CN102802627A - 电压门控的钠通道阻滞剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及电压门控的钠通道阻滞剂中间体、化合物和二聚体，相应的药物组合物，化合物的制备以及治疗呼吸疾病或呼吸道疾病的方法。

Description

电压门控的钠通道阻滞剂
发明领域
本发明涉及电压门控的钠通道阻滞剂化合物、相应的药物组合物、该化合物的制备和治疗呼吸疾病或呼吸道疾病的方法。
发明背景
通过在整个细胞和细胞网络中快速传输电脉冲，钠通道在神经网络中起了重要的作用，其帮助协调哺乳动物从运动到认知的更高的过程。
通常，在现有技术中将钠通道描述为大型跨膜蛋白，其可以在不同状态之间转换从而能选择性的渗透钠离子。对于该过程，需要动作电位(细胞的电的膜电位快速升高或下降的短期事件)以去极化跨膜，其中钠通道被电压门控。
电压门控的钠通道通过快速、选择性地将钠离子传输穿过细胞膜，从而在整个细胞和细胞网络中快速传输去极化脉冲来负责产生轴突的神经纤维的动作电位。因此，电压门控的钠通道负责动作电位的起始相，该动作电位为电去极化(electrical depolarisation)的波，其通常开始于神经元的体细胞，并沿着神经轴突向末梢传播。在末梢，动作电位引发了钙的流入和神经递质的释放。
本领域的研究显示电压门控的钠通道可选择性地或与其他细胞生理过程组合被指定用于治疗不同的疾病，其包括但不限于，例如治疗中风、癫痫和若干类型的神经性疼痛。
这些药物的主要特征为它们的用途-依赖性作用机理。钠通道通过其可灭活的机理成为广泛研究的目标。清楚地是这些通道可通过快速(几毫秒)和慢速(几秒至几分钟)途径灭活，并且激活和灭活途径的相互作用处于一种微妙的平衡中。
该药物被认为用来稳定通道的非激活构型(inactivated configuration)，其为通道开启后快速采用的一种构型。此非激活状态提供了不应期，然后通道返至其静息(关闭)状态准备重新被激活。其结果是，用途-依赖性钠通道阻滞剂延缓了神经元的高频簇发，例如响应痛性刺激，并且在可能发生的延长的神经元去极化期间（例如，在癫痫发作期间）会有助于阻止反复簇发。低频，例如在心脏中触发的动作电位不会显著地受这些药物的影响，尽管在每种情况下安全限度都不同，这是因为在足够高的浓度下每个这些药物能够阻断通道的静息或开启状态。
电压门控的钠通道家族包括10个亚型，其中四个为脑特异性的，NaV1.1、1.2、1.3和1.6。在其他的亚型中，NaV1.4只出现在骨骼肌中，NaV1.5为心肌特异性的，以及NaV1.7、1.8和1.9主要出现在感觉神经元中。对于用途依赖性钠通道阻滞剂的假设结合位点在所有的亚型之间为高度保守的。其结果是，药物诸如利多卡因、拉莫三嗪和卡马西平在这些亚型之间并不区分。然而，由于不同频率可以实现选择性，所述频率为通道正常工作的频率。
通常，与钠通道相互作用以阻断离子流动的药物会引起比正常情况下通道更大程度的灭活和更少的去极化。其它的钠通道阻滞剂，诸如拉莫三嗪和卡马西平，用来治疗癫痫。在后一种情况下，电压门控钠通道的部分抑制降低了神经元兴奋性并降低了癫痫发作的发展。在局部麻醉剂的情况下，在感觉神经元上的钠通道的部位阻断了痛性刺激的传导。
以用途依赖性的方式，阻断电压门控的钠通道的药物也用来治疗双相性精神障碍，或者减轻躁狂症或抑郁的症状，或作为情绪稳定剂以预防情绪发作的发生。临床和临床前证据也表明功能依赖性钠通道阻滞剂可有助于减轻精神分裂症的症状。例如，在健康人志愿者中，拉莫三嗪已经显示出减轻由氯胺酮诱导的精神病的症状，并且另外，在患者中的研究表明药物能增强一些非典型的抗精神病药（诸如氯氮平或奥氮平）的抗精神病效力。假说为在这些精神障碍中的效力可部分地由降低过量谷氨酸的释放产生。谷氨酸释放的降低被认为是在重要的脑区域，如额皮质中的功能依赖性纳通道抑制的结果。然而，与电压门控的钙通道的相互作用也可有助于这些药物的效力。
由咳嗽的刺激所导致的神经冲动的传播至少部分由电压门控的Na+通道(NaV)调节。动作电位的产生被局部麻醉剂例如利多卡因阻断。阻断电压门控钠通道的药物如利多卡因用作局部麻醉剂。
利多卡因减少引起神经冲动的内向钠电流(Butterworth,J.F.t.&Strichartz,G.R.(1990)。局部麻醉剂的分子机理：a review.Anesthesiology,72,711-34.；McCLEANE,G.(2007)。静脉内利多卡因：对于疼痛过时的或未充分使用的治疗?J Palliat Med,10,798-805.)。药物对Na+通道作用的一般模型：局部麻醉剂、抗心律失常药和抗痉挛药。TiPS,8,57-65.；HILLE,B.(1966)。三种减少神经中钠渗透的短暂改变的药物作用的一般模型。Nature,210,1220-2.；TAYLOR,R.E.(1959)。普鲁卡因对鱿鱼轴突膜的电特性的作用。AmJ Physiol,196,1071-8.)。事实上，神经元Na+通道的阻断是最有影响的和充分描述的止痛原理之一(CATTERALL,W.A.& MACKIE,K.(2005).Chapter 14：Local Anesthetics.In Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics,11th Edition.ed Brunton,L.)。利多卡因(pan-NaV抑制剂)被用于在支气管镜检查(bronchoconscopy)过程中使作呕和咳嗽减至最少(REED,A.P.(1992)。对于清醒的易曲的软式支气管镜检的患者的准备.Chest,101,244-53.)和限制气道插管-引起的术后咳嗽和咽痛(DIACHUN,C.A.,TUNINK,B.P.& BROCK-UTNE,J.G.(2001)。抑制由一般麻醉导致的咳嗽发生：通过改良的气管内管经喉气管给药利多卡因.J Clin Anesth,13,447-51.)。
通常，在多种气道疾病中可发生咳嗽，该气道疾病可能会增强和强化咳嗽反应。咳嗽反射通过帮助清除细胞腔中的垃圾来防止气道受到潜在的伤害。在气道上皮细胞中，刺激感觉迷走神经末梢传输由咳嗽刺激所产生的信息至脑干，从而引起咳嗽的冲动。慢性咳嗽(经常被认为是干咳和非排痰性咳嗽)与进展性的不可逆的肺部损伤如发生在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的肺部损伤有关。这种形式的长期和剧烈的咳嗽会剥夺患者的生活质量。这个不合适的慢性咳嗽(慢性呼吸疾病的一般症状)是要解决的治疗目的。
基于上述，有证据表明短期经静脉内给药利多卡因可引起疼痛缓解，该疼痛缓解远远超出了药物输注的持续时间和药物的半衰期(McCleane,2007)。尽管做了大量的研究，但是该机理仍然是未知的。一种可能是局部麻醉抑制了中枢敏感(即长期增加中枢神经系统的刺激以响应于正在进行或重复进行的疼痛感受器的激活。阻断感觉神经输入即使很短的时间将会使得正常的神经功能恢复，期望对顽固性干咳可以具有类似长效的作用。
根据上述，需要开发本发明化合物、相应的组合物和治疗由电压门控的钠通道介导或调节的疾病的方法，所述疾病包括但不限于呼吸疾病或相关的疾病。
本发明涉及是克服这些问题和其他在本领域中所遇到的其他问题。
发明概述
通常，本发明涉及电压门控的钠通道阻滞剂化合物，其包括相应的前体、中间体、单体和二聚体，化合物的制备方法，药物组合物以及治疗呼吸疾病或呼吸道疾病的方法。
特别地，本发明涉及新的式(I)至(XVI)化合物以及分别包含式(I)至(XVI)化合物的相应的药物组合物。
本发明还涉及分别制备式(I)至(XVI)化合物的方法。
本发明还涉及治疗呼吸疾病或呼吸道疾病的方法，所述方法包括向需要的患者分别给药有效量的式(I)至(XVI)化合物。
发明详述
通常，本发明涉及电压门控的钠通道阻滞剂化合物，其包括相应的前体、中间体、单体和二聚体，化合物的制备方法，药物组合物以及治疗呼吸疾病或呼吸道疾病的方法。
化合物
A.前体、中间体和单体
特别地，本发明涉及新的式(I)至(XVI)化合物，以及分别包含式(I)至(XVI)化合物的相应的药物组合物。
一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002142819700041
其中：
R1为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；
A为
Figure BDA00002142819700051
Z为
Figure BDA00002142819700052
其中：
n为0或1至5的整数；
卤素选自溴、氯、氟或碘；
Ra为苯基或取代的苯基；
Rb为H、卤素、–C(O)H、–C(O)-OH、-C(O)-OR1a、-(CH)O(R1b)2、-(CH2)mN-R1c、-NH2、-NHC(O)-苯基、-NHC(O)-取代的苯基、-NO2、-SH或-SR1d；
Rc为H、直链或支链的C1-6烷基、环烷基；苯基或杂芳基；
Rd为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
Re为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
Ar为芳基或杂芳基；
其中：
对于每个可变的Ra、Rb、Rc、Rd或Re：
对于Rb定义中的卤素为溴、氯、氟或碘；
R1a、R1b、R1c或R1d为H或直链或支链的C1-6烷基。
代表性的式(I)化合物可包括但不限于下列化合物：
2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-碘-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[{[(1,1二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
(R)-2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]烟酸异丙基酯；
(R)-2-{3-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]吡咯烷-1-基}烟酸异丙基酯；
2-[(3S)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3S)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3S)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；
乙基[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-碘-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(2-溴苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-溴苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-溴苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-巯基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪甲酸1,1-二甲基乙基酯；
2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[双(乙氧基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
3-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸；
4-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸；
2-{[((2S)-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡咯烷基)甲基]氧基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{[((2R)-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡咯烷基)甲基]氧基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
乙基{(3R)-1-[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；
苯甲酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶基)甲基酯；
苯甲酸{2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶基}甲基酯；
3,3-二甲基丁酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶基)甲基酯；
3,3-二甲基丁酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶基)甲基酯；
3,3-二甲基丁酸{2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶基}甲基酯；
2-{[(2S)-2-吡咯烷基甲基]氧基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{[(2R)-2-吡咯烷基甲基]氧基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002142819700081
其中：
n为0或1至5的整数；
R1为-H、-卤素、-直链或支链的C1-6烷基、-苯基、-取代的苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；
其中如R1中所定义：
-卤素为溴、氯、氟或碘；
Ra为-苯基或-取代的苯基；
R2为芳基或杂芳基；
其中该芳基选自：-苯基或-取代的苯基；
其中该杂芳基选自含有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单环、双环或三环杂环芳环化合物；
其中该芳基或杂芳基进一步任选被一个或多个A组的取代基所取代，该A组的取代基选自：-H、-OH、-CN、卤素、直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基、芳基或杂芳基、-O(CH2)xOR1a、-C(O)R1b、-C(O)OR1c、芳基或杂芳基、-(CH2)x-芳基、-(CH2)x-取代的芳基、-(CH2)x-杂芳基、-(CH2)x-取代的杂芳基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-取代的芳基、-O-(CH2)x-杂芳基、-O-(CH2)x-取代的杂芳基、S-芳基、-S(CH2)x芳基、-S(CH2)x取代的芳基、S-杂芳基、-S(CH2)x杂芳基、-S(CH2)x取代的杂芳基；、NH-芳基、-NR(CH2)x芳基、-NR(CH2)x取代的芳基、NR-杂芳基、-NR(CH2)x杂芳基、-NR(CH2)x取代的杂芳基、-(CH2)x-N(R1d)-(CH2)xR1e；；
其中：
如上R2中定义的R1a、R1b、R1c或R1d为H或直链或支链的C1-6烷基；
R1e为H或直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基、或取代的噻吩基；
对于上述定义的取代基中的x为0或1-5的整数，
其中：
上述组A中所定义的每个取代基进一步任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、-(CH2)y-OH、-O(CH2)yCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1f、-C(O)OR1g、-O(CH2)yOR1h、-直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基、-NR1iR1j、-SO2R1k、-S(CH2)yR1l、-NR1mC(O)R1n、芳基或杂芳基；
其中：
对于上述组A中所定义的变量中的y为0或1-5的整数，
R1f、R1g、R1h、R1i、R1j、R1k、R1l、R1m或R1n为H或直链或支链的C1-6烷基；
Z为
Figure BDA00002142819700091
其中：
Re为H或直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
Ar为芳基；
n为0或1至5的整数；
o为0或1-5的整数。
在另一方面，本发明涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002142819700092
其中：
n为0或1至5的整数；
R1为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；
R2为苯基、取代的苯基、-(CH2)x-苯基、呋喃基、-(CH2)x呋喃基、-噻吩基、-(CH2)x噻吩基、(CH2)x噻唑基、-(CH2)x吡唑基、-(CH2)x异
Figure BDA00002142819700093
唑基、-(CH2)x吡咯烷基、-(CH2)x吡啶基、-(CH2)x取代的吡啶基、-(CH2)x吡嗪基、-(CH2)x取代的吡嗪基、-苯氧基、-(CH2)x-苯氧基、-(CH2)x-取代的苯氧基、-(CH2)x-取代的苯氧基、-(CH2)x-二苯并呋喃基、-(CH2)x-取代的二苯并呋喃基、-(CH2)x-咔唑基、-(CH2)x-取代的咔唑基、-(CH2)x-1,2,3,4-四氢异喹啉基、-(CH2)x-取代的1,2,3,4-四氢异喹啉基、-(CH2)x-芴基或-(CH2)x-取代的芴基；
其中：
R1中定义的R1a、R1b或R1c为苯基或取代的苯基；
上述定义的取代基中的x为0或1-5的整数，
R2进一步任选被至少一个或多个选自组A的取代基所取代：-H、-OH、-CN、卤素、直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基、芳基或杂芳基、-O(CH2)yOR1d、-C(O)R1e、-C(O)OR1f、-(CH2)y-N(R1g)-(CH2)yR1h、芳基或杂芳基、-(CH2)y-芳基、-(CH2)y-取代的芳基、-(CH2)y-杂芳基、-(CH2)y-取代的杂芳基、-O-(CH2)y-芳基、-O-(CH2)y-取代的芳基、-O-(CH2)y-杂芳基、-O-(CH2)y-取代的杂芳基、S-芳基、-S(CH2)y芳基、-S(CH2)y取代的芳基、S-杂芳基、-S(CH2)y杂芳基、-S(CH2)y取代的杂芳基；NH-芳基、-NR(CH2)y芳基、-NR(CH2)y取代的芳基、NR-杂芳基、-NR(CH2)y杂芳基、-NR(CH2)y取代的杂芳基、-(CH2)y-N(R1g)-(CH2)zR1h；
其中：
R2中定义的R1d、R1e、R1f或R1g为H或直链或支链的C1-6烷基；
R1h为苯基、取代的苯基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基、或取代的噻吩基；
上述定义的取代基中的x为0或1-5的整数；
上述定义的取代基中的y为0或1-5的整数，
其中：
上述组A中所定义的每个取代基进一步任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、-(CH2)z-OH、-O(CH2)zCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1i、-C(O)OR1j、-O(CH2)zOR1k、-直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基、-NR1lR1m、-SO2R1n、-S(CH2)zR1o、-NR1pC(O)R1q、芳基或杂芳基；
其中：
上述变量中的z为0或1-5的整数；
R1i、R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p或R1q为H或直链或支链的C1-6烷基；
Z为
Figure BDA00002142819700111
其中：
n为0或1至5的整数；
o为0或1-5的整数；
Re为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
Ar为芳基或杂芳基。
代表性的式(III)化合物可包括但不限于下列化合物：
2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-2-吡啶基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯三盐酸盐；
2-[4-({2-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2,2,3,3-四甲基环丙烷甲酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯；
3,3-二甲基丁酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯；
2-甲基丙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯；
乙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯；
2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-2-吡嗪基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
环丙烷甲酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯；
丙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002142819700121
其中：
n为0或1至5的整数；
Y为直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
R1为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；
R3为一个或多个独立地选自下列的取代基：-H、-OH、-CN、卤素、直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基、-直链或支链的C1-6烷氧基、-O(CH2)xOR1d、-C(O)R1e、-C(O)OR1f、-苯基、-(CH2)x-苯基、-(CH2)x-取代的苯基、-苯基氧基、-取代的苯基氧基、-(CH2)x-苯基氧基、-(CH2)x-哌嗪基、-(CH2)x-取代的哌嗪基、-(CH2)x-N-取代的哌嗪基、-(CH2)x NRC(O)-苯基、-(CH2)x NRC(O)-取代的苯基、-O-(CH2)x-苯基、-O-(CH2)x-取代的苯基、-O(CH2)x-1,4-苯并二氧杂环己二烯基、-O(CH2)x-萘基、-O(CH2)x-四唑基、-S-苯基、-S(CH2)x苯基、-SO2R1g、-SO2N(R1g)2、-(CH2)x-N(R1h)-(CH2)xR1i；
其中：
上述R1中定义的R1a、R1b或R1c为苯基或取代的苯基；
R3中定义的R、R1d、R1e、R1f、R1g或R1h为H、直链或支链的C1-6烷基；
R1i为苯基、取代的苯基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基、或取代的噻吩基；
上述定义的取代基中的x为0或1-5的整数；
其中：
上述R3中定义的每个取代基进一步任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、-(CH2)y-OH、-O(CH2)yCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1j、-C(O)OR1k、-O(CH2)yOR1l、-直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基、-NR1mR1n、-SO2R1o、-S(CH2)yR1p、-NR1qC(O)R1r、芳基或杂芳基；
其中：
上述变量定义的y为0或1-5的整数，
R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r为H、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、或取代的吡啶基、-C(O)-苯基、–C(O)取代的苯基或(CH2)x-2-氧代-1-吡咯烷基或(CH2)x-2-氧代-N-吡咯烷基；或
其中：
x为0或1-5的整数；
在上述R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r中所定义的每个苯基或取代的苯基取代基进一步任选被一个或多个选自下列取代基所取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、-(CH2)y-OH、-OC(O)OH、-OC(O)R1s、-C(O)OR1t、-SO2N(R1u)2-、直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基；
其中：
如上所定义的R1s、R1t或R1u为H、直链或支链的C1-6烷基、苯基或取代的苯基。
代表性的式(IV)化合物可包括但不限于下列化合物：
2-[4-({3-[(2-噻吩基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,6-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-硝基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-(乙氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-(乙酰氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(1,1,2,2-四氟乙基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(2-甲基丙基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-(丙氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
[(3-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)氧基]乙酸；
2-[4-({3-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({2-[(2-氯乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-4-(苯基氧基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-[(2-氟苯基)氨基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-[(3-氯苯基)氨基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-[(4-氰基苯基)氨基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-{[2-(乙氧基)苯基]氨基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-{[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-{[2-(1-甲基乙基)苯基]氨基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-({3-[(乙氧基)羰基]苯基}氨基)-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-[(2-乙基苯基)氨基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-(苯基氨基)-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-4-(苯基硫基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-{[2-(甲氧基)苯基]硫基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(2-氯苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[2-(甲氧基)苯基]氨基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(2-甲基苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(2,6-二氟苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(2-氟苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(2-氯苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({3-(乙氧基)羰基]苯基}氨基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(2,6-二氟苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(2-氟苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(2-氯苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[2-(乙氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-[4-(2-噻吩基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌嗪基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-[4-({3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-[4-({3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-[4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-(4-{[4-(丙氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-[4-({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-(甲氧基)-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(2-联苯基甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(乙氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[3-(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3-氯-4-氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2,3-双(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2-氯苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[3,5-双(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3-氰基苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2-甲基苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-甲基苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(乙氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3-(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3,4-二氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3-氯-4-氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2,3-双(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3,5-双(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2-(三氟甲基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3-氰基苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-甲基苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2-(乙氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[乙基(3-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(乙基{[3-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({乙基[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(乙基{[2-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(乙基{[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[乙基(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[乙基(2-噻吩基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-[4-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-{4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-氰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-氰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-氰基-4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-哌嗪基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3,5-二甲基-4-异唑基)甲基]-1-哌嗪基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-(乙酰氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[1-(3-吡啶基)-1H-吡咯-2-基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[2-[(氰基甲基)氧基]-3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-[4-({1,2,5-三甲基-4-[(甲氧基)羰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[2-(1-哌啶基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[2-(4-吗啉基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({1-[3-氰基-4-(甲氧基)-2-吡啶基]-1H-吡咯-2-基}甲基)-1-哌嗪基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3-溴苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3,5-双(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-(甲氧基)-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}-3-(乙氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}-3-(乙氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-氯-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3,5-双[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-(乙氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-(甲氧基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4,5-双(甲氧基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3,5-二甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-羟基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3,4-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-(甲氧基)-4-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-溴苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3,4-双[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-溴苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(3,5-二氯苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(4-甲基苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(2-联苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(3-氯苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-氟-3-(苯基氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(4-氯苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(9H-芴-2-基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(4-联苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-甲基苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(3,4-二氯苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4'-甲基-3-联苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(4-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4'-甲基-4-联苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(二苯并[b,d]呋喃-4-基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-氯苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4'-氯-3-联苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(2-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(2,4-二氯苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(4-氯苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4'-[(甲氧基)羰基]-3-联苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4'-[(甲氧基)羰基]-4-联苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-(苯基氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(4-氯苯基)硫基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[2'-(三氟甲基)-4-联苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3'-(甲氧基)-2-联苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[2-(苯基氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3,5-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,4,5-三氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3,5-二甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3-(二甲基氨基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,3-二氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(丁氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(乙氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-乙基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2-氟-6-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,4-二甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(1-萘基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3,5-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,3-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[({4-[(甲氧基)羰基]苯基}甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-氯-2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2,5-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2,4-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[3,5-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,4,5-三氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3,5-二甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2-乙基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[3-(二甲基氨基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(丁氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(乙氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-乙基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2-氟-6-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(5-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,6-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2-(乙氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,4-二甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(1-萘基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(2-联苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3,5-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,3-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[({4-[(甲氧基)羰基]苯基}甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-氯-2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-联苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2,5-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2,4-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基}甲基)苯基]甲基}1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；2-[4-({4-[(4-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；2-(4-{[3-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[3-({[4-(乙氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)铵基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)哌嗪-1-
Figure BDA00002142819700311
二马来酸盐；
2-(4-{[4-({乙基[(2-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-(4-{[4-({乙基[(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-(4-{[4-({乙基[(4-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[({2-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)(乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)(乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[({4[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)(乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-(4-{[4-({乙基[(3-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({乙基[(4-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[(2,6-二氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[(2,6-二氯苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[(3-氯苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[(4-氯苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[(2-氯苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基][3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({乙基[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(2-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[3-(2-氯-6-氟苯基)丙基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯四盐酸盐；
2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(苯基羰基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯三盐酸盐；
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及式(V)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002142819700341
其中：
R1为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；
其中：
上述R1中定义的R1a、R1b或R1c为苯基或取代的苯基；
A为：
Figure BDA00002142819700342
其中：
n为0或1至5的整数；
R2为H、直链或支链的C1-6烷基或(CH2)x-环烷基；
R3为苯基或噻吩基；
其中R3任选被至少一个选自下列的取代基所取代：直链或支链的C1-6烷基、卤代直链或支链的C1-6烷基、C1-6-烷氧基、卤素取代的直链或支链的C1-6-烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、3-吡啶基或2-噻吩基；
其中苯氧基或苄氧基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、-O(CH2)nC(O)-N(Ra)2、SO2Rb；-C(O)Rc；
其中：
Ra为H、烷基或环烷基；
Rb为NH2、烷基、环烷基、芳基、杂芳基；
Rc为直链或支链的C1-6烷基；
R4为H、直链或支链的C1-6烷基；环烷基、(CH2)x-环烷基、(CH2)x-杂环烷基；
R5为苯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基或吡啶基；
其中R5任选被至少一个选自下列的取代基所取代：苯基、苯氧基、吡啶基或噻吩基；
其中R5定义中的苯基、苯氧基、吡啶基或噻吩基进一步任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、直链或支链的C1-6烷基、卤代直链或支链的C1-6烷基、支链的C1-6-烷氧基、-O(CH2)nC(O)Rx、苯基、取代的苯基、苯氧基、苄氧基、吡啶基、噻吩基或哌啶基；
其中：
Rx为直链或支链的C1-6烷基；
如上所定义的苄氧基、苯氧基或取代的苯基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基。
在另一方面，本发明涉及式(VI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002142819700351
其中：
n为0或1至5的整数；
R1为H；
R2为C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基；
R3为C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、杂芳基；
其中R3任选被至少一个选自下列的取代基所取代：直链或支链的C1-6烷基、卤代直链或支链的C1-6烷基、C1-6-烷氧基、苯基、苯氧基或苄氧基、杂芳基、杂芳氧基；
其中所述苯氧基或苄氧基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基。
在另一方面，本发明涉及式(VII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002142819700361
其中：
n为0或1至5的整数；
R1为H；
R2为C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基；
R3为C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、杂芳基；
其中R3任选被至少一个选自下列的取代基所取代：直链或支链的C1-6烷基、卤代直链或支链的C1-6烷基、C1-6-烷氧基、苯基、苯氧基或苄氧基；
其中所述苯氧基或苄氧基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基。
在另一方面，在式(VII)化合物中，R2为甲基或乙基；R3为苯基或2-噻吩基；卤素选自氟或氯。
在另一方面，本发明涉及下列的化合物：
2-[甲基((3S)-1-{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3S)-1-({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3S)-1-({3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3S)-1-({3-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[((3S)-1-{[4-(己氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3S)-1-{[4-(丙氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3S)-1-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(甲基{(3S)-1-[(2-甲基苯基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[[(3S)-1-(2-联苯基甲基)-3-吡咯烷基](甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[((3S)-1-{[4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3S)-1-[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(甲基{(3S)-1-[(3-{[(4-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3S)-1-[(3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3S)-1-({3-(甲氧基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3S)-1-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[[(3S)-1-({2-[(4-氯苯基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基](甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3S)-1-({4-[(4-甲基苯基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(甲基{(3S)-1-[(2-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[[(3S)-1-({4-[(4-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基](甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3S)-1-[(4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3S)-1-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及式(VIIIA)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002142819700381
其中：
n为1
R1为H；
R2为C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基；
其中：
x为0或1-5的整数；
R3为C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、杂芳基；
其中：
R3任选被至少一个选自下列的取代基所取代：直链或支链的C1-6烷基、卤代直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、卤素取代的直链或支链的C1-6-烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、3-吡啶基或2-噻吩基；
其中：
所述苯氧基或苄氧基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、-O(CH2)yC(O)-NH2、SO2NH2；-C(O)CH3；
其中y为0或1-5的整数。
在另一方面，本发明涉及式(VIIIB)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002142819700391
其中：
n为1
R1为H；
R2为C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基；
其中：
x为0或1-5的整数；
R3为C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、杂芳基；
其中R3任选被至少一个选自下列的取代基所取代：直链或支链的C1-6烷基、卤代直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、卤素取代的直链或支链的C1-6-烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、3-吡啶基或2-噻吩基；
其中所述苯氧基或苄氧基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、-O(CH2)yC(O)-NH2、SO2NH2；-C(O)CH3；
其中y为0或1-5的整数。
或其药学上可接受的盐.
在另一方面，本发明涉及式(VIII)化合物，其中R2为甲基，R3为苯基，且卤素选自氯或氟。
在另一方面，代表性的式(VIII)化合物可包括但不限于下列化合物：
2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[[(3R)-1-({2-[(3-氯苯基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基](甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3R)-1-[(2-{[4-(氨基磺酰基)苯基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3R)-1-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3R)-1-({3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3R)-1-({3-[(1,1,2,2-四氟乙基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[[(3R)-1-({3-[(3,5-二氯苯基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基](甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[((3R)-1-{[4-(乙氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3R)-1-{[4-(苯基氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3R)-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(甲基{(3R)-1-[(4-{[(2-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[[(3R)-1-({4-[(2-氨基-2-氧代乙基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基](甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3R)-1-({4-[({4-[(甲氧基)羰基]苯基}甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3R)-1-{[4-(3-吡啶基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3R)-1-{[2'-(甲氧基)-4-联苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3R)-1-{[4-(2-噻吩基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3R)-1-({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[[(3R)-1-(4-联苯基甲基)-3-吡咯烷基](甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3R)-1-[(4'-氟-3-联苯基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(甲基{(3R)-1-[(2'-甲基-3-联苯基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3R)-1-[(4'-氟-2-联苯基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(甲基{(3R)-1-[(2'-甲基-2-联苯基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3R)-1-{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3R)-1-{[3-(丙氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3R)-1-{[4-(丙氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(IX)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为1；
R1为H；
R4为C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基；
R5为C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基或杂芳基；
其中R5任选被至少一个选自下列的取代基所取代：苯基、苯氧基、3-吡啶基或2-噻吩基；
其中所述苯基、苯氧基、吡啶基或噻吩基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基。
另一方面，本发明涉及式(IX)化合物，其中R4为乙基；R5为苯基或呋喃基；R4为C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基，且R5为C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、杂芳基。
代表性的式(IX)化合物可包括但不限于下列化合物：
2-{(3R)-3-[(3-联苯基甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4'-(甲氧基)-4-联苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[{[5-(2-氯苯基)-2-呋喃基]甲基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(5-苯基-2-呋喃基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[(4-联苯基甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(3-吡啶基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(2-噻吩基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及式(X)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002142819700421
其中：
n为1；
R1为H；
R4为乙基；
R5为苯基；
R4为C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基；
R5为C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、杂芳基；
其中R5任选被至少一个选自下列的取代基所取代：直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、苯氧基或苄氧基；
其中所述苯氧基或苄氧基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基。
在另一方面，本发明涉及式(X)化合物，其中R4为乙基，且R5为苯基或呋喃基。
代表性的式(X)化合物可包括但不限于下列化合物：
2-{(3S)-3-[乙基({4-(甲氧基)-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({4-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[{[4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3S)-3-(乙基{[4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({3-(甲氧基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({2-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3S)-3-(乙基{[2-(苯基氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3S)-3-(乙基{[4-(苯基氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({3-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({2-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3S)-3-(乙基{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{乙基[(2-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[({4-[(4-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{乙基[(4-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{乙基[(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及式(XI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002142819700441
其中：
n为1；
R1为H、甲基或苯基；
R4为直链或支链的C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基；
R5为直链或支链的C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、杂芳基；
其中R5任选被至少一个选自下列的取代基所取代：直链或支链的C1-6烷基、卤代直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、-O(CH2)nC(O)Rx、苯基、取代的苯基、苯氧基、苄氧基、吡啶基、噻吩基、哌啶基或-(CH2)x-N(R1h)-(CH2)xR1i；
其中：
R1h为H、直链或支链的C1-6烷基；
R1i为苯基、取代的苯基；
上述定义的取代基中的x为0或1-5的整数，
其中：
上述R1i定义中的每个苯基或取代的苯基取代基进一步任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、-(CH2)y-OH、-OC(O)OH、-OC(O)R1i、-C(O)OR1j、-SO2N(R1k)2、-直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基；或
Rx为直链或支链的C1-6烷基；
所述苄氧基、苯氧基、取代的苯基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基；
其中：
y为0或1-5的整数；
R1i、R1j或R1k为H、直链或支链的C1-6烷基、苯基或取代的苯基。
本发明还涉及式(XI)化合物，其中R4为乙基，且R5为苯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基或吡啶基。
代表性的式(XI)化合物可包括但不限于下列化合物：
2-{(3R)-3-[({2-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[2-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({2-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(2-{[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氧基}苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[({3-[(4-氯苯基)氧基]苯基}甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[[(3-{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧基}苯基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[{[3-(丁氧基)苯基]甲基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(己氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(2-甲基丙基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(4'-乙基-4-联苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[[(2'-氯-4-联苯基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(2-吡啶基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-3-联苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[2-(3-吡啶基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-2-联苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(丙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(丙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基(2-呋喃基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[2-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基(2-噻吩基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基(3-呋喃基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(甲氧基)羰基]苯基}甲基氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(丙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(2-甲基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(3-氟苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-(甲氧基)-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(3-吡啶基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({3-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(2-甲基丙基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(丙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基(3-吡啶基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基(3-呋喃基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[2-(3-吡啶基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[[1-(3-氯苯基)-4-哌啶基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-3-联苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(2'-甲基-2-联苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[2-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[2-(苯基氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[({2-[(3-氯苯基)氧基]苯基}甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[2-(丙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[({3-[(4-氯苯基)氧基]苯基}甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({3-[(2-甲基丙基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[[(4,5-二甲基-2-呋喃基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基(苯基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-2-联苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，分别包括在本发明的式(I)-(XI)中并由本发明的式(I)-(XI)所限定的另外的代表性化合物包括但不限于：
2-{4-[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-乙基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(2-乙基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3S)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-{甲基[(3R)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-((3S)-3-{[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{[(3-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{[(4-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{[(2-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[[(5-乙基-2-噻吩基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[[(3-乙基苯基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[[(4-乙基苯基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[[(2-乙基苯基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{乙基[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{乙基[(3-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{乙基[(4-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{乙基[(2-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-{(3R)-3-[乙基(苯基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基(苯基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸；
2-{甲基[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[3-(苯基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[4-(苯基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[4-(3-苯基丙基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-({3-[甲基(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-({4-[甲基(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[3-(苯基硫基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[4-(苯基硫基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-({3-[(苯基甲基)硫基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-({4-[(苯基甲基)硫基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[3-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，分别包括在本发明的式(I)-(XI)中并由本发明的式(I)-(XI)所限定的另外的代表性化合物为：
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3S)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基-2,3-吡啶二基亚甲基]双(3,3-二甲基丁酸)酯；
2-{4-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)铵基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)哌嗪-1-
Figure BDA00002142819700531
二马来酸盐
2-(4-{[3-({[4-(乙氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-1-(1-{2-[(1-甲基乙基)氧基]-2-氧代乙基}乙烯基)-3-吡咯烷基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(2S)-1,2-吡咯烷二基亚甲基氧基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
或其药学上可接受的盐。
B.二聚体化合物
通常，本发明涉及二聚体化合物以及相应的二聚体制备方法，其中上述二聚体分别由如上所限定的本发明的式(I)-(XI)的化合物的前体、中间体或单体和含有连接基A的反应物形成。
在另一方面，根据分别如上本说明书中所限定的式(I)-(XI)的化合物的相应的前体、中间体或单体的选择，所形成的本发明的二聚体化合物可为结构上对称的或结构上不对称的。
一方面，适合用于本发明的含有连接基A的反应物可包括但不限于下列官能团：直链或支链的C1-C6-烷基、直链或支链的C1-C6-烷硫基、直链或支链的C1-C6烷基-氨基、取代的直链或支链的C1-C6烷基-氨基、直链或支链的C1-C6-烷氧基、C4-C7环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，如上述在取代基部分所限定。
一方面，本发明涉及式(XII)的二聚体化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002142819700541
其中：
n为0或1至5的整数；
m为0或1-5的整数；
A为直链或支链的C1-6烷基、芳基或杂芳基；
Z为
Figure BDA00002142819700542
RA为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；
RB为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
其中：
Ra选自苯基或取代的苯基；
Re为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基。
本发明还涉及式(XII)的二聚体化合物，其中A为异丙基、二甲基戊基或苯基。
在另一方面，本发明涉及式(XIII)的二聚体化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002142819700551
其中：
n为0或1至5的整数；
m为0或1-5的整数；
A为直链或支链的C1-6烷基、苯基或杂芳基；
X为O、N或S；
Z为
Figure BDA00002142819700552
RA为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；
其中：
Ra选自苯基或取代的苯基；
Re为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基。
在另一方面，本发明涉及式(XIV)的二聚体化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为0或1至5的整数；
m为0或1-5的整数；
A为直链或支链的C1-6烷基、苯基或杂芳基；
Z为
Figure BDA00002142819700561
RA为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；
其中：
Ra选自苯基或取代的苯基；
Re为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基。
在另一方面，本发明涉及式(XV)的二聚体化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为0或1至5的整数；
m为0或1-5的整数；
A为直链或支链的C1-6烷基、苯基或杂芳基；
X为O、N或S；
RK为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHRa、-SRa、-ORa；或
Figure BDA00002142819700563
其中：
Ra选自苯基或取代的苯基；
Re为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基。
在另一方面，本发明涉及式(XVI)的二聚体化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为0或1至5的整数；
m为0或1-5的整数；
A为直链或支链的C1-6烷基、苯基或杂芳基；
Z为
Figure BDA00002142819700572
RA为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；
RB为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
RC为H、直链或支链的C1-6烷基、苯基或-ORb；
其中：
Ra选自苯基或取代的苯基；
Rb为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
Re为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基。
在本发明的一个方面中，代表性的式(XII)-(XVI)的二聚体化合物为：
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
2,2'-{苯-1,3-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3S)-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯烷基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2,2'-{苯-1,3-二基双[亚甲基(2S)-1,2-吡咯烷二基亚甲基氧基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基-2,3-吡啶二基亚甲基]双(3,3-二甲基丁酸)酯盐酸盐；
苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基-2,3-吡啶二基亚甲基]二苯甲酸酯盐酸盐；
2,2'-[苯-1,4-二基双(亚甲基-4,1-哌嗪二基)]二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(2S)-1,2-吡咯烷二基亚甲基氧基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3S)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面中，代表性的二聚体化合物为：2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面中，代表性的二聚体化合物为：2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；或其药学上可接受的盐.
在另一方面，根据分别如上本说明书中所限定的式(I)-(XVI)的化合物的相应的前体、中间体或单体的选择，所形成的本发明的二聚体化合物可为结构上对称的或结构上不对称的。
本发明的该二聚体的另外的代表性实例包括但不限于：
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
2,2'-{苯-1,3-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3S)-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯烷基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2,2'-{苯-1,3-二基双[亚甲基(2S)-1,2-吡咯烷二基亚甲基氧基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基-2,3-吡啶二基亚甲基]双(3,3-二甲基丁酸酯)盐酸盐；
苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基-2,3-吡啶二基亚甲基]二苯甲酸酯盐酸盐；
2,2'-[苯-1,4-二基双(亚甲基-4,1-哌嗪二基)]二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(2S)-1,2-吡咯烷二基亚甲基氧基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3S)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
2,2'-[(乙基亚氨基)双(亚甲基苯-4,1-二基亚甲基-4,1-哌嗪二基)]二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
(3R)-N，N-二乙基-N-{[4-({乙基[(3R)-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯烷基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯烷胺
Figure BDA00002142819700591
1H-吡唑-3,5-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基-2,3-吡啶二基亚甲基]双(3,3-二甲基丁酸酯)四盐酸盐；2,5-吡嗪二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基-2,3-吡啶二基亚甲基]双(3,3-二甲基丁酸酯)盐酸盐；
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基亚氨基(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；2,2'-[2,5-吡嗪二基双(亚甲基-4,1-哌嗪二基)]二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
或其药学上可接受的盐。
认为分别如上所定义的本发明式(I)-(XVI)的化合物可以以立体异构体、区域异构体或非对映异构体存在。这些化合物可以含有一个或多个不对称碳原子且可以以外消旋和旋光形式存在。例如，本发明的化合物可以R(+)和S(-)对映异构体的外消旋混合物形式存在，或者以单独的各个旋光形式即单独以R(+)对映异构体或S(+)对映异构体形式存在。所有这些单独的化合物、异构体及其混合物均包括在本发明范围内。
取代基定义
本文所用术语“烷基”表示饱和的、直链或支链烃基，其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。示例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。术语“C1-C6”是指包含1至6个碳原子的烷基。
当术语“烷基”与其它取代基结合使用时，例如“卤代烷基”或“羟基烷基”或“芳烷基”，术语“烷基”包括二价的直链或支链烃基团。例如，卤代烷基是指被一个或多个卤素基团所取代的饱和的、直链或支链的烃基团，其中所述卤素为氟、氯、溴或碘。代表性的卤代烷基包括但不限于三氟甲基(-CF3)、四氟乙基(-CF2CHF2)、五氟乙基(-CF2CF3)等。例如，羟基烷基是指被一个或多个羟基所取代的饱和的、直链或支链的烃基团。
本文所用术语“链烯基”是指含有至少1个和最多3个碳-碳双键的直链或支链的烃基团。实例包括乙烯基和丙烯基。
本文所用术语“炔基”是指含有至少1个和最多3个碳-碳三键的直链或支链的烃基团。实例包括乙炔基和丙炔基。
本文所用术语“环烷基”是指非芳香的、饱和的、环状烃环。术语“(C3-C8)环烷基”是指具有3-8个环碳原子的非芳香的环状烃环。用于本发明的示例性的“(C3-C8)环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“烷氧基”是指含有通过氧连接原子连接的烷基的基团。术语“(C1-C6)烷氧基”是指通过氧连接原子连接的具有至少1个和最多6个碳原子的直链-或支链-的烃基。用于本发明的示例性的“(C1-C4)-烷氧基”包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。代表性的卤代烷氧基包括但不限于二氟甲氧基(-OCHCF2)、三氟甲氧基(-OCF3)、四氟乙氧基(-OCF2CHF2)等。
“烷基硫基-”是指含有通过硫连接原子连接的烷基的基团。术语“(C1-C4)烷基硫基-”是指通过硫连接原子连接的具有至少1个至最多4个碳原子的直链或支链烃基团。本发明中所用的示例性“(C1-C4)烷基硫基-”包括但不限于甲基硫基-、乙基硫基-、正丙基硫基-、异丙基硫基-、正丁基硫基-、仲丁基硫基-、叔丁基硫基-等。
“环烷基氧基”、环烷基硫基”、“环烷基氨基”是指分别通过氧、氮或硫连接原子连接的含有饱和的碳环原子的基团。
“芳基”表示包括含有6至10个碳环原子的芳香的、一价单环或双环烃基的基团或部分，其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代，并且其可以稠合一个或多个环烷基环，其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。适合用于本发明的代表性的芳基可包括但不限于苯基、萘基、芴基等。
杂环基可为杂芳基或杂环烷基。
“杂环烷基”表示包括非芳香的、一价单环或双环基的基团或部分，其为饱和的或部分不饱和的，含有3至10个环原子，其包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。杂环烷基的说明性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-1,4-噻嗪基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、
Figure BDA00002142819700611
唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,3-二氧戊环基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环戊基、1,3-氧硫杂环己基、1,3-二噻烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基和1,5,9-三氮杂环十二烷基等。
一般而言，在本发明的化合物中，杂环烷基为5-元和/或6-元杂环烷基，例如吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢呋喃基、唑啉基、噻唑啉基或吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,3-二氧杂环己烷基、四氢-2H-1,4-噻嗪基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环己烷基和1,3-二噻烷基。
“杂芳基”表示包括芳香一价单环或双环基的基团或部分，其含有5至10个环原子，包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。该术语还包括含有稠合至杂环烷基环的芳环部分的双环杂环-芳基化合物，其含有5至10个环原子，包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。杂芳基的示例性实例包括但不限于噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异
Figure BDA00002142819700613
唑基、
Figure BDA00002142819700614
唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、三唑基、四唑基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、色烯基、色满基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthridinyl)、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基和异噻唑基、咔唑基、1,2,3,4-四氢异喹啉基等。
一般而言，在本发明的化合物中存在的杂芳基为5-元和/或6-元单环杂芳基。所选的5-元杂芳基含有1个氮、氧或硫环杂原子，且任选地含有1、2或3个其它氮环原子。所选的6-元杂芳基含有1、2、3或4个氮环杂原子。所选的5-或6-元杂芳基包括噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异
Figure BDA00002142819700621
唑基、
Figure BDA00002142819700622
唑基、
Figure BDA00002142819700623
二唑基、噻唑基、三唑基和四唑基或吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
“氧代”表示双键的氧部分；例如，如果直接连接至碳原子则形成羰基部分(C=O)，或者连接至N或S形成氧化物，N-氧化物、砜或亚砜。
术语“卤素”和“卤”表示氯、氟、溴或碘取代基。“羟基”是指基团-OH。
本文所用术语“本发明化合物”是指以任何形式的各个式(I)-(XVI)化合物(如上定义)，即任何盐或非盐形式(例如，以游离酸或游离碱形式，或以其药学上可接受的盐形式)及其任何物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)，和固体形式(例如，无定形或晶型，具体的多晶型体形式，溶剂合物，包括水合物(例如，单-、二-和半-水合物))，及其多种形式的混合物。
本文所用术语“任选取代”是指所述基团(例如，其可包括但不限于烷基、芳基、杂芳基等)可为未被取代的或可被一个或多个限定的取代基取代。在当基团可选自许多可选择的基团的情况下，该选择的基团可相同或不同。
术语“独立地”是指当多于一个取代基选自许多可能的取代基时，那些取代基可相同或不同。
在全说明书中提供的各个式(I)-(XVI)的各种基团和取代基的其它定义用于具体描述本文分别公开的各个化合物，以及一个或多个化合物的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任何组合。
对映异构体、非对映异构体和多晶型体
根据本发明式(I)-(XVI)的化合物可以含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此，其可以以单独的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构形式或其混合物的形式存在。手性中心如手性碳原子还可以存在于取代基如烷基中。当手性中心的立体化学存在于式(I)或在此说明的任何化学结构中时，虽然没有详细说明结构，但是所述的结构应该包括所有单独的立体异构体以及其所有的混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式(I)化合物可以以外消旋混合物、对映异构体富集的混合物或对映异构体纯的各个立体异构体的形式使用。
含有一个或多个不对称中心的式(I)-(XVI)化合物的各个立体异构体可以通过本领域熟练技术人员已知的方法拆分。例如，这种拆分可以如下进行(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其它衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶氧化或还原反应；或(3)通过在手性环境下的气-液色谱或液相色谱，例如，在手性载体如二氧化硅上与结合的手性配体或在手性溶剂存在下。本领域熟练技术人员将会理解，当所需的立体异构体通过如上所述的分离方法之一转化为另一种化学个体时，需要另外的步骤以释放所需的形式。或者，特定的立体异构体可以通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体。当公开的化合物或其盐被命名或以其结构表示时，应当理解，所述化合物或盐，包括其溶剂合物(特别是水合物)，可以以晶型、非晶型或其混合物存在。所述化合物或其盐，或溶剂合物(特别是水合物)，也可以显示多晶型性(即以不同晶型存在的能力)。这些不同的晶型通常称为“多晶型体”。应当理解，当被命名或以结构表示时，所公开的化合物，或其溶剂合物(特别是水合物)，还包括其所有的多晶型体。多晶型体具有相同的化学组成但在堆积(packing)、几何排列和晶体固态的其它描述性性质上有区别。因此，多晶型体可以具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型体通常显示不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图，其可用于进行鉴定。本领域技术人员将理解不同的多晶型体可以例如通过改变或调节用于结晶/重结晶所述化合物的条件进行制备。
盐
由于它们在药物中的潜在用途，式(I)至式(XVI)化合物的盐优选药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括那些由Berge,Bighley和Monkhouse J.Pharm.Sci(1977)66,pp 1-19中所述的那些盐。
当本发明化合物为碱(含有碱性基团)时，可通过任何本领域已知的合适的方法制备所需的盐，包括用无机酸或有机酸处理游离碱，该无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，该有机酸例如为乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸，例如柠檬酸或酒石酸，氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，芳香酸，例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐(propiolates)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐(phenylbutrates)、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、杏仁酸盐和磺酸盐、例如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐
当本发明的碱化合物被以盐形式分离时，该化合物对应的游离碱形式可以通过本领域已知的合适方法制备，包括用无机或有机碱处理所述盐，适合的无机或有机碱具有比所述化合物的游离碱形式更高的pKa。
当本发明化合物为酸(含有酸性基团)时，可通过任何本领域已知的合适的方法制备所需的盐，包括用无机碱或有机碱，例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)，碱金属或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的说明性实例包括衍生自下面物质的有机盐：氨基酸例如甘氨酸和精氨酸，铵，伯胺，仲胺和叔胺，和环状胺，例如乙二胺、二环己基胺、乙醇胺、哌啶、吗啉和哌嗪，以及衍生自下面物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝等。
本发明的一些化合物可与一当量或多当量的酸(如果该化合物含有碱性基团)或碱(如果该化合物含有酸性基团)形成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量的和非化学计量的盐形式。
由于本发明化合物可含有酸性基团和碱性基团，可分别用碱性试剂或酸性试剂处理这些化合物来制备药学上可接受的盐。因此，本发明还提供了将一种本发明化合物的药学上可接受的盐例如盐酸盐转化成另一种本发明化合物的药学上可接受的盐例如钠盐。
溶剂合物
对于晶型的本发明化合物或其盐的溶剂合物，本领域技术人员将理解药学上可接受的的溶剂合物可以形成，其中溶剂分子在结晶过程中掺入至晶格中。溶剂合物可以包括非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或它们可以包括水作为掺入至晶格中的溶剂。其中水为掺入至晶格中的溶剂的溶剂合物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及包括可变量的水的组合物。本发明包括所有那些溶剂合物。
纯度
由于本发明化合物要用于药物组合物，因此很容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60%纯度，更合适的至少75%纯度，优选是至少85%纯度，尤其是至少98%纯度(%为基于重量的百分比)。该化合物的不纯的制剂可用于制备在药物组合物中所用的更纯的形式。
制备的合成方案和一般方法
本发明还涉及分别用于制备式(I)-(XVI)化合物的方法。
本发明还涉及治疗呼吸疾病或呼吸道疾病的方法，所述方法包括向需要的患者分别给药有效量的式(I)-(XVI)化合物。
本发明化合物可以通过使用下面的方案1-6中说明的合成方法获得或利用熟练的有机化学工作者的知识获得。
在这些方案1-6中提供的合成方法适合通过应用合适的前体制备具有多种不同的官能团的分别由式(I)-(XVI)所限定的本发明化合物，其需要时适当保护，以达到与本文所述反应相容。需要时，随后进行脱保护基得到一般公开的所述实际化合物。虽然所述方案1-6分别仅用文中所限定的化合物说明，但它们是用于制备本发明化合物的方法的说明。
中间体(用于制备本发明化合物的化合物)也可以盐的形式存在。因此，对于中间体，术语“式(数字)的化合物”指的是具有该结构式的化合物或其药学上可接受的盐。
合成方案
方案1
条件：a)ROH；b)NR1R2,DMF；c)RCHO,Na(OAc)3BH；
方案1代表制备根据如上所示的化合物(3)和(4)的化合物的一般方案，其中X通过氮原子连接至吡啶环。描述作为起始物料的化合物1(2-氯烟酰氯–市售购自Aldrich)由供应商提供。反应条件如上方案中所述；然而，本领域熟练技术人员将会理解，所用的反应条件和/或试剂可能有某些改变。
在醇溶剂中处理2-氯烟酰氯1得到所需的酯2。通过与合适的胺反应将酯2进一步转化为氨基吡啶3。当X含有合适的保护基时，在合适的条件下除去保护基，并可进一步转化成本发明的其他产物。随后通过还原胺化方法，与Y的合适的醛反应可实现由基团X的胺官能团转化成后续的烷基胺XY。本领域的一般技术人员应当理解在转化成烷基胺XY时，可能需要进一步处理该生成的产物。其可包括但不限于合适的保护和官能基团的处理以及与醇、芳基卤化物、苯酚、苯胺和胺的反应。
方案2
Figure BDA00002142819700671
条件：a)2,2,6,6-四甲基哌啶,n-BuLi,I2；b)LDA,CO2；c)i-PrBr,K2CO3；d)NR1R2,DMF；e)Pd(OAc)2,RB(OH)2,(或)RB(OR’)2,K2CO3
方案2代表制备根据如上所限定的化合物(9)的化合物的一般方案，其中X通过氮原子连接至吡啶环，且C4被取代。描述作为起始物料的化合物5(2-氯吡啶)由供应商提供。反应条件如上方案中所述；然而，本领域熟练技术人员将会理解，所用的反应条件和/或试剂可能有某些改变。
对2-氯吡啶5进行脱质子化，随后与碘反应生成中间体碘化物6。通过使用LDA进行脱质子化作用，随后用CO2终止来将碘化物6进一步转化为C3酸/C4碘化物7。然后通过用异丙基溴和碳酸钾处理，将该中间体酸转化成酯从而生成关键化合物8。考虑到该物质，2步顺序提供了获得结构9的化合物。在第一种情形下，与其中X可含有合适的保护基的胺X反应，随后通过C4碘化物反应，提供了获得其中C4取代基可在最后的步骤中变化的化合物9。或者，该C4取代基可在最初连接上，随后结合C2胺X，使得在最后的步骤可以改变C2位置。使用合适的催化剂和偶联配体，通过过渡金属介导的偶联反应可实现取代基R的连接。作为该转化的实例，对于方案1中的条件“e”，Suzuki交叉偶联反应可在Pd(OAc)2、Ph3P和K2CO3存在下，使用硼酸酯或酸完成。在合适的条件下可除去任何保护基，并进一步转化成其他的产物。随后通过还原胺化方法，与Y的合适的醛反应可实现由基团X的胺官能团转化成后续的烷基胺XY。本领域的一般技术人员应当理解在转化成烷基胺XY时，可能需要进一步处理该生成的产物。其可包括但不限于合适的保护和官能基团的处理以及与醇、芳基卤化物、苯酚、苯胺和胺的反应。
方案3
Figure BDA00002142819700681
条件：a)HC(OEt)3,BF3Et2O；b)丙二腈,HOAc,哌啶；c)浓H2SO4；d)50%H2SO4；e)MeOH,H2SO4；f)POCl3；g)20%NaOH,MeOH；h)i-PrI,K2CO3；i)NR1NR2,DMF
方案3代表制备根据如上所限定的化合物(18)的化合物的一般方案，其中X通过氮原子连接至吡啶环，且C4被甲基取代。描述作为起始物料的化合物10(丙酮)由供应商提供。反应条件如上方案中所述；然而，本领域熟练技术人员将会理解，所用的反应条件和/或试剂可能有某些改变。
用原甲酸三乙酯处理丙酮生成同素化的(homologated)酮11。在酸条件下与丙二腈缩合并随后环化生成吡啶12。考虑到该中间体，经过下面的一系列官能基团的处理可将该中间体转化为中间体氯化物17，所述官能基团的处理包括将腈水解成酸、将酸转化为甲酯、与POCl3反应生成C2氯化物、将酯水解成酸、并随后将该酸转化为异丙基酯。然后使用上面方案3中所述的条件，可将化合物17转化成最终的本发明的产物。
方案4
Figure BDA00002142819700691
条件：a)ROH；b)NR1R2,DMF；c)NaH,RBr,d)RBr,K2CO3
方案4代表制备根据如上所限定的化合物19的二聚体化合物(19)的一般方案，其中X通过氮原子连接至吡啶环。描述作为起始物料的化合物1(2-氯烟酰氯)由供应商提供。反应条件如上方案中所述；然而，本领域熟练技术人员将会理解，所用的反应条件和/或试剂可能有某些改变。
在醇溶剂中处理2-氯烟酰氯1得到所需的酯2。通过与合适的胺反应将酯2进一步转化为氨基吡啶3。当X含有合适的保护基时，在合适的条件下除去保护基，并可进一步转化成本发明的其他产物。当用于将2转化为3的胺为3-Boc-氨基吡咯烷时，在除去保护基之前连接烷基。在除去保护基的情况下，通过在碱性条件下与合适的苄基溴化物或烷基溴化物反应可获得二聚体类似物19。当X为哌嗪时，该二聚体类似物可按照如下制备：最初在碱性条件下与合适的溴乙醛(aldehyde bromide)反应，随后按照方案1中所述的进行还原胺化。
方案5
Figure BDA00002142819700701
条件：a)ROH；b)NR1R2,DMF；c)LAH,THF；d)RCOCl,TEA,DCM；e)RBr,K2CO3
方案5代表制备根据如上所限定的化合物21的二聚体化合物(21)的一般方案，其中X通过氮原子连接至吡啶环。描述作为起始物料的化合物1(2-氯烟酰氯)由供应商提供。反应条件如上方案中所述；然而，本领域熟练技术人员将会理解，所用的反应条件和/或试剂可能有某些改变。
在醇溶剂中处理2-氯烟酰氯1得到所需的酯2。通过与合适的胺反应将酯2进一步转化为氨基吡啶3。当用于将2转化为3的胺为3-Boc-氨基吡咯烷时，通过与合适的烷基卤化物反应来连接N-烷基。然后在还原条件下，使用试剂如氢化铝锂可将该酯还原成醇。然后通过在碱性条件下与合适的酰氯反应，或者在偶联剂存在下与合适的酸反应来形成酯。当X含有合适的保护基时，在合适的条件下除去保护基，并可进一步转化成其他产物。在除去保护基的情况下，通过在碱性条件下与合适的苄基溴化物或烷基溴化物反应，或者在一些情况下通过在还原胺化的条件下与合适的二醛反应，可获得二聚体类似物21。当X为哌嗪时，该二聚体类似物可按照如下制备：最初在碱性条件下与合适的溴乙醛反应，随后按照方案1中所述的进行还原胺化。
方案6
Figure BDA00002142819700711
条件：a)草酰氯,DCM,DMF；b)ROH,TEA；b)ROH,DIAD,Ph3P；c)RBr,K2CO3
方案6代表制备根据如上所限定的化合物(27)的二聚体化合物(27)的一般方案，其中X通过氧原子连接至吡啶环。描述作为起始物料的化合物23(2-羟基烟酸)由供应商提供。反应条件如上方案中所述；然而，本领域熟练技术人员将会理解，所用的反应条件和/或试剂可能有某些改变。
使用草酰氯处理2-羟基烟酸23生成所需的酰氯24。通过在三乙胺存在下与合适的醇反应，该酰氯24进一步转化为酯25。然后在Mitsunobu条件下，所述苯酚转化成所需的醚。当X含有合适的保护基时，在合适的条件下除去保护基，并可进一步转化成其他产物。在除去保护基的情况下，通过在碱性条件下与合适的苄基溴化物或烷基溴化物反应，或者在一些情况下通过在还原胺化的条件下与合适的二醛反应，可获得二聚体类似物27。或者，该二聚体类似物可按照如下制备：最初在碱性条件下与合适的溴乙醛反应，随后按照方案1中所述的进行还原胺化。
方案7
条件：a)ROH；b)NR1R2,DMF；c)LAH,THF；d)RCOCl,TEA,DCM；e)RBr,K2CO3
方案7代表分别用于制备二聚体化合物(28)和(29)的一般方案。描述作为起始物料的化合物1(2-氯烟酰氯)由供应商提供。反应条件如上方案中所述；然而，本领域熟练技术人员将会理解，所用的反应条件和/或试剂可能有某些改变。
在醇溶剂中处理2-氯烟酰氯1得到所需的酯2。通过与合适的胺反应将酯2进一步转化为氨基吡啶3。当用于将2转化为3的胺为3-Boc-氨基吡咯烷时，通过与合适的烷基卤化物反应来连接N-烷基。当X含有合适的保护基时，在合适的条件下除去保护基，并可进一步转化成其他产物。在除去保护基的情况下，与苄基溴化物或烷基溴化物或者与苄基醛或烷基醛反应，随后与合适的胺基团“W”反应，生成二聚体类似物(28)。
或者，然后在还原条件下，使用试剂如氢化铝锂可将该酯还原成醇。然后通过在碱性条件下与合适的酰氯反应，或者在偶联剂存在下与合适的酸反应来形成酯。当X含有合适的保护基时，在合适的条件下除去保护基，并可进一步转化成其他产物。在除去保护基的情况下，通过在碱性条件下与合适的苄基溴化物或烷基溴化物反应，或者在一些情况下通过在还原胺化的条件下与合适的二醛反应，可分别获得二聚体类似物(29)。当X为哌嗪时，该二聚体类似物可按照如下制备：最初在碱性条件下与合适的溴乙醛反应，随后按照方案1中所述的进行还原胺化。
药物组合物、剂型和给药方案
本发明涉及新的式(I)至(XVI)化合物和分别包含式(I)-(XVI)化合物的相应的药物组合物。
在给药于患者之前，通常将本发明的化合物，但不是必须，配制成药物组合物。
因此，本发明涉及包含本发明化合物及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物或制剂。特别地，本发明还涉及分别包含式(I)-(XVI)所限定的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的佐剂、赋形剂或载体，和任选地一种或多种其他治疗成分的药物组合物或制剂。
本发明的药物组合物可以以成批形式制备和包装，其中可以提取有效量的本发明化合物，然后以粉剂、糖浆和注射用溶液的形式给予患者。或者，本发明的药物组合物可以以单位剂型的形式制备和包装。对于口服应用，例如，可以给药一个或多个药片或胶囊。一剂量的药物组合物含有至少治疗有效量的本发明化合物(即式(I)化合物或其盐，尤其药学上可接受的盐)。当以单位剂型制备时，所述药物组合物或制剂可以包含1mg至1000mg的本发明化合物。
文中所限定的药物组合物或制剂通常含有一种本发明的化合物。然而，在一些实施方案中，该药物组合物可含有超过一种本发明的化合物。另外，本发明的药物组合物还可任选包括一种或多种其它药学活性化合物。
本文所用的“药学上可接受的赋形剂”是指包含在所给定形式中的或与所述组合物相容的原料、组合物或载体。当混合时，各种赋形剂必须与药物组合物的其它成分相容，使得当给予患者时可能基本降低本发明的化合物的有效性的相互作用以及可能导致药物组合物不可药用的相互作用得以避免。另外，各种赋形剂当然必须具有足够高的纯度，以使之可药用。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的具体剂型变化。另外，合适的药学上可接受的赋形剂可选择用于它们在组合物中使用的特殊功能。例如，一些药学上可接受的赋形剂可选择它们促进产生均一的剂型的能力。一些药学上可接受的赋形剂可选择用于它们促进产生稳定的剂型的能力。一些药学上可接受的赋形剂可选择用于它们促进携带或运输所述本发明化合物(一旦给予患者)从一个器官或身体部分至另一个器官或身体的另一部分的能力。一些药学上可接受的赋形剂可选择用于它们增强患者顺应性的能力。
而且，药物组合物、制剂、剂型等可以方便地以单位剂型提供，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法包括将活性成分与构成一种或多种助剂的载体混合在一起的步骤。通常，制剂按照如下制备：将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀和紧密地混合在一起，然后如果需要的话将产品成形成所需的制剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、味道掩蔽剂、着色剂、抗结块剂、湿润剂、螯合剂、增塑剂、粘度增加剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解一些药学上可接受的赋形剂可适用于多于一种功能，并且可取决于所述赋形剂在所述制剂中的存在量以及所述制剂中存在其它成分而适用于其它功能。
本领域技术人员具有以合适的量选择合适的药学上可接受的赋形剂用于本发明的本领域公知知识和技术。另外，存在许多本领域技术人员可用的资源，其公开了药学上可接受的赋形剂并且可能对选择合适的药学上可接受的赋形剂是有用的。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences (MackPublishing Company)，The Handbook of Pharmaceutical Additives(GowerPublishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(theAmerican Pharmaceutical Association和the Pharmaceutical Press)。
本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂通常配制成适合通过所需给药途径给予患者的剂型。
对于本发明，常规的剂型包括适合于(1)口服给药例如片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)肠胃外给药例如无菌溶液、悬浮液和重构(reconstitution)的粉剂；(3)经皮给药例如经皮贴片；(4)直肠给药例如栓剂；(5)吸入给药例如气雾剂和溶液；以及(6)局部给药例如乳剂、膏剂、洗液、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶剂的那些剂型。
本发明的药物组合物或制剂使用本领域熟练技术人员已知的技术和方法进行制备。在本领域中使用的一些通用方法描述在Remington's  Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中。
通常，使用常规的物质和方法例如混合、掺和等制备本发明的药物组合物。
对于本发明的目的，术语“活性剂”被定义为本发明的任何化学物质或组合物，可将其从设备中递送到使用环境中，获得所需的效果。
当然，化合物在组合物中的百分含量可随着治疗用的组合物中活性成分量的改变而改变，从而可获得合适的剂量。
应当理解用于本发明组合物的化合物的有效的优选剂量可根据所要配制的具体组合物、给药方式、给药的具体位置和所要治疗的宿主而变化。
活性的本发明化合物可例如与惰性稀释剂或与可同化的食用载体一起口服给药，或者它们可包封在硬或软壳胶囊中，或者它们可被压制成片剂，或者它们可直接与食品混合等。
一方面，也可以通过吸入给药式(I)-(XVI)的化合物，即通过鼻内和口腔吸入给药。可以通过常规技术制备用于这类给药的适宜剂型，诸如气雾剂或定量吸入剂。
对于吸入给药，化合物可以借助于合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷例如四氟乙烷或七氟丙烷、二氧化碳或其它合适的气体，由加压包装物或喷雾器以气溶胶喷射给药的形式递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过一种递送计量的量的阀门来确定剂量单位。用于吸入剂或吹入剂的例如明胶的胶囊和药筒，可以将其配制成含有本发明化合物与合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于吸入法局部递送至肺的干粉组合物可以例如存在于例如明胶的胶囊和药筒中或例如叠层铝箔的泡罩中，用于吸入或吹入。粉末混合制剂通常含有吸入用的本发明化合物与合适粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂)例如单、二或多糖类(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。优选使用乳糖。每个胶囊或药筒通常可以含有20μg-10mg之间的式(I)化合物，任选与另一种治疗活性组分组合。或者，本发明化合物不用赋形剂就可以提供。
合适地，包装/药物分配器是选自下列的类型：储存式干粉吸入器(RDPI)，多剂量干粉吸入器(MDPI)和定量喷雾吸入器(MDI)。
储存式干粉吸入器(RDPI)，其是指具有储存器形式包装的吸入器，适合于包含多重(未计量的剂量)干粉形式药物，并且包括从储存器至递送位置的计量药物剂量的方式。计量的意思可以例如包括计量杯，杯子从可以将储存器中的药物充满杯子的第一个位置移动到计量的药物剂量对患者吸入适宜的第二个位置。
多剂量干粉吸入器(MDPI)，其是指适合于分配干粉形式药物的吸入器，其中药物包含在含有(或相反，携带)多重限定剂量(或其部分)药物的多重剂量包装之内。在优选的方面，载体具有泡罩包装形式，但它还可以例如包括基于胶囊的包装形式或一种载体，其中药物已经通过任何合适的方法施加到这种载体上，合适的方法包括印刷、涂刷和真空吸收。
在递送多重剂量的情况下，制剂可以预先计量(例如按照Diskus中的形式，参见GB 2242134，US专利号6,632,666，5,860,419，5,873,360和5,590,645或Diskhaler，参见GB 2178965，2129691和2169265，US专利号4,778,054，4,811,731，5,035,237，在此将其公开内容引入作为参考)或使用中计量(例如按照Turbuhaler中的形式，参见EP 69715或用US专利号6,321,747中描述的装置，其公开内容引入本文作为参考)。单元剂量装置的例子是Rotahaler(参见GB 2064336和US专利号4,353,656，其公开内容引入本文作为参考)。
Diskus吸入装置包括由具有许多凹穴的基片形成的细长板条(凹穴沿着其长度配置)和将其密封的盖片，但可以剥落密封，以限定许多容器，每个容器具有含有式(I)或(Ia)化合物的吸入制剂，优选与乳糖混合。优选地，板条充分柔韧从而可以绕成卷形物。盖片和基片优选具有不彼此密封的前端部分，并且设计至少一个所述前端部分与卷绕工具相连接。也优选，在基质和盖片之间的真空密封扩展到其全部宽度。可以优选盖片在从所述基片的头端以轴向方式从基片上剥离。
在一方面，多剂量包装是包括贮存干粉形式药物的多泡罩的泡罩包装。通常以便于药物从中释放的规则方式布置泡罩。
在一方面，多剂量泡罩包装包括以通常环形方式、在盘状形式泡罩包装上布置的多重泡罩。在另一个方面，多剂量泡罩包装是细长的形式，例如包括条状或带状。
在一方面，多剂量泡罩包装限定在彼此固定的可剥离两个部分之间。US专利号5,860,419、5,873,360和5,590,645描述了这种一般类型的药物包装。在这个方面，该装置通常配有开口部位，其包括用于剥离成员的剥离工具，以接近各个药物剂量。合适地，该装置适合于其中剥离元件是细长片材(其可以限定许多沿着其长度配置的药物容器)的使用形式，该装置装备有标引工具，用于按顺序标引各个容器。更优选地，该装置适合于其中一个片材是具有许多凹穴的基片、其它片材是盖片、各个凹穴和盖片的相邻部分限定相应的一个容器的使用形式，该装置包括用于移开在开口部位相隔的盖片和基片的驱动设备。
定量吸入器(MDI)是指适合于分配气溶胶形式药物的药物分配器，其中药物包含在气溶胶容器中，该容器适合于含有基于推进剂的气溶胶药物制剂。气溶胶容器典型地配有计量阀，例如滑阀，用于将气溶胶形式药物制剂释放给患者。通常将喷雾剂容器设计成能够借助阀每次启动时递送预定剂量的药物，该阀可以通过在容器保持固定时按下阀门或通过阀门保持固定时按下容器来打开。
如果药物容器是气溶胶容器，阀门典型地包括：阀体(具有入口，药物气雾剂可以通过其进入所述阀体)，出口(气溶胶可以通过其脱离阀体)，和打开/封闭装置(利用其可以控制通过所述出口的气流)。
阀门可以是滑阀，其中打开/封闭装置包括密封环和密封环可接触的、具有分配路径的阀杆，阀杆可在阀门-接近于阀门处-开口位置之内滑动，其中阀体内部通过分配路径与阀体外部相联系。
典型地，阀门是计量阀。计量体积典型地从10到100μl，例如25μl，50μl或63μl。合适地，阀体限定用于计量药物制剂量的计量室和打开/封闭装置，利用打开/封闭装置可控制通过入口到流量计室的气流。优选地，阀体具有通过第二入口与计量室联系的样品室，所述入口借助于打开/封闭装置是可控制的，由此可以调节药物制剂进入计量室内的气流。
阀门也可以包括具有室和延伸进室内的阀杆的‘自由流动气溶胶阀门’，并且可以相对于室在分配和非分配位置之间移动。阀杆具有一定构造，室具有内部配置，如此就可以在其中限定计量体积，并且在非分配和分配位置之间移动期间，阀杆可以顺序地：(i)使自由流动的气雾剂进入室内，(ii)在阀杆的外表面和室的内表面之间限定加压气雾剂的计量体积，和(iii)在室内移动封闭计量体积，不会减少封闭计量体积的量，直到计量体积与出口路径连接为止，由此分配加压气雾剂的计量体积。这种类型的阀门描述在U.S.专利号5,772,085中。另外，鼻内递送本化合物是有效的。
为了配制有效的鼻用药物组合物，必须将药物容易地递送到鼻腔(靶组织)的所有部分，在鼻腔中完成其药理学功能。另外，药物应该保持与靶组织接触相对长的时间。要使药物保持与靶组织接触时间长，该药物必须能够抵抗鼻部通道中起到从鼻子中除去微粒作用的那些压力。称为‘纤毛廓清率’的这种压力被认为其以快速方式从鼻子中除去微粒是非常有效的，例如在从微粒进入鼻子时的10-30分钟之内。
鼻用组合物的其它所需要的特征是其不能含有引起使用者不适的组分、其具有令人满意的稳定性和贮存性能、并且其不包含认为对环境不利的组分例如臭氧消耗剂。
当给药于鼻子时，本发明制剂对于患者的合适给药方式是鼻腔清洁之后深深地吸入。在吸入期间，将制剂施加到一个鼻孔，同时人工挤压另一个鼻孔，然后对另一个鼻孔重复这种过程。
一方面，将本发明制剂使用到鼻部通道的方法是使用预压缩泵。最优选地，预压缩泵是Valois SA制造的VP7型。因为它可以保证制剂在施加足够压力之前不释放，因此这种泵是有利的。另外，可以使用较小的剂量。预压缩泵的另一个优点是可以确保喷雾剂的雾化，这样在达到有效雾化喷雾剂的阈压力之前不会释放制剂。典型地，可以与能够保持10-50ml制剂的瓶一起使用VP7型。每次喷雾将典型地递送50-100μl的该种制剂，因此，VP7型能够提供至少100个计量剂量。
用于通过吸入法局部递送到肺的喷雾剂组合物，可以例如将其配制为水溶液或悬浮液或由加压包装递送的气溶胶，例如借助于合适液化推进剂的定量吸入器。适合于吸入法的气溶胶组合物可以是悬浮液或溶液，并且通常含有式(I)的化合物，任选与其它治疗活性组分组合，以及合适的推进剂，例如氟烃类或含氢的氯氟烃类或其混合物，尤其是氢氟烷，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，特别是1,1,1,2-四氟乙烷，1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其它合适的气体也可以用作推进剂。气溶胶组合物可以不含赋形剂，或可以任选含有本领域众所周知的其它制剂赋形剂，例如表面活性物质，例如油酸或卵磷脂和共溶剂，例如乙醇。加压制剂通常容纳在靠近阀门(例如计量阀)小罐(例如铝罐)中，并固定到配有端头的启动器上。
希望通过吸入法给药的药物具有可控制的粒径。吸入支气管系统中的最佳粒径通常是1-10μm，优选2-5μm。通常当吸入达到小呼吸道时，具有超过20μm大小的微粒就太大了。为了达到这些微粒尺寸，可以将制备的活性组分微粒通过常规方法例如微粉化来减小尺寸。可以通过空气分级或筛选来分离出所需要的级分。合适地，微粒是结晶形式。通常，当使用赋形剂例如乳糖时，赋形剂的粒径将远远大于所吸入的本发明范围内的药物。当赋形剂是乳糖时，典型地以碾压乳糖的形式提供，其中至多85%的乳糖微粒具有60-90μm的MMD，不小于15%具有小于15μm的MMD。
鼻内喷雾剂可以与含水或非水赋形剂外加试剂例如增稠剂、调节pH值的缓冲盐或酸或碱、等渗性调节试剂或抗氧化剂一起配制。
通过雾化吸入的溶液可以用含水赋形剂外加试剂例如酸或碱、缓冲盐、等渗性调节试剂或抗微生物试剂配制。可以通过过滤或在高压釜中加热来将它们消毒，或以非无菌产品的形式提供。
对于本文公开的式(I)-(XVI)化合物的所有使用方法，日口服给药方案优选从大约0.05至大约80毫克/千克总体重，优选从大约0.1至30毫克/千克，更优选从大约0.5毫克至15毫克/千克，将日剂量分一次或多次给药(administered in one or more daily doses)。例如日肠胃外计量方案从大约0.1至大约80毫克/千克总体重，优选从大约0.2至大约30毫克/千克，且更优选从大约0.5毫克至15毫克/千克，将日剂量分一次或多次给药。日局部计量方案优选从0.01毫克至150毫克，每天给药一至四次。日吸入计量方案从每天大约0.05微克/千克至大约1毫克/千克，更优选从大约0.2微克/千克至大约20微克/千克，将日剂量分一次或多次给药。本领域技术人员也会认识到，可以通过所治疗病症的性质和程度、给药的形式、途径和部位、和所治疗的具体患者，确定式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐的单一剂量的最佳数量和间隔，并且这种最佳条件可以通过传统方法测定。本领域技术人员也会理解，最佳治疗过程(course of treatment)，即每天给药(确定的天数)式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐的剂量数，可以使用治疗测定试验的常规疗程、由本领域技术人员确定。
为了获得治疗效果所需的式(I)-(XVI)化合物或其药学上可接受的盐的量当然随着具体化合物、给药途径、接受治疗的患者和所治疗的具体病症或疾病而改变。
本发明化合物可以0.0005mg至400mg的剂量通过吸入给药。在另一方面，本发明化合物可以0.005mg至40mg的剂量，例如0.05mg至0.5mg的剂量通过吸入给药。成人的剂量范围通常为每天0.0005mg至10mg；例如每天0.01mg至1mg的剂量或每天0.05mg至0.5mg的剂量。
给药
本领域技术人员可以很容易地确定给药本发明化合物、药物组合物、或控释制剂或剂型的治疗方案。
本发明的化合物、药物组合物或剂型的给药量可以在很宽的范围内变化，以根据患者的体重和给药方式，每天提供有效量的单位剂量以获得所需的效果。
本发明的范围包括所有的化合物、药物组合物或控释制剂或剂型，其中含有有效量以获得其所需的目的。尽管个人需要不同，但是本领域技术人员可以确定每个成分的有效量的最佳范围。
本发明的组合物可通过任何适宜的给药途径给药，包括全身性给药和局部给药。全身性给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药，和通过吸入给药。
肠胃外给药指的是除了肠内、透皮或通过吸入给药外的给药途径，且通常为注射或输注给药。肠胃外给药包括静脉内、肌内，和皮下注射或输注。
吸入指的是给药至患者的肺内，无论是通过口还是通过鼻通路吸入。
在一方面，本发明的药物组合物、制剂、剂量、剂型或给药方案适于通过吸入给药。
局部给药包括应用于皮肤。
本发明的组合物可以一次给药或根据在一段给定的时期内以变化的时间间隔多次给药的给药方案给药。例如，剂量可以为每天给药一次、两次、三次或四次。可以给药剂量直到达到所需的治疗效果或无期限地维持在所需的治疗效果。
本发明化合物的适宜的剂量方案取决于该化合物的药代动力学性质，如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。此外，本发明化合物的适宜的给药方案，包括此类方案给药本发明化合物所持续的时间，取决于正在治疗的病症、正在治疗的病症的严重程度、正在治疗的患者的年龄和身体状况、要进行治疗的患者的病史、同时进行的治疗的性质、所需的治疗效果等本领域技术人员知识和技能范围内的因素。本领域技术人员应当进一步理解的是，适宜的给药方案在给定的单个患者对于给药方案的响应或随着时间推移单个患者需要变化时，可能需要调节。
治疗方法
本发明还涉及治疗呼吸疾病或呼吸道疾病的用途或方法，其包括向需要的患者分别给药有效量的式(I)至(XVI)化合物。
文中所用的“患者”指的是人或其他哺乳动物。
在一方面，本发明涉及治疗呼吸疾病或呼吸道疾病的用途或方法，所述呼吸疾病或呼吸道疾病选自哮喘、变应原引起的哮喘反应、囊性纤维化病、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、咳嗽、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肺部炎症、鼻炎和上呼吸道炎症性疾病(URID)、呼吸机引起的肺损伤、硅肺病、肺结节病、特发性肺纤维化或支气管肺发育不良。可用本发明化合物治疗的咳嗽的具体类型包括但不限于干咳、湿咳、义膜性咳嗽(croupy cough)或胸咳(chest cough)。
在一方面，本发明涉及治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的用途或方法，其包括向需要的患者分别给药有效量的式(I)-(XVI)化合物或本发明的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及治疗咳嗽的用途或方法，其包括向需要的患者分别给药有效量的式(I)-(XVI)化合物。
根据本发明制备的化合物、药物组合物或控释制剂或剂型可用于治疗温血动物例如哺乳动物包括人。
根据本发明给药的任何方法或用途，这里使用的术语“治疗有效量”在其含义范围内通常包括非毒性但足够量的具体药物，其能提供所需的治疗效果。不同患者所需的确切量将取决于一些因素例如患者的一般健康状态、患者的年龄等变化。
活性药物或治疗剂或化合物，例如上述那些可根据本发明公开的方法，或根据本领域一般技术人员公知的方法制备。
组合治疗
活性药物或治疗剂当与本发明的化合物或药物组合物组合使用时，可例如以Physicians'Desk Reference(PDR)中所述的剂量使用或给药，或者由本领域的一般技术人员确定。
在本说明书的上下文中，当提及相关药物的同时给药时，术语“同时地”指的是在完全相同的时间，正如那种情形例如其中药物混合在单一制剂中的实施方案。在其他实施方案中，“同时地”可表示在另一药物之后一种药物给予短的持续时间，其中“短的持续时间”指的是使药物获得它们预期的协同效应的持续时间。
根据上述，本发明还涉及组合治疗，其可包括同时给药或共同给药或连续给药本发明的化合物或药物组合物与例如上述的其他活性药物或治疗剂的组合，并且该给药也可由本领域的一般技术人员确定。
此外，本发明还涉及用于治疗或预防文中所述的呼吸疾病或呼吸道疾病的组合治疗，其包括由本发明的化合物、控释组合物、剂型或制剂和上述那些其它活性药物或治疗剂协同的组合或混合物形成的组合物、剂型或制剂，并且其任选包含药学上可接受的载体、稀释剂或佐剂。在上述本发明的组合组合物、剂型或制剂中，每个活性药物成分含有治疗有效的且协同的药量。
下面的实施例是对本发明的说明，并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
下面的实施例示例性地说明本发明。这些实施例并不用于限制本发明的范围，但对于本领域的技术人员提供制备以及使用本发明的化合物、组合物及方法的指导。
当描述本发明的具体实施方案时，本领域的技术人员会理解可以进行各种变化和改进而不偏离本发明的精神和范围。本发明的一些化学化合物或其药学上可接受的盐可通过不同的化学反应方法或制备方法制备。由不同的实验方法制备的一些实施例化合物包括但不限于代表性实施例225和474、368和469、365和468、407和471等。
生物学和生物学测试
本发明的作用机理：
咳嗽反射通过帮助清除细胞腔中的垃圾来防止气道受到潜在的伤害。在气道上皮细胞中，刺激感觉迷走神经末梢传输由咳嗽刺激所产生的信息至脑干，从而引起咳嗽的冲动。在多种气道疾病中可发生咳嗽，该气道疾病可能会增强和强化咳嗽反应。慢性咳嗽(经常被认为是干咳和非排痰性咳嗽)与进展性的不可逆的肺部损伤如发生在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的肺部损伤有关。这种形式的长期和剧烈的咳嗽会剥夺患者的生活质量。
由咳嗽刺激所导致的神经冲动的传播至少部分通过电压门控的Na+通道(NaV)调节。动作电位的产生被局部麻醉剂例如利多卡因阻断。
利多卡因减少引起神经冲动的内向钠电流(Butterworth等,1990；Catterall,1987；Hille,1966；Taylor,1959)。事实上，神经元Na+通道的阻断是最有影响的和充分描述的止痛原理之一(Catterall等,2005)。利多卡因(pan-NaV抑制剂)被用于在支气管镜检查(bronchoconscopy)过程中使作呕和咳嗽减至最少(Reed,1992)，和限制气道插管-引起的术后咳嗽和咽痛(Diachun等,2001)。有证据表明短期经静脉内给药利多卡因可引起疼痛缓解，该疼痛缓解远远超出了药物输注的持续时间和药物的半衰期(McCleane,2007)。尽管做了大量的研究，但是该机理仍然是未知的。一种可能是局部麻醉抑制了中枢敏感(即长期增加中枢神经系统的刺激响应于正在进行或重复进行的疼痛感受器的激活)。阻断感觉神经输入即使很短的时间将会使得正常的神经功能恢复，期望对顽固性干咳可以具有类似长效的作用。
生物学测试
本发明的化合物调控电压门控的钠通道亚型NaV 1.3和NaV 1.7的能力可通过下面测试来测定。
细胞生物学
使用脂质转染胺（lipofectamine）(Invitrogen)转染方法，通过用pCIN5-hNav1.3载体转染CHO细胞产生表达hNaV1.3通道的稳定细胞株。pCIN5为产生哺乳动物细胞株的双顺反子载体，其倾向于使得所有的新霉素抗性细胞表达重组蛋白(参见Rees S.,Coote J.,Stable J.,Goodson S.,Harris S.& Lee M.G.(1996)Biotechniques,20,102-112)，这是通过将重组的cDNA与CMV启动子下游的新霉素选择标记cDNA连接(详细参阅Chen YH,Dale TJ,Romanos MA,Whitaker WR,Xie XM,Clare JJ.Cloning,distribution andfunctional analysis of the type III sodium channel from human brain Eur JNeurosci,2000 Dec；12,4281-9)。细胞在Iscove改良的Dulbecco培养基(Invitrogen,21980-032)中培养，所述培养基中添加有10%Dialized胎牛血清(PAA,A15-107)、1%L-谷氨酰胺(Invitrogen,25030-024)、1%青霉素-链霉素(Invitrogen,15140-122)、1%非必需氨基酸(Invitrogen,11140-035)、2%HT添加剂(Invitrogen,41065-012)和400ug/ml的G418(PAA,P11-012)。将该细胞生长并保持在37°C下在含有5%的CO2的空气中的潮湿环境中。细胞从T175培养瓶中分离用于传代，并使用Versene(Invitrogen,15040-033)收集细胞。
细胞制备
将细胞在T175烧瓶中生长至60-95%汇合。从培养箱中除去细胞，并抽吸该载体，将细胞用3ml温热的(37°C)Versene洗涤，并然后将1.5ml温热的(37°C)Versene加入到该烧瓶中6分钟。轻敲烧瓶以取出细胞，并加入10ml温热的(37°C)DPBS(Invitrogen,14040)以制备细胞悬浮液。然后将细胞悬浮液置于15ml离心管中，并在1000rpm下离心2分钟。离心后，除去上清液，并使用5ml移液管打碎细胞沉淀物，将细胞沉淀物重新悬浮于5ml温热的(37°C)DPBS中。
电生理学
在室温下，使用具有Ionworks Quattro(Molecular Devices,9000-0902)的PatchPlateTM PPC的IonWorks QuattroTM平面阵列电生理学技术(planar arrayelectrophysiology technology)(Molecular Devices Corp.)记录电流。使用微机(Dell Pentium 4)进行刺激方案和数据获取。为了测定平面电极孔电阻(planarelectrode hole resistances)(Rp)，每孔间施加10mV电压阶跃。这些测定在细胞加入前进行。加入细胞后，在抗生素两性霉素-B溶液(Sigma,P11-012)循环前进行密封试验以实现胞内通路(intracellular access)。在试验脉冲测定漏泄电流之前，通过施加80ms超极化(10mV)前脉冲，在所有试验中进行泄漏扣除。施加从保持电势-90mV到0mV的试验脉冲步进(test pulses stepping)20 ms并以10Hz的频率重复10次。在所有试验中，试验脉冲方案在不存在(前读数)和存在(后读数)化合物的情况下进行。前读数和后读数通过加入化合物并接着进行3分钟培养而分开。
溶液和药物
所述胞内溶液含有下列物质(以mM表示)：葡糖酸钾100，KCl 40mM，MgCl2 3.2，EGTA 3，HEPES 5，调节到pH为7.5。两性霉素-B溶液以50mg/ml在DMSO中的储备液的形式制备，并用胞内溶液稀释至0.1mg/ml的最终工作浓度。所述外部溶液是Dulbecco’s PBS(Invitrogen,14040)并且含有下列物质(以mM表示)：CaCl2 0.90、KCl 2.67、KH2PO4 1.47、MgCl.6H2O 0.493、NaCl136.9、Na3PO4 8.06，pH为7.4。化合物用DMSO制备成10mM储备液的形式并随后进行1:3系列稀释。最终，将所述化合物在含有0.05% pluronic acid的外部溶液中稀释1:100。
数据分析
分析记录并使用密封电阻(seal resistance)(>40MΩ)和电流峰值(>200pA)在没有化合物的情况下过滤以从其它分析中除去不适合的细胞。药物加入前和药物加入后之间的成对比较用来确定每种化合物的抑制作用。将数据归一化为高对照(1%DMSO)和低对照(得自Tocris的0.3uM河豚毒素,1069)。使用ActivityBase软件分析归一化的数据。抑制由第一去极化脉冲引起的电流的50%所需的化合物浓度(强直性(tonic)pIC50)通过拟合四参数logistic函数浓度响应数据进行确定。此外，通过评价化合物对第十去极化脉冲相对于第一去极化脉冲的作用，确定化合物的使用-依赖性抑制的性质。在不存在和存在药物的情况下计算第十脉冲对第一脉冲的比值并由此计算%使用-依赖性抑制。数据使用与强直性(tonic)pIC50相同的方程拟合，并计算产生15%抑制的浓度(使用-依赖性pUD15)。
测试下列实施例号所确定的化合物，并发现对NaV1.3具有5.5或更大的pUD15：
3-8、10-11、17、19-20、22-24、27、30、38、48、51-52、54-55、58-61、64、67-68、70、72-74、80、86、88、90-91、93-96、98、111-112、114-119、122-123、125-128、136、139、144、148、152、169、172-173、175-176、179-181、183、187、188、195、197、199、203-204、212、220-223、226、228-229、231-238、244-245、248、250-251、257、258、260-262、264-266、270-282、285、287、289-291、295-296、298-299、301、303-307、310-313、316、319、322-328、330-335、347、352、357、364-366、368、371、373-377、379-386、389-395、399-401、403-404、407、409-412、414、417、423、428、433、436、438、442、447、449、453、455、460、463、464、466、467、468、470、471、475、476、477、478、479、482、483、485、486、488、489、490、491、492、493、494、497、498、499、500、501、502、503、504、505、508、511、513、514、515、516、517、518、520、522、523、524、527、528、542。
测试下列化合物，并发现对NaV1.7具有5.5或更大的pUD15：
4-8、10-11、14、19-20、23-24、30、38、48、51、52、54-55、60-61、64、67-68、70、72-74、81、85-86、88、90-91、93-95、111、115-118、122-123、125-128、144、152、169、173、176-177、181、183、190-191、199、204、212、216、220-221、226、231-232、234、236-237、244、251、256-257、260-262、265-266、270-271、274、276-280、282、285、287、289、291、295、298、299、303-306、310-311、313、319、322-325、330、332-333、335、357、364、365、368、373-375、377、379-384、386-387、389、391-392、394-395、399、409-410、412、414、417、419、423、425、436-437、442、447、449、453、460、464、467、468、470、471、472、475、476、477、479、482、488、489、490、491、492、493、497、500、501、502、508、513、514、515、516、517、518、519、520、521、523、530、532、537、542。
测试下列化合物，并发现对NaV1.3具有4-4.99的pUD15：
12、31、34、36-37、43、45-47、49-50、56、62、65-66、69、76-77、83、99-104、106-110、124、129、133、143、145-147、150、154-155、158、160、162、164、166、168、170、185-186、189、194、196、200、208、210、213、215、218、2390-242、246、252、254、263、268、293、300、314-315、318、321、329、337、339、341、344-345、348、355、358、361、363、370、378、406、408、416、418、420、422、427、431-432、437、439、441、444-446、450-451、454、456-457、462、.473、484、510、533-534、538、539、540。
测试下列化合物，并发现对NaV1.3具有5-5.99的pUD15：
1-4、8-10、13-18、21-22、24-29、32-33、39-40、42、48、53、58-59、61、63-64、71、75、78-82、85、87、89、93-94、96-98、105、111-112、114、116、119-123、126、130、135-136、138-139、141、144、148-149、151-152、156-157、169、171-184、187-188、190-191、193、195、197、199、202-203、205-207、211-212、214、216、219-230、232-236、238、243-245、247-248、250-251、253、255-262、264、266-267、269-279、281-282、284-288、290-292、294、296-297、301-303、306-309、312-313、316-317、319-320、322-323、325-328、331、333-334、336、340、342、346-347、349-354、356-357、359-360、362、364-366、368、371-372、374-377、383、385-405、407、409-414、417、419、423、425-426、428-430、433-436、438、440、443、447、449、453、455、459-461、463、464、465、466、467、468、472、474、475、479、480、481、483、485、486、487、488、489、490、492、493、494、495、496、498、499、500、502、504、506、507、509、511、512、514、516、517、518、519、521、524、525、526、528、529-531、537、541。
测试下列化合物，并发现对NaV1.3具有6-7.5的pUD15：
5-7、11、19-20、23、30、38、51-52、54-55、60、67-68、70、72-74、86、88、90-91、95、115、117-118、125、127-128、204、231、237、265、280、289、295、298-299、304-305、310-311、324、330、332、335、373、379-382、384、442、447、468、470、471、476、477、478、482、491、497、501、503、505、508、513、515、520、522、523、527、542。
测试下列化合物，并发现对NaV1.3的使用-依赖性效力没有活性：
35、44、84、92、113、131-132、134、137、140、142、153、159、161、163、165、167、192、198、201、209、217、249、283、338、343、367、369、415、421、424、448、452、458、532、535。
没有测试实施例41和57对NaV1.3的效力。
测试下列化合物，并发现对NaV1.7具有4-4.99的pUD15：
13、21、25-26、29、31、35-36、39、47、50、53、56、65、71、75、78-79、87、89、97、99-102、107-110、121、124、130、133、135-138、142-143、145、147、157、168、170、172、185、198、207-208、210、218-219、240-242、246、252、286、308、312、314、317-318、327、329、331、342-343、346、352、354、359、362、388、398、402、406、408、427、432-433、440、443、456-457、459、480、484、495、498、503、506、512、526、529、539、540、533-534。
测试下列化合物，并发现对NaV1.7具有5-5.99的pUD15：
1-4、8-10、12、14-18、20、22、24、27-28、30、32-34、38、40、42、46、48、58-59、61-64、72-74、80-81、85、90、93-94、96、98、103、105、111-112、114-116、118-120、122-123、126-127、129、139、141、144、148-149、151-152、169、171、173-184、188、190、195、197、199、203、206、211-212、214、216、220-239、243-245、247-248、251、253-262、266、270-272、274-278、282、284-285、287-288、290-292、298-299、302-307、309、313、316、319-320、322-323、325-326、328、333-334、340、347、350、357、360、364-366、368、371、373-378、382-383、385-387、389-395、397、399-401、403-405、407、409-410、412、414、417、419、423、425-426、428-430、434-439、441、446-447、449、451、453、455、460、463、464、465、466、467、468、472、474、475、479、481、489、490、493、494、496、497、500、504、505、507、509、511、513、514、515、516、517、518、520、521、522、523、524、525、530、532、538、537、541、542。
测试下列化合物，并发现对NaV1.7具有6-7.5的pUD15：
5-7、11、19、23、51-52、54-55、60、67-68、70、86、88、91、95、117、125、128、191、204、265、279-280、289、295、310-311、324、330、332、335、379-381、384、442、468、470、471、476、477、482、488、491、492、501、502、508、519。
测试下列化合物，并发现对NaV1.7的使用-依赖性效力没有活性：
37、44、49、66、69、76-77、82-84、92、104、106、113、131、134、140、146、150、153-156、158、160、162-167、186-187、189、192-194、196、200-202、205、209、213、215、217、249-250、283、293、296-297、300-301、315、321、336-339、341、344-345、348-349、351、353、355-356、358、361、363、367、369-370、372、396、411、413、416、418、420、424、431、444-445、448、450、452、454、458、462、473、478、483、485、486、487、499、510、527、528、535。
没有测试下列实施例化合物对NaV1.7的效力。
41、43、45、57、132、159、161、263-264、267-269、273、281、294、415、421-422、461和531。
豚鼠咳嗽方法
在该研究中使用雄性Hartley豚鼠(n=6-8/组)，重量范围600-700gm。在校零(balancing)换能器和进入整体体积描记箱的空气流后，将动物(在进行了合适的预处理后)放入四个箱中的每一种中以适应它们的新环境大约5分钟。向每个箱中喷雾给予柠檬酸(0.2M)5分钟，并将动物保持在该箱中另外8分钟。由计算机软件计数在整个13分钟期间咳嗽的数目。该软件在测试期间(13分钟)记录每只动物的每次咳嗽事件，并记录该事件的时间以及总的咳嗽数目。将结果总结为总分析表。
对豚鼠气管内给药
给药–将动物麻醉(使用含有5%异氟烷的95%O2)并以仰卧体位放置。然后通过导管给予药物/载体。该导管通过使用钢的灌胃针(gavage needle)(1.5英寸,22号,小的球形体)插管，并递送200μl的药物溶液或悬浮液。对于气管内微型喷雾器的应用(仅仅是溶液)，使用Penn-Century
Figure BDA00002142819700891
(19号不锈钢管，参见下图)装置来递送200μl。在恢复过程中对动物进行视觉监测，其一般需要2分钟内。
化合物实施例
概要
除非另外指出，所有初始物质来自市购并且没有进一步进行提纯。除非另外指出，所有的温度以°C(摄氏度数)表示。除非另外指出，所有的反应都是在惰性大气下在环境温度下进行的。
所有的温度以°C给出，所有的溶剂为可获得的最高纯度，并且若必要的话，所有的反应在无水条件下在氩气(Ar)或氮气(N2)下进行。
使用Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板来进行薄层色谱。快速色谱法和重力色谱法均在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶上进行。在本申请中用于纯化的CombiFlash系统购自Isco,Inc。CombiFlash纯化使用预填充的硅胶柱，具有254nm的UV波长的检测器以及多种溶剂或溶剂组合进行。
制备型HPLC使用具有可变的UV波长检测器的Gilson PreparativeSystem或具有质量和可变的UV波长检测器的Agilent Mass DirectedAutoPrep(MDAP)系统进行。在纯化中使用多种反相柱例如Shimadzu 15um250*21.2mm、Luna 5u C18(2)100A、SunFireTM C18,XBridgeTM C18，柱载体的选择取决于纯化中所用的条件。将化合物使用梯度的乙腈和水进行洗脱。中性条件所用没有添加调节剂的梯度的乙腈和水，酸性条件使用酸性调节剂，通常为0.05%或0.1%TFA(加入到乙腈和水中)，并且碱性条件使用碱性调节剂，通常为10mmol/L NH4HCO3、0.04%NH3H2O或0.1%NH4OH(加入到水中)。
分析型HPLC使用具有可变的UV波长检测器的Agilent system，使用反相色谱法(具有梯度的乙腈和水，含有0.05或0.1%TFA调节剂(加入到每个溶剂中))进行。LC-MS使用Aglient 6110 quadrupole LC/MS、PE Sciex SingleQuadrupole LC/MS API-150或Waters确定。该化合物使用反相柱，例如Xbridge-C18、Sunfire-C 18、Thermo Aquasil/Aquasil C 18、Acquity UPLC C 18、Thermo Hypersil Gold分析，使用梯度的乙腈和水(含有低百分含量的酸调节剂例如0.02%TFA或0.1%甲酸)洗脱。
核磁共振波谱使用Bruker AVANCE3 400、Bruker AC 400或BruckerDPX400波谱仪在400 MHz下记录。CDCl3为氘代氯仿，DMSO-D6为六氘代二甲亚砜和CD3OD为四氘代甲醇。化学位移以百万分之几(δ)表示。化学位移以百万分率(δ)表示，相对于内标四甲基硅烷(TMS)向低场，或标定为在NMR溶剂中的残余质子信号(例如CHCl3的CDCl3溶液)。NMR数据缩写如下：s=单峰,d=双峰,t=三重峰,q=四重峰,m=多重峰,dd=双二重逢,dt=双三重峰,app=表观(apparent),br=宽峰。J表示以赫兹测定的NMR耦合常数。
在Smith Creator(购自Personal Chemistry,Forboro,MA,now owned byBiotage)、Emrys Optimizer(购自Personal Chemistry)或Explorer(购自CEM,Matthews,NC)微波上对反应混合物进行微波辐射加热。
含有基于官能基(酸、碱、金属螯合剂等)的聚合物的柱(Cartridges或column)可用作化合物后处理的一部分。使用“胺”柱中和或碱化酸性反应混合物或产物。这些包括NH2氨基丙基SPE-ed SPE柱(购自AppliedSeparations)和二乙基氨基SPE柱(购自United Chemical Technologies,Inc.)。
在一些情况下，使用下面的仪器进行物质的纯化和分析：
LC-MS分析
中间体和实施例化合物的LC/MS使用下面的仪器和条件进行：
液相色谱：
系统：具有SCL-10A控制器和双波长紫外光检测器的Shimadzu LC系统
自动采样器：具有Valco六通阀注射器(six port injector)的Leap CTC柱：Aquasil/Aquasil(C18 40x1 mm)
注射体积：2.0μL
溶剂A：H2O,0.02%TFA
溶剂B：MeCN,0.018%TFA
梯度：线性的
通道A(Channel A)：UV 214nm
通道B：ELS
Figure BDA00002142819700911
Figure BDA00002142819700921
质谱仪：
仪器：PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150
极性：正的
采集模式：侧面
制备型HPLC
自动制备型HPLC纯化使用
Figure BDA00002142819700922
半-制备型HPLC系统，在下列条件下进行：
●柱：75x 33mm I.D.,S-5um,12nm
●流速：30mL/min
●注射体积：0.800mL
●室温
●洗脱液为由溶剂A和溶剂B组成的混合物。使用三种不同的溶剂组合之一：
●TFA条件
●溶剂A：0.1%三氟乙酸的水溶液
●溶剂B：0.1%三氟乙酸的乙腈溶液
●NH4OH条件
●溶剂A：0.1%NH4OH的水溶液
●溶剂B：0.1%NH4OH的乙腈溶液
●中性条件
●溶剂A：0.1%NH4OH的水溶液
●溶剂B：0.1%NH4OH的乙腈溶液
自动的快速色谱法
自动的快速色谱法纯化使用
Figure BDA00002142819700923
快速色谱法子系统，在下列条件下进行：
●硅胶柱：
●容量：4、12、40、80或120g，其取决于所要纯化的物质的量
●流速：在4和85mL/min之间
●室温
●洗脱液为由溶剂A和溶剂B组成的混合物：
●溶剂A：己烷
●溶剂B：乙酸乙酯
质量控制的自动制备型HPLC
质量控制的自动制备型HPLC(MDAP)纯化使用Agilent制备型HPLC-MS系统，在下列条件下进行：
●柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18(21.2×50mm)
●流速：20mL/min
●注射体积：900uL
●温度：30°C
●吸收波长：230nm
●洗脱液为由溶剂A和溶剂B组成的混合物：
○溶剂A：0.1%三氟乙酸的水溶液
○溶剂B：0.1%三氟乙酸的乙腈溶液
单体和相应的中间体
中间体
中间体1：4,4-双(乙氧基)-2-丁酮
用15分钟将BF3Et2O(53.8g,378.8mmol)滴加到冷却的(-40°C)HC(OEt)3(51.0g,344.4mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中。在-40°C下继续搅拌10分钟，然后将该溶液转移到冰-水浴中，并在0°C下搅拌20分钟。将该混合物冷却至-78°C，并加入丙酮(10.0g,172.2mmol)，随后用30分钟滴加i-Pr2NEt(66.7g,516.5mmol)。继续搅拌1小时，然后将该溶液倒入到剧烈搅拌的饱和的NaHCO3(200mL)和CH2Cl2(300mL)的混合物中。分离有机相，用冰冷却的1N H2SO4(200mL×2)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，将残余的油状物通过减压蒸馏(1mm Hg,78-82°C)纯化，得到标题化合物(19.5g,70.7%)，为无色油状物。将其用于下一步骤中。
中间体2：[3,3-双(乙氧基)-1-甲基亚丙基]丙二腈
Figure BDA00002142819700941
用15分钟，将丙二腈(22.78g,344.71mmol)分批加入到搅拌下的含有乙酸(5.75mL,100.56mmol)和哌啶(9.94mL,100.56mmol)的4,4-双(乙氧基)-2-丁酮(46.03g,287.31mmol)的PhMe(250mL)溶液中。在室温下继续搅拌过夜，并将生成的深红色溶液直接通过减压蒸馏(1mm Hg,108°C)纯化，得到粗产物(45.3g,75.7%)，为无色油状物。将其用于下一步骤中。
中间体3：4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈
将化合物[3,3-双(乙氧基)-1-甲基亚丙基]丙二腈(32.21g,154.66mmol)以一定的速度滴加到搅拌下的浓H2SO4(48.54g,494.93mmol)中，使得反应混合物不超过30°C。然后将该反应混合物加热至50°C，并在该温度下保持2小时。将该反应混合物冷却至室温，随后加入H2O(100mL)。从反应混合物中过滤产物，用水(30mL)洗涤，并干燥，得到标题化合物(20.75g,>100%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ2.48(s,3H),6.28(d,J＝6.6Hz,1H),7.63(d,J＝6.6Hz,1H),12.32(br,1H)。
中间体4：4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲酸
Figure BDA00002142819700943
将化合物4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(2.5g,18.6mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，随后加入50%H2SO4(20mL)，并将混合物在120°C下搅拌8小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入H2O(20mL)，继续搅拌20分钟，滤出沉淀并干燥，得到所需的产物(1.8g,63.1%)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)：δ2.60(s,3H),6.55(d,J＝6.6Hz,1H),7.75(d,J＝6.6Hz,1H),13.05(br,1H)。
中间体5：4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲酸甲酯
Figure BDA00002142819700951
将化合物4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲酸(1.6g,10.5mmol)加入到含有50mL MeOH的100mL圆底烧瓶中，随后滴加H2SO4(0.6mL)，并然后将混合物在80°C下搅拌4小时，减压除去MeOH溶剂，加入饱和的NaHCO3(20mL)，并然后将水层通过CH2Cl2(30mL×3)萃取，经Na2SO4干燥。将溶剂减压除去，得到所需的产物(1.4g,80.2%)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ2.09(s,3H),3.75(s,3H),6.10(d,J＝6.4Hz,1H),7.36(d,J＝6.4Hz,1H),11.80(br,1H)。
中间体6：2-氯-4-甲基-3-吡啶甲酸甲酯
Figure BDA00002142819700952
将化合物4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲酸甲酯(1.4g,8.4mmol)加入到含有8.0mL POCl3的25mL圆底烧瓶中，并将混合物回流搅拌3.5小时。减压除去试剂POCl3，加入饱和的NaHCO3(30mL)，并将水层通过AcOEt(30m L×3)萃取，经Na2SO4干燥。将溶剂减压除去，得到所需的产物(1.5g,96.5%)，为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ2.34(s,3H),3.97(s,3H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H)。
中间体7：2-氯-4-甲基-3-吡啶甲酸
Figure BDA00002142819700961
将化合物2-氯-4-甲基-3-吡啶甲酸甲酯(1.3g,7.0mmol)加入到含有15mL MeOH的50mL圆底烧瓶中，随后加入20%NaOH(5mL)，并然后将混合物在室温下搅拌12小时。调节pH值至4.0，减压除去MeOH溶剂和H2O，得到粗产物，将其直接用于下一步骤中。
中间体8：2-氯-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819700962
将粗产物2-氯-4-甲基-3-吡啶甲酸(3.51g)加入到含有60mL丙酮的100mL圆底烧瓶中，随后加入K2CO3(8.48g,61.37mmol)和i-PrI(10.43g,61.37mmol)，并然后将混合物在56°C下搅拌过夜。减压除去溶剂丙酮，并然后加入60mL H2O，并将水层通过AcOEt(100mL×3)萃取，经Na2SO4干燥。将溶剂减压除去，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=20/1)纯化，得到所需的产物(3.4g,两步产率：77.8%)，为无色液体。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.39(d,J＝6.4Hz,6H),2.35(s,3H),5.33(m,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(d,J＝5.2Hz,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ19.3,21.8,70.3,124.3,130.8,147.6,149.6,165.5。
中间体9：2-氯-3-碘吡啶
Figure BDA00002142819700963
在-20°C下，将正-丁基锂(2.3M的己烷溶液，92.47mL,212.69mmol)滴加到2,2,6,6-四甲基哌啶(31.47g,222.82mmol)的四氢呋喃溶液(150mL)中。在-20°C下搅拌1小时后，将该混合物冷却至-78°C，并然后滴加2-氯吡啶(23.00g,202.56mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液。在-78°C下搅拌2小时后，将混合物用碘(53.98g,212.69mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液处理，然后分几批加入水(200mL)。将混合物用乙醚(3×100mL)萃取，并将合并的有机层用1.0M盐酸(50mL)、饱和的硫代硫酸钠水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥。除去有机溶剂后，将该残余物由己烷重结晶，得到产物，为白色固体(35.50g,产率：76%)1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.94-6.97(m,1H),8.14-8.16(m,1H),8.36-8.37(m,1H)。
中间体10：2-氯-4-碘-3-吡啶甲酸
Figure BDA00002142819700971
在-78°C下，向LDA溶液(由二异丙基胺(33.38mL,235.21mmol)的THF(300mL)溶液和正丁基锂(95.88mL,2.3M,220.51mmol)在-20°C下反应30分钟制备)中滴加2-氯-3-碘吡啶(35.20g,147.01mmol)的THF(300mL)溶液。将混合物在相同温度下搅拌2小时，并然后鼓入CO2气体20分钟。通过加入水(50mL)和2N HCl(200mL)将该反应终止后，将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并然后真空浓缩。将该残余物由乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到产物，为黄色固体(31.60g,产率：75.83%)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ7.98(d,J＝5.6Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H)。
中间体11：2-氯-4-碘-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819700972
将2-氯-4-碘-3-吡啶甲酸(15.17g,53.52mmol)、i-PrBr(19.75g,160.56mmol)和K2CO3(22.19g,160.56mmol)在DMF(100mL)中的混合物于50°C加热过夜。冷却至室温后，将混合物用Et2O(500mL)稀释，并然后用水(50mL×4)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发（concentrate），得到产物，为黄色固体(16.90g,产率：97.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.42(d,J＝6.0Hz,6H),5.35(q,J＝6.0Hz,1H),7.70(d,J＝4.8Hz,1H),8.03(d,J＝4.8Hz,1H)。
中间体12：2-氯-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819700981
向Pd(OAc)2(40.0mg,0.18mmol)、PPh3(116.8mg,0.45mmol)、K2CO3(1.85g,13.36mmol)和2-氯-4-碘-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(2.9g,8.91mmol)在1,4-二烷(20mL)中的混合物中加入PhB(OH)2(1.30g,10.69mmol)，并将该反应混合物回流过夜。将溶剂蒸发后，将残余物溶于EtOAc(100mL)中，并然后将该溶液用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到粗产物，将其在硅胶色谱柱上(石油醚：EtOAc=40：1)纯化，得到产物(2.05g,产率：83.6%)1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.10(d,J＝6.4Hz,6H),5.05-5.14(m,1H),7.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.40-7.45(m,5H),8.45(d,J＝ 5.2Hz,1H)13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ21.5,70.3,123.4,128.3,128.9,129.0,129.5,137.0,148.1,149.9,150.6,165.4.
中间体13：2-{(3R)-3-[{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯 烷基}-4-碘-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819700983
向2-氯-4-碘-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(3.0g,9.22mmol)和K2CO3(1.91g,13.82mmol)在DMF(50mL)中的悬浮液中加入S2-1(QJ208951-120)(2.07g,9.68mmol)。将该反应混合物搅拌，于80°C加热过夜。冷却至室温后，除去溶剂，并将该残余物在硅胶色谱柱上(PE：EA=8：1)纯化，得到1.60g的油状的UMS-109-1-1和2.47g固体的UMS-109-1-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.12(t,J＝6.8Hz,3H),1.40(d,J＝5.2Hz,3H),1.44(d,J＝4.0Hz,3H),1.46(s,9H),2.04-2.10(m,2H),3.10-3.63(m,6H),4.51-4.66(m,1H),5.24-5.27(m,1H),7.05(d,J＝4.8Hz,1H),7.73(d,J＝4.8Hz,1H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)：δ15.7,21.9,28.7,28.9,38.6,46.9,50.3,54.7,70.6,80.0,106.4,120.1,122.7,128.7,148.4,153.7,168.4。
中间体14：4-碘-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819700991
将2-氯-4-碘-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(16.30g,50.07mmol)、1-苄基哌嗪二盐酸盐(13.72g,55.08mmol)和K2CO3(13.84g,100.14mmol)在DMF(100mL)中的混合物于80°C加热过夜。冷却至室温后，将该反应用EtOAc(500mL)稀释，并然后用水(50mL×4)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂后，将该残余物在硅胶柱色谱上纯化，用石油醚/EtOAc(5：1)洗脱，得到3.2g产物，为黄色固体(产率：13.73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.40(d,J＝5.6Hz,6H),2.51(t,J＝5.2Hz,4H),3.39(t,J＝5.2Hz,4H),3.54(s,2H),5.22-5.28(m,1H),7.24-7.34(m,6H),7.80(d,J=5.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ21.9,49.1,53.1,63.1,70.2,106.1,126.0,127.3,128.4,129.3,138.0,148.2,158.3,167.8.。
中间体15：2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819700992
将哌嗪(30.2g,351mmol)和DIPEA(70mL,401mmol)加入到含有DMF(200mL)的500mL三颈圆底烧瓶中，将该溶液加热至100°C，将2-氯-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(20.0g,100mmol)滴加至该溶液中。将生成的混合物于100°C继续搅拌30分钟，并然后冷却至室温。减压除去溶剂，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化，用1%Et3N的庚烷溶液洗脱20分钟，得到所需的产物(19.1g,76.0%)。LC/MS：m/z=249.9[M+H]+,保留时间：0.59分钟。
中间体16：2-{4-[(2-溴苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701001
向2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(750mg,3.01mmol)和乙酸(18.07mg,0.30mmol)的甲醇(8.0mL)溶液中加入2-溴苯甲醛(835mg,4.51mmol)。将该溶液在室温下搅拌4小时。然后加入MP-氰基硼氢化物(3.37g,7.52mmol)，将生成的混合物在室温下搅拌12小时。过滤出该聚合物，并用AcOEt洗涤，将滤液浓缩，得到粗产物，将其在快速制备色谱（CombiflashCompanion）硅胶柱(4g)上纯化，用5-15%EtOAc/己烷洗脱，得到365mg所需的化合物(产率：29.0%)。
LC/MS：m/z=418.2[M+H]+,保留时间：0.88分钟。
中间体17：2-{4-[(3-溴苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701002
向2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(750mg,3.01mmol)和乙酸(18.07mg,0.30mmol)的甲醇(8.0mL)溶液中加入3-溴苯甲醛(835mg,4.51mmol)。将该溶液在室温下搅拌4小时。然后加入MP-氰基硼氢化物(3.37g,7.52mmol)，将生成的混合物在室温下搅拌12小时。过滤出聚合物，并用AcOEt洗涤，将滤液浓缩，得到粗产物，将其在快速制备色谱硅胶柱(4g)上纯化，用5-15%EtOAc/己烷洗脱，得到665mg所需的化合物(产率：52.8%)。
LC/MS：m/z=418.2[M+H]+,保留时间：0.88分钟。
中间体18：2-{4-[(4-溴苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701011
向2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(750mg,3.01mmol)和乙酸(18.07mg,0.30)的甲醇(8.0mL)溶液中加入3-溴苯甲醛(835mg,4.51mmol)。将该溶液在室温下搅拌4小时。然后加入MP-氰基硼氢化物(3.34g,7.52mmol)，将生成的混合物在室温下搅拌12小时。过滤出聚合物，并用AcOEt洗涤，将滤液浓缩，得到粗产物，将其在快速制备色谱硅胶柱(4g)上纯化，用5-15%EtOAc/己烷洗脱，得到682mg所需的化合物(产率：54.2%)。
LC/MS：m/z=418.2[M+H]+，保留时间：0.91分钟。
中间体19：4-苯基-2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701012
将哌嗪(3.5g,19.04mmol)和DIPEA(3.8mL)加入到含有DMF(80mL)的100mL三颈圆底烧瓶中，将该溶液加热至100°C，向该溶液中滴加2-氯-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(1.5g,5.44mmol)。将生成的混合物于110°C继续搅拌4小时，并然后冷却至室温。减压除去溶剂，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化，用1%Et3N的庚烷洗脱20分钟，得到所需的产物(1.4g,79.0%)。
LC/MS：m/z=326.0[M+H]+,保留时间：0.83分钟。
中间体20：2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯 烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701021
在20mL微波管形瓶中，将2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷-基}-4-碘-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(975mg,1.93mmol)和苯基硼酸(283mg,2.324mmol)悬浮于1,4-二烷(12.0mL)和H2O(4.0mL)中。加入碳酸钾(944mg,6.78mmol)和四(三苯基膦)合钯(134mg,0.116mmol)，并然后在Biotage微波中在高设置下于130°C加热20分钟。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其在快速制备色谱硅胶柱(12g)上纯化，用10%AcOEt/己烷洗脱，得到822.4mg所需的化合物(产率：90%)。
LC/MS：m/z=454.1[M+H]+,保留时间：1.15分钟。
中间体21：2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基 乙基酯
将2-{(3R)-3-[{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(822.4mg,1.81mmol)溶于2M HCl的二
Figure BDA00002142819701024
烷(1.8mL,3.60mmol)溶液中。将该反应在室温下搅拌12小时。加入饱和的NaHCO3(5mL)，并搅拌20分钟，浓缩，并加入DCM(10mL)，用500mgSpe-ed NH2-柱过滤，并浓缩该滤液，得到游离碱(602mg,94%)。
LC/MS：m/z=354.0[M+H]+,保留时间：0.81分钟。
中间体22：4-甲基-2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701031
将哌嗪(1.41g,16.38mmol)和DIPEA(3.02g,23.40mmol)加入到含有DMF(60mL)的100mL三颈圆底烧瓶中，将该溶液加热至120°C，向该溶液中滴加2-氯-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(1.0g,4.68mmol)的DMF(20mL)溶液。将生成的混合物于120°C继续搅拌4小时，并然后冷却至室温。减压除去溶剂，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化，用含有1%Et3N的5%AcOEt的庚烷溶液洗脱20分钟，并浓缩，得到所需的产物(720mg,58.4%)。LC/MS：m/z=263.9[M+H]+,保留时间：0.87分钟。
中间体23：2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸 1-甲基乙基酯
制备1
向2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(480mg,1.31mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入2M乙胺(1.3mL,2.61mmol)，并加入乙酸(15.69mg,20mol%)，在室温下搅拌4小时。加入氰基硼氢化钠(287mg,4.57mmol)，并在室温下搅拌16小时。除去溶剂甲醇，得到粗产物，将其在快速制备色谱硅胶柱(4g)上纯化，用5%DCM的AcOEt溶液洗脱20分钟，得到产物(210mg,40.5%)。
LC/MS：m/z=397.1[M+H]+,保留时间：0.73分钟。
制备2
Figure BDA00002142819701041
将2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(2.94g,8.00mmol)溶于四氢呋喃(THF)(23.54ml)中，在冰浴上冷却至4°C，加入2M乙胺的THF(8.00ml,16.00mmol)溶液和乙酸(0.458ml,8.00mmol)。搅拌20分钟，并然后分几批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g,12.00mmol)。在冰浴上搅拌20多分钟，并然后缓慢地温热至23°C，搅拌16小时，并然后用EtOAc(300mL)稀释，用1M的NaOH(100ml)水溶液洗涤。将该水溶液用EtOAc(100mL)反萃取，并将合并的EtOAc用1M的NaOH水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和的NaCl水溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到褐色油状物，将其在硅胶柱(120g)上纯化，以85mL/分钟速度，用二氯甲烷至含有2M NH3的10%MeOH的二氯甲烷溶液梯度洗脱35分钟。合并所需的级分，并浓缩，得到标题化合物(2.74g,6.91mmol,86%产率)，为黄色油状物。Lcms rt 0.70[M+H]=397.1。
没有检测出二聚物，该二聚物可在NaCNBH3作为还原剂在23°C下反应获得。
中间体24：2-氯烟酸异丙基酯
在0°C下，向2-氯烟酸(40g,254mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中滴加草酰氯(96.7g,762mmol)，随后加入DMF(1mL)，将生成的溶液在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发至干。将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中，在0°C下将其滴加到异丙醇(30.5g,508mmol)和Et3N(106mL,762mmol)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，并然后倒入冰-水、CH2Cl2(3x100mL)中。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(200-300um,500g)纯化，用10%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱。将所需的级分浓缩，得到标题化合物45g(产率：89%)，为黄色油状物。
LC/MS：M/z=200.1(M+H),保留时间：1.42分钟。
中间体25：(R)-2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]烟酸异丙基酯
Figure BDA00002142819701051
向2-氯烟酸异丙基酯(500mg,2.5mmol)的THF(10mL)溶液中加入(R)-3-Boc-氨基吡咯烷(558mg,3mmol)，随后加入Et3N(500mg,5mmol)。将生成的混合物回流下搅拌3小时。将溶剂减压蒸发，并将该残余物通过硅胶柱色谱法(200-300um,50g)纯化，用10%至25%的EtOAc的正己烷溶液洗脱，得到标题化合物790mg(产率：91%)，为黄色油状物。
LC/MS：M/z=350.2(M+H),保留时间：1.48分钟。
中间体26：(R)-2-{3-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]吡咯烷-1-基)烟酸异丙基 酯
Figure BDA00002142819701052
向(R)-2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]烟酸异丙基酯(790mg,2.26mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(180mg,4.52mmol)。搅拌20分钟后，通过注射器滴加溴乙烷(741mg,6.8mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌5小时。加入水(10mL)，将混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(200-300um,80g)纯化，用10%至25%EtOAc的正己烷溶液洗脱，得到标题化合物660mg(产率：77%)，为黄色油状物。
LC/MS：M/z=378.0(M+H),保留时间：1.89分钟。
中间体27：2-[(3S)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-吡咯烷 基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701061
向2-氯烟酸异丙基酯(2g,10mmol)的THF(50mL)溶液中加入(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(1.866g,10mmol)和Et3N(1.2g,12mmol)。将混合物加热至回流过夜。除去溶剂。加入水(50mL)，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(3.5g,100%)，为黄色油状物。LC-MS m/z 350(M+H)+,1.75分钟(保留时间)。
中间体28：2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701062
向2-[(3S)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(1.1g,3mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入CF3COOH(3mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和的NaHCO3，用二氯甲烷萃取两次，用饱和的NaCl洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(772mg,98%)，为黄色油状物。LC-MS m/z 250(M+H)+,1.37分钟(保留时间)。
中间体29：2-{(3S)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
向2-[(3S)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(1g,2.87mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(60%,138mg,3.44mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入CH3I(407mg,2.87mmol)。将该反应混合物连续搅拌2小时。加入水，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩，得到标题化合物(1g,96%)，为黄色油状物。LC-MSm/z 364(M+H)+,1.83分钟(保留时间)。
中间体30：2-[(3S)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
向2-{(3S)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(1g,2.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入CF3COOH(3mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和的NaHCO3，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用饱和的NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(670mg,92%)，为黄色油状物。LC-MSm/z264(M+H)+，1.42分钟(保留时间)。
中间体31：2-{(3S)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯 烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
在室温下，向2-[(3S)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(1g,2.87mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(60%,138mg,3.44mmol)。5分钟后，加入CH3CH2I(447mg,2.87mmol)。将该反应混合物搅拌2小时。加入水，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩，得到标题化合物(1g,93%)，为黄色油状物。LC-MS m/z378(M+H)+,1.88分钟(保留时间)。
中间体32：2-[(3S)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701082
向2-{(3S)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(1g,2.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入CF3COOH(3mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和的NaHCO3。将其用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用饱和的NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(720mg,98%)，为黄色油状物。LC-MS m/z278(M+H)+,1.48分钟(保留时间)。
中间体33：(3-溴苯基)(苯基)甲醇
在氩气下，向Mg(2.5g,104.17mmol)在THF(50mL)中的混合物中加入碘(一滴)。滴加PhBr(16.36g,104.17mmol)的THF(50mL)溶液，并保持轻微的沸腾。添加完成后，将该灰色混合物回流下搅拌1小时。在氩气下，将上述溶液滴加到3-溴苯甲醛(19.27g,104.17mmol)的混合物中，将生成的混合物在室温下搅拌2小时，并然后用水(20mL)终止。将该溶液用EtOAc(3x 150mL)萃取，将合并的有机物用盐水(2x 50mL)洗涤，干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(200-300um硅胶,100g，用5%EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到所需的产物(23.5g,86%)，为淡黄色油状物。LC-MS m/z246.9(M-18+H)+,1.55分钟(保留时间)。
中间体34：(4-溴苯基)(苯基)甲醇
按照制备(3-溴苯基)(苯基)甲醇的一般方法，将Mg(0.25g,10.42mmol)、PhBr(1.64g,10.42mmol)和4-溴苯甲醛(19.27g,104.17mmol)在THF(50mL)中反应，得到标题化合物(2.5g,91%)，为黄色固体。LC-MS m/z244.9(M-18+H)+,1.59分钟(保留时间)。
中间体35：(2E)-3-(4-溴苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮
将苯乙酮(3.25g,27mmol)和4-溴苯甲醛(5g,27mmol)的混合物在EtOH(50mL)中于室温下搅拌。滴加KOH(1.51g,27mmol)的水(10mL)溶液。将生成的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入到冰-水中，过滤收集该固体，用EtOH/H2O(1：1,2x 5mL)洗涤，真空干燥，得到标题产物(7.5g,97%)，为淡黄色固体。LC-MS m/z 286.9(M+H)+,1.73分钟(保留时间)。
中间体36：1-溴-3-(苯基甲基)苯
Figure BDA00002142819701093
向(3-溴苯基)(苯基)甲醇(10g,38mmol)的乙醚溶液中加入TFA(2mL)，并将生成的溶液在室温下搅拌24小时。加入10%NaOH(20mL)，将混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机物干燥，浓缩，得到所需的产物(9.4g,100%)，为黄色油状物。
中间体37：1-溴-4-(苯基甲基)苯
Figure BDA00002142819701101
向(4-溴苯基)(苯基)甲醇(2.5g,9.5mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(4.6g,47.5mmol)，随后加入Et3SiH(3.3g,28.5mmol)，将生成的混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发至干，得到标题化合物(2.35g,100%)，为黄色油状物。
中间体38：1-溴-4-(3-苯基丙基)苯
Figure BDA00002142819701102
向3-(4-溴苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(7.5g,26.12mmol)和Et3SiH(5mL)的DCM(30mL)溶液中滴加TFA(15mL)。将生成的混合物于50°C加热16小时。将溶剂蒸发至干，将该残余物通过快速色谱法纯化，用己烷洗脱，得到标题化合物(6.96g,97%)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.41(m,2H),7.31-7.28(m,2H),7.22-7.19(m,3H),7.08(d,J=4.0Hz,2H),2.69-2.61(m,4H,1.98-1.95(m,2H)。
中间体39：3-(苯基甲基)苯甲醛
在氩气下，在-78°C下，向1-苄基-3-溴苯(2g,8.1mmol)的无水THF(5mL)溶液中滴加nBuLi(2.5M,3.5mL,8.75mmol)，将生成的溶液在-78°C下搅拌30分钟。滴加DMF(849mg,8.75mmol)，将混合物温热至室温。将混合物倒入到水(10mL)中，用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2x 30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤。将滤液浓缩，得到所需的产物(1.58g,99%)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),7.76-7.21(m,9H),4.09(s,2H)。
中间体40：4-(苯基甲基)苯甲醛
Figure BDA00002142819701111
按照制备3-(苯基甲基)苯甲醛的一般方法，将1-苄基-4-溴苯(2g,8.1mmol)、nBuLi(2.5M,3.5mL,8.75mmol)与DMF(849mg,8.75mmol)在THF(5mL)中反应，得到标题化合物(1.59g,100%)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),7.84-7.20(m,9H),4.09(s,2H)。
中间体41：4-(3-苯基丙基)苯甲醛
Figure BDA00002142819701112
按照制备3-(苯基甲基)苯甲醛的一般方法，将1-溴-4-(3-苯基丙基)苯(2g,6.9mmol)、nBuLi(2.5M,3.0mL,7.6mmol)和DMF(738mg,7.6mmol)在THF(5mL)中反应，得到标题化合物(1.55g,100%)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),7.84-7.82(m,2H),7.36-7.20(m,7H),2.78-2.68(m,4H),2.05-2.00(m,2H)。
中间体42：3-(苯基硫基)苯甲醛
Figure BDA00002142819701113
将Cu(I)I(16.5mg,0.086mmol)、碳酸钾(475mg,3.44mmol)和3-碘苯甲醛(400mg,1.72mmol)加入到有螺旋盖试管中。将该试管排气并重新填充氩气(3个循环)。在室温下通过注射器加入2-丙醇(2mL)、乙二醇(3.44mmol,200mg)和苯硫酚(190mg,1.72mmol)。将生成的混合物于80°C加热20小时。将该反应通过加入水(10mL)来终止。将混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(2x 30mL)洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物(302mg,82%)，为黄色油状物。
中间体43：3-溴苯基苄基硫醚
Figure BDA00002142819701121
向3-溴苯硫酚(2g,10.58mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入K2CO3(2.2g,15.87mmol)，随后加入BnBr(1.88g,11mmol)。将生成的混合物回流下搅拌2小时。将混合物过滤；将滤液浓缩，得到粗产物(2.96g,100%)，为黄色油状物，将其不需进一步纯化用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,1H),7.51-7.21(m,8H),4.29(s,1H)。
中间体44：3-[(苯基甲基)硫基]苯甲醛
Figure BDA00002142819701122
按照制备3-(苯基甲基)苯甲醛的一般方法，将苄基(3-溴苯基)硫醚（sulfane）(1g,3.58mmol)、nBuLi(2.5M,1.6mL,3.9mmol)和DMF(427mg,5.8mmol)在THF中反应，得到标题化合物(817mg,100%)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),7.81-7.22(m,9H),4.20(s,2H)。
中间体45：2-{4-[(4-巯基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基 酯
Figure BDA00002142819701123
向2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐(200mg,0.70mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入Et3N(106mg,1.05mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，过滤。将滤液浓缩至干，得到游离胺。将上述残余物溶于DCE(20mL)中，加入4-巯基苯甲醛(116mg,0.84mmol)和HOAc(两滴)。将混合物在室温下搅拌20分钟。以一批加入NaBH(OAc)3(297mg,1.4mmol)，将生成的混合物在室温下搅拌16小时。加入10%NaOH(水溶液，10mL)，将混合物用DCM(3x 150mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2x 30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(200-300um,10g,用25%EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到标题化合物(215mg,83%)，为紫色油状物。LC-MS m/z 372.0(M+H)+,1.085分钟(保留时间)。
中间体46：[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸1,1-二甲基乙 基酯
Figure BDA00002142819701131
在5分钟内，在室温下向异丁酸(500mg,5.68mmol)的DMF(6mL)溶液中分批加入固体N,N’-羰基二咪唑(1012mg,6.24mmol)。将该反应混合物在50°C下搅拌30分钟。以一批加入(3R)-(+)-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(1057mg,5.68mmol)，并将生成的溶液在50°C下搅拌1小时。将溶剂真空蒸发至干，并将残余物溶于EtOAc(100mL)中，用饱和的碳酸钠(2x 30mL)、盐水(2x 30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到标题化合物(1.45g,95%)，为白色固体。LC-MS m/z 257.1(M+H)+,1.25分钟(保留时间)。
中间体47：乙基[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸1，1-二甲基 乙基酯
向[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(700mg,2.73mmol)的DMF(4mL)溶液中分批加入氢化钠(164mg,4.10mmol)。5分钟后，滴加溴乙烷(0.306mL,4.10mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌1小时。加入水(5mL)，将混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水(2x30mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发，得到标题化合物(770mg,81%)，为黄色油状物。LC-MS m/z 285.1(M+H)+,1.41分钟(保留时间)。
中间体48：(3R)-N-乙基-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷胺盐酸盐
在0°C下，向乙基[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(770mg,2.71mmol)的甲醇(20mL)溶液中滴加乙酰氯(1.925mL,27.1mmol)。将该反应混合物在0°C下搅拌30分钟。将溶剂减压蒸发至干，并将该残余物在室温下在EtOAc(20mL)中搅拌30分钟。将该固体过滤，用EtOAc(2mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(598mg,100%)，为白色固体。LC-MS m/z 185.1(M+H)+,0.34分钟(保留时间)。
中间体49：4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪甲酸1,1-二 甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701142
将2-氯烟酸异丙基酯(20g,0.1mol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(18.6g,0.1mol)在THF(200mL)中的溶液加热至回流。然后加入三乙胺(12g,0.12mol)。将该反应混合物加热过夜。真空除去溶剂。向该残余物中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法纯化，用1：15的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到标题化合物(10g,29%)，为白色固体。LC-MS m/z 350.2(M+H)+,1.80分钟(保留时间)。
中间体50：2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
(制备1)
Figure BDA00002142819701151
向4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪甲酸1,1-二甲基乙基酯(10g,29mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(20mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。向该残余物中加入饱和的Na2CO3(200mL)，并用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(7.13g,100%)，为黄色油状物。LC-MS m/z250.0(M+H)+,0.89分钟(保留时间)。
(制备2)
Figure BDA00002142819701152
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐(800mg)悬浮于EtOAc(75mL)中，并与1N的NaOH水溶液(25mL)一起振荡，该固体溶解。将EtOAc用1N的NaOH水溶液(25mL)再次洗涤，并然后用水(25mL)、然后用饱和的NaCl水溶液(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯游离碱，为透明的油状物。
中间体51：2-[4-({4-[双(乙氧基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸 1-甲基乙基酯
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(1.5g,6mmol)和4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(1.248g,6mmol)的THF(8mL)溶液在室温下搅拌10分钟，加入NaBH(AcO)3(3.831g,18mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SOZ4干燥并浓缩，得到粗产物。将其通过硅胶柱纯化，用1：30至1：2的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到标题化合物(1.3g,49%)，为黄色油状物。LC-MS m/z442.3(M+H)+,1.93分钟(保留时间)。
中间体52：2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙 基酯
(制备1)
Figure BDA00002142819701161
将2-[4-({4-[双(乙氧基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(800mg,1.81mmol)、HCl(5mL,1mol/L)的丙酮(10mL)溶液于80°C加热1小时。将该反应混合物冷却至室温；加入饱和的NaHCO3，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(641mg,96%)，为黄色油状物。LC-MS m/z 368.1(M+H)+,1.73分钟(保留时间)。
(制备2)
Figure BDA00002142819701162
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(4.99g,20mmol)、乙腈(8.00ml)、4-(溴甲基)苯甲醛(3.98g,20mmol)和K2CO3(3.32g,24mmol)混合，并于50°C加热5小时。将该反应用EtOAc(400mL)稀释，并用1M的NaOH水溶液(100mL)洗涤。将水层用EtOAc(75mL)反萃取，并将合并的萃取物用水(75mL)、饱和的NaCl水溶液(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩成褐色油状物。将粗产物在硅胶柱(120g)上纯化，以85mL/分钟的速度，用由10%EtOAc/己烷至40%EtOAc/己烷梯度洗脱35分钟。将所需的级分合并浓缩，得到标题化合物，为透明的黄色油状物，将其在23°C下静置固化(3.51g,9.55mmol,47.8%产率)。Lcms rt 0.78[M+H]=368.3。
(制备3)
Figure BDA00002142819701171
向2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(3.59g,14.40mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入4-(溴甲基)苯甲醛(2.58g,12.96mmol)和K2CO3(5.97g,43.2mmol)，并于50°C加热3小时。将该反应过滤并浓缩。将该残余物通过硅胶柱纯化，用0-50%EtOAc/DCM洗脱，得到标题化合物(3.53g,66%)。LC-MS m/z=368(M+H),1.10分钟(保留时间)。
中间体53：3-(羟基甲基)苯甲醛
Figure BDA00002142819701172
在0°C下，向间苯二甲醛(isophthalaldehyde)(10g,74.56mmol)在THF(50mL)和EtOH(100mL)中的溶液中分批加入NaBH4(1g,26.43mmol)，将生成的溶液在0°C下搅拌10分钟。加入10%HCl(水溶液，50mL)，将混合物用EtOAc(3x150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 50mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到标题产物(10g,99%)，为黄色油状物。LC-MS m/z137.1(M+H)+,1.01分钟(保留时间)。
中间体54：2-[(3R)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-吡咯烷 基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701181
将2-氯烟酸异丙基酯(4g,20mmol)和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(4.5g,24mmol)的THF(200mL)溶液加热至回流。加入Et3N(2.4g,24mmol)，并将其搅拌过夜。除去溶剂。向该残余物中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(6g,86%)，为黄色油状物。LC-MS m/z 350.1(M+H)+,1.26分钟(保留时间)。
中间体55：2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯 烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701182
向2-[(3R)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(6g,17mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(60%,1.65g,41mmol)，在室温下搅拌10分钟。向该反应混合物中加入碘乙烷(5.36g,34mmol)，在40°C下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将有机层用盐水(4x200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(6.4g,98.7%)，为黄色固体。LC-MS m/z 378.1(M+H)+,1.43分钟(保留时间)。
中间体56：2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基 酯
Figure BDA00002142819701191
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(800mg,3.2mmol)和3-硝基苯甲醛(0.48g,3.2mmol)在THF(100mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入NaBH(CH3CO2)3(1.2g,5.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(10mL)。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到所需的产物(1.25g,粗产物)，为黄色油状物。LC-MS m/z 385.0(M+H)+,1.84分钟(保留时间)。
中间体57：2-{4-[(3-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基 酯
Figure BDA00002142819701192
在室温下，向2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(1.25g,3.2mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入NaHS(1.8g,32mmol)的水(20mL)溶液。将混合物于75°C加热过夜。将该反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到所需的产物(1.2g,100%)，为黄色固体。LC-MS m/z 355.1(M+H)+,1.03分钟(保留时间)。
中间体58：2-[4-({3-[(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸 1-甲基乙基酯
向2-{4-[(3-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(590mg,1.66mmol)和苯甲酸(203mg,1.66mmol)的THF(100mL)溶液中加入EDCI(317mg,1.66mmol)和HOBt(224mg,1.66mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到所需的产物(700mg,92%)，为黄色固体。LC-MS m/z459.1(M+H)+,1.77分钟(保留时间)。
中间体59：2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基 酯
Figure BDA00002142819701201
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(800mg,3.2mmol)和4-硝基苯甲醛(0.48g,3.2mmol)在THF(100mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入NaBH(CH3CO2)3(1.2g,5.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(10mL)。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗的所需产物(1.17g)，为黄色油状物。LC-MS m/z 385.1(M+H)+,1.13分钟(保留时间)。
中间体60：2-{4-[(4-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基 酯
Figure BDA00002142819701202
该方法类似于制备2-{4-[(3-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法
将2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(1.17g,3mmol)和NaHS(1.7g,30mmol)反应，得到标题化合物(1.2g,100%)，为黄色固体。LC-MS m/z 365.1(M+H)+,1.61分钟(保留时间)。
中Z间体61：2-[4-({4-[(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸 1-甲基乙基酯
该方法类似于制备2-[4-({3-[(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法
将2-{4-[(4-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(730mg,2.06mmol)、苯甲酸(251.5mg,2.06mmol)、EDCI(393mg,2.06mmol)和HOBt(278mg,2.06mmol)反应，得到标题化合物(800mg,85%)，为黄色固体。LC-MS m/z 459.1(M+H)+,1.76分钟(保留时间)。
中间体62：3-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基} 苯甲酸
Figure BDA00002142819701212
该方法类似于制备2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(500mg,2mmol)、3-甲酰基苯甲酸(301mg,2mmol)和NaBH(CH3CO2)3(550mg,2.6mmol)反应，得到标题化合物(700mg,91%)，为黄色固体。LC-MS m/z 384.0(M+H)+,1.30分钟(保留时间)。
中间体63：4-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基} 苯甲酸
Figure BDA00002142819701213
该方法类似于制备2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(500mg,2mmol)、4-甲酰基苯甲酸(301mg,2mmol)和NaBH(CH3CO2)3(550mg,2.6mmol)反应，得到标题化合物(700mg,91%)，为黄色固体。LC-MS m/z 384.1(M+H)+,1.30分钟(保留时间)。
中间体64：3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}苯甲醛
Figure BDA00002142819701221
向3-羟基苯甲醛(244.24mg,2mmol)和2-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(446.94mg,2mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入K2CO3(500mg,3.6mmol)。将该反应混合物回流3小时，过滤并蒸发，得到所需的产物(560mg,100%)，为无色油状物。LC-MS m/z 264.9(M+H)+,1.59分钟(保留时间)。
中间体65：2-{[((2S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡咯烷基)甲基] 氧基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701222
在氩气下，在-5°C下，向2-羟基烟酸异丙基酯(8.25g,45.5mmol)的THF(200mL)溶液中加入三苯基膦(17.91g,68.3mmol)、(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(13.75g,68.3mmol)。然后将DIAD(13.28mL,68.3mmol)的THF(50mL)溶液滴加到反应混合物中。将该反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将溶剂减压除去。将该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用100%石油醚至25%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到所需的化合物(9.36g,56.4%)，为无色油状物。LC-MS m/z 365.0(M+H)+,1.72分钟(保留时间)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.30(d,6H)1.40(s,9H)1.62-1.66(m,2H)1.84-1.90(m,2H)3.37-3.50(m,2H)3.50-3.52(m,2H)5.10-5.13(m,1H)5.37-5.39(m,1H)7.06-7.09(m,1H)8.07-8.09(m,1H)8.32-8.34(m,1H)。
中间体66:2-{[((2R)-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡咯烷基)甲基] 氧基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701231
在氩气下，在-5°C下，向2-羟基烟酸异丙基酯(8.25g,45.5mmol)的THF(200mL)溶液中加入三苯基膦(17.91g,68.3mmol)、(2R)-2-(羟甲基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(13.75g,68.3mmol)。然后将DIAD(13.28mL,68.3mmol)的THF(50mL)溶液滴加到该反应混合物中。将该反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将溶剂减压除去。将该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用100%石油醚至25%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到所需的化合物(8.58g,34.6%)，为红色油状物。LC-MS m/z 365.2(M+H)+,1.90分钟(保留时间)。
中间体67:2-氯-3-吡啶甲酸甲基酯
向2-氯烟酸(10g,0.06mol)在二氯甲烷(30mL)中的悬浮液中滴加草酰氯(19.33g,0.15mol)和DMF(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌45分钟。真空除去溶剂，得到2-氯烟酰氯，为黄色固体，然后将2-氯烟酰氯分批加入到Et3N(5mL)的甲醇(30mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和的Na2CO3洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(10g,92%)，为黄色油状物。LC-MS m/z 172(M+H)+,1.36分钟(保留时间)。
中间体68：(2-氯-3-吡啶基)甲醇
Figure BDA00002142819701241
在0°C下，在水/冰浴中，向2-氯烟酸甲酯(2.5g,15mmol)的THF(30mL)溶液中加入LiAlH4(1.109mg,30mmol)。将该反应温热至室温，并搅拌30分钟。然后向该反应混合物中加入Na2SO4·10H2O(4.7g)。通过过滤除去固体。将滤液浓缩，得到标题化合物(2.08g,100%)，为黄色油状物。LC-MSm/z 144(M+H)+,0.87分钟(保留时间)。
中间体69：2-氧代-12-二氢-3-吡啶甲酰氯
Figure BDA00002142819701242
向2-羟基烟酸(50g,0.36mol)和草酰氯(54.7g,0.43mol)在二氯甲烷(250mL)中的悬浮液中滴加DMF(1mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂，得到标题化合物(56.6g,100%)，为黄色固体。
中间体70:2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701243
向Et3N(30mL)的丙-2-醇(180mL)溶液中分批加入2-羟基烟酰氯(56.7g)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂。将水加入到该残余物中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(65g,100%)，为白色固体。LC-MS m/z 182(M+H)+,1.02分钟(保留时间)。
中间体71:乙基{(3R)-1-[3-(羟甲基)-2-吡啶基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1,1- 二甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701251
向2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(2g,5mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiAlH4(210mg,5mmol)，在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入Na2SO4·10H2O(2g)，再搅拌30分钟。将该反应混合物过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(1.7g,100%)，为黄色固体。LC-MS m/z 322.1(M+H)+,0.99分钟(保留时间)。
中间体72:苯甲酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨 基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶基)甲基酯
Figure BDA00002142819701252
向苯甲酸(732mg,6mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入草酰氯(914mg,7.2mmol)。将其在室温下搅拌30分钟。除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(3mL)中，加入乙基{(3R)-1-[3-(羟甲基)-2-吡啶基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(963mg,3mmol)和Et3N(0.9mL)。将其在室温下再搅拌2小时。向该反应混合物中加入CH2Cl2(30mL)，过滤。将滤液浓缩，得到粗产物。将其通过硅胶柱纯化，用1:10的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到标题化合物(360mg,28%)，为黄色油状物。LC-MS m/z 426.2(M+H)+,1.45分钟(保留时间)。
中间体73:苯甲酸{2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶基}甲基酯
Figure BDA00002142819701261
向苯甲酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶基)甲基酯(910mg,2.14mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(2mL)。将其在室温下搅拌2小时。除去溶剂。向该残余物中加入饱和的Na2CO3，调节Ph≥7，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(696mg,100%)，为黄色油状物。LC-MS m/z 326.1(M+H)+,0.93分钟(保留时间)。
中间体74:3,3-二甲基丁酸(2-{(3R)-3-[{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙 基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶基)甲基酯
Figure BDA00002142819701262
向乙基{(3R)-1-[3-(羟甲基)-2-吡啶基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(500mg,1.55mmol)和3,3-二甲基丁酸(180.7mg,1.55mmol)的DCM(40mL)溶液中加入EDCI(592.1mg,3.1mmol)和HOBt(418.5mg,3.1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(40mL)，用DCM萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用8:1的石油醚的乙酸乙酯溶液洗脱，得到所需的产物(342.8mg,52.4%)，为淡黄色油状物。LC-MS m/z 420.2(M+H)+,1.29分钟(保留时间)。
中间体75:3,3-二甲基丁酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙 基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶基)甲基酯
Figure BDA00002142819701271
向3,3-二甲基丁酸(464mg,4mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入草酰氯(609mg,4.8mmol)。将其在室温下搅拌30分钟。除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(2mL)中，加入乙基{(3R)-1-[3-(羟甲基)-2-吡啶基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(642mg,2mmol)和Et3N(0.6mL)。将其在室温下再搅拌2小时。向该反应混合物中加入CH2Cl2(50mL)，过滤。将滤液浓缩，得到粗产物。将其通过硅胶柱纯化，用1:8的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到标题化合物(560mg,67%)，为无色油状物。LC-MSm/z420.3(M+H)+,1.50分钟(保留时间)。
中间体76:33-二甲基丁酸{2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶基} 甲基酯
Figure BDA00002142819701272
向3,3-二甲基丁酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶基)甲基酯(560mg,1.34mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(1mL)。将其在室温下搅拌2小时。除去溶剂。向该残余物中加入饱和的Na2CO3，调节Ph≥7，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(426mg,100%)，为黄色油状物。LC-MSm/z320.2(M+H)+,1.16分钟(保留时间)。
中间体77：2-{[(2S)-2-吡咯烷基甲基]氧基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701281
在冰-冷浴中，向(S)-异丙基2-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)(9.6g,26.3mmol)的DCM(150mL)溶液中加入TFA(100mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂减压除去。将饱和的NaHCO3溶液加入到该残余物中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，浓缩，得到所需的化合物(5.5g,79.1%)，为淡黄色固体。LC-MSm/z 265.0(M+H)+,1.47分钟(保留时间)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31(d,J=6.4Hz,6H),1.84-2.13(m,4H),3.23(m,2H),3.96(m,1H),4.43(m,1H),4.54(m,1H),5.12(m,1H),7.16(m,1H),8.15(m,1H),8.38(m,1H)。
中间体78：2-{[(2R)-2-吡咯烷基甲基]氧基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701282
在冰-冷浴中，向(S)-异丙基2-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)(8.58g,263.5mmol)的DCM(150mL)溶液中加入TFA(100mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂减压除去。将饱和的NaHCO3溶液加入到该残余物中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，浓缩，得到所需的化合物(6.0g,96%)，为褐色油状物。LC-MSm/z265.1(M+H)+,1.46分钟(保留时间)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31(d,J=5.2Hz,6H),1.81-1.86(m,2H),1.98-2.10(m,2H),3.16-3.19(m,2H),4.02-4.03(m,1H),4.38-4.42(m,1H),4.50-4.53(m,1H),5.10-5.12(m,1H),7.14-7.17(m,1H),8.14-8.16(m,1H),8.36-8.38(m,1H)。
中间体792-{4-[(3-羟基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701291
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(386mg,1.55mmol)游离碱、3-羟基苯甲醛(189mg,1.55mmol)和四氢呋喃(THF)(7mL)在20mL管形瓶中混合，并一起搅拌5分钟，并然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(984mg,4.68mmol)。将混合物于23°C搅拌6小时，并然后用EtOAc(75mL)稀释，并用1N的NaOH水溶液(25mL)、H2O(25mL)和饱和的NaCl水溶液(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物，549mg(87%)。Lcms rt=0.66[M+H]＝356.2.纯度通过LCMS 87%。
中间体80：2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基 酯二盐酸盐
Figure BDA00002142819701292
向2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(17g,45.0mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入4.0M HCl的二烷溶液(56.3mL,225mmol)。将该反应混合物在25°C下搅拌1.5小时。然后将所有的溶剂蒸发，使用真空泵干燥16小时，得到标题化合物17g。不需进一步纯化，用作中间体。LC-MS m/z 277.9(M+H)+,0.67分钟(保留时间)。
中间体81：[(2-氯-6-氟苯基)甲基]乙胺制备1
Figure BDA00002142819701301
将2-氯-6-氟苯甲醛(2.378g,15.00mmol)溶于1,2-二氯乙烷(DCE)(29.1ml)中，并在冰浴上冷却至4°C。加入2M乙胺的THF溶液(30.0ml,60.0mmol)，并将该溶液在4°C下搅拌15分钟，并然后加入乙酸(0.859ml,15.00mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.18g,15.00mmol)。将生成的混合物搅拌30分钟，并然后温热至23°C，并搅拌16小时。将该反应用EtOAc(200mL)和1M的NaOH水溶液(50mL)稀释，分离各相，并将水相再次用EtOAc(50mL)萃取，并将合并的EtOAc相用50mL水和50mL饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2.77的橙色残余物。将粗产物在快速制备色谱硅胶柱(80g)上纯化，以60mL/分钟的速度使用二氯甲烷至乙酸乙酯梯度洗脱30分钟。将所需的级分合并，并浓缩，得到[(2-氯-6-氟苯基)甲基]乙胺(586mg,3.12mmol,20.82%产率)，为透明的淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 7.32-7.51(m,2H),7.17-7.33(m,1H),3.79-3.94(m,2H),2.68(m,2),0.99-1.14(m,3H)。
制备2：中间体：[(2-氯-6-氟苯基)甲基]乙胺
Figure BDA00002142819701302
向2-氯-6-氟苯甲醛(3.00g,18.92mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入2M乙胺的THF溶液(47.3mL,95mmol)，随后加入乙酸(1.083mL,18.92mmol)。将混合物在室温下搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(4.16g,66.2mmol)，并将该反应在室温下搅拌18小时。然后，将该反应用5ml水终止，并将溶剂蒸发。将残余物溶于EtOAc中，并用水(2X)洗涤。将水层用EtOAc反萃取，将合并的有机物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发溶剂。将该残余物通过硅胶柱纯化，用10-50%的(10%的2N NH3/MeOH/DCM)/与DCM洗脱，得到标题化合物(1.73g,48%)。LC-MS m/z=188(M+H),0.46分钟(保留时间)。
中间体82：2-溴-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡 啶
Figure BDA00002142819701311
将(6-溴-3-吡啶基)甲醇(5g,26.6mmol)、三乙胺(5.56ml,39.9mmol)和TBDMSCl(4.01g,26.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(9.21ml)中在23°C下搅拌16小时，并然后加入另外的TBDMSCl(8.02g,53.2mmol)和另外的三乙胺(7.41ml,53.2mmol)，并搅拌4小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc中，用饱和的NaCl水溶液洗涤三次，干燥(MgSO4)，在氮气流下在50°C下浓缩，然后在高真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱柱(80g)纯化，用由二氯甲烷至5%EtOAc的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到5.6915g(70.8%)的标题化合物。(LC-MS m/z 302/304(M+H)+1.42(保留时间)。
中间体83：5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-吡啶 甲醛
Figure BDA00002142819701312
在-78°C下，在氩气氛下，向2-溴-5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶(4.5407g,15.02mmol)的无水THF(200ml)溶液中缓慢地加入2.5M nBuLi的己烷溶液(6.61ml,16.52mmol)。在-78°C下40分钟后，加入无水DMF(1.279ml,16.52mmol)。将混合物搅拌1小时，并然后温热至23°C。真空除去溶剂，并将该反应混合物用乙醚稀释，用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(Mg2SO4)，并在氮气流下在50°C下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱柱(80g)纯化，用10%至20%EtOAc的己烷溶液洗脱。将所需的级分减压浓缩，并在高真空下干燥，得到2.8g(70.5%)的标题化合物。LC-MS m/z252.2(M+H)+1.16(保留时间)。
中间体84：2-(4-{[5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲 基)-2-吡啶基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701321
将三乙酰氧基硼氢化钠(5.41g,25.5mmol)、5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-吡啶甲醛(2.83g,11.26mmol)和2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(2.12g,8.50mmol)在THF(28.3ml)中于23°C下搅拌12小时。将该反应用EtOAc萃取，并将有机相用1M的NaOH水溶液、水、并然后用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩，得到4.868g(103%)的标题化合物。LC-MS m/z 485.5(M+H)+1.14(保留时间)。
中间体85：2-(4-{[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸 1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701322
将2-(4-{[5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-吡啶基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(2.8437g,5.87mmol)溶于THF(10ml)中，并加入三乙胺三氢氟酸盐(0.955ml,5.87mmol)，并将生成的混合物在23°C下搅拌5小时，在氮气流下在50°C下浓缩，溶于EtOAc中，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并在氮气流下在50°C下浓缩，得到1.41g(64%)的标题化合物。LC-MS m/z 371.1(M+H)+0.73(保留时间)。
中间体86：2-(4-{[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸 1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701331
将2-(4-{[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(194.4mg,0.525mmol)和活化的MnO2(45.6mg,0.525mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中在23°C下搅拌16小时。加入另外的活化的MnO2(91.2mg,1.05mmol)，将混合物搅拌6天。将该反应混合物通过塞力特硅藻土填料(celite pad)过滤，并在氮气流下在50°C下浓缩，得到141mg(73%)的标题化合物。LC-MS m/z 369(M+H)+0.78(保留时间)。
中间体87：N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-N-{[5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基) 甲硅烷基]氧基}甲基)-2-吡啶基]甲基}乙胺
在10ml管形瓶中，将5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-吡啶甲醛(220mg,0.875mmol)、N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]乙胺(328mg,1.750mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(556mg,2.63mmol)在THF(4376μl)中混合。将混合物搅拌36小时。将该反应混合物在氮气流下在50°C下浓缩，并溶于EtOAc中，用1N NaOH，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)，并在氮气流下在50°C下浓缩。将粗产物在硅胶柱(40g)上进行色谱法纯化，用由二氯甲烷至50%EtOAc的二氯甲烷溶液梯度洗脱。将所需的级分减压浓缩，在高真空下干燥，得到213mg(58%)的标题化合物。LC-MS m/z 423.0(M+H)+0.78(保留时间)。
中间体88：(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-3-吡啶基)甲 醇
Figure BDA00002142819701341
将N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-N-{[5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-吡啶基]甲基}乙胺(213mg,0.503mmol)溶于THF(2.4mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(82μl,0.503mmol)，并将该反应在23°C下搅拌16小时。将该反应在氮气流下在50°C下浓缩，并溶于EtOAc中，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤三次，干燥(MgSO4)，在氮气流下在50°C下浓缩，得到171.4mg(110%)的标题化合物。LC-MS m/z 308.9(M+H)+0.65(保留时间)。
中间体89：6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-3-吡啶甲醛
Figure BDA00002142819701342
将(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-3-吡啶基)甲醇(171.4mg,0.555mmol)和活化的MnO2(290mg,3.33mmol)在二氯甲烷(2.8mL)中于23°C下搅拌7小时。加入6当量另外的活化的MnO2(290mg,3.33mmol)，并将混合物在23°C下搅拌24小时。使用塞力特硅藻土过滤，并在氮气流下在50°C下浓缩，得到108mg(63%)的在有不纯的混合物内的标题化合物LC-MS m/z 307.1(M+H)+0.57(保留时间)。将该粗产物用于下面的反应中。
中间体90：中间体酯12-甲酰基苯甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701351
将2-甲酰基苯甲酸(1g,6.66mmol)和SOCl2(1.458ml,19.98mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(10ml)中，并加入3滴DMF，并将混合物搅拌，回流1小时。真空除去挥发物，并将该残余物与吡啶(0.54ml,6.66mmol)和2-丙醇(2.053ml,26.6mmol)混合，并加热至回流1小时。将该反应用EtOAc和H2O稀释，在分液漏斗中振荡，分离出EtOAc并浓缩。将粗产物在硅胶柱(40g)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由二氯甲烷至5%甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱60分钟，得到标题化合物(1.28g,100%)。LC-MS m/z 193.1(M+H)+0.94(保留时间)。
中间体91：中间体酯23-甲酰基苯甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701352
将3-甲酰基苯甲酸(0.5g,3.33mmol)和SOCl2(0.729ml,9.99mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(10ml)中，并加入3滴DMF，并搅拌，回流1小时。真空除去挥发物，并将该残余物与吡啶(0.27ml,3.33mmol)和2-丙醇(1.06ml,13.3mmol)混合，并加热至回流24小时。将该反应用EtOAc和H2O稀释，在分液漏斗中振荡，分离出EtOAc并浓缩。将粗产物在硅胶柱(40g)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由二氯甲烷至5%甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱60分钟，得到标题化合物(74.6mg,12%)。LC-MS m/z 193.1(M+H)+0.94(保留时间)。
中间体92：中间体酯34-甲酰基苯甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701361
将4-甲酰基苯甲酸(1.5g,10mmol)和SOCl2(2.2ml,30mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，并加入3滴DMF，并搅拌，并加热至二氯甲烷回流1小时。真空除去挥发物，并将该残余物与吡啶(0.81ml,10mmol)和2-丙醇(9.6ml,40mmol)混合，并加热至回流24小时。将该反应用EtOAc和H2O稀释，在分液漏斗中振荡，分离出EtOAc并浓缩。将粗产物在快速制备色谱硅胶柱(40g)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由二氯甲烷至5%甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱60分钟，得到标题化合物(0.36g,19%)LC-MS m/z 193.1(M+H)+0.94(保留时间)。
中间体93：4-甲酰基苯甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701362
将4-甲酰基苯甲酸(1.5g,10mmol)和SOCl2(2.2ml,30mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，并加入3滴DMF，并搅拌，并加热至二氯甲烷回流1小时。真空除去挥发物，并将该残余物与吡啶(0.81ml,10mmol)和2-丙醇(9.6ml,40mmol)混合，并加热至回流24小时。将该反应用EtOAc和H2O稀释，在分液漏斗中振荡，分离出EtOAc并浓缩。将粗产物在快速制备色谱硅胶柱(40g)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由二氯甲烷至5%甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱60分钟，得到标题化合物(0.36g,19%)LC-MS m/z 193.1(M+H)+0.94(保留时间)。
中间体94：2-氰基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA00002142819701371
在4°C下，将2-氰基苯磺酰氯(1.1g,5.46mmol)、2M二甲胺的THF溶液(2.73ml,5.46mmol)和三乙胺(0.76ml,5.46mmol)溶于二氯甲烷(22mL)中。将生成的溶液温热至23°C，并搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，并连续用1N的NaOH水溶液、H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将粗产物在快速制备色谱硅胶柱(40g)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由10%EtOAc/二氯甲烷至50%EtOAc/二氯甲烷梯度洗脱40分钟。将所需的级分真空浓缩，得到标题化合物(531.8mg,46%)。LC-MSm/z 211.1(M+H)+0.61(保留时间)。
中间体95：3-氰基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA00002142819701372
在4°C下，将3-氰基苯磺酰氯(1.0g,4.96mmol)、2M二甲胺的THF溶液(2.48ml,4.96mmol)、三乙胺(0.691ml,4.96mmol)的DCM(22ml)溶液溶于二氯甲烷(2.1mL)中。将生成的溶液温热至23°C，并搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，并连续用1N的NaOH水溶液、H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将粗产物在快速制备色谱硅胶柱(40g)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由10%EtOAc/二氯甲烷至50%EtOAc/二氯甲烷梯度洗脱40分钟。将所需的级分真空浓缩，得到标题化合物(864mg,83%)。LC-MS m/z 211.0(M+H)+0.79(保留时间)。
中间体96：4-氰基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA00002142819701381
在4°C下，将4-氰基苯磺酰氯(1.0g,4.96mmol)、二甲胺的THF溶液(4.96ml,9.92mmol)和三乙胺(1.383ml,9.92mmol)溶于DCM(18.46ml)中。将生成的溶液温热至23°C，并搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，并连续用1N的NaOH水溶液、H2O和饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将粗产物在快速制备色谱硅胶柱(40g)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由10%EtOAc/二氯甲烷至50%EtOAc/二氯甲烷梯度洗脱40分钟。将所需的级分真空浓缩，得到标题化合物(885mg,97%)。LC-MS m/z 211.0(M+H)+0.79(保留时间)。
中间体97：2-甲酰基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA00002142819701382
在-78°C下，在氩气下，将1M DIBAL-H的DCM溶液(8.1mL,8.1mmol)滴加到2-氰基-N,N-二甲基苯磺酰胺(424.6mg,2.02mmol)的溶液中。将该反应温热至4°C，并搅拌2小时。加入甲醇(1mL)，并搅拌10分钟，并然后加入2M HCl的乙醚溶液(6mL)和二氯甲烷(6mL)，并将混合物在23°C下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，在EtOAc和H2O之间分配，将有机相浓缩，得到标题化合物(112.3mg,26%)。LC-MS m/z 214.1(M+H)+0.66(保留时间)(70%纯度)。
中间体98：3-甲酰基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA00002142819701391
在-78°C下，在氩气下，将1M DIBAL-H的DCM溶液(20.87ml,20.87mmol)滴加到3-氰基-N,N-二甲基苯磺酰胺(877.6mg,4.17mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将该反应温热至4°C，并搅拌2小时。加入甲醇(1mL)，并搅拌10分钟，并然后加入2M HCl的乙醚溶液(6mL)和二氯甲烷(6mL)，并将混合物在23°C下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，在EtOAc和H2O之间分配，将有机相浓缩，得到标题化合物(928.2mg,72.0%)。LC-MS m/z214.1(M+H)+0.65(保留时间)(77%纯度)。
中间体99：4-甲酰基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA00002142819701392
在-78°C下，在氩气下，将1M DIBAL-H的DCM溶液(16.8ml,16.80mmol)滴加到4-氰基-N,N-二甲基苯磺酰胺(885mg,4.21mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将该反应温热至4°C，并搅拌2小时。加入甲醇(1mL)，并搅拌10分钟，并然后加入2M HCl的乙醚溶液(6mL)和二氯甲烷(6mL)，并将混合物在23°C下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，在EtOAc和H2O之间分配，将有机相浓缩，得到标题化合物(804mg,57%)。LC-MS m/z 214.1(M+H)+0.74(保留时间)(77%纯度)。
中间体100：2,5-双(溴甲基)吡嗪
Figure BDA00002142819701393
向2,5-二甲基吡嗪(2.50g,23.12mmol)的无水四氯化碳(200mL)溶液中加入NBS(8.23g,46.2mmol)和过氧化苯甲酰(0.560g,2.312mmol)，并于75℃加热73小时。将该反应冷却，并过滤。将滤液浓缩，并通过硅胶柱纯化，用0-20%EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(1.21g,19%)。LC-MS m/z=266(M+H),0.67分钟(保留时间)。
中间体101：3,5-双(溴甲基)-1H-吡唑-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701401
向3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(3.24g,16.51mmol)的CCl4(100mL)溶液中加入NBS(6.17g,34.7mmol)和过氧化苯甲酰(1.120g,4.62mmol)，并于750C加热3小时。将该反应冷却，并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，用饱和的NaHCO3水溶液(2X)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将该残余物通过硅胶柱纯化，用0-7%EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(0.339g,5%)。LC-MS m/z=355(M+H),1.12分钟(保留时间)。
中间体102：35-双{[[(3R)-1-(3-{[(33-二甲基丁酰基)氧基]甲基}-2-吡啶 基)-3-吡咯烷基](乙基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701402
向3,3-二甲基丁酸{2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶基}甲基酯(0.237g,0.604mmol)和3,5-双(溴甲基)-1H-吡唑-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.107g,0.302mmol)在乙腈(7mL)和水(0.240mL)中的溶液中加入碘化钾(0.100g,0.604mmol)，并然后加入碳酸钾(0.125g,0.906mmol)。将该反应在室温下搅拌21小时。蒸发溶剂，并将残余物溶于EtOAc中，用水(2X)、饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将该残余物通过硅胶柱纯化，用100%EtOAc洗脱，得到标题化合物(0.138g,27%)。LC-MS m/z=832(M+H),1.02分钟(保留时间)。
中间体103：2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲 酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701411
向2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(3.43g,9.33mmol)的甲醇(84ml)溶液中加入2M乙胺的THF溶液(9.33ml,18.67mmol)和乙酸(0.107ml,1.867mmol)，在室温下搅拌18小时。然后，加入氰基硼氢化钠(2.053g,32.7mmol)，在室温下搅拌22小时。LCMS分析表明该反应不完全，所以加入另外的氰基硼氢化钠(0.147g,2.334mmol)，并搅拌22小时。将溶剂蒸发溶剂蒸发，并将残余物溶于EtOAc中，用水(2X)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将该残余物通过硅胶柱纯化，用10-50%的(10%的2NNH3/MeOH/DCM)/与DCM洗脱，得到标题化合物(1.22g,33%)。LC-MSm/z=397(M+H),0.44分钟(保留时间)。
中间体104：6-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪基] 甲基}-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701412
向2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.401mmol)和6-甲酰基-2-N-Boc-3,4-二氢异喹啉(0.131g,0.501mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入乙酸(7μL,0.122mmol)，并在室温下搅拌2小时。然后加入氰基硼氢化钠(0.050g,0.802mmol)，并搅拌22小时。加入另外的氰基硼氢化钠(6.30mg,0.100mmol)，并搅拌4小时。将溶剂蒸发，并将残余物溶于EtOAc中，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将该残余物通过硅胶柱纯化，用5-50%EtOAc/DCM洗脱，得到标题化合物(0.129g,65%)。LC-MS m/z=495(M+H),0.99分钟(保留时间)。
中间体105：2-[4-(1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸 1-甲基乙基酯-7盐酸盐
Figure BDA00002142819701421
将6-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.129g,0.261mmol)溶于4N HCl的1,4-二
Figure BDA00002142819701422
烷溶液(5.00ml,20.00mmol)中，在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发，得到标题化合物(0.165g,97%)。LC-MS m/z=395(M+H),0.48分钟(保留时间)。
中间体106：2-((3R)-3-{乙基[(4-甲酰基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3- 吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701423
将2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯-2HCl(0.500g,1.43mmol)溶于DCM中，并用1N NaOH萃取以得到该分子的游离碱形式。将水层用2X DCM反萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到0.325g的化合物，为游离碱油状物。向2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.325g,1.172mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入4-(溴甲基)苯甲醛(0.210g,1.055mmol)和K2CO3(0.486g,3.52mmol)，并于50°C加热6小时。将该反应冷却，并过滤，并将溶剂蒸发。将该残余物通过硅胶柱纯化，用0-30%EtOAc/DCM洗脱，得到标题化合物(0.379g,66%)。LC-MS m/z=396(M+H),0.73分钟(保留时间)。
中间体107：2-{(3R)-3-[乙基({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)氨基]-1- 吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701431
向2-((3R)-3-{乙基[(4-甲酰基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.379g,0.958mmol)的甲醇(8.57ml)溶液中加入2M乙胺的THF溶液(0.958ml,1.917mmol)和乙酸(0.055ml,0.958mmol)，在室温下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(0.181g,2.87mmol)，在室温下搅拌20小时。将该反应用1ml水终止，并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，用水洗涤，将水相用EtOAc(2X)反萃取，将合并的有机物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，得到标题化合物(0.158g,38%)。LC-MS m/z=425(M+H),0.60分钟(保留时间)。
中间体108：1-(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氨基}丙基)-2-吡咯烷酮
向2-氯-6-氟苯甲醛(0.043g,0.271mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(2mL)溶液中加入1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.046mL,0.325mmol)和乙酸(0.023mL,0.407mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.086g,0.407mmol)，在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发，并将残余物溶于DCM中，并用1N NaOH洗涤。在疏水性相分离柱上分离各层，并将水层用DCM萃取。按照上述分离各层，并将有机层浓缩，得到标题化合物(60mg,78%)。LC-MS m/z=285(M+H),0.59分钟(保留时间)，将其不需进一步纯化而使用。
中间体109：(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲 基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲醇
将2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(1.36g,2.52mmol)溶于四氢呋喃(THF)(20mL)中，并在冰浴中冷却。分批加入氢化铝锂(0.105g,2.78mmol)，并然后在室温下搅拌3小时。LCMS分析表明该反应完全，所以将该反应在冰浴中冷却，加入0.55ml(0.22ml/mmol)的饱和的Na2SO4溶液和20ml THF，并在室温下搅拌30分钟。然后，过滤该白色固体，并将溶剂蒸发。将该残余物通过硅胶柱纯化，用0-5%MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(1.02g,82%)。LC-MS m/z=483(M+H),0.55分钟(保留时间)。
中间体110：2-甲基-3-吡啶甲醛
Figure BDA00002142819701442
向2-甲基-3-羟基甲基吡啶(0.300g,2.436mmol)的二氯甲烷(DCM)(7mL)溶液中加入二氧化锰(0.847g,9.74mmol)，在室温下搅拌18小时。在50%EtOAc/DCM中的TLC分析表明存在少量的起始物料醇。加入另外的二氧化锰(0.200g,2.301mmol)，在室温下搅拌18小时。TLC分析表明该反应完成。将该反应通过塞力特硅藻土填料过滤，并用过量的DCM洗涤。将溶剂蒸发，并在高真空下抽吸。不进行纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 2.80(s,3H)7.47(dd,J＝7.65,4.89Hz,1H)8.18(dd,J＝7.78,1.76Hz,1H)8.68(dd,J＝4.77,1.76Hz,1H)10.29(s,1H)
中间体111：2-{4-[(2-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基 乙基酯
Figure BDA00002142819701451
向2-(4-{[2-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.070g,0.189mmol)的二氯甲烷(DCM)(3mL)溶液中加入二氧化锰(0.066g,0.758mmol)，并在室温下搅拌18小时。在50%EtOAc/DCM中的TLC分析表明反应混合物主要为起始物料。在进行另外7小时后，没有观察到变。加入二氧化锰(0.066g,0.758mmol)，并搅拌18小时。TLC表明没有进展。除去溶剂，并将该反应混合物溶于氯仿(3.00ml)中，并将该反应混合物于50°C加热2小时，在室温下2天。TLC表明标题化合物为主要的成分。将该反应混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并将溶剂蒸发。将该残余物通过硅胶柱纯化，用0-50%的EtOAc/DCM洗脱，得到标题化合物(30mg,43%)。LC-MS m/z=368(M+H),0.71分钟(保留时间)。
中间体112：(2E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-2-丙烯酸乙酯
Figure BDA00002142819701452
在0°C下，向氢化钠(0.717g,28.4mmol)无水四氢呋喃(THF)(15mL)中的悬浮液中滴加磷酰基乙酸三乙酯(6.36g,28.4mmol)的四氢呋喃(THF)(7mL)溶液，并在0°C下搅拌20分钟。然后，在0°C下滴加2-氯-6-氟苯甲醛(3.00g,18.92mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液。然后将该反应于50°C加热1小时。然后，将其冷却，并用20ml的饱和的氯化铵终止。分离各层，并将水层用乙醚萃取2次。将合并的有机物用饱和的NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并将溶剂蒸发，得到标题化合物
LC-MS m/z=229(M+H),1.18分钟(保留时间)。使用该粗的标题化合物来制备3-(2-氯-6-氟苯基)-1-丙醇。
中间体113：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-丙醇
Figure BDA00002142819701461
将氢化铝锂(2.154g,56.8mmol)悬浮于四氢呋喃(THF)(15mL)中，并冷却至0°C。通过滴液漏斗将(2E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-2-丙烯酸乙酯(4.33g,18.92mmol)的四氢呋喃(THF)(25mL)溶液滴加到悬浮液中，并在室温下搅拌4小时。然后将该反应在冰浴中冷却，用12ml(0.22ml/mmol的LAH)饱和的Na2SO4终止。在加入所有的Na2SO4后，该溶液变成黄色，将白色固体粉碎。将固体过滤，用THF洗涤并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-10%的EtOAc/DCM洗脱，得到标题化合物(1.16g,32%，两个反应)。LC-MS m/z=189(M+H),0.84分钟(保留时间)。
中间体114：3-(2-氯-6-氟苯基)丙醛
Figure BDA00002142819701462
将3-(2-氯-6-氟苯基)-1-丙醇(0.150g,0.795mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(3mL)中，并在冰浴中冷却。然后加入4A分子筛，随后加入氯铬酸吡啶(0.240g,1.113mmol)，并在室温下搅拌21小时。将该反应通过塞力特硅藻土填料过滤，并用过量的DCM洗涤。将溶剂蒸发，得到标题化合物。LC-MS m/z=187(M+H),0.91分钟(保留时间)。使用该粗的标题化合物来制备2-{4-[(4-{[[3-(2-氯-6-氟苯基)丙基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯。
中间体115：2-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1- 甲基乙基酯
中间体：116：2-(4-{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸甲 基乙基酯
Figure BDA00002142819701471
向2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(1.03g,2.80mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入兰尼镍(0.300g,2.80mmol)和氢氧化铵(10mL,2.80mmol)。将该反应抽空并用氢气吹洗3次，并在氢气球下搅拌18小时。将该反应通过塞力特硅藻土过滤，并将该塞力特硅藻土用甲醇洗涤。将所有的溶剂蒸发。将该残余物通过硅胶柱纯化，用0-50%的(10%的2N NH3/MeOH/DCM)/与DCM洗脱，得到2-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.712g,68%)。LC-MS m/z=369(M+H),0.53分钟(保留时间)和2-(4-{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.185g,17%)。LC-MS m/z=370(M+H),0.67分钟(保留时间)。
中间体117：2-((3R)-3-{乙基[(3-甲酰基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3- 吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701472
将2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯-2HCl(0.500g,1.43mmol)溶于DCM中，并用1N NaOH萃取以得到该分子的游离碱形式。将水层用4X DCM反萃取，并将合并的有机物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到0.372g的化合物，为游离碱油状物。向2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.372g,1.341mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入2-(溴甲基苯基)苯甲醛(0.267g,1.341mmol)和K2CO3(0.556g,4.02mmol)，并于50°C加热4小时。将该反应冷却，并过滤，并将溶剂蒸发。将该残余物通过硅胶柱纯化，用0-30%EtOAc/DCM洗脱，得到标题化合物(0.383g,72%)。LC-MS m/z=396(M+H),0.72分钟(保留时间)。
中间体118：2-(4-{[4-(1-哌嗪基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸 1-甲基乙基酯
向装有2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(200mg,0.544mmol)的二氯甲烷(DCM)(20mL)溶液和1-哌嗪甲酸1,1-二甲基乙基酯(122mg,0.653mmol)的圆底烧瓶中加入HOAc(32.7mg,0.544mmol)。将生成的溶液搅拌2小时。将Na(OAc)3BH(233mg,1.089mmol)加入到该溶液中，并再搅拌12小时。加入H2O(10mL)和DCM(10mL)，将生成的溶液通过相分离器分离。将水层用DCM(10mL)洗涤。合并有机层，并除去溶剂。将MeOH(10mL)和二
Figure BDA00002142819701482
烷(20mL)与HCl(29.6mg,10.89mmol)加入到残余物中。将生成的溶液于60°C加热1小时。除去溶剂，得到120mg(50.4%)的所需产物。LC/MS：m/z=438.1[M+H]+,保留时间：0.57min。
化合物实施例
实施例1
2-{4-[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701483
向2-(哌嗪-1-基)烟酸异丙基酯盐酸盐(50mg,0.175mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入Et3N(35mg,0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将该固体过滤；将滤液浓缩至干。向该残余物中加入DCE(10mL)、5-乙基-2-噻吩甲醛(30mg,0.21mmol)、HOAc(16mg,0.263mmol)、NaBH(OAc)3(75mg,0.35mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物过滤；将该固体用DCE(5mL)洗涤。将滤液减压浓缩。将该残余物在制备型TLC上纯化，用20%EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(49mg,75%)，为黄色油状物。LC-MSm/z374.2(M+H)+,1.94分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.24(m,1H),7.94-7.91(m,1H),6.74-6.61(m,3H),5.19-5.16(m,1H),3.72(s,2H),3.48-3.46(m,4H),2.82(q,J=7.6,14.8Hz,2H),2.64-2.63(m,4H),1.35(d,J=6.4Hz,6H),1.30(t,J=7.6Hz,3H)。
实施例2
2-{4-[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701491
按照制备2-{4-[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的一般方法，将2-(哌嗪-1-基)烟酸异丙基酯盐酸盐(100mg,0.35mmol)的EtOAc(10mL)溶液、Et3N(70mg,0.70mmol)、4,5-二甲基-2-噻吩甲醛(59mg,0.42mmol)、HOAC(32mg,0.53mmol)和NaBH(OAc)3(148mg,0.70mmol)反应，得到标题化合物(94mg,72%)，为黄色油状物。LC-MSm/z374.2(M+H)+,1.93分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.24(m,1H),7.94-7.91(m,1H),6.72-6.69(m,1H),6.60(s,1H),5.19-5.16(m,1H),3.64(s,2H),3.46(t,J=5.2Hz,4H),2.59(t,J=5.2Hz,4H),2.30(s,3H),2.08(s,3H),1.34(d,J=6.4Hz,6H)。
实施例3
2-{4-[(4-乙基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701501
向2-(哌嗪-1-基)烟酸异丙基酯盐酸盐(100mg,0.35mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中加入Et3N(53mg,0.53mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟。加入4-乙基苯甲醛(56mg,0.42mmol)，随后加入NaBH(OAc)3(148mg,0.70mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌1小时。将悬浮液过滤，将固体滤饼用THF(5mL)洗涤，并将滤液减压浓缩。将该残余物通过柱色谱法(300–400um,50g)纯化，用200mL 10%EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到标题化合物(105mg,82%)，为黄色油状物。LC-MS m/z 368.2(M+H)+,2.23分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27-8.24(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.27-7.15(m,4H),6.72-6.69(m,1H),5.19-5.16(m,1H),3.55(s,2H),3.45(t,J=4.8Hz,4H),2.67-2.61(q,J=7.6,14.8Hz,2H),2.58(t,J=4.8Hz,4H),1.33(d,J=6.4Hz,6H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)。
实施例4
2-{4-[(2-乙基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701502
向2-(哌嗪-1-基)烟酸异丙基酯盐酸盐(100mg,0.35mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中加入Et3N(53mg,0.53mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物过滤；将滤液浓缩至干。向该残余物中加入DCE(10mL)、2-乙基苯甲醛(56mg,0.42mmol)、HOAc(30mg,0.5mmol)和NaBH(OAc)3(148mg,0.70mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物过滤；将该固体用DCE(5mL)洗涤。将滤液减压浓缩。将该残余物通过柱色谱法(300-400um,50g)纯化，用200mL 10%EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到标题化合物(97mg,76%)，为黄色油状物。LC-MSm/z368.2(M+H)+,2.31分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.24(m,1H),7.92-7.90(m,1H),7.30-7.20(m,4H),6.72-6.69(m,1H),5.20-5.14(m,1H),3.53(s,2H),3.43(t,J=4.8Hz,4H),2.75(q,J=7.6,14.8Hz,2H),2.56(t,J=4.8Hz,4H),1.35(d,J=6.4Hz,6H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)。
实施例5
2-{甲基[(3S)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
在微波管形瓶中，将2-氯烟酸异丙基酯(330mg,1.653mmol)和(S)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺(630mg,3.306mmol)的混合物在微波中于120°C加热2小时。将粗产物通过硅胶柱纯化，得到游离碱产物，为黄色油状物(364mg,62%)。将其再溶于HCl的二
Figure BDA00002142819701512
烷溶液中，并搅拌5分钟，得到标题产物。LC-MSm/z 354(M+H)+,1.15分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.11(s,1H),8.35-8.33(d,J=5.6Hz,1H),8.25-8.23(d,J=7.2Hz,1H),7.75-7.74(d,J=6.0Hz,2H),7.44-7.42(m,3H),7.071(t,J=8.9Hz,1H),5.70-5.66(m,1H),5.25-5.22(m,1H),4.46-4.32(m,3H),3.73-3.70(m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.19(s,3H),3.10-3.07(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.53-2.50(m,1H),1.40-1.30(dd,J=8.4Hz,6H)。
实施例6
2-{甲基[(3R)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701513
在微波管形瓶中，将2-氯烟酸异丙基酯(360mg,1.803mmol)和(R)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺(686mg,3.607mmol)的混合物在微波中于120°C加热2小时。将该反应混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化，用10：1的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到游离碱产物，为黄色油状物(349mg,55%)。然后将其再溶于HCl的二
Figure BDA00002142819701521
烷溶液(2mL)中，并搅拌5分钟，得到粗产物。除去溶剂，得到标题产物(349mg,55%)，为白色固体。LC-MSm/z354(M+H)+,1.15分钟(保留时间)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.11(s,1H),8.34-8.32(d,J=5.6Hz,1H),8.23-8.21(d,J=6Hz,1H),7.75-7.73(d,J=6.0Hz,2H),7.44-7.42(m,3H),7.06-7.03(m,1H),5.71-5.63(m,1H),5.25-5.21(m,1H),4.45-4.32(m,3H),3.74-3.70(m,1H),3.62-3.57(m,1H),3.18(s,3H),3.08-3.03(m,1H),2.79-2.75(m,1H),2.52-2.48(m,1H),1.39-1.35(dd,J=6Hz,6H)。
实施例7
2-((3S)-3-{[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701522
将2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(168mg,0.675mmol)和5-乙基噻吩-2-甲醛(63mg,0.45mmol)在THF(1mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入NaBH(OAc)3(429mg,2.02mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物纯化，得到标题化合物(80mg,32%)，为黄色油状物。LC-MSm/z374(M+H)+,2.09分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.22(m,1H),7.84-7.81(m,1H),6.71-6.70(m,1H),6.61-6.58(m,2H),5.22-5.16(m,1H),3.94(s,2H),3.60-3.45(m,4H),3.28-3.24(m,1H),2.82-2.76(m,2H),2.18-2.10(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.67(s,1H),1.36-1.35(d,J=6.4Hz,6H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。
实施例8
2-((3S)-3-{[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701531
将2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(168mg,0.675mmol)和4,5-二甲基噻吩-2-甲醛(63mg,0.45mmol)在THF(1mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入NaBH(OAc)3(429mg,2.02mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物纯化，得到标题化合物(50mg,30%)，为黄色油状物。LC-MS m/z 374(M+H)+,2.08分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.243-8.22(m,1H),7.83-7.81(m,1H),6.60-6.6.57(m,2H),5.22-5.16(m,1H),3.88(s,2H),3.59-3.44(m,4H),3.27-3.23(m,1H),2.28(s,3H),2.17-2.10(m,1H),2.06(s,3H),1.86-1.77(m,1H),1.62(s,1H),1.36-1.34(dd,J=1.2Hz,1.6Hz,6H)。
实施例9
2-((3S)-3-{[(3-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
将2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(249mg,1mmol)和3-乙基苯甲醛(89mg,0.67mmol)在THF(1mL)中的混合物搅拌10分钟。然后加入NaBH(OAc)3(424mg,2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将水(10mL)加入到该混合物中，并将其用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将其通过HPLC纯化，得到标题化合物(100mg,27%)，为黄色油状物。LC-MS m/z 368(M+H)+,2.09分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.23(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.15-7.07(m,3H),6.61-6.58(m,1H),5.24-5.15(m,1H),3.80(s,2H),3.61-3.41(m,4H),3.31-3.27(m,1H),2.66-2.60(m,2H),2.19-2.11(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.54(s,1H),1.36-1.35(d,J=6Hz,6H),1.22(t,J=8Hz,3H)。
实施例10
2-((3S)-3-{[(4-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701541
向2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(137mg,0.55mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入1-(溴甲基)-4-乙基苯(100mg,0.5mmol)和K2CO3(104mg,0.75mmol)。将混合物于60°C加热3小时。将其过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(50mg,25%)，为黄色油状物。LC-MSm/z368(M+H)+,2.10分钟(保留时间)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.21(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.30-7.26(m,2H),7.17-7.15(m,2H),6.62-6.59(m,1H),5.21-5.15(m,1H),3.90-3.82(m,2H),3.65-3.61(m,1H),3.52-3.41(m,4H),2.98(s,1H),2.65-2.59(m,2H),2.23-2.15(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.36-1.34(d,J=6Hz,6H),1.21(t,J=8Hz,3H)。
实施例11
2-((3S)-3-{[(2-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701551
向2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(137mg,0.55mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入1-(溴甲基)-2-乙基苯(100mg,0.5mmol)和K2CO3(104mg,0.75mmol)。将混合物于60°C加热3小时。将其过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(30mg,15%)，为黄色油状物。LC-MS m/z 368(M+H)+,2.12分钟(保留时间)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.23(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.30-7.12(m,4H),6.61-6.58(m,1H),5.23-5.16(m,1H),3.81(s,2H),3.63-3.44(m,4H),3.30-3.26(m,1H),2.70-2.64(m,2H),2.20-2.13(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.52(m,1H),1.36-1.35(d,J=6Hz,6H),1.20(t,J=7.6Hz,3H)。
实施例12
2-{(3S)-3-[[(5-乙基-2-噻吩基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701552
将2-[(3S)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(131mg,0.5mmol)和5-乙基噻吩-2-甲醛(63mg,0.45mmol)的THF(1mL)溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入NaBH(OAc)3(319mg,1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物纯化，得到标题化合物(40mg,21%)，为黄色油状物。LC-MS m/z 388(M+H)+,2.23分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.23(m,1H),7.83-7.81(m,1H),6.69-6.69(m,1H),6.61-6.58(m,2H),5.23-5.16(m,1H),3.77(s,2H),3.66-3.36(m,4H),3.13-3.05(m,1H),2.82-2.77(m,2H),2.28(s,3H),2.21-2.15(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.38-1.34(dd,J=6.4Hz,6H),1.28(m,J=7.6Hz,3H)。
实施例13
2-{(3S)-3-[[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701561
将2-[(3S)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(131mg,0.5mmol)和4,5-二甲基噻吩-2-甲醛(63mg,0.45mmol)的THF(1mL)溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入NaBH(OAc)3(319mg,1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物纯化，得到标题化合物(60mg,31%)，为黄色油状物。LC-MSm/z388(M+H)+,2.22分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.23(m,1H),7.83-7.81(m,1H),6.61-6.57(m,2H),5.23-5.16(m,1H),3.72(s,2H),3.66-3.35(m,4H),3.12-3.04(m,1H),2.28(s,6H),2.20-2.14(m,1H),2.07(s,3H),1.96-1.85(m,1H),1.37-1.34(dd,J=6.4Hz,6H)。
实施例14
2-{(3S)-3-[[(3-乙基苯基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701562
将2-[(3S)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(270mg,1.03mmol)和3-乙基苯甲醛(125mg,0.93mmol)的THF(1mL)溶液搅拌10分钟。然后加入NaBH(OAc)3(594mg,2.79mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将水(10mL)加入到该反应混合物中，并将其用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(200mg,51%)，为黄色油状物。LC-MSm/z382(M+H)+,2.28分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.24(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.26-7.07(m,4H),6.61-6.58(m,1H),5.22-5.17(m,1H),3.68-3.40(m,6H),3.11-3.04(m,1H),3.66-2.60(m,2H),2.18-2.17(m,4H),2.00-1.90(m,1H),1.37-1.33(m,6H),1.25-1.21(m,3H)。
实施例15
2-{(3S)-3-[[(4-乙基苯基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
向2-[(3S)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(131mg,0.5mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入1-(溴甲基)-4-乙基苯(100mg,0.5mmol)和K2CO3(104mg,0.75mmol)。将混合物于60°C加热3小时。将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(70mg,37%)，为黄色油状物。LC-MSm/z382(M+H)+,2.28分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.24(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.26-7.13(m,4H),6.62-6.59(m,1H),5.22-5.16(m,1H),3.67-3.39(m,6H),3.11-3.03(m,1H),2.66-2.60(m,2H),2.22-2.17(m,4H),1.99-1.79(m,1H),1.37-1.33(dd,J=6.4Hz,6H),1.22(t,J=8Hz,3H)。
实施例16
2-{(3S)-3-[[(2-乙基苯基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
向2-[(3S)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(131mg,0.5mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入1-(溴甲基)-2-乙基苯(100mg,0.5mmol)和K2CO3(104mg,0.75mmol)。将混合物于60°C加热3小时。将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将其在碱性缓冲液条件下，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(120mg,63%)，为黄色油状物。LC-MS m/z382(M+H)+,2.33分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.16(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.22-7.03(m,4H),6.53-6.50(m,1H),5.19-5.08(m,1H),3.61-3.35(m,6H),3.03-2.96(m,1H),2.68-2.63(m,2H),2.15-2.09(m,1H),2.04(s,3H),1.95-1.85(m,1H),1.28-1.24(dd,J=6.4Hz,6H),1.12(t,J=8Hz,3H)。
实施例17
2-((3S)-3-{乙基[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701582
将2-[(3S)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(125mg,0.45mmol)、5-乙基噻吩-2-甲醛(57mg,0.41mmol)的THF(1mL)溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入NaBH(OAc)3(287mg,1.35mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物纯化，得到标题化合物(50mg,28%)，为黄色油状物。LC-MSm/z402(M+H)+,2.33分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.23(m,1H),7.82-7.80(m,1H),6.69-6.68(m,1H),6.60-6.57(m,2H),5.22-5.16(m,1H),3.87(s,2H),3.64-3.32(m,5H),2.82-2.76(m,2H),2.69-2.62(m,2H),2.19-2.13(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.37-1.33(dd,J=6.4Hz,6H),1.28(t,J=7.6Hz,3H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例18
2-{(3S)-3-[[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701591
将2-[(3S)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(125mg,0.45mmol)和4,5-二甲基噻吩-2-甲醛(57mg,0.41mmol)的THF(1mL)溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入NaBH(OAc)3(287mg,1.35mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物纯化，得到标题化合物(60mg,33%)，为黄色油状物。LC-MSm/z402(M+H)+,2.31分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.22(m,1H),7.82-7.80(m,1H),6.60-6.56(m,2H),5.22-5.16(m,1H),3.82(s,2H),3.64-3.30(m,5H),2.70-2.60(m,2H),2.28(s,3H),2.18-2.12(m,1H),2.06(s,3H),1.94-1.84(m,1H),1.37-1.33(dd,J=6.4Hz,6H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例19
2-((3S)-3-{乙基[(3-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701592
向2-[(3S)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(400mg,1.44mmol)和3-乙基苯甲醛(176mg,1.31mmol)的THF(1mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(835mg,3.94mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将水(15mL)加入到该反应混合物中，并将其用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将其在碱性缓冲液条件下，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(200mg,35%)，为黄色油状物。LC-MSm/z396(M+H)+,2.38分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.23(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.25-7.14(m,3H),7.07-7.05(m,1H),6.60-6.57(m,1H),5.21-5.14(m,1H),2.70-3.36(m,7H),2.66-2.60(m,4H),2.10-2.09(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.36-1.32(m,6H),1.24-1.21(m,3H),1.00(t,J=6.8Hz,3H)。
实施例20
2-((3S)-3-{乙基[(4-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
向2-[(3S)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的丙酮(5mL)溶液中加入1-(溴甲基)-4-乙基苯(119mg,0.6mmol)和K2CO3(123mg,0.9mmol)。将混合物于60°C加热3小时。将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将其在碱性缓冲液条件下，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(80mg,34%)，为黄色油状物。LC-MSm/z396(M+H)+,2.38分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.23(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.26-7.24(m,2H),7.13-7.11(m,2H),6.60-6.57(m,1H),5.21-5.14(m,1H),3.69-3.35(m,7H),2.65-2.60(m,4H),2.13-2.09(m,1H),2.08-1.85(m,1H),1.36-1.32(dd,J=6.4Hz,6H),1.22(t,J=7.6Hz,3H),1.00(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例21
2-((3S)-3-{乙基[(2-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701611
向2-[(3S)-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(139mg,0.5mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入1-(溴甲基)-2-乙基苯(100mg,0.5mmol)和K2CO3(104mg,0.75mmol)。将混合物于60°C加热3小时。将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将其在碱性缓冲液条件下，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(69mg,35%)，为黄色油状物。LC-MS m/z396(M+H)+,2.42分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.23(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.25-7.10(m,3H),6.60-6.57(m,1H),5.21-5.14(m,1H),3.75-3.36(m,7H),2.75-2.70(m,2H),2.62-2.59(m,2H),2.12-2.07(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.36-1.32(dd,J=6.4Hz,6H),1.20(t,J=7.6Hz,3H),0.97(t,J=6.8Hz,3H)。
实施例22
2-(4-{[3-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701612
向2-(4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-基)烟酸异丙基酯(1.8g,5mmol)和1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(1.01g,5mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入K2CO3(1.4g,10mmol)。将该反应混合物回流过夜。将其过滤，浓缩，得到粗的残余物。将其通过硅胶柱色谱法纯化，使用1：8的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到无色油状物，将其在1M HCl的乙醚溶液(10mL)中搅拌10分钟。除去溶剂，得到标题化合物(1g,43%)，为白色固体。LC-MS m/z 476.3(M+H)+,1.27分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(d,J=6Hz,6H),3.06-3.07(m,2H),3.31-3.52(m,4H),3.83(d,J=14Hz,2H),4.31(d,J=4.4Hz),5.18-5.12(m,2H),6.88-7.47(m,9H),8.04-8.06(m,1H),8.34-8.35(m,1H)。
实施例23
2-{(3R)-3-[乙基(苯基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701621
在室温下，向(R)-2-(3-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)吡咯烷-1-基)烟酸异丙基酯(480mg,1.27mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中导入HCl(气体)30分钟。将溶剂减压除去。将其再溶于丙酮(20mL)中。加入K2CO3(351mg)和(溴甲基)苯(435mg,2.54mmol)。将生成的混合物回流搅拌16小时。将固体过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将其通过硅胶柱纯化，用1：10的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到所需的目标化合物(350mg,75%)，为淡黄色油状物。LC-MS m/z 368.0(M+H)+,1.99分钟(保留时间)。
实施例24
2-{(3R)-3-[乙基(苯基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸
Figure BDA00002142819701622
向(R)-2-(3-(苄基(乙基)氨基)吡咯烷-1-基)烟酸异丙基酯(1.3g,3.5mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入NaOH(2.4M/L,50mL)。将混合物于100℃加热过夜。除去溶剂。将该残余物用乙醇洗涤三次，得到粗产物。将其通过硅胶柱纯化，用1：10的DCM的MeOH溶液洗脱，得到标题化合物(1.15g 100%)，为黄色固体。LC-MS m/z 326(M+H)+,1.28分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.27-8.25(m,1H),8.09-8.06(m,1H),7.74-7.73(m,2H),7.46-7.45(m,3H),6.91-6.88(m,1H),4.57-3.44(m,7H),3.07-2.945(m,2H),2.57-2.51(m,1H),2.50-2.39(m,1H),1.27-1.22(m,3H)。
实施例25
2-{甲基[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701631
在0°C下，向(R)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基](甲基)氨基}烟酸异丙基酯(3.2g,8.8mmol)的甲醇(5mL)溶液中滴加乙酰氯(1.4g,17.6mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将溶剂减压蒸发至干。向该残余物中加入EtOAc(50mL)，将混合物在0°C下搅拌30分钟。将该白色固体过滤收集，用EtOAc(2x5mL)洗涤，并真空干燥，得到标题化合物(2.4g,90%)，为白色固体。LC-MS m/z 264.2(M+H)+,0.94分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(d,J＝3.2Hz,6H),2.21-2.04(m,4H),2.78(s,3H),3.53-3.13(m,4H),5.12-4.90(m,2H),6.87-6.84(m,1H),7.93-7.91(m,1H),8.30-8.28(m,1H),9.21(d,J=10.2Hz,2H)。
实施例26
2-(4-{[3-(苯基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701632
向2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐(100mg,0.35mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入Et3N(53mg,0.52mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，并过滤。将滤液浓缩至干，得到游离胺。将上述残余物溶于DCE(20mL)中，加入3-苄基苯甲醛(69mg,0.35mmol)和HOAc(两滴)，将混合物在室温下搅拌20分钟。以一批加入NaBH(OAc)3(148mg,0.7mmol)，将生成的混合物在室温下搅拌16小时。加入10%NaOH(水溶液，10mL)，将混合物用DCM(3x150mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2x30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(200-300um,10g,用25%EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到标题化合物的游离碱(120mg,81%)，为黄色油状物。向该标题化合物的游离碱(120mg,0.28mmol)的乙醚(2mL)溶液中加入HCl(1M的乙醚溶液，3mL)。将固体过滤收集，真空干燥，得到标题化合物(130mg)，为白色固体。LC-MSm/z430.1(M+H)+,2.28分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,br,1H),8.35(d,J=3.2Hz,1H),8.07(d,J=7.2Hz,1H),7.57-6.98(m,10H),5.11-5.08(m,1H),4.33(d,J=3.6Hz,2H),3.96(s,2H),3.85-3.04(m,8H),1.29(d,J=6.4Hz,6H)。
实施例27
2-(4-{[4-(苯基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701641
按照制备2-(4-{[3-(苯基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐的一般方法，将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐(100mg,0.35mmol)与Et3N(53mg,0.52mmol)在EtOAc(10mL)中搅拌，得到游离胺，然后将其与4-苄基苯甲醛(69mg,0.35mmol)、HOAC(两滴)和NaBH(OAc)3(148mg,0.70mmol)反应，得到标题化合物的游离碱(91mg,61%)，为无色油状物。将其在HCl(1M的乙醚溶液，1mL)中搅拌，得到标题化合物(54mg)，为白色固体。LC-MSm/z430.1(M+H)+,2.29分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,br,1H),8.34(s,1H),8.06(d,J=6.8Hz,1H),7.59-6.99(m,10H),5.11-5.08(m,1H),4.30(s,2H),3.96(s,2H),3.84-3.03(m,8H),1.28(d,J=5.6Hz,6H)。
实施例28
2-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701651
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(200mg,0.8mmol)和2-苯基乙醛(96.4mg,0.8mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入NaBH(OAc)3(340mg,1.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(10mL)。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将该残余物通过制备型HPLC纯化，得到淡黄色油状物，将其在1M HCl的乙醚溶液中搅拌10分钟。除去溶剂，得到所需的产物(62mg,22%)，为淡黄色固体。LC-MS m/z 354.1(M+H)+,2.06分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40-1.49(m,6H),3.33(s,4H),3.46-4.45(m,8H),5.28(s,1H),7.28-7.31(d,8H),8.46(s,2H),13.54(s,1H)。
实施例29
2-(4-{[4-(3-苯基丙基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
按照制备2-(4-{[3-(苯基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐的一般方法，将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐(100mg,0.35mmol)与Et3N(53mg,0.52mmol)在THF(10mL)中搅拌，得到游离胺，然后将其与4-(3-苯基丙基)苯甲醛(79mg,0.35mmol)、HOAC(两滴)和NaBH(OAc)3(148mg,0.70mmol)反应，得到标题化合物的游离碱(100mg,63%)，为无色油状物。将其在HCl(1M的乙醚溶液，1mL)中搅拌，得到标题化合物(140mg)，为白色固体。LC-MS m/z 458.1(M+H)+,2.43分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,br，1H),9.19(s,br,2H),8.34(d,J=3.2Hz,1H),8.08-8.06(m,1H),7.59(d,J=7.6Hz,2H),7.28-6.98(m,8H),5.11-5.08(m,1H),4.32(d,J=4.0Hz,2H),3.83(d,J=13.6Hz,2H),3.56-3.53(m,2H),3.53-3.36(m,2H),3.07-3.06(m,2H),2.64-2.58(m,4H),1.97-1.87(m,2H),1.28(d,J=6.0Hz,6H)。
实施例30
2-[4-({3-[甲基(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701661
向2-[4-({3-[(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(200mg,0.52mmol)的DMF(15mL)溶液中加入氢化钠(60%,20.8mg,0.52mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，并然后加入碘甲烷(80mg,0.53mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗的残余物。将其通过制备型TLC(DCM：甲醇=20：1)纯化，得到标题化合物的游离碱(40mg,16.3%)，为无色油状物。将该油状物溶于乙醚(5mL)中。加入1M HCl的乙醚溶液，并搅拌10分钟。除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(40mg,98%)。LC-MSm/z473.1(M+H)+,1.95分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.06-1.35(m,10H),3.11(s,2H),3.45(d,3H),4.11(s,4H),5.21(s,1H),7.10-7.52(m,12H),13.12(s,1H)。
实施例31
2-[4-({4-[甲基(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
该方法类似于制备2-[4-({3-[甲基(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐的方法。将2-[4-({4-[(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(100mg,0.26mmol)、碘甲烷(37mg,0.26mmol)、氢化钠(60%,11mg,0.26mmol)和1M乙醚反应，得到所需的产物(40mg,28%)，为白色固体。LC-MS m/z 473.2(M+H)+,1.19分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.31-3.33(m,6H),3.40-3.68(m,9H),3.98(s,2H),4.44(s,2H),5.25-5.28(t,1H),7.23-7.33(m,8H),7.55-7.57(d,2H),8.38-8.38(d,1H),8.58-8.60(d,1H)。
实施例32
2-[4-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701672
该方法类似于制备2-((3S)-3-{乙基[(4-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法。将3-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸(300mg,0.78mmol)、二甲胺盐酸盐(63.8mg,0.78mmol)、EDCI(150mg,0.78mmol)、HOBt(105mg,0.78mmol)和TEA(157.8mg,1.56mmol)反应，得到标题化合物的游离碱(60mg,18.7%)，为无色油状物。将该油状物溶于乙醚(10mL)中。加入1M HCl的乙醚溶液，并搅拌10分钟。除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(60mg).LC-MSm/z411.1(M+H)+,1.79分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6&D2O)δ1.25-1.26(d,6H),2.89-3.42(m,12H),3.80(s,2H),4.39(s,2H),5.03-5.09(m,1H),6.98-7.01(m,1H),7.47-7.62(m,4H),8.03-8.05(d,1H),8.30-8.31(d,1H)。
实施例33
2-[4-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701681
该方法类似于制备2-((3S)-3-{乙基[(4-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法。将4-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸(300mg,0.78mmol)、二甲胺盐酸盐(63.8mg,0.78mmol)、EDCI(150mg,0.78mmol)、HOBt(105mg,0.78mmol)和TEA(157.8mg,1.56mmol)反应，得到标题化合物(60mg,18.7%)，为无色油状物。将该油状物溶于乙醚(10mL)中，并向该溶液中加入1M HCl的乙醚溶液，搅拌10分钟。除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(60mg).LC-MSm/z411.1(M+H)+,1.78分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(s,6H),3.13(s,6H),3.47-3.75(m,4H),4.10-4.43(m,6H),5.26(s,1H),7.54(s,3H),7.83(s,2H),8.46(s,2H),13.25(s,1H)。
实施例34
2-(4-{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701691
在0°C下，向2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(4.53g,0.012mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入NaBH4(560mg,0.015mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂。将其溶于THF中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物的游离碱(4g,88%)，为黄色油状物。将其溶于乙醚(10mL)中；加入HCl的乙醚溶液(5mL)。将其在室温下搅拌10分钟。除去溶剂，得到标题化合物(3.5g,70%)，为白色固体。LC-MS m/z 370.2(M+H)+,1.73分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)1.38-1.39(d,J＝4.4Hz,6H)3.41(s,4H)4.03(s,2H)4.28(s,4H)4.70(s,2H)5.23(s,1H)7.17(s,1H)7.41(s,2H)7.63(s,2H)8.37(s,2H)13.03(s,1H)。
实施例35
2-(4-{[3-(苯基硫基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701692
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐(200mg,0.70mmol)与Et3N(106mg,1.05mmol)在EtOAc(10mL)中搅拌，得到游离胺，然后将其与3-(苯基硫基)苯甲醛(214mg,1mmol)、HOAC(两滴)和NaBH(OAc)3(297mg,1.40mmol)反应，得到标题化合物的游离碱(36mg,11.5%)，为黄色油状物。将其在HCl(1M的乙醚溶液，1mL)中搅拌，得到标题化合物(35mg)，为白色固体。LC-MS m/z 448.1(M+H)+,1.22分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,MEOD)δ8.64(d,J=4.8Hz,1H),8.39(s,1H),7.60-7.36(m,10H),5.29(s,1H),4.47(s,2H),3.99-3.45(m,8H),1.42(d,J=4.8Hz,6H)。
实施例36
2-(4-{[4-(苯基硫基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701701
按照制备2-(4-{[3-(苯基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐的一般方法，将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐(200mg,0.70mmol)与Et3N(106mg,1.05mmol)在EtOAc(20mL)中搅拌，得到游离胺，然后将其与4-(苯基硫基)苯甲醛(150mg,0.7mmol)、HOAC(四滴)和NaBH(OAc)3(297mg,1.40mmol)反应，得到标题化合物的游离碱(110mg,35%)，为黄色油状物。将其在HCl(1M的乙醚溶液，2mL)中搅拌，得到标题化合物(30mg)，为黄色固体。LC-MS m/z 448.1(M+H)+,1.40分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,MEOD)δ8.54(d,J=5.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.55-7.28(m,10H),5.27(s,1H),4.44(s,2H),3.98(s,2H),3.61-3.42(m,6H),1.41(d,J=5.2Hz,6H)。
实施例37
2-[4-({3-[(苯基甲基)硫基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701702
按照制备2-(4-{[3-(苯基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐的一般方法，将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐(200mg,0.70mmol)与Et3N(106mg,1.05mmol)在EtOAc(20mL)中搅拌，得到游离胺，然后将其与3-(苄基硫基)苯甲醛(192mg,0.84mmol)、HOAC(两滴)和NaBH(OAc)3(297mg,1.40mmol)反应，得到标题化合物的游离碱(242mg,75%)，为淡黄色油状物。将其(50mg)在HCl(1M的乙醚溶液，2mL)中搅拌，得到标题化合物(53mg)，为白色固体。LC-MS m/z 462.1(M+H)+,1.42分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,MEOD)δ8.70(d,J=6.8Hz,1H),8.40(d,J=4.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.48-7.22(m,9H),5.30-5.28(m,1H),4.54(s,2H),4.28(s,2H),3.99-3.32(m,8H),1.43(d,J=6.0Hz,6H)。
实施例38
2-[4-({4-[(苯基甲基)硫基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701711
向2-[4-(4-巯基苄基)哌嗪-1-基]烟酸异丙基酯(100mg,0.27mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入K2CO3(56mg,0.4mmol)，随后加入BnBr(51mg,0.3mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物过滤。将滤液浓缩至干。将该残余物通过快速色谱法纯化，用0至25%EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱(65mg,52%)，为淡黄色油状物。将其(30mg,0.065mmol)溶于乙醚(1mL)中，加入HCl(1M的乙醚溶液，1mL)。将混合物在室温下搅拌5分钟。将溶剂蒸发至干，得到标题化合物(32mg)，为白色固体。LC-MS m/z 462.1(M+H)+,1.42分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,MEOD)δ8.68(s,1H),8.39(s,1H),7.57-7.22(m,10H),5.29(s,1H),4.46(s,2H),4.23(s,2H),4.01-3.47(m,8H),1.43(s,6H)。
实施例39
2-[(3S)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701712
向(S)-2-(3-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)吡咯烷-1-基)烟酸异丙基酯(4.3g,11.4mmol)的乙醚(30mL)溶液中加入HCl的乙醚溶液(1M,30mL)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并然后蒸发，得到粗产物。将其用乙醚洗涤。收集固体，得到标题化合物(4.0g,100%)。LC-MSm/z278.3(M+H)+,0.95分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(t,3H),1.35(t,6H),2.28-2.37(m,2H),2.50(s,2H),2.90-3.02(m,2H),3.16(s,1H),3.58-3.72(m,4H),3.86(m,1H),5.10(m,1H),6.92(m,1H),8.08(d,1H),8.26(d,1H),9.56(s,1H),9.73(s,1H)。
实施例40
2-(4-{[4-(2-苯基乙基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819701721
向2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(100mg,0.4mmol)和4-苯乙基苯甲醛(84mg,0.4mmol)的DCE(5mL)溶液中加入HOAc(36mg,0.6mmol)，随后加入NaBH(OAc)(39170mg,0.8mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌16小时。加入10%NaOH(水溶液，10mL)，将混合物用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化(使用15%EtOAc的正己烷溶液洗脱)，得到标题化合物的游离碱(28mg)。将其溶于Et2O(1mL)中，加入HCl/Et2O(1M,1mL，1mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。过滤收集该固体，真空干燥，得到标题化合物(27mg,14%)。LC-MSm/z444.1(M+H)+,1.40分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(s,6H),2.50(s,3H),2.89(s,4H),3.00-3.08(m,2H),3.34(d,2H),3.48(t,2H),3.82(d,2H),4.31(d,1H),5.10(m,1H),6.98(m,1H),7.16-7.30(m,7H),7.55(m,2H),8.04(dd,1H),8.34(dd,1H),11.64(s,1H)。
实施例41
2-(4-{[3-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701731
向2-(哌嗪-1-基)烟酸异丙基酯(3.88g,15.5mmol)和3-(羟基甲基)苯甲醛(2.11g,15.5mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaBH(AcO)3(9.9g,46.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50mL)，并将其用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将其通过硅胶柱纯化，用2%的甲醇和1%的Et3N的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物(3g,52%)，为黄色固体。LC-MS m/z 370.1(M+H)+,1.08分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33-1.34(d,J＝6.0Hz,6H)2.02(s,1H)2.63(s,4H)3.46-3.49(m,4H)3.62(s,2H)4.70(s,2H)5.15-5.21(m,1H)6.71-6.74(m,1H)7.26-7.39(m,4H)7.92-7.95(m,1H)8.24-8.26(m,1H)。
实施例42
2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701732
在室温下，向2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(85mg,0.385mmol)和碳酸钾(160mg,1.155mmol)的丙酮(10mL)溶液中以一批加入(3R)-N-{[4-(溴甲基)苯基]甲基}-N-乙基-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷胺(230mg,0.385mmol)。将生成的混合物加热至回流24小时。将其冷却至室温。将该反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗产物。将其通过制备型TLC纯化，使用EtOAc洗脱，得到标题化合物(26mg,11%)，为淡黄色固体。LC-MS m/z 564.4(M+H)+,2.21分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.24(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.83-7.28(m,4H),6.65-6.7-(m,1H),5.20-5.17(m,1H),3.70-3.28(m,14H),2.66-2.59(m,5H),2.10-1.90(m,4H),1.38-1.34(m,6H),1.14-0.99(m,12H)。
实施例43
2-{(3R)-3-[(3-联苯基甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701741
在A-管形瓶中，将乙醛(5.30mg,0.120mmol)和2-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30.0mg,0.120mmol)加入到乙酸(7.23mg,0.120mmol)的二甲亚砜(DMSO)(1.5ml)溶液中。将该溶液在室温下搅拌1小时。然后加入MP-B(OAc)3H(282mg,1.203mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌12小时，随后加入氰基硼氢化钠(76mg,1.203mmol)，并将内容物再搅拌12小时。向生成的混合物中加入3-联苯基苄基醛(37.9mg,0.361mmol)，并将该溶液搅拌3小时。过滤出聚合物，并将粗产物溶于DMSO中，并在Gilson HPLC(XBridge 19x100mm 5μ制备型柱)上纯化，用乙腈和0.1%NH4OH水溶液洗脱。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到7.67mg(%)的标题化合物。LC-MS m/z 444.4(M+H)+,1.05分钟(保留时间)。
按照上述制备2-{(3R)-3-[(3-联苯基甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30.0mg,0.120mmol)与合适的醛反应，得到表I中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819701751
表I
Figure BDA00002142819701752
Figure BDA00002142819701761
Figure BDA00002142819701771
Figure BDA00002142819701781
表2
按照上述制备2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-{乙基[(2R)-2-(乙基氨基)丙基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(25mg,0.09mmol)与合适的醛或酮反应，得到表II中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819701791
表II
Figure BDA00002142819701792
Figure BDA00002142819701801
Figure BDA00002142819701811
Figure BDA00002142819701821
Figure BDA00002142819701831
Figure BDA00002142819701851
Figure BDA00002142819701861
Figure BDA00002142819701871
表III
Figure BDA00002142819701872
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(625mg,2.5mmol)的二甲亚砜(DMSO)(37.5ml)溶液分配到含有苯甲醛(0.2mmol,购自Sigma Aldrich)的25个A-管形瓶中，随后加入乙酸(5μL,0.087mmol)。将该反应在VX-2500Multi-Tube Vortexer中搅拌4小时。然后加入MP-B(OAc)3(83mg,0.201mmol)，并将该反应在VX-2500Multi-Tube Vortexer中搅拌过夜。仍然存在起始物料，所以将三乙酰氧基硼氢化钠(50.0mg,0.236mmol)加入到所有的反应混合物中。将这些反应混合物在VX-2500Multi-Tube Vortexer中搅拌过周末。
将反应混合物使用Bohdan miniblocks过滤，浓缩然后通过制备型HPLC(柱：X-Bridge 19x100mm 5μ,流动相：乙腈：水0.1%NH4OH,流速：15ml/min)纯化。这些示于表III中。
表III
Figure BDA00002142819701881
Figure BDA00002142819701891
Figure BDA00002142819701901
Figure BDA00002142819701921
Figure BDA00002142819701931
表4
实施例98
2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-4-(苯基氧基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
将4-碘-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30.0mg,0.064mmol)、苯酚(12.1mg,0.129mmol)、Xantphos(4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽)(6.2mg,0.013mmol)、t-BuONa(9.3mg,0.097mmol)和乙酸钯(II)(1.45mg,10mol%)的甲苯(3.0mL)溶液加入到5mL反应管形瓶中，并然后在室温下在氮气气氛下搅拌该混合物30分钟。于100°C继续搅拌过夜。用甲醇预先处理StratoSpheres PL-Thiol MP SPE柱，通过该柱过滤反应混合物，用甲醇洗涤，浓缩，得到粗产物，将其溶于DMSO中，并在GilsonHPLC(Sunfire 30x 150mm,5μm制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由30%至100%乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱25分钟。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到所需的产物(8.28mg,26.5%)。
LC/MS：m/z=432.1[M+H]+,保留时间：1.00分钟。
实施例99
4-[(2-氟苯基)氨基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701942
将4-碘-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30.0mg,0.064mmol)、苯胺(0.148mmol)、Xantphos(4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽)(6.2mg,0.013mmol)、磷酸钾(41.1mg,0.193mmol)和乙酸钯(II)(1.45mg,10mol%)在3.0mL甲苯中的溶液加入到5mL反应管形瓶中，并然后在室温下在氮气气氛下搅拌该混合物30分钟。于102°C继续搅拌过夜。用甲醇预先处理StratoSpheres PL-Thiol MP SPE柱，通过该柱过滤反应混合物，用甲醇洗涤，浓缩，得到粗产物，将其溶于DMSO中，并在GilsonHPLC(Sunfire 30x 150mm,5μm制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由30%至100%乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱25分钟。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到所需的产物(6.47mg,22.37%)。LC/MS：m/z=449.1[M+H]+,保留时间：0.84分钟。
按照上述制备4-[(2-氟苯基)氨基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将4-碘-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30.0mg,0.064mmol)与合适的芳基苯胺(0.148mmol)反应，得到表IV中所列的化合物。
表IV
Figure BDA00002142819701971
Figure BDA00002142819701981
Figure BDA00002142819701991
表5
实施例109
2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-4-(苯基硫基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819701992
在氩气吹扫下，向5mL微波管形瓶中加入4-碘-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.050g,0.135mmol)、碘化亚铜(I)(1.023mg,5.37μmol)和碳酸钾(0.030g,0.215mmol)。然后加入异丙醇(2.0ml)、乙二醇(13.34mg,0.215mmol)和苯硫酚(0.236mmol)。将该反应于150°C加热20分钟。用甲醇预先处理StratoSpheres PL-Thiol MP SPE柱，通过该柱过滤反应混合物，用甲醇洗涤。浓缩，得到粗产物，将其溶于DMSO中，并在GilsonHPLC(Sunfire 30x 150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由30%至100%乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱25分钟。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到所需的产物(31.69mg,65.9%)。
LC/MS：m/z=448.1[M+H]+，保留时间：1.03分钟。
实施例110
4-{[2-(甲氧基)苯基]硫基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819702001
在氩气吹扫下，将4-碘-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.050g,0.135mmol)、碘化亚铜(I)(1.023mg,5.37μmol)和碳酸钾(0.030g,0.215mmol)加入到5mL微波管形瓶中。然后加入异丙醇(2.0ml)、乙二醇(13.34mg,0.215mmol)和2-(甲氧基)苯硫酚(33.1mg,0.236mmol)。将该反应于150°C加热20分钟。用甲醇预先处理StratoSpheres PL-Thiol MP SPE柱，通过该柱过滤反应混合物，用甲醇洗涤。浓缩，得到粗产物，将其溶于DMSO中，并在Gilson HPLC(Sunfire 30x 150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由30%至100%乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱25分钟。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到所需的产物(38mg,74%)。
LC/MS：m/z=478.1[M+H]+,保留时间：1.08分钟。
实施例111
2-[4-({2-[(2-氯苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819702002
将2-{4-[(2-溴苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(25.0mg,0.060mmol)、(2-氯苯基)胺(0.120mmol)、XPhos(5.7mg,0.012mmol)、磷酸钾(38.1mg,0.179mmol)和乙酸钯(II)(1.34mg,10mol%)在3.0mL甲苯中的溶液加入到5mL反应管形瓶中，并然后在室温下在氮气气氛下搅拌该混合物30分钟。于105°C继续搅拌12小时。用甲醇预先处理StratoSpheres PL-Thiol MPSPE柱，通过该柱过滤反应混合物，用甲醇洗涤，浓缩，得到粗产物，将其溶于DMSO中，并在Gilson HPLC(XBridge 19x 100mm,5μ制备型柱)上纯化，以18mL/分钟速度，使用由20%至95%乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱18分钟。将所需的级分在氮气流下在45°C下浓缩，得到所需的产物(8.75mg,31.5%)。
LC/MS：m/z=465.0[M+H]+,保留时间：1.08分钟。
实施例112
2-{4-[(3-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819702011
将2-{4-[(3-溴苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(25.0mg,0.060mmol)、[2-(三氟甲基)苯基]胺(0.120mmol)、XPhos(5.7mg,0.012mmol)、磷酸钾(38.1mg,0.179mmol)和乙酸钯(II)(1.34mg,10mol%)在3.0mL甲苯中的溶液加入到5mL反应管形瓶中，并然后在室温下在氮气气氛下搅拌该混合物30分钟。于105°C继续搅拌12小时。使用甲醇预先处理StratoSpheresPL-Thiol MP SPE柱，通过该柱过滤反应混合物，用甲醇洗涤。浓缩，得到粗产物，将其溶于DMSO中，并在Gilson HPLC(XBridge 19x 100mm,5μ制备型柱)上纯化，以18mL/分钟速度，使用由20%至95%乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱18分钟。将所需的级分在氮气流下在45°C下浓缩，得到所需的产物(11.48mg,38.5%)。LC/MS：m/z=499.0[M+H]+,保留时间：1.07分钟。
按照上述制备2-{4-[(3-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将芳基苯胺(0.12mmol)与合适的硼酸反应，得到表V中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819702021
表V
表6
实施例118
2-(4-{[4-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819702041
将2-{4-[(4-溴苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(25.0mg,0.060mmol)、苯胺(0.120mmol)、Xphos(5.7mg,0.012mmol)、磷酸钾(38.1mg,0.179mmol)和乙酸钯(II)(1.34mg,10mol%)在3.0mL甲苯中的溶液加入到5mL反应管形瓶中，并然后在室温下在氮气气氛下搅拌该混合物30分钟。于105°C继续搅拌12小时。使用甲醇预先处理StratoSpheres PL-Thiol MP SPE柱，通过该柱过滤反应混合物，用甲醇洗涤。浓缩，得到粗产物，将其溶于DMSO中，并在Gilson HPLC(XBridge 19x 100mm,5μ制备型柱)上纯化，以18mL/分钟速度，使用由20%至95%乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱18分钟。将所需的级分在氮气流下在45°C下浓缩，得到所需的产物(12.83mg,41.7%)。
LC/MS：m/z=515.0[M+H]+，保留时间：1.16分钟。
按照上述制备2-(4-{[4-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-{4-[(4-溴苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(25.0mg,0.060mmol)与合适的芳基苯胺(0.12mmol)反应，得到表VI中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819702042
表VI
Figure BDA00002142819702051
Figure BDA00002142819702061
表7
实施例125
2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819702062
将4-苯基-2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30.0mg,0.092mmol)和呋喃-2-甲醛(0.24mmol)与乙酸(5.54mg,0.092mmol)溶于THF(2.5mL)和DMSO(0.5mL)中。将该溶液在室温下搅拌1小时。然后加入MP-氰基硼氢化物(0.277mmol)，并在室温下搅拌12小时。过滤出聚合物，得到粗产物，将其溶于DMSO中，并在Gilson HPLC(XBridge 19x 100mm,5μ制备型柱)上纯化，以18mL/分钟速度，使用由30%至95%乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱18分钟。将所需的级分在氮气流下在45°C下浓缩，得到所需的产物(3.66mg,9.79%)。LC/MS：m/z=406.1[M+H]+,保留时间：0.97分钟。
按照上述制备2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将4-苯基-2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30.0mg,0.092mmol)与合适的醛(0.24mmol)反应，得到表VII中所列的实施例化合物。
表VII
Figure BDA00002142819702072
Figure BDA00002142819702091
Figure BDA00002142819702101
Figure BDA00002142819702111
表8
实施例148
2-{(3R)-3-[乙基(2-呋喃基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819702132
将2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(25.0mg,0.071mmol)和呋喃-2-甲醛(0.212mmol)溶于甲醇(2.5mL)与乙酸(1mg,0.014mmol)中。将该溶液在室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(15.56mg,0.248mmol)，并在室温下搅拌12小时。过滤出聚合物，并浓缩该滤液，得到粗产物，将其溶于DMSO中，并在Gilson HPLC(XBridge 19x100mm,5μ制备型柱)上纯化，以18mL/分钟速度，使用由30%至90%乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱15分钟。将所需的级分在氮气流下在45°C下浓缩，得到所需的产物(3.34mg,10.89%)。LC/MS：m/z=434.1[M+H]+,保留时间：0.96分钟。
按照上述制备2-{(3R)-3-[乙基(2-呋喃基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(25.0mg,0.071mmol)与合适的醛(0.212mmol)反应，得到表VIII中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819702141
表VIII
Figure BDA00002142819702142
Figure BDA00002142819702161
Figure BDA00002142819702171
Figure BDA00002142819702181
Figure BDA00002142819702191
表9
实施例169
2-{(3S)-3-[乙基({4-(甲氧基)-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819702192
将2-[(3S)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30.0mg,0.108mmol)和呋喃-2-甲醛(0.27mmol)溶于甲醇(2.5mL)与乙酸(1.3mg,0.022mmol)中。将该溶液在室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(23.79mg,0.379mmol)，并在室温下搅拌12小时。过滤出聚合物，并浓缩该滤液，得到粗产物，将其溶于DMSO中，并在Gilson HPLC(XBridge 19x 100mm,5μ制备型柱)上纯化，以18mL/分钟速度，使用由40%至95%乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱15分钟。将所需的级分在氮气流下在45°C下浓缩，得到所需的产物(27.4mg,50.3%)。LC/MS：m/z=504.1[M+H]+,保留时间：1.02分钟。
按照上述制备2-{(3S)-3-[乙基({4-(甲氧基)-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-[(3S)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30.0mg,0.108mmol)与合适的醛(0.27mmol)反应，得到表IX中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819702201
表IX
Figure BDA00002142819702202
Figure BDA00002142819702211
Figure BDA00002142819702231
Figure BDA00002142819702241
Figure BDA00002142819702251
表X
实施例187
2-(4-{[4-({[4-(乙氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819702252
向(E)-1,2-二氮烯二甲酸二(1-甲基乙基)酯(24.63mg,0.122mmol)的无水THF(1mL)溶液中加入三苯基膦(31.9mg,0.122mmol)，将混合物在室温下搅拌10分钟。将2-(4-{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30mg,0.081mmol)和4-(乙氧基)苯酚(0.089mmol)加入到该混合物中，并然后在室温下保持搅拌12小时。浓缩，得到粗产物，将其溶于DMSO中，并在Gilson HPLC(XBridge 19x 100mm,5μ制备型柱)上纯化，以18mL/分钟速度，使用由35%至90%乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱15分钟。将所需的级分在氮气流下在45°C下浓缩，得到所需的产物(4.31mg,10.84%)。LC/MS：m/z=490.2[M+H]+，保留时间：1.10分钟。
按照上述制备2-(4-{[4-({[4-(乙氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-(4-{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30mg,0.081mmol)与合适的苯酚(0.089mmol)反应，得到表X中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819702261
表X
Figure BDA00002142819702262
Figure BDA00002142819702281
Figure BDA00002142819702291
Figure BDA00002142819702301
表11
实施例205
2-(4-{[3-({[4-(乙氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819702302
向(E)-1,2-二氮烯二甲酸二(1-甲基乙基)酯(41.0mg,0.203mmol)的无水THF(1mL)溶液中加入三苯基膦(53.2mg,0.203mmol)，将混合物在室温下搅拌10分钟。将2-(4-{[3-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30mg,0.081mmol)和4-(乙氧基)苯酚(0.081mmol)加入到该混合物中，并然后在室温下继续搅拌18小时。浓缩，得到粗产物，将其溶于DMSO中，并在Gilson HPLC(XBridge 19x 100mm,5μ制备型柱)上纯化，以18mL/分钟速度，使用由40%至90%乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱15分钟。将所需的级分在氮气流下在45°C下浓缩，得到所需的产物(4.82mg,12.12%)。LC/MS：m/z=490.1[M+H]+,保留时间：1.00分钟。
按照上述制备2-(4-{[3-({[4-(乙氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-(4-{[3-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30mg,0.081mmol)与合适的苯酚(0.081mmol)反应，得到表XI中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819702311
表XI
Figure BDA00002142819702312
Figure BDA00002142819702321
Figure BDA00002142819702331
Figure BDA00002142819702341
Figure BDA00002142819702351
表12
实施例222
2-{4-[(4-{[乙基(3-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819702361
将2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(20.0mg,0.05mmol)和呋喃-3-甲醛(0.126mmol)溶于甲醇(3.5mL)与乙酸(3.1mg,0.050mmol)中。将该溶液在室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(11.1mg,0.177mmol)，并在室温下搅拌12小时。过滤出聚合物，并浓缩该滤液，得到粗产物，将其溶于DMSO中，并在Gilson HPLC(XBridge 19x 100mm,5μ制备型柱)上纯化，以18mL/分钟速度，使用由40%至90%乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱15分钟。将所需的级分在氮气流下在45°C下浓缩，得到所需的产物(12.73mg,53%)。LC/MS：m/z=477.1[M+H]+,保留时间：0.64分钟。
按照上述制备2-{4-[(4-{[乙基(3-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(20.0mg,0.05mmol)与合适的醛(0.126mmol)反应，得到表XII中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819702362
表XII
Figure BDA00002142819702371
Figure BDA00002142819702381
表13
实施例230
4-甲基-2-[4-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819702382
将4-甲基-2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(25.0mg,0.095mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.252mmol)溶于甲醇(2.5mL)与乙酸(5.7mg,0.095mmol)中。将该溶液在室温下搅拌4小时。然后加入氰基硼氢化钠(20.88mg,0.335mmol)，并在室温下搅拌12小时。过滤出聚合物，得到粗产物，将其溶于DMSO中，并在Gilson HPLC(XBridge 19x 100mm,5μ制备型柱)上纯化，以18mL/分钟速度，使用由25%至80%乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱15分钟。将所需的级分在氮气流下在45°C下浓缩，得到所需的产物(16.46mg,42.1%)。LC/MS：m/z=412.2[M+H]+,保留时间：0.77分钟。
按照上述制备4-甲基-2-[4-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将4-甲基-2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(25.0mg,0.095mmol)与合适的醛(0.252mmol)反应，得到表XIII中所列的实施例化合物。
表XIII
Figure BDA00002142819702392
Figure BDA00002142819702401
Figure BDA00002142819702411
Figure BDA00002142819702421
Figure BDA00002142819702431
Figure BDA00002142819702441
Figure BDA00002142819702451
表14
实施例257
2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819702452
在A-管形瓶中，将2-[(三氟甲基)氧基]苯甲醛(45.1mg,0.237mmol)和2-{甲基[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(25mg,0.095mmol)加入到乙酸(5.7mg,0.095mmol)的二甲亚砜(DMSO)(1.5ml)溶液中。将该溶液在室温下搅拌1小时。然后加入MP-B(OAc)3H(111mg,0.475mmol)。将生成的溶液在室温下搅拌12小时。过滤出聚合物，并将粗产物溶于DMSO中，并在Gilson HPLC(XBridge 19x 100mm,5μ制备型柱)上纯化，用乙腈、水、0.1%NH4OH洗脱。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到4.09mg(10.9%)的标题化合物。LC-MS m/z 438.17(M+H)+,1.0分钟(保留时间)。
按照上述制备2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-{甲基[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(25mg,0.095mmol)与合适的醛反应，得到表XIV中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819702461
表XIV
Figure BDA00002142819702462
Figure BDA00002142819702471
Figure BDA00002142819702481
Figure BDA00002142819702491
Figure BDA00002142819702501
Figure BDA00002142819702531
Figure BDA00002142819702541
Figure BDA00002142819702551
Figure BDA00002142819702561
Figure BDA00002142819702571
表15
按照上述制备2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30mg,0.103mmol)与合适的醛或酮反应，得到表XV中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819702572
表XV
Figure BDA00002142819702581
Figure BDA00002142819702591
Figure BDA00002142819702601
Figure BDA00002142819702611
Figure BDA00002142819702621
Figure BDA00002142819702631
Figure BDA00002142819702641
Figure BDA00002142819702651
表16
按照上述制备2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-{甲基[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(25mg,0.095mmol)与合适的醛或酮反应，得到表XVI中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819702661
表XVI
Figure BDA00002142819702662
Figure BDA00002142819702671
Figure BDA00002142819702681
Figure BDA00002142819702691
Figure BDA00002142819702701
Figure BDA00002142819702711
Figure BDA00002142819702721
Figure BDA00002142819702731
Figure BDA00002142819702741
Figure BDA00002142819702751
Figure BDA00002142819702761
Figure BDA00002142819702771
表17
按照上述制备2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30mg,0.12mmol)与合适的醛或酮反应，得到表XVII中所列的实施例化合物。
表XVII
Figure BDA00002142819702792
Figure BDA00002142819702801
Figure BDA00002142819702811
Figure BDA00002142819702821
Figure BDA00002142819702831
Figure BDA00002142819702841
Figure BDA00002142819702851
Figure BDA00002142819702861
Figure BDA00002142819702871
Figure BDA00002142819702881
Figure BDA00002142819702891
Figure BDA00002142819702901
Figure BDA00002142819702911
表18
按照上述制备2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-{甲基[(3S)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(20mg,0.076mmol)与合适的醛或酮反应，得到表XVIII中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819702912
表XVIII
Figure BDA00002142819702921
Figure BDA00002142819702961
Figure BDA00002142819702971
Figure BDA00002142819702981
表19
实施例395
2-(4-{[3-({[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703002
在管形瓶中，将2-{4-[(3-羟基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30mg,0.084mmol)和[3,4-双(甲氧基)苯基]甲醇(0.127mmol)溶于含有Ph3P(44.3mg,0.169mmol)的DCM(1.5ml)中。将该溶液在冰-浴下搅拌15分钟。然后加入DEAD(26.7μl,0.169mmol)。将生成的溶液在室温下搅拌12小时。过滤出聚合物，并将生成的溶液通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到4.32mg的标题化合物。LC-MS m/z 506.3(M+H)+,0.96分钟。
按照上述制备2-(4-{[3-({[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-{4-[(3-羟基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30mg,0.084mmol)与合适的醇反应，得到表XIX中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819703011
表XIX
Figure BDA00002142819703012
Figure BDA00002142819703031
Figure BDA00002142819703041
Figure BDA00002142819703051
Figure BDA00002142819703061
Figure BDA00002142819703071
Figure BDA00002142819703081
Figure BDA00002142819703091
Figure BDA00002142819703101
表20
按照上述制备2-(4-{[3-({[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-{4-[(4-羟基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(30mg,0.084mmol)与合适的醇反应，得到表XX中所列的实施例化合物。
Figure BDA00002142819703102
表XX
Figure BDA00002142819703111
Figure BDA00002142819703121
Figure BDA00002142819703131
Figure BDA00002142819703141
Figure BDA00002142819703151
Figure BDA00002142819703161
Figure BDA00002142819703171
Figure BDA00002142819703181
Figure BDA00002142819703191
Figure BDA00002142819703211
Figure BDA00002142819703221
Figure BDA00002142819703231
Figure BDA00002142819703241
表21
实施例463
2-(4-{[4-({4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
向含有2-(4-{[4-(1-哌嗪基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(130mg,0.297mmol)的二氯甲烷(DCM)(5mL)溶液和2-氯-6-氟苯甲醛(56.5mg,0.357mmol)的管形瓶中加入HOAc(17.84mg,0.297mmol)。将生成的溶液搅拌2小时。将Na(OAc)3BH(127mg,0.594mmol)加入到该溶液中，并再搅拌12小时。加入H2O(10mL)和DCM(10mL)，将生成的溶液通过相分离器分离。将水层用DCM(10mL)洗涤。合并有机层，并除去溶剂。将产物通过制备型HPLC(Gilson,碱性)纯化，得到88mg(46.0%)的所需产物。LC/MS：m/z=580.3[M+H]+,保留时间：0.74分钟。
按照上述制备2-(4-{[4-({4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的方法，将2-(4-{[4-(1-哌嗪基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(40.0mg,0.091mmol)与合适的苯甲醛(benzyl aldehyde)(0.137mmol)反应，得到表1中所列的实施例化合物。
表XXI
Figure BDA00002142819703262
Figure BDA00002142819703271
实施例468
2-{4-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐
Figure BDA00002142819703282
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的游离碱(270mg,1.083mmol)、3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯甲醛(494mg,2.166mmol)和THF(5mL)在20mL的管形瓶中混合，并一起搅拌5分钟，并然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(689mg,3.25mmol)。将生成的混合物盖上盖子，并搅拌16小时，并然后用EtOAc(75mL)稀释，并依次用1N的NaOH水溶液、H2O和饱和的NaCl水溶液(每个25mL)洗涤，并然后将EtOAc相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到褐色油状物。通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μm acrodisc针筒式滤器过滤，并在Gilson HPLC(XBridge C18 30x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%CH3CN的H2O溶液(0.1%NH4OH)至100%CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到217mg(43%)标题化合物的游离碱，为透明的黄色油状物。Lcms rt 0.92[M+H]＝462.0
将上述游离碱(217mg,0.436mmol)溶于乙醚(2mL)中，并加入2M HCl的乙醚溶液(0.228mL,0.456mmol)。将沉淀的白色固体在密封的管形瓶中搅拌30分钟，并然后过滤，并将生成的白色固体用另外的乙醚洗涤，并真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐(128.4mg,0.255mmol,24%)，为白色固体。Lcms rt 0.98[M+H]=462.3
实施例469
2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703291
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(258mg,1.035mmol)游离碱、2'-(三氟甲基)-3-联苯甲醛(518mg,2.070mmol)和四氢呋喃(THF)(5.1mL)在20mL管形瓶中混合，并一起搅拌5分钟，并然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(658mg,3.10mmol)。将混合物在23°C下搅拌6小时。将该反应用EtOAc(75mL)稀释，并用1N的NaOH水溶液(25mL)、H2O(25mL)和饱和的NaCl水溶液(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到褐色油状物，将其在硅胶柱(12g)上纯化，以30mL/分钟的速度，使用由100%二氯甲烷至60%EtOAc/二氯甲烷梯度洗脱35分钟。将所需的级分合并，并浓缩，得到褐色油状物，将其进一步通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μm acrodisc针筒式滤器过滤，并在Gilson HPLC(XBridge C18 30x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用使用由50%CH3CN的H2O溶液(0.1%NH4OH)至100%CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到146mg(29%)的标题化合物，为透明的油状物。
将上述游离碱(146mg,0.302mmol)溶于乙醚(2mL)中，并加入2M HCl的乙醚溶液(0.151mL,0.302mmol)。将沉淀的白色固体在密封的管形瓶中搅拌30分钟，并然后过滤，并将生成的白色固体用另外的乙醚洗涤，并真空干燥，得到标题化合物的二-盐酸盐(98.9mg,0.188mmol,18.20%产率)，为白色固体。Lcms rt=1.04[M+H]=484.3
实施例470
2-(4-{[3-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819703301
将2-{4-[(3-羟基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(270mg,0.760mmol)和[2-(甲氧基)苯基]甲醇(157mg,1.139mmol)溶于二氯甲烷(13.5mL)中，冷却至4°C，并然后加入三苯基膦(1.44g,5.47mmol)。将该溶液搅拌15分钟，同时冷却至4°C，并然后加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.299ml,1.519mmol)。将生成的溶液在23°C下搅拌24小时，并然后在氮气流下在50°C下浓缩，并通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μm acrodisc针筒式滤器过滤，并在Gilson HPLC(XBridge C18 30x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%CH3CN的H2O溶液(0.1%NH4OH)至100%CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到120mg(33%)的标题化合物游离碱，为透明的油状物。将该物质(120mg,0.25mmol)溶于乙醚2(mL)中，并用2MHCl的乙醚溶液(0.151mL,0.30mmol)处理，并将生成的混合物搅拌30分钟，过滤，用另外的乙醚洗涤，并真空干燥(0.2mm Hg)24小时，得到81mg(21%)的标题化合物单盐酸盐，为白色固体。Lcms rt 1.02[M+H]=476.4.
实施例471
2-(4-{[3-({[4-(乙氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703311
将2-{4-[(3-羟基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(972mg,2.74mmol)和[4-(乙氧基)苯基]甲醇(625mg,4.1mmol)溶于二氯甲烷(12.6mL)中，冷却至4°C，并然后加入三苯基膦(1.44g,5.47mmol)。将该溶液搅拌15分钟，同时冷却至4°C，并然后加入偶氮二甲酸二异丙基酯(1.06ml,5.47mmol)。将生成的溶液在23°C下搅拌24小时，并然后在氮气流下在50°C下浓缩，并通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μmacrodisc针筒式滤器过滤，并在Gilson HPLC(XBridge C18 30x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%CH3CN的H2O(0.1%NH4OH)溶液至100%CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到215mg(16%)的标题化合物游离碱，为透明的油状物。将该物质(215mg,0.44mmol)溶于乙醚(4mL)中，并用2MHCl的乙醚溶液(0.22mL,0.44mmol)处理，并将生成的混合物搅拌30分钟，过滤，用另外的乙醚洗涤，并真空干燥(0.2mm Hg)24小时，得到78mg的标题化合物单盐酸盐，为白色固体。Lcms rt 1.08[M+H]=490.3.
实施例472
2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-2-联苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703321
通过将2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐在EtOAc和1M的NaOH水溶液之间分配来将其转化为游离碱。浓缩EtOAc萃取液，得到2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯游离碱，为淡褐色油状物。
将该游离碱2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(254mg,0.916mmol)、4'-氟-2-联苯甲醛(367mg,1.832mmol)、四氢呋喃(THF)(4.5mL)一起搅拌5分钟，并然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(582mg,2.75mmol)。将该反应搅拌6小时，并将该反应用EtOAc(75mL)稀释，并用1N的NaOH水溶液(25mL)、H2O(25mL)和饱和的NaCl水溶液(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到褐色油状物。将该粗产物在硅胶柱(12g)上部分地通过硅胶色谱法纯化，以30mL/分钟的速度，使用由二氯甲烷至60%EtOAc/二氯甲烷的梯度洗脱35分钟。将所需的级分合并，浓缩，并进一步通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μm acrodisc针筒式滤器过滤，并在Gilson HPLC(XBridge C1830x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%CH3CN的H2O(0.1%NH4OH)溶液至100%CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到197mg,0.43mmol(47%)的标题化合物的游离碱，为透明的油状物。将全部样品溶于乙醚(4mL)中，并加入2M的HCl的乙醚溶液(0.215mL,0.43mmol)。将生成的混合物搅拌30分钟，过滤，并将该固体用另外的乙醚洗涤，得到标题化合物的盐酸盐(145.5mg,0.289mmol,31.6%产率)。Lcmsrt 0.95[M+H]=462.3。
实施例473
2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐
Figure BDA00002142819703331
将2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.112g,0.282mmol)溶于乙醚(5mL)中，并加入4M的盐酸的二
Figure BDA00002142819703332
烷溶液(0.148mL,0.593mmol)。将生成的混合物搅拌20分钟。过滤，将生成的白色固体用另外的Et2O(10mL)洗涤，并转移到管型瓶中，并真空干燥(0.1mm)18小时，得到标题化合物(91mg,0.194mmol,68.6%产率)。Lcms rt0.70[M+H]=397.1
实施例474
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703333
将2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(1.64g,4.46mmol)、[(2-氯-6-氟苯基)甲基]乙胺(1.005g,5.36mmol)和乙酸(0.383ml,6.69mmol)混合到1,2-二氯乙烷(DCE)(17.47ml)中，并搅拌5分钟，并然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.419g,6.69mmol)。搅拌16小时，并用二氯甲烷(200mL)稀释，并用1M的NaOH水溶液(35mL)、水(2x 35mL)和饱和的NaCl水溶液(2x35mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2.53g的黄色油状物。通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μmacrodisc针筒式滤器过滤，并在Gilson HPLC(XBridge C18 30x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%CH3CN的H2O(0.1%NH4OH)溶液至100%CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到1.66(69%)的游离碱，为黄色油状物。LC-MS m/z=539.1(M+H),0.64分钟(保留时间)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.25(dd,J=2.01,4.77Hz,1H),7.74-7.93(m,1H),7.11-7.41(m,7H),6.81(dd,J=4.52,7.53Hz,1H),5.07(spt,J=6.23Hz,1H),4.08(q,J=5.27Hz,2H),3.71(d,J=1.25Hz,2H),3.55(s,2H),3.46(s,2H),3.05-3.24(m,4H),2.30-2.45(m,4H),1.29(d,J=6.27Hz,6H),0.87-1.13(m,3H)。
实施例475
1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)铵基(ammonio)]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)哌嗪-1-
Figure BDA00002142819703341
二马来酸盐
Figure BDA00002142819703342
将0.1M的2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的乙醚溶液(2.2mL,0.22mmol)和1.0M的马来酸的甲醇溶液(441μl,0.441mmol)混合，并用乙醚稀释至11mL，并在密封的管型瓶中静置3天。过滤得到1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)铵基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)哌嗪-1-
Figure BDA00002142819703343
二马来酸盐(72mg,0.093mmol,42.2%产率)，为淡棕黄色晶体。采用偏振光显微镜分析表明该颗粒是双折射的。Nmr积分表明为二马来酸盐。LC-MSm/z=539.4(M+H),0.75分钟(保留时间)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.35(dd,J=1.76,4.77Hz,1H),7.99-8.08(m,1H),7.26-7.49(m,6H),7.17-7.25(m,1H),6.91-7.02(m,1H),6.15(s,4H),5.05-5.16(m,1H),2.87-4.41(m,26H),1.30(d,J=6.27Hz,6H),1.09(d,J=7.03Hz,3H)。
实施例476
2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-2-吡啶基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703351
将5-({[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-吡啶甲醛、2-{4-[(5-甲酰基-2-吡啶基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(141mg,0.383mmol)、N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]乙胺(中间体F)(144mg,0.765mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(243mg,1.148mmol)在THF(1.914mL)中在23°C下搅拌1天。将反应混合物浓缩，在EtOAc中稀释，并用1N的NaOH水溶液、水、然后用盐水洗涤。通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μm acrodisc针筒式滤器过滤，并在Gilson HPLC(XBridge C1830x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%CH3CN的H2O(0.1%NH4OH)溶液至100%CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到79.2mg(38%)的标题化合物。LC-MSm/z540.8(M+H)+0.69(保留时间)
实施例477
2-{4-[(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703361
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(44mg,0.176mmol)、6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-3-吡啶甲醛(108mg,0.353mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(112mg,0.529mmol)在THF(882μl)中在23°C下搅拌1天。将该反应混合物在氮气流下在50°C下浓缩并溶于EtOAc中，用1N的NaOH水溶液、水、然后用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。
将该残余物通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μm acrodisc针筒式滤器过滤，并在Gilson HPLC(XBridge C18 30x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%CH3CN的H2O(0.1%NH4OH)溶液至100%CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到70.4mg(38%)的标题化合物。LC-MSm/z 540.1(M+H)+0.67(保留时间)
实施例478
2-{4-[(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯三盐酸盐
Figure BDA00002142819703362
将2-{4-[(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(74mg,0.137mmol)溶于乙醚(3mL)中，并然后加入4M的盐酸的二
Figure BDA00002142819703363
烷溶液(0.103mL,0.411mmol)，并将生成的混合物在23°C下搅拌15分钟，并然后过滤，用另外的Et2O洗涤，得到吸水的(hydroscopic)固体。将该物质转移到4mL的管型瓶中，并在0.1mm下抽吸14小时，得到标题化合物，为干燥的固体(37mg,42%)。LC-MS m/z540.3(M+H)+0.74(保留时间)
实施例479
2-(4-{[4-({乙基[(2-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐
Figure BDA00002142819703371
将2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(313mg,0.789mmol)、2-甲酰基苯甲酸1-甲基乙基酯(303mg,1.579mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(502mg,2.368mmol)在THF(4.0mL)中在23°C下搅拌12小时。将挥发物在氮气流下在50°C下蒸发，并将残余物溶于EtOAc中，并依次用1N NaOH水溶液、水和饱和的NaCl水溶液洗涤。将有机相真空浓缩，并将该残余物通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μm acrodisc针筒式滤器过滤，并在Gilson HPLC(XBridge C1830x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%CH3CN的H2O(0.1%NH4OH)溶液至100%CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到225.6mg(0.39mmol)的游离碱，为黄色油状物。
将生成的产物溶于乙醚中，并加入2M的HCl的乙醚溶液(0.394mL,0.79mmol)，并将生成的吸水的沉淀从乙醚中轻轻倒出，并溶于H2O中，并冻干，得到标题化合物，为干燥的白色固体。LC-MS m/z 573.6(M+H)+0.80(保留时间)。
实施例480
2-(4-{[4-({乙基[(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐
Figure BDA00002142819703381
将2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(154mg,0.388mmol)、3-甲酰基苯甲酸1-甲基乙基酯(74.6mg,0.388mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.165mmol)在THF(2.0mL)中在23°C下搅拌14小时。将挥发物在氮气流下在50°C下蒸发，并将残余物溶于EtOAc中，并依次用1N NaOH水溶液、水和饱和的NaCl水溶液洗涤。将有机相真空浓缩，并将该残余物通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μm acrodisc针筒式滤器过滤，并在Gilson HPLC(XBridge C1830x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%CH3CN的H2O(0.1%NH4OH)溶液至100%CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到38.9mg(0.068mmol)的游离碱，为黄色油状物。
将产物溶于乙醚中，并加入2M的HCl的乙醚溶液(0.0678ml,0.136mmol)，并将生成的吸水的沉淀从乙醚中轻轻倒出，并溶于H2O中，并冻干，得到31.7mg(12%)的标题化合物，为褐色固体。LC-MS m/z 573.6(M+H)+0.81(保留时间)。
实施例481
2-(4-{[4-({乙基[(4-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
将2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(197.9mg,0.499mmol)、4-甲酰基苯甲酸1-甲基乙基酯(192mg,0.998mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(317mg,1.497mmol)在THF(2.5mL)中在23°C下搅拌16小时。将挥发物在氮气流下在50°C下蒸发，并将残余物溶于EtOAc中，并依次用1N NaOH水溶液、水和饱和的NaCl水溶液洗涤。将有机相真空浓缩，并将该残余物通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μm acrodisc针筒式滤器过滤，并在Gilson HPLC(XBridge C1830x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%CH3CN的H2O(0.1%NH4OH)溶液至100%CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到146.39mg(0.256mmol)的游离碱，为黄色油状物。
将产物溶于乙醚中，并加入2M的HCl的乙醚溶液(0.26ml,0.72mmol)，并将生成的吸水的沉淀从乙醚中轻轻倒出，并溶于H2O中，并冻干，得到标题化合物的二盐酸盐(101mg,0.156mmol,31.3%)，为灰白色固体。LC-MSm/z 573.6(M+H)+0.84(保留时间)。
实施例482
2-[4-({2-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐
Figure BDA00002142819703391
将2-甲酰基-N,N-二甲基苯磺酰胺(145mg,0.682mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(217mg,1.023mmol)和2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(85mg,0.341mmol)在四氢呋喃(THF)(2mL)中于23°C搅拌16小时。将该反应在氮气流下在50°C下浓缩，用EtOAc萃取，并将有机相用1N的NaOH水溶液、然后用水、并然后用盐水洗涤。真空除去溶剂，并将该残余物通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μm acrodisc过滤,并在Gilson HPLC(XBridge C18 30x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%CH3CN的H2O(0.1%NH4OH)溶液至100%CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到黄色油状的游离碱(81mg,53%)。LC-MS m/z 447.3(M+H)+0.80(保留时间)。
将所有的游离碱(81mg,0.182mmol)溶于乙醚(3mL)中，并加入0.091ml的2M HCl的乙醚溶液(1eq)。将生成的白色固体在乙醚中搅拌30分钟。加入另外的乙醚(2ml)，并将该固体用刮勺从管型瓶的壁上弄松散(lossened)。再搅拌30分钟，并过滤。将白色的粉末状固体用几批的乙醚洗涤，并在高真空下干燥一天一夜，得到标题化合物(55.3mg,0.124mmol,36.3%产率)。冻干除去痕量的溶剂。LC-MS m/z 447.3(M+H)+0.85(保留时间)。
实施例483
2-[4-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703401
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.385g,6.53mmol)、3-甲酰基-N,N-二甲基苯磺酰胺(0.929g,4.36mmol)、2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.543g,2.178mmol)在四氢呋喃(THF)(10ml)中于23°C搅拌12小时。加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(1.385g,6.53mmol)，并将该反应于23°C再搅拌12小时。将该反应在氮气流下在50°C下浓缩，用EtOAc萃取，并将有机相用1N的NaOH水溶液、然后用水、并然后用盐水洗涤。真空除去溶剂，并将该残余物通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μmacrodisc过滤,并在Gilson HPLC(XBridge C18 30x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%CH3CN的H2O(0.1%NH4OH)溶液至100% CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到295mg(30%)的游离碱，为黄色油状物。
将所有的游离碱(295mg,0.66mmol)溶于乙醚(5mL)中，加入2M HCl的乙醚溶液(0.33mL,0.66mmol)，并将生成的白色固体在乙醚中搅拌30分钟，过滤，并将该固体用另外的乙醚洗涤，并真空干燥，并将生成的固体再次溶于水中，并冻干除去残余的溶剂，得到2-[4-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的盐酸盐(255mg,24%)。LC-MS m/z 447.2(M+H)+0.76(保留时间)。
实施例484
2-[4-({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703411
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.20g,5.66mmol)、4-甲酰基-N,N-二甲基苯磺酰胺(402mg,1.885mmol)和2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(470mg,1.89mmol)在四氢呋喃(THF)(10ml)中在室温下搅拌12小时。加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(1.20g,5.66mmol)，并将该反应再搅拌5小时。将该反应在氮气流下在50°C下浓缩，用EtOAc萃取，并将有机相用1N的NaOH水溶液、然后用水、并然后用盐水洗涤。真空除去溶剂，并将该残余物通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μm acrodisc针筒式滤器过滤，并在Gilson HPLC(XBridge C18 30x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%CH3CN的H2O(0.1%NH4OH)溶液至100%CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到0.794g(94%)的游离碱，为黄色油状物。
将所有的游离碱(0.794g,1.78mmol)溶于乙醚(5mL)中，加入0.890ml的2M HCl的乙醚溶液(1eq)，并将生成的白色固体在乙醚中搅拌30分钟，过滤，并将该固体用另外的乙醚洗涤，并真空干燥，并将生成的固体再次溶于水中，并冻干除去残余的溶剂，得到2-[4-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯的盐酸盐(440.9mg,47.0%)。LC-MS m/z 447.3(M+H)+0.83(保留时间)。
实施例485
2-{4-[(4-{[({2-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)(乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703421
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)和2-甲酰基-N,N-二甲基苯磺酰胺(0.081g,0.378mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入乙酸(14μl,0.252mmol)，并在23°C下搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.050g,0.802mmol)，并在23°C下搅拌18小时。然后加入氰基硼氢化钠(0.040g,0.637mmol)，并在50°C下搅拌6小时。最后加入氰基硼氢化钠(0.040g,0.637mmol)，并在23°C下搅拌2天。将该反应用水(2mL)终止，将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过GilsonHPLC(Xbridge 19X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用由70%至90%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱8分钟，得到标题化合物的游离碱(45mg,30%)。LC-MS m/z=594(M+H),0.67分钟(保留时间)。
实施例486
2-{4-[(4-{[({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)(乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703422
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)和3-甲酰基-N,N-二甲基苯磺酰胺(0.108g,0.504mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入乙酸(14μl,0.252mmol)，并在23°C下搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.050g,0.802mmol)，并在23°C下搅拌18小时。然后加入氰基硼氢化钠(0.040g,0.637mmol)，并在50°C下搅拌6小时。最后加入氰基硼氢化钠(0.040g,0.637mmol)，并在23°C下搅拌2天。然后加入3-甲酰基-N,N-二甲基苯磺酰胺(0.027g,0.126mmol)，并将该反应在室温下搅拌7小时。将该反应用水(2mL)终止，将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 19X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用由70%至90%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱8分钟，得到标题化合物的游离碱(60mg,40%)。LC-MS m/z=594(M+H),0.68分钟(保留时间)。
实施例487
2-{4-[(4-{[({4[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)(乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703431
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)和4-甲酰基-N,N-二甲基苯磺酰胺(0.108g,0.504mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入乙酸(14μl,0.252mmol)，并在23°C下搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.050g,0.802mmol)，并在23°C下搅拌18小时。然后加入氰基硼氢化钠(0.040g,0.637mmol)，并在50°C下搅拌6小时。最后加入氰基硼氢化钠(0.040g,0.637mmol)，并在23°C下搅拌2天。然后加入4-甲酰基-N,N-二甲基苯磺酰胺(0.027g,0.126mmol)，并将该反应在23°C下搅拌7小时。将该反应用水(2mL)终止，将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 19X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用由70%至90%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱8分钟，得到标题化合物的游离碱(64mg,43%)。LC-MS m/z=594(M+H),0.69分钟(保留时间)。
实施例488
2-{4-[(4-{[[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐
在氩气下，将2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.209g,0.527mmol)、(2-氯-6-氟苯基)乙醛(0.109g,0.632mmol)和四氢呋喃(THF)(2.078ml)一起溶于10mL的烧瓶中，在冰浴中冷却至4°C，并加入乙酸(0.030ml,0.527mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.168g,0.791mmol)。将混合物搅拌5分钟，并除去冰浴，并将混合物在23°C下搅拌14小时。将该反应用EtOAc(75mL)稀释，并用1M的NaOH水溶液(25mL)洗涤。将水相用EtOAc(25mL)洗涤，并将合并的EtOAc用1M的NaOH水溶液(20mL)、水(25mL)和饱和的NaCl水溶液(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到淡绿色的油状物。通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μm acrodisc针筒式滤器过滤，并在GilsonHPLC(XBridge C18 30x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%CH3CN的H2O(0.1%NH4OH)溶液至100%CH3CN的线性梯度洗脱10分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到标题化合物的游离碱，为淡黄色的油状物(168mg,58%)。
将上述游离碱(168mg,0.304mmol)溶于乙醚(5.9mL)中，并加入4M HCl的二
Figure BDA00002142819703442
烷溶液(152μl,0.607mmol)。将混合物搅拌30分钟，过滤，并用Et2O(3x 5mL)洗涤，并在0.1mm下干燥4小时，得到白色固体，将其溶于水(3mL)中，并冻干，得到wt=106mg的标题化合物二盐酸盐(106mg,55.7%)，为白色固体。LC-MS m/z 553.0(M+H)+0.84(保留时间)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.75-11.94(m,1H),11.51-11.70(m,1H),8.29-8.43(m,1H),8.00-8.12(m,1H),7.81(d,J=16.06 Hz,4H),7.34(s,2H),7.19-7.29(m,1H),6.92-7.04(m,1H),5.00-5.17(m,1H),4.32-4.61(m,4H),3.77-3.96(m,2H),2.98-3.42(m,11H),1.17-1.46(m,9H).
实施例489
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐
Figure BDA00002142819703451
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(实施例430)(0.876g,2.209mmol)的无水甲醇(15mL)溶液中加入2-氯-6-氟苯甲醛(0.876g,5.52mmol)和乙酸(0.025mL,0.442mmol)，并在室温下搅拌6小时。加入氰基硼氢化钠(0.486g,7.73mmol)，并在室温下搅拌18小时。加入另外的氰基硼氢化钠(0.139g,2.209mmol)，并搅拌4小时。然后加入2-氯-6-氟苯甲醛(0.438g,2.76mmol)，将生成的混合物搅拌过夜。加入另外的2-氯-6-氟苯甲醛(0.438g,2.76mmol)和乙酸(0.100mL,1.747mmol)，并搅拌4小时。加入另外的乙酸(0.100mL,1.747mmol)，并搅拌约4小时。然后将该溶剂蒸发，并将残余物溶于EtOAc中，用水洗涤，并将水相用EtOAc(2X)反萃取。将合并的萃取物用水(2X)、饱和的NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(739mg)。将该化合物溶于乙醚(15mL)中，并加入2M HCl的乙醚溶液(1.326mL,2.65mmol)(1.9eq)，并搅拌2小时，浓缩，并在真空抽吸下干燥。然后将该固体溶于2ml水中，并冻干，得到标题化合物(771mg,55%)，为白色固体。LC-MSm/z=540(M+H),0.69分钟(保留时间)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d11.97(br.s.,1H),10.38(br.s.,1H),8.35(dd,J=1.51,4.52Hz,1H),8.05(dd,J=1.25,7.53Hz,1H),7.80(s,4H),7.48-7.63(m,1H),7.22-7.47(m,3H),6.99(dd,J=4.77,7.53Hz,1H),5.10(dt,J=6.24,12.36Hz,1H),4.59(br.s.,1H),4.42(br.s.,4H),4.27(br.s.,1H),3.75-3.96(m,2H),2.85-3.39(m,7H),1.15-1.56(m,9H)。
实施例490
2-(4-{[4-({乙基[(3-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703461
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)和3-氟苯甲醛(84μl,0.802mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入乙酸(7μl,0.122mmol)，并在室温下搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.050g,0.802mmol)，并在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(72mg,56%)。LC-MS m/z=505(M+H),0.76分钟(保留时间)。
实施例491
2-(4-{[4-({乙基[(4-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703462
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)和4-氟苯甲醛(0.100g,0.802mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入乙酸(7μl,0.122mmol)，并在室温下搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.050g,0.802mmol)，并在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(74mg,56%)。LC-MS m/z=505(M+H),0.75分钟(保留时间)。
实施例492
2-{4-[(4-{[[(2,6-二氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703471
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)和2,6-二氟苯甲醛(0.114g,0.802mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入乙酸(7μl,0.122mmol)，并在室温下搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.050g,0.802mmol)，并在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(90mg,56%)。LC-MS m/z=523(M+H),0.73分钟(保留时间)。
实施例493
2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703472
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)和2-氟苯甲醛(65.4μl,0.802mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入乙酸(7μl,0.122mmol)，并在室温下搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.050g,0.802mmol)，并在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(72mg,56%)。LC-MS m/z=505(M+H),0.72分钟(保留时间)。
实施例494
2-[4-({2-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703481
在室温下，将2-[4-(1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯-7HCl(0.165g,0.254mmol)和2-Cl,6-F苯甲醛(0.121g,0.762mmol)的甲醇(3mL)溶液搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.048g,0.762mmol)，并将该溶液在室温下搅拌36小时。LCMS分析表明没有产物形成。将溶剂蒸发，并将残余物溶于EtOAc中，并用1N NaOH洗涤。将水层用EtOAc反萃取，并将合并的有机物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将该粗物质溶于甲醇(3mL)中，并加入2-Cl,6-F苯甲醛(0.121g,0.762mmol)和乙酸(7μl,0.122mmol)，并在室温下搅拌30分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.048g,0.762mmol)，并在室温下搅拌18小时。LCMS分析表明标题化合物为主要成分。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由60%至75%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(63mg,56%)LC-MS m/z=538(M+H),0.65分钟(保留时间)。
实施例495
2-{4-[(4-{[[(2,6-二氯苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703482
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)和2,6-二氯苯甲醛(0.088g,0.504mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入乙酸(0.014mL,0.252mmol)，并在室温下搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.050g,0.802mmol)，并在室温下搅拌18小时。LCMS分析表明该反应未完成。加入另外的氰基硼氢化钠(0.050g,0.802mmol)和2,6-二氯苯甲醛(0.044g,0.252mmol)，并搅拌4天。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(50mg,35%)LC-MS m/z=556(M+H),0.70分钟(保留时间)。
实施例496
2-{4-[(4-{[[(3-氯苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703491
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)和3-氯苯甲醛(0.057mL,0.504mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入乙酸(0.014mL,0.252mmol)，并在室温下搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.050g,0.802mmol)，并在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(19mg,13%)。LC-MSm/z=522(M+H),0.72分钟(保留时间)。
实施例497
2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703501
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)和苯甲醛(0.051mL,0.504mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入乙酸(0.014mL,0.252mmol)，并在室温下搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.050g,0.802mmol)，并在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(88mg,13%)。LC-MS m/z=487(M+H),0.66分钟(保留时间)。
实施例498
2-{4-[(4-{[[(4-氯苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703502
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)和4-氯苯甲醛(0.071g,0.504mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入乙酸(0.014mL,0.252mmol)，并在室温下搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.050g,0.802mmol)，并在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(83mg,13%)。LC-MS m/z=522(M+H),0.73分钟(保留时间)。
实施例499
2-{4-[(4-{[[(2-氯苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703511
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)和2-氯苯甲醛(0.057mL,0.504mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入乙酸(0.014mL,0.252mmol)，并在室温下搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.050g,0.802mmol)，并在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(87mg,13%)。LC-MSm/z=522(M+H),0.68分钟(保留时间)。
实施例500
2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703512
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)和6-甲基-2-吡啶甲醛(0.031g,0.252mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入乙酸(7.22μL,0.126mmol)，并在室温下搅拌45分钟。然后加入氰基硼氢化钠(0.024g,0.378mmol)，并在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由75%至95%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(30mg,13%)。LC-MSm/z=501(M+H),0.78分钟(保留时间)。
实施例501
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703521
向2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.272mmol)和2-氯-6-氟苄基胺(0.065g,0.408mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入乙酸(0.016ml,0.272mmol)，并在室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(0.051g,0.816mmol)，并在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由75%至95%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(103mg,74%)。LC-MS m/z=511(M+H),0.76分钟(保留时间)。
实施例502
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703522
向2-氯-6-氟苯甲酸(0.106g,0.605mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中加入草酰氯(0.158mL,1.80mmol)，随后加入1滴DMF，并在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发；将过量的草酰氯与DCM共沸，将该酰氯在高真空下抽出。在单独的20ml的管形瓶中，将2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)溶于乙腈(7mL)中。加入2,4-二甲基吡啶(0.208mL,1.80mmol)，并在冰浴中搅拌。然后将该酰氯溶于乙腈(3mL)中，并加入到胺的溶液中。将该绿色的反应混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将残余物溶于EtOAc和饱和的NaHCO3中。分离各层，并将水层用EtOAc反萃取，将合并的有机物用饱和的NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由60%至75%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱，其为顺式和反式酰胺异构体的不可分离的混合物(74mg,53%)。异构体A占混合物的32%，且具有LC-MS m/z=553(M+H),0.87分钟(保留时间)。异构体B占混合物的68%，且具有LC-MS m/z=553(M+H),0.90分钟(保留时间)。
实施例503
2-{(3R)-3-[[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
向2-{(3R)-3-[乙基({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.077g,0.181mmol)的甲醇(1.803ml)溶液中加入2-Cl,6-Fl-苯甲醛(0.058g,0.363mmol)和乙酸(10.38μl,0.181mmol)，并在室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(0.034g,0.544mmol)，并在室温下搅拌18小时。然后，加入另外的2-Cl,6-Fl-苯甲醛(0.029g,0.181mmol)和氰基硼氢化钠(0.011g,0.181mmol)，并在室温下搅拌2天。将该反应用1ml水终止，并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，用水(2X)、盐水洗涤，经MgSO4干燥。并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(32mg,31%)。LC-MSm/z=568(M+H),0.71分钟(保留时间)。
实施例504
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基][3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703541
向2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.065g,0.177mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(3ml)溶液中加入1-(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氨基}丙基)-2-吡咯烷酮(0.060g,0.212mmol)，并然后加入乙酸(0.015ml,0.265mmol)，并在室温下搅拌10分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.056g,0.265mmol)，并在室温下搅拌1小时。将该反应用DCM稀释，并用1N的NaOH洗涤。在疏水性相分离柱上分离各层，并将水层用DCM萃取。按照如上分离各层，并将有机层浓缩。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由65%至85%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(57mg,50%)。LC-MS m/z=637(M+H),0.70分钟(保留时间)。
实施例505
2,2,3,3-四甲基环丙烷甲酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯
Figure BDA00002142819703542
向2,2,3,3-四甲基环丙烷甲酸(0.015g,0.109mmol)的二氯甲烷(DCM)(1mL)溶液中加入草酰氯(10.87μL,0.124mmol)，并在室温下搅拌20小时。在单独的烧瓶中，将(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲醇(0.050g,0.104mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(2mL)中。将三乙胺(0.020mL,0.145mmol)加入到该溶液中。然后将其冷却至0°C。将该酰氯溶液通过移液管转移至冷却的溶液中，并在室温下搅拌20小时。LCMS分析表明存在未反应的起始物料醇，所以通过下面的方法制备另一批的酰氯：将2,2,3,3-四甲基环丙烷甲酸(0.015g,0.109mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(1mL)中，并加入草酰氯(10.87μL,0.124mmol)，将其在室温下搅拌2小时。然后将该溶液直接加入到该反应中，并搅拌20小时。加入甲醇以淬灭任何存在的过量的酰氯，并将所有的溶剂蒸发。将生成的混合物通过GilsonHPLC(Xbridge 19X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(19mg,50%)。LC-MS m/z=607(M+H),0.64分钟(保留时间)。
实施例506
3,3-二甲基丁酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯
Figure BDA00002142819703551
向(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲醇(0.050g,0.104mmol)的二氯甲烷(DCM)(2.00mL)溶液中加入三乙胺(0.029mL,0.207mmol)，并在冰浴中冷却。然后加入叔丁基乙酰氯(0.016mL,0.114mmol)，并在室温下搅拌20小时。LCMS分析表明存在起始物料醇。向该反应中加入另外的叔丁基乙酰氯(0.016mL,0.114mmol)，并在室温下搅拌4小时。加入甲醇以淬灭任何存在的过量的酰氯，并将所有的溶剂蒸发。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 19X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(47mg,78%)。LC-MS m/z=581(M+H),0.82分钟(保留时间)。
实施例507
2-甲基丙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯
Figure BDA00002142819703561
向(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲醇(0.050g,0.104mmol)的二氯甲烷(DCM)(2.00mL)溶液中加入三乙胺(0.029mL,0.207mmol)，并在冰浴中冷却。然后加入异丁酰氯(0.012mL,0.114mmol)，并在室温下搅拌20小时。LCMS分析表明存在起始物料醇。向该反应中加入另外的异丁酰氯(0.012mL,0.114mmol)，并在室温下搅拌4小时。加入甲醇以淬灭任何存在的过量的酰氯，并将所有的溶剂蒸发。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 19X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(47mg,78%)。LC-MSm/z=553(M+H),0.69分钟(保留时间)。
实施例508
乙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯
Figure BDA00002142819703562
向(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲醇(0.050g,0.104mmol)的二氯甲烷(DCM)(2.00mL)溶液中加入三乙胺(0.029mL,0.207mmol)，并在冰浴中冷却。然后加入乙酰氯(8.10μL,0.114mmol)，并在室温下搅拌20小时。LCMS分析表明存在起始物料醇。向该反应中加入另外的乙酰氯(8.10μL,0.114mmol)，并在室温下搅拌4小时。加入甲醇以淬灭任何存在的过量的酰氯，并将所有的溶剂蒸发。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 19X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(43mg,79%)。LC-MS m/z=525(M+H),0.62分钟(保留时间)。
实施例509
2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-2-吡嗪基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
实施例510 470：2,2'-[2,5-吡嗪二基双(亚甲基-4,1-哌嗪二基)]二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯
Figure BDA00002142819703571
向2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.050g,0.201mmol)、2,5-双(溴甲基)吡嗪(0.053g,0.201mmol)和[(2-氯-6-氟苯基)甲基]乙胺(0.038g,0.201mmol)的丙酮(4mL)溶液中加入K2CO3(0.055g,0.401mmol)，并于50°C加热4小时，并然后在室温下搅拌18小时。然后将该反应过滤，并将溶剂蒸发。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 19X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用由50%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱20分钟，得到下列化合物的游离碱：
＝2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-2-吡嗪基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(29mg,26%)。LC-MS m/z=541(M+H),0.69分钟(保留时间)。
＝2,2'-[2,5-吡嗪二基双(亚甲基-4,1-哌嗪二基)]二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯
(24mg,19%)。LC-MS m/z=602(M+H),0.74分钟(保留时间)。
实施例511
环丙烷甲酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯
Figure BDA00002142819703581
向(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲醇(0.050g,0.104mmol)的二氯甲烷(DCM)(2.00mL)溶液中加入三乙胺(0.029mL,0.207mmol)，并在冰浴中冷却。然后加入环丙烷碳酰氯(10.33μL,0.114mmol)，并在室温下搅拌20小时。LCMS分析表明存在起始物料醇。向该反应中加入另外的环丙烷碳酰氯(10.33μL,0.114mmol)，并在室温下搅拌4小时。加入甲醇以淬灭任何存在的过量的酰氯，并将所有的溶剂蒸发。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 19X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(37mg,64%)。LC-MS m/z=551(M+H),0.67分钟(保留时间)。
实施例512
2-{4-[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703582
向2-{4-[(3-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.272mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(15ml)溶液中加入N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]乙胺(0.061g,0.327mmol)，并然后加入乙酸(0.019ml,0.327mmol)，并在室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g,0.408mmol)，并将该反应在室温下搅拌2天。然后将该反应用1ml水终止，并将所有的溶剂蒸发。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(108mg,73%)。LC-MS m/z=539(M+H),0.67分钟(保留时间)。
实施例513
丙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯
Figure BDA00002142819703591
向(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲醇(0.050g,0.104mmol)的二氯甲烷(DCM)(2.00mL)溶液中加入三乙胺(0.029mL,0.207mmol)，并在冰浴中冷却。然后加入丙酰氯(9.89μL,0.114mmol)，并在室温下搅拌20小时。LCMS分析表明存在起始物料醇。向该反应中加入另外的丙酰氯(9.89μL,0.114mmol)，并在室温下搅拌4小时。加入甲醇以淬灭任何存在的过量的酰氯，并将所有的溶剂蒸发。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 19X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(46mg,82%)。LC-MS m/z=539(M+H),0.66分钟(保留时间)。
实施例514
2-(4-{[4-({乙基[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703592
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.252mmol)和2-甲基-3-吡啶甲醛(0.015g,0.126mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(3mL)溶液中加入乙酸(7.22μL,0.126mmol)，并在室温下搅拌45分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.053g,0.252mmol)，并在室温下搅拌18小时。然后将该反应用1ml水终止，并蒸发溶剂。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 19X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用由70%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(16mg,25%)。LC-MS m/z=502(M+H),0.61分钟(保留时间)。
实施例515
2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703601
向2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.272mmol)和2-氟苄基胺(0.034g,0.272mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入乙酸(0.016ml,0.272mmol)，并在室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(0.051g,0.816mmol)，并在室温下搅拌21小时。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 19X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用由75%至95%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(68mg,52%)。LC-MS m/z=477(M+H),0.64分钟(保留时间)。
实施例516
2-{4-[(2-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703611
向2-{4-[(2-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.046g,0.125mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(7ml)溶液中加入N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]乙胺(0.028g,0.150mmol)，并然后加入乙酸(8.60μl,0.150mmol)，并在室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g,0.188mmol)，并在室温下搅拌20小时。LCMS分析表明存在未反应的醛起始物料。加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g,0.188mmol)，并将该反应在室温下搅拌66小时。将该反应用1ml水终止，并将所有的溶剂蒸发。将生成的混合物通过GilsonHPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(10mg,14%)。LC-MS m/z=539(M+H),0.96分钟(保留时间)。
实施例517
2-{4-[(4-{[[3-(2-氯-6-氟苯基)丙基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703612
向2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.066g,0.166mmol)和3-(2-氯-6-氟苯基)丙醛(0.047g,0.250mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入乙酸(9.53μL,0.166mmol)，并在室温下搅拌45分钟。
然后加入氰基硼氢化钠(0.026g,0.416mmol)，并在室温下搅拌66小时。将该反应用1ml水终止，将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过GilsonHPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(65mg,14％，对于两个反应)。LC-MS m/z=567(M+H),0.82分钟(保留时间)。
实施例518
2-{4-[(4-{[(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703621
向2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.272mmol)和苄基胺(0.030ml,0.272mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入乙酸(0.016ml,0.272mmol)，并在室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(0.051g,0.816mmol)，并在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由65%至85%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(65mg,52%)。LC-MS m/z=459(M+H),0.66分钟(保留时间)。
实施例519
2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐
Figure BDA00002142819703622
向2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.0342g,0.068mmol)的乙醚(1mL)溶液中加入2MHCl的乙醚溶液(0.068mL,0.136mmol)，并在室温下搅拌1小时。将溶剂在氮气流下蒸发。将该固体溶于1ml水中，并冻干，得到标题化合物(35mg,86%)。LC-MS m/z=505(M+H),0.68分钟(保留时间)。
实施例520
2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐
Figure BDA00002142819703631
向2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.0363g,0.075mmol)的乙醚(1mL)溶液中加入2M HCl的乙醚溶液(0.075mL,0.149mmol)，并在室温下搅拌1小时。将溶剂在氮气流下蒸发。将该固体溶于1ml水中，并冻干，得到标题化合物(37mg,86%)。LC-MSm/z=486(M+H),0.68分钟(保留时间)。
实施例521
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703632
向2-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.058g,0.157mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入2-氯-6-氟苯甲酸(0.033g,0.189mmol)和HATU(0.072g,0.189mmol)，随后加入DIEA(0.041mL,0.236mmol)。将该反应在室温下搅拌3小时。将溶剂蒸发。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%至70%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(7mg,8%)。LC-MS m/z=526(M+H),0.86分钟(保留时间)。
实施例522
2-{(3R)-3-[[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703641
向2-((3R)-3-{乙基[(3-甲酰基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.253mmol)和[(2-氯-6-氟苯基)甲基]乙胺(0.057g,0.303mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(3.00ml)溶液中加入乙酸(0.022ml,0.379mmol)，并搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.080g,0.379mmol)，并在室温下搅拌4小时。将该反应用1ml水终止，并将溶剂蒸发。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由80%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(91mg,63%)。LC-MS m/z=568(M+H),0.68分钟(保留时间)。
实施例523
2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯四盐酸盐
Figure BDA00002142819703642
向2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.055g,0.110mmol)的乙醚(1mL)溶液中加入2M HCl的乙醚溶液(0.164mL,0.329mmol)，并在室温下搅拌1小时。将溶剂在氮气流下蒸发。将该固体溶于1.5ml水中，并冻干，得到标题化合物(68mg,86%)。LC-MS m/z=502(M+H),0.69分钟(保留时间)。
实施例524
2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703651
向2-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.271mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入2-氟苯甲酸(0.038g,0.271mmol)和HATU(0.124g,0.326mmol)，并然后加入DIEA(0.071mL,0.407mmol)，并在室温下搅拌21小时。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由60%至80%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(73mg,54%)。LC-MS m/z=491(M+H),0.80分钟(保留时间)。
实施例525
2-{4-[(4-{[(苯基羰基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure BDA00002142819703652
向2-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.100g,0.271mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入苯甲酸(0.033g,0.271mmol)和HATU(0.124g,0.326mmol)，并然后加入DIEA(0.071mL,0.407mmol)，并在室温下搅拌21小时。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由60%至80%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(73mg,54%)。LC-MS m/z=473(M+H),0.80分钟(保留时间)。
实施例526
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
将2-(4-{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.050g,0.135mmol)溶于四氢呋喃(THF)(3mL)中，并在冰浴中冷却。加入氢化钠(3.42mg,0.135mmol)，并搅拌15分钟。然后加入2-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(0.039g,0.175mmol)的四氢呋喃(THF)(1.5mL)溶液，并将该反应在室温下搅拌21小时。LCMS分析表明存在起始物料醇。将该反应在冰浴中冷却，并向该反应中加入另外的氢化钠(6.0mg,0.250mmol)，并在室温下搅拌2小时。LCMS分析表明少量的起始物料醇减少。然后加入2-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(0.015g,0.067mmol)，并在室温下搅拌2小时，并在500C下搅拌1小时。LCMS分析表明反应中没有变化。将该反应冷却，并用1ml水终止。将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 19X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用由60%至90%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(21mg,30%)。LC-MS m/z=512(M+H),1.00分钟(保留时间)。
实施例527
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯三盐酸盐
Figure BDA00002142819703662
向2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(89.36mg,0.175mmol)的乙醚(2mL)溶液中加入2MHCl(0.262mL,0.525mmol)，并在室温下搅拌1小时。将溶剂在氮气流下蒸发。
将该固体溶于1.5ml水中，并冻干，得到标题化合物(89mg,77%)。LC-MS m/z=539(M+H),0.71分钟(保留时间)。
实施例528
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐
Figure BDA00002142819703671
向2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(69.96mg,0.126mmol)的乙醚(2mL)溶液中加入2M HCl(0.126mL,0.253mmol)，并在室温下搅拌1小时。将溶剂在氮气流下蒸发。将该固体溶于1.5ml水中，并冻干，得到标题化合物，其为顺式和反式酰胺异构体的不可分离的混合物(89mg,77%)。异构体A占混合物的33％，且具有LC-MS m/z=554(M+H),0.96分钟(保留时间)。异构体B占混合物的67%，且具有LC-MS m/z=554(M+H),0.99分钟(保留时间)。
二聚体化合物和相应的前体/中间体
实施例529
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯
Figure BDA00002142819703672
在0°C下，向(R)-2-{3-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]吡咯烷-1-基}烟酸异丙基酯(500mg,1.32mmol)的EtOAc(10mL)溶液中导入HCl，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸发至干。将该残余物悬浮于丙酮(20mL)中，并向该混合物中加入K2CO3(729mg,5.28mmol)，随后加入α,α′-二溴-对二甲苯(174mg,0.66mmol)。将生成的混合物回流搅拌48小时，通过TLC和LCMS监测。将冷却的反应混合物过滤；将固体滤饼用丙酮(5mL)洗涤。将滤液浓缩至干，将其通过柱色谱法(硅胶,200–300um,50g)纯化，用500mL的25%EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(325mg,38%)，为黄色油状物。LC-MSm/z657.4(M+H)+,2.33分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(t,J＝6.8Hz,6H),1.33-1.37(m,12H),1.85-1.98(m,2H),2.05-2.12(m,2H),2.63(q,J＝7.2,14.4Hz,2H),3.38-3.67(m,14H),5.16-5.19(m,2H),6.58-6.61(m,2H),7.27(s,4H),7.81-7.83(m,2H),8.23-8.25(m,2H)。
实施例530
2,2'-{苯-1,3-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯
Figure BDA00002142819703681
按照制备2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯的一般方法，将(R)-2-{3-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]吡咯烷-1-基}烟酸异丙基酯(100mg,0.265mmol)、K2CO3(146mg,1.06mmol)和α,α′-二溴-间二甲苯(35mg,0.133mmol)反应，得到标题化合物(30mg,18%)，为黄色油状物。LC-MSm/z 657.5(M+H)+,2.31分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.99(t,J＝6.8Hz,6H)1.33-1.36(m,12H)1.88-1.95(m,2H)2.05-2.10(m,2H)2.63(q,J=7.2,14.4Hz,2H)3.37-3.69(m,14H)5.16-5.19(m,2H)6.58-6.61(m,2H),7.23-7.30(m,4H)7.81-7.83(m,2H)8.23-8.25(m,2H)。
实施例531
2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3S)-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯烷基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
按照制备2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯的一般方法，将(S)-2-{3-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]吡咯烷-1-基}烟酸异丙基酯(50mg,0.132mmol)、K2CO3(31mg,0.22mmol)和(R)-2-(3-{[4-(溴甲基)苄基](乙基)氨基}吡咯烷-1-基)烟酸异丙基酯(50mg,0.11mmol)反应，得到标题化合物(26mg,36%)，为黄色油状物。LC-MS m/z 657.4(M+H)+,2.34分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02(t,J＝6.8Hz,6H)1.33-1.37(m,12H)1.85-1.98(m,2H)2.05-2.12(m,2H)2.63(q,J＝7.2,14.4Hz,2H)3.38-3.67(m,14H)5.16-5.19(m,2H),6.58-6.61(m,2H)7.27(s,4H)7.81-7.83(m,2H)8.23-8.25(m,2H)。
实施例532
2,2'-{苯-1,3-二基双[亚甲基(2S)-1,2-吡咯烷二基亚甲基氧基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯
Figure BDA00002142819703692
向2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(264mg,1mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入1,3-双(溴甲基)苯(132mg,0.5mmol)和K2CO3(207mg,1.5mmol)。将其于60°C加热2小时。将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将其纯化，得到标题化合物(50mg,16%)，为无色油状物。LC-MSm/z 631(M+H)+,1.09分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.24(m,2H),8.10-8.07(m,2H),7.24-7.18(m,4H),6.91-6.88(m,2H),5.26-5.16(m,2H),4.53-4.49(m,2H),4.30-4.26(m,2H),4.23-4.19(d,J=12.8Hz,2H),3.43-3.40(d,J=12.8Hz,2H),3.05-2.98(m,2H),2.93-2.89(m,2H),2.27-2.21(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.84-1.66(m,6H),1.33-1.31(dd,J=1.2Hz,1.6,12H).
实施例533
苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基-2,3-吡啶二基亚甲基]双(3,3-二甲基丁酸)酯盐酸盐
将3,3-二甲基丁酸(R)-(2-(3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基酯(426mg,1.3mmol)和1,4-双(溴甲基)苯(176mg,0.7mmol)在丙酮(10mL)中的混合物加热至60°C。加入K2CO3(184mg,1.3mmol)。将其加热回流2小时。将该反应混合物过滤。将滤液浓缩，得到粗产物。另一批粗产物用相同的反应物和试剂在与上述反应相同的反应条件下制备。将合并的粗产物通过硅胶柱纯化，用10%乙酸乙酯、4%的Et3N的石油醚溶液的混合物洗脱，得到标题化合物的游离碱(300mg,36%)，为黄色油状物。将其溶于5mL的乙醚中；加入HCl的乙醚溶液(2mL,1mol/L)。将其在室温下搅拌10分钟。除去溶剂，得到标题化合物(310mg,99%，两批产物的总收率)，为白色固体。LC-MSm/z 741.4(M+H)+,1.28分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(s,6H)3.01-3.64(m,14H)5.07-5.15(m,4H)6.76-6.79(m,2H)7.57-7.73(m,6H)8.15-8.16(m,2H)12.84(s,1H)
实施例534
苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基-2,3-吡啶二基亚甲基]二苯甲酸酯盐酸盐
Figure BDA00002142819703711
将苯甲酸(R)-(2-(3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基酯(630mg,1.9mmol)和1,4-双(溴甲基)苯(256mg,0.97mmol)在丙酮(10mL)中的混合物加热至60°C。加入K2CO3(401mg,2.9mmol)。将其加热回流2小时。将该反应混合物过滤。将滤液浓缩，得到粗产物。将其通过硅胶柱纯化，用14%乙酸乙酯和5%的Et3N的石油醚溶液的混合物洗脱，得到标题化合物的游离碱(280mg,38%)，为黄色油状物。将其溶于乙醚(10mL)中；加入HCl的乙醚溶液(5mL,1mol/L)，并在室温下搅拌30分钟。除去溶剂，得到标题化合物(290mg,99%)，为黄色固体。LC-MS m/z 753.3(M+H)+,1.34分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19-1.25(m,6H)2.59-3.18(m,8H)4.15-4.49(m,14H)5.47(s,4H)6.83(s,2H)7.44-8.23(m,18H)12.73(s,1H)。
实施例535
2,2'-[苯-1,4-二基双(亚甲基-4,1-哌嗪二基)]二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯
Figure BDA00002142819703712
向2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(175mg,0.476mmol)的二甲亚砜(DMSO)(2mL)溶液中加入AcOH(0.055mL,0.953mmol)、2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(178mg,0.714mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(303mg,1.429mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时后，将其通过Gilson–HPLC，在碱性条件下(乙腈：水+0.1%NH4OH，梯度：50%至80%B，15min)纯化，得到白色固体的标题化合物(90mg,29.9%)。LC-MSm/z 601.4(M+H)+,0.83分钟(保留时间)。
实施例536
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(2S)-1,2-吡咯烷二基亚甲基氧基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯
Figure BDA00002142819703721
向2-{[(2R)-2-吡咯烷基甲基]氧基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(264mg,1mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入1,4-双(溴甲基)苯(132mg,0.5mmol)和K2CO3(207mg,1.5mmol)。将其于60°C加热2小时。将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将其纯化，得到标题化合物(50mg,16%)，为黄色油状物。LC-MSm/z 631(M+H)+,1.01分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.25(m,2H),8.10-8.09(m,2H),7.28-7.23(m,4H),6.94-6.89(m,2H),5.26-5.18(m,2H),4.53-4.49(m,2H),4.31-4.27(m,2H),4.24-4.21(m,J=12.8Hz,2H),3.42-3.39(d,J=12.8Hz,2H),3.03-3.02(m,2H),2.91(m,2H),2.24-2.21(m,2H),2.04-2.03(m,2H),1.79-1.71(m,6H),1.33-1.32(d,J=4.8Hz,12H)。
实施例537
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3S)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯
Figure BDA00002142819703731
在环境温度下，将1,4-双(溴甲基)苯(2.53g,9.58mmol)加入到2-[(3S)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(7.8g,19.93mmol)和碳酸钾(8.29g,60.0mmol)在乙腈(75mL)中的悬浮液中。将生成的悬浮液搅拌。17小时后，加入另外的0.3g的胺起始物料。大约22小时后，将该反应悬浮液过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液浓缩，得到8.63g的黄褐色树胶状物质。将其溶于乙酸乙酯中，并用水(2x)萃取。然后将有机相用HCl溶液(pH 1-2)(4x)萃取。将有机相用盐水(1x)萃取，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到5.95g的透明的淡褐色液体。将其通过使用装有~1/2硅胶的2L玻璃料漏斗中的硅胶填料。使用5%、10%、20%、30%、40%、50%和100%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱产物，得到4.0g透明的无色油状物(单独的A)。
将合并的酸性水相用6N NaOH碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到0.73g的透明的淡黄褐色的油状物。将其通过装有~1/2硅胶的1L玻璃料漏斗中的硅胶填料。使用100%DCM作为洗脱剂，随后使用100%乙酸乙酯作为洗脱剂，得到0.71g的透明的无色油状物(单独的B)。
将合并的单独的A和B通过Gilson HPLC纯化方法，在下列条件下进行纯化：柱：XBridge 30x150mm 5u，流动相：乙腈：水+0.1%NH4OH，流速：40ml/min，梯度：80%-100%B，10分钟。得到3.672g透明的油状物。将其溶于10mL的甲醇中，随后加入0.711g的L-酒石酸，并将悬浮液搅拌至完全溶解。将生成的溶液浓缩成胶状物。将该胶状物再次溶于甲醇中，并加入乙醚。将该溶液浓缩，并抽干成白色固体。将其溶于~80mL的水中，并冻干，得到3.14g的白色固体。LC/MS m/z-657.8(M+H)；1H NMR(400MHz,MeOD4)δ1.18(t,J＝8Hz,6H),1.38(t,J=8Hz,12H),2.01-2.12(m,2H),2.3-2.4(m,2H),2.87(q,J＝8Hz,4H),3.50-3.68(m,10H),3.90-4.05(m,2H),4.45(s,2H),5.15-5.21(m,2H),6.72-6.65(m,2H),7.45(s,4H),7.90-7.92(m,2H),8.21-8.22(m,2H)。
实施例42
2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(如上所述，在此重复)
Figure BDA00002142819703741
在室温下，向2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(85mg,0.385mmol)和碳酸钾(160mg,1.155mmol)的丙酮(10mL)溶液中以一批加入(3R)-N-{[4-(溴甲基)苯基]甲基}-N-乙基-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷胺(230mg,0.385mmol)。将生成的混合物加热至回流24小时。将其冷却至室温。将该反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗产物。将其通过制备型TLC纯化，使用EtOAc洗脱，得到标题化合物(26mg,11%)，为淡黄色固体。LC-MS m/z 564.4(M+H)+,2.21分钟(保留时间)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.24(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.83-7.28(m,4H),6.65-6.7-(m,1H),5.20-5.17(m,1H),3.70-3.28(m,14H),2.66-2.59(m,5H),2.10-1.90(m,4H),1.38-1.34(m,6H),1.14-0.99(m,12H)。
实施例538
2,2'-[(乙基亚氨基)双(亚甲基苯-4,1-二基亚甲基-4,1-哌嗪二基)]二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯
Figure BDA00002142819703751
将2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(1.06g,2.88mmol)和甲醇(11.37ml)在20mL的管形瓶中混合，并然后在23°C下加入2M乙胺(2.88ml,5.77mmol)在THF中的溶液和乙酸(0.165ml,2.88mmol)。搅拌5分钟，并然后加入氰基硼氢化钠(0.635g,10.10mmol)。将生成的混合物在密封的管形瓶中在23°C下搅拌16小时。将该反应用EtOAc(~150mL)稀释，并用1M的NaOH水溶液(50mL)、水(2x50mL)和饱和的NaCl水溶液(50mL)洗涤，并浓缩，得到油状物。将粗产物在快速制备色谱硅胶柱(40g)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由二氯甲烷至100%的10%的2MNH3的MeOH溶液在二氯甲烷中的溶液梯度洗脱30分钟。分离出两种产物。洗脱出来的第一种化合物为二聚体标题化合物。洗脱出来的第二种化合物为前面实验的化合物的游离碱。
将该二聚体化合物进一步通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μm acrodisc针筒式滤器过滤，并在GilsonHPLC(XBridge C18 30x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%CH3CN的H2O(0.1%NH4OH)溶液至100%CH3CN的线性梯度洗脱20分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到标题化合物(82mg,3.8%)，为部分纯的油状物。LC-MS m/z 748.1(M+H)+0.80(保留时间)。
实施例539
(3R)-N，N-二乙基-N-{[4-({乙基[(3R)-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯烷基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯烷胺
Figure BDA00002142819703761
(pyrrolidinaminium)
Figure BDA00002142819703762
将2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯(97.5mg,0.148mmol)溶于乙腈(4mL)中，加入碘乙烷(0.20mL,2.475mmol)，并将该溶液在紧紧密封的20mL管形瓶中搅拌3天。加入另外的碘乙烷(1mL)。将混合物搅拌4周。将挥发物在氮气流下在50°C下浓缩，得到0.152g的琥珀色油状物。通过制备型HPLC纯化(将粗产物溶于DMSO(1mL)中，通过0.45μm acrodisc针筒式滤器过滤，并在Gilson HPLC(Atlantis 19x150mm,5μ制备型柱)上纯化，以16mL/分钟速度，使用由30%CH3CN的H2O溶液至60%CH3CN的H2O溶液线性梯度洗脱12分钟)。将所需的级分在氮气流下在50°C下浓缩，得到淡米黄色固体的标题化合物(12mg,9.95%)。在100°C下的光谱支持在室温下存在旋转异构体。nmr和C13支持提出的单盐结构，且由lcms也显示为该结构。LC-MS m/z685.8(M)+0.80(保留时间)。
实施例540
1H-吡唑-3,5-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基-2,3-吡啶二基亚甲基]双(3,3-二甲基丁酸)酯四盐酸盐
Figure BDA00002142819703771
向3,5-双{[[(3R)-1-(3-{[(3,3-二甲基丁酰基)氧基]甲基}-2-吡啶基)-3-吡咯烷基](乙基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.138g,0.166mmol)的二氯甲烷(DCM)(5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.250mL,3.24mmol)，并在室温下搅拌4小时。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Sunfire 30x150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用含有0.1% TFA的由25%至45%的乙腈的水溶液的线性梯度洗脱8分钟，得到标题化合物的TFA盐。将产物级分合并，并用EtOAc稀释。将水层用饱和的NaHCO3水溶液中和，并分离。将水层用3XEtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到标题化合物的游离碱(82mg)。将该化合物溶于乙醚(1mL)中，加入2M HCl的乙醚溶液(0.164ml,0.328mmol)(相对于游离碱化合物2.9eq)，并搅拌3小时，浓缩，并在真空抽吸下干燥。然后将该固体溶于2ml水中，并冻干，得到标题化合物(97mg,66%)，为白色固体。LC-MS m/z=731(M+H),0.87分钟(保留时间)。
实施例541
2,5-吡嗪二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基-2,3-吡啶二基亚甲基]双(3,3-二甲基丁酸)酯盐酸盐
Figure BDA00002142819703781
向3,3-二甲基丁酸{2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶基}甲基酯(0.100g,0.255mmol)和2,5-双(溴甲基)吡嗪(0.120g,0.451mmol)在乙腈(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入碘化钾(0.042g,0.255mmol)，并搅拌5分钟。然后加入碳酸钾(0.053g,0.382mmol)，并在室温下搅拌22小时。将溶剂蒸发，并将残余物溶于EtOAc中，并用水(2X)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Sunfire 19x150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用含有0.1%TFA的由15%至45%的乙腈的水溶液的线性梯度洗脱8分钟，得到标题化合物的TFA盐。将该标题化合物溶于水中，并用饱和的NaHCO3中和，并分离。将水层用EtOAc(3X)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物的游离碱。将该化合物溶于乙醚(1.50mL)中，并加入2M HCl的乙醚溶液(0.144mL,0.288mmol)(相对于分离的游离碱产物2eq)，在室温下搅拌1小时，并蒸发溶剂。然后将该固体溶于2ml水中，并冻干，得到标题化合物(46mg,15%)。LC-MSm/z=743(M+H),0.68分钟(保留时间)。
实施例542
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基亚氨基(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯
Figure BDA00002142819703791
向2-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐(0.150g,0.466mmol)和对苯二甲醛(0.031g,0.233mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(6.00ml)溶液中加入乙酸(0.027ml,0.466mmol)，并在室温下搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.197g,0.931mmol)，并在室温下搅拌3小时。LCMS分析表明没有产物形成。然后加入DIEA(0.244ml,1.397mmol)，并搅拌20小时。LCMS分析表明形成产物。加入另外的对苯二甲醛(10mg,0.075mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.049g,0.233mmol)，并搅拌19小时。将该反应用1ml水终止，并将溶剂蒸发，并将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 30X150mm,5μ制备型柱)纯化，以40mL/分钟速度，使用由50%至70%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱10分钟，得到标题化合物的游离碱(19mg,6%)。LC-MS m/z=601(M+H),0.69分钟(保留时间)。
实施例510(在此重申–包括二聚体的产物的混合物)
2,2'-[2,5-吡嗪二基双(亚甲基-4,1-哌嗪二基)]二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯
Figure BDA00002142819703792
向2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(0.050g,0.201mmol)、2,5-双(溴甲基)吡嗪(0.053g,0.201mmol)和[(2-氯-6-氟苯基)甲基]乙胺(0.038g,0.201mmol)的丙酮(4mL)溶液中加入K2CO3(0.055g,0.401mmol)，并于50°C加热4小时，并然后在室温下搅拌18小时。然后将该反应过滤，并将溶剂蒸发。将生成的混合物通过Gilson HPLC(Xbridge 19X 150mm,5μ制备型柱)纯化，以18mL/分钟速度，使用由50%至100%的乙腈和0.1%的NH4OH水溶液的线性梯度洗脱20分钟，得到下列化合物的游离碱：
-2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-2-吡嗪基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(29mg,26%)。LC-MS m/z=541(M+H),0.69分钟(保留时间)。
-2,2'-[2,5-吡嗪二基双(亚甲基-4,1-哌嗪二基)]二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯(24mg,19%)。LC-MS m/z=602(M+H),0.74分钟(保留时间)。
应当理解本发明并不限于上文说明的具体实施方案，并且所要求的权利保留在说明的实施方案和下面的权利要求的范围内的所有改进方案中。
在本说明书中引用的杂志、专利和其他出版物的各种参考文献包括该本领域的技术水平，并且全文引入作为参考。

Claims (44)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002142819600011
其中：
R1为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；
A为
Figure FDA00002142819600012
Z为
Figure FDA00002142819600013
其中：
n为0或1至5的整数；
卤素选自溴、氯、氟或碘；
Ra为苯基或取代的苯基；
Rb为H、卤素、-C(O)H、-C(O)-OH、-C(O)-OR1a、-(CH)O(R1b)2、-(CH2)mN-R1c、-NH2、-NHC(O)-苯基、-NHC(O)-取代的苯基、-NO2、-SH或-SR1d；
Rc为H、直链或支链的C1-6烷基、环烷基；苯基或杂芳基；
Rd为H、直链或支链的C1-6烷基；
Re为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
Ar为芳基或杂芳基；
其中：
对于每个可变的Ra、Rb、Rc、Rd或Re：
对于Rb定义中的卤素为溴、氯、氟或碘；
R1a、R1b、R1c或R1d为H或直链或支链的C1-6烷基。
2.化合物，其为：
2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-碘-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
(R)-2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]烟酸异丙基酯；
(R)-2-{3-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]吡咯烷-1-基}烟酸异丙基酯；
2-[(3S)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3S)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3S)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；
乙基[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-碘-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(2-溴苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-溴苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-溴苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-巯基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪甲酸1,1-二甲基乙基酯；
2-(1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[双(乙氧基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-硝基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-硝基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
3-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸；
4-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸；
2-{[((2S)-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡咯烷基)甲基]氧基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{[((2R)-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡咯烷基)甲基]氧基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
乙基{(3R)-1-[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；
苯甲酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶基)甲基酯；
苯甲酸{2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶基}甲基酯；
3,3-二甲基丁酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶基)甲基酯；
3,3-二甲基丁酸(2-{(3R)-3-[{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶基)甲基酯；
3,3-二甲基丁酸{2-[(3R)-3-(乙基氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶基}甲基酯；
2-{[(2S)-2-吡咯烷基甲基]氧基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{[(2R)-2-吡咯烷基甲基]氧基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
或其药学上可接受的盐。
3.式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002142819600041
n为0或1至5的整数；
R1为-H、-卤素、-直链或支链的C1-6烷基、-苯基、-取代的苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；
其中如R1中所定义：
-卤素为溴、氯、氟或碘；
Ra为-苯基或-取代的苯基；
R2为芳基或杂芳基；
其中该芳基选自：-苯基或-取代的苯基；
其中该杂芳基选自含有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单环、双环或三环杂环芳环化合物；
其中该芳基或杂芳基进一步任选被一个或多个A组的取代基所取代，该A组的取代基选自：-H、-OH、-CN、卤素、直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基、芳基或杂芳基、-O(CH2)xOR1a、-C(O)R1b、-C(O)OR1c、芳基或杂芳基、-(CH2)x-芳基、-(CH2)x-取代的芳基、-(CH2)x-杂芳基、-(CH2)x-取代的杂芳基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-取代的芳基、-O-(CH2)x-杂芳基、-O-(CH2)x-取代的杂芳基、S-芳基、-S(CH2)x芳基、-S(CH2)x取代的芳基、S-杂芳基、-S(CH2)x杂芳基、-S(CH2)x取代的杂芳基；、NH-芳基、-NR(CH2)x芳基、-NR(CH2)x取代的芳基、NR-杂芳基、-NR(CH2)x杂芳基、-NR(CH2)x取代的杂芳基、-(CH2)x-N(R1d)-(CH2)xR1e；；
其中：
如上R2中定义的R1a、R1b、R1c或R1d为H或直链或支链的C1-6烷基；
R1e为H或直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基、或取代的噻吩基；
对于上述定义的取代基中的x为0或1-5的整数，
其中：
上述组A中所定义的每个取代基进一步任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、-(CH2)y-OH、-O(CH2)yCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1f、-C(O)OR1g、-O(CH2)yOR1h、-直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基、-NR1iR1j、-SO2R1k、-S(CH2)yR1l、-NR1mC(O)R1n、芳基或杂芳基；
其中：
对于上述组A中所定义的变量中的y为0或1-5的整数，
R1f、R1g、R1h、R1i、R1j、R1k、R1l、R1m或R1n为H或直链或支链的C1-6烷基；
Z为
Figure FDA00002142819600051
其中：
Re为H或直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
Ar为芳基；
n为0或1至5的整数；
o为0或1-5的整数。
4.式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为0或1至5的整数；
R1为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；
R2为苯基、取代的苯基、-(CH2)x-苯基、呋喃基、-(CH2)x呋喃基、-噻吩基、-(CH2)x噻吩基、(CH2)x噻唑基、-(CH2)x吡唑基、-(CH2)x异唑基、-(CH2)x吡咯烷基、-(CH2)x吡啶基、-(CH2)x取代的吡啶基、-(CH2)x吡嗪基、-(CH2)x取代的吡嗪基、-苯氧基、-(CH2)x-苯氧基、-(CH2)x-取代的苯氧基、-(CH2)x-取代的苯氧基、-(CH2)x-二苯并呋喃基、-(CH2)x-取代的二苯并呋喃基、-(CH2)x-咔唑基、-(CH2)x-取代的咔唑基、-(CH2)x-1,2,3,4-四氢异喹啉基、-(CH2)x-取代的1,2,3,4-四氢异喹啉基、-(CH2)x-芴基或-(CH2)x-取代的芴基；
其中：
R1中定义的R1a、R1b或R1c为苯基或取代的苯基；
上述定义的取代基中的x为0或1-5的整数，
R2进一步任选被至少一个或多个选自组A的取代基所取代：-H、-OH、-CN、卤素、直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基、芳基或杂芳基、-O(CH2)yOR1d、-C(O)R1e、-C(O)OR1f、-(CH2)y-N(R1g)-(CH2)yR1h、芳基或杂芳基、-(CH2)y-芳基、-(CH2)y-取代的芳基、-(CH2)y-杂芳基、-(CH2)y-取代的杂芳基、-O-(CH2)y-芳基、-O-(CH2)y-取代的芳基、-O-(CH2)y-杂芳基、-O-(CH2)y-取代的杂芳基、S-芳基、-S(CH2)y芳基、-S(CH2)y取代的芳基、S-杂芳基、-S(CH2)y杂芳基、-S(CH2)y取代的杂芳基；NH-芳基、-NR(CH2)y芳基、-NR(CH2)y取代的芳基、NR-杂芳基、-NR(CH2)y杂芳基、-NR(CH2)y取代的杂芳基、-(CH2)y-N(R1g)-(CH2)zR1h；
其中：
R2中定义的R1d、R1e、R1f或R1g为H或直链或支链的C1-6烷基；
R1h为苯基、取代的苯基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基、或取代的噻吩基；
上述定义的取代基中的x为0或1-5的整数；
上述定义的取代基中的y为0或1-5的整数，
其中：
上述组A中所定义的每个取代基进一步任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、-(CH2)z-OH、-O(CH2)zCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1i、-C(O)OR1j、-O(CH2)zOR1k、-直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基、-NR1lR1m、-SO2R1n、-S(CH2)zR1o、-NR1pC(O)R1q、芳基或杂芳基；
其中：
上述变量中的z为0或1-5的整数；
R1i、R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p或R1q为H或直链或支链的C1-6烷基；
Z为
Figure FDA00002142819600071
其中：
n为0或1至5的整数；
o为0或1-5的整数；
Re为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
Ar为芳基或杂芳基。
5.化合物，其为：
2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-2-吡啶基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯三盐酸盐；
2-[4-({2-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢-6-异喹啉基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2,2,3,3-四甲基环丙烷甲酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯；
3,3-二甲基丁酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯；
2-甲基丙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯；
乙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯；
2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}-2-吡嗪基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
环丙烷甲酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯；
丙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)甲基酯；
或其药学上可接受的盐。
6.式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002142819600081
其中：
n为0或1至5的整数；
Y为直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
R1为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；
R3为一个或多个独立地选自下列的取代基：-H、-OH、-CN、卤素、直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基、-直链或支链的C1-6烷氧基、-O(CH2)xOR1d、-C(O)R1e、-C(O)OR1f、-苯基、-(CH2)x-苯基、-(CH2)x-取代的苯基、-苯基氧基、-取代的苯基氧基、-(CH2)x-苯基氧基、-(CH2)x-哌嗪基、-(CH2)x-取代的哌嗪基、-(CH2)x-N-取代的哌嗪基、-(CH2)xNRC(O)-苯基、-(CH2)xNRC(O)-取代的苯基、-O-(CH2)x-苯基、-O-(CH2)x-取代的苯基、-O(CH2)x-1,4-苯并二氧杂环己二烯基、-O(CH2)x-萘基、-O(CH2)x-四唑基、-S-苯基、-S(CH2)x苯基、-SO2R1g、-SO2N(R1g)2、-(CH2)x-N(R1h)-(CH2)xR1i；
其中：
上述R1中定义的R1a、R1b或R1c为苯基或取代的苯基；
R3中定义的R、R1d、R1e、R1f、R1g或R1h为H、直链或支链的C1-6烷基；
R1i为苯基、取代的苯基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基、或取代的噻吩基；
上述定义的取代基中的x为0或1-5的整数；
其中：
上述R3中定义的每个取代基进一步任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、-(CH2)y-OH、-O(CH2)yCN、-OC(O)OH、-OC(O)R1j、-C(O)OR1k、-O(CH2)yOR1l、-直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基、-NR1mR1n、-SO2R1o、-S(CH2)yR1p、-NR1qC(O)R1r、芳基或杂芳基；
其中：
上述变量定义的y为0或1-5的整数，
R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r为H、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、或取代的吡啶基、-C(O)-苯基、–C(O)取代的苯基或(CH2)x-2-氧代-1-吡咯烷基或(CH2)x-2-氧代-N-吡咯烷基；或
其中：
x为0或1-5的整数；
在上述R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1q或R1r中所定义的每个苯基或取代的苯基取代基进一步任选被一个或多个选自下列取代基所取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、-(CH2)y-OH、-OC(O)OH、-OC(O)R1s、-C(O)OR1t、-SO2N(R1u)2-、直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基；
其中：
如上所定义的R1s、R1t或R1u为H、直链或支链的C1-6烷基、苯基或取代的苯基。
7.化合物，其为：
2-[4-({3-[(2-噻吩基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,6-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-硝基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-(乙氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-(乙酰氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(1,1,2,2-四氟乙基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(2-甲基丙基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-(丙氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
[(3-{[4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)氧基]乙酸；
2-[4-({3-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({2-[(2-氯乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-4-(苯基氧基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-[(2-氟苯基)氨基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-[(3-氯苯基)氨基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-[(4-氰基苯基)氨基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-{[2-(乙氧基)苯基]氨基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-{[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-{[2-(1-甲基乙基)苯基]氨基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-({3-[(乙氧基)羰基]苯基}氨基)-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-[(2-乙基苯基)氨基]-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-(苯基氨基)-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-4-(苯基硫基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-{[2-(甲氧基)苯基]硫基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(2-氯苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[2-(甲氧基)苯基]氨基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(2-甲基苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(2,6-二氟苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(2-氟苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(2-氯苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({3-(乙氧基)羰基]苯基}氨基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(2,6-二氟苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(2-氟苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(2-氯苯基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[2-(乙氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-[4-(2-噻吩基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌嗪基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-[4-({3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-[4-({3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-[4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-(4-{[4-(丙氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-苯基-2-[4-({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-(甲氧基)-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(2-联苯基甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(乙氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[3-(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3-氯-4-氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2,3-双(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2-氯苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[3,5-双(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3-氰基苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2-甲基苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-甲基苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(乙氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3-(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3,4-二氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3-氯-4-氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2,3-双(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3,5-双(甲氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2-(三氟甲基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3-氰基苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-甲基苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-氟苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2-(乙氧基)苯基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基)氧基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[乙基(3-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(乙基{[3-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({乙基[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(乙基{[2-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(乙基{[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[乙基(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[乙基(2-噻吩基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-[4-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-{4-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-氰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-氰基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-氰基-4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)甲基]-1-哌嗪基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3,5-二甲基-4-异
Figure FDA00002142819600171
唑基)甲基]-1-哌嗪基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-(乙酰氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[1-(3-吡啶基)-1H-吡咯-2-基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[2-[(氰基甲基)氧基]-3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-[4-({1,2,5-三甲基-4-[(甲氧基)羰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[2-(1-哌啶基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[2-(4-吗啉基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
4-甲基-2-(4-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({1-[3-氰基-4-(甲氧基)-2-吡啶基]-1H-吡咯-2-基}甲基)-1-哌嗪基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3-溴苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3,5-双(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-(甲氧基)-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}-3-(乙氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}-3-(乙氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-氯-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3,5-双[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-(乙氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-(甲氧基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4,5-双(甲氧基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3,5-二甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-羟基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3,4-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-(甲氧基)-4-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-溴苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3,4-双[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-溴苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(3,5-二氯苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(4-甲基苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(2-联苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(3-氯苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-氟-3-(苯基氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(4-氯苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(9H-芴-2-基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(4-联苯基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-甲基苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(3,4-二氯苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4'-甲基-3-联苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(4-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4'-甲基-4-联苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-(二苯并[b,d]呋喃-4-基甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-氯苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4'-氯-3-联苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(2-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(2,4-二氯苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(4-氯苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4'-[(甲氧基)羰基]-3-联苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4'-[(甲氧基)羰基]-4-联苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-(苯基氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(4-氯苯基)硫基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[2'-(三氟甲基)-4-联苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3'-(甲氧基)-2-联苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[2-(苯基氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3,5-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,4,5-三氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3,5-二甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3-(二甲基氨基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,3-二氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(丁氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(乙氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-乙基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2-氟-6-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,4-二甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[(1-萘基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(3,5-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[(2,3-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({3-[({4-[(甲氧基)羰基]苯基}甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-氯-2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2,5-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2,4-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[3,5-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,4,5-三氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3,5-二甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2-乙基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[3-(二甲基氨基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(丁氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(乙氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-乙基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2-氟-6-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(5-氯-2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(4-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,6-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2-(乙氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,4-二甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(1-萘基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(2-联苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(3,5-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2,3-二氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[({4-[(甲氧基)羰基]苯基}甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-氯-2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(2-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-联苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2,5-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2,4-双(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({4-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基}甲基)苯基]甲基}1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(4-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[3-({[4-(乙氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(乙基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)铵基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)哌嗪-1-
Figure FDA00002142819600271
二马来酸盐；
2-(4-{[4-({乙基[(2-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-(4-{[4-({乙基[(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-(4-{[4-({乙基[(4-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({2-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[4-({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[({2-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)(乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[({3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)(乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[({4[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)(乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-(4-{[4-({乙基[(3-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({乙基[(4-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[(2,6-二氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[(2,6-二氯苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[(3-氯苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[(4-氯苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[(2-氯苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基][3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({乙基[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(2-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[[3-(2-氯-6-氟苯基)丙基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯四盐酸盐
2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-{[(苯基羰基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯三盐酸盐；
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯二盐酸盐；
或其药学上可接受的盐。
8.化合物，其为：
2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3S)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基-2,3-吡啶二基亚甲基]双(3,3-二甲基丁酸酯)；
2-{4-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[2'-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)铵基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)哌嗪-1-
Figure FDA00002142819600311
二马来酸盐；
2-(4-{[3-({[4-(乙氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-1-(1-{2-[(1-甲基乙基)氧基]-2-氧代乙基}乙烯基)-3-吡咯烷基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(2S)-1,2-吡咯烷二基亚甲基氧基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
或其药学上可接受的盐。
9.化合物，其为2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure FDA00002142819600312
或其药学上可接受的盐。
10.化合物，其为2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯
Figure FDA00002142819600313
11.化合物，其为1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)铵基]甲基}苯基)甲基]-4-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)哌嗪-1-
Figure FDA00002142819600321
二马来酸盐
Figure FDA00002142819600322
12.式(V)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002142819600323
其中：
R1为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHR1a、-SR1b或-OR1c；
其中：
上述R1中定义的R1a、R1b或R1c为苯基或取代的苯基；
A为：
Figure FDA00002142819600324
其中：
n为0或1至5的整数；
R2为H、直链或支链的C1-6烷基或(CH2)x-环烷基；
R3为苯基或噻吩基；
其中R3任选被至少一个选自下列的取代基所取代：直链或支链的C1-6烷基、卤代直链或支链的C1-6烷基、C1-6-烷氧基、卤素取代的直链或支链的C1-6-烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、3-吡啶基或2-噻吩基；
其中苯氧基或苄氧基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、-O(CH2)nC(O)-N(Ra)2、SO2Rb；-C(O)Rc；
其中：
Ra为H、烷基或环烷基；
Rb为NH2、烷基、环烷基、芳基、杂芳基；
Rc为直链或支链的C1-6烷基；
R4为H、直链或支链的C1-6烷基；环烷基、(CH2)x-环烷基、(CH2)x-杂环烷基；
R5为苯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基或吡啶基；
其中R5任选被至少一个选自下列的取代基所取代：苯基、苯氧基、吡啶基或噻吩基；
其中R5定义中的苯基、苯氧基、吡啶基或噻吩基进一步任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、直链或支链的C1-6烷基、卤代直链或支链的C1-6烷基、支链的C1-6-烷氧基、-O(CH2)nC(O)Rx、苯基、取代的苯基、苯氧基、苄氧基、吡啶基、噻吩基或哌啶基；
其中：
Rx为直链或支链的C1-6烷基；
如上所定义的苄氧基、苯氧基或取代的苯基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基。
13.式(VI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002142819600331
其中：
n为0或1至5的整数；
R1为H；
R2为C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基；
R3为C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、杂芳基；
其中R3任选被至少一个选自下列的取代基所取代：直链或支链的C1-6烷基、卤代直链或支链的C1-6烷基、C1-6-烷氧基、苯基、苯氧基或苄氧基、杂芳基、杂芳氧基；
其中所述苯氧基或苄氧基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基。
14.式(VII)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为0或1至5的整数；
R1为H；
R2为C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基；
R3为C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、杂芳基；
其中R3任选被至少一个选自下列的取代基所取代：直链或支链的C1-6烷基、卤代直链或支链的C1-6烷基、C1-6-烷氧基、苯基、苯氧基或苄氧基；
其中所述苯氧基或苄氧基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基。
15.化合物，其为：
2-[甲基((3S)-1-{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3S)-1-({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3S)-1-({3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3S)-1-({3-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[((3S)-1-{[4-(己氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3S)-1-{[4-(丙氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3S)-1-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(甲基{(3S)-1-[(2-甲基苯基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[[(3S)-1-(2-联苯基甲基)-3-吡咯烷基](甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[((3S)-1-{[4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3S)-1-[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(甲基{(3S)-1-[(3-{[(4-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3S)-1-[(3-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3S)-1-({3-(甲氧基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3S)-1-[(3-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[[(3S)-1-({2-[(4-氯苯基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基](甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3S)-1-({4-[(4-甲基苯基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(甲基{(3S)-1-[(2-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[[(3S)-1-({4-[(4-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基](甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3S)-1-[(4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3S)-1-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
或其药学上可接受的盐。
16.式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002142819600361
其中：
n为1
R1为H；
R2为C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基；
其中：
x为0或1-5的整数；
R3为C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、杂芳基；
其中R3任选被至少一个选自下列的取代基所取代：直链或支链的C1-6烷基、卤代直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、卤素取代的直链或支链的C1-6-烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、3-吡啶基或2-噻吩基；
其中所述苯氧基或苄氧基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、-O(CH2)yC(O)-NH2、SO2NH2；-C(O)CH3；
其中y为0或1-5的整数。
17.化合物，其为：
2-{甲基[(3R)-1-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[[(3R)-1-({2-[(3-氯苯基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基](甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3R)-1-[(2-{[4-(氨基磺酰基)苯基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3R)-1-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3R)-1-({3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3R)-1-({3-[(1,1,2,2-四氟乙基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[[(3R)-1-({3-[(3,5-二氯苯基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基](甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[((3R)-1-{[4-(乙氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3R)-1-{[4-(苯基氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3R)-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(甲基{(3R)-1-[(4-{[(2-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[[(3R)-1-({4-[(2-氨基-2-氧代乙基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基](甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3R)-1-({4-[({4-[(甲氧基)羰基]苯基}甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3R)-1-{[4-(3-吡啶基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3R)-1-{[2'-(甲氧基)-4-联苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3R)-1-{[4-(2-噻吩基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3R)-1-({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[[(3R)-1-(4-联苯基甲基)-3-吡咯烷基](甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3R)-1-[(4'-氟-3-联苯基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(甲基{(3R)-1-[(2'-甲基-3-联苯基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[{(3R)-1-[(4'-氟-2-联苯基)甲基]-3-吡咯烷基}(甲基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(甲基{(3R)-1-[(2'-甲基-2-联苯基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3R)-1-{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3R)-1-{[3-(丙氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[甲基((3R)-1-{[4-(丙氧基)苯基]甲基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
或其药学上可接受的盐。
18.式(IX)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002142819600381
其中：
n为1；
R1为H；
R4为C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基；
R5为C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基或杂芳基；
其中R5任选被至少一个选自下列的取代基所取代：苯基、苯氧基、3-吡啶基或2-噻吩基；
其中所述苯基、苯氧基、吡啶基或噻吩基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基。
另一方面，本发明涉及式(IX)化合物，其中R4为乙基；R5为苯基或呋喃基；R4为C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基，且R5为C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、杂芳基。
19.化合物，其为：
2-{(3R)-3-[(3-联苯基甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4'-(甲氧基)-4-联苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[{[5-(2-氯苯基)-2-呋喃基]甲基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(5-苯基-2-呋喃基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[(4-联苯基甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(3-吡啶基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(2-噻吩基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
或其药学上可接受的盐。
20.式(X)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002142819600391
其中：
n为1；
R1为H；
R4为乙基；
R5为苯基；
R4为C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基；
R5为C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、杂芳基；
其中R5任选被至少一个选自下列的取代基所取代：直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、苯氧基或苄氧基；
其中所述苯氧基或苄氧基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基。
21.化合物，其为：
2-{(3S)-3-[乙基({4-(甲氧基)-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({4-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[{[4-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3S)-3-(乙基{[4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({3-(甲氧基)-2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({2-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3S)-3-(乙基{[2-(苯基氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3S)-3-(乙基{[4-(苯基氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({3-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({2-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[乙基({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3S)-3-(乙基{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{乙基[(2-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[({4-[(4-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{乙基[(4-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{乙基[(3-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
或其药学上可接受的盐。
22.式(XI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002142819600411
其中：
n为1；
R1为H、甲基或苯基；
R4为直链或支链的C1-6烷基、环烷基或(CH2)x-环烷基；
R5为直链或支链的C1-6烷基、烷氧基烷基、苯基、杂芳基；
其中R5任选被至少一个选自下列的取代基所取代：直链或支链的C1-6烷基、卤代直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、-O(CH2)nC(O)Rx、苯基、取代的苯基、苯氧基、苄氧基、吡啶基、噻吩基、哌啶基或-(CH2)x-N(R1h)-(CH2)xR1i；
其中：
R1h为H、直链或支链的C1-6烷基；
R1i为苯基、取代的苯基；
上述定义的取代基中的x为0或1-5的整数，
其中：
上述R1i定义中的每个苯基或取代的苯基取代基进一步任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：-H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、-(CH2)y-OH、-OC(O)OH、-OC(O)R1i、-C(O)OR1j、-SO2N(R1k)2、-直链或支链的C1-6烷基、-卤代直链或支链的C1-6烷基、-直链或支链的C1-6烷氧基；或
Rx为直链或支链的C1-6烷基；
所述苄氧基、苯氧基、取代的苯基任选被至少一个选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基；
其中：
y为0或1-5的整数；
R1i、R1j或R1k为H、直链或支链的C1-6烷基、苯基或取代的苯基。
23.化合物，其为：
2-{(3R)-3-[({2-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[2-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({2-[(4-氟苯基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(2-{[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氧基}苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[({3-[(4-氯苯基)氧基]苯基}甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[[(3-{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧基}苯基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[{[3-(丁氧基)苯基]甲基}(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(己氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(2-甲基丙基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(4'-乙基-4-联苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[[(2'-氯-4-联苯基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(2-吡啶基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-3-联苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[2-(3-吡啶基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-2-联苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(丙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(丙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基(2-呋喃基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[2-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基(2-噻吩基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基(3-呋喃基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(甲氧基)羰基]苯基}甲基氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(丙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(2-甲基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(3-氟苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-(甲氧基)-3-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(3-吡啶基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({3-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-苯基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(2-甲基丙基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({2-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(苯基氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(丙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基(3-吡啶基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基(3-呋喃基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[2-(3-吡啶基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[[1-(3-氯苯基)-4-哌啶基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-3-联苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(2'-甲基-2-联苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[2-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[2-(苯基氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[({2-[(3-氯苯基)氧基]苯基}甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[2-(丙氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[({3-[(4-氯苯基)氧基]苯基}甲基)(乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({3-[(2-甲基丙基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[[(4,5-二甲基-2-呋喃基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基(苯基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基({4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-4-甲基-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-2-联苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基)甲基](乙基)氨基]甲基}苯基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
或其药学上可接受的盐。
24.式(XII)的二聚体化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为0或1至5的整数；
m为0或1-5的整数；
A为直链或支链的C1-6烷基、芳基或杂芳基；
Z为
Figure FDA00002142819600472
RA为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；
RB为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
其中：
Ra选自苯基或取代的苯基；
Re为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基。
25.式(XIII)的二聚体化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002142819600473
其中：
n为0或1至5的整数；
m为0或1-5的整数；
A为直链或支链的C1-6烷基、苯基或杂芳基；
X为O、N或S；
Z为
Figure FDA00002142819600481
RA为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；
其中：
Ra选自苯基或取代的苯基；
Re为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基。
26.式(XIV)的二聚体化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002142819600482
其中：
n为0或1至5的整数；
m为0或1-5的整数；
A为直链或支链的C1-6烷基、苯基或杂芳基；
Z为
Figure FDA00002142819600483
RA为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；
其中：
Ra选自苯基或取代的苯基；
Re为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基。
27.式(XV)的二聚体化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002142819600491
其中：
n为0或1至5的整数；
m为0或1-5的整数；
A为直链或支链的C1-6烷基、苯基或杂芳基；
Z为
Figure FDA00002142819600492
RA为H、卤素、直链或支链的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、-NHRa、-SRa或-ORa；
RB为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
RC为H、直链或支链的C1-6烷基、苯基或-ORb；或者
其中：
Ra选自苯基或取代的苯基；
Rb为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基；
Re为H、直链或支链的C1-6烷基或环烷基。
28.化合物，其为：
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
2,2'-{苯-1,3-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3S)-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-2-吡啶基)-3-吡咯烷基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2,2'-{苯-1,3-二基双[亚甲基(2S)-1,2-吡咯烷二基甲烷二氧基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基-2,3-吡啶二基亚甲基]双(3,3-二甲基丁酸)酯盐酸盐；
苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3R)-3,1-吡咯烷二基-2,3-吡啶二基亚甲基]二苯甲酸酯盐酸盐；
2,2'-[苯-1,4-二基双(亚甲基-4,1-哌嗪二基)]二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(2S)-1,2-吡咯烷二基亚甲基氧基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2,2'-{苯-1,4-二基双[亚甲基(乙基亚氨基)(3S)-3,1-吡咯烷二基]}二(3-吡啶甲酸)双(1-甲基乙基)酯；
或其药学上可接受的盐。
29.化合物，其为：
2-{4-[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(4-乙基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{4-[(2-乙基苯基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{甲基[(3S)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-{甲基[(3R)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-((3S)-3-{[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{[(3-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{[(4-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{[(2-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[[(5-乙基-2-噻吩基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[[(3-乙基苯基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[[(4-乙基苯基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[[(2-乙基苯基)甲基](甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{乙基[(5-乙基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3S)-3-[[(4,5-二甲基-2-噻吩基)甲基](乙基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{乙基[(3-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{乙基[(4-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-((3S)-3-{乙基[(2-乙基苯基)甲基]氨基}-1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-(4-{[3-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-{(3R)-3-[乙基(苯基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-{(3R)-3-[乙基(苯基甲基)氨基]-1-吡咯烷基}-3-吡啶甲酸；
2-{甲基[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[3-(苯基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[4-(苯基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[4-(3-苯基丙基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-({3-[甲基(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-({4-[甲基(苯基羰基)氨基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[3-(苯基硫基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[4-(苯基硫基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-({3-[(苯基甲基)硫基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-[4-({4-[(苯基甲基)硫基]苯基}甲基)-1-哌嗪基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯盐酸盐；
2-(4-{[3-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-哌嗪基)-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯；
或其药学上可接受的盐。
30.药物组合物，其包含根据权利要求1-29中任一项的化合物以及至少一种药学上可接受的佐剂、赋形剂或载体。
31.药物组合物，其包含根据权利要求6的化合物以及至少一种药学上可接受的佐剂、赋形剂或载体。
32.药物组合物，其包含根据权利要求9-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的佐剂、赋形剂或载体。
33.治疗呼吸疾病或呼吸道疾病的方法，所述方法包括向需要的患者给药有效量的根据权利要求1-29中任一项的化合物。
34.治疗呼吸疾病或呼吸道疾病的方法，所述方法包括向需要的患者给药有效量的根据权利要求9-11中任一项的化合物。
35.治疗呼吸疾病或呼吸道疾病的方法，所述方法包括向需要的患者给药有效量的根据权利要求30-34中任一项的药物组合物。
36.根据权利要求35的方法，其中该呼吸疾病或呼吸道疾病选自哮喘、变应原引起的哮喘反应、囊性纤维化病、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、咳嗽、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肺部炎症、鼻炎和上呼吸道炎症性疾病(URID)、呼吸机引起的肺损伤、硅肺病、肺结节病、特发性肺纤维化或支气管肺发育不良。
37.治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，所述方法包括向需要的患者给药有效量的根据权利要求1-29中任一项的化合物。
38.治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，所述方法包括向需要的患者给药有效量的根据权利要求30-34中任一项的药物组合物。
39.治疗咳嗽的方法，所述方法包括向需要的患者给药有效量的根据权利要求1-29中任一项的化合物。
40.治疗咳嗽的方法，所述方法包括向需要的患者给药有效量的根据权利要求30-34中任一项的药物组合物。
41.根据权利要求1-29中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗呼吸疾病或呼吸道疾病。
42.根据权利要求1-29中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗呼吸疾病或呼吸道疾病的药物中的用途。
43.根据权利要求41或42的化合物的用途，其中所述呼吸疾病或呼吸道疾病选自哮喘、变应原引起的哮喘反应、囊性纤维化病、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、咳嗽、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肺部炎症、鼻炎和上呼吸道炎症性疾病(URID)、呼吸机引起的肺损伤、硅肺病、肺结节病、特发性肺纤维化或支气管肺发育不良。
44.根据权利要求41或42的化合物的用途，其中该呼吸疾病或呼吸道疾病为慢性阻塞性肺疾病(COPD)、咳嗽、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肺部炎症、鼻炎和上呼吸道炎症性疾病(URID)、呼吸机引起的肺损伤、硅肺病、肺结节病、特发性肺纤维化或支气管肺发育不良。
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