BR112020002674A2 - compostos heterocíclicos inovadores como inibidores de cdk8/19 - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS INOVADORES COMO INIBIDORES DE CDK8/19
A presente invenção se refere a compostos inovadores de fórmula (I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, que exibe as propriedades de um inibidor de CDK8/19. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica que contém os ditos compostos e ao uso do mesmo como fármacos farmacêuticos para tratar doenças ou distúrbios.
Description
“COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS INOVADORES COMO INIBIDORES DE CDK8/19”
[0001] A presente invenção refere-se a inibidores de CDK8/19 inovadores, métodos para suas preparações, composições farmacêuticas que compreendem os presentes compostos e métodos para usar os ditos compostos ou as ditas composições nos tratamentos de doenças e distúrbios.
[0002] CDK8, juntamente com sua isoforma intimamente relacionada, em termos de estrutura e função, CDK19, é uma quinase de regulação de transcrição oncogênica (Xu, W. & JI, J. Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin С in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439 a 452; Galbraith, M. D., et al. (2010) CDK8: a positive regulator of transcription, Transcription. 1, 4 a 12; Firestein, R. & Hahn, W. C. (2009) Revving the Throttle on an oncogene: CDK8 takes the driver seat, Cancer Res 69, 7.899 a 7.901). Em contraste com os membros mais bem conhecidos da família CDK (como CDK1, CDK2, e CDK4/6), CDK8 não tem função em regulagem de ciclo de célula, o knockout de CDK8 em células-tronco embrionárias impede o desenvolvimetno embrionário (Adler, A. S., et al. (2012) CDK8 maintains tumor de-differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2.129 a 2.139) devido à sua função essencial na formação do fenótipo de célula-tronco pluripotente (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547 a 551). Deve ser observado que a inibição de CDK8 não suprime o crescimento de células normais (Adler, A. S., et al. (2012) CDK8 maintains tumor de-differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2.129 a 2.139, Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1.105 a 1.109). A função de CDK8 na carcinogênese é devido à sua função única como um regulador de diversos programas de transcrição (Xu, W. & Л, J. Y. (2011) Dysregulation of CDK8 e Cyclin С in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439 a 452). A alta expressão de CDK8 foi identificada em câncer de cólon (Firestein, R., et al. (2010) CDK8 expression in 470 colorectal cancers in relation to beta- catenin activation, other molecular alterations and patient survival, Int. J. Cancer 126,
2.863 a 2.873), melanoma (Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1.105-
1.109), ao mesmo tempo, a expressão mais alta de CDK8 é observada nesses tipos de câncer em cerca de 50% dos casos; uma situação similar também é observada em relação ao câncer de mama (Broude E., et al. (2015) Expression of CDK8 and CDK8- interacting genes as potential biomarkers in breast cancer, Curr. Cancer Drug Targets, 15(8), 739 a 749). A expressão mais alta de CDK8 é associada ao prognóstico pior em câncer de cólon (Gyorffy, В., et al. (2010) An online survival analysis tool to rapidly assess the effect of 22,277 genes on breast cancer prognosis using microarray data of 1,809 patients, Breast Cancer Res. Treat. 123, 725 a 731).
[0003] Os mecanismos relevantes de câncer de CDK8 incluem positive regulagem de via de Wnt/β-catenina (Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1.105 a 1.109; Alarcon, C, et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways, Cell 139, 757 a 769), transcrição induzida pelo fator de crescimento NF-kB (DiDonato, J. A., et al. (2012) NF-kappaB and the link between inflammation and cancer, Immunol. Rev. 246, 379 a 400) e via de sinalização TGFβ (Acharyya, S., et al. (2012) A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis, Cell 150, 165 a 178). Também foi demonstrado que CDK8 pode manter o fenótipo pluripotente de células-tronco embrionárias e pode ser associado ao fenótipo de célula-tronco de câncer (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547 a 551). Os fármacos de quimioterapia que causam dano de DNA induzem TNF-a, que é um ativador do fator de transcrição NFKB (Fabian et al. (2005) A small molecule–kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat. Biotechnol. 23, 329 a 336), em células endoteliais e em outros elementos estromais do microambiente de tumor. TNFa derivado de estroma atua em células de tumor, em que induz à produção mediada por NFkB de citocinas de promoção de tumor relacionadas CXCL1 e CXCL2, que estimulam a sobrevivência e o crescimento de células de tumor. CXCL 1/2 atrai células mieloides para o tumor, ligando-se ao receptor de CXCR2 na superfície de célula mieloide. As células mieloides, então, secretam proteínas de ligação de cálcio pequenas S 100A8 e А9 que são associadas à inflamação crônica e câncer. S 100A8/9 atuam em células de tumor, que promove tanto a sua metástase e sobrevivência de quimioterapia. (Huang, et al. (2012) MED12 Controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF-β receptor signaling, Cell 151, 937 a 950).
[0004] Atualmente, a pesquisa por novos compostos que inibem as quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19 é relevante.
[0005] Os termos usados na descrição dessa invenção aparecem abaixo.
[0006] “Alquila” significa um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear alifática ou cadeia ramificada que tem de 1 a 12 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 6 átomos de carbono. Cadeia ramificada significa cadeia de alquila que tem um ou mais substituintes de “alquila inferior”. Os exemplos de grupos alquila incluem, mas sem limitação, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso- butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, neo-pentila, n-hexila. Alquila pode ter substituintes que podem ser de estrutura igual ou diferente.
[0007] “Cicloalquila” significa um anel carbocíclico saturado que contém de 3 a 10 átomos de anel de carbono. Os exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas sem limitação, grupos monocíclicos, como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila ou ciclodecila, grupos bicíclicos, como biciclo-heptila ou biciclo-octila. Cicloalquila pode ter substituintes que podem ser de estrutura igual ou diferente.
[0008] “Arila” significa um sistema monocíclico ou policíclico aromático que tem de 6 a 14 átomos de carbono, mais preferencialmente de 6 a 10 átomos de carbono. Os exemplos de grupos arila incluem, mas sem limitação, fenila, naftila, antranila e semelhantes. Arila pode ter substituintes de sistema cíclico que podem de estrutura igual ou diferente. Arila pode ser anelada com um sistema cíclico não aromático ou heterociclo.
[0009] “Alquilóxi” ou “Alcóxi” significa um grupo alquil-О-, em que alquila é definida nessa seção. Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas sem limitação, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi e n-butóxi.
[0010] “Grupo amino” significa o grupo R'R''N substituído ou não substituído por substituintes opcionalmente idênticos R' e R".
[0011] "Alquil sulfonila" (-S(O)2-С1-С6alquila) significa "alquila”,
conforme definido acima, ligada a um fragmento de molécula apropriado através de um grupo sulfonila -SO2-. Exemplos de alquil sulfonilas incluem, mas sem limitação, metilsulfonila, etilsulfonila, etc.
[0012] “Alquila inferior” significa uma alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada que tem de 1 a 4 átomos de carbono.
[0013] “Halo” ou “Halogênio” (Hal) significa flúor, cloro, bromo e iodo.
[0014] “Heterociclo”, “heterociclila”, “anel heterocíclico” significam um sistema monocíclico ou policíclico que têm de 3 a 11 átomos de carbono, cujos um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou mais heteroátomos, como nitrogênio, oxigênio, enxofre. Heterociclo pode ser condensado com arila ou heteroarila. Heterociclo pode ter um ou mais substituintes os quais podem ser de estrutura igual ou diferente. Átomos de nitrogênio e enxofre de heterociclo podem ser oxidados para Ν- óxido, S-óxido ou S-dióxido. Heterociclo pode ser completamente saturado, parcialmente saturado e insaturado. Exemplos de heterociclo incluem, mas sem limitação, azetidina, pirrolidina, piperidina, 2,8-diazaspiro[4.5]decano, piperazina, morfolina, e outros.
[0015] “Heteroarila” significa um sistema monocíclico ou policíclico aromático que tem de 5 a 11 átomos de carbono, preferencialmente de 5 a 10, cujos um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou mais heteroátomos, como nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Átomo de nitrogênio de heteroarila pode ser oxidado para Ν-óxido. Heteroarila pode ter um ou mais substituintes que podem ser de estrutura igual ou diferente. Os exemplos de heteroarila são pirrolila, furanila, tienila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, isoxazolila, isotiazolila, tetrazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, quinoxalinila, ftalazinila, imidazo[1,2- a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotiazenila, quinolinila, imidazolila, pirazolila, tienopiridila, quinazolinila, naftiridinila, tienopirimidinila, pirrolopiridinila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4- triazinila, tienopirrolila, furopirrolila, e semelhantes.
[0016] “Parcialmente saturado” significa um sistema de anel incluindo pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo “parcialmente saturado” se refere a anéis que têm muitos sítios para saturação e não inclui sistemas de arila e heteroarila, conforme definido acima.
[0017] O termo “oxo” usado nesse documento se refere ao radical =O.
[0018] “Substituinte” significa um radical químico ligado a um arcabouço (fragmento).
[0019] “Solvato” é um agregado molecular que consiste no composto da presente invenção, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, com uma ou mais moléculas de solvente. As moléculas de solvente são moléculas de solventes farmacêuticos comuns, conhecidos por serem seguros para recipientes, por exemplo, água, etanol, etileno glicol, etc. Outros solventes, como metanol, éter metil-terc-butílico, acetato de etila, acetato de metila, (8)-propileno glicol ou (R)-propileno glicol, 1,4- butanodiol, e semelhantes, podem ser usadas para formar solvatos intermediários para obter solvatos preferenciais.
[0020] O termo “hidrato” se refere a um complexo em que a molécula de solvente é água.
[0021] Solvatos e/ou hidratos existem preferencialmente em forma cristalina.
[0022] Os termos “ligação”, “ligação química”, ou “ligação única” se referem a uma ligação química de dois átomos ou duas porções químicas (isto é, grupos, fragmentos) quando dois átomos unidos pela ligação são considerados como parte de subestrutura maior.
[0023] O termo “quiral” se refere a moléculas que têm a propriedade de serem incompatíveis com sua imagem espelhada, enquanto o termo “aquiral” se refere a moléculas que têm a propriedade de serem compatíveis com sua imagem espelhada.
[0024] O termo “estereoisômeros” se refere a compostos que têm composição química idêntica e a mesma estrutura, mas diferem na disposição espacial de átomos ou seus grupos. Os estereoisômeros podem incluir isômeros geométricos, enantiômeros, diastereoisômeros.
[0025] O termo "diastereoisômero" se refere a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade, e tais moléculas não são imagens espelhadas entre si. Os diastereoisômeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividade. As misturas de diastereoisômeros pode ser separada com o uso de técnicas analíticas de alta resolução, como eletroforese e cromatografia.
[0026] O termo “enantiômeros” se refere a dois estereoisômeros de um composto que são imagens espelhadas entre si e não compatíveis em espaço.
[0027] Os termos “mistura racêmica” e “racemato” se referem a uma mistura equimolar de dois enantiômeros que não são opticamente ativos. Os enantiômeros podem ser isolados da mistura racêmica separadamente por resolução quiral, como, por exemplo, cromatografia de fluido supercrítico (SFC).
[0028] Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. É contemplado que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo, mas sem limitação, diastereoisômeros, enantiômeros e atropisômeros, assim como misturas dos mesmos, como misturas racêmicas, são parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, os mesmos têm a capacidade de girar o plano de luz linearmente polarizada. Durante a descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos R e S são usados para designar a configuração absoluta da molécula em relação ao seu centro quiral. Um estereoisômero particular também pode ser definido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é frequentemente denominada como uma mistura enantiomérica.
[0029] O termo “atropisômeros” se refere a compostos que têm isomerismo espacial causado pela ausência de rotação em torno de uma ligação simples, por exemplo, em difenilas, dinaftilas e outros.
[0030] O termo "grupo de proteção" se refere a grupos que são usados para bloquear a reatividade de grupos funcionais, como um grupo amino, grupo carboxila ou grupo hidróxi. Os exemplos de grupos de proteção incluem, mas sem limitação, terc-butiloxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), 2-(trimetilsilil) etoxi)metil acetal (SEM), trialquilsilila, alquil(diaril)silila ou alquila.
[0031] O termo "excipiente" é usado no presente documento para descrever qualquer ingrediente diferente do composto (ou compostos) da invenção.
[0032] “Composição farmacêutica” significa uma composição que compreende um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O excipiente pode ser selecionado a partir de um grupo que consiste em cargas, solventes, diluentes, carreadores, auxiliares, agentes de distribuição e detecção farmaceuticamente aceitáveis e farmacologicamente compatíveis, agentes de administração, como conservantes, estabilizadores, carga, desintegradores, umidificadores, emulsificantes, agentes de suspensão, espessantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes aromatizantes, agentes antibacterianos, fungicidas, lubrificantes e controladores de administração prolongada, cujas escolhas e proporções adequadas dependem do tipo e maneira de administração e dosagem.
Exemplos de agentes de suspensão adequados são álcool isostearílico etoxilado, polioxieteno, sorbitol e éter de sorbitol, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e também suas misturas.
A proteção contra a ação de micro-organismos pode ser fornecida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, como, por exemplo, parabenos, clorobutanol, ácido sórbico, e compostos similares.
A composição também pode conter agentes isotônicos, como, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, e compostos similares.
A ação prolongada de composição pode ser alcançada por agentes que atrasam a absorção de ingrediente ativo, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Os exemplos de carreadores, solventes, diluentes e agentes de administração incluem água, etanol, poliálcoois e suas misturas, óleos naturais (como óleo de oliva) e ésteres orgânicos (como oleato de etila) para injeções.
Exemplos de cargas são lactose, açúcar de leite, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e semelhantes.
Os exemplos de desintegradores e distribuidores são amido, ácido algínico e seus sais, silicatos e semelhantes.
Os exemplos de lubrificantes adequados são estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, talco e polietileno glicol de alto peso molecular.
Uma composição farmacêutica para administração peroral, sublingual, transdérmica, intramuscular, intravenosa, subcutânea, local ou retal de ingrediente ativo, sozinha ou em combinação com um outro composto ativo pode ser administrada a seres humanos e animais em uma forma de administração padrão, em uma mistura com carreadores farmacêuticos tradicionais.
As formas de administração padrão adequadas incluem formas perorais, como comprimidos, cápsulas de gelatina, pílulas, pós, grânulos, gomas de mascar e soluções ou suspensões perorais; formas de administração sublingual e transbucal; aerossóis; implantes; formas locais, transdérmicas, subcutâneas, intramusculares, intravenosas, intranasais ou intraoculares e formas de administração retais.
[0033] “Sal farmaceuticamente aceitável” significa sais orgânicos e inorgânicos ambos relativamente não tóxicos de ácidos e bases revelados nessa invenção. Os sais de compostos fornecidos no presente documento podem ser obtidos a partir de ácidos e bases inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de sais preparados dessa maneira incluem cloridratos, bromidratos, sulfatos, bissulfatos, fosfatos, nitratos, acetatos, oxalatos, valeriatos, oleatos, palmitatos, estearatos, lauratos, boratos, benzoatos, lactatos, p-toluenossulfonatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, tartratos, metanossulfonatos, malonatos, salicilatos, propionatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, sulfamatos e semelhantes; sais de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês e alumínio, sais de amina primária, secundária e terciária, sais de amina substituída, incluindo sais de amina substituída de ocorrência natural, sais de amina cíclica, como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclo- hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina (A descrição detalhada de tais propriedades de sais é dada em: Berge S.M., et al., “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1 a 19). Aminoácidos podem ser selecionados a partir de aminoácidos—lisina, ornitina e arginina.
[0034] “Medicamento” é um composto (ou uma mistura de compostos como uma composição farmacêutica) na forma de comprimidos, cápsulas, injeções, pomadas e outras formas prontas pretendidas para restauração, melhora ou modificação de funções fisiológicas em seres humanos e animais, e para otratamento e profilaxia de doenças, para diagnóstico, anestesia, contracepção, cosmetologia e outros.
[0035] “Tratar”, “que trata” e “tratamento” se referem a um método para aliviar ou anular um distúrbio biológico e/ou pelo menos um de seus sintomas presentes. Conforme usado no presente documento, “aliviar” uma doença, distúrbio ou afecção significa reduzir a severidade e/ou frequência de ocorrência dos sintomas da doença, distúrbio ou afecção. Adicionalmente, as referências no presente documento a “tratamento” incluem referências a tratamento curativo, paliativo e profilático.
[0036] Em um aspecto, o indivíduo de tratamento, ou paciente, é um mamífero, preferencialmente, um indivíduo humano. O dito indivíduo pode ser macho ou fêmea, de qualquer idade.
[0037] “Distúrbio” significa qualquer afecção que se beneficiaria do tratamento com o composto da presente invenção. Isso significa distúrbios ou doenças crônicas ou agudas incluindo aquelas afecções patológicas que pré-dispõem o mamífero ao distúrbio em questão. Exemplos não limitantes de distúrbios a serem tratados no presente documento incluem doenças oncológicas, em particular, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer de ovário, câncer de ovário metastático, câncer de estômago, câncer de estômago metastático, câncer de endométrio, glândula salivar, pulmão, rim ou cólon; câncer colorretal, melanoma, melanoma metastático, câncer de tireoide, pâncreas, próstata ou bexiga; doenças hemato-oncológicas, leucoses, leucemia mieloide aguda e malignidades linfoides, distúrbios neuronais, gliais, astrocitais, hipotalâmicas e outros distúrbios glandulares, macrofágicos, epiteliais, estromais e blastocoélicos; distúrbios inflamatórios, angiogênicos e imunológicos.
[0038] “Quantidade terapeuticamente eficaz” se refere àquela quantidade do agente terapêutico administrada que aliviará até certo ponto um ou mais dos sintomas da doença/distúrbio em tratamento.
[0039] Nessa descrição e nas reivindicações subsequentes, a menos que o contexto forneça de outro modo, as palavras “compreender”, “ter”, “incluir” ou variações, como “compreender”, “que compreende”, “tem”, “que tem”, “inclui” ou “incluindo”, e todas as variações gramaticais dos mesmos serão entendidas por implicar na conclusão de um número inteiro declarado ou grupo de números inteiros, mas não na exclusão de qualquer outro número inteiro ou grupo de números inteiros.
[0040] Em uma modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I:
[0041] ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0042] em que Х1 é N, C, СН;
[0043] cada Х2, Х3, Х4, independentemente, é С(H)m, NH, N, CR13, CHR13;
[0044] cada L1, L2, independentemente, é uma ligação química, - C(R6b)2-, -O-, -С(О)-, -С(О)-О-,
[0045] -NH-, -C(=NR19)-;
[0046] cada n, k, independentemente, é selecionado a partir de 0, 1;
[0047] m é 0, 1, 2;
[0048] cada R1, R3, R13, independentemente, é H, Hal, ciano, С1-С6 alquila, NH2;
[0049] cada R2, R4, independentemente, é selecionado a partir do grupo, que consiste em:
O R6 N L3
[0050] R 5, , , X5 X6 R6a X7 R8 N O N N R7 N L4 R10 , R9 , p, -NR11R12; С1- С6 alquila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes R14;
[0051] cada X5, X6, X7 , independentemente, é С, CH, N;
[0052] cada L3, L4, independentemente, é uma ligação química, - С(О)-, -О-, -CH2-, -NH-,
[0053] -С(О)-NR7a -, -C(=NH)-;
[0054] p = 0, 1, 2, 3, 4;
[0055] R5 é H; Hal; ciano; С1-С6 alquila; С1-С6 alquilóxi; С1-С6 alquiloxi С1-С6 alquila; NR15R16; arila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo, que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi, NR15R16; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N e/ou O, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi, NR15R16;
[0056] cada R6, R6а, R6b, independentemente, é H, Hal, hidróxi, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi;
[0057] cada R7, R7a, independentemente, é H, С1-С6 alquila;
[0058] cada R8, R9, independentemente, é Н, С1-С6 alquila, -С(О)- NR21R22, -CN, -C(O)-OR20; ou
[0059] R8 e R9 , junto com o átomo de carbono ao qual são ligados, formam anel heterocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de nitrogênio e/ou oxigênio, em que o anel heterocíclico, formado por R8 e R9, pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes, selecionados a partir de grupo oxo, С1-С6 alquila;
[0060] cada R10 independentemente é selecionado a partir do grupo, que consiste em H, Hal, С1-С6 alquila, hidróxi, ciano, С1-С6 alquilóxi, С1-С6 alquilóxi С1- С6 alquila, -NR23R24; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N, О e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas С1-С6 alquilas; heteroarila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N, О e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas С1-С6 alquilas; -S(O)2-С1-С6 alquila;
[0061] cada R11, R12, independentemente, é H; С1-С6 alquila não substituída ou substituída por hidróxi, С3-С6 cicloalquila, -NR23aR24a; С1-С6 alcoxi С1-С6 alquila; С3-С6 cicloalquila;
[0062] cada R14, independentemente, é Hal, -С(О)NR17R18, С1-С6 alcóxi;
[0063] cada R15, R16, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R23a, R24a, independentemente, é H, С1-С6 alquila;
[0064] cada R17, R18 , independentemente, é H, С1-С6 alquila; arila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alcóxi;
[0065] cada , independentemente, é uma ligação única ou uma ligação dupla;
[0066] Hal é cloro, bromo, iodo, fluoro.
[0067] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I, em que cada R3 , independentemente, é H, Hal.
[0068] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I, em que cada L1, L2, independentemente, é uma ligação química, -С(О)-, -С(О)-О-, -NH-, -C(=NH)-
[0069] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I.1: I.1,
[0070] em que Х4 é C(H)m, N;
[0071] m é 0, 1;
[0072] Х1 é N, C, СН;
[0073] cada Х2, Х3, independentemente, é С(H)m, NH, N, CR13, CHR13;
[0074] cada L1, L2, independentemente, é uma ligação química, - C(R6b)2-, -O-, -С(О)-, -С(О)-О-,
[0075] -NH-, -C(=NR19)-;
[0076] cada n, k, independentemente, é selecionado a partir de 0, 1;
[0077] cada R1, R3, R13, independentemente, é H, Hal, ciano, С1-С6 alquila, NH2;
[0078] cada R2, R4, independentemente, é selecionado a partir do grupo, que consiste em:
O R6 N L3
[0079] R 5, , , X5 X6 R6a X7 R8 N O N N R7 N L4 R10 , R9 , p, -NR11R12; С1- С6 alquila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes R14;
[0080] cada X5, X6, X7 , independentemente, é С, CH, N;
[0081] cada L3, L4, independentemente, é uma ligação química, - С(О)-, -О-, -CH2-, -NH-,
[0082] -С(О)-NR7a -, -C(=NH)-;
[0083] p = 0, 1, 2, 3, 4;
[0084] R5 é H; Hal; ciano; С1-С6 alquila; С1-С6 alquilóxi; С1-С6 alquiloxi С1-С6 alquila; NR15R16; arila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo, que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi, NR15R16; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N e/ou O, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi, NR15R16;
[0085] cada R6, R6а, R6b, independentemente, é H, Hal, hidróxi, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi;
[0086] cada R7, R7a, independentemente, é H, С1-С6 alquila;
[0087] cada R8, R9, independentemente, é Н, С1-С6 alquila, -С(О)- NR21R22, -CN, -C(O)-OR20; ou
[0088] R8 e R9 , junto com o átomo de carbono ao qual são ligados, formam anel heterocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de nitrogênio e/ou oxigênio, em que o anel heterocíclico, formado por R8 e R9, pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes, selecionados a partir de grupo oxo, С1-С6 alquila;
[0089] cada R10, independentemente, é selecionado a partir do grupo, que consiste em H, Hal, С1-С6 alquila, hidróxi, ciano, С1-С6 alquilóxi, С1-С6 alquilóxi С1-С6 alquila, -NR23R24; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N, О e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas С1-С6 alquilas; heteroarila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N, О e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas С1-С6 alquilas; -S(O)2-С1-С6 alquila;
[0090] cada R11, R12, independentemente, é H; С1-С6 alquila não substituída ou substituída por hidróxi, С3-С6 cicloalquila, -NR23aR24a; С1-С6 alcoxi С1-С6 alquila; С3-С6 cicloalquila;
[0091] cada R14, independentemente, é Hal, -С(О)NR17R18, С1-С6 alcóxi;
[0092] cada R15, R16, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R23a, R24a, independentemente, é H, С1-С6 alquila;
[0093] cada R17, R18 , independentemente, é H, С1-С6 alquila; arila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alcóxi;
[0094] cada , independentemente, é uma ligação única ou uma ligação dupla;
[0095] Hal é cloro, bromo, iodo, fluoro.
[0096] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I.1, em que cada R3, independentemente, é H, Hal.
[0097] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I.1, em que cada L1, L2, independentemente, é ligação química, - С(О)-, -С(О)-О-, -NH-, -C(=NH)-
[0098] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I.2:
R2 R4 R3 L2 L1
X X1 X2 3 R1 k I.2,
[0099] em que Х1 é С, СН, N;
[00100] cada Х2, Х3, independentemente, é N, CR13;
[00101] cada L1, L2, independentemente, é uma ligação química, - C(R6b)2-, -O-, -С(О)-, -С(О)-О-,
[00102] -NH-, -C(=NR19)-;
[00103] k é 0, 1;
[00104] cada R1, R3, R13, independentemente, é H, Hal, ciano, С1-С6 alquila, NH2;
[00105] cada R2, R4, independentemente, é selecionado a partir do grupo, que consiste em:
O R6 N L3 N O
[00106] R 5, , , X5 X6 R6a X7 R8 N N R7 N L4 R10 , R9 , p, -NR11R12; С1-С6 alquila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes R14;
[00107] cada X5, X6, X7 , independentemente, é С, CH, N;
[00108] cada L3, L4, independentemente, é uma ligação química, - С(О)-, -О-, -CH2-, -NH-,
[00109] -С(О)-NR7a-, -C(=NH)-;
[00110] p = 0, 1, 2, 3, 4;
[00111] R5 é H; Hal; ciano; С1-С6 alquila; С1-С6 alquilóxi; С1-С6 alquiloxi
С1-С6 alquila; NR15R16; arila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo, que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi, NR15R16; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N e/ou O, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi, NR15R16;
[00112] cada R6, R6а, R6b, independentemente, é H, Hal, hidróxi, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi;
[00113] cada R7, R7a, independentemente, é H, С1-С6 alquila;
[00114] cada Rg, R9, independentemente, é Н, С1-С6 alquila, -С(О)- NR21R22, -CN, -C(O)-OR20; ou
[00115] R8 e R9 , junto com o átomo de carbono ao qual são ligados, formam anel heterocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de nitrogênio e/ou oxigênio, em que o anel heterocíclico, formado por R8 e R9, pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes, selecionados a partir de grupo oxo, С1-С6 alquila;
[00116] cada R10, independentemente, é selecionado a partir do grupo, que consiste em H, Hal, С1-С6 alquila, hidróxi, ciano, С1-С6 alquilóxi, С1-С6 alquilóxi С1-С6 alquila, -NR23R24; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N, О e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas С1-С6 alquilas; heteroarila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N, О e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas С1-С6 alquilas; -S(O)2-С1-С6 alquila;
[00117] cada R11, R12, independentemente, é H; С1-С6 alquila não substituída ou substituída por hidróxi, С3-С6 cicloalquila, -NR23aR24a; С1-С6 alcoxi С1-С6 alquila; С3-С6 cicloalquila;
[00118] cada R14, independentemente, é Hal, -С(О)NR17R18;
[00119] cada R15, R16, R21, R22, R23, R24, R23a, R24a , independentemente, é H, С1-С6 alquila;
[00120] cada R17, R18 , independentemente, é H, С1-С6 alquila; arila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi;
[00121] cada R19, R20 , independentemente, é H, С1-С6 alquila.
[00122] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I.4: R2 R4 R3 L2 L1
N R1 k I.4,
[00123] em que L1, L2, R1, R2, R3, R4, k têm os significados acima.
[00124] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I.5a: R2 R4 R3 L2 L1
N R13 I.5a,
[00125] em que L1, L2, R2, R3, R4, R13 têm os significados acima.
[00126] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I.5: R2 R4 R3 L2 L1
N N I.5,
[00127] em que L1, L2, R2, R3, R4 têm os significados acima.
[00128] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I.6:
I.6,
[00129] em que cada Х2, Х3 , independentemente, é C(H)m, NH, N, CR13, CHR13;
[00130] cada Х1, Х4, independentemente, é С, СН, N;
[00131] cada L1, L2, independentemente, é uma ligação química, - C(R6b)2-, -O-, -С(О)-, -NH-,
[00132] -C(=NR19)-;
[00133] k é 0, 1;
[00134] m é 1, 2;
[00135] cada R1, R3, R13, independentemente, é H, Hal, ciano, С1-С6 alquila, NH2;
[00136] cada R2, R4, independentemente, é selecionado a partir do grupo, que consiste em:
O R6 N L3 N O
[00137] R 5, , , X5 X6 R6a X7 R8 N N R7 N L4 R10 , R9 , p, -NR11R12; С1-С6 alquila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes R14;
[00138] cada X5, X6, X7 , independentemente, é С, CH, N;
[00139] cada L3, L4, independentemente, é uma ligação química, - С(О)-, -О-, -CH2-, -NH-,
[00140] -С(О)-NR7a-, -C(=NH)-;
[00141] p = 0, 1, 2, 3, 4;
[00142] R5 é H; Hal; ciano; С1-С6 alquila; С1-С6 alquilóxi; С1-С6 alquiloxi С1-С6 alquila; NR15R16; arila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo, que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi, NR15R16; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N e/ou O, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi, NR15R16;
[00143] cada R6, R6а, R6b, independentemente, é H, Hal, hidróxi, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi;
[00144] cada R7, R7a, independentemente, é Н, С1-С6 alquila;
[00145] cada R8, R9, independentemente, é Н, С1-С6 alquila, -С(О)- NR21R22, -CN, -C(O)-OR20; ou
[00146] R8 e R9 , junto com o átomo de carbono ao qual são ligados, formam anel heterocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de nitrogênio e/ou oxigênio, em que o anel heterocíclico, formado por R8 e R9, pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes, selecionados a partir de grupo oxo, С1-С6 alquila;
[00147] cada R10, independentemente, é selecionado a partir do grupo, que consiste em H, Hal, С1-С6 alquila, hidróxi, ciano, С1-С6 alquilóxi, С1-С6 alquiloxi С1-С6 alquila, -NR23R24; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N, О e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas С1-С6 alquilas; heteroarila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N, О e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas С1-С6 alquilas; -S(O)2-С1-С6 alquila;
[00148] cada R11, R12, independentemente, é H; С1-С6 alquila não substituída ou substituída por hidróxi, С3-С6 cicloalquila, -NR23aR24a; С1-С6 alcoxi С1-С6 alquila; С3-С6 cicloalquila; cada R14, independentemente, é Hal, -С(О)NR17R18, С1-С6 alcóxi;
[00149] cada R15, R16, R21, R22, R23, R24, independentemente, é H, С1- С6 alquila;
[00150] cada R17, R18 , independentemente, é H, С1-С6 alquila; arila,
não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi;
[00151] cada R19, R20, independentemente, é H, С1-С6 alquila;
[00152] cada independentemente é uma ligação única ou uma ligação dupla.
[00153] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I.7: I.7,
[00154] em que Х1, Х2, Х4, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R13, k têm os significados acima.
[00155] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I.8: R2 R4 R3 L2 L1 N
N R1 k I.8,
[00156] em que L1, L2, R1, R2, R3, R4 têm os significados acima.
[00157] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I.9:
R2 R4 R3 L2 L1
N N H I.9,
[00158] em que L1, L2, R2, R3, R4 têm os significados acima.
[00159] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I.10:
[00160] I.10, em que Х1, Х2, Х3, L1, L2, R1, R2, R3, R4, n, k têm os significados acima.
[00161] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I, I.1 a I.10, em que R5 é H; Hal; ciano; С1-С6 alquila; С1-С6 alquilóxi; С1-С6 alquiloxi С1-С6 alquila; NR15R16; arila, em que arila é fenila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo, que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi, NR15R16; heterociclila de 5 a 6 membros com 1-2 heteroátomos, selecionados a partir de N e/ou О, em que heterociclila é 4-morfolinila, 1-piperidinila, 1-pirrolidinila, 1-piperazinila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo, que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi, NR15R16;
[00162] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula I, I.1 a I.10, em que R10 independentemente é selecionado a partir do grupo, que consiste em Н, Hal, С1-С6 alquila, hidróxi, ciano, С1-С6 alquilóxi, С1-С6 alquiloxi С1-С6 alquila, -NR23R24; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N, О e/ou S, em que a heterociclila é 4-morfolinila, 1-piperidinila, 1-pirrolidinila, 1-piperazinila, não substituída ou substituída por uma ou diversas С1-С6 alquilas; heteroarila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N, О e/ou S, em que heteroarila é tienila, imidazolila, pirazolila, não substituída ou substituída por uma ou diversas С1-С6 alquilas; -S(O)2-С1-С6 alquila.
[00163] Hal é cloro, bromo, iodo, fluoro.
[00164] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula Ia: Ia,
[00165] ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00166] em que Х1 é N, C, СН;
[00167] cada Х2, Х3, Х4, independentemente, é С(H)m, NH, N, CR13;
[00168] cada L1, L2, independentemente, é uma ligação química, - C(R6)2-, -O-, -С(О)-, -NH-,
[00169] -C(=NR19)-;
[00170] cada n, k, independentemente, é selecionado a partir de 0, 1;
[00171] m é 0, 1, 2;
[00172] cada R1, R3, R13, independentemente, é H, Hal, ciano, С1-С6 alquila;
[00173] cada R2, R4, independentemente, é selecionado a partir do grupo, que consiste em:
O R6 N L3
N N O R5, N
[00174] , , ,
X 5 X6 X7 R8 N N R7 N L4 R10 R9 , p , -NR11R12; С1-С6 alquila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes R14;
[00175] cada X5, X6, X7 , independentemente, é С, CH, N;
[00176] cada L3, L4, independentemente, é uma ligação química, - С(О)-, -О-, -CH2-, -NH-,
[00177] -С(О)-NR7-, -C(=NH)-;
[00178] p = 0, 1, 2, 3, 4;
[00179] R5 é H; Hal; ciano; С1-С6 alquila; С1-С6 alquilóxi; С1-С6 alquiloxi С1-С6 alquila; NR15R16; arila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo, que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi, NR15R16; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N e/ou O, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi, NR15R16;
[00180] cada R6, independentemente, é H, Hal, hidróxi, С1-С6 alquilóxi;
[00181] cada R7, independentemente, é Н, С1-С6 alquila;
[00182] cada R8, R9, independentemente, é Н, С1-С6 alquila, -С(О)- NR21R22, -CN, -C(O)-OR20; ou
[00183] R8 e R9 , junto com o átomo de carbono ao qual são ligados, formam anel heterocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de nitrogênio e/ou oxigênio, em que o anel heterocíclico, formado por R8 e R9, pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes, selecionados a partir de grupo oxo, С1-С6 alquila;
[00184] cada R10, independentemente, é selecionado a partir do grupo, que consiste em H, Hal, С1-С6 alquila, hidróxi, ciano, С1-С6 alquilóxi, С1-С6 alquilóxi С1-С6 alquila, -NR23R24; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N, О e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas С1-С6 alquilas; heteroarila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N, О e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas С1-С6 alquilas; -S(O)2-С1-С6 alquila;
[00185] cada R11, R12, independentemente, é H, С1-С6 alquila, С1-С6 alcóxi, С1-С6 alquiloxi С1-С6 alquila;
[00186] cada R14, independentemente, é Hal, -С(О)NR17R18;
[00187] cada R15, R16, R21, R22, R23, R24 , independentemente, é H, С1- С6 alquila;
[00188] cada R17, R18 , independentemente, é H, С1-С6 alquila; arila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi;
[00189] cada R19, R20, independentemente, é H, С1-С6 alquila;
[00190] cada , independentemente, é ligação única ou ligação dupla;
[00191] Hal é cloro, bromo, iodo, fluoro.
[00192] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula Ia, em que cada R1, R3, independentemente, é H, Hal.
[00193] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula Ia, em que cada L1, L2, independentemente, é ligação química, - С(О)-, -NH-, -C(=NH)-.
[00194] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula Ia.1: Ia.1,
[00195] em que Х4 é C(H)m, NH, N;
[00196] m é 0, 1;
[00197] Х1, Х2, Х3, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R13, n, k, têm os significados acima.
[00198] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula Ia.1, em que cada R1, R3, independentemente, é H, Hal.
[00199] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula Ia.1, em que cada L1, L2, independentemente, é uma ligação química, -С(О)-, -NH-, -C(=NH)-.
[00200] Os compostos, descritos na presente invenção, podem ser formados como, e/ou usados como, sais farmaceuticamente aceitáveis. O tipo de sais farmaceuticamente aceitáveis inclui, mas sem limitação: sais de adição de ácido, formados reagindo-se a forma de base livre do composto com um ácido inorgânico farmaceuticamente aceitável, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, e semelhantes; ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanepropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2- etanodissulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1- carboxílico, ácido glico-heptônico, ácido 4,4’-metilenobis-3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e semelhantes; sais de adição de base formados reagindo-se na forma de base livre do composto com uma base inorgânica farmaceuticamente aceitável, como metal ou hidróxido de cátion amônio, carbonato ou bicarbonato, ou com uma base orgânica. Os cátions de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, sódio, potássio, lítio, magnésio, cálcio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio; exemplos de bases orgânicas incluem, mas sem limitação, amina primária, secundária ou terciária (por exemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina), amina substituída, incluindo amina substituída de ocorrência natural (por exemplo, lisina, arginina, histidina, cafeína, colina), amina cíclica, diciclo-hexilamina,
procaína, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, hidrabamina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purina, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina.
[00201] Os contraíons correspondentes dos sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser analisados e identificados com o uso de vários métodos incluindo, mas sem limitação, cromatografia de troca iônica, cromatografia iônica, eletroforese capilar, plasma acoplado de modo indutivo, espectroscopia de absorção atômica, espectrometria de massa, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00202] Os sais são recuperados usando-se pelo menos uma das seguintes técnicas: filtração, precipitação com um não solvente seguido por filtração, evaporação do solvente, ou, no caso de soluções aquosas, liofilização. Deve ser entendido que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente ou formas cristlainas das mesmas, particularmente solvatos ou polimorfos. Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol, e semelhantes. Os hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Os solvatos de compostos descritos no presente documento podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos no presente documento. Além disso, os compostos fornecidos no presente documento podem existir em formas não solvatadas, assim como formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas com os propósitos dos compostos e métodos fornecidos pela presente invenção.
[00203] Os compostos descritos no presente documento podem estar em várias formas, incluindo, mas sem limitação, formas amorfas, formas moídas e formas nanoparticuladas. Além disso, os compostos descritos no presente documento incluem formas cristalinas, também conhecidas como polimorfos. Os polimorfos incluem as disposições de retículo cristalino diferentes da mesma composição elementar de um composto. Os polimorfos têm usualmente padrões de difração de raio-X, espectros infravermelhos, pontos de ebulição, densidade, dureza, forma cristalina, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade diferentes. Vários fatores, como o solvente de recristalização, taxa de cristalização, e temperatura de armazenamento podem fazer com que uma forma cristalina seja dominante.
[00204] A triagem e a caracterização dos sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos e/ou solvatos podem ser alcançados com o uso de uma variedade de técnicas incluindo, mas sem limitação, análise térmica, difração de raio-X, espectroscopia, sorção de vapor, e microscopia. Os métodos de análise térmica abordam a análise de degradação termocientífica ou processos termofísicos incluindo, mas sem limitação, transições polimórficas, e tais métodos são usados para analisar as relações entre formas polimórficas, para determinar perda de peso, para encontrar a temperatura de transição vítrea, ou para estudos de compatibilidade de excipiente. Tais métodos incluem, mas sem limitação, Varredura Diferencial de Calorimetria (DSC), Calorimetria de Varredura Diferencial de Calorimetria Modulada (MDCS), Análise Termogravimétrica (TGA), Análise Termogravimétrica e Infravermelha (TG/IR). Os métodos cristalográficos incluem, mas sem limitação, difratômetros de cristal e pó únicos e fontes de síncrotron. As várias técnicas espectroscópicas usadas incluem, mas sem limitação, Raman, FTIR, UVIS, e RMN (estado sólido e líquido). As várias técnicas de microscopia incluem, mas sem limitação, microscopia de luz polarizada, Microscopia de Varredura Eletrônica (SEM) com Análise de Raio-X por Dispersão em Energia (EDX), Microscopia de Varredura Eletrônica Ambiental com EDX (em atmosfera de vapor de água ou gás), microscopia de IR, e microscopia de Raman.
[00205] Em outra modalidade da presente invenção se refere aos compostos selecionados a partir do grupo incluindo: Fórmula Nome Código 1-(1-(4- ((metilsulfonil)carbamoil)fenil)-1H- BCD-CDK8-1-1 benzo[d]imidazol-6-il)-N- fenilazetidina-3-carboxamida 4-(6-azetidina-1-carbonil)-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- BCD-CDK8-1-2 (metilsulfonil)benzamida
Fórmula Nome Código
(1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1H- benzo[d]imidazol-6-il)(piperidin-1- BCD-CDK8-1-3 il)metanona
(1-(1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1H- benzo[d]imidazol-6-il)azetidin-3- BCD-CDK8-1-4 il)(morfolino)metanona
(1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1H- benzo[d]imidazol-6-il)(azetidin-1- BCD-CDK8-1-5 il)metanona
4-(6-(3-(fenilcarbamoil)azetidin-1- BCD-CDK8-1- il)-1H-benzo[d]imidazol-1- 6E il)benzoato de metila ácido 4-(6-(3- BCD-CDK8-1- (fenilcarbamoil)azetidin-1-il)-1H- 6A benzo[d]imidazol-1-il)benzoico
Fórmula Nome Código
1-(1-(4-carbamoilfenil)-1H- benzo[d]imidazol-6-il)-N- BCD-CDK8-1-6 fenilazetidina-3-carboxamida
4-(6-(3-(fenilcarbamoil)azetidin-1- BCD-CDK8-1- il)-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1- 7E il)benzoato de metila ácido 4-(-6-(3- (fenilcarbamoil)azetidin-1-il)-4- BCD-CDK8-1- fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1- 7A il)benzoico
1-(1-(4-carbamoilfenil)-4-fluoro- 1H-benzo[d]imidazol-6-il)-N- BCD-CDK8-1-7 fenilazetidina-3-carboxamida
(1-(1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4- fluoro-1H-benzo[d]imidazol-6- BCD-CDK8-1-8 il)azetidin-3- il)(morfolino)metanona
Fórmula Nome Código
(1-(1-(4-(dimetilamino)fenil)-1H- benzo[d]imidazol-6-il)azetidin-3- BCD-CDK8-1-9 il)(morfolino)metanona azetidin-1-il(1-(4- BCD-CDK8-1- (dimetilamino)fenil)-1H- 10 benzo[d]imidazol-6-il)metanona
(3-metoxiazetidin-1-il)(1-(4- BCD-CDK8-1- metoxifenil)-1H-benzo[d]imidazol- 11 6-il)metanona
(1-(1-(4-metoxifenil)-1H- BCD-CDK8-1- benzo[d]imidazol-6-il)azetidin-3- 12 il)(morfolino)metanona
(1-(1-(4-(dimetilamino)fenil)-4- fluoro-1H-benzo[d]imidazol-6- BCD-CDK8-1- il)azetidin-3- 13 il)(morfolino)metanona
Fórmula Nome Código
(1-(1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-7- fluoro-1H-benzo[d]imidazol-6- BCD-CDK8-1- il)azetidin-3- 14 il)(morfolino)metanona metil-4-(6-(azetidina-1-carbonil)-7- BCD-CDK8-1- fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1- 15E il)benzoato ácido 4-(6-(azetidina-1-carbonil)- BCD-CDK8-1- 7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1- 15A il)benzoico
4-(6-(azetidina-1-carbonil)-7- BCD-CDK8-1- fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1- 15 il)benzamida
(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)- BCD-CDK8-1- 1H-benzo[d]imidazol-6- 16 il)(piperidin-1-il)metanona
Fórmula Nome Código
(1-(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-6- BCD-CDK8-1- il)azetidin-3- 17 il)(morfolino)metanona azetidin-1-il(1-(4-(1-metil-1H- BCD-CDK8-1- pirazol-4-il)fenil)-1H- 18 benzo[d]imidazol-6-il)metanona
(1-(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)-4-fluoro-1H- BCD-CDK8-1- benzo[d]imidazol-6-il)azetidin-3- 19 il)(morfolino)metanona
(1-(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)-7-fluoro-1H- BCD-CDK8-1- benzo[d]imidazol-6-il)azetidin-3- 20 il)(morfolino)metanona
4-(6-((2-(clorometil)-3-oxo-3- (fenilamino)propil)amino)-4-fluoro- BCD-CDK8-1- 1H-benzo[d]imidazol-1- 21A il)benzamida
Fórmula Nome Código ácido 4-(6-((2-(clorometil)-3-oxo-3- BCD-CDK8-1- (fenilamino)propil)amino)-4-fluoro- 21 1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzoico
(S)-4-(3-(3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)-1,7-naftiridin-5-il)-N- BCD-CDK8-3-1 (metilsulfonil)benzamida
(R)-(5-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)- 1,7-naftiridin-3-il)(3- BCD-CDK8-3-2 hidroxipirrolidin-1-il)metanona
(R)-(5-(4-(dimetilamino)fenil)-1,7- naftiridin-3-il)(3-hidroxipirrolidin-1- BCD-CDK8-3-3 il)metanona
Fórmula Nome Código
(R)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)(5-(4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- BCD-CDK8-3-4 naftiridin-3-il)metanona
(R)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)(5-(4- morfolinofenil)-1,7-naftiridin-3- BCD-CDK8-3-5 il)metanona
(R)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)(5-(4- metoxifenil)-1,7-naftiridin-3- BCD-CDK8-3-6 il)metanona
(5-(4-(dimetilamino)fenil)-1,7- naftiridin-3-il)(4-metilpiperazin-1- BCD-CDK8-3-8 il)metanona
Fórmula Nome Código
(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)-1,7-naftiridin-3-il)azetidin- BCD-CDK8-3-9 3-il)(morfolino)metanona
N-(metilsulfonil)-4-(3-(piperidina- BCD-CDK8-3- 1-carbonil)-1,7-naftiridin-5- 11 il)benzamida
N,N-dimetil-1-(5-(4- ((metilsulfonil)carbamoil)fenil)-1,7- BCD-CDK8-3- naftiridin-3-il)azetidina-3- 12 carboxamida
(R)-4-(3-(3-hidroxipirrolidina-1- BCD-CDK8-3- carbonil)-1,7-naftiridin-5-il)-N- 13 (metilsulfonil)benzamida
Fórmula Nome Código azetidin-1-il-(5-(4-(1-metil-1H- BCD-CDK8-3- pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3- 14 il)metanona
(3-metoxiazetidin-1-il)(5-(4-(1- BCD-CDK8-3- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- 15 naftiridin-3-il)metanona
(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)- BCD-CDK8-3- 1,7-naftiridin-3-il)(pirrolidin-1- 16 il)metanona
1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- BCD-CDK8-3- il)fenil)-1,7-naftiridin-3-il)pirrolidin- 17 2-ona
Fórmula Nome Código
N-(2-metoxietil)-5-(4-(1-metil-1H- BCD-CDK8-3- pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridina-3- 18 carboxamida
(R)-(3-metoxipirrolidin-1-il)(5-(4- BCD-CDK8-3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- 19 naftiridin-3-il)metanona
(R)-3-(hidroxipiperidin-1-il)(5-(4- BCD-CDK8-3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- 20 naftiridin-3-il)metanona
(R)-(3-metoxipiperidin-1-il)(5-(4- BCD-CDK8-3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- 21 naftiridin-3-il)metanona
N,N-metil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol- BCD-CDK8-3- 4-il)fenil)-1,7-naftiridina-3- 22 carboxamida
Fórmula Nome Código
N,N-dietil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol- BCD-CDK8-3- 4-il)fenil)-1,7-naftiridina-3- 23 carboxamida
8-amino-N-(2-metoxietil)-5-(4-(1- BCD-CDK8-3- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- 24 naftiridina-3-carboxamida
N-(2-metoxietil)-N-metil-5-(4-(1- BCD-CDK8-3- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- 25 naftiridina-3-carboxamida
(8-amino-5-(4-(1-metil-1H-pirazol- BCD-CDK8-3- 4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3- 26 il)(azetidin-1-il)metanona
Fórmula Nome Código
(8-amino-5-(4-(1-metil-1H-pirazol- BCD-CDK8-3- 4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3- 27 il)(morfolino)metanona
2-metoxietil-5-[4-(metil-1-H- BCD-CDK8-3- pirazol-4-il)fenil]-1,7-naftiridina-3- 28 carboxilato
2-metoxietil-8-amino-5-(4-(1-metil- BCD-CDK8-3- 1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- 29 naftiridina-3-carboxilato
(4-metilpiperazin-1-il)(5-(4-(1- BCD-CDK8-3- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- 30 naftiridin-3-il)metanona
(8-amino-5-(4-(1-metil-1H-pirazol- BCD-CDK8-3- 4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3-il)(4- 31 metilpiperazin-1-il)metanona
Fórmula Nome Código
8-amino-N-(2-metoxietil)-N-metil- BCD-CDK8-3- (5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)- 32 1,7-naftiridina-3-carboxamida
(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)- BCD-CDK8-3- 1,7-naftiridin-3- 33 il)(morfolino)metanona
(8-amino-5-(4-(1-metil-1H-pirazol- BCD-CDK8-3- 4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3-il)(3- 34 metoxiazetidin)metanona
N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-5- BCD-CDK8-3- (4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)- 35 1,7-naftiridina-3-carboxamida
N-ciclopropil-5-(4-(1-metil-1H- BCD-CDK8-3- pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridina-3- 37 carboxamida
Fórmula Nome Código
8-amino-N-ciclopropil-5-(4-(1- BCD-CDK8-3- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- 38 naftiridina-3-carboxamida
N-(ciclopropilmetil)-5-(4-(1-metil- BCD-CDK8-3- 1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- 39 naftiridina-3-carboxamida
8-amino-N-(ciclopropilmetil)-5-(4- BCD-CDK8-3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- 40 naftiridina-3-carboxamida
5-(4(1H-Imidazol-1-il)fenil)-N-(2- BCD-CDK8-3- metoxietil)-1,7-naftiridina-3-il) 41 carboxamida
8-amino-N-(2-hidroxietil)-5-(4-(1- BCD-CDK8-3- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- 42 naftiridina-3-carboxamida
Fórmula Nome Código
(5-(4-(dimetilamino)-3- hidroxifenil)-1H-pirrolo[2,3- BCD-CDK8-4-1 b]piridin-3-il)(piridin-2-il)metanona
5-(dimetilamino)-2-(3-picolinoil- 1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5- BCD-CDK8-4-2 il)benzamida
(5-(3-hidroxi-4-morfolinofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-2- BCD-CDK8-4-3 il)metanona
5-metóxi-2-(3-picolinoil-1H- BCD-CDK8-4-4 pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida
5-(4-(dimetilamino)-3-hidroxifenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin- BCD-CDK8-4-5 3-il)metanona
5-(dimetilamino)-2-(3-picolinoil- 1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5- BCD-CDK8-4-6 il)benzamida
(5-(3-hidroxi-4-morfolinofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-3- BCD-CDK8-4-7 il)metanona
Fórmula Nome Código
5-metóxi-2-(3-nicotinoil-1H- BCD-CDK8-4-8 pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida
(5-(4-(dimetilamino)-3- hidroxifenil)-1H-pirrolo[2,3- BCD-CDK8-4-9 b]piridin-3-il)(piridin-4-il)metanona
5-(dimetilamino)-2-(3-isonicotinoil- BCD-CDK8-4- 1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5- 10 il)benzamida
(5-(3-hidroxi-4-morfolinofenil)-1H- BCD-CDK8-4- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-4- 11 il)metanona
2-(3-isonicotinoil-1H-pirrolo[2,3- BCD-CDK8-4- b]piridin-5-il)-5-metoxibenzamida 12
5-metóxi-2-(3-(3-metoxibenzoil)- BCD-CDK8-4- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- 13 il)benzamida
(5-(4-(dimetilamino)-3- BCD-CDK8-4- metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3- 21 b]piridin-3-il)(piridin-2-il)metanona
Fórmula Nome Código
5-(dimetilamino)-2-(3-picolinoil- BCD-CDK8-4- 1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5- 22 il)benzonitrila
(5-(3-metóxi-4-morfolinofenil)-1H- BCD-CDK8-4- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-2- 23 il)metanona
5-metóxi-2-(3-picolinoil-1H- BCD-CDK8-4- pirrolo[2,3-b]piridin-5- 24 il)benzonitrila
(5-(4-(dimetilamino)-3- BCD-CDK8-4- metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3- 25 b]piridin-3-il)(piridin-3-il)metanona
5-(dimetilamino)-2-(3-nicotinoil- BCD-CDK8-4- 1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5- 26 il)benzonitrila
(5-(3-metóxi-4-morfolinofenil)-1H- BCD-CDK8-4- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-3- 27 il)metanona
5-metóxi-2-(3-nicotinoil-1H- BCD-CDK8-4- pirrolo[2,3-b]piridin-5- 28 il)benzonitrila
Fórmula Nome Código
(5-(4-(dimetilamino)-3- BCD-CDK8-4- metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3- 29 b]piridin-3-il)(piridin-2-il)metanona
5-(dimetilamino)-2-(3-isonicotinoil- BCD-CDK8-4- 1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5- 30 il)benzonitrila
(5-(3-metóxi-4-morfolinofenil)-1H- BCD-CDK8-4- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-4- 31 il)metanona
2-(3-isonicotinoil-1H-pirrolo[2,3- BCD-CDK8-4- b]piridin-5-il)-5-metoxibenzonitrila 32
(5-(4-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3- BCD-CDK8-4- b]piridin-3-il)(piridin-4-il)metanona 33
(5-(4-(dimetilamino)fenil)-1H- BCD-CDK8-4- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(3- 34 metoxifenil)metanona
5-metóxi-2-(3-(3-metoxibenzoil)- BCD-CDK8-4- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- 35 il)benzonitrila
Fórmula Nome Código
(5-(4-morfolinofenil)-1H- BCD-CDK8-4- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-2- 36 il)metanona
(5-(4-morfolinofenil)-1H- BCD-CDK8-4- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-3- 37 il)metanona
(5-(4-morfolinofenil)-1H- BCD-CDK8-4- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-4- 38 il)metanona
(5-(4-(dimetilamino)fenil)-1H- BCD-CDK8-4- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-3- 39 il)metanona
(5-(4-(dimetilamino)fenil)-1H- BCD-CDK8-4- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-4- 40 il)metanona
N-(metilsulfonil)-4-(4-(piperidina- BCD-CDK8-5-1 1-carbonil)quinolin-6-il)benzamida
4-(4-(piperidina-1-carbonil)-2- BCD-CDK8-5- cloroquinolin-6-il)-N- 1Cl (metilsulfonil)benzamida
Fórmula Nome Código (R)-1-((6-(4- (dimetilamino)fenil)quinolin-4- BCD-CDK8-5-2i il)(imino) metil)pirrolidin-3-ol (R)-(6-(4- (dimetilamino)fenil)quinolin-4-il)(3- BCD-CDK8-5-2 hidroxipirrolidin-1-il)metanona morfolino(6-(4- morfolinofenil)quinolin-4- BCD-CDK8-5-3i il)metanimina
O O N O N morfolino(6-(4- morfolinofenil)quinolin-4- BCD-CDK8-5-3 il)metanona
N (6-(4-(1H-pirazol-4- il)fenil)quinolin-4-il)(piperidin-1- BCD-CDK8-5-4i il)metanimina (6-(4-(1H-pirazol-4- il)fenil)quinolin-4-il)(piperidin-1- BCD-CDK8-5-4 il)metanona
Fórmula Nome Código
4-(4-(azetidina-1- carbonil)quinolin-6-il)-N- BCD-CDK8-5-5 (metilsulfonil)benzamida
4-(4-(azetidina-1-carbonil)-2- BCD-CDK8-5- cloroquinolin-6-il)-N- 5Cl (metilsulfonil)benzamida
1-(6-(4-metoxifenil)quinolin-4- BCD-CDK8-5-6 il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-((6-(4- (dimetilamino)fenil)quinolin-4- BCD-CDK8-5-7i il)(imino)metil)pirrolidin-3-ol
(S)-(6-(4- (dimetilamino)fenil)quinolin-4-il)(3- BCD-CDK8-5-7 hidroxipirrolidin-1-il)metanona
(6-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)quinolin-4-il)(piperidin-1- BCD-CDK8-5-8i il)metanimina
Fórmula Nome Código
(6-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)quinolin-4-il)(piperidin-1- BCD-CDK8-5-8 il)metanona
1-(4-(4-morfolinofenil)quinolin-6- BCD-CDK8-6-1 il)piperidina-4-carboxamida
(S)-4-(6-(3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)quinolin-4-il)-N- BCD-CDK8-6-2 (metilsulfonil)benzamida
4-metil-1-(4-(4-((4-metilpiperazin- 1-il) metil)fenil)quinolin-6-il) BCD-CDK8-6-3 piperidina-4-carboxamida
(4-(4-(1H-pirazol-4- il)fenil)quinolin-6-il)(3- BCD-CDK8-6-4 metoxiazetidin-1-il)metanona
Fórmula Nome Código
4-(6-(azetidina-1- carbonil)quinolin-4-il)-N- BCD-CDK8-6-5 (metilsulfonil)benzamida
N-(metilsulfonil)-4-(6-(morfolina-4- BCD-CDK8-6-6 carbonil)quinolin-4-il)benzamida
1-(4-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)quinolin-6- BCD-CDK8-6-7 il)piperidina-4-carboxamida
4-metil-1-(4-(4- morfolinofenil)quinolin-6- BCD-CDK8-6-8 il)piperidina-4-carboxamida
Fórmula Nome Código (R)-4-(6-(3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)quinolin-4-il)-N- BCD-CDK8-6-9 (metilsulfonil)benzamida
N N (3-metoxiazetidin-1-il)(4-(4-(1- BCD-CDK8-6- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)quinolin- 10 O 6-il)metanona
O N azetidin-1-il(4-(4-(1-metil-1H- BCD-CDK8-6- pirazol-4-il)fenil)quinolin-6- 11 il)metanona (4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- BCD-CDK8-6- il)fenil)quinolin-6-il)(pirrolidin-1- 12 il)metanona
Fórmula Nome Código 1-(4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- BCD-CDK8-6- il)fenil)quinolin-6-il)pirrolidin-2-ona 13 N-(2-metoxietil)-4-(4-(1-metil-1H- BCD-CDK8-6- pirazol-4-il)fenil)quinolina-6- 14 carboxamida
[00206] Os compostos e os processos da presente invenção serão mais bem entendidos em combinação com os seguintes esquemas de síntese, os quais demonstram os métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser obtidos. Os produtos iniciais podem ser obtidos comercialmente ou por técnicas convencionais da técnica anterior, os quais são conhecidos por aqueles que têm habilidade comum na técnica. Também será óbvio para uma pessoa que tem habilidade comum na técnica que as etapas de introdução seletiva de proteção e desproteção, assim como a ordem das ditas etapas, podem ser executadas em ordem diferente, dependendo da natureza de substituintes, com o propósito de conclusão bem-sucedida de síntese descrita abaixo.
[00207] As abreviações nessa descrição, incluindo aquelas mostradas nos esquemas ilustrativos e os exemplos descritos abaixo são bem conhecidas por uma pessoa de habilidade média na técnica. Algumas das abreviações são conforme o seguinte:
[00208] sulfóxido de dimetila – DMSO
[00209] (±)-2,2′-bis(difenilfosfino)-1,1′-dinaftaleno – BINAP
[00210] ácido 4-metil-benzenossulfônico – PTSA
[00211] 4-dimetilaminopiridina – DMAP
[00212] cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi-imida – EDC′HCl
[00213] hidrato de 1-hidroxibenzotriazol – HOBt
[00214] di-isopropiletilamina – DIPEA
[00215] N,N-dimetilformamida – DMF
[00216] tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) – Pd(PPh3)4
[00217] tetra-hidrofurano – THF
[00218] 2-diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropilbifenila – XPhos
[00219] éter metil-terc-butílico – MTBE
[00220] difenilfosforil azida – DPPA
[00221] cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila – SEMCl.
[00222] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 1. ESQUEMA 1.
[00223] em que cada Х2, Х3, independentemente, é C(H)m, N, NH;
[00224] cada Х1, independentemente, é С, СН, N;
[00225] cada L1, L2, independentemente, é ligação química, -C(R6)2-, -
[00226] -C(=NR19)-;
[00227] n é 0, 1;
[00228] k é 0, 1;
[00229] m é 1, 2;
[00230] cada R1, R3, independentemente, é H, Hal, ciano, С1-С6 alquila;
[00231] cada R2, R4, independentemente, é selecionado a partir do grupo, que consiste em:
O R6 N L3 N O
[00232] R 5, , , X5 X6 X7 R8 N N R7 N L4 R10 , R9 , p, -NR11R12; С1-С6 alquila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes R14;
[00233] cada X5, X6, X7 , independentemente, é С, CH, N;
[00234] cada L3, L4, independentemente, é uma ligação química, - С(О)-, -О-, -CH2-, -NH-,
[00235] -С(О)-NR7-, -C(=NH)-;
[00236] p = 0, 1, 2, 3, 4;
[00237] R5 é H; Hal; ciano; С1-С6 alquila; С1-С6 alquilóxi; С1-С6 alquiloxi С1-С6 alquila; NR15R16; arila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo, que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi, NR15R16; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N e/ou O, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi, NR15R16;
[00238] cada R6, independentemente, é H, Hal, hidróxi, С1-С6 alquilóxi;
[00239] cada R7, independentemente, é Н, С1-С6 alquila;
[00240] cada R8, R9, independentemente, é Н, С1-С6 alquila, -С(О)- NR21R22, -CN, -C(O)-OR20; ou
[00241] R8 e R9 , junto com o átomo de carbono ao qual são ligados, formam anel heterocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de nitrogênio e/ou oxigênio, em que o anel heterocíclico, formado por R8 e R9, pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes, selecionados a partir de grupo oxo, С1-С6 alquila;
[00242] cada R10, independentemente, é selecionado a partir do grupo, que consiste em H, Hal, С1-С6 alquila, hidróxi, ciano, С1-С6 alquilóxi, С1-С6 alquilóxi С1-С6 alquila, -NR23R24; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N, О e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas С1-С6 alquilas; heteroarila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N, О e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas С1-С6 alquilas; -S(O)2-С1-С6 alquila;
[00243] cada R11, R12, independentemente, é H, hidróxi, С1-С6 alquila, С1-С6 alcóxi, С1-С6 alquiloxi С1-С6 alquila;
[00244] cada R14, independentemente, é Hal, -С(О)NR17R18;
[00245] cada R15, R16, R21, R22, R23, R24 , independentemente, é H, С1- С6 alquila;
[00246] cada R17, R18 , independentemente, é H, С1-С6 alquila; arila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, С1-С6 alquila, С1-С6 alquilóxi;
[00247] cada R19, R20, independentemente, é H, С1-С6 alquila;
[00248] cada Y, independentemente, é H, Hal, NH2, OH, -B(OH)2, - CON(Me)-OMe, -C(O)Cl;
[00249] A, W é H, Hal, CN, -C(O)OH, -C(O)Cl.
[00250] No caso, quando os grupos OH, NH estão presentes nos reagentes iniciais, compostos intermediários, os ditos grupos podem ser protegidos por grupo de proteção (2-(trimetilsilil)etoxi)metilacetal, grupo de proteção trialquilsilila ou grupo de proteção alquil(diaril)silila.
[00251] A reação entre o composto 1 e o composto B com a formação de composto 2 pode ser executada pelas seguintes reações: A reação de Suzuki entre haleto de arila 1 e ácido arilborônico B na presença de um catalisador de paládio e a base (A = Hal, Y = -B (OH) 2); reação de Buchwald-Hartwig entre haleto de arila 1 e amina B na presença de catalisador de paládio e base (A = Hal, Y = H); entre ácido carboxílico 1 e amina B de acordo com a metodologia para obter uma ligação de amida com a participação de uma carbodi-imida (A = COOH, Y = H); entre cloreto de acila
[00252] 1 e amina B de acordo com a metodologia para obter uma ligação de amida na presença de uma base, como trialquilamina (A = C (O) Cl, Y = H). O composto 3 pode ser sintetizado a partir do composto 2 e composto C pelas seguintes reações: Reação de Suzuki entre haleto de arila 2 e ácido aril borônico C na presença de um catalisador de paládio e base (W = Hal, Y = -B (OH) 2); reação de Buchwald- Hartwig entre haleto de arila 2 e amina C na presença de um catalisador de paládio e base (W = Hal, Y = H); entre ácido carboxílico 2 e amina C de acordo com a metodologia para obter uma ligação de amida com a participação de uma carbodi-imida (W = COOH, Y = H); entre cloreto de acila 2 e amina C de acordo com a metodologia para obter uma ligação de amida na presença de uma base, como trialquilamina (W = C (O) Cl, Y = H); entre carbonitrila 2 e amina C de acordo com a metodologia para obter amidinas com o uso de reagentes de organomagnésio (W = CN, Y = H). O composto 5 pode ser sintetizado a partir do composto 4 e do composto С pelas seguintes reações: Reação de Suzuki entre haleto de arila 4 e ácido arilborônico C na presença de um catalisador de paládio e base (W = Hal, Y = -B (OH) 2); reação de Buchwald-Hartwig entre haleto de arila 4 e amina C na presença de um catalisador de paládio e base (W = Hal, Y = H); entre ácido carboxílico 4 e amina C de acordo com a metodologia para obter uma ligação de amida com a participação de uma carbodi-imida (W = COOH, Y = H); entre cloreto de acila 4 e amina C de acordo com a metodologia para obter uma ligação de amida na presença de uma base, como trialquilamina (W = C (O) Cl, Y = H); entre carbonitrila 4 e amina C de acordo com a metodologia para obter amidinas com o uso de reagentes de organomagnésio (W = CN, Y = H); entre composto 4 e cloreto ácido C por reação de acilação (W = H, Y = C (O) Cl); entre haleto de arila 4 e amida de Weinreb C pela reação de Grignard (W =Hal, Y = C(O)N(Me)-OMe). A reação entre o composto 5 e o composto B com a formação de composto 3 pode ser executada pelas seguintes reações: A reação de Suzuki entre haleto de arila 5 e ácido arilborônico B na presença de um catalisador de paládio e a base (A = Hal, Y = -B (OH) 2); reação de Buchwald-Hartwig entre haleto de arila 5 e amina B na presença de catalisador de paládio e base (A = Hal, Y = H); entre ácido carboxílico 5 e amina B de acordo com a metodologia para obter uma ligação de amida com a participação de uma carbodi-imida (A = COOH, Y = H); entre cloreto de acila 5 e amina B de acordo com a metodologia para obter uma ligação de amida na presença de uma base, como trialquilamina (A = C (O) Cl, Y = H).
[00253] O composto 2' é a uma variante do composto 2, em que W é halogênio, n é 1, e pode ser preparado de acordo com o Esquema 2. ESQUEMA 2.
R3 OH R2 R2 R3 Hal
B R3 OH Hal L1 L1 R2 Y
X X X X1 X2 3 X1 X2 3 X1 X2 3 R1 6 R1 R1 2' 7 k k k ,
[00254] em que X1, X2, X3, R1, R2, R3, L1, k, Hal, Y têm os significados acima.
[00255] A reação entre o composto 6 e o composto B com a formação do composto 7 pode ser executada de modo análogo aos métodos descritos acima e usados para obter o composto 2 a partir do composto 1 e composto B. O composto 2' pode ser preparado reagindo-se o composto 7 com haleto ou oxi-haleto de fósforo, como POCl3, PBr3.
[00256] O composto 5' é uma variante d ocomposto 5, em que A é halogênio, e pode ser preparado a partir do composto 8 de acordo com o Esquema 3.
[00257] Esquema 3.
[00258] em que X1, X2, X3, R1, R3, R4, L2, n, k, Hal, Y têm os significados acima.
[00259] O composto 9 pode ser preparado reagindo-se 8 com difenilfosforil azida em terc-butanol durante o aquecimento. O composto 10 pode ser sintetizado a partir do composto 9 e do composto С pelas seguintes reações: A reação de Suzuki entre haleto de arila 9 e ácido arilborônico С na presença de a catalisador de paládio e base (Y = -B(OH)2); a reação Buchwald-Hartwig entre haleto de arila 9 e amina С na presença de um catalisador de paládio e base (Y = H). O composto 11 pode ser preparado reagindo-se o composto 10 com um ácido forte, como HCl ou ácido trifluoroacético. O composto 5’ pode ser preparado a partir do composto 11 pela reação de diazotização com nitrito de sódio, seguido pela substituição de um grupo de diazônio para halogênio pela reação com um haleto de metal apropriado, como iodeto de potássio.
[00260] O composto 3' é uma variante de composto 3, em que L2 é - С(О)-; e composto 2’ pode ser convertido em composto 3' de acordo com o Esquema 4. ESQUEMA 4.
[00261] , em que X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, L1, n, k, Hal, Y têm os significados acima.
[00262] O composto 12 pode ser preparado a partir do composto 2'
pela reação de cianidação na presença de cianeto de zinco e catalisador de paládio. O composto 12 pode ser hidrolisado ao composto 13 sob a ação de solução de água- alcalina alcoólica durante o aquecimento. O composto 3’ pode ser preparado reagindo- se o ácido carboxílico 13 com amina C de acordo com a metodologia para obter uma ligação de amida com a participação de carbodi-imida.
[00263] O composto 3'' é uma variante de composto 3, em que L2 é - С(N=R19)-; e o composto 12 pode ser convertido no composto 3'' de acordo com o Esquema 5. ESQUEMA 5.
,
[00264] em que X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R19, L1, n, k, Y têm os significados acima.
[00265] Amidina 3’’ pode ser preparada reagindo-se nitrila 12 com amina C na presença de reagentes de organomagnésio.
[00266] O composto 3''' é uma variante de composto 3, em que L1 é - С(О)-; e o composto 14 podem ser convertidos no composto 3''' de acordo com o Esquema 6. ESQUEMA 6.
,
[00267] em que X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, L2, n, k, Y, Hal têm os significados acima.
[00268] O composto 15 pode ser preparado a partir do composto 14 de modo análogo aos métodos descritos acima e usado para preparar o composto 10 a partir do composto 9 e do composto C. O composto 16 pode ser sintetizado por hidrólise do composto 15 por uma solução de água-alcalina alcoólica. A reação entre o composto 16 e o composto B com a formação do composto 3''' pode ser executada na presença de carbodi-imida e uma base.
[00269] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 7. ESQUEMA 7.
OH O OH R2 O OH O Hal B R2
O OH I I R2 Y L1 L1
O N N O N O N Hal 17 H H H 18 19 20 R2 O R4
Ñ R4 Y L1 N Hal 21 ,
[00270] em que R2, R4, L1, Y, Hal têm os significados acima.
[00271] O composto 18 pode ser preparado reagindo-se o composto 17 com ácido malônico durante o aquecimento. O composto 19 pode ser preparado pela reação de Suzuki entre haleto de arila 18 e ácido arilborônico B na presença de um catalisador de paládio e base (Y = -B(OH)2) ou a reação Buchwald-Hartwig entre haleto de arila 18 e amina B na presença de um catalisador de paládio e base (Y = H). O composto 20 pode ser preparado reagindo-se com um agente halogenante de remoção de água, como cloreto de tionila. O composto 21 pode ser preparado reagindo-se o composto 20 com amina C.
[00272] O dito método de preparação pode incluir adicionalmente uma etapa de transformar o composto 21 no composto 22 na presença de trialquilamina, Pd/C sob hidrogênio condições atmosféricas. O R4 R2 O R4 R2 L1 L1 N Hal N 21 22 ,
[00273] em que R2, R4, L1, Hal têm os significados acima.
[00274] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 8. ESQUEMA 8.
R3 B L2 R 4 Hal N R2 Y
N R1 27 R4 R4 R2 L2 R2 L2 R3 R3 B R3 R3 L2 R 4 Hal Hal C Hal NH L1 N Y L1 NH + R4 Y R2 NO 2 NO 2 N NO 2 R1 R1 R1 R1 23 24 25 26
C O R3 R2 R3 R4 Y
B Hal L1 Hal HO R2 Y NO 2 NO 2 R1 R1 28 29 ,
[00275] em que R1, R2, R3, R4, L1, L2, Y, Hal têm os significados acima.
[00276] A reação de composto 23 com amina C pode ser executada na presença de uma base, como terc-butóxido de potássio ou di-isopropiletilamina em DMSO, resultando no composto 24. O composto 24 pode ser convertido no composto 25 reagindo-se com o composto B na presença de um catalisador, como composto de paládio complexo com ligantes organofosforosos. O composto 26 pode ser preparado a partir do composto 25 pela reação de redução de hidrogênio em Pd/C, seguida por ciclização sob a ação de um ortoéster de trialquila de ácido fórmico com catálise de ácido. A reação de ácido nitrobenzoico substituído 28 com o composto B pode ser executada na presença de uma base não nucleofílica, como trialquilamina, e carbodi- imida, resultando no composto 29. A reação entre o composto 29 e a amina C com a formação de composto 25 é executada de modo análogo aos métodos descritos acima e usada para obter o composto 24 a partir do composto 23 e composto C. O composto 24 pode ser convertido no composto 27 de modo análogo aos métodos descritos acima e usado para obter composto 26 a partir do composto 25. O composto 27 pode ser convertido no composto 26 de modo análogo aos métodos descritos acima e usado para preparar o composto 25 a partir do composto 24.
[00277] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 9. ESQUEMA 9.
[00278] O composto 30 pode ser convertido no composto 31 reagindo- se com um oxidante, como ácido m-cloroperbenzoico ou peróxido de hidrogênio com a formação de N-óxido, seguido pela reação do dito N-óxido com haleto de ácido sulfônico, como cloreto de benzenossulfonila ou cloreto de tosila, seguido pela reação com uma amina, como etanolamina ou isopropilamina.
[00279] No caso, quando os grupos OH, NH estão presentes nos reagentes iniciais, compostos intermediários, os ditos grupos podem ser protegidos por grupo de proteção (2-(trimetilsilil)etoxi)metilacetal, grupo de proteção trialquilsilila ou grupo de proteção alquil(diaril)silila. O grupo de proteção pode ser removido nas etapas finais da síntese por um ácido forte, como HCl ou ácido trifluoroacético.
[00280] Em casos quando radicais R2, R4 nas estruturas alvo compreendem um grupo éster -СООC1-C6 alquila, o dito grupo éster pode ser convertido no grupo -СООН reagindo-se com uma base forte, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, seguido por tratamento com um ácido, como ácido clorídrico ou ácido cítrico. O dito grupo -СООН pode ser, então, convertido no grupo funcional -C(O)NH2 reagindo-se com cloreto de amônio na presença de carbodi-imida, ou pode ser convertido em grupo funcional -C(O)-NH-S(O)2-C1-C6alquila reagindo-se com C1-C6 alquil-S(O)2-NH2. No caso quando radicais R2, R4 nas estruturas-alvo contêm grupo funcional CN, o dito grupo funcional pode ser hidrolisado no grupo funcional - С(О)NH2. O grupo NH em um fragmento heterocíclico, por exemplo, em pirazol, pode ser convertido no grupo N-C1-C6 alquila com o uso de agentes alquilantes, como iodeto de metila, brometo de etila, iodeto de isopropila, na presença de uma base, como hidreto de sódio. O grupo -OC1-C6 alquila pode ser convertido no grupo OH reagindo-se com AlCl3 durante o aquecimento. A abertura de anel do ciclo de azetidina pode ser catalisada por um ácido hidro-hálico, como ácido clorídrico, com a produção de haleto de hidrogênio como um aditivo. Não é necessário que compostos intermediários sejam preparados e isolados como sais de adição de ácido, por exemplo, cloridrato, trifluoroacetato e outros, ou com bases, como um sal de sódio, sal de potássio, sal de amônio, sal de trialquilamônio e outros sais.
[00281] A presente invenção também se refere a um método para inibição de atividade biológica de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19 em um indivíduo, que compreende fazer contato das quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19 com o composto descrito no presente documento.
[00282] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos descritos no presente documento, ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é destinada a tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio mediado pela ativação de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19. Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio mediada pela ativação de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19, em que a doença ou distúrbio mediada pela ativação de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19 é doença oncológica ou hemato-oncológica. Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é destinada a tratar ou prevenir câncer colorretal, melanoma, melanoma metastático, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo, câncer de próstata, câncer de ovário metastático, câncer de estômago metastático, leucose, leucemia mieloide aguda, câncer pancreático.
[00283] A composição farmacêutica da presente invenção compreende, a título de exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100% de ingredientes ativos, preferencialmente de cerca de 20% a cerca de 60% de ingredientes ativos. Deve ser entendido que cada unidade de dosagem pode não compreender uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo ou ingredientes, devido ao fato de que quantidade eficaz suficiente pode ser alcançada por dosagem múltipla.
[00284] Uma composição típica é preparada misturando-se o composto descrito no presente documento com um carreador, diluente ou excipiente. Os carreadores, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais, como carboidratos, ceras, polímeros solúveis em água e/ou passíveis de inchaço, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e semelhantes. O carreador, diluente ou excipiente particular usado dependerá dos meios e do propósito para o qual o composto da presente invenção está em aplicação. Solventes são geralmente selecionados com base em solventes reconhecidos por pessoas versadas na técnica como seguros a ser administrado a um mamífero. Em geral, solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos, como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Os solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG400, PEG300), etc. e misturas dos mesmos. As composições também podem incluir um ou mais tampões, agentes estabilizantes, tensoativos, agentes de trama, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidade, deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes e outros aditivos conhecidos por fornecer uma apresentação elegante do fármaco (isto é, composto da invenção ou composição farmacêutica da mesma) ou auxílio na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento).
[00285] As composições farmacêuticas também podem conter sais, solvatos e hidratos de compostos da presente invenção, ou forma estabilizada do composto (por exemplo, complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido).
[00286] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas para uma administração de rota oral. A administração oral é uma rota de administração, em que um medicamento é tomado através da boca, em virtude do engolimento. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados por rota bucal, lingual, ou sublingual pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.
[00287] As formulações adequadas para administração oral, bucal, lingual, ou sublingual incluem sistemas sólidos, semissólidos e líquidos, como comprimidos; grânulos; cápsulas moles ou duras que contêm multi ou nanoparticulados, líquidos, ou pós; losangos (incluindo carregados com líquido); gomas; géis; formas de dosagem de dispersão rápida; filmes; óvulos; aspersões; e emplastros bucais/mucoadesivos.
[00288] As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como cargas em cápsulas moles ou duras (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose) e compreendem tipicamente um carreador, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê.
[00289] As composições farmacêuticas da invenção podem ser usadas para administração parentérica. Conforme usado no presente documento, “administração parentérica” de uma composição farmacêutica inclui qualquer rota de administração caracterizada por brecha física de um tecido de um indivíduo e administração da composição farmacêutica através da brecha no tecido, resultando geralmente, desse modo, na administração direta na corrente sanguínea, no músculo, ou em um órgão interno. A administração parentérica inclui, desse modo, mas sem limitação, administração de uma composição farmacêutica por injeção da composição, por aplicação da composição através de uma incisão cirúrgica, por aplicação da composição através de uma lesão não cirúrgica penetrante de tecido, e semelhantes. Em particular, a administração parentérica é contemplada por incluir, mas sem limitação, injeção ou infusões subcutâneas, intraperitoneais, intramusculares, intravenosas, intra- arteriais, intratecais, intraventriculares, intrauretrais, intracranianas, intrasinoviais; e técnicas de infusão dialítica de rim. A administração intratumoral, por exemplo, injeção intratumoral, também pode ser vantajosa. A perfusão regional também é contemplada.
[00290] As formulações de uma composição farmacêutica adequada para administração parentérica compreendem tipicamente o ingrediente ativo combinado com um carreador farmaceuticamente aceitável, como água estéril ou solução isotônica salina. Tais formulações podem ser preparadas, embaladas, ou comercializadas em uma forma adequada para administração de bolo ou para administração contínua. As formulações injetáveis podem ser preparadas, embaladas ou comercializadas em forma de dosagem unitária, como em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses que contêm um conservante.- As formulações para administração parentérica incluem, mas sem limitação, suspensões, soluções, emulsões em veículos oleosos ou aquosos, pastas, e semelhantes.
[00291] As formulações podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
[00292] Em uma modalidade, a presente invenção se refere ao método para tratar uma doença ou distúrbio mediado pela ativação de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19 que compreendem a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente do composto da presente invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica da presente invenção em um indivíduo que necessita do mesmo.
[00293] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao método para tratar uma doença ou distúrbio mediada pela ativação de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19, que é oncológica ou hemato-oncológica, que compreende a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer composto descrito no presente documento, ou uma composição farmacêutica da presente invenção a um indivíduo que necessita de tal tratamento.
[00294] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao método descrito acima, em que a doença oncológica e hemato-oncológica é selecionada a partir do grupo que compreende câncer colorretal, melanoma, melanoma metastático, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer de próstata, câncer de ovário metastático, câncer de estômago metastático, leucose, leucemia mieloide aguda, câncer pancreático.
[00295] É entendido que os compostos da invenção podem ser usados em métodos para tratamento, conforme descrito acima, no tratamento, conforme descrito acima, e/ou na fabricação de um medicamento para as aplicações terapêuticas descritas acima.
[00296] Conforme usado no presente documento, os termos “coadministração”, “coadministrado” e “em combinação com” que se referem aos compostos com um ou mais outros agentes terapêuticos, são destinados a significar, e se referem a e incluem o seguinte:
[00297] ● administração simultânea de tal combinação de composto da invenção e agente terapêutico (ou agentes terapêuticos) a um paciente que necessita de tratamento, quando tais componentes são formulados juntos em uma forma de dosagem única que libera os ditos componentes substancialmente ao mesmo tempo que o dito paciente,
[00298] ● a administração substancialmente simultânea de tal combinação de composto da invenção e agente terapêutico (ou agentes terapêuticos) a um paciente que necessita de tratamento, quando tais componentes são formulados separados um do outro em formas de dosagem separada que são tomadas substancialmente ao mesmo tempo pelo dito paciente, em que os ditos componentes são liberados substancialmente ao mesmo tempo que o dito paciente,
[00299] ● a administração de tal combinação do composto da invenção e agente terapêutico (ou agentes terapêuticos) a um paciente que necessita de tratamento, quando tais componentes são formulados separados entre si em formas de dosagem separadas que são tomadas em momentos consecutivos pelo dito paciente com um intervalo de tempo significativo entre cada administração, em que os ditos componentes são liberados em temos substancialmente diferentes ao dito paciente; e
[00300] ● a administração sequencial de tal combinação de composto da invenção e agente terapêutico (ou agentes terapêuticos) a um paciente que necessita de tratamento, quando tais componentes são formulados juntos em uma forma de dosagem única que libera os ditos componentes de maneira controlada em que são liberados concomitantemente, consecutivamente e/ou de modo sobreposto ao mesmo tempo e/ou em tempos diferentes para o dito paciente, em que cada parte pode ser administrada pela mesma rota ou por uma rota diferente.
[00301] Conforme bem conhecido por aqueles versados na técnica, as dosagens terapeuticamente eficazes podem variar quando os fármacos são usados em tratamento de combinação. Os métodos para determinar experimentalmente dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e outros agentes para uso em regimes de tratamento de combinação são descritos na literatura. Por exemplo, o uso de dosagem metronômica, isto é, que fornece doses mais baixas e frequentes a fim de minimizar efeitos colaterais tóxicos, foi descrito na literatura. O tratamento de combinação inclui adicionalmente os tratamentos periódicos que começam e param em vários momentos para auxiliar no gerenciamento clínico do paciente. Para terapias de combinação descritas no presente documento, as dosagens dos compostos coadministrados variarão, obviamente, dependendo do tipo de cofármaco empregado, no fármaco específico empregado, na afecção ou distúrbio em tratamento e assim por diante.
[00302] Além disso, os compostos descritos no presente documento também podem ser usados em combinação com procedimentos que podem fornecer benefício adicional ou sinérgico ao indivíduo. Apenas a título de exemplo, espera-se que os indivíduos encontrem benefício terapêutico e/ou profilático nos métodos descritos no presente documento, em que a composição farmacêutica da presente invenção e /ou combinações com outros produtos terapêuticos são combinadas com teste genético para determinar a possibilidade de que o indivíduo ser um portador de um gene mutante que é conhecido como correlacionado com certas doenças ou afecções.
[00303] Os compostos que são inibidores de CDK8/19 podem ser usados nos métodos de tratamento descritos acima na forma de monoterapia, ou em combinação com cirurgia ou terapia de radiação, ou terapia de fármaco.
[00304] Tal terapia de fármaco pode compreender a administração de um ou mais dos agentes anticâncer. Os exemplos de agentes anticâncer incluem, mas sem limitação, qualquer um dos seguintes: agentes alquilantes, sulfonatos de alquila, nitrosoureias ou triazenos; hormônios antimetabólitos e antagonistas; compostos de platina; antibióticos anticâncer; inibidores de topoisomerase.
[00305] Exemplos de antimetabólitos incluem, mas sem limitação, análogos de ácido fólico (como metotrexato, trimetrexato, pemetrexed, pralatrexato, raltitrexed, levofolinato de cálcio) ou análogos de pirimidina (como citarabina, tegafur, fluorouracila, capecitabina, floxuridina, azacitidina, enocitabina, carmofur, gemcitabina, sapacitabina, elacitarabina, doxifiuridina), ou análogos de purina (como mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, fludarabina, cladribina, nelarabina, azatioprina, clofarabina), ou asparaginase.
[00306] Os exemplos de agentes alquilantes incluem, mas sem limitação, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucila, melfalan, bendamustina, hexametilmelamina, tiotepa, bussulfano, carmustina, lomustina, laromustina, semustina, estreptozocina, dacarbazina, ifosfamida, improsulfano, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, treossulfano, carboquona, apaziquona, fotemustina, altretamina, glufosfamida, pipobromano, trofosfamida, uramustina, evofosfamida, VAL-083.
[00307] Os exemplos de hormônios e antagonistas incluem, mas sem limitação, prednisona, prednisolona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona, dietilstilbestrol, estradiol, tamoxifeno, propionato de testosterona, fluoximesterona, flutamida, leuprolida, abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, fluocortolona, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprorelina, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, raloxifeno, tirotropin alfa, toremifeno, triptorelina, dietilstilbestrol; acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida, aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano.
[00308] Os exemplos de compostos de platina incluem, mas sem limitação, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, eptaplatina, hidrato de miriplatina, lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina.
[00309] Os exemplos de antibióticos anticâncer incluem, mas sem limitação, doxorubicina, daunurobicina, idarubicina, carubicina, valrubicina, zorubicina, aclarubicina, pirarubicina, nemorubicina, amrubicina, epirubicina, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, peplomicina, mitomicina C, zinostatina, estreptozocina.
[00310] Os exemplos de inibidores de topoisomerase incluem, mas sem limitação, irinotecano, topotecano, belotecano, teniposídeo, etoposídeo, voreloxina, amonafídeo.
[00311] Os exemplos de agentes anticâncer incluem, mas sem limitação, qualquer um dos seguintes agentes: fármacos direcionados por microtúbulo, como taxanos (por exemplo, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, tezetaxel), alcaloides da vinca (por exemplo, vinorelbina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina); inibidores de sinalização de proteína quinase ativada por mitógeno (por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43- 9006, wortmanina ou LY294002); inibidores de mTOR (por exemplo, sirolimus, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus); anticorpos (por exemplo, rituximab, trastuzumab, alemtuzumab, besilesomab, cetuximab, denosumab, ipilimumab, bevacizumab, pertuzumab, nivolumab, ofatumumab, panitumumab, tositumomab, catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab,
matuzumab, dalotuzumab, onartuzumab, racotumomab, tabalumab, EDM-525797); inibidores de quinase (fostamatinib, entospletenib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, vemurafenib, gefitinib, crizotinib, dasatinib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, bosutinib, axitinib, afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciklib, dovitinib , nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, motesanib, neratinib, orantinib, ponatinib, radotinib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, apatinib, ibrutinib, acalabrutinib, cobimetinib, fedratinib, alaninato de brivanib, cediranib, cabozantinib, icotinib, cipatinib, rigosertib, pimasertib, buparlisib, idelalisib, midostaurin, perifosina, XL-647); fotossensibilizantes (por exemplo, talaporfina, temoporfina, porfímero sódico); citocinas (por exemplo, aldesleucina, interferon alfa, interferon alfa- 2a, interferon alfa-2b, celmoleucina, tasonermina, interleucina recombinante 2, oprelvecina, interferon recombinante beta-1a); vacinas (por exemplo, picibanila, sipuleucel-T, vitespen, emepepimut-S, oncoVAX, rindopepimut, troVAX, MGN-1601, MGN-1703); bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, amsacrina, brostalicina, miltefosina, romidepsina, plitidepsina, eribulina, Ixabepilona, fosbretabulina, denileucina diftitox, ibritumomab tiuxetano, prednimustina, trastuzumab emtansina, estramustina, gemtuzumab ozogamicina, aflibercept, oportuzumab monatox, cintredekin besudotox, edotreotídeo, inotuzumab ozogamicina, naptumomab estafenatox, vintafolídeo, brentuximab vedotina, bortezomib, Ixazomib, carfilzomib, lenalidomida, talidomida, pomalidomida, ácido zoledrônico, ácido ibandrônico, ácido pamidrônico, alitretinoína, tretinoína, peretinoína, bexaroteno, tamibaroteno, imiquimod, lentinano, mifamurtide, romurtide, pegaspargase, pentostatina, endostatina, sizofiran, vismodegib, vorinostat, entinostat, panobinostat, celecoxib, cilengitida, etanidazol, ganetespib, idronoxila, Iniparib, lonidamina, nimorazol, procodazol, tasquinimod, telotristat, belinostat, timalfasina, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicina, reolisina, retaspimicina, trebananib, virulizina.
[00312] Em uma modalidade, a presente invenção se refere ao uso do composto descrito no presente documento ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente invenção no tratamento de uma doença ou distúrbio mediada pela ativação de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19 em um indivíduo que necessita do mesmo.
[00313] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao uso do composto descrito no presente documento ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica da presente invenção no tratamento de uma doença ou distúrbio mediada pela ativação de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19 em um indivíduo que necessita do mesmo, que é oncológica ou hemato-oncológica.
[00314] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao uso do composto descrito no presente documento ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica da presente invenção no tratamento de um indivíduo com câncer colorretal, melanoma, melanoma metastático, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo, câncer de próstata, câncer de ovário metastático, câncer de estômago metastático, leucose, leucemia mieloide aguda, câncer pancreático. Em todas essas modalidades, o indivíduo pode ser humano.
[00315] Os compostos da presente invenção serão administrados em uma quantidade eficaz para tratamento da afecção em questão, isto é, em dosagens e por períodos de tempo necessários para alcançar um resultado desejável. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de acordo com fatores, como afecção particular em tratamento, a idade, sexo e peso do paciente, e a possibilidade de os compostos serem administrados como um tratamento independente ou em combinação com um ou mais tratamentos adicionais.
[00316] Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta desejável otimizada. Por exemplo, uma dosagem única pode ser administrada, diversas doses divididas podem ser administradas ao longo do tempo ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica. É especialmente vantajoso formular composições orais em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária, conforme usado no presente documento, se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para os pacientes/indivíduos a serem tratados; em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejável em associação com o carreador farmacêutico necessário.
[00317] Deve ser adicionalmente entendido que para qualquer indivíduo particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o critério profissional da pessoa que administra ou supervisa a administração das composições, e que as faixas de dosagem estabelecidas no presente documento são apenas exemplificativas e não são destinadas a limitar o escopo ou prática da composição incorporada. Adicionalmente, o regime de dosagem com as composições dessa invenção pode ter base em uma variedade de fatores, incluindo o tipo de doença, a idade, peso, sexo, afecção médica do paciente, a severidade da afecção, a rota de administração, e o composto específico usado de acordo com a presente invenção. Desse modo, o regime de dosagem pode variar amplamente, mas pode ser determinado rotineiramente com o uso de métodos padrão. For exemplo, as doses podem ser ajustadas com base em parâmetros farmacocinéticos ou farmacodinâmicos, os quais podem influenciar efeitos clínicos como efeitos tóxicos e/ou valores de laboratório. Desse modo, a presente invenção abrange um aumento de dose individual, o qual é determinado pela pessoa versada na técnica. A determinação da dose e regimes necessários é bem conhecida no campo relevante de tecnologia e será entendida por um especialista nesse campo após ler as ideias reveladas nesse documento.
[00318] Em geral, a dosagem diária padrão para um ser humano adulto está na faixa de 0,02 mg a 5.000 mg ou de cerca de 1 mg a cerca de 1.500 mg.
[00319] Uma vez que a melhora das afecções do paciente ocorreu, uma dose de manutenção é administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, como uma função dos sintomas, a um nível em que a doença ou distúrbio melhorado é retido. Os pacientes podem necessitar de tratamento periódico a longo prazo mediante qualquer relapso de sintomas.
[00320] O espectro acima é apenas uma suposição, visto que o número de variáveis em relação ao regime de tratamento individual é grande, e os desvios significativos desses valores recomendáveis são muito comuns. Tais dosagens podem ser alteradas dependendo do número de variáveis, não limitadas à atividade do composto usado, o distúrbio ou afecção a ser tratado, o método de administração, as necessidades do indivíduo, a severidade do distúrbio ou afecção em tratamento, e o julgamento do médico.
[00321] A fim de essa invenção poder ser mais bem entendida, os seguintes exemplos são apresentados. Esses exemplos têm apenas o propósito de ilustração e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção de qualquer maneira.
[00322] Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente citados nesse relatório descritivo são incorporados ao presente documento a título de referência. Embora a invenção mencionada acima foi descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo a fim de evitar a interpretação ambígua, será relativamente óbvio para aqueles versados na técnica, com base nas ideias reveladas nessa invenção, que certas ideias e modificações podem ser feitas sem desviar da natureza e do escopo das modalidades ligadas da invenção.
EXEMPLOS EXEMPLO 1. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-6E.
[00323] Etapa 1. Terc-butilato de potássio (1,15 g, 10,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-fluoro-4-bromonitrobenzeno (1,50 g, 6,82 mmol) e 4-
aminobenzoato de metila (891 mg, 6,50 mmol) em 100 ml de DMSO. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas, então, vertida em 500 ml de água. A suspensão foi filtrada, o precipitado foi lavado com água, dissolvido em acetato de etila, lavado com solução de HCl 0,1M. O solvente foi evaporado por destilação a vácuo. O produto 1-1-3 foi isolado como pó laranja por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de hexano-acetato de etila (8:2) como eluente. Rendimento: 1,33 g (55%).
[00324] Etapa 2. Preparação de composto 1-1-2.
[00325] Ácido trifluoroacético (0,70 ml, 7,5 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil-3-(fenilcarbamoil)azetidina-1-carboxilato (500 mg, 1,81 mmol) (preparada conforme descrito no documento nº WO 2000/071518) em 5 ml de diclorometano. A mistura foi agitada por 12 horas, o solvente foi, então, evaporado por destilação a vácuo. O resíduo foi secado por evaporador giratório a vácuo a 45 °C, e usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00326] Etapa 3. A mistura de compostos 1-1-3 (776 mg, 2,22 mmol), 1-1-2 (1,28 g, 4,42 mmol), Cs2CO3 (2,52 g, 7,73 mmol), BINAP (138 mg, 0,222 mmol) e acetato de paládio (II) (25 mg, 0,111 mmol) em 15 ml de 1,4-dioxano foi agitada sob atmosfera inerte for 15 horas a 80 °C. Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação, lavado com solução de HCl 0,1M, soluções saturadas de NaHCO3 e NaCl. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo. O produto 1-1-1 foi isolado por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-acetato de etila-metanol (100:5:1) como eluente. Rendimento: 664 mg (67%).
[00327] Etapa 4. Hidrogênio foi passado em pressão atmosférica e 25 °C por 4 horas através de uma mistura de composto 1-1-1 (200 mg, 0,44 mmol), ortoformato de trimetila (5 ml, 46 mmol), ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (20 mg, 0,1 mmol) e 10% em peso de Pd/C (40 mg) em 30 ml de metanol. A suspensão foi então filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto foi isolado por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de hexano-acetato de etila (1:1) como eluente. O produto de reação BCD-CDK8-1-6e foi obtido como pó incolor. Rendimento: 159 mg (85%). EXEMPLO 2. MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE BСD-CDK8-1-6A.
[00328] A solução de LiOHH2O (40 mg, 0,95 mmol) em 10 ml de água foi adicionada a uma solução de BCD-CDK8-1-6e (270 mg, 0,63 mmol) em 20 ml de metanol. A solução foi agitada a 100 °C por 2 horas. Metanol foi evaporado por destilação a vácuo, a solução aquosa foi lavada com acetato de etila, a fase aquosa foi ajustada a um meio neutro com a solução de HCl 0,1M. A suspensão foi filtrada. O produto BCD-CDK8-1-6a foi obtido como pó incolor. Rendimento: 164 mg (62%). EXEMPLO 3. MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE BСD-CDK8-1-1.
[00329] EDC'HCl (42 mg, 0,22 mmol) foi adicionado à suspensão de BCD-CDK8-1-6a (70 mg, 0,17 mmol), metanossulfonamida (17 mg, 0,18 mmol) e DMAP (27 mg, 0,22 mmol) em 15 ml de diclorometano. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi evaporado por destilação a vácuo. O produto foi isolado como pó incolor por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol-ácido fórmico (9:1:0,1) como eluente. Rendimento: 55 mg (66%). O composto foi adicionalmente purificado por cromatografia preparativa. EXEMPLO 4. MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-6.
[00330] EDC'HCl (71 mg, 0,17 mmol) foi adicionado a uma solução de BCD-CDK8-1-6a (71 mg, 0,17 mmol), HOBt (37 mg, 0,24 mmol), NH4Cl (28 mg, 0,53 mmol), DIPEA (45 μl, 0,26 mmol) em 5 ml de DMF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto foi isolado como pó incolor por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (95:5 → 92:8) como eluente. Rendimento: 60 mg (85%). O composto foi adicionalmente purificado por cromatografia preparativa. EXEMPLO 5. MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-2.
[00331] Etapa 1. EDC'HCl (1,45 g, 7,56 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico (1,00 g, 5,40 mmol), cloridrato de azetidina (556 mg, 5,94 mmol), HOBt (1,16 g, 7,56 mmol) e DIPEA (3,30 ml, 18,9 mmol) em 50 ml de diclorometano. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas, lavada com solução de HCl 1M, NaHCO3 saturado e soluções de NaCl. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo, 1-2-4 foi obtido como pó incolor. Rendimento: 1,0 g (82%).
[00332] Etapa 2. O composto 1-2-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-1-3 (exemplo 1, etapa 1) com o uso de composto 1-2-4 em vez de 2-fluoro-4-bromonitrobenzeno.
[00333] Etapa 3. O composto 1-2-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6e (exemplo 1, etapa 4) com o uso de composto 1- 2-3 em vez de composto 1-1-1.
[00334] Etapa 4. O composto 1-2-1 foi preparado de modo análogo ao composto BCD-CDK8-1-6a (exemplo 2) com o uso de composto 1-2-2 em vez de composto BCD-CDK8-1-6e.
[00335] Etapa 5: Preparação de composto BCD-CDK8-1-2.
[00336] O composto BCD-CDK8-1-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-1 (exemplo 3) com o uso de 1-2-1 em vez de composto BCD-CDK8-1-6a. EXEMPLO 6. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD-CDK8- 1-3.
[00337] Etapa 1. 4-bromonitrobenzeno (6,50 g, 32,2 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil) -1H-pirazol (11,5 g, 35,4 mmol) (preparado conforme descrito no documento nº WO 2011/130146), Na2CO3 (6,82 g, 64,3 mmol) e Pd(PPh3)4 (743 mg, 0,64 mmol) em uma mistura de 100 ml de THF e 50 ml de água foram agitados a 70 °C sob condições atmosféricas inertes por 10 horas. THF foi evaporado por destilação a vácuo, acetato de etila foi adicionado. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com soluções saturadas de Na2CO3 e NaCl, e, então, concentrada sob vácuo. O composto 1-3-5 foi isolado como pó incolor por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de hexano-acetato de etila (8:2) como eluente. Rendimento: 7,82 g (76%).
[00338] Etapa 2. Uma mistura de 1-3-5 (6,32 g, 19,8 mmol) e 10% em peso de Pd/C (800 mg) em100 ml de metanol foi agitada à temperatura ambiente em hidrogênio a 5 atm. Após 5 horas, a mistura de reação foi filtrada através de um Celite e concentrada sob vácuo. O produto 1-3-4 foi usado sem purificação adicional.
Rendimento: 5,33 g (93%).
[00339] Etapa 3. O composto 1-3-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de piperidina em vez de cloridrato de azetidina.
[00340] Etapa 4. Uma solução de 1-3-3 (650 mg, 2,58 mmol), 1-3-4 (746 mg, 2,58 mmol) e DIPEA (0,675 ml, 3,87 mmol) em 20 ml de DMSO foi aquecida a 90 °C por 30 horas. A mistura de reação foi vertida em 100 ml de água. A suspensão foi filtrada, precipitada foi lavado com água, dissolvida em acetato de etila, lavada com solução de HCl 0,1 M. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo. O produto 1-3-2 foi isolado como pó laranja por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de hexano-acetato de etila (2:1) como eluente. Rendimento: 712 mg (53%).
[00341] Etapa 5: O composto 1-3-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6e (exemplo 1, etapa 4) com o uso de composto 1- 3-2 em vez de composto 1-1-1.
[00342] Etapa 6. Preparação de composto BCD-CDK8-1-3.
[00343] A solução de 1-3-1 (338 mg, 0,676 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (3,38 ml, 3,38 mmol, 1 M em THF) em 10 ml de THF foi agitada a 70 °C por 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água e concentrado. O produto foi isolado como pó incolor por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-acetato de etila-metanol (20:5:1) como eluente. Rendimento: 132 mg (56%). EXEMPLO 7. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD-CDK8- 1-16.
[00344] Hidreto de sódio (10 mg, 0,251 mmol) foi adicionado a uma solução de BCD-CDK8-1-3 (85 mg, 0,228 mmol) em 4 ml de DMF a -20 °C. A mistura foi levada à temperatura ambiente. Iodeto de metila (17 μl, 0,251 mmol) foi adicionado após 15 minutos a -20 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas, então, concentrada sob vácuo. O produto foi isolado como pó incolor por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (96:4) como eluente. Rendimento: 52 mg (61%). EXEMPLO 8. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD-CDK8- 1-4.
[00345] Etapa 1. O composto 1-4-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-3-2 (exemplo 6, etapa 4) com o uso de 2-fluoro-4- bromonitrobenzeno em vez de composto 1-3-3.
[00346] Etapa 2. O composto 1-4-5 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de ácido 1-(terc- butoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico e morfolina em vez de cloridrato de azetidina.
[00347] Etapa 3. O composto 1-4-4 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-1-2 (exemplo 1, etapa 2) com o uso de composto 1-4-5 em vez de terc-butil-3-(fenilcarbamoil)azetidina-1-carboxilato.
[00348] Etapa 4. O composto 1-4-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-1-1 (exemplo 1, etapa 3) com o uso de composto 1-4-3 em vez de 1-1-3 e 1-4-4 em vez de 1-1-2.
[00349] Etapa 5: O composto 1-4-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6e (exemplo 1, etapa 4) com o uso de composto 1- 4-2 em vez de composto 1-1-1.
[00350] Etapa 6. O composto BCD-CDK8-1-4 foi preparado de modo análogo a BCD-CDK8-1-3 (exemplo 6, etapa 6) com o uso de composto 1-4-1 em vez de composto 1-3-1. EXEMPLO 9. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD-CDK8- 1-17.
[00351] O composto BCD-CDK8-1-17 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-16 (exemplo 7) com o uso de composto BCD-CDK8- 1-4 em vez de composto BCD-CDK8-1-3. EXEMPLO 10. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-5.
[00352] Etapa 1. O composto 1-5-2 foi obtido de uma maneira similar a 1-3-2 (exemplo 6, etapa 4) com o uso de 1-2-4 em vez de 1-3-3.
[00353] Etapa 2. O composto 1-5-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6e (exemplo 1, etapa 4) com o uso de composto 1- 5-2 em vez de composto 1-1-1.
[00354] Etapa 3. O composto BCD-CDK8-1-5 foi preparado de uma maneira similar a BCD-CDK8-1-3 (exemplo 6, etapa 6) com o uso de composto 1-5-1 em vez de composto 1-3-1. EXEMPLO 11. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-18.
[00355] O composto BCD-CDK8-1-18 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-16 (exemplo 7) com o uso de composto BCD-CDK8- 1-5 em vez de composto BCD-CDK8-1-3. EXEMPLO 12. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-9.
[00356] Etapa 1. O composto 1-9-2 foi preparado de uma maneira similar a 1-3-2 (exemplo 6, etapa 4) com o uso de 2-fluoro-4-bromonitrobenzeno em vez de 1-3-3 e N,N-dimetil-p-fenilenodiamina em vez de 1-3-4.
[00357] Etapa 2. O composto 1-9-1 foi preparado de uma maneira similar a 1-1-1 (exemplo 1, etapa 3) com o uso de 1-9-2 em vez de 1-1-3 e 1-4-4 em vez de 1-1-2.
[00358] Etapa 3. O composto BCD-CDK8-1-9 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6e (exemplo 1, etapa 4) com o uso de composto 1-9-1 em vez de composto 1-1-1. EXEMPLO 13. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-10.
[00359] Etapa 1. O composto 1-10-1 foi preparado de uma maneira similar a 1-3-2 (exemplo 6, etapa 4) com o uso de 1-2-4 em vez de 1-3-3 e N,N-dimetil- p-fenilenodiamina em vez de 1-3-4.
[00360] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-1-10 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6e (exemplo 1, etapa 4) com o uso de composto 1-10-1 em vez de composto 1-1-1. EXEMPLO 14. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-11.
[00361] Etapa 1. O composto 1-11-2 foi preparado de uma maneira similar a 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de 3-metoxiazetidina em vez de cloridrato de azetidina.
[00362] Etapa 2. O composto 1-11-1 foi preparado de uma maneira similar a 1-3-2 (exemplo 6, etapa 4) com o uso de 1-11-2 em vez de 1-3-3 e 4- metoxianilina em vez de 1-3-4.
[00363] Etapa 3. O composto BCD-CDK8-1-11 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6e (exemplo 1, etapa 4) com o uso de composto 1-11-1 em vez de composto 1-1-1. EXEMPLO 15. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-12.
[00364] Etapa 1. O composto 1-12-2 foi preparado de uma maneira similar a 1-3-2 (exemplo 6, etapa 4) com o uso de 2-fluoro-4-bromonitrobenzeno em vez de 1-3-3 e 4-metoxianilina em vez de 1-3-4.
[00365] Etapa 2. O composto 1-12-1 foi preparado de uma maneira similar a 1-1-1 (exemplo 1, etapa 3) com o uso de 1-12-2 em vez de 1-1-3 e 1-4-4 em vez de 1-1-2.
[00366] Etapa 3. O composto BCD-CDK8-1-12 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6e (exemplo 1, etapa 4) com o uso de composto 1-12-1 em vez de composto 1-1-1. EXEMPLO 16. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-7E.
[00367] Etapa 1. O composto 1-7-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-1-3 (exemplo 1, etapa 1) com o uso de 2,6-difluoro-4- bromonitrobenzeno em vez de 2-fluoro-4-bromonitrobenzeno.
[00368] Etapa 2. O composto 1-7-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6e (exemplo 1, etapa 4) com o uso de composto 1- 7-2 em vez de composto 1-1-1.
[00369] Etapa 3. O composto BCD-CDK8-1-7e foi preparado de modo análogo a 1-1-1 (exemplo 1, etapa 3), com o uso de 1-7-1 em vez de 1-1-3. EXEMPLO 17. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-7A.
[00370] O composto BCD-CDK8-1-7a foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6a (exemplo 2) com o uso de composto BCD-CDK8- 1-7e em vez de composto BCD-CDK8-1-6e. EXEMPLO 18. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-7.
[00371] O composto BCD-CDK8-1-7 foi preparado de uma maneira similar ao composto BСD-CDK8-1-6 (exemplo 4), com o uso de BCD-CDK8-1-7a em vez de BCD-CDK8-1-6a. EXEMPLO 19. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-8.
[00372] Etapa 1. O composto 1-8-3 foi obtido de uma maneira similar a 1-3-2 (exemplo 6, etapa 4) com o uso de 2,6-difluoro-4-bromonitrobenzeno em vez de 1-3-3.
[00373] Etapa 2. O composto 1-8-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6e (exemplo 1, etapa 4) com o uso de composto 1- 8-3 em vez de composto 1-1-1.
[00374] Etapa 3. O composto 1-8-1 foi preparado de modo análogo ao 1-1-1 (exemplo 1, etapa 3) com o uso de 1-8-2 em vez de 1-1-3 e 1-4-4 em vez de 1-1-
2.
[00375] Etapa 4. O composto BCD-CDK8-1-8 foi preparado de modo análogo a BCD-CDK8-1-3 (exemplo 6, etapa 6) com o uso de composto 1-8-1 em vez de composto 1-3-1. EXEMPLO 20. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-19.
[00376] O composto BCD-CDK8-1-19 foi preparado de modo análogo ao composto BCD-CDK8-1-16 (exemplo 7) com o uso de composto BCD-CDK8-1-8 em vez de composto BCD-CDK8-1-3. EXEMPLO 21. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-13.
[00377] Etapa 1. O composto 1-13-2 foi preparado de uma maneira similar a 1-3-2 (exemplo 6, etapa 4) com o uso de 2,6-difluoro-4-bromonitrobenzeno em vez de 1-3-3 e N,N-dimetil-n-fenilenodiamina em vez de 1-3-4.
[00378] Etapa 2. O composto 1-13-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6e (exemplo 1, etapa 4) com o uso de composto 1- 13-2 em vez de composto 1-1-1.
[00379] Etapa 3. O composto BCD-CDK8-1-13 foi preparado de modo análogo a 1-1-1 (exemplo 1, etapa 3) com o uso de 1-13-1 em vez de 1-1-3 e 1-4-4 em vez de 1-1-2. EXEMPLO 22. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-14.
[00380] Etapa 1. O composto 1-14-3 foi obtido de uma maneira similar a 1-3-2 (exemplo 6, etapa 4) com o uso de 2,3,4-trifluoronitrobenzeno em vez de 1-3-3.
[00381] Etapa 2. Uma solução de 1-14-3 (735 mg, 1,65 mmol), 1-4-4 (1,03 g, 1,81 mmol), e DIPEA (1,01 ml, 5,77 mmol) em 30 ml de DMSO foi aquecida a 110°C por 5 horas. A mistura de reação foi vertida em 100 ml de água. A suspensão foi filtrada, precipitada foi lavado com água, dissolvida em acetato de etila, lavada com solução de HCl 0,1 M. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo. O produto foi isolado como pó laranja por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de hexano- acetato de etila (1:1) como eluente. Rendimento: 794 mg (81%).
[00382] Etapa 3. O composto 1-14-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6e (exemplo 1, etapa 4) com o uso de composto 1- 14-2 em vez de composto 1-1-1.
[00383] Etapa 4. O composto BCD-CDK8-1-14 foi preparado de modo análogo a BCD-CDK8-1-3 (exemplo 6, etapa 6) com o uso de composto 1-14-1 em vez de composto 1-3-1. EXEMPLO 23. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-20.
[00384] O composto BCD-CDK8-1-20 foi preparado de modo análogo ao composto BCD-CDK8-1-16 (exemplo 7) com o uso de composto BCD-CDK8-1-14 em vez de composto BCD-CDK8-1-3. EXEMPLO 24. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-15E.
O NO2
F .HCl N F NH NH2
F O OH NO2 O O 1-15-2 O
N NO2 BCD-CDK8-1-15e 1-15-1
[00385] Etapa 1. O composto 1-15-2 foi preparado de uma maneira similar a 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de ácido 2,3-difluoro-4-nitrobenzoico em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico.
[00386] Etapa 2. O composto 1-15-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-1-3 (exemplo 1, etapa 1) com o uso de 1-15-2 em vez de 2-fluoro- 4-bromonitrobenzeno.
[00387] Etapa 3. O composto BCD-CDK8-1-15e foi preparado de modo análogo a BCD-CDK8-1-6e (exemplo 1, etapa 4) com o uso de composto 1-15-1 em vez de composto 1-1-1. EXEMPLO 25. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-15A.
[00388] O composto BCD-CDK8-1-15a foi preparado de modo análogo ao composto BCD-CDK8-1-6a (exemplo 2) com o uso de composto BCD- CDK8-1-15e em vez de composto BCD-CDK8-1-6e. EXEMPLO 26. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-1-15.
[00389] O composto BCD-CDK8-1-15 foi preparado de uma maneira similar ao composto BСD-CDK8-1-6 (exemplo 4) com o uso de BCD-CDK8-1-15a em vez de BCD-CDK8-1-6a. EXEMPLO 27. MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-1-21A.
[00390] 5 ml de 4M solução de HCl em 1,4-dioxano foram adicionados a uma solução de composto BCD-CDK8-1-7a (100 mg, 0,23 mmol) em 10 ml de 1,4- dioxano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas, então, concentrada sob vácuo. O produto de reação foi isolado como pó branco por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de mistura de diclorometano-metanol (94:6) como eluente. Rendimento: 90 mg (83%). EXEMPLO 28. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-1-21.
[00391] O composto BCD-CDK8-1-21 foi preparado de uma maneira similar ao composto BСD-CDK8-1-6 (exemplo 4) com o uso de BCD-CDK8-1-21a em vez de BCD-CDK8-1-6a. EXEMPLO 29. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-5-2.
[00392] Etapa 1. PBr3 (0,909 ml, 9,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-hidróxi-6-iodoquinolina (2,00 g, 7,38 mmol) em 25 ml de DMF sob resfriamento em um banho de gelo. A mistura de reação foi, então, ajustada à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. 300 ml de água foram, então, adicionados, o produto foi extraído com acetato de etila (3×150 ml). As camadas orgânicas foram separadas, lavado com soluções de Na2CO3 e NaCl saturadas, e secadas com Na2SO4. O produto de reação 5-2-4 foi obtido como pó branco após concentrar a solução sob vácuo. Rendimento: 2,38 g (97%).
[00393] Etapa 2. 5-2-4 (700 mg, 2,10 mmol), cloridrato de ácido 4- (dimetilamino)fenilborônico (464 mg, 2,31 mmol) e Cs2CO3 (2,39 g, 7,34 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de 1,4-dioxano e 5 ml de água. Pd(PPh3)4 (121 mg, 0,105 mmol) foi adicionado à mistura sob condições atmosféricas inertes. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 6 horas. 250 ml de água foram, então, adicionados, o produto foi extraído com acetato de etila (3×150 ml). As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com uma solução de NaCl saturada, e secadas com Na2SO4. O produto 5-2-3 foi isolado como pó amarelo por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de hexano-acetato de etila (9:1) como eluente. Rendimento: 514 mg (75%).
[00394] Etapa 3. Pd(PPh3)4 (90 mg, 0,078 mmol) foi adicionado à suspensão de 5-2-3 (510 mg, 1,56 mmol) e Zn(CN)2 (220 mg, 1,87 mmol) em 5 ml de DMF sob condições atmosféricas inertes à temperatura ambiente. A mistura resultante foi, então, agitada a 100 °C por 1 hora. A mistura foi vertida em água, os cristais precipitados foram removidos por filtração, lavados com água, obtendo, desse modo, o produto 5-2-2 como pó amarelo. Rendimento: 236 mg (94%).
[00395] Etapa 4. A solução de KOH (264 mg, 4,71 mmol) em 5 ml de água foi adicionada a 5-2-2 (430 mg, 1,57 mmol) dissolvido em 10 ml de etanol. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 60 horas. A solução de HCl 1M foi, então, adicionada a pH 4. O precipitado marrom de composto 5-2-1 foi removido por filtração. Rendimento: 413 mg (90%).
[00396] Etapa 5: 5-2-1 (150 mg, 0,513 mmol), cloridrato de (R)-3- hidroxipirrolidina (70 mg, 5,64 mmol), HOBt (110 mg, 0,718 mmol) e DIPEA (0,357 ml, 2,05 mmol) foram dissolvidos em 3 ml de DMF. EDC'HCl (138 mg, 0,564 mmol) foi adicionado em porções à mistura sob resfriamento em um banho de gelo e agitada por 16 horas à temperatura ambiente. 100 ml de água foram adicionados, o produto foi extraído com acetato de etila (3×70 ml). As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com uma solução de NaCl saturada, e secadas com Na2SO4. O produto BCD- CDK8-5-2 foi isolado como pó marrom claro por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (97:3) como eluente. Rendimento: 89 mg (48%). EXEMPLO 30. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-5-2I.
[00397] Etapa 1. A solução de (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina (766 mg, 3,22 mmol) (preparada conforme descrito no documento nº WO 2003/045315) em 3 ml de THF seco foi adicionada a brometo de etilmagnésio (0,914 ml, 2,93 mmol) sob condições atmosféricas inertes e resfriada em um banho de gelo. A mistura foi incubada por 1 hora a 30°C. A solução resultante foi adicionada, sendo agitada, a uma solução de 5-2-2(200 mg, 0,732 mmol) em 5 ml de THF seco e incubada por 1 hora a 30°C. A reação foi bruscamente arrefecida com 50 ml de uma solução de NH4Cl saturada, a extração foi realizada com acetato de etila (3×30 ml). As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com uma solução de NaCl saturada, e secadas com Na2SO4. O produto 5-2i-1 foi isolado como líquido amarelo claro viscoso por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (97:3) como eluente. Rendimento: 330 mg (95%).
[00398] Etapa 2. 5-2i-1 (330 mg, 0,694 mmol) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e, enquanto resfriando em um banho de gelo, 3 ml de solução de HCl 4M em 1,4-dioxano foram adicionados, a mistura foi incubada por 16 horas à temperatura ambiente. No fim da reação, 0,25 ml de solução de NH3 7M em metanol foi adicionado sob agitação e, então, solventes foram evaporados. O produto BCD-CDK8- 5-2i foi isolado como pó amarelo por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-NH3em metanol (7M) (15:1) como eluente. Rendimento: 236 mg (94%). EXEMPLO 31. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-5-3.
[00399] Etapa 1. O composto 5-3-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de ácido 4- morfolinofenilborônico em vez de cloridrato de ácido 4-(dimetilamino)fenilborônico.
[00400] Etapa 2. O composto 5-3-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-2 (exemplo 29, etapa 3) com o uso de composto 5-3-3 em vez de composto 5-2-3.
[00401] Etapa 3. O composto 5-3-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-1 (exemplo 29, etapa 4) com o uso de composto 5-3-2 em vez de composto 5-2-2.
[00402] Etapa 4. O composto BCD-CDK8-5-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-5-2 (exemplo 29, etapa 5) com o uso de composto 5-3-1 em vez de composto 5-2-1 e morfolina em vez de (R)-3 hidroxipirrolidina. EXEMPLO 32. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-5-3I.
[00403] O composto BCD-CDK8-5-3i foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2i-1 (exemplo 30, etapa 1) com o uso de composto 5-3-2 em vez de composto 5-2-2 e morfolina em vez de (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina. EXEMPLO 33. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-5-4.
[00404] Etapa 1. NaH (834 mg, 0,021 Mol) foi adicionado em porções a 4-(4-bromofenil)-1H-pirazol (3,00 g, 0,01 mol) em 10 ml de DMF sob agitação e resfriamento em um banho de gelo. A mistura de reação foi ajustada à temperatura ambiente e incubada por 15 minutos. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (3,36 g, 0,02 mol) foi, então, adicionado. Após 1 hora, a mistura foi vertida em 300 ml de água, a extração foi realizada com acetato de etila (3×100 ml). As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com uma solução de NaCl saturada, e secadas com Na2SO4. O produto de reação 5-4-5 foi obtido como pó amarelo claro após concentrar a solução sob vácuo. Rendimento: 3,42 g (88%).
[00405] Etapa 2. Acetato de paládio (II) (35 mg, 0,158 mmol) foi adicionado sob condições atmosféricas inertes a uma suspensão agitada de 5-4-5 (557 mg, 1,58 mmol), bis(pinacolato)diborano (600 mg, 2,36 mmol), acetato de potássio (464 mg, 4,73 mmol), XPhos (150 mg, 0,316 mmol) em 20 ml em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi incubada a 80 °C por 30 minutos. 5-2-4 (500 mg, 1,50 mmol), Na2CO3 (835 mg, 7,88 mmol), Pd(PPh3)4(182 mg, 0,158 mmol) e 10 ml de água foram, então, adicionados. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 3 horas. 250 ml de água foram, então, adicionados, o produto foi extraído com acetato de etila (3×150 ml). As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com uma solução de NaCl saturada, e secadas com Na2SO4. O produto 5-4-4 foi isolado como pó amarelo por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de hexano-acetato de etila (9:1) como eluente. Rendimento: 514 mg (75%).
[00406] Etapa 3. O composto 5-4-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-2 (exemplo 29, etapa 3) com o uso de composto 5-4-4 em vez de composto 5-2-3.
[00407] Etapa 4. O composto 5-4-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-1 (exemplo 29, etapa 4) com o uso de composto 5-4-3 em vez de composto 5-2-2.
[00408] Etapa 5: O composto 5-4-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-5-2 (exemplo 29, etapa 5) com o uso de composto 5- 4-2 em vez de composto 5-2-1 e piperidina em vez de cloridrato de (R)-3- hidroxipirrolidina.
[00409] Etapa 6. 5-4-1 (57 mg, 0,111 mmol) foi dissolvido em 3 ml de diclorometano e, sob resfriamento em um banho de gelo, 1 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado. A solução foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. 50 ml de uma solução de Na2CO3 saturada foram, então, adicionados, o produto foi extraído com diclorometano (3×30 ml). As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com uma solução de NaCl saturada, e secadas com Na2SO4. O produto BCD-CDK8-5-4 foi isolado como pó amarelo claro por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (97:3) como eluente. Rendimento: 30 mg (71%).
[00410] Exemplo 34. Método para preparação de composto BСD- CDK8-5-4i.
[00411] Etapa 1. O composto 5-4i-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2i-1 (exemplo 30, etapa 1) com o uso de composto 5-4-3 em vez de composto 5-2-2 e piperidina em vez de composto (R)-3-(terc- butildimetilsililoxi)pirrolidina.
[00412] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-5-4i foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-5-4 (exemplo 33, etapa 6) com o uso de composto 5-4i-1 em vez de composto 5-4-1. EXEMPLO 35. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-5-6.
[00413] Etapa 1. O composto 5-6-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de 4-hidróxi-6-iodoquinolina em vez de composto 5-2-4 e ácido 4-metoxifenilborônico em vez de cloridrato de ácido
4-(dimetilamino)fenilborônico.
[00414] Etapa 2. O composto 5-6-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-4 (exemplo 29, etapa 1) com o uso de composto 5-6-2 em vez de 4-hidróxi-6-iodoquinolina.
[00415] Etapa 3. Acetato de paládio (II) (4 mg, 5 mol%) foi adicionado a uma suspensão de 5-6-1 (100 mg, 0,318 mmol), 2-pirrolidona (54 mg, 0,637 mmol), BINAP (20 mg, 10 mol%) e Cs2CO3 (259 mg, 0,796 mmol) em 5 ml de 1,4-dioxano sob condições atmosféricas inertes. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 4 horas. 50 ml de água foram, então, adicionados, o produto foi extraído com acetato de etila (3×30 ml). As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com uma solução de NaCl saturada, e secadas com Na2SO4. O produto BCD-CDK8-5-6 foi isolado por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (98:2) como eluente. Rendimento: 76 mg (75%). EXEMPLO 36. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-5-7.
[00416] O composto BCD-CDK8-5-7 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-5-2 (exemplo 29, etapa 5) com o uso de cloridrato de (S)-3-hidroxipirrolidina em vez de cloridrato de (R)-3-hidroxipirrolidina. EXEMPLO 37. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-5-7I.
[00417] Etapa 1. O composto 5-7i-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2i-1 (exemplo 30, etapa 1) com o uso de (S)-3- (terc- butildifenilsililoxi)pirrolidina (preparado conforme descrito no documento nº WO 2014/029983) em vez de (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina.
[00418] Etapa 2. 5-7i-1 (150 mg, 0,250 mmol) foi dissolvido em 2 ml de diclorometano, e, sob resfriamento, 4 ml de 4M solução de HCl em 1,4-dioxano foram adicionados, a mistura foi incubada por 72 horas à temperatura ambiente. No fim da reação, 0,25 ml de solução de NH3 7M em metanol foi adicionado sob agitação e, então, solventes foram evaporados. O produto BCD-CDK8-5-7i foi isolado por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-NH3 como eluente em metanol (7M) (15:1). Rendimento: 70 mg (78%). EXEMPLO 38. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-5-8.
[00419] Etapa 1. O composto 5-8-4 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de 1-bromo-4-iodobenzeno em vez de composto 5-2-4 e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)-1H- pirazol em vez de cloridrato de ácido 4-(dimetilamino)fenilborônico.
[00420] Etapa 2. O composto 5-8-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-4-4 (exemplo 33, etapa 2) com o uso de composto 5-8-4 em vez de composto 5-4-5.
[00421] Etapa 3. O composto 5-8-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-2 (exemplo 29, etapa 3) com o uso de composto 5-8-3 em vez de composto 5-2-3.
[00422] Etapa 4. O composto 5-8-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-1 (exemplo 29, etapa 4) com o uso de composto 5-3-2 em vez de composto 5-2-2.
[00423] Etapa 5: O composto BCD-CDK8-5-8 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-5-2 (exemplo 29, etapa 5) com o uso de composto 5-8-1 em vez de composto 5-2-1 e piperidina em vez de (R)-3 hidroxipirrolidina. EXEMPLO 39. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD-
CDK8-5-8I.
[00424] O composto BCD-CDK8-5-8i foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2i-1 (exemplo 30, etapa 1) com o uso de composto 5-8-2 em vez de composto 5-2-2 e piperidina em vez de (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina. EXEMPLO 40. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-5-1CL.
[00425] Etapa 1. A mistura de 5-iodoisatina (2,00 g, 7,32 mmol), ácido malônco (838 mg, 8,06 mmol) e acetato de sódio (751 mg, 9,16 mmol) foi submetida ao refluxo por 10 horas em 15 ml de ácido acético. A suspensão foi filtrada, o precipitado foi lavado com etanol e acetona. O produto 5-1Cl-5 foi obtido como pó cinza escuro.
Rendimento: 1,35 g (58%).
[00426] Etapa 2. O composto 5-1Cl-4 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de composto 5-1Cl-5 em vez de 5-2-4 e ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico em vez de cloridrato de ácido 4- (dimetilamino)fenilborônico.
[00427] Etapa 3. SOCl2 (5 ml, 68,9 mmol) foi adicionado a 5-1Cl-4 (1,21 g, 3,73 mmol) a 0 a 5 °C. A mistura de reação foi incubada por 1,5 horas a 100 °C. Os componentes voláteis foram, então, evaporados sob pressão reduzida. O produto 5- 1Cl-3 foi obtido como pó marrom e foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Rendimento: 1,34 g (100%).
[00428] Etapa 4. Uma suspensão de 5-1Cl-3 (1,34 g, 3,73 mmol) em 10 ml de diclorometano seco foi adicionada sob agitação a uma solução de piperidina (1,11 g, 13,1 mmol) e trietilamina (5,21 ml, 37,3 mmol) em 10 ml de diclorometano seco a 0 a 5 °C. A mistura de reação foi incubada por 6 horas à temperatura ambiente. Após a concentração, o produto 5-1Cl-2 foi isolado como pó amarelo claro por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de hexano-acetato de etila (3:1) como eluente. Rendimento: 457 mg (30%).
[00429] Etapa 5: O composto 5-1Cl-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6a (exemplo 2) com o uso de composto 5-1Cl-2 em vez de composto BCD-CDK8-1-6e.
[00430] Etapa 6. O composto BCD-CDK8-5-1Cl foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-1 (exemplo 3) com o uso de 5-1Cl-1 em vez de BCD-CDK8-1-6a. EXEMPLO 41. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-5-1.
[00431] Uma mistura de BCD-CDK8-5-1Cl (127 mg, 0,27 mmol), trietilamina (0,075 ml, 0,54 mmol) e Pd/C (20 mg) em 5 ml de metanol foi agitada sob hidrogênio a 8 atm por 3 horas. Após a concentração, o produto foi isolado como pó branco por cromatografia preparativa. Rendimento: 100 mg (85%). EXEMPLO 42. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-5-5CL.
[00432] Etapa 1. O composto 5-5Cl-2 foi preparado de modo análogo a 5-1Cl-2 (exemplo 40, etapa 4) com o uso de cloridrato de azetidina em vez de piperidina.
[00433] Etapa 2. O composto 5-5Cl-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-6a (exemplo 2) com o uso de composto 5-5Cl-2 em vez de composto BCD-CDK8-1-6e.
[00434] Etapa 3. O composto BСD-CDK8-5-5Cl foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-1-1 (exemplo 3) com o uso de 5-5Cl-1 em vez de BCD-CDK8-1-6a. EXEMPLO 43. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-5-5.
[00435] O composto BCD-CDK8-5-5 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-5-1 (exemplo 41) com o uso de BCD-CDK8-5-5Cl em vez de BCD-CDK8-5-1Cl. EXEMPLO 44. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-6-1.
[00436] Etapa 1. O composto 6-1-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-5-6 (exemplo 35, etapa 3) com o uso de composto 5- 2-4 em vez de composto 5-6-1 e piperidina-4-carbonitrila em vez de 2-pirrolidona.
[00437] Etapa 2. O composto 6-1-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de composto 6-1-2 em vez de composto 5-2-4 e ácido 4-morfolinofenilborônico em vez de cloridrato de ácido 4- (dimetilamino)fenilborônico.
[00438] Etapa 3. 6-1-1 (101 mg, 0,253 mmol) foi dissolvido em 2 ml de 80% em peso de H2SO4 e incubado por 48 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, vertida em 50 ml de água, a solução de Na2CO3 saturada foi adicionada a pH 8, o produto foi extraído com acetato de etila (3×50 ml). O extrato combinado foi lavado com uma solução de NaCl saturada e secado com Na2SO4. O produto BCD-CDK8-6-1 foi isolado como pó amarelo-laranja por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (97:3), como eluente. Rendimento: 61 mg (57%). EXEMPLO 45. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-6-2.
[00439] Etapa 1. SOCl2 (5 ml, 68,5 mmol) foi adicionado ao ácido 4- bromoquinolina-6-carboxílico (530 mg, 2,11 mmol) a 0 a 5 º C. A mistura de reação foi incubada por 3 horas a 100 °C. Os componentes voláteis foram, então, evaporados sob pressão reduzida. O produto 6-2-5 foi obtido como pó bege e usado na próxima etapa sem purificação adicional. Rendimento: 476 mg (100%).
[00440] Etapa 2. Uma suspensão de 6-2-5 (476 mg, 2,11 mmol) em 4 ml de diclorometano seco foi adicionado sob agitação a uma solução de (S)-3-(terc- butildifenilsililoxi)pirrolidina (755 mg, 2,32 mmol) e trietilamina (0,881 ml, 6,33 mmol ) em 10 ml de diclorometano seco a 0 a 5 °C. A mistura de reação foi incubada por 6 horas à temperatura ambiente. Após a concentração, o produto 6-2-4 foi isolado como pó branco por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de hexano-acetato de etila- diclorometano (3:2:2) como eluente. Rendimento: 850 mg (72%).
[00441] Etapa 3. O composto 6-2-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de composto 6-2-4 em vez de composto 5-2-4 e ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico em vez de cloridrato de ácido 4-(dimetilamino)fenilborônico.
[00442] Etapa 4. Uma solução de LiOH·H2O (96 mg, 2,28 mmol) em 6 ml de água foi adicionado a uma solução de 6-2-3 (934 mg, 1,52 mmol) em 12 ml de metanol. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 2 horas, metanol foi evaporado, solução de HCl 0,1M foi adicionada a pH 4. A suspensão foi filtrada, o precipitado foi lavado com água, o produto 6-2-2 foi obtido como pó cinza. Rendimento: 795 mg (87%).
[00443] Etapa 5: EDC 'HCl (128 mg, 0,67 mmol) foi adicionado em porções sob agitação e resfriamento em um banho de gelo a uma solução de 6-2-2 (350 mg, 0,58 mmol), metanossulfonamida (66 mg, 0,70 mmol) e DMAP (11 mg, 0,09 mmol) em 5 ml de diclorometano. A mistura de reação foi incubada por 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi, então, evaporado, o produto 6-2-1 foi isolado como pó branco por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (94:6) como eluente. Rendimento: 90 mg (23%).
[00444] Etapa 6. O composto BCD-CDK8-6-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-5-7i (exemplo 37, etapa 2) com o uso de composto 6-2-1 em vez de 5-7i-1. EXEMPLO 46. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-6-3.
[00445] Etapa 1. SOCl2 (1,22 ml, 16,6 mmol) foi adicionado a 4- metilpiperidina-4-carboxamida (786 mg, 5,54 mmol) a 0 a 5 °C. A mistura de reação foi incubada a 60 °C por 10 horas. O solvente foi evaporado, a solução de NH3 7M em metanol foi adicionado ao resíduo a 0 a 5 °C. Após a concentração, o produto 6-3-3 foi isolado como líquido amarelo por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-NH3 em metanol (7M) (99:1) como eluente. Rendimento: 433 mg (63%).
[00446] Etapa 2. O composto 6-3-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-5-6 (exemplo 35, etapa 3) com o uso de composto 5- 2-4 em vez de composto 5-6-1 e 6-3-3 em vez de 2-pirrolidona.
[00447] Etapa 3. O composto 6-3-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-4-4 (exemplo 33, etapa 2) com o uso de composto 6-3-2 em vez de composto 5-2-4 e 1-[(4-bromofenil)metil]-4-metilpiperazina em vez de composto 5-4-
5.
[00448] Etapa 4. O composto BCD-CDK8-6-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-6-1 (exemplo 44, etapa 3) com o uso de composto 6-3-1 em vez de composto 6-1-1. EXEMPLO 47. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-6-4.
[00449] Etapa 1. O composto 6-4-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-5-2 (exemplo 29, etapa 5) com o uso de ácido 4- bromoquinolina-6-carboxílico em vez de composto 5-2-1 e 3-metoxiazetidina em vez de cloridrato de (R)-3-hidroxipirrolidina.
[00450] Etapa 2. O composto 6-4-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-4-4 (exemplo 33, etapa 2) com o uso de composto 6-4-2 em vez de composto 5-2-4.
[00451] Etapa 3. O composto BCD-CDK8-6-4 foi preparado de modo análogo a BCD-CDK8-5-4 (exemplo 33, etapa 6) com o uso de composto 6-4-1 em vez de composto 5-4-1. EXEMPLO 48. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-6-5.
[00452] Etapa 1. O composto 6-5-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-5-2 (exemplo 29, etapa 5) com o uso de ácido 4- bromoquinolina-6-carboxílico em vez de composto 5-2-1 e cloridrato de azetidina em vez de cloridrato de (R)-3-hidroxipirrolidina.
[00453] Etapa 2. O composto 6-5-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de composto 6-5-3 em vez de composto 5-2-4 e ácido (4-metoxicarbonilfenil)borônico em vez de cloridrato de ácido [4-(dimetilamino)fenil]borônico.
[00454] Etapa 3. O composto 6-5-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 6-2-2 (exemplo 45, etapa 4) com o uso de composto 6-5-2 em vez de composto 6-2-3.
[00455] Etapa 4. O composto BCD-CDK8-6-5 foi preparado de uma maneira similar ao composto 6-2-1 (exemplo 45, etapa 5) com o uso de composto 6-5- 1 em vez de composto 6-2-2. EXEMPLO 49. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-6-6.
[00456] Etapa 1. O composto 6-6-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-5-2 (exemplo 29, etapa 5) com o uso de ácido 4- bromoquinolina-6-carboxílico em vez de composto 5-2-1 e morfolina em vez de cloridrato de (R)-3-hidroxipirrolidina.
[00457] Etapa 2. O composto 6-6-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de composto 6-6-3 em vez de composto 5-2-4 e ácido (4-metoxicarbonilfenil)borônico em vez de cloridrato de ácido [4-(dimetilamino)fenil]borônico.
[00458] Etapa 3. O composto 6-6-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 6-2-2 (exemplo 45, etapa 4) com o uso de composto 6-6-2 em vez de composto 6-2-3.
[00459] Etapa 4. O composto BCD-CDK8-6-6 foi preparado de uma maneira similar ao composto 6-2-1 (exemplo 45, etapa 5) com o uso de composto 6-6- 1 em vez de composto 6-2-2. EXEMPLO 50. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-6-7.
[00460] Etapa 1. O composto 6-7-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-4-4 (exemplo 33, etapa 2) com o uso de composto 6-1-2 em vez de composto 5-2-4 e 1-[(4-bromofenil)metil]-4-metilpiperazina em vez de 5-4-5.
[00461] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-6-7 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-6-1 (exemplo 44, etapa 3) com o uso de composto 6-7-1 em vez de composto 6-1-1. EXEMPLO 51. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-6-8.
[00462] Etapa 1. O composto 6-8-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de composto 6-3-2 em vez de composto 5-2-4 e ácido 4-morfolinofenilborônico em vez de cloridrato de ácido [4- (dimetilamino)fenil]borônico.
[00463] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-6-8 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-6-1 (exemplo 44, etapa 3) com o uso de composto 6-8-1 em vez de composto 6-1-1. EXEMPLO 52. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-6-9.
[00464] Etapa 1. O composto 6-9-4 foi preparado de uma maneira similar ao composto 6-2-4 (exemplo 45, etapa 2) com o uso de (R)-3-(terc- butildimetilsililoxi)pirrolidina em vez de (S)-3-(terc-butildifenilsililoxi)pirrolidina.
[00465] Etapa 2. O composto 6-9-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de composto 6-9-4 em vez de composto 5-2-4 e ácido (4-metoxicarbonilfenil)borônico em vez de cloridrato de ácido [4-(dimetilamino)fenil]borônico.
[00466] Etapa 3. O composto 6-9-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 6-2-2 (exemplo 45, etapa 4) com o uso de composto 6-9-3 em vez de composto 6-2-3.
[00467] Etapa 4. O composto 6-9-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 6-2-1 (exemplo 45, etapa 5) com o uso de composto 6-9-2 em vez de composto 6-2-2.
[00468] Etapa 5: O composto BCD-CDK8-6-9 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-5-2i (exemplo 30, etapa 2) com o uso de composto 6-9-1 em vez de composto 5-2i-1. EXEMPLO 53. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-6-10.
[00469] O composto BCD-CDK8-6-10 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-4-4 (exemplo 33, etapa 2) com o uso de composto 6-4-2 em vez de composto 5-2-4 e 5-8-4 em vez de 5-4-5. EXEMPLO 54. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-6-11.
[00470] O composto BCD-CDK8-6-11 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-4-4 (exemplo 33, etapa 2) com o uso de composto 6-5-3 em vez de composto 5-2-4 e 5-8-4 em vez de 5-4-5. EXEMPLO 55. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-6-12.
[00471] Etapa 1. O composto 6-12-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 6-2-4 (exemplo 45, etapa 2) com o uso de pirrolidina em vez de (S)- 3-(terc-butildifenilsililoxi)pirrolidina.
[00472] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-6-12 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-4-4 (exemplo 33, etapa 2) com o uso de composto 6-12- 1 em vez de composto 5-2-4 e 5-8-4 em vez de 5-4-5. EXEMPLO 56. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-6-13.
[00473] Etapa 1. O composto 6-13-1 foi preparado de modo análogo a BCD-CDK8-5-6 (exemplo 35, etapa 3) com o uso de composto 5-2-4 em vez de composto 5-6-1.
[00474] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-6-13 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-4-4 (exemplo 33, etapa 2) com o uso de composto 6-13- 1 em vez de composto 5-2-4 e 5-8-4 em vez de 5-4-5. EXEMPLO 57. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BСD- CDK8-6-14.
[00475] Etapa 1. O composto 6-14-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 6-2-4 (exemplo 45, etapa 2) com o uso de 2-metoxietilamina em vez de (S)-3-(terc-butildifenilsililoxi)pirrolidina.
[00476] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-6-14 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-4-4 (exemplo 33, etapa 2) com o uso de composto 6-14- 1 em vez de composto 5-2-4 e 5-8-4 em vez de 5-4-5. EXEMPLO 58. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-1.
[00477] Etapa 1. SOCl2 (5 ml, 60 mmol) e uma gota de DMF foram adicionados a ácido 5-bromo-1,7-naftiridina-3-carboxílico (1,00 g, 3,95 mmol) (preparado conforme descrito no documento nº WO 2015/014768). A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 5 horas, após a qual os compostos voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. 5 ml de MTBE foram adicionados ao resíduo, os mesmos foram concentrados, e o resíduo foi secado sob condições de vácuo em um evaporador giratório. O produto de reação 3-1-5 isolado como pó amarelo-verde foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 1,04 g (97%).
[00478] Etapa 2. Uma solução de 3-1-5 recém-preparado (400 mg, 1,47 mmol), trietilamina (0,411 ml, 2,95 mmol) em 15 ml de diclorometano foi adicionado por gotejamento sob nitrogênio a -5 °C a uma solução de (S)-3-(terc- butildifenilsililoxi)pirrolidina (959mg, 2,94 mmol), trietilamina (1,234 ml, 8,84 mmol) em 20 ml de diclorometano.A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A massa de reação foi, então, lavada com solução de HCl 1M e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de NaCl saturada, e secada com Na2SO4. O produto 3-1-4 foi isolado como pó branco por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (98:2) como eluente. Rendimento: 644 mg (78%).
[00479] Etapa 3. Pd(PPh3)4 (66 mg, 0,057 mmol) foi adicionado sob nitrogênio à temperatura ambiente a uma solução de 3-1-4 (644 mg, 1,15 mmol), ácido (4-metoxicarbonilfenil)borônico (248 mg, 1,37 mmol), Cs2CO3 (749 mg, 2,23 mmol) em 20 ml de mistura de 1,4-dioxano-água (1:1). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 5 horas. A massa de reação foi, então, concentrada sob vácuo. O produto 3-1-3 foi isolado como pó branco por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (98:2) como eluente. Rendimento: 410 mg (58%).
[00480] Etapa 4. Uma solução de LiOHH2O (42 mg, 1,00 mmol) em 5 ml de água foi adicionada por gotejamento a uma solução de 3-1-3 (410 mg, 0,67 mmol) em 10 ml de metanol. A mistura resultante foi agitada por 8 h. A solução de HCl 1M foi, então, adicionada a pH 4. A suspensão foi filtrada, o precipitado foi lavado com água (3×20 ml), secado sob vácuo a peso constante, assim obtendo o produto 3-1-2 como pó branco. Rendimento: 360 mg (87%).
[00481] Etapa 5: EDC'HCl (91 mg, 0,473 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente a uma solução de 3-1-2 (219 mg, 0,364 mmol), metanossulfonamida (42 mg, 0,437 mmol) e DMAP (7 mg, 0,05 mmol) em 15 ml de diclorometano. A mistura resultante foi agitada por 24 h. O produto 3-1-1 foi isolado como pó branco por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (9:1) como eluente. Rendimento: 101 mg (41%).
[00482] Etapa 6. 4 ml de 4M solução de HCl em éter dietílico foi adicionado por gotejamento a uma solução de 3-1-1 (94 mg, 0,138 mmol) em 10 ml de diclorometano. Após dois dias, a mistura de reação foi filtrada, e lavada com éter dietílico (2×20 ml). O produto BCD-CDK8-3-1 foi isolado como pó branco por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (9:1) como eluente. Rendimento: 59 mg (96%). EXEMPLO 59. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-13.
[00483] Etapa 1. O composto 3-13-4 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-4 (exemplo 58, etapa 2) com o uso de (R)-3-(terc- butildimetilsililoxi)pirrolidina em vez de (S)-3-(terc-butildifenilsililoxi)pirrolidina.
[00484] Etapa 2. O composto 3-13-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-3 (exemplo 58, etapa 3) com o uso de 3-13-4 em vez de 3-1-4.
[00485] Etapa 3. O composto 3-13-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-2 (exemplo 58, etapa 4) com o uso de 3-13-3 em vez de 3-1-3.
[00486] Etapa 4. O composto 3-13-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-1 (exemplo 58, etapa 5) com o uso de 3-13-2 em vez de 3-1-2.
[00487] Etapa 5: O composto BCD-CDK8-3-13 foi preparado de modo análogo a BCD-CDK8-3-1 (exemplo 58, etapa 6) com o uso de 3-13-1 em vez de 3-1-1. EXEMPLO 60. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-2.
[00488] Etapa 1. O composto 3-2-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-4 (exemplo 58, etapa 2) com o uso de cloridrato de (R)-3- hidroxipirrolidina em vez de (S)-3-(terc-butildifenilsililoxi)pirrolidina.
[00489] Etapa 2. O composto 3-2-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-4-4 (exemplo 33, etapa 2) com o uso de composto 3-2-2 em vez de 5-2-4.
[00490] Etapa 3. O composto BCD-CDK8-3-2 foi preparado de modo análogo a BCD-CDK8-5-4 (exemplo 33, etapa 6) com o uso de 3-2-1 em vez de 5-4-1. EXEMPLO 61. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-3.
[00491] O composto BCD-CDK8-3-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-3 (exemplo 58, etapa 3) com o uso de cloridrato de ácido [4- (dimetilamino)fenil]borônico em vez de ácido (4-metoxicarbonilfenil)borônico. EXEMPLO 62. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD-
CDK8-3-4.
[00492] O composto BCD-CDK8-3-4 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-4-4 (exemplo 33, etapa 2) com o uso de composto 5-8-4 em vez de composto 5-4-5 e composto 3-2-2 em vez de composto 5- 2-4. EXEMPLO 63. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-5.
[00493] O composto BCD-CDK8-3-5 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-3 (exemplo 58, etapa 3) com o uso de ácido 4- morfolinofenilborônico em vez de ácido (4-metoxicarbonilfenil)borônico. EXEMPLO 64. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-6. =
[00494] O composto BCD-CDK8-3-6 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-3 (exemplo 58, etapa 3) com o uso de ácido (4- metoxifenil)borônico em vez de ácido (4-metoxicarbonilfenil)borônico. EXEMPLO 65. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-8.
[00495] Etapa 1. O composto 3-8-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-4 (exemplo 58, etapa 2) com o uso de N-metilpiperazina em vez de (S)-3-(terc-butildifenilsililoxi)pirrolidina.
[00496] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-3-8 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-3 (exemplo 58, etapa 3) com o uso de composto 3-8- 1 em vez de composto 3-1-4 e ácido [4-(dimetilamino)fenil]borônico em vez de ácido (4- metoxicarbonilfenil)borônico. EXEMPLO 66. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-9.
[00497] Etapa 1.
[00498] Ácido 5-bromo-1,7-naftiridina-3-carboxílico (2,22 g, 8,78 mmol) (preparado conforme descrito no documento nº WO 2015/014768), DPPA (2,27 ml, 10,5 mmol), trietilamina (1,47 ml, 10,5 mmol) foi suspensa em terc-butanol anidro (50 ml). A mistura foi submetida ao refluxo por 8 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, resíduo foi dissolvido em 50 ml de acetato de etila, lavado com água (2×40 ml), solução de NaHCO3 saturada (50 ml) e solução de NaCl saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada com Na2SO4. O produto 3-9-4 como pó amarelo claro foi isolado por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano- metanol (96:4) como eluente. Rendimento: 1,64 g (58%).
[00499] Etapa 2. O composto 3-9-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-4-4 (exemplo 33, etapa 2) com o uso de composto 3-9-4 em vez de composto 5-2-4 e composto 5-8-4 em vez de 5-4-5.
[00500] Etapa 3. 5 ml de 4M solução de HCl em éter dietílico foi adicionado sob agitação a uma solução de composto 3-9-3 (205 mg, 0,51 mmol) em 10 ml de diclorometano. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, filtrada, lavada com éter dietílico, secada sob vácuo a peso constante. 3-9-2 foi obtido. Rendimento: 169 mg (98%).
[00501] Etapa 4. Uma solução de NaNO2 (52 mg, 0,75 mmol) em 0,5 ml de H2O foi adicionada a -5 °C a uma solução de composto 3-9-2 (169 mg, 0,50 mmol) em 1 ml de solução de HCl 6M. Após 1 h, uma solução de KI (415 mg, 2,50 mmol) em 0,5 ml de H2O foi adicionado. Após 1 h, a mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 3 horas. A mistura de reação foi vertida em uma solução de Na2SO3 saturada, extraída com acetato de etila (3×20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCl, secadas em Na2SO4. O produto 3-9-1 foi isolado como pó amarelo por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (98:2) como eluente. Rendimento: 132 mg (64%).
[00502] Etapa 5: O composto BCD-CDK8-3-9 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-1-1 (exemplo 1, etapa 3) com o uso de composto 3-9-1 em vez de composto 1-1-3 e composto 1-4-4 em vez de composto 1-1-2. EXEMPLO 67. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-11.
[00503] Etapa 1. O composto 3-11-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-4 (exemplo 58, etapa 2) com o uso de piperidina em vez de cloridrato de (S)-3-(terc-butildifenilsililoxi)pirrolidina.
[00504] Etapa 2. O composto 3-11-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-3 (exemplo 58, etapa 3) com o uso de composto 3-11-3 em vez de 3-1-4.
[00505] Etapa 3. O composto 3-11-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-2 (exemplo 58, etapa 4) com o uso de composto 3-11-2 em vez de 3-1-3.
[00506] Etapa 4. O composto BCD-CDK8-3-11 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-1 (exemplo 58, etapa 5) com o uso de composto 3-11- 1 em vez de 3-1-2. EXEMPLO 68. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-12.
[00507] Etapa 1. O composto 3-12-5 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-3 (exemplo 58, etapa 3) com o uso de composto 3-7-5 em vez de composto 3-1-4.
[00508] Etapa 2. O composto 3-12-4 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-9-2 (exemplo 66, etapa 3) com o uso de composto 3-12-5 em vez de 3-9-3.
[00509] Etapa 3. O composto 3-12-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-9-1 (exemplo 66, etapa 4) com o uso de composto 3-12-4 em vez de composto 3-9-2.
[00510] Etapa 4. O composto 3-12-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-1-1 (exemplo 1, etapa 3) com o uso de composto 3-12-3 em vez de 1-1-3 e ácido N,N-dimetilazetidina-3-carboxamida trifluoroacético (preparado conforme descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 53 (9), 3.645 a 3.674, 2010) em vez de composto 1-1-2.
[00511] Etapa 5: O composto 3-12-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-2 (exemplo 58, etapa 4) com o uso de composto 3-12-2 em vez de composto 3-1-3.
[00512] Etapa 6. O composto BCD-CDK8-3-12 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-1 (exemplo 58, etapa 5) com o uso de composto 3-12- 1 em vez de composto 3-1-2. EXEMPLO 69. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-14.
[00513] Etapa 1. O composto 3-14-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-4-4 (exemplo 33, etapa 2) com o uso de 5-bromo-1,7-naftiridina- 3-carboxilato de etila (preparado conforme descrito no documento nº WO 2015/014768) em vez de 5-2-4 e composto 5-8-4 em vez de 5-4-5.
[00514] Etapa 2. O composto 3-14-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-2 (exemplo 58, etapa 4) com o uso de composto 3-14-2 em vez de 3-1-3.
[00515] Etapa 3. O composto BCD-CDK8-3-14 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de composto 3-14- 1 em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico. EXEMPLO 70. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-15.
[00516] O composto BCD-CDK8-3-15 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de cloridrato de 3- metoxiazetidina em vez de cloridrato de azetidina e composto 3-14-1 em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico. EXEMPLO 71. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-16.
[00517] O composto BCD-CDK8-3-16 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de pirrolidina em vez de cloridrato de azetidina e composto 3-14-1 em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico. EXEMPLO 72. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-17.
[00518] O composto BCD-CDK8-3-17 foi preparado de modo análogo ao composto 1-1-1 (exemplo 1, etapa 3) com o uso de 3-9-1 em vez de 1-1-3 e 2- pirrolidona em vez de 1-1-2. EXEMPLO 73. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-18.
[00519] O composto BCD-CDK8-3-18 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de 2-metoxietilamina em vez de cloridrato de azetidina e composto 3-14-1 em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico. EXEMPLO 74. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-24.
[00520] Etapa 1. NaH (1,51 g, 63 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-3-iodo-1H-pirrolo[2,3]piridina (6,78 g, 21 mmol) em 70 ml de THF durante o resfriamento em um banho de gelo. A suspensão foi agitada por 15 minutos, SEMCl (4,1 ml, 23,1 mmol) foi, então, adicionado. A massa de reação foi agitada de um dia para o outro. 250 ml de água foi então adicionado, a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de NaCl saturada e secada com MgSO4. O produto 4-24-3 foi isolado como líquido amarelo claro viscoso por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de acetato de etila-hexano (2:8) como eluente. Rendimento: 9,01 g (95%).
[00521] Etapa 2. Uma solução de composto 4-24-3 (3,00 g, 6,50 mmol) em THF seco foi desareada com argônio e resfriada a -77ºС. A solução de butil lítio 2,5 M em hexano (3,1 ml, 7,54 mol) foi, então, adicionada e misturada por 15 minutos à mesma temperatura. N-metóxi-N-metilpiridina-2-carboxamida (990 mg, 5,90 mmol) (preparada conforme descrito em Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 19(16),
4.639 a 4.642; 2009) foi adicionada à solução resultante. Após 20 minutos, a massa de reação foi diluída com 200 ml de solução de NH4Cl saturada, o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com MgSO4. O produto 4-24-2 foi isolado como pó amarelo claro por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de acetato de etila-hexano (1:9) como eluente. Rendimento: 1,90 g (64%).
[00522] Etapa 3. Bis(pinacolato)diborano (449 mg, 1,77 mmol),
acetato de potássio (139 mg, 1,41 mmol), X-Phos (112 mg, 0,236 mmol) e Pd(OAc)2 (26 mg, 0,118 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-bromo-5-metoxibenzonitrila (250 mg, 1,18 mmol) dissolvido em 1,5 ml de 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera inerte a 85 °C por 2,5 horas. O composto 4-24-2 (510 mg, 1,18 mmol), Cs2CO3 (1,15 g, 3,54 mmol), Pd (PPh3)4 (115 mg, 0,117 mol) e 0,5 ml de água foi adicionado à suspensão resultante. A massa de reação foi agitada sob atmosfera inerte por 6 horas a 90 °С. A mistura foi diluída com água, a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com MgSO4. O produto 4-24-1 foi isolado como pó amarelo claro por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de acetona-hexano (2:8) como eluente. Rendimento: 414 mg (91%).
[00523] Etapa 4. Ácido trifluoroacético foi adicionado a uma suspensão de composto 4-24-1 (414 mg, 0,85 mmol) em 1,5 ml de diclorometano durante o resfriamento em banho de gelo. A mistura de reação foi incubada por 8 horas à temperatura ambiente. A massa foi, então, diluída com solução de NaHCO3 saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com MgSO4. O produto de reação BCD-CDK8-4-24 foi isolado como pó branco por cromatografia de coluna com o uso de acetona-hexano (5:5) como eluente. Rendimento: 157 mg (52%). EXEMPLO 75. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-4.
[00524] K2CO3 (38 mg, 0,275 mmol) e 0,25 ml de 30% H2O2 foram adicionados a uma solução de composto BCD-CDK8-4-24 (90 mg, 0,25 mol) em 1 ml de DMSO. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 5 horas. A mistura foi diluída com água, a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com MgSO4. O produto de reação foi isolado como pó branco por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de acetona-hexano (5:5) como eluente. Rendimento: 35 mg (37%). EXEMPLO 76. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD-
CDK8-4-28.
[00525] Etapa 1. O composto 4-28-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-2 (exemplo 74, etapa 2) com o uso de N-metóxi-N- metilpiridina-3-carboxamida (preparado conforme descrito em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(16), 4.639 a 4.642, 2009) em vez de N-metóxi-N-metilpiridina-2- carboxamida.
[00526] Etapa 2. O composto 4-28-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-1 (exemplo 74, etapa 3) com o uso de composto 4-28-2 em vez de composto 4-24-2.
[00527] Etapa 3. O composto BCD-CDK8-4-28 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-28-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 77. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-8.
[00528] O composto BCD-CDK8-4-8 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-4 (exemplo 75) com o uso de composto BCD-CDK8- 4-28 em vez de composto BCD-CDK8-4-24. EXEMPLO 78. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-32.
[00529] Etapa 1. O composto 4-32-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-2 (exemplo 74, etapa 2) com o uso de N-metóxi-N- metilpiridina-4-carboxamida (preparado conforme descrito em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24(3), 790 a 793, 2014) em vez de N-metóxi-N-metilpiridina-2- carboxamida.
[00530] Etapa 2. O composto 4-32-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-1 (exemplo 74, etapa 3) com o uso de composto 4-32-2 em vez de composto 4-24-2.
[00531] Etapa 3. O composto BCD-CDK8-4-32 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-32-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 79. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-12.
[00532] O composto BCD-CDK8-4-12 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-4 (exemplo 75) com o uso de composto BCD-CDK8- 4-32 em vez de composto BCD-CDK8-4-24.
[00533] EXEMPLO 80. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD-CDK8-4-21.
[00534] Etapa 1. N-bromosuccinimida (3,71 g, 20,8 mmol) foi adicionado durante o resfriamento em banho de gelo a uma solução de 2-metóxi-N,N- dimetilanilina (3,00 g, 19,8 mmol) (preparado conforme descrito em Angewandte Chemie International Edition, 55(23), 6.776 a 6.779, 2016) em 50 ml de acetonitrila. Após 30 minutos, a mistura foi diluída com 250 ml de água, o produto foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água, solução de NaCl e secada com MgSO4. O produto foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 3,5 g (77%).
[00535] Etapa 2. O composto 4-21-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-1 (exemplo 74, etapa 3) com o uso de composto 4-21-2 em vez de 2-bromo-5-metoxibenzonitrila.
[00536] Etapa 3. O composto BCD-CDK8-4-21 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-21-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 81. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-1.
[00537] AlCl3 (296 mg 2,22 mmol) foi adicionado a uma solução de composto BCD-CDK8-4-21 (92 mg, 0,222 mmol) em 20 ml de dicloroetano. A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 8 horas. O solvente foi evaporado por destilação a vácuo. A solução de NaHCO3 saturada foi adicionada ao resíduo, a extração foi realizada com acetato de etila, a camada orgânica foi secada com MgSO4. O produto de reação foi isolado como pó branco por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (95:5) como eluente. Rendimento: 46 mg (52%). EXEMPLO 82. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-25.
[00538] Etapa 1. O composto 4-25-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-1 (exemplo 74, etapa 3) com o uso de 4-28-2 em vez de 4-24- 2 e 4-21-2 em vez de 2-bromo-5-metoxibenzonitrila.
[00539] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-4-25 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-25-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 83. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-5.
[00540] O composto BCD-CDK8-4-5 foi preparado de modo análogo a BCD-CDK8-4-1 (exemplo 81) com o uso de composto BCD-CDK8-4-25 em vez de composto BCD-CDK8-4-21. EXEMPLO 84. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-29.
[00541] Etapa 1. O composto 4-29-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-1(exemplo 74, etapa 3) com o uso de 4-32-2 em vez de 4-24- 2 e 4-21-2 em vez de 2-bromo-5-metoxibenzonitrila.
[00542] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-4-29 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24(exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-29-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 85. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-9.
[00543] O composto BCD-CDK8-4-9 foi preparado de modo análogo a BCD-CDK8-4-1 (exemplo 81) com o uso de composto BCD-CDK8-4-29 em vez de composto BCD-CDK8-4-21. EXEMPLO 86. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-22.
[00544] Etapa 1. NH4Cl (4,92 g, 91,8 mmol), EDC' HCl (7,34 g, 38,3 mmol), HOBt (5,18 g, 38,3 mmol) e trietilamina (6,4 ml, 45,9 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-bromo-5-(dimetilamino)benzoico (7,48 g, 30,6 mmol) (preparado conforme descrito no documento nº WO 2008/079277) em 50 ml de DMF. A mistura de reação foi agitada por 12 horas, então, foi diluída com 150 ml de água, a extração foi realizada com acetato de etila, a camada orgânica foi secada com MgSO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto de reação isolado como pó branco foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 6,85 g (92%).
[00545] Etapa 2. POCl3 (1,71 ml, 18 mmol) foi adicionado a uma suspensão de composto 4-22-3 (2,97 g, 12 mmol) em 35 ml de clorofórmio. A mistura de reação foi agitada sob ebulição. Após 2,5 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi vertido em água gelada, NaHCO3 foi adicionado. O produto de reação foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica foi secada com MgSO4. O produto de reação foi isolado como pó branco por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de acetato de etila-hexano (1:9) como eluente. Rendimento: 1,732 g (63%).
[00546] Etapa 3. O composto 4-22-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-1 (exemplo 74, etapa 3) com o uso de composto 4-22-2 em vez de 2-bromo-5-metoxibenzonitrila.
[00547] Etapa 4. O composto BCD-CDK8-4-22 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-22-1 em vez de composto 4-24-1.
EXEMPLO 87. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-2.
[00548] O composto BCD-CDK8-4-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-4 (exemplo 75) com o uso de composto BCD-CDK8- 4-22 em vez de composto BCD-CDK8-4-24. EXEMPLO 88. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-26.
[00549] Etapa 1. O composto 4-26-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-1 (exemplo 74, etapa 3) com o uso de composto 4-22-2 em vez de 2-bromo-5-metoxibenzonitrila e composto 4-28-2 em vez de composto 4-24-2.
[00550] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-4-26 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24(exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-26-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 89. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-6.
[00551] O composto BCD-CDK8-4-6 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-4 (exemplo 75) com o uso de composto BCD-CDK8-
4-26 em vez de composto BCD-CDK8-4-24. EXEMPLO 90. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-30.
[00552] Etapa 1. O composto 4-30-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-1 (exemplo 74, etapa 3) com o uso de composto 4-22-2 em vez de 2-bromo-5-metoxibenzonitrila e composto 4-32-2 em vez de composto 4-24-2.
[00553] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-4-30 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-30-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 91. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-10.
[00554] O composto BCD-CDK8-4-10 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-4 (exemplo 75) com o uso de composto BCD-CDK8- 4-30 em vez de composto BCD-CDK8-4-24. EXEMPLO 92. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-23.
[00555] Etapa 1. Éter 2,2'-dicloroetílico (3,00 g, 21 mmol), K2CO3 (4,30 g, 40 mol) e KI (3,10 g, 20 mmol) foram adicionados a uma solução de o-metoxianilina (2,50 g, 20mmol) em 20 ml de DMF. A mistura foi agitada a 90 °C por 5 horas. 100 ml de água foram, então, adicionados, a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi isolada, lavada com água e secada com Na2SO4. O produto foi isolado como pó cinza por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de hexano-acetato de etila (95:5) como eluente. Rendimento: 3,35 g (87%).
[00556] Etapa 2. N-bromosuccinimida (3,15 g, 18 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 4-23-3 (3,35 g, 17 mmol) em 40 ml de acetonitrila a -10°C. Após 1 h, o solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com água, secado com Na2SO4. O produto foi isolado como pó cinza escuro por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de hexano-acetato de etila (95:5) como eluente. Rendimento: 4,28 g (92%).
[00557] Etapa 3. O composto 4-23-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-1 (exemplo 74, etapa 3) com o uso de composto 4-23-2 em vez de 2-bromo-5-metoxibenzonitrila.
[00558] Etapa 4. O composto BCD-CDK8-4-23 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-23-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 93. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-3.
[00559] O composto BCD-CDK8-4-3 foi preparado de modo análogo ao composto BCD-CDK8-4-1 (exemplo 81), com o uso de composto BCD-CDK8-4-23 em vez de composto BCD-CDK8-4-21. EXEMPLO 94. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-27.
[00560] Etapa 1. O composto 4-27-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-1 (exemplo 74, etapa 3) com o uso de composto 4-23-2 em vez de 2-bromo-5-metoxibenzonitrila e composto 4-28-2 em vez de composto 4-24-2.
[00561] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-4-27 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-27-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 95. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-7.
[00562] O composto BCD-CDK8-4-7 foi preparado de modo análogo ao composto BCD-CDK8-4-1 (exemplo 81) com o uso de composto BCD-CDK8-4-27 em vez de composto BCD-CDK8-4-21.
EXEMPLO 96. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-31.
[00563] Etapa 1. O composto 4-31-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-1 (exemplo 74, etapa 3) com o uso de composto 4-23-2 em vez de 2-bromo-5-metoxibenzonitrila e composto 4-32-2 em vez de composto 4-24-2.
[00564] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-4-31 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24(exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-31-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 97. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-11.
[00565] O composto BCD-CDK8-4-11 foi preparado de modo análogo ao composto BCD-CDK8-4-1 (exemplo 81) com o uso de composto BCD-CDK8-4-31 em vez de composto BCD-CDK8-4-21. EXEMPLO 98. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-35.
[00566] Etapa 1. AlCl3 (2,71 g, 20,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3]piridina (1,00 g, 5,07 mmol) em 30 ml de dicloroetano, a suspensão resultante foi agitada por 15 minutos, uma solução de cloreto de m-metoxibenzoila (862 mg, 5,07 mmol) em 10 ml de dicloroetano foi, então, adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura de ebulição do solvente por 1,5 h. O solvente foi evaporado por destilação a vácuo. Água gelada e solução de NaHCO3 saturada foram adicionados ao resíduo. A suspensão foi filtrada, a precipitação foi secada em forno a vácuo, o produto foi isolado como pó branco. Rendimento: 928 mg (56%).
[00567] Etapa 2. O composto 4-35-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-3 (exemplo 74, etapa 1) com o uso de composto 4-35-3 em vez de 5-bromo-3-iodo-1H-pirrolo[2,3]piridina.
[00568] Etapa 3. O composto 4-35-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 4-24-1 (exemplo 74, etapa 3) com o uso de composto 4-35-2 em vez de composto 4-24-2.
[00569] Etapa 4. O composto BCD-CDK8-4-35 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-35-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 99. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-13.
[00570] O composto BCD-CDK8-4-13 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-4 (exemplo 75) com o uso de composto BCD-CDK8- 4-35 em vez de composto BCD-CDK8-4-24. EXEMPLO 100. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-33.
[00571] Etapa 1. O composto 4-33-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de composto 4-32-2 em vez de composto 5-2-4 e ácido (4-metoxicarbonilfenil)borônico em vez de cloridrato de ácido [4-(dimetilamino)fenil]borônico.
[00572] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-4-33 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-33-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 101. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-34.
[00573] Etapa 1. O composto 4-34-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de composto 4-35-2 em vez de composto 5-2-4.
[00574] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-4-34 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-34-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 102. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-36.
[00575] Etapa 1. O composto 4-36-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de composto 4-24-2 em vez de composto 5-2-4 e ácido (4-morfolin-4-ilfenil)borônico em vez de cloridrato de ácido [4-(dimetilamino)fenil]borônico.
[00576] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-4-36 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-36-1 em vez de 4-24-1. EXEMPLO 103. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-37.
[00577] Etapa 1. O composto 4-37-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de 4-28-2 em vez de 5-2-4 e ácido (4-morfolin-4-ilfenil)borônico em vez de cloridrato de ácido [4- (dimetilamino)fenil]borônico.
[00578] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-4-37 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-37-1 em vez de 4-24-1.
EXEMPLO 104. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-38.
[00579] Etapa 1. O composto 4-38-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de 4-32-2 em vez de 5-2-4 e ácido (4-morfolin-4-ilfenil)borônico em vez de cloridrato de ácido [4- (dimetilamino)fenil]borônico.
[00580] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-4-38 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-38-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 105. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-39.
[00581] Etapa 1. O composto 4-39-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de composto 4-28-2 em vez de composto 5-2-4.
[00582] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-4-39 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-39-1 em vez de composto 4-24-1. EXEMPLO 106. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-4-40.
[00583] Etapa 1. O composto 4-40-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-2-3 (exemplo 29, etapa 2) com o uso de 4-32-2 em vez de 5-2-4.
[00584] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-4-40 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-4-24 (exemplo 74, etapa 4) com o uso de composto 4-40-1 em vez de 4-24-1. EXEMPLO 107. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-19.
[00585] BCD-CDK8-3-4. (35 mg, 0,088 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em 2 ml de THF, e NaH (5 mg, 0,114 mmol, 1,30 eq, 60% de suspensão em óleo mineral) foi adicionado em porções durante o resfriamento em banho de gelo. A mistura foi agitada por 15 min sob resfriamento e, então, por 30 min à temperatura ambiente. Iodeto de metila (9 µl, 0,150 mmol, 1,7 eq) foi então, adicionado, por gotejamento sob agitação e resfriamento em banho de gelo; após 5 min, a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente. Após 1 hora, 10 ml de água foram adicionados, a extração foi realizada com acetato de etila (2×15 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com uma solução de NaCl saturada e secado com Na2SO4. O produto foi isolado como pó amarelo claro por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (96:4) como eluente. Rendimento: 18 mg (50%). EXEMPLO 108. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-20.
[00586] O composto BCD-CDK8-3-20 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de composto 3-14-1 em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico e cloridrato de (S)-3-hidroxipiperidina em vez de cloridrato de azetidina. EXEMPLO 109. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-21.
[00587] O composto BCD-CDK8-3-21 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-3-19 (exemplo 107) com o uso de composto BCD- CDK8-3-20 em vez de BCD-CDK8-3-4. EXEMPLO 110. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-22.
[00588] O composto BCD-CDK8-3-22 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de composto 3-14-1 em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico e cloridrato de dimetilamina em vez de cloridrato de azetidina. EXEMPLO 111. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-23.
[00589] O composto BCD-CDK8-3-23 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de composto 3-14-1 em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico e dimetilamina em vez de cloridrato de azetidina. EXEMPLO 112. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-24.
[00590] Etapa 1. O composto BCD-CDK8-3-18 (110 mg, 0,283 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano, e ácido m-cloroperbenzoico (66 mg, 0,326 mmol, 1,15 eq) foi adicionado em porções. Após 1 hora, 15 ml de água e 5 ml de diclorometano foram vertidos, uma solução de hidróxido de sódio 1M foi adicionada a pH 8. As camadas orgânicas foram isoladas, a camada de água foi adicionalmente extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCl saturada, secadas em Na2SO4. O produto de reação foi isolado como pó amarelo por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de acetato de etila- diclorometano-metanol (5:4,7:0,3) como eluente. Rendimento: 65 mg (57%).
[00591] Etapa 2. O composto CDK8-3-24-1 (30 mg, 0,074 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em 2 ml de piridina, e cloreto de n-tosila (17 mg, 0,089 mmol, 1,20 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, 3 ml de etanolamina foram adicionados à mistura de reação, a mistura foi agitada por 3 h a 35 ºС (em banho de água), 50 ml de água foram, então, adicionados à mistura de reação. A suspensão foi filtrada, precipitação foi lavada com água, secada sob vácuo, o produto foi preparado como pó amarelo. Rendimento: 25 mg (83%). EXEMPLO 113. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-25.
[00592] O composto BCD-CDK8-3-25 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-3-19 (exemplo 107) com o uso de composto BCD- CDK8-3-18 em vez de BCD-CDK8-3-4, e DMF em vez de THF como um solvente. EXEMPLO 114. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-26.
[00593] Etapa 1. O composto 3-26-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-24-1(exemplo 112, etapa 1) com o uso de composto BCD-CDK8- 3-14 em vez de composto BCD-CDK8-3-18.
[00594] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-3-26 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-3-24 (exemplo 112, etapa 2) com o uso de composto 3-26-1 em vez de composto 3-24-1. EXEMPLO 115. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-33.
[00595] O composto BCD-CDK8-3-33 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de composto 3-14-1 em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico e morfolina em vez de cloridrato de azetidina. EXEMPLO 116. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-27.
[00596] Etapa 1. O composto 3-27-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-24-1(exemplo 112, etapa 1) com o uso de composto BCD-CDK8- 3-33 em vez de composto BCD-CDK8-3-18.
[00597] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-3-27 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-3-24 (exemplo 112, etapa 2) com o uso de composto 3-27-1 em vez de composto 3-24-1. EXEMPLO 117. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-28.
[00598] O composto BCD-CDK8-3-28 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de composto 3-14-1 em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico e 2-metoxietanol em vez de cloridrato de azetidina. EXEMPLO 118. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-29.
[00599] Etapa 1. O composto 3-29-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-24-1(exemplo 112, etapa 1) com o uso de composto BCD-CDK8- 3-28 em vez de composto BCD-CDK8-3-18.
[00600] Etapa 2. Cloreto de n-tosila (80 mg, 0,42 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 3-29-1 (132 mg, 0,323 mmol) em 5 ml de piridina, a massa de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Etanolamina (20 mg 0,323 mmol) foi adicionada à solução resultante. Etanolamina (30 mg, 0,484 mmol) foi adicionalmente adicionada após agitação de 1 hora. Após agitação de 1,5 horas, a massa de reação foi vertida em água, o produto foi extraído com acetato de etila, secado com Na 2SO4. O produto de reação foi isolado por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de diclorometano-metanol (95:5) como eluente. Rendimento: 48 mg (37%).
EXEMPLO 119. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-30.
[00601] O composto BCD-CDK8-3-30 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de composto 3-14-1 em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico e N-metilpiperazina, em vez de cloridrato de azetidina. EXEMPLO 120. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-31.
[00602] Etapa 1. O composto 3-31-3 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-24-1(exemplo 112, etapa 1) com o uso de composto 3-14-2 em vez de composto BCD-CDK8-3-18.
[00603] Etapa 2. O composto 3-31-2 foi preparado de modo análogo a BCD-CDK8-3-29 (exemplo 118, etapa 2) com o uso de composto 3-31-3 em vez de composto 3-29-1.
[00604] Etapa 3. O composto 3-31-1 foi preparado de modo análogo a BCD-CDK8-1-6a (exemplo 2) com o uso de composto 3-31-2 em vez de composto BCD- CDK8-1-6e.
[00605] Etapa 4. O composto BCD-CDK8-3-31 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-5-2 (exemplo 29, etapa 5) com o uso de composto 3-31-1 em vez de composto 5-2-1 e N-metilpiperazina em vez de cloridrato de (R)-3 hidroxipirrolidina. EXEMPLO 121. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-32.
[00606] Etapa 1. O composto 3-32-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-24-1(exemplo 112, etapa 1) com o uso de composto BCD-CDK8- 3-25 em vez de composto BCD-CDK8-3-18.
[00607] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-3-32 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-3-24 (exemplo 112, etapa 2) com o uso de composto 3-32-1 em vez de composto 3-24-1. EXEMPLO 122. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-34.
[00608] Etapa 1. O composto 3-34-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-24-1(exemplo 112, etapa 1) com o uso de composto BCD-CDK8- 3-15 em vez de composto BCD-CDK8-3-18.
[00609] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-3-34 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-3-24 (exemplo 112, etapa 2) com o uso de composto 3-34-1 em vez de composto 3-24-1. EXEMPLO 123. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-35.
[00610] O composto BCD-CDK8-3-35 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de composto 3-14-1 em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico e N,N,N'-3-metiletilenodiamina, em vez de cloridrato de azetidina. EXEMPLO 124. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-37.
[00611] O composto BCD-CDK8-3-37 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de composto 3-14-1 em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico e ciclopropilamina em vez de cloridrato de azetidina. EXEMPLO 125. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-38.
[00612] Etapa 1. O composto 3-38-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-24-1(exemplo 112, etapa 1) com o uso de composto BCD-CDK8- 3-37 em vez de composto BCD-CDK8-3-18.
[00613] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-3-38 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-3-24 (exemplo 112, etapa 2) com o uso de composto 3-38-1 em vez de composto 3-24-1. EXEMPLO 126. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-39.
[00614] O composto BCD-CDK8-3-39 foi preparado de uma maneira similar ao composto 1-2-4 (exemplo 5, etapa 1) com o uso de composto 3-14-1 em vez de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico e ciclopropilmetanamina em vez de cloridrato de azetidina. EXEMPLO 127. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-40.
[00615] Etapa 1. O composto 3-40-1 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-24-1(exemplo 112, etapa 1) com o uso de composto BCD-CDK8- 3-39 em vez de composto BCD-CDK8-3-18.
[00616] Etapa 2. O composto BCD-CDK8-3-40 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-3-24 (exemplo 112, etapa 2) com o uso de composto 3-40-1 em vez de composto 3-24-1. EXEMPLO 128. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-42.
[00617] O composto BCD-CDK8-3-42 foi preparado de uma maneira similar ao composto BCD-CDK8-3-24 (exemplo 112, etapa 2) com o uso de composto 3-29-1 em vez de composto 3-24-1. EXEMPLO 129. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO BCD- CDK8-3-41.
[00618] Etapa 1. Nitrogênio foi passado através a suspensão de benzotriazol (84 mg, 0,7 mmol, 0,2 eq) e iodeto de cobre(I) (135 mg, 0,7 mmol, 0,2 eq) em 20 ml de DMSO por 30 min. 1-bromo-4-iodobenzeno (1,00 g, 3,5 mmol, 1 eq), imidazol (265 mg, 3,8 mmol, 1,1 eq) e terc-butilato de potássio (595 mg, 5,3 mmol, 1,5 eq) foram, então, adicionados. A mistura de reação foi agitada em um frasco vedado por 3 horas a 140 °C, então, de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de Celite, o precipitado foi lavado 3 vezes com acetato de etila, o licor- mãe foi lavado com água e solução de NaCl (2×50 ml). A camada orgânica foi isolada, lavada com água e secada com Na2SO4. O produto foi isolado como pó cinza por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de hexano-acetato de etila (7:3)
como eluente. Rendimento: 430 g (55%).
[00619] Etapa 2. O composto 3-41-2 foi preparado de uma maneira similar ao composto 3-1-4 (exemplo 58, etapa 2) com o uso de 2-metoxietilamina em vez de (S)-3-(terc-butildifenilsililoxi)pirrolidina.
[00620] Etapa 3. O composto BCD-CDK8-3-41 foi preparado de uma maneira similar ao composto 5-4-4 (exemplo 33, etapa 2) com o uso de composto 3-41- 2 em vez de composto 5-2-4 e composto 3-41-1 em vez de composto 5-4-5. EXEMPLO 130. ANÁLISE DE COMPOSTOS PREPARADOS.
[00621] A pureza e estrutura dos compostos preparados foram confirmados por cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS) e espectroscopia de RMN de 1H (Tabela 1). DADOS DE EQUIPAMENTO:
[00622] Cromatografia líquida-espectrometria de massa Fabricante, Nome país Sistema de cromatografia líquida/espectrometria de massa Agilent Triple Quad (LC/MS) Autoamostrador Agilent 1200 Coluna com Termostato Agilent 1200 Degaseificador Agilent 1200 Agilent, EUA Autoamostrador com Termostato Agilent 1200 Detector Agilent 6410 QQQ MS Detector UV Agilent 1200 Bomba Agilent 1200
[00623] Espectrômetro de RMN Modelo, características Nome Fabricante, país principais Espectrômetro de RMN Alemanha AVANCE III, 400 MHz TABELA 1. DADOS ANALÍTICOS PARA EXEMPLOS DE COMPOSTOS
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95–11,55 (br s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, BCD-CDK8-1-1 490,2 J = 7,7 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,69–6,60 (m, 2H), 4,16–4,07 (m, 2H), 4,02–3,96 (m, 2H), 3,77–3,68 (m, 1H), 3,42 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 BCD-СDK8-1-2 399,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,36–2,25 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), BCD-СDK8-1-3 372,1 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 3,71–3,25 (m, 4H), 1,60–1,50 (m, 6H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), BCD-CDK8-1-4 429,2 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H) 6,52– 6,50 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,85–3,78 (m, 1H), 3,58–3,54 (m, 4H), 3,47–3,45 (m, 2H), 3,35–3,32 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,28–8,06 (m, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85– BCD-CDK8-1-5 344,1 7,79 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 2,31–2,20 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), BCD-CDK8-1- 427,2 7,63 – 7,60 (m, 3H), 7,31 (t, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,64 (d, J = 6E 1,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,76 – 3,65 (m, 1H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1H), 8,39 (s, BCD-CDK8-1- 1H), 8,15 (s, 2H), 7,81 (s, 2H), 7,62 (s, 3H), 7,31 (s, 2H), 413,1 6A 7,05 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,72 (s, 1H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,20–8,10 (m, 3H), 7,84 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,0 Hz, 2H), BCD-CDK8-1-6 412,2 7,54 (s, 1H), 7,31 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,19–4,06 (m, 2H), 4,05–3,94 (m, 2H), 3,79–3,67 (s, 1H). BCD-CDK8-1- 445,1 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 8,42 (s,
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ 7E 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,49–6,33 (m, 2H), 4,12–4,05 (m, 2H), 4,01–3,94 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,75–3,65 (m, 1H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,17 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = BCD-CDK8-1- 431,2 8,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 7A 1H), 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,48–6,36 (m, 2H), 4,11– 4,07 (m, 2H), 3,99–3,96 (m, 2H), 3,76–3,65 (m, 1H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,15–8,07 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 (d, BCD-CDK8-1-7 430,1 J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,45–6,37 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,75–3,64 (m, 1H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 (s, 1H), 8,36– 8,25 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,37 (dd, J = 12,6, 1,3 Hz, 1H), 6,31 BCD-CDK8-1-8 447,2 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,10–4,05 (m, 2H), 3,96–3,88 (m, 2H), 3,87–3,75 (m, 1H), 3,61–3,52 (m, 4H), 3,49–3,43 (m, 2H), 3,43–3,38 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,48 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,9 BCD-CDK8-1-9 406,3 Hz, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,84–3,77 (m, 1H), 3,58–3,54 (m, 4H), 3,47–3,45 (m, 2H), 3,35 – 3,32 (m, 2H), 2,98 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, BCD-CDK8-1- 321,1 1,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 10 2H), 4,31 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,34–2,22 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 7,77 (d, BCD-CDK8-1- J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59–7,53 (m, 3H), 7,18 (d, 338,2 11 J = 8,9 Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,28–4,20 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,88 (s, 4H), 3,24 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1H), 7,57– 7,53 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 8,6, BCD-CDK8-1- 393,2 2,1 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,89 (t, 12 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84–3,77 (m, 1H), 3,61–3,53 (m, 4H), 3,49–3,43 (m, 2H), 3,34 (t, 2H). BCD-CDK8-1- 424,3 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (s, 1H), 7,35 (d,
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ 13 J = 8,9 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,24 (dd, J = 12,3, 1,3 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,07–3,98 (m, 2H), 3,94–3,86 (m, 2H), 3,85–3,74 (m, 1H), 3,62–3,54 (m, 4H), 3,51–3,43 (m, 2H), 3,37–3,30 (m, 2H), 3,02 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), BCD-CDK8-1- 7,57 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 447,2 14 6,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,85– 3,78 (m, 1H), 3,55 (s, 4H), 3,47–3,45 (m, 2H), 3,33 (s, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,16 (d, BCD-CDK8-1- J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J 354,2 15E = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 4,06–4,00 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 2,29–2,18 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,14 (d, BCD-CDK8-1- J = 8,5 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J 340,2 15A = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 4,08–4,03 (m, 4H), 2,32–2,24 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 8,14– BCD-CDK8-1- 8,02 (m, 3H), 7,71 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 339,1 15 8,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38–7,31 (m, 1H), 4,12–3,98 (m, 4H), 2,36–2,21 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,98 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,83–7,81 (m, 3H), 7,68 (d, BCD-CDK8-1- 386,2 J = 8,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,3, 16 1,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,70–3,34 (m, 4H), 1,66–1,41 (m, 6H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 BCD-CDK8-1- 443,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,54–6,48 (m, 2H), 4,09– 17 4,02 (m, 2H), 3,95–3,88 (m, 5H), 3,86–3,76 (m, 1H), 3,61–3,53 (m, 4H), 3,49–3,44 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,27 (s, BCD-CDK8-1- 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87–7,80 (m, 4H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 358,2 18 2H), 7,58 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 4,39–4,27 (m, 2H), 4,12–4,00 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,33–2,21 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 8,25 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 BCD-CDK8-1- 461,2 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,36 (dd, J = 12,6, 1,8 19 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,09–4,01 (m, 2H), 3,96– 3,90 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87–3,76 (m, 1H), 3,61–3,50
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ (m, 4H), 3,49–3,40 (m, 2H), 3,36–3,30 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60–7,54 (m, BCD-CDK8-1- 2H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 461,3 20 4,17–4,09 (m, 2H), 4,05–3,98 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,86– 3,77 (m, 1H), 3,60–3,53 (m, 4H), 3,49–3,43 (m, 2H), 3,36 – 3,32 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,17 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J = BCD-CDK8-1- 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 467,1 21A 2H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,56 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 6,17 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,92–3,74 (m, 2H), 3,53– 3,40 (m, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,18–3,06 (m, 1H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,11–8,09 (m, J = 8,6 Hz, 3H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, BCD-CDK8-1- 2H), 7,61–7,55 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,32–7,25 (m, 2H), 466,2 21 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 13,3, 1,6 Hz, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,93–3,81 (m, 2H), 3,52–3,41 (m, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,20–3,08 (m, 1H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 9,19 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 6,0, 1,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 8,2, 3,0 Hz, 2H), 5,09, 5,02 BCD-CDK8-3-1 441,1 (2d, J = 3,8 Hz, 1H, rotâmeros), 4,33, 4,25 (2s, 1H, rotâmeros), 3,23–3,59 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 1,83–1,99 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 13,03 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,9 Hz, 1H), BCD-CDK8-3-2 386,1 8,32 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 2H), 5,01 (dd, J = 28,6, 3,6 Hz, 1H), 4,40–4,18 (m, 1H), 3,68–3,14 (m, 4H), 2,06–1,66 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 9,17 (t, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,93 (d, J = BCD-CDK8-3-3 363,1 8,8 Hz, 2H), 5,01 (dd, J = 32,7, 3,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 36,4 Hz, 1H), 3,67–3,20 (m, 4H), 3,01 (s, 6H), 2,01–1,76 (d, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 9,17 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,36 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,22 BCD-CDK8-3-4 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 400,1 7,3 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 2H), 5,00 (dd, J = 25,8, 3,7 Hz, 1H), 4,40–4,21 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,67– 3,40 (m, 4H), 2,04–1,73 (m, 2H).
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H), BCD-CDK8-3-5 405,1 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,13–4,88 (br d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,68–3,38 (m, 5H), 3,26 (m, 4H), 2,04– 1,79 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 9,19 (t, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,18 (d, J = BCD-CDK8-3-6 350,1 8,4 Hz, 2H), 5,05, 4,97 (2d, J = 3,8 Hz, 1H, rotâmeros), 4,35, 4,25 (2s, 1H, rotâmeros), 3,87 (s, 3H), 3,65–3,19 (m, 4H), 2,03–1,75 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,43 BCD-CDK8-3-8 376,2 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,20 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,80 (d, BCD-CDK8-3-9 455,2 J = 2,4 Hz, 1H), 4,30–4,21 (m, 2H), 4,20–4,12 (m, 2H), 3,96–3,86 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,60–3,52 (m, 4H), 3,51– 3,44 (m, 2H), 3,36–3,27 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,12 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,12-8,20 (m, BCD-CDK8-3- 439,2 3H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 11 3,35 (2H em sinal de H2O), 1,61 (d, J = 3,9 Hz, 4H), 1,47 (d, J = 1,7 Hz, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 13,12–11,51 (br s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), BCD-CDK8-3- 454,1 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,68 (d, 12 J = 2,4 Hz, 1H), 4,33–4,23 (m, 2H), 4,21–4,11 (m, 2H), 3,98–3,86 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,85 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 12,25 (br s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,22 – 9,14 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,29–8,24 (m, BCD-CDK8-3- 441,2 1H), 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,79–7,71 (m, 2H), 4,40– 13 4,32, 4,30–4,23 (2m, 1H, rotâmeros), 3,63–3,16 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 2,05–1,77 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,44 (d, J = 1,9 BCD-CDK8-3- 370,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,00 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J 14 = 8,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,36-4,32 (m, 2H), 4,12–4,08 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,33–2,26 (m, 2H).
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 9,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,46 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,27 BCD-CDK8-3- 400,2 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 15 8,1 Hz, 2H), 4,50–4,48 (m, 1H), 4,33–4,23 (m, 2H), 4,20– 4,18 (m, 1H), 3,95–3,87 (m, 4H), 3,22 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 9,21 (s, BCD-CDK8-3- 1H), 8,69 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 384,2 16 7,87–7,72 (m, 2H), 7,69–7,50 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,30– 3,36 (m, 4H), 2,00–1,73 (m, 4H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 9,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,35 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, BCD-CDK8-3- 1H), 8,56 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 370,1 17 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,55 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,18–2,06 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 9,51 (s, 1H), 9,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,11 (br s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), BCD-CDK8-3- 388,2 8,28 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,84–4,25 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,27 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,48 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84– BCD-CDK8-3- 414,2 7,74 (m, 2H), 7,65–7,55 (m, 2H), 4,08–3,93 (m, 1H), 3,91 19 (s, 3H), 3,66–3,41 (m, 4H), 3,26 (s, 1,5H), 3,16 (s, 1,5H), 2,05–1,89 (m, 2H). BCD-CDK8-3- - 414,2 20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,48 (s, 1H), 9,10–9,04 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,34–8,20 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), BCD-CDK8-3- 428,3 7,84–7,76 (m, 2H), 7,63–7,54 (m, 2H), 4,05–3,92 (m, 1H), 21 3,91 (s, 3H), 3,55–3,15 (m, 4H), 3,31 (em sinal de H2O, 3H), 1,89–1,30 (s, 4H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,48 (s, 1H), 9,12 (d, J = BCD-CDK8-3- 2,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,30 – 8,28 (m, 1H), 8,26 (s, 358,2 22 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,48 (s, 1H), 9,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,21 (d, J = 1,1 Hz, BCD-CDK8-3- 386,3 1H), 7,99–7,97 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (d, 23 J = 8,3 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,48–3,46 (m, 2H), 3,26– 3,25 (m, 2H), 1,19–1,14 (m, 3H), 1,10–1,06 (m, 3H).
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,2 – 9,12 (m, 1H), 8,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), BCD-CDK8-3- 403,2 7,93 (s, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 24 2H), 7,22 – 7,11 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,50 –3,41 (m, 4H), 3,26 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,46 (s, 1H), 9,13–9,01 BCD-CDK8-3- (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,35–8,26 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 402,2 25 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,61–3,54 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,01 (m, 4H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,94 BCD-CDK8-3- 385,2 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 26 7,17 (br s, 2H), 4,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,35–2,23 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), BCD-CDK8-3- 8,21 (s, 1H), 8,16–8,10 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 415,2 27 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 (br s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75–3,36 (m, 8H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,56 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 9,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,85–8,82 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), BCD-CDK8-3- 389,2 8,29 (s, 1H), 8,01 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 28 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,51–4,46 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,77–3,66 (m, 2H), 3,30 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 BCD-CDK8-3- 404,2 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 29 7,25 (s, 2H), 4,48–4,44 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,69–3,65 (m, 2H), 3,29 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,48 (s, 1H), 9,11 (d, J = 207,2 1,9 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,29–8,24 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), BCD-CDK8-3- [M+2H]+/2, 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 30 413,3 3H), 3,75–3,6 (m, 2H), 3,5–3,3 (m, 2H), 2,45–2,20 (m, 4H), 2,20 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 214,6 8,20 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 BCD-CDK8-3- [M+2H]+/2, (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,16 (br s, 31 428,2 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75–3,55 (m, 2H), 3,51–3,40 (m, 2H), 2,43–2,25 (m, 4H), 2,12 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO, 80 ºС) δ 8,81 (d, J = 1,9 BCD-CDK8-3- 417,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 32 1H), 7,87 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ Hz, 2H), 6,88 (br s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,61–3,39 (m, 4H), 3,18 (br s, 3H), 3,01 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,48 (s, 1H), 9,13 (d, J = BCD-CDK8-3- 1,9 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,34–8,30 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 400,3 33 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,74–3,36 (m, 8H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,94 BCD-CDK8-3- (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 415,2 34 7,18 (s, 2H), 4,52–4,42 (m, 1H), 4,32–4,20 (m, 2H), 4,19– 4,10 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,90–3,85 (m, 1H), 3,22 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO, 80 °C) δ 9,46 (s, 1H), 9,12– 9,02 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,30–8,22 (m, 1H), 8,17 (s, BCD-CDK8-3- 415,3 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,3 35 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,47–3,25 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,50–2,35 (m, 2H), 2,05 (br s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,49 (s, 1H), 9,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,69 (s, 2H), 8,28 (s, BCD-CDK8-3- 370,2 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,2 37 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,91–2,86 (m, 1H), 0,75–0,72 (m, 2H), 0,61–0,59 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,22 (s, BCD-CDK8-3- 385,2 1H), 7,96–7,92 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, 38 J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,89–2,85 (m, 1H), 0,74–0,72 (m, 2H), 0,61–0,59 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,50 (s, 1H), 9,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,10 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,2 Hz, BCD-CDK8-3- 1H), 8,69 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 (d, J = 384,2 39 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,21– 3,17 (m, 2H), 1,08–1,01 (m, 1H), 0,47–0,43 (m, 2H), 0,26–0,22 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 (s, BCD-CDK8-3- 1H), 7,97–7,91 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, 399,3 40 J = 8,1 Hz, 2H), 7,16 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,04–1,02 (m, 1H), 0,46–0,43 (m, 2H), 0,25–0,23 (m, 2H). BCD-CDK8-3- RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,53 (s, 1H), 9,46 (d, J = 374,2 41 2,0 Hz, 1H), 9,12–9,03 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,69 (d, J =
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ 1,1 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,03–7,86 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 3,52–3,42 (m, 4H), 3,27 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,19 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 8,90 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 8,21 (s, BCD-CDK8-3- 389,2 1H), 7,94 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 42 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,19 (s, 2H), 4,80–4,75 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,56–3,50 (m, 2H), 3,41–3,35 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80– 8,76 (m, 2H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, BCD-CDK8-4-1 359,1 1H), 8,12 – 8,03 (m, 2H), 7,67 (ddd, J = 6,8, 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H). 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,75 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 – 12,59 (m, 1H), 8,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,80 (dt, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 193,6 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 – BCD-CDK8-4-2 386,1 8,05 (m, 2H), 7,69 – 7,64 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,01 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 12,69 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,59 (d, J = BCD-CDK8-4-3 401,2 2,2 Hz, 1H), 8,11–8,04 (m, 2H), 7,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,82–3,72 (m, 4H), 3,08–2,96 (m, 4H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1H), 8,99 (s, 187,1 1H), 8,81 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15–8,03 (m, BCD-CDK8-4-4 373,1 2H), 7,78–7,62 (m, 2H), 7,47–7,29 (m, 2H), 7,18–7,02 (m, 2H), 3,86 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,00 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 4,8, 1,7 180,1 BCD-CDK8-4-5 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 359,1 8,27–8,16 (m, 2H), 7,60 (ddd, J = 7,9, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 7,18–7,09 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,75 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 12,73 (s, 1H), 8,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J 193,6 = 2,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,22–8,17 (m, 2H), BCD-CDK8-4-6 386,1 7,65–7,57 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 2,99 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 12,85 (d, J = 2,4 Hz, 201,1 BCD-CDK8-4-7 1H), 9,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 401,1 1H), 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ 8,32 (dt, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1H), 7,26–7,18 (m, 2H), 7,16– 7,08 (m, 1H), 3,87–3,77 (m, 4H), 3,23–3,05 (m, 4H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 12,79 (s, 1H), 8,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,24–8,18 (m, 2H), BCD-CDK8-4-8 373,2 7,71 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,51–11,76 (br s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,81 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 2H), 8,66 (d, 180,2 BCD-CDK8-4-9 J = 2,2 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 359,3 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,18–7,09 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,75 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), BCD-CDK8-4- 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,73 (d, 386,1 10 J = 6,0 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 2,99 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,83–8,77 (m, 2H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,62 (d, BCD-CDK8-4- 201,0 J = 2,2 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,77–7,70 (m, 2H), 7,21– 11 401,1 7,13 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,81–3,71 (m, 4H), 3,06–2,99 (m, 4H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), BCD-CDK8-4- 373,1 8,19 (s, 1H), 7,76–7,68 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 12 7,33 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 3,0 BCD-CDK8-4- Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52–7,44 (m, 1H), 7,43–7,37 (m, 402,1 13 2H), 7,34 (s, 1H), 7,33–7,30 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,85 (2s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, ONSO-dg) δ 12,72 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 4,7 Hz, 1H), BCD-CDK8-4- 187,1 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12–8,03 (m, 2H), 7,70–7,64 (m, 21 373,1 1H), 7,27–7,21 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,76 (s, 6H).
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (s, 1H), 9,05 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,82–8,74 (m, 2H), 8,44 (d, J = 2,3 Hz, BCD-CDK8-4- 368,1 1H), 8,09 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (td, J = 7,6, 1,7 22 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 7,5, 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17–7,08 (m, 2H), 3,06 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 12,62 (s, 1H), 9,01 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,5 BCD-CDK8-4- Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 415,2 23 8,04 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,69–7,60 (m, 1H), 7,28– 7,19 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,82– 3,74 (m, 4H), 3,09–3,01 (m, 4H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (s, 1H), 9,08 (d, BCD-CDK8-4- J = 3,1 Hz, 1H), 8,85–8,78 (m, 2H), 8,52 (d, J = 2,1 Hz, 355,0 24 1H), 8,12-8,03 (m, 2H), 7,71–7,65 (m, 2H), 7,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 9,04– 8,94 (m, 1H), 8,82 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,73–8,65 (m, BCD-CDK8-4- 187,1 2H), 8,27–8,19 (m, 2H), 7,61 (ddd, J = 7,8, 4,9, 0,9 Hz, 25 373,1 1H), 7,28–7,17 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,76 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 12,91 (s, 1H), 9,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,65 (d, J BCD-CDK8-4- = 2,2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,26 368,2 26 – 8,20 (m, 1H), 7,61 (ddd, J = 7,9, 4,9, 0,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 3,02 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 9,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,70 (dd, J BCD-CDK8-4- 415,1 = 4,2, 2,1 Hz, 2H), 8,29–8,17 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 7,8, 27 4,9 Hz, 1H), 7,30–7,22 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79–3,73 (m, 4H), 3,06 – 2,99 (m, 4H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 12,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, BCD-CDK8-4- 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 355,1 28 8,34 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 8,81 (d, BCD-CDK8-4- 187,1 J = 3,3 Hz, 2H), 8,74–8,64 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,74 (d, 29 373,1 J = 3,0 Hz, 2H), 7,30–7,18 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,76 (s, 6H).
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 (s, 1H), 8,85 (d, BCD-CDK8-4- J = 5,6 Hz, 2H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,2 30 368,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 3,02 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,70 (s, 2H), 8,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), BCD-CDK8-4- 415,3 7,85–7,80 (m, 2H), 7,31–7,22 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 31 1H), 3,94 (s, 3H), 3,82–3,74 (s, 4H), 3,11–3,03 (d, J = 9,8 Hz, 4H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 13,02 (s, 1H), 8,80 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,54 (d, BCD-CDK8-4- 355,2 J = 2,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 32 2H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 12,87 (s, 1H), 8,83 – 8,78 (m, 2H), 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,2 Hz, BCD-CDK8-4- 330,1 1H), 8,22 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 33 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 12,68 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), BCD-CDK8-4- 372,2 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 34 1H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,01 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 (s, 1H), 8,67 (s, BCD-CDK8-4- 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 35 384,1 Hz, 1H), δ 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46–7,40 (m, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,60 (br s, 1H), 9,00 (s, BCD-CDK8-4- 1H), 8,83–8,77 (m, 2H), 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12– 385,3 36 8,05 (m, 2H), 7,71–7,62 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,85–3,70 (m, 4H), 3,23–3,14 (m, 4H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,78 (s, 1H), 9,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,69 (d, J = BCD-CDK8-4- 385,2 2,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25–8,19 (m, 2H), 37 7,67–7,57 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,84–3,72 (m, 4H), 3,23–3,14 (m, 4H). BCD-CDK8-4- RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,83 (s, 1H), 8,84–8,76 385,3 38 (m, 2H), 8,67 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,80–7,70
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85–3,70 (m, 4H), 3,25–3,13 (m, 4H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,74 (s, 1H), 8,99 (d, J BCD-CDK8-4- = 1,5 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J 343,2 39 = 12,0, 2,3 Hz, 2H), 8,23-8,18 (m, 2H), 7,63-7,55 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,97 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,80 (s, 1H), 8,83–8,78 BCD-CDK8-4- (m, 2H), 8,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 343,2 40 8,18 (s, 1H), 7,76–7,71 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,97 (s, 6H). RMN de 1H (400 MHz, OSMO-dg) δ 12,24 (br s, 1H), 8,99 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,26–8,20 (m, 2H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, BCD-CDK8-5-1 438,2 2H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,87–3,73 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,19–3,3,05 (m, 2H), 1,75–1,55 (m, 4H), 1,54–1,22 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OSMO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, BCD-CDK8-5- J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 472,1 1Cl Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 3,86–3,70 (m, 2H), 3,33 (s, 3H, em sinal de H2O), 3,22–3,11 (m, 2H), 1,73–1,58 (m, 4H), 1,56–1,24 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz,OSMO-d6) δ 8,86 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,4 Hz, 2H), BCD-CDK8-5-2i 361,3 7,37 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,85 (m, 3H), 5,11–4,82 (m, 1H), 4,51–4,03 (m, 1H), 3,80–3,36 (m, 2H), 3,25–2,56 (m, 8H), 2,14–1,58 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 8,91 (dd, J = 4,3, 0,8 Hz, 1H), 8,15–8,07 (m, 2H), 7,90–7,85 (m, 1H), 7,69–7,60 (m, 2H), 7,53–7,44 (m, 1H), 6,91–6,80 (m, 2H), 5,41–4,55 BCD-CDK8-5-2 362,1 (m, 1H), 4,45–4,36, 4,26–4,16 (2m, rotâmeros, 1H), 3,81– 3,60 (m, 2H), 3,34–3,23 (m, 1H), 3,19–3,09, 2,99–2,90 (2m, rotâmeros, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,11–1,71(m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OSMO-d6) δ δ 9,69–8,74 (br s 1H), 9,05 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 8,01 (s, BCD-CDK8-5-3i 403,1 1H), 7,82 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,06–3,84 (m, 4H), 3,83–3,73 (m, 4H), 3,65–3,30 (m, 4H), 3,14–3,05 (m, 4H). RMN de 1H (400 MHz, OSMO-d6) δ 8,92 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,90–7,86 (m, 1H), 7,68 (d, BCD-CDK8-5-3 404,2 J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,98–3,67 (m, 8H), 3,65-3,34 (m, 2H), 3,27–3,07
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ (m, 6H). RMN de 1H (400 MHz, OSMO-d6) δ 13,04 (s, 1H), 8,92 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,34–7,97 (m, 5H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, BCD-CDK8-5-4i 382,2 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,28, 6,67 (2 brs, 1H), 3,65–3,09 (m, 4H), 1,67–1,36 (m, 6H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 13,02 (s, 1H), 8,95 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,37–7,87 (m, 5H), 7,86–7,69 (m, 4H), BCD-CDK8-5-4 383,2 7,50 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,96–3,63 (m, 2H), 3,23–3,00 (m, 2H), 1,78–1,53 (m, 4H), 1,52–1,21 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H), 9,00 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26–8,18 (m, 2H), 8,13 (d, BCD-CDK8-5-5 410,1 J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,26–4,16 (m, 2H), 4,06–3,96 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,35–2,22 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), BCD-CDK8-5- 444,1 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,75 (s, 5Cl 1H), 4,29–4,13 (m, 2H), 4,13–3,97 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,37–2,18 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), BCD-CDK8-5-6 319,1 7,48 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,34–2,25 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,17–6,47 (s, BCD-CDK8-5-7i 361,2 1H), 6,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,21–4,79 (m, 1H), 4,52– 4,04 (m, 1H), 3,81–4,45 (m, 2H), 3,17–2,65 (m, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,05–1,61 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 8,90 (dd, J = 4,3, 0,7 Hz, 1H), 8,15–8,05 (m, 2H), 7,91–7,83 (m, 1H), 7,69–7,60 (m, 2H), 7,51–7,43 (m, 1H), 6,92–6,80 (m, 2H), 5,11, 4,98 BCD-CDK8-5-7 362,2 (2d, J = 3,1, 3,4 Hz, rotâmeros,1H), 4,45–4,37, 4,25–4,17 (2m, rotâmeros, 1H), 3,81–3,60 (m, 2H), 3,34–3,23 (m, 1H), 3,18–3,09, 2,99–2,89 (2m, rotâmeros, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,08–1,71 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 8,91 (d, J = 4,2 Hz, BCD-CDK8-5-8i 396,2 1H), 8,22 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79–7,69 (m, 4H), 7,41 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,08 (br s,
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ 1H), 3,90 (s, 3H), 3,48–3,09 (m, 4H), 1,68–1,56 (m, 2H), 1,52–1,36 (m, 2H), 1,31–1,20 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 8,95 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,21–8,13 (m, 2H), 7,98–7,89 (m, 2H), BCD-CDK8-5-8 397,1 7,81–7,70 (m, 4H), 7,50 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86–3,68 (m, 2H), 3,20–3,05 (m, 2H), 1,76–1,57 (m, 4H), 1,53–1,20 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,63 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,25 (d, J = 4,4 Hz, BCD-CDK8-6-1 417,4 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 3,85–3,74 (m, 4H), 3,72 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,28 – 3,19 (m, 4H), 2,78–2,64 (m, 2H), 2,32–2,19 (m, 1H), 1,86–1,74 (m, 2H), 1,73–1,57 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 12,34 (s, 1H), 9,05 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,24–8,07 (m, 3H), 7,99–7,90 (m, 1H), BCD-CDK8-6-2 440,1 7,89 (s, 1H), 7,77–7,65 (m, 2H), 7,59 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,11–4,87 (m, 1H), 4,40–4,17 (m, 1H), 4,20–3,99 (m, 1H), 3,69–3,42 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,04–1,68 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 8,66 (d, J = 4,4 Hz, 229,8 1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, [M+2H]2+ 1H), 7,50 (m, 4H), 7,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), BCD-CDK8-6-3 /2 7,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,35 458,4 (m, 2H, em sinal de H2O), 2,96–2,84 (m, 2H), 2,51–2,25 [M+H]+ (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,12–2,01 (m, 2H), 1,52–1,39 (m, 2H), 1,11 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 13,00 (br s, 1H), 9,00 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,28–7,90 (m, 2H), 8,21–8,09 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), BCD-CDK8-6-4 385,1 7,55 (dd, J = 9,4, 6,4 Hz, 3H), 4,50–4,35 (m, 1H), 4,32– 4,18 (m, 2H), 4,16–4,01 (m, 1H), 3,95–3,77 (m, 1H), 3,23 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,34 (s, 1H), 9,07 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,23–8,11 (m, 3H), 8,06–7,99 (m, 2H), BCD-CDK8-6-5 410,1 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,33–2,21 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, MQOO-d4) δ 9,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), BCD-CDK8-6-6 440,4 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,86–3,45 (m, 8H), 3,42 (s, 3H).
Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 7,56–7,46 (m, 4H), 7,30 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 222,8 BCD-CDK8-6-7 1H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,76–3,65 (m, 444,4 2H), 3,57 (s, 2H), 2,77–2,63 (m, 2H), 2,50–2,30 (m, 8H), 2,30–2,19 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,83–1,72 (m, 2H), 1,71– 1,56 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) 8,62 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,21 (s, BCD-CDK8-6-8 431,3 1H), 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 3,83–3,73 (m, 4H), 3,43–3,32 (m, 2H), 3,28– 3,18 (m, 4H), 2,99–2,83 (m, 2H), 2,16–2,02 (m, 2H), 1,54–1,40 (m, 2H), 1,12 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,20–8,09 (m, 3H), 7,99–7,88 (m, 2H), 7,61–7,51 (m, 3H), 5,03, 4,97 (2d, J = 3,3 Hz, rotâmeros, 1H), 4,36– BCD-CDK8-6-9 440,2 4,28, 4,27–4,20 (2m, rotâmeros , 1H), 3,66–3,40 (m, 3H), 3,49–3,32, 3,26–3,19 (2m, rotâmeros, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,04–1,73 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 9,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,35–8,31 (m, 2H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (dd, BCD-CDK8-6- J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 399,1 10 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,63– 4,54 (m, 1H), 4,44–4,37 (m, 2H), 4,27–4,19 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,06–3,99 (m, 1H), 3,39 (s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 4,4 Hz, BCD-CDK8-6- 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19–8,13 (m, 2H), 8,03–7,97 (m, 2H), 369,1 11 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,61–7,54 (m, 3H), 4,34–4,24 (m, 2H), 4,10–4,03 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,34–2,22 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,4 BCD-CDK8-6- 383,1 Hz, 1H), 7,93-7,85 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,56–3,34 (m, 4H), 1,96–1,78 (m, 4H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J = 4,8 Hz, BCD-CDK8-6- 1H), 8,30 (m, 3H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 369,1 13 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69–7,60 (m, 3H), 3,95–3,88 (m, 5H), 2,58–2,52 (m, 2H), 2,08 (qv, 2H). RMN de 1H (400 MHz, OMSO-dg) δ 9,08 (d, J = 4,6 Hz, BCD-CDK8-6- 387,2 1H), 8,83-8,76 (m, 1H), 8,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 14 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz,
ESI-MS. Código RMN de 1H, δ, MD [M+H]+ 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,51-3,39 (m, 4H), 3,26 (s, 3H).
EXEMPLO 131. DETERMINAÇÃO DE ESTABILIDADE QUÍMICA.
[00624] A estabilidade química dos compostos descritos no presente documento foi determinada em fluido gástrico e plasma sanguíneo humano simulados.
[00625] O concentrado de SGF sem enzimas, pH=1,4 (Sigma Ireland, nº de cat. 01651) foi usado como fluido gástrico simulado. A solução candidata inicial (10 mM em DMSO) foi diluída com uma solução de trabalho SGF a uma concentração de 10 μm (solução de teste). A solução de teste foi incubada em um termostato de bloco seco por 2 horas a 37 °С. HPLC com sistema de cromatografia líquida Agilent 1200 (Agilent, EUA) foi empregado para determinar áreas de pico dos compostos em amostras de teste, em que as ditas áreas de pico correspondem ao tempo de teste inicial (antes da incubação) e o tempo de teste final (após a incubação em um termostato de bloco seco por 2 horas a 37 ºС). A análise cromatográfica foi realizada em um regime de eluição de gradiente com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. A quantidade de substância em % em uma amostra após uso de termostato foi determinada.
[00626] A determinação de estabilidade em plasma sanguíneo humano foi realizada com o uso de plasma sanguíneo humano agrupado tomado a partir de dez doadores saudáveis. A solução candidata inicial (10 mM em DMSO) foi diluída com plasma sanguíneo agrupado a uma concentração de 10 μm (solução de teste). A solução de teste foi incubada em um termostato de bloco seco por 4 horas a 37 °С. HPLC com sistema de cromatografia líquida Agilent 1200 (Agilent, EUA) foi empregado para determinar áreas de pico dos compostos em amostras de teste, em que as ditas áreas de pico correspondem ao tempo de teste inicial (antes da incubação) e o tempo de teste final (após a incubação em um termostato de bloco seco por 4 horas a 37 ºС), as proteínas foram precipitadas de modo preliminar com acetonictrila. A análise cromatográfica foi realizada em um regime de eluição de gradiente com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. A quantidade de substância em % em uma amostra após uso de termostato foi determinada.
[00627] A estabilidade dos compostos foi estimada. Os compostos descritos no presente documento mostram pelo menos 75% de estabilidade química, isto é, os mesmos são quimicamente estáveis em meio ácido de fluido gástrico simulado e em plasma sanguíneo humano (Tabela 2). TABELA 2. RESULTADOS DE DETERMINAÇÃO DE ESTABILIDADE QUÍMICA DE COMPOSTOS.
Estabilidade em plasma sanguíneo, Nº de Composto Estabilidade em SGF, % % CDK8-1-3 100 97,7 CDK8-1-4 98,2 100 CDK8-1-5 99,5 98,1 CDK8-1-6 98,9 100 CDK8-1-8 100 97,8 CDK8-1-12 98,1 98 CDK8-1-14 92,5 100 CDK8-1-14 100 100 CDK8-1-17a 99,6 93,2 CDK8-1-18 100 100 CDK8-1-20 99,4 100 CDK8-3-4 100 100 CDK8-3-8 95,4 98 CDK8-3-9 100 100 CDK8-3-14 100 100 CDK8-3-15 99,3 75,1 CDK8-3-16 100 100 CDK8-3-17 100 100 CDK8-3-18 100 100 CDK8-4-3 100 100 CDK8-4-5 99,2 100 CDK8-4-7 99,1 93,8 CDK8-4-9 99,5 100 CDK8-4-11 98,1 88,5
Estabilidade em plasma sanguíneo, Nº de Composto Estabilidade em SGF, % % CDK8-4-21 100 100 CDK8-4-23 100 87,4 CDK8-4-25 100 100 CDK8-4-26 100 100 CDK8-4-27 100 100 CDK8-4-28 100 100 CDK8-4-31 99,9 - CDK8-4-33 100 100 CDK8-4-34 99,5 100 CDK8-4-36 100 100 CDK8-4-37 100 100 CDK8-4-38 100 100 CDK8-4-39 100 100 CDK8-4-40 100 100 CDK8-5-4 99,9 100 CDK8-5-4i 98,8 100 CDK8-5-8 100 98,2 CDK8-6-3 100 - CDK8-6-4 100 100 CDK8-6-13 99,7 98,9 CDK8-6-14 100 100
Nº de Composto Estabilidade em plasma sanguíneo, % CDK8-3-24 89,7 CDK8-3-26 95,8 CDK8-3-27 94,2 CDK8-3-32 100 CDK8-3-37 100 CDK8-3-42 100
EXEMPLO 132. MEDIÇÃO DE ESTABILIDADE DE ENZIMA EM
[00628] A medição de estabilidade de enzima dos candidatos possibilitou a estimativa dos presentes compostos em relação à ação de enzimas em microssomos de fígado.
[00629] A taxa de degradação de enzima foi medida incubando-se a mistura de reação em um termostato de bloco seco a 37 °С, em que a dita mistura de reação compreende 0,5 mg/ml de microssomos de fígado humano agrupados (XenoTech, EUA, nº de cat. H2620), composto 10 μM, β-nicotinamida adenina dinucleotídeo 2 mM (Carbosynth, UK, nº de cat. NN10871) e cloreto de magnésio 4 mM em tampão fosfato de sódio 0,1 M, рН=7,4. A reação foi bruscamente arrefecida com acetonitrila (100 μl de acetonitrila/100 μl da mistura de reação). Após arrefecimento brusco, as amostras foram centrifugadas a 10.000 rpm por 10 minutos. O fluido sobrenadante foi testado por técnica cromatográfica com o uso de Agilent1200 (Agilent, EUA). A análise cromatográfica foi realizada em um regime de eluição de gradiente com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Um gráfico do logaritmo de área de pico da substância como uma função de tempo foi feito. O fator dependente da linha correspondida à constante de taxa de eliminação K com base na qual a meia-vida do fármaco t1/2 e taxa de degradação CLint foram calculadas:
[00630] .
[00631]
[00632]
[00633]
[00634] Com base nos dados obtidos, a estabilidade de enzima dos candidatos em microssomos de fígado humano foi determinada. Os compostos de acordo com a presente invenção mostraram estabilidade suficiente em relação à ação de microssomos de fígado humano e taxa de degradação de enzima Clint de menos do que 47 μl/min/mg. Os resultados são mostrados na tabela 3. TABELA 3. OS RESULTADOS DE MEDIÇÃO DE ESTABILIDADE DE
Estabilidade em Estabilidade em Nº de Nº de Composto microssomos, Clint, microssomos, Clint, Composto μl/min/mg μl/min/mg CDK8-1-3 24,8 CDK8-4-9 21,6 CDK8-1-4 18,8 CDK8-4-11 15,0 CDK8-1-6 23,4 CDK8-4-23 12,8 CDK8-1-8 23,4 CDK8-4-25 22,2 CDK8-1-12 3,0 CDK8-4-26 17,6 CDK8-1-14 12,4 CDK8-4-27 7,2 CDK8-1-17a 14,4 CDK8-4-28 6,8 CDK8-1-18 14,6 CDK8-4-33 21,2 CDK8-1-20 12,4 CDK8-4-34 24,2 CDK8-3-8 18,0 CDK8-4-38 20,0 CDK8-3-9 8,8 CDK8-4-39 23,6 CDK8-3-14 13,6 CDK8-4-40 35,0 CDK8-3-15 15,2 CDK8-5-4 37,0 CDK8-3-16 27,8 CDK8-5-4i 19,0 CDK8-3-17 10,7 CDK8-6-3 18,6 CDK8-3-18 10,4 CDK8-6-4 16,2 CDK8-4-3 22,0 CDK8-6-13 22,6 CDK8-4-5 26,6 CDK8-6-14 11,8 CDK8-4-7 23,2 - - EXEMPLO 133. MEDIÇÃO DE ESTABILIDADE DE ENZIMA EM FRAÇÕES S9 DE FÍGADO HUMANO.
[00635] A medição de estabilidade de enzima dos candidatos possibilitou a estimativa dos presentes compostos em relação à ação de enzimas em frações S9 de fígado humano.
[00636] A taxa de degradação de enzima foi medida incubando-se a mistura de reação em um termostato de bloco seco a 37 °С, em que a dita mistura de reação compreende 0,5 mg/ml de frações de fígado humano agrupadas (XenoTech, USA, nº de cat. H0610), composto 10 μM, β-nicotinamida adenina dinucleotídeo 2 mM (Carbosynth, UK, nº de cat. NN10871) e cloreto de magnésio 4 mM em tampão fosfato de sódio 0,1 M, рН=7,4. A reação foi bruscamente arrefecida com acetonitrila (100 μl de acetonitrila/100 μl da mistura de reação). Após arrefecimento brusco, as amostras foram centrifugadas a 10.000 rpm por 10 minutos. O fluido sobrenadante foi testado por técnica cromatográfica com o uso de Agilent1200 (Agilent, EUA). A análise cromatográfica foi realizada em um regime de eluição de gradiente com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Um gráfico do logaritmo de área de pico da substância como uma função de tempo foi feito. O fator dependente da linha correspondida à constante de taxa de eliminação K com base na qual a meia-vida do fármaco t1/2 e taxa de degradação CLint foram calculadas:
[00637] .
[00638]
[00639]
[00640]
[00641] Com base nos dados obtidos, a estabilidade de enzima dos candidatos em frações S9 de fígado humano foi determinada. Os compostos de acordo com a presente invenção mostraram estabilidade suficiente em relação à ação de frações S9 de fígado e taxa de degradação de enzima Clint de menos do que 13 μl/min/mg. Os resultados são mostrados na tabela 4. TABELA 4. OS RESULTADOS DE MEDIÇÃO DE ESTABILIDADE DE
ENZIMA DE COMPOSTOS Nº de Composto Estabilidade em S9, Clint, μl/min/mg CDK8-3-19 2,9 CDK8-3-20 6,5 CDK8-3-21 12,9 CDK8-3-22 3,0 CDK8-3-23 9,2 CDK8-3-24 4,6 CDK8-3-25 3,3 CDK8_3_26 3,25
Nº de Composto Estabilidade em S9, Clint, μl/min/mg CDK8_3_27 1,55 CDK8_3_32 3,8 CDK8_3_37 10,05 CDK8_3_39 10,3 CDK8_3_40 2,95 CDK8_3_42 0,5 EXEMPLO 134. ESTIMATIVA DE PERMEABILIDADE ATRAVÉS DE MONOCAMADA DE CÉLULA CACO-2.
[00642] A estimativa de permeabilidade através de monocamada de célula Caco-2 possibilita a avaliação da capacidade das substâncias para penetrar através de membranas biológicas por meio tanto de transporte ativo quanto passivo.
[00643] As células epiteliais intestinais Caco-2 foram cultivadas em insertos de filtro (tamanho de poro 0,4 μm, BD Falcon com Alta Densidade) por 21 dias; a integridade de monocamada foi, então, verificada com o uso de Lucifer Yellow (Sigma- Aldrich, EUA) de acordo com o protocolo padrão. Na transferência A->B (transferência de "lúmen intestinal" - "corrente sanguínea”), as soluções das substâncias de teste em tampão, pH 6,5 (HBSS, HEPES10 mM, glicose 15 mM) a uma concentração de 10 μM foram adicionados à câmara superior; enquanto a câmara inferior foi carregada com tampão, pH 7,4 (HBSS, HEPES 10 mM, Glicose 15 mM, 1% de BSA). Na transferência B->A (transferência "corrente sanguínea" - "lúmen intestinal"), a câmara superior foi carregada com tampão, pH 6,5, enquanto as soluções das substâncias de teste em tampão, pH 7,4, a uma concentração de 10 μM foram adicionadas à câmara inferior. Uma substância altamente permeável, propranolol, foi usada como um controle.
[00644] Após 2 horas de incubação a 37 º C sob uma atmosfera que contém 5% de CO2, as quantidades das substâncias de teste nas câmaras superior e inferior foram medidas por HPLC com o uso de um sistema de HPLC Agilent1200 (Agilent, EUA), as proteínas foram preliminarmente precipitadas com acetonitrila. A análise cromatográfica foi realizada em um regime de eluição de gradiente com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. As áreas de pico correspondentes aos compostos foram detectadas em cromatogramas. Com base nas áreas de pico de um composto nos padrões de calibração, a concentração do composto na solução inicial e nas amostras dos poços de câmara superior e poços de câmara inferior foi medida.
[00645] O coeficiente de permeabilidade celular Papp foi calculado pela fórmula:
[00646] =( ( ∗ V /( ( ∗ t ∗ Área , em que
[00647] - constante de permeabilidade eficaz, m/s
[00648] V - volume de solução (em teste A-> B - 0,8 ml, em teste B-> A - 0,2 ml), ml
[00649] Área - área de superfície de membrana (0,33 cm2), cm2
[00650] - tempo de retenção (7.200 s), s
[00651] ( - concentração de solução inicial, μM
[00652] ( - concentração de solução após 2 horas (em teste A->B – concentração em uma amostra de um poço de câmara inferior, no teste B->A – concentração em uma amostra de um poço de câmara superior), μM
[00653] O coeficiente de efluxo mostrou a capacidade de células de eliminar a substância da corrente sanguínea. O valor foi calculado com o uso da fórmula:
[00654] = В А/ А В, em que
[00655] А В − valor de análise direta de permeabilidade A−> B ;
[00656] В А − valor da permeabilidade da análise reversa В−> А .
[00657] Os compostos da presente invenção mostrou alta taxa de transporte de "lúmen intestinal" - "corrente sanguínea" direto, o coeficiente de efluxo não excedeu 2, o que indica que o transportador de Pgp não impõe restrições em biodisponibilidade de substância. Os resultados são mostrados na tabela 5. TABELA 5. RESULTADOS DE MEDIÇÃO DE PERMEABILIDADE ATRAVÉS DE MONOCAMADA DE CÉLULA CACO-2.
Nº de Composto A - B, Papp cm/s efluxo CDK8-1-3 64,1 0,44 CDK8-1-8 19,7 2,9 CDK8-1-14 39,9 0,79 CDK8-3-14 39,8 1,35 CDK8-3-18 46,9 0,9
Nº de Composto A - B, Papp cm/s efluxo CDK8-3-24 17,0 1,1 CDK8-3-25 29,3 0,6 CDK8_3_26 53,7 0,3 CDK8_3_27 22,6 0,9 CDK8_3_32 24,9 0,7 CDK8_3_37 18,9 1,0 CDK8_3_39 22,3 0,8 CDK8_3_42 11,8 1,6 CDK8-4-5 87,6 0,12 CDK8-4-7 64,5 0,34 CDK8-4-11 13,9 1,54 CDK8-4-21 106,1 0,09 CDK8-4-23 36,9 0,14 CDK8-4-27 84,6 0,25 CDK8-4-28 68,9 0,03 CDK8-4-31 36,1 0,35 CDK8-4-33 13,4 1,5 CDK8-4-37 8,63 1,08 CDK8-4-38 13,9 0,28 CDK8-6-14 64,1 0,44 EXEMPLO 135. A ATIVIDADE ANTIPROLIFERATIVA EM RELAÇÃO A LINHAGENS DE CÉLULA SENSÍVEIS A CDK8 IN VITRO.
[00658] A atividade antiproliferativa de inibidores de CDK8 de acordo com a presente invenção foi medida em um teste com base em célula em culturas de célula contínuas MV4-11 (lecemia mielomonocítica bifenotípica, ATCC® CRL-9591™), KG-1 (leucemia mieloide aguda, ATCC® CCL-246™), HL-60 (leucemia promielocítica aguda, ATCC® CCL-240™) com o uso de uma coloração vital AlamarBlue (ThermoFisher, nº DAL1100). As células foram cultivadas em meio RPMI-1640 (PanEco, nº C330p) com adição de FBS 10% (Gibco, nº 16140-071); lavado e ressuspenso em meio de cultura com FBS 10% (Gibco, nº 16140-071) em placas de cultura de 96 poços
(Corning, nº 3599) com ≈ 10 ×103 células em 100 μm de meio por poço. Os compostos em questão foram dissolvidos em DMSO e diluídos com um meio com FBS 10% (Gibco, nº 16140-071) a uma concentração final na faixa de 0 a 100 μM. 50 μM de compostos diluídos foram, então, adicionados a cada poço (concentração de DMSO final foi menos do que 1%) e incubados sob 5% de atmosfera de CO2 a 37 °С por 120 h. Após a incubação, 15 μl de reagente AlamarBlue (ThermoFisher, nº DAL1100) foram adicionados por poço, o conteúdo das placas foi misturado em um agitador orbital (Biosan, Latvia) e adicionalmente incubado por 3 a 5 h a 37 °С sob 5% de atmosfera de CO2. O número de células vivas foi estimado com o uso de um espectrofotômetro de microplaca (Tecan Infinite M200Pro, Suíça) que mede o sinal fluorescente no comprimento de onda de excitação (λEx) de 540 nm e comprimento de onda de excitação (λEm) de 590 nm.
[00659] IC50 foi calculada com o uso de software Magellan 7.2 (Tecan, Suíça) que aproxima os pontos experimentais por modelo logístico de quatro parâmetros com a otimização por Levenberg-Marquardt (tabela 7, tabela 7).
[00660] Os valores de CC50 foram determinados no teste para citotoxicidade geral em células HepG2 (carcinoma hepatocelular, ATCC® HB-8065™). As células por poço foram semeados em placas de 96 poços (Corning, nº 3599) a uma concentração ≈ 20 × 103 células em 100 μl de meio e incubados por 72 h com compostos adicionados na faixa de concentrações de 200 a 0,78 μM. A viabilidade de célula foi avaliada com o uso do método acima. Os resultados são dados na tabela 6. TABELA 6. OS RESULTADOS DA AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE
ESPECÍFICA DOS COMPOSTOS NO TESTE ANTIPROLIFERATIVO À BASE DE CÉLULA COM O USO DO PAINEL DE LINHAGEM DE CÉLULA (MV-4-11) E OS
RESULTADOS DA AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE GERAL COM O USO DE LINHAGEM DE CÉLULA HEPG2. OS RESULTADOS SÃO APRESENTADOS COMO VALORES MÉDIOS DE ATIVIDADE OBTIDOS EM DIVERSOS TESTES.
Nº de MV-4-11 Hep-G2 Nº de MV-4-11 Hep-G2 Composto Composto IC50, mkM СC50, mkM IC50, mkM СC50, mkM CDK8-1-3 2,08 59,1 CDK8-4-9 2,10 >200 CDK8-1-4 0,70 >100 CDK8-4-11 1,33 >200 CDK8-1-5 1,24 81,1 CDK8-4-21 0,74 4,7
Nº de MV-4-11 Hep-G2 Nº de MV-4-11 Hep-G2 Composto Composto IC50, mkM СC50, mkM IC50, mkM СC50, mkM CDK8-1-6 1,64 >100 CDK8-4-23 0,10 >100 CDK8-1-7E >2,5 >100 CDK8-4-25 0,05 4,7 CDK8-1-8 3,92 >200 CDK8-4-26 1,28 >100 CDK8-1-12 3,38 >100 CDK8-4-27 0,05 >100 CDK8-1-14 0,24 >100 CDK8-4-28 >1 >200 CDK8-1-14 >2,5 >50 CDK8-4-31 0,61 >100 CDK8-1-17a 12,44 >100 CDK8-4-33 19,68 >100 CDK8-1-18 4,80 >100 CDK8-4-34 0,14 2,6 CDK8-1-20 >1 >200 CDK8-4-36 0,46 17,0 CDK8-3-4 7,51 76,4 CDK8-4-37 0,13 117,5 CDK8-3-8 7,52 >200 CDK8-4-38 0,39 >100 CDK8-3-9 10,04 >20 CDK8-4-39 0,19 >100 CDK8-3-14 0,20 >100 CDK8-4-40 5,56 >100 CDK8-3-15 2,45 >100 CDK8-5-4 9,56 66,1 CDK8-3-16 2,87 >100 CDK8-5-4i 4,32 >100 CDK8-3-17 8,85 >20 CDK8-5-8 3,73 >50 CDK8-3-18 0,19 >200 CDK8-6-3 3,18 >60 CDK8-4-3 1,49 >200 CDK8-6-4 7,79 66,6 CDK8-4-5 0,62 7,7 CDK8-6-13 19,74 >200 CDK8-4-7 0,39 >200 CDK8-6-14 11,72 >50 CDK8-3-19 0,912 >100 CDK8_3_28 0,871 48,4 CDK8-3-20 5,044 >100 CDK8-3-30 0,412 100,0 CDK8-3-21 0,764 >100 CDK8-3-32 0,010 20,7 CDK8-3-22 0,432 >100 CDK8-3-33 2,059 100,0 CDK8-3-23 0,413 >100 CDK8-3-35 1,844 77,4 CDK8-3-24 0,099 >200 CDK8-3-37 0,022 98,2 CDK8-3-25 0,134 >100 CDK8-3-39 0,055 50,2 CDK8-3-26 0,011 4,9 CDK8-3-40 0,009 200,0 CDK8-3-27 0,066 19,4 CDK8-3-41 0,572 200,0 - - - CDK8-3-42 0,028 15,9
TABELA 7. OS RESULTADOS DA AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE
ESPECÍFICA DOS COMPOSTOS NO TESTE ANTIPROLIFERATIVO COM BASE EM CÉLULA COM O USO DO PAINEL DE LINHAGEM DE CÉLULA (KG-1, HL-60). OS
Nº de KG-1 HL-60 Nº de KG-1 HL-60 Composto Composto IC50, mkM IC50, mkM IC50, mkM IC50, mkM CDK8-1-3 27,60 81,44 CDK8-4-27 5,21 >100 CDK8-1-5 4,71 >60 CDK8-4-31 21,66 - CDK8-1-6 >10 8,18 CDK8-4-34 0,20 0,081 CDK8-1-14 23,25 33,94 CDK8-4-36 1,59 - CDK8-1-14 - 60,68 CDK8-4-37 5,00 - CDK8-1-18 2,13 >100 CDK8-4-38 60,00 - CDK8-3-14 0,05 69,76 CDK8-4-39 27,72 - CDK8-3-15 1,13 >60 CDK8-4-40 25,00 - CDK8-3-16 0,94 >60 CDK8-5-8 17,52 24,79 CDK8-3-17 3,93 46,48 CDK8-6-13 12,32 >60 CDK8-3-18 0,08 34,98 CDK8-6-14 9,60 66,45 KG-1 Nº de Composto IC50, mkM CDK8-3-26 0,003 CDK8-3-31 0,002 CDK8-3-32 <0,01 CDK8-3-34 0,005 CDK8-3-37 0,004 CDK8-3-38 <0,01 CDK8-3-39 0,005 CDK8-3-42 0,009
Claims (19)
1. Composto de fórmula I: I, ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que 1 é N, C, CH; cada 2, 3, 4 é, independentemente, (H)m, NH, N, CR13, CHR13; cada L1, L2 é, independentemente, uma ligação química, -C(R6b)2-, - O-, - ( )-, - ( )- -, -NH-, -C(=NR19)-; cada n, k, independentemente, é selecionado a partir de 0, 1; m é 0, 1, 2; cada R1, R3, R13 é, independentemente, H, Hal, ciano, 1- 6 alquila, NH2; cada R2, R4, independentemente, é selecionado a partir do grupo, que consiste em:
O R6 N L3 N O
N N R 5, , , , X5 X6 R6a X7 R8 N N R7 N L4 R10 R9 , , -NR11R12; p 1- 6 alquila não substituída ou substituída por um ou diversos substitutos R14;
cada X5, X6, X7 é, independentemente, , CH, N; cada L3, L4 é, independentemente, ligação química, - ( )-, - -, - CH2-, -NH-, - ( )-NR7a -, -C(=NH)-; p = 0, 1, 2, 3, 4; R5 é H; Hal; ciano; 1- 6 alquila; 1- 6 alquilóxi; 1- 6 alquiloxi 1-
6 alquila; NR15R16; arila não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, 1- 6 alquila, 1- 6 alcóxi, NR15R16; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N e/ou , não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em, Hal, 1-
6 alquila, 1- 6 alquilóxi, NR15R16; cada R6, R6a, R6b é, independentemente, H, Hal, hidróxi, 1- 6 alquila, 1- 6 alquilóxi; cada R7, R7a é, independentemente, H, 1- 6 alquila; cada R8, R9 é, independentemente, H, 1- 6 alquila, - ( )-NR21R22, -CN, -C(O)-OR20; ou R8 e R9 , junto com o átomo de carbono ao qual são ligados, formam anel heterocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio e/ou oxigênio, em que o anel heterocíclico, formado por R8 e R9, pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de grupo oxo, 1- 6 alquila; cada R10 independentemente é selecionado a partir do grupo, que consiste em H, Hal, 1- 6 alquila, hidróxi, ciano, 1- 6 alquilóxi, 1- 6 alquilóxi 1- 6 alquila, -NR23R24; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas 1- 6 alquilas; heteroarila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas 1- 6 alquilas; -S(O)2- 1- 6 alquila; cada R11, R12 é, independentemente, H; 1- 6 alquila não substituída ou substituída por hidróxi, 3- 6 cicloalquila, -NR23aR24a; 1- 6 alcoxi 1- 6 alquila; 3- 6 cicloalquila; cada R14 é, independentemente, Hal, - ( )NR17R18, 1- 6 alcóxi; cada R15, R16, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R23a, R24a é, independentemente, H, 1- 6 alquila; cada R17, R18 é, independentemente, H, 1- 6 alquila; arila não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, 1- 6 alquila, 1- 6 alcóxi; cada independentemente é uma ligação única ou uma ligação dupla; Hal é cloro, bromo, iodo, flúor;
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, sendo que o composto de fórmula I é caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula I.1: I.1, em que 4é C(H)m, N; m é 0, 1; 1 é N, C, ; cada 2, 3 é, independentemente, (H)m, NH, N, CR13, CHR13; cada L1, L2 é, independentemente, ligação química, -C(R6b)2-, -O-, - ( )-, - ( )- -, -NH-, -C(=NR19)-; cada n, k, independentemente, é selecionado a partir de 0, 1;
cada R1, R3, R13 é, independentemente, H, Hal, ciano, 1- 6 alquila, NH2; cada R2, R4, independentemente, é selecionado a partir do grupo, que consiste em:
O R6 N L3 N O
N N R 5, , , , X5 X6 R6a X7 R8 N N R7 N L4 R10 R9 , , -NR11R12; p 1- 6 alquila não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes R14; cada X5, X6, X7 é, independentemente, , CH, N; cada L3, L4 é, independentemente, ligação química, - ( )-, - -, - CH2-, -NH-, - ( )-NR7a -, -C(=NH)-; p = 0, 1, 2, 3, 4; R5 é H; Hal; ciano; 1- 6 alquila; 1- 6 alquilóxi; 1- 6 alquiloxi 1- 6 alquila; NR15R16; arila não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, 1- 6 alquila, 1- 6 alquilóxi, NR15R16; heterociclila de 5 a 6 membros 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N e/ou , não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, 1- 6 alquila, 1- 6 alquilóxi, NR15R16; cada R6, R6 , R6b é, independentemente, H, Hal, hidróxi, 1- 6 alquila, 1- 6 alquilóxi; cada R7, R7a é, independentemente, H, 1- 6 alquila; cada R8, R9 é, independentemente, H, 1- 6 alquila, - ( )-NR21R22, -CN, -C(O)-OR20; ou
R8 e R9 , junto com o átomo de carbono ao qual são ligados, formam anel heterocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio e/ou oxigênio, em que o anel heterocíclico, formado por R8 e R9, pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de grupo oxo, 1- 6 alquila; cada R10 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Hal, 1- 6 alquila, hidróxi, ciano, 1- 6 alquilóxi, 1- 6 alquilóxi 1- 6 alquila, -NR23R24; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas 1- 6 alquilas; heteroarila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas 1- 6 alquilas; -S(O)2- 1- 6 alquila; cada R11, R12 é, independentemente, H; 1- 6 alquila não substituída ou substituída por hidróxi, 3- 6 cicloalquila, -NR23aR24a; 1- 6 alcoxi 1- 6 alquila; 3- 6 cicloalquila; cada R14 é, independentemente, Hal, - ( )NR17R18, 1- 6 alcóxi; cada R15, R16, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R23a, R24a é, independentemente, H, 1- 6 alquila; cada R17, R18 é, independentemente, H, 1- 6 alquila; arila não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, 1- 6 alquila, 1- 6 alcóxi; cada independentemente é uma ligação única ou uma ligação dupla; Hal é cloro, bromo, iodo, fluoro.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que cada L1, L2 é, independentemente, a ligação química, - ( )-, - ( )- -, -NH-, -C(=NH)-.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que R5 é H; Hal; ciano; 1- 6 alquila; 1- 6 alquilóxi; 1- 6 alquiloxi 1- 6 alquila; NR15R16; arila, em que arila é fenila não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, 1- 6 alquila, 1- 6 alquilóxi, NR15R16; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N e/ou , em que heterociclila é 4-morfolinila, 1-piperidinila, 1-pirrolidinila, 1-piperazinila, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes, selecionados a partir do grupo, que consiste em Hal, 1- 6 alquila, 1- 6 alquilóxi, NR15R16; cada R15, R16 é, independentemente, H, 1- 6 alquila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que R10 é, independentemente, selecionado a partir do grupo que consiste em , Hal, 1- 6 alquila, hidróxi, ciano, 1- 6 alquilóxi, 1- 6 alquiloxi 1- 6 alquila, -NR23R24; heterociclila de 5 a 6 membros com 1-2 heteroátomos selecionados a partir de N, e/ou S, em que heterociclila é 4- morfolinila, 1-piperidinila, 1-pirrolidinila, 1-piperazinila, não substituída ou substituída por uma ou diversas 1- 6 alquilas; heteroarila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, e/ou S, em que heteroarila é tienila, imidazolila, pirazolila, não substituída ou substituída por uma ou diversas 1- 6 alquilas; -S(O)2- 1- 6 alquila; cada R23, R24 é, independentemente, H, 1- 6 alquila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, sendo que o composto de fórmula I é caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula I : Ia, ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que 1 é N, C, ; cada 2, 3, 4 é, independentemente, (H)m, NH, N, CR13; cada L1, L2 é, independentemente, ligação química, -C(R6)2-, -O-, - ( )-, -NH-, -C(=NR19)-; cada n, k, independentemente, é selecionado a partir de 0, 1; m é 0, 1, 2; cada R1, R3, R13 é, independentemente, H, Hal, ciano, 1- 6 alquila; cada R2, R4, independentemente, é selecionado a partir do grupo, que consiste em:
O R6 N L3
N N O R5, N , , , X5 X6 X7 R8 N N R7 N L4 R10 R9 , , -NR11R12; p 1- 6 alquila não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes R14; cada X5, X6, X7 é, independentemente, , CH, N; cada L3, L4 é, independentemente, ligação química, - ( )-, - -, - CH2-, -NH-, - ( )-NR7-, -C(=NH)-; p = 0, 1, 2, 3, 4; R5 é H; Hal; ciano; 1- 6 alquila; 1- 6 alquilóxi; 1- 6 alquiloxi 1- 6 alquila; NR15R16; arila não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, 1- 6 alquila, 1- 6 alquilóxi, NR15R16; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, selecionados a partir de N e/ou O, não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, 1- 6 alquila, 1- 6 alquilóxi, NR15R16 cada R6 é, independentemente, H, Hal, hidróxi, 1- 6 alquilóxi; cada R7 é, independentemente, , 1- 6 alquila; cada R8, R9 é, independentemente, , 1- 6 alquila, - ( )-NR21R22, -CN, -C(O)-OR20; ou R8 e R9 , junto com o átomo de carbono ao qual são ligados, formam anel heterocíclico de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio e/ou oxigênio, em que o anel heterocíclico, formado por R8 e R9, pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de grupo oxo, 1- 6 alquila; cada R10 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Hal, 1- 6 alquila, hidróxi, ciano, 1- 6 alquilóxi, 1- 6 alquilóxi 1- 6 alquila, -NR23R24; heterociclila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas 1- 6 alquilas; heteroarila de 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, e/ou S, não substituída ou substituída por uma ou diversas 1- 6 alquilas; -S(O)2- 1- 6 alquila; cada R11, R12 é, independentemente, H, 1- 6 alquila, 1- 6 alcóxi, 1- 6 alquiloxi 1- 6 alquila; cada R14 é, independentemente, Hal, - ( )NR17R18; cada R15, R16, R21, R22, R23, R24 é, independentemente, H, 1- 6 alquila; cada R17, R18 é, independentemente, H, 1- 6 alquila; arila não substituída ou substituída por um ou diversos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Hal, 1- 6 alquila, 1- 6 alquilóxi; cada R19, R20 é, independentemente, H, 1- 6 alquila; cada independentemente é uma ligação única ou uma ligação dupla; Hal é cloro, bromo, iodo, flúor;
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula I .1:
I .1, em que 4é C(H)m, NH, N; m é 0, 1; 1, 2, 3, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R13, n, k, têm os significados acima.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que cada R3 é, independentemente, H, Hal.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, sendo que o composto é caracterizado pelo fato de que é: 1-(1-(4-((metilsulfonil)carbamoil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-N- fenilazetidina-3-carboxamida (BCD-CDK8-1-1) 4-(6-(azetidina-1-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N- (metilsulfonil)benzamida (BCD-CDK8-1-2) (1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)(piperidin-1- il)metanona (BCD-CDK8-1-3) (1-(1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)azetidin-3- il)(morfolino)metanona (BCD-CDK8-1-4) (1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)(azetidin-1- il)metanona (BCD-CDK8-1-5) 4-(6-(3-(fenilcarbamoil)azetidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzoato de metila (BCD-CDK8-1-6E) ácido 4-(6-(3-(fenilcarbamoil)azetidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-
il)benzoico (BCD-CDK8-1-6A) 1-(1-(4-carbamoilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-N-fenilazetidina-3- carboxamida (BCD-CDK8-1-6) metil-4-(6-(3-(fenilcarbamoil)azetidin-1-il)-4-fluoro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)benzoato (BCD-CDK8-1-7E) ácido 4-(-6-(3-(fenilcarbamoil)azetidin-1-il)-4-fluoro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)benzoico (BCD-CDK8-1-7A) 1-(1-(4-carbamoilfenil)-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-N- fenilazetidina-3-carboxamida (BCD-CDK8-1-7) (1-(1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-6- il)azetidin-3-il)(morfolino)metanona (BCD-CDK8-1-8) (1-(1-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)azetidin-3-il) (morfolino)metanona (BCD-CDK8-1-9) azetidin-1-il(1-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-6- il)metanona (BCD-CDK8-1-10) (3-metoxiazetidin-1-il)(1-(4-metoxifenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il) metanona (BCD-CDK8-1-11) (1-(1-(4-metoxifenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)azetidin-3- il)(morfolino)metanona (BCD-CDK8-1-12) (1-(1-(4-(dimetilamino)fenil)-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-6- il)azetidin-3-il)(morfolino)metanona (BCD-CDK8-1-13) (1-(1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-6- il)azetidin-3-il)(morfolino)metanona (BCD-CDK8-1-14) metil-4-(6-(azetidina-1-carbonil)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzoato (BCD-CDK8-1-15E) ácido 4-(6-(azetidina-1-carbonil)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzoico (BCD-CDK8-1-15A) 4-(6-(azetidina-1-carbonil)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzamida (BCD-CDK8-1-15) (1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-
il)(piperidin-1-il)metanona (BCD-CDK8-1-16) (1-(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-6- il)azetidin-3-il)(morfolino)metanona (BCD-CDK8-1-17) azetidin-1-il(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol- 6-il)metanona (BCD-CDK8-1-18) (1-(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol- 6-il)azetidin-3-il)(morfolino)metanona (BCD-CDK8-1-19) (1-(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol- 6-il)azetidin-3 il)(morfolino)metanona (BCD-CDK8-1-20) 4-(6-((2-(clorometil)-3-oxo-3-(fenilamino)propil)amino)-4-fluoro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)benzamida (BCD-CDK8-1-21A) ácido 4-(6-((2-(clorometil)-3-oxo-3-(fenilamino)propil)amino)-4- fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzoico (BCD-CDK8-1-21) (S)-4-(3-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)-1,7-naftiridin-5-il)-N- (metilsulfonil)benzamida (BCD-CDK8-3-1) (R)-(5-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3-il)(3-hidroxipirrolidin- 1-il)metanona (BCD-CDK8-3-2) (R)-(5-(4-(dimetilamino)fenil)-1,7-naftiridin-3-il)(3-hidroxipirrolidin-1- il)metanona (BCD-CDK8-3-3) (R)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- naftiridin-3-il)metanona (BCD-CDK8-3-4) (R)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)(5-(4-morfolinofenil)-1,7-naftiridin-3-il) metanona (BCD-CDK8-3-5) (R)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)(5-(4-metoxifenil)-1,7-naftiridin-3-il) metanona (BCD-CDK8-3-6) (5-(4-(dimetilamino)fenil)-1,7-naftiridin-3-il)(4-metilpiperazin-1-il) metanona (BCD-CDK8-3-8) (1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3-il)azetidin-3-il) (morfolino)metanona (BCD-CDK8-3-9) N-(metilsulfonil)-4-(3-(piperidina-1-carbonil)-1,7-naftiridin-5-
il)benzamida (BCD-CDK8-3-11) N,N-dimetil-1-(5-(4-((metilsulfonil)carbamoil)fenil)-1,7-naftiridin-3-il) azetidina-3-carboxamida (BCD-CDK8-3-12) (R)-4-(3-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)-1,7-naftiridin-5-il)-N- (metilsulfonil)benzamida (BCD-CDK8-3-13) azetidin-1-il(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3-il) metanona (BCD-CDK8-3-14) (3-metoxiazetidin-1-il)(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- naftiridin-3-il)metanona (BCD-CDK8-3-15) (5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3-il)(pirrolidin-1-il) metanona (BCD-CDK8-3-16) 1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3-il)pirrolidin-2- ona (BCD-CDK8-3-17) N-(2-metoxietil)-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridina-3- carboxamida (BCD-CDK8-3-18) (R)-(3-metoxipirrolidin-1-il)(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- naftiridin-3-il)metanona (BCD-CDK8-3-19) (R)-3-(hidroxipiperidin-1-il)(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- naftiridin-3-il)metanona (BCD-CDK8-3-20) (R)-(3-metoxipiperidin-1-il)(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- naftiridin-3-il)metanona (BCD-CDK8-3-21) N,N-metil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridina-3- carboxamida (BCD-CDK8-3-22) N,N-dietil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridina-3- carboxamida (BCD-CDK8-3-23) 8-amino-N-(2-metoxietil)-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- naftiridina-3-carboxamida (BCD-CDK8-3-24) N-(2-metoxietil)-N-metil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- naftiridina-3-carboxamida (BCD-CDK8-3-25) (8-amino-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3-il)
(azetidin-1-il)metanona (BCD-CDK8-3-26) (8-amino-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3-il) (morfolino)metanona (BCD-CDK8-3-27) 2-metoxietil-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1,7-naftiridina-3- carboxilato (BCD-CDK8-3-28) 2-metoxietil-8-amino-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- naftiridina-3-carboxilato (BCD-CDK8-3-29) (4-metilpiperazin-1-il)(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- naftiridin-3-il)metanona (BCD-CDK8-3-30) (8-amino-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona (BCD-CDK8-3-31) 8-amino-N-(2-metoxietil)-N-metil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)- 1,7-naftiridina-3-carboxamida (BCD-CDK8-3-32) (5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3-il) (morfolino)metanona (BCD-CDK8-3-33) (8-amino-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridin-3-il)(3- metoxiazetidin-1-il)metanona (BCD-CDK8-3-34) N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)- 1,7-naftiridina-3-carboxamida (BCD-CDK8-3-35) N-ciclopropil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridina-3- carboxamida (BCD-CDK8-3-37) 8-amino-N-ciclopropil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- naftiridina-3-carboxamida (BCD-CDK8-3-38) N-(ciclopropilmetil)-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-naftiridina- 3-carboxamida (BCD-CDK8-3-39) 8-amino-N-(ciclopropilmetil)-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7- naftiridina-3-carboxamida (BCD-CDK8-3-40) 5-(4-(1H-Imidazol-1-il)fenil)-N-(2-metoxietil)-1,7-naftiridina-3-il) carboxamida (BCD-CDK8-3-41) 8-amino-N-(2-hidroxietil)-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,7-
naftiridina-3-carboxamida (BCD-CDK8-3-42) (5-(4-(dimetilamino)-3-hidroxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)(piridin-2-il)metanona (BCD-CDK8-4-1) 5-(dimetilamino)-2-(3-picolinoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)benzamida (BCD-CDK8-4-2) (5-(3-hidroxi-4-morfolinofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-2- il)metanona (BCD-CDK8-4-3) 5-metoxi-2-(3-picolinoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida (BCD-CDK8-4-4) 5-(4-(dimetilamino)-3-hidroxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)(piridin-3-il)metanona (BCD-CDK8-4-5) 5-(dimetilamino)-2-(3-nicotinoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)benzamida (BCD-CDK8-4-6) (5-(3-hidroxi-4-morfolinofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-3- il)metanona (BCD-CDK8-4-7) 5-metoxi-2-(3-nicotinoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida (BCD-CDK8-4-8) (5-(4-(dimetilamino)-3-hidroxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)(piridin-4-il)metanona (BCD-CDK8-4-9) 5-(dimetilamino)-2-(3-isonicotinoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)benzamida (BCD-CDK8-4-10) (5-(3-hidroxi-4-morfolinofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-4- il)metanona (BCD-CDK8-4-11) 2-(3-isonicotinoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metoxibenzamida (BCD-CDK8-4-12) 5-metoxi-2-(3-(3-metoxibenzoil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)benzamida (BCD-CDK8-4-13) (5-(4-(dimetilamino)-3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)(piridin-2-il)metanona (BCD-CDK8-4-21) 5-(dimetilamino)-2-(3-picolinoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-
il)benzonitrila (BCD-CDK8-4-22) (5-(3-metoxi-4-morfolinofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-2- il)metanona (BCD-CDK8-4-23) 5-metoxi-2-(3-picolinoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzonitrila (BCD-CDK8-4-24) (5-(4-(dimetilamino)-3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)(piridin-3-il)metanona (BCD-CDK8-4-25) 5-(dimetilamino)-2-(3-nicotinoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)benzonitrila (BCD-CDK8-4-26) (5-(3-metoxi-4-morfolinofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-3- il)metanona (BCD-CDK8-4-27) 5-metoxi-2-(3-nicotinoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzonitrila (BCD-CDK8-4-28) (5-(4-(dimetilamino)-3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)(piridin-2-il)metanona (BCD-CDK8-4-29) 5-(dimetilamino)-2-(3-isonicotinoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)benzonitrila (BCD-CDK8-4-30) (5-(3-metoxi-4-morfolinofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-4- il)metanona (BCD-CDK8-4-31) 2-(3-isonicotinoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metoxibenzonitrila (BCD-CDK8-4-32) (5-(4-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-4-il)metanona (BCD-CDK8-4-33) (5-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(3-metoxifenil) metanona (BCD-CDK8-4-34) 5-metoxi-2-(3-(3-metoxibenzoil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)benzonitrila (BCD-CDK8-4-35) (5-(4-morfolinofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-2- il)metanona (BCD-CDK8-4-36) (5-(4-morfolinofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-3-
il)metanona (BCD-CDK8-4-37) (5-(4-morfolinofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-4- il)metanona (BCD-CDK8-4-38) (5-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-3-il) metanona (BCD-CDK8-4-39) (5-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(piridin-4-il) metanona (BCD-CDK8-4-40) N-(metilsulfonil)-4-(4-(piperidina-1-carbonil)quinolin-6-il)benzamida (BCD-CDK8-5-1) 4-(4-(piperidina-1-carbonil)-2-cloroquinolin-6-il)-N- (metilsulfonil)benzamida (BCD-CDK8-5-1Cl) (R)-1-((6-(4-(dimetilamino)fenil)quinolin-4-il)(imino)metil)pirrolidin-3- ol (BCD-CDK8-5-2i) (R)-(6-(4-(dimetilamino)fenil)quinolin-4-il)(3-hidroxipirrolidin-1-il) metanona (BCD-CDK8-5-2) morfolino(6-(4-morfolinofenil)quinolin-4-il)metanimina (BCD-CDK8- 5-3i) morfolino(6-(4-morfolinofenil)quinolin-4-il)metanona (BCD-CDK8-5- 3) (6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)quinolin-4-il)(piperidin-1-il)metanimina (BCD-CDK8-5-4i) (6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)quinolin-4-il)(piperidin-1-il)metanona (BCD-CDK8-5-4) 4-(4-(azetidina-1-carbonil)quinolin-6-il)-N-(metilsulfonil)benzamida (BCD-CDK8-5-5) 4-(4-(azetidina-1-carbonil)-2-chloroquinolin-6-il)-N- (metilsulfonil)benzamida (BCD-CDK8-5-5Cl) 1-(6-(4-metoxifenil)quinolin-4-il)pirrolidin-2-ona (BCD-CDK8-5-6) (S)-1-((6-(4-(dimetilamino)fenil)quinolin-4-il)(imino)metil)pirrolidin-3- ol (BCD-CDK8-5-7i)
(S)-(6-(4-(dimetilamino)fenil)quinolin-4-il)(3-hidroxipirrolidin-1-il) metanona (BCD-CDK8-5-7) (6-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)quinolin-4-il)(piperidin-1-il) metanimina (BCD-CDK8-5-8i) (6-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)quinolin-4-il)(piperidin-1- il)metanona (BCD-CDK8-5-8) 1-(4-(4-morfolinofenil)quinolin-6-il)piperidina-4-carboxamida (BCD- CDK8-6-1) (S)-4-(6-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)quinolin-4-il)-N- (metilsulfonil)benzamida (BCD-CDK8-6-2) 4-metil-1-(4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)quinolin-6- il)piperidina-4-carboxamida (BCD-CDK8-6-3) (4-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)quinolin-6-il)(3-metoxiazetidin-1- il)metanona (BCD-CDK8-6-4) 4-(6-(azetidina-1-carbonil)quinolin-4-il)-N-(metilsulfonil)benzamida (BCD-CDK8-6-5) N-(metilsulfonil)-4-(6-(morfolina-4-carbonil)quinolin-4-il)benzamida (BCD-CDK8-6-6) 1-(4-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)quinolin-6-il)piperidina-4- carboxamida (BCD-CDK8-6-7) 4-metil-1-(4-(4-morfolinofenil)quinolin-6-il)piperidina-4-carboxamida (BCD-CDK8-6-8) (R)-4-(6-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)quinolin-4-il)-N- (metilsulfonil)benzamida (BCD-CDK8-6-9) (3-metoxiazetidin-1-il)(4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)quinolin-6-il) metanona (BCD-CDK8-6-10) azetidin-1-il(4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)quinolin-6-il)metanona (BCD-CDK8-6-11) (4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)quinolin-6-il)(pirrolidin-1- il)metanona (BCD-CDK8-6-12)
1-(4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)quinolin-6-il)pirrolidin-2-ona (BCD-CDK8-6-13) N-(2-metoxietil)-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)quinolina-6- carboxamida (BCD-CDK8-6-14)
10. Método para inibir a atividade biológica de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19 em um indivíduo caracterizado pelo fato de que compreende fazer contato das quinases dependentes de proteína dependentes de ciclina CDK8/19 com o composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
11. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a dita composição farmacêutica é destinada à prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pela ativação de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que é para a prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio mediada pela ativação de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19, em que a doença ou distúrbio mediado pela ativação de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19 é oncológica ou hemato- oncológica.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a doença oncológica ou hemato-oncológica é selecionada a partir do grupo que compreende câncer colorretal, melanoma, melanoma metastático, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer de próstata, câncer de ovário metastático, câncer de estômago metastático, leucose, leucemia mieloide aguda, câncer pancreático.
14. Método para tratar uma doença ou distúrbio mediada pela ativação de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19 caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, em um indivíduo que necessita do mesmo.
15. Método para tratamento, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio mediada pela ativação de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19 é doença oncológica ou hemato-oncológica.
16. Método para tratamento, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença oncológica ou hemato-oncológica é selecionada a partir do grupo que compreende câncer colorretal, melanoma, melanoma metastático, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer de próstata, câncer de ovário metastático, câncer de estômago metastático, leucose, leucemia mieloide aguda, câncer pancreático.
17. Uso do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediada pela ativação de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19 em um indivíduo que necessita do mesmo.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio mediada pela ativação de quinases de proteína dependentes de ciclina CDK8/19 compreende uma doença oncológica ou hemato-oncológica.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença oncológica e hemato-oncológica é selecionada a partir do grupo que compreende câncer colorretal, melanoma, melanoma metastático, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer de próstata, câncer de ovário metastático, câncer de estômago metastático, leucose, leucemia mieloide aguda, câncer pancreático.
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