CN111670183A - 作为cdk8/19抑制剂的新型杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及表现出CDK 8/19抑制剂性质的式I所示的新型化合物：

Description

作为CDK8/19抑制剂的新型杂环化合物
技术领域
本发明涉及新型CDK8/19抑制剂及其制备方法，和含该化合物的药物组合物以及使用该化合物或组合物治疗疾病和病症的方法。
背景技术
就结构及功能而言，CDK8以及与其密切相关的异构体CDK19为肿瘤转录调节激酶(Xu,W.&Л,J.Y.(2011)Dysregulation of CDK8andCyclin Сin tumorigenesis,J.Genet.Genomics 38,439-452；Galbraith,M.D.,et al.(2010)CDK8:a positiveregulator oftranscription,Transcription.1,4-12；Firestein,R.&Hahn,W.C.(2009)Revvingthe Throttle onanoncogene:CDK8 takesthedriver seat,Cancer Res69,7899-7901)。与CDK家族其他广为人知的成员(如CDK1、CDK2及CDK4/6)不同，CDK8在细胞循环调节中不起作用，但是由于CDK8对多功能干细胞表型的形成具有至关重要的作用(Firestein,R.,et al.(2008)CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity,Nature 455,547-551)，因此当敲除胚胎干细胞中的CDK8时，将导致胚胎发育停止(Adler,A.S.,et al.(2012)CDK8 maintains tumor de-differentiation andembryonic stem cell pluripotency,Cancer Res.72,2129-2139)。需要注意的是，对CDK8的抑制并不会阻碍正常细胞的生长(Adler,A.S.,et al.(2012)CDK8 maintains tumorde-differentiation and embryonic stem cell pluripotency,Cancer Res.72,2129-2139；Kapoor,A.,et al.(2010)The histone variant macroH2A suppresses melanomaprogression through regulation of CDK8,Nature 468,1105-1109)。CDK8的致癌作用源于其对若干转录过程的独特调控作用(Xu,W.&Л,J.Y.(2011)Dysregulation of CDK8 andCyclin С in tumorigenesis,J.Genet.Genomics 38,439-452)。目前，已在结肠癌(Firestein,R.,et al.(2010)CDK8 expression in 470 colorectal cancers inrelation to beta-catenin activation,other molecular alterations and patientsurvival,Int.J.Cancer 126,2863-2873)和黑色素瘤(Kapoor,A.,et al.(2010)Thehistone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulationof CDK8,Nature 468,1105-1109)中发现CDK8的高表达。与此同时，根据对此两类癌症的观察结果，约50％病例中的CDK8表达水平高于其他病例的表达水平。此外，乳腺癌方面也观察到类似情形(BroudeE.,et al.(2015)Expression of CDK8 and CDK8-interactinggenesas potential biomarkers in breast cancer,Curr.Cancer Drug Targets,15(8),739-749)。CDK8的表达水平越高，相应的结肠癌预后情况越差(Gyorffy,В.,et al.(2010)Anonline survival analysis tool to rapidly assess the effect of 22,277 genes onbreast cancer prognosis using microarray data of 1,809patients,Breast CancerRes.Treat.123,725-731)。
CDK8的已知癌症相关机制包括：对Wnt/β-catenin信号通路的正调控(Kapoor,A.,et al.(2010)The histone variant macroH2A suppresses melanoma progressionthrough regulation of CDK8,Nature 468,1105-1109；Alarcon,C,et al.(2009)NuclearCDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-betapathways,Cell 139,757-769)；生长因子NF-kB诱导的转录(DiDonato,J.A.,et al.(2012)NF-kappaB and the link between inflammation and cancer,Immunol.Rev.246,379-400)；以及TGFβ信号通路(Acharyya,S.,et al.(2012)A CXCL1 paracrine network linkscancer chemoresistance and metastasis,Cell 150,165-178)。此外，已经证明，CDK8能够维持胚胎干细胞的多功能表型，并可与癌症干细胞表型相关(Firestein,R.,et al.(2008)CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-cateninactivity,Nature 455,547-551)。化疗药物当中，会导致DNA损伤的药物包括TNF-a，该药物能够在内皮细胞和肿瘤微环境的其他间质成分内激活转录因子NFKB(Fabian et al.(2005)A small molecule–kinase interaction map for clinical kinase inhibitors,Nat.Biotechnol.23,329-336)。间质来源的TNF-a对肿瘤细胞的作用包括：NFkB介导的相关肿瘤促进细胞因子CXCL1和CXCL2(CXCL1/2)的生成；以及刺激肿瘤细胞的存活和生长。CXCL1/2通过与髓系细胞表面上的CXCR2受体结合而将髓系细胞吸附至肿瘤上，髓系细胞随后分泌出与慢性炎症和癌症相关的钙结合蛋白S-100A8和S-100A9(S-100A8/9)。S 100A8/9作用于肿瘤细胞，促进其转移和化疗生存(Huang,et al.(2012)MED12 Controls theresponse to multiple cancer drugs through regulation of TGF-β receptorsignaling,Cell 151,937-950)。
目前，寻找能够抑制细胞周期素依赖型(cyclin-dependent)蛋白激酶CDK8/19的新型化合物是一项有意义的工作。
发明内容
本发明说明书使用下列术语。
“烷基”是指具有1～12个碳原子，更优选1～6个碳原子的脂肪族直链或支链烃基。支链是指具有一个或多个“低级烷基”取代基的烷基链。烷基例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基。烷基可具有结构相同或相异的取代基。
“环烷基”是指含3～10个碳环原子的饱和碳环。环烷基例如包括但不限于：单环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基；双环基团，如双环庚基或双环辛基。环烷基可具有结构相同或相异的取代基。
“芳基”是指具有6～14个碳原子，更优选6～10个碳原子的芳香族单环或多环体系。芳基例如包括但不限于苯基、萘基、蒽基及其类似基团。芳基可具有结构相同或相异的芳环体系取代基。芳基可与环烷基、杂环或杂芳基增环。
“烷基氧基”或“烷氧基”是指“烷基-O-”基团，其中，烷基的定义见本节上文。烷氧基例如包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基及正丁氧基。
“氨基”是指由R'和R"取代或未取代的“R'R"N-”基团，其中，可选地，R'和R"为相同取代基。
“烷基磺酰基”(-S(O)2-С1～С6烷基)是指上述“烷基”经磺酰基-SO2-连接至相应分子片段上的结构。烷基磺酰基例如包括但不限于甲磺酰基，乙磺酰基等。
“低级烷基”是指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基。
“卤”或“卤素”(卤素)是指氟、氯、溴和碘。
“杂环”或“杂环基”是指具有3～11个碳原子且一个或多个碳原子被一个或多个氮、氧、硫等杂原子取代的单环系或多环系。杂环可与芳基或杂芳基缩合。杂环可具有一个或多个结构相同或相异的取代基。杂环中的氮原子和硫原子可氧化为N-O、S-O或S-O2。杂环可为完全饱和杂环、部分饱和杂环及不饱和杂环。杂环例如包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、哌嗪、吗啉等。
“杂芳基”是指具有5～11个碳原子，优选5～10个碳原子且一个或多个碳原子被一个或多个氮、氧、硫等杂原子取代的芳香族单环系或多环系。杂芳基中的氮原子可氧化为N-O。杂芳基可具有一个或多个结构相同或相异的取代基。杂芳基例如为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异恶唑基、异噻唑基、四唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻嗪基、喹啉基、咪唑基、吡唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、萘啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、噻吩并吡咯基、呋喃并吡咯基等。
“部分饱和”是指含至少一个双键或三键的环系。“不完全饱和”一词涉及具有多个待饱和位点的环，而且不涵盖上文定义的芳基系和杂芳基系。
本文使用的“氧代”一词涉及游离基“＝O”。
“取代基”是指附着于骨架结构(片段)上的化学基团。
“溶剂化物”是指由本发明化合物或其药学上可接受的盐与一个或多个溶剂分子构成的分子聚集体。该溶剂分子为已知对受体安全的常见药用溶剂分子，如水、乙醇、乙二醇等。此外，还可使用甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇或(R)-丙二醇、1,4-丁二醇等其他溶剂形成用于获得优选溶剂化物的中间溶剂化物。
“水合物”是指以水分子作为上述溶剂分子的复合物。
溶剂化物和/或水合物优选以结晶形式存在。
“键”、“化学键”或“单键”三词是指两个原子或两个半体(即基团、片段)的化学键合，当此两原子被该键连接之后，便视为一个更大亚结构的一部分。
“手性”一词是指互成镜像，但性质上互不相容的分子，而“非手性”一词是指互成镜像且性质上相互兼容的分子。
“立体异构体”一词是指具有相同化学组成和相同结构，但原子或原子基团的空间排列互不相同的化合物。立体异构体可包括几何异构物、对映异构物、非对映异构物。
“非对映异构物”一词是指具有两个或更多个手性中心且分子上相互不成镜像的立体异构体。非对映异构物具有不同物理性质，如不同的熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构物的混合物可通过电泳和色谱等高分辨率分析技术相互分离。
“对映异构物”一词是指同一化合物的互为镜像且在空间上不相容的两种立体异构体。
“外消旋混合物”和“外消旋物”两词是指两种无旋光性的对映异构物的等摩尔量混合物。外消旋混合物中的对映异构物可通过超临界流体色谱法(SFC)等手性拆分法分离。
本发明化合物可因含有非对称中心或手性中心而以不同的立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构物、对映异构物、阻转异构物及其外消旋混合物等混合形式，均视为本发明的一部分。许多有机化合物以具有旋光性的形式存在，即具有旋转线性偏振光线的偏光面的能力。旋光化合物以前缀R和S表示其分子相对于手性中心的绝对构型。特定的立体异构体也可认定为对映异构物，而且此类异构物的混合物通常称为对映异构混合物。
“阻转异构物”一词是指因存在联苯、联萘等无法绕单键旋转的结构而获得空间异构性的化合物。
“保护基”一词是指用于阻断氨基、羧基或羟基等官能团的反应性的基团。保护基例如包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基缩醛(SEM)、三烷基硅烷基、烷基(二芳基)硅烷基或烷基。
本申请中使用的“赋形剂”一词表示除本发明化合物之外的任何成分。
“药物组合物”是指含本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物。赋形剂可选自药学上可接受且药理上相容的填充剂、溶剂、稀释剂、载体、辅助剂、分散剂、感测剂及递送剂组成的组，例如防腐剂、稳定剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增稠剂、甜味剂、增香剂、芳化剂、抗菌剂、杀真菌剂、润滑剂及延长递送控释剂，其中，是否选择某一成分以及所选成分的适当比例取决于施用的类型和方式以及剂量。合适的悬浮剂例如为乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯、山梨糖醇和山梨糖醇醚、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、山梨酸以及类似化合物等各种抗细菌剂和抗真菌剂可针对微生物作用提供保护。组合物还可含有糖、氯化钠及类似化合物等等渗剂。组合物的作用可通过单硬脂酸铝和明胶等能够减慢活性成分吸收速度的试剂延长。合适的载体、溶剂、稀释剂和递送剂例如包括但不限于：注射用水、乙醇、多元醇及其混合物；天然油(如橄榄油)；以及注射用有机酯(如油酸乙酯)。填充剂例如但不限于：乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸钙等。崩解剂和分散剂例如但不限于：淀粉、海藻酸及海藻酸盐、硅酸盐等。合适的润滑剂例如但不限于：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉及高分子量聚乙二醇。用于活性成份的口服、舌下、经皮、肌肉、静脉、皮下、局部或直肠施用的药物组合物可单独或与另一活性化合物组合，以含传统药物载体的混合物形式并以标准施用方式，施用于人和动物。合适的标准施用方式包括：片剂、明胶胶囊、丸剂、粉末、颗粒、口香糖及口服溶液或悬浮液等口服方式；舌下和经颊方式；气溶胶；植入物；局部、经皮、皮下、肌肉、静脉、鼻内、眼内及直肠方式。
“药学上可接受的盐”是指本发明公开的酸和碱的相对无毒的有机和无机盐。本申请提供的化合物的盐可通过无机酸和无机碱或有机酸和有机碱获得。以此方式制备的盐例如包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、氨基磺酸盐等；钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐；异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺(Hydrabamine)、胆碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶等伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺的盐(关于上述各盐性质的详细描述见：Berge S.M.,et al.,“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci.1977,66:1-19)。氨基酸可选自赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸这三种氨基酸。
“药物”是指旨在用于如下目的的片剂、胶囊、注射液、软膏及其他现成形式的化合物(或作为药物组合物的混合化合物)：人和动物生理功能的恢复、改善或改进；疾病的治疗和预防；以及诊断、麻醉、避孕、美容等。
“治疗”是指减轻或消除生物学病症及其/或其至少一种伴随症状的方法。本申请中使用的疾病、病症或病况的“减轻”一词是指降低疾病、病症或病况的症状严重性和/或发生频率。在申请中，提及“治疗”之处均涵盖治愈性、姑息性及预防性治疗在内。
在一个方面中，治疗对象(或称患者)为哺乳动物，优选为人类对象。该对象可以为任何年龄的雄性或雌性。
“病症”是指可受益于以本发明化合物进行的治疗的任何病状。该词包括慢性和急性的病症或疾病，涵盖易于使上述哺乳动物罹患相关病症的病理性症状。待由本申请治疗的病症例如包括但不限于：肿瘤性疾病，尤其乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、卵巢癌、转移性卵巢癌、胃癌、转移性胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肺癌、肾癌或结肠癌；结直肠癌、黑色素瘤、转移性黑色素瘤、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌或膀胱癌；血液肿瘤性疾病、白血病、急性髓系白血病及淋巴恶性肿瘤；神经元、神经胶质、星形细胞、下丘脑及其他腺体、巨噬细胞、上皮、间质及囊胚疾病；炎性、血管增生性及免疫性疾病。
“治疗有效量”是指可在一定程度上缓解被治疗疾病/病症的一种或多种症状的治疗剂施用量。
在本说明及下附权利要求书中，除非上下文另有规定，否则“包括”、“具有”、“包含”或其“有”、“具”、“含”等变体及所有语法变化形式应理解为表示纳入所描述的一个或一组完整物，但不排除任何其他一个或一组完整物。
具体实施方式
在一种实施方式中，本发明涉及式I化合物：
Figure BDA0002439605890000051
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
Х1为N、C或СН；
Х2、Х3、Х4均独立为С(H)m、NH、N、CR13或CHR13；
L1、L2均独立为化学键、-C(R6b)2-、-O-、-С(О)-、-С(О)-О-、-NH-或-C(＝NR19)-；
n、k均独立选自0或1；
m为0、1或2；
R1、R3、R13均独立为H、卤素、氰基、С1～С6烷基或NH2；
R2、R4均独立选自：
Figure BDA0002439605890000061
Figure BDA0002439605890000062
-NR11R12、未取代或由一个或多个R14取代基取代的С1～С6烷基；
X5、X6、X7均独立为С、CH或N；
L3、L4均独立为化学键、-С(О)-、-О-、-CH2-、-NH-、-С(О)-NR7a-或-C(＝NH)-；
p＝0、1、2、3或4；
R5为：H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1-С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代且具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基；
R6、R6а、R6b均独立为H、卤素、羟基、С1～С6烷基或С1～С6烷氧基；
R7、R7a均独立为H或С1～С6烷基；
R8、R9均独立为：Н，С1～С6烷基，-С(О)-NR21R22，-CN，-C(O)-OR20，或R8和R9与其所连接的碳原子共同形成具有选自氮和/或氧的1～2个杂原子的5～6元杂环，其中：由R8和R9形成的杂环未取代，或者由选自氧代基团、С1～С6烷基的1个或2个取代基取代；
R10独立选自由H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组；
R11、R12均独立为：H，未取代或由羟基、С3～С6环烷基、-NR23aR24a取代的С1～С6烷基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基或С3～С6环烷基；
R14独立为卤素、-С(О)NR17R18或С1～С6烷氧基；
R15、R16、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R23a、R24a均独立为H或С1～С6烷基；
R17、R18均独立为：H，С1～С6烷基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基；
Figure BDA0002439605890000071
均独立表示单键或双键；
所述卤素为氯、溴、碘或氟。
在另一实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中，R3独立为H或卤素。
在另一实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中，L1、L2均独立为化学键、-С(О)-、-С(О)-О-、-NH-或-C(＝NH)-。
在另一实施方式中，本发明涉及式I.1化合物：
Figure BDA0002439605890000072
其中：
Х4为C(H)m或N；
m为0或1；
Х1为N、C或СН；
Х2、Х3均独立为С(H)m、NH、N、CR13或CHR13；
L1、L2均独立为化学键、-C(R6b)2-、-O-、-С(О)-、-С(О)-О-、-NH-或-C(＝NR19)-；
n、k均独立选自0或1；
R1、R3、R13均独立为H、卤素、氰基、С1～С6烷基或NH2；
R2、R4均独立选自：
Figure BDA0002439605890000073
Figure BDA0002439605890000074
-NR11R12、未取代或由一个或多个R14取代基取代的С1～С6烷基；
X5、X6、X7均独立为С、CH或N；
L3、L4均独立为化学键、-С(О)-、-О-、-CH2-、-NH-、-С(О)-NR7a-或-C(＝NH)-；
p＝0、1、2、3或4；
R5为：H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代且具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基；
R6、R6а、R6b均独立为H、卤素、羟基、С1～С6烷基或С1～С6烷氧基；
R7、R7a均独立为H或С1～С6烷基；
R8、R9均独立为：Н，С1～С6烷基，-С(О)-NR21R22，-CN，-C(O)-OR20，或R8和R9与其所连接的碳原子共同形成具有选自氮和/或氧的1～2个杂原子的5～6元杂环，其中：由R8和R9形成的杂环未取代，或者由选自氧代基团、С1～С6烷基的1个或2个取代基取代；
R10独立选自由H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组；
R11、R12均独立为：H，未取代或由羟基、С3～С6环烷基、-NR23aR24a取代的С1～С6烷基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基或С3～С6环烷基；
R14独立为卤素、-С(О)NR17R18或С1～С6烷氧基；
R15、R16、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R23a、R24a均独立为H或С1～С6烷基；
R17、R18均独立为：H，С1～С6烷基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基；
Figure BDA0002439605890000081
均独立表示单键或双键；
所述卤素为氯、溴、碘或氟。
在另一实施方式中，本发明涉及式I.1化合物，其中，R3独立为H或卤素。
在另一实施方式中，本发明涉及式I.1化合物，其中，L1、L2均独立为化学键、-С(О)-、-С(О)-О-、-NH-或-C(＝NH)-。
在另一实施方式中，本发明涉及式I.2化合物：
Figure BDA0002439605890000082
其中：
Х1为С、СН或N；
Х2，Х3均独立为N或CR13；
L1、L2均独立为化学键、-C(R6b)2-、-O-、-С(О)-、-С(О)-О-、-NH-或-C(＝NR19)-；
k为0或1；
R1、R3、R13均独立为H、卤素、氰基、С1～С6烷基或NH2；
R2、R4均独立选自：
Figure BDA0002439605890000091
Figure BDA0002439605890000092
-NR11R12、未取代或由一个或多个R14取代基取代的С1～С6烷基；
X5、X6、X7均独立为С、CH或N；
L3、L4均独立为化学键、-С(О)-、-О-、-CH2-、-NH-、-С(О)-NR7a-或-C(＝NH)-；
p＝0、1、2、3或4；
R5为：H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1-С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代且具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基；
R6、R6а、R6b均独立为H、卤素、羟基、С1～С6烷基或С1～С6烷氧基；
R7、R7a均独立为H或С1～С6烷基；
R8、R9均独立为：Н，С1～С6烷基，-С(О)-NR21R22，-CN，-C(O)-OR20，或R8和R9与其所连接的碳原子共同形成具有选自氮和/或氧的1～2个杂原子的5～6元杂环，其中：由R8和R9形成的杂环可未取代，或者由选自氧代基团、С1～С6烷基的1个或2个取代基取代；
R10独立选自由H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组；
R11、R12均独立为：H，未取代或由羟基、С3～С6环烷基、-NR23aR24a取代的С1～С6烷基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基或С3～С6环烷基；
R14独立为卤素或-С(О)NR17R18；
R15、R16、R21、R22、R23、R24、R23a、R24a均独立为H或С1～С6烷基；
R17、R18均独立为：H，С1～С6烷基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基；
R19、R20均独立为H或С1～С6烷基。
在另一实施方式中，本发明涉及式I.4化合物：
Figure BDA0002439605890000101
其中：L1、L2、R1、R2、R3、R4、k具有如上所述含义。
在另一实施方式中，本发明涉及式I.5a化合物：
Figure BDA0002439605890000102
其中：L1、L2、R2、R3、R4、R13具有如上所述含义。
在另一实施方式中，本发明涉及式I.5化合物：
Figure BDA0002439605890000103
其中：L1、L2、R2、R3、R4具有如上所述含义。
在另一实施方式中，本发明涉及式I.6化合物：
Figure BDA0002439605890000104
其中：
Х2、Х3均独立为C(H)m、NH、N、CR13或CHR13；
Х1、Х4均独立为С、СН或N；
L1、L2均独立为化学键、-C(R6b)2-、-O-、-С(О)-、-NH-或-C(＝NR19)-；
k为0或1；
m为1或2；
R1、R3、R13均独立为H、卤素、氰基、С1～С6烷基或NH2；
R2、R4均独立选自：
Figure BDA0002439605890000111
Figure BDA0002439605890000112
-NR11R12、未取代或由一个或多个R14取代基取代的С1～С6烷基；
X5、X6、X7均独立为С、CH或N；
L3、L4均独立为化学键、-С(О)-、-О-、-CH2-、-NH-、-С(О)-NR7a-或-C(＝NH)-；
p＝0、1、2、3或4；
R5为：H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1-С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代且具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基；
R6、R6а、R6b均独立为H、卤素、羟基、С1～С6烷基或С1～С6烷氧基；
R7、R7a均独立为H或С1～С6烷基；
R8、R9均独立为：Н，С1～С6烷基，-С(О)-NR21R22，-CN，-C(O)-OR20，或R8和R9与其所连接的碳原子共同形成具有选自氮和/或氧的1～2个杂原子的5～6元杂环，其中：由R8和R9形成的杂环可未取代，或者由选自氧代基团、С1～С6烷基的1个或2个取代基取代；
R10独立选自由H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组；
R11、R12均独立为：H，未取代或由羟基、С3～С6环烷基、-NR23aR24a取代的С1～С6烷基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基或С3～С6环烷基；
R14独立为卤素、-С(О)NR17R18或С1～С6烷氧基；
R15、R16、R21、R22、R23、R24均独立为H或С1～С6烷基；
R17、R18均独立为：H，С1～С6烷基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基；
R19、R20均独立为H或С1～С6烷基；
Figure BDA0002439605890000121
均独立表示单键或双键。
在另一实施方式中，本发明涉及式I.7化合物；
Figure BDA0002439605890000122
其中：Х1、Х2、Х4、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R13、k、
Figure BDA0002439605890000123
具有如上所述含义。
在另一实施方式中，本发明涉及式I.8化合物：
Figure BDA0002439605890000124
其中：L1、L2、R1、R2、R3、R4具有如上所述含义。
在另一实施方式中，本发明涉及式I.9化合物：
Figure BDA0002439605890000125
其中：L1、L2、R2、R3、R4具有如上所述含义。
在另一实施方式中，本发明涉及式I.10化合物：
Figure BDA0002439605890000131
其中：Х1、Х2、Х3、L1、L2、R1、R2、R3、R4、n、k具有如上所述含义。
在另一实施方式中，本发明涉及式I、I.1～I.10化合物，其中，R5为：H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，芳基，所述芳基为未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1-С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的苯基，具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基，所述杂环基为未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的4-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基。
在另一实施方式中，本发明涉及式I、I.1～I.10化合物，其中，R10独立选自：H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，所述杂环基为未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代的4-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基，具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，所述杂芳基为未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代的噻吩基、咪唑基、吡唑基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组。
所述卤素为氯、溴、碘或氟。
在另一实施方式中，本发明涉及式Ia化合物：
Figure BDA0002439605890000132
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
Х1为N、C或СН；
Х2、Х3、Х4均独立为С(H)m、NH、N或CR13；
L1、L2均独立为化学键、-C(R6)2-、-O-、-С(О)-、-NH-或-C(＝NR19)-；
n、k均独立选自0或1；
m为0、1或2；
R1、R3、R13均独立为H、卤素、氰基或С1～С6烷基；
R2、R4均独立选自：
Figure BDA0002439605890000141
Figure BDA0002439605890000142
-NR11R12、未取代或由一个或多个R14取代基取代的С1～С6烷基；
X5、X6、X7均独立为С、CH或N；
L3、L4均独立为化学键、-С(О)-、-О-、-CH2-、-NH-、-С(О)-NR7-或-C(＝NH)-；
p＝0、1、2、3或4；
R5为：H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1-С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代且具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基；
R6独立为H、卤素、羟基或С1～С6烷氧基；
R7独立为Н或С1～С6烷基；
R8、R9均独立为：Н，С1～С6烷基，-С(О)-NR21R22，-CN，-C(O)-OR20，或R8和R9与其所连接的碳原子共同形成具有选自氮和/或氧的1～2个杂原子的5～6元杂环，其中：由R8和R9形成的杂环可未取代，或者由选自氧代基团、С1～С6烷基的1个或2个取代基取代；
R10独立选自由H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组；
R11、R12均独立为H、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基或С1～С6烷氧基-С1～С6烷基；
R14独立为卤素或-С(О)NR17R18；
R15、R16、R21、R22、R23、R24均独立为H或С1-С6烷基；
R17、R18均独立为：H，С1～С6烷基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基；
R19、R20均独立为H或С1～С6烷基；
Figure BDA0002439605890000143
均独立表示单键或双键；
所述卤素为氯、溴、碘或氟。
在另一实施方式中，本发明涉及式Ia化合物，其中：R1、R3均独立为H或卤素。
在另一实施方式中，本发明涉及式Ia化合物，其中：L1、L2均独立为化学键、-С(О)-、-NH-或-C(＝NH)-。
在另一实施方式中，本发明涉及式Ia.1化合物：
Figure BDA0002439605890000151
其中：
Х4为C(H)m、NH或N；
m为0或1；
Х1、Х2、Х3、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R13、n、k、
Figure BDA0002439605890000152
具有如上所述含义。
在另一实施方式中，本发明涉及式Ia.1化合物，其中：R1、R3均独立为H或卤素。
在另一实施方式中，本发明涉及Ia.1化合物，其中：L1、L2均独立为化学键、-С(О)-、-NH-或-C(＝NH)-。
本发明中所述的化合物可形成为和/或用作药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐的类型包括但不限于：通过将该化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的酸加成盐，所述药学上可接受的无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等，所述药学上可接受的有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-3-羟基-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、已二烯二酸等；通过将所述化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机碱或有机碱反应而形成的碱加成盐，所述药学上可接受的无机碱例如为金属或铵阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。药学上可接受的盐的阳离子包括但不限于钠离子、钾离子、锂离子、镁离子、钙离子、铁离子、锌离子、铜离子、锰离子、铝离子。有机碱例如包括但不限于伯胺、仲胺或叔胺(如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺)、包括天然存在的取代胺(如赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、胆碱)在内的取代胺、环胺、二环己胺、普鲁卡因、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、海巴胺、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶。
所述药学上可接受的盐的相应反离子可通过各种方法进行分析和鉴定，这些方法包括但不限于离子交换色谱法、离子色谱法、毛细管电泳法、电感耦合等离子体法、原子吸收光谱法、质谱法或其任意组合。
上述盐通过以下至少一种技术回收：过滤；非溶剂沉淀后过滤；溶剂蒸发；或者冻干(在使用水溶液的情况下)。应当理解的是，提及“药学上可接受的盐”之处均涵盖其溶剂加成形式或晶体形式，尤其溶剂化物或多晶型物。溶剂化物既可以含符合化学计量的溶剂量，也可以含不符合化学计量的溶剂量，而且可在与水、乙醇等药学上可接受的溶剂结晶的过程中形成。当溶剂为水时，溶剂化物即为水合物；而溶剂为醇时，溶剂化物即为醇化物。本申请所述化合物的溶剂化物可在本申请所述工艺的过程中方便地制备或形成。此外，本申请提供的化合物既可以非溶剂化的形式存在，也可以溶剂化的形式存在。一般情况下，就本申请所提供的化合物和方法的目的而言，溶剂化形式视为等同于非溶剂化形式。
本申请所述化合物可具有各种形式，包括但不限于无定形形式、研磨形式和纳米颗粒形式。此外，本申请所述化合物包括结晶形式，也称多晶型物。化合物的多晶型物含化学组成相同，但堆积排列形式不同的晶体。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性及溶解度。重结晶溶剂、结晶速率和贮存温度等各种因素可使得某一种晶型成为主要晶型。
药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂化物可通过各种技术进行筛选和表征，这些技术包括但不限于热分析法、X射线衍射法、光谱法、蒸气吸附法和显微法。热分析法旨在于进行热化学降解或包括但不限于多晶型转变在内的热物理过程的分析，而且此类方法可通过分析多晶型形式之间的关系而测定重量损失，确定玻璃化转变温度，或进行赋形剂的相容性研究。热分析法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(MDCS)、热重分析(TGA)、热重-红外联用分析(TG/IR)。X射线衍射法包括但不限于单晶和粉末衍射仪及同步加速器源。所使用的各种光谱技术包括但不限于拉曼(Raman)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)、紫外成像摄谱(UVIS)以及核磁共振(液态和固态)。各种显微技术包括但不限于偏振光显微术、具有能量分散X射线分析(EDX)功能的扫描电子显微术(SEM)、具有EDX功能的环境扫描电子显微术(气体或水蒸汽气氛)、红外显微术以及拉曼显微术。
在另一实施方式中，本发明涉及选自包括如下化合物在内的组的化合物：
Figure BDA0002439605890000161
Figure BDA0002439605890000171
Figure BDA0002439605890000181
Figure BDA0002439605890000191
Figure BDA0002439605890000201
Figure BDA0002439605890000211
Figure BDA0002439605890000221
Figure BDA0002439605890000231
Figure BDA0002439605890000241
Figure BDA0002439605890000251
Figure BDA0002439605890000261
Figure BDA0002439605890000271
Figure BDA0002439605890000281
Figure BDA0002439605890000291
Figure BDA0002439605890000301
Figure BDA0002439605890000311
Figure BDA0002439605890000321
Figure BDA0002439605890000331
Figure BDA0002439605890000341
Figure BDA0002439605890000351
Figure BDA0002439605890000361
结合以下合成方案，能够更好地理解本发明的化合物和工艺，其中，所述合成方案展示了能够获得本发明化合物的方法。初始化合物可通过商购或本领域普通技术人员已知的现有技术获得。对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，处于成功完成下述合成的目的，保护和脱保护的选择性引入步骤以及这些步骤的顺序能够按照取代基的性质以不同顺序实施。
包括以下说明性方案和实施例在内，本说明书中使用的缩写为本领域普通技术人员众所周知之物。部分缩写如下：
DMSO：二甲亚砜
BINAP：(±)-2.2′-双(二苯膦基)-1,1′-联萘
PTSA：4-甲基苯磺酸
DMAP：4-二甲氨基吡啶
EDC′HCl：N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBt：1-羟基苯并三唑水合物
DIPEA：二异丙基乙基胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
THF：四氢呋喃
XPhos：2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
MTBE：甲基叔丁醚
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
SEMCl：2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
本发明化合物可按照方案1制备。
方案1
Figure BDA0002439605890000371
其中：
Х2、Х3均独立为C(H)m、N或NH；
Х1独立为С、СН或N；
L1、L2均独立为化学键、-C(R6)2-、-O-、-С(О)-、-NH-或-C(＝NR19)-；
n为0或1；
k为0或1；
m为1或2；
R1、R3均独立为H、卤素、氰基或С1～С6烷基；
R2、R4均独立选自：
Figure BDA0002439605890000372
Figure BDA0002439605890000373
-NR11R12、未取代或由一个或多个R14取代基取代的С1～С6烷基组成的组；
X5、X6、X7均独立为С、CH或N；
L3、L4均独立为化学键、-С(О)-、-О-、-CH2-、-NH-、-С(О)-NR7-或-C(＝NH)-；
p＝0、1、2、3或4；
R5为：H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代且具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基；
R6独立为H、卤素、羟基或С1～С6烷氧基；
R7独立为Н或С1～С6烷基；
R8、R9均独立为：Н，С1～С6烷基，-С(О)-NR21R22，-CN，-C(O)-OR20，或R8和R9与其所连接的碳原子共同形成带选自氮和/或氧的1～2个杂原子的5～6元杂环，其中：由R8和R9形成的杂环可未取代，或者由选自氧代基团、С1～С6烷基的1个或2个取代基取代；
R10独立选自由H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组；
R11、R12均独立为H、羟基、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基或С1～С6烷氧基-С1～С6烷基；
R14独立为卤素或-С(О)NR17R18；
R15、R16、R21、R22、R23、R24均独立为H或С1～С6烷基；
R17、R18均独立为H，С1～С6烷基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基；
R19、R20均独立为H或С1～С6烷基；
Y独立为H、卤素、NH2、OH、-B(OH)2、-CON(Me)-OMe或-C(O)Cl；
A、W均独立为H、卤素、CN、-C(O)OH或-C(O)Cl。
当起始试剂、中间体化合物中存在OH、NH基团时，可通过(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基缩醛保护基、三烷基硅烷基保护基或烷基(二芳基)硅烷基保护基对所述基团进行保护。
化合物1与化合物B之间生成化合物2的反应可通过如下反应实现：芳基卤化物1与芳基硼酸B之间在钯催化剂和碱存在条件下的Suzuki反应(A＝卤素，Y＝-B(OH)2)；芳基卤化物1与胺B之间在钯催化剂和碱存在条件下的Buchwald-Hartwig反应(A＝卤素，Y＝H)；羧酸1与胺B之间在碳二亚胺参与的条件下按照获得酰胺键的方式发生的反应(A＝COOH，Y＝H)；酰氯1与胺B之间在三烷基胺等碱存在的条件下按照获得酰胺键的方式发生的反应(A＝C(O)Cl，Y＝H)。化合物2和化合物C可通过如下反应合成化合物3：芳基卤化物2与芳基硼酸C之间在钯催化剂和碱存在条件下的Suzuki反应(W＝卤素，Y＝-B(OH)2)；芳基卤化物2与胺C之间在钯催化剂和碱存在条件下的Buchwald-Hartwig反应(W＝卤素，Y＝H)；羧酸2与胺C之间在碳二亚胺参与的条件下按照获得酰胺键的方式发生的反应(W＝COOH，Y＝H)；酰氯2与胺C之间在三烷基胺等碱存在的条件下按照获得酰胺键的方式发生的反应(W＝C(O)Cl，Y＝H)；腈2与胺C之间通过有机镁试剂按照获得脒的方式发生的反应(W＝CN，Y＝H)。化合物4和化合物С可通过如下反应合成化合物5：芳基卤化物4与芳基硼酸C之间在钯催化剂和碱存在条件下的Suzuki反应(W＝卤素，Y＝-B(OH)2)；芳基卤化物4与胺C之间在钯催化剂和碱存在条件下的Buchwald-Hartwig反应(W＝卤素，Y＝H)；羧酸4与胺C之间在碳二亚胺参与的条件下按照获得酰胺键的方式发生的反应(W＝COOH，Y＝H)；酰氯4与胺C之间在三烷基胺等碱存在的条件下按照获得酰胺键的方式发生的反应(W＝C(O)Cl，Y＝H)；腈4与胺C之间通过有机镁试剂按照获得脒的方式发生的反应(W＝CN，Y＝H)；化合物4与酰氯C之间的酰化反应(W＝H，Y＝C(O)Cl)；芳基卤化物4与温勒伯(Weinreb)酰胺C之间的格氏(Grignard)反应(W＝卤素，Y＝C(O)N(Me)-OMe)。化合物5与化合物B之间生成化合物3的反应可通过如下反应实现：芳基卤化物5和芳基硼酸B之间在钯催化剂和碱存在条件下的Suzuki反应(A＝卤素，Y＝-B(OH)2)；芳基卤化物5和胺B之间在钯催化剂和碱存在条件下的Buchwald-Hartwig反应(A＝卤素，Y＝H)；羧酸5和胺B在碳二亚胺参与的条件下按照获得酰胺键的方式发生的反应(A＝COOH，Y＝H)；酰氯5和胺B在三烷基胺等碱存在的条件下按照获得酰胺键的方式发生的反应(A＝C(O)Cl，Y＝H)。
化合物2'为化合物2的一种变体，其中，W为卤素，N为1。化合物2'可按照方案2制备。
方案2
Figure BDA0002439605890000391
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R3、L1、k、卤素、Y具有如上所述含义。
化合物6与化合物B之间生成化合物7的反应可通过与上述用于从化合物1和化合物B获得化合物2的方法类似的方式实现。化合物2'可通过将化合物7与POCl3、PBr3等卤化物或卤氧化磷反应的方式制备。
化合物5'为化合物5的一种变体，其中，A为卤素。化合物5'可按照方案3，从化合物8中制备。
方案3
Figure BDA0002439605890000392
其中，X1、X2、X3、R1、R3、R4、L2、n、k、卤素、Y具有如上所述含义。
化合物9可通过使化合物8与叠氮磷酸二苯酯在叔丁醇中加热反应的方式制备。化合物9和化合物С可通过如下反应合成化合物10：芳基卤化物9与芳基硼酸С之间在钯催化剂和碱存在条件下的Suzuki反应(Y＝-B(OH)2)；芳基卤化物9与胺С之间在钯催化剂和碱存在条件下的Buchwald-Hartwig反应(Y＝H)。化合物11可通过将化合物10与HCl或三氟乙酸等强酸反应的方式制备。化合物5'可按照如下方式从化合物11中制备：先与亚硝酸钠发生重氮化反应；然后通过与碘化钾等合适的金属卤化物反应而将重氮基团替换为卤素。
化合物3'为化合物3的一种变体，其中，L2为-С(О)-。化合物2'可按照方案4转化为化合物3'。
方案4
Figure BDA0002439605890000401
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、L1、n、k、卤素、Y具有如上所述含义。
化合物12可通过化合物2'在氰化锌和钯催化剂存在的条件下发生氰化反应而制得。化合物12可在碱性水/醇溶液以及加热的作用下水解为化合物13。化合物3'可通过羧酸13与胺C在碳二亚胺参与的条件下按照获得酰胺键的方式发生反应而制得。
化合物3”为化合物3的一种变体，其中，L2为-С(N＝R19)-。化合物12可按照方案5转化为化合物3”。
方案5
Figure BDA0002439605890000402
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R19、L1、n、k、Y具有如上所述含义。
脒3”可通过使腈12在有机镁试剂存在的条件下与胺C发生反应的方式制备。
化合物3”'为化合物3的一种变体，其中，L1为-С(О)-。化合物14可按照方案6转化为化合物3”'。
方案6
Figure BDA0002439605890000411
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、L2、n、k、Y、卤素具有如上所述含义。
化合物15可通过与上述用于从化合物9和化合物C获得化合物10的方法类似的方式从化合物14中制备。化合物16可通过以碱性水/醇溶液水解化合物15的方式合成。化合物16与化合物B之间生成化合物3”'的反应可在碳二亚胺和碱存在的条件下实施。
本发明化合物可按照方案7制备。
方案7
Figure BDA0002439605890000412
其中，R2、R4、L1、Y、卤素具有如上所述含义。
化合物18可通过使化合物17在加热的条件下与丙二酸反应的方式制备。化合物19可通过芳基卤化物18与芳基硼酸B在钯催化剂和碱存在条件下的Suzuki反应(Y＝-B(OH)2)或芳基卤化物18与胺B在钯催化剂和碱存在条件下的Buchwald-Hartwig反应(Y＝H)制备。化合物20可通过与氯化亚砜等具有除水作用的卤化剂反应的方式制备。化合物21可通过化合物20与胺C的反应制备。
上述制备方法可进一步包括在存在三烷基胺、Pd/C的氢气气氛条件下将化合物21转化为化合物22的步骤。
Figure BDA0002439605890000421
其中，R2、R4、L1、卤素具有如上所述含义。
本发明化合物可按照方案8制备。
方案8
Figure BDA0002439605890000422
其中，R1、R2、R3、R4、L1、L2、Y、卤素具有如上所述含义。
化合物23和胺C可在叔丁醇钾或二异丙基乙基胺等碱存在的条件下于DMSO中彼此发生反应，以获得化合物24。化合物24可在钯化合物与有机磷配体的复合物等催化剂存在的条件下与化合物B反应，从而转化为化合物25。化合物26可通过如下方式从化合物25中制备：首先，进行Pd/C催化的氢还原反应；然后，在酸催化以及甲酸的原酸三烷基酯的作用下，进行环化反应。具有取代基的硝基苯甲酸28可在三烷基胺等非亲核碱以及碳二亚胺存在的条件下与化合物B发生反应，以获得化合物29。化合物29与胺C之间生成化合物25的反应可通过与上述用于从化合物23和化合物C获得化合物24的方法类似的方式实现。化合物24可按照与上述用于从化合物25中获得化合物26的方法类似的方式转化为化合物27。化合物27可按照与上述用于从化合物24中获得化合物25的方法类似的方式转化为化合物26。
本发明化合物可按照方案9制备。
方案9
Figure BDA0002439605890000431
化合物30可按照如下方式转化为化合物31：与间氯过氧苯甲酸或过氧化氢等氧化剂反应，生成N-氧化物；该N-氧化物先与苯磺酰氯或4-甲苯磺酰氯等磺酰卤反应，然后与乙醇胺或异丙胺等胺反应。
当起始试剂、中间体化合物中存在OH、NH基团时，可通过(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基缩醛保护基、三烷基硅烷基保护基或烷基(二芳基)硅烷基保护基对所述基团进行保护。该保护基可在最终合成步骤中通过HCl或三氟乙酸等强酸去除。
当目标结构中的R2、R4基团含有酯基，即-СООC1～C6烷基时，可先通过与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等强碱反应而将该酯基转化为-СООН基团，然后再以盐酸或柠檬酸等酸加以处理。随后，可通过在碳二亚胺存在的条件下与氯化铵反应而将所述-СООН基团转化为-C(O)NH2官能团，或者可通过与C1～C6烷基-S(O)2-NH2反应而将其转化为-C(O)-NH-S(O)2-C1～C6烷基这一官能团。当目标结构中的R2、R4基团含有CN官能团时，该官能团可水解为-С(О)NH2官能团。杂环片段中的NH基团，如吡唑的NH基团，可在氢化钠等碱存在的条件下通过碘甲烷、溴乙烷、碘异丙烷等烷化剂转化为N-C1～C6烷基。-OC1～C6烷基可通过在加热条件下与AlCl3反应而转化为OH基团。盐酸等氢卤酸可催化氮杂环丁烷的开环反应，并同时生成作为添加剂的卤化氢。如此，可免于制备并分离盐酸盐、三氟乙酸盐等酸加成盐或钠盐、钾盐、铵盐、三烷基铵盐等碱加成盐形式的中间体化合物。
本发明还涉及一种抑制对象体内周期蛋白依赖性激酶CDK8/19生物活性的方法，该方法包括使周期蛋白依赖性激酶CDK8/19与本申请所述化合物接触。
在一种实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物含治疗有效量的至少一种本申请所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一实施方式中，本发明药物组合物旨在治疗或预防由周期蛋白依赖性激酶CDK8/19的激活作用介导的疾病或病症。
在另一实施方式中，本发明涉及一种用于预防或治疗由周期蛋白依赖性激酶CDK8/19的激活作用介导的疾病或病症的药物组合物，其中，所述的由周期蛋白依赖性激酶CDK8/19的激活作用介导的疾病或病症为肿瘤性或血液肿瘤性疾病。
在另一实施方式中，本发明药物组合物旨在治疗或预防结直肠癌、黑色素瘤、转移性黑色素瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌、前列腺癌、转移性卵巢癌、转移性胃癌、白血病、急性髓系白血病、胰腺癌。
本发明药物组合物例如含约10％～约100％的活性成分，优选含约20％～约60％的活性成分。应该理解的是，每一剂量单位所含的一种或多种活性成分的量可低于有效量，并且通过多次给药实现足够的有效量。
典型的组合物制备方式为将本申请所述化合物与载体、稀释剂或赋形剂相混合。合适的载体、稀释剂或赋形剂为本领域技术人员熟知之物，而且包括碳水化合物、蜡质、水溶性和/或水胀性聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油料、溶剂、水等材料。所使用的具体载体、稀释剂或赋形剂取决于本发明化合物的施用方式和目的。通常，根据本领域技术人员认为可安全(GRAS)施用于哺乳动物的溶剂进行溶剂选择。安全溶剂一般为水等无毒水性溶剂以及其他可溶于水或可与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等以及其混合物。上述组合物还可含有一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂以及其他使所述药物(即本发明化合物或其药物组合物)具有美观性或有助于生产该药用产品(即药物)的已知添加剂。
上述药物组合物还可含有本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物，或者含该化合物的稳定形式(如与环糊精衍生物或其他已知配位剂的复合物)。
本发明药物组合物可配制为用于口服途径施用。口服施用为一种通过吞服而经口腔摄入药物的施用途径。本发明化合物还可通过经颊、经舌或舌下途径施用，从而直接从口腔进入血流。
适于口服、经颊、经舌或舌下施用的剂型包括固态、半固态和液态体系，例如：片剂；颗粒；包含多个颗粒或纳米颗粒、液体或粉末的软硬胶囊；含片(包括内充液体的含片)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；膜片；阴道栓剂；喷雾剂；以及颊侧/粘膜粘片。
液体剂型包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类剂型可用作软硬胶囊内(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成的胶囊)的填充物，并通常含有水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油等载体以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可通过将固体(如袋装固体)复水的方式制备。
本发明药物组合物可用于肠胃外施用。本申请中，药物组合物的“肠胃外施用”包括以在施用对象组织中造成物理破口并通过该组织破口将药物组合物总体直接施用至血流、肌肉或内脏器官内为特征的任何施用途径。因此，肠胃外施用包括但不限于通过注射药物组合物而进行该组合物的施用，通过手术切口进行该组合物的施用，以及通过组织穿透性非手术伤口进行该组合物的施用等。具体而言，肠胃外施用可认为包括但不限于皮下、腹腔内、肌肉内、静脉内、动脉内、鞘内、心室内、尿道内、颅内、滑膜内注射或输注；以及肾透析输注技术。肿瘤内递送(如肿瘤内注射)也可为一种有益方式。此外，还可进行区域灌注。
适于肠胃外施用的药物组合物剂型一般含有与无菌水或无菌等渗盐水等药学上可接受的载体组合的活性成分。此类剂型可以以适于推注施用或连续施用的形式制备、包装或销售。此外，还可以单位剂量形式的可注射剂型进行制备、包装或销售，例如安瓿或含防腐剂的多剂量容器。用于肠胃外施用的剂型包括但不限于悬浮液、溶液、油相或水相载体中的乳液、糊剂等。
肠胃外施用剂型既可以为速释剂型，也可以为调释剂型。调释制剂包括延迟释放、持久释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放以及按程序释放。
在一种实施方式中，本发明涉及一种治疗由周期蛋白依赖性激酶CDK8/19的激活作用介导的疾病或病症的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或本发明药物组合物施用于具有相应需求的对象体内的步骤。
在另一实施方式中，本发明涉及一种治疗由周期蛋白依赖性激酶CDK8/19的激活作用介导的疾病或病症的方法，所述疾病或病症为肿瘤性或血液肿瘤性疾病或病症，所述方法包括将治疗有效量的本申请所述任何化合物或本发明药物组合物施用于需要该治疗的对象体内的步骤。
在另一实施方式中，本发明涉及上述方法，其中，肿瘤性和血液肿瘤性疾病选自结直肠癌、黑色素瘤、转移性黑色素瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、前列腺癌、转移性卵巢癌、转移性胃癌、白血病、急性髓系白血病、胰腺癌组成的组。
可以理解的是，本发明化合物可用于如上所述治疗方法、如上所述治疗以及/或者上述治疗用途所用药物的制备。
在本申请中，针对所述化合物与一种或多种其他治疗剂提及的“共同施用”、“联合施用”和“联用”等词旨在表示、指代并包括：
·同时施用——本发明化合物与该联用治疗剂配制于同一剂型，以供其基本同时释放至需要治疗的患者体内；
·基本同时施用——本发明化合物与该联用治疗剂分别配制于不同剂型，但此两剂型由需要治疗的患者基本同时服用，以供其基本同时释放至该患者体内；
·先后施用——本发明化合物与该联用治疗剂分别配制于不同剂型，而且此两剂型由需要治疗的患者在相隔较长的时间点上先后服用，以供其在相差较大的不同时间点释放至该患者体内；以及
·受控先后施用——本发明化合物与该联用治疗剂配制于同一剂型，以供其以受控方式在相同和/或不同时间点上，同时、相继或叠加式地释放至需要治疗的患者体内，而且每一部分均可以相同或不同途径施用。
本领域技术人员众所周知的是，当药物用于联合治疗时，其治疗有效量可发生变化。现有文献已对通过实验方式确定药物治疗有效剂量的方法以及用于联合治疗方案药剂进行了阐述。举例而言，现有文献中已描述了节律性给药法，该方法通过提高给药频率且降低给药剂量的方式最大程度地减小毒副作用。联合治疗还包括周期性疗法，该疗法在不同时间点上开始和停止疗程，以促进患者的临床管理。对于本申请所述的联合疗法而言，联合施用的各化合物的剂量当然随所使用的联用药物类型、所使用的具体药物、待治疗的病况和病症等的不同而异。
此外，本申请所述化合物还可与能够为治疗对象带来额外益处或协同益处的方法联用。仅出于举例目的而言，当认为治疗对象能够从本申请所述方法中获得治疗和/或预防方面的益处时，本发明药物组合物及/或其与其他治疗剂的组合可与基因检测方法联合，以判断该治疗对象是否带有已知与某些疾病或病症相关的突变基因。
作为CDK8/19抑制剂的化合物能够以单药疗法的形式，或以与手术、放射疗法或药物疗法联合的形式用于上述治疗方法。
所述药物疗法可包括施用一种或多种抗癌剂。抗癌剂例如包括但不限于下列任何一者：烷化剂、烷基磺酸盐、亚硝脲或三氮烯；抗代谢物、激素及拮抗剂；铂化合物；抗癌抗生素；拓扑异构酶抑制剂。
抗代谢物例如包括但不限于叶酸类似物(如甲氨蝶呤、三甲曲沙、培美曲塞、普拉曲沙、雷替曲塞、左亚叶酸钙)、嘧啶类似物(如阿糖胞苷、替加氟、氟尿嘧啶、卡培他滨、氟尿苷、阿扎胞苷、依诺他滨、卡莫氟、吉西他滨、沙帕他滨、艾西拉滨、去氧氟尿苷)、嘌呤类似物(如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、氟达拉滨、克拉屈滨、奈拉滨、硫唑嘌呤、氯法拉宾)或门冬酰胺酶。
烷化剂例如包括但不限于氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、宾达氮芥、六甲蜜胺、噻替派、白消安、氯化亚硝脲、环己亚硝脲、拉罗莫司汀(Laromustine)、甲基氯乙环己亚硝脲、链脲霉素、达卡巴嗪(Dacarbazine)、异环磷酰胺、英丙舒凡、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、嘧啶亚硝脲、雷莫司汀、替莫唑胺、曲奥舒凡、卡波醌、阿帕齐醌(Apaziquone)、福莫司汀、六甲基三聚氰胺、葡磷酰胺、哌泊溴烷、曲磷胺、尿嘧啶氮芥、依磷酰胺(Evofosfamide)、VAL-083。
激素和拮抗剂例如包括但不限于泼尼松、泼尼松龙、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、二乙基己烯雌酚、雌二醇、他莫昔芬、丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺、亮丙瑞林、阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡普睾酮、氯烯雌醚、地加瑞克、地塞米松、氟可龙、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、雷洛昔芬、促甲状腺素α、托瑞米芬、曲普瑞林、己烯雌酚、阿考比芬、达那唑、德舍瑞林、环硫雄醇、奥特罗南(Orteronel)、恩杂鲁胺、氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、来曲唑、睾内酯、福美司坦。
铂化合物例如包括但不限于顺铂、卡铂、奥沙利铂、依铂、米铂水合物、洛铂、奈达铂、吡铂、赛特铂。
抗癌抗生素例如包括但不限于阿霉素、道诺霉素、艾达霉素、卡米诺霉素、戊柔比星、佐柔比星、阿克拉霉素、吡柔比星、奈莫柔比星、氨柔比星、表阿霉素、博来霉素、放线菌素D、普卡霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、新制癌菌素、链脲霉素。
拓扑异构酶抑制剂例如包括但不限于伊立替康、拓扑替康、贝洛替康、替尼泊苷、依托泊苷、伏利拉辛(Voreloxin)、氨萘非特。
抗癌剂例如包括但不限于以下任何药物：微管靶向药物，如紫杉烷类化合物(如紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、替司他赛(Tezetaxel))、长春花碱类化合物(如长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁)；丝裂原活化蛋白激酶信号通路抑制剂(如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002)；mTOR抑制剂(如雷帕霉素、替西罗莫司、依维莫司、地磷莫司(Ridaforolimus))；抗体(如利妥昔单抗，曲妥珠单抗、阿仑单抗、贝索单抗(Besilesomab)、西妥昔单抗、地诺单抗、伊匹单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、纳武利尤单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、卡妥索单抗(Katumaksomab)、埃洛妥珠单抗、依帕珠单抗(Epratuzumab)、法利珠单抗(Farletuzumab)、莫利珠单抗(mogamulizumab)、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、奥比妥珠单抗(Obinutuzumab)、奥卡妥珠单抗(Okaratuzumab)、奥戈伏单抗(Oregovomab)、雷莫芦单抗、利妥木单抗(Rilotumumab)、司妥昔单抗、托珠单抗、扎鲁木单抗、扎木单抗(Zanolimumab)、马妥珠单抗、达洛妥珠单抗(Dalotuzumab)、奥纳妥珠单抗(Onartuzumab)、拉妥木单抗(Racotumomab)、他贝鲁单抗(Tabalumab)、EDM-525797)；激酶抑制剂(福坦替尼、恩妥替尼(Entospletenib)、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、维罗非尼、吉非替尼、克唑替尼、达沙替尼、瑞戈非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、博舒替尼、阿西替尼、阿法替尼、阿立塞替，达拉菲尼、达克替尼、迪那西利(Dinaciklib)、多韦替尼、尼达尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、林西替尼、马赛替尼、莫特塞尼、来那替尼、奥兰替尼(Orantinib)、普纳替尼、拉多替尼、替吡法尼、替凡替尼(Tivantinib)、替沃扎尼、曲美替尼、阿帕替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、考比替尼、菲卓替尼(Fedratinib)、丙氨酸布立尼布，西地尼布、卡博替尼、埃克替尼、西帕替尼、瑞格色替、匹马赛替(Pimasertib)、布帕尼西，艾地利西(Idelalisib)、米哚妥林、哌立福新、XL-647)；光敏剂(如他拉泊芬、替莫泊芬、卟吩姆钠)；细胞因子(如阿地白介素、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、西莫白介素、他索纳明、重组白介素-2、奥普瑞白介素、重组干扰素β-1a)；疫苗(如溶链菌素(Picibanil)、西普鲁塞-T(Sipuleucel-T)、维特斯朋(Vtespen)，美培吡木-S(Emepepimut-S)、OncoVAX、林培吡木(Rindopepimut)、TroVAX、MGN-1601、MGN-1703)；比生群(Bisanthrene)、地西他滨、米托蒽醌、甲基苄肼、曲贝替定、安吖啶、布洛司他辛(Brostallicin)、米替福新、罗米地辛、皮替德辛(Plitidepsin)、艾日布林、伊沙匹隆、福他布林(Fosbretabulin)、地尼白介素、替伊莫单抗、泼尼莫司汀、恩美曲妥珠单抗、雌莫司汀、奥吉妥珠单抗、阿柏西普、莫度奥妥珠单抗(Oportuzumab Monatox)、贝辛白介素(Cintredekin Besudotox)、依多曲肽、奥英妥珠单抗、他那莫单抗(NaptumomabEstafenatox)、维他弗德(Vintafolide)、维布妥昔单抗(Brentuximab Vedotin)、硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米、来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、唑来膦酸、伊班膦酸、帕米膦酸、阿利维A酸、维A酸、培瑞维A酸(Peretinoin)、贝沙罗汀、他米巴罗汀、咪喹莫特、香菇多糖、米伐木肽、罗莫肽、培门冬酶、喷司他丁、血管内皮抑素、西佐喃、维莫德吉、伏立诺他、恩替诺特、帕比司他、塞来昔布、西仑吉肽、依他硝唑、甘尼司吡(Ganetespib)、脑益嗪(Idronoksil)、依尼帕利(Iniparib)、氯尼达明、尼莫拉唑、丙考达唑、他喹莫德(Tasquinimod)、特罗司他(Telotrystat)、贝利司他、胸腺法新、替拉扎明、托舍多特(Tosedostat)、曲贝德森(Trabedersen)、乌苯美司、伐司扑达(Valspodar)、今又生(Gendicine)、雷奥利辛(Reolysin)、瑞他霉素、曲班那尼(Trebananib)、维如利金(Virulizin)。
在一种实施方式中，本发明涉及本申请所述化合物、其药学上可接受的盐或本发明药物组合物在治疗具有相应需求对象的由周期蛋白依赖性激酶CDK8/19的激活作用介导的疾病或病症中的用途。
在另一实施方式中，本发明涉及本申请所述化合物、其药学上可接受的盐或本发明药物组合物在治疗具有相应需求对象的由周期蛋白依赖性激酶CDK8/19的激活作用介导的疾病或病症中的用途，其中，该疾病或病症为肿瘤性或血液肿瘤性疾病或病症。
在另一实施方式中，本发明涉及本申请所述化合物、其药学上可接受的盐或本发明药物组合物在对患有结直肠、黑色素瘤、转移性黑色素瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌、前列腺癌、转移性卵巢癌、转移性胃癌、白血病、急性髓系白血病、胰腺癌的对象进行治疗的用途。在所有此类实施方式中，所述对象可以为人。
本发明化合物的施用量为相应病症的有效治疗量，即各施用剂量和施用时间段满足所需结果的要求。治疗有效量可根据所治疗的具体病症，患者的年龄、性别和体重，以及所述化合物是作为独立治疗施用还是以与一种或多种其他治疗联用的方式施用等因素而异。
为了实现所需的最佳响应，剂量方案可以调整。举例而言，待施用剂量既可作为单一剂量单次施用，也可划分为多个剂量后在不同时间施用，还可根据治疗情况的紧急程度按比例减小或增大。为了易于施用和实现均匀化，剂量尤其优选配制成单位剂型的口服组合物。本申请中使用的“单位剂型”是指适于作为患者/治疗对象的单位用量的独立物理单位，每一单位均含有经计算可与所需药物载体一起产生所需治疗效果的预定量的活性化合物。
另外，可以理解的是，对于任何特定对象，应根据其个性化要求以及施用本发明组合物或对该施用进行监督的医学专业人员的判断，对具体剂量方案时时做出调整，而且本申请给出的剂量范围仅在于例示，并不意于对本发明组合物的范围或实际应用构成限制。此外，含本发明组合物的剂量方案可基于各种因素，这些因素包括疾病类型，患者的年龄、体重、性别及身体状况，病情的严重程度，施用途径以及所使用的具体本发明化合物。由此可见，虽然剂量方案可大幅变化，但是其仍可通过常规标准方法确定。例如，剂量可根据包括毒性作用和/或实验室值等临床效果在内的药动学或药效学参数调整。因此，本发明涵盖由本领域技术人员所确立的患者体内剂量递增法。本领域已有人所熟知的用于确定所需剂量和方案的方法，本领域专业人员在阅读本文的公开内容后能够理解此类方法。
一般情况下，成年人的标准每日剂量介于0.02mg与5000mg之间，或者介于约1mg与约1500mg之间。
一旦患者的病情得到改善，则可在必要时施用维持剂量。随后，可根据症状，将施用剂量和/或施用频率降至可以保持改善后疾病或病症的水平。如果症状复发，则可要求患者进行长时间的定期治疗。
鉴于具体治疗方案牵涉众多可变因素，上述剂量范围仅为建议范围，而且大幅度偏离此类建议值的情况并不罕见。此类剂量可随多个可变因素的变化而变化，这些因素不限于所使用化合物的活性、待治疗的病症或病况、施用方法、治疗对象的要求、待治疗病症或病况的严重程度以及医生的判断。
以下实施例用于更好地理解本发明。这些实施例仅在于说明的目的，不应视为以任何方式构成对本发明范围的限制。
本说明书中引用的所有出版物、专利及专利申请均通过引用并入本文。虽然以上为了避免理解上的歧义而以说明和例示方式对本发明进行了一定程度的详细描述，但对于本领域技术人员而言显而易见的是，根据本发明的公开内容，还可在不脱离下附本发明实施例的本质或范围的前提下，对其进行某些修改和修饰。
实施例
实施例1：化合物BCD-CDK8-1-6e的制备方法
Figure BDA0002439605890000491
步骤1：在溶于100mL DMSO内的2-氟-4-溴硝基苯(1.50g，6.82mmol)和4-氨基苯甲酸甲酯(891mg，6.50mmol)中加入叔丁酸钾(1.15g，10.2mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌6小时，并随即倒入500mL的水中。悬浮液过滤后，以水洗涤沉淀物，并将其溶于乙酸乙酯中，然后再以0.1M的HCl溶液洗涤。真空蒸馏蒸除溶剂后，通过以己烷/乙酸乙酯(8：2)为洗脱液的硅胶柱色谱分离橙色粉末形态的产物1-1-3，产量为1.33g(55％)。
步骤2：化合物1-1-2的制备
在溶于5mL二氯甲烷的3-(苯基氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.81mmol)(按照WO2000/071518所述方式制备)中加入三氟乙酸(0.70mL，7.5mmol)后，将该混合物搅拌12小时，然后通过真空蒸馏蒸除溶剂。残余物以45℃真空旋转蒸发仪干燥后，直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤3：80℃下，将加入15mL 1,4-二恶烷中的化合物1-1-3(776mg，2.22mmol)、化合物1-1-2(1.28g，4.42mmol)、Cs2CO3(2.52g，7.73mmol)、BINAP(138mg，0.222mmol)及乙酸钯(II)(25mg，0.111mmol)的混合物在惰性气氛中搅拌15小时，然后在反应混合物内加入乙酸乙酯，并以0.1M的HCl溶液、NaHCO3饱和溶液及NaCl饱和溶液洗涤。有机相真空浓缩后，通过以二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(100：5：1)为洗脱液的硅胶柱色谱分离产物1-1-1，产量为664mg(67％)。
步骤4：在加入30mL甲醇内的化合物1-1-1(200mg，0.44mmol)、原甲酸三甲酯(5mL，46mmol)、对甲苯磺酸一水合物(20mg，0.1mmol)及质量百分比为10％的Pd/C(40mg)的混合物内通入25℃的常压氢气，通气时间为4小时。随后，将悬浮液以硅藻土过滤，并将滤出液真空浓缩。反应产物BCD-CDK8-1-6e通过以己烷/乙酸乙酯(1：1)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为无色粉末，产量为159mg(85％)。
实施例2：BСD-CDK8-1-6a的制备方法
Figure BDA0002439605890000501
将溶于10mL水中的LiOH·H2O(40mg，0.95mmol)加入溶于20mL甲醇中的BCD-CDK8-1-6e(270mg，0.63mmol)内，所得溶液在100℃下搅拌2小时。真空蒸馏蒸除甲醇后，以乙酸乙酯洗涤所得水溶液，并以0.1M的HCl溶液将水相调为中性。悬浮液过滤后，获得无色粉末形态的产物BCD-CDK8-1-6a，产量为164mg(62％)。
实施例3：BСD-CDK8-1-1的制备方法
Figure BDA0002439605890000502
在悬浮于15mL二氯甲烷中的BCD-CDK8-1-6a(70mg，0.17mmol)、甲基磺酰胺(17mg，0.18mmol)及DMAP(27mg，0.22mmol)中加入EDC'HCl(42mg，0.22mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸馏蒸除溶剂后，通过以二氯甲烷/甲醇/甲酸(9：1：0.1)为洗脱液的硅胶柱色谱分离无色粉末形态的产物，产量为55mg(66％)。该化合物还进一步通过制备色谱纯化。
实施例4：化合物BCD-CDK8-1-6的制备方法
Figure BDA0002439605890000503
在溶于5mL DMF中的BCD-CDK8-1-6a(71mg，0.17mmol)、HOBt(37mg，0.24mmol)、NH4Cl(28mg，0.53mmol)及DIPEA(45μL，0.26mmol)中加入EDC'HCl(71mg，0.17mmol)后，将所得混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物真空浓缩后，通过以二氯甲烷/甲醇(95：5→92：8)为洗脱液的硅胶柱色谱分离产物，形态为无色粉末，产量为60mg(85％)。该化合物还进一步通过制备色谱纯化。
实施例5：化合物BCD-CDK8-1-2的制备方法
Figure BDA0002439605890000511
步骤1：在溶于50mL二氯甲烷中的3-氟-4-硝基苯甲酸(1.00g，5.40mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(556mg，5.94mmol)、HOBt(1.16g，7.56mmol)及DIPEA(3.30mL，18.9mmol)中加入EDC'HCl(1.45g，7.56mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌12小时，并以1M的HCl溶液、饱和NaHCO3溶液以及NaCl溶液洗涤。有机相真空浓缩后，获得无色粉末形态的1-2-4，产量为1.0g(82％)。
步骤2：按照与化合物1-1-3(实施例1，步骤1)类似的方式制备化合物1-2-3，其中，以化合物1-2-4代替2-氟-4-溴硝基苯。
步骤3：按照与化合物BCD-CDK8-1-6e(实施例1，步骤4)类似的方式制备化合物1-2-2，其中，以化合物1-2-3代替化合物1-1-1。
步骤4：按照与化合物BCD-CDK8-1-6a(实施例2)类似的方式制备化合物1-2-1，其中，以化合物1-2-2代替化合物BCD-CDK8-1-6e。
步骤5：化合物BCD-CDK8-1-2的制备
按照与化合物BCD-CDK8-1-1(实施例3)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-2，其中，以化合物1-2-1代替化合物BCD-CDK8-1-6a。
实施例6：化合物BCD-CDK8-1-3的制备方法
Figure BDA0002439605890000521
步骤1：70℃下，将加入100mLTHF和50mL水的混合物中的4-溴硝基苯(6.50g，32.2mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(11.5g，35.4mmol)(按照WO2011/130146中描述的方法制备)、Na2CO3(6.82g，64.3mmol)及Pd(PPh3)4(743mg，0.64mmol)惰性气氛中搅拌10小时。真空蒸馏蒸除THF后，加入乙酸乙酯。待分层后，以Na2CO3和NaCl的饱和溶液洗涤有机层，然后真空浓缩。化合物1-3-5通过以己烷/乙酸乙酯(8：2)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为无色粉末，产量为7.82g(76％)。
步骤2：在5个大气压的氢气中，对加入100mL甲醇中的化合物1-3-5(6.32g，19.8mmol)与质量百分比为10％的Pd/C(800mg)的混合物进行室温搅拌。5小时后，将反应混合物以硅藻土过滤，并在真空中浓缩。产物1-3-4的产量为5.33g(93％)，并直接用于后续步骤，无需进一步纯化。
步骤3：按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物1-3-3，其中，以哌啶代替氮杂环丁烷盐酸盐。
步骤4：将溶于20mLDMSO中的化合物1-3-3(650mg，2.58mmol)、化合物1-3-4(746mg，2.58mmol)及DIPEA(0.675mL，3.87mmol)在90℃下加热30小时后，将反应混合物倒入100mL的水中。悬浮液过滤后，以水洗涤沉淀物，并将其溶于乙酸乙酯中，然后再以0.1M的HCl溶液洗涤。真空浓缩有机相后，通过以己烷/乙酸乙酯(2：1)为洗脱液的硅胶柱色谱分离产物1-3-2，形态为橙色粉末，产量为712mg(53％)。
步骤5：按照与BCD-CDK8-1-6e(实施例1，步骤4)类似的方式制备化合物1-3-1，其中，以化合物1-3-2代替化合物1-1-1。
步骤6：化合物BCD-CDK8-1-3的制备
将溶于10mL THF中的化合物1-3-1(338mg，0.676mmol)和四丁基氟化铵(3.38mL，3.38mmol，以1M的浓度溶于THF中)在70℃下搅拌14小时。反应混合物真空浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯中，然后以水洗涤并浓缩。产物通过以二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(20：5：1)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为无色粉末，产量为132mg(56％)。
实施例7：化合物BCD-CDK8-1-16的制备方法。
Figure BDA0002439605890000531
-20℃下，在化合物BCD-CDK8-1-3(85mg，0.228mmol)的4mLDMF溶液中加入氢化钠(10mg，0.251mmol)后，使混合物恢复室温。15分钟后，在-20℃下加入碘甲烷(17μL，0.251mmol)。反应混合物在室温下搅拌6小时后真空浓缩。产物通过以二氯甲烷/甲醇(96：4)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为无色粉末，产量为52mg(61％)。
实施例8：化合物BCD-CDK8-1-4的制备方法
Figure BDA0002439605890000532
步骤1：按照与化合物1-3-2(实施例6，步骤4)类似的方式制备化合物1-4-3，其中，以2-氟-4-溴硝基苯代替化合物1-3-3。
步骤2：按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物1-4-5，其中，以1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，并以吗啉代替氮杂环丁烷盐酸盐。
步骤3：按照与化合物1-1-2(实施例1，步骤2)类似的方式制备化合物1-4-4，其中，以化合物1-4-5代替3-(苯基氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：按照与化合物1-1-1(实施例1，步骤3)类似的方式制备化合物1-4-2，其中，以化合物1-4-3代替化合物1-1-3，并以化合物1-4-4代替化合物1-1-2。
步骤5：按照与化合物BCD-CDK8-1-6e(实施例1，步骤4)类似的方式制备化合物1-4-1，其中，以化合物1-4-2代替化合物1-1-1。
步骤6：按照与化合物BCD-CDK8-1-3(实施例6，步骤6)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-4，其中，以化合物1-4-1代替化合物1-3-1。
实施例9：化合物BCD-CDK8-1-17的制备方法
Figure BDA0002439605890000541
按照与化合物BCD-CDK8-1-16(实施例7)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-17，其中，以化合物BCD-CDK8-1-4代替化合物BCD-CDK8-1-3。
实施例10：化合物BCD-CDK8-1-5的制备方法
Figure BDA0002439605890000542
步骤1：按照与化合物1-3-2(实施例6，步骤4)类似的方式制备化合物1-5-2，其中，以化合物1-2-4代替化合物1-3-3。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-1-6e(实施例1，步骤4)类似的方式制备化合物1-5-1，其中，以化合物1-5-2代替化合物1-1-1。
步骤3：按照与化合物BCD-CDK8-1-3(实施例6，步骤6)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-5，其中，以化合物1-5-1代替化合物1-3-1。
实施例11：化合物BCD-CDK8-1-18的制备方法
Figure BDA0002439605890000551
按照与化合物BCD-CDK8-1-16(实施例7)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-18，其中，以化合物BCD-CDK8-1-5代替化合物BCD-CDK8-1-3。
实施例12：化合物BCD-CDK8-1-9的制备方法
Figure BDA0002439605890000552
步骤1：按照与化合物1-3-2(实施例6，步骤4)类似的方式制备化合物1-9-2，其中，以2-氟-4-溴硝基苯代替化合物1-3-3，并以N,N-二甲基对苯二胺代替化合物1-3-4。
步骤2：按照与化合物1-1-1(实施例1，步骤3)类似的方式制备化合物1-9-1，其中，以化合物1-9-2代替化合物1-1-3，并以化合物1-4-4代替化合物1-1-2。
步骤3：按照与化合物BCD-CDK8-1-6e(实施例1，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-9，其中，以化合物1-9-1代替化合物1-1-1。
实施例13：化合物BCD-CDK8-1-10的制备方法
Figure BDA0002439605890000561
步骤1：按照与化合物1-3-2(实施例6，步骤4)类似的方式制备化合物1-10-1，其中，以化合物1-2-4代替化合物1-3-3，并以N,N-二甲基对苯二胺代替化合物1-3-4。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-1-6e(实施例1，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-10，其中，以化合物1-10-1代替化合物1-1-1。
实施例14：化合物BCD-CDK8-1-11的制备方法
Figure BDA0002439605890000562
步骤1：按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物1-11-2，其中，以3-甲氧基氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷盐酸盐。
步骤2：按照与化合物1-3-2(实施例6，步骤4)类似的方式制备化合物1-11-1，其中，以化合物1-11-2代替化合物1-3-3，并以4-甲氧基苯胺代替化合物1-3-4。
步骤3：按照与BCD-CDK8-1-6e(实施例1，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-11，其中，以化合物1-11-1代替化合物1-1-1。
实施例15：化合物BCD-CDK8-1-12的制备方法
Figure BDA0002439605890000571
步骤1：按照与化合物1-3-2(实施例6，步骤4)类似的方式制备化合物1-12-2，其中，以2-氟-4-溴硝基苯代替化合物1-3-3，并以4-甲氧基苯胺代替化合物1-3-4。
步骤2：按照与化合物1-1-1(实施例1，步骤3)类似的方式制备化合物1-12-1，其中，以化合物1-12-2代替化合物1-1-3，并以化合物1-4-4代替化合物1-1-2。
步骤3：按照与化合物BCD-CDK8-1-6e(实施例1，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-12，其中，以化合物1-12-1代替化合物1-1-1。
实施例16：化合物BCD-CDK8-1-7e的制备方法
Figure BDA0002439605890000572
步骤1：按照与化合物1-1-3(实施例1，步骤1)类似的方式制备化合物1-7-2，其中，以2,6-二氟-4-溴硝基苯代替2-氟-4-溴硝基苯。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-1-6e(实施例1，步骤4)类似的方式制备化合物1-7-1，其中，以化合物1-7-2代替化合物1-1-1。
步骤3：按照与化合物1-1-1(实施例1，步骤3)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-7e，其中，以化合物1-7-1代替化合物1-1-3。
实施例17：化合物BCD-CDK8-1-7a的制备方法
Figure BDA0002439605890000581
按照与化合物BCD-CDK8-1-6a(实施例2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-7a，其中，以化合物BCD-CDK8-1-7e代替化合物BCD-CDK8-1-6e。
实施例18：化合物BCD-CDK8-1-7的制备方法
Figure BDA0002439605890000582
按照与化合物BСD-CDK8-1-6(实施例4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-7，其中，以化合物BCD-CDK8-1-7a代替化合物BCD-CDK8-1-6a。
实施例19：化合物BCD-CDK8-1-8的制备方法
Figure BDA0002439605890000583
步骤1：按照与化合物1-3-2(实施例6，步骤4)类似的方式制备化合物1-8-3，其中，以2,6-二氟-4-溴硝基苯代替化合物1-3-3。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-1-6e(实施例1，步骤4)类似的方式制备化合物1-8-2，其中，以化合物1-8-3代替化合物1-1-1。
步骤3：按照与化合物1-1-1(实施例1，步骤3)类似的方式制备化合物1-8-1，其中，以化合物1-8-2代替化合物1-1-3，并以化合物1-4-4代替化合物1-1-2。
步骤4：按照与化合物BCD-CDK8-1-3(实施例6，步骤6)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-8，其中，以化合物1-8-1代替化合物1-3-1。
实施例20：化合物BCD-CDK8-1-19的制备方法
Figure BDA0002439605890000591
按照与化合物BCD-CDK8-1-16(实施例7)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-19，其中，以化合物BCD-CDK8-1-8代替化合物BCD-CDK8-1-3。
实施例21：化合物BCD-CDK8-1-13的制备方法
Figure BDA0002439605890000592
步骤1：按照与化合物1-3-2(实施例6，步骤4)类似的方式制备化合物1-13-2，其中，以2,6-二氟-4-溴硝基苯代替化合物1-3-3，并以N,N-二甲基对苯二胺代替化合物1-3-4。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-1-6e(实施例1，步骤4)类似的方式制备化合物1-13-1，其中，以化合物1-13-2代替化合物1-1-1。
步骤3：按照与化合物1-1-1(实施例1，步骤3)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-13，其中，以化合物1-13-1代替化合物1-1-3，并以化合物1-4-4代替化合物1-1-2。
实施例22：化合物BCD-CDK8-1-14的制备方法
Figure BDA0002439605890000601
步骤1：按照与化合物1-3-2(实施例6，步骤4)类似的方式制备化合物1-14-3，其中，以2,3,4-三氟硝基苯代替化合物1-3-3。
步骤2：将溶于30mL DMSO中的化合物1-14-3(735mg，1.65mmol)、化合物1-4-4(1.03g，1.81mmol)及DIPEA(1.01mL，5.77mmol)在110℃下加热5小时后，将反应混合物倒入100mL的水中。悬浮液过滤后，以水洗涤沉淀物，并将其溶于乙酸乙酯中，然后再以0.1M的HCl溶液洗涤。真空浓缩有机相后，通过以己烷/乙酸乙酯(1：1)为洗脱液的硅胶柱色谱分离产物，形态为橙色粉末，产量为794mg(81％)。
步骤3：按照与化合物BCD-CDK8-1-6e(实施例1，步骤4)类似的方式制备化合物1-14-1，其中，以化合物1-14-2代替化合物1-1-1。
步骤4：按照与化合物BCD-CDK8-1-3(实施例6，步骤6)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-14，其中，以化合物1-14-1代替化合物1-3-1。
实施例23：化合物BCD-CDK8-1-20的制备方法
Figure BDA0002439605890000602
按照与化合物BCD-CDK8-1-16(实施例7)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-20，其中，以化合物BCD-CDK8-1-14代替化合物BCD-CDK8-1-3。
实施例24：化合物BCD-CDK8-1-15e的制备方法
Figure BDA0002439605890000611
步骤1：按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物1-15-2，其中，以2,3-二氟-4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸。
步骤2：按照与化合物1-1-3(实施例1，步骤1)类似的方式制备化合物1-15-1，其中，以化合物1-15-2代替2-氟-4-溴硝基苯。
步骤3：按照与化合物BCD-CDK8-1-6e(实施例1，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-15e，其中，以化合物1-15-1代替化合物1-1-1。
实施例25：化合物BCD-CDK8-1-15a的制备方法
Figure BDA0002439605890000612
按照与化合物BCD-CDK8-1-6a(实施例2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-15a，其中，以化合物BCD-CDK8-1-15e代替化合物BCD-CDK8-1-6e。
实施例26：化合物BCD-CDK8-1-15的制备方法
Figure BDA0002439605890000613
按照与化合物BСD-CDK8-1-6(实施例4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-15，其中，以化合物BCD-CDK8-1-15a代替化合物BCD-CDK8-1-6a。
实施例27：化合物BСD-CDK8-1-21a的制备方法
Figure BDA0002439605890000621
将5mL的4M HCl 1,4-二恶烷溶液加入溶于10mL1,4-二恶烷内的化合物BCD-CDK8-1-7a(100mg，0.23mmol)中后，将该混合物在室温下搅拌12小时，并进行真空浓缩。反应产物通过以二氯甲烷/甲醇混合物(94：6)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为白色粉末，产量为90mg(83％)。
实施例28：化合物BСD-CDK8-1-21的制备方法
Figure BDA0002439605890000622
按照与化合物BСD-CDK8-1-6(实施例4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-1-21，其中，以化合物BCD-CDK8-1-21a代替化合物BCD-CDK8-1-6a。
实施例29：化合物BСD-CDK8-5-2的制备方法
Figure BDA0002439605890000631
步骤1：在冰浴冷却条件下，将PBr3(0.909mL，9.59mmol)加入溶于25mL DMF的4-羟基-6-碘喹啉(2.00g，7.38mmol)中。随后，将反应混合物调至室温，并搅拌3小时。之后，加入300mL的水，并以乙酸乙酯(3×150mL)萃取产物。有机层分离后，以饱和的Na2CO3和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。溶液真空浓缩后，获得反应产物5-2-4，形态为白色粉末，产量为2.38g(97％)。
步骤2：将化合物5-2-4(700mg，2.10mmol)、4-二甲氨基苯硼酸盐酸盐(464mg，2.31mmol)及Cs2CO3(2.39g，7.34mmol)溶于10mL的1,4-二恶烷和5mL的水中。然后，在惰性气氛条件下，向该混合物内加入Pd(PPh3)4(121mg，0.105mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌6小时。之后，加入250mL的水，并以乙酸乙酯(3×150mL)萃取产物。有机层分离后，以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。产物5-2-3通过以己烷/乙酸乙酯(9：1)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为黄色粉末，产量为514mg(75％)。
步骤3：在室温惰性气氛条件下，将Pd(PPh3)4(90mg，0.078mmol)加入悬浮于5mLDMF中的化合物5-2-3(510mg，1.56mmol)和Zn(CN)2(220mg，1.87mmol)中，并将所得混合物在100℃下搅拌1小时。混合物倒入水中后，析出晶体。晶体过滤后以水洗涤，从而获得产物5-2-2，形态为黄色粉末产量为236mg(94％)。
步骤4：在溶于10mL乙醇的化合物5-2-2(430mg，1.57mmol)内加入5mL的KOH水溶液后，将反应混合物回流60小时，然后通过加入1M的HCl溶液而将pH调至4。过滤获得棕色沉淀物形态的化合物5-2-1，产量为413mg(90％)。
步骤5：将化合物5-2-1(150mg，0.513mmol)、(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(70mg，5.64mmol)、HOBt(110mg，0.718mmol)及DIPEA(0.357mL，2.05mmol)溶于3mL的DMF中后，在冰浴冷却条件下，向所得混合物内分批加入EDC'HCl(138mg，0.564mmol)，并在室温下搅拌16小时。随后，加入100mL的水，并以乙酸乙酯(3×70mL)萃取产物。有机层分离后，以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。产物BCD-CDK8-5-2通过以二氯甲烷/甲醇(97：3)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为淡褐色粉末，产量为89mg(48％)。
实施例30：化合物BСD-CDK8-5-2i的制备方法
Figure BDA0002439605890000641
步骤1：在惰性气氛和冰浴冷却条件下，将溶于3mL无水THF内的(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡咯烷(766mg，3.22mmol)(按照WO2003/045315所述方式制备)加入乙基溴化镁(0.914mL，2.93mmol)中后，将混合物在30℃下保温1小时。所得溶液在搅拌条件下加入溶于5mL无水THF的化合物5-2-2(200mg，0.732mmol)中后，在30℃下保温1小时。随后，以50mL饱和NH4Cl溶液将反应淬灭，并以乙酸乙酯萃取(3×30mL)。有机层分离后，以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。产物5-2i-1通过以二氯甲烷/甲醇(97：3)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为浅黄色粘性液体，产量为330mg(95％)。
步骤2：将化合物5-2i-1(330mg，0.694mmol)先溶于5mL二氯甲烷中，然后在冰浴冷却条件下溶于3mL的4MHCl 1,4-二恶烷溶液中，所得混合物在室温下保温16小时。反应结束后，在搅拌条件下加入0.25mL的7M NH3甲醇溶液，然后蒸除溶剂。产物BCD-CDK8-5-2i通过以二氯甲烷/NH3甲醇溶液(7M)(15：1)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为黄色粉末，产量为236mg(94％)。
实施例31：化合物BСD-CDK8-5-3的制备方法
Figure BDA0002439605890000642
步骤1：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物5-3-3，其中，以4-吗啉基苯基硼酸代替4-二甲氨基苯硼酸盐酸盐。
步骤2：按照与化合物5-2-2(实施例29，步骤3)类似的方式制备化合物5-3-2，其中，以化合物5-3-3代替化合物5-2-3。
步骤3：按照与化合物5-2-1(实施例29，步骤4)类似的方式制备化合物5-3-1，其中，以化合物5-3-2代替化合物5-2-2。
步骤4：按照与化合物BCD-CDK8-5-2(实施例29，步骤5)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-5-3，其中，以化合物5-3-1代替化合物5-2-1，并以吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷。
实施例32：化合物BСD-CDK8-5-3i的制备方法
Figure BDA0002439605890000651
按照与化合物5-2i-1(实施例30，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-5-3i，其中，以化合物5-3-2代替化合物5-2-2，并以吗啉代替(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡咯烷。
实施例33：化合物BСD-CDK8-5-4的制备方法
Figure BDA0002439605890000652
步骤1：将NaH(834mg，0.021Mol)在搅拌和冰浴冷却下分批加入溶于10mL DMF的4-(4-溴苯基)-1H-吡唑(3.00g，0.01mol)中后，将反应混合物调至室温并保温15分钟，随后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(3.36g，0.02mol)。1小时后，将混合物倒入300mL的水中，并以乙酸乙酯萃取(3×100mL)。有机层分离后，以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。溶液真空浓缩后，获得反应产物5-4-5，形态为淡黄色粉末，产量为3.42g(88％)。
步骤2：在搅拌和惰性气氛条件下，将乙酸钯(II)(35mg，0.158mmol)加入悬浮于20mL 1,4-二恶烷中的化合物5-4-5(557mg，1.58mmol)、联硼酸频哪醇酯(600mg，2.36mmol)、乙酸钾(464mg，4.73mmol)及XPhos(150mg，0.316mmol)中后，将反应混合物在80℃下保温30分钟，随即加入化合物5-2-4(500mg，1.50mmol)、Na2CO3(835mg，7.88mmol)、Pd(PPh3)4(182mg，0.158mmol)及10mL的水，并将反应混合物在80℃下搅拌3小时。随后，加入250mL的水，并以乙酸乙酯(3×150mL)萃取产物。有机层分离后，以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。产物5-4-4通过以己烷/乙酸乙酯(9：1)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为黄色粉末，产量为514mg(75％)。
步骤3：按照与化合物5-2-2(实施例29，步骤3)类似的方式制备化合物5-4-3，其中，以化合物5-4-4代替化合物5-2-3。
步骤4：按照与化合物5-2-1(实施例29，步骤4)类似的方式制备化合物5-4-2，其中，以化合物5-4-3代替化合物5-2-2。
步骤5：按照与化合物BCD-CDK8-5-2(实施例29，步骤5)类似的方式制备化合物5-4-1，其中，以化合物5-4-2代替化合物5-2-1，并以哌啶代替(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。
步骤6：将化合物5-4-1(57mg，0.111mmol)溶于3mL二氯甲烷中后，在冰浴冷却条件下加入1mL的三氟乙酸。所得溶液在室温下搅拌16小时，随后加入50mL的饱和Na2CO3溶液，并以二氯甲烷(3×30mL)萃取产物。有机层分离后，以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。产物BCD-CDK8-5-4通过以二氯甲烷/甲醇(97：3)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为淡黄色粉末，产量为30mg(71％)。
实施例34：化合物BСD-CDK8-5-4i的制备方法
Figure BDA0002439605890000661
步骤1：按照与化合物5-2i-1(实施例30，步骤1)类似的方式制备化合物5-4i-1，其中，以化合物5-4-3代替化合物5-2-2，并以哌啶代替化合物(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡咯烷。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-5-4(实施例33，步骤6)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-5-4i，其中，以化合物5-4i-1代替化合物5-4-1。
实施例35：化合物BСD-CDK8-5-6的制备方法
Figure BDA0002439605890000671
步骤1：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物5-6-2，其中，以4-羟基-6-碘喹啉代替化合物5-2-4，并以4-甲氧基苯基硼酸代替4-二甲氨基苯硼酸盐酸盐。
步骤2：按照与化合物5-2-4(实施例29，步骤1)类似的方式制备化合物5-6-1，其中，以化合物5-6-2代替4-羟基-6-碘喹啉。
步骤3：在惰性气氛条件下，将乙酸钯(II)(4mg，5mol％)加入悬浮于5mL 1,4-二恶烷中的化合物5-6-1(100mg，0.318mmol)、2-吡咯烷酮(54mg，0.637mmol)、BINAP(20mg，10mol％)及Cs2CO3(259mg，0.796mmol)中后，将反应混合物在80℃下搅拌4小时。随后，加入50mL的水，并以乙酸乙酯(3×30mL)萃取产物。有机层分离后，以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。产物BCD-CDK8-5-6通过以二氯甲烷/甲醇(98：2)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，产量为76mg(75％)。
实施例36：化合物BСD-CDK8-5-7的制备方法
Figure BDA0002439605890000672
按照与化合物BCD-CDK8-5-2(实施例29，步骤5)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-5-7，其中，以(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。
实施例37：化合物BСD-CDK8-5-7i的制备方法
Figure BDA0002439605890000681
步骤1：按照与化合物5-2i-1(实施例30，步骤1)类似的方式制备化合物5-7i-1，其中，以(S)-3-(叔丁基二苯基硅氧基)吡咯烷(按照WO2014/029983所述方式制备)代替(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡咯烷。
步骤2：先将化合物5-7i-1(150mg，0.250mmol)溶于2mL二氯甲烷中，然后在冷却条件下加入4mL的4M HCl 1,4-二恶烷溶液，所得混合物在室温下保温72小时。反应结束后，在搅拌条件下加入0.25mL的7M NH3甲醇溶液，然后将溶剂蒸除。产物BCD-CDK8-5-7i通过以二氯甲烷/NH3甲醇溶液(7M)(15：1)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，产量为70mg(78％)。
实施例38：化合物BСD-CDK8-5-8的制备方法
Figure BDA0002439605890000682
步骤1：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物5-8-4，其中，以对溴碘苯代替化合物5-2-4，并以1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替4-二甲氨基苯硼酸盐酸盐。
步骤2：按照与化合物5-4-4(实施例33，步骤2)类似的方式制备化合物5-8-3，其中，以化合物5-8-4代替化合物5-4-5。
步骤3：按照与化合物5-2-2(实施例29，步骤3)类似的方式制备化合物5-8-2，其中，以化合物5-8-3代替化合物5-2-3。
步骤4：按照与化合物5-2-1(实施例29，步骤4)类似的方式制备化合物5-8-1，其中，以化合物5-3-2代替化合物5-2-2。
步骤5：按照与化合物BCD-CDK8-5-2(实施例29，步骤5)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-5-8，其中，以化合物5-8-1代替化合物5-2-1，并以哌啶代替(R)-3-羟基吡咯烷。
实施例39：化合物BСD-CDK8-5-8i的制备方法
Figure BDA0002439605890000691
按照与化合物5-2i-1(实施例30，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-5-8i，其中，以化合物5-8-2代替化合物5-2-2，并以哌啶代替(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡咯烷。
实施例40：化合物BСD-CDK8-5-1Cl的制备方法
Figure BDA0002439605890000692
步骤1：将5-碘靛红(2.00g，7.32mmol)、丙二酸(838mg，8.06mmol)及乙酸钠(751mg，9.16mmol)的混合物在15mL乙酸中回流10小时后，过滤所得悬浮液，并以乙醇和丙酮洗涤沉淀物。所得产物5-1Cl-5为深灰色粉末，产量为1.35g(58％)。
步骤2：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物5-1Cl-4，其中，以化合物5-1Cl-5代替化合物5-2-4，并以4-甲氧基羰基苯基硼酸代替4-二甲氨基苯硼酸盐酸盐。
步骤3：将SOCl2(5mL，68.9mmol)在0～5℃下加入化合物5-1Cl-4(1.21g，3.73mmol)中后，所得反应混合物在100℃下保温1.5小时。随后，在减压条件下蒸除挥发性成分，从而获得棕色粉末形态的产物5-1Cl-3，产量为1.34g(100％)。该产物直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤4：在0～5℃下，将悬浮于10mL无水二氯甲烷中的化合物5-1Cl-3(1.34g，3.73mmol)在搅拌条件下加入溶于10mL无水二氯甲烷中的哌啶(1.11g，13.1mmol)和三乙胺(5.21mL，37.3mmol)内。反应混合物在室温下保温6小时。浓缩后，通过以己烷/乙酸乙酯(3：1)为洗脱液的硅胶柱色谱分离产物5-1Cl-2，形态为淡黄色粉末，产量为457mg(30％)。
步骤5：按照与化合物BCD-CDK8-1-6a(实施例2)类似的方式制备化合物5-1Cl-1，其中，以化合物5-1Cl-2代替化合物BCD-CDK8-1-6e。
步骤6：按照与化合物BCD-CDK8-1-1(实施例3)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-5-1Cl，其中，以化合物5-1Cl-1代替化合物BCD-CDK8-1-6a。
实施例41：化合物BСD-CDK8-5-1的制备方法
Figure BDA0002439605890000701
将加入5mL甲醇内的化合物BCD-CDK8-5-1Cl(127mg，0.27mmol)、三乙胺(0.075mL，0.54mmol)及Pd/C(20mg)的混合物在8个大气压的氢气氛中搅拌3小时。浓缩后，通过制备色谱分离白色粉末形态的产物，产量为100mg(85％)。
实施例42：化合物BСD-CDK8-5-5Cl的制备方法
Figure BDA0002439605890000711
步骤1：按照与化合物5-1Cl-2(实施例40，步骤4)类似的方式制备化合物5-5Cl-2，其中，以氮杂环丁烷盐酸盐代替哌啶。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-1-6a(实施例2)类似的方式制备化合物5-5Cl-1，其中，以化合物5-5Cl-2代替化合物BCD-CDK8-1-6e。
步骤3：按照与化合物BCD-CDK8-1-1(实施例3)类似的方式制备化合物BСD-CDK8-5-5Cl，其中，以化合物5-5Cl-1代替化合物BCD-CDK8-1-6a。
实施例43：化合物BСD-CDK8-5-5的制备方法
Figure BDA0002439605890000712
按照与化合物BCD-CDK8-5-1(实施例41)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-5-5，其中，以化合物BCD-CDK8-5-5Cl代替化合物BCD-CDK8-5-1Cl。
实施例44：化合物BСD-CDK8-6-1的制备方法
Figure BDA0002439605890000721
步骤1：按照与化合物BCD-CDK8-5-6(实施例35，步骤3)类似的方式制备化合物6-1-2，其中，以化合物5-2-4代替化合物5-6-1，并以哌啶-4-腈代替2-吡咯烷酮。
步骤2：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物6-1-1，其中，以化合物6-1-2代替化合物5-2-4，并以4-吗啉基苯基硼酸代替4-二甲氨基苯硼酸盐酸盐。
步骤3：将化合物6-1-1(101mg，0.253mmol)溶于2mL质量百分比为80％的H2SO4后，在室温下保温48小时。随后，将反应混合物倒入50mL的水中，并通过加入饱和Na2CO3溶液而将pH调至8。产物以乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的萃取液以饱和NaCl溶液洗涤后，再以Na2SO4干燥。产物BCD-CDK8-6-1通过以二氯甲烷/甲醇(97：3)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为橙黄色粉末，产量为61mg(57％)。
实施例45：化合物BСD-CDK8-6-2的制备方法
Figure BDA0002439605890000731
步骤1：将SOCl2(5mL，68.5mmol)在0～5℃下加入4-溴喹啉-6-羧酸(530mg，2.11mmol)中后，反应混合物在100℃下保温3小时。随后，在减压条件下蒸除挥发性成分，从而获得米黄色粉末形态的产物6-2-5，产量为476mg(100％)。该产物直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤2：在0～5℃下，将悬浮于4mL无水二氯甲烷中的化合物6-2-5(476mg，2.11mmol)在搅拌条件下加入溶于10mL无水二氯甲烷内的(S)-3-(叔丁基二苯基硅氧基)吡咯烷(755mg，2.32mmol)和三乙胺(0.881mL，6.33mmol)中后，所得反应混合物在室温下保温6小时。浓缩后，通过以己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(3：2：2)为洗脱液的硅胶柱色谱分离产物6-2-4，形态为白色粉末，产量为850mg(72％)。
步骤3：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物6-2-3，其中，以化合物6-2-4代替化合物5-2-4，并以4-甲氧基羰基苯基硼酸代替4-二甲氨基苯硼酸盐酸盐。
步骤4：将溶于6mL水中的LiOH·H2O(96mg，2.28mmol)加入溶于12mL甲醇中的化合物6-2-3(934mg，1.52mmol)后，将所得反应混合物回流2小时。蒸除甲醇后，通过加入0.1M的HCl溶液而将pH调至4。悬浮液过滤后，以水洗涤沉淀物，从而获得灰色粉末形态的产物6-2-2，产量为795mg(87％)。
步骤5：在搅拌和冰浴冷却条件下，将EDC'HCl(128mg，0.67mmol)分批加入溶于5mL二氯甲烷中的化合物6-2-2(350mg，0.58mmol)、甲基磺酰胺(66mg，0.70mmol)及DMAP(11mg，0.09mmol)内后，将反应混合物在室温下保温16小时。蒸除溶剂后，通过以二氯甲烷/甲醇(94：6)为洗脱液的硅胶柱色谱分离白色粉末形态的产物6-2-1，产量为90mg(23％)。
步骤6：按照与化合物BCD-CDK8-5-7i(实施例37，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-6-2，其中，以化合物6-2-1代替化合物5-7i-1。
实施例46：化合物BСD-CDK8-6-3的制备方法
Figure BDA0002439605890000741
步骤1：将SOCl2(1.22mL，16.6mmol)在0～5℃下加入4-甲基哌啶-4-甲酰胺(786mg，5.54mmol)中后，将反应混合物在60℃下保温10小时。蒸除溶剂后，将7M NH3甲醇溶液在0～5℃下加入残余物中。浓缩后，通过以二氯甲烷/NH3甲醇溶液(7M)(99：1)为洗脱液的硅胶柱色谱分离产物6-3-3，形态为黄色液体，产量为433mg(63％)
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-5-6(实施例35，步骤3)类似的方式制备化合物6-3-2，其中，以化合物5-2-4代替化合物5-6-1，并以化合物6-3-3代替2-吡咯烷酮。
步骤3：按照与化合物5-4-4(实施例33，步骤2)类似的方式制备化合物6-3-1，其中，以化合物6-3-2代替化合物5-2-4，并以1-[(4-溴苯基)甲基]-4-甲基哌嗪代替化合物5-4-5。
步骤4：按照化合物BCD-CDK8-6-1(实施例44，步骤3)与类似的方式制备化合物BCD-CDK8-6-3，其中，以化合物6-3-1代替化合物6-1-1。
实施例47：化合物BСD-CDK8-6-4的制备方法
Figure BDA0002439605890000751
步骤1：按照与化合物BCD-CDK8-5-2(实施例29，步骤5)类似的方式制备化合物6-4-2，其中，以4-溴喹啉-6-羧酸代替化合物5-2-1，并以3-甲氧基氮杂环丁烷代替(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。
步骤2：按照与化合物5-4-4(实施例33，步骤2)类似的方式制备化合物6-4-1，其中，以化合物6-4-2代替化合物5-2-4。
步骤3：按照与BCD-CDK8-5-4(实施例33，步骤6)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-6-4，其中，以化合物6-4-1代替化合物5-4-1。
实施例48：化合物BСD-CDK8-6-5的制备方法
Figure BDA0002439605890000752
步骤1：按照与化合物BCD-CDK8-5-2(实施例29，步骤5)类似的方式制备化合物6-5-3，其中，以4-溴喹啉-6-羧酸代替化合物5-2-1，并以氮杂环丁烷盐酸盐代替(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。
步骤2：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物6-5-2，其中，以化合物6-5-3代替化合物5-2-4，并以(4-甲氧基羰基苯基)硼酸代替[4-(二甲氨基)苯基]硼酸盐酸盐。
步骤3：按照与化合物6-2-2(实施例45，步骤4)类似的方式制备化合物6-5-1，其中，以化合物6-5-2代替化合物6-2-3。
步骤4：按照与化合物6-2-1(实施例45，步骤5)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-6-5，其中，以化合物6-5-1代替化合物6-2-2。
实施例49：化合物BСD-CDK8-6-6的制备方法
Figure BDA0002439605890000761
步骤1：按照与化合物BCD-CDK8-5-2(实施例29，步骤5)类似的方式制备化合物6-6-3，其中，以4-溴喹啉-6-羧酸代替化合物5-2-1，并以吗啉代替(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。
步骤2：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物6-6-2，其中，以化合物6-6-3代替化合物5-2-4，并以(4-甲氧基羰基苯基)硼酸代替[4-(二甲氨基)苯基]硼酸盐酸盐。
步骤3：按照与化合物6-2-2(实施例45，步骤4)类似的方式制备化合物6-6-1，其中，以化合物6-6-2代替化合物6-2-3。
步骤4：按照与化合物6-2-1(实施例45，步骤5)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-6-6，其中，以化合物6-6-1代替化合物6-2-2。
实施例50：化合物BСD-CDK8-6-7的制备方法
Figure BDA0002439605890000771
步骤1：按照与化合物5-4-4(实施例33，步骤2)类似的方式制备化合物6-7-1，其中，以化合物6-1-2代替化合物5-2-4，并以1-[(4-溴苯基)甲基]-4-甲基哌嗪代替化合物5-4-5。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-6-1(实施例44，步骤3)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-6-7，其中，以化合物6-7-1代替化合物6-1-1。
实施例51：化合物BСD-CDK8-6-8的制备方法
Figure BDA0002439605890000772
步骤1：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物6-8-1，其中，以化合物6-3-2代替化合物5-2-4，并以4-吗啉基苯基硼酸代替[4-(二甲氨基)苯基]硼酸盐酸盐。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-6-1(实施例44，步骤3)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-6-8，其中，以化合物6-8-1代替化合物6-1-1。
实施例52：化合物BСD-CDK8-6-9的制备方法
Figure BDA0002439605890000773
步骤1：按照与化合物6-2-4(实施例45，步骤2)类似的方式制备化合物6-9-4，其中，以(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡咯烷代替(S)-3-(叔丁基二苯基硅氧基)吡咯烷。
步骤2：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物6-9-3，其中，以化合物6-9-4代替化合物5-2-4，并以(4-甲氧基羰基苯基)硼酸代替[4-(二甲氨基)苯基]硼酸盐酸盐。
步骤3：按照与化合物6-2-2(实施例45，步骤4)类似的方式制备化合物6-9-2，其中，以化合物6-9-3代替化合物6-2-3。
步骤4：按照与化合物6-2-1(实施例45，步骤5)类似的方式制备化合物6-9-1，其中，以化合物6-9-2代替化合物6-2-2。
步骤5：按照与化合物BCD-CDK8-5-2i(实施例30，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-6-9，其中，以化合物6-9-1代替化合物5-2i-1。
实施例53：化合物BСD-CDK8-6-10的制备方法
Figure BDA0002439605890000781
按照与化合物5-4-4(实施例33，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-6-10，其中，以化合物6-4-2代替化合物5-2-4，并以化合物5-8-4代替化合物5-4-5。
实施例54：化合物BСD-CDK8-6-11的制备方法
Figure BDA0002439605890000782
按照与化合物5-4-4(实施例33，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-6-11，其中，以化合物6-5-3代替化合物5-2-4，并以化合物5-8-4代替化合物5-4-5。
实施例55：化合物BСD-CDK8-6-12的制备方法
Figure BDA0002439605890000791
步骤1：按照与化合物6-2-4(实施例45，步骤2)类似的方式制备化合物6-12-1，其中，以吡咯烷代替(S)-3-(叔丁基二苯基硅氧基)吡咯烷。
步骤2：按照与化合物5-4-4(实施例33，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-6-12，其中，以化合物6-12-1代替化合物5-2-4，并以化合物5-8-4代替化合物5-4-5。
实施例56：化合物BСD-CDK8-6-13的制备方法
Figure BDA0002439605890000792
步骤1：按照与化合物BCD-CDK8-5-6(实施例35，步骤3)类似的方式制备化合物6-13-1，其中，以化合物5-2-4代替化合物5-6-1。
步骤2：按照与化合物5-4-4(实施例33，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-6-13，其中，以化合物6-13-1代替化合物5-2-4，并以化合物5-8-4代替化合物5-4-5。
实施例57：化合物BСD-CDK8-6-14的制备方法
Figure BDA0002439605890000793
步骤1：按照与化合物6-2-4(实施例45，步骤2)类似的方式制备化合物6-14-1，其中，以2-甲氧基乙基胺代替(S)-3-(叔丁基二苯基硅氧基)吡咯烷。
步骤2：按照与化合物5-4-4(实施例33，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-6-14，其中，以化合物6-14-1代替化合物5-2-4，并以化合物5-8-4代替化合物5-4-5。
实施例58：化合物BCD-CDK8-3-1的制备方法
Figure BDA0002439605890000801
步骤1：先将SOCl2(5mL，60mmol)和一滴DMF加入5-溴-1,7-萘啶-3-羧酸(1.00g，3.95mmol)(按照WO2015/014768所述方式制备)中，然后将反应混合物回流5小时，并在减压条件下蒸除挥发性化合物。残余物中加入5mL MTBE后浓缩，并将仍然残余的物质在旋转蒸发仪内真空干燥。反应产物3-1-5为黄绿色粉末，产量为1.04g(97％)。该产物直接使用，无需进一步纯化。
步骤2：将溶于15mL二氯甲烷中的新鲜制备化合物3-1-5(400mg，1.47mmol)和三乙胺(0.411mL，2.95mmol)在-5℃的氮气环境下逐滴加入溶于20mL二氯甲烷中的(S)-3-(叔丁基二苯基硅氧基)吡咯烷(959mg，2.94mmol)和三乙胺(1.234mL，8.84mmol)中，所得混合物在室温下搅拌5小时。随后，以1M的HCl溶液洗涤反应物质，并以二氯甲烷进行萃取。有机层分离后，以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。产物3-1-4通过以二氯甲烷/甲醇(98：2)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为白色粉末，产量为644mg(78％)。
步骤3：将Pd(PPh3)4(66mg，0.057mmol)在室温氮气环境下加入溶于20mL的1,4-二恶烷/水混合物(1：1)的化合物3-1-4(644mg，1.15mmol)、(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(248mg，1.37mmol)及Cs2CO3(749mg，2.23mmol)中后，将反应混合物在70℃下加热5小时，并将反应物质真空浓缩。产物3-1-3通过以二氯甲烷/甲醇(98：2)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为白色粉末，产量为410mg(58％)。
步骤4：将溶于5mL水中的LiOH·H2O(42mg，1.00mmol)逐滴加入溶于10mL甲醇中的化合物3-1-3(410mg，0.67mmol)后，将所得混合物搅拌8小时，并通过加入1M的HCl溶液而将pH调至4。悬浮液过滤后，以水(3×20mL)洗涤沉淀物，并在真空下干燥至恒重，从而获得白色粉末形态的产物3-1-2，产量为360mg(87％)。
步骤5：在室温氮气气氛下，将EDC'HCl(91mg，0.473mmol)加入溶于15mL二氯甲烷中的化合物3-1-2(219mg，0.364mmol)、甲基磺酰胺(42mg，0.437mmol)及DMAP(7mg，0.05mmol)中后，将所得混合物搅拌24小时。产物3-1-1通过以二氯甲烷/甲醇(9：1)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为白色粉末，产量为101mg(41％)。
步骤6：先将4mL的4M HCl乙醚溶液逐滴加入溶于10mL二氯甲烷中的化合物3-1-1(94mg，0.138mmol)中，两天后，过滤反应混合物，并以乙醚(2×20mL)洗涤。产物BCD-CDK8-3-1通过以二氯甲烷/甲醇(9：1)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为白色粉末，产量为59mg(96％)。
实施例59：化合物BCD-CDK8-3-13的制备方法
Figure BDA0002439605890000811
步骤1：按照与化合物3-1-4(实施例58，步骤2)类似的方式制备化合物3-13-4，其中，以(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡咯烷代替(S)-3-(叔丁基二苯基硅氧基)吡咯烷。
步骤2：按照与化合物3-1-3(实施例58，步骤3)类似的方式制备化合物3-13-3，其中，以化合物3-13-4代替化合物3-1-4。
步骤3：按照与化合物3-1-2(实施例58，步骤4)类似的方式制备化合物3-13-2，其中，以化合物3-13-3代替化合物3-1-3。
步骤4：按照与化合物3-1-1(实施例58，步骤5)类似的方式制备化合物3-13-1，其中，以化合物3-13-2代替化合物3-1-2。
步骤5：按照与BCD-CDK8-3-1(实施例58，步骤6)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-13，其中，以化合物3-13-1代替化合物3-1-1。
实施例60：化合物BCD-CDK8-3-2的制备方法
Figure BDA0002439605890000821
步骤1：按照与化合物3-1-4(实施例58，步骤2)类似的方式制备化合物3-2-2，其中，以(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐代替(S)-3-(叔丁基二苯基硅氧基)吡咯烷。
步骤2：按照与化合物5-4-4(实施例33，步骤2)类似的方式制备化合物3-2-1，其中，以化合物3-2-2代替化合物5-2-4。
步骤3：按照与BCD-CDK8-5-4(实施例33，步骤6)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-2，其中，以化合物3-2-1代替化合物5-4-1。
实施例61：化合物BCD-CDK8-3-3的制备方法
Figure BDA0002439605890000822
按照与化合物3-1-3(实施例58，步骤3)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-3，其中，以[4-(二甲氨基)苯基]硼酸盐酸盐代替(4-甲氧基羰基苯基)硼酸。
实施例62：化合物BCD-CDK8-3-4的制备方法
Figure BDA0002439605890000823
按照与化合物5-4-4(实施例33，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-4，其中，以化合物5-8-4代替化合物5-4-5，并以化合物3-2-2代替化合物5-2-4。
实施例63：化合物BCD-CDK8-3-5的制备方法
Figure BDA0002439605890000831
按照与化合物3-1-3(实施例58，步骤3)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-5，其中，以4-吗啉基苯基硼酸代替(4-甲氧基羰基苯基)硼酸。
实施例64：化合物BCD-CDK8-3-6的制备方法
Figure BDA0002439605890000832
按照与化合物3-1-3(实施例58，步骤3)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-6，其中，以(4-甲氧基苯基)硼酸代替(4-甲氧基羰基苯基)硼酸。
实施例65：化合物BCD-CDK8-3-8的制备方法
Figure BDA0002439605890000833
步骤1：按照与化合物3-1-4(实施例58，步骤2)类似的方式制备化合物3-8-1，其中，以N-甲基哌嗪代替(S)-3-(叔丁基二苯基硅氧基)吡咯烷。
步骤2：按照与化合物3-1-3(实施例58，步骤3)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-8，其中，以化合物3-8-1代替化合物3-1-4，并以[4-(二甲氨基)苯基]硼酸代替(4-甲氧基羰基苯基)硼酸。
实施例66：化合物BCD-CDK8-3-9的制备方法
Figure BDA0002439605890000841
步骤1：将5-溴-1,7-萘啶-3-羧酸(2.22g，8.78mmol)(按照WO2015/014768所述方式制备)、DPPA(2.27mL，10.5mmol)以及三乙胺(1.47mL，10.5mmol)悬浮于无水叔丁醇(50mL)内后，将混合物回流8小时。反应混合物真空浓缩后，将残余物溶于50mL的乙酸乙酯内，并以水(2×40mL)、饱和NaHCO3溶液(50mL)以及饱和NaCl溶液(50mL)洗涤。有机层以Na2SO4干燥后，通过以二氯甲烷/甲醇(96：4)为洗脱液的硅胶柱色谱分离浅黄色粉末形态的产物3-9-4，产量为1.64g(58％)。
步骤2：按照与化合物5-4-4(实施例33，步骤2)类似的方式制备化合物3-9-3，其中，以化合物3-9-4代替化合物5-2-4，并以化合物5-8-4代替化合物5-4-5。
步骤3：先将5mL 4M HCl乙醚溶液在搅拌条件下加入溶于10mL二氯甲烷中的化合物3-9-3(205mg，0.51mmol)，然后将反应混合物搅拌1小时。过滤后，以乙醚洗涤，并真空干燥至恒重，从而获得化合物3-9-2，产量为169mg(98％)。
步骤4：在-5℃下，将溶于0.5mL H2O中的NaNO2(52mg，0.75mmol)加入溶于1mL 6MHCl溶液中的化合物3-9-2(169mg，0.50mmol)中。1小时后，加入溶于0.5mL H2O中的KI(415mg，2.50mmol)。再过1小时后，将反应混合物加热至80℃，并搅拌3小时。随后，将反应混合物倒入饱和Na2SO3溶液，并以乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层以NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。产物3-9-1通过以二氯甲烷/甲醇(98：2)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为黄色粉末，产量为132mg(64％)。
步骤5：按照与化合物1-1-1(实施例1，步骤3)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-9，其中，以化合物3-9-1代替化合物1-1-3，并以化合物1-4-4代替化合物1-1-2。
实施例67：化合物BCD-CDK8-3-11的制备方法
Figure BDA0002439605890000851
步骤1：按照与化合物3-1-4(实施例58，步骤2)类似的方式制备化合物3-11-3，其中，以哌啶代替(S)-3-(叔丁基二苯基硅氧基)吡咯烷盐酸盐。
步骤2：按照与化合物3-1-3(实施例58，步骤3)类似的方式制备化合物3-11-2，其中，以化合物3-11-3代替化合物3-1-4。
步骤3：按照与化合物3-1-2(实施例58，步骤4)类似的方式制备化合物3-11-1，其中，以化合物3-11-2代替化合物3-1-3。
步骤4：按照与化合物3-1-1(实施例58，步骤5)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-11，其中，以化合物3-11-1代替化合物3-1-2。
实施例68：化合物BCD-CDK8-3-12的制备方法
Figure BDA0002439605890000861
步骤1：按照与化合物3-1-3(实施例58，步骤3)类似的方式制备化合物3-12-5，其中，以化合物3-7-5代替化合物3-1-4。
步骤2：按照与化合物3-9-2(实施例66，步骤3)类似的方式制备化合物3-12-4，其中，以化合物3-12-5代替化合物3-9-3。
步骤3：按照与化合物3-9-1(实施例66，步骤4)类似的方式制备化合物3-12-3，其中，以化合物3-12-4代替化合物3-9-2。
步骤4：按照与化合物1-1-1(实施例1，步骤3)类似的方式制备化合物3-12-2，其中，以化合物3-12-3代替化合物1-1-3，并以N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺三氟乙酸(按照Journal of Medicinal Chemistry,53(9),3645-3674,2010所述方式制备)代替化合物1-1-2。
步骤5：按照与化合物3-1-2(实施例58，步骤4)类似的方式制备化合物3-12-1，其中，以化合物3-12-2代替化合物3-1-3。
步骤6：按照与化合物3-1-1(实施例58，步骤5)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-12，其中，以化合物3-12-1代替化合物3-1-2。
实施例69：化合物BCD-CDK8-3-14的制备方法
Figure BDA0002439605890000871
步骤1：按照与化合物5-4-4(实施例33，步骤2)类似的方式制备化合物3-14-2，其中，以5-溴-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯(按照WO2015/014768所述方式制备)代替化合物5-2-4，并以化合物5-8-4代替化合物5-4-5。
步骤2：按照与化合物3-1-2(实施例58，步骤4)类似的方式制备化合物3-14-1，其中，以化合物3-14-2代替化合物3-1-3。
步骤3：按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-14，其中，以化合物3-14-1代替3-氟-4-硝基苯甲酸。
实施例70：化合物BCD-CDK8-3-15的制备方法
Figure BDA0002439605890000872
按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-15，其中，以3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并以化合物3-14-1代替3-氟-4-硝基苯甲酸。
实施例71：化合物BCD-CDK8-3-16的制备方法
Figure BDA0002439605890000873
按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-16，其中，以吡咯烷代替氮杂环丁烷盐酸盐，并以化合物3-14-1代替3-氟-4-硝基苯甲酸。
实施例72：化合物BCD-CDK8-3-17的制备方法
Figure BDA0002439605890000881
按照与化合物1-1-1(实施例1，步骤3)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-17，其中，以化合物3-9-1代替化合物1-1-3，并以2-吡咯烷酮代替化合物1-1-2。
实施例73：化合物BCD-CDK8-3-18的制备方法
Figure BDA0002439605890000882
按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-18，其中，以2-甲氧基乙基胺代替氮杂环丁烷盐酸盐，并以化合物3-14-1代替3-氟-4-硝基苯甲酸。
实施例74：化合物BCD-CDK8-4-24的制备方法
Figure BDA0002439605890000891
步骤1：将NaH(1.51g，63mmol)在冰浴冷却条件下加入溶于70mLTHF中的5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3]吡啶(6.78g，21mmol)中，所得悬浮液搅拌15分钟，随后加入SEMCl(4.1mL，23.1mmol)。反应物质搅拌过夜后，加入250mL的水，并以乙酸乙酯进行萃取。有机层以饱和NaCl溶液洗涤并以MgSO4干燥后，通过以乙酸乙酯/己烷(2：8)为洗脱液的硅胶柱色谱分离形态为浅黄色粘性液体的产物4-24-3，产量为9.01g(95％)。
步骤2：先将溶于无水THF中的化合物4-24-3(3.00g，6.50mmol)以氩气脱气并冷却至-77℃，然后加入2.5M丁基锂(3.1mL，7.54mol)己烷溶液，并在同一温度下混合15分钟。在所得溶液中加入N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(990mg，5.90mmol)(按照BioorganicandMedicinal Chemistry Letters 19(16),4639–4642；2009所述方式制备)，并在20分钟后以200mL饱和NH4Cl溶液稀释反应物质，且以乙酸乙酯提取产物。有机层以MgSO4干燥后，通过以乙酸乙酯/己烷(1：9)为洗脱液的硅胶柱色谱分离形态为淡黄色粉末的产物4-24-2，产量为1.90g(64％)。
步骤3：将联硼酸频那醇酯(449mg，1.77mmol)、乙酸钾(139mg，1.41mmol)、X-Phos(112mg，0.236mmol)及Pd(OAc)2(26mg，0.118mmol)加入溶于1.5ml1,4-二恶烷中的2-溴-5-甲氧基苯甲腈(250mg，1.18mmol)中后，将反应混合物在85℃惰性气氛下搅拌2.5小时，并在所得悬浮液中加入化合物4-24-2(510mg，1.18mmol)、Cs2CO3(1.15g，3.54mmol)、Pd(PPh3)4(115mg，0.117mol)及0.5mL的水。反应物质在90℃惰性气氛下搅拌6小时后，将混合物以水稀释，并以乙酸乙酯萃取。有机层以MgSO4干燥后，通过以丙酮/己烷(2：8)为洗脱液的硅胶柱色谱分离形态为淡黄色粉末的产物4-24-1，产量为414mg(91％)。
步骤4：将三氟乙酸在冰浴冷却的同时加入悬浮于1.5mL二氯甲烷中的化合物4-24-1(414mg，0.85mmol)中后，将反应混合物在室温下保温8小时，然后以饱和NaHCO3溶液稀释，并以乙酸乙酯萃取。有机层以MgSO4干燥后，通过以丙酮/己烷(5：5)为洗脱液的柱色谱分离白色粉末形态的反应产物BCD-CDK8-4-24，产量为157mg(52％)。
实施例75：化合物BCD-CDK8-4-4的制备方法
将K2CO3(38mg，0.275mmol)和0.25mL的30％H2O2加入溶于1mLDMSO内的化合物BCD-CDK8-4-24(90mg，0.25mol)后，将反应混合物在50℃下搅拌5小时。混合物以水稀释后，再以乙酸乙酯萃取。有机层以MgSO4干燥后，通过以丙酮/己烷(5：5)为洗脱液的硅胶柱色谱分离白色粉末形态的反应产物，产量为35mg(37％)。
实施例76：化合物BCD-CDK8-4-28的制备方法
Figure BDA0002439605890000901
步骤1：按照与化合物4-24-2(实施例74，步骤2)类似的方式制备化合物4-28-2，其中，以N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(按照Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(16),4639–4642,2009所述方式制备)代替N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。
步骤2：按照与化合物4-24-1(实施例74，步骤3)类似的方式制备化合物4-28-1，其中，以化合物4-28-2代替化合物4-24-2。
步骤3：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-28，其中，以化合物4-28-1代替化合物4-24-1。
实施例77：化合物BCD-CDK8-4-8的制备方法
Figure BDA0002439605890000902
按照与化合物BCD-CDK8-4-4(实施例75)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-8，其中，以化合物BCD-CDK8-4-28代替化合物BCD-CDK8-4-24。
实施例78：化合物BCD-CDK8-4-32的制备方法
Figure BDA0002439605890000911
步骤1：按照与化合物4-24-2(实施例74，步骤2)类似的方式制备化合物4-32-2，其中，以N-甲氧基-N-甲基吡啶-4-甲酰胺(按照Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,24(3),790–793,2014所述方式制备)代替N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。
步骤2：按照与化合物4-24-1(实施例74，步骤3)类似的方式制备化合物4-32-1，其中，以化合物4-32-2代替化合物4-24-2。
步骤3：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-32，其中，以化合物4-32-1代替化合物4-24-1。
实施例79：化合物BCD-CDK8-4-12的制备方法
Figure BDA0002439605890000912
按照与化合物BCD-CDK8-4-4(实施例75)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-12，其中，以化合物BCD-CDK8-4-32代替化合物BCD-CDK8-4-24。
实施例80：化合物BCD-CDK8-4-21的制备方法
Figure BDA0002439605890000913
步骤1：在冰浴冷却条件下，在溶于50mL乙腈的2-甲氧基-N,N-二甲基苯胺(3.00g，19.8mmol)(按照Angewandte Chemie International Edition,55(23),6776-6779,2016所述方式制备)中加入N-溴代丁二酰亚胺(3.71g，20.8mmol)。30分钟后，以250mL的水稀释混合物，并以乙酸乙酯萃取产物。有机层以水和NaCl溶液洗涤后，再以MgSO4干燥。所得产物产量为3.5g(77％)，而且直接使用，无需进一步纯化。
步骤2：按照与化合物4-24-1(实施例74，步骤3)类似的方式制备化合物4-21-1，其中，以化合物4-21-2代替2-溴-5-甲氧基苯甲腈。
步骤3：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-21，其中，以化合物4-21-1代替化合物4-24-1。
实施例81：化合物BCD-CDK8-4-1的制备方法
Figure BDA0002439605890000921
将AlCl3(296mg，2.22mmol)加入溶于20mL二氯乙烷中的化合物BCD-CDK8-4-21(92mg，0.222mmol)中后，所得反应混合物在60℃下搅拌8小时。真空蒸馏蒸除溶剂后，在残余物内加入饱和NaHCO3溶液，然后以乙酸乙酯进行萃取。有机层以MgSO4干燥后，通过以二氯甲烷/甲醇(95：5)为洗脱液的硅胶柱色谱分离白色粉末形态的反应产物，产量为46mg(52％)。
实施例82：化合物BCD-CDK8-4-25的制备方法
Figure BDA0002439605890000922
步骤1：按照与化合物4-24-1(实施例74，步骤3)类似的方式制备化合物4-25-1，其中，以化合物4-28-2代替化合物4-24-2，并以化合物4-21-2代替2-溴-5-甲氧基苯甲腈。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-25，其中，以化合物4-25-1代替化合物4-24-1。
实施例83：化合物BCD-CDK8-4-5的制备方法
Figure BDA0002439605890000923
按照与BCD-CDK8-4-1(实施例81)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-5，其中，以化合物BCD-CDK8-4-25代替化合物BCD-CDK8-4-21。
实施例84：化合物BCD-CDK8-4-29的制备方法
Figure BDA0002439605890000931
步骤1：按照与化合物4-24-1(实施例74，步骤3)类似的方式制备化合物4-29-1，其中，以化合物4-32-2代替化合物4-24-2，并以化合物4-21-2代替2-溴-5-甲氧基苯甲腈。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-29，其中，以化合物4-29-1代替化合物4-24-1。
实施例85：化合物BCD-CDK8-4-9的制备方法
Figure BDA0002439605890000932
按照与BCD-CDK8-4-1(实施例81)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-9，其中，以化合物BCD-CDK8-4-29代替化合物BCD-CDK8-4-21。
实施例86：化合物BCD-CDK8-4-22的制备方法
Figure BDA0002439605890000933
步骤1：将NH4Cl(4.92g，91.8mmol)、EDC'HCl(7.34g，38.3mmol)、HOBt(5.18g，38.3mmol)及三乙胺(6.4mL，45.9mmol)加入溶于50mL DMF中的2-溴-5-(二甲氨基)苯甲酸(7.48g，30.6mmol)(按照WO2008/079277所述方式制备)中后，将反应混合物搅拌12小时，然后以150mL的水稀释，并以乙酸乙酯进行萃取。有机层以MgSO4干燥后，在减压条件下将溶剂蒸除。所分离的反应产物形态为白色粉末，产量为6.85g(92％)，而且直接使用，无需进一步纯化。
步骤2：在悬浮于35mL氯仿中的化合物4-22-3(2.97g，12mmol)内加入POCl3(1.71mL，18mmol)后，将反应混合物在沸腾条件下搅拌。2.5小时后，在减压条件下蒸除溶剂。残余物倒入冰水后，加入NaHCO3，然后以乙酸乙酯萃取反应产物。有机层以MgSO4干燥后，通过以乙酸乙酯/己烷(1：9)为洗脱液的硅胶柱色谱分离白色粉末形态的反应产物，产量为1.732g(63％)。
步骤3：按照与化合物4-24-1(实施例74，步骤3)类似的方式制备化合物4-22-1，其中，以化合物4-22-2代替2-溴-5-甲氧基苯甲腈。
步骤4：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-22，其中，以化合物4-22-1代替化合物4-24-1。
实施例87：化合物BCD-CDK8-4-2的制备方法
Figure BDA0002439605890000941
按照与化合物BCD-CDK8-4-4(实施例75)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-2，其中，以化合物BCD-CDK8-4-22代替化合物BCD-CDK8-4-24。
实施例88：化合物BCD-CDK8-4-26的制备方法
Figure BDA0002439605890000942
步骤1：按照与化合物4-24-1(实施例74，步骤3)类似的方式制备化合物4-26-1，其中，以化合物4-22-2代替2-溴-5-甲氧基苯甲腈，并以化合物4-28-2代替化合物4-24-2。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-26，其中，以化合物4-26-1代替化合物4-24-1。
实施例89：化合物BCD-CDK8-4-6的制备方法
Figure BDA0002439605890000943
按照与化合物BCD-CDK8-4-4(实施例75)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-6，其中，以化合物BCD-CDK8-4-26代替化合物BCD-CDK8-4-24。
实施例90：化合物BCD-CDK8-4-30的制备方法
Figure BDA0002439605890000951
步骤1：按照与化合物4-24-1(实施例74，步骤3)类似的方式制备化合物4-30-1，其中，以化合物4-22-2代替2-溴-5-甲氧基苯甲腈，并以化合物4-32-2代替化合物4-24-2。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-30，其中，以化合物4-30-1代替化合物4-24-1。
实施例91：化合物BCD-CDK8-4-10的制备方法
Figure BDA0002439605890000952
按照与化合物BCD-CDK8-4-4(实施例75)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-10，其中，以化合物BCD-CDK8-4-30代替化合物BCD-CDK8-4-24。
实施例92：化合物BCD-CDK8-4-23的制备方法
Figure BDA0002439605890000953
步骤1：将2,2'-二氯乙醚(3.00g，21mmol)、K2CO3(4.30g，40mol)及KI(3.10g，20mmol)加入溶于20mLDMF中的邻甲氧基苯胺(2.50g，20mmol)中后，将所得混合物在90℃下搅拌5小时，然后加入100mL的水，并以乙酸乙酯进行萃取。有机层分离后，以水洗涤，并以Na2SO4干燥。产物通过以己烷/乙酸乙酯(95：5)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为灰色粉末，产量为3.35g(87％)。
步骤2：先将N-溴代丁二酰亚胺(3.15g，18mmol)在-10℃下加入溶于40mL乙腈内的化合物4-23-3(3.35g，17mmol)中，1小时后，将溶剂真空蒸除。残余物溶于二氯甲烷后，以水洗涤，并以Na2SO4干燥。产物通过以己烷/乙酸乙酯(95：5)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为深灰色粉末，产量为4.28g(92％)。
步骤3：按照与化合物4-24-1(实施例74，步骤3)类似的方式制备化合物4-23-1，其中，以化合物4-23-2代替2-溴-5-甲氧基苯甲腈。
步骤4：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-23，其中，以化合物4-23-1代替化合物4-24-1。
实施例93：化合物BCD-CDK8-4-3的制备方法
Figure BDA0002439605890000961
按照与BCD-CDK8-4-1化合物(实施例81)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-3，其中，以化合物BCD-CDK8-4-23代替化合物BCD-CDK8-4-21。
实施例94：化合物BCD-CDK8-4-27的制备方法
Figure BDA0002439605890000962
步骤1：按照与化合物4-24-1(实施例74，步骤3)类似的方式制备化合物4-27-1，其中，以化合物4-23-2代替2-溴-5-甲氧基苯甲腈，并以化合物4-28-2代替化合物4-24-2。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-27，其中，以化合物4-27-1代替化合物4-24-1。
实施例95：化合物BCD-CDK8-4-7的制备方法
Figure BDA0002439605890000963
按照与化合物BCD-CDK8-4-1(实施例81)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-7，其中，以化合物BCD-CDK8-4-27代替化合物BCD-CDK8-4-21。
实施例96：化合物BCD-CDK8-4-31的制备方法
Figure BDA0002439605890000971
步骤1：按照与化合物4-24-1(实施例74，步骤3)类似的方式制备化合物4-31-1，其中，以化合物4-23-2代替2-溴-5-甲氧基苯甲腈，并以化合物4-32-2代替化合物4-24-2。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-31，其中，以化合物4-31-1代替化合物4-24-1。
实施例97：化合物BCD-CDK8-4-11的制备方法
Figure BDA0002439605890000972
按照与BCD-CDK8-4-1化合物(实施例81)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-11，其中，以化合物BCD-CDK8-4-31代替化合物BCD-CDK8-4-21。
实施例98：化合物BCD-CDK8-4-35的制备方法
Figure BDA0002439605890000973
步骤1：在溶于30mL二氯乙烷中的5-溴-1H-吡咯并[2.3]吡啶(1.00g，5.07mmol)内加入AlCl3(2.71g，20.3mmol)后，将所得悬浮液搅拌15分钟，然后加入溶于10mL二氯乙烷中的3-甲氧基苯甲酰氯(862mg，5.07mmol)。反应混合物在溶剂的沸腾温度下搅拌1.5小时后，通过真空蒸馏除去溶剂，并在残余物中加入冰水和饱和NaHCO3溶液。所得悬浮液过滤后，将沉淀物在真空烘箱中干燥，从而获得白色粉末形态的分离产物，产量为928mg(56％)。
步骤2：按照与化合物4-24-3(实施例74，步骤1)类似的方式制备化合物4-35-2，其中，以化合物4-35-3代替5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3]吡啶。
步骤3：按照与化合物4-24-1(实施例74，步骤3)类似的方式制备化合物4-35-1，其中，以化合物4-35-2代替化合物4-24-2。
步骤4：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-35，其中，以化合物4-35-1代替化合物4-24-1。
实施例99：化合物BCD-CDK8-4-13的制备方法
Figure BDA0002439605890000981
按照与化合物BCD-CDK8-4-4(实施例75)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-13，其中，以化合物BCD-CDK8-4-35代替化合物BCD-CDK8-4-24。
实施例100：化合物BCD-CDK8-4-33的制备方法
Figure BDA0002439605890000982
步骤1：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物4-33-1，其中，以化合物4-32-2代替化合物5-2-4，并以(4-甲氧基羰基苯基)硼酸代替[4-(二甲氨基)苯基]硼酸盐酸盐。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-33，其中，以化合物4-33-1代替化合物4-24-1。
实施例101：化合物BCD-CDK8-4-34的制备方法
Figure BDA0002439605890000983
步骤1：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物4-34-1，其中，以化合物4-35-2代替化合物5-2-4。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-34，其中，以化合物4-34-1代替化合物4-24-1。
实施例102：化合物BCD-CDK8-4-36的制备方法
Figure BDA0002439605890000991
步骤1：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物4-36-1，其中，以化合物4-24-2代替化合物5-2-4，并以(4-吗啉-4-基苯基)硼酸代替[4-(二甲氨基)苯基]硼酸盐酸盐。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-36，其中，以化合物4-36-1代替化合物4-24-1。
实施例103：化合物BCD-CDK8-4-37的制备方法
Figure BDA0002439605890000992
步骤1：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物4-37-1，其中，以化合物4-28-2代替化合物5-2-4，并以(4-吗啉-4-基苯基)硼酸代替[4-(二甲氨基)苯基]硼酸盐酸盐。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-37，其中，以化合物4-37-1代替化合物4-24-1。
实施例104：化合物BCD-CDK8-4-38的制备方法
Figure BDA0002439605890000993
步骤1：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物4-38-1，其中，以化合物4-32-2代替化合物5-2-4，并以(4-吗啉-4-基苯基)硼酸代替[4-(二甲氨基)苯基]硼酸盐酸盐。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-38，其中，以化合物4-38-1代替化合物4-24-1。
实施例105：化合物BCD-CDK8-4-39的制备方法
Figure BDA0002439605890001001
步骤1：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物4-39-1，其中，以化合物4-28-2代替化合物5-2-4。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-39，其中，以化合物4-39-1代替化合物4-24-1。
实施例106：化合物BCD-CDK8-4-40的制备方法
Figure BDA0002439605890001002
步骤1：按照与化合物5-2-3(实施例29，步骤2)类似的方式制备化合物4-40-1，其中，以化合物4-32-2代替化合物5-2-4。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-4-24(实施例74，步骤4)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-4-40，其中，以化合物4-40-1代替化合物4-24-1。
实施例107：化合物BCD-CDK8-3-19的制备方法
Figure BDA0002439605890001003
将化合物BCD-CDK8-3-4(35mg，0.088mmol，1.00当量)溶于2mL的THF中后，在冰浴冷却条件下分批加入NaH(5mg，0.114mmol，1.30当量，60％的矿物油悬浮液)。混合物在冷却条件下搅拌15分钟后，继续在室温下搅拌30分钟。随后，在搅拌和冰浴冷却条件下，逐滴加入碘甲烷(9μl，0.150mmol，1.7当量)，并在5分钟后将反应混合物加热至室温。1小时后，加入10mL的水，并以乙酸乙酯(2×15mL)萃取。有机层以饱和NaCl溶液洗涤并以Na2SO4干燥后，通过以二氯甲烷/甲醇(96：4)为洗脱液的硅胶柱色谱分离产物，形态为淡黄色粉末，产量为18mg(50％)。
实施例108：化合物BCD-CDK8-3-20的制备方法
Figure BDA0002439605890001011
按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-20，其中，以化合物3-14-1代替3-氟-4-硝基苯甲酸，并以(S)-3-羟基哌啶盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐。
实施例109：化合物BCD-CDK8-3-21的制备方法
Figure BDA0002439605890001012
按照与化合物BCD-CDK8-3-19(实施例107)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-21，其中，以化合物BCD-CDK8-3-20代替化合物BCD-CDK8-3-4。
实施例110：化合物BCD-CDK8-3-22的制备方法
Figure BDA0002439605890001013
按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-22，其中，以化合物3-14-1代替3-氟-4-硝基苯甲酸，并以二甲基胺盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐。
实施例111：化合物BCD-CDK8-3-23的制备方法
Figure BDA0002439605890001021
按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-23，其中，以化合物3-14-1代替3-氟-4-硝基苯甲酸，并以二甲基胺代替氮杂环丁烷盐酸盐。
实施例112：化合物BCD-CDK8-3-24的制备方法
Figure BDA0002439605890001022
步骤1：将化合物BCD-CDK8-3-18(110mg，0.283mmol，1.00当量)溶于5mL二氯甲烷中后，分批加入间氯过氧苯甲酸(66mg，0.326mmol，1.15当量)。1小时后，倒入15mL水和5mL二氯甲烷，并通过1M氢氧化钠溶液将pH调至8。有机层分离后，进一步以二氯甲烷萃取水层。合并的有机层以饱和NaCl溶液洗涤，并以Na2SO4干燥。反应产物通过以乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(5：4.7：0.3)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为黄色粉末，产量为65mg(57％)。
步骤2：将化合物CDK8-3-24-1(30mg，0.074mmol，1.00当量)溶于2mL吡啶中后，加入4-甲苯磺酰氯(17mg，0.089mmol，1.20当量)，随后将混合物在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂后，在反应混合物中加入3mL乙醇胺，并将混合物在35℃(水浴)下搅拌3小时。随后，在反应混合物中加入50mL的水。悬浮液过滤后，以水洗涤沉淀物，并在真空下干燥。所得产物为黄色粉末，产量为25mg(83％)。
实施例113：化合物BCD-CDK8-3-25的制备方法
Figure BDA0002439605890001023
按照与化合物BCD-CDK8-3-19(实施例107)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-25，其中，以化合物BCD-CDK8-3-18代替化合物BCD-CDK8-3-4，并以DMF代替THF作为溶剂。
实施例114：化合物BCD-CDK8-3-26的制备方法
Figure BDA0002439605890001031
步骤1：按照与化合物3-24-1(实施例112，步骤1)类似的方式制备化合物3-26-1，其中，以化合物BCD-CDK8-3-14代替化合物BCD-CDK8-3-18。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-3-24(实施例112，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-26，其中，以化合物3-26-1代替化合物3-24-1。
实施例115：化合物BCD-CDK8-3-33的制备方法
Figure BDA0002439605890001032
按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-33，其中，以化合物3-14-1代替3-氟-4-硝基苯甲酸，并以吗啉代替氮杂环丁烷盐酸盐。
实施例116：化合物BCD-CDK8-3-27的制备方法
Figure BDA0002439605890001033
步骤1：按照与化合物3-24-1(实施例112，步骤1)类似的方式制备化合物3-27-1，其中，以化合物BCD-CDK8-3-33代替化合物BCD-CDK8-3-18。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-3-24(实施例112，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-27，其中，以化合物3-27-1代替化合物3-24-1。
实施例117：化合物BCD-CDK8-3-28的制备方法
Figure BDA0002439605890001041
按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-28，其中，以化合物3-14-1代替3-氟-4-硝基苯甲酸，并以2-甲氧基乙醇代替氮杂环丁烷盐酸盐。
实施例118：化合物BCD-CDK8-3-29的制备方法
Figure BDA0002439605890001042
步骤1：按照与化合物3-24-1(实施例112，步骤1)类似的方式制备化合物3-29-1，其中，以化合物BCD-CDK8-3-28代替化合物BCD-CDK8-3-18。
步骤2：将4-甲苯磺酰氯(80mg，0.42mmol)加入溶于5mL吡啶中的化合物3-29-1(132mg，0.323mmol)中后，将反应物质在室温下搅拌1小时，并在所得溶液中加入乙醇胺(20mg，0.323mmol)。搅拌1小时后，继续加入乙醇胺(30mg，0.484mmol)。搅拌1.5小时后，在反应物质中倒入水，并以乙酸乙酯萃取产物。Na2SO4干燥后，通过以二氯甲烷/甲醇(95：5)为洗脱液的硅胶柱色谱分离反应产物，产量为48mg(37％)。
实施例119：化合物BCD-CDK8-3-30的制备方法
Figure BDA0002439605890001043
按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-30，其中，以化合物3-14-1代替3-氟-4-硝基苯甲酸，并以N-甲基哌嗪代替氮杂环丁烷盐酸盐。
实施例120：化合物BCD-CDK8-3-31的制备方法
Figure BDA0002439605890001051
步骤1：按照与化合物3-24-1(实施例112，步骤1)类似的方式制备化合物3-31-3，其中，以化合物3-14-2代替化合物BCD-CDK8-3-18。
步骤2：按照与BCD-CDK8-3-29(实施例118，步骤2)类似的方式制备化合物3-31-2，其中，以化合物3-31-3代替化合物3-29-1。
步骤3：按照与BCD-CDK8-1-6a(实施例2)类似的方式制备化合物3-31-1，其中，以化合物3-31-2代替化合物BCD-CDK8-1-6e。
步骤4：按照与化合物BCD-CDK8-5-2(实施例29，步骤5)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-31，其中，以化合物3-31-1代替化合物5-2-1，并以N-甲基哌嗪代替(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。
实施例121：化合物BCD-CDK8-3-32的制备方法
Figure BDA0002439605890001052
步骤1：按照化合物3-24-1(实施例112，步骤1)与类似的方式制备化合物3-32-1，其中，以化合物BCD-CDK8-3-25代替化合物BCD-CDK8-3-18。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-3-24(实施例112，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-32，其中，以化合物3-32-1代替化合物3-24-1。
实施例122：化合物BCD-CDK8-3-34的制备方法
Figure BDA0002439605890001061
步骤1：按照与化合物3-24-1(实施例112，步骤1)类似的方式制备化合物3-34-1，其中，以化合物BCD-CDK8-3-15代替化合物BCD-CDK8-3-18。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-3-24(实施例112，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-34，其中，以化合物3-34-1代替化合物3-24-1。
实施例123：化合物BCD-CDK8-3-35的制备方法
Figure BDA0002439605890001062
按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-35，其中，以化合物3-14-1代替3-氟-4-硝基苯甲酸，并以N,N,N'-3-甲基乙二胺代替氮杂环丁烷盐酸盐。
实施例124：化合物BCD-CDK8-3-37的制备方法
Figure BDA0002439605890001063
按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-37，其中，以化合物3-14-1代替3-氟-4-硝基苯甲酸，并以环丙胺代替氮杂环丁烷盐酸盐。
实施例125：化合物BCD-CDK8-3-38的制备方法
Figure BDA0002439605890001071
步骤1：按照与化合物3-24-1(实施例112，步骤1)类似的方式制备化合物3-38-1，其中，以化合物BCD-CDK8-3-37代替化合物BCD-CDK8-3-18。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-3-24(实施例112，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-38，其中，以化合物3-38-1代替化合物3-24-1。
实施例126：化合物BCD-CDK8-3-39的制备方法
Figure BDA0002439605890001072
按照与化合物1-2-4(实施例5，步骤1)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-39，其中，以化合物3-14-1代替3-氟-4-硝基苯甲酸，并以环丙甲胺代替氮杂环丁烷盐酸盐。
实施例127：化合物BCD-CDK8-3-40的制备方法
Figure BDA0002439605890001073
步骤1：按照与化合物3-24-1(实施例112，步骤1)类似的方式制备化合物3-40-1，其中，以化合物BCD-CDK8-3-39代替化合物BCD-CDK8-3-18。
步骤2：按照与化合物BCD-CDK8-3-24(实施例112，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-40，其中，以化合物3-40-1代替化合物3-24-1。
实施例128：化合物BCD-CDK8-3-42的制备方法
Figure BDA0002439605890001081
按照与化合物BCD-CDK8-3-24(实施例112，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-42，其中，以化合物3-29-1代替化合物3-24-1。
实施例129：化合物BCD-CDK8-3-41的制备方法
Figure BDA0002439605890001082
步骤1：在悬浮于20mL DMSO中的苯并三唑(84mg，0.7mmol，0.2当量)和碘化铜(I)(135mg，0.7mmol，0.2当量)中通氮30分钟，然后加入对溴碘苯(1.00g，3.5mmol，1当量)、咪唑(265mg，3.8mmol，1.1当量)及叔丁酸钾(595mg，5.3mmol，1.5当量)。反应混合物在密封烧瓶中先在140℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。混合物以硅藻土过滤后，将沉淀物以乙酸乙酯洗涤三次，并以水和NaCl溶液(2×50mL)洗涤母液。有机层分离后，以水洗涤，并以Na2SO4干燥。产物通过以己烷/乙酸乙酯(7：3)为洗脱液的硅胶柱色谱分离，形态为灰色粉末，产量为430g(55％)。
步骤2：按照与化合物3-1-4(实施例58，步骤2)类似的方式制备化合物3-41-2，其中，以2-甲氧基乙基胺代替(S)-3-(叔丁基二苯基硅氧基)吡咯烷。
步骤3：按照与化合物5-4-4(实施例33，步骤2)类似的方式制备化合物BCD-CDK8-3-41，其中，以化合物3-41-2代替化合物5-2-4，并以化合物3-41-1代替化合物5-4-5。
实施例130：所制化合物的分析
通过液质联用(LC-MS)及1H NMR光谱确定制备所得各化合物的纯度和结构(表1)。
仪器数据：
液质联用
Figure BDA0002439605890001083
Figure BDA0002439605890001091
NMR光谱仪
名称 制造商(国别) 型号，主要特征
NMR光谱仪 德国 AVANCE III，400MHz
表1：实施例化合物的分析数据
Figure BDA0002439605890001092
Figure BDA0002439605890001101
Figure BDA0002439605890001111
Figure BDA0002439605890001121
Figure BDA0002439605890001131
Figure BDA0002439605890001141
Figure BDA0002439605890001151
Figure BDA0002439605890001161
Figure BDA0002439605890001171
Figure BDA0002439605890001181
Figure BDA0002439605890001191
Figure BDA0002439605890001201
实施例131：化学稳定性的测定
本申请所述化合物的化学稳定性在模拟胃液和人血浆中测定。
将不含酶的SGF浓缩液(pH＝1.4，Sigma Ireland公司，目录号：01651)用作模拟胃液。通过SGF工作溶液，将起始候选化合物的溶液(DMSO内10mM)稀释至10μm(测试溶液)的浓度后，将该测试溶液在干式恒温器内37℃温育2小时。使用Agilent 1200液相色谱系统(Agilent，美国)进行HPLC，以测定化合物在测试样品中的峰面积，该峰面积分别对应于起始测试时间(温育前)及最终测试时间(在干式恒温器内37℃温育2小时后)。其中，色谱分析采用流速为1mL/分钟的梯度洗脱方案，所测定恒温后化合物在样品中的量以百分比表示。
人血浆中稳定性的测定使用取自10个健康供体的合并人血浆。将起始候选化合物溶液(DMSO内10mM)以合并人血浆稀释至10μm(测试溶液)的浓度后，将该测试溶液在干式恒温器内37℃温育4小时。使用Agilent 1200液相色谱系统(Agilent，美国)进行HPLC，以测定化合物在测试样品中的峰面积，该峰面积分别对应于起始测试时间(温育前)及最终测试时间(在干式恒温器内37℃温育4小时后)。其中，通过乙腈进行蛋白预沉淀，并使用流速为1mL/分钟的梯度洗脱色谱分析方案，所测定恒温后化合物在样品中的量以百分比表示。
根据化合物稳定性计算结果，本申请所述化合物的化学稳定性至少为75％，也就是说，其在模拟胃液的酸性环境和人血浆中具有化学稳定性(表2)。
表2：化合物化学稳定性测量结果
Figure BDA0002439605890001211
Figure BDA0002439605890001221
化合物编号 血浆中稳定性(％)
CDK8-3-24 89.7
CDK8-3-26 95.8
CDK8-3-27 94.2
CDK8-3-32 100
CDK8-3-37 100
CDK8-3-42 100
实施例132：人肝微粒体中的酶稳定性测定
通过测定候选化合物的酶稳定性，可以估测化合物对肝微粒体内酶作用的稳定性。
将含于0.1M磷酸钠缓冲液(рН＝7.4)内的由0.5mg/mL的合并人肝微粒体(XenoTech，USA，目录号：H2620)、10μm化合物、2mM的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Carbosynth，英国，目录号：NN10871)及4mM氯化镁组成的反应混合物在干式恒温器内37℃温育，以测定酶降解速率。以乙腈(100μL乙腈/100μL反应混合物)将反应淬灭后，将样品以10000rpm离心10分钟，并以Agilent1200(Agilent，美国)对上清液进行色谱测定。其中，使用流速为1mL/分钟的梯度洗脱色谱分析方案，并绘制物质峰面积的对数与时间关系图。该线的相关性系数对应于消除速率常数K，根据该常数计算出药物的半衰期t1/2以及内在清除率Clint：
消除速率常数(K)＝(-斜率)
Figure BDA0002439605890001222
Figure BDA0002439605890001223
Figure BDA0002439605890001224
根据所得数据，确定候选化合物在人肝微粒体中的酶稳定性，结果示于表3。从该结果可知，本发明化合物对人肝微粒体的作用具有足够高的稳定性，其酶降解速率Clint小于47μL/分钟/mg。
表3：化合物的酶稳定性测定结果
Figure BDA0002439605890001231
实施例133：人肝S9级分中的酶稳定性测定
通过测定候选化合物的酶稳定性，可以估测化合物对人肝S9级分内酶作用的稳定性。
将含于0.1M磷酸钠缓冲液(рН＝7.4)内的由0.5mg/mL的合并人肝S9级分(XenoTech，USA，目录号：H0610)、10μm化合物、2mM的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Carbosynth，英国，目录号：NN10871)及4mM氯化镁组成的反应混合物在干式恒温器内37℃温育，以测定酶降解速率。以乙腈(100μL乙腈/100μL反应混合物)将反应淬灭后，将样品以10000rpm离心10分钟，并以Agilent1200(Agilent，美国)对上清液进行色谱测定。其中，使用流速为1mL/分钟的梯度洗脱色谱分析方案，并绘制物质峰面积的对数与时间关系图。该线的相关性系数对应于消除速率常数K，根据该常数计算出药物的半衰期t1/2以及内在清除率Clint：
消除速率常数(K)＝(-斜率)
Figure BDA0002439605890001232
Figure BDA0002439605890001233
Figure BDA0002439605890001241
根据所得数据，确定候选化合物在人肝S9级分中的酶稳定性，结果示于表4。从该结果可知，本发明化合物对肝S9级分的作用具有足够高的稳定性，其酶降解速率Clint小于13μL/分钟/mg。
表4：化合物的酶稳定性测定结果
化合物编号 S9中稳定性Cl<sub>int</sub>(μL/分钟/mg)
CDK8-3-19 2.9
CDK8-3-20 6.5
CDK8-3-21 12.9
CDK8-3-22 3.0
CDK8-3-23 9.2
CDK8-3-24 4.6
CDK8-3-25 3.3
CDK8_3_26 3.25
CDK8_3_27 1.55
CDK8_3_32 3.8
CDK8_3_37 10.05
CDK8_3_39 10.3
CDK8_3_40 2.95
CDK8_3_42 0.5
实施例134：Caco-2细胞单层膜渗透性测定
通过测定对Caco-2细胞单层膜的渗透性，可以对候选化合物通过主动及被动转运透过生物膜的能力进行评价。
使Caco-2肠上皮细胞在滤兜(滤孔为0.4μm，BD Falcon公司高密度膜)上生长21天，然后按照标准方案，以萤黄(Sigma-Aldrich，美国)估测该单层膜的完整性。当设置为A→B转移路径(即“肠腔”至“血流”路径)时，将测试物质的溶液加入盛于上室内的pH＝6.5且浓度为10μM的缓冲液(HBSS，10mM HEPES，15mM葡萄糖溶液)中，并在下室内充入pH＝7.4的缓冲液(HBSS，10mM HEPES，15mM葡萄糖，1％BSA)。当设置为B→A转移路径(即“血流”至“肠腔”路径)时，在上室内充入pH＝6.5的缓冲液，并将测试物质溶液加入盛于下室的pH＝7.4且浓度为10μM的缓冲液中。其中，将具有高渗透性的普萘洛尔用作对照物。
在37℃及5％CO2的条件下温育2小时后，使用Agilent1200 HPLC系统(Agilent，美国)，对上下室内的测试物质的量进行测定，其中，通过乙腈进行蛋白预沉淀，并使用流速为1mL/分钟的梯度洗脱色谱分析方案。在确定色谱图中化合物所对应的峰面积后，根据校准标准物的峰面积确定起始溶液及上下室内样品中的化合物浓度。
按照下式，计算细胞渗透性系数Papp：
Papp＝(C(t.)*V)/(C(0)*t*Area)
其中：
Papp：有效渗透常数(单位：m/s)；
V：溶液体积(单位：mL)(A→B试验中为0.8mL；B→A试验中为0.2mL)；
Area：膜表面积(单位：cm2)(0.33cm2)；
t：温育时间(单位：秒)(7200秒)；
C(0)：起始溶液浓度(单位：μM)；
C(t)：2小时后溶液浓度(单位：μM)(A→B试验中下室样品中的浓度；B→A试验中上室样品中的浓度)。
另外，还按照下式，计算流出系数，其表示细胞将所述物质清除出血液的能力：
流出系数＝Papp B-A/Papp A-B
其中：
Papp A-В：A→B正向分析中的渗透性值
Papp В-А：B→A反向分析中的渗透性值。
本发明化合物的“肠腔”至“血流”正向转运速率较高，但流出系数不大于2，这表明Pgp转运蛋白并不对该测试化合物的生物利用度造成任何限制。测定结果示于表5。
表5：Caco-2细胞单层膜渗透性测定结果
化合物编号 A→B P<sub>app</sub>(cm/s) 流出系数
CDK8-1-3 64.1 0.44
CDK8-1-8 19.7 2.9
CDK8-1-14 39.9 0.79
CDK8-3-14 39.8 1.35
CDK8-3-18 46.9 0.9
CDK8-3-24 17.0 1.1
CDK8-3-25 29.3 0.6
CDK8_3_26 53.7 0.3
CDK8_3_27 22.6 0.9
CDK8_3_32 24.9 0.7
CDK8_3_37 18.9 1.0
CDK8_3_39 22.3 0.8
CDK8_3_42 11.8 1.6
CDK8-4-5 87.6 0.12
CDK8-4-7 64.5 0.34
CDK8-4-11 13.9 1.54
CDK8-4-21 106.1 0.09
CDK8-4-23 36.9 0.14
CDK8-4-27 84.6 0.25
CDK8-4-28 68.9 0.03
CDK8-4-31 36.1 0.35
CDK8-4-33 13.4 1.5
CDK8-4-37 8.63 1.08
CDK8-4-38 13.9 0.28
CDK8-6-14 64.1 0.44
实施例135：对CDK8敏感细胞系的体外抗增殖活性
在使用活体染色剂阿尔玛蓝(ThermoFisher，编号：DAL1100)的细胞试验中，通过连续细胞培养物MV4-11(双表型粒单细胞白血病，
Figure BDA0002439605890001263
CRL-9591TM)、KG-1(急性髓系白血病，
Figure BDA0002439605890001264
CCL-246TM)及HL-60(急性早幼粒细胞白血病，
Figure BDA0002439605890001265
CCL-240TM)。其中，细胞在加有10％ FBS(Gibco，编号：16140-071)的RPMI-1640培养基(PanEco，编号：C330p)中生长。洗涤后，在96孔培养板(Corning，编号：3599)中重新悬浮于加有10％FBS(Gibco，编号：16140-071)的培养基中，其中，每孔盛有100μm的培养基，内含约10×103个细胞。测试化合物先溶于DMSO中，然后以加有10％ FBS(Gibco，编号：16140-071)的培养基稀释至最终浓度为0～100μM。随后，在每一板孔中加入50μM的稀释后化合物(DMSO的最终浓度小于1％)，并在5％ CO2气氛下37℃温育120小时。保温后，每孔内加入15μL阿尔玛蓝试剂(ThermoFisher，编号：DAL1100)，并通过回旋振荡器(Biosan，拉脱维亚)使板内物质混合，然后继续在5％ CO2气氛下37℃温育3～5小时。随后，使用Infinite M200Pro酶标仪(Tecan，瑞士)估测活细胞数，其中，荧光信号测量所使用的激发波长(λEx)为540nm，发射波长(λEm)为590nm。
使用Magellan 7.2软件(Tecan，瑞士)计算IC50值，其中，以莱文贝格-马夸特法(Levenberg-Marquardt)优化的四参数逻辑模型逼近实验测量点(表7)。
此外，还通过对HepG2细胞(肝细胞癌，
Figure BDA0002439605890001262
HB-8065TM)进行一般细胞毒性试验而测定CC50值。其中，细胞以约每孔20×103个/100μL培养基的浓度接种于96孔板(Corning，编号：3599)中，然后加入浓度分别处于200～0.78μM范围内的化合物。温育72小时后，按照上述方法测量细胞活力，结果示于表6。
表6：化合物在使用细胞系群(MV-4-11)的抗增殖细胞试验中的比活性测量结果以及通过HepG2细胞系获得的一般毒性测量结果。表中给出的结果为多次试验的平均活性值。
Figure BDA0002439605890001261
Figure BDA0002439605890001271
表7：化合物在使用细胞系群(KG-1，HL-60)的抗增殖细胞试验中的比活性测量结果。表中给出的结果为多次试验的平均活性值。
Figure BDA0002439605890001272

Claims (19)

1.一种式I化合物：
Figure FDA0002439605880000011
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
Х1为N、C或СН；
Х2、Х3、Х4均独立为С(H)m、NH、N、CR13或CHR13；
L1、L2均独立为化学键、-C(R6b)2-、-O-、-С(О)-、-С(О)-О-、-NH-或-C(＝NR19)-；
n、k均独立选自0或1；
m为0、1或2；
R1、R3、R13均独立为H、卤素、氰基、С1～С6烷基或NH2；
R2、R4均独立选自：
Figure FDA0002439605880000012
Figure FDA0002439605880000013
-NR11R12、未取代或由一个或多个R14取代基取代的С1～С6烷基；
X5、X6、X7均独立为С、CH或N；
L3、L4均独立为化学键、-С(О)-、-О-、-CH2-、-NH-、-С(О)-NR7a-或-C(＝NH)-；
p＝0、1、2、3或4；
R5为：H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1-С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代且具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基；
R6、R6а、R6b均独立为H、卤素、羟基、С1～С6烷基或С1～С6烷氧基；
R7、R7a均独立为H或С1～С6烷基；
R8、R9均独立为：Н，С1～С6烷基，-С(О)-NR21R22，-CN，-C(O)-OR20，或R8和R9与其所连接的碳原子共同形成具有选自氮和/或氧的1～2个杂原子的5～6元杂环，其中：由R8和R9形成的杂环未取代，或者由选自氧代基团、С1～С6烷基的1个或2个取代基取代；
R10独立选自由H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组；
R11、R12均独立为：H，未取代或由羟基、С3～С6环烷基、-NR23aR24a取代的С1～С6烷基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基或С3～С6环烷基；
R14独立为卤素、-С(О)NR17R18或С1～С6烷氧基；
R15、R16、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R23a、R24a均独立为H或С1～С6烷基；
R17、R18均独立为：H，С1～С6烷基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基；
Figure FDA0002439605880000021
均独立表示单键或双键；
所述卤素为氯、溴、碘或氟。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物为式I.1化合物：
Figure FDA0002439605880000022
其中：
Х4为C(H)m或N；
m为0或1；
Х1为N、C或СН；
Х2、Х3均独立为С(H)m、NH、N、CR13或CHR13；
L1、L2均独立为化学键、-C(R6b)2-、-O-、-С(О)-、-С(О)-О-、-NH-或-C(＝NR19)-；
n、k均独立选自0或1；
R1、R3、R13均独立为H、卤素、氰基、С1～С6烷基或NH2；
R2、R4均独立选自：
Figure FDA0002439605880000031
Figure FDA0002439605880000032
-NR11R12、未取代或由一个或多个R14取代基取代的С1～С6烷基；
X5、X6、X7均独立为С、CH或N；
L3、L4均独立为化学键、-С(О)-、-О-、-CH2-、-NH-、-С(О)-NR7a-或-C(＝NH)-；
p＝0、1、2、3或4；
R5为：H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代且具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基；
R6、R6а、R6b均独立为H、卤素、羟基、С1～С6烷基或С1～С6烷氧基；
R7、R7a均独立为H或С1～С6烷基；
R8、R9均独立为：Н，С1～С6烷基，-С(О)-NR21R22，-CN，-C(O)-OR20，或R8和R9与其所连接的碳原子共同形成具有选自氮和/或氧的1～2个杂原子的5～6元杂环，其中：由R8和R9形成的杂环未取代，或者由选自氧代基团、С1～С6烷基的1个或2个取代基取代；
R10独立选自由H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组；
R11、R12均独立为：H，未取代或由羟基、С3～С6环烷基、-NR23aR24a取代的С1～С6烷基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基或С3～С6环烷基；
R14独立为卤素、-С(О)NR17R18或С1～С6烷氧基；
R15、R16、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R23a、R24a均独立为H或С1～С6烷基；
R17、R18均独立为：H，С1～С6烷基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基；
Figure FDA0002439605880000033
均独立表示单键或双键；
所述卤素为氯、溴、碘或氟。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中的L1、L2均独立为化学键、-С(О)-、-С(О)-О-、-NH-或-C(＝NH)-。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中的R5为H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，芳基，所述芳基为未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1-С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的苯基，具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基，所述杂环基为未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的4-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基；
R15、R16独立为H或С1～С6烷基。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中的R10独立选自由H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，所述杂环基为未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代的4-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基，具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，所述杂芳基为未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代的噻吩基、咪唑基、吡唑基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组；
R23、R24均独立为H或С1～С6烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物为式Ia化合物：
Figure FDA0002439605880000041
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
Х1为N、C或СН；
Х2、Х3、Х4均独立为С(H)m、NH、N或CR13；
L1、L2均独立为化学键、-C(R6)2-、-O-、-С(О)-、-NH-或-C(＝NR19)-；
n、k均独立选自0或1；
m为0、1或2；
R1、R3、R13均独立为H、卤素、氰基或С1～С6烷基；
R2、R4均独立选自：
Figure FDA0002439605880000042
Figure FDA0002439605880000051
-NR11R12、未取代或由一个或多个R14取代基取代的С1～С6烷基；
X5、X6、X7均独立为С、CH或N；
L3、L4均独立为化学键、-С(О)-、-О-、-CH2-、-NH-、-С(О)-NR7-或-C(＝NH)-；
p＝0、1、2、3或4；
R5为：H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1-С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代且具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基；
R6独立为H、卤素、羟基或С1～С6烷氧基；
R7独立为Н或С1～С6烷基；
R8、R9均独立为：Н，С1～С6烷基，-С(О)-NR21R22，-CN，-C(O)-OR20，或R8和R9与其所连接的碳原子共同形成具有选自氮和/或氧的1～2个杂原子的5～6元杂环，其中：由R8和R9形成的杂环可未取代，或者由选自氧代基团、С1～С6烷基的1个或2个取代基取代；
R10独立选自由H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组；
R11、R12均独立为H、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基或С1～С6烷氧基-С1～С6烷基；
R14独立为卤素或-С(О)NR17R18；
R15、R16、R21、R22、R23、R24均独立为H或С1-С6烷基；
R17、R18均独立为：H，С1～С6烷基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基；
R19、R20均独立为H或С1～С6烷基；
Figure FDA0002439605880000052
均独立表示单键或双键；
所述卤素为氯、溴、碘或氟。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的式Ia化合物为式Ia.1化合物：
Figure FDA0002439605880000061
其中的：
Х4为C(H)m、NH或N；
m为0或1；
Х1、Х2、Х3、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R13、n、k、
Figure FDA0002439605880000062
具有如权利要求6中所述含义。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中的R3独立为H或卤素。
9.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，所述的化合物是：
1-(1-(4-((甲磺酰基)氨甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(BCD-CDK8-1-1)；
4-(6-氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-1-2)；
(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(BCD-CDK8-1-3)；
(1-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-4)；
(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(BCD-CDK8-1-5)；
4-(6-(3-(苯基氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(BCD-CDK8-1-6E)；
4-(6-(3-(苯基氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸(BCD-CDK8-1-6A)；
1-(1-(4-氨甲酰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(BCD-CDK8-1-6)；
4-(6-(3-(苯基氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(BCD-CDK8-1-7E)；
4-(-6-(3-(苯基氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸(BCD-CDK8-1-7A)；
1-(1-(4-氨甲酰基苯基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(BCD-CDK8-1-7)；
(1-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-8)；
(1-(1-(4-(二甲氨基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-9)；
(氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-(二甲氨基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲酮(BCD-CDK8-1-10)；
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲酮(BCD-CDK8-1-11)；
(1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-12)；
(1-(1-(4-(二甲氨基)苯基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-13)；
(1-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-14)；
4-(6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(BCD-CDK8-1-15E)；
4-(6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸(BCD-CDK8-1-15A)；
4-(6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-1-15)；
(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(BCD-CDK8-1-16)；
(1-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-17)；
(氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲酮(BCD-CDK8-1-18)；
(1-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-19)；
(1-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-20)；
4-(6-((2-(氯甲基)-3-氧代-3-(苯氨基)丙基)氨基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸(BCD-CDK8-1-21A)；
4-(6-((2-(氯甲基)-3-氧代-3-(苯氨基)丙基)氨基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-1-21)；
(S)-4-(3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-1,7-萘啶-5-基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-3-1)；
(R)-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(BCD-CDK8-3-2)；
(R)-(5-(4-(二甲氨基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(BCD-CDK8-3-3)；
(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-3-4)；
(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(5-(4-吗啉基苯基)-1,7-萘啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-3-5)；
(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,7-萘啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-3-6)；
(5-(4-(二甲氨基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(BCD-CDK8-3-8)；
(1-(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-3-9)；
N-(甲磺酰基)-4-(3-(哌啶-1-羰基)-1,7-萘啶-5-基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-3-11)；
N,N-二甲基-1-(5-(4-((甲磺酰基)氨甲酰基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(BCD-CDK8-3-12)；
(R)-4-(3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-1,7-萘啶-5-基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-3-13)；
(氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-3-14)；
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-3-15)；
(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(BCD-CDK8-3-16)；
1-(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)吡咯烷-2-酮(BCD-CDK8-3-17)；
N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺(BCD-CDK8-3-18)；
(R)-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-3-19)；
(R)-3-(羟基哌啶-1-基)(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-3-20)；
(R)-(3-甲氧基哌啶-1-基)(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-3-21)；
N,N-二甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺(BCD-CDK8-3-22)；
N,N-二乙基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺(BCD-CDK8-3-23)；
8-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺(BCD-CDK8-3-24)；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺(BCD-CDK8-3-25)；
(8-氨基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(BCD-CDK8-3-26)；
(8-氨基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-3-27)；
2-甲氧基乙酯-5-[4-(甲基-1-H-吡唑-4-基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲酸(BCD-CDK8-3-28)；
2-甲氧基乙酯-8-氨基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-甲酸(BCD-CDK8-3-29)；
(4-甲基哌嗪-1-基)(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-3-30)；
(8-氨基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(BCD-CDK8-3-31)；
8-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺(BCD-CDK8-3-32)；
(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-3-33)；
(8-氨基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷基)甲酮(BCD-CDK8-3-34)；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺(BCD-CDK8-3-35)；
N-环丙基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺(BCD-CDK8-3-37)；
8-氨基-N-环丙基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺(BCD-CDK8-3-38)；
N-(环丙基甲基)-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺(BCD-CDK8-3-39)；
8-氨基-N-(环丙基甲基)-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺(BCD-CDK8-3-40)；
5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1,7-萘啶-3-基)甲酰胺(BCD-CDK8-3-41)；
8-氨基-N-(2-羟基乙基)-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺(BCD-CDK8-3-42)；
(5-(4-(二甲氨基)-3-羟基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲酮(BCD-CDK8-4-1)；
5-(二甲氨基)-2-(3-吡啶甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-4-2)；
(5-(3-羟基-4-吗啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲酮(BCD-CDK8-4-3)；
5-甲氧基-2-(3-吡啶甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-4-4)；
5-(4-(二甲氨基)-3-羟基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-4-5)；
5-(二甲氨基)-2-(3-吡啶甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-4-6)；
(5-(3-羟基-4-吗啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-4-7)；
5-甲氧基-2-(3-烟酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-4-8)；
(5-(4-(二甲氨基)-3-羟基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-4-基)甲酮(BCD-CDK8-4-9)；
5-(二甲氨基)-2-(3-异烟酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-4-10)；
(5-(3-羟基-4-吗啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-4-基)甲酮(BCD-CDK8-4-11)；
2-(3-异烟酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲酰胺(BCD-CDK8-4-12)；
5-甲氧基-2-(3-(3-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-4-13)；
(5-(4-(二甲氨基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲酮(BCD-CDK8-4-21)；
5-(二甲氨基)-2-(3-吡啶甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈(BCD-CDK8-4-22)；
(5-(3-甲氧基-4-吗啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲酮(BCD-CDK8-4-23)；
5-甲氧基-2-(3-吡啶甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈(BCD-CDK8-4-24)；
(5-(4-(二甲氨基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-4-25)；
5-(二甲氨基)-2-(3-烟酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈(BCD-CDK8-4-26)；
(5-(3-甲氧基-4-吗啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-4-27)；
5-甲氧基-2-(3-烟酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈(BCD-CDK8-4-28)；
(5-(4-(二甲氨基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲酮(BCD-CDK8-4-29)；
5-(二甲氨基)-2-(3-异烟酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈(BCD-CDK8-4-30)；
(5-(3-甲氧基-4-吗啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-4-基)甲酮(BCD-CDK8-4-31)；
2-(3-异烟酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲腈(BCD-CDK8-4-32)；
(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-4-基)甲酮(BCD-CDK8-4-33)；
(5-(4-(二甲氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮(BCD-CDK8-4-34)；
5-甲氧基-2-(3-(3-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈(BCD-CDK8-4-35)；
(5-(4-吗啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲酮(BCD-CDK8-4-36)；
(5-(4-吗啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-4-37)；
(5-(4-吗啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-4-基)甲酮(BCD-CDK8-4-38)；
(5-(4-(二甲氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-4-39)；
(5-(4-(二甲氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(吡啶-4-基)甲酮(BCD-CDK8-4-40)；
N-(甲磺酰基)-4-(4-(哌啶-1-羰基)喹啉-6-基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-5-1)；
4-(4-(哌啶-1-羰基)-2-氯喹啉-6-基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-5-1Cl)；
(R)-1-((6-(4-(二甲氨基)苯基)喹啉-4-基)(亚氨基)甲基)吡咯烷-3-醇(BCD-CDK8-5-2i)；
(R)-(6-(4-(二甲氨基)苯基)喹啉-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(BCD-CDK8-5-2)；
吗啉基(6-(4-吗啉基苯基)喹啉-4-基)亚甲基亚胺(BCD-CDK8-5-3i)；
(吗啉基)(6-(4-吗啉基苯基)喹啉-4-基)甲酮(BCD-CDK8-5-3)；
(6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)喹啉-4-基)(哌啶-1-基)亚甲基亚胺(BCD-CDK8-5-4i)；
(6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)喹啉-4-基)(哌啶-1-基)甲酮(BCD-CDK8-5-4)；
4-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)喹啉-6-基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-5-5)；
4-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯喹啉-6-基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-5-5Cl)；
1-(6-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)吡咯烷-2-酮(BCD-CDK8-5-6)；
(S)-1-((6-(4-(二甲氨基)苯基)喹啉-4-基)(亚氨基)甲基)吡咯烷-3-醇(BCD-CDK8-5-7i)；
(S)-(6-(4-(二甲氨基)苯基)喹啉-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(BCD-CDK8-5-7)；
(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)喹啉-4-基)(哌啶-1-基)亚甲基亚胺(BCD-CDK8-5-8i)；
(6-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)喹啉-4-基)(哌啶-1-基)甲酮(BCD-CDK8-5-8)；
1-(4-(4-吗啉基苯基)喹啉-6-基)哌啶-4-甲酰胺(BCD-CDK8-6-1)；
(S)-4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)喹啉-4-基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-6-2)；
4-甲基-1-(4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)哌啶-4-甲酰胺(BCD-CDK8-6-3)；
(4-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)喹啉-6-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(BCD-CDK8-6-4)；
4-(6-(氮杂环丁烷-1-羰基)喹啉-4-基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-6-5)；
N-(甲磺酰基)-4-(6-(吗啉-4-羰基)喹啉-4-基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-6-6)；
1-(4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-6-基)哌啶-4-甲酰胺(BCD-CDK8-6-7)；
4-甲基-1-(4-(4-吗啉基苯基)喹啉-6-基)哌啶-4-甲酰胺(BCD-CDK8-6-8)；
(R)-4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)喹啉-4-基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-6-9)；
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)喹啉-6-基)甲酮(BCD-CDK8-6-10)；
(氮杂环丁烷-1-基)(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)喹啉-6-基)甲酮(BCD-CDK8-6-11)；
(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)喹啉-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(BCD-CDK8-6-12)；
1-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)喹啉-6-基)吡咯烷-2-酮(BCD-CDK8-6-13)；
N-(2-甲氧基乙基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)喹啉基-6-甲酰胺(BCD-CDK8-6-14)。
10.一种抑制对象体内周期蛋白依赖性激酶CDK8/19生物活性的方法，该方法包括使周期蛋白依赖性激酶CDK8/19与权利要求1至9中任一项所述化合物接触。
11.一种药物组合物，该药物组合物含治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，所述药物组合物是用于预防或治疗由周期蛋白依赖性激酶CDK8/19的激活作用介导的疾病或病症，其中，所述的由周期蛋白依赖性激酶CDK8/19的激活作用介导的疾病或病症为肿瘤性或血液肿瘤性疾病。
13.根据权利要求12中所述的药物组合物，其中的肿瘤性或血液肿瘤性疾病是选自由结直肠癌、黑色素瘤、转移性黑色素瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、前列腺癌、转移性卵巢癌、转移性胃癌、白血病、急性髓性白血病、胰腺癌组成的组。
14.一种治疗由周期蛋白依赖性激酶CDK8/19的激活作用介导的疾病或病症的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求11所述的药物组合物施用于具有相应需求的对象体内。
15.根据权利要求14所述的治疗方法，其中所述的由周期蛋白依赖性激酶CDK8/19的激活作用介导的疾病或病症为肿瘤性或血液肿瘤性疾病。
16.根据权利要求15所述的治疗方法，其中的肿瘤性或血液肿瘤性疾病是选自由结直肠癌、黑色素瘤、转移性黑色素瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、前列腺癌、转移性卵巢癌、转移性胃癌、白血病、急性髓性白血病、胰腺癌组成的组。
17.权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求11所述的药物组合物在治疗具有相应需求对象的由周期蛋白依赖性激酶CDK8/19的激活作用介导的疾病或病症中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述的由周期蛋白依赖性激酶CDK8/19的激活作用介导的疾病或病症为肿瘤性或血液肿瘤性疾病。
19.根据权利要求18所述的用途，其中的肿瘤性或血液肿瘤性疾病是选自由结直肠癌、黑色素瘤、转移性黑色素瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、前列腺癌、转移性卵巢癌、转移性胃癌、白血病、急性髓性白血病、胰腺癌组成的组。
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