KR20220137002A - 헤테로고리 화합물 및 그의 약제학적 조성물, 제조 방법, 중간체 및 용도 - Google Patents

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Abstract

헤테로고리 화합물, 및 그의 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 이들의 중간체 및 이들의 응용. 상기 헤테로고리 화합물의 구조는 하기 식 (I)에 나타난 바와 같다. 상기 화합물은 CDK7 억제 활성을 가지며 종양 및 기타 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다.

Description

헤테로고리 화합물 및 그의 약제학적 조성물, 제조 방법, 중간체 및 용도
본 출원은 2019년 12월 20일에 출원된 중국 특허 출원 201911329611.X, 2020년 4월 20일에 출원된 중국 특허 출원 202010312893.9 및 2020년 8월 28일에 출원된 중국 특허 출원 202010882490.8에 대한 우선권을 주장하며, 상기 특허 문헌은 그 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 출원은 헤테로고리 화합물 및 그의 약제학적 조성물, 제조 방법, 중간체 및 용도에 관한 것이다.
사이클린 의존성 키나아제(CDK)는 세린/트레오닌 키나아제 계열에 속하며, 이들의 단량체는 활성이 아니다. 활성 이종이량체 복합체를 형성하여 조절 효과를 발휘하려면 상응하는 사이클린에 결합되어야 하며, 이에 따라 상응하는 기질의 인산화가 촉진될 수 있고, 세포는 직간접적으로 조절되어 세포 주기를 완성함으로써 세포 성장 및 증식을 유발할 수 있다. 현재 인간 게놈이 21개의 CDK와 15개 이상의 사이클린을 암호화한다는 것이 밝혀졌다. CDK는 그 기능에 따라 세포 주기를 제어하는 CDK와 세포 전사를 제어하는 CDK의 두 가지 주요 부류로 나눌 수 있다. 이 중 CDK 1/2/4/6은 주로 세포 주기와 관련이 있는 반면 CDK7/8/9/10은 주로 세포 내 유전 정보의 전사 메커니즘과 관련이 있다(Asghar U, Witkiewicz A K, Turner N C 등, The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov, 2015 (2): 130-146).
CDK7은 CDK 계열의 중요한 구성원이며 주로 두 가지 간접적인 방식으로 세포 주기를 조절한다. 하나는 CDK7이 사이클린 H 및 Mat1과 함께 CAK(CDK 활성화 키나아제)를 구성하고 더 나아가 CDK1/2를 인산화하여 세포 주기에서 기능을 활성화하는 것이다(Yee A, Nichols MA, Wu L, Hall FL, Kobayashi R, Xiong Y. Molecular cloning of CDK7-associated human MAT1, a cyclin-dependent kinase-activating kinase (CAK) assembly factor. Cancer Res. 1995; 55: 6058-6062). 또 다른 방식은 CDK7이 보편적인 전사 인자 TFIIH의 서브유닛 구성요소로서 RNA 중합효소 II(RNAP II)의 큰 서브유닛의 카르복시 말단 도메인(CTD)을 인산화하고 세포 내 유전자 전사 과정을 조절하는 것이다(Kelso TW, Baumgart K, Eickhoff J, Albert T, Antrecht C, Lemcke S 등. Cyclin-dependent kinase 7 controls mRNA synthesis by affecting stability of preinitiation complexes, leading to altered gene expression, cell cycle progression, and survival of tumor cells. Mol Cell Biol. 2014; 34: 3675-3688). CDK7의 CAK 및 CTD에 대한 인산화의 이중 기능 때문에 CDK7은 세포 증식, 세포 주기 및 전사에서 중요한 역할을 한다.
최근 몇 년 동안 CDK7을 억제하는 것은 점차 다양한 암에 대한 유망한 치료 전략이 되었다. CDK7을 억제하는 것은 c-Myc와 같은 주요 종양 유전자의 발현을 억제할 수 있다(Chipumuro E, Marco E, Christensen CL, Kwiatkowski N, Zhang T, Hatheway CM 등. CDK7 inhibition suppresses super-enhancer-linked oncogenic transcription in MYCN-driven cancer. Cell. 2014, 159: 1126-39). 임상전 연구 데이터에 따르면 CDK7을 억제하는 소분자 억제제는 호르몬 수용체 양성 및 삼중 음성 유방암과(Wang Y, Zhang T, Kwiatkowski N, Abraham BJ, Lee TI, Xie S 등. CDK7dependent transcriptional addiction in triple-negative breast cancer. Cell. 2015; 163: 174-86), 소세포 폐암(SCLC)과 같은 전사 인자에 의해 유발되는 암(Christensen CL, Kwiatkowski N, Abraham BJ, Carretero J, Al-Shahrour F, Zhang T 등. Targeting transcriptional addictions in small cell lung cancer with a covalent CDK7 inhibitor. Cancer Cell 2014; 26: 909-22)에 대해 우수한 항암 효과를 나타낸다. 현재 이러한 암에 대한 효과적인 치료 접근법이 부족하고, 따라서 상당한 미충족 의학적 요구가 있다. 또한, CDK7 억제제는 작용 메커니즘이 다르기 때문에 현재 치료법에 내성을 보이게 된 암에 효과적일 수 있다. 따라서 CDK7 억제제의 개발은 이러한 악성 종양을 치료하는 데 효과적인 수단이 될 가능성 있다.
보고된 CDK7 억제제는 THZ1, SY-1365(Syros의 임상 시험 화합물), CT7001(Carrick의 임상 시험 화합물) 등을 포함한다고 보고되었다. 각각의 구조는 다음과 같다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
일라이 릴리(Lilly Company)의 특허출원 WO2019099298A1에는실시예 1및 실시예 3에서 2가지의 CDK7 억제제가 개시되어 있으며, 화합물의 구조는 다음과 같다.
Figure pct00004
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 문제는기존의 CDK7 억제제의 구조가 비교적동질화된다는 것이므로, 본 출원은 새로운 구조의 헤테로고리 화합물 및 그의 약제학적 조성물, 제조 방법, 중간체 및 용도를 제공한다. 본 명세서에 개시된 헤테로고리 화합물은 CDK7에 대한 우수한 억제 효과를 가지며, 종양과 같은 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 식 I의 화합물을 제공한다.
Figure pct00005
또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 그의 동위원소 유도체, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것(즉, 앞서 언급한 식 I의 화합물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 유도체)의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매 화합물(즉, 앞서 언급한 식 I의 화합물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염);
여기서 고리 A는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
이고;
X는 O 또는 NRa이고;
Ra는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
m은 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R1은
Figure pct00013
(예를 들어,
Figure pct00014
) 또는
Figure pct00015
이고;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 -CH2-NR4aR4b(예를 들어, -CH2-N(CH3)2)이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이고; 또는, R4a 및 R4b는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 4-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖고, 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 4-6원 헤테로시클로알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Rb로 치환됨을 의미하고;
각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 바람직하게는 이소프로필)이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(C1-6 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 -CH2OH임), 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴(예를 들어, 5-6원 헤테로아릴은 예를 들어,
Figure pct00016
같은 피라졸릴이고, 추가로, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴은 예를 들어,
Figure pct00017
임), 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필), -OR7a(예를 들어,
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
) 또는 -NR7bR7c이며(예를 들어,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
, 여기서
Figure pct00031
는 예를 들어,
Figure pct00032
임), 여기서 치환된 C1-6 알킬, 치환된 페닐, 치환된 C3-6 시클로알킬 및 치환된 5-6원 헤테로아릴은 C1-6 알킬, 페닐, C3-6 시클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴이 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R7d로 치환됨(예를 들어, 1개의 R7d로 치환됨)을 의미하고;
각각의 R7d는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬, -NRa1Ra2(예를 들어, -N(CH3)2) 또는 C1-4 알콕시(예를 들어, 메톡시)이고;
R7a는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(C1-6 알킬은 예를 들어, 이소프로필이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬은 이소프로필임), 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬(C3-6 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필이고, 추가로, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필임), 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴이며, 여기서 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C3-6 시클로알킬, 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬 및 치환된 5-6원 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 치환됨(예를 들어, 1개의 Rc로 치환됨)을 의미하고;
각각의 Rc는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬, -NRc1Rc2(예를 들어, -N(CH3)2) 또는 C1-4 알콕시(예를 들어, 메톡시)이고;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬(C1-4 알킬은 예를 들어, 에틸, 이소프로필 또는 2차 부틸이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬은 예를 들어, 에틸, 이소프로필,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
, 여기서
Figure pct00038
는 예를 들어,
Figure pct00039
임), 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬(C3-6 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로펜틸이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필 또는
Figure pct00040
임, 여기서
Figure pct00041
는 예를 들어,
Figure pct00042
임), 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴이고(5-6원 헤테로아릴은 예를 들어,
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
같은 피라졸릴; 추가로, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴은 예를 들어,
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
임), 여기서 치환된 C1-4 알킬, 치환된 C3-6 시클로알킬, 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬 및 치환된 5-6원 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴이 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 치환됨(예를 들어, 1개의 Rd로 치환됨)을 의미하고;
또는, R7b 및 R7c는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고(4-6원 헤테로시클로알킬은 예를 들어, 아제티디닐이며; 추가로, 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 예를 들어,
Figure pct00047
임), 여기서 4-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖고, 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 4-6원 헤테로시클로알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환됨(예를 들어, 1개의 Re로 치환됨)을 의미하고;
각각의 Rd는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬, -NRd1Rd2(예를 들어, -N(CH3)2) 또는 C1-4 알콕시(예를 들어, 메톡시)이고;
각각의 Re는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬, -NRe1Re2 또는 C1-4 알콕시(예를 들어, 메톡시)이고;
각 Ra1, 각 Ra2, 각 Rc1, 각 Rc2, 각 Rd1, 각 Rd2, 각 Re1 및 각 Re2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
*로 표시된 탄소 원자가 키랄성을 가질 때, 탄소 원자는 S 배열, R 배열 또는 이들의 혼합 배열을 갖고;
4-6원 헤테로시클로알킬의 헤테로원자의 수 및 5-6원 헤테로아릴의 헤테로원자의 수는 독립적으로 1, 2 또는 3이고, 각각의 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, -OR7a 또는 -NR7bR7c이고, 여기서 치환된 C1-6 알킬, 치환된 페닐 및 치환된 5-6원 헤테로아릴은 C1-6 알킬, 페닐 및 5-6원 헤테로아릴이 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R7d로 치환됨을 의미한다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물은 하기와 같이 정의된다.
Figure pct00048
여기서, 고리 A는
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
이고;
X는 O 또는 NRa이고;
Ra는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
m은 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R1은
Figure pct00054
(예를 들어,
Figure pct00055
) 또는
Figure pct00056
이고;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 -CH2-NR4aR4b(예를 들어, -CH2-N(CH3)2)이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이고; 또는, R4a 및 R4b는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 4-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖고, 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 4-6원 헤테로시클로알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Rb로 치환됨을 의미하고;
각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 바람직하게는 이소프로필)이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴(예를 들어,
Figure pct00057
같은 피라졸릴), -OR7a 또는 -NR7bR7c(예를 들어,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
, 여기서
Figure pct00062
는 예를 들어,
Figure pct00063
임), 여기서 5-6원 헤테로아릴의 헤테로원자의 수는 1, 2 또는 3이고, 각각의 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고;
R7a는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이고, 여기서 치환된 C1-6 알킬은 C1-6 알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 치환됨을 의미하고;
각각의 Rc는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬(치환 또는 비치환된 C1-4 알킬은 예를 들어, 에틸, 이소프로필,
Figure pct00064
또는
Figure pct00065
이며, 여기서
Figure pct00066
는 예를 들어,
Figure pct00067
임)이고, 여기서 치환된 C1-4 알킬은 C1-4 알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 치환됨을 의미하고;
또는, R7b 및 R7c는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고(4-6원 헤테로시클로알킬은 예를 들어, 아제티디닐), 여기서 4-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖고, 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 4-6원 헤테로시클로알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환됨을 의미하며;
각각의 Rd는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고;
각각의 Re는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
*로 표시된 탄소 원자가 키랄성을 가질 때 탄소 원자는 S 배열, R 배열 또는 이들의 혼합 배열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 고리 A는
Figure pct00068
이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 고리 A는
Figure pct00069
이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 고리 A는
Figure pct00070
이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 고리 A는
Figure pct00071
이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 고리 A는
Figure pct00072
이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 고리 A는
Figure pct00073
이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 고리 A는
Figure pct00074
이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 고리 A는 바람직하게는
Figure pct00075
또는
Figure pct00076
이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, Ra는 수소이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 상기 실시양태 중 임의의 것에 기재된 식 I의 화합물에서, n은 1이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, R2는 수소이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, R3은 수소이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, R4는 -CH2-NR4aR4b이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, R4a는 C1-6 알킬이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, R4b는 C1-6 알킬이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, R4는 -CH2-N(CH3)2이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, R5는 C1-6 알킬이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 각각의 R7d는 독립적으로 히드록시, -NRa1Ra2 또는 C1-4 알콕시이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, R7d는 히드록시이다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, Ra1 및 Ra2는 C1-4 알킬이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 각각의 Rc는 독립적으로 히드록시, -NRc1Rc2 또는 C1-4 알콕시이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, Rc1 및 Rc2는 C1-4 알킬이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, Rc는 히드록시이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 각각의 Rd는 독립적으로 히드록시, -NRd1Rd2 또는 C1-4 알콕시이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, Rd1 및 Rd2는 C1-4 알킬이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, Rd는 히드록시이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 각각의 Re는 독립적으로 히드록시, -NRe1Re2 또는 C1-4 알콕시이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, Re1 및 Re2는 C1-4 알킬이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, Re는 히드록시이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, -OR7a 또는 -NR7bR7c이고, 여기서 치환된 C1-6 알킬 및 치환된 5-6원 헤테로아릴은 C1-6 알킬 및 5-6원 헤테로아릴이 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R7d로 치환됨(예를 들어, 1개의 R7d로 치환됨)을 의미하고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, R7a는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 치환된 C1-6 알킬 및 치환된 C3-6 시클로알킬은 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬이 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 치환됨(예를 들어, 1개의 Rc로 치환됨)을 의미하고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴이며, 여기서 치환된 C1-4 알킬, 치환된 C3-6 시클로알킬 및 치환된 5-6원 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴이 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 치환됨(예를 들어, 1개의 Rd로 치환됨)을 의미하고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, R7b 및 R7c 중 하나는 수소이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬,C3-6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 -NR7bR7c이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00077
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 이소프로필)이고;
R7은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(C1-6 알킬은 예를 들어, 메틸이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬은 예를 들어, 메틸임), -OR7a(예를 들어,
Figure pct00078
또는
Figure pct00079
), 또는 -NR7bR7c(예를 들어,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
또는
Figure pct00083
), 여기서 치환된 C1-6 알킬은 C1-6 알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 R7d로 치환됨(예를 들어, 1개의 R7d로 치환됨)을 의미하고;
R7a는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(C1-6 알킬은 예를 들어, 이소프로필이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬은 예를 들어, 이소프로필임), 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬(C3-6 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필임)이며, 여기서 치환된 C1-6 알킬 및 치환된 C3-6 시클로알킬은 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬이 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 치환됨(예를 들어, 1개의 Rc로 치환됨)을 의미하고;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬(C1-4 알킬은 예를 들어, 에틸 또는 이소프로필이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬은 예를 들어, 에틸, 이소프로필 또는
Figure pct00084
임), 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬(C3-6 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필임)이며, 여기서 치환된 C1-4 알킬 및 치환된 C3-6 시클로알킬은 C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 치환됨(예를 들어, 1개의 Rd로 치환됨)을 의미하고;
또는, R7b 및 R7c는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고(4-6원 헤테로시클로알킬은 예를 들어, 아제티디닐이며; 추가로, 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 예를 들어,
Figure pct00085
임), 여기서 4-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖고, 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 4-6원 헤테로시클로알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환됨(예를 들어, 1개의 Re로 치환됨)을 의미하고;
R8은 수소이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00086
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 이소프로필)이고;
R7은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 -NR7bR7c(예를 들어,
Figure pct00087
또는
Figure pct00088
)이고;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 치환된 C1-4 알킬은 C1-4 알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 치환됨을 의미하고;
또는, R7b 및 R7c는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 4-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖고, 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 4-6원 헤테로시클로알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환됨을 의미하고;
R8은 수소이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00089
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00090
는
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
또는
Figure pct00097
일 수 있으며, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00098
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00099
는
Figure pct00100
,
Figure pct00101
또는
Figure pct00102
일 수 있으며, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00103
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 바람직하게는 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 이소프로필)이고;
R7은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
R8은 수소이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00104
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00105
는 바람직하게는
Figure pct00106
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00107
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 에틸 또는 이소프로필)이고;
R7은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(C1-6 알킬은 예를 들어, 메틸 또는 에틸이며; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 -CH2OH임), 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴(5-6원 헤테로아릴은 예를 들어,
Figure pct00108
같은 피라졸릴; 추가로, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴은 예를 들어,
Figure pct00109
임) 또는 -NR7bR7c(예를 들어,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
또는
Figure pct00113
이며, 여기서
Figure pct00114
는 예를 들어,
Figure pct00115
임)이며, 여기서 치환된 C1-6 알킬 및 치환된 5-6원 헤테로아릴은 C1-6 알킬 및 5-6원 헤테로아릴이 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R7d로 치환됨(예를 들어, 1개의 R7d로 치환됨)을 의미하고;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬(C1-4 알킬은 예를 들어, 이소프로필 또는 2차 부틸이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬은 예를 들어, 이소프로필 또는
Figure pct00116
이며, 여기서
Figure pct00117
는 예를 들어,
Figure pct00118
임), 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬(C3-6 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필임)이고, 여기서 치환된 C1-4 알킬 및 치환된 C3-6 시클로알킬은 C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬이 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 치환됨(예를 들어, 1개의 Rd로 치환됨)을 의미하고, 바람직하게는 R7b 및 R7c 중 하나는 수소이며;
또는, R7b 및 R7c는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고(4-6원 헤테로시클로알킬은 예를 들어, 아제티디닐이며; 추가로, 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 예를 들어,
Figure pct00119
임), 여기서 4-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖고, 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 4-6원 헤테로시클로알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환됨(예를 들어, 1개의 Re로 치환됨)을 의미하고;
R8은 수소 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸), 바람직하게는 수소이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00120
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 에틸 또는 이소프로필)이고;
R7은 수소, C1-6 알킬(예를 들어: 메틸), 5-6원 헤테로아릴(예를 들어,
Figure pct00121
같은 피라졸릴) 또는 -NR7bR7c이고(예를 들어,
Figure pct00122
또는
Figure pct00123
, 여기서
Figure pct00124
는 예를 들어,
Figure pct00125
임);
R7a는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이고, 여기서 치환된 C1-6 알킬은 C1-6 알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 치환됨을 의미하고;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 치환된 C1-4 알킬은 C1-4 알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 치환됨을 의미하고;
또는, R7b 및 R7c는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 4-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖고, 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 4-6원 헤테로시클로알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환됨을 의미하고;
R8은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00126
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00127
는
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
또는
Figure pct00138
일 수 있으며, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00139
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00140
는
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
또는
Figure pct00147
일 수 있으며, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00148
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 바람직하게는 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 이소프로필)이고;
R7은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
R8은 수소이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00149
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00150
는 바람직하게는
Figure pct00151
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00152
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00153
는 바람직하게는
Figure pct00154
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00155
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 에틸 또는 이소프로필)이고, 바람직하게는 이소프로필이고;
R7은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(예를 들어, C1-6 알킬은 예를 들어, 메틸 또는 이소프로필이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬은 예를 들어, 메틸 또는 이소프로필임) 또는 -NR7bR7c이며(예를 들어,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
또는
Figure pct00161
, 여기서
Figure pct00162
는 예를 들어,
Figure pct00163
임), 여기서 치환된 C1-6 알킬은 C1-6 알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 R7d로 치환됨(예를 들어, 1개의 R7d로 치환됨)을 의미하며;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬(C1-4 알킬은 예를 들어, 에틸, 이소프로필 또는2차 부틸이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬은 예를 들어, 에틸, 이소프로필,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
또는
Figure pct00168
이며, 여기서
Figure pct00169
는 예를 들어,
Figure pct00170
임), 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬이며(C3-6 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필; 추가로, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필임), 여기서 치환된 C1-4 알킬 및 치환된 C3-6 시클로알킬은 C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬이 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 치환됨(예를 들어, 1개의 Rd로 치환됨)을 의미하고; 바람직하게는 R7b 및 R7c 중 하나는 수소이며;
R8은 수소 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸), 바람직하게는 수소이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00171
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 에틸 또는 이소프로필)이고;
R7은 수소 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
R8은 수소 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00172
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00173
는
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
또는
Figure pct00184
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00185
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00186
는
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
또는
Figure pct00190
일 수 있으며, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00191
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 바람직하게는 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬이고;
R7은 C1-6 알킬이고;
R8은 수소이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00192
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00193
는 바람직하게는
Figure pct00194
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00195
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 이소프로필)이고;
R7은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
R8은 수소이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00196
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00197
는
Figure pct00198
일 수 있으며, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00199
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 이소프로필)이고;
R7은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(C1-6 알킬은 예를 들어, 메틸이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬은 예를 들어, 메틸임) 또는 -NR7bR7c(예를 들어,
Figure pct00200
같은
Figure pct00201
)이고, 여기서 치환된 C1-6 알킬은 C1-6 알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 R7d로 치환됨(예를 들어, 1개의 R7d로 치환됨)을 의미하고;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고(C1-4 알킬은 예를 들어, 이소부틸이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬은 예를 들어,
Figure pct00202
같은
Figure pct00203
임), 여기서 치환된 C1-4 알킬은 C1-4 알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 치환됨(예를 들어, 1개의 Rd로 치환됨)을 의미하고; 바람직하게는 R7b 및 R7c 중 하나는 수소이고;
R8은 수소이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00204
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 이소프로필)이고;
R7은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
R8은 수소이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00205
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00206
는
Figure pct00207
또는
Figure pct00208
일 수 있으며, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00209
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00210
는
Figure pct00211
일 수 있으며, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00212
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 이소프로필)이고;
R7은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 -NR7bR7c(예를 들어,
Figure pct00213
또는
Figure pct00214
)이고;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬(예를 들어, C3-6 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필임)이고; 바람직하게는, R7b 및 R7c 중 하나는 수소이고;
R8은 수소이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00215
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 이소프로필)이고;
R7은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
R8은 수소이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00216
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00217
는
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
또는
Figure pct00221
일 수 있으며, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00222
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00223
는
Figure pct00224
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00225
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 이소프로필)이고;
R7은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(C1-6 알킬은 예를 들어, 메틸이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬은 예를 들어, 메틸임), -OR7a(예를 들어,
Figure pct00226
), 또는 -NR7bR7c(
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
또는
Figure pct00232
, 여기서
Figure pct00233
는 예를 들어,
Figure pct00234
임)이고, 여기서 치환된 C1-6 알킬은 C1-6 알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 R7d로 치환됨(예를 들어, 1개의 R7d로 치환됨)을 의미하고;
R7a는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬(C1-6 알킬은 예를 들어, 이소프로필이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬은 예를 들어, 이소프로필임)이고, 여기서 치환된 C1-6 알킬은 C1-6 알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 치환됨(예를 들어, 1개의 Rc로 치환됨)을 의미하고;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬(C1-4 알킬은 예를 들어, 이소프로필 또는 2차 부틸이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬은 예를 들어, 이소프로필 또는
Figure pct00235
이며, 여기서
Figure pct00236
는 예를 들어,
Figure pct00237
임), 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬(C3-6 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로펜틸이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필 또는
Figure pct00238
이고, 여기서
Figure pct00239
는 예를 들어,
Figure pct00240
임), 또는 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴이고(5-6원 헤테로아릴은 예를 들어,
Figure pct00241
또는
Figure pct00242
같은 피라졸릴이고; 추가로, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴은 예를 들어,
Figure pct00243
또는
Figure pct00244
임), 여기서 치환된 C1-4 알킬, 치환된 C3-6 시클로알킬 및 치환된 5-6원 헤테로아릴은 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 및 5-6원 헤테로아릴이 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 치환됨(예를 들어, 1개의 Rd로 치환됨)을 의미하고; 바람직하게는 R7b 및 R7c 중 하나는 수소이며;
R8은 수소이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00245
인 식 I의 화합물에서, R6, R7 및 R8은 하기와 같이 정의된다.
R6은 C1-6 알킬(예를 들어, 이소프로필)이고;
R7은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
R8은 수소이고;
다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00246
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00247
는
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
또는
Figure pct00257
일 수 있으며, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 고리 A가
Figure pct00258
인 식 I의 화합물에서,
Figure pct00259
는 바람직하게는
Figure pct00260
이며, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, X는 O이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, m은 2이고, n은 1이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, R1은
Figure pct00261
이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-6 알킬, 바람직하게는 이소프로필이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, R8은 수소이고, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서, 기는 하기와 같이 정의된다.
여기서, 고리 A는
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
또는
Figure pct00266
이고;
X는 O이고;
m은 2이고;
n은 1이고;
R1은
Figure pct00267
이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4는 -CH2-NR4aR4b(예를 들어, -CH2-N(CH3)2)이고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 바람직하게는 이소프로필)이고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R8은 수소이고;
*로 표시된 탄소 원자는 S 배열, R 배열 또는 이들의 혼합 배열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물은 하기 구조 중 임의의 것을 갖는다.
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
;
여기서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 *는 앞서 언급한 실시양태 중 임의의 것에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물은 하기 구조 중 임의의 것을 갖는다.
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
;
여기서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 *는 앞서 언급한 실시양태 중 임의의 것에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물은 하기 구조 중 임의의 것을 갖는다.
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
;
여기서, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 *는 앞서 언급한 실시양태 중 임의의 것에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서 CDK7에 대한 억제 활성을 고려하면, 고리 A는 바람직하게는
Figure pct00285
또는
Figure pct00286
이고, 더욱 바람직하게는
Figure pct00287
이며, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서 HCC70 세포에 대한 억제 활성을 고려하면, 고리 A는 바람직하게는
Figure pct00288
또는
Figure pct00289
이며, 더욱 바람직하게는
Figure pct00290
이며, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물에서 OVCAR3 세포에 대한 억제 활성을 고려하면, 고리 A는 바람직하게는
Figure pct00291
이며, 다른 변수는 본 발명의 임의의 실시양태에서와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, 앞서 언급한 실시양태에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물에서, *로 표시된 탄소 원자는 S 배열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 앞서 언급한 실시양태에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물에서, *로 표시된 탄소 원자는 R 배열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 식 I의 화합물은 하기 구조 중 임의의 것을 갖는다.
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
.
본 발명은 위에 기재된 식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 축합제(예를 들어, HATU, PyBOP 및 T3P 중 하나 이상) 및 염기(예를 들어, TEA 및/또는 DIPEA)의 존재하에 유기 용매(예를 들어, DMF 및/또는 THF) 중에서 식 II 및
Figure pct00370
또는
Figure pct00371
의 화합물이 하기에 나타난 축합 반응을 수행하게 하여 식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하며, 여기서 고리 A, X, m, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 *는 위와 같이 정의되며;
Figure pct00372
.
일부 실시양태에서, 식 II의 화합물을 제조하는 방법은 식 III의 화합물을 산(예를 들어, HCl 및/또는 TFA)이 존재하는 유기 용매(예를 들어, DCM 및/또는 디옥산)에서 하기에 나타낸 Boc 탈보호 반응을 발생시켜 식 II의 화합물을 얻는 단계를 포함하며, 여기서 고리 A, X, m, n 및 *는 상기와 같이 정의되고;
Figure pct00373
.
일부 실시양태에서, 식 III의 화합물을 제조하는 방법은 식 IV-1의 화합물 및 식 IV-2의 화합물을 염기(예를 들어, TEA 및/또는 DIPEA)가 존재하는 유기 용매(예를 들어, THF, DCM 및 CH3CN 중 하나 이상)에서 하기에 나타낸 축합 반응을 발생시켜 화학식 III의 화합물을 얻는 단계를 포함하며, 여기서 LG는 이탈기(예를 들어, 클로로 또는 p-니트로페닐)이고, 고리 A, X, m, n 및 *는 상기와 같이 정의되며;
Figure pct00374
.
일부 실시양태에서, 식 IV-1의 화합물을 제조하는 방법은 식 V의 화합물을 산(예를 들어, HCl 및/또는 TFA)이 존재하는 유기 용매(예를 들어, DCM 및/또는 디옥산)에서 하기에 나타낸 Boc 탈보호 반응을 발생시켜 식 IV-1의 화합물을 얻는 단계를 포함하며, 여기서 고리 A는 상기와 같이 정의되고;
Figure pct00375
.
본 발명은 또한 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 유도체, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 앞서 언급한 것 중 어느 하나의 결정형 또는 용매화물을 제공하며, 여기서 화합물은 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택되고:
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
;
여기서 고리 A, X, m, n 및 *는 상기와 같이 정의된다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은:
(i) 식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 유도체, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물; 및
(ii) 적어도 하나의 약제학적 보조제를 포함한다.
본 발명은 또한 CDK7 억제제의 제조에 있어서 식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 유도체, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물의 사용을 제공한다.
본 발명은 또한 약제의 제조에 있어서 식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 유도체, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물의 사용을 제공한다.
일부 실시양태에서, 약제는 CDK7 매개 질환, 예를 들어 유방암, 난소암, 소세포 폐암, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 방광암, 결장암, 전립선암, 상피 육종, 연조직 육종과 같은 종양을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제이다.
일부 실시양태에서, 약제는 유방암, 난소암, 소세포 폐암, 급성 골수성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병과 같은 종양을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제이다.
본 발명은 또한 CDK7 매개 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 유도체, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물을 치료적 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, CDK7 매개 질환은 유방암, 난소암, 소세포 폐암, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 방광암, 결장암, 전립선암, 상피 육종 및 연조직 육종과 같은 종양일 수 있다.
본 발명은 또한 종양을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 유도체, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물을 치료적 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 종양은 유방암, 난소암, 소세포 폐암, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 방광암, 결장암, 전립선암, 상피 육종 및 연조직 육종일 수 있다.
도 1은 효능 실시예 6에서 실험동물의 체중이 투여시간에 따른 변화를 나타낸다.
도 2는 효능 실시예 6에서 종양의 성장 곡선을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 특별한 언급이 없는 한 하기와 같은 정의를 가지며, 이하 언급되지 않은 용어에 대한 정의는 본 발명이 속하는 기술 분야에서의 당업자가 일반적으로 이해되는 정의와 동일하다.
용어 "호변이성질체"는 두 위치 사이에서 분자 내 원자의 급속한 이동으로 인한 기능적 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 아세톤과 1-프로펜-2-올은 수소 원자가 산소와 α-탄소 원자 사이를 빠르게 이동할 때 상호 전환될 수 있다.
용어 "입체이성질체"는 시스-트랜스 이성질체, 광학 이성질체 또는 회전장애 이성질체와 같이 원자 또는 라디칼의 순서는 동일하지만 공간 배열이 다른 분자의 이성질체를 의미한다. 이러한 입체이성질체는 비대칭 합성 또는 키랄 분할(박층 크로마토그래피, 원심분리 분배 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피 및 고압 액체 크로마토그래피를 포함하나 이에 국한되지 않음)에 의해 분리, 정제 및 농축될 수 있으며, 또한 다른 키랄 화합물과의 결합(예를 들어, 화학적 결합) 또는 염화(예를 들어, 물리적 결합)를 통해 키랄 분할에 의해 얻을 수 있다. 광학 이성질체에는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 포함된다.
용어 "동위원소 유도체"는 하나 이상의 원자가 특정 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자로 대체된 화합물을 의미한다. 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 황 및 염소의 동위원소를(예컨대, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S 및 36Cl) 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 동위원소 화합물은 일반적으로 본 명세서에 기재된 방법에 따라 비동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다. 동위원소 유도체의 전형적인 예는 중수소화 화합물을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물과 비교적 무독성이고 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로 제조된 염을 의미한다. 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 중성 형태의 화합물을 순수한 용액 또는 적합한 비활성 용매에서 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 염기와 접촉시켜 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 알루미늄 염, 마그네슘 염, 아연 염, 비스무트 염, 암모늄 염 및 디에탄올아민 염을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 본 명세서에 개시된 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 중성 형태의 화합물을 순수한 용액 또는 적합한 비활성 용매에서 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 산과 접촉시켜 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 인산, 아인산 및 황산을 포함하지만 이에 국한되지 않는 무기산을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산은 초산, 프로피온산, 옥살산, 이소부틸산, 말레산, 말론산, 안식향산, 숙신산, 수베르산, 볼레트산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 살리실산, 타르타르산, 메탄술폰산, 이소니코틴산, 산성구연산, 올레산, 탄닌산, 판토텐산, 중주석산, 아스코르빈산, 겐티신산, 푸마르산, 글루콘산, 사카린산, 포름산, 에탄술폰산, 파모산 (즉, 4,4'-메틸렌-비스(3-히드록시-2-나프토산)), 아미노산(예컨대, 글루탐산 및 아르기닌) 등을 포함하나 이에 국한되지 않는 유기산을 포함한다. 화합물이 비교적 산성 작용기 및 비교적 염기성 작용기를 모두 포함하는 경우 염기 부가 염 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 자세한 내용은 Berge 등, "Pharmaceutical Salts", ournal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977) 또는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(P. Heinrich Stahl 및 Camille G. Wermuth 편집, Wiley-VCH, 2002)를 참고한다.
용어 "결정질 형태"는 그 안의 이온 또는 분자가 3차원 공간에서 일정한 방식으로 엄격하게 주기적으로 배열되고 일정한 간격으로 주기적으로 반복되는 패턴을 갖는 것을 의미하고; 위의 주기적인 배열의 차이로 인해 다중 결정질 형태, 즉 동질 이상이 존재할 수 있다.
용어 "용매화물"은 분자를 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매와 결합시킴으로써 형성된 물질을 의미한다. 용매화물의 용매 분자는 정렬되거나 정렬되지 않은 배열로 존재할 수 있다. 용매는 물, 메탄올, 에탄올 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.
용어 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 1가 히드로카빌을 의미한다. 예를 들어, C1-4 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 펜틸을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, C1-4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸일 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-RX를 의미하며, 여기서 RX는 상기 정의된 알킬이다. 일부 실시양태에서, C1-4 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 또는 tert-부톡시일 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 탄소 원자에 의해 형성된 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를 들어, 융합, 스피로 또는 가교) 히드로카빌을 의미한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 모노시클릭기이다. 일부 실시양태에서, C3-6 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실일 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 형성된 비방향족, 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를 들어, 융합, 스피로 또는 가교) 시클릭기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 포화 시클릭기이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 모노시클릭기이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 포화 모노시클릭기이다. 헤테로시클로알킬은 고리의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예는 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로티오펜-2-일, 테트라히드로티오펜-3-일, 1-피페라지닐, 및 2-피페라지닐을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 4-6원 헤테로시클로알킬은 4, 5 또는 6원 헤테로시클로알킬일 수 있다. 4원 헤테로시클로알킬은 예를 들어 아제티디닐이다. 5원 헤테로시클로알킬은 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피롤릴 또는 테트라히드로티에닐이다. 6원 헤테로시클로알킬은 예를 들어 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 경우에, -NRgRh 또는 유사한 기에서, Rg 및 Rh가 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고 4-6원 헤테로시클로알킬이 0, 1 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개의 추가 헤테로원자를 갖는다고 정의될 때, "추가"의 의미는 명확하고, 즉, -NRgRh(여기서 질소 원자는 밑줄이 그어져 있음)의 N 원자 외에 다른 헤테로원자를 의미한다. 예를 들어,
Figure pct00380
이 -NRgRh에 의해 형성되는 경우, 추가 헤테로원자는 1개의 산소 원자이고;
Figure pct00381
이 -NRgRh에 의해 형성되면 0개의 추가 헤테로원자가 있다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 형성된 방향족 시클릭기를 의미한다. 5원 헤테로아릴은 예를 들어 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이고; 6원 헤테로아릴은 예를 들어 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 시클릭기를 기술하기 위한 "x-y원"은 고리 내의 원자의 수가 x개 내지 y개임을 의미한다. 예를 들어, 시클로프로필은 3원, 테트라하이드로피롤릴은 5원, 피페리디닐은 6원이다.
이 기들을 기술하는 구조식에서 본 명세서에 사용된 "
Figure pct00382
"은 상응하는 기가 그 부위를 통해 화합물의 다른 단편 및 기에 부착됨을 의미한다. 예를 들어,
Figure pct00383
에서 R'가
Figure pct00384
이면
Figure pct00385
는 형성된다.
어떤 변수(예를 들어, R)가 화합물의 구성이나 구조에서 두 번 이상 발생하는 경우 변수는 각 경우에 독립적으로 정의된다. 따라서 예를 들어 기가 0개 내지 2개의 R로 치환되는 경우, 상기 기는 선택적으로 최대 2개의 R로 치환될 수 있으며, 각 경우에 R에 대한 정의는 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 그 조합이 안정한 화합물을 생성할 수 있는 경우에만 허용된다. 예를 들어,
Figure pct00386
에서 w가 0, 1 또는 2이고 각각의 R이 독립적으로 메틸 또는 플루오로일 때,
Figure pct00387
는
Figure pct00388
,
Figure pct00389
또는
Figure pct00390
를 포함한다.
용어 "약제학적 보조제"는 약제학적 제품의 제조 및 약제학적 제제의 제법에 있어서 사용되는 부형제 및 첨가제를 의미하며, 이는 활성 성분을 제외하는 약제학적 제제에 함유된 모든 물질을 의미한다. 《중화인민공화국 약전(Pharmacopoeia of The People's Republic of China)》(2015년판)의 제4권 또는 《약제학적 부형제 핸드북(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》(Raymond C Rowe, 2009년 제6판)을 참고한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 치료 요법을 의미한다. 특정 조건이 관련된 경우 "치료하다" "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환 또는 질병의 하나 이상의 생물학적 징후 완화하기, (2) (a) 질병을 일으키거나 초래하는 생물학적 연쇄반응의 하나 이상의 포인트 또는 (b) 질병의 하나 이상의 생물학적 징후을 방해하기, (3) 질병과 관련된 하나 이상의 증상, 효과 또는 부작용을 개선하거나, 질병 또는 이의 치료와 관련된 하나 이상의 증상, 효과 또는 부작용을 개선하기 또는 (4) 질환이나 질병의 하나 이상의 생물학적 징후의 발전을 지연하기를 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은 환자에게 투여될 때 본 출원에 기재된 질환 또는 질병을 효과적으로 치료 또는 예방하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 중증도, 치료할 환자의 연령에 따라 달라질 것이지만, 당업자가 원하는 대로 조정될 수 있다.
용어 "대상체"는 곧 화합물 또는 조성물의 투여를 받거나 이미 투여받은 적이 있는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 용어 "포유동물"에는 모든 포유동물이 포함되어 있다. 포유동물의 예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 생쥐, 쥐, 토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등을 포함하지만 이에 국한되지 않으며 인간이 가장 바람직하다.
본 명세서에 언급된 모든 특허 및 공개는 그 전체가 참고로 포함된다.
본 명세서에 개시된 화합물의 생물학적 활성은 임의의 통상적으로 공지된 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 적절한 검출 방법은 당업계에서 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시되는 화합물의 도파민 수용체에 대한 친화 활성, 아고니스트 활성 및/또는 길항 활성, 본 명세서에 개시되는 화합물의 약동학적 활성 및/또는 간 마이크로솜 안정성 등은 적절한 통상적인 방법에 의해 검출할 수 있다. 본 발명에서 제공하는 검출 방법은 예시로 나타날 뿐이며 본 발명을 제한하지 않는다. 본 명세서에 개시된 화합물은 본 발명에 의해 제공된 검출 방법 중 적어도 하나의 방법에서 활성이다.
상기 바람직한 조건은 당업계의 일반적인 지식을 벗어나지 않고 본 발명의 바람직한 실시양태를 얻기 위해 임의로 조합될 수 있다.
본 발명에 사용된 시약과 출발 물질은 상업적으로 이용이 가능하다.
여기에서 언급된 약어는 하기와 같은 의미를 갖는다: PE는 석유 에테르를 나타내고; EA는 에틸 아세테이트를 나타내고; ACN은 아세토니트릴을 나타내고; Sphos는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐을 나타내고; Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 나타내고; HATU는 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내고; LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 나타내고; THF는 테트라히드로푸란을 나타내고; PyBOP는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내고; DBU는 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔을 나타내고; TEA는 트리에틸아민을 나타내고; DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민을 나타내고; DCM은 디클로로메탄을 나타내고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; DMSO는 디메틸 설폭사이드를 나타내고; TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고; DMAP는 4-디메틸아미노피리딘을 나타내고; BINAP는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 나타내고; T3P는 1-프로필인산 무수물을 나타내고; pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 나타내고; NBS는 N-브로모숙신이미드를 나타내고; NCS는 N-클로로숙신이미드를 나타내고; Xantphos는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐을 나타내고; DIAD는 디이소프로필 아조디카복실레이트를 나타내고; Sphos Pd G3는 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메실레이트를 나타낸다.
본 명세서에 개시된 화합물은 CDK7 억제 활성을 가지며, CDK7에 대한 화합물의 억제 활성의 체외 시험을 위한 참고 물질로 사용될 수 있으며, 종양과 같은 질환의 치료에도 사용될 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예를 통해 더욱 상세하게 예시하되, 해당 실시예는 본 발명을 한정하지 않는다. 하기 실시예에서 특정 조건이 없는 실험 절차는 통상적인 절차 및 조건에 따라 또는 지침에 따라 수행하였다.
실시예 1 SZ-015095: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((3-이소프로필-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7 -일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00391
Figure pct00392
1단계: 015095A1
트리플루오로아세트산(1.9g, 16.6mmol) 및 N-요오도석신이미드(13.6g, 60.7mmol)를 실온에서 3-아미노-2,4-디클로로피리딘(9.0g, 55.2mmol)의 아세토니트릴(100mL) 용액에 첨가했고, 반응 용액을 40℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액에 티오황산나트륨 용액(50mL)을 첨가했고 얻어진 반응 용액을 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고 무수황산나트륨으로 건조하여 여과한 다음, 농축 후 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015095A1(13.7g, 87% 수율, 황색 고체)을 얻었다.
LCMS (M+H)+ m/z에 의한 계산값은 288.9, 측정값은 288.9 [M+H]+였다.
2단계: 015095A2
화합물 015095A1(5.0g, 17.3mmol)을 n-부탄올(30mL)에 용해시키고, 이소프로필아민(5.1g, 86.5mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 180℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 농축하였다. 물(10mL)을 잔류물에 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(30mL×3)를 첨가하였다. 유기상을 조합하고 무수황산나트륨으로 건조하여 여과한 다음, 농축 후 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 농축하여 015095A2(3.8g, 70% 수율, 적색 고체)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 6.98(s, 1H), 4.22-4.15(m, 1H), 1.24-1.22(d, J=8Hz, 6H). LCMS (M+H)+ m/z에 의한 계산값은 312.0, 측정값은 312.1 [M+H]+였다.
3단계: 015095A3
트리에틸 오르토포르메이트(1.92g, 12.9mmol)를 실온에서 015095A2(1.35g, 4.33mmol)의 포름산(60mL) 용액에 첨가하고, 반응 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액(150mL)으로 희석하고 30분 동안 교반하여, 에틸 아세테이트(150mL)를 첨가했다. 혼합 용액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하여 여과액을 얻었다. 그 다음 에틸 아세테이트(50mL×2)로 수상을 분리해 내어 추출하고, 유기상을 조합하여, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 농축하여 015095A3(710mg, 51% 수율, 적색 고체)을 얻었다.
LCMS (M+H)+ m/z에 의한 계산값은 322.0, 측정값은 321.9 [M+H]+였다.
4단계: 015095A4
화합물 015095A3(2.3g, 7.16mmol), 메틸보론산(1.29g, 21.5mmol), 탄산칼륨(4.94g, 35.8mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(503mg, 0.176mmol)를 실온에서 DMF에 용해시켰다. 반응 용액을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015095A4(1.0g, 67% 수율, 황색 고체)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.10(s, 1H), 7.16(s, 1H), 5.04-4.94(m, 1H), 1.65-1.63(d, J=8Hz, 6H). LCMS (M+H)+ m/z에 의한 계산값은 210.1, 측정값은 210.2 [M+H]+였다.
5단계: 015095A5
화합물 015095A4(400mg, 1.89mmol), N-Boc-4-아미노피페리딘(758mg, 3.79mmol), 인산칼륨(803mg, 3.79mmol), Sphos(77.5mg, 0.189mmol) 및 Pd2(dba)3(173mg, 0.189mmol)을 실온에서 톨루엔에 용해시켰다. 반응 용액을 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015095A5(604mg, 85% 수율, 황색 고체)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.78(s, 1H), 6.21(s, 1H), 5.09-5.07(m, 1H), 4.96-4.91(m, 1H), 4.13-4.06(m, 2H), 3.70-3.68(m, 2H), 3.01-2.95(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.09-2.04(m, 2H), 1.61(d, J=8Hz, 6H), 1.48(s, 9H). LCMS (M+H)+ m/z에 의한 계산값은 374.2, 측정값은 374.3 [M+H]+였다.
6단계: 015097A6
이전 단계에서 얻은 미가공생성물 015095A5(400mg, 1.07mmol)를 실온에서 5N 디옥산 염산염 용액(5mL)에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 농축하여 미가공생성물 015095A6(315mg, >100%, 황색 고체)을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
LCMS (M+H)+ m/z에 의한 계산값은 274.2, 측정값은 274.2 [M+H]+였다.
7단계: 015095A7
트리에틸아민(288mg, 2.85mmol) 및 트리포스겐(423mg, 1.45mmol)을 0℃에서 (S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘(213mg, 1.14mmol)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에 첨가했으며, 반응 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(10mL)에 용해시켰다. 앞서 언급한 디클로로메탄 용액을 0℃에서 디클로로메탄(12mL) 및 이전 단계에서 얻은 미가공생성물 015095A6(315mg, 0.95mmol)의 트리에틸아민(0.4mL) 용액에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하고 추출을 위해 디클로로메탄(15mL×3)을 첨가하였다. 유기상을 조합하고 포화 염수로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015095A7(101mg, 19.3% 수율, 황색 고체)을 얻었다.
LCMS (M+H)+ m/z에 의한 계산값은 487.3, 측정값은 487.4 [M+H]+였다.
8단계: 015095A8
015095A7(101mg, 0.207mmol)을 실온에서 5N 디옥산염산염 용액(10mL)에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 농축하여 미가공생성물 015095A8(65mg, 81%, 황색 오일)을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
LCMS (M+H)+ m/z에 의한 계산값은 387.2, 측정값은 387.3 [M+H]+였다.
9단계: SZ-015095
N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염(29.9mg, 0.180mmol), 015095A8(35mg, 0.09mmol), 트리에틸아민(0.2mL) 및 HATU(41.2mg, 0.108mmol)를 첨가했고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액에 물(40mL)을 첨가하고 추출을 위해 에틸 아세테이트(15mL×3)를 첨가하였다. 유기상을 조합하고 포화 염수로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 SZ-015095(5.4mg, 12% 수율, 백색 고체)를 얻었다.
LCMS (M+H)+ m/z에 의한 계산값은 498.3, 측정값은 498.3 [M+H]+였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.78(s, 1H), 6.98-6.91(m, 1H), 6.33-6.21(m, 2H), 5.31(s, 1H), 5.15-5.08(m, 1H), 5.13-5.11(m, 1H), 4.96-4.89(m, 1H), 4.15-4.00(m, 2H), 3.80-3.56(m, 5H), 3.11-3.02(m, 4H), 2.54(s, 3H), 2.27-2.26(m, 6H), 2.21-2.17(m, 1H), 2.11-2.04(m, 3H), 1.58-1.56(m, 6H), 1.49-1.48(m, 2H).
실시예 2 SZ-015256: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((8-이소프로필-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00393
Figure pct00394
1단계: 2-포르밀-3-메틸부티로니트릴
이소발레로니트릴(20g, 0.24mol)을 아르곤 조건하에 -70℃에서 LDA(130mL, THF 중 2M)에 드롭방식으로 첨가했으며, 드롭 첨가(dropwise addition)가 종료 후 반응 용액을 40분 동안 교반하였다. 상기 온도에서 반응 용액에 포름산에틸(22mL)의 THF(100mL) 용액을 드롭방식으로 첨가하고, 드롭 첨가 종료 후 얻어진 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. pH가 약 3이 될 때까지 반응 용액에 4N 염산을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(200mL)를 첨가하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여, 회전 증발을 통해 농축시켜 SZ-015256A1을 얻었다.
2단계: 4-이소프로필-1H-피라졸-3-아민
이전 단계에서 얻은 SZ-015256A1, 아세트산(22mL)과 히드라진 수화물(17mL)을 에탄올(400mL)에 용해시켜, 반응 용액을 하룻밤 환류시켰다. 회전 증발을 통해 에탄올을 제거하고, 포화 중탄산나트륨의 pH를 약 9로 조절하였다. 추출을 위해 디클로로메탄(300mL)을 첨가하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 회전 증발을 통해 농축하여 SZ-015256A2(20g)를 얻었다.
3단계: N-(4-이소프로필-1H-피라졸-3-일)아세트이미다미드
SZ-015256A2(20g) 및 에틸 아세트이미데이트 염산염(20g)을 아세토니트릴(200mL) 및 아세트산(10g)에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하고, 여과액을 회전 증발을 통해 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:EA=10% 내지 100%)로 세척하여 SZ-015256A3(6g, 오일)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 167.31.
4단계: 8-이소프로필-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4(3H)-온
SZ-015256A3(6g), 21% 나트륨 에톡사이드/에탄올(120mL) 및 디에틸 카보네이트(30mL)를 혼합하고 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 에탄올을 회전 증발을 통해 제거하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:4; Rf=0.2)로 정제하여 SZ-015256A4(2.5g, 거품형 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 193.11.
5단계: tert-부틸 4-((8-이소프로필-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
SZ-015256A4(1.7g, 8.9mmol), PyBOP(3.2g, 10.6mmol), DBU(1.0g, 10.6mmol) 및 1-Boc-4-아미노피페리딘(1.2g, 10.6mmol)을 아세토니트릴(20mL)에서 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:4; Rf=0.6)로 정제하여 SZ-015256A5(600mg, 거품형 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 375.25.
6단계: 8-이소프로필-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
이전 단계에서 얻은 생성물을 디클로로메탄(6mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산(5mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 다음, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015256A6(500mg)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 275.26.
7단계: (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일 4-((8-이소프로필-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Tert-부틸 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (177mg, 0.93mmol), p-니트로페닐 클로로포르메이트 (205mg, 0.51mmol) 및 트리에틸아민 (0.5mL, 3.24mmol)을 아세토니트릴 (5mL)에서 혼합하고, 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 SZ-015256A6(200mg, 0.72mmol)을 첨가하고 얻어진 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015256A7(158mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 488.34.
8단계:
SZ-015256A7(158mg)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산(2mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 후, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015256A8(200mg)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 390.31.
9단계:
이전 단계에서 얻은 SZ-015256A8, 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염(65mg, 0.40mmol), DIPEA (0.2mL, 1.36mmol) 및 HATU(188mg, 0.49mmol)를 테트라히드로푸란(3mL)에 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 미가공생성물을 얻었다. 미가공생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015256(66mg, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 499.09.
SZ-015256: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) 8.52(d, J=8.4Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 6.74-6.63(m, 2H), 5.23-5.18(m, 1H), 4.30-4.28(m, 1H), 4.02-3.79(m, 5H), 3.69-3.40(m, 3H), 3.13-3.16(m, 1H), 2.98-2.95(m, 2H), 2.80(s, 6H), 2.41(s, 3H), 2.12-2.09(m, 2H), 1.86-1.84(m, 2H), 1.70-1.64(m, 2H), 1.29(d, J=7.2Hz, 6H).
실시예 3 SZ-015264: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((9-이소프로필-2-메틸-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00395
Figure pct00396
1단계: 6-클로로-N 4-이소프로필-2-메틸피리미딘-4,5-디아민
4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-아민(1.0g, 5.7mmol), 이소프로필아민(3.4g, 57mmol) 및 이소프로판올(10mL)을 마이크로파 플라스크에 첨가하고, 반응 용액을 120℃로 가열하고 마이크로웨이브 조건하 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 으로 냉각시실온키고 감압하에 증류하여 생성물 015264A1(1g, 87%, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 201.38.
2단계: 6-클로로-9-이소프로필-2-메틸-9H-푸린
015264A1(1.0g, 5mmol), 트리메틸 오르토포르메이트(9mL) 및 아세트산(4mL)을 마이크로파 플라스크에 첨가하고, 반응 용액을 100℃로 가열하고 마이크로파 조건하 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 회전 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물을 감압하에 농축하여 미가공생성물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 015264A2(1.0 g, 95%, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 211.34.
3단계: tert-부틸 4-((9-이소프로필-2-메틸-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
화합물 015264A2(1.0g, 4.76mmol)를 이소프로판올(10mL)에 용해시키고, tert-부틸4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.05g, 5.23mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고 6시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 015264A3을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015264A3(540mg, 31%, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 375.15.
4단계: 9-이소프로필-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)-9H-푸린-6-아민
화합물 015264A3(540mg, 1.44mmol)을 디클로로메탄(9mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 015264A4 트리플루오로아세테이트(540mg, 100%, 무색 오일 액체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 275.12.
5단계 : (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일 4-((9-이소프로필-2-메틸-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
화합물 015264A4 트리플루오로아세테이트(540mg, 1.44mmol)를 아세토니트릴(9mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(303mg, 3mmol) 및 tert-부틸(S)-3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥소)피롤리딘-1-카복실레이트(507mg, 1.44mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 015264A5를 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015264A5(240mg, 34%, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 488.34.
6단계: (S)-피롤리딘-3-일-4-((9-이소프로필-2-메틸-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
화합물 015264A5(240mg, 0.49mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 015264A6 트리플루오로아세테이트 (240mg, 100%, 무색 오일 액체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 388.16.
7단계: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((9-이소프로필-2-메틸-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
화합물 015264A5 트리플루오로아세테이트(240g, 0.49mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, DIPEA(260mg, 2mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염(83mg, 0.49mmol) 및 HATU(228mg, 0.6mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015264를 얻었고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015264(5mg, 2%, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 499.14.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(s, 1H), 7.43(d, J=8.5Hz, 1H), 6.62(ddd, J=16.3, 10.4, 6.1Hz, 1H), 6.36(dd, J=21.7, 15.4Hz, 1H), 5.15(d, J=23.7Hz, 1H), 4.70(dt, J　=13.3, 6.6Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.85-3.67(m, 1H), 3.64-3.40(m, 3H), 3.39-3.30(m, 1H), 3.05-2.91(m, 4H), 2.41(s, 3H), 2.12-1.99(m, 8H), 1.92-1.85(m, 2H), 1.48(d, J=6.8Hz, 6H), 1.52-1.50(m, 2H).
실시예 4 SZ-015272: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((1-이소프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00397
Figure pct00398
1단계: 6-메틸-3-니트로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-p-메틸벤젠술포네이트
THF(100mL), SZ-015272A1(10.21g), 트리에틸아민(9.216mL) 및 DMAP(368mg)을 500mL 반응 플라스크에 첨가하고 환류하에 2시간 동안 교반한 다음, 약 30분 후에 벤젠술포닐 클로라이드(10.60g)의 THF(50mL)용액을 반응 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 시스템을 환류하에 4시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 종료 후 LCMS에 의해 검출하여 아무 처리 없이 반응 용액을 다음 단계에 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 310.97.
2단계: 4-(이소프로필아미노)-6-메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온
트리에틸아민(9.216mL)을 단계1의 반응 용액에 첨가하고, 이소프로필아민
(5.11mL)을 환류하 교반하면서 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 2시간 동안 더 환류해서 교반한 다음, 온도를 40℃로 조절한 후 반응 용액을 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 여과하여 잔류물을 얻었고, 이를 물과 디클로로메탄으로 반복 세척하여 황백색 고체를 얻고, 상기 황백색 고체를 오일 펌프로 건조하여 SZ-015272A3(5.66g)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 212.12.
3단계: 2-클로로-N-이소프로필-6-메틸-3-니트로피리딘-4-아민
SZ-015272A3(5.66g), 아세토니트릴(10mL), POCl3(2.5mL) 및 DMF(0.5mL)를 100mL 반응 플라스크에 첨가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 포화 NaHCO3용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고 반응 용액을 알칼리성으로 조절하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 회전 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:2)로 정제하여 SZ-015272A4(4.325g)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 229.94.
4단계: 2-클로로-N-이소프로필-6-메틸피리딘-3,4-디아민
SZ-015272A4(3.3372g), 환원철 분말(4.2g), 염화암모늄(4.01g), 에탄올(55mL) 및 물(11mL)을 250mL 반응 플라스크에 첨가하고 80℃에서 하룻밤 환류하에 교반하였다. 반응 종류 후 회전 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물을 에탄올로 희석하고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 회전 증발을 통해 농축하여 SZ-015272A5의 미가공생성물(2.787g)을 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 200.08.
5단계: 4-클로로-1-이소프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
SZ-015272A5(2.787g) 및 트리에틸 오르토포르메이트(100mL)를 250mL 반응 플라스크에 첨가하고, 용액이 투명해질 때까지 DMF를 드롭방식으로 첨고하고, 그 다음 12N 진한 염산(1.7mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 조건하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 회전증발을 통해 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트:석유에테르=1:2)으로 분리하여 SZ-015272A6(2.596g)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 210.11.
6단계: tert-부틸 4-((1-이소프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
SZ-015272A6(836mg), 1-Boc-4-아미노피페리딘(2.4g), BINAP(373.6mg), Pd2(dba)3(183.2mg), 나트륨 tert-부톡사이드(576mg) 및 톨루엔(50mL)을 250mL 반응 플라스크에 첨가하고, 질소 조건하에 110℃에서 하룻밤 환류시켰다. 반응 종류 후 반응용액을 셀라이트로 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 농축하였고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트:석유 에테르=50% 내지 100%)으로 분리하여 미가공생성물 SZ-015272A7(1.408g)을 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 374.27.
7단계: 1-이소프로필-6-메틸-N-(피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
SZ-015272A7(560mg), 디클로로메탄(5mL) 및 염화수소의 메탄올(4M, 10mL) 용액을 100mL 반응 플라스크에 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액을 회전증발을 통해 농축하여 미가공생성물인 SZ-015272A8을 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 274.08.
8단계: (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일 4-((1-이소프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
(S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘(365.2mg), 아세토니트릴(10mL), 트리에틸아민(1.5mL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(362.8mg)를 100mL 반응　플라스크에 첨가하고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이전 단계의 미가공생성물을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 조정하고, 그 다음 (S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘의 반응 용액을 SZ-015272A8의 아세토니트릴 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 짧은 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트:석유 에테르=20% 내지 100%)으로 분리하여 SZ-015272A9(597.6mg)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 487.33.
9단계: (S)-피롤리딘-3-일 4-((1-이소프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-포름산
SZ-015272A9(130mg), 디클로로메탄(5mL) 및 염화수소의 메탄올(4M, 10mL) 용액을 100mL 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 종료 후 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 미가공생성물인 SZ-015272A10을 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 387.02
10단계: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((1-이소프로필-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
이전 단계에서의 미가공생성물 SZ-015272A10, (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 염산염(66.24mg), DIPEA(0.3mL), T3P(318mg) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)을 100mL 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼(물:아세토니트릴)으로 분리하여 SZ-015272(23mg)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 498.30.
1H NMR(DMSO-d 6, 400MHz): 8.10(s, 1H), 6.69-6.61(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.44-6.32(m, 2H), 5.18(d, J=23.9Hz, 1H), 4.60(hept, J=7.0Hz, 1H), 4.35-4.22(m, 1H), 4.05-3.82 (m, 2H), 3.81-3.70(m, 1H), 3.57-3.47(m, 3H), 3.05(d, J=5.9 Hz, 2H), 2.95(br, 2H), 2.36(s, 3H), 2.17(s, 6H), 2.20-2.00(m, 2H), 1.90-1.88(m, 2H), 1.56-1.47(m, 2H), 1.50(d, J=6.7 Hz, 6H).
실시예 5 SZ-015273: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((3-이소프로필-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00399
Figure pct00400
1단계: 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민
SZ-015273A1(25g, 193mmol) 및 중탄산나트륨(32g, 387mmol)을 메탄올(350mL)에 용해시킨 후, 빙수욕(ice-water bath) 하 액체 브로민(31g, 193mmol)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 첨가 종료 후, 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(200mL) 및 포화 티오황산나트륨 용액(100mL)으로 세척하여, 에틸 아세테이트(300mL)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 회전 증발을 통해 농축시켜 SZ-015273A2(20g, 갈색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 207.94.
2단계: 8-브로모-6-클로로-3-이소프로필이미다조[1,2-b]피리다진
SZ-015273A2(12.7g, 60mmol) 및 2-브로모-3-메틸부탄알(10g, 60mmol)을 에탄올(100mL)에 용해시키고, 반응 용액을 100℃에서 하룻밤 환류시켰다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 바로 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1; Rf=0.6)로 정제하여 SZ-015273A3(1.6g, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 273.98.
3단계: tert-부틸 4-((6-클로로-3-이소프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
SZ-015273A3(1.5g, 5.4mmol), 트리에틸아민(2.5mL, 13.7mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.5g, 7.1mmol)를 디옥산(20mL)에 용해시키고, 반응 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015273A4(1.3g, 거품형 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 394.25.
4단계: tert-부틸 4-((3-이소프로필-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
SZ-015273A4(1.1g, 2.8mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(2.3mL, 3.5mol/L), pd(dppf)Cl2CH2Cl2(200mg)과 탄산칼륨(1.1g, 8.4mmol)을 아르곤 조건하 디옥산(3mL) 및 물(1mL)에 혼합하고 반응 용액을 100℃로 가열하고 마이크로웨이브 조건하에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 바로 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015273A5(200mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 374.41.
5단계: 3-이소프로필-6-메틸-N-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민
SZ-015273A5(200mg)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고 그 다음 TFA(1mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 다음 단계에 바로 사용하였다. [M+H]+ 274.32.
6단계: (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일 4-((3-이소프로필-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Tert-부틸(S)-3-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트(100mg, 0.54mmol), p-니트로페닐 클로로포르메이트(110mg, 0.59mmol) 및 트리에틸아민(0.2mL)을 아세토니트릴(3mL)에 혼합하고, 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 SZ-015273A6 (150mg, 0.41mmol)을 첨가하여 얻어진 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015273A7(80mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 487.55.
7단계: (S)-피롤리딘-3-일 4-((3-이소프로필-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
SZ-015273A7(80mg)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산
(1mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 후, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015273A8을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 387.51.
8단계:
이전 단계에서 얻은 SZ-015273A8, 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염(42mg, 0.25mmol), DIPEA (0.2mL, 1.36mmol) 및 HATU(120mg, 0.31mmol)를 DMF(3mL)에 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 미가공생성물을 얻었다. 미가공생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015273(14mg, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 498.35.
SZ-015273: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) 7.22(s, 1H), 6.97-6.95(m, 1H), 6.68-6.51(m, 2H), 6.09(s, 1H), 5.22-5.16(m, 1H), 4.08-3.96(m, 2H), 3.85-3.48(m, 8H), 2.96-2.91(m, 2H), 2.53(s, 6H), 2.38(s, 3H), 2.21-2.03(m, 2H), 1.86-1.84(m, 2H), 1.52-1.50(m, 2H), 1.29(d, J=7.2Hz, 6H).
실시예 6 SZ-015268: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((7-이소프로필-2-메틸이미다조[2,1- f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00401
Figure pct00402
1단계:
반응 플라스크에서 에틸 이미다졸-2-카복실레이트(6g)를 DMF(400mL)에 용해시키고, 교반하면서 칼륨 tert-부톡사이드(5.282g)의 DMF(60mL) 용액을 반응 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. O-p-니트로벤조일 히드록실아민(7.795g)을 DMF(100mL)에 용해시키고, 그 용액을 반응 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 드롭 첨가가 진행됨에 따라 반응 용액은 암청색에서 갈색으로, 또한 최종적으로 주황색으로 변하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(400mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 추출을 위해 디클로로메탄(500mL×4)을 첨가하였다. 유기상을 조합하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하고 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 미가공생성물 SZ-015268A1(4.33g)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 156.05.
2단계:
건조 SZ-015268A1(4.33g) 및 무수 아세토니트릴(50mL)을 3구 플라스크에 첨가하고 도관을 통해 도입된 질소로 10분 동안 버블링했다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고 교반한 후, 건조 염화수소 기체를 20분 동안 도입하였다. 이어서, 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 농축하고 남아있는 고체를 디에틸에테르로 슬러리화하고 여과하여 중간체로서의 미가공생성물을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 중간체인 1,4-디옥산(40mL), 물(30mL) 및 탄산나트륨(2.352g)을 반응 플라스크에 첨가하고 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압하에 용매를 제거하고 남아있는 고체를 아세토니트릴로 희석하고 여과하여 염화나트륨이 함유된 미가공생성물 SZ-015268A2(5g, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 150.98.
3단계:
SZ-015268A2(2.1g), NBS(3g) 및 DMF(50mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 회전증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고 여과하여 염화나트륨이 함유된 미가공생성물 SZ-015268A3(2.182g, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 230.89.
4단계:
SZ-015268A3(2.182g), 1-Boc-4-아미노피페리딘(4g), PyBOP(7.36g), 1,2-디클로로에탄(50mL) 및 DIPEA(1.71mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고, 및 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0%-40%)로 정제하여 생성물 SZ-015268A4(1.645g)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 413.09.
5단계:
SZ-015268A4(1.645g), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(1.3g), Pd(dppf)Cl2(530mg), 탄산칼륨(1.6g), 1,4-디옥산(40mL) 및 물(7mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 질소 조건하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 30%)로 정제하여 생성물 SZ-015268A5(1.659g)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 373.27.
6단계:
SZ-015268A5(800mg), Pd(OH)2(100mg), 포름산암모늄(1g) 및 메탄올(10mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 30%)로 정제하여 생성물 SZ-015268A6 (597mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 375.28.
7단계:
SZ-015268A6(597mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015268A7을 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 275.15.
8단계:
(S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘(318mg), 아세토니트릴(5mL), 트리에틸아민(1mL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(342mg)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이전 단계에서의 미가공생성물인 SZ-015268A7을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 조정하고, 그 다음 (S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-
히드록시피롤리딘의 반응 용액을 SZ-015268A7의 아세토니트릴 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전증발을 통해 용매를 제거하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=0% 내지 5%)로 정제하여 SZ-015268A8(422mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 488.20
9단계:
SZ-015268A8(150mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015268A9를 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 388.25.
10단계:
이전 단계에서의 미가공생성물 SZ-015268A9, (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 염산염(66mg), DIPEA(0.5mL), HATU(190mg) 및 DMF(10mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼(0.01% 포름산을 갖는 아세토니트릴-물)으로 분리하여 SZ-015268(81mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 499.22.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.49(d, J=8.2Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 6.73-6.49(m, 2H), 5.20(d, J=20.3Hz, 1H), 4.38-4.32(m, 1H), 4.03=3.99(m, 2H), 3.90-3.77(m, 3H), 3.69-3.49(m, 3H), 3.32-3.25(m, 1H), 2.95-2.94(m, 2H), 2.78(s, 6H), 2.38(s, 3H), 2.21-2.09(m, 2H), 1.84-1.83(m, 2H), 1.61-1.57(m, 2H), 1.33(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 7 SZ-015274: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)테트라히드로피롤-3-일 4-((3-이소프로필-6-메틸-3H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00403
Figure pct00404
1단계:
NBS(18.6g)를 1℃ 내지 3℃에서 화합물 015274A0(9.9g, 90.8mmol)의 에탄올(110mL) 용액에 조금씩 첨가하고 얻어진 황색 현탁액을 1℃ 내지 16℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고, 액체 분리를 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리해 낸 후, 수성상을 에틸 아세테이트(0.3L×3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 유기 용매를 회전 증발을 통해 제거하였다. 얻어진 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 015274A1(4.1g, 황색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 188.09/190.16
2단계:
NCS(9.65g, 71.8mmol)를 18℃에서 화합물 1A(5.6g, 65mmol)의 디클로로메탄
(110mL) 용액에 조금씩 첨가한 다음, D-프롤린(1.36g, 11.8mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 18℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 석유 에테르로 희석하고 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 조합하고, 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 화합물 1B(7.86g, 미가공생성물, 황색 액체)를 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
3단계:
화합물 015274A1(4.1g, 21.6mmol) 및 화합물 1B(7.86g)의 이소프로판올(90mL) 용액을 89℃로 가열하고 36시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 유기 용매를 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 얻어진 용액을 염기성 알루미나 및 실리카겔의 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 불순한 015274A2(1g: 검출 지원을 위한 LCMS)를 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 254.11/256.16.
4단계:
Pd2(dba)3(110mg, 0.39mmol) 및 Xantphos(69mg, 0.39mmol)를 화합물 015274A2(1g, 3.9mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.1g, 5.21mmol) 및탄산세슘(3.9g, 11.9mmol)의 1,4-디옥산(16mL) 현탁액에 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 교반하면서 질소로 3번 퍼징한 후, 110℃로 가열하고 16시간 동안 더 교반하였다. 얻어진 암갈색 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(60mL×3)를 첨가하였다. 유기상을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 유기 용매를 회전 증발을 통해 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 015274A3(360mg)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 374.26.
5단계:
트리플루오로아세트산(3mL)을 21℃에서 화합물 015274A3(360mg)에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 90℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 오일 펌프로 3분간 건조시켜 화합물 015274A4(190mg)를 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 274.11.
6단계:
트리에틸아민(9mL)을 21℃에서 p-니트로페닐 클로로포르메이트(260mg, 1.3mmol) 및 tert-부틸(S)-3-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트(230mg,1.3mmol)의 1,4-디옥산(6mL) 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 31℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 이전 단계에서의 화합물 015274A4(190mg)에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 69℃로 가열하고 16시간 동안 추가로 교반하였다. 얻어진 황색 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합 용액에 고체 탄산나트륨이 포화될 때까지 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(30mL×3)를 첨가하였다. 유기상을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 유기 용매를 회전 증발을 통해 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 015274A5(190mg)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 487.06.
7단계:
트리플루오로아세트산(3mL)을 21℃에서 화합물 015274A5(190mg)에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 21℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 유기 용매를 제거한 후, 잔류물을 오일 펌프로 3분간 건조시켜 화합물 015274A6(160mg)을 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 387.19.
8단계:
T3P(6.39mL, 6mmol, EtOAc 중 50wt%)의 용액을 화합물 015274A6(160mg, 0.39mmol), 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염(160mg, 1mmol) 및 트리에틸아민(3.6mL, 25.8mmol)의 아세토니트릴(6mL) 현탁액에 21℃에서 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 18℃ 내지 21℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 고체 탄산나트륨이 포화될 때까지 이를 반응 용액에 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(60mL×3)를 첨가하였다. 유기상을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 유기 용매를 회전 증발을 통해 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 불순한 SZ-015274 (160mg)를 얻은 다음, 이를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화product합물 SZ-015274(31mg, 황백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 498.31.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 7.44(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.13(d, J=8.0Hz, 1H), 6.65-6.61(m, 1H), 6.49-6.39(m, 1H), 5.16(d, J=24.0Hz, 1H), 3.91-3.79(m, 1H), 3.79-3.69(m, 2H), 3.68-3.49(m, 3H), 3.39-3.33(m, 1H), 3.29-3.13(m, 3H), 3.01-2.63(m, 2H), 2.26(d, J=4.0Hz, 6H), 2.21(s, 3H), 2.16-1.89(m, 2H), 1.86-1.76(m, 2H), 1.58-1.39(m, 2H), 1.27(d, J=8.0Hz, 6H).
실시예 8 SZ-015282: (R,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((8-이소프로필-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00405
Figure pct00406
1단계:
tert-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(219mg, 0.8mmol), p-니트로페닐 클로로포르메이트(225mg, 0.8mmol) 및 트리에틸아민(0.6mL)을 아세토니트릴(5mL)에 혼합하고, 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 SZ-015256A6(200mg, 0.8mmol)을 첨가하고 얻어진 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1; Rf =0.3)로 정제하여 SZ-015282A1(200mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 488.37.
2단계:
SZ-015282A1(110mg)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산(3mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 후, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015282A2(200mg)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 388.49.
3단계:
이전 단계에서 얻은 SZ-015282A2, 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염(37mg, 0.22mmol), DIPEA (0.3mL) 및 HATU(111mg, 0.29mmol)를 DMF(3mL)에 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 미가공생성물을 얻었다. 미가공생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015282(36mg, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 499.53.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.54-8.52(m, 1H), 8.01(s, 1H), 6.68-6.63(m, 1H), 6.47-6.39(m, 1H), 5.22-5.16(m, 1H), 4.29-4.01(m, 4H), 3.90-3.39(m, 3H), 3.15-3.06(m, 3H), 2.96-2.92(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.23(s, 6H), 2.10-2.02(m, 2H), 1.85-1.83(m, 2H), 1.67-1.66(m, 2H), 1.29(d, J=7.2Hz, 6H).
실시예 9 SZ-015294: (S)-1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일 4-((8-이소프로필-2-)메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00407
Figure pct00408
SZ-015256A8(156mg, 0.41mmol), 2-부틴산(34mg, 0.41mmol), HATU(236mg, 0.49mmol) 및 DIPEA(0.4mL)를 아르곤 조건하에 무수 DMF(3mL)에 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 회전증발을 통해 용매를 제거하여 미가공생성물을 얻었다. 미가공생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015294(105mg, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 454.33.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.62-8.60(m, 1H), 8.03(s, 1H), 5.18-5.17(m, 1H), 4.31-4.29(m, 1H), 4.06-4.01(m, 2H), 3.85-3.77(m, 1H), 3.69-3.532(m, 3H), 3.14-3.07(m, 1H), 2.97-2.96(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.20-2.05(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.87-1.84(m, 2H), 1.71-1.62(m, 2H), 1.29(d, J=7.2Hz, 6H).
실시예 10 SZ-015284: (R)-1-(부트-2-이노일)테트라히드로피롤-3-일 4-((3-이소프로필-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00409
Figure pct00410
1단계:
트리플루오로아세트산(6mL)을 화합물 015284A0(015095A5)(630mg, 1.69mmol)에 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 90℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응용액을 회전증발을 통해 농축하여 용매를 제거한 후 잔류물을 오일펌프로 3분간 건조시켜 생성물 015284A1(580mg, 미가공생성물, 황갈색 오일)을 얻었고, 이를 다음 단계에 비로 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 274.03.
2단계:
P-니트로페닐 클로로포르메이트(1.26g, 6mmol) 및 tert-부틸(R)-3-히드록시피롤리딘-
1-카복실레이트(1.26g, 6.66mmol)를 1,4-디옥산(6mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(3.6mL, 25.8mmol)을 반응 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 31℃로 가열하고 3시간 동안 교반하여 담황색 현탁액을 얻었다. 얻어진 반응 현탁액을 화합물 015284A1(580mg)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 조금씩 첨가하고, 얻어진 혼합물을 69℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 이어서, 반응 용액이 포화될 때까지 고체 탄산나트륨을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(60mL×3)를 첨가하였다. 유기상을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 유기 용매를 회전 증발을 통해 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 화합물 015284A2(390mg, 80wt%, 연한 황색 오일)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 487.16.
3단계:
트리플루오로아세트산(6mL)을 화합물 015284A2(390mg)에 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 90℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응용액을 회전증발을 통해 농축하여 용매를 제거한 후 잔류물을 오일펌프로 3분간 건조시켜 생성물 015284A3(360mg, 미가공생성물, 황갈색 오일)을 얻었고, 이를 다음 단계에 비로 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 387.11.
4단계:
트리에틸아민(9mL)을 화합물 015284A3(360mg) 및 2-부틴산(110mg, 1.28mmol)의 아세토니트릴(6mL) 현탁액에 조금씩 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 16℃에서 교반하였다. 이어서, T3P 용액(1.8mL, 3mmol, EtOAc 중 50 wt%)을 상기 반응 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 31℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 포화될 때까지 고체 탄산나트륨을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(60mL×3)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 유기 용매를 회전 증발을 통해 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 불순한 SZ-015284를 얻은 다음, 이를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 추가 정제하여 화합물 SZ-015284(62.3mg, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 453.09.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.09(s, 1H), 6.38(d, J=8.0Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 5.13(s, 1H), 4.86-4.69(m, 1H), 3.96(br, 3H), 3.79-3.69(s, 1H), 3.63-3.46(m, 2H), 3.39-3.33(m, 1H), 2.94(br, 2H), 2.37(s, 3H), 2.18-2.06(m, 2H), 2.01(s, 3H), 1.9(br, 2H), 1.48(d, J=4.0Hz, 6H), 1.39-1.31(m, 2H).
실시예 11 SZ-015289: (S)-1-(부트-2-이노일)테트라히드로피롤-3-일 4-((3-
이소프로필-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00411
Figure pct00412
1단계:
트리플루오로아세트산(9mL)을 화합물 015289A0(015095A5)(1.6g, 4.29mmol)에 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 90℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응용액을 회전증발을 통해 농축하여 용매를 제거한 후 잔류물을 오일펌프로 3분간 건조시켜 생성물 015289A1(1.6g, 미가공생성물, 황갈색 오일)을 얻었고, 이를 다음 단계에 비로 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 274.09.
2단계:
P-니트로페닐 클로로포르메이트(1.1g, 5mmol) 및 tert-부틸(S)-3-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트(930mg, 5mmol)를 1,4-디옥산(26mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (3.6mL, 25.8mmol)을 반응 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 31℃로 가열하고 3시간 동안 교반하여 담황색 현탁액을 얻었다. 얻어진 반응 현탁액을 화합물 015289A1(1.6g)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 조금씩 첨가하고, 얻어진 혼합물을 69℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 이어서, 반응 용액이 포화될 때까지 고체 탄산나트륨을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(60mL×3)를 첨가하였다. 유기상을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 유기 용매를 회전 증발을 통해 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 화합물 015289A2(1.9 g, 80wt%, 연한 황색 오일)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 487.13.
3단계:
트리플루오로아세트산(9mL)을 화합물 015289A2(1.9g)에 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 90℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응용액을 회전증발을 통해 농축하여 용매를 제거한 후 잔류물을 오일펌프로 3분간 건조시켜 생성물 015289A3(1.3g, 미가공생성물, 황갈색 오일)을 얻었고, 이를 다음 단계에 비로 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 387.21.
4단계:
트리에틸아민(16mL)을 화합물 015289A3(310mg, 0.63mmol) 및 2-부틴산(110mg, 1.28mmol)의 아세토니트릴(9mL) 현탁액에 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 16℃에서 교반하였다. 이어서, T3P 용액(1.8mL, 3mmol, EtOAc 중 50wt%)을 상기 반응 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 31℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 포화될 때까지 고체 탄산나트륨을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(60mL×3)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 유기 용매를 회전 증발을 통해 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 불순한 SZ-015289(330mg)를 얻은 다음, 이를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 추가 정제하여 화합물 SZ-015289(21.1mg, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 453.13.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.11(s, 1H), 6.39(s, 1H), 6.39(br, 1H), 5.23(s, 1H), 4.91-4.86(m, 1H), 4.04(m, 2H), 3.86-3.71(s, 3H), 3.69-3.52(m, 2H), 3.23-3.06(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.23-2.11(m, 2H), 2.08-2.05(m, 2H), 2.03(s, 3H), 1.56 (d, J=4.0Hz, 6H), 1.53-1.39(m, 2H).
실시예 12 SZ-015285: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((3-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00413
Figure pct00414
1단계:
2-아미노-3-니트로-4-클로로피리딘(3.471g), 철 분말(5.6g), 염화암모늄(5.349g), 이소프로판올(50mL) 및 물(10mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후 회전 증발을 통해 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 교반하여 여과하였다. 여과액을 수집하고 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 미가공생성물 SZ-015285A1(무색 오일)을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 143.96.
2단계:
미가공생성물 SZ-015285A1 및 트리에틸 오르토포르메이트(100mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 현탁된 고체가 완전히 용해될 때까지 DMF를 드롭방식으로 첨가하였고, 그 다음 12N 염산(2mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 40%)로 정제하여 생성물 SZ-015285A2(2.1g)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 153.90.
3단계:
SZ-015285A2(1g), 요오드에탄(6.08g), 탄산칼륨(5.39g) 및 DMSO(6mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 물(50mL)을 첨가하여, 추출을 위해 에틸 아세테이트(50mLx3)를 첨가하였다. 유기상을 수집해 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발을 통해 용매를 제거하였다. 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/DCM=0% 내지 40%)로 정제하여 생성물 SZ-015285A3(423mg, 36%)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 181.97.
4단계:
SZ-015285A3(274.9mg),1-Boc-4-아미노피페리딘(900mg), 칼륨 tert-부톡사이드 (504mg), SPhos Pd G3(131.25mg) 및 tert-아밀 알코올(20mL)을 반응 플라스크에 첨가하였고 질소 조건하에 110℃에서 6시간 동안 교반했다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0% 내지 5%)로 정제하여 생성물 SZ-015285A4(341mg, 65%)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 346.20.
5단계:
SZ-015285A4(542mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015285A5를 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 245.96.
6단계:
(S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘(294.9mg), 아세토니트릴(10mL), 트리에틸아민(1mL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(302.3mg)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이전 단계에서의 미가공생성물인 SZ-015285A5를 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 조정하고, 그 다음 (S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘의 반응 용액을 SZ-015285A5의 아세토니트릴 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전증발을 통해 용매를 제거하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=0% 내지 10%)로 정제하여 SZ-015285A6 (512.3mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 459.15.
7단계:
SZ-015285A6(160mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015285A7을 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 359.25.
8단계:
이전 단계에서의 SZ-015285A7의 미가공생성물, (2E)-4-(디메틸아미노)-반응 플라스크에 2-부텐산 염산염(66.24mg), DIPEA(0.3mL), T3P(318mg) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼(아세토니트릴-10mmol/L 중탄산암모늄 수용액)으로 분리하여 SZ-015285(21mg)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 470.19.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.13(s, 1H), 7.90(d, J=5.5Hz, 1H), 6.65-6.61(m, 1H), 6.55(d, J=8.5Hz, 1H), 6.44-6.35(m, 2H), 5.18(d, J=23.9Hz, 1H), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 3.99-3.97(m, 0.3H), 3.83-3.73(m, 0.3H), 3.65-3.50(m, 2H), 3.05-3.04(m, 2H), 2.99-2.89(m, 2H), 2.16(s, 6H), 2.16-1.92(m, 4H), 1.46-1.40(m, 5H).
실시예 13 SZ-015286: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00415
Figure pct00416
1단계:
2-아미노-3-니트로-4-클로로피리딘(3.471g), 철 분말(5.6g), 염화암모늄(5.349g), 이소프로판올(50mL) 및 물(10mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후 회전 증발을 통해 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 교반하여 여과하였다. 여과액을 수집하고 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 미가공생성물 SZ-015286A1(무색 오일)을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 142.96.
2단계:
미가공생성물 SZ-015286A1 및 트리에틸 오르토포르메이트(100mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 현탁된 고체가 완전히 용해될 때까지 DMF를 드롭방식으로 첨가하였고, 그 다음 12N 염산(2mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 40%)로 정제하여 생성물 SZ-015286A2(2.1g)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 153.90.
3단계:
SZ-015286A2(1g), 2-브로모프로판(2.5mL), 탄산칼륨(2.8g) 및 DMSO(10mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 물(50mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(50mL x 3)를 첨가하였다. 유기상을 수집해 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발을 통해 용매를 제거하였다. 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/DCM=0% 내지 40%)로 정제하여 생성물 SZ-015286A3( 410mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 196.04.
4단계:
SZ-015286A3(1.44g),1-Boc-4-아미노피페리딘(2.8g), 칼륨 tert-부톡사이드(1.57g), SPhos Pd G3(463mg) 및 tert-아밀 알코올(40mL)을 반응 플라스크에 첨가하였고 질소 조건하에 110℃에서 6시간 동안 교반했다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를　제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄=0% 내지 5%)로 정제하여 생성물 SZ-015286A4(1.81g, 69%)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 360.23.
5단계:
SZ-015286A4(1.81g), 디클로로메탄(10mL) 및 TFA(3mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015286A5를 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 260.11.
6단계:
(S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘(973.7mg), 아세토니트릴(10mL), 트리에틸아민(2mL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(1g)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이전 단계에서의 미가공생성물인 SZ-015286A5를 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 조정하고, 그 다음 (S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘의 반응 용액을 SZ-015286A5의 아세토니트릴 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전증발을 통해 용매를 제거하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=0% 내지 10%)로 정제하여 SZ-015286A6(2.18g)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 473.22.
7단계:
SZ-015286A6(300mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015286A7을 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 372.97.
8단계:
이전 단계에서의 미가공생성물 SZ-015286A7, (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 염산염(165mg), DIPEA(0.3mL), HATU(385mg) 및 DMF(5mL)는 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼(아세토니트릴/0.1% 수산화암모늄 용액)으로 분리하여 SZ-015286(9mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 484.28.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.20(s, 1H), 7.89(d, J=5.4Hz, 1H), 6.69-6.61(m, 1H), 6.54(d, J=8.3Hz, 1H), 6.49-6.33(m, 2H), 5.18(d, J=23.5Hz, 1H), 4.84-4.74(m, 1H), 3.99(br, 3H), 3.87-3.68(m, 1H), 3.70-3.49(m, 3H), 3.12(d, J=5.9Hz, 2H), 2.96(br, 2H), 2.21(s, 6H), 2.16-1.83(m, 4H), 1.53(d, J=6.7Hz, 6H), 145-1.42(m, 2H).
실시예 14 SZ-015306: (S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((5-(((R)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00417
Figure pct00418
1단계:
5,7-디클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(2.256g), 2-브로모프로판(3.37mL), 탄산칼륨(4.968g) 및 DMF(30mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 교반하였다. 60℃에서 12시간 동안 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하여 여과하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르=0% 내지 30%)로 정제하여 생성물 SZ-015306A1(2.11g)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 229.02.
2단계:
Z-015306A1(2.11g) 및 1-Boc-4-아미노피페리딘(5g)을 반응 플라스크에 첨가하고 180℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응종류 후, 남은 고체를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 40%)로 정제하여 생성물 SZ-015306A2 (1.025g)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 394.15.
3단계:
SZ-015306A2(492mg), (R)-2-아미노부탄올(223mg), 팔라듐 아세테이트(14.6mg), BINAP(40mg), 칼륨 tert-부톡사이드(280mg) 및 톨루엔(20mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 용액을 질소로 3번 퍼징하고 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기상을 회전증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고, 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0% 내지 5 %)로 정제하여 생성물 SZ-015306A3(374mg)을 제공한다. LCMS: [M+1]+ 447.32.
4단계:
SZ-015306A3(310mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015306A4를 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 347.16.
5단계:
(S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘(132mg), 아세토니트릴(10mL), 트리에틸아민(1mL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(142mg)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이전 단계에서의 미가공생성물인 SZ-015306A4를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 조정하고, 그 다음 (S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-
히드록시피롤리딘의 반응 용액을 SZ-015306A4의 아세토니트릴 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전증발을 통해 용매를 제거하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0% 내지 5%)로 정제하여 SZ-015306A5(199mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 560.22.
6단계:
SZ-015306A5(180mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015306A6을 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 460.30.
7단계:
이전 단계에서의 미가공생성물 SZ-015306A6, (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 염산염(66mg), DIPEA(0.5mL), HATU(152mg) 및 DMF(5mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼(0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴-물)으로 분리하여 SZ-015306(12mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 571.27.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 9.95(s, 1H), 6.73-6.57(m, 2H), 5.84(s, 1H), 5.18(d, J　=20.4Hz, 1H), 4.77-4.66(m, 1H), 4.01-3.71(m, 7H), 3.70-3.54(m, 5H), 3.54-3.30(m, 3H), 3.11-2.87(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.24-1.88(m, 4H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.59-1.49(d, J=6.4Hz, 6H), 1.49-1.33(m, 3H), 0.9(t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 15 SZ-015303: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((3-이소프로필-5-(이소프로필아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00419
Figure pct00420
1단계:
5,7-디클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(2.256g), 2-브로모프로판(3.37mL), 탄산칼륨(4.968g) 및 DMF(30mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 교반하였다. 60℃에서 12시간 동안 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하여 여과하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르=0% 내지 30%)로 정제하여 생성물 SZ-015303A1(2.11g)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 229.02.
2단계:
SZ-015303A1(2.11g) 및 1-Boc-4-아미노피페리딘(5g)을 반응 플라스크에 첨가하고 180℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 남은 고체를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 40%)로 정제하여 생성물 SZ-015303A2(1.025g)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 394.15.
3단계:
SZ-015303A2(170mg), 이소프로필아민(150mg), 팔라듐 아세테이트(5mg), BINAP(13.7mg), 칼륨 tert-부톡사이드(75mg) 및 톨루엔(20mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 용액을 질소로 3번 퍼지하고 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기상을 회전증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0% 내지 5%)로 정제하여 생성물 SZ-015303A3(220mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 417.34.
4단계:
SZ-015303A3(220mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015303A4를 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 317.05.
5단계:
(S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘(112.3mg), 아세토니트릴(10mL), 트리에틸아민(1mL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(120.93mg)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이전 단계에서의 미가공생성물인 SZ-015303A4를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 조정하고, 그 다음 (S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘의 반응 용액을 SZ-015303A4의 아세토니트릴 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전증발을 통해 용매를 제거하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0% 내지 5%)로 정제하여 SZ-015303A5(217mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 530.22.
6단계:
SZ-015303A5(217mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015303A6을 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 430.15.
7단계:
이전 단계에서의 미가공생성물 SZ-015303A6, (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 염산염(67mg), DIPEA(0.5mL), HATU(155mg) 및 DMF(5mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼(0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴-물)으로 분리하여 SZ-015303(41mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 541.02.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 9.66(br, 1H), 6.84-6.56(m, 3H), 5.78(s, 1H), 5.21(d, J=19.6Hz, 1H), 4.73(br, 1H), 4.10-3.79(m, 7H), 3.72-3.51(m, 4H), 3.04(br, 1H), 2.80(s, 6H), 2.32-1.82(m, 4H), 1.57(d, J=6.4Hz, 6H), 1.51(d, J=6.8Hz, 1H), 1.45=1.42(m, 2H), 1.20(d, J=6.1Hz, 6H).
실시예 16 SZ-015307: (E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제티딘-3-일 4-((3-이소프로필-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00421
Figure pct00422
1단계: 3-이소프로필-5-메틸-N-(피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
SZ-015307A1(015095A5)(597mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 얻어진 미가공생성물 SZ-015307A2를 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 274.10.
2단계: 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일 4-((3-이소프로필-5-메틸-3H-
이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시아제티딘(260mg), 아세토니트릴(5mL), 트리에틸아민(1mL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(303mg)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이전 단계에서의 SZ-015307A2의 미가공생성물을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 조정한 다음, (S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3의 반응 용액을 SZ-015307A2의 아세토니트릴 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전증발을 통해　용매를 제거하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄=0% 내지 5%)로 정제하여 SZ-015307A3(532mg)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 472.28.
3단계: 아제티딘-3-일 4-((3-이소프로필-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
SZ-015307A3(389mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 얻어진 미가공생성물 SZ-015307A4를 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 373.20.
4단계:
미가공생성물 SZ-015307A4, (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 염산염(165mg), DIPEA(0.5mL), HATU(456mg) 및 DMF(20mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전 증발을 통해 용매를 제거하고 잔류물을 역상 컬럼(메탄올/0.2% 수산화암모늄 용액)으로 분리하고 동결건조하여 SZ-015307(17mg, 23%, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 484.25.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.13(s, 1H), 6.61(dt, J=15.3, 6.2Hz, 1H), 6.42(d, J　=8.6Hz, 1H), 6.30(s, 1H), 6.13(d, J=15.4Hz, 1H), 5.17-5.03(m, 1H), 4.84-4.70(m, 1H), 4.63-4.45(m, 1H), 4.23(dd, J=10.9, 6.9Hz, 1H), 4.15(dd, J=9.9, 3.6Hz, 1H), 4.03(br, 3H), 3.85(dd, J=11.1, 3.5Hz, 1H), 3.05-2.95(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.17(s, 6H), 1.99-1.86(m, 2H), 1.54-1.48(m, 8H).
실시예 17 SZ-015311: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((3-이소프로필-5-((2-메톡시에틸)아미노)- 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)
아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00423
Figure pct00424
1단계:
SZ-015311A1(015306A2)(300mg, 0.76mmol), 2-메톡시에틸아민(190mg, 2.5mmol), 칼륨 tert-부톡사이드(180mg, 1.6mmol), 팔라듐 아세테이트(50mg) 및 BINAP(50mg)를 아르곤 조건하에서 무수 톨루엔(10mL)에 혼합하고, 반응 용액을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:2; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015311A2(340mg, 거품형 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 433.32.
2단계:
SZ-015311A2(340mg)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (32mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 후, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015311A3(200mg)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 333.31.
3단계:
tert-부틸 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트(147mg, 0.78mmol), p-니트로페닐 클로로포르메이트(158mg, 0.78mmol) 및 트리에틸아민(0.5mL)을 아세토니트릴(4mL)에 혼합하고, 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 미가공생성물 SZ-015311A3을 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:4; Rf=0.2)로 정제하여 SZ-015311A4(220mg, 거품형 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 546.21.
4단계:
SZ-015311A4(220mg)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산
(4mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 후, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015311A5(200mg)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 446.26.
5단계:
이전 단계에서 얻은 SZ-015311A5, 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염
(55mg, 0.33mmol), Et3N(0.2mL) 및 HATU(150mg, 0.39mmol)를 DMF(2mL)에 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 용매를 감압하에 회전 증발을 통해 제거하여 미가공생성물을 얻었다. 미가공생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015311(26mg, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 557.37.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 7.76(s, 1H), 6.69-6.61(m, 1H), 6.41-6.34(m, 1H), 5.98-5.95(m, 2H), 5.59(s, 1H), 5.20-5.14(m, 1H), 4.65-4.58(m, 1H), 3.98-3.91(m, 2H), 3.84-3.72(m, 2H), 3.64-3.46(m, 5H), 3.43-3.40(m, 2H), 3.29(s, 3H), 3.06-3.05(m, 2H), 2.93-2.92(m, 2H), 2.17(s, 6H), 2.09-1.90(m, 4H), 1.50-1.48(d, J =6.8Hz, 6H), 1.43-1.37(m,　2H).
실시예 18 SZ-015301: (S,E)-N-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘 -3-일)-4-((3-이소프로필-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)피페리딘 -1-카르복사미드
Figure pct00425
Figure pct00426
1단계:
(S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-아미노피롤리딘(838mg), 디클로로메탄(15mL) 및 트리에틸아민(1.5mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. P-니트로페닐 클로로포메이트(1.088g)를 교반하면서 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후 회전 증발을 통해 용매를 제거하고 잔류물을 잔류물을플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=50%-100%)로 정제하여 생성물 SZ-015301A1(319mg, 22%, 연한 황색 오일)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 251.98, 295.96.
2단계:
SZ-015301A2(015095A5)(373mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 얻어진 미가공생성물 SZ-015301A3을 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 274.10.
3단계:
SZ-015301A3(미가공생성물), SZ-015301A1(319mg) 및 피리딘(10mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 제거하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM=0% 내지 10%)로 정제하여 생성물 SZ-015301A4(151mg, 34%, 연한 황색 오일)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 486.29.
4단계:
SZ-015301A4(150mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015301A5를 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 386.19.
5단계:
미가공생성물 SZ-015301A5, (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 염산염(66.24mg), DIPEA(0.3mL), HATU(190mg) 및 DMF(5mL)의 미가공생성물을 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후 회전증발을 통해 용매를 제거하고 잔류물을 역상칼럼(아세토니트릴-0.1% 수산화암모늄 수용액)으로 분리하고 동결건조하여 SZ-015301(34mg, 23%, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 497.26.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.12(s, 1H), 6.77-6.46(m, 2H), 6.44-6.21(m, 3H), 4.80-4.74(m, 1H), 4.22-4.12(m, 1H), 4.01(d, J=12.9Hz, 3H), 3.78(dd, J=10.2, 6.7Hz, 1H), 3.31-3.22(m, 1H), 3.05(d, J=6.0Hz, 2H), 2.82(t, J=12.6Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.17(s, 6H), 2.01(m, 1H), 1.85(m, 3H), 1.50(d, J=6.7Hz, 6H), 1.41-1.28(m, 2H).
실시예 19 SZ-015302: (S,E)-N-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-4-((3-이소프로필-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00427
Figure pct00428
1단계:
(S)-1-Boc-3-(메틸아미노)피롤리딘(300mg), 디클로로메탄(15mL) 및 트리에틸아민 (1.5mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 교반하면서 P-니트로페닐클로로포르메이트 (362mg)를 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 50%)로 정제하여 생성물 SZ-015302A1(555mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 266.03, 310.01.
2단계:
SZ-015302A2(015095A5)(522mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 얻어진 미가공생성물 SZ-015302A3을 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 274.10.
3단계:
SZ-015302A3(미가공생성물), SZ-015302A1(555mg) 및 피리딘(20mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 제거하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM=0% 내지 5%)로 정제하여 생성물 SZ-015302A4(219mg)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 500.29.
4단계:
SZ-015302A4(100mg), 디클로로메탄(5mL) 및 TFA(1mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015302A5를 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 400.26.
5단계:
이전 단계에서의 미가공생성물 SZ-015302A5, (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 염산염(41.25mg), DIPEA(0.3mL), HATU(114mg) 및 DMF(5mL)는 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼(아세토니트릴/10mmol/L 암모늄 아세테이트 수용액)으로 분리하고 동결건조하여 SZ-015302(31mg)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 511.28.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.22(s, 1H), 6.66-6.60(m, 1H), 6.43-6.36(m, 2H), 6.29(s, 1H), 4.79-4.75(m, 1H), 4.31-4.13(m, 1H), 4.04(s, 1H), 3.81-3.60(m, 4H), 3.54-3.43(m, 1H), 3.25-3.23(m, 1H), 3.09(d, J=6.1Hz, 2H), 2.90-2.85(m, 2H), 2.75(d, J=4.7Hz, 3H), 2.40(s, 3H), 2.20(s, 6H), 2.15-1.85(m, 4H), 1.51(m, 8H).
실시예 20 SZ-015292: (S,E)-N-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-4-((9-이소프로필-2-메틸-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1 -카복실레이트
Figure pct00429
Figure pct00430
1단계:
화합물 015264A4 트리플루오로아세테이트(750mg, 2mmol)를 피리딘(15mL) 및 tert-부틸 (S)-3-(((4-니트로페녹시)카보닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(720mg, 2mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하고, 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 015292A1을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015292A1(500mg, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 487.5.
2단계:
화합물015292A1(500mg, 1mmol)을 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 015292A2 트리플루오로아세테이트 (500mg, 100%, 무색 오일 액체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 387.4.
3단계:
화합물 015292A2 트리플루오로아세테이트(500mg, 1mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, DIPEA(390mg, 3mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염(166mg, 1mmol) 및 HATU(456mg, 1.2mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 Sz-015292를 얻었고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결 동결건조하여 SZ-015292(40mg, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 498.2.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 9.60(s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.75-6.45(m, 3H), 4.75(s, 1H), 4.35-3.85(m, 7H), 3.72-3.49(m, 6H), 2.77(d, J=4.4Hz, 8H), 2.16-1.95(m, 1H), 1.98-1.78(m, 3H), 1.51(d, J=6.7Hz, 8H).
실시예 21 SZ-015293: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((9-이소프로필-2,8-디메틸-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00431
Figure pct00432
1단계:
015264A1(2.0g, 10mmol), 트리메틸 오르토아세테이트(9mL) 및 아세트산(4mL)을 마이크로파 플라스크에 첨가하고, 반응 용액을 100℃로 가열하고 마이크로파 조건하 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 회전 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물을 감압하에 농축하여 미가공생성물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 015293A1(500mg, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 225.6.
2단계:
화합물 015293A1(500mg, 2.23mmol)를 이소프로판올(10mL)에 용해시키고, tert-부틸-4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(445mg, 2.23mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고 6시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 015293A2를 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015293A2(500mg, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 389.4.
3단계:
화합물 015293A2(500mg, 1.29mmol)을 디클로로메탄(9mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 015293A3 트리플루오로아세테이트 (500mg, 100%, 무색 오일 액체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 289.3.
4단계:
화합물 015293A3 트리플루오로아세테이트(500mg, 1.29mmol)를 아세토니트릴
(9mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(393mg, 3.9mmol) 및 tert-부틸(S)-3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥소)피롤리딘-1-카복실레이트(507mg, 1.44mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 015293A4를 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015293A4(150mg, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 502.5.
5단계:
화합물015293A4(150mg, 0.3mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 015293A5 트리플루오로아세테이트 (150mg, 100%, 무색 오일 액체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 402.4.
6단계:
화합물 015293A5 트리플루오로아세테이트(150mg, 0.3mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, DIPEA(130mg, 1mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염(50mg, 0.3mmol) 및 HATU(137mg, 0.36mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015293을 얻었고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015293(21.2mg, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 513.17.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 7.26(d, J=8.1Hz, 1H), 6.62(ddd, J=16.0, 10.5, 5.8Hz, 1H), 6.37(dd, J=20.3, 15.5Hz, 1H), 5.15(d, J=23.0Hz, 1H), 4.65(dt, J=13.3, 6.6Hz, 1H), 4.45-4.29(m, 1H), 3.93-3.30(m, 6H), 3.05(d, J=5.8Hz, 2H), 2.95-2.90(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.15(s, 6H), 2.02(dd, J=21.6, 8.3Hz, 2H), 1.79(s, 2H), 1.52-1.48(t, J=17.6Hz, 8H).
실시예 22 SZ-015296: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((9-에틸-2-메틸-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00433
Figure pct00434
1단계:
4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-아민(1.0g, 5.7mmol), 에틸아민(2.6g, 57mmol) 및 이소프로판올(10mL)을 마이크로파 플라스크에 첨가하고, 반응 용액을 120℃로 가열하고 마이크로웨이브 조건하 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 증류하여 생성물 015296A1(0.8g, 75%, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 187.5.
2단계:
015296A1(0.8g, 4.3mmol), 트리메틸 오르토포르메이트(9mL) 및 아세트산(4mL)을 마이크로파 플라스크에 첨가하고, 반응 용액을 100℃로 가열하고 마이크로파 조건하 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 회전 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물을 감압하에 농축하여 미가공생성물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 015296A2(0.8g, 95%, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 197.5.
3단계:
화합물 015296A2(0.8g, 4.08mmol)를 이소프로판올(10mL)에 용해시키고, tert-부틸-4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(0.82g, 4.08mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고 6시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 015296A3을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015296A3(800mg, 56%, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 361.3.
4단계:
화합물 015296A3(800mg, 2.22mmol)을 디클로로메탄(9mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 015296A4 트리플루오로아세테이트(800mg, 100%, 무색 오일 액체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 261.2.
5단계:
화합물 015296A4 트리플루오로아세테이트(800mg, 2.22mmol)를 아세토니트릴(9mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(672mg, 6.66mmol) 및 tert-부틸(S)-3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥소)피롤리딘-1-카복실레이트(782mg, 2.22mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 015296A5를 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015296A5(600mg, 57%, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 473.5.
6단계:
화합물015296A5(400mg, 0.85mmol)을 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 015296A6 트리플루오로아세테이트 (400mg, 100%, 무색 오일 액체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 374.4.
7단계:
화합물 015296A6 트리플루오로아세테이트(400mg, 0.85mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, DIPEA(260mg, 2mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염(141mg, 0.85mmol) 및 HATU(388mg, 1.02mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015296을 얻었고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산이 포함된 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015296(240mg, 58%, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 485.23.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 9.60(s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.80-6.50(m, 2H), 5.18(d, J=19.6Hz, 1H), 4.34-3.57(m, 10H), 2.88(s, 3H), 2.77(d, J=3.9Hz, 6H), 2.57(s, 3H), 2.24-190(m, 4H), 1.62-1.49(m, 2H), 1.40(t, J=7.3Hz, 3H).
실시예 23 SZ-015291: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-9-이소프로필-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00435
Figure pct00436
1단계:
SZ-015295A3(2g, 5.07mmol), 아제티딘-3-올 염산염(4g, 10.14mmol) 및 탄산칼륨(3g, 22.05mmol)을 N-메틸피롤리돈(10mL)에 혼합하였고, 반응 용액을 160℃로 가열하고 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:4; Rf=0.2)로 정제하여 SZ-015291A1(300mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 432.44.
2단계:
SZ-015291A1(250mg, 0.58mg)을 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015291A2를 얻었다.
3단계:
tert-부틸 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트(108mg, 0.58mmol), p-니트로페닐 클로로포르메이트(116mg, 0.58mmol) 및 트리에틸아민(0.2mL)을 아세토니트릴(5mL)에 혼합하고, 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 미가공생성물 SZ-015291A2를 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:4; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015291A3(200mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 545.35.
4단계:
SZ-015291A3(100mg)을 포화 메탄올성 염산염 용액에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 다음, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015291A4(100mg)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 444.39.
5단계:
이전 단계에서 얻은 SZ-015291A4, 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염(30mg, 0.4mmol), DIPEA (0.13mL, 0.40mmol) 및 HATU(83mg, 0.21mmol)를 DMF(2mL)에 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 미가공생성물을 얻었다. 미가공생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015291(20mg, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 556.31.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) 7.89(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.68-6.65(m, 2H), 5.57-5.56(m, 1H), 5.22-5.17(m, 1H), 4.60-4.47(m, 2H), 4.16-4.13(m, 2H), 3.98-3.86(m, 2H), 3.80-3.50(m, 8H), 2.91-2.90(m, 2H), 2.71(s, 6H), 2.19-2.03(m, 2H), 1.87-1.80(m, 2H), 1.48-1.46(m, 8H).
실시예 24 SZ-015295: (S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((2-(((R)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)-9-이소프로필-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00437
Figure pct00438
1단계:
SZ-015295A1(10g, 52mmol), 이소프로판올(3.1g, 52mmol) 및 트리페닐포스핀
(13.8g, 58mmol)을 테트라히드로퓨란(150mL)에 혼합한 후, DIAD(11.7g, 43mmol)를 빙수욕 하 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015295A2(6g, 거품형 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 231.11.
2단계:
SZ-015295A2(1g, 4.2mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.1g, 5.5mmol) 및 DIPEA(1.5mL)를 이소프로판올(10mL)에 혼합하고, 반응 용액을 30℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:2; Rf=0.4)로 정제하여 SZ-015295A3(1.1g, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 395.25.
3단계:
SZ-015295A3(300mg, 0.76mmol) 및 (R)-2-아미노부탄-1-올(500mg, 6.01mmol)을 혼합한 다음, 160℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 디클로로메탄에 용해시키고 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE:EA=1:4; Rf =0.2)로 정제하여 SZ-015295A4(150mg, 거품형 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 448.42.
4단계:
SZ-015295A4(150mg, 0.33mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015295A5를 얻었다.
5단계:
tert-부틸 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트(80mg, 0.42mmol), p-니트로페닐 클로로포르메이트(92mg, 0.45mmol) 및 트리에틸아민(0.5mL)을 아세토니트릴(5mL)에 혼합하고, 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 미가공생성물 SZ-015295A5를 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:4; Rf=0.2)로 정제하여 SZ-015295A6(80mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 561.35.
6단계:
SZ-015295A6(80mg)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산(4mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 후, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015295A7(200mg)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 461.38.
7단계:
이전 단계에서 얻은 SZ-015295A7, 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염
(18.3mg, 0.11mmol), DIPEA(0.15mL, 0.44mmol) 및 HATU(50mg, 0.13mmol)를 DMF(3mL)에 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 미가공생성물을 얻었다. 미가공생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015295(14mg, 연한 황색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 572.35.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) 7.81(s, 1H), 6.68-6.65(m, 2H), 6.43-6.34(m, 1H), 5.26-5.17(m, 1H), 4.56-4.53(m, 1H), 3.86-3.48(m, 7H), 2.73-2.71(m, 7H), 1.87-1.85(m, 2H), 1.67-1.63(m, 2H), 1.53-1.44(m, 10H), 0.89(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 25 SZ-015298: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((9-이소프로필-2-(1H-피라졸-4-일)-9H-푸린-6 -일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00439
Figure pct00440
1단계:
Tert-부틸 4-((2-클로로-9-이소프로필-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1-
카복실레이트(0.7g, 1.78mmol), 4-피라졸붕소산 피나콜 에스테르(689mg, 3.56mmol), Pd(PPh3)4(102mg, 5%) 및 탄산칼륨(737mg, 5.34mmol)을 아르곤 조건하에 다이옥산(6mL) 및 물(2mL)에 혼합하고, 반응 용액을 마이크로파 조건하 125℃에서 5시간 동안 교반한 다음 회전 증발을 통해 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015298A1(500mg, 66%, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 427.4.
2단계:
화합물 015298A1(500mg, 1.17mmol)을 디클로로메탄(9mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 015298A2 트리플루오로아세테이트(500mg, 100%, 무색 오일 액체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 326.3.
3단계:
화합물 015298A2 트리플루오로아세테이트(500mg, 1.17mmol)를 아세토니트릴
(9mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(355mg, 3.51mmol) 및 tert-부틸(S)-3-(((4-
니트로페녹시)카르보닐)옥소)피롤리딘-1-카복실레이트(412mg, 1.17mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 015298A3을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015298A3(330mg, 53%, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 540.5.
4단계:
화합물015298A3(330mg, 0.61mmol)을 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 015298A4 트리플루오로아세테이트 (330mg, 100%, 무색 오일 액체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 440.4.
5단계: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((9-이소프로필-2-(1H-피라졸-4-일)-9H-푸린-6 -일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
화합물 015298A4 트리플루오로아세테이트(330mg, 0.61mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, DIPEA(260mg, 2mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염(101mg, 0.61mmol) 및 HATU(278mg, 0.73mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015298을 얻었고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산이 포함된 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015298(65mg, 19%, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 551.25.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 12.99(s, 1H), 8.10(d, J=63.8Hz, 3H), 7.52(s, 1H), 6.62(dtd, J=10.4, 6.2, 4.3Hz, 1H), 6.36(dd, J=21.2, 15.2Hz, 1H), 5.16(d, J=23.2Hz, 1H), 4.77(dt, J=13.4, 6.7Hz, 1H), 4.38(s, 1H), 4.00(s, 2H), 3.85-3.67(m, 1H), 3.67-3.45(m, 3H), 3.00- 2.8(m, 4H), 2.22-1.83(m, 10H), 1.53(d, J=6.8Hz, 8H).
실시예 26 SZ-015310: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((2 에틸-9-이소프로필-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1 -카복실레이트
Figure pct00441
Figure pct00442
1단계:
Tert-부틸 4-((2-클로로-9-이소프로필-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
(1.2g, 3mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르(924mg, 6mmol), Pd(PPh3)4(173mg, 5%) 및 탄산칼륨(1.24g, 9mmol)을 아르곤 조건하에 다이옥산(9mL) 및 물(3mL)에 혼합하고, 반응 용액을 마이크로파 조건하 125℃에서 5시간 동안 교반한 다음 회전 증발을 통해 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015310A1(800mg, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 387.4.
2단계:
015310A1(800mg, 2.07mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시키고, 포름산암모늄
(1304mg, 20.7mmol) 및 수산화팔라듐/탄소(80mg)를 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하여 여과하고, 유기상을 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015310A2(600mg,백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 389.4.
3단계:
화합물 015310A2(600mg, 1.54mmol)을 디클로로메탄(9mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 015310A3 트리플루오로아세테이트 (600mg, 100%, 무색 오일 액체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 289.3.
4단계:
화합물 015310A3 트리플루오로아세테이트(600mg, 1.54mmol)를 아세토니트릴
(9mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(466mg, 4.62mmol) 및 tert-부틸(S)-3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥소)피롤리딘-1-카복실레이트(542mg, 1.54mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 015310A4를 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015310A4(80mg, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 502.5.
5단계:
화합물 015310A4(80mg, 0.16mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 015310A5 트리플루오로아세테이트 (80mg, 100%, 무색 오일 액체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 402.4.
6단계:
화합물 015310A4 트리플루오로아세테이트(80mg, 0.16mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, DIPEA(62mg, 0.48mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염(26.5mg, 0.16mmol) 및 HATU(73mg, 0.192mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015310을 얻었고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015310(40mg, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 513.34.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.16(s, 1H), 7.45(d, J=6.8Hz, 1H), 6.62(d, J=8.9　Hz, 2H), 5.17(d, J=20.6Hz, 1H), 4.71(dt, J=13.4, 6.6Hz, 1H), 4.05-3.42(m, 9H), 2.91(s, 2H), 2.65(t, J=8.7Hz, 8H), 2.23-1.78(m, 4H), 1.49(d, J=6.7Hz, 8H), 1.23(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 27 SZ-015308: (E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제티디닐-3-일 4-((9-이소프로필-2-메틸-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1 -카복실레이트
Figure pct00443
Figure pct00444
1단계:
화합물 015264A4 트리플루오로아세테이트(374mg, 1mmol)를 아세토니트릴(9mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(303mg, 3mmol) 및 tert-부틸 3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥소)아제티딘-1-카복실레이트(338mg, 1mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 015308A1을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015308A1(474mg, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 474.4.
2단계:
화합물015308A1(474mg, 1mmol)을 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 015308A2 트리플루오로아세테이트 (474mg, 100%, 무색 오일 액체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 374.3.
3단계:
화합물 015308A2 트리플루오로아세테이트(474mg, 1mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, DIPEA(520mg, 4mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염(166mg, 1mmol) 및 HATU(456mg, 1.2mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015308을 얻었고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015308(180mg, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 485.11.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.17(s, 1H), 7.49(d, J=7.8Hz, 1H), 6.58(m, 1H), 6.38(d, J=15.4Hz, 1H), 5.15-5.10(m, 1H), 4.69(dd, J=13.3, 6.9Hz, 1H), 4.59-4.48(m, 1H), 4.25(dd, J=11.4, 6.8Hz, 1H), 4.17(d, J=6.4Hz, 1H), 4.01(s, 2H), 3.86(d, J=6.9Hz, 3H), 3.02(s, 1H), 2.96-2.83(m, 1H), 2.76(s, 7H), 2.42(s, 3H), 1.86(s, 2H), 1.48(d, J=6.7Hz, 8H).
실시예 28 SZ-015317: (S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((6-(((R)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)- 3-이소프로필이미다조-[1,2-b]-피리다진-8-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00445
Figure pct00446
1단계:
SZ-015273A4(700mg, 1.59mmol), 팔라듐 아세테이트(200mg), R-BINAP(300mg, 0.48mmol), (R)-2-아미노부탄올(500mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(500mg, 5.2mmol)을 아르곤 조건하에 무수 톨루엔(30mL)에 혼합하고, 반응 용액을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:2; Rf=0.2)로 정제하여 SZ-015317A1(600mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 447.35.
2단계:
이전 단계에서 얻은 생성물을 디클로로메탄(10mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산 (5mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015317A2(500mg)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 346.23.
3단계:
tert-부틸 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트(251mg, 1.34mmol), p-니트로페닐 클로로포르메이트(269mg, 1.34mmol) 및 트리에틸아민(1mL, 6.03mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 혼합하고, 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, SZ-015317A2(500mg)를 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA: 100%; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015317A3(250mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 559.31.
4단계:
SZ-015317A3(250mg)을 디클로로메탄(4mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산
(2mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015317A4(300mg)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 459.29.
5단계:
이전 단계에서 얻은 SZ-015317A4, 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염 (74mg, 0.44mmol), 트리에틸아민(0.3mL) 및 HATU(203mg, 0.52mmol)를 DMF(3mL)에 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 미가공생성물을 얻었다. 미가공생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015317(70mg, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 570.40.
SZ-015317: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) 6.97(s, 1H), 6.67-6.62(m, 1H), 6.43-6.34(m, 2H), 5.89-5.87(d, J= 7.6Hz, 1H), 5.64(s, 1H), 5.21-5.15(m, 1H), 4.62-4.59(m, 1H), 4.01-3.99(m, 2H), 3.81-3.41(m, 8H), 3.19-3.16(m, 1H), 3.05-3.04(m, 2H), 2.93(bs, 2H), 2.16(s, 6H), 2.16-1.99(m, 2H), 1.93-1.90(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.54-1.45(m, 3H), 1.32(d, J=6.8Hz, 6H), 0.92(t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 29 SZ-015319: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((3,5-디이소프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00447
Figure pct00448
1단계:
5,7-디클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(2g, 7.3mmol, 합성에 대해서는 US 20100280065 참조) 및 1-Boc-4-아미노피페리딘(4.0g)을 혼합하고, 반응 용액을 160℃에서 7시간 동안 용융시키면서 교반하였다. 반응 종료 후 물(20mL)과 디클로로메탄(20mL)을 첨가하고 포화 탄산수소나트륨으로 pH를 약 8로 조절하였다. 유기상을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=2:1; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015319A1(2.1g, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 394.35.
2단계:
SZ-015319A1(500mg, 1.27mmol), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(500mg, 2.97mmol), 탄산칼륨(500mg, 3.67mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (100mg)을 아르곤 조건하에 다이옥산(6mL) 및 물(2mL)에 혼합하고, 반응 용액을 마이크로웨이브 조건하에 125℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=2:1; Rf=0.2)로 정제하여 SZ-015319A2(500mg, 거품형 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 400.31.
3단계:
SZ-015319A2(500mg, 1.25mmol) 및 팔라듐 하이드록사이드(500mg)를 메탄올(10mL)에 혼합한 다음, 포름산암모늄(500mg)을 첨가하였다. 반응 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 냉각시켜 여과하였다. 여과물을 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피
(EA:PE=2:1; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015319A3(500mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 402.31.
4단계:
SZ-015319A3(500mg, 1.25mmol) 및 트리플루오로아세트산(5mL)을 디클로로메탄(10mL)에 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 용액을 추가 처리 없이 회전 증발을 통해 바로 농축하였다. LCMS: [M+H]+ 302.29.
5단계:
tert-부틸 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트(233mg, 1.25mmol), p-니트로페닐 클로로포르메이트(251mg, 1.25mmol) 및 트리에틸아민(0.7mL)을 아세토니트릴(10mL)에 혼합하고, 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, SZ-015319A4를 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA: 100%; Rf=0.2)로 정제하여 SZ-015319A5(270mg, 거품형 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 515.22.
6단계:
SZ-015319A5(270mg)을 디클로로메탄(6mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산
(3mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015319A6(300mg)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 415.29.
7단계:
이전 단계에서 얻은 SZ-015319A6, 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염
(87mg, 0.52mmol), 트리에틸아민(0.3mL) 및 HATU(240mg, 0.78mmol)를 DMF(4mL)에 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 미가공생성물을 얻었다. 미가공생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015319(72mg, 연한 황색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 526.35.
SZ-015319: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) 8.11(s, 1H), 6.68-6.61(m, 1H), 6.40-6.35(m, 2H), 6.29(s, 1H), 5.21-5.15(m, 1H), 4.81-4.74(m, 1H), 4.13-3.97(m, 3H), 3.84-3.73(m, 1H), 3.64-3.43(m, 3H), 3.05(d, J=6.0Hz, 2H), 2.99-2.89(m, 3H), 2.17(s, 6H), 2.11-1.94(m, 4H), 1.53(d, J=6.4Hz, 1H), 1.47-1.41(m, 2H), 1.25(d, J=7.2Hz, 6H).
실시예 30 SZ-015326: (S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((2-(((R)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00449
Figure pct00450
1단계:
SZ-015326A1(3.6g, 15.1mmol, 합성에 대해서는 WO2019197549 참조)을 아세토니트릴(50mL)에 용해시키고, 1-Boc-4-아미노피페리딘(4.5g, 22.5mmol) 및 중탄산나트륨(6.2g, 45.3mmol)을 순차적으로 추가하였다. 반응 용액을 75℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종류 후, 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하여, 유기상을 분리해 내고 바로 회전 증발을 통해 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:7; Rf=0.4)로 정제하여 SZ-015326A2(4.4g, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 407.32.
2단계:
SZ-015326A2(4.4g, 10.8mmol)를 디클로로메탄에 융해시킨 다음, m-CPBA(5.5g, 32.4mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 티오황산나트륨(70mL) 및 디클로로메탄(50mL)을 첨가하고, 유기상을 포화 염화나트륨으로 3번 세척한 후 회전 증발을 통해 농축하여 SZ-015326A3(5.5g)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 439.31.
3단계:
SZ-015326A3(1.0g)을 (R)-2-아미노부탄올(2.0g)에 현탁시키고, 현탁액을 160℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 바로 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1, R f =0.3)로 정제하여 SZ-015326A4(600mg, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 448.31.
4단계:
이전 단계에서 얻은 생성물을 디클로로메탄(8mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산 (4mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015326A5를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 348.29.
5단계:
tert-부틸 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트(251mg, 1.34mmol), p--니트로페닐 클로로포르메이트(270mg, 1.34mmol) 및 트리에틸아민(1mL, 6.03mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 혼합하고, 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, SZ-015326A5를 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=2:1; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015326A6(390mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 561.24.
6단계:
SZ-015326A6(390mg)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산
(6mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015326A7(300mg)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 461.35.
5단계:
이전 단계에서 얻은 SZ-015326A7, 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염 (118mg, 0.71mmol), 트리에틸아민(0.4mL) 및 HATU(325mg, 0.85mmol)를 DMF(2mL)에 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 미가공생성물을 얻었다. 미가공생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015326(184mg, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 572.41.
SZ-015326: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) 7.98(s, 1H), 7.69(s, 1H), 6.69-6.61(m, 1H), 6.53-6.49(m, 1H), 6.44-6.34(m, 1H), 5.21-5.15(m, 1H), 4.63(bs, 1H), 4.18-3.99(m, 3H), 3.84-3.73(m, 2H), 3.64-3.37(m, 5H), 3.07-3.05(m, 2H), 2.95-2.82(m, 3H), 2.17(s, 6H), 2.14-1.99(m, 2H), 1.86-1.83(m, 2H), 1.69-1.43(m, 4H), 1.25(d, J=6.4Hz, 6H), 0.89(t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 31 SZ-015330: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((8-이소프로필-2-(이소프로필아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00451
Figure pct00452
1단계:
SZ-015326A3(1.0g)을 이소프로필아민(2.5g)에 현탁시키고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종류 후, 바로 회전 증발을 통해 이소프로필아민을 제거하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:3; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015330A1(520mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 418.26.
2단계:
이전 단계에서 얻은 생성물을 디클로로메탄(8mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산 (6mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015330A2를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 318.29.
3단계:
tert-부틸 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트(224mg, 1.2mmol), p-니트로페닐 클로로포르메이트(241mg, 1.2mmol) 및 트리에틸아민(0.75mL)을 아세토니트릴(10mL)에 혼합하고, 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, SZ-015330A2를 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=2:1; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015330A3(100mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 531.40.
4단계:
SZ-015330A3(100mg)을 디클로로메탄(4mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산
(2mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015330A4(300mg)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 431.56.
5단계:
이전 단계에서 얻은 SZ-015330A4, 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염(33mg, 0.2mmol), 트리에틸아민(0.2mL) 및 HATU(90mg, 0.23mmol)를 DMF(2mL)에 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 미가공생성물을 얻었다. 미가공생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015330(54mg, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 542.41.
SZ-015330: 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6) 7.95(s, 1H), 7.69(s, 1H), 6.70-6.61(m, 1H), 6.53-6.49(m, 1H), 6.44-6.34(m, 1H), 5.21-5.15(m, 1H), 4.15-3.99(m, 4H), 3.84-3.73(m, 1H), 3.64-3.37(m, 3H), 3.07-3.05(m, 2H), 2.95-2.82(m, 3H), 2.17(s, 6H), 2.14-1.99(m, 2H), 1.86-1.83(m, 2H), 1.69-1.43(m, 2H), 1.25(d, J=6.4Hz, 6H), 1.25(d, J=6.4Hz, 6H).
실시예 32 SZ-015331: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((2-(시클로프로필아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][ 1,3,5]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00453
Figure pct00454
1단계:
SZ-015326A3(1.0g)을 사이클로프로필아민(1.0g)의 디옥산(20mL) 용액에 현탁시키고, 현탁액을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종류 후, 바로 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1:3; Rf=0.6)로 정제하여 SZ-015331A1(540mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 416.33.
2단계:
이전 단계에서 얻은 생성물을 디클로로메탄(10mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산(6mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015331A2를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 316.25.
3단계:
tert-부틸 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트(243mg, 1.3mmol), p-니트로페닐 클로로포르메이트(261mg, 1.3mmol) 및 트리에틸아민(0.8mL)을 아세토니트릴(10mL)에 혼합하고, 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, SZ-015331A2를 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=2:1; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015331A3(300mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 529.32.
4단계:
SZ-015331A3(300mg)을 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (2mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015331A4(300mg)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 429.29.
5단계:
이전 단계에서 얻은 SZ-015331A4, 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염(93mg, 0.6mmol), 트리에틸아민(0.4mL) 및 HATU(214mg, 0.6mmol)를 DMF(2mL)에 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 미가공생성물을 얻었다. 미가공생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015331(177mg, 연한 황색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 540.41.
SZ-015331: 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6) 8.03(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.70-6.61(m, 1H), 6.43-6.34(m, 1H), 5.21-5.15(m, 1H), 4.14-4.02(m, 3H), 3.84-3.73(m, 1H), 3.64-3.34(m, 3H), 3.07-3.05(m, 2H), 2.98-2.75(m, 4H), 2.17(s, 6H), 2.14-1.99(m, 2H), 1.86-1.83(m, 2H), 1.66-1.63(m, 2H), 1.25(d, J=6.4Hz, 6H), 0.67-0.62(m, 2H), 0.51-0.47(m, 2H).
실시예 33 SZ-015332: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((2-이소프로폭시-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][ 1,3,5]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00455
Figure pct00456
1단계:
이소프로판올(1.4g, 22.8mmol)을 수소화나트륨(0.9g, 22.8mmol)의 테트라하이드로퓨란(20mL) 용액에 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 SZ-015326A3(1.0g, 2.3mmol)을 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 용매를 회전 증발을 통해 바로 제거하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:2; Rf=0.5)로 정제하여 SZ-015332A1(270mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 419.31.
2단계:
이전 단계에서 얻은 생성물을 디클로로메탄(5mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산 (3mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015332A2를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 319.32.
3단계:
tert-부틸 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트(120mg, 0.64mmol), p-니트로페닐 클로로포르메이트(129mg, 0.64mmol) 및 트리에틸아민(0.4mL)을 아세토니트릴(5mL)에 혼합하고, 반응 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, SZ-015332A2를 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 바로 회전 증발을 통해 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1:1; Rf=0.3)로 정제하여 SZ-015332A3(190mg, 거품형 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 532.36.
4단계:
SZ-015332A3(300mg)을 디클로로메탄(4mL)에 용해시켜 트리플루오로아세트산
(2mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후, 바로 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015332A4(300mg)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 432.32.
5단계:
이전 단계에서 얻은 SZ-015332A4, 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염(59mg, 0.4mmol), 트리에틸아민(1mL) 및 HATU(135mg, 0.4mmol)를 DMF(2mL)에 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 미가공생성물을 얻었다. 미가공생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015332(92mg, 연한 황색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 543.41.
SZ-015332: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) 8.57-8.54(m, 1H), 7.91(s, 1H), 6.69-6.61(m, 1H), 6.43-6.34(m, 1H), 5.21-5.15(m, 1H), 4.20-3.95(m, 3H), 3.84-3.73(m, 1H), 3.64-3.34(m, 3H), 3.31(s, 1H), 3.07-2.92(m, 5H), 2.17(s, 6H), 2.14-1.99(m, 2H), 1.86-1.83(m, 2H), 1.69-1.59(m, 2H), 1.33(d, J=6.4Hz, 6H), 1.29(d, J=6.8Hz, 6H).
실시예 34 SZ-015342: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((3,6-디이소프로필이미다조[1,2-a]피라진-8 -일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00457
Figure pct00458
1단계:
화합물 NIS(13.1g, 58mmol)를 26℃에서 화합물 015342A1(15g, 53.9mmol)의 적황색 DMF(260mL) 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 63℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 반응물을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하였다. 액체 분리를 위해 에틸 아세테이트(180mL) 및 물(0.3L)을 잔류물에 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(0.3L×3)을 첨가하였다. 추출물을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 회전 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 015342A2(5.6g, 점성 액체)를 얻었고, 이를 일정 시간 동안 두었다가 고체화시켰다. LCMS: [M+H]+ 402.1/404.1.
2단계:
화합물 Pd(PPh3)4의 분말(1.26g, 1.1mmol)을 화합물 015342A2(5.6g, 13.9mmol), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(11.9g, 69mmol), 탄산칼륨(1.96g, 13.9mmol), 톨루엔(130mL), 에탄올(69mL) 및 물(30mL)의 현탁액에 26℃에서 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 교반 및 질소로 3번 퍼징한 후, 50℃로 가열하고 16시간 동안 더 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고, 액체 분리를 위해 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(0.3L×3)를 첨가하였다. 추출물을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 회전 증발을 통해 유기 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 015342A3(3.6g)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 316.1/318.1.
3단계:
화합물 015342A3(2.8g, 8.9mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(3g, 15mmol), 트리에틸아민(3.6mL, 63mmol) 및 1,4-디옥산(36mL)의 혼합물을 110℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 반응을 켄칭한 후, 추출을 위해 에틸 아세테이트(60mL×3)를 첨가하였다. 추출물을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 회전 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 015342A4(2.6g, 황색 오일)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 435.9/437.9.
4단계:
화합물 Pd(PPh3)4(0.69g, 0.6mmol)를 화합물 015342A4(1.9g, 4.3mmol), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(2.3g, 13.3mmol), 탄산나트륨(1.39g, 13Mmol), 1,4-디옥산(36mL) 및 물(13mL)의 현탁액에 29°C에서 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 29℃에서 교반 및 질소로 3번 퍼징한 후, 110℃로 가열하고 16시간 동안 추가로 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 반응을 켄칭한 후, 추출을 위해 에틸 아세테이트(60mL×3)를 첨가하였다. 추출물을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 회전 증발을 통해 유기 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 015342A5(1.6g, 갈색 오일)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 398.1.
5단계:
화합물 015342A5(1.6g)를 Pd(OH)2/C(1g)의 메탄올(130mL) 흑색 현탁액에 첨가한 다음, 고체 암모늄 포르메이트(9g)를 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 90℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 실온으로 낵각시킨 후 셀라이트로 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 조합한 후 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 액체 분리를 위해 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트(60mL×3)로 추출하였다. 여과물을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 회전 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물을 오일 펌프로 3분 동안 건조시켜 생성물 015342A6(1.36g, 황색 오일)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 402.3.
6단계:
화합물 015342A6(1.36g, 3.39mmol) 및 트리플루오로아세트산(6mL)의 혼합물을 90℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 암갈색 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 오일 펌프로 3분 동안 건조시켜 생성물 015342A7(1.36g, 갈색-황색 점성 오일)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 302.1.
7단계:
화합물 트리에틸아민(13mL, 39mmol)을 화합물 p-니트로페닐 클로로포르메이트(0.78g, 3.9mmol) 및 (S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시피롤리딘(0.78g, 3.9mmol)의 1,4-디옥산(16mL) 용액에 31℃에서 조금씩 첨가하였다(반응 시스템은 빠르게 연한 황색 현탁액을 형성했다). 얻어진 반응 혼합물을 69℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다(이 현탁액은 다음 반응에 바로 사용되었다). 화합물 트리에틸아민(13mL, 39mmol)을 31℃에서 화합물 015342A7(1.3g, 3.3mmol)의 1,4-디옥산(6mL) 용액에 조금씩 첨가하여 반응 시스템을 염기화시켰다. 그런 다음, 위에서 제조된 현탁액을 31℃에서 염기성 반응 시스템에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 69℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(60mL×3)를 첨가하였다. 추출물을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 회전 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 015342A8(0.9g, 황색 오일)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 515.3.
8단계:
화합물 015342A8(0.9g) 및 트리플루오로아세트산(6mL)의 혼합물을 31℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 암갈색 용액을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 오일 펌프로 3분 동안 건조시켜 생성물 015342A9(0.9g, 갈색-황색 점성 오일)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 415.3.
9단계:
화합물 T3P의 에틸 아세테이트(6.9mL, 11mmol, 50wt%) 용액을 화합물 015342A9 (0.9g, 1.8mmol), (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 염산염(1g, 6mmol) 및 트리에틸아민 (16mL, 115mmol)의 아세토니트릴(16mL) 용액에 31℃에서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 23℃ 내지 31℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 반응을 켄칭한 후, 고체 탄산나트륨을 첨가하여 반응 용액을 염기화 및 포화시켰다. 에틸 아세테이트(60mL×3)를 추출을 위해 첨가하였다. 추출물을 조합하고 무수 MgSO4로 건조하여 여과하고 회전 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미가공생성물 015342(800mg)를 얻었다. 상기 미가공생성물을 분취 크로마토그래피로 추가로 정제하여 화합물 015342(163mg, 밝은 황색 고체)를 얻었다.
LCMS: [M+H]+ 526.3.
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.37(s, 1H), 7. 28(s, 1H), 6. 81-6.71(m, 2H), 5.33(d, 1H, J=16.0Hz), 4.36-4.28(m, 1H), 4.19-3.98(m, 2H), 3.93-3.49(m, 6H), 3.29-3.16(m, 3H), 2.86-2.83(m, 1H), 2.85(s, 6H), 2.33-2.26(m, 1H), 2.26-2.13(m, 3H), 1.63-1.53(m, 2H), 1.40(d, 6H, J=4.0Hz), 1.32(d, 6H, J=4.0Hz).
실시예 35 SZ-015328: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((7-2-(이소프로필아미노)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00459
Figure pct00460
1단계:
반응 플라스크에서 에틸 이미다졸-2-카복실레이트(6g)를 DMF(400mL)에 용해시키고, 교반하면서 칼륨 tert-부톡사이드(5.282g)의 DMF(60mL) 용액을 반응 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. O-p-니트로벤조일 히드록실아민(7.795g)을 DMF(100mL)에 용해시키고, 그 용액을 반응 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 드롭 첨가가 진행됨에 따라 반응 용액은 암청색에서 갈색으로, 또한 최종적으로 주황색으로 변하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(400mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 추출을 위해 디클로로메탄(500mL×4)을 첨가하였다. 유기상을 조합하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하고 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 미가공생성물 SZ-015328A1(4.33g)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 156.05.
2단계:
SZ-015328A1(6.7g) 및 테트라히드로퓨란(50mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 온도가 0℃로 감소될 때 교반하고, 벤조일 이소티오시아네이트(7.1g)를 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 미가공생성물 SZ-015328A2를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 319.21.
3단계:
이전 단계의 미가공생성물 SZ-015328A2를 반응 플라스크에 첨가하고, NaOH 수용액(2M, 100mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 2M HCl 수용액으로 반응 용액의 pH를 1로 조절하고, 침전물을 여과하여 DCM으로 세척하여 염화나트륨이 함유된 미가공생성물 SZ-015328A3(15g)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 169.02.
4단계:
SZ-015328A3(15g, 미가공생성물), NaOH(5g), H2O(50mL) 및 1,4-디옥산(200mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 교반하였다. 메틸 요오다이드를 조금씩 첨가하였다. 반응이 종료될 때까지 LCMS로 반응을 모니터링하고, 이어서 요오드화메틸(4g)의 첨가를 중단했다. 반응 종류 후, 침전된 백색 고체를 여과하고 건조하여 미가공생성물 SZ-015328A4(4.1g)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 183.01.
5단계:
SZ-015328A4(4.1g, 미가공생성물) 및 POCl3(200mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 105℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전증발을 통해 POCl3을 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유에테르=1:3-에틸 아세테이트:석유에테르:트리에틸아민=3:9:1)로 정제하여 SZ-015328A5(2.73g)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 200.94.
6단계:
SZ-015328A5(2.73g), 1-Boc-4-아미노피페리딘(4.4g), MeCN(50mL) 및 TEA(5mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 90℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 종류 후, 반응 용액을 농축하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE=0% 내지 30%)로 정제하여 생성물 SZ-015328A6(2.77g)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 365.11.
7단계:
SZ-015328A6(2.77g) 및 DCM(30mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 0℃에서 교반한 다음, mCPBA(4.6g)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 추출을 위해 포화 탄산칼륨 용액(100mL) 및 디클로로메탄(100mL×3)을 첨가하였다. 유기상을 조합하고 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/DCM=0% 내지 50%)로 정제하여 생성물 SZ-015328A7(2.71g)을 얻었다. LCMS: 340.11.
8단계:
SZ-015328A7(1.5g), 이소프로필아민(4mL) 및 NMP(15mL)를 오토클레이브에 첨가하고 140℃에서 3일 동안 교반했다. 반응 종료 후 Boc 무수물(5mL)을 첨가하고 1시간 동안 반응 용액을 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 물(200mL) 및 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하여, 유기층을 조합하고 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 40%)로 정제하여 생성물 SZ-015328A8(869mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 376.24.
9단계:
SZ-015328A8(869mg), NBS(329mg) 및 MeCN(50mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고, 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 20%)로 정제하여 생성물 SZ-015328A9(934mg)를 얻었다. LCMS: 455.61, 457.61.
10단계:
SZ-015328A9(934mg), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(672mg), Pd(dppf)2Cl2(163mg), 탄산칼륨(690mg), 1,4-디옥산(25mL) 및 물(5mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 질소 조건하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 30%)로 정제하여 생성물 SZ-015328A10(1.02g)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 416.20.
11단계:
SZ-015328A10(1.02g), Pd(OH)2(200mg), 포름산암모늄(2g) 및 메탄올(50mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 30%)로 정제하여 생성물 SZ-015328A11(920mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 418.11.
12단계:
SZ-015328A11(920mg), 디클로로메탄(10mL) 및 TFA(3mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발 농축하여 미가공생성물 SZ-015328A12를 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 318.10.
13단계:
(S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘(449mg), 아세토니트릴(20mL), 트리에틸아민(5mL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(483mg)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이전 단계에서의 SZ-015328A12의 미가공생성물을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 조정한 다음, 반응 용액을 SZ-015328A12의 아세토니트릴 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전증발을 통해 용매를 제거하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=0% 내지 5%)로 정제하여 SZ-015328A13(986mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 531.13.
14단계:
SZ-015328A13(986mg), 디클로로메탄(10mL) 및 TFA(3mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발 농축하여 미가공생성물 SZ-015328A14를 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 431.18.
15단계:
이전 단계에서의 미가공생성물 SZ-015328A14, (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 염산염(379mg), DIEA(3mL), HATU(798mg) 및 DMF(10mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼(0.01% 포름산을 갖는 아세토니트릴-물)으로 분리하여 SZ-015328(720mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 542.15.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.04(d, J=8.2Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 6.70-6.54(m, 2H), 6.12(d, J=7.1Hz, 1H), 5.24-5.17(m, 1H), 4.28-4.21(m, 1H), 4.03(br, 2H), 3.93-3.83(m, 2H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.68-3.52(m, 3H), 3.45-3.38(m, 1H), 3.22-3.16(m, 1H), 2.88(br, 2H), 2.55-2.52(m, 6H), 2.22-2.04(m, 2H), 1.87-1.84(m, 2H), 1.63-1.54(m, 2H), 1.32(d, J=6.9Hz, 6H), 1.19(d, J=6.5Hz, 6H).
실시예 36 SZ-015338: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((2-시클로프로필-7-이소프로필이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00461
Figure pct00462
2단계:
건조 SZ-015268A1(3.1g) 및 무수 사이클로프로판카보니트릴(50mL)을 3구 플라스크에 첨가하고 도관을 통해 도입된 질소로 10분 동안 버블링했다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고 교반한 후, 건조 염화수소 기체를 20분 동안 도입하였다. 이어서, 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 농축하고 남아있는 고체를 디에틸에테르로 슬러리화한 후 여과하여 중간체로 미가공생성물을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 중간체인 1,4-디옥산(40mL), 물(30mL) 및 탄산수소나트륨(1.6g)을 반응 플라스크에 첨가하고 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압하에 용매를 제거하고 남아있는 고체를 아세토니트릴로 희석하고 여과하여 염화나트륨이 함유된 미가공생성물 SZ-015338A2(4g, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 177.07.
3단계:
SZ-015338A2(1.5g, 미가공생성물), NBS(1.42g) 및 DMF(50mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 회전증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고 여과하여 염화나트륨이 함유된 미가공생성물 SZ-015338A3(1.59 g, 백색 고체)을 얻었다. CMS: 256.10.
4단계:
SZ-015338A3(1.59g), 1-Boc-4-아미노피페리딘(2.6g), PyBOP(5.2g), DCE(20mL) 및 DIEA(1.5mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 40%)로 정제하여 생성물 SZ-015338A4(1.28g)를 얻었다. CMS: 438.81.
5단계:
SZ-015338A4(1.28g), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(1g), Pd(dppf)2Cl2(244mg), 탄산칼륨(1.24g), 1,4-디옥산(36mL) 및 물(6mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 질소 조건하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 30%)로 정제하여 생성물 SZ-015338A5(1.2g)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 399.24.
6단계:
SZ-015338A5(1.2g), Pd(OH)2(160mg), 포름산암모늄(1.2g) 및 메탄올(30mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 30%)로 정제하여 생성물 SZ-015338A6(1.06g)을 얻었다. MS: 401.26.
7단계:
SZ-015338A6(880mg), 디클로로메탄(10mL) 및 TFA(3mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발 농축하여 미가공생성물 SZ-015338A7을 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 301.21.
8단계:
(S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘(449mg), 아세토니트릴(10mL), 트리에틸아민(2mL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(483mg)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이전 단계에서의 SZ-015338A7의 미가공생성물을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 조정한 다음, 반응 용액을 SZ-015338A7의 아세토니트릴 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=0% 내지 5%)로 정제하여 SZ-015338A8(793mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 513.25.
9단계:
SZ-015338A8(793mg), 디클로로메탄(10mL) 및 TFA(3mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발 농축하여 미가공생성물 SZ-015338A9를 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 414.25.
10단계:
이전 단계에서의 미가공생성물 SZ-015338A9, (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 염산염(305mg), DIEA(1mL), HATU(703mg) 및 DMF(10mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼(0.01% 포름산을 갖는 아세토니트릴-물)으로 분리하여 SZ-015338(195.6mg)을 얻었다. CMS: [M+H]+ 525.27.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.40(d, J=7.8Hz, 1H), 7.3(s, 1H), 6.70-6.57(m, 2H), 5.21(d, J=20.3Hz, 1H), 4.24-4.17(m, 1H), 4.00(br, 2H), 3.87 -3.75(m, 2H), 3.68-3.55(m,　5H), 3.02-2.88(m, 2H), 2.63(d, J=5.6Hz, 6H), 2.23-1.95(m, 3H), 1.88-1.85(m, 2H), 1.64-1.53(m, 2H), 1.34(d, J=6.9Hz, 6H), 0.99-0.90(m, 4H).
실시예 37 SZ-015339: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((2,7-디이소프로필이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00463
Figure pct00464
2단계:
건조 SZ-015339A1(3.1g) 및 무수 이소부티로니트릴(50mL)을 3구 플라스크에 첨가하고 도관을 통해 도입된 질소로 10분 동안 버블링했다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고 교반한 후, 건조 염화수소 기체를 20분 동안 도입하였다. 이어서, 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 농축하고 남아있는 고체를 디에틸에테르로 슬러리화한 후 여과하여 중간체로 미가공생성물을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 중간체인 1,4-디옥산(40mL), 물(20mL) 및 탄산수소나트륨(1.6g)을 반응 플라스크에 첨가하고 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압하에 용매를 제거하고 남아있는 고체를 아세토니트릴로 희석하고 여과하여 염화나트륨이 함유된 미가공생성물 SZ-015339A2(4g, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 179.09.
3단계:
SZ-015339A2(1.5g), NBS(1.42g) 및 DMF(50mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 회전증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고 여과하여 염화나트륨이 함유된 미가공생성물 SZ-015339A3(1.4g, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: 258.42.
4단계:
SZ-015339A3(1.43g), 1-Boc-4-아미노피페리딘(2.4g), PyBOP(4.68g), DCE(20mL) 및 DIEA(1.5mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 용액을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 40%)로 정제하여 생성물 SZ-015339A4(1.43g)를 얻었다. CMS: 440.60.
5단계:
SZ-015339A4(1.27g), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(1g), Pd(dppf)2Cl2(244mg), 탄산칼륨(1.24g), 1,4-디옥산(36mL) 및 물(6mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 질소 조건하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 30%)로 정제하여 생성물 SZ-015339A5(1.29g)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 401.26.
6단계:
SZ-015339A5(1.2g), Pd(OH)2(160mg), 포름산암모늄(1.2g) 및 메탄올(30mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 30%)로 정제하여 생성물 SZ-015339A6(888mg)을 얻었다. CMS: [M+1]+ 403.27.
7단계:
SZ-015339A6(984mg), 디클로로메탄(10mL) 및 TFA(2mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발 농축하여 미가공생성물 SZ-015339A7을 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 303.22.
8단계:
(S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘(505mg), 아세토니트릴(10mL), 트리에틸아민(2mL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(544mg)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이전 단계에서의 SZ-015339A7의 미가공생성물을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 조정한 다음, 반응 용액을 SZ-015339A7의 아세토니트릴 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=0% 내지 5%)로 정제하여 SZ-015339A8(987mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 516.24.
9단계:
SZ-015339A8(987mg), 디클로로메탄(10mL) 및 TFA(3mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발 농축하여 미가공생성물 SZ-015339A9를 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 416.10.
10단계:
이전 단계에서의 미가공생성물 SZ-015339A9, (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 염산염(378mg), DIEA(2mL), HATU(874mg) 및 DMF(10mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼(0.01% 포름산을 갖는 아세토니트릴-물)으로 분리하여 SZ-015339(440mg)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 527.28.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.40(d, J=7.7Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 6.74-6.60(m, 2H), 5.21(d, J=19.3Hz, 1H), 4.34-4.26(m, 1H), 4.02(br, 2H), 3.90-3.76(m, 3H), 3.69-3.60(m, 2H), 3.56-3.27(m, 2H), 3.02-2.86(m, 3H), 2.79(s, 6H), 2.28-2.02(m, 2H), 1.93-1.90(m, 2H), 1.67-1.54(m, 2H), 1.34(d, J=6.9Hz, 6H), 1.28(d, J=6.8Hz, 6H).
실시예 38 SZ-015346: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일 4-((2-이소프로폭시-7-이소프로필이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00465
Figure pct00466
1단계:
SZ-015328A7(792mg), NBS(711mg) 및 MeCN(30mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE=0% 내지 40%)로 정제하여 생성물 SZ-015346A2(1.3g)를 얻었다. LCMS: 374.81, 376.77, 420.80, 418.83.
2단계:
이소프로판올(100mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 0℃에서 교반하면서 NaH(500mg)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, SZ-015346A2(1.3g)를 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(400mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 추출을 위해 디클로로메탄(200mL×3)을 첨가하였다. 유기상을 조합하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 30%)로 정제하여 생성물 SZ-015346A3(808mg)을 얻었다. CMS: 418.81, 420.82
3단계:
SZ-015346A3(808mg), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(504mg), Pd(dppf)2Cl2(163mg), 탄산칼륨(552mg), 1,4-디옥산(20mL) 및 물(5mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 질소 조건하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 30%)로 정제하여 생성물 SZ-015346A4(900mg)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 417.11.
4단계:
SZ-015346A4(900mg), Pd(OH)2(200mg), 포름산암모늄(3g) 및 메탄올(30mL)을 반응 플라스크에 첨가하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 미가공생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=0% 내지 30%)로 정제하여 생성물 SZ-015346A5(438mg)를 얻었다. LCMS: [M+1]+ 419.11.
5단계:
SZ-015346A5(438mg), 디클로로메탄(10mL) 및 TFA(3mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발 농축하여 미가공생성물 SZ-015346A6을 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 319.10.
6단계:
(S)-1-N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘(280mg), 아세토니트릴(20mL), 트리에틸아민(5mL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(302mg)를 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이전 단계에서의 SZ-015346A6의 미가공생성물을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 조정한 다음, 반응 용액을 SZ-015346A6의 아세토니트릴 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 회전증발을 통해 용매를 제거하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=0% 내지 5%)로 정제하여 SZ-015346A7(688mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 532.24.
7단계:
SZ-015346A7(688mg), 디클로로메탄(10mL) 및 TFA(3mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 종류 후, 반응 용액을 회전 증발 농축하여 미가공생성물 SZ-015346A8을 얻었고, 이를 분리 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: [M+1]+ 432.10.
8단계:
이전 단계에서의 미가공생성물 SZ-015346A8, (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 염산염(330mg), DIEA(3mL), HATU(760mg) 및 DMF(20mL)를 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종류 후, 회전 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼(0.01% 포름산을 갖는 아세토니트릴-물)으로 분리하여 SZ-015346(324mg)을 얻었다. LCMS: [M+1]+ 543.35.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(d, J=8.1Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 6.66-6.59(m, 1H), 6.41-6.32(m, 1H), 5.21(d, J=19.3Hz, 1H), 5.10-5.01(m, 1H), 4.28-4.20(m, 1H), 3.98(br, 2H), 3.82-3.70(m, 1H), 3.62-3.34(m, 3H), 3.24-3.17(m, 1H), 3.05(d, J=6.1Hz, 2H), 2.91(br, 2H), 2.16(s, 6H), 2.15-1.97(m, 2H), 1.82-1.80(m, 2H), 1.61-1.52(m, 2H), 1.33-1.30(m, 12H).
실시예 39 SZ-015297: (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일-4-((2-(히드록시메틸)-9-이소프로필-9H-푸린-6-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00467
Figure pct00468
1단계:
015310A1(1.9g, 5mmol)을 아세토니트릴(50mL) 및 물(10mL)에 용해시키고 루테늄 트리클로라이드(82mg, 5mol%) 및 NaIO4(3.2g, 15mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 물(100mL)을 첨가하고 추출을 위해 에틸 아세테이트(30mL×3)를 첨가하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015297A1(1.2g, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 389.3.
2단계:
015297A1(1.2g, 3mmol)을 에탄올(40mL)에 용해시키고 NaBH(OAc)3(1.27g, 6mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015297A2(380mg, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 391.4.
3단계:
화합물 015297A2(340mg, 0.85mmol)을 디클로로메탄(9mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 015297A3 트리플루오로아세테이트 (340mg, 100%, 무색 오일 액체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 291.3.
4단계:
화합물 015297A3 트리플루오로아세테이트(340mg, 0.85mmol)를 아세토니트릴(9mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(258mg, 2.55mmol) 및 tert-부틸(S)-3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥소)피롤리딘-1-카복실레이트(300mg, 0.85mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 015297A4를 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 015297A4(340mg, 백색 고체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 504.5.
5단계:
화합물015297A4(340mg, 0.68mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 015297A5 트리플루오로아세테이트 (340mg, 100%, 무색 오일 액체)를 얻었다. LCMS: [M+H]+ 404.4.
6단계:
화합물 015297A5 트리플루오로아세테이트(340mg, 0.68mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, DIPEA(260mg, 2mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 염산염(112.5mg, 0.68mmol) 및 HATU(310mg, 0.82mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 회전 증발을 통해 농축하여 미가공생성물 SZ-015297을 얻었고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1% 포름산을 갖는 물)로 처리하고 동결건조하여 SZ-015297(70mg, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 515.13.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.22(s, 1H), 7.61 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.62(ddd, J=16.3, 10.5, 6.1Hz, 1H), 6.50-6.31(m, 1H), 5.15(d, J=23.4Hz, 1H), 4.74(dt, J=13.2, 6.6Hz, 1H), 4.41(s, 3H), 4.04-3.27(m, 6H), 3.15(d, J=5.3Hz, 2H), 2.88(t, J=26.8Hz, 3H), 2.34-1.75(m, 10H), 1.60-1.40(m, 8H).
효능 실시예 1: 활성 분석
CDK7을 억제하는 시험 화합물의 IC50은 이동성 변화 분석을 사용하여 검출되었고, 효과적인 화합물을 평가하고 스크리닝하였다. 화합물의 초기 농도는 10μM이었고, 화합물을 3배 희석하여 10 농도 얻었다. 분석을 위해 이중 웰을 설정하고 화합물 및 효소의 사전 인큐베이션 시간은 60분이었다.
1. 화합물의 제조
화합물 분말을 100% DMSO에 용해시켜 10mM 스톡 용액을 제조하고, 이의 초기 농도를 0.5mM으로 하고 DMSO로 3배 희석하여 농도 구배가 10인 화합물 용액을 얻었다.
2. 키나아제의 반응 과정
(1) 각 농도의 화합물을 ddH2O로 8.3배 희석한 후, 384웰 플레이트에 각 화합물 용액 2μL 및 양성대조군을 첨가하였다.
(2) 5μL의 키나아제 작동 용액(CDK7/Cyclin H/MAT1)을 화합물 웰 및 양성 대조군 웰에 첨가하여 CDK7의 최종 농도가 3nM이 되도록 하였다.
(3) 플레이트를 실온에서 60분 동안 사전 인큐베이션했다.
(4) 5μL의 기질((5-FAM)-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK-NH2) 용액을 각 웰에 첨가하여 반응을 시작하게 했습니다. ATP의 농도는 2mM이고, 펩타이드 기질의 농도는 2μM이었다.
(5) 384웰 플레이트를 27℃에서 36분 동안 인큐베이션했다.
(6) 4μL의 80mM EDTA를 첨가하여 반응을 종결시켰다.
(7) Caliper EZ Reader II를 사용하여 전환율을 읽었다.
3. 그 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.
화합물 IC50 (nM)
SZ-015200 (WO2019099298의 실시예 1) 54.06
SZ-015201 (WO2019099298의 실시예 3) 134.00
CT7001 33.20
SZ-015256 54.29
SZ-015095 128.30
SZ-015272 278.20
SZ-015273 44.46
SZ-0015268 23.56
SZ-015274 197.16
효능 실시예 2: 세포 증식에 대한 화합물의 억제
1. 화합물의 제조
화합물은 각각 10mM 모액에 들어가 있어 100% DMSO를 이용하여 제조되었다.
2. 시험 방법
(1)0일차: 세포 플레이팅
HCC70 세포 및OVCAR3 세포를 분해하고 계수하였다. 세포 밀도에 따라 적절한 농도가 달하도록 세포를 희석하였다. 96웰 플레이트의 각 웰에 100μL의 세포를 첨가하였다. 중간 웰은 블랭크 대조군(최소)으로 사용되었다. 세포를 37℃/5% CO2의 인큐베이터에서 하룻밤 인큐베이션했다.
(2)1일차: 화합물의 처리
DMSO로 화합물의 200배 원액을 제조하고, 성장 배지를 이용해 화합물을 희석하여 3배 원액을 만들었다. 즉, 상이한 농도의 화합물의 200배 원액들 중 각 원액의 3μL를 197μL의 미디엄에 첨가하였다. 50μL의 희석된 화합물을 각 웰에 첨가하고 혼합물을 37℃/5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다.
(3)4일차: 검출
96-웰 플레이트는 검출 전에 실온으로 평형화되었다. 40μL의 CellTiter-Glo 용액을 각 웰에 첨가하였다. 수평 진탕기를 사용하여 혼합물을 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도했다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하여 형광 신호를 안정화시켰다. 형광 값은 ENVISION에서 판독되었다.
3. 데이터 분석
(1)데이터는 GraphPad Prism 5로 분석되었다.
(2)% 억제율=(최대 신호-복합 신호)/(최대 신호-최소 신호)×100
(3)최대 신호: DMSO 웰의 신호
(4)최소 신호: 미디엄 웰의 신호
4. 그 결과는 하기 표 2에 나타나 있다.
화합물 번호 HCC70
IC50(nM)		 OVCAR-3
IC50(nM)
SZ-015200(즉, WO2019099298A1의 실시예 1의 화합물) 34.14 32.00
SZ-015201(WO2019099298A1의 실시예 3의 화합물) 25.47 22.56
CT7001 310.20 467.00
SZ-015256 174.70 75.10
SZ-015095 479.30 137.50
SZ-015264 181.00 233.70
SZ-015272 947.90 460.2
SZ-015273 291.20 31.85
SZ-015268 57.55 29.92
SZ-015274 186.6 150.9
SZ-015282 82.36 92.14
SZ-015294 50.19 72.07
SZ-015284 97.44 -
SZ-015289 116.9 -
SZ-015285 1049 620
SZ-015286 569.6 166.9
SZ-015303 128.8 114.3
SZ-015307 77.95 138.8
SZ-015308 92.06 -
SZ-015295 110.3 62.81
SZ-015298 405.4 -
SZ-015310 29.49 58.4
SZ-015306 205.2 280.7
SZ-015311 95.01 99.6
SZ-015297 252.5 167.6
SZ-015317 237.4 428.6
SZ-015319 50.53 72.46
SZ-015326 50.26 33.23
SZ-015330 60.99 43.96
SZ-015331 70.10 36.73
SZ-015332 51.51 44.68
SZ-015342 418.9 204
SZ-015338 48.69 29.7
SZ-015339 54.68 64.28
SZ-015328 252.3 110.4
SZ-015346 139.5 48.77
참고: "-"는 테스트되지 않음을 나타낸다.
효능 실시예 3: 세포 증식에 대한 화합물의 억제
HCC70, OVCAR-3, HCT116 및 HCC1806 세포를 가지고 3일 동안 인큐베이션한 후, 세포 증식에 대한 SZ-015200, SZ-015256 및 SZ-015268의 효과는 효능 실시예 2에 기재된 방법에 따라 검출되었고, 그 결과는 표 3에 나타나 있다.
세포 증식 억제율
화합물 번호 HCC70
IC50(nM)		 OVCAR-3
IC50(nM)		 HCT116
IC50 (nM)		 HCC1806
IC50(nM)
SZ-015200(즉, WO2019099298A1의 실시예 1의 화합물) 68.61 101.50 24.11 65.43
SZ-015256 50.85 45.31 25.26 44.47
SZ-015268 33.00 80.56 12.53 61.55
효능 실시예 4: 생쥐에 화합물의 위내 투여 후 체내 약동학적 특성
수컷 ICR 생쥐를 각 그룹에 3마리씩 생쥐가 있는 다른 그룹으로 나누고, 각 그룹에 대해 단일 위내 투여를 수행하였다. 화합물은 각각 적절한 농도에 도달하도록 10% DMSO/10% 솔루톨/80%(20% 캡티솔)로 제형화한 다음 20mg/kg으로 위내 투여하였다. 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간째에 EDTA-K2 항응고제를 첨가하였다. 혈장 중의 화합물 농도를 LC-MS/MS법에 의해 정량적으로 검출하였다. 각 화합물의 약동학적 매개변수는 Phoenix WinNonlin 7.0으로 계산하였으며, 그 결과는 하기 표 4에 정리되어 있다.
생쥐에 화합물의 위내 투여 후 각 그룹의 약동학적 매개 파라미터
복용량 T1/2 Tmax Cmax AUC(0-t) AUC(0-∞)
mg/kg h h ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
SZ-015200 20.00 1.97 0.67 1209.14 2926.85 3121.49
SZ-015256 20.00 1.48 0.50 3379.92 6258.34 6375.00
SZ-015268 20.00 1.39 0.42 1544.63 3095.46 3149.75
결과는 대조 화합물 SZ-015200과 비교하여 단일 위내 투여 후 생쥐에서 SZ-015256 및 SZ-015268의 Cmax 및 AUC가 SZ-015200의 수치보다 낮지 않았음을 나타내며, 여기서 SZ-015256의 수치는 유의미하게 더 높다.
효능 실시예 5: 쥐에 화합물 위내 투여 후 체내 약동학적 특성
수컷 SD 쥐를 각 그룹에 3마리씩 쥐가 있는 다른 그룹으로 나누고, 각 그룹에 대해 단일 위내 투여를 수행하였다. 화합물은 각각 적절한 농도에 도달하도록 10% DMSO/10% 솔루톨/80%(20% 캡티솔)로 제형화한 다음 40mg/kg으로 위내 투여하였다. 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간째에 EDTA-K2 항응고제를 첨가하였다. 혈장 중의 화합물 농도를 LC-MS/MS법에 의해 정량적으로 검출하였다. 각 화합물의 약동학적 매개변수는 Phoenix WinNonlin 7.0으로 계산하였으며, 그 결과는 하기 표 5에 정리되어 있다.
쥐에 화합물의 위내 투여 후 각 그룹의 약동학적 매개 파라미터
복용량 T1/2 Tmax Cmax AUC(0-t) AUC(0-∞)
mg/kg h h ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
SZ-015200 40.00 4.11 3.33 322.98 1988.83 2554.45
SZ-015256 40.00 2.99 4.67 783.01 7828.87 7879.45
SZ-015268 40.00 3.92 4.00 542.53 4449.20 4513.87
결과는 대조 화합물 SZ-015200과 비교하여 단일 위내 투여 후 쥐에서 SZ-015256 및 SZ-015268의 Cmax 및 AUC가 유의미하게 더 높았음을 나타내며, 이는　SZ-015256 및 SZ-015268이 더 나은 약동학적 특성을 가짐을 나타낸다.
효능 실시예 6: 인간 결장암 세포 HCT116의 피하 이종이식 종양 모델에서 화합물의 체내 효능
시험 방법
세포배양
이 테스트에 사용된 HCT116 종양 세포는 ATCC로부터 구입했다. HCT116 종양　세포는 McCoy's 5a 배지에서 배양되었다. 상기 배지에는 37℃/5% CO2의 인큐베이터에 있는 비활성화된 10% 소 태아 혈청, 100U/mL 페니실린, 100μg/mL 스트렙토마이신 및 2mM 글루타민이 함유되었다. 배양병이 세포로 가득 차 있을 때 계대를 위해 세포를 3 내지 4일마다 분할하고 다른 병으로 옮겼다. 대수 성장기의 종양 세포는 체내 종양 파종에 사용되었다.
종양 세포의 파종 및 그룹화
무혈청 McCoy's 5a 배양 용액에 재현탁된 HCT116 종양 세포를 5x106/0.1mL로 수컷 BALB/c 누드 생쥐의 오른쪽 늑골 부분에 피하 파종했다. 종양이 101mm3까지 성장하였을 때 종양 부피가 균일한 동물을 선별하여 투여용 군으로서 8마리씩의 군으로 나누었으며, 구체적인 투여 요법은 하기 표 6에 나타나 있다.
투여 요법
실험군 동물의 경우 처리 복용량
(mg/kg)* 		투여 부피
(μL/g) 		투여 경로 처리 과정
1 8 용매(대조)군 - 10 p.o. QD×21일
2 8 SZ-015200 25 10 p.o. QD×21일
3 8 SZ-015256 25 10 p.o. QD×21일
4 8 SZ-015256 15 10 p.o. QD×21일
5 8 SZ-015268 25 10 p.o. QD×21일
참고: *: 복용량은 순수한 약물의 양을 의미한다.
테스트 지표
종양 부피: 종양 부피를 계산하기 위해 버니어 캘리퍼스를 사용하여 매주 2회씩 종양의 장직경 및 단직경을 측정하였고, 계산식은 다음과 같다: 부피=0.5×장직경×단직경2.
투여 후 동물의 반응: 종양 부피를 측정하면서 생쥐의 무게를 측정하였다. 생쥐의 체중 변화와 투여 시간 간의 관계를 기록하였다. 동시에, 투여 기간 동물의 활동, 섭식 및 기타 일반적인 상태와 같은 생쥐의 생존 상태 및 건강을 관찰하였다.
약물 평가 지표
종양 부피 T/C의 상대 증가율(%)
T/C(%)=처리군의 상대적 종양 부피의 평균값/대조군의 상대적 종양 부피의 평균값×100
종양 성장 억제율(TGI, %)
종양 성장 억제율(TGI, %)=(1-T/C)×100
통계적 분석
One-Way ANOVA test를 이용하여 종양 부피에 대한 군간 통계적 분석을 수행하였고, p<0.05일 때 유의미한 차이가 있는 것으로 간주하였다.
시험 결과
동물의 체중 변화
실험 동물의 체중은 약물의 독성을 간접적으로 측정하기 위한 기준 지표로 사용되었다. 상대적 체중 변화는 도 1에 나타나 있다. 그 결과, 각 투여군의 동물의 체중은 비히클 대조군과 비교하여 어느 정도 감소하였으나 투여군 사이의 동물 체중에는 유의미한 차이가 없었다. 모든 군의 실험동물은 활동성, 섭식 및 기타 일반적인 상태로 볼 때 양호한 상태였으며, 뚜렷한 임상적 이상이 발견되지 않았다. 동물은 25mg/kg의 투여량을 견딜 수 있다고 나타나 있다.
종양 성장 곡선
종양 성장 곡선은 도 2에 나타나 있다.
항종양 효능 평가 지수 TGI의 계산
TGI 데이터는 표 7에 정리되어 있다.
HCT116 인간 결장암의 이종이식 모델에서 종양 성장에 대한 화합물의 억제
실험군 처리 종양 부피
(mm 3 , 그룹화 후 21일차) a 		% 종양 부피의 증식률
(그룹화 후 21일차) a 		종양 억제율(%) c P 값 b
(더넷 T3)
1 용매 대조군 1,062±86 1,061±65 - -
2 SZ-015200
25mg/kg QDx21 		766±71 764±58 27.9 0.210
3 SZ-015256
25mg/kg QDx21 		201±43 192±38 81.9 <0.001
4 SZ-015256
15mg/kg QDx21 		402±42 407±40 61.6 0.001
5 SZ-015268
25mg/kg QDx21 		172±41 167±39 84.3 <0.001
참고: a. 평균값±표준오차, b. 용매 대조군와 비교함; c. 종양 성장 억제율(TGI, %)=(1-T/C)×100, 여기서 T/C(%)=치료군의 상대적 종양 부피의 평균값/대조군의 상대적 종양 부피의 평균값×100
위의 결과는 다음을 나타낸다: 화합물 SZ-015256은 이 화합물의 25mg/kg 및 15mg/kg 처리군 모두에서 상당한 항종양 효과를 나타내고, 화합물 SZ-015268은 이 화합물의 25mg/kg 처리군에서 상당한 항종양 효과를 나타내며, 화합물 SZ-015200은 이 화합물의 25mg/kg 처리군에서 약간의 항종양 경향을 나타낸다. 대조 화합물 SZ-015200과 비교하여, SZ-015256 및 SZ-015268은 종양 증식 억제에 더 강한 효과를 가지며 극히 현저한 항종양 이점을 갖는다.

Claims (17)

  1. 식 I의 화합물:
    Figure pct00469

    또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 유도체, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물로서;
    여기서 고리 A는
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    또는
    Figure pct00476
    이고;
    X는 O 또는 NRa이고;
    Ra는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    R1은
    Figure pct00477
    또는
    Figure pct00478
    이고;
    R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 -CH2-NR4aR4b이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고; 또는, R4a 및 R4b는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1　또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖고, 상기 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 상기 4-6원 헤테로시클로알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Rb로 치환됨을 의미하고;
    각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬,-OR7a 또는 -NR7bR7c, 상기 치환된 C1-6 알킬, 상기 치환된 C3-6 시클로알킬, 상기 치환된 페닐 및 상기 치환된 5-6원 헤테로아릴은 상기 C1-6 알킬, 상기 C3-6 시클로알킬, 상기 페닐 및 상기 5-6원 헤테로아릴이 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R7d로 치환됨을 의미하고;
    각각의 R7d는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬, -NRa1Ra2 또는 C1-4 알콕시이고;
    각각의 R7a는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴이고, 상기 치환된 C1-6 알킬, 상기 치환된 C3-6 시클로알킬, 상기 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬 및 상기 치환된 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 치환됨을 의미하고;
    각각의 Rc는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬, -NRc1Rc2 또는 C1-4 알콕시이고;
    R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴이고, 상기 치환된 C1-4 알킬, 상기 치환된 C3-6 시클로알킬, 상기 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬 및 상기 치환된 5-6원 헤테로아릴은 상기 C1-4 알킬, 상기 C3-6 시클로알킬, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬 및 상기 5-6원 헤테로아릴이 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 치환됨을 의미하고;
    또는, R7b 및 R7c는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖고, 상기 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 상기 4-6원 헤테로시클로알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환됨을 의미하고;
    각각의 Rd는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬, -NRd1Rd2 또는 C1-4 알콕시이고;
    각각의 Re는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬, -NRe1Re2 또는 C1-4 알콕시이고;
    각 Ra1, 각 Ra2, 각 Rc1, 각 Rc2, 각 Rd1, 각 Rd2, 각 Re1 및 각 Re2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    *로 표시된 탄소 원자가 키랄성을 가질 때, 탄소 원자는 S 배열, R 배열 또는 이들의 혼합 배열을 갖고;
    상기 4-6원 헤테로시클로알킬의 헤테로원자의 수 및 상기 5-6원 헤테로아릴의 헤테로원자의 수는 독립적으로 1, 2 또는 3이고, 각각의 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체입성질체 또는 동위원소 유도체 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 C1-4 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는 각각의 할로겐은 독립적으로 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘이고;
    및/또는 각각의 C1-6 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는 각각의 C3-6 시클로알킬은 독립적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
    및/또는 각각의 C1-4 알콕시는 독립적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체입성질체 또는 동위원소 유도체 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    또는
    Figure pct00483
    이고;
    X는 O 또는 NRa이고;
    Ra는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    R1은
    Figure pct00484
    또는
    Figure pct00485
    이고;
    R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 -CH2-NR4aR4b이고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고; 또는, R4a 및 R4b는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖고, 상기 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 상기 4-6원 헤테로시클로알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Rb로 치환됨을 의미하고;
    각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -OR7a 또는 -NR7bR7c이고, 상기 5-6원 헤테로아릴의 헤테로원자의 수는 1, 2 또는 3이고, 각각의 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고;
    R7a는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이고, 상기 치환된 C1-6 알킬은 상기 C1-6 알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 치환됨을 의미하고;
    각각의 Rc는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고;
    R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고, 상기 치환된 C1-4 알킬은 상기 C1-4 알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 치환됨을 의미하고;
    또는, R7b 및 R7c는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 갖고, 상기 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은 상기 4-6원 헤테로시클로알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환됨을 의미하고;
    각각의 Rd는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고;
    각각의 Re는 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    *로 표시된 탄소 원자가 키랄성을 가질 때 상기 탄소 원자는 S 배열, R 배열 또는 이들의 혼합 배열을 갖는, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체입성질체 또는 동위원소 유도체 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, R4a가 C1-6 알킬일 때, 상기 C1-6 알킬은 메틸이고;
    및/또는 R4b가 C1-6 알킬일 때, 상기 C1-6 알킬은 메틸이고;
    및/또는 R5가 C1-6 알킬일 때, 상기 C1-6 알킬은 메틸이고;
    및/또는 R6이 C1-6 알킬일 때, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고;
    및/또는 R7이 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬일 때, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    및/또는 R7이 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴일 때, 상기 5-6원 헤테로아릴은 피라졸릴, 예를 들어,
    Figure pct00486
    이고;
    및/또는 R7이 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬일 때, 상기 C3-6 시클로알킬은 시클로프로필이고;
    및/또는 R7d가 C1-4 알콕시일 때, 상기 C1-4 알콕시는 메톡시이고;
    및/또는 R7a가 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬일 때, 상기 C1-6 알킬은 이소프로필이고;
    및/또는 R7a가 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬일 때, 상기 C3-6 시클로알킬은 시클로프로필이고;
    및/또는 R7bb 및 R7c가 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬일 때, 상기 C1-4 알킬은 에틸, 이소프로필 또는 sec-부틸이고;
    및/또는 R7b 및 R7c가 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬일 때, 상기 C3-6 시클로알킬은 시클로프로필 또는 시클로펜틸이고;
    및/또는 R7b 및 R7c가 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴일 때, 상기 5-6원 헤테로아릴은 피라졸릴, 예를 들어,
    Figure pct00487
    또는
    Figure pct00488
    이고;
    및/또는 R7b 및 R7c가 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 때, 상기 4-6원 헤테로시클로알킬은 아제티디닐이고;
    및/또는 Rc가 C1-4 알콕시일 때, 상기 C1-4 알콕시는 메톡시이고;
    및/또는 Rd가 C1-4 알콕시일 때, 상기 C1-4 알콕시는 메톡시이고;
    및/또는 Re가 C1-4 알콕시일 때, 상기 C1-4 알콕시는 메톡시이고;
    및/또는 각 Ra1, 각 Ra2, 각 Rc1, 각 Rc2, 각 Rd1, 각 Rd2, 각 Re1 및 각 Re2가 각각 독립적으로 C1-4 알킬일 때, 상기 C1-4 알킬은 메틸이고;
    및/또는 R8이 C1-4 알킬일 때, 상기 C1-4 알킬은 메틸인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체입성질체 또는 동위원소 유도체 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, R7a가 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬일 때, 상기 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬은 이소프로필이고;
    및/또는 R7a가 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬일 때, 상기 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬은 시클로프로필이고;
    및/또는 R7b 및 R7c가 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬일 때, 상기 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬은 에틸, 이소프로필
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    또는
    Figure pct00493
    이고;
    및/또는 R7b 및 R7c가 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬일 때, 상기 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬은 시클로프로필 또는
    Figure pct00494
    이고;
    및/또는 R7b 및 R7c가 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴일 때, 상기 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴은
    Figure pct00495
    또는
    Figure pct00496
    이고;
    및/또는 R7b 및 R7c가 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 때, 상기 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로알킬은
    Figure pct00497
    이고;
    및/또는 Rc가 -NRc1Rc2일 때, 상기 -NRc1Rc2는 -N(CH3)2이고;
    및/또는 Rd가 -NRd1Rd2일 때, 상기 -NRd1Rd2는 -N(CH3)2이고;
    및/또는 Re가 -NRe1Re2일 때, 상기 -NRe1Re2는 -N(CH3)2이고;
    및/또는 R7d가 -NRa1Ra2일 때, 상기 -NRa1Ra2는 -N(CH3)2인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체입성질체 또는 동위원소 유도체 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct00498
    일 때, 상기
    Figure pct00499
    는
    Figure pct00500
    이고;
    및/또는 R4가 -CH2-NR4aR4b일 때, 상기 -CH2-NR4aR4b는 -CH2-N(CH3)2이고;
    및/또는 R7이 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬일 때, 상기 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 -CH2OH이고;
    및/또는 R7이 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴일 때, 상기 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴은
    Figure pct00501
    이고;
    및/또는 R7이 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬일 때, 상기 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬은 시클로프로필이고;
    및/또는 R7이 -OR7a일 때, 상기 -OR7a는
    Figure pct00502
    또는
    Figure pct00503
    이고;
    및/또는 R7이 -NR7bR7c일 때, 상기 -NR7bR7c는
    Figure pct00504
    ,
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    ,
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    또는
    Figure pct00514
    인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체입성질체 또는 동위원소 유도체 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, Ra는 수소이고;
    및/또는 n은 1이고;
    및/또는 R2는 수소이고;
    및/또는 R3은 수소이고;
    및/또는, R4는 -CH2-NR4aR4b이고;
    및/또는 R4a는 C1-6 알킬이고;
    및/또는 R4b는 C1-6 알킬이고;
    및/또는 R5는 C1-6 알킬이고;
    및/또는 각각의 R7은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬, -OR7a 또는 -NR7bR7c이고, 상기 치환된 C1-6 알킬 및 상기 치환된 5-6원 헤테로아릴은 상기 C1-6 알킬, 상기 C3-6 시클로알킬 및 상기 5-6원 헤테로아릴이 각각 독립적으로 1, 2, 3　또는 4개의 R7d로 치환됨을 의미하고;
    및/또는 각각의 R7d는 독립적으로 히드록시, -NRa1Ra2 또는 C1-4 알콕시이고;
    및/또는 Ra1 및 Ra2는 C1-4 알킬이고;
    및/또는 각각의 R7a는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬이고, 상기 치환된 C1-6 알킬 및 상기 치환된 C3-6 시클로알킬은 상기 C1-6 알킬 및 상기 C3-6 시클로알킬이 각각 독립적으로 1, 2, 3　또는 4개의 Rc로 치환됨을 의미하고;
    및/또는 Rc는 히드록시, -NRc1Rc2 또는 C1-4 알콕시이고;
    및/또는 Rc1 및 Rc2는 C1-4 알킬이고;
    및/또는 각각의 R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴이고, 상기 치환된 C1-4 알킬, 상기 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬 및 상기 치환된 5-6원 헤테로아릴은 상기 치환된 C1-4 알킬, 상기 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬 및 상기 치환된 5-6원 헤테로아릴이 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 치환됨을 의미하고;
    및/또는 Rd는 히드록시, -NRd1Rd2 또는 C1-4 알콕시이고;
    및/또는 Rd1 및 Rd2는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체입성질체 또는 동위원소 유도체 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택되고:
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    ,
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ;
    여기서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 *는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체입성질체 또는 동위원소 유도체 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C1-6 알킬이고;
    및/또는 R7은 C1-6 알킬이고;
    및/또는 R8은 수소인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체입성질체 또는 동위원소 유도체 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조 중 임의의 구조인, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체입성질체 또는 동위원소 유도체 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물.
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    ,
    Figure pct00540
    ,
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    ,
    Figure pct00549
    ,
    Figure pct00550
    ,
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    ,
    Figure pct00553
    ,
    Figure pct00554
    , ,
    Figure pct00555

    Figure pct00556
    ,
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    ,
    Figure pct00559
    ,
    Figure pct00560
    ,
    Figure pct00561
    ,
    Figure pct00562
    ,
    Figure pct00563
    ,
    Figure pct00564
    ,
    Figure pct00565
    ,
    Figure pct00566
    ,
    Figure pct00567
    ,
    Figure pct00568
    ,
    Figure pct00569
    ,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    ,
    Figure pct00572
    ,
    Figure pct00573
    ,
    Figure pct00574
    ,
    Figure pct00575
    ,
    Figure pct00576
    ,
    Figure pct00577
    ,
    Figure pct00578
    ,
    Figure pct00579
    ,
    Figure pct00580
    ,
    Figure pct00581
    ,
    Figure pct00582
    ,
    Figure pct00583
    ,
    Figure pct00584
    ,
    Figure pct00585
    ,
    Figure pct00586
    ,
    Figure pct00587
    ,
    Figure pct00588
    ,
    Figure pct00589
    ,
    Figure pct00590
    ,
    Figure pct00591
    ,
    Figure pct00592
    ,
    Figure pct00593
    ,
    Figure pct00594
    ,
    Figure pct00595
    ,
    Figure pct00596
    ,
    Figure pct00597
    ,
    Figure pct00598
    ,
    Figure pct00599
    ,
    Figure pct00600
    ,
    Figure pct00601
    ,
    Figure pct00602
    ,
    Figure pct00603
    ,
    Figure pct00604
    ,
    Figure pct00605
    ,
    Figure pct00606
    .
  11. 제 1항에 따른 식 I의 상기 화합물을 제조하는 방법으로서, 축합제 및 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서 식 II 및
    Figure pct00607
    또는
    Figure pct00608
    의 화합물이 하기에 나타난 축합 반응을 수행하게 하여 식 I의 상기 화합물을 얻는 단계를 포함하며, 여기서 고리 A, X, m, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 *는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 방법:
    Figure pct00609
    .
  12. 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 유도체, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 결정형 또는 용매화물로서, 상기 화합물은 하기 구조 중 임의의 구조로부터 선택되고:
    Figure pct00610
    ,
    Figure pct00611
    ,
    Figure pct00612
    ,
    Figure pct00613
    ;
    여기서 고리 A, X, m, n 및 *는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 유도체, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 결정형 또는 용매화물.
  13. 약제학적 조성물로서,
    (i) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 유도체, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물; 및
    (ii) 적어도 하나의 약제학적 보조제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 약제를 제조하는 데 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 유도체, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 것의 결정질 형태 또는 용매화물의 사용.
  15. 제14항에 있어서, 상기 약제는 CDK7 매개 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제인, 사용.
  16. 제15항에 있어서, 상기 CDK7 매개 질환은 유방암, 난소암, 소세포 폐암, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 방광암, 결장암, 전립선암, 상피 육종 및 연조직 육종과 같은 종양인, 사용.
  17. 제14항에 있어서, 상기 약제은 유방암, 난소암, 소세포 폐암, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 방광암, 결장암, 전립선암, 상피 육종 및 연조직 육종과 같은 종양을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제인, 사용.
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