JP2019521100A - 抗がん剤として有用な置換カルボヌクレオシド誘導体 - Google Patents
抗がん剤として有用な置換カルボヌクレオシド誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の実施形態は、式(I)の化合物:
[式中、
R1は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4およびN(R4)2からなる群から選択され、各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシまたはN(R5)2であり、各R5は独立に、水素または(C1〜C8)アルキルであるか、または2個のR5は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
各R3は、水素、ヒドロキシ、NH2;(C1〜C8)アルキルまたは1〜8個の原子を有するヘテロアルキルから独立に選択されるか、またはDがC(R3)2である場合、R3は追加的に、フッ素、G上の原子に結合して、Gに縮合した環を形成する(C1〜C8)アルキレンまたはヘテロアルキレンから選択され、R3は、1〜6個のR8で置換されていてもよく、
各R9は独立に、水素またはフッ素であり、
Dは、C(R3)2、NR3、O、SまたはS(O)1〜2であり、
Gは、(C3〜C10)シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環系に縮合した(C5〜C12)アリールもしくは5〜12員ヘテロアリール環系であり、
各R8は、存在しないか、または(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4、N(R4)2、CN、ハロゲンおよびCON(R4)2からなる群から独立に選択され、2個のR8は一緒に、4〜6員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはGに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、2個のR8は一緒に、カルボニルを形成していてもよく、
各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
Qは、存在しないか、またはO、S、NHおよび(C1〜C8)アルキレンから選択される二価部分であり、
Zが存在すれば、Vは、NまたはCであり、Vが二重結合を形成していれば、Vは、炭素であるか、またはZが存在しなければ、Vは、NまたはCHであり、Wと二重結合を形成しており、
Wは、NまたはCであり、Wが二重結合を形成していれば、Wは、炭素であり、
Yが存在すれば、Xは、NまたはCであり、Xが二重結合を形成していれば、Xは、炭素であるか、またはYが存在しなければ、Xは、O、NR16またはC(R16)2であり、R16は、Hまたはメチルであり、
Yは、存在しないか、CR10、N、NR10、OまたはSであるか、またはZが存在しなければ、Yは、存在しないか、水素または(C1〜C8)アルキルであり、YがCR10であれば、各R10は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、ハロゲン、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R11)2から独立に選択され、YがCR10またはNである場合、Yは、隣接する環員と二重結合を形成しており、各R11は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR11は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しているか、またはYは、C(R10)2であり、2個のR10およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Zは、存在しないか、CR12、N、NR12、OまたはSであるか、またはYが存在しなければ、Zは、存在しないか、水素または(C1〜C8)アルキルであり、各R12は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R13)2から独立に選択され、Zは、それが、CR12またはNであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各R13は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR13は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、XがNであり、VがCであり、WがCであり、YがCR10であれば、Zは、NR12ではないか、またはZは、C(R12)2であり、2個のR12およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、存在しないか、または任意選択の結合であり、2つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよい]を含む。
[式中、
R1は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4およびN(R4)2からなる群から選択され、各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシまたはN(R5)2であり、各R5は独立に、水素または(C1〜C8)アルキルであるか、または2個のR5は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
各R3は、水素、ヒドロキシ、NH2;(C1〜C8)アルキルまたは1〜8個の原子を有するヘテロアルキルから独立に選択されるか、またはDがC(R3)2である場合、R3は追加的に、フッ素、G上の原子に結合して、Gに縮合した環を形成する(C1〜C8)アルキレンまたはヘテロアルキレンから選択され、R3は、1〜6個のR8で置換されていてもよく、
各R9は独立に、水素またはフッ素であり、
Dは、C(R3)2、O、またはS(O)1〜2であり、
Gは、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール環系であり、
R15は、G上の原子に結合していて、1〜6個のR8で置換されていてもよい、1〜8個の原子を有するヘテロアルキルであるか、またはR15は、G上の原子に結合していて、1〜6個のR8で置換されていてもよく、かつG上の隣接原子に結合しているヘテロアルキレン(すなわち、R15がヘテロアルキレンである場合のR15の2個の末端が、G環上の隣接する炭素に結合している)であり、
各R8は、存在しないか、または(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4、N(R4)2、CN、ハロゲンおよびCON(R4)2からなる群から独立に選択され、2個のR8は一緒に、4〜6員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはGに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、2個のR8は一緒に、カルボニルを形成していてもよく、
各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
Qは、存在しないか、またはO、S、NHおよび(C1〜C8)アルキレンから選択される二価部分であり、
Vは、NまたはCであり、Vが二重結合を形成していれば、Vは、炭素であり、
Wは、NまたはCであり、Wが二重結合を形成していれば、Wは、炭素であり、
Xは、NまたはCであり、Xが二重結合を形成していれば、Xは、炭素であり、
Yは、CR10、N、NR10、OまたはSであり、各R10は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシから独立に選択されるか、またはYがCR10であれば、R10は、ハロゲン、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R11)2から選択されてもよく、Yが、CR10またはNである場合、Yは、隣接する環員と二重を形成しており、各R11は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR11は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しているか、またはYは、C(R10)2であり、2個のR10およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Zは、CR12、N、NR12、OまたはSであり、各R12は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシから独立に選択されるか、またはZがCR12であれば、R12は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R13)2から選択されてもよく、Zは、それが、CR12またはNであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各R13は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR13は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、XがNであり、VがCであり、WがCであり、YがCR10であれば、Zは、NR12ではないか、またはZは、C(R12)2であり、2個のR12およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、2つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよく、
ただし、GがC10アリールまたは10員ヘテロアリールである場合、Dが、S(O)1〜2であることを条件とする]を含む。
[式中、
各R1は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4およびN(R4)2からなる群から独立に選択され、各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシまたはN(R5)2であり、各R5は独立に、水素または(C1〜C8)アルキルであるか、または2個のR5は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
各R3は独立に、水素、ヒドロキシまたはNH2であるか;またはDがC(R3)2である場合、R3は追加的に、フッ素から選択され、
各R9は独立に、水素またはフッ素であり、
Dは、C(R3)2、O、またはS(O)1〜2であり、
Eは、NR1、CH2、C(R1)2、Oまたは−S(O)2であり、
各R8は、存在しないか、または(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4、N(R4)2、CN、ハロゲンおよびCON(R4)2からなる群から独立に選択され、2個のR8は一緒に、4〜6員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはGに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、2個のR8は一緒にカルボニルを形成していてもよく、
各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
Qは、存在しないか、またはO、S、NHおよび(C1〜C8)アルキレンから選択される二価部分であり、
Vは、NまたはCであり、Vが二重結合を形成していれば、Vは、炭素であり、
Wは、NまたはCであり、Wが二重結合を形成していれば、Wは、炭素であり、
Xは、NまたはCであり、Xが二重結合を形成していれば、Xは、炭素であり、
Yは、CR10、N、NR10、OまたはSであり、YがCR10であれば、各R10は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、ハロゲン、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R11)2から独立に選択され、Yが、CR10またはNである場合、Yは、隣接する環員と二重を形成しており、各R11は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR11は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しているか、またはYは、C(R10)2であり、2個のR10およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Zは、CR12、N、NR12、OまたはSであり、各R12は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R13)2から独立に選択され、Zは、それが、CR12またはNであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各R13は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR13は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、XがNであり、VがCであり、WがCであり、YがCR10であれば、Zは、NR12ではないか、またはZは、C(R12)2であり、2個のR12およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、2つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよい]を含む。
[式中、
各R1は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4およびN(R4)2からなる群から独立に選択され、各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシまたはN(R5)2であり、各R5は独立に、水素または(C1〜C8)アルキルであるか、または2個のR5は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
各R3は独立に、水素、ヒドロキシまたはNH2であるか;またはDがC(R3)2である場合、R3は追加的に、フッ素から選択され、
各R9は独立に、水素またはフッ素であり、
Bは、NまたはCであり、
Eは、NR1、CH2、C(R1)2、Oまたは−S(O)2であり、
各R8は、存在しないか、または(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4、N(R4)2、CN、ハロゲンおよびCON(R4)2からなる群から独立に選択され、2個のR8は一緒に、4〜6員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはGに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、2個のR8は一緒にカルボニルを形成していてもよく、
各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
Qは、存在しないか、またはO、S、NHおよび(C1〜C8)アルキレンから選択される二価部分であり、
Vは、NまたはCであり、Vが二重結合を形成していれば、Vは、炭素であり、
Wは、NまたはCであり、Wが二重結合を形成していれば、Wは、炭素であり、
Xは、NまたはCであり、Xが二重結合を形成していれば、Xは、炭素であり、
Yは、CR10、N、NR10、OまたはSであり、YがCR10であれば、各R10は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、ハロゲン、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R11)2から独立に選択され、Yが、CR10またはNである場合、Yは、隣接する環員と二重を形成しており、各R11は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR11は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しているか、またはYは、C(R10)2であり、2個のR10およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Zは、CR12、N、NR12、OまたはSであり、各R12は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R13)2から独立に選択され、Zは、それが、CR12またはNであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各R13は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR13は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、XがNであり、VがCであり、WがCであり、YがCR10であれば、Zは、NR12ではないか、またはZは、C(R12)2であり、2個のR12およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、2つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよい]を含む。
別段に述べない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される次の用語は、下記で論述する意味を有する。R、X、nなどのこのセクションにおいて定義される可変基は、このセクションの範囲内でのみ参照するためのものであって、この定義セクション外で使用され得る意味と同じ意味を有することを意図したものではない。さらに、本明細書において定義される基の多くは、置換されていてもよい。典型的な置換基のこの定義セクションにおける列挙は、例示であって、本明細書および特許請求の範囲における他の箇所で定義される置換基を限定することを意図したものではない。
(i)親化合物の遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、(D)もしくは(L)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸との反応によって得ることができる酸付加塩;または
(ii)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか;またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩が含まれる。
腫瘍サイズの縮小;
腫瘍転移の阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止);
腫瘍増殖のある程度の阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)、および
がんと関連する1つまたは複数の症状のある程度の軽減(または、好ましくは除去)。
本発明の化合物を合成するための一般スキームは、本明細書の実施例セクションにおいて見出すことができる。
(i)化合物がカルボン酸官能基−(COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、(C1〜C8)アルキルでの水素の置き換え;
(ii)化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルでの水素の置き換え;および
(iii)化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここで、R≠H)を含有する場合、そのアミド、例えば、(C1〜C10)アルカノイルでの一方または両方の水素の置き換え
を含む。
本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与してよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針(微細針を含む)注射器、無針注射器、および点滴技術が含まれる。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与してもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウェハ剤、インプラント剤、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルション剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み込むこともできる。例えば、FinninおよびMorganによるJ.Pharm.Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)を参照されたい。局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、ソノフォレーシス、および微細針または無針(例えば、Powderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達が包含される。これらの参照文献の開示は、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物はまた、鼻腔内で、または吸入によって、典型的には乾燥粉末の形態(単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して)で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは、電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器)、またはネブライザーから、1,1,1,2−テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与することができる。鼻腔内での使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。
上述の投与方式のいずれかの使用について、それらの溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および/または安定性を向上させるために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子実体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
Ac(アセチル);AcCl(塩化アセチル);AcOHまたはHOAc(酢酸);Ac2O(無水酢酸);aq.(水溶液);Bocまたはboc(tert−ブトキシカルボニル);ca.(約またはおよそ);CDCl3(重水素化クロロホルム);CH2Cl2および/またはDCM(ジクロロメタン);DAST(ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド);DCE(ジクロロエタン);DEA(ジエチルアミン);DIBALまたはDIBAL−H(水素化ジイソブチルアルミニウム);DIC(ジイソプロピルカルボジイミド);DIPEAまたはヒューニッヒ塩基(N,N−ジイソプロピルエチルアミン);DMA(ジメチルアセトアミド);DMF(ジメチルホルムアミド);DME(エチレングリコール);DMP(デス−マーチンペルヨージナン);DMAP(4−ジメチルアミノピリジン);DMSO(ジメチルスルホキシド);DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド);EDCまたはEDCI(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド);Et(エチル);Et3NまたはTEA(トリエチルアミン);EtOH(エタノール);EtOAc(酢酸エチル);Et2O(ジエチルエーテル);gまたはgm(グラム(単数または複数));HATU(2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);HBTU(o−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);HMPT(トリス(ジメチルアミノ)ホスフィン);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);hまたはhr(時間(適宜単数または複数));iBu(イソブチル);IPA(イソ−プロピルアルコール);iPr(イソプロピル);iPrOAc(酢酸イソプロピル);KHMDS(カリウムビス(トリメチルシリル)アミド);KOAc(酢酸カリウム);LCMS(液体クロマトグラフィー−質量分析);LiHMDS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド);Me(メチル);MeOH(メタノール);MeOD(重水素化メタノール);MeCN(アセトニトリル);mまたはmin(分(適宜単数または複数));mg(ミリグラム(単数または複数));Ms(メチルスルホニル);MsCl(メタンスルホニルクロリド);N(規定);NBS(N−ブロモスクシンイミド);NFSI(N−フルオロジベンゼンスルホンイミド);NMR(核磁気共鳴);nBu(n−ブチル);nBuLi(n−ブチルリチウム);nPr(n−プロピル);Pd/C(パラジウム炭素);Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0));Pd(dppf)Cl2([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II));Ph(フェニル);PTSAまたはpTSA(p−トルエンスルホン酸);Rt(保持時間);rt(室温);RuCl(p−シメン)[(R,R)−Ts−DPEN]([N−[(1R,2R)−2−(アミノ−κN)−1,2−ジフェニルエチル]−4−メチルベンゼンスルホンアミダト−κN]クロロ[(1,2,3,4,5,6−η)−1−メチル−4−(1−メチルエチル)ベンゼン]−ルテニウム);sまたはsec(秒(適宜単数または複数));Selectfluor(N−クロロメチル−N’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス(テトラフルオロボレート));SEM(2−トリメチルシリルエトキシメトキシ);SFC(超臨界流体クロマトグラフィー);Si−チオール(シリカ1−プロパンチオール);T3P(プロピルホスホン酸無水物);TBAF(テトラブチルアンモニウムフルオリド);TBDMSCl(t−ブチル−ジメチルシリルクロリド);TBMEまたはMTBE(tert−ブチルメチルエーテル);t−BuOH(2−メチル−2−プロパノール、tert−ブタノールまたはtert−ブチルアルコール);TDA−1(トリス[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミンまたはトリス(3,6−ジオキサヘプチル)アミン);TEA、NEt3またはEt3N(トリエチルアミン);TFA(トリフルオロ酢酸);THF(テトラヒドロフラン);THP(テトラヒドロピラン);TLC(薄層クロマトグラフィー);TMS(トリメチルシリル);TMSCl(トリメチルシリルクロリド);TMSCF3(トリメチル(トリフルオロメチル)シラン);Tosまたはtosyl(4−トルエンスルホニル);TOSMIC(p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド);UV(紫外線)。
(スキームA)
(1S,2R,3R,5R)−3−((R)−1−ヒドロキシエチル)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(A−12)の合成
(実施例2)
(スキームA)
(1S,2R,3R,5R)−3−((S)−1−ヒドロキシエチル)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(A−13)の合成
イソアミルアルコール(500mL)および水(500mL)中の(1R,4S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−オンA−1(Chemical Reviews、2012、112(8)、pp4642〜4686)(100g、916mmol)およびNMO(118g、1.01mol)の薄黄色二相混合物に、t−BuOH中2.5%OsO4(1.5g、5.9mmol、76mL)を室温(15℃)で添加した。混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温(15℃)に冷却した。NaHSO3(12g)を添加し、室温(15℃)で45分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗製物(150g)を暗色固体として得、これを、DCM中MeOH=10%で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、A−2(90g、69%)を薄桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (br. s., 1H), 5.00 (dd, J=21.3,
22.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.93 - 1.67 (m,
2H)
化合物A−2(33g、231mmol)を、MeOH中4N HCl(500mL)に室温(15℃)で添加した。懸濁液を室温(15℃)で20時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残留物をDCM中に懸濁させ、濾過した。固体をDCMで洗浄し、真空中で乾燥させて、A−3(45g、92%)を白色固体として得た。LCMS [M+1] 176; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 4.27 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.4
Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.97 (dt, J=5.0, 8.8 Hz, 1H),
2.49 (td, J=8.5, 13.8 Hz, 1H), 1.83 (td, J=9.2, 13.7 Hz, 1H)
EtOH(400mL)中の化合物A−3(42g、200mmol)および2−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)アセトアルデヒド(40g、209mmol)の白色懸濁液に、Et3N(40.4g、400mmol)を添加した。得られた黄色溶液を2時間撹拌還流した。混合物を真空中で約100mLに濃縮した。残留物をNH4Cl水溶液(500mL)に注ぎ入れ、EtOAc(200mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製のA−4(60g、>99%)を赤色ガム状物として得、これを次のステップで直接使用した。LCMS [M+1] 312
2,2−ジメトキシプロパン(300mL)およびアセトン(300mL)中の粗化合物A−4(60g、192mmol)の溶液に、TsOH.H2O(40g、212mmol)を添加した。混合物を室温(15℃)で1時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液(1000mL)に注ぎ入れ、EtOAc(500mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、粗物質を得、これを、0〜100%の石油エーテル中EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、A−5(42g、62%)を黄色ガム状物として得、これは静置すると固化した。LCMS [M+1] 352; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.29 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.64 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H),
3.12 (ddd, J=5.3, 7.6, 10.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.33
(s, 3H)
乾燥THF(125mL)中のA−5(15g、42.6mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(1.97g、1.71mmol)を添加した。得られた黄色溶液に、Zn(Me)2の1M溶液(171mL、171mmol)を添加した。混合物をN2で4回脱気した。黄色溶液を3時間加熱還流すると、これは暗色溶液に変化した。混合物を冷却NH4Cl水溶液(200mL)に慎重に注ぎ入れ、EtOAc(200mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製物(18g)を黄色ガム状物として得た。粗物質を、0から100%の石油エーテル中EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、A−6(13.5g、96%)を黄色ガム状物として得た。[α]20 D
-21.57°(c= 8.4 mg/mL, メタノール).LCMS
[M+1] 332; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.74 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.74 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 3.65 (s, 3H),
3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.23 (s,
3H)
THF(100mL)/H2O(100mL)中のA−6(13g、33mmol)およびLiOH(2.8g、66.7mmol)の混合物を、室温(15℃)で4時間撹拌した。TLC(DCM/MeOH=10/1)は、出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で洗浄した。水層に、H3PO4(3.6g、37mmol)を添加し、EtOAc/THF(50mL/50mL×5)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、A−7(8.9g、84%)を黄色固体として得た。LCMS [M+1] 318; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.26 (br. s, 1H), 6.59
(d, J=3.8 Hz, 1H), 5.25 (t, J=5.3 Hz, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 2H), 3.18 (ddd,
J=4.8, 7.8, 10.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)
THF(140mL)中の粗製のA−7(7g、22.1mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン−HCl(4.30g、44.1mmol)の懸濁液に、DIPEA(11.4g、88.2mmol)および50%T3P(28.1g、25.8mL、44.1mmol)を室温(15℃)で添加した。得られた赤色溶液を室温(15℃)で20時間撹拌した。LCMSは、主ピークが所望の化合物であることを示した。混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl水溶液、NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、A−8(7.3g、91.8%)を黄色ガム状物として得た。[α]20 D
+27.30°(c= 2.82 mg/mL, メタノール);
LCMS [M+1] 361; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.31 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.91 (dd,
J=5.6, 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.72 (s,
3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)
THF(5.39mL)中のA−8(130mg、0.361mmol)の薄黄色溶液に、MeMgBr(ジエチルエーテル中3.0M溶液、0.144mL、0.433mmol)を0℃で添加した。添加後、混合物を0℃で40分間撹拌した。混合物を氷浴中、NH4Cl水溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物A−9(110mg、97%)を黄色油状物として得、次のステップでそのまま使用した。
乾燥MeOH(6mL)中のA−9(110mg、0.349mmol)の黄色溶液に、NaBH4(26mg、0.698mmol)を0℃で添加した。添加後、混合物を0℃で60分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、白色固体(150mg)を得、これをキラルSFCにより分離して、A−10(62mg、56%)およびA−11(61mg、55%)を得、そのまま使用した。
H2O(1mL)中のA−10(74mg、0.02mmol)の黄色懸濁液に、TFA(1mL)を0℃で添加した。混合物を室温(15℃)で2時間撹拌した。飽和K2CO3水溶液(10mL)を、pH7〜8になるまで混合物中に(0℃)ゆっくりと添加した。分取HPLCにより精製して、化合物A−12(34mg、53%)を得る。LCMS [M+1] 278; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.8 Hz, 1H),
6.73 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.37 (dd, J=5.8, 9.3 Hz, 1H), 4.17
(dd, J=2.9, 5.6 Hz, 1H), 3.81 (五重線, J=6.2 Hz, 1H), 2.71
(s, 3H), 2.31 (td, J=8.3, 12.7 Hz, 1H), 2.07 (ddt, J=2.8, 5.9, 9.0 Hz, 1H),
1.84 (ddd, J=9.3, 10.9, 12.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H)
H2O(1.5mL)中のA−11(74mg、0.23mmol)の黄色懸濁液に、TFA(1.5mL)を0℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温(20℃)で2時間撹拌し、次いで20%K2CO3でpH=7に調整した。水相を分取HPLCにより精製して、A−13(45mg、70%)を得た。LCMS [M+1] 278; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 7.61 (d, J=3.53 Hz, 1
H), 6.72 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 5.03 - 5.12 (m, 1 H), 3.92 - 4.30 (dd, J=8.60,
5.95 Hz, 1 H), 3.92 - 4.03 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.28 (dt, J=12.57, 8.27 Hz,
1 H), 2.06 (tt, J=8.71, 4.30 Hz, 1 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.62
Hz, 3 H)
(スキームC)
(1S,2R,3S,5R)−3−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(C−2)
乾燥THF(6.32mL)中のA−6(140mg、0.422mmol)の薄黄色溶液に、Ti(OiPr)4(168mg、0.591mmol)およびEtMgBr(ジエチルエーテル中3.0M溶液、0.845mL、2.53mmol)を室温(13℃)で添加した。添加後、混合物を13℃で10分間撹拌した。混合物を氷浴中、H2O(50mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗残留物を得、これを、EtOAc/DCM 0〜100%で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、C−1(90mg、65%)を黄色固体として得た。LCMS [M+1] 330; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.55 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.94 (dd, J=3.3, 6.3 Hz, 1H), 4.86
(d, J=5.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.11 (d, J=3.0 Hz, 1H),
1.59 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (d, J=3.8 Hz, 1H), 0.93 (d, 1H), 0.88 - 0.78
(m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 1H), 0.60 - 0.51 (m, 1H)
H2O(3mL)中のC−1(65mg、0.20mmol)の懸濁液に、TFA(3mL)を0℃で添加した。混合物を室温(13℃)で1.5時間撹拌した。混合物を20%K2CO3水溶液(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、C−2(50mg、88%)を固体として得た。LCMS [M+1] 290; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.8 Hz, 1H),
6.70 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.77 (d, J=6.8 Hz,
1H), 4.61 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.19 (td, J=6.3, 8.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H),
2.63 (s, 3H), 2.19 (td, J=8.5, 12.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.63 (dt,
J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 1H), 0.57 - 0.48 (m, 2H), 0.46 - 0.39 (m,
1H)
(スキームD)
(1S,2R,3S,5R)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(D−2)
乾燥THF(6.77mL)中のA−6(150mg、0.453mmol)の薄黄色溶液に、MeMgBr(ジエチルエーテル中3.0M溶液、0.905mL、2.72mmol)を室温(13℃)で添加した。添加後、混合物を13℃で10分間撹拌した。混合物を氷浴中、H2O(50mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物(160mg)を黄色油状物として得、これを、EtOAc/DCM 0〜100%で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、D−1(120mg、80%)を白色固体として得た。LCMS [M+1] 332; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1H), 7.26 (d, J=3.8 Hz, 1H),
6.57 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J=6.0, 8.3, 10.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m,
1H), 4.84 (dd, J=5.3, 7.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.31 -
2.21 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s,
3H)
H2O(5mL)中のD−1(100mg、0.302mmol)の懸濁液に、TFA(5mL)を0℃で添加した。混合物を室温(13℃)で1.5時間撹拌した。混合物を20%K2CO3水溶液(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、D−2(70mg、80%)を黄色固体として得た。LCMS [M+1] 292; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.69 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.92 (dt, J=7.3, 10.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J=7.0 Hz, 1H),
4.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.08 (td, J=6.7, 9.7 Hz, 1H), 3.92 (t,
J=6.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.03 (td, J=7.8, 11.5 Hz, 1H), 1.88 (dt, J=2.3,
9.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)
(スキームE)
(1S,2R,3S,5R)−3−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシエチル]−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(E−3)
(実施例20)
(スキームE)
(1S,2R,3S,5R)−3−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシエチル]−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(E−4)
(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドを使用し、スキームAにおけるステップ8と同様の手順に従って、E−1(240mg、95%)を得た。LCMS [M+1] 395.80. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.75 (s, 1
H) 8.12 (dd, J=8.86, 5.44 Hz, 2 H) 7.34 (dd, J=8.56, 5.50 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22
(m, 2 H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 5.28 - 5.37 (m, 1 H) 4.98 - 5.08 (m, 2 H)
3.71 (br. s., 1 H) 2.70 - 2.76 (m, 4 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 1.68 (s, 3 H) 1.33
(s, 3 H)
50℃の乾燥THF(6.0mL、c=0.106M)中のE−1(66mg、0.17mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(99.5mg、0.835mmol、0.278mL、3.0M)を添加し、得られた溶液を50℃で0.5時間撹拌した。混合物を標準NH4Cl(20mL)にゆっくりと添加し、混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、70mgのE−2を無色油状物として得た。LCMS [M+1] 411.80.
スキームAにおけるステップ10と同様の手順に従い、その後、キラルSFCにより分離して、E−3(19mg、31%)を得た。LCMS [M+1] 371.90. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 7.61 (d, J=3.74 Hz, 1 H)
7.54 (dd, J=8.58, 5.72 Hz, 2 H) 7.13 (t, J=8.80 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=3.52 Hz, 1
H) 5.26 (s, 1 H) 4.97 - 5.06 (m, 1 H) 4.70 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 4.17 (d, J=3.30
Hz, 1 H) 4.04 - 4.12 (m, 1 H) 3.54 (br. s., 1 H) 2.64 (s, 3 H) 2.39 (t, J=8.91
Hz, 1 H) 2.19 (dt, J=12.54, 8.58 Hz, 1 H) 1.95 (td, J=11.83, 8.91 Hz, 1 H) 1.35
(s, 3 H)
およびE−4(12mg、19%)を得た。LCMS [M+1] 371.90.
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 - 8.59 (m, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H)
7.02 - 7.10 (m, 2 H) 6.65 (dd, J=3.52, 1.54 Hz, 1 H) 5.24 (s, 1 H) 4.78 - 4.88
(m, 2 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 2 H) 2.57 - 2.65 (m, 3 H) 2.35
(t, J=9.35 Hz, 1 H) 1.54 (s, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H)
(スキームF)
(1S,2R,3S,5R)−3−[フルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(F−3異性体A)
(実施例22)
(スキームF)
(1S,2R,3S,5R)−3−[フルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(F−4異性体B)
スキームAにおけるステップ8と同様の手順に従って、F−1(110mg、99%)を得た。LCMS [M+1] 398.15.
5mLのDCM中のF−1(110mg、0.277mmol)の溶液に、DAST(223mg、1.38mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。反応物を標準NaHCO3でクエンチし、相を分離し、水相をDCMで3回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮して、粗製のF−2を得、これを次のステップに直接使用した。LCMS [M+1] 400.10.
スキームAにおけるステップ10と同様の手順に従い、その後、キラルSFCにより分離して、
F−3異性体A(7.7mg、7.8%、2ステップ)を得た。
LCMS [M+1] 360.10. 1H NMR (700
MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.49
(m, 1 H) 1.91 (dt, J=12.87, 8.64 Hz, 1 H) 2.55 (dd, J=17.39, 8.58 Hz, 1 H) 2.62
(s, 3 H) 4.07 (br. s., 1 H) 4.36 - 4.48 (m, 1 H) 4.91 - 5.02 (m, 3 H) 5.59 (dd,
J=1.00 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=8.58 Hz, 2 H) 7.45 - 7.56
(m, 2 H) 7.65 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H)
およびF−4異性体B(1.3mg、1.3%、2ステップ)を得た。
LCMS [M+1] 360.15. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 1.94
(m, 1 H) 2.09 - 2.16 (m, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 3.83 (q, J=4.40 Hz, 1 H) 4.24 -
4.35 (m, 1 H) 4.80 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 4.89 - 5.04 (m, 2 H) 5.72 - 5.83 (m, 1
H) 6.71 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.13, 5.81 Hz, 2
H) 7.66 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H)
(スキームG)
(1R,2S,3R,5R)−3−(4−アミノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−((S)−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)シクロペンタン−1,2−ジオール(G−7)
(実施例24)
(スキームG)
(1R,2S,3R,5R)−3−(4−アミノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−((R)−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)シクロペンタン−1,2−ジオール(G−9)
THF(2mL)/H2O(2mL)中のA−5(200mg、0.48mmol)およびLiOH(40.6mg、0.966mmol)の混合物を、室温(25℃)で2時間撹拌した。混合物を水(5mL)で希釈し、1N HClでpH=2に調整し、EtOAc(10mL×2)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製のG−1(200mg)を黄色ガム状物として得、次のステップで直接使用した。LCMS [M+1] 338; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.97 (d, J=3.8 Hz, 1H),
6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 3.03 - 2.93
(m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)
THF(4mL)中の粗製のG−1(200mg、461mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン−HCl(70mg、0.72mmol)の懸濁液に、DIPEA(186mg、1.44mmol)および50%T3P(458mg、0.42mL、1.5mmol)を室温(15℃)で添加した。得られた赤色溶液を室温(15℃)で20時間撹拌した。反応混合物中に若干の固体が形成された。混合物をNaHCO3水溶液(15mL)に注ぎ入れ、EtOAc(10mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、G−2(2ステップで150mg、82%)を黄色ガム状物として得た。LCMS [M+1] 381; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.67 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=5.1, 7.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.0, 7.0 Hz,
1H), 4.92 (dd, J=5.5, 7.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.25 (s,
3H), 2.70 - 2.42 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
乾燥THF(3mL)中のG−2(150mg、0.394mmol)の溶液に、(4−クロロ−3−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(3.1mL、1.54mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×2)で希釈した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製のG−3(250mg、>99%)を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。LCMS [M+1] 450
MeOH(5mL)中の粗製のG−3(150mg、0.4mmol)の溶液に、NaBH4(45mg、1.18mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で希釈した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、次いで0から60%の石油エーテル中EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、G−4(30mg、17%)およびG−5(50mg、28%)を薄黄色固体として得た。
G-4: LCMS [M+1] 452
G-5: LCMS [M+1]
452
ジオキサン/NH3.H2O(1mL/1mL)中のG−4(30mg、0.0663mmol)の混合物を、マイクロ波下、120℃で2時間加熱した。LCMSは、出発物質の大部分が消費され、良好なスポットが形成されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗製のG−6(50mg、>100%)を黄色固体として得、次のステップで直接使用した。LCMS [M+1] 433
TFA/H2O(1mL/1mL)中のG−6(30mg、0.0663mmol)の混合物を、室温(25℃)で1時間撹拌した。LCMSは、出発物質の大部分が消費され、主ピークが所望の化合物であることを示した。混合物を20%K2CO3水溶液(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(10mL×2)で抽出した。抽出物をブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗物質を得、これを分取HPLCにより精製して、G−7(10mg、37%)を白色固体として得た。LCMS [M+1] 393; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H),
7.35 (dd, J=1.6, 10.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.55 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.73 (m,
2H), 4.62 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 3.91 (q, J=4.9 Hz, 1H), 2.21
(td, J=4.3, 8.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 2H)
G-9: LCMS [M+1] 393; 1H NMR (40
0MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.02 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.6, 10.7 Hz, 1H), 7.30 -
7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1H),
5.76 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 2H), 4.61 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.51 (d,
J=3.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 2.23 (d, J=8.5 Hz,
1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H)
(スキームH)
(1R,2S,3R,5R)−3−(4−アミノ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−[(S)−(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペンタン−1,2−ジオール(H−5)
(実施例26)
(スキームH)
(1R,2S,3R,5R)−3−(4−アミノ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−[(R)−(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペンタン−1,2−ジオール(H−6)
20mLの無水CH3CN中のG−2(スキームG)(400mg、1.05mmol)の溶液に、selectfluor(558mg、1.58mmol)およびAcOH(10ml)を添加した。混合物をN2雰囲気中、70℃で6時間加熱した。反応混合物を濃縮し、H2OおよびEtOAcを添加し、水性物をEtOAcで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得た。
上記褐色油状物に、2,2−ジメトキシプロパン(109mg、1.05mmol、3.50mL、0.3M)およびトルエンスルホン酸一水和物(599mg、3.15mmol)を添加し、黄褐色懸濁液を室温で15分間激しく撹拌した。反応混合物を50mLのH2Oで希釈し、固体NaHCO3で中和し、揮発物を真空中で慎重に除去し、得られた褐色水溶液をEtOAc3×20mLで抽出し、有機物を合わせ、濃縮し、60%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、100mgのH−1(収率24%)を無色ガム状物として得た。
LCMS [M+1] 398.80. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 7.22 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.25 - 5.36 (m, 1 H)
5.01 (dd, J=7.03, 4.95 Hz, 1 H) 4.83 (dd, J=6.97, 5.50 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H)
3.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 2.58 - 2.68 (m, 1 H) 2.38 - 2.52 (m, 1
H) 1.61 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H)
4−フルオロフェニルマグネシウムブロミドおよびH−1を使用し、スキームAにおけるステップ8と同様の手順に従って、H−2(100mg、92%)を得た。
LCMS [M+1] 433.70. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.62 (s, 1 H) 8.07 - 8.16 (m, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 3 H) 5.25 -
5.37 (m, 1 H) 4.98 (dd, J=6.91, 4.58 Hz, 1 H) 4.86 - 4.93 (m, 1 H) 4.03 (ddd,
J=10.30, 7.79, 4.52 Hz, 1 H) 2.58 - 2.76 (m, 2 H) 1.67 (s, 3 H) 1.32 (s, 3 H)
スキームGにおけるステップ4と同様の手順に従って、H−2をH−3(88mg、88%)に還元した。
LCMS [M+1] 435.70.
スキームGにおけるステップ5と同様の手順に従って、H−3を次のステップのための粗製物としてH−4に転換した。
LCMS [M+1] 417.80.
スキームGにおけるステップ6と同様の手順に従い、その後のキラルSFCにより精製して、H−4を脱保護し、異性体をH−5およびH−6(26.5mg、35%)に分離した。
H-5: LCMS [M+1] 376.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01
(s, 1 H) 7.40 (dd, J=8.36, 5.72 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.13 (t, J=8.80 Hz, 1 H)
6.85 (br. s., 1 H) 5.52 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 4.87 (q, J=9.68 Hz, 1 H) 4.77 (d,
J=6.82 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=7.04, 4.62 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 4.16
(dt, J=9.63, 5.97 Hz, 1 H) 3.93 (br. s., 1 H) 2.16 - 2.22 (m, 1 H) 1.86 (dt,
J=13.04, 8.78 Hz, 1 H) 1.42 (ddd, J=12.98, 10.56, 8.14 Hz, 1 H)
H-6: LCMS [M+1] 376.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01
(s, 1 H) 7.37 (dd, J=8.47, 5.61 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.12 (t,
J=8.80 Hz, 1H) 6.87 (br. s., 1 H) 5.51 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 4.82 - 4.88 (m, 1 H)
4.79 - 4.82 (m, 1 H) 4.76 (t, J=4.84 Hz, 1 H) 4.58 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 4.10
(dt, J=8.36, 6.05 Hz, 1 H) 3.80 - 3.86 (m, 1 H) 2.17 (tt, J=8.64, 4.46 Hz, 1 H)
1.79 (dt, J=13.09, 8.53 Hz, 1 H) 1.68 (dt, J=12.93, 9.60 Hz, 1 H)
(スキームI)
(1S,2R,3R,5R)−3−[(S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)シクロペンタン−1,2−ジオール(I−12)
(実施例28)
(スキームI)
(1S,2R,3R,5R)−3−[(R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)シクロペンタン−1,2−ジオール(I−13)
THF(54.6mL、c=0.5M)中の(3aS,4R,7S,7aR)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4,7−メタノ[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6(3aH)−オンI−1(Chemical Reviews、2012、112(8)、pp4642〜4686)(5000mg、27.29mmol)およびBoc無水物(7.15g、32.7mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3.31g、32.7mmol、4.56mL)およびDMAP(333mg、2.73mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮して黄褐色固体を得、これを、30%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、7.9gのI−2(収率100%)を白色固体として得た。
LCMS [M+1-tBu] 228. 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.60 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H),
2.90 (s, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.50 (s,
3H), 1.37 (s, 3H).
氷水浴中で冷却したTHF(10.0mL、c=0.5M)中のI−2(1.42g、5.00mmol)の溶液に、4−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(997mg、5mmol、5.00mL、1M)を添加した。反応混合物を氷浴で10分間撹拌し、氷浴中で冷却しながら50mLのMeOHおよび50mLの標準NH4Clを添加することによりクエンチした。水層をEtOAcで抽出し、有機層を濃縮し、30%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、4.15gのI−3(収率93%)を白色固体として得た。
LCMS [M+1-Boc] 298. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 - 7.95 (m, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 5.43 (br. s., 1 H)
4.77 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 4.18 (br. s., 1 H) 3.87 (d,
J=8.68 Hz, 1 H) 2.53 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 2.04 (d, J=13.94 Hz, 1 H) 1.55 (s, 3
H) 1.45 (s, 9 H) 1.31 (s, 3 H)
EtOH(57.0mL、c=0.2M)中のI−3(4531mg、11.40mmol)の溶液に、NaBH4(2160mg、57.0mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。反応物を、標準NH4Clを添加することによりクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層を濃縮し、50%EtOAc/ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4120mgのI−4(収率90%)を白色固体として得た。LCMS [M+1-Boc] 300.
DMF(53.8mL、c=0.2M)中のI−4(4300mg、10.77mmol)およびイミダゾール(2200mg、32.3mmol)の溶液に、t−ブチルジメチルシリルクロリド(4870mg、32.3mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。追加のTBSCI(1620mg、10.8mmol)を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAc(×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、15〜20%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.27gのI−5(収率87%)を無色油状物として得、これは真空で固化した。LCMS [M+1-Boc] 414.
TFA(5.0mL、c=0.5M)中のI−5(1250mg、2.433mmol)を、室温で10〜15分間撹拌した。反応混合物をEtOAcに添加し、pH約7になるまで標準NaHCO3で中和し、水層をEtOAcで抽出し、有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、1g(収率99%)を2つの化合物I−6およびI−7の混合物としての薄黄色油状物として得た。
4mLのnBuOH溶液中の上記化合物I−6およびI−7(154mg、0.372mmol)に、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(85.8mg、0.559mmol)およびDIPEA(96.3mg、0.745mmol、0.123mL)を添加し、100℃で2日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcを添加した。有機層をH2Oで3回、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、80%EtOAc/ヘプタンから10%EtOAc/MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、35.3mg(収率19%)の2つの化合物I−8およびI−9の混合物を褐色油状物として得た。
1mLのTHF中の上記化合物I−8およびI−9の混合物(49mg、0.10mmol)に、TBAF(39.2mg、0.150mmol、0.15mL、1.0M)を滴下添加し、室温で0.5時間撹拌し、濃縮し、次のステップに粗製のまま使用した。
上記化合物I−10およびI−11の混合物(42mg、0.10mmol)を、TFA/H2O(1mL/1mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮して、粗油状物を得、これをH2Oに溶解し、EtOAc(1mL×2)で洗浄した。水層を凍結乾燥し、混合物を超臨界CO2流体クロマトグラフィーにより分離して、(1S,2R,3R,5R)−3−[(S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)シクロペンタン−1,2−ジオールI−12(5.88mg、15%)および(1S,2R,3R,5R)−3−[(R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)シクロペンタン−1,2−ジオールI−13(5.72mg、15%)を得た。
I-12: LCMS [M+1] 376.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 -
1.12 (m, 1 H) 1.88 - 1.96 (m, 1 H) 2.15 - 2.21 (m, 1 H) 2.88 (q, J=6.83 Hz, 1
H) 3.77 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 3.88 (br. s., 1 H) 4.24 - 4.32 (m, 1 H) 4.47 (d,
J=5.98 Hz, 1 H) 6.53 (br. s., 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.15 (br. s., 1 H) 7.25 -
7.36 (m, 3 H) 7.99 (br. s., 1 H)
I-13: LCMS [M+1] 376.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 -
1.40 (m, 1 H) 1.81 (dt, J=12.55, 8.07 Hz, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 2.88 (q,
J=6.83 Hz, 1 H) 3.75 - 3.81 (m, 1 H) 3.83 (br. s., 1 H) 4.18 - 4.31 (m, 1 H)
4.73 (br. s., 1 H) 6.55 (br. s., 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 7.14 (br. s., 1 H)
7.24 - 7.41 (m, 3 H) 8.00 (br. s., 1 H)
(スキームJ)
(1S,2R,3R,5R)−3−[(S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−5−[メチル(ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンタン−1,2−ジオール(J−5)
(実施例32)
(スキームJ)
(1S,2R,3R,5R)−3−[(R)−(3;4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−5−[メチル(ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンタン−1,2−ジオール(J−5)
水素化ナトリウム(304mg、7.59mmol)を、DMF(15mL、0.1M)中のI−5(1300mg、2.531mmol)の溶液に窒素雰囲気下で少量ずつ添加し、5分後、ヨードメタン(1080mg、7.59mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。反応混合物をH2Oに添加し、EtOAcで抽出し、濃縮し、20%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、1290mgのJ−1(収率96%)を無色油状物として得た。LCMS [M+1-Boc] 428.1.
TFA(5.0mL、c=0.1M)中のJ−1(967mg、1.83mmol)を、室温で10〜15分間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび標準NaHCO3に添加してpH約7に中和し、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、無色油状物を得た。
上記油状物をアセトンジメチルアセタール(10mL、c=0.1M)に溶解し、トルエン−4−スルホン酸(349mg、1.83mmol)を添加し、室温で15分間撹拌した。反応混合物を標準NaHCO3に添加し、EtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、0.78gのJ−2(収率99%)を薄黄色油状物として得た。LCMS [M+1] 428.15.
n−ブタノール(2.0mL、c=0.2M)中のJ−2(200mg、0.468mmol)、4−クロロピリミジン(64.3mg、0.561mmol)およびDIPEA(121mg、0.935mmol、0.155mL)の混合物を、120℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。EtOAcを残留物に添加し、H2Oで3回、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、70%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、64mgのJ−3(収率27%)を褐色油状物として得た。LCMS [M+1] 506.20.
スキームIにおけるステップ7と同様の手順に従って、J−3を脱保護して、J−4を次のステップのための粗製物として得た。LCMS [M+1] 392.15.
スキームIにおけるステップ8と同様の手順に従って、J−4(50mg、0.13mmol)を脱保護して、J−5(19.73mg、44%)およびJ−6(3.14mg、7%)を得た。
J-5: LCMS [M+1] 351.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 -
1.31 (m, 1 H) 1.63 (d, J=9.68 Hz, 1 H) 2.08 - 2.19 (m, 1 H) 2.90 (br. s., 3 H)
3.73 - 3.82 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=9.35, 5.17 Hz, 1 H) 4.38 (br. s., 1 H) 4.49
(d, J=5.94 Hz, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 5.60 (br. s., 1 H) 6.57 - 6.69 (m, 1 H)
7.21 (br. s., 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 8.02 - 8.14 (m, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H)
J-6: LCMS [M+1] 351.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42
(br. s., 2 H) 2.10 (br. s., 1 H) 2.90 (br. s., 3 H) 3.76 (br. s., 1 H) 3.86 -
3.97 (m, 1 H) 4.54 (br. s., 1 H) 4.65 (br. s., 1 H) 4.70 - 4.78 (m, 1 H) 5.58
(br. s., 1 H) 6.63 (br. s., 1 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H) 8.09
(br. s., 1 H) 8.41 (br. s., 1 H)
(スキームK)
(1R,2S,3R,5R)−3−[(4−アミノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)(メチル)アミノ]−5−[(S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペンタン−1,2−ジオール(K−4)
(実施例38)
(スキームK)
(1R,2S,3R,5R)−3−[(4−アミノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)(メチル)アミノ]−5−[(R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペンタン−1,2−ジオール(K−5)
2,4−ジクロロ−[1,3,5]トリアジンをJ−2と共に使用し、スキームJにおけるステップ3と同様の手順に従って、K−1(267mg、58%)を生成した。
スキームGにおけるステップ5と同様の手順に従って、K−1をK−2(86mg、81%)に変換した。LCMS [M+1] 522.
スキームJにおけるステップ4と同様の手順に従って、K−2をTBAFで脱保護して、K−3を次のステップのための粗製物として得た。
スキームJにおけるステップ5と同様の手順に従い、その後、キラルSFCで分離して、K−3をK−4(12mg、20%)およびK−5(48mg、80%)に変換した。
K-4: LCMS [M+1] 367.90. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 -
1.23 (m, 1 H) 1.52 - 1.64 (m, 1 H) 2.08 (br. s., 1 H) 2.96 (d, J=9.78 Hz, 3 H)
3.78 (br. s., 1 H) 3.87 (br. s., 1 H) 4.48 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.94 (br. s., 1
H) 5.55 (br. s., 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.08 (br. s, 2 H) 7.21 (br. s, 1 H) 7.30 -
7.45 (m, 2 H) 8.07 (br. s., 1 H)
K-5: LCMS [M+1] 367.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 -
1.45 (m, 2 H) 2.05 (br. s., 1 H) 2.93 (m, 3 H) 3.72 (br. s., 1 H) 3.90 (br. s.,
1 H) 4.65 - 4.72 (m, 1 H) 4.86 (d, J=15.03 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.25 -
7.35 (m, 2 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.30 (br. s., 2 H)
(スキームL)
(1R,2S,3R,5R)−3−[(6−アミノピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ]−5−[(S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペンタン−1,2−ジオール(L−4)
(実施例44)
(スキームL)
(1R,2S,3R,5R)−3−[(6−アミノピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ]−5−[(R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペンタン−1,2−ジオール(L−5)
スキームKにおけるステップ1と同様の手順に従って、J−2をn−ブタノールおよびDIPEA中の4,6−ジクロロピリミジンで処理して、L−1(188mg、60%)を得た。LCMS [M+1] 540.20.
THF(10mL、c=0.035M)中のL−1(188mg、0.348mmol)の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(41.4mg、0.045mmol)およびジシクロヘキシル(2−フェニルフェニル)ホスファン(33.7mg、0.092mmol)を添加し、蓋をし、窒素でパージし、次いでLHMDS(153mg、0.905mmol、0.90mL、1.0M)を添加し、75℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水およびEtOAcで希釈し、層を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、80%〜100%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、180mgのL−2(収率99%)を薄黄色油状物として得た。LCMS [M+1] 521.30.
スキームKにおけるステップ3と同様の手順に従って、L−2をTBAFで処理して、L−3を次のステップのための粗製物として得た。LCMS [M+1] 407.20.
スキームKにおけるステップ4と同様の手順に従って、L−3を水中TFAで処理した。後処理、およびキラルSFCによる精製後に、L−4(31mg、25%)およびL−5(11mg、9%)を単離した。
L-4: LCMS [M+1] 366.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 -
1.26 (m, 1 H) 1.55 (dt, J=12.60, 8.56 Hz, 1 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 2.77 (s, 2
H) 3.71 - 3.79 (m, 1 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 4.27 - 4.35 (m, 1 H) 4.47 (t,
J=5.28 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=5.72 Hz, 1 H) 5.47 (s, 1 H) 5.58 (d, J=4.62 Hz, 1 H)
6.03 (br. s., 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H)
L-5: LCMS [M+1] 366.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 -
1.42 (m, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.78 (br. s., 3 H) 3.74 (br. s., 1 H) 3.86
(d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 4.52 - 4.60 (m, 1 H) 4.72 (br. s., 1
H) 5.47 (s, 1 H) 5.56 (d, J=3.96 Hz, 1 H) 6.03 (br. s., 1 H) 7.15 (br. s., 1 H)
7.28 - 7.38 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H)
(スキームM)
(1S,2R,3R,5R)−3−[(S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−5−[メチル(4−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]シクロペンタン−1,2−ジオール(M−4)
(実施例47)
(スキームM)
(1S,2R,3R,5R)−3−[(R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−5−[メチル(4−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]シクロペンタン−1,2−ジオール(M−5)
DMA(5mL、0.16M)中のJ−2(360mg、0.842mmol)、2,4−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン(152mg、1.01mmol)およびDIPEA(218mg、1.68mmol、0.279mL)の反応混合物を、室温で5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに添加し、H2Oで3回、次いでブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、20%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、267mgのM−1(収率58.6%)を無色油状物として得た。LCMS [M+1] 541.
M−2(176mg、99%)を、スキームAにおけるステップ5と同様の手順に従ってM−1から作製した。LCMS [M+1] 521.
スキームKにおけるステップ3と同様の手順に従って、M−2をTBAFで処理して、M−3を次のステップのための粗製物として得た。LCMS [M+1] 407.
スキームKにおけるステップ4と同様の手順に従って、M−3を水中TFAで処理した。その後の後処理、およびキラルSFCによる精製後に、M−4(78.97mg、64%)およびM−5(24.48mg、20%)を単離した。
M-4: LCMS [M+1] 366.90. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 -
1.34 (m, 1 H) 1.56 - 1.69 (m, 1 H) 2.13 (br. s., 1 H) 2.24 - 2.32 (m, 3 H) 3.00
(s, 3 H) 3.78 (br. s., 1 H) 3.91 (br. s., 1 H) 4.33 (d, J=15.89 Hz, 1 H) 4.48
(br. s., 1 H) 4.60 (br. s., 1 H) 4.92 - 5.04 (m, 1 H) 5.56 (d, J=4.40 Hz, 1 H)
7.22 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 2 H) 8.39 (d, J=14.67 Hz, 1 H)
M-5: LCMS [M+1] 366.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 -
1.48 (m, 2 H) 2.09 (br. s., 1 H) 2.27 (d, J=23.74 Hz, 3 H) 2.98 (d, J=4.10 Hz,
3 H) 3.73 (br. s., 1 H) 3.90 (m, 1 H) 4.70 (br. s., 1 H) 4.93 (t, J=9.99 Hz, 1
H) 7.15 (br. s., 1 H) 7.31 (d, J=9.39 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=33.65 Hz, 1 H)
(スキームN)
(1R,2S,3R,5R)−3−(2−アミノ−4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−[(S)−(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペンタン−1,2−ジオール(N−5)
(実施例49)
(スキームN)
(1R,2S,3R,5R)−3−(2−アミノ−4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−[(R)−(3,4−ジフルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペンタン−1,2−ジオール(N−6)
TFA(3mL、c=0.5M)中のI−5(616mg、1.54mmol)を、室温で10〜15分間撹拌した。反応混合物をEtOAcに添加し、標準NaHCO3でpH約7に中和し、水層をEtOAcで3回抽出し、有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、460mgのN−1(収率100%)を白色固体として得、次のステップに使用した。LCMS [M+1] 300.15.
10mLのnBuOH中のN−1(214mg、0.714mmol)、4,6−ジクロロ−5−(2,2−ジエトキシエチル)ピリミジン−2−アミン(200mg、0.714mmol)およびトリエチルアミン(289mg、2.86mmol)の混合物を、密封管内、135℃で40時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出し、生成物を、50〜60%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、200mgのN−2(収率51%)を黄色固体として得た。LCMS [M+1] 543.20.
N−2(200mg、0.368mmol)を酢酸(15mL、c=0.025M)に添加し、溶液を100℃で1時間加熱した。揮発物を真空中で除去し、EtOAcを残留物に添加し、標準NaHCO3で中和し、層を分離し、水性物をEtOAcで3回抽出した。有機層を濃縮し、50%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、100mgのN−3(収率60%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS [M+1] 451.10.
スキームAにおけるステップ5と同様の手順に従って、N−3をN−4(69mg、85%)に変換した。LCMS [M+1] 431.15.
スキームKにおけるステップ4と同様の手順に従って、N−4を水中TFAで処理した。その後の後処理、およびキラルSFCによる精製後に、N−5(14.6mg、23%)およびN−6(6.6mg、11%)を単離した。
N-5: LCMS [M+1] 390.85. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 -
7.40 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.07 (d, J=3.74 Hz, 1 H)
6.38 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 5.90 (s, 2 H) 5.74 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 4.83 (d, J=6.60
Hz, 1 H) 4.71 - 4.79 (m, 1 H) 4.51 - 4.58 (m, 2 H) 4.15 - 4.21 (m, 1 H) 3.90
(br. s., 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.18 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 1.44
(d, J=10.34 Hz, 1 H)
N-6: LCMS [M+1] 390.90. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 -
7.36 (m, 2 H) 7.16 (br. s., 1 H) 7.12 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=3.30 Hz, 1
H) 5.89 (s, 2 H) 5.76 (br. s., 1 H) 4.86 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 4.76 (t, J=4.62
Hz, 1 H) 4.73 (q, J=8.88 Hz, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.08 - 4.12 (m, 1 H) 3.83
- 3.86 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.16 (dt, J=8.53, 4.21 Hz, 1 H) 1.76 (dt,
J=12.98, 8.47 Hz, 1 H) 1.57 - 1.64 (m, 1 H)
(スキームO)
(1S,2R,3S,5R)−3−[2−アミノ−1−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(O−5)
(実施例51)
(スキームO)
(1S,2R,3R,5R)−3−[(1S)−2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(O−6)
(実施例52)
(スキームO)
(1S,2R,3R,5R)−3−[(1R)−2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(O−7)
密封可能な管中のE−1(175mg、0.443mmol)およびヨウ化亜鉛(II)(2.12mg、0.00664mmol)の混合物に、無水の2mLのCH2Cl2、続いてトリメチルシリルシアニド(0.25mL)を窒素下で添加した。反応物を密封し、50℃で2日間加熱した。得られた混合物を氷浴中で冷却し、DAST(78.5mg、0.487mmol)を滴下添加し、室温で15分間撹拌した。反応混合物をH2O、0.5N HCl、標準NaHCO3、ブラインで洗浄し、濃縮した。生成物を、50%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、80mgのO−1(収率43%)を黄色油状物として得た。LCMS [M+1] 425.10.
O−1(70mg、0.16mmol)を0.5mLのMeOHに溶解した。塩化コバルト(II)六水和物(118mg、0.495mmol)を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。NaBH4(32.8mg、0.825mmol)を添加し、反応物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を標準NH4Clによりクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、5%MeOH/CH2Cl2を用いる分取TLCプレートにより精製して、20mgのO−2(収率28%)を黄色油状物(LCMS [M+1] 429.10)として、22mgのO−3(収率32%)を黄色油状物(LCMS
[M+1] 411.20)として得た。
スキームKにおけるステップ4と同様の手順に従って、O−2を水中TFAで処理した。その後の後処理、およびSFCによる精製後に、O−4(1.2mg、6.6%)を単離した。
LCMS [M+1] 388.90. 1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.62 - 1.73 (m, 1 H) 1.81 (s, 3 H) 2.54 - 2.73 (m, 4 H) 4.17
(br. s., 1 H) 4.76 - 4.94 (m, 2 H) 6.59 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=8.68 Hz,
2 H) 7.29 - 7.42 (m, 3 H) 8.46 (s, 1 H)
スキームKにおけるステップ4と同様の手順に従って、O−3を水中TFAで処理した。その後の後処理、およびキラルSFCによる精製後に、O−5(5.4mg、27%)およびO−6(3.7mg、19%)を単離した。
O-5: LCMS [M+1] 370.90. 1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.42 - 1.57 (m, 1 H) 1.65 - 1.79 (m, 1 H) 2.24 (br. s., 1 H)
2.49 - 2.68 (m, 3 H) 2.83 (br. s., 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 1 H) 3.31 (d, J=13.20
Hz, 1 H) 4.02 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 4.27 (t, J=6.79 Hz, 1 H) 4.75 (br. s., 1 H)
6.56 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=8.38 Hz, 2 H) 7.13 - 7.28 (m, 2 H) 7.31 (d,
J=2.93 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H)
O-6: LCMS [M+1] 370.90. 1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.78 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 2.26 - 2.40 (m, 2 H) 2.53 - 2.67 (m, 4
H) 2.91 - 3.00 (m, 1 H) 3.24 - 3.25 (m, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 4.19 - 4.32
(m, 1 H) 4.82 - 4.89 (m, 1 H) 6.60 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=8.68 Hz, 2 H)
7.27 - 7.40 (m, 3 H) 8.44 - 8.52 (m, 1 H)
(スキームP)
(1S,2R,3R,5R)−3−((S)−(2−(アミノメチル)−4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(P−8)
(実施例54)
(スキームP)
(1S,2R,3R,5R)−3−((R)−(2−(アミノメチル)−4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(P−9)
密封フラスコ内の40mLの無水エタノール中の(1R,2S,3R,5R)−3−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタン−1,2−ジオール(4160mg、22.6mmol)および4,6−ジクロロ−5−(2,2−ジエトキシエチル)ピリミジン(J.Med.Chem.10、665、1967)(5000mg、18.86mmol)を、Et3N(7630mg、75.4mmol)で処理し、80℃で18時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過し、母液を濃縮して、P−1を褐色スラリーとして得、これを次のステップに直接使用した。LCMS [M+1] 375.80.
30mLのジオキサン中のP−1(7088mg、18.86mmol)の懸濁液を、10mLの1N HClで処理し、80℃で30分間加熱した。反応混合物をNH4OHでpH7に中和し、揮発物を真空中で除去して、P−2を褐色スラリーとして得、これを次のステップに直接使用した。LCMS [M+1] 283.85.
P−2(5350mg、18.86mmol)および2,2−ジメトキシプロパン(50mL、c=0.38M)をp−トルエンスルホン酸一水和物(7170mg、37.7mmol)で処理し、黄褐色懸濁液をpH4〜5に調整し、室温で15分間激しく撹拌した。反応混合物を100mLのH2Oで希釈し、固体NaHCO3で中和した。揮発物を真空中で慎重に除去し、得られた褐色水溶液を20%イソプロパノール/DCMで抽出し、有機物を合わせ、濃縮し、50%EtOAc/DCMから100%EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、4.4gのP−3を黄色ガム状物(全収率72%)として得た。
LCMS [M+1] 324.10. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 7.33 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=3.67 Hz, 1 H)
4.94 - 5.06 (m, 2 H) 4.72 (dd, J=6.66, 4.46 Hz, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 3.78
- 3.85 (m, 1 H) 2.43 - 2.56 (m, 2 H) 2.28 - 2.42 (m, 1 H) 2.09 (br. s., 1 H)
1.55 - 1.64 (m, 3 H) 1.33 (s, 3 H)
スキームAにおけるステップ5と同様の手順に従って、P−3をP−4(930mg、88%)に変換した。
LCMS [M+1] 304.15. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (s, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 2.21 - 2.34 (m, 2 H) 2.38 - 2.47
(m, 2 H) 2.75 (s, 3 H) 3.75 (br. s., 1 H) 3.80 (br. s., 1 H) 4.65 (dd, J=6.66,
4.10 Hz, 1 H) 4.86 - 5.00 (m, 2 H) 6.57 (br. s., 1 H) 7.25 (br. s., 1 H) 8.71
(s, 1 H)
EDC・HCl(3110mg、16.2mmol)を、無水ジメチルスルホキシド(22.5mL、c=0.18M)中のP−4(1230mg、4.055mmol)の溶液に添加した。ピリジン(641mg、8.11mmol)、続いてTFA(462mg、4.05mmol)を添加し、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出し、合わせた有機物をH2Oで3回洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、P−5(950mg)を褐色油状物(収率78%)として得た。
LCMS [M+1] 302.15. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (s, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 2.47 - 2.57 (m, 1 H) 2.58 - 2.69
(m, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 3.13 (td, J=8.68, 4.28 Hz, 1 H) 4.94 (dd, J=6.60, 4.16
Hz, 1 H) 5.04 (td, J=8.04, 4.34 Hz, 1 H) 5.14 (dd, J=6.42, 4.22 Hz, 1 H) 6.66
(d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 8.73 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H)
−78℃の乾燥THF(29.9mL、c=0.2M)中の5−クロロ−2−ヨードベンゾニトリル(1570mg、5.97mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(1080mg、7.47mmol、5.74mL、1.3M)を添加した。得られた溶液を−78℃で15分間撹拌し、THF(5.0mL)中のP−5(900mg、2.99mmol)を滴下添加した。反応混合物を氷浴に移し、室温まで加温し、終夜撹拌した。次いで、反応物を標準NH4Clでクエンチし、EtOAcで3回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、5%MeOH/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、P−6(700mg)を黄色油状物として得た。LCMS [M+1] 439.10.
MeOH(5mL、c=0.09M)中のP−6(200mg、0.456mmol)の溶液に、塩化コバルト(II)六水和物(545mg、2.28mmol)およびNaBH4(181mg、4.56mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで標準NH4Clでクエンチした。水性物を固体NaClで飽和させ、20%イソプロピルアルコール/DCMで複数回抽出した。有機層を濃縮し、分取HPLCにより精製して、50mgのP−7を無色油状物(13%、2ステップ)として得た。LCMS [M+1] 443.10.
スキームKにおけるステップ4と同様の手順に従って、P−7を水中TFAで処理した。その後の後処理、およびキラルSFCによる精製後に、P−8(5.5mg、収率12%)およびP−9(0.2mg、収率0.4%)を単離した。LCMS [M+1] 403.00.
(スキームQ)
(1S,2R,3S,5R)−3−(2−(アミノメチル)−4−クロロベンジル)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(Q−4)
塩化メチレン(8.24mL、c=0.2M)中のトリフェニルホスフィン(529mg、1.98mmol)およびイミダゾール(135mg、1.98mmol)の溶液に、I2(502mg、1.98mmol)を添加し、続いて2mLの塩化メチレン中のP−4(500mg、1.65mmol)を滴下添加した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、60%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、280mgのQ−1を黄色油状物(収率25%)として得た。
LCMS [M+1] 414.00. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (s, 3 H) 1.60 (s, 3 H) 2.26 - 2.37 (m, 1 H) 2.40 (dd,
J=11.55, 5.93 Hz, 1 H) 2.59 (dt, J=12.29, 6.08 Hz, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 3.41 (dd,
J=10.03, 6.72 Hz, 1 H) 3.50 (dd, J=10.09, 4.83 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=6.11 Hz, 1
H) 5.02 - 5.13 (m, 2 H) 6.64 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 8.79
(s, 1 H)
乾燥脱気DMF(8.11mL、c=0.1M)中の亜鉛(318mg、4.87mmol)の懸濁液に、1,2−ジブロモエタン(33mg、0.17mmol、15uL)を窒素下で添加した。溶液からガスが発生し始めて亜鉛の活性化を示すまで約30秒間、混合物をヒートガンで加熱した。混合物を室温に冷却した。TMSCl(19mg、0.18mmol、23uL)を添加し、反応物を室温で15分間撹拌し、続いて乾燥脱気DMF(1mL)中のQ−1(335mg、0.811mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を60℃で5分間加熱し、次いで室温で30分間撹拌した。亜鉛固体を沈降させた後、反応混合物をシリンジフィルターに通して濾過して、1mLの乾燥脱気DMF中の5−クロロ−2−ヨードベンゾニトリル(214mg、0.812mmol)、Pd2(dba)3(37.2mg、0.0406mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(49.4mg、0.162mmol)の混合物に入れた。反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をH2O(30mL)とEtOAc(30mL)との間で分配した。有機相を分離し、H2O(3×30mL)およびブライン(1×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、70%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、25mgのQ−2(収率7.3%)を得た。
LCMS [M+1] 423.10. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (s, 3 H) 1.56 (s, 3 H) 2.21 - 2.38 (m, 2 H) 2.48 - 2.60
(m, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.24 (dd, J=14.18, 6.72 Hz, 1 H)
4.62 (t, J=6.72 Hz, 1 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 5.04 (dd, J=7.09, 5.38 Hz, 1 H)
6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.52
(dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H)
スキームPにおけるステップ7と同様の手順に従って、Q−2を次のステップのための粗製物としてQ−3に還元した。LCMS [M+1] 427.10.
スキームKにおけるステップ4と同様の手順に従って、Q−3を水中TFAで処理した。その後の後処理、およびキラルSFCによる精製後に、Q−4(9.5mg、35%)を単離した。
Q-4: LCMS [M+1] 386.85. 1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 -
1.56 (m, 1 H) 1.97 - 2.04 (m, 1 H) 2.11 (br. s., 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 5 H) 2.91
(dd, J=14.09, 5.72 Hz, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 2 H) 4.29 (t, J=6.23 Hz, 1 H) 4.84
(q, J=8.37 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.41 (br. s.,
1 H) 7.62 (d, J=2.22 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
(スキームR)
(1S,2R,3R,5R)−3−((S)−ヒドロキシ(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(R−7)
(実施例57)
(スキームR)
(1S,2R,3R,5R)−3−((R)−ヒドロキシ(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メチル)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(R−8)
ジオキサン(20mL)中のtert−ブチル8−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(R−1)(1100mg、3.52mmol)、NaI(4.76g、31.8mmol)、CuI(402mg、2.12mmol)およびtrans−N,N−ジメチルシクロヘキサン(602mg、4.22mmol)の混合物を、N2で10分間パージした。得られた黄色懸濁液を密封管内、110℃で48時間撹拌した。反応物を石油エーテル(50mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、0から20%の石油エーテル中EtOACで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、R−2(1200mg、94.8%)を薄黄色ガム状物として得た。LCMS [M+1-tBu] 304; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.39
(m, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 3.62 (t,
J=5.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)
乾燥THF(8mL)中のR−2(250mg、0.696mmol)およびホウ酸トリイソプロピル(262mg、0.321mmol)の溶液に、2.5M n−BuLi(0.418mL、1.04mmol)を−60℃で添加した。混合物を−60 0℃で30分間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液(15mL)に注ぎ入れ、EtOAc(10mL×3)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、0から10%のDCM中MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、R−3(180mg、93%)を薄黄色ガム状物として得、これを次のステップで直接使用した。
THF中の化合物A−7(270mg、0.851mmol)に、4−メチルベンゼンチオール(211mg、1.7mmol)、DIPEA(440mg、3.4mmol)およびT3P(1.08g、1.7mmol)を室温(15℃)で添加した。混合物を室温5〜10℃で2日間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(10mL×2)で抽出した。抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、真空中で濃縮し、次いで0から100%の石油エーテル中EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、R−4(320mg、89%)を白色固体として得た。LCMS [M+1] 424
乾燥THF(5mL)中のR−4(125mg、0.3mmol)およびR−3(180mg、0.32mmol)、CuTC(90mg、0.47mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(31mg、0.03mmol)およびTFP(20.6mg、0.0886mmol)の混合物を、N2で4回脱気した。混合物を密封管内、50℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残留物を、0から100%の石油エーテル中EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、R−5(70mg、40%)を白色固体として得た。LCMS [M+1] 533
MeOH(2mL)中のR−5(70mg、0.131mmol)の溶液に、NaBH4(86.9mg、2.30mmol)を室温15℃で添加した。混合物を室温15℃で30分間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製のR−6(60mg、85%)を薄黄色固体として得た。
化合物R−6(60mg、0.1mmol)に、TFA/H2O(1mL/1mL、予め0℃に冷却した)を添加した。混合物を室温(15℃)で3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗製物を得、これをSFCにより精製した。SFCの後、生成物を分取TLCにより再精製して、R−7(4.5mg、13%)およびR−8(3.5mg、9%)を白色固体として得た。
R-7: LCMS [M+1] 395; 1H NMR
(400 MHz, MeOD-d4) δ
ppm 8.63 (s, 1H), 7.59 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (t,
J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m,
1H), 4.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=5.3, 9.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=2.0, 5.5
Hz, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.92 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.72
(s, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.22 (td, J=8.8, 13.1 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J=8.3,
10.7, 13.1 Hz, 1H)
R-8: LCMS [M+1] 395; 1H NMR
(400 MHz, MeOD-d4) δ
ppm 8.63 (s, 1H), 7.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17
(m, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 2H),
4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m,
2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H)
2.09 - 1.99 (m, 1H)
(スキームS)
(1S,2R,3S,5R)−3−(4−フルオロベンジル)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(S−1)
LCMS-APCI(+): MH+=342, 1H NMR
(700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58
(s, 1H), 7.64 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=5.9, 8.1 Hz, 2H), 7.08 (t, J=8.8
Hz, 2H), 6.68 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 2H), 4.77 (d, J=4.4 Hz, 1H),
4.44 - 4.23 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 2.92 (dd, J=6.6, 13.6 Hz, 1H), 2.68 -
2.57 (m, 4H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.06 (td, J=8.3, 13.0 Hz, 1H), 1.60 - 1.41
(m, 1H)
(スキームT)
(+/−)−(1S,2S,3S,5R)−3−メトキシ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(T−5)
(実施例60)
(スキームT)
(1S,2S,3S,5R)−3−メトキシ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(T−6)
(実施例61)
(スキームT)
(1R,2R,3R,5S)−3−メトキシ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(T−7)
エタノール(9.0ml、0.5M)中の(+/−)−(3aR,4S,6R,6aS)−6−アミノ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オール(T−1)(786mg、4.54mmol)、5−ブロモ−4−クロロ−6−メチルピリミジン(1.04g、4.99mmol)およびトリメチルアミン(0.822ml、5.9mmol)の混合物を、80℃に20時間加熱した。粗反応混合物を濃縮して固体を得、次いでヘプタン中0%から100%EtOAcの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、T−2を白色固体、1.35g(収率87%)として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=344/346, 1H
NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.29 (s, 1H), 4.60 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.51
- 4.47 (m, 1H), 4.22 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.76 (d, J=14.2
Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
ジオキサン(19.9ml、0.3M)中のT−2(2.06g、5.98mmol)および(E)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.19g、5.98mmol)の溶液を、窒素で真空フラッシュし、次いで2N炭酸ナトリウム(水溶液)(8.98ml)、続いてS−Phosプレ触媒(136mg、0.180mmol)を添加した。得られた混合物を80℃に23時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでEtOAcおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得、次いでヘプタン中0%から100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、T−3を白色固体、1.21g(収率60%)として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=336, 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23
(s, 1H), 6.66 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J=2.4 Hz,
1H), 5.32 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 3H), 4.07 (br. s., 1H), 3.87 (q,
J=6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (td, J=5.2, 13.6 Hz, 1H), 1.62 (d, J=13.9 Hz,
1H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H)
アセトン(3.31ml、0.1M)中の(+/−)−(3aR,4S,6R,6aS)−6−((5−((E)−2−エトキシビニル)−6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オール(111mg、0.331mmol)およびトリフルオロ酢酸(127ul、1.65mmol)の混合物を、60℃に43時間加熱した。反応混合物を濃縮して油状物を得、次いでトルエンと共沸させた。粗油状物をアセトン(3.31ml)に溶解し、次いでDMP(81ul、0.662mmol)およびPTSA(3.1mg、0.016mmol)を添加した。混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮して油状物を得、次いでEtOAcに再溶解した。EtOAc層を飽和NaHCO3(水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。粗混合物を、ヘプタン中0%から100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(3aR,4S,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オールを白色固体、76mg(収率79%、純度80%)として得た。
室温の2−メチル−テトラヒドロフラン(1ml)中の(3aR,4S,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オール(76mg、純度80%)の懸濁液に、60%水素化ナトリウム(26mg)を添加した。15分後、ヨウ化メチル(200ul)を添加した。1時間後、さらなるヨウ化メチル(200ul)を添加し、混合物を室温でさらに3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(水溶液)でクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。粗油状物を、ヘプタン中0%から100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)−7−((3aS,4R,6S,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを無色油状物、39mg(収率39%)として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=304, 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.43 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.7 Hz, 1H),
5.30 (ddd, J=2.6, 5.3, 7.8 Hz, 1H), 4.84 (dd, J=2.1, 6.2 Hz, 1H), 4.71 (d,
J=6.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J=4.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.80 - 2.65 (m, 4H), 2.24
(td, J=4.6, 14.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
T−4(39mg、0.13mmol)および50%TFA水溶液(800ul)の混合物を、60℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮して油状物を得、次いでSFC(3HOPカラム)により精製して、(+/−)−(1S,2S,3S,5R)−3−メトキシ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(T−5)を白色固体、25mg(収率75%)として得た。
T-5: LCMS-APCI(+): MH+=264, 1H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.31 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.4 Hz, 1H),
4.95 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 1H), 4.23 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.87 (t,
J=5.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.09 (ddd,
J=5.1, 9.0, 13.8 Hz, 1H).
T−5をキラルSFC(Lux Cellulose−4 4.6×100mm 3uカラム、30%MeOH/DEA@120bar、4mL/分)により分割して、(1S,2S,3S,5R)−3−メトキシ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(T−6)を白色固体、6mg(収率19%)として得た。
T-6: LCMS-APCI(+): MH+=264, 1H
NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.61 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.11 - 4.83 (m,
3H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.61 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.31 (s,
3H), 2.63 (s, 3H), 2.56 (td, J=8.0, 14.0 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J=4.8, 9.1, 13.8
Hz, 1H)
および(1R,2R,3R,5S)−3−メトキシ−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(T−7)を白色固体、6mg(収率19%)として得た。
T-7: LCMS-APCI(+): MH+=264, 1H NMR
(700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61
(s, 1H), 7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 3H),
4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.63
(s, 3H), 2.56 (td, J=8.1, 13.8 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J=4.6, 8.9, 13.8 Hz, 1H)
(1S,2S,3S,5R)−3−(2−(アミノメチル)フェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(U−6)
(実施例63):(スキームU)
(1R,2R,3R,5S)−3−(2−(アミノメチル)フェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(U−7)
室温のTHF(1.8ml、0.3M)中のT−3(181mg、0.54mmol)および2−フルオロベンゾニトリル(57.4ul、65.4mg、0.54mmol)の混合物に、60%水素化ナトリウム(45.3mg、1.13mmol)を添加した。5分間撹拌した後、反応混合物を70℃に6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチし、水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して油状物を得た。粗油状物を0〜100%EtOAc−ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、U−1をコハク色油状物、210mg(収率89%)として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=437, 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 2H), 7.19 - 6.98 (m, 2H), 6.47
(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.82 -
4.69 (m, 4H), 3.86 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.70 (td, J=6.1, 15.0 Hz, 1H), 2.35 (s,
3H), 2.13 (d, J=15.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.0 Hz,
4H).
酢酸(4.81ml、0.1M)中のU−1(210mg、0.481mmol)の溶液を、110℃に19時間加熱した。反応混合物を濃縮して油状物を得、次いで0〜100%EtOAc−ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、U−2を暗コハク色ガラス状物、166mg(収率88%)として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=391, 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.69 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.13
(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.48 (dd,
J=3.2, 6.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=2.7, 6.1 Hz, 1H), 4.86
(d, J=5.9 Hz, 1H), 3.06 (td, J=7.6, 14.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.57 (d, J=14.9
Hz, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.34 (s, 4H).
エタノール(7.12ml、0.05M)中のU−2(139mg、0.356mmol)の混合物に、28%NH4OH(3ml)およびラネーニッケル(70mg、1.2mmol)を添加した。混合物をステンレス鋼ボンベ内、50psiで24時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで濾液を濃縮して油状物を得、EtOAc中0〜100%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、U−3を無色油状物、81mg(収率58%)として得た。
LCMS-APCI(+): MH+=395, 1H NMR
(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.62 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.12
(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.28 (dt,
J=3.5, 7.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=3.4, 6.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.87
(t, J=5.9 Hz, 1H), 3.72 (br. s., 2H), 2.95 (td, J=7.0, 14.1 Hz, 1H), 2.73 (s,
3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
50%TFA(水溶液)(600ul)中のU−3(81mg、0.21mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して油状物を得た。DCM(30.8mg、0.141mmol)中の粗油状物およびBoc2O(30.8mg、1.41mmol)の混合物を、室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、ヘプタン中40から100%EtOAc、次いでEtOAc中0〜20%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、U−4およびU−5のラセミ混合物を無色油状物、73mgとして得た。エナンチオマーをキラルSFC(Chiralpak IC−3 4.6×100mm 3uカラム、30%MeOH@120bar、4mL/分)により分離して、U−4(25.4mg、収率40%)およびU−5(24.4mg、収率38%)を白色固体として得た。
U-4 : LCMS-ESI(+): MH+=455, 1H
NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.92 (d,
J=8.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.15 (q, J=8.6
Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 4.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.90
(ddd, J=7.3, 9.4, 14.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.33 (s,
9H). [α]D22=
+61.3°(c=0.1, MeOH).
U-5: LCMS-ESI(+):
MH+=455, 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.62 (s,
1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.33 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (t,
J=7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.25 (q, J=9.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J=7.1
Hz, 2H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 4.21 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J=7.3, 9.5,
14.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.38 - 2.12 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). [α]D22= -86.1° (c=0.1, MeOH)
DCM(0.176ml、0.3M)中のU−4(24mg、0.053mmol)およびトリフルオロ酢酸(120mg、1.06mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌し、次いで濃縮して油状物を得、SFC(20〜40%MeOH@5%/分、100bar、60mL/分でのZymorSpherピリジンジオール150×21.2mmカラム)により精製して、U−6を白色固体、6.54mg(収率35%)として得た。
LCMS-APCI(+): MH+=355, 1H NMR (700MHz,
DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H),
7.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.07
(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.12 (q,
J=8.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.06 (br. s., 1H), 2.94 - 2.75 (m, 1H),
2.64 (s, 3H), 2.03 (t, J=9.7 Hz, 1H)
U−7は、U−5から出発してU−6と同様の方法で調製し、白色固体、9mg(収率50%)を得た。
LCMS-APCI(+): MH+=355, 1H NMR (700MHz,
DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H),
7.66 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13
(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.04
(m, 2H), 4.63 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.08 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.87
(td, J=8.3, 14.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.06 (ddd, J=4.0, 9.5, 13.9 Hz, 1H)
(スキームV)
2−(((1S,2S,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンチル)オキシ)ベンゾニトリル(V−1)
(実施例65)
(スキームV)
2−(((1R,2R,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンチル)オキシ)ベンゾニトリル(V−2)
V−1(9.5mg、収率47%)およびV−2(9.4mg、収率47%)は、スキームUにおけるステップ5と同様の方法でU−2から調製した。
V-1: LCMS-ESI(+): MH+=351, 1H
NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.68 (br. s., 1H), 7.75 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H),
7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.36
(q, J=8.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=4.6, 8.3 Hz, 1H), 4.23
(d, J=4.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.18 (ddd, J=2.4, 7.6,
14.7 Hz, 1H).
V-2: LCMS-ESI(+): MH+=351, 1H
NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.73 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H),
7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.43 -
5.31 (m, 1H), 4.90 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=4.6, 8.6 Hz, 1H), 4.23 (d,
J=4.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.19 (ddd, J=2.3, 7.6, 14.8
Hz, 1H)
(スキームW)
(1S,2S,3S,5R)−3−(2−(アミノメチル)−4−フルオロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(W−5)
(実施例67)
(スキームW)
(1R,2R,3R,5S)−3−(2−(アミノメチル)−4−フルオロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール.(W−6)
アセトン(3.31ml、0.1M)中のT−3(111mg、0.331mmol)およびトリフルオロ酢酸(127ul、1.65mmol)の混合物を、60℃に43時間加熱した。反応混合物を濃縮して油状物を得、次いでEtOAcに溶解した。EtOAc層を飽和NaHCO3(水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。粗混合物を、ヘプタン中0%から100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、W−1を白色固体、76mg(収率79%、純度80%)として得た。
室温のTHF(1.01mL、c=0.3M)中のW−1(67.1mg、0.2mmol)および2,5−ジフルオロベンゾニトリル(55.0mg、0.395mmol、55.0uL)の混合物に、60%水素化ナトリウム(24.3mg、0.608mmol)を添加した。3分間撹拌した後、反応混合物を70℃に6時間加熱し、次いで飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチし、次いでEtOAcおよび水で希釈した。EtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して油状物を得た。油状物を、ヘプタン中0〜100%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、W−2を白色泡状物、101mg(収率81%)として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=409, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.34 (s, 3
H) 1.61 (s, 3 H) 2.59 (d, J=15.41 Hz, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 3.05 (dt, J=15.16,
7.34 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 4.86 - 4.92 (m, 1 H) 5.04 (d, J=4.40 Hz,
1 H) 5.35 - 5.53 (m, 1 H) 6.68 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.78, 3.67 Hz, 1
H) 7.32 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.66 (br. s., 1 H) 8.80 (s, 1 H).
エタノール(7.0mL)中のW−2(101mg、0.247mmol)の混合物に、28%水酸化アンモニウム(3.0mL)およびラネーニッケル(70mg、1.2mmol)を添加した。混合物をステンレス鋼ボンベ内、50psiで24時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで濃縮して泡状物を得た。
この粗アミンに、DCM(3ml、0.3M)中のboc無水物(54mg、0.247mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。これを濃縮して泡状物を得、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、W−3およびW−4のラセミ混合物を無色油状物(104mg、収率982%)として得た。エナンチオマーをキラルSFC(Chiralpak AS−3 4.6×100mm 3uカラム、8%MeOH+10mM NH3@120bar、4mL/分)により分離して、W−3(34.2mg、収率27%)およびW−4(35.9mg、収率28%)を白色固体として得た。
W-3: LCMS-ESI(+): MH+=513, 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.86 - 8.76 (m, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1H),
6.95 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.67 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.07 (d,
J=3.7 Hz, 1H), 4.89 - 4.71 (m, 3H), 4.21 (br. s., 1H), 2.98 (td, J=7.2, 14.7
Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.54 (d, J=15.2 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.50 - 1.38 (m,
10H), 1.34 (s, 3H), [α]D22=
+28.2°(c=0.1, MeOH)
W-4: LCMS-ESI(+): MH+=513 純度約80%.
50%TFA(水溶液)の混合物(0.4ml)中のW−3(34mg、0.066mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌し、次いで濃縮し、SFC(20〜40%MeOH@5%/分、100bar、60mL/分でのZymorSpherピリジンジオール150×21.2mmカラム)により精製して、W−5を白色固体、16.5mg(収率67%)として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=373, 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63
(s, 1H), 7.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.03 (m,
2H), 6.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.19 - 4.98 (m, 2H), 4.69 - 4.48 (m, 2H), 4.06 (d,
J=4.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (ddd,
J=4.0, 9.5, 13.8 Hz, 1H)
W−6は、スキームWにおけるステップ3と同様の方法でW−4から調製し、白色固体、17.2mg(収率70%)を得た。
LCMS-ESI(+): MH+=373, 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63
(s, 1H), 7.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m,
2H), 6.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.18 - 5.02 (m, 2H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.06 (d,
J=4.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (ddd,
J=4.2, 9.5, 13.7 Hz, 1H).
(スキームX)
2−(((1S,2S,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンチル)オキシ)−5−フルオロベンゾニトリル(X−2)
(実施例69)
(スキームX)
2−(((1R,2R,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンチル)オキシ)−5−フルオロベンゾニトリル(X−3)
室温のTHF(0.67ml、0.3M)中のT−3(67.1mg、0.2mmol)およびO−フルオロベンゾニトリル(25.5ul、0.240mmol)の混合物に、60%水素化ナトリウム(16.8mg、0.42mmol)を添加した。次いで、混合物をマイクロ波反応器内で70℃に30分間加熱した。反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチし、次いで水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAcをブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得、次いで0〜100%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、X−1をコハク色油状物、58mg(収率64%)として得た。
LCMS-ESI(+): MH+=455, 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.47
(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.39 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.81 -
4.65 (m, 4H), 3.87 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.69 (td, J=6.1, 14.9 Hz, 1H), 2.34 (s,
3H), 2.11 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.27 (t, J=7.0 Hz,
3H).
1,4−ジオキサン(0.382ml、0.15M)中のX−1(58mg、0.13mmol)および1N HCl(水溶液)(255ul、0.255mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(200ul)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌し、次いで60℃に6時間加熱した。反応混合物を濃縮して油状物を得、次いでEtOAcと水との間で分配した。飽和NaHCO3(水溶液)を添加し、EtOAc層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して白色固体、44mgを得た。エナンチオマーをキラルSFC(Lux Cellulose−2 4.6×100mm 3uカラム、30%MeOH@120bar、4mL/分)により分離して、X−2(17mg、収率36%)およびX−3(16.2mg、収率35%)を白色固体として得た。
X-2: LCMS-ESI(+): MH+=369, 1H
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.64 (s, 1H), 7.79 (dd, J=3.1, 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.51
(m, 2H), 7.40 (dd, J=4.2, 9.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.41 (br. s.,
1H), 5.15 (q, J=8.9 Hz, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 4.53 (br. s., 1H), 4.05 (br.
s., 1H), 2.97 - 2.75 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), [α]D22= +47.3°(c=0.1,
MeOH).
X-3: LCMS-ESI(+): MH+=369, 1H
NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=2.9, 7.6 Hz, 1H), 7.47 -
7.38 (m, 1H), 7.32 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.33 (q,
J=8.6 Hz, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 4.71 (dd, J=4.8, 8.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J=3.9
Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.74 (br. s., 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), [α]D22= -53.5°(c=0.1,
MeOH).
(スキームY)
2−(((1S,2S,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンチル)オキシ)−5−フルオロベンズアミド(Y−3)
ジメトキシプロパン(60mL)/DMF(20mL)中のX−2(4g、9.8mmol)の懸濁液に、TsOH.H2O(2990mg、15.75mmol)を室温(20℃)で添加した。得られた溶液を室温(20℃)で24時間撹拌した。混合物を、0から100%の石油エーテル中EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、Y−1(2.2g、55%)を白色固体として得た。LCMS 409 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.63 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.44 (ddd,
J=2.5, 5.0, 7.8 Hz, 1H), 5.02 (dd, J=2.3, 6.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H),
4.82 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J=6.8, 8.0, 15.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.63
- 2.53 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
DMSO(0.25mL)中のY−1(50mg、0.12mmol)の溶液に、K2CO3(20mg、0.15mmol)を添加し、続いて氷水においてH2O2(0.25mL)を滴下添加した。次いで反応物を室温に2時間加温することができ、ここでガスが観察された。反応混合物に水を添加し、EtOAcで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、残留物を分取TLCにより精製して、Y−2(36mg、69%)を得、次のステップでそのまま使用した。
H2O(0.3mL)中のY−2(42mg、0.1mmol)の懸濁液に、TFA(0.3mL)を0℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温(20℃)で16時間撹拌した。次いで、反応物を20%K2CO3でpH7に調整すると、ここで固体が形成され、次いで濾過し、水およびMTBEで洗浄した。固体を乾燥させて、Y−3(32mg、84%)を得た。LCMS 387 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.60
(d, J=3.8 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.16 (q, J=8.8
Hz, 1H), 4.82-4.87 (m, 2H), 4.27 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J=14.6, 9.6, 7.4
Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.42 ppm (ddd, J=13.7, 9.2, 4.3 Hz, 1H)
(スキームZ)
(1S,2S,3S,5R)−3−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−フルオロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(8)
EtOH(30mL)/NH3.H2O(3mL)中のY−1(500mg、1.22mmol)およびRa−Ni(100mg)の混合物を、H2で4回脱気した。混合物をH2バルーン下、室温(20℃)で20時間撹拌し、次いで室温で20時間静置した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、Z−1(510mg、>99%)を薄黄色ガム状物として得た。LCMS [M+1] 413; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.37 (d, J=3.5 Hz, 1H),
7.05 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.58 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.33
(ddd, J=2.6, 5.5, 8.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=2.9, 6.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m,
1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 3.76 (br. s., 2H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.73 (s, 3H),
2.62 - 2.47 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
THF(2mL)中のZ−1(100mg、0.24mmol)、37%CH2O(59mg、0.73mmol)およびNaBHOAc3(206mg、0.970mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(10mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、Z−2(100mg、94%)を無色ガム状物として得た。LCMS 441 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.49 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 6.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.37 (t,
J=2.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=3.3,
5.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.54 (d,
J=13.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
TFA/H2O(1mL/2mL)に、Z−2(100mg、0.23mmol)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を20%K2CO3(10mL)に注ぎ入れた。混合物を洗浄し、NaClで飽和させ、EtOAc/THF(20mL/20mL)で2回抽出した。抽出物を洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をCH3CN/H2O(10mL/50mL)に溶解し、凍結乾燥して、Z−3(70mg、77%)を白色固体として得た。LCMS 404 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.69 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=5.5 Hz, 2H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.36
(br. s., 1H), 5.16 - 5.09 (m, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.01 (d, J=3.3 Hz, 1H),
3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.44 (br. s., 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.23
(s, 6H), 1.96 - 1.86 (m, 1H)
(スキームAA)
(1S,2S,3S,5R)−3−(4−フルオロ−2−((メチルアミノ)メチル)フェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(11)
DCM(5mL)中のZ−1(140mg、0.34mmol)およびEt3N(34mg、0.34mmol)の溶液に、Boc2O(74mg、0.34mmol)を室温(20℃)で添加した。混合物を室温(20℃)で1時間撹拌した。混合物を、0から100%の石油エーテル中EtOACで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、AA−1(140mg、81%)を無色油状物として得た。LCMS 513 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.00 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=5.2Hz, 2H), 6.58 (d, J=3.6Hz, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H),
5.06-5.05 (m, 1H), 4.81 (d, J=6Hz, 2H), 4.76-4.75 (m, 1H), 4.18 (d, J=3.2Hz,
1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (s,
9H), 1.24 (s, 3H)
乾燥DMF(3mL)中のAA−1(140mg、0.27mmol)の溶液に、60%NaH(16.4mg、0.41mmol)を室温(0℃)で添加した。混合物を室温(20℃)で1時間撹拌した。CH3I(56mg、0.4mmol)を混合物に添加し、室温(20℃)で20時間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(5mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗物質(200mg)を褐色油状物として得、これを、0から100%の石油エーテル中EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、AA−2(100mg、70%)を無色ガム状物として得た。LCMS 527 [M+1]
TFA/H2O(1mL/2mL)に、AA−2(89mg、0.169mmol)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで20%K2CO3水溶液(5mL)に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をCH3CN/H2O(4mL/10mL)に溶解し、凍結乾燥して、AA−3(55mg、84%)を白色固体として得た。LCMS 387 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.67 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.12 (q,
J=9.1 Hz, 2H), 4.57 (br. s., 2H), 4.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.92 -
2.77 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 1H)
(スキームBB)
(1S,2S,3S,5R)−3−(4−フルオロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(BB−4)
バイアルA:磁気撹拌子を備え、アルゴン気流下で冷却したオーブン乾燥反応バイアルに、トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(78.7mg、0.0760mmol)および(S,S)−DACH−ナフチルトロスト配位子(MFCD02684552)(180mg、0.228mmol)を添加した。バイアルを、動的真空下、アルゴンで、およびDCE(7.5mL)(アルゴンで30分間スパージした)で真空パージした。溶液を室温で30分間撹拌すると、その時点で連結触媒の明橙色溶液を得た。この段階で、バイアルBを調製した。
バイアルB:磁気撹拌子を備え、アルゴン気流下で冷却したオーブン乾燥反応バイアルに、4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(HG−1)(506mg、3.8mmol)、ジ−tert−ブチル−((1R,3S)−シクロペンタ−4−エン−1,3−ジイル)−ビス(カーボネート)(BB−1)(J.Am.Chem.Soc.2006、128、6054〜6055で報告されている通りに調製した)(1.37g、4.56mmol)および炭酸セシウム(1.36g、4.18mmol)を添加した。バイアルを動的真空下、アルゴンで真空パージし、アルゴンで30分間スパージしたDCE(7.5mL)を添加し、続いてバイアルAの内容物を気密シリンジにより添加した。反応物をアルゴン下、室温で48時間撹拌した。反応物をDCMで分液漏斗に移した。溶液を水で2回、ブラインで1回洗浄した。少量の1M HClを使用して、最後の洗浄でエマルジョンを消失させた。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、20mLの画分)により精製して、化合物BB−2(814mg、68%、>99%ee)を褐色ガム状物として得、これは静置すると固化した。LCMS [M+H] = 316 (実測値); Chiral LCMS
(Chiralcel OJ-3 4.6×100 mm 3μカラム, 4% MeOH+10nM NH3 @ 120 bar, 4 mL/分) ピーク 1 @ 0.63 分, ピーク 2 @ 0.77 分, 実測値 主ピーク @ 0.65 分, MS面積により99.8:0.2%;1H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 6.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.35
- 6.23 (m, 1H), 6.10 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.66 - 5.57 (m, 1H),
3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.89 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.57 - 1.46 (m,
9H).
磁気撹拌子を備えたシンチレーションバイアルに、BB−2(56.8mg、0.180mmol)、4−フルオロフェノール(22.2mg、0.198mmol)、ジフェニルホスフィノプロパン(dppp)(4.5mg、0.0108mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(4.7mg、0.0045mmol)および炭酸セシウム(64.6mg、0.198mmol)を添加した。バイアルを動的真空下、アルゴンでパージし、続いてアルゴンで30分間スパージしたDCE(0.9mL)を添加した。反応物をアルゴン下、室温で2.5時間撹拌した。反応物をDCMに溶かし、プレパックシリカカラム上に直接ロードした。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、9mLの画分)により精製して、化合物BB−3(38.8mg、収率70%)を無色ガム状物として得た。LCMS [M+H] = 310 (実測値); 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.34 (d, J=3.55 Hz, 1H), 6.92-7.04 (m, 2H),
6.80-6.92 (m, 2H), 6.57 (d, J=3.55 Hz, 1H), 6.37 (d, J=5.38 Hz, 1H), 6.14 (d,
J=4.03 Hz, 1H), 5.97-6.09 (m, 1H), 5.17-5.34 (m, 1H), 3.02-3.18 (m, 1H),
2.56-2.91 (m, 3H), 1.97 (td, J=3.35, 14.70 Hz, 1H).
磁気撹拌子を備え、BB−3(38.8mg、0.125mmol)を含有するシンチレーションバイアルに、DCM(0.73mL)および水(0.03mL)を添加した。溶液に、4−メチルモルホリン−N−オキシド(NMO)(44.1mg、0.376mmol)を添加し、続いて四酸化オスミウム(32μL、0.005mmol)を水中4重量%溶液として滴下添加した。反応物を室温で8時間撹拌した。反応物を1M NaHSO3水溶液でクエンチし、30分間撹拌し、DCMで分液漏斗に移した。溶液を水でさらに希釈し、生成物をCHCl3/i−PrOHの3:1混合物で4回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。粗残留物を分取HPLC(Lux Cellulose−1 4.6×100mm 3μカラム、15%MeOH@120bar、4mL/分)により精製して、化合物BB−4(30.4mg、71%、>99%de)を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 344 (実測値); [α]22D = -36.0°(c=0.1, MeOH); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.61 (s,
1H), 7.58 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.94-7.09 (m, 4H), 6.75 (d, J=3.67 Hz, 1H), 5.27
(q, J=8.64 Hz, 1H), 4.58-4.68 (m, J=3.67 Hz, 2H), 4.17 (d, J=4.89 Hz, 1H), 2.96
(ddd, J=7.15, 9.32, 14.46 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.09 (ddd, J=3.85, 8.53, 14.03
Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ ppm = -125.65 (s, 1F).
(スキームCC)
(1S,2S,3S,5R)−3−((6−クロロ−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(CC−3)
DCE(15mL)中のBB−2(600mg、1.9mmol)およびtert−ブチル8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(474mg、1.9mmol)、Cs2CO3(682mg、2.09mmol)およびDPPP(47.1mg、0.11mmol)の混合物を、N2で40分間スパージした。混合物に、Pd2(dba)3.CHCl3(49mg、0.048mmol)をN2下で添加した。反応物をN2で5分間スパージし、次いでN2下、室温(20℃)で40分間撹拌した。混合物を、石油エーテル/EtOAc=8/1から1/1、次いでDCM/MeOH=12/1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直ちに精製して(溶液を直接精製して)、CC−1(735mg、87%)を黄色ガム状物として得た。LCMS [M+1] 447; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.33 (d, J=3.5 Hz, 1H),
7.13 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.62 - 6.52 (m, 1H), 6.44 - 6.33
(m, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.71 -
4.40 (m, 2H), 3.71 - 3.48 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.82 (br. s., 2H), 2.73
(s, 3H), 1.98 (d, J=15.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)
DCM(15mL)/H2O(0.5mL)中のCC−1(730mg、1.63mmol)の混合物に、NMO(575mg、4.9mmol)およびOsO4(t−BuOH中4%、832mg、0.12mmol)を添加した。混合物を室温(25℃)で3時間撹拌した。Na2SO3(500mg)および水(20mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで混合物を濾過した。濾液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、0から10%のDCM中MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、CC−2(560mg、71%)を白色固体として得た。LCMS [M+1] 481; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.24 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.60
(d, J=3.3 Hz, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.61 - 4.39 (m,
3H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 3.20 - 3.04
(m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)
DCM(15mL)中のCC−2(560mg、1.17mmol)の溶液に、TFA(4.5mL)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水(30mL)に溶解し、K2CO3(1g)を添加した。混合物をブライン(30mL)で希釈し、EtOAc/THF(1/1、30mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、CC−3(400mg、90%)を白色固体として得た。LCMS [M+1] 381; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.62 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.68 (d,
J=7.5 Hz, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.56 (br. s., 2H), 3.99
(br. s., 1H), 3.85 (s, 2H), 2.93 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.70 -
2.66 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H)
(スキームDD)
(1S,2S,3R,5S)−3−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−[(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)オキシ]シクロペンタン−1,2−ジオール(DD−1)
THF(1.2mL)中の化合物実施例80(42mg、0.11mmol)、37%CH2O(26.9mg、0.331mmol)およびNaBHOAc3(93.6mg、0.442mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×4)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、残留物(50mg)を白色固体として得、これを分取TLC(DCM:MeOH=10:1、NH3.H2Oを含む)により精製して、DD−1(35mg、80%)を白色固体として得た。LCMS 395 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.63 (d, J=3.5 Hz, 1H),
7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 2H), 5.36 (d,
J=3.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.02 (br. s., 1H),
3.83 (br. s., 2H), 2.99 (br. s., 2H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.58
(br. s., 3H), 1.95 (ddd, J=3.8, 9.5, 13.8 Hz, 1H)
乾燥DMF(10mL)中の5−フルオロ−7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(Bio.Med.Chem Letters、20、1004〜1007、2010と同様の方法で調製した)(1g、6.02mmol)およびK2CO3(2.5g、18mmol)の溶液に、MeI(1710mg、12.0mmol)を0℃で添加した。添加後、反応物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、EE−2(1g、92%)を黄色固体として得た。LCMS 181 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.51 (dd, J=2.0,
11.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H)
0℃の1,2−DCE/MeSO3H(38mL/29mL)中のEE−2(950mg、5.27mmol)の溶液に、NaN3(1.4mg、21.1mmol)を少量ずつ添加した。添加後、混合物を70℃で16時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、NaHCO3水溶液(飽和)の添加によりpH7〜8に調整した。混合物をDCM(15mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、EE−3(1.15g、74%)を褐色固体として得た。LCMS 196 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (br. s., 1H), 6.85 (dd, J=2.4,
11.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.21 (dt, J=3.5, 6.3
Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.3 Hz, 2H)
化合物EE−4は、スキームFFにおけるステップ5と同様の方法でEE−3から調製し、粗製のEE−4(455mg、>99%)を黄色油状物として得、次のステップで直接使用した。LCMS 182 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.63 (dd, J=2.3, 11.3 Hz, 1H), 6.48
(dd, J=2.3, 9.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.85 (t, J=5.8 Hz,
2H), 2.61 (t, J=5.6 Hz, 2H)
化合物EE−5は、スキームFFにおけるステップ6と同様の方法でEE−4から調製し、粗製のEE−5(228mg、54%)を黄色固体として得た。LCMS 168 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.39 - 6.28 (m, 2H), 3.63 (s, 2H),
2.85 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H)
化合物TP−1は、スキームFFにおけるステップ7と同様の方法でEE−5から調製し、TP−1(182mg、50%)を黄色固体として得た。MS 212 [M-56+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.11 (s, 1H), 6.45 (d, J=10.5 Hz,
2H), 4.29 (s, 2H), 3.51 (m, J=5.8 Hz, 2H), 2.69 (m, J=5.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
CHCl3(200mL)中の化合物FF−1(20g、150mmol)の溶液に、ピバル酸無水物(34g、180mmol)を氷浴中でゆっくりと添加し、次いで70℃で16時間撹拌した。反応溶液をDCM(200mL)で希釈し、pH約7になるまで飽和NaHCO3(200mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物を得た。粗生成物を石油エーテル(20mL)で結晶化して、FF−2(18g、55%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.8 (br. s., 1H), 1.5 (s, 9H), 1.3 (s,
9H)
TBME(32mL)中のFF−2(16g、70mmol)の溶液に、CF3SO3H(10.6g、70.7mmol)を0℃で添加した。反応溶液を15℃で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物FF−3(20g、>99%)を白色固体として得、次の反応で直接使用した。
THF(90.0mL)中の5−フルオロ−2−メトキシ安息香酸(4.50g、26.4mmol)の溶液に、T3P(19g、29.1mmol)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物に、DIPEA(13.8mL、8.82mmol)、続いてFF−3(7.28g、29.1mmol)を添加した。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1〜100%、次いでMeOH:DCM=1%〜10%)により精製して、FF−4(9g、>99%)を白色固体として得、次の反応で直接使用した。
容器内のMeCN(100mL)中のFF−4(8.00g、28.0mmol)、KOAc(6.06g、61.7mmol)および[Cp*RhCl2]2(867mg、1.40mmol)の懸濁液を、N2で5分間パージし、次いでドライアイス/アセトンで−40℃に冷却した。エチレンを容器中に30分間パージし、次いで密封し、25℃で16時間撹拌した。暗赤色懸濁液を濾過し、濾液ケーキをCH3CNで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1%〜100%、次いでMeOH:DCM=1〜8%)により精製して、FF−5(4.62g、84%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (br. s., 1H), 7.32 (t, J=9.0 Hz,
1H), 6.99 (dd, J=4.3, 9.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.79 (t,
J=6.3 Hz, 2H)
乾燥THF(240mL)中のFF−5(4.66g、23.9mmol)の溶液に、LiAlH4(3.62g、95.5mmol)を少量ずつ添加した。添加後、反応混合物を65℃(還流)で2時間加熱した。反応混合物を4mLのH2Oでクエンチした。混合物をEtOAc中で蒸留し、濾過した。濾液ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=1〜8%)により精製して、FF−6(2.9g、66%)を黄色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.92 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.73 (dd,
J=4.4, 8.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.55
(t, J=5.8 Hz, 2H)
DCM(28.6mL)中のFF−6(2.86g、15.8mmol)の溶液に、BBr3(2.86mL、30.3mmol)を−10℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を−10℃に冷却し、MeOHでクエンチした。得られた混合物をH2Oに希釈し、飽和K2CO3でpH9〜10に塩基性化し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=1:10)により精製して、FF−7(1.0g、38%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (br. s., 1H), 6.76 (t, J=9.0 Hz,
1H), 6.55 (dd, J=4.6, 8.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.90 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.54
(t, J=6.4 Hz, 2H)
DCM(25.00mL)およびMeOH(5mL)中のFF−7(1.0g、6mmol)の溶液に、Boc2O(1.4g、6.6mmol)、続いてEt3N(2.08mL、15.0mmol)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液でpH3〜4に酸性化し、得られた混合物をDCMとH2Oとの間で分配した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=1:10)により精製して、TP−2(744mg、47%)を白色固体として得た。MS 212 [M-55+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (s, 1H), 6.83 (t, J=9.0 Hz, 1H),
6.62 (dd, J=4.6, 8.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.52 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.63 (t,
J=5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
THF(1000mL)中のサリチル酸GG−1(50g、230mmol)の溶液に、炭酸カリウム(95.5g、691mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(14.9g、46.1mmol)および臭化ベンジル(95.8g、576mmol)を添加した。反応物を20℃で16時間撹拌した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物GG−2を粗製の褐色固体(150g)として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。TLC (PE./EA=10:1, Rf約0.5)
MeOH/水/DCM(500mL/500mL/500mL)中のGG−2(140g、352mmol、粗製、約53%の純度)の溶液に、水酸化リチウム(44.4g、1060mmol)を10℃で添加した。反応物を70℃で16時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮すると、黄色固体が溶液から沈殿した。固体を濾過し、濾過ケーキを水(50mL×2)で洗浄した。黄色固体を1N HClでpH=2に酸性化した。黄色固体を濾過し、赤外線オーブン内で乾燥させて、化合物GG−3(43.3g、40%)を黄色固体として得た。1NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (bs, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz,
1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.37 -
7.31 (m, 1H), 7.23 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H).
THF(630mL)中のGG−3(31.2g、101.58mmol)の溶液に、T3P(71.1g、112mmol)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を25℃で30分間撹拌した。上記溶液に、DIPEA(78.8g、609mmol)、続いてO−ピバロイルヒドロキシルアミン(28g、112mmol)を添加した。添加後、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。溶液をEtOAc(500mL)で分液漏斗に移し、水(300mL)で1回、クエン酸水溶液(300mL)で1回、飽和NaHCO3で1回、およびブライン(300mL)で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:EtOAc=7:1)により精製して、化合物GG−4(30.4g、74%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.74 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H),
7.52 - 7.35 (m, 5H), 7.28 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23 (d,
J=1.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)
MeCN(1300mL)中のGG−4(40.7g、100.18mmol)、KOAc(10.8g、110mmol)およびCp2RhCl2(3.1g、5.01mmol)の懸濁液を、0℃に冷却し、溶液をエチレンガスで45分間スパージした。容器を密封し、10℃で16時間撹拌した。反応懸濁液を濾過し、ケーキをDCM/MeOHの5:1混合物(100mL)で2回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物(50g)を黄色固体として得た。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH=40:1)により精製して、化合物GG−5(28g、84%)を黄色固体として得た。LCMS [M+H+Na] 356 (実測値); 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 7.79 (t, J=3.1 Hz, 1H) 7.53 - 7.59 (m, 2H) 7.35 - 7.42 (m, 2H) 7.30 - 7.34
(m, 1H) 7.26 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H) 5.20 (s, 2H) 3.25 (td,
J=6.1, 3.6 Hz, 2H) 2.83 (t, J=6.3 Hz, 2H).
無水THF(700mL)中のGG−5(36.5g、110mmol)の混合物に、BH3・Me2S(10M、33mL、330mmol)をN2下、0℃で滴下添加した。添加後、反応物を5℃で12時間撹拌した。この段階で、反応混合物を78℃(還流)で3時間加熱して、完了を促進した。反応物を徐々に室温に冷却し、0℃の70mLのMeOHで慎重にクエンチした。溶液を濃縮し、次いでTHF(2mL)およびMeOH(10mL)に溶かし、マイクロ波バイアルに移した。溶液をマイクロ波反応器内、120℃で1時間加熱した。溶液を濃縮して、黒色固体を得た。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(120gのシリカゲル×3、MeOH/DCM=10%〜20%)により精製して、化合物GG−6(8.28g、24%)を褐色固体として得た。LCMS [M+H] 319 (実測値); 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.99 (br. s, 1H) 7.37 - 7.50 (m, 5H) 7.23 (d, J=1.3 Hz, 1H) 7.11 (d, J=1.3 Hz,
1H) 5.21 (s, 2H) 4.11 (s, 2H) 2.97 (t, J=5.9 Hz, 2H).
DCM(110mL)およびTHF(22mL)中のGG−6(10.99g、34.537mmol)の混合物に、Et3N(10.5g、104mmol)および(Boc)2O(11.3g、51.8mmol)を10℃で添加した。反応物を10℃で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を黒色ガム状物として得た。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(120gのシリカゲル、4%から7%のEtOAc/石油エーテル)により精製して、化合物GG−7(9.9g、68.5%)を黄色ガム状物として得た。LCMS [M+H-Boc] 319 (実測値); 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.48 - 7.30 (m, 5H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.15 - 4.96 (m, 2H),
4.60 - 4.44 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
MeOH(20mL)およびDMF(20mL)中のGG−7(600mg、1.43mmol)、DPPP(296mg、0.717mmol)、TEA(435mg、4.30mmol)およびPd(OAc)2(161mg、0.717mmol)の混合物を、22barの一酸化炭素下、120℃で24時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、EtOAcで分液漏斗に移した。溶液をブラインで5回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12g、シリカゲル、20%EtOAc/石油エーテル)により精製して、化合物GG−8(440mg、収率77%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.54 -
7.28 (m, 7H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 4.67 - 4.54 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70 -
3.57 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
乾燥THF(15mL)中のGG−8(327mg、0.823mmol)の無色溶液に、MeMgBr(ジエチルエーテル中3.0M溶液、1.65mL、4.94mmol)を0℃で滴下添加した。混合物を17℃で1.5時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、水(10mL)でクエンチした。溶液をEtOAcで分液漏斗に移し、相を分離した。水相をEtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、石油エーテル:EA=3:1)により精製して、化合物GG−9(320mg、98%)を無色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.29 -
7.49 (m, 5H) 6.97 (s, 1H) 6.84 (s, 1H) 5.12 (br. s., 2H) 4.58 (s, 2H) 3.65 (br.
s., 2H) 2.82 (br. s., 2H) 1.57 (s, 6H) 1.49 (s, 9H).
MeOH(10mL)中のGG−9(290mg、0.73mmol)およびPd/C(105mg)の混合物を、水素バルーン下、15℃で5時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(4g、シリカゲル、60%EtOAc/石油エーテル)により精製して、化合物TP−9(144mg、64%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.91 (br. s., 1H), 6.76 (s, 1H), 4.53
(br. s., 2H), 3.63 (br. s., 2H), 2.80 (br. s., 2H), 1.55 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).
ジオキサン(20mL)およびH2O(5mL)中のGG−7(530mg、1.27mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(410mg、2.67mmol)、K3PO4.3H2O(675mg、2.53mmol)、PdCl2(dppf)(93mg、0.013mmol)の混合物を、N2で脱気し、100℃で2時間加熱した。混合物を分取TLC(石油エーテル/EtOAc=8/1)により精製して、HH−1(370mg、80%)を無色ガム状物として得た。LCMS 266 [M-Boc+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 - 7.28 (m, 5H), 6.83 (d, J=12.0
Hz, 2H), 6.65 (dd, J=10.9, 17.4 Hz, 1H), 5.69 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.22 (d,
J=10.8 Hz, 1H), 5.12 (br. s., 2H), 4.58 (br. s., 2H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 2.90
- 2.73 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
MeOH(20mL)中のHH−1(370mg、1.01mmol)およびPd/C(370mg)の混合物を、H2で脱気し、H2(50psi)下、50℃で24時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗物質を得、これを、0から20%の石油エーテル中EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、TP−12(210mg、75%)を白色固体として得た。LCMS 222 [M-55+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.57 (br. s., 1H), 6.48 (s, 1H), 4.51
(br. s., 2H), 3.63 (br. s., 2H), 2.78 (br. s, 2H), 2.62 - 2.45 (q, J=7.5 Hz,
2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H)
温度計を備えたオーブン乾燥二口フラスコ内のGG−7(1000mg、2.390mmol)を、テトラヒドロフラン(22.0mL、c=0.109M)に溶解し、−78℃に冷却し、tert−ブチルリチウム(459mg、7.17mmol、4.22mL、1.7M)を、内部温度を約−70℃に維持しながらN2下でゆっくりと添加し、−78℃で30分間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(262mg、3.59mmol)を滴下添加し、−78℃で1.5時間撹拌した。反応物を−78℃で標準NH4Clによりクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、15%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、II−1(300mg、収率34%)を無色油状物として得た。
LCMS [M+1-Boc] 268.10. 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.91 (t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.68 (t, J=5.69 Hz, 2 H)
4.65 (s, 2 H) 5.17 (br. s., 2 H) 7.29 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H)
7.40 (t, J=7.27 Hz, 2 H) 7.43 - 7.48 (m, 2 H) 9.92 (s, 1 H)
0℃のDCM(16.3mL、c=0.05M)中のII−1(300mg、0.816mmol)の溶液に、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(1320mg、8.16mmol、1070uL)を添加した。反応物を氷浴から取り出し、室温で終夜撹拌した。反応物をDCMで希釈し、標準NaHCO3でクエンチし、CO2発生が止むまで室温で撹拌した。層を分離し、水性物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、15%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、II−2(240mg、収率75%)を透明油状物として得た。
LCMS [M+1-Boc] 290.10. 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.86 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=5.62 Hz, 2 H)
4.61 (s, 2 H) 5.13 (br. s., 2 H) 6.58 (t, J=57.22 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.31 Hz,
2 H) 7.31 - 7.48 (m, 5 H)
メタノール(10mL)中のII−2(240mg、0616mmol)の溶液に、パラジウム炭素(66mg、0.616mmol)を添加した。反応溶液を脱気し、水素ガスで再充填した。混合物に水素バルーンを取り付け、室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を真空中で除去し、物質を、20%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、TP−14(175mg、収率95%)を白色固体として得た。
LCMS [M+1-tBu] 242. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 2.84 (br. s., 2 H) 3.66 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 4.56
(br. s., 2 H) 6.53 (t, J=57.22 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.84 (br. s., 1 H)
トルエン(108mL、c=0.2M)中のGG−2(8544mg、21.51mmol)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(8160mg、22.6mmol)、Pd2(dba)3(394mg、0.430mmol)および2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(536mg、0.860mmol)の混合物を、脱気し、90℃で18時間加熱した。トルエンを除去し、粗製物を次のステップに持ち越した。
粗製物をTHF(108mL、c=0.20M)に溶解し、塩酸(6670mg、183mmol、45.7mL、4.0M)を添加し、室温で2時間撹拌した。有機溶媒を除去し、H2Oを添加し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、15%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、7180mgの黄色油状物を得た。
LCMS [M+1] 361.10. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 7.29 - 7.42 (m, 8 H)
7.45 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=8.01, 1.28 Hz, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 1 H)
7.90 (d, J=7.95 Hz, 1 H)
JJ−1(7.380g、20.48mmol)に、deoxofluor(22.7g、102mmol)を添加した。反応混合物を80℃に4.5時間加熱し、室温に冷却し、標準NaHCO3に注ぎ入れ、CO2発生が止んだ後、水性物をEtOAcで3回抽出した。有機層を真空下で濃縮し、10%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、JJ−2(5.94g、収率76%)を無色油状物として得、これは真空で固化した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.89 (t,
J=18.16 Hz, 3 H) 5.19 (s, 2 H) 5.36 (s, 2 H) 7.12 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.17 (s,
1 H) 7.29 - 7.42 (m, 8 H) 7.45 (d, J=6.72 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=8.07 Hz, 1 H)
スキームGGにおけるステップ2と同様の手順に従って、JJ−2を加水分解して、JJ−3(4.49g、99%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 (t, J=18.89 Hz, 3 H) 5.26 (s, 2
H) 7.19 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.40 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 7.51
(d, J=7.21 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 12.89 (br. s., 1 H)
スキームGGにおけるステップ3(1.30g、70%)、スキームGGにおけるステップ4(684mg、65%)、スキームFFにおけるステップ5およびスキームGGにおけるステップ6(575mg、77%)、スキームGGにおけるステップ9(400mg、90%)と同様の手順に従って、JJ−3をTP−15に変換した。
LCMS [M+1-Boc] 214.10. 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 1.87 (t, J=18.10 Hz, 3 H) 2.83 (br. s., 2 H) 3.65
(t, J=5.69 Hz, 2 H) 4.56 (br. s., 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H)
スキームGGにおけるステップ3(939mg、57%)、酢酸カリウムおよびアセトニトリルの代わりにピバル酸セシウムおよびジクロロエタンを使用するスキームGGにおけるステップ4(290mg、70%)、ならびにスキームFFにおけるステップ5(136mg、50%)と同様の手順に従って、KK−1をKK−4に変換した。
LCMS [M+1] 165.10. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.77 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.11 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H)
3.94 (s, 2 H) 8.03 (d, J=2.93 Hz, 2 H)
5mLの48%HBrおよび3mLの氷酢酸中のKK−4(136.0mg、0.828mmol)を密封し、120℃で4日間還流させた。反応物を室温に冷却し、ヘプタンから3回共沸させることにより酢酸を濃縮除去し、5N NaOHの慎重な添加によりpH約9になるまで中和した。回転蒸発させてH2Oの大部分を除去し、MeOHを添加し、乾燥させ、シリカゲルで充填した。生成物を、0.5%NH4OHを含む10%MeOH/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、KK−5(124mg、100%)を得た。LCMS [M+1] 151.10.
スキームGGにおけるステップ6と同様の手順に従って、KK−5をTP−16(106mg、51%)に変換した。
LCMS [M-55+1] 228. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm
10.13 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.53 - 3.45 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.74
- 2.64 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)
20mLのDMF中のエチル5−ヒドロキシ−2−メチルイソニコチネート(LL−1)(WO10100475に記載されている合成)(2190mg、17.22mmol)およびN−ベンジルブロミド(3540mg、20.7mmol)、K2CO3(4810mg、34.4mmol)を、80℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、EtOAcを添加し、H2Oで3回洗浄した。有機層を濃縮し、30%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、LL−2(16g、収率48%)を褐色固体として得た。
LCMS [M+1] 272.10. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 4.39 (q, J=7.13 Hz, 2 H)
5.23 (s, 2 H) 7.34 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 3
H) 8.35 (s, 1 H)
20mLのMeOH中のLL−2(2160mg、7.961mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(1590mg、39.8mmol、7.96mL、5.0M)を添加し、反応物を50℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、MeOHを蒸発させ、H2Oを添加し、1N HClでpH約4に中和すると、黄色固体が析出し、これを濾過し、H2Oですすいで、LL−3(1.66g、収率86%)を得た。
LCMS [M+1] 244.10. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3
H) 5.27 (s, 2 H) 7.33 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 3 H) 7.44 - 7.52 (m,
2 H) 8.41 (s, 1 H)
スキームGGにおけるステップ3(1.60g、68%)、酢酸カリウムおよびアセトニトリルの代わりにピバル酸セシウムおよびジクロロエタンを使用するスキームGGにおけるステップ4(620mg、49%)、スキームFFにおけるステップ5(366mg、64%)、スキームGGにおけるステップ6(483mg、96%)、ならびにスキームGGにおけるステップ9(386mg、100%)と同様の手順に従って、LL−3をTP−17に変換した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9
H) 2.41 (s, 3 H) 2.71 (t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=5.75 Hz, 2 H) 4.59 (s, 2
H) 7.95 (s, 1 H)
化合物GG−7(700mg、1.67mmol)を、DMF(5.00mL)に溶解した。Zn(CN)2(236mg、2.01mmol)を上記溶液に添加した。反応溶液を2分間脱気した。Pd(PPh3)4(580mg、0.502mmol)を上記混合物に添加した。反応混合物をN2で3分間脱気した。次いで、反応混合物をマイクロ波により150℃で30分間加熱した。反応溶液は黄色から黒色になった。反応溶液を冷却し、EtOAc/H2O(8mL/8mL)で希釈し、次いで混合物を濾過し、濾液を抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、0〜25%の石油エーテル/EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、MM−1(350mg、57%)を白色固体として得た。LCMS 265 [M-Boc]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ ppm 7.52 - 7.32 (m, 6H), 7.29
(s, 1H), 5.22 (br. s., 2H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 3.54 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.79
(t, J=5.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
化合物MM−1(320mg、0.878mmol)を、MeOH(3mL)に溶解した。Pd/C(93mg、0.44mmol)を反応溶液に添加し、H2バルーンにより3回脱気し、H2バルーン下、20℃で1時間撹拌した。DCM(5mL)を上記混合物に添加し、反応混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、0〜50%の石油エーテル/EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、TP−18を白色固体(125mg、51.9%)として得た。LCMS [219-tBu]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 7.45 - 7.28 (m, 1H), 7.10
- 6.95 (m, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 2H), 3.66 (t, J=5.9 Hz, 2H),
2.82 (br. s., 2H), 1.53 (s, 9H)
(スキームNN)
(1S,2S,3R,5S)−3−(4−アミノ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール(NN−5)
バイアルA:乾燥丸底フラスコ(N2でパージした)に、(S,S)−DACH−ナフチルトロスト配位子(1.13g、1.43mmol)およびPd2(dba)3.CHCl3(493mg、0.48mmol)を添加した。バイアルをN2で4回パージし、DCE(50mL、N2で30分間スパージした)を添加した。黒色溶液を12℃で30分間撹拌し、その時点で赤褐色溶液を得た。
バイアルB:乾燥丸底フラスコ(N2でパージした)に、BB−1(7155mg、23.82mmol)、4−クロロ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(4.5g、26.23mmol)およびCs2CO3(8.54g、26.2mmol)を添加した。バイアルをN2で5回パージし、DCE(50mL)を添加し、続いてバイアルAの内容物をシリンジにより添加した。反応物をN2下、12℃で24時間撹拌した。
反応混合物を濾過し、濃縮して、褐色ガム状物を得た。粗残留物をflash biotage(120g、シリカゲル、EtOAc/石油エーテル=15%)により精製して、NN−1(6.4g、76%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS [M+1] 354; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.08 (d, J=2.5 Hz, 1H),
6.35 - 6.29 (m, 1H), 6.10 - 6.00 (m, 2H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 3.11 (td, J=7.8,
15.4 Hz, 1H), 1.87 (td, J=3.8, 15.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H)
乾燥マイクロ波バイアル(N2でパージした)に、NN−1(200mg、0.57mmol)、tert−ブチル8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(141mg、0.57mmol)、Cs2CO3(203mg、0.622mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(15mg、0.014mmol)およびDPPP(14mg、0.03mmol)を添加した。次いで、バイアルをN2で3回パージし、DCE(2.6mL、N2で30分間スパージした)を添加した。黒色混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取TLC(石油エーテル:EtOAc=4:1)により直接精製して、NN−2(260mg、95%)を白色泡状物として得た。
LCMS [M+23] 507; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm
8.63 (s, 1H), 7.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.79 (d, J=7.3 Hz,
1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 6.15 - 6.06 (m, 2H), 5.37 -
5.31 (m, 1H), 4.74 - 4.42 (m, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H),
2.87 - 2.79 (m, 2H), 1.97 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)
DCM(9mL)/H2O(0.3mL)中のNN−2(260mg、0.536mmol)の混合物に、NMO(188mg、1.61mmol)およびOsO4(t−BuOH中4%、204mg、0.0322mmol)を20℃で添加した。黒色混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和Na2SO3(5mL)によりクエンチし、分離した。水層をDCM(10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO(12g、シリカゲル、EtOAc:石油エーテル=1:1)により精製して、NN−3(230mg、83%)を無色ガム状物として得た。
LCMS [M+23] 541; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm
8.62 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m,
2H), 5.21 - 5.05 (m, 1H), 5.02 - 4.75 (m, 2H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.53 - 4.42
(m, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.32 - 2.99 (m, 2H), 2.87 -
2.78 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (m, 9H)
NH3.H2Oおよびジオキサン(2.8mL/2.8mL)中のNN−3(105mg、0.202mmol)の溶液を、鋼管内、90℃で15時間密封した。反応物を濃縮して、NN−4(101mg、>99%)を黄色ガム状物として得、次のステップで直接使用した。LCMS [M+23] 522
DCM(5mL)中のNN−4(101mg、0.202mmol)の薄黄色溶液に、TFA(1mL)を0℃で滴下添加した。黄色溶液混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、MeOH(4mL)を残留物に添加し、固体K2CO3によりpH7〜8に塩基性化した。混合物を濾過し、濃縮し、分取HPLCにより精製して、NN−5(35mg、39%)を薄黄色固体として得た。
LCMS [M+1] 400; 1H NMR (400
MHz, MeOD) δ ppm 8.09 (s, 1H),
7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.83 (m,
1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.37 (s,
2H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 3.04 - 2.92
(m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H)
(スキームOO)
(1S,2S,3R,5S)−3−(4−アミノ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−((2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール(OO−1)
THF(6mL)中のNN−5(100mg、0.25mmol)、37%CH2O(31mg、0.38mmol)およびNaBH(OAc)3(212mg、1.0mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLCに送って、OO−1(65mg、53%)を薄黄色固体として得た。LCMS 414 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H),
7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m,
1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.21 - 4.16
(m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m,
1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H)
CH3CN(500mL)中の2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(PP−1)(8.5g、55mmol)およびselectfluor(29.4g、83.0mmol)の溶液に、AcOH(100mL)をN2下で添加した。混合物を70℃で16時間撹拌した。反応物の色は黄色から橙色になった。反応物を濃縮し、トルエン(30mL×3)と共沸させた。次いで、固体をCH2Cl2/EtOAc(1/1、200mL)で希釈し、室温(25℃)で16時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、DCMで洗浄して、粗物質を褐色固体として得た。MBTEを添加し、終夜撹拌し、濾過して、PP−2(1.5g、15%)を黄色固体として得た。LCMS 172 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.89 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.5
Hz, 1H)
Pd(PPh3)4(835mg、0.723mmol)を、乾燥THF(36mL)中のPP−2(2.48g、14.46mmol)の溶液に10℃で添加した。懸濁液をN2で脱気した。Me3Alの溶液(2M、14.5mL、28.9mmol)を、上記混合物に−10℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を氷水に慎重に添加した。混合物をEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、フラッシュカラム(MeOH:DCM=1%〜7.5%)により精製して、生成物HG−3(1.2g、55%)を黄色固体として得た。LCMS 152 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 11.76 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 7.44
(t, J=2.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)
(t, J=2.5 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)
POCl3(35mL)中の2−メチル−3,7−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(RR−1)(2.7g、18.1mmol)の混合物を、4時間加熱還流した。混合物を20℃に冷却し、濃縮した。残留物に氷水(20mL)を添加し、固体Na2CO3によりpH約8に塩基性化した。混合物をEtOAc(60mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、RR−2(2.4g、78%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 168 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.70 - 10.41 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m,
1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 2.81 (s, 3H)
CH3CN(110mL)およびAcOH(22mL)中のRR−2(2.35g、14mmol)およびSelectfluor(7.45g、21mmol)の混合物を、N2下、70℃で16時間撹拌すると、ここで反応物が桃色から褐色になった。混合物を濃縮し、トルエン(50ml×2)と共沸させた。濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製して、HG−5(600mg、23%)を黄色固体として得た。LCMS 186 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 12.27 - 12.18 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m,
1H), 2.61 (s, 3H)
(スキームSS)
(1S,2S,3R,5S)−3−(4−アミノ−5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−((5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール(SS−5)
バイアルA:磁気撹拌子を備え、アルゴン気流下で冷却したオーブン乾燥反応バイアルに、トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(62mg、0.060mmol)およびMFCD02684551 (R,R)−DACH−ナフチルトロスト配位子(142mg、0.180mmol)を添加した。バイアルを動的真空下、アルゴンで真空パージし、アルゴンで30分間スパージしたDCE(5.0mL)を添加した。溶液を室温で30分間撹拌すると、その時点で連結触媒の明橙色溶液を得た。この段階で、バイアルBを調製した。
バイアルB:磁気撹拌子を備え、アルゴン気流下で冷却したオーブン乾燥反応バイアルに、TP−2(800mg、2.99mmol)およびジ−tert−ブチル−((1R,3S)−シクロペンタ−4−エン−1,3−ジイル)−ビス(カーボネート)(BB−1)(J.Am.Chem.Soc.2006、128、6054〜6055で報告されている通りに調製した)(1.08g、3.59mmol)を添加した。バイアルを動的真空下、アルゴンで真空パージし、アルゴンで30分間スパージしたDCE(5.0mL)を添加し、続いてバイアルAの内容物を気密シリンジにより添加した。反応物をアルゴン下、室温で12時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(24gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、20mLの画分)により精製して、SS−1(1.33g、>95%)を淡黄色固体として得た。LCMS [M+H-Boc-イソブチレン] = 294 (実測値); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.84 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (dd,
J=4.3, 8.9 Hz, 1H), 6.20 (td, J=1.5, 5.7 Hz, 1H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 5.46 (t,
J=5.9 Hz, 1H), 5.09 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m,
2H), 3.02 (td, J=7.4, 14.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.94 (td, J=4.5,
14.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J=1.6 Hz, 18H).
磁気撹拌子を備えたシンチレーションバイアルに、HG−6(113mg、0.674mmol)、SS−1(303mg、0.674mmol)、ジフェニルホスフィノプロパン(dppp)(13.9mg、0.034mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(14mg、0.014mmol)および炭酸セシウム(242mg、0.741mmol)を添加した。バイアルを動的真空下、アルゴンでパージし、続いてアルゴンで30分間スパージしたDCE(2.25mL)を添加した。反応物をアルゴン下、室温で1.5時間撹拌した。反応物をDCMで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、9mLの画分)により精製して、SS−2(287.6mg、86%)を無色ガム状物として得た。LCMS [M+H] = 499 (実測値); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.57 (s,
1H), 7.14 (s, 1H), 6.86 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=3.7, 8.4 Hz, 1H), 6.37
(d, J=5.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 1H), 5.33 - 5.25 (m,
1H), 4.69 - 4.41 (m, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 3.22 - 3.03 (m, 1H), 2.79 (t,
J=5.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.95 (td, J=3.6, 14.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H).
磁気撹拌子を備え、SS−2(278mg、0.557mmol)を含有するシンチレーションバイアルに、DCM(2.79mL)を添加した。溶液に、4−メチルモルホリン−N−オキシド(NMO)(0.13mL、0.613mmol)を水中50重量%溶液として添加し、続いて四酸化オスミウム(100μL、0.022mmol)を水中4重量%溶液として滴下添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。反応物をDCMで分液漏斗に移し、水で希釈し、1M NaHSO3でさらに希釈した。相を分離し、水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、9mLの画分)により精製して、SS−3(169mg、57%)を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 533 (実測値); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.49 (s,
1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.89 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=4.2, 8.8 Hz, 1H),
5.03 (q, J=8.9 Hz, 1H), 4.73 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=5.2, 8.1 Hz, 1H),
4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.30 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 2H), 3.13 - 2.97
(m, 1H), 2.79 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (ddd, J=4.6, 9.4, 14.1 Hz,
1H), 1.48 (br. s., 9H).
磁気撹拌子を備えた反応バイアルに、SS−3(159mg、0.298mmol)をジオキサン(0.8mL)および水酸化アンモニウム(0.8mL、5.00mmol)中の溶液として添加した。反応物をマイクロ波反応器に入れ、120℃に6時間加熱した。溶液をDCMで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相をDCM:IPAの3:1混合物で3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gのSiO2、Isco、100%Hept.から10%MeOH/EtOAc、9mLの画分)により精製して、SS−4(98.4mg、64%)を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 514 (実測値); [α]22D = -70.0°(C=0.1, MeOH); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.13 (s, 1H), 6.98 - 6.81 (m, 2H),
6.76 (br. s., 1H), 5.32 (br. s., 2H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.73 (t, J=5.3 Hz,
1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.44 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 3.75 - 3.51
(m, 2H), 3.11 - 2.92 (m, 1H), 2.79 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.25
(m, 1H), 1.48 (br. s., 9H).
磁気撹拌子を備え、SS−4(79.4mg、0.155mmol)を含有するシンチレーションバイアルに、ジオキサン(0.4mL)を添加した。溶液に、塩酸(0.4mL)をジオキサン中4M溶液として添加し、反応物を室温で17時間撹拌した。反応物を半飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで分液漏斗に移した。相を分離し、水相をDCM/IPAの3:1混合物で3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。単離した物質を最少量のメタノールに溶解し、水で希釈した。試料を凍結させ、終夜凍結乾燥して、SS−5(51.3mg、80%)を白色固体として得た。LCMS [M+H] 414 (実測値); 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.03 (s,
1H), 6.98 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 5.07 (q, J=8.7 Hz, 1H), 4.62
(ddd, J=1.8, 4.0, 7.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=5.0, 8.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.11 (m,
1H), 3.98 (s, 2H), 3.10 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.93 (ddd, J=7.3, 9.3, 14.5 Hz, 1H),
2.77 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.43 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.99 (ddd, J=4.0, 8.4, 13.8 Hz,
1H); 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) d = -131.36 (s, 1F).
(スキームTT)
(1S,2S,3R,5S)−3−(4−アミノ−5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−((6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール(TT−2)
(スキームVV)
(1S,2S,3S,5R)−3−(4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(2)
7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.32 (d,
J=3.8 Hz, 1H), 5.23 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 2H), 4.58 (d, J=5.8 Hz,
2H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 3.99 (br. s., 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 3H),
1.97 - 1.87 (m, 1H)
(スキームWW)
(1S,2S,3S,5R)−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(WW−6)
化合物WW−1は、BB−2から出発して、スキームBBからのステップ2および3からの手順を使用し、市販の1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタン−1−オンを使用して調製した。アセトン(6mL)中のWW−1(1.06g、2.75mmol)の撹拌白色懸濁溶液に、2,2−ジメトキシプロパン(16mL)およびp−トルエンスルホン酸(523mg、2.75mmol)を室温(25℃)で添加した。反応物を25℃で15時間撹拌した。NaHCO3水溶液を、pHが8.0に達するまで反応混合物に添加した。次いで、混合物をEtOAc(15mL×5)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、MeOH/DCM 0〜5%で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、WW−2(1.06g、91%)を白色固体として得た。物質を次のステップで直接使用した。
化合物WW−2(1.03g、2.42mmol)を、DCM(15mL)に溶解した。次いで、m−CPBA(1.97g、9.68mmol)を上記混合物に添加した。反応混合物を40℃で16時間加熱した。混合物を25℃に冷却した。次いで、混合物をDCM(15mL)で希釈し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム(15mL)を添加し、有機層を分離した。有機層を飽和NaHCO3(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、0〜10%MeOH/DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、WW−3(600mg、56%)を黄色油状物として得、次のステップで直接使用した。
無水トリフルオロ酢酸(3.56g、16.9mmol)を−10℃に約10〜20分間冷却し、30%H2O2(457mg、3.13mL)を滴下添加し、10分間撹拌した(温度を0から−10℃の間に維持しながら)。この混合物に、DCM(5mL)中の化合物WW−3(570mg、1.29mmol)を滴下添加し、25℃で10〜30分間撹拌した。飽和Na2S2O3/NaHCO3水溶液(15mL)を上記混合物に添加し、25℃で10分間撹拌した。反応溶液をDCM(10mL×2)で抽出し、乾燥させ、蒸発させて、粗製のWW−4(540mg、>99%)を黄色油状物として得た。LCMS 418 [M+1]
化合物WW−4(540mg、1.22mmol)を、DMF(1mL)に溶解した。次いで、次亜ジボロン酸(hypodiboric acid)(658mg、7.34mmol)を上記混合物に添加し、25℃で30分間撹拌した。WW−5の反応溶液をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LCMS 402 [M+1]
DMF中の化合物WW−5(490mg、1.11mmol)の溶液に、MeOH(2mL)を添加した。K2CO3(2.30g、16.6mmol)を上記混合物に添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCにより精製して、WW−6(62mg、16%)を白色固体として得た。LCMS 360 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.75 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.68 (d,
J=3.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.56 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 5.26 (d,
J=3.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J=8.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.54 (br. s.,
2H), 4.00 (br. s., 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H)
(スキームXX)
(1S,2S,3S,5R)−3−(2−((R)−1−アミノエチル)−4−フルオロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(XX−3)
(実施例138)
(スキームXX)
(1S,2S,3S,5R)−3−(2−((S)−1−アミノエチル)−4−フルオロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(XX−4)
化合物WW−2(100mg、0.235mmol)を、MeOH(1mL)に溶解した。次いで、NH4OAc(181mg、2.35mmol)を上記混合物に添加し、25℃で1時間撹拌した。次いで、NaBH3CN(89mg、1.41mmol)を添加し、80℃に16時間加熱した。混合物を25℃に冷却し、次いで1mLの飽和NaHCO3を添加し、25℃で10分間撹拌した。反応混合物をDCM(5mL×3)で抽出し、分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗物質を得、これを分取TLC(MeOH/DCM 0〜10%)により精製して、XX−1(35mg、35%)を無色油状物として得、次のステップで直接使用した。
H2O(0.5mL)中の化合物XX−1(100mg、0.234mmol)に、TFA(0.5mL)を0℃で添加した。混合物を0℃で60分間撹拌した。反応溶液のpHを、飽和K2CO3水溶液の添加によりpH=9に調整した。最終溶液を分取HPLCにより分離して、90mgのXX−2(90mg、99%)を白色固体として得た。
キラルSFCによる化合物XX−2の分離
XX-3: LCMS 370 [M-NH2]; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=3.0, 10.0 Hz,
1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 6.72 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.18 -
5.01 (m, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.33 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J=4.5 Hz,
1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.00 (ddd, J=4.0, 9.4, 13.8 Hz, 2H),
1.25 (d, J=6.5 Hz, 3H)
XX-4: LCMS 370 [M-NH2]; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=3.0, 10.0 Hz,
1H), 7.04 - 6.87 (m, 2H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.20 -
5.03 (m, 2H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 4.33 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J=4.3 Hz,
1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.6 Hz,
3H)
(スキームYY)
(1S,2S,3S,5R)−3−(2−(アミノメチル)−4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(YY−6)
無水THF中の4−クロロ−3−フルオロアニソール(YY−1)(250mg、1.56mmol)の溶液に、LDA(0.86mL、2M、1.71mmol)をN2下、−78℃で滴下添加し、N2下、−78℃で30分間撹拌した。上記溶液に、DMF(125mg、1.71mmol)をN2下、−78℃で添加し、得られた混合物を−78℃で20分間撹拌した。反応物を−78℃で飽和NH4Clによりクエンチした。得られた混合物を25℃に加温した。混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラム(EtOAc:石油エーテル=1%〜12%)により精製して、YY−2(178mg、61%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.41 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.54 (dd,
J=8.0, 9.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1.5, 9.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)
無水MeOH(20.0mL)中のYY−2(400mg、2.12mmol)の溶液に、NH4OAc(1.63g、21.2mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。上記溶液に、NaCNBH3(533mg、8.48mmol)を25℃で添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム(MeOH:DCM=1%〜15%)により精製して、YY−3(270mg、67%)を黄色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.0
Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 2H)
H2O(15.0mL)中のYY−3(180mg、0.949mmol)の溶液に、HBr水溶液(1.50mL)をN2下、0℃で滴下添加した。添加後、反応物を加熱還流(110℃)し、6時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、H2Oに希釈し、飽和NaOHで中和した。水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(MeOH:DCM=1:10)により精製して、YY−4(50mg、30%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.18 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.52 (dd,
J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J=1.3 Hz, 2H)
DCM(5.00mL)およびMeOH(1.0mL)中のYY−4(50.0mg、0.285mmol)の溶液に、Boc2O(68.4mg、0.313mmol)、続いてEt3N(72mg、0.71mmol)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸によりpH5〜6に酸性化した。混合物をDCMとH2Oとの間で分配した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(EtOAc:石油エーテル=1:2)により精製して、YY−5(45mg、57%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (s, 1H), 7.27 (t, J=8.4Hz), 7.02
(br. s, 1H), 6.67 (d, J=9.2 Hz), 4.14 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)
化合物YY−6は、YY−5およびBB−2を使用し、スキームBBにおける手順ステップ2および3に従って合成した。
LCMS 407 [M+1]; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.7 Hz, 1H),
7.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 5.14 - 4.99 (m, 1H), 4.64 (br. s.,
1H), 4.59 (dd, J=4.6, 9.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.62 (s,
3H), 2.06 (t, J=10.4 Hz, 1H)
(スキームZZ)
(1S,2S,3S,5R)−3−(2−(アミノメチル)−4,5−ジクロロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(ZZ−7)
無水THF(23mL)中のメトキシ安息香酸(methoxybenznic acid)(ZZ−1)(500mg、2.26mmol)の溶液に、BH3.THF(6.79mL、6.79mmol)をN2下、0℃で添加した。添加後、反応混合物をN2下、30℃で3時間撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、飽和NH4Clでクエンチした。反応混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1%〜35%)により精製して、ZZ−2(383mg、81.8%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.28 (t,
J=5.6 Hz), 4.44 (d, J=6 Hz), 3.31 (s, 3H)
無水THF(12mL)中のZZ−2(230mg、1.11mmol)およびフタルイミド(163mg、1.11mmol)の溶液に、PPh3(291mg、2.30mmol)を添加した。反応混合物をN2下、−20℃で30分間撹拌した。上記溶液に、DEAD(193mg、1.11mmol)を−10℃〜−20℃で添加した。添加後、反応混合物は黄色溶液になり、これを25℃に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラム(12.0gのゲル、EtOAc:石油エーテル=10%〜35%)により精製して、粗生成物を得、分取TLC(EtOAc:石油=1%〜15%)によりさらに精製して、生成物ZZ−3(30mg、8%)を白色固体として得、次のステップでそのまま使用した。
DCM(2.00mL)中のZZ−3(50mg、0.15mmol)の溶液に、BBr3(0.20mL)を0℃で滴下添加した。添加後、反応物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をMeOHで慎重にクエンチした。得られた混合物をDCMと飽和NaHCO3との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(EtOAc:石油エーテル=1:1)により精製して、ZZ−4(43mg、90%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (s, 1H), 7.94 - 7.76 (m, 4H),
7.32 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.68 (s, 2H)
DCE(1.50mL)中のZZ−4(43mg、0.13mmol)およびtert−ブチル((1S,4R)−4−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタ−2−エン−1−イル)カーボネート(42mg、0.13mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(52mg、0.16mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(3.5mg、0.003mmol)およびdppp(3.3mg、0.008mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、N2で3回パージした。得られた溶液を25℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取TLC(EtOAc:石油エーテル=1:1)により精製して、生成物ZZ−5(62mg、89%)を黄色ガム状物として得、次のステップで直接使用した。
THF(2.50mL)およびH2O(0.50mL)中のZZ−5(62mg、0.12mmol)の溶液に、NMO(29.4mg、0.251mmol)、続いてOsO4(136mg、0.02mmol、t−BuOH中4重量/重量%)を添加した。添加後、反応混合物を28℃で4時間撹拌した。反応混合物をH2Oに希釈し、飽和NaHSO3でクエンチした。暗色溶液をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(MeOH:DCM=1:10、UV)により精製して、ZZ−6(30mg、45%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 4H),
7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1H),
5.43 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.70 - 4.61 (m,
J=6.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H),
2.65 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H)
THF(2.5mL)中のZZ−6(30mg、0.05mmol)の溶液に、NH2NH2(31mg、0.81mmol)を滴下添加した。添加後、反応溶液を28℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、ZZ−7(11mg、46%)を白色固体として得た。LCMS 423 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.60 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 4.63
(m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.02
(m, 1H)
(1S,2S,3S,5R)−3−(2−(アミノメチル)−4,5−ジフルオロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオールは、(4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)メタノールから出発し、スキームZZにおけるステップ2から6に従って、ZZ−7と同様の様式で調製した。
(スキームAAA)
(1S,2S,3S,5R)−3−(2−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−4−クロロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(AAA−9)
THF(60mL)中の1−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)エタン−1−オン(AAA−1)(2g、11.72mmol)の黄色溶液に、PhMe3NBr3(4.85g、12.9mmol)を室温(25℃)で添加した。得られた赤色溶液を室温で12時間撹拌すると、ここで固体が形成され、次いで混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、0から10%の石油エーテル中EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、AAA−2(2.4g)を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
CHCl3(40mL)中の1,3,5,7−テトラアザアダマンタン(4.67g、33.3mmol)の溶液に、AAA−2(2.6g、10mmol)を室温(25℃)で添加した。混合物を室温で12時間撹拌すると、ここで固体が形成された。固体を濾過により収集し、DCMですすぎ、真空中で乾燥させて、粗製のAAA−3(3g、74%)を白色固体として得、次のステップで直接使用した。
EtOH(15mL)中のSM1(3g、8mmol)の懸濁液に、濃HCl(3mL)を室温(25℃)で添加した。懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応物を蒸発させて、AAA−4(1.5g、>100%)を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。LCMS 186 [M+1]
ジオキサン(15mL)中の(Boc)2O(2.29g、10.5mmol)の溶液に、AAA−4の溶液(200mg、溶液、NaHCO3水溶液により中和した)を0℃で添加した。反応溶液を25℃で撹拌した。反応溶液をEtOAc(6mL×3)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、0〜25%EtOAc/石油エーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、AAA−5(600mg、22%)を白色固体として得、次のステップでそのまま使用した。
BB−2を使用し、スキームBBにおけるステップ2と同様の手順に従って、AAA−6を黄色ガム状物として得(288mg、31%)、次のステップで直接使用した。
AAA−6から出発し、スキームBBにおけるステップ3と同様の手順に従って、AAA−7を白色固体として得た(70mg、33%)。LCMS 517 [M+1]
MeOH(1mL)中のAAA−7(70mg、0.14mmol)の混合物に、NaBH4(15.4mg、0.406mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を1N HCl水溶液(5mL)によりクエンチした。混合物を蒸発させて、粗生成物AAA−8(70mg、>99%)を白色固体として得た。
化合物AAA−8(62mg、0.12mmol)を、DCM(0.6mL)に溶解した。混合物を氷浴中で0℃に冷却した。TFA(0.2mL)を上記混合物に滴下添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応溶液を飽和NaHCO3水溶液(1mL)により中和し、濾過し、濾液を分取HPLCにより直接精製して、AAA−9(21mg、42%)を白色固体として得た。LCMS 441 [M+23]; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.62 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd,
J=3.3, 11.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (dd, J=2.1, 8.7
Hz, 1H), 6.75 (t, J=3.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 1H),
4.70 (br. s., 2H), 4.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.77 (br. s.,
1H), 2.71 (s, 3H), 2.26 (br. s., 1H)
(スキームBBB)
(1S,2S,3S,5R)−3−(2−(アミノメチル)−3,4−ジクロロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(BBB−8)
無水THF(30mL)中の1,2−ジクロロ−4−フルオロベンゼン(BBB−1)(2g、12.12mmol)の溶液に、LDA(6.67mL、2M、13.3mmol)をN2下、−65℃で滴下添加した。添加後、反応混合物をN2下、−65℃で30分間撹拌した。得られた赤色溶液に、DMF(1.77g、24.2mmol)をN2下、−65℃で添加し、得られた混合物を−65℃で20分間撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。抽出物を1N HCl(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗物質を得、これを石油エーテル(30mL×3)で抽出した。抽出物を真空中で濃縮して、BBB−2(2.2g、94%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.44 (s, 1H), 7.66 (dd, J=5.3, 9.0
Hz, 1H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1H)
DMSO(10mL)中の粗製のBBB−2(2.2g、11.4mmol)の黄色溶液に、KOH(1280mg、22.8mmol)を0℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物は赤色混合物に変化し、室温(20℃)で16時間撹拌した。混合物をMTBE(100mL)で希釈した。液体をデカントして出し、残留物をMTBE(100mL)で洗浄した。次いで、残留物を水(30mL)で希釈し、1N HClでpH2に調整し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製のBBB−3(390mg、18%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.98 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 7.56 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.3 Hz, 1H)
CHCl3(3mL)中の粗製のBBB−3(150mg、0.79mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(143mg、1.2mmol)およびCuSO4(376mg、2.36mmol)の混合物を、室温(30℃)で5日間撹拌した。混合物を濾過し、0から30%の石油エーテル中EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、BBB−4(70mg、30%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.98 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.49 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H)
MeOH(3mL)中のBBB−4(70mg、0.238mmol)の溶液に、NaBH4(27mg、0.714mol)を室温(30℃)で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水(5mL)に溶解した。混合物にNH4Cl水溶液(2mL)を添加すると、ここでいくらかの固体が形成された。混合物をEtOAc(5mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、BBB−5(55mg、78%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.31 (br. s., 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz,
1H), 6.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 1.27 (s,
9H)
スキームBBのステップ2と同様の手順を使用して、BBB−5およびBB−2から、化合物BBB−6(130mg、98%、1当量のDCMを含有)を黄色ガム状物として調製した。LCMS 493 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H),
6.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.22
(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 4.63 - 4.39 (m,
2H), 3.65 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.09 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.98 (td,
J=3.8, 14.7 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H)
化合物BBB−6を、スキームBBにおけるステップ3の手順と同様の様式で処理して、BBB−7(70mg、58%)を得た。LCMS 543 [M+16+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.19
(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.64 (t,
J=5.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.47
(dd, J=4.8, 8.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.04 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.83 -
2.75 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)
乾燥DCM(5mL)中のBBB−7(35mg、0.064mmol)の溶液に、アニソール(170mg、1.56mmol)およびAlCl3(86mg、0.64mmol)を室温(25℃)で添加した。白色懸濁液を室温で3時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液(3mL)、続いて酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(5mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(5mL×3)で抽出した。抽出物を真空中で濃縮し、TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製して、BBB−8(8mg、29%)を白色固体として得た。LCMS 423 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.69 (d, J=3.5 Hz, 1H),
7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.44
(br. s., 1H), 5.10 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J=4.8 Hz,
1H), 3.92 (s, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.05 (ddd, J=4.1, 9.2,
13.8 Hz, 1H)
(スキームCCC)
(1S,2S,3S,5R)−3−(2−(2−アミノエトキシ)−4,5−ジクロロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(CCC−4)
化合物CCC−1は、市販の4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジオールおよびBB−2を用い、スキームBBにおけるステップ2と同様の手順を使用して調製した。
乾燥DMF(5mL)中のCCC−1(78mg、0.21mmol)の撹拌黄色溶液に、K2CO3(86mg、0.62mmol)およびtert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(923mg、0.42mmol)を25℃で添加し、20時間撹拌した。水(10mL)を反応混合物に添加し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAcで溶出)により精製して、CCC−2(108mg、>99%)を無色ガム状物として得た。LCMS [M+1] 519; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.5 Hz, 1H),
7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.39 (td, J=1.9, 5.5 Hz,
1H), 6.19 (dd, J=2.3, 5.3 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J=7.0
Hz, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.03 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.10
(td, J=7.7, 15.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.07 (t, J=2.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)
化合物CCC−2をスキームBBにおけるステップ3と同様の手順に供して、CCC−3(55mg、48%)を褐色ガム状物として得た。LCMS [M+23] 575
化合物CCC−3をスキームAAAにおけるステップ8と同様の標準的なTFA/水脱保護方法、続いて分取HPLCに供して、CCC−4(35mg、75%)を得た。LCMS [M+23] 475; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.20 (q, J=8.9 Hz, 1H),
4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.66 (dd, J=5.3, 8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 3H), 3.40 -
3.36 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.29 (ddd, J=5.0, 8.8, 14.3
Hz, 1H)
(1S,2S,3S,5R)−3−(2−(2−アミノエトキシ)−4,5−ジフルオロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオールは、4,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジオールから出発し、スキームCCCにおけるステップ1から4に従って、CCC−4と同様の様式で調製した。
(スキームDDD)
(1S,2S,3S,5R)−3−(2−(2−アミノエトキシ)−4−クロロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(DDD−6)
化合物DDD−1は、市販の1−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)エタン−1−オンおよびBB−2を用い、スキームBBにおけるステップ2および3と同様の手順を使用して調製した。
−10℃に冷却した無水トリフルオロ酢酸(1.46g、6.95mmol)を滴下添加し、30%H2O2(185mg、1.63mmol)および溶液を10分間撹拌した。この混合物に、DCM(3.5mL)中のDDD−1(210mg、0.523mmol)を0℃で滴下添加し、25℃で15分間撹拌した。次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム(2mL)を反応溶液に添加した。反応溶液を飽和NaHCO3によりpH=7〜8に塩基性化し、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗物質を得、これをISCO(シリカゲル、12g、MeOH/DCM=10%〜14%)により精製して、所望の生成物DDD−2(160mg、73%)を白色固体として得た。LCMS [M+1] 418; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (dd,
J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.60 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.97 (q, J=8.5
Hz, 1H), 4.78 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J=5.5
Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)
アセトン(0.64mL)中のDDD−2(160mg、0.38mmol)の撹拌無色溶液に、2,2−ジメトキシプロパン(6.4mL)およびp−トルエンスルホン酸(73mg、0.38mmol)を25℃で添加した。反応物を25℃で1時間撹拌した。次いで、NaHCO3水溶液(3mL)を、pH8.0になるまで反応混合物に添加した。次いで、混合物をEtOAc(15mL×2)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。有機層を蒸発させて、粗生成物を無色ガム状物として得、これをカラムクロマトグラフィー(エーテル:EtOAc=1:1、Rf約0.55)により精製して、DDD−3(126mg、72%)を白色固体として得た。LCMS [M+1] 458; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.43 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.58 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.46 - 5.38
(m, 1H), 4.93 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.74
(s, 3H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.60 (br. s., 3H), 1.32 (s, 3H)
化合物DDD−3(142mg、0.31mmol)を、MeOH(3mL)およびH2O(1mL)に溶解した。K2CO3(85.7g、0.62mmol)を上記混合物に添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を10%クエン酸でpH6〜7に中和した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×2)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、DDD−4(140mg、>99%)を無色ガム状物として得た。LCMS [M+1] 416; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.95 - 5.74
(m, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 2H), 4.87 - 4.78 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.74
(s, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
乾燥DMF(5mL)中のDDD−4(140mg、0.34mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(140mg、1.0mmol)およびtert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(151mg、0.67mmol)を25℃で添加した。反応物を25℃で15時間撹拌した。水(10mL)を反応混合物に添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×5)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得、これをISCO(EtOAc/石油エーテル=60%)により精製して、DDD−5(170mg、90%)を無色ガム状物として得た。LCMS [M+23] 581; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.77 (d, J=3.8 Hz, 1H),
6.96 - 6.84 (m, 3H), 6.59 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.18 (br.
s., 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.65 -
3.54 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.47 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.59
(s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (s, 3H)
化合物DDD−5を標準的なTFA/水脱保護方法、続いて分取HPLCに供して、DDD−6(40mg、31%)を得た。LCMS [M+23] 441; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.78 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.41 -
5.27 (m, 1H), 4.74 - 4.70 (m, J=5.5 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=4.6, 7.9 Hz, 1H), 4.21
(d, J=4.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m,
1H), 2.74 (s, 3H), 2.14 (dd, J=6.8, 14.1 Hz, 1H)
無水THF(200mL)中のメチル2−クロロ−5−メトキシベンゾエートEEE−1(4.55g、22.7mmol)の溶液に、LiAlH4(1.72g、45.4mmol)を−10℃〜−5℃で少量ずつ添加した。温度を0℃に上げた。添加後、反応物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を5%NaOHによりクエンチした。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。セライトケーキに、THF(100mL)およびEtOAc(100mL)を添加し、25℃で0.5時間撹拌した。混合物を濾過し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製のEEE−2(4.5g)を無色油状物として得、次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.8
Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2.9, 8.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J=3.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H),
2.04 - 1.94 (m, 1H)
CH3CN(120mL)中のEEE−2(3.63g、16.16mmol)の溶液に、IBX(17.7g、63.1mmol)を25℃で添加した。得られた混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、濾過し、DCM(50mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗物質を得、これをISCO(シリカゲル、80g、EtOAc/石油エーテル=17%)により精製して、EEE−3(1.76g、49%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.45 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.0 Hz, 1H),
7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=3.3, 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
AcOH(17.0mL)中のEEE−3(1.76g、10.3mmol)の溶液に、NH4OAc(0.795g、10.3mmol)、続いてMeNO2(3.15g、51.6mmol)を添加した。添加後、反応混合物を85℃で10時間加熱し、次いで28℃に冷却した。反応物をDCMに希釈し、濃縮してAcOHを除去して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム(12gのゲル、EtOAc:石油エーテル=1%〜10%)により精製して、EEE−4(1.78g、81%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.58 (d,
J=13.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd,
J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)
無水THF(40mL)中のEEE−4(862mg、4.04mmol)の溶液に、LiAlH4(613mg、16.1mmol)をN2下、−20℃で添加した。添加後、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を50℃で加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を数滴の水でクエンチした。反応混合物をEtOAxで希釈し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gのゲル、MeOH:DCM=1%〜8.0%)により精製して、EEE−5(290mg、38.7%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 - 7.24 (m, 1H), 6.79 (d, J=2.8
Hz, 1H), 6.72 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.90
- 2.80 (m, 2H)
DCM(7.00mL)中のEEE−5(195.0mg、0.679mmol)の溶液に、TFA(0.70mL)、続いてHCHO水溶液(37%、110mg、1.36mmol)を添加した。添加後、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物をH2Oに希釈し、飽和Na2CO3により中和した。混合物をEtOAcとH2Oとで分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(EtOAc:石油エーテル=1:1)により精製して、中間体(170mg)を得、これをHCl水溶液(24%、2mL)中に懸濁させ、110℃で3時間加熱した。反応混合物を飽和Na2CO3で中和し、次いでEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を蒸発させて、粗生成物を得、これを分取TLC薄層クロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1:0)により精製して、生成物EEE−6(50.0mg、37%)を黄色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8
Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.91 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J=5.8 Hz,
2H)
DCM(4.00mL)中のEEE−6(50.0mg、0.253mmol)の溶液に、BBr3(0.40mL、4.20mmol)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をMeOHでクエンチし、飽和K2CO3によりpH11〜12に塩基性化した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(MeOH:DCM=1:10)により精製して、EEE−7(50mg、>99%)を黄色ガム状物として得、次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.3
Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J=6.1 Hz, 2H)
DCM(5.00mL)およびMeOH(1.00mL)中のEEE−7(50mg、0.272mmol)の溶液に、Boc2O(65mg、0.300mmol)、続いてEt3N(68.9mg、0.681mmol)を添加した。添加後、反応混合物を25℃で2.5時間撹拌した。反応混合物をHCl水溶液(0.1M)により0℃でpH4〜5に中和した。得られた混合物をDCMとH2Oとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取TLC(MeOH:DCM=1:10)により精製して、TP−19(50mg、65%)を白色固体として得た。
(スキームFFF)
(1S,2S,3R,5S)−3−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−((5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール(FFF−4)
ジオキサン(0.3mL)およびH2O(0.3mL)中のBB−2(650mg、2.06mmol)の溶液に、水酸化リチウム(494mg、20.6mmol)を添加した。反応物を90℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、20%イソプロピルアルコール/DCMで抽出し、有機層を合わせ、100%EtOAcから10%MeOH/EtOAcを用いるISCO4gにより精製して、424mgのFFF−1(収率96%)を無色油状物として得、これは静置すると固化した。
LCMS [M+1] 216.15. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.22 (dt, J=15.16, 2.14 Hz, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 3.00 (ddd,
J=15.25, 9.20, 7.70 Hz, 1 H) 4.89 (br. s., 1 H) 5.37 (dq, J=9.23, 2.22 Hz, 1 H)
5.58 (br. s., 1 H) 5.85 (dd, J=5.50, 2.45 Hz, 1 H) 6.25 - 6.33 (m, 1 H) 6.54
(d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H)
THF(3mL、c=0.2M)中のFFF−1(100mg、0.465mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(27.9mg、0.697mmol)を小バッチで添加した。室温で10分間撹拌した後、tert−ブチル4−クロロ−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシレート(TP−20)(125mg、0.465mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で3.5時間撹拌し、次いでH2Oでクエンチし、EtOAc(20mL)とH2O(20mL)との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、5〜10%MeOH/EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、150mgのFFF−2(収率72%)を薄黄色泡状固体として得た。
LCMS [M+1] 449.15. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.87 (d, J=15.04 Hz, 1 H) 2.66 (s, 3 H) 2.80 (t,
J=4.77 Hz, 2 H) 3.15 (dt, J=15.31, 7.81 Hz, 1 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.65 -
3.75 (m, 1 H) 4.33 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.98 (dt,
J=4.31, 1.94 Hz, 1 H) 6.01 - 6.07 (m, 1 H) 6.07 - 6.14 (m, 1 H) 6.33 (br. s., 1
H) 6.52 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.70 (s, 1
H)
化合物FFF−2を、スキームBBにおけるステップ3と同様の手順で処理して、FFF−3(50mg、33%)を得た。
LCMS [M+1] 483.20. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.36 - 2.50 (m, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 2.91 (t,
J=5.81 Hz, 2 H) 3.06 - 3.22 (m, 1 H) 3.62 - 3.84 (m, 2 H) 4.13 (s, 1 H) 4.36 -
4.50 (m, 2 H) 4.53 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 4.93 - 5.05 (m, 1 H) 5.45 (td, J=7.12,
3.12 Hz, 1 H) 5.64 (br. s., 1 H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=3.67 Hz, 1
H) 8.64 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H)
化合物FFF−3を、スキームCCにおけるステップ3と同様の標準的な脱保護条件で処理して、FFF−4(24mg、100%)を得た。
LCMS [M+1] 383.10. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 - 2.11
(m, 1 H) 2.92 (s, 3 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 3.06 (br. s., 2 H) 3.48 (br. s., 2
H) 4.11 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 4.25 (br. s., 2 H) 4.66 (dd, J=8.86, 4.58 Hz, 1 H)
5.22 (q, J=8.93 Hz, 1 H) 5.28 - 5.37 (m, 1 H) 7.20 (br. s., 1 H) 8.09 (br. s.,
1 H) 8.69 (s, 1 H) 9.18 (br. s., 1 H) 9.71 (br. s., 1 H) 9.87 (br. s., 1 H)
(スキームGGG)
(1S,2S,3R,5S)−3−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−((5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−1−イル)オキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール(GGG−5)
CH3CN(2.5mL)中のtert−ブチル8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−カルボキシレート(GGG−1)(250mg、0.999mmol)の溶液に、POCl3(2.5mL)をゆっくりと添加し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を標準NaHCO3により中和し、溶媒を回転蒸発器により除去した。残留物に、MeOH10mLを添加し、スラリーに、(BOC)2(337mg、1.50mmol、0.355mL)およびDIPEA(258mg、2.00mmol、0.331mL)を添加し、室温で30分間撹拌した。有機溶媒を回転蒸発させ、EtOAcおよびH2Oを添加し、EtOAcで抽出し、有機層を濃縮し、30%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、240mgのGGG−2(収率89%)を無色油状物として得た。
LCMS [M+1] 269.10. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.84 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=5.81 Hz, 2 H)
4.56 (s, 2 H) 7.03 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=5.01 Hz, 1 H)
DMSO(4.27mL、c=0.1M)中のFFF−1(92mg、0.43mmol)およびGGG−2(115mg、0.427mmol)の溶液を、カリウムブトキシド(61.8mg、0.534mmol、0.534mL、1.0M)で処理した。反応物を120℃に15分間加熱した。反応物を室温に冷却し、H2OおよびEtOAc(各10mL)で希釈した。水相をEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機物をH2O(2×15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。試料を濃縮し、分取HPLCにより精製して、40mgのGGG−3を褐色固体(収率21%)として得た。
LCMS [M+1] 448.20. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 - 1.56 (m, 9 H) 1.94 (d, J=14.92 Hz, 1 H) 2.63 (s, 3 H)
2.68 - 2.81 (m, 2 H) 3.20 (dt, J=15.13, 7.78 Hz, 1 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 4.33
- 4.45 (m, 1 H) 4.49 (br. s., 1 H) 6.06 (br. s., 2 H) 6.11 (d, J=4.03 Hz, 1 H)
6.45 (br. s., 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.68 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 7.39 (br. s., 1
H) 7.92 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.84 (br. s., 1 H)
化合物GGG−3を、スキームBBにおけるステップ3と同様の手順で処理して、GGG−4(7.3mg、17%)を得た。
LCMS [M+1] 481.90. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 (s, 10 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.81 (t,
J=5.75 Hz, 2 H) 3.03 (br. s., 1 H) 3.63 - 3.71 (m, 2 H) 4.38 (br. s., 1 H) 4.47
(br. s., 3 H) 4.66 (br. s., 1 H) 5.03 - 5.12 (m, 1 H) 5.25 - 5.32 (m, 1 H) 5.48
(s, 1 H) 6.60 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=3.79 Hz,
1 H) 7.93 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
化合物GGG−4を、スキームCCにおけるステップ3と同様の標準的な脱保護条件で処理して、GGG−5(6mg、90%)を得た。
LCMS [M+1] 382.201H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 - 2.02
(m, 1 H) 2.86 - 2.92 (m, 3 H) 2.92 - 2.98 (m, 1 H) 3.01 (t, J=5.99 Hz, 2 H)
3.57 (s, 2 H) 4.08 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 4.20 (br. s., 2 H) 4.66 (dd, J=8.93,
4.52 Hz, 1 H) 5.15 - 5.23 (m, 1 H) 5.23 - 5.29 (m, 1 H) 6.91 (d, J=5.26 Hz, 1
H) 7.16 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 9.13 (s, 1 H) 9.52 (br. s., 1
H) 9.64 (br. s., 1 H)
(スキームHHH)
(1S,2R,3R,5S)−3−((2−メチルピリミジン−4−イル)オキシ)−5−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール(HHH−6)
バイアルA:磁気撹拌子を備え、アルゴン気流下で冷却したオーブン乾燥反応バイアルに、トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(44.7mg、0.043mmol)およびMFCD02684551 (R,R)−DACH−ナフチルトロスト配位子(102mg、0.129mmol)を添加した。バイアルを動的真空下、アルゴンで真空パージし、アルゴンで30分間スパージしたDCE(3.6mL)を添加した。溶液を室温で30分間撹拌すると、その時点で連結触媒の明橙色溶液を得た。この段階で、バイアルBを調製した。
バイアルB:磁気撹拌子を備え、アルゴン気流下で冷却したオーブン乾燥反応バイアルに、tert−ブチル8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(538mg、2.16mmol)およびジ−tert−ブチル−((1R,3S)−シクロペンタ−4−エン−1,3−ジイル)−ビス(カーボネート)(BB−1)(J.Am.Chem.Soc.2006、128、6054〜6055で報告されている通りに調製した)(778mg、2.59mmol)を添加した。バイアルを動的真空下、アルゴンで真空パージし、アルゴンで30分間スパージしたDCE(3.6mL)を添加し、続いてバイアルAの内容物を気密シリンジにより添加した。反応物をアルゴン下、室温で14時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(24gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、20mLの画分)により精製して、HHH−1(973mg、>95%)を黄色泡状物として得た。LCMS [M+H-Boc-イソブチレン] = 276 (実測値); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7
Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.22 (td, J=1.4, 5.7 Hz, 1H), 6.18 - 6.09 (m,
1H), 5.47 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.15 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.40 (m, J=8.2 Hz,
2H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.05 (td, J=7.4, 14.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J=5.7 Hz,
2H), 1.96 (td, J=4.5, 14.5 Hz, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 18H).
磁気撹拌子を備え、HHH−1(225mg、0.521mmol)を含有するシンチレーションバイアルに、DCM(2.6mL)を添加した。溶液に、4−メチルモルホリン−N−オキシド(NMO)(0.32mL、1.50mmol)を水中50重量%溶液として添加し、続いて四酸化オスミウム(130μL、0.02mmol)を水中4重量%溶液として滴下添加した。反応物を室温で23時間撹拌した。反応物をDCMで分液漏斗に移し、水で希釈し、1M NaHSO3でさらに希釈した。相を分離し、水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、9mLの画分)により精製して、HHH−2(211mg、87%)を白色固体として得た。LCMS [M+H-Boc-イソブチレン] = 310 (実測値); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.7
Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.90 (td, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m,
1H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.26 (br. s., 1H), 3.63 (d, J=5.7 Hz, 2H),
2.81 (t, J=5.7 Hz, 3H), 2.03 - 1.91 (m, J=5.7, 9.3 Hz, 1H), 1.53 - 1.48 (m,
18H).
磁気撹拌子を備え、HHH−2(211mg、0.453mmol)を含有する反応バイアルに、アセトン(0.29mL)、4−トルエンスルホン酸一水和物(172mg、0.906mmol)および2,2−ジメトキシプロパン(0.56mL、4.53mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をEtOAcおよび水で分液漏斗に移した。二相混合物を飽和NaHCO3で希釈し、相を分離した。有機相を半飽和NaHCO3で1回洗浄し、合わせた洗浄した水溶液をEtOAcで1回逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gのSiO2、Isco、100%Heptから100%EtOAc、9mLの画分)により精製して、HHH−3(140.5mg、61%)を白色固体として得た。LCMS [M+H-Boc-イソブチレン] = 350 (実測値); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.12 (s, 1H), 6.73 (t, J=8.1 Hz, 2H),
4.94 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 3H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 3.63 (s, 2H),
2.80 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.47 (td, J=5.4, 15.4 Hz, 1H), 2.25 (td, J=1.5, 15.4
Hz, 1H), 1.49 (s, 12H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (s, 3H).
磁気撹拌子を備え、HHH−3(134.5mg、0.266mmol)を含有するマイクロ波バイアルに、ジオキサン(1.3mL)および水(1.3mL)を添加した。溶液に、水酸化リチウム(63.7mg、2.66mmol)を添加し、バイアルをテフロンキャップで密封した。バイアルを加熱ブロックに入れ、100℃で19時間撹拌した。バイアルを加熱ブロックから取り出し、室温に冷却した。溶液をEtOAcで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(4gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、9mLの画分)により精製して、HHH−4(97.3mg、90%)を白色泡状物として得た。LCMS [M+H-Boc] = 306 (実測値); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.17 (t,
J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.4,
7.8 Hz, 2H), 4.67 (dd, J=1.3, 5.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 4.27 (d, J=4.6
Hz, 1H), 3.78 - 3.49 (m, 2H), 2.82 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.42 (td, J=5.0, 15.0 Hz,
1H), 2.10 (d, J=15.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
磁気撹拌子を備え、HHH−4(43mg、0.110mmol)を含有するオーブン乾燥反応バイアルに、DMF(0.53mL)と、鉱油中60重量%分散液としての水素化ナトリウム(8.5mg、0.210mmol)とを添加した。溶液を室温で1時間撹拌して、ナトリウムアルコキシドの暗褐色溶液を生成した。溶液に、4−クロロ−2−メチルピリミジン(16.4mg、0.127mmol)を添加し、バイアルを加熱ブロックに入れ、115℃で16時間加熱した。反応物を、水の滴下添加により慎重にクエンチした。溶液を水でさらに希釈し、EtOAcで分液漏斗に移した。相を分離し、水相をDCM/IPAの3:1混合物で4回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製のHHH−5をさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS [M+H-Boc] = 398 (実測値)
磁気撹拌子を備え、HHH−5(53mg、0.11mmol、ステップ5からの粗製物)を含有する丸底フラスコに、水(1.0mL)およびTFA(0.5mL)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。反応物をDCMで分液漏斗に移し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性pHに調整した。相を分離し、水相をDCM/IPAの3:1混合物で4回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を分取HPLC(Lux Cellulose−1 4.6×100mm 3μカラム、20%MeOH/DEA@120bar、4mL/分)により精製して、HHH−6(2ステップにわたって7.06mg、19%)を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 358 (実測値); [α]22D= +3.7°(c=0.1, MeOH); 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.05 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.9
Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=6.5 Hz,
1H), 4.68 (br. s, 2H), 4.61 (td, J=4.2, 8.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J=4.3 Hz, 1H),
4.12 (td, J=4.9, 7.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 2.90 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.74
(td, J=7.7, 15.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.62 (td, J=4.7, 14.6 Hz, 1H).
DMF(20mL)中のメチル4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾエートIII−1(1.62g、6.505mmol)の溶液に、K2CO3(2.7g、19.5mmol)およびBnBr(2.23g、13mmol)を添加した。混合物を16℃で3時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈した。次いで、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を収集し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、0〜10%の石油エーテル/EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、III−2(1.8g、82%)を白色固体として得、次のステップで直接使用した。
THF(20mL)中のIII−2(2g、5.87mmol)、Pd(Ph3P)4(339mg、0.293mmol)の混合物を、N2で4回脱気し、次いでAlMe3(7.87mL、15.7mmol、2M)を0°で添加し、次いで反応物を80℃で24時間撹拌した。次いで、反応物を酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物をflash biotage(石油エーテル/EtOAc=0〜5%)により精製して、III−3(660mg、41%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m,
2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.84 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.90 (s, 3H),
2.29 (d, J=2.0 Hz, 3H)
MeOH(4mL)中のIII−3(0.71g、2.59mmol)の溶液に、H2O(4mL)中のLiOH.H2O(326gm、7.77mmol)の溶液を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応溶液を蒸発させてメタノールの大部分を除去し、次いで残留物を1N HClでpH約2に調整した。白色固体が形成され、EtOAc(20mL×2)で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、III−4(670mg、99.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.76 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz,
1H), 7.52 - 7.37 (m, 5H), 6.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)
(スキームJJJ)
(1S,2S,3S,5R)−3−(2−(アミノメチル)−4−クロロフェノキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(JJJ−3)
乾燥マイクロ波バイアル(N2でパージした)に、BB−2(100mg、0.317mmol)、5−クロロ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(56mg、0.37mmol)、Cs2CO3(114mg、0.35mmol)、Pd2(dba)3(8.2mg、0.008mmol)およびDPPP(7.85mg、0.019mmol)を添加した。次いで、バイアルをN2で3回パージし、DCE(1.5mL、N2で30分間スパージした)を添加した。黒色混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取TLC(石油エーテル:EtOAc=1/4)により直接精製して、JJJ−1(83mg、75%)を黄色ガム状物として得た。LCMS [M+1] 351; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.8 Hz, 1H),
7.50 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 1H),
6.63 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.40 (td, J=1.9, 5.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=2.4, 5.6 Hz,
1H), 6.14 - 6.08 (m, 1H), 5.44 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.73 (s,
3H), 2.04 (td, J=3.2, 14.9 Hz, 1H)
DCM(6mL)/H2O(0.2mL)中のJJJ−1(83mg、0.237mmol)の混合物に、NMO(96mg、0.71mmol)およびOsO4(t−BuOH中4%、80mg、0.013mmol)を20℃で添加した。褐色混合物を20℃で6時間撹拌した。混合物をDCM(5mL)で希釈し、飽和Na2SO3(2mL)によりクエンチし、分離した。有機層をブライン(5mL)で洗浄した。合わせた水性物をDCM(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(100mg)を薄黄色固体として得、これを分取TLC(EtOAc:MeOH=10:1)により精製して、JJJ−2(40mg、44%)を白色固体として得た。LCMS [M+1] 385; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.5 Hz, 1H),
7.66 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 1H),
6.76 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 4.69 (dd, J=4.9, 8.4 Hz, 1H), 4.21
(d, J=4.5 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J=6.8, 9.8, 14.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.17
(ddd, J=3.0, 7.7, 14.7 Hz, 1H)
EtOH(7mL)/NH3.H2O(0.5mL)中のJJJ−2(40mg、0.104mmol)およびラネー−Ni(8mg)の混合物を、H2で4回脱気した。混合物をH2バルーン下、20℃で20時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、白色固体を得、これを分取TLC(DCM:MeOH:NH3.H2O=10:1:0.1)により精製して、生成物(約20mg)を黄色ガム状物として得、凍結乾燥した。物質を分取HPLCにより再度精製して、JJJ−3(9mg、22%)を得た。LCMS [M+1] 389; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.56 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.42 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.11
(q, J=9.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.29 (dd, J=2.1, 5.1 Hz, 1H), 4.26 -
4.15 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.37 (ddd, J=5.0, 9.7, 14.4
Hz, 1H)
DMF(10mL)中のメチル2,6−ジヒドロキシベンゾエート(1.2g、7.14mmol)、tert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(2.33g、7.14mmol)およびK2CO3(2.5g、17.8mmol)の溶液を、15℃で32時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10〜20%)により精製して、化合物KKK−2(900mg、41%)を白色固体として得、次のステップで直接使用した。
DCM(10ml)中の化合物KKK−2(900mg、2.89mmol)の溶液に、TFA(2mL)を0〜5℃で添加し、次いで反応混合物を15℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物(700mg、>99%)を次のステップに直接使用した。
i−PrOH(6mL)中の化合物KKK−3(700mg、3.31mmol)の溶液に、TEA(3.35g、33.1mmol)を15℃で添加し、次いで反応混合物を95℃で6時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20g、石油エーテル/EtOAc=10〜50%)により精製して、化合物TP−21(480mg、81%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.61 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H),
6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (br. s., 1H), 6.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.35
(m, 2H), 3.57 (q, J=4.8 Hz, 2H)
無水THF(2mL)中の化合物TP−21(100mg、0.56mmol)の溶液に、BH3−Me2S(127mg、1.67mmol)をN2下、0℃で滴下添加した。添加後、混合物を70℃(還流)に3時間加熱した。次いで、反応混合物を−10〜20℃にて1mLのMeOHで慎重にクエンチし、次いでさらなる6N HCl10mLを添加し、次いで3時間還流させ、溶媒の大部分を真空下で除去し、次いで残留物をK2CO3でpH8〜9に調整し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物KKK−4(0.5g、>99%)を得た。LCMS [M+1] 166
粗化合物KKK−4(500mg、0.61mmol)を、DCM(5mL)およびMeOH(5mL)に溶解した。(Boc)2O(132mg、0.605mmol)およびEt3N(184mg、1.82mmol)を添加し、反応混合物を15℃で16時間撹拌した。DCM(10mL)を添加し、次いで酢酸(5mL)および飽和NaCl(5mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。次いで、10mLのMeOHを添加して残留物を溶解し、次いでK2CO3(200mg)を混合物に添加した。反応混合物を15℃で2時間撹拌した。DCM(25mL×2)を溶液に添加し、溶液を酢酸(5mL、pH<7)および飽和NaCl(5mL)で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを分取TLCにより精製して、化合物TP−22(13mg、8%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (br s, 1H), 7.07 (t, J=8.2 Hz,
1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.01 - 3.92
(m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) LCMS [M-Boc+1] 210.
ジオキサン(30.0mL)中のGG−7(3.00g、7.17mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.73g、10.8mmol)、KOAc(1.4g、14.3mmol)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2(262mg、0.36mmol)の混合物を、80℃に16時間加熱した。水(30mL)を添加して反応溶液を希釈し、次いでEtOAc(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、石油エーテル/EtOAc 0〜20%で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカゲル)により精製して、NNN−1(3g、90%)を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 366; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m,
2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.5 Hz, 2H), 5.15 (br. s., 2H), 4.54 -
4.38 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.77 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.29
(s, 12H)
NNN−1(800mg、1.72mmol)、5−ヨード−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(467mg、2.23mmol)、PdCl2(dppf)−DCM(126mg、0.172mmol)、K2CO3(475mg、3.44mmol)、DME(10.0mL)および水(1.00mL)を含有するアルゴン下のバイアルに蓋をし、80℃で16時間加熱した。水(10.0mL)を反応物に添加し、EtOAc(10mL×2)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、石油エーテル/EtOAc(1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(80g)により精製して、NNN−2(640mg、89%)を無色油状物として得た。LCMS [M+1] 421.
化合物NNN−2(640mg、1.52mmol)を、EtOAc(3mL)に溶解した。Pd/C(162mg、1.52mmol)を上記混合物に添加し、反応混合物を25℃で48時間撹拌した。溶液をEtOAc(10mL)で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて、粗生成物を得、これを、0〜30%の石油エーテル/EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物TP−25(320mg、64%)を白色固体として得た。LCMS [M+1] 331; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.91 -
6.77 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.45 (s,
9H)
化合物NNN−1(800mg、1.72mmol)、4−ブロモチアゾール(367mg、2.23mmol)、Pd(PPh3)4(278mg、0.241mmol)、K2CO3(523mg、3.78mmol)、ジオキサン(10mL)および水(1mL)を含有するアルゴン下のバイアルに蓋をし、80℃で16時間加熱した。水(10mL)を反応物に添加し、EtOAc(10mL×2)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、0〜20%の石油エーテル/EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、OOO−1(370mg、51%)を無色油状物として得た。LCMS [M+23] 445
化合物OOO−1(320mg、0.76mmol)をDCM(10mL)に溶解し、氷浴中で0℃に冷却した。BBr3(1.14g、4.54mmol)を反応溶液に添加し、25℃で16時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却した。メタノール(3.00mL)、続いて水(20mL)を反応溶液に滴下添加した。反応溶液をDCM(10mL×2)で洗浄した。水層を分離した。Na2CO3固体を使用して、pHを9に調整した。化合物OOO−2の最終溶液を次のステップに直接使用した。LCMS [M+1] 233.
MeOH(5.00mL)およびジオキサン(5.00mL)を化合物OOO−2の溶液(180mg、反応水溶液、40.0mL)に添加し、次いで(Boc)2O(335mg、1.55mmol)を反応物に添加し、25℃で16時間撹拌した。DCM(20mL)を添加して溶液を希釈した。pHを、1N HCl水溶液の添加によりpH約3に調整した。溶液を分離し、水層をDCM(10mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(20.0mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、石油エーテル/EtOAc 0〜50%で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、TP−26(180mg、70%)を黄色固体として得た。LCMS [M+1] 333; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (s, 1H), 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1H),
7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.38 (s, 2H),
3.56 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
EtOH/AcOH(6mL/0.2mL)中の3−メチルイソキノリン−8−オール(TP−27)[Tetrahedron Letters 49(2008)3725〜3728から調製した](100mg、0.628mmol)の溶液に、PtO2(80mg、0.35mmol)を添加し、45psiのH2下、室温で16時間水素化した。反応混合物を濾過し、EtOHで洗浄し、溶媒を蒸発させて、粗製のPPP−1(103mg、100%)を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS [M+1] 163.9.
THF(6mL、0.1M)中のPPP−1(103mg、0.628mmol)の溶液に、Boc2O(225mg、1.03mmol)およびK2CO3(356mg、2.57mmol)を15℃で添加し、室温で15時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をMeOHに溶解し、0.1gのK2CO3を添加し、2時間撹拌した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を濃縮し、分取TLCにより精製して、TP−28(70mg、42%)を黄色固体として得た。
LCMS [M+1-tBu] 207.9. 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.0 Hz,
1H), 4.81 (br d, J=17.6 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.18 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.08
(br dd, J=5.5, 16.1 Hz, 1H), 2.55 (br ddd, J=1.8, 14.6, 16.3 Hz, 1H), 1.54 -
1.43 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H)
メタノール(14.4mL、c=0.05M)中のII−1(265mg、0.721mmol)およびp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(465mg、2.38mmol)の溶液に、K2CO3(199mg、1.44mmol)を添加し、得られた懸濁液を終夜還流させた。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよびH2Oを添加した。層を分離し、水性物をEtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、35%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、QQQ−1(100mg、34%)を無色油状物として得た。
LCMS [M+1-Boc] 307.15. 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.86 (t, J=5.01 Hz, 2 H) 3.67 (t, J=5.62 Hz, 2 H)
4.62 (s, 2 H) 5.16 (br. s., 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.35
(d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
化合物TP−29は、スキームGGにおけるステップ9と同様の方法でQQQ−1から調製した(79mg、100%)。
LCMS [M+1-Boc] 217.10. 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.54 (s, 9 H) 2.83 (br. s., 2 H) 3.67 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 4.60
(br. s., 2 H) 6.95 (br. s., 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H)
化合物RRR−1は、スキームJJにおけるステップ1と同様の方法でGG−7から調製した(360.0mg、80.2%)。
RRR−1(65mg、0.17mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(dimethylcetal)(0.5mL)を100℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、70%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、RRR−2 70mg(収率94%)を黄色油状物として得た。
LCMS [M+1] 437.20. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 2.77 - 2.92 (m, 2 H) 2.92 - 3.22 (m, 6 H) 3.66
(t, J=5.01 Hz, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 5.17 (br. s., 2 H) 5.66 (d, J=12.35 Hz, 1 H)
7.28 (br. s., 1 H) 7.32 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.27 Hz, 3 H) 7.43 -
7.49 (m, 2 H) 7.80 (d, J=12.35 Hz, 1 H)
2mLのEtOH中のRRR−2(70mg、0.16mmol)およびヒドラジン一水和物(183mg、1.28mmol、0.178mL)を、室温で終夜撹拌した。反応混合物にEtOAcおよびH2Oを添加し、層を分離し、水性物をEtOAcで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、RRR−3 58.8mg(収率90%)を固体として得た。
LCMS [M+1-tBu] 350.10. 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.76 - 2.93 (m, 2 H) 3.67 (t, J=5.50 Hz, 2 H)
4.62 (s, 2 H) 5.16 (br. s., 2 H) 6.59 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.23
(s, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.39 (t, J=7.27 Hz, 2 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H)
7.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
化合物TP−30は、スキームGGにおけるステップ9と同様の方法でRRR−3から調製した(32mg、70%)。
LCMS [M+1-Boc] 216.10. 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.77 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.62 (t, J=5.50 Hz, 2 H)
4.58 (br. s., 2 H) 6.46 (br. s., 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.12 (br. s., 1 H) 7.50 -
7.63 (m, 1 H)
(スキームSSS)
(1S,2S,3S,5R)−3−(イソキノリン−8−イルオキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(SSS−6)の合成
化合物SSS−1は、スキームCCにおけるステップ2と同様の方法でBB−2から調製し、274mg(収率82%)を無色油状物として得た。
LCMS [M+1] 350.10. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.18 (ddd, J=14.21, 9.14, 5.26 Hz, 1 H) 2.71 (s,
3 H) 3.02 (dt, J=14.18, 8.07 Hz, 1 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=5.38,
2.08 Hz, 1 H) 4.51 (dd, J=7.82, 5.50 Hz, 1 H) 4.96 - 5.08 (m, 2 H) 6.61 (d,
J=3.67 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H)
化合物SSS−2は、スキームPにおけるステップ3と同様の方法でSSS−1から調製し、181mg(収率59%)を無色油状物として得た。
LCMS [M+1] 390.15. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (s, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 1.58 (s, 3 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H)
2.73 (s, 3 H) 2.84 - 2.95 (m, 1 H) 4.82 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 4.99 (dd, J=6.54,
3.12 Hz, 1 H) 5.06 - 5.13 (m, 1 H) 5.21 - 5.29 (m, 1 H) 6.57 (d, J=3.67 Hz, 1
H) 7.31 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H)
化合物SSS−3は、スキームFFFにおけるステップ1と同様の方法でSSS−2から調製し、127mg(収率94%)を白色固体として得た。
LCMS [M+1] 290.15. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (s, 3 H) 1.55 (s, 3 H) 2.20 (dd, J=15.65, 1.34 Hz, 1 H)
2.75 (s, 3 H) 2.95 - 3.08 (m, 1 H) 4.44 - 4.50 (m, 1 H) 4.80 (d, J=5.38 Hz, 1
H) 4.84 (dt, J=10.58, 2.48 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=9.41
Hz, 1 H) 6.55 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H)
DMF(5.58mL、c=0.05M)中のSSS−3(80.7mg、0.279mmol)の溶液に、NaH(16.7mg、0.419mmol、60%)を添加した。10分間撹拌した後、GGG−2(75.0mg、0.279mmol)を添加した。得られた反応混合物を100℃で1.5時間加熱した。反応物を希NaHCO3でクエンチし、次いで酢酸エチル(20mL)と水(20mL)との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、60%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、SSS−4(15mg、10%)を得た。
LCMS [M+1] 522.20. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.34 (s, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 1.60 (s, 3 H) 2.45 (d, J=14.18 Hz,
1 H) 2.72 (s, 3 H) 2.76 (t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.05 (dt, J=14.61, 7.12 Hz, 1 H)
3.60 (br. s., 1 H) 3.65 (br. s., 1 H) 4.39 (br. s., 2 H) 4.94 (d, J=6.24 Hz, 1
H) 5.05 (dd, J=6.17, 1.90 Hz, 1 H) 5.34 (ddd, J=7.70, 4.95, 2.38 Hz, 1 H) 5.60
(br. s., 1 H) 6.61 (br. s., 1 H) 6.69 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=3.67 Hz, 1
H) 7.95 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.79 (m, 1 H)
および5%MeOH/EtOAcで溶出して、SSS−5(35mg、30%)を得た。
LCMS [M+1] 418.15. 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 (s, 3 H) 1.63 (s, 3 H) 2.56 (dt, J=14.98, 3.82 Hz, 1 H)
2.72 (s, 3 H) 3.04 - 3.19 (m, 1 H) 5.11 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=6.11 Hz,
1 H) 5.35 - 5.46 (m, 1 H) 5.83 (dt, J=3.97, 2.05 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1
H) 7.20 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=5.62 Hz, 1 H)
8.22 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.70 (br. s., 1 H) 8.77 (s, 1 H) 9.38 (br. s., 1 H)
化合物SSS−6は、スキームAにおけるステップ10と同様の方法でSSS−5から調製し、11.6mg(収率36%)を白色固体として得た。
LCMS [M+1] 378.10. 1H NMR (700
MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.15
(m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 3 H) 2.98 (ddd, J=14.75, 9.24, 7.48 Hz, 1 H) 4.25 (d,
J=3.08 Hz, 1 H) 4.72 (dd, J=8.69, 4.73 Hz, 1 H) 5.21 (q, J=8.88 Hz, 1 H) 5.48
(dd, J=5.94, 3.30 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=5.94 Hz, 1 H)
7.78 - 7.89 (m, 2 H) 8.24 (d, J=5.72 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.80 (br. s., 1 H)
9.72 (br. s., 1 H)
(スキームTTT)
(1S,2S,3R,5S)−3−(4−アミノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−((5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール(TTT−5)
中間体TTT−1は、適切な出発物質としてTP−2および5−ブロモ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを用い、スキームSSにおけるステップ1〜3についての一般手順に従うことにより調製した。
磁気撹拌子を備え、中間体TTT−2(281mg、0.470mmol)を含有するシンチレーションバイアルに、DCM(5.0mL)、2,2−ジメトキシプロパン(0.58mL、4.70mmol)およびPPTS(11.8mg、0.047mmol)を添加した。反応物を室温で23時間撹拌した。溶液をDCMで分液漏斗に移し、半飽和ブラインで2回洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物TTT−2(266mg、89%)を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 637 (実測値). 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 6.84 -
6.71 (m, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 4.95 (dd, J=2.1, 6.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J=6.1
Hz, 2H), 4.48 (br. s., 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 2.80 (br.
s., 2H), 2.50 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.47 (br. s., 9H), 1.34 (s,
3H).
磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、TTT−2(152mg、0.238mmol)をジオキサン(0.60mL)中の溶液として添加した。溶液に、水酸化アンモニウム(0.6mL、5.00mmol)を添加し、バイアルをテフロンキャップで密封した。バイアルをマイクロ波反応器に入れ、120℃に6時間加熱し、次いで室温に終夜冷却した。溶液をDCMで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、9mLの画分)により精製して、表題化合物TTT−3(81mg、55%)を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 618 (実測値). 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.73
(m, 1H), 5.61 (br. s., 2H), 5.36 - 5.18 (m, 1H), 4.94 (dd, J=2.5, 6.1 Hz, 1H),
4.82 - 4.73 (m, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 3.90 - 3.42 (m, 2H), 3.02 - 2.87 (m,
1H), 2.80 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.46 (td, J=4.4, 14.8 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53
- 1.42 (m, 9H), 1.33 (s, 3H).
磁気撹拌子を備えた反応バイアルに、TTT−3(81.0mg、0.131mmol)、炭酸カリウム(54.3mg、0.393mmol)およびPd(PPh3)4(15.1mg、0.013mmol)を添加した。バイアルをテフロンキャップで密封し、動的真空下、アルゴンでパージした。バイアルに、ジオキサン(0.58mL)および水(0.07mL)を添加した。バイアルを加熱ブロックに移し、100℃で3.5日間加熱した。バイアルを加熱ブロックから取り出し、室温に冷却した。反応物を水で希釈し、DCMで分液漏斗に移した。相を分離し、水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を分取高速液体クロマトグラフィー(Lux 5u Cellulose−2 30×250mmカラム、CO2中33%MeOH(0.05%DEAを含む)、100bar、80mL/分)により精製して、表題化合物TTT−4(17.1mg、24%)を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 540 (実測値).[α]D22 = +2.2°(C=0.1,
MeOH). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.19 (d, J=3.7 Hz, 1H),
6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 5.34 - 5.26 (m,
1H), 5.19 (br. s., 2H), 5.01 (dd, J=2.6, 6.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J=6.4 Hz, 1H),
4.75 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.07 - 2.86 (m,
1H), 2.78 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.59 - 2.42 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (br. s.,
9H), 1.33 (s, 3H).
磁気撹拌子を備え、TTT−4(17.1mg、0.032mmol)を含有するシンチレーションバイアルに、水(0.08mL)を添加した。溶液に、塩酸(0.4mL、ジオキサン中4.0M、2mmol)を添加し、反応物を室温で15時間撹拌した。溶液をDCMで分液漏斗に移し、水で希釈し、飽和NaHCO3で中和した。相を分離し、水相をDCM:IPAの3:1混合物で3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質を凍結乾燥して、表題化合物TTT−5(12.5mg、>95%)を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 400 (実測値). 1H NMR
(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 6.63
(d, J=3.7 Hz, 1H), 5.12 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.57 (dd,
J=4.8, 8.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.96 (br. s., 2H), 3.08 (t, J=5.1
Hz, 2H), 2.97 (ddd, J=7.3, 9.3, 14.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.04
(ddd, J=3.9, 8.4, 14.1 Hz, 1H).
(1S,2S,3S,5R)−3−((3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−1−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール
CH3CN(50mL)中の3−メチル−2,7−ナフチリジン−1(2H)−オンUUU−1(特許WO2002068393におけるものと同様の方法で調製した)(3.9g、21.85mmol)の混合物に、BnBr(6.25g、36.5mmol)を室温(25℃)で添加した。次いで、混合物を16時間加熱還流(85℃)した。沈殿物を濾過により収集し、エタノール(30mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて、UUU−2(4.8g、60%)を黄色固体として得た。LCMS [M-Br] 251; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 12.57 (br s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.88
(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 7.44 (br
d, J=7.3 Hz, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)
MeOH(50mL)中の化合物UUU−2(4.8g、14.49mmol)の溶液に、NaBH4(7.68g、203mmol)を0℃で10分間少量ずつ添加し、次いで室温(25℃)で4時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、溶媒を除去した。DCM(40mL)を添加し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0〜10%)により精製して、UUU−3(2.65g、72%)を黄色固体として得た。LCMS [M+1] 255; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 11.33 (br s, 1H), 7.42 - 7.32 (m,
4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.59 (br d,
J=4.5 Hz, 2H), 2.56 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H)
次いで、室温(25℃)のCH3CN(20mL)およびPh2O(40mL)中のUUU−3(2.15g、8.45mmol)の溶液に、POBr3(12.1g、42.3mmol)を少量ずつ添加し、N2下で4時間加熱還流(85℃)すると、ここで20分後に橙色固体が形成し始めた。沈殿物を濾過により収集し、水(20mL)に溶解し、NaHCO3溶液でpH8に中和した。次いで、混合物をTBME(50mL×2)で抽出した。有機層をブライン(25mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル EtOAc/石油エーテル=0〜40%)により精製して、UUU−4(1.55g、58%)を橙色固体として得た。LCMS [M+1] 317; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m,
1H), 6.87 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.69 - 2.64
(m, 2H), 2.47 (s, 3H)
DCM(15mL)中の化合物UUU−4(1.30g、4.1mmol)の溶液に、1−クロロエチルクロロホルメート(0.62mL、5.74mmol)を室温(0℃)で1分間滴下添加した。次いで、混合物を室温(20℃)まで加温し、10分間撹拌し、2時間加熱還流(40℃)した。混合物を真空中で濃縮して、溶媒を除去した。次いで、固体をMeOH(15mL)に溶解し、1.5時間加熱還流(63℃)した。次いで、(Boc)2O(1.07g、4.92mmol)およびEt3N(1.71mL、12.3mmol)を添加した。混合物を(63℃)で16時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル MeOH/DCM=0〜10%)により精製して、生成物、化合物UUU−5およびUUU−6の混合物を約1:1の比(872mg)で白色固体として得、次のステップで直接使用した。LCMS [M+1] 327 および 283.
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、メチル5−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾエートVVV−1(3.68g、21.6mmol)、炭酸カリウム(10.5g、75.7mmol)およびアセトン(108mL)を添加した。溶液に、臭化ベンジル(2.70mL、22.7mmol)を添加し、フラスコにFindenser(商標)を取り付けた。フラスコを加熱マントルに入れ、65℃で13時間加熱した。フラスコを加熱ブロックから取り出し、室温に冷却した。固体をセライトのベッドで濾過し、アセトンで数回洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、EtOAc(約100mL)で分液漏斗に移した。溶液を半飽和ブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物VVV−2(5.64g、収率>95%)を白色結晶性固体として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.54 (dd,
J=3.3, 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m,
1H), 7.14 (ddd, J=3.2, 7.5, 9.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=4.3, 9.0 Hz, 1H), 5.16 (s,
2H), 3.92 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d)
δ ppm -122.59 (s, 1F).
磁気撹拌子を備え、VVV−2(5.64g、21.7mmol)を含有する丸底フラスコに、ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.52g、65.0mmol)、水酸化カリウム(7.29g、130mmol)およびメタノール(108mL)を添加した。フラスコにFindenser(商標)を取り付け、加熱マントルに入れた。反応物を75℃で3.5時間加熱した。反応物を加熱マントルから取り出し、徐々に室温に冷却した。溶液を酢酸で中和し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相を3 100mLのEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物VVV−3(5.62g、収率>95%)を白色固体として得た。物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS [M+H] = 262 (実測値). 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.71 (s,
1H), 9.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 2H),
7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (dd, J=3.2, 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 5.20
(s, 2H). 19F NMR
(376MHz, DMSO-d6) δ ppm -123.18
(s, 1F).
磁気撹拌子を備え、VVV−3(3.0g、11.5mmol)を含有する丸底フラスコに、THF(35mL)およびトリエチルアミン(1.60mL、11.5mmol)を添加し、続いて塩化ピバロイル(1.55mL、12.6mmol)を滴下添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。反応物をEtOAcで分液漏斗に移した。溶液を1M HCl水溶液で2回、半飽和NaHCO3で1回、およびブラインで2回洗浄した。次いで、有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、20mLの画分)により精製して、表題化合物(3.83g、>95%)を、EtOAcで溶媒和した無色油状物として得た。油状物をDCMに溶かし、ヘプタンで希釈し、続いて真空下で濃縮した。得られた物質を高真空下で終夜さらに乾燥させて、表題化合物VVV−4(3.59g、90%)を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 346 (実測値). 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.95 (s, 1H), 7.89 (dd, J=3.2, 9.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.33 (m,
5H), 7.16 (ddd, J=3.3, 7.2, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=4.1, 9.1 Hz, 1H), 5.27 (s,
2H), 1.35 (s, 9H).
磁気撹拌子を備えたシンチレーションバイアルに、VVV−4(500mg、1.45mmol)、ピバル酸セシウム(678mg、2.90mmol)および[CptRhCl2]2(25.4mg、0.036mmol)を添加した。バイアルの内容物を高圧反応器に移し、TFE(7.0mL)を添加した。反応器を窒素で3回パージし、続いてプロピレンガスでのパージを3サイクル行った。反応物を4barの圧力のプロピレンガス下で45℃に20時間加熱した。溶液を丸底フラスコに移し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(24gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、9mLの画分)により精製して、表題化合物VVV−5(270mg、65%、93:7 r.r.)を薄桃色固体として得た。HSCQCおよびHOESY分析は、割り当てられた位置異性体と一致した。LCMS [M+H] = 286 (実測値). 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.3 Hz,
1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=4.3, 9.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J=3.7 Hz,
1H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 3.70 (ddd, J=0.7, 4.0, 12.6 Hz,
1H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.23 (ddd, J=1.5, 6.0, 12.6 Hz, 1H), 1.35 (d, J=7.0
Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ ppm -129.24 (s, 1F).
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、VVV−5(100mg、0.350mmol)をDMF(4.0mL)中の溶液として添加した。溶液を10℃に冷却し、続いて(Boc)2O(84.1mg、0.386mmol)、DIPEA(92μL、0.526mmol)およびDMAP(2.1mg、0.017mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、所望の生成物への低い変換率となった。次いで、反応物を50℃で24時間加熱し、次いで出発物質の完全な消費を達成するためにさらに24時間75℃に上昇させた。反応物を水で希釈し、EtOAcで分液漏斗に移した。相を分離し、有機相をブラインで1回洗浄し、乾燥させ(Ns2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、1%EtOAc/石油エーテルから40%EtOAc/石油エーテル)により精製して、表題化合物VVV−6(100mg、74%)を無色ガム状物として得た。LCMS [M+H-Boc] = 286 (実測値).
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、VVV−6(100mg、0.259mmol)をTHF中の溶液として添加した。溶液を0℃に冷却し、続いてBH3・THFを滴下添加した。添加が完了したら、反応物を氷浴から取り出し、窒素下で60℃に6時間加熱した。この段階で、反応物を−10℃に冷却し、MeOHの慎重な滴下添加によりクエンチした。反応物を−10℃で16時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗残留物を分取薄層クロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/石油エーテル)により精製して、表題化合物VVV−7(35.0mg、36%)を無色ガム状物として得た。LCMS [M+H-イソブチレン] = 316 (実測値).
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、VVV−7(70mg、0.190mmol)をMeOH(4.5mL)中の溶液として添加した。溶液に、Pd/C(10.0mg、0.094mmol)を添加し、フラスコのヘッドスペース(headspce)を水素で5回パージした。反応物を1atmの水素ガス下、室温で2.5時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をDCMで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗残留物を分取薄層クロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/石油エーテル)により精製して、表題化合物TP−31(45mg、85%)を無色ガム状物として得た。LCMS [M+H-イソブチレン] = 226 (実測値). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.76 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd,
J=4.4, 8.7 Hz, 1H), 5.14 - 4.78 (m, 2H), 4.22 - 3.95 (m, 2H), 3.23 - 2.94 (m,
2H), 1.54 - 1.46 (s, 9H), 1.23 (d, J=7.3 Hz, 3H).
MeOH(30mL)中の8−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンWWW−1(600mg、3.4mmol)の撹拌黄色懸濁液に、CH3COONH4(5.25g、68mmol)を15℃で添加した。混合物を15℃で15分間撹拌し、次いで、NaBH3CN(1.5g、24mmol)を15℃で添加した。混合物にマイクロ波反応器内、60℃で45分間照射した。混合物を飽和NaHCO3(15mL)およびH2O(15mL)によりクエンチし、15℃で5分間撹拌した。混合物を濃縮して、MeOHを除去した。残留物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のWWW−2(580mg、96%)をわずかに桃色のガム状物として得、次のステップでそのまま使用した。
化合物WWW−2(550mg、3.10mmol)をHCl/ジオキサン(5.00mL)に溶解し、溶液を15℃で10分間撹拌した。次いで、溶液を蒸発させて、残留物を得た。残留物をDCMに溶解し、氷浴上で0℃に冷却した。次いで、BBr3(7.77mg、31.0mmol)を反応溶液に滴下添加した。反応溶液を20℃で5時間撹拌した。反応溶液をMeOH(8.00mL)でクエンチし、次いで溶液のpHを飽和NaHCO3水溶液の添加によりpH=7に調整した。WWW−3の最終溶液を次のステップに直接使用した(100mL)。
ジオキサン(5.00mL)中の(Boc)2O(730mg、3.34mmol)の溶液に、化合物WWW−3の溶液(飽和NaHCO3水溶液中溶液、15mL、約3.3mmol)を0℃で一度に添加した。反応溶液を20℃で50時間撹拌した。反応物をDCM(2×)で抽出し、有機物を合わせ、飽和クエン酸(2×15mL)、飽和Na2CO3水溶液(2×15mL)およびブライン(2×15mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ、蒸発させて、残留物を得、これを分取TLC(石油エーテル/EtOAc=4/1)により精製して、TP−32(410mg、50%)を白色固体として得た。LCMS [M-tBu+1] 207; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 6.96 (t, J=7.8 Hz, 1H),
6.78 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.80
- 4.71 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H),
1.67 - 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
化合物XXX−1(700mg、2.73mmol、文献J.Org.Chem、2013、78、7859〜7884における正確な手順を使用して調製した)を、同じ参考文献における同様のMitsunobuおよびStaudinger手順に導入して、生成物XXX−2(520mg、75%)を無色ガム状物として得、次のステップで直接使用した。LCMS [M+1] 266; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m,
1H), 7.07 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.18 -
4.07 (m, 1H), 3.80 (ddd, J=1.0, 7.3, 10.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 1H), 3.07 (dd,
J=5.0, 16.6 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=7.3, 16.8 Hz, 1H)
乾燥MeOH(20mL)中のXXX−2(520mg、2.04mmol)の溶液に、Boc2O(889mg、4.07mmol)を室温で添加し、30分間撹拌した(溶解させるために20mLのEtOAcを添加した)。混合物を真空中で濃縮して、粗物質を得、これを、0から50%の石油エーテル中EtOAc、次いで0から50%のDCM中EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、XXX−3(620mg、76%)を白色固体として得た。LCMS [M-tBu+1] 300; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 - 7.36 (m, 4H), 7.34 (br d, J=6.8
Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.91 - 4.79
(m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.81 - 2.69
(m, 1H), 1.44 (s, 9H)
MeOH/EtOAc(10mL/10mL)中のXXX−3(620mg、2.43mmol)およびPd/C(300mg)の混合物を、H2で4回脱気した。混合物をH2バルーン下、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。(前ステップからの過剰のBoc2Oはまた、フェノールもBoc保護し、したがってMeOH(20mL)およびK2CO3(2g)を添加し、2時間撹拌し、次いで濾過した)。混合物を濾過し、濃縮した。粗物質をEtOAcで希釈し、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、次いで凍結乾燥して、TP−33(420mg、91%)を白色固体として得た。LCMS [M-tBu+1] 210; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.99 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.3
Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.22 (br
s, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 2.91 (dd, J=5.5, 16.8 Hz, 1H), 2.71 (br d, J=17.3
Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)
(スキームYYY)
(1S,2S,3S,5R)−3−((−5−フルオロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール塩酸塩(YYY−3−異性体1およびYYY−3−異性体2)
磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、TP−31(45mg、0.160mmol)、BB−2(50.4mg、0.160mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(4.14mg、0.004mmol)、DPPP(3.96mg、0.010mmol)および炭酸セシウム(57.3mg、0.176mmol)を添加した。バイアルを動的真空下、窒素でパージし、新たに脱気したDCE(1.0mL)を添加した。溶液を窒素下、室温で1時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、粗残留物を分取薄層クロマトグラフィー(SiO2、33%EtOAc/石油エーテル)により精製して、表題化合物YYY−1(60mg、86%)をガム状物として得た。LCMS [M+H] = 579 (実測値). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.76 (s,
1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.84 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.51 (m, 2H), 6.37
(br s, 1H), 6.19 - 5.99 (m, 2H), 5.28 (br s, 1H), 4.24 - 3.95 (m, 2H), 3.22 -
3.05 (m, 3H), 2.73 (d, J=2.5 Hz, 3H), 1.96 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.63
(m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H)
磁気撹拌子を備えた反応バイアルに、YYY−1(60.0mg、0.130mmol)をDCM(6.0mL)中の溶液として添加した。溶液に、水(0.2mL)、NMO(44.1mg、0.376mmol)およびOsO4(112mg、0.0176mmol)を添加した。反応物を室温で5時間撹拌した。反応物を飽和Na2SO3(5mL)でクエンチし、DCMで分液漏斗に移した。相を分離し、水相をDCMで1回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物YYY−2(35mg、54%)を無色ガム状物として得た。LCMS [M+H] = 513 (実測値).
YYY−2(30mg、0.058mmol)を、分取超臨界流体クロマトグラフィー(OD 250mm×30mm×5μm、0.1%NH4OH/IPAから30%NH4OH/IPA、60mL/分)によりさらに精製して、分離したジアステレオマーであるYYY−2−異性体1(15mg、50%)およびYYY−2−異性体2(15mg、50%)を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 513 (実測値).
磁気撹拌子を備えた反応バイアルに、YYY−2−異性体1(15mg、0.029mmol)をEtOAc(1.0mL)中の溶液として添加した。溶液を0℃に冷却し、続いてHCl(4M EtOAc、59μL)を添加した。反応物を氷浴から取り出し、室温で16時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、続いてフリードライ(free−drying)して、表題化合物YYY−3−異性体1(8.26mg、63%)を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 413 (実測値). 1H NMR
(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.05 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.7
Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 2H), 5.41 (q, J=9.3 Hz, 1H), 4.76 (br d, J=4.8 Hz,
2H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.57 -
3.40 (m, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 4H), 2.27 (dt, J=5.1, 9.5 Hz, 1H), 1.47 (d, J=6.7
Hz, 3H).
磁気撹拌子を備えた反応バイアルに、YYY−2−異性体2(15mg、0.029mmol)をEtOAc(1.0mL)中の溶液として添加した。溶液を0℃に冷却し、続いてHCl(4M EtOAc、59μL)を添加した。反応物を氷浴から取り出し、室温で16時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、続いてフリードライして、表題化合物YYY−2−異性体2(8.48mg、70%)を白色固体として得た。LCMS [M+H] = 413 (実測値). 1H NMR
(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.04 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.7
Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 5.42 (q, J=9.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 2H), 4.48
- 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m,
3H), 3.17 - 2.96 (m, 4H), 2.33 - 2.18 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H).
(スキームZZZ)
(1S,2S,3S,5R)−3−((6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(ZZZ−16)
4M HCl/MeOH(1500mL)中の4−ブロモ−2,5−ジフルオロ安息香酸ZZZ−1(95g、400.85mmol)の溶液を、65℃で3時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して、ZZZ−2(100g、>99%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (dd, J=5.5, 9.8 Hz, 1H), 7.81
(dd, J=6.0, 8.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 3H)
乾燥DMF(1200mL)中のZZZ−2(80g、7.97mmol)の溶液に、MeONaの溶液(約17.2g、319mmol、得られた80mLのMeOHに溶解した8gのNa)を0℃で添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温(25℃)まで加温し、1時間撹拌した。混合物に、TBME(1L)を添加し、次いで、氷水(800mL)に注ぎ入れた。混合物をTBME(500mL×4)で抽出した。有機層をブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物であるメチルエーテル、メチルエステル(12.1g)を薄黄色ガム状物として得た。水層はカルボン酸を含有しており、HCl(1M)でpH=5に中和し、次いで、EtOAc(800mL×3)で抽出した。有機層をブライン(400mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ZZZ−3(100g、>99%粗製)を黄色油状物として得、次のステップで直接使用した。NMRはDMFを含有していた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.8
Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)
乾燥DCM(600mL)中のZZZ−3(約60gの粗製物、240.93mmol)の溶液に、BBr3(DCM600mLに溶解した68.3mL、723mmol)を室温(20℃)で添加した。混合物を室温(20℃)で2時間撹拌した。混合物を水(500mL)に注ぎ入れ、DCM(800mL×3)で抽出した。有機層をブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ZZZ−4(35g、62%)を黄色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.8
Hz, 1H)
乾燥DMF(300mL)中のZZZ−4(35g、148.93mmol)の溶液に、K2CO3(41.2g、298mmol)およびBnBr(38.2g、223mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(300mL×3)で抽出した。有機層を収集し、乾燥させ、濃縮して、粗製の薄黄色油状物を得、これをcombi−flash(シリカゲル EtOAc/石油エーテル=0〜8%)により精製して、ZZZ−5(22g、36%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.32
(m, 10H), 7.25 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.14 (s, 2H)
MeOH(200mL)中のZZZ−5(22g、52.98mmol)の溶液に、H2O(200mL)中のLiOH.H2O(6.67g、159mmol)の溶液を添加した。反応混合物を20℃で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL×2)で抽出した。水層を0℃の1M HCl水溶液でpH4〜5に中和し、次いでEtOAc(200mL×2)で抽出した。有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ZZZ−6(12.5g、73%)を白色固体として得た。LCMS [M+1] 324.96; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.16 (br s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H),
7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m,
1H), 5.22 (s, 2H)
THF(300mL)中のZZZ−6(23g、70.74mmol)の溶液に、O−ピバロイルヒドロキシルアミン(35.4g、141mmol)、DIPEA(54.9g、424mmol)を室温(25℃)で添加した。次いで、T3P(113g、177mmol)を0℃で添加した。添加後、混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、室温(20℃)まで加温し、16時間撹拌した。混合物を濃縮して、溶媒の大部分を除去した。残った混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(42g)を黄色ガム状物として得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/石油エーテル=0〜25%)により精製して、ZZZ−7(26g、87%)を薄黄色固体として得た。LCMS [M+1] 424; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.80 (br s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz,
1H), 7.51 - 7.34 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.33 (s, 9H)
MeCN(600mL)中のZZZ−7(26g、64mmol)の懸濁液に、KOAc(6.91g、70.4mmol)および[Cp*Rh2Cl2]2(2.37g、3.84mmol)を容器内で添加し、0℃に冷却し、ここでエチレンを容器内に30分間パージし、密封した。反応物を室温(20℃)で16時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物(26g)を黄色固体として得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル 石油エーテル:EtOAc=0〜100%)により精製して、ZZZ−8(12g、59%)を黄色固体として得た。LCMS [M+1] 351; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (br s, 1H), 7.56 (d, J=7.0 Hz,
2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.30 (dt, J=3.6,
6.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.1 Hz, 2H)
THF(40mL)およびDCM(120mL)中のZZZ−8(11g、33.113mmol)の溶液に、Boc2O(11.6g、53mmol)、DIPEA(15g、116mmol)およびDMAP(607mg、4.97mmol)を添加した。添加後、混合物を室温(22℃)で16時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗物質(17.2g)を黄色ガム状物として得、次いでこれをcombi−flash(EtOAc/石油エーテル=0〜20%)により精製して、ZZZ−9(14.52g、97%)を薄黄色固体として得た。LCMS [M+23] 472; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 - 7.22 (m, 6H), 5.32 - 5.14 (m,
2H), 3.86 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)
THF(150mL)中のZZZ−9(14.81g、32.9mmol)の溶液に、BH3Me2S(19.7mL、197mmol)を室温(25℃)で添加した。混合物を70℃で1時間加熱した。反応物をMeOH(40mL)でゆっくりとクエンチした。混合物を16時間還流(65℃)させた。混合物を濃縮して、粗生成物(26g)を黄色ガム状物として得、ここで水(60mL)を添加し、生成物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質(17g)を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/石油エーテル=0〜25%)により精製して、ZZZ−10(13.2g)を薄黄色ガム状物として得、これを凍結乾燥して、ZZZ−10(13.06g、91%)を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 337; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.92 (d, J=5.5
Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.63 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 2.88 -
2.72(m, 2H), 1.50 (s, 9H)
オーブン乾燥丸底フラスコ内に、ZZZ−10(285mg、0.653mmol)および乾燥THF(4.35mL、0.15M)を添加した。DMFの溶液(0.98mL、0.98mmol、THF中1M)を添加し、混合物をドライアイス/アセトンで−78℃に冷却した。nBuLi(0.92mL、1.47mmol、ヘキサン中1.6M)を滴下添加し、−78℃で30分間撹拌すると、ここで反応物が透明から黄色になった。LCMSは依然として約50%のZZZ−10を示し、したがって、さらなる0.5当量のDMF(0.49mL、0.49mmol、THF中1M)およびnBuLi(0.46mL、0.735mmol、ヘキサン中1M)を添加し、25分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。水層をEtOAc3×で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の黄色油状物(404mg)を得、これをISCO25g 0〜20%EtOAc/ヘプタンにより精製して、ZZZ−11を透明油状物(215mg、60%)として得た。LCMS [M+1] 286; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.35 (s, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 5H),
7.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.13 (br. s., 2H), 4.64 (s, 2H), 3.69 (t, J=5.7 Hz,
2H), 2.86 (t, J=5.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H)
ZZZ−11(418mg、1.08mmol)の溶液に、DCM(10.8mL、0.1M)を添加した。溶液を0℃に冷却し、次いでDAST(0.36mL、2.71mmol)を滴下添加し、室温で4時間撹拌した。LCMSは約25%の生成物を示す。反応物を0℃まで冷却し、DASTを再度滴下添加し(0.36mL、2.71mmol)、室温で2時間撹拌した。反応は完了せず、追加の2当量を添加し、2時間撹拌した。次いで、反応物を飽和NaHCO3水溶液で中和した。層を分離し、水層をDCM2×で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでISCO12g 0〜15%EtOAc/ヘプタンにより精製して、ZZZ−12を白色固体(322mg、73%)として得た。LCMS [M-Boc+1] 308; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.03 - 6.75 (m,
2H), 5.10 (br. s., 2H), 4.59 (br. s., 2H), 3.66 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.75
(m, 2H), 1.50 (s, 9H)
丸底フラスコ内に、ZZZ−12(322mg、0.79mmol)およびMeOH(15.8mL、0.05M)を添加した。10%Pd/C(30mg)を添加し、水素バルーンを添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をシリンジおよびフィルターチップで濾過した。粗製の白色物質(252mg)を、完全に溶解させるためにDCM:MeOH(約2:1)に溶解し、ISCO12g中に添加し、0〜25%EtOAc/ヘプタンで精製して、ZZZ−13を白色固体(239mg、95%)として得た。LCMS [M-Boc+1] 218; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.99 - 6.62 (m, 2H), 4.55 (br. s.,
2H), 3.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.79 (br. s., 2H), 1.52 (s, 9H)
マイクロ波バイアル(ヒートガンで乾燥させ、次いでN2気流下で冷却した)に、化合物BB−2(238mg、0.753mmol)、ZZZ−13(239mg、0.753mmol)、Cs2CO3(270mg、0.829mmol)、DPPP(18.7mg、0.0452mmol)およびPd2(dba)3−CHCl3(19.5mg、0.02mmol)を添加し、バイアルをN2で5回パージし、DCE(3mL、N2で30分間スパージした)を添加した。バイアルをN2でさらに3回パージした。溶液をN2下、18℃で55分間撹拌した。反応混合物を分取TLC(EtOAc/石油エーテル=1.5:1)により精製して、生成物ZZZ−14(330mg、85%)を無色ガム状物として得た。LCMS [M+1] 515; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.29 (br d, J=3.4 Hz,
1H), 7.04 - 6.72 (m, 2H), 6.59 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 6.39 (br d, J=5.3 Hz, 1H),
6.19 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 6.08 (br dd, J=2.2, 4.3 Hz, 1H), 5.40 - 5.32 (m,
1H), 4.50 (br s, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.80 (br t,
J=5.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
DCM(10mL)/H2O(0.4mL)中のZZZ−14(330mg、0.641mmol)の混合物に、NMO(225mg、1.92mmol)およびOsO4(t−BuOH中4%、285mg、0.045mmol)を15℃で添加した。黒色溶液を18℃で3時間撹拌した。混合物を飽和Na2SO3水溶液(5mL)でクエンチし、DCM(10mL)で希釈し、分離した。水層をDCM(5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(450mg)を褐色固体として得、これを分取TLC(第1にEtOAc/MeOH=20:1、第2にEtOAc)により精製して、ZZZ−15(210mg、60%)を薄黄色固体として得た。LCMS [M+1] 549; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.10 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.73 (m, 1H), 6.61 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.03-
4.88 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 3H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 3.65
(br d, J=5.8 Hz, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 2.80 (br t, J=5.4
Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.56 - 1.34 (m, 9H)
DCM(2mL)中のZZZ−15(210mg、0.383mmol)の溶液に、HCl(g)/ジオキサン(4N、0.766mL、3.06mmol)を0℃で添加した。混合物を23℃で2時間撹拌した。固体を沈殿させた。溶媒をデカントし、固体を乾燥させ、凍結乾燥して、2HCl塩+2H2OとしてのZZZ−16(165mg、83%)を薄黄色固体として得た。LCMS [M+1] 449; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.93 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.24 - 6.88 (m, 3H), 5.41 (q, J=9.0 Hz, 1H), 4.87 (br dd, J=2.4, 4.4 Hz, 1H),
4.75 (dd, J=5.0, 8.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 3.58 (t,
J=6.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H).
(スキームAAAA)
(1S,2S,3S,5R)−3−((4−フルオロ−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−1−イル)オキシ)−5−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(AAAA−6)の合成
化合物AAAA−1は、2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸を使用して、スキームFFにおけるステップ4と同様の方法で調製し、5.85g(収率80%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.91 (br.
s., 1 H) 8.02 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 1.37 (s, 9 H)
化合物AAAA−2は、ピバル酸セシウムを使用して、スキームGGにおけるステップ4と同様の方法でAAAA−1から調製し、1.47g(収率33%)を黄色固体として得た。LCMS [M+1-2Cl] 167.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.13 (br.
s., 1 H) 3.59 (td, J=6.45, 3.48 Hz, 2 H) 3.09 (t, J=6.42 Hz, 2 H)
20mLのMeOH中のAAAA−2(200mg、0.85mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(161mg、2.98mmol、5.96mL、0.5M)を添加し、溶液を60℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、DCMに再溶解し、H2Oで2回洗浄し、DCMを回転蒸発させ、粗製物を、100%EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、100mgのAAAA−3(収率51%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS [M+1] 231.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.96 (br.
s., 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.52 (td, J=6.39, 3.48 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=6.24 Hz, 2 H)
化合物AAAA−4は、スキームGGにおけるステップ5と同様の方法でAAAA−3から調製し、105mg(収率76%)を無色油状物として得た。LCMS [M+1-Boc] 217.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.48 (s, 2
H) 4.00 (s, 3 H) 3.63 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 1.50 (s, 9
H)
トルエン(6.77mL、c=0.05M)中の(3aR,4S,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−(4−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オール(SSS−3)(98.0mg、0.34mmol)、AAAA−4(107mg、0.339mmol)、炭酸セシウム(221mg、0.677mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(31.0mg、0.0339mmol)およびBINAP(42.2mg、0.0677mmol)の混合物を、脱気し、N2で3回パージした。反応混合物を100℃で終夜加熱し、LCMSは反応が完了しなかったことを示した。炭酸セシウム(221mg、0.677mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(31.0mg、0.0339mmol)およびBINAP(42.2mg、0.0677mmol)を添加し、脱気し、100℃で2日間加熱し続けた。反応混合物を室温に冷却し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出し、粗製物を濃縮し、85%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、60mg(収率31%)の黄色油状物を得た。LCMS [M+1] 570.1. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.79 (s, 1
H) 7.37 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 6.61 (br. s., 1 H) 5.47 (br. s., 1 H) 5.35 (ddd,
J=7.95, 5.26, 2.69 Hz, 1 H) 4.98 - 5.05 (m, 1 H) 4.89 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 4.36
(br. s., 2 H) 3.99 (s, 3 H) 3.56 - 3.64 (m, 2 H) 3.01 (dt, J=14.55, 7.27 Hz, 1
H) 2.78 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 2.73 (s, 3 H) 2.41 - 2.52 (m, 1 H) 1.60 (s, 3 H)
1.50 (s, 9 H) 1.33 (s, 3 H)
化合物AAAA−6は、スキームAにおけるステップ10と同様の方法でAAAA−5から調製し、19.7mg(収率33%)を得た。LCMS [M+1] 430.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.68 (br. s., 1 H) 9.56 (br. s., 1 H)
9.07 (s, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) 7.10 (br. s., 1 H) 5.11 - 5.26 (m, 2 H) 4.64
(dd, J=9.05, 4.65 Hz, 1 H) 4.15 (br. s., 2 H) 4.10 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 3.94 (s,
3 H) 3.38 (br. s., 2 H) 2.91 - 3.03 (m, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H)
化合物BBBB−1は、WO20080269059に従って調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 5.90 (d, 1
H) 5.77 (t, J = 56 Hz, 1 H) 4.01 (t, J=6.48 Hz, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.41
- 1.48 (m, 2 H) 0.97 (t, J=7.40 Hz, 3 H)
化合物BBBB−2は、WO20080269059に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.18 (br. s., 1 H) 8.20 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.05 (br. s., 1 H)
6.86 (t, J = 52 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H)
BBBB−2(3340mg、16.44mmol)およびオキシ塩化リン(phosphors oxychloride)(10mL)の混合物を、110℃で24時間加熱し、室温に冷却し、氷水を添加し、固体KOHにより中和した。反応混合物をEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせ、濃縮し、18%EtOAc/ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.27g(収率90%)のBBBB−3を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.31 (d,
J=7.83 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.61 (t, J = 56 Hz, 1 H) 4.00 (s, 3
H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -116.82 (s, 1 F)
20mLのMeOH中のBBBB−3(1160mg、5.235mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(1050mg、26.2mmol、5.23mL、5M)を添加し、65℃で4時間加熱した。反応混合物を1N HClによりpH4に中和し、溶媒を除去し、固体を真空で乾燥させ、次のステップに使用した。
トルエン(2.5mL)および水(1.5mL)中のNNN−1(600mg、1.29mmol)、4−ブロモイソオキサゾール(286mg、1.93mmol)、K2CO3(535mg、3.87mmol)およびPdCI2(dppf)−DCM(94mg、0.129mmol)の溶液を、N2雰囲気下、75℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。水を添加し、混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、15〜85%のEtOAc/石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物CCCC−1(160mg、31%)を得た。LCMS [M-tBu+1] 350.9
化合物CCCC−1(140mg、0.344mmol)を、DCM(10mL)に溶解した。反応溶液を氷浴中で0℃に冷却した。BBr3(518mg、2.07mol)を添加した。反応物は懸濁液から透明黄色溶液になった。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、MeOH(2mL)、続いて水(20mL)を反応物に滴下添加した。反応溶液をDCM(10mL×2)で洗浄した。水層を分離し、pHを、NaHCO3固体を使用してpH9に調整した。CCCC−2の最終溶液をさらに精製することなく次のステップに直接使用した(23mL、粗製水溶液、>99%)。
MeOH(5mL)およびジオキサン(5mL)をCCCC−2の溶液(23mL水溶液)に添加し、次いでBoc2O(83mg、0.38mmol)を反応溶液に添加し、溶液を25℃で16時間撹拌した。反応溶液のpHを、1N HCl水溶液の添加によりpH約3に調整した。溶液を分離し、次いで水層をDCM(10mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(20.0mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、0〜50%の石油エーテル/EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をTP−34の白色固体(2ステップにわたって84mg、収率77%)として得た。MS [M-Boc+1] 217.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.83 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.02 (s,
1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.44
(s, 9H)
バイアルAに、ジオキサン(3mL)中のt−BuBrettPhos(49mg、0.10mmol)、NaOtBu(67.8mg、0.706mmol)およびZZZ−10(220mg、0.504mmol)を入れた。バイアルをN2で3回脱気した。次いで、MeOH(81mg、2.52mmol)をバイアルAに添加した。バイアルBに、RockPhosPd3G(85mg、0.10mmol)を入れ、N2で3回脱気し、続いてジオキサン(2mL)を添加し、1分間撹拌した。バイアルBからのプレ触媒をバイアルA内に移し、反応溶液を25℃で16時間撹拌した。EtOAc(10mL)を添加して溶液を希釈し、水(5mL×2)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、0〜15%のEtOAc/石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油状物DDDD−1(110mg、56%)として得た。LCMS [M-Boc+1] 287.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 7.54 - 7.27 (m, 5H), 6.83
(d, J=7.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (t,
J=5.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
化合物DDDD−1(110mg、0.28mmol)をMeOH(3mL)およびEtOAc(1mL)に溶解し、続いてPd/C(15mg、0.142mmol)を添加した。溶液をH2で4回脱気し、H2バルーン下、25℃で16時間撹拌した。反応物をDCM(5mL)で希釈し、濾過し、濃縮して、TP−35を白色固体(70mg、83%)として得た。LCMS [M-tBu+1] 242.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 9.58 (s, 1H), 6.46 (d,
J=7.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 2.65 (m, 2H),
1.43 (s, 9H)
ジオキサン(29mL)中のZZZ−10(500mg、1.15mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.46g、5.73mmol)を添加した。溶液をN2で10分間脱気し、cataCXium(登録商標)A−Pd−G2(76.6mg、0.12mmol)およびKOAc(337mg、1.79mmol)を、N2雰囲気下で反応溶液に添加した。反応物を80℃で16時間加熱した。水(10mL)を添加し、反応物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、石油エーテル/EtOAc 0〜20%で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、EEEE−1(78%、443mg)を灰色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 384.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 7.52 - 7.32 (m, 5H), 7.05
(d, J=4.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.47 (br s, 2H), 3.57 (br t, J=5.8 Hz, 2H),
2.72 - 2.66 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (s, 12H)
THF(4mL)および水(4mL)中のEEEE−1(430mg、0.89mmol)の溶液に、過ホウ酸ナトリウム(306mg、3.74mmol)をN2下、室温で一度に添加した。反応溶液を室温で8時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL)および水(5mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、石油エーテル/EtOAc 0〜20%で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、EEEE−2(150mg、45%)を白色固体として得た。LCMS [M+Na] 396.
KOH(165mg、2.95mol)をアセトニトリル(1mL)および水(1mL)の混合物中に懸濁させ、−20℃に冷却した。化合物EEEE−2(110mg、0.295mmol)を少量ずつ添加し、続いてジエチル(ブロモ−ジフルオロメチル)ホスホネート(157mg、0.59mmol)を15分間かけて添加した。混合物を25℃に2日間加温した。水を反応溶液に添加し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、石油エーテル/EtOAc 0〜10%で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、EEEE−3(100mg、80%)を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 324.
MeOH(5mL)中のEEEE−3(100mg、0.23mmol)の溶液に、Pd/C(25mg、0.024mmol)を添加した。混合物を脱気し、H2で3回パージした。得られた混合物を室温(28℃)で16時間撹拌した。反応物をDCM(20mL)で希釈し、濾過し、濃縮して、TP−37を白色固体(75mg、95%)として得た。LCMS [M-tBu+1] 278.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 9.99 (bs, 1H), 7.31 (t,
J=74 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.55 (t, J=8 Hz, 2H), 2.69
(t, J = 8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
THF(3mL)中のEEEE−2(170mg、0.455mmol)の溶液を氷浴で冷却し、PPh3(478mg、1.82mmol)をN2下で添加した。DIAD(368mg、1.82mmol)を滴下添加し、反応物を25℃で30分間撹拌すると、これは白色懸濁液になった。次いで、iPrOH(82.1mg、1.37mmol)を反応溶液に一度に添加し、15℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)およびH2O(100mL)で希釈した。混合物を分離し、水層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル/EtOAc 0〜20%で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、FFFF−1(160mg、85%)を無色油状物として得た。LCMS [M-tBu+1] 270.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 7.50 - 7.29 (m, 5H), 6.78
(d, J=7.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.38 (br d, J=2.8 Hz,
2H), 3.54 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.0
Hz, 6H)
MeOH(5mL)中のFFFF−1(160mg、0.385mmol)の溶液に、Pd/C(41mg、0.039mmol)を添加した。混合物を脱気し、H2バルーンを使用してH2で3回パージし、次いでH2バルーン下、室温(28℃)で16時間撹拌した。反応物をDCM(20.0mL)で希釈し、濾過し、濃縮して、TP−38を黄色固体(118mg、94%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 6.45 (d,
J=7.3 Hz, 1H), 4.41 (td, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.52 (t, J=5.6 Hz,
2H), 2.64 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 6H)
乾燥THF(400mL)中のGGGG−1(13.8g、43.87mmol、参考特許US2015/64196を使用して調製した)の懸濁液に、DIPEA(28.3g、219mmol)およびT3P(EtOAc中50%、41.9g、65.8mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で10時間、次いで室温25℃で6時間撹拌した。混合物を水(400mL)に注ぎ入れ、EtOAc(400mL×2)で抽出した。抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、GGGG−2(9500mg、83%)を薄黄色固体として得た。LCMS [M+1] 261.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (br s, 1H), 7.44 (dd, J=1.8, 9.5
Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.22 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.27 (q, J=5.6 Hz, 2H)
乾燥DMF(140mL)中の60%NaH(6g、150mmol)の懸濁液に、乾燥DMF(70mL)中のGGGG−2(6.5g、25mmol)およびBnOH(5.41g、50mmol)の溶液をN2下、室温25℃で添加し、次いでN2下、室温25℃で16時間撹拌した。混合物を氷水(400mL)に注ぎ入れると、ここで固体が形成された。混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、GGGG−3(9500mg、>99%)を白色固体として得た。LCMS [M+1] 347.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.47 (d,
J=6.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H),
6.93 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.12 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.18 (q, J=5.6
Hz, 2H).
DMF(150mL)中のGGGG−3(7.3g、21mmol)の溶液に、Boc2O(6.86g、31.43mmol)、DIPEA(8.13g、62.9mmol)およびDMAP(256mg、2.1mmol)を室温25℃で添加し2時間置いた。混合物を水に注ぎ入れた。固体を濾過により収集し、水で洗浄した。固体をEtOAc/THF(50mL/50mL)に溶解し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製のGGGG−4(10g、>99%)を黄色ガム状物として得、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
THF(150mL)中のGGGG−4(10g、21mmol)の溶液に、BH3.Me2S(8.39mL、83.9mmol)を室温25℃で添加した。混合物をN2下、60℃で16時間撹拌した。次いで室温で2日間静置する。反応物をMeOH(70mL)でゆっくりとクエンチした。次いで、混合物を16時間還流させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(120gのシリカカラム、0%から50%の石油エーテル中EtOAc)により精製して、GGGG−5(3130mg、34%)を白色固体として得た。LCMS [M+23] 456; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 - 7.31 (m, 5H), 6.84 (bs, 1H),
6.82 (bs, 1H), 5.06 (br s, 2H), 4.64 (br s, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.80 (br
s, 2H), 1.29 (br s, 9H)
DMF(10ml)中の化合物GGGG−5(680mg、1.57mmol)、Zn(CN)2(368mg、3.13mmol)およびPd(PPh3)4(181mg、0.157mmol)を、N2で10分間スパージした。混合物を120℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を、0から50%の石油エーテル中EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、GGGG−6(520mg、87%)を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 280.9.
DMSO(5mL)中のGGGG−6(520mg、1.37mmol)およびK2CO3(189mg、1.37mmol)の溶液に、30%H2O2(465mg、4.1mmol)を室温25℃でゆっくりと添加した。注記:ガスが発生し、発熱性であった。混合物を室温25℃で1時間撹拌した。混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、濾過した。固体を水で洗浄した。固体をMeOH(30mL)中に懸濁させ、真空中で濃縮して、GGGG−7(520mg、96%)を白色固体として得た。LCMS [M+Na] 421.
MeOH/THF(15mL/15mL)中のGGGG−7(520mg、1.31mmol)およびPd/C(125mg)の混合物を、H2で4回脱気した。混合物をH2バルーン下、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、GGGG−8(400mg、99%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体) δ ppm 9.85 (br s,
1H), 7.80 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H),
4.57 (br s, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.68 (br s, 2H), 1.42 - 1.13 (m, 9H)
無水DCM(2mL)中のGGGG−8(100mg、0.324mol)およびピリジン(128mg、1.62mol)の懸濁液に、Tf2O(275mg、0.973mol)を0℃で添加し、0.5時間撹拌した。反応混合物を25℃に加温し、16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮乾固した。残留物、続いてK2CO3(300mg)をMeOH(3mL)に溶解した。混合物を室温25℃で16時間撹拌した。反応物を濾過し、分取TLC(石油エーテル/EtOAc 1:1)により精製して、TP−39(55mg、58%)を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 190.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
回転異性体) δ ppm 10.47 (br s, 1H), 6.83 (br s, 2H), 4.70 - 4.51 (m, 2H),
4.22-4.18 (m, 2H), 3.69 (br s, 2H), 1.46 - 1.21 (m, 9H)
(bs, 1H), 6.34-6.30 (m, 1H), 6.26 - 6.12 (m, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 2H), 4.23 -
4.01 (m, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 1.46 - 1.20 (m, 9H); 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6, 可変温度80℃) δ ppm 6.33 (br d,
J=10.3 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=2.3, 10.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.19 - 4.06 (m,
2H), 3.69 (br t, J=4.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)
乾燥THF(11mL)中のIIII−1(2−(2−アミノエトキシ)−4−クロロ−6−フルオロ安息香酸を使用し、スキームGGGGにおけるステップ1〜3と同様の方法を使用して調製した、1000mg、3.292mmol)の溶液に、BH3.Me2S(2.63mL、26.3mmol)をN2下、室温25℃で添加した。添加後、混合物を70℃で16時間加熱した。混合物を室温(25℃)に冷却し、MeOH(3mL)でクエンチした。混合物を白色固体として濃縮した。粗生成物を濃HCl(13.7mL)に溶解し、110℃で16時間加熱した。混合物を濃縮して、IIII−2(860mg、>99%)を薄黄色固体として得、これを次のステップで直接使用した。LCMS [M+1] 199.7
MeOH(21mL)中のIIII−2(1171mg、3.3mmol)の溶液に、TEA(3.58mL、25.6mmol)およびBoc2O(1.32g、6.02mmol)を添加し、次いで室温で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(1032mg)を白色固体として得た。粗生成物をcombi−flash(EtOAc/石油エーテル=0〜50%)により精製して、TP−41(520mg、30%)を白色固体として得た。LCMS [M-tBu+1] 243.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
回転異性体) δ ppm 10.13 (s, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 6.45 (bs, 1H), 4.61 - 4.46
(m, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 3.66 (br s, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 9H)
参考.Manabe,K.ら、Org.Lett.、2013、5370〜5373。反応バイアルに、無水DMF(18mL)中のGGGG−5(1.64g、3.62mmol)の溶液、ならびにN−ホルミルサッカリン(1200mg、5.66mmol)、G3 Xantphos(107mg、0.113mmol)およびDIPEA(634mg、4.91mmol)を添加した。混合物をN2で4分間スパージした。上記溶液に、Et3SiH(571mg、4.91mmol)を0℃で添加した。添加後、得られた混合物をN2で5分間スパージし、次いで75℃で16時間加熱した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム(20g、ゲル、EtOAc:石油エーテル 1%〜14%)により精製して、JJJJ−1(730mg、53%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体) δ ppm 9.87 (br s,
1H), 7.59 - 7.30 (m, 5H), 7.21 (bs, 1H), 7.14 (bs, 1H), 5.16 (br s, 2H), 4.75
(br s, 2H), 4.24 - 4.17, (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 1.54 - 1.13 (m, 9H)
無水DCM(49mL)中のJJJJ−1(930mg、2.43mmol)の溶液に、DAST(3.91g、24.3mmol)をN2下、0℃で添加した。添加後、反応混合物を室温(32℃)に加温し、この温度で16時間撹拌した。反応溶液をDCM(50mL)および飽和NaHCO3水溶液に希釈し、CO2発生が止むまで撹拌した。反応混合物をDCMとH2Oとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム(EtOAc:石油エーテル 1%〜15%)により精製して、JJJJ−2(530mg、54%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体) δ ppm 7.58 - 7.29
(m, 5H), 6.82 (bs, 1H), 6.79 (bs, 1H), 6.54 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.12 (br s,
2H), 4.72 (br s, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.83 (br s, 2H), 1.54 - 1.13 (m, 9H)
MeOH(13mL)中のJJJJ−2(530mg、1.31mmol)の溶液に、Pd/C(139mg、0.0163mmol)を添加した。混合物を脱気し、H2で3回パージし、次いで室温(35℃)で16時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を凍結乾燥して残留溶媒を除去して、TP−42(360mg、87%)を白色固体として得た。LCMS [M-tBu+1] 259.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
回転異性体) δ ppm 10.21 - 9.89 (m, 1H), 7.02 - 6.47 (m, 3H), 4.65 - 4.49 (m, 2H),
4.22 - 4.04 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 1.46 - 1.11 (m, 9H)
ジオキサン(9.21mL)中のGGGG−5(200mg、0.46mmol)の溶液をN2で5分間脱気した。次いで、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)Pd(0)(23.5mg、0.05mmol)および(Me)2Zn(0.921mL、0.92mmol)を、次いで反応溶液に添加し、90℃で16時間加熱した。反応溶液をEtOAcおよび1N HCl(20mL:20mL)に注ぎ入れた。混合物を分離し、水層をEtOAc(20mL×2)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、0〜25%の石油エーテル/EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、KKKK−1(160mg、94%)を黄色固体として得た。LCMS [M+Na] 392.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体) δ ppm 7.57 - 7.30
(m, 5H), 6.62 (bs, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.09 (bs, 2H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.17 -
4.04 (m, 2H), 3.68 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.42 - 1.15 (m, 9H)
化合物KKKK−1(160mg、0.433mmol)を、MeOH(8.00mL)に溶解した。次いで、Pd/Cを反応溶液に添加し、次いでH2で4回脱気し、H2(バルーン)下、30℃で16時間撹拌した。DCM(20mL)を添加して反応溶液を希釈し、次いで濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、0〜25%の石油エーテル/EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、TP−43(100mg、83%)を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 179.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
回転異性体) δ ppm 9.41 (s, 1H), 6.37-6.35 (m, 1H), 6.22-6.20 (m, 1H), 4.58 - 4.42
(m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.41 - 1.27
(m, 9H)
THF(40.0mL)中のメチル2−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシベンゾエート(2.80mg、10.8mmol)の溶液に、PPh3(7.11g、27.1mmol)をN2下、氷浴中で添加した。DIAD(5.48g、27.1mmol)を上記混合物に滴下添加し、次いで25℃で40分間撹拌した。次いで、乾燥THF(20.0mL)中のtert−ブチル(S)−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメート(5.70g、32.5mmol)を添加し、反応物を28℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)およびH2O(100mL)で希釈した。混合物を分離し、水層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをISCO(120gのシリカゲル、石油エーテル:EtOAc=4:1)により精製して、LLLL−1(3.50g、78%)を無色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m,
2H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.95-3.92 (m,
1H), 3.80 - 3.70 (m, 5H), 1.43 - 1.34 (m, 9H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H)
DCM(10mL)中のLLLL−1(4.30g、10.3mmol)の溶液に、HCl(g)/ジオキサン(約4N、20mL)を0℃で添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、HCl塩としてのLLLL−2(4.00g、>99%)を黄色固体として得、これを次のステップで直接使用した。
MeOH(60mL)および水(12mL)中のLLLL−2(4.0g、3.17mmol)の懸濁液に、LiOH.H2O(3.46g、82.4mmol)を25℃で添加した。混合物を75℃で15時間撹拌した。溶液のpHを1NでpH約3に調整した。溶液を蒸発させて、粗生成物LLLL−3(3.10g、>99%)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
乾燥THF(60mL)中のLLLL−3(4.00g、5.77mmol)の懸濁液に、DIPEA(3.73g、28.9mmol)およびT3P(EtOAc中50%、7.35g、11.5mmol)を0℃で添加した。混合物を25℃で15時間撹拌した。反応は完了せず、DIPEA(3.73g、28.9mmol)およびT3P(EtOAc中50%、7.35g、11.5mmol)を、さらに16時間撹拌した。EtOAc(40.0mL)を添加して溶液を希釈した。溶液を1N HCl(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、0〜50%の石油エーテル/EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物LLLL−4(900mg、55%)を白色固体として得た。LCMS [M+1] 283.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44
(m, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 4H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.68 (dd, J=0.9, 8.2 Hz,
1H), 5.15 (s, 2H), 3.97 (dd, J=4.3, 10.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H),
3.46-3.44 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H)
DMF(20.0mL)中のLLLL−4(900mg、3.18mmol)の溶液に、DIPEA(1.23g、9.53mmol)およびDMAP(38.8mg、0.318mmol)を25℃で添加した。Boc2O(1.04mg、4.76mmol)および反応混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を氷水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×5)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得、これをISCO(4gのシリカゲル、EtOAc:石油エーテル=18%〜20%)により精製して、LLLL−5(720mg、59%)を白色固体として得、次のステップで直接使用した。LCMS [M-Boc+1] 238.9
THF(20mL)中のLLLL−5(720mg、1.88mmol)の溶液に、BH3.Me2S(10M、0.751mL、7.51mmol)を0℃で添加した。混合物をN2下、74℃で2時間撹拌した。反応物をMeOH(5mL)でゆっくりとクエンチし、16時間加熱還流した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをcombi flash(40gのシリカカラム、9〜10%の石油エーテル中EtOAc)により精製して、LLLL−6(530mg、76.4%)を無色ガム状物として得た。LCMS [M-Boc+1] 270.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
回転異性体) δ ppm 7.54 - 7.32 (m, 5H), 7.06 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz,
1H), 6.46 (dd, J=0.8, 8.3 Hz, 1H), 5.35 - 4.97 (m, 3H), 4.54 - 4.30 (m, 1H),
4.24 - 4.02 (m, 3H), 1.39-1.22 (m, 9H), 1.06 (m, 3H)
MeOH(10.0mL)中のLLLL−6(530mg、1.43mmol)の溶液に、湿潤10%Pd/C(100mg)を添加した。反応溶液をH2バルーン下、30℃で16時間撹拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄し、濃縮して、TP−44(360mg、90%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体) δ ppm 9.61 - 9.49
(m, 1H), 6.87 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=1.0, 8.0
Hz, 1H), 5.23 - 4.94 (m, 1H), 4.54 - 4.28 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 3H),
1.39-1.25 (m, 9H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H)
乾燥THF(10.0mL)中の化合物MMMM−1(tert−ブチル(R)−(2−ヒドロキシプロピル)カルバメートを使用し、スキームLLLLにおけるステップ1〜5と同様の方法で調製した)、500mg、(1.5mmol)に、LAH(233mg、6.14mmol)を25℃で添加した。混合物を75℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ここで水(2.0mL)、続いてBoc2O(670mg、3.07mmol)を反応物に添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで水を添加し、反応物をEtOAc(10mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをISCO(20g、シリカゲル、EtOAc/石油エーテル=15%)により精製して、MMMM−2(520mg、92%)を無色ガム状物として得た。LCMS [M-Boc+1] 269.9
化合物MMMM−2(520mg、1.3mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、Pd/C(100mg、0.940mmol)を添加した。反応溶液をH2下、25℃で2時間撹拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄し、濃縮した。残留物をISCO(20g、シリカゲル、EtOAc/石油エーテル=25%)により精製して、TP−46(234mg、67%)を白色固体として得た。LCMS [M-Boc+1] 179.7; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 (s, 1H), 7.06 (t, J=8.1 Hz, 1H),
6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 1H), 4.64 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.15 -
4.07 (m, 1H), 3.90 (br d, J=14.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.29 (dd, J=8.9,
14.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.29 (d, J=6.5 Hz, 3H)
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、リチウムtert−ブトキシド(3.81g、47.6mmol)およびDMSO(119mL、0.2M)を添加した。フラスコにfendenserを取り付け、ベンジルアルコール(4.95mL、47.6mmol)を添加した。フラスコを加熱マントルに入れ、80℃に5分間加熱した。フラスコを取り出し、ZZZ−1(5.64g、23.8mmol)を添加した。フラスコを加熱マントルに戻し、80℃で17時間加熱した。反応物を加熱マントルから取り出し、室温に冷却した。溶液を1.2Lの水に注ぎ入れ、48mLの1M HCl水溶液で酸性化した結果、黄褐色沈殿物を得た。固体を濾過し、水で洗浄した。固体を収集し、真空オーブン内、80℃で3.5時間乾燥させて、表題化合物ZZZ−6(7.21g、93%)を薄黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.10 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz,
1H), 7.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.35
- 7.28 (m, 1H), 5.22 (s, 2H).
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、ZZZ−6(5.73g、17.6mmol)およびTHF(176mL、0.1M)を添加した。溶液を0℃に冷却し、T3P(24.7g、38.8mmol)をEtOAc中50重量%溶液として添加した。添加後、反応混合物を25℃で30分間撹拌した。上記溶液に、DIPEA(18.4mL、106mmol)、続いてFF−3(5.18g、19.4mmol)を添加した。添加後、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。相を分離し、有機相を10%クエン酸で1回、飽和NaHCO3で1回、ブラインで1回洗浄した。次いで、有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、9mLの画分)により精製して、表題化合物ZZZ−7(6.24g、83%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.79 (s,
1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.26 (s,
2H), 1.34 (s, 9H).
80mLの鋼製反応器に、ZZZ−7(4.00g、9.43mmol)、ピバル酸セシウム(4.41g、18.9mmol)、[CptRhCl2]2(166mg、0.236mmol)およびトリフルオロエタノール(47mL、0.2M)を添加した。反応器を窒素で3回パージし、続いてプロピレンガスでのパージを3サイクル行った。反応物を4barのプロピレンガス下で40℃に3日間加熱した。溶液をNaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで分液漏斗に移した。相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gのSiO2、Isco、100%Hept.から10%MeOH/EtOAc、25mLの画分)により精製して、表題化合物NNNN−1(2.27g、66%、9:1 r.r.)を褐色固体として得た。LCMS [M+H] = 364 (実測値). 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m,
1H), 7.13 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 1H), 5.16
- 5.10 (m, 1H), 3.69 (dd, J=4.0, 12.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.23 (ddd,
J=1.3, 6.0, 12.6 Hz, 1H), 1.36 (d, J=7.1 Hz, 3H).
磁気撹拌子を備え、NNNN−1(1.20g、3.29mmol)を含有する丸底フラスコに、DCM(11.0mL、0.3M)、DIPEA(0.86mL、4.94mmol)、(Boc)2O(1.08g、4.94mmol)およびDMAP(60.4mg、0.494mmol)を添加した。フラスコにfindenserを取り付け、加熱ブロックに入れた。反応物を40℃で16時間加熱した。フラスコを加熱ブロックから取り出し、室温に冷却した。反応物を水でクエンチし、DCMで分液漏斗に移した。相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gのSiO2、Isco、100%Heptから100%EtOAc、9mLの画分)により精製して、表題化合物NNNN−2(1.41g、92%)を白色泡状物として得た。LCMS [M+H-Boc] = 364 (実測値). 1H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.3 Hz,
1H), 7.11 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 4.21
(dd, J=2.2, 13.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=3.2, 13.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.27 (m, 1H),
1.59 (s, 9H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H).
磁気撹拌子を備え、NNNN−2(1.41g、3.04mmol)を含有する丸底フラスコに、THF(15mL、0.2M)およびボランジメチルスルフィド錯体(1.44mL、15.2mmol)を添加した。フラスコにfindenserを取り付け、加熱ブロックに移した。反応物を70℃で30分間加熱した。フラスコを加熱ブロックから取り出し、徐々に室温に冷却した。反応物を、ガスの発生が完了するまでメタノールの滴下添加によりクエンチし、続いてヘプタンで希釈した。溶液を真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gのSiO2、Isco、100%Hept〜10%EtOAc/Hept.〜100%EtOAc、9mLの画分)により精製して、表題化合物NNNN−3(1.13g、82%)を白色泡状物として得た。LCMS [M+H-Boc] = 350 (実測値). 1H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.47 - 7.30 (m, 5H), 6.93 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.18 - 4.79 (m,
3H), 4.26 - 3.96 (m, 2H), 3.28 - 2.95 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.25 (d, J=6.8 Hz,
3H).
注記:nBuLiを滴定し、THFを活性化4Aモレキュラーシーブで乾燥させ、シリンジ針を、使用前に真空下、85℃でオーブン乾燥した。
NNNN−3(1.00g、2.22mmol)を含有する丸底フラスコを高真空下で終夜乾燥させ、磁気撹拌子を備え付け、動的真空下、アルゴンでパージした。フラスコにTHF(11.0mL、0.2M)を添加し、溶液をAcMe/ドライアイス浴で−78℃に冷却した。冷却溶液にn−ブチルリチウム(1.7mL、2.30mmol)を滴下添加して、金属−ハロゲン交換を誘導した。反応物をアルゴン下、−78℃で30分間撹拌した。
注記:反応物は、nBuLiを滴下添加すると明橙色になる。
溶液に、DMF(0.26mL、3.4mmol)を−78℃で滴下添加した。この段階で、氷浴を取り外し、反応物を徐々に室温に加温した。
注記:反応物は、室温に加温すると淡黄色になる。
反応物を、飽和NH4Cl水溶液(10mL)への反応溶液の添加により逆クエンチした。水相をDCMで4回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(24gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、20mLの画分)により精製して、表題化合物NNNN−4(885mg、>95%)を白色ワックス状固体として得た。LCMS [M+H-Boc] = 300 (実測値). 1H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.34 (s, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.21 (d, J=5.3 Hz, 1H),
5.29 - 4.87 (m, 3H), 4.32 - 4.03 (m, 2H), 3.35 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 3.00 (m,
1H), 1.52 (s, 9H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
磁気撹拌子を備え、NNNN−4(1.77g、4.43mmol)を含有するシンチレーションバイアルを、動的真空下、アルゴンでパージした。バイアルにDCM(44mL、0.1M)を入れ、溶液を0℃に冷却し、続いてDAST(1.46mL、11.1mmol)を滴下添加した。氷浴を取り外し、溶液を徐々に室温に加温した。反応物をアルゴン下で24時間撹拌した。反応の過程で、DASTの2つの追加アリコート(1.46mL、11.1mmol)をそれぞれ12時間および17時間の時点で添加して、変換を促進した(合計7.5当量のDAST)。反応物を飽和NaHCO3水溶液の滴下添加によりクエンチした。注意:クエンチ中にCO2ガスの急速な発生が起こる。バイアルの内容物をDCMで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、20mLの画分)により精製して、表題化合物NNNN−5(1.59g、85%)を淡黄色ガム状物として得た。LCMS [M+H-Boc] = 322 (実測値). 1H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.49 - 7.29 (m, 5H), 6.95 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J=55.1
Hz, 1H), 5.22 - 4.90 (m, 3H), 4.27 - 4.02 (m, 2H), 3.28 - 2.96 (m, 2H), 1.51
(s, 9H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
磁気撹拌子を備え、NNNN−5(1.65g、3.91mmol)を含有する500mLの丸底フラスコに、メタノール(78mL、0.05M)を添加した。溶液に、Pd/C10重量%(417mg、0.391mmol)を添加し、溶液を動的真空下、水素ガスでパージした。反応物を1atmの水素下で1.5時間激しく撹拌した。反応物をセライトで濾過し、固体をDCMで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(24gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、20mLの画分)により精製して、表題化合物TP−48(1.15g、88%)を白色泡状物として得た。LCMS [M+H-Boc] = 232 (実測値). 1H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.00 - 6.65 (m, 2H), 5.22 - 4.79 (m, 1H), 4.29 - 3.94 (m, 2H),
3.28 - 2.95 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 9H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H).
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、VVV−4(2.29g、6.63mmol)、ピバル酸セシウム(3.10g、13.3mmol)、[Cp*RhCl2]2(20.5mg、0.0332mmol)およびトリフルオロエタノール(33mL、0.2M)を添加した。フラスコにゴムセプタムで蓋をし、ノルボルナジエン(0.74mL、7.29mmol)を添加した。フラスコを加熱マントルに入れ、反応物を45℃に40分間加熱した。フラスコを加熱ブロックから取り出し、室温に冷却した。溶液を水、続いてDCMで希釈し、相を分離した。有機相を水で1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を高真空下でさらに乾燥させて、表題化合物OOOO−1を橙色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS [M+H] = 336 (実測値).
磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、OOOO−1(約6.63mmol)をトルエン(15mL、0.44M)中の溶液として添加した。バイアルをテフロンキャップで密封し、マイクロ波反応器に入れた。反応物を130℃に1時間加熱した。溶液をDCMで丸底フラスコに移し、真空下で濃縮した。粗残留物を高真空下でさらに乾燥させて、表題化合物OOOO−2(1.79g、>95%)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS [M+H] = 270 (実測値). 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07
(br. s., 1H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.5
Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.00 (dd, J=4.2, 9.0 Hz,
1H), 6.45 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H).
磁気撹拌子を備えた反応バイアルに、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(846mg、3.71mmol)およびOOOO−2(500mg、1.86mmol)をアセトニトリル(19mL、0.1M)中の溶液として添加した。バイアルをテフロンキャップで密封し、ジメチルアニリン(0.35mL、2.79mmol)を添加し、続いてオキシ塩化リン(1.04mL、11.1mmol)を滴下添加した。バイアルを加熱ブロックに入れ、80℃で10分間加熱した。溶液を濃縮し、粗残留物をDCMで分液漏斗に移し、水で希釈した。相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(24gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、9mLの画分)により精製して、表題化合物OOOO−3(465mg、87%)を薄橙色固体として得た。LCMS [M+H] = 288 (実測値). 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.32 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.2
Hz, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 6.97 (dd, J=4.3, 8.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
磁気撹拌子を備え、アルゴン気流下で冷却したオーブン乾燥反応バイアルに、OOOO−3(422mg、1.47mmol)およびPd(PPh3)4(84.7mg、0.0733mmol)を添加した。バイアルにゴムセプタムで蓋をし、動的真空下、アルゴンでパージした。バイアルに、THF(7.33mL、0.2M)を添加し、続いてジメチル亜鉛(2.20mL、4.40mmol)を滴下添加した。バイアルをテフロンキャップで密封し、加熱ブロックに入れた。反応物を75℃で1時間還流させた。バイアルを加熱ブロックから取り出し、室温に冷却した。反応物を飽和NH4Cl水溶液の滴下添加により慎重にクエンチした。溶液をDCMで分液漏斗に移した。相を分離し、水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gのSiO2、Isco、100%Hept.から100%EtOAc、9mLの画分)により精製して、(356mg)の薄橙色固体を得た。単離した物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gのSiO2、Isco、100%Hept.から10%MeOH/EtOAc、9mLの画分)に再度供して、表題化合物OOOO−4(310mg、79%)を白色固体として得た。単離した固体を、1H NMR分析に基づいて純度約80%で、次のステップで使用した。LCMS [M+H] = 268 (実測値). 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) d = 8.43 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.68 (d,
J=5.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.22 (t, J=8.9 Hz,
1H), 6.86 (dd, J=4.3, 8.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
鋼製反応器に、OOOO−4(250mg、0.935mmol)、PtO2(42.5mg、0.187mmol)、エタノール(15mL)および酢酸(0.5mL)を添加した。溶液を45psiの水素ガス下、室温で20時間水素化した。溶液をセライトに通して濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物OOOO−5(178mg、>95%)をわずかに黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.92 -
6.85 (m, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 4.69 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H),
3.06 - 2.84 (m, 2H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H)
磁気撹拌子を備え、OOOO−5(130mg、0.717mmol)を含有する丸底フラスコに、メタノール(10mL、0.07M)、(Boc)2O(157mg、0.717mmol)およびトリメチルアミン(145mg、1.43mmol)を添加した。反応物を25℃で2.5時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20gのSiO2、Isco、25%EtOAc/石油エーテル)により精製して、表題化合物TP−49(158mg、78%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.81 -
6.69 (m, 1H), 6.55 (dd, J=4.4, 8.7 Hz, 1H), 5.54 - 5.20 (m, 1H), 4.32 - 4.03
(m, 1H), 3.36-3.07 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (d, J=6.6
Hz, 3H).
生化学的アッセイ方法
化合物をDMSO中に可溶化し、3倍希釈を使用して、所望のアッセイ濃度の50倍を超える濃度で100%DMSO中に連続希釈した。希釈に続いて、1ulを空の96ウェルマイクロタイタープレートに添加した。PRMT5/MEP50タンパク質複合体を、PRMT5アッセイ緩衝液(50mMトリスpH8.5、50mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、1mM TCEP)中で、H4(1〜21)ペプチド(SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKV)と合わせ、44ulを、化合物を含有するマイクロタイタープレートに添加した。S−アデノシル−L−メチオニン(SAM)は、最終SAM濃度が10uMとなり、比放射能が0.2uCi/ulとなるようにPRMT5アッセイ緩衝液中で3H標識SAMを非標識SAMと合わせることにより調製した。5ulのSAMストックをマイクロタイタープレートに添加することにより、反応を開始した。最終反応条件は、10nM PRMT5/MEP50複合体、200nMペプチドおよび1uM SAMとした。室温での25分間のインキュベーションに続いて、100uLの20%TCAの添加により反応を停止させた。3H−ペプチド生成物を、96ウェルフィルタープレート(MSIPN4B、Millipore)を使用して捕捉し、PBS緩衝液で5回洗浄した。シンチレーション流体(100ul)を乾燥フィルタープレートに添加し、液体シンチレーションカウンターで計数した。IC50値は、Pfizer社独自のソフトウェアを使用して、データを標準的な4パラメーター用量応答方程式に当てはめることにより決定した。
実施例の生化学的アッセイについての結果を表1に要約し、IC50値としてμMで示す。
A549肺腺癌細胞(American Type Culture Collection)を、10容量/容量%熱不活性化ウシ胎児血清(Sigma)を補充したDMEM成長培地(Life Technologies)中に維持し、37℃、5%CO2で培養した。指数関数的に成長するA549細胞を、100μlの培養培地の容量中、2500細胞/mlの密度で、96ウェル黒色組織培養処理プレート(Corning)にプレーティングし、37℃、5%CO2で終夜付着させた。翌日、化合物プレートを、10mMの最高濃度でDMSO中9点3.3倍希釈を作製することにより調製した。化合物を培養培地にさらに希釈し、11μlを細胞に添加した(最終最高アッセイ濃度を10μMとし、DMSOを0.2%とした)。細胞を、4日目に培地および化合物を取り替えて7日間、化合物とともに37℃、5%CO2でインキュベートした。100μlのCell Titer Glo(Promega)試薬をプレートに添加して、細胞中に存在するATPの量を測定することにより、細胞生存度を7日目にアッセイした。ルミネセンスを、Envision2104マルチラベルリーダー(Perkin Elmer)を使用して読み取った。50%阻害濃度(IC50)は、用量応答におけるDMSO対照に対して正規化した4パラメーターフィットモデルを使用して決定した。
実施例のA549増殖アッセイについての結果を表2に要約し、IC50値としてμMで示す。
完全長PRMT5オープンリーディングフレーム(ORF)をコードする遺伝子を、FlagタグをコードするMDYKDDDDKGRAT配列(SEQ ID:1)にAla2で直接融合し、完全長タグなしMEP50(SEQ ID:2)を哺乳動物発現のためにコドン最適化し、GenScript、Piscataway、NJにより合成した。合成した遺伝子を、標準的な制限酵素に基づくクローニング手順を使用して、昆虫細胞発現ベクターpFASTBac Dual(Life Technologies)にクローニングした。最終構築物において、PRMT5 ORFはポリヘドリンプロモーター(polH)の制御下にある一方、MEP50 ORFはp10プロモーターの制御下にあった。加えて、MEP50(SEQ ID:2)を、標準的な制限酵素に基づくクローニング手順を使用して、pFASTBac1ベクターにサブクローニングした。
ウイルスを、標準的なBac−to−Bacウイルス生成プロトコル(Life Technologies)を使用して生成し、高力価の継代2(P2)ストックに増幅させた。タンパク質過剰発現は、比1:1のPRMT5−Mep50二重構築物ウイルスおよびMep50構築物ウイルスのMOI=1でのP2ウイルスストックにより2×106で感染させた、指数関数的に成長するSf21細胞で行った。共発現プロトコルを使用して、FlagPRMT5−Mep50ヘテロ二量体形成のために追加のMep50を補充した。細胞を、感染後72時間に遠心分離により採取し、凍結したペレットを−80 0Cで貯蔵した。
FlagPRMT5−Mep50複合体を、Flagアフィニティークロマトグラフィーを使用して細胞溶解物から精製した。細胞を、EDTA不含プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)を補充した50mMトリス7.5、200mM NaCl、10%グリセロール、0.25mM TCEPに溶解した。1gの凍結ペレット当たり、1.5mlの溶解緩衝液を添加した。4℃で1時間の10,000gでの、細胞溶解物の遠心分離により、清澄化溶解物を得た。3時間単離するための5mlの抗FLAG M2アガロース(Sigma)を清澄化溶解物に添加して、FlagPRMT5−Mep50を単離した。4℃で3時間のバッチ結合に続いて、FlagPRMT5−Mep50に結合したFlag樹脂を、20カラム容量(CV)の50mMトリス7.5、200mM NaCl、10%グリセロール、0.25mM TCEPで洗浄し、続いて200ug/mlのFLAGペプチド(DYKDDDDK)を補充した3CVの50mMトリス7.5、200mM NaCl、10%グリセロール、0.25mM TCEPを使用してFlagPRMT5−Mep50複合体を溶出した。FlagPRMT5−Mep50を、2CVの25mMトリスpH7.5、150mM NaCl、5%グリセロール、0.5mM TCEP緩衝液で予め平衡化したS300 26/600カラム(GE Healthcare)を使用してさらに精製した。FlagPRMT5−Mep50複合体を含有するピーク画分を1.6mg/mlまで濃縮し、液体窒素を使用して少量のアリコートで急速凍結し、−80 0Cで貯蔵した。
配列番号1
MDYKDDDDKGRATAAMAVGGAGGSRVSSGRDLNCVPEIADTLGAVAKQGFDFLCMPVFHPRFKREFIQEPAKNRPGPQTRSDLLLSGRDWNTLIVGKLSPWIRPDSKVEKIRRNSEAAMLQELNFGAYLGLPAFLLPLNQEDNTNLARVLTNHIHTGHHSSMFWMRVPLVAPEDLRDDIIENAPTTHTEEYSGEEKTWMWWHNFRTLCDYSKRIAVALEIGADLPSNHVIDRWLGEPIKAAILPTSIFLTNKKGFPVLSKMHQRLIFRLLKLEVQFIITGTNHHSEKEFCSYLQYLEYLSQNRPPPNAYELFAKGYEDYLQSPLQPLMDNLESQTYEVFEKDPIKYSQYQQAIYKCLLDRVPEEEKDTNVQVLMVLGAGRGPLVNASLRAAKQADRRIKLYAVEKNPNAVVTLENWQFEEWGSQVTVVSSDMREWVAPEKADIIVSELLGSFADNELSPECLDGAQHFLKDDGVSIPGEYTSFLAPISSSKLYNEVRACREKDRDPEAQFEMPYVVRLHNFHQLSAPQPCFTFSHPNRDPMIDNNRYCTLEFPVEVNTVLHGFAGYFETVLYQDITLSIRPETHSPGMFSWFPILFPIKQPITVREGQTICVRFWRCSNSKKVWYEWAVTAPVCSAIHNPTGRSYTIGL*
配列番号2
MRKETPPPLVPPAAREWNLPPNAPACMERQLEAARYRSDGALLLGASSLSGRCWAGSLWLFKDPCAAPNEGFCSAGVQTEAGVADLTWVGERGILVASDSGAVELWELDENETLIVSKFCKYEHDDIVSTVSVLSSGTQAVSGSKDICIKVWDLAQQVVLSSYRAHAAQVTCVAASPHKDSVFLSCSEDNRILLWDTRCPKPASQIGCSAPGYLPTSLAWHPQQSEVFVFGDENGTVSLVDTKSTSCVLSSAVHSQCVTGLVFSPHSVPFLASLSEDCSLAVLDSSLSELFRSQAHRDFVRDATWSPLNHSLLTTVGWDHQVVHHVVPTEPLPAPGPASVTE*
Claims (20)
- 式(I)の化合物:
[式中、
R1は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4およびN(R4)2からなる群から選択され、各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシまたはN(R5)2であり、各R5は独立に、水素または(C1〜C8)アルキルであるか、または2個のR5は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
各R3は、水素、ヒドロキシ、NH2;(C1〜C8)アルキルまたは1〜8個の原子を有するヘテロアルキルから独立に選択されるか、またはDがC(R3)2である場合、R3は追加的に、フッ素、G上の原子に結合して、Gに縮合した環を形成する(C1〜C8)アルキレンまたはヘテロアルキレンから選択され、R3は、1〜6個のR8で置換されていてもよく、
各R9は独立に、水素またはフッ素であり、
Dは、C(R3)2、NR3、O、SまたはS(O)1〜2であり、
Gは、(C3〜C10)シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環系に縮合した(C5〜C12)アリールもしくは5〜12員ヘテロアリール環系であり、
各R8は、存在しないか、または(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4、N(R4)2、CN、ハロゲンおよびCON(R4)2からなる群から独立に選択され、2個のR8は一緒に、4〜6員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはGに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、2個のR8は一緒に、カルボニルを形成していてもよく、
各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
Qは、存在しないか、またはO、S、NHおよび(C1〜C8)アルキレンから選択される二価部分であり、
Zが存在すれば、Vは、NまたはCであり、Vが二重結合を形成していれば、Vは、炭素であるか、またはZが存在しなければ、Vは、NまたはCHであり、Wと二重結合を形成しており、
Wは、NまたはCであり、Wが二重結合を形成していれば、Wは、炭素であり、
Yが存在すれば、Xは、NまたはCであり、Xが二重結合を形成していれば、Xは、炭素であるか、またはYが存在しなければ、Xは、O、NR16またはC(R16)2であり、R16は、Hまたはメチルであり、
Yは、存在しないか、CR10、N、NR10、OまたはSであるか、またはZが存在しなければ、Yは、存在しないか、水素または(C1〜C8)アルキルであり、YがCR10であれば、各R10は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、ハロゲン、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R11)2から独立に選択され、YがCR10またはNである場合、Yは、隣接する環員と二重結合を形成しており、各R11は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR11は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しているか、またはYは、C(R10)2であり、2個のR10およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Zは、存在しないか、CR12、N、NR12、OまたはSであるか、またはYが存在しなければ、Zは、存在しないか、水素または(C1〜C8)アルキルであり、各R12は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R13)2から独立に選択され、Zは、それが、CR12またはNであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各R13は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR13は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、XがNであり、VがCであり、WがCであり、YがCR10であれば、Zは、NR12ではないか、またはZは、C(R12)2であり、2個のR12およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、存在しないか、または任意選択の結合であり、2つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよい]。 - 式(II)の化合物:
[式中、
R1は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4およびN(R4)2からなる群から選択され、各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシまたはN(R5)2であり、各R5は独立に、水素または(C1〜C8)アルキルであるか、または2個のR5は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
各R3は、水素、ヒドロキシ、NH2;(C1〜C8)アルキルまたは1〜8個の原子を有するヘテロアルキルから独立に選択されるか、またはDがC(R3)2である場合、R3は追加的に、フッ素、G上の原子に結合して、Gに縮合した環を形成する(C1〜C8)アルキレンまたはヘテロアルキレンから選択され、R3は、1〜6個のR8で置換されていてもよく、
各R9は独立に、水素またはフッ素であり、
Dは、C(R3)2、O、またはS(O)1〜2であり、
Gは、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール環系であり、
R15は、G上の原子に結合していて、1〜6個のR8で置換されていてもよい、1〜8個の原子を有するヘテロアルキルであるか、またはR15は、G上の原子に結合していて、1〜6個のR8で置換されていてもよく、かつG上の隣接原子に結合しているヘテロアルキレンであり、
各R8は、存在しないか、または(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4、N(R4)2、CN、ハロゲンおよびCON(R4)2からなる群から独立に選択され、2個のR8は一緒に、4〜6員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはGに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、2個のR8は一緒に、カルボニルを形成していてもよく、
各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
Qは、存在しないか、またはO、S、NHおよび(C1〜C8)アルキレンから選択される二価部分であり、
Vは、NまたはCであり、Vが二重結合を形成していれば、Vは、炭素であり、
Wは、NまたはCであり、Wが二重結合を形成していれば、Wは、炭素であり、
Xは、NまたはCであり、Xが二重結合を形成していれば、Xは、炭素であり、
Yは、CR10、N、NR10、OまたはSであり、各R10は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシから独立に選択されるか、またはYがCR10であれば、R10は、ハロゲン、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R11)2から選択されてもよく、Yが、CR10またはNである場合、Yは、隣接する環員と二重を形成しており、各R11は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR11は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しているか、またはYは、C(R10)2であり、2個のR10およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Zは、CR12、N、NR12、OまたはSであり、各R12は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシから独立に選択されるか、またはZがCR12であれば、R12は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R13)2から選択されてもよく、Zは、それが、CR12またはNであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各R13は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR13は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、XがNであり、VがCであり、WがCであり、YがCR10であれば、Zは、NR12ではないか、またはZは、C(R12)2であり、2個のR12およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、2つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよく、
ただし、GがC10アリールまたは10員ヘテロアリールである場合、Dが、S(O)1〜2であることを条件とする]。 - 式(III)の化合物:
[式中、
各R1は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4およびN(R4)2からなる群から独立に選択され、各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシまたはN(R5)2であり、各R5は独立に、水素または(C1〜C8)アルキルであるか、または2個のR5は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
各R3は独立に、水素、ヒドロキシまたはNH2であるか;またはDがC(R3)2である場合、R3は追加的に、フッ素から選択され、
各R9は独立に、水素またはフッ素であり、
Dは、C(R3)2、O、またはS(O)1〜2であり、
Eは、NR1、CH2、C(R1)2、Oまたは−S(O)2であり、
各R8は、存在しないか、または(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4、N(R4)2、CN、ハロゲンおよびCON(R4)2からなる群から独立に選択され、2個のR8は一緒に、4〜6員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはGに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、2個のR8は一緒にカルボニルを形成していてもよく、
各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
Qは、存在しないか、またはO、S、NHおよび(C1〜C8)アルキレンから選択される二価部分であり、
Vは、NまたはCであり、Vが二重結合を形成していれば、Vは、炭素であり、
Wは、NまたはCであり、Wが二重結合を形成していれば、Wは、炭素であり、
Xは、NまたはCであり、Xが二重結合を形成していれば、Xは、炭素であり、
Yは、CR10、N、NR10、OまたはSであり、YがCR10であれば、各R10は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、ハロゲン、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R11)2から独立に選択され、Yが、CR10またはNである場合、Yは、隣接する環員と二重を形成しており、各R11は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR11は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しているか、またはYは、C(R10)2であり、2個のR10およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Zは、CR12、N、NR12、OまたはSであり、各R12は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R13)2から独立に選択され、Zは、それが、CR12またはNであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各R13は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR13は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、XがNであり、VがCであり、WがCであり、YがCR10であれば、Zは、NR12ではないか、またはZは、C(R12)2であり、2個のR12およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、2つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよい]。 - 式(IV)の化合物:
[式中、
各R1は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4およびN(R4)2からなる群から独立に選択され、各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシまたはN(R5)2であり、各R5は独立に、水素または(C1〜C8)アルキルであるか、または2個のR5は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
各R3は独立に、水素、ヒドロキシまたはNH2であるか;またはDがC(R3)2である場合、R3は追加的に、フッ素から選択され、
各R9は独立に、水素またはフッ素であり、
Bは、NまたはCであり、
Eは、NR1、CH2、C(R1)2、Oまたは−S(O)2であり、
各R8は、存在しないか、または(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、OR4、SR4、N(R4)2、CN、ハロゲンおよびCON(R4)2からなる群から独立に選択され、2個のR8は一緒に、4〜6員スピロ−シクロアルキル環、シクロアルキル縮合環、またはGに架かるアルキレン橋を形成していてもよく、2個のR8は一緒にカルボニルを形成していてもよく、
各R4は独立に、A−R14であり、Aは、存在しないか、(C1〜C3)アルキル、−C(O)−または−SO2−であり、R14は、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリール、5〜12員ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキルまたは3〜12員ヘテロシクリルであるか、または2個のR4は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、
Qは、存在しないか、またはO、S、NHおよび(C1〜C8)アルキレンから選択される二価部分であり、
Vは、NまたはCであり、Vが二重結合を形成していれば、Vは、炭素であり、
Wは、NまたはCであり、Wが二重結合を形成していれば、Wは、炭素であり、
Xは、NまたはCであり、Xが二重結合を形成していれば、Xは、炭素であり、
Yは、CR10、N、NR10、OまたはSであり、YがCR10であれば、各R10は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、ハロゲン、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R11)2から独立に選択され、Yが、CR10またはNである場合、Yは、隣接する環員と二重を形成しており、各R11は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR11は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しているか、またはYは、C(R10)2であり、2個のR10およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Zは、CR12、N、NR12、OまたはSであり、各R12は、水素、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C8)アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、SH、S−(C1〜C8)アルキルおよびN(R13)2から独立に選択され、Zは、それが、CR12またはNであれば、隣接する環員と二重結合を形成しており、各R13は独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C5〜C12)アリールまたは5〜12員ヘテロアリールであるか、または2個のR13は一緒に、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環式環を形成しており、XがNであり、VがCであり、WがCであり、YがCR10であれば、Zは、NR12ではないか、またはZは、C(R12)2であり、2個のR12およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、2つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよい]。 -
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- 前記塩が、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩から選択される、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
- 前記塩が、塩酸塩、トシル酸塩およびメソレート(mesolate)塩から選択される、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 哺乳類に、治療有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、哺乳類において異常な細胞増殖を処置する方法。
- 前記異常な細胞増殖が、がんである、請求項15に記載の方法。
- 前記がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、請求項16に記載の方法。
- 哺乳類における異常な細胞増殖の処置において有用な医薬品を調製するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 前記異常な細胞増殖が、がんである、請求項18に記載の使用。
- 前記がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、請求項19に記載の使用。
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