CN102124007A - 氮杂咔啉衍生物、其制备方法和其作为激酶抑制剂的治疗用途 - Google Patents

氮杂咔啉衍生物、其制备方法和其作为激酶抑制剂的治疗用途 Download PDF

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尼尔·莫尔克罗夫特
戴维·帕平
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Abstract

本发明涉及呈碱形式或酸加成盐形式的具有式(I)的新颖氮杂咔啉类化合物，其中R3、R4独立表示H；卤素；CF3；取代的氧基、任选取代的烷氧基；任选取代的氨基；取代的羰基；任选取代的羧基；任选取代的酰胺基团；硫基团，例如任选取代的砜基团、亚砜基团或硫醚基团；直链、支链或环状C1-C10烷基，其任选包含任选取代的杂原子；任选取代的直链、支链或环状C2-C7烯基；任选取代的直链或支链C2-C6炔基；任选取代的芳基或杂芳基；任选取代的杂环烷基；R6表示杂芳基、C(O)NR1aR1b、杂环烷基或-C(O)杂环烷基，所有这些基团可任选被取代。本发明还涉及所述氮杂咔啉类化合物在治疗癌症中的治疗用途和合成方法。

Description

氮杂咔啉衍生物、其制备方法和其作为激酶抑制剂的治疗用途
本发明涉及α-氮杂-β-咔啉衍生物、其制备方法和其治疗用途。
α-氮杂-β-咔啉类化合物被定义为1，7-二氮杂咔唑衍生物或8-氮杂-β-咔啉衍生物；在正式命名法中，该三环单元的名称为9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶。
本发明涉及作用于激酶蛋白的化合物，所述激酶蛋白为例如CHK1、CDK1、CDK2、dyrk2、Flt3、GSK3β、MNK2、PDGFRβ、PI3K、PIM1、PIM2、PIM3、PLK、TrkB，其均参与癌症发展。更具体地，本发明涉及这样的的化合物，其作用于被称为Pim的参与癌症发展的靶标。
Pim激酶(其包括Pim-1、Pim-2和Pim-3)形成丝氨酸/苏氨酸激酶的独特家族及在细胞生长、分化和凋亡中发挥功能性作用。Pim激酶能增加癌细胞存活和促进癌症演变，其机制之一是通过对BAD(一种凋亡调节剂)活性进行调节。Pim激酶彼此具有高度同源性并显示出相似的致癌性。
临床报告强调了Pim激酶在人类癌症发展中的重要作用。
已发现Pim激酶(特别是Pim-1和Pim-2)在很多种恶性血液学疾病中是异常表达的。Amson等人报告Pim-1在急性骨髓性白血病和急性淋巴性白血病中是过表达的及Pim-1在各种白血病中的过表达似乎是由于不适当的活化(Proc.Natl.Acad.Sci.，Vol.86.，8857-8861(1989))。研究已证实Pim-1在原发性和转移性中枢神经系统淋巴瘤(其是非何杰金淋巴瘤的攻击性形式)中是过表达的(Rubenstein et al.，Blood，Vol.107，No.9，3716-3723(2006))。Huttmann等人也已发现Pim-2在B细胞慢性淋巴细胞性白血病中是过表达的并提出Pim-2的上调可能与较严重的疾病演变有关(Leukemia，20，1774-1782(2006))。已将Pim-1和Pim-2的异常表达与多发性骨髓瘤联系起来(Claudio et al.，Blood，vol.100，No.6，2175-2186(2002))。
Pim-1的超突变已在以下疾病中得以确定：弥漫性大细胞淋巴瘤(Pasqualucci et al.，Nature，Vol.412，2001，p.341-346(2001))及以淋巴细胞为主的标准型何杰金淋巴瘤和结节性何杰金淋巴瘤(Liso et al.，Blood，Vol.108，No.3，1013-1020(2006))。
大量研究也已将Pim激酶的异常表达与各种非血液学人类癌症(前列腺癌、胰腺癌、头颈癌等)联系起来且它们的存在经常与攻击性较大的表型有关。例如，Pim-1和Pim-2均参与前列腺癌(Chen et al.，Mol.Cancer Res.，3(8)443-451(2005))。Valdman等人已证实Pim-1在患有前列腺癌的患者中和在高级前列腺上皮内瘤样变(癌前损伤)中是上调的(The Prostate，(60)367-371(2004))，同时Dai等人已提出Pim-2在前列腺癌中的过表达与攻击性较大的临床特征有关(The Prostate，65：276-286(2005))。Xie等人已发现44kDa Pim-1(Pim-1L)在人前列腺癌样品中是显著上调的并指出Pim-1L响应于化学治疗药物而对人前列腺癌细胞具有抗凋亡作用(Oncogene，25，70-78(2006))。
Pim-2与神经周围浸润(PNI)有关，在所述神经周围浸润期间癌细胞围绕神经，这经常出现在某些癌症中，例如前列腺癌、胰腺癌、胆管癌和头颈癌(Ayala et al.，Cancer Research，64，6082-6090(2004))。根据Li等人，Pim-3在人类和鼠类肝癌及人胰腺癌组织中是异常表达的(Cancer Res.66(13)，6741-6747(2006))。也已在胃腺瘤和胃癌转移部位中观察到Pim-3的异常表达(Zheng et al.，J.Cancer Res.Clin.Oncol.，134：481-488(2008))。
总之，这些报告暗示Pim激酶抑制剂可用于治疗癌症，尤其是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和各种实体瘤，尤其是例如头颈癌、肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌和口腔癌。对于作为疾病的癌症，现有治疗是不够的，显然需要确定可有效治疗癌症的新颖Pim激酶抑制剂。
在要求保护氮杂咔啉类化合物(其是本发明主题)的专利申请中，可提及以下文献。
专利申请WO 2007/044779描述了具有以下通式的α-氮杂-β-咔啉，其就公开文本而言被部分限定：
Figure BDA0000046664210000021
其中
Z5、Z4和Z3可表示C，
Z和Z2也可表示C，
Z1可最后表示C或N，及
R2可表示碳键或亚烷基，其各自可取代有多种可能的取代基(包括杂芳基氧基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂芳基和杂二环芳基)。
所述专利申请中的制备方法和所有实施例限于在2位和8位被取代且在5位任选被取代的衍生物。
专利EP 1 209 158要求保护具有下式的化合物：
其中B6、B7、B8和B9可表示C或N，及R7不表示杂芳基。所述发明中化合物的活性具体涉及治疗心脏问题。
本发明涉及具有以下通式的化合物：
式(I)
其中
R3和R4可彼此独立为：
1)H；
2)卤素；
3)CF3；
4)取代的氧基；
5)任选取代的烷氧基；
6)任选取代的氨基；
7)取代的羰基；
8)任选取代的羧基；
9)任选取代的酰胺基团；
10)呈不同氧化态(II或IV或VI)的硫基团，例如任选取代的硫醚基团、亚砜基团或砜基团；
11)直链、支链或环状C1-C10烷基，其任选包含任选取代的杂原子；
12)任选取代的直链、支链或环状C2-C7烯基；
13)任选取代的直链或支链C2-C6炔基；
14)任选取代的芳基或杂芳基；
15)任选取代的杂环烷基；
R6为通过属于R6的C或N与氮杂咔啉单元键合的杂芳基(5或6元且具有1-4个选自N、S和O的杂原子)，R6任选被取代；R6也可表示C(O)NR1aR1b或任选取代的杂环烷基或-C(O)任选取代的杂环烷基，其中R1a和R1b可彼此独立为：
1)H；
2)任选单取代或二取代的直链C1-C10烷基、支链C1-C10烷基或环状C1-C10(C3-C7)烷基；
3)任选单取代或二取代的直链或支链C2-C6烯基；
4)任选单取代或二取代的直链或支链C2-C6炔基；
5)任选单取代或二取代的芳基；
6)任选单取代或二取代的杂芳基；
7)任选单取代或二取代的苄基；
8)任选单取代或二取代的-CO烷基；
9)任选单取代或二取代的-CO芳基；
10)任选单取代或二取代的-CO杂芳基；
11)任选单取代或二取代的-CO2烷基；
12)任选单取代或二取代的-CO2芳基；
13)任选单取代或二取代的-CO2杂芳基；
14)CONH2；
15)任选单取代或二取代的-CONH烷基；
16)任选单取代或二取代的-CONH芳基；
17)任选单取代或二取代的-CONH杂芳基；
18)任选单取代或二取代的-CON(烷基)2；
19)任选单取代或二取代的-CON(芳基)2；
20)任选单取代或二取代的-CON(杂芳基)2；
所述式(I)产物呈碱形式或酸加成盐形式。
更具体地，本发明涉及以下化合物，其中
R3和R4可彼此独立为：
1)H；
2)F；
3)Cl；
4)Br；
5)I；
6)CF3；
7)OR2a；
8)NR1aR1b；
9)COR2a；
10)CO2R2a；
11)CO(NR1aR1b)；
12)SR2a；
13)SOR2a；
14)SO2R2a；
15)直链C1-C10烷基、支链C1-C10烷基或环状C1-C10(C3-C7)烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
16)直链C2-C6烯基、支链C2-C6烯基或环状C2-C6(C3-C7)烯基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
17)直链或支链C2-C6炔基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
18)芳基或杂芳基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
19)杂环烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
R6为通过属于R6的C或N与氮杂咔啉单元键合的杂芳基(5或6元且具有1-4个杂原子(N、S或O))，R6也可表示C(O)NR1aR1b或杂环烷基或-C(O)杂环烷基，R6任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代，其中R2a、R2b和R2c如上文或下文中所述且尤其如实施例中所述。
应该指出的是，在上述或下述式(I)产物中，后面仅为数字的基团R(R3、R4和R6)是直接与三环单元键合的取代基，而后面为数字和字母的基团R(例如R1a、R2b或R3a)对应于较高程度的取代(例如R3、R4或R6的取代基)且不能直接与三环单元键合。
在上述取代基中：
R1a和R1b可彼此独立为：
1)H；
2)任选单取代或二取代的直链C1-C10烷基、任选单取代或二取代的支链C1-C10烷基或任选单取代或二取代的环状C1-C10(C3-C7)烷基；
3)任选单取代或二取代的直链或支链C2-C6烯基；
4)任选单取代或二取代的直链或支链C2-C6炔基；
5)任选单取代或二取代的芳基；
6)任选单取代或二取代的杂芳基；
7)任选单取代或二取代的苄基；
8)任选单取代或二取代的-CO烷基；
9)任选单取代或二取代的-CO芳基；
10)任选单取代或二取代的-CO杂芳基；
11)任选单取代或二取代的-CO2烷基；
12)任选单取代或二取代的-CO2芳基；
13)任选单取代或二取代的-CO2杂芳基；
14)CONH2；
15)任选单取代或二取代的-CONH烷基；
16)任选单取代或二取代的-CONH芳基；
17)任选单取代或二取代的-CONH杂芳基；
18)任选单取代或二取代的-CON(烷基)2；
19)任选单取代或二取代的-CON(芳基)2；
20)任选单取代或二取代的-CON(杂芳基)2。
任选取代基R2a、R2b或R2c彼此独立选自：
1)F；
2)Cl；
3)Br；
4)I；
5)CF3；
6)任选单取代或多取代的直链或支链C1-C10烷基；
7)任选单取代或多取代的C3-C7环烷基；
8)任选单取代或多取代的C2-C6烯基；
9)任选单取代或多取代的C2-C6炔基；
10)OH；
11)任选单取代或多取代的直链或支链-O-(C1-C10)烷基；
12)任选单取代或多取代的O-(C3-C7)环烷基；
13)任选单取代或多取代的O-芳基；
14)任选单取代或多取代的芳基；
15)任选单取代或多取代的杂芳基；
16)任选单取代或多取代的杂环烷基；
17)NH2；
18)NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被单取代或多取代；
19)N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2，每个基团任选被单取代或多取代；
20)任选单取代或多取代的NH--(芳基或杂芳基)；
21)N(芳基或杂芳基)2，每个基团任选被单取代或多取代；
22)N(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)，每个基团任选被单取代或多取代；
23)NHC(O)R3a；
24)N((C1-C10)烷基)C(O)R3a；
25)N(R3a)C(O)R3b；
26)NHS(O)2R3a；
27)N((C1-C10)烷基)S(O)2R3a；
28)N(R3a)S(O)2R3b；
29)CO2R3a；
30)SR3a；
31)SOR3a；
32)SO2R3a；其中R3a如实施例中所定义。
基团R1a和R1b上及基团R2a、R2b和R2c上的任选取代基(也称为基团R3a、R3b或R3c)选自：
1)卤素；
2)CF3；
3)直链或支链C1-C10烷基；
4)C3-C7环烷基；
5)C2-C6烯基；
6)C2-C6炔基；
7)C1-C10烷基羟基；
8)C1-C10烷氧基；
9)C1-C10烷基氨基；
10)OH；
11)直链-O-(C1-C10)烷基、支链-O-(C1-C10)烷基或环状-O-(C1-C10(C3-C7))烷基；
12)O-芳基；
13)芳基；
14)杂芳基；
15)杂环烷基；
16)NH2；
17)NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；
18)N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2；
19)NH-(芳基或杂芳基)；
20)N(芳基或杂芳基)2；
21)N(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；
22)NHC(O)-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
23)NHC(O)-(芳基或杂芳基)；
24)NHS(O)2-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
25)NHS(O)2-(芳基或杂芳基)；
26)CO(直链或支链C1-C10烷基)；
27)CO(C1-C10烷基氨基)；
28)CO2(直链或支链C1-C10烷基)；
29)C(O)NH(直链或支链C1-C10烷基)；
30)C(O)N(直链或支链C1-C10烷基)2；
31)S(直链或支链C1-C10烷基)；
32)SO(直链或支链C1-C10烷基)；
33)SO2(直链或支链C1-C10烷基)；
34)C(O)(杂环烷基)。
本发明涉及具有以下通式的化合物组：
Figure BDA0000046664210000091
式(I)
其中
R3和R4可彼此独立为：
1)H；
2)F；
3)Cl；
4)Br；
5)I；
6)CF3；
7)OR2a；
8)NR1aR1b；
9)COR2a；
10)CO2R2a；
11)CO(NR1aR1b)；
12)SR2a；
13)SOR2a；
14)SO2R2a；
15)直链C1-C10烷基、支链C1-C10烷基或环状C1-C10(C3-C7)烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
16)直链C2-C6烯基、支链C2-C6烯基或环状C2-C6(C3-C7)烯基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
17)直链或支链C2-C6炔基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
18)芳基或杂芳基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
19)杂环烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
R6为通过属于R6的C或N与氮杂咔啉单元键合的杂芳基(5或6元且具有1-4个选自N、S或O的杂原子)，R6也可表示C(O)NR1aR1b或任选取代的杂环烷基或-C(O)任选取代的杂环烷基；R6任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
其中
R1a和R1b可彼此独立为：
1)H；
2)直链C1-C10烷基、支链C1-C10烷基或环状C1-C10(C3-C7)烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
3)直链或支链C2-C6烯基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
4)直链或支链C2-C6炔基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
5)芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
6)杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
7)苄基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
8)CO烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
9)CO芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
10)CO杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
11)CO2烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
12)CO2芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
13)CO2杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
14)CONH2；
15)CONH烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
16)CONH芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
17)CONH杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
18)CON(烷基)2，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
19)CON(芳基)2，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
20)CON(杂芳基)2，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
其中R2a、R2b和R2c彼此独立选自：
1)F；
2)Cl；
3)Br；
4)I；
5)CF3；
6)直链或支链C1-C10烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
7)C3-C7环烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
8)C2-C6烯基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
9)C2-C6炔基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
10)OH；
11)直链或支链-O-(C1-C10)烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
12)O-(C3-C7)环烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
13)O-芳基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
14)芳基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
15)杂芳基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
16)杂环烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
17)NH2；
18)NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
19)N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
20)NH-(芳基或杂芳基)，其任选被不同R3a单取代或多取代；
21)N(芳基或杂芳基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
22)N(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
23)NHC(O)R3a；
24)N((C1-C10)烷基)C(O)R3a；
25)N(R3a)C(O)R3b；
26)NHS(O)2R3a；
27)N((C1-C10)烷基)S(O)2R3a；
28)N(R3a)S(O)2R3b；
29)CO2R3a；
30)SR3a；
31)SOR3a；
32)SO2R3a；
其中R3a和R3b选自：
1)卤素；
2)CF3；
3)直链或支链C1-C10烷基；
4)C3-C7环烷基；
5)C2-C6烯基；
6)C2-C6炔基；
7)C1-C10烷基羟基；
8)C1-C10烷氧基；
9)C1-C10烷基氨基；
10)OH；
11)直链-O-(C1-C10)烷基、支链-O-(C1-C10)烷基或环状-O-(C1-C10(C3-C7))烷基；
12)O-芳基；
13)芳基；
14)杂芳基；
15)杂环烷基；
16)NH2；
17)NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；
18)N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2；
19)NH-(芳基或杂芳基)；
20)N(芳基或杂芳基)2；
21)N(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；
22)NHC(O)-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
23)NHC(O)-(芳基或杂芳基)；
24)NHS(O)2-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
25)NHS(O)2-(芳基或杂芳基)；
26)CO(直链或支链C1-C10烷基)；
27)CO(C1-C10烷基氨基)；
28)CO2(直链或支链C1-C10烷基)；
29)C(O)NH(直链或支链C1-C10烷基)；
30)C(O)N(直链或支链C1-C10烷基)2；
31)S(直链或支链C1-C10烷基)；
32)SO(直链或支链C1-C10烷基)；
33)SO2(直链或支链C1-C10烷基)；
34)C(O)(杂环烷基)；
所述式(I)产物呈碱形式或酸加成盐形式。
因此，本发明涉及具有以下通式的化合物：
Figure BDA0000046664210000131
式(I)
其中
R3和R4可彼此独立为：
1)H；
2)卤素；
3)CF3；
4)取代的氧基；
5)任选取代的烷氧基；
6)任选取代的氨基；
7)取代的羰基；
8)任选取代的羧基；
9)任选取代的酰胺基团；
10)呈不同氧化态(II或IV或VI)的硫基团，例如任选取代的硫醚基团、亚砜基团或砜基团；
11)C1-C10直链、支链或环状烷基，其任选包含任选取代的杂原子；
12)任选取代的直链、支链或环状C2-C7烯基；
13)任选取代的直链或支链C2-C6炔基；
14)任选取代的芳基或杂芳基；
R6为通过属于R6的C或N与氮杂咔啉单元键合的杂芳基(5或6元且具有1-4个选自N、S和O的杂原子)，R6任选被取代。
更具体地，本发明涉及以下化合物，其中
R3和R4可彼此独立为：
1)H；
2)F；
3)Cl；
4)Br；
5)I；
6)CF3；
7)OR2a；
8)NR1aR1b；
9)COR2a；
10)CO2R2a；
11)CO(NR1aR1b)；
12)SR2a；
13)SOR2a；
14)SO2R2a；
15)直链C1-C10烷基、支链C1-C10烷基或环状C1-C10(C3-C7)烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
16)直链C2-C6烯基、支链C2-C6烯基或环状C2-C6(C3-C7)烯基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
17)直链或支链C2-C6炔基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
18)芳基或杂芳基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
19)杂环烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
R6为通过属于R6的C或N与氮杂咔啉单元键合的杂芳基(5或6元且具有1-4个杂原子(N、S或O))，R6任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代，其中R2a、R2b和R2c如实施例中所述。
在上述取代基中：
R1a和R1b可彼此独立为：
1)H；
2)任选单取代或二取代的直链C1-C10烷基、任选单取代或二取代的支链C1-C10烷基或任选单取代或二取代的环状C1-C10(C3-C7)烷基；
3)任选单取代或二取代的直链或支链C2-C6烯基；
4)任选单取代或二取代的直链或支链C2-C6炔基；
5)任选单取代或二取代的芳基；
6)任选单取代或二取代的杂芳基；
7)任选单取代或二取代的苄基；
8)任选单取代或二取代的-CO烷基；
9)任选单取代或二取代的-CO芳基；
10)任选单取代或二取代的-CO杂芳基；
11)任选单取代或二取代的-CO2烷基；
12)任选单取代或二取代的-CO2芳基；
13)任选单取代或二取代的-CO2杂芳基；
14)CONH2；
15)任选单取代或二取代的-CONH烷基；
16)任选单取代或二取代的-CONH芳基；
17)任选单取代或二取代的-CONH杂芳基；
18)任选单取代或二取代的-CON(烷基)2；
19)任选单取代或二取代的-CON(芳基)2；
20)任选单取代或二取代的-CON(杂芳基)2。
任选取代基R2a、R2b或R2c彼此独立选自：
1)F；
2)Cl；
3)Br；
4)I；
5)CF3；
6)任选单取代或多取代的直链或支链C1-C10烷基；
7)任选单取代或多取代的C3-C7环烷基；
8)任选单取代或多取代的C2-C6烯基；
9)任选单取代或多取代的C2-C6炔基；
10)OH；
11)任选单取代或多取代的直链或支链-O-(C1-C10)烷基；
12)任选单取代或多取代的O-(C3-C7)环烷基；
13)任选单取代或多取代的O-芳基；
14)任选单取代或多取代的芳基；
15)任选单取代或多取代的杂芳基；
16)任选单取代或多取代的杂环烷基；
17)NH2；
18)NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被单取代或多取代；
19)N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2，每个基团任选被单取代或多取代；
20)任选单取代或多取代的NH-(芳基或杂芳基)；
21)N(芳基或杂芳基)2，每个基团任选被单取代或多取代；
22)N(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)，每个基团任选被单取代或多取代；
23)NHC(O)R3a；
24)N((C1-C10)烷基)C(O)R3a；
25)NHC(O)-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被单取代或多取代；
26)NC(O)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)2，每个基团任选被单取代或多取代；
27)任选单取代或多取代的NHC(O)-(芳基或杂芳基)；
28)NC(O)(芳基或杂芳基)2，每个基团任选被单取代或多取代；
29)NC(O)(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被单取代或多取代；
30)NHS(O)2R3a；
31)N((C1-C10)烷基)S(O)2R3a；
32)NHS(O)2-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被单取代或多取代；
33)NS(O)2((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)2，每个基团任选被单取代或多取代；
34)任选单取代或多取代的NHS(O)2-(芳基或杂芳基)；
35)NS(O)2(芳基或杂芳基)2，每个基团任选被单取代或多取代；
36)NS(O)2(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被单取代或多取代；
37)COR3a；
38)CO2R3a；
39)SR3a；
40)SOR3a；
41)SO2R3a；其中R3a如实施例中所定义。
基团R1a和R1b上及基团R2a、R2b和R2c上的任选取代基(也称为基团R3a、R3b或R3c)选自：
1)卤素；
2)CF3；
3)直链或支链C1-C10烷基；
4)C3-C7环烷基；
5)C2-C6烯基；
6)C2-C6炔基；
7)OH；
8)直链-O-(C1-C10)烷基、支链-O-(C1-C10)烷基或环状-O-(C1-C10(C3-C7))烷基；
9)O-芳基；
10)芳基；
11)杂芳基；
12)杂环烷基；
13)NH2；
14)NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；
15)N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2；
16)NH-(芳基或杂芳基)；
17)N(芳基或杂芳基)2；
18)N(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；
19)NHC(O)-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
20)NC(O)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)2；
21)NHC(O)-(芳基或杂芳基)；
22)NC(O)(芳基或杂芳基)2；
23)NC(O)(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
24)NHS(O)2-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
25)NS(O)2((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)2；
26)NHS(O)2-(芳基或杂芳基)；
27)NS(O)2(芳基或杂芳基)2；
28)NS(O)2(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
29)CO(直链或支链C1-C10烷基)；
30)CO2(直链或支链C1-C10烷基)；
31)C(O)NH(直链或支链C1-C10烷基)；
32)C(O)N(直链或支链C1-C10烷基)2；
33)S(直链或支链C1-C10烷基)；
34)SO(直链或支链C1-C10烷基)；
35)SO2(直链或支链C1-C10烷基)。
基团R6为5或6元杂芳基，优选选自吡啶基团、吡唑基团、咪唑基团和三唑基团，其任选取代有R2a。
本发明涉及具有以下通式的化合物组：
Figure BDA0000046664210000181
式(I)
其中
R3和R4可彼此独立为：
1)H；
2)F；
3)Cl；
4)Br；
5)I；
6)CF3；
7)OR2a；
8)NR1aR1b；
9)COR2a；
10)CO2R2a；
11)CO(NR1aR1b)；
12)SR2a；
13)SOR2a；
14)SO2R2a；
15)直链C1-C10烷基、支链C1-C10烷基或环状C1-C10(C3-C7)烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
16)直链C2-C6烯基、支链C2-C6烯基或环状C2-C6(C3-C7)烯基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
17)直链或支链C2-C6炔基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
18)芳基或杂芳基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
19)杂环烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
R6为通过属于R6的C或N与氮杂咔啉单元键合的杂芳基(5或6元且具有1-4个选自N、S或O的杂原子)，R6任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
其中R1a和R1b可彼此独立为：
1)H；
2)直链C1-C10烷基、支链C1-C10烷基或环状C1-C10(C3-C7)烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
3)直链或支链C2-C6烯基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
4)直链或支链C2-C6炔基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
5)芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
6)杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
7)苄基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
8)CO烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
9)CO芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
10)CO杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
11)CO2烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
12)CO2芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
13)CO2杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
14)CONH2；
15)CONH烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
16)CONH芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
17)CONH杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
18)CON(烷基)2，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
19)CON(芳基)2，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
20)CON(杂芳基)2，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
其中R2a、R2b和R2c彼此独立选自：
1)F；
2)Cl；
3)Br；
4)I；
5)CF3；
6)直链或支链C1-C10烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
7)C3-C7环烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
8)C2-C6烯基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
9)C2-C6炔基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
10)OH；
11)直链或支链-O-(C1-C10)烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
12)O-(C3-C7)环烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
13)O-芳基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
14)芳基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
15)杂芳基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
16)杂环烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
17)NH2；
18)NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
19)N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
20)NH-(芳基或杂芳基)，其任选被不同R3a单取代或多取代；
21)N(芳基或杂芳基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
22)N(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
23)NHC(O)R3a；
24)N((C1-C10)烷基)C(O)R3a；
25)NHC(O)-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
26)NC(O)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
27)NHC(O)-(芳基或杂芳基)，其任选被不同R3a单取代或多取代；
28)NC(O)(芳基或杂芳基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
29)NC(O)(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
30)NHS(O)2R3a；
31)N((C1-C10)烷基)S(O)2R3a；
32)NHS(O)2-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
33)NS(O)2((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
34)NHS(O)2-(芳基或杂芳基)，其任选被不同R3a单取代或多取代；
35)NS(O)2(芳基或杂芳基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
36)NS(O)2(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
37)COR3a；
38)CO2R3a；
39)SR3a；
40)SOR3a；
41)SO2R3a；
其中R3a选自：
1)卤素；
2)CF3；
3)直链或支链C1-C10烷基；
4)C3-C7环烷基；
5)C2-C6烯基；
6)C2-C6炔基；
7)OH；
8)直链-O-(C1-C10)烷基、支链-O-(C1-C10)烷基或环状-O-(C1-C10(C3-C7))烷基；
9)O-芳基；
10)芳基；
11)杂芳基；
12)杂环烷基；
13)NH2；
14)NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；
15)N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2；
16)NH-(芳基或杂芳基)；
17)N(芳基或杂芳基)2；
18)N(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；
19)NHC(O)-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
20)NC(O)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)2；
21)NHC(O)-(芳基或杂芳基)；
22)NC(O)(芳基或杂芳基)2；
23)NC(O)(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
24)NHS(O)2-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
25)NS(O)2((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)2；
26)NHS(O)2-(芳基或杂芳基)；
27)NS(O)2(芳基或杂芳基)2；
28)NS(O)2(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
29)CO(直链或支链C1-C10烷基)；
30)CO2(直链或支链C1-C10烷基)；
31)C(O)NH(直链或支链C1-C10烷基)；
32)C(O)N(直链或支链C1-C10烷基)2；
33)S(直链或支链C1-C10烷基)；
34)SO(直链或支链C1-C10烷基)；
35)SO2(直链或支链C1-C10烷基)。
在本发明上下文中，与现有技术文献相反，2位和8位不应该被取代。
(C1-C10)烷基或C1-C10烷基是指任何饱和的具有1-10个碳原子的直链或支链碳链。
芳基是指苯基或萘基。
(C3-C7)环烷基是指任何仅由碳原子形成的非芳族环，尤其是环丙烷基团、环丁烷基团、环戊烷基团、环己烷基团或环庚烷基团；但也可具有不饱和度，例如环戊烯基团、环己烯基团、环庚烯基团等。
C1-C10烷基羟基是指任何饱和的具有1-10个碳的具有至少一个羟基(OH)的直链或支链碳链。
C1-C10烷氧基是指任何饱和的具有1-10个碳的具有至少一个醚官能团(C-O-C)的直链或支链碳链。
C1-C10烷基氨基是指任何饱和的具有1-10个碳的具有至少一个胺(伯胺、仲胺或叔胺)官能团的直链或支链碳链。
杂芳基是指任何含有至少一个杂原子(N、O或S)的5、6或7元芳族单环基团(尤其是吡啶基团、嘧啶基团、咪唑基团、吡唑基团、三唑基团、噻吩基团、呋喃基团、噻唑基团、噁唑基团等)及含有至少一个杂原子(N、O或S)的二环芳族系统(尤其是吲哚基团、苯并咪唑基团、氮杂吲哚基团、苯并呋喃基团、苯并噻吩基团、喹啉基团等)。
杂环烷基是指任何含有至少一个杂原子(N、O或S)的具有或不具有不饱和度的非芳族单环或二环(螺环或非螺环)，尤其是吗啉基团、哌嗪基团、4-甲基哌嗪基团、4-甲基磺酰基哌嗪基团、哌啶基团、吡咯烷基团、氧杂环丁烷基团、环氧化物基团、二氧杂环己烷基团、咪唑酮基团、咪唑啉二酮等。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可按对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)为本发明一部分。
式(I)化合物可按碱或酸加成盐的形式存在。上述加成盐为本发明一部分。
这些盐可用可药用酸制备，但是其它酸的可用于例如纯化或分离式(I)化合物的盐也为本发明一部分。
在上述或下述式(I)产物中，基团R6为5或6元杂芳基，优选选自吡啶基团、吡唑基团、咪唑基团、噻吩基团、喹啉基团、噻唑基团或三唑基团，其任选取代有R2a。R6也可表示上述或下述C(O)NR1aR1b或任选取代的杂环烷基或任选取代的C(O)杂环烷基。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第一组化合物由以下化合物形成，其中
R3表示
1)氢；
2)F；
3)Cl；
4)Br；
5)(C1-C10)烷基；
6)OR2a；
7)NR1aR1b；
8)CO2R1a；
9)CONR1aR1b；
10)芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
11)杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
和/或R6表示杂芳基，尤其是吡啶基团、吡唑基团、咪唑基团、噻吩基团、喹啉基团、噻唑基团或三唑基团。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第二组化合物由以下化合物形成，其中
R4表示
1)氢；
2)Cl；
3)OR1a；
4)(C1-C10)烷基；
5)(C2-C6)烯基；
6)(C2-C6)炔基；
7)(C3-C7)环烷基；
8)COR1a；
9)CO2R1a；
10)NR1aR1b；
11)CO(NR1aR1b)；
12)杂环烷基；
13)芳基；
14)杂芳基；
每个基团任选被R2a、R2b和R2c取代；
和/或R6表示杂芳基，尤其是吡啶基团、吡唑基团、咪唑基团或三唑基团。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第三组化合物由以下化合物形成，其中
R2a、R2b和R2c选自：
1)F；
2)Cl；
3)(C1-C10)烷基；
4)OH；
5)O-烷基；
6)NH2；
7)NHSO2烷基；
8)NHSO2环烷基；
9)NHSO2芳基；
10)NHC(O)烷基；
11)NHC(O)环烷基；
12)CF3；
13)CO2烷基；
14)C(O)NH烷基；
15)杂环烷基；
每个基团任选被R3a、R3b和R3c取代，所述R3a、R3b和R3c选自：
1)F；
2)Cl；
3)(C1-C10)烷基；
4)OH；
5)O-烷基；
6)NH2；
7)NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；
8)N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2；
9)杂环烷基。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第一组化合物由以下化合物形成，其中
R3表示
1)氢；
2)F；
3)Cl；
4)Br；
5)(C1-C10)烷基；
6)OR2a；
7)NR1aR1b；
8)CO2R1a；
9)CONR1aR1b；
和/或R6表示杂芳基，尤其是吡啶基团、吡唑基团、咪唑基团或三唑基团。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第二组化合物由以下化合物形成，其中
R4表示
1)氢；
2)Cl；
3)OR1a；
4)(C1-C10)烷基；
5)(C2-C6)烯基；
6)(C2-C6)炔基；
7)(C3-C7)环烷基；
8)COR1a；
9)CO2R1a；
10)NR1aR1b；
11)CO(NR1aR1b)；
12)杂环烷基；
13)芳基；
14)杂芳基；
每个基团任选被R2a、R2b和R2c取代；
和/或R6表示杂芳基，尤其是吡啶基团、吡唑基团、咪唑基团或三唑基团。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第三组化合物由以下化合物形成，其中
R2a、R2b和R2c选自：
1)F；
2)Cl；
3)(C1-C10)烷基；
4)OH；
5)O-烷基；
6)NH2；
7)NHSO2烷基；
8)NHSO2环烷基；
9)NHSO2芳基；
10)NHC(O)烷基；
11)NHC(O)环烷基；
12)CF3；
13)CO2烷基；
14)C(O)NH烷基；
15)杂环烷基。
在式(I)化合物中，可提及彼此独立的以下化合物：
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
N-{4-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
4-(3，5-二甲氧基苯基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-环丙基-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-环丙基-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯磺酰胺；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸3-羟基-2，2-二甲基丙基酯；
4-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯酚；
4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(3，5-二氟苯基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸2-甲基丙-2-基酯；
3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]丁-1，2-二醇；
[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基](苯基)甲酮；
3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯磺酰胺；
3-(吗啉-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(吗啉-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸2-甲基丙基酯；
N-甲基-N-丙基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸乙酯；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-氯-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氯-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
(2E)-3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]丙-2-烯酸乙酯；
3-氟-4-[3-(吗啉-4-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸；
[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]甲醇；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸甲酯；
N-甲基-N-丙基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酰胺；
3-氟-N-甲基-N-苯基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-甲酰胺；
4-{甲基[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氨基}-1-(吡咯烷-1-基)丁-1-酮；
6-(呋喃-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基](吗啉-4-基)甲酮；
6-(5-氟吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]丙-2-醇；
6-(6-氟吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
3-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-b’]二吡啶；
3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-c5，4-c’]二吡啶；
1-氯-N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲氧基苯基}甲磺酰胺；
N-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-[5-(甲基硫基)吡啶-3-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-胺；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-基}甲磺酰胺；
3-氟-4-[3-甲基-3-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
4-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-胺；
N-{4-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-基}甲磺酰胺；
3-甲氧基-4-[3-甲基-3-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-(4-{1-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌啶-4-基}哌嗪-1-基)乙醇；
3-氟-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-(4-{1-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌啶-4-基}哌嗪-1-基)乙醇；
3-甲氧基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}丙酸；
3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
{2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲醇；
3-氟-4-(4-甲基噻吩-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-N，N-二甲基苯胺；
3-氟-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}乙酰胺；
N-{3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-({3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}氨基)-4-氧代丁酸；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}甲磺酰胺；
{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}(吗啉-4-基)甲酮；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
1-{2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}-N，N-二甲基甲胺；
2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯甲腈；
1-氯-N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲氧基苯基}甲磺酰胺；
N-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-[5-(甲基硫基)吡啶-3-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-胺；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
4-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}丙酸；
3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
{2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲醇；
3-氟-4-(4-甲基噻吩-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-N，N-二甲基苯胺；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}乙酰胺；
N-{3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-({3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}氨基)-4-氧代丁酸；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}-2-甲基丙酰胺；
3-氟-4，6-二(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
5-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]吡啶-2-胺；
3-氟-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌嗪-1-基}乙胺；
3-氟-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌嗪-1-基}乙醇；
3-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
3-(哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
4-(1，4’-联哌啶-1’-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
1-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺；
3-氟-6-(吡啶-3-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌嗪-1-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-{4-[3-(吗啉-4-基)丙基]哌嗪-1-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌嗪-1-基}-N，N-二丙基丙-1-胺；
3-乙氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌嗪-1-基}丙-1-胺；
N，N-二乙基-2-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}乙胺；
3-氟-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-丙基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
3-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-甲腈；
3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯基}甲醇；
N，N-二乙基-3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯甲酰胺；
3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-{3，5-二甲基-4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}-N，N-二乙基乙胺；
3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-{6-[1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯甲酸甲酯；
N，N-二乙基-2-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
3-(1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-3-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}丙-1-胺；
N，N-二乙基-3-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-胺；
9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-甲酸；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
(4-甲基哌嗪-1-基)(9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)甲酮；
5-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]戊-1-胺；
{5-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]戊基}氨基甲酸2-甲基-丙-2-基酯；
3-甲氧基-6-{1-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N-二甲基丙-1-胺；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯酚；
2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N-二甲基乙胺；
3-{1-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(吡啶-3-基)-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(噻吩-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯基}哌嗪-1-甲酸2-甲基-丙-2-基酯；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N，2-三甲基丙-1-胺；
3-氟-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}乙胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-3-(吗啉-4-基)丙-2-醇；
N-乙基-3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}丙-1-胺；
4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯酚；
3-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(异喹啉-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二甲基-3-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}丙-1-胺；
3-{4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-(4-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-2-{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}乙胺；
4-{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯基}哌嗪-1-甲酸2-甲基-丙-2-基酯；
N，N，4-三乙基-5-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]吡啶-2-胺；
3-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶盐酸盐；
N，N-二乙基-2-({4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-基}氧基)乙胺；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-N-(丙-2-烯-1-基)苯胺；
N-(2-甲基丙-2-基)-5-(9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)吡啶-3-甲酰胺；
5-(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-N-(2-甲基丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
3-氟-6-(1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
(2E)-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]丙-2-烯酰胺；
6-氯-3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}丙-1-胺。
在式(I)化合物中，也可提及彼此独立的以下化合物：
3-{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-2-{4-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}乙胺；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-2-{3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}乙胺；
3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌嗪-1-基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
N-乙基-3-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}丙-1-胺；
N，N-二乙基-2-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}乙胺；
3-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N，2-三甲基丙-1-胺；
1-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-3-(哌啶-1-基)丙-2-醇；
1-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-3-(哌啶-1-基)丙-2-醇；
3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌嗪-1-基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
N-乙基-3-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}丙-1-胺；
3-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N，2-三甲基丙-1-胺；
N，N-二乙基-2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}乙胺；
1-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-3-(哌啶-1-基)丙-2-醇；
3-氨基-1-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}吡咯烷-2，5-二酮；
4-({[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]氧基}甲基)-N，N-二甲基苯胺；
[4-(二甲基氨基)苯基]氨基甲酸3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基酯；
[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酸3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基酯；
3-[(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)羰基]-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮；
3-[(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)羰基]-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮；
3-[(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)羰基]-5，5-二甲基-1-(丙-2-基)咪唑烷-2，4-二酮；
1-[(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)羰基]-4，4-二甲基-3-(丙-2-基)咪唑烷-2-酮；
1-[(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)羰基]-3，4，4-三甲基咪唑烷-2-酮；
1-[(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)羰基]-3-甲基咪唑烷-2-酮；
3-氟-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-{1-甲基-5-[3-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基]-1H-吡唑-4-基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
6-(吡啶-3-基)-N-{[2-(吡啶-4-基)环丙基]甲基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
N-[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苄基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
6-(吡啶-3-基)-N-{[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2-基]甲基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
N-{4-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
4-甲基-N1-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]戊-1，4-二胺；
N-(4-甲基-4-硝基戊基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
N，N-二甲基-N’-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]丁-1，4-二胺；
哌嗪-1-基[4-({[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氨基}甲基)苯基]甲酮；
N-[4-(氨基甲基)苄基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
[4-({[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氨基}甲基)苄基]氨基甲酸2-甲基-丙-2-基酯；
4-{[4-({[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氨基}甲基)苯基]羰基}哌嗪-1-甲酸2-甲基-丙-2-基酯；
N-[4-(二甲基氨基)苄基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
N-{4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苄基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯甲酰胺；
N-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]丙酰胺；
3-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-N-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯甲酰胺；
N-{3-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苄基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
N-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲腈；
6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(吡啶-3-基)-9H-β-咔啉；
2-{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}乙胺；
3-(4-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}苯基)丙-1-醇；
N，N-二甲基-2-(4-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}苯基)乙胺；
2-(4-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}苯基)乙酰胺；
N-甲基-2-(4-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}苯基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}苯基)乙酰胺；
N-(丙-2-基)-1-(4-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}苯基)丙-2-胺；
6-(吡啶-3-基)-3-{4-[2-(吡咯烷-1-基)丙基]苯氧基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-3-(4-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}苯基)丙-1-胺；
N，N-二乙基-2-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}乙胺。
制备上述式(I)产物且在以下方案1-11中具体描述的方法也是本发明主题。
具体地，本发明一个主题是制备上述式(I)产物且在以下方案1中描述的方法，其中取代基R3和R4具有上述或下述含义，及R表示如上定义的R6值或以下值：OH、OCH3、OS(O)2CF3、Cl、SCH3、CN。
合成三环母核的策略基于两步偶联反应：首先在两个合适选择的吡啶之间形成碳-碳键，然后形成分子内碳-氮键，这得到9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶单元(参见以下方案1)。
Figure BDA0000046664210000441
方案1
方案1中的起始原料D1和D2可商购得到或可根据本领域技术人员已知的常规方法来制备。
以下方案2和7中具体定义的制备D1和/或D2的方法也是本发明主题。
因此，上述或下述某些化合物D1和/或D2作为新颖的工业产物也是本发明主题。
其中取代基R3、R4和R具有上述或下述含义的合成中间体D3作为新颖的工业产物也是本发明主题。其中取代基R3表示氟原子或甲氧基、取代基R4表示氢原子及R选自上述值的合成中间体D3作为新颖的工业产物也是本发明主题。
化合物D4表示上述式(I)产物，其中R表示R6的上述值，R3和R4具有任何上述含义。
其中R表示OH、OCH3、OS(O)2CF3、Cl、SCH3或CN且R3和R4具有任何上述含义的合成中间体D4作为新颖的工业产物也是本发明主题。
制备本发明化合物的方法在第一步包括使以下产物反应：
方案2
在第二步进行以下反应：
Figure BDA0000046664210000451
方案3
其中Josiphos为具有下式的化合物：
Figure BDA0000046664210000452
方案4
当基团R3和R4在偶联-环化反应前不存在时，开发了以下策略。在4位的情况下，在对9位进行保护前，在合适的邻位靶向基团R3存在下，通过强碱的作用，进行金属化。当阴离子例如通过碘的作用来捕获时，得到在4位被碘化的中间体，该化合物允许通过用有机金属复合物催化的偶联反应来制备多种在4位被官能化的化合物(Suzuki反应、通过Hartwig-Buchwald型反应来引入胺基团、通过Sonogashira反应来引入炔基团)。
Figure BDA0000046664210000453
方案5
3位的结构变化通过衍生物3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶来实现，所述衍生物3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶通过溴在乙酸中对6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶进行作用来得到。再次进行用钯复合物催化的偶联反应(通过Suzuki反应来引入芳基或杂芳基或通过Hartwig-Buchwald型反应来引入胺基团)或用铜复合物催化的偶联反应(引入烷氧基)，这得到在3位被官能化的各种化合物。
Figure BDA0000046664210000461
方案6
在制备在6位含有不为(吡啶-3-基)的单元的本发明化合物的方法中，第一步包括以下两种反应中之一：
Figure BDA0000046664210000462
方案7
在第二步，用在4位或5位任选取代的2-氨基-3-(溴或碘)吡啶衍生物进行Stille偶联，然后进行用钯复合物或碘化亚铜(I)催化的分子内芳基胺化型反应：
Figure BDA0000046664210000463
方案8
1’-甲基-1’H-吡唑-4’-基单元(或可通过用钯复合物催化的偶联反应来引入的任何其它芳基或杂芳基)通过三步反应来引入，所述三步反应包括脱甲基化反应、形成三氟甲磺酸酯衍生物和进行Suzuki型偶联反应。甲酰胺基团在6位的合成也可通过三氟甲磺酸酯来进行：首先通过在钯复合物存在下与氰化锌反应来引入腈官能团，在下一步将腈在酸性介质中水解，得到相应的羧酸。最后步骤是通过酰氯(通过亚硫酰氯的作用来得到)来形成酰胺。
Figure BDA0000046664210000471
方案9
衍生物3-氟-6-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶也可用于上述金属化-碘化反应。Suzuki反应后，可对所得化合物进行与上述相同的反应(脱甲基化，形成三氟甲磺酸酯，然后通过Suzuki偶联来引入杂芳基)。
Figure BDA0000046664210000472
方案10
在某些情况下，4位的变化可通过得自相应甲氧基的三氟甲磺酸酯基团来实现。在该情况下，偶联-环化反应用上述甲锡烷基衍生物和2-氨基-3-碘-4-甲氧基吡啶进行。然后以两步将二甲氧基三环化合物转化成相应的二(三氟甲磺酸酯)。该二(三氟甲磺酸酯)在Suzuki偶联期间优先在4位发生反应，这可选择性且先后将芳基引入到4位及将杂芳基引入到6位。
Figure BDA0000046664210000481
方案11
根据本发明另一个方面，本发明涉及包含本发明化合物作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物或所述化合物的可药用盐及至少一种可药用赋形剂。
所述赋形剂根据药物形式和所需给药模式而选自本领域技术人员已知的常规赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性成分或其盐可按单位给药形式(与标准药物赋形剂的混合物)来给药于人类和动物以治疗上述障碍或疾病。
适当的单位给药形式包括口服形式(例如片剂、软明胶胶囊剂或硬明胶胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂)、舌下给药形式、含服给药形式、气管内给药形式、眼内给药形式、鼻内给药形式、吸入给药形式、局部给药形式、经皮给药形式、皮肤给药形式、肌内给药形式、静脉内给药形式、直肠给药形式和植入剂。对于局部给药，本发明化合物可按乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂的形式来使用。
这些药物尤其可用于治疗对Pim激酶失调敏感的癌症。
作为本发明主题的Pim激酶抑制剂可用于治疗癌症，尤其是白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。它们也可用于治疗各种实体瘤，尤其是例如头颈癌、肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌和口腔癌。对于作为疾病的癌症，现有治疗是不够的，显然需要确定可有效治疗癌症的新颖Pim激酶抑制剂。
因此，本发明一个主题是药物，其特征在于其包含上述式(I)化合物或该化合物与可药用酸的加成盐。
因此，本发明一个主题是药物组合物，其包含作为活性成分的上述式(I)化合物及至少一种可药用赋形剂。
因此，本发明一个主题是这些药物组合物，其用于治疗癌症。
因此，本发明一个主题是上述式(I)化合物在制备用于治疗对Pim激酶失调敏感的疾病的药物中的用途。
因此，本发明一个主题是上述式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
因此，本发明一个主题是上述式(I)化合物在制备用于对癌症进行化学治疗的药物中的用途。
因此，本发明一个主题是作为激酶抑制剂的上述式(I)化合物。
因此，本发明一个主题是作为Pim激酶抑制剂的上述式(I)化合物。
根据本发明另一个方面，本发明还涉及治疗上述病理学的方法，其包括向患者给药有效剂量的本发明化合物或其可药用盐。
以下实施例描述了本发明某些化合物的制备。这些实施例是非限制性的且仅用于说明本发明。实施例化合物的编号参见下表中给出的那些编号，所述下表示出了本发明多种化合物的化学结构和物理性质。
实验部分
一般条件：
Figure BDA0000046664210000491
所有反应用Acros Organics AcroSeal范围内的无水溶剂进行。用于萃取和色谱的溶剂得自SDS。硅胶纯化使用硅胶柱(15-40μm硅胶60)来进行。制备性HPLC纯化在Macherey-Nagel柱(Nucleodur C18相)上或在其它相(Chiralcel OD-I或OJ-H或AS-H，Chiralpak，Kromasil C18)上用合适的洗脱剂进行。
Figure BDA0000046664210000492
LC-MS-DAD-ELSD分析：2种可用的实验条件：
①LC-MS-DAD-EL SD分析(或LC-MS(7min))：MS＝Waters ZQ；电喷雾模式+/-；质量范围m/z＝100-1200；LC＝Agilent HP 1100；LC柱＝Waters XBridge 18C；3.0×50mm-2.5μm；LC柱温箱＝60℃；流速＝1.1ml/minute。
洗脱剂：A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈，其中梯度为：
时间   A％   B％
0.0    95    5.0
5.0    5.0   100
5.5    5.0   100
6.5    95.0    5.0
7.0    95.0    5.0
②LC-MS-DAD-EL SD分析(或LC-MS(7min))：MS＝Platform II Waters Micromass；电喷雾+/-；质量范围m/z＝100-1100；Waters LC Alliance 2695；Waters X Terra 18C柱；4.6mm×75mm 2.5μm；LC柱温箱＝60℃；流速＝1.0ml/minute。
洗脱剂：A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈，其中梯度为：
时间    A％   B％
0       95    5
6.0     5     95
8.0     5     95
9.0     95    5
13.0    95    5
UPLC-MS-DAD-ELSD分析：2种可用的实验条件：
①UPLC-MS-DAD-ELSD分析：MS＝Waters Quattro Premier XE；电喷雾+/-；质量范围m/z＝100-1100；Waters UPLC；Acquity UPLC BeH C181.7μm3mm×50mm柱；UPLC柱温箱＝70℃；流速＝0.7ml/minute。
洗脱剂：A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈+0.1％甲酸，其中梯度为：
时间    A％  B％
0      95    5
5      0     100
5.5    95    5
6.0    95    5
②UPLC-MS-DAD-ELSD分析：MS＝Waters SQD；电喷雾+/-；质量范围m/z＝100-1100；Waters UPLC；Acquity UPLC Beh C181.7μm 3mm×50mm柱；UPLC柱温箱＝70℃；流速＝1ml/minute。
洗脱剂：A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈+0.1％甲酸，其中梯度为：
时间    A％   B％
0       95    5
0.8     50    50
1.2     0     100
1.85    0     100
1.95    95    5
2.00    95    5
对于检测：
所设定的DAD波长λ＝210-400nm；
ELSD：Sedere SEDEX 85；雾化温度＝35℃；雾化压力＝3.7巴；
N.B：作为分析结构的工具，稀释溶剂为二甲基亚砜、甲醇、乙腈、二氯甲烷。
合成方法：
合成5-氯-4-三甲基甲锡烷基-2-(吡啶-3’-基)吡啶2：
Figure BDA0000046664210000511
步骤1：
在氩气下将1.4g 2，5-二氯吡啶、2.04g 3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶、0.76g四(三苯基膦)钯(O)和7.7g碳酸铯加到20mL微波管中，然后加入15.5mL 1，4-二氧杂环己烷和0.7mL水。通过微波将混合物在125℃加热1小时。反应也可通过标准加热来进行(在回流溶剂中持续6小时)。冷却后，将反应混合物倒入75mL 10％碳酸氢钠溶液和25mL水中，用100mL乙酸乙酯萃取两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。得到2.8g粗产物并通过硅胶色谱来纯化(用庚烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为70/30)洗脱)，由此得到1.2g(67％)5-氯-2-(吡啶-3’-基)吡啶1。
LC-MS-DAD-ELSD：191(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝2.28
步骤2：
在氩气气氛下将1.4mL二异丙胺和5mL四氢呋喃加到配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中。将溶液冷却至-78℃，然后加入3.95mL正丁基锂(浓度为2.5M的己烷溶液)。搅拌15分钟后，加入1.45g预溶解在20mL四氢呋喃中的1。搅拌2小时后，加入10mL 1M三甲基氯化锡在己烷中的溶液。然后将混合物在-78℃搅拌1小时。反应介质用120mL 10％氯化铵溶液和30mL水水解。所得混合物用50mL乙酸乙酯萃取两次，然后用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。得到3.2g粗产物并通过硅胶色谱(庚烷和乙酸乙酯梯度(以体积计为100/0-70/30))来纯化，由此得到1.7g(63％)5-氯-4-三甲基甲锡烷基-2-(吡啶-3’-基)吡啶2。
LC-MS-DAD-ELSD：354(+)＝(M+H)(+)(与锡衍生物相符的同位素分布)Rt(min)＝4.36
实施例1-8(5a-5h)：
在HARTWIG-BUCHWALD条件下进行STILLE偶联/胺化环化反应的一 般方法
Figure BDA0000046664210000521
将10mmol 2-氨基-3-卤素(溴或碘)吡啶3a-h(参见表1)、10.5mmol 5-氯-4-三甲基甲锡烷基-2-(吡啶-3’-基)吡啶2、1mmol四(三苯基膦)钯(O)和2-3mmol碘化亚铜在30mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液加到100mL圆底烧瓶中。将反应混合物在100℃加热过夜。冷却后，将反应混合物倒入200mL 10％碳酸氢钠溶液和25mL水中，用200mL乙酸乙酯萃取两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。粗产物通过硅胶色谱(乙酸乙酯和甲醇梯度或二氯甲烷和甲醇梯度(以体积计为100/0-90/10))来纯化。得到偶联产物4a-h，其收率为40％-75％。在氩气气氛下将5mmol偶联产物4在150mL干燥圆底烧瓶中溶解在30mL 1，4-二氧杂环己烷中。在氩气下将0.35mmol二乙酸钯(II)和0.75mmol(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦置于无水管中，加入6mL 1，4-二氧杂环己烷并将混合物在氩气下搅拌10分钟。将该催化剂溶液与7-12mmol叔丁醇钾一起加到3的溶液中。将所得混合物在100℃加热过夜。冷却后，加入10mL甲醇和150mL乙酸乙酯。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。粗产物通过硅胶色谱(乙酸乙酯和甲醇梯度或二氯甲烷和甲醇梯度(以体积计为100/0-90/10))来纯化。环化产物5a-h列于表1中(收率为35％-80％(基于底物))。
环化也可使用另一种催化系统来进行：在该情况下，将产物4(1mmol)与0.05mmol三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、0.11mmol 2-二环己基膦基-2-(N，N-二甲基氨基)联苯和1.5mmol叔丁醇钾一起置于5mL微波管中。将管密封并置于氩气气氛下，然后加入4mL 1，4-二氧杂环己烷。通过微波将混合物在150℃加热1小时。以上述方式对化合物5进行后处理和纯化。收率通常低于用Pd(OAc)2/Josiphos系统得到的那些收率。
该反应的所有步骤可通过微波加热(110-150℃)或标准加热(回流)来进行。
Figure BDA0000046664210000531
表1
合成3e和3f：
Figure BDA0000046664210000542
将2.41g 2-氨基-3-溴-吡啶-5-甲酸乙酯3d在120mL甲醇中的溶液和2.8g氢氧化钾在40mL水中的溶液置于圆底烧瓶中。在加热下将混合物在60℃搅拌3小时。蒸掉甲醇。冷却后，加入10mL 5N盐酸。滤出沉淀物，得到2.07g6-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸。
LC-MS-DAD-ELSD：217(+)和219(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝1.71
对于3e：
将543mg 6-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸和385mL甲基丙基胺在20mL二氯甲烷中的溶液置于圆底烧瓶中。搅拌后，加入1.05g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。搅拌过夜后，将反应混合物倒入50mL 10％碳酸氢钠溶液和10mL水中，用25mL二氯甲烷萃取两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。得到859mg粗产物并通过硅胶色谱(庚烷和乙酸乙酯梯度(以体积计为95/5-50/50))来纯化，由此得到485mg 6-氨基-5-溴-N-甲基-N-丙基烟酰胺3e。
LC-MS-DAD-ELSD：272(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝2.59
对于3f：
将1.5g 6-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸和10mL亚硫酰氯置于圆底烧瓶中。将混合物回流3小时。蒸掉过量的亚硫酰氯，然后将混合物吸收在25mL四氢呋喃中并加入3.103g预溶解在25mL四氢呋喃中的叔丁醇钾。搅拌1小时后，将混合物减压浓缩至干且残留物通过硅胶色谱(庚烷和乙酸乙酯梯度(以体积计为100/0-80/20))来纯化，由此得到230mg 6-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸叔丁酯。
LC-MS-DAD-ELSD：217(+)和219(+)＝(M+H-C4H9)(+)273和275＝(M+H)(+)Rt(min)＝1.71
合成3g：
Figure BDA0000046664210000551
在氩气下通过注射器将15mmol N-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺在无水四氢呋喃(70mL)中的溶液加到干燥单颈烧瓶中。将溶液冷却至-78℃，然后历时15分钟加入37.5mmol叔丁基锂(浓度为1.5M的戊烷溶液)。将温度升至0℃并将混合物搅拌2小时。将反应混合物再次冷却至-78℃，然后加入37.5mmol碘在5mL无水四氢呋喃中的溶液。然后将反应混合物倒入氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱(梯度为二氯甲烷-95/5二氯甲烷/甲醇)来纯化。得到1.7g(34％)化合物3g。
UPLC-MS-DAD-ELSD：334(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝0.88
实施例9：合成3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6
将360mg 5a、15mL乙酸和10mL二甲基甲酰胺置于圆底烧瓶中。搅拌后，滴加0.3mL溴。在室温搅拌3小时后，滤出沉淀物，然后用硫代硫酸钠水溶液和水抽吸过滤。干燥后，得到463mg(97％)3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.54(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)8.47(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)8.60(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)8.69(d，J＝2.4Hz，1H)8.93(s，1H)9.00(d，J＝2.4Hz，1H)9.05(s，1H)9.34(d，J＝2.0Hz，1H)12.55(宽多重峰，1H)
LC-MS-DAD-ELSD：323(-)/...＝(M-H)(-)/...；325(+)/...＝(M+H)(+)/...(存在1个Br)
实施例10-12(9a-9c)
在BUCHWALD条件下进行胺化反应的一般方法
Figure BDA0000046664210000561
将325mg 6在30mL二甲基甲酰胺中的溶液置于50mL圆底烧瓶中。在氩气下加入80mg氢化钠。搅拌2小时后，加入0.194mL乙酰氯在2mL二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌2小时后，将反应混合物倒入50mL 10％碳酸氢钠溶液和20mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取两次，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干。得到355mg 1-(3-溴-6-(吡啶-3-基)二吡啶并[2，3-b：4’，3’-d]吡咯-9-基)乙酮7，其不经纯化即用于后续步骤。
将0.25mmol 7、17.5μmol三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、37.5μmol配体(参见表2)和0.625mmol叔丁醇钾在2mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液置于5mL微波管中。接着加入0.8-2.5mmol胺8a-c(参见表2)。通过微波将混合物在140℃加热1小时。冷却后，将反应混合物倒入50mL 10％碳酸氢钠溶液和20mL水中，用60mL乙酸乙酯萃取两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。产物9a-c通过制备性HPLC来纯化，其收率为7％-30％。
Figure BDA0000046664210000562
Figure BDA0000046664210000571
表2
合成胺8c：
Figure BDA0000046664210000572
步骤1：
将3g 4-(甲基氨基)丁酸盐酸盐和7g碳酸钾在40mL 1，4-二氧杂环己烷和20mL水中的溶液置于圆底烧瓶中。接着加入4.86g一缩二碳酸二叔丁酯。搅拌6小时后，蒸掉二氧杂环己烷，然后加入30mL水。加入1M硫酸氢钾水溶液直到得到pH 2。所得混合物用10mL乙酸乙酯萃取两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。得到4.37g 4-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丁酸。
步骤2：
将1g 4-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丁酸在10mL二甲基甲酰胺中的溶液、1.925g[二甲基氨基-(1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]二甲基六氟磷酸铵、713mg N，N-二异丙基乙胺和360mg吡咯烷加到100mL圆底烧瓶中。将溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入50mL水中并用200mL乙酸乙酯萃取三次。将产物吸收在二氯甲烷中并过滤通过2cm硅胶。将滤液真空蒸发至干。由此得到806mg甲基(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：
将400mg甲基(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯和5mL三氟乙酸在25mL二氯甲烷中的溶液置于圆底烧瓶中。将混合物在室温搅拌3小时30分钟。减压浓缩反应混合物。产物通过色谱(SCX)(用甲醇和2N氨水的混合物洗脱)来纯化。得到125mg 4-甲基氨基-1-(吡咯烷-1-基)丁-1-酮8c。
实施例13：合成3-氯-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶10：
Figure BDA0000046664210000581
向493mg 5a在20ml乙酸和5mL二甲基甲酰胺中的溶液中滴加溶解在5mL二甲基甲酰胺中的802mg N-氯琥珀酰亚胺。然后将反应混合物在25℃搅拌过夜。减压浓缩所得悬浮液并将干燥残留物与1g硅胶一起吸收在甲醇/二氯甲烷混合物中，然后减压浓缩，从而得到柱上的固体沉积物。粗产物通过硅胶色谱(梯度为100％乙酸乙酯-90/10乙酸乙酯/甲醇)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩，得到380mg 3-氯-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶，其NMR纯度为80％。将所得产物吸收在10mL DMSO中，过滤分离不溶物且滤液通过制备性HPLC来纯化，得到60mg 3-氯-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶10，其表征如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.55(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)8.48(dt，J＝8.，2.0Hz，1H)8.60(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)8.65(d，J＝2.4Hz，1H)8.89(d，J＝2.4Hz，1H)8.94(d，J＝1.0Hz，1H)9.06(d，J＝1.0Hz，1H)9.34(d，J＝2.0Hz，1H)12.09(宽多重峰，1H)
UPLC-MS-DAD-ELSD：279(-)/...＝(M-H)(-)/...；
281(+)/...＝(M+H)(+)/...(存在1个Cl)(Rt＝0.52min)
实施例14：合成3-(吗啉-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二 吡啶11：
Figure BDA0000046664210000591
将50mg 10、11.4mg三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、11.3mg 2-二(叔丁基)膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯、49.9mg叔丁醇钾、77.5mg吗啉和2.5mL二氧杂环己烷加到合适大小的微波反应器中。将混合物在140℃加热1小时。加入2mL甲醇后，将反应介质倒入10mL乙酸乙酯中。然后加入500mg硅胶并将所得混合物减压浓缩，从而得到柱上的固体沉积物。产物通过硅胶(25g硅胶)色谱(使用3％-10％甲醇/二氯甲烷梯度)来纯化，得到52mg粗产物，其然后通过制备性HPLC来纯化，得到14.6mg(23％)3-(吗啉-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶11。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.20(m，4H)3.84(m，4H)7.53(dd，J＝8.3，4.9Hz，1H)8.34(d，J＝2.9Hz，1H)8.47(部分被遮蔽的多重峰，1H)8.49(d，J＝2.9Hz，1H)8.57(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)8.88(d，J＝1.1Hz，1H)8.96(d，J＝1.1Hz，1H)9.34(d，J＝2.0Hz，1H)11.99(宽多重峰，1H)
UPLC-MS-DAD-ELSD：330(-)＝(M-H)(-)；332(+)＝(M+H)(+)(Rt＝0.41min)
实施例15：合成6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸3- 羟基-2，2-二甲基丙基酯12：
Figure BDA0000046664210000592
将100mg 5c、2.5g 2，2-二甲基-1，3-丙二醇和13mg氢化钠加到合适大小的微波反应器中。通过微波将混合物在160℃加热30分钟。然后将固体溶解在80ml 1/1水/EtOAc混合物中。萃取有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。然后粗残留物通过硅胶(15g硅胶)色谱(使用2％-5％甲醇/二氯甲烷梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩，得到31mg(25％)6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸3-羟基-2，2-二甲基丙基酯12。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00(s，6H)3.36(d，J＝5.4Hz，2H)4.15(s，2H)4.71(t，J＝5.4Hz，1H)7.55(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)8.54(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)8.60(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)9.08(s，1H)9.13(s，1H)9.18(d，J＝2.4Hz，1H)9.30(d，J＝2.4Hz，1H)9.40(宽二重峰，J＝2.0Hz，1H)12.78(宽单峰，1H)
UPLC-MS-DAD-ELSD：375(-)＝(M-)(-)；377(+)＝(M+H)(+)(Rt＝0.54min)
实施例16：合成2-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基] 丙-2-醇13：
Figure BDA0000046664210000601
在氩气下将130mg 5c和7mL THF(四氢呋喃)置于干燥单颈烧瓶中。将混合物冷却至-20℃并历时10分钟加入0.710ml 3M甲基溴化镁在乙醚中的溶液。搅拌3小时后，加入0.5mL甲醇，然后反应介质用25mL 10％氯化铵水溶液和25mL水水解。水相用40mL乙酸乙酯萃取两次，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。然后干燥残留物通过硅胶(25g硅胶)色谱(使用3％-10％甲醇/二氯甲烷梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩，得到94mg(72％)2-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]丙-2-醇13，其表征如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.59(s，6H)5.29(s，1H)7.52(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)8.52(dt，J＝7.8，2.0Hz，1H)8.58(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)8.76(d，J＝2.4Hz，1H)8.82(d，J＝2.4Hz，1H)8.96(d，J＝0.8Hz，1H)8.99(d，J＝0.8Hz，1H)9.38(d，J＝2.0Hz，1H)12.15(宽单峰，1H)
LC-MS-DAD-ELSD：303(-)＝(M-H)；305(+)＝(M+H)(+)(Rt＝2.15min)
实施例17：合成[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]甲醇 14：
Figure BDA0000046664210000602
在氩气下历时5分钟向120mg 6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸甲酯(实施例30步骤2中所述的产物)在3.5mL THF中的混合物中加入0.6ml 1M氢化锂铝在THF中的溶液。搅拌2小时后，将0.2mL甲醇加到反应介质中，然后将介质倒入100mL乙酸乙酯和100mL 1M酒石酸钾钠水溶液的混合物中并剧烈搅拌1小时。萃取有机相，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗残留物通过硅胶(15g硅胶)色谱(使用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩。然后所得粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到31.9mg(30％)[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]甲醇14。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.71(d，J＝5.6Hz，2H)5.36(t，J＝5.6Hz，1H)7.53(宽双二重峰，J＝8.0，4.8Hz，1H)8.52(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)8.56-8.60(m，2H)8.68(d，J＝2.0Hz，1H)8.93(d，J＝1.0Hz，1H)9.01(d，J＝1.0Hz，1H)9.37(宽二重峰，＝2.0Hz，1H)12.20(宽单峰，1H)
UPLC-MS-DAD-ELSD：275(-)＝(M-H)(-)；277(+)＝(M+H)(+)(Rt＝0.30min)
实施例18：合成6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸2- 甲基丙基酯15：
Figure BDA0000046664210000611
将2.5mmol 2-甲基-丙-1-醇和1mL THF置于微波管中，使用冰浴将管冷却，然后加入2.5mmol正丁基锂。加入0.5mmol甲酯5c并将管密封。通过微波将反应介质在140℃加热30分钟，然后加入2mL乙酸乙酯。在25℃搅拌5分钟后，加入2ml饱和磷酸二氢钾水溶液，然后所得沉淀物通过抽吸来滤出，用四氢呋喃洗涤并干燥，得到124mg(72％)6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸2-甲基丙基酯15。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(d，J＝6.6Hz，6H)2.11(m，1H)4.17(d，J＝6.6Hz，2H)7.54(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)8.54(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)8.60(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)9.07(s，1H)9.12(s，1H)9.17(d，J＝2.1Hz，1H)9.31(d，J＝2.1Hz，1H)9.40(d，J＝1.7Hz，1H)12.75(s，1H)
实施例19：合成6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸16：
Figure BDA0000046664210000612
将0.66mmol甲酯5c在1mL甲醇和1mL四氢呋喃中的溶液置于微波管中，加入2mL 1N氢氧化钠水溶液并将管密封。通过微波将反应介质在140℃加热30分钟，接着加入2ml 1N盐酸水溶液。将所得沉淀物滤出并干燥，定量得到6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸16。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.53(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)8.53(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)8.60(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)9.05(d，J＝1.0Hz，1H)9.08(d，J＝1.0Hz，1H)9.14(d，J＝2.0Hz，1H)9.27(d，J＝2.0Hz，1H)9.39(d，J＝2.0Hz，1H)11.5(很宽的多重峰，1H)
LC-MS-DAD-ELSD：289(-)＝(M-H)(-)；291(+)＝(M+H)(+)(Rt＝1.91min)
实施例20：合成3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶 19：
Figure BDA0000046664210000621
步骤1：
将3.2g 5b和90mL二甲基甲酰胺置于250mL三颈烧瓶中。搅拌混合物，接着在氩气下加入847mg氢化钠。2小时后，加入4.61g甲苯磺酰氯在10mL二甲基甲酰胺中的溶液。在室温搅拌2小时后，加入250mL 10％碳酸氢钠溶液和250mL水，混合物用300mL乙酸乙酯萃取两次，用硫酸镁干燥并过滤。滤液通过硅胶色谱(梯度为100/0-95/5二氯甲烷/甲醇)来纯化。得到4.75g(94％)中间体3-氟-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶17。
UPLC-MS-DAD-ELSD：419(+)＝(M+H)(+)(Rt＝1.19min)
步骤2：
在氩气气氛下将0.73mL二异丙胺在干燥圆底烧瓶中置于20mL THF中。将溶液冷却至-78℃，接着加入1.94mL正丁基锂(浓度为2.5M的己烷溶液)。将所得混合物搅拌15分钟，接着滴加1.35g预溶解在80mL四氢呋喃中的17。在-78℃搅拌2小时后，滴加1.31g预溶解在5mL四氢呋喃中的碘。将混合物搅拌10分钟。将反应介质倒入250mL氯化铵溶液中且所得混合物用500mL乙酸乙酯萃取。有机相用200mL硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干。由此得到1.65g(91％)所需化合物3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶18，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
UPLC-MS-DAD-ELSD：545(+)＝(M+H)(+)(Rt＝1.32min)
步骤3：
将700mg 18、15mL甲醇和35mL四氢呋喃置于圆底烧瓶中。加入氢氧化锂水溶液(溶解在25mL水中的420mg LiOH.H2O)。将混合物搅拌2小时。加入50mL水，然后反应介质用5mL 2M盐酸水溶液中和。将沉淀物滤出，然后干燥。得到380mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.56(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)8.43(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)8.56(s，1H)8.62(dd，J＝4.5，2.0Hz，1H)9.10(d，J＝8.0Hz，2H)9.27(d，J＝2.0Hz，1H)12.6(宽多重峰，1H)
LC-MS-DAD-EL SD：391(+)＝(M+H)(+)
实施例21-31(21a-21k)：
在4位进行SUZUKI偶联的一般方法
Figure BDA0000046664210000631
将100mg(0.25mmol)3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19、0.75mmol硼酸酯20a-k、26.6mg四(三苯基膦)钯(O)、125mg碳酸铯、2mL二氧杂环己烷和0.5mL水加到合适大小的微波反应器中。将混合物在120-130℃加热1小时。将所得悬浮液吸收在水和乙酸乙酯中且固体通过烧结漏斗(0.45μm)来抽吸过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到所需化合物21a-k。
当固体纯度小于90％时，或在没有发生结晶的情况下，粗反应产物通过制备性HPLC(VP240/50mm Nucleodur 100-10C 18ec柱)(使用乙腈/水(Milli-Q+0.07％TFA(三氟乙酸))梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩，得到所需化合物21a-k。这些实验的结果列于表3中。
Figure BDA0000046664210000641
Figure BDA0000046664210000651
表3
实施例32：合成4-环丙基-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’] 二 吡啶22：
将100mg 19、129.2mg(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环丙烷、26.6mg四(三苯基膦)钯(O)、81.6mg磷酸钾、2mL二氧杂环己烷和0.500mL水加到合适大小的微波反应器中。将混合物在150℃加热1小时。将所得悬浮液吸收在水和乙酸乙酯中，固体通过抽吸用烧结漏斗(0.45μm)滤出，用乙酸乙酯洗涤并干燥。得到68mg(87％)浅黄色固体4-环丙基-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶22。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.13(m，2H)1.40(m，2H)2.70(m，1H)7.73(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)8.51(d，J＝4.0Hz，1H)8.70(宽二重峰，J＝5.2Hz，1H)8.78(宽二重峰，J＝7.8Hz，1H)8.88(s，1H)9.08(d，J＝1.0Hz，1H)9.46(d，J＝1.7Hz，1H)12.46(宽单峰，1H)
实施例33：合成3-氟-4-(吗啉-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’] 二吡啶三氟乙酸盐23：
Figure BDA0000046664210000662
向100mg 19和28mg叔丁醇钾在1mL二氧杂环己烷中的混合物中加入在氩气下预搅拌15分钟的37mg 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨、23.4mg三(二亚苄基丙酮)二钯和1ml无水二氧杂环己烷的溶液。加入1mL二氧杂环己烷以洗涤含有Xantphos/Pd(OAc)2的玻璃器皿。然后加入120μL吗啉。然后在微波炉中将所得混合物在130℃加热1小时。将反应介质减压浓缩，然后通过制备性HPLC(VP240/50mm NUCLEODUR 100-10C18ec柱)(使用乙腈/水(补充有0.07％三氟乙酸的MilliQ水)梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩，得到36mg(30％)黄色固体3-氟-4-(吗啉-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶，其为三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.56(m，4H)3.96(m，4H)7.76(宽多重峰，1H)8.37(s，1H)8.50(d，J＝6.0Hz，1H)8.66-8.74(m，2H)9.03(s，1H)9.38(s，1H)12.42(宽单峰，1H)
合成3-氟-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-4-三甲基甲锡烷基-9H-吡咯 并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶24
Figure BDA0000046664210000671
在氩气下将2.14mL二异丙胺在60mL THF中的溶液置于干燥单颈烧瓶中。搅拌混合物，冷却至-78℃，接着加入5.73mL正丁基锂。搅拌15分钟后，加入预溶解在240mL THF中的4g化合物17。将反应介质搅拌2小时，接着加入3.04g氯(三甲基)甲锡烷在20mL THF中的溶液。冷却至25℃后，反应介质用250ml 10％氯化铵水溶液和250mL水水解，然后水相用300mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和KF水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得粗残留物通过硅胶(600g硅胶)色谱(使用1％-6％甲醇/二氯甲烷梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩。得到2.79g产物并再次通过硅胶(200g硅胶)色谱(使用0％-6％甲醇/二氯甲烷梯度)来纯化，得到1.3g(22％)3-氟-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-4-三甲基甲锡烷基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶24。
UPLC-MS-DAD-ELSD：583(+)＝(M+H)(+)(与锡衍生物相符的同位素分布)Rt(min)＝1.43
实施例34-36(27a-27c)：
通过在4位具有三甲基甲锡烷基的衍生物24来合成酮和胺的一般方法
Figure BDA0000046664210000672
将0.2mmol 3-氟-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-4-三甲基甲锡烷基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶24、0.03mmol二(三苯基膦)二氯化钯(II)、3mL甲苯、0.2mmol碘化亚铜和0.5mmol氯化物25a-c加到合适大小的微波反应器中。将混合物在110-120℃加热1小时。反应介质用25mL水水解，然后水相用50mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得粗残留物通过硅胶(25g硅胶)色谱(使用0％-6％甲醇/二氯甲烷梯度)来纯化。由此得到甲苯磺酰基中间体26a-c。将产物26a-c吸收在4mL甲醇/四氢呋喃混合物(以体积计为1/1)中，接着加入氢氧化锂水溶液。搅拌2小时后，反应介质用氯化铵水溶液中和并用40mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶(25g硅胶)色谱(洗脱梯度为98/2-95/5二氯甲烷/甲醇)来纯化。所得产物27a-c列于表4中。
Figure BDA0000046664210000681
表4
实施例37：合成4-氯-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶 29：
Figure BDA0000046664210000691
步骤1
在氩气下将105μl二异丙胺在3mL THF中的溶液置于干燥单颈烧瓶中。搅拌混合物，冷却至-78℃，接着加入280μl正丁基锂。搅拌15分钟后，加入210mg 3-氟-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶17在4mL THF中的溶液。将反应介质搅拌2小时，接着加入191mg甲苯磺酰氯在1mL THF中的溶液。搅拌1小时后，反应介质用50mL 10％氯化铵水溶液和50mL水水解，然后水相用50mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得粗残留物通过硅胶(25g硅胶)色谱(使用10％-66％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩，得到81mg(35％)3-氟-4-氯-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶28。
LC-MS-DAD-ELSD：453(+)＝(M+H)(+)(与氯衍生物相符的同位素分布)Rt(min)＝4.53
步骤2
将80mg 3-氟-4-氯-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶、2mL甲醇、2ml THF和41mg氢氧化锂在0.500mL水中的溶液置于单颈烧瓶中。将反应混合物在25℃搅拌过夜，然后将甲醇和THF减压蒸掉。将所得粗残留物吸收在5mL水和2ml 10％氯化铵水溶液中，研磨，过滤，然后通过制备性HPLC(Macherey-Nagel 250×40mm反相C18Nucleodur10μ柱)来纯化。进行梯度洗脱(含有0.07％TFA的乙腈和含有0.07％TFA的H2O)。合并含有所需化合物的级份，将乙腈减压蒸掉且水用冷冻干燥器除去，得到6mg 4-氯-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶29。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.54(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)8.52(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)8.60(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)8.79(d，J＝2.4Hz，1H)8.80(d，J＝1.0Hz，1H)9.13(d，J＝1.0Hz，1H)9.36(d，J＝1.8Hz，1H)12.23(宽多重峰，1H)
UPLC-MS-DAD-EL SD：297/...(-)＝(M-H)/...(-)；299(+)/...＝(M+H)/...(+)(存在1个Cl)(Rt＝2.74min)
实施例38：合成4-甲基-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡 啶31：
步骤1
在氩气下将106μl二异丙胺在3mL THF中的溶液置于干燥单颈烧瓶中。搅拌混合物，冷却至-78℃，接着加入280μl正丁基锂。搅拌15分钟后，加入210mg 3-氟-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶17在4mL THF中的溶液。将反应介质搅拌2小时，接着加入142.5mg碘甲烷在1mL THF中的溶液。搅拌1小时后，反应介质用50mL 10％氯化铵水溶液和50mL水水解，然后水相用50mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得粗残留物通过硅胶(25g硅胶)色谱(使用10％-66％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩。所得60mg通过半制备性HPLC(Kromasil C18 5μm，2×25cm柱)(用由70％乙腈和30％水组成的混合物以18ml/min洗脱)来纯化。得到20mg(28％)3-氟-4-甲基-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶30。
LC-MS-DAD-EL SD：433(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝4.78
步骤2
将16mg 3-氟-4-甲基-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶、1mL甲醇、0.500mL THF和16mg氢氧化锂在0.500mL水中的溶液置于单颈烧瓶中。将反应混合物在45℃加热1小时，接着滴加10％氯化铵水溶液直到形成沉淀物。沉淀物通过抽吸来滤出并用5mL蒸馏水洗涤三次后，得到5mg 4-甲基-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶，其表征如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.91(d，J＝1.5Hz，3H)7.52(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)8.53-8.61(m，3H)8.71(s，1H)9.05(s，1H)9.41(d，J＝2.2Hz，1H)12.23(宽多重峰，1H)
合成6-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶35：
Figure BDA0000046664210000711
步骤1
在氩气下将10.5mL二异丙胺在40mL THF中的溶液置于干燥单颈烧瓶中。搅拌混合物，冷却至-78℃，接着历时45分钟滴加29.73mL正丁基锂，然后历时20分钟加入溶解在170mL THF中的10g 2，5-二氯吡啶。介质变为黄色，然后变为褐色。搅拌2小时后，在-78℃历时20分钟加入溶解在THF中的17.5g氯(三甲基)甲锡烷，然后将混合物温热至-10℃且过夜。反应介质用1升氯化铵溶液和300mL水水解，然后水相用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得粗残留物通过硅胶色谱(使用0-25％乙酸乙酯/庚烷梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩，得到呈白色固体形式的18g 2，5-二氯-4-三甲基甲锡烷基吡啶32。
LC-MS-DAD-ELSD：309(+)＝(M+H)(+)(与锡衍生物相符的同位素分布)Rt(min)＝5.09
步骤2
将220mg 2-氨基-3-碘吡啶、311mg 2，5-二氯-4-三甲基甲锡烷基吡啶32、80.89mg四(三苯基膦)钯(O)、40mg碘化亚铜和3mL二氧杂环己烷加到合适大小的微波反应器中。将反应介质在125℃加热1小时，然后用75ml 10％碳酸氢钠水溶液和5mL水水解。水相用50mL乙酸乙酯萃取两次，然后合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得粗残留物通过硅胶(70g硅胶)色谱(使用0％-5％甲醇/乙酸乙酯梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩，得到133mg 2’，5’-二氯-[3，4’]联吡啶-2-基胺33。
LC-MS-DAD-ELSD：239.9(+)＝(M+H)(+)(与二氯衍生物相符的同位素分布)Rt(min)＝1.94
步骤3
将1g 2’，5’-二氯-[3，4’]联吡啶-2-基胺、10mL甲醇和202.5mg甲醇钠加到合适大小的微波反应器中。将混合物在100℃加热1小时，如此进行三次，然后将所得悬浮液过滤并用二氯甲烷洗涤。该产物通过制备性HPLC(酸性洗脱剂)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩，得到呈白色固体形式的2.3g 5’-氯-2’-甲氧基-[3，4’]联吡啶-2-基胺34。
步骤4
在氩气下向100mg 5’-氯-2’-甲氧基-[3，4’]联吡啶-2-基胺、66.61mg叔丁醇钾和5mL二氧杂环己烷的黄色悬浮液中加入在氩气下预搅拌10分钟的25.86mg(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、9.52mg二乙酸钯(II)和1mL无水二氧杂环己烷的橙色-褐色溶液。加入1mL二氧杂环己烷以洗涤含有Josiphos/Pd(OAc)2制品的玻璃器皿。然后将反应介质在150℃加热1小时。过滤分离出所得悬浮液中的不溶物，用二氯甲烷洗涤，然后减压浓缩滤液。粗残留物通过制备性酸性HPLC(VP 240/50mmNucleodur 100-10C18ec柱)(使用乙腈/MilliQ水(含有0.07％三氟乙酸)梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩，得到呈三氟乙酸盐形式的70mg米色固体6-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶35。
LC-MS-DAD-ELSD：200(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝2.45
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.93(s，3H)7.24(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)7.63(s，1H)8.48(s，1H)8.56(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)8.63(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)11.84(宽单峰，1H)
实施例39-41(39a-39c)：
制备三氟甲磺酸酯和进行Suzuki偶联：
Figure BDA0000046664210000721
步骤1
向305mg 6-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶35在7.5mL乙酸中的溶液中加入1.5mL 37％盐酸溶液。通过微波将混合物在150℃加热3小时，然后所形成的不溶物通过抽吸来滤出并用乙醚洗涤，得到312mg 9H-二吡啶并[2，3-b：4’，3’-d]吡咯-6-醇36。
UPLC-MS-DAD-ELSD：186(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝0.32
步骤2
向280mg 9H-二吡啶并[2，3-b：4’，3’-d]吡咯-6-醇36在8mL吡啶中的悬浮液中加入1ml三氟甲磺酸酐，在25℃搅拌1小时，然后加入0.5ml三氟甲磺酸酐。将反应介质搅拌过夜，然后减压浓缩。将残留物吸收在二氯甲烷中，所得有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后减压浓缩。所得褐色固体通过硅胶(30g硅胶)色谱(使用0％-100％乙酸乙酯/庚烷梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩，得到呈米色固体形式的305mg三氟甲磺酸9-[(三氟甲基)磺酰基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯37。
UPLC-MS-DAD-ELSD：450(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝1.39
步骤3
将0.1mmol三氟甲磺酸9-[(三氟甲基)磺酰基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯37、5μmol 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、0.3mmol碳酸铯、2mL二氧杂环己烷、0.500mL水和0.15mmol硼衍生物38a-c加到合适大小的微波反应器中。将所得混合物在120℃加热30分钟，然后吸收在乙酸乙酯和水中。沉降后，分离并洗涤两相，将有机相合并且减压浓缩。在乙腈中研磨粗残留物，所得悬浮液中的固体通过真空抽吸来滤出并用乙醚洗涤，得到所需化合物39a-c(参见表5)。
Figure BDA0000046664210000731
Figure BDA0000046664210000741
表5
合成6-甲基硫基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶41：
Figure BDA0000046664210000742
步骤1
在微波炉中将740mg 2’，5’-二氯-[3，4’]联吡啶-2-基胺(实施例43步骤2中所述的产物)和216mg甲硫醇钠在12mL DMF(二甲基甲酰胺)中的混合物在100℃加热1小时，如此进行5次。将所得褐色悬浮液过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后减压浓缩滤液。将粗残留物吸收在二甲基亚砜中，然后通过制备性碱性HPLC(VP 240/50mm Nucleodur 100-10C18ec柱)(使用乙腈/水(补充有0.07％三氟乙酸的MilliQ水)梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩，得到呈褐色固体形式的495mg 5’-氯-2’-甲基硫基[3，4’]联吡啶-2-基胺40。
LC-MS-DAD-ELSD：251(+)＝(M+H)(+)(与氯衍生物相符的同位素分布)Rt(min)＝2.44
步骤2
在氩气下向450mg 5’-氯-2’-甲基硫基[3，4’]联吡啶-2-基胺40和177.9mg叔丁醇钾在10mL二氧杂环己烷中的悬浮液中加入在氩气下预搅拌10分钟的69mg(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、25.4mg二乙酸钯(II)和2mL无水二氧杂环己烷的橙色-褐色溶液。加入2mL二氧杂环己烷以洗涤含有Pd(OAc)2制品的玻璃器皿。然后将反应介质在150℃加热2小时。过滤分离出所得悬浮液中的不溶物，将滤液吸收在二氯甲烷中，然后用水洗涤。减压浓缩有机相，将由此得到的粗残留物溶解在二甲基亚砜中并通过制备性碱性HPLC(VP 240/50mm Nucleodur 100-10C18ec柱)(使用乙腈/水(补充有0.07％三氟乙酸的MilliQ水)梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩，得到287mg米色固体6-甲基硫基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶41，其表征如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.60(s，3H)7.28(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)8.11(d，J＝1.5Hz，1H)8.57(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)8.65(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)8.78(d，J＝1.5Hz，1H)11.96(宽多重峰，1H)
实施例42：合成6-(5-氟吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶42：
Figure BDA0000046664210000751
将60mg 6-甲基硫基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶41、78.5mg 5-氟吡啶-3-硼酸、150mg噻吩-2-甲酸铜、32.2mg四(三苯基膦)钯(O)和76.7mg乙酸锌加到合适大小的微波反应器中，接着在氩气下加入3mL DMF。将存在于反应器中的空气真空除去并用氩气置换。将由此得到的混合物在150℃加热1小时，如此进行3次，然后吸收在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中并过滤通过0.42μm和0.22μm滤膜。真空浓缩有机相且所得黄色油状物通过制备性酸性HPLC(VP 240/50mm Nucleodur 100-10C18ec柱)(使用[补充有0.07％三氟乙酸的乙腈]/[补充有0.07％三氟乙酸的MilliQ水]梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩。再次纯化残留物，得到呈米色固体形式的3.5mg(5％)6-(5-氟吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶42。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.38(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)8.41(ddd，J＝10.3，2.4，1.5Hz.1H)8.60(d，J＝2.4Hz，1H)8.64(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)8.71(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)9.02(s，1H)9.04(s，1H)9.28(宽单峰，1H)12.36(宽单峰，1H)
实施例43(45)和实施例44(46)：
合成N-[4-(3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基) 苯基]甲磺酰胺46：
Figure BDA0000046664210000761
步骤1：
将0.5g 5g和12mL二甲基甲酰胺置于150mL三颈烧瓶中。搅拌混合物，然后在氩气下加入126mg氢化钠。2小时后，加入690mg甲苯磺酰氯在2mL二甲基甲酰胺中的溶液。在室温搅拌2小时后，加入100mL 10％碳酸氢钠溶液和100mL水，混合物用150mL乙酸乙酯萃取，萃取物用硫酸镁干燥并过滤。滤液通过硅胶(70g硅胶)色谱(梯度为100/0-95/5二氯甲烷/甲醇)来纯化。得到721mg(93％)中间体3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶43。
步骤2：
在氩气气氛下将0.31mL二异丙胺在10mL THF中的溶液置于干燥圆底烧瓶中。将溶液冷却至-78℃，接着加入1.06mL正丁基锂(浓度为2.5M的己烷溶液)。将该混合物搅拌15分钟，接着滴加预溶解在40mL四氢呋喃中的600mg 43。在-78℃搅拌2小时后，滴加预溶解在5mL四氢呋喃中的566mg碘。将混合物搅拌10分钟。将反应介质倒入250mL氯化铵溶液中且所得混合物用500mL乙酸乙酯萃取。有机相用200mL硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干。残留物通过硅胶(90g硅胶)色谱(梯度为100/0-95/5二氯甲烷/甲醇)来纯化，得到270mg(35％)所需化合物3-甲氧基-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶44。
步骤3：
将250mg 44、6mL甲醇和10mL四氢呋喃置于圆底烧瓶中。加入氢氧化锂水溶液(溶解在5mL水中的194mg LiOH.H2O)。将混合物搅拌2小时。加入10mL水，然后反应介质用4mL 2M盐酸水溶液中和。将沉淀物滤出，然后干燥。由此得到107mg 3-甲氧基-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶45。
步骤4：
将100mg(0.25mmol)3-甲氧基-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶46、0.75mmol硼酸酯20b、28mg四(三苯基膦)钯(O)、121mg碳酸铯、2mL二氧杂环己烷和0.7mL水加到合适大小的微波反应器中。将混合物在120℃加热1小时。加入1mL甲醇，然后将混合物倒入水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)中，分离各相且水相用50mL乙酸乙酯再次萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物通过硅胶(30g硅胶)色谱(梯度为100/0-90/10二氯甲烷/甲醇)来纯化，得到68mg(61％)所需化合物N-[4-(3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺46。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.10(s，3H)3.87(s，3H)7.42(部分被遮蔽的双二重峰，J＝8.0.4.9Hz，1H)7.45(d，J＝8.0Hz，2H)7.57(m，3H)8.09(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)8.52(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)8.57(s，1H)8.93(d，J＝2.0Hz，1H)8.98(s，1H)10.14(宽多重峰，1H)12.20(宽单峰，1H)
UPLC-SQD：保留时间Rt(min)＝0.53；MH+＝446+；MH-＝444-；纯度：98％
合成对比化合物(不要求保护)的方法：
合成对比分子3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-c：5，4-c’]二吡啶 51：
Figure BDA0000046664210000771
步骤1：合成47：
在氩气气氛下将1.2mL二异丙胺和5mL四氢呋喃加到配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中。将溶液冷却至-78℃，接着加入3.24mL正丁基锂(浓度为2.5M的己烷溶液)。搅拌15分钟后，加入预溶解在20mL四氢呋喃中的1.47g 1。搅拌2小时后，加入溶解在2.5mL THF中的2.15g碘。将混合物在-78℃搅拌1小时。反应介质用120mL 10％氯化铵溶液和30mL水水解。所得混合物用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。得到2.25g粗产物并通过硅胶色谱(庚烷和乙酸乙酯(以体积计为100/0-60/40)梯度)来纯化，由此得到1.58g(66％)5-氯-4-碘-2-(吡啶-3’-基)吡啶47。
LC-MS-DAD-ELSD：316.89(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝3.44
步骤2：合成49：
将1.0g 5-氨基-2-甲氧基吡啶置于单颈烧瓶中并溶解在40mL二氧杂环己烷中。加入1.79g一缩二碳酸二叔丁酯并将混合物回流过夜。冷却后，减压蒸掉溶剂且残留物通过硅胶色谱(庚烷和乙酸乙酯(以体积计为90/10-70/30)梯度)来纯化。得到1.58g化合物48(97％)。
在氩气下通过注射器将4mmol 48在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液加到干燥单颈烧瓶中。将溶液冷却至-78℃，然后历时15分钟加入10mmol叔丁基锂(浓度为1.5M的戊烷溶液)。将温度升至-10℃并将混合物搅拌3小时。将反应混合物再次冷却至-78℃，接着加入6mmol三甲基氯化锡在4mL无水四氢呋喃中的溶液。然后将反应混合物倒入氯化铵水溶液中且混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱(庚烷和乙酸乙酯(以体积计为95/5-70/30)梯度)来纯化。得到1.01g(65％)化合物49。
LC-MS-DAD-ELSD：389(+)＝(M+H)(+)(与锡衍生物相符的同位素分布)Rt(min)＝4.69
步骤3：合成50：
将453mg(1.43mmol)47、554mg(1.43mmol)锡衍生物49、165mg四(三苯基膦)钯(O)、81mg碘化亚铜和3.5mL二氧杂环己烷置于5mL微波反应器中。将混合物在150℃加热1小时。冷却后，将混合物倒入碳酸氢钠水溶液(55mL)和乙酸乙酯(50mL)中，分离各相且水相用50mL乙酸乙酯再次萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物通过硅胶(30g硅胶)色谱(梯度为1/1庚烷/乙酸乙酯至纯乙酸乙酯)来纯化，得到367mg(62％)所需化合物。
LC-MS-DAD-ELSD：413(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝3.59
将产物重新溶解在10mL甲醇中，接着加入50mL 4M盐酸/二氧杂环己烷。2小时后，蒸掉溶剂，将残留物溶解在100mL乙酸乙酯中且该相用碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。定量得到化合物50，其可不经进一步纯化即使用。
LC-MS-DAD-EL SD：313(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝2.60
步骤4：合成51：
将产物50(400mg，1.28mmol)与58mg(0.064mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯、55mg(0.14mmol)2-二环己基膦基-2-(N，N-二甲基氨基)联苯和1.8mmol叔丁醇钾一起置于20mL微波管中。将管密封，置于氩气气氛下，接着加入7mL1，4-二氧杂环己烷。通过微波将混合物在130℃加热1小时。冷却后，将反应混合物倒入50mL碳酸氢钠溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。残留物通过硅胶(30g硅胶)色谱(梯度为100/0-90/10乙酸乙酯/甲醇)来纯化，得到261mg(74％)所需化合物3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-c5，4-c’]二吡啶51。
LC-MS-DAD-EL SD：275(-)＝(M-H)(-)Rt(min)＝2.11
合成对比分子3-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-b’]二吡啶56：
Figure BDA0000046664210000791
步骤1：
在氩气下将0.52g 5-溴-2-氟吡啶、646mg 3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶、173mg四(三苯基膦)钯(O)和1.46g碳酸铯置于5mL微波管中，然后加入3.8mL 1，4-二氧杂环己烷和0.2mL水。通过微波将混合物在125℃加热1小时。冷却后，将反应混合物倒入50mL 10％碳酸氢钠溶液和25mL水中，用60mL乙酸乙酯萃取两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。得到552mg粗产物且通过硅胶色谱(庚烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计梯度为100/0-60/40))来纯化，由此得到220mg(42％)2-氟-5-(吡啶-3’-基)吡啶52。
LC-MS-DAD-ELSD：175(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝1.84
步骤2：
在氩气气氛下将0.23mL二异丙胺和1mL四氢呋喃加到配备有磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中。将溶液冷却至-78℃，接着加入0.63mL正丁基锂(浓度为2.5M的己烷溶液)。搅拌15分钟后，加入预溶解在3mL四氢呋喃中的220mg 52。搅拌1小时后，加入溶解在1mL THF中的417mg碘。将混合物在-78℃搅拌1小时。反应介质用50mL 10％氯化铵溶液和10mL水水解。所得混合物用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。残留物通过硅胶色谱(庚烷和乙酸乙酯(以体积计为95/5-75/25)梯度)来纯化，由此得到258mg(68％)2-氟-3-碘-5-(吡啶-3’-基)吡啶53。
LC-MS-DAD-ELSD：301(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝3.13
步骤3：
将250mg(0.83mmol)2-氟-3-碘-5-(吡啶-3’-基)吡啶53、278mg(0.91mmol)硼酸酯54、96mg四(三苯基膦)钯(O)、543mg碳酸铯、2.5mL二氧杂环己烷和0.3mL水置于5mL微波反应器中。将混合物在120℃加热1小时。冷却后，将反应混合物倒入40mL 10％碳酸氢钠溶液和5mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。得到289mg粗产物且通过硅胶(30g硅胶)色谱(梯度为100/0-90/10乙酸乙酯/甲醇)来纯化，由此得到202mg(59％)55。
LC-MS-DAD-EL SD：351(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝2.68
步骤4：
将在2.5g吡啶鎓盐酸盐中预研磨的175mg 55置于5mL微波反应器中。将管密封并通过微波将粉末在220℃加热30分钟。冷却后，将固体溶解在乙酸乙酯中，然后该相用碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥并蒸掉溶剂后，残留物通过制备性HPLC(Phase Chiralcel OD-I 20μm)来纯化，得到8mg(6.5％)所需化合物3-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-b’]二吡啶56。
LC-MS-DAD-ELSD：247(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝2.14
实施例45：1-氯-N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶 -4-基]苯基}甲磺酰胺59
步骤1：4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯胺
Figure BDA0000046664210000811
将330mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶18、398mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺、70mg四(三苯基膦)钯(O)和296mg碳酸铯在8.5mL 1，4-二氧杂环己烷和1.5mL水中的溶液置于反应器中，将管密封并在125℃微波加热1小时。将200mL水加到反应介质中，然后用250mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相减压浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱(用100/0-97/3二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化，得到793mg 4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯胺57。
UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝1.25；(M+H)(+)：510(+)
步骤2：1-氯-N-(4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯基)甲磺酰胺58
Figure BDA0000046664210000812
先后将60mg 4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯胺57在6mL四氢呋喃和3mL二氯甲烷中的溶液、83μl三乙胺和35mg氯甲磺酰氯置于反应器中，将管密封并在100℃微波加热20分钟。再加入35mg氯甲磺酰氯和83μl三乙胺并将反应混合物在110℃再次微波加热30分钟。将300mL水加到反应介质中，然后用300mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相减压浓缩至干。
反应介质用5mL DMSO稀释并通过反相制备性HPLC(在酸性介质中)(用[含有0.07％三氟乙酸的水]/[含有0.07％三氟乙酸的乙腈]的混合物梯度洗脱)来纯化，得到呈三氟乙酸盐形式的34mg 1-氯-N-(4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯基)甲磺酰胺58，其为白色冻干物。
UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝1.29；(M+H)(+)：622(+)/...(存在1个氯原子)。
步骤3：1-氯-N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺59
先后将34mg 1-氯-N-(4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯基)甲磺酰胺58在1mL四氢呋喃中的溶液和溶解在0.11mL水中的6.88mg氢氧化锂一水合物置于圆底烧瓶中。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后减压浓缩至干。残留物用5mL DMSO稀释并通过反相制备性HPLC(在酸性介质中)(用[含有0.07％三氟乙酸的水]/[含有0.07％三氟乙酸的乙腈]梯度洗脱)来纯化，得到呈三氟乙酸盐形式的13mg1-氯-N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺59，其为白色冻干物。
UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝0.66；[M+H]+：m/z 468。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：5.20(s，2H)7.52(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)7.57(d，J＝8.8Hz，2H)7.76(d，J＝8.3Hz，2H)7.82(s，1H)8.23(d，J＝7.8Hz，1H)8.59(d，J＝4.4Hz，1H)8.74(d，J＝2.4Hz，1H)9.04-9.09(m，2H)10.76(s，1H)12.60(s，1H)。
实施例46：N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4- 基]苯基}环丙烷磺酰胺61
步骤1：N-(4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯基)环丙烷磺酰胺60
Figure BDA0000046664210000831
先后将196mg 4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯胺57在10mL四氢呋喃和5mL二氯甲烷中的溶液、0.138mL三乙胺和55mg环丙烷磺酰氯置于反应器中，将管密封并在100℃微波加热20分钟。反应介质用300mL水处理，然后用300mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相减压浓缩至干，得到148mg N-(4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯基)环丙烷磺酰胺60，其在后续步骤中以粗品形式使用。
步骤2：N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺61
Figure BDA0000046664210000832
先后将148mg N-(4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯基)环丙烷磺酰胺60在4.7mL四氢呋喃中的溶液和溶解在0.47mL水中的30mg氢氧化锂一水合物置于圆底烧瓶中。将反应混合物在室温搅拌4小时，接着再加入30mg氢氧化锂一水合物。将反应混合物在室温搅拌42小时，然后减压浓缩至干。残留物用5mL DMSO稀释并通过反相制备性HPLC(在碱性介质中)(用[水+10mM甲酸铵+氨水(pH为9-10)]/乙腈梯度洗脱)来纯化，得到呈米色粉末形式的37mg N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺61。
UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝0.64；[M+H]+：m/z 460；[M-H]-：m/z458。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.01-1.07(m，4H)2.74-2.82(m，1H)7.44(dd，J＝7.8，4.6Hz.1H)7.57(d，J＝8.8Hz，2H)7.73(d，J＝8.1Hz，2H)7.78(d，J＝1.0Hz，1H)8.18(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)8.54(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)8.73(d，J＝2.4Hz，1H)8.94(d，J＝1.7Hz，1H)9.06(d，J＝1.0Hz，1H)10.14(宽单峰，1H)12.55(宽单峰，1H)。
实施例47：N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4- 基]-2-甲氧基苯基}甲磺酰胺64
步骤1：4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}-2-甲氧基苯胺62
Figure BDA0000046664210000841
将250mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶18、343mg 4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸频那醇酯、53mg四(三苯基膦)钯(O)和224mg碳酸铯在4mL 1，4-二氧杂环己烷和1mL水中的溶液置于反应器中，将管密封并在125℃微波加热1小时。
在室温保持18小时后，将300ml水加到反应介质中，然后用300mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相减压浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱(用100/0-98/2二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化，得到113mg 4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}-2-甲氧基苯胺62。
UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝1.28；(M+H)(+)：540(+)。
步骤2：N-(4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺63
Figure BDA0000046664210000842
先后将113mg 4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}-2-甲氧基苯胺62在10mL四氢呋喃和5mL二氯甲烷中的溶液、0.456mL三乙胺和55mg甲磺酰氯置于反应器中，将管密封并在100℃微波加热20分钟。将300mL水加到反应介质中，然后用300mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相减压浓缩至干，得到210mg N-(4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺63。
UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝1.27；(M+H)(+)：618(+)；(M-H)(-)：616(-)。
步骤3：N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲氧基苯基}甲磺酰胺64
将129mg N-(4-{3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺63在4mL四氢呋喃中的溶液和溶解在0.67mL水中的26mg氢氧化锂一水合物置于圆底烧瓶中。将反应混合物在室温搅拌16小时，接着加入300mL水，然后用300mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相减压浓缩至干，然后残留物用5mL DMSO稀释并通过反相制备性HPLC(在碱性介质中)(用水+10mM甲酸铵+氨水(pH为9-10)/乙腈梯度洗脱)来纯化，得到呈黄色冻干物形式的61mg N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲氧基苯基}甲磺酰胺64。
UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝0.59；[M+H]+：m/z 464；[M-H]-：m/z462。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.11(s，3H)3.85(s，3H)7.32(d，J＝8.1Hz，1H)7.42-7.47(m，2H)7.62(d，J＝8.1Hz，1H)7.76(d，J＝0.7Hz，1H)8.12(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)8.54(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)8.74(d，J＝2.4Hz，1H)9.00(d，J＝1.7Hz，1H)9.07(d，J＝0.7Hz，1H)9.36(宽单峰，1H)12.58(宽单峰，1H)。
实施例48：N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4- 基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺66
步骤1：N-甲基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲磺酰胺
Figure BDA0000046664210000861
先后将600mg 4-甲磺酰基氨基苯基硼酸频那醇酯、1.32g碳酸铯在40mL二甲基甲酰胺中的溶液和0.25ml碘甲烷置于反应器中，将管密封并在90℃微波加热20分钟。将反应混合物倒入2l水和500mL乙酸乙酯中。各相通过沉降来分离后，真空浓缩有机相，得到呈米色油状物形式的513mg N-甲基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲磺酰胺65。
UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝1.24；(M+H)(+)：312(+)。
步骤2：N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺66
Figure BDA0000046664210000862
将500mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19、溶解在10mL 1，4-二氧杂环己烷中的518mg N-甲基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲磺酰胺、407mg碳酸铯、101mg四(三苯基膦)钯(O)在7mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液和2mL水置于反应器中，将管密封并在125℃微波加热1小时。在室温保持18小时后，将1l水和1l乙酸乙酯加到反应混合物中，然后在室温搅拌30分钟。所形成的沉淀物通过真空抽吸来滤出，然后用50mL水和50mL乙酸乙酯洗涤并再次真空干燥，得到334mg N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺66。
UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝0.64；[M+H]+：m/z 448；[M-H]-：m/z446。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.10(s，3H)3.41(s，3H)7.44(dd，J＝7.1，4.9Hz，1H)7.64(s，1H)7.74-7.83(m，4H)8.10(d，J＝7.8Hz，1H)8.54(d，J＝3.4Hz，1H)8.76(s，1H)9.02(s，1H)9.07(s，1H)12.57(宽单峰，1H)。
实施例49：N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺68
步骤1：N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲磺酰胺67
Figure BDA0000046664210000871
先后将300mg 4-甲磺酰基氨基苯基硼酸频那醇酯、1.15g碳酸铯在18mL二甲基甲酰胺中的溶液和160mg 3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐加到合适大小的微波反应器中。将该管密封并在90℃微波加热20分钟，然后在60℃微波加热1小时。将反应混合物倒入500mL水中并用300mL乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机相，得到呈无色油状物形式的481mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲磺酰胺67。
UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝0.69；(M+H)(+)：383(+)。
步骤2：
Figure BDA0000046664210000872
将100mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19、294mg步骤1中制备的N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲磺酰胺67、125mg碳酸铯、30mg四(三苯基膦)钯(O)、3.6mL 1，4-二氧杂环己烷和0.6mL水加到合适大小的微波反应器中。将管密封并在125℃微波加热1小时。将反应混合物倒入200mL水中并用200mL乙酸乙酯萃取三次。真空浓缩合并的有机相，得到褐色固体。该产物通过硅胶柱色谱(用100/0/0-95/4.5/0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水混合物洗脱)来纯化，得到呈黄色固体形式的16mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺68。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55-1.67(m，2H)；2.04(s，6H)；2.27(t，J＝6.9Hz，2H)；3.12(s，3H)；3.82(t，J＝6.9Hz，2H)；7.42(ddd，J＝0.8和4.9和8.1Hz，1H)；7.62(d，J＝1.0Hz，1H)；7.76(d，J＝8.3Hz，2H)；7.82(d，J＝8.3Hz，2H)；8.07(ddd，J＝1.7和2.2和8.1Hz，1H)；8.54(dd，J＝1.7和4.9Hz，1H)；8.77(d，J＝2.2Hz，1H)；9.01(dd，J＝0.8和2.2Hz，1H)；9.07(d，J＝1.0Hz，1H)；12.36-12.83(宽多重峰，1H)。
LC-MS(7min)：Rt(min)＝2.27；[M+H]+：m/z 519；[M+2H]2+：m/z 260(基峰)；[M-H]-：m/z 517。
实施例50：4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4- 基]-N-(丙-2-烯-1-基)苯胺70
步骤1：N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙-2-烯-1-磺酰胺69
在25℃向438mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺在10mL吡啶中的溶液中加入309mg丙-2-烯-1-磺酰氯。将反应介质在25℃搅拌1小时，然后浓缩。将残留物吸收在乙酸乙酯中，有机相用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩至干，得到呈米色固体形式的625mgN-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙-2-烯-1-磺酰胺69。
步骤2：
Figure BDA0000046664210000882
将100mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19和207mg N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙-2-烯-1-磺酰胺69在1.0mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液加到合适大小的微波反应器中，接着加入0.34mL 1.5M碳酸铯水溶液和30mg四(三苯基膦)钯(O)并将混合物在150℃微波加热1小时。过滤悬浮液并浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱(用0-10％二氯甲烷/异丙醇梯度洗脱)来纯化，得到呈黄色固体形式的15mg4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-N-(丙-2-烯-1-基)苯胺70。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.81-3.87(m，2H)；5.22(qd，J＝1.7和10.3Hz，1H)；5.33(qd，J＝1.7和17.5Hz，1H)；5.90-6.07(m，1H)；6.48(t，J＝6.1Hz，1H)；6.87(d，J＝8.8Hz，2H)；7.44-7.55(m，3H)；8.02(d，J＝1.0Hz，1H)；8.20(dt，J＝2.2和8.1Hz，1H)；8.56(dd，J＝1.7和4.8Hz，1H)；8.63(d，J＝2.9Hz，1H)；9.00(d，J＝2.2Hz，1H)；9.03(d，J＝1.0Hz，1H)；12.23-12.58(宽多重峰，1H)。
LC-MS(7min)：Rt(min)＝3.44；[M+H]+：m/z 396；m/z 356(基峰)；[M-H]-：m/z 394。
实施例51-74(71a-71x)：
一般方法
Figure BDA0000046664210000891
将0.2mmol 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19、0.4mmol硼衍生物(酸或酯)在2mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液和0.4mmol碳酸铯在0.5mL水中的溶液置于反应器中，接着在氩气下加入0.02mmol四(三苯基膦)钯(O)在0.5mL二甲基甲酰胺中的溶液，将管密封并在110℃搅拌18小时。冷却后，反应混合物用6mL 1，4-二氧杂环己烷、2mL甲醇和0.1ml三氟乙酸稀释，然后在室温用150mg接枝在硅胶上的丙硫醇型树脂处理4小时。过滤反应混合物，然后用4/11，4-二氧杂环己烷/甲醇混合物洗涤两次。减压蒸发后，将残留物溶解在2mL二甲基甲酰胺和0.1ml三氟乙酸中，过滤，然后通过制备性HPLC(用90/10-5/95[水+0.1％三氟乙酸]/[乙腈+0.1％三氟乙酸]梯度洗脱)来纯化。
产物71a-71x列于表6中。
Figure BDA0000046664210000892
Figure BDA0000046664210000901
Figure BDA0000046664210000911
Figure BDA0000046664210000921
Figure BDA0000046664210000931
Figure BDA0000046664210000941
表6
实施例75-89(72a-72o)：
用于芳基胺化反应(HARTWIG-BUCHWALD)的一般方法
在氩气气氛下将19mg R-(+)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘和6.0mg三(二亚苄基丙酮)二钯(O)在1.25mL无水1，4-二氧杂环己烷中的溶液置于管中。
在氩气下将100mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19、65mg叔丁醇钾和5当量胺在1.25mL无水1，4-二氧杂环己烷中的溶液置于微波反应器中，然后加入以上制备的溶液，将反应器密封并在140℃微波加热1小时。
将反应混合物倒入150mL乙酸乙酯、75mL水和75mL饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。各相通过沉降来分离后，有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残留物通过硅胶柱色谱(用100/0-80/20二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化(基于底物)。
产物列于表7中(收率为31％-75％(基于试剂))。
Figure BDA0000046664210000951
Figure BDA0000046664210000961
Figure BDA0000046664210000971
Figure BDA0000046664210000981
表7
实施例90：4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2- 甲基丁-3-炔-2-胺73
Figure BDA0000046664210000982
将158mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19、50mg 1，1-二甲基丙-2-炔基胺、23mg四(三苯基膦)钯(O)和3.86mg碘化亚铜(I)在10mL三乙胺中的溶液置于反应器中，将管密封并在120℃微波加热1小时。在室温保持18小时后，将反应混合物减压浓缩，然后溶解在50/50二氯甲烷/甲醇混合物中并加入5g硅胶。减压浓缩后，固体沉积物通过硅胶柱色谱(用100/0-90/10二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化，得到呈米色粉末形式的28mg 4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-胺73。
UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝2.10；[M+H]+：m/z 346；[M-H]-：m/z344。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.59(s，6H)7.53(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)8.48(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)8.60(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)8.70(d，J＝2.4Hz，1H)8.83(d，J＝1.0Hz，1H)9.10(d，J＝1.0Hz，1H)9.31(d，J＝1.7Hz，1H)12.56(宽单峰，1H)。
实施例91：4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2- 甲基丁-3-炔-2-醇74
Figure BDA0000046664210000991
以与化合物73相似的方式由158mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19和51mg 2-甲基-3-丁炔-2-醇得到38mg 4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-醇74。
UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝2.80；[M+H]+：m/z 347；[M-H]-：m/z345。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.68(s，6H)6.05(s，1H)7.54(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)8.48(d，J＝8.0Hz，1H)8.62(宽单峰，1H)8.72(d，J＝2.4Hz，1H)8.87(d，J＝1.0Hz，1H)9.11(d，J＝1.2Hz，1H)9.34(宽单峰，1H)12.59(s，1H)。
实施例92：4-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-3-氟-6-(吡啶-3- 基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶75
Figure BDA0000046664210000992
以与化合物73相似的方式由158mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19和109mg 1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-4-乙基哌嗪得到29mg 4-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶75。
UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝2.42；[M+H]+：m/z 443；[M-H]-：m/z441。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.90(t，J＝7.2Hz，3H)1.62(s，6H)2.25(q，J＝7.2Hz，2H)2.41(宽单峰，4H)2.77(宽单峰，4H)7.55(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)8.39(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)8.61(dd，J＝4.8.1.1Hz，1H)8.71(d，J＝2.2Hz，1H)8.73(d，J＝0.7Hz，1H)9.12(d，J＝0.7Hz，1H)9.23(d，J＝1.5Hz，1H)12.60(宽单峰，1H)。
实施例93：N，N-二乙基-2-({4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’] 二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-基}氧基)乙胺77
步骤1：N，N-二乙基-2-[(2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基]乙胺76
将1.42g 2-甲基-3-丁炔-2-醇、2.91g 2-氯三乙胺盐酸盐、4.75g氢氧化钾和17mL四氢呋喃加到合适大小的微波反应器中。将混合物在25℃搅拌5分钟，然后在120℃加热30分钟。介质用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用1N盐酸水溶液处理。水相通过加入氢氧化钠水溶液来碱化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩；将产物吸收在乙醚中，过滤悬浮液并浓缩滤液，得到呈黄色液体形式的525mg N，N-二乙基-2-[(2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基]乙胺76。
UPLC-SQD：Rt(min)＝0.30；[M+H]+：m/z 184。
步骤2：
Figure BDA0000046664210001002
将103mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19、35mg步骤1中制备的N，N-二乙基-2-[(2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基]乙胺76、16mg四(三苯基膦)钯(O)、3mg碘化亚铜、1.5mL三乙胺和0.5mL DMF加到合适大小的微波反应器中。将混合物在120℃加热1小时。再加入3mg碘化亚铜、10mg四(三苯基膦)钯(O)、35mg上述炔和0.5mL DMF并将混合物在120℃再次加热1小时。所得悬浮液用乙酸乙酯和水稀释，然后过滤。有机相用水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用90/10-80/20二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化，得到呈黄色固体形式的44mg N，N-二乙基-2-({4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-基}氧基)乙胺77。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.63-1.33(宽多重峰，6H)；1.75(s，6H)；2.18-3.44(部分被遮蔽的宽多重峰，6H)；3.71-3.99(宽多重峰，2H)；7.55(dd，J＝4.9和8.0Hz，1H)；8.41(dt，J＝1.8和8.0Hz，1H)；8.59-8.65(宽多重峰，1H)；8.68(宽单峰，1H)；8.76(d，J＝2.4Hz，1H)；9.13(d，J＝1.0Hz，1H)；9.20-9.28(宽多重峰，1H)；12.67(宽单峰，1H)。
LC-MS(7min)：Rt(min)＝2.67；[M+H]+：m/z 446；[M+2H]2+：m/z 223.5(基峰)；[M-H]-：m/z 444。
实施例94：3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4- 基]苯氧基}-N，N-二甲基丙-1-胺78
Figure BDA0000046664210001011
将75mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19、176mg硼酸酯、22mg四(三苯基膦)钯(O)、125mg、1.25mL二氧杂环己烷和0.25mL 1.5M碳酸铯水溶液加到合适大小的微波反应器中。将混合物在150℃加热45分钟。所得悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用90/10-80/20二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化，得到呈黄色固体形式的39mg 3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N-二甲基丙-1-胺78。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.90-1.98(m，2H)；2.18(s，6H)；2.42(t，J＝6.6Hz，2H)；4.17(t，J＝6.6Hz，2H)；7.27(d，J＝8.3Hz，2H)；7.48(ddd，J＝0.8和4.8和8.1Hz，1H)；7.70(d，J＝8.3Hz，2H)；7.84(d，J＝1.0Hz，1H)；8.17(ddd，J＝1.7和2.2和8.1Hz，1H)；8.55(dd，J＝1.7和4.8Hz，1H)；8.70(d，J＝2.7Hz，1H)；8.97(dd，J＝0.8和2.2Hz，1H)；9.06(d，J＝1.0Hz，1H)；12.21-12.69(宽多重峰，1H)。
LC-MS(7min)：Rt(min)＝2.41；[M+H]+：m/z 442；[M+2H]2+：m/z 221.5(基峰)；[M-H]-：m/z 440。
实施例95：4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基] 苯酚79
Figure BDA0000046664210001021
以与化合物78相似的方式由200mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19和339mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚得到呈黄色固体形式的32mg 4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯酚79。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.10(d，J＝8.3Hz，2H)；7.49(ddd，J＝0.8和4.8和8.1Hz，1H)；7.60(d，J＝8.3Hz，2H)；7.89(d，J＝1.0Hz，1H)；8.19(ddd，J＝1.7和2.2和8.1Hz，1H)；8.55(dd，J＝1.7和4.8Hz，1H)；8.68(d，J＝2.7Hz，1H)；8.97(dd，J＝0.8和2.2Hz，1H)；9.06(d，J＝1.0Hz，1H)；9.91-10.10(宽多重峰，1H)；12.03-12.72(宽多重峰，1H)。
LC-MS(7min)：Rt(min)＝2.74；[M+H]+：m/z 357；[M-H]-：m/z 355。
实施例96：2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4- 基]苯氧基}-N，N-二甲基乙胺81
步骤1：N，N-二甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙胺80
Figure BDA0000046664210001022
将220mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚、164mg2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐、1.3g碳酸铯和4mL四氢呋喃加到合适大小的微波反应器中。将混合物在130℃加热1小时。介质用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机相用硫酸镁干燥，用炭黑处理，过滤，然后减压浓缩，得到呈褐色油状物形式的244mg N，N-二甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙胺80，其在后续步骤中以粗品形式使用。
步骤2：
Figure BDA0000046664210001031
以与化合物78相似的方式由75mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19和176mg步骤1中制备的N，N-二甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙胺得到呈褐色固体形式的43mg 2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N-二甲基乙胺81。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.42(s，6H)；2.84-2.98(m，2H)；4.29(t，J＝5.6Hz，2H)；7.31(d，J＝8.6Hz，2H)；7.48(dd，J＝4.8和8.1Hz，1H)；7.72(d，J＝8.6Hz，2H)；7.84(d，J＝1.0Hz，1H)；8.18(dt，J＝2.0和8.1Hz，1H)；8.55(dd，J＝2.0和4.8Hz，1H)；8.71(d，J＝2.7Hz，1H)；8.96(d，J＝2.0Hz，1H)；9.07(d，J＝1.0Hz，1H)；12.54(s，1H)。
UPLC-SQD：Rt(min)＝0.42；[M+H]+：m/z 428；[M+2H]2+：m/z 214.5(基峰)；[M-H]-：m/z 426。
实施例97：3-氟-6-(吡啶-3-基)-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-9H- 吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶83
步骤1：1-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基}吡咯烷82
Figure BDA0000046664210001032
以与化合物80相似的方式由220mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚和244mg 2-吡咯烷子基乙基溴盐酸盐得到呈赭色油状物形式的239mg 1-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基}吡咯烷82，其在后续步骤中以粗品形式使用。
步骤2：
Figure BDA0000046664210001041
以与化合物78相似的方式由75mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19和183mg步骤1中制备的1-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基}吡咯烷得到呈黄色固体形式的32mg 3-氟-6-(吡啶-3-基)-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶83。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.83-1.88(宽多重峰，4H)；2.76-3.59(部分被遮蔽的宽多重峰，6H)；4.33-4.39(宽多重峰，2H)；7.33(d，J＝8.5Hz，2H)；7.48(dd，J＝4.7和8.1Hz，1H)；7.74(d，J＝8.5Hz，2H)；7.84(s，1H)；8.20(dt，J＝1.7和8.1Hz，1H)；8.55(dd，J＝1.7和4.7Hz，1H)；8.72(d，J＝2.6Hz，1H)；8.95(d，J＝1.7Hz，1H)；9.07(s，1H)；12.56(宽单峰，1H)。
UPLC-SQD：Rt(min)＝0.47；[M+H]+：m/z 454；[M-H]-：m/z 452。
实施例98：3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4- 基]苯氧基}-N，N，2-三甲基丙-1-胺85
步骤1：N，N，2-三甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丙-1-胺84
Figure BDA0000046664210001042
以与化合物80相似的方式由440mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚和344mg 3-二甲基氨基-2-甲基丙基氯盐酸盐(在150℃微波加热1小时)得到呈无色油状物形式的594mg N，N，2-三甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丙-1-胺84，其在后续步骤中以粗品形式使用。
步骤2：
以与化合物78相似的方式由75mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19和184mg步骤1中制备的N，N，2-三甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丙-1-胺得到呈黄色固体形式的26mg 3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N，2-三甲基丙-1-胺85。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝6.5Hz，3H)；1.99-2.92(部分被遮蔽的宽多重峰，9H)；3.96-4.06(m，1H)；4.11(dd，J＝5.6和9.5Hz，1H)；7.29(d，J＝8.5Hz，2H)；7.48(dd，J＝4.7和8.1Hz，1H)；7.72(d，J＝8.5Hz，2H)；7.84(宽单峰，1H)；8.19(dt，J＝1.7和8.1Hz，1H)；8.55(dd，J＝1.7和4.7Hz，1H)；8.71(d，J＝2.6Hz，1H)；8.95(d，J＝1.7Hz，1H)；9.07(d，J＝1.0Hz，1H)；12.54(宽单峰，1H)。
LC-MS(7min)：Rt(min)＝2.50；[M+H]+：m/z 456；[M+2H]2+：m/z 228.5(基峰)；[M-H]-：m/z 454。
实施例99：3-氟-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡 咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶87
步骤1：4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基}吗啉86
Figure BDA0000046664210001052
以与化合物84相似的方式由220mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚和372mg 4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(在150℃微波加热1小时)得到呈白色固体形式的356mg 4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基}吗啉86，其在后续步骤中以粗品形式使用。
步骤2：
Figure BDA0000046664210001061
以与化合物78相似的方式由75mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19和160mg步骤1中制备的4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基}吗啉得到呈黄色固体形式的40mg 3-氟-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶87。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.51-2.56(m，4H)；2.79(t，J＝5.6Hz，2H)；3.58-3.64(m，4H)；4.27(t，J＝5.6Hz，2H)；7.30(d，J＝8.4Hz，2H)；7.48(dd，J＝4.7和8.1Hz，1H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；7.83(d，J＝1.2Hz，1H)；8.18(dt，J＝2.0和8.1Hz，1H)；8.55(dd，J＝1.7和4.7Hz，1H)；8.71(d，J＝2.7Hz，1H)；8.96(宽二重峰，J＝2.0Hz，1H)；9.06(d，J＝1.2Hz，1H)；12.19-12.72(宽多重峰，1H)。
实施例100：N，N-二乙基-2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’] 二吡啶-4-基]苯氧基}乙胺89
步骤1：N，N-二乙基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙胺88
Figure BDA0000046664210001062
将440mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚、688mg2-氯三乙胺盐酸盐、2.6g碳酸铯和8mL四氢呋喃加到合适大小的微波反应器中。将混合物在150℃加热1小时。介质用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到呈无色油状物形式的640mgN，N-二乙基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙胺88，其在后续步骤中以粗品形式使用。
LC-MS(7min)：Rt(min)＝2.95；[M+H]+：m/z 320。
步骤2：
Figure BDA0000046664210001071
以与化合物78相似的方式由75mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19和184mg步骤1中制备的N，N-二乙基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙胺得到呈米色固体形式的20mg N，N-二乙基-2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}乙胺89。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80-1.53(宽多重峰，6H)；2.19-3.71(部分被遮蔽的宽多重峰，6H)；4.05-4.46(宽多重峰，2H)；7.31(宽二重峰，J＝8.5Hz，2H)；7.47(dd，J＝4.8和8.1Hz，1H)；7.73(宽二重峰，J＝8.5Hz，2H)；7.84(s，1H)；8.19(宽二重峰，J＝8.1Hz，1H)；8.55(d，J＝4.8Hz，1H)；8.71(d，J＝2.6Hz，1H)；8.93-8.98(宽多重峰，1H)；9.07(s，1H)；12.52(宽单峰，1H)。
LC-MS(7min)：Rt(min)＝2.43；[M+H]+：m/z 456；[M+2H]2+：m/z 228.5(基峰)；[M-H]-：m/z 454。
实施例101：1-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4- 基]苯氧基}-3-(吗啉-4-基)丙-2-醇90
Figure BDA0000046664210001072
以与化合物78相似的方式由75mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19和210mg硼酸酯得到48mg 1-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-3-(吗啉-4-基)丙-2-醇90。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.42-2.52(部分被遮蔽的多重峰，6H)；3.55-3.60(m，4H)；4.02-4.11(m，2H)；4.13-4.20(m，1H)；4.94-5.00(宽多重峰，1H)；7.30(d，J＝8.6Hz，2H)；7.48(ddd，J＝0.8和4.9和8.1Hz，1H)；7.71(d，J＝8.6Hz，2H)；7.85(d，J＝1.0Hz，1H)；8.18(dt，J＝1.7和8.1Hz，1H)；8.55(dd，J＝1.7和4.9Hz，1H)；8.71(d，J＝2.7Hz，1H)；8.97(宽二重峰，J＝2.0Hz，1H)；9.06(d，J＝1.0Hz，1H)；12.43(s，1H)。
UPLC-SQD：Rt(min)＝0.44；[M+H]+：m/z 500；[M-H]-：m/z 498。
实施例102：N-乙基-3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二 吡啶-4-基]苯氧基}丙-1-胺92
步骤1：N-乙基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丙-1-胺91
Figure BDA0000046664210001081
将682mg 4-(3-溴丙氧基)苯硼酸频那醇酯、2.0mL 2M乙胺在四氢呋喃中的溶液、2.6g碳酸铯和6mL四氢呋喃加到合适大小的微波反应器中。将混合物在150℃加热1小时。介质用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到呈褐色油状物形式的525mg N-乙基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丙-1-胺91，其在后续步骤中以粗品形式使用。
UPLC-SQD：Rt(min)＝0.68；[M+H]+：m/z 306。
步骤2：N-乙基-3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}丙-1-胺92
Figure BDA0000046664210001082
以与化合物78相似的方式由125mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19和293mg步骤1中制备的硼酸酯得到呈黄色固体形式的107mg N-乙基-3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}丙-1-胺92。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(t，J＝7.2Hz，3H)；2.03-2.14(m，2H)；2.82-2.93(m，3H)；3.02(t，J＝7.2Hz，2H)；4.24(t，J＝6.1Hz，2H)；7.30(d，J＝8.8Hz，2H)；7.49(dd，J＝4.8和8.0Hz，1H)；7.73(d，J＝8.8Hz，2H)；7.85(d，J＝0.5Hz，1H)；8.22(dt，J＝2.0和8.0Hz，1H)；8.56(dd，J＝2.0和4.8Hz，1H)；8.72(d，J＝2.4Hz，1H)；8.95(d，J＝2.0Hz，1H)；9.07(d，J＝0.5Hz，1H)。
UPLC-SQD：Rt(min)＝0.50；[M+H]+：m/z 442；[M+2H]2+：m/z 221.5；[M-H]-：m/z 440。
实施例103(94)和实施例104：(2E)-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-[3-氟-6-(吡 啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]丙-2-烯酰胺95
步骤1
Figure BDA0000046664210001091
将1g 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9-(甲苯-4-磺酰基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶18、1.24g硼酸酯20i、212mg四(三苯基膦)钯(O)、898mg碳酸铯、20mL二氧杂环己烷和5mL水加到合适大小的微波反应器中。将混合物在120℃加热1小时。在剧烈搅拌下将反应介质倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分离各相后，有机相用MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。将残留物溶解在10mLTHF和10mL甲醇中，然后加入溶解在5mL水中的1.065g氢氧化锂一水合物。搅拌过夜后，加入100mL水并通过加入盐酸水溶液将pH调至5。过滤回收所需化合物。得到552mg(80％)(2E)-3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]丙-2-烯酸94。
UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝0.56；(M+H)(+)：335(+)；(M-H)(-)：333(-)。
步骤2
Figure BDA0000046664210001092
将110mg(2E)-3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]丙-2-烯酸94和10mL亚硫酰氯置于单颈烧瓶中。将混合物在搅拌下回流过夜，然后减压浓缩。将粗产物吸收在10mL二氯甲烷中，然后加入456μl 4-二甲基氨基丁基胺。1小时后，真空浓缩反应介质。残留物通过硅胶(25g硅胶)色谱(梯度为100/0-90/10二氯甲烷/[2N氨/甲醇])来纯化，得到82mg(58％)所需化合物(2E)-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]丙-2-烯酰胺95。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.45-1.58(m，4H)；2.21(m，6H)；2.30-2.38(m，2H)；3.25-3.33(被遮蔽的多重峰，2H)；7.15(d，J＝15.9Hz，1H)；7.56(ddd，J＝1.0和4.7和8.1Hz，1H)；8.14(d，J＝15.9Hz，1H)；8.41(dt，J＝2.2和8.1Hz，1H)；8.50(d，J＝1.0Hz，1H)；8.59(t，J＝6.1Hz，1H)；8.62(dd，J＝1.5和4.7Hz，1H)；8.71(d，J＝2.9Hz，1H)；9.10(d，J＝1.0Hz，1H)；9.26(宽二重峰，J＝2.2Hz，1H)；12.08-13.05(宽多重峰，1H)。
UPLC-SQD：Rt(min)＝0.36；[M+H]+：m/z 433；[M-H]-：m/z 431。
实施例105：3-氟-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶 96
Figure BDA0000046664210001101
将30mg 3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶19、166mg甲醇钠和37mg碘化亚铜(I)在0.75mL二甲基甲酰胺和0.45mL甲醇中的溶液置于反应器中，将管密封并在60℃加热1小时。将反应混合物倒入50mL乙酸乙酯及15mL水和15mL饱和氯化铵水溶液的混合物中。各相通过沉降来分离后，水相用30mL乙酸乙酯萃取，合并的有机相用40mL蒸馏水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用100/0-95/5二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化，得到12mg 3-氟-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶96。
UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝2.48；[M+H]+：m/z 295；[M-H]-：m/z293。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.43(d，J＝5.0Hz，3H)7.52(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)8.49(d，J＝7.9Hz，1H)8.55-8.61(m，3H)9.00(s，1H)9.33(d，J＝2.2Hz，1H)12.31(宽单峰，1H)。
实施例106：3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’] 二吡啶97
Figure BDA0000046664210001111
将28.2mg三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、36.7mg 2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和86.3g叔丁醇钾在6mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液置于反应器中。在氩气下搅拌5分钟后，加入100mg 3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6和1mL 1-甲基哌嗪。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后通过微波在140℃加热1小时。再加入28.2mg三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、36.7mg 2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和86.3g叔丁醇钾，然后通过微波将混合物在140℃加热1小时。将反应混合物减压浓缩，然后倒入10mL水和5ml乙酸乙酯中。各相通过沉降来分离后，水相用5mL乙酸乙酯萃取四次，然后合并的有机相用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用100/0-50/50二氯甲烷/异丙醇混合物洗脱)来纯化，得到呈黄色固体形式的50mg 3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶97。
UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝0.82；[M+H]+：m/z 345；[M-H]-：m/z343。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.27(s，3H)2.56(t，J＝5.1Hz，4H)3.22(t，J＝4.6Hz，4H)7.52(dd，J＝7.9，4.5Hz，1H)8.33(d，J＝2.9Hz，1H)8.46-8.50(m，2H)8.57(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)8.88(s，1H)8.95(d，J＝1.0Hz，1H)9.34(d，J＝2.2Hz，1H)11.94(s，1H)。
实施例107(98)和实施例108：3-(哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶99
步骤1：4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸2-甲基-丙-2-基酯98
Figure BDA0000046664210001121
以与97相似的方式由200mg 3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6和0.468g 1-叔丁氧羰基-哌嗪得到40mg 4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸2-甲基-丙-2-基酯98。用于该实验的配体是4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨。
UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝3.08；[M+H]+：m/z 431；[M-H]-：m/z429。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.45(s，9H)3.17(t，J＝4.9Hz，4H)3.56(t，J＝4.6Hz，4H)7.53(ddd，J＝8.0，4.7，0.7Hz，1H)8.37(d，J＝2.7Hz，1H)8.46-8.51(m，2H)8.58(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)8.87(s，1H)8.97(d，J＝1.0Hz，1H)9.34(d，J＝2.2Hz，1H)12.00(s，1H)。
步骤2：3-(哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶99
Figure BDA0000046664210001122
将40mg 98和4mL 4N盐酸在1，4-二氧杂环己烷中的溶液的混合物在室温搅拌1小时。浓缩后，反应混合物用100μl乙酸和350μl水稀释，然后通过制备性LCMS来纯化，得到呈三氟乙酸盐形式的8.8mg 3-(哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶99。
UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝0.28；[M+H]+：m/z 331。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：3.40(被遮蔽的多重峰，8H)7.63(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)8.41(d，J＝2.6Hz，1H)8.55(d，J＝2.8Hz，1H)8.58(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)8.64(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)8.79(宽单峰，2H)8.91(s，1H)9.00(d，J＝1.1Hz，1H)9.36(d，J＝2.2Hz，1H)12.13(s，1H)。
实施例109：6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺102 
步骤1：5’-氯-5”-硝基-[3，2’：4’，3”]三联吡啶-2”-胺100
在氩气下将4g 2-氨基-3-溴-5-硝基吡啶、6.8g 5-氯-4-三甲基甲锡烷基-2-(吡啶-3’-基)吡啶2、1.49g四(三苯基膦)钯(O)和734mg碘化亚铜(I)在80mL1，4-二氧杂环己烷中的溶液置于反应器中并将管密封。在氩气下搅拌5分钟后，将反应器在120℃微波加热2小时。将反应介质减压浓缩，然后吸收在50/50二氯甲烷/甲醇混合物中并过滤通过Clarcel。减压浓缩后，得到呈褐色-黄色粉末形式的7.11g 5’-氯-5”-硝基-[3，2’：4’，3”]三联吡啶-2”-胺100。
UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝0.88；(M+H)(+)：328(+)/...；(M-H)(-)：326(-)/...(存在一个氯原子)。
步骤2：5’-氯-[3，2’：4’，3”]三联吡啶-2”，5”-二胺101
Figure BDA0000046664210001132
将7.11g 5’-氯-5”-硝基-[3，2’：4’，3”]三联吡啶-2”-胺100和24.48g二氯化锡(II)二水合物在300ml乙醇中的混合物回流2.5小时。减压浓缩后，反应混合物用1升乙酸乙酯和1升水稀释，然后在室温搅拌18小时。过滤通过Clarcel后，混合物通过沉降来分离，然后水相用碳酸氢钠水溶液调至pH 8并用1升乙酸乙酯萃取五次。将有机相合并，然后减压蒸发，得到呈黑色粉末形式的3.67g 5’-氯-[3，2’：4’，3”]三联吡啶-2”，5”-二胺101。
UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝0.32；(M+H)(+)：298(+)/...(存在1个氯原子)。
步骤3：6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺102
Figure BDA0000046664210001133
在氩气气氛下将752mg(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦和277mg二乙酸钯(II)在3mL无水1，4--二氧杂环己烷中的溶液置于管中并在40℃搅拌10分钟。在氩气下将3.97g 5’-氯-[3，2’：4’，3”]三联吡啶-2”，5”-二胺101和2.1g叔丁醇钾在35mL无水1，4-二氧杂环己烷中的溶液置于反应器中，然后加入以上制备的溶液，将管密封并在125℃微波加热2小时。在室温静置18小时后，将反应混合物倒入500mL水和500mL乙酸乙酯中，出现微绿色沉淀物。该沉淀物通过真空抽吸来滤出，吸收在50mL用1N盐酸水溶液酸化的水中，然后用碳酸氢钠粉末中和。过滤并真空干燥后，将所得固体吸收在50/50二氯甲烷/甲醇混合物中，加入15g硅胶，将混合物减压浓缩并通过硅胶柱色谱(用100/0-90/10二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化，得到呈黄色粉末形式的911mg 6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺102。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.10(s，2H)7.50(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)7.81(d，J＝2.4Hz，1H)8.12(d，J＝2.4Hz，1H)8.50(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)8.56(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)8.73(s，1H)8.90(s，1H)9.36(d，J＝2.2Hz，1H)11.68(s，1H)。
UPLC-SQD：Rt(min)＝0.24；[M+H]+：m/z 262。
实施例110：N-丙基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺 103
Figure BDA0000046664210001141
将100mg 6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺102、55.8μl丙醛和29mg氰基硼氢化钠在5mL甲醇中的混合物在室温搅拌18小时。加入55.8μl丙醛和29mg氰基硼氢化钠并将混合物在室温搅拌4小时。向反应混合物中再加入55.8μl丙醛和29mg氰基硼氢化钠，然后在室温搅拌18小时。反应混合物用10ml饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后减压浓缩。将残留物吸收在200mL乙酸乙酯和200mL水中。各相通过沉降来分离后，减压浓缩有机相。将所得残留物吸收在50/50二氯甲烷/甲醇混合物中，加入2g硅胶并将混合物减压浓缩，得到固体沉积物，其通过硅胶柱色谱(用100/0-95/5二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化，得到呈米色粉末形式的65mg N-丙基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺103。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.02(t，J＝7.5Hz，3H)1.67(六重峰，J＝7.2Hz，2H)3.10(q，J＝6.8Hz，2H)5.66(t，J＝5.5Hz，1H)7.50(ddd，J＝8.0，4.7，0.7Hz，1H)7.80(d，J＝2.7Hz，1H)8.17(d，J＝2.7Hz，1H)8.50(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)8.56(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)8.81(d，J＝1.0Hz，1H)8.90(d，J＝1.2Hz，1H)9.35(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)11.70(宽单峰，1H)。
LC-MS(7min)：Rt(min)＝2.28；[M+H]+：m/z 304。
实施例111：6-(吡啶-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’] 二吡啶104
将5mL三氟乙醇在0.5mL二甲基甲酰胺中的溶液置于管中并在0℃加入115mg 60％氢化钠/油。在室温搅拌1小时后，将溶液倒入含有160mg 3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6和290mg碘化亚铜(I)的混合物的反应器中，将管密封并在140℃微波加热30分钟。反应混合物用5mL二甲基甲酰胺稀释，过滤通过硅藻土，然后用20mL二甲基甲酰胺洗涤。减压浓缩后，残留物通过制备性HPLC来纯化，冻干后，得到呈三氟乙酸盐形式的17.5mg 6-(吡啶-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶104，其为浅黄色冻干物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.94(q，J＝8.8Hz，2H)7.74-7.80(m，1H)8.54(s，2H)8.68-8.77(m，2H)8.94(s，1H)9.05(d，J＝1.0Hz，1H)9.42(宽单峰，1H)12.34(s，1H)。
UPLC-SQD：Rt(min)＝0.59；[M+H]+：m/z 345；[M-H]-：m/z 343。
实施例112：3-乙氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶 105
Figure BDA0000046664210001152
将492mg 60％氢化钠/油(用2mL戊烷预洗涤三次)和1.3ml乙醇置于圆底烧瓶中。在室温搅拌1小时后，将该溶液倒入含有100mg 3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6、146mg碘化亚铜(I)和0.65mL二甲基甲酰胺的反应器中。将反应混合物在120℃微波加热1小时，然后在剧烈搅拌下倒入50mL乙酸乙酯和氯化铵水溶液的混合物中。各相通过沉降来分离后，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱(用100/0-95/5二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化，得到21mg 3-乙氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶105。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(t，J＝7.0Hz，3H)4.21(q，J＝7.1Hz，2H)7.53(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)8.38(s，2H)8.48(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)8.58(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)8.88(s，1H)8.98(d，J＝0.7Hz，1H)9.34(d，J＝2.0Hz，1H)12.07(宽单峰，1H)。
LC-MS(7min)：Rt(min)＝2.53；[M+H]+：m/z 291；[M-H]-：m/z 289。
实施例113：3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’] 二吡啶106
将180mg 3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6、169mg碘化亚铜(I)、4.1mL 21％甲氧基乙醇钠在甲氧基乙醇中的溶液和0.4mL二甲基甲酰胺置于反应器中，将管密封并在120℃微波加热45分钟。其余操作与化合物105相同。纯化后，得到17mg 3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶106。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.36(s，3H)3.76(t，J＝4.9Hz，2H)4.27(t，J＝4.4Hz，2H)7.53(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)8.39-8.41(m，2H)8.48(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)8.58(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)8.87(d，J＝1.0Hz，1H)8.99(d，J＝1.0Hz，1H)9.34(d，J＝2.2Hz，1H)12.11(宽单峰，1H)。
LC-MS(7min)：Rt(min)＝2.31；[M+H]+：m/z 321；[M-H]-：m/z 319。
实施例114：3-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶107
将500mg 6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶5a在5ml乙酸中的溶液和502mgN-碘琥珀酰亚胺的混合物在室温搅拌4小时，然后在80℃加热1小时。减压浓缩后，残留物通过硅胶柱色谱(用100/0-0/100庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)来纯化，得到呈深褐色固体形式的150mg 3-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶107。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.54(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)8.48(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)8.59(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)8.77(d，J＝2.0Hz，1H)8.92(d，J＝0.5Hz，1H)9.03(d，J＝1.0Hz，1H)9.13(d，J＝2.0Hz，1H)9.33(d，J＝2.4Hz，1H)12.38(宽单峰，1H)。
实施例115-127(111a-111m)：
步骤1：1-甲基-4-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪108
Figure BDA0000046664210001171
在氩气气氛下将330mg 60％氢化钠/油和1mL二甲基甲酰胺置于反应器中，接着滴加溶解在4mL二甲基甲酰胺中的500mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(加完后的温度为约32℃)。一旦不再放出气体，就加入悬浮在20mL二甲基甲酰胺中的987mg 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基溴二氢溴酸盐。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后倒入100mL水和100mL乙酸乙酯的混合物中。各相通过沉降来分离后，水相用100mL乙酸乙酯萃取四次，合并的有机相用水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到呈无色油状物形式的2g 1-甲基-4-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪108。
LC(4min)-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝0.76；(M+H)(+)：335(+)。
步骤1之二：2-[3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N，N-二乙基乙胺109
Figure BDA0000046664210001172
以与108相似的方式由1g 3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和1.18g 2-溴-N，N-二乙基乙胺氢溴酸盐得到呈无色油状物形式的1.65g 2-[3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N，N-二乙基乙胺109。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(t，J＝7.1Hz，6H)1.24(s，12H)2.16(s，3H)2.33(s，3H)2.45(q，J＝7.2Hz，4H)2.63-2.68(m，2H)3.92(t，J＝7.0Hz，2H)。
步骤1之三：N，N-二乙基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-胺110
Figure BDA0000046664210001181
在氩气气氛下将500mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、338mg 3-二乙基氨基-丙-1-醇和以1.57mmol/g负载在树脂上的1.91g三苯基膦在10mL二氯甲烷中的溶液置于反应器中，接着滴加0.60mL偶氮二羧酸二异丙酯(加完后的温度为约32℃)。在室温搅拌1小时，加入5mL四氢呋喃，接着回流6小时，然后将反应混合物真空过滤，用四氢呋喃洗涤，然后减压浓缩，得到呈黄色油状物形式的1.42gN，N-二乙基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-胺110，其在后续步骤中以粗品形式使用。
LC(4min)-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝0.95；(M+H)(+)：308(+)。
在3位进行SUZUKI偶联的方法
Figure BDA0000046664210001182
将145mg 3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6在0.5mL1，2-二甲氧基乙烷中的溶液、1.45mL 2N碳酸钠水溶液、0.03当量四(三苯基膦)钯(O)或0.15当量1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和1.6当量硼酸酯(商购或在步骤1中制备)置于反应器中，将管密封并在120-180℃微波加热10-30分钟。减压浓缩后，反应混合物通过硅胶柱色谱(用100/0-90/10二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化。产物111b还通过制备性HPLC(在酸性介质中)(使用95/5-40/60[水+0.07％三氟乙酸]/[乙腈+0.07％三氟乙酸]梯度)来纯化。所得产物111a-111m列于表8中(收率为8％-55％(基于试剂))。
Figure BDA0000046664210001183
Figure BDA0000046664210001191
Figure BDA0000046664210001201
Figure BDA0000046664210001211
表8
实施例128：3-{1-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-6-(吡啶-3- 基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶113
Figure BDA0000046664210001212
在25℃和氩气下向96mg 60％氢化钠/油在5mL二甲基甲酰胺中的溶液中滴加500mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑在7mL二甲基甲酰胺中的溶液。在25℃搅拌30分钟后，加入222mg N-乙基-3-氯哌啶盐酸盐在7mL二甲基甲酰胺中的溶液。将反应介质在25℃搅拌2小时，然后在70℃搅拌1小时，然后回流8小时。反应介质用20mL水处理，然后用20mL乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，用水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到0.8g褐色油状物(112)，其在下述反应中以粗品形式使用。
将524mg 3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6和786mg硼酸酯在24mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液112置于合适大小的微波反应器中，接着加入6.5mL 2M碳酸钠水溶液和65mg四(三苯基膦)钯(O)并将混合物在150℃微波加热10分钟。再加入40mg四(三苯基膦)钯(O)并将混合物在180℃加热5分钟。过滤反应混合物，用乙醇洗涤并浓缩滤液。粗产物先后通过硅胶柱色谱(用100/0-80/20二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)和制备性HPLC(在酸性介质中)(使用95/5-20/80[水+0.07％三氟乙酸]/[乙腈+0.07％三氟乙酸]梯度)，得到呈三氟乙酸盐形式的7mg 3-{1-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶113，其为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.22(t，J＝7.2Hz，3H)；1.68-2.28(m，4H)；3.02-3.30(m，4H)；3.61-3.72(m，1H)；4.55(dd，J＝6.2和14.7Hz，1H)；4.68(dd，J＝6.6和14.7Hz，1H)；7.68-7.76(m，1H)；8.16(s，1H)；8.43(s，1H)；8.67-8.73(m，2H)；8.89-8.99(m，3H)；9.06(d，J＝1.0Hz，1H)；9.40(宽单峰，1H)；9.48-9.59(宽多重峰，1H)；12.38(宽单峰，1H)。
LC-MS(7min)：Rt(min)＝2.02；[M+H]+：m/z 424；[M-H]-：m/z 422。
实施例129：4-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯 基}哌嗪-1-甲酸2-甲基-丙-2-基酯114
将3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(1.5g，4.62mmol)、4-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.1g，6.86mmol)、PdCl2(dppf)(190mg，0.233mmol)和碳酸铯(3.0g，9.21mmol)置于密封管中。管用氮气气流吹洗，接着加入1，2-二甲氧基乙烷(25ml)和水(2.5ml)。然后将管密封并在110℃加热7小时。然后将反应混合物冷却，用水稀释并用二氯甲烷(含有10％四氢呋喃)(60ml)和饱和氯化铵水溶液(100ml)的混合物萃取。将有机相蒸发至干并进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇混合物)。所得黄色-褐色固体用甲醇研磨，干燥后，得到浅黄色固体114(1.75g，75％)。MS：m/z＝507(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.37(s，1H)，9.02(s，1H)，8.97(s，2H)，8.90(s，1H)，8.60(d，1H)，8.51(d，1H)，7.70(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.13(d，2H)，3.50(t，4H)，3.28(t，4H)，1.44(s，9H)。
实施例130：3-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b： 5，4-c’] 二吡啶115
将悬浮在甲醇(18ml)中的化合物114(600mg，1.19mmol)与HCl(4N，12ml)一起在55℃加热5小时。将反应混合物冷却至0～4℃且过夜。然后过滤悬浮液且固体用少量冷甲醇洗涤。在50℃减压干燥橙色固体，得到呈盐酸盐形式的化合物115(563mg，92％)。MS：m/z＝407(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.73(s，1H)，9.53(s，1H)，9.24(s，3H)，9.11(s，1H)，9.08(d，1H)，8.99(d，2H)，8.87(d，1H)，8.08(dd，1H)，7.76(d，2H)，7.18(d，2H)，3.48(t，4H)，3.22(m，4H)。
实施例131：4-{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯 基}哌嗪-1-甲酸2-甲基-丙-2-基酯116
化合物116以与化合物114相同的方式由3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(600mg，1.85mmol)和4-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(930mg，2.39mmol)制备，得到呈褐色固体形式的116(824mg，80％)。MS：m/z＝507(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.37(s，1H)，9.38(s，1H)，9.05(s，1H)，9.04(s，1H)，8.98(s，1H)，8.95(s，1H)，8.60(d，1H)，8.52(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.37(s，1H)，7.26(d，1H)，7.02(d，1H)，3.51(t，4H)，3.25(t，4H)，1.44(s，9H)。
实施例132：3-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’] 二吡啶117
Figure BDA0000046664210001241
化合物117如化合物115那样由116(670mg，1.32mmol)制备，得到呈盐酸盐形式的黄色固体(636mg，93％)。MS：m/z＝407(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.63(s，1H)，9.51(s，1H)，9.19(s，1H)，9.13(d，1H)，9.11(s，1H)，9.06(s，1H)，9.01(s，1H)，8.54(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.42(s，1H)，7.32(d，1H)，7.08(d，1H)，3.52(t，4H)，3.27(m，4H)。
实施例133：N，N，4-三乙基-5-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡 啶-3-基]吡啶-2-胺118
Figure BDA0000046664210001242
化合物118按照就化合物114所述的操作由3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(120mg，0.369mmol)和6-二乙基氨基-4-乙基吡啶-3-基硼酸(160mg，0.721mmol)制备。通过制备性HPLC(乙腈/含0.1％三氟乙酸的H2O)来纯化后，得到呈三氟乙酸盐形式的50mg产物118。MS：m/z＝423(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：12.58(s，1H)，9.42(s，1H)，9.11(s，1H)，9.02(s，1H)，8.76(s，1H)，8.73(d，1H)，8.71(d，1H)，8.63(s，1H)，7.96(s，1H)，7.75(dd.1H)，7.09(s，1H)，3.65(q，4H)，2.72(q，2H)，1.23(t，6H)，1.06(t，3H)。
实施例134：2-(二甲基氨基)-1-(4-{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯基}哌嗪-1-基)乙酮119
Figure BDA0000046664210001251
将化合物117(70mg，0.136mmol)和N，N-二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(49mg，0.310mmol)置于Keller管中。在氮气下加入无水吡啶(1ml)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(148mg，1.15mmol)。然后将橙色悬浮液搅拌1.5小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用含有10％四氢呋喃的二氯甲烷(5×30ml)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩至干。将所得固体在50℃减压干燥，得到呈乳白色固体形式的化合物119(56mg，84％)。MS：m/z＝492(ES+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.37(s，1H)，9.38(s，1H)，9.06(s，1H)，9.05(s，1H)，8.99(s，1H)，8.96(s，1H)，8.60(t，1H)，8.52(dt，1H)，7.55(dd，1H)，7.41(t，1H)，7.38(s，1H)，7.27(d，1H)，7.03(d，1H)，3.68(m，4H)，3.52(s，2H)，3.32(m，4H)，2.41(s，6H)。
实施例135：2-(二甲基氨基)-1-(4-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯基}哌嗪-1-基)乙酮120
Figure BDA0000046664210001252
化合物120如119那样使用化合物115(70mg，0.136mmol)来制备，得到亮白色固体(42mg，63％)。MS：m/z＝492(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.30(s，1H)，9.37(s，1H)，9.03(s，2H)，8.99(s，1H)，8.90(s，1H)，8.60(d，1H)，8.51(dd，1H)，7.72(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.15(d，2H)，3.71(t，2H)，3.64(t，2H)，3.25(m，4H)，3.22(s，2H)，2.25(s，6H)。
实施例136：1-(4-{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基] 苯基}哌嗪-1-基)乙酮121
Figure BDA0000046664210001261
向化合物117(70mg，0.136mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(74mg，0.1ml，0.574mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15分钟，接着加入乙酰氯(22mg，0.28mmol)。在25℃搅拌1小时后，加入另一份乙酰氯(22mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.2ml)。再过15分钟后，加入甲醇(0.5ml)并将混合物浓缩至干。将残留物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配且水相用二氯甲烷(5×30ml)再次萃取。有机相用MgSO4干燥并浓缩至干。将残留物与LiOH(5mg)一起在甲醇(5ml+百分之几的水)中搅拌30分钟。将溶液蒸发至干，将所得残留物再次在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配，然后水相用二氯甲烷再次萃取。有机相用MgSO4干燥，浓缩至干并将所得固体在50℃减压干燥，得到呈橙色-红色固体形式的化合物121(38mg，62％)。MS：m/z＝449(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(s，1H)，9.04(s，2H)，8.97(s，1H)，8.94(s，1H)，8.59(d，1H)，8.52(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.37(s，1H)，7.26(d，1H)，7.02(d，1H)，3.60(m，4H)，3.26(m，4H)，2.07(s，3H)。
实施例137：1-(4-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基] 苯基}哌嗪-1-基)乙酮122
化合物122按照就化合物121所述的操作由化合物115(70mg，0.136mmol)制备。粗产物(26mg)通过SPE色谱(SCX柱)(用[7N氨/甲醇溶液]/二氯甲烷洗脱)来纯化，接着在甲醇中研磨，得到呈橙色固体形式的9mg(15％)产物。MS：m/z＝449(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.30(s，1H)，9.38(s，1H)，9.03(s，1H)，8.99(s，2H)，8.90(s，1H)，8.60(s，1H)，8.52(d，1H)，7.72(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.14(d，2H)，3.60(t，4H)，3.26(t，2H)，3.20(t，2H)，2.07(s，3H)。
实施例138：3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶123
Figure BDA0000046664210001272
将化合物115(70mg，0.136mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(370mg，1.75mmol)在1，2-二氯乙烷(4ml)中的溶液在25℃搅拌20分钟，接着加入HCHO水溶液(0.026ml，37％，0.347mmol)。将混合物搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷的混合物稀释。水相用二氯甲烷(12×30ml)再次萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩并在50℃减压干燥，得到呈黄色固体形式的化合物123(54mg，74％)。MS：m/z＝421(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.32(宽峰，1H)，9.38(s，1H)，9.03(s，1H)，9.02(s，1H)，8.97(d，1H)，8.89(s，1H)，8.60(t，1H)，8.52(t，1H)，7.70(d，2H)，7.55(dt，1H)，7.11(d，2H)，3.24(m，8H)，2.24(s，3H)。
实施例139：3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶124
Figure BDA0000046664210001281
化合物124按照就化合物123所述的操作由化合物117(70mg，0.136mmol)制备，得到白色固体(49mg，86％)。MS：m/z＝421(ES+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.35(s，1H)，9.38(s，1H)，9.04(s，2H)，9.00(s，1H)，8.94(s，1H)，8.60(d，1H)，8.52(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.33(s，1H)，7.21(d，1H)，7.00(d，1H)，3.28(m，8H)，2.25(s，3H)。
实施例140：3-{3-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶125
Figure BDA0000046664210001282
化合物125按照就化合物123所述的操作由化合物115(70mg，0.136mmol)和丙酮(78mg，1.35mmol)制备，得到白色固体(52mg，85％)。MS：m/z＝449(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.36(s，1H)，9.38(s，1H)，9.04(s，2H)，9.00(s，1H)，8.94(s，1H)，8.60(d，1H)，8.52(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.32(s，1H)，7.22(d，1H)，7.00(s，1H)，3.26(m，4H)，2.70(m，1H)，2.63(m，4H)，1.08(t，6H)。
实施例141：3-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶126
Figure BDA0000046664210001291
向化合物115(100mg，0.194mmol)和经研磨的
Figure BDA0000046664210001292
分子筛(200mg)在甲醇(5ml)中的悬浮液中加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(200mg，1.15mmol)、乙酸(115mg，1.92mmol)和氰基硼氢化钠(浓度为1M的四氢呋喃溶液，0.87ml，0.87mmol)。在60℃加热7小时后，将反应混合物冷却并在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。水相用二氯甲烷(30ml×6)再次萃取。将合并的有机相浓缩至干并在50℃减压干燥，得到66mg米色固体。该固体通过SPE色谱(SCX)(10％[7NNH3/甲醇]/二氯甲烷)来纯化。得到44mg黄色固体，将其在甲醇中研磨，得到40mg黄色固体126(29％)。MS：m/z＝447(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.28(s，1H)，9.37(s，1H)，9.03(s，1H)，8.99(s，1H)，8.97(s，1H)，8.89(s，1H)，8.60(d，1H)，8.51(d，1H)，7.69(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.10(d，2H)，3.19(t，4H)，2.71(t，4H)，1.68(m，1H)，0.45(m，2H)，0.37(m，2H)。
实施例142：3-[3-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶127
Figure BDA0000046664210001293
化合物127按照就化合物126所述的操作由化合物117(100mg，0.194mmol)制备。所得粗产物(97mg)通过SPE色谱(SCX，10％[7N氨/甲醇溶液]/二氯甲烷)纯化，得到58mg(42％)灰白色固体。MS：m/z＝447(ES+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.35(s，1H)，9.38(s，1H)，9.04(s，2H)，8.99(s，1H)，8.93(s，1H)，8.60(d，1H)，8.52(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.33(s，1H)，7.22(d，1H)，6.99(d，1H)，3.24(t，4H)，2.73(t，4H)，1.70(m，1H)，0.44(m，2H)，0.38(m，2H)。
实施例143：4-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]吡 啶-2-基}哌嗪-1-甲酸2-甲基-丙-2-基酯128
Figure BDA0000046664210001301
化合物128按照就化合物116所述的操作由3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(150mg，0.462mmol)和4-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.694mmol)制备，得到白色固体(160mg，68％)。MS：m/z＝508(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.50(s，1H)，9.38(s，1H)，9.18(s，1H)，9.07(s，2H)，8.97(s，1H)，8.61(d，1H)，8.52(d，1H)，8.26(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.17(d，1H)，3.64(m，4H)，3.50(m，4H)，1.44(s，9H)。
实施例144：3-[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶129
Figure BDA0000046664210001302
化合物129按照就化合物117所述的操作由化合物128(108mg，0.213mmol)制备，得到呈黄色固体形式的所需化合物(盐酸盐，4HCl，100mg，86％)。MS：m/z＝408(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.95(s，1H)，9.63(宽峰，2H)，9.53(s，1H)，9.39(s，1H)，9.28(s，1H)，9.25(s，1H)，9.16(t，1H)，9.14(s，1H)，8.93(d，1H)，8.27(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.72(s，1H)，7.46(d，1H)，4.10(宽峰，4H)，3.30(宽峰，4H)。
实施例145：N，N-二甲基-3-({5-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二 吡啶-3-基]吡啶-2-基}氧基)丙-1-胺130
化合物130按照就化合物114所述的操作由3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(150mg，0.462mmol)和二甲基-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基氧基]丙基}胺(184mg，0.60mmol)制备，得到米色固体(80mg，41％)。MS：m/z＝425(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.40(s，1H)，9.36(s，1H)，9.05(s，2H)，8.96(s，1H)，8.93(s，1H)，8.61(s，1H)，8.60(d，1H)，8.51(d，1H)，8.16(d，1H)，7.55(dd，1H)，6.99(d，1H)，4.36(t，2H)，2.38(t，2H)，1.99(s，6H)，1.90(m，2H)。
实施例146：N，N-二甲基-3-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二 吡啶-3-基]苯氧基}丙-1-胺131
Figure BDA0000046664210001312
在105℃和氮气下将3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(250mg，0.77mmol)、二甲基-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丙基}胺(250mg，0.82mmol)、Pd(PPh3)4(44mg，0.039mmol)和碳酸铯(627mg，1.9mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2.5ml)和水(0.25ml)中的悬浮液在密封管中加热23小时。反应混合物用二氯甲烷/四氢呋喃/甲醇稀释并过滤通过硅藻土。将滤液浓缩至干并对残留物进行色谱(硅胶用1％三乙胺/二氯甲烷预处理且然后用二氯甲烷/甲醇洗脱)，得到呈白色固体形式的产物131(41mg，13％)。MS：m/z＝424(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.32(s，1H)，9.37(s，1H)，9.03(s，1H)，9.00(s，1H)，8.99(s，1H)，8.90(s，1H)，8.59(d，1H)，8.51(d，1H)，7.75(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.10(d，2H)，4.08(t，2H)，2.39(t，2H)，2.17(s，6H)，1.89(t，2H)。
实施例147：3-{4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶132
Figure BDA0000046664210001321
化合物132按照就化合物131所述的操作由1-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丙基}哌啶(397mg，1.15mmol)和3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(250mg，0.77mmol)制备，得到呈白色固体形式的所需产物(92mg，26％)。MS：m/z＝464(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.32(s，1H)，9.37(s，1H)，9.03(s，1H)，9.00(s，1H)，8.99(s，1H)，8.89(s，1H)，8.59(d，1H)，8.51(d，1H)，7.75(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.10(d，2H)，4.08(t，2H)，2.42-2.36(m，6H)，1.90(p，2H)，1.51(m，4H)，1.39(m，2H)。
实施例148：3-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶133
Figure BDA0000046664210001322
化合物133按照就化合物131所述的操作由4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基}吗啉(383mg，1.15mmol)和3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(250mg，0.77mmol)制备，得到呈白色固体形式的所需产物(45mg，13％)。MS：m/z＝452(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.36(s，1H)，9.39(s，1H)，9.04(s，1H)，9.01(s，1H)，8.99(s，1H)，8.91(s，1H)，8.62(m，1H)，8.52(d，1H)，7.83(d，2H)，7.56(m，1H)，7.16(d，2H)，4.30(m，2H)，3.71(m，4H)，3.20-2.50(m，6H)。
实施例149：3-{4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶134
Figure BDA0000046664210001331
化合物134按照就化合物131所述的操作由4-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丙基}吗啉(399mg，1.15mmol)和3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(250mg，0.77mmol)制备，得到呈白色固体形式的所需产物(125mg，35％)。MS：m/z＝466(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.32(s，1H)，9.37(s，1H)，9.03(s，1H)，9.00(s，1H)，8.99(s，1H)，8.90(s，1H)，8.59(d，1H)，8.51(d，1H)，7.75(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.11(d，2H)，4.09(t，2H)，3.60(t，4H)，2.47-2.40(m，6H)，1.92(p，2H)。
实施例150：3-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯 并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶135
Figure BDA0000046664210001332
化合物135按照就化合物131所述的操作由1-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基}-1H-咪唑(250mg，1.08mmol)和3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(250mg，0.77mmol)制备，得到呈白色固体形式的所需产物(72mg，22％)。MS：m/z＝433(ES+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.30，9.37(s，1H)，9.03(s，1H)，9.00(s，1H)，8.98(s，1H)，8.89(s，1H)，8.59(d，1H)，8.51(d，1H)，7.76(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.29(s，1H)，7.12(d，2H)，6.93(s，1H)，4.41(t，2H)，4.34(t，2H)。
实施例151：4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯酚 136
Figure BDA0000046664210001341
化合物136按照就化合物131所述的操作由4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(305mg，1.39mmol)和3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(200mg，0.62mmol)制备，得到呈白色固体形式的所需产物(37mg，18％)。MS：m/z＝339(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm12.27(s，1H)，9.60(s，1H)，9.36(s，1H)，9.02(s，1H)，8.88(s，1H)，8.86(s，1H)，8.83(d，1H)，8.60(d，1H)，8.50(d，1H)，7.62(d，2H)，7.55(dd，1H)，6.93(d，2H)。
实施例152：3-(4-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)-6-(吡啶-3- 基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶138
步骤1：1-(甲基磺酰基)-4-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丙基}哌嗪137
Figure BDA0000046664210001342
通过微波将2-[4-(3-溴-丙氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(350mg，1.03mmol)、1-(甲基磺酰基)哌嗪(185mg，1.13mmol)和碳酸铯(336mg，1.03mmol)在四氢呋喃(3.0ml)中的悬浮液在150℃加热1小时。然后将反应介质浓缩至干，残留物用水洗涤并先后用甲苯和乙醚研磨，得到呈白色凝胶形式的所需产物137(520mg)。MS：m/z＝424.2(ES+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.75(d，2H)，7.25(s，1H)，6.85(d，2H)，4.04(t，2H)，3.25(t，4H)，2.79(s，3H)，3.62-3.50(m，6H)，1.94(p，2H)，1.32(s，12H)。
步骤2：
Figure BDA0000046664210001343
化合物138按照就化合物131所述的操作由137(以粗品形式使用，520mg，1.03mmol)和3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(250mg，0.77mmol)制备，得到呈白色固体形式的所需产物(118mg，28％)。MS：m/z＝543(ES+)。1H NMR(300MHz，CDCl3+甲醇-d4)δppm 9.21(s，1H)，9.04(s，1H)，8.78(s，1H)，8.68(s，1H)，8.58(d，1H)，8.46(s，1H)，8.43(d，1H)，7.62(d，2H)，7.50(dd，1H)，7.06(d，2H)，4.12(t，2H)，3.29(m，4H)，2.83(s，3H)，2.65(m，6H)，2.05(t，2H)。
实施例153：N，N-二乙基-2-{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二 吡啶-3-基]苯氧基}乙胺140
步骤1：N，N-二乙基-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙胺139
Figure BDA0000046664210001351
139按照就化合物137所述的操作由2-[3-(2-溴-乙氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(300mg，0.92mmol)和二乙胺(104mg，1.43mmol)制备，得到呈黄色油状物形式的所需产物139(262mg，89％)。MS：m/z＝320(ES+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.46-7.26(m，3H)，7.03(s，1H)，4.10(t，2H)，2.89(t，2H)，2.64(q，4H)，1.35(s，12H)，1.10(t，6H)。
步骤2：
Figure BDA0000046664210001352
化合物140按照就化合物131所述的操作由139(以粗品形式使用，259mg，0.81mmol)和3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(200mg，0.62mmol)制备，得到呈白色固体形式的所需产物(56mg，21％)。MS：m/z＝438(ES+)。1H NMR(300MHz，CDCl3+甲醇-d4)δppm 9.24(s，1H)，9.05(s，1H)，8.80(s，1H)，8.75(s，1H)，8.58(d，1H)，8.50(s，1H)，8.42(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.44(t，1H)，7.33(d，1H)，7.32(s，1H)，6.97(dd，1H)，4.58(t，2H)，3.50(t，2H)，3.28(q，4H)，1.45(t，6H)。
实施例154(142)和实施例155：3-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}丙-1-胺143
步骤1：{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丙基}氨基甲酸2-甲基-丙-2-基酯141
Figure BDA0000046664210001361
141按照就137所述的操作由4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(264mg，1.2mmol)和(3-溴丙基)氨基甲酸2-甲基-丙-2-基酯(450mg，1.89mmol)制备，得到褐色油状物(500mg)。MS：m/z＝378(ES+)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.75(d，2H)，6.89(d，2H)，4.05(t，2H)，3.33(q，2H)，1.99(p，2H)，1.42(s，9H)，1.35(s，12H)。
步骤2：(3-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}丙基)氨基甲酸2-甲基-丙-2-基酯142
Figure BDA0000046664210001362
142按照就化合物131所述的操作由141(以粗品形式使用，500mg，1.32mmol)和3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(200mg，0.62mmol)制备，得到呈浅黄色固体形式的所需产物(46mg，15％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 9.31(s，1H)，9.11(s，1H)，8.83(s，1H)，8.66(d，1H)，8.62(s，1H)，8.44(s，1H)，8.42(d，1H)，7.61(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.05(d，2H)，4.82(宽峰，1H)，4.11(t，2H)，3.39(q，2H)，2.04(p，2H)，1.47(s，9H)。
步骤3：
Figure BDA0000046664210001363
化合物142(45mg，0.09mmol)在0℃用0.5ml三氟乙酸在二氯甲烷(3ml)中的溶液处理，然后在25℃搅拌过夜。然后将混合物冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠水溶液中和，得到悬浮液，对其进行过滤；沉淀物先后用水和二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到呈琥珀色-黄色固体形式的3-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}丙-1-胺143(35mg，97％)。MS：m/z＝396(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(s，1H)，9.03(s，1H)，8.98(s，2H)，8.89(s，1H)，8.59(d，1H)，8.51(d，1H)，7.74(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.10(d，2H)，4.09(t，2H)，3.14(m，2H)，2.73(宽峰，1H)，1.86(m，2H)。
实施例156：4-{4-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶 -3-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酸2-甲基-丙-2-基酯144
Figure BDA0000046664210001371
化合物144按照就化合物114所述的操作由3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(150mg，0.462mmol)和4-[4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(242mg，0.60mmol)制备，得到呈褐色固体形式的所需化合物(120mg，50％)。MS：m/z＝522(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.37(s，1H)，9.36(s，1H)，9.05(s，1H)，8.95(s，1H)，8.73(s，1H)，8.60(d，1H)，8.58(s，1H)，8.50(m，1H)，8.09(s，1H)，7.54(dd，1H)，6.89(s，1H)，3.56(m，4H)，3.46(m，4H)，2.30(s，3H)，1.44(s，9H)。
实施例157：3-[4-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶145
Figure BDA0000046664210001372
化合物145按照就化合物115所述的操作由化合物144(60mg，0.115mmol)制备，得到呈黄色固体形式的所需产物(盐酸盐，4HCl，65mg，100％)。MS：m/z＝422(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.78(s，1H)，9.54(s，1H)，9.45(宽峰，2H)，9.26(s，1H)，9.17(s，1H)，9.14(s，1H)，8.90(d，1H)，8.81(s，1H)，8.69(s，1H)，8.12(t，2H)，7.23(s，1H)，3.93(宽峰，4H)，3.25(宽峰，4H)，2.38(s，3H)。
实施例158：3-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶146
Figure BDA0000046664210001381
化合物146按照就化合物114所述的操作由3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶6(150mg，0.462mmol)和1-[5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]-哌嗪(175mg，0.605mmol)制备，得到呈褐色固体形式的所需化合物(172mg，92％)。MS：m/z＝408(ES+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.32(宽峰，1H)，9.37(s，1H)，9.03(s，1H)，8.99(s，1H)，8.95(s，1H)，8.90(s，1H)，8.60(t，1H)，8.58(s，1H)，8.51(m，1H)，8.00(d，1H)，7.55(dd，1H)，6.98(d，1H)，3.49(t，4H)，2.81(t，4H)。
实施例159：3-氟-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶 152
步骤1：2’，5’-二氯-5-氟[3，4’]联吡啶-2-基胺147
Figure BDA0000046664210001382
将580mg 2-氨基-3-溴-5-氟吡啶、1.04g 2，5-二氯-4-三甲基甲锡烷基吡啶32、246mg四(三苯基膦)钯(O)和122mg碘化亚铜(I)在10mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液置于反应器中，将管密封并在125℃微波加热1小时。将反应混合物过滤通过0.45μm烧结漏斗，然后用二氯甲烷洗涤。减压浓缩后，所得残留物通过硅胶柱色谱(用100/0-95/5二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化，然后吸收在乙酸乙酯中。过滤通过0.45μm烧结漏斗并用乙醚洗涤后，得到呈米色固体形式的712mg 2’，5’-二氯-5-氟[3，4’]联吡啶-2-基胺147。UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝0.96；(M+H)(+)：258(+)/260(+)/...(存在两个氯原子)。
步骤3：5’-氯-5-氟-2’-甲氧基[3，4’]联吡啶-2-基胺148
Figure BDA0000046664210001391
先后将1.6g 2’，5’-二氯-5-氟[3，4’]联吡啶-2-基胺147在10mL甲醇中的溶液和670mg甲醇钠置于反应器中，将管密封并在100℃微波加热1小时。将反应混合物过滤通过0.45μm烧结漏斗，然后用二氯甲烷洗涤并减压浓缩。将残留物吸收在二氯甲烷和水中。各相通过沉降来分离后，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到1.3g 5’-氯-5-氟-2’-甲氧基[3，4’]联吡啶-2-基胺148。UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝0.93；(M+H)(+)：254(+)/...(存在一个氯原子)。
步骤4：3-氟-6-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶149
Figure BDA0000046664210001392
在氩气气氛下将99mg(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦和36.3mg二乙酸钯(II)在1mL无水1，4-二氧杂环己烷中的溶液置于管中并在40℃搅拌10分钟。在氩气下将410mg 5’-氯-5-氟-2’-甲氧基[3，4’]联吡啶-2-基胺148和725mg叔丁醇钾在4ml无水1，4-二氧杂环己烷中的溶液置于反应器中，然后加入以上制备的溶液，将管密封并在120℃微波加热2小时。将反应混合物过滤通过0.45μm烧结漏斗，用二氯甲烷洗涤，然后将所得滤液减压浓缩。将残留物吸收在乙酸乙酯和水中。各相通过沉降来分离后，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。在乙酸乙酯中研磨且接着真空过滤后，得到呈黄色固体形式的350mg 3-氟-6-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶149。UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝0.75；(M+H)(+)：218(+)；(M-H)(-)：216(-)。
步骤5：3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-醇150
将900mg 3-氟-6-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶149在6ml乙酸和4ml 37％盐酸水溶液中的溶液置于反应器中，将管密封并在130℃微波加热3小时。将反应混合物真空过滤，然后用乙醚洗涤，干燥后，得到呈黄色固体形式的1.0g 3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-醇150。UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝0.41；(M+H)(+)：204(+)；(M-H)(-)：202(-)。
步骤6：三氟甲磺酸3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯151
Figure BDA0000046664210001402
将1g 3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-醇150在20mL吡啶和5.8ml三氟甲磺酸酐中的混合物在室温搅拌45分钟。将反应混合物倒入乙酸乙酯和饱和碳酸氢盐水溶液中。各相通过沉降来分离后，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用100/0-0/100庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)来纯化，得到呈米色固体形式的828mg三氟甲磺酸3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯151。UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝1.22；(M+H)(+)：336(+)；(M-H)(-)：334(-)。
步骤7：3-氟-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶152
将100mg三氟甲磺酸3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯151、105mg 3-甲氧基-吡啶-5-硼酸频那醇酯、292mg碳酸铯和11mg 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)在8mL 1，4-二氧杂环己烷和2mL水中的溶液置于反应器中，将管密封并在125℃微波加热30分钟。将反应混合物倒入水和乙酸乙酯中。各相通过沉降来分离后，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用纯乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到呈黄色固体形式的65mg 3-氟-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶152。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.95(s，3H)8.05(dd，J＝2.8，1.8Hz，1H)8.31(d，J＝2.7Hz，1H)8.64-8.66(m，2H)8.93(d，J＝1.0Hz，1H)8.95(d，J＝1.7Hz，1H)9.05(d，J＝1.0Hz，1H)12.39(宽单峰，1H)。LC-MS(7min)：Rt(min)＝2.68；[M+H]+：m/z 295；[M-H]-：m/z 293。
实施例160：3-氟-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶 153
Figure BDA0000046664210001411
以与化合物152相似的方式由100mg三氟甲磺酸3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯151和68mg 4-甲氧基-吡啶-3-硼酸得到10mg 3-氟-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶153。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.97(s，3H)7.22(d，J＝5.9Hz，1H)8.47(d，J＝5.9Hz，1H)8.62-8.64(m，2H)8.73(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)8.84(s，1H)9.03(d，J＝1.0Hz，1H)12.31(宽单峰，1H)。LC-MS(7min)：Rt(min)＝2.19；[M+H]+：m/z295；[M-H]-：m/z 293。
实施例161：3-氟-6-[5-(甲基硫基)吡啶-3-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二 吡啶154
Figure BDA0000046664210001412
以与化合物152相似的方式由100mg三氟甲磺酸3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯151和141mg 5-(甲基硫基)吡啶-3-硼酸得到50mg3-氟-6-[5-(甲基硫基)吡啶-3-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶154。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.64(s，3H)8.36(t，J＝2.1Hz，1H)8.49(d，J＝2.2Hz，1H)8.62-8.67(m，2H)8.94(d，J＝1.0Hz，1H)9.05(d，J＝1.0Hz，1H)9.11(d，J＝2.0Hz，1H)12.37(宽单峰，1H)。UPLC-SQD：Rt(min)＝0.67；[M+H]+：m/z 311；[M-H]-：m/z 309。
实施例162：3-氟-6-(噻吩-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶155
Figure BDA0000046664210001421
以与化合物152相似的方式由150mg三氟甲磺酸3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯151和86mg噻吩-3-基硼酸得到89mg 3-氟-6-(噻吩-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶155。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.67(dd，J＝3.1和5.1Hz，1H)；7.80(dd，J＝1.3和5.1Hz，1H)；8.05(dd，J＝1.3和3.1Hz，1H)；8.61(dd，J＝2.8和7.7Hz，1H)；8.62(d，J＝2.8Hz，1H)；8.67(d，J＝1.2Hz，1H)；8.93(d，J＝1.2Hz，1H)；12.25(宽单峰，1H)。LC-MS-DAD-ELSD：268(-)＝(M-H)(-)；270(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝2.79。
实施例163：3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’] 二吡啶161
步骤1：5-氯-2-甲氧基-4-(三甲基甲锡烷基)吡啶156
Figure BDA0000046664210001422
将10g 5-氯-2-甲氧基吡啶和220mL四氢呋喃的混合物冷却至-78℃，接着逐渐加入新制备的14.1mL 2，2，6，6-四甲基哌啶在50mL四氢呋喃中的溶液和36.4mL 2.3N正丁基锂在己烷中的溶液。在-78℃搅拌4小时后，将溶解在30mL四氢呋喃中的17.3g三甲基氯化锡加到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后用200mL水和200mL 10％氯化铵水溶液处理并先后用500ml乙酸乙酯和200mL乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱(用二氯甲烷洗脱)来纯化，得到呈无色油状物形式的17.7g 5-氯-2-甲氧基-4-(三甲基甲锡烷基)吡啶156。UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝1.24；[M+H]+：m/z 308。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.16(t，J＝29.6Hz，9H)3.62(s，3H)6.61(t，J＝20.5Hz，1H)7.90(t，J＝8.3Hz，1H)。
步骤2：N-(5’-氯-2’，5-二甲氧基-3，4’-联吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺157
Figure BDA0000046664210001431
在氩气下将1.67g N-(3-碘-5-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺3g、2.00g 5-氯-2-甲氧基-4-(三甲基甲锡烷基)吡啶156、404mg四(三苯基膦)钯(O)和200mg碘化亚铜在15mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液置于反应器中并在120℃微波加热1小时。再加入202mg四(三苯基膦)钯(O)和100mg碘化亚铜并将混合物在120℃再次微波加热1小时。在25℃保持60小时后，再加入100mg四(三苯基膦)钯(O)、50mg碘化亚铜和0.50g甲锡烷基衍生物并将混合物在120℃微波加热1小时。将反应混合物倒入水和乙酸乙酯中，然后将所得悬浮液过滤通过硅藻土。各相通过沉降来分离后，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用50/50-0/100庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)来纯化，得到呈浅黄色固体形式的1.28g N-(5’-氯-2’，5-二甲氧基-3，4’-联吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺157。UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝1.11；(M+H)(+)：350(+)/352(+)(存在一个氯原子)。
步骤3：3，6-二甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶158
Figure BDA0000046664210001432
在氩气下将54mg二乙酸钯和152mg(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦在2mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液置于管中并在40℃搅拌10分钟。然后将溶液加到1.20g N-(5’-氯-2’，5-二甲氧基-3，4’-联吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺157和770mg叔丁醇钾在1.75mL 1，4-二氧杂环己烷中的悬浮液中。将反应混合物在130℃微波加热30分钟。将反应混合物吸收在乙酸乙酯中，过滤通过硅藻土，然后用水洗涤三次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用50/50-0/100庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)来纯化，得到呈黄色固体形式的417mg 3，6-二甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶158。UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝0.73；(M+H)(+)：230(+)。
步骤4：3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-醇159
将700mg 3，6-二甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶158在8.1ml乙酸和2.7ml浓盐酸中的溶液置于反应器中并将混合物在130℃微波加热2.5小时。将反应介质在25℃静置16小时，然后过滤，得到呈赭色固体形式的810mg 3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-醇159。UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝0.46；(M+H)(+)：216(+)。
步骤5：三氟甲磺酸3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯160
在氩气下向860mg 3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-醇159在40mL吡啶中的溶液中加入0.65ml三氟甲磺酸酐。在25℃保持30分钟后，加入0.65ml三氟甲磺酸酐，将反应介质搅拌30分钟，然后浓缩。将该残留物吸收在乙酸乙酯中，然后用5％氨水溶液洗涤三次。合并的水相用乙酸乙酯萃取两次，然后合并的有机相用硫酸镁干燥，用炭黑处理，过滤通过硅藻土，然后减压浓缩，得到呈赭色固体形式的941mg三氟甲磺酸3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯160。UPLC-MS-DAD-ELSD(LS)：Rt(min)＝1.26；(M+H)(+)：348(+)。
步骤6：3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡 啶161
Figure BDA0000046664210001451
在氩气下将66mg三氟甲磺酸3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯160、29mg 1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、5mg 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)在0.69mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液和0.275mL 1.5M碳酸铯水溶液置于反应器中，然后将混合物在150℃微波加热30分钟。将反应混合物吸收在乙酸乙酯中，过滤通过硅藻土，然后用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，用炭黑处理，过滤通过硅藻土，然后减压浓缩，得到呈褐色固体形式的12mg 3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶161。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.91(s，3H)；3.93(s，3H)；7.97(s，1H)；8.18(s，1H)；8.26(d，J＝2.7Hz，1H)；8.35(d，J＝2.7Hz，1H)；8.40(宽单峰，1H)；8.80(d，J＝1.0Hz，1H)；11.83(宽单峰，1H)。UPLC-SQD：Rt(min)＝0.42；[M+H]+：m/z 280；[M-H]-：m/z 278。
实施例164：N，N-二乙基-2-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶 -6-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙胺162
Figure BDA0000046664210001452
在氩气下将52mg三氟甲磺酸3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯160、53mg硼酸酯109、6.5mg 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)在0.75mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液和0.30mL 1.5M碳酸铯水溶液置于反应器中，然后将混合物在150℃微波加热30分钟。反应混合物用水处理并用80/20乙酸乙酯/THF混合物萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，用炭黑处理，过滤通过硅藻土，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用80/20二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化，得到6mg N，N-二乙基-2-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙胺162。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(t，J＝7.1Hz，6H)；2.30(s，3H)；2.42(s，3H)；2.50-2.55(部分被遮蔽的多重峰，4H)；2.75(t，J＝6.7Hz，2H)；3.92(s，3H)；4.06(t，J＝6.7Hz，2H)；8.10(s，1H)；8.34(d，J＝2.9Hz，1H)；8.39(d，J＝2.9Hz，1H)；8.89(s，1H)；11.84(宽单峰，1H)。UPLC-SQD：Rt(min)＝0.36；[M+H]+：m/z 393；[M-H]-：m/z 391。
实施例165：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺164
步骤1：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺163
Figure BDA0000046664210001461
在15℃和氩气下向120μl N，N-二甲基乙二胺在3mL甲苯中的溶液中滴加0.5mL 2M三甲基铝在甲苯中的溶液。在20℃保持5分钟后，将280mg 1-(乙氧基羰基甲基)-1H-吡唑-4-硼酸频那醇酯在1.5mL甲苯中的溶液加到反应介质中。将反应介质在20℃搅拌1小时，然后倒入15mL 1M酒石酸钾钠水溶液中，然后用20mL二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩并减压干燥，得到呈浅黄色油状物形式的125mg N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺163。LC-MS(7min)：Rt(min)＝2.22；[M+H]+：m/z 323。
步骤2
在氩气下将52mg三氟甲磺酸3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯160、53mg N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺163、7mg 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)在0.75mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液和0.30mL 1.5M碳酸铯水溶液置于反应器中，然后将混合物在150℃微波加热45分钟。浓缩反应混合物，然后将所得残留物吸收在DMF中，加入硅胶并将该混合物减压浓缩，得到固体沉积物，其通过硅胶柱色谱(用80/20/1二氯甲烷/甲醇/浓氨水混合物洗脱)来纯化，得到呈褐色固体形式的25mg N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺164。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.56-2.69(宽多重峰，6H)；2.86-3.04(宽多重峰，2H)；3.37-3.45(宽多重峰，2H)；3.93(s，3H)；4.90(s，2H)；8.02(s，1H)；8.23(s，1H)；8.28(d，J＝2.9Hz，1H)；8.29-8.33(宽多重峰，1H)；8.36(d，J＝2.9Hz，1H)；8.44(s，1H)；8.80(s，1H)；9.58-10.29(宽多重峰，1H)；11.89(宽单峰，1H)。UPLC-SQD：Rt(min)＝0.31；[M+H]+：m/z 394；[M-H]-：m/z 392。
实施例166：N，N-二乙基-3-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶 -6-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-胺165
Figure BDA0000046664210001471
在氩气下将37mg三氟甲磺酸3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯160、36mg N，N-二乙基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-胺110、5mg 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)在0.50mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液和0.21mL 1.5M碳酸铯水溶液置于反应器中，然后将混合物在150℃微波加热45分钟。浓缩反应混合物，然后将所得残留物吸收在DMF中，加入硅胶并将该混合物减压浓缩，得到固体沉积物，其通过硅胶柱色谱(用80/20/1二氯甲烷/甲醇/浓氨水混合物洗脱)来纯化，得到18mg N，N-二乙基-3-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-胺165。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.90-1.13(宽多重峰，6H)；1.92-2.09(宽多重峰，2H)；2.35-3.20(部分被遮蔽的宽多重峰，6H)；3.93(s，3H)；4.15-4.25(宽多重峰，2H)；8.02(s，1H)；8.24(s，1H)；8.27(d，J＝2.9Hz，1H)；8.35(d，J＝2.9Hz，1H)；8.42(宽单峰，1H)；8.81(d，J＝1.2Hz，1H)；11.85(宽单峰，1H)。UPLC-SQD：Rt(min)＝0.36；[M+H]+：m/z 379。
实施例167：{5-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H- 吡唑-1-基]戊基}氨基甲酸2-甲基-丙-2-基酯167
步骤1：{5-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]戊基}氨基甲酸2-甲基-丙-2-基酯166
Figure BDA0000046664210001481
将100mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、137mg N-(5-溴戊基)-叔丁氧基甲酰胺、671mg碳酸铯和2.0mL四氢呋喃加到合适大小的微波反应器中。将混合物在130℃加热1小时。将反应介质浓缩，然后吸收在乙酸乙酯中并用水洗涤两次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到呈无色油状物形式的145mg{5-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]戊基}氨基甲酸2-甲基-丙-2-基酯166，其在后续步骤中以粗品形式使用。UPLC-SQD：Rt(min)＝1.03；[M+H]+：m/z 380。
步骤2：{5-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]戊基}氨基甲酸2-甲基-丙-2-基酯167
Figure BDA0000046664210001482
在氩气下将70mg三氟甲磺酸3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯160、91mg{5-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]戊基}氨基甲酸2-甲基-丙-2-基酯166、9mg 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)在1.0mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液和0.4mL 1.5M碳酸铯水溶液置于反应器中，然后将混合物在150℃微波加热45分钟。浓缩反应混合物，然后将所得残留物吸收在DMSO中并通过HPLC(在酸性介质中)来纯化，得到呈三氟乙酸盐形式的32mg{5-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]戊基}氨基甲酸2-甲基-丙-2-基酯167。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.29(m，2H)；1.35(s，9H)；1.37-1.46(m，2H)；1.78-1.88(m，2H)；2.87-2.93(m，2H)；3.95(s，3H)；4.19(t，J＝6.9Hz，2H)；6.81(t，J＝5.6Hz，1H)；8.05-8.17(m，1H)；8.30-8.42(m，2H)；8.45-8.58(m，1H)；8.60-8.79(宽多重峰，1H)；8.85-8.95(m，1H)；11.85-12.74(宽多重峰，1H)。
实施例168：5-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡 唑-1-基]戊-1-胺168
Figure BDA0000046664210001491
向150mg化合物167中加入2mL 4N盐酸在1，4-二氧杂环己烷中的溶液。在超声波处理下将反应介质在25℃搅拌1小时，然后过滤；所得固体用乙酸乙酯洗涤三次，得到呈盐酸盐形式的135mg 5-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]戊-1-胺168，其为赭色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.41(m，2H)；1.55-1.68(m，2H)；1.79-1.94(m，2H)；2.72-2.84(m，2H)；3.97(s，3H)；4.25(t，J＝6.7Hz，2H)；7.72-7.92(宽多重峰，3H)；8.26-8.34(宽多重峰，1H)；8.42-8.47(m，1H)；8.56-8.63(m，1H)；8.63-8.72(宽多重峰，1H)；8.89-8.93(m，1H)；8.95-9.10(宽多重峰，1H)；12.41-13.03(宽多重峰，1H)。UPLC-SQD：Rt(min)＝0.35；[M+H]+：m/z 351。
实施例169：3-甲氧基-6-{1-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-4- 基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶170
步骤1：1-甲基-2-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}哌啶169
Figure BDA0000046664210001492
将388mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、412mg 2-(2-溴乙基)-1-甲基哌啶、2.6g碳酸铯和8mL四氢呋喃加到合适大小的微波反应器中。将混合物在130℃加热1小时。反应介质用乙酸乙酯稀释并用水洗涤三次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到呈无色油状物形式的482mg 1-甲基-2-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}哌啶169，其在后续步骤中以粗品形式使用。UPLC-SQD：Rt(min)＝0.51；[M+H]+：m/z 320。
步骤2
Figure BDA0000046664210001501
在氩气下将70mg三氟甲磺酸3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基酯160、91mg 1-甲基-2-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}哌啶169、9mg 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)在1.0mL 1，4-二氧杂环己烷中的溶液和0.4mL 1.5M碳酸铯水溶液置于反应器中，然后将混合物在150℃微波加热45分钟。浓缩反应混合物，然后将所得残留物吸收在DMSO中并通过HPLC(在酸性介质中)来纯化，得到32mg 3-甲氧基-6-{1-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶170。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-3.58(m，14H)；3.93(s，3H)；4.24(m，2H)；8.02(s，1H)；8.26(d，J＝2.9Hz，1H)；8.30(s，1H)；8.36(d，J＝2.9Hz，1H)；8.41(宽单峰，1H)；8.81(d，J＝1.2Hz，1H)；11.86(s，1H)。UPLC-SQD：Rt(min)＝0.36；[M+H]+：m/z 391；[M+2H]2+：m/z 196(基峰)。
实施例170：4-{6-[1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-9H-吡咯并 [2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯甲酸甲酯177
步骤1：5’-氯-2’，4-二甲氧基-3，4’-联吡啶-2-胺171
Figure BDA0000046664210001502
将368mg 5-氯-2-甲氧基-4-(三甲基甲锡烷基)吡啶156、250mg 3-碘-4-甲氧基吡啶-2-基胺3h、304mg氟化铯和38mg碘化亚铜在2mL二甲基甲酰胺中的溶液置于管中，然后加入116mg四(三苯基膦)钯(O)和2mL二甲基甲酰胺，将管密封并在125℃微波加热2小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，用10mL乙酸乙酯洗涤，然后用10mL水洗涤两次。各相通过沉降来分离后，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱(用50/50-0/100庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱)来纯化，得到呈白色固体形式的125mg 5’-氯-2’，4-二甲氧基-3，4’-联吡啶-2-胺171。UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝0.44；[M+H]+：m/z 266。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.68(s，3H)3.87(s，3H)5.40(s，2H)6.42(d，J＝5.9Hz，1H)6.72(d，J＝0.5Hz，1H)7.94(d，J＝5.9Hz，1H)8.28(d，J＝0.5Hz，1H)。
步骤2：4，6-二甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶172
Figure BDA0000046664210001511
在氩气气氛下将10.3mg(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦和3.8mg二乙酸钯(II)在0.35mL无水1，4-二氧杂环己烷中的溶液置于2ml管中并将混合物在35℃搅拌10分钟。在氩气下将45mg 5’-氯-2’，4-二甲氧基-3，4’-联吡啶-2-胺171和38mg叔丁醇钾在0.35mL无水1，4-二氧杂环己烷中的溶液置于2ml反应器中，然后加入以上制备的溶液和0.20mL 1，4-二氧杂环己烷，将管密封并在130℃微波加热1小时。反应混合物用90/10二氯甲烷/甲醇混合物稀释，然后过滤。减压浓缩后，残留物通过硅胶柱色谱(用98/2-94/6二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化，得到呈黄色固体形式的28.5mg 4，6-二甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶172。UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝0.40；[M+H]+：m/z 230。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.89(s，3H)4.09(s，3H)6.85(d，J＝5.9Hz，1H)7.30(d，J＝1.0Hz，1H)8.39-8.42(m，2H)11.70(宽单峰，1H)。
步骤3：9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4，6-二醇盐酸盐173
Figure BDA0000046664210001512
将1.52g 4，6-二甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶172在22.1ml乙酸和7.3mL 37％盐酸溶液中的溶液置于20ml反应器中，将管密封并在140℃微波加热2小时。浓缩反应混合物后，将所得固体在25ml乙醚中浆化两次，然后减压干燥18小时，得到呈暗米色固体形式的1.72g 9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4，6-二醇盐酸盐173。UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝0.14；[M+H]+：m/z 202；[M-H]-：m/z 200。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：6.48(m，1H)7.62(s，1H)8.06(d，J＝7.1Hz，1H)8.34(s，1H)12.48(宽单峰，1H)。
步骤4：二(三氟甲磺酸)9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4，6-二基酯174
Figure BDA0000046664210001521
将1.72g 9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4，6-二醇盐酸盐173在35mL吡啶和9.1mL三乙胺中的混合物冷却至5℃，然后加入2.8ml三氟甲磺酸酐。将反应混合物在0-5℃搅拌1小时，然后倒入200mL水和50mL饱和氯化钠水溶液的混合物中并用250mL乙酸乙酯萃取。各相通过沉降来分离后，水相用200ml乙酸乙酯萃取，然后将有机相合并并真空浓缩。将残留物吸收在100mL80/20二氯甲烷/乙酸乙酯混合物中，加入6.0g硅胶并减压浓缩该混合物。所形成的固体沉积物通过硅胶柱色谱(用100/0-80/20二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脱)来纯化，得到呈铁锈色固体形式的124mg二(三氟甲磺酸)9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4，6-二基酯174。UPLC-MS-DAD-ELSD：Rt(min)＝4.81；[M+H]+：m/z 466；[M-H]-：m/z 464。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.59(d，J＝5.6Hz，1H)7.96(s，1H)8.88(d，J＝0.7Hz，1H)8.89(d，J＝5.6Hz，1H)13.32(宽单峰，1H)。
步骤5：
Figure BDA0000046664210001522
在氩气下将158mg二(三氟甲磺酸)9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4，6-二基酯174、89mg硼酸酯、166mg碳酸铯、1.55mL二氧杂环己烷、25mg 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和0.15mL水加到合适大小的微波反应器中。将混合物在140℃加热15分钟。所得悬浮液用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵水溶液洗涤。水相用乙酸乙酯萃取，然后将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用80/20-50/50二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脱)来纯化，得到呈黄色固体形式的30mg 175。UPLC-SQD：Rt(min)＝1.08；[M+H]+：m/z 452；[M-H]-：m/z 450。
步骤6：
将621mg 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、2.08g碳酸铯、16mL二甲基甲酰胺和0.55mL烯丙基溴加到合适大小的微波反应器中。将混合物在100℃加热1小时。所得悬浮液用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用乙酸乙酯萃取，然后将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到292mg(39％)1-(丙-2-烯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑176。LC-MS(7min)：Rt(min)＝3.68；[M+H]+：m/z 235。
步骤7：
Figure BDA0000046664210001532
在氩气下将28mg步骤5的产物175、22mg步骤6中制备的硼酸酯176、30mg碳酸铯、0.45mL二氧杂环己烷、5mg 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和50μl水加到合适大小的微波反应器中。将混合物在130℃加热30分钟。再加入4mg 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、15mg步骤6中制备的硼酸酯176和0.1mL二氧杂环己烷并将该混合物在140℃再加热1小时。所得悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。水相用乙酸乙酯萃取，然后将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(用100/0-96/4二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化，得到呈赭色固体形式的8mg 4-{6-[1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯甲酸甲酯177。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.96(s，3H)；4.77(宽二重峰，J＝5.7Hz，2H)；5.15(宽二重峰，J＝16.9Hz，1H)；5.21(宽二重峰，J＝9.8Hz，1H)；5.96-6.11(m，1H)；7.28(d，J＝4.9Hz，1H)；7.61(s，1H)；7.67(s，1H)；7.93(d，J＝8.3Hz，2H)；8.00(s，1H)；8.27(d，J＝8.3Hz，2H)；8.65(d，J＝4.9Hz，1H)；8.90(s，1H)；12.34-12.41(宽单峰，1H)。LC-MS(7min)：Rt(min)＝3.19；[M+H]+：m/z 410；[M-H]-：m/z 408。
实施例171：N-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’] 二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺183
步骤1
在氩气下将7.6g 3-氟-6-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶在180mL二甲基甲酰胺中的溶液和2.38g 60％氢化钠/油置于500ml反应器中。在室温搅拌3小时后，加入溶解在20mL二甲基甲酰胺中的13.3g对甲苯磺酰氯。将反应介质在室温搅拌3小时，然后倒入5％碳酸氢钠水溶液中。过滤回收粗产物并风干。重新溶解在二氯甲烷中，然后加入24g硅胶并将所有物质减压浓缩。通过硅胶柱色谱(用100/0-95/5二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)来纯化，得到11.6g 3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶。UPLC-MS-DAD-ELSD：372.11(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝1.35。
步骤2
Figure BDA0000046664210001542
在氩气下将3.1mL二异丙胺在干燥三颈烧瓶中置于40mL四氢呋喃中。搅拌并冷却至-78℃后，滴加8.1mL 2.5N正丁基锂在己烷中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟，接着加入5.0g 3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶178在250mL四氢呋喃中的溶液。在-78℃搅拌2小时后，加入5.46g碘在10mL四氢呋喃中的溶液。搅拌1小时后，将反应混合物倒入400ml 10％氯化铵水溶液和250mL水中并用400mL乙酸乙酯萃取两次。有机相用5％硫代硫酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。得到6.57g 3-氟-4-碘-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶179。UPLC-MS-DAD-ELSD：
498.01(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝1.43。
步骤3
Figure BDA0000046664210001551
将278mg(0.84mmol)3-氟-4-碘-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶179、1.67mmol硼酸酯20b、77mg四(三苯基膦)钯(O)、273mg碳酸铯、5.5mL二氧杂环己烷和1.3mL水加到合适大小的微波反应器中。将混合物在120℃加热1小时。加入3mL甲醇，然后将混合物倒入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)中，分离各相且水相用100mL乙酸乙酯再次萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物通过硅胶(60g硅胶)色谱(梯度为100/0-50/50二氯甲烷/乙酸乙酯)来纯化，得到250mg(83％)所需化合物N-{4-(3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基)苯基}甲磺酰胺180。UPLC-MS-DAD-ELSD：541.14(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝1.31。
步骤4
Figure BDA0000046664210001552
向305mg N-{4-(3-氟-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基)苯基}甲磺酰胺180在5.5mL乙酸中的溶液中加入0.5mL 37％盐酸溶液。通过微波将混合物在120℃加热2小时，然后在剧烈搅拌下倒入乙酸乙酯和5％碳酸钾水溶液的混合物中。通过加入5N HCl水溶液将pH调至7。分离各相后，有机相用MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩，得到99mg N-{4-(3-氟-6-羟基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基)苯基}甲磺酰胺181。UPLC-MS-DAD-ELSD：373.09(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝0.65。
步骤5
Figure BDA0000046664210001561
向98mg N-{4-(3-氟-6-羟基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基)苯基}甲磺酰胺181在5mL吡啶中的悬浮液中加入0.27ml三氟甲磺酸酐。将反应介质搅拌2小时，然后减压浓缩。将反应介质在剧烈搅拌下倒入乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液的混合物中。分离各相后，有机相用MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。UPLC-MS-DAD-ELSD：504＝(M+H)(+)Rt(min)＝1.14。
将褐色固体182置于含有20μmol 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、0.89mmol碳酸铯、4mL二氧杂环己烷、1mL水和0.52mmol 1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑的微波管中。然后将所得混合物在120℃加热1小时，加入1mL甲醇，然后将混合物倒入水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)中，分离各相且水相用50mL乙酸乙酯再次萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物通过硅胶(30g硅胶)色谱(梯度为100/0-90/10二氯甲烷/甲醇)来纯化，得到70mg(62％)所需化合物N-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺183。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.17(s，3H)；3.85(s，3H)；7.40(d，J＝0.9Hz，1H)；7.51(d，J＝8.6Hz，2H)；7.59(s，1H)；7.69(d，J＝8.6Hz，2H)；7.91(s，1H)；8.67(d，J＝2.5Hz，1H)；8.87(d，J＝0.9Hz，1H)；9.92-10.24(宽多重峰，1H)；12.26(宽单峰，1H)。UPLC-SQD：Rt(min)＝0.55；MH+＝437+；MH-＝435-。
实施例172(187)和实施例173：(4-甲基哌嗪-1-基)(9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’] 二吡啶-6-基)甲酮188
步骤1：5-氯-2-氰基-4-三甲基甲锡烷基吡啶184
Figure BDA0000046664210001571
在氩气下将5g 5-氯-2-氰基吡啶、9.35g三甲基氯化锡和200mL THF置于干燥单颈烧瓶中。搅拌混合物，冷却至-78℃，接着历时45分钟滴加19.85mlLDA商购溶液(浓度为2N的甲苯溶液)。介质变为黄色，然后变为褐色。搅拌3小时后，反应介质用氯化铵溶液水解，然后水相用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得粗残留物通过硅胶色谱(使用0-2％乙酸乙酯/庚烷梯度)来纯化。将含有所需产物的级份合并且减压浓缩，得到呈白色固体形式的3.4g(31％)5-氯-2-氰基-4-三甲基甲锡烷基吡啶184。UPLC-MS-DAD-ELSD：302.97(+)＝(M+H)(+)(与锡衍生物相符的同位素分布)Rt(min)＝1.39。
步骤2：9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-甲腈186
将2.48g 2-氨基-3-碘吡啶、3.4g 5-氯-2-氰基-4-三甲基甲锡烷基吡啶184、912mg四(三苯基膦)钯(O)、451mg碘化亚铜和15mL二氧杂环己烷加到合适大小的微波反应器中。将反应介质在120℃加热1小时，然后用75ml 10％碳酸氢钠水溶液和5mL水水解。水相用50mL乙酸乙酯萃取两次，然后合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。然后粗残留物通过在庚烷中研磨来结晶。将过滤回收的产物185溶解在80mL DMSO中，然后加入1.32g碘化亚铜和14.3g碳酸钾。将混合物在160℃加热过夜。冷却后，将反应介质在剧烈搅拌下倒入乙酸乙酯和28％氨水的混合物中。搅拌1小时后，分离各相，有机相用MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。所需产物通过在二氯甲烷中研磨来结晶，得到1.1g(两步收率为50％)9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-甲腈。UPLC-MS-DAD-ELSD：195(+)＝(M+H)(+)Rt(min)＝0.69。
步骤3：9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-甲酸187
在微波管中将1.1g 9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-甲腈186溶解在10ml 6N盐酸水溶液中。通过微波将混合物在140℃加热1小时。冷却后，将混合物吸收在水和乙酸乙酯中并将沉淀物滤出。将滤液的pH调至4，且也通过过滤对所形成的新沉淀物进行分离。两种固体具有相同的UPLC-MS分布。得到1.03g(86％)9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-甲酸187。UPLC-SQD：Rt(min)＝0.25；MH+＝214+；MH-＝212-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.58(dd，J＝4.8和8.0Hz，1H)；8.86-8.93(m，1H)；9.08-9.17(m，2H)；9.48(宽单峰，1H)。
步骤4
Figure BDA0000046664210001582
将45mg 9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-甲酸187和5mL亚硫酰氯置于单颈烧瓶中。在搅拌下将混合物回流过夜，然后减压浓缩。将粗产物吸收在5mL二氯甲烷中，然后加入215μl甲基哌嗪。1小时后，真空浓缩反应介质。产物通过制备性HPLC(在酸性介质中)(使用[水+0.07％三氟乙酸]/[乙腈+0.07％三氟乙酸]梯度)来纯化，得到40mg(50％)(4-甲基哌嗪-1-基)(9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)甲酮188。质谱：谱图通过化学电离(反应物气体为氨气)用Waters GCTof仪器得到(直接引入而无LC)：[M+H]+：m/z 296。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.87(s，3H)；3.05-3.67(宽多重峰，6H)；4.34-4.80(宽多重峰，2H)；7.37(dd，J＝4.9和7.9Hz，1H)；8.61(d，J＝0.7Hz，1H)；8.65(dd，J＝1.8和4.9Hz，1H)；8.79(dd，J＝1.8和7.9Hz，1H)；8.89(d，J＝0.7Hz，1H)；9.62-10.06(宽多重峰，1H)；12.46(s，1H)。
下表示出了上述方案和制备中所述的化合物和其(构成式(I)产物的化合物)在本发明中的相应实施例编号1-173之间的对应关系。
  实施例编号   化合物编号   实施例编号   化合物编号   实施例编号   化合物编号
  实施例1   5a   实施例59   71i   实施例117   111c
  实施例2   5b  实施例60   71j  实施例118   111d
  实施例3   5c  实施例61   71k  实施例119   111e
  实施例4   5d  实施例62   71l  实施例120   111f
  实施例5   5e  实施例63   71m  实施例121   111g
  实施例6   5f  实施例64   71n  实施例122   111h
  实施例7   5g  实施例65   71o  实施例123   111i
  实施例8   5h  实施例66   71p  实施例124   111j
  实施例9   6  实施例67   71q  实施例125   111k
  实施例10   9a  实施例68   71r  实施例126   111l
  实施例11   9b  实施例69   71s  实施例127   111m
  实施例12   9c   实施例70   71t  实施例128   113
  实施例13   10   实施例71   71u  实施例129   114
  实施例14   11   实施例72   71v  实施例130   115
  实施例15   12   实施例73   71w  实施例131   116
  实施例16   13   实施例74   71x  实施例132   117
  实施例17   14   实施例75   72a  实施例133   118
  实施例18   15   实施例76   72b  实施例134   119
  实施例19   16   实施例77   72c  实施例135   120
  实施例20   19   实施例78   72d  实施例136   121
  实施例21   21a   实施例79   72e  实施例137   122
  实施例22   21b   实施例80   72f  实施例138   123
  实施例23   21c   实施例81   72g  实施例139   124
  实施例24   21d   实施例82   72h  实施例140   125
  实施例25   21e   实施例83   72i  实施例141   126
  实施例26   21f   实施例84   72j  实施例142   127
  实施例27   21g   实施例85   72k  实施例143   128
  实施例28   21h   实施例86   72l  实施例144   129
  实施例29   21i   实施例87   72m  实施例145   130
  实施例30   21j   实施例88   72n  实施例146   131
  实施例31   21k   实施例89   72o  实施例147   132
  实施例32   22   实施例90   73  实施例148   133
  实施例33   23   实施例91   74  实施例149   134
  实施例34   27a   实施例92   75  实施例150   135
  实施例35   27b   实施例93   77  实施例151   136
  实施例36   27c   实施例94   78  实施例152   138
  实施例37   29   实施例95   79  实施例153   140
  实施例38   31   实施例96   81  实施例154   142
  实施例39   39a   实施例97   83  实施例155   143
  实施例40   39b   实施例98   85  实施例156   144
  实施例41   39c   实施例99   87  实施例157   145
  实施例42   42  实施例100   89  实施例158   146
  实施例43   45  实施例101   90  实施例159   152
  实施例44   46  实施例102   92  实施例160   153
  实施例45   59  实施例103   94  实施例161   154
  实施例46   61  实施例104   95  实施例162   155
  实施例47   64  实施例105   96  实施例163   161
  实施例48   66  实施例106   97  实施例164   162
  实施例49   68  实施例107   98  实施例165   164
  实施例50   70  实施例108   99  实施例166   165
  实施例51   71a  实施例109   102  实施例167   167
  实施例52   71b  实施例110   103  实施例168   168
  实施例53   71c  实施例111   104  实施例169   170
  实施例54   71d  实施例112   105  实施例170   177
  实施例55   71e  实施例113   106  实施例171   183
  实施例56   71f  实施例114   107  实施例172   187
  实施例57   71g  实施例115   111a  实施例173   188
  实施例58   71h  实施例116   111b
体外生物化学试验方案
本发明化合物的药理学性质可通过某些药理学测定来证实。以下药理学测定实施例用本发明化合物进行。
实施例1
TR-FRET测定
为了确定对Pim激酶活化的抑制，本发明化合物根据常规使用的体外TR-FRET测定(时间分辨荧光共振能量转移)来测试。TR-FRET测定基于检测Bad蛋白中特异性残基Ser112(其被发现是Pim激酶在细胞中的天然底物)的磷酸化。所述测定使用以下试剂：
Pim激酶：经His6标记的重组全长人Pim-1、Pim-2或Pim-3蛋白(根据J.Mol.Biol.(2005)348，183-193来制备)；
Bad：经His6标记的重组全长人Bad蛋白(根据J.Mol.Biol.(2005)348，183-193来制备)；
α-His6-APC：与靶向于His6标记的别藻蓝蛋白SureLightTM结合的鼠单克隆抗体(Perkin-Elmer，No.AD0059H，Waltham，Massachusetts，United States)；
α-P～Bad-Eu：由Perkin-Elmer用试剂LANCETM Eu-W1024定制标记的靶向于磷酸Bad(Ser112)(7E11)的鼠单克隆抗体(Cell Signaling Technology#9296B，Danvers，Massachusetts，United States)。
所述测定基于Perkin-Elmer’s LANCETM技术：经Eu标记的抗体与磷酸Ser112结合并通过与经APC标记的靶向于His6的与Bad的His6标记结合的抗体相互作用来产生TR-FRET信号。TR-FRET信号使用具有以下设定的SpectraMax M5读板器(Molecular Devices)来检测：λex＝340nm，λem1＝615nm，λem2＝665nm。使用665nm处的荧光信号与615nm处的荧光信号的比值作为用于IC50(计算基于4参数逻辑模型)的信号读数。所述测定在384孔板中进行；液体操作使用Beckman 3000液体操作站来进行。试验化合物以10个浓度点来一式两份地测试；最高化合物浓度通常等于30μM。ATP浓度等于40μM，其等于表观KM值。
实施例2
放射性滤膜结合测定
为了证实本发明化合物的效力，本发明化合物可通过使用放射性滤膜结合测定来反选择。该测定在作为第二底物的33P-ATP存在下对与鼠Bad蛋白中的氨基酸107-117相应的合成肽(RSRHSSYPAGT)(其包含Ser112磷酸化位点)(Upstate No.12-542)的磷酸化进行测量。所述反应在与上述TR-FRET测定所用相同的板中进行。在反应期间，基础底物肽与磷酸纤维素滤膜结合且磷酸化的水平通过液体闪烁计数来量化。ATP浓度仍为40μM，其与表观KM值相等。
实施例3
细胞存活测定
还使用多种人肿瘤细胞系(其代表各种病理学指征)对本发明代表性化合物对细胞增殖和存活的影响进行筛选。这些细胞系包括：
血液癌症模型：
TF-1(急性骨髓性白血病；诊断时为AML M6)；
KG-1(AML；红白血病演变成AML)；
KG-1a(AML；源于不成熟KG-1的亚克隆)；
EOL-1(AML；嗜酸性白血病)；
PL-21(AML；M3)；
ML-2(AML；T-NHL演变成T-ALL，T-ALL演变成AML M4)；
HL-60(AML M3)；
Kasumi-1(AML)；
GDM-1(AML)；
K-562(CML，慢性骨髓性白血病；母细胞危象)；
JURL-MK1(CML；母细胞危象)；
DND-41(T-ALL，T细胞急性成淋巴细胞性白血病)；
Jurkat(T-ALL)；NALM-6(B-ALL，B细胞ALL)；
CEM(ALL；淋巴肉瘤演变成ALL)；
Jeko-1(B-NHL，B细胞非霍奇金淋巴瘤；源于当白血病转化时大细胞变体的外套细胞淋巴瘤)；
WSU-DLCL2(B-NHL；大B细胞弥漫型淋巴瘤)；
RL(B-NHL；未分化的弥漫型)；
OCI-Ly10(B-NHL)；
DoHH-2(B-NHL)；
RPMI-8226(MM，多发性骨髓瘤)；
JVM-2(B-CLL，B细胞慢性淋巴细胞性白血病)；
JVM-3(B-CLL)；
MV4-11(AML)；和
MOLM13(AML)。
实体瘤模型：
HCT-116(肠癌)；
HT-29(肠癌)；
HC-15(肠癌)；
H460(肺癌；非小细胞肺癌)；
A375(黑色素瘤)；
B16F10(黑色素瘤)；
MDA-A1(乳腺癌)；
MDA-MB231(乳腺癌)；
MDA-MB231adr(乳腺癌)；
PANC-1(胰腺癌)；和
PC-3(前列腺癌)。
为了测量存活，将肿瘤细胞与本发明化合物一起在96孔板或384孔板中孵育48、72或96小时，优选为72小时，其中本发明化合物以系数3稀释，通常总共有9个剂量，最高剂量等于10μM或30μM。细胞存活通过加入CellTiter-
Figure BDA0000046664210001621
(Promega，Madison，Wisconsin，United States)且保持4小时来评价并使用SpectraMax Genmini EM(Molecular Devices，Sunnyvale，California，United States)来采集终点读数。CellTiter-
Figure BDA0000046664210001622
细胞存活测定对细胞在培养中将刃天青还原成试卤灵的能力进行测量，其中荧光信号的强度直接与活细胞的数目成比例。EC50表示使细胞存活/增殖性扩张减少50％的化合物浓度。
生物化学结果
生物化学结果按照以下类别来表示：
类别A：IC50为1nM-100nM
类别B：IC50为100nM-1000nM(或1μM)
类别C：IC50为1μM-5μM
类别D：IC50＞5μM
实施例编号 化合物编号 IC50 Pim1  IC50 Pim2  IC50 Pim3  IC50 PLK1  IC50 PI3K
实施例1  5a  A  C  B  B
实施例2  5b  B  B
实施例3  5c  B
实施例4  5d  A  C  B
实施例5  5e  A  D  B  D
实施例6  5f  B  C  C  D
实施例7  5g  A  B  A  B
实施例8  5h  A  C  B  B
实施例9  6  B  C  B
实施例10  9a  A  C  A  B
实施例11  9b  C
实施例12  9c  B
实施例13  10  B  C  B
实施例14  11  A  C  A  D
实施例15  12  A  B  A  D
实施例16  13  C  C  B
实施例17  14  B  D  B
实施例18  15  A  D  B
实施例19  16  B
实施例20  19  A
实施例21  21a  A  D  B  A  C
实施例22  21b  A  B  A  A  B
实施例23  21c  A  D  B  C  D
实施例24  21d  B  D  C
实施例25  21e  A  D  B
实施例26  21f  A  C  B  B
实施例27  21g  A  D  B  D
实施例28  21h  A  D  B  A  C
实施例29  21i B  D  B
实施例30  21j  A  C  B
实施例31  21k  B  D  C
实施例32  22  A  C  A  A
实施例33  23  A  B  B
实施例34  27a  A  D  C  B
实施例35  27b  B  D  C
实施例36  27c  B  D  C  C
实施例37  29  B  D  C
实施例38  31  B  D  B
实施例39  39a  A  C  B  C
实施例40  39b  B  D  C  D
实施例41  39c  C  D  D
实施例42  42  C
实施例44  46  A  A  A  A  A
实施例45  59  A  C  A  A
实施例46  61  A  B  A
实施例47  64  A  C  A  B
实施例48  66  A  B  A  B
实施例49  68  A  A  A  B
实施例51  71a  A  C  B
实施例52  71b  B  D  B
 实施例53   71c   A   C   B
 实施例54   71d   A   D   B
 实施例55   71e   A   C   B
 实施例56   71f   C   D   B
 实施例57   71g   C   C   B
 实施例58   71h   C   D   C
 实施例59   71i   A   D   B
 实施例60   71j   A   C   B
 实施例61   71k   A   C   A
 实施例62   71l   A   C   A   A
 实施例63   71m   A   D   B   A
 实施例64   71n   B   D   C
 实施例65   71o   B   D   C
 实施例66   71p   A   B   A   A
 实施例67   71q   C   D   C
 实施例68   71r   A   C   B
 实施例69   71s   B   D   B
 实施例70   71t   C   D   D
 实施例71   71u   A   B   B
 实施例72   71v   B   D   C
 实施例73   71w   B   D   C
 实施例74   71x   B   C   B
 实施例75   72a   A   C   B
 实施例76   72b   A   B   A
 实施例77   72c   B   D   B
 实施例78   72d   A   D   B
 实施例79   72e   A   C   A   B   C
 实施例80   72f   B   D   B
 实施例81   72g   A   C   B
 实施例82   72h   A   C   B
 实施例83   72i   B   D   B
 实施例84   72j   B   C   B
 实施例85   72k   A   C   B
 实施例86   72l   A   B   A   B   D
 实施例87   72m   A   B   A
 实施例88   72n   A   B   A   C
 实施例89   72o   A   C   B   C
 实施例90   73   B   D   B
 实施例91   74   A   C   A
 实施例92   75   A   C   A   B
 实施例94   78   A   B   A   A
 实施例95   79   A   B   B   A
 实施例96   81   A   B   A   B
 实施例97   83   A   B   A   A
 实施例98   85   A   A   A   B
 实施例99   87   A   C   B   B
 实施例100   89   A   B   A   A
 实施例101   90   A   B   A   A
 实施例105   96   A   D   B
 实施例106   97   A   D   A
 实施例108   99   A   D   A
 实施例109   102   A   D   B
 实施例110   103   A   C   B   C
 实施例111   104   A   C   B
 实施例112   105   A   B   A   B
 实施例113   106   A   C   A   C
 实施例114   107   B   C   B
 实施例115   111a   A   C   A   C
 实施例116   111b   A   D   A   C
 实施例117   111c   A   C   A
 实施例118   111d   A   B   A   B
 实施例119   111e   A   B   A   B
 实施例120   111f   A   D   A   B
 实施例121   111g   A   C   A   C
 实施例122   111h   A   B   A   C
 实施例123   111i   A   B   A   C
 实施例124   111j   A   B   A   B
 实施例125   111k   A   A   C
 实施例126   111l   A   D   B   C
 实施例127   111m   A   B   A   C
 实施例129   114   B   B
 实施例130   115   A   B   A
 实施例131   116   B   B
 实施例132   117   A   B   A
 实施例133   118   A   B
 实施例134   119   A   D   A
 实施例135   120   A   B   A
 实施例136   121   A   D   A
 实施例137   122   A   B   A
 实施例138   123   A   B   A
 实施例139   124   A   C   A
 实施例140   125   A   C   A
 实施例141   126   A   C   A
 实施例142   127   A   D   A
 实施例143   128   B   B
 实施例144   129   A   D   A
 实施例145   130   A   B   A
 实施例146   131   A   B   A
 实施例147   132   A   B   A
 实施例148   133   A   B   A
 实施例149   134   A   B   A
 实施例150   135   A   B   A
 实施例151   136   A   B   A
 实施例152   138   A   B   A
 实施例153   140   A   C   A
 实施例155   143   A   B   A
 实施例156   144   A   D   B
 实施例157   145   A   B   A
 实施例158   146   A   B   A
 实施例159   152   C   D   C
 实施例160   153   B   D   C
 实施例161   154   B   D   B
 实施例162   155   D   D   C
 实施例163   161   A   B   A   C
 实施例165   164   B   D   B   D
 实施例166   165   B   D   C
 实施例167   167   B   C   B   D
 实施例168   168   B   D   B
 实施例169   170   B   D   B
 实施例170   177   A   B   B
 实施例171   183   A   A   A
 实施例172   187   D   D   D
对比例的生物化学结果
  化合物编号   IC50Pim1   IC50Pim2   IC50Pim3
  51   D   D   D
  56   D   D   D
细胞结果
细胞增殖结果按照以下类别来表示：
类别A：IC50为1nM-100nM
类别B：IC50为100nM-1000nM(或1μM)
类别C：IC50为1μM-5μM
Figure BDA0000046664210001661

Claims (17)

1.具有以下通式(I)的化合物：
Figure FDA0000046664200000011
式(I)
其中
R3和R4可彼此独立为：
1)H；
2)卤素；
3)CF3；
4)取代的氧基；
5)任选取代的烷氧基；
6)任选取代的氨基；
7)取代的羰基；
8)任选取代的羧基；
9)任选取代的酰胺基团；
10)呈不同氧化态(II或IV或VI)的硫基团，例如任选取代的硫醚基团、亚砜基团或砜基团；
11)C1-C10直链、支链或环状烷基，其任选包含任选取代的杂原子；
12)任选取代的直链、支链或环状C2-C7烯基；
13)任选取代的直链或支链C2-C6炔基；
14)任选取代的芳基或杂芳基；
15)任选取代的杂环烷基；
R6为通过属于R6的C或N与氮杂咔啉单元键合的杂芳基(5或6元且具有1-4个选自N、S和O的杂原子)，R6任选被取代；R6也可表示C(O)NR1aR1b或任选取代的杂环烷基或-C(O)任选取代的杂环烷基，其中R1a和R1b可彼此独立为：
1)H；
2)任选单取代或二取代的直链C1-C10烷基、任选单取代或二取代的支链C1-C10烷基或任选单取代或二取代的环状C1-C10(C3-C7)烷基；
3)任选单取代或二取代的直链或支链C2-C6烯基；
4)任选单取代或二取代的直链或支链C2-C6炔基；
5)任选单取代或二取代的芳基；
6)任选单取代或二取代的杂芳基；
7)任选单取代或二取代的苄基；
8)任选单取代或二取代的-CO烷基；
9)任选单取代或二取代的-CO芳基；
10)任选单取代或二取代的-CO杂芳基；
11)任选单取代或二取代的-CO2烷基；
12)任选单取代或二取代的-CO2芳基；
13)任选单取代或二取代的-CO2杂芳基；
14)CONH2；
15)任选单取代或二取代的-CONH烷基；
16)任选单取代或二取代的-CONH芳基；
17)任选单取代或二取代的-CONH杂芳基；
18)任选单取代或二取代的-CON(烷基)2；
19)任选单取代或二取代的-CON(芳基)2；
20)任选单取代或二取代的-CON(杂芳基)2；
所述式(I)产物呈碱形式或酸加成盐形式。
2.权利要求1中定义的式(I)化合物，其中
R3和R4可彼此独立为：
1)H；
2)F；
3)Cl；
4)Br；
5)I；
6)CF3；
7)OR2a；
8)NR1aR1b；
9)COR2a；
10)CO2R2a；
11)CO(NR1aR1b)；
12)SR2a；
13)SOR2a；
14)SO2R2a；
15)直链C1-C10烷基、支链C1-C10烷基或环状C1-C10(C3-C7)烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
16)直链C2-C6烯基、支链C2-C6烯基或环状C2-C6(C3-C7)烯基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
17)直链或支链C2-C6炔基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
18)芳基或杂芳基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
19)杂环烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
R6为通过属于R6的C或N与氮杂咔啉单元键合的杂芳基(5或6元且具有1-4个选自N、S或O的杂原子)，R6也可表示C(O)NR1aR1b或任选取代的杂环烷基或-C(O)任选取代的杂环烷基；R6任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
其中
R1a和R1b可彼此独立为：
1)H；
2)直链C1-C10烷基、支链C1-C10烷基或环状C1-C10(C3-C7)烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
3)直链或支链C2-C6烯基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
4)直链或支链C2-C6炔基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
5)芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
6)杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
7)苄基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
8)-CO烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
9)-CO芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
10)-CO杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
11)-CO2烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
12)-CO2芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
13)-CO2杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
14)-CONH2；
15)-CONH烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
16)-CONH芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
17)-CONH杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
18)-CON(烷基)2，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
19)-CON(芳基)2，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
20)-CON(杂芳基)2，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
其中R2a、R2b和R2c彼此独立选自：
1)F；
2)Cl；
3)Br；
4)I；
5)CF3；
6)直链或支链C1-C10烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
7)C3-C7环烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
8)C2-C6烯基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
9)C2-C6炔基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
10)OH；
11)直链或支链-O-(C1-C10)烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
12)-O-(C3-C7)环烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
13)-O-芳基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
14)芳基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
15)杂芳基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
16)杂环烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
17)NH2；
18)NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
19)N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2，每个基团任选被不同R3a单取代
或多取代；
20)NH-(芳基或杂芳基)，其任选被不同R3a单取代或多取代；
21)N(芳基或杂芳基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
22)N(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
23)NHC(O)R3a；
24)N((C1-C10)烷基)C(O)R3a；
25)N(R3a)C(O)R3b；
26)NHS(O)2R3a；
27)N((C1-C10)烷基)S(O)2R3a；
28)N(R3a)S(O)2R3b；
29)CO2R3a；
30)SR3a；
31)SOR3a；
32)SO2R3a；
其中R3a和R3b选自：
1)卤素；
2)CF3；
3)直链或支链C1-C10烷基；
4)C3-C7环烷基；
5)C2-C6烯基；
6)C2-C6炔基；
7)C1-C10烷基羟基；
8)C1-C10烷氧基；
9)C1-C10烷基氨基；
10)OH；
11)直链-O-(C1-C10)烷基、支链-O-(C1-C10)烷基或环状-O-(C1-C10(C3-C7))烷基；
12)-O-芳基；
13)芳基；
14)杂芳基；
15)杂环烷基；
16)NH2；
17)NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；
18)N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2；
19)NH-(芳基或杂芳基)；
20)N(芳基或杂芳基)2；
21)N(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；
22)NHC(O)-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
23)NHC(O)-(芳基或杂芳基)；
24)NHS(O)2-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
25)NHS(O)2-(芳基或杂芳基)；
26)CO(直链或支链C1-C10烷基)；
27)CO(C1-C10烷基氨基)；
28)CO2(直链或支链C1-C10烷基)；
29)C(O)NH(直链或支链C1-C10烷基)；
30)C(O)N(直链或支链C1-C10烷基)2；
31)S(直链或支链C1-C10烷基)；
32)SO(直链或支链C1-C10烷基)；
33)SO2(直链或支链C1-C10烷基)
34)C(O)(杂环烷基)；
所述式(I)产物呈碱形式或酸加成盐形式。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于
R3和R4可彼此独立为：
1)H；
2)F；
3)Cl；
4)Br；
5)I；
6)CF3；
7)OR2a；
8)NR1aR1b；
9)COR2a；
10)CO2R2a；
11)CO(NR1aR1b)；
12)SR2a；
13)SOR2a；
14)SO2R2a；
15)直链C1-C10烷基、支链C1-C10烷基或环状C1-C10(C3-C7)烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
16)直链C2-C6烯基、支链C2-C6烯基或环状C2-C6(C3-C7)烯基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
17)直链或支链C2-C6炔基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
18)芳基或杂芳基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
19)杂环烷基，其任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
R6为通过属于R6的C或N与氮杂咔啉单元键合的杂芳基(5或6元且具有1-4个选自N、S或O的杂原子)，R6任选被R2a、R2b、R2c单取代、二取代或三取代；
其中
R1a和R1b可彼此独立为：
1)H；
2)直链C1-C10烷基、支链C1-C10烷基或环状C1-C10(C3-C7)烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
3)直链或支链C2-C6烯基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
4)直链或支链C2-C6炔基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
5)芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
6)杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
7)苄基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
8)-CO烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
9)-CO芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
10)-CO杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
11)-CO2烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
12)-CO2芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
13)-CO2杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
14)-CONH2；
15)-CONH烷基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
16)-CONH芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
17)-CONH杂芳基，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
18)-CON(烷基)2，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
19)-CON(芳基)2，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
20)-CON(杂芳基)2，其任选被R2a、R2b单取代或二取代；
其中R2a、R2b和R2c彼此独立选自：
1)F；
2)Cl；
3)Br；
4)I；
5)CF3；
6)直链或支链C1-C10烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
7)C3-C7环烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
8)C2-C6烯基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
9)C2-C6炔基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
10)OH；
11)直链或支链-O-(C1-C10)烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
12)-O-(C3-C7)环烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
13)-O-芳基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
14)芳基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
15)杂芳基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
16)杂环烷基，其任选被不同R3a单取代或多取代；
17)NH2；
18)NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
19)N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
20)NH-(芳基或杂芳基)，其任选被不同R3a单取代或多取代；
21)N(芳基或杂芳基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
22)N(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
23)NHC(O)R3a；
24)N((C1-C10)烷基)C(O)R3a；
25)NHC(O)-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
26)NC(O)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
27)NHC(O)-(芳基或杂芳基)，其任选被不同R3a单取代或多取代；
28)NC(O)(芳基或杂芳基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
29)NC(O)(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
30)NHS(O)2R3a；
31)N((C1-C10)烷基)S(O)2R3a；
32)NHS(O)2-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
33)NS(O)2((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
34)NHS(O)2-(芳基或杂芳基)，其任选被不同R3a单取代或多取代；
35)NS(O)2(芳基或杂芳基)2，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
36)NS(O)2(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)，每个基团任选被不同R3a单取代或多取代；
37)COR3a；
38)CO2R3a；
39)SR3a；
40)SOR3a；
41)SO2R3a；
其中R3a选自：
1)卤素；
2)CF3；
3)直链或支链C1-C10烷基；
4)C3-C7环烷基；
5)C2-C6烯基；
6)C2-C6炔基；
7)OH；
8)直链-O-(C1-C10)烷基、支链-O-(C1-C10)烷基或环状-O-(C1-C10(C3-C7))烷基；
9)-O-芳基；
10)芳基；
11)杂芳基；
12)杂环烷基；
13)NH2；
14)NH-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；
15)N((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)2；
16)NH-(芳基或杂芳基)；
17)N(芳基或杂芳基)2；
18)N(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基)；
19)NHC(O)-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
20)NC(O)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)2；
21)NHC(O)-(芳基或杂芳基)；
22)NC(O)(芳基或杂芳基)2；
23)NC(O)(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
24)NHS(O)2-((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
25)NS(O)2((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)2；
26)NHS(O)2-(芳基或杂芳基)；
27)NS(O)2(芳基或杂芳基)2；
28)NS(O)2(芳基或杂芳基)((C1-C10)烷基或(C3-C7)环烷基或杂环烷基)；
29)CO(直链或支链C1-C10烷基)；
30)CO2(直链或支链C1-C10烷基)；
31)C(O)NH(直链或支链C1-C10烷基)；
32)C(O)N(直链或支链C1-C10烷基)2；
33)S(直链或支链C1-C10烷基)；
34)SO(直链或支链C1-C10烷基)；
35)SO2(直链或支链C1-C10烷基)。
4.根据权利要求1的化合物，其选自：
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
N-{4-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
4-(3，5-二甲氧基苯基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-环丙基-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-环丙基-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯磺酰胺；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸3-羟基-2，2-二甲基丙基酯；
4-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯酚；
4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(3，5-二氟苯基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸2-甲基丙-2-基酯；
3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]丁-1，2-二醇；
[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基](苯基)甲酮；
3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯磺酰胺；
3-(吗啉-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(吗啉-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸2-甲基丙基酯；
N-甲基-N-丙基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸乙酯；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-氯-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氯-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
(2E)-3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]丙-2-烯酸乙酯；
3-氟-4-[3-(吗啉-4-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸；
[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]甲醇；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸甲酯；
N-甲基-N-丙基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酰胺；
3-氟-N-甲基-N-苯基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-甲酰胺；
4-{甲基[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氨基}-1-(吡咯烷-1-基)丁-1-酮；
6-(呋喃-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基](吗啉-4-基)甲酮；
6-(5-氟吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]丙-2-醇；
6-(6-氟吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
3-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-b’]二吡啶；
3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-c：5，4-c’]二吡啶；
1-氯-N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲氧基苯基}甲磺酰胺；
N-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-[5-(甲基硫基)吡啶-3-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-胺；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-基}甲磺酰胺；
3-氟-4-[3-甲基-3-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
4-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-胺；
N-{4-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-基}甲磺酰胺；
3-甲氧基-4-[3-甲基-3-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-(4-{1-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌啶-4-基}哌嗪-1-基)乙醇；
3-氟-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-(4-{1-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌啶-4-基}哌嗪-1-基)乙醇；
3-甲氧基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}丙酸；
3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
{2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲醇；
3-氟-4-(4-甲基噻吩-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-N，N-二甲基苯胺；
3-氟-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}乙酰胺；
N-{3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-({3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}氨基)-4-氧代丁酸；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}甲磺酰胺；
{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}(吗啉-4-基)甲酮；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
1-{2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}-N，N-二甲基甲胺；
2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯甲腈；
1-氯-N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲氧基苯基}甲磺酰胺；
N-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-[5-(甲基硫基)吡啶-3-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-胺；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
4-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}丙酸；
3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
{2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲醇；
3-氟-4-(4-甲基噻吩-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-N，N-二甲基苯胺；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}乙酰胺；
N-{3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-({3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}氨基)-4-氧代丁酸；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}-2-甲基丙酰胺；
3-氟-4，6-二(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
5-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]啶-2-胺；
3-氟-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌嗪-1-基}乙胺；
3-氟-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌嗪-1-基}乙醇；
3-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
3-(哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
4-(1，4’-联哌啶-1’-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
1-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺；
3-氟-6-(吡啶-3-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌嗪-1-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-{4-[3-(吗啉-4-基)丙基]哌嗪-1-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌嗪-1-基}-N，N-二丙基丙-1-胺；
3-乙氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌嗪-1-基}丙-1-胺；
N，N-二乙基-2-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}乙胺；
3-氟-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-丙基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
3-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-甲腈；
3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯基}甲醇；
N，N-二乙基-3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯甲酰胺；
3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-{3，5-二甲基-4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}-N，N-二乙基乙胺；
3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-{6-[1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯甲酸甲酯；
N，N-二乙基-2-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
3-(1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-3-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}丙-1-胺；
N，N-二乙基-3-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-胺；
9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-甲酸；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
(4-甲基哌嗪-1-基)(9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)甲酮；
5-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]戊-1-胺；
{5-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]戊基}氨基甲酸2-甲基-丙-2-基酯；
3-甲氧基-6-{1-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N-二甲基丙-1-胺；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯酚；
2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N-二甲基乙胺；
3-{1-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(吡啶-3-基)-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(噻吩-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯基}哌嗪-1-甲酸2-甲基-丙-2-基酯；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N，2-三甲基丙-1-胺；
3-氟-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}乙胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-3-(吗啉-4-基)丙-2-醇；
N-乙基-3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}丙-1-胺；
4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯酚；
3-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(异喹啉-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二甲基-3-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}丙-1-胺；
3-{4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-(4-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-2-{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}乙胺；
4-{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯基}哌嗪-1-甲酸2-甲基-丙-2-基酯；
N，N，4-三乙基-5-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]啶-2-胺；
3-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶盐酸盐；
N，N-二乙基-2-({4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-基}氧基)乙胺；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-N-(丙-2-烯-1-基)苯胺；
N-(2-甲基丙-2-基)-5-(9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)吡啶-3-甲酰胺；
5-(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-N-(2-甲基丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
3-氟-6-(1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
(2E)-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]丙-2-烯酰胺；
6-氯-3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}丙-1-胺；
3-{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-2-{4-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}乙胺；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-2-{3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}乙胺；
3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌嗪-1-基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
N-乙基-3-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}丙-1-胺；
N，N-二乙基-2-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}乙胺；
3-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N，2-三甲基丙-1-胺；
1-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-3-(哌啶-1-基)丙-2-醇；
1-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-3-(哌啶-1-基)丙-2-醇；
3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌嗪-1-基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
N-乙基-3-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}丙-1-胺；
3-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N，2-三甲基丙-1-胺；
N，N-二乙基-2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}乙胺；
1-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-3-(哌啶-1-基)丙-2-醇；
3-氨基-1-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}吡咯烷-2，5-二酮；
4-({[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]氧基}甲基)-N，N-二甲基苯胺；
[4-(二甲基氨基)苯基]氨基甲酸3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基酯；
[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酸3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基酯；
3-[(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)羰基]-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮；
3-[(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)羰基]-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮；
3-[(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)羰基]-5，5-二甲基-1-(丙-2-基)咪唑烷-2，4-二酮；
1-[(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)羰基]-4，4-二甲基-3-(丙-2-基)咪唑烷-2-酮；
1-[(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)羰基]-3，4，4-三甲基咪唑烷-2-酮；
1-[(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)羰基]-3-甲基咪唑烷-2-酮；
3-氟-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-{1-甲基-5-[3-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基]-1H-吡唑-4-基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
6-(吡啶-3-基)-N-{[2-(吡啶-4-基)环丙基]甲基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
N-[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苄基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
6-(吡啶-3-基)-N-{[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2-基]甲基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
N-{4-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
4-甲基-N1-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]戊-1，4-二胺；
N-(4-甲基-4-硝基戊基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
N，N-二甲基-N’-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]丁-1，4-二胺；
哌嗪-1-基[4-({[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氨基}甲基)苯基]甲酮；
N-[4-(氨基甲基)苄基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
[4-({[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氨基}甲基)苄基]氨基甲酸2-甲基-丙-2-基酯；
4-{[4-({[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氨基}甲基)苯基]羰基}哌嗪-1-甲酸2-甲基-丙-2-基酯；
N-[4-(二甲基氨基)苄基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
N-{4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苄基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯甲酰胺；
N-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]丙酰胺；
3-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-N-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯甲酰胺；
N-{3-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苄基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
N-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲腈；
6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(吡啶-3-基)-9H-β-咔啉；
2-{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}乙胺；
3-(4-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}苯基)丙-1-醇；
N，N-二甲基-2-(4-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}苯基)乙胺；
2-(4-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}苯基)乙酰胺；
N-甲基-2-(4-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}苯基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}苯基)乙酰胺；
N-(丙-2-基)-1-(4-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}苯基)丙-2-胺；
6-(吡啶-3-基)-3-{4-[2-(吡咯烷-1-基)丙基]苯氧基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-3-(4-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}苯基)丙-1-胺；
N，N-二乙基-2-{[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氧基}乙胺。
5.根据权利要求1的化合物，其选自：
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
N-{4-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
4-(3，5-二甲氧基苯基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-环丙基-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-环丙基-4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯磺酰胺；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸3-羟基-2，2-二甲基丙基酯；
4-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯酚；
4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(3，5-二氟苯基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸2-甲基丙-2-基酯；
3-氟-4-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]丁-1，2-二醇；
[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基](苯基)甲酮；
3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯磺酰胺；
3-(吗啉-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(吗啉-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸2-甲基丙基酯；
N-甲基-N-丙基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸乙酯；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-甲基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-氯-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氯-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-溴-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
(2E)-3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]丙-2-烯酸乙酯；
3-氟-4-[3-(吗啉-4-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸；
[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]甲醇；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酸甲酯；
N-甲基-N-丙基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-甲酰胺；
3-氟-N-甲基-N-苯基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-甲酰胺；
4-{甲基[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]氨基}-1-(吡咯烷-1-基)丁-1-酮；
6-(呋喃-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基](吗啉-4-基)甲酮；
6-(5-氟吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]丙-2-醇；
6-(6-氟吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
3-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-b’]二吡啶；
3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-c5，4-c’]二吡啶；
1-氯-N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲氧基苯基}甲磺酰胺；
N-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-[5-(甲基硫基)吡啶-3-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-胺；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-基}甲磺酰胺；
3-氟-4-[3-甲基-3-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
4-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-胺；
N-{4-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-基}甲磺酰胺；
3-甲氧基-4-[3-甲基-3-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-(4-{1-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌啶-4-基}哌嗪-1-基)乙醇；
3-氟-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-(4-{1-[3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌啶-4-基}哌嗪-1-基)乙醇；
3-甲氧基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}丙酸；
3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
{2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲醇；
3-氟-4-(4-甲基噻吩-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-N，N-二甲基苯胺；
3-氟-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}乙酰胺；
N-{3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-({3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}氨基)-4-氧代丁酸；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}甲磺酰胺；
{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}(吗啉-4-基)甲酮；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
1-{2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}-N，N-二甲基甲胺；
2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯甲腈；
1-氯-N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲氧基苯基}甲磺酰胺；
N-{4-[3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-[5-(甲基硫基)吡啶-3-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-胺；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
4-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}丙酸；
3-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
{2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲醇；
3-氟-4-(4-甲基噻吩-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-N，N-二甲基苯胺；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}乙酰胺；
N-{3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-({3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}氨基)-4-氧代丁酸；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苄基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}-2-甲基丙酰胺；
3-氟-4，6-二(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{2-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
5-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]吡啶-2-胺；
3-氟-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌嗪-1-基}乙胺；
3-氟-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌嗪-1-基}乙醇；
3-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺；
3-(哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
4-(1，4’-联哌啶-1’-基)-3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
1-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺；
3-氟-6-(吡啶-3-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]哌嗪-1-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-4-{4-[3-(吗啉-4-基)丙基]哌嗪-1-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌嗪-1-基}-N，N-二丙基丙-1-胺；
3-乙氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-碘-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]哌嗪-1-基}丙-1-胺；
N，N-二乙基-2-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}乙胺；
3-氟-4-甲氧基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N-丙基-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-胺；
3-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
6-(吡啶-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-甲腈；
3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯基}甲醇；
N，N-二乙基-3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯甲酰胺；
3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
2-{3，5-二甲基-4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}-N，N-二乙基乙胺；
3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-{6-[1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基]-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基}苯甲酸甲酯；
N，N-二乙基-2-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-3，5--二甲基-1H-吡唑-1-基]乙胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基1乙酰胺；
3-(1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-3-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}丙-1-胺；
N，N-二乙基-3-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-胺；
9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-甲酸；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯基}甲磺酰胺；
(4-甲基哌嗪-1-基)(9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)甲酮；
5-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]戊-1-胺；
{5-[4-(3-甲氧基-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]戊基}氨基甲酸2-甲基-丙-2-基酯；
3-甲氧基-6-{1-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N-二甲基丙-1-胺；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯酚；
2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N-二甲基乙胺；
3-{1-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(吡啶-3-基)-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(噻吩-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
4-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯基}哌嗪-1-甲酸2-甲基-丙-2-基酯；
3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-N，N，2-三甲基丙-1-胺；
3-氟-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-2-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}乙胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}-3-(吗啉-4-基)丙-2-醇；
N-乙基-3-{4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]苯氧基}丙-1-胺；
4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯酚；
3-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-氟-6-(异喹啉-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二甲基-3-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}丙-1-胺；
3-{4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-(4-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
N，N-二乙基-2-{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}乙胺；
4-{3-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯基}哌嗪-1-甲酸2-甲基-丙-2-基酯；
N，N，4-三乙基-5-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]吡啶-2-胺；
3-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶盐酸盐；
N，N-二乙基-2-({4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-基}氧基)乙胺；
4-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]-N-(丙-2-烯-1-基)苯胺；
N-(2-甲基丙-2-基)-5-(9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)吡啶-3-甲酰胺；
5-(3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-6-基)-N-(2-甲基丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
3-氟-6-(1H-吡唑-4-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
(2E)-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-[3-氟-6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-4-基]丙-2-烯酰胺；
6-氯-3-氟-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶；
3-{4-[6-(吡啶-3-基)-9H-吡咯并[2，3-b：5，4-c’]二吡啶-3-基]苯氧基}丙-1-胺。
6.药物，其特征在于其包含权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或该化合物与可药用酸的加成盐。
7.药物组合物，其含有作为活性成分的前述权利要求中任一项的化合物及至少一种可药用赋形剂。
8.权利要求7的药物组合物，其用于治疗癌症。
9.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗对Pim激酶失调敏感的疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
11.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物在制备用于癌症化学疗法的药物中的用途。
12.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，其作为激酶抑制剂。
13.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，其作为Pim激酶抑制剂。
14.用于合成权利要求1-5中任一项的式(I)化合物的方法，其在以下方案1中描述：
Figure FDA0000046664200000391
方案1
其中取代基R3和R4具有上述或下述含义，及R表示如上定义的R6值或以下值：OH、OCH3、OS(O)2CF3、Cl、SCH3、CN。
15.作为新工业产品的合成中间体D3：
其中取代基R3和R4具有权利要求1-5中任一项所指出的含义，及R表示权利要求1-5中任一项所定义的R6值或以下值：OH、OCH3、OS(O)2CF3、Cl、SCH3、CN。
16.作为新工业产品的合成中间体D3：
其中取代基R3表示氟原子或甲氧基，取代基R4表示氢原子，及R选自权利要求1-5中任一项所定义的R6值和以下值：OH、OCH3、OS(O)2CF3、Cl、SCH3、CN。
17.作为新工业产品的合成中间体D4：
Figure FDA0000046664200000394
其中取代基R3和R4具有权利要求1-5中任一项所指出的含义，及R表示以下值：OH、OCH3、OS(O)2CF3、Cl、SCH3、CN。
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