CN116600808A - 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents
一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116600808A CN116600808A CN202280007411.6A CN202280007411A CN116600808A CN 116600808 A CN116600808 A CN 116600808A CN 202280007411 A CN202280007411 A CN 202280007411A CN 116600808 A CN116600808 A CN 116600808A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- membered
- heterocyclyl
- cycloalkyl
- alkyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical class C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 189
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 186
- -1 spiro heterocyclyl Chemical group 0.000 claims description 91
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 141
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 71
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 51
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PEMUGDMSUDYLHU-ZEQRLZLVSA-N 2-[(2S)-4-[7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile Chemical compound ClC=1C=CC=C2C=CC=C(C=12)N1CC=2N=C(N=C(C=2CC1)N1C[C@@H](N(CC1)C(C(=C)F)=O)CC#N)OC[C@H]1N(CCC1)C PEMUGDMSUDYLHU-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 17
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 17
- 229940124988 adagrasib Drugs 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 13
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- TYCFGHUTYSLISP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)=C TYCFGHUTYSLISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 6
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 6
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 5
- JHZQEADUKRNQBX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-8-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(Cl)=CC=CC2=C1 JHZQEADUKRNQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enyl]-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound O=S1(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=CN1C\C=C\CN1CCOCC1 JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 3
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 2
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 2
- HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N (2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-naphthalen-2-yl-2-(3-pyridin-3-ylpropanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]buta Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)CCC=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N 0.000 description 2
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 2
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 2
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLFNHCLYLRCLBF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-8-chloro-2H-naphthalen-1-ol Chemical compound OC(CC=CC1=CC=C2)(C1=C2Cl)Br PLFNHCLYLRCLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC([O-])=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-nitro-5-(oxan-4-yloxy)anilino]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(Cl)c(Nc2ccc3NC(=O)CCc3c2)cc1OC1CCOCC1 RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFMQJYHLIUACCG-UHFFFAOYSA-N 8-nitroindolo[2,1-b]quinazoline-6,12-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N3C4=CC=C([N+](=O)[O-])C=C4C(=O)C3=NC2=C1 UFMQJYHLIUACCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 238000007125 Buchwald synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- OQWIAOLWQMOCNA-DQEYMECFSA-N CN1[C@H](COC2=NC(CN(CC3)C4=CC=CC5=CC=CC(Cl)=C45)=C3C(N(CC3)C[C@H](CC#N)N3C(C=C)=O)=C2)CCC1 Chemical compound CN1[C@H](COC2=NC(CN(CC3)C4=CC=CC5=CC=CC(Cl)=C45)=C3C(N(CC3)C[C@H](CC#N)N3C(C=C)=O)=C2)CCC1 OQWIAOLWQMOCNA-DQEYMECFSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000018898 GTPase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006094 GTPase-accelerating proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010067218 Guanine Nucleotide Exchange Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000016285 Guanine Nucleotide Exchange Factors Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- VCOJPHPOVDIRJK-LURJTMIESA-N [(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound CN1CCC[C@H]1CO VCOJPHPOVDIRJK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940126136 compound 5i Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N methyl (e,3r,5s)-7-[4-bromo-2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\N1C(C(C)C)=C(Br)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N sotorasib Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(N=C2N2[C@H](CN(CC2)C(C=C)=O)C)=O)C=2C(=NC=CC=2C)C(C)C)N=C1C1=C(C=CC=C1O)F NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound CO[C@](C(Cl)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- WVGMGFKCXPENCY-PHDIDXHHSA-N (3R,4R)-4-methoxy-1-methylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CO[C@@H]1CN(C)C[C@H]1O WVGMGFKCXPENCY-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDGSSCWFMSRHN-QMMMGPOBSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C WVDGSSCWFMSRHN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHTVFDRAOKSJBV-DQEYMECFSA-N 2-[(2S)-4-[7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-1,7-naphthyridin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile Chemical compound CN1[C@H](COC2=NC(CN(CC3)C4=CC=CC5=CC=CC(Cl)=C45)=C3C(N(CC3)C[C@H](CC#N)N3C(C(F)=C)=O)=C2)CCC1 HHTVFDRAOKSJBV-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- BIAAOFKXJCDZSD-GOTSBHOMSA-N 2-[(2S)-4-[7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-1,7-naphthyridin-4-yl]piperazin-2-yl]acetonitrile Chemical compound CN1[C@H](COC2=NC(CN(CC3)C4=CC=CC5=CC=CC(Cl)=C45)=C3C(N3C[C@H](CC#N)NCC3)=C2)CCC1 BIAAOFKXJCDZSD-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(chloromethyl)prop-1-ene Chemical compound ClCC(=C)CCl XJFZOSUFGSANIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQOCJONTQYLEFC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-3-oxopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC(O)=O PQOCJONTQYLEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUIMHFSJVDAKN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-1,7-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=NC=C2NC(O)=CC(=O)C2=C1 KIUIMHFSJVDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000000131 Beta tubulin Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCURDCDOVJWXRP-SFHVURJKSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)[C@@H](CC#N)CN1C1=CC(OC2CCN(C)CC2)=NC2=C1CCNC2)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)[C@@H](CC#N)CN1C1=CC(OC2CCN(C)CC2)=NC2=C1CCNC2)=O PCURDCDOVJWXRP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- BRUQONFNKQQXIZ-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CCN(CC1=CC=CC=C1)C1)=C1NCC(C=C1)=CC=C1OC)=O Chemical compound CCOC(C(CCN(CC1=CC=CC=C1)C1)=C1NCC(C=C1)=CC=C1OC)=O BRUQONFNKQQXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAQXUPRKZKPKKE-ZEQRLZLVSA-N CN1[C@H](COC2=NC(CN(CC3)C4=CC=CC5=CC=CC(Cl)=C45)=C3C(N(CC3)C[C@H](CC#N)N3C(C(F)=C)=O)=C2F)CCC1 Chemical compound CN1[C@H](COC2=NC(CN(CC3)C4=CC=CC5=CC=CC(Cl)=C45)=C3C(N(CC3)C[C@H](CC#N)N3C(C(F)=C)=O)=C2F)CCC1 RAQXUPRKZKPKKE-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940124785 KRAS inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000433 Lyocell Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKXNSPUYTVAEW-UHFFFAOYSA-N OC(C1=CC=NC=C1N=C1O)=C1F Chemical compound OC(C1=CC=NC=C1N=C1O)=C1F AHKXNSPUYTVAEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O Chemical compound O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N ac1mix0p Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1.O([C@H]1[C@]2(OC)C=CC34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QSKMFYCQRQLYMF-ZDUSSCGKSA-N benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C[C@@H]1N(CCNC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QSKMFYCQRQLYMF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NGDNXZAQENBVCI-UIOOFZCWSA-N benzyl 4-[(3S)-3-(cyanomethyl)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-1,7-naphthyridine-7-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)[C@@H](CC#N)CN1C1=CC(OC[C@H]2N(C)CCC2)=NC(C2)=C1CCN2C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O NGDNXZAQENBVCI-UIOOFZCWSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N carbofuran Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940127108 compound 5g Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125808 covalent inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- QYJOOVQLTTVTJY-YFKPBYRVSA-N ethyl (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 QYJOOVQLTTVTJY-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JYFGIESQUYQLGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-3-oxopiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1C(=O)C(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=CC=C1 JYFGIESQUYQLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJXMPFUQKNAXSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(chloromethyl)prop-2-enyl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CC(=C)CCl)CCC(=O)N1 HJXMPFUQKNAXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGLPFJDOUVCBNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 LGLPFJDOUVCBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGNJQPQSBKOLW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-chloropropyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound ClCCCC1(NCCC1)C(=O)OC VCGNJQPQSBKOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQIGLBALJNHKR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminopyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1N XLQIGLBALJNHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JBLLRCOZJMVOAE-HSQYWUDLSA-N n-[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-methoxy-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)C=1NC=2C=CC=C(C=2C=1)OC)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)[C@@H]1CCNC1=O JBLLRCOZJMVOAE-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- VRAOQOFWZFIOSZ-UHFFFAOYSA-N osmium potassium Chemical compound [K].[Os] VRAOQOFWZFIOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBKGIYZCYKWHZ-UHFFFAOYSA-N osmium;potassium;dihydrate Chemical compound O.O.[K].[Os] MOBKGIYZCYKWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012284 sample analysis method Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 1
- 108060007624 small GTPase Proteins 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZWRPWJKYLIUECW-OALUTQOASA-N tert-butyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-[2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)[C@@H](CC#N)CN1C1=CC(OC[C@H]2N(C)CCC2)=NC2=C1CCNC2)=O ZWRPWJKYLIUECW-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- SNCBGDSTVYSUFV-UIOOFZCWSA-N tert-butyl (2S)-4-[7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-1,7-naphthyridin-4-yl]-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)[C@@H](CC#N)CN1C1=CC(OC[C@H]2N(C)CCC2)=NC(C2)=C1CCN2C1=CC=CC2=CC=CC(Cl)=C12)=O SNCBGDSTVYSUFV-UIOOFZCWSA-N 0.000 description 1
- NSILYQWHARROMG-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-(hydroxymethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN[C@@H](CO)C1 NSILYQWHARROMG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XAJCELXHUNUFBB-HTQZYQBOSA-N tert-butyl (3r,4r)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CO[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1O XAJCELXHUNUFBB-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- XAJCELXHUNUFBB-YUMQZZPRSA-N tert-butyl (3s,4s)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CO[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]1O XAJCELXHUNUFBB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NXZIGGBPLGAPTI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2OC21 NXZIGGBPLGAPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明属于KRAS突变体G12C抑制剂技术领域,具体涉及一类作为KRAS突变体G12C抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及应用。具体而言,所述四氢萘啶类衍生物的结构如式(I)所示。本发明提供了一种全新的四氢萘啶类衍生物,其具有显著的抑制KRAS G12C活性和治疗癌症的作用,其中所述的癌症优选肺癌、结直肠癌或胰腺癌。
Description
本发明属于KRAS突变体G12C抑制剂技术领域,具体涉及一种作为KRAS突变体G12C抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及应用。
RAS基因是首个被发现的人类肿瘤基因,其编码的RAS蛋白为一类分布于质膜胞质侧的球状单体GTP结合蛋白(MW=21kDa),结合GTP时为活化状态,而结合GDP时为失活状态。RAS蛋白在鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)催化下结合GTP而激活,而GTP酶激活蛋白(GAPs)催化与RAS结合的GTP水解成为GDP终止活性状态以抑制RAS活性。RAS蛋白通过其在活性(GTP结合型)和非活性(GDP结合型)状态间循环,将从多种酪氨酸激酶接收的上游信号转导至下游效应物以调节细胞增殖、存活、迁移和凋亡等过程。由于RAS蛋白在许多重要细胞信号网络的轴上处于中心位置,且这些信号与多种肿瘤标志物相关联,因此过度活化的RAS信号转导可能最终导致肿瘤发生。
在RAS家族成员中,致癌突变最常见于KRAS(85%),而NRAS(12%)和HRAS(3%)则较为少见,且KRAS突变常见于胰腺癌、结直肠癌、肺癌、胆囊癌、及甲状腺癌等,KRAS的异常表达占所有癌症的比例高达20%,而80%的KRAS突变为第12位密码子单个氨基酸替换的错义突变。其中KRAS G12C突变占所有KRAS突变的12%,但其在肺癌种所占比例较高,尤其是非小细胞肺癌(14%),基因组学研究表明,肺癌KRAS突变(包括G12C)与其它已知的致癌基因突变相斥,如EGFR、ALK及BRAF,表明KRAS突变在肺癌中的独特性且其可作为肿瘤预后的一个重要指标。
由于KRAS其无明显结合位点的蛋白结构,经过科学工作者三十多年的研究努力,临床上仍没有KRAS抑制剂呈现出足够的安全性和有效性。近年来,针对KRAS突变体的共价抑制剂研究的突破让通过异构位点(allosteric)靶向KRAS突变体成为可能。在KRAS G12C突变体中,与错义突变替换的半胱氨酸共价结合的小分子更倾向与结合GDP的KRAS蛋白相结合以降低GTP与KRAS的亲和力,同时能够阻碍GEF催化GTP替换GDP,将KRAS G12C突变体锁死在失活状态。利用这种策略目前有AMG510和MRTX-849进入了临床研究
1-2。同时各药物研发公司继续发表了多篇专利,比如WO2019150305、WO2020106640、WO2020146613、WO2019215203、WO2020081282和WO2020085493等。因此继续开发新颖的KRAS G12C抑制剂,且能够表现出治疗KRAS G12C介导肿瘤的有效性、稳定性及安全性,在KRAS突变引起的肿瘤的治疗领域是迫切需要和极具意义的。
参考文献:
1、Lanman et al.Discovery of a Covalent Inhibitor of KRAS
G12C(AMG510)for the Treatment of Solid Tumors.J.Med.Chem.63,52-65(2020).
2、Fell et al.Identification of the Clinical Development Candidate MRTX849,a Covalent KRAS
G12C Inhibitor for the Treatment of Cancer.J.Med.Chem.63,6679-6693(2020).
发明内容
为了解决现有技术的上述问题,本发明的目的在于提供一种作为KRAS突变体G12C抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体,以筛选出在有效性、安全性和选择性等性能方面均具有优异性能的用作KRAS突变体G12C抑制剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供所述衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体的制备方法。
为达到此发明目的,本发明采用以下技术方案:
第一方面,本发明提供一种四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体,所述四氢萘啶类衍生物的结构如式(I)所示:
其中:
R
1选自H或F;
R
2选自6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中所述的芳基或杂芳基任选地被1-4个R
c所取代;
R
c选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烯基、-NR
aR
b、氰基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷基或3-8元的杂环基,其中所述的烷基、烯基、环烷基、R
a、R
b或杂环基任选地被1-3个R
c1所取代;
R
a和R
b分别独立选自H、C1-C3烷基、C3-C7的环烷基或者4-7元的杂环基,或者R
a和R
b连同它们所附接的原子可以进一步形成4-7元的杂环基;
R
c1选自卤素、羟基、-NR
aR
b、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
L
1选自键、O、S、NH或NCH
3;
R
3选自C1-C3烷基、C1-C3烯基、C3-C7的环烷基、3-8元的杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中,所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被1-4个R
c2所取代。
R
c2选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烯基、-NR
aR
b、氰基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷基、3-8元杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、-C(O)R
c1、-C(O)NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中所述的烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、R
a、R
b、芳基或杂芳基任选地被1-3个R
c1所取代;
L
2选自C3-C8的环烷基、C5-C10螺环烷基、C4-C10稠环烷基、C5-C10桥环烷基、3-8元的杂环基、5-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、6-12元的芳基、5-12元的杂芳基,其中,所述环烷基、螺环烷基、稠环烷基、桥环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、芳基、杂芳基任选地被1-4个R
c所取代;
R
4选自-C(O)R
d或-S(O)
2R
d;
R
d选自C2-C4烯基或C2-C4炔基,其中所述的烯基、炔基可以任选地进一步被1-3个R
d1所取代;
R
d1选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C3-C7环烷基或4-7元杂环基,其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选地被1-3个R
c取代;
所述式(I)中的杂环基、杂芳基中的杂原子为1-4个并选自氧、氮、硫中的一种或多种。
优选地,所述四氢萘啶类衍生物的结构如式(II)所示:
其中,R
1、R
2、R
3、R
c和L
1具有与上述相同的限定范围;n=0-4(例如n=0、n=1、n=2、n=3、n=4);
R
e1、R
e2或R
e3分别独立选自H、卤素、氰基、C1-C3的烷基、C3-C7的环烷基或4-7元的杂环基,而且上述的烷基、环烷基或杂环基任选地被1-3个卤素、C1-C3的烷基、C3-C7的环烷基、4-7元的杂环基、羟基或氨基所取代;
所述杂环基中的杂原子为1-3个选自氧、氮和硫中的一种或多种;
和/或,R
2选自6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中所述的芳基或杂芳基任选地被1-4个R
c所取代;其中,R
c选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烯基、-NR
aR
b、氰基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷基或3-8元的杂环基,其中所述的烷基、烯基、环烷基、R
a、R
b或杂环基任选地被1-3个R
c1所取代;
R
c1选自卤素、羟基、-NR
aR
b、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基;
和/或,R
3选自C1-C3烷基、C1-C3烯基、C3-C7的环烷基、3-8元的杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中,所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被1-4个R
c2所取代;
R
c2选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烯基、-NR
aR
b、氰基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷基、3-8元杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、-C(O)R
c1、-C(O)NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中所述的烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、R
a、R
b、芳基或杂芳基任选地被1-3个R
c1所取代;
R
a和R
b分别独立选自H、C1-C3烷基、C3-C7的环烷基或者4-7元的杂环基,或者R
a和R
b连同它们所附接的原子可以进一步形成4-7元的杂环基;
和/或,所述R
3为任选地被1-4个R
c2所取代的4-8元杂环基时,所述R
c2为2-4个时,R
c2相同或不同;
和/或,所述R
3为任选地被1-4个R
c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基含有1-2个杂原子;
和/或,所述R
3为任选地被1-4个R
c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基的杂原子为氮和/或氧;
和/或,所述R
3为任选地被1-4个R
c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基的杂原子为两个时,两个杂原子相同或不同。
优选地,所述四氢萘啶类衍生物的结构如式(III)所示:
其中,R
1、R
3、R
e1、R
e2、R
e3和L
1具有与上述相同的限定范围;
优选地,对于式(III)化合物,其中R
3选自C1-C3烷基、C1-C3烯基、C3-C7的环烷基、3-8元的杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中,所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基可以任选地被1-4个R
c2所取代;
R
c2选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烯基、-NR
aR
b、氰基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷基、3-8元杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、-C(O)R
c1、-C(O)NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中所述的烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、R
a、R
b、芳基或杂芳基任选地被1-3个R
c1所取代;
R
c1选自卤素、羟基、-NR
aR
b、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基;
R
a和R
b分别独立选自H、C1-C3烷基、C3-C7的环烷基或者4-7元的杂环基,或者R
a和R
b连同它们所附接的原子可以进一步形成4-7元的杂环基;
和/或,所述R
3为任选地被1-4个R
c2所取代的4-8元杂环基时,所述R
c2为2-4个时,R
c2相同或不同;
和/或,所述R
3为任选地被1-4个R
c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基含有1-2个杂原子;
和/或,所述R
3为任选地被1-4个R
c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基的杂原子为氮和/或氧;
和/或,所述R
3为任选地被1-4个R
c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基的杂原子为两个时,两个杂原子相同或不同。
优选地,所述四氢萘啶类衍生物的结构如式(IV)所示:
其中,R
3、R
e1、R
e2、R
e3和L
1具有与上述相同的限定范围;
优选地,对于式(IV)化合物,其中R
3选自C1-C3烷基、C1-C3烯基、C3-C7的环烷基、3-8元的杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基, 其中,所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基可以任选地被1-4个R
c2所取代;
R
c2选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烯基、-NR
aR
b、氰基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷基、3-8元杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、-C(O)R
c1、-C(O)NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中所述的烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、R
a、R
b、芳基或杂芳基任选地被1-3个R
c1所取代;
R
c1选自卤素、羟基、NR
aR
b、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基;
R
a和R
b分别独立选自H、C1-C3烷基、C3-C7的环烷基或者4-7元的杂环基,或者R
a和R
b连同它们所附接的原子可以进一步形成4-7元的杂环基;
和/或,所述R
3为任选地被1-4个R
c2所取代的4-8元杂环基时,所述R
c2为2-4个时,R
c2相同或不同;
和/或,所述R
3为任选地被1-4个R
c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基含有1-2个杂原子;
和/或,所述R
3为任选地被1-4个R
c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基的杂原子为氮和/或氧;
和/或,所述R
3为任选地被1-4个R
c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基的杂原子为两个时,两个杂原子相同或不同。
进一步优选地,所述四氢萘啶类衍生物选自如下结构的任意一种:
第二方面,本发明提供一种如第一方面所述的四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体的制备方法,其选自如下方案:
本发明通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药用盐的制备方法,包括以下步骤:
关键中间体(I-A)制备方法,方法一:
第一步,通式(I-1)的化合物和氨甲醇反应得到通式(I-2)的化合物;
第二步,通式(I-2)的化合物和通式(I-3)的化合物在碱性试剂和缩合剂存在下,经缩合反应得到通式(I-4)的化合物;
第三步,通式(I-4)的化合物在碱性条件下,关环得到通式(I-5)的化合物;
第四步,通式(I-5)的化合物在碱性条件下,3位羟基经卤代得到通式(I-6)的化合物;
第五步,通式(I-6)的化合物和通式(I-7)的化合物,经Mitsunobu反应得到通式(I-8)的化合物;
第六步,通式(I-8)的化合物和通式(I-9)的化合物反应得到通式(I-A)的化合物。
其中,PG为Boc或Cbz;X为卤素,优选为溴;R
1、R
3和L
1、L
2具有与上述相同的限定范围;R
1优选为氰基;L
1优选为O。
关键中间体(I-A)制备方法,方法二:
第一步,通式(I-10)的化合物和丙二酸单乙酯在碱性条件下反应得到通式(I-11)的化合物;
第二步,通式(I-11)的化合物碱性条件下,关环得到通式(I-12)的化合物;
第三步,通式(I-12)的化合物在酸性条件下,脱酯基得到通式(I-13)的化合物;
第四步,通式(I-13)的化合物在碱性条件下,2位卤代得到通式(I-14)的化合物;
第五步,通式(I-14)的化合物羟基经卤代得到通式(I-15)的化合物;
第六步,通式(I-15)的化合物酸性条件下,得到通式(I-16)的化合物;
第七步,通式(I-16)的化合物和通式(I-7)的化合物,经Mitsunobu反应得到通式(I-17)的化合物;
第八步,通式(I-17)的化合物和通式(I-9)的化合物在碱性条件下,金属催化剂和配体存在下,经Buchwald反应得到通式(I-18)的化合物;
第九步,通式(I-18)的化合物经还原反应得到通式(I-A)的化合物。
其中,X为卤素,优选为溴;R
1、R
3和L
1、L
2具有与上述相同的限定范围;R
1优选为氟;L
1优选为O。
关键中间体(I-A)制备方法,方法三:
第一步,通式(I-2)的化合物在酸条件下上保护基得到通式(I-19)的化合物;
第二步,通式(I-19)的化合物在碱性条件下,和丙二酸酰氯甲酯反应得到通式(I-20)的化合物;
第三步,通式(I-20)的化合物在酸性条件下,关环得到通式(I-21)的化合物;
第四步,通式(I-21)的化合物在碱性条件下,和4-甲基苯磺酰氯反应得到通式(I-22)的化合物;
第五步,通式(I-22)的化合物和通式(I-9)的化合物在碱性条件下得到通式(I-23)的化合物;
第六步,通式(I-23)的化合物脱酯基和保护基得到通式(I-24)的化合物;
第七步,通式(I-24)的化合物脱保护基得到通式(I-25)的化合物;
第八步,通式(I-25)的化合物和通式(I-7)的化合物,经Mitsunobu反应得到通式(I-A)的化合物。
其中,PG和PG
1为保护基;PG优选为Boc或Cbz;PG
1优选为PMB;X为卤素或OTs,优选为溴;R
1、R
3和L
1、L
2具有与上述相同的限定范围;R
1优选为氢;L
1优选为O。
通式(I)制备方法:
第一步,通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在碱性条件下,金属催化剂和配体存在下,经Buchwald反应得到通式(I-C)的化合物;
第二步,通式(I-C)的化合物和通式(I-D)的化合物在碱性条件下反应得到通式(I)的化合物;
其中,R
1、R
2、R
3、R
4和L
1、L
2具有与通式(I)相同的限定范围;X为卤素或OTs,优选为溴。
对于上述制备方法中,提供碱性条件的试剂选自有机碱或无机碱,所述的有机碱类为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、叔丁醇钠、甲醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种,所述的无机碱类为氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠和氢氧化锂中的一种或多种;
提供酸性条件的试剂为氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、氯化氢的甲醇溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸和磷酸中的一种或多种;
金属催化剂为钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl
2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh
3)Cl
2)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd
2(dba)
3)中的一种或多种;
配体为2-双环己基膦-2,6'-二甲氧基联苯(SPhos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(XPhos)、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(DavePhos)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(Dppf)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)中的一种或多种,优选为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP);
还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、四氢铝锂中的一种或多种;
氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰、重铬酸钾、重铬酸钠和锇酸钾中的一种或多种;
上述反应优选在溶剂中进行,所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、甲苯、石油醚、乙酸乙酯、正己烷和丙酮中的一种或多种。
第三方面,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物包括如上所述的四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体;
优选地,所述药物组合物还包括可药用载体和/或赋形剂。
本发明中,“药学上可接受的载体”是用于将本发明的活性物质或其生理上可接受的盐传送给动物或人的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
在本发明中,所述的药物组合物含有安全有效量(如0.001-99.9重量份,更佳地,0.01-99重量份,更优选0.1-90重量份)的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐;以及药学上可接受的载体或赋形剂,其中组合物的总重量为100重量份。
或者,本发明所述的药物组合物含有0.001-99.9wt%,更佳地,0.01-99重量%,更优选占总重量0.1-90重量%的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐;以及药学上可接受的载体或赋形剂,其中组合物的总重量为100重量%。
在另一优选例中,式(I)化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是,式(I)作为活性成分占总重量比65%以上,其余部分占总重量比0.5-40%,或更好为1-20%,或最好为1-10%。
本发明药物组合物的各种制剂形式,其单位剂量每剂包含0.05mg-500mg,优选0.5mg-200mg,更优选0.1mg-100mg所述的式(I)化合物、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物。
当所述的药物组合物中含有额外的治疗或预防癌症的药物活性成分时,该活性成分的用量通常可以是现有技术中的常规用量或更低。
本发明的药物组合物可以是多种形式,如片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等,其中式(I)化合物可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。
本发明的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物可通过口、鼻、皮肤、肺或胃肠道等给药途径对哺乳动物(包括人)临床使用。优选的给药途径为口服。优选的每日剂量为0.5mg-200mg/kg体重,一次或分次服用。不管用何种服用方法,个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始,逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而,通常当本发明的化合物每天以约1-300mg/kg动物体重的剂量给予时,能得到令人满意的效果,较佳地每天以1-3次分开的剂量给予,或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言,每天的总剂量约为5-1000mg,较佳地约为10-500mg。适用于内服的剂量形式,包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约1-200mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如,由治疗状况的迫切要求,可每天给予若干次分开的剂量,或将剂量按比例地减少。
所述化合物或其药学上可接受的盐及其组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看,优选的药物组合物是固态组合物,尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
固态载体包括:淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土,而液态载体包括:无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油),只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括,例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
所述活性化合物或其药学上可接受的盐及其组合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下,这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适应于注射的药物形式包括:无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中,这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的,且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质,其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐及其组合物还可与其它治疗或预防慢性疼痛类疾病的活性成分或药物联合给药。当两种或两种以上的药物联合给药时,一般具有优于两种药物分别单独给药的效果。
第四方面,本发明提供一种如第一方面所述的四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体或如第三方面所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途;
其中所述的癌症,为但不限于星形细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈部癌、肝细胞癌、喉癌、胰腺癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、肉瘤、肾癌和胆管癌;优选肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
第五方面,本发明提供一种如第一方面所述四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体或如第三方面所述的药物组合物在制备作为KRAS突变体G12C抑制剂中的应用。
第六方面,本发明提供一种用于治疗和/或预防癌症的方法,其包括向人类给予治疗有效量的如第一方面所述的四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体或如第三方面所述的药物组合物。
术语解释
除非有相反陈述,否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下:
“烷基”指饱和脂肪族烃基团,包括1-20个碳原子,或1-10个碳原子,或1-6个碳原子,或1-4个碳原子,或1-3个碳原子,或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基,其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述地取代基所取代。烷基基团更近一步地实例包括,包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是任选取代或未取代的。
“烯基”指2-12个碳原子,或2-8个碳原子,或2-6个碳原子,或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基,其中至少一个C-C为sp
2双键,其中烯基的基团可以独立任选地被1个或多个本发明所描述的取代基所取代,其中具体的实例包括,但并不限于乙烯基、烯丙基和烯丁基等等。烯基可以是任选取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基,环烷基环包括3至20个碳原子,优选包括3至12个碳原子,更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包括,但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等;多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元,两个或两个以上环状结构,且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团,环内含有1个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元,更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基,优选 为单螺和双螺环烷基,优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于:
“稠环烷基”指5至18元,含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团,一个或多个环可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统,优选为6至12元,更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基,优选为双环或三环,更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于:
“桥环烷基”指5至18元,含有两个或两个以上环状结构,彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团,一个或多个环可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统,优选为6至12元,更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基,优选为双环、三环或四环,更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于:
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上,其中与母体结构连接在一起的环为环烷基,非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用,本申请中可交换使用,都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环的非芳香性杂环基,其中至少一个环原子原子是杂原子,如氧、氮、硫原子等。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环,其可以包含1,2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基,氧杂环丁烷基,硫代吗啉基,四氢吡喃基,1,1-二氧代-硫代吗啉基,哌啶基,2-氧代-哌啶基,吡咯烷基,2-氧代-吡咯烷基,哌嗪-2-酮,8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元,两个或两个以上环状结构,且单环之间彼此共用一个原子的多环基团,环内含有1个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统,其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)
m的杂原子,其余环原子为碳,m=1或2。优选为6至14元,更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基,优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于:
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对原子的全碳多环基团,一个或多个环可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统,其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)
m的杂原子,其余环原子为碳,m=1或2。优选为6至14元,更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基,优选为双环或三环,更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于:
“桥杂环基”指5至18元,含有两个或两个以上环状结构,彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团,一个或多个环可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统,其中一 个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)
m的杂原子,其余环原子为碳,m=1或2。优选为6至14元,更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基,优选为双环、三环或四环,更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于:
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统,其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C
6-C
10芳基,更优选芳基为苯基和萘基,最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合,其中与母体结构连接在一起的为芳基环,非限制性实施例包括但不限于:
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环,其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基,吡啶基,2-氧代-1,2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1,3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环,非限制性实施例包括但不限于:
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中,烷基见本文有关定义。C
1-C
6的烷氧基为优先选择。其实例包括,但不限于:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤代烷基”指具有一个或者多个卤素取代基的烷基,其中烷基基团具有如本发明所述的含义。卤代烷基的实例包括,但并不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘,优选氟、氯和溴。
“氨基”指-NH
2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO
2。
“苄基”指-CH
2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“乙酰基”指-C(O)CH
3或Ac。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基),其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“任选”意味着其所描述的事件可以但不必发生。例如,“AR任选被1到多个R
c取代”该说明包含着AR基团可以被1到多个R
c取代或者不被R
c取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子,优选为最多5个,更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻,取代基仅处在它们的可能的化学位置,本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如,具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”,如无特别指出,均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代: 烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、=O、-C(O)R
b、-OC(O)R
b、-NR
bR
b、-C(O)NR
bR
b、-NR
bC(O)R
b、-S(O)NR
bR
b或-S(O)
2NR
bR
b,其中,R
b的定义如通式(I)中所述。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献:
S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company,New York;and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心,因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式,包括但绝不限于,非对映体,对映异构体,阻转异构体,和它们的混合物,如外消旋混合物,组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础,通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离,使手性异构混合物转化为非对映异构混合物,其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂,譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应,分离非对映异构体,且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在,且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在,即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时,前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号,(-)或l是指化合物是左旋的,前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同,但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体,异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体,这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物,缺乏光学活性。
“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变,如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明,本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构,非对映异构,和几何异构):例如含有不对称中心的R、S构型,双键的(Z)、(E)异构体,和(Z)、(E)的构象异构体。因此,本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体,非对映异构体,或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。
“药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐,这类盐用于人或动物体内时具有安全性和有效性。化合物的盐可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶解中用足量的碱或酸获得相应的加成盐。可药用的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐等,可药用的酸加成盐包括无机酸盐和有机酸盐,所述的无机酸和有机酸包括盐酸、氢溴酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸一氢根、乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、饭丁烯二酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸和甲磺酸等(参见Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。
本发明提供了一种新结构的KRAS突变体G12C抑制剂,试验结果表明,该四氢萘啶类衍生物表现出优异的KRAS突变体G12C抑制活性,同时表现出优异的安全性和选择性,可用于制备治疗癌症,尤其是肺癌、结直肠癌或胰腺癌等疾病的药物。
图1是本发明所涉及化合物对KRAS G12C突变体MIAPaCa-2胰腺细胞KRAS/ERK1/2信号转导通路的影响结果图。
图2是本发明所涉及化合物对KRAS G12C突变体MIAPaCa-2胰腺异种移植瘤裸小鼠模型的体内抗肿瘤作用图。
图3是本发明所涉及化合物对KRAS G12C突变体MIAPaCa-2胰腺异种移植瘤裸小鼠模型的小鼠体重影响图。
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明,以使本发明技术方案更易于理解、掌握,但本发明并不局限于此。下述实施例中
1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得,化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。
1H NMR的表示方法:s=单峰,d=双重峰,t=三重峰,q=四重峰,m=多重峰,br=宽峰,dd=双重峰的双重峰,dt=三重峰的双重峰。若提供偶合常数时,其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到,离子化方式为ESI。
高效液相色谱仪型号:安捷伦1260、赛默飞U3000;色谱柱型号:Waters xbrige C18(4.6*150mm,3.5μm);流动相:A:ACN,B:Water(0.1%H
3PO
4);流速:1.0mL/min;梯度:5%A for 1min,increase to 20%A within 4min,increase to 80%A within 8min,80%A for 2min,back to 5%A within 0.1min;波长:220nm;柱温箱:35℃。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2mm-0.3mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在下列实例中,除非另有指明,所有温度为摄氏温度,除非另有指明,各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成,市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用,除非另有指明,市售厂家包括但不限于国药集团,百灵威科技有限公司,梯希爱(上海)化成工业发展有限公司,上海毕得医药科技有限公司和上海迈瑞尔化学科技有限公司等。
CD
3OD:氘代甲醇
CDCl
3:氘代氯仿
DMSO-d
6:氘代二甲基亚砜
Pd
2(dba)
3:三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl
2:[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
XantPhos:4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
XPhos:2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯
HATU:2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
TLC:薄层色谱法
HPLC:高效液相色谱法
purity:纯度
&:和
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例中无特殊说明,反应中的溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明,反应的温度为室温,为20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC),反应所使用的展开剂,纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系或薄层色谱法的展开剂体系包括:A:石油醚和乙酸乙酯体系;B:二氯甲烷和甲醇体系;C:正己烷:乙酸乙酯;其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同,也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节,如醋酸或三乙胺等。
中间体的制备
中间体1
1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸酯IN-1
第一步 1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二甲酸酯IN-1b
(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯IN-1a(35g,0.16mol)溶于乙酸乙酯(300mL)中,室温下加入水(300mL)和碳酸氢钠(40.8g,0.49mol),冷却至0℃,加入氯甲酸苄酯(41.4g,0.24mol),加完升至室温反应过夜,TLC显示反应完全。反应液萃取分液,有机相无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经硅胶柱纯化得标题化合物IN-1b(57g,收率100%)。
LC-MS:m/z=251.2[M-Boc+H]
+
第二步 1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸酯IN-1c
化合物IN-1b(57g,0.16mol)溶于二氯甲烷(400mL)中,室温下加入三乙胺(24.6g,0.24mol),冷却至0℃,加入甲基磺酰氯(22.4g,0.2mol),加完升至室温反应1小时,TLC显示反应完全。反应液加水(200mL),萃取分液,有机相水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得标题化合物IN-1c(70g,粗品),直接用于下一步。
第三步 1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸酯IN-1
化合物IN-1c(70g,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(350mL)中,室温下加入碳酸钾(45g,0.33mol)和三甲基氰硅烷(32.3g,0.33mol),升温至80℃反应5小时,TLC显示反应完全。反应液加水(500mL),乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经硅胶柱纯化得标题化合物IN-1(29.3g,两步收率50%)。
LC-MS:m/z=304.2[M-tBu+H]
+
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.42-7.31(m,5H),5.17(s,2H),4.55(br,1H),4.20-3.88(m,3H),3.20-3.09(m,2H),2.86(br,1H),2.72-2.54(m,2H),1.48(s,9H).
中间体2
4-溴-3-氟-1,7萘啶-2-醇IN-2
第一步 3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)异烟酸甲酯IN-2b
3-氨基-4-吡啶羧酸甲酯IN-2a(1.0g,6.57mmol),丙二酸单乙酯(1.0g,7.88mmol)和吡啶(1.6g,19.71mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中,加入1-丙基磷酸酐(6.4g,10.06mmol,50%N,N-二甲基甲酰胺溶液),室温反应过夜,原料还有少量剩余。反应液加水淬灭,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物IN-2b(1.3g,收率74%)。
第二步 2,4-二羟基喹啉-3-甲酸乙酯IN-2c
化合物IN-2b(300mg,1.13mmol)溶于甲醇(4mL)中,室温下加入甲醇钠(122mg,2.25mmol),升温至70℃反应3小时,原料还有少量剩余,补加甲醇钠(122mg,2.25mmol),70℃继续反应过夜,TLC显示原料反应完全。反应液浓缩,加水溶解,滴加稀盐酸(0.5mL)调节pH至4-5,固体析出,过滤,滤饼洗涤干燥得标题化合物IN-2c(180mg,粗品),直接用于下一步。
第三步 1,7-萘啶-2,4-二醇IN-2d
化合物IN-2c(2.0g,粗品)溶于盐酸(10mL,6N)中,加热回流反应过夜,TLC显示反应完全。反应液浓缩除去溶剂,加饱和碳酸氢钠水溶液调节体系pH=7,过滤,滤饼洗涤干燥得标题化合物IN-2d(1.3g,粗品),直接用于下一步。
LC-MS:m/z=163.1[M+H]
+
第四步 3-氟-1,7-萘啶-2,4-二醇IN-2e
化合物IN-2d(50mg,粗品)分散在乙腈(3mL)中,室温下加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(330mg,0.93mmol),升温至60℃反应过夜,TLC显示反应完全。反应液冷却至室温,加水淬灭,乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得标题化合物IN-2e(25mg,粗品),直接用于下一步。
第五步 2,4-二溴-3-氟-1,7-萘啶IN-2f
化合物IN-2e(600mg,粗品)分散在三溴氧磷(5mL)中,升温至120℃反应过夜,TLC显示反应完全。反应液冷却至室温,加入冰水和氢氧化钠溶液(15%),调节体系pH=8,过滤,滤饼洗涤烘干得标题化合物IN-2f(800mg,粗品),直接用于下一步。
第六步 4-溴-3-氟-1,7萘啶-2-醇IN-2
化合物IN-2f(800mg,粗品)分散在水(4.5mL),1,4-二氧六环(3mL)和氢溴酸(4.5mL,48%)中,升温至80℃反应过夜,TLC显示反应完全。反应液冷却至室温,氢氧化钠水溶液(15%)调节体系pH=7,乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经硅胶柱纯化得标题化合物IN-2(580mg,五步收率21%)。
LC-MS:m/z=245.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.45(br,1H),8.70(s,1H),8.49(d,J=5.2Hz,2H),7.73(d,J=5.2Hz,1H)
中间体3
7-苄基-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-4-(甲苯磺酰氧基)-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯IN-3
第一步 1-苄基-5-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯IN-3b
1-苄基-3-氧哌啶-4-甲酸乙酯IN-3a(15.0g,57.40mmol)溶于甲醇(150mL)中,室温下加入乙酸(1.5g,24.98mmol)和4-甲氧基苄胺(6.9g,50.30mmol),升温至50℃反应过夜,TLC显示反应完全。反应液冷却至室温,浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物IN-3b(16.0g,收率73%)。
LC-MS:m/z=381.3[M+H]
+
第二步 1-苄基-5-(3-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)-3-氧代丙酰胺基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯IN-3c
化合物IN-3b(8.0g,21.03mmol)溶于乙腈(80mL)中,室温下加入碳酸钾(5.8g,41.97mmol)和丙二酸酰氯甲酯(4.3g,31.49mmol),升温至50℃反应过夜,TLC显示反应完全。反应液冷却至室温,过滤,滤饼洗涤,滤液浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物IN-3c(9.7g,收率96%)。
LC-MS:m/z=481.3[M+H]
+
第三步 7-苄基-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯IN-3d
化合物IN-3c(10.0g,20.81mmol)溶于甲醇中(50mL)中,加入甲醇钠(2.2g,40.73mmol),室温反应2小时,TLC显示反应完全。反应液浓缩除去溶剂,加稀盐酸(2N)调节体系pH=6,乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品用石油醚打浆得标题化合物IN-3d(9.0g,粗品),直接用于下一步。
LC-MS:m/z=435.2[M+H]
+
第四步 7-苄基-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-4-(甲苯磺酰氧基)-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯IN-3
化合物IN-3d(2.0g,4.60mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(1.2g,9.29mmol)和4-甲基苯磺酰氯(1.05g,5.51mmol),室温反应2小时,TLC显示反应完全。反应液加入少量水,分液,有机相无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物IN-3(2.1g,两步收率75%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.31-7.26(m,3H),7.23-7.19(m,2H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),5.08(s,2H),3.73(s,3H),3.57(s,2H),3.52(s,5H),2.51-2.49(m,2H),2.45(s,3H),2.38-2.28(m,2H).
中间体4
((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇和((2S,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇混合物IN-4
第一步 2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯IN-4b
将(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯IN-4a(300.0g,1.91mol)和3-氯-2-氯甲基丙烯(716.0g,5.73mol)加入到四氢呋喃(2.0L)中,降温至-40℃,氮气保护下,缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂(3.82L,3.82mol,1N),滴加完毕,-40℃条件下继续搅拌1.0小时,TLC监测原料反应完全。反应液加入饱和氯化铵水溶液(1.0L)淬灭,乙酸乙酯(1.5L)萃取,合并有机相,饱和食盐水(1.0L)洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得黄色固体标题化合物IN-4b(303.0g,收率65%)。
LC-MS:m/z=246.1[M+H]
+.
第二步 2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯IN-4c
氮气保护下,将氢化钠(74.0g,1.85mol,60%)分批加入冷却至0℃的四氢呋喃(18L)中,再滴加化合物IN-4b(303.0g,1.23mol)的四氢呋喃(3L)混合液,滴加完毕,升温至回流反应6.0小时,LCMS监测原料反应完全。反应液浓缩至(4.0L),加入饱和氯化铵水溶液(3L)淬灭,乙酸乙酯萃取(2.0L),合并有机相,饱和食盐水(3L)洗,浓缩得棕色油状标题化合物IN-4c(140.0g,收率54%)。
LC-MS:m/z=210.2[M+H]
+.
第三步 2,5-二氧四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯IN-4d
化合物IN-4c(140.0g,0.67mol)溶于丙酮/水(v/v=2/1;4.0L)的混合液中,室温加入二水锇酸钾(1.2g,3.25mmol)的水溶液,继续搅拌30分钟,冷却至0℃,分批加入高碘酸钾(572.0g,2.67mol),加料完 毕,缓慢升至室温继续搅拌1小时,TLC监测原料反应完全。反应液过滤,滤液加入水(2.5L)和二氯甲烷(2.5L),分层,水相二氯甲烷萃取(2.0L),合并有机相,饱和食盐水(2.5L)洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得棕色油状标题化合物IN-4d(68.6g,收率49%)。
LC-MS:m/z=212.1[M+H]
+.
第四步 (2R,7aR)-2-羟基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯和(2S,7aS)-2-羟基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯混合物IN-4e
化合物IN-4d(68.6g,0.32mol)溶于甲醇(1.0L)中,冰水浴冷却至0℃,分批加入硼氢化钠(3.08g,81.19mmol),0℃继续反应1.0小时。TLC监测原料反应完全。加水(20mL)搅拌1.0小时,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得黄色油状反式构型杂质和黄色油状标题化合物IN-4e(32.8g,收率47%)。
LC-MS:m/z=214.1[M+H]
+.
第五步 (2R,7aS)-2-氟-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯和(2S,7aR)-2-氟-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯混合物IN-4f
化合物IN-4e(32.8g,0.15mol)溶于二氯甲烷(800mL)中,氮气保护下,降温至-60℃缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(37.2g,0.23mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液,滴加完毕后升至室温反应过夜,TLC监测原料反应完全,加入甲醇(200mL)淬灭,浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得黄色油状标题化合物IN-4f(18.8g,收率57%)。
LC-MS:m/z=216.1[M+H]
+.
第六步 ((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇和((2S,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇混合物IN-4
氮气保护下,将氢化铝锂(9.95g,0.26mol)加入四氢呋喃(200ml)中,冰水浴冷却至0℃,滴加化合物IN-4f(18.8g,87.35mmol)溶于四氢呋喃(30mL)溶液,滴完升温至回流反应4.5小时,LCMS监测原料反应完全,冷却至0℃,依次缓慢滴加水(10mL),氢氧化钠(15%,10mL),水(30mL),搅拌30分钟,反应液垫硅藻土过滤,滤液浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得淡黄色油状标题化合物IN-4f(6.8g,收率49%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ5.29-5.24(m,0.5H),5.15-5.10(m,0.5H),3.27(s,2H),3.27-3.10(m,1H),3.09-2.97(m,2H),2.96-2.88(m,1H),2.18-2.20(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.82-1.70(m,2H).
实施例1
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈1
第一步 (S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯1a
中间体IN-1(10g,27.82mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中,加入三氟乙酸(15mL),室温反应2小时,TLC显示反应完全。反应液浓缩除去溶剂,加入饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得目标化合物标题化合物1a(6.5g,粗品),直接用于下一步。
第二步 (S)-4-溴-3-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1,7-萘啶1b
中间体IN-2(300mg,1.24mmol),化合物(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(284mg,2.47mmol)和三苯基膦(1.3g,4.96mmol)依次加入三口瓶中,氮气保护下,加入四氢呋喃(8mL),冷却至0℃,加入偶氮二甲酸二异丙酯(998mg,4.94mmol),加完升至室温反应过夜,TLC显示原料消耗完。反应液浓缩,粗品经硅胶柱纯化得标题化合物1b(220mg,收率52%)。
第三步 (S)-2-(氰基甲基)-4-(3-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯1c
化合物1b(500mg,1.47mmol),化合物1a(762mg,2.94mmol),Pd
2(dba)
3(296mg,0.29mmol),Xantphos(340mg,0.59mmol)和碳酸铯(1.2g,3.69mmol)依次加入三口瓶中,氮气保护下,加入甲苯(20mL),加热回流反应24小时。反应液冷却至室温,浓缩除去溶剂,粗品经硅胶柱纯化得标题化合物1c(150mg,收率20%)。
LC-MS:m/z=519.3[M+H]
+
第四步 (S)-2-(氰基甲基)-4-(3-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯1d
化合物1c(150mg,0.29mmol)溶于醋酸(2mL)中,加入硼氢化钠(150mg,3.95mmol),室温反应5小时。反应液浓缩,粗品中加入少量碳酸氢钠和二氯甲烷搅拌,过滤,滤液浓缩,粗品经硅胶柱纯化得标题化合物1d(100mg,收率66%)。
第五步 (S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯1e
化合物1d(100mg,0.19mmol),化合物1-溴-8-氯萘(94mg,0.38mmol),Pd
2(dba)
3(35mg,0.04mmol),Xantphos(44.3mg,0.08mmol)和碳酸铯(187mg,0.57mmol)依次加入三口瓶中,氮气保护下,加入甲苯(6mL),加热回流反应4小时,TLC显示反应完全。反应液冷却至室温,浓缩除去溶剂,粗品经硅胶柱纯化得标题化合物1e(60mg,收率46%)。
第六步 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈1f
化合物1e(60mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中,冷却至0℃,加入三溴化硼(220mg,0.88mmol),0℃反应1小时。反应液过滤,滤饼二氯甲烷洗涤,干燥得标题化合物1f(60mg,粗品),直接用于下一步。
第七步 2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈1
化合物1f(30mg,粗品)溶于二氯甲烷(2mL)中,室温下加入碳酸氢钠(46mg,0.55mmol)和水(2mL),冷却至0℃,加入丙烯酰氯(2.5mg,0.03mmol),0℃反应30分钟。反应液萃取分液,有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经Prep-HPLC纯化得标题化合物1(4.5mg,两步收率9%)。
LC-MS:m/z=603.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.53-7.46(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.00-6.71(m,1H),6.28(d,J=16.8Hz,1H),5.82(d,J=10.0Hz,1H),5.14-5.11(m,0.5H),4.80-4.64(m,2H),4.59-4.38(m,1H),4.38-4.20(m,1H),4.15-3.98(m,0.5H),3.87-3.72(m,2H),3.70-3.51(m,4H),3.25-3.12(m,4H),3.01(s,3H),2.81-2.72(m,1H),2.45-2.24(m,1H),2.23-1.70(m,4H),1.52-1.45(m,1H),1.37-1.17(m,2H).(96.18%purity by HPLC)
实施例2
2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈2
化合物1f(30mg,0.056mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,室温下依次加入2-氟丙烯酸(10mg,0.11mmol),N,N-二异丙基乙胺(21mg,0.16mmol)和HATU(31mg,0.08mmol),室温反应1.5小时,TLC显示反应完全。反应液加入少量水淬灭,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经硅胶柱纯化得标题化合物2(3.5mg,收率10%)。
LC-MS:m/z=621.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.74-7.70(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.29-7.21(m,2H),5.31-5.08(m,4H),4.59-4.51(m,4H),4.39-4.25(m,1H),4.19(d,J=16.4Hz,1H),3.73-3.62(m,1H),3.57-3.49(m,3H),3.14-2.82(m,6H),2.79(s,3H),2.11-2.07(m,2H),1.95-1.90(m,4H).(96.78%purity by HPLC)
实施例3
2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈3
第一步 (S)-7-苄基-4-(4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯3a
中间体IN-3(200mg,0.33mmol)溶于乙腈(3mL)中,室温下加入N,N-二异丙基乙胺(132mg,1.02mmol)和化合物1a(176mg,0.68mmol),升温至80℃反应过夜,LCMS显示反应完全。反应液冷却至室温,浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物3a(137mg,收率60%)。
LC-MS:m/z=676.3[M+H]
+
第二步 (S)-4-(7-苄基-2-羟基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯3b
化合物3a(400mg,0.59mmol)溶于甲醇(2mL)中,室温下加入盐酸(6mL,4N),升温至100℃反应20小时,LCMS显示反应完全。反应液浓缩除去溶剂,加入二氯甲烷(10mL)溶解,加入三乙胺(1mL)和二碳酸二叔丁酯(1mL),室温搅拌过夜。反应液浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物3b(105mg,收率38%)。
LC-MS:m/z=464.3[M+H]
+
第三步 (S)-2-(氰甲基)-4-(2-羟基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯3c
化合物3b(100mg,0.22mmol)分散在甲醇(10mL)中,室温下加入甲酸铵(82mg,1.30mmol)和钯/碳(35mg,10%),升温至60℃反应5小时,TLC显示反应完全。反应液垫硅藻土过滤,滤液浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物3c(55mg,收率68%)。
第四步 (S)-4-(4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-甲酸苄酯3d
化合物3c(55mg,0.15mmol)分散在二氯甲烷(2mL)中,加入三乙胺(30mg,0.30mmol)和氯甲酸苄酯(25.1mg,0.15mmol),室温反应3小时,TLC显示反应完全。反应液加入少量水,萃取分液,有机相水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物3d(48mg,收率64%)。
第五步 4-((S)-4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-甲酸苄酯3e
化合物3d(48mg,0.09mmol),化合物(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(32.7mg,0.28mmol)和三苯基膦(99.3mg,0.38mmol)依次加入三口瓶中,氮气保护下,加入四氢呋喃(5mL),冷却至0℃,加入偶氮二甲酸二异 丙酯(76.6mg,0.38mmol),加完升至室温反应过夜,TLC显示原料被消耗。反应液浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物3e(50mg,收率87%)。
LC-MS:m/z=605.4[M+H]
+
第六步 (S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯3f
化合物3e(50mg,0.08mmol)溶于甲醇(5mL)中,加入钯/碳(45mg,10%),氢气氛围下室温反应3小时,TLC显示反应完全。反应液垫硅藻土过滤,滤液浓缩得标题化合物3f(25mg,粗品),直接用于下一步。
第七步 (S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯3g
化合物3f(25mg,粗品),1-溴-8-氯萘酚(26mg,0.11mmol),Pd
2(dba)
3(10mg,0.11mmol),Xantphos(12.3mg,0.02mmol)和碳酸铯(52mg,0.16mmol)依次加入三口瓶中,氮气保护下,加入甲苯(6mL),回流反应4小时,TLC显示反应完全。反应液浓缩除去溶剂,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物3g(15mg,两步收率29%)。
LC-MS:m/z=631.3[M+H]
+
第八步 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈3h
化合物3g(15mg,0.02mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中,加入三氟乙酸(2mL),室温搅拌30分钟,TLC显示反应完全。反应液浓缩除去溶剂,加入饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得标题化合物3h(10mg,粗品),直接用于下一步。
第九步 2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈3
化合物3h(10mg,粗品)溶于二氯甲烷(3mL)中,室温下依次加入水(3mL),碳酸氢钠(24mg,0.28mmol)和丙烯酰氯(1.5mg,0.02mmol),室温搅拌10分钟,TLC显示反应完全。反应液萃取分液,有机相水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经Prep-HPLC纯化得标题化合物3的甲酸盐(5mg,两步收率24%)。
LC-MS:m/z=585.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.62-7.49(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.40-7.30(m,1H),6.98-6.72(m,1H),6.29-6.10(m,2H),5.78(dd,J=2.0,10.4Hz,1H),5.11-4.65(m,1H),4.54-4.35(m,1H),4.28-4.14(m,2H),4.09-3.97(m,1H),3.80(dd,J=4.4,15.6Hz,1H),3.60-3.48(m,4H),3.18-2.89(m,7H),2.83-2.65(m,2H),2.32(s,3H),2.20-2.11(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.74-1.49(m,3H).(86.78%purity by HPLC)
实施例4
2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈4
化合物3h(35mg,0.066mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL),室温下依次加入2-氟丙烯酸(10mg,0.11mmol),N,N-二异丙基乙胺(21mg,0.16mmol)和HATU(38mg,0.10mmol),室温反应1.5小时,TLC显示反应完全。反应液加入少量水淬灭,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物4(4.0mg,收率10%)。
LC-MS:m/z=603.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.85-7.78(m,1H),7.66(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.40-7.30(m,2H),6.40(d,J=16.8Hz,1H),5.42-5.19(m,2H),4.65-4.51(m,2H),4.46-4.33(m,2H),3.83-3.75(m,1H),3.70-3.43(m,6H),3.30-3.11(m,4H),3.10-2.97(m,2H),2.94-2.63(m,6H),2.33-2.23(m,1H),2.15-2.04(m,1H),2.04-1.88(m,2H).(91.98%purity by HPLC)
实施例5
(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈5
第一步 1-(叔丁基)2-(3-氯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-甲酯5b
Boc-脯氨酸甲酯5a(5.0g,21.81mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中,氮气保护下,降温至-65℃,恒压滴液漏斗缓缓加入双三甲基硅基胺基锂(32mL,32mmol,1M四氢呋喃溶液),加完-65℃反应1小时,缓缓加入1-溴-3-氯丙烷(17g,109.2mmol),加完缓慢升至室温反应2小时,TLC显示反应完成。反应液倒水中,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品硅胶柱层析纯化得黄色液体标题化合物5b(5.1g,收率80%)。
LC-MS:m/z=250.1[M-tBu+H]
+
第二步 2-(3-氯丙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯5c
化合物5b(4.1g,13.41mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,室温缓缓加入三氟醋酸(6mL),加完室温反应1小时,TLC显示反应完成。反应液浓缩得黄色粘稠液体标题化合物5c(3.5g,粗品),直接用于下一步。
第三步 四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸甲酯5d
化合物5c(3.5g,粗品)溶于甲醇(20mL)中,依次加入碘化钾(232mg,1.40mmol)和碳酸钾(5.7g,41.23mmol),室温反应2小时,体系由黄色透明液体慢慢变为白色浑浊液,TLC显示反应完成。反应液浓缩,剩余物倒入水中,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品硅胶柱层析纯化得黄色粘稠液体标题化合物5d(2.0g,两步收率88%)。
LC-MS:m/z=170.2[M+H]
+.
第四步 (四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇5e
化合物5d(2.0g,11.82mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,降温至0℃,缓缓加入铝锂氢(1.3g,34.26mmol),室温反应3小时,TLC显示反应完成。反应液加水(1.3mL)淬灭,室温下搅拌0.5小时,过滤,滤液浓缩,粗品硅胶柱层析纯化得黄色粘稠液体标题化合物5e(1.3g,收率78%)。
LC-MS:m/z=142.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ4.37(br,1H),3.04(s,2H),2.86-2.81(m,2H),2.49-2.44(m,2H),1.81-1.69(m,4H),1.65-1.57(m,2H),1.40-1.35(m,2H).
第五步 (S)-4-(4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-甲酸苄酯5f
化合物3d(100mg,0.20mmol),化合物5e(84mg,0.59mmol)和三苯基膦(207mg,0.79mmol)依次加入三口瓶中,氮气保护下,加入四氢呋喃(5mL),冷却至0℃,加入偶氮二甲酸二异丙酯(160mg,0.79mmol),加完升至室温反应过夜,TLC显示原料被耗尽。反应液浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物5f(100mg,收率80%)。
第六步 (S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1- 甲酸叔丁酯5g
化合物5f(100mg,0.16mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入钯/碳(60mg,10%),氢气氛围下室温反应3小时,TLC显示反应完全。反应液垫硅藻土过滤,滤液浓缩得目标化合物标题化合物5g(90mg,粗品),直接用于下一步。
第七步 (S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯5h
化合物5g(90mg,粗品),1-溴-8-氯萘酚(133mg,0.54mmol),Pd
2(dba)
3(50mg,0.05mmol),Xantphos(63mg,0.11mmol)和碳酸铯(236mg,0.72mmol)依次加入三口瓶中,氮气保护下,加入甲苯(10mL),加热回流反应4小时,TLC显示反应完全。反应液浓缩除去溶剂,粗品过硅胶柱层析纯化得标题化合物5h(100mg,两步收率77%)。
LC-MS:m/z=657.4[M+H]
+
第八步 (S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈5i
化合物5h(100mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中,加入三氟乙酸(2mL),室温搅拌30分钟,TLC显示反应完全。反应液浓缩除去溶剂,粗品加入饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品过硅胶柱层析纯化得标题化合物5i(30mg,收率35%)。
LC-MS:m/z=557.3[M+H]
+
第九步 (S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈5
化合物5i(30mg,0.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,室温下依次加入2-氟丙烯酸(7.3mg,0.08mmol),N,N-二异丙基乙胺(21mg,0.16mmol)和HATU(31mg,0.08mmol),室温反应1.5小时,TLC显示反应完全。反应液加入少量水,乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物5(9.0mg,收率27%)。
LC-MS:m/z=629.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.93(d,J=8.0H
Z,1H),7.74(d,J=8.0H
Z,1H),7.62-7.50(m,2H),7.46(t,J=7.6H
Z,1H),7.34(t,J=6.8H
Z,1H),6.30(d,J=18.4H
Z,1H),5.46-5.37(m,1H),5.37-5.20(m,1H),4.24(d,J=17.2H
Z,1H),4.10(s,2H),3.91-3.65(m,2H),3.59-3.39(m,4H),3.25-2.94(m,7H),2.93-2.62(m,4H),2.05-1.67(m,9H).(92.58%purity by HPLC)
实施例6
2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈6
第一步 (3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯6b-1&(3S,4S)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯6b-2
3-N-叔丁氧羰基-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷6a(10.6g,57.2mmol)溶于甲醇(50mL)中,氮气保护下加入甲醇钠(3.71g,68.7mmol),升温至60℃反应5小时,TLC监测原料反应完全。反应液冷却至室温,加水稀释,乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品硅胶柱层析纯化得白色固体标题化合物6b(8.0g,收率65%)。化合物6b(6.0g)手性拆分(LC016-1,21.2*250mm,5um,20mL/min,EtOH:Hexane=5:95)得化合物6b-2(1号峰,RT 10.62min)(1.8g,收率77%)和化合物6b-1(2号峰,RT 13.01min)(2.3g,收率60%)。
第二步 (3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇6c-1
将氢化铝锂(595mg,15.6mmol)分散至干燥的四氢呋喃(30mL)中,降温至0℃,氮气保护下,滴加6b-1(1.7g,7.8mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液,滴加完毕,升温至50℃反应2小时,TLC监测原料反应完全。反应液降至室温,依次加入水(0.6mL)、15%氢氧化钠溶液(0.6mL)和水(1.8mL)淬灭,过滤,滤液浓缩得黄色油状物标题化合物6c-1(1.0g,粗品),直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ5.02(s,1H),3.93(s,1H),3.55-3.52(m,1H),3.22(s,3H),2.71-2.64(m,2H),2.34(dd,J=3.6,9.6Hz,1H),2.21(dd,J=4.8,9.6Hz,1H),2.16(s,3H).
第三步 4-溴-3-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-1,7-萘啶6d
中间体IN-2(500mg,2.07mmol),化合物6c-1(405mg,3.09mmol)和三苯基膦(1.6g,6.1mmol)依次加入三口瓶中,氮气保护下,加入四氢呋喃(15mL),冷却至0℃,加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.2g,5.93mmol),加完升至室温反应过夜,TLC显示反应完全。反应液浓缩,粗品经硅胶柱纯化得标题化合物6d(350mg,收率48%)。
LC-MS:m/z=358.1[M+H]
+
第四步 (S)-2-(氰基甲基)-4-(3-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯6e
化合物6d(350mg,0.98mmol),化合物1a(510mg,1.97mmol),Pd
2(dba)
3(270mg,0.29mmol),Xantphos(341mg,0.59mmol)和碳酸铯(958mg,2.9mmol)依次加入三口瓶中,氮气保护下,加入甲苯(20mL),加热回流反应24小时。反应液冷却至室温,浓缩除去溶剂,粗品经硅胶柱纯化得标题化合物6e(150mg,收率29%)。
LC-MS:m/z=535.3[M+H]
+
第五步 (S)-2-(氰基甲基)-4-(3-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯6f
化合物6e(150mg,0.28mmol)溶于醋酸(2mL)中,加入硼氢化钠(53mg,1.39mmol),室温反应5小时。反应液浓缩,加入少量碳酸氢钠,加入二氯甲烷,过滤,滤饼二氯甲烷洗涤,滤液浓缩,粗品经硅胶柱纯化得标题化合物6f(80mg,收率53%)。
LC-MS:m/z=539.3[M+H]
+
第六步 (S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯6g
化合物6f(80mg,0.15mmol),化合物1-溴-8-氯萘(110mg,0.45mmol),Pd
2(dba)
3(41mg,0.04mmol),Xantphos(51.6mg,0.09mmol)和碳酸铯(193mg,0.59mmol)依次加入三口瓶中,氮气保护下,加入甲苯(15mL),加热回流反应4小时,TLC显示反应完全。反应液浓缩除去溶剂,粗品经硅胶柱纯化得标题化合物6g(60mg,收率58%)。
LC-MS:m/z=699.3[M+H]
+
第七步 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈6h
化合物6g(60mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中,冷却至0℃,加入三溴化硼(215mg,0.86mmol),0℃反应1小时。反应液过滤,滤饼二氯甲烷洗涤干燥得标题化合物6h(25mg,粗品),直接用于下一步。
LC-MS:m/z=565.3[M+H]
+
第八步 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氟-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈6
化合物6h(25mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,室温下依次加入2-氟丙烯酸(8.0mg,0.09mmol),N,N-二异丙基乙胺(17mg,0.13mmol)和HATU(25mg,0.066mmol),室温反应1.5小时,TLC显示反应完全。反应液加入少量水,乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经硅胶柱纯化得标题化合物6(5.0mg,收率18%)。
LC-MS:m/z=637.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.74-7.59(m,2H),7.56-7.42(m,2H),7.41-7.25(m,2H),5.40-5.22(m,3H),4.31-4.20(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.84-3.69(m,1H),3.66-3.57(m,2H),3.38(d,J=8.4Hz,3H),3.27-2.99(m,8H),2.95-2.90(m,1H),2.78-2.69(m,1H),2.56(dd,J=3.2,9.6Hz,1H),2.36(d,J=5.2Hz,3H),1.76-1.67(m,1H),1.49-1.41(m,1H).(92.20%purity by HPLC)
实施例7
(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈7
第一步 (S)-4-(4-(叔丁氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-甲酸苄酯7a
化合物3d(120mg,0.24mmol),1-甲基-4-哌啶醇(82mg,0.71mmol)和三苯基膦(248mg,0.95mmol)依次加入三口瓶中,氮气保护下,加入四氢呋喃(5mL),冷却至0℃,加入偶氮二甲酸二异丙酯(191.2mg,0.95mmol),加完升至室温反应过夜,TLC显示原料被耗尽。反应液浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物7a(100mg,收率70%)。
LC-MS:m/z=605.4[M+H]
+
第二步 (S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯7b
化合物7a(100mg,0.17mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入钯/碳(60mg,10%),氢气氛围下室温反应3小时,TLC显示反应完全。反应液垫硅藻土过滤,滤液浓缩得标题化合物7b(75mg,粗品),直接用于下一步。
第三步 (S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯7c
化合物7b(75mg,粗品),化合物1-溴-8-氯萘(125mg,0.51mmol),Pd
2(dba)
3(47mg,0.05mmol),Xantphos(59mg,0.1mmol)和碳酸铯(221mg,0.68mmol)依次加入三口瓶中,氮气保护下,加入甲苯(10mL),加热回流反应4小时,TLC显示反应完全。反应液浓缩除去溶剂,粗品过硅胶柱层析纯化得标题化合物7c(40mg,两步收率38%)。
LC-MS:m/z=631.3[M+H]
+
第四步 (S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈7d
化合物7c(40mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中,加入三氟乙酸(2mL),室温搅拌30分钟,TLC显示反应完全。反应液浓缩除去溶剂,粗品加入饱和碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得标题化合物7d(20mg,粗品),直接用于下一步。
第五步 (S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈7
化合物7d(20mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,室温下依次加入2-氟丙烯酸(5.1mg,0.06mmol),N,N-二异丙基乙胺(15mg,0.12mmol)和HATU(38mg,0.10mmol),室温反应1.5小时,TLC显示反应完全。反应液加入少量水,乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化得标题化合物7(4.7mg,两步收率12%)。
LC-MS:m/z=603.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.82(d,J=8.0H
Z,1H),7.66(dd,J=3.2,8.0H
Z,1H),7.53-7.45(m,2H),7.39-7.29(m,2H),6.44-6.29(m,1H),5.43-5.21(m,3H),4.35(d,J=16.4H
Z,1H),3.86-3.65(m,2H),3.65-3.47(m,4H),3.46-3.35(m,3H),3.24-2.95(m,6H),2.91-2.67(m,6H),2.45-2.35(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.12-1.99(m,2H).(97.99%purity by HPLC)
实施例8
2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((2S,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈混合物8
第一步 (S)-4-(7-苄基-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(S)-4-(7-苄基-2-(((2S,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯混合物8a
称取化合物3b(250mg,0.55mmol),中间体IN-4(230mg,1.65mmol,反式异构体)和三正丁基膦(668mg,3.30mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)中,50℃下分批加入偶氮二甲酸二异丙酯(668mg,3.30mmol),保温反应1小时,TLC监测原料反应完全,LCMS显示有两个目标产物的分子量。反应液降至室温,加水(15mL)稀释,乙酸乙酯(30mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水(20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩后经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=1:1)纯化得到无色油状物标题化合物8a(94mg,收率28.8%)。
LC-MS:m/z=605.4[M+H]
+
1HNMR(400MHz,CDCl
3)δ7.42-7.30(m,4H),7.29-7.26(m,1H),6.12(s,1H),5.30-5.28(s,0.5H),5.19-5.14(m,0.5H),5.01-4.86(m,1H),4.70-4.51(m,1H),4.09-3.99(m,2H),3.95-3.89(m,1H),3.77-3.48(m,4H),3.30-3.10(m,6H),2.99-2.82(m,4H),2.75-2.59(m,4H),2.16-2.06(m,2H),2.03-1.96(m,1H),1.94-1.81(m,3H),1.50(s,9H).
第二步 (S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((2S,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯混合物8b
称取化合物8a(92mg,0.14mmol)溶于甲醇(6mL)中,依次加入钯/碳(50mg,10%)和甲酸铵(91mg,1.44mmol),升温至60℃反应3小时,TLC监测原料反应完全。反应液降温至室温,垫硅藻土过滤,滤液浓缩,加乙酸乙酯(15mL)和水(5mL)稀释,萃取分液,有机层依次饱和碳酸氢钠溶液(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩得到无色油状标题化合物8b(64mg,收率82%)。
LC-MS:m/z=515.3[M+H]
+
第三步 (S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((2S,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯混合物8c
称取化合物8b(40mg,0.08mmol),1-溴-8-氯萘(51mg,0.21mmol)溶于甲苯(1mL)中,依次加入Pd
2(dba)
3(14mg,0.015mmol),Xantphos(18mg,0.03mmol)和碳酸铯(104mg,0.32mmol),置换氮气三次,升温至100℃反应16小时,TLC监测原料反应完全。反应液冷却至室温,加水(5mL)稀释,乙酸乙酯(10 mL)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化得浅黄色固体标题化合物8c(30mg,粗品),直接用于下一步。
LC-MS:m/z=675.3[M+H]
+
1HNMR(400MHz,CDCl
3)δ7.77-7.71(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.48-7.38(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.29-7.26(m,0.55H),7.23-7.19(m,0.45H),6.22(s,0.45H),6.17(s,0.55H),5.32(s,0.45H),5.18(s,0.55H),4.64(s,1H),4.44-4.37(m,1H),4.21-3.81(m,4H),3.63-3.52(m,1H),3.42-3.03(m,8H),3.01-2.53(m,6H),2.22-1.97(m,3H),1.96-1.81(m,3H),1.51(s,9H).
第四步 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((2S,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈混合物8d
称取化合物8c(30mg,粗品)溶于二氯甲烷(0.5mL)中,加入三氟乙酸(0.2mL),室温反应1小时,TLC监测原料反应完全。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8,二氯甲烷(5mL)萃取,合并有机相,浓缩除去一半左右二氯甲烷,1N稀盐酸(5mL)萃取,合并水相,水相用碳酸钠调pH至9,二氯甲烷(5mL)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩得到30mg粗品,经Prep-TLC(二氯甲烷/甲醇=10:1)纯化得到类白色固体标题化合物8d(5mg,两步收率11%)。
LC-MS:m/z=575.3[M+H]
+
第五步 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈和2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((2S,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈混合物8
称取化合物8d(18mg,0.031mmol),N,N-二异丙基乙胺(6mg,0.047mmol)和2-氟丙烯酸(4mg,0.044mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,加入HATU(15mg,0.039mmol),室温反应2小时,TLC监测原料反应完全。反应液加水(6mL)淬灭,乙酸乙酯(10mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩后经Prep-TLC(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化得到类白色固体标题化合物8(4mg,收率18.2%)。
LC-MS:m/z=647.3[M+H]
+
1HNMR(400MHz,CDCl
3)δ7.78-7.71(m,1H),7.59(t,J=8.4Hz,1H),7.54-7.48(m,1H),7.48-7.38(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.29-7.26(m,0.55H),7.23-7.19(m,0.45H),6.25-6.16(m,1H),5.43-5.16(m,3H),4.46-4.35(m,1H),4.19-3.78(m,4H),3.63-3.55(m,1H),3.49-3.37(m,1H),3.34-2.81(m,12H),2.80-2.60(m,2H),2.19-2.07(m,2H),2.06-1.83(m,4H).(99.24%purity by HPLC)
实施例9
(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈9
第一步 4-溴-3-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,7-萘啶9a
中间体IN-2(2.70g,17.7mmol),三苯基膦(5.86g,22.2mmol)和化合物5e(2.70g,19.1mmol)溶于无水四氢呋喃(72mL)中,冷却至0℃,氮气保护下加入偶氮二甲酸二异丙酯(6.69g,33.3mmol),加完搅拌0.5小时,TLC检测原料反应完全。反应液加水(50mL)淬灭,乙酸乙酯(50mL)萃取2次,合并有机层,饱和食 盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,粗品硅胶柱层析(二氯甲烷/氨的甲醇溶液=40/1)纯化得淡黄色固体标题化合物9a(1.8g,收率45%)。
LC-MS:m/z=366.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.17-9.15(m,1H),8.60-8.58(m,1H),7.83-7.77(m,1H),5.00-4.93(m,1H),4.35-4.34(m,2H),3.20-3.12(m,2H),2.70-2.68(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.92-1.87(m,4H),1.73-1.72(m,1H).
第二步 (S)-2-(氰基甲基)-4-(3-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯9b
化合物9a(200mg,0.55mmol)和化合物1a(244mg,0.83mmol)溶于甲苯(8mL)中,依次加入Pd
2(dba)
3(101mg,0.11mmol),Xantphos(127mg,0.22mmol)和碳酸铯(538mg,1.65mmol),置换氮气三次,升温至100℃反应16小时,TLC监测原料反应完全。反应液冷却至室温,加水(10mL)稀释,乙酸乙酯(20mL)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/氨的甲醇溶液=30/1)纯化,Prep-TLC纯化得到白色固体标题化合物9b(40mg,收率13%)。
LC-MS:m/z=545.3[M+H]
+
1HNMR(400MHz,CDCl
3)δ9.15(s,1H),8.52(d,J=6.4Hz,1H),7.68(d,J=6.0Hz,1H),7.45-7.33(m,5H),5.27-5.19(m,2H),4.75(br,1H),4.40-4.33(m,2H),4.21(br,1H),3.72-3.64(m,1H),3.49-3.30(m,3H),3.25-3.18(m,3H),3.05-2.94(m,2H),2.74-2.66(m,2H),2.09-1.84(m,7H),1.73-1.70(m,1H).
第三步 (S)-2-(氰基甲基)-4-(3-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯9c
化合物9b(100mg,0.18mmol)溶于醋酸(2mL)中,冷却至0℃,分批加入硼氢化钠(56mg,1.47mmol),加完20℃反应30分钟,TLC监测原料反应完全。反应液加二氯甲烷(15mL)稀释,滴加饱和碳酸钠溶液调节pH=9,分液,有机层饱和食盐水(10mL)洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩得到浅棕色固体标题化合物9c(76mg,收率75%)。
LC-MS:m/z=549.3[M+H]
+
第四步 (S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯9d
化合物9c(76mg,0.14mmol)和1-溴-8-氯萘(68mg,0.28mmol)溶于甲苯(8mL)中,依次加入Pd
2(dba)
3(13mg,0.014mmol),Xantphos(16mg,0.03mmol)和碳酸铯(91mg,0.28mmol),置换氮气三次,升温至100℃反应16小时,TLC监测原料反应完全。反应液冷却至室温,加水(10mL)稀释,乙酸乙酯(10mL)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/氨的甲醇溶液=30/1)纯化得浅棕色固体标题化合物9d(32mg,收率33%)。
LC-MS:m/z=709.3[M+H]
+
第五步 (S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈9e
化合物9d(32mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中,冰盐浴冷至-10℃,滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.45mL,0.45mmol,1M),在此温度下反应30分钟,TLC监测原料反应完全。反应液滴加到二氯甲烷和饱和碳酸钠的混合液(v/v=1/1,20mL)中,搅拌5分钟,分液,有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩得到黄色固体标题化合物9e(24mg,粗品),直接用于下一步。
LC-MS:m/z=575.3[M+H]
+
第六步 (S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-3-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈9
化合物9e(24mg,粗品),N,N-二异丙基乙胺(10mg,0.08mmol)和2-氟丙烯酸(4.5mg,0.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入HATU(19.0mg,0.05mmol),室温反应30分钟,TLC监测原料反应完全。反应液加水(6mL)淬灭,乙酸乙酯(10mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩后经Prep-TLC(二氯甲烷/甲醇=20/1)纯化得到淡黄色固体标题化合物9(6mg,两步收率21%)。
LC-MS:m/z=647.3[M+H]
+
1HNMR(400MHz,CDCl
3)δ7.76-7.73(m,1H),7.59(t,J=8.4Hz,1H),7.52-7.50(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.33(t,J=8.4Hz,1H),7.28-7.26(m,0.5H),7.21-7.20(m,0.5H),5.45-5.30(m,1.5H),5.26-2.21(m,1H),4.98(br,0.5H),4.34-4.24(m,3H),3.93-3.80(m,1H),3.70(s,1H),3.66-3.58(m,2H),3.48-2.95(m,10H),2.83-2.67(m,3H),2.17-1.86(m,8H).(96.02%purity by HPLC)
测试例1化合物对MIAPaCa-2细胞增殖抑制的IC
50测定
本发明中使用的人胰腺癌MIAPaCa-2细胞(CRL-1420)购自American Type Culture Collection(ATCC)。细胞在2.5%马血清、10%胎牛血清及1%双抗的DMEM培养基,于37℃,5%CO
2的环境中生长。
化合物对体外培养的MIAPaCa-2细胞增殖抑制作用通过以下方法进行测定:
1)细胞接种:取对数生长期状态良好的胰腺癌MIAPaCa-2细胞重悬于完全培养基,以3000个/孔接种到96孔板中,每孔180μL,在37℃、5%CO
2条件下培养过夜。
2)加药:将需要测试的化合物以完全培养基进行梯度稀释,取20μL稀释的化合物加入到180μL的细胞中,使化合物终浓度为10000、3000、1000、300、100、30、10、3、1nM,同时设相应的溶媒对照。置于37℃、5%CO
2细胞培养箱中培养120小时。
3)检测:以10%三氯乙酸固定细胞,去上清洗涤后,每孔加入100μL 4mg/mL SRB溶液染色15分钟(Sigma,S1402-25g),最后加入加150μL 10mM Tris溶液溶解SRB,TECAN SPARK多功能酶标仪读取OD510值。
4)计算:以下列公式计算细胞生长抑制率:抑制率=(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100%。用Graphpad prism 5.0软件根据化合物浓度与对应的抑制率计算IC
50值。试验结果见表1:
表1本发明中化合物对MIAPaCa-2细胞增殖抑制的IC
50(nM)
化合物编号 | MIAPaCa-2 | 化合物编号 | MIAPaCa-2 |
MRTX849 | 1.9 | 1 | 132.5 |
2 | 2640 | 3 | 30.7 |
4 | 92.4 | 5 | 2.7 |
6 | 412.7 | 7 | 3208 |
8 | 12.35 | 9 | 377.2 |
结论:本发明实施例化合物对MIAPaCa-2细胞具有增殖抑制作用,其中化合物5的活性与MRTX849相当。
测试例2化合物对MIAPaCa-2细胞中KRAS下游信号分子ERK1/2磷酸化水平的影响
本发明的化合物对MIAPaCa-2细胞中ERK1/2磷酸化水平的影响通过以下方法检测:
1)细胞接种:取对数生长期状态良好的MIAPaCa-2细胞以1*10
6个/孔接种到六孔板中,在37℃、5%CO2条件下培养过夜。
2)加药:将需要测试的化合物以完全培养基进行梯度稀释后,加入细胞中,使化合物的终浓度为1000、100、10、1nM。置于37℃、5%CO
2细胞培养箱中培养24小时。
3)蛋白样品制备:胰酶消化,收集细胞,500g离心5分钟,弃上清,PBS洗涤3次,以1×SDS凝胶上样缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 6.8),100mM DTT,2%SDS,10%甘油,0.1%溴酚蓝)100μL裂解细胞。细胞裂解物在100℃中加热10分钟变性。
4)Western blot:将蛋白样品进行SDS-PAGE电泳,电泳结束后,用湿转系统将蛋白转移至PVDF膜,将PVDF膜置于封闭液(5%脱脂奶粉稀释于TBS/T)中室温封闭1小时,然后I,II抗反应;洗膜后,用Immobilon Western HRP Substrate luminal reagent试剂发色,Western Blot成像仪(Tanon,4600)拍照。以下是所用抗体信息:p-ERK1/2(CST:4370);ERK1/2(CST:9102);β-tubulin(CST:2146)。
化合物对MIAPaCa-2细胞中ERK1/2磷酸化水平影响的结果见图1。
结论:本发明实施例中化合物5对MIAPaCa-2细胞ERK1/2的磷酸化具有明显抑制作用,抑制活性呈浓度梯度依赖,活性与MRTX849大致相当。
测试例3化合物的大鼠药代动力学性质
将实施例5的化合物(10mg/kg)给禁食过夜的SD大鼠(雄性,n=3/时间点)口服。给药2h后再给大鼠喂食。分别在给药前以及给药后1.5小时、4小时和8小时采集血样,在4℃离心(4500rpm)10min,获得血清。分别在给药前和给药后1.5小时、4小时和8小时采集肝脏。然后将肝脏样品快速冷冻并储存在-80℃。将100μL MeOH/ACN(1:1,v/v)添加到10μL血清中将混合物沉淀,之后涡旋1min,再离心(11000rpm)5min获得上清液。将20μL上清液溶解于20μL ACN/H2O(1:1,v/v)并用超高效液相色谱仪对其进行分析。肝脏样品中加入10倍重量的MeOH/ACN(1:1,v/v),然后用匀浆机在50Hz条件下匀浆120s后获得匀浆。将匀浆离心(11000rpm)5分钟并收集上清液。然后将20μL上清液重新溶解于20μL ACN/H2O(1:1,v/v)中,并用超高效液相色谱仪对其进行分析。结果见表2:
表2化合物5的大鼠药代性质
由上表可知,化合物5在大鼠体内较好的血浆暴露量,较好的半衰期。
测试例4化合物在小鼠中的组织分布
将化合物5和MRTX849按照5mg/kg的给药剂量静脉给药。受试小鼠为7-8周龄的ICR雄性小鼠。采样时间点为0.083h,0.5h,1h,2h,采样组织为血浆、脑、肺、结直肠、胰腺、胆囊加胆管。具体操作流程如下:
采血
给药完成后记录时间,并按照设定的时间点收样。
小鼠心脏采血,充分混匀,置于冰上,于30min内离心分离血浆(4℃,8000rpm离心5min),血浆保存于-80℃直至测定。小鼠冰上取脑、肺、结直肠、胰腺、胆囊加胆管,用生理盐水心脏灌流,冲洗,滤纸吸干,最后保存于-80℃直至测定。未给药空白动物二氧化碳安乐死后取血、脑、肺、结直肠、胰腺、胆囊加胆管,作为空白基质。
实验结束
安乐死:实验动物在实验结束后采用吸入过量CO
2的方法安乐死。
留样
准确称取受试物1-2mg。留取100μL配制好的制剂冻存以备剂量复测。
样本分析方法
标准品制备
称量待测化合物制备待测物原液,得到浓度为1mg/mL的待测物原液。原液用乙腈稀释至50000ng/mL作为中间浓度稀释液。采用连续稀释法制备梯度浓度如:5000、1000、750、500、250、100、50、10、5、1ng/mL的校准标准样品。
LC-MS/MS分析血样
测定不同时间点血脑药物浓度,利用药代动力学软件WinNonlin对样品代谢参数进行拟合计算,如药时曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、半衰期(T1/2)等参数。
表3化合物5在小鼠中的组织分布
表4 MRTX849在小鼠中的组织分布
通过两组数据的比较,出人意料的发现,化合物5的半衰期都较MRTX849有大幅度的延长,而且其在肺中的药物最大暴露量是MRTX849的近1.4倍,血药浓度-时间曲线下面积(AUC)分别比MRTX849高2.2倍和4.63倍。同时,化合物5在血浆暴露量和血药浓度-时间曲线下面积也比MRTX849有大幅度的提高。
测试例5化合物的体内抗肿瘤活性
在雌性BALB/c小鼠(6-8周)的右侧皮下注射MIAPaCa-2细胞(1.0E+07细胞)以及康宁的基质胶混合物。灌胃给药化合物5和MRTX849,剂量分别为3mg/kg和10mg/kg,连续给药36天。每天监测小鼠并且当肿瘤变得可见时开始卡尺测量。肿瘤的体积通过测量两个垂直直径使用如下公式计算得到:(L*W
2)/2,其中的L和W指的是肿瘤直径的长度和宽度。当肿瘤平均体积到达100mm
3时,将老鼠分组(n=5/组)并且施以化合物。在给药期间(36天),肿瘤体积及老鼠重量每3天测量1次。结果如图2-3所示。
实验结果表明,化合物5在3mg/kg剂量下的抗肿瘤活性明显好于MRTX849,二者在10mg/kg的剂量下表现出相当的抗肿瘤活性。而且,化合物5和MRTX849一样,两个剂量下,对小鼠的体重无明显的影响,表现出较好的安全性。综上可以看出,化合物5在3mg/kg的剂量下,胰腺中的药时曲线下面积(AUC)要好于MRTX849,而且其对胰腺癌的抗肿瘤活性也好于MRTX849。这些数据都表明,化合物5有更好的治疗前景。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的一类作为KRAS突变体G12C抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用,但本发明并不局限于上述实施例,即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是,在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征,在不矛盾的情况下,可以通过任何合适的方式进行组合,为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
- 一种四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体,其特征在于,所述四氢萘啶类衍生物的结构如式(I)所示:其中:R 1选自H或F;R 2选自6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中所述的芳基或杂芳基任选地被1-4个R c所取代;R c选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烯基、-NR aR b、氰基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷基或3-8元的杂环基,其中所述的烷基、烯基、环烷基、R a、R b或杂环基任选地被1-3个R c1所取代;R a和R b分别独立选自H、C1-C3烷基、C3-C7的环烷基或者4-7元的杂环基,或者R a和R b连同它们所附接的原子可以进一步形成4-7元的杂环基;R c1选自卤素、羟基、-NR aR b、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基;L 1选自键、O、S、NH或NCH 3;R 3选自C1-C3烷基、C1-C3烯基、C3-C7的环烷基、3-8元的杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中,所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被1-4个R c2所取代;R c2选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烯基、-NR aR b、氰基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷基、3-8元杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、-C(O)R c1、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R b、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中所述的烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、R a、R b、芳基或杂芳基任选地被1-3个R c1所取代;L 2选自C3-C8的环烷基、C5-C10螺环烷基、C4-C10稠环烷基、C5-C10桥环烷基、3-8元的杂环基、5-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、6-12元的芳基、 5-12元的杂芳基,其中,所述环烷基、螺环烷基、稠环烷基、桥环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、芳基、杂芳基任选地被1-4个R c所取代;R 4选自-C(O)R d或-S(O) 2R d;R d选自C2-C4烯基或C2-C4炔基,其中所述的烯基、炔基可以任选地进一步被1-3个R d1所取代;R d1选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C3-C7环烷基或4-7元杂环基,其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选地被1-3个R c取代;所述式(I)中的杂环基、杂芳基中的杂原子为1-4个并选自氧、氮和硫中的一种或多种。
- 如权利要求1所述的四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体,其特征在于,所述四氢萘啶类衍生物的结构如式(Ⅱ)所示:其中,R 1、R 2、R 3、R c和L 1具有与权利要求1相同的限定范围;n=0-4;R e1、R e2或R e3分别独立选自H、卤素、氰基、C1-C3的烷基、C3-C7的环烷基或4-7元的杂环基,而且上述的烷基、环烷基或杂环基任选地被1-3个卤素、C1-C3的烷基、C3-C7的环烷基、4-7元的杂环基、羟基或氨基所取代;所述杂环基中的杂原子为1-3个选自氧、氮和硫中的一种或多种;和/或,R 2选自6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中所述的芳基或杂芳基任选地被1-4个R c所取代;其中,R c选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烯基、-NR aR b、氰基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷基或3-8元的杂环基,其中所述的烷基、烯基、环烷基、R a、R b或杂环基任选地被1-3个R c1所取代;R c1选自卤素、羟基、-NR aR b、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基;和/或,R 3选自C1-C3烷基、C1-C3烯基、C3-C7的环烷基、3-8元的杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其 中,所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、芳基或杂芳基可以任选地被1-4个R c2所取代;R c2选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烯基、-NR aR b、氰基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷基、3-8元杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、-C(O)R c1、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R b、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中所述的烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、R a、R b、芳基或杂芳基任选地被1-3个R c1所取代;R a和R b分别独立选自H、C1-C3烷基、C3-C7的环烷基或者4-7元的杂环基,或者R a和R b连同它们所附接的原子可以进一步形成4-7元的杂环基;和/或,所述R 3为任选地被1-4个R c2所取代的4-8元杂环基时,所述R c2为2-4个时,R c2相同或不同;和/或,所述R 3为任选地被1-4个R c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基含有1-2个杂原子;和/或,所述R 3为任选地被1-4个R c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基的杂原子为氮或氧;和/或,所述R 3为任选地被1-4个R c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基的杂原子为两个时,两个杂原子相同或不同。
- 如权利要求1或2所述的四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体,其特征在于,所述四氢萘啶类衍生物的结构如式(III)所示:其中,R 1、R 3和L 1具有与权利要求1相同的限定范围;R e1、R e2、R e3具有与权利要求2相同的限定范围;优选地,对于式(III)化合物,其中R 3选自C1-C3烷基、C1-C3烯基、C3-C7的环烷基、3-8元的杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、6-12元的芳 基或5-12元的杂芳基,其中,所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基可以任选地被1-4个R c2所取代;R c2选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烯基、-NR aR b、氰基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷基、3-8元杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、-C(O)R c1、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R b、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中所述的烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、R a、R b、芳基或杂芳基任选地被1-3个R c1所取代;R c1选自卤素、羟基、-NR aR b、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基;R a和R b分别独立选自H、C1-C3烷基、C3-C7的环烷基或者4-7元的杂环基,或者R a和R b连同它们所附接的原子可以进一步形成4-7元的杂环基;和/或,所述R 3为任选地被1-4个R c2所取代的4-8元杂环基时,所述R c2为2-4个时,R c2相同或不同;和/或,所述R 3为任选地被1-4个R c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基含有1-2个杂原子;和/或,所述R 3为任选地被1-4个R c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基的杂原子为氮和/或氧;和/或,所述R 3为任选地被1-4个R c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基的杂原子为两个时,两个杂原子相同或不同。
- 如权利要求1-3中任一项所述的四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体,其特征在于,所述四氢萘啶类衍生物的结构如式(IV)所示:其中,R 3和L 1具有与权利要求1相同的限定范围;R e1、R e2、R e3具有与权利要求2相同的限定范围;优选地,对于式(IV)化合物,其中R 3选自C1-C3烷基、C1-C3烯基、C3-C7的环烷基、 3-8元的杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中,所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基可以任选地被1-4个R c2所取代;R c2选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烯基、-NR aR b、氰基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷基、3-8元杂环基、4-10元的稠杂环基、5-10元的桥杂环基、5-10元的螺杂环基、-C(O)R c1、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R b、6-12元的芳基或5-12元的杂芳基,其中所述的烷基、烯基、环烷基、杂环基、稠杂环基、桥杂环基、螺杂环基、R a、R b、芳基或杂芳基任选地被1-3个R c1所取代;R c1选自卤素、羟基、-NR aR b、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基;R a和R b分别独立选自H、C1-C3烷基、C3-C7的环烷基或者4-7元的杂环基,或者R a和R b连同它们所附接的原子可以进一步形成4-7元的杂环基;和/或,所述R 3为任选地被1-4个R c2所取代的4-8元杂环基时,所述R c2为2-4个时,R c2相同或不同;和/或,所述R 3为任选地被1-4个R c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基含有1-2个杂原子;和/或,所述R 3为任选地被1-4个R c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基的杂原子为氮和/或氧;和/或,所述R 3为任选地被1-4个R c2所取代的4-8元杂环基时,所述杂环基的杂原子为两个时,两个杂原子相同或不同。
- 如权利要求1所述的四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体,其特征在于,所述四氢萘啶类衍生物选自如下结构的任意一种:
- 一种如权利要求1-5中任一项所述的四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体的制备方法,其选自如下方法:第一步,通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物反应,得到通式(I-C)的化合物;第二步,通式(I-C)的化合物和通式(I-D)的化合物反应,得到通式(I)的化合物;其中,R 1、R 2、R 3、R 4和L 1、L 2具有与权利要求1相同的限定范围;X为卤素或OTs,优选为溴。
- 一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括如权利要求1-5中任一项所述的四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体;优选地,所述药物组合物还包括可药用载体和/或赋形剂。
- 如权利要求1-5中任一项所述的四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体或如权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物或在制备作为KRAS突变体G12C抑制剂中的用途。
- 根据权利要求8所述的用途,所述的癌症为但不限于星形细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈部癌、肝细胞癌、喉癌、胰腺癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、肉瘤、肾癌和胆管癌;优选为肺癌、胰腺癌或结直肠癌。
- 一种用于治疗和/或预防癌症的方法,其包括向人类给予治疗有效量的如权利要求1-5中任一项所述的四氢萘啶类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体或如权利要求7所述的药物组合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2021101785358 | 2021-02-09 | ||
CN202110178535 | 2021-02-09 | ||
PCT/CN2022/073358 WO2022170947A1 (zh) | 2021-02-09 | 2022-01-24 | 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116600808A true CN116600808A (zh) | 2023-08-15 |
Family
ID=82837432
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280007411.6A Pending CN116600808A (zh) | 2021-02-09 | 2022-01-24 | 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116600808A (zh) |
WO (1) | WO2022170947A1 (zh) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015054572A1 (en) * | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c |
CN109843856A (zh) * | 2016-05-18 | 2019-06-04 | 米拉蒂治疗股份有限公司 | Kras g12c抑制剂 |
CN110382482A (zh) * | 2017-01-26 | 2019-10-25 | 亚瑞克西斯制药公司 | 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法 |
WO2020239077A1 (zh) * | 2019-05-29 | 2020-12-03 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
CN112142735A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-12-29 | 上海凌达生物医药有限公司 | 一类稠和氰基吡啶类化合物、制备方法和用途 |
CN112300153A (zh) * | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种杂环化合物、药物组合物和用途 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW202144349A (zh) * | 2020-04-30 | 2021-12-01 | 大陸商上海科州藥物研發有限公司 | 作為kras抑制劑的雜環化合物的製備及其應用方法 |
-
2022
- 2022-01-24 WO PCT/CN2022/073358 patent/WO2022170947A1/zh active Application Filing
- 2022-01-24 CN CN202280007411.6A patent/CN116600808A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015054572A1 (en) * | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c |
CN109843856A (zh) * | 2016-05-18 | 2019-06-04 | 米拉蒂治疗股份有限公司 | Kras g12c抑制剂 |
CN110382482A (zh) * | 2017-01-26 | 2019-10-25 | 亚瑞克西斯制药公司 | 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法 |
WO2020239077A1 (zh) * | 2019-05-29 | 2020-12-03 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
CN112300153A (zh) * | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种杂环化合物、药物组合物和用途 |
CN112142735A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-12-29 | 上海凌达生物医药有限公司 | 一类稠和氰基吡啶类化合物、制备方法和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022170947A1 (zh) | 2022-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110156786B (zh) | 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用 | |
TWI680970B (zh) | 可做為sumo活化酵素抑制劑之雜芳基化合物 | |
RU2629194C2 (ru) | Производные 1,5- и 1,7-нафтиридина, полезные при лечении заболеваний, опосредованных fgfr | |
JP6457623B2 (ja) | 2,4−二置換7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、その製造方法および医薬における使用 | |
WO2019158019A1 (zh) | 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用 | |
WO2020156243A1 (zh) | Shp2抑制剂及其应用 | |
EA039783B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ | |
EP3209651B9 (en) | Carbazole derivatives | |
JP2019521100A (ja) | 抗がん剤として有用な置換カルボヌクレオシド誘導体 | |
TWI669300B (zh) | 嘧啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物以及其在醫藥上的用途 | |
JP6948659B1 (ja) | ピリダジニルチアアゾールカルボキシアミド化合物 | |
US20230148005A1 (en) | Macrocyclic compounds and uses thereof | |
CN116323625A (zh) | 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途 | |
JP2022523477A (ja) | ピロロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物 | |
JP2022511236A (ja) | 置換キナゾリノン誘導体、及びmGluR4のポジティブアロステリック調節剤としてのその使用 | |
KR20160086930A (ko) | 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도 | |
WO2022184049A1 (zh) | Plk4抑制剂及其用途 | |
JP7335972B2 (ja) | ピペラジンアミド誘導体、その製造方法及び医薬におけるその用途 | |
CN114555597A (zh) | 异柠檬酸脱氢酶(idh)抑制剂 | |
CN116600808A (zh) | 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用 | |
WO2021092525A1 (en) | Wdr5 inhibitors and modulators | |
CN113149996B (zh) | 一种作为cdk9抑制剂的多环酰胺类衍生物、其制备方法及用途 | |
WO2023020209A1 (zh) | 含2-芳杂环取代的脲类化合物、其制备方法和用途 | |
WO2024032589A1 (zh) | TGF-β抑制剂化合物及其用途 | |
CN115703775A (zh) | 一种kras突变体g12c抑制剂及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |