TW201729811A - 源自吡咯并嘧啶化合物之抗腫瘤效果增強劑 - Google Patents

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Abstract

本發明課題在揭示一種含有新穎吡咯并嘧啶化合物之其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤效果增強劑。

Description

源自吡咯并嘧啶化合物之抗腫瘤效果增強劑
發明領域 (相關申請案之相互參照) 本案主張於2015年12月22日提出申請之日本特願2015-250705號說明書及於2016年9月30日提出申請之日本特願2016-194889號說明書之優先權利益，該等說明書透過參照其整體而援用於本說明書中。 (技術領域) 本發明有關於含有新穎吡咯并嘧啶化合物之其他具有抗腫瘤效果之化合物的增強劑。又，有關於組合新穎吡咯并嘧啶化合物與其他具有抗腫瘤效果之化合物而成之抗腫瘤劑以及醫藥組成物。
[背景技術] 以泛素為首之被稱作類泛素小分子(Ubiquitin like protein, Ubl)的一群蛋白質，經由與對應之活化酵素E1、轉移酵素E2之共價鍵結並透過共價鍵附加到標的蛋白質上，藉此影響標的蛋白質之酵素活性、穩定性、細胞內分布如此種種特性(非專利文獻1)。
Ubl之一，即Nedd8，透過Nedd8專一之活化酵素，即APPBP1-UBA3異二聚體(NAE)，而ATP依存的活化。之後，Nedd8會轉移到E2(Ubc12)，再附加到稱作Cullin之一系列的標的蛋白質上。在標的蛋白質上附加Nedd8一事稱為Neddylation。對Cullin之Neddylation是利用Cullin家族蛋白質及轉接蛋白質(adaptor protein)形成複合體，藉此使作用之Cullin Ring Ligase(CRL)的活性(對Ligase受質的泛素附加能力)亢進。透過CRL而泛素化之蛋白質群會受到蛋白酶體調控之分解。CRL之受質已知p27、p21及磷酸化Iκ-B等，有多數報告指出負責細胞周期調節及細胞內訊息傳遞，且在腫瘤是降低的蛋白質(非專利文獻2、3)。亦即，NAE通過Nedd8之活化，促進CRL受質蛋白質群之泛素化及蛋白酶體調控的分解，藉此有助於腫瘤細胞之增殖及維持生存。
在NAE之生理作用上，由於NAE抑制劑具有可同時作用到與腫瘤生存及增殖有關之複數個訊息傳遞路徑上之如此特徴，因此可期待NAE抑制劑成為具有廣範且有效的增強其他具有抗腫瘤效果之化合物之抗腫瘤效果之作用的藥劑。抑制NAE調控之Nedd8活化機能的化合物，已知N-[(1S)-1-二氫茚基]-7-[(1R)-3α-羥基-4α-(胺磺醯基氧基甲基)環戊基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(以下稱「MLN4924」)等(專利文獻1)。MLN4924是具有吡咯并嘧啶骨架之化合物，而特徵在於其4位上具有鍵結有取代基的胺基，並且，通過抑制Neddylation，引發CRL受質蛋白質群之累積，其結果是誘導細胞增殖之停止及細胞自戕(非專利文獻4)。現在，MLN4924作為抗腫瘤劑是正在進行開發中(專利文獻2)，除了以單劑來開發，亦實施與各種抗癌劑的併用試驗(非專利文獻5、6)。然而有指出，由於經投予之MLN4924在血液中大多會移動到紅血球，因此會影響使用以達成原本藥效之血漿中濃度減少(非專利文獻7)。進一步，碳酸酐酶II在正常臟器，例如紅血球、腎臟、腦、眼等之中亦高度表現並作用，又MLN4924會抑制碳酸酐酶II活性，因此會有誘發副作用，具體而言為電解質異常、眼壓減少、代謝性酸中毒、多尿、尿路結石、感覺異常，的疑慮(非專利文獻8)。因此，透過新類型NAE抑制且為其他具有抗腫瘤效果之化合物之抗腫瘤效果的增強劑是有所需求的；前述新類型NAE抑制是具有NAE抑制活性，且降低碳酸酐酶II抑制活性。
[習知技術文獻] [專利文獻] 專利文獻1：國際公開WO2006084281號 專利文獻2：國際公開WO2012061551號
[非專利文獻] 非專利文獻1：Nature　Rev.　Mol　Cell　Biol　2009　10(5):319-331. 非專利文獻2：Genes　Cancer.　20101；1(7):690-699 非專利文獻3：Journal　of　Cellular　Physiology　2000　183:10-17 非專利文獻4：Nature.　2009　9；458(7239):732-6 非專利文獻5：Mol　Cancer　Ther　2014　13(6)；1-11 非專利文獻6：Mol　Cancer　Ther　2012　11(4):942-951 非專利文獻7：9th　International　ISSX　Meeting　Abstract　P108 非專利文獻8：Israel　Medical　Association　Journal　2003:5:APRIL:260-263
發明概要 [發明欲解決之課題] 抗腫瘤劑之種類橫跨多類，大致可分類成烷化劑、鉑系抗腫瘤劑、代謝拮抗劑、拓樸異構酶抑制劑、微管抑制劑、抗腫瘤性抗生物質、分子標的藥劑等。近年來廣為進行抗腫瘤劑之併用療法，而非單獨投予抗腫瘤劑。但，根據抗腫瘤劑之組合，亦有顯示出拮抗作用之情況，且再如何組合抗腫瘤劑，該等之抗腫瘤效果是否有增強仍是未知，進一步，是否不伴隨增強毒性而僅增強抗腫瘤效果，更是不可預測。
[用以解決課題之手段] 本案發明人等針對具有吡咯并嘧啶骨架之化合物進行精心研究後發現，特徵在於在吡咯并嘧啶骨架之5位(通式(A)中的R3 )上具有伸乙烯基、伸乙炔基、伸芳基或雜伸芳基之以下述通式(A)所示化合物在與其他具有抗腫瘤效果之化合物併用時，具有優異抗腫瘤效果增強作用，且不會伴隨毒性之增強，進而完成發明：
[化學式1]
[式中
[化學式2]
為單鍵或雙鍵； X為-O-、-CH2 -或-CH＝；Y為-NH-或-O-；R1 為氫、氟、羥基、氰基或胺基；R2 為氫、氟、羥基、氰基或胺基；R3 為伸乙烯基、伸乙炔基、C6-C14伸芳基、或者具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環雜伸芳基；R4 為鍵結、亞甲基或C3-C7亞環烷基；R5 為亦可具有1個或複數個R6 之C3-C7飽和環烷基、亦可具有1個或複數個R6 之C6-C10不飽和環烷基，或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環不飽和雜環烷基、R6 為鹵素、羥基、氰基、亦可具有苯氧基作為取代基之C1-C6烷基、胺甲醯基、C1-C6烷氧羰基、具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基、亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基之任一者作為取代基且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環飽和雜環烷基、胺基、亦可具有羥基或苯基作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基、亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-C6烷氧基、亦可具有胺甲醯基作為取代基之苄氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷磺醯基、或胺基磺醯基。當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同。]。
因此，本發明提供以下項目： 項1. 含有以上述通式(A)所示化合物或其鹽之其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤效果增強劑。
項2. 如項1之抗腫瘤效果增強劑，其中，在通式(A)中， R1 為氫、氟或羥基； R2 為氫、氟或羥基； R3 為伸乙炔基、或者具有1~4個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環雜伸芳基。
項3. 如項1或2之抗腫瘤效果增強劑，其中，在通式(A)中， R1 為羥基； R2 為氫或羥基； R3 為伸乙炔基、或者具有2個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環雜伸芳基； R5 為亦可具有1個或複數個R6 之C3-C7飽和環烷基、亦可具有1個或複數個R6 之C6-C10不飽和環烷基、或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環式或雙環式不飽和雜環烷基； R6 為鹵素；羥基；氰基；亦可具有苯氧基作為取代基之C1-C6烷基；胺甲醯基；C1-C6烷氧羰基；具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基；亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基之任一者作為取代基且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環飽和雜環烷基；胺基；亦可具有羥基或苯基作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基；亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-6烷氧基；亦可具有胺甲醯基作為取代基之苄氧基；C1-C4烷硫基；C1-C4烷磺醯基；或胺基磺醯基(當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同。)。
項4. 如項1至3中任一項之抗腫瘤效果增強劑，其中，在通式(A)中， R1 為羥基；R2 為氫或羥基；  R3 為伸乙炔基、或具有2個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環雜伸芳基； R5 為亦可具有1個或複數個R6 之C3-C7飽和環烷基；亦可具有1個或複數個R6 之C6-C10不飽和環烷基、或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環不飽和雜環烷基； R6 為氟；氯；羥基；氰基；亦可具有苯氧基作為取代基之C1-C6烷基；胺甲醯基；C1-C6烷氧羰基；亦可具有至少1種選自由鹵素、羥基及C1-C4烷基所構成群組作為取代基之吡啶基；氮雜環丁基；羥基氮雜環丁基；硫代嗎啉基；二氧化硫代嗎啉基；甲基哌基；羥基哌啶基；氧代哌啶基；哌啶基；羥基吡咯啶基；氧代吡咯啶基；吡咯啶基；羧基吡咯啶基；氟吡咯啶基；嗎啉基；9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基；3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基；胺基；甲基胺基；乙基胺基；異丙基胺基；羥基乙基胺基；-二甲基胺基；苯基甲基胺基；亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-C6烷氧基；亦可具有胺甲醯基作為取代基之苄氧基；C1-C4烷硫基；C1-C4烷磺醯基；或胺基磺醯基(當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同。)。
項5. 如項1至4中任一項之抗腫瘤效果增強劑，其中，在通式(A)中， R1 為羥基； R2 為羥基； R3 為伸乙炔基； R4 為鍵結； R5 為亦可具有1個或複數個R6 之C6-C10不飽和環烷基、或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環式或雙環式不飽和雜環烷基； R6 為氟；氯；羥基；氰基；甲基；3-氟吡咯啶基；嗎啉基；硫代嗎啉基；3-羥基氮雜環丁基；氮雜環丁基；胺基；N甲基胺基；亦可具有鹵素及C3-C7飽和環烷基之任一者作為取代基之C1-C6烷氧基；或C1-C4烷硫基(當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同。)。
項6. 如項1至5中任一項之抗腫瘤效果增強劑，其中，在通式(A)中， Y為-NH-； R1 為羥基； R2 為羥基； R3 為伸乙炔基； R4 為鍵結； R5 為亦可具有1個或複數個R6 之苯基及萘基、或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環式或雙環式不飽和雜環烷基； R6 為氟；甲基；3-氟吡咯啶基；3-羥基氮雜環丁基；氮雜環丁基；胺基；N-甲基胺基；亦可具有環丙基之C1-C6烷氧基；或C1-C4烷硫基(當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同。)。
項7. 如項1至6中任一項之抗腫瘤效果增強劑，其中，前述通式(A)所示化合物或其鹽為至少一種選自由下述化合物以及其等化合物之鹽構成之群組： 4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(甲基胺基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4,6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；　4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；　4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 ； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[2-(環丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 8-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 ； 4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；及 4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶。
項8. 如項1至7中任一項之抗腫瘤效果增強劑，其中，前述其他具有抗腫瘤效果之化合物為選自由激酶抑制劑、細胞自戕誘導劑、核受體調整劑、免疫調整劑、核輸出信號抑制劑、蛋白酶體調整劑、DNA損害劑、代謝拮抗劑、鉑系抗腫瘤劑、微管抑制劑、烷化劑、及蒽環系抗腫瘤劑的1種或複數種。
項9. 如項1至7中任一項之抗腫瘤效果增強劑，其中，前述其他具有抗腫瘤效果之化合物為選自由硼替佐米、卡非佐米、愛莎佐米、艾樂替尼、克唑替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奥斯替尼、拉帕替尼、ARRY380、達沙替尼、伊馬替尼、奎扎替尼、吉特替尼(Gilteritinib)、舒尼替尼、瑞戈非尼、樂伐替尼、帕唑帕尼、克雷拉尼(Crenolanib)、馬賽替尼、普納替尼、鲁索利替尼、依維莫司、雷帕黴素、AZD5363、MK2206、艾地利西、杜威利西(Duvelisib)、伏拉塞替(Volasertib)、奧拉帕尼、潑尼松龍、地塞米松、來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺、KPT-330、依魯替尼、ABT-199、帕比司他、伏立諾他、氟脲嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、培美曲塞、三氟胸苷、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、艾日布林、紫杉醇、曲貝替定、異環磷醯胺、達卡巴仁、阿黴素、匹杉瓊、利妥昔單抗、氮雜胞苷及GDC-0152的1種或複數種。
項10. 一種抗腫瘤劑，係組和如項1至7中任一項之以通式(A) 所示化合物或其鹽，以及 其他具有抗腫瘤效果之化合物 而成。
項11. 如項10之抗腫瘤劑，其中，前述其他具有抗腫瘤效果之化合物為選自由激酶抑制劑、細胞自戕誘導劑、核受體調整劑、免疫調整劑、核輸出信號抑制劑、蛋白酶體調整劑、DNA損害劑、代謝拮抗劑、鉑系抗腫瘤劑、微管抑制劑、烷化劑、及蒽環系抗腫瘤劑的1種或複數種。
項12. 如項10之抗腫瘤劑，其中，前述其他具有抗腫瘤效果之化合物為選自由硼替佐米、卡非佐米、愛莎佐米、艾樂替尼、克唑替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奥斯替尼、拉帕替尼、ARRY380、達沙替尼、伊馬替尼、奎扎替尼、吉特替尼(Gilteritinib)、舒尼替尼、瑞戈非尼、樂伐替尼、帕唑帕尼、克雷拉尼(Crenolanib)、馬賽替尼、普納替尼、鲁索利替尼、依維莫司、雷帕黴素、AZD5363、MK2206、艾地利西、杜威利西(Duvelisib)、伏拉塞替(Volasertib)、奧拉帕尼、潑尼松龍、地塞米松、來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺、KPT-330、依魯替尼、ABT-199、帕比司他、伏立諾他、氟脲嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、培美曲塞、三氟胸苷、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、艾日布林、紫杉醇、曲貝替定、異環磷醯胺、達卡巴仁、阿黴素、匹杉瓊、利妥昔單抗、氮雜胞苷及GDC-0152的1種以上。
項13. 一種如項1至7中任一項之以通式(A)所示化合物或其鹽之用途，其係用於增強其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤效果。
項14. 一種如項1至7中任一項之以通式(A) 所示化合物或其鹽的用途，其係用以製造其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤效果增強劑。
項15. 一種如項1至7中任一項之以通式(A) 所示化合物或其鹽的用途，其係用以製造與其他具有抗腫瘤效果之化合物組合而成的抗腫瘤劑。
項16. 如項13至15中任一項之用途，其中，前述其他具有抗腫瘤效果之化合物為選自由激酶抑制劑、細胞自戕誘導劑、核受體調整劑、免疫調整劑、核輸出信號抑制劑、蛋白酶體調整劑、DNA損害劑、代謝拮抗劑、鉑系抗腫瘤劑、微管抑制劑、烷化劑、蒽環系抗腫瘤劑的1種或複數種。
項17. 如項13至15中任一項之用途，其中，前述其他具有抗腫瘤效果之化合物為選自由硼替佐米、卡非佐米、愛莎佐米、艾樂替尼、克唑替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奥斯替尼、拉帕替尼、ARRY380、達沙替尼、伊馬替尼、奎扎替尼、吉特替尼(Gilteritinib)、舒尼替尼、瑞戈非尼、樂伐替尼、帕唑帕尼、克雷拉尼(Crenolanib)、馬賽替尼、普納替尼、鲁索利替尼、依維莫司、雷帕黴素、AZD5363、MK2206、艾地利西、杜威利西(Duvelisib)、伏拉塞替(Volasertib)、奧拉帕尼、潑尼松龍、地塞米松、來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺、KPT-330、依魯替尼、ABT-199、帕比司他、伏立諾他、氟脲嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、培美曲塞、三氟胸苷、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、艾日布林、紫杉醇、曲貝替定、異環磷醯胺、達卡巴仁、阿黴素、匹杉瓊、利妥昔單抗、氮雜胞苷及GDC-0152的1種以上。
項18. 一種含有如項1至7中任一項之以通式(A) 所示化合物或其鹽與其他具有抗腫瘤效果之化合物的製品，其係作為一組合製劑，該組合製劑在用來預防及/或治療腫瘤時是同時、逐次、或隔著間隔來使用。 項19. 如請求項1至7中任一項之以通式(A)所示化合物或其鹽，其係用以增強其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤效果。 項20. 一種用以增強其他具有抗腫瘤效果之化合物之抗腫瘤效果的醫藥組成物，含有如項1至7中任一項之以通式(A) 所示化合物或其鹽，與藥學載劑。 項21. 一種抗腫瘤組成物，其含有如項1至7中任一項之以通式(A) 所示化合物或其鹽，與其他具有抗腫瘤效果之化合物。 項22. 一種腫瘤之治療方法，其含有對患者併用投予如項1至7中任一項之以通式(A) 所示化合物或其鹽，與其他具有抗腫瘤效果之化合物。 項23. 一種使其他具有抗腫瘤效果之化合物之抗腫瘤效果增強的方法，其含有對患者併用投予如項1至7中任一項之以通式(A) 所示化合物或其鹽，與其他具有抗腫瘤效果之化合物。 項24. 一種用以治療腫瘤之如請求項1至7中任一項之以通式(A)所示化合物或其鹽與其他具有抗腫瘤效果之化合物的組合。
[發明效果] 含有以上述通式(A)所示吡咯并嘧啶化合物之抗腫瘤劑透過與含有各種其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤劑併用，能增強該等其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤效果。因此，依據本發明，可提供一種以上述通式(A)所示吡咯并嘧啶化合物作為有效成分之其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤效果增強劑、組合以上述通式(A)所示吡咯并嘧啶化合物與其他具有抗腫瘤效果之化合物而成之抗腫瘤劑。
因此，本發明之以上述通式(A)所示源自吡咯并嘧啶化合物之其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤效果效果增強劑、以及組合以上述通式(A)所示化合物或其鹽與其他具有抗腫瘤效果之化合物而成的抗腫瘤劑，對腫瘤之預防及/或治療是極為有用。
[用以實施發明之形態] 以上述通式(A)所示吡咯并嘧啶化合物具有增強其他具有抗腫瘤效果之化合物之抗腫瘤效果的作用。
在一實施形態中，提供一種含有以通式(A)所示化合物或其鹽之其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤效果增強劑。
「其他具有抗腫瘤效果之化合物」若為異於以通式(A)所示化合物，且為具有抗腫瘤效果之化合物，則其形態並無限制，可使用低分子化合物或其鹽、抗體、蛋白質、核酸(適體、反義分子、siRNA等)等。
本發明可使用之「其他具有抗腫瘤效果之化合物」的作用機制並無特別限制，可使用選自由激酶抑制劑、細胞自戕誘導劑、核受體調整劑、免疫調整劑、核輸出信號抑制劑、蛋白酶體調整劑、DNA損害劑、代謝拮抗劑、鉑系抗腫瘤劑(鉑錯合物)、微管抑制劑、烷化劑、及蒽環系抗腫瘤劑之1種或複數種的抗腫瘤劑，且亦包含該化合物之鹽。
激酶抑制劑之例可舉酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸蘇胺酸激酶抑制劑。
酪胺酸激酶抑制劑之例可舉受體酪胺酸激酶抑制劑、非受體酪胺酸激酶抑制劑，且宜為受體酪胺酸激酶抑制劑。
受體酪胺酸激酶抑制劑之例可舉ALK抑制劑、EGFR家族抑制劑、FLT3抑制劑、VEGFR抑制劑、c-kit抑制劑、或抑制複數種受體酪胺酸激酶之多激酶抑制劑等。
ALK抑制劑之例可舉艾樂替尼(Alectinib)、克唑替尼(Crizotinib)等。
EGFR家族抑制劑可舉EGFR抑制劑、HER2抑制劑。
EGFR抑制劑之例可舉阿法替尼(Afatinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、奥斯替尼(Osimertinib；亦稱AZD9291)等。
HER2抑制劑之例可舉拉帕替尼(Lapatinib)、ARRY380等。
FLT3抑制劑之例可舉奎扎替尼(Quizartinib)、吉特替尼(Gilteritinib)、ASP2215、克雷拉尼(Crenolanib)等。
VEGFR抑制劑之例可舉樂伐替尼(Lenvatinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)等。
c-kit抑制劑之例可舉馬賽替尼(Masitinib　)等。
非受體型酪胺酸激酶抑制劑之例可舉BCR-ABL抑制劑、BTK抑制劑、Janus激酶抑制劑(亦稱JAK激酶抑制劑)。
BCR-ABL抑制劑之例可舉達沙替尼(Dasatinib)、伊馬替尼(Imatinib)、普納替尼(Ponatinib)等。
BTK抑制劑可舉依魯替尼(Ibrutinib)等。
Janus激酶抑制劑可舉鲁索利替尼(ruxolitinib)等。
絲胺酸蘇胺酸激酶抑制劑之例可舉PI3K抑制劑、Akt抑制劑、mTOR抑制劑、PLK抑制劑。
PI3K抑制劑可舉杜威利西(Duvelisib)、艾地利西(Idelalisib)等。
AKT抑制劑可舉AZD5363、MK2206等。
mTOR抑制劑可舉依維莫司(Everolimus)、雷帕黴素(Rapamycin)等。
PLK抑制劑可舉伏拉塞替(Volasertib)等。
細胞自戕誘導劑可舉BCL-2抑制劑、IAP拮抗劑等。
BCL-2抑制劑可舉ABT-199、ABT-737等。 IAP拮抗劑可舉GDC-0152等。
核受體(nuclear receptor)調整劑之例可舉HDAC抑制劑、類固醇。
HDAC抑制劑之例可舉帕比司他(Panobinostat)、伏立諾他(Vorinostat，商品名Zolinda、SAHA)等。
類固醇之例可舉地塞米松(Dexametazone)、潑尼松龍(Prednisolone)等。
免疫調整劑之例可舉來那度胺(Lenalidomide)、泊馬度胺(Pomalidomide)、沙利度胺(Thalidomide)、利妥昔單抗(Rituximab)等。
核輸出信號抑制劑之例可舉Exportin 1抑制劑。
Exportin 1抑制劑之例可舉KPT-330等。
蛋白酶體調整劑之例可舉硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(Carfilzomib)、愛莎佐米(Ixazomib)等。
DNA損害劑之例可舉PARP抑制劑，具體而言可舉奧拉帕尼(Olaparib)等。
代謝拮抗劑之例可舉氟脲嘧啶、替加氟、替加氟・脲嘧啶配合劑、替加氟・吉美嘧啶・奧提若希鉀摻合剤、氟鐵龍(Furtulon)、卡培他濱(Capecitabine)、吉西他濱、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤(Methotrexate)、培美曲塞(Pemetrexed)、氟達拉賓(Fludarabine)、三氟胸苷、三氟胸苷・替比拉西鹽酸鹽(Tipyirasil hydrochloride)配合劑、氮雜胞苷(Azacytidine)等。
鉑系抗腫瘤劑之例可舉順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑(Nedaplatin)等。
微管抑制劑之例可舉長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春瑞濱(Vinorelbine)、艾日布林(Eribulin)、紫杉醇(Paclitaxel)、歐洲紫杉醇(Docetaxel)、白蛋白懸浮型紫杉醇等。
烷化劑之例可舉曲貝替定(Trabectedin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、苯達莫司汀(Bendamustine)、環磷醯胺、達卡巴仁(Dacarbazine)等。
蒽環系(Anthracycline)抗腫瘤劑之例可舉道諾黴素(Daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、匹杉瓊(Pixantorone)等。
在較佳之一實施形態中，其他具有抗腫瘤效果之化合物為選自由硼替佐米、卡非佐米、愛莎佐米、艾樂替尼、克唑替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奥斯替尼、拉帕替尼、ARRY380、達沙替尼、伊馬替尼、奎扎替尼、吉特替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、樂伐替尼、帕唑帕尼、克雷拉尼、馬賽替尼、普納替尼、鲁索利替尼、依維莫司、雷帕黴素、AZD5363、MK2206、艾地利西、杜威利西、伏拉塞替、奧拉帕尼、潑尼松龍、地塞米松、來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺、KPT-330、依魯替尼、ABT-199、帕比司他、伏立諾他、氟脲嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、培美曲塞、三氟胸苷、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、艾日布林、紫杉醇、曲貝替定、異環磷醯胺、達卡巴仁、阿黴素、匹杉瓊、利妥昔單抗、氮雜胞苷及GDC-0152的1種或複數種。
該等之中， 從顯示少許協同作用以上之增強作用的觀點來看，宜為硼替佐米、卡非佐米、艾樂替尼、克唑替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、ARRY380、伊馬替尼、奎扎替尼、樂伐替尼、帕唑帕尼、馬賽替尼、普納替尼、鲁索利替尼、依維莫司、雷帕黴素、AZD5363、MK2206、艾地利西、杜威利西、奧拉帕尼、潑尼松龍、地塞米松、來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺、KPT-330、依魯替尼、ABT-199、氟脲嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、培美曲塞、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、異環磷醯胺、阿黴素、匹杉瓊、利妥昔單抗、氮雜胞苷、GDC-0152； 從顯示穏定協同作用以上之增強作用的觀點來看，宜為硼替佐米、卡非佐米、艾樂替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、ARRY380、伊馬替尼、奎扎替尼、樂伐替尼、馬賽替尼、普納替尼、鲁索利替尼、依維莫司、雷帕黴素、AZD5363、MK2206、艾地利西、杜威利西、奧拉帕尼、潑尼松龍、地塞米松、來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺、KPT-330、依魯替尼、ABT-199、氟脲嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、培美曲塞、順鉑、奧沙利鉑、異環磷醯胺、阿黴素、匹杉瓊、利妥昔單抗、氮雜胞苷、GDC-0152； 從顯示中程度協同作用以上之增強作用的觀點來看，以硼替佐米、卡非佐米、艾樂替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、ARRY380、伊馬替尼、奎扎替尼、樂伐替尼、馬賽替尼、普納替尼、依維莫司、雷帕黴素、AZD5363、MK2206、艾地利西、杜威利西、奧拉帕尼、潑尼松龍、地塞米松、沙利度胺、ABT-199、氟脲嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷、奧沙利鉑、異環磷醯胺、利妥昔單抗、氮雜胞苷、GDC-0152為佳； 從顯示強力協同作用以上之增強作用的觀點來看，以拉帕替尼特別為佳。
再者，本發明中所謂「相加作用」「少許協同作用」、「穏定協同作用」、「協同作用」「強力協同作用」及「非常強力協同作用」，是在判斷是否有因併用所致效果之倍增時所使用之周知慣用的基準(Pharmacol　Rev.　2006；58(3):621-81、BMC　Complement　Altern　Med.　2013；13:212.、Anticancer　Res.　2005；25(3B):1909-17.)。具體而言，並無特別限制，然如後述實施例1之記載，可因應合併指數(Combination Index, CI)之值來判斷。
本發明之「其他具有抗腫瘤效果之化合物」可根據各自習知公用的製造方法來製造。亦可使用市售品。
前述通式(A)中所示各基具體而言如下。
通式(A)中，所謂R3 所示「C6-C14伸芳基」表示碳數6~14之單環式或多環式之2價芳香族烴基。具體可舉伸苯基、伸萘基、伸四氫萘基等，且宜為伸苯基及伸萘基。
通式(A)中，所謂R3 所示「具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子單環或二環之雜伸芳基」，為具有1~3個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環或二環雜伸芳基。具體可舉伸噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸噻吩基、伸呋喃基、伸吡咯基、伸唑基、伸異唑基、伸異噻唑基、伸噻二唑基、伸三唑基、伸四唑基、伸吡啶基、伸吡基、伸嘧啶基、伸嗒基、伸吲哚基、伸異吲哚基、伸吲唑基、三唑并伸吡啶基、苯并伸咪唑基、苯并伸唑基、苯并伸噻唑基、苯并伸噻吩基、苯并伸呋喃基、伸嘌呤基基、伸喹啉基、伸異喹啉基、伸喹唑啉、伸喹啉基、亞甲基二氧基伸苯基、伸乙基二氧基伸苯基基、二氫苯并伸呋喃基、苯并伸 基、二氫苯并伸 基、伸基、伸硫代烯基、1,1-二氧基伸硫代烯基、二氫苯并伸噻吩基、1,1-二氧基二氫苯并伸噻吩基等。宜為具有1~3個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環雜伸芳基，且以具有1或2個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環、5員雜伸芳基為佳，以伸噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸噻吩基及伸唑基特別為佳。
通式(A)中，所謂「C3-C7亞環烷基」表示碳數3~7之單環飽和亞烷基，具體可舉
[化學式3]。
且宜為亞環丙基。
本說明書中所謂「環烷基」，意指飽和或不飽和之一價烴環基。若無特別明記，「環烷基」包含單環式，與具有二環式、三環式等複數環之兩者。
本說明書中所謂「雜環烷基」，意指飽和或不飽和之一價雜環基。若無特別明記，「雜環烷基」包含單環式，與具有二環式、三環式等複數環之兩者。
通式(A)中所謂以R5 所示「亦可具有1個或複數個R6 之C3-C7飽和環烷基」的C3-C7飽和環烷基，表示碳數3~7之環狀飽和烴基。具體可舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，且宜為環己基。
通式(A)中所謂以R5 所示「亦可具有1個或複數個R6 を之C6-C10不飽和環烷基」的C6-C10不飽和環烷基，表示碳數6~10之單環或二環不飽和烴基。具體可舉苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫茚基等，且宜為苯基、萘基、2,3-二氫茚基。
通式(A)中，所謂R5 所示「亦可具有1個或複數個R6 ，且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基」的具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基，具體可舉六亞甲基亞胺基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、異吲哚基、吲哚基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑基、喹啉基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并 基、1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-硫代烯-8-基、2,3-二氫苯并噻吩-7-基、1,1-二側氧基-2,3-二氫苯并噻吩-7-基等。宜為具有1~3個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環或二環5員~10員的不飽和雜環烷基，且以噻吩基、吡啶基、吡基、喹啉基、異喹啉基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并 基、1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-硫代烯-8-基、2,3-二氫苯并噻吩-7-基、及1,1-二側氧基-2,3-二氫苯并噻吩-7-基為佳。
通式(A)中以R6 所示「鹵素」具體可舉氟、氯、溴、碘，且宜為氟及氯。
通式(A)中所謂以R6 所示「亦可具有苯氧基作為取代基之C1-C6烷基」的C1-C6烷基，表示碳數1~6之直鏈狀或分支狀烷基，具體可舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。宜為甲基。
通式(A)中所謂以R6 所示「亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-C6烷氧基」的C1-C6烷氧基，表示碳數1~6之直鏈狀或分支狀烷氧基，具體可舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等。宜為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基。
通式(A)中所謂以R6 所示「亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-C6烷氧基」的鹵素，表示上述鹵素，且宜為氟。取代之鹵素的個數為1~3個，且宜為2或3個。
通式(A) 中所謂以R6 所示「亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-C6烷氧基」的C3-C7飽和環烷基，表示碳數3~7之飽和環烷基，具體可舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。宜為環丙基。取代之C3-C7飽和環烷基的個數宜為1個。
通式(A) 所謂以R6 所示「亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-C6烷氧基」的具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基，表示上述不飽和雜環烷基。宜為具有1~3個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環不飽和雜環烷基；且以具有1或2個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子，且單環之5員~6員不飽和雜環烷基為佳；以吡唑基、三唑基及吡啶基特別為佳。取代之該不飽和雜環烷基的個數宜為1個。
通式(A)中以R6 所示「亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-C6烷氧基」宜為甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、吡唑-1-基甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。
通式(A)中以R6 所示「亦可具有胺甲醯基作為取代基之苄氧基」宜為苄氧基及3-胺甲醯基苄氧基。
通式(A)中所謂以R6 所示「亦可具有羥基或苯基作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基」的單或二(C1-C4烷基)胺基，表示在上述C1-C6烷基之中，經C1-C4烷基來單取代或二取代的胺基。具體為甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、甲基乙基胺基、異丙基胺基、丁基甲基胺基、二甲基胺基等。宜為甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基及異丙基胺基。
通式(A)中以R6 所示「亦可具有羥基或苯基作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基」宜為甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、羥基乙基胺基、二甲基胺基及苯基甲基胺基(芐基胺基)。
通式(A)中所謂以R6 所示「C1-C6烷氧羰基」，表示經上述烷氧基取代的羰基，具體可舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、2-甲基-丁氧基羰基、新戊基氧羰基、戊烷-2-基氧羰基等。宜為甲氧基羰基。
通式(A)中所謂以R6 所示「具有至少1種選自由N、S及O構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基」，表示上述不飽和雜環烷基，且宜為具有1~2個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環5員~6員的不飽和雜環烷基，以吡啶基為佳。
通式(A)中所謂以R6 所示「亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基之任一者作為取代基且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環飽和雜環烷基」的具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環飽和雜環烷基，具體可舉氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、2-側氧基-1-吡咯啶基、4-側氧基-1-哌啶基、哌基、六亞甲基亞胺基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、單哌基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基等。宜為具有1~4個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環或二環的5員~10員飽和雜環烷基；且以氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、2-側氧基-1-吡咯啶基、4-側氧基-1-哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基及3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基為佳。
通式(A)中所謂以R6 所示「亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基之任一者作為取代基且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環飽和雜環烷基」的鹵素，可舉先前例示者，且宜為氟、氯等，以氟為佳。
通式(A)中所謂以R6 所示「亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基之任一者作為取代基且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環飽和雜環烷基」的C1-C6烷基，可舉先前例示之烷基之中，碳數1~6者，且宜為甲基。
通式(A)中以R6 所示「亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基之任一者作為取代基且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環飽和雜環烷基」，宜為氮雜環丁基、3-羥基氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶基、3-氟吡咯啶-1-基、3-羥基吡咯啶-1-基、3-羧基-1-吡咯啶-1-基、哌啶基、4-側氧基-1-哌啶基、3-羥基-1-哌啶基、哌基、4-甲基哌-1-基、4-側氧基-1-哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基及3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基。
通式(A)中所謂以R6 所示「C1-C6烷硫基」，表示上述具有C1-C6烷基之硫基，且宜為C1-C4烷硫基，以甲基硫基及乙基硫基為佳。
通式(A)中所謂以R6 所示「C1-C6烷磺醯基」，表示上述具有C1-C6烷基之磺醯基，且宜為C1-C4烷磺醯基，以甲基磺醯基及乙基磺醯基為佳。
通式(A)中之Y為-NH-或-O-，且宜為-NH-。
通式(A)中R1 為氫、氟、羥基、氰基或胺基，且宜為氫、氟及羥基，以羥基為佳。
通式(A)中R2 為氫、氟、羥基、氰基或胺基，且宜為氫、氟及羥基，以氫及羥基為佳，以羥基特別為佳。
通式(A)中R3 宜為伸乙炔基、及具有2個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環雜伸芳基，且以伸乙炔基為佳。
通式(A)中R4 宜為鍵結。
通式(A)中R5 為亦可具有1個或複數個R6 之C3-C7飽和環烷基、亦可具有1個或複數個R6 之C6-C10不飽和環烷基、或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基。且R5 宜為亦可以1個或複數個R6 取代之苯基及萘基、或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環式或雙環式不飽和雜環烷基。較佳的R5 為亦可以1個或複數個R6 取代之苯基、或不飽和雜環烷基，更佳的R5 為亦可以1個或複數個R6 取代之苯基、噻吩基、吡啶基、吡基、喹啉基、異喹啉基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并 基、1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-硫代烯-8-基、2,3二氫苯并噻吩-7-基及1,1-二側氧基-2,3-二氫苯并噻吩-7-基。
當R5 為不飽和雜環烷基時，宜為2,3-二氫-1,4-苯并 基、3,4-二氫-2H-硫代烯-8-基、2,3-二氫苯并噻吩-7-基等，且以2,3-二氫-1,4-苯并 基為佳。上述列舉之不飽和雜環烷基亦可以1個或複數個R6 取代。
當R5 具有R6 時，R6 之個數為例如1~5個，且宜為1~3個。
當R5 具有1個或複數個R6 時，R6 為以下任一者： (i-1)鹵素、 (i-2)羥基、 (i-3)氰基、 (i-4)亦可具有苯氧基作為取代基之C1-C6烷基、 (i-5)胺甲醯基、 (i-6)C1-C6烷氧羰基、 (i-7)具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基、 (i-8)亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基之任一者作為取代基且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環飽和雜環烷基、 (i-9)胺基、 (i-10)亦可具有羥基或苯基作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基、 (i-11)亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-6烷氧基、 (i-12)亦可具有胺甲醯基作為取代基之苄氧基 (i-13)C1-C6烷硫基、 (i-14)C1-C6烷磺醯基、 (i-15)胺基磺醯基。
當R5 具有1個或複數個R6 時，通式(A)中之R6 宜為以下之任一者： (ii-1)鹵素、 (ii-2)羥基、 (ii-3)氰基、 (ii-4)亦可具有苯氧基作為取代基之C1-C6烷基、 (ii-5)胺甲醯基、 (ii-6)C1-C6烷氧羰基、 (ii-7)具有1~2個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環5員~6員的不飽和雜環烷基、 (ii-8)亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基之任一作為取代基且具有1~4個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環又二環5員~10員的飽和雜環烷基、 (ii-9)胺基、 (ii-10)亦可具有羥基或苯基作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基、 (ii-11)亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-6烷氧基、(ii-12)亦可具有胺甲醯基作為取代基之苄氧基 (ii-13)C1-C4烷硫基、 (ii-14)C1-C4烷磺醯基、或 (ii-15)胺基磺醯基。
當R5 具有1個或複數個R6 時，通式(A)中之R6 較佳為以下之任一者： (iii-1)氟、氯 (iii-2)羥基、 (iii-3)氰基、 (iii-4)亦可具有苯氧基作為取代基之C1-C6烷基、 (iii-5)胺甲醯基、 (iii-6)C1-C6烷氧羰基、 (iii-7)3員-7員之飽和雜環烷基、特別是5員-7員之飽和雜環烷基 (iii-8)氮雜環丁基、羥基氮雜環丁基、硫代嗎啉基、二氧化硫代嗎啉基、甲基哌基、羥基哌啶基、氧代哌啶基、哌啶基、羥基吡咯啶基、氧代吡咯啶基、吡咯啶基、羧基吡咯啶基、氟吡咯啶基、嗎啉基、9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基、 (iii-9)胺基、 (iii-10)甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、羥基乙基胺基、二甲基胺基、苯基甲基胺基、 (iii-11)亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-C6烷氧基、 (iii-12)亦可具有胺甲醯基作為取代基之苄氧基 (iii-13)C1-C4烷硫基、 (iii-14)C1-C4烷磺醯基 (iii-15)胺基磺醯基。
當R5 具有1個或複數個R6 時，通式(A)中之R6 更佳為以下之任一者： (iv-1)氟、氯 (iv-2)羥基、 (iv-3)氰基、 (iv-4)甲基、 (iv-7)3-氟吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、3-羥基氮雜環丁基、氮雜環丁基、 (iv-8)氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、2-側氧基-1-吡咯啶基、4-側氧基-1-哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基及3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基、 (iv-9)胺基、 (iv-10)甲基胺基、 (iv-11)亦可具有鹵素及C3-C7飽和環烷基之任一作為取代基之C1-C6烷氧基、 (iv-13)C1-C4烷硫基。
當R5 具有1個或複數個R6 時，通式(A)中之R6 特別是以下之任一者為佳： (v-1)氟、 (v-4)甲基、 (v-7)選自由3-氟吡咯啶基、3-羥基氮雜環丁基及氮雜環丁基所構成群組之飽和雜環烷基、 (v-9)胺基、 (v-10)甲基胺基、 (v-11)亦可具有環丙基之C1-C6烷氧基、 (v-13)C1-C4烷硫基。
當R6 存在複數個以上時，複數個R6 可相同亦可不同。
通式(A)所示化合物宜為可利用通常眾所皆知的方法來試驗之針對NAE，酵素抑制活性強的化合物，且以抑制50%該酵素之濃度(IC50 値)為0.03μM以下的化合物為佳，以該IC50 値為0.01μM以下之化合物更佳，以該IC50 値為0.003μM以下之化合物特別為佳。
又，通式(A)所示化合物宜為可利用通常眾所皆知的方法來試驗之腫瘤增殖抑制活性強的化合物，且以抑制50%腫瘤增殖之濃度(IC50 値)為0.01μM以下的化合物為佳，以該IC50 値為0.003μM以下的化合物更佳。
進一步，又，在適宜之化合物方面，可舉如下化合物：在通式(A)中R1 為氫、氟或羥基；R2 為氫、氟或羥基；R3 為伸乙炔基、或具有1~4個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環雜伸芳基。
進一步，在較好之化合物方面，可舉如下之化合物：在通式(A)中， R1 為羥基； R2 為氫或羥基； R3 為伸乙炔基、或具有2個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環雜伸芳基； R5 為亦可具有1個或複數個R6 之C3-C7飽和環烷基、亦可具有1個或複數個R6 之C6-C10不飽和環烷基、或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基； R6 為鹵素；羥基；氰基；亦可具有苯氧基作為取代基之C1-C6烷基；胺甲醯基；C1-C6烷氧羰基；具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基；亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基之任一者作為取代基且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環飽和雜環烷基；胺基；亦可具有羥基或苯基作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基；亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-6烷氧基；亦可具有胺甲醯基作為取代基之苄氧基；C1-C4烷硫基；C1-C4烷磺醯基；或胺基磺醯基(當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同。)。
進一步，在較佳之化合物方面，可舉如下之化合物：在通式(A)中， R1 為羥基； R2 為氫或羥基； R3 為伸乙炔基、或具有2個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環雜伸芳基； R5 為亦可具有1個或複數個R6 之C3-C7飽和環烷基； 亦可具有1個或複數個R6 之C6-C10不飽和環烷基、或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基； R6 為氟；氯；羥基；氰基；亦可具有苯氧基作為取代基之C1-C6烷基；胺甲醯基；C1-C6烷氧羰基；取代基亦可具有選自由鹵素、羥基及C1-C4烷基所構成群組之至少1種作為取代基之吡啶基；選自由氮雜環丁基、羥基氮雜環丁基、硫代嗎啉基、二氧化硫代嗎啉基、甲基哌基、羥基哌啶基、氧代哌啶基、哌啶基、羥基吡咯啶基、氧代吡咯啶基、吡咯啶基、羧基吡咯啶基、氟吡咯啶基及嗎啉基所構成群組之飽和雜環烷基；胺基；甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、羥基乙基胺基、二甲基胺基、苯基甲基胺基；9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基；亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-C6烷氧基；亦可具有胺甲醯基作為取代基之苄氧基C1-C4烷硫基；C1-C4烷磺醯基；或胺基磺醯基(當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同。)。
進一步，在更佳之化合物方面，可舉如下之化合物：在通式(A)中， R1 為羥基； R2 為羥基； R3 為伸乙炔基； R4 為鍵結； R5 為亦可具有1個或複數個R6 之C6-C10不飽和環烷基、或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原的單環式或雙環式不飽和雜環烷基； R6 為氟、氯、羥基、氰基、甲基、3-氟吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、3-羥基氮雜環丁基、氮雜環丁基、胺基、甲基胺基、亦可具有鹵素及C3-C7飽和環烷基之任一者作為取代基之C1-C6烷氧基、或C1-C4烷硫基(當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同。)。
進一步，在特別為佳之化合物方面，可舉如下之化合物：在通式(A)中， Y為-NH-； R1 為羥基； R2 為羥基； R3 為伸乙炔基； R4 為鍵結； R5 為亦可具有1個或複數個R6 之苯基及萘基、或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基； R6 為氟、甲基、3-氟吡咯啶基、3-羥基氮雜環丁基、氮雜環丁基、胺基、甲基胺基、亦可具有環丙基之C1-C6烷氧基、或C1-C4烷硫基(當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同。)。
在適宜之化合物方面，具體可例示如下化合物等，或該等化合物之鹽： 4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(甲基胺基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]嗎啉； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4,6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3,5-二氟-苯基]硫代嗎啉； 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 ； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[2-(環丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 8-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 ； 4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺基磺酸酯。 較佳可例式以下化合物等，或該等化合物之鹽： 4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(甲基胺基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4,6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 ； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[2-(環丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 8-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 ； 4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶。
接著，針對有關本發明之化合物的製造法進行說明：化合物可藉由例如下述製造法或參考例所示方法等來製造。但化合物之製造法並不為該等反應例所限定。
製造法A
[化學式4]
[式中， Z1及Z2為相同或相異，表示氫、氟、羥基、胺基、氰基或其保護體。 P1表示胺基之保護基。R3 表示伸乙烯基、伸乙炔基、C6-C14伸芳基、或者具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環雜伸芳基。 R4 表示單鍵、亞甲基或C3-C7亞環烷基。R5 表示亦可以1個或複數個R6 取代之C3-C7飽和環烷基、亦可以1個或複數個R6 取代之C6-C10不飽和環烷基、或亦可以1個或複數個R6 取代且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環式或雙環式不飽和雜環烷基。 R6 表示鹵素；羥基；氰基； 亦可具有苯氧基作為取代基之C1-C6烷基； 胺甲醯基、C1-C6烷氧羰基； 亦可具有鹵素、羥基、C1-C4烷基及胺甲醯基之任一者作為取代基之C4-C7不飽和環烷基； 具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基； 亦可具有鹵素、羥基、側氧基、羧基、二氧化基及C1-C6烷基之任一者作為取代基且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環飽和雜環烷基；胺基； 亦可具有羥基或苯基作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基； 亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-6烷氧基； 亦可具有胺甲醯基作為取代基之苄氧基； C1-C4烷硫基； C1-C4烷磺醯基、或胺基磺醯基。 當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同。
[化學式5]
表示-O-、-CH2 -或＝CH-。]  (步驟1) 本步驟是令以通式(1)所示化合物(本說明書中，以通式(1)所示化合物有時亦單純以化合物(1)表示。相同的，以通式(2)~(30)所示化合物有時亦單純以化合物(2)~(30)表示。)為原料，並在使用了氮親核劑之光延反應之後，經由脫保護反應來製造化合物(2)的方法。
化合物(1)中，Z1及/或Z2表示羥基之保護體時，該保護體可例舉二甲基縮醛基、亞苄基縮醛基、苯甲醯基、第三丁基二甲基矽基氧基等。Z1及Z2亦可與鍵結於其等之碳原子一起成為
[化學式6]
[式中，Ra為相同或相異，表示氫、甲基、乙基、苯基、環己基或環戊基。]等結構。氮親核劑可例示酞醯亞胺。在氮親核劑是使用酞醯亞胺時，相對於化合物(1)1莫耳，酞醯亞胺通常可使用1~10莫耳，且宜使用1~5莫耳。
光延反應之方法可透過通常眾所皆知的方法，例如，記載於Synthesis,p.1(1981)之方法、或根據其之方法來進行。
在光延反應之方法所使用之偶氮二羧酸酯可使用偶氮二羧酸二乙酯、 偶氮二羧酸二異丙酯等，而偶氮二羧酸酯之使用量，相對於化合物(1)1莫耳，通常可使用1~10莫耳，且宜使用1~5莫耳。
在光延反應之方法所使用之膦化合物，可使用三苯基膦、三丁基膦等，而膦化合物之使用量，相對於化合物(1)1莫耳，通常可使用1~10莫耳，且宜使用1~5莫耳。
溶劑可單一或混合使用四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間通常為0.1~100小時，且宜為0.1~24小時。反應溫度通常為0℃~溶劑之沸騰溫度，且宜為0℃~100℃。氮親核劑之去除保護基之方法可透過通常眾所皆知的方法，例如，記載於Protective　Groupsin　Organic　Synthesis,　T.W.Greene,　John　Wiley　＆　Sons(1981年)之方法、或根據其之方法來進行。
去除酞醯亞胺基之方法，可使用經分離之酞醯亞胺中間體；或是直接使用光延反應溶液，並使用肼、羥基胺、甲基胺、乙基胺、正丁基胺等作為脫保護試劑。相對於化合物(1)1莫耳，脫保護試劑之使用量通常為相等之莫耳或過量莫耳。
溶劑可單一或混合使用醇性溶劑(乙醇、甲醇等)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間通常為0.1~100小時，且宜為0.1~24小時。反應溫度通常為0℃~溶劑之沸騰溫度，且宜為0℃~100℃。
(步驟2) 本步驟是對化合物(2)使胺磺醯化試劑反應，並製造化合物(3)的方法。
胺磺醯化試劑為市售品，或可根據或眾所皆知的方法來製造，可使用例如胺磺醯氯、1-氮-4-氮鎓雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基磺醯基(第三丁氧基羰基)胺陰離子(1-aza-4-azoniabicyclo  [2.2.2]octane -4-ylsulphonyl (tert-butoxycarbonyl)azanide)等。相對於化合物(2)1莫耳，胺磺醯化試劑通常可使用1~10莫耳，且宜使用1~5莫耳。
胺基之保護基可舉C1-C6烷基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、乙醯基、丙醯基等。
鹼可使用例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、咪唑、DBU等。使用鹼時，相對於化合物(2)　1莫耳，其使用量通常為1~30莫耳，且宜為1~10莫耳。
溶劑可單一或混合使用乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間通常為0.1~100小時，且宜為0.1~24小時。反應溫度通常為0℃~溶劑之沸騰溫度，且宜為0℃~100℃。
(步驟3) 本步驟是使用化合物(3)作為原料，並透過耦合反應(薗頭耦合、鈴木-宮浦耦合等)來製造化合物(4)的方法。本步驟，視需要，可多階段來進行，亦可適當組合保護化反應、脫保護反應。
例如，在化合物(4)之中，R3 為具有亞炔基之化合物可使用化合物(3)及化合物：H-C≡C-R4 -R5 (式中，R4 及R5 同前述)，並透過耦合(Sonogashira)反應來獲得。
此時，化合物：H-C≡C-R4 -R5 (式中，R4 、R5 同前述)為市售品，或可根據眾所皆知的方法來製造。相對於化合物(3)1莫耳，該化合物之使用量通常可使用1~10莫耳，且宜使用1~3莫耳。
本步驟可使用通常眾所皆知的方法，例如，根據Chemical Reviews,Vol.107,　p.874(2007)來進行，例如，在過渡金屬催化劑及鹼存在下，並在對反應不會有不好影響的溶劑中實施。
本步驟可利用可之過渡金屬催化劑例如為鈀催化劑(例、醋酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物等)，且視需要，可添加配位子(例如，三苯基膦、三-第三丁基膦等)，將銅試劑(例如，碘化銅、醋酸銅等)做成共催化劑來使用。過渡金屬催化劑之使用量因催化劑之種類而異。例如，相對於化合物(4)1莫耳，該過渡金屬催化劑之使用量通常為0.0001~1莫耳，且宜為0.01~0.5莫耳。相對於化合物(4)1莫耳，配位子之使用量通常為0.0001~4莫耳，且宜為0.01~2莫耳。相對於化合物(4)1莫耳，共催化劑之使用量通常為0.0001~4莫耳，且宜為0.001~2莫耳。
又，上述反應視需要可添加鹼。鹼可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲吡啶、三甲吡啶、4-二甲基胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲氧化鈉、乙氧化鈉、六甲基二矽基胺鋰、六甲基二矽基胺鈉、六甲基二矽基胺鉀、丁基鋰等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。其中，宜為三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機鹼。相對於化合物(4)1莫耳，鹼之使用量通常為0.1~50莫耳，且宜為1~20莫耳。
反應溶劑若為不會妨礙反應者，則無特別限定。可舉例如烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、腈類(例如，乙腈等)、醚類(例如，二甲氧乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)、醇類(例如，甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如，二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或該等之混合物等。反應時間通常為0.1~100小時，且宜為0.5~24小時。反應溫度通常為0℃~溶劑之沸騰溫度，且宜為0~150℃。
又，本步驟亦可使用化合物(3)及具有取代基-R3 -R4 -R5 (式中，R3 、R4 及R5 同前述。)之有機硼化合物(硼酸化合物、硼酸酯等)，並透過鈴木-宮浦耦合來獲得。
此時，上述有機硼化合物可為市售品，或可根據眾所皆知的方法來製造。相對於化合物(3)1莫耳，該有機硼化合物之使用量通常可使用1~10莫耳，且宜使用1~3莫耳。
此時，鈴木-宮浦耦合之方法可利用通常眾所皆知的方法，例如記載於Chemical Reviews, Vol.95,　p.2457(1995)之方法，或根據其之方法來進行。
在鈴木-宮浦耦合所使用之反應催化劑可使用例如肆三苯基膦鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物等。反應催化劑之使用量因催化劑之種類而異。相對於化合物(3)1莫耳，催化劑之使用量通常為0.0001~1莫耳，且宜為0.01~0.5莫耳。
溶劑可單一或混合使用例如烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、腈類(例如，乙腈等)、醚類(例如，二甲氧基烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)、醇類(例如，甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如，二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等)、水等。反應時間通常為0.1~100小時，且宜為0.1~24小時。反應溫度通常為0℃~溶劑之沸騰溫度，且宜為0℃~100℃。
(步驟4) 本步驟是將化合物(4)之胺基保護進行脫保護並製造化合物(5)的方法。脫保護之方法可透過通常眾所皆知的方法，例如記載於Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley ＆ Sons (1981)之方法，或根據其之方法來進行。保護基可例示第三丁基氧基羰基。保護基是使用第三丁基氧基羰基時，以在酸性條件下之脫保護為宜，酸可舉鹽酸、醋酸、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。相對於化合物(4)1莫耳，酸之使用量宜為1~100莫耳。
反應所使用之溶劑若為對反應無不好影響即可，可使用例如醇類(例如，甲醇等)、烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如，氯化亞甲基、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈等)、醚類(例如，二甲氧乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)，或者該等之混合物。反應時間通常為0.1~100小時，且宜為0.5~24小時。反應溫度通常為0~120℃，且宜為0~90℃。
上述製造法A中使用作為原料之化合物(1)為市售品，或可根據眾所皆知的方法來製造。例如，通式(1)中Z1及Z2為羥基之特定保護體的化合物(7)，可利用下述製造法B來製造。
製造法B
[化學式7]
[式中，Ra相同或相異，表示氫、甲基、乙基、苯基、環己基或環戊基。] (步驟5) 本步驟是將化合物(6)所具有之羥基的2個進行保護化以製造化合物(7)的方法。保護化試劑可舉二烷氧基烷烴等。相對於化合物(6)1莫耳，保護化試劑通常可使用1~100莫耳，且宜使用1~10莫耳。
保護化之方法可透過通常眾所皆知的方法，例如記載於Protective　Groups　in　Organic　Synthesis,　T.W.G reene, John Wiley ＆ Sons(1981)之方法、或根據其之方法來進行。
反應催化劑可使用例如對甲苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽、過氯酸、硫酸等。使用反應催化劑時，其使用量因催化劑之種類而異。例如，相對於化合物(6)1莫耳，通常為0.0001~1莫耳，且宜為0.01~0.5莫耳。
溶劑可單一或混合使用例如乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間通常為0.1~100小時，且宜為0.1~24小時。反應溫度通常為0℃~溶劑之沸騰溫度，且宜為0℃~100℃。
又，通式(1)中Z1及Z2為羥基之特定保護體的化合物(15)亦可利用下述製造法C來製造。
製造法C
[化學式8]
[式中，P2表示羥基之保護基。Ra同前述。] (步驟6) 本步驟是將化合物(8)所具有羥基中的2個進行保護化以製造化合物(9)的方法。該保護化反應可利用與步驟5相同的方法來進行。
(步驟7) 本步驟是使化合物(9)之異構物混合物與2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛在鹼的存在下反應，以製造吡咯并嘧啶化合物(10)之異構物混合物的方法。
相對於化合物(9)1莫耳，2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛通常可使用1~10莫耳，且宜使用1~3莫耳。
該反應可利用通常眾所皆知的方法，例記載於Tetrahedron Letters, 26(16),　2001-2(1985)之方法、或根據其之方法來進行。
鹼可使用例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲吡啶、三甲吡啶、DBU等。使用鹼時，相對於化合物(9)1莫耳，其使用量通常為1~100莫耳，且宜為1~20莫耳。
溶劑可單一或混合使用乙醇、2-丙醇、2-丁醇、乙腈、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間通常為0.1~100小時，且宜為0.1~24小時。反應溫度通常為0℃~溶劑之沸騰溫度，且宜為0℃~100℃。
(步驟8) 本步驟是使化合物(10)之異構物混合物在酸催化劑存在下收斂至一方之異構物化合物(11)的方法。
酸可使用例如對甲苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽、過氯酸、硫酸等。相對於化合物(10)1莫耳，其使用量通常為0.001~10莫耳，且宜為0.01~2莫耳。
溶劑可單一或混合使用例如丙酮、2-丁酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間通常為0.1~100小時，且宜為1~48小時。反應溫度通常為0℃~溶劑之沸騰溫度，且宜為0℃~100℃。
(步驟9) 本步驟是使用化合物P2-Cl(式中，P2表示羥基之保護基。)以保護化合物(11)所具有之羥基的方法。
該反應可透過通常眾所皆知的方法，例如記載於Protective Groupsin Organic Synthesis,　T.W.Greene, John Wiley ＆ Sons(1981)之方法、或根據其之方法來進行。
化合物P2-C1中，以P2所示羥基之保護基若為具有其功能則無特別限定，可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等低級烷基；例如三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基等低級烷基矽基；例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低級烷氧基甲基；例如四氫哌喃基；例如三甲基矽基乙氧基甲基；例如芐基、對甲氧基芐基、2,3-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、三苯甲基等芳烷基；例如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基等醯基等，且特別宜為甲基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、三甲基矽基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽基、乙醯基等。
該化合物為市售品，或可根據眾所皆知的方法來製造。相對於化合物(11)1莫耳，該化合物通常可使用1~20莫耳，且宜使用1~5莫耳。
鹼可使用例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲吡啶、三甲吡啶、DBU等。相對於化合物(11)1莫耳，其使用量通常為1~20莫耳，且宜為1~5莫耳。
溶劑可單一或混合使用乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間通常為0.1~100小時，且宜為0.1~24小時。反應溫度通常為0℃~溶劑之沸騰溫度，且宜為0℃~100℃。
(步驟10) 本步驟是在化合物(12)使碘琥珀醯亞胺反應，導入碘原子以製造化合物(13)的步驟。
碘化之方法可透過記載於國際公開WO2006/102079號小冊之方法、或根據該等方法之方法來製造。相對於化合物(12)1莫耳，碘琥珀醯亞胺通常可使用1~20莫耳，且宜使用1~5莫耳。
溶劑可單一或混合使用丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間通常為0.1~100小時，且宜為0.1~24小時。反應溫度通常為0℃~溶劑之沸騰溫度，且宜為0℃~100℃。
(步驟11) 本步驟是將化合物(13)之羥基的保護進行脫保護以製造化合物(14)的步驟。
脫保護之方法可透過通常眾所皆知的方法，例如計載於Protective　Groups　in　Organic　Synthesis,　T.W.G reene, John Wiley ＆　Sons(1981)之方法、或根據其之方法來進行。
保護基是使用第三丁基二甲基矽基時，在脫保護試劑方面可使用四丁基氟化銨。相對於化合物(13)1莫耳，試劑之使用量宜為1~10莫耳。
反應所使用之溶劑若為對反應無不好影響即可，可使用例如醚類(例如，1,2-二甲氧乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)或該等之混合物。反應時間通常為0.1~100小時，且宜為0.5~24小時。反應溫度通常為0~80℃，且宜為0~50℃。
(步驟12) 本步驟是使化合物(14)與氨反應以製造化合物(15)的方法。
相對於化合物(14)1莫耳，本步驟中所使用之氨的量通常為相等之莫耳或過量莫耳。
反應溶劑若不妨礙反應則無特別限定，可適當使用例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁基醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為0℃~200℃，且宜為室溫~150℃。反應時間通常為5分~7日，且宜為30分~72小時。
製造法D 又，通式(1)中Z1為羥基、Z2為氫，且X為CH2 之化合物的化合物(19)，可利用下述製造法D來製造。
[化學式9]
(步驟13) 本步驟是使化合物(16)與2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛反應的方法。該反應可透過與步驟7相同的方法來進行。
(步驟14) 本步驟是在步驟13之反應生成物使碘琥珀醯亞胺反應，導入碘原子的步驟。該反應可透過與步驟10相同的方法來進行。
(步驟15) 本步驟是使步驟14之反應生成物與氨反應，以製造化合物(19)的方法。該反應可透過與步驟12相同的方法來進行。
又，通式(1)中Z1為羥基、Z2為氫，且X為O之化合物(20)為公知。
[化學式10]
製造法E 又，化合物(A)之中，R1 及R2 皆為羥基且
[化學式11]
表示＝CH-之化合物，即化合物(27)，可利用下述製造法E來製造。
[化學式12]
[式中，R3 、R4 及R5 同前述。] (步驟16) 本步驟是透過還原化合物(21)所具有之羧基來獲得化合物(22)的方法。本步驟可在還原劑的存在下進行。相對於化合物(21)1莫耳，本步驟中的還原劑可使用1~20莫耳，且宜使用1~5莫耳。還原劑可舉氫化硼鈉、氫化鋁鋰、硼烷試劑(例如，二硼烷)及二異丁基氫化鋁等。
溶劑可單一或混合使用甲醇、乙醇、二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯等。反應時間通常為0.1~100小時，且宜為0.1~24小時。反應溫度通常為0℃~溶劑之沸騰溫度，且宜為0℃~100℃。
(步驟17) 本步驟是以化合物(22)為原料、使用4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶作為親核劑，並透過光延反應來製造化合物(23)的方法。
該反應可透過與步驟1相同的方法來進行。
(步驟18) 本步驟是使化合物(23)與氨反應，以製造化合物(24)的方法。該反應可透過與步驟12相同的方法來進行。
(步驟19) 本步驟是將化合物(24)之羥基的保護進行脫保護以製造化合物(25)的步驟。該反應可透過與步驟11相同的方法來進行。
(步驟20) 本步驟是以化合物(25)為原料、使用第三丁基胺磺醯基胺基甲酸脂作為親核劑，並透過光延反應來製造化合物(26)的方法。
該反應可透過與步驟1相同的方法來進行。
(步驟21) 本步驟是以化合物(26)為原料，且在耦合反應(薗頭耦合、鈴木-宮浦耦合等)之後，將胺基保護進行脫保護以製造化合物(27)的步驟。該反應可透過與步驟3及步驟4相同的方法來進行。
製造法F 又，化合物(A)之中，且R1 及R2 為相同或相異，顯示為氫、氟、羥基、胺基、氰基或其保護體之化合物，即化合物(29)，可利用下述製造法F來製造。
[化學式13]
[式中，X、R3 、R4 、R5 、Z1及Z2同前述。] (步驟22) 本步驟是使用化合物(1)作為原料，並透過耦合反應(薗頭耦合、鈴木-宮浦耦合等)來製造化合物(28)的方法。該反應可透過與步驟3相同的方法來進行。
(步驟23) 本步驟是於化合物(28)使胺磺醯化試劑反應，以製造化合物(29)的方法。
該反應可透過與步驟2相同的方法來進行。本步驟視需要亦可以多階段來進行，亦可適當組合脫保護反應。
製造法G 又，化合物(A)之中，化合物(32)可透過下述製造法G來製造。
[化學式14]
[式中，P1、Z1、及Z2同前述。Rb同前述R6 。Rc表示亦可取代之烷基。]。
(步驟24) 本步驟是透過將化合物(30)進行氧化以獲得化合物(31)的方法。本步驟可在氧化劑的存在下進行。相對於化合物(30)1莫耳，本步驟中氧化劑通常可使用1~20莫耳，且宜使用1~5莫耳。氧化劑可舉過一硫酸氫鉀複合鹽(oxone)、m-氯過苯甲酸、過氧化氫、過錳酸鉀等。
溶劑可單一或混合使用水、丙酮、2-丁酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間通常為0.1~100小時，且宜為0.1~24小時。反應溫度通常為0℃~溶劑之沸騰溫度，且宜為0℃~100℃。
(步驟25) 本步驟是將化合物(31)之胺基保護進行脫保護以製造化合物(32)的步驟。該反應可透過與步驟4相同的方法來進行。
以上述製造法A~G之各步驟所獲得之各個化合物可透過眾所皆知的分離純化手段，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來分離純化，或可不進行分離純化而實施下述步驟。
通式(A)所示化合物或其他具有抗腫瘤效果之化合物在具有光學異構物、立體異構物、位置異構物、轉動異構物等異構物時，任何異構物的混合物皆包括在本發明化合物中。例如，當本發明化合物存在有光學異構物時，從外消旋體分割出來的光學異構物亦包括在本發明化合物中。該等異構物可藉由本身已眾所皆知的合成手法、分離手法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)分別以單一化合物的形式獲得。
通式(A)所示化合物或其他具有抗腫瘤效果之化合物可利用通常之分離手段容易的分離純化。該手段可例示溶劑萃取、再結晶、分取用逆相高速液體層析法、管柱層析法、分取薄層層析法等。
通式(A)所示化合物或其他具有抗腫瘤效果之化合物可為結晶，且結晶形不論為單一或多形混合物皆包括在本發明化合物中。結晶可應用本身已眾所皆知的結晶化法，並藉由結晶化來製造。本發明化合物可為溶劑合物(例如，水合物等)，亦可為非溶劑合物，任一者皆包括在本發明化合物中。以同位元素(例如，3H、14C、35S、125I等)等標定的本發明化合物亦包含在本發明化合物中。
通式(A)所示化合物之前藥或其他具有抗腫瘤效果之化合物的前藥，是指在活體內的生理條件下藉由因酵素、胃酸等產生的反應而會變換成化合物的化合物，亦即，發生酵素性的氧化、還原、水解等而變化成化合物的化合物，因胃酸等而產生水解等而變化成化合物的化合物。又，化合物之前藥亦可為在廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7冊分子設計163頁至198頁所記載般的生理的條件下變化成化合物者。
所謂通式(A)所示化合物之鹽或其他具有抗腫瘤效果之化合物的鹽，意指有機化學領域中所使用的慣用者，可舉例如，在具有羧基時對該羧基之鹼加成鹽，或在具有胺基或者鹼性雜環烷基時對該胺基或者鹼性雜環烷基之酸加成鹽的鹽類。通式(A)所示化合物之鹽或其他具有抗腫瘤效果之化合物的鹽包含該化合物之藥學上容許的鹽。
該鹼加成鹽可舉例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；例如鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；例如銨鹽；例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普羅卡因(Procaine)鹽、N,N’-二芐基乙二胺鹽等有機胺鹽等。
該酸加成鹽可舉例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；例如醋酸鹽、甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽；例如甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。適宜之酸加成鹽為鹽酸鹽。
通式(A)所示化合物或其他具有抗腫瘤效果之化合物作為抗腫瘤效果增強劑是有用的。又，通式(A)所示化合物或其他具有抗腫瘤效果之化合物作為與其他具有抗腫瘤效果之化合物組合而成的抗腫瘤劑是有用的。當作對象之惡性腫瘤種類並無特別限制。又，腫瘤之發生臟器種類亦無特別限制。例如可舉頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝臟癌、膽囊・膽管癌、膽道癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、精巢腫瘤、骨・軟組織瘤、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤、間皮瘤等，且宜為結腸・直腸癌、胰臟癌、肺癌、前列腺癌、乳癌、骨・軟組織瘤、皮膚癌。
又，造血器官腫瘤可舉例如骨髓系腫瘤(例如淋巴性白血病、骨髓性白血病、急性白血病、慢性白血病等。)、淋巴系腫瘤等。
骨髄系腫瘤具體可舉骨髄增殖性腫瘤(MPN)、急性骨髄性白血病(AML)及關聯前驅細胞腫瘤、急性淋巴性白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄增生異常症候群(MDS)等，且宜為急性白血病，以急性骨髄性白血病特別為佳。
淋巴系腫瘤可舉前驅型淋巴球系腫瘤、成熟B細胞腫瘤、成熟T細胞及NK細胞腫瘤、霍奇金淋巴瘤等，且宜為前驅型淋巴球系腫瘤、成熟B細胞腫瘤、成熟T細胞及NK細胞腫瘤。將為淋巴系腫瘤且非霍奇金淋巴瘤者亦總稱為非霍奇金淋巴瘤。
前驅形淋巴系腫瘤可舉包含B淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤、T淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤(ALL)、母細胞NK細胞淋巴瘤之其他母細胞性淋巴瘤等，該等之中宜為T淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤。
成熟B細胞腫瘤可舉慢性淋巴性白血病/小細胞淋巴瘤(CLL /SLL)、B細胞幼淋巴球性白血病(B-PLL)、脾濾胞邊緣區淋巴瘤(SMZL)、毛細胞白血病(HCL)、華氏巨球蛋白血症(WM)、漿細胞腫瘤、MALT淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、B細胞淋巴瘤(瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤)等，且宜為漿細胞腫瘤、B細胞淋巴瘤。
漿細胞腫瘤宜為多發性骨髄瘤。
成熟T細胞及NK細胞腫瘤可舉T細胞幼淋巴球性白血病(T-PLL)、侵襲性NK細胞性白血病/淋巴瘤、成人T細胞性白血病/淋巴瘤、末梢性T細胞淋巴瘤-非特定型(PTCL-NOS)等。
霍奇金淋巴瘤可舉結節性淋巴細胞優位型霍奇金淋巴瘤、古典霍奇金淋巴瘤、結節性硬化型古典霍奇金淋巴瘤、混合細胞型古典霍奇金淋巴瘤等。
造血器官腫瘤在診斷法、分類法方面，已知有已往的FAB分類，最近亦有使用WHO分類。通式(A)所示化合物或其他具有抗腫瘤效果之化合物在以任一分類方法分類的各造血器官腫瘤上皆廣泛的有用。
在使用通式(A)所示化合物或其他具有抗腫瘤效果之化合物作為醫藥時，視需要可摻合藥學載劑、因應預防或治療目的可採用各種投予形態，該形態可為例如口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼片劑、點眼劑等任一，且宜採用注射劑(靜脈內注射等)。該等投予形態分別可藉由習於此藝者所眾所皆知慣用的製劑方法來製造。又，以上述通式(A)所示る化合物或其他具有抗腫瘤效果之化合物可製劑化成單一組成物，亦可製劑化成2個以上之組成物。
藥學載劑可使用作為製劑素材所慣用的各種有機或是無機載劑物質，而摻合作為固形製劑中的賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、塗布劑等；作為液狀製劑中的溶劑、助溶劑、懸浮化劑、等張化劑、pH調節劑、pH緩衝劑、無痛劑等。又，視需要亦可使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、口味調節劑、氣味改善劑、穩定劑等製劑添加物。
在調製口服用液體製劑時，可在本發明化合物中添加口味調節劑、緩衝劑、穩定劑、氣味改善劑等並依常法來製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。
在調製栓劑時，可在本發明化合物中添加所屬領域中具通常知識者眾所皆知的製劑用載劑，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，進一步視需要添加如Tween80(註冊商標)之界面活性劑，之後，依常法來製造。
在調製軟膏劑時，可在本發明化合物中視需要摻合通常所使用之基劑、穩定劑、濕潤劑、保存劑等，並依常法來混合而製劑化。
基劑可舉流動石蠟、白凡士林、白蜜蠟、辛基十二醇、石蠟等。
賦形劑可舉乳糖、白糖、D-甘露糖醇、澱粉、結晶纖維素、矽酸鈣等。
結合劑可舉羥基丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、糖粉、羥丙甲基纖維素等。
崩解劑可舉澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代度羥基丙基纖維素、部分α化澱粉等。
潤滑劑可舉滑石、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、反丁烯二酸硬脂基鈉等。
塗布劑可舉乙基纖維素、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、羥丙甲基纖維素、白糖等。
溶劑可舉水、丙二醇、生理食鹽液。
助溶劑可舉聚乙二醇、乙醇、α-環糊精、聚乙二醇400(Macrogol 400)、聚山梨醇酯80等。
懸浮化劑可舉鹿角菜膠、結晶纖維素・羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯硬化蓖麻籽油。
等張化劑可舉氯化鈉、甘油、氯化鉀等。
pH調節劑及pH緩衝劑可舉檸檬酸鈉、鹽酸、乳酸、磷酸、磷酸二氫鈉等。
無痛劑可舉普羅卡因(Procaine)鹽酸鹽、利多卡因(Lidocaine)等。
防腐劑可舉對羥苯甲酸乙酯、甲酚、氯化苄烷銨等。
抗氧化劑可舉亞硫酸鈉、抗壞血酸、天然維生素E等。
著色劑可舉氧化鈦、三氧化二鐵、食用藍色1號、銅葉綠素等。
口味調節劑及氣味改善劑可舉阿斯巴甜、糖精、蔗糖素、l-薄荷腦、薄荷調味料等。
穩定劑可舉偏二亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、異抗壞血酸、氧化鎂、二丁基羥基甲苯等。
保存劑可舉對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯等。
在調製貼片劑時，可在通常的支持體上將前述軟膏、乳霜、凝膠、糊等依常法來塗布即可。
支持體以由綿、人造棉、化學纖維構成之織布、不織布；或軟質氯乙烯、聚乙烯、聚胺基甲酸酯等薄膜或者發泡體片為恰當。
上述各投予單位形態中應摻合之通式(A)所示化合物或其他具有抗腫瘤效果之化合物的量是因需應用其之患者的症狀、或因其劑形等而異。本發明之化合物之量並非一定，一般而言，在每投予單位形態，在口服劑、注射劑、栓劑上宜作成相當於10mg/m2 ~1000mg/m2 的量。
又，具有上述投予形態之藥劑的每1日投予量是因患者之症狀、體重、年齡、性別等而異，無法一概而定，然在化合物方面，通常設成人(體重50kg)每1日為13.9~1500mg，且宜設為50~1000mg即可，又，宜1日1次或分成2~3次左右投予。
上述各投予單位形態中應摻合之其他具有抗腫瘤效果之化合物的量可因應所使用之抗腫瘤劑之種類、患者之症狀、其劑形等而適宜設定。又，具有上述投予形態之藥劑的每1日投予量亦可相同的適宜設定。
又，將通式(A)所示化合物與其他具有抗腫瘤效果之化合物做成2個以上各別之組成物時，若為可發揮本發明之增強作用的範圍，則該等組成物之投予方法並無特別限制，可同時投予，亦可逐次的隔著間隔來投予。該等組成物之投予順序亦無特別限制，含有以通式(A)所示化合物的抗腫瘤劑可在含有其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤劑之前、同時、或之後投予。
在別的實施形態中，亦提供一種組合通式(A)所示化合物與其他具有抗腫瘤效果之化合物而成的抗腫瘤劑。
本說明書中使用的用語「組合」及「併用」，意指在發揮本發明之增強作用的範圍中，可將通式(A)所示化合物與其他具有抗腫瘤效果之化合物做成單一組成物、或做成2個各別的組成物來同時投予，或做成2個各別的組成物來逐次或隔著間隔來投予。通式(A)所示化合物可在其他具有抗腫瘤效果之化合物之前、同時、或之後使用或投予。
在別的實施形態中，提供一種通式(A)所示化合物或其鹽之用途，其用以增強含有其他具有抗腫瘤效果之化合物之抗腫瘤劑的抗腫瘤效果。
在別的實施形態中，提供一種通式(A)所示化合物或其鹽之用途，其用以製造含有其他具有抗腫瘤效果之化合物之抗腫瘤劑的抗腫瘤效果增強劑。
在別的實施形態中，提供一種通式(A)所示化合物或其鹽之用途，其用以製造與其他具有抗腫瘤效果之化合物組合而成的抗腫瘤劑。
在別的實施形態中，提供一種醫藥組成物，其含有通式(A)所示化合物或其鹽與其他具有抗腫瘤效果之化合物，且用以預防及/或治療腫瘤。
在別的實施形態中，提供一種其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強方法，其將通式(A)所示化合物或其鹽以對腫瘤之預防及/或治療有效的量投予至患者而成。
在別的實施形態中，提供一種腫瘤之預防及/或治療方法，其組合通式(A)所示化合物或其鹽，與其他具有抗腫瘤效果之化合物，且對患者投予對腫瘤之預防及/或治療有效的量而成。
在別的實施形態中，提供一種做成組合製劑之含有通式(A)所示化合物或其鹽與其他具有抗腫瘤效果之化合物的製品，其用以在預防及/或治療腫瘤時，同時、逐次的、或隔著間隔使用。
[實施例] 以下舉參考例、試驗例及實施例以進一步具體說明本發明，然本發明並未因該等而有任何限定。
實施例所使用的各種試劑，只要無特別記載則是使用市售品。
矽膠管柱層析法是使用Moritex公司製Purif-Pack(註冊商標)SI、Biotage公司製KP-Sil(註冊商標)二氧化矽預充填管柱，或Biotage公司製HP-Sil(註冊商標)二氧化矽預充填管柱。
鹼性矽膠管柱層析法是使用Moritex公司製Purif-Pack(註冊商標)NH或Biotage公司製KP-NH(註冊商標)預充填管柱。
分餾用薄層層析法是使用Merck公司製Kieselgel TM60F254, Art.5744或和光公司NH2矽膠60F254盤。
NMR光譜是使用AL400(400MHz；日本電子(JEOL))、Mercury 400(400MHz；Agilent Technologies)型光譜儀，或裝備有OMNMR探針(Protasis)之Inova 400(400MHz；Agilent Technologies)型光譜儀，且當在重溶劑中含有四甲基矽烷時，是使用四甲基矽烷作為內部基準，除此以外的情況則是使用NMR溶劑作為內部基準來測定，並以ppm表示全δ値。
微波反應是使用CEM公司製Discover S-class或Biotage公司製Initiator來進行。
又，LCMS光譜是使用Waters公司製ACQUITY SQD(四極型)並以下述條件測定。 管柱：YMC公司製YMC-Triart　C18, 2.0X50mm, 1.9μm MS檢測：ESI positive UV檢測：254及210nm 管柱流速：0.5mL/min 移動相：水/乙腈(0.1%甲酸) 注射量：1μL 增減率 梯度(table 1) 時間(分)　水(%)　　　乙腈(%) 0　　　 　95　  　　　 5 0.1          95　　  　　 5 2.1　　 　  5　　　    95 3.0　　　停止 又，逆相分餾HPLC純化是使用Waters公司製分餾系統並以下述條件實施。 管柱：使用連結YMC公司製YMC-Actus Triart　C18, 20X50mm, 5μm與YMC公司製YMC-Actus Triart　C18, 20X10mm, 5μm者。 UV檢測：254nm MS檢測：ESI positive 管柱流速：25mL/min 移動相：水/乙腈(0.1%甲酸) 注射量：0.1-0.5mL ＜＜縮寫＞＞ s：單峰 d：雙峰t： 三峰 q：四峰 m：多重峰 brs：寬 單峰 brm：寬 多重峰 dd：雙重 雙峰 dt：雙重 三峰 dq：雙重 四峰 ddd：雙重 雙重 雙峰 DMSO-D6 ：重二甲基亞碸 CDCl3 ：重氯仿 CD3 OD：重甲醇 PdCl2(dppf)CH2 Cl2:1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物 正丁基鋰：n-丁基鋰 參考例1 4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲醇 使(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(15g、34.8mmol)在室溫下懸浮於丙酮(120mL)及2,2-二甲氧基丙烷(24.4mL)中之後，在冰浴攪拌下，使內溫保持在10℃以下滴下添加三氟化硼二乙基乙醚錯合物(27.8mL、6.3eq)。將獲得之混合物在冰浴下攪拌75分鐘，之後，使內溫保持在15℃以下慢慢滴下添加5M氫氧化鈉水溶液(60mL)。將丙酮減壓蒸餾去除後，添加氯仿及水並攪拌5分左右。將反應溶液進行矽鈣石過濾，並將產生之不溶物去除後，分離水層，並以氯仿進行二次萃取。收集全部的有機層，以水、飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥、蒸餾去除溶劑。使殘渣之茶色油狀物懸浮於己烷(50mL)中，並攪拌2小時後，過濾取得產生之固體、進行乾燥，藉此獲得做成淡茶色固體之標題化合物(10.7g、71%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.23(1H,s),7.12(1H,s),6.40(1H,d,J＝11.5Hz),5.76-5.74(2H,brs),5.69(1H,d,J＝5.1Hz),5.24-5.22(1H,m),5.10-5.08(1H,m),4.49(1H, s),3.97-3.94(1H,m),3.78(1H,t,J＝11.5Hz),1.63(3H,s), 1.36(3H,s).LCMS(ESI)m/z433[M＋H]＋ (步驟2)合成7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 將[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲醇(3.2g、7.4mmol)及酞醯亞胺(2.18g、14.8mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)後，在冰冷攪拌下添加三苯基膦(2.9g、11.1mmol)。溶解三苯基膦後，在冰冷攪拌下滴下添加偶氮二羧酸二異丙酯(2.2mL、11.1mmol)。將反應溶液在冰冷下攪拌1.5h後，將反應溶液進行減壓蒸餾並去除，在室溫下對殘渣添加乙醇(30mL)、水(9mL)及肼1水合物(1.2mL、24.7mmol)。將反應溶液在逆流下攪拌整晚後，將反應溶液進行減壓蒸餾並去除。將殘渣以乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水分層，並在分離水層後以乙酸乙酯萃取。收集全部有機層，之後以硫酸鈉乾燥，並在蒸餾去除溶劑後，透過鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)純話殘渣，獲得做成黃色固體的標題化合物(3.23g、定量上)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.28(1H,s),7.19(1H,s),6.13(1H,d,J＝3.2Hz),5.65-5.63(2H,brs),5.23(1H,dd,J＝6.7,3.2Hz),4.93(1H,dd,J＝6.7,4.0Hz),4.18-4.14 (1H,m),3.04(1H,dd,J＝13.4,4.3Hz),2.93(1H,dd,J＝13.4,5.9Hz),1.61(3H,s),1.37(3H,s).LCMS(ESI)m/z432[M＋H]＋ (步驟3) 合成第三丁基-N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸酯 將7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(3.23g)溶解於氯仿(40mL)後，在室溫下，添加1-氮-4-氮鎓雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基磺醯基(第三丁氧基羰基)胺陰離子：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷1鹽酸鹽(文獻：Organic　Letters, 2012, 10, 2626-2629)(6.2g、14.1mmol)。將反應溶液在室溫下攪拌2小時後，過濾沉澱物，並以氯仿洗淨。濃縮濾液後，將殘渣利用矽膠管柱層析法來純化(展開溶劑：氯仿/甲醇)，獲得做成乳白色固體的標題化合物(4.0g、88%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:9.27-9.25(1H,brs),8.50(1H,s),7.08(1H,s),6.04-6.02(2H,brs),5.65(1H,d,J＝4.7Hz),5.28(1H,dd,J＝6.3,4.7Hz),5.07(1H,dd,J＝6.3,2.2Hz),4.50(1H,d,J＝2.2Hz),3.63-3.49(2H,m), 1.61(3H,s),1.44(9H,s),1.35(3H,s).LCMS(ESI)m/z611[M＋H]＋ (步驟4)合成參考例化合物1 使第三丁基-N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸酯(20mg、0.033mmol)、2-乙炔基-1,3-二氟苯(9.0mg、0.066mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(3mg、0.0043mmol)、碘化銅(1mg、0.0053mmol)，及二異丙基乙基胺(0.011mL、0.066mmol)懸浮於四氫呋喃(0.20mL)中。將反應溶液於70℃攪拌2小時後，在室溫下添加三氟乙酸/水＝4/1之混合溶液(0.60mL)，並在室溫攪拌整晚。蒸餾去除溶劑後，將殘渣利用鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)來純化，獲得做成黃色粉末的標題化合物(14mg、91%)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.25(1H,s),7.68(1H,s),7.45-7.37(1H,m),7.10-7.04(2H,m),5.86(1H,d,J＝7.3Hz),4.86-4.81(1H,m),4.31-4.29(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z481[M＋H]＋ (步驟5)合成4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽 使第三丁基-N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-((2,6-二氟苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸脂(8.05g、12.9mmol)溶解於乙腈(120mL)中，並在室溫下添加濃鹽酸(10.8mL、129mmol)。在室溫下攪拌6小時攪拌後，添加乙腈(80mL)，並在室溫攪拌整晚。過濾取得沉澱物並以乙腈(80mL)來洗淨、使之乾燥，藉此獲得做成白色固體的標題化合物鹽酸鹽(5.93g、88%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.42(1H,s),8.25(1H,s),7.55(1H,tt,J＝8.1,7.7Hz),7.28(2H,dd,J＝8.4,8.1Hz),7.02(1H,brs),6.61(1H,brs),6.03(1H,d,J＝6.6Hz),4.48(1H,dd,J＝6.6,5.1Hz),4.12-4.10(1H,m), 4.06-4.03(1H,m),3.22(1H,dd,J＝13.9,5.5Hz),3.12 (1H,dd,J＝13.2,5.5Hz).LCMS(ESI)m/z481[M＋H]＋ 。
參考例2 4-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-(鄰甲苯基)噻唑 使第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸酯(300mg、0.491mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(40.1mg、0.049mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(鄰甲苯基)噻唑(295mg、0.982mmol)懸浮於2M碳酸鈉水溶液(1.23mL)及二甲氧乙烷(5mL)中，並使之在70℃下攪拌17小時。使反應溶液在乙酸乙酯與水中分層，並將有機層以水洗淨後濃縮。使殘渣溶解在乙腈(1mL)、三氟乙酸(0.5mL)及水(0.1mL)中並在室溫下攪拌整晚。將反應液濃縮後，將殘渣利用鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)來純化，藉此獲得做成黃白色固體之目的物(110mg、43%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.10(1H,s),8.08(1H,s),8.06(1H,s),7.70(1H,d,J＝7.3Hz),7.46-7.35(3H, m),6.60(2H,s),5.97(1H,d,J＝6.6Hz),5.40(1H,d,J＝6.6Hz),5.20(1H,d,J＝4.8Hz),4.60(1H,dt,J＝6.6,5.5Hz),4.14-4.11(1H,m),4.08-4.04(1H,m),2.53(3H,s).LCMS(ESI)m/z518[M＋H]＋ 。
參考例3 4-胺基-5-[2-(4-苄氧基苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用1-(苄氧基)-4-乙炔苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.29(1H,s),7.44-7.27(8H,m),6.96(2H,d,J＝8.8Hz),5.69(1H,d,J＝6.8Hz), 5.10(2H,s),4.87-4.84(1H,m),4.36-4.33(2H,m),3.46-3.40(4H,m).LCMS(ESI)m/z551[M＋H]＋ 。
參考例4 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用2-(5-乙炔基噻吩-2-基)吡啶取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.49(1H,d,J＝5.1Hz), 8.25(1H,s),7.84-7.82(2H,m),7.64(1H,s),7.64(1H,d,J＝4.1Hz),7.35(1H,d,J＝4.1Hz),7.30-7.27(1H,m),5.87 (1H,d,J＝6.8Hz),4.87-4.84(1H,m),4.32-4.30(1H,m), 4.28-4.25(1H,m),3.39-3.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z528[M＋H]＋ 。
參考例5 4-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-(2-甲氧基苯基)噻唑 根據參考例2，並使用2-(2-甲氧基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻唑取代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(鄰甲苯基)噻唑，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.20(1H,s),8.17(1H,dd,J＝7.7,1.8Hz),7.88(1H,s),7.84(1H,s),7.49(1H,dt,J＝1.1,8.8Hz),7.24(1H,d,J＝8.8Hz),7.15(1H,t,J＝7.7Hz),5.98(1H,d,J＝6.6Hz),4.84-4.80(1H,m),4.36 (1H,dd,J＝5.5,2.9Hz),4.29-4.26(1H,m),4.08(3H,s), 3.47-3.37(2H,m).LCMS(ESI)m/z534[M＋H]＋ 。
參考例6 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用1-乙炔基萘取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.36(1H,d,J＝8.0Hz), 8.26(1H,s),7.93-7.90(2H,m),7.77(1H,d,J＝7.6Hz), 7.73(1H,s),7.64-7.47(3H,m),5.90(1H,d,J＝6.8Hz), 4.87-4.84(1H,m),4.34-4.32(1H,m),4.30-4.25(1H,m),3.39-3.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z495[M＋H]＋ 。
參考例7 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-(3-苯基丙-1-炔基)吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用丙-2-炔-1基苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.18(1H,s),7.43(1H,s),7.40(2H,d,J＝7.6Hz),7.33(2H,dd,J＝7.6,7.3Hz), 7.24(1H,t,J＝7.3Hz),5.80(1H,d,J＝6.8Hz),4.87-4.80 (1H,m),4.30-4.25(1H,m),4.24-4.20(1H,m),3.88(2H,s),3.39-3.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z459[M＋H]＋ 。
參考例8 4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉 根據參考例1、步驟4，並使用4-乙炔基喹啉取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.83(1H,d,J＝4.4Hz), 8.40(1H,d,J＝9.5Hz),8.28(1H,s),8.06(1H,d,J＝8.0Hz), 7.91(1H,s),7.84(1H,dd,J＝8.8,8.0Hz),7.76-7.73 (2H,m),5.93(1H,d,J＝6.6Hz),4.87-4.80(1H,m), 4.35-4.30(1H,m),4.29-4.26(1H,m),3.40-3.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z496[M＋H]＋ 。
參考例9 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[4-(苯氧基甲基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用1-乙炔基-4-(苯氧基甲基)苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.25(1H,s),7.61(1H,s),7.57(2H,d,J＝8.3Hz),7.49(2H,d,J＝8.3Hz), 7.28(2H,dd,J＝8.0,7.8Hz),7.00(2H,d,J＝7.8Hz),6.94 (1H,t,J＝8.0Hz),5.86(1H,d,J＝6.8Hz),5.12(2H,s), 4.85-4.75(1H,m),4.35-4.30(1H,m),4.28-4.25(1H,m),3.40-3.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z551[M＋H]＋ 。
參考例10 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1-苯基環丙基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用(1-乙炔基環丙基)苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.21(1H,s),7.46(1H,s),7.43-7.40(2H,m),7.32(2H,d,J＝8.0Hz),7.23-7.19 (1H,m),5.82(1H,d,J＝6.8Hz),4.82-4.79(1H,m),4.30- 4.28(1H,m),4.25-4.21(1H,m),3.37-3.34(2H,m),1.54-1.50(2H,m),1.40-1.37(2H,m).LCMS(ESI)m/z485[M＋H]＋ 。
參考例11 1-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]異喹啉 根據參考例1、步驟4，並使用1-乙炔基異喹啉取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.56(1H,d,J＝8.0Hz),8.45(1H,d,J＝8.0Hz),8.23(1H,s),8.19(1H,s), 8.07(1H,d,J＝8.0Hz),7.90(1H,d,J＝8.0Hz),7.88-7.78 (2H,m),7.38-7.34(1H,brs),6.64(2H,s),5.99(1H,d,J＝6.8Hz),5.48-5.46(1H,brs),5.29-5.25(1H,brs),4.63-4.59(1H,m),4.15-4.11(1H,m),4.10-4.06(1H,m),3.25-3.21(1H,m),3.18-3.12(1H,m).LCMS(ESI)m/z496[M＋H]＋ 。
參考例12 4-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-苯基-唑 根據參考例2，並使用2-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)唑取代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(鄰甲苯基)噻唑，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.28(1H,s),8.07-8.00(2H,m),7.93(1H,s),7.51-7.49(3H,m),7.48(1H,s),6.05(1H,d,J＝6.3Hz),4.77-4.71(2H,m),4.33(1H,dd,J＝5.4,3.2Hz),4.26-4.22(1H,m),3.45-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z488[M＋H]＋ 。
參考例13 5-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉 根據參考例1、步驟4，並使用5-乙炔基喹啉取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.91(1H,dd,J＝4.4, 1.7Hz),8.84-8.78(1H,m),8.26(1H,s),8.04(1H,d,J＝8.5Hz),7.89(1H,dd,J＝7.9,1.1Hz),7.81(1H,s),7.80- 7.76(1H,m),7.67(1H,dd,J＝8.5,4.4Hz),5.92(1H,d,J＝6.8Hz),4.87-4.82(1H,m),4.35-4.33(1H,m),4.29-4.26(1H,m),3.45-3.36(2H,m).LCMS(ESI)m/z496[M＋H]＋ 。
參考例14 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用1-乙炔基-2-(三氟甲氧基)苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.26(1H,s),7.68-7.62(1H,m),7.65(1H,s),7.50-7.46(1H,m),7.42-7.38(2H,m),5.86(1H,d,J＝7.1Hz),4.86-4.81(1H,m),4.31-4.29 (1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z529[M＋H]＋ 。
參考例15 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲氧基-1-萘基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用1-乙炔基-2-甲氧基萘取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.23(1H,s),7.89-7.80(2H,m),7.66-7.57(1H,m),7.64(1H,s),7.58-7.54(1H,m),7.42-7.36(2H,m),5.90(1H,d,J＝8.0Hz),4.83-4.81 (1H,m),4.37-4.33(1H,m),4.27-4.25(1H,m),4.06(3H,s),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z525[M＋H]＋ 。
參考例16 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2,6-二甲氧基苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用2-乙炔基-1,3-二甲氧基苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.22(1H,s),7.50(1H,s),7.28(1H,t,J＝8.5Hz),6.69(2H,d,J＝8.5Hz),5.86 (1H,d,J＝6.8Hz),4.83-4.81(1H,m),4.32-4.30(1H,m), 4.27-4.25(1H,m),3.91(6H,s),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z505[M＋H]＋ 。
參考例17 8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉 根據參考例1、步驟4，並使用8-乙炔基喹啉取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.99(1H,dd,4.1,1.7Hz),8.33(1H,dd,8.5,1.7Hz),8.22(1H,s),7.91(1H,s),7.90-7.82(2H,m),7.58-7.52(2H,m),5.86(1H,d,J＝6.8Hz), 4.87-4.85(1H,m),4.32-4.30(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z496[M＋H]＋ 。
參考例18 4-胺基-5-[2-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用1-(二氟甲氧基)-2-乙炔苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.24(1H,s),7.62(1H,s),7.58(1H,d,J＝7.8,1.7Hz),7.43-7.39(1H,m),7.28-7.2 3(2H,m),7.01(1H,t,J＝7.2Hz),5.86(1H,d,J＝6.8Hz), 4.87-4.85(1H,m),4.32-4.30(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z511[M＋H]＋ 。
參考例19 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶　 根據參考例1、步驟4，並使用5-乙炔基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.25(1H,s),8.23(1H,s),8.06(1H,d,J＝8.8Hz),7.75(1H,s),7.64(1H,d,J＝8.8Hz),5.89(1H,d,J＝6.8Hz),4.87-4.85(1H,m),4.34- 4.30(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z486[M＋H]＋ 。
參考例20 4-胺基-5-[2-(4-胺基-2-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，使用4-乙炔基-3-氟苯胺取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.22(1H,s),7.48(1H,s),7.21-7.17(1H,m),6.46-6.41(2H,m),5.84(1H,d,J＝6.8Hz),4.87-4.85(1H,m),4.32-4.28(1H,m),4.27-4.24(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z478[M＋H]＋ 。
參考例21 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-(2-二氫茚-1-基乙炔基)吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用1-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.19(1H,s),7.42(1H,s),7.42-7.38(1H,m),7.26-7.18(3H,m),5.81(1H,d,J＝7.1Hz),4.84-4.79(1H,m),4.30-4.18(3H,m),3.40-3.35(2H,m),3.04-2.91(2H,m),2.62-2.54(1H,m),2.19-2.11(1H,m).LCMS(ESI)m/z485[M＋H]＋ 。
參考例22 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲基磺醯基苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用1-乙炔基-2-(甲磺醯基)苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.24(1H,s),8.07(1H,dd,J＝7.7,1.3Hz),7.79(1H,dd,J＝7.7,1.3Hz),7.77(1H,s), 7.75-7.70(1H,m),7.62-7.57(1H,m),5.89(1H,d,J＝6.8Hz),4.85-4.81(1H,m),4.33-4.29(1H,m),4.28-4.24(1H,m),3.40-3.35(2H,m),3.30(3H,s).LCMS(ESI)m/z523[M＋H]＋ 。
參考例23 4-[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3,5-二氟-苯基]嗎啉 (步驟1)合成4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)嗎啉 將2-乙炔基-1,3,5-三氟苯(52mg、0.33mmol)、碳酸銫(163mg、0.50mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.50mL)中。於室溫添加嗎啉(0.044mL、0.50mmol)，並在80℃下攪拌整晚。空冷到室溫後，依序添加乙酸乙酯(2.0mL)、飽和氯化銨水溶液(1.0mL)並分層成水層與有機層，之後，將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，並在以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑:乙酸乙酯/己烷)來純化，藉此獲得做成白色固體的4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)嗎啉(40mg、54%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.37(2H,d,J＝10.7Hz), 3.83(4H,dd,J＝5.7,4.2Hz),3.40(1H,s),3.19(4H,dd,J＝5.7,4.2Hz).LCMS(ESI)m/z224[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物23 根據參考例1、步驟4，並使用4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)嗎啉取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.23(1H,s),7.56(1H,s),6.63(2H,d,J＝11.5Hz),5.85(1H,d,J＝7.1Hz),4.85- 4.79(1H,m),4.30(1H,dd,J＝5.6,2.4Hz),4.27-4.23 (1H,m),3.80(4H,t,J＝4.9Hz),3.42-3.32(2H,m),3.27- 3.22(4H,m).LCMS(ESI)m/z566[M＋H]＋ 。
參考例24 4-胺基-5-[2-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用4-乙炔基-3,5-二氟苯胺取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.23(1H,s),7.52(1H,s),6.26(2H,d,J＝10.2Hz),5.85(1H,d,J＝6.8Hz),4.85- 4.81(1H,m),4.33-4.29(1H,m),4.26-4.23(1H,m),3.40-3.34(2H,m).LCMS(ESI)m/z496[M＋H]＋ 。
參考例25 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(甲基胺基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶　 (步驟1)合成4-乙炔基-3,5-二氟-N-甲基苯胺 根據參考例23、步驟1，並使用甲基胺取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.11(2H,d,J＝10.6Hz), 4.22-4.14(1H,brm),3.39(1H,s),2.84(3H,s).LRMS(ESI)m/z168[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物25 根據參考例1、步驟4，並使用4-乙炔基-3,5-二氟-N-甲基苯胺取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.24(1H,s),8.18(1H,brs),8.03(1H,dd,J＝7.7,1.1Hz),7.53(1H,s),7.48(1H,t,J＝7.7Hz),6.22(2H,d,J＝11.0Hz),5.86(1H,d,J＝7.0Hz),4.86-4.81(1H,m),4.32(1H,dd,J＝5.5,2.2Hz), 4.27-4.25(1H,m),3.43-3.34(2H,m),2.79(3H,s).LCMS(ESI)m/z510[M＋H]＋ 。
參考例26 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[4-(乙基胺基)-2,6-二氟-苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成N-乙基-4-乙炔基-3,5-二氟苯胺 根據參考例23、步驟1，並使用乙基胺取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.10(2H,d,J＝10.3Hz), 4.07-4.00(1H,brm),3.38(1H,s),3.18-3.11(2H,m),1.27(5H,t,J＝7.3Hz).LRMS(ESI)m/z182[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物26 根據參考例1、步驟4，並使用N-乙基-4-乙炔基-3,5-二氟苯胺取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.24(1H,s),8.07-8.00(1H,m),7.59-7.45(1H,m),7.57(1H,s),6.23(2H,d,J＝11.0Hz),5.89(1H,d,J＝7.0Hz),4.80(1H,dd,J＝7.0, 5.5Hz),4.32(1H,dd,J＝5.5,2.6Hz),4.26(1H,ddd,J＝4.0,3.7,2.6Hz),3.41(1H,dd,J＝13.2,3.7Hz),3.36(1H, dd,J＝13.2,4.0Hz),3.13(2H,q,J＝7.3Hz),1.25(3H,t,J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z524[M＋H]＋ 參考例27 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[3-(異丙基胺基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用3-乙炔基-N-異丙基苯胺取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.24(1H,s),7.55(1H,s),7.11(1H,t,J＝8.3Hz),6.79-6.76(2H,m),6.67-6.65(1H, m),5.86(1H,d,J＝6.8Hz),4.84-4.79(1H,m),4.31(1H, dd,J＝5.6,2.4Hz),4.25(1H,q,J＝3.2Hz),3.67-3.54 (1H,m),3.39-3.35(2H,m),1.20(6H,d,J＝6.3Hz). LCMS(ESI)m/z502[M＋H]＋ 。
參考例28 4-胺基-5-[2-(5-胺基-2-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用3-乙炔基-4-氟苯胺取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.18(1H,s),7.90(1H,s),7.38-7.33(1H,m),6.99(1H,t,J＝9.3Hz),6.70(1H, dd,J＝6.1,2.9Hz),6.62-6.56(3H,m),5.92(1H,d,J＝7.1Hz),5.40(1H,d,J＝6.3Hz),5.23(1H,d,J＝4.4Hz), 5.16(2H,s),4.57(1H,dd,J＝12.1,6.7Hz),4.12-4.08(1H, m),4.07-4.03(1H,m),3.24-3.08(2H,m).LCMS(ESI)m/z478[M＋H]＋ 。
參考例29 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-3-氟吡咯啶 根據參考例23、步驟1，並使用(R)-3-氟吡咯啶取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.07(2H,d,J＝10.3Hz), 5.38(1H,d,J＝52.8Hz),3.59-3.38(5H,m),2.47-2.36 (1H,m),2.27-2.06(1H,m).LCMS(ESI)m/z226[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物29 根據參考例1、步驟4，並使用(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-3-氟吡咯啶取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.16(1H,s),7.84(1H,s),7.35-7.30(1H,m),6.58(2H,s),6.42(2H,d,J＝11.2Hz),5.91(1H,d,J＝7.1Hz),5.45(1H,d,J＝52.7Hz), 5.37(1H,d,J＝6.3Hz),5.20(1H,d,J＝4.4Hz),4.56 (1H,dd,J＝12.1,6.7Hz),4.11-4.07(1H,m),4.06-4.01 (1H,m),3.61-3.45(3H,m),3.41-3.33(1H,m),3.24-3.16(1H,m),3.14-3.06(1H,m),2.30-2.10(2H,m).LCMS(ESI)m/z568[M＋H]＋ 。
參考例30 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-醇 根據參考例23、步驟1，並使用(R)-吡咯啶-3-醇取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.02(2H,d,J＝10.5Hz), 4.63-4.60(1H,m),3.50-3.43(2H,m),3.40-3.38(1H,m),3.33(1H,dt,J＝3.3,9.0Hz),3.22(1H,d,J＝10.7Hz),2.22- 2.11(1H,m),2.11-2.06(1H,m).LCMS(ESI)m/z224[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物30 根據參考例1、步驟4，並使用(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-醇取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.17(1H,s),7.85(1H,s),7.36(1H,dd,J＝7.7,4.8Hz),6.60(2H,s),6.35(2H,d,J＝11.0Hz),5.91(1H,d,J＝7.0Hz),5.39(1H,d,J＝6.2Hz),5.23(1H,d,J＝4.4Hz),5.06(1H,d,J＝3.7Hz), 4.60-4.55(1H,m),4.42-4.37(1H,m),4.11-4.07(1H,m),4.06-4.02(1H,m),3.45-3.37(2H,m),3.24-3.18(1H,m),3.16-3.09(2H,m),2.07-1.99(1H,m),1.94-1.86(1H,m).LCMS(ESI)m/z566.3[M＋H]＋ 。
參考例31 4-胺基-5-[3-(2,6-二氟苯基)丙-1-炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用1,3-二氟-2-(丙-2-炔-1-基)苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.20(1H,s),7.40(1H,s),7.36-7.30(1H,m),7.04-6.99(2H,m),5.79(1H,d,J＝6.8Hz),4.80-4.69(1H,m),4.28-4.25(1H,m),4.22-4.20(1H,m),3.88(2H,s),3.39-3.32(2H,m).LCMS(ESI)m/z495[M＋H]。
參考例32 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙基胺基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用2-((4-乙炔基-3,5-二氟苯基)胺基)乙醇取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物；前述2-((4-乙炔基-3,5-二氟苯基)胺基)乙醇是根據參考例23、步驟1，並使用2-胺基乙醇取代嗎啉而獲得。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.20(1H,s),7.91(1H,s),7.38(1H,s),7.03(2H,t,J＝9.5Hz),6.61(2H,brs), 5.93(1H,d,J＝6.6Hz),5.47-5.36(1H,m),5.34-5.18(1H, m),4.60(1H,t,J＝10.0Hz),4.13-4.08(1H,m),4.08-4.04 (1H,m),3.26-3.19(1H,m),3.16-3.08(1H,m),2.55(2H,s).LCMS(ESI)m/z540.3[M＋H]＋ 。
參考例33 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(2-氧代吡咯啶-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮 根據參考例23、步驟1，並使用吡咯啶-2-酮取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.35(2H,d,J＝10.0Hz), 3.82(2H,t,J＝7.2Hz),3.47(1H,s),2.65(2H,t,J＝8.2Hz), 2.23-2.15(2H,m).LCMS(ESI)m/z222[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物33 根據參考例1、步驟4，並使用(1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.18(1H,s),7.97(1H,s),7.64(2H,d,J＝10.5Hz),7.33-7.30(1H,brs),6.58 (2H,s),5.92(1H,d,J＝7.3Hz),5.38(1H,d,J＝6.8Hz),5.21 (1H,d,J＝4.1Hz),4.60-4.54(1H,m),4.08-4.07(1H,m), 4.05-4.02(1H,m),3.84(2H,t,J＝7.2Hz),3.27-3.18(1H, m),3.15-3.08(1H,m),2.56(2H,t,J＝8.2Hz),2.10-2.02 (2H,m).LCMS(ESI)m/z564[M＋H]。
參考例34 4-[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]嗎啉 (步驟1)合成4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)嗎啉 將4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)嗎啉(100mg、0.448mmol)溶解於乙醇(3mL)中。添加乙氧化鈉(21wt%乙醇溶液、0.168mL、0.448mmol)，並在密封容器內且在160℃下攪拌0.5小時。空冷到室溫後，依序添加乙酸乙酯(5.0mL)、飽和氯化銨水(2.0mL)並分層成水層與有機層，之後，將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，並在以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)來純化，藉此獲得做成綠色固體的4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)嗎啉(60mg、54%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.20(1H,dd,J＝12.1, 2.2Hz),6.13(1H,s),4.12-4.07(2H,m),3.85-3.82(4H,m),3.41(1H,s),3.20-3.15(4H,m),1.46(3H,t,J＝7.1Hz). LCMS(ESI)m/z250[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物34 根據參考例1，並使用4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)嗎啉取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.17(1H,s),7.77(1H,s),7.41-7.36(1H,m),6.60(2H,s),6.48(1H,d,J＝13.6Hz),6.42(1H,s),5.90(1H,d,J＝7.0Hz),5.37(1H,d,J＝6.6Hz),5.21(1H,d,J＝4.4Hz),4.60-4.55(1H,m), 4.20(2H,q,J＝7.0Hz),4.12-4.07(1H,m),4.06-4.02 (1H,m),3.74-3.69(4H,m),3.27-3.05(6H,m),1.36(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z592[M＋H]＋ 。
參考例35 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4,6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成1-乙氧基-2-乙炔基-3,5-二氟苯 根據參考例34、步驟1，並使用2-乙炔基-1,3,5-三氟苯取代4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.48-6.39(2H,m),4.09(2H,q,J＝7.0Hz),3.45(1H,s),1.47(3H,t,J＝7.0Hz). (步驟2)合成參考例化合物35 根據參考例1，並使用1-乙氧基-2-乙炔基-3,5-二氟苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.18(1H,s),7.90(1H,s),7.36(1H,s),7.02-6.97(2H,m),6.61-6.58(2H,m),5.92(1H,d,J＝7.1Hz),5.41-5.36(1H,m),5.24-5.21(1H,m), 4.61-4.55(1H,m),4.24(2H,q,J＝7.0Hz),4.11-4.08 (1H,m),4.07-4.03(1H,m),3.25-3.07(2H,m),1.38(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z525[M＋H]＋ 。
參考例36 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[3-(2-氟苯基)丙-1-炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1，並使用1-氟-2-(丙-2-炔-1-基)苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.20(1H,s),7.54(1H,t,J＝8.0Hz),7.45(1H,s),7.33-7.25(1H,m),7.20-7.16 (1H,m),7.13-7.08(1H,m),5.82(1H,d,J＝6.8Hz),4.80- 4.77(1H,m),4.30-4.28(1H,m),4.24-4.23(1H,m),3.90(2H,s),3.40-3.31(2H,m).LCMS(ESI)m/z477[M＋H]。
參考例37 4-[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3,5-二氟-苯基]硫代嗎啉 (步驟1)合成4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)硫代嗎啉　 根據參考例23、步驟1，並使用硫代嗎啉取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.32(2H,d,J＝11.0Hz), 3.69-3.66(4H,m),3.38(1H,s),2.69-2.66(4H,m).LCMS(ESI)m/z240[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物37 根據參考例1，並使用4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)硫代嗎啉取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.18(1H,s),7.87(1H,s),7.36-7.32(1H,m),6.78(2H,d,J＝12.1Hz),6.59 (2H,s),5.92(1H,d,J＝7.0Hz),5.46-5.32(1H,m),5.30- 5.16(1H,m),4.59-4.55(1H,m),4.11-4.07(1H,m),4.06-4.02(1H,m),3.78-3.72(4H,m),3.24-3.06(2H,m),2.63-2.58(4H,m).LCMS(ESI)m/z582[M＋H]＋ 。
參考例38 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(3-羥基-1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-3-醇 根據參考例23、步驟1，並使用哌啶-3-醇取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.39(2H,dt,J＝17.2, 3.2Hz),3.91-3.83(1H,m),3.49(1H,dd,J＝12.7,3.4Hz), 3.38(1H,s),3.31-3.28(1H,m),3.12-3.00(2H,m),1.98-1.82(3H,m),1.68-1.56(2H,m).LCMS(ESI)m/z238[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物38 根據參考例1，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-3-醇取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.20(1H,s),7.86(1H,s),7.36-7.32(1H,m),6.72(2H,d,J＝12.1Hz),6.59 (2H,s),5.92(1H,d,J＝7.0Hz),5.38(1H,d,J＝6.2Hz), 5.22(1H,d,J＝3.3Hz),4.88-4.83(1H,m),4.60-4.54 (1H,m),4.11-4.08(1H,m),4.06-4.03(1H,m),3.68-3.51(3H,m),3.25-3.17(1H,m),3.15-3.07(1H,m),3.01-2.94(1H,m),2.84(1H,dd,J＝12.6,8.6Hz),1.89-1.83(1H,m), 1.75-1.69(1H,m),1.48-1.34(2H,m).LCMS(ESI)m/z580[M＋H]＋ 。
參考例39 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-醇 根據參考例23、步驟1，並使用氮雜環丁烷-3-醇取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:5.90(2H,dq,J＝19.2, 3.4Hz),4.83-4.76(1H,m),4.17(2H,dd,J＝8.4,7.0Hz), 3.75(2H,dd,J＝8.4,4.2Hz),3.38(1H,s),2.21(1H,d,J＝6.2Hz).LCMS(ESI)m/z210[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物39 根據參考例1，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-醇取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.17(1H,s),7.85(1H,s),7.37-7.32(1H,m),6.59(2H,s),6.24(2H,d,J＝9.9Hz),5.91(1H,d,J＝7.0Hz),5.75(1H,d,J＝6.6Hz), 5.38(1H,d,J＝6.6Hz),5.22(1H,d,J＝4.4Hz),4.60- 4.54(2H,m),4.16-4.07(3H,m),4.06-4.02(1H,m),3.64(2H,dd,J＝8.6,4.6Hz),3.25-3.17(1H,m),3.14-3.05 (1H,m).LCMS(ESI)m/z552[M＋H]＋ 。
參考例40 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-羥基-1-哌啶基]苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-3-醇 根據參考例23、步驟1，並使用(R)-哌啶-3-醇取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.39(2H,d,J＝11.0Hz), 3.91-3.84(1H,m),3.49(1H,dd,J＝12.5,3.3Hz),3.38 (1H,s),3.33-3.27(1H,m),3.12-3.01(2H,m),1.98-1.85(2H,m),1.80(1H,d,J＝6.2Hz),1.69-1.60(1H,m). LCMS(ESI)m/z238[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物40 根據參考例1，並使用(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-3-醇取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.17(1H,s),7.86(1H,s),7.36-7.32(1H,m),6.72(2H,d,J＝12.1Hz),6.59(2H, s),5.92(1H,d,J＝7.0Hz),5.38(1H,d,J＝6.6Hz),5.22 (1H,d,J＝4.4Hz),4.86(1H,d,J＝4.4Hz),4.57(1H,dd,J＝12.3,6.8Hz),4.11-4.08(1H,m),4.06-4.03(1H,m),3.68-3.50(3H,m),3.23-3.18(1H,m),3.15-3.07(1H,m),3.01-2.94(1H,m),2.84(1H,dd,J＝12.6,8.6Hz),1.89-1.83(1H,m), 1.75-1.69(1H,m),1.47-1.37(2H,m).LCMS(ESI)m/z580[M＋H]＋ 。
參考例41 1-[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)]-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]乙炔基]-3,5-二氟-苯基]吡咯啶-3-羧酸 (步驟1)合成1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羧酸 根據參考例23、步驟1，並使用吡咯啶-3-羧酸取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.06(2H,d,J＝10.3Hz), 3.61-3.52(2H,m),3.46-3.25(4H,m),2.38-2.33(2H,m).LCMS(ESI)m/z252[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物41 根據參考例1、步驟4，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羧酸取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:12.59(1H,s),8.17(1H,s),7.85(1H,s),7.36-7.32(1H,m),6.59(2H,s),6.39(2H,d,J＝11.0Hz),5.91(1H,d,J＝7.0Hz),5.38(1H,d,J＝6.2Hz),5.22(1H,d,J＝4.4Hz),4.59-4.55(1H,m),4.12- 4.08(1H,m),4.06-4.02(1H,m),3.54-3.42(2H,m),3.24-3.07(5H,m),2.27-2.11(2H,m).LCMS(ESI)m/z594[M＋H]＋ 。
參考例42 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(4-側氧基-1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-4-酮 根據參考例23、步驟1，並使用哌啶-4-酮取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.40(2H,d,J＝11.0Hz), 3.66(4H,t,J＝6.0Hz),3.41(1H,s),2.57(4H,t,J＝6.0Hz).LCMS(ESI)m/z236[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物42 根據參考例1、步驟4，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-4-酮取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.18(1H,s),7.88(1H,s),7.37-7.32(1H,m),6.86(2H,d,J＝11.7Hz),6.60(2H, s),5.92(1H,d,J＝7.0Hz),5.40(1H,d,J＝6.2Hz),5.24 (1H,d,J＝4.0Hz),4.60-4.55(1H,m),4.11-4.08(1H,m), 4.06-4.03(1H,m),3.73(4H,t,J＝5.9Hz),3.25-3.18(1H, m),3.14-3.07(1H,m),2.44(4H,t,J＝5.9Hz).LCMS(ESI) m/z578[M＋H]＋ 。
參考例43 4-胺基-5-[2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吖丁啶 根據參考例23、步驟1，並使用吖丁啶取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:5.86(2H,d,J＝9.5Hz), 3.93-3.89(4H,m),3.37(1H,s),2.45-2.37(2H,m).LCMS(ESI)m/z194[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物43 根據參考例1、步驟4，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吖丁啶取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.17(1H,s),7.85(1H,s),7.36-7.33(1H,m),6.60(2H,s),6.20(2H,d,J＝9.9Hz),5.91(1H,d,J＝7.0Hz),5.38(1H,d,J＝6.6Hz), 5.22(1H,d,J＝4.4Hz),4.57(1H,q,J＝6.2Hz),4.11- 4.07(1H,m),4.05-4.03(1H,m),3.91(4H,t,J＝7.3Hz), 3.25-3.17(1H,m),3.14-3.07(1H,m),2.37-2.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z536[M＋H]＋ 。
參考例44 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用2-乙炔基吡啶取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.12(1H,s),7.90(1H,s),7.78(1H,t,J＝7.6Hz),7.60(1H,d,J＝7.6Hz),7.33 (1H,dd,J＝7.6,5.1Hz),7.28(1H,dd,J＝7.6,5.1Hz),6.53 (2H,s),5.86(1H,d,J＝7.0Hz),4.52(1H,dd,J＝7.0,5.7Hz),4.04(1H,dd,J＝5.1,2.5Hz),4.01-3.97 (1H,brm),3.18-3.02(2H,m).LCMS(ESI)m/z446[M＋H]＋ 。
參考例45 4-胺基-5-[2-(2-氯苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用1-氯-2-乙炔苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.12(1H,s),7.88(1H,s),7.63-7.52(1H,m),7.54-7.53(1H,m),7.38-7.32(2H,m),7.27(1H,dd,J＝7.6,5.1Hz),6.53(2H,s),5.86(1H,d,J＝7.0Hz),4.51(1H,dd,J＝7.0,5.1Hz),4.03(1H,dd,J＝5.1,2.5Hz),4.00-3.97(1H,brm),3.19-3.02(2H,m).LCMS(ESI)m/z479[M＋H]＋ 。
參考例46 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用1-乙炔基-2-氟苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.11(1H,s),7.86(1H,s),7.58(1H,t,J＝7.6Hz),7.43-7.37(1H,m),7.30-7.26 (2H,m),7.21(1H,t,J＝7.6Hz),6.52(2H,s),5.86(1H,d,J＝7.0Hz),4.51(1H,dd,J＝7.0,5.1Hz),4.03(1H,t,J＝2.5Hz),4.00-3.97(1H,m),3.17-3.02(2H,m).LCMS(ESI)m/z463[M＋H]＋ 。
參考例47 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲氧基苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用1-乙炔基-2-甲氧基苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.10(1H,s),7.73(1H,s),7.36-7.29(3H,m),7.04(1H,d,J＝8.2Hz),6.92 (1H,t,J＝7.6Hz),6.53(2H,s),5.84(1H,d,J＝7.0Hz),4.50 (1H,dd,J＝7.0,5.1Hz),4.03(1H,dd,J＝5.1,2.5Hz),3.84- 3.84(1H,brm),4.00(3H,s),3.21-3.01(2H,m).LCMS(ESI)m/z475[M＋H]＋ 。
參考例48 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(4-二甲基胺基苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用4-乙炔基-N,N-二甲基苯胺取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.10(1H,s),7.73(1H,s),7.36-7.29(3H,m),7.04(1H,d,J＝8.2Hz),6.92 (1H,t,J＝7.6Hz),6.53(2H,s),5.84(1H,d,J＝7.0Hz),4.50 (1H,dd,J＝7.0,5.1Hz),4.03(1H,dd,J＝5.1,2.5Hz),3.84- 3.84(1H,brm),4.00(3H,s),3.21-3.01(2H,m).LCMS(ESI)m/z475[M＋H]＋ 。
參考例49 4-胺基-5-[2-(2-氰基苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用2-乙炔基苯甲腈取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.12(1H,s),7.93(1H,s),7.87(1H,d,J＝7.5Hz),7.74-7.68(2H,m),7.52 (1H,dt,J＝1.4,7.5Hz),7.29(1H,m),6.53(2H,s),5.87 (1H,d,J＝6.8Hz),5.40(1H,brs),5.23(1H,brs),4.53 (1H,t,J＝5.5Hz),4.04(2H,dd,J＝5.5,2.7Hz),4.01-3.98 (2H,brm),3.19-3.03(2H,m).LCMS(ESI)m/z470[M＋H]＋ 。
參考例50 4-胺基-5-(3-環己基丙炔-1-基)-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例1、步驟4，並使用丙-2-炔-1基環己烷取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.05(1H,s),7.56(1H,s),7.27(1H,dd,J＝7.5,4.1Hz),6.51(2H,s),5.79(1H,d,J＝6.8Hz),4.46(1H,dd,J＝6.8,5.5Hz),4.01(1H,dd,J＝5.5,2.1Hz),3.97-3.94(1H,brm),3.17-2.99(2H,m),2.32(2H,d,J＝6.2Hz),1.76-1.72(2H,brm),1.65-1.60(2H,brm), 1.58-1.54(1H,brm),1.49-1.41(1H,brm),1.23-0.93(5H,m).LCMS(ESI)m/z465[M＋H]＋ 。
參考例51 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯 使2-氟-6-甲氧基苯甲醛(2.0g、13mmol)溶解於甲醇(20mL)中，在室溫下添加碳酸鉀(3.6g、26mmol)、在冰冷下添加二甲基(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸酯(2.3mL、16mmol)，並在冰冷下攪拌1小時、在室溫攪拌1小時。於反應溶液中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液及水並分層，並將有機層以飽和食鹽水洗淨。在以硫酸鈉乾燥後，過濾、濃縮、並將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，藉此獲得做成紅茶色固體的2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯(1.6g、11mmol、81%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.31-7.22(1H,m),6.76-6.65(2H,m),3.92(3H,s),3.53(1H,s). (步驟2)合成參考例化合物51 根據參考例1、步驟4，並使用2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.23(1H,s),7.57(1H,s),7.37-7.30(1H,m),6.90(1H,d,J＝8.5Hz),6.82-6.78 (1H,m),5.86(1H,d,J＝6.8Hz),4.87-4.85(1H,m),4.32- 4.27(1H,m),4.26-4.24(1H,m),3.97(3H,s),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z493[M＋H]＋ 。
參考例52 4-胺基-5-[2-(5-苄氧基-2-吡啶基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成5-(苄氧基)-2-乙炔基吡啶 根據參考例51、步驟1，並使用5-(苄氧基)甲基吡啶醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.36(1H,d,J＝2.9Hz), 7.44-7.34(5H,m),7.20(2H,dd,8.8,2.9Hz),5.13(2H,s),3.07(1H,s).LCMS(ESI)m/z210[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物52 根據參考例1、步驟4，並使用5-(苄氧基)-2-乙炔基吡啶取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.29(1H,d,J＝2.9Hz), 8.22(1H,s),7.65(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.0Hz),7.50-7.30 (6H,m),5.86(1H,d,J＝6.8Hz),5.20(2H,s),4.85-4.75 (1H,m),4.35-4.20(2H,m),3.40-3.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z552[M＋H]＋ 。
參考例53 4-胺基-5-[2-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成4-(苄氧基)-1-乙炔基-2-甲氧基苯 根據參考例51、步驟1，並使用4-(苄氧基)-2-甲氧基苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.48-7.32(6H,m),6.50-6.55(2H,m),5.07(2H,s),3.87(3H,s),3.24(1H,s).LCMS(ESI)m/z239[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物53 根據參考例1、步驟4，並使用4-(苄氧基)-1-乙炔基-2-甲氧基苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.16(1H,s),7.74(1H,s),7.46-7.32(7H,m),6.78-6.76(1H,brs),6.67(1H,d,J＝8.0Hz),6.63-6.59(2H,brs),5.90(1H,d,J＝6.3Hz), 5.39(1H,d,J＝6.1Hz),5.23(1H,d,J＝4.1Hz),5.16 (2H,s),4.61-4.55(1H,m),4.12-4.08(1H,m),4.06-4.04(1H,m),3.89(3H,s),3.26-3.15(1H,m),3.15-3.03(1H,m).LCMS(ESI)m/z581[M＋H]＋ 。
參考例54 4-胺基-5-[2-(2,6-二氟-4-羥基-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成4-乙炔基-3,5-二氟酚 根據參考例51、步驟1，並使用2,6-二氟-4-羥基苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.43(2H,d,J＝8.0Hz), 5.60-5.40(1H,brs.),3.42(1H,s). (步驟2)合成參考例化合物54 根據參考例1、步驟4，並使用4-乙炔基-3,5-二氟酚取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.23(1H,s),7.58(1H,s),6.48(2H,d,J＝9.5Hz),5.86(1H,d,J＝6.8Hz),4.85- 4.81(1H,m),4.33-4.29(1H,m),4.26-4.23(1H,m),3.40-3.34(2H,m).LCMS(ESI)m/z497[M＋H]＋ 。
參考例55 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成2-乙氧基-6-氟苯甲醛 使2-氟-6-羥基苯甲醛(50g、360mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(500mL)中，在室溫下添加碳酸鉀(74g、540mmol)、碘乙烷(86mL、1.1mol)，並在室溫攪拌整晚。於反應溶液添加乙酸乙酯及水並分層，利用乙酸乙酯來萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，過濾、濃縮。將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純，藉此獲得做成白色固體的2-乙氧基-6-氟苯甲醛(59g、98%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.47(1H,s),7.50-7.41(1H,m),6.77-6.67(2H,m),4.16(2H,q,J＝6.8Hz),1.48 (3H,t,J＝6.8Hz).LCMS(ESI)m/z169[M＋H]＋ (步驟2)合成1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯 根據參考例51、步驟1，並使用2-乙氧基-6-氟苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.28-7.20(1H,m),6.74-6.63(2H,m),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.50(1H,s),1.47 (3H,t,J＝7.1Hz). (步驟3)合成參考例化合物55 根據參考例1、步驟4，並使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.24(1H,s),7.58(1H,s),7.34-7.28(1H,m),6.88(1H,d,J＝8.0Hz),6.82-6.74 (1H,m),5.86(1H,d,J＝7.0Hz),4.85-4.81(1H,m),4.33- 4.29(1H,m),4.27-4.21(3H,m),3.40-3.34(2H,m),1.47(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z507[M＋H]＋ 。
(步驟4)合成4-胺基-7-[(2R,3R,4S, 5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽 根據參考例1、步驟5，獲得標題化合物鹽酸鹽。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.38(1H,s),8.13(1H,s),7.44-7.38(1H,m),7.01-6.91(3H,m),6.80-6.40(1H,brs),6.01(1H,d,J＝6.8Hz),4.51-4.48(1H,m),4.24 (2H,q,J＝7.0Hz),4.11-4.09(1H,m),4.06-4.02(1H,m), 3.24-3.19(1H,m),3.14-3.09(1H,m),1.38(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z507[M＋H]＋ 參考例56 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-異丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成2-氟-6-異丙氧基苯甲醛 根據參考例55、步驟1，並使用2-碘丙烷取代碘乙烷，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.44(1H,s),7.44(1H,dt,J＝6.3,8.5Hz),6.77(1H,d,J＝8.5Hz),6.68(1H,dd,J＝10.2,8.5Hz),4.72-4.62(1H,m),1.41(6H,d,J＝6.1Hz). (步驟2)合成2-乙炔基-1-氟-3-異丙氧基苯 根據參考例51、步驟1，並使用2-氟-6-異丙氧基苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.22(1H,dt,J＝6.6, 8.4Hz),6.71-6.65(2H,m),4.64-4.56(1H,m),3.47(1H,s),1.39(6H,d,J＝6.2Hz). (步驟3)合成參考例化合物56 根據參考例1、步驟4，並使用2-乙炔基-1-氟-3-異丙氧基苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.24(1H,s),7.57(1H,s),7.32-7.26(1H,m),6.89(1H,d,J＝9.0Hz),6.78-6.73(1H, m),5.87(1H,d,J＝6.8Hz),4.85-4.81(1H,m),4.79-4.71 (1H,m),4.33-4.31(1H,m),4.27-4.24(1H,m),3.42-3.33(2H,m),1.41(6H,d,J＝5.9Hz).LCMS(ESI)m/z521[M＋H]＋ 。
參考例57 4-胺基-5-[2-(4-氰基-2,6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成4-乙炔基-3,5-二氟苯甲腈 根據參考例51、步驟1，並使用3,5-二氟-4-甲醯基苯甲腈取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.25(2H,d,J＝8.0Hz), 3.73(1H,s). (步驟2)合成參考例化合物57 根據參考例1、步驟4，並使用4-乙炔基-3,5-二氟苯甲腈取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.26(1H,s),7.78(1H,s),7.58(2H,d,J＝7.1Hz),5.88(1H,d,J＝6.8Hz),4.85- 4.78(1H,m),4.33-4.30(1H,m),4.27-4.24(1H,m),3.42-3.33(2H,m).LCMS(ESI)m/z506[M＋H]＋ 。
參考例58 甲基4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3,5-二氟-苯甲酸酯　 (步驟1)合成甲基4-乙炔基-3,5-二氟苯甲亞胺酸酯 使3,5-二氟-4-甲醯基苯甲腈(200mg、1.2mmol)溶解於甲醇(3mL)中，在室溫下添加碳酸鉀(331mg、2.4mmol)、在冰冷下添加二甲基(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸酯(0.22mL、1.4mmol)，並在冰冷下攪拌30分、在室溫攪拌2小時30分。於反應溶液中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液及水並分層，並將有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥後，濾過、濃縮し，並將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，藉此獲得甲基4-乙炔基-3,5-二氟苯甲亞胺酸酯(172mg)。 LCMS(ESI)m/z196[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物58 根據參考例1、步驟4，並使用甲基4-乙炔基-3,5-二氟苯甲亞胺酸酯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.27(1H,s),7.76(1H,s),7.69(2H,d,J＝7.8Hz),5.88(1H,d,J＝6.6Hz),4.85-4.78 (1H,m),4.33-4.31(1H,m),4.27-4.24(1H,m),3.94(3H,s),3.42-3.33(2H,m).LCMS(ESI)m/z539[M＋H]＋ 。
參考例59 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶　 (步驟1)合成(2-乙炔基-3-氟苯基)(甲基)硫醚 根據參考例51、步驟1，並使用2-氟-6-(甲硫基)苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.32-7.25(1H,m),6.94(1H,d,J＝8.1Hz),6.89-6.64(1H,m),3.70(1H,s),2.51 (3H,s). (步驟2)合成參考例化合物59 根據參考例1、步驟4，並使用(2-乙炔基-3-氟苯基)(甲基)硫醚取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.24(1H,s),7.65(1H,s),7.37-7.31(1H,m),7.11(1H,d,J＝8.0Hz),6.99-6.94 (1H,m),5.88(1H,d,J＝6.8Hz),4.85-4.78(1H,m),4.33- 4.31(1H,m),4.27-4.24(1H,m),3.42-3.33(2H,m),2.56(3H,s).LCMS(ESI)m/z509[M＋H]＋ 。
參考例60 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成2-氟-6-丙氧基苯甲醛 根據參考例55、步驟1，並使用1-碘丙烷取代碘乙烷，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.48(1H,s),7.46(1H,dt,J＝6.3,8.5Hz),6.76(1H,d,J＝8.5Hz),6.71(1H,dd,J＝10.4,8.5Hz),4.04(2H,t,J＝6.3Hz),1.93-1.83(2H,m), 1.56(1H,s),1.07(3H,t,J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z183[M＋H]＋ (步驟2)合成2-乙炔基-1-氟-3-丙氧基苯 根據參考例51、步驟1，並使用2-氟-6-丙氧基苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.27-7.20(1H,m),6.72-6.63(2H,m),4.01(2H,t,J＝6.5Hz),3.49(1H,s),1.81-1.91 (2H,m),1.07(3H,t,J＝8.0Hz).  (步驟3)合成參考例化合物60 根據參考例1、步驟4，並使用2-乙炔基-1-氟-3-丙氧基本取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.24(1H,s),7.57(1H,s),7.34-7.28(1H,m),6.88(1H,d,J＝8.0Hz),6.80-6.74(1H, m),5.86(1H,d,J＝6.8Hz),4.85-4.78(1H,m),4.33-4.31 (1H,m),4.27-4.24(1H,m),4.13(2H,t,J＝6.7Hz),3.42- 3.33(2H,m),1.92-1.82(2H,m),1.07(3H,t,7.4Hz).LCMS(ESI)m/z521[M＋H]＋ 。
參考例61 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛 根據參考例55、步驟1，並使用1,1,1-三氟-2-碘乙烷取代碘乙烷，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.45(1H,s),7.53(1H,dt,J＝6.1,8.6Hz),6.89(1H,dd,J＝9.8,8.6Hz),6.77(1H,d,J＝8.6Hz),4.48(2H,q,J＝8.0Hz).LCMS(ESI)m/z223[M＋H]＋ (步驟2)合成2-乙炔基-1-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯 根據參考例51、步驟1，並使用2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.32-7.24(1H,m), 6.88-6.81(1H,m),6.72(1H,d,J＝8.0Hz),4.45(2H,q,J＝8.0Hz),3.53(1H,s). (步驟3)合成參考例化合物61 根據參考例1、步驟4，並使用2-乙炔基-1-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.24(1H,s),7.60 (1H,s),7.39-7.33(1H,m),6.98(1H,d,J＝8.5Hz),6.93- 6.89(1H,m),5.86(1H,d,J＝7.1Hz),4.84-4.82(1H,m), 4.76(2H,q,J＝8.4Hz),4.33-4.29(1H,m),4.27-4.25 (1H,m),3.40-3.37(2H,m).LCMS(ESI)m/z561[M＋H]＋ 。
參考例62 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成2-乙氧基-6-甲氧基苯甲醛 根據參考例55、步驟1，並使用2-羥基-6-甲氧基苯甲醛取代2-氟-6-羥基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.53(1H,s),7.42 (1H,t,J＝8.5Hz),6.56(2H,d,J＝8.5Hz),4.15-4.08 (2H,q,J＝7.0Hz),3.90(3H,s),1.46(3H,t,J＝7.0Hz). LCMS(ESI)m/z181[M＋H]＋ (步驟2)合成1-乙氧基-2-乙炔基-3-甲氧基苯 根據參考例51、步驟1，並使用2-乙氧基-6-甲氧基苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.23(1H,t,J＝8.4Hz), 6.55-6.50(2H,m),4.12(2H,q,J＝7.0Hz),3.90 (3H,s), 3.53(1H,s),1.46(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI) m/z177[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物62 根據參考例1、步驟4，並使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-甲氧基苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.22(1H,s),7.48 (1H,s),7.27-7.23(1H,m),6.67-6.64(2H,m),5.85(1H,d,J＝6.5Hz),4.88-4.80(1H,m),4.32-4.30(1H,m),4.26-4.23 (1H,m),4.18(2H,q,J＝7.0Hz),3.91(3H,s),3.42-3.31 (2H,m),1.45(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z519[M＋H]＋ 。
參考例63 8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2.3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-甲氧基喹啉 (步驟1)合成8-乙炔基-7-甲氧基喹啉 根據參考例51、步驟1，並使用7-甲氧基喹啉-8-甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:9.03(1H,dd,J＝4.2,1.8Hz),8.12(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.83(1H,d,J＝9.2Hz),7.35(1H,d,J＝9.2Hz),7.33(1H,dd,J＝8.3,4.2Hz),4.10(3H,s),3.87(1H,s).LCMS(ESI)m/z184[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物63 根據參考例1、步驟4，並使用8-乙炔基-7-甲氧基喹啉取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.92(1H,dd,J＝4.3,1.7Hz),8.29(1H,dd,J＝8.3,1.7Hz),8.22(1H,s),7.92 (1H,d,J＝9.0Hz),7.59(1H,s),7.54(1H,d,J＝9.0Hz), 7.43(1H,dd,J＝8.3,4.3Hz),5.89(1H,d,J＝6.8Hz),4.61- 4.59(1H,m),4.33(1H,dd,J＝5.4,2.7Hz),4.29-4.26 (1H,m),4.11(3H,s),3.44-3.34(2H,m).LCMS(ESI)m/z526[M＋H]＋ 。
參考例64 8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 (步驟1)合成7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 將7-氟-2,3-二氫-1,4-苯并 (1.50g、9.79mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，在室溫添加碳酸鉀(2.98g、21.5mmol)、碘甲烷(1.67g、11.8mmol)。在室溫攪拌3日後，依序添加水(60mL)、乙酸乙酯(60mL)並分層成水層與有機層，之後，各別分取。將水層以乙酸乙酯(60mL)萃取，並將獲得之有機層合一。將有機層依序以水(60mL)、飽和食鹽水(60mL)洗淨，在以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，藉此獲得做成淡黃色油狀物的7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 (1.09g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.58-6.51(3H,m),4.31 (2H,t,J＝4.4Hz),3.20(2H,t,J＝4.4Hz),2.84(3H,s). LCMS(ESI)m/z168.1[M＋H]＋ (步驟2)合成7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 -8-甲醛 將7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 (1.07g、6.40mmol)溶解於四氫呋喃(17.1mL)中，並在-78℃下之攪拌下，滴下正丁基鋰(1.6M己烷溶液、4.83mL)。在-78℃下攪拌3小時後，滴下N,N-二甲基甲醯胺(702mg、9.60mmol)，並升溫到0℃。依序添加飽和氯化銨水溶液(40mL)、乙酸乙酯(40mL)，各別分取。將水層以乙酸乙酯(40mL)萃取2次，並將獲得之有機層合一。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液(100mL)、水(100mL)、飽和食鹽水(100mL)洗淨，並在以無水硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，藉此獲得做成淺黃色固體的7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 -8-甲醛(1.13g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.38(1H,d,J＝2.2Hz),6.78-6.73(1H,m),6.62-6.57(1H,m),4.45-4.42(2H,m),3.28-3.25(2H,m),2.87(3H,d,J＝1.8Hz).LCMS (ESI)m/z196.2[M＋H]＋ (步驟3)合成8-乙炔基-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 根據參考例51、步驟1，並使用7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 -8-甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.59-6.56(2H,m), 4.43(2H,t,J＝4.4Hz),3.49(1H,s),3.22(2H,t,J＝4.4Hz), 2.84(3H,s).LCMS(ESI)m/z192.4[M＋H]＋ (步驟4)合成參考例化合物64 根據參考例1、步驟4，並使用8-乙炔基-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.17(1H,s),7.88 (1H,s),7.38(1H,dd,J＝7.3,4.8Hz),6.78- 6.69(2H,m), 6.60(2H,s),5.91(1H,d,J＝7.3Hz),5.40(1H,s),5.24 (1H,s),4.58(1H,t,J＝6.2Hz),4.43(2H,t,J＝4.2Hz), 4.12-4.07(1H,m),4.07-4.02(1H,m),3.26(2H,t,J＝4.2Hz),3.23-3.16(1H,m),3.15-3.07(1H,m),2.82(3H,s).LCMS(ESI)m/z534.3[M＋H]＋ 。
(步驟5)合成8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 鹽酸鹽 根據參考例1、步驟5，獲得標題化合物鹽酸鹽。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.47(1H,s),8.23 (1H,s),6.82-6.76(2H,m),6.06(1H,d,J＝6.8Hz),4.49- 4.45(3H,m),4.12(1H,dd,J＝5.2,2.8Hz),4.05(1H,dt,J＝5.6,2.8Hz),3.28(2H,t,J＝4.4Hz),3.23(1H,dd,J＝14.0,6.0Hz),3.13(1H,dd,J＝14.0,6.0Hz),2.84(3H,s). LCMS(ESI)m/z534.3[M＋H]＋ 參考例65 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成3-乙炔基-2,4-二甲氧基吡啶 根據參考例51、步驟1，並使用2,4-二甲氧基菸醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.05(1H,d,J＝6.1Hz), 6.54(1H,d,J＝6.1Hz),4.02(3H,s),3.95(3H,s),3.58 (1H,s).LCMS(ESI)m/z164[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物65 根據參考例1、步驟4，並使用3-乙炔基-2,4-二甲氧基吡啶取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.18(1H,s),8.08 (1H,d,J＝6.1Hz),7.85(1H,d,J＝2.0Hz),7.35(1H,s), 6.89(1H,d,J＝6.1Hz),6.59(2H,s),5.91(1H,d,J＝7.1Hz),4.58(1H,t,J＝5.7Hz),4.11-4.08(1H,m), 4.06-4.03(1H,m),3.95(6H,d,J＝2.7Hz),3.35(2H,s), 3.22-3.10(2H,m).LCMS(ESI)m/z506[M＋H]＋ 。
參考例66 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶　 (步驟1)合成2-(乙硫基)-6-氟苯甲醛 使乙基(3-氟苯基)硫醚(2.0g、12.8mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)中，在-78℃之冷卻攪拌下，滴下添加正丁基鋰(2.69M己烷溶液、5.71mL)。在-78℃下攪拌30分後，添加N,N-二甲基甲醯胺(2.95mL,38.4mmol)並攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取。蒸餾去除溶劑後，將殘渣利用管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)來純化，藉此獲得做成淡黃色固體的2-(乙硫基)-6-氟苯甲醛(430mg、18%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.52(1H,s),7.51- 7.46(1H,m),7.13(1H,d,J＝8.8Hz),6.91(1H,t,J＝8.8Hz), 2.99(2H,q,J＝7.3Hz),1.42(3H,t,J＝7.3Hz).　 (步驟2)合成乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫醚 根據參考例51、步驟1，並使用2-(乙硫基)-6-氟苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.30-7.24(1H,m),7.03 (1H,d,J＝8.1Hz),6.89(1H,dd,J＝8.8,8.1Hz),3.71 (1H,s),3.03(2H,q,J＝7.3Hz),1.40(3H,t,J＝7.3Hz). (步驟3)合成參考例化合物66 根據參考例1、步驟4，並使用乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫醚取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.16(1H,s),7.95 (1H,s),7.91(1H,d,J＝7.0Hz),7.46(1H,t,J＝7.7Hz), 7.41-7.32(2H,m),7.22(1H,d,J＝8.1Hz),7.12(1H,t,J＝8.8Hz),6.57(2H,s),5.91(1H,d,J＝7.0Hz),5.37(1H,brs), 5.21(1H,brs),4.57(1H,brs),4.09-4.06(1H,brm),4.04-4.01(1H,brm),3.23-3.05(2H,m),1.28(3H,t,J＝7.0Hz). LCMS(ESI)m/z523[M＋H]＋ 。
參考例67 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(三唑-2-基甲氧基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲醛 根據參考例55、步驟1，並使用2,6-二氟-4-羥基苯甲醛取代2-氟-6-羥基苯甲醛、使用2-(氯甲基)三唑取代碘乙烷，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.21(1H,s),7.76 (2H,s),6.88(2H,d,J＝10.0Hz),6.30(2H,s).LCMS(ESI) m/z240[M＋H]＋ (步驟2)合成2-((4-乙炔基-3,5-二氟苯氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑 根據參考例51、步驟1，並使用4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.74(2H,s),7.26 (2H,s),6.82(1H,d,J＝8.5Hz),6.24(1H,s),3.43(1H,s). LCMS(ESI)m/z236[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物67 根據參考例1、步驟4，並使用2-((4-乙炔基-3,5-二氟苯氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.17(1H,s),7.99 (2H,s),7.96(1H,s),7.36-7.31(1H,brs),7.19(2H,d,J＝9.5Hz),6.61-6.57(2H,s),6.52(2H,s),5.91(1H,d,J＝7.1Hz),5.40(1H,d,J＝6.6Hz),5.23(1H,d,J＝4.1Hz), 4.59-4.54(1H,m),4.10-4.06(1H,m),4.05-4.02(1H,m),3.22-3.16(1H,m),3.10-3.06(1H,m).LCMS(ESI)m/z578[M＋H]＋ 。
參考例68 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-(乙基胺基)-6-氟-苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成2-(乙基胺基)-6-氟苯甲醛 根據參考例23、步驟1，並使用2,6-二氟苯甲醛、乙基胺取代2-乙炔基-1,3,5-三氟苯、嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.28(1H,s),8.66 (1H,brs),7.35-7.29(1H,m),6.45(1H,d,J＝8.1Hz),6.27 (1H,dd,J＝11.4,8.1Hz),3.32-3.25(2H,m),1.33(3H,t,J＝7.3Hz).LRMS(ESI)m/z168[M＋H]＋ (步驟2)合成N-乙基-2-乙炔基-3-氟苯胺 根據參考例51、步驟1，並使用2-(乙基胺基)-6-氟苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.13(1H,dd,J＝14.7,7.7Hz),6.38-6.34(2H,m),4.62-4.56(1H,brm),3.62(1H,s),3.21(2H,dq,J＝7.3,6.6Hz),1.29(3H,t,J＝7.3Hz). LRMS(ESI)m/z164[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物68 根據參考例1、步驟4，並使用N-乙基-2-乙炔基-3-氟苯胺取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.22(1H,s),7.55 (1H,s),7.26(1H,ddd,J＝8.4,8.4,7.0Hz),6.82(1H,d,J＝8.4Hz),6.74(1H,t,J＝8.4Hz),5.87(1H,d,J＝6.6Hz),4.79 (1H,t,J＝6.6Hz),4.30(1H,dd,J＝5.5,2.6Hz),4.23-4.17 (2H,m),4.19(1H,q,J＝7.0Hz),3.56-3.54(2H,m),1.46 (3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z506[M＋H]＋ 。
參考例69 4-胺基-5-[2-(2,4-二氟-3-吡啶基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成3-乙炔基-2,4-二氟吡啶 根據參考例51、步驟1，並使用2,4-二氟菸醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(ACETONE-D6)δ:8.38(1H,dd,J＝8.2,5.7Hz),7.44-7.40(1H,m),4.46(1H,s).LCMS (ESI)m/z140[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物69 根據參考例1、步驟4，並使用3-乙炔基-2,4-二氟吡啶取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.25(1H,s), 8.18(1H,dd,J＝8.2,5.8Hz),7.73(1H,s),7.27(1H,dd,J＝8.2,5.8Hz),5.87(1H,d,J＝6.6Hz),4.82(1H,d,J＝5.9Hz), 4.32(1H,dd,J＝5.5,2.6Hz),4.26(1H,q,J＝3.1Hz),3.43- 3.33(2H,m).LCMS(ESI)m/z482[M＋H]＋ 。
參考例70 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-4-吡咯啶-1-基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成2,6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛 根據參考例23、步驟1，並使用2,4,6-三氟苯甲醛、吡咯啶取代2-乙炔基-1,3,5-三氟苯、嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.04(1H,s), 6.01(2H,d,J＝12.8Hz),3.35-3.32(4H,m),2.07-2.03 (4H,m).LCMS(ESI)m/z212[M＋H]＋ (步驟2)合成2-(乙硫基)-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛 使2,6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛(3.7g、18mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(37mL)中，添加乙硫醇鈉(1.6g、18mmol)，並在室溫攪拌30分。於反應溶液中添加乙酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液，並將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鈉乾燥並蒸餾去除溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法來純化(展開溶劑：氯仿)，獲得做成白色固體的2-(乙硫基)-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛(4.4g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.18(1H,s),6.10 (1H,d,J＝2.0Hz),5.98(1H,dd,J＝14.3,2.0Hz),3.39-3.35 (4H,m),2.91(2H,q,J＝7.3Hz),2.07-2.04(4H,m), 1.41(3H,t,J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z254[M＋H]＋ (步驟3)合成2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛 使2-(乙硫基)-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛(79mg、0.31mmol)溶解於二氯甲烷(1.6mL)中，在冰浴下添加3-氯過苯甲酸(110mg、0.65mmol)，並在冰浴下攪拌2小時。在冰浴下添加3-氯過苯甲酸(56mg、0.32mmol)，並在冰浴下攪拌1小時後，進一步在冰浴下添加3-氯過苯甲酸(10mg、0.058mmol)，並在冰浴下攪拌30分。在冰浴下於反應溶液添加氯仿、水及飽和碳酸氫鈉水溶液，並將水層以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並蒸餾去除溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，獲得做成黃色固體的2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛(54mg、0.19mmol、62%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.28(1H,s),7.19 (1H,d,J＝2.6Hz),6.33(1H,dd,J＝13.9,2.6Hz),3.62 (2H,q,J＝7.5Hz),3.50-3.40(4H,m),2.11-2.08(4H,m), 1.31(3H,t,J＝7.5Hz).LCMS(ESI)m/z286[M＋H]＋ (步驟4)合成1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯啶 根據參考例51、步驟1，並使用2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.01(1H,d,J＝2.3Hz), 6.38(1H,dd,J＝11.9,2.3Hz),3.63(1H,s),3.49(2H,q,J＝7.4Hz),3.36-3.32(4H,m),2.07-2.04(4H,m),1.27(3H,t,J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z282[M＋H]＋ (步驟5)合成參考例化合物70 根據參考例1、步驟4，並使用1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯啶取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.22(1H,s),7.61 (1H,s),7.01(1H,d,J＝2.3Hz),6.66(1H,dd,J＝12.4,2.3Hz),5.86(1H,d,J＝7.1Hz),4.85-4.81(1H,m), 4.32-4.30(1H,m),4.27-4.24(1H,m),3.49(2H,q,J＝7.3Hz),3.40-3.36(4H,m),3.31-3.30(2H,m),2.10-2.07(4H,m),1.25(3H,t,J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z624[M＋H]。
參考例71 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成4-乙炔基-3-氟-5-甲氧基吡啶 根據參考例51、步驟1，並使用3-氟-5-甲氧基異菸醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.21-8.17(2H,m),4.03(3H,s),3.69(1H,s).LCMS(ESI)m/z152[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物71 根據參考例1、步驟4，並使用4-乙炔基-3-氟-5-甲氧基吡啶取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.38(1H,d,J＝7.8Hz),8.37(1H,s),8.20(1H,s),8.05(1H,s),7.32-7.29(1H,brs),6.58(2H,s),5.93(1H,d,J＝6.8Hz),5.41-5.38 (1H,brs),5.23-5.21(1H,brs),4.59-4.57(1H,m),4.08-4.04(2H,m),4.07(3H,s),3.22-3.18(1H,m),3.12-3.08(1H,m).LCMS(ESI)m/z494[M＋H]。
參考例72 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-乙基磺醯基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成2,6-二氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲醛 根據參考例23、步驟1，並使用2,4,6-三氟苯甲醛、(R)-吡咯啶-3-醇取代2-乙炔基-1,3,5-三氟苯、嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.05(1H,s),6.03(2H,d,J＝12.4Hz),4.70-4.66(1H,m),3.60-3.53(2H,m),3.48- 3.42(1H,m),3.36-3.31(1H,m),2.21-2.12(2H,m),1.79(1H,d,J＝3.9Hz).LCMS(ESI)m/z228[M＋H]＋ (步驟2)合成2-乙基硫基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲醛 根據參考例70、步驟2，並使用2,6-二氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲醛取代2,6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.19(1H,s),6.11(1H,d,J＝2.2Hz),6.00(1H,dd,J＝14.1,2.2Hz),4.69-4.66 (1H,m),3.63-3.57(2H,m),3.50-3.45(1H,m),3.41-3.35(1H,m),2.91(2H,q,J＝7.4Hz),2.21-2.14(2H,m),1.77 (1H,d,J＝4.1Hz),1.41(3H,t,J＝7.4Hz).LCMS(ESI) m/z270[M＋H]＋ (步驟3)合成2-乙基磺醯基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲醛 根據參考例70、步驟3，並使用2-乙基硫基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲醛取代2-(乙硫基)-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.30(1H,s),7.20(1H,d,J＝2.4Hz),6.36(1H,dd,J＝14.0,2.4Hz),4.73-4.71 (1H,m),3.67-3.42(4H,m),3.46-3.42(1H,m),3.35-3.32(1H,m),2.21-2.17(2H,m),1.76(1H,d,J＝3.4Hz),1.32 (3H,t,J＝7.6Hz).LCMS(ESI)m/z302[M＋H]＋ (步驟4)合成(3R)-1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯啶-3-醇 根據參考例51、步驟1，並使用2-乙基磺醯基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.03(1H,d,J＝2.4Hz), 6.41(1H,dd,J＝11.7,2.4Hz),4.69-4.67(1H,m),3.65 (1H,s),3.61-3.43(5H,m),3.35(1H,d,J＝11.0Hz),2.23- 2.12(2H,m),1.69(1H,d,J＝3.7Hz),1.27(3H,t,J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z298[M＋H]＋ (步驟5)合成參考例化合物72 根據參考例1、步驟4，並使用(3R)-1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯啶-3-醇取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.23(1H,s),7.62(1H,s),7.01(1H,d,J＝2.3Hz),6.67(1H,dd,J＝12.2, 2.3Hz),5.87(1H,d,J＝7.1Hz),4.85-4.79(1H,m),4.58- 4.54(1H,m),4.32-4.30(1H,m),4.26-4.24(1H,m),3.58-3.43(6H,m),3.42-3.33(2H,m),2.22-2.14(1H,m),2.12-2.05(1H,m),1.25(3H,t,J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z640[M＋H]。
參考例73 4-胺基-5-[2-(2-氯-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成1-氯-2-乙炔基-3-氟苯 根據參考例51、步驟1，並使用2-氯-6-氟苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.29-7.21(2H,m),7.05-7.00(1H,m),3.61(1H,s). (步驟2)合成參考例化合物73 根據參考例1、步驟4，並使用1-氯-2-乙炔基-3-氟苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.23(1H,s),7.67(1H,s),7.37-7.30(2H,m),7.18-7.13(1H,m),5.87(1H,d,J＝7.1Hz),4.85-4.82(1H,m),4.33-4.31(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.43-3.34(2H,m).LCMS(ESI)m/z497[M＋H]。
參考例74 4-[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3,5-二氟-苯基]-1,1-二側氧基-1,4-硫代嗎啉 (步驟1)合成4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)硫代嗎啉-1,1-二氧化物 根據參考例70、步驟3，並使用4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)硫代嗎啉取代2-(乙硫基)-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.40(2H,d,J＝10.2Hz), 3.92-3.88(4H,m),3.42(1H,s),3.11-3.06(4H,m).LCMS(ESI)m/z272[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物74 根據參考例1、步驟4，並使用4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)硫代嗎啉-1,1-二氧化物取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.18(1H,s),7.90(1H,s),7.36-7.32(1H,m),6.95(2H,d,J＝11.4Hz),6.60 (2H,s),5.92(1H,d,J＝7.0Hz),5.39(1H,d,J＝6.2Hz), 5.24-5.22(1H,m),4.60-4.55(1H,m),4.12-4.08(1H,m),4.06-4.03(1H,m),3.95-3.89(4H,m),3.25-3.17(1H,m),3.17-3.09(5H,m).LCMS(ESI)m/z614[M＋H]＋ 。
參考例75 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-乙基磺醯基-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成2,6-二氟-4-[(3R)-氟吡咯啶-1-基]苯甲醛 根據參考例23、步驟1，並使用2,4,6-三氟苯甲醛、(R)-3-氟吡咯啶取代2-乙炔基-1,3,5-三氟苯、嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.07(1H,s),6.04(2H,d,J＝12.5Hz),5.47-5.32(1H,m),3.64-3.51(4H,m), 2.50-2.41(1H,m),2.28-2.08(1H,m).LCMS(ESI)m/z230[M＋H]＋ (步驟2)合成2-(乙硫基)-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯甲醛 根據參考例70、步驟2，並使用2,6-二氟-4-[(3R)-氟吡咯啶-1-基]苯甲醛取代2,6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.21(1H,s),6.11(1H,d,J＝1.8Hz),6.01(1H,dd,J＝13.9,1.8Hz),5.47-5.33 (1H,m),3.70-3.52(4H,m),2.92(2H,q,J＝7.3Hz),2.49- 2.40(1H,m),2.28-2.09(1H,m),1.41(3H,t,J＝7.3Hz). LCMS(ESI)m/z272[M＋H]＋ (步驟3)合成2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯甲醛 根據參考例70、步驟3，並使用2-(乙硫基)-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯甲醛取代2-(乙硫基)-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.31(1H,s),7.21(1H,d,J＝2.3Hz),6.38(1H,dd,J＝13.7,2.3Hz),5.51-5.35 (1H,m),3.74-3.60(6H,m),2.53-2.45(1H,m),2.29-2.14(1H,m),1.32(3H,t,J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z304[M＋H]＋ (步驟4)合成(3R)-1-(3-乙基磺醯基-4-乙炔基-5-氟-苯基)-3-氟-吡咯啶 根據參考例51、步驟1，並使用2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.03(1H,d,J＝2.4Hz), 6.42(1H,dd,J＝11.7,2.4Hz),5.47-5.33(1H,m),3.66-3.64 (2H,m),3.61-3.46(5H,m),2.49-2.40(1H,m),2.29-2.11(1H,m),1.27(3H,t,J＝7.5Hz).LCMS(ESI)m/z300[M＋H]＋ (步驟5)合成參考例化合物75 根據參考例1、步驟4，並使用(3R)-1-(3-乙基磺醯基-4-乙炔基-5-氟-苯基)-3-氟-吡咯啶取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.20(1H,s),7.60(1H,s),6.99(1H,d,J＝2.6Hz),6.66(1H,dd,J＝12,2.6Hz),5.86 (1H,d,J＝7.0Hz),5.47-5.34(1H,m),4.81-4.78(1H,m), 4.31-4.29(1H,m),4.25-4.23(1H,m),3.70-3.44(6H,m),3.41-3.32(2H,m),2.42-2.15(2H,m),1.24(3H,t,J＝7.3Hz). LCMS(ESI)m/z642[M＋H]。
參考例76 4-胺基-5-[2-(5-苄氧基嘧啶-2-基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成5-(苄氧基)-2-溴嘧啶 使2-溴嘧啶-5-醇(200mg、1.1mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)之混合液中，在室溫下添加碳酸鉀(170mg、1.3mmol)、溴化苄(0.15mL、1.3mmol)，並在室溫攪拌6小時。於反應溶液中添加乙酸乙酯及水並分層，將有機層以水、飽和食鹽水洗淨。在以硫酸鈉乾燥後，濾過、濃縮，將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，獲得做成白色粉末的5-(苄氧基)-2-溴嘧啶(200mg、0.75mmol、66%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.31(2H,s),7.45-7.36(5H,m),5.15(2H,s).LCMS(ESI)m/z265[M＋H]＋ (步驟2)合成5-(苄氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶 使5-(苄氧基)-2-溴嘧啶(200mg、0.75mmol)、乙炔基三異丙基矽烷(0.34mL、1.5mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(53mg、0.075mmol)、碘化銅(14mg、0.075mmol)、及二異丙基乙基胺(0.26mL、1.5mmol)懸浮於四氫呋喃(2mL)中。將反應溶液在70℃攪拌1小時30分，在矽鈣石過濾後，蒸餾去除溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，獲得做成黃色油狀物質的5-(苄氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶(120mg、0.32mmol、43%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.42(2H,s),7.43-7.36(5H,m),5.18(2H,s),1.17-1.13(21H,m).LCMS(ESI)m/z367[M＋H]＋ (步驟3)合成5-(苄氧基)-2-乙炔基嘧啶 使5-(苄氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶(120mg、0.32mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)中，在室溫下添加四丁基氟化銨溶液(1M四氫呋喃溶液、0.38mL、0.38mmol)，並在室溫下攪拌30分。蒸餾去除溶劑後，將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，獲得做成黃色粉末的5-(苄氧基)-2-乙炔基嘧啶(45mg、0.21mmol、67%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.43(2H,s),7.44-7.38(5H,m),5.19(2H,s),3.04(1H,s).LCMS(ESI)m/z211[M＋H]＋ (步驟4)合成參考例化合物76 根據參考例1、步驟4，並使用5-(苄氧基)-2-乙炔基嘧啶取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.57(2H,s),8.26(1H,s),7.75(1H,s),7.49-7.33(5H,m),5.87(1H,d,J＝6.8Hz), 5.30(2H,s),4.84-4.79(1H,m),4.32-4.27(1H,m),4.26-4.24(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z553[M＋H]＋ 。
參考例77 4-胺基-5-[2-(4-苄氧基-2-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成((4-(苄氧基)-2-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷 根據參考例76、步驟2，並使用4-(苄氧基)-2-氟-1-碘苯、乙炔基三甲基矽烷取代5-(苄氧基)-2-溴嘧啶、乙炔基三異丙基矽烷，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.43-7.33(6H,m),6.77(1H,dd,J＝10.4,2.8Hz),6.70-6.67(1H,m),5.04(2H,s), 0.25(9H,s). (步驟2)合成4-(苄氧基)-1-乙炔基-2-氟苯 根據參考例76、步驟3，並使用4((4-(苄氧基)-2-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷取代5-(苄氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.43-7.29(6H,m),6.66-6.79(2H,m),5.04(2H,s),3.25(1H,s). (步驟3)合成參考例化合物77 根據參考例1、步驟4，並使用4-(苄氧基)-1-乙炔基-2-氟苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.22(1H,s),7.56(1H,s),7.40-7.26(6H,m),6.87-6.84(2H,m),5.85(1H,d,J＝6.8Hz),5.12(2H,s),4.83-4.81(1H,m),4.33-4.29(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z569[M＋H]＋ 。
參考例78 4-胺基-5-[2-[4-(芐基胺基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成N-芐基-4-((三異丙基矽基)乙炔基)苯胺　 根據參考例76、步驟2，並使用N-芐基-4-碘苯胺、乙炔基三異丙基矽烷取代5-(苄氧基)-2-溴嘧啶、乙炔基三異丙基矽烷，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.37-7.25(7H,m),6.53(2H,d,J＝8.8Hz,),4.34(2H,s),1.12-1.05(21H,m). LCMS(ESI)m/z364[M＋H]＋ (步驟2)合成N-芐基-4-乙炔基苯胺 根據參考例76、步驟3，並使用N-芐基-4-((三異丙基矽基)乙炔基)苯胺取代5-(苄氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.39-7.25(7H,m),6.55(2H,d,J＝8.0Hz),4.35(2H,s),4.28-4.19(1H,brs),2.96 (1H,s).LCMS(ESI)m/z208[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物78 根據參考例1、步驟4，並使用N-芐基-4-乙炔基苯胺取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.25(1H,s),7.60(1H,s),7.36-7.20(7H,m),6.60(2H,d,J＝8.8Hz),5.93(1H,d,J＝6.6Hz),4.73-4.70(1H,m),4.35(2H,s),4.31-4.29(1H,m),4.25-4.22(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z550[M＋H]＋ 。
參考例79 2-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-氟苄醯胺 (步驟1)合成3-氟-2-((三甲基矽基)乙炔基)苄醯胺 根據參考例76、步驟2，並使用3-氟-2-碘苄醯胺、乙炔基三甲基矽烷取代5-(苄氧基)-2-溴嘧啶、乙炔基三異丙基矽烷，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.96(1H,d,J＝7.8Hz), 7.83-7.55(1H,brs),7.45-7.40(1H,m),7.28-7.22(1H,m),6.19-5.72(1H,brs),0.31(9H,s).LCMS(ESI)m/z236[M＋H]＋ (步驟2)合成2-乙炔基-3-氟苄醯胺 根據參考例76、步驟3，並使用3-氟-2-((三甲基矽基)乙炔基)苄醯胺取代5-(苄氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.89-7.86(1H,m),7.46(1H,dt,J＝5.4,8.0Hz),7.30-7.21(2H,m),6.29-5.45 (1H,brs),3.77(1H,s).LCMS(ESI)m/z164[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物79 根據參考例1、步驟4，並使用2-乙炔基-3-氟苄醯胺取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.23(1H,s),7.66(1H,s),7.47-7.41(2H,m),7.35-7.30(1H,m),5.87(1H,d,J＝6.8Hz),4.82-4.75(1H,m),4.32-4.29(1H,m),4.26-4.24(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z506[M＋H]＋ 。
參考例80 4-胺基-5-[2-(3,5-二氟-2-甲氧基-4-吡啶基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成4-乙炔基-3,5-二氟-2-甲氧基吡啶 使2,3,5-三氟-4-碘吡啶(500mg、1.93mmol)溶解於甲醇(3mL)中，並在室溫下添加甲醇鈉(5M甲醇溶液、1.15mL)後，使之在室溫攪拌整晚。使反應溶液在乙酸乙酯與水中分層，分取有機層，並依序以水、飽和食鹽水洗淨。蒸餾去除溶劑，將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，藉此獲得做成混合油狀物的4-乙炔基-3,5-二氟-2-甲氧基吡啶及4-乙炔基-3-氟-2,5-二甲氧基吡啶之目的物(376mg)。
使用獲得之混合物，並在根據參考例76、步驟2及步驟3合成後，利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來分離純化，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.87(1H,s),4.02(3H,s),3.73(1H,s). (步驟2)合成參考例化合物80 根據參考例1、步驟4，並使用4-乙炔基-3,5-二氟-2-甲氧基吡啶取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.20(1H,s),8.19(1H,s),8.14(1H,s),7.32-7.29(1H,m),6.59(2H,s),5.94(1H,d,J＝6.6Hz),5.41(1H,d,J＝6.6Hz),5.24(1H,d,J＝4.4Hz),4.58(1H,ddd,J＝7.3,6.2,4.4Hz),4.11-4.04 (2H,m),3.96(3H,s).LCMS(ESI)m/z512[M＋H]＋ 。
參考例81 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(3-氟-2,5-二甲氧基-4-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成4-乙炔基-3-氟-2,5-二甲氧基吡啶 利用參考例80、步驟1，獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.76(1H,s),4.01(3H,s),3.97(3H,s),3.66(1H,s). (步驟2)合成參考例化合物81 根據參考例1、步驟4，並使用4-乙炔基-3-氟-2,5-二甲氧基吡啶取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.26(1H,s),7.83(1H,s),7.75(1H,s),5.89(1H,d,J＝6.6Hz),4.85-4.82(3H,m), 4.34-4.32(1H,m),4.29-4.26(1H,m),4.04(3H,s),3.99(3H,s),3.70-3.67(1H,m),3.58-3.56(1H,m),3.42(1H,dd,J＝12.5,4.4Hz),3.37(1H,dd,J＝12.5,3.7Hz).LCMS(ESI) m/z524[M＋H]＋ 。
參考例82 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫基苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成1-乙基硫基-2-乙炔基-苯 根據參考例76、步驟2及步驟3，並使用1-溴-2-乙基硫基-苯取代5-(苄氧基)-2-溴嘧啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.49(1H,dd,J＝7.5, 1.3Hz),7.33-7.25(2H,m),7.12(1H,dt,J＝1.5,7.3Hz), 3.47(1H,s),3.01(2H,q,J＝7.5Hz),1.37(3H,dd,J＝9.5,5.1Hz). (步驟2)合成參考例化合物82 根據參考例1、步驟4，並使用1-乙基硫基-2-乙炔基-苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.18(1H,s),7.91(1H,s),7.52(1H,dd,J＝7.7,1.1Hz),7.44-7.36(3H,m), 7.23(1H,dt,J＝1.5,7.3Hz),6.61(2H,s),5.93(1H,d,J＝7.0Hz),5.41(1H,d,J＝6.6Hz),5.25(1H,d,J＝4.4Hz), 4.59(1H,q,J＝6.2Hz),4.12-4.03(2H,m),3.23-3.19 (1H,m),3.13(1H,dd,J＝8.1,5.1Hz),3.05(2H,q,J＝7.5Hz),1.29(3H,t,J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z505.3[M＋H]＋ 。
參考例83 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-硫代烯-8-基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成三異丙基(硫代-8-基乙炔基)矽烷 根據參考例76、步驟2，並使用8-碘硫代取代5-(苄氧基)-2-溴嘧啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.27-7.25(1H,m),6.97-6.93(1H,m),6.89(1H,t,J＝7.6Hz),3.07-3.04(2H,m), 2.80(2H,t,J＝6.1Hz),2.12-2.06(2H,m),1.26-1.04 (21H,m). (步驟2)合成8-乙炔基硫代 根據參考例76、步驟3，並使用三異丙基(硫代-8-基乙炔基)矽烷取代5-(苄氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.31-7.26(1H,m),7.02-6.98(1H,m),6.92(1H,t,J＝7.6Hz),3.45(1H,s),3.09- 3.06(2H,m),2.82(2H,t,J＝6.1Hz),2.13-2.07(2H,m). (步驟3)合成8-乙炔基硫代1,1-二氧化物 於8-乙炔基硫代(59mg、0.34mmol)中添加1,4-二烷(1mL)及水(0.50mL)，在冰冷下添加過一硫酸氫鉀複合鹽(420mg、0.68mmol)，並直接到室溫攪拌整晚。在室溫下，於反應溶液中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液及水並分層，將水層利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥後，過濾、濃縮。將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，藉此獲得做成白色固體的標題化合物(51mg、0.25mmol、73%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.55(1H,d,J＝7.8Hz), 7.38(1H,t,J＝7.8Hz),7.21(1H,dd,J＝7.8,1.0Hz),3.59 (1H,s),3.44-3.41(2H,m),3.01(2H,t,J＝6.2Hz),2.48- 2.42(2H,m).LCMS(ESI)m/z207[M＋H]＋ (步驟4)合成參考例化合物83 根據參考例1、步驟4，並使用8-乙炔基硫代1,1-二氧化物取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.22(1H,s),7.69(1H,s),7.57(1H,d,J＝7.6Hz),7.48(1H,t,J＝7.6Hz),7.30 (1H,d,J＝7.6Hz),5.87(1H,d,J＝6.8Hz),4.83-4.79 (1H,m),4.32-4.30(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.54-3.51(2H,m),3.43-3.33(2H,m),3.07(2H,t,J＝6.0Hz),2.43-2.38 (2H,m).LCMS(ESI)m/z549[M＋H]。
參考例84 2-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-氟-苯磺醯胺 (步驟1)合成3-氟-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯磺醯胺 根據參考例76、步驟2，並使用3-氟-2-碘苯磺醯胺、乙炔基三甲基矽烷取代5-(苄氧基)-2-溴嘧啶、乙炔基三異丙基矽烷，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.85(1H,d,J＝7.8Hz), 7.45-7.41(1H,m),7.31-7.27(1H,m),5.24(2H,s),0.33(9H,s).LCMS(ESI)m/z272[M＋H]＋ (步驟2)合成2-乙炔基-3-氟苯磺醯胺 根據參考例76、步驟3，並使用3-氟-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯磺醯胺取代5-(苄氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.88(1H,d,J＝7.8Hz), 7.52-7.47(1H,m),7.37-7.31(1H,m),5.21(2H,s),3.90(1H,s).LCMS(ESI)m/z200[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物84 根據參考例1、步驟4，並使用2-乙炔基-3-氟苯磺醯胺取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.30(1H,s),7.85(1H,d,J＝7.8Hz),7.74(1H,s),7.54-7.49(1H,m),7.46-7.41 (1H,m),5.88(1H,d,J＝6.8Hz),4.84-4.81(1H,m),4.33- 4.30(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.43-3.33(2H,m).LCMS(ESI)m/z542[M＋H]。
參考例85 4-胺基-5-[2-(2-氰基-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成3-氟-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲腈　 根據參考例76、步驟2，並使用3-氟-2-碘苯甲腈、乙炔基三甲基矽烷取代5-(苄氧基)-2-溴嘧啶、乙炔基三異丙基矽烷，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.46-7.44(1H,m),7.41-7.35(1H,m),7.33-7.29(1H,m),0.31(9H,s).LCMS(ESI)m/z218[M＋H]＋ (步驟2)合成2-乙炔基-3-氟苯甲腈 根據參考例76、步驟3，並使用3-氟-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲腈取代5-(苄氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.51(1H,dd,J＝7.7, 1.5Hz),7.49-7.44(1H,m),7.39-7.35(1H,m),3.72(1H,s). (步驟3)合成參考例化合物85 根據參考例1、步驟4，並使用2-乙炔基-3-氟苯甲腈取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.27(1H,s),7.79(1H,s),7.66-7.64(1H,m),7.57-7.53(2H,m),5.88(1H,d,J＝6.8Hz),4.84-4.80(1H,m),4.33-4.31(1H,m),4.28-4.26(1H,m),3.45-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z488[M＋H]。
參考例86 4-胺基-5-[2-[2-(環丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成1-(環丙基甲氧基)-3-氟-2-碘苯 使3-氟-2-碘酚(200mg、0.84mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)中，於室溫下添加環丙基甲醇(0.14mL、1.7mmol)、三苯基膦(440mg、1.7mmol)、於冰浴下添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.33ml、1.7mmol)，並在冰浴下攪拌2小時。將反應溶液濃縮，並將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，藉此獲得做成黃色油狀物質的1-(環丙基甲氧基)-3-氟-2-碘苯(192mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.26-7.19(1H,m),6.72-6.67(1H,m),6.57(1H,d,J＝8.3Hz),3.91(2H,d,J＝6.6Hz),1.33-1.28(1H,m),0.68-0.63(2H,m),0.44-0.41(2H,m). (步驟2)合成((2-(環丙基甲氧基)-6-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷 根據參考例76、步驟2，並使用1-(環丙基甲氧基)-3-氟-2-碘苯、乙炔基三甲基矽烷取代5-(苄氧基)-2-溴嘧啶、乙炔基三異丙基矽烷，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.17(1H,dt,J＝6.6, 8.4Hz),6.69-6.64(1H,m),6.61(1H,d,J＝8.5Hz),3.91 (2H,d,J＝6.3Hz),1.31-1.24(1H,m),0.64-0.60(2H,m), 0.45-0.41(2H,m),0.28(9H,s). (步驟3)合成1-(環丙基甲氧基)-2-乙炔基-3-氟苯 根據參考例76、步驟3，並使用((2-(環丙基甲氧基)-6-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷取代5-(苄氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.24(1H,dt,J＝6.6, 8.4Hz),6.72(1H,t,J＝8.4Hz),6.67(1H,J＝8.4Hz),3.93 (2H,d,J＝6.6Hz),3.52(1H,s),1.36-1.30(1H,m),0.68- 0.63(2H,m),0.43-0.39(2H,m). (步驟4)合成參考例化合物86 根據參考例1、步驟4，並使用1-(環丙基甲氧基)-2-乙炔基-3-氟苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.25(1H,s),7.59(1H,s),7.33-7.27(1H,m),6.88(1H,d,J＝8.5Hz),6.79(1H,t,J＝8.5Hz),5.88(1H,d,J＝7.0Hz),4.86-4.83(1H,m),4.34- 4.32(1H,m),4.28-4.26(1H,m),4.01(2H,d,J＝7.0Hz), 3.44-3.34(2H,m),1.40-1.32(1H,m),0.73-0.68(2H,m),0.43(2H,m).LCMS(ESI)m/z533[M＋H]。
參考例87 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-((三甲基矽基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸酯 使第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸脂(500mg、0.82mmol)、乙炔基三甲基矽烷(240mg、2.5mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(58mg、0.082mmol)、碘化銅(16mg、0.082mmol)及二異丙基乙基胺(0.28mL、1.6mmol)懸浮於四氫呋喃(5mL)中。將反應溶液於70℃攪拌整晚，在以矽鈣石過濾後，蒸餾去除溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)來純化，獲得做成黃色非晶質的標題化合物(339mg、0.58mmol、71%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:9.41(1H,brs),8.50(1H,s),7.16(1H,s),5.98(2H,brs),5.63(1H,d,J＝4.6Hz), 5.25-5.21(1H,m),5.07-5.03(1H,m),4.51-4.49(1H,m),3.59-3.50(2H,m),1.59(3H,s),1.43(9H,s),1.34(3H,s),0.26(9H,s).LCMS(ESI)m/z581[M＋H]＋ (步驟2)合成第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸酯 使第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-((三甲基矽基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸酯(339mg、0.58mmol)溶解於四氫呋喃(6.8mL)中，在室溫下添加四丁基氟化銨溶液(1M四氫呋喃溶液、0.70mL、0.70mmol)，並在室溫下攪拌25分。蒸餾去除溶劑後，將殘渣利用矽膠管柱層析法來純化(展開溶劑：甲醇/氯仿)，獲得做成黃色粉末的標題化合物(260mg、0.51mmol、88%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:9.25(1H,brs),8.51(1H,s),7.20(1H,s),6.11(2H,brs),5.65(1H,d,J＝4.6Hz),5.29- 5.25(1H,m),5.10-5.06(1H,m),4.52-4.49(1H,m),3.66-3.53(2H,m),3.25(1H,s),1.61(3H,s),1.44(9H,s),1.35(3H,s).LCMS(ESI)m/z509[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物87 使第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸脂(20mg、0.039mmol)、3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶(24mg、0.079mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(3mg、0.0043mmol)、碘化銅(1mg、0.0053mmol)及二異丙基乙基胺(0.013mL、0.079mmol)懸浮於四氫呋喃(0.30mL)中。將反應溶液於70℃攪拌整晚，在室溫下添加三氟乙酸/水＝4/1之混合溶液(0.60mL)，並於室溫攪拌整晚。蒸餾去除溶劑後，將殘渣利用鹼性矽膠管柱層析法來純化(展開溶劑：甲醇/氯仿)，獲得做成黃色粉末的標題化合物(2.1mg、0.0039mmol、10%)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.65-8.60(1H,m),8.55-8.50(1H,m),8.24(1H,s),7.95-7.90(1H,m),7.50-7.40(4H,m),7.05-7.00(2H,brs),5.84-5.82(1H,brs),5.19(2H,s),4.80-4.70(1H,m),4.35-4.20(2H,m),3.40-3.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z552[M＋H]＋。
參考例88 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(3-氟-2-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例87、步驟3，並使用3-氟-2-碘吡啶取代3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.43-8.39(1H,m),8.26(1H,s),7.78(1H,s),7.78-7.71(1H,m),7.50-7.46(1H,m),5.88(1H,d,J＝7.1Hz),4.90-4.60(1H,m),4.33-4.31 (1H,m),4.28-4.25(1H,m),3.40-3.31(2H,m).LCMS(ESI)m/z464[M＋H]＋ 。
參考例89 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲基硫基苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例87、步驟3，並使用(2-碘苯基)(甲基)硫醚取代3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.24(1H,s),7.62(1H,s),7.48-7.46(1H,m),7.37-7.34(2H,m),7.22-7.16(1H,m),5.86(1H,d,J＝8.0Hz),4.83-4.81(1H,m),4.33-4.29 (1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m),2.55(3H,s).LCMS(ESI)m/z491[M＋H]＋ 。
參考例90 2-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]苯磺醯胺 根據參考例87、步驟3，並使用2-碘苯磺醯胺取代3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.23(1H,s),8.02(1H,dd,J＝8.0,4.0Hz),7.74(1H,dd,J＝7.8,4.0Hz),7.71(1H,s), 7.85-7.56(1H,m),7.53-7.49(1H,m),5.87(1H,d,J＝6.8Hz),4.83-4.81(1H,m),4.33-4.29(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z524[M＋H]＋ 。
參考例91 3-[[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]苯氧基]甲基]苄醯胺 根據參考例87、步驟3，並使用3-((4-碘苯氧基)甲基)苄醯胺取代3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.23(1H,s),7.98(1H,s),7.84(1H,d,J＝8.1Hz),7.65(1H,d,J＝8.0Hz), 7.54(1H,s),7.54-7.49(1H,m),7.48(2H,d,J＝8.0Hz), 7.05(2H,d,J＝8.0Hz),5.85(1H,d,J＝7.1Hz),5.19 (2H,s),4.83-4.81(1H,m),4.33-4.29(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z594[M＋H]＋ 。
參考例92 4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]異喹啉 根據參考例87、步驟3，並使用4-碘異喹啉取代3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:9.20(1H,s),8.69(1H,s),8.34(1H,d,J＝8.3Hz),8.26(1H,s),8.16(1H,d,J＝8.3Hz),7.95-7.90(1H,m),7.81(1H,s),7.80-7.74(1H,m),5.92(1H,d,J＝6.8Hz),4.87-4.81(1H,m),4.36-4.33 (1H,m),4.29-4.25(1H,m),3.43-3.39(2H,m).LCMS(ESI)m/z496[M＋H]＋ 。
參考例93 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成((3aR,4R,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇、及(4aR,6R,7S,7aR)-6-胺基-2,2-二甲基六氫環戊并[d][1,3]二英-7-醇 使(1R,2S,3R,5R)-3-胺基-5-(羥基甲基)環戊烷-1,2-二醇鹽酸鹽(40g、218mmol)於室溫下溶解在甲醇(400mL)及2,2-二甲氧基丙烷(54mL、436mmol)中之後，在冰浴攪拌下，並在使內溫保持在7℃以下來滴下添加甲磺酸(14mL、218mmol)。在冰浴下攪拌5分鐘、並在室溫下攪拌整晚後，在冰浴下使內溫保持在10℃以下來滴下三乙基胺(122mL、872mmol)。在冰浴下攪拌5分鐘、並在室溫攪拌30分後，減壓蒸餾去除溶劑，藉此獲得做成粗異構物混合物(102g)的標題化合物。 LCMS(ESI)m/z188[M＋H]　＋ (步驟2)合成((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇、及(4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基六氫環戊并[d][1,3]二英-7-醇 　將在參考例93、步驟1獲得之((3aR,4R,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇及(4aR,6R,7S,7aR)-6-胺基-2,2-二甲基六氫環戊并[d][1,3]二英-7-醇的粗異構物混合物(102g)、2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(46g、240mmol)懸浮於2-丁醇(400mL)後，在室溫下添加三乙基胺(61mL、436mmol)，並將反應溶液在80℃下攪拌整晚。減壓蒸餾去除反應溶劑後，於殘渣添加乙酸乙酯、碳酸氫鈉水溶液並分層，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，之後，蒸餾去除溶劑，藉此獲得做成粗異構物混合物(72g)的標題化合物。 LCMS(ESI)m/z324[M＋H]　＋ (步驟3)合成((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇 將以參考例93、步驟2獲得之((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇及(4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基六氫環戊并[d][1,3]二英-7-醇的粗異構物混合物(72g)懸浮於丙酮(720mL中之後，在冰浴下添加甲磺酸(14.2mL、218mmol)。將反應溶液在冰浴下攪拌40分、並在室溫下攪拌整晚後，在冰浴下使內溫保持在10℃以下來滴下三乙基胺(122mL、872mmol)。在冰浴下攪拌10分鐘、並在室溫攪拌30分後，減壓蒸餾去除溶劑。於殘渣添加乙酸乙酯、碳酸氫鈉水並分層，並利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。蒸餾去除溶劑，藉此獲得做成茶色油狀物質的粗體標題化合物(77g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.63(1H,s),7.33(1H,d,J＝3.7Hz),6.63(1H,d,J＝3.7Hz),5.03-4.95(2H,m), 4.73-4.70(1H,m),3.90-3.86(1H,m),3.83-378(1H,m),2.52-2.43(2H,m),2.38-2.32(1H,m),2.18-2.16(1H,m),1.60(3H,s),1.32(3H,s).LCMS(ESI)m/z324[M＋H]＋ (步驟4)合成7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 將以參考例93、步驟3獲得之粗體((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(77g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(770mL)中之後，在室溫下添加咪唑(37g、545mmol)、在水浴下(25℃)添加第三丁基二甲基氯矽烷(58g、382mmol)，之後，在水浴下(29℃)攪拌40分。在冰浴下，於反應溶液添加乙酸乙酯(800mL)、水(800mL)並分層，並將有機層以水(400mL)洗淨。去除約300mL的水層後，添加飽和食鹽水(100mL)並洗淨，再以飽和食鹽水(400mL)洗淨。在以硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，並將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，藉此獲得做成黃色油狀物質的標題化合物(79g、4步驟83%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.62(1H,s),7.31(1H,d,J＝3.7Hz),6.63(1H,d,J＝3.7Hz),5.09-5.04(1H,m), 4.88(1H,t,J＝6.3Hz),4.67-4.64(1H,m),3.82-3.74 (2H,m),2.39-2.37(3H,m),1.59(3H,s),1.31(3H,s),0.93(9H,s),0.087(3H,s),0.074(3H,s).LCMS(ESI)m/z438[M＋H]＋ (步驟5)合成7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 將7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(79g、180mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(790mL)中之後，在室溫下添加N-碘琥珀醯亞胺(45g、198mmol)，並在50℃下攪拌11小時、在室溫下攪拌12小時。在冰浴下，於反應溶液中添加乙酸乙酯(600mL)、飽和亞硫酸氫鈉水(300mL)、水(600mL)並在室溫下攪拌10分。分層後，將有機層依序以水(600mL)與飽和食鹽水(100mL)的混合液、飽和食鹽水(500mL)洗淨。在以硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，獲得做成茶色油狀物質的粗體標題化合物(95g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.61(1H,s),7.46(1H,s),5.08-5.04(1H,m),4.85(1H,t,J＝6.3Hz),4.64-4.62 (1H,m),3.81-3.73(2H,m),2.42-2.32(3H,m),1.58(3H,s),1.30(3H,s),0.94(9H,s),0.095(3H,s),0.082(3H,s).LCMS(ESI)m/z564[M＋H]＋ (步驟6)合成((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇 將以參考例93、步驟3獲得之粗體7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(95g)溶解於四氫呋喃(950mL)中之後，在室溫下添加四丁基氟化銨溶液(1M四氫呋喃溶液、180mL)，並在室溫攪拌1小時。在冰浴下添加乙酸乙酯(500mL)、水(500mL)及飽和碳酸氫鈉水(300mL)並分層，將水層利用乙酸乙酯(500mL)萃取。將有機層以飽和食鹽水(500mL)洗淨，並在以硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，獲得做成淡綠色非晶質的標題化合物(70g、2步驟86%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.62(1H,s),7.48(1H,s),5.05-4.99(1H,m),4.91(1H,t,J＝6.5Hz),4.71-4.68 (1H,m),3.89-3.85(1H,m),3.82-3.78(1H,m),2.50-2.45(2H,m),2.31-2.27(1H,m),1.90-1.88(1H,m),1.59(3H,s),1.31(3H,s).LCMS(ESI)m/z450[M＋H]＋ (步驟7)合成((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇 將((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(70g)溶解於1,4-二烷(350mL)中之後，在室溫下添加28%氨水(350mL)，並在耐壓容器中且在100℃攪拌整晚。減壓蒸餾去除溶劑後，使之懸浮於水(700mL)中，並在室溫下攪拌整晚。過濾取得沉澱物並以水(420mL)洗淨後使之乾燥，藉此獲得做成淡茶色粉末的標題化合物(67g、99%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.26(1H,s),7.12(1H,s),5.69-5.67(2H,brs),4.94(1H,t,J＝6.2Hz),4.90-4.84 (1H,m),4.72-4.70(1H,m),3.89-3.85(1H,m),3.81-3.77(1H,m),3.06-3.04(1H,brs),2.58-2.46(2H,m),2.35-2.27(1H,m),1.59(3H,s),1.33(3H,s)LCMS(ESI)m/z431[M＋H]＋ . (步驟8)合成7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 將((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(51g、118mmol)及酞醯亞胺(35g,236mmol)溶解於四氫呋喃(1000mL)中之後，在冰冷攪拌下添加三苯基膦(93g、354mmol)。在三苯基膦溶解後，在冰冷攪拌下滴下添加偶氮二羧酸二異丙酯(70mL、354mmol)。將反應溶液在冰冷下攪拌30分後，在室溫攪拌90分，並減壓蒸餾去除反應溶液。於殘渣添加乙醇(750mL)、肼1水合物(25mL、519mmol)及水(150mL)，並在80℃攪拌整晚。減壓蒸餾去除溶劑後，添加氯仿、水及飽和碳酸氫鈉水溶液並分層，分離水層後以氯仿萃取。將全部的有機層一起以硫酸鈉乾燥後，蒸餾去除溶劑，並將殘渣利用鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)來純化，獲得做成黃色非晶質的標題化合物(52g、89wt%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.27(1H,s),7.13(1H,s),5.62-5.60(2H,brs),4.96-4.90(2H,m),4.56(1H,t,J＝6.0Hz),2.90(2H,d,J＝6.6Hz),2.46-2.40(1H,m),2.27- 2.21(1H,m),2.17-2.08(1H,m),1.58(3H,s),1.32(3H,s).LCMS(ESI)m/z430[M＋H]＋ . (步驟9)合成第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸酯 將以參考例93、步驟8獲得之7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(51.5g、89wt%、ca.107mmol)溶解於乙腈(515mL)中之後，在室溫下添加1-氮-4-氮鎓雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基磺醯基(第三丁氧基羰基)胺陰離子:1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷1鹽酸鹽(文獻:Organic　Letters,2012,10,2626-2629)(70.5g、160mmol)。將反應溶液在室溫下攪拌30分後，於反應溶液添加水(1030mL)及飽和氯化銨水(258mL)，並在室溫攪拌5小時。過濾取得沉澱物，以水(1545mL)洗淨並使之乾燥，藉此獲得做成黃白色粉末的標題化合物(57.1g、88%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.33(1H,s),7.05(1H,s),6.62-6.60(1H,brs),5.73-5.71(2H,brs),4.99(1H,t,J＝5.9Hz),4.78-4.72(1H,m),4.64-4.62(1H,m),3.36-3.32(1H,m),3.24-3.25(1H,m),2.57-2.46(2H,m),2.38-2.32(1H,m),1.56(3H,s),1.48(9H,s),1.29(3H,s).LCMS(ESI)m/z609[M＋H]＋ . (步驟10)合成參考例化合物93 使第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸酯(20mg、0.033mmol)、1-乙炔基萘(10mg、0.066mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(3mg、0.0043mmol)、碘化銅(1mg、0.0053mmol)及二異丙基乙基胺(0.011mL、0.066mmol)懸浮於四氫呋喃(0.30mL)中。將反應溶液在70℃攪拌1小時，之後，在室溫下添加三氟乙酸/水＝4/1的混合溶液(0.60mL)，並在室溫攪拌整晚。蒸餾去除溶劑後，將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)來純化，獲得做成黃色粉末的標題化合物(8.2mg、50%)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.36(1H,d,J＝8.5Hz), 8.17(1H,s),7.93-7.89(2H,m),7.78-7.75(1H,m),7.74(1H,s),7.64-7.47(3H,m),5.02-4.95(1H,m),4.47-4.44(1H,m),4.05-4.03(1H,m),3.30-3.16(2H,m),2.52-2.44(1H,m),2.37-2.28(1H,m),1.90-1.82(1H,m).LCMS(ESI)m/z493[M＋H]＋ 。
參考例94 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2,6-二甲氧基苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例93、步驟10，並使用2-乙炔基-1,3-二甲氧基苯取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.12(1H,s),7.52(1H,s),7.27(1H,t,J＝8.5Hz),6.68(2H,d,J＝8.5Hz),4.95- 4.86(1H,m),4.40-4.35(1H,m),4.05-3.95(1H,m),3.91(6H,s),3.30-3.13(2H,m),2.50-2.40(1H,m),2.34-2.28(1H,m),1.85-1.73(1H,m).LCMS(ESI)m/z503[M＋H]＋ 。
參考例95 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例93、步驟10，並使用2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯取代1-乙炔基萘，に藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.13(1H,s),7.59(1H,s),7.34-7.28(1H,m),6.88(1H,d,J＝8.5Hz),6.78-6.74 (1H,m),4.97-4.86(1H,m),4.43-4.39(1H,m),4.03-4.00(1H,m),3.96(3H,s),3.30-3.23(1H,m),3.22-3.14(1H,m),2.50-2.40(1H,m),2.34-2.28(1H,m),1.85-1.73(1H,m).LCMS(ESI)m/z491[M＋H]＋ 。
參考例96 8-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉 根據參考例93、步驟10，並使用8-乙炔基喹啉取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:9.04-9.02(1H,m),8.40-8.35(1H,m),8.16(1H,s),7.94-7.85(2H,m),7.63(1H,s),7.61-7.57(2H,m),5.00-4.91(1H,m),4.46-4.42(1H,m),4.05-4.00(1H,m),3.30-3.14(2H,m),2.50-2.38(1H,m),2.34-2.28(1H,m),1.87-1.81(1H,m).LCMS(ESI)m/z494[M＋H]＋ 。
參考例97 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)根據參考例93、步驟10，並使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.14(1H,s),7.60(1H,s),7.32-7.26(1H,m),6.86(1H,d,J＝8.5Hz),6.79-6.74 (1H,m),5.00-4.91(1H,m),4.45-4.42(1H,m),4.23(2H,q,J＝7.1Hz),4.05-4.00(1H,m),3.30-3.24(1H,m),3.21- 3.15(1H,m),2.50-2.40(1H,m),2.34-2.28(1H,m),1.87-1.81(1H,m),1.47(3H,t,J＝7.1Hz).LCMS(ESI)m/z505[M＋H]＋ 。 (步驟2)合成4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽 根據參考例1、步驟5，獲得標題化合物鹽酸鹽。1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.32(1H,s),7.95(1H,s),7.38-7.34(1H,m),6.93(1H,d,J＝8.5Hz),6.84-6.80(1H,m), 5.13-5.09(1H,m),4.41-4.37(1H,m),4.27(2H,q,J＝7.0Hz),4.02-4.00(1H,m),3.28-3.23(1H,m),3.19-3.13(1H,m),2.47-2.42(1H,m),2.32-2.80(1H,m),1.87-1.79(1H,m),1.48(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z505[M＋H]＋ 參考例98 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例93、步驟10，並使用2-乙炔基-1-氟-3-甲基硫基-苯取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.15(1H,s),7.67(1H,s),7.35-7.30(1H,m),7.10(1H,d,J＝7.8Hz),6.98-6.92 (1H,m),5.00-4.91(1H,m),4.45-4.40(1H,m),4.05-4.00(1H,m),3.30-3.24(1H,m),3.21-3.15(1H,m),2.56(3H,s),2.50-2.41(1H,m),2.34-2.28(1H,m),1.87-1.78(1H,m).LCMS(ESI)m/z507[M＋H]＋ 。
參考例99 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙基硫基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例93、步驟10，並使用1-乙基硫基-2-乙炔基-3-氟-苯取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.15(1H,s),7.93(1H,s),7.42-7.36(1H,m),7.23(1H,d,J＝8.8Hz),7.13 (1H,t,J＝8.8Hz),6.65(1H,dd,J＝6.6,5.9Hz),6.53 (2H,brs),4.90(1H,ddd,J＝10.3,9.9,8.4Hz),4.71 (1H,brs),4.24(1H,dd,J＝8.8,5.5Hz),3.79(1H,dd,J＝5.5,3.7Hz),3.10-3.05(1H,m),3.09(2H,q,J＝7.3Hz), 2.96-2.89(1H,m),2.22(1H,dt,J＝13.2,8.1Hz),2.15- 2.06(1H,m),1.61-1.53(1H,m),1.30(3H,t,J＝7.3Hz). LCMS(ESI)m/z521[M＋H]＋ 。
參考例100 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例93、步驟10，並使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-甲氧基苯取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.12(1H,s),7.72(1H,s),7.27(1H,t,J＝8.4Hz),6.72-6.65(3H,m),6.53 (2H,s),4.92-4.85(2H,m),4.68(1H,d,J＝4.4Hz),4.25- 4.20(1H,m),4.16(2H,q,J＝7.0Hz),3.87(3H,s),3.82-3.78 (1H,m),3.12-3.06(1H,m),2.96-2.90(1H,m),2.23-2.18(1H,m),2.15-2.07(1H,m),1.61-1.53(1H,m),1.37(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z517.3[M＋H]＋ 。
參考例101 4-[4-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3,5-二氟-苯基]嗎啉 根據參考例93、步驟10，並使用4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)嗎啉取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.14(1H,s),7.59(1H,s),6.63(2H,d,J＝11.5Hz),4.97-4.93(1H,m),4.41(1H,dd,J＝8.4,5.7Hz),4.01(1H,dd,J＝5.7,3.8Hz),3.80(4H,t,J＝4.9Hz),3.27-3.11(6H,m),2.48-2.40(1H,m),2.35-2.25(1H,m),1.84-1.76(1H,m).LCMS(ESI)m/z564[M＋H]＋ 。
參考例102 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶 根據參考例23、步驟1，並使用哌啶取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.34(2H,d,J＝11.4Hz), 3.37(1H,s),3.26-3.20(4H,m),1.68-1.60(6H,m).LCMS(ESI)m/z222[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物102 根據參考例93、步驟10，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.13(1H,s),7.57(1H,s),6.54(2H,d,J＝11.7Hz),4.98-4.91(1H,m),4.40(1H,dd,J＝8.4,5.6Hz),4.01(1H,dd,J＝5.6,3.8Hz),3.31-3.30 (4H,m),3.28-3.14(2H,m),2.48-2.39(1H,m),2.35-2.26(1H,m),1.85-1.75(1H,m),1.70-1.63(6H,m).LCMS(ESI)m/z562[M＋H]＋ 。
參考例103 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-4-甲基哌 根據參考例23、步驟1，並使用4-甲基哌取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.36(2H,d,J＝11.0Hz), 3.39(1H,s),3.27-3.23(4H,m),2.54-2.50(4H,m),2.34(3H,s).LCMS(ESI)m/z237[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物103 根據參考例93、步驟10，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-4-甲基哌取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.23(1H,s),7.76(1H,s),6.76(2H,d,J＝10.6Hz),5.06-4.97(1H,m),4.40(1H,dd,J＝8.6,5.6Hz),4.01(1H,dd,J＝5.6,3.7Hz),3.49-3.11 (10H,m),2.97(3H,s),2.48-2.40(1H,m),2.34-2.26(1H,m),1.87-1.77(1H,m).LCMS(ESI)m/z577[M＋H]＋ 。
參考例104 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(吡唑-1-基甲氧基)苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成4-((1H-吡唑-1-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲醛 根據參考例55、步驟1，並使用2,6-二氟-4-羥基苯甲醛、1-(氯甲基)吡唑鹽酸鹽取代2-氟-6-羥基苯甲醛、碘乙烷，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.20(1H,s),7.65-7.62(2H,m),6.81(2H,d,J＝10.0Hz),6.39(1H,t,J＝2.1Hz), 6.05(2H,s).LCMS(ESI)m/z239[M＋H]＋ (步驟2)合成1-((4-乙炔基-3,5-二氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑 根據參考例51、步驟1，並使用4-((1H-吡唑-1-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.64-7.60(2H,m),6.73(2H,d,J＝8.8Hz),6.37(1H,t,J＝2.2Hz),5.99(2H,s), 3.42(1H,s).LCMS(ESI)m/z235[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物104 根據參考例93、步驟10，並使用1-((4-乙炔基-3,5-二氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.14(1H,s),8.04(1H,d,J＝2.0Hz),7.91(1H,s),7.61(1H,d,J＝1.5Hz), 7.15(2H,d,J＝9.5Hz),6.64(1H,t,J＝6.3Hz),6.51 (2H,s),6.37-6.36(1H,m),6.18(2H,s),4.91-4.86(2H,m),4.69-4.66(1H,brs),4.23-4.19(1H,m),3.80-3.77(1H,brs),3.09-3.04(1H,m),2.95-2.88(1H,m),2.26-2.18(1H,m),2.14-2.10(1H,m),1.59-1.51(1H,m).LCMS(ESI)m/z575[M＋H]＋ 。
參考例105 4-胺基-5-[2-(2,6-二氟-4-吡咯啶-1-基-苯基)乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吡咯啶 根據參考例23、步驟1，並使用吡咯啶取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.02(2H,d,J＝10.6Hz), 3.38(1H,s),3.28-3.22(4H,m),2.04-2.00(4H,m).LCMS(ESI)m/z208[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物105 根據參考例93、步驟10，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吡咯啶取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.13(1H,s),7.54(1H,s),6.21(2H,d,J＝11.0Hz),4.40(1H,dd,J＝8.6,5.7Hz), 4.00(1H,t,J＝4.6Hz),3.67-3.62(1H,m),3.29-3.05 (6H,m),2.48-2.39(1H,m),2.35-2.25(1H,m),2.08-2.02(4H,m),1.85-1.75(1H,m).LCMS(ESI)m/z548[M＋H]＋ 。
參考例106 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-[2-乙氧基-6-氟-4-(1-哌啶基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成1-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)哌啶 根據參考例34、步驟1，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶取代4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.24(1H,dd,J＝12.8, 2.2Hz),6.18-6.16(1H,m),4.12(2H,q,J＝7.0Hz),3.42 (1H,s),3.27-3.22(4H,m),1.73-1.60(6H,m),1.48(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z248[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物106 根據參考例93、步驟10，並使用1-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)哌啶取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.13(1H,s),7.50(1H,s),6.33-6.30(2H,m),4.97-4.90(1H,m),4.39(1H,dd,J＝8.4,5.5Hz),4.17(2H,q,J＝7.1Hz),4.00(1H,dd,J＝5.7,3.8Hz),3.29-3.13(6H,m),2.47-2.40(1H,m),2.34-2.26(1H,m),1.84-1.75(1H,m),1.71-1.61(6H,m),1.45(3H,t,J＝7.1Hz).LCMS(ESI)m/z588[M＋H]＋ 。
參考例107 4-胺基-5-[2-(4-苄氧基-2,6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成4-(苄氧基)-2,6-二氟苯甲醛 根據參考例55、步驟1，並使用2,6-二氟-4-羥基苯甲醛、溴化苄取代2-氟-6-羥基苯甲醛、碘乙烷，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.20(1H,s),7.49-7.36(5H,m),6.57(2H,d,J＝10.5Hz),5.11(2H,s).LCMS(ESI) m/z249[M＋H]＋ (步驟2)合成5-(苄氧基)-2-乙炔基-1,3-二氟苯　 根據參考例51、步驟1，並使用4-(苄氧基)-2,6-二氟苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.41-7.36(5H,m),6.54(2H,d,J＝9.0Hz),5.04(2H,s),3.42(1H,s).LCMS(ESI) m/z245[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物107 根據參考例93、步驟10，並使用5-(苄氧基)-2-乙炔基-1,3-二氟苯取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.15(1H,s),7.63(1H,s),7.45-7.34(5H,m),6.78(2H,d,J＝9.5Hz),5.13(2H,s), 4.92-4.88(1H,m),4.43-4.40(1H,m),4.02-3.98(1H,m),3.30-3.13(2H,m),2.46-2.40(1H,m),2.31-2.28(1H,m),1.83-1.78(1H,m).LCMS(ESI)m/z585[M＋H]＋ 。
參考例108 3-[4-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]-8-氧雜-3-氮雜雙環[3,2,1]辛烷 (步驟1)合成3-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 根據參考例23、步驟1，並使用8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.28(2H,dd,J＝13.9, 2.9Hz),4.52-4.49(2H,m),3.40(1H,s),3.26(2H,d,J＝11.3Hz),3.08(2H,dd,J＝11.3,2.7Hz),2.04-1.96(2H,m), 1.89-1.82(2H,m).LCMS(ESI)m/z250[M＋H]＋ (步驟2)合成3-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 根據參考例34、步驟1，並使用3-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷取代4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.12(1H,dd,J＝12.6, 2.4Hz),6.03(1H,s),4.51-4.47(2H,m),4.09(2H,q,J＝7.0Hz),3.40(1H,s),3.28(2H,d,J＝11.3Hz),3.06(2H,dd,J＝11.3,2.7Hz),2.03-1.92(2H,m),1.92-1.84(2H,m), 1.46(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z276[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物108 根據參考例93、步驟10，並使用3-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.12(1H,s),7.49(1H,s),6.29(1H,d,J＝1.8Hz),6.25(1H,s),4.94-4.90(1H,m), 4.47(2H,s),4.39(1H,dd,J＝8.4,5.9Hz),4.18(2H,q,J＝7.1Hz),4.00(1H,dd,J＝5.7,3.8Hz),3.45(2H,d,J＝11.0Hz),3.26(1H,dd,J＝12.8,6.2Hz),3.17(1H,dd,J＝12.6,6.8Hz),2.97(2H,dd,J＝11.5,2.4Hz),2.48-2.39 (1H,m),2.35-2.25(1H,m),2.00-1.87(4H,m),1.84-1.74(1H,m),1.45(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z616[M＋H]＋ 。
參考例109 4-胺基-5-[2-(2,3-二氫苯并噻吩-7-基)乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成2,3-二氫苯并[b]噻吩-7-甲醛 使7-溴-2,3-二氫苯并[b]噻吩(200mg、0.93mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)中，在-78℃添加正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液、1.4mL、2.2mmol)，且在-78℃攪拌30分。接著，在-78℃添加N,N-二甲基甲醯胺(0.22mL、2.8mmol)，且在-78℃攪拌20分，之後，在室溫攪拌1小時。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液、水及乙酸乙酯，並將水層利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並蒸餾去除溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，獲得做成黃色油狀物質的標題化合物(74mg、49%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.05(1H,s),7.62(1H,d,J＝7.5Hz),7.39(1H,dd,J＝7.5,1.0Hz),7.18(1H,t,J＝7.5Hz),3.42-3.37(2H,m),3.31(2H,t,J＝7.6Hz).LCMS (ESI)m/z165[M＋H]＋ (步驟2)合成7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b]噻吩 根據參考例51、步驟1，並使用2,3-二氫苯并[b]噻吩-7-甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.25(1H,d,J＝7.6Hz), 7.15(1H,dd,J＝7.6,1.0Hz),6.96(1H,t,J＝7.6Hz),3.40- 3.31(5H,m). (步驟3)合成參考例化合物109 根據參考例93、步驟10，並使用7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b]噻吩取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.15(1H,s),7.60(1H,s),7.23(1H,d,J＝7.6Hz),7.20-7.17(1H,m),7.02(1H,dd,J＝7.6,7.6Hz),4.97-4.88(1H,m),4.43-4.40(1H,m),4.02- 4.00(1H,m),3.44-3.34(4H,m),3.29-3.23(1H,m),3.20-3.15(1H,m),2.48-2.41(1H,m),2.32-2.28(1H,m),1.86-1.78(1H,m).LCMS(ESI)m/z501[M＋H]。
參考例110 8-[4-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]-3-氧雜-8-氮雜雙環[3,2,1]辛烷 (步驟1)合成8-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 根據參考例23、步驟1，並使用3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.23(2H,dd,J＝13.6, 3.3Hz),4.01-3.98(2H,m),3.81(2H,d,J＝11.2Hz),3.53 (2H,d,J＝11.2Hz),3.39(1H,s),2.16-2.01(4H,m).LCMS (ESI)m/z250[M＋H]＋ (步驟2)合成8-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 根據參考例34、步驟1，並使用8-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷取代4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.08(1H,dd,J＝12.1, 2.2Hz),6.00(1H,s),4.08(2H,q,J＝7.0Hz),4.01(2H,d,J＝2.6Hz),3.85(2H,d,J＝11.0Hz),3.52(2H,d,J＝11.0Hz), 3.39(1H,d,J＝5.9Hz),2.13-2.00(4H,m),1.45(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z276[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物110 根據參考例93、步驟10，並使用8-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.13(1H,s),7.50(1H,s),6.29(1H,d,J＝2.2Hz),6.25(1H,d,J＝2.2Hz), 4.97-4.92(1H,m),4.39(1H,dd,J＝8.4,5.8Hz),4.21-4.14 (4H,m),4.01(1H,dd,J＝5.8,3.8Hz),3.83(2H,d,J＝10.8Hz),3.52(2H,d,J＝10.8Hz),3.30-3.12(2H,m),2.49- 2.39(1H,m),2.35-2.26(1H,m),2.10-1.99(4H,m),1.85-1.75(1H,m),1.45(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z616[M＋H]＋ 。
參考例111 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-[2-甲基硫基-4-(1-哌啶基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成4-氟-2-(甲硫基)苯甲醛 使甲硫醇鈉(680mg、9.6mmol)懸浮於甲苯(10mL)中，添加2,4-二氟苯甲醛(1g、7.0mmol)，並於80℃攪拌2天。於反應溶液添加乙酸乙酯及水，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，之後，以硫酸鈉乾燥，並蒸餾去除溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，獲得做成白色固體的標題化合物(499mg、42%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:10.15(1H,s),7.82(1H,dd,J＝8.3,6.1Hz),7.01(1H,dd,J＝10.1,2.3Hz),6.95 (1H,dt,J＝2.3,8.3Hz),2.49(3H,s).LCMS(ESI) m/z171[M＋H]＋ (步驟2)合成2-(甲硫基)-4-(哌啶-1-基)苯甲醛　 使4-氟-2-(甲硫基)苯甲醛(200mg、1.2mmol)、碳酸鉀(220mg、1.6mmol)懸浮於二甲基亞碸(2mL)中，在室溫下添加哌啶(0.16ml、1.6mmol)，並在80℃攪拌2小時30分。在室溫下於反應溶液中添加乙酸乙酯及水，將水層利用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鈉乾，並蒸餾去除溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，獲得做成黃色油狀物質的標題化合物(345mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:9.99(1H,s),7.64(1H,d,J＝8.7Hz),6.68(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),6.64(1H,d,J＝2.3Hz),3.43-3.40(4H,m),2.47(3H,s),1.80-1.70(6H,m).LCMS(ESI)m/z236[M＋H]＋ (步驟3)合成1-(4-乙炔基-3-(甲硫基)苯基)哌啶 根據參考例51、步驟1，並使用2-(甲硫基)-4-(哌啶-1-基)苯甲醛取代2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.32(1H,d,J＝8.6Hz), 6.68(1H,d,J＝2.5Hz),6.63(1H,dd,J＝8.6,2.5Hz), 3.35(1H,s),3.24-3.21(4H,m),2.49(3H,s),1.72-1.58(6H,m).LCMS(ESI)m/z232[M＋H]＋ (步驟4)合成參考例化合物111 根據參考例93、步驟10，並使用1-(4-乙炔基-3-(甲硫基)苯基)哌啶取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.13(1H,s),7.53(1H,s),7.29(1H,d,J＝8.8Hz),6.81(1H,d,J＝2.3Hz),6.75 (1H,dd,J＝8.8,2.3Hz),4.96-4.87(1H,m),4.42-4.38 (1H,m),4.02-4.00(1H,m),3.29-3.15(6H,m),2.52(3H,s),2.48-2.40(1H,m),2.28-2.32(1H,m),1.85-1.77(1H,m),1.72-1.61(6H,m).LCMS(ESI)m/z572[M＋H]。
參考例112 4-[4-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]嗎啉 根據參考例93、步驟10，並使用4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)嗎啉取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.12(1H,s),7.73(1H,s),6.65(1H,t,J＝6.0Hz),6.56-6.39(4H,m),4.91- 4.84(2H,m),4.69(1H,d,J＝4.4Hz),4.23-4.16(2H,m), 3.79(1H,dd,J＝8.4,4.4Hz),3.74-3.68(4H,m),3.26-3.21 (4H,m),3.12-3.04(1H,m),2.98-2.88(1H,m),2.27-2.17(1H,m),2.15-2.07(2H,m),1.60-1.51(1H,m),1.36(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z590[M＋H]＋ 。
參考例113 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(4-甲氧基-2-甲基磺醯基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成三異丙基((4-甲氧基-2-(甲磺醯基)苯基)乙炔基)矽烷 根據參考例76、步驟2，並使用1-溴-2-甲烷磺醯基-4-甲氧基苯取代5-(苄氧基)-2-溴嘧啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.61-7.59(2H,m),7.06(1H,dd,J＝8.5,2.7Hz),3.88(3H,s),3.33(3H,s),1.19-1.12 (21H,m).LCMS(ESI)m/z367[M＋H]＋ (步驟2)合成1-乙炔基-4-甲氧基-2-(甲磺醯基)苯 根據參考例76、步驟3，並使用三異丙基((4-甲氧基-2-(甲磺醯基)苯基)乙炔基)矽烷取代5-(苄氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.64-7.62(2H,m),7.09(1H,dd,J＝8.5,2.7Hz),3.90(3H,s),3.53(1H,s),3.31 (3H,s).LCMS(ESI)m/z211[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物113 根據參考例93、步驟10，並使用1-乙炔基-4-甲氧基-2-(甲磺醯基)苯取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.16(1H,s),7.72(1H,s),7.70(1H,d,J＝8.6Hz),7.57(1H,d,J＝2.8Hz),7.26 (1H,dd,J＝8.6,2.8Hz),4.99-4.91(1H,m),4.44-4.40 (1H,m),4.03-4.01(1H,m),3.91(3H,s),3.30(3H,s),3.39-3.24(1H,m),3.21-3.16(1H,m),2.50-2.42(1H,m),2.35-2.28(1H,m),1.87-1.79(1H,m).LCMS(ESI)m/z551[M＋H]。
參考例114 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-4-吡咯啶-1-基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例93、步驟10，並使用1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯啶取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.13(1H,s),7.62(1H,s),6.99(1H,d,J＝2.6Hz),6.64(1H,dd,J＝12.4,2.6Hz), 4.98-4.90(1H,m),4.43-4.39(1H,m),4.02-4.00(1H,m),3.49(2H,q,J＝7.4Hz),3.39-3.34(4H,m),3.28-3.24(1H,m), 3.20-3.15(1H,m),2.48-2.40(1H,m),2.34-2.28(1H,m),2.09-2.06(4H,m),1.85-1.77(1H,m),1.24(3H,t,J＝7.4Hz). LCMS(ESI)m/z622[M＋H]。
參考例115 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例93、步驟10，並使用(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-3-氟吡咯啶取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.12(1H,s),7.54(1H,s),6.25(2H,d,J＝10.6Hz),5.38(1H,d,J＝53.2Hz), 5.04-4.95(1H,m),4.40(1H,dd,J＝8.4,5.9Hz),4.01 (1H,dd,J＝5.5,3.7Hz),3.64-3.10(6H,m),2.49-2.38 (1H,m),2.37-2.26(2H,m),2.22-2.12(1H,m),1.84-1.75(1H,m).LCMS(ESI)m/z566[M＋H]＋ 。
參考例116 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成(3S)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-3-氟吡咯啶 根據參考例23、步驟1，並使用(S)-3-氟吡咯啶取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.06(2H,d,J＝10.3Hz), 5.38(1H,d,J＝53.5Hz),3.62-3.39(5H,m),2.47-2.36 (1H,m),2.28-2.07(1H,m).LCMS(ESI)m/z226[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物116 根據參考例93、步驟10，並使用(3S)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-3-氟吡咯啶取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.11(1H,s),7.53(1H,s),6.22(2H,d,J＝10.6Hz),5.38(1H,d,J＝53.2Hz), 4.93-4.90(1H,m),4.42-4.37(1H,m),4.01(1H,dd,J＝5.5,4.0Hz),3.62-3.15(6H,m),2.49-2.40(1H,m),2.34-2.27(2H,m),2.22-2.08(1H,m),1.84-1.76(1H,m).LCMS(ESI)m/z566[M＋H]＋ 。
參考例117 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(1,1-二側氧基-2,3-二氫苯并噻吩-7-基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b]噻吩1,1-二氧化物 根據參考例70、步驟3，並使用7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b]噻吩取代2-(乙硫基)-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.57-7.51(2H,m),7.36(1H,d,J＝7.1Hz),3.57-3.52(3H,m),3.35(2H,t,J＝7.2Hz).LCMS(ESI)m/z193[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物117 根據參考例93、步驟10，並使用7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b]噻吩1,1-二氧化物取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.15(1H,s),7.74(1H,s),7.64(1H,t,J＝7.6Hz),7.58(1H,d,J＝7.6Hz),7.45 (1H,d,J＝7.6Hz),5.00-4.89(1H,m),4.44-4.40(1H,m), 4.03-4.00(1H,m),3.62(2H,t,J＝7.1Hz),3.41(2H,t,J＝7.1Hz),3.22-3.11(2H,m),2.48-2.42(1H,m),2.32-2.26(1H,m),1.87-1.77(1H,m).LCMS(ESI)m/z533[M＋H]。
參考例118 4-胺基-5-[2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例93、步驟10，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吖丁啶取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.14(1H,s),7.56(1H,s),6.03(2H,d,J＝10.0Hz),4.99-4.89(1H,m),4.40(1H,dd,J＝8.5,5.6Hz),4.01(1H,dd,J＝5.6,3.7Hz),3.94(4H,t,J＝7.4Hz),3.28-3.09(2H,m),2.46-2.36(3H,m),2.34-2.24(1H,m),1.85-1.72(1H,m).LCMS(ESI)m/z534[M＋H]＋ 。
參考例119 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-4-醇 根據參考例23、步驟1，並使用哌啶-4-醇取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.36(2H,d,J＝11.2Hz), 3.93-3.87(1H,m),3.58(2H,dt,J＝13.0,4.9Hz),3.40 (1H,s),3.06-3.00(2H,m),2.21-2.10(1H,m),1.99-1.91(2H,m),1.65-1.55(2H,m).LCMS(ESI)m/z238[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物119 根據參考例93、步驟10，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-4-醇取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.19(1H,s),7.57(1H,s),6.57(2H,d,J＝11.5Hz),4.98-4.89(1H,m),4.40(1H,t,J＝6.3Hz),4.01(1H,dd,J＝5.5,3.8Hz),3.85-3.78(1H,m), 3.70-3.65(2H,m),3.30-3.14(2H,m),3.08-3.00(2H,m),2.49-2.40(1H,m),2.36-2.25(1H,m),1.97-1.88(2H,m),1.85-1.75(1H,m),1.60-1.50(2H,m).LCMS(ESI)m/z578[M＋H]＋ 。
參考例120 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例93、步驟10，並使用(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-醇取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.22(1H,s),7.55(1H,s),6.20(2H,d,J＝11.0Hz),4.98-4.90(1H,m),4.55-4.51 (1H,m),4.43-4.36(1H,m),4.01(1H,dd,J＝5.5,3.8Hz), 3.51-3.42(2H,m),3.40-3.33(1H,m),3.27-3.14(3H,m),2.48-2.40(1H,m),2.34-2.26(1H,m),2.20-2.09(1H,m),2.08-2.00(1H,m),1.84-1.75(1H,m).LCMS(ESI)m/z564[M＋H]＋ 。
參考例121 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成(3S)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-醇 根據參考例23、步驟1，並使用(S)-吡咯啶-3-醇取代嗎啉，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:6.03(2H,d,J＝10.5Hz), 4.64-4.60(1H,m),3.51-3.43(2H,m),3.39(1H,s),3.34(1H,dt,J＝3.2,9.0Hz),3.22(1H,d,J＝10.7Hz),2.22-2.12 (1H,m),2.12-2.05(1H,m).LCMS(ESI)m/z224[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物121 根據參考例93、步驟10，並使用(3S)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-醇取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.23(1H,s),7.55(1H,s),6.20(2H,d,J＝10.7Hz),4.97-4.89(1H,m),4.54-4.49 (1H,m),4.46-4.35(1H,m),4.03-3.96(1H,m),3.51-3.41(2H,m),3.40-3.33(1H,m),3.27-3.12(3H,m),2.48-2.39(1H,m),2.35-2.25(1H,m),2.19-2.09(1H,m),2.08-2.00(1H,m),1.84-1.74(1H,m).LCMS(ESI)m/z564[M＋H]＋ 。
參考例122 8-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 (步驟1)根據參考例93、步驟10，並使用8-乙炔基-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.17-8.12(2H,m),7.84(1H,s),6.77-6.64(3H,m),6.53(2H,s),4.88(1H,dd,J＝18.7,8.4Hz),4.43(2H,t,J＝4.2Hz),4.21(1H,dd,J＝8.6,5.3Hz),3.80(1H,dd,J＝5.1,3.3Hz),3.25(2H,t,J＝4.2Hz),3.12-3.04(1H,m),2.96-2.89(1H,m),2.82(3H,s),2.24-2.19(1H,m),2.15-2.08(1H,m),1.56(1H,dd,J＝20.9,11.0Hz).LCMS(ESI)m/z532.3[M＋H]＋ 。 (步驟2)合成8-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 鹽酸鹽 根據參考例1、步驟5，獲得標題化合物鹽酸鹽。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.45(1H,s),8.24(1H,s),6.81-6.74(2H,m),4.98(1H,dd,J＝19.1,8.8Hz), 4.47(2H,t,J＝4.2Hz),4.20(1H,dd,J＝9.0,5.3Hz), 3.80(1H,dd,J＝5.1,2.9Hz),3.27(2H,t,J＝4.4Hz),3.08 (1H,dd,J＝12.8,6.6Hz),2.93(1H,dd,J＝12.5,7.3Hz), 2.84(3H,s),2.29-2.22(1H,m),2.17-2.10(1H,m),1.58(1H,dd,J＝20.7,10.8Hz).LCMS(ESI)m/z532.4[M＋H]＋ 參考例123 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-硫代烯-8-基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例93、步驟10，並使用8-乙炔基硫代1,1-二氧化物取代1-乙炔基萘，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.16(1H,s),7.73(1H,s),7.57(1H,d,J＝7.7Hz),7.50(1H,t,J＝7.7Hz),7.31 (1H,d,J＝7.7Hz),5.03-4.89(1H,m),4.44-4.40(1H,m), 4.04-4.02(1H,m),3.56-3.53(2H,m),3.30-3.25(1H,m),3.22-3.17(1H,m),3.09(2H,t,J＝6.0Hz),2.50-2.39(3H,m), 2.36-2.27(1H,m),1.87-1.79(1H,m).LCMS(ESI)m/z547[M＋H]。
參考例124 4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R,4S,5R)-4-羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(胺基乙基)四氫呋喃-3-醇 根據參考例1、步驟2，並使用(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇取代[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲醇，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.09(1H,s),7.48(1H,s),6.52(1H,t,J＝7.0Hz),4.37(1H,dt,J＝6.6,4.0Hz), 3.89(1H,dt,J＝7.0,4.0Hz),2.91(1H,dd,J＝13.2,4.0Hz), 2.83(1H,dd,J＝13.2,7.0Hz),2.66-2.59(1H,m),2.33 (1H,ddd,J＝13.9,7.0,3.7Hz).LCMS(ESI)m/z376[M＋H]＋ (步驟2)合成第三丁基N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺醯基]胺基甲酸酯 根據參考例1、步驟3，並使用(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(胺基乙基)四氫呋喃-3-醇取代7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:10.84(1H,s),8.09(1H,s),7.61(1H,s),6.76-6.61(2H,brm),6.35(1H,dd,J＝8.8,5.9Hz),5.33(1H,d,J＝4.0Hz),4.28-4.26(1H,brm), 3.90-3.87(1H,m),3.16-3.10(2H,m),2.59-2.52(1H,m),2.11-2.06(1H,m),1.36(9H,s).LCMS(ESI)m/z555[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物124 使第三丁基-N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺醯基]胺基甲酸酯(40mg、0.072mmol)、2-乙炔基-1,3-二氟苯(15mg、0.11mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(10mg、0.014mmol)、碘化銅(2.7mg、0.014mmol)及二異丙基乙基胺(0.030mL、0.18mmol)懸浮於四氫呋喃(0.5mL)中。將反應溶液在70℃攪拌整晚，之後，在室溫下添加三氟乙酸(0.5mL)，並在室溫攪拌整晚。蒸餾去除溶劑後，將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)來，獲得做成白色粉末的標題化合物(1.2mg、4%)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.18(1H,s),8.00(1H,s),7.53-7.47(1H,m),7.29-7.24(1H,m),7.18-7.15(1H,m),6.58(2H,s),6.43(1H,dd,J＝8.8,5.6Hz),5.35(1H,d,J＝4.1Hz),4.39-4.35(1H,brm),3.98-3.94(1H,brm),3.18- 3.03(2H,brm),2.66-2.59(1H,m).LCMS(ESI)m/z465[M＋H]＋ 。
參考例125 4-胺基-7-[(2R,4S,5R)-4-羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例124、步驟3，並使用1-乙炔基萘取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.39(1H,d,J＝8.4Hz), 8.35(1H,s),8.07(1H,s),7.96(1H,brs),7.94(1H,brs),7.85(1H,d,J＝7.3Hz),7.67-7.46(3H,m),6.59(1H,dd,J＝7.7,6.2Hz),4.62-4.59(1H,m),4.18-4.15(1H,m),3.41-3.34(2H,m),2.77(1H,ddd,J＝13.9,7.7,6.2Hz),2.45(1H, ddd,J＝13.9,6.2,2.9Hz).LCMS(ESI)m/z479[M＋H]＋ 。
參考例126 4-胺基-7-[(2R,4S,5R)-4-羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-(鄰甲苯基)噻唑 根據參考例2，並使用第三丁基-N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺醯基]胺基甲酸酯取代第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸酯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.37(1H,s),8.26(1H,s),8.15(1H,s),8.04-8.01(1H,m),7.66(1H,d,J＝7.7Hz), 7.49-7.35(3H,m),6.68(1H,dd,J＝7.7,6.2Hz),4.61-4.58 (1H,m),4.16(1H,dt,J＝5.9,3.3Hz),3.44(1H,dd,J＝13.6,4.0Hz),3.39(1H,dd,J＝13.6,4.8Hz),2.72-2.65 (1H,m),2.55(3H,s),2.47(1H,ddd,J＝13.6,6.2,3.3Hz). LCMS(ESI)m/z502[M＋H]＋ 。
參考例127 4-胺基-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,4S,5R)-4-羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例124、步驟3，並使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.17(1H,s),7.88(1H,s),7.37(1H,ddd,J＝8.8,8.4,7.0Hz),7.19(1H,dd,J＝7.0,5.5Hz),6.97(1H,d,J＝8.4Hz),6.91(1H,t,J＝8.8Hz),6.57(2H,s),6.42(1H,dd,J＝8.4,5.5Hz),5.37 (1H,d,J＝4.0Hz),4.37(1H,brs),4.22(2H,q,J＝7.0Hz),3.99-3.93(1H,m),3.22-3.04(2H,m),2.67-2.61(1H,m),2.17(1H,dd,J＝13.6,5.5Hz),1.37(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z491[M＋H]＋ 。
參考例128 4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成((3aS,4R,6aR)-6-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇 使(3aR,6aR)-6-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4(6aH)-酮(1.0g、2.36mmol)、氯化鈰・7水合物(881mg、2.36mmol)懸浮於甲醇(5mL)中，並在0℃下攪拌下，添加氫化硼鈉(92%、146mg、3.54mmol)。在0℃下攪拌2小時後，添加水(20mL)，之後，添加醋酸直到反應液成為pH~5附近，之後，將反應液在乙酸乙酯與水中分層後，分取有機層。將獲得之有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，之後，蒸餾去除溶劑並將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，藉此獲得做成無色油狀物的標題化合物(960mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.72-7.66(4H,m),7.45-7.37(6H,m),5.85(1H,s),4.88(1H,d,J＝5.5Hz),4.76 (1H,dd,J＝6.2,5.9Hz),4.58-4.55(1H,brm),4.39(1H,d,J＝14.7Hz),4.29(1H,d,J＝14.7Hz),1.37(3H,s),1.34 (3H,s),1.08(9H,s).LCMS(ESI)m/z425[M＋H]＋ (步驟2)合成7-((3aS,4R,6aR)-6-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 使(3aS,4R,6aR)-6-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇(960mg、2.26mmol)、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(632mg、2.26mmol)、三苯基膦(889mg、3.39mmol)溶解於四氫呋喃(7mL)中，在0℃下攪拌下，滴下添加偶氮二羧酸二異丙酯(667μL、3.39mmol)。將反應液在室溫下攪拌14小時後，濃縮反應液，並將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)來純化，藉此獲得做成無色非晶質的標題化合物(1.33g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.69(1H,s),7.72-7.69(4H,m),7.49-7.39(6H,m),7.15(1H,s),5.88-5.86(1H,brm),5.84-5.82(1H,brm),5.21(1H,d,J＝5.5Hz),4.56(1H,d,J＝5.5Hz),4.49(2H,d,J＝14.7Hz),1.44(3H,s),1.31 (3H,s),1.11(9H,s).LCMS(ESI)m/z687[M＋H]＋ (步驟3)合成((3aR,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇 使7-((3aS,4R,6aR)-6-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(16.2g、23.6mmol)懸浮於1,4-二烷(50mL)及氨水(28%、50mL)中，並使用耐壓容器在100℃下加熱攪拌24小時。蒸餾去除溶劑後，於殘渣添加四氫呋喃(50mL)，並在室溫下攪拌下，添加四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液、47mL)，在室溫下攪拌整晚。將反應溶液在乙酸乙酯與水分層後，分離水層並利用乙酸乙酯萃取。收集有機層，並以飽和食鹽水洗淨後，蒸餾去除溶劑，並將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)來純化，藉此獲得做成乳白色固體的標題化合物(7.4g)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.12(1H,s),7.18(1H,s),6.63(2H,brs),5.63-5.61(1H,brm),5.59-5.59(1H,brm),5.29(1H,d,J＝5.5Hz),5.06(1H,dd,J＝5.7,5.5Hz), 4.49(1H,d,J＝5.9Hz),4.13(2H,d,J＝5.9Hz),1.36(3H,s), 1.25(3H,s).LCMS(ESI)m/z429[M＋H]＋ (步驟4)合成第三丁基(((3aR,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧呃-4-基)甲基)(胺磺醯基)胺基甲酸酯 使((3aR,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(100mg、0.233mmol)、第三丁基胺磺醯基胺基甲酸脂(60mg、0.30mmol)、三苯基膦(92mg、0.35mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)中，並在0℃下攪拌下，滴下添加偶氮二羧酸二異丙酯(69μL、0.35mmol)。將反應液在冰冷下攪拌3小時後，添加甲醇(1mL)並在室溫下攪拌10分。濃縮反應液，並將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)來純化，藉此獲得做成無色非晶質的標題化合物(60mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.22(1H,s),6.91(1H,s),6.36-6.07(4H,brm),5.81(1H,brs),5.69(1H,brs),5.32(1H,d,J＝5.9Hz),4.66-4.52(3H,m),1.55(9H,s),1.48(3H,s), 1.34(3H,s).LCMS(ESI)m/z607[M＋H]＋ (步驟5)合成參考例化合物128 使第三丁基(((3aR,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧呃-4-基)甲基)(胺磺醯基)胺基甲酸酯(60mg、0.099mmol)、2-乙炔基-1,3-二氟苯(27.3mg,0.198mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(3.5mg、0.005mmol)、碘化銅(1mg、0.0053mmol)及二異丙基乙基胺(0.034mL、0.19mmol)溶解於四氫呋喃(0.7mL)中。將反應溶液在50℃攪拌1小時後，濃縮反應液，並將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)來粗純化。使獲得之殘渣在室溫下溶解於乙腈(0.5mL)、濃鹽酸(0.2mL)中，並在室溫下攪拌整晚。濃縮反應液，並將殘渣利用鹼性矽膠管柱層析法來純化(展開溶劑：甲醇/氯仿)，藉此獲得做成白色固體的標題化合物(5.7mg、12%)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.16(1H,s),7.56(1H,s),7.45-7.38(1H,m),7.11-7.05(2H,m),5.94(1H,brs),5.63(1H,d,J＝5.5Hz),4.68(1H,d,J＝5.5Hz),4.27(1H,t,J＝5.5Hz),3.95(1H,d,J＝16.5Hz),3.87(1H,d,J＝16.5Hz).LCMS(ESI)m/z477[M＋H]＋ 。
參考例129 4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例128、步驟5，並使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.14(1H,s),7.45(1H,s),7.30(1H,ddd,J＝8.8,8.4,6.6Hz),6.88(1H,d,J＝8.4Hz),6.78(1H,t,J＝8.8Hz),5.94(1H,brs),5.61(1H,d,J＝4.8Hz),4.68(1H,d,J＝5.5Hz),4.27(1H,dd,J＝5.5,4.8Hz),4.24(2H,q,J＝7.0Hz),3.94(1H,d,J＝16.1Hz),3.91(1H,d,J＝16.1Hz),1.48(3H,t,J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z503[M＋H]＋ 。
參考例130 4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例128、步驟5，並使用2-乙炔基-1-氟-3-甲硫基-苯取代2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.17(1H,s),7.62(1H,s),7.41(1H,ddd,J＝8.8,8.8,6.2Hz),7.15(1H,d,J＝8.8Hz),7.11(1H,t,J＝8.8Hz),6.80(1H,t,J＝5.7Hz),6.64(2H,s),5.74(1H,s),5.56(1H,brs),5.10(1H,d,J＝6.2Hz),5.01(1H,d,J＝6.2Hz),4.48(1H,t,J＝6.2Hz),4.11-4.06(1H,m),3.73-3.59(2H,m),2.55(3H,s).LCMS(ESI)m/z505[M＋H]＋ 。
參考例131 [(2R,3S,4R,5R)-5-[4-胺基-5-(2-苯基乙炔基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺基磺酸酯 (步驟1)合成((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇 將[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲醇(1g、2.3mmol)、苯基乙炔(354mg、3.5mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(161mg、0.23mmol)及碘化銅(44mg、0.23mmol)懸浮於四氫呋喃(10mL)中之後，進行氮取代且添加二異丙基乙基胺(0.78mL、4.6mmol)，之後，將反應溶液在70℃下攪拌2小時。將反應溶液以矽鈣石過濾，並以氯仿洗淨後，蒸餾去除溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法來純化(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)，獲得做成黃色非晶質的標題化合物(800mg、85%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.27(1H,s),7.51-7.49 (2H,m),7.39-7.36(3H,m),7.27-7.25(1H,m),6.52(1H,d,J＝10.7Hz),5.85-5.72(2H,brs),5.72(1H,d,J＝5.1Hz), 5.24(1H,t,J＝5.5Hz),5.12-5.09(1H,m),4.52-4.50 (1H,brs),4.00-3.96(1H,m),3.83-3.76(1H,m),1.64(3H,s),1.37(3H,s).LCMS(ESI)m/z407[M＋H]＋ (步驟2)合成((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基胺基磺酸酯 使((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇(50mg、0.12mmol)溶解於乙腈(0.5mL)中，並在室溫下添加三乙基胺(0.084mL、0.59mmol)、在冰浴下添加胺磺醯氯(0.5M乙腈溶液、0.27mL)。在冰浴下攪拌40分後，蒸餾去除溶劑，添加氯仿及碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿/甲醇＝5/1之混合液來萃取水層。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥，之後，蒸餾去除溶劑。將殘渣利用矽膠管柱層析法來純化(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)，獲得做成黃色非晶質的標題化合物(39mg、67%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.29(1H,s),7.52-7.49 (2H,m),7.37-7.36(3H,m),7.30(1H,s),6.08(1H,d,J＝2.7Hz),5.72-5.68(2H,brs),5.35(1H,dd,J＝6.3,2.9Hz), 5.13-5.11(1H,m),4.50-4.43(3H,m),1.62(3H,s),1.39(3H,s).LCMS(ESI)m/z486[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物131 使((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基胺基磺酸酯(380mg、0.79mmol)溶解於四氫呋喃(4mL)中，添加三氟乙酸/水＝4/1之混合溶液(9.5mL)，並在室溫下使之攪拌8小時。蒸餾去除溶劑後，添加甲醇，並再一次使溶劑蒸餾去除。將殘渣利用鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)來純化，獲得做成白色粉末的標題化合物(323mg、92%)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.15(1H,s),7.67 (1H,s),7.55-7.52(2H,m),7.39-7.37(3H,m),6.22(1H,d,J＝5.6Hz),4.90-4.80(1H,m),4.47-4.26(4H,m).LCMS (ESI)m/z446[M＋H]＋ 。
參考例132 [(2R,3S,4R,5R)-5-[4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺基磺酸酯 根據參考例131，並使用2-乙炔基-1,3-二氟苯取代苯基乙炔，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.20(1H,s),7.97 (1H,s),7.55-7.50(1H,m),7.31-7.25(2H,m),6.45-6.37(2H,brs),6.13(1H,d,J＝5.9Hz),4.47-4.43(1H,m),4.28- 4.23(1H,m),4.20-4.09(5H,m).LCMS(ESI)m/z482[M＋H]＋ 。
參考例133 [(2R,3S,4R,5R)-5-[4-胺基-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺基磺酸酯 根據參考例131，並使用1-乙炔基萘取代苯基乙炔，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.41(1H,d,J＝8.0Hz),8.19(1H,s),7.94-7.90(2H,m),7.86(1H,s),7.80(1H,d,J＝4.0Hz),7.69-7.48(3H,m),6.29(1H,d,J＝5.1Hz),4.87-4.80(1H,m),4.52-4.26(4H,m).LCMS(ESI)m/z496[M＋H]＋ 。
參考例134 [(2R,3S,5R)-5-[4-胺基-5-(2-苯基乙炔基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺基磺酸酯 根據參考例131，並使用(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇取代[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲醇，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.14(1H,s),7.67 (1H,s),7.54-7.52(2H,m),7.39-7.36(3H,m),6.65(1H,dd,J＝7.8,6.1Hz),4.57-4.55(1H,m),4.32(1H,dd,J＝11.0,3.9Hz),4.29(1H,dd,J＝11.0,3.9Hz),4.18(1H,dt,J＝3.2,3.9Hz),2.60(1H,ddd,J＝13.7,7.8,6.1Hz),2.39 (1H,ddd,J＝13.7,6.1,3.2Hz).LCMS(ESI)m/z430[M＋H]＋ 。
參考例135 [(2R,3S,5R)-5-[4-胺基-5-(1-芐基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺基磺酸酯 (步驟1)合成(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇 使(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(100mg、0.265mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(15.3mg、0.013mmol)、1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(98mg、0.34mmol)懸浮於2M碳酸鈉水溶液(0.66mL)及1、2-二甲氧乙烷(2mL)中，並在100℃下使之攪拌3小時。使反應溶液在乙酸乙酯與水中分層，並將有機層以水洗淨，之後，進行濃縮。將殘渣利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)來純化，藉此獲得做成黃色油狀物的目的物(66mg、61%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:8.18(1H,brs),7.59 (1H,s),7.44(1H,s),7.38-7.32(3H,m),7.27-7.23(2H,m),6.90(1H,s),6.24(1H,dd,J＝8.8,5.5Hz),5.42-5.38(2H,m), 5.32(2H,s),4.71(1H,d,J＝4.0Hz),4.15(1H,s),3.91 (1H,d,J＝12.5Hz),3.75(1H,d,J＝12.5Hz),3.05-2.98 (1H,m),2.25(1H,dd,J＝12.8,5.5Hz).LRMS(ESI) m/z407[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物135 將(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(53mg,0.13mmol)溶解於乙腈(1mL)中之後，在室溫下添加1-氮-4-氮鎓雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基磺醯基(第三丁氧基羰基)胺陰離子:1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷1鹽酸鹽(文獻：Organic　Letters,2012　10,2626-2629)(114mg、0.26mmol)。將反應溶液在40℃下攪拌整晚後，於反應液中添加三氟乙酸(0.3mL)，並在室溫下攪拌整晚，之後，濃縮反應溶液，並將殘渣利用矽膠管柱層析法來純化(展開溶劑：甲醇/氯仿)，獲得做成乳白色固體的標題化合物(4.7mg、7%)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.12(1H,s),7.88 (1H,s),7.69(1H,s),7.41(1H,s),7.37-7.28(5H,m),6.71(1H,t,J＝7.0Hz),5.39(2H,s),4.57-4.52(1H,brm),4.29- 4.28(2H,brm),4.18-4.15(1H,brm),2.62-2.55(1H,m),2.39-2.35(1H,m).LCMS(ESI)m/z486[M＋H]＋ 。
參考例136 [(1R,2R,3S,4R)-4-[4-胺基-5-(1-芐基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,3-二羥基-環戊基]甲基胺基磺酸酯 根據參考例135，並使用((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇取代(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.10(1H,s),7.85 (1H,s),7.66(1H,s),7.37-7.21(6H,m),5.39(2H,s),5.07-4.98(1H,m),4.32(1H,dd,J＝8.2,5.7Hz),4.25(2H,d,J＝4.9Hz),4.05(1H,dd,J＝5.7,3.5Hz),2.48-2.34(2H,m), 1.82-1.76(1H,m).LCMS(ESI)m/z500[M＋H]＋ 。
參考例137 [(2R,3S,5R)-5-[4-胺基-5-[1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]吡唑-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺基磺酸酯 (步驟1)合成1-(3,4-二甲基芐基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑 使4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(1.0g、5.2mmol)、碳酸銫(2.18g、6.7mmol)、3,4-二甲基氯化芐(0.98mL、6.7mmol)懸浮於乙腈(10mL)中，並在室溫下攪拌整晚，之後，將固態物以矽鈣石過濾，並濃縮濾液。將殘渣利用鹼性矽膠管柱層析法來純化(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)，獲得做成淡黃色油狀物的標題化合物(1.29g、80%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.80(1H,s),7.63 (1H,s),7.14-6.97(3H,m),5.21(2H,s),2.25(3H,s),2.25(3H,s),1.29(12H,s).LRMS(ESI)m/z313[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物137 根據參考例135，並使用1-(3,4-二甲基芐基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑取代1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.12(1H,s),7.83 (1H,s),7.66(1H,s),7.39(1H,s),7.11(1H,d,J＝7.8Hz), 7.09(1H,s),7.02(1H,d,J＝7.8Hz),6.70(1H,dd,J＝7.9,6.2Hz),5.29(2H,s),4.57-4.52(1H,m),4.28(2H,m),4.16(1H,m),3.60(1H,dd,J＝14.1,7.1Hz),2.62-2.55 (1H,m),2.40-2.34(1H,m),2.25(3H,s),2.23(3H,s).LCMS(ESI)m/z514[M＋H]＋ 。
參考例138 [(1R,2S,4R)-4-[4-胺基-5-[1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]吡唑-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基-環戊基]甲基胺基磺酸酯 (步驟1)合成(1S,2R,4R)-4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)環戊醇　 根據參考例93、步驟2、步驟5及步驟7，並使用(1S,2R,4R)-4-胺基-2-(羥基甲基)環戊醇取代((3aR,4R,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲醇，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.06(1H,s),7.54 (1H,s),6.64(2H,brs),5.23-5.14(1H,m),4.73(1H,brs),4.61(1H,brs),4.01(1H,m),3.48-3.44(1H,m),3.41-3.36(1H,m),2.23-2.16(1H,m),2.08-2.01(1H,m),1.96-1.85(2H,m),1.58-1.50(1H,m).LCMS(ESI)m/z375[M＋H]＋ (步驟2)合成參考例化合物138 根據參考例135，並使用(1S,2R,4R)-4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)環戊醇、1-(3,4-二甲基芐基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑取代(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇、1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.10(1H,s),7.79 (1H,s),7.64(1H,s),7.26(1H,s),7.10(1H,d,J＝7.8Hz), 7.09(1H,s),7.02(1H,d,J＝7.8Hz),5.39-5.31(1H,m), 5.29(2H,s),4.30-4.20(3H,m),2.53-2.46(1H,m),2.38-2.15(3H,m),2.24(3H,s),2.23(3H,s),1.87-1.79(1H,m).LCMS(ESI)m/z512[M＋H]＋ 。
參考例139 [(2R,3S,5R)-5-[4-胺基-5-[2-(鄰甲苯基)噻唑-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺基磺酸酯 根據參考例135，並使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(鄰甲苯基)噻唑取代1-芐基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.07(1H,s),8.04 (1H,s),7.92(1H,s),7.67(1H,d,J＝7.3Hz),7.42-7.36 (2H,m),7.34-7.30(1H,m),6.75(1H,t,J＝7.0Hz), 4.62-4.59(1H,m),4.39(1H,dd,J＝11.0,3.2Hz),4.35 (1H,dd,J＝11.0,3.2Hz),4.22(1H,dd,J＝6.1,3.2Hz), 2.59-2.56(1H,m),2.56(3H,s),2.46-2.41(1H,m).LCMS(ESI)m/z503[M＋H]＋ 。
參考例140 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)合成第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-((2-(乙硫基)-6-氟苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸脂 使第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸脂(39mg、0.064mmol)、乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫醚(23mg、0.13mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(4.5mg、0.0064mmol)、碘化銅(1.2mg、0.0064mmol)及二異丙基乙基胺(0.022mL、0.13mmol)懸浮於四氫呋喃(1mL)中。將反應溶液在50℃攪拌3小時，之後，蒸餾去除溶劑，並將殘渣利用矽膠管柱層析法來純化(展開溶劑：甲醇/氯仿)，獲得做成黃色粉末的標題化合物(28mg、66%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:9.15(1H,d,J＝8.1Hz),8.52(1H,s),7.31(1H,s),7.24-7.20(1H,m),7.06(1H,d,J＝8.1Hz),6.91(1H,t,J＝8.1Hz), 6.74-6.59(2H,brm),5.68(1H,d,J＝4.8Hz),5.30(1H,dd,J＝6.2,4.8Hz),5.11(1H,dd,J＝6.2,2.2Hz),4.51(1H,d,J＝2.2Hz),3.72-3.66(1H,m),3.60(1H,d,J＝12.8Hz),3.02 (3H,q,J＝7.3Hz),1.61(3H,s),1.45(9H,s),1.37(3H,t,J＝7.3Hz),1.35(3H,s). (步驟2)合成參考例化合物140 將第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-((2-(乙硫基)-6-氟苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸脂(55mg、0.0829mmol)在冰冷下且在1,4-二烷(0.5mL)、水(0.5mL)中懸浮攪拌下，添加過一硫酸氫鉀複合鹽(102mg、0.166mmol)。將反應液在室溫下攪拌3小時後，使反應溶液在乙酸乙酯與水中分層，並萃取有機層。蒸餾去除溶劑後，於殘渣依序添加乙腈(0.5mL)、水(0.1mL)、三氟乙酸(0.5mL)，並將反應溶液在室溫下攪拌3小時。濃縮反應液，並將殘渣利用鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)來純化，藉此獲得做成淡黃色固體的標題化合物(20mg)。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.16(1H,s), 8.04(1H,s),7.82(2H,d,J＝8.1Hz),7.77(2H,t,J＝8.1Hz), 7.70(1H,dd,J＝8.1,5.5Hz),7.35(1H,dd,J＝7.7,4.8Hz), 6.58(2H,s),5.92(1H,d,J＝7.0Hz),5.38(1H,d,J＝6.2Hz),5.22(1H,brs),4.62-4.58(1H,m),4.09-4.07(1H,brm),4.05-4.02(1H,m),3.49(2H,q,J＝7.3Hz),3.22-3.17 (1H,m),3.14-3.06(1H,m),1.14(3H,t,J＝7.3Hz).LCMS (ESI)m/z555[M＋H]＋ 。
參考例141 4-胺基-5-[2-(4-苄氧基-2-甲基磺醯基-苯基)乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 (步驟1)(5-(苄氧基)-2-碘苯基)(甲基)硫醚 根據參考例76、步驟1，並使用4-碘-3-(甲基氫硫基)酚取代2-溴嘧啶-5-醇，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.63(1H,d,J＝8.6Hz),7.43-7.34(5H,m),6.74(1H,d,J＝2.9Hz),6.51 (1H,dd,J＝8.6,2.8Hz),5.06(2H,s),3.63(3H,s).LCMS (ESI)m/z356[M＋H]＋ (步驟2)合成(5-(苄氧基)-2-乙炔基苯基)(甲基)硫醚 根據參考例76、步驟2、步驟3，並使用(5-(苄氧基)-2-碘苯基)(甲基)硫醚取代5-(苄氧基)-2-溴嘧啶，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ:7.41-7.34(6H,m), 6.76(1H,d,J＝2.3Hz),6.69(1H,dd,J＝8.4,2.3Hz), 5.08(2H,s),3.39(1H,s),2.45(3H,s).LCMS(ESI)m/z255[M＋H]＋ (步驟3)合成參考例化合物141 根據參考例140，並使用(5-(苄氧基)-2-乙炔基苯基)(甲基)硫醚取代乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫醚，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ:8.20(1H,s), 7.82(1H,s),7.73(1H,d,J＝8.4Hz),7.67(1H,d,J＝2.8Hz),7.47(2H,d,J＝6.8Hz),7.42-7.32(4H,m),5.23 (2H,s),5.05-4.95(1H,m),4.43-4.39(1H,m),4.03-4.00(1H,m),3.30(3H,s),3.27-3.12(2H,m),2.50-2.42(1H,m),2.32-2.28(1H,m),1.87-1.79(1H,m).LCMS(ESI)m/z627[M＋H]。
參考例142 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例140，並使用第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸酯取代第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸酯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.13(1H,s), 7.99(1H,s),7.81(1H,d,J＝8.1Hz),7.76(1H,t,J＝8.1Hz), 7.68(1H,dd,J＝8.1,5.1Hz),6.63(1H,t,J＝6.2Hz),6.50 (2H,s),4.89(2H,d,J＝7.0Hz),4.67(1H,d,J＝4.4Hz), 4.27-4.22(1H,m),4.08(1H,q,J＝5.3Hz),3.79-3.76 (1H,m),3.49(2H,q,J＝7.3Hz),3.10-3.03(1H,m),2.94- 2.87(1H,m),2.24-2.17(1H,m),2.12-2.06(1H,m),1.60-1.52(1H,m),1.14(3H,t,J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z553[M＋H]＋ 。
參考例143 4-胺基-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,4S,5R)-4-羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶 根據參考例140，並使用第三丁基N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺醯基]胺基甲酸酯取代第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺磺醯基胺基甲酸酯，藉此獲得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-D6 )δ:8.18(1H,s), 8.03(1H,s),7.87-7.83(1H,m),7.80-7.75(1H,m),7.73-7.68(1H,m),7.16(1H,t,J＝5.9Hz),6.56(2H,s),6.43 (1H,dd,J＝8.7,5.7Hz),4.37(1H,brs),3.97(1H,dt,J＝2.0,4.6Hz), 3.50(2H,q,J＝7.4Hz),3.20-3.14(1H,m), 3.12-3.05 (1H,m),2.71-2.62(1H,m),2.21-2.16(1H,m), 1.15(3H,t,J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z539[M＋H]＋ 。
比較例 根據專利文獻1記載之方法來合成，藉此獲得N-[(1S)-1-二氫茚基]-7-[(1R)-3α-羥基-4α-(胺磺醯基氧基甲基)環戊基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(MLN4924)。
[化學式15]
本案實施例化合物之結構式表示如下。
[化學式16]
[表1] 表1
[表2] 表2
[表3] 表3
[表4] 表4
[表5] 表5
[表6] 表6
[表7] 表7
[表8] 表8
[表9] 表9
[表10] 表10
[表11] 表11
[表12] 表12
[表13] 表13
[表14] 表14
[表15] 表15
試驗例1　Nedd8附加抑制活性 如下來調製純化NAE(APPBP1與UBA3之複合體)溶液。將相當於人類APPBP1蛋白質(NCBI Reference　Sequences登錄號碼NP_003896、全長534胺基酸)之從第1胺基酸至第534胺基酸的人類APPBP1基因(NCBI　Reference Sequences登錄號碼NM_003905)區域插入pBacPAK9(Clontech製)，藉此建構在N末端具有His Tag及TEV蛋白酶辨識序列且表現APPBP1全長蛋白質的質體pBacPAK9-APPBP1。接著，將相當於人類UBA3蛋白質(NCBI Reference Sequences登錄號碼NP_003959、全長463胺基酸)之從第1胺基酸至第463胺基酸的人類UBA3基因(NCBI Reference Sequences登錄號碼NM_003968)區域插入pBacPAK9，藉此建構表現UBA3全長蛋白質的質體pBacPAK9-UBA3。將pBacPAK9-APPBP1或pBacPAK9-UBA3與BacPAK6 DNA共轉染(Cotransfection)到昆蟲細胞(Sf9，Clontech製)中，製作具有APPBP1基因或UBA3基因的重組桿狀病毒。混合APPBP1基因重組桿狀病毒及UBA3基因重組桿狀病毒，使之感染Sf9細胞。將感染桿狀病毒之Sf9細胞以Grace’s Insect Medium(GIBCO製)並在28℃下、震盪培養72小時，再將回收之細胞懸浮在Lysis buffer(50mM　Tris-HCl、200mM NaCl、10%Glycerol(pH7.4))並進行超音波破碎。將破碎之細胞溶液離心(40,000xg、30分鐘)，並令上清液為粗萃取液。將該粗萃取液以HisTrap　HP管柱(GE HEALTHCARE製)、TALON　Superflow(Clontech製)管柱分餾後， 添加TEV蛋白酶，並在4℃下一晩，進行His Tag切斷反應。將本溶液進行TALON Superflow管柱層析法，並回收非吸附餾分。將本餾分利用經50mM Tris-HCl、200mM NaCl、10%　Glycerol(pH7.4)平衡化的HiLoad 16/60 Superdex75　prep　grade管柱進行分餾。將含有APPBP1/UBA3複合體之餾分進行濃縮，做成純化NAE溶液。以上之純化皆在4℃下進行。純化NAE溶液直到使用時是保存在-80℃。
如下來調製純化GST-UBC12溶液。將相當於人類UBC12蛋白質(NCBI Reference Sequences登錄號碼NP_003960、全長183胺基酸)之從第1胺基酸至第183胺基酸的人類UBC12基因(NCBI Reference Sequences登錄號碼NM_003969)區域插入pGEX-4T-2(GE HEALTHCARE製)，藉此建構在N末端具有GST Tag且表現UBC12全長蛋白質的質體pGEX-UBC12。將pGEX-UBC12導入大腸桿菌(BL21(DE3)，Stratagene製)後，在1mM異丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷　(isopropyl-beta-D-thiogalactopyranoside，Sigma- Aldrich製)存在下且在37℃下培養2小時，將回收之大腸桿菌懸浮在PBS中且進行超音波破碎。將破碎之細胞溶液進行離心(40,000×g、5分鐘)，令上清液為粗萃取液。於該粗萃取液中添加Glutathione Sepharose 4B載體(GE HEALTHCARE製)，並以50mM Tris-HCl(pH7.9)、150mM NaCl、10mM還原型谷胱甘肽溶液溶析後，以50mM HEPES(pH7.5)，0.05%　BSA溶液透析，做成純化GST-UBC12溶液。分裝純化GST-UBC12溶液，直到使用時是保存在-80℃。
Nedd8附加抑制活性是透過AlphaScreen assay系統來測定。將純化NAE溶液、GST-UBC12溶液分別以Assay buffer(50mM HEPES(pH7.5)、5mM　MgCl2 、1mM DTT、0.05% BSA)稀釋，且添加 至含有被驗化合物之384孔盤(＃3673，CORNING製)中。在室溫使之反應30分，之後，將ATP與Biotin-Nedd8(Bosto　Biochem製)添加至經Assay buffer稀釋的溶液，並使之反應90分。
將Detection mix(50mM HEPES(pH7.5)、0.05%　BSA、0.04mg/mL anti-GST Acceptor　beads、0.04mg/mL Streptavidin Donor beads)(＃6760603M、PerkinElmer製)，與反應溶液等量，添加至各孔中，並在暗處、室溫反應1小時反應，之後，以多標記盤式分析儀(Multi-label plate reader)EnVision(PerkinElmer製)測定螢光強度。設被驗化合物未添加組之螢光訊號為陽性對照、被驗化合物及ATP未添加組之螢光訊號為陰性對照，並使用下述式(式A)，求出參考例化合物所致Neddylation的抑制率(%)。求出添加各化合物使Nedd8附加抑制到控制之50%的濃度(IC50(μM))，並設為Nedd8附加抑制活性的相對指標。
抑制率(%)=100-(T-B)/(C-B)×100(式A) T：有添加被驗化合物之孔的訊號 C：未添加被驗化合物之孔的訊號 B：未添加被驗化合物及ATP之孔的訊號 其結果顯示於下表16。
[表16] 表16
從該結果可知，與比較例相比，參考例化合物顯示出非常良好的Nedd8附加抑制活性。
試驗例2　細胞增殖抑制1 利用CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability　Assay(＃G7573，Promega股份有限公司製)，並透過定量原自生存細胞之ATP，判定被驗化合物之細胞增殖抑制能力。將人類急性T淋巴母細胞白血病細胞株CCRF-CEM(大日本製藥股份有限公司(現大日本住友製藥股份有限公司)分配)在96孔盤(＃165305，Thermo SCIENTIFIC Nunc公司製)每1孔以1,000個/100μL培養基來播種。在37℃、5% CO2 培養器中培養一晩，之後，添加被檢測物質，再培養72小時。將與培養基等量之CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay試劑添加至各孔中，並在避光條件下，以搖動器攪拌5分鐘，之後，在室溫下將盤靜置約30分鐘。以微孔盤式分析儀(EnSpireTM Multimode Plate Reader，股份有限公司PerkinElmer Japan製)測定發光量，並設為各孔之活細胞數的指標。設藥劑未處理組(控制)之發光量為對照，並使用下述式(式B)，求出化合物所致細胞增殖的抑制率(%)。求出添加各化合物使細胞數抑制到控制之50%的濃度(IC50(μM))。
抑制率(%)＝(C-T)/C×100　(式B) T：有添加被驗化合物之孔的發光量 C：為添加被驗物質之孔的發光量 其結果顯示於下表17。
[表17] 表17
從該結果可知，該等化合物會抑制人類白血病細胞株CCRF-CEM的增殖。
試驗例3　細胞增殖抑制2 除了細胞株、培養盤、每孔之細胞播種數如表18所記載之條件外，其餘與試驗例2相同，判定被驗化合物之細胞增殖抑制能力。再者，培養盤是使用384孔盤(＃3571，CORNING公司製)。
其結果顯示於下表19。
[表18] 表18
[表19] 表19
從上述結果可知，該等化合物會抑制人類結腸癌株HCT116、人類胰臟癌株Capan-1、人類肺癌株A-427、人類乳癌株MDA-MB-453、人類前列腺癌株LNCAP.FGC、人類骨・軟組織瘤株SJCRH30(人類骨髓横紋肌肉癌株)、人類多發性骨髄瘤株U266B1、人類皮膚癌株A-431、人類急性白血病細胞株MV-4-11及人類瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤株DB的增殖。
實施例1:蛋白酶體抑制劑之抗腫瘤效果的增強 (1)細胞增殖抑制試驗 腫瘤細胞株、其培養之培養基是使用表20所示者。細胞株皆是從ATCC、大日本住友製藥或HS研究資源銀行獲得。但，TMD8是從東京醫科牙科大學獲得(Leuk Res.　2006 Nov；30(11):1385-90.)
[表20] 表20
細胞是在384孔培養盤(＃3571，CORNING公司製)並以下所示條件，以20μL/well來播種。將已播種細胞之盤在設定為37℃、5%　CO2 的培養器內培養。在播種隔日，分別對參考例化合物55之新穎吡咯并嘧啶化合物是成為等比數列之8種濃度(包含0nM)、對其他具有抗腫瘤效果之化合物是成為等比數列之10種濃度(包含0nM)，調製以RPMI-1640培養基連續稀釋的藥液，並分別混合，調製成總計80種相異的化合物濃度。將該經混合之化合物以5μL/well添加於盤中後，進一步在37℃、5%　CO2 之條件下培養3天。3天後，添加CellTiter-GloTM (Promaga)25μL/well，並以盤式分析儀測定化學發光。
(2)分析方法 針對併用藥劑所致的效果增強，是根據眾所皆知的方法(Trends　Pharmacol.　Sci.　4,　450-454,1983、Pharmacol　Rev.　2006；58(3):621-81)所記載的來評價。
具體而言，針對接受以各個新穎吡咯并嘧啶化合物及其他具有抗腫瘤效果之化合物的單劑來處理的細胞，是透過與對照細胞比較來求出經標準化的細胞生存率；T/C(Treatment/Control比、%)。從所得之T/C値，就針對各藥劑的半數抑制濃度(IC50)，是透過使用有回歸分析工具XLfit5.3(IDBS Ltd.)的曲線配適(curve fitting)回歸分析工具來決定。
將各個單劑之IC50的比率(IC50比)以式I求得。
IC50比＝[新穎吡咯并嘧啶化合物之IC50]：[其他具有抗腫瘤效果之化合物之IC50]　　(式I) 　 計算所得IC50比，不會與實際在實驗上混合新穎吡咯并嘧啶化合物及其他具有抗腫瘤效果之化合物時所使用的該濃度比相同。因此，是在實際實驗上使用之經混合的化合物濃度比當中，特定出值是靠近IC50比之前後濃度比的系列，並從該濃度比系列之T/C求出併用兩化合物時的半數抑制濃度(ED50)，並就該ED50求出合併指數(CI)。CI是使用計算Median Effect法之中效分析軟體CalcuSyn　2.0(CalcuSyn,Inc.)來求得。
所得CI是如表21詳細所示來判定：遠超過1之CI為拮抗；約等於1之CI為相加、小於1或遠小於1之CI為協同(表21)。綜合評價是在經以IC50比之前後濃度比混合之化合物來處理時之判定結果之中，採用增強作用為弱的判定結果。
[表21] 表21 合併指數(CI)値之說明
(3)與蛋白酶體抑制劑之併用 以表22所示參考例化合物55之新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量、以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表23顯示にIC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與蛋白酶體抑制劑一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會有協同性的增強。
[表22] 表22
[表23] 表23
實施例2：酪胺酸激酶抑制劑之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表24所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量，以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表25顯示IC50比、CI及評價結果。再者，在以下實施例2~15，新穎吡咯并嘧啶化合物是與實施例1相同，使用參考例55之化合物。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與ALK抑制劑、HER家族抑制劑(EGFR抑制劑及HER2抑制劑)、CBR-ABL抑制劑、FLT3抑制劑、VEGFR抑制劑、c-kit抑制劑、Janus激酶抑制劑、多激酶抑制劑一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會相加或協同性的增強。
[表24] 表24
[表25] 表25
[表26] (續表25) ＊：針對ARRY380，是僅在1:36算出CI。 ＊：針對鲁索利替尼，是僅在1:300算出CI。
實施例3：絲胺酸蘇胺酸激酶抑制劑之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表26所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量，以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表27顯示IC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與PI3K抑制劑、Akt抑制劑、mTOR抑制劑及PLK抑制劑一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會有協同性的增強。
[表27] 表26
[表28] 表27
實施例4：PARP抑制劑之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表28所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量，以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表29顯示IC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與PARP抑制劑一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會有協同性的增強。
[表29] 表28
[表30] 表29
實施例5：類固醇之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表30所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量，以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表31顯示IC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與類固醇一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會有協同性的增強。
[表31] 表30
[表32] 表31
實施例6：免疫調整劑之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表32所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量，以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表33顯示IC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與免疫調整劑一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會有協同性的增強。
[表33] 表32
[表34] 表33 ＊：針對沙利度胺，是僅在1:900算出CI。
實施例7：exportin-1抑制劑之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表34所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量，以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表35顯示IC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與exportin-1抑制劑一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會有協同性的增強。
[表35] 表34
[表36] 表35
實施例8：BTK抑制劑之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表36所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量，以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表37顯示IC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與BTK抑制劑一起併用，可觀察到抗腫瘤效果會有協同性的增強。
[表37] 表36
[表38] 表37
實施例9：BCL-2抑制劑之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表38所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量，以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表39顯示IC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與BCL-2抑制劑一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會有協同性的增強。
[表39] 表38
[表40] 表39
實施例10：HDAC抑制劑之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表40所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量，以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表41顯示IC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與HDAC抑制劑一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會有相加性的增強。
[表41] 表40
[表42] 表41
實施例11：代謝拮抗劑之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表42所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量，以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表43顯示IC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與代謝拮抗劑一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會有相加或協同性的增強。
[表43] 表42
[表44] 表43
實施例12：鉑製劑(鉑錯合物)之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表44所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量，以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表45顯示IC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與鉑製劑(鉑錯合物)一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會有協同性的增強。
[表45] 表44
[表46] 表45
實施例13：微管抑制劑之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表46所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量，以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表47顯示IC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與微管抑制劑一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會有相加性的增強。
[表47] 表46
[表48] 表47
實施例14：烷化劑之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表48所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量，以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表49顯示IC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與烷化劑一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會有相加或協同性的增強。
[表49] 表48
[表50] 表49
實施例15：蒽環系抗腫瘤劑之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表50所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量，以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表51顯示IC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與蒽環系抗腫瘤劑一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會有協同性的增強。
[表51] 表50
[表52] 表51
實施例16：針對小鼠移植腫瘤細胞，透過與硼替佐米之併用處理所致腫瘤增殖抑制效果的增強 將人類多發性骨髄腫(MM)細胞株KMS-26在PBS中洗淨，並在50% PBS及50%　Martigel基底膜基質(＃356237；Corning製)中使之懸浮成1×108 細胞/mL的濃度。將此細胞懸浮液0.1mL移植到6週齡CB17/Icr-Prkdcscid /CrlCrlj小鼠(日本Charles River )的右側胸部皮下。
測定經移植之腫瘤長徑、短徑以及體重。利用下述式(式C)算出腫瘤體積(Tumor Volume，TV)。長徑及短徑之單位為mm。
TV(mm3 )={(長徑)×(短徑)2 }/2　(式C) 當TV到達100~310mm3 時，利用分層隨機分配法(stratified random allocation method)將動物分配到各組，並將該日設為Day1、該日之TV設為TV1、體重設為BW1。試驗在第15天結束。
秤量必要量之被驗化合物，調製投予液。對有腫瘤之小鼠(6匹/組)一週1次(Day1、8)或者一週2次(Day1、4、8、11)靜脈內投予參考例化合物55之鹽酸鹽100mg/kg/day(自由體(free form)換算用量)、一週2次(Day1、4、8、11)靜脈內投予硼替佐米1mg/kg/day。併用處理組是組合投予參考例化合物與硼替佐米，並針對併用處理所致腫瘤增殖抑制效果的增強進行評價。控制組是投予參考例化合物55之投予溶劑。
之後，以相同的方法測定經時之第n天(Dayn)的腫瘤長徑、短徑以及體重(BWn)，算出各個體的TVn。又，從各個體之TVn利用下述式(式D)算出相對腫瘤體積(RTVn)；從各藥物投予組之平均RTVn利用下述式(式E)算出第n天之藥物投予組之値/控制組之値，即T/Cn(%)；利用下述式(式F)算出體重變化率(BWCn)。
RTVn＝TVn/TV1　(式D) T/Cn(%)＝(第n天時各藥物投予組之平均RTV)/(第n天時控制組之平均RTV)×100　(式E) BWCn(%)＝(BWn-BW1)/BW1×100　(式F) 將RTV15以Dunnett檢定來比較後顯示，相較於控制組，參考例化合物投予組之RTV為顯著的低値。又，利用Aspin-welch t檢定，將一週2次投予參考例化合物100mg/kg/day，以及一週2次投予硼替佐米1mg/kg/day之併用處理組的RTV15，與個別單一藥劑群組之RTV15比較，則併用處理組是顯著的低値。此時之RTV的推移顯示於圖1。
進一步，在一週1次投予參考例化合物100mg/kg/day，以及在一週2次投予硼替佐米1mg/kg/day之併用處理組所觀察到的RTV15上，相較於個別僅有單一藥劑組之RTV15，亦是顯著的低値。該等結果顯示於表52。
試驗期間結束日之併用處理組上的平均體重變化率，與個別之單一藥劑組比較，並無伴隨毒性的增強。
該結果顯示，參考例化合物透過併用而增強硼替佐米的腫瘤增殖抑制效果。
[表53] 表52
實施例17：針對小鼠移植腫瘤細胞，透過與吉特替尼之併用處理所致腫瘤增殖抑制效果的增強 根據實施例16之記載，在6週齡BALB/cAJcl-nu/nu小鼠(日本CLEA)上移植人類急性骨髄性白血病(AML)細胞株MV-4-11。當TV到達80~220mm3 時，利用分層隨機分配法將動物分配到各組，並將該日設為Day1、該日之TV設為TV1、體重設為BW1。試驗在第15天結束。
對有腫瘤之小鼠一週1次(Day1、8)靜脈內投予參考例化合物55之鹽酸鹽50mg/kg/day或者100mg/kg/day(皆為自由體換算用量)、連日口服投予吉特替尼3mg/kg/day。併用處理組是投予參考例化合物與吉特替尼，並針對與吉特替尼之併用處理對人類腫瘤所致腫瘤增殖抑制效果的增強進行評價。控制組是投予參考例化合物的投予溶劑。
將RTV15以Dunnett檢定來比較後顯示，相較於控制組，參考例化合物投予組及吉特替尼投予組之RTV為顯著的低値。又，利用Aspin-welch t檢定，將一週1次投予參考例化合物50mg/kg/day，以及連日投予吉特替尼3mg/kg/day之併用處理組的RTV15，與個別單一藥劑群組之RTV15比較，則併用處理組是顯著的低値。此時之RTV的推移顯示於圖2。
進一步，在一週1次(Day1、8)投予參考例化合物100mg/kg/day，以及在連日投予吉特替尼3mg/kg/day之併用處理組所觀察到的RTV15上，相較於個別僅有單一藥劑組之RTV15，亦是顯著的低値。該等結果顯示於表53。
試驗期間結束日之併用處理組上的平均體重變化率，與個別之單一藥劑組比較，並無伴隨毒性的增強試驗期間結束日之併用處理組上的平均體重變化率，與個別之單一藥劑組比較，並無伴隨毒性的增強。
該結果顯示，參考例化合物透過併用而增強吉特替尼的腫瘤增殖抑制效果。
[表54] 表53
實施例18：針對小鼠移植腫瘤細胞，透過與阿黴素之併用處理所致腫瘤增殖抑制效果的增強 根據實施例16之記載，在7週齡BALB/cAJcl-nu/nu小鼠(日本CLEA)上移植人類明亮細胞肉瘤細胞株SU-CCS-1。當TV到達100~150mm3 時，利用分層隨機分配法將動物分配到各組，並將該日設為Day0、該日之TV設為TV0、體重設為BW0。試驗在第22天結束。
對有腫瘤的小鼠在Day1、8靜脈內投予參考例化合物55之鹽酸鹽12.5mg/kg/day或者25mg/kg/day(皆為自由體換算用量)、在Day1靜脈內投予阿黴素鹽酸鹽8mg/kg/day。併用處理組是投予參考例化合物與阿黴素鹽酸鹽，並針對與阿黴素鹽酸鹽之併用處理對人類腫瘤所致腫瘤增殖抑制效果的增強進行評價。控制組是設為無處置。
將RTV22以Dunnett檢定來比較後顯示，相較於控制組，參考例化合物及阿黴素鹽酸鹽投予組之RTV為顯著的低値。又，利用Aspin-welch t檢定，將在Day1、8投予參考例化合物25mg/kg/day、以及在Day1投予阿黴素鹽酸鹽8mg/kg/day之併用處理組的RTV22，與個別單一藥劑群組之RTV22比較，則併用處理組是顯著的低値。此時之RTV的推移顯示於圖3。
進一步，在Day1、8投予參考例化合物12.5mg/kg/day，以及在Day1投予阿黴素8mg/kg/day之併用處理組所觀察到的RTV22上，相較於個別僅有單一藥劑組之RTV22，亦是顯著的低値。該等結果顯示於表54。
試驗期間結束日之併用處理組上的平均體重變化率，與個別之單一藥劑組比較，並無伴隨毒性的增強試驗期間結束日之併用處理組上的平均體重變化率，與個別之單一藥劑組比較，並無伴隨毒性的增強。
該結果顯示，參考例化合物透過併用而增強阿黴素的腫瘤增殖抑制效果。
[表55] 表54
實施例19　針對小鼠移植腫瘤細胞，透過與利妥昔單抗之併用處理所致腫瘤增殖抑制效果的增強1 根據實施例16之記載，在6週齡CB17/Icr-Prkdcscid /CrlCrlj小鼠(日本Charles River )上移植人類瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤(DLBCL)細胞株WILL-2。當TV到達120~220mm3 時，利用分層隨機分配法將動物分配到各組，並將該日設為Day1、該日之TV設為TV1、體重設為BW1。試驗在第15天結束。
對有腫瘤之小鼠一週1次(Day1、8)靜脈內投予參考例化合物55之鹽酸鹽50mg/kg/day或100mg/kg/day(皆為自由體換算用量)、在Day1で靜脈內投予利妥昔單抗10mg/kg/day。併用處理組是投予參考例化合物與利妥昔單抗，並針對與利妥昔單抗之併用處理對人類腫瘤所致腫瘤增殖抑制效果的增強進行評價。控制組是投予參考例化合物的投予溶劑。
將RTV15以Dunnett檢定來比較後顯示，相較於控制組，參考例化合物及利妥昔單抗投予組之RTV為顯著的低値。又，利用Aspin-welch t檢定，將在一週1次投予參考例化合物50mg/kg/day、以及在Day1投予利妥昔單抗10mg/kg/day之併用處理組的RTV15，與個別單一藥劑群組之RTV15比較，則併用處理組是顯著的低値。此時之RTV的推移顯示於圖4。
進一步，在一週1次投予參考例化合物100mg/kg/day，以及在Day1投予利妥昔單抗10mg/kg/day之併用處理組所觀察到的RTV15上，相較於個別僅有單一藥劑組之RTV15，亦是顯著的低値。該等結果顯示於表55。
試驗期間結束日之併用處理組上的平均體重變化率，與個別之單一藥劑組比較，並無伴隨毒性的增強試驗期間結束日之併用處理組上的平均體重變化率，與個別之單一藥劑組比較，並無伴隨毒性的增強。
該結果顯示，參考例化合物透過併用而增強利妥昔單抗的腫瘤增殖抑制效果。
[表56] 表55
實施例20　針對小鼠移植腫瘤細胞，透過與利妥昔單抗之併用處理所致腫瘤增殖抑制效果的增強2 根據實施例16之記載，在6週齡BALB/cAJcl-nu/nu小鼠(日本CLEA) 上移植人類瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤(DLBCL)細胞株OCI-LY18。當TV到達120~210mm3 時，利用分層隨機分配法將動物分配到各組，並將該日設為Day1、該日之TV設為TV1、體重設為BW1。試驗在第15天結束。
對有腫瘤之小鼠在Day1、3、5或者一週2次(Day1、4、8、11)靜脈內投予參考例化合物55之鹽酸鹽100mg/kg/day(自由體換算用量)、在Day1靜脈內投予利妥昔單抗10mg/kg/day。併用處理組是投予參考例化合物與利妥昔單抗，並針對與利妥昔單抗之併用處理對人類腫瘤所致腫瘤增殖抑制效果的增強進行評價。控制組是投予參考例化合物的投予溶劑。
將RTV15以Dunnett檢定來比較後顯示，相較於控制組，參考例化合物及利妥昔單抗投予組之RTV為顯著的低値。又，利用Aspin-welch t檢定，將在Day1、3、5投予參考例化合物100mg/kg/day、以及在Day1投予利妥昔單抗10mg/kg/day之併用處理組的RTV15，與個別單一藥劑群組之RTV15比較，則併用處理組是顯著的低値。此時之RTV的推移顯示於圖5。
進一步，在一週2次投予參考例化合物100mg/kg/day，以及在Day1投予利妥昔單抗10mg/kg/day之併用處理組所觀察到的RTV15上，相較於個別僅有單一藥劑組之RTV15，亦是顯著的低値。該等結果顯示於表56。
試驗期間結束日之併用處理組上的平均體重變化率，與個別之單一藥劑組比較，並無伴隨毒性的增強試驗期間結束日之併用處理組上的平均體重變化率，與個別之單一藥劑組比較，並無伴隨毒性的增強。
該結果顯示，參考例化合物透過併用而中程度的增強利妥昔單抗的腫瘤增殖抑制效果。
[表57] 表56
實施例21　針對小鼠移植腫瘤細胞，透過與氮雜胞苷之併用處理所致腫瘤增殖抑制效果的增強 根據實施例16之記載，在7週齡BALB/cAJcl-nu/nu小鼠(日本CLEA)上移植人類急性骨髄性白血病(AML)細胞株THP-1。當TV達到90~180mm3 時，利用分層隨機分配法將動物分配到各組，並將該日設為Day1、該日之TV設為TV1、體重設為BW1。試驗在第22天結束。
對有腫瘤之小鼠一週2次(Day1、4、8、11、15、18)靜脈內投予參考例化合物55之鹽酸鹽12.5mg/kg/day(自由體換算用量)、一週2次(Day1、4、8、11、15、18)腹腔內投予氮雜胞苷20mg/kg/day。併用處理組是投予參考例化合物與氮雜胞苷，並針對與氮雜胞苷之對人類腫瘤所致腫瘤增殖抑制效果的增強進行評價。控制組是投予參考例化合物的投予溶劑。
將RTV22以Dunnett檢定來比較後顯示，相較於控制組，參考例化合物12.5mg/kg/day之一週2次投予組及氮雜胞苷20mg/kg/day之一週2次投予組之RTV為顯著的低値。又，利用Aspin-welch t檢定，將該等藥劑之併用處理組的RTV22與個別單一藥劑群組之RTV22比較，則併用處理組是顯著的低値。此時之結果顯示在圖6及表57。
試驗期間結束日之併用處理組上的平均體重變化率，與個別之單一藥劑組比較，並無伴隨毒性的增強試驗期間結束日之併用處理組上的平均體重變化率，與個別之單一藥劑組比較，並無伴隨毒性的增強。
該結果顯示，參考例化合物透過併用而中程度的增強氮雜胞苷的腫瘤增殖抑制效果。
[表58] 表57
實施例22：IAP拮抗劑之抗腫瘤效果的增強 與實施例1相同，但以表58所示新穎吡咯并嘧啶化合物最高濃度、其他具有抗腫瘤效果之化合物及其最高用量以及腫瘤細胞株，進行細胞增殖抑制試驗。表59顯示IC50比、CI及評價結果。
從該結果可知，新穎吡咯并嘧啶化合物若與IAP拮抗劑一起併用，則可觀察到抗腫瘤效果會有協同性的增強。
[表59] 表58
[表60] 表59
圖1表示在控制組、參考例化合物投予組、硼替佐米投予組及併用處理組中腫瘤體積測定値之圖表。 圖2表示在控制組、參考例化合物投予組、吉特替尼投予組及併用處理組中腫瘤體積測定値之圖表。 圖3表示在控制組、參考例化合物投予組、阿黴素投予組及併用處理組中腫瘤體積測定値之圖表。 圖4表示在控制組、參考例化合物投予組、利妥昔單抗投予組及併用處理組中腫瘤體積測定値之圖表。 圖5表示在控制組、參考例化合物投予組、利妥昔單抗投予組及併用處理組中腫瘤體積測定値之圖表。 圖6表示在控制組、參考例化合物投予組、氮雜胞苷投予組及併用處理組中腫瘤體積測定値之圖表。
(無)

Claims (24)

  1. 一種含有以下述通式(A)所示化合物或其鹽之其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤效果增強劑： [化學式1][式中， [化學式2]為單鍵或雙鍵；X為-O-、-CH2 -或-CH＝；Y為-NH-或-O-；R1 為氫、氟、羥基、氰基或胺基；R2 為氫、氟、羥基、氰基或胺基；R3 為伸乙烯基、伸乙炔基、C6-C14伸芳基、或者具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環雜伸芳基；R4 為鍵結、亞甲基或C3-C7亞環烷基；R5 為亦可具有1個或複數個R6 之C3-C7飽和環烷基、亦可具有1個或複數個R6 之C6-C10不飽和環烷基，或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環不飽和雜環烷基、R6 為鹵素、羥基、氰基、亦可具有苯氧基作為取代基之C1-C6烷基、胺甲醯基、C1-C6烷氧羰基、具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基、亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基之任一者作為取代基且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環飽和雜環烷基、胺基、亦可具有羥基或苯基作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基、亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子之單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-C6烷氧基、亦可具有胺甲醯基作為取代基之苄氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷磺醯基、或胺基磺醯基；當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同]。
  2. 如請求項1之抗腫瘤效果增強劑，其中，在通式(A)中， R1 為氫、氟或羥基；R2 為氫、氟或羥基；R3 為伸乙炔基、或者具有1~4個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環雜伸芳基。
  3. 如請求項1或2之抗腫瘤效果增強劑，其中，在通式(A)中， R1 為羥基；R2 為氫或羥基；R3 為伸乙炔基、或者具有2個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環雜伸芳基；R5 為亦可具有1個或複數個R6 之C3-C7飽和環烷基、亦可具有1個或複數個R6 之C6-C10不飽和環烷基、或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環式或雙環式不飽和雜環烷基； R6 為鹵素；羥基；氰基；亦可具有苯氧基作為取代基之C1-C6烷基；胺甲醯基；C1-C6烷氧羰基；具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環之不飽和雜環烷基；亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基之任一者作為取代基且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環飽和雜環烷基；胺基；亦可具有羥基或苯基作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基；亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-6烷氧基；亦可具有胺甲醯基作為取代基之苄氧基；C1-C4烷硫基；C1-C4烷磺醯基；或胺基磺醯基(當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同)。
  4. 如請求項1至3中任一項之抗腫瘤效果增強劑，其中，在通式(A)中， R1 為羥基；R2 為氫或羥基；R3 為伸乙炔基、或具有2個至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環雜伸芳基；R5 為亦可具有1個或複數個R6 之C3-C7飽和環烷基；亦可具有1個或複數個R6 之C6-C10不飽和環烷基、或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環不飽和雜環烷基；R6 為氟；氯；羥基；氰基；亦可具有苯氧基作為取代基之C1-C6烷基；胺甲醯基；C1-C6烷氧羰基；亦可具有至少1種選自由鹵素、羥基及C1-C4烷基所構成群組作為取代基之吡啶基；氮雜環丁基；羥基氮雜環丁基；硫代嗎啉基；二氧化硫代嗎啉基；甲基哌基；羥基哌啶基；氧代哌啶基；哌啶基；羥基吡咯啶基；氧代吡咯啶基；吡咯啶基；羧基吡咯啶基；氟吡咯啶基；嗎啉基；9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基；3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基；胺基；甲基胺基；乙基胺基；異丙基胺基；羥基乙基胺基；-二甲基胺基；苯基甲基胺基；亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環或雙環不飽和雜環烷基之任一者作為取代基的C1-C6烷氧基；亦可具有胺甲醯基作為取代基之苄氧基；C1-C4烷硫基；C1-C4烷磺醯基；或胺基磺醯基(當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同)。
  5. 如請求項1至4中任一項之抗腫瘤效果增強劑，其中，在通式(A)中， R1 為羥基；R2 為羥基；R3 為伸乙炔基；R4 為鍵結；R5 為亦可具有1個或複數個R6 之C6-C10不飽和環烷基、或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環式或雙環式不飽和雜環烷基；R6 為氟；氯；羥基；氰基；甲基；3-氟吡咯啶基；嗎啉基；硫代嗎啉基；3-羥基氮雜環丁基；氮雜環丁基；胺基；N甲基胺基；亦可具有鹵素及C3-C7飽和環烷基之任一者作為取代基之C1-C6烷氧基；或C1-C4烷硫基(當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同)。
  6. 如請求項1至5中任一項之抗腫瘤效果增強劑，其中，在通式(A)中， Y為-NH-；R1 為羥基；R2 為羥基；R3 為伸乙炔基；R4 為鍵結；R5 為亦可具有1個或複數個R6 之苯基及萘基、或亦可具有1個或複數個R6 且具有至少1種選自由N、S及O所構成群組之雜原子的單環式或雙環式不飽和雜環烷基； R6 為氟；甲基；3-氟吡咯啶基；3-羥基氮雜環丁基；氮雜環丁基；胺基；N-甲基胺基；亦可具有環丙基之C1-C6烷氧基；或C1-C4烷硫基(當R6 存在複數個時，複數個的R6 可相同亦可不同)。
  7. 如請求項1至6中任一項之抗腫瘤效果增強劑，其中，前述通式(A)所示化合物或其鹽為至少一種選自由下述化合物以及其等化合物之鹽構成之群組： 4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(甲基胺基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4,6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；　4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；　4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 ； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-5-[2-[2-(環丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 8-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并 ； 4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；及 4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶。
  8. 如請求項1至7中任一項之抗腫瘤效果增強劑，其中，前述其他具有抗腫瘤效果之化合物為選自由激酶抑制劑、細胞自戕誘導劑、核受體調整劑、免疫調整劑、核輸出信號抑制劑、蛋白酶體調整劑、DNA損害劑、代謝拮抗劑、鉑系抗腫瘤劑、微管抑制劑、烷化劑、及蒽環系抗腫瘤劑的1種或複數種。
  9. 如請求項1至7中任一項之抗腫瘤效果增強劑，其中，前述其他具有抗腫瘤效果之化合物為選自由硼替佐米、卡非佐米、愛莎佐米、艾樂替尼、克唑替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奥斯替尼、拉帕替尼、ARRY380、達沙替尼、伊馬替尼、奎扎替尼、吉特替尼(Gilteritinib)、舒尼替尼、瑞戈非尼、樂伐替尼、帕唑帕尼、克雷拉尼(Crenolanib)、馬賽替尼、普納替尼、鲁索利替尼、依維莫司、雷帕黴素、AZD5363、MK2206、艾地利西、杜威利西(Duvelisib)、伏拉塞替(Volasertib)、奧拉帕尼、潑尼松龍、地塞米松、來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺、KPT-330、依魯替尼、ABT-199、帕比司他、伏立諾他、氟脲嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、培美曲塞、三氟胸苷、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、艾日布林、紫杉醇、曲貝替定、異環磷醯胺、達卡巴仁、阿黴素、匹杉瓊、利妥昔單抗、氮雜胞苷及GDC-0152的1種或複數種。
  10. 一種抗腫瘤劑，係組合如請求項1至7中任一項之以通式(A)所示化合物或其鹽，以及 其他具有抗腫瘤效果之化合物 而成。
  11. 如請求項10之抗腫瘤劑，其中，前述其他具有抗腫瘤效果之化合物為選自由激酶抑制劑、細胞自戕誘導劑、核受體調整劑、免疫調整劑、核輸出信號抑制劑、蛋白酶體調整劑、DNA損害劑、代謝拮抗劑、鉑系抗腫瘤劑、微管抑制劑、烷化劑、及蒽環系抗腫瘤劑的1種或複數種。
  12. 如請求項10之抗腫瘤劑，其中，前述其他具有抗腫瘤效果之化合物為選自由硼替佐米、卡非佐米、愛莎佐米、艾樂替尼、克唑替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奥斯替尼、拉帕替尼、ARRY380、達沙替尼、伊馬替尼、奎扎替尼、吉特替尼(Gilteritinib)、舒尼替尼、瑞戈非尼、樂伐替尼、帕唑帕尼、克雷拉尼(Crenolanib)、馬賽替尼、普納替尼、鲁索利替尼、依維莫司、雷帕黴素、AZD5363、MK2206、艾地利西、杜威利西(Duvelisib)、伏拉塞替(Volasertib)、奧拉帕尼、潑尼松龍、地塞米松、來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺、KPT-330、依魯替尼、ABT-199、帕比司他、伏立諾他、氟脲嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、培美曲塞、三氟胸苷、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、艾日布林、紫杉醇、曲貝替定、異環磷醯胺、達卡巴仁、阿黴素、匹杉瓊、利妥昔單抗、氮雜胞苷及GDC-0152的1種以上。
  13. 一種如請求項1至7中任一項之以通式(A)所示化合物或其鹽之用途，其係用於增強其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤效果。
  14. 一種如請求項1至7中任一項之以通式(A)所示化合物或其鹽的用途，其係用以製造其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤效果增強劑。
  15. 一種如請求項1至7中任一項之以通式(A)所示化合物或其鹽的用途，其係用以製造與其他具有抗腫瘤效果之化合物組合而成的抗腫瘤劑。
  16. 如請求項13至15中任一項之用途，其中，前述其他具有抗腫瘤效果之化合物為選自由激酶抑制劑、細胞自戕誘導劑、核受體調整劑、免疫調整劑、核輸出信號抑制劑、蛋白酶體調整劑、DNA損害劑、代謝拮抗劑、鉑系抗腫瘤劑、微管抑制劑、烷化劑、蒽環系抗腫瘤劑的1種或複數種。
  17. 如請求項13至15中任一項之用途，其中，前述其他具有抗腫瘤效果之化合物為選自由硼替佐米、卡非佐米、愛莎佐米、艾樂替尼、克唑替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奥斯替尼、拉帕替尼、ARRY380、達沙替尼、伊馬替尼、奎扎替尼、吉特替尼(Gilteritinib)、舒尼替尼、瑞戈非尼、樂伐替尼、帕唑帕尼、克雷拉尼(Crenolanib)、馬賽替尼、普納替尼、鲁索利替尼、依維莫司、雷帕黴素、AZD5363、MK2206、艾地利西、杜威利西(Duvelisib)、伏拉塞替(Volasertib)、奧拉帕尼、潑尼松龍、地塞米松、來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺、KPT-330、依魯替尼、ABT-199、帕比司他、伏立諾他、氟脲嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、培美曲塞、三氟胸苷、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、艾日布林、紫杉醇、曲貝替定、異環磷醯胺、達卡巴仁、阿黴素、匹杉瓊、利妥昔單抗、氮雜胞苷及GDC-0152的1種以上。
  18. 一種含有如請求項1至7中任一項之以通式(A)所示化合物或其鹽與其他具有抗腫瘤效果之化合物的製品，其係作為一組合製劑，該組合製劑在用來預防及/或治療腫瘤時是同時、逐次、或隔著間隔來使用。
  19. 如請求項1至7中任一項之以通式(A)所示化合物或其鹽，其係用以增強其他具有抗腫瘤效果之化合物的抗腫瘤效果。
  20. 一種用以增強其他具有抗腫瘤效果之化合物之抗腫瘤效果的醫藥組成物，含有如請求項1至7中任一項之以通式(A)所示化合物或其鹽，與藥學載劑。
  21. 一種抗腫瘤組成物，其含有如請求項1至7中任一項之以通式(A)所示化合物或其鹽，與其他具有抗腫瘤效果之化合物。
  22. 一種腫瘤之治療方法，其含有對患者併用投予如請求項1至7中任一項之以通式(A)所示化合物或其鹽，與其他具有抗腫瘤效果之化合物。
  23. 一種使其他具有抗腫瘤效果之化合物之抗腫瘤效果增強的方法，其含有對患者併用投予如請求項1至7中任一項之以通式(A)所示化合物或其鹽，與其他具有抗腫瘤效果之化合物。
  24. 一種用以治療腫瘤之如請求項1至7中任一項之以通式(A)所示化合物或其鹽與其他具有抗腫瘤效果之化合物的組合。
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