también formar enlaces: por ejemplo, un ciclohexanediilo-1 ,6 puede enlace entre dos grupos R, como enlace se puede sustituir además opcionalmente en cualquier porción o posición.
También son posibles los grupos divalentes del tipo R-CH= o R2C= en donde ambas valencias libres se encuentran en el mismo átomo y se adjuntan al mismo sustituyente. En este caso, serán denominadas por sus nombres aceptados por la IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada). Por ejemplo, un alquilideno (tal como, por ejemplo, un metilideno (=CH2) o un etilideno (=CH-CH3)) no sería abarcado por la definición de un enlace en la presente divulgación.
El término "grupo protector", como se utiliza en la presente, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más de los sitios reactivos deseados en un compuesto multifuncional. En ciertas realizaciones, un grupo protector tiene una o más, de preferencia todas, las siguientes características: a) reacciona selectivamente con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es estable a las reacciones que ocurren en uno o más de los otros sitios reactivos, y b) se eliminan selectivamente con buen rendimiento mediante reactivos que no atacan al grupo funcional regenerado. Los grupos protectores ejemplares se detallan en Greene, T. W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, que se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad. El término "grupo protector de nitrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un agente que se usa para bloquear temporalmente uno o más de los sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos poseen también las características ejemplificadas anteriormente, y ciertos grupos protectores de nitrógeno ejemplares se describen también en el capítulo 7 en Greene, T. W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999. Como se utiliza en la presente, el término "porción desplazable" o "grupo saliente" se refiere a un grupo que se asocia con un grupo aiifático o aromático como se define en la presente, y está sujeto a desplazarse mediante un ataque nucleofílico por un nucleófilo.
Como se utiliza en la presente, "agente de acoplamiento de amida" o "reactivo de acoplamiento de amida" significa un compuesto que reacciona con la porción de hidroxilo de una porción de carboxi haciéndola susceptible a un ataque nucleofílico. Los agentes de acoplamiento de amida incluyen DIC (diisopropilcarbodiimida), EDCI (l-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), DCC (diciclohexilcarbodiimida), BOP (Benzotriazol- 1 -¡loxi-tris(dimetilamino)-hexafluorofosfato de fosfonio), piBOP ((Benzotriazol-1-iloxi)hexafluorofosfato de tripirrolidinofosfonio), 2,4,6-tripropil- 1 ,3, 5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P), etc.
Los compuestos de la invención se definen en la presente por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando se refiere un compuesto por su estructura química y su nombre químico, y se contraponen la estructura química y el nombre químico, la estructura química es determinativa de la identidad del compuesto.
Compuestos de la invención En un aspecto, la invención es un compuesto que tiene Fórmula Estructural I o su sal farmacéuticamente aceptable: Fórmula 1 con la condición de que el compuesto que tiene la fórmula I no es un compuesto que se selecciona a partir del ácido 5-[[6-metoxi-3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-l -il]metil]-a,a-dimetil-2H-Tetrazol-2-acético [No. de registro CAS 1097838-63-5], ácido 5-[[5-(benzoilamino)-2-tiazolil]tio]-2H-tetrazol-2-acético [No. de registro CAS 1099441 -56-1 ], ácido 2-butil-l -[[4-[(2-carboxibenzo¡l)amino]fenil]metil]-5-cloro-l H-imidazol-4-acético [No. de registro CAS 1 14798-40-2] y ácido 2-butil-l-[[4-[(2-carboxibenzoil)amino]fenil]metil]-5-cloro-lH-imidazol-4-acético [No. de registro CAS 1 14773-45-4] o su sal farmacéuticamente aceptable; en donde: el anillo A es un anillo monocíclico o bicíclico que se selecciona a partir de un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un anillo cicloalifático C3-10 y un heterociclo de 4 a 10 miembros; en donde dicho heteroarilo o heterociclo contiene de 0 a 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S; el anillo B es un anillo monocíclico que se selecciona a partir de un fenilo y un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho heteroarilo contiene hasta tres heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S; el anillo D es un heteroarilo de 5 miembros; en donde x1 se selecciona de N y C; x se selecciona de N y C-R ; x3 se selecciona de N y C; x4 se selecciona de N y C-R4; y x5 se selecciona de N y C-R5; siempre que al menos uno de x1 o x3 sea N, pero que ambos no sean simultáneamente N; R se selecciona a partir de -H, un halógeno, -N02, -CN, un radical alifático C\ , un alcoxi Ci.6 y un anillo ciclopropilo, en donde R2 se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de RA; en donde cada RA se selecciona de manera independiente a partir de un halógeno, -OH, un alcoxi Ci-2 y un haloalcoxi C|.2; R4 se selecciona a partir de un halógeno, -N02, -CN, -R6, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -N(R6)2, -S(0)pR6, -S(0)2N(R6)2, -NR6S(0)2R6, -C(0)N(R6)2 y -NR6C(0)R6; R5 se selecciona a partir de un halógeno, -N02, -CN, -R6, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -N(R6)2, -S(0)pR6, -S(0)2N(R6)2, -NR6S(0)2R6, -C(0)N(R6)2 y -NR6C(0)R6; p es un entero que se selecciona a partir de 0, 1 y 2; cada R6 se selecciona independientemente a partir de -H, un radical alifático Ci-6 y un anillo monocíclico o bicíclico; en donde el anillo se selecciona a partir de un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un anillo cicloalifático C3.10 y un heterociclo de 4 a 10 miembros; en donde cuando R6 es un radical alifático C1 -6, se sustituye independientemente por 0 a 6 instancias de R7, cuando R6 es un anillo no aromático o un heteroarilo, se sustituye independientemente por 0 a 6 instancias de R , y cuando R6 es un arilo, se sustituye independientemente por 0 a 6 instancias de R8 ; cada R7 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, oxo, -OR9, -R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y -NR9C(0)R9; cada R8 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -N02, oxo, un radical alifático C1-6, -R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2j -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y -NR9C(0)R9; cada R8 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -N02, un radical alifático Ci-6, -R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2) -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y -NR9C(0)R9; cada R9 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, un radical alifático C] .6 y un anillo monocíclico o bicíclico, en donde el anillo se selecciona a partir de un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un anillo cicloalifático C3_io y un heterociclo de 4 a 10 mimebros; en donde, cuando R9 es un radical alifático Ci-6, se sustituye independientemente por 0 a 6 instancias de R1 ', y cuando R9 es un anillo, se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de R12; cada R10 es un anillo monocíclico o bicíclico que se selecciona independientemente a partir de un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un anillo cicloalifático C3.10 y un heterociclo de 4 a 10 mimebros; en donde cuando R10 se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de R12; cada R1 1 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -OH, un alcoxi C 1.4 y un haloalcoxi Ci-4; cada R12 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -OH, un alquilo C|-4, un haloalquilo Q-4, un alcoxi Ci-4 y un haloalcoxi Ci_4; R13 se selecciona a partir de -H, un radical alifático Ci_6 y un anillo monocíclico o bicíclico; en donde el anillo se selecciona a partir de un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un anillo cicloalifático C^o y un heterociclo de 4 a 10 miembros; en donde cuando R13 es un radical alifático Ci_6, se sustituye independientemente por 0 a 6 instancias de R14; cuando R13 es un anillo no aromático o un heteroarilo, se sustituye independientemente por 0 a 6 instancias de R15, y cuando R13 es un arilo, se sustituye independientemente por 0 a 6 instancias de R15 ; cada R14 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, oxo, -OR9, -R'°, -C(0)R9, -C(0)OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y -NR9C(0)R9; cada R15 se selecciona independientemente a partir de halógeno, -CN, -N02, oxo, un radical alifático C,.6, -R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y -NR9C(0)R9; y cada R15 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -N02, un radical alifático C,-6, -R10, -C(0)R9 -C(0)OR9, -OR9, -S(0)raR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y ^JR9C(0)R9; cada R16 y R17 se selecciona independientemente a partir de -H, deuterio, un alquilo Ci-6, un haloalquilo Ci_6 y un halógeno, o como alternativa, R16 y R17 se seleccionan independientemente a partir de un alquilo Ci-6 y un haloalquilo Ci_6, y R16 y R17 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo ciclopropilo o halociclopropilo.
L es un enlace que se selecciona a partir de metileno, -C(O)-, -O-, -S(0)m- y -NR1-; en donde cuando L es un metileno, se sustituye independientemente por 0 a 2 instancias de R18; m es 0, 1 , o 2; R1 se selecciona a partir de -H, un radical alifático C| .6, un anillo cicloalifático C3.6, -CO(alifático C\.6), -CO(cicloalifático C3-6), -CO-(fenilo), un bencilo y -CO-(bencilo); en donde cuando R1 se selecciona a partir de un radical alifático Ci-6, -CO-(fenilo), un bencilo y -CO-(bencilo), se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de RB; en donde cada RB se selecciona independientemente a partir de un halógeno, un alquilo C1-2 y un alcoxi Ci-2; cada R18 se selecciona independientemente a partir de un halógeno, .--CN, un radical alifático Ci-6, un radical haloalifático Ci-6 y un anillo cicloalifático C3-6; o de manera alternativa, cada R18 se selecciona independientemente a partir de un radical alifático Ci-6 y, dos grupos R18, junto con el átomo al que están unidos forman un anillo ciclopropilo o halociclopropilo; o es un entero que se selecciona a partir de 0, 1 y 2; cada JB se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -NO2, -CN, -R19, -C(0)H, -C(0)OH , -C(0)NH2, -OH, -SH, -NH2> -C(0)R19, -C(0)OR19, -C(O)N(R20)R19, -N(R20)C(O)R19, -OR19, -SR19 y -NR19R20; o de manera alternativa, dos grupos JB se unen a los dos átomos vecinos del anillo B y, junto con dichos átomos del anillo, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de dichos anillos se sustituye independientemente por 0 a 2 instancias de RE, en donde cada RE se selecciona independientemente a partir de un halógeno, un alquilo C].2, un alcoxi Ci-2, -CN y -OH; cada R20 se selecciona a partir de un -H y un radical alifático C| _6; cada R19 se selecciona a partir de un radical alifático Ci-6, un anillo cicloalifático C3. 6, un feniio, un bencilo, un heterociclo de 4 a 6 miembros y un heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cuando R es un radical alifático Q.6, se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de Rc, en donde cada Rc se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -OH, -NH2, un cicloalquilo C3.4, un halocicloalquilo C3.4, un -0(alquilo C ), un -0(cicloalquilo C3.4), un -O(halocicloalquilo C3-4), un -0(haloalquilo C ), un -NH(alquilo Ci-4)), un -N(alquilo C 1 -4)2 y -NRV; en donde -NRV es un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo del anillo N ligado a JB, y en donde dicho heterociclo contiene desde 0 a 2 heteroátomos del anillo adicionales que se seleccionan a partir de O y N; cuando R19 es un heterociclo o un heteroarilo que contiene de 1 a 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente a partir de N, O y S; cuando R19 es un fenilo, se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de RD, en donde cada RD se selecciona independientemente a partir de un halógeno, un radical alifático Ci_4, -CN, -OH, -NH2, un -0(alquilo Q.4), un -NH(alquilo C^) y un -N(alquilo Ci-4 alkyl)2; y cuando R19 es un anillo no aromático o un heteroarilo, se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de RD , en donde cada RD se selecciona independientemente a partir de un halógeno, oxo, un radical alifático Ci-4,— CN, -OH, -NH2, a -0(alquilo Q^), un -NH(alquilo C|-4) y un - N(alquilo Ci_4)2; L' es un enlace que se selecciona a partir -Y-S02-, -NR21S02-, -S02NR21-, -Y-C(O)- -NR21C(0)- y -C(0)NR21-; en donde Y se selecciona a partir de un enlace simple, un enlace de alquileno Ci-2 lineal y un enlace de alquileno C2 ramificado, en donde el enlace de alquileno Ci-2 se sustituye independientemente por 0 a 3 átomos de halógeno; R21 se selecciona a partir de hidrógeno, un anillo alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6 y cicloalquilo C3-6; n es un entero que se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3; cada JA se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -N02, -CN, -R22, -C(0)H, -C(0)OH , -C(0)NH2, -OH, -SH y -NH2> -C(0)R22, -C(0)OR22, -C(0)N(R23)R22, -N(R23)C(0)R22, -OR22, -SR22 y -NR22R23; cada R se selecciona independientemente a partir de un -H y un radical alifático Ci-6; cada R22 se selecciona independientemente a partir de un radical alifático Ci.6, un anillo cicloalifático C3.6, un fenilo, un bencilo, un heterociclo de 4 a 6 miembros y un heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cuando R22 es un radical alifático Ci-6, se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de RF, en donde cada RF se selecciona independientemente a partir de un halógeno, -CN, -OH, -NH2, un cicloalquilo C3-4, un halocicloalquilo C3-4, un -0(alquilo Cu), un -0(cicloalquilo C3-4), un -O(halocicloalquilo C3-4), un -O(haloalquilo Cu), un -NH(alquilo Ci_4)), un -N(alquilo Ci-4)2 y -NRV; en donde -NRV es un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo del anillo N ligado a JB, y en donde el heterociclo contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales del anillo seleccionados a partir de O y N; cuando R22 es un heterociclo o un heteroarilo, el anillo contiene de 1 a 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S; cuando R22 es un anillo no aromático o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de RG, en donde cada RG se selecciona independientemente de un halógeno, oxo, un radical alifático Ci-4, -CN, -OH, -NH2, un -0(alquilo C1-4), un -NH(alquilo CM) y un -N(alquilo CM)2; y cuando R22 es un fenilo 1, se sustituye independientemente por 0 a 3 instancias de RG , en donde cada RG se selecciona independientemente de un halógeno, un radical alifático Cu, -CN, -OH, -NH2, -0(alquilo C1 -4), -NH(alquilo CM) y -N(alquilo CM)2.
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona a partir de fenilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros, un anillo cicloalifático C3.6 o un heterociclo de 5 a 6 miembros, en donde dicho heteroarilo o heterociclo contiene de 1 a 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N y O.
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona a partir de un fenilo o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde dicho heterociclo contiene de 1 a 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O y N.
En realizaciones adicionales, el anillo A se selecciona a partir de un fenilo, una piridina, un tiofeno, un furano, una pirimidina, una pirazina, una piridazina, una piperidina, una piperazina, una morfolina o una pirrolidina.
En realizaciones adicionales, el anillo A se selecciona a partir de un fenilo, una morfolina o una pirrolidina. En realizaciones adicionales, el anillo A se selecciona a partir de un fenilo, una morfolina unida a Ny una pirrolidina unida a N.
En algunas realizaciones, el anillo B se selecciona a partir de un fenilo, un tiofeno o un heteroarilo de 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo B se selecciona a partir de un fenilo, un tiofeno o una piridina. En algunas realizaciones, el anillo B es un fenilo.
En algunas realizaciones, el anillo D se selecciona a partir de un pirrol, un pirazol o un imidazol. En otras realizaciones, el anillo D es un imidazol, y x y x son ?.
En algunas realizaciones, el anillo D es un pirazol, y x1 y x2 son ?.
En realizaciones adicionales, el anillo D es un pirrol, y x1 o x3 es ?, pero ambos x1 y x3 no son simultáneamente ?.
En realizaciones adicionales, el anillo D es un pirrol, y x1 es ? y x3 es C.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona a partir de un halógeno, -H, un anillo ciclopropilo, un alquilo Cu o un haloalquilo Cu.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona a partir de alquilo Cu o -H.
En realizaciones adicionales, R2 es un metilo.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona a partir de un halógeno, -N02, -R6, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -N(R6)2, -S(0)pR6, -S(0)2N(R6)2, -NR6S(0)2R6, -C(0)N(R6)2 o -NR6C(0)R6.
En otras realizaciones, R4 es -H, un halógeno, -CN, un radical alifático Ci-6, un radical del anillo cicloalifático C3-6, un radical haloalifático Ci_6, un fenilo que se sustituye opcionalmente por R8 o un bencilo que se sustituye opcionalmente por R8 .
En algunas realizaciones, R4 se selecciona a partir de -H, un halógeno, -CN, un alquilo Cu, un haloalquilo C1-4, un cicloalquilo C3-6 , un -0(alquilo Cu), un -0(haloalquilo Ci.4), un -0(cicloalquilo C3-6 ), un -O(fenilo), un -0(fenilo sustituido), un -O(bencilo), un -0(bencilo sustituido), un -C(0)(alquilo Ci-4), un -C(0)(haloalquilo C ), un -C(0)(cicloalquilo C3-6 ), un -C(0)(fenilo), un -C(0)(fenilo sustituido), un -C(0)(bencilo), -C(0)(bencilo sustituido) o -C(0)H; en donde cada uno de dichos anillos fenilo o bencilo sustituidos se sustituye por 0 a 4 instancias de R . En realizaciones adicionales, R4 se selecciona a partir de -H, un halógeno, -CN, un etilo, un metilo, un propilo, un trifluoroetilo, un trifluorometilo, un ciclopropilo, un ciclopentilo, un ciclohexilo, un ciclopropiloxi, un ciclopentiloxi, un ciclohexiloxi, un etoxi, un metoxi, un propiloxi, un trifluorometoxi, un trifluoroetoxi, un benzoílo, un fenilo, un feniloxi, un metilcarbonilo, un etilcarbonilo, un trifluorometilcarbonilo, un trifluoroetilcarbonilo o -C(0)H; en donde cada uno de dichos benzoílo, fenilo o feniloxi se sustituye independientemente por 0 a 4 instancias de R8 . En realizaciones adicionales, R4 se selecciona a partir de -H, un halógeno, -CN, un etilo, un metilo, un propilo, un trifluoroetilo, un trifluorometilo, un ciclopropilo, un ciclopentilo, un ciclohexilo, un fenilo, un benzoílo, un metilcarbonilo, un etilcarbonilo, un trifluorometilcarbonilo, un trifluoroetilcarbonilo o un -C(0)H; en donde cada uno de dichos grupos fenilo o benzoílo se sustituye independientemente por 0 a 4 instancias de R8 . En realizaciones adicionales, R4 se selecciona a partir de -H, yodo, -CN, metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, benzoílo, metilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, -C(0)H o fenilo; en donde dicho fenilo se sustituye independientemente por 0 a 2 instancias de halógeno.
En realizaciones adicionales, R4 es un fenilo sustituido por 0 a 2 instancias de halógeno. En realizaciones adicionales, R4 es un fenilo sustituido por 0 a 2 instancias de fluoro. En realizaciones adicionales, R4 se selecciona a partir de -H, -CN, un metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, un benzoílo, un metilcarbonilo, un trifluorometilcarbonilo, -C((D)H, un fenilo o un fluorofenilo; en donde dicho fluorofenilo se sustituye por 0 a 2 instancias de fluoro.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona a partir de un halógeno, -CN, un radical alifático Ci.6 sustituido independientemente por 0 a 4 instancias de R7, un radical cicloalifático C3-6, un fenilo sustituido independientemente por 0 a 4 instancias de R o un heteroarilo de 6 miembros sustituido independientemente por 0 a 4 instancias de R . En algunas realizaciones, R se selecciona a partir de un halógeno, -CN, un alquilo Ci-6 sustituido independientemente por 0 a 4 instancias de R7, un anillo cicloalifático C3-6 , un fenilo sustituido independientemente por 0 a 4 instancias de R8 o un heteroarilo de 6 miembros sustituido independientemente por 0 a 4 instancias de R8 . En realizaciones adicionales, R5 se selecciona a partir de halógeno, -CN; un alquilo C\. 6 sustituido por 0 a 2 instancias de un sustituyente seleccionado independientemente a partir de halógeno u -OH; un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un fenilo o un heteroarilo de 6 miembros; en donde cada uno de dichos anillos fenilo y heteroarilo de 6 miembros se sustituye por 0 a 3 instancias de un sustituyente seleccionado independientemente a partir de un halógeno, un alquilo CM, un haloalquilo 0)-4, un alcoxi CM, un haloalcoxi C1-4 y -CN. En realizaciones adicionales, R5 se selecciona a partir de un halógeno, -CN, un etilo, un metilo, un propilo, un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un fenilo, un piridinilo o un pirimidiniio; en donde cada metilo, etilo y propilo antes mencionado se sustituye por 0 a 4 instancias de un halógeno u -OH; y en donde cada fenilo, piridinilo y pirimidiniio antes mencionado se sustituye por 0 a 4 instancias de un sustituyente seleccionado a partir de un halógeno, un alquilo Cu, un haloalquilo C1.2, un alcoxi C1.2 o un haloalcoxi Ci_ . En realizaciones adicionales, R5 se selecciona a partir de -CN, un etilo, un metilo, un propilo, un ciclopropilo, un ciclopentilo, un ciclohexilo, un fenilo o un piridinilo; en donde cada metilo, propilo y etilo antes mencionado se sustituye independientemente por 0 a 2 instancias de un halógeno u -OH; en donde dicho fenilo se sustituye independientemente por 0 a 2 instancias de un halógeno o -CF3; y en donde dicho piridinilo se sustituye independientemente por 0 a 1 instancias de un halógeno, un alcoxi Ci-2, un haloalcoxi Ci-2 o -CF3. En realizaciones adicionales, R5 se selecciona a partir de un -CN, un 2-hidroxietilo, un metilo, un ciclopropilo, un ciclopentilo, un ciclohexilo, un fenilo o un piridinilo; en donde dicho fenilo se sustituye independientemente por 0 a 2 instancias de flúor o -CF3; y en donde dicho piridinilo se sustituye independientemente por 0 a 1 instancias de fluoro o cloro. En realizaciones adicionales, R5 se selecciona a partir de -CN, un metilo, un ciclopropilo, un ciclopentilo, un ciclohexilo, un fenilo, piridinilo, un 3-cloro-4-piridinilo o un 3-cloro-2-piridinilo; en donde dicho fenilo se sustituye independientemente por 0 a 2 instancias de flúor o por 0 a 1 instancias de -CF3 En algunas realizaciones, cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente a partir de -H o un metilo o, de manera alternativa, R16 y R17, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo. En algunas realizaciones, R16 y R1 7 son ambos -H.
En algunas realizaciones, L se selecciona a partir de un metileno, -C(O) - o -S-. En algunas realizaciones, L se selecciona a partir de un metileno o -S-.
En algunas realizaciones, o es 0. En algunas realizaciones, o es 1 o 2 y JB es un halógeno.
En algunas realizaciones, L' se selecciona a partir de -SO2- o -CH2SO2-. En algunas realizaciones, L' es -S02-.
En algunas realizaciones, R13 se selecciona a partir de -H o un alquilo Ci_6. En algunas realizaciones, R13 es -H.
De manera alternativa, la invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula Estructural I, con la condición de que el compuesto que tiene la Fórmula I no sea un compuesto seleccionado de Ácido 5-[[6-metoxi-3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]metil]-a,a-dimetil-2H-tetrazol-2-acético [No. de registro CAS 1097838-63-5], un derivado de ácido 5-[[6-metoxi-3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]metil]-a, -dimetil-2H-tetrazol-2-acético en donde un átomo H se sustituye por un grupo metilo o etilo o un grupo metilo se sustituye por un átomo H, ácido 5-[[5-(benzoilamino)-2-tiazolil]tio]-2H-tetrazol-2-acético [No. de registro CAS 1099441-56-1], un derivado de ácido 5-[[5-(benzoilamino)-2-tiazolil]tio]-2H-tetrazol-2-acético en donde el átomo H se sustituye por un grupo metilo o etilo o un grupo metilo se sustituye por un átomo H, ácido 2-butil-l-[[4-[(2-carboxibenzoil)amino]fenil]metil]-5-cloro-lH-imidazol-4-acético [No. de registro CAS 1 14798-40-2], un derivado de ácido 2-butil-l -[[4-[(2-carboxibenzoil)amino]fenil]metil]-5-cloro-lH-imidazol-4-acético en donde el átomo H se sustituye por un grupo metilo o etilo o un grupo metilo se sustituye por un átomo H, ácido 2-butil-l -[[4-[(2-carboxibenzoil)amino]fenil]metil]-5-cloro-lH-imidazol-4-acético [No. de registro CAS 1 14773-45-4], y un derivado de ácido 2-butil-l -[[4-[(2-carboxibenzoil)amino]fenil]metil]-5-cloro-lH-imidazol-4-acético en donde el átomo H se sustituye por un grupo metilo o etilo o un grupo metilo se sustituye por un átomo H, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un segundo aspecto, la invención se dirige a un compuesto descrito anteriormente con la condición adicional de que cuando el anillo D es un tetrazol y el anillo B es un tiazol, L no es -S-.
En un tercer aspecto, la invención se dirige a un compuesto descrito anteriormente, con la condición adicional de que cuando el anillo D es un imidazol de modo tal que x1 es C, y x es C-R2; el anillo B es un fenilo; y L es un metileno; entonces R2 no es -H, un halógeno, un radical alifático C] _6 o un anillo ciclopropilo.
En un cuarto aspecto, la invención se dirige a un compuesto descrito anteriormente, con la condición adicional de que cuando D es un tetrazol y L es un metileno, dos grupos JB no están unidos a dos átomos vecinos del anillo B para formar un anillo heterociclo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros fusionado al anillo D.
En un quinto aspecto, la invención se dirige a un compuesto que tiene cualquiera de las fórmulas estructurales: en donde cada una de las variables se pueden seleccionar a partir de aquellas que se describen en las realizaciones anteriores.
En otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto que tiene cualquiera de las fórmulas estructurales: en donde cada una de las variables se pueden seleccionar a partir de aquellas que se describen en las realizaciones anteriores.
En otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto que tiene cualquiera de las fórmulas estructurales: en donde cada una de las variables se pueden seleccionar a partir de aquellas que se describen en las realizaciones anteriores.
En otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto que tiene cualquiera de las fórmulas estructurales: en donde cada una de las variables se pueden seleccionar a partir de aquellas que se describen en las realizaciones anteriores.
En otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto que tiene cualquiera de las fórmulas estructurales: en donde cada una de las variables se pueden seleccionar a partir de aquellas que se describen en las realizaciones anteriores.
En otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto que tiene cualquiera de las fórmulas estructurales: en donde cada una de las variables se pueden seleccionar a partir de aquellas que se describen en las realizaciones anteriores.
En otro aspecto, la invención es un compuesto que se selecciona a partir de los que figuran en la Tabla I: TABLA I ?? ?? ?? 40 41 42 43 44 ?? Sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a las sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto que tiene la Fórmula I. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos que tienen la Fórmula I serán las sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos que tienen la Fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula, tal como un ión de acetato, un ión de succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier porción orgánica o inorgánica que estabiliza la carga del compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en los que los átomos con cargas múltiples son parte de la sal farmacéuticamente aceptable, pueden tener múltiples contraiones. Por lo tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente incluyen aquellos derivados de los ácidos y las bases orgánico/as e inorgánico/as adecuado/as. En algunas realizaciones, las sales se pueden preparar in situ durante la última aislación y purificación de los compuestos. En otras realizaciones, las sales se pueden preparar a partir de la forma libre del compuesto en una etapa sintética separada.
Cuando el compuesto que tiene la Fórmula 1 es ácido o contiene un bioisóstero lo suficientemente ácido, las "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se refieren a las sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo las bases inorgánicas y las bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen las de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro, ferrosa, litio, magnesio, mangánica, manganosa, potasio, sodio, zinc y similares. Las formas de realización particulares incluyen las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio de iones básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto que tiene la Fórmula I es básico o contiene un bioisóstero lo suficientemente básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Son formas de realización particulares los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. Otras sales ejemplares incluyen, a modo no taxativo, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, l , l '-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales típicas farmacéuticamente aceptables se describen más detalladamente en Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66: 1 -19, que se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad.
Además de los compuestos descritos en la presente y de sus sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos farmacéuticamente aceptables (por ej., hidratos) y co-cristales de estos compuestos y sales también se pueden emplear en las composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente.
Como se usa en la presente, el término "solvato farmacéuticamente aceptable" es un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables con uno de los compuestos que se describen en la presente. Como se usa en la presente, el término "hidrato" implica un compuesto descrito en la presente o su sal que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. El término solvato incluye hidratos (por ej., hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares).
Los "co-cristales farmacéuticamente aceptables" se producen cuando un compuesto farmacéuticamente activo se cristaliza con otro material (por ej., un ácido carboxílico, una 4,4'-bipiridina o un excipiente) que también es sólido a temperatura ambiente. En la siguiente sección se describen algunos excipientes farmacéuticamente aceptables. Otras sustancias farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formar co-cristales se ejemplifican en la lista GRAS (generalmente considerado seguro) de la FDA (Administración de Alimentos y Fármacos) de EUA.
Además de los compuestos que se describen en la presente, los profármacos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos también se pueden emplear en las composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente.
Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier éster, sal de un éster u otro derivado o su sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en la presente que, una vez administrado a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto descrito en la presente. Los profármacos particularmente favoritos son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos cuando dichos compuestos se administran a un paciente (por ej., permitiendo que un compuesto administrado oralmente se absorba más rápidamente en la sangre) o que potencia la liberación del compuesto original a un compartimiento biológico (por ej., el cerebro o sistema linfático) con relación a la especie original. El término "profármaco" comprende un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar o hacer reaccionar de otra manera en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto descrito en la presente. Los ejemplos de profármacos incluyen, a modo no taxativo, análogos o derivados de compuestos de la invención que comprenden porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonates biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de compuestos que comprenden porciones - NO, -N02, -ONO, o -ON02. Los profármacos en general se pueden preparar utilizando métodos bien conocidos, tales como los descritos en BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCO VERY (1995) 172-178, 949- 982 (Manfred E. Wolff ed., 5th Ed).
Composiciones farmacéuticas y métodos de administración Composiciones de la invención En otro aspecto, la invención es una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto descrito anteriormente.
Los compuestos que se divulgan en la presente y sus sales, solvatos, co- cristales y profármacos farmacéuticamente aceptables se pueden formular como composiciones farmacéuticas o "formulaciones".
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto que tiene la Fórmula I, o su sal, solvato, co-cristal o profármaco farmacéuticamente aceptable y un portador, diluyente o excipiente. Los portadores, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen los materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o que se hinchan en agua, materiales hidrofílicos o hidrofóbicos, gelatina, aceites, solventes, agua y similares. El portador, diluyente o excipiente particular utilizado dependerá de los medios y propósitos para los que se formula el compuesto que tiene la Fórmula I. Los solventes en general se seleccionan basándose en los solventes que las personas expertas en la técnica reconocen como seguros (GRAS- generalmente considerado seguro) para ser administrados a un mamífero. En general, los solventes seguros son los solventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ej., PEG400, PEG300), etc. y sus mezclas Las formulaciones también pueden incluir otros tipos de excipientes tales como una o más soluciones amortiguadoras, agentes estabilizantes, antiadherentes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsificantes, aglutinantes, agentes de suspensión, desintegrantes, rellenos, sorbentes, recubrimientos (por ej., entéricos o de liberación lenta), conservantes, antioxidantes, agentes opacantes, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, endulzantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto que tiene la Fórmula I o su composición farmacéutica) o para colaborar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar utilizando procedimientos de disolución y mezclado convencionales. Por ejemplo, el fármaco suelto (es decir, el compuesto que tiene la Fórmula I, su sal, solvato, co-cristal o profármaco farmacéuticamente aceptable, o una forma estabilizada del compuesto, tal como un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de complejación conocido) se disuelve en un solvente adecuado en presencia de uno o más excipientes descritos anteriormente. Un compuesto con el grado deseado de pureza se mezcla opcionalmente con los diluyentes, portadores, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en la forma de una formulación liofilizada, polvo molido o solución acuosa. La formulación se puede llevar a cabo mezclando a temperatura ambiente al pH apropiado y al grado de pureza deseado, con portadores fisiológicamente aceptables. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y de la concentración del compuesto, pero puede encontrarse en el intervalo de entre aproximadamente 3 a aproximadamente 8. Cuando el agente que se describe en la presente es una dispersión amorfa sólida formada mediante un proceso de solvente, los aditivos se pueden añadir directamente a la solución de secado en aerosol cuando se forma la mezcla, de modo que el aditivo se disuelva o suspenda en la solución como una suspensión que luego se puede secar por aerosol. De manera alternativa, los aditivos se pueden añadir luego del proceso de secado por aerosol para facilitar la formación del producto formulado final.
El compuesto que tiene la Fórmula I o su sal, solvato, co-cristal o profármaco farmacéuticamente aceptable en general se formula en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para permitir que el paciente cumpla con el régimen prescrito. Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos que tienen la Fórmula I, o su sal, solvato, co-cristal o profármaco farmacéuticamente aceptable, se pueden preparar por varias rutas y tipos de administración. Pueden existir varias formas de dosificación del mismo compuesto, dado que las distintas afecciones médicas pueden requerir distintas rutas de administración.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una forma de dosificación unitaria dependerá del sujeto tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación en el tiempo destinadas a la administración oral a humanos puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de un material portador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso: peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente calculables para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa destinada a la infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a aproximadamente 500 µg de ingrediente activo por milímetro de solución de modo que ocurra la infusión de un volumen adecuado a una tasa de aproximadamente 30 mL/hr. Como propuesta general, la cantidad farmacéuticamente eficaz inicial del inhibidor administrado estará en el intervalo de aproximadamente 0.01 -100 mg/kg por dosis, a saber aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg de peso corporal del paciente por día, en donde el intervalo inicial típico de compuesto utilizado es 0.3 a 15 mg/kg/día.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en la presente, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, buscada por un investigador, veterinario o médico. La "cantidad terapéutica o farmacéutica eficaz" del compuesto para ser administrada estará regida por dichas consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para mitigar, curar o tratar la enfermedad o trastorno o uno o más de sus síntomas.
Las composiciones farmacéuticas que tienen la Fórmula I se formulará, dosificará y administrará de una manera, es decir, cantidades, concentraciones, horarios, curso, portadores y rutas de administración, de acuerdo con la práctica médica apropiada. Los factores que deberán considerarse en este contexto incluyen el trastorno particular que se esté tratando, el mamífero particular que se esté tratando, la afección médica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de liberación del agente, el método de administración, el horario de administración, y otros factores conocidos por los médicos, tales como la edad, peso y respuesta del paciente individual.
El término "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para la prevención o reducción sustancial de los riesgos de contraer una enfermedad o trastorno o para reducir la gravedad de la enfermedad o trastorno o de uno o más de sus síntomas antes de que se contraiga o antes de que se desarrollen sus síntomas. En líneas generales, las medidas profilácticas se dividen entre profilaxis primaria (para prevenir el desarrollo de una enfermedad) y profilaxis secundaria (en donde la enfermedad ya se ha desarrollado y se protege al paciente contra el agravamiento de este proceso).
Los diluyentes, portadores, excipientes y estabilizantes aceptables son aquellos no tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen soluciones amortiguadoras tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencil amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol de butilo o bencilo; parabenos de alquilo, tales como parabeno de metilo o propilo; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol y m-cresol); proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, mañosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contra- iones formadores de sales tales como sodio; complejos metálicos (por ej., complejos de proteína Zn); y/o tensioactivos no-iónicos tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG). Los ingredientes farmacéuticos activos también pueden estar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ej., microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli-(metilmetacilato), respectivamente; en sistemas coloidales de liberación de fármaco (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nano-partículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas técnicas se divulgan en Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005 (en lo sucesivo, "Remington's").
Los "sistemas de liberación controlada de fármacos" suministran el fármaco al organismo de un modo controlado con precisión para adecuarse al fármaco y las afecciones que se estén tratando. El objetivo principal es alcanzar una concentración terapéutica del fármaco en el sitio de acción por el tiempo de duración deseado. El término "liberación controlada" en general se utiliza para referirse a una variedad de métodos que modifican la liberación del fármaco a partir de una forma de dosificación. Este término incluye las preparaciones etiquetadas como "liberación prolongada", "liberación retardada", "liberación modificada" o "liberación sostenida". En general, se puede proporcionar la liberación controlada de los agentes descritos en la presente mediante el uso de una gran variedad de portadores poliméricos y sistemas de liberación controlada que incluyen matrices erosionables y no erosionables, dispositivos de control osmótico, varios dispositivos de depósito, recubrimientos entéricos y dispositivos de control de multipartículas.
Las "preparaciones de liberación sostenida" son las formas de aplicación más comunes para la liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto, cuyas matrices se encuentran en forma de artículos moldeados, por ej., películas o microcápsulas.
Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) o poli(vinilalcohol)), poliláctidos (No. Pat. EUA 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato, acetato de etilen-vinilo no-degradable, copolímeros degradables de ácido glicólico-ácido láctico y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
También se pueden preparar las "preparaciones de liberación inmediata". El objetivo de estas formulaciones es que el fármaco llegue al torrente sanguíneo y al sitio de acción lo más rápido posible. Por ejemplo, para una disolución rápida, la mayoría de los comprimidos están diseñados para experimentar una desintegración rápida hasta convertirse en gránulos y una posterior desintegración en partículas finas. Esto hace que un área de superficie mayor esté expuesta al medio de disolución lo que da como resultado una tasa de disolución más rápida.
Los agentes descritos en la presente se pueden incorporar a un dispositivo de liberación controlada de matriz polimérica erosionable o no erosionable. Por matriz erosionable se entiende erosionable por el agua o que se hincha en agua o soluble en agua en el sentido de que se erosiona, hincha o disuelve en agua pura o que requiere la presencia de un ácido o base para ionizar la matriz polimérica lo suficientemente para causar la erosión o disolución. Cuando se pone en contacto con el medio acuoso utilizado, la matriz polimérica erosionable se empapa de agua y forma un gel o matriz hinchado con agua que atrapa el agente descrito en la presente. La matriz que se hincha en agua gradualmente se erosiona, hincha, desintegra o disuelve en el medio de uso, lo que controla la liberación de un compuesto descrito en la presente hacia el medio de uso. Un ingrediente de esta matriz que se hincha en agua es el polímero que se hincha, erosiona o que es soluble en agua, el que generalmente se describe como un osmopolímero, un hidrogel o un polímero que se hincha en agua. Tales polímeros pueden ser lineales, ramificados o reticulados. Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros. En algunas realizaciones, estos pueden ser polímeros sintéticos derivados de vinilo, acrilato, metacrilato, uretano, monómeros de éster y óxido. En otras realizaciones, estos pueden ser derivados de polímeros de origen natural tales como polisacáridos (por ej., quitina, quitosano, dextrano y pululano; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de algarrobo, goma tragacanto, carragenano, goma ghatti, goma guar, goma xantana y escleroglucano), almidones (por ej., dextrina y maltodextrina), coloides hidrofílicos (por ej., pectina), fosfatidas (por ej., lecitina), alginatos (por ej., alginato de amonio, alginato de sodio, potasio o calcio, alginato de propilenglicol), gelatina, colágeno y productos celulósicos. Los productos celulósicos son polímeros de celulosa que han sido modificados por la reacción de al menos una porción de los grupos hidroxilo en las unidades de repetición de sacáridos con un compuesto para formar un sustituyente unido a éster o a éter. Por ejemplo, la celulosa de etilo celulósica tiene un sustituyente de etilo unido a éter ligado a la unidad de repetición de sacáridos, mientras que el acetato de celulosa celulósico tiene un sustituyente de acetato unido a éster. En algunas realizaciones, los productos celulósicos para la matriz erosionable comprenden productos celulósicos solubles en agua y erosionables en agua que incluyen, por ejemplo, celulosa de etilo (EC), celulosa de metiletilo (MEC), celulosa de carboximetilo (CMC), CMEC, celulosa de hidroxietilo (HEC), celulosa de hidroxipropilo (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), butirato de acetato de celulosa (CAB), CAP, CAT, celulosa de hidroxipropilmetilo (HPMC), HPMCP, HPMCAS, trimetilato de acetato de celulosa de hidroxipropilmetilo (HPMCAT) y etilcelulosa de etilhidroxi (EHEC). En algunas realizaciones, los productos celulósicos comprenden varios grados de baja viscosidad (MW menor o igual a 50,000 daltons, por ejemplo, la serie Dow Methocel E5, E15LV, E50LV y K100LY) y alta viscosidad (MW mayor a 50,000 daltons, por ejemplo, E4MCR, E10MCR, K4M, K15M y K100M y la serie Methocel™ ) HPMC. Otros tipos de HPMC disponibles en el comercio incluyen la serie Shin Etsu Metolose 90SH.
Otros materiales útiles como material de matriz erosionable incluyen, a modo no taxativo, pululano, polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo, acetato de polivinilo, ésteres de ácidos grasos de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copo limeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGITO, Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey) y otros derivados de ácido acrílico tales como homopolímeros y copolímeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato, etilmetacrilato, etilacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato y cloruro de (trimetilaminoetil) metacrilato.
De manera alternativa, los agentes de la presente invención se pueden administrar mediante o se pueden incorporar a un dispositivo de matriz no erosionable. En dichos dispositivos, un agente descrito en la presente se distribuye en una matriz inerte. El agente se libera por difusión a través de la matriz inerte. Los ejemplos de materiales adecuados para la matriz inerte incluyen plásticos ¡nsolubles (por ej., copolímeros de metil acrilato-metil metacrilato, cloruro de polivinilo, polietileno), polímeros hidrofílicos (por ej., celulosa de etilo, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona reticulada (también conocida como, crospovidona)) y compuestos grasos (por ej., cera de carnauba, cera microcristalina y triglicéridos). Tales dispositivos se describen en detalle en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition (2000).
Tal como se mencionó anteriormente, los agentes descritos en la presente también se pueden incorporar a un dispositivo de control osmótico. Dichos dispositivos en general incluyen un núcleo que contiene uno o más agentes como los que se describen en la presente y un recubrimiento permeable en agua, que no se disuelve y que no se erosiona, que rodea el núcleo, el cual controla la entrada de agua al núcleo desde un medio acuoso de uso, a los efectos de causar la liberación del fármaco por extrusión de parte o de la totalidad del núcleo hacia el medio de uso. En algunas realizaciones, el recubrimiento es polimérico, permeable en agua y tiene al menos un puerto de liberación. El núcleo del dispositivo osmótico incluye opcionalmente un agente osmótico que actúa para empaparse de agua del medio circundante a través de una membrana semipermeable. El agente osmótico contenido en el núcleo de este dispositivo puede ser un polímero que se hincha en agua o puede ser un osmógeno, también conocido como un osmagente. La presión se genera dentro del dispositivo que empuja al/a los agente/s fuera del dispositivo a través de un orificio (con un tamaño diseñado para minimizar la difusión de soluto mientras que se evita el aumento de la carga de presión hidrostática). Los ejemplos no limitativos de los dispositivos de control osmótico se divulgan en la Solicitud de Patente de EUA N° Serie 09/495,061.
La cantidad de polímeros hidrofílicos que se hinchan en agua presentes en el núcleo puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 80%p (incluyendo, por ejemplo, 10 a 50%p). Los ejemplos no limitativos de los materiales de núcleo incluyen polímeros de vinilo hidrofilico y acrílico, polisacáridos tales como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli (2-hidroxietil metacrilato), ácido poli (acrílico), ácido poli (metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP) y PVP reticulada, alcohol de polivinilo (PVA), copolímeros de PVA/PVP y copolímeros de PVA/PVP con monómeros hidrofóbicos tales como metacrilato de metilo, acetato de vinilo y similares, poliuretanos hidrofílicos que contienen bloques grandes de PEO, croscarmelosa de sodio, carragenano, celulosa de hidroxietilo (HEC), celulosa de hidroxipropilo (HPC), celulosa de hidroxipropilmetilo (HPMC), celulosa de carboximetilo (CMC) y celulosa de carboxietilo (CEC), alginato de sodio, policarbófilo, gelatina, goma xantano y glicolato de almidón de sodio. Otros materiales incluyen hidrogeles que comprenden redes interpenetrantes de polímeros que se pueden formar mediante la adición o polimerización por condensación, cuyos componentes pueden comprender monómeros hidrofílicos e hidrofóbicos tales como los que se mencionaron recientemente. Los polímeros hidrofílicos que se hinchan en agua incluyen, a modo no taxativo, PEO, PEG, PVP, croscarmelosa de sodio, HPMC, glicolato de almidón de sodio, ácido poliacrílico y versiones reticuladas o sus mezclas.
El núcleo también puede incluir un osmógeno (u osmagente). La cantidad de osmógeno presente en el núcleo puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 70%p (incluyendo, por ejemplo, 10 a 50%p). Las clases típicas de osmógenos adecuados son ácidos orgánicos solubles en agua, sales y azúcares que son capaces de empaparse de agua para de ese modo efectuar un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos típicos adecuados incluyen, a modo no taxativo, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfíto de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, manitol, xilitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico y sus mezclas. En algunas realizaciones, el osmógeno es glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, xilitol, cloruro de sodio, incluyendo sus combinaciones.
La tasa de liberación de fármaco es controlada por factores tales como la permeabilidad y espesor del recubrimiento, la presión osmótica de la capa que contiene fármaco, el grado de hidrofilicidad de la capa de hidrogel y el área de superficie del dispositivo. Los expertos en la técnica reconocerán que aumentar el espesor del recubrimiento reducirá la tasa de liberación, mientras que cualquiera de los siguientes aumentarán la tasa de liberación: aumentar la permeabilidad del recubrimiento; aumentar la hidrofilicidad de la capa de hidrogel; aumentar la presión osmótica de la capa que contiene fármaco o aumentar el área de superficie del dispositivo.
En algunas realizaciones, es recomendable el acoplamiento de las partículas de los agentes que se describen en la presente en el fluido de extrusión durante el funcionamiento de dicho dispositivo osmótico. Para que las partículas estén bien acopladas, el fármaco se dispersa en el fluido antes de que las partículas tengan oportunidad de asentarse en el núcleo del comprimido. Una forma de lograr esto es agregando un desintegrante que sirva para disolver el núcleo en sus componentes de partícula. Los ejemplos no limitativos de desintegrantes estándar incluyen materiales tales como glicolato de almidón de sodio (por ej., Explotab™ CLV), celulosa microcristalina (por ej., Avicel™), celulosa microcristalina silicificada (por ej., ProSoIv™) y croscarmelosa sodio (por ej., Ac-Di-Sol™), y otros desintegrantes conocidos por los expertos en la técnica. Dependiendo de la formulación particular, algunos desintegrantes funcionan mejor que otros. Varios desintegrantes tienden a formar geles al tiempo que se hinchan con el agua, lo que obstaculiza la liberación del fármaco del dispositivo. Los desintegrantes que no forman geles y no se hinchan proporcionan una dispersión más rápida de las partículas de fármaco dentro del núcleo a medida que el agua entra en el núcleo. En algunas realizaciones, los desintegrantes que no forman geles y no se hinchan son resinas, por ejemplo, resinas de intercambio iónico. En una realización, la resina es Amberlite™ IRP 88 (disponible en Rohm and Haas, Filadelfia, PA). Cuando se utiliza, el desintegrante se presenta en cantidades que varían de aproximadamente 1 a 25% del agente de núcleo.
Otro ejemplo de un dispositivo osmótico es una cápsula osmótica. La cáscara de la cápsula o una porción de la cáscara de la cápsula puede ser semipermeable. La cápsula puede contener tanto un polvo como un líquido que comprenda un agente descrito en la presente, excipientes que se empapen de agua para proporcionar potencial osmótico y/o un polímero que se hincha en agua u opcionalmente, excipientes de solubilización. El núcleo de la cápsula también se puede formular de modo que tenga un agente de dos capas o de varias capas, análogo a las geometrías de dos capas, tres capas o concéntricas descritas anteriormente.
Otra clase de dispositivo osmótico útil en la presente invención comprende comprimidos recubiertos que se hinchan, por ejemplo, como se describe en EP378404. Los comprimidos recubiertos que se hinchan comprenden un núcleo de comprimido que comprende un agente descrito en la presente y un material para hinchar, preferentemente un polímero hidrofílico, recubierto con una membrana que contiene orificios o poros a través de los cuales el polímero hidrofílico puede extrudir y transportar el agente en el medio acuoso de uso. De manera alternativa, la membrana puede contener porógenos solubles en agua poliméricos o de bajo peso molecular. Los porógenos se disuelven en el medio acuoso de uso, proporcionando poros a través de los cuales el polímero hidrofílico y el agente se pueden extrudir. Los ejemplos de porógenos son polímeros solubles en agua tales como HPMC, PEG y compuestos de bajo peso molecular tales como glicerol, sacarosa, glucosa y cloruro de sodio. Además, los poros se pueden formar en el recubrimiento perforando poros en el recubrimiento utilizando un láser u otro medio mecánico. En esta clase de dispositivos osmóticos, el material de membrana puede comprender cualquier polímero formador de película, incluyendo los polímeros que son permeables en agua o impermeables, siempre que la membrana depositada en el núcleo del comprimido sea porosa o contenga porógenos solubles en agua o posea un orificio macroscópico para el ingreso de agua y la liberación del fármaco. Las realizaciones de esta clase de dispositivos de liberación sostenida también pueden ser de múltiples capas, como se describe en, por ejemplo, EP378404.
Cuando un agente descrito en la presente es un líquido o un aceite, tal como una formulación portadora de lípidos, por ejemplo, como se describe en WO05/01 1634, el dispositivo osmótico de liberación controlada puede comprender una cápsula de gel/gelatina blanda formada por una pared compuesta y que comprende la formulación líquida en donde la pared comprende una capa de barrera formada sobre la superficie externa de la cápsula, una capa expandible formada sobre la capa de barrera y una capa semipermeable formada sobre la capa expandible. Un puerto de liberación conecta la formulación líquida con el medio acuoso de uso. Dichos dispositivos se describen en, por ejemplo, US6419952, US6342249, US5324280, US4672850, US4627850, US4203440 y US3995631.
Como ya se expresó anteriormente, los agentes descritos en la presente se pueden proporcionar en forma de micropartículas, generalmente, en un rango de tamaño de entre aproximadamente 10 µ?t? y aproximadamente 2mm (incluyendo, por ejemplo, entre aproximadamente ? ??µ?? y lmm de diámetro). Tales multipartículas se pueden envasar, por ejemplo, en una cápsula como una cápsula de gelatina o una cápsula formada desde un polímero soluble en agua como HPMCAS, HPMC o almidón, dosificadas como una suspensión o solución en un líquido. También se pueden formar en una cápsula, tableta o pastilla, mediante compresión u otro proceso conocido en la técnica. Dichas multipartículas también pueden realizarse mediante procesos conocidos, tales como procesos de granulación seca o húmeda, extrusión/esferonización, compactación con rodillo, derretimiento-congelación o mediante recubrimiento de núcleos de simientes por atomizadores. Por ejemplo, en procesos de granulación seca o húmeda, el agente descrito en la presente y los excipientes opcionales se pueden granular para formar multipartículas del tamaño deseado.
Los agentes se pueden incorporar en microemulsiones que, generalmente, son termodinámicamente estables, dispersiones isotrópicamente claras de dos líquidos inmiscibles, como el agua y el aceite, estabilizadas mediante una película interfacial de moléculas tensioactivas (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker, 1992), tomo 9). Para la preparación de microemulsiones, se necesita de tensioactivos (emulsionantes), co-tensioactivos (co-emulsionantes), una fase oleosa y una fase acuosa. Los tensioactivos adecuados incluyen cualquier tensioactivo útil para la preparación de emulsiones, por ejemplo, emulsionantes que se utilizan típicamente en la preparación de cremas. Los co-tensioactivos (o "co-emulsionantes") se seleccionan generalmente del grupo de derivados de poliglicerol, derivados de glicerol y alcoholes grasos. Las combinaciones de emulsionantes/co-emulsionantes preferidos generalmente, aunque no necesariamente, se seleccionan del grupo que consiste en: monostearato de glicerilo y estearato de polioxietileno, polietilenglicol, palmitostearato de etilenglicol, triglicéridos cápricos y caprílicos y macrogol glicéridos oleosos. La fase acuosa incluye no solamente agua, sino también, típicamente, soluciones reguladoras, glucosa, propilenglicol, polietilenglicol, preferiblemente, polietilenglicoles de bajo peso molecular (por ejemplo, PEG 300 y PEG 400) y/o glicerol y similares, mientras que la fase oleosa generalmente comprenderá, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos, aceites de vegetales modificados, aceites de silicona, mezclas de mono, di y triglicéridos, mono y diésteres de PEG (por ejemplo, macrogol glicéridos oleosos), etc.
Los compuestos descritos en la presente se pueden incorporar en formulaciones de nanopartículas, nanocápsulas y nanoesferas farmacéuticamente aceptables (Delie and Blanco-Prieto 2005 Molecule 10:65-80). Las nanocápsulas generalmente pueden atrapar compuestos en una forma estable y reproducible (Henry-Michelland et al., 1987; Quintanar-Guerrero et al., 1998; Douglas et al., 1987). Para evitar efectos secundarios debido a una sobrecarga polimérica intracelular, las partículas ultrafinas (tamaño de aproximadamente 0.1 µ?t?) se pueden diseñar utilizando polímeros que se puedan degradar in vivo (por ejemplo, nanopartículas biodegradables de poli-cianoacrilato de alquilo). Tales partículas se describieron en la técnica anterior (Couvreur et al, 1980; 1988; zur Mutilen et al., 1998; Zambaux et al. 1998; Pinto-Alphandry et al., 1995 y U.S. Pat. No. 5, 145,684).
Los dispositivos para implantación recubiertos con un compuesto de la presente invención son otra realización de la misma. Los compuestos también se pueden recubrir en dispositivos médicos implantables como perlas o también se pueden co-formular con un polímero u otra molécula, para proporcionar un "depósito de fármaco", lo que permite que el fármaco se libere durante un período de tiempo más prolongado que con la administración de una solución acuosa del fármaco. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivo implantables recubiertos se describen en U.S. Pat. Nos. 6,099,562; ejemplo, utilizando enemas o supositorios), nasalmente, bucalmente, vaginalmente (por ejemplo, utilizando irrigaciones vaginales, dispositivos intrauterinos, supositorios vaginales, anillos o comprimidos vaginales, etc.), por medio de un depósito implantado o similar o parenteralmente, dependiendo de la gravedad y el tipo de enfermedad que se trate. El término "parenteral", como se usa en la presente, incluye, a modo no taxativo, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracranial. Preferentemente, las composiciones se administran de forma oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente invención pueden administrarse de forma oral en cualquier forma de dosificación oral aceptable, incluyendo, a modo no taxativo, cápsulas, comprimidos y suspensiones o soluciones acuosas. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, a modo no taxativo, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes que se utilizan comunmente en la técnica como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable como el citrato de sodio o difosfato de calcio y/o a) materiales de carga o extensores como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, ácido silícico; b) aglutinantes como, por ejemplo, 5,886,026 y 5,304, 121. Los recubrimientos típicamente son materiales polimércos biocompatibles como un polímero de hidrogel, poli-metil-disiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de vinil etileno y mezclas de los mismos. Opcionalmente, los recubrimientos se pueden cubrir adicionalmente mediante una cobertura adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos, para proporcionar características de liberación controlada a la composición.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las vías de administración que se detallan en la presente. Las formulaciones pueden presentarse de forma conveniente en forma de dosificaciones unitarias y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las técnicas y las formulaciones generalmente se encuentran en Remington. Tales métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo, lo que constituye uno o más ingredientes accesorios. Generalmente, las formulaciones se preparan mediante la asociación uniforme e íntima del ingrediente activo con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos o ambos y luego, de ser necesario, darle forma al producto.
Los términos "administrar" o "administración" con relación a un compuesto, una composición o una formulación de la invención significan la introducción del compuesto al sistema del animal que necesite tratamiento. Cuando un compuesto de la invención se proporciona en combinación con otro u otros agentes activos, se entiende que "administración" y sus variantes incluyen la introducción concurrente y/o secuencial del compuesto y el o los otros agentes activos.
Las composiciones descritas en la presente se pueden administrar en forma sistemática o local, por ejemplo: oralmente (por ejemplo, usando cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos sublinguales y similares), por inhalación (por ejemplo, con un aerosol, gas, inhalador, nebulizador o similar), en el oído (por ejemplo, utilizando gotas para el oído), tópicamente (por ejemplo, utilizando cremas, geles, linimentos, lociones, ungüentos, pastas, parches transdérmicos, etc.), oftálmicamente (por ejemplo, con gotas para los ojos, geles oftálmicos, ungüentos oftálmicos), rectalmente (por carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sucrosa y acacia; c) humectantes como glicerol, d) agentes desintegrantes como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retrasadores de solución como parafína; f) aceleradores de absorción como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes como, por ejemplo, acohol cetílico y monostearato de glicerol, h) absorbentes como caolín y arcilla de bentonita y i) lubricantes como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos, incluyendo la microncapsulación, para enmascarar un sabor desagradable o para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y, de tal forma, proporcionar una ación sostenida durante un período más prolongado. A modo de ejemplo, se puede utilizar un material de retardo como monostearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. Se puede utilizar un material de enmascaramiento del sabor soluble en agua como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.
Las formulaciones de un compuesto de la fórmula I adecuadas para la administración oral se pueden preparar como unidades separadas como comprimidos, pildoras, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, por ejemplo, cápsulas de gelatina, jarabes o elixires. Las formulaciones de un compuesto pensado para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.
Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en forma de flujo libre como un polvo o gránulo, opcionalmente mezclado con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden realizar mediante el moldeado del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras, donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blandas, donde el ingrediente activo se mezcla con un vehículo soluble en agua como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se expresó anteriormente.
Cuando las suspensiones acuosas son requeridas para uso oral, el ingrediente activo se combina con los agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, pueden agregarse algunos agentes edulcorantes y/o saborizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol y sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, agentes colorantes y saborizantes y un antioxidante.
Las formas inyectables estériles de las composiciones descritas en la presente (por ejemplo, para administración parenteral) pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en el arte usando agentes dispersantes o hidratantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable parenteralmente, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio . Además, los aceites estériles, fijos, se utilizan convencionalmente como solventes o medios de suspensión. Para este fin, se puede utilizar cualqueir aceite fijo insípido, incluidos mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de cacahuete, en particular en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden también contener un diluente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, incluidas emulsiones y suspensiones.
Otros tensioactivos comúnmente utilizados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólida, líquida u otras formas farmacéuticamente aceptables, también se pueden utlizar para fines de formulaciones inyectables.
Las suspensiones oleosas pueden formularse mediante la suspensión del compuesto de la fórmula I en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de arachís, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes como los establecidos anteriormente y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservadar por medio de la adición de un antioxidante como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol.
Las suspensiones acuosas de los compuestos de la fórmula I contienen materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión como carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, así como agentes dispersantes o humectantes como una fosfatida de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato del sorbitán de polioxietileno). Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes como sucrosa o sacarina.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
A los efectos de prolongar el efecto de un compuesto descrito en la presente, a menudo resulta deseable disminuir la absorción del compuesto de la inyección intramuscular o subcutánea. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retardada de un compuesto administrado de forma parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se realizan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación del compuesto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la proporción de compuesto liberado. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones compatibles con tejidos corporales.
Las soluciones o microemulsiones inyectables se pueden introducir en el torrente sanguíneo del paciente mediante inyección en bolo local. De manera alternativa, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión de forma tal que se mantenga una concentración de circulación constante del presente compuesto. A los efectos de mantener dicha concentración constante, se puede utilizar un dispositivo para administración intravenosa continua. Un ejemplo de tal dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUSMR, modelo 5400.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son, preferiblemente, supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos descritos en la presente con excipientes o vehículos adecuados no irritantes como manteca de cacao, cera de abejas, polietilenglicol o una cera de supositorio que sean sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derriten en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Otras formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizadores.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente también se pueden administrar tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades oftálmicas, auditivas, cutáneas o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de las áreas u órganos.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto descrito en la presente incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, atomizadores, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en codiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o solución reguladora necesaria, según corresponda. Las formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y gotas oftálmicas también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. De manera adicional, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar administración controlada de un compuesto en el cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden realizar disolviendo o dispersando el compuesto en el medio adecuado. Los potenciadores de absorción también se pueden utilizar para incrementar el flujo del compuesto en la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o un gel. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase lo anterior) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches tópicamente transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, a modo no taxativo, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, a modo no taxativo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol- bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica estériles con pH ajustado o, preferentemente, como soluciones en soluciones salinas isotónicas estériles con pH ajustado, con o sin un conservante como cloruro de benzalconio. De manera alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento como vaselina. Para el tratamiento de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se pueden aplicar como un ungüento o crema tópicos que contienen el o los ingredientes activos en una cantidad, por ejemplo, de 0.075 a 20% p/p. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos se pueden utilizar con una base de ungüento miscible en agua o parafínico, basado en aceite.
De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base cremosa de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base cremosa puede incluir un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo como propilenglicol, butano 1 ,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir, en caso de así desearlo, un compuesto que mejore la absorción o la penetración del ingrediente activo en la piel u otras áres afectadas. Ejemplos de tales mejoradores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones preparadas utilizando compuestos que tienen la fórmula I se pueden constituir a partir de ingredientes conocidos, de una manera conocida. Mientras que la fase puede comprender meramente un emulsionante (conocido de otra forma como un emulgente), preferiblemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Se puede incluir un emulsionante hidrofilico junto con un emulsionante hipofílico que actúe como un estabilizador. En algunas realizaciones, el emulsionante incluye un aceite y una grasa. Juntos, el o los emulsionantes con o sin el o los estabilizadores, conforman la denominada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa conforman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Los estabilizadores de emulsiones y emulgentes adecuados para uso en la formulación de los compuestos que tienen la fórmula I incluyen Tween -60, Span -80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar mediante atomización nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, utilizando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros solubilizantes o agentes de dispersión convencionales. Las formulaciones adecuadas para administración nasal o intrapulmonar tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el rango de 0.1 a 500 mieras (incluyendo partículas en un rango de entre 0.1 y 500 mieras en incrementos de mieras de 0.5, 1, 30 y 35 mieras, etc.) que se administran por inhalación rápida por el pasaje nasal o por inhalación bucal para alcanzar los sacos alveolares.
La composición (o formulación) farmacéutica para su uso se puede envasar de diversas formas, dependiendo del método utilizado para la administración del fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un recipiente que tiene depositada la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales como botellas (de plástico y vidrio), sobres, ampollas, bolsas plásticas, cilindros metálicos y similares. El recipiente también puede incluir un ensamblaje inviolable para prevenir el acceso indiscreto al contenido del envase. Adicionalmente, el envase contiene una etiqueta que describa el contenido del mismo. La etiqueta también puede incluir advertencias pertinentes.
Las formulaciones se pueden envasar en envases de dosis unitarias o múltiples, por ejemplo, ampollas y frascos sellados y puede almacenarse en condiciones de secado por congelación (liofilización) que requieren solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyecciones extemporáneas se preparan a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo de los descritos anteriormente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen dosificaciones diarias o sub-dosificaciones diarias unitarias, como se expresó anteriormente en la presente o una fracción adecuada de los mismos del ingrediente activo.
En otro aspecto, un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un co-cristal, solvato o profármaco del mismo se puede formular en una composición veterinaria que comprende un vehículo veterinario. Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el fin de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que, por lo demás, son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Las composiciones veterinarias se pueden administrar por vía parenteral, oral o por cualquier otra vía que se desee.
Métodos de uso En otro aspecto, la presente invención también proporciona un método para prevenir o aminorar la gravedad o tratar a un paciente que padece una enfermedad o un trastorno que involucra el receptor CRTH2, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
En una realización de este aspecto, la enfermedad o el trastorno que se tratan son asma, dermatitis atópica, rinitis alérgica, alergia, enfermedad de Grave, rinitis aguda, rinitis atrófica o rinitis crónica, rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca, rinitis medicamentosa, rinitis membranosa, rinitis cuprosa, rinitis fibrinosa, rinitis seudomembranosa, rinitis escrofurulosa, rinitis alérgica perenne, rinitis estacionaria, rinitis nerviosa, rinitis vasomotora, actividad antitusiva, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma debida al polvo, asma crónica, asma inveterada, asma tardía, hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquitis, bronquitis crónica, bronquitis eosinofílica, enfermedades inflamatorias crónicas del pulmón que dan como resultado fibrosis intersticial, enfermedades pulmonares intersticiales (ILD), fibrosis pulmonar idiopática, ILD asociadas con artritis reumatoide, enfermedad pulmonar por esclerodermia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), sinusitis crónica, conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, fibrosis quística, pulmón de ventilador, pulmón fibroide, enfermedad pulmonar por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial idiopática, congestión nasal, poliposis nasal, otitis media, tos crónica asociada con inflamación, anafilaxis sistémica, respuestas por hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, alergias relacionadas con los alimentos, alergias relacionadas con los alimentos con síntomas de migraña, rinitis o eccema, artritis, artritis reumática, artritis infecciosa, artritis autoinmune, artritis seronegativa, espondiloartropatía, espondilitis alquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Reiter, osteoartritis, esclerosis sistémica, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis seborreica, eosinofilias cutáneas, úlceras crónicas de la piel, lupus eritematoso cutáneo, hipersensibilidad por contacto, dermatitis alérgica por contacto, foliculitis eosinofílica, enfermedad celíaca, colecistitis, enfermedad de Crohn, enteritis, gastroenteritis eosinofílica, esofagitis eosinofílica, enteropatía asociada con artropatías seronegativas, gastritis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de intestino irritable, rechazo de aloinjerto agudo y crónico luego de trasplante de órgano sólido, enfermedad crónica de injerto versus huésped, rechazo de injerto de piel, rechazo de trasplante de médula ósea, inflamación, hiperalgesia, alodinia, dolor neuropático, lupus eritematoso; lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, diabetes de tipo I, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, púrpura trombocitopénica idiopática, adhesiones postoperativas, lesión por reperfusión/isquémica en el corazón, cerebro, hepatitis de los miembros periféricos, mastocitosis, mastitis, vaginitis, vasculitis, miositis, leucemia basofílica, leucocitosis basofílica, o síndrome Churg-Strauss. Más preferiblemente, la enfermedad o el trastorno que se trata con una composición de la invención es asma o se previene un ataque de asma. La enfermedad o el trastorno que se trata con una composición de la invención también puede ser rinitis alérgica. La enfermedad o el trastorno que se trata también puede ser Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. La enfermedad o el trastorno que se trata también puede ser dolor neuropático. La enfermedad o el trastorno que se trata también puede ser dermatitis atópica. La enfermedad o el trastorno que se trata también puede ser conjuntivitis alérgica. Las enfermedades o los trastornos que se tratan también pueden ser enfermedades relacionadas con el tracto gastrointestinal y trastornos seleccionados de enfermedad de Crohn, gastroenteritis eosinofílica, esofagitis eosinofílica, enteropatía o enfermedad de colon irritable.
En otro aspecto, los compuestos de la invención son antagonistas de CRTH2 que se pueden utilizar, por ejemplo, para prevenir y/o tratar afecciones o trastornos donde se considere que es deseable reducir o eliminar la actividad de CRTH2. Los antagonistas de CRTH2 se pueden utilizar para asistir en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediado, regulado o influenciado por, por ejemplo, células Th2, eosinófílos, basófilos, plaquetas, células de Langerhans, células dentríticas o mastocitos. También se pueden utilizar para asistir en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediado, regulado o influenciado por PGD2 y sus metabolitos, como 13, 14-dihidro-15-ceto-PGD2 y 15-desoxi-Al 2, 1 '-PGD2.
Definiciones Los términos "enfermedad", "trastorno" y "afección" pueden utilizarse en la presente de modo indistinto para referirse a una afección patológica o médica mediada por el receptor CRTH2.
Como se usan en la presente, los términos "sujeto" y "paciente" son intercambiables. Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal (por ejemplo, un ave como una gallina, una codorniz o un pavo o un mamífero).
"Mamífero" incluye un no primate (por ejemplo, vaca, cerdo, caballo, oveja, conejo, cobayo, rata, gato, perro y ratón) y un primate (por ejemplo, mono, chimpancé y humano) y, en particular, un humano. En una realización, el sujeto es un animal no humano como un animal de granja (por ejemplo, caballo, vaca, cerdo u oveja) o una mascota (por ejemplo, perro, gato, cobayo o conejo). En otra realización, el sujeto es un ser humano.
El término "muestra biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una muestra in vitro o ex vivo e incluye, a modo no taxativo, cultivos celulares o extractos de los mismos, material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo, sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, fluido linfático, humor vitreo u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
"Tratar" o "tratamiento" con relación a un trastorno o una enfermedad se refiere a la mejora o eliminación de la causa y/o los efectos del trastorno o la enfermedad. Como se utilizan en la presente, los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a la reducción o mejora del progreso, la gravedad y/o la duración de una afección mediada por el receptor CRTH2 o a la mejora de uno o más síntomas (preferiblemente, uno o más síntomas discernibles) de dicha afección, como resultado de la administración de una o más terapias (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos como un compuesto o una composición de la invención). En realizaciones específicas, los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a la mejora de al menos un parámetro físico mensurable de una afección mediada por el receptor CRTH2. En otras realizaciones, los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a la inhibición del progreso de una afección mediada por el receptor CRTH2, ya sea físicamente mediante, por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente mediante, por ejemplo, estabilización de un parámetro físico o ambas.
El término "prevenir", como se utiliza en la presente, se refiere a la administración de un medicamento con anterioridad para prevenir u obtundir un ataque. El experto en la técnica médica (a la que se dirigen las reivindicaciones del presente método) reconoce que el término "prevenir" no es un término absoluto. En la técnica médica se entiende la referencia a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de una afección y ese es el sentido que se pretende. Por ejemplo, en Physician's Desk Reference, texto estándar en la materia, el término "prevenir" aparece cientos de veces. Como se utiliza en la presente, los términos "prevenir" y "prevención" con referencia a un trastorno o una enfermedad se refieren a prevenir la causa y/o los efectos de una enfermedad o trastorno antes de que dicha enfermedad o trastorno se manifiesten. Los términos "profilaxis" o "uso profiláctico", como se utilizan en la presente, se refieren a un procedimiento médico o de salud pública cuyo objeto es prevenir, en lugar de tratar o curar una enfermedad. Como se utilizan en la presente, los términos "prevenir" o "prevención" también se refieren a la reducción del riesgo de adquirir o desarrollar una afección dada o la reducción o inhibición de la recurrencia de tales afecciones en un sujeto que no está enfermo, pero que ha estado o puede estar cerca de una persona con la enfermedad.
En una realización, los métodos de la invención son una medida preventiva o "presintomática" para un paciente, preferiblemente un humano, que tiene predisposición a desarrollar una enfermedad o un síntoma relacionado con el receptor CRTH2. A modo de ejemplo, los compuestos descritos en la presnete se pueden utilizar para prevenir la aparición o la reocurrencia de un ataque de asma o rinitis alérgica o para prevenir la aparición o la reocurrencia de dermatitis atópica.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden utilizar solos o en una terapia de combinación para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno mediado, regulado o influenciado por, por ejemplo, células Th2, eosinófílos, basófilos, plaquetas, células de Langerhans, células dentríticas o mastocitos. También se pueden utilizar para asistir en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediado, regulado o influenciado por PGD2 y sus metabolitos, como 13, 14-dihidro-15-ceto-PGD2 y 15-desoxi-Al 2,1'-PGD2.
Los antagonistas de CRTH2 pueden ser útiles en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por la activación no deseada de células Th2, eosinófílos y basófilos, por ejemplo, asma, dermatitis atópica, rinitis alérgica, alergias (por ejemplo, alergias alimenticias, alergias al polvo, alergias al polen y alergias al moho) y enfermedad de Grave. Los antagonistas y agonistas de CRTH2 se pueden utilizar para asistir en la prevención y/o el tratamiento de los siguientes tipos de enfermedades, afecciones y trastornos: (1) enfermedades y trastornos del tracto respiratorio/obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica (tales como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca), rinitis medicamentosa, rinitis membranosa (incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y seudomembranosa), rinitis escrofulosa, rinitis alérgica perenne, rinitis estacional (incluyendo rinitis nervosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora), actividad antitusiva, asma (tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y debido al polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ej., asma retardada e hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquitis (incluyendo bronquitis crónica y eosinofílica), enfermedades inflamatorias crónicas del pulmón que dan como resultado fibrosis intersticial, tal como enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) (por ej., fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociada con artritis reumatoide, enfermedad pulmonar en esclerodermia u otras afecciones autoinmunes), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), (tal como EPOC irreversible), sinusitis crónica, conjuntivitis (por ej., conjuntivitis alérgica), fibrosis cística, pulmón de ventilador y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonítis por hipersensibilidad, neumonía intersticial idiopática, congestión nasal, poliposis nasal, otitis media, y tos crónica asociada con inflamación o inducida de forma iatrogénica; (2) anafilaxis sistémica o respuestas por hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ej., a la penicilina, cefalosporinas), alergias a picaduras de insectos, y alergias relacionadas con los alimentos que pueden tener efectos lejos del intestino (tales como migraña, rinitis y eccema); (3), enfermedades y trastornos relacionadas con los huesos y las articulaciones que incluyen: artritis que incluye reumática, infecciosa, autoinmune, seronegativa, espondiloartropatías (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter), osteoartritis y esclerosis sistémica; (4) enfermedades y trastornos relacionadas con la piel y los ojos que incluyen: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, otras eccematosas, dermititis, dermatitis seborreica, eosinofilias cutáneas, úlceras crónicas de la piel, lupus eritematoso cutáneo, dermatitis de contacto por hipersensibilidad/alérgica por contacto (incluyendo sensibilidad a la hiedra, zumaque o roble venenosos), y foliculitis eosinofílica, (enfermedad de Ofuji); (5) enfermedades y trastornos relacionadas con el tracto gastrointestinal que incluyen: enfermedad celíaca, colecistitis, enfermedad de Crohn, enteritis (incluyendo gastroenteritis eosinofílica), esofagitis eosinofílica, enteropatía asociada con artropatías seronegativas, gastritis, enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de intestino irritable; (6) afecciones relacionadas con el rechazo al trasplante que incluyen: rechazo de aloinjerto agudo y crónico luego de trasplante de órgano sólido, por ejemplo trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón y córnea, enfermedad crónica de injerto versus huésped, rechazo de injerto de piel, y rechazo de trasplante de médula ósea; (7) inflamación; (8) hiperalgesia, alodinia y dolor neuropático y (9) otras enfermedades y trastornos que incluyen: lupus eritematoso; lupus sistémico eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, diabetes de tipo I, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones post-operatorias, lesión por reperfusión/isquémica en el corazón, cerebro, hepatitis de los miembros periféricos, (alcohólica, esteatohepatitis y viral crónica), mastocitosis (cutánea y sistémica), mastitis (glándula mamaria), vaginitis, vasculitis (por ej., vasculitis necrotizante, cutánea y por hipersensibilidad), miositis (incluyendo polimiositis, dermatomiositis), enfermedades relacionadas con basófilos que incluyen leucemia basofílica y leucocitosis basofílica, y enfermedades relacionadas con eosinófílos tales como síndrome Churg-Strauss.
Los compuestos y las composiciones de la invención también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo, a modo no taxativo, perros, gatos, ratones, ratas, hámsters, jerbos, cobayos, conejos, caballos, cerdos y ganado.
En otra realización, la invención proporciona un método para reducir la actividad del receptor CRTH2 en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto o composición de la invención. El uso de un antagonista del receptor CRTH2 en una muestra biológica es útil para una diversidad de fines conocidos por el experto en la técnica. Ejempos de tales fines incluyen, a modo no taxativo, ensayos biológicos y almacenamiento de muestras biológicas.
Terapias de combinación Los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritos en la presente se pueden utilizar en una terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Para el tratamiento en combinación con más de un agente activo, donde los agentes activos se encuentran en formulaciones de dosificación separadas, los agentes activos se pueden admnistrar de forma separada o conjunta. Además, la administración de un elemento puede ser anterior a, concurrente con o posterior a la administración de otro agente.
Cuando se coadministra con otros agentes, por ejemplo, cuando se coadministra con otro medicamento para el dolor, una "cantidad eficaz" del segundo agente dependerá del tipo de fármaco utilizado. Se conocen las dosificaciones adecuadas para agentes aprobados. El experto en la técnica puede ajustar dichas dosificaciones en función de la afección del sujeto, el tipo de afección/es que se esté tratando y la cantidad que se esté usando de un compuesto descrito en la presente. En casos donde no se establece expresamente una cantidad, se debe asumir una cantidad efiicaz. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente se pueden administrar a un sujeto en un rango de dosificación de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 10,000 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5000 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día.
Cuando se utiliza "terapia de combinación", se puede lograr una cantidad eficaz utilizando una primera cantidad de un compuesto que tiene la fórmula I o una sal, un solvato (por ejemplo, un hidrato), un co-cristal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y una segunda cantidad de un agente terapéutico adecuado adicional (por ejemplo, un agente para tratar el dolor).
En una realización de la presente invención, el compuesto que tiene la fórmula I y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad eficaz (es decir, cada uno en una cantidad que sería terapéuticamente eficaz si se administrara solo). En otra realización, el compuesto que tiene la fórmula estructural I y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad que por sí sola no proporciona efecto terapéutico (una dosis sub-terapéutica). En aun otra realización, el compuesto que tiene la fórmula estructural I se puede administrar en una cantidad eficaz, mientras que el agente terapéutico adicional se administra en una dosis sub-terapéutica. En todavía otra realización, el compuesto que tiene la fórmula estructural I se puede administrar en una dosis sub-terapéutica, mientras que el agente terapéutico adicional, por ejemplo, un agente terapéutico adecuado contra el cáncer, se administra en una cantidad eficaz.
Como se utilizan en la presente, los términos "en combinación" o "coadministración" se pueden utilizar de forma independiente para referirse al uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos y/o profilácticos). El uso de los términos no limita el orden en que las terapias (por ejemplo, agentes terapéuticos y/o profilácticos) se administran a un sujeto.
La coadministración comprende la administración de la primera y la segunda cantidad de los compuestos en una forma esencialmente simultánea, como en una sola composición farmacéutica, por ejemplo, una cápsula o un comprimido que tiene una proporción fija de la primera y la segunda cantidad o en cápsulas o comprimidos múltiples, separados para cada una. Adicionalmente, tal coadministración también comprende el uso de cada compuesto en una forma secuencial en cualquier orden. Cuando la coadministración implica la administración separada de la primera cantidad de un compuesto que tiene la fórmula estructural I y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional, los compuestos se administran suficientemente próximos en el tiempo para presentar el efecto terapéutico deseado. A modo de ejemplo, el período de tiempo entre cada administración que puede dar como resultado el efecto terapéutico deseado puede variar de minutos a horas y se puede determinar teniendo en cuenta las propiedades de cada compuesto, como la potencia, la solubilidad, la biodisponibilidad, la vida media en plasma y el perfil cinético. Por ejemplo, un compuesto que tiene la fórmula I y el segundo agente terapéutico se pueden administrar en cualquier orden dentro de aproximadamente 24 horas entre sí, dentro de aproximadamente 16 horas entre sí, dentro de aproximadamente 8 horas entre sí, dentro de aproximadamente 4 horas entre sí, dentro de aproximadamente 1 hora entre sí o dentro de aproximadamente 30 minutos entre sí.
Más específicamente, una primera terapia (por ejemplo, un agente terapéutico o profiláctico como un compuesto descrito en la presente) se puede administrar antes (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitantemente o posteriormente (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) de la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un agente terapéutico o profiláctico tal como un agente anti-cáncer) a un sujeto.
Ejemplos de otros agentes terapéuticos que se pueden combinar con un compuesto de la invención, ya sea administrados de forma separada o en la misma composición farmacéutica incluyen, a modo no taxativo: (1) anticuerpos inactivantes (por ejemplo, monoclonales y policlonales) de interleuquinas (por ejemplo, IL-4 e IL-5 (por ejemplo, ver Leckie et al. 2000 Lancet 356:2144)); (2) receptores solubles de quimosina (por ejemplo, receptor soluble de IL-4 recombinante (Steinke and Borish 2001 Respiratory Research 2:66)); (3) moduladores del receptor de quimosina incluyendo, a modo no taxativo, antagonistas de CCR1 (por ejemplo, CP-481 ,715 (Gladue et al. JBiol Chem 278:40473)), CCR3 (e.g., UCB35625 (Sabroe et al. J Biol Chem 2000 275:25985), CCR5 y los descritos en: WO0039125A1 , WO02070523A1, WO03035627A1, WO03084954A1, WO0401 1443A1, WO04014875A1, WO04018425A1, WO04018435A1, WO04026835A1, WO04026880A1, WO04039376A1, WO04039377A1, WO04039787A1, WO04056773A 1, WO04056808A1 y WO04056809A1 ; (4) antihistaminas/antagonistas del receptor de histamina HI (es decir, cualquier compuesto que sea capaz de bloquear, inhibir, reducir o, de otra forma, interrumpir la interacción entre la histamina y su receptor) incluyendo, a modo no taxativo: -4 astemizol, acrivastina, antazolina, astermizol, azatadina, azelastina, bromofeniramina, carbinoxamina, carebastina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclicina, ciproheptadina, descarboetoxiloratadina, dexclorfeniramina, dimetindeno, difenhidramina, difenilpiralina, doxilamina, ebastina, efletirizina, epinastina, fexofenadina, hidroxicina, hidroxicina, cetotifeno, levocabastina, levocetirizina, levocetirizina, loratadina, meclizina, mequitazina, metdilazina, mianserina, mizolastina, noberastina, norasternizol, norastemizol, feniramina, picumast, prometazina, pirilamina, temelastina, terfenadina,trimepracina, tripelenamina y triprolidina, antagonistas del receptor de leucotrieno D4/antagonistas de leucotrieno/antagonistas de LTD4 (es decir, cualquier compuesto capaz de bloquear, inhibir, reducir o, de otra forma, interrumpir la interacción entre los leucotrienos y el receptor LT1 Cys) incluyendo, a modo no taxativo: zafirlukast, montelukast, montelukast sódico (Singulair®), pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203 y los compuestos descritos como poseedores de actividad antagonizante de LTD4, descritos en US 5,565,473; (5) Antagonistas del receptor PGD2 incluyendo, a modo no taxativo, los compuestos descritos como poseedores de actividad antagonizante de PGD2 en las Solicitudes Publicadas de Estados Unidos US20020022218, US20010051624 y US20030055077, Solicitudes Publicadas PCT W09700853, W09825 19, WO03066046, WO03066047, WO03101961 , WO03101981 , WO04007451 , WO0178697, WO04032848, WO03097042, WO03097598, WO03022814, WO03022813 y WO04058164, Solicitudes de Patente Europea EP945450 y EP944614 y los enlistados en. Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem LeU 14:4557, Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Leu 2004 14:4891 , and Torisu et al. 2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685; (6) antagonistas de VLA-4; (7) corticosteroides, como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, triamcinolona, dexametasona, fluticasona, flunisolida e hidrocortisona y análogos de corticosteroides como budesonida; (8) inmunodepresores, como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune® Neoral®), tacrolimús (FK-506, Prograf®), rapamicina (sirolimus, Rapamune®) y otros inmunodepresores tipo FK-506 y micofenolato, por ejemplo, micofenolato mofetilo (CellCept®); (9) antiasmáticos no esteroideos, como agonistas-P2 (por ejemplo, terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol y pirbuterol) y combinaciones de corticosteroides-agonistas-P2 (por ejemplo, salmeterol-fluticasona (Advair®), formoterol-budesonida (Symbicort®)), teofilina, cromolina, cromolina sódica, nedocromil, atropina, ipratropio, bromuro de ipratropio, inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos (zileuton, BAY1005); (10) agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINES), como derivados de ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido bucloxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofenico y tioxaprofeno), derivados de ácido acético (por ejemplo, indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclozico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac), derivados de ácido fenámico (por ejemplo, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (por ejemplo, diflunisal y flufenisal), oxicamos (por ejemplo, isoxicamo, piroxicamo, sudoxicamo y tenoxicano), salicilatos (por ejemplo, ácido acetil salicílico y sulfasalacina) y las pirazolonas (por ejemplo, apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona); (1 1) inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2), como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), valdecoxib, etoricoxib, parecoxib y lumiracoxib; (12) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); (13) analgésicos opioides, como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina y pentazocina; (14) agentes antitrombóticos, como agentes trombolíticos (por ejemplo, esetreptocinasa, alteplasa, anistreplasa y reteplasa), heparina, hirudina y derivados de warfarina, bloqueadores-ß (por ejemplo, atenolol), agonistas betaadrenérgicos (por ejemplo, isoproterenol), inhibidores de ACE y vasodilatadores (por ejemplo, nitroprusida sódica, hidrocloruro de nicardipina, nitroglicerina y enaloprilat); (15) agentes antidiabéticos como insulina y miméticos de insulina, sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, meglinatida), biguanidas, por ejemplo, metformina (Glucophage®), inhibidores de alfaglucosidasa (acarbosa), compuestos de tiazolidinona, por ejemplo, rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rezulin®), ciglitazona, pioglitazona (Actos®) y englitazona; (16) preparaciones de interferón beta (interferón ß- 1 a, interferón ß - ? ß); (17) compuestos áureos, como auranofina y aurotioglucosa; (18) inhibidores de TNF, por ejemplo, etanercept (Enbrel®), terapias de anticuerpos como ortoclona (OKT3), daclizumab (Zenapax®), basiliximab (Simulec®)), infliximab (Remicade®) y anticuerpo TNF D2E6; (19) lubricantes o emolientes como vaselina y lanolina, agentes queratólicos, derivados de vitamina D3 (por ejemplo, calcipotrieno y calcipotriol (Dovonex®)), PUVA, antralina (Drithrocreme®), etretinato (Tegison®) e isotretinoína; (20) agentes terapéuticos contra la esclerosis múltiple, como interferón ß - 1 ß (Betaseron®), interferon ß- I a (Avonex®), azatioprina (Imurek®, Imuran®), acetato de glatirámero (Capoxone®), un glucocorticoide (por ejemplo, prednisolona) y ciclofosfamida y (21) otros compuestos como ácido 5-aminosalicílico y profármacos del mismo, agentes alquilantes del ADN (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabolitos (por ejemplo, azatioprina, 6- mercaptopurina, metotrexato, un antagonista de folato y 5-fluorouracilo, un antagonista de pirimidina), disruptores de microtúbulos (por ejemplo, vincristina, vinblastina, paclitaxel, colchicina, nocodazol y vinorrelbina), intercaladores de ADN (por ejemplo, doxorrubicina, daunomicina y cisplatina), inhibidores de la síntesis de ADN, como hidroxiurea, agentes de unión cruzada al ADN, por ejemplo, mitomicina C, terapia hormonal (por ejemplo, tamoxifeno y flutamida) y agentes citostáticos, por ejemplo, imatinib (STI571, Gleevec®) y rituximab (Rituxan®).
Kits Los compuestos y las formulaciones farmacéuticas descritos en la presente pueden estar contenidos en un kit. El kit puede incluir dosis múltiples o simples de dos o más agentes, cada uno envasado o formulado de forma individual o dosis múltiples o simples de dos o más agentes envasados o formulados, en combinación. Por consiguiente, uno o más agentes se pueden presentar en un primer recipiente y el kit puede incluir, opcionalmente, uno o más agentes en un segundo recipiente. El o los recipientes se colocan dentro de un envase y el envase puede incluir, opcionalmente, instrucciones para administración o dosificación. Un kit puede incluir componentes adicionales como jeringas u otros medios de administración de los agentes, así como diluyentes u otros medios de formulación. Por lo tanto, los kits pueden comprender: a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente y un vehículo, portador o diluyeme farmacéuticamente aceptables y b) un recipiente o envase. Los kits pueden comprender, opcionalmente, instrucciones que describan un método de utilización de las composiciones farmacéuticas en uno o más de los métodos descritos en la presente (por ejemplo, prevención o tratamiento de uno o más de las enfermedades y trastornos descritos en la presente). El kit puede comprender, opcionalmente, una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más agentes adicionales descritos en la presente para uso en coterapia, un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en la presente y la segunda composición farmacéutica contenidos en el kit pueden estar combinado, opcionalmente, en la misma composición farmacéutica.
Un kit incluye un recipiente o envase que contenga las composiciones farmacéuticas y también puede incluir recipientes divididos como una botella dividida o un sobrecito metálico dividido. El recipiente puede ser, por ejemplo, una bolsa de cartón o papel, una botella o tarro plástico o vitreo, una bolsa que se pueda volver a cerrar (por ejempo, para contener una "recarga" de comprimidos para su colocación en un recipiente diferente) o un envase en burbujas con dosis individuales para remover del envase de acuerdo con un programa terapéutico. Es posible que se use más de un recipiente en conjunto en un solo envase para comercializar una sola forma de dosificación. A modo de ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en una botella que, a su vez, está dentro de una caja.
Un ejemplo de un kit es el denominado envase en burbujas. Los envases en burbujas se conocen bien en la industria envasadora y se utilizan ampliamente para el envasado de formas de dosificación farmacéutica unitaria (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases en burbujas consisten, generalmente, en una hoja de material relativamente rígido cubierta por una película, preferiblemente, de un material plástico transparente. Durante el proceso de envase, se forman espacios en la película plástica. Los espacios tienen el tamaño y la forma de comprimidos o cápsulas individuales para su envasado o pueden tener el tamaño y la forma para acomodar comprimidos y/o cápsulas múltiples para su envasado. Luego, los comprimidos o las cápsulas se colocan en los espacios de forma correcta y la hoja de material relativamente rígido se sella contra la película plástica en la faz de la película opuesta desde la dirección en la que se formaron los espacios. Como consecuencia, los comprimidos o las cápsulas se sellan de forma individual o colectiva, según se desee, en los espacios entre la película plástica y la hoja. Preferentemente, la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o las cápsulas se pueden remover del envase en burbujas mediante la aplicación manual de presión sobre los espacios, con lo cual se forma una abertura en la hoja en el lugar del espacio. El comprimido o la cápsula se puede remover mediante tal abertura.
Puede ser coveniente propocionar un recordatorio por escrito que contega información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico u otro sujeto con relación a cuándo debe tomarse el medicamento. Una "dosis diaria" puede ser un comprimido o una cápsula unitaria o diversos comprimidos o cápsulas que se toman determinado día. Cuando el kit contiene composiciones separadas, una dosis diaria de una o más composiciones del kit pueden consistir en uno o más comprimidos o cápsulas, mientras que una dosis diaria de otra u otras composiciones del kit pueden consistir en diversos comprimidos o cápsulas. Un kit puede tener la forma de un dispensador diseñado para dispensar la dosis diaria de a una por vez, en el orden de uso deseado. El dispensador puede estar equipado con un recordatorio, para facilitar adicionalmente el cumplimiento con el régimen. Un ejemplo de tal recordatorio es un contador mecánico que indique el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de tal recordatorio es un microchip de memoria a batería, acoplado con un lector de cristal líquido o una seflal auditiva de recordatorio que, por ejemplo, lee la fecha en que se tomó la última dosis diaria y/o que le recuerde al sujeto cuándo se debe tomar la siguiente dosis.
Métodos de preparación de los compuestos Los compuestos que tienen la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los esquemas y ejemplos que se muestran y describen a continuación. A menos que se especifique lo contrario, se pueden obtener los materiales de partida y diversos intermediarios a partir de fuentes comerciales, se pueden preparar a partir de compuestos comercialmente disponibles o utilizando métodos sintéticos bien conocidos.
Síntesis A continuación se describen los procedimientos sintéticos generales para los compuestos de la presente invención. Se presentan los esquemas sintéticos como ejemplos y no limitan el alcance de la invención de ninguna forma.
Procedimiento general I B Paso 1 A una solución a -78°C del pirrol A (1.0 equiv.) en diclorometano (volumen a 0.4M) se le agregó trietilsilano (3.0 equiv), seguido por trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (2.0 equiv). La reacción se agitó durante 10 minutos a -78 °C, luego de lo cual se agregó lentamente una solución de 0.4M del aldehido B (1.0 equiv.) en diclorometano durante cinco minutos. La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora y luego se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Luego de una hora a temperatura ambiente, la reacción se vertió en un embudo de separación que contenía solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y el diclorometano se separó, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta proporcionar un residuo amarillo. La purificación de C se logró mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en hexanos o un gradiente de 1 a 8% de acetonitrilo/metanol 7: 1 en diclorometano como eluyentes.
Paso 2, cuando R4= CN A una solución a temperatura ambiente del cianoéster C (1.0 equiv) en THF:agua:metanol (concentración 3: 1 : 1 de 0.1M) se agregó hidrato de hidróxido de litio sólido (2.0 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego la reacción se concentró hasta proporcionar un residuo y se suspendió en agua. La neutralización con 3M de solución de HCl acuoso (2.0 equiv.), seguida por extracción con diclorometano, secado (sulfato de sodio), filtrado y concentración bajo vacío proporcionaron el ácido D como un sólido*.
Paso 2, cuando R = cualquier otra cosa A una solución a temperatura ambiente del éster C (1.0 equiv) en THF:agua (concentración 1 : 1 de 0.1M) se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso (2.0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego la reacción se concentró hasta proporcionar un residuo y se suspendió en agua. La neutralización con 3M de solución de HCl acuoso (2.0 equiv.), seguida por extracción con diclorometano, secado (sulfato de sodio), filtrado y concentración proporcionaron el ácido D como un sólido*.
*Para escalas mayores a 50 mg del éster de partida C, el producto de ácido D se precipitó luego de la neutralización con HCl en lugar de extraer el producto con diclorometano.
Procedimiento general II En un recipiente de reacción apropiado bajo una atmósfera de nitrógeno positivo, a temperatura ambiente, se disolvió compuesto de pirrol A (1 eq.) en acetonitrilo (0.05M) y luego el recipiente se cargó adicionalmente con isocianato de clorosulfonilo (1.25 eq.).
La reacción se controló mediante CLEM. Luego de -30 minutos, se agregó DMF (20 equiv.) y la reacción resultante se agitó durante 15 minutos, luego se inactivo con agua y se extrajo 3 veces con diclorometano. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo B luego se purificó mediante cromatografía basada en gel de sílice, utilizando un gradiente apropiado de solventes para administrar el material deseado.
EJEMPLOS Todas las referencias proporcionadas en los ejemplos se incorporan en la presente a modo de referencia. Como se utilizan en la presente, todas las abreviaturas, los símbolos y las convenciones son coherentes con aquellos utilizados en la literatura científica contemporánea. Ver, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997, incorporado a la presente en su totalidad como referencia.
EJEMPLO 1: Síntesis de ácido 2-(3-ciano-2-ciclohexil-5-metil-4-(2- (pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético Esquema sintético general: Preparación de l-ciclohexilpentano-l,4-diona A una solución de ciclohexanocarbaldehido (3.22 mL, 26.7 mmol) en etanol (9.5 mL) se agregó trietilamina (7.46 mL, 53.5 mmol), but-3-en-2-ona (2.22 mL, 26.7 mmol) y bromuro de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (1.35g, 5.35 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 18.5 horas. La reacción luego se concentró al vacío y el residuo resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta proporcionar un residuo anaranjado que se purifió sobre gel de sílice usando un sistema automático (ISCO 120g, 20 mL/min) y 0 a 45% de acetato de etilo en hexanos durante 60 minutos como el eluyente. El producto se aisló como un aceite amarillo (1.32 g, 7.24 mmol, rendimiento del 27 %). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 2.68-2.73 (m, 4H), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.17-1.39 (m, 5H).
Preparación de 2-(2-ciclohexil-5-metil-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo A una solución de l-ciclohexilpentano-l,4-diona (1.32 g, 7.24 mmol) en diclorometano (10 mL) se le agregó hidrocloruro de 2-aminoacetato de etilo (1.01 g, 7.24 mmol) y bicarbonato de sodio sólido (1.52 g, 18.1 mmol). La reacción se calentó a 55 °C durante 6 horas, luego se agitó a 40°C durante 14 horas más, luego de lo cual la reacción estaba casi completa mediante análisis por CLEM. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta proporcionar un residuo marrón. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Luknova 80g, 20 mL/min), utilizando de 0 a 35% de acetato de etilo en hexanos durante 50 minutos proporcionó el producto como un aceite transparente, incoloro (1.45 g, 5.82 mmol, rendimiento del 80 %). 1 H NMR (400 MHz, CDC13): d (ppm) 5.86 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 2.33 (m, 1 H), 2.17 (d, 3H), 1.71-1.89 (m, 5H), 1.32-1.42 (m, 5H), 1.29 (t, 3H).
Preparación de 2-(5-ciclohexil-2-metil-3-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirroI-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-49) El procedimiento general I (paso 1 ) se siguió utilizando 2-(2-ciclohexil-5-metil-lH-pirrol-l -il)acetato de etilo (1.00 g, 4.01 mmol), trietilsilano (1.92 mL, 12.0 mmol), trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1.45 mL, 8.02 mmol) y 2-(pirrolidin-l -ilsulfonil)benzaldehido (0.960 g, 4.01 mmol) para proporcionar 2-(5-ciclohexil-2-metil-3-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (642 mg, 1.36 mmol, rendimiento del 34%).
Preparación de 2-(3-ciano-2-ciclohexil-5-metil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-58) El procedimiento general II se siguió utilizando 2-(5-ciclohexil-2-metil-3-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (642 mg, 1.36 mmol), isocianato de clorosulfonilo (0.147 mL, 1.70 mmol) y N,N-dimetilformamida (0.105 mL, 1.36 mmol) para proporcionar 2-(3-ciano-2-ciclohexil-5-metil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (485 mg, 0.975 mmol, rendimiento del 72%) como una espuma blanca pegajosa.
Se realizó el experimento ID-NOESY para confirmar el regioisómero representado (irradiación del grupo metilo y 1-2% de interacción con los dos grupos metileno).
Síntesis de ácido 2-(3-ciano-2-ciclohexil-5-metil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsuIfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-14) A una solución de 2-(3-ciano-2-ciclohexil-5-metil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l -il)acetato de etilo (485 mg, 0.975 mmol) en tetrahidrofurano (2.9 mL) y agua (0.89 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio sólido (40.9 mg, 0.975 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego el análisis por CLEM indicó que la reacción no se había completado. Luego de 20 minutos más, se agregó un equivalente adicional de monohidrato de hidróxido de litio (40,9 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos adicionales, luego de lo cual se determinó, mediante CLEM, que se había completado. La concentración de la mezcla de reacción, seguida por acidificación con solución de ácido clorhídrico acuoso 3M (0.65 mL), extracción con diclorometano (1 x 50 mL), y acetato de etilo (2 x 50 mL), secado (sulfato de sodio), filtrado y concentración, proporcionó ácido 2-(3-ciano-2-ciclohexil-5-metil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l -il)acético (442 mg, 0.941 mmol, rendimiento del 97%). 1 H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 7.96 (d, 1H), 7.43 (app. t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.04 (d, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.33-3.36 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 7H), 1.70-1.88 (m, 8H), 1.28-1.32 (m, 2H).
Preparación de l-eielopentilpentano-l,4-diona A una solución de ciclopentanocarbaldehido (32.00 g, 20.38 mmol) en etanol (7.2 mL) se agregó trietilamina (5.68 mL, 40.8 mmol), but-3-en-2-ona (1.69 mL, 26.7 mmol) y bromuro de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (1.03 g, 4.08 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 72 horas y luego se concentró. El residuo resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta proporcionar un residuo anaranjado que se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. El producto crudo, 1-ciclohexilpentano-l, 4-diona (3,68 g, 21.9 mmol) se aisló como un aceite anaranjado. ? NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm): 2.91 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.54-1.69 (m, 4H).
Preparación de 2-(2-ciclopentil-5-metil-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo Una suspensión de hidrocloruro de 2-aminoacetato de etilo (2.93 g, 21.0 mmol), l-ciclopentilpentano-l,4-diona (3.43 g, 20.4 mmol), y bicarbonato de sodio (4.28 g, 51.0 mmol) en diclorometano (20.4 mL) se calentó a 50°C durante 72 horas, luego de lo cual la reacción se diluyó en agua y extrajo con diclorometano (3 x 30 mL), secó (sulfato de sodio), filtró y concentró para obtener un residuo dorado. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (ISCO 120g, 20 mL/min) usando de 0 a 35% de acetato de etilo en hexanos proporcionó 2-(2-ciclopentil-5-metil-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (3.49 g, 14.8 mmol, 73 % rendimiento) como un líquido incoloro transparente. ? NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm): 5.84 (s, 2H, dos variaciones isócronas), 4.54 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.91-1.98 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 4H), 1.27 (t, 3H).
Preparación de 2-(5-cicIopentil-2-metil-3-(2-(pirrolidin-l-iIsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-74) El procedimiento general se continuó usando 2-(2-ciclopentil-5-metil-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (3.49 g, 14.8 mmol), trietilsilano (7.1 1 mL, 44.5 mmol), trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (5.36 mL, 29.7 mmol), y 2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)benzaldehído (3.55 g, 14.8 mmol) en diclorometano de (volumen total: 170 mL). La purificación sobre gel de sílice (Luknova 330g, 20 mL/min) usando de I a 7% de una solución acetonitrilo/metanol 7: 1 en diclorometano durante 70 minutos proporcionó 2-(5-ciclopentil-2-metil-3-(2-(pirrolidin- 1 -ilsulfonil)bencil)- 1 H-pirrol- 1 -il)acetato de etilo (2.54 g, 5.54 mmol, 37% rendimiento) como un residuo dorado viscoso aproximadamente 90% puro según análisis ?-N R, con una impureza de 2-(2-ciclopentil-5-metil-3-(2-(pirrolidin-l -ilsulfonil)bencil)-l H-pirrol- 1 -il)acetato de etilo. ? N R (400 MHz, CDC13) d (ppm): 7.96 (dd, 1H), 7.40 (ddd, 1 H), 7.22-7.28 (m, 2H, compuesto de dos variaciones), 4.56 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.28-3.31 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.89-1.99 (m, 3H), 1.84-1.88 (m, 4H), 1.49-1.74 (m, 5H, compuesto de variaciones múltiples), 1.29 (t, 3H).
Preparación de 2-(3-ciano-2-ciclopentil-5-metil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-26) A una solución de 2-(5-ciclopentil-2-metil-3-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-iI)acetato de etilo (2.54 g, 5.54 mmol) en acetonitrilo (28 mL) se agregó isocianato de clorosulfonilo (0.818 mi, 9.42 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego de lo cual el pirrol de partida todavía no se había consumido. La reacción luego se calentó hasta 55°C durante 30 minutos luego de lo cual el pirrol de partida se consumió (según análisis LCMS). A la mezcla de reacción a 55°C se agregó N,N-dimetilformamida (0.729 mi, 9.42 mmol) La reacción se agitó a 55°C durante 30 minutos luego de lo cual el análisis de la reacción (por LCMS) indicó que la reacción a proporcionar el producto deseado se había completado. La reacción se inactivo mediante la adición de agua, y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL), secó (sulfato de sodio), filtró y concentró para obtener un residuo granate oscuro. La purificación se alcanzó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Luknova 240g, 20 mL/min) usando de 1 a 7% de una solución de acetonitrilo/metanol 7: 1 en diclorometano durante 70 minutos. El producto 2-(3-ciano-2-ciclopentil-5-metil-4-(2-(pirrolidin-l -ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (747 mg, 1.55 mmol, 28 % rendimiento) se aisló como una espuma blanca. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.01 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.30 (ddd, 1 H), 6.99 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.32-3.36 (m, 4H), 2.96 (m, 1H), 1.84-2.09 (m, 13H, compuesto de variaciones múltiples), 1.63-1.71 (m, 2H).
El análisis O-NOESY de 2-(3-ciano-2-ciclopentil-5-metil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (irradiación de protones de metileno de la posición 3) mostró una correlación de -2% entre el grupo 5-metilo, la posición orto del anillo de fenilo y los protones de sulfonil-pirrolidina adyacentes al nitrógeno. El presente análisis confirma el regioisómero representado. Ácido 2-(3-ciano-2-ciclohexil-5-metil-4-(2-(pirrol¡din-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-34) El procedimiento general I se continuó usando 2-(3-ciano-2-ciclopentil-5- metil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (747 mg, 1.55 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (130 mg, 3.09 mmol) en tetrahidrofurano ' (9.3 mL), metanol (3.1 mL), y agua (3.1 mL). El producto ácido 2-(3-ciano-2- ciclopentil-5-metil-4-(2-(pirrolidin-l -ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (685 mg, 1.50 mmol, 97 % rendimiento) se aisló como un sólido tostado. ? NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm): 7.99 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.32-3.36 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 1.87-2.04 (m, 13H, compuesto de variaciones múltiples), 1.59-1.70 (m, 2H).
EJEMPLO 2: Síntesis de ácido 2-(3-ciano-2-ciclopropil-5-metil-4-(2- (pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético Esquema sintético general: Preparación de l-ciclopropilpentano-l,4-diona A una solución de ciclopropanocarbaldehído (3.20 mi, 42.8 mmol) en etanol (15.3 mL) se agrego trietilamina (1 1.9 mL, 86.0 mmol), but-3-en-2-ona (3.54 mL, 42.8 mmol), y bromuro de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (2.16 g, 8.56 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 18.5 h. La reacción luego se concentró y el residuo resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), filtró y concentró hasta obtener un residuo anaranjado que se purificó sobre gel de sílice en un sistema automatizado (ISCO 120g, 20 mL/min) usando de 0 a 75% de acetato de etilo en hexanos durante 60 minutos. El producto, 1-ciclopropilpentano-l,4-diona, se aisló como un aceite amarillo (2.21 g, 15.8 mmol, 37 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 2.86 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.88 (m, 2H).
Preparación de 2-(2-ciclopropil-5-metil-lH-pirrol-l-iI)acetato de etilo Una suspensión de hidrocloruro de 2-aminoacetato de etilo (2.20 g, 15.8 mmol), y bicarbonato de sodio sólido (3.31 g, 39.4 mmol) en diclorometano (19.7 mL) se calentó a 50 °C durante 72 horas, luego de lo cual la reacción se diluyó en agua y extrajo con diclorometano (3 x 30 mL), se secó (sulfato de sodio), filtró y concentró para obtener un residuo dorado. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema automatizado (ISCO 120g, 20 mL/min) y de 5 a 75% de acetato de etilo en hexanos proporcionó 2-(2-ciclopropil-5-metil-lH-pirrol-l -il)acetato de etilo como un líquido incoloro transparente (2.16 g, 10.4 mmol, 66% rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDC13): d (ppm) 5.79 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (t, 3H), 0.76-0.81 (m, 2H), 0.54-0.59 (m, 2H).
Preparación de 2-(5-ciclopropil-2-metil-3-(2-(pirrolidin-l-ilsuIfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo El procedimiento general I (paso 1) se continuó usando 2-(2-ciclopropil-5-metil-lH-pirrol-l-il)acetato (1.25 g, 6.03 mmol), trietilsilano (2.89 mL, 18.1 mmol), trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (2.18 mL, 12.1 mmol) y 2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)benzaldehído (1.44 g, 6.03 mmol) para proporcionar 2-(5-ciclopropil-2-metil-3-(2-(pirrolidin-l -ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (642 mg, 1.49 mmol, 25% rendimiento) como un aceite.
Síntesis de 2-(3-ciano-2-ciclopropil-5-metil-4-(2-(pirroIidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-59) El procedimiento general II se continuó usando 2-(5-ciclopropil-2-metil-3-(2-(pirrolidin- 1 -i lsulfonil)bencil)-l H-pirrol- 1 -il)acetato de etilo (1.09 g, 2.53 mmol), isocianato de clorosulfonilo (0.275 mL, 3.16 mmol) y N,N-dimetilformamida (0.196 mL, 2.53 mmol) para proporcionar 2-(3-ciano-2-ciclopropil-5-metil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-l H-pirrol-l -il)acetato de etilo (58.0 mg, 0.127 mmol, 5% rendimiento) como un aceite viscoso. El experimento ID-NOESY se llevó a cabo para confirmar el regioisómero representado (irradiación del grupo metilo e interacción de 1-2% con ambos grupos metileno).
Síntesis de ácido 2-(3-ciano-2-ciclopropil-5-metil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-33) El procedimiento general I (paso 2) se continuó usando 2-(3-ciano-2-ciclopropil-5-metil-4-(2-(pirrolidin-l -ilsulfonil)bencil)-l H-pirrol-l -il)acetato de etilo (65.4 mg, 0.144 mmol) e hidrato de hidróxido de litio (12.05 mg, 0.287 mmol) para proporcionar ácido 2-(3-ciano-2-ciclopropil-5-metil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l -il)acético como un sólido blanco (58.5 mg, 0.137 mmol, 95 % rendimiento). IH NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 7.94 (d, IH), 7.43 (dd, IH), 7.32 (dd, I H), 7.08 (d, IH), 4.69 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.31-3.35 (m, 4H), 1.90-1.95 (m, 7H), 1.65 (m, IH), 0.86-0.97 (m, 4H).
EJEMPLO 3: Síntesis de ácido 2-(5-(-2-cloropiridin-4-il)-2-metil-3-(2- (fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético.
Esquema sintético general Preparación de l-(2-cloropiridin-4-il)pentan-l,4-diona A una solución de 2-cloroisonicotinaldehído (1.50 g, 10.6 mmol) en etanol (3.8 mL) se agregó trietilamina (2.95 mL, 21.2 mmol), but-3-en-2-ona (0.877 mL, 10.6 mmol), y bromuro de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (0.534 g, 2.12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 18.5 horas. La reacción luego se concentró y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL), se secó (sulfato de sodio), filtró y concentró para proporcionar un residuo anaranjado. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice con un sistema automatizado (ISCO 120g, 20 mL/min) y usando de 0 a 75% de acetato de etilo en hexanos durante 60 minutos proporcionó l-(2-cloropiridin-4-il)pentan-l ,4-diona como un sólido dorado/tostado (0.986 g, 4.66 mmol, 44% rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDC13): d (ppm) 8.58 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 3.19-3.22 (m, 2H), 2.92-2.95 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
Preparación de 2-(2-(2-cIoropiridin-4-il)-5-metil-lH-pirrol-l-il)acetato de bencilo.
Una suspensión de hidrocloruro de 2-aminoacetato de bencilo (922 mg, 4.57 mmol), l-(2-cloropiridin-4-il)pentan-l,4-diona (968 mg, 4.57 mmol), y bicarbonato de sodio sólido (961 mg, 1 1.4 mmol) en diclorometano (15.2 mL) se calentó a 45 °C durante 14 horas. Se observó una cantidad considerable de material de partida luego de 14 horas mediante CLEM, por lo que la reacción se calentó hasta 65°C. La reacción se dejó agitar (con monitoreo esporádico mediante LCMS) a esta temperatura durante 11 días. La reacción luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL), se secó (sulfato de sodio), filtró y concentró para obtener un residuo anaranjado oscuro. La purificación se alcanzó mediante cromatografía en columna (Luknova 80g, 20 mL/min) usando de 5 a 45% acetato de etilo en hexanos durante 60 minutos. El producto, 2-(2-(2-cloropiridin-4-il)-5-metil-lH-pirrol-l-il)acetato de bencilo se aisló como un aceite anaranjado claro (890 mg, 2.61 mmol, 57% rendimiento). ? NMR (400 MHz, CDC13): d (ppm) 8.23 (d, 1H), 7.36-7.40 (m, 5H), 7.21 (m, 1 H), 7.02 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.07 (d, 1 H), 5.25 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
Síntesis de 2-(5-(2-cloropiridin-4-iI)-2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirroI-l-il)acetato de bencilo (compuesto 1-60) El procedimiento general I (paso 1) se continuó usando 2-(2-(2-cloropiridin-4-il)-5-metil-lH-pirrol-l-il)acetato de bencilo (0.900 g, 2.64 mmol), trietilsilano (1.27 mi, 7.92 mmol), trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.954 ml, 5.28 mmol) y 2-(fenilsulfonil)benzaldehído (0.650 g, 2.64 mmol) para proporcionar 2-(5-(2-cloropiridin-4-il)-2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de bencilo (514 mg, 0.450 mmol, 17% rendimiento). El experimento 1D-NOESY se llevó a cabo para confirmar el regioisómero representado (irradiación del grupo metilo e interacción de 1-2% con ambos grupos metileno). Ácido 2-(5-(-2-cloropiridin-4-il)-2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-iI)acético (compuesto 1-41) A una solución de 2-(5-(2-cloropiridin-4-il)-2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-l H-pirrol-l-il)acetato de bencilo crudo (514 mg, 0.360 mmol, contaminada con -60% de 2-(fenilsulfonil)fenil)metanol) en tetrahidrofurano (4 mL) y agua (4 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 3M (28.8 mg, 0.720 mmol). La reacción se volvió amarilla por la adición de la solución base, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos luego de lo cual el análisis LCMS indicó que la saponificación se había completado. La reacción se concentró para eliminar el THF, y luego se diluyó en agua y lavó con diclorometano (2 x 50 mL) y acetato de etilo (1 x 50 mL). La capa de agua se acidificó hasta pH=4 con una solución de ácido clorhídrico acuoso 3M. El producto se extrajo con acetato de etilo y lavó con una capa acuosa en salmuera (3 x 50 mL), se secó (sulfato de sodio), filtró y concentró para obtener un sólido amarillo. Se observó una importante pérdida de producto. Para recuperar más producto, la capa acuosa anterior a la extracción final se acidificó adicionalmente y volvió a extraer con acetato de etilo (3 x 50 mL), se secó (sulfato de sodio), filtró y concentró. Los lotes se combinaron para proporcionar ácido 2-(5-(-2-cloropiridin-4-il)-2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético como un sólido amarillo (99.5 mg, 0.207 mmol, 58% rendimiento). ? NMR (400 MHz, CDC13): d (ppm) 8.31 (d, IH), 8.27 (d, IH), 7.85 (m, 2H), 7.40-7.56 (m, 5H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.04 (d, IH), 5.85 (s, IH), 4.64 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.00 (s, 3H).
EJEMPLO 4: Síntesis de ácido 2-(3-(3-fluorofenil)-5-metil-2-fenil-4-(2-(fenilsulfonü)bencil)-lH-pirrol-l-ü)acético.
Esquema sintético general Preparación de (E)-4-(3-fluorofenil)but-3-en-2-ona A una mezcla de 3-fluorobenzaldehído (4.0 mi, 37.7 mmol) y acetona (8.86 mi, 121 mmol) en agua (10 mi), se agregó hidróxido de sodio 0.25 M (15.08 ml, 3.77 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se secó, filtró y evaporó para dar (E)-4-(3-fluorofenil)but-3-en-2-ona como un aceite amarillo. Se usó para la siguiente reacción sin purificación (6.92 g, 42.1 mmol, 1 12 % rendimiento). IH NMR (CDC13/400 MHz): d (ppm) 7.46 (d, IH), 7.40-7.34 (m, IH), 7.33-7.29 (m, IH), 7.26-7.21 (m, IH), 7.12-7.06 (m, IH), 6.70 (d, IH), 2.38 (s, 3H).
Síntesis de 2-(3-(3-fluorofenil)-5-metil-2-fenil-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo.
Un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con una barra de agitación y un embudo de adición se cargó con cianuro de sodio (1.386 g, 28.3 mmol) y DMF (20 mi). El matraz se colocó en un baño de aceite a 35 °C. A esta suspensión a 35 °C, se agregó a lo largo de 30 minutos, solución de banzaldehído (5.55 mi, 54.8 mmol) en DMF (20.00 mi). La mezcla se agitó a 35 °C durante otra 1.5 h. A esta mezcla se agregó a lo largo de 2 horas, una solución de (E)-4-(3-fluorofenil)but-3-en-2-ona (6.92 g, 42.1 mmol) en DMF (20 mi). La mezcla se agitó a 35 °C durante la noche. La mezcla se inactivo con agua (100 mi x 2) y extrajo con acetato de etilo (200 mi). La capa orgánica se lavó con agua (100 mi x 3) y salmuera (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y evaporaron para dar un aceite. El aceite se combinó con hidrocloruro de 2-aminoacetato de etilo (4.03 g, 28.9 mmol), trietilamina (6.03 mi, 43.3 mmol) y EtOH (26.2 mi) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 18 horas. Luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se eliminó el metanol. El residuo se recogió en acetato de etilo (200 mi) y agua (50 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (100 mi x 4). La capa orgánica se secó, filtró y evaporó para dar un aceite que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0 a 40% acetato de etilo en hexanos) para dar 2-(3-(3-fluorofenil)-5-metil-2-fenil-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (1.74 g, 5.16 mmol, 17.87 % rendimiento). 1H NMR (CDC13/400 MHz): d (ppm) 7.61 -7.51 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 4.41 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 2.26 (d, 3H), 1.25 (t, 2H). MS m/z: 338.2 (M + 1).
Síntesis de ácido 2-(3-(3-fluorofenil)-5-metil-2-fenil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil) pirrol-l-il)acético (compuesto 1-44) El procedimiento general I (pasos 1 y 2) se siguió para el resto de la síntesis. 1H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 9.1 1 (bs, 1H), 8.35-8.29 (m, 1 H), 7.85-7.79 (m, 1 H), 7.55-7.44 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1 H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H), 6.37-6.32 (m, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.88 (s, 3H). MS m/z: 540.3 (M + 1).
EJEMPLO 5: Síntesis de ácido 2-(3-(2,4-difluorofenil-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético Esquema sintético general Preparación de (E)-4-(2,4-difluorofenil)but-3-en-2-ona A una mezcla de 2,4-difluorobenzaldehído (5.0 mi, 45.7 mmol) y acetona (10.75 mi, 146 mmol) en agua (10 mi), se agregó hidróxido de sodio 0.25 M (18.30 mi, 4.57 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 2 h. La mezcla se vertió en agua helada. Se extrajo con acetato de etilo (200 mi). La capa orgánica se secó, filtró y evaporó para dar (E)-4-(2,4-difluorofenil)but-3-en-2-ona como sólido amarillo. Se usó para la siguiente reacción sin purificación. 1H NMR (CDC13/400 MHz): d (ppm) 7.60 (d, 1 H), 7.60-7.53 (m, 1H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 2.39 (s, 3H).
Preparación de 2-(3-(2,4-difluorofenil)-2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo A una solución de (E)-4-(2,4-difluorofenil)but-3-en-2-ona, anhídrido acético y magnesio en DMF (100 mi), se agregó TMS-C1. La mezcla se colocó en un baño de hielo y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio y el pH se ajustó a ~10, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (200 mi). La capa orgánica se lavó con agua (100 mi x 5), secó, filtró y evaporó para dar un aceite. Este material se llevó directamente al siguiente paso sin purificación adicional. El aceite se combinó con hidrocloruro de 2-aminoacetato de etilo (2.78 g, 19.89 mmol), trietilamina (5.55 mi, 39.8 mmol) y EtOH (18.08 mi) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo restante se disolvió en diclorometano (100 mi) y se lavó con agua (50 mi). La capa orgánica se secó, filtró y evaporó para dar un aceite crudo que se purificó por cromatografía en columna (0 a 20% acetato de etilo en hexanos) para dar 2-(3-(2,4-difluorofenil)-2,5-dimetil-l H-pirrol-l -il)acetato de etilo (1.86 g, 6.34 mmol, 31.9 % rendimiento). 1H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 7.30-7.21 (m, 2H), 6.90-6.81 (m, 1H), 5.99-5.91 (m, 1 H), 4.54 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (d, 3H), 1.30 (t, 3H).
Preparación de ácido 2-(3-(2,4-difluorofenil-2,5-dimetil-4-(2-(pirroIidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-36) El procedimiento general I (paso 1 y 2) se llevó a cabo para el resto de la síntesis para proporcionar ácido 2-(3-(2,4-difluorofenil-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)- lH-pirrol-l -il)acético. ? NMR (CDCl3/400 MHz) d (ppm) 7.92-7.88 (m, 1 H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1 H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.79-6.68 (m, 2H), 6.80 (bs, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 4H). MS m/z: 489.3 (M + 1).
EJEMPLO 6: Síntesis de ácido 2-(3-ciano-2,5-dimetil-4-(2-(fen¡lsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético.
Esquema sintético general Preparación de 2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo Se agregó HC1 de éster etílico de glicina (22g, 158 mmol) a una mezcla en agitación de hexan-2,5-diona (18g, 158 mmol) en diclorometano ( 100 mL) en un matraz Erlenmeyer. A la mezcla heterogénea en agitación se agregó lentamente trietilamina (66 mL, 473 mmol). Luego de 30 minutos, se agregaron diclorometano (50 mL) y NaHC03 (sat. ac. 100 mL) y la mezcla continuó agitándose durante 20 minutos. La capa de diclorometano se inyectó directamente sobre 330g de columna de gel de sílice y el producto se eluyó con 0-100% de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones pertinentes se combinaron y concentraron para proporcionar 2-(2,5-dimetil-l H-pirrol-l-il)acetato de etilo como sólido blanco (16 g, 56%). 1H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 5.8 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.28 (t, 3H) Preparación de ácido 2-(3-ciano-2,5-dimetil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-23) El procedimiento general I (paso 1 y 2) y el procedimiento general II se siguieron para el resto de la síntesis para dar ácido 2-(3-ciano-2,5-dimetil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-l H-pirrol-l -il)acético. 1 H NMR (CDC13/400 MHz): d (ppm) 8.25-8.17 (m, 1 H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.61 -7.34 (m, 5H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 7.02-6.96 (m, 1 H), 4.47 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS m/z: 409.5 (M + 1).
EJEMPLO 7: Síntesis de ácido 2-(2,5-dimetil-3-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirroI-l-il)acético y ácido 2-(3-ciano-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsuIfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético.
Esquema sintético general: Compound number 1-32 Síntesis de ácido 2-(2,5-dimetil-3-(2-(pirrolidin-l-ilsuIfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-9) El procedimiento general I (paso 1 y 2) se siguió para esta síntesis para dar ácido 2-(2,5-dimetil-3-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético. 1H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 7.35 (dd, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.30 (t, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.84 (t, 4H). MS m/z = 377.3 (M + 1).
Síntesis de 2-(3-ciano-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-63) El procedimiento general I (paso 1) y II se siguió para esta síntesis. 2-(3-ciano-2,5-dimetil-4-(2-(pirroHdin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo: 1H MR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 8.00 (d, 1H), 7.41 (t, lH), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.35 (t, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 4H), 1.31 (t, 3H).
Preparación de ácido 2-(3-ciano-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-32) El procedimiento general I (paso 2) se siguió para esta síntesis. Ácido 2-(3-ciano-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 8.76 (bs, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 7.30 (ddd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.36-3.32 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.95-1.91 (m, 4H) ppm.
EJEMPLO 8: Síntesis de ácido 2-(3-ciano-2,5-dimetil-4-(2-(morfolinosulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-46) El ácido 2-(3-ciano-2,5-dimetil-4-(2-(morfolinosulfonil)bencil)-lH-pirrol-l -il)acético se sintetizó de igual manera que el ácido 2-(3-ciano-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético excepto que 2-(morfolinosulfonil)benzaldehído se usó en el paso 1 del procedimiento general I. IH NMR (CD3OD/400 MHz) d (ppm) 8.02-7.94 (m, IH), 7.58-7.52 (m, IH), 7.48-7.40 (m, I H), 7.21 -7.15 (m, I H), 4.54 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). MS m/z: 418.3 (M + 1).
EJEMPLO 9: Síntesis de ácido 2-(2-ciano-3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético y ácido 2-(3-ciano-2,4-dimetil-5-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético.
Esquema sintético general Compou nd 1-31 Preparación de 2, 4-dimetil-3-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil) bencil)-HI-pirrol y 3,5-dimetil-2-(2-(pirroIidin-l-ilsulfonil) bencil)-lH-pirrol Una mezcla de 2,4-dimetil-lH-pirrol (2.0 mi, 19.42 mmol) y 2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)benzaldehído (4.65 g, 19.42 mmol) en trifluoroetanol (48.6 mi) y 12.5 hidróxido de sodio (1.554 mi, 19.42 mmol) se calentó a 50 °C durante I h. La mezcla se vertió sobre hielo y la solución turbia resultante se decantó. El residuo resultante se recogió en benceno y concentró bajo vacío. Este residuo se diluyó en DCM (48.6 mi) y enfrió hasta 0 °C. A esta sólución, se agregaron TFA (7.48 mi, 97 mmol) y trietilsilano (31.0 mi, 194 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo (50 °C) durante 15 min y vertió en una mezcla de hielo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano (100 mi x 2). Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera (50 mi), secaron, filtraron y concentraron para dar un aceite. La purificación del aceite mediante cromatografía en columna (0 a 20% acetato de etilo en hexanos) dio 2,4-dimetil-3-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol (380.0 mg, 1.193 mmol, 6.14 % rendimiento,) [Rf = 0.73 (20% acetato de etilo en hexanos)] y 3,5-dimetil-2-(2-(pirrolidin-l -ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol (1.07 g, 3.36 mmol, 17.30 % rendimiento) [Rf = 0.63 (20% acetato de etilo en hexanos)]. 1 H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 8.42 (bs, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 5.64-5.62 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.13 (m, 3H), 1.97-1.90 (m, 4H). 1H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 7.98-7.94 (m, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.50-6.47 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.41-3.34 (m, 4H), 2.12-2.10 (m, 3H), 1.96-1.91 (m, 4H), 1.86-1.84 (m, 3H).
Preparación de 3,5-dimetil-4-(2-(p¡rrolidin-l-ilsuIfonil)bencil)-lH-pirroI-2-carbonitrilo Una mezcla de 2,4-dimetil-3-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol (128.0 mg, 0.402 mmol) y N-clorosulfonilisocianuro (43.7 µ?, 0.502 mmol) en acetonitrilo (2.0ml) se agitó a 25 °C durante 1 hora. Luego se agregó DMF (31.1 µ?, 0.402 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h adicionales a temperatura ambiente. Luego la reacción se inactivo con agua (100 mi) y se extrajo con diclorometano (100 mi x 2). Las capas orgánicas se combinaron, filtraron y evaporaron para dar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (0 a 50% acetato de etilo en hexanos) para dar 3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-l H-pirrol-2-carbonitrilo (49.6 mg, 0.144 mmol, 35.9 % rendimiento).
IH NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 8.45 (bs, 1H), 7.95-7.91 (m, 1 H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, IH), 6.93-6.88 (m, IH), 4.17 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 4H). MS m/z: 344.3 (M + 1).
Preparación de 2,4-dimetil-5-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)benciI)-lH-pirrol-3-carbonitrilo Una mezcla de 3,5-dimetil-2-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol (576.0 mg, 1.809 mmol) y N-clorosulfonilisocianuro (197 µ?, 2.261 mmol) en acetonitrilo (9.0 mi) se agitó a 25 °C durante 1 hora. Se agregó luego DMF (140 µ?, 1.809 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas adicionales. Esto se inactivo con agua (100 mi) y extrajo con diclorometano (100 mi x 2). Las capas orgánicas se combinaron, filtraron y evaporaron para dar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (0 a 70% acetato de etilo en hexanos) para dar 2,4-dimetil-5-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-l H-pirrol-3-carbonitrilo (513.6 mg, 1.495 mmol, 83 % rendimiento) como aceite marrón. IH NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 9.10 (bs, IH), 7.82-7.77 (m, I H), 7.46-7.40 (m, IH), 7.30-7.23 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.33-3.27 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.92-1.88 (m, 4H). MS m/z: 344.3 (M + 1).
Síntesis de 2-(2-ciano-3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)benciI)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-61) A una mezcla de 3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-2-carbonitrilo (29.1 mg, 0.085 mmol), carbonato de cesio (110 mg, 0.339 mmol), y TBAI (3.13 mg, 8.47 µ????) en DMF (424 µ?), se agregó bromoacetato de etilo (14.15 µ?, 0.127 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 5 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y diluyó con acetato de etilo (100 mi). La mezcla resultante se lavó con agua (50 mi x 3), secó, filtró y evaporó para dar un aceite. Este aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna (0 a 50% acetato de etilo en hexanos) para dar 2-(2-ciano-3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (40.0 mg, 0.093 mmol, 1 10 % rendimiento). 1H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 7.94-7.90 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 6.92-6.89 (m, 1 H), 4.69 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.40-3.34 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 4H), 1.30 (q, 3H).
Preparación de 2-(3-ciano-2,4-dimetil-5-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-pirrol-l-il)acetato de etilo Una mezcla de 2,4-dimetil-5-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-l H-pirrol-3-carbonitrilo (513.6 mg, 1.495 mmol), TBAI (55.2 mg, 0.150 mmol), carbonato de cesio (1462 mg, 4.49 mmol), y bromoacetato de etilo (250 µ?, 2.243 mmol) en DMF (7.5 mi) se calentó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla se diluyó en acetato de etilo (100 mi) y lavó con agua (50 mi x 3). La capa orgánica se secó, filtró y evaporó para dar un aceite. Este aceite se purificó mediante cromatografía en columna (0 a 40% acetato de etilo en hexanos) para dar 2-(3-ciano-2,4-dimetil-5-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l -il)acetato de etilo (286,9 mg, 0,668 mmol, 44,7 % rendimiento). IH NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 7.92-7.88 (m, IH), 7.44-7.38 (m, IH), 7.35-7.29 (m, IH), 6.96-6.92 (m, I H), 4.36 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.94 (q, 2H), 3.38-3.30 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.1 1 (t, 3H). MS m/z: 430.3 (M + 1).
Preparación de ácido 2-(2-ciano-3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsuIfonil)bi pirrol-l-il)acético (compuesto 1-7) A una solución de 2-(2-ciano-3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin- l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (40.0 mg, 0.093 mmol) en THF (1.1 mi), MeOH (372 µ?), y agua (372 µ?) a 0 °C, se agregó hidróxido de litio (5.2 mg, 0.217 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora. Esta mezcla se dejó en reposo durante el transcurso de 2 días a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó HCl (214 µ?, 0.214 mmol), luego, la mezcla se concentró bajo vacío, diluyó en diclorometano (50 mi) y lavó con agua (20 mi x 3). La capa orgánica se secó, filtró y evaporó para dar ácido 2-(2-ciano-3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin- 1 -ilsulfonil)bencil)- 1 H-pirrol- 1 -il)acético como un sólido. IH NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 7.95-7.90 (m, IH), 7.43-7.37 (m, IH), 7.34-7.28 (m, IH), 6.92-6.86 (m, I H), 4.77 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.44-3.33 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 4H). MS m/z: 402.3 (M+l).
Preparación de ácido 2-(3-ciano-2,4-dimetiI-5-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético A una solución de 2-(3-ciano-2,4-dimetil-5-(2-(pirrolidin-l -ilsulfonil)bencil)-l H-pirrol-l -il)acetato de etilo (286.9 mg, 0.668 mmol) en THF (8.0 mi), MeOH (2.7 mi), y agua (2.7 mi) a 0 °C, se agregó hidróxido de litio (32.0 mg, 1.336 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora. A esta mezcla se agregó luego HCI (1336 µ?, 1.336 mmol) y la mezcla resultante se concentró bajo vacío, diluyó en diclorometano (50 mi) y lavó con agua (20 mi x 3). La capa orgánica se secó, filtró y evaporó para dar ácido 2-(3-ciano-2,4-dimetil-5-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)- l H-pirrol-l-il)acético (290.0 mg, 0.722 mmol, 108 % rendimiento) como un sólido. 1H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 9.52 (bs, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.40-3.28 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 4H). MS m/z: 402.3 (M + 1).
EJEMPLO 10: Síntesis de ácido 2-(2-metil-4,5-difenil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético.
Esquema sintético general Preparación de l,2-difenilpentan-l,4-diona Se agregó una solución de benzaldehído (10.10 mi, 100 mmol) en DMF (50 mi) gota a gota durante el curso de 1/2 hora a una mezcla de cianuro de sodio (2.450 g, 50 mmol) en DMF (50 mi) a 35 °C. La agitación se continuó durante 1.5 horas a 35 °C. Se agregó una solución de (E)-4-fenilbut-3-en-2-ona (10.9 g, 74.6 mmol) en DMF (50 mi) lentamente gota a gota durante el curso de 1.5 horas a 35 °C. La agitación se continuó durante 3.5 horas a la misma temperatura. La reacción se inactivo con el doble de su cantidad de agua y se extrajo con DCM, los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron para dar un residuo líquido. Esto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una sistema automatizado Biotage y EtOAc/Hexanos, 0-50%, para dar l ,2-difenilpentano-l ,4-diona (7.3 g, 28.9 mmol, 38.8 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 7.97 -7.94 (m, 2H), 7.49 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 5H), 5.10 (dd, lH), 3.61 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H).
Preparación de 2-(5-metil-2,3-difeniI-lH-pirroI-l-il)acetato de etilo Se diluyó hidrocloruro de 2-aminoacetato de etilo (0.548 g, 3.92 mmol) con etanol (10 mi) y luego se cargó con trietilamina (0.746 mi, 5.35 mmol) y se agregó 1,2-difenilpentan-l,4-diona (0.900 g, 3.57 mmol) como solución en DCM. La reacción se calentó a 100 °C durante la noche, luego de lo cual TLC mostró una nueva mancha (menos polar, Rf ~ .9 en 20% EtOAc/hexanos). La reacción se diluyó con DCM 10 mL y se lavó con agua (10 mL). La capa acuosa se retroextrajo con DCM ( 10 mL x 2). Los productos orgánicos se combinaron, secaron, filtraron y concentraron hasta proporcionar un aceite anaranjado crudo. Este aceite se cargó en una columna Si02 y se purificó usando un gradiente de 0 - 20% de EtOAc en hexanos, proporcionando 2-(5-metil-2,3-difenil-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (0.780 g, 2.442 mmol, 68.5 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 7.37 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.16 - 7.1 1 (m, 4H), 7.07 - 7.04 (m, 1 H), 6.24 (b, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
Preparación de 2-(2-metil-4,5-difenil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-64) En un vial de centelleo, se disolvió 2-(5-metil-2,3-difenil-lH-pirrol-l -il)acetato de etilo (0.3 g, 0.939 mmol) en DCM 10 mL y la mezcla se enfrió a -78 °C. Luego se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.382 mi, 2.1 13 mmol), seguido de trietilsilano (0.450 mi, 2.82 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos. En ese momento, se agregó 2-(fenilsulfonil)benzaldehído (0.231 g, 0.939 mmol) en porciones como una solución en 2.0 mL de DCM y la evolución de la reacción se monitoreó por CLEM. Luego de la adición del aldehido, se retiró el baño frío y la reacción se agitó durante la noche (calentando gradualmente hasta temperatura ambiente). La reacción se inactivo con una solución de bicarbonato de sodio y se colocó en un embudo separador. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo 2 veces más con DCM. Los productos orgánicos se combinaron, secaron, filtraron y concentraron. El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna (Si02) usando un gradiente de 0 - 40% EtOAc/hexano para dar 2-(2-metil-4,5-difenil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (294 mg, 0.535 mmol, 56.9 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 8.31 - 8.29 (m, 1 H), 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 4H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 3H), 6.75 - 6.73 (m, 2H), 4. 1 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
Preparación de ácido 2-(2-metil-4,5-difenil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-12) Se disolvió 2-(2-metil-4,5-difenil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l -il)acetato de etilo (0.300 g, 0.546 mmol) en una mezcla de 3: 1 : 1 de THF/MeOH/agua (10 mi) y se cargó con hidróxido de litio (0.065 g, 2.73 mmol). La reacción se agitó a ta durante 1 h, durante lo cual la CLEM sugirió que la reacción se había completado. La reacción se acidificó con HC1 3 N, y la mezcla resultante se concentró hasta casi sequedad (quedó agua), se diluyó con 3 mL de solución de salmuera y se extrajo 3 veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron, filtraron y concentraron bajo vacío para proporcionar ácido 2-(2-metil-4,5-difenil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-l H-pirrol-l -iI)acético (285 mg, 0.546 mmol, 100 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 8.30 - 8.28 (m, 1 H), 7.82 - 7.80 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.41 -7.37 (m, 3H), 7.24 - 7.21 (m, 4H), 7.13 - 7.1 1 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 3H), 6.71 - 6.69 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.82 (s, 3H).
EJEMPLO 11: Síntesis de ácido 2-(-2-metil-4,5-difenil-3-(2-(pirrolidin-l-ilsuIfoniI)benciI)-lH-pirroI-l-iI)acético (Compuesto 1-39) El ácido 2-(2-metil-4,5-difenil-3-(2-(pirrolidin-l -ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l -il)acético se sintetizó de acuerdo con el ácido 2-(2-metil-4,5-difenil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético usando 2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)benzaldehído en el procedimiento general I (paso 1). IH NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 8.00 (d, I H), 7.50-7.45 (m, IH), 7.34-7.24 (m, 5H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 3H), 6.92-6.88 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.15 (t, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.69-1.65 (m, 4H). MS m/z: 515.34 (M + 1).
EJEMPLO 12: Síntesis de ácido 2-(2-metil-3-(2-morfolinosulfonil)bencil)-4,5-difenil-lH-pirroI-l-il)acético (compuesto 1-40).
El ácido 2-(2-metil-3-(2-(morfolinosulfonil)bencil)-4,5-difenil-lH-pirrol-l-il)acético se sintetizó de acuerdo con el ácido 2-(2-metil-4,5-difenil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l -il)acético usando 2-(morfolinosulfonil)benzaldehído en el procedimiento general X (paso 1). IH NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 7.95 (d, I H), 7.52 (t, IH), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 3H), 6.95 -6.91 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.52 (t, 4H), 3.02 (t, 4H), 2.09 (s, 3H). MS m/z: 531.35 (M + l).
EJEMPLO 13: Síntesis de ácido 2-(2-(2-hidroxietii-3,5-dimetil-4-(4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético Esquema sintético general Preparación de (3,6-dihidro-2H-piran-4-iloxi)trimetiisilano A un tubo sellado secado a fuego directo se agregó DMF (3 mi) y trietilamina (3.34 mi, 23.97 mmol), seguido por tetrahidro-4H-piran-4-ona (0.923 mi, 9.99 mmol) y TMS-C1 (1 .532 mi, 1 1.99 mmol). La mezcla se calentó a 140 °C durante 16 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, diluyó con pentano y decantó en bicarbonato de sodio saturado enfriado con hielo y se extrajo con pentano (50 mi X 3). Las capas de pentano combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron para dar 1.0 g del producto como un líquido (5.80 mmol, rendimiento 58.1%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 4.63 - 4.61 (m, 1H), 3.95 -3.93 (m, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 2H), 1.94 - 1.90 (m, 2H), 0.01 (b, 9H).
Preparación de 3-(2-oxopropil)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (3,6-dihidro-2H-piran-4-iloxi)trimetilsilano (1.0 g, 5.80 mmol) y trimetil(prop-l -en-2-iloxi)silano (7.56 g, 58.0 mmol) se agregaron gota a gota a una suspensión agitada vigorosamente de nitrato de amonio cérico (6.36 g, 1 1.61 mmol) y bicarbonato de sodio (1.950 g, 23.22 mmol) en acetonitrilo seco (40 mi). La mezcla resultante se agitó hasta que el color anaranjado desapareció y se formó un precipitado blanco espeso. La mezcla de reacción luego se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando EtOAc / Hex 10 - 50% para dar el producto (0.42g, 46.3% rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1 H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1 H), 2.75 - 2.66 (m, 1 H), 2.39 -2.34 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 4H).
Preparación de 2-(2-metil-6,7-dihidropirano[4,3-b]pirrol-l(4H)-il)acetato de etilo Se agitó 3-(2-oxopropil)dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0.41 g, 2.63 mmol) en diclorometano (3 mi) a temperatura ambiente, y se agregó hidrocloruro de 2-aminoacetato (0.366 g, 2.63 mmol), seguido de bicarbonato de sodio (0.441 g, 5.25 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 15, y luego la TLC mostró que la reacción se había completado. Se agregó DCM, se separó la capa orgánica, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando un sistema Biotage automático, EtOAc/Hexano 5 - 30%, para dar el producto deseado (0.4 lg, rendimiento 70 %). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 5.69 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.95 - 3.94 (m, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.28 (t, 2H). 2-(2-(2-hidroxietil)-3,5-dimetil-4-(4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-65) Se cargó DCM (2 mi) en un recipiente secado a fuego directo y se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.081 mi, 0.448 mmol) a 0 °C, seguido por una solución de 2-(2-metil-6,7-dihidropirano[4,3-b]pirrol-l(4H)-il)acetato de etilo (50 mg, 0.224 mmol) y 4-(pirrolidin-l -ilsulfonil)benzaldehído (53.6 mg, 0.224 mmol) en CH2C12 (5 mi) (canulado), la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min, se agregó trietilsilano puro (0.143 mi, 0.896 mmol) lentamente, se agitó durante 30 min a 0 °C, y luego se calentó a t.a. lentamente. La TLC confirmó que la reacción estaba completa. Por lo tanto se inactivo con NaHC03 saturado, se extrajo con DCM. El DCM combinado se secó con Na2S04, se filtró y concentró bajo vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice usando un sistema Biotage automático (5-30-50% acetato de etilo/hexanos) para dar 2-(2-(2-hidroxietil)-3, 5-dimetil-4-(4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l -il)acetato de etilo (34 mg, 0.076 mmol, 33.8 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 7.62 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 4H), 1.23 (t, 3H). Ácido 2-(2-(2-hidroxietiI)-3,5-dimetil-4-(4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-20) Se agitó 2-(2-(2-hidroxietil)-3,5-dimetil-4-(4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l -il)acetato de etilo (20 mg, 0.045 mmol) en THF (2.0 mi), MeOH (0.500 mi) y agua (0.50 mi) y se agregó LiOH (4.27 mg, 0.178 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante dos horas. El solvente luego se eliminó y se agregó agua seguido de 1N HCL. El solvente se eliminó nuevamente, se agregó MeOH, y la solución resultante se purificó por HPLC preparativa para dar 12 mg de un sólido azul claro (12 mg, 0.029 mmol, 64.0 % rendimiento). 1 H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 7.63 (d, 2H), 7. 19 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 4H), 2.76 -2.73 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1 .78 (s, 3H), 1.70 - 1.66 (m, 4H).
EJEMPLO 14: Síntesis de ácido 2-(3-(4-fluorofenil)-5-metil-2-fenil-4-(2- (fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético.
A una mezcla de 4-fluorobenzaldehído (5 mL, 45.2 mmol), propan-2-ona (9.13 mL, 124 mmol), y agua (9.5 mL) se agrega 12 mL de una solución 1% de NaOH en agua. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 2 h. La mezcla luego se dividió entre EtOAc y agua helada, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se concentraron bajo vacío. Se obtuvo el producto como un aceite amarillo que se usó en el próximo paso sin purificación adicional (7.93 g, 48.3 mmol, 100 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.08 (t, 2H), 6.64 (d, 1 H), 2.37 (s, 3H).
Preparación de 2-(4-fluorofenil)-l-fenilpentan-l,4-diona Se agregó una solución de benzaldehído (1.650 mi, 16.32 mmol) en DMF (5 mi) gota a gota durante el curso de 1/2 hora a una mezcla de cianuro de sodio (0.401 g, 8.17 mmol) en DMF (20 mi) a 35 °C. La agitación luego se continuó durante 1.5 horas a 35 °C. Luego se agregó gota a gota una solución de (E)-4-(4-fluorofenil)but-3-en-2-ona (2.0 g, 12.18 mmol) y DMF (10 mi) durante el curso de 3.5 horas a 35 °C. La agitación luego se continuó durante 3.5 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se trató con el doble de su volumen de agua y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2S04, filtraron y concentraron para dar un líquido, que se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema Biotage automático y EtOAc/Hex (0-50%) para dar 2-(4-fluorofenil)-l-fenilpentan-l ,4-diona (1.5 g, 5.55 mmol, 45.6 % rendimiento). 1 H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 7.95 - 7.93 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1 H); 7.40 -7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 5.1 1 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1 H), 2.19 (s, 3H).
Síntesis de 2-(3-(4-fluorofenil)-5-met¡l-2-fenil-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo.
Se diluyó hidrocloruro de 2-aminoacetato de etilo (0.775 g, 5.55 mmol) con etanol (5 mi) y luego se agregó trietilamina (1.160 mi, 8.32 mmol), seguido de 2-(4-fluorofenil)-l-fenilpentan-l,4-diona (1.5 g, 5.55 mmol), se agregó como solución en DCM. La reacción se calentó a 100 °C durante la noche, luego de lo cual la TLC mostró una nueva mancha (menos polar, Rf ~ 0.9 en 20% EtOAc/hexanos). La reacción se diluyó con 10 mL DCM y se lavó con agua (10 mL) y la capa acuosa se retroextrajo con DCM (10 mL x 2). Los orgánicos se combinaron, secaron, filtraron y concentraron bajo vacío para dar un aceite naranja bruto. Se cargó el aceite en una columna Si02 y se purificó usando 0 - 20% de gradiente de EtOAc en hexanos, produciendo el producto deseado 2-(3-(4-fluorofenil)-5-metil-2-fenil-lH-pirrol-l -il)acetato de etilo (0.804 g, 2.383 mmol, 42.9 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 7.36 - 7.34 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.1 1 - 7.07 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 6.20 (b, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
Síntesis de 2-(3-(4-fluorofenil)-5-metil l-2-fenil-4-(2-(fenilsuIfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-66).
Se disolvió 2-(3-(4-fluorofenil)-5-etil-2-fenil-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (0.8 g, 2.371 mmol) en 10 mL DCM y se enfrió a -78 °C. Luego se agregó trifluorometilsulfonato de trifluorometilsililo (0.964 mi, 5.34 mmol), seguido de trietilsilano ( 1.136 mi, 7.1 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78° durante 30 minutos. En este momento se agregó 2-(fenilsulfonil)benzaldehído (0.876 g, 3.56 mmol) en porciones como una solución en 2.0 mL DCM. La reacción se monitoreó por CLEM. Luego de la adición del aldehido, se eliminó el baño de frío y la mezcla se agitó durante la noche (calentamiento gradual a temperatura ambiente). La reacción se inactivo con bicarbonato de sodio y se movió a un embudo separador. Las capas se separaron y se extrajo la porción acuosa dos veces más con DCM. Los orgánicos combinados se combinaron, secaron, filtraron y concentraron. El aceite bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) usando un gradiente de 0-40% EtOAc/hexano para dar 2-(3-(4-fluorofenil)-5-metil-2-fenil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirroI-l -il)acetato de etilo (1.0 g, 1.762 mmol, 74.3 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 8.31 - 8.29 (m, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 4H), 7.10 - 7.07 (m, 2H), 6.60 - 6.56 (m, 2H), 6.52 - 6.48 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.26 (t, 3H). Ácido 2-(3-(4-fluorofenil)-5-metil-2-fenil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirroi-l-il)acético (compuesto 1-37).
Se disolvió 2-(3-(4-fluorofenil)-5-metil-2-fenil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-l H-p i r r o 1 - 1 - i 1 )acetato de etilo (0.91 g, 1.603 mmol) en una mezcla de 3: 1 : 1 THF/MeOH/agua (17 mi) y se cargó con hidróxido de litio (0.192 g, 8.02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h, durante el cual la CLEM sugirió que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró casi hasta sequedad (quedó agua) y se diluyó con 10 mL de agua. Esta mezcla acuosa luego se extrajo con éter, la capa de agua se acidificó con 6N HCl a 0 °C y el precipitado resultante se filtró y se secó, para dar ácido 2-(3-(4-fluorofenil)-5-metil-2-fenil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (0.755 g, 1.399 mmol, 87 % rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDC13) S (ppm) 8.32 - 8.30 (m, 1 H), 7.80 - 7.78 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 3H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 7.1 1 - 7.08 (m, 2H), 6.60 - 6.56 (m, 2H), 6.52 - 6.48 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.90 (s, 3H).
EJEMPLO 15: Síntesis de ácido 2-(2-(3-fluorofenil)-5-metil-3-fenil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético.
Esquema sintético general Preparación de l-(3-fluorofenil)-2-fenilpentan-l,4-diona Se agregó una solución de 3-fluorobenzaldehído (2.005 mi, 18,33 mmol) en DMF (5 mi) gota a gota durante el curso de 0,5 horas a una mezcla de cianuro de sodio (0,450 g, 9, 18 mmol) en DMF (20 mi) a 35 °C. La agitación luego se continuó durante 1.5 horas a 35 °C. Luego se agregó lentamente gota a gota una solución de (E)-4-fenilbut-3-en-2-ona (2.0 g, 13,68 mmol) y DMF (5 mi) durante el curso de 0.5 horas a 35 °C. La agitación luego se continuó durante 3.5 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se trató con el doble de su volumen de agua y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2S04, filtraron y concentraron para dar un líquido, purificado por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema Biotage automático (EtOAc/Hex (0-50%) para dar l -(3-fluorofenil)-2-fenilpentan-l ,4-diona (2, 1 g, 7,77 mmol, 56,8 % rendimiento). 1 H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 7.75 - 7.73 (m, 1 H), 7.64 - 7.61 (m, 1 H), 7.37 - 7.12 (m, 7H), 5.03 (dd, l H), 3.61 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H).
Preparación de 2-(2-(3-fluorofenil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo.
Se usó el mismo procedimiento que en la síntesis de 2-(3-(4-fluorofenil)-5 metil-2-fenil-l H-pirrol-l -il)acetato de etilo, dando un rendimiento de 53.4%. 1 H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 7.34 - 7.29 (m, 1 H), 7.19 - 7.14 (m, 4H), 7.1 1 6.97 (m, 4H), 6.24 (b, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
Preparación de 2-(2-(3-fluorofenil)-5-metil-3-fenil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH pirrol-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-67).
La preparación siguió el mismo procedimiento que el usado en la síntesis del 2-(3-(4-fluorofenil)-5-metil-2-fenil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo, (rendimiento 82%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 8.29 - 8.27 (m, 1 H), 7.82 - 7.80 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.95 - 6.81 (m, 6H), 6.71 - 6.69 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
Preparación de ácido 2-(2-(3-fluorofenil)-5-metiI-3-fenil-4-(2-(fenilsuIfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-38).
La preparación siguió el mismo procedimiento que el usado en la síntesis del ácido 2-(3-(4-fluorofenil)-5-metil-2-fenil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-l H-pirrol-l-il)acético (rendimiento 85%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 8.29 - 8.27 (m, 1 H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 5H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 6.71 - 6.69 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.82 (s, 3H).
EJEMPLO 16: Síntesis de ácido 2-(2-metil-5-fenil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético y ácido 2-(5-metil-2-fenil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético.
Esquema sintético general Compound 1-6 Preparación de 2-(2-metil-5-fenil-lH-pirroI-l-il)acetato de etilo Se diluyó hidrocloruro de 2-aminoacetato de etilo (1.378 g, 9.87 mmol) con etanol (50 mi) luego se cargó con TEA (8 mi, 57.4 mmol). Luego se agregó 1-fenilpentan-l,4-diona (1.74 g, 9.87 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con 100 mL de DCM y se lavó con agua (100 mL). Lo acuoso se retroextrajo con DCM (50 mL x 2), los orgánicos se combinaron, secaron (Na2S04), filtraron y concentraron para proporcionar un aceite anaranjado bruto. Este aceite se cargó en una columna de Si02 y se purificó usando un gradiente de 0 - 20% de EtOAc en hexanos, proporcionando 1.74 g (72.4% de rendimiento) del producto deseado 2-(2-metil-5-fenil-lH-pirrol-l -il)acetato de etilo.
Síntesis del compuesto 1-6 El procedimiento general I (pasos 1 y 2) se llevó a cabo para el resto de la síntesis. Siguiendo las condiciones generales de alquilación reductiva (paso 1) usando 2-(fenilsulfonil)benzaIdehído seguido de condiciones generales de saponificación (paso 2), el compuesto 1-6 y su producto secundario se crearon como una mezcla separable 3: 1 (respectivamente) en un rendimiento combinado de 57%. Ácido 2-(2-metil-5-fenil-3-(2-fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (número de compuesto 1-6).
IH NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 8.27 (dd, IH), 7.86 (dd, 2H), 7.55-7.21 (m, 1 I H), 5.71 (s, IH), 4.60 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.94 (s, 3H). Ácido 2-(5-metil-2-fenil-3-(2-fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l -il)acético.
IH NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) 8.22 (dd, IH), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.55-7.21 (m, 1 IH), 5.49 (s, IH), 4.49 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.15 (s, 3H) ppm.
EJEMPLO 17: Síntesis de ácido 2-(2-metil-5-fenil-3-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético y ácido 2-(5-metil-2-fenil-3-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético.
Esquema sintético general Preparación del Compuesto 1-5 El procedimiento general I (pasos 1 y 2) se llevó a cabo para el resto de la síntesis. Siguiendo las condiciones generales de alquilación reductiva (paso 1) usando 2-(pirrolidin-l -ilsulfonil)benzaldehído seguido de condiciones generales de saponificación, el Compuesto 1-5 y su producto secundario se crearon como una mezcla separable 2: 1 (respectivamente) en un rendimiento combinado de 57%. Ácido 2-(2-metil-5-fenil-3-(2-pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-l H-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-5). IH NMR (400 MHz, CDC13) d 9.70 (bs, I H), 7.97 (dd, IH), 7.47-7.26 (m, 8H), 5.94 (s, I H), 4.67 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.31-3.27 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.86-1.82 (m, 4H) ppm. Ácido 2-(5-metil-2-fenil-3-(2-pirrolidin-l -ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético. IH NMR (400 MHz, CDC13) 5D7.94 (dd, I H), 7.44-7.19 (m, 8H), 5.80 (s, IH), 4.53 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.17-3.14 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.74-1.71 (m, 4H).
EJEMPLO 18: Síntesis de ácido 2-(2-metil-3-(2-morfolinosulfonil)bencil)-5-feniI-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-13).
El procedimiento general 1 (pasos 1 y 2) se llevó a cabo para el resto de la síntesis.
Siguiendo condiciones generales de alquilación reductiva (paso 1) usando 2-(morfolinosulfonil)benzaldehído y condiciones generales de saponificación. El ácido 2-(2-metil-3-(2-morfolinosulfonil)bencil)-5-fenil-lH-pirrol-l -il)acético se generó en un rendimiento general de 30%. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 10.42 (bs, 1 H), 7.95 (dd, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.39-7.26 (m, 7H), 5.92 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.66 (t, 4H), 3.13 (t, 4H), 2.18 (s, 3H) ppm.
EJEMPLO 19: Síntesis de ácido 2-(5-(3,5-difluorofenil)-2-metil-3-(2-fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético.
Esquema sintético general Preparación de l-fenilpentan-l,4-diona A un recipiente cargado con 3,5-¦<difluorobenzaldehído (5,0 g, 35,2 mmol) en 10 mL de EtOH se agregó trietilamina (6,32 mL, 45,3 mmol), but-3-en-2-ona (2.93 mL, 35,2 mmol) y bromuro de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (1,775 g, 7,04 mmol). La mezcla de reacción se tornó verde intenso y se calentó a 90°C durante 15 h. Se tomó l-fenilpentan-l ,4-diona bruto para el próximo paso.
Preparación de 2-(2-(3,5-difluorofenil)-5-metil-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo La solución bruta de diona del paso anterior se diluyó con 40 mL de EtOH para obtener el volumen total de EtOH a 50 mL. Se agregó una cantidad adicional de trietilamina (14.72 mi, 106 mmol) seguido de hidrocloruro de 2-aminoacetato de etilo (9.83 g, 70.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 6 horas. En este momento la reacción se concentró a 20% de su volumen original y se diluyó con 100 mL de DCM. La mezcla orgánica se extrajo con NH4C1 (100 mL). Las capas se separaron y la porción orgánica se secó, filtró y concentró. El aceite naranja bruto luego se purificó por cromatografía de Si02 usando un gradiente de 40% EtOAc/hexano para proporcionar 4.42 g del material deseado.
Síntesis de ácido 2-(5-(3,5-difluorofenil)-2-metil-3-(2-fenilsuIfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-43).
El rocedimiento general I (pasos 1 y 2) se llevó a cabo para el resto de la síntesis.
El ácido 2-(5-(3,5-difluorofenil)-2-metil-3-(2-fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético se generó en un rendimiento de 74%. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 8D9.17 (bs, 1 H), 8.20 (dd, 1 H), 7.92-7.77 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 8H), 7.09 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.88 (s, 3H).
EJEMPLO 20: Síntesis de ácido 2-(3-ciano-5-metil-2-fenil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirroI-l-il)acético y ácido 2-(3-ciano-2-metil-2-fenil-4-2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético.
Compound 1-6 Compound 1-4 Los procedimientos generales II y I (pasos 1 y 2) se llevaron a cabo para el compuesto de síntesis 1-4 y su producto secundario se generó como una mezcla 3: 1 (respectivamente) en un rendimiento total de 71%. Ácido 2-(3-ciano-5-metil-2-fenil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l -il)acético (compuesto 1-4). 1 H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.22 (dd, 1H), 7.83 (dd, 2H), 7.52-7.27 (m, 10H), 7.03 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.86 (s, 3H). Ácido 2-(3-ciano-2-metil-5-fenil-4-(2-fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético. 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5D8.21 (dd, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.61-7.25 (m, 10H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 4.48 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm.
EXAMPLE 21 : Síntesis de ácido 2-(3-ciano-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-iIsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-iI)acético (número de compuesto 1-32, segundo enfoque) Los procedimientos generales II y I (pasos 1 y 2) se llevaron a cabo para esta síntesis. El producto se generó en un rendimiento del 64%. IH NMR (400 MHz, CDC13)D6 8.76 (bs, I H), 7.98 (dd, IH), 7.40 (ddd, IH), 7.30 (ddd, IH), 7.00 (dd, IH), 4.60 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.36-3.32 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.95-1.91 (m, 4H).
EJEMPLO 22: Síntesis del ácido 2-(3-ciano-5-metil-(morfolinosulfonil)bencil)-2-fenil-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-3).
Los procedimientos generales II y I (pasos 1 y 2) se llevaron a cabo para esta síntesis. El producto se generó en un rendimiento del 39%. IH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.93 (dd, IH), 7.45-7.28 (m, 7H), 7.07 (d, IH), 4.58 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.71 (t, 4H), 3.17 (t, 4H), 2.03 (s, 3H).
EJEMPLO 23: Síntesis de ácido 2-(3-ciano-5-metil-2-fenil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-11) Los procedimientos generales II y I (pasos 1 y 2) se llevaron a cabo para esta síntesis de ácido 2-(3-ciano-5-metil-2-fenil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirro!- 1 -il)acético. Este producto se generó en un rendimiento del 33%. IH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.95 (d, 1 H), 7.42-7.25 (m, 7H), 7.05 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 4H).
EJEMPLO 24: Síntesis de ácido 2-(2-metil-3-(2-morfolinosulfonil)bencil)-5-fenil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirrol-l-il)acético.
Esquema sintético general Preparación de 2-(2-metil-3-(2-morfolinosulfonil)bencil)-5-fenil-4-(2,2,2-trifluoroacetil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-21).
Se disolvió 2-(2-metil-3-(2-(morfolinosulfonil)bencil)-5-fenil-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (.259 g, 0.537 mmol) (mezcla de regioisómeros - 1.5: 1.0) en DCM (5.37 mi) y se enfrió a 0 °C. Luego se agregó DMAP (0.262 g, 2.147 mmol) a la reacción en una porción, seguido de TFA (0.758 mi, 5.37 mmol) de forma de gotas. El baño helado se eliminó y la reacción se calentó a ta luego se reflujo durante 16h. En este momento, la reacción se inactivo con 1N HC1 y luego se diluyó durante 50 mL DCM. Las capas se separaron y la porción acuosa se retroextrajo con DCM (50 mL). Los orgánicos combinados se combinaron, secaron, filtraron y concentraron. El material crudo 2-(2-metil-3-(2-(morfolinosulfonil)bencil)-5-fenil-4-(2,2,2-trifluoroacetil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo luego se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de 0 - 70% EtOAc/hexano para proporcionar el material deseado en un rendimiento de 67%.
Preparación de ácido 2-(2-metil-3-(2-morfolinosulfonil)bencil)-5-fenil-4-(2,2,2-trifluoroacetil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-50).
El procedimiento general I (paso 2) se llevó a cabo para esta síntesis.
Preparación de ácido 2-(2-metil-3-(2-morfolinosulfonil)bencil)-5-fenil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirrol-l-il)acético (número de compuesto 1-45).
Se disolvió ácido 2-(2-metil-3-(2-(morfolinosulfonil)bencil)-5-fenil-4-(2,2,2-trifluoroacetil)-lH-pirrol-il)acético (0.063 g, 0.1 14 mmol) en THF (3 mi) y se enfrió hasta 0 °C. El hidruro de aluminio de litio (0.114 mi, 0.228 mmol) luego se agregó y la reacción se calentó a temperatura ambiente. En este momento, la CLEM sugiere que la reacción está completa, por lo tanto se inactivo con cloruro de amonio y se extrajo 3 veces con DCM. Los orgánicos combinados se combinaron, secaron, filtraron y concentraron. El material crudo se tomó directamente en el segundo paso de reducción sin caracterización adicional.
Se disolvió ácido 2-(2-metil-3-(2-(morfolinosulfonil)bencil)-5-fenil-4-(2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil)-lH-pirrol-il)acético (0.063 g, 0.1 14 mmol) en 2mL DCM y se enfrió hasta 0 °C. El ácido 2,2,2-trifluoroacético (1 mi, 0, 1 14 mmol) luego se agregó seguido de trietilsilano (2 mi, 1.252 mmol). La CLEM mostró que la reducción se completó instantáneamente. La mezcla de reacción se concentró directamente para dar ~ 5 mg del material bruto, que se purificó por cromatografía preparativa HPLC para dar 18 mg (29.4%) del material deseado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.99 (dd, 1H), 7.50-7.28 (m, 7H), 7.13 (d, 1 H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.75 (dd, 4H), 3.24 (t, 4H), 3.02 (q, 2H), 2.00 (s, 3H).
EJEMPLO 25: Síntesis de ácido 2-(3-acetil-2,5-dimetil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (número de compuesto I-S2) En un matraz de base redonda equipado con una barra de agitación magnética, se agregó cloruro de acetilo (1.7 µ?, 0.024 mmol) a una solución de 2-(2,5-dimetil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (10 mg, 0.024 mmol) en acetonitrilo (0.5 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se agregó diclorometano (10 mL) y NaHC03 (acuoso saturado 10 mL). La capa de diclorometano se separó y secó sobre Na2S04, filtró y concentró para dar 2-(3-acetil-2,5-dimetil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)- lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (8 mg, 72%).
A la mezcla cruda de 2-(3-acetil-2,5-dimetil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (25 mg, 0.055 mmol) en MeOH:THF:agua 3:3: 1 (5 mi total) se agregó LiOH (3.96 mg, 0.165 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min.
A esta mezcla se agregó EtOAc (3 mL) y HC1 (1N acuoso, 3 mL). La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre Na2S04, se filtró y se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice (0 a 100% acetato de etilo en hexanos, seguido de 0 a 20% MeOH en acetato de etilo). La recolección y concentración de fracciones pertinentes resultaron en el aislamiento de ácido 2-(3-acetil-2,5-dimetil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (10.5 mg, 45%) como un sólido tostado. 1H NMR (CDC13/400 MHz) 8.23-8.20 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.51 (t, (t, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 6.84-6.21 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.62 (s, 3H). MS m/z = 426.4 (M + l).
EJEMPLO 26: Síntesis de ácido 2-(3-acetii-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-53) La síntesis de ácido 2-(3-acetil-2,5-dimetil-4-(2-(fenilsulfonil)bencil)-l H-pirrol- 1 -il)acético se llevó a cabo de la misma forma que para el ácido 2-(3-acetil-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético . 1H NMR (CDC13/400 MHz) 7.95 (dd, 1H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.38 (t, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 4H). MS m/z - 519.4 (M + l).
EJEMPLO 27: Síntesis de ácido 2-(2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-5-(piridin-3-il)-lH-pirrol-l-il)acético.
Esquema sintético general Preparación de l-(piridin-3-il)pentan-l,4-diona En un recipiente sellable se agrega nicotinaldehído (4,7 g, 43,9 mmol), trietilamina (12, 17 mL), but-3-en-2-ona (3,97 mL, 43,7 mmol) y bromuro de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (2,202 g, 8,73 mmol) en etanol (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. Luego se concentró la reacción. El residuo se trató con 1N HCl y se extrajo con DCM (3 X 20 mL). La capa orgánica se secó con Na2S04. El producto bruto se agregó a 80g ISCO de columna en gel de sílice y se purificó con un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo en hexanos. La recolección y concentración de fracciones pertinentes resultaron en el aislamiento de 1 -(píridin-2-il)pentan-l ,4-diona (4.5g, 58%) como un líquido tostado.
Preparación de 2-(2-metil-5-(piridin-3-il)-lH-pirrol-l-il)acetato de bencilo.
En un pequeño recipiente se disuelve l -(piridin-3-il)pentan-l,4-diona (2.26g, 12.8 mmol) y 2-aminoacetato de bencilo, HCl (5.14 g, 25.5 mmol) en diclorometano (15 mi). Se agregó trietilamina (5,33 mL, 38.3 mmol) lentamente. Cuando la mezcla de reacción se tornó demasiado viscosa/gruesa como para agitar, se agregó diclorometano y etanol adicional (~3 mL de cada uno) hasta que se pudo retomar la agitación de la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, luego se inactivo con 15 mL de diclorometano (15 mL) y NaHC03 (saturado, acuoso 50 mL).
La capa de diclorometano se agregó directamente a 120g de columna en gel de sílice y el producto se eluyó con 0-100% de acetato de etilo en hexanos. La recolección y concentración de fracciones pertinentes resultaron en el aislamiento de 2-(2-metil-5-(piridin-3-il)-lH-pirrol-l-il)acetato de bencilo (3.37 g, 86%) como un líquido incoloro.
Síntesis de ácido 2-(2-metiI-3-(2-(fenilsuifonil)bencil)-5-(piridin-3-il)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-2).
Se sintetizó 2-(2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-5-(piridin-2-il)-lH-pirrol-l-il)acetato de bencilo de acuerdo con el procedimiento general I (paso 1), con excepción de que se usaron 6 equivalentes de trietilsilano y 4.5 equivalentes de trifluorometansulfonato de trimetilsililo. El 2-(2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-5-(piridin-2-il)- 1 H-pirrol- 1 -il)acetato de bencilo bruto se puso en práctica. En un frasco pequeño de recuperación, se enjuagó H2 sobre una solución de agitación de 2-(2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-5-(piridin-3-il)-lH-pirrol-l-il)acetato de bencilo (350 mg, 0.652 mmol), Pd/C (20 mg, 0.019 mmol) en MeOH (2 mi) seguido por sometimiento a 1 atm (globo) de presión de H2 positivo. Luego de 1.5 horas, el recipiente de reacción se enjuagó con gas de nitrógeno y la mezcla se filtró a través de un filtro de 2 mieras. La mezcla incolora se concentró para dar ácido 2-(2-met¡l-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-5-(piridin-3-il)-lH-pirrol-l -il)acético (277 mg, 95%) como un polvo fino amarillo. 1H NMR (CDC13/400 MHz) 1 1.77 (bs, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.44 (d, 1 H), 8.25 (d, 1H), 7.86-7.82 (m, 3H), 7.54-7.37 (m, 6H), 7.17 (d, 1 H), 5.76 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.99 (s, 3H). MS m/z = 447.4 (M + 1).
EJEMPLO 28: Síntesis de ácido 2-(2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-5-(piridin-4-il)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-1).
Este compuesto se sintetizó de manera similar al ácido 2-(2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-5-(piridin-3-il)-lH-pirrol-l -il)acético. IH NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 8.46 (d, 2H), 8.26 (dd, IH), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.25 (d, IH), 6.9 (s, I H), 4.81 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.05 (s, 3H). MS m/z = 447.4 (M + l).
EXAMPLE 29: Síntesis de ácido 2-(2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-5-(piridin-2-il)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-17).
Este compuesto se sintetizó de manera similar al ácido 2-(2-metil-3-(2- (fenilsulfonil)bencil)-5-(piridin-3-il)-lH-pirrol-l -il)acético. IH NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 8.45-8.35 (m, IH), 8.19 (d, IH), 7.95-7.89 (m, IH), 7.76 (d, 2H), 7.51 -7.31 (m, 7H), 7.06 (d, IH), 6.16 (s, IH), 4.53 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.01 (s, 3H). MS m/z = 447.4 (M + 1).
EJEMPLO 30: Síntesis de ácido 2-(3-benzoil-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético Esquema sintético general: Preparación de 2-(3-benzoil-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-68) En un pequeño recipiente cargado con 2-(2,5-dimetil-3-(2-(pirrolidin-l -ilsuIfoniI)benciI)-l H-pirrol-l-iI)acetato de etilo (143.7 mg, 0.355 mmol) en DCM (4 mL), a 0 °C, se agregó gota a gota una solución de dicloruro de etilaluminio (444 µ?,, 0.444 mmol) en tolueno. La mezcla de reacción se tornó color rosa oscuro y se agregó cloruro de benzoílo (61.9 iL, 0.533 mmol). La mezcla resultante se tornó anaranjada y se dejó calentar lentamente a ta. La reacción se agitó a 5.25 h y luego se enfrió aun otra vez y se agregó 800 adicionales de EtAlC12 y 150 de cloruro de benzoílo. La reacción se dejó calentar una vez más a temperatura ambiente lentamente con agitación y se agitó adicionalmente durante 15.25 h a temperatura ambiente. La reacción luego se inactivo por la adición de agua y diclorometano y la capa acuosa se extrajo con DCM (3x). La capa orgánica se secó con MgS04 y se concentró bajo vacío. El producto bruto se agregó a 40g de columna ISCO en gel de sílice y se purificó con un gradiente de 0% a 60% de EtOAc/hexanos. El producto se obtuvo como una espuma anaranjada clara (165.2 mg, 0.325 mmol, 91 % rendimiento). 1 H NMR (CDCI3/400 MHz) 5 (ppm) 7.92 (dd, 1 H), 7.68 (dd, 2?), 7.46 (t, 1 H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.20 (t, 1 H), 7.10 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 4H), 1.29 (t, 3H). MS m/z: 509.40 (M + 1).
Preparación de ácido 2-(3-benzoílo-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-55) Se saponificó 2-(3-benzoílo-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo usando el procedimiento general (paso 2). 1H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 7.91 (dd, 1 H), 7.68 (dd, 2H), 7.48 -7.43 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.09 (d, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.22-3.16 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.82-1.77 (4H). MS m/z: 481.34 (M + 1).
EJEMPLO 31: Síntesis de ácido 2-(2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-5-(4-(trifluorometil)fenil)-lH-pirrol-l -il)acético, ácido 2-(2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-5-(2-(trifluorometil)fenil)-lH-pirrol-l -il)acético, ácido 2-(5-(2-fluorofenil)-2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético, ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol- l-il)acético, ácido 2-(5-(4-fluorofenil)-2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)- 1 H-pirrol- 1 -il)acético.
Compound 1-25 Compound 1-27 Compound 1-18 Compound I-8 Compound 1-15 Esquema sintético general X= F (o,m,p), CF3(o,p) La síntesis a continuación se describe para el Compuesto 1-25 y se puede aplicar a todos los otros ejemplos.
Preparación de l-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-l,4-diona En un pequeño recipiente cargado con 4-(trifluorometil)benzaldehído (3.00 mL, 21.98 mmol) en Etanol (Volumen: 9.5 mL) se agregó trietilamina (6.13 mL, 44.0 mmol), but-3-en-2-ona (2 mL, 21.98 mmol), y bromuro de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (1.109 g, 4.40 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h y luego se concentró. El residuo se trató con 1N de HC1 y se extrajo con DCM (3 X). La capa orgánica se secó con MgS04. El producto bruto se agregó a 80g de columna ISCO en gel de sílice y se purificó con un gradiente de 0% a 40% de EtOAc/hexanos. El producto se obtuvo como un sólido cristalino incoloro (3, 18 g, 13,02 mmol, 59,2 % rendimiento). 1H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 8.07 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.25 (s, 3H); MS m/z: 245.18 (M + 1).
Preparación de 2-(2-metil-5-(4-(trifluorometil)fenil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo En un frasco de base redonda, se cargó l-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-l,4-diona (3.18 g, 13.02 mmol) en EtOH (Velocidad: 2, Volumen: 13 mL) e hidrocloruro de 2-aminoacetato de etilo (1.818 g, 13.02 mmol) se agregó hidrocloruro de 2-aminoacetato (1.818 g, 13.02 mmol) y trietilamina (10.53 mL, 76 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 15.5 h (-50% de MP permaneció por TLC y CLEM). La reacción luego se concentró y el residuo se trató con agua y se extrajo con DCM (3x). La capa orgánica se secó con MgS04. El producto bruto se agregó a 120g de columna ISCO en gel de sílice y se purificó con un gradiente de 0% a 50% de EtOAc/hexanos. El producto se obtuvo como un aceite amarillo claro (1,8 g, 5,98 mmol, 45,9 % rendimiento). 1H NMR (CDCI3/400 MHz) d (ppm) 7.62 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.23 (d, 1 H), 6.05-6.02 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.28 (t, 3H). MS m/z: 312.22 (M + 1).
Síntesis de ácido 2-(2-metil-3-(2-fenilsulfonil)benciI)-5-(4-trifluorometiI)fenil-lH-pirroI-l-il)acético (compuesto 1-25).
Se llevó a cabo el procedimiento I (pasos 1 y 2) para generar ácido 2-(2-metil-3-(2-fenilsulfonil)bencil)-5-(4-trifluorometil)fenil-lH-pirrol-l-il)acético. 1 H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 8.27 (dd, 1 H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.57-7.38 (m, 5H), 7.32 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.97 (s, 3H). MS m/z: 514.31 (M + 1).
Síntesis de precursores del pirro!.
Realizado a partir de 2-(trifluorometil)benzaldehído. I H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 7.74 (d, IH), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.36 (d, IH), 6.10 (d, IH), 6.01 (m, IH), 4.45-4.20 (brm, 2H), 4.16 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.22¾(t, 3H).
Realizado a partir de 2-fluorobenzaldehído. I H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 7.34-7.28 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.18 (d, IH), 6.05 (dd, IH), 4.47 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.25 (d, 3H), 1.22 (t, 3H). MS m/z: 262.20 (M + 1).
Realizado a partir de 3-fluorobenzaldehído. I H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 7.36-7.19 (m, IH), 7.07 (app dd, IH), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.17 (d, IH), 6.01 (dd, I H), 4.55 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.28 (t, 3H) Realizado a partir de 4-fluorobenzaldehído. I H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 7.30-7.24 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.1 1 (d, I H), 5.99 (d, I H), 4.50 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
La caracterización de los compuestos finales se realizó usando el procedimiento general I (pasos 1 y 2): Ácido 2-(2-metil-3-(2-fenilsulfonil)bencil)-5-(2-trifluorometil)fenil-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-27). 1H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 8.27 (d, 1H) 7.90 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.60-7.44 (m, 6H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.34 (br d, 2H), 4.00 (br d, 2H), 1.87 (s, 3H). MS m/z: 514.25 (M + 1 ). Ácido 2-(5-(-2-fluorofenil-2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-18) 1 NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 8.27 (d, 1 H), 7.86 (d, 2H), 7.54-7.40 (m, 4H), 7.31 -7.20 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 4H), 5.49 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.93 (s, 3H). Ácido 2-(5-(-3-fluorofenil-2-metil-3-(2-(fcnilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-8) 1H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 8.27 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.57-7.44 (m, 4H), 7.40 (t, 1 H), 7.31 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.95 (s, 3H). MS m/z: 464.22 (M + 1). Ácido 2-(5-(-4-fluorofenil-2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)bencil)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-15) 1 H NMR (CDC13/400 MHz) d (ppm) 8.27 (d, 1 H), 7.87 (d, 2H), 7.54-7.40 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 4H), 7.06-7.02 (m, 2H), 5.67 (s, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.93 (s, 3H).
EJEMPLO 32: Síntesis de ácido 2-(2,5-dimetil-3-(2-morfolinosulfonil)benzoil)-lH-pirrol-l-il)acético.
Esquema sintético general Preparación de cloruro de 2-(morfolinosulfonil)benzoílo A una suspensión de ácido 2-(morfolinosulfonil)benzoico (327 mg, 1.21 mmol) en diclorometano (1 1 mL) se agregó cloruro de tionilo (0.220 mL, 3.01 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora, luego de lo que el análisis de la CLEM (solución de metóxido de sodio, 25% in metanol) reveló que la reacción estaba completa. La reacción se concentró para proporcionar cloruro de 2-(morfolinosulfonil)benzoílo (0.397 g, 1.37 mmol) como un residuo amarillo viscoso y este fue usado en el próximo paso sin purificación adicional. 2-(2,5-dimetil-3-(2-(morfolinosulfonil)benzoil)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-69) A una solución a 0°C de 2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l -il)acetato de etilo (0.2 g, 1.10 mmol) en diclorometano (8,0 mL) se agregó cloruro de dietilamonio (1,66 mL, 1 ,66 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a continuación se agregó una solución de cloruro de 2-(morfolinosulfonil)benzoil (0,384 g, 1 ,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas a esta temperatura. La reacción se inactivo con bicarbonato de sodio (15mL), se extrajo con diclorometano (3x50mL), se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó 2-(2,5-dimeril-3-(2-(morfolinosulfonil)benzoil)- l H-pirrol-l-il)acetato de etilo (0, 145 g, 0,334 mmol, 30% de rendimiento). IH NMR (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7.84 (d, IH), 7.61 (app. t, IH), 7.55 (dd, I H), 7.39 (d, IH), 5.72 (s, IH), 4.51 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.68-3.71 (m, 4H), 3.14-3.17 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.29 (t, 3H). Ácido 2-(2,5-dimetil-3-(2-(morfolinosulfonil)benzoil)-lH-pirrol-l-il) acético (compuesto 1-56) Se siguió el procedimiento general I (pasos 1 y 2) utilizando 2-(2,5-dimetil-3-(2-(morfolinosulfonil)benzoil)-l H-pirrol- l -il)acetato de etilo (0,0500 g, 0, 1 15 mmol) y una solución de hidróxido de sodio 1M (0,345 mi, 0,345 mmol) para proporcionar ácido 2-(2,5-dimetil-3-(2-(morfolinosulfonil)benzoil)-lH-pirrol-l -il)acético (22.8 mg, 0.0560 mmol, 49 % de rendimiento). I H NMR (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7.85 (d, IH), 7.62 (ddd, IH), 7.56 (app. td, IH), 5.72 (s, I H), 4.55 (s, 2H), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.13-3.16 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.09 (s,3H).
EJEMPLO 33: Síntesis del ácido 2-(2,5-dimetil-3-fenil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsuIfonil)feniltio)-lH-pirrol-l-il)acético Preparación de l,2-bis(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil)disulfano A una solución de l -(fenilsulfonil)pirrolidina (1.50 g, 7.10 mmol) en tetrahidrofuran (20 mL) se agregó n-butillitio (3.00 mi, 7.81 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos después de lo cual se agregó azufre elemental sólido (0.228 g, 7.10 mmol) en una porción. Después de 10 minutos, se completó apenas el 75% de la conversión de la reacción, con una señal del disulfuro presente mediante análisis LCMS. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos adicionales después de lo cual el material de partida se consumió. La reacción se inactivo por la adición de una solución de cloruro de amonio saturado (10 mL) y se purgó con oxígeno. La reacción se agitó al aire libre, a temperatura ambiente durante 14 horas y a continuación se diluyó con diclorometano, se extrajo con diclorometano (3x50mL), se secó (sulfato de sodio) se filtró y se concentró para formar un residuo de color marrón. Este se purificó sobre gel de sílice mediante el uso de un 5 a un 75% de acetato de etilo en hexanos durante 60 minutos. El producto l,2-bis(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil)disulfano (1.18 g, 2.44 mmol, 69% de rendimiento) se aisló como un sólido de color blanquecino. 1 H NMR (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7.97 (dd, 2H), 7.84 (dd, 2H), 7.47 (app. td, 2H), 7.33 (ddd, 2H), 3.41 -3.45 (m, 8H), 1.91 -1.95 (m, 8H).
Preparación de 2-(3-iodo-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)feniltio)-lH-pirrol-l-il)acetato de etilo (compuesto 1-70) A una solución a 0°C de l ,2-bis(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil)disulfano (0.241 g, 0.497 mmol) en N,N-dimetilformamida (8.3 mL), se le agregó yodo (0.210 g, 0.828 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, después de lo cual se agregó 2-(2,5-dimetil-l H-pirrol- l-¡l)acetato de etilo (0, 150 g, 0,828 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción luego se calentó a 60°C durante 16 horas después de lo cual se agregó yodo adicional (0.210 g, 0.828 mmol). La reacción luego se calentó a 60°C durante dos horas adicionales después de haberse dejado enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x20mL), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó 2-(3-iodo-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)feniltio)-l H-pirrol-l -il)acetato de etilo (0, 1 10 g, 0,201 mmol, 24% de rendimiento) como un residuo viscoso. 1H NMR (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7.94 (d, 1 H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.1 1 -7.15 (m, 1 H), 6.77 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.30 (t, 3H). 2-(2,5-dimetil-3-feniI-4-(2-(pirrolidin-l-ilsuIfonil)feniltio)-lH-pirrol-l-il)acetato de metilo (compuesto 1-71) A una solución de ácido fenilborónico (26,.9 mg, 0,221 mmol) en metanol (l .OmL) y tolueno (l .OmL) se agregó 2-(3-iodo-2,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fen¡ltio)-lH-pirrol-l-iI)acetato de etilo (121 mg, 0.221 mmol), tetrakistrifenilfosfina de paladio (12.8 mg, 0.01 10 mmol) y carbonato de sodio (0.090 mL, 0.18 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2.5 horas, y después se calentó a 60°C durante 16 horas, a continuación se agregaron un equivalente 0,10 adicional de ácido fenilborónico y tetrakistrifenilfosfina de paladio. La reacción después se calentó a 100°C durante una hora adicional, a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre agua helada (l OmL), se extrajo con éter (2x20mL) y se lavó con agua (l x30mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó 2-(2,5-dimetil-3-fenil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)feniltio)-lH-pirrol-l-il)acetato de metilo (0.0246 g, 0.0510 mmol, 23 % de rendimiento) como un residuo marrón claro. LCMS: ES+ [ +H]+ = 485.3 Ácido 2-(2,5-dimetil-3-fenil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)feniltio)-lH-pirrol-l-il) acético (compuesto 1-30) Se siguió el procedimiento general I (paso 2) utilizando 2-(2,5-dimetil-3-fenil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)feniltio)-lH-pirrol-l-il)acetato de metilo (24,6 mg, 0,0510 mmol) y 1M hidróxido de sodio (0,152 mi, 0.152 mmol) para proporcionar ácido 2-(2,5-dimetil-3-fenil-4-(2-(pirroIidin-l-iIsulfonil)feniltio)-l H-pirrol-l-il)acético (15.2 mg, 0.0320 mmol, 64 % de rendimiento) como un sólido tostado. 1 H NMR (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7.89 (dd, 1H), 7.07-7.22 (m, 7H), 6.93 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.19-3.23 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.61-1.64 (m, 4H).
El compuesto 1-29 se preparó de forma análoga. Ácido 2-(2,5-dimetil-3-(2-(morfolinosulfonil)feniltio)-l H-pirrol-l -il) acético igual que el ácido 2-(2,5-dimetil-3-fenil-4-(2-(pirrolidin-l -ilsulfonil)feniltio)-lH-pirrol-l-il)acético. ? NMR (CDCl3/400 MHz) 9.33 (s, 1H), 8.29 (d,lH), 7.94 (d, 2H), 7.56-7.31 (m, 9H), 7.00 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.93 (s, 3H). MS m/z = 474.4 (M + 1).
EJEMPLO 34: Síntesis del ácido 2-(2,5-dimetil-3-fenil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)benzil)-lH-pirrol-l-il) acético Esquema sintético general Preparación de 2-(2,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-l-il) acetatode etilo A una solución en agitación de 3-fenilhexano-2,5-diona (0.330 g, 1.735 mmol) en dicloroetano (5 mi) se agregó trietilamina (0.725 mi, 5.20 mmol), seguida por hidrocloruro de 2-aminoacetato de etilo (0.291 g, 2.082 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después de lo cual la LCMS mostró la formación del producto deseado. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre un sistema de cromatografía automatizado (gel de sílice) utilizando un gradiente de EtOAc/hexano. Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron al vacío y la mezcla en bruto se llevó directamente al siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del ácido 2-(2,5-dimetil-3-fenil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)benziI)-lH-pirrol-l-il)acético (compuesto 1-57) El 2-(2,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol- l -il)acetato de etilo crudo (0.132 g, 0.513 mmol) se disolvió en DCM (5 mi) y se agitó en un matraz de fondo redondo de 250ml. La temperatura de reacción se descendió a -78°C. Después se agregó trifiuorometilsulfonato de trimetilsililo (0.232ml, 1.282 mmol), seguido por trietilsilano (0.246ml, 1.539 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera positiva de nitrógeno durante 30 minutos. Se disolvió 2-(pirro! idin- 1 -ilsulfonil) benzaldeído (0.123 g, 0.513 mmol), en lml de DCM , se agregó gota a gota a la mezcla de reacción en agitación y la agitación continuó a -78 °C. La LCMS mostró la formación del producto.
La reducción de aldehido fue además un subproducto evidente mediante LCMS. La reacción se dejó calentar a 0 °C y se agregó otro equivalente de aldehido. La mezcla de reacción en bruto se concentró y se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa. Después de la concentración, el producto resultante fue un aceite ligeramente rosado. Este material se llevó adelante sin caracterización adicional.
A una solución en agitación de 2-(2,5-dimetil-3-fenil-4-(2-(pirrolidin-l -ilsulfonil)benzil)-l H-pirrol-l -il)acetato de etilo (0.029 g, 0.060 mmol) en tetrahidrofuran (1 mi) y agua (1 mi) se agregó hidróxido de sodio 1N (0.121 mi, 0.121 mmol). Después de la adición la reacción cambió de color de rosado a amarillo. La mezcla se agitó durante la noche, después de lo cual el análisis LCMS indicó la finalización de la reacción. La reacción se inactivo con 0.050ml de HCl 3N y se agitó para proporcionar un color rosado. La mezcla en bruto se concentró y se recogió en acetonitrilo y se purificó mediante cromatografía HPLC de fase inversa. Se utilizó acetonitrilo y agua teñido con un 0.1% TFA como eluentes. Las fracciones deseadas se recolectaron y se inactivaron con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y se lavaron con éter. La capa acuosa después se acidificó con HCl 3N a un pH=l y esta capa acuosa se extrajo 3 veces con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar un sólido violeta (0.0203 g, 0.045 mmol, 74.3 % rendimiento). 1 H NMR (CDC13/Booms)D5D Dppm) 7.91 (d, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1 H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.1 1 (m, 3H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.08 - 3.04 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.61 - 1.58 (m, 4H). LCMS (M+l): 453,3 LCMS (M-l ): 451,3 EJEMPLO 35: Preparación de ácido 2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)benzil)-lH-pirazoI-l-iI) acético (1-72) Benzilación de diona Se disolvió pentano-2,4-diona (0.155 mi, 1.517 mmol) en THF (3 mi) y se enfrió a -10 °C. Después se agregó hidruro de sodio (60% en aceite de dispersión, 0.061 g, 1.517 mmol) y la mezcla burbujeante se dejó calentar a TA y se agitó durante 10 min. Debido a que en este punto la mezcla se encontraba bastante espesa, se agregó DMF (3 mi) y se alcanzó una homogeneidad completa. En este punto, se agregó gota a gota 2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)benzil 4-metilbenzenosulfonato (.2 g, 0.506 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 1 hora. La LC/MS en esta unión sugiere una reacción pura pero lenta. Por lo tanto, la reacción se transfirió a una placa caliente a 50°C y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con NH4C1 y se extrajo con EtOAc (2x). Los productos orgánicos se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se llevó directamente a una etapa de formación de pirazol.
Formación de pirazol Se disolvió 3-(2-(Pirrolidin-l -ilsulfonil)benzil)pentano-2,4-diona (0.164 g, .506 mmol) (bruto) en etanol (12 mi) y se cargó con hidrato de hidrazina (.2 mi, 6.37 mmol). La reacción se calentó a 50°C y se analizó mediante LC/MS. Después de 15 minutos, la LC/MS sugirió que la reacción se había completado. Por lo tanto, la reacción se concentró y se utilizó directamente en la reacción de alquilación sin purificación adicional.
Alquilación de pirazol Se disolvió 3,5-Dimetil-4-(2-(pirrolidin-l -ilsulfonil)benzil)-lH-pirazolo (.075 g, 0.235 mmol) en acetonitrilo y se cargó consecutivamente con carbonato de potasio (0.097 g, 0.704 mmol) y bromoacetato de etilo (0.033 mi, 0.293 mmol). El recipiente de reacción (frasco de centelleo) se transfirió a una placa caliente a 90°C y se agitó durante 2 horas. Después de 2 horas, la reacción es pura y ha progresado aproximadamente un 50%. Se agregó un pequeño cristal de Nal y la mezcla de reacción se transfirió a una placa caliente y se agitó a 90°C. Después de 4 horas, la reacción se inactivó con NH4C1 y se extrajo con DCM (2x). Los productos orgánicos se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron. El aceite bruto se purificó mediante el uso de un gradiente de EtOAc/hexano al 0-100% para proporcionar el producto deseado en un rendimiento del 67% (tres etapas).
Saponificación Las condiciones generales de saponificación se emplearon para generar 1-72 en un rendimiento del 87%. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.96 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.26 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.6, 1 H), 4.97 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.31-3.27 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.1 1 (s, 3H), 1.86-1.82 (m, 4H) ppm.
EJEMPLO 36: Síntesis del ácido 2-(4-ciano-2,5-dimetil-l-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)benzil)-lH-pirrol-3-il) acético (1-73) Formación de oximas Se disolvieron 2-(Pirrolidin-l-ilsulfonil)benzaldehído (1.0 g, 4.18 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (0.290 g, 4.18 mmol) en 25 mL de EtOH y se cargaron con carbonato de sodio (0.886 g, 8.36 mmol) y acetato de sodio (0.686 g, 8.36 mmol). La reacción se transfirió a una placa caliente a 60°C y se agitó durante la noche. Después de 14 horas la reacción se inactivó con cloruro de amonio y se extrajo 3x con DCM. Los productos orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se cromatografió mediante el uso de ISCO (0- 100%EtOAc/hexanos) para proporcionar 1.063g del producto (100%) como un aceite viscoso transparente.
Reducción/formación de aminas Se disolvió (E)-2-(Pirrolidin-l -ilsulfonil)benzaldehído oxima (1.063 g, 4.18 mmol) en THF (Volumen: 30 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó LAH (solución 1.0M, 6.27 mi 12.54 mmol) gota a gota (burbujeo en primer lugar), que finalmente provocó la reacción para tornarse de color rojo. La reacción luego se calentó a ta, se agitó durante 1 hora, luego se recalentó a 0°C. De forma cuidadosa la reacción se inactivo con una solución saturada de sal de Rochelle y luego se filtró. El filtrado se diluyó con agua (50 mL) y DCM (30 mL) y las capas se separaron. La porción acuosa se lavó con dos porciones adicionales de DCM (25mL), y luego las porciones orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron. La amina en bruto se utilizó directamente en la formación de pirrólo sin purificación adicional.
Formación de pirrólo Se disolvió (2-(Pirrolidin-l -ilsulfonil)fenil)metanamina (1.005 g, 4.18 mmol) en etanol (Volumen: 15mL) y se cargó consecutivamente con TEA (0.874ml, 6.27 mmol) y hexano-2,5-diona (0.560 mi, 4.60 mmol). La reacción luego se calentó a 70°C y se agitó durante la noche. Después de 14 horas la reacción se concentró y se purificó directamente mediante el uso de cromatografía en Si02 con un gradiente de EtOAc/hexano al 0-75% para proporcionar 496mg (37.3% en dos etapas) del material deseado como un aceite transparente viscoso.
Alquilación reductiva En un recipiente de centelleo se disolvió 2,5-dimetil-l-(2-(pirrolidin-l-ilsulfonil)benzil)-lH-pirrolo (.250 g, 0.785 mmol) en 6 mL DCM y se enfrió a -78 °C. Se agregó TMSOTf (0. 19 mi, 1 .766 mmol) seguido por TRIETILSILANO (0.376 mi, 2.355 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos. En este momento se agregó etil 2-oxoacetato (0.200 g, 0.785 mmol) y luego la reacción se agitó a -78°C durante 10 minutos, se calentó a ta y se agitó durante la noche. Después de 14 horas, no parecía que la reducción se estuviera llevando a cabo, por lo cual se agregó un equivalente de TMSOTf y TES adicional y la reacción se calentó a 40°C durante 10 horas. La LC/MS mostró la mayor parte del producto, por lo tanto la reacción se inactivo con una solución de bicarbonato de sodio, se transfirieron a un embudo separador y las capas se separaron. La porción acuosa se lavó dos veces adicionales con DCM (20mL), luego las porciones orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante el uso de cromatografía en S¡02 con un gradiente de EtOAc/hexanos al 0-80% para producir 101 mg (32%) del compuesto deseado.
Cianilación/saponíficación En consideración de las condiciones generales de cianilación seguidas por las condiciones generales de saponificación, el ejemplo B se generó en un rendimiento del 70%. Ácido 2-(4-ciano-2,5-dimetil-l-(2-(pirrolidin-l -ilsulfonil)benzil)-lH-pirrol-3-il)acético (1-73): 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 10.88 (bs, 1 H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.43 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 4H), 2.22 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 4H) ppm.
EJEMPLO 37: MEDICIONES DE LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA Modelos animales relacionados con la respuesta alérgica Puede utilizarse una variedad de modelos animales y ensayos in vitro para probar los compuestos y su eficacia en la reducción de la actividad alérgica e inflamatoria. Los compuestos útiles pueden mostrar eficacia en la reducción de la respuesta alérgica y la inflamación en uno o más modelos animales o ensayos in vitro.
Inducción de la hipersensibilidad por contacto En este modelo, la inducción de la hipersensibilidad por contacto (CHS) se crea como se describe en Takeshita y otros. (2004. Int. Immunol. 16(7):947-59). En los días 0 y 1 los ratones Balb/c hembra, de 7-8 semanas de edad se pintaron en la piel abdominal rasurada con 400µ1 de isotiocianato de fluoresceína (FITC) al 0.5% disuelta en acetona:dibutilftalato (1 : 1 , DBP). Seis días más tarde, los ratones se estimularon mediante la aplicación de 20µ1 de FITC al 0.5% en DBP en ambos lados de la oreja derecha. El control de solvente (DBP) se aplica a la oreja izquierda. Los aumentos en el espesor de la oreja inducidos por estimulación se miden mediante un micrómetro a 0, 24, 48 y 72 horas después de la estimulación. La respuesta del CHS se determina mediante los aumentos en el espesor de la oreja inducidos por estimulación. Respuesta del CHS ^[(espesor de la oreja derecha después de la estimulación - espesor de la oreja izquierda después de la estimulación) - (espesor de la oreja derecha antes de la estimulación - espesor de la oreja izquierda antes de la estimulación)].
Para determinar la presencia de infiltración de leucocitos, las orejas y la piel de la espalda se fijan durante 30 horas en un adhesivo de zinc a temperatura ambiente y se incorporan a la parafina para la evaluación histológica e immunohistoquímica. Para la evaluación de la actividad de la peroxidasa del eosinófilo (EPO), las secciones de la piel se homogeneizan en una solución amortiguadora helada de lml (0.05M Tris-HCl pH 8.0 que contiene Tritón X-100 al 0.1%). Las muestras de tejido se centrifugaron a l OOOOg durante 20 minutos a 4°C y los sobrenadantes se recolectaron para la medición de la actividad de la EPO. En una placa de microtitulación de 96 pocilios, la solución de sustrato ((???µ? de l OmM o-fenilendiamina en 0.05 M Tris-HCl y 4mM H202 ) se agrega al homogeneizado diluido 20 veces en solución amortiguadora (? ??µ?). La mezcla de reacción se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora previamente a interrupción de la reacción por la adición de ???µ? de ácido sulfúrico 2M. La placa de microtitulación se mide para determinar la absorbancia.
Prueba azul de Evans. Todos los detalles del protocolo pueden encontrarse en Takeshita y otros. (2004. Int. Immunol. 16(7):947-59). En resumen, a los ratones Balb/c hembra, de 7 semanas de edad se les inyectó en dos ubicaciones intradermalmente en sus espaldas rasuradas, concentraciones en aumento de 0.1-10 µg sito de DK-PGD2 Esto fue seguido de la inyección de 0.25mL de solución salina que contenía 1.25 mg de tinta azul de Evans. Cuatro horas después de la inyección de la tinta, se practicó la eutanasia a los ratones y se recolectó la piel de su espalda. Se evaluó la gravedad del edema mediante la medición de la densidad de la tinta extravasada. Los efectos de la inhibición farmacológica de la reacción inflamatoria de DK-PGD2 también serán evaluados mediante el tratamiento con antagonistas CRTH, tales como Ramatroban.
Proliferación en inflamación de las células de las vías respiratorias inducida por ovoalbúmina.
Todos los detalles del protocolo pueden encontrarse en Eynott y otros. (2003.
J. Pharmacol. Ther. 304:22-29). En resumen, las ratas Brown Norway se sensibilizan en los días 1 , 2 y 3 con inyecciones intreperitoneales (i.p.) de lmg de ovoalbúmina (OVA) y 100 mg de Al(OH)3 en l mL de solución salina de NaCl al 0.9%. Luego se expusieron a solución salina de NaCl al 0.9% o a aerosol de OVA al 1% cada tres días (días 6, 9 y 12) durante 30 minutos. Se utilizaron 2 mg/kg de dexametasona como control positivo y se dosificó (i.p.) una vez al día en los días 4, 5, 6, 9 y 12. El vehículo (ciclodextrina-ß al 15% en DMSO) y los compuestos de prueba se dosifican oralmente dos veces al día en los días 5-12. En los días de la estimulación, todos los animales se trataron 1 hora antes de la exposición al alérgeno OVA y si se requiere para el tratamiento dos veces al día, aproximadamente 4-8 horas después de la exposición al alérgeno. Las muestras se recolectaron 24 horas después de la última estimulación con OVA. Para la recolección de muestras las ratas se anestesiaron mediante la administración de 10mg/kg de xilazina y 60mg/kg de cetamina intraperitonealmente. Una vez que las ratas se encontraban completamente anestesiadas, la sangre se recolectó para analizar el suero a través de la ruta retro-orbital. Se realizó perfusión a las ratas mediante la inyección de 30mL PBS a través del ventrículo derecho del corazón después de cortar la aorta abdominal. A continuación se llevó a cabo una traqueotomía y el fluido del lavado broncoalveolar (LBA) se recogió mediante cinco enjuagues de 5mL mediante el uso de la solución salina equilibrada de Hank, que se mantuvo en hielo. La acumulación de las células inflamatorias de las vías respiratorias y la proliferación de las células se miden a través de la recolección del fluido del LBA los conteos de células posteriores. Las placas de citospina se prepararon y el porcentaje de eosinófilos se determinó mediante el conteo de aproximadamente 400 células por placa. Los compuestos de prueba se administraron en una dosificación de 5mg/kg dos veces al día en varias concentraciones. La actividad se puntuó basándose en la capacidad del compuesto de prueba para evitar que la inducción de eosinófilos inducida por ovoalbúmina (como se determinó mediante el porcentaje de eosinófilo en el fluido del LBA).
Inflamación de las vías respiratorias inducida por ovoalbúmina en ratas Brown Norway sensibilizadas El ensayo evalúa el efecto de los compuestos de prueba sobre el reclutamiento celular en el pulmón después de la estimulación del antígeno en la rata Brown Norway sensibilizada. El modelo es un protocolo modificado moderadamente basado en aquel descrito en Underwool y otros. 2002 British Journal of Pharmacology 137: 263 -275 En resumen, las ratas Brown Norway (200-225g, de Harían) se sensibilizaron en los días 0, 14 y 21 con ovoalbúmina (100µg/rata, i.p.) que se administró con Alum™ (20mg/rata hidróxido de aluminio y 20mg/rata hidróxido de magnesio, i.p.). Las ratas se estimularon con ovalbúmina inhalada (10g/l, 30 minutos) o aerosol de solución salina en el día 28. El vehículo (5ml/kg) o compuesto de prueba (1 o 10 mg/kg, 5ml/kg) se administran oralmente 16 horas y 1 hora antes y 1 y 6 horas después de la estimulación del antígeno. La budesonida (3 mg/kg) se incluye como un control positivo y se dosifica en los mismos intervalos de tiempo. Las mediciones de los criterios de valoración son las siguientes: una hora después de la estimulación se controlan los niveles de pausa aumentada (PenH) de las ratas durante 5 horas para evaluar la reacción asmática crónica.
Se evalúa la carga celular y el estado inflamatorio. Veinticuatro horas después de la estimulación con ovalbúmina, se practica eutanasia a las ratas con una sobredosis de pentobarbitona i.p. Se toma una muestra de sangre heparinizada a través de mediante punción cardíaca y el plasma resultante se mantiene congelado. El lavado broncoalveolar (LBA) se lleva a cabo (2 x 3 mi medio RPMI, 30 segundos cada uno). Inmediatamente después del LBA, se extrae el lóbulo izquierdo , se perfusiona con RPMI para extraer el conjunto de células sanguíneas y 300 mg del pulmón cortó en trozos y se almacenó en RPMI/ FCS (suero fetal bovino) que contiene penicilina/estreptomicina. El tejido pulmonar perfusionado y cortado en trozos restante se congeló instantáneamente y se almacenó a -80°C. Los lóbulos pulmonares restantes se insuflaron con formalina a una presión de 20 mmHg, los pulmones se ataron y se almacenaron en formalina hasta que fue necesario.
Los 300 mg de tejido experimentan una digestión de colagenasa y las células se recuperan (Para el método véase Underwood y otros, (1997) Br. J. Pharm., 122, 439-446). Los conteos de células totales recuperados del lumen de las vías respiratorias y el tejido pulmonar se cuantifican mediante el uso de un contador de células Sysmex. Los conteos de células diferenciales (conteo de 200 células que comprenden eosinófilos, neutrófilos, células linfomononucleares expresadas como porcentaje y conteos de células absolutos) de las células recuperadas del lumen de las vías respiratorias y el tejido pulmonar se llevan a cabo mediante microscopía óptica a partir de preparaciones de citocentrifugado teñidas con la tinción de Wright-Giemsa. Las muestras de LBA restantes se centrifugan y se retienen por sobrenadante a -20°C. Asimismo, este modelo puede utilizarse para evaluar el efecto de los agentes descritos en la presente sobre la resistencia de las vías respiratorias.
Eosinofilia pulmonar inducida por Sephadex en roedores. Los ratones macho Swiss Webster se utilizaron en un modelo de eosinofilia pulmonar inducida por Sephadex. En resumen, los grupos de prueba recibieron el compuesto de prueba vehículo (10mg/kg) o control positivo, dexametasona (0.5 mg/kg), mediante alimentación oral, dos veces por día (p.o., b.i.d.) a un volumen de dosificación de 10 ml/kg, en los días -1 , 0, 1 y una sola vez, 4 horas previamente al sacrificio, en el día 2. En el día 0, se le administra intravenosamente a cada uno de los grupos de prueba 3mg/kg de cuentas Sephadex G-100-120 (Sigma) a un volumen de dosificación de 5ml/kg o no Sephadex. En el día 2, cuatro horas después de la administración del vehículo/compuesto de prueba/dexametasona, se practicó eutanasia a los animales mediante la inhalación de C02 y posteriormente se evaluó la histopatología y lavado de los pulmones para determinar la gravedad del infiltrado eosinofílico en las ubicaciones peribronquiolares. El fluido del lavado broncoalveolar se recolectó mediante el enjuague del pulmón a través de la tráquea tres veces con alícuotas de 1 mi de la solución salina fría, y luego los pulmones se cultivaron mediante el llenado con formalina y permitieron la fijación en un 1 día como mínimo. Los conteos de los glóbulos blancos se prepararon a partir de los fluidos de lavado. Además, los fluidos de lavado se prepararon inmediatamente para la citospina y los conteos diferenciales de células realizados. Las placas de citospina se tiñeron con tinción de Wrights-Giemsa. La totalidad de las secciones pulmonares se tiñeron con tinte de hematoxilina y eosina para la evaluación morfométrica de la gravedad de la infiltración de las células inflamatorias en las ubicaciones peribronquiolares alrededor de las perlas de Sephadex. Tres secciones de cada animal (inicial y 2 etapas en intervalos de 100 µ?t?) se prepararon para el análisis del área o diámetro de la inflamación alrededor de 5-8 perlas/ratón de Sephadex. Se llevó a cabo un análisis de imagen digital morfométrico para calificar la inflamación. Puede realizarse un protocolo experimental similar mediante el uso de ratas Lewis con la modificación de que se practica la eutanasia a los animales en el día 1.
Modelo de ratón de la enfermedad alérgica de las vías respiratorias mediante el uso del sistema de ventilación Flexi.
En este modelo, los animales en grupos de 10 (ratones BALB/c de 8- 10 semanas de edad) se utilizaron para evaluar la enfermedad alérgica de las vías respiratorias. Los ratones se dejaron en cuarentena durante 14 días. En los días 0 (el primer día después de la finalización del período de cuarentena de 14 días) y día 7, los animales experimentales se inmunizaron mediante inyección intraperitoneal (i.p.) con una mezcla de ovalbúmina (OVA; 10 µg) e hidróxido de aluminio (Alum; 2 mg) en agua estéril. Un segundo grupo de animales se inmunizó con agua estéril únicamente y sirvió como control no inmunizado (negativo). En los días 13, 14, 15 y 16, la dexametasona (control positivo), el compuesto de prueba o vehículo se administró únicamente mediante alimentación oral (todas a 10mg/kg y un volumen de dosificación de 10ml/kg) dos veces al día. Los animales se expusieron a la ovalbúmina en los días 14 y 15. La exposiciones a la ovalbúmina se generaron mediante la pulverización de ovalbúmina agregada por calor (huevo de gallina, grado V, Sigma St. Louis, MO), diluida con aire filtrado y luego se administraron a las cámaras de exposición durante 3 horas (H2000, Hazelton Systems). La concentración de masa total de ovalbúmina se determinó mediante un análisis gravimétrico de las muestras del filtro tomadas cada una hora durante la exposición. La concentración de masa diana de ovalbúmina es de 4 mg/m3. Las temperaturas de las cámaras se mantuvieron a 26± 2°C y las luces prendidas/apagadas en un ciclo de 12 horas. Se administró alimento a los animales (Teklad™ dieta certificada de roedores (Harían Teklad, Madison, WI)), a voluntad excepto durante el periodo de exposición de 3 horas. El agua se encuentra disponible a voluntad a lo largo de la duración del estudio.
En el día 17 los animales se anestesiaron y se probaron para determinar la función pulmonar (respuesta a la estimulación con metacolina) mediante técnicas de oscilación forzada (ventilación Flexi). La hiperreactividad de las vías respiratorias (AH ) a las concentraciones en aumento de la metacolina pulverizada (MCh) se midió mediante el uso de un analizador de ventilación Flexi (SCIREQ, Montreal, Canadá). En resumen, se anestesió cada ratón con una solución de Avertin (250 mg/kg; 0.02 ml/g; 1.2% (w/v) de 2,2,2 tribromoetanol en 0.8% terc-amil etanol (2 metil, 2 butanol)) i.p. y se colocó en una almohadilla de calentamiento. La piel del cuello se rasuró y se realizó una pequeña incisión superficial en la piel por encima de la tráquea. Después de la separación de los lóbulos de la glándula salival, se realizó una pequeña incisión en la tráquea y se introdujo una cánula en la tráquea con una aguja de punta roma calibre 20. La cánula se aseguró mediante un hilo de sutura y la piel se retroextrajo y se aseguró mediante un adhesivo de cianoacrilato. La ventilación se llevó a cabo a través de la cánula mediante maniobras de presión positiva en el aparato Flexivent. Una vez que el ventilador, el pancuronium (paralítico, 0.5 mg/kg) se administra intraperitonealmente.
El ritmo cardíaco se controló a través de un Grass Instruments Recorder w/Tachograph. Los cambios en el ritmo cardíaco mayores que 50bpm con respecto a los valores básales requieren complementarse con anestesia (Avertin, ip). Las dosificaciones adicionales de Avertin se administran a una dosificación de 100 mg/kg y el ritmo cardíaco del animal se controla durante al menos 60 segundos para determinar si se necesitan dosificaciones adicionales. Después de las mediciones de los valores básales de la resistencia y cumplimiento , se administran dosis en aumento de metacolina (Mch; 3, 6, 12, 25, 50 mg/ml nebulizador) mediante un aerosol y se mide la resistencia y cumplimiento. La resistencia de las vías respiratorias se calcula para cada concentración de metacolina y el promedio + SEM se determina para todos los grupos de tratamiento. Los cambios en la resistencia pulmonar (es decir, curvas de respuesta a la dosificación de Mch ) se evalúan a través del análisis de varianza de dos factores (ANOVA) con mediciones repetidas con la prueba de Bonferroni. Todas las demás comparaciones estadísticas se realizan mediante el uso de ANOVA con la prueba de comparación múltiple de Dunnetts. Un valor p<0.05 se considera significativo.
Después de las mediciones de AHR, la sangre se recoge y se guarda para evaluación adicional. A continuación se practicó eutanasia a los animales mediante inyección con una dosis de una solución de eutanasia basada en pentobarbital. Las células del lavado broncoalveolar (LBA) se extrajeron de 7 animales por grupo experimental o de control mediante la inserción de un catéter en la tráquea y el lavado del pulmón 3 veces con 0.8ml de PBS (sin cloruro de calcio y cloruro de magnesio). Las células LBA totales se determinaron mediante el uso de un hemacitómetro. Las células LBA se volcaron en cucharadas en placas mediante centrifugación y tinción con la tinción de Wright-Giemsa modificada. Se contaron cuatrocientas células y el porcentaje de tipos de células específicos se determinaron para cada animal. La primera muestra de fluido de lavado (después de la centrifugación) se congeló de forma separada para futuros análisis de citocina. La totalidad del pulmón se congeló rápidamente para futuros análisis.
Tres animales de cada grupo que no se encontraban sujetos a LBA se utilizaron para el análisis de histopatología y sus pulmones se instilaron a través de la tráquea con solución reguladora de formalina al 10%, se removieron y se fijaron en la misma solución. Generalmente, se examinaron tres especímenes por tratamiento, cada uno consiste en secciones axiales múltiples del pulmón Todas las secciones se tiñeron con azul alciano -H&E. Las lesiones se clasificaron en una base subjetiva. Las lesiones clasificadas como mínimas, leves, moderadas y marcadas (que corresponden a los valores de gravedad 1, 2, 3 y 4, respectivamente) y se les asignó una designación de distribución ya sea focal, localmente amplia, multifocal, multifocal y coalescente o difusa (que corresponde a los valores de distribución 1 , 2, 3, 4 y 5, respectivamente). El producto de los valores de gravedad y distribución se promedió para cada grupo de tratamiento.
Inflamación eosinofílica de las vías respiratorias inducida por prostaglandina D.
Los detalles completos del protocolo pueden encontrarse en Shiraishi y otros (2004. J. Pharmacol. Ther. epub as DOI: 10: 1 124/jpet.104.078212). En resumen, las ratas Brown Norway se inyectaron intravenosamente con interleuquina-5 de rata o PBS, una hora antes de la administración intratraqueal de los agonistas del receptor del prostanoide. Estos agonistas pueden incluir los siguientes; PGD2, dos CRTH2-agon¡stas específicos, DK-PGD2> 15R-metil PGD2, y 1 1 -desoxi-l l -metileno-15-ceto-PGD2 (MK-PGD2), un agonista específico BW 245C del receptor DP, un agonista específico del receptor de tromboxano A2(TP), -BOP e Indometacina. En algunos experimentos, se administra un agonista CRTH2/TP administrado oralmente, Ramatroban, o un antagonista DP administrado intravenosamente dos horas antes de la administración de los agonistas. Se practicó la eutanasia a las ratas a las 2, 8 y 24 horas después de la administración del agonista. La acumulación de células inflamatorias en la tráquea y los pulmones se recuperó mediante lavado brocoalveolar para los conteos de células y se evaluaron los pulmones mediante examen histológico. En otro experimento las ratas recibieron inyección intravenosa de IL-5 (0.2 ng/kg) o PBS una hora antes de la administración intratraqueal de PGD2 (100 nmoles/animal) o vehículo. Se recolectó una muestra periférica de sangre cada una hora después de la dosificación de IL-5 para la evaluación hematológica.
Inflamación alérgica murina Los detalles completos del protocolo se describen en Fujitani y otros. (2002 J. Immunol 168:443-449) and Matsuoka et al. (2000. Science 287: 2013-2017). En resumen, los ratones transgénicos y de tipo salvaje se inmunizaron con 10 g de ovalbúmina (OVA) en 0.2 mi de hidróxido de aluminio (Alum) en los días 0 y 14. En el día 21, los ratones se expusieron a OVA pulverizada (50mg/ml en solución salina estéril) durante 20 minutos. En los días 1 y 3 posteriores a la estimulación con OVA, se practicó la eutanasia a los ratones, se realizó un lavado broncoalveolar y el fluido de lavado se evaluó mediante conteo diferencial de células.
Rinitis alérgica en roedores anestesiados En este modelo descrito, por ejemplo, mediante Arimura et al. (2001 J. Pharmacol. Ther. 298:41 1-419) los cobayos se sintetizaron a OVA dos veces mediante la inhalación de una solución en aerosol de OVA al 1% durante 10 minutos. A los 7 días después de la segunda sensibilización, los animales se anestesiaron y se ventilaron artificialmente a través de una cánula traqueal mediante el uso de un respirador.. La cánula de vidrio se insertó en la nasofaringe del lado de la laringe, y una cantidad fija de aire se insufló de forma continua en la cavidad nasal a través de la cánula nasal mediante el uso de otro respirador. La presión de insuflación se controló mediante un transductor de presión conectado al brazo lateral de la cánula nasal como indicación de presión intranasal. La estimulación del antígeno nasal se llevó a cabo mediante la generación de un aerosol de OVA al 3% entre la cánula nasal y el respirador animal durante 3 minutos mediante el uso de un nebulizador ultrasónico, y luego se midió la presión intranasal durante 30 minutos. La secreción nasal y la nariz se recolectaron para evaluación adicional.
Un modelo bifásico de rinitis alérgica en cobayos concientes también se describe en Arimura y otros. (2001 J. Pharmacol. Ther. 298:41 1-419).
Modelo de conjuntivitis alérgica Los detalles completos del protocolo se describen en Arimura y otros. (2001 J. Pharmacol. Ther. 298:41 1-419). En resumen, se aplicó tópicamente una solución de OVA al 2.5% en ambos ojos (10 µ?/ojo) de los cobayos conscientes que fueron sensibilizados como se describe en el protocolo "modelo de rinitis alérgica en roedores anestesiados" que se encuentra anteriormente. Inmediatamente después de la aplicación de OVA , se inyectó tinte de Evan (20 mg/kg i.v.) como marcador del exudado del plasma. La cantidad de azul de Evan extravasado en la membrana conjuntiva y el párpado se cuantificó durante 30 minutos. De forma independiente, se aplicó histamina al 0.001%, PGD2 al 0.01% o una combinación de ambos a los ojos de los cobayos no sensibilizados y se determinó el exudado de la tinta.
Determinación de los niveles de interleuquina-13 en el fluido de lavado broncoalveolar Se utilizó un kit ELISA comercialmente disponible (Biosource, Catalog # KRC0132) para determinar los efectos de los compuestos sobre los niveles de la interleuquina- 13 (IL-13) del fluido de lavado broncoalveolar(BALF) extraído de las ratas que experimentaron cierta proliferación e inflamación de las células de las vías respiratorias inducida por alérgeno (por ejemplo, ovalbúmina, sephadex, prostaglandina D2).
Después de la recolección, las muestras BALF se concentraron 5 veces con dispositivos de centrifugación Microcon YM-3 (Millipore, Catalog #42404) y se almacenaron a -80°C hasta su uso. Se preparó una solución madre de 500 pg/mL mediante la reconstitución de IL-13 estándar proporcionado en el kit con la cantidad de diluyente estándar especificada en el recipiente estándar. A continuación se preparó una curva estándar mediante la disminución serial de la solución madre a 7.8 pg/mL. Se agregaron 50 µL de cada punto de la curva estándar y 50 µL· of de la muestra de BALF concentrada a la placa de ELISA. A estas muestras se agregól 50 µL· del conjugado de biotina anti-rata IL-13. Después la placa se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación la placa se lavó 4 veces con solución amortiguadora de lavado y se agregó 100 de estreptavidina-peroxidasa 1-x a todos los pocilios. Las muestras luego se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Nuevamente, la placa se lavó cuatro veces con una solución amortiguadora de lavado. Se agregaron 100 µ? de cromógeno estabilizado a cada pocilio y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Para detener la reacción, se agregaron 100 de solución quelante y la placa se leyó a 450 nm. Los niveles de otras citocinas que incluyen IL-? ß, IL-4, IL-5 y la quimioquina, eotaxina se pueden evaluar de forma similar en muestras de BALF para determinar el efecto de los compuestos de prueba sobre la función del Th-2 relacionada.
Determinación de la inmunoglobuIina-E específica de la ovoalbúmina en suero Los efectos de los compuestos sobre los niveles de la inmunoglobulina-E (IgE) en suero en los roedores que experimentaron una proliferación o inflamación de las células de las vías respiratorias inducida por alérgeno (por ejemplo, ovalbúmina) puede medirse utilizando un ensayo desarrollado con referencia a Salgado y otros, Allergol. et Immunopathol., 16, 2 (95-98), 1988. Las muestras de suero se extrajeron de las ratas que padecían de asma inducida por la inhalación de ovalbúmina y se almacenaron a -80% hasta su uso. La placa de ELISA se recubrió con 1.25 mg/mL de ovalbúmina preparada en una solución reguladora de recubrimiento (0.5M Carbonato-Bicarbonato, pH 9.6, Laboratorios Bethyl , Catálogo # E107) y se incubaron durante la noche a 4°C. Después de 18 horas, la placa se lavó una vez con solución reguladora de lavado (50 mM Tris, 0.14 M NaCl, 0.05% Tween 20, pH 8.0, Laboratorios Bethyl , Catálogo # El 06). Se agregaron 200 de solución quelante (5% leche desnatada/PBS) y la placa se incubó a 4°C durante 1 hora. Las muestras de suero se diluyeron 1 :3000 en diluyente de muestra (solución post recubrimiento que contiene 50 mM Tris, 1% BSA, pH 8.0 0.05% Tween 20, Laboratorios Bethyl , Catálogo # El 04). Después de la incubación de una hora con solución bloqueadora, la placa se lavó tres veces con solución de lavado y 100 de la muestra diluida se agregó al pocilio adecuado. Las muestras se incubaron a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la incubación de 3 horas, la placa se lavó cinco veces con solución amortiguadora de lavado. El anticuerpo de detección del conjugado de oveja anti rata IgE HRP (Laboratorios Bethyl, Catálogo # A 1 10-1 17P) se diluyó en una proporción 1 : 100 en una solución de leche desnatada/PBS al 1%. Después se agregó 100 de esta solución a la placa y la placa se incubó durante 1 hora a 4°C. La placa luego se lavó otras cinco veces con una solución amortiguadora de lavado. El sustrato de peroxidasa TMB (Laboratorio Bethyl , Catálogo # El 02) se preparó mediante la adición de volúmenes iguales del sustrato de peroxidasa TMB con una solución de peroxidasa B.Se agregaron 100 µ?, del sustrato a la placa y s incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción enzimática se detuvo mediante la adición de 00 µ?, de ácido sulfúrico 2 M (Sigma Aldrich). La placa luego se leyó a una longitud de onda de detección de 450 nm.
Determinación de la respuesta a la metacolina en ratones de 2 a 8 semanas de edad Los detalles completos del protocolo para este modelo pueden encontrarse en Bozanich et al. (J Appl Physiol 103: 542-546, 2007). Sumariamente, los animales se prepararon, se anestesiaron, se traqueotom izaron, se conectaron a un respirador y se canalizaron según se describe. Se colocaron dos electrodos pequeños en los músculos intercostales del ratón y se conectaron a un estimulador eléctrico (Grass Instruments, Quincy, MA). Se pausó el respirador, se retiró la presión positiva al final de la espiración y se abrió el pletismógrafo a la atmósfera para permitir que los pulmones alcanzaran el volumen de equilibrio elástico a una presión transrrespiratoria de 0 hPa, definido como la capacidad residual funcional (CRF). Con el pletismógrafo cerrado y la vía ocluida, se indujeron de 5 a 8 esfuerzos de respiración en un período de 10 segundos. Entonces se calculó la CRF utilizando el principio de Boyle. Entonces se aumentó el volumen pulmonar (VP) mediante el descenso de la presión del pletismógrafo, de 0 a -20 hPa en forma casi lineal durante 15 a 20 segundos. El aumento en VP de la CRF a la presión transrrespiratoria de 20 hPa (VP20) conseguido durante la maniobra de insuflación profunda lenta se determinó integrando el flujo en el animal a gravés del tubo de onda según se describe. A la fase de insuflación le siguió una espiración lenta pasiva a presión transrrespiratoria de 0 hPa, donde se repitió la medición de CRF en un subgrupo de animales. La impedancia respiratoria Zrs se midió utilizando una técnica de oscilación forzada de baja frecuencia (4-38 Hz) y un sistema de tubo de onda según se describe. Se administraron dosis con incrementos dobles (6-48 ug/min-kg) de cloruro de betametacolina (MCh; Sigma-Aldrich) durante 5 min por infusión constante a través de una cánula en la vena yugular. A los 5 min. se obtuvo un estado de constricción estable que se verificó mediante el control déla presión traqueal durante la respiración mecánica. Se midió la CRF y se realizó una maniobra sola de insuflación profunda lenta mientras continuaba la infusión. Se administró el compuesto o vehículo de prueba solo, por ejemplo en forma oral, dos veces al día durante 1 a 4 días antes de recibir el tratamiento de MCh y también puede incluir la dosificación aproximadamente 4 horas antes del tratamiento con MCh. Las diferencias en CFR antes y después de la maniobra de insuflación profunda lenta realizada en valores básales y la dosis máxima de MCh en un subgrupo de ratones (por ejemplo, de 3 a 10 ratones de cada grupo etáreo) se determinaron utilizando pruebas t apareadas La respuesta a la MCH en presencia y ausencia del compuesto de prueba se calculó como se describe para cada grupo de animales.
Modelo murino de dermatitis atópica Este modelo se describe, por ejemplo, en Spergel et. al.(1998 J. Clin. Invest. 101 : 1614-1622). La sensibilización epicutánea de los ratones se llevó a cabo según se describe en Wang et al. (1996 J. Immunol. 156:4079-4082). Sumariamente, se anestesiaron ratones BALB/c de 4 a 6 semanas de edad con metoxiflurano (Metofane; Mallinckrodt Veterinary, Mundelein, IL), y luego se afeitaron con afeitadora eléctrica. Se colocaron 100 g de OVA (grade V; Sigma Chemical Co., St.Louis, MO) en ? ??µ? de solución salina normal o placebo (? ??µ? de solución salina normal) en un parche de gaza estéril de 1 x 1 cm, que se fijó a la piel con vendaje oclusivo transparente (Johnson and Johnson Medical Inc., Arlington, TX). El parche se dejó durante una semana y luego se retiró. Se volvió a aplicar un parche idéntico en el mismo lugar dos semanas después. Cada ratón tuvo una exposición total al parche de tres períodos de una semana, en intervalos de dos semanas de separación. Una inspeción confirmó que el parche permanecía en su lugar al final del cada período de sensibilización. Para un control positivo, se realizó la sensibilización intraperitoneal de otro grupo de ratones con OVA (100 ug)-alumbre y se fomentó dos semanas después con la misma dosis de OVA en alumbre.
Se extrajo la sangre de los ratones y se juntó el suero 1 hora después del final de las series de tres sensibilizaciones epicutáneas mediante el protocolo E1LISA PharMingen estándar usado para medir la cantidad totalde IgE en suero. También se pudieron evaluar los anticuerpos específicos de OVA en el suero, así como la infiltración celular en la piel mediante análisis histológicos e inmunohistoquímicos. Además, la presencia de ARNm para citocinas en los sitios de la piel sensibilizados con OVA puede detectarse por media de RT-PCR (los detalles del protocolo se describen en su totalidad en Spergel et. al., 1998 J. Clin. Invest. 101 : 1614- 162).
El líquido del lavado bronquioalveolar también pudo examinarse en este modelo. Los ratones sometidos a sensibilización epicutánea fueron sujetos a una exposición sola de OVA al 1% inhalado mediante nebulizador durante 20 minutos, y se examinó el líquido del lavado bronquioalveolar 24 horas después para detectar la presencia de eosinófilos y otros infiltrados celulares (los detalles del protocolo se describen en su totalidad en Spergel et. al., 1998 J. Clin. Invest. 101 : 1614-162).
También puede evaluarse la hiperreactividad de las vías respiratorias en este modelo descrito por Spergel et al, 1996. Sumariamente, 24 horas después de una dosis de OVA al 1% nebulizado se midieron mediante pletismógrafo las medidas de las vías respiratorias en ratones sedados, con respirador, en respuesta a dosis graduadas de metacolina intravenosa.
Eosinofilia sistémica inducida por DK-PGD2 en ratas.
Se administró oralmente a ratas hembra (175-250 g) Sprague-Dawley con el compuesto de prueba (o vehículo). Se anestesió a los animales con isoflurano treinta minutos después de la administración. A continuación de la inducción de la anestesia, los animales recibieron una inyección intracardíaca de 10 µg D -PGD2 en 0,3 mi de solución salina heparinizada (10U/ml). Los animales de control recibieron una iyección de 0,3 mi de solución salina heparinizada. Los animales fueron anestesiados nuevamente con isoflurano sesenta minutos después de la inyección intracardiaca, y se extrajo una muestra de sangre de la aorta abdominal (en heparina) mientras la rata estaba anestesiada y con vida. Se mezcló una alícuota de sangre (500 ?) con un volumen igual de dextrano al 4% (mw 500,000) y se dejaron asentar los eritrocitos. Se hizo una preparación de citospina a partir de la fracción rica de leucocitos resultante (superior) y la citospina se fijo y se tiñó con un kit de Diff-Quick Stain (Dade Behring Inc, Newark, DE). Se tomó una alícuota de la fracción rica de leucocitos para el conteo de leucocitos totales utilizando un citómetro de flujo (Guava EasyCyte Mini system). El conteo de leucocitos diferenciales se obtuvo de las preparaciones de citospina. Las cantidades de eosinófllos en sangre se determinaron del conteo total de leucocitos y el porcentaje de eosinófllos.
Ensayo de antagonistas CDllb en sangre humana (modificado de Nicholson, et al. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics: 20 (2007); 52-59).
La actividad antagonista CRTH2 potencial para ciertos compuestos fue probada en sangre humana utilizando un ensayo que prueba la capacidad de los cumpuestos de bloquear la expresión de CDl lb en eosinófllos mediante 15-R-metil-PGD2. Un antagonista CRTH2 debería bloquear la expresión de CD1 Ib por la adición subsequente de 15-R-metil-PGD2. Se incubó (200µ?) de sangre humana a 37°C durante 10 minutos en presencia de varias concentraciones de los compuestos de prueba antes de someterla 19 nM del agonista de la(15-R-methyl-PGD2. Las reacciones se finalizaron con la adición de PBS + 0.5%BSA + 2mMEDTA (lmL) helado y centrifugación (300 xg durante 5 minutos a 4°C). Luego se incubaron las células a 4°C durante 10 min en presencia de IgG humana. Luego se incubaron las células durante 30-45 min con una mezcla de CD16 anti humano de ratón, marcado con PE-CY5 (l Oul; BD Biosciences) y CD l lb anti humano de ratón, marcado con FITC (? ?µ?; Beckman Coulter.) Después del enjuague ( l mL PBS + 0.5%BSA + 2mMEDTA helado) se Usaron los glóbulos rojos mediante la adición de 1 mL de H20 helada a la pella celular durante 30 seg - 1 min seguida inmediatamente por la adición de NaCl al 3,5% (300µ?). Luego se enjuagaron las células (2x ^ 1 mi PBS + 0.5%BSA + 2mMEDTA helado) y se fijaron en PBS que contenía 1% de formaldehído. Se midió la distribución de las intensidades de fluorescencia mediante citometría de flujo. Los eosinófílos se retiraron sobre la base de su granulosidad (dispersión del lado alto) y ausencia de CD-16. Entonces se midió CDl lb en su población de eosinófílos sobre la base de la fluorescencia debida a FITC.
Ensayo de antagonista DPBS CDl lb La actividad antagonista CRTH2 potencial para ciertos compuestos fue probada utilizando un ensayo de expresión de CD1 Ib utilizando en esencia el método descrito por Monneret et al. (J Pharmacol Exp Ther 304:349-55, 2003). Sumariamente, se preincubaron células polimorfonucleares (0,5 mi; 106/ml) en PBS conteniendo 0,9 m de CaCl2 y 0,5 mM de MgCl2) con diversas concentraciones de los compuestos de prueba a temperatura ambiente durante 10 min antes de que se sometieran al agonista 15R-Metil-PGD2 (10 nM). Las incubaciones se finalizaron con la adición de FACSFlow helado (BD Biosciences; Cat# 342003) y centrifugación (400 g durante 5 min a 4°C). Luego las células se incubaron durante 30 min a 4°C con una mezcla de VLA-4 anti humano de ratón, marcado con PE (5 µ?; BD Biosciences) y CDl l b antihumano de ratón, marcado con FITC (10 µ?; Beckman Coulter). Las células entonces se incubaron con Optilyse C (0,25 mi; Beckman Coulter) durante 15 minutos, se centrifugaron y se fijaron en PBS (0,4 mi; libre de calcio y magnesio) conteniendo formaldehído al 1%. La distribución de las intensidades de fluorescncia entre 60.000 células fue medida por citometría de flujo. Los eosinófílos se retiraron sobre la base de su granulosidad (dispersión del lado alto) y marcado con VLA-4 (fluorescencia de PE). Luego se midió el CD1 Ib en la región de eosinófílos sobre la base de la fluorescencia debida a FITC. Todos los datos fueron corregidos por el valor obtenido para el anticuerpo de control isotópico correspondiente.
Los datos de los compuestos de la invención se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2 Actividad del antagonista de CDl Ib (DPBS o sangre humana): A: Menor a 5 nM B: De 5 nM a menos de 100 nM C De 100 nM a menos de 500 nM D: Mayor a 500 nM Las celdas vacías indican que el test no fue realizado.
Una cantidad de realizaciones han sido descritas. Sin embargo, deberá entenderse que las diversas modificaciones pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES reivindica: 1. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; Formula I con la condición de que el compuesto de Fórmula I no es un compuesto seleccionado de ácido 5-[[6-metoxi-3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-lH-pirrol[2,3- b]piridin-l-il]metil]-a,a-dimetil-2H-Tetrazol-2-acético [n° de registro CAS 1097838-63-5], ácido 5-[[5-(benzoílamino)-2-tiazolil]tio]-2H-tetrazol-2-acético [n° de registro CAS 1099441 -56-1], ácido 2-butil-l-[[4-[(2- carboxibenzoíl)amino]fenil]metil]-5-cloro-lH-imidazol-4-acético [n° de registro CAS 1 14798-40-2], y ácido 2-butil-l -[[4-[(2-carboxibenzoíl)amino]fenil]metil]- 5-cloro-lH-imidazol-4-acético [n° de registro CAS 1 14773-45-4], un compuesto de Fórmula X Formula X Un compuesto de Fórmula X' Formula X' o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: el anillo A es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado de arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalifático C3.10 y heterociclo de 4 a 10 miembros; en donde dicho heteroarilo o heterociclo contiene entre 0 y 3 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O y S; el anillo B es un anillo monocíclico seleccionado de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros en donde dicho heteroarilo contiene hasta tres heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O y S; El anillo D es un heteroarilo de 5 miembros; en donde x1 se selecciona de N y C; x2 se selecciona de N y C-R2; x3 se selecciona de N y C; x4 se selecciona de N y C- R4; y x5 se selecciona de N y C-R5; siempre que al menos uno de x1 o x3 sea N, pero ambos al mismo no sean simultáneamente N; R2 se selecciona de -H, halógeno, -NO2, -CN, radical Ci^ alifático, alcoxi C 1.6 y un anillo ciclopropilo, en donde R2 está independientemente sustituido con entre 0 y 3 instancias de RA; en donde cada RA está independientemente seleccionado de halógeno, -OH, alcoxi Ci-2 y haloalcoxi Ci -2; R4 se selecciona a partir de halógeno, -N02, -CN, -R6, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -N(R6)2, -S(0)pR6, -S(0)2N(R6)2, -NR6S(0)2R6, -C(0)N(R6)2 y -NR6C(0)R6. R5 se selecciona a partir de halógeno, -N02, -CN, -R6, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -N(R6)2, -S(0)pR6, -S(0)2N(R6)2, -NR6S(0)2R6, -C(0)N(R6)2 y -NR6C(0)R6. P es un entero seleccionado de 0, 1 y 2; cada R6 se selecciona independientemente de -H, un radical Ci_6 alifático y un anillo monocíclico o bicíclico; en donde el anillo se selecciona de arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalifático C3.10 y heterociclo de 4 a 10 miembros; donde cuando R6 es un radical C|_6 alifático, está independientemente sustituido * * 7 con entre O y ó instancias de R , cuando R6 es un anillo no aromático o un heteroarilo, está independientemente sustituido con entre O y ó instancias de R8, y cuando R6 es un arilo, está independientemente sustituido con entre O y ó instancias de R ; cada R7 se selecciona independientemente a partir de halógeno, - N,oxo, - OR9, -R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y -NR9C(0)R9; cada R8 se selecciona independientemente a partir de halógeno, -CN, -No2, oxo, radical alifítico Ci.6, -R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y -NR9C(0)R9 cada R8 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -N02, radical alifático C,.6, -R10, -C(0)R9, -C(0)0R9, -OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y - NR9C(0)R9;. cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, radical alifático Ci-6 y un anillo monocíclico o bicíclico; en donde el anillo se selecciona de arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalifático C3-io y heterociclo de 4 a 10 miembros; en donde cuando R9 es un radical alifático Ci-6, está independientemente sustituido con entre O y ó instancias de Rl 1 y cuando R9 es un anillo, está independientemente sustituido con entre 0 y 3 instancias de R12; cada R10 es un anillo monocíclico o bicíclico independientemente seleccionado de arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalifático C3.10 y heterociclo de 4 a 10 miembros, y cada R10 está independientemente sustituido con entre 0 y 3 instancias de R12; cada R1 ' está independientemente seleccionado de halógeno, - CN, -OH, alcoxi ?µ y haloalcoxi 0] -4; cada R12 está independientemente seleccionado de halógeno, - CN, -OH, alquil C1 -4, haloalcoxi C , alcoxi Ci-4 Y haloalcoxi CM se selecciona de -H, radical alifático Ci.6 y un anillo monocíclico o bicíclico donde el anillo se selecciona de arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalifático C3-io y heterociclo de 4 a 10 miembros; donde cuando R13 es un radical alifático Ci.6, está independientemente sustituido con entre O y ó instancias de R14 ; cuando R13 es un anillo no aromático o un heteroarilo, está independientemente sustituido con entre O y ó instancias de R15; y cuando R13 es un arilo, está independientemente sustituido con entre O y ó instancias de R15 ; cada R14 se selecciona independientemente a partir de halógeno, -CN, oxo, - OR9, -R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y -NR9C(0)R9; cada R15 se selecciona independientemente a partir de halógeno, -CN, -No2, oxo, radical alifático Cw, -R10, -C(0)R9, -C(0)0R9, -OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y -NR9C(0)R9; y cada R15' se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -N02, radical alifático -R10, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OR9, -S(0)mR9, -N(R9)2, -S(0)2N(R9)2, -NR9S(0)2R9, -C(0)N(R9)2 y ^MR9C(0)R9;. y R17 están independientemente seleccionados de -H, deuterio, alquilo Ci^, haloalquilo Ci-6, y halógeno, o alternativamente, R16 y R17 están independientemente seleccionados de alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6, y R16 y R17 tomados en conjunto con el átomo al que están unidos forman un anillo ciclopropilo y halociclopropilo; L es un enlace seleccionado de metileno, -C(O)-, -O-, -S(0)m- y -NR1-; en donde cuando L es un metileno, está independientemente sustituido con entre 0 y 2 instancias de R18; m es 0, 1 o 2; R1 está seleccionado de -H, radical alifático Ci-6i cicloalifático C3-6, -COÍalifáticoO-e), -CO(cicloalifático C3.6), -CO-(fenilo), bencilo y -CO- (bencilo); en donde cuando R1 está seleccionado de radical alifático Ci.6, -CO-(fenilo), bencilo y -CO-(bencilo), está independientemente sustituido de entre 0 y 3 instancias de RB; en donde cada RB está independientemente seleccionado de halógeno, alquilo C|-2 y alcoxi Cu; cada R18 está independientemente seleccionado de halógeno, -CN, radical alifático Ci-6, radical haloalifático Ci-6, y cicloalifático C3^; o alternativamente, cada R18 está independientemente seleccionado de radical alifático Ci-6 y radical haloalifático Ci.6, y dos grupos R18 tomados en conjunto con el átomo al que están unidos forman un anillo ciclopropilo o halociclopropilo; o es un entero seleccionado de 0, 1 y 2; cada JB está independientemente seleccionado de halógeno, -N02, -CN, -R19, -C(0)H, -C(0)OH, -C(0)NH2, -OH, -SH, -NH2> -C(0)R19, -C(0)OR19, -C(O)N(R20)R19, -N(R20)C(O)R19, -OR19, -SR19 y-NR19R20; o alternativamente, dos grupos JB unidos a dos anillos vecinos de los átomos del anillo B, junto con dichos átomos del anillo, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los anillos está independientemente sustituido con entre 0 y 2 instancias de RE, en donde cada RE está independientemente seleccionado de halógeno, alquilo Ci.2, alcoxi C1-2, -CN y -OH; cada R20 está independientemente seleccionado de -H y un radical alifático Ci.6; cada R19 está independientemente seleccionado de radical alifático Ci-e, cicloalifático C3-6, fenilo, bencilo, heterociclo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cuando R19 es un radical alifático C1-6, está independientemente sustituido con entre 0 y 3 instancias de Rc, donde cada Rc está independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -OH, -NH2, cicloalquilo C34, halocicloalquilo C3-4; -0(alquilo Cu), -0(cicloalquilo C3- ), -0(halocicloalquilo C3-4), -0(haloalquilo C\. 4), -NH(alquilo C1 ), -N(alquilo Ci-4)2, y -NRV; en donde -NRV es un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo del anillo N ligado a JB, y en donde dicho heterociclo contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales del anillo seleccionados a partir de O y N; cuando R19 es un heterociclo o un heteroarilo, contiene de 1 a 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S; cuando R19 es fenilo, está independientemente sustituido con entre 0 y 3 instancias de RD, donde cada RD está independientemente seleccionado de halógeno, radical alifático CM , -CN, -OH, -NH2, -0(alquilo C ), -NH(alquilo Q-4) y -N(alquilo CM)2; en donde cuando R19 es un anillo no aromático o un heteroarilo, está independientemente sustituido con entre 0 y 3 instancias de RD, donde cada RD está independientemente seleccionado de halógeno, oxo, radical alifático C , _CN, -OH, -NH2, -0(alquilo C ), -NH(alquilo CM) y -N(alquilo C]-4)2; L' es un enlace seleccionado de -Y-S02- -NR21S02- -S02NR21-, -Y-C(O)- - NR 1C(0)- y -C(0)NR21-; en donde Y está seleccionado de un enlace simple, un enlace recto de alquileno Ci.2 y un enlace ramificado de alquileno C2; en donde el enlace alquileno C1.2 está independientemente sustituido con entre 0 y 3 átomos de halógeno; está seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Q.6 y anillo cicloalquilo ¡) n es un entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3; a JA está independientemente seleccionado de halógeno, -N02, -CN, -R22, -C(0)H, -C(0)OH, -C(0)NH2, -OH, -SH, y -NH2, -C(0)R22, -C(0)OR22, -C(0)N(R23)R22, -N(R23)C(0)R22, -OR22, -SR22 y -NR22R23; cada R23 está independientemente seleccionado de -H y un radical alifático Ci-6; cada R22 está independientemente seleccionado de radical alifático Ci_6, anillo cicloalifático C3-6, fenilo, bencilo, heterociclo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cuando R22 es un radical alifático C|.6, está independientemente sustituido con entre 0 y 3 instancias de RF, donde cada RF está independientemente seleccionado de halógeno, -CN, -OH, -NH2, cicloalquilo C3-4, halocicloalquilo C3-4, -0(alquilo Ci.4), -0(cicloalquilo C3-4), -O(halocicloalquilo C3.4), -0(haloalquilo Cu), -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1.4)2, y -NRV; en donde -NRV es un heterociclo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo del anillo N ligado a JB y en donde el heterociclo contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales del anillo seleccionados a partir de O y N; cuando R22 es un heterociclo o un heteroarilo, el anillo contiene de 1 a 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S; cuando R22 es un anillo no aromático o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, se sustituye independientemente con 0 a 3 instancias de RG, en donde cada RG se selecciona independientemente de un halógeno, oxo, un radical alifático ?µ, -CN, -OH, -NH2, un -0(alquilo C ), un -NH(alquilo CM) y un -N(alquilo C 1-4)2; y cuando R22 es fenilo, está independientemente sustituido con entre 0 y 3 instancias de RG ; en donde cada RG se selecciona independientemente de un halógeno, un radical alifático C , -CN, -OH, -NH2, -0(alquilo C ), -NH(alquilo C ) y -N(alquilo CM)2. El compuesto de la reivindicación 1 , donde R16 y R17 se seleccionan independientemente a partir de -H y metilo o, de manera alternativa, R16 y R17, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 2, donde R16 y R17 son ambos -H. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el anillo D se selecciona de pirrol, pirazol e imidazol. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde el anillo D es pirrol, y x1 o x3 es N. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde el anillo D es pirrol, y x1 es N. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde el compuesto se selecciona de los compuestos de fórmula IA o IB: 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, donde el anillo B se selecciona de fenilo, tiofeno y heteroarilo de 6 miembros. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde el anillo B se selecciona de fenilo, tiofeno y piridina. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el anillo B es fenilo. 1 1. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde L se selecciona de metileno, -C(O) - y -S-. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 1, donde L se selecciona de metileno y -S-. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde el compuesto se selecciona de los compuestos de fórmula HA o IIB: 14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, donde R2 se selecciona de halógeno, -H, anillo ciclopropilo, alquilo Cu y haloalquilo C1 . 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, donde R2 se selecciona de alquilo C y -H. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde R2 es metilo. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, donde el compuesto se selecciona de los compuestos de fórmula IIIA o la fórmula estructural IIIB : 18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, donde L' se selecciona de -S02- y -CH2SO2-. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, donde L' es -S02-. 20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, donde o es 0. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, donde el compuesto se selecciona de los compuestos de fórmula IVA o la fórmula estructural IVB: 22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -21, donde el anillo A se selecciona a partir de fenilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalifático C3-6 y heterociclo de 5 a 6 miembros, en donde dicho heteroarilo o heterociclo contiene de 1 a 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N y o. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, donde el anillo A se selecciona a partir de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde dicho heterociclo contiene de 1 a 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O y N. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el anillo A se selecciona de fenilo, piridina, tiofeno, furano, pirimidina, pirazina, piridazina, piperidina, piperazina, morfolina y pirrolidina. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el anillo A se selecciona de fenilo, morfolina y pirrolodina. 26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el anillo A se selecciona de fenilo, morfolina y pirrolidina unidas a N. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el compuesto se selecciona de los compuestos de fórmulas estructurales VA, VB, VC, VD, VE o VF: 28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R4 se selecciona a partir de un halógeno, -N02, -CN, -R6, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -S(0)pR6, -S(0)2N(R6)2, -NR6S(0)2R6, -C(0)N(R6)2 y -NR6C(0)R6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde R se selecciona de -H, un halógeno, -CN, un radical alifático Ci-6, un radical del anillo cicloalifático C3-6, un radical haloalifático Ci_6, un fenilo que se sustituye 30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde R se selecciona a partir de -H, un halógeno, -CN, un alquilo Cu, un haloalquilo C , un cicloalquilo C3.6 , un -O(alquilo CM), un -0(haloalquilo C^), un -0(cicloalquilo C3-6 ), un -O(fenilo), un -0(fenilo sustituido), un -O(bencilo), un -0(bencilo sustituido), un -C(0)(alquilo Ci.4), un -C(0)(haloalquilo C ), un -C(0)(cicloalquilo C3-6 ), un -C(0)(fenilo), un -C(0)(fenilo sustituido), un -C(0)(bencilo), -C(0)(bencilo sustituido) y -C(0)H; en donde cada uno de dichos anillos fenilo o bencilo sustituidos se sustituye por 0 a 4 instancias de R8 . 31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R4 se selecciona a partir de -H, un halógeno, -CN, un etilo, un metilo, un propilo, un trifluoroetilo, un trifluorometilo, un ciclopropilo, un ciclopentilo, un ciclohexilo, un ciclopropiloxilo, un ciclopentiloxilo, un ciclohexiloxilo, un etoxilo, un metoxilo, un propiloxilo, un trifluorometoxilo, un trifluoroetoxilo, un benzoílo, un fenilo, un feniloxilo, un metilcarbonilo, un etilcarbonilo, un trifluorometilcarbonilo, un trifluoroetilcarbonilo y -C(0)H; en donde cada uno de dichos benzoílo, fenilo o feniloxilo se sustituye independientemente por 0 a 4 instancias de R8 . 32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 , en donde R4 se selecciona a partir de -H, un halógeno, -CN, Un etilo, un metilo, un propilo, un trifluoroetilo, un trifluorometilo, un ciclopropilo, un ciclopentilo, un ciclohexilo, un fenilo, un benzoílo, un metilcarbonilo, un etilcarbonilo, un trifluorometilcarbonilo, un trifluoroetilcarbonilo y un -C(0)H; en donde cada uno de dichos grupos fenilo o benzoílo se sustituye independientemente por 0 a 4 instancias de R8 . 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en donde R4 se selecciona a partir de -H, yodo, -CN, metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, benzoílo, metilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, -C(0)H o fenilo; en donde dicho fenilo se sustituye independientemente por 0 a 2 instancias de halógeno. 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde R4 es un fenilo sustituido con entre 0 y 2 instancias de halógeno. 35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en donde R4 es un fenilo sustituido con entre 0 y 2 instancias de fluoro. 36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde R4 se selecciona a partir de -H, -CN, un metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, un benzoílo, un metilcarbonilo, un trifluorometilcarbonilo, -C(0)H, un fenilo y un fluorofenilo; en donde dicho fluorofenilo se sustituye por 0 a 2 instancias de fluoro. 37. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, en donde R5 se selecciona a partir de un halógeno, -CN, un radical alifático Ci_6 sustituido independientemente por 0 a 4 instancias de R7, un cicloalifático C3.6, un fenilo sustituido independientemente por 0 a 4 instancias de R8 y un heteroarilo de 6 miembros sustituido independientemente por 0 a 4 instancias de R8'. 38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde R5 se selecciona a partir de un halógeno, -CN, un alquilo C1.6 sustituido independientemente por 0 a 4 instancias de R7, un cicloalifático C3.6 , un fenilo sustituido independientemente por 0 a 4 instancias de R8 y un heteroarilo de 6 miembros sustituido independientemente por 0 a 4 instancias de R8 . 39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en donde R5 se selecciona de grupo que consiste en: halógeno, -CN; un alquilo Ci_6 sustituido por 0 a 2 instancias de un sustituyente seleccionado independientemente a partir de halógeno y -OH; un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un fenilo o un heteroarilo de 6 miembros; en donde cada uno de dichos anillos fenilo y heteroarilo de 6 miembros se sustituye por 0 a 3 instancias de un sustituyente seleccionado independientemente a partir de un halógeno, un alquilo ? , un haloalquilo CH, un alcoxilo Cu, un haloalcoxiloCi-4 y -CN. 40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en donde R5 se selecciona a partir de un halógeno, -CN, un etilo, un metilo, un propilo, un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un fenilo, piridina o pirimidina; en donde cada metilo, etilo y propilo antes mencionado se sustituye por 0 a 4 instancias de halógeno u -OH; y en donde cada fenilo, piridina y pirimidina antes mencionado se sustituye por 0 a 4 instancias de un sustituyente seleccionado a partir de un halógeno, un alquilo Ci-2, un haloalquilo Ci-2, un alcoxilo Ci-2 o un haloalcoxilo Ci-2. 41 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 40, en donde R5 se selecciona a partir de -CN, un etilo, un metilo, un propilo, un ciclopropilo, un ciclopentilo, un ciclohexilo, un fenilo o piridina; en donde cada metilo, propilo y etilo antes mencionado se sustituye independientemente por 0 a 2 instancias de halógeno u -OH; en donde dicho fenilo se sustituye independientemente por 0 a 2 instancias de halógeno o -CF3; y en donde dicha piridina se sustituye independientemente por 0 a 4 instancias de un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno, un alcoxilo Ci-2, un haloalcoxilo Ci-2 CF3. 42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 41 , en donde R5 se selecciona a partir de -CN, un 2-hidroxietilo, un metilo, un ciclopropilo, un ciclopentilo, un ciclohexilo, un fenilo o piridina; en donde dicho fenilo se sustituye independientemente por 0 a 2 instancias de flúor o -CF3; y en donde dicha piridina se sustituye independientemente por 0 a 1 instancias de fluoro o cloro. 43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, en donde R5 se selecciona a partir de -CN, un metilo, un ciclopropilo, un ciclopentilo, un ciclohexilo, un fenilo, piridina, 3-cloro-4-piridinilo o 3-cloro-2-piridinilo; en donde dicho fenilo se sustituye independientemente por 0 a 2 instancias de flúor o por 0 a 1 instancias de -CF3 44. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde D es pirazolo, y x1 y x2 son ambas N. 45. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -44, en donde R13 se selecciona de -H y alquilo Cl-6 46. El compuesto de la reivindicación 45, en donde R13 es -H. 47. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde o es 1 o 2 y JB es un halógeno. 48. Un compuesto seleccionado de aquellos descritos en Tabla 1. 49. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-48. 50. Un compuesto que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-48, en combinación con uno o más de los agentes terapéuticos seleccionados de: inactivación de anticuerpos a interleucinas; receptores solubles de quimiocina; moduladores de receptores de quimiocina; antagonistas del receptor de histamina HI o antihistaminas; antagonistas del receptor de leucotrieno D4 o antagonistas del receptor de leucotrieno LTD4; antagonistas del receptor de PGD2; antagonistas de VLA-4; corticosteroides; inmunodepresores; antiasmáticos no esteroideos, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINES); inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2); inhibidores de fosfpodiesterasa tipo IV (PDE-IV); analgésicos opioides; agentes antitrombóticos; derivados de warfarina, betabloqueantes; agonistas betaadrenérgicos; inhibidores de ACE; vasodilatadores; agentes antidiabéticos; preparaciones de betainterferón; compuestos áureos tales como auranofina y aurotioglucosa; inhibidores de TNF; agentes terapéuticos para esclerosis múltiple; ácido 5-aminosalicílico y profármacos de los mismos; agentes alquilantes de ADN; antimetabolitos; disruptores microtubulares; intercaladores de ADN; inhibidores de la síntesis de ADN; agentes de unión cruzada al ADN ; terapia hormonal o agentes cutostáticos y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. 51. Un método para tratar un paciente que sufre de una enfermedad o trastorno que involucra el receptor CRTH2 que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-48 o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 49-50. 52. El método de acuerdo con la reivindicación 51 , en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona de asma, dermatitis atópica, rinitis alérgica, alergia, enfermedad de Grave, rinitis aguda o crónica, rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca, rinitis medicamentosa, rinitis membranosa, rinitis cruposa, fibrinosa y seudomembranosa, rinitis escrofulosa, rinitis alérgica perenne, rinitis estacional, rinitis nervosa, rinitis vasomotora, actividad antitusiva, asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, debido al polvo, asma crónica, inveterada, asma retardada, hiperactividad de las vías respiratorias, bronquitis crónica y eosinofílica, enfermedades inflamatorias crónicas del pulmón que dan como resultado fibrosis intersticial, enfermedad pulmonar intersticial (ILD), fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociada con artritis reumatoide, enfermedad pulmonar en esclerodermia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica, fibrosis cística, pulmón de ventilador y pulmón fibroide, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonía intersticial idiopática, congestión nasal, poliposis nasal, otitis media, tos crónica asociada con inflamación, anafilaxis sistémica, respuestas por hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, y alergias relacionadas con los alimentos con síntomas de migraña, rinitis o eccema; artritis, artritis reumática, infecciosa, autoinmune, seronegativa, espondiloartropatías, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Reiter, osteoartritis, esclerosis sistémica; psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis seborreica, eosinofilias cutáneas, úlceras crónicas de la piel, lupus eritematoso cutáneo, hipersensibilidad por contacto, dermatitis por contacto alérgico, foliculitis eosinofílica, enfermedad celíaca, colecistitis, enfermedad de Crohn, enteritis, gastroenteritis eosinofílica, esofagitis eosinofílica, enteropatía asociada con artropatías seronegativas, gastritis, enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de intestino irritable; rechazo de aloinjerto agudo y crónico luego de trasplante de órgano sólido, enfermedad crónica de injerto versus huésped, rechazo de injerto de piel, y rechazo de trasplante de médula ósea; inflamación, hiperalgesia, alodinia y dolor neuropático; lupus eritematoso; lupus sistémico eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, diabetes de tipo I, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones post-operatorias, lesión por reperfusión/isquémica en el corazón, cerebro, hepatitis de los miembros periféricos, mastocitosis, mastitis, vaginitis, vasculitis, miositis, leucemia basofílica, leucocitosis basofílica, o síndrome Churg-Strauss. 53. El método de acuerdo con la reivindicación 52 para tratar el asma o prevenir un ataque de asma. 54. El método de acuerdo con la reivindicación 53 para tratar la rinitis alérgica. 55. El método de acuerdo con la reivindicación 54 para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 56. El método de acuerdo con la reivindicación 55 para tratar el dolor neuropático. 57. El método de acuerdo con la reivindicación 56 para tratar la dermatitis atópica. 58. El método de acuerdo con la reivindicación 57 para tratar la conjuntivitis alérgica. 59. El método de acuerdo con la reivindicación 58 para tratar enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal seleccionadas de enfermedad de Crohn, gastroenteritis eosinofílica, esofaguitis eosinofílica, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de intestino irritable. 60. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 51-59, que comprende además administrar a dicho paciente uno o más agentes terapéuticos seleccionados de: inactivación de anitcuerpos a interleucinas; receptores solubles de quimiocina; moduladores de receptores de quimiocina; antagonistas del receptor de histamina HI o antihistaminas; antagonistas del receptor de leucotrieno D4 o antagonistas del receptor de leucotrieno LTD4; antagonistas del receptor de PGD2; antagonistas de VLA-4; corticosteroides; inmunosupresores; antiasmáticos no esteroideos, agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs); inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2); inhibidores de fosfpodiesterasa tipo IV (PDE-IV); analgésicos opioides; agentes antitrombóticos; derivados de warfarina, betabloqueantes; agonistas betaadrenérgicos; inhibidores de ACE; vasodilatadores; agentes antidiabéticos; preparaciones de betainterferón; compuestos áureos tales como auranofina y aurotioglucosa; inhibidores de TNF; agentes terapéuticos para esclerosis múltiple; ácido 5-aminosalicílico y profármacos de los mismos; agentes alquilantes de ADN; antimetabolitos; disruptores microtubulares; intercaladores de ADN; inhibidores de la síntesis de ADN; agentes de unión cruzada al ADN ; terapia hormonal o agentes cutostáticos. 61. El compuesto de la reivindicación 1 donde, cuando el Anillo B es un heteroarilo de 5 miembros, conteniendo tres heteroátomos del anillo N, dicho heteroarilo es 1 ,2,3-triazolilo.
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