JP2019503395A - ピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体およびその利用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体、およびその、JAKキナーゼの機能と関連する適応症を予防および/または治療するための医薬の製造における使用、その製造方法およびその中間体に関する。
JAKキナーゼ(ヤヌスキナーゼ)は、サイトカインを仲介しうる細胞内の非受容体チロシンキナーゼであり、細胞増殖および免疫応答と関連する機能において、特定の調節効果を有する。前記JAKキナーゼファミリーは4つのメンバー、すなわち、JAKキナーゼ1(JAK1)、JAKキナーゼ2(JAK2)、JAKキナーゼ3(JAK3)、およびチロシンキナーゼ2(TYK2)を有する。一般的に、サイトカインは、サイトカイン受容体と結合することにより、JAKキナーゼを活性化する。JAK活性化後、STATs(DNA結合タンパク質)が活性化され、遺伝子発現を調節するために核内に入る。他のシグナル伝達経路と相互作用しうる前記サイトカイン受容体としての前記JAKs‐STATsファミリーにより仲介された、主要シグナル伝達経路は、発生、分化、成熟、アポトーシスおよび様々な免疫細胞および造血細胞の機能発現過程に関与している。それは、生物の免疫応答および炎症応答の調節において極めて重要な役割を果たす。
本発明により解決される前記技術的な課題は、高活性で且つ安全性の高い新規JAKキナーゼ阻害剤を提供することである。
Xは、NまたはCHであり、
R1は、CH2CNまたはCOCH2CNであり、
R2は、
(a)
(b)前記ステップ(a)にて得られた生成物を
(c)
(d)極性溶媒中で、ステップ(c)にて得られた生成物とR3‐Clとの間で、置換反応を行って、
本発明により提供される前記化合物、ピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体は、高活性で高選択性の新規JAKキナーゼ阻害剤であり、免疫および炎症性応答に関して、JAKキナーゼを阻害することにより、明白な治療効果を有し、その上、中毒性副作用が少なく、安全性が高い。従って、本発明の化合物は、前記JAKキナーゼ機能と関連する種々の症状を治療するため、または、予防するための医薬の製造に使用されうる。
本発明を特定の実施例により、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本実施例は、以下の構造式で示されるピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体(式Iaの化合物)を提供する:
1H‐NMRスペクトラムの吸収ピーク:δ=8.81(s、1H)8.70(s、1H)8.45(s、1H)7.61(d、1H)7.09(d、1H)6.06(s、1H)3.56(d、2H)3.29(s、2H)3.03(m、2H)2.93(t、2H)2.82(t、2H)2.10(m、2H)1.15(t、3H)。
m/z[MH]+:400.2。計算により、前記生成物は、構造式C18H21N7O2Sを有し、正確な分子量(正確な質量)は399.15であることが示された。
式Ibの化合物は、以下に示す化学構造を有する。
1H‐NMRスペクトラムの吸収ピーク:δ=11.16(s、1H)8.84(s、1H)7.78(s、1H)7.27(d、1H)7.07(t、1H)6.99(t、1H)6.85(d、1H)3.80(d、2H)3.03(t、2H)2.91(t、2H)2.78(s、2H)2.70(d、2H)2.18(t、2H)1.29(t、3H)。m/z[MH]+:399.2。計算により、生成物は、式C19H22N6O2Sを有し、正確な分子量(正確な質量)は398.15であることが示された。
<I.化合物の酵素活性試験>
(1.実験方法)
前記化合物の半数阻害濃度IC50(酵素活性を50%阻害するために必要な前記化合物の濃度)は、特定の基質と異なる濃度の試験化合物と混合された、固定化酵素により決定される。測定方法としては、キャリパーモビリティーシフトアッセイを使用した。キナーゼはJAK1、JAK2、JAK3、およびTYK2を測定した。標準対照化合物として、スタウロスポリンを使用した。
表1に前記化合物の酵素活性阻害試験の結果をまとめた。その結果、本発明の前記化合物(IaおよびIb)は、JAK2キナーゼに対して非常に強い阻害効果を示し、同時に、本発明の前記化合物(IaおよびIb)は、良好な選択的阻害活性を有していた。該選択的阻害活性は、リウマチ性関節炎、真性赤血球増加症、乾癬、本態性血小板血症、および骨髄線維症などのような疾病の治療にとって重要な治療上の意義がある。
(1.実験方法)
本発明の前記化合物による全細胞hERGのカリウムチャネル電流ブロッキング率を、安定してhERGが発現しているHEK293細胞を使用して、自動パッチクランプシステム検出方法にて観察し、供与量効果関係曲線を得た。陽性対照薬剤はシサプリドである。
前記供与量効果関係曲線の試験により得られた本発明の前記化合物(IaおよびIb)のIC50値は、全て30μMより大きく、本発明の前記化合物が、延長されたQT間隔による前記薬剤の心臓毒性の可能性が非常に低いことを示していた。
(1.実験方法)
(1)モデリング:CFAを作製するために、マイコバクテリウム ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)H37Raをパラフィンオイルに溶解し、100μLの分量をラットの尻尾の付け根に皮内注射した。ラットにおいて前記病気は14日後に現れ、該病気の同時発生の臨床スコアは3以上であった。
前記実験結果は、モデル群の臨床スコア、関節腫脹、およびpawボリュームが、標準群よりも全て高いことを示した。HEセクションの結果から、前記モデル群は炎症細胞の浸潤および結合組織の増殖を有していた。X線もまた、前記モデル群は明らかに骨化過剰症であることを示し、関節面の空間がきれいではなく、さらに、こぶの感覚があった。要約すれば、前記モデリングは成功した。
(1.実験方法)
実験動物:ビーグル、オスおよびメス、体重7〜9kg
実験試料の調製:本発明の前記化合物(Ia)は、使用のために2.5mg/mL(静脈内投与)および2.0mg/mL(経口投与)に調製した。
投与経路:経口/静脈内注射
投与量および回数:2mL/kg(静脈内注射)または0.5mL/kg(経口)、単一投与
試料収集:血液は以下の時点において収集した:投与後5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間および24時間。
試料解析:前記収集した試料はLC−MS/MS法を使用して試験した。機器モデルはAPI4000であった。
本発明の前記化合物(IaおよびIb)の中毒性副作用を調査した。ラットに、1日に1回、30mg/kg/日、14日連続して投与した。その結果、本発明の前記化合物は明らかな中毒性副作用を有しておらず、本発明の前記化合物投与群のラットとビヒクルコントロール群のラットとの間において、臓器組織および血液生化学パラメーターには、有意な差はなかった。本発明の前記化合物は動物において良好な耐容性を示した。類似化合物バリシチニブを同じ投与(30mg/kg/日)条件下で投与した同様の実験において、ラットの胸腺および脾臓組織は明らかに縮小し(通常サイズの1/4)、特定の中毒性副作用を示した。
Claims (13)
- ピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物であって、前記誘導体の構造式は、式(I)で示される、ピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物:
式中、
Xは、NまたはCHであり、
R1は、CH2CNまたはCOCH2CNであり、
R2は、
であり、ここで、R3はSO2R4またはC(O)R4であり、R4は、直鎖状または環状アルキル基、少なくとも1つの二重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖、フッ素、NHCH3、N(CN3)2、フェニル、ピリジン、またはピリミジンで置換された直鎖状または環状アルキル基である。 - 前記ピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物において、非交換性の水素は置換されていないか、部分的または完全に重水素で置換されている、請求項1に記載のピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物。
- R4は、炭素原子数1〜6の直鎖状もしくは環状アルキル基、または、1つの二重結合を有し炭素原子数が2〜6である炭化水素基である、請求項1に記載のピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物。
- R4は、メチル、エチル、ビニル、またはシクロプロピルである、請求項3に記載のピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物。
- 式(I)中、R1はCH2CNであり、R3はSO2R4である、請求項1〜4の何れか1項に記載の、ピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物。
- 式(I)中、R3はSO2CH2CH3である、請求項1に記載のピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物。
- 前記ピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体は、以下の構造式により示される化合物の1つまたは2つ以上の混合物である、請求項1に記載のピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物。
- JAKキナーゼの機能に関連する適応症を、予防および/または治療するための医薬の製造における、請求項1〜7の何れか1項に記載のピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物の使用であって、前記JAKキナーゼの機能に関連する適応症は、リウマチ性関節炎、真性赤血球増加症、乾癬、本態性血小板血症、および骨髄線維症を含む、使用。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載のピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体を製造するための方法であって、以下のステップを含む、方法:
(a)
を、第1のアミノ基保護試薬(PG1)と反応させて、
を得るステップであって、ZはCl、Br、またはIであるステップ、
(b)前記ステップ(a)にて得られた生成物を
と反応させて、
を得るステップであって、R5はアミノ保護基であるアルコキシ基またはシラン基であって、R5がアルコキシ基であるとき、第1に、前記ステップ(a)にて得られた前記生成物および
をアルコールと水との混合溶媒中に導入し、触媒下および塩基性条件下で反応させて、Zを
基で置換し、その後、酸性条件下でR5を除去するステップ、
(c)
を使用して、ステップ(b)にて得られた生成物に、
を付加反応させ、ここで、PG2は第2のアミノ保護基であり、その後、酸性条件下において第2のアミノ保護基PG2の保護を除去して、
を得るステップであって、R6はCHCNまたはCH(CO)CNであり、R1は上述した通りであり、nは1〜3の整数である、ステップ、
(d)極性溶媒中で、ステップ(c)にて得られた生成物とR3‐Clとの間で、置換反応を行って、
を得、その後、前記第1のアミノ保護基PG1を除去して
すなわち、式(I)の化合物を得るステップ。 - 請求項1〜7の何れか1項に記載のピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体を製造するための中間体であって、式(II)で示される構造式を有する、中間体:
式中、PG1は第1のアミノ保護基であり、R7は第2のアミノ保護基PG2、HまたはR3であり、R3は上述した通りである。 - 前記第1のアミノ保護基PG1は、2‐(トリメチルシリル)エトキシメチルであり、前記第2のアミノ保護基PG2は、tert‐ブチルオキシカルボニルである、請求項11に記載のピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体の中間体。
- 構造式は
である、請求項12に記載のピロロピリミジン5員環アザ環状誘導体の中間体。
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