KR20140002709A - Ｆａａｈ 저해제 - Google Patents

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pain
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disorder
diseases
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콜린 허드슨
티모시 씨. 바든
제임스 지아
아라 머메리언
보 펭
제인 양
지앙 와이. 유
케빈 스프로트
안젤리카 프렛젠
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아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 효소 지방산 아미드 가수분해효소 (FAAH)의 저해제로서 유용한 화합물에 관계한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적으로 허용되는 조성물, 그리고 다양한 장애의 치료 또는 예방에서 이들 조성물을 이용하는 방법을 제시한다. 본 발명의 화합물은 표 1에 기술된다.

Description

ＦＡＡＨ 저해제 {FAAH INHIBITORS}
우선권 주장
본 출원은 2010년 12월 22일자 제출된 United States 특허가출원 일련 번호 61/426,362 및 2011년 2월 25일자 제출된 United States 특허가출원 일련 번호 61/446,808에 우선권을 주장한다. 전술한 출원의 전체 내용은 본원에 참고문헌으로서 편입된다.
기술 분야
본 발명은 효소 지방산 아미드 가수분해효소 (FAAH)의 저해제로서 유용한 인돌과 아자인돌 화합물에 관계한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적으로 허용되는 조성물, 그리고 다양한 장애의 치료에서 이들 조성물을 이용하는 방법을 제시한다.
엔도카나비노이드 (eCB) 시스템은 세포 신호전달 (cell signaling), 기억 부호화 (memory encoding), 보상 기전 (compensatory mechanism), 그리고 면역억제 반응 및 소염성 반응을 비롯한 다양한 과정에 관여한다. eCB 시스템은 적어도 2가지 수용체를 포함한다: 뇌내에 폭넓게 분포하고 일부 말초 장기 내에 존재하는 CB1 카나비노이드 수용체, 그리고 말초계와 면역계에서 및 뇌의 일부 영역에서 주로 발견되는 CB2 수용체. 이들 수용체의 내인성 효현제는 지방산 아난다미드 (AEA)뿐만 아니라 다른 지방산을 포함하는 지질의 패밀리인 내인성 카나비노이드 (eCBs)이다.
지방산 아미드 가수분해효소 (FAAH)를 비롯한 엔도카나비노이드-분해 효소는 생체내에서 eCB를 개열하고 불활성화하는 것을 담당한다. FAAH는 몇몇 뇌 영역, 특히 해마상 융기, 소뇌, 신피질과 후신경구의 뉴런에서 높은 수준으로 발현되는 내재 막 단백질이다. FAAH는 생체내에서 AEA의 가수분해를 담당하는 주요 효소이고, 또한 매우 다양한 다른 기질을 가수분해할 수 있다. FAAH를 저해하는 것은 AEA를 비롯한 지방산의 증가를 유발할 수 있고, 이것은 eCB 시스템 내에서 카나비노이드 신호를 증강시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 다수의 지방산 아미드가 통증의 급성과 만성 동물 모델에서 무통각을 유도할 수 있는 것으로 증명되었다. 따라서 FAAH를 저해함으로써 AEA 및 기타 지방산 아미드 (가령, N-팔미토일 에탄올아미드, N-올레오일에탄올 아미드와 올레아미드)의 수준을 증가시키는 것은 침해수용 역치에서 증가로 귀결될 수 있다. 이들 이유로, FAAH의 저해제는 통증의 치료에서 유용하다. FAAH의 저해제는 또한, eCB 시스템의 탈규제화를 수반하는 다른 장애 (가령, 우울증, 불안, 식이 장애, 위장과 심혈관 장애, 염증, 흥분성 손상, 뇌 외상 및 섬유근육통)의 치료에서 유용할지도 모르고, 그리고 CB 수용체 효현제와 전형적으로 연관되는 일부 부작용 (가령, 강경증 또는 저체온증)을 회피할 수 있다.
이에 더하여, 기존 연구는 eCB가 다발성 경화증 설치류 모델에서 경축성을 제어하고 신경보호를 제공할 수 있다는 것을 증명하였다. 따라서 일정한 FAAH 저해제는 다발성 경화증에서 증상을 치료하거나, 또는 질환 완화 변화 (disease modification change)를 달성하는데 유용한 작용제일 수 있다. 또한, FAAH 활성이 감소되거나 부재할 때, AEA가 COX-2에 대한 기질로서 기능하고, COX-2가 이를 프로스타미드로 변환시킬 수 있다는 증거가 있다. 따라서 일정한 프로스타미드는 FAAH 저해제의 존재에서 앙양될 수 있다. 일정한 프로스타미드가 감소된 안압 (intraocular pressure)과 눈 저혈압 (ocular hypotensivity)과 연관된다는 것을 고려하면, FAAH 저해제는 또한, 녹내장을 치료하는데 유용한 작용제일 수 있다.
요약
본 발명의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 FAAH 저해제로서 유용하다. 이들은 하기와 같이 구성된 군에서 선택된다:
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Figure pct00021
본 발명의 추가 양상은 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 추가 치료제와 공동으로, 표 1의 상기 화합물 중에서 하나 또는 그 이상을 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다.
다른 양상에서, 본원에서 기술된 표 1의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 조성물은 통증, 염증, 진행성 중추신경계 또는 신경학적 질환, 그리고 자가면역 질환을 비롯한 다양한 질환 또는 질환 증상의 심각도를 치료하거나 완화하기 위한 방법에서 유용하다.
다른 양상에서, 표 1의 화합물 및 이들의 제약학적 조성물은 복합 요법에서 이용될 수 있다.
본 발명은 또한, 단독으로 또는 복합 요법에서 본 발명의 화합물 또는 제약학적 조성물 중에서 한 가지를 이용함으로써, 통증; 자가면역 질환; 염증성 경과를 동반하는 질환-상태 또는 징후; 위장 질환 또는 장애; 소양증; 물질 남용-관련된 증상, 장애, 질환 또는 금단 증상; 정신과 장애; 신경학적 또는 신경퇴행성 장애; 안과 장애; 식욕-관련된 장애; 부인과 장애, 비뇨기계 장애 및 수면 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관계한다.
상세한 설명
여기에서는 본 발명의 일정한 구체예가 상세하게 참조될 것이고, 이들의 실례는 동반된 구조와 화학식에서 예시된다. 본 발명이 개시된 구체예와 관련하여 기술되긴 하지만, 이들은 본 발명을 이들 구체예에 한정하는 것으로 의도되지 않는 것이다. 오히려, 본 발명은 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형과 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명은 본원에서 기술된 방법과 물질에 한정되지 않고 본 발명의 실시에 이용될 수 있는, 본원에서 기술된 것들에 유사하거나 동등한 임의의 방법과 물질을 포함한다. 편입된 기존 문헌, 특허 또는 유사 문헌 중에서 하나 또는 그 이상이 정의된 용어, 용법, 설명된 기술 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 본 출원과 상이하거나 충돌하는 경우에, 본 출원이 우선한다.
예시적인 화합물에 관한 설명:
정의 및 일반적인 용어
본 발명에서, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 그리고 Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. (1994)에 따라서 식별된다. 부가적으로, 유기 화학의 일반적인 원리는 Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 그리고 March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001에서 기술되고, 이들은 본원에 전체로서 참고문헌으로 편입된다.
본원에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 치환기, 예를 들면, 하기에 전반적으로 예시된 것들, 또는 본 발명의 특정 부류, 하위부류, 그리고 종류에 의해 구현되는 것들로 선택적으로 치환될 수 있다. 관용구 "선택적으로 치환된"은 관용구 "치환되거나 치환되지 않은"과 교체가능하게 이용된다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 소정의 구조 내에서 하나 또는 그 이상의 수소 라디칼의 특정된 치환기의 라디칼로의 대체를 지칭한다. 달리 지시되지 않으면, 선택적으로 치환된 기는 상기 기의 각 치환가능 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 소정의 구조 내에서 하나 이상의 위치가 특정된 기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 때, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 치환기 라디칼 또는 구조가 "선택적으로 치환된"으로 식별되거나 정의되지 않으면, 상기 치환기 라디칼 또는 구조는 치환되지 않는다. 당업자가 인지하는 바와 같이, -H, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -NH2 또는 -OCF3와 같은 기는 치환 가능 기가 아닐 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "까지 (up to)"는 제로, 또는 상기 관용구에 선행하는 숫자와 동등하거나 이보다 작은 임의의 정수를 지칭한다. 가령, "3개까지"로 선택적으로 치환된다는 것은 0, 1, 2, 또는 3개 치환기로 치환된다는 것을 의미한다. 본원에서 기술된 바와 같이, 원자의 특정된 숫자 범위는 그 내에 임의의 정수를 포함한다. 가령, 1-4개 원자를 갖는 기는 1, 2, 3 또는 4개 원자를 가질 수 있다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 기가 예로써, "3개까지" 치환기로 치환되는 것으로 특징될 때 (선택적으로 치환되는 것과 대조적으로), 이것은 단지, 1, 2 또는 3개 치환기로 치환될 수 있다.
임의의 변수가 임의의 위치에서 1회 이상 발생할 때, 각 발생에서 이의 정의는 모든 다른 경우와 독립적이다.
본 발명에 의해 구상되는 치환기의 선별 및 조합은 단지, 안정된 또는 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 발생시키는 것들이다. 이런 선택과 조합은 당업자에게 명백할 것이고 과도한 실험 없이 결정될 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "안정된"은 생산, 검출, 그리고 일부 구체예에서, 회수, 정제, 그리고 본원에서 개시된 목적 중에서 하나 또는 그 이상을 위한 용도를 가능하게 하는 조건에 종속될 때, 실질적으로 변화되지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 안정된 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은 25℃ 또는 그 이하의 온도에서, 수분 또는 다른 화학적으로 반응성 조건의 부재에서, 적어도 1주일 동안 유지될 때, 실질적으로 변화되지 않는 화합물이다.
화합물, 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 본원에서 개시된 기타 화합물은 유리 형태 (가령, 무정형 형태 또는 다형체)로 존재할 수 있다. 일정한 조건 하에, 화합물은 또한, 염 및/또는 다른 다성분 결정성 형태 (가령, 용매화합물 (가령, 수화물) 및 공결정)를 형성할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 공동-형태는 용어 다성분 결정성 형태와 동의어이다. 공동-형태에서 성분 중에서 하나가 다른 성분에 양성자를 분명하게 전이할 때, 결과의 공동-형태는 "염"으로서 지칭된다. 다성분 결정성 형태에서 양쪽 화합물이 실온에서 독립적으로 고체일 때, 결과의 공동-형태는 "공결정"으로서 지칭된다. 공결정에서, 이러한 공동-형태의 상이한 성분 간에 양성자 전이가 일어나지 않는다. 염 또는 공결정의 형성은 혼합물을 형성하는 파트너 사이에 pKa에서 차이가 얼마나 큰 지에 의해 결정된다. 본원에서 이용된 바와 같이, "용매화합물"은 하나 또는 그 이상의 용매 분자와 본원에서 개시된 화합물 (또는 이의 염 또는 공결정)의 결합체 또는 복합체를 지칭한다. "수화물"은 용매가 물인 특정한 유형의 용매화합물이다. 용매화합물을 형성할 수 있는 용매의 실례에는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민, 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄 (DCM), N,N-디메틸포름아미드 (DMF)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
이성질체 중에서 단지 하나만 특정되게 그려지거나 명명되지 않으면, 본원에서 묘사된 구조는 또한, 상기 구조의 모든 입체이성질성 (가령, 거울상이성질성, 부분입체이성질성, 아트로포이성질성 및 시스 -트랜스 이성질성) 형태, 예를 들면, 각 비대칭 중심 (asymmetric center)에 대한 R과 S 입체배열, 각 비대칭 축 (asymmetric axis)에 대한 Ra와 Sa 입체배열, (Z)와 (E) 이중 결합 입체배열, 그리고 시스와 트랜스 형태 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 이런 이유로, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 라셈체, 그리고 거울상이성질체, 부분입체이성질체와 시스 -트랜스 이성질체 (이중 결합 또는 형태)의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 명시되지 않으면, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명은 또한, 하나 또는 그 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 관찰되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 사실을 제외하고, 본원에서 언급된 것들과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 특정된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소가 본 발명의 화합물, 그리고 이들의 용도의 범위 내에서 예기된다. 본 발명의 화합물 내로 함입될 수 있는 예시적인 동위원소에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르, 클로르, 그리고 요오드의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 그리고 125I가 포함된다. 본 발명의 일정한 동위원소 표지된 화합물 (가령, 3H와 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중 (즉, 3H)과 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그들의 제조 용이성과 검출감도로 인하여 유용하다. 게다가, 더욱 무거운 동위원소, 예를 들면, 중수소 (즉, 2H)로 치환은 더욱 큰 대사 안정성 (가령, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구)에 기인한 일정한 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 선호될 수 있다. 양전자-방출 동위원소, 예를 들면, 15O, 13N, 11C, 그리고 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방사 단층 촬영 (positron emission tomography, PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 본원의 실시예에서 개시된 것들과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 완전하게 포화되거나, 또는 하나 또는 그 이상의 불포화 단위를 내포하는 직쇄 (즉, 비가지형) 또는 가지형, 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소 사슬을 의미한다. 달리 특정되지 않으면, 지방족 기는 1-20개 지방족 탄소 원자를 내포한다. 일부 구체예에서, 지방족 기는 1-10개 지방족 탄소 원자를 내포한다. 다른 구체예에서, 지방족 기는 1-8개 지방족 탄소 원자를 내포한다. 또 다른 구체예에서, 지방족 기는 1-6개 지방족 탄소 원자를 내포한다. 다른 구체예에서, 지방족 기는 1-4개 지방족 탄소 원자를 내포하고, 그리고 또 다른 구체예에서, 지방족 기는 1-3개 지방족 탄소 원자를 내포한다. 적절한 지방족 기에는 선형 또는 가지형, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 지방족 기의 특정한 실례에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, sec-부틸, tert-부틸, 부테닐, 프로파르길, 아세틸렌 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화된 선형 또는 가지형-사슬 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 달리 특정되지 않으면, 알킬 기는 1-20개 탄소 원자 (가령, 1-20개 탄소 원자, 1-10개 탄소 원자, 1-8개 탄소 원자, 1-6개 탄소 원자, 1-4개 탄소 원자 또는 1-3개 탄소 원자)를 내포한다. 알킬 기의 실례에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 다시 말하면, 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 선형 또는 가지형-사슬 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알케닐 라디칼은 "시스"와 "트랜스" 배향, 또는 대안으로, "E"와 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 달리 특정되지 않으면, 알케닐 기는 2-20개 탄소 원자 (가령, 2-20개 탄소 원자, 2-10개 탄소 원자, 2-8개 탄소 원자, 2-6개 탄소 원자, 2-4개 탄소 원자 또는 2-3개 탄소 원자)를 내포한다. 실례에는 비닐, 알릴 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 다시 말하면, 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 선형 또는 가지형 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 달리 특정되지 않으면, 알키닐 기는 2-20개 탄소 원자 (가령, 2-20개 탄소 원자, 2-10개 탄소 원자, 2-8개 탄소 원자, 2-6개 탄소 원자, 2-4개 탄소 원자 또는 2-3개 탄소 원자)를 내포한다. 실례에는 에티닐, 프로피닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 "탄소환상"은 탄소와 수소 원자만으로 형성된 고리 시스템을 지칭한다. 달리 특정되지 않으면, 본 명세서 전반에서, 탄소환은 "비-방향족 탄소환" 또는 "시클로지방족"의 동의어로서 이용된다. 일부 경우에, 상기 용어는 관용구 "방향족 탄소환"에서 이용될 수 있고, 그리고 이러한 경우에, 이것은 하기에 정의된 바와 같은 "아릴 기"를 지칭한다.
용어 "시클로지방족" (또는 "비-방향족 탄소환", "비-방향족 카르보시클릴", "비-방향족 탄소환상")은 완전하게 포화되거나, 또는 하나 또는 그 이상의 불포화 단위를 내포하지만 방향족이 아니고, 그리고 분자의 나머지 부분에 단일 부착 지점을 갖는 환상 탄화수소를 지칭한다. 달리 특정되지 않으면, 시클로지방족 기는 단일환상, 이중환상, 삼중환상, 융합, 스피로 또는 브리지일 수 있다. 한 구체예에서, 용어 "시클로지방족"은 단일환상 C3-C12 탄화수소 또는 이중환상 C7-C12 탄화수소를 지칭한다. 일부 구체예에서, 이중환상 또는 삼중환상 고리 시스템 내에 임의의 개별 고리는 3-7개 구성원을 갖는다. 적절한 시클로지방족 기에는 시클로알킬, 시클로알케닐, 그리고 시클로알키닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 지방족 기의 실례에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 노르보닐, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등이 포함된다.
용어 "시클로지방족"은 또한, 다중환상 고리 시스템을 포함하는데, 여기서 비-방향족 탄소환상 고리는 라디칼 또는 부착 지점이 비-방향족 탄소환상 고리 상에 있기만 하면, 하나 또는 그 이상의 방향족 또는 비-방향족 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 또는 이들의 조합에 "융합"될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로환" (또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로환상")은 하나 또는 그 이상의 고리 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 고리 시스템을 지칭하고, 이것은 완전하게 포화되거나, 또는 하나 또는 그 이상의 불포화 단위를 내포하지만 방향족이 아니고, 그리고 분자의 나머지 부분에 단일 부착 지점을 갖는다. 달리 특정되지 않으면, 본 명세서 전반에서, 헤테로환은 "비-방향족 헤테로환"의 동의어로서 이용된다. 일부 경우에, 상기 용어는 관용구 "방향족 헤테로환"에서 이용될 수 있고, 그리고 이러한 경우에, 이것은 하기에 정의된 바와 같은 "헤테로아릴 기"를 지칭한다. 용어 헤테로환은 또한, 융합, 스피로 또는 브리지 헤테로환상 고리 시스템을 포함한다. 달리 특정되지 않으면, 헤테로환은 단일환상, 이중환상 또는 삼중환상일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로환은 하나 또는 그 이상의 고리 구성원이 산소, 황 또는 질소에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 그리고 시스템 내에 각 고리가 3 내지 7개 고리 구성원을 내포하는 3-18개 고리 구성원을 갖는다. 다른 구체예에서, 헤테로환은 3-7개 고리 구성원 (2-6개 탄소 원자 및 1-4개 헤테로원자)을 갖는 단일환 또는 7-10개 고리 구성원 (4-9개 탄소 원자 및 1-6개 헤테로원자)을 갖는 이중환일 수 있다. 이중환상 헤테로환상 고리 시스템의 실례에는 아다만타닐, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로환"은 또한, 다중환상 고리 시스템을 포함하고, 여기서 헤테로환상 고리는 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로환상 고리 내에 있기만 하면, 하나 또는 그 이상의 방향족 또는 비-방향족 탄소환상 또는 헤테로환상 고리, 또는 이들의 조합과 융합된다.
헤테로환상 고리의 실례에는 하기 단일환: 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라히드로피페라지닐, 2-테트라히드로피페라지닐, 3-테트라히드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐; 그리고 하기 이중환: 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안, 그리고 1,3-디히드로-이미다졸-2-온이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, "아릴 고리" 또는 "아릴 기"에서처럼 단독으로, 또는 "아르알킬", "아르알콕시", "아릴옥시알킬"에서처럼 더욱 큰 모이어티의 일부로서 이용된 용어 "아릴"은 시스템 내에 적어도 하나의 고리가 방향족이고 분자의 나머지 부분에 단일 부착 지점을 갖는 탄소환상 고리 시스템을 지칭한다. 달리 특정되지 않으면, 아릴 기는 단일환상, 이중환상 또는 삼중환상일 수 있고 6-18개 고리 구성원을 내포한다. 상기 용어는 또한, 다중환상 고리 시스템을 포함하고, 여기서 아릴 고리는 라디칼 또는 부착 지점이 아릴 고리 내에 있기만 하면, 하나 또는 그 이상의 방향족 또는 비-방향족 탄소환상 또는 헤테로환상 고리, 또는 이들의 조합과 융합된다. 아릴 고리의 실례에는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트랄린, 플루오레닐, 그리고 안트라세닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 선택적으로 치환된 "아르알킬"은 알킬과 아릴 부분 둘 모두에서 치환될 수 있다. 가령, 달리 지시되지 않으면, 본원에서 이용된 바와 같이, 선택적으로 치환된 아르알킬은 알킬 사슬을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 아릴 부분에서 선택적으로 치환된다. 동일한 원리는 예로써, 치환된 아르알콕시에 적용되고, 이것은 알콕시의 산소를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 아릴 부분 상에서 치환될 것이다. 치환된 아릴옥시알킬은 알킬 사슬을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 아릴 고리 상에서 치환될 것이고, 이것은 차례로, 산소 원자를 통해 알킬 사슬에 부착될 것이다.
단독으로, 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서처럼 더욱 큰 모이어티의 일부로서 이용된 용어 "헤테로아릴" (또는 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴 기" 또는 "방향족 헤테로환")은 시스템 내에 적어도 하나의 고리가 방향족이고 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 내포하는 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 시스템 내에 각 고리는 3 내지 7개 고리 구성원을 내포하고 분자의 나머지 부분에 단일 부착 지점을 갖는다. 달리 특정되지 않으면, 헤테로아릴 고리 시스템은 단일환상, 이중환상 또는 삼중환상이고 총 5 내지 14개 고리 구성원을 갖는다. 한 구체예에서, 헤테로아릴 시스템 내에 모든 고리가 방향족이다. 또한, 이러한 정의에는 헤테로아릴 라디칼이 포함되고, 여기서 헤테로아릴 고리는 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로아릴 고리 내에 있기만 하면, 하나 또는 그 이상의 방향족 또는 비-방향족 탄소환상 또는 헤테로환상 고리, 또는 이들의 조합과 융합된다. 가령, 본원에서 이용된 바와 같이, 이중환상 6,5 헤테로방향족 시스템은 두 번째 5-원 고리에 융합된 6-원 헤테로방향족 고리이고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 6-원 고리 상에 있다.
헤테로아릴 고리에는 하기 단일환: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (가령, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (가령, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (가령, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴 (가령, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 그리고 하기 이중환: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조피라지닐, 벤조피라노닐, 인돌릴 (가령, 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐 (가령, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 그리고 이소퀴놀리닐 (가령, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, "시클로" (또는 "환상", 또는 "환상 모이어티")는 시클로지방족, 헤테로환상, 아릴 또는 헤테로아릴을 비롯한 단일-, 이중-과 삼중-환상 고리 시스템을 포함하고, 이들 각각은 앞서 정의되었다.
"융합" 이중환상 고리 시스템은 2개의 인접하는 고리 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함한다.
"브리지" 이중환상 고리 시스템은 3개 또는 4개 인접하는 고리 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "브리지"는 분자의 2개의 상이한 부분을 연결하는 결합 또는 원자 또는 원자의 사슬을 지칭한다. 브리지를 통해 연결되는 2개의 원자 (항상 그러한 것은 아니지만 통상적으로, 2개의 3차 탄소 원자)는 "브리지헤드 (bridgehead)"로서 지칭된다. 브리지 이중환상 고리 시스템의 실례에는 아다만타닐, 노르보나닐, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.2.3]노닐, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비시클로[3.2.1]옥틸, 그리고 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
"스피로" 이중환상 고리 시스템은 단지 하나의 고리 원자 (통상적으로, 4차 탄소 원자)를 공유한다.
용어 "고리 원자"는 방향족 기, 시클로지방족 기 또는 헤테로아릴 고리의 일부인 C, N, O 또는 S와 같은 원자를 지칭한다. "치환가능 고리 원자"는 적어도 하나의 수소 원자에 결합된 고리 탄소 또는 질소 원자이다. 수소는 적절한 치환기로 선택적으로 대체될 수 있다. 따라서 용어 "치환가능 고리 원자"는 2개의 고리가 융합될 때 공유되는 고리 질소 또는 탄소 원자를 포함하지 않는다. 이에 더하여, "치환가능 고리 원자"는 구조에서 고리 탄소 또는 질소 원자가 수소 이외의 하나 또는 그 이상의 모이어티에 이미 부착되고 치환을 위해 수소가 가용하지 않은 것으로 묘사될 때, 이들 고리 탄소 또는 질소 원자를 포함하지 않는다.
"헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 실리콘; 질소, 황, 인, 또는 실리콘의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4차화된 형태, 또는 헤테로환상 또는 헤테로아릴 고리의 치환가능 질소, 예를 들면, N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서처럼), NH (피롤리디닐에서처럼) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서처럼) 중에서 하나 또는 그 이상을 지칭한다.
일부 구체예에서, 변수의 2가지 독립된 발생은 각 변수가 결합되는 원자(들)와 서로 합쳐 5-8-원 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 3-8-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 치환기의 2가지 독립된 발생이 각 변수가 결합되는 원자(들)와 서로 합쳐질 때 형성되는 예시적인 고리에는 하기가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다: a) 치환기의 2가지 독립된 발생이 동일한 원자에 결합되고 상기 원자와 서로 합쳐 형성된 고리, 여기서 치환기의 양쪽 발생은 그들이 결합되는 원자와 서로 합쳐 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 기는 분자의 나머지 부분에 단일 부착 지점에 의해 부착되고; 그리고 b) 치환기의 2가지 독립된 발생이 상이한 원자에 결합되고 이들 원자 양쪽과 서로 합쳐 형성된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 아릴 고리, 여기서 형성되는 고리는 분자의 나머지 부분에 2개의 부착 지점을 갖는다.
가령, 페닐 기가 화학식 D1에서처럼 Ro의 2가지 발생으로 치환되는 경우에:
Figure pct00022
ORo의 이들 2가지 발생은 그들이 결합되는 탄소 원자와 서로 합쳐 화학식 D2에서처럼 융합된 6-원 산소 내포 고리를 형성한다:
Figure pct00023
당업자가 인지하는 바와 같이, 치환기의 2가지 독립된 발생이 각 치환기가 결합되는 원자(들)와 서로 합쳐질 때 다양한 다른 고리가 형성될 수 있고, 그리고 앞서 상술된 실례는 제한하는 것으로 의도되지 않을 것이다.
일부 구체예에서, 알킬 또는 지방족 사슬은 다른 원자 또는 기가 선택적으로 끼어들 수 있다. 이것은 알킬 또는 지방족 사슬의 메틸렌 단위가 상기 다른 원자 또는 기로 선택적으로 대체될 수 있다는 것을 의미한다. 달리 특정되지 않으면, 선택적 대체 (optional replacement)는 화학적으로 안정된 화합물을 형성한다. 선택적 끼어듦 (optional interruption)은 사슬 내에 및/또는 사슬의 어느 한쪽 단부에서 일어날 수 있다; 다시 말하면, 분자의 나머지 부분에 부착 지점(들)에서 및/또는 말단 단부에서. 2가지 선택적 대체는 또한, 화학적으로 안정된 화합물이 산출되기만 하면, 사슬 내에서 서로에 인접할 수 있다. 달리 특정되지 않으면, 대체 또는 끼어듦이 사슬의 말단 단부에서 발생하면, 대체 원자는 말단 단부 상에서 H에 결합된다. 가령, -CH2CH2CH3에 -O-가 선택적으로 끼어들면, 결과의 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OH일 수 있다. 다른 실례에서, 이가 링커 -CH2CH2CH2-에 -O-가 선택적으로 끼어드는 경우에, 결과의 화합물은 -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, 또는 -CH2CH2O-일 수 있다. 선택적 대체는 또한, 사슬 내에 모든 탄소 원자를 완전하게 대체할 수 있다. 가령, C3 지방족은 -N(R$)-, -C(O)-, 그리고 -N(R$)-에 의해 선택적으로 대체되어 -N(R$)C(O)N(R$)-(요소)가 형성될 수 있다.
일반적으로, 용어 "인근"은 2개 또는 그 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서 치환기의 배치를 지칭하고, 여기서 이들 치환기는 인접한 탄소 원자에 부착된다.
일반적으로, 용어 "같은자리"는 2개 또는 그 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서 치환기의 배치를 지칭하고, 여기서 이들 치환기는 동일한 탄소 원자에 부착된다.
용어 "말단"과 "내부"는 치환기 내에서 기의 소재를 지칭한다. 기는 치환기의 단부에서 존재하고 화학 구조의 나머지 부분에 추가로 결합되지 않을 때 말단이다. 카르복시알킬, 다시 말하면, RXO(O)C-알킬은 말단에 이용된 카르복시 기의 실례이다. 기는 화학 구조의 나머지 부분에 결합된 치환기의 단부에서 치환기의 중간에 존재할 때 내부이다. 알킬카르복시 (가령, 알킬-C(O)O- 또는 알킬-O(CO)-) 및 알킬카르복시아릴 (가령, 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)은 내부에 이용된 카르복시 기의 실례이다.
본원에서 기술된 바와 같이, 다중-고리 시스템 내에서 치환기에서부터 한쪽 고리의 중심까지 그어진 결합 (하기에 도시됨)은 다중 고리 시스템 내에 임의의 고리에서 임의의 치환가능 위치에서 치환기의 치환을 나타낸다. 가령, 화학식 D3은 화학식 D4에서 도시된 임의의 위치에서 가능한 치환을 나타낸다:
Figure pct00024
이것은 또한, 선택적 고리 시스템 (이것은 점선으로 표시될 것이다)에 융합된 다중 고리 시스템에 적용된다. 가령, 화학식 D5에서, X는 고리 A와 고리 B 둘 모두에 대한 선택적 치환기이다.
Figure pct00025
하지만, 다중 고리 시스템 내에서 2개의 고리가 각각, 각 고리의 중심으로부터 그어진 상이한 치환기를 가지면, 달리 특정되지 않으면, 각 치환기는 그가 부착되는 고리 상에서 치환만을 나타낸다. 가령, 화학식 D6에서, Y는 고리 A 단독에 대한 선택적 치환기이고, 그리고 X는 고리 B 단독에 대한 선택적 치환기이다.
Figure pct00026
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "알킬티오"는 산소 ("알콕시", 예를 들면, O-알킬) 또는 황 ("알킬티오", 예를 들면, S-알킬) 원자를 통해, 분자, 또는 다른 사슬 또는 고리에 부착된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 용어 Cn -m "알콕시알킬", Cn -m "알콕시알케닐", Cn -m "알콕시지방족", 그리고 Cn-m "알콕시알콕시"는 경우에 따라, 하나 또는 그 이상의 알콕시 기로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미하고, 여기서 알킬과 알콕시, 알케닐과 알콕시, 지방족과 알콕시, 또는 알콕시와 알콕시 사이에 탄소의 총수는 경우에 따라, n과 m의 값 사이이다. 이들 모이어티가 선택적으로 치환될 때, 이들은 산소 또는 황의 양측 상에서 어느 한쪽 부분에서 치환될 수 있다. 가령, 선택적으로 치환된 C4 알콕시알킬은 예로써, -CH2CH2OCH2(Me)CH3 또는 -CH2(OH)OCH2CH2CH3일 수 있다; C5 알콕시알케닐은 예로써, =CHCH2OCH2CH2CH3 또는 =CHCH2CH2OCH2CH3일 수 있다.
용어 "아릴옥시", "아릴티오", "벤질옥시" 또는 "벤질티오"는 산소 ("아릴옥시", "벤질옥시", 예를 들면, -O-Ph, -OCH2Ph) 또는 황 ("아릴티오", 예를 들면, -S-Ph, -S-CH2Ph) 원자를 통해, 분자, 또는 다른 사슬 또는 고리에 부착된 아릴 또는 벤질 기를 지칭한다. 가령, 용어 "아릴옥시알킬", "벤질옥시알킬" "아릴옥시알케닐" 및 "아릴옥시지방족"은 경우에 따라, 하나 또는 그 이상의 아릴옥시 또는 벤질옥시 기로 치환된 알킬, 알케닐 또는 지방족을 의미한다. 이러한 경우에, 각 아릴, 아릴옥시, 알킬, 알케닐 또는 지방족에 대한 원자의 숫자는 별개로 지시될 것이다. 따라서 5-6-원 아릴옥시(C1-4알킬)는 산소 원자를 거쳐 C1 -4 알킬 사슬에 부착되고, 이것이 차례로, C1 -4 알킬 사슬의 말단 탄소를 거쳐 분자의 나머지 부분에 부착되는 5-6개 구성원 아릴 고리이다.
선택적으로 치환된 "아르알킬"은 알킬과 아릴 부분 둘 모두에서 잠재적으로 치환될 수 있다. 달리 지시되지 않으면, 본원에서 이용된 바와 같이, 선택적으로 치환된 아르알킬은 알킬 사슬을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 아릴 부분에서 선택적으로 치환된다. 동일한 원리는 예로써, 알콕시의 산소를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 아릴 부분에서 치환되는 치환된 아르알콕시에 적용된다. 치환된 아릴옥시알킬은 알킬 사슬을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 아릴 고리에서 치환될 것이고, 이것은 차례로, 산소 원자를 통해 알킬 사슬에 부착될 것이다. 가령, 선택적으로 치환된 6-원 아릴옥시(C3알킬) 기는 예로써, -(CH3)2CH2-[p-(MeO)-Ph]일 수 있다; 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴옥시(C4알킬)은 예로써, -CH2CH2CH2-O-(3-F-2-피리딜) 또는 -CH(CH3)-O-CH2CH2-(5,6-디메틸-1,3-피리미딘)일 수 있다. "아르알킬" 기 상에서 알킬 사슬 역시 치환되면, 이것은 특정되게 지시될 것이다. 가령, 알킬에서도 선택적으로 치환되는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴옥시(C4알킬)은 "선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴옥시(C4알킬)로서 지칭될 것이고, 여기서 상기 C4 알킬 사슬은 선택적으로 치환된다." 이러한 후자 군의 한 가지 실례는 5,6-디메틸-1,3-피리미딘-O-CF(CH3)-CH(OH)CH2일 수 있고, 여기서 알킬 사슬은 F와 -OH로 치환된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족", 그리고 "할로알콕시"는 경우에 따라, 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환되는 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 가령, C1 -3 할로알킬은 CFHCH2CHF2일 수 있고, 그리고 C1 -2 할로알콕시는 -OC(Br)HCHF2일 수 있다. 상기 용어는 과불소화 알킬 기, 예를 들면, -CF3 및 -CF2CF3을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "시아노"는 -CN 또는 -C≡N을 지칭한다.
용어 "시아노알킬", "시아노알케닐", "시아노지방족", 그리고 "시아노알콕시"는 경우에 따라, 하나 또는 그 이상의 시아노 기로 치환되는 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 가령, C1 -3 시아노알킬은 -C(CN)2CH2CH3일 수 있고, 그리고 C1 -2 시아노알케닐은 =CHC(CN)H2일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "아미노" 기는 -NH2를 지칭한다.
용어 "아미노알킬", "아미노알케닐", "아미노지방족", 그리고 "아미노알콕시"는 경우에 따라, 하나 또는 그 이상의 아미노 기로 치환되는 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 가령, C1 -3 아미노알킬은 -CH(NH2)CH2CH2NH2일 수 있고, 그리고 C1 -2 아미노알콕시는 -OCH2CH2NH2일 수 있다.
용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
용어 "히드록시알킬", "히드록시알케닐", "히드록시지방족", 그리고 "히드록시알콕시"는 경우에 따라, 하나 또는 그 이상의 -OH 기로 치환되는 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 가령, C1 -3 히드록시알킬은 -CH2(CH2OH)CH3일 수 있고, 그리고 C4 히드록시알콕시는 -OCH2C(CH3)(OH)CH3일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 -C(O)-아릴 또는 -C(O)-헤테로아릴을 지칭한다. 아로일 또는 헤테로아로일의 아릴과 헤테로아릴 부분은 앞서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 기와 공동으로 이용된 "카르보닐"은 C(O)- 또는 -C(O)H를 지칭한다. 가령, 본원에서 이용된 바와 같이, "알콕시카르보닐"은 -C(O)O(알킬)와 같은 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "옥소"는 =O를 지칭하고, 여기서 옥소는 반드시 그러한 것은 아니지만 통상적으로, 탄소 원자에 부착된다 (가령, 이것은 또한, 황 원자에 부착되어 술폭시드 또는 술폰이 형성될 수 있다). 지방족 사슬은 카르보닐 기가 선택적으로 끼어들거나, 또는 옥소 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 그리고 양쪽 표현은 동일한 것: 예를 들면, -CH2-C(O)-CH3을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 수지 화학 (가령, 고체 수지 또는 가용성 수지 또는 구슬을 이용)의 배경에서, 용어 "링커"는 화합물을 고체 서포트 또는 가용성 서포트에 부착하는 이중기능성 화학적 모이어티를 지칭한다.
모든 다른 상황에서, 본원에서 이용된 바와 같이, "링커"는 2개의 자유 원자가 (free valence)가 상이한 원자 (가령, 탄소 또는 헤테로원자) 상에 있거나, 또는 동일한 원자 상에 있지만 2개의 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있는 이가 기를 지칭한다. 가령, 메틸렌 기는 자유 원자가 각각에 대해 하나씩 2개의 상이한 기에 의해 치환될 수 있는 C1 알킬 링커 (-CH2-)일 수 있다 (가령, Ph-CH2-Ph에서처럼, 여기서 메틸렌은 2개의 페닐 고리 사이에 링커로서 기능한다). 에틸렌은 C2 알킬 링커 (-CH2CH2-)일 수 있고, 여기서 2개의 자유 원자가는 상이한 원자 상에 있다. 아미드 기는 예로써, 사슬의 내부 위치에 배치될 때 링커로서 기능할 수 있다 (가령, -CONH-). 링커는 지방족 사슬에 일정한 기능 기를 끼워 넣거나, 또는 상기 사슬 상에 메틸렌 단위를 상기 기능 기로 대체하는 결과일 수 있다. 가령, 링커는 2개 메틸렌 단위까지 -C(O)- 또는 -NH-에 의해 치환될 수 있는 C1 -6 지방족 사슬일 수 있다 (-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2- 또는 -CH2-NH-C(O)-CH2-에서처럼). 동일한 -CH2-NH-CH2-C(O)-CH2- 및 -CH2-NH-C(O)-CH2- 기를 정의하는 대안적 방법은 2개까지 -C(O)- 또는 -NH- 모이어티가 선택적으로 끼어드는 C3 알킬 사슬이다. 환상 기 역시 링커를 형성할 수 있다: 가령, 1,6-시클로헥산디일은
Figure pct00027
에서처럼, 2개의 R 기 사이에 링커일 수 있다. 양쪽 자유 원자가가 동일한 원자 내에 있고 동일한 치환기가 부착되는 타입 =CH-R 또는 =C-R2의 이가 기 역시 가능하다. 이러한 경우에, 이들은 그들의 IUPAC 공인된 명칭으로 지칭될 것이다. 가령, 알킬리덴 (가령, 메틸리덴 (=CH2) 또는 에틸리덴 (=CH-CH3))은 본 명세서에서 링커의 정의에 의해 포함되지 않을 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "보호 기"는 다중기능성 화합물에서 하나 또는 그 이상의 바람직한 반응 부위를 일시적으로 차단하는데 이용되는 작용제를 지칭한다. 일정한 구체예에서, 보호 기는 하기 특징 중에서 하나 또는 그 이상, 또는 바람직하게는 전부를 갖는다: a) 우수한 수율에서 선별적으로 반응하여, 하나 또는 그 이상의 다른 반응 부위에서 발생하는 반응에 안정된 보호된 기질을 제공한다; 그리고 b) 재생된 기능 기를 공격하지 않는 시약에 의해 우수한 수율에서 선별적으로 제거가능하다. 예시적인 보호 기는 Greene, T.W., Wuts, P.G. in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York: 1999에서 상술되고, 이의 전체 내용은 본원에 참고문헌으로 편입된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "질소 보호 기"는 다중기능성 화합물에서 하나 또는 그 이상의 바람직한 질소 반응 부위를 일시적으로 차단하는데 이용되는 작용제를 지칭한다. 바람직한 질소 보호 기는 또한, 앞서 구현된 특징을 갖고, 그리고 일정한 예시적인 질소 보호 기 역시 Greene, T.W., Wuts, P.G. in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York: 1999의 Chapter 7에서 상술되고, 이의 전체 내용은 본원에 참고문헌으로 편입된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "전치가능 모이어티" 또는 "이탈 기"는 본원에서 정의된 바와 같은 지방족 또는 방향족 기와 결합되고 친핵체에 의한 친핵성 공격 (nucleophilic attack)에 의해 전치되는 기를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "아미드 커플링 작용제" 또는 "아미드 커플링 시약"은 카르복시 모이어티의 히드록실 모이어티와 반응하여 이것을 친핵성 공격에 민감하도록 만드는 화합물을 의미한다. 예시적인 아미드 커플링 작용제에는 DIC (디이소프로필카르보디이미드), EDCI (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드), DCC (디시클로헥실카르보디이미드), BOP (벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오르포스페이트), pyBOP ((벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오르포스페이트) 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 본원에서 그들의 화학 구조 및/또는 화학 명칭에 의해 정의된다. 화합물이 화학 구조와 화학 명칭 둘 모두에 의해 지칭되고, 그리고 화학 구조와 화학 명칭이 충돌하는 경우에, 화학 구조가 화합물의 정체를 결정한다.
한 양상에서, 본 발명은 표 1에서 선택되는 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다.
[표 1]
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다른 구체예에서, 표 1의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 화합물 번호 13, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 40, 41, 43, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 75, 77, 79, 81, 82, 84, 85, 87, 88, 90, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 그리고 101을 갖는 것들로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 표 1의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 화합물 번호 13, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 40, 41, 43, 60, 61, 64, 69, 70, 75, 77, 79, 81, 82, 84, 85, 87, 88, 90, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 또는 101을 갖는 것들로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 표 1의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 화합물 번호 13, 29, 30, 33, 34, 41, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 70, 75, 79, 81, 82, 85, 87, 88, 90, 94, 95, 97, 99, 그리고 101을 갖는 것들로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 표 1의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 화합물 번호 13, 28, 29, 32, 34, 40, 41, 43, 60, 61, 77, 79, 81, 82, 84, 87, 그리고 100을 갖는 것들로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 표 1의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 화합물 번호 29, 34, 41, 77, 79, 81, 82, 그리고 87을 갖는 것들로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 표 1의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 화합물 번호 34, 41, 77, 79, 81, 82, 그리고 87을 갖는 것들로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 상기 화합물은 선별된 속성 (i) CB1 수용체에 결합에 대한 감소된 친화성, (ii) hERG 채널의 감소된 저해, 또는 (iii) 증가된 혈장 노출 프로필 중에서 하나 또는 그 이상을 유리하게 나타낸다. 예로써, 표 4, 5, 그리고 6을 참조한다. 또 다른 구체예에서, 상기 화합물은 선별된 속성 (i) 다른 공지된 FAAH 저해제와 비교하여 CB1 수용체에 결합에 대한 감소된 친화성, (ii) 다른 공지된 FAAH 저해제와 비교하여 hERG 채널의 감소된 저해, 또는 (iii) 다른 공지된 FAAH 저해제와 비교하여 증가된 혈장 노출 프로필 중에서 하나 또는 그 이상을 유리하게 나타낸다.
화합물을 제조하는 방법:
표 1의 화합물은 하기에 묘사되고 기술된 반응식과 실례에 따라 제조될 수 있다. 달리 특정되지 않으면, 출발 물질 및 다양한 중간물질은 상업적 공급원으로부터 구입되거나, 상업적으로 가용한 화합물로부터 제조되거나, 또는 널리 공지된 합성 방법을 이용하여 제조된다.
일반적인 합성 방법 및 일반적인 합성 반응식
본 발명의 화합물에 대한 일반적인 합성 절차가 하기에 기술된다. 합성 반응식은 실례로서 제공되고 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
일반적인 합성 루트와 절차
일반적인 루트 1: (일반적인 절차 A, B, C와 D를 포함한다)
Figure pct00048
인돌 3- 케토에스테르의 형성 (일반적인 절차 A)
디클로로메탄 (0.1 M)에서 적절한 인돌 (1.0 당량)의 0℃ 용액에 순수한 옥살릴 2염화물 (2.0 당량)이 첨가되었다. 반응물은 0℃에서 20분 동안 교반되고, 그 이후 메탄분해 산물의 LCMS는 산성 염화물로의 완전한 전환을 지시하였다 (메틸 케토에스테르의 존재에 의해). 반응물은 농축 건조되고, 디클로로메탄 (0.1 M)에서 재구성되고, 0℃로 냉각되고, 이후 과량의 메탄올 (10-30 당량)로 처리되었다. 산물은 관찰된 침전물의 여과에 의해 분리되거나, 또는 에틸 아세테이트 (3x)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 상응하는 케토에스테르가 고체로서 제공되었다.
인돌 3- 케토에스테르의 N-알킬화 (일반적인 절차 B)
인돌 3-케토에스테르 (1.0 당량), 적절한 벤질 브롬화물 또는 염화물 (1.1 당량), 요오드화칼륨 (0.05 당량) 및 탄산칼륨 (1.3 당량)의 슬러리는 LCMS 분석이 반응의 완결을 지시할 때까지 (2-5시간), N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 (0.1-0.2 M)에서 65℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 물에서 희석되고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 정제는 헥산에서 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 원하는 알킬화 산물을 제공하였다.
인돌 3- 케토에스테르의 비누화 (일반적인 절차 C)
3:1:1 THF:메탄올:물 (0.1 M)에서 N-알킬화 인돌 3-케토에스테르의 0℃ 용액에 고체 수산화리튬 1수화물 (1.5 당량)이 첨가되었다. 반응물은 완결 때까지 (0.2-3시간) LCMS 분석에 의해 모니터링되고, 그 이후 상기 용매가 진공 하에 제거되고, 그리고 결과의 잔류물은 물에서 희석되었다. 생성된 용액은 에틸 아세테이트 (1-3x)로 세척되고, 그리고 수성 층은 3M 수성 염화수소산 용액 (1.5 당량)으로 산성화되고, 에틸 아세테이트 (3x)로 역-추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 원하는 N-알킬화 케토산이 고체로서 제공되었다. 상기 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
1- 프로판포스폰산 무수물 환상 삼합체 ( T3P )- 매개된 케토아미드 커플링 (일반적인 절차 D)
아세토니트릴 또는 DMF (0.1-0.2 M)에서 N-알킬화 인돌-3-케토산 (1.0 당량)의 실온 용액에 트리에틸아민 (5.0 당량), 2-메톡시피리딘-4-아민 (1.2 당량), 그리고 1-프로판포스폰산 무수물 환상 삼합체 (T3P)의 50% 에틸 아세테이트 용액 (3.0 당량)이 연속적으로 첨가되었다. 반응물은 완결에 대해 반응을 모니터링 (1-12시간)하면서, 실온에서 교반되거나 60℃로 가열되었다. 반응물은 염수에서 희석되고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄에서 아세토니트릴/메탄올의 7:1 용액을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되었다. 원하는 N-알킬화 3-케토아미드는 고체로서 분리되었다.
일반적인 루트 2: (일반적인 절차 E, F, C와 D를 포함한다)
Figure pct00049
아자인돌 코어의 N-알킬화 (일반적인 절차 E)
DMSO 또는 DMF (0.2-0.3 M)에서 적절한 아자인돌 (1.0 당량)의 0℃ 용액에 분말 수산화칼륨 (2.0 당량)이 첨가되었다. 반응물은 실온으로 가온되고 1시간 동안 교반되고, 그 이후 적절한 벤질 브롬화물 또는 염화물 (1.1 당량)이 첨가되었다. 혼합물은 완결 때까지 (1-4시간) LCMS 분석에 의해 모니터링되고, 그 이후 반응 혼합물은 물에서 희석되고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 원하는 N-알킬화 아자인돌을 제공하였다.
N-알킬화 아자인돌의 Friedel - Crafts 아실화 (일반적인 절차 F)
디클로로메탄 (0.1 M)에서 알루미늄 삼염화물 (3.0 당량)의 교반된 현탁액에 0℃에서, 디클로로메탄 (0.1 M)에서 N-알킬화 아자인돌 (1.0 당량)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되고 1시간 동안 교반되고, 그 이후 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (3.0 당량)가 첨가되었다. 결과의 용액 또는 현탁액 (비-균질한 반응물의 경우에, 반응 혼합물을 용해시키기 위해 1-2 mL의 아세토니트릴이 첨가되었다)은 완결 또는 반응이 달성될 때까지 (1-12시간) LCMS 모니터링하면서 실온에서 교반되었다. 반응물은 이후, 얼음물 내로 부어지고, 디클로로메탄 (3x)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 그리고 농축되었다. 상기 물질은 천연 그대로 이용되거나, 또는 헥산에서 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 N-알킬화 아자인돌 3-케토에스테르가 제공되었다. (일정한 경우에, 산이 관찰되는 주요 산물이고 에스테르 산물은 단지 미량으로 존재한다).
일반적인 루트 3: (일반적인 절차 E와 G를 포함한다)
Figure pct00050
N-알킬화 인돌-3 케토아미드의 직접 형성 (일반적인 절차 G):
디클로로메탄 (0.05-0.1 M)에서 적절한 인돌 (1.0 당량)의 냉각된 (-78℃ 또는 0℃) 용액에 옥살릴 염화물 (1-2 당량)이 첨가되었다. 반응 진행은 케토산 염화물 중간물질의 존재를 지시하는 LCMS (분취량에 대한 용매로서 메탄올)에 의해 모니터링되었다. 반응물은 농축 건조되고, 디클로로메탄 (0.05-0.1 M)에서 재구성되고, 그리고 0℃로 냉각되었다. 생성된 냉각 혼합물에 2-메톡시피리딘-4-아민 (1.0 당량), 그 이후에 트리에틸아민 (2.0 당량)이 연속적으로 첨가되었다. 반응 진행은 완결에 대해 LCMS에 의해 모니터링 (30-60분)되고, 그 이후 반응물은 물에서 희석되고, 디클로로메탄 (3x)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 원하는 N-알킬화 인돌-3-케토아미드 산물을 고체로서 제공하였다.
일반적인 루트 4: 인돌/ 아자인돌 코어 구축 (일반적인 절차 H, J, K와 M을 포함한다):
Figure pct00051
아릴 히드라진 형성 (일반적인 절차 H)
농축된 염화수소산 (2.0-3.0 M)에서 아닐린 (1.0 당량)의 용액은 실온에서 2시간 동안 교반되고, 그 이후 혼합물은 0℃로 냉각되었다. <5℃의 내부 온도를 유지하면서, 물 (4 M)에서 아질산나트륨 (1.1-1.2 당량)의 용액이 45분에 걸쳐 방울방울 첨가되었다. 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 농축된 염화수소산 (~6 M)에서 주석(II) 이염화물 2수화물 (4.2 당량)의 용액이 첨가되었다. 반응물은 교반되고 실온까지 가온되고, 이후 5℃에서 하룻밤 (12시간) 동안 보관되었다. 결과의 침전물은 여과되고, 물 (2x), 이후 에탄올 (3x)로 세척되고, 그리고 원하는 아릴히드라진 염산염으로 완전하게 건조되었다.
인돌 고리화 (일반적인 절차 M)
tert-부탄올 또는 이소부틸 알코올 (0.5 M)에서 아릴히드라진 염산염 (1.4 당량)과 티오페닐 아세톤 (1.0 당량)의 현탁액은 1시간 동안 90℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 이후, 실온으로 냉각되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 에틸 아세테이트로 희석되고, 물 (2 x 50 mL)과 포화된 염화나트륨 용액 (2 x 50 mL)으로 연속적으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 적절한 인돌 3-티오페닐 산물을 제공하였다.
3- 티오페닐 인돌 유도체의 탈황화 (일반적인 절차 J)
트리플루오르아세트산 (0.1-0.2 M)에서 3-티오페닐 인돌 (1.0 당량)과 2-메르캅토벤조산 (2.0 당량)의 슬러리는 실온에서 30분 동안 교반되고, 그 이후 트리플루오르아세트산이 회전 증발에 의해 제거되었다. 남아있는 잔류물은 에틸 아세테이트에 넣어지고, 1N 수산화나트륨 용액 (2x)으로 세척되고, 물 (3x)로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 달성되어 원하는 인돌을 고체로서 제공하였다.
3- 티오페닐 인돌 유도체의 탈황화 (일반적인 절차 K)
에탄올 (0.1 M)에서 3-티오페닐 인돌 (1.0 당량)의 용액에 물에서 Raney 니켈 (20-30 당량)의 현탁액이 첨가되었다. 현탁액은 반응의 완결에 대해 LCMS에 의해 모니터링 (1-5시간)하면서 90℃로 가열되고, 그 이후 반응물은 실온으로 냉각되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 세척되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 원하는 인돌을 고체로서 제공하였다.
제약학적으로 허용되는 염:
본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "제약학적으로 허용되는 염"은 표 1에서 선택되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 의약에서 이용을 위하여, 표 1에서 선택되는 화합물의 염은 제약학적으로 허용되는 염일 것이다. 하지만, 다른 염이 표 1에서 선택되는 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 제조에서 유용할 수도 있다. 제약학적으로 허용되는 염은 다른 분자, 예를 들면, 아세트산염 이온, 숙신산염 이온 또는 기타 반대 이온의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 부모 화합물 상에서 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 게다가, 제약학적으로 허용되는 염은 구조 내에 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 복수의 하전된 원자가 제약학적으로 허용되는 염의 일부인 경우는 복수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서 제약학적으로 허용되는 염은 하나 또는 그 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 또는 그 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본원에서 기술된 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 적절한 무기와 유기 산과 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 일부 구체예에서, 염은 화합물의 최종 분리와 정제 동안 현지내 제조될 수 있다. 다른 구체예에서, 염은 별도의 합성 단계에서 화합물의 유리 형태로부터 제조될 수 있다.
표 1에서 선택되는 화합물이 산성이거나, 또는 충분히 산성의 등배전자 (bioisoster)를 내포할 때, 적절한 제약학적으로 허용되는 염은 무기 염기와 유기 염기를 비롯한 비-독성 염기로부터 제조된 염이다. 무기 염기로부터 유래된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 특정 구체예는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨과 나트륨 염을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염에는 일차, 이차와 삼차 아민의 염, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환상 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 트리프로필아민, 트로메타민 등이 포함된다.
표 1에서 선택되는 화합물이 염기성이거나, 또는 충분히 염기성의 등배전자를 내포할 때, 염은 무기와 유기 산을 비롯한 제약학적으로 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이런 산에는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 구연산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루타민산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 주석산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다. 특정 구체예는 구연산, 브롬화수소산, 염화수소산, 말레산, 인산, 황산 및 주석산을 포함한다. 다른 예시적인 염에는 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 산성 구연산염, 주석산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레인산염, 젠티시네이트 (gentisinate), 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 사카린산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 그리고 파모산염 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토산염)) 염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
앞서 기술된 제약학적으로 허용되는 염 및 다른 전형적인 제약학적으로 허용되는 염의 제조는 본원에 전체로서 참고문헌으로 편입되는 Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm . Sci ., 1977:66:1-19에 의해 더욱 충실하게 기술된다.
제약학적 조성물 및 투여 방법:
본원에서 개시된 화합물, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 제약학적 조성물 또는 "제제"로서 제제화될 수 있다.
두 번째 양상에서, 본 발명은 앞서 논의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 운반체 또는 어쥬번트를 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다. 추가의 구체예에서, 제약학적 조성물은 적어도 하나의 추가 치료제를 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 진통제, 비-스테로이드성 소염성 약물 (NSAIDs), 카나비노이드 수용체 효현제, 아편제 수용체 효현제, 항감염제, 나트륨 채널 차단제, N-타입 칼슘 채널 차단제, 국소 마취제, VR1 효현제와 길항제, 편두통에 이용되는 작용제, 국부적인 소양증의 치료에 이용되는 국소 작용제, 소염성 및/또는 면역억제성 작용제, 담배 남용을 치료하도록 설계된 작용제 (가령, 니코틴 수용체 부분 효현제 및 니코틴 대체 요법), ADD/ADHD 작용제, 알코올 중독을 치료하는 작용제, 예를 들면, 오피오이드 길항제, 알코올 금단 증상을 감소시키기 위한 작용제, 예를 들면, 벤조디아제핀과 베타-차단제, 혈압강하제, 예를 들면, ACE 저해제와 앤지오텐신 II 수용체 차단제, 레닌 저해제, 혈관확장제, 녹내장을 치료하는데 이용되는 작용제, 예를 들면, 직접 작용 축동제 (콜린성 효현제), 간접 작용 축동제 (콜린에스테라아제 저해제), 탄산탈수효소 저해제, 선별성 아드레날린성 효현제, 삼투성 이뇨제, 항울약, 예를 들면, SSRIs, 삼중환상 항울약, 그리고 도파민성 항울약, 인지 향상 작용제, 아세틸콜린에스테라아제 저해제, 항구토제 (가령, 5HT3 길항제), 신경보호제, 현재 조사 중인 신경보호제, 항정신병 약제, 다발성 경화증에 이용되는 작용제, 질병-조정 항류머티스 약물 (DMARDS), 생체 반응 조절인자 (BRMs), COX-2 선별성 저해제, COX-1 저해제, 면역억제제, PDE4 저해제, 코르티코스테로이드, 히스타민 H1 수용체 길항제, 히스타민 H2 수용체 길항제, 양성자 펌프 저해제, 류코트리엔 길항제, 5-리폭시게나아제 저해제, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효현제, P2X3 수용체 길항제, NGF 효현제와 길항제, NK1과 NK2 길항제, NMDA 길항제, 칼륨 채널 조절제, GABA 조절제, 항암제, 예를 들면, 티로신 키나아제 저해제, 항-과지질혈증 약물, 식욕 억제제, 항당뇨병 약제, 예를 들면, 인슐린, GI (위장) 작용제, 그리고 세로토닌성과 노르아드레날린성 조절제로 구성되는 군에서 선택되는 추가 치료제를 더욱 포함한다.
전형적인 제제는 표 1에서 선택되는 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 공결정 또는 프로드러그, 그리고 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적절한 담체, 희석제와 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 그리고 탄수화물, 왁스, 물 용해성 및/또는 팽창가능 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 이용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 표 1에서 선택되는 화합물이 제제화되는 수단과 목적에 좌우될 것이다. 용매는 일반적으로, 포유동물에 투여하기 안전한 것으로 당업자에 의해 인정되는 용매 (가령, GRAS-Generally Regarded as Safe)에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비-독성 수성 용매, 예를 들면, 물 및 물에서 용해성이거나 혼화성인 기타 비-독성 용매이다. 적절한 수성 용매에는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (가령, PEG400, PEG300), 기타 유사한 것, 그리고 이들의 혼합물이 포함된다. 제제는 또한, 다른 유형의 부형제, 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 완충제, 안정화제, 부착방지제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 접합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 흡착제, 코팅 (가령, 장용 또는 느린 방출) 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공처리 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 풍미제 및 약물 (가령, 표 1에서 선택되는 화합물 또는 이의 제약학적 조성물)의 풍아한 표상을 제공하거나 제약학적 산물 (즉, 약제)의 제조를 보조하는 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 전통적인 용해와 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 가령, 벌크 약물 물질 (가령, 표 1에서 선택되는 화합물, 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 공결정 또는 프로드러그, 또는 화합물의 용해화된 형태, 예를 들면, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 복합체)은 앞서 기술된 하나 또는 그 이상의 부형제의 존재에서 적절한 용매에 용해된다. 원하는 정도의 순도를 갖는 화합물은 냉동 건조된 제제, 제분된 분말, 또는 수성 용액의 형태에서, 제약학적으로 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정제와 선택적으로 혼합된다. 제제화는 주위 온도에서 적절한 pH에서, 그리고 원하는 정도의 순도에서 생리학적으로 허용되는 담체와의 혼합에 의해 수행될 수 있다. 제제의 pH는 특정 용도 및 화합물의 농도에 주로 좌우되지만, 약 3 내지 약 8의 범위에서 변할 수 있다.
표 1에서 선택되는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 전형적으로, 약물의 쉽게 제어가능한 용량을 제공하고 처방된 섭생과의 환자 순응 (patient compliance)을 가능하게 하는 제약학적 약형으로 제제화된다. 표 1에서 선택되는 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 공결정 또는 프로드러그의 제약학적 제제는 다양한 투여 루트와 유형을 위해 제조될 수 있다. 동일한 화합물에 대한 다양한 약형이 존재할 수 있는데, 그 이유는 상이한 의학적 장애가 상이한 투여 루트를 정당화할 수 있기 때문이다. 단일 약형을 생산하기 위해 담체 물질과 합동될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 개체 특정 투여 양식에 따라 달라질 것이다. 가령, 인간에 대한 경구 투여를 위해 의도되는 지효성 제제는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)의 범위에서 변할 수 있는 적절하고 편의한 양의 담체 물질과 배합된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 내포할 수 있다. 제약학적 조성물은 투여를 위한 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 가령, 정맥내 주입을 위해 의도되는 수성 용액은 약 30 mL/hr의 속도에서 적절한 부피의 주입이 일어날 수 있도록 하기 위해, 용액 밀리리터당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 내포할 수 있다. 일반적인 제안으로, 투여되는 저해제의 최초 제약학적 효과량은 1회분당 약 0.01-100 mg/kg, 다시 말하면, 하루 약 0.1 내지 20 mg/환자 체중 kg의 범위 내에 있고, 이용된 화합물의 전형적인 최초 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일(day)일 것이다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료 효과량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 탐구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 제약학적 작용제의 양을 의미한다. 투여되는 화합물의 치료 효과량 또는 제약학적 효과량은 이런 고려 사항에 의해 지배될 것이고, 그리고 질환 또는 장애 또는 이의 하나 또는 그 이상의 증상을 개선하거나, 교정하거나, 또는 치료하는데 필요한 최소량이다.
표 1에서 선택되는 제약학적 조성물은 모범 의료행위 지침 (good medical practice)과 일치하는 방식, 다시 말하면, 양, 농도, 일정, 경과, 운반체, 그리고 투여의 루트(들)로 제제화되고, 투약되고, 그리고 투여될 것이다. 이러한 배경에서 고려되는 인자에는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 인간 또는 기타 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 그리고 의료 전문가에게 공지된 다른 인자, 예를 들면, 개별 환자의 연령, 체중, 그리고 반응이 포함된다.
용어 "예방적 효과량"은 질환 또는 장애에 걸릴 기회를 예방하거나 실질적으로 감소시키고, 또는 질환 또는 장애에 걸리기 이전에 또는 증상이 발생하기 이전에 질환 또는 장애 또는 이의 하나 또는 그 이상의 증상의 심각도를 감소시키는데 효과적인 양을 지칭한다. 개략적으로, 예방적 적도는 일차 예방 (질환의 발병을 예방) 및 이차 예방 (질환이 이미 발병하고, 그리고 환자가 이의 심각도의 악화에 대하여 보호되는 경우) 사이에 분할된다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제, 그리고 안정제는 이용된 용량과 농도에서 수용자에 비-독성인 것들이고, 그리고 여기에는 완충제, 예를 들면, 인산염, 구연산염, 그리고 기타 유기 산; 아스코르브산과 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (가령, 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 헥사메토늄 염화물; 벤잘코늄 염화물, 벤제토늄 염화물; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 그리고 m-크레졸); 단백질, 예를 들면, 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈; 아미노 산, 예를 들면, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 글루코오스, 만노오스, 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류, 그리고 기타 탄수화물; 킬레이트화제, 예를 들면, EDTA; 당, 예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예를 들면, 나트륨; 금속 복합체 (가령, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예를 들면, TWEENTM, PLURONICSTM 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 포함된다. 활성 제약학적 성분은 또한, 예로써 코아세르베이션 (coacervation) 기술 또는 계면 중합 (interfacial polymerization)에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들면, 각각 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (가령, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 내에, 또는 마크로에멀젼 (macroemulsion) 내에 포획될 수 있다. 이런 기술은 Remington's : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005 (이하, "Remington's")에서 개시된다.
"제어된 약물 전달 시스템"은 약물 및 치료되는 질환에 맞도록 정확하게 제어된 방식으로, 약물을 신체에 공급한다. 일차적인 목적은 원하는 지속 시간 동안 작용 부위에서 치료 약물 농도를 달성하는 것이다. 용어 "제어된 방출"은 종종, 약형으로부터 약물의 방출을 변경하는 다양한 방법을 지칭하는데 이용된다. 상기 용어는 "확대된 방출", "지연된 방출", "변경된 방출" 또는 "지속된 방출"로서 표지된 제조물을 포함한다.
"지속된-방출 제조물"은 제어된 방출의 가장 일반적인 적용이다. 지속된-방출 제조물의 적절한 실례에는 화합물을 내포하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되고, 여기서 이들 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들면, 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속된-방출 매트릭스의 실례에는 폴리에스테르, 히드로겔 (가령, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락티드 (U.S. 특허 번호 3,773,919), L-글루타민산과 감마-에틸-L-글루타민산염의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 그리고 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산이 포함된다.
"즉시-방출 제조물" 역시 제조될 수 있다. 이들 제제의 목적은 약물을 가능한 신속하게, 혈류 내로 및 작용 부위로 가져가는 것이다. 가령, 신속한 용해를 위하여, 대부분의 정제는 과립으로의 신속한 붕괴 및 미세한 입자로의 차후 분해 (disaggregation)를 겪도록 설계된다. 이것은 용해 매체에 노출된 더욱 큰 표면적을 제공하고, 더욱 빠른 용해 속도를 유발한다.
본 발명의 화합물로 코팅된 이식가능 장치는 본 발명의 다른 구체예이다. 화합물은 또한, 이식가능 의료 장치, 예를 들면, 구슬 상에 코팅되거나, 또는 중합체 또는 다른 분자로 공동-제제화되어 "약물 저장소 (drug depot)"를 제공하고, 따라서 약물의 수성 용액의 투여보다 더욱 오랜 기간에 걸쳐 상기 약물이 방출될 수 있도록 한다. 적절한 코팅 및 코팅된 이식가능 장치의 일반적인 제조는 U.S. 특허 번호 6,099,562; 5,886,026; 그리고 5,304,121에서 기술된다. 코팅은 전형적으로, 생물적합성 중합성 물질, 예를 들면, 히드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리젖산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 그리고 이들의 혼합물이다. 코팅은 조성물에서 제어된 방출 특징을 부여하기 위해, 플루오르실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 조합의 적절한 톱코트 (topcoat)에 의해 선택적으로 더욱 덮어질 수 있다.
제제는 본원에서 상술된 투여 루트에 적합한 것들을 포함한다. 이들 제제는 단위 약형 (unit dosage form)으로 편의하게 제공되고, 그리고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로, Remington's에서 발견된다. 이런 방법은 활성 성분을, 하나 또는 그 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액상 담체 또는 미세하게 갈라진 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 결합시키고, 이후 필요하면, 산물을 성형함으로써 제조된다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 제제와 관련하여, 용어 "투여한다", "투여하는" 또는 "투여"는 상기 화합물을 치료가 필요한 동물의 시스템 내로 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 또는 그 이상의 다른 활성 작용제와 공동으로 제공될 때, "투여" 및 이의 변형은 각각, 화합물 및 다른 활성 작용제의 동시적 및/또는 순차적 도입을 포함하는 것으로 해석된다.
본원에서 기술된 조성물은 치료되는 질환의 심각도와 유형에 따라, 전신적으로 또는 국부적으로, 예를 들면, 경구 (가령, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 정제, 설하 정제 등을 이용), 흡입에 의해 (가령, 에어로졸, 가스, 흡입기, 분무기 또는 유사한 것으로), 귀에 (가령, 점이약을 이용), 국소 (가령, 크림, 겔, 도포제, 로션, 연고, 페이스트, 경피 패치 등을 이용), 눈 (가령, 점안약, 안과용 겔, 안과용 연고로), 직장 (가령, 관장제 또는 좌약을 이용), 코, 협측, 질 (가령, 관주, 자궁내 장치, 질 좌약, 질 고리 또는 정제 등을 이용), 이식된 저장소 또는 유사한 것을 통해, 또는 비경구 투여될 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 수막강내, 간내, 병소내와 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복막내 또는 정맥내 투여된다.
본원에서 기술된 제약학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 임의의 경구 허용되는 약형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 약형에는 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 활성 화합물에 더하여, 액체 약형은 당분야에서 통상적으로 이용되는 비활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 용해화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 탄산염, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조산염, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 그리고 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 그리고 이들의 혼합물을 내포할 수 있다. 비활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한, 어쥬번트, 예를 들면, 습윤제, 유화제와 현탁제, 감미료, 풍미제, 그리고 방향제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 약형은 캡슐, 정제, 알약, 분말, 그리고 과립을 포함한다. 이런 고체 약형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 비활성, 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 그리고 규산, b) 접합제, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 그리고 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일정한 규산염, 그리고 탄산나트륨, e) 용해-지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올과 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예를 들면, 카올린과 벤토나이트 점토, 그리고 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 그리고 이들의 혼합물과 혼합된다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 불쾌한 맛을 차폐하거나 위장관 내에서 붕괴와 흡착을 지연시켜 더욱 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해, 마이크로캡슐화 (microencapsulation)를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 가령, 단독으로 또는 왁스와 함께, 시간 지연 물질 (time-delay material), 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 물 용해성 맛-차폐 (taste-masking) 물질, 예를 들면, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필-셀룰로오스가 이용될 수도 있다.
경구 투여에 적합한 표 1에서 선택되는 화합물의 제제는 별개의 단위, 예를 들면, 정제, 알약, 트로치, 마름모꼴정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능 분말 또는 과립, 에멀젼, 경성 또는 연성 캡슐, 예를 들면, 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로서 제조될 수 있다. 경구 이용을 위해 의도되는 화합물의 제제는 제약학적 조성물의 제조를 위한 당분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
압축된 정제는 적절한 기계 내에서, 접합제, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 표면활성제 또는 분산제와 선택적으로 혼합된 활성 성분을 자유 유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립으로 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적절한 기계 내에서, 비활성 액상 희석제로 축축해진 분말 활성 성분의 혼합물을 몰딩 (molding)함으로써 만들어질 수 있다.
경구 이용을 위한 제제는 또한, 경성 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있고, 여기서 활성 성분은 비활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되고, 또는 연성 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있고, 여기서 활성 성분은 물 용해성 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜 또는 유성 매체, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다.
활성 화합물은 또한, 앞서 언급된 바와 같이 하나 또는 그 이상의 부형제로 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
수성 현탁액이 경구 이용을 위해 요구될 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 합동된다. 원하는 경우에, 일정한 감미제 및/또는 풍미제가 첨가될 수 있다. 시럽과 엘릭시르는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제제화될 수 있다. 이런 제제는 또한, 완화제, 보존제, 풍미제와 착색제 및 항산화제를 내포할 수 있다.
본원에서 기술된 조성물의 무균 주사가능 형태 (가령, 비경구 투여를 위한)는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사가능 제조물은 또한, 예로써 1,3-부탄디올에서 용액으로서 비-독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매에서 무균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 운반체와 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 이에 더하여, 무균 고정유가 용매 또는 현탁 매체로서 전통적으로 이용된다. 이를 위하여, 합성 단일- 또는 이중-글리세리드를 비롯한 임의의 순한 고정유가 이용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는 자연의 제약학적으로 허용되는 오일, 예를 들면, 올리브 오일 또는 피마자 오일, 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 이형이 그러한 것처럼, 주사가능약물의 제조에서 유용하다. 이들 유성 용액 또는 현탁액은 또한, 긴-사슬 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 에멀젼과 현탁액을 비롯한 제약학적으로 허용되는 약형의 제제에서 통상적으로 이용되는 유사한 분산제를 내포할 수 있다. 다른 통상적으로 이용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens, Spans 및 기타 유화제, 또는 제약학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 기타 약형의 제조에서 통상적으로 이용되는 생물학적 이용효능 증강제 역시 주사가능 제제의 목적을 위해 이용될 수 있다.
유성 현탁액은 표 1에서 선택되는 화합물을 식물성 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 광유, 예를 들면, 액체 파라핀에서 현탁함으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 농후제, 예를 들면, 밀랍, 경성 파라핀 또는 세틸 알코올을 내포할 수 있다. 입에 맞는 경구 제조물을 제공하기 위해, 감미제, 예를 들면, 앞서 열거된 것들, 그리고 풍미제가 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예를 들면, 부틸화된 히드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
표 1에서 선택되는 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 내포한다. 이런 부형제에는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아, 그리고 분산제 또는 습윤제, 예를 들면, 자연 발생 인지질 (가령, 레시틴), 지방산으로 알킬렌 산화물의 축합 산물 (가령, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 긴 사슬 지방족 알코올로 에틸렌 산화물의 축합 산물 (가령, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르로 에틸렌 산화물의 축합 산물 (가령, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)이 포함된다. 수성 현탁액은 또한, 하나 또는 그 이상의 보존제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조산염, 하나 또는 그 이상의 착색제, 하나 또는 그 이상의 풍미제 및 하나 또는 그 이상의 감미제, 예를 들면, 수크로오스 또는 사카린을 내포할 수 있다.
주사가능 제제는 예로써, 박테리아-제지 필터를 통한 여과에 의해, 또는 이용에 앞서 무균수 또는 기타 무균 주사가능 매체에서 용해되거나 분산될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태에 멸균제를 함입함으로써 멸균될 수 있다.
본원에서 기술된 화합물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 불량한 물 용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 이용에 의해 달성될 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 이후, 용해 속도에 좌우되고, 이것은 차례로, 결정 크기와 결정성 형태에 좌우될 수 있다. 대안으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 유성 운반체에 용해시키거나 현탁함으로써 달성된다. 주사가능 저장소 형태는 생물분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드에서 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 화합물 대 중합체의 비율 및 이용된 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생물분해성 중합체의 실례에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 저장소-주사가능 제제는 또한, 신체와 융화성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
주사가능 용액 또는 마이크로에멀젼은 국부 일시 주사 (local bolus injection)에 의해 환자의 혈류 내로 도입될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 용액 또는 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이런 일정한 농도를 유지하기 위하여, 연속 정맥내 전달 장치가 이용될 수 있다. 이런 장치의 실례는 Deltec CADD-PLUSTM 모델 5400 정맥내 펌프이다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 가급적 좌약이고, 이것은 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장 또는 질 강 내에서 용융되고 활성 화합물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 본원에서 기술된 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 질 투여에 적합한 다른 제제는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 스프레이로서 제공될 수도 있다.
또한, 본원에서 기술된 제약학적 조성물은 치료의 표적이 눈, 귀, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여, 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 구역 또는 장기를 포함할 때 특히, 국소 투여될 수 있다. 적절한 국소 제제는 이들 구역 또는 장기를 위해 쉽게 제조된다.
본원에서 기술된 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 약형에는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분은 무균 조건 하에, 제약학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라, 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이약, 그리고 점안약 역시 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 예기된다. 부가적으로, 본 발명은 경피 패치의 이용을 예기하는데, 이들은 신체에 화합물의 제어된 전달을 전달하는 추가의 이점을 갖는다. 이런 약형은 화합물을 적절한 매체에 용해하거나 분배함으로써 만들어질 수 있다. 피부를 교차하여 화합물의 유동을 증가시키기 위해, 흡수 증강제가 또한 이용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막 (rate controlling membrane)을 제공함으로써, 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제제 (상기 참조)에서 또는 적절한 관장 제제에서 실현될 수 있다. 국소 경피 패치 역시 이용될 수 있다.
국소 적용을 위하여, 제약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 내포하는 적절한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체에는 광유, 유동 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 대안으로, 제약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 내포하는 적절한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적절한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
안과 이용을 위하여, 제약학적 조성물은 보존제, 예를 들면, 벤잘코늄 염화물을 포함하거나 포함하지 않는, 등장성, pH-조정된 무균 염수에서 미분화된 현탁액으로, 또는 바람직하게는, 등장성, pH-조정된 무균 염수에서 용액으로 제제화될 수 있다. 대안으로, 안과 이용을 위하여, 제약학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제제화될 수도 있다. 눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들면, 입과 피부의 치료를 위하여, 제제는 예로써, 0.075 내지 20% w/w의 양에서 활성 성분(들)을 내포하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로 제제화될 때, 활성 성분은 오일-기초된, 파라핀성 또는 물-혼화성 연고 기제와 함께 이용될 수 있다.
대안으로, 활성 성분은 수중유 크림 기제를 갖는 크림으로 제제화될 수도 있다. 원하는 경우에, 크림 기제의 수성 상은 다가 알코올, 다시 말하면, 2개 또는 그 이상의 히드록실 기를 갖는 알코올, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함), 그리고 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는, 피부 또는 다른 병든 구역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 포함한다. 이런 피부 침투 증강제의 실례에는 디메틸 술폭시드 및 관련된 유사체가 포함된다.
표 1에서 선택되는 화합물을 이용하여 제조된 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구축될 수 있다. 상기 상이 단순히 유화제 (일명, 에멀전트)를 포함할 수 있긴 하지만, 이것은 바람직하게는, 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방과 오일 둘 모두의 혼합물을 포함한다. 친수성 유화제는 안정제로서 기능하는 친지성 유화제와 함께 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 유화제는 오일과 지방 둘 모두를 포함한다. 전부 함께, 안정제(들)가 있거나 없는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 그리고 상기 왁스는 오일과 지방과 함께, 소위 유화 연고 기제를 구성하고, 이것은 크림 제제의 유성 분산된 상을 형성한다. 표 1에서 선택되는 화합물의 제제화에 이용하기 적합한 에멀전트와 에멀젼 안정제에는 TweenTM-60, SpanTM-80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 라우릴황산나트륨이 포함된다.
제약학적 조성물은 또한, 코 에어로졸에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이런 조성물은 제약학적 제제화의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 그리고 벤질 알코올 또는 기타 적절한 보존제, 생물학적 이용효능을 증강시키는 흡수 조촉매, 플루오르탄소, 및/또는 기타 전통적인 용해제 또는 분산제를 이용하여 염수에서 용액으로서 제조될 수 있다. 폐내 또는 코 투여에 적합한 제제는 예로써, 0.1 내지 500 마이크론의 범위에서 평균 입자 크기 (0.5, 1, 30, 35 마이크론 등과 같은 마이크론 증분 (micron increment)에서 0.1 내지 500 마이크론의 범위에서 평균 입자 크기를 갖는 입자 포함)를 갖고, 그리고 폐포 (alveolar sacs)에 도달하기 위해, 비강을 통한 신속한 흡입에 의해 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여된다.
이용을 위하여, 제약학적 조성물 (또는 제제)은 약물을 투여하는데 이용된 방법에 따라, 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 적절한 형태에서 제약학적 제제를 그 내부에 담고 있는 용기를 포함한다. 적절한 용기는 당업자에게 공지되어 있고 병 (플라스틱과 유리), 향낭, 앰플, 플라스틱 가방, 금속 실린더 등과 물질을 포함한다. 용기는 또한, 포장의 내용물에 무분별한 접근을 예방하기 위한 훼손 방지 조립 (tamper-proof assemblage)을 포함한다. 이에 더하여, 용기는 용기의 내용물을 설명하는 라벨을 그 위에 담고 있다. 라벨은 또한, 적절한 경고를 포함할 수 있다.
제제는 단위-분량 또는 다중-분량 용기, 예를 들면, 밀봉된 앰플과 바이알에 포장되고, 그리고 이용 직전에 무균 액상 담체, 예를 들면, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 (냉동 건조된) 상태에서 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액과 현탁액은 앞서 기술된 종류의 무균 분말, 과립과 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투약 제제는 활성 성분의 앞서 언급된 일일 분량 또는 단위 일일 하위-분량, 또는 이들의 적절한 분획물을 내포하는 것들이다.
다른 양상에서, 표 1에서 선택되는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 수의학적 담체를 포함하는 수의학적 조성물로 제제화될 수 있다. 수의학적 담체는 조성물을 투여하는 목적에 유용한 물질이고, 그리고 수의학에서 만약 그렇지 않으면 비활성 또는 허용가능하고 활성 성분과 융화성인 고체, 액체 또는 가스 물질일 수 있다. 이들 수의학적 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 바람직한 루트에 의해 투여될 수 있다.
치료 방법:
용어, "질환", "장애", 그리고 "이상"은 내인성 카나비노이드 (eCB)의 농도에서 증가가 유익할지도 모르는 질환, 또는 FAAH 저해제에 의해 치료될 수 있는 질환을 지칭하게 위해 본원에서 교체가능하게 이용될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "개체"와 "환자"는 교체가능하게 이용된다. 용어 "개체"와 "환자"는 동물 (가령, 새, 예를 들면, 닭, 메추라기 또는 칠면조, 또는 포유동물), 바람직하게는 비-영장류 (가령, 소, 돼지, 말, 양, 토기, 기니 피그, 쥐, 고양이, 개, 그리고 생쥐)와 영장류 (가령, 원숭이, 침팬지와 인간)를 비롯한 "포유동물", 그리고 더욱 바람직하게는, 인간을 지칭한다. 한 구체예에서, 개체는 비-인간 동물, 예를 들면, 경작용 동물 (가령, 말, 소, 돼지 또는 양), 또는 애완동물 (가령, 개, 고양이, 기니 피그 또는 토끼)이다. 바람직한 구체예에서, 개체는 "인간"이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "생물학적 시료"에는 제한 없이, 생체내 또는 탈체 세포 배양액 또는 이들의 추출물; 포유동물로부터 획득된 생검 물질 또는 이들의 추출물; 혈액, 타액, 소변, 배변, 정액, 눈물, 림프액, 눈 분비물, 유리액 또는 기타 체액 또는 이들의 추출물이 포함된다.
장애 또는 질환과 관련하여 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 장애 또는 질환의 원인 및/또는 효과를 경감하거나 제거하는 것을 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"은 eCB의 농도에서 증가가 유익할지도 모르는 질환, 또는 FAAH 저해제로 치료될 수 있는 질환의 진행, 심각도 및/또는 지속 기간의 감소 또는 개선, 또는 하나 또는 그 이상의 요법 (가령, 하나 또는 그 이상의 치료제, 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 조성물)의 투여에 기인하는, 상기 질환의 하나 또는 그 이상의 증상 (바람직하게는, 하나 또는 그 이상의 식별가능한 증상)의 개선을 지칭한다. 특정한 구체예에서, 용어 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"은 eCB의 농도에서 증가가 유익할지도 모르는 질환, 또는 FAAH 저해제로 치료될 수 있는 질환의 적어도 하나의 측정가능한 신체 파라미터의 개선을 지칭한다. 다른 구체예에서, 용어 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"은 예로써, 식별가능 증상의 안정화에 의해 물리적으로, 예로써, 신체 파라미터의 안정화에 의해 생리학적으로, 또는 둘 모두에서 상기 질환의 진행의 저해를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 장애 또는 질환과 관련하여 용어 "예방한다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 장애가 자신을 드러내기에 앞서, 질환 또는 장애의 원인 및/또는 효과를 피하는 것을 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "예방 (prophylaxis)" 또는 "예방적 이용 (prophylactic use)"은 목적이 질환을 치료하거나 교정하기 보다는 예방하는 것인 임의의 의료 또는 공중 보건 절차를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "예방한다", "예방" 및 "예방하는"은 소정의 질환에 걸리거나 이러한 질환이 발생할 위험의 감소, 또는 아직 발병하지 않았지만 질환을 앓는 사람과 가까이 있었거나 있을 수 있는 개체에서 재발 또는 상기 질환의 감소 또는 저해를 지칭한다.
용어 "화학요법"은 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약제, 예를 들면, 소형 분자 약물 (예로써, "백신" 대신에)의 이용을 지칭한다.
용어 "화학적 예방 (chemoprophylaxis)"은 장애 또는 질환의 예방을 위한 약제, 예를 들면, 소형 분자 약물 (예로써, "백신" 대신에)의 이용을 지칭한다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법은 eCB의 농도에서 증가에 의해 향상되거나 FAAH 저해제로 치료될 수 있는 질환 또는 증상이 발생할 소인이 있는 환자, 바람직하게는 인간에 대한 예방적 또는 "선제적" 조치이다.
또한, 표 1에서 선택되는 화합물의 다양한 구체예를 포함하는 조성물로 다양한 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법이 기술된다. 치료되거나 예방될 수 있는 장애 또는 증상 중에는 하기가 포함된다:
통증 (가령, 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증, 치아 통증, 월경 통증, 생리 통증, 내장 통증, 복부 통증, 골반 통증, 복부 불편함, 신경병성 통증, 두통, 편두통, 이질통증, 통각과민, 수술후 통증 (가령, 정형외과 수술, 부인과 수술, 복부 수술, 절개, 구강 수술과 연관됨), 요통, 염증 (가령, 관절염, 골관절염, 척추염, 류머티스성 관절염, 크론병, 과민성 대장 증상, 손상, 화상 또는 외상과 연관된 통증, 그리고 섬유근육통과 연관된 통증)에 의해 유발된 통증;
불안, 우울증, 충동 조절 장애 (가령, 병적 도박, 충동 구매, 성욕과다증), 강박 장애, 도파민 조절 장애, 식이 장애 (가령, 식욕부진 및 병적 기아);
비만 (가령, 식욕 억제에 의한), 상승된 안압 (가령, 녹내장), 심혈관 장애 (가령, 고혈압);
염증성 장애 (가령, 알레르기 (가령, 음식물 알레르기, 호흡기 염증, 피부의 염증 및 위장 염증), 천식, 크론병);
구토 (가령, 화학요법의 부작용으로서), 일부 암, 흥분독성 손상 (가령, 뇌 허혈, 발작 및 외상성 뇌 손상에 기인한 부종에서), 가사;
중독 행동, 수면 장애, 간질, 간질모양-유도된 손상, 진행성 CNS 질환 (가령, 파킨슨병, 운동 뉴런 장애, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅턴 무도병과 운동신경 기능장애, 운동 장애); 과잉활동 장애, 하지 불안 증후군, 주기적 사지 운동 장애;
위장 장애 (가령, 콜레라 유도된 유체 축적 (fluid accumulation)의 약화, 메스꺼움, 구토, 위궤양, 설사, 마비성 장폐색, IBS, IBD, 대장염, 그리고 위-식도 역류 질환);
비뇨기계 장애 (가령, 과민성 방광 및 간질성 방광염); 그리고
자가면역 질환 (가령, 다발성 경화증).
본원에서 기술된 화합물과 제약학적 조성물은 단독으로 또는 복합 요법에서, 통증의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 통증은 만성 통증, 급성 통증, 수술 전후 통증 (가령, 수술과 연관됨), 수술후 통증 (가령, 정형외과 수술, 부인과 수술, 복부 수술, 절개, 구강 수술과 연관됨), 내장 통증, 복부 통증, 복부 불편함, 골반 통증, 염증성 통증, 암 통증, 두통 통증, 기침과 연관된 통증, 신경병성 통증, 구심로 차단 통증, 만성 침해수용성 통증, 치아 통증 (가령, 치통), 골 통증, 관절 통증 (가령, 골관절염 또는 류머티스성 관절염), 근막동통 (가령, 근육 손상, 섬유근육통), 섬유근육통과 연관된 통증, 분만 통증, 손상, 외상, 알레르기, 피부염, 면역결핍, 호지킨병, 중증근무력증, 신장 증후군, 경피증, 또는 갑상선염과 연관된 통증, 중추와 말초 경로 매개된 통증, 손상 또는 연령 또는 이의 결과와 연관된 통증, 월경 통증, 신경성 통증, 생리 통증, 편두통, 이질통증, 통각과민, 요통, 염증 (가령, 관절염, 골관절염, 척추염, 류머티스성 관절염, 크론병 및 과민성 대장 증상)에 의해 유발된 통증, 그리고 화상과 연관된 통증일 수 있다.
신경병성 통증은 말초신경계 또는 중추신경계에서 원발성 병소 또는 기능장애에 의해 개시되거나 유발된다. 이것은 말초 신경, 배근, 척수 및 뇌의 일정한 영역에서 발생할 수 있다. 이것은 또한, 말초 신경 장애, 예를 들면, 신경종, 신경 압축, 신경 분쇄, 신경 신장 또는 불완전 신경 절단으로부터 발생할 수 있다. 이것은 뉴런 병소, 예를 들면, 당뇨병, HIV, 포진 감염, 영양 결핍 또는 뇌졸중에 의해 유도된 것들과 연관될 수 있다. 만성 신경병성 통증은 손상 및/또는 염증, 예를 들면, 만성 하부 요통으로부터 발생할 수 있다. 급성 신경병성 통증에는 예로써, 외상성 통증 (가령, 뼈 골절 통증, 염좌, 경색 및 연조직 손상), 근육 통증, 화상 통증, 그리고 일광 화상 통증이 포함된다. 신경병성 통증은 또한, 예로써 신경 손상, 두부 외상, 통각과민, 이질통증, 감각장애, 좌골신경통, 절단 (가령, 환상지 증상, 절단 통증), 섬유근육통, 화학요법 신경병, 암 통증 (가령, 뇌간, 시상 또는 피질의 종양), AIDS-관련된 신경병, 통증성 외상성 단일신경병, 통증성 다발신경병, 다발성 경화증, 신경근결출, 개흉술후 통증 증후군과 연관될 수 있다. 이것은 중추신경계 손상의 결과 (가령, 뇌졸중 또는 척수 손상 환자에서 통증)일 수 있다. 신경병성 통증에는 또한, 하부 요통, 독소 유도된 통증, 신경성 통증, 시상 통증 증후군, 되풀이 운동 통증 (가령, 손목 터널 증후군), 또는 유방절제술후 증후군, 수술 또는 방사선에 의해 유도된 통증이 포함된다. 신경통은 4가지 가능한 기전: 이온 게이트 기능부전; 기계적으로 민감해지고 이소성 신호 (ectopic signal)를 발생시키는 신경; 큰 섬유와 작은 섬유 사이에 교차 신호; 그리고 중앙 프로세서에서 손상에 기인한 기능부전에 연관되는 것으로 생각되는 신경병성 통증의 한 유형이다. 신경통의 포괄적인 표제 하에 삼차 신경통 (TN), 부정형 삼차 신경통 (ATN), 그리고 포진후 신경통 (대상포진 또는 포진에 의해 유발됨)이 있다. 신경통은 또한, 좌골신경통 및 신경병증을 동반하는 상완 신경 총병증 (brachial plexopathy)과 같은 장애에 관여한다. 삼차 신경을 수반하지 않는 신경통은 후두 신경통 및 설인 신경통이다. 신경병성 통증은 또한, 관련통 (referred pain)을 포함한다.
내장, 복부 또는 골반 통증 또는 불쾌감에는 예로써, 췌장 통증 (가령, 췌장염과 연관된 통증), 비뇨기과적 통증 (가령, 간질성 방광염, 방광 통증, 전립선 통증과 연관됨), 신장 통증 (가령, 신산통, 신장 결석에 의해 유발된 통증), 부인과 통증 (가령, 월경곤란, 생리통, 월경, 자궁내막증, 난소 통증), 위장 통증 (가령, 과민성 대장 증상 (IBS; 모든 변형 포함), 크론병, 소아 지방병증, 궤양성 대장염, 위궤양, 위 통증, 직장 통증, 장 통증, 내장 통증, 내장 경련, 위염 및 비-궤양 소화불량과 연관된 통증), 협심증, 심근 허혈이 포함된다. 내장 통증에는 또한, 비-심장 흉부 통증 및 관련통이 포함된다. 또한, 암, 박테리아 감염, 기생충 감염, 수술, 외상, 약제, 담석, 그리고 게실염 또는 소화 불량에 의해 유발된 복부, 내장 또는 골반 통증이 포함된다. 염증성 통증은 장애 또는 질환의 중요한 성분인 것으로 간주되는 염증성 통증 및 경미한 성분 또는 증상으로 간주되는 염증성 통증 둘 모두를 포함한다. 가령, 염증성 통증은 골관절염, 류머티스성 열, 류머티스성 관절염, 류머티스성 질환, 건염, 소아성 관절염, 척추염, 통풍성 관절염, 건선성 관절염, 간질성 방광염, 말초 신경염, 점막염, 섬유근육통, 췌장염, 장염, 게실염, 봉소염, 뼈 골절, 수술후 장폐색, 크론병, 궤양성 대장염, 당낭염, 건초염, 통풍, 외음부통, 섬유근육통, 염좌와 경색, 전신성 홍반성 루푸스, 근염, 기관지염 및 인플루엔자와 기타 바이러스 감염, 예를 들면, 보통 감기와 같은 장애에 의해 유발되거나 이들과 연관된다. 염증성 통증에는 또한, 교감신경계에 의해 유지되는 통증, 유독과 비-유독 뱀에 물린 상처에 기인한 통증, 거미에 물린 상처 또는 곤충 자상, 스포츠 외상 통증, 염좌 통증, 관절 통증, 근막동통 (근육 손상, 섬유근육통), 근골격 통증, 그리고 염증성 장 질환에 기인한 통증이 포함된다. 치료될 수 있는 염증성 통증 장애 중에는 일부 자가면역 질환 또는 장애가 포함된다.
암 통증은 림프성 백혈병, 호지킨병, 악성 림프종, 골육종, 골암, 림프육아종증, 림프육종, 고형 악성 종양, 그리고 광범위 전이와 같은 종양에 의해 유발되거나 이들과 연관될 수 있다. 화학요법 통증은 화학요법 치료의 부작용이다.
두통 통증에는 군발성 두통, 전조가 있거나 없는 편두통, 긴장성 두통, 손상 또는 감염에 의해 유발된 두통, 숙취, 그리고 기원 미상의 두통이 포함된다.
본원에서 기술된 화합물과 제약학적 조성물은 단독으로 또는 복합 요법에서, 예로써 만성과 급성 염증성 장애를 비롯한 염증성 장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 염증성 성분을 갖는 장애의 실례에는 천식, 아토피성 알레르기, 알레르기, 죽상경화증, 기관지 천식, 습진, 사구체신염, 이식편 대 숙주 질환, 용혈성 빈혈, 골관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크 (가령, 항저혈량성 및/또는 항저혈압성 작용제로서), 전신성 홍반성 루푸스, 뇌졸중, 조직과 장기의 이식, 혈관염, 간질성 방광염, 당뇨병성 망막증 및 환풍기 유도된 폐 손상이 포함된다. 본원에서 기술된 화합물과 제약학적 조성물은 또한, 단독으로 또는 복합 요법에서, 하기와 같은 염증성 경과를 동반하는 질환-상태 또는 징후의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다:
(1) 폐 질환: 가령, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 기종, 성인 호흡 장애 증후군 (ARDS), 비둘기 사육가 병, 농부폐, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 알레르기성 천식 (아토피성 또는 비-아토피성)뿐만 아니라 운동 유발성 기관지수축, 직업성 천식, 천식의 바이러스- 또는 박테리아 악화, 기타 비-알레르기성 천식 및 "영유아 천명 증후군"을 비롯한 천식, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철증, 규폐증, 연초 중독증 및 면폐증을 비롯한 진폐증;
(2) 류머티스성 질환 또는 자가면역 질환 또는 근골격 질환: 가령, 모든 형태의 류머티스성 질환, 특히 류머티스성 관절염, 급성 류머티스성 열, 그리고 다발성 류머티스성 근육통; 반응 관절염; 류머티스성 연조직 질환; 기타 기원의 염증성 연조직 질환; 퇴행성 관절 질환에서 관절염 증상 (관절증); 건염, 활액낭염, 골관절염, 외상성 관절염, 통풍 (대사성 관절염); 임의의 기원의 아교질증, 예를 들면, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 다발근육염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 스틸병, 펠티 증후군; 그리고 골다공증 및 기타 골 흡수 질환;
(3) 모든 형태의 알레르기성 반응, 예를 들면, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 전염성 기생충 질환, 혈관신경성 부종, 건초열, 곤충 자상, 약물, 혈액유도체, 대조 작용제 등에 대한 알레르기성 반응, 아나필락시스 쇼크 (아나필락시스), 두드러기, 혈관신경성 부종, 지연 또는 즉시 과민증, 그리고 접촉성 피부염을 비롯한 알레르기성 질환;
(4) 혈관 질환: 가령, 결절성 전층동맥염, 결절성 다발동맥염, 결절성 동맥주위염, 측두 동맥염, 베게너 육아종증, 거대 세포 관절염, 죽상경화증, 재관류 손상 및 결절성 홍반, 심근 허혈, 혈전증.
(5) 피부과 질환: 가령, 피부염, 건선, 일광화상, 화상, 그리고 습진;
(6) 신장, 비뇨기와 췌장 질환: 가령, 신장 증후군 및 모든 유형의 신염 (가령, 사구체신염); 췌장염; 방광 염증 이후에 방광 반사항진; 본원에서 기술된 화합물과 조성물에 의해 치료될 수 있는 기타 신장 질환에는 요실금 또는 정낭 염증, 절박성 정상뇨, 과민성 방광, 빈뇨, 간질성 방광염 또는 만성 전립선염이 포함된다;
(7) 간 질환: 가령, 급성 간 세포 붕괴; 다양한 기원의 급성 간염 (가령, 바이러스, 독성, 약물-유도된) 및 만성 공격성 및/또는 만성 간헐성 간염, 알코올성 간 경변증에 의해 유발되거나 악화되는 섬유증을 비롯한, 간 손상 또는 질환과 연관된 간 섬유증, 만성 바이러스 간염, 비-알코올성 지방간염 및 원발성 간 암;
(8) 위장 질환: 가령, 궤양, 염증성 장 질환, 지방성 장염 (크론병), 궤양성 대장염, 위염, 아프타성 궤양, 소아 지방병증, 국한성 회장염, 장폐색, 식도염, NSAID-유도된 궤양, 비-궤양성 소화불량 및 위식도 역류 질환;
(9) 신경퇴행성 질환: 가령, 뇌졸중, 심장 마비, 폐 바이패스, 외상성 뇌 손상, 부종, 척수 손상, 뇌 허혈, 발작 이후의 신경퇴화, 다발성 경화증 등과 연관된 신경퇴화, 신경보호, 그리고 신경발생 이후의 신경퇴화의 치료/감소;
(10) 눈 질환: 가령, 알레르기성 각막염, 포도막염, 또는 홍채염, 결막염, 안검염, 시신경 신경염, 맥락막염, 녹내장 및 교감성 안염;
(11) 귀, 코, 그리고 목 (ENT) 부위의 질환: 가령, 이명, 알레르기성 비염 또는 건초열, 치은염, 접촉성 습진, 감염 등에 의해 유발된 외이염, 그리고 중이염;
(12) 진행성 중추신경계 또는 신경학적 질환: 가령, 뇌부종, 특히 종양-관련된 뇌부종, 다발성 경화증, 다발성 경화증과 연관된 경축성, 급성 뇌척수염, 수막염, 급성 척수 손상, 외상, 인지 장애, 예를 들면, 치매, 특히 퇴행성 치매 (노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병과 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅턴 무도병, 픽 병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 포함), 혈관 치매 (다경색 치매 포함) 및 두개골 내부의 공간 점거성 병변, 감염과 기타 관련된 질환, 예를 들면, HIV 감염과 연관된 치매; 귈랑 바레 증후군, 중증근무력증, 뇌졸중, 그리고 다양한 형태의 발작 (가령, 점두 경련), 과잉활동, 운동이상증;
(13) 혈액 질환: 가령, 후천성 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 그리고 특발성 혈소판감소증;
(14) 종양 질환: 가령, 급성 림프성 백혈병, 호지킨병, 악성 림프종, 림프육아종증, 림프육종, 고형 악성 종양, 대장직장 용종, 그리고 광범위 전이; 기타 증식성 장애, 예를 들면, 당뇨병성 망막증 및 종양 혈관형성 (가령, 습성 황반 변성).
(15) 내분비 질환: 가령, 내분비 눈병, 내분비 안와병증, 갑상선중독발증, 드퀘르벵 갑상선염 (Thyroiditis de Quervain), 하시모토 갑상선염, 갑상선 기능항진증, 육아종성 갑상선염, 림프성 갑상선종, 그레이브스병, I형 당뇨병 (가령, 인슐린-의존성 당뇨병);
장기와 조직 이식 및 이식편 대 숙주 질환;
(16) 심각한 쇼크 상태: 가령, 패혈성 쇼크, 아나필락시스 쇼크, 그리고 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS);
(17) 바이러스 또는 박테리아 기생충 전염성 질환: 가령, AIDS 및 수막염; 그리고
(18) 경피적 경혈관 관상동맥 확장술 이후에 재협착, 급성과 만성 통증, 죽상경화증, 재관류 손상, 울혈성 심부전, 심근 경색, 열 손상, 외상에 이차적인 복합 장기 손상, 혈액투석과 연관된 괴사성 전장염과 증후군, 백혈구성분채집술, 과립구 수혈, 유육종증, 치은염, 열병; 화상, 염좌 또는 골절과 연관된 외상에 기인한 부종, 뇌부종과 혈관부종, 그리고 당뇨병, 예를 들면, 당뇨병성 맥관병, 당뇨병성 신경병, 당뇨병성 망막증, 후모세관 내성 및 인슐린염과 연관된 당뇨병성 증후군 (가령, 고혈당증, 이뇨, 단백뇨 및 증가된 아질산염과 칼리크레인 비뇨기 배출)을 비롯한 다양한 기타 질환-상태 또는 상황.
본원에서 기술된 화합물과 조성물은 단독으로 또는 복합 요법에서, 위장 (GI) 질환 또는 장애: 가령, 기능성 위장 장애, 궤양, 염증성 장 질환 (IBD), 지방성 장염 (크론병), 궤양성 대장염, 설사, 위염, 아프타성 궤양, 소아 지방병증, 국한성 회장염, 장폐색, 기능성 소화불량, 게실염, 위장 출혈, 과민성 대장 증상 (IBS), 비-궤양성 소화불량 및 위식도 역류 질환의 치료에 이용될 수 있다.
본원에서 기술된 화합물과 제약학적 조성물은 단독으로 또는 복합 요법에서, 소양증 (itch)의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 가령, 피부에서 기원되는 소양증 (피부 소양증), 신경병성 소양증, 신경성 또는 심인성 소양증이 모두 포함될 것이다. 소양증 (itching)은 원발성 피부 질환 또는 전신 질환의 증상일 수 있다. 격렬한 소양증을 유발하는 것으로 알려져 있는 피부 질환에는 옴, 이 기생증, 곤충 자상, 두드러기, 아토피성과 접촉성 피부염, 편평태선, 속립진, 그리고 포진성 피부염이 포함된다. 다른 경우에, 소양증은 임의의 식별가능한 피부 병소 없이 현저하다: 가령, 피부 건조증 (특히, 노인에서), 전신 질환, 그리고 일정한 약물의 이용이 소양증을 유발할 수 있다. 전신 소양증을 유발하는 전신 질환에는 담즙울체성 질환, 요독증, 진성다혈구증, 그리고 혈액학적 악성이 포함된다. 소양증은 임신 중 후기 달 동안 발생할 수도 있다. 바르비투르산염, 살리실산염, 모르핀 및 코카인이 소양증을 유발할 수 있다. 소양증의 덜 규정된 원인에는 갑상선기능항진증과 갑상선기능저하증, 당뇨병, 철 결핍, 그리고 많은 유형의 내부 암이 포함된다.
본원에서 기술된 화합물과 제약학적 조성물은 단독으로 또는 복합 요법에서, 예로써 약물 남용 및 약물 금단을 비롯한 물질 남용 관련된 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 남용된 물질에는 알코올, 암페타민, 암페타민-유사 물질, 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 니코틴 (및/또는 담배 제품), 헤로인, 바르비투르산염, 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사 화합물), 수면 진정제, 벤조디아제핀, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 이들 화합물과 제약학적 조성물은 또한, 금단 증상 및 물질-유도된 불안 또는 기분 장애를 치료하는데 이용될 수 있다. 이에 더하여, 이들은 병든 개체에서 담배 갈망을 줄이거나; 니코틴 의존, 중독, 또는 금단을 치료하거나; 또는 담배의 중지 또는 감소를 보조하는데 이용될 수 있다.
본원에서 기술된 화합물과 제약학적 조성물은 단독으로 또는 복합 요법에서, 우울증 (주요 우울성 장애, 양극성 우울증, 단극성 우울증, 단일 또는 재발성 주요 우울성 에피소드 (가령, 정신병적 특징, 긴장증적 특징 및/또는 우울증적 특징을 갖거나 갖지 않음) 포함), 산후 징후, 계절성 정서 장애, 기분저하 장애 (가령, 초기 또는 후기 발병 및 비정형적 특징 존부), 신경증적 우울증과 사회 공포증, 치매에 동반된 우울증, 섬유근육통과 연관된 우울증, 불안, 정신병, 사교성 정서 장애 및/또는 인지 장애); 조울병, 조울증, 극단적 정신병적 상태(가령, 조병, 정신분열증, 그리고 행동 안정화가 요망되는 과도한 감정 기복); 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 강박 장애 (가령, 강박 신경증, 정형적인 자해성 반복 행동, 발모광), 정신과 진전, 예를 들면, 운동 장애, 파킨슨병과 연관된 운동 장애, 긴장 이상 또는 경축성, 다발성 경화증과 연관된 긴장 이상 또는 경축성의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 본원에서 기술된 화합물과 제약학적 조성물은 또한, 단독으로 또는 복합 요법에서, 주의력 장애, 예를 들면, ADHD (주의력 결핍 과잉활동 장애), 과잉활동, 과잉활동 장애, 하지 불안 증후군, 주기적 사지 운동 장애, 자폐증, 불안 상태, 범불안, 충동 조절 장애 (가령, 병적 도박, 충동 구매, 성욕과다증), 강박 장애, 도파민 조절 장애 증후군, 광장 공포증, 그리고 사회적 위축으로 특징되는 행동 장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 이들은 또한, 정신과 진전, 예를 들면, 운동이상증 (가령, 파킨슨병과 연관됨), 긴장 이상 또는 경축성 (가령, 다발성 경화증과 연관됨)의 치료에 이용될 수 있다.
본원에서 기술된 화합물과 제약학적 조성물은 단독으로 또는 복합 요법에서, 예로써 원형 탈모증 (일명, 전신성 경화증 (SS)), 곡분증, 근위축성 측삭 경화증, 강직성 척추관절염, 강직성 척추염, 항인지질항체 증후군, 자가면역 애디슨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환 (AIED), 자가면역 림프증식 증후군 (ALPS), 자가면역 혈소판감소성 자반병 (ATP), 베체트병, 심근병증, 복강 스프루우-포진성 피부염; 만성 피로 면역 저하 증후군 (CFIDS), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIPD), 반흔성 유천포창, 한랭 응집소 질환, 결합 조직 질환, 크레스트 증후군, 크론병, 데고스병, 소아성 피부근염, 원판성 루푸스, 본태성 복합 한냉글로불린혈증, 섬유근육통-섬유근육염, 이식편 대 숙주 질환, 이식 거부반응, 그레이브스병, 귈랑 바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), IgA 신증, 인슐린-의존성 진성 당뇨병, 소아성 만성 관절염 (스틸병), 소아성 류머티스성 관절염, 홍반성 낭창, 메니에르 증후군, 다발성 경화증, 중증근무력증, 악성 빈혈, 결절성 다발동맥염, 다발연골염, 다선성 증후군, 다발성 류머티스성 근육통, 다발근육염과 피부근염, 원발성 감마글로불린결여증, 원발성 담즙성 간경변, 건선, 건선성 관절염, 레이노 현상, 반응 관절염, 라이터 증후군, 류머티스성 열, 류머티스성 관절염, 유육종증, 경피증 (진행성 전신성 경화증 (PSS), 쇼그렌 증후군, 강직 인간 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 궤양성 대장염, 미분화성 척추관절염, 포도막염, 백반증, 그리고 베게너 육아종증을 비롯한 자가면역 질환 또는 장애, 또는 상기 질환 또는 장애와 연관된 적어도 하나의 증상의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 본원에서 기술된 화합물과 제약학적 조성물은 단독으로 또는 복합 요법에서, 다발성 경화증 또는 기타 자가면역 질환을 앓는 개체에서 신경보호에 이용될 수 있다.
본원에서 기술된 화합물과 제약학적 조성물은 단독으로 또는 복합 요법에서, 신경학적 또는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 신경퇴행성 질환의 실례에는 치매, 특히 퇴행성 치매 (노인성 치매, 알츠하이머병, 픽 병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병, 프리온 질환과 크로이츠펠트 야콥병 및 운동 뉴런 질환 포함); 혈관 치매 (다경색 치매 포함); 두개골 내부의 공간 점거성 병변, 외상, 감염 및 관련된 질환 (HIV 감염 포함)과 연관된 치매; 파킨슨병, 물질대사, 독소, 무산소증과 비타민 결핍, 그리고 노화와 연관된 경등도 인지 손상, 특히 노화-연관된 기억 손상에서 치매가 포함된다. 신경학적 장애의 실례에는 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증, 다발성 경화증과 연관된 경축성, 간질, 허혈, 외상성 머리 또는 뇌 손상, 뇌 염증, 눈 손상, 뇌졸중 및 신경염증이 포함된다. 본원에서 기술된 화합물과 조성물은 또한, 뇌졸중과 연관된 신경퇴화 또는 감소된 뇌 활성, 심장 마비, 폐 바이패스, 외상성 뇌 손상, 저산소증, 저혈당증, 가스 중독, 약물 중독, 진성 당뇨병, 부종, 척수 손상, 뇌 허혈, 뇌경색, 뇌출혈, 지주막하 출혈, 발작, 다발성 경화증과 연관된 신경퇴화 등의 치료/감소에 이용될 수 있다.
본원에서 기술된 화합물과 제약학적 조성물은 단독으로 또는 복합 요법에서, 예로써 녹내장 (가령, 정상안압 녹내장), 녹내장-연관된 안압 망막염, 망막증, 포도막염, 그리고 눈 조직에 급성 손상 (가령, 결막염)을 비롯한 안과 장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 안과 장애에는 또한, 예로써 녹내장에 대한 위험 인자를 나타내는 환자에서 망막과 시신경의 신경퇴행성 질환 상태, 예를 들면, 높은 안압, 녹내장의 가족력, 반측 눈에서 녹내장 및 고도 근시가 포함된다.
본원에서 기술된 화합물과 조성물은 또한, 단독으로 또는 복합 요법에서, 식욕 관련된 장애, 예를 들면, 구토, 오심과 메스꺼움, 식생활 행동 장애 또는 섭식 장애 (가령, 식욕 부진, 악액질, 소모성 질환 및 병적 기아), 그리고 비만 또는 비만-관련된 장애 (가령, II형 당뇨병, 고지혈증)를 치료하거나 예방하는데 이용될 수 있다.
일정한 부인과 장애, 예를 들면, 조산, 생리통, 월경 불순, 월경곤란은 본원에서 기술된 화합물 또는 조성물을 이용하여, 호르몬과 프로스타노이드-유도된 근육 수축에 의해 유발된 자궁 수축의 저해에 의해 치료될 수 있다.
일부 수면 장애, 예를 들면, 불면증, 야경증, 악몽, 생생한 꿈, 정동불안, 이 갈기, 몽유병, 기면 발작, 일주기리듬 적응 장애 등은 본원에서 기술된 화합물 또는 조성물로 치료될 수 있다. 신경학적 또는 정신적 장애, 또는 통증과 연관된 수면 장애 역시 예기된다.
본 발명의 화합물과 조성물로 치료될 수 있는 심혈관 질환에는 심근 허혈, 혈전증, 고혈압 또는 심장 부정맥이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조성물은 또한, 제한 없이 개, 고양이, 생쥐, 쥐, 햄스터, 게르빌루스쥐, 기니 피그, 토끼, 말, 돼지 및 소를 포함하는 반려 동물, 이국적인 동물 및 경작용 동물의 수의학적 치료에 유용하다.
다른 구체예에서, 본 발명은 생물학적 시료에서 FAAH를 저해하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 상기 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 생물학적 시료에서 FAAH 저해제의 이용은 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이런 목적의 실례에는 제한 없이, 생물학적 검정 및 생물학적 견본 보관이 포함된다.
복합 요법:
본원에서 기술된 화합물과 제약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 추가 치료제와의 복합 요법에 이용될 수 있다. 하나 이상의 활성제로 복합 치료를 위하여, 이들 활성제는 별개의 투약 제제에 있는 경우에, 별개로 또는 함께 투여될 수 있다. 이에 더하여, 한 원소의 투여는 다른 작용제의 투여 이전, 투여와 동시, 또는 투여 이후일 수 있다.
다른 작용제와 공동-투여될 때, 예를 들면, 다른 통증 약제와 공동-투여될 때, 이차 작용제의 "효과량"은 이용된 약물의 유형에 좌우될 것이다. 승인된 작용제에 대한 적절한 용량은 공지되어 있고, 그리고 개체의 질환, 치료되는 질환(들)의 유형 및 이용되는 본원에서 기술된 화합물의 양에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있다. 양이 명시적으로 기재되지 않는 경우에, 효과량은 추정되어야 한다. 가령, 본원에서 기술된 화합물은 약 0.001 내지 약 100 mg/체중 kg/일, 약 0.001 내지 약 50 mg/체중 kg/일, 약 0.001 내지 약 30 mg/체중 kg/일, 약 0.001 내지 약 10 mg/체중 kg/일의 용량 범위에서 개체에 투여될 수 있다.
복합 요법이 이용될 때, 효과량은 첫 번째 양의 표 1에서 선택되는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 (가령, 수화물), 공결정 또는 프로드러그 및 두 번째 양의 추가의 안정된 치료제 (가령, 통증을 치료하는 작용제)를 이용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 표 1에서 선택되는 화합물 및 추가 치료제는 각각, 효과량으로 투여된다 (즉, 각각, 단독으로 투여되는 경우에 치료적으로 효과적인 양에서). 다른 구체예에서, 표 1에서 선택되는 화합물 및 추가 치료제는 각각, 단독으로는 치료 효과를 제공하지 못하는 양 (효과미달 용량)으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 표 1에서 선택되는 화합물은 효과량으로 투여될 수 있는 반면, 추가 치료제는 효과미달 용량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 표 1에서 선택되는 화합물은 효과미달 용량으로 투여될 수 있는 반면, 추가 치료제, 예를 들면, 적절한 암-치료제는 효과량으로 투여된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "공동으로" 또는 "공동-투여"는 하나 이상의 요법 (가령, 하나 또는 그 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 이용을 지칭하기 위해 교체가능하게 이용될 수 있다. 이들 용어의 이용은 요법 (가령, 예방제 및/또는 치료제)이 개체에 투여되는 순서를 제약하지 않는다.
공동-투여는 본질적으로 동시적 방식으로, 예를 들면, 첫 번째와 두 번째 양의 고정된 비율을 갖는 단일 제약학적 조성물, 예를 들면, 캡슐 또는 정제에서, 또는 각각에 대한 복수의 독립된 캡슐 또는 정제에서 첫 번째와 두 번째 양의 화합물의 투여를 포함한다. 이에 더하여, 이런 공동-투여는 또한, 어느 한쪽 순서에서 일련의 방식으로 각 화합물의 이용을 포함한다. 공동-투여가 첫 번째 양의 표 1의 화합물 및 두 번째 양의 추가 치료제의 별개 투여를 수반할 때, 이들 화합물은 원하는 치료 효과를 가질 만큼 시간에서 충분히 가깝게 투여된다. 가령, 원하는 치료 효과를 유발할 수 있는 각 투여 간에 시간은 수분 내지 수시간의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 각 화합물의 특성, 예를 들면, 효능, 용해성, 생물학적 이용효능, 혈장 반감기 및 동역학적 프로필을 고려하여 결정될 수 있다. 가령, 표 1에서 선택되는 화합물 및 이차 치료제는 서로 간 약 24시간 이내에, 서로 간 약 16시간 이내에, 서로 간 약 8시간 이내에, 서로 간 약 4시간 이내에, 서로 간 약 1시간 이내에, 또는 서로 간 약 30분 이내에 임의의 순서로 투여될 수 있다.
더욱 구체적으로, 일차 요법 (가령, 예방제 또는 치료제, 예를 들면, 본원에서 기술된 화합물)은 개체에 이차 요법 (가령, 예방제 또는 치료제, 예를 들면, 항암제)의 투여 이전에 (가령, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 이전에), 투여와 동시에, 또는 투여 이후에 (가령, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 이후에) 투여될 수 있다.
본원에서 기술된 화합물과 조합될 수 있는 추가 치료제에는 하기가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:
FAAH 저해제: 가령, OL-135, LY2183240, URB-597, CAY-10402, PF-750, BMS-469908, SSR-411298, TK-25, PF-04457845, PF-3845, SA-47, JNJ-245, JNJ-28833155 및 JNJ-1661010;
진통제, 예를 들면, 아세트아미노펜 또는 파라세타몰;
비-스테로이드성 소염성 약물 (NSAIDs), 예를 들면, 프로피온산 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 그리고 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 그리고 조메피락), 페남산 유도체 (메클로페남산, 메페남산, 그리고 톨페남산), 비페닐-카르복실산 유도체, 옥시캄 (이속시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론 (아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존), 그리고 COX-2 저해제, 예를 들면, 콕시브 (셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브);
기타 통증 완화제, 예를 들면, 가바펜틴, 국소 캅사이신, 타네주맙, 에스레복세틴;
아편제 수용체 효현제, 예를 들면, 모르핀, 프로폭시펜 (DarvonTM), 트라마돌, 부프레노르핀;
카나비노이드 수용체 효현제, 예를 들면, 드로나비놀, Δ9-THC, CP-55940, WIN-55212-2, HU-210;
항감염제;
나트륨 채널 차단제, 예를 들면, 카바마제핀, 멕실레틴, 라모트리긴, 프레가발린, 텍틴, NW-1029, CGX-1002;
N-타입 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 지코토니드, NMED-160, SPI-860;
세로토닌성과 노르아드레날린성 조절제, 예를 들면, SR-57746, 파록세틴, 둘록세틴, 로니딘, 아미트립틸렌, 시탈로프람;
국소 마취제, 예를 들면, 암브록솔, 리도카인;
VR1 효현제와 길항제, 예를 들면, NGX-4010, WL-1002, ALGRX-4975, WL-10001, AMG-517;
편두통에 이용되는 작용제, 예를 들면, 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 라우월신, 요힘빈, 메토클로프라미드;
국부적인 소양증의 치료에 이용되는 국소 작용제: 가령, 0.125 내지 0.25% 멘톨, 도섹핀 (가령, SinequanTM, ZonalonTM), 페놀 (가령, Cepastat®, Chloraseptic® 가글, Ulcerease), 0.5 내지 2% 프라목신 (가령, AnusolTM 연고, Proctofoam-NS, TronolaneTM 크림, TucksTM Hemorrhoidal), 국소 마취제의 공용 혼합물 (EMLA), 그리고 코르티코스테로이드를 내포하는 캄포르/멘톨 로션 또는 크림;
소염성 및/또는 면역억제성 작용제, 예를 들면, 메토트렉사트, 시클로스포린 A (예로써, 시클로스포린 마이크로에멀젼 포함), 타크로리무스, 코르티코스테로이드, 스타틴, 인터페론 베타, RemicadeTM (인플릭시맙), EnbrelTM (에타네르셉트) 및 HumiraTM (아달리무맙);
담배 남용을 치료하도록 설계된 작용제: 가령, 니코틴 수용체 부분 효현제, 부프로피온 하이포아염소산염 (일명, 상품명 ZybanTM) 및 니코틴 대체 요법;
ADD/ADHD 작용제: 가령, RitalinTM (메틸페니데이트 염산염), StratteraTM (아토목세틴 염산염), ConcertaTM (메틸페니데이트 염산염) 및 AdderallTM (암페타민 아스파르트산염; 암페타민 황산염; 덱스트로암페타민 당산염; 그리고 덱스트로암페타민 황산염);
알코올 중독을 치료하는 작용제, 예를 들면, 오피오이드 길항제 (가령, 날트렉손 (일명, 상품명 ReVia M) 및 날메펜), 디설피람 (일명, 상품명 AntabuseTM), 그리고 아캄프로세이트 (일명, 상품명 CampralTM));
알코올 금단 증상을 감소시키기 위한 작용제, 예를 들면, 벤조디아제핀, 베타-차단제, 클로니딘, 카바마제핀, 프레가발린, 그리고 가바펜틴 (NeurontinTM);
혈압강하제: 가령, ACE 저해제와 앤지오텐신 II 수용체 차단제, 예를 들면, 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 레닌 저해제, 예를 들면, 알리스키렌, 혈관확장제, 예를 들면, 미녹시딜;
녹내장을 치료하는데 이용되는 작용제: 가령, 직접 작용 축동제 (콜린성 효현제), 간접 작용 축동제 (콜린에스테라아제 저해제), 탄산탈수효소 저해제 (가령, 아세타졸라미드, 메타졸라미드, 브린졸라미드, 도르졸라미드, 선별성 아드레날린성 효현제 (가령, 아프라클로니딘, 브리모니딘), 베타-차단제 (티몰롤, 베탁솔롤, 카르테올롤, 레보베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤), 삼투성 이뇨제 (가령, 글리세린, 만니톨);
항울약: 가령, SSRIs (가령, 플루옥세틴, 시탈로프람, 페목세틴, 플루복사민, 파록세틴, 인달핀, 세르트랄린, 지멜딘), 삼중환상 항울약 (가령, 이미프라민, 아미트리프틸린, 클로미프라민 및 노르트립틸린), 도파민성 항울약 (가령, 부프로피온 및 아미네프틴), SNRIs (가령, 벤라팍신 및 레복세틴);
인지 향상 작용제: 가령, 도네페질 염산염 (AriceptTM) 및 기타 아세틸콜린에스테라아제 저해제;
항구토제: 가령, 5HT3 길항제, 예를 들면, 온단세트론, 그라니세트론, 메토클로프라미드;
신경보호제: 가령, 메만틴, L-도파, 브로모크립틴, 페르골리드, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 카베르골린, 항-아폽토시스 약물 (CEP 1347과 CTCT346)을 비롯한 현재 조사 중인 신경보호제, 라자로이드, 바이오에너제틱스, 항글루타민성 작용제 및 도파민 수용체. 다른 임상적으로 평가된 신경보호제는 예로써, 모노아민 옥시다아제 B 저해제 셀레길린과 라사길린, 도파민 효현제, 그리고 복합 I 미토콘드리아 강화물 조효소 Q10이다;
항정신병 약제: 가령, 지프라시돈 (GeodonTM), 리스페리돈 (RisperdalTM), 그리고 올란자핀 (ZyprexaTM);
다발성 경화증에 이용되는 작용제, 예를 들면, 베타-인터페론 (가령, AvonexTM, BetaseronTM) 바클로펜 및 CopaxoneTM;
질병-조정 항류머티스 약물 (DMARDS), 예를 들면, 메토트렉사트, 아자티오프트린, 레플루노미드, 페니실린아민, 금염, 미코페놀레이트 모페틸, 시클로포스파미드, CP-690,550; 생체 반응 조절인자 (BRMs), 예를 들면, EnbrelTM, RemicadeTM, IL-1 길항제; NSAIDS, 예를 들면, 피록시캄, 나프록센, 인도메타신, 이부프로펜 등; COX-2 선별성 저해제, 예를 들면, CelebrexTM; COX-1 저해제, 예를 들면, FeldeneTM; 면역억제제, 예를 들면, 스테로이드, 시클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신 등;
염증, 폐 장애를 치료하고 기관지 확장제 (bronchodilator)로서 이용을 위한 PDE4 저해제, 예를 들면, 테오필린, 드로타베린 염산염, 실로밀라스트, 로플루밀라스트, 덴부필린, 롤리프람, 테토밀라스트, 엔프로필린, 아로필린, 시팜필린, 토피밀라스트, 필라미나스트, 피클라밀라스트, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘, 메소프람, N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오르벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드, CDC-801 (Celgene), CC-1088 (Celgene), 리리밀라스트, ONO-6126 (Ono), CC-10004 (Celgene)과 MN-001 (Kyorin), 이부딜라스트 및 펜톡시필린;
코르티코스테로이드, 예를 들면, 베타메타손, 부데소니드, 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론;
히스타민 H1 수용체 길항제, 예를 들면, 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌나민, 히드록시진, 메트디아진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 데스로라타딘, 펙소페나딘 및 레보세티리진;
히스타민 H2 수용체 길항제, 예를 들면, 시메티딘, 파모티딘 및 라니티딘;
양성자 펌프 저해제, 예를 들면, 오메프라졸, 판토프라졸 및 에소메프라졸;
류코트리엔 길항제 및 5-리폭시게나아제 저해제, 예를 들면, 자필루카스트, 멘텔루카스트, 프란루카스트 및 질류톤;
니코틴성 아세틸콜린 수용체 효현제, 예를 들면, ABT-202, A-366833, ABT-594; BTG-102, A-85380, CGX1204;
P2X3 수용체 길항제, 예를 들면, A-317491, ISIS-13920, AZD-9056;
NGF 효현제와 길항제, 예를 들면, RI-724, RI-1024, AMG-819, AMG-403, PPH 207;
NK1과 NK2 길항제, 예를 들면, DA-5018, R-116301; CP-728663, ZD-2249;
NMDA 길항제, 예를 들면, NER-MD-11, CNS-5161, EAA-090, AZ-756, CNP-3381;
칼륨 채널 조절제, 예를 들면, CL-888, ICA-69673, 레티가빈;
GABA 조절제, 예를 들면, 라코사미드 및 프로포롤;
항암제, 예를 들면, 티로신 키나아제 저해제 이마티닙 (GleevecTM/GlivecTM) 및 제피티닙 (IressaTM);
항-고지혈증 약물, 예를 들면, 스타틴, 에제티미베, 니아신 및 담즙산 결합제;
식욕 억제제: 가령, 시부트라민, 타라나반트, 리모바만트;
항당뇨병 약제, 예를 들면, 인슐린, 톨부타미드 (OrinaseTM), 아세토헥사미드 (DymelorTM), 톨라자미드 (TolinaseTM), 클로르프로파미드 (DiabineseTM), 글리피지드 (GlucotrolTM), 글리부리드 (DiabetaTM, MicronaseTM, GlynaseTM), 글리메피리드 (AmarylTM), 글리클라지드 (DiamicronTM), 레파글리니드 (PrandinTM), 나테글리니드 (StarlixTM), 프람린티드 (SymlinTM) 및 엑세나티드 (ByettaTM);
세로토닌성과 노르아드레날린성 조절제, 예를 들면, SR-57746, 파로섹틴, 둘록섹틴, 클로니딘, 아미트립틸린, 시탈로프람, 플리반세린; 그리고
GI 작용제: 가령, 완하제 (가령, 루비프로스톤 (AmitizaTM), Fybogel®, Regulan®, Normacol® 등), 특발성 만성 변비와 변비-우선 IBS의 치료에 이용되는 위장 작용제, GI 운동 촉진제 (가령, 돔페리돈, 메토클로프라미드, 모사프리드, 이토프리드), 진경성 약물 (가령, 항콜린제, 예를 들면, 히오스시아민 또는 디시클로민); 항-설사 약물, 예를 들면, 로페라미드 (ImodiumTM) 및 차살리실산 비스무트 (Pepto BismolTM 및 KaopectateTM에서 발견되는 바와 같이), GCC (Guanylate Cyclase C) 효현제 (가령, 리나클로티드), 5HT4 효현제 (가령, 테가세로드), 5HT3 길항제 (가령, 알로세트론, 라모세트론, 온단세트론).
실시예
일반적인 분석 기술
LC/MS는 Polar C18 칼럼, 그리고 5 내지 60 % 아세토니트릴/물을 이용하여 Waters Acquity 시스템 상에서 5분에 걸쳐 수행되었다. MS에 대한 이온화 방법은 전기분무이었다.
자동화 칼럼 크로마토그래피는 ISCO 시스템을 이용하여 수행되었다. Companion, Combiflash, 또는 Combiflash Rf 중에서 하나가 각 경우에 이용되었다.
마이크로파 반응은 0-240℃, 0-300 W의 파워 및 0-21 bar의 압력에서, Personal Chemistry Optimizer 상에서 수행되었다.
정제를 위한 HPLC는 하기 조건을 이용하여 Varian Prepstar 기구 상에서 수행되었다:
용매 A: 물에서 0.1% 트리플루오르아세트산
용매 B: 아세토니트릴에서 0.1% 트리플루오르아세트산
Figure pct00052
실시예에서 제공된 모든 참고문헌은 본원에 전체로서 참고문헌으로 편입된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 모든 약어, 기호 및 규칙은 최신 과학 문헌에서 이용되는 것들과 일치한다. 예로써, 본원에 전체로서 참고문헌으로 편입되는 Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide : A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997을 참조한다.
실시예 1 (루트 1, 절차 A, B, C와 D를 참조한다)
2-(1-((5- 클로로피라진 -2-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메 톡시피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (12)
Figure pct00053
디클로로메탄 (100 mL)에서 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (3.45 g, 21.4 mmol)의 용액에 0℃에서, 옥살릴 염화물 (2.06 mL, 23.5 mmol)이 첨가되었다. 30분 후, 반응물은 실온으로 가온되고, 그리고 LCMS 분석은 케토산 염화물의 존재를 지시하였다 (메탄분해 산물의 분석을 통해). 반응 혼합물은 농축 건조되고, 이후 디클로로메탄 (100 mL)에서 재구성되고 0℃로 냉각되었다. 메탄올 (8.00 mL, 198 mmol)이 첨가되고, 그 이후 반응 혼합물은 실온으로 가온되어, 고체 침전물이 형성되고, 이것은 여과되고, 헥산으로 세척되고, 건조되어 메틸 2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트 (4.08 g, 16.5 mmol, 77% 수율)가 밝은 핑크색 고체로서 제공되었다. 상기 물질의 추가 정제는 필요하지 않았다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.49 (br. s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)에서 메틸 2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트 (672 mg, 2.72 mmol), (5-클로로피라진-2-일)메틸 메탄술폰산염 (787 mg, 3.53 mmol), 탄산칼륨 (451 mg, 3.26 mmol), 그리고 요오드화칼륨 (22.6 mg, 0.136 mmol)의 용액은 65℃에서 6시간 동안 가열되고, 그 이후 반응물은 물에서 희석되고, 포화된 염화나트륨 용액으로 처리되고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 짙은 갈색 오일로 농축되었다. 정제는 헥산에서 30 내지 100% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Luknova 80g, 20 mL/분)에 의해 60분에 걸쳐 달성되었다. 산물, 메틸 2-(1-((5-클로로피라진-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트 (818 mg, 2.19 mmol, 80% 수율)는 황갈색 고체로서 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.54 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
테트라히드로푸란 (9.3 mL), 메탄올 (3.1 mL), 그리고 물 (3.1 mL)에서 메틸 2-(1-((5-클로로피라진-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트 (810 mg, 2.167 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (136 mg, 3.25 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 잔류물로 농축되고, 물에서 재구성되고, 그리고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 세척되었다. 수성 층은 3M 염화수소산 용액으로 산성화되고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 역-추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 2-(1-((5-클로로피라진-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트산 (737 mg, 2.05 mmol, 95% 수율)이 황갈색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). [카르복실산 양성자는 1H NMR 스펙트럼에서 관찰되지 않았다]. LCMS: 1.62분: [ES]- 관찰됨 358.20.
아세토니트릴 (6.9 mL)에서 2-(1-((5-클로로피라진-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트산 (500 mg, 1.39 mmol)과 트리에틸아민 (969 μL, 6.95 mmol)의 용액에 2-메톡시피리딘-4-아민 (190 mg, 1.53 mmol), 그 이후에 T3P의 50% 에틸 아세테이트 용액 (2.48 mL, 4.17 mmol)이 첨가되었다. 결과의 용액은 실온에서 4시간 동안 교반되고, 그 이후 LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 지시하였다. 물이 반응 혼합물에 첨가되고, 그 이후 이것은 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 정제는 헥산에서 30 내지 100% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Luknova 80g, 20 mL/분)에 의해 60분에 걸쳐 달성되어 2-(1-((5-클로로피라진-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (435 mg, 0.934 mmol, 67% 수율)가 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (br. s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.89 (dd, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.77 (s, 3H). LCMS: 2.50분, [ES]- 관찰됨 464.30.
실시예 2 (일반적인 루트 2, 절차 E, F, C와 D를 참조한다)
2-(1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (3)
Figure pct00054
DMSO (8 mL)에서 2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (74.4 mg, 0.563 mmol)과 4-클로로벤질 염화물 (0.0780 mL, 0.619 mmol)의 용액에 실온에서, 분말 수산화칼륨 (69.5 mg, 1.24 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 실온에서 12시간 동안 교반되고, 그 이후 LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 지시하였다. 반응 혼합물은 물에서 희석되고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 투명한 잔류물로 농축되었다. 정제는 80분에 걸쳐 헥산에서 30 내지 90% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (64.2 mg, 0.250 mmol, 44% 수율)이 회백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.41 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.01 (dd, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
디클로로메탄 (25 mL)에서 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (341 mg, 1.33 mmol)의 용액에 알루미늄 삼염화물 (886 mg, 6.65 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반되고, 그 이후 에틸 옥살릴 염화물 (0.744 mL, 6.65 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 추가로 3시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 얼음 위에 부어지고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 농축되어 2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (76.5 mg, 0.233 mmol, 18% 수율)이 회백색 고체로서 제공되었다. 상기 물질은 다음 단계에서 정제 없이 이용되었다. 이러한 반응의 의도된 산물, 에틸 2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트는 미량으로 관찰되고 반응 혼합물로부터 분리되지 않았다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.44 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.77 (s, 3H) [카르복실산 양성자는 1H NMR에서 검출되지 않았다]. LCMS: 2.18분, [ES]- 관찰됨 327.10.
아세토니트릴 (7 mL)에서 2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산 (76.5 mg, 0.218 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.304 mL, 2.18 mmol), 2-메톡시피리딘-4-아민 (29.8 mg, 0.240 mmol), 그 이후에 T3P의 50% 에틸 아세테이트 용액 (972 mg, 1.53 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 2시간 동안 60℃로 가열되고, 그 이후 추가의 트리에틸아민 (0.304 mL, 2.18 mmol)과 T3P 용액 (972 mg, 1.53 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 60℃에서 12시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 물에서 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 정제는 60분에 걸쳐 헥산에서 10 내지 60% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Luknova 40g, 20 mL/분)에 의해 달성되었다. 2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (31 mg, 0.071 mmol, 33% 수율)가 밝은 황갈색 고체로서 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 12.5 (br. s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.23-7.29 (m, 4H), 7.18 (dd, 1H), 6.87 (d, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
실시예 3 (일반적인 루트 3, 절차 E와 G를 참조한다)
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5- 시아노 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (15)
Figure pct00055
DMSO (40.3 mL)에서 2-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴 (1.89 g, 12.1 mmol)과 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠 (1.53 mL, 12.1 mmol)의 실온 용액에 분말 수산화칼륨 (1.39 g, 24.2 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12시간 동안 교반되고, 이후 이것은 물에서 희석되고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 투명한 잔류물로 농축되었다. 정제는 75분에 걸쳐 헥산에서 10 내지 60% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴 (2.75 g, 9.80 mmol, 81% 수율)이 회백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.88 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
디클로로메탄 (25 mL)에서 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴 (360 mg, 1.28 mmol)의 실온 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)가 첨가되고, 그 이후에 디클로로메탄 (25 mL)에서 옥살릴 염화물 (0.559 mL, 6.41 mmol)의 용액이 방울방울 첨가되었다 (30분에 걸쳐). 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 농축 건조되어 갈색 고체가 제공되었다. 상기 고체는 디클로로메탄 (25 mL)에서 재구성되어 짙은 갈색 용액이 생산되고, 여기에 트리에틸아민 (0.894 mL, 6.41 mmol)과 2-메톡시피리딘-4-아민 (0.251 g, 2.02 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 포화된 중탄산나트륨 용액 (200 mL)의 첨가에 의해 진정되고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산마그네슘), 여과되고, 그리고 고체로 농축되었다. 정제는 60분에 걸쳐 디클로로메탄에서 5 내지 20%의 아세토니트릴:메탄올의 7:1 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 2-(1-(4-클로로벤질)-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (248 mg, 0.540 mmol, 42% 수율)가 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.09 (br. s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); LCMS: [ES]+ 관찰됨 459.14.
실시예 4a (일반적인 루트 4, 절차 H, M과 K를 참조한다)
2-(3-플루오르-4- 메톡시페닐 )히드라진
Figure pct00056
농축된 12M 수성 염화수소산 용액 (60 mL)에서 3-플루오르-4-메톡시아닐린 (25.0 g, 177 mmol)의 실온 용액은 2시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 0℃로 냉각되고, 여기에 물 (50 mL)에서 아질산나트륨 (14.2 g, 205 mmol)의 용액이, 반응 온도가 5℃를 초과하여 가온되지 않도록 내부 온도 모니터링과 함께, 45분에 걸쳐 방울방울 첨가되었다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 농축된 12M 수성 염화수소산 용액 (125 mL)에서 주석(II) 염화물 2수화물 (168 g, 744 mmol)의 0℃ 미리 만들어진 용액 내로 천천히 부어졌다. 반응 혼합물은 실온까지 가온되고, 그 이후 이것은 하룻밤 (12시간) 동안 냉동 장치에서 보관되어 침전물의 형성으로 이어졌다. 생성된 짙은 갈색 고체는 물 (2 x 100 mL)과 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 연속적으로 세척되고, 그리고 건조되어 천연 그대로의 2-(3-플루오르-4-메톡시페닐)히드라진 염산염이 반죽 같은 갈색 고체로서 제공되었다 (주의: 이러한 천연 그대로의 고체는 또한, 다음 단계에서 직접적으로 이용될 수 있다). 정제와 분리 과정의 일부로서, 천연 그대로의 히드라진 염산염은 물 (100 mL)과 3M 수성 수산화나트륨 용액 (200 mL)에서 재구성되고, 디에틸 에테르 (2 x 200 mL)로 추출되고, 포화된 중탄산나트륨 용액 (2 x 100 mL), 물 (2 x 20 mL)과 포화된 염화나트륨 용액 (2 x 20 mL)으로 연속적으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 2-(3-플루오르-4-메톡시페닐)히드라진이 밝은 황색 고체 (15.0 g, 96.1 mmol, 54% 수율)로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.87 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.49-6.53 (m, 1H), 5.06 (br. s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (br. s, 2H).
2-(3-플루오르-4-메톡시페닐)히드라진 (5.00 g, 32.0 mmol)의 일부는 절대 에탄올 (50 mL)에서 용해되고, 여기에 용액 수소 염화물 (15 mL, 에탄올에서 2.5M)이 첨가되었다. 결과의 침전물은 여과되고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 세척되고, 그리고 건조되어 2-(3-플루오르-4-메톡시페닐)히드라진 염산염이 회백색 고체 (4.7 g)로서 제공되었다.
6-플루오르-5- 메톡시 -2- 메틸 -3-( 페닐티오 )-1H-인돌
Figure pct00057
이소부틸 알코올 (25 mL)에서 (3-플루오르-4-메톡시페닐)히드라진 염산염 (1.86 g, 9.65 mmol)과 1-(페닐티오)프로판-2-온 (1.13 g, 6.80 mmol)의 슬러리는 90℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 이후, 실온으로 냉각되고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출되고, 물 (2 x 100 mL), 염수 (2 x 100 mL)로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 오렌지색 잔류물로 농축되었다. 정제는 40분에 걸쳐 헥산에서 5 내지 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO 80g, 60 mL/분)에 의해 달성되어 6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-3-(페닐티오)-1H-인돌 (1.39 g, 4.84 mmol, 68% 수율)이 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.17 (br. s, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.00-7.08 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
6-플루오르-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌
Figure pct00058
절대 에탄올 (40 mL)에서 Raney 니켈 (7.40 g, 126 mmol, 물에서 50% 용액)의 슬러리에 고체 6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-3-(페닐티오)-1H-인돌 (1.39 g, 4.84 mmol)이 첨가되었다. 반응 현탁액은 5시간 동안 90℃로 가열되고, 그 이후 이것은 실온으로 냉각되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 세척되고, 그리고 고체로 농축되었다. 정제는 30분에 걸쳐 헥산에서 5 내지 70% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO 40g, 40 mL/분)에 의해 달성되어 6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (0.690 g, 3.85 mmol, 80% 수율)이 백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.76 (br. s, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 4b (일반적인 루트 4, 절차 J를 참조한다)
1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -5-( 트리플루오르메틸 )-1H-인돌
Figure pct00059
트리플루오르아세트산 (3.3 mL)에서 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-3-(페닐티오)-5-(트리플루오르메틸)-1H-인돌 (0.212 g, 0.491 mmol)의 용액에 2-메르캅토벤조산 (0.151 g, 0.982 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되고, 그 이후 트리플루오르아세트산이 진공 하에 제거되었다. 남아있는 잔류물은 에틸 아세테이트 (50 mL)에서 재구성되고, 수성 1M 수산화나트륨 용액 (3 x 30 mL)과 물 (1 x 50 mL)로 연속적으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 정제는 45분에 걸쳐 헥산에서 0 내지 30% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO 40g)에 의해 달성되어 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-(트리플루오르메틸)-1H-인돌 (0.0370 g, 0.114 mmol, 23% 수율)이 황갈색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 3H), 6.87 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.38 (d, 3H).
하기 화합물은 일반적인 루트 1에 따라 제조되었다:
2-(5- 메톡시 -1-((5- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메 톡시피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (43)
Figure pct00060
2-(5-메톡시-1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여 황금색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.79 - 6.86 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
2-(1-((5- 클로로 -3- 플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시피리 딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (33)
Figure pct00061
2-(1-((5-클로로-3-플루오르피리딘-2-일)메틸)-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.01 (s, 1H), 8.29-8.30 (m 1H), 8.14 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.25-7.27 (m,2H), 7.16 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.47 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
2-(6-플루오르-5- 메톡시 -1-((5- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시피 리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (32)
Figure pct00062
2-(6-플루오르-5-메톡시-1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.09 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.06-7.28 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.84 (d, 6H), 3.82 (s, 3H).
2-(1-((3,5- 디클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-6-플루오르-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (13)
Figure pct00063
디클로로메탄 (10 mL)에서 6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (132 mg, 0.737 mmol)의 0℃ 용액에 순수한 옥살릴 2염화물 (0.129 ml, 1.47 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 0℃에서 20분 동안 교반되고, 그 이후 LCMS 분석은 반응의 완결을 지시하였다 (메탄분해 산물에 의한 분석). 반응 혼합물은 농축 건조되고, 이후 디클로로메탄 (10 mL)에서 재구성되고, 여기에 메탄올 (1.0 mL, 25 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 디클로로메탄 (1 x 30 mL), 이후 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 메틸 2-(6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트 (172 mg, 0.648 mmol, 88% 수율)가 핑크색을 띤 황갈색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.49 (br. s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
상기 화합물은 일반적인 절차 B에 따라, 메틸 2-(6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트, 3,5-디클로로-2-(클로로메틸)피리딘, 그리고 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 출발 물질로 하여 99% 수율에서 황갈색 고체로서 합성되었다. 상기 산물은 정제 없이 차후 단계에서 이용되었다.
2-(1-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트산은 일반적인 절차 C에 따라, 메틸 2-(1-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트를 출발 물질로 하여 89% 수율에서 핑크색 고체로서 합성되었다. 상기 물질은 정제 없이 차후 단계에서 이용되었다.
2-(1-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 D에 따라, 2-(1-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트산을 출발 물질로 하여 53% 수율에서 밝은 황색 고체로서 합성되었다. 정제는 60분에 걸쳐 디클로로메탄에서 3 내지 9%의 7:1 아세토니트릴/메탄올 용액을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Luknova 40 g, 20 mL/분)에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.04 (br. s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
2-(1-(2,4- 디플루오르벤질 )-6-플루오르-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시피리 딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (14)
Figure pct00064
상기 화합물은 일반적인 루트 1을 이용하여, 메틸 2-(6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트를 출발 물질로 하여 26% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.99 (br. s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.48-6.54 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.89 (s, 6H, 등시성의 2개 변위), 2.63 (s, 3H).
2-(1-((5- 클로로 -3- 플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (87)
Figure pct00065
2-(1-((5-클로로-3-플루오르피리딘-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여, 5-클로로-2-클로로메틸-3-플루오르-피리딘 염산염을 출발 물질로 하여 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.99 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로 -2- 플루오르벤질 )-6-플루오르-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시 피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (91)
Figure pct00066
2-(1-(4-클로로-2-플루오르벤질)-6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 정제는 60분에 걸쳐 헥산에서 10 내지 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Luknova 40 g, 20 mL/분)에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.05 (br. s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.90 (d,1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.97 (s, 6H, 등시성의 2개 변위), 2.70 (s, 3H).
2-(1-(2,4- 디클로로벤질 )-6-플루오르-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (92)
Figure pct00067
2-(1-(2,4-디클로로벤질)-6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 정제는 60분에 걸쳐 헥산에서 10 내지 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Luknova 40 g, 20 mL/분)에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.06 (br. s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.90 (d,1H), 7.49 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.97 (s, 6H, 등시성의 2개 변위), 2.65 (s, 3H).
2-(1-((5- 클로로 -3- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시 피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (100)
Figure pct00068
2-(1-((5-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여, 밝은 황색 고체로서 합성되었다. 정제는 60분에 걸쳐 헥산에서 5 내지 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Luknova 40 g, 20 mL/분)에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.97 (br. s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.02 (m,1H), 7.72 (d, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
2-(6- 클로로 -1-(4- 클로로벤질 )-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (93)
Figure pct00069
2-(6-클로로-1-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 정제는 30분에 걸쳐 헥산에서 0 내지 70% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.02 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 4H), 7.15-7.16 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.96 (d, 3H), 2.67 (d, 3H), 2.48 (s, 3H).
2-(6- 클로로 -1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시피리 딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (94)
Figure pct00070
2-(6-클로로-1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 정제는 30분에 걸쳐 헥산에서 0 내지 70% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.02 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
2-(1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시피리 딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (95)
Figure pct00071
2-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-5-메톡시-2,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 정제는 35분에 걸쳐 헥산에서 10 내지 70% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.13 (br. s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LCMS: [M+H]+, 관찰됨 479.0.
2-(5- 메톡시 -1-((5- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )-2,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시피리 딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (96)
Figure pct00072
2-(5-메톡시-1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 정제는 먼저, 35분에 걸쳐 헥산에서 10 내지 70% 에틸 아세테이트, 그 이후에 30분에 걸쳐 디클로로메탄에서 10 내지 50%의 7:1 아세토니트릴:메탄올 용액을 이용한 2회 연속 실리카 겔 크로마토그래피 작업에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, (CDCl3) δ (ppm): 9.20 (br. s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
2-(1-((3,5- 디플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메 톡시피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (88)
Figure pct00073
2-(1-((3,5-디플루오르피리딘-2-일)메틸)-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여, 엷은 갈색 고체로서 합성되었다. 정제는 50분에 걸쳐 헥산에서 5 내지 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.99 (br. s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d,1H), 7.91 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
2-(6- 클로로 -1-((5- 클로로 -3- 플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (97)
Figure pct00074
2-(6-클로로-1-((5-클로로-3-플루오르피리딘-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여 밝은 황색 고체로서 합성되었다. 정제는 40분에 걸쳐 헥산에서 20 내지 100% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.04 (br. s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.83 (s, 3H). LCMS, 1.85분, [ES]+ 관찰됨 517.84.
2-(6- 클로로 -5- 메톡시 -1-((5- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시 피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (98)
Figure pct00075
2-(6-클로로-5-메톡시-1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여, 밝은 황색 고체로서 합성되었다. 정제는 60분에 걸쳐 헥산에서 20 내지 100% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.04 (br. s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.94 (s, 6H, 등시성의 2개 변위), 3.81 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LCMS: [ES]+ 관찰됨 494.93.
2-(1-(4- 클로로벤질 )-6-플루오르-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리 딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (89)
Figure pct00076
2-(1-(4-클로로벤질)-6-플루오르-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 정제는 35분에 걸쳐 헥산에서 5 내지 80% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
2-(1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-6-플루오르-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시피리 딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (90)
Figure pct00077
2-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-6-플루오르-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 1을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 정제는 35분에 걸쳐 헥산에서 5 내지 80% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.11 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.26 (m, 1H, CDCl3과 등시성), 7.15 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
하기 화합물은 일반적인 루트 2에 따라 제조되었다:
2-(1-((3,5- 디클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (29)
Figure pct00078
상기 화합물은 일반적인 절차 D에 따라, 2-(1-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산, 그리고 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 출발 물질로 하여 28% 수율에서 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.22 (s, 1H), 8.20-8.22 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -3-일)-N-(2- 메톡시피리 딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (37)
Figure pct00079
2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 2에 따라, 황색 고체로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
2-(1-((5- 클로로 -3- 플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (34)
Figure pct00080
상기 화합물은 일반적인 절차 D에 따라, 2-(1-((5-클로로-3-플루오르피리딘-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산을 출발 물질로 하여 44% 수율에서 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.15 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.14-8.17 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 5.73 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (35)
Figure pct00081
2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 2를 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
2-(5- 메톡시 -1-((5- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )-2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (40)
Figure pct00082
2-(5-메톡시-1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 2를 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.12 (br. s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.09 - 8.16 (m, 3H), 7.10 - 7.15 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
2-(1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (41)
Figure pct00083
상기 화합물은 일반적인 절차 D에 따라, 2-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산, 그리고 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 출발 물질로 하여 52% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.21 (br. s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.05 - 8.12 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
2-(1-(2,4- 디클로로벤질 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-N-(2-메 톡시피리 딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (42)
Figure pct00084
2-(1-(2,4-디클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 2를 이용하여, 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.14 (br. s, 1H), 8.15 - 8.19 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.14 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 1H), 6.37 - 6.39 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
(1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-2,5-디메틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-N-(2-메 톡시피 리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (75)
Figure pct00085
상기 화합물은 일반적인 절차 D에 따라, 2-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산, 그리고 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 출발 물질로 하여 71% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.15 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). LCMS: [ES]+ 관찰됨 450.0.
2-(1-(4- 클로로벤질 )-2,5-디메틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-N-(2- 메톡시 피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (76)
Figure pct00086
상기 화합물은 일반적인 절차 D에 따라, 2-(1-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-옥소아세트산, 그리고 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 출발 물질로 하여 71% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.08 (br. s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 관찰됨 449.0.
하기 화합물 또는 이들의 전구체는 일반적인 루트 3에 따라 제조되었다:
2-(5- 메톡시 -2- 메틸 -1-(피리딘-4- 일메틸 )-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (16)
Figure pct00087
N,N-디메틸포름아미드 (200 mL)에서 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (500 mg, 3.10 mmol)의 용액에 수소화나트륨의 광유에서 60% 분산액 (248 mg, 6.20 mmol), 그 이후에 4-(브로모메틸)피리딘 브롬화수소산염 (785 mg, 3.10 mmol)이 조심스럽게 첨가되었다. 반응 혼합물은 80℃에서 48시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 포화된 중탄산나트륨 용액 (50 mL)의 첨가에 의해 진정되고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산마그네슘), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 정제는 60분에 걸쳐 디클로로메탄에서 5 내지 20%의 7:1 아세토니트릴:메탄올 용액을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 5-메톡시-2-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌 (0.324 g, 1.28 mmol, 41% 수율)이 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.49 (dd, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). LCMS: [ES]+ 관찰됨 253.13.
2-(5-메톡시-2-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 5-메톡시-2-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌을 출발 물질로 하여 7% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (br. s, 1H), 8.55 (dd, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); LCMS: [ES]+ 관찰됨 431.20.
2-(1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -5-니트로-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (19)
Figure pct00088
아세토니트릴 (11.4 mL)에서 2-메틸-5-니트로-1H-인돌 (1.00 g, 5.68 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.57 g, 11.4 mmol), 그리고 4-클로로벤질 염화물 (0.914 g, 5.68 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 70℃로 가열되고, 그 이후 이것은 LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되었다. 반응물은 실온으로 냉각되고, 물로 희석되고, 이후 아세토니트릴을 제거하기 위해 농축되어, 침전물의 형성으로 이어졌다. 상기 고체는 여과되고 건조되어 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-니트로-1H-인돌이 고체 (1.50 g, 4.99 mmol, 88% 수율)로서 제공되었다.
2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-니트로-1H-인돌을 이용하여 합성되어 2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드가 44% 수율에서 고체로서 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.17 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).
2-(5- 브로모 -1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (18)
Figure pct00089
아세토니트릴 (35 mL)에서 5-브로모-2-메틸-1H-인돌 (2.05 g, 9.76 mmol)의 용액에 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠 (7.65 mL, 9.76 mmol), 그 이후에 탄산칼륨 (4.05 g, 29.3 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 70℃로 가열되고, 그 이후 이것은 실온으로 냉각되고, 물 (75 mL)로 희석되고, 디클로로메탄 (3 x 100mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 0 내지 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 5-브로모-1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌이 35% 수율에서 오렌지색 고체로서 제공되었다.
2-(5-브로모-1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G를 이용하여, 22% 수율에서 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.26-7.34 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
2-(1-((3,5- 디클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (31)
Figure pct00090
2-(1-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.12-8.18 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).
2-(1-((3,5- 디클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (30)
Figure pct00091
2-(1-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
1-((3- 클로로 -5-( 트리플루오르메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌 (28)
Figure pct00092
아세토니트릴 (5 mL)에서 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (0.280 g, 1.74 mmol)의 현탁액에 3-클로로-2-(클로로메틸)-5-(트리플루오르메틸)피리딘 (0.400 g, 1.74 mmol)과 탄산칼륨 (0.481 g, 0.348 mmol)이 첨가되고 18시간 동안 70℃로 가열되고, 그 이후 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 물 (30 mL)에서 희석되고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출되고, 포화된 염화나트륨 용액 (1 x 50mL)으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 정제는 헥산에서 0 내지 40% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 1-((3-클로로-5-(트리플루오르메틸)피리딘-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (129 mg, 0.218 mmol, 13% 수율)이 고체로서 제공되었다.
1-((3-클로로-5-(트리플루오르메틸)피리딘-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌은 일반적인 절차 G에 따라, 1-((3-클로로-5-(트리플루오르메틸)피리딘-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 출발 물질로 하여 18% 수율에서 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.07 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
2-(5- 메톡시 -2- 메틸 -1-(피리딘-2- 일메틸 )-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (77)
Figure pct00093
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에서 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (1.00 g, 6.20 mmol)의 용액에 0℃에서, 수소화나트륨 (0.372 g, 9.31 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 실온에서 20분 동안 교반되고, 그 이후 2-(브로모메틸)피리딘 브롬화수소산염 (1.88 g, 7.44 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80℃에서 24시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 물로 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 물로 세척되고, 이후 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척되고, 건조되고 (황산마그네슘), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 0 내지 80% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO 80 g)에 의해 달성되어 5-메톡시-2-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌이 36% 수율에서 황색-갈색 고체로서 제공되었다.
2-(5-메톡시-2-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 5-메톡시-2-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 출발 물질로 하여 8% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.33 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
2-(5- 메톡시 -2- 메틸 -1-(피리딘-3- 일메틸 )-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (78)
Figure pct00094
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에서 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (1.70 g, 10.6 mmol)의 용액에 0℃에서, 수소화나트륨 (0.633 g, 15.8 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 실온에서 20분 동안 교반되고, 그 이후 3-(브로모메틸)피리딘 브롬화수소산염 (2.67 g, 10.6 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80℃에서 24시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 물로 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되고, 물로 세척되고, 이후 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척되고, 건조되고 (황산마그네슘), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 0 내지 80% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO 80g)에 의해 달성되어 5-메톡시-2-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌이 34% 수율에서 황색-갈색 고체로서 제공되었다.
2-(5-메톡시-2-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 2.21% 수율에서 황색 고체로서 5-메톡시-2-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌을 출발 물질로 하여 2% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.17 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.26 (m, 1H, CDCl3과 등시성), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
2-(1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (79)
Figure pct00095
상기 화합물은 일반적인 루트 3을 이용하여, 5-클로로-2-(클로로메틸)피리딘을 출발 물질로 하여 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.15 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.25 (s, 1H, CDCl3과 등시성), 7.17 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
2-(1-((3,5- 디플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시피리 딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (81)
Figure pct00096
2-(1-((3,5-디플루오르피리딘-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 3,5-디플루오르-2-(클로로메틸)피리딘을 출발 물질로 하여 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.99 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
2-(1-((3,5- 디클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시피리 딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (82)
Figure pct00097
2-(1-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 3,5-디클로로-2-(클로로메틸)피리딘을 출발 물질로 하여 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.02 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
2-(5- 메톡시 -2- 메틸 -1-(피리미딘-2- 일메틸 )-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (83)
Figure pct00098
2-(5-메톡시-2-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.08 (s, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.15-7.27 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
2-(5- 메톡시 -2- 메틸 -1-((5- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (84)
Figure pct00099
2-(5-메톡시-2-메틸-1-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.36 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
2-(1-((5- 플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시 피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (85)
Figure pct00100
2-(1-((5-플루오르피리딘-2-일)메틸)-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5,6- 디메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (44)
Figure pct00101
1,4-디옥산 (20 mL)에서 5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (2.22 g, 10.0 mmol)의 0℃ 용액에 수소화알루미늄리튬의 테트라히드로푸란에서 2M 용액 (25.1 mL, 50.2 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 실온으로 가온되고, 이후 30시간 동안 환류로 가열되었다. 반응물은 이후, 0℃로 냉각되고, 그 이후 얼음물 (5 mL)이 조심스럽게 첨가되고, 그 이후에 추가의 20 mL의 물이 첨가되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되고, 포화된 염화나트륨 용액 (3 x 20 mL)으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 고체로 농축되었다. 정제는 헥산에서 20 내지 100% 에틸 아세테이트를 이용한 칼럼 크로마토그래피 (Biotage, 50g)에 의해 달성되어 5,6-디메톡시-2-메틸-1H-인돌 (400 mg, 2.09 mmol, 21% 수율)이 고체로서 제공되었다.
2-(1-(4-클로로벤질)-5,6-디메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 1-(4-클로로벤질)-5,6-디메톡시-2-메틸-1H-인돌과 1,3-비스(4-클로로벤질)-5,6-디메톡시-2-메틸-1H-인돌의 1:1 혼합물을 출발 물질로 하여 32% 수율에서 고체로서 합성되었다. (1,3-비스(4-클로로벤질)-5,6-디메톡시-2-메틸-1H-인돌은 상기 단계에서 반응하지 않고 반응 혼합물로부터 쉽게 격리된다). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.06 (br. s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LCMS 1.78분, [ES]+ 관찰됨 493.94
2-(1-(4- 클로로벤질 )-4- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (45)
Figure pct00102
1,4-디옥산 (20 mL)에서 메틸 4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산염 (1.00 g, 4.87 mmol)의 0℃ 용액에 수소화알루미늄리튬의 테트라히드로푸란에서 2M 용액 (12.2 mL, 24.4 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 실온으로 가온되고, 이후 15시간 동안 환류로 가열되고, 그 이후 반응이 완결되었다. 반응 혼합물은 이후, 0℃로 냉각되고, 그 이후 얼음물 (5 mL)이 조심스럽게 첨가되고, 그 이후에 추가의 20 mL의 물이 첨가되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되고, 포화된 염화나트륨 용액 (3 x 20 mL)에 의해 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 4-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (0.780 g, 4.84 mmol, 99% 수율)이 고체로서 제공되었다.
2-(1-(4-클로로벤질)-4-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 4-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 출발 물질로 하여 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 (br. s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.10-7.21 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리미딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (46)
Figure pct00103
2-(1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌과 1,3-비스(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌의 혼합물을 이용하여 29% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다 (1,3-비스(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌은 상기 단계에서 반응하지 않고 반응 혼합물로부터 쉽게 격리된다). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.42 (br. s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
N-(2- 클로로 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-2-(1-(4- 클로로벤질 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-2- 옥소아세트아미드 (47)
Figure pct00104
N-(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)-2-(1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌과 1,3-비스(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌의 혼합물을 이용하여 70% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다 (1,3-비스(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌은 상기 단계에서 반응하지 않고 반응 혼합물로부터 쉽게 격리된다). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.20 (br. s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LCMS: 1.77분, [ES]+ 관찰됨 498.36
2-(1-(4- 클로로벤질 )-6- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (49)
Figure pct00105
2-(1-(4-클로로벤질)-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.20 (br. s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.22-7.30 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 5.60 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 히드록시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (50)
Figure pct00106
2-(1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-히드록시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌과 1,3-비스(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌의 혼합물을 출발 물질로 하여 10% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다 (1,3-비스(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌은 상기 단계에서 반응하지 않고 반응 혼합물로부터 쉽게 격리된다). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.10 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.28 (br. s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-7- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (51)
Figure pct00107
1,4-1,4-디옥산 (20 mL)에서 7-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (1.91 g, 9.99 mmol)의 0℃ 용액에 수소화알루미늄리튬의 테트라히드로푸란에서 2M 용액 (12.2 mL, 24.4 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 실온으로 가온되고, 이후 20시간 동안 환류로 가열되고, 그 이후 반응물은 0℃로 냉각되고, 얼음물 (5 mL)의 첨가에 의해 조심스럽게 진정되고, 물 (20 mL)로 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되고, 포화된 염화나트륨 용액 (3 x 20 mL)에 의해 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 고체가 제공되었다. 정제는 헥산에서 10 내지 100% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage 25 g)에 의해 달성되어 4-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (0.900 g, 5.59 mmol, 56% 수율)이 고체로서 제공되었다.
2-(1-(4-클로로벤질)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 4-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 출발 물질로 하여 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.02 (br. s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.24-7.26 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). LCMS: 2.01분, [ES]+ 관찰됨 463.91.
N-(3- 클로로 -2- 메톡시피리딘 -4-일)-2-(1-(4- 클로로벤질 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-2- 옥소아세트아미드 (52)
Figure pct00108
N-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-(1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌과 1,3-비스(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌의 혼합물을 출발 물질로 하여 11% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다 (1,3-비스(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌은 상기 단계에서 반응하지 않고 반응 혼합물로부터 쉽게 격리된다). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.16 (br. s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25-7.27 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). LCMS, 2.62분, [ES]+ 관찰됨 498.36
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(3-플루오르-2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (53)
Figure pct00109
아세토니트릴 (5 mL)에서 2-메톡시피리딘-4-아민 (620 mg, 5.00 mmol)의 실온 용액에 Selectfluor (1.77 g, 5.00 mmol)가 첨가되었다. 반응물은 실온에서 18시간 동안 교반되고, 그 이후 물 (10 mL)이 반응 혼합물에 첨가되고, 그리고 결과의 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출되고, 포화된 염화나트륨 용액 (3 x 10 mL)으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 그리고 고체로 농축되었다. 정제는 헥산에서 10 내지 100% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage 25g)에 의해 달성되어 3-플루오르-2-메톡시피리딘-4-아민 (0.100 g, 0.700 mmol, 14% 수율)이 고체로서 제공되었다.
2-(1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-플루오르-2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌과 1,3-비스(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌의 혼합물을 출발 물질로 하여 18% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다 (1,3-비스(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌은 상기 단계에서 반응하지 않고 반응 혼합물로부터 쉽게 격리된다). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.01 (br. s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.89-6.93 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(5-플루오르-2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (54)
Figure pct00110
2-(1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(5-플루오르-2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌과 1,3-비스(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌의 혼합물을 출발 물질로 하여 12% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다 (1,3-비스(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌은 상기 단계에서 반응하지 않고 반응 혼합물로부터 쉽게 격리된다). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.35 (br. s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LCMS, 2.09분, [ES]+ 관찰됨 481.90.
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5,6- 디메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (57)
Figure pct00111
2-(1-(4-클로로벤질)-5,6-디메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌과 1,3-비스(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌의 혼합물을 출발 물질로 하여 41% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다 (1,3-비스(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌은 상기 단계에서 반응하지 않고 반응 혼합물로부터 쉽게 격리된다). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.41 (br. s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LCMS: 1.86분, [ES]+ 관찰됨 458.90
2-(6- 클로로 -1-(4- 클로로벤질 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (55)
Figure pct00112
2-(6-클로로-1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 6-클로로-1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 출발 물질로 하여 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.12 (br. s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LCMS, 2.03분, [ES]+ 관찰됨 498.34.
2-(1-(4- 클로로벤질 )-4,5- 디메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (56)
Figure pct00113
2-(1-(4-클로로벤질)-4,5-디메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 4,5-디메톡시-2-메틸-1H-인돌을 출발 물질로 하여 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.48 (br. s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-4-플루오르-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (59)
Figure pct00114
2-(1-(4-클로로벤질)-4-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.76 (br. s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). LCMS, 1.80분, [ES]+ 관찰됨 481.90.
2-(6- 클로로 -1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시 피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (60)
Figure pct00115
2-(6-클로로-1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.17 (br. s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LCMS: 1.80분, [ES]+ 관찰됨 499.35.
2-(1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피 리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (61)
Figure pct00116
2-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.01 (br. s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). LCMS: 1.75분, [ES]+ 관찰됨 448.90.
2-(1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-2- 메틸 -5-니트로-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메 톡시피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (62)
Figure pct00117
2-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.37 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LCMS: 1.69분, [ES]+ 관찰됨 479.87.
2-(5- 클로로 -1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (63)
Figure pct00118
2-(5-클로로-1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.98 (br. s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). LCMS: 1.85분, [ES]+ 관찰됨 469.32.
2-(1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-6-플루오르-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (64)
Figure pct00119
2-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.05 (br. s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). LCMS: 1.66분, [ES]+ 관찰됨 482.89.
2-(5- 클로로 -1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-6- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시 피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (67)
Figure pct00120
2-(5-클로로-1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.07 (br. s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LCMS: 1.75분, [ES]+ 관찰됨 499.35.
2-(1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (68)
Figure pct00121
2-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.06 (br. s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.24-7.31 (m, 4H), 7.17(d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). LCMS: 1.63분, [ES]+ 관찰됨 434.86.
2-(1-((5- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피 리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (69)
Figure pct00122
2-(1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2,5-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.05 (br. s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.96 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). LCMS, 1.55분, [ES]+ 관찰됨 444.48.
2-(6- 클로로 -1-((3,5- 디클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (70)
Figure pct00123
2-(6-클로로-1-((3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2,5-디메틸-1H-인돌을 출발 물질로 하여 33% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.08 (br. s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LCMS: 1.96분, [ES]+ 관찰됨 533.79.
2-(1-((5- 클로로 -3- 플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )-6-플루오르-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (99)
Figure pct00124
2-(1-((5-클로로-3-플루오르피리딘-2-일)메틸)-6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 밝은 황색 고체로서 합성되었다. 정제는 30분에 걸쳐 헥산에서 0 내지 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.00 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 5.42 (d, 2H), 3.95 (d, 6H), 2.84 (s, 3H).
2-(1-((3,5- 디플루오르피리딘 -2-일) 메틸 )-6-플루오르-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (101)
Figure pct00125
2-(1-((3,5-디플루오르피리딘-2-일)메틸)-6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 백색 고체로서 합성되었다. 정제는 60분에 걸쳐 헥산에서 5 내지 40% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Luknova 80 g, 20 mL/분)에 의해 달성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.02 (br. s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.12 (d,1H), 7.80 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.81 (s, 3H). LCMS: [ES]-, 관찰됨 483.04.
하기 화합물은 일반적인 루트 4에 따라 제조되었다:
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (36)
Figure pct00126
2-(1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 4 및 일반적인 루트 2에 따라 합성되었다.
5-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘은 일반적인 루트 4를 이용하여, 6-메톡시피리딘-3-아민을 출발 물질로 하여 고체로서 합성되었다. LCMS: [ES]+ 관찰됨 163.05.
2-(1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 2를 이용하여, 5-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 출발 물질로 하여 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.02 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -5-( 트리플루오르메틸 )-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (21)
Figure pct00127
2-메틸-3-(페닐티오)-5-(트리플루오르메틸)-1H-인돌은 (4-(트리플루오르메틸)페닐)히드라진 염산염, 그리고 용매로서 t-BuOH를 출발 물질로 하여 100% 수율에서 오일로서 합성되었다.
1-(4-클로로벤질)-2-메틸-3-(페닐티오)-5-(트리플루오르메틸)-1H-인돌은 요오드화칼륨의 이용을 제외하고, 일반적인 절차 B에 따라, 2-메틸-3-(페닐티오)-5-(트리플루오르메틸)-1H-인돌과 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠을 출발 물질로 하여 22% 수율에서 고체로서 합성되었다.
1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-(트리플루오르메틸)-1H-인돌은 일반적인 절차 J에 따라, 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-3-(페닐티오)-5-(트리플루오르메틸)-1H-인돌을 출발 물질로 하여 78% 수율에서 오일로서 합성되었다.
2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-(트리플루오르메틸)-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-(트리플루오르메틸)-1H-인돌을 출발 물질로 하여 35% 수율에서 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
Figure pct00128
(ppm): 9.08 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.18-7.31 (m, 3H), 7.16-7.17 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -5-( 트리플루오르메톡시 )-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (23)
Figure pct00129
2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-(트리플루오르메톡시)-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 루트 4 및 루트 3에 따라 합성되었다.
2-메틸-3-(페닐티오)-5-(트리플루오르메톡시)-1H-인돌은 절차 M에 따라, (4-(트리플루오르메톡시)페닐)히드라진 염산염, 그리고 용매로서 t-BuOH를 출발 물질로 하여 98% 수율에서 고체로서 합성되었다.
1-(4-클로로벤질)-2-메틸-3-(페닐티오)-5-(트리플루오르메톡시)-1H-인돌은 요오드화칼륨의 이용을 제외하고, 일반적인 절차 B에 따라, 2-메틸-3-(페닐티오)-5-(트리플루오르메톡시)-1H-인돌, 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠, 그리고 용매로서 아세토니트릴을 출발 물질로 하여 11% 수율에서 고체로서 합성되었다.
1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-(트리플루오르메톡시)-1H-인돌은 일반적인 절차 J에 따라, 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-3-(페닐티오)-5-(트리플루오르메톡시)-1H-인돌을 출발 물질로 하여 55% 수율에서 고체로서 합성되었다.
2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-(트리플루오르메톡시)-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-(트리플루오르메톡시)-1H-인돌을 출발 물질로 하여 50% 수율에서 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
Figure pct00130
(ppm): 9.06 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.14-7.31 (m, 6H), 6.95 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
2-(5- 클로로 -1-(4- 클로로벤질 )-6- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시 피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (80)
Figure pct00131
2-(5-클로로-1-(4-클로로벤질)-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 루트 4 및 루트 3을 이용하여 합성되었다.
5-클로로-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌은 일반적인 루트 4를 이용하여 오렌지색 오일로서 합성되었다.
2-(5-클로로-1-(4-클로로벤질)-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 5-클로로-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 출발 물질로 하여 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
Figure pct00132
(ppm): 9.07 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
2-(4- 클로로 -1-(4- 클로로벤질 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (58)
Figure pct00133
2-(4-클로로-1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 루트 4 및 루트 3을 이용하여 합성되었다.
4-클로로-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌은 루트 4를 이용하여 합성되었다.
2-(4-클로로-1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 4-클로로-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 출발 물질로 하여 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.84 (br. s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). LCMS: 1.90분, [ES]+ 관찰됨 498.36.
2-(1-(4- 클로로벤질 )-6-플루오르-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (72)
Figure pct00134
2-(1-(4-클로로벤질)-6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 루트 4 및 루트 3을 이용하여 합성되었다.
6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌은 루트 4를 이용하여 합성되었다.
2-(1-(4-클로로벤질)-6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 3을 이용하여, 6-플루오르-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌을 출발 물질로 하여 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.04 (br. s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 2.68 (s, 3H). LCMS: [ES]+ 관찰됨 482.0.
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5- 메톡시 -2,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (74)
Figure pct00135
2-(1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 4 및 일반적인 루트 3을 이용하여 합성되었다.
5-메톡시-2,6-디메틸-1H-인돌은 일반적인 루트 4를 이용하여 고체로서 합성되었다. LCMS: [ES]+ 관찰됨 176.0.
2-(1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 3을 이용하여, 15-메톡시-2,6-디메틸-1H-인돌을 출발 물질로 하여 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
Figure pct00136
(ppm): 9.05 (br. s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LCMS: [ES]+ 관찰됨 478.0.
하기 화합물 또는 이들 화합물의 전구체는 임의의 일반적인 루트에 따라 제조되지 않았다:
2- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00137
1,4-디옥산 (20 mL)에서 2-클로로피리딘-3-아민 (2.00 g, 15.6 mmol)의 10℃ 용액에 1M 수산화나트륨의 수성 용액 (31.2 mL, 31.2 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물에 에틸 클로로포름산염 (1.80 mL, 18.7 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응물은 실온으로 가온되었다. 2시간 후, 추가의 에틸 클로로포름산염 (0.8 mL)이 첨가되고, 그리고 반응물은 실온에서 12시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)에서 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 포화된 염화나트륨 용액 (1 x 50 mL)으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 황색 오일이 제공되고, 이것은 60분에 걸쳐 헥산에서 15% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 (ISCO 80g, 20 mL/분) 상에서 정제되었다. 에틸 2-클로로피리딘-3-일카르밤산염 (2.21 g, 11.0 mmol, 71% 수율)은 백색 고체로서 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
Figure pct00138
(ppm): 8.51 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.13 (br. s, 1H), 4.28 (q, 2H), 1.34 (t, 3H).
1,4-디옥산 (16.4 mL)에서 리튬 염화물 (341 mg, 8.05 mmol)의 현탁액에 에틸 2-클로로피리딘-3-일카르밤산염 (660 mg, 3.29 mmol), 트리부틸(프로프-1-이닐)스탄난 (1.00 mL, 3.29 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (76.0 mg, 0.0660 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 1.5시간 동안 환류되고, 그 이후 반응은 >75% 산물을 보이고 일부 출발 물질이 남아있었다. 반응물은 12시간 (하룻밤) 동안 계속 가열되고, 그 이후 이것은 냉각되고, 물로 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액 (3 x 50 mL), 그 이후에 염수 (3 x 50 mL)로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 정제는 60분에 걸쳐 헥산에서 10 내지 60% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Luknova 120g, 20 mL/분)에 의해 달성되어 에틸 2-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르밤산염 (420 mg, 2.06 mmol, 63% 수율)이 황금색 오일로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
Figure pct00139
(ppm): 8.45 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.34 (br. s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
절대 에탄올 (653 μL)에서 에틸 2-(프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르밤산염 (400 mg, 1.96 mmol)의 용액에 고체 수산화나트륨 (400 mg, 5.88 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 1.5시간 동안 80℃로 가열되고, 그 이후 반응 혼합물은 냉각되고, 물에서 희석되고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 핑크색 고체로 농축되었다. 상기 고체는 ~90% 순도에서 2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (250 mg, 1.70 mmol, 87% 수율)으로 분리되고, 그리고 다음 단계에서 추가의 정제 없이 이용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
Figure pct00140
(ppm): 8.39 (dd, 1H), 8.22 (br. s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).
2- 메틸 -1H-인돌-5- 카르보니트릴
Figure pct00141
5-브로모-2-메틸-1H-인돌 (5.07 g, 24.1 mmol)과 구리(I) 시안화물 (10.8 g, 121 mmol)의 현탁액은 N-메틸 피롤리디논 (34.5 mL)에서 150℃에서 가열되었다. 3시간 후, 반응물은 물 (100 mL)의 첨가에 의해 진정되고, 그리고 에틸 아세테이트 (100 mL)에서 희석되었다. 에틸렌디아민 (30 mL)이 첨가되고, 그리고 이상 혼합물은 15분 동안 교반되었다. 유기 층은 에틸 아세테이트 (4 x 250 mL)로 추출되고, 염수 (3 x 200 mL)로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 갈색 잔류물로 농축되었다. 정제는 60분에 걸쳐 헥산에서 25-60% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 (Luknova 40g, 20 mL/분) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 달성되어 2-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴 (1.85 g, 11.9 mmol, 49% 수율)이 백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.15 (br. s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.31-7.55 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
(5- 클로로피라진 -2-일) 메틸 메탄술폰산염
Figure pct00142
디에틸 에테르 (20 mL)와 메탄올 (20.0 mL)에서 5-클로로피라진-2-카르복실산 (3.21 g, 20.3 mmol)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄의 디에틸 에테르에서 2M 용액 (20.3 mL, 40.5 mmol)이 첨가되었다. 초기에 활발한 발포 (bubbling)가 관찰되고, 그리고 30분 후 LCMS는 반응이 완결되었음을 지시하였다. 반응 혼합물의 농축은 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실산염 (3.53 g, 20.5 mmol, 101% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. 상기 물질은 1H NMR 분석에 의해 >95% 순도인 것으로 밝혀졌고, 그리고 정제 없이 차후 단계에서 이용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.09 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
테트라히드로푸란 (101 mL)에서 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실산염 (3.50 g, 20.3 mmol)의 0℃ 용액에 디이소부틸알루미늄 수소화물의 테트라히드로푸란에서 1M 용액 (42.6 mL, 42.6 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 0℃에서 2시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 메탄올 (2 mL)의 첨가에 의해 진정되었다. 생성된 혼합물에 포화된 나트륨-칼륨 주석산염 용액이 첨가되고, 그리고 결과의 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 갈색 잔류물로 농축되었다. 정제는 60분에 걸쳐 헥산에서 30 내지 100% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 (Luknova 120 g, 20 mL/분) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 달성되어 (5-클로로피라진-2-일)메탄올 (1.45 g, 10.0 mmol, 50% 수율)이 황갈색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
Figure pct00143
(ppm): 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.84 (s, 3H), 2.79 (br. s, 1H).
디클로로메탄 (12 mL)에서 (5-클로로피라진-2-일)메탄올 (648 mg, 4.48 mmol)의 0℃ 용액에 트리에틸아민 (1.87 mL, 13.5 mmol)이 첨가되고, 그 이후에 메탄술포닐 염화물 (0.699 mL, 8.97 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 20분 후, LCMS에 의한 분석은 메실레이트 산물로의 완전한 전환을 지시하였다. 반응 혼합물은 농축되어 (5-클로로피라진-2-일)메틸 메탄술폰산염 (787 mg, 3.53 mmol, 79% 수율)이 오일로서 제공되었다. 상기 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 천연 그대로 이용되었다.
5- 클로로 - 2(클로로메틸)피리딘
Figure pct00144
디클로로메탄 (20 mL)에서 5-클로로피콜린산 (3.00 g, 19.0 mmol)의 0℃ 용액에 술푸로우스 2염화물 (2.78 mL, 38.1 mmol)이 첨가되고, 그 이후 반응물은 실온으로 가온되고 상기 온도에서 4시간 동안 교반되었다. 반응물은 이후, 농축 건조되고, 이후 디클로로메탄 (5 mL)에서 재구성되었다. 메탄올 (10 mL)이 반응 혼합물에 첨가되고, 그리고 반응물은 실온에서 12시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 물로 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 물로 세척되고, 이후 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척되고, 건조되고 (황산마그네슘), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 0 내지 80% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO 80g)에 의해 달성되어 메틸 5-클로로피콜리네이트가 회백색 고체 (2.75 g, 15.2 mmol, 80% 수율)로서 제공되었다.
메탄올 (50 mL)에서 메틸 5-클로로피콜리네이트 (2.70 g, 15.7 mmol)의 0℃ 용액에 수소화붕소나트륨 (1.79 g, 47.2 mmol)이 첨가되고, 그 이후 반응물은 실온으로 가온되고 상기 온도에서 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 이후, 잔류물로 농축되고, 이것은 1M 염화수소산 용액 (15 mL)으로 처리되고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되고, 물로 세척되고, 이후 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척되고, 건조되고 (황산마그네슘), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 0 내지 60% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO 80g)에 의해 달성되어 (5-클로로피리딘-2-일)메탄올이 회백색 고체 (2.15 g, 14.9 mmol, 95% 수율)로서 제공되었다.
디클로로메탄 (10 mL)에서 (5-클로로피리딘-2-일)메탄올 (2.10 g, 14.6 mmol)의 0℃ 용액에 술푸로우스 2염화물 (1.60 mL, 21.9 mmol), 그 이후에 N,N-디메틸포름아미드 (50 μL)가 첨가되고, 그 이후 반응물은 실온으로 가온되고 상기 온도에서 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 이후, 잔류물로 농축되고, 이것은 물 (15 mL), 에틸 아세테이트 (15 mL), 그리고 포화된 중탄산나트륨 용액 (15 mL)에서 재구성되었다. 유기 층은 격리되고, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척되고, 건조되고 (황산마그네슘), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 0 내지 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO 40g)에 의해 달성되어 5-클로로-2(클로로메틸)피리딘이 밝은 갈색 오일 (2.11 g, 13.0 mmol, 89% 수율)로서 제공되었다.
3,5- 디플루오르 -2-( 클로로메틸 )피리딘
Figure pct00145
3,5-디플루오르-2-(클로로메틸)피리딘은 3,5-디클로로-2-(클로로메틸)피리딘의 제조를 위한 절차를 이용함으로써 제조되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.31 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 4.69 (s, 2H).
3,5- 디클로로 -2-( 클로로메틸 )피리딘
Figure pct00146
디클로로메탄 (20 mL)에서 5-클로로피콜린산 (5.00 g, 26.0 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)의 0℃ 용액에 옥살릴 염화물 (3.28 g, 26.0 mmol)이 방울방울 첨가되고, 그 이후 반응 혼합물은 실온까지 가온되고 상기 온도에서 2시간 동안 교반되었다. 반응물은 이후, 0℃로 다시 한 번 냉각되고, 그 이후 메탄올 (10 mL)이 반응 혼합물에 방울방울 첨가되고, 그리고 반응물은 실온에서 1시간 동안 교반되고, 여기서 반응은 LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되었다. 반응 혼합물은 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척되고, 건조되고 (황산마그네슘), 여과되고, 그리고 농축되어 메틸 3,5-디클로로피리딘-2-카르복실산염 (5.36 g, 26.0 mmol, 100% 수율)이 백색 고체로서 제공되었다.
메탄올 (40 mL)에서 메틸 3,5-디클로로피리딘-2-카르복실산염 (5.00 g, 24.3 mmol)의 0℃ 용액에 수소화붕소나트륨 (1.80 g, 48.5 mmol)이 첨가되고, 그 이후 반응물은 실온으로 가온되고 상기 온도에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 이후, 물 (5 mL)의 첨가에 의해 진정되고, 잔류물로 농축되고, 물 (60 mL)에서 재구성되고, 에틸 아세테이트 (2 x 60 mL)로 추출되고, 건조되고 (황산마그네슘), 여과되고, 그리고 농축되어 (3,5-디클로로피리딘-2-일)메탄올 (2.90 g, 16.3 mmol, 67% 수율)이 점성 오일로서 제공되었다. 상기 물질은 정제 없이 차후 단계에서 이용되었다.
디클로로메탄 (50 mL)에서 (3,5-디클로로피리딘-2-일)메탄올 (2.90 g, 16.3 mmol)의 0℃ 용액에 티오닐 염화물 (2.31 g, 19.6 mmol)이 방울방울 첨가되고, 그 이후 반응 혼합물은 실온까지 가온되고 상기 온도에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 포화된 중탄산나트륨 용액 (1 x 40 mL)의 첨가에 의해 세척되고, 그리고 유기 층은 격리되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 잔류물로 농축되었다. 정제는 헥산에서 9% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 3,5-디클로로-2-(클로로메틸)피리딘 (2.40 g, 12.2 mmol, 75% 수율)이 회백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.36 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.66 (s, 2H).
5- 클로로 -2- 클로로메틸 -3-플루오르-피리딘 염산염
Figure pct00147
테트라히드로푸란 (96 mL)에서 5-클로로-3-플루오르피리딘-2-카르복실산 (4.80 g, 27.3 mmol)의 -15℃ 용액에 이소부틸 클로로포름산염 (3.73 g, 27.34 mmol)이 방울방울 첨가되고, 그 이후에 트리에틸아민 (3.80 mL, 27.3 mmol)이 첨가되어 황갈색 현탁액이 발생되었다. 생성된 반응 혼합물은 -25℃에서 20분 동안 교반되고, 그 이후 이들 고체는 여과에 의해 제거되었다. 남아있는 여과액은 0℃로 냉각되고, 그 이후 물 (15 mL)에서 수소화붕소나트륨 (1.55 g, 40.1 mmol)의 용액이 첨가되고, 그리고 결과의 반응 혼합물은 실온으로 가온되고 18시간 동안 교반되고, 이후 물 (100 mL)로 희석되고, 2 mL의 10% 염화수소산 용액으로 pH~7로 조정되고, 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 디클로로메탄에서 0.5% 메탄올을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 (5-클로로-3-플루오르-피리딘-2-일)-메탄올 (2.33 g, 14.4 mmol, 53.0 %)이 백색 고체로서 제공되었다.
디클로로메탄 (19 mL)에서 (5-클로로-3-플루오르-피리딘-2-일)-메탄올 (1.87 g, 11.6 mmol)의 실온 용액에 티오닐 염화물 (2.80 mL, 38.6 mmol)이 첨가되고, 그리고 결과의 현탁액은 1시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 이후, 농축되고, 그리고 결과의 잔류물은 디에틸 에테르로 분쇄되어 5-클로로-2-클로로메틸-3-플루오르-피리딘 염산염이 황갈색 고체 (1.70 g, 7.85 mmol, 68% 수율)로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.71 (s, 2H).
4,5- 디메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌
Figure pct00148
1,4-디옥산 (20 mL)에서 4,5-디메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (1.01 g, 4.97 mmol)의 0℃ 용액에 수소화알루미늄리튬의 테트라히드로푸란에서 2M 용액 (12.43 mL, 50.2 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 실온으로 가온되고, 이후 30시간 동안 환류로 가열되고, 그 이후 반응물은 0℃로 냉각되고, 얼음물 (5 mL)의 첨가에 의해 조심스럽게 진정되고, 물 (20 mL)로 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되고, 포화된 염화나트륨 용액 (3 x 20 mL)에 의해 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 고체가 제공되었다. 정제는 헥산에서 50 내지 80% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage 25 g)에 의해 달성되어 (4,5-디메톡시-1H-인돌-2-일)메탄올 (0.600 g, 2.89 mmol, 58% 수율)이 고체로서 제공되었다.
디클로로메탄 (5 mL)에서 (4,5-디메톡시-1H-인돌-2-일)메탄올 (100 mg, 0.483 mmol)의 실온 용액에 트리에틸실란 (0.462 mL, 2.90 mmol), 그 이후에 2,2,2-트리플루오르아세트산 (0.480 mL, 6.27 mmol)이 첨가되었다. 결과의 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되고 (그 이후, 이것은 LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되었다), 포화된 염화나트륨 용액의 첨가에 의해 진정되고, 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출되고, 포화된 염화나트륨 용액 (3 x 15 mL)으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 고체로 농축되었다. 정제는 헥산에서 10 내지 80% 에틸 아세테이트를 이용한 칼럼 크로마토그래피 (Biotage, 10g)에 의해 달성되어 4,5-디메톡시-2-메틸-1H-인돌 (50.0 mg, 0.262 mmol, 54% 수율)이 고체로서 제공되었다.
2- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘
Figure pct00149
프로프-1-인 (1.06 mL, 18.7 mmol)은 -78℃에서 응축되고, 그 이후 N,N-디메틸포름아미드 (5.3 mL)에서 tert-부틸 3-요오드피리딘-4-일카르밤산염 (2.00 g, 6.25 mmol, Alfa Aesar), 구리(I) 요오드화물 (0.119 g, 0.625 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 염화물 (0.219 g, 0.312 mmol), 그리고 트리에틸아민 (4.79 mL, 34.4 mmol)의 적갈색 용액이 첨가되었다. 반응물은 -78℃에서 첨가 직후에 황록색이 되고, 이후 실온으로 가온되고 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응은 이후, LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되고, 그 이후 반응 혼합물은 물에서 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 갈색 잔류물로 농축되고, 이것은 60분에 걸쳐 헥산에서 10 내지 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 (ISCO 80g, 20 mL/분) 상에서 정제되었다. 산물, tert-부틸 3-(프로프-1-이닐)피리딘-4-일카르밤산염 (1.54 g, 6.63 mmol, 106% 수율)은 황금색 오일로서 분리되었다 (1H NMR에 의해 ~6% 에틸 아세테이트로 트랩됨). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.31 (br. s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
MeOH (14.7 mL)에서 tert-부틸 3-(프로프-1-이닐)피리딘-4-일카르밤산염 (1.54 g, 6.63 mmol, 6% 잔여 에틸 아세테이트 포함)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (3.00 mL, 19.9 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 이후, 70℃에서 60시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되고, 그 이후 이것은 농축되고 45분에 걸쳐 디클로로메탄에서 3 내지 10% 메탄올을 이용한 실리카 겔 (Luknova 80g, 20 mL/분) 상에서 직접 정제되었다. 산물, 2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (729 mg, 5.52 mmol, 83% 수율)은 황갈색 고체로서 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.60 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.45 (s, 3H).
2-(3-플루오르-4- 메톡시페닐 )히드라진 염산염
Figure pct00150
상기 화합물은 일반적인 절차 H에 따라, 3-플루오르-4-메톡시아닐린을 출발 물질로 하여 54% 수율에서 백색 고체로서 합성되었다. 정제/분리 과정의 일부로서, 일반적인 절차 H를 이용하여 산출되는 히드라진 염산염은 물 (100 mL)과 3M 수성 수산화나트륨 용액 (200 mL)에서 재구성되고, 디에틸 에테르 (2 x 200 mL)로 추출되고, 포화된 중탄산나트륨 용액 (2 x 100 mL)으로 세척되고, 물 (2 x 20 mL)과 포화된 염화나트륨 용액 (2 x 20 mL)으로 연속적으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 2-(3-플루오르-4-메톡시페닐)히드라진이 밝은 황색 고체 (15.0 g, 96.1 mmol, 54% 수율)로서 제공되었다. 2-(3-플루오르-4-메톡시페닐)히드라진 (5.00 g, 32.0 mmol)의 일부는 절대 에탄올 (50 mL)에 용해되고, 여기에 용액 수소 염화물 (15 mL, 에탄올에서 2.5M)이 첨가되었다. 결과의 침전물은 여과되고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 세척되고, 그리고 건조되어 2-(3-플루오르-4-메톡시페닐)히드라진 염산염이 회백색 고체 (4.7 g)로서 제공되었다.
1-(4- 클로로벤질 )-3-(2-(2- 메톡시피리딘 -4- 일아미노 )-2- 옥소아세틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-5- 카르복실산 (4)
Figure pct00151
디에틸 에테르 (50 mL)와 메탄올 (50.0 mL)에서 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (350 mg, 1.17 mmol)의 슬러리에 트리메틸실릴디아조메탄의 디에틸 에테르에서 2M 용액 (2.92 mL, 5.84 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 실온에서 30분 동안 교반되고, 그 이후 슬러리는 균질해지고 황금색을 띠었다. 반응 혼합물은 농축되어 산물, 메틸 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산염 (350 mg, 1.12 mmol, 96% 수율)이 황갈색 고체로서 제공되고, 이것은 정제 없이 차후 단계에서 이용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.16 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
메틸 1-(4-클로로벤질)-3-(2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)-2-옥소아세틸)-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산염은 일반적인 절차 G에 따라, 메틸 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산염을 출발 물질로 하여 56% 수율에서 백색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.06 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.24-7.30 (m, 4H), 7.19 (dd, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
테트라히드로푸란 (3 mL)과 물 (3 mL)에서 메틸 1-(4-클로로벤질)-3-(2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)-2-옥소아세틸)-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산염 (46.8 mg, 0.0950 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨의 1M 용액 (0.285 mL, 0.285 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되고, 그 이후 수성 수산화나트륨의 추가의 1M 용액 (0.285 mL, 0.285 mmol)이 첨가되었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 20분 동안 60℃로 가열되고, 이후 40℃로 하락하고 상기 온도에서 하룻밤 (14시간) 동안 교반되었다. 실온으로 냉각한 후, 테트라히드로푸란이 제거되고, 그리고 결과의 잔류물은 물에서 희석되고, 수성 6M 염화수소산 용액 (95 μL)의 첨가에 의해 중화되고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 잔류물이 제공되고, 이것은 60분에 걸쳐 디클로로메탄에서 3 내지 9% MeOH를 이용한 실리카 겔 (Luknova 12g, 10 mL/분) 상에서 정제되어 1-(4-클로로벤질)-3-(2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)-2-옥소아세틸)-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (19.7 mg, 0.0410 mmol, 43% 수율)이 황금색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31-7.33 (m, 3H), 7.24 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
(1-(4- 클로로벤질 )-3-(2-(2- 메톡시피리딘 -4- 일아미노 )-2- 옥소아세틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-5-일) 메틸 아세테이트 (10)
Figure pct00152
테트라히드로푸란 (10.7 mL)에서 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (515 mg, 1.72 mmol)의 0℃ 용액에 5분에 걸쳐 보란-테트라히드로푸란 복합체의 1M 용액 (3.44 mL, 3.44 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 반응물은 0℃에서 2시간 동안 유지되고, 그 이후 보란-테트라히드로푸란 복합체의 추가의 0.1M 용액 (0.5 mL) 용액이 첨가되었다. 반응물은 실온까지 가온되고, 그리고 30분 후, 반응 혼합물은 메탄올 (2 mL)의 첨가에 의해 진정되고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 포화된 중탄산나트륨 용액 (3 x 50 mL)으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 투명한 잔류물로 농축되고, 진공 하에 백색 고체로 고체화되었다. 상기 물질의 정제는 40분에 걸쳐 20 내지 75% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Luknova 40g, 20 mL/분)에 의해 달성되었다. 분획물 10-33은 수집되고 농축되어 (1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일)메탄올 (390 mg, 1.37 mmol, 79% 수율)이 백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.55 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.75 (d, 2H), 2.36 (s, 3H).
디클로로메탄 (15 mL)에서 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일)메탄올 (482 mg, 1.69 mmol)의 0℃ 용액에 트리에틸아민 (0.282 mL, 2.02 mmol), 그 이후에 아세트산 무수물 (0.167 mL, 1.77 mmol)과 DMAP (10.3 mg, 0.0840 mmol)가 첨가되었다. 반응물은 0℃에서 2시간 동안 교반되고, 반응물은 LCMS 분석에 의해 약 90% 완결된 것으로 확인되었다. 반응물은 냉동 장치에서 12시간 동안 보관되고, 그 이후 이것은 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 (1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸 아세테이트 (512 mg, 1.562 mmol, 93% 수율)가 황색 오일로서 제공되었다. 상기 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.56 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
(1-(4-클로로벤질)-3-(2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)-2-옥소아세틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸 아세테이트는 일반적인 절차 G에 따라, 메틸 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산염을 출발 물질로 하여 67% 수율에서 백색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.02 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.21-7.29 (m, 5H), 7.16 (dd, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5-( 히드록시메틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (8)
Figure pct00153
테트라히드로푸란 (3.4 mL)과 물 (3.4 mL)에서 (1-(4-클로로벤질)-3-(2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)-2-옥소아세틸)-2-메틸-1H-인도-5-일)메틸 아세테이트 (173 mg, 0.342 mmol)의 0℃ 용액에 수산화나트륨의 수성 3M 용액 (342 μl, 1.03 mmol)이 첨가되었다. 2시간 후, 반응물은 실온으로 가온되고, 그 이후 추가의 3M 수산화나트륨 용액 (114 μL, 0.343 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 이후, 농축되어 테트라히드로푸란이 제거되고, 물에서 희석되고, 6M 염화수소산 용액 (230 μL)의 첨가에 의해 진정되고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 고체로 농축되었다. 60분에 걸쳐 헥산에서 15 내지 60% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 (Luknova 120 g, 20 mL/분) 상에서 정제는 2-(1-(4-클로로벤질)-5-(히드록시메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (121 mg, 0.257 mmol, 75% 수율)를 엷은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.04-8.07 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 5.53 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5-((디메틸아미노) 메틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (26)
Figure pct00154
디클로로메탄 (2 mL)에서 셀라이트 (200 mg) 위에 흡착된 피리디늄 클로로크롬산염 (20.6 mg, 0.0950 mmol)의 0℃ 용액에 디클로로메탄 (6 mL)에서 2-(1-(4-클로로벤질)-5-(히드록시메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (43.0 mg, 0.0930 mmol)의 용액이 첨가되었다. 4시간 후, 셀라이트 (200 mg) 위에 흡착된 추가의 20 mg의 피리디늄 클로로크롬산염 (20 mg)이 반응물에 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 (15시간) 동안 교반되고, 그 이후 LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 지시하였다. 반응물은 용매로서 디클로로메탄을 갖는 셀라이트를 통해 여과되고, 그리고 결과의 여과액은 농축되어 2-(1-(4-클로로벤질)-5-포르밀-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (40.5 mg, 0.0880 mmol, 95% 수율)가 오렌지색 고체로서 제공되었다. 상기 물질은 정제 없이 차후 단계에서 이용되었다.
1,2-디클로로에탄 (3.6 mL)에서 디메틸아민 (23.0 μL, 0.181 mmol)과 2-(1-(4-클로로벤질)-5-포르밀-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (101 mg, 0.218 mmol)의 40% wt. 용액은 5분 동안 초음파처리되고, 그 이후 고체 나트륨 트리아세톡시보로수화물 (61.5 mg, 0.290 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되고, 그 이후 디메틸아민 염산염 (22.2 mg, 0.272 mmol)이 분비 첨가되었다 (1시간에 걸쳐 2회 첨가). 반응물은 이후, LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되고, 그 이후 이것은 정지되고, 포화된 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 진정되고, 디에틸 에테르 (3 x 25 mL)로 추출되고, 그리고 건조되었다 (황산나트륨). 디클로로메탄에서 이러한 천연 그대로의 산물의 재구성은 침전물을 제공하고, 이것은 여과되고 헥산에서 0 내지 100% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 더욱 정제되어 2-(1-(4-클로로벤질)-5-((디메틸아미노)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (3.7 mg, 7.5 μmol, 4% 수율)가 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.07 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31-7.33 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -5-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (25)
Figure pct00155
1,2-디클로로에탄 (1.8 mL)에서 메틸아민 (0.045 mL, 0.090 mmol)과 2-(1-(4-클로로벤질)-5-포르밀-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (0.0500 g, 0.108 mmol)의 테트라히드로푸란에서 2M 용액은 5분 동안 초음파처리되고, 그 이후 고체 나트륨 트리아세톡시보로수화물 (31.0 mg, 0.144 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되었다. 반응물은 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL)의 첨가에 의해 진정되고, 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출되고, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 정제는 헥산에서 0 내지 100%의 1:49 트리에틸아민:에틸 아세테이트 용액을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-((메틸아미노)메틸)-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (11.6 mg, 0.024 mmol, 27% 수율)가 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60-7.72 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.04 (d, 2H), 5.53 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5-( 메톡시메틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (11)
Figure pct00156
테트라히드로푸란 (4.4 mL)에서 (1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일)메탄올 (126 mg, 0.440 mmol)의 0℃ 용액에 수소화나트륨의 60% 오일 분산액 (21.11 mg, 0.528 mmol)이 첨가되었다. 최초 발포가 중단된 후, 요오드메탄 (33 μL, 0.53 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되고 2시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 60℃로 가열되고 14시간 동안 교반되었다. 산물 중에서 약 15-20%가 LCMS 분석에 의해 검출되고, 따라서 추가의 60% 수소화나트륨 (25 mg), 그 이후에 추가의 요오드메탄 (100 μL)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 60℃에서 계속 교반되었다. 이러한 두 번째 첨가로부터 24시간 후, 수소화나트륨 (25 mg)과 요오드메탄 (100 μL)의 세 번째 첨가가 추가되고, 그 이후 반응물은 60℃에서 4일 동안 가열되고, 출발 물질:산물의 ~1:1 혼합물이 생성되었다. 반응물은 포화된 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 진정되고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 정제는 40분에 걸쳐 헥산에서 15 내지 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Luknova 40 g, 20 mL/분)에 의해 달성되어 1-(4-클로로벤질)-5-(메톡시메틸)-2-메틸-1H-인돌 (37.6 mg, 0.125 mmol, 29% 수율)이 투명한 무색 오일로서 제공되었다. 출발 물질, (1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일)메탄올은 33% 수율에서 회수되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.53 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.12-7.25 (m, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
2-(1-(4-클로로벤질)-5-(메톡시메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 G에 따라, 1-(4-클로로벤질)-5-(메톡시메틸)-2-메틸-1H-인돌을 출발 물질로 하여 55% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.13-8.17 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (dd, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5-( 디에틸아미노 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (24)
Figure pct00157
테트라히드로푸란 (9.5 mL)에서 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-니트로-1H-인돌 (0.200 g, 0.665 mmol)의 0℃ 용액에 수소화알루미늄리튬의 테트라히드로푸란에서 2M 용액 (0.831 mL, 1.66 mmol)이 천천히 첨가되었다. 반응물은 1시간에 걸쳐 실온까지 상승되고, 그 이후 이것은 LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되었다. 반응 혼합물은 포화된 중탄산암모늄 용액 (20 mL)의 조심스러운 첨가에 의해 조심스럽게 진정되고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 정제는 헥산에서 0 내지 100% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-아민 (0.160 g, 0.591 mmol, 89% 수율)이 고체로서 제공되었다.
1,2-디클로로에탄 (9.2 mL)에서 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-아민 (0.500 g, 1.85 mmol)의 용액에 아세트알데히드 (0.156 mL, 2.77 mmol), 그 이후에 나트륨 트리아세톡시보로수화물 (0.704 g, 3.32 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되었다. 반응 혼합물은 10% 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 진정되고, 에테르 (3 x 50 mL)로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 정제는 헥산에서 0 내지 100% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 1-(4-클로로벤질)-N,N-디에틸-2-메틸-1H-인돌-5-아민 (0.0630 g, 0.193 mmol, 10% 수율)이 고체로서 제공되었다.
디클로로메탄 (1.9 mL)에서 1-(4-클로로벤질)-N,N-디에틸-2-메틸-1H-인돌-5-아민 (0.0630 g, 0.193 mmol)의 용액에 -78℃에서, 옥살릴 염화물 (0.0190 mL, 0.212 mmol)이 첨가되어 적색 반응 색이 발생하였다. 반응 혼합물은 수시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온되고, 그 이후 이것은 농축 건조되었다. 결과의 고체는 디클로로메탄 (2 mL)에서 재구성되고 -78℃로 냉각되었다. 생성된 혼합물에 2-메톡시피리딘-4-아민 (0.0240 g, 0.193 mmol), 그 이후에 트리에틸아민 (0.054 mL, 0.39 mmol)이 첨가되었다. LCMS 분석은 카르복실산 화학종의 배타적인 존재를 지시하였고, 여기에서 상기 용매가 제거되고, 그리고 결과의 잔류물은 물에서 희석되었다. 생성된 용액은 에틸 아세테이트 (1 x 30 mL)로 세척되고, 그 이후 수성 층은 3M 수성 염화수소산 용액 (0.097 mL)으로 산성화되고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 역-추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 2-(1-(4-클로로벤질)-5-(디에틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트산 (0.077 g, 0.193 mmol, 100% 수율)이 고체로서 제공되었다. 상기 물질은 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
2-(1-(4-클로로벤질)-5-(디에틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 D에 따라, 2-(1-(4-클로로벤질)-5-(디에틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트산을 출발 물질로 하여 31% 수율에서 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.94 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.15 (d 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.38 (q, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.17 (t, 6H).
1-(4- 클로로벤질 )-3-(2-(2- 메톡시피리딘 -4- 일아미노 )-2- 옥소아세틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-5-일 아세테이트 (1)
Figure pct00158
1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌은 일반적인 절차 E에 따라, DMSO에서 2-메틸-5-(메톡시)-1H-인돌 (Aldrich)과 4-클로로벤질 염화물 (Aldrich)을 이용하여 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-(메톡시)-1H-인돌과 1,3-비스(4-클로로벤질)-2-메틸-5-(메톡시)-1H-인돌의 5:1 혼합물로서 69% 수율에서 합성되었다.
디클로로메탄 (2.1 mL)에서 1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (174 mg, 0.609 mmol)의 실온 용액에 디클로로메탄에서 1M 붕소 3브롬화물 용액 (2.44 mL, 2.44 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 갈색을 띤 적색이 되고 실온에서 1시간 동안 교반되고, 그 이후 반응이 완결되었다. 반응물은 이후, 얼음 위에 부어지고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 핑크색을 띤 황갈색 고체, 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-올 (187 mg 분리됨, 방향족 불순물이 반응 혼합물에서 확인되고, 이것은 격리되지 않았다)로 농축되었다. 혼합물은 추가의 정제 없이 다음 단계로 옮겨졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.19-7.25 (m, 3H), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
디클로로메탄 (10 mL)에서 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-올 (185.3 mg, 0.682 mmol)의 0℃ 용액에 아세트산 무수물 (70.8 μl, 0.750 mmol)과 트리에틸아민 (105 μl, 0.750 mmol), 그 이후에 4-디메틸아미노피리딘 (8.33 mg, 0.0680 mmol)이 첨가되었다. 30분 후, 다른 0.3 당량의 아세트산 무수물과 트리에틸아민이 첨가되었다. 30분 후, 반응물은 완결되고, 이후 물에서 희석되고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일 아세테이트와 1,3-비스(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일 아세테이트의 5:1 혼합물 (186 mg, 0.593 mmol, 87% 수율)이 왁스 검으로서 제공되었다. 반응물은 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.24-7.26 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
1-(4-클로로벤질)-3-(2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)-2-옥소아세틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일 아세테이트는 일반적인 절차 G에 따라, 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일 아세테이트와 1,3-비스(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일 아세테이트의 5:1 혼합물 (앞서 기술된 바와 같음)을 이용하여 합성되어 표제 산물이 50% 수율에서 황금색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.02 (br. s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.95-7.00 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5-히드록시-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (2)
Figure pct00159
테트라히드로푸란 (8 mL)과 물 (8.00 mL)에서 1-(4-클로로벤질)-3-(2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)-2-옥소아세틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일 아세테이트 (76.0 mg, 0.154 mmol)의 용액에 고체 수산화리튬 수화물 (21.7 mg, 0.517 mmol)이 첨가되었다. 1시간 후, 반응물은 LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되었다. 반응물은 농축되어 테트라히드로푸란이 제거되고, 수성 3N HCl 용액 (0.170 mL)으로 산성화되고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 2-(1-(4-클로로벤질)-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드가 황갈색 고체로서 제공되었다. 적은 UV-비활성 불순물이 검출되었고, 따라서 산물은 60분에 걸쳐 헥산에서 30 내지 70% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 (Luknova 40 g, 20 mL/분) 상에서 다시 정제되어 2-(1-(4-클로로벤질)-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (40.5 mg, 0.0900 mmol, 58% 수율)가 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.01 (br. s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
1-(4- 클로로벤질 )-3-(2-(2- 메톡시피리딘 -4- 일아미노 )-2- 옥소아세틸 )-N,N,2-트리메틸-1H-인돌-5- 카르복스아미드 (6)
Figure pct00160
절대 에탄올 (5 mL)에서 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴 (566 mg, 2.02 mmol)의 슬러리에 수산화나트륨의 수성 3M 용액 (3.36 mL, 10.1 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 170℃에서 15분 동안 마이크로파에서 가열되고, 그 이후 반응 혼합물의 LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 지시하였다. 반응 혼합물은 물에서 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 세척되고, 그리고 수성 층은 수성 3M 염화수소산 용액으로 산성화되고, 이후 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 역-추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (350 mg, 1.17 mmol, 58% 수율)이 황갈색 고체로서 제공되었다. 전-산성화된 반응 혼합물로부터 최초 유기 세척액은 농축되어 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-카르복스아미드 (282 mg, 0.849 mmol, 42% 수율)가 회백색 고체로서 제공되었다. 1H NMR에 의해, 대략 90% 순도가 아미드 산물에서 검출되었고, 그리고 상기 물질은 차후 단계를 위해 정제되지 않았다. 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.37 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). [카르복실산 양성자 관찰되지 않음] 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-카르복스아미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.07 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.40-6.20 (v. br. s, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
DMSO (5 mL)에서 수산화칼륨 (160 mg, 2.86 mmol)의 용액에 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-카르복스아미드 (219 mg, 0.733 mmol), 그 이후에 요오드메탄 (0.0940 mL, 1.50 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 실온에서 하룻밤 (14시간) 동안 교반되고, 그 이후 반응 혼합물은 얼음, 그 이후에 포화된 염화나트륨 용액의 첨가에 의해 진정되었다. 반응 혼합물은 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 갈색 잔류물이 제공되었다. 정제는 60분에 걸쳐 헥산에서 10 내지 60% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Luknova 40 g, 20 mL/분)에 의해 달성되어 1-(4-클로로벤질)-N,N,2-트리메틸-1H-인돌-5-카르복스아미드 (139 mg, 0.425 mmol, 58% 수율)가 백색 잔류물 (이것은 진공 하에 고체화되었다)로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.64 (s, 1H), 7.13-7.22 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.00-3.19 (v. br. s, 6H), 5.26 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
에틸 2-(1-(4-클로로벤질)-5-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트는 일반적인 절차 F에 따라, 1-(4-클로로벤질)-N,N,2-트리메틸-1H-인돌-5-카르복스아미드와 에틸 옥살릴 염화물을 출발 물질로 하여 47% 수율에서 백색 고체로서 합성되었다.
테트라히드로푸란 (3 mL)에서 2-메톡시피리딘-4-아민 (39.5 mg, 0.319 mmol)의 용액에 -30℃에서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라히드로푸란에서 1M 용액 (0.299 mL, 0.299 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 5분 동안 교반되고, 그 이후 이 차가운 음이온 용액은 테트라히드로푸란 (5 mL)에서 에틸 2-(1-(4-클로로벤질)-5-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트 (85.0 mg, 0.199 mmol)의 용액에 -30℃에서 이전되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되고, 그 이후 리튬 2-메톡시피리딘-4-아미드의 추가의 용액 (3.0 당량, 3 mL의 테트라히드로푸란에서 79.0 mg의 2-메톡시피리딘-4-아민에 테트라히드로푸란에서 700 μL의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액의 첨가에 의해 산출됨)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 -30℃에서 1시간 동안 교반되고, 이후 실온으로 가온되었다. 실온을 달성한 직후, T3P (에틸 아세테이트에서 50% 용액, 1.5 mL)가 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 하룻밤 (14시간) 동안 교반되고, 이후 포화된 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 진정되고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 헥산에서 15 내지 90% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Luknova 25 g, 20 mL/분)에 의한 정제는 1-(4-클로로벤질)-3-(2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)-2-옥소아세틸)-N,N,2-트리메틸-1H-인돌-5-카르복스아미드 (5.7 mg, 11 μmol, 5% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.00 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.19-7.31 (m, 5H), 7.09 (dd, 1H), 6.88 (d, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
2-(5-아세틸-1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (5)
Figure pct00161
메틸 2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트는 일반적인 절차 A에 따라, 2-메틸인돌을 출발 물질로 하여 93% 수율에서 핑크색 고체로서 합성되었다.
디클로로메탄 (16.6 mL)에서 메틸 2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트 (722 mg, 3.32 mmol)의 용액에 아세틸 염화물 (1.65 mL, 23.4 mmol), 그 이후에 알루미늄 삼염화물 (1.33 g, 9.97 mmol)이 첨가되었다. 3시간 후, 아세틸화된 산물로 약 40% 전환이 관찰되었고 (LCMS), 그 이후 반응물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 이후, 얼음 위에 부어지고, 디클로로메탄에서 희석되고, 이후 여과되었다. 층은 격리되고, 그리고 유기 층은 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 자주색 고체로 농축되었다. 일차-패스 (first-pass) 정제는 60분에 걸쳐 헥산에서 10 내지 90% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Luknova 120g, 20 mL/분)에 의해 달성되어 메틸 2-(5-아세틸-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트의 2.4/1 혼합물 (혼합물의 질량: 370mg)이 제공되었다. 100% 에틸 아세테이트로부터 재결정화는 순수한 메틸 2-(5-아세틸-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트 (233 mg, 0.638 mmol, 19% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 남아있는 모액은 농축되고, 5-아세틸:6-아세틸 산물의 대략 1:2 혼합물인 것으로 밝혀졌고, 그리고 더 이상 추구되지 않았다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.94 (br. s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
메틸 2-(5-아세틸-1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트는 일반적인 절차 B에 따라, 메틸 2-(5-아세틸-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트, 4-클로로벤질 염화물, 그리고 용매로서 아세토니트릴을 출발 물질로 하여 93% 수율에서 백색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.28-7.31 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
메틸 tert-부틸 에테르 (1.5 mL)와 테트라히드로푸란 (1.5 mL)에서 메틸 2-(5-아세틸-1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트 (32.5 mg, 0.0850 mmol)의 슬러리에 수산화나트륨의 수성 1M 용액 (0.085 mL, 0.085 mmol)이 첨가되었다. 2시간 후, 이들 용매는 제거되고, 그리고 케토산의 고체 나트륨 염은 여과되어, 27.8 mg의 중간물질이 제공되었다. 나트륨 염 (27.8 mg)은 아세토니트릴 (5 mL)에서 희석되었다. 트리에틸아민 (0.0590 mL, 0.423 mmol), 2-메톡시피리딘-4-아민 (11.2 mg, 0.0900 mmol), 이후 T3P의 50% 에틸 아세테이트 용액 (0.202 mL, 0.317 mmol)이 첨가되었다. 2시간의 교반 후, 추가의 트리에틸아민 (59 μL)과 T3P 용액 (202 μL)이 첨가되고, 그리고 반응물은 65℃에서 12시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 이후, 실온으로 냉각되고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 황색/갈색 잔류물로 농축되었다. 45분에 걸쳐 헥산에서 20 내지 80% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 (Luknova 25g, 20 mL/분) 상에서 정제는 2-(5-아세틸-1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (25.8 mg, 0.0540 mmol, 64% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.38 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
Tert -부틸 (1-(4- 클로로벤질 )-3-(2-((2- 메톡시피리딘 -4-일)아미노)-2- 옥소아세틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-5-일)( 메틸 ) 카르밤산염 (7)
Figure pct00162
t-부탄올 (5.6 mL)에서 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (388 mg, 1.29 mmol), 디페닐 포스포르아지데이트 (0.335 mL, 1.55 mmol), 그리고 트리에틸아민 (0.397 mL, 2.85 mmol)의 용액은 3시간 동안 환류로 가열되고, 그 이후 이것은 실온으로 냉각되고, 에틸 아세테이트에서 희석되고, 그리고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 농축되고, 이후 60분에 걸쳐 5 내지 40% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 (Luknova 40 g, 20 mL/분) 상에서 정제되었다. 산물, tert-부틸 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일카르밤산염 (88.4 mg, 0.238 mmol, 18% 수율)은 회백색 고체로서 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.61 (br. s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.98-7.06 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.41 (br. s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL)에서 tert-부틸 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일카르밤산염 (88.4 mg, 0.238 mmol)의 0℃ 용액에 요오드메탄 (0.0190 mL, 0.310 mmol), 그 이후에 수소화나트륨의 60% 분산액 (10.5 mg, 0.262 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되고 하룻밤 동안 교반되고, 그 이후 이것은 물에서 희석되고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL), 이후 에틸 아세테이트 (1 x 50)로 추출되고, 물 (4 x 100 mL)로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 백색 거품으로 농축되었다. 산물, tert-부틸 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일(메틸)카르밤산염 (78.5 mg, 0.204 mmol, 86% 수율)은 정제 없이 차후 단계에서 이용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.36 (br. s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
Tert-부틸 1-(4-클로로벤질)-3-(2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)-2-옥소아세틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일(메틸)카르밤산염은 일반적인 절차 G에 따라, tert-부틸 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-5-일(메틸)카르밤산염을 출발 물질로 하여 51% 수율에서 엷은 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.01 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.14-7.16 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -5-( 메틸아미노 )-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (9)
Figure pct00163
디클로로메탄 (5 mL)에서 tert-부틸 1-(4-클로로벤질)-3-(2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)-2-옥소아세틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일(메틸)카르밤산염 (58.0 mg, 0.103 mmol)과 트리플루오르아세트산 (0.159 mL, 2.06 mmol)의 용액은 20분 동안 80℃로 가열되고, 그 이후 LCMS 분석은 탈보호가 완결되었음을 지시하였다. 반응 혼합물은 얼음 위에 부어지고, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 중화되고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-(메틸아미노)-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (32.0 mg, 0.0691 mmol, 67%)가 오렌지색 고체로서 제공되었다. 상기 물질은 정제되지 않았는데, 그 이유는 1H NMR 분석에 의해 >95% 순도인 것으로 밝혀졌기 때문이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.99 (br. s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (br. s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
2-(1-((6- 클로로피리다진 -3-일) 메틸 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (86)
Figure pct00164
3-클로로-6-(클로로메틸)피리다진은 J. Med. Chem. 2005, 48, 1367-1383에 따라 49%에서 합성되었다.
1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌은 일반적인 절차 E에 따라, 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌, 3-클로로-6-(클로로메틸)피리다진, 그리고 용매로서 DMSO를 출발 물질로 하여 50% 수율에서 고체로서 합성되었다.
디클로로메탄 (10 mL)에서 1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (300 mg, 1.04 mmol)의 -78℃ 용액에 옥살릴 2염화물 (0.136 mL, 1.56 mmol)이 첨가되고, 그 이후 결과의 반응 혼합물은 -78℃에서 1시간 동안 유지되고, 이후 실온으로 가온되었다. 반응물은 농축 건조되고, 그 이후 이것은 디클로로메탄 (10 mL)에서 재구성되고 -78℃로 냉각되었다. 생성된 용액에 2-메톡시피리딘-4-아민 (131 mg, 1.05 mmol)과 트리에틸아민 (0.220 mL, 1.56 mmol)이 첨가되고, 그 이후 반응 혼합물은 -78℃에서 30분 동안 교반되고, 이후 실온으로 가온되고 상기 온도에서 24시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물의 LCMS 분석은 원하는 케토아미드로의 낮은 전환을 지시하지만, 반응 혼합물에서 상당한 양의 2-(1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트산을 지시하였다. 결과적으로, 원하는 케토아미드로의 전환을 증가시키기 위해, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL), 트리에틸아민 (0.730 mL, 5.21 mmol), 2-메톡시피리딘-4-아민 (0.0660 mg, 0.527 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-3산화물 (995 mg, 3.13 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 물에서 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 물 (1 x 50 mL)로 세척되고, 포화된 염화나트륨 용액 (1 x 50 mL)으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 정제는 헥산에서 5 내지 80% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO 40g)에 의해 달성되어 2-(1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (98.0 mg, 0.210 mmol, 20% 수율)가 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (s, 1H, CDCl3과 등시성), 7.19 (d, 2H), 6.84 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-6- 메톡시 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (48)
Figure pct00165
아세토니트릴 (10 mL)에서 메틸 2-(1-(4-클로로벤질)-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트 (670 mg, 1.80 mmol)의 0℃ 용액에 물 (4 mL)에서 수산화나트륨 (72.1 mg, 1.80 mmol)의 용액이 첨가되었다고. 반응물은 0℃에서 1시간 동안 교반되고, 그 이후 이것은 LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되었다. 반응 혼합물은 3의 pH가 달성될 때까지 0.5M 염화수소산 용액의 첨가에 의해 중화되고, 물에서 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출되고, 포화된 염화나트륨 용액 (3 x 10 mL)으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 2-(1-(4-클로로벤질)-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트산 (610 mg, 1.70 mmol, 95% 수율)이 고체로서 제공되었다. 상기 물질은 정제 없이 차후 단계에서 이용되었다.
디클로로메탄 (5 mL)에서 2-(1-(4-클로로벤질)-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트산 (600 mg, 1.68 mmol)의 -30℃, 질소-정화된 용액에 옥살릴 염화물 (234 mg, 1.85 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 -30℃에서 30분 동안 교반되고, 이후 실온으로 가온되고, 그 이후 이것은 12시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축 건조되고, 디클로로메탄 (5 mL)에서 재구성되고, 그리고 -30℃로 냉각되었다. 생성된 용액에 트리에틸아민 (0.326 mL, 2.35 mmol), 그 이후에 2-메톡시피리딘-4-아민 (312 mg, 2.52 mmol)이 첨가되고, 그 이후 반응 혼합물은 -30℃에서 30분 동안 교반되고, 이후 실온으로 가온되고, 그 이후 이것은 12시간 동안 교반되었다. 반응물은 이후, 물 (20 mL)에서 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되고, 포화된 염화나트륨 용액 (3 x 10 mL)으로 세척되고, 이후 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되어 고체가 제공되었다. 정제는 헥산에서 20 내지 80% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage 25 g)에 의해 달성되어 2-(1-(4-클로로벤질)-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (78.0 mg, 0.168 mmol, 10% 수율)가 갈색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.01 (br. s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5-히드록시-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(3- 클로로페닐 )-2-옥소아세트아미드 (71)
Figure pct00166
디클로로메탄 (20 mL)에서 2-(1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-클로로페닐)-2-옥소아세트아미드 (0.500 g, 1.07 mmol)의 -78℃ 용액에 순수한 붕소 3브롬화물 (1.00 mL, 10.6 mmol)이 첨가되고, 그 이후 반응 혼합물은 실온으로 가온되고 상기 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 이후, 0℃로 냉각되고, 물 (2 mL)의 첨가에 의해 진정되고, 그리고 0℃에서 15분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되고, 디클로로메탄 (1 x 100 mL)으로 추출되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 15 내지 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 2-(1-(4-클로로벤질)-5-히드록시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(3-클로로페닐)-2-옥소아세트아미드 (0.131 g, 0.268 mmol, 25% 수율)가 회색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.91 (m, 1H), 7.58 (br. d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (br. d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.64 (s, 3H). LCMS: [M-H]- 관찰됨 452.0.
2-(5-아미노-4- 클로로 -1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (73)
Figure pct00167
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에서 2-(5-아미노-1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (29 mg, 0.065 mmol)의 실온 용액에 N-클로로숙신이미드 (20 mg, 0.15 mmol)가 분비 첨가되었다 (7시간에 걸쳐 시간마다 1회 첨가). 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물 (3 x 5 mL), 이후 포화된 염화나트륨 용액 (3 x 5 mL)으로 연속적으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 정제는 20분에 걸쳐 헥산에서 20 내지 80% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 2-(5-아미노-4-클로로-1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (17.9 mg, 0.0370 mmol, 54% 수율)가 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.96 (br. s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.96 (br. s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). LCMS: [ES]+ 관찰됨 484.0.
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (38)
Figure pct00168
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)에서 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.00 g, 10.2 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드의 메탄올에서 25% 중량 용액 (46.4 mL, 203 mmol), 그 이후에 구리(I) 브롬화물 (2.91 g, 20.3 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 140℃에서 2.5시간 동안 가열되고, 그 이후 이것은 실온으로 냉각되고, 그리고 농축되어 대부분의 N,N-디메틸포름아미드가 제거되었다. 물 (100 mL), 그 이후에 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되고, 건조되고 (황산마그네슘), 여과되고, 그리고 잔류물로 농축되었다. 정제는 60분에 걸쳐 헥산에서 0 내지 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage)에 의해 달성되어 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.680 g, 4.59 mmol, 45% 수율)이 녹색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.90 (br. s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).
디클로로메탄 (20 mL)에서 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (670 mg, 4.52 mmol), 그리고 벤질트리부틸암모늄 브롬화물 (70.5 mg, 0.226 mmol)의 혼합물에 분말 수산화나트륨 (561 mg, 14.0 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고, 그 이후 4-메틸벤젠-1-술포닐 염화물 (991 mg, 5.20 mmol)이 분비 첨가되었다. 혼합물은 0℃에서 15분 동안 교반되고, 이후 실온으로 가온되고, 여기서 이것은 2시간 동안 교반되고, 톨루엔 (2 x 50 mL)으로 추출되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되었다. 천연 그대로의 산물은 에테르에서 분쇄되고 여과되어 화합물 5-메톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.21 g, 4.01 mmol, 89% 수율)이 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.15 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
테트라히드로푸란 (25 mL)에서 5-메톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.20 g, 3.97 mmol)의 -60℃ 용액에 리튬 디이소프로필 아미드의 테트라히드로푸란/에틸벤젠/톨루엔에서 2M 용액 (3.97 mL, 7.94 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 -60℃에서 30분 동안 교반되고, 그 이후 요오드메탄 (0.298 mL, 4.76 mmol)이 첨가되고, 그 이후 반응 혼합물은 실온이었다. 가온 직후에, 반응물은 얼음물 내로 부어지고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 물 (3 x 50 mL), 포화된 염화나트륨 용액 (3 x 50 mL)으로 세척되고, 건조되고 (황산마그네슘), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 0 내지 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage)에 의해 달성되어 5-메톡시-2-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.550 g, 1.74 mmol, 44% 수율)이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
메탄올 (70 mL)과 물 (70 mL)에서 5-메톡시-2-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.14 g, 3.60 mmol)과 수산화나트륨 (14.4 g, 360 mmol)의 용액은 80℃에서 30분 동안 가열되고, 그 이후 이것은 실온으로 냉각되고, 얼음물 내로 부어지고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 포화된 염화나트륨 용액 (3 x 50 mL)으로 세척되고, 건조되고 (황산마그네슘), 여과되고, 그리고 농축되어 5-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.550 g, 3.39 mmol, 94% 수율)이 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.48 (b, 1H), 7.97 (m,1H), 7.33 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) 2.49 (s, 3H). 상기 물질은 정제 없이 차후 단계에서 이용되었다.
2-(1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 절차 D에 따라, 1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 출발 물질로 하여 55% 수율에서 황색 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.13 (br. s, 1H), 8.10 - 8.17 (m, 3H), 7.25 - 7.27 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
2-(1-(4-클로로벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 일반적인 루트 2를 이용하여, 메톡시-2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 출발 물질로 하여 고체로서 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.02 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
2-(5- 메톡시 -2- 메틸 -1-(4-( 메틸술포닐 )벤질)-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (39)
Figure pct00169
2-(5-메톡시-2-메틸-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드는 중간물질 중에서 하나가 일반적인 절차 G에 따라 획득된 점을 제외하고, 일반적인 루트 2에 따라 합성되었다.
5-메톡시-2-메틸-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-1H-인돌은 일반적인 절차 E에 따라, 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌, 1-(클로로메틸)-4-(메틸술포닐)벤젠, 그리고 용매로서 DMSO를 출발 물질로 하여 43% 수율에서 고체로서 합성되었다. LCMS: [ES]+ 관찰됨 330.19.
2-(5-메톡시-2-메틸-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세트산은 일반적인 절차 G에 따라, 5-메톡시-2-메틸-1-(4-(메틸술포닐)벤질)-1H-인돌을 출발 물질로 하여 82% 수율에서 고체로서 합성되었다. (이 중간물질에 적용된 일반적인 절차 G는 카르복실산을 산물로서 제공하였다. 이러한 일반적인 절차로부터 예상된 케토아미드 산물은 미량으로 관찰되고 분리되지 않았다). LCMS [ES]+ 관찰됨 402.16.
2-(5-아미노-1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (20)
Figure pct00170
테트라히드로푸란 (1.9 mL), 절대 에탄올 (3.8 mL) 및 포화된 염화암모늄 용액 (1.9 mL)에서 2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (0.182 g, 0.380 mmol)의 용액에 철 분말 (0.127 g, 2.28 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 70℃로 가열되고, 그 이후 이것은 실온으로 냉각되고, 그리고 에틸 아세테이트를 용매 (150 mL)로서 이용한 셀라이트의 패드를 통해 여과되었다. 여과액은 건조되고 (황산나트륨), 그리고 농축되어 잔류물이 제공되었다. 정제는 헥산에서 0 내지 80% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 2-(5-아미노-1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드가 49% 수율에서 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.04 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.70-6.73 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-5-(디메틸아미노)-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (17)
Figure pct00171
디클로로메탄 (3 mL)에서 2-(5-아미노-1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (0.225 g, 0.501 mmol)의 용액에 포름알데히드 (0.056 mL, 0.75 mmol)의 37% 수성 용액, 그 이후에 나트륨 트리아세톡시보로수화물 (0.191 g, 0.902 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되고, 그 이후 추가의 나트륨 트리아세톡시보로수화물 (0.106 g)이 첨가되었다. 실온에서 20분간 교반한 후, 반응물은 LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되고, 그리고 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL)의 첨가에 의해 차후 진정되고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되고, 포화된 염화나트륨 용액 (1 x 50 mL)으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 60분에 걸쳐 디클로로메탄에서 0 내지 7%의 7:1 아세토니트릴:메탄올 용액을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 2-(1-(4-클로로벤질)-5-(디메틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (62.8 mg, 0.132 mmol, 26% 수율)가 밝은 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.00 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.14 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 2.67 (s, 3H).
2-(5- 아세트아미도 -1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (22)
Figure pct00172
디클로로메탄 (1.9 mL)에서 2-(5-아미노-1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (0.170 g, 0.379 mmol)의 실온 용액에 아세틸 염화물 (0.0270 mL, 0.379 mmol), 그 이후에 피리딘 (0.0610 mL, 0.757 mmol)이 첨가되었다. 5분 후, 반응물은 LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되었다. 반응 혼합물은 이후, 농축되고, 디클로로메탄 (5 mL)에서 재구성되고, 그리고 헥산에서 0 내지 100%의 1:24 트리에틸아민:에틸 아세테이트 혼합물을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 산물, 2-(5-아세트아미도-1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (115 mg, 0.235 mmol, 62% 수율)는 고체로서 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.18 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.21-7.22 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
2-(1-(4- 클로로벤질 )-2- 메틸 -5-비닐-1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2-옥 소아세트아미 드 (27)
Figure pct00173
테트라히드로푸란 (0.99 mL)과 물 (0.11 mL)에서 2-(5-브로모-1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (0.141 g, 0.275 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.269 g, 0.825 mmol), 팔라듐(II) 염화물 (0.975 mg, 5.50 μmol), 칼륨 트리플루오르(비닐)붕산염 (0.037 g, 0.28 mmol), 그리고 트리페닐포스핀 (4.3 mg, 0.016 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소로 정화되고 1시간 동안 85℃로 가열되고, 그 이후 이것은 실온으로 냉각되고, 그리고 디클로로메탄을 용매 (75 mL)로서 이용한 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 건조되고 (황산나트륨) 잔류물로 농축되었다. 정제는 디클로로메탄에서 0 내지 20% 메탄올을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 2-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-5-비닐-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (0.0700 g, 0.152 mmol, 55% 수율)가 황갈색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.15-7.19 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
2-(5-아미노-1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-2- 옥소아세트아미드 (65)
Figure pct00174
테트라히드로푸란 (1.0 mL), 절대 에탄올 (2.0 mL) 및 포화된 염화암모늄 용액 (1.0 mL)에서 2-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (30.0 mg, 0.0630 mmol)의 용액에 철 분말 (41.9 mg, 0.750 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 70℃로 가열되고, 그 이후 이것은 실온으로 냉각되고, 에틸 아세테이트 (10 mL)에서 희석되고, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 그리고 농축되어 2-(5-아미노-1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (25.0 mg, 0.0561 mmol, 89% 수율)가 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.91 (br. s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
2-(1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-5-(디메틸아미노)-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-N-(2-메 톡시피 리딘-4-일)-2- 옥소아세트아미드 (66)
Figure pct00175
1,2-디클로로에탄 (3 mL)에서 2-(5-아미노-1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (25 mg, 0.056 mmol)의 용액에 포름알데히드의 37% 수성 용액 (6.3 μL, 0.083 mmol), 그 이후에 나트륨 트리아세톡시보로수화물 (21.2 mg, 0.100 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되고, 그 이후 추가의 나트륨 트리아세톡시보로수화물 (12 mg)이 첨가되었다. 실온에서 20분간 교반한 후, 반응물은 LCMS 분석에 의해 완결된 것으로 확인되고, 그리고 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL)의 첨가에 의해 차후 진정되고, 에틸 아세테이트 (10 mL)에서 희석되고, 포화된 염화나트륨 용액 (3 x 10 mL)으로 세척되고, 건조되고 (황산나트륨), 여과되고, 그리고 농축되었다. 정제는 헥산에서 50 내지 100% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage, 4g)에 의해 달성되어 2-(1-(4-클로로벤질)-5-(디메틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소아세트아미드 (20.0 mg, 0.0420 mmol, 75% 수율)가 황색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.05 (br. s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 2.67(s, 3H). LCMS: 1.10분, [ES]+ 관찰됨 477.94.
생물학적 검정:
실시예 5: 쥐와 인간 뇌 균질액 검정을 이용한 FAAH 저해:
FAAH를 저해하는 화합물의 능력은 본원에서 기술된 바와 같이 인간 전체 세포 및 인간과 설치류 뇌 균질액에서 측정되었다.
A. FAAH 쥐 뇌 막 ( RBM ) 균질액 제조
성체 쥐 (Charles River CD 균주, 암컷, 200 g)는 이소플루란으로 마취되고 신속하게 참수되었다. 각 뇌는 빠르게 제거되고 얼음 위에 튜브 (튜브당 3개의 뇌)에서 냉각되었다. 약 25 mL의 "균질화 완충액" (20 mM HEPES 완충액, pH 7.0, 1 mM MgCl2 포함)이 15 내지 20 g의 뇌에 첨가되었다. 이들 뇌는 Omni GLH 균질기 (Omni International, Marietta, Georgia)를 이용하여 1분 동안 얼음 위에서 균질화되었다. 균질액은 이후, 3개의 원심분리 튜브로 이전되고 4℃에서 20분 동안 36,500g에서 원심분리되었다. 상층액은 폐기되고, 그리고 각 펠릿은 25 mL 균질화 완충액에서 재현탁되었다. 재현탁된 물질은 다시 한 번 원심분리되었다 (36,500g, 4℃에서 20분). 펠릿은 10 mL의 균질화 완충액에서 재현탁에 의해 합쳐지고 37℃ 수조에서 15분 동안 배양되었다. 이들 튜브는 이후, 5분 동안 얼음 위에 놓여지고, 그 이후에 4℃에서 20분 동안 36,500 g에서 원심분리되었다. 상층액은 폐기되고, 그리고 막 펠릿은 이후, 40 mL의 "재현탁 완충액" (50 mM Tris-HCl 완충액, pH 7.4, 1 mM EDTA와 3 mM MgCl2 포함)에서 재현탁되었다. Bradford 단백질 검정이 단백질 농도를 결정하기 위해 수행되었다. 단백질은 각각 ~400 μL을 내포하는 스크루 캡 Cryo 튜브 내로 등분되고, 액체 질소에서 급속 냉동되고, 그리고 검정에 이용 때까지 -80℃에서 보관되었다. 생쥐로부터 뇌 막 균질액을 수득하기 위해 유사한 프로토콜이 이용되었다.
B. FAAH 인간 뇌 막 ( HBM ) 균질액 제조
3명의 인간 공여자 (2명의 여성, 1명의 남성; 63-85세)로부터 뇌 대뇌 피질 조직 (ABS, Inc.)은 미리 수집되고, 그리고 4시간의 사후 간격 내에 액체 질소에서 급속 냉동되었다. 조직은 -80℃에서 보관되었다. 혈청반응은 병원체의 정의된 목록에 대해 음성이었다. 뇌 피질 시료 (총 10 g으로서 합동된 3명의 공여자로부터 동등한 양)는 하기에 기술된 바와 같이 균질화되었다.
모든 조직 시료는 BL-2 인증된 연구소에서 숙련된 인원에 의해 생물학적 유해 물질을 가지고 작업하기 위해, Centers for Disease Control Biosafety Level 2 (BL-2) 절차에 따라 처리되었다. 뇌 조직은 얼음같이 차가운 균질화 완충액 20 mM HEPES (pH 7.0), 1 mM MgCl2에서 해동되었다. 조직 그램당 대략 4 mL의 완충액이 이용되었다. 인간 뇌 조직은 얼음같이 차가운 막자사발 내에 완충액에서 막자로 균질화되었다. 균질액은 4℃에서 20분 동안 36,500 x g에서 원심분리되었다. 상층액은 폐기되었다. 펠릿은 재현탁되고 얼음같이 차가운 균질화 완충액에서 전술한 바와 같이 균질화되었다. 이들 튜브는 마개가 달리고 37℃ 수조에서 15분 동안 직립 배양되고, 그 이후에 얼음 위에서 5분 동안 배양되었다. 이들 튜브는 전술한 바와 같이 원심분리되었다. 뇌 막 마이크로솜 펠릿은 얼음같이 차가운 재현탁 완충액 (50 mM Tris-HCl 완충액, pH 7.4, 1 mM EDTA와 3 mM MgCl2 포함)을 이용하여 재현탁되었다. 뇌 마이크로솜 현탁액의 단백질 농도는 BioRad 단백질 검정 키트 (BioRad)를 이용하여 결정되었다. 단백질은 등분되고, 액체 질소에서 0.2 mL 분취량으로서 급속 냉동되고, 그리고 이용 때까지 -80℃에서 보관되었다.
C. FAAH 활성의 결정
FAAH 활성은 Omeir et al. (1995 Life Sci. 56:1999)와 Fowler et al. (1997 J. Pharmacol. Exp. Ther. 283:729)의 방법의 변형을 이용하여, 앞서 기술된 일정한 예시적인 화합물로, 본원에서 기술된 개별 균질액 (쥐 뇌, 생쥐 뇌 또는 인간 뇌)에서 검정되었다. 쥐 뇌 막 (RBM) 균질액에서 FAAH 활성의 검정을 위하여, RBM 균질액 (20 μL 최종 부피의 10 mM Tris pH 6.5에서 7 μg 단백질)은 검사 화합물 (운반체는 1%의 최종 농도에서 DMSO이었다)의 존재와 부재에서, 180 μL의 하기 혼합물: 2.0 μM 표지되지 않은 아난다미드 (AEA), 0.03 μCi 방사성표지된 아난다미드 [에탄올아민 1-3H] (40-60 Ci/mmol; 제품 번호 ART-626, American Radiolabelled Chemicals, St. Louis, MO), 1 mg/mL 소 혈청 알부민 (지방산-없음 BSA, 전기영동 등급, Sigma, St. Louis, MO), 10 mM Tris-HCl (pH 6.5), 그리고 1 mM EDTA와 혼합되고, 그리고 37℃에서 10분 동안 배양되었다. 시료는 반응을 종결시키기 위해 얼음 위에 놓여졌다.
3H-에탄올아민 산물 및 반응되지 않은 3H-아난다미드 기질은 이후, 하기 중에서 어느 한쪽에 의해 격리되었다: (1) 클로로포름/ 메탄올 추출을 이용함, 또는 (2) 활성화된 목탄을 내포하는 유리 섬유 필터를 통해 반응 혼합물을 통과시킴. 시료는 0.4 mL의 클로로포름/메탄올 (1:1 v/v)을 첨가하고, 이들 시료를 활발하게 혼합하고, 그리고 원심분리에 의해 수성과 유기 상을 분리함으로써 클로로포름/메탄올로 추출되었다. 수성 상의 분취량 (0.2 mL)에서 관찰된 방사성 (3H-아난다미드의 FAAH-촉매된 붕괴에 상응함)은 보정 억제 (quench correction)된 액체 섬광 계수 (liquid scintillation counting)에 의해 결정되었다. IC50 값은 Jonsson et al. (2001 Br. J Pharmacol. 133:1263)에 의해 기술된 바와 같이 측정되었다. 대안으로, 반응물은 Wilson et al (2003 Anal. Biochem. 318 : 270)에 의해 기술된 고체-상 추출 방법의 변형을 이용하여 정제되었다. 이러한 방법은 하기와 같이 변형되었다: 반응물이 37℃에서 10분 동안 배양되고 얼음 위에서 냉각된 이후, 반응 혼합물은 10 μL의 인산나트륨 용액 [0.5M (pH 2.0)]을 첨가함으로써 산성화되었다. 그 다음, 90 μL 분취량의 산성화된 반응 혼합물은 유리 섬유 필터의 위에 80 μL의 물을 내포하는 활성탄 (이것은 Wilson et al. (supra)에 의해 기술된 바와 같이 메탄올로 미리 세척됨)에 적용되고, 원심분리되고, 그리고 용출액에서 방사성은 Wilson et al. (supra)에 의해 이전에 기술된 바와 같이 계수되었다.
인간 균질액을 이용한 FAAH 활성은 Omeir et al 1995 (1)로부터 개조되고 Fowler et al. 1997 (supra)에 의해 변형된 방법에 기초하여 검정되었다. 3H-산물과 [3H]-에탄올아민 산물의 격리는 Wilson et al. 2003 (supra)의 변형에 기초하였다. FAAH 검정은 검사 화합물 (운반체는 1%의 최종 농도에서 DMSO이다)의 존재와 부재에서, 웰당 0.2 mL (최종 부피)의 반응 완충액 [10 mM Tris (pH 7), 1 mM EDTA, 0.1% 지방산 없음 BSA (Sigma 카탈로그 # A0281), 0.5 μM 아난다미드 (Cayman 카탈로그 # 90050), 70,000 dpm의 아난다미드-(에탄올아민-1-[3H]) (60 Ci/mmol, 방사화학적 순도 >99%, American Radiolabeled Chemicals, Inc., 카탈로그 # ART 626)]에서 수행되었다. 반응은 12.5 μg의 뇌 마이크로솜을 첨가함으로써 시작되었다. 반응은 37℃에서 10분 동안 수행되었다. 반응은 평판을 얼음 위에서 냉각하고 20 μL의 0.5M 인산칼륨 완충액 (인산으로 pH 2.1로 조정됨)을 첨가함으로써 종결되었다. [3H]-에탄올아민 산물 및 반응되지 않은 [3H]-아난다미드 기질은 활성탄을 내포하는 유리 섬유 필터를 통해 반응 혼합물을 통과시킴으로써 격리되고, 그리고 용출액에서 방사성은 Wilson et al. (supra)에 의해 이전에 기술된 바와 같이 계수되었다.
표 2에서는 FAAH 쥐, 생쥐와 인간 뇌 균질액 검정을 이용하여 FAAH의 저해에 대해 조사된 일정한 화합물에 대한 활성 데이터를 제시한다. 공지된 FAAH 저해제, 3'-(아미노카르보닐)비페닐-3-일 시클로헥실카르밤산염 (URB597), [1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산 (인도메타신) 및 5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복실산 (케토롤락)은 이들 검정에서 대조로서 이용되었다.
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
실시예 6: 전체 세포 아난다미드 가수분해 검정:
FAAH 활성은 기존 문헌 (Maccarone et al., 1998 J Biol. Chem. 273:32332 및 Bisogno et al., 1997 J Biol. Chem. 272:3315)에서 개시된 방법을 이용하여 전체 세포에서 검정되었다. Maccarone et al.과 Bisogno et al.에 의해 기술된 세포주 이외에, MCF7 (ATCC 명칭 HTB-22)과 T84 (ATCC 명칭 CCL-248) 세포주 역시 이들 검정에서 이용되었다.
A. 인간 FAAH -1로 HeLa 세포 형질감염
인간 FAAH-1에 대한 cDNA 발현 클론 (pcDNA3 벡터에서) (수탁 번호 U82535; Benjamin Cravatt, Scripps Research Institute, La Jolla, California로부터 구입됨)은 Bg1II (New England Biolabs)로 절단에 의해 선형화되고 인산칼슘에 의해 인간 HeLa 세포 (ATCC 카탈로그 #CCL-2) 내로 형질감염되었다. HeLa 세포주가 숙주로서 선별되었는데, 그 이유는 이것이 FAAH를 발현하거나 FAAH 활성을 나타내지 않고, 따라서 모든 차후 활성이 형질감염된 유전자에 기인될 수 있기 때문이다. 형질감염 이후에, 5c5로 명명된 안정된 HeLa-유래된 클론이 단일 콜로니 정제에 의해 분리되고, 확대되고, 그리고 10% 소 태아 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민 및 0.5 mg/mL G-418 (Sigma 카탈로그 # G5013)을 내포하는 변형된 Eagles 배지 (MEM; VWR 카탈로그 # 45000-300)에서 유지되었다.
B. FAAH 전체 세포 활성 검정
클론 5c5 (150 μL에서 50,000 세포)는 96-웰 평판 내로 접종되고 하룻밤 동안 배양되었다 (5% CO2, 37℃). 배지는 15 mM HEPES, pH 7.4 및 0.1% 지방산 없음 BSA (Sigma 카탈로그 # A0281)를 내포하는 180 μL DMEM/F12 배지 (VWR 카탈로그 # 45000-350)로 조심스럽게 대체되었다. 이후, 본원에서 기술된 일정한 예시적인 화합물의 2 μL의 100x 원하는 최종 농도가 DMSO에서 만들어지고, 세포를 내포하는 웰에 첨가되고, 그리고 평판은 37℃에서 10분 동안 배양되었다. 그 다음, 8 μCi의 아난다미드-(에탄올아민-1-[3H]) (American Radiolabeled Chemicals, Inc., 카탈로그 #ART 626)로 스파이킹된 20 μL의 5 μM 아난다미드 (Cayman 카탈로그 # 90050)가 세포에 첨가되고, 그리고 이들 평판은 추가의 15분 동안 37℃에서 배양되었다. 반응은 평판을 얼음 위에서 냉각시키고 20 μL의 0.5M 인산칼륨 완충액 (인산으로 pH 2.1로 조정됨)을 첨가함으로써 종결되었다.
산성화된 반응물은 웰당 25 μL 목탄 (중성 활성화된 탄소, Fisher Scientific 카탈로그 C170-500)을 내포하는 96-웰 필터 평판 (0.25 mL 수용 능력/웰, 1.2 마이크론 유리 섬유 프리필터로 채워진 0.65 마이크론 초과 구멍-크기 PVDF 막, Millipore 카탈로그 MSFCN6B50)으로 이전되었다. 검정에 앞서, 목탄이 측정되고, 그리고 알루미늄 96-웰 칼럼 적하 장치 (Millipore 카탈로그 MACL09625)를 이용하여 평판 위에 적하되었다. 필터 평판은 리시버 평판에서 여과액의 수집을 가능하게 하는 원심분리 정렬 프레임 (centrifuge alignment frame) (Millipore 카탈로그 MACF09604)을 이용하여 빈 96-웰 평판 (Costar) 위에 집합되었다. 목탄 유리-섬유 필터 평판은 원심분리 (10분 동안 650 x g)에 의해 메탄올로 미리 세척되었다. 그 다음, 80 μL의 물이 미리-세척된 96 웰 목탄 필터 평판의 웰에 첨가되었다. 이후, 90 μL의 산성화된 반응 혼합물이 목탄 평판의 웰 내에 물에 첨가되었다. 이들 시료는 전술한 바와 같이 원심분리되었다. 기질은 목탄에 결합된 상태로 남아있는 반면, 형성된 [3H]-에탄올아민 산물은 관류하고, 섬광 칵테일 (scintillation cocktail)을 내포하는 마이크로평판으로 이전되고, 그리고 마이크로-평판 섬광 계수기 (Perkin-Elmer Microbeta)에서 정량되었다. 세포 없음 또는 DMSO 단독으로 처리된 세포로 대조 반응은 삼중으로 수행되고 배경 (세포 없음)과 100% 활성 (DMSO 단독)을 정의하는데 이용되었다.
배경 방사성의 감법 이후에, 데이터는 100% 활성에 상대적인 저해 퍼센트로서 표시되고, 그리고 GraphPad Prism 소프트웨어 (GraphPad Software Inc)를 이용하여 비선형 회귀 곡선 (nonlinear regression curve)으로 적합되었다. IC50 값은 각각, 상부와 하부에서 100%와 0%에 강제된 결과의 용량-반응 곡선으로부터 계산되었다. 데이터는 표 3에 요약된다.
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
실시예 7: 인간 CB1 카나비노이드 수용체 검정
개시된 화합물과 조성물에 대한 잠재적 CB1 수용체 결합 친화성을 특징짓기 위해 결합 검정이 이용되었다.
A. CB1 클론
벡터 pcDNA3.1+에서 발현된 인간 CB1에 대한 cDNA 발현 클론 (hCB1, Genbank 수탁 번호 AY225225)은 UMR cDNA Resource Center, Rolla, MO (hCB1에 대한 클론 ID CNR01L000)로부터 구입되었다.
B. 안정된 혈질감염 및 일시적 형질감염
hCB1을 재조합적으로 발현하는 안정된, HEK-293-유래된 세포주가 확립되었다. 간단히 말하면, 클론 hCB1 (CNR1L)은 제조업체의 프로토콜에 따라, Lipofectamine 2000 (Gibco, Cat# 11668-019)을 이용하여 인간 배아 신장 세포 (HEK-293) 내로 형질감염되었다. 형질감염된 클론은 단일 콜로니 정제에 의해 분리되고, 그리고 클론은 전체 세포, 3H-CP 55,940 방사성리간드 결합 검정을 이용하여 수용체 발현에 대해 스크리닝되었다. HEK-293 안정된 세포는 10% 소 태아 혈청, 2 mM L-글루타민 및 0.5mg/mL G-418을 내포하는 Dulbecco의 변형된 Eagles 배지 (DMEM)에서 유지되었다.
C. 인간 CB1 카나비노이드 수용체 방사성리간드 결합 검정
막은 하기와 같이, 형질감염된 세포로부터 분리되었다. 배양된 세포의 단층은 인산염-완충된 염수 (PBS)로 2회 세척되었다. 세포는 완전한 칵테일 프로테아제 저해제 (Roche, 카탈로그 # 11 697 498 001)를 내포하는 20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM EDTA 내로 긁어 모아지고 7000 rpm에서 40초 동안 전동식 기계적 프로브 균질기 (Omni GLH; probe G7-195S)에 의해 균질화되었다. 균질액은 4℃에서 1000 x g에서 10분 동안 원심분리되었다. 상층액은 수집되고 40,000 x g에서 1시간 동안 원심분리되었다. 상층액은 이후, 디캔팅되고, 그리고 결과의 펠릿은 완전한 칵테일 프로테아제 저해제와 함께, 20 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 10% 수크로오스에서 재현탁되었다. 막 현탁액의 단백질 농도는 소 혈청 알부민을 표준으로서 이용한 Bradford 단백질 검정 (BioRad 카탈로그 #500-0006)에 의해 측정되었다. 막 현탁액의 단백질 농도는 5 내지 10 mg/mL의 범위에서 최종 완충액으로 조정되고 추가 이용 때까지 -80℃에서 보관되었다.
D. 카나비노이드 수용체 방사성리간드 결합 검정
방사성리간드 결합 검정은 0.2 mL의 결합 완충액 (50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA)에서 0.5 nM 카나비노이드 수용체 효현제, [3H]-CP 55,940 (Perkin Elmer, 카탈로그 # NET1051) 및 0.1 % 지방산 없는 소 혈청 알부민 (Sigma Cat. # A0821)과 함께 실온에서 90분 동안, 재조합 인간 카나비노이드 수용체, CB1을 발현하는 HEK-293 세포로부터 준비된 막 (2-10 ug 단백질)을 배양함으로써 수행되었다. 진공 흡기 (vacuum aspiration)로 Millipore FB 필터 평판 (카탈로그 # MADVNOB) 및 여과 기기 (Millipore 시스템 카탈로그 MAVM0960R)를 이용한 신속한 여과 기술이 표지된 막을 수확하고 이를 헹굼 (0.2 mL의 냉각된 결합 완충액으로 8회)하는데 이용되었다. 필터에 결합된 방사성은 섬광 계수기 (Perkin Elmer Microbeta 기구)에서 0.05 mL의 액체 섬광제 (UltraGold MV, PerkinElmer 카탈로그 # 6013159)로 계수되었다. 비특이적 결합은 표지되지 않은 1 uM CP 55,940 (Sigma Aldrich, 카탈로그 # C1112)의 존재에서 결정되었다. 결합 데이터는 GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA)을 이용하여 분석되었다. 양성 대조의 백분율로서 표시된 데이터는 표 4에 요약된다.
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체에 결합에 대해 감소된 친화성을 나타낸다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 공지된 FAAH 저해제와 비교할 때, CB1 수용체에 결합에 대해 감소된 친화성을 나타냈다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유사한 구조를 갖는 다른 공지된 FAAH 저해제와 비교할 때 CB1 수용체에 결합에 대해 감소된 친화성을 나타냈다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체에 결합과 비교하여 FAAH에 결합에 대해 증가된 선별성을 보인다.
실시예 8. 비임상적 안전성 프로필 결정
화합물의 안전성 프로필은 설치류와 비-설치류에서 비임상적 독물학 연구에서 평가될 수 있다. 수컷과 암컷 동물은 예로써, 14일 또는 28일간 연속해서 적절한 루트 (가령, 경구, 근육내, 정맥내)에 의해 하루 1회, 운반체에 담긴 검사 화합물이 투여된다. 추가의 동물은 운반체 단독이 제공되고 운반체 대조군으로서 역할한다. 임상적 관찰 결과, 체중과 사료 소비에서 변화, 안과적 병리와 임상적 병리 (혈액학, 임상 화학, 응고) 파라미터가 연구의 생존 단계 동안 각 동물에서 평가된다. 설치류에서, 시스템적 노출 결정을 위한 독성 역학적 평가가 검사 화합물의 각 용량 수준에서 동물의 개별 군에서 수행된다. 비-설치류에서, 독성 역학적 평가가 독성 평가에 이용된 동일한 동물에서 수행된다. 추가의 동물 군은 임의의 조사 결과로부터 회복을 사정하기 위해 포함될 수 있다. 투약과 회복 기간의 종결 시점에서, 검시 시험이 수행되고, 그리고 장기 중량, 거시적 평가와 현미경적 평가가 수행된다. 결과는 적절한 경우에, 통계학적 분석을 이용하여 운반체 대조 값에 비교된다. 결과는 검사 종류에서 비관측 역효과 수준 (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) 및 독성 프로필을 결정하는데 이용된다.
실시예 9. hERG -관련된 화합물 독성
인간 에테르-어-고고 (ether-a-gogo)-관련된 (hERG) 이온 채널은 심장에서 내향성 전압 개폐 칼륨 채널 (inward rectifying voltage gated potassium channel)을 인코딩하고, 그리고 심장 활동 전위 (cardiac action potential)의 재분극 (repolarization) 동안 주요한 역할을 갖는다. 이러한 이온 채널의 차단은 잠재적으로 치명적인 부정맥을 유발할 수 있는 것으로 널리 확립되어 있다. hERG 전임상 안전성 데이터는 종종, 규제 당국에 의해 일정한 조성물의 독성 프로필을 설명하는데 이용된다. 표 1의 개시된 화합물은 hERG 이온 채널을 저해하는 능력에 대해 조사되었다.
hERG 검사 방법
a. hERG - CHO 배양 조건
배지 성분은 GlutaMAXTM (Invitrogen, Cat# 31765), 보증된 소 태아 혈청 (Invitrogen, Cat# 16000-044 - 열 활성화되지 않음), 그리고 Geneticin® 선별성 항생제 (Invitrogen, Cat# 10131-027)와 함께, F12 영양소 혼합물 (Ham)을 포함한다.
1.62x106 세포에서 1 바이알의 동결된 세포는 40 mL의 미리 가온된 완전 배지를 포함하는 T150 플라스크 (BD Falcon 355001) 내로 해동된다. 세포는 배지를 부드럽게 교체하기에 앞서, 4시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양된다. 이 시점에서, 99%의 세포가 부착된 것으로 나타난다.
플라스크는 해동후 24시간 시점에 배지가 교체되고, 세포는 이미지화되고, 배지가 교체되고, 그리고 배양기로 반송되었다. 이 시점에서, 세포는 플라스크에서 건강하고 약 25% 합류하는 것으로 나타난다. 세포는 전형적으로, 해동후 24-48시간 시점에 하기의 간격과 밀도에 따라 계대된다. 세포는 검정에 앞서 48시간 동안 30℃에서 배양된다.
Figure pct00186
b. hERG 전압 검사 조건
자동화 패치 클램프 기기 (IonWorksHT)를 이용하여, hERG 채널을 활성화시키기 위해 2초 동안 -80mV에서 +40mM으로 유지 전위 (holding potential)를 전진시킴으로써 3가지 펄스 프로토콜이 적용되었다. 이후, 막 전압은 1초 동안 유지 전위로 복귀하기에 앞서, 말단 전류 (tail current)를 발생시키기 위해 2초 동안 -50mV로 후퇴되었다. 이러한 순서는 추가로 2회 반복되었다. 이러한 전압 프로토콜은 약물에 앞서 (화합물 이전), 그리고 600초후, 약물의 존재에서 (화합물 이후) 적용되었다.
hERG 말단 전류의 진폭은 세 번째 펄스의 -50mV로의 전진 시에 최대 전류 (즉, 외향성 hERG 말단 전류의 피크) 및 임의의 hERG 전류의 활성화 직전에 측정된 전류 사이에 차이를 측정함으로써 계산되었다. 이러한 파라미터는 약물에서 배양 전 (전 말단 전류 진폭) 및 600초 배양 후 (후 말단 전류 진폭) 사정되었다. 검사 화합물에 의해 발생된 블록 (block)의 양을 사정하기 위하여, 데이터는 먼저, 밀착 저항 (seal resistance)이 50MOhm 이하인 임의의 세포를 배제하기 위해 IonWorksTM 소프트웨어를 이용하여 여과되었다. 나머지 데이터는 이후, 엑셀 호환성 데이터 파일로 이출되고, 그리고 250pA 이상의 말단 전류를 갖는 전류만 분석되었다. 세 번째 펄스에 대한 후/전 말단 전류 진폭 비율이 각 약물과 대조에 대해 계산되고, 그리고 저해 퍼센트로서 제공되었다. 양성 대조의 백분율로서 표시된 데이터는 표 5에 요약된다.
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 hERG 채널의 감소된 저해를 보였다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 공지된 FAAH 저해제와 비교할 때, hERG 채널의 감소된 저해를 보였다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유사한 구조를 갖는 다른 공지된 FAAH 저해제와 비교할 때, hERG 채널의 감소된 저해를 보였다.
실시예 10. 약물 동력학적 연구
약물 동력학적 연구는 쥐에 경구 투여된 이들 개시된 화합물의 흡수와 분포 프로필을 결정하기 위해 수행되었다.
a. 화합물 투여와 혈액 준비
화합물은 1% DMA / 99% 비타민 E TPGS 운반체에서 제제화되었다. 제조된 화합물은 경구 위관영양 (oral gavage, PO)에 의해 투약되었다. 2시간의 적절한 전처리 시간 이후에, 쥐는 이소플루란 가스로 마취되었다. 혈액은 후안와 채혈에 의해, EDTA를 내포하는 튜브 내로 수집되었다. 전혈은 실온에서 5분 동안 대략 13,000 rpm으로 마이크로-원심분리기에서 회전되었다. 격리된 혈장은 에펜도르프 튜브 내로 차후 등분되었다. 시료는 분석에 대비될 때까지 -80℃에서 보관되었다.
b. FAAH 혈장 시료 준비 ( KS 방법)
혈장 시료는 해동되고, 그리고 표준, 블랭크와 희석액에 대한 혈장의 요구량이 만들어졌다. 희석액은 도말 이전에 만들어졌다. 크래시 용액 (crash solution)의 제조는 차가운 아세토니트릴 + 0.1% 포름산 및 내부 표준으로서 이용된 25 ng/mL의 FAAH 저해제를 포함하였다. 조사되는 FAAH 저해제의 용매 표준은 DMSO에서 10, 30, 100, 300, 1000, 3000, 10000, 30000, 100000, 그리고 300000 ng/mL의 제조물이었다. 이후, 혈장 표준 곡선이 용매 표준 (혈장에서 표준의 최종 농도는 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000, 3000 ng/mL이었다)으로부터 산출되었다. 50 μL의 각 혈장 시료/희석액, 표준, 또는 블랭크는 96-웰 평판으로 이전되었다. 각 웰에, 200 μL의 차가운 크래시 용액이 첨가되었다. 평판은 덮어지고 부드럽게 와동되었다. 평판은 4℃에서 10분 동안 3500 rpm에서 원심분리되었다. 200 μL의 각 상층액은 새로운 평판으로 이전되었다. 이들 평판은 질소 하에 TurboVap에서 55℃에서 건조되었다. 각 웰에서 시료는 100 μL의 30% 아세토니트릴과 함께 재현탁되고, 덮어지고, 그리고 부드럽게 와동되었다. 웰 용액은 하기의 LC/MS/MS 조건과 명세에 의해 분석되었다.
c. LC / MS / MS 조건:
HPLC 칼럼은 20 μL 주사를 이용한 Basic 8 가드 칼럼을 갖는 Clipeus C8, 2.1x 30 mm, 5 μm이었다. 이용된 이동 상은 이동 상 A: 물에서 0.1% 포름산 및 이동 상 B: 85:10:5 ACN: IPA: H2O에서 0.1% 포름산이었다. 작업을 위한 유속은 0.5 mL/분이고, 그리고 4분 총 작업 시간에 대한 구배는 0.0분 35% B; 0.5분 35% B; 1.5분 95% B; 2.3분 95% B; 그리고 2.4분 35% B이었다.
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 혈장 노출 (즉, 흡수와 분포)에서 증가를 보였다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 공지된 FAAH 저해제와 비교할 때, 혈장 노출에서 증가를 보였다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유사한 구조를 갖는 다른 공지된 FAAH 저해제와 비교할 때, 혈장 노출에서 증가를 보였다.
실시예 11. 다발성 경화증의 생쥐 모델에서 경축성의 감소
화합물의 항-경련 효과는 Baker et al, 1990 J. Neuroimmunol. 28: 261; Baker et al. 2000 Nature 404: 84; 그리고 Baker et al., 2001 FASEB J. 15: 300에서 이전에 기술된 바와 같이, 다발성 경화증의 생쥐 만성 재발성 실험적 자가면역 뇌척수염 (CREAE) 모델에서 사정될 수 있다. CREAE는 0일자와 7일자에 Freund의 완전 어쥬번트에서 동계 척수 균질액의 피하 주사에 의해 Biozzi ABH 생쥐에서 유도된다. 접종된 생쥐의 일정한 비율 (대략 50-60%)은 접종후 60일과 80일 사이에 뒷다리 경축성이 발생한다. 경축성은 개별 뒷다리를 변형계 (strain gauge)에 반하여 완전 만곡 (full flexion)까지 구부리는데 요구되는 힘을 측정함으로써 사정된다. 경축성에 대한 화합물의 효과를 사정하기 위하여, 선별된 용량이 적절한 루트 (가령, 경구, 복막내, 또는 정맥내)에 의해 경련 CREAE 생쥐에 투여된다. 경축성은 투약전 및 화합물 투약후 다양한 시점 (가령, 투약후 1, 2, 4와 24시간)에 측정된다. 각 투약후 시점에서 뒷다리 만곡에 저항의 평균 힘은 적절한 통계학적 검증 (가령, 변량 분석 또는 짝비교 t-검증)을 이용하여 평균 투약전 힘과 비교된다. FAAH 저해제 및 이들의 엔도-카나비노이드 앙양은 상기 동물 질환 모델에서 경축성을 제어할 것으로 기대된다. 예로써, Baker et al. 2001 (supra) 및 Ligresti et al. 2006 Br. J. Pharmacol. 147(1): 83)을 참조한다.
실시예 12. 다발성 경화증의 생쥐 모델에서 신경보호
작용제는 Baker et al. 1990 supra; Pryce et al. 2003 Brain 126:2191; 그리고 Al-Izki et al. 2011 J. Mult. Scler. Epub. 1 Apr에서 기술된 바와 같이, 다발성 경화증의 생쥐 만성 재발성 실험적 자가면역 뇌척수염 (CREAE) 모델에서 신경퇴화를 저해하는 능력에 대해 조사될 수 있다. CREAE는 0일자와 7일자에 Freund의 완전 어쥬번트에서 동계 척수 균질액의 피하 주사에 의해 Biozzi ABH 생쥐에서 유도된다. 척수 균질액의 추가 주사가 마비 재발 (paralytic relapse)을 유도하기 위해 급성 완화 후 기간 동안 28일자에 투여되고, 이것은 신경 손상의 축적으로 이어진다. 선별된 용량의 검사 작용제 또는 음성 대조 작용제 (가령, 운반체 대조)는 대략 28일자에 시작되고, 그리고 그 이후 적절한 기간 (가령, 14 또는 28일) 동안 계속하여, 적절한 루트 (가령, 경구, 복막내, 또는 정맥내)에 의해 투여된다. 임상적 및 신경학적 증상은 매일 (가령, 11일자에 시작) 채점될 수 있고, 그리고 운동 협응 (motor coordination)은 RotoRod 검사를 이용하여 사정될 수 있다. 약물 투여 기간의 종결 시점에서, 동물은 희생되고, 그리고 그들의 척수가 제거된다. 척수의 신경 함량 (nerve content)은 예로써, 신경미세섬유 효소-결합 면역흡착 검정 (Pryce et al. 2003 supra)을 이용하여 결정된다. 검사 작용제로 처리된 동물에 대한 결과는 음성 대조 작용제로 처리된 동물에 대한 결과와 비교된다. 앞의 조사 결과에 기초하여, FAAH 저해제는 상기 동물 모델에서 신경퇴화를 저해할 것으로 기대된다 (Pryce et al. 2003 supra).
실시예 13. 섬유근육통의 동물 모델에서 통증과 우울증의 감소
화합물은 섬유근육통의 추정 동물 모델에서 통증과 우울증을 저해하는 능력에 대해 조사될 수 있다 (Nagakura et al. 2009 Pain 146:26). 쥐는 생체 아민을 고갈시키기 위해 3 연속일 동안 하루 1회, 레세르핀 (1 mg/kg)의 피하 주사가 투여된다. 처리된 쥐는 통증과 우울증의 증상을 나타낸다. 근육 통증은 움츠림 반응이 유도될 때까지, 뒷다리 근육에 증가하는 압력을 가함으로써 사정될 수 있다. 촉각 이질통증은 뒷발의 발바닥면에 대한 중량을 증분으로 증가시키는 Von Frey 섬유의 적용 이후에, 뒷다리 움츠림 역치를 측정함으로써 사정될 수 있다. 우울증은 강제된 수영 검사에서 부동 시간에 의해 사정될 수 있다. 상기 모델에서 검사 화합물의 효과를 사정하기 위하여, 선별된 용량이 레세르핀 처리 후 대략 5일 시점에 적절한 루트 (가령, 경구, 복막내, 또는 정맥내)에 의해 쥐에 투여된다. 강제된 수영 검사에서 근육압 역치, 촉각 반응 역치, 그리고 부동 시간은 화합물 투여 후 적절한 시점 (가령, 투약후 0.5, 1, 2, 그리고 4시간)에서 측정된다. 결과는 적절한 통계학적 검증을 이용하여, 투약전 값과 비교된다.
실시예 14: MPTP -병소 명주원숭이에서 단독으로 또는 L- DOPA 와 공동으로 FAAH 저해제의 행동 효과
FAAH 저해제는 안정된 L-DOPA 유도된 MPTP-병소 명주원숭이에서, 과잉활동 또는 운동 장애를 감소시키는 능력에 대해 조사될 수 있다. L-DOPA (도파민 전구체 3,4-디히드록시페닐알라닌; levodopa)는 이전에, 운동 장애와 과잉활동을 갖는 안정된 명주원숭이 모델을 유도하는 것으로 증명되었다, 예로써, Gomez-Ramirez et al. (2006) Mov. Disord. 21:839-846; Visanji et al. (2008) Mov. Disord. 23:1922-1925; 그리고 Visanji et al (2009) Neurobiol Dis. 35: 184-192)를 참조한다. 운동 활동, 파킨슨증후군 장애, 운동 장애 및 정신병에 대한 FAAH 저해제의 효과는 안정된 L-DOPA-유도된 운동 장애와 과잉활동을 갖는 MPTP-병소 명주원숭이의 군에서 행동 반응의 모니터링을 통해 사정될 수 있다.
이들 동물에서 이전의 용량-발견 연구에 기초하여, 한 용량의 L-DOPA (20 mg/kg) / 벤세라지드 (5 mg/kg)가 연속적 L-DOPA 투여에서 안정되고 재현가능한 과잉활동, 운동 장애와 정신병을 유도하는데 이용될 수 있다. L-DOPA 반응에 대한 FAAH 저해제 단독의 효과가 사정될 수 있다. 행동 관찰을 위하여, L-DOPA가 벤세라지드 (Sigma, Canada)와 공동으로, L-DOPA 메틸 에스테르 (Sigma, Canada)로서 1 ml/kg의 용량 부피에서 s.c. 투여될 수 있다. MPTP-병소 명주원숭이에서 AEA, PEA와 OEA의 혈장 수준을 최대로 앙양하는 능력에 기초하여, 10 mg/kg 용량의 FAAH 저해제가 모든 행동 관찰에 이용되고 5 ml/kg의 용량 부피에서 경구 투여될 수 있다.
치료
행동 사정 수일 전에, 동물은 정상적으로 사양되고 오전 9:00에 유지 경구 L-DOPA 용량이 제공되었다. 오후 4:00에, 동물은 운반체 (p.o.) 또는 FAAH 저해제 (10 mg/kg, p.o.)가 투여된다. 행동 사정의 일자에서, 동물은 오전 7:00-7:30 사이에 정상적인 사료가 제공되고, 그 이후 모든 사료가 그들의 우리로부터 제거된다. 물은 무제한으로 가용하다. 대략 오전 9:00에, 각 동물은 운반체 (p.o.) 또는 FAAH 저해제 (p.o.)가 제공된다. 이로부터 2시간 후, 대략 오전 11:00에, 동물은 운반체 또는 L-DOPA (s.c.) 치료가 제공된다. 하기에 기술된 바와 같은 행동 사정은 이러한 이차 치료 직후에 시작된다.
운반체 치료에 대한 반응의 사정에서 경구 FAAH 저해제로 사전 치료의 임의의 교란 효과를 예방하기 위하여, 이들 치료의 순서는 각 동물에서 무작위화된다. 동일한 동물에서 행동 관찰 간에 최소 48시간이 방치된다.
명주원숭이 행동의 행동 사정
최종 치료의 투여 (L-DOPA, s.c.) 후, 동물은 사료, 물 및 목재 횃대를 내포하는 관찰 우리 (0.8 x 0.8 x 0.7 m) 내로 즉시 배치되고 6시간의 실험 기간 동안 방해 없이 방치될 수 있다. 행동은 기록된 DVD 필름에 의해 모니터링되고 치료에 맹검인 운동 장애 신경학자에 의해 사후 분석될 수 있다. 행동의 사정을 위한 방법은 Fox et al. 2006 Arch. Neurol. 63:134; 그리고 Gomez-Ramirez et al. 2006 Mov Disord. 21:839에서 이전에 기술된 바와 본질적으로 동일하다. L-DOPA-유도된 운동 장애와 정신병은 L-DOPA 주사로부터 2-4시간 후에 독립적으로 사정될 수 있다. 이러한 기간 동안, 각 10분 시점마다, 운동 장애와 정신병이 0 내지 4로 평가될 수 있다: 0 = 없음; 1 = 경등도, 순식간, 드묾, 관찰 기간의 30% 이하 동안 존재; 2 = 중등도, 정상적인 활동을 간섭하지 않음, 관찰 기간의 30% 이상 동안 존재; 3 = 현저함, 때때로 정상적인 활동을 간섭, 관찰 기간의 70% 이하 동안 존재; 4 = 중증도, 연속적, 정상적인 활동을 대체, 관찰 기간의 70% 이상 동안 존재. 운동 장애의 경우에, 무도병과 긴장 이상은 별개로 등급이 매겨지고, 그리고 소정의 스코어는 무도병 또는 긴장 이상인지에 상관없이, 10분의 사정 기간 내에 관찰된 최대 무력화 운동 장애를 나타낼 수 있다. 정신병의 경우에, 과활동, 비-명백한 자극에 대한 반응 (환각 행동), 반복적 손질 및 상동증은 별개로 등급이 매겨질 수 있다. 이러한 적도의 경우에, 소정의 스코어는 10분의 사정 기간 내에 관찰된 임의의 4가지 하위-스코어 수준의 최대 무력화를 나타내었다.
이에 더하여, 명주원숭이 활동의 정량적 사정이 Maccarrone et al. 2003 J. Neurochem. 85:1018; 그리고 Visanji et al. 2009 J Pharm Exp Ther 328: 276에서 이전에 기술된 바와 본질적으로 동일하게, 컴퓨터-작동된 수동 적외선 센서를 이용하여 만들어질 수 있다. 반구체 렌즈를 내포하는 단일 센서 (Guardall, Mississauga, ON, Canada)가 각 관찰 우리의 상부에서 1.5 m 위에 설치된다. 상기 센서는 아래쪽 우리 전역에서 움직임이 감지되도록 위치된다. 신호는 컴퓨터에 RS-232 입력을 거쳐 제공된다. Microsoft Excel (Microsoft, Redmond, WA) 내에서 전시되는 Proprietary Motion Detector 소프트웨어 (Research Electronics, Toronto Western Hospital, Toronto, ON, Canada)가 이용된다. 활동 계수는 전체 6시간의 실험 기간 동안 1-분 시점마다 로깅되고 2-4시간의 피크 투약 기간 (peak dose period)에 걸쳐 축적된다.
명주원숭이 과잉활동의 사정은 MPTP의 투여에 앞서 (즉, 정상적인 상태에서) 획득된 동일한 동물의 평균 활동 (분당 계수)을 정량함으로써 시간의 흐름에서 더욱 사정된다. 2-4시간의 동일한 기간에 걸쳐 활동이 계산되고 높은 활성의 분 (MPTP에 앞서, 활동이 동물의 분당 평균을 초과하는 분)을 확인하는데 이용된다. 높은 활동 계수 (높은 활동 분에서 획득된 총 계수)가 축적된다. 높은 활동 시간 (높은 활동 분의 총수) 역시 계산된다.
실시예 15: 쥐에서 코르타진 -유도된 내장 과민증에 대한 FAAH 저해제의 효과
코르타진-유도된 내장 과민증 설치류 모델은 내장 통증에 대한 화합물의 효과를 조사하기 위해 개발되었다. 이러한 실험을 위하여, 수컷 Sprague Dawley (SD) 쥐 (250-275g, Harlan Labs, Indianapolis, IN)는 습도와 온도의 표준 조건 및 12-시간 명/암 사이클 (오전 6.00에 점등) 하에 유지된다. 동물은 집단 사육되고 사료에 무제한으로 접근할 수 있다. 연구의 시작에 앞서, 동물은 취급 및 치료제의 투여 (경구 주사기 사양 및 피하 주사)에 순치된다. 연구의 종결 시점에서, 동물은 CO2 가스 흡입, 그 이후에 개흉에 의해 희생되거나, 또는 이소플루란 마취, 그 이후에 적절한 승인된 동물 프로토콜로 참수에 의해 희생된다.
A. 설치류 모델
실험 당일에, 쥐는 코르타진 (10 μg/kg, DMSO/크레모포르/등장성 염수 (1:1:8 v:v:v)에서 0.8 ml/kg)이 복막내 (IP) 주사되었다. 기존 문헌 (Rivier et al. 2007 J. Med. Chem. 50:1668)에서 기술된 바와 같이 제조된 선별성 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자 수용체 1 (CRF1) 효현제, 코르타진은 -80℃에서 분말 형태로 보관되고 이용 직전에 무균수 (12.5 μg/ml)에서 제조될 수 있다. 상기 용량은 쥐에서 배변에서 유의미한 증가, 설사의 유도, 그리고 결장 운동성, 투과성과 내장 통증에서 증가를 나타내는 것으로 이미 확립되었다 (Larauche et al. 2009 Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 297:G215).
B. 검사 화합물
FAAH 저해제는 DMSO/크레모포르/등장성 염수 (1:1:8 v:v:v)에서 현탁액으로서 제제화될 수 있다. FAAH 저해제 화합물 현탁액의 농도는 30 mg/kg 용량의 경우에 6 mg/ml; 10 mg/kg 용량의 경우에 2 mg/ml; 또는 3 mg/kg 용량의 경우에 1.5 mg/ml일 수 있다. 운반체 치료는 5 ml/kg의 용량 부피에서 경구 (PO) 루트에 의해 쥐에 제공될 수 있다. FAAH 저해제 치료는 2 ml/kg의 용량 부피에서 피하 (SC) 루트에 의해 쥐에 제공될 수 있다. PO 루트를 위한 운반체는 DMSO/크레모포르/등장성 염수 (1:1:8 v:v:v)이었다. 검사 작용제는 손으로 구속된 비-금식 쥐에 투여될 수 있다. FAAH 저해제의 투여 섭생은 코르타진의 IP 주사 120분 전에 수행되는 1회 전달 (PO 또는 SC)을 수반할 수 있다.
C. 내장 통증의 측정
내장 통증은 기존 문헌 (Larauche et al. 2009 supra; Ness et al. 1988 Brain Res. 450:153)에서 기술된 바와 같이 "센서 풍선 (sensor balloon)"으로 지칭되는 비-침해성 압력 변환기 시스템을 이용하여 사정된다. 성체 비-금식 SD 쥐에서, 외과적 윤활제 (Surgilube, Fougera, Melville)로 윤활된 4-5 cm "센서 풍선"이 짧은 이소플루란 마취하에 항문내 삽입된다. "센서 풍선"은 꼬리에 풍선 카테터를 태핑함으로써, 이의 원위 단부가 항문 가장자리에 1 cm 근접하고 제자리에 정위되도록 위치될 수 있다. 쥐는 Boolman의 우리에서 개별적으로 사육되고 마취로부터 회복하여 익숙해지도록 허용된다. Distender Series Ilir 이중 바로스탯 (G&J Electronics Inc, Toronto, Ontario)을 이용하여 결장 절차가 수행될 수 있다. 결장 팽창 ("CRD") 프로토콜은 풍선을 펼치기 위한 60 mmHg에서 2 CRD, 그 이후에 2 세트의 10, 20, 40와 60 mmHg에서 CRD, 20초 지속 시간, 4-분 자극간 간격으로 구성된다. 내강내 결장압 (intra-luminal colonic pressure, ICP)이 CRD의 종결 이전, 동안 및 이후 20초 동안 기록될 수 있다. 비-팽창된 ICP (CRD 이전)에 비하여 CRD 동안 ICP의 AUC는 VRM (내장운동 반응, Larauche et al. 2009 supra를 참조)으로서 기록될 수 있다. 압력-반응 상관관계를 탐구하고 신호의 개체간 편차를 조정하기 위하여, ICP 진폭은 각 쥐에 대한 CRD의 첫 번째 세트에서 최고 (60 mmHg)에 대한 VRM 반응의 퍼센트로서 정규화될 수 있다. 치료 전 CRD의 첫 번째 세트에 대한 VRM은 상이한 팽창 압력에서 기준선 VRM을 나타내고 쥐의 각 군에 대해 평균화된다. 쥐는 또한, 임의의 다른 행동 반응에 대해 시각적으로 관찰될 수 있다.
D. 실험적 프로토콜
모든 실험은 실험 결과에 영향을 줄지도 모르는 주행성 변동 (circadian variation)을 회피하기 위해, 의식이 있는 수컷 비-금식 SD 쥐에서, 그리고 아침에 동시에 수행될 수 있다.
쥐는 치료에 앞서 3 연속일 동안 경구 위관영양 (1회/하루) 및 Bollman의 우리 (4시간/하루)에 익숙해진다. 이들은 실험 일 48시간 전에 조용한 쥐 공간에 배치되고 훈련/위관영양 세션을 벗어나 동요되지 않는다. 실험 당일에, 오전 6:30에, 동물은 팽창 풍선이 설치되고, 그리고 실험실로 옮겨지기에 앞서 Bollman의 우리에 배치되고, 실험실에서 이들은 마취로부터 회복하도록 20분 동안 방치된다. 20분 회복 기간의 종결 시점에서, 40분의 기준선 CRD (CRD#1)가 10, 20, 40, 60 mmHg에서 수행되고, 그리고 내장운동 반응 (VMR)이 사정된다. 일차 CRD의 종결 직후에, 쥐는 운반체 (DMSO/크레모포르/등장성 염수 (1:1:8 v:v:v), 1.5 ml), 또는 운반체에서 FAAH 저해제의 경구 위관영양이 제공된다. 2시간 후, 코르타진 (운반체에서 10 μg/kg, IP)이 주사될 수 있다. 코르타진 주사 후 15분 시점에, 40분의 이차 CRD (CRD#2)가 수행될 수 있다. 팽창의 종결 시점에서, 이들 쥐를 그들의 본래 우리 내로 다시 배치하기에 앞서 풍선이 제거된다 (~15분).
코르타진이 IP 주사된 SD 쥐는 결장 팽창에 대한 내장 과민증 및 기준선에 비하여 더욱 높은 반응을 통해 증명된 내장 통증을 경험할 것으로 예상된다. 효과적인 FAAH 저해제는 코르타진의 IP 주사에 의해 유발된 내장 과민증을 예방하거나 감소시킬 것이다.
실시예 16: 급성 알레르기 반응의 생쥐 모델에서 긁기의 감소
소양증 (itch)에 대한 개시된 화합물의 효과는 급성 알레르기 반응의 생쥐 모델을 이용하여 사정될 수 있다 (Sugimoto et al. 1998 Eur J Pharmacol. 351: 1-5; Schlosburg et al. 2009 J Pharmacol Exp Ther. 329:314). 생쥐 군 (가령, 대략 20-25 g 체중의 C57Bl6/J 균주)은 적절한 루트 (가령, 경구, 복막내, 또는 정맥내)에 의해 투여된 선별된 용량의 검사 화합물 또는 운반체 대조 작용제로 전처리된다. 각 생쥐는 이후, 병든 구역에서 단기적인 긁기 행동을 유도하기 위해, 머리 바로 아래 등의 가장 등쪽 지점에서 목덜미 아래 화합물 48/80 (비만 세포 탈과립 화합물)의 주사가 제공된다. 이후, 행동이 기록되고 분석된다. 긁기 반응은 주사 부위 및 주변 구역의 뒷다리 긁기로서 추적된다. 비활동 역시 모니터링될 수 있다. 총 관찰 기간에 걸쳐 특정한 행동 (가령, 뒷다리 긁기)의 초 (second)의 총수가 채점되고, 그리고 각 군에 대한 평균 및 평균의 표준 오차가 계산된다. 평균 간에 차이는 적절한 통계학적 검증 (가령, 변량 분석 또는 짝비교 t-검증)에 의해 분석될 수 있다.
실시예 17: 생쥐 공깃돌 감추기 검정에서 불안-유사 행동의 감소
생쥐 공깃돌 감추기 검정은 강박성 불안-유사 행동에 대한 본원에서 기술된 화합물의 효과를 사정하는데 이용될 수 있고, 그리고 강박 신경증의 모델로서 간주된다 (Deacon 2006 Nat Protoc. 1: 122; Kinsey et al. 2011 Pharmacol Biochem Behav. 98: 21). 생쥐 군 (가령, 대략 20-25 g 체중의 C57Bl6/J 균주)는 적절한 루트 (가령, 경구, 복막내, 또는 정맥내)에 의해 투여된 선별된 용량의 검사 화합물 또는 운반체 대조 작용제로 전처리된다. 공깃돌 감추기 행동을 사정하기 위해, 각 생쥐는 깔짚으로 약 5 cm의 깊이까지 채워진 우리에 배치되고, 여기서 대략 20개의 공깃돌 (대략 10 mm의 직경)이 깔짚의 표면을 가로질러 격자-유사 방식으로 배열된다. 적절한 시간 (가령, 대략 20분) 후, 생쥐는 우리로부터 조심스럽게 이전되고, 그리고 감춰진 공깃돌의 숫자가 측정된다. 생쥐의 각 군에 대한 평균 및 평균의 표준 오차가 계산된다. 평균 간에 차이는 적절한 통계학적 검증 (가령, 변량 분석 또는 짝비교 t-검증)에 의해 분석될 수 있다.
실시예 18: 과민성 방광의 쥐 모델에서 방광 과민증의 감소
방광 과다활동에 대한 개시된 화합물의 효과는 쥐에서 아세트산-유도된 방광 과민증 모델을 이용하여 사정될 수 있다. 암컷 쥐의 군 (가령, 대략 200-250 그람 체중의 Sprague-Dawley 쥐)는 적절한 루트 (가령, 경구, 복막내, 또는 정맥내)에 의해 투여된 선별된 용량의 검사 화합물 또는 운반체 대조 작용제로 전처리된다. 방광내압측정도는 반복 배뇨 (repetitive micturition)를 유도하기 위한 염수 또는 희석 아세트산의 방광내 주입 (가령, 0.1 ml/분의 유속에서 60분 동안) 동안 지속 마취 (continuous anesthesia) 하에 측정된다. 비뇨기과적 파라미터, 예를 들면, 배뇨 반사 빈도와 진폭은 기준선에서 및 화합물 치료 후 측정된 방광내압측정도로부터 결정될 수 있다. 각 군에 대한 평균 및 평균의 표준 오차가 계산된다. 군 평균 간에 차이는 적절한 통계학적 검증 (가령, 변량 분석 또는 짝비교 t-검증)에 의해 분석될 수 있다.
다른 구체예
본 발명이 상세한 설명과 관련하여 기술되긴 했지만, 상기한 설명은 발명의 범위를 예시하고 이를 한정하지 않는 것으로 의도되며, 발명의 범위는 첨부된 청구항의 범위에 의해 규정되는 것으로 해석된다. 다른 양상, 이점과 변형은 하기 청구항의 범위 내에 있다.

Claims (39)

  1. 표 1에서 선택되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염;
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  2. 화합물 번호 13, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 40, 41, 43, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 75, 77, 79, 81, 82, 84, 85, 87, 88, 90, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 그리고 101로 구성된 군에서 선택되는 표 1의 화합물.
  3. 화합물 번호 13, 29, 30, 33, 34, 41, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 70, 75, 79, 81, 82, 85, 87, 88, 90, 94, 95, 97, 99, 그리고 101로 구성된 군에서 선택되는 표 1의 화합물.
  4. 화합물 번호 13, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 40, 41, 43, 60, 61, 64, 69, 70, 75, 77, 79, 81, 82, 84, 85, 87, 88, 90, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 그리고 101로 구성된 군에서 선택되는 표 1의 화합물.
  5. 화합물 번호 13, 28, 29, 32, 34, 40, 41, 43, 60, 61, 77, 79, 81, 82, 84, 87, 그리고 100로 구성된 군에서 선택되는 표 1의 화합물.
  6. 화합물 번호 29, 34, 41, 77, 79, 81, 82, 그리고 87로 구성된 군에서 선택되는 표 1의 화합물.
  7. 화합물 번호 34, 41, 77, 79, 81, 82, 그리고 87로 구성된 군에서 선택되는 표 1의 화합물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 운반체 또는 어쥬번트를 포함하는 제약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제를 더욱 포함하는 제약학적 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 추가 치료제는 진통제, 비-스테로이드성 소염성 약물 (NSAIDs), 카나비노이드 수용체 효현제, 아편제 수용체 효현제, 항감염제, 나트륨 채널 차단제, N-타입 칼슘 채널 차단제, 국소 마취제, VR1 효현제와 길항제, 편두통에 이용되는 작용제, 국부적인 소양증의 치료에 이용되는 국소 작용제, 소염성 및/또는 면역억제성 작용제, 담배 남용을 치료하도록 설계된 작용제 (가령, 니코틴 수용체 부분 효현제와 니코틴 대체 요법), ADD/ADHD 작용제, 알코올 중독을 치료하는 작용제, 예를 들면, 오피오이드 길항제, 알코올 금단 증상을 감소시키기 위한 작용제, 예를 들면, 벤조디아제핀과 베타-차단제, 혈압강하제, 예를 들면, ACE 저해제와 앤지오텐신 II 수용체 차단제, 레닌 저해제, 혈관확장제, 녹내장을 치료하는데 이용되는 작용제, 예를 들면, 직접 작용 축동제 (콜린성 효현제), 간접 작용 축동제 (콜린에스테라아제 저해제) 또는 탄산탈수효소 저해제, 선별성 아드레날린성 효현제, 삼투성 이뇨제, 항울약, 예를 들면, SSRIs, 삼중환상 항울약, 도파민성 항울약, 인지 향상 작용제, 아세틸콜린에스테라아제 저해제, 항구토제 (가령, 5HT3 길항제), 신경보호제, 현재 조사 중인 신경보호제, 항정신병 약제, 다발성 경화증에 이용되는 작용제, 질병-조정 항류머티스 약물 (DMARDS), 생체 반응 조절인자 (BRMs), COX-2 선별성 저해제, COX-1 저해제, 면역억제제, PDE4 저해제, 코르티코스테로이드, 히스타민 H1 수용체 길항제, 히스타민 H2 수용체 길항제, 양성자 펌프 저해제, 류코트리엔 길항제, 5-리폭시게나아제 저해제, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효현제, P2X3 수용체 길항제, NGF 효현제와 길항제, NK1과 NK2 길항제, NMDA 길항제, 칼륨 채널 조절제, GABA 조절제, 항암제, 예를 들면, 티로신 키나아제 저해제, 항-과지질혈증 약물, 식욕 억제제, 항당뇨병 약제, 예를 들면, 인슐린, GI (위장) 작용제, 그리고 세로토닌성과 노르아드레날린성 조절제로 구성된 군에서 선택되는 것인 제약학적 조성물.
  11. 통증을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 단독으로 또는 복합 요법에서, 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 8 내지 10중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 치료적으로 또는 예방적으로 허용되는 분량을 통증 치료 또는 예방이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 통증은 만성 통증, 급성 통증, 수술 전후 통증 (가령, 수술과 연관됨), 수술후 통증 (가령, 정형외과 수술, 부인과 수술, 복부 수술, 절개, 구강 수술과 연관됨), 내장 통증, 복부 통증, 골반 통증, 복부 불편함, 염증성 통증, 암 통증, 두통 통증, 기침과 연관된 통증, 신경병성 통증, 구심로 차단 통증, 만성 침해수용성 통증, 치아 통증 (가령, 치통), 골 통증, 관절 통증, 근막동통 (가령, 근육 손상, 섬유근육통), 섬유근육통과 연관된 통증, 분만 통증, 손상과 연관된 통증, 외상에 기인한 통증, 알레르기에 기인한 통증, 피부염에 기인한 통증, 면역결핍에 기인한 통증, 호지킨병에 기인한 통증, 중증근무력증에 기인한 통증, 신장 증후군에 기인한 통증, 경피증에 기인한 통증, 갑상선염에 기인한 통증, 중추와 말초 경로 매개된 통증, 손상 또는 연령과 연관된 통증, 월경 통증, 신경성 통증, 생리 통증, 편두통, 이질통증, 통각과민, 요통, 염증 (가령, 관절염, 골관절염, 척추염, 류머티스성 관절염, 크론병 및 과민성 대장 증상)에 의해 유발된 통증 및 화상과 연관된 통증인 것인 방법.
  13. 자가면역 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 단독으로 또는 복합 요법에서, 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 8 내지 10중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 치료적으로 또는 예방적으로 허용되는 분량을 자가면역 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 청구항 13에 있어서, 자가면역 질환은 원형 탈모증 (일명, 경피증 (SS)), 곡분증, 근위축성 측삭 경화증, 강직성 척추관절염, 강직성 척추염, 항인지질항체 증후군, 자가면역 애디슨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환 (AIED), 자가면역 림프증식 증후군 (ALPS), 자가면역 혈소판감소성 자반병 (ATP), 베체트병, 심근병증, 복강 스프루우-포진성 피부염; 만성 피로 면역 저하 증후군 (CFIDS), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIPD), 반흔성 유천포창, 한랭 응집소 질환, 결합 조직 질환, 크레스트 증후군, 크론병, 데고스병, 소아성 피부근염, 원판성 루푸스, 본태성 복합 한냉글로불린혈증, 섬유근육통-섬유근육염, 이식편 대 숙주 질환, 이식 거부반응, 그레이브스병, 귈랑 바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), IgA 신증, 인슐린-의존성 진성 당뇨병, 소아성 만성 관절염 (스틸병), 소아성 류머티스성 관절염, 홍반성 낭창, 메니에르 증후군, 다발성 경화증, 중증근무력증, 악성 빈혈, 결절성 다발동맥염, 다발연골염, 다선성 증후군, 다발성 류머티스성 근육통, 다발근육염과 피부근염, 원발성 감마글로불린결여증, 원발성 담즙성 간경변, 건선, 건선성 관절염, 레이노 현상, 반응 관절염, 라이터 증후군, 류머티스성 열, 류머티스성 관절염, 유육종증, 경피증 (진행성 전신성 경화증 (PSS)), 쇼그렌 증후군, 강직 인간 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 궤양성 대장염, 미분화성 척추관절염, 포도막염, 백반증, 그리고 베게너 육아종증으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  15. 염증성 경과를 동반하는 질환-상태 또는 징후를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 단독으로 또는 복합 요법에서, 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 8 내지 10중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 치료적으로 또는 예방적으로 허용되는 분량을 염증성 경과를 동반하는 질환-상태 또는 징후의 치료 또는 예방이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 염증성 경과를 동반하는 질환-상태 또는 징후는
    폐 질환, 예를 들면, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 기종, 성인 호흡 장애 증후군 (ARDS), 비둘기 사육가 병, 농부폐, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 알레르기성 천식 (아토피성 또는 비-아토피성), 운동 유발성 기관지수축, 직업성 천식, 천식의 바이러스- 또는 박테리아 악화, 기타 비-알레르기성 천식 및 "영유아 천명 증후군"을 비롯한 천식; 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철증, 규폐증, 연초 중독증 및 면폐증을 비롯한 진폐증;
    류머티스성 질환, 자가면역 질환, 근골격 질환, 예를 들면, 모든 형태의 류머티스성 질환, 특히 류머티스성 관절염, 급성 류머티스성 열, 다발성 류머티스성 근육통, 반응 관절염, 류머티스성 연조직 질환, 기타 기원의 염증성 연조직 질환, 퇴행성 관절 질환에서 관절염 증상 (관절증); 건염, 활액낭염, 골관절염, 외상성 관절염, 통풍 (대사성 관절염); 임의의 기원의 아교질증 (가령, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 다발근육염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 스틸병, 펠티 증후군), 골다공증 및 기타 골 흡수 질환;
    모든 형태의 알레르기성 반응 (가령, 알레르기성 비염, 전염성 기생충에 의한 알레르기성 결막염, 혈관신경성 부종, 건초열, 곤충 자상; 약물, 혈액 유도체, 대조 작용제 등에 대한 알레르기성 반응), 아나필락시스 쇼크 (아나필락시스), 두드러기, 혈관신경성 부종, 지연 또는 즉시 과민증, 그리고 접촉성 피부염을 비롯한 알레르기성 질환;
    혈관 질환, 예를 들면, 결절성 전층동맥염, 결절성 다발동맥염, 결절성 동맥주위염, 측두 동맥염, 베게너 육아종증, 거대 세포 관절염, 죽상경화증, 재관류 손상, 심근 허혈, 혈전증, 그리고 결절성 홍반;
    피부과 질환, 예를 들면, 피부염, 건선, 일광화상, 화상, 그리고 습진;
    신장, 비뇨기와 췌장 질환, 예를 들면, 신장 증후군과 모든 유형의 신염 (가령, 사구체신염), 췌장염, 방광 염증 이후의 방광 반사항진, 요실금 또는 정낭 염증, 절박성 정상뇨 (uresesthesia urgency), 과민성 방광, 빈뇨, 간질성 방광염, 그리고 만성 전립선염;
    간 질환, 예를 들면, 급성 간 세포 붕괴; 다양한 기원의 급성 간염 (가령, 바이러스, 독성, 약물-유도된) 및 만성 공격성 및/또는 만성 간헐성 간염, 알코올성 간 경변증에 의해 유발되거나 악화된 섬유증을 비롯한, 간 손상 또는 질환과 연관된 간 섬유증, 만성 바이러스 간염, 비-알코올성 지방간염 및 원발성 간 암;
    위장 질환, 예를 들면, 궤양, 염증성 장 질환, 지방성 장염 (크론병), 궤양성 대장염, 위염, 아프타성 궤양, 소아 지방병증, 국한성 회장염, 장폐색, 식도염, NSAID-유도된 궤양, 비-궤양성 소화불량 및 위식도 역류 질환;
    신경퇴행성 질환, 예를 들면, 뇌졸중, 심장 마비, 폐 바이패스, 외상성 뇌 손상, 뇌 허혈, 발작, 척수 손상 이후의 신경퇴화, 다발성 경화증 등과 연관된 신경퇴화, 신경보호 및 신경발생 이후의 신경퇴화;
    눈 질환, 예를 들면, 알레르기성 각막염, 포도막염, 또는 홍채염, 결막염, 안검염, 시신경 신경염, 맥락막염, 녹내장 및 교감성 안염;
    귀, 코, 그리고 목 (ENT) 부위의 질환, 예를 들면, 이명, 알레르기성 비염, 건초열, 치은염, 접촉성 습진, 감염 등에 의해 유발된 외이염, 그리고 중이염;
    진행성 중추신경계 또는 신경학적 질환, 예를 들면, 뇌부종, 특히 종양-관련된 뇌부종, 다발성 경화증, 다발성 경화증과 연관된 경축성, 급성 뇌척수염, 수막염, 급성 척수 손상, 외상, 인지 장애, 예를 들면, 치매, 특히 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병과 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅턴 무도병, 픽 병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS)을 비롯한 퇴행성 치매, 다경색 치매를 비롯한 혈관 치매 및 두개골 내부의 공간 점거성 병변, 감염과 기타 관련된 질환, 예를 들면, HIV 감염과 연관된 치매, 귈랑 바레 증후군, 중증근무력증, 뇌졸중, 다양한 형태의 발작 (가령, 점두 경련), 그리고 과잉활동, 운동이상증;
    혈액 질환, 예를 들면, 후천성 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 그리고 특발성 혈소판감소증;
    종양 질환, 예를 들면, 급성 림프성 백혈병, 호지킨병, 악성 림프종, 림프육아종증, 림프육종, 고형 악성 종양, 대장직장 용종, 광범위 전이, 기타 증식성 장애, 예를 들면, 당뇨병성 망막증 및 종양 혈관형성 (가령, 습성 황반 변성);
    내분비 질환, 예를 들면, 내분비 눈병, 내분비 안와병증, 갑상선중독발증, 드퀘르벵 갑상선염 (Thyroiditis de Quervain), 하시모토 갑상선염, 갑상선 기능항진증, 육아종성 갑상선염, 림프성 갑상선종, 그레이브스병, I형 당뇨병 (가령, 인슐린-의존성 당뇨병);
    장기와 조직 이식 및 이식편-대-숙주 질환;
    심각한 쇼크 상태, 예를 들면, 패혈성 쇼크, 아나필락시스 쇼크, 그리고 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS);
    바이러스 또는 박테리아 기생충 전염성 질환, 예를 들면, AIDS 및 수막염; 그리고
    경피적 경혈관 관상동맥 확장술 이후에 재협착, 급성과 만성 통증, 죽상경화증, 재관류 손상, 울혈성 심부전, 심근 경색, 열 손상, 외상에 이차적인 복합 장기 손상, 혈액투석과 연관된 괴사성 전장염과 증후군, 백혈구성분채집술, 과립구 수혈, 유육종증, 치은염, 열병; 화상, 염좌 또는 골절과 연관된 외상에 기인한 부종, 뇌부종과 혈관부종, 그리고 당뇨병, 예를 들면, 당뇨병성 맥관병, 당뇨병성 신경병, 당뇨병성 망막증, 후모세관 내성 및 인슐린염과 연관된 당뇨병성 증후군 (가령, 고혈당증, 이뇨, 단백뇨 및 증가된 아질산염과 칼리크레인 비뇨기 배출)을 비롯한 다양한 기타 질환-상태 또는 상황으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  17. 위장 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 단독으로 또는 복합 요법에서, 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 8 내지 10중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 치료적으로 또는 예방적으로 허용되는 분량을 위장 질환 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 질환 또는 장애는 기능성 위장 장애, 궤양, 염증성 장 질환 (IBD), 지방성 장염 (크론병), 궤양성 대장염, 설사, 위염, 아프타성 궤양, 소아 지방병증, 국한성 회장염, 장폐색, 기능성 소화불량, 게실염, 위장 출혈, 과민성 대장 증상 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 대장염, 비-궤양성 소화불량 및 위식도 역류 질환으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  19. 소양증을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 단독으로 또는 복합 요법에서, 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 8 내지 10중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 치료적으로 또는 예방적으로 허용되는 분량을 소양증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 소양증은 피부 소양증, 신경병성 소양증, 신경성 소양증 또는 심인성 소양증인 것인 방법.
  21. 물질 남용-관련된 증상, 장애, 질환 또는 금단 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 단독으로 또는 복합 요법에서, 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 8 내지 10중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 치료적으로 또는 예방적으로 허용되는 분량을 물질 남용-관련된 증상, 장애, 질환 또는 금단 증상의 치료 또는 예방이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 물질 남용-관련된 증상, 장애, 질환 또는 금단 증상은 약물 남용 및 약물 금단으로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 남용된 물질에는 알코올, 암페타민, 암페타민-유사 물질, 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 니코틴 (및/또는 담배 제품), 헤로인, 바르비투르산염, 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사 화합물), 수면 진정제, 벤조디아제핀, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되고; 금단 증상에는 담배 갈망 또는 니코틴 의존, 중독, 또는 금단이 포함되는 것인 방법.
  23. 정신과 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 단독으로 또는 복합 요법에서, 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 8 내지 10중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 치료적으로 또는 예방적으로 허용되는 분량을 정신과 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 정신과 장애는 우울증 (주요 우울성 장애, 양극성 우울증, 단극성 우울증, 단일 또는 재발성 주요 우울성 에피소드 (가령, 정신병적 특징, 긴장증적 특징, 및/또는 우울증적 특징을 갖거나 갖지 않음) 포함), 산후 징후, 계절성 정서 장애, 기분저하 장애 (가령, 초기 또는 후기 발병 및 비정형적 특징 존부), 신경증적 우울증과 사회 공포증, 치매에 동반된 우울증, 섬유근육통과 연관된 우울증, 불안, 정신병, 사교성 정서 장애, 및/또는 인지 장애), 조울병, 조울증, 극단적 정신병적 상태, 예를 들면, 조병, 정신분열증, 그리고 행동 안정화가 요망되는 과도한 감정 기복, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 강박 장애, 강박 신경증, 정형적인 자해성 반복 행동, 발모광, 정신과 진전, 예를 들면, 운동 장애, 파킨슨병과 연관된 운동 장애, 긴장 이상 또는 경축성, 다발성 경화증과 연관된 긴장 이상 또는 경축성, 주의력 장애, 예를 들면, ADHD (주의력 결핍 과잉활동 장애), 과잉활동, 과잉활동 장애, 하지 불안 증후군, 주기적 사지 운동 장애, 자폐증, 불안 상태, 범불안, 충동 조절 장애 (가령, 병적 도박, 충동 구매, 성욕과다증), 강박 장애, 도파민 조절 장애 증후군, 광장 공포증, 그리고 사회적 위축으로 특징되는 행동 상태로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  25. 신경학적 또는 신경퇴행성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 단독으로 또는 복합 요법에서, 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 8 내지 10중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 치료적으로 또는 예방적으로 허용되는 분량을 신경학적 또는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 신경학적 또는 신경퇴행성 장애는 치매, 특히 노인성 치매, 알츠하이머병, 픽 병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병, 프리온 질환과 크로이츠펠트 야콥병 및 운동 뉴런 질환을 비롯한 퇴행성 치매; 혈관 치매 (다경색 치매 포함); 두개골 내부의 공간 점거성 병변, 외상, 감염 및 관련된 질환 (HIV 감염 포함)과 연관된 치매; 파킨슨병, 물질대사, 독소, 무산소증, 비타민 결핍, 노화와 연관된 경등도 인지 손상, 특히 노화-연관된 기억 손상에서 치매; 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증, 다발성 경화증과 연관된 경축성, 간질, 허혈, 외상성 머리, 뇌 손상, 뇌 염증, 눈 손상, 뇌졸중-신경염증, 뇌졸중과 연관된 신경퇴화 또는 감소된 뇌 활성, 심장 마비, 폐 바이패스, 외상성 뇌 손상, 저산소증, 저혈당증, 가스 중독, 약물 중독, 진성 당뇨병, 부종, 척수 손상, 뇌 허혈, 뇌경색, 뇌출혈, 지주막하 출혈, 발작 등으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  27. 안과 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 단독으로 또는 복합 요법에서, 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 8 내지 10중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 치료적으로 또는 예방적으로 허용되는 분량을 안과 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 안과 장애는 녹내장 (가령, 정상안압 녹내장), 녹내장-연관된 안압 망막염, 망막증, 포도막염, 눈 조직에 대한 급성 손상 (가령, 결막염), 높은 안압, 녹내장의 가족력, 반측 눈에서 녹내장 및 고도 근시로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  29. 식욕-관련된 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 단독으로 또는 복합 요법에서, 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 8 내지 10중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 치료적으로 또는 예방적으로 허용되는 분량을 식욕-관련된 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 식욕-관련된 장애는 구토, 오심과 메스꺼움, 식생활 행동 장애, 섭식 장애, 예를 들면, 식욕 부진, 악액질, 소모성 질환, 병적 기아, 비만, 비만-관련된 장애, 예를 들면, II형 당뇨병, 또는 고지혈증으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  31. 부인과 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 8 내지 10중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 치료적으로 허용되는 분량을 단독으로 또는 공동으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 부인과 장애는 호르몬에 의해 유발된 자궁 수축, 프로스타노이드-유도된 근육 수축, 예를 들면, 조산, 생리통, 월경 불순 또는 월경곤란인 것인 방법.
  33. 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 8 내지 10중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 제약학적으로 허용되는 분량을 단독으로 또는 공동으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 수면 장애는 불면증, 야경증, 악몽, 생생한 꿈, 정동불안, 이 갈기, 몽유병, 기면 발작, 일주기리듬 적응 장애, 신경학적 또는 정신적 장애 또는 통증과 연관된 수면 장애로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  35. 비뇨기계 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 8 내지 10중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 제약학적으로 허용되는 분량을 단독으로 또는 공동으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  36. 청구항 35에 있어서, 비뇨기계 장애는 과민성 방광 및 간질성 방광염으로 구성되는 군에서 선택되는 것인 방법.
  37. 청구항 11 내지 36중 어느 한 항에 있어서, 환자는 인간인 것인 방법.
  38. 청구항 11 내지 36중 어느 한 항에 있어서, 환자는 반려 동물, 이국적인 동물 또는 경작용 동물, 예를 들면, 개, 고양이, 생쥐, 쥐, 햄스터, 게르빌루스쥐, 기니 피그, 토끼, 말, 돼지 또는 소인 것인 방법.
  39. 생물학적 시료에서 FAAH를 저해하는 방법에 있어서, 상기 생물학적 시료를 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 8 내지 10중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
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