ES2601499T3 - Inhibidores de FAAH - Google Patents

Inhibidores de FAAH Download PDF

Info

Publication number
ES2601499T3
ES2601499T3 ES11811264.8T ES11811264T ES2601499T3 ES 2601499 T3 ES2601499 T3 ES 2601499T3 ES 11811264 T ES11811264 T ES 11811264T ES 2601499 T3 ES2601499 T3 ES 2601499T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compounds
carbon atoms
faah
term
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11811264.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Colleen Hudson
Timothy C. Barden
James Jia
Ara Mermerian
Bo Peng
Jane Yang
Xiang Y. Yu
Kevin Sprott
Angelika Fretzen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ironwood Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ironwood Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45509695&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2601499(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ironwood Pharmaceuticals Inc filed Critical Ironwood Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2601499T3 publication Critical patent/ES2601499T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;**Fórmula**

Description

imagen1
(Tabla 1)
Estructura
Número de compuesto
13
imagen2
28
29
32
34
3
40
41
43
imagen3
60
61
77
4
79
81
82
84
87
100
5
imagen4
imagen5
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, monovalente. A menos que se especifique otra cosa, un grupo alquilo contiene 1-20 átomos de carbono (por ejemplo, 1-20 átomos de carbono, 1-10 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono o 1-3 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin
5 limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace carbono-carbono, sp2, en el que el radical alquenilo incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o como alternativa, orientaciones "E" y "Z". A menos que se especifique otra cosa, un grupo alquenilo contiene 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, 2-20 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono o 2-3 átomos de carbono). Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, vinilo, alilo y similares.
15 El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace carbono-carbono sp. A menos que se especifique otra cosa, un grupo alquinilo contiene 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, 2-20 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono o 2-3 átomos de carbono). Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo, y similares.
El término "carbocíclico" se refiere a un sistema anular formado únicamente por átomos de carbono e hidrógeno. A menos que se especifique otra cosa, a lo largo de toda esta divulgación, carbociclo se usa como un sinónimo de "carbociclo no aromático" o "cicloalifático"). En algunos casos, el término puede usarse en la expresión "carbociclo aromático", y en este caso, se refiere a un "grupo arilo" como se define a continuación.
25 El término "cicloalifático" (o "carbociclo no aromático", "carbociclilo no aromático", "carbocíclico no aromático") se refiere a un hidrocarburo cíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique otra cosa, un grupo cicloalifático puede ser monocíclico, bicíclico, tricíclico, condensado, espiro o puenteado. En una realización, el término "cicloalifático" se refiere a un hidrocarburo C3-C12 monocíclico o un hidrocarburo C7-C12 bicíclico. En algunas realizaciones, cualquier anillo individual en un sistema anular bicíclico o tricíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos cicloalifático adecuados incluyen, pero sin limitación, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Los ejemplos de grupos alifáticos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, norbornilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo,
35 cicloundecilo, ciclododecilo, y similares.
El término "cicloalifático" también incluye sistemas anulares policíclicos en los que el anillo carbocíclico no aromático puede "condensarse" a uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos, o combinaciones de los mismos, siempre que el radical o punto de unión esté en el anillo carbocíclico no aromático.
El término "heterociclo" (o "heterociclilo" o "heterocíclico"), como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular en el que uno o más miembros del anillo son un heteroátomo independientemente seleccionado, que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique otra cosa, a través de esta
45 divulgación, heterociclo se usa como un sinónimo de "heterociclo no aromático". En algunos casos, el término puede usarse en la expresión "heterociclo aromático", y en este caso, se refiere a un "grupo heteroarilo" como se define a continuación. El término heterociclo también incluye sistemas anulares heterocíclicos condensados, espiro o puenteados. A menos que se especifique otra cosa, un heterociclo puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico. En algunas realizaciones, el heterociclo tiene 3-18 miembros en el anillo en el que uno o más miembros del anillo es un heteroátomo independientemente seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. En otras realizaciones, un heterociclo puede ser un monociclo que tiene 3-7 miembros en el anillo (2-6 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos) o un biciclo que tiene 7-10 miembros en el anillo (4-9 átomos de carbono y 1-6 heteroátomos). Los ejemplos de sistemas anulares heterocíclicos bicíclicos incluyen, pero sin limitación: adamantanilo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo.
55 Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo" también incluye sistemas anulares policíclicos en los que el anillo heterocíclico está condensado con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos, o con combinaciones de los mismos, siempre que el radical o punto de unión esté en el anillo heterocíclico.
Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, los siguientes monociclos: 2-tetrahidrofuranoílo, 3-tetrahidrofuranoílo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo,
65 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo; y los siguientes biciclos: 3-1H
8
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
C3 opcionalmente interrumpida por hasta dos restos -C(O)-o NH-. Los grupos cíclicos también pueden formar enlazadores: por ejemplo, un 1,6-ciclohexanodiilo puede ser un enlazador entre dos grupos R, como en
imagen10
5 Los grupos divalentes del tipo =CH-R o =C-R2, en los que ambas valencias libres están en el mismo átomo y están unidas al mismo sustituyente, también son posible. En este caso, se denominarán por sus nombres aceptados por la IUPAC. Por ejemplo, un alquilideno (tal como, por ejemplo, un metilideno (=CH2) o un etilideno (=CH-CH3)) no se incluirá por la definición de un enlazador en esta divulgación.
10 La expresión "grupo protector", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios activos deseados en un compuesto multifuncional. En ciertas realizaciones, un grupo protector tiene una o más, o preferiblemente todas, las siguientes características: a) reacciona selectiva con un buen rendimiento para dar un sustrato protegido que sea estable a las reacciones que se producen en uno o más
15 de los demás sitios reactivos; y b) puede eliminarse selectivamente con un buen rendimiento por reactivos que no ataquen al grupo funcional regenerado. Los grupos protectores a modo de ejemplo se detallan en Greene, T.W., Wuts, P.G. en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley & Sons, Nueva York: 1999. La expresión "grupo protector de nitrógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos del nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos
20 protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características que se han ilustrado anteriormente, y ciertos grupos protectores de nitrógeno a modo de ejemplo también se detallan en el Capítulo 7 en Greene, T.W., Wuts,
P.G. en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley & Sons, Nueva York: 1999.
Como se usa en el presente documento, la expresión "resto desplazable" o "grupo saliente" se refiere a un grupo
25 que está asociado a un grupo alifático o aromático como se define en el presente documento y se somete a desplazarse por un ataque nucleófilo por un nucleófilo.
Como se usa en el presente documento, "agente de acoplamiento amida" o "reactivo de acoplamiento amida" se refiere a un compuesto que reacciona con el resto hidroxilo de un resto carboxi, volviéndolo así susceptible a un
30 ataque nucleófilo. Los agentes de acoplamiento amida a modo de ejemplo incluyen DIC (diisopropilcarbodiimida), EDCI (1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), DCC (diciclohexilcarbodiimida), BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio), pyBOP (Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1iloxi)tripirrolidinofosfonio), etc.
35 Los compuestos de la invención se definen en el presente documento por sus estructuras químicas y/o sus nombres químicos. Cuando un compuesto se denomina tanto por una estructura química como un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto.
40 En un aspecto, la invención se refiere a los compuestos 13, 28, 29, 32, 34, 40, 41, 43, 60, 61, 77, 79, 81, 82, 84, 87 y 100 seleccionados entre la Tabla 1 anteriormente en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la Tabla 1-2 que se indica a continuación distintos de los compuestos 13, 28, 29, 32, 34, 40, 41, 43, 60, 61, 77, 79, 81, 82, 84, 87 y 100, son compuestos comparativos.
45 Tabla 1-2
Estructura
Número de Compuesto
imagen11
1
13
imagen12
2
imagen13
3
imagen14
4
imagen15
5
imagen16
6
imagen17
7
14
imagen18
8
imagen19
9
imagen20
10
imagen21
11
imagen22
12
imagen23
13
15
imagen24
14
imagen25
15
imagen26
16
imagen27
17
imagen28
18
imagen29
19
16
imagen30
20
imagen31
21
imagen32
22
imagen33
23
imagen34
24
imagen35
25
17
imagen36
26
imagen37
27
imagen38
28
imagen39
29
imagen40
30
imagen41
31
18
imagen42
32
imagen43
33
imagen44
34
imagen45
35
imagen46
36
imagen47
37
19
imagen48
38
imagen49
39
imagen50
40
imagen51
41
imagen52
42
imagen53
43
20
imagen54
44
imagen55
45
imagen56
46
imagen57
47
imagen58
48
imagen59
49
21
imagen60
50
imagen61
51
imagen62
52
imagen63
53
imagen64
54
imagen65
55
22
imagen66
56
imagen67
57
imagen68
58
imagen69
59
imagen70
60
imagen71
61
23
imagen72
62
imagen73
63
imagen74
64
imagen75
65
imagen76
66
imagen77
67
24
imagen78
68
imagen79
69
imagen80
70
imagen81
71
imagen82
72
imagen83
73
25
imagen84
74
imagen85
75
imagen86
76
imagen87
77
imagen88
78
imagen89
79
26
imagen90
80
imagen91
81
imagen92
82
imagen93
83
imagen94
84
imagen95
85
27
imagen96
86
imagen97
87
imagen98
88
imagen99
89
imagen100
90
imagen101
91
28
imagen102
92
imagen103
93
imagen104
94
imagen105
95
imagen106
96
imagen107
97
29
imagen108
98
imagen109
99
imagen110
100
imagen111
101
En otra realización, los compuestos de la Tabla 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se seleccionan entre aquellos con el número de compuesto 29, 34, 41, 77, 79, 81, 82 y 87.
5 En otra realización, los compuestos de la Tabla 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se seleccionan entre aquellos con los números de compuesto 34, 41, 77, 79, 81, 82 y 87, En una realización más, el compuesto muestra ventajosamente uno o más de los atributos seleccionados (i) disminución de la afinidad para la unión al receptor de CB1, (ii) disminución de la inhibición del canal hERG, o (iii) perfil de mayor exposición de plasma, véase, por ejemplo, las Tablas 4, 5 y 6. Aún en otra realización adicional, el compuesto muestra
10 ventajosamente uno o más de los atributos seleccionados (i) un descenso de la afinidad para la unión al receptor de CB1 en comparación con otros inhibidores de la FAAH conocidos, (ii) un descenso de la inhibición del canal hERG en comparación con otros inhibidores de la FAAH conocidos, o (iii) perfil de mayor exposición de plasma en comparación con otros inhibidores de la FAAH conocidos.
15 Métodos para preparar los compuestos:
Los compuestos de las Tablas 1 y 1-2 pueden prepararse de acuerdo con los esquemas y ejemplos representados y descritos a continuación. A menos que se especifique otra cosa, los materiales de partida y los diversos intermedios pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, pueden prepararse a partir de compuestos disponibles, o pueden
20 prepararse usando métodos de síntesis ya conocidos.
30
imagen112
imagen113
imagen114
imagen115
imagen116
imagen117
imagen118
imagen119
imagen120
imagen121
imagen122
imagen123
imagen124
imagen125
imagen126
imagen127
imagen128
imagen129
imagen130
imagen131
imagen132
imagen133
imagen134
imagen135
imagen136
imagen137
imagen138
imagen139
imagen140
imagen141
imagen142
imagen143
imagen144
imagen145
imagen146
imagen147
imagen148
imagen149
imagen150
imagen151
imagen152
imagen153
imagen154
imagen155
imagen156
imagen157
imagen158
imagen159
imagen160
imagen161
imagen162
imagen163
imagen164
imagen165
imagen166
imagen167
imagen168
imagen169
imagen170
imagen171
imagen172
imagen173
imagen174
imagen175
imagen176
imagen177
imagen178
imagen179
hielo, las mezclas de reacción se acidificaron mediante la adición de 10 µl de solución de fosfato de sodio [0,5M (pH 2,0)]. A continuación, se aplicaron partes alícuotas de 90 µl de las mezclas de reacción acidificadas a carbón activado (que se había lavado previamente con metanol, como describen Wilson et al. (citado anteriormente)) que contiene 80 µl de agua en la parte superior de un filtro de fibra de vidrio, se centrifugaron y la radiactividad en el
5 eluato se contó cómo han descrito anteriormente Wilson et al. (citado anteriormente).
La actividad de la FAAH usando homogeneizados humanos se analizó basándose en los métodos adaptados de Omeir et al 1995 (1) con modificaciones de Fowler et al. 1997 (mencionado anteriormente). La separación del 3Hproducto y el producto [3H]-etanolamina se basó en las modificaciones de Wilson et al. 2003 (mencionado 10 anteriormente). Los ensayos de FAAH se llevaron a cabo en 0,2 ml (volumen final) de tampón de reacción por pocillo [Tris 10 mM (pH 7), EDTA 1 mM, 0,1 % de BSA sin ácido graso libre (Sigma n.º de catálogo A0281), anandamida 0,5 µM (Cayman n.º de catálogo 90050), 70.000 dpm de anandamida-(etanolamina-1-[3H]) (60 Ci/mmol, pureza radioquímica > 99 %, American Radiolabeled Chemicals, Inc., n.º de catálogo ART 626)] en presencia y ausencia de compuestos de ensayo (el vehículo es DMSO a una concentración final de 1 %). Las reacciones se iniciaron 15 mediante la adición de 12,5 µg de microsomas de cerebro. Las reacciones se llevaron a cabo a 37 °C durante 10 minutos. Las reacciones se terminaron mediante la refrigeración de las placas en hielo y añadiendo 20 µl de 0,5 M de tampón dfosfato de potasio (ajustado a un pH 2,1 a con ácido fosfórico). El producto de [3H]–etanolamina y el sustrato de [3H]–anandamida sin reaccionar se separaron haciendo pasar la mezcla de reacción a través de un filtro de fibra de vidrio que contiene carbón activado y la radiactividad en el eluato se contó cómo han descrito
20 anteriormente Wilson et al. (citado anteriormente).
La Tabla 2 proporciona los datos de actividad para ciertos compuestos analizados para determinar la inhibición de FAAH utilizando ensayos de homogeneizado de cerebro de rata, de ratón y de ser humano. Los inhibidores de la FAAH conocidos, ciclohexilcarbamato de 3'-(aminocarbonil)bifenil-3-ilo (URB597), ácido [1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi
25 2-metil-1H-indol-3-il]acético (indometacina ) y ácido 5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-1-carboxílico (Ketorolac) se utilizaron como controles en estos ensayos.
Tabla 2: Inhibición de la FAAH
30 La actividad promedio de los compuestos 13, 28, 29, 32. 34, 40, 41, 43, 60, 61, 77, 79, 81, 82, 84, 87 y 100 y los compuestos comparativos de la presente invención, expresada como CI50 (la concentración del agente necesaria para inducir una inhibición del 50 % de la enzima) de la FAAH extraída de homogeneizados de cerebro humano y de rata. A = menos de 100 nm; B = entre 100 nM y 1 µM; C = entre 1 µM y 10 µM; D = mayor de 10 µM. NS significa "No significativo", lo que significa que una actividad agonista de menos de 30 % en comparación con el control
35 positivo. ND significa "no determinado."
Número de compuesto
CI50 de FAAH de extracto de cerebro humano CI50 de FAAH de extracto de cerebro de rata
1
A A
2
A A
3
A A
4
C C
5
A A
6
B B
7
B B
8
A A
9
A A
10
A A
11
A A
12
A A
13
A A
14
A A
15
A A
16
B B
17
A A
18
A A
19
A A
20
A A
21
A A
22
A B
23
A A
24
C B
25
B C
99 100
26
B B
27
A A
28
B A
29
A A
30
A A
31
A A
32
A A
33
A A
34
A A
35
B B
36
A A
37
A A
38
A A
39
C C
40
A A
41
A A
42
A A
43
B A
44
A A
45
A A
46
A A
47
A A
48
A A
49
A A
50
C C
51
B C
52
D D
53
B A
54
A A
55
A A
56
B C
57
A A
58
A B
59
A A
60
A A
61
A A
62
A A
63
A A
64
A A
65
B A
66
A A
67
A A
68
A A
69
A A
70
A A
71
A B
72
A A
73
B B
74
A A
75
A A
76
A A
77
B A
78
B B
79
A A
80
A A
81
A A
82
A A
83
C C
84
A A
85
A A
86
A A
87
A A
88
A A
imagen180
limitadas en la parte superior e inferior a 100 % y 0 %, respectivamente. Los datos de los compuestos de la invención 13. 28, 29, 32, 34, 40, 41, 43, 60, 61. 77, 79, 81. 82, 84, 87 y 100 y los compuestos comparativos se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3: Tabla de actividad de células enteras
A = menos de 100 nm; B = entre 100 nM y 1 µM; C = entre 1 µM y 10 µM; D = mayor de 10 µM. NS significa "No significativo", lo que significa que una actividad agonista de menos de 30 % en comparación con el control positivo. ND significa "no determinado."
Número de compuesto
CI50 de FAAH en células enteras
1
A
2
A
3
A
4
C
5
A
6
B
7
B
8
A
9
A
10
A
11
A
12
A
13
A
14
A
15
A
16
A
17
A
18
A
19
A
20
A
21
A
22
A
23
A
24
B
25
B
26
A
27
A
28
A
29
A
30
A
31
A
32
A
33
A
34
A
35
A
36
A
37
A
38
A
39
C
40
A
41
A
42
A
43
A
44
A
45
A
46
A
47
A
48
A
49
A
50
C
51
B
52
B
53
A
102
54
A
55
A
56
B
57
A
58
A
59
A
60
A
61
A
62
A
63
A
64
A
65
A
66
A
67
A
68
A
69
A
70
A
71
A
72
A
73
A
74
A
75
A
76
A
77
A
78
A
79
A
80
A
81
A
82
A
83
B
84
A
85
A
86
A
87
A
88
A
89
A
90
A
91
A
92
A
93
A
94
A
95
A
96
A
97
A
98
A
99
A
100
A
101
A
Ejemplo 7: Ensato del receptor de cannabinoide CB1 humano
Los ensayos de unión se utilizaron para caracterizar la potencial afinidad de unión de los receptores CB1 para los 5 compuestos y composiciones divulgados.
A. Clones de CB1
Los clones de expresión de ADNc para CB1 humano (hCB1, acceso a Genbank AY225225) expresados en el vector 10 pcDNA3.1+ se adquirieron en UMR cDNA Resource Center, Rolla, MO (ID del clon CNR01L000 para hCB1).
B. Transfección estable y transitoria
Se establecieron líneas celulares derivadas de células HEK-293 estables que expresaban hCB1 de forma 15 recombinante. En resumen, el clon hCB1 clone (CNR1L) se transfectó en las células renales embrionarias humanas
103
imagen181
23
C D
24
C D
25
B C
26
A B
27
D D
28
A C
29
B B
30
B C
31
A C
32
A C
33
A C
34
A C
35
B C
36
D D
37
A C
38
B C
39
B C
40
A C
41
B B
42
A C
43
A B
44
B C
45
A B
46
A B
47
C C
48
A C
49
A C
50
A A
51
B C
52
A A
53
A A
54
C C
55
C D
56
A B
57
B C
58
A B
59
B C
60
C D
61
B C
62
A C
63
B C
64
C D
65
A B
66
C D
67
A B
68
A C
69
A c
70
A C
71
B D
72
D D
73
A A
74
C D
75
A C
76
B C
77
A B
78
A B
79
C D
80
A B
81
B C
82
B C
83
A A
84
B C
85
A C
105
imagen182
Se cambia el medio del matraz 24 horas después de la descongelación, se obtienen imágenes de las células, se cambian los medios, y devuelven al incubador. En este punto, las células aparecen sanas y con una confluencia de aproximadamente el 25 % en el matraz. Normalmente, las células se pasan t24-48 horas después de la descongelación de acuerdo con los siguientes intervalos y densidades. Las células se incubaron a 30 ºC durante 48 horas antes del ensayo.
Intervalo de
Células/T150 para el Rendimiento de
incubación
paso células totales/T150
48 horas
1,4×106 10,6×106
72 horas
0,4×106 9,7×106
b. Condiciones de ensayo del voltaje hERG
10 El uso de un aparato de pinza de voltaje automático de parches (IonWorksHT), se aplicó un protocolo de tres impulsos mediante escalonado de un potencial de mantenimiento de -80 mV a + 40 mM durante 2 s, para activar los canales hERG. A continuación, el voltaje de la membrana se devolvió a -50mV durante 2 segundos para evocar una corriente de cola antes de volver al potencial de mantenimiento durante 1 segundo. Esta secuencia se repitió otras dos veces. Este protocolo de voltaje se aplicó antes del fármaco (compuesto Previo) y después de 600 segundos en
15 presencia de fármaco (compuesto Posterior).
La amplitud de la corriente de cola de hERG se calculó mediante la medición de la diferencia entre la corriente máxima al escalonar a -50mV del tercer impulso (es decir, el pico de la corriente de cola de hERG hacia fuera) y la corriente se midió inmediatamente antes de la activación de cualquier corriente de hERG. Este parámetro se evaluó 20 antes (amplitud de la corriente de cola previa) y después de 600 segundos de incubación (amplitud de la corriente de cola posterior) en el fármaco. Con el fin de evaluar la cantidad de bloque producido por los compuestos de ensayo, los datos se filtraron primero usando el software IonWorks™ para excluir cualquier célula donde la resistencia del sello fue menos de 50 mOhm. A continuación, los datos restantes se exportaron a un archivo de datos compatible con Excel y solo se analizaron las corrientes de cola superiores a 250 pA. La relación de la amplitud de la corriente
25 de cola posterior/previo para el tercer pulso se calculó para cada fármaco y el control, y se presentó como porcentaje de inhibición. Los datos expresados como un porcentaje de los controles positivos de los compuestos de la invención 13. 28, 29, 32, 34, 40, 41, 43, 60, 61. 77, 79, 81. 82, 84, 87 y 100 y los compuestos comparativos se resumen en la Tabla 5. Tabla 5.
30 Tabla 5: % de inhibición del canal hERG
A = menos del 25 %; B = entre 25 % y 50 %; C = entre 50 % y 75 %; D = más del 75 %; ND significa “No determinado”.
Número de compuesto
% de inhibición del canal hERG (a 1 µM) valores restados del vehículo % de inhibición del canal hERG (a 10 µM), valores restados del vehículo
1
A A
2
A A
3
A B
5
A B
6
A A
7
A A
9
A A
11
A B
12
A A
13
A A
14
A A
15
A C
16
A A
17
A A
18
A A
19
A B
20
A A
21
A B
22
A A
23
A C
30
A C
31
A A
32
A A
33
A A
107
34
A A
36
A A
37
B C
38
A B
40
A A
41
A B
42
A C
43
A A
44
A A
45
A A
46
A A
47
A A
48
A A
51
A A
52
A A
53
A A
54
A A
55
A A
59
A B
60
A B
61
B C
63
A C
64
A B
67
A A
68
A A
69
A A
70
A A
71
A A
72
A B
77
A A
78
A B
79
A A
80
A A
81
A A
82
A A
84
A A
85
A B
87
A A
88
A A
89
A A
90
A A
91
ND ND
92
A A
93
A A
94
A A
95
ND ND
96
A A
97
A A
98
A A
99
A A
100
A A
101
A A

Ejemplo 10. Estudios farmacocinéticos
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención mostraron disminución de la inhibición del canal de hERG. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención mostraron una inhibición disminuida del canal hERG en la comparación con otros inhibidores de la FAAH conocidos. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención
5 mostraron una inhibición disminuida del canal hERG en la comparación con otros inhibidores de la FAAH conocidos que tienen estructuras similares.
10 Se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos de los compuestos de la invención 13, 28, 29, 32, 34, 40, 41, 43, 60, 61, 77, 79, 81, 82, 84, 87 y 100 y los compuestos comparativos para determinar los perfiles de absorción y
108
distribución de los compuestos divulgados que se administraron por vía oral a ratas. Los datos (niveles de PK en plasma de las ratas a dos horas) se resumen en la Tabla 6.
a. Administración del compuesto y preparación de sangre
5 Los compuestos se formularon en un vehículo TPGS de 1% de DMA/99% de vitamina E TPGS. Los compuestos preparados se dosificaron a través de una sonda oral (PO). Después del tiempo de pretratamiento apropiado de 2 horas, las ratas se anestesiaron con gas isoflurano. La sangre se recogió en tubos que contenían EDTA a través de extracción ocular retroorbital. La sangre entera se centrifugó en una microcentrífuga a aproximadamente 13.000 rpm
10 durante 5 minutos a temperatura ambiente. El plasma separado se alicuotó posteriormente en tubos Eppendorf. Las muestras se almacenaron a -80 º C hasta que se prepararon para el análisis.
b. Preparación de la muestra en plasma de FAAH (método KS)
15 Las muestras de plasma se descongelaron y se hizo cantidad necesaria de plasma para patrones, blancos y diluciones. Las diluciones se prepararon antes de la siembra. Preparación de la solución de choque incluyó acetonitrilo +0,1 % de ácido fórmico frío y 25 ng/ml de un inhibidor de la FAAH utilizado como patrón interno. Los patrones de disolvente del inhibidor de la FAAH en estudio se prepararon a 10, 30, 100, 300, 1000, 3000, 10000, 30000, 100000, y 300000 ng/ml en DMSO. A continuación se generó una curva patrón de plasma a partir de los
20 patrones de disolvente (las concentraciones finales de los patrones en plasma fueron: 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000, 3000 ng/ml). 50 µl de cada muestra de plasma/dilución, patrón o blanco se transfirieron a placas de 96 pocillos. A cada pocillo, se añadieron 200 µl de solución de choque frío. La placa se cubrió y se agitó suavemente en vórtex. La placa se centrifugó a 3.500 rpm, 4 ºC durante 10 minutos. Se transfirieron 200 µl de cada sobrenadante a nuevas placas. Las placas se secaron en nitrógeno en un TurboVap a 55 º C. La muestra en cada pocillo se
25 resuspendió con 100 µl de 30 % de acetonitrilo, se cubrieron y se agitaron suavemente en vórtex. Las soluciones de los pocillos analizaron conforme a las condiciones de CL/EM/EM y las especificaciones siguientes.
c. Condiciones de CL/EM/EM:
30 La columna de HPLC era una columna de guarda Basic 8 Clipeus C8, 2,1x 30 mm, 5 µm usando inyecciones de 20 µl. La fase móvil utilizada fue la fase móvil A: 0,1 % de ácido fórmico en agua y la fase móvil B: 0,1 % de ácido fórmico en 85:10:5 ACN: IPA: H2O. El caudal para el ciclo fue de 0,5 ml/min y el gradiente para el tiempo de ciclo total de 4 minutos fue: 0,0 minutos 35 % de B; 0,5 minutos 35 % de B; 1,5 minutos 95 % de B; 2,3 minutos 95 % de B; y 2,4 minutos 35 % de B.
35
Tabla 6: Niveles FC en plasma a 2 horas en ratas
A = menos de 10 nM; B = entre 10 nM y 100 nM; C = entre 100 nM y 1000 nM; D = más de 1000 nM; ND = no determinado.
Número de compuesto
Nivel plasmático a 2 horas-ng/ml (rata, 10mg/kg v.o., 2h)
1
A
2
A
5
C
8
C
9
C
10
C
11
C
12
C
13
C
14
D
15
D
17
C
18
D
19
C
20
C
21
C
22
B
23
C
28
D
29
D
30
C
31
D
32
C
33
C
34
D
109
36
C
37
C
38
C
41
D
42
C
43
D
44
C
45
C
46
C
47
C
48
C
49
C
54
A
55
C
57
C
59
C
60
D
61
D
63
C
64
C
66
D
67
D
68
D
69
C
70
C
71
A
72
C
74
C
75
D
76
C
77
C
79
D
81
D
82
D
84
D
85
D
86
D
87
D
88
D
89
C
90
D
91
ND
92
ND
93
C
94
D
95
ND
96
C
97
C
98
C
99
D
100
ND
101
D

Ejemplo 11. Reducción de la espasticidad en un modelo de ratón de esclerosis múltiple
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención mostraron un aumento en la exposición en plasma (es decir, la absorción y la distribución). En algunas realizaciones, los compuestos de la invención mostraron un aumento en la exposición en plasma en comparación con otros inhibidores de la FAAH conocidos. En algunas
5 realizaciones, los compuestos de la invención mostraron un aumento en la exposición en plasma en comparación con otros inhibidores de la FAAH conocidos que tienen estructuras similares.
10 El efecto antiespástico de los compuestos se puede evaluar en el modelo de encefalomielitis autoinmune recidivante crónica experimental (CREAE) de esclerosis múltiple como se ha descrito previamente en Baker et al, 1990 J.
110
imagen183
imagen184
imagen185
imagen186

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    (Tabla 1)
    Estructura
    Número de Compuesto
    imagen1
    13
    imagen2
    28
    imagen3
    29
    imagen4
    32
    imagen5
    34
    115 116 117
    imagen6
    40
    imagen7
    41
    imagen8
    43
    imagen9
    60
    imagen10
    61
    imagen11
    77
    imagen12
    79
    imagen13
    81
    imagen14
    82
    imagen15
    84
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    imagen20
ES11811264.8T 2010-12-22 2011-12-22 Inhibidores de FAAH Active ES2601499T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061426362P 2010-12-22 2010-12-22
US201061426362P 2010-12-22
US201161446808P 2011-02-25 2011-02-25
US201161446808P 2011-02-25
PCT/US2011/066972 WO2012088469A1 (en) 2010-12-22 2011-12-22 Faah inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2601499T3 true ES2601499T3 (es) 2017-02-15

Family

ID=45509695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11811264.8T Active ES2601499T3 (es) 2010-12-22 2011-12-22 Inhibidores de FAAH

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9657012B2 (es)
EP (1) EP2655356B1 (es)
JP (1) JP5982397B2 (es)
KR (1) KR20140002709A (es)
CN (1) CN103502237B (es)
AR (1) AR084433A1 (es)
AU (1) AU2011348113A1 (es)
BR (1) BR112013016154A2 (es)
CA (1) CA2822842C (es)
CL (1) CL2013001772A1 (es)
CO (1) CO6781493A2 (es)
ES (1) ES2601499T3 (es)
MX (1) MX341110B (es)
NZ (1) NZ611798A (es)
RU (1) RU2013133884A (es)
TW (1) TW201307284A (es)
UY (1) UY33832A (es)
WO (1) WO2012088469A1 (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8637577B2 (en) 2009-01-22 2014-01-28 Absorption Pharmaceuticals, LLC Desensitizing drug product
EP2844295A1 (en) 2012-05-03 2015-03-11 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
KR102154880B1 (ko) 2012-05-03 2020-09-10 칼라 파마슈티컬스, 인크. 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
WO2014004676A1 (en) * 2012-06-26 2014-01-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors as neuroprotective agents in the cns
US8865723B2 (en) 2012-10-25 2014-10-21 Tetra Discovery Partners Llc Selective PDE4 B inhibition and improvement in cognition in subjects with brain injury
AU2014216178B2 (en) 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
EP2958895B1 (en) 2013-02-20 2020-08-19 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
GB201317363D0 (en) 2013-10-01 2013-11-13 Eisai Ltd Novel compounds
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN106061261B (zh) 2013-11-01 2018-04-24 卡拉制药公司 治疗化合物的结晶形式及其用途
EP3157912B1 (en) * 2014-06-19 2019-02-20 Merial, Inc. Parasiticidal compositions comprising indole derivatives, methods and uses thereof
WO2016144860A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Faah inhibitors for the treatment or prevention of nausea
PL3273952T3 (pl) 2015-03-26 2022-11-14 SEN-JAM Pharmaceutical LLC Kombinacja naproksenu i feksofenadyny w celu zahamowania objawów związanych z zatruciem alkoholem
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA3036340A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN113329996B (zh) * 2018-06-25 2023-03-10 博远医药(苏州)有限公司 用于治疗刺猬途径相关病症的化合物和方法
US20210355084A1 (en) * 2018-06-26 2021-11-18 Northeastern University N-substituted indoles and use as allosteric modulators of cannabinoid receptors
CN108912112A (zh) * 2018-08-14 2018-11-30 李敬敬 一种化合物、制备方法以及其在治疗疼痛中的应用
US11390601B2 (en) * 2020-07-31 2022-07-19 University Of Sharjah Conformationally-restricted analogues of sorafenib and regorafenib as selective kinase inhibitors for cancer treatment
CN111743864B (zh) * 2020-08-05 2022-04-01 牡丹江医学院 一种体育外伤喷雾剂及其制备方法
WO2022204140A1 (en) * 2021-03-25 2022-09-29 The Regents Of The University Of California Algostatic agents for preventing transition from acute to chronic pain
CN115616216A (zh) * 2021-07-15 2023-01-17 华南理工大学 抑制或阻断faah与nlrp3之间相互作用的制剂的用途

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7337M (es) 1968-01-11 1969-10-13
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
GB1436771A (en) 1973-02-16 1976-05-26 Labaz Indole derivatives and process for preparing the same
SE421917B (sv) 1976-01-21 1982-02-08 Roussel Uclaf Analogiforfarande for framstellning av nya derivat av 2-metyl-1-indolyl-ettikssyra med terapeutisk verkan
US4460777A (en) 1981-11-19 1984-07-17 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-pyridylindoles
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
CA2195850A1 (en) 1994-08-03 1996-02-15 Guillaume Lebaut Substituted indoles
DE69622031T2 (de) 1995-04-10 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co INDOLDERIVATE ALS cGMP-PDE INHIBITOREN
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
GB9523999D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
AU3297099A (en) 1998-02-25 1999-09-15 Genetics Institute Inc. Inhibitors of phospholipase a2
ID26250A (id) 1998-02-25 2000-12-07 Genetics Inst Inhibitor-inhibitor dari enzim-enzim fosfolipase
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
TR200003130T2 (tr) 1998-04-28 2001-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler
US6867209B1 (en) 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
CN1349423A (zh) 1999-03-01 2002-05-15 奥索-麦克尼尔药品公司 包含曲马多物质和选择性cox－2抑制剂药物的组合物
AU4834200A (en) 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
WO2001032621A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
WO2001044184A1 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Eli Lilly And Company Synthesis of indole-containing spla2 inhibitors
WO2001044182A2 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Eli Lilly And Company New synthesis of spla2 inhibitors
AU2252201A (en) 1999-12-16 2001-06-25 Eli Lilly And Company Carbon monoxide-based synthesis of spla2 inhibitors
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
DE19962300A1 (de) 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
WO2001081306A2 (en) 2000-04-19 2001-11-01 Eli Lilly And Company Azide cyclization-based synthesis and intermediates for spla2 inhibitors
AU2001256733A1 (en) 2000-05-16 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
PT1397130E (pt) 2001-06-20 2007-11-13 Wyeth Corp Derivados ácidos de indole substituído como inibidores de inibidor 1 do activador de plasminogénio (pai-1)
US7419658B2 (en) 2001-07-09 2008-09-02 Euroscreen S.A. Isolated ligand of ChemerinR
WO2003022280A2 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
JP2005511616A (ja) 2001-11-09 2005-04-28 サイオス インク． 嚢胞性繊維症を治療する方法
US20030162825A1 (en) 2001-11-09 2003-08-28 Sepracor Inc. D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory
US6903104B2 (en) 2001-12-06 2005-06-07 National Health Research Institutes Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof
US7528165B2 (en) 2001-12-13 2009-05-05 National Health Research Institutes Indole compounds
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
DE60327550D1 (de) 2002-12-10 2009-06-18 Wyeth Corp Substituierte indoloxoacetylaminoessigsäurederivate als inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
US7205299B2 (en) 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
DE10334040A1 (de) 2003-07-25 2005-03-10 Zentaris Gmbh Neue N-substituierte Indolyl-3-glyoxylsäureamide, deren Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
US7211588B2 (en) 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US20060058296A1 (en) 2003-12-24 2006-03-16 Scios, Inc. Treatment of osteolytic lesions associated with multiple myeloma by inhibition of p38 map kinase
US20060052390A1 (en) 2003-12-24 2006-03-09 Scios, Inc. Treatment of multiple myeloma by p38 MAP kinase and proteasome inhibition
US20050234030A1 (en) 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Modulators of CRTH2, COX-2 and FAAH
TW200612918A (en) 2004-07-29 2006-05-01 Threshold Pharmaceuticals Inc Lonidamine analogs
ES2246721B1 (es) 2004-08-10 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos indolicos sustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
WO2006052712A1 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Baxter International Inc. Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor
WO2006091862A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors and their use in therapy
US20070203209A1 (en) 2005-08-18 2007-08-30 Wilmin Bartolini Useful indole compounds
CN101384256A (zh) 2006-02-27 2009-03-11 惠氏公司 用于治疗肌肉病状的pai-1抑制剂
US20100256082A1 (en) 2006-06-12 2010-10-07 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-hydrolase inhibitors using metal binding moietes in combination with targeting moieties
WO2008008732A2 (en) 2006-07-10 2008-01-17 The Regents Of The University Of California Substituted aminopyridines as fluorescent reporters for amide hydrolases
EP2049520A4 (en) 2006-08-07 2011-01-05 Ironwood Pharmaceuticals Inc indole compounds
EP1902733A1 (en) 2006-09-19 2008-03-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a NMDA-receptor ligand and a compound with 5-HT6 receptor affinity
WO2008066807A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
US20090047246A1 (en) 2007-02-12 2009-02-19 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
CN101016294A (zh) 2007-03-13 2007-08-15 中国人民武装警察部队医学院 具有多种生物活性的取代吲哚－3－基草酰胺衍生物
TW201242961A (en) 2007-06-20 2012-11-01 Ironwood Pharmaceuticals Inc FAAH inhibitors
DE102007045476A1 (de) 2007-09-21 2009-04-02 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Neue heteroarylsubstituierte Acetonderivate, geeignet zur Hemmung der Phospholipase A2
EP2708262A3 (en) 2007-10-12 2014-04-23 The Government of the U.S.A. as represented by The Secretary of the dept. of Health & Human Services Therapeutic applications of fatty acid amide hydrolase inhibitors
US8114894B2 (en) 2008-12-03 2012-02-14 Nanotherapeutics, Inc. Bicyclic compounds and methods of making and using same
DK2411393T3 (da) 2009-03-23 2014-04-07 Glenmark Pharmaceuticals Sa Kondenserede pyrimidin-dionderivater som TRPA1-modulatorer
US9169234B2 (en) 2009-10-15 2015-10-27 Children's Medical Center Corporation Sepiapterin reductase inhibitors for the treatment of pain
US20130224151A1 (en) 2010-03-31 2013-08-29 United States Of America Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain
WO2012088431A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Faah inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
UY33832A (es) 2012-07-31
MX2013006598A (es) 2013-12-06
CL2013001772A1 (es) 2013-12-27
RU2013133884A (ru) 2015-01-27
JP5982397B2 (ja) 2016-08-31
KR20140002709A (ko) 2014-01-08
AR084433A1 (es) 2013-05-15
WO2012088469A1 (en) 2012-06-28
MX341110B (es) 2016-08-09
AU2011348113A1 (en) 2013-06-27
CA2822842A1 (en) 2012-06-28
BR112013016154A2 (pt) 2018-07-10
NZ611798A (en) 2015-07-31
CO6781493A2 (es) 2013-10-31
EP2655356B1 (en) 2016-08-03
CN103502237A (zh) 2014-01-08
EP2655356A1 (en) 2013-10-30
JP2014500332A (ja) 2014-01-09
CA2822842C (en) 2019-06-04
US20150175599A1 (en) 2015-06-25
US9657012B2 (en) 2017-05-23
TW201307284A (zh) 2013-02-16
CN103502237B (zh) 2016-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2601499T3 (es) Inhibidores de FAAH
Fukuyama et al. Total synthesis of gliotoxin, dehydrogliotoxin and hyalodendrin
ES2924193T3 (es) Procesos e intermedios para preparar un medicamento
KR101934096B1 (ko) 이델라리십의 제조방법
AR082747A1 (es) Procesos para la preparacion de inhibidores jak, los compuestos intermediarios y composiciones farmaceuticas que los contienen
JP2019503395A (ja) ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体およびその利用
EA201270550A1 (ru) Процесс получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2
Sarkar et al. Phenyl trimethyl ammonium tribromide mediated robust one-pot synthesis of spiro-oxacycles–an economic route–stereoselective synthesis of oxaspirohexacyclodieneones
Fan et al. Effect of structural modification in the amine portion of substituted aminobutyl-benzamides as ligands for binding σ1 and σ2 receptors
Zhang et al. Optimization of a pyrazole hit from FBDD into a novel series of indazoles as ketohexokinase inhibitors
Shiro et al. Synthesis and biological evaluation of substituted imidazoquinoline derivatives as mPGES-1 inhibitors
ES2573004T3 (es) Compuestos bicíclicos de tetrahidropirrol
CN102408285A (zh) 一种甲苯衍生物的苄基碳氢直接胺化方法
JP2024507909A (ja) Ｂｔｋ及び／又はｂｔｋ ｃ４８１ｓの低分子阻害剤及びその使用
Schroif-Grégoire et al. Debromokeramadine from the marine sponge Agelas cf. mauritiana: Isolation and short regioselective and flexible synthesis
Yuan et al. A convenient and effective synthesis of tris-bridged tricationic azolophanes
Takwale et al. Efficient and rapid synthesis of N-substituted isoquinolin-1-ones under mild conditions: Facile access to doryanine derivatives
EA021084B1 (ru) Противораковое соединение и содержащая его фармацевтическая композиция
ES2433135T3 (es) Compuestos biciclicos de tetrahidropirrol
Ebert et al. Development of indazolylpyrimidine derivatives as high-affine EphB4 receptor ligands and potential PET radiotracers
IT9020020A1 (it) "n, n'-ditrimetossibenzoilpiperazine 2-sostituite, procedimento per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che le contengono
PL107871B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych 4-/n-acetylo/aminotemethod of producing derivatives of 4-/n-acetylo/aminotetrahydro-1,3,5-triazinodione-2,6 trahydro-1,3,5-triazynodionu-2,6
Since et al. First SNAr reaction using TDAE-initiated carbanions in quinazoline series
ES2233286T3 (es) Procedimiento de preparacion de un compuesto aromatico sustituido por un nitrilo terciario.
PL129427B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylenprostacycline