TW201139406A - Voltage-gated sodium channel blockers - Google Patents

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TW201139406A
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Jeffrey Charles Boehm
Roderick S Davis
Jeffrey K Kerns
Guo-Liang Lin
Hong Nie
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Glaxo Group Ltd
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Description

201139406 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 有,1種電位閘控納通道阻斷劑化合物、相應之醫 樂組合物、化合物製法及治療呼吸及呼吸道疾病之方^邊 【先前技術】 鈉通道在神經網路中4八、、含去 脈衝至細胞及細胞網路，有刀助於、色、、快速傳遞電子 更高級過程。 有助於協调哺乳動物自運動至認知之 ，常’相關技藝中說明之納通道為大型跨膜蛋，复 透離子可以選擇性通 :及下降之短暫過程)使跨二二其= =位閘控鈉通道負責使軸突神經纖維經由快速選擇性運 造成細胞與細胞網路中快速傳遞去極化 電位，1俜—種通=;因此’電位問控納通道負責初期作用 元體引發之去極化電波，並沿著神 遞質。'、末k。在末端時，作用電位啟動·入並釋放神經 域之研究已顯示，電位閘控納通道可藉由選擇性或 如二旅Γ胞過程’乾向治療不同疾病，包括(但不限於)例 +風、癲癇及數種其他神經病變性疼痛。 此等藥物之重要特色在於使用依賴型之作用機轉。使納 201139406 通道失/舌之機轉已成為深入研究之主題。已知此等通道可以透 過快速（毫秒)及慢速(數秒至數分鐘)途徑失活，且活化與失活 途徑之間仍保持微妙平衡。 該藥物被認為可穩定通道打開後快速轉呈之失活通道組 態。在通道回復其準備再活化之靜止（封閉）狀態之前，此失 活狀態先成為一個頑固期。因此，使用依賴型鈉通道阻斷劑會 延滞高頻率(例如：當回應疼痛刺激時)之神經元之激活，且將 有助於在例如：癲癇發作期間可能發生之長期神經元去極化期 間，防止重覆激活。在低頻率下(例如：心臟)啟動之作用電位 則不會爻此等藥物顯著影響，但各例所出現之安全界限仍有差 異，因為此等藥物销高濃度下，分別可以阻斷通道之靜止或 開放狀態。 電位閘控鈉通道家族係由10個亞型組成，其中四個為腦 部專-性.NaVl.l、1.2、1.3及1.6。其他亞型NaV1.4僅出 現在骨骼肌肉中’ NaV1.5為心肌專一性，及NaV1.7、1.8及 1.9主要出現在感官神經元。使用依賴型鈉通道阻斷劑所推斷 之結合位置高度保留在所有亞型之間。因此，如：利多卡因 (Lidocaine)、拉莫三嗪(lam〇trigine)及卡馬西泮(carbamazepine) 之藥物無法區分亞型。然而，卻可因通道正常操作之不同頻率 達成選擇性。 通常’與鈉通道交互作用之藥物可阻斷離子流，使通道 之失活程度比正常時高及使去極化程度比正常時低。其他鈉通 道阻辦劑（如·拉莫三嗪(lam〇trigine)及卡馬西泮 (carbamazepine))已用於治療癲癇。後例中，部份抑制電位閘 201139406 控鈉通道會降低神經元激發性及減輕發作擴^若 醉劑，局部組斷感官神蠖亓 ’、、' 局0P麻 依使用依賴型方式阻斷電位問控納通道之藥物亦 治療兩極化病症’包括減輕躁狂或抑營之症狀，或作為情緒穩 定劑’以防止出現異常情緒。臨床及臨床前之證據亦顯示，= 用依賴型鈉ϋ道阻斷劑可能有助於絲精神分裂紅症狀 如：已知拉莫三嗪(lamotrigine)可減輕κ_他命在健康自願又 體中所誘發之精神病症狀，此外，在患者巾之研究顯示， 物可加強某些非典型抗精神病藥(如：氣氮平(cl〇zapine)或奧氮 平(olanzapine)之抗精神病效力。有假說認為，其在此等精%中 病中之效力可此部份歸因於減少過量鼓胺酸釋放之結果。減少 麩胺酸釋放被認為係在關鍵之腦部區域(如：前腦皮質）中抑制 使用依賴型鈉通道之結果。然而，與電位閘控鈣通道之交互作 用亦會造成此等藥物之效力。 來自咳嗽刺激所產生神經脈衝之擴大至少一部份受到電 位閘控Na+通道(NaV)之介導。作用電位之產生會受到局部麻 醉劑(如：利多卡因）阻斷。如：利多卡因阻斷電位閘控鈉通道 之藥物即可用為局部麻醉劑。 利多卡因減少引發神經元脈衝之内流向鈉電流 (BUTTERWORTH，J.F.T. & STRICHARTZ，G.R.(1990).局部麻醉劑之 分子機轉概論(Molecular mechanisms of local anesthesia : a review). Anesthesiology，72, 711-34. ; McCleane, G.(2007)。經靜 脈内使用之利多卡因：過時還是低估其用於治療疼痛上之潛力 (Intravenous lidocaine : an outdated or underutilized treatment for 201139406 pain?)J Palliat Med，10, 798-805)。作用在鈉通道上之藥物共通作 用模式：局部麻醉劑、抗心律不整劑及抗痙攣劑(Common modes of drug action on Na+ channels · local anesthetics, antiarrhythmics and anticonvusants). TiPS，8, 57,65. ; HlLLE，B.(1966)。三種降低 神經鈉通透性過渡變化之藥劑之共通作用模式(Common mode of action of three agents that decrease the transient change in sodium permeability in nerves)。Nature, 210，1220-2. ; TAYLOR， R.E.(1959)。普魯卡因對烏賊軸突膜電性質之影響(Effect of procaine on electrical properties of squid axon membrane). Am J Physiol，196, 1071-8)。事實上，阻斷神經元Na+通道為其中一種 最強力且最詳細說明之止痛原理(CATTERALL, W. A. & MACKIE， K.(2005)。在 Brunton，L.編輯之第 11 版 Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 之第 14 章：局部麻醉劑 (Local Anesthetics)中）。利多卡因（一種泛-NaV抑制劑）已用於支 氣管鏡檢查期間儘量降低反胃及咳嗽(REED，Α·Ρ.(1992).為清醒 患者準備之彈性光纖支氣管鏡檢查(Preparation of the patient for awake flexible fiberoptic bronchoscopy). Chest，101，244-53.)並户艮 制氣管插管時所誘發之手術後咳漱及及喉喻痛（DlACHUN，C. A., TUNINK，B.R & BROCK-UTNE，J.G.(2001).於全身麻醉時抑制咳 漱：經由改良之呼吸管於喉氣管使用利多卡因（Suppression of cough during emergence from general anesthesia ： laryngotracheal lidocaine through a modified endotracheal tube). J Clin Anesth, 13, 447-51.)。 通常，許多各種不同呼吸疾病會出現咳嗽，其可能加強 6 201139406 應。咳漱反射有助於清除管腔碎片，保護呼吸免 腺mr 口*乎吸道上皮中，感受到刺激之迷走神經末端 心人’：文所產生之訊息傳送到腦幹，激發咳漱。慢性咳嗽通 痰，與漸進式不可逆之肺傷害有關，如:出現在
Lit纟病(C〇PD)時。這種型態之咳·續且加強時， ί剝奪患者之生活品質。這種常發生在慢性呼吸疾病中之不適 虽之慢性咳_為本醫療法試w解決之目標。 依據上述說a有也據顯示，短期經靜脈内投與利多卡 =可能減輕㈣’此效果遠超過輸注期及藥物之半衰期 tciere，細7)。雖然已有廣泛地探討，但其機轉仍未知。 :中-個可能性為該局部麻醉劑抑制 =申經㈣應持續或重覆活化傷害感受器之激活作= ===輸入，仍可能回復正常神經功能，可以預 期對棘手的乾咳具有類似之長期效果。 人物說明’f要發展—種本發明化合物、相應之組 ^勿及治療與職㈣_通道之介導或 病疾病包括(但不限於）：呼吸疾病或其相關病ΐ。 ==係有關—種克服此等及相關技藝遭遇到之其 之方法。 【發明内容] 通常’本發明係有關電位閘控鈉通道阻斷劑化合 括相應之前體、中間物、單體另_ 匕、匕 ,_ 早體及一聚體）、化合物製法、醫荜 組合物及治療呼吸或呼吸道疾病之方法。 -，、 201139406 特定言之，本發明係有關新穎之式⑴至(XVI)化合物及分 別包含該式(I)至(XVI)化合物之相應醫藥組合物。 本發明亦有關一種分別製備式⑴至(XVI)化合物之方法。 本發明亦有關一種治療呼吸或呼吸道疾病之方法，其包 對有此需要之個體分別投與式(I)至(XVI)化合物。 通常，本發明係有關電位閘控鈉通道阻斷劑化合物（其包 組!^應之前體、中間物、單體及二聚體）、化合物製法、醫藥 、'且合物及治療呼吸或呼吸道疾病之方法。 化合物 A•前體、中間物及單體 別勹=定s之，本發明係有關新穎之式⑴至(xvi)化合物及分 匕含該式(I)至(XVI)化合物之相應醫藥組合物。 在—項態樣中，本發明係有關一種式⑴化合物： 其中：
(I) 5為H、齒素、直鏈或分支鏈（^6烷基、笨基、經取代之笨 土、-NHRa、_SRa 或 _〇Ra ; A為 8 201139406
Rb
z為
或 其中： η為0或整數1至5 ; 鹵素係選自溴、氯、氟或碘；
Ra為苯基或經取代之苯基； R_b為Η、鹵 素、-C(0)H、-C(0)-0H、-C(0)-0Rla、-(CH)0(Rlb)2、-(CH 2)mN-Rlc、-NH2、-NHC(O)-苯基、-NHC(O)'經取代之苯 基、—N〇2、—SH 或-SRld ;
Rc為H、直鍵或分支鍵C! 烧基、環烧基；苯基或雜芳 基；
Rd為H、直鍵或分支键Ci _6烧基或環烧基；
Re為Η、直鍵或分支鍵Ci_6烧基或環烧基；
Ar為芳基或雜芳基； 201139406 其中： 針對各代號Ra、Rb、Re、Rd或Re :
Rb所定義之鹵素為溴、氣、氟或碘；
Rla Rib、Rlc，或Rld為Η或直鏈或分支鏈（^-6烧基； 或 其醫藥上可接受之鹽類。 代表性式(I)化合物可包括(但不限於)下列化合物： 2-{(3R)-H{[(i，i_:曱基乙基)氧]罗炭基}(乙基)胺基]·卜〇比咯 啶基}·4-碘-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3幻-3-[{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]1β比咯 π定基} -4-苯基-3-0比。定缓酸1-曱基乙基醋； 2-[(3外3-(乙基胺基)-1-吼咯啶基]_4_苯基_3_0比啶羧酸^甲基 乙基酉旨； (R)-2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶_丨_基]菸酸異丙基酯； ⑻-2-{3-[第二丁氧基％基（乙基)胺基]π比洛咬小基}於酸異 丙基酯； 2-[(35>3_({[(1，1-二曱基乙基)氧]羰基）胺基比咯啶基]冬 吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3*S)-3-胺基-1-吡咯啶基]-3-。比啶羧酸卜曱基乙基酯； 2-{(3S)-3-[{[(l，l-二曱基乙基)氧]羰基κ曱基)胺基]-1-。比咯啶 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 24(35)-3-(甲基胺基)-1-°比σ各咬基]比咬羧酸卜曱基乙基 酯； 2-{(3幻-3-[{[(1，1-二曱基乙基）氧]羰基}(乙基)胺基]-1-。比咯啶 201139406 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(35>3-(乙基胺基）-1_。比洛σ定基]—3-«»比咬缓酸ι_曱基乙基 酯； [(37^)-1-(2-甲基丙醯基)_3_吼洛。定基]胺甲酸ι，ι_二曱基乙基 酯； 乙基[(3及)-1-(2-曱基丙酸基)·3-η比洛淀基]胺曱酸ι，ι_二甲基 乙基酯； 2-[(3幻_3-({[(1，1-二曱基乙基）氧]羰基}胺基）小11比咯啶 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3幻-3-[{[(1，1-二曱基乙基）氧]羰基}(乙基）胺基Η_β比咯 啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 4_破_2·[4_(苯基甲基)-1-派畊基]-3-吼啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(1-派畊基)-3-吡啶羧酸ι_曱基乙基酯； 2_{4_[(2_漠苯基）曱基底畊基}_3_吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-溴苯基）曱基;^-哌畊基卜3_吡啶羧酸^曱基乙基酯； 2-{4-[(4-溴苯基）甲基]—μ哌畊基}_3_π比啶羧酸丨_曱基乙基酯； 4-苯基-2-(1-哌。井基)_3·η比啶羧酸ι_甲基乙基酯； 4-曱基-2-(1-哌畊基)_3_吡啶羧酸丨_曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基)_卜底畊基^—吼啶羧酸 1_曱基乙基酉旨； 2-{4-[(4-氫硫基苯基）甲基]_丨_。底畊基卜比咬叛酸丨_甲基乙 基醋； 4(3 {[(1-曱基乙基）氧]幾基}_2-α比咬基)_1_„辰0井叛酸1，卜二曱基 乙基酯； 11 201139406 2-(1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[雙（乙基氧）曱基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-»比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-曱醯基苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼啶羧酸1-曱基乙 基酯； 2-{4-[(3-硝基苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼啶羧酸1-曱基乙基 酯； 2-{4-[(3-胺基苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-°比啶羧酸1-曱基乙基 酯； 2-[4-({3-[(苯基羰基)胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-硝基苯基）甲基]-1-哌畊基} -3-。比啶羧酸1-曱基乙基 酯； 2-{4-[(4-胺基苯基）曱基]-1-哌畊基} -3-。比啶羧酸1-曱基乙基 酯； 2- [4-({4-[(苯基羰基)胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 3- {[4-(3-{[(1-曱基乙基）氧]羰基}-2-°比啶基）-1-哌畊基]曱基} 苯曱酸； 4- {[4-(3-{[(1-甲基乙基）氧]羰基}-2-»比啶基)-1-哌啼基]曱基} 苯曱酸； 2-{[((25>1-{[(1，1-二曱基乙基)氧]羰基比咯啶基）曱基] 氧}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{[((2幻-1-{[(1，1-二曱基乙基）氧]羰基}-2-口比咯啶基）曱基] 12 201139406 氧}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 乙基{(3外1-[3-(羥基曱基)_>比啶基]_3_吡咯啶基}胺曱酸 1,1-二甲基乙基酯； 苯曱酸(2-{(3及甲基乙基)氧]羧基}(乙基)胺 基]-I-0比嘻0定基}-3-。比淀基）甲基醋； 本曱S文{2-[(3及)-3-(乙基胺基彡-卜比嘻^定基]^。比。定基）曱基 3.3- 二甲基丁酸(2-{(3/?)·3-[{[(ΐ，ΐ·二甲基乙基)氧]羰基}(乙 基)胺基]-1-ϋ比0各°定基}-3-°比咬基）甲基酯； 3.3- 二曱基丁酸(2_{(3幻二曱基乙基）氧]羰基}(乙 基)胺基]-1-°比D各咬基}-3-。比咬基）甲基酯； 3,3_二曱基丁酸{2-[(3及)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]_3_吡啶基} 甲基酯； 2-{[(25>2-吼嘻啶基甲基]氧卜3吼啶羧酸丨_甲基乙基酯； 2-{[(2及)-2-处咯啶基甲基]氧卜3_„比啶羧酸丨_曱基乙基酯；或 其醫藥上可接受之鹽類。 另一項態樣中，本發明係有關一種式(11)化合物：
其中： n為0或整數1至5 ;
Ri為-Η、-鹵素、_直鏈或分支鏈ci 6烷基、-苯基、—經取代 13 201139406 之苯基、—NHRa、SRa或 〇Ra· 其中如同R!之定義： _鹵素為溴、氣、氟或峨；
Ra為-苯基或_經取代之苯基； R2為芳基或雜芳基； 〃中方基係選自-苯基或_經取代之苯基； 之雜Ϊ = ί係^包含M個分別“選自氮、氧與硫中 ^ 衣、又^或二環之雜環系芳香環化合物； ^芳基或雜芳基進—步可視需要經_個或 自Α組之取代基取代，其選自： 增 吉素、直鏈或分支鏈^燒基、〜 Cl_6齒烧基、—直鏈或分支鏈Gw燒氧基、 雜方基、_〇(CH紙、-佩^ 方基或雜芳基、-(CH2)X•芳基、_(CH2)x邊取代之芳 f ' -(CH2)X-雜芳基、-(CH2)x_經取代之雜芳基、 芳基、-0-(CH2)x -經取代之芳基、_〇_(CH2)x-雜芳2 π
基、—〇_(CH2)x·經取代之雜芳基、S-芳基、:s(Ch2)x芳 ί、—S(CH2)X經取代之芳基、S·雜芳基、-S(CH2)X雜芳 ί、-_2)χ經取代之雜芳基；nh_芳基、—皿(CH2)x芳 土二-NR(CH2)X經取代之*基、NR_雜芳基、-NR(CHA 雜芳基、-NR(CH2)X經取代之雜芳基、—(CH2) -N(Rld)-(CH2)xRle ; 2 X 其中： 201139406 上述R2所定義之Ria、Rlb、Rlc或Rld為Η或直 鍵或分支鍵烧基，
Rle為Η或直鏈或分支鏈Cu烧基、苯基、經取 代之苯基、呋喃基、經取代之呋喃基、噻吩基或經 取代之噻吩基； 如上述定義之取代基所定義之X為0或整數1 至5， 其中： 如上述A組所定義之各取代基可進一步視需要 經一個或多個選自下列之取代基取代： -H、-OH、-CN、-NO〗、-鹵 素、-(CH2)y-〇H、-〇(CH2)yCN、-0C(0)0H、-OC( -c(o)〇Rlg、-0(CH2)y0Rih、_直鏈或分支鏈
Cm燒基、-直鏈或分支鏈Ci 6 _烷基、_直鏈或分支 鏈Cl-6烧氧 ^ ' 'NRiiRij ' -S02Rlk > -S(CH2)yR„ ' -NRlmC(0) Rln、芳基或雜芳基； 其中： 如上述A組所定義之代號y之定義為0或 整數1至5， 、Rig、Rlh、Ru、Rlj、Rlk、Rl丨、Rlm 或 Rln為H或直鏈或分支鏈c! 6烷基； 15 201139406
Re為Η或直鍵或分支鍵Cl-6烧基或環燒基； Ar為芳基； η為0或整數1至5 ; 〇為〇或整數1至5 ;或 其醫藥上可接受之鹽類。 另一項態樣中，本發明係有關一種式(III)化合物：
其中： η為0或整數1至5 ;
Ri為Η、鹵素、直鏈或分支鏈Cu烷基、苯基、經取代之苯 基、-NHRla、-SRlb4-0Rlc ; K為苯基、經取代之苯基、_(CH2)X-苯基、呋喃基、_(CH2)X呋 °南基、-噻吩基、_(CH2)X噻吩基、（CH2)X噻唑基、_(CH2)X吡 唾基、—(CH2)X異。号唾基、一(ch2)x ^各。定基、_(CH2)x吡啶
基、-(CH2)X經取代之。比啶基、-(CH2)x吡畊基、_(CH2乂經取 代之D 201139406 笨氧基、-(CH2)X·經取代之苯氧基、-(CH2)X-二苯并呋喃 基、-(CH2)x-經取代之二苯并呋喃基、-(CH2)x-咔唑基、-(ch2)x-經取代之咔唑基、_(CH2)x-1，2,3,4四氫異喹啉基、-(CH2)x-經 取代之1,2,3,4四氫異喹啉基、-(CH2)X-芴基、或-(CH2)X-經取 代之苟基； 其中： 如Ri所定義之Ria、Rlb或Rlc為苯基或經取代之苯 基； 如上述所定義取代基中之X之定義為〇或整數1至5, R2進一步可視需要經至少一個或多個選自A組之取 代基取代： -H、-OH、-CN、鹵素、直鏈或分支鏈C!-6烧基、-直鏈或分支鏈Cw鹵烷基、-直鏈或分支鏈Cw烷氧基、 芳基或雜芳基、-0(CH2)y0Rld、-C(0)Rle、 _C(〇)〇Rlf、—(CH2)y_N(Rig)-(CH2)yRlh、芳基或雜芳 基、〜(CH2)r芳基、-(CH2)r經取代之芳基、-(CH2)y-雜芳 基、_(CH2)r經取代之雜芳基、一〇_(CH2)r芳基、-0-(CH2)y -經取代之芳基、_〇_(CH2)厂雜芳基、—〇_(CH2)厂經取代之 雜芳基、S-芳基、-S(CH2)y芳基、-S(CH2)y經取代之芳基、 S-雜芳基、一s(CH2)y雜芳基、_s(CH2)y經取代之雜芳基； NH-芳基、一NR(CH2)y芳基、_NR(CH2)y經取代之芳基、 NR-雜芳基、-NR(CH2)y雜芳基、-NR(CH2)y經取代之雜 芳基、—(CH2)y -N(RIg)-(CH2)z Rlh ; 其中： 17 201139406 R~2中所定義之Rid、Rle、Rif或Rig為Η或直鏈 或分支鍵Ci-6烧基；
Rlh為苯基、經取代之苯基、呋喃基、經取代之 咬喃基、嗟吩基或經取代之°塞吩基； 如上述所定義取代基中y之定義為0或整數1 至5， 其中： A組中所定義之各取代基可進一步視需要經一 個或多個選自下列之取代基取代： -H、-OH、—CN、-N02、-鹵素、-(CH2)z -OH、-0(CH2)zCN、 -0C(0)0H ' -0C(0)R!i' -C(0)0Rij' -0(CH2)z〇Rik ' -直鍵或分支鍵C1 _6烧基、-直鍵或分支鍵C1 lil烧 基、-直鍵或分支鍵Ci_6直鍵或分支鍵烧氧 基、-NRnRlm、-S02Rln、-S(CH2)zRl0、-NRlpC(0)
Rlq、芳基或雜芳基； 其中： 如上述代號所定義之Z為0或整數1至5 ;
Rii ' Rjj ' Rik ' Rn ' R]m ' Rin ' Ri〇 ' Rip 或RIq為H或直鏈或分支鏈烷基； Ο ，：，*^^^〇\Re 或 Ar ; 18 201139406 其中： η為0或整數1至5 ; 〇為〇或整數1至5 ;
Re為Η、直鏈或分支鏈CV6烷基或環烷基；
Ar為芳基或雜芳基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 代表性式(III)化合物可包括(但不限於）： 氣冬氟苯基）甲基](乙基)胺基]曱基}_2_n比啶 基）曱基]-1-哌畊基}_3_吡啶羧酸丨_甲基乙基酯； 2_{4-[(6·{[[(2-氣冬氟苯基）曱基](乙基)胺基]甲基卜3_。比啶 基）曱基]-1-哌畊基}_3_吡啶羧酸曱基乙基酯； 2-{4·[(6_{[[(2·氣-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}3 “比啶 土）曱基Η-派口井基卜3_口比啶羧酸^曱基乙基醋三鹽酸鹽； 2-[4-({2-[(2-氯-6-氟苯基）曱基]_丨，2,3,4•四氫_6異喹啉基} 曱基)_1_哌畊基]吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸(2_{4_[(4_{[[(2·氯·6氣苯基）甲 土乙基)胺基]甲基}苯基）甲基]一卜底口井基卜3_〇比咬基）曱基酯； 3,二甲基丁酸氣_6 -氟苯基）甲基](乙基）胺 土]曱基}苯基）曱基]小娘啡基}-3_口比咬基）曱基酯； 2_曱基丙酸(2-{4-[(4-{[[(2_氯_6_氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱 土}笨基）甲基]-1-派。井基卜3_t定基）曱基酯； 乙酸(2-(4-[(M[[(2-氣_6-氟笨基）曱基](乙基）胺基]曱基}苯 土）甲基]-1-派畊基}_3_π比啶基）甲基酯； 2_{4-[(5-{[[(2-氯氟苯基）甲基](乙基)胺基]甲基}_2^比畊 201139406 基）曱基]-l-娘畊基}-3-°比变綾醆ι_曱基乙基酯； 環丙烷羧酸(2-{4-[(4-{[[(2_氯_6_氟苯基）甲基](乙基）胺基] 甲基}苯基）曱基]-1-η底畊基}-3-。比。定基）曱基醋； 丙酸(2·{4·[(Μ[[(2-氣氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯 基）曱基]-1-哌畊基}-3-°比啶基）曱基酯；或 其醫藥上可接受之鹽類。 另一項態樣中，本發。明係有關一種式(IV)化合物：
R3(IV) 其中： η為0或整數1至5 ; Υ為直鏈或分支鏈Cw烷基或環烷基； R]為Η、齒素、直鏈或分支鏈C〗·6烷基、苯基、經取代之苯 基、-NHRla、-SRlt^-〇Ric ; R3為分別獨立選自下列之一個或多個取代基：-H、-〇H、-CN、 鹵素、直鏈或分支键Cl _6烧基、-直键或分支鏈C!_6鹵烧基、一 直鏈或分支鏈Cw烷氧基、-直鏈或分支鏈Cw烷氧基、 -0(CH2)x0Rld、-C(〇)Rle、-C(〇)〇Rlf、-苯基、-((:叫苯 基、-(ch2)x-經取代之苯基、-苯基氧、-經取代之苯基 氧、-(CH2)X-苯基氧、-(CH2)x-^n井基、一(CH2)X-經取代之0底啡 基、-(CH2)X-N-經取代之哌畊基、-(CH2)xNRC(0)-笨 基、-(ch2)xnrc(o)-經取代之苯基、-〇-(ch2)x-苯 201139406 基、-0-(CH2)x -經取代之苯基、-〇(CH2)x -1,4-苯并二氧雜環 己烯基、-o(ch2)x -萘基、-〇(CH2)x-四唑基、-S-苯基、-s (ch2)x 苯基、-S02Rlg、-S02N(Rlg)2、-(CH2)x -N(Rih)-(CH2)x ; 其中： 如上述R!中所定義之Rla、Rlb或Rlc為苯基或經取 代之苯基； 如上述R3中所定義之R、Rld、Rle、Rlf、Rlg或Rlh 為Η、直鍵或分支鍵Ck烧基；
Rn為苯基、經取代之苯基、呋喃基、經取代之呋喃 基、噻吩基或經取代之噻吩基； 如上述定義之取代基所定義之X為0或整數i至5 ; 其中： 上述R3所定義之各取代基可進一步視需要經一 個或多個選自下列之取代基取代： -H、-OH、-CN、-N02、-鹵 素、-(CH2)y-〇H、—〇(CH2)yCN、—0C(0)0H、-OC( ⑺' ~q〇K)Rlk' -0(CH2)y〇Rii、直鏈或分支鏈 C】_6烷基、-直鏈或分支鏈ci6鹵烷基、-直鏈或分支 鏈cU6烧氧 基、_NRlmRln、-S〇2Ri。、-S(CH2)yRlp、-NRlqC(0 )Rlr、芳基或雜芳基； 其中： 上述代號中所定義之y為〇或整數1至5， R〗j、Rlk、Ru、Rlm、Rin、Ri〇、Rip 或 R〗r 21 201139406 為Η、直鏈或分支鏈Ci·6烷基、苯基、經取代之苯 基、吡啶基或經取代之吡啶基、-C(O)-苯基、-C(O) 經取代之苯基或(CH2)x_2 -側氧基-1 - η比Ί各α定基或 側氧基比洛σ定基，或 其中： χ為0或整數1至5 ; 如 Rlj、Rlk、Rll、Rim、Rin、R]0、Rip、Rlcj 或Rlr所定義之各苯基或經取代之苯基取代基 可進一步視需要經一個或多個選自下列之取代 基取代：-H、-OH、-CN、一N02、_齒 素、-(CH2)y -OH、
-0C(0)0H、-0C(0)Rls、-C(〇)〇Rlt、一s〇2n(R lu)2_、直鏈或分支鏈C〗—6烷基、·直鏈或分支鏈 Cu鹵烷基、-直鏈或分支鏈C16烷氧基； 其中： 如上述疋義之Rls、Rlt或Rh為Η、直鏈或 分支鏈C!—6烧基、苯基或經取代之苯基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 ^ 代表性式(IV)化合物可包括(但不限於）： 2-[4-({3-[(2-嗟吩基曱基)氧]苯基}曱基♦井基]冬吼錢 酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,6-二氯苯基）曱基]氧}苯基)曱基]•卜底併基 °比啶綾酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(3、氣苯基)曱基]氧}笨基)曱基卜卜底味基卜口比咬 201139406 羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2-氯-4-氟苯基）曱基]氧}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2-曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(3-氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-他啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-硝基苯基）甲基]氧}苯基）曱基]-1-旅畊基}-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2-氯苯基）甲基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-»比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3-(三氟甲基)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯基）甲基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(3-曱基苯基）甲基]氧}苯基）曱基]-1-旅畊基}-3·-比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-(乙基氧）笨基]曱基}-1-11底11井基)-3-11比11定幾_酸1-曱基乙 基酯； 2-{4-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基）曱基]氧}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-(乙酸基乳）苯基]曱基]井基)-3-Dtt<n定竣酸1-甲基 23 201139406 乙基酯； 2-[4-({3-[(l，l，2,2-四氟乙基）氧]苯基}曱基)-1-旅畊基]-3-。比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(2-曱基丙基）氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-(丙基氧）苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吼啶羧酸1-曱基乙 基酯； [(3-{[4-(3-{[(1-曱基乙基）氧]羰基}-2-啦啶基)小哌畊基]曱基} 苯基）氧]乙酸； 2-[4-({3-[(2-羥基乙基）氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({2-[(2-氯乙基)氧]乙基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-氯苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-4-(苯基氧)-3-吼啶羧酸1-曱基乙 基酯； 4-[(2-氟苯基)胺基]-2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-3-"比啶羧酸1-曱基乙基酯； 4-[(3-氯苯基)胺基]-2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-3-n比啶羧酸1- 24 201139406 曱基乙基酯； 4-[(4-氰基苯基)胺基]-2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 4_{[2-(乙基乳）苯基]胺基]-2-[4-(苯基曱基)-1-11辰17井基]-3-11比11定 羧酸1-曱基乙基酯； 4-{[4-(1-曱基乙基)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 4-{[2-(1-曱基乙基）苯基]胺基}-2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-3-°比啶羧酸1-曱基乙基酯； 4-({3-[(乙基氧)羰基]苯基}胺基)-2-[4-(苯基曱基)-1-旅畊 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 4-[(2-乙基苯基)胺基]-2-[4-(苯基曱基)-1-α底σ井基]-3-0比°定竣酸 1-曱基乙基酯； 4-{[4-(曱基氧)苯基]胺基}-2-[4-(苯基甲基)-1-11底11井基]-3-'1比17定 羧酸1-曱基乙基酯； 4-(本基胺基)-2-[4-(苯基曱基)-1-旅〇井基]定竣酸1-甲基 乙基酯； 2-[4-(苯基甲基)-1-哌畊基]-4-(苯基硫)-3-吼啶羧酸1-曱基乙 基酯； 4-{[2-(曱基氧)苯基]硫}-2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({2-[(2-氮苯基)胺基]苯基}曱基)-1-派α井基]-3-°比。定缓酸 1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[2-(三氟曱基)苯基]胺基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-
S 25 201139406 吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[2-(曱基氧)苯基]胺基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-n比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(2-曱基苯基)胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(2,6-二氟苯基)胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-°比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(2-氟苯基)胺基]苯基}曱基)-1-哌啡基]-3-。比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(2-氯苯基)胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2_(4-{[4-({2-[(三氟曱基)氧]苯基}胺基)苯基]曱基}-1-派畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({3-(乙基氧)獄基]苯基}胺基)苯基]曱基}-1-旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[2-氟-6-(三氟曱基)苯基]胺基}苯基）曱基]-1-哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(2,6-二氟苯基)胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3·-比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(2-氟苯基)胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(2-氯苯基)胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-«比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[4-(曱基氧)苯基]胺基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼 26 201139406 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-(2-咬喃基曱基)-1-派|1井基]-4-苯基-3-11比11定叛酸1-曱基乙 基酯； 2-(4-{[2-(乙基氧）苯基]曱基}-1-哌畊基)-4-苯基-3-吼啶羧酸 1-曱基乙基酯； 4-苯基-2-[4-(2-α塞吩基曱基)-1-旅σ井基]-3-α比α定竣酸1-曱基乙 基酯； 2-[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌畊基]-4-苯基-3-°比啶羧酸1-曱基乙 基酯； 2-{4-[(5-曱基-2-噻吩基）曱基]-1-哌畊基}-4-苯基-3-吼啶羧酸 1-甲基乙基酯； 4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧)苯基]曱基井基)-3-°比。定竣酸 1-曱基乙基酯； 4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧）苯基]曱基}-1-旅〇井基)-3-°比11定竣酸 1-甲基乙基酯； 4-苯基-2-[4-({3-[(苯基曱基）氧]苯基}曱基)-1-哌啡基]-3-η比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 4-苯基-2-[4-({3-[(笨基曱基)氧]笨基}曱基)-1-哌啡基]-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-(曱基氧)-4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-旅畊基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-(曱基氧)-4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基H-苯基-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2_{4-[(2-鼠基苯基）曱基]-1-旅σ井基}-4-苯基-3-π比σ定魏酸1-曱 27 基乙基S旨； ,4 ¥基'2-[4-({4_|γ二翁 m 竣酸1-甲基乙基鴨；—基)氧]苯基}曱基)-1-旅口井基]·3_吼口定 工-甲基乙基酿；（丙基氧)本基]甲基}小°底畊基)-3-。比咬敌酸 基乙基S旨；▲笨基）f基]小派°井基苯基-3·吼餘酸" π u 羧酸 本基-2-[4 “a |γ U甲基乙基_ 基？基)氧]苯基}甲基)-1♦井基]I制 笨基‘比4 = 2 tM(苯基曱基)氧]苯基}曱基H-派啡基[4· 2-[4你聯苯=乙基酉旨； 基酯； 土）^°辰啡基]-4-苯基-3-°比咬叛酸1-甲基乙 2-{4-[(3-敦_2·甲其— 1 一甲基乙基酯；—土笨基）曱基]•卜哌畊基卜4-苯基-3-吡啶羧酸 啶緩酸1-甲基乙基|^乙基)氧]笨基}甲基)]-娘"井基]-4-苯基-3-咐 賴酸I-。乙1二乙基)氧]苯基}甲基哌畊基苯基-3-吡 2例M[(2_氣苯柳基 -3·吼㈣酸甲基乙基酯； 土J展开朴4-本基 2_[4·({Η(4-氟苯基)氧]苯基}甲 羧酸Ι-f基乙基酯，· τ 土 j 4本基·3_吡啶 2-(4·{[Η{[4·(乙基氧)苯基]氧}甲基)苯基]甲基卜卜辰畊 201139406 基)-3-。比11定缓酸1-甲基乙基酉旨； 2-(4-{[4-({[3-(甲基氧)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-°比σ定竣酸1-曱基乙基@旨； 2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基）氧]甲基}苯基）曱基]-1-哌。井基}_3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基)氧]甲基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3-氯-4-氟苯基）氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4_{[4-({[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]氧}曱基）苯基]曱基}小 哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[4-(曱基氧)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-旅畊 基）-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[({3-[(三|L曱基)氧]苯基}氧）曱基]苯基}甲基)-1-旅 畊基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({[2,3-雙（曱基氧)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-°比咬竣酸1 -曱基乙基自旨； 2-{4-[(4-{[(2-氯苯基）氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊基}_3_。比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[3,5-雙（曱基氧)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3 - °比σ定叛酸1 -甲基乙基自旨， 2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3-氰基苯基)氧]甲基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-°比 29 201139406 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌啡基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2-曱基苯基）氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-曱基苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)氧]曱基}苯基）曱基H-哌畊基卜3』比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-°比 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-痕畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3-(曱基氧)苯基]氧}曱基)苯基]甲基}-1-派畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(3,4-二氟苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-旅畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(3-氯-4-氟苯基）氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{〇({[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(曱基氧)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-哌畊 201139406 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2,3-雙（曱基氧)苯基]氧}曱基)苯基]甲基卜1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-n比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3,5-雙（曱基氧)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2-(三氟甲基)苯基]氧}甲基)苯基]曱基}-1-娘畊 基）-3 -0比σ定竣酸1 -曱基乙基@旨， 2-{4-[(3-{[(3-氰基苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-痕畊基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,4-二氣苯基)氧]曱基}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-曱基苯基)氧]曱基}苯基）曱基]小哌畊基}-3-«比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-氟苯基)氧]曱基}苯基）甲基]-1-派畊基}-3-。比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2-(乙基氧)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-氰基笨基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-旅畊基}-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[乙基(3-呋喃基曱基)胺基]曱基}苯基）甲基]-1-哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(乙基{[3-(乙基氧)苯基]曱基}胺基）曱基]苯基}曱 31 201139406 基)-1-派畊基]-3-吼啶羧酸丨_曱基乙基酯； 2-(4·{[4_({乙基[(5-甲基-2-噻吩基）曱基]胺基}甲基)苯基]曱 基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸丨_甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[[(2-氣-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基）曱 基]-1-哌畊基卜3-吡啶羧酸〗_甲基乙基酯； 2-[4-«4-[(乙基{[2_(乙基氧)苯基]曱基}胺基）甲基]苯基}甲 基)-1-哌畊基]-3-吡啶鲮酸甲基乙基酯； 2-[4-«4-[(乙基{[3_(甲基氧)苯基]曱基}胺基）曱基]苯基 基)小哌畊基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基醋； 基 甲基)胺基]甲基}苯基)甲基]如底。井 基二===甲基)胺基]甲基}笨基)甲基]-1則 4-甲基2 羧酸1-甲基乙臭=[(曱基氧)幾基]苯基）曱基底啡基]·3_»比啶 酯；土 2 [4-(笨基甲基哌0井基]-3-吡啶羧酸1·甲基乙基 4_甲基2 u甲基乙基氧)笨基]曱基卜卜底畊基㈣酸 2-{4-^2 ^ 基乙基嗤；I基苯基)曱基]派0井基卜4-曱基-3_°比咬缓酸1-曱 2 ^ [4-(2 基鲳； 南基甲基)-1-0底〇井基]-4-曱基·3·。比咬幾酸甲基乙 2'{4-Γπ ^ ^ •鼠本基）甲基]-1-哌畊基}-4_甲基-3-吡啶羧酸^曱基 32 201139406 乙基酯； 4_曱基-2-(4][H曱基氧)苯基]曱基}小派畊基)-3』比啶羧酸 1 -曱基乙基酉旨； 2-[4-(3-呋喃基甲基)_丨_哌畊基]_4_曱基_3_吡啶羧酸卜曱基乙 基酯； 4-曱基-2-{4-[(5-曱基-2-噻吩基）曱基]-1-略畊基卜3_D比啶羧酸 1 -曱基乙基醋； 2·{4·[(4-氰基苯基）曱基]_ι-派畊基曱基_3_。比啶羧酸^曱 基乙基酷； 2-{4-[(3-氰基苯基）曱基]_ι_哌畊基}_4_曱基_3_。比啶羧酸^曱 基乙基酯； 2-{4-[(3-氰基-4-氟苯基）甲基]_ι_旅π井基卜4-曱基_3_。比咬羧酸 1 -曱基乙基醋； 2-{4-[(1，3-二曱基吡唑_4_基）曱基卜卜派畊基卜4_曱基_3_ 0比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3,5-一曱基_4_異π号α坐基）曱基]_1_0底0井基卜4_曱基-3-0比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-(乙醯基胺基）苯基]曱基卜卜0底畊基)_4_曱基冬吡啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-(乙醯基氧）苯基]甲基卜；μ哌畊基)_4_曱基·3•吼啶羧 酸1-曱基乙基酯； 4-甲基-2-(4-{[1-(3-。比啶基)-1/^比咯_2·基]甲基}_1_派畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 4-甲基四唑-5-基）苯基]甲基卜卜哌畊基)_3_〇比 33 201139406 啶羧酸1-甲基乙基酯； 4_甲基_2·(4][4-(甲基磺醯基)苯基]甲基}-ι-旅畊基)_3_吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[2-[(氰基甲基)氧]-3_(甲基氧)苯基】甲基卜哌畊基)_4_ 甲基-3·-比啶羧酸1_甲基乙基酯； 4-甲基-2.[4-({1，2,5-三甲基_4·[(甲基氧條基]_心比洛冬基} 甲基)_1_哌畊基]-3-吡啶羧酸ι_曱基乙基酯； 4-甲基-2-(4-{[2-(1-派.定基)]，3_嗟哇·5_基]甲基}小旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 4-曱基-2·(4-{[2-(4-嗎啉基)_1，3_。塞唑_5_基]甲基）小派畊 基)-3-»比β定竣酸1-曱基乙基醋； 4_甲基_2-(4-{[2-(4-曱基]-D辰0井基)-1，3-嗟嗤_5-基]曱基}_1_ 哌畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基g旨； 2-[4-({1-[3-氰基-4-(曱基氧)_2_吡啶基卜丨好-吡咯_2_基}曱 基)-1-哌畊基]-4-曱基-3-吼啶羧酸ι_甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({[3-(三氟曱基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}1娘畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3-溴苯基）曱基]氧}苯基）甲基]_丨_哌畊基卜3_吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-{[(2,4-二氯苯基）甲基]氧卜3_(曱基氧)苯基]曱基卜^ 哌畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({3,5-雙（甲基氧)·4-[(苯基甲基)氧]苯基）甲基)_丨_哌畊 基]-3-°比咬叛酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-(曱基氧)-3-[(苯基曱基)氧]苯基）曱基)哌畊基]_3_ 34 201139406 吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-{[(4-氯苯基）曱基]氧}-3_(乙基氧)苯基]曱基卜1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2_(4-{[4-{[(2-氯苯基）曱基]氧}-3-(曱基氧)苯基]甲基}-1-哌畊 基)-3-°比σ定竣酸1-曱基乙基酉旨， 2-(4-{[4-{[(2-氣苯基）曱基]氧}-3-(乙基氧)苯基]曱基}-1-旅畊 基)-3-0比〇定竣酸1-曱基乙基酉旨， 2-{4-[(4-{[(3-氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌啡基}-3-。比啶 羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({3-氯-4-[(苯基曱基）氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶 羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({2-曱基-4-[(苯基曱基)氧]苯基}甲基)-1-哌畊基]-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2-氯苯基）曱基]氧}苯基）曱基]小哌畊基}-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3,5-雙[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-氟苯基）甲基]氧}苯基）曱基]-卜哌畊基}-3-吼啶 羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-派畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-{[(4-氟苯基）曱基]氧}-3-(曱基氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-(乙基氧)-4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3- 35 3- 201139406 吼啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({3·(甲基氧)·2_[(苯基 吼讀酸1-甲基乙基醋； ）則本基}甲基)·1+井基]_ 2-[4-({4,5·雙（甲基氧)_2_[(笨基甲基 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 土}甲基)-1-哌畊 2-[4-({4-[(苯基？基）氧]苯基}? 1- 甲基乙基酯； J尤井基]-3-吡啶羧醆 備嶋關，⑽基].3 賴基苯㈣)她基η基)·丨⑽基如 糾基陶苯基)，㈣基Μ- 基=====(甲基氧)笨如 2-(Μ[4-{[(4·氯苯基）甲基]氧卜3 (曱基 基)-3-吡啶羧酸丨_曱基乙基酯； 土]甲基}-1-哌畊 2 (4 {[H曱基氧)_4_({[4_(甲基氧)苯基]甲基苯甲 基}-1·哌畊基)-3-吡啶羧酸“甲基乙基酯； 土
=({2-(甲基氧)·4_[(苯㈣基)；；苯基 吡啶羧酸1-甲基乙基酯； ^ J 2_{H(4-{[(4·漠苯基）甲基]氧}苯基 幾酸1-?基乙基i旨； ^ 2-[4-({2-[(苯基曱基)氧]苯基} ψ糾則基]κ缝酸卜 36 201139406 甲基乙基酯； 2-[4-({3,4-雙[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧 酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({3-(曱基氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2-氯-6-氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-溴苯基）氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({3-[(3,5-二氯苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌啡基]-3-吼啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(4-曱基苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-[4-(2-聯苯基曱基)-1-旅〇井基]-3-11比11定魏酸1-曱基乙基@旨， 2-[4-({4-[(3-氯苯基)氧]苯基}甲基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-氟-3-(苯基氧)苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-n比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(4-氯苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-(9//-芴-2-基甲基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-(4-聯苯基曱基)-1-派11井基]-3-11比<1定竣酸1-曱基乙基酉旨； 2-[4-({4-[(4-曱基苯基)氧]苯基}•曱基)-1-旅0井基]-3-σι^σ定叛酸 1-曱基乙基酯； 37 201139406 2-(4-{[3-(苯基氧）苯基]曱基}-l-哌畊基)-3-°比啶羧酸1-曱基 乙基酯； 2-[4-({3-[(3,4-二氯苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4·-曱基-3-聯苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼啶羧酸1-曱基 乙基酯； 2-[4-({2-[(4-氰基苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-«比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4'-曱基-4-聯苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯； 2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-«比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(9-乙基-9//-咔唑-3-基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-(二苯并[6〆]呋喃基-4-基曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-氯苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4'-氯-3-聯苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼啶羧酸1-曱基乙 基酯； 2-{4-[(2-{[4-(曱基氧)苯基]氧}苯基）曱基]-1-哌啡基}-3-。比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4·({4-[(2,4-二氯苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧 酸1-曱基乙基酯； 38 201139406 2-{4-[(4-{[4-(曱基氧)苯基]氧}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-。比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({2-[(4-氟苯基)氧]苯基}•甲基)-1 -°底σ井基]-3-σι；(^定叛酸1_ 曱基乙基酯； 2-[4-({2-[(4-氣苯基)氧]苯基}甲基)小哌啡基]-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({44(曱基氧)羰基]-3-聯苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4·-[(甲基氧)羰基]-4-聯苯基}甲基)-1-哌畊基]-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-氰基苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[4-(曱基氧)苯基]氧}苯基）曱基]-1-旅畊基}-3-吼咬 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-(苯基氧）苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吼啶羧酸1-曱基 乙基酯； 2-{4-[(3-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[2'-(二氟1曱基)-3-聯苯基]曱基}-1-旅11井基)-3-°比11 定叛酸 1-曱基乙基酯； 2-[4-({2-[(4-氯苯基)硫]苯基}曱基)-1-α辰σ井基]-3-Π比β定缓酸1_ 曱基乙基酯； 2-(4-{[2’-(三氟曱基)-4-聯苯基]曱基}-1-旅σ井基)_3_。比σ定缓酸 1-曱基乙基酯； 39 201139406 2-(4-{[3·-(曱基氧)-2-聯苯基]曱基}-l-哌畊基)-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[3-(三氟甲基）苯基]氧}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[2-(苯基氧）苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吼啶羧酸1-曱基 乙基酯； 2-(4-{[3-({[3,4-雙（曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基卜1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}小 哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3,5-雙（曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基H-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4·[(3-{[(2,4,5-三氟苯基）曱基]氧}笨基）曱基]-1-哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯-5-基曱基)氧]苯 基}曱基)-1-哌畊基]-3-°比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3·•吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(3,5-二曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3-(二甲基胺基)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-派α井 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 201139406 2-{4-[(3-{[(2,4-二氟苯基）甲基]氧}苯基）曱基]-1-旅畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,3-二氟苯基）甲基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2_(4-{[3-({[4-(丁基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-略畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基）-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-乙基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2-氟_6_(甲基氧)苯基]曱基}氧）苯基]曱基}-1-哌 畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基）甲基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,4-二甲基苯基）甲基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊 基} -3 -°比〇定竣酸1 -曱基乙基酉旨， 2-(4-{[3-({[4-氟-3-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌 畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(1-萘基曱基)氧]苯基}甲基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2_(4-{[3-({[4-(曱基磺蕴基)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-略π井 基)-3-α比α定竣酸1 -曱基乙基自旨， 2-{4-[(3-{[(3,5-二氯苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-派畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 41 201139406 2-{4-[(3-{[(2,3-二氯苯基）甲基]氧}苯基）甲基]-1-娘_基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[({4-[(曱基氧)羰基]苯基}曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌 畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-氣-2-(曱基氧)苯基]甲基}氧)苯基]f基}-1-哌 畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}小旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2,5-雙（曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-派畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2,4-雙（甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-旅啡 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[3,4-雙（曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}小哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2_(4-{[4-({[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}氧）苯基]曱基}小 旅π井基)-3-0比α定竣酸1 -曱基乙基自旨， 2-{4-[(4-{[(3_氣苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[3,5-雙（甲基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}_1_哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4_{[(2,4,5-三氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基H-派畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 42 201139406 2-[4-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基曱基)氧]苯 基}曱基)-1-哌畊基]-3-°比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[2-(曱基氧)苯基]曱基}氧）苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3,5-二曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-派畊 基}^-3-°比0定魏酸1-曱基乙基酉旨， 2-{4-[(4-{[(2-乙基苯基）曱基]氧}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[3-(二曱基胺基)苯基]甲基}氧)苯基]曱基}-1-派 «井基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,4-二氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3-曱基苯基）曱基]氧}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[4-(丁基氧)苯基]曱基}氧）苯基]曱基}小哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[4-(乙基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-乙基苯基）曱基]氧}苯基）甲基]-1-旅畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 43 201139406 2-(4-{[4-({[2-氟-6-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}小哌π井 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(5-氣-2-氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基 ΐ啶羧酸 1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基）甲基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-«比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,6-二氣苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-略畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[2-(乙基氧）苯基]曱基}氧）苯基]曱基}-1-旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,4-二曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4_({[4_氟-3-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基H-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(1-萘基甲基）氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[4-(曱基磺醯基)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(2-聯苯基曱基)氧]苯基}曱基)小旅畊基]-3-吼啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3,5-二氯苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-旅畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 44 201139406 2-{4-[(4-{[(2,3-二氯苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({4-[({4-[(曱基氧)羰基]苯基}曱基)氧]苯基}甲基)-1-哌 畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[4-氯-2-(甲基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-派畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[4-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3 -0比0定竣酸1 -曱基乙基醋， 2-{4-[(4-{[(2-甲基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({[4-(1-曱基乙基）苯基]曱基}氧）苯基]曱基}-1-派畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-聯苯基甲基）氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[2,5-雙（曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2_(4-{[4-({[3-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]甲基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[2,4-雙（曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-ntb π定竣酸1 -曱基乙基S旨， 2-(4-{[4-({[2-(三氟曱基)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-派畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({4-[(2-氯-6-氟苯基）甲基]-1-哌畊基}曱基)苯基]曱 基}1-哌啡基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 45 201139406 2-{4-[(4-{[4-(苯基甲基)-1-哌畊基]甲基}笨基）曱基]_卜哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[4-(2-吼啶基甲基)-1-哌畊基]曱基}笨基）曱基]小 哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-{[3-(曱基氧)苯基]曱基井基）甲基]苯基} 曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-{[4-(甲基氧)苯基]甲基卜卜底。井基）甲基]苯基} 曱基)-1-派°井基]-3-°比咬竣酸1-甲基乙基酉旨； 2]4-[(3-{[4-(曱基氧)苯基]氧}苯基）甲基]如辰0井基卜3_0比 啶羧酸1-曱基乙基酯二鹽酸鹽； 2-(4-{[2’-(三I曱基)-3-聯苯基]曱基}如辰畊基)_3_π比啶叛 酸1-甲基乙基酯； 2-(4_{[H{[2-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基 基)-3-°比咬敌酸1-甲基乙基醋鹽酸鹽； 2-(4_{[H{[4-(乙基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基卜卜辰畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}甲基)]令井基]_3•吼咬羧 酸卜曱基乙基酯二鹽酸鹽； 2-{4-[(4-{[[(2'氣-6·氣苯基）甲基](乙基)胺基]曱基}苯基)甲 基]-1-哌畊基}-3-°比啶鲮醆丨_子基乙基酯； H(4-{[[(2-氣-6-氟笨基)曱基](乙基)録基]甲基}苯基)甲 基]_4_(3_{[(1_甲基乙基)氧· }_2』㈣基㈣卜鑌二馬來酸 鹽； 2-(4_{[4-({乙基[(2-.甲基乙基)氧]_苯基）甲基]胺基} 46 201139406 曱基)苯基]甲基}-；!_哌畊基)_3-吡啶羧酸丨_曱基乙基酯二趟酸趟； 2-(4-{[4-({乙基[(3-{[(1-曱基乙基）氧]羰基}苯基）甲胺^}’ 曱基)苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1_曱基乙基酯二鹽酸鹽； 2-(4-{[4-({乙基[(4-{[(1-甲基乙基)氧]羰基}苯基）甲基]胺基} 曱基）本基]曱基}·_1-β辰σ井基)_3-n比σ定鼓酸丨_甲基乙基酉旨； 2-[4-({2-[(二曱基胺基)磺醯基]苯基}甲基)_卜哌畊基]_3_π比啶 羧酸1-曱基乙基酯鹽酸鹽； 2-[4-({Η(二甲基胺基)績醯基]苯基}甲基•派畊基]·3_〇比咬 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(二曱基胺基)石黃醯基]苯基}曱基)小旅。井基]_3_吡 u定羧酸1-曱基乙基酯； 2、4-[(4-{[«2-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}曱基)（乙基)胺基] 甲基）苯基）曱基l·1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{H(4-{[({3-[(二曱基胺基)績醯基；1苯基}曱基)(乙基)胺基] 曱基}笨基）曱基]-1-哌α井基}_3·吡啶羧酸1_曱基乙基酯； 2-{4_[(4-{[({4[(二曱基胺基)磺醯基]苯基}曱基)（乙基)胺基] 甲基^笨基）曱基l·1-哌畊基}-3-»比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[[2-(2-氣-6-氟苯基）乙基](乙基)胺基]曱基）笨基）曱 基旅畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯二鹽酸鹽； 2-{4_[(4-{[[(2·氣-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]甲基}笨基）曱 基]-1-°辰畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯二鹽酸鹽； 2-(4-{[4-({乙基[(3·氟苯基）曱基]胺基}曱基)苯基]甲基}]旅〇井 基)-3-比啶羧酸1_曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({乙基[(4_氟苯基）曱基]胺基丨曱基）苯基]甲基}_丨_哌〇井 201139406 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4_[(4-{[[(2,6-二氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基）甲 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸i_甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基）曱基]胺基}曱基）苯基]曱基}_丨哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4_[(4_{[[(2,6-二氯苯基）曱基](乙基)胺基]甲基}苯基）曱 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[[(3·氣苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基）甲基]小 哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[乙基(笨基甲基)胺基]甲基}苯基）甲基w•旅畊 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4_[(4_{[[(4·氣苯基）甲基](乙基)胺基]曱基}苯基）曱基]]-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[[(2-氣苯基）曱基](乙基)胺基]曱基）苯基）曱基]小 哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({乙基[(6-曱基-2-吡啶基）曱基]胺基}曱基）苯基]甲 基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({K2-氣-6-氟苯基）甲基]胺基}曱基)苯基]甲基卜^ 哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基醋； 2-{4-[(4-{[[(2-氣-6-氟苯基)斂基](乙基)胺基]曱基}苯基）曱 基]-I-0底σ井基}-3-°比咬緩酸1_曱基乙基酉旨； 2-(Μ[4-({[(2-氣_6_氟苯基）甲基][3_(2_側氧基·ρ比咯啶基） 丙基]胺基}曱基）苯基]甲基卜1-哌啩基)_3_吡啶羧酸丨_曱基乙基 酯； 48 201139406 2_{4-[(3-{[[(2-氣_6-敦苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基）甲 基]-1-派畊基}-3-吡啶羧酸1_曱基乙基酯； 2-(4-{[4_({乙基[〇曱基—3_D比啶基）曱基]胺基}曱基)苯基]曱 基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸i_甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({[(2-氟苯基）曱基]胺基}曱基)苯基]曱基}-1_哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(2-{[[(2-氣-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基];曱基}苯基） 曱基]-1-旅畊基}-3-咐^定缓酸1-曱基乙基酯； 2·{Η(4-{[[3-(2-氯-6-氟苯基）丙基](乙基)胺基]曱基}苯基） 曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(苯基曱基)胺基]甲基}苯基）曱基]小派畊基}_3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基）甲基]胺基}曱基)苯基]曱基}]-哌 畊基)-3·吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽； 2-{4-[(4-{[乙基(苯基甲基)胺基]曱基}苯基）曱基]哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽； 2-(4-{[4-({[(2-氣-6-氟苯基)幾基]胺基}甲基)苯基]甲基卜^ 哌畊基)-3-吡啶羧酸1_曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({乙基[(6-曱基-2-。比啶基）曱基]胺基}甲基)苯基]甲 基}-1-哌啡基)-3-吡啶羧酸卜曱基乙基酯四鹽酸鹽； 2-(4-{[4-({[(2-氟苯基)幾基]胺基}曱基)苯基]曱基卜卜底_ 基)-3-吡啶羧酸1_甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(苯基幾基)胺基]曱基}苯基）曱基]_1_痕σ井基} 比 啶羧酸1-甲基乙基酯； 49 201139406 其”州:㈣收氣-6-氟苯基)f基j氧W基)苯基W基)小•井 基>3_吡啶羧酸U基乙基酯； 哌』4;{[r(if(2'氯心氟苯基)f基]胺基}，苯基代基厂卜 井2基>3-°比°定竣酸1-甲基乙基醋三鹽酸鹽； 其1 Λ{4-[(4 (咖氯-6_氣苯基)幾基](乙基)胺基]甲基}苯基）甲 i堅Γ井基比酸r甲基乙基酯二鹽酸鹽；或 ，、w樂上可接受之鹽類。 另一項態樣中’本發明係有關一種式(v)化合物：
其中：
Ri為H、鹵素、直鍵或分支鍵Ci·6烧基、笨基、經取代之苯 基、-NHRla、 •SRib 或-0Rlc ; 其中： 上述R!所定義之Rla、R!b或Ric為苯基或經取代之苯基； A為：
其中： n為0或整數1至5 ; R2為Η、直鏈或分支鏈烷基或(CH2)X-環烷基； 201139406 為苯基或。塞吩基； 其中R3可視需要經至少一個下列取取代基取代··直鍵或分 支鏈C!.6烧基、直鍵或分支鏈c“6處烧基、c“6_烧氧基、直 鏈或分支鏈CV6，基取代之絲基、苯基、苯氧基、笨甲基 氧、3-吡啶基或2-噻吩基； 其中苯氧基或苯曱基氧可視需要經至少一個下列取 =基取代._素、_CN、直鏈或分支鍵^絲、直鏈或 分支鏈 cw烧氧基、_0(CH2)nC(〇) N(Ra)2、s〇2Rb; -C(0)Rc ； 其中：
Ra為Η、烷基或環烷基；
Rb為ΝΗ2、烷基、環烷基、芳基、雜芳基；
Rc為直鏈或分支鏈CV6烷基； R4為Η、直鏈或分支鏈Cl·6烷基；環烷基、（CH2)x•環烷基、 (CH2)X-雜環烷基； R5為苯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基或吡啶基； 其中I可視需要經至少一個下列取代基取代：苯基、苯氧 基、吡啶基或噻吩基； 其中如R·5所疋義之本基、苯氧基、^比^定基或β塞吩基 可進一步視需要經至少一個下列取代基取代：鹵素、直 鍵或分支鏈Ck烧基、直鏈或分支鏈6鹵烷基、分支 鏈c丨·6·烧氧基、-0(CH2)nC(0)Rx、笨基、經取代之苯基、 笨氧基、苯曱基氧、σ比啶基、噻吩基或哌啶基； 其中： 51 201139406 心為直鏈或分支鏈Ck烷基 笨曱基氧、笨氧基、經取代之苯基可視需要經至少 一個下列取代基取代：鹵素、_CN、直鏈或分支鏈^ 6 烷基、直鏈或分支鏈Cw烷氧基，或 其醫藥上可接受之鹽類。 另一項態樣中，本發明係有關一種式(VI)化合物：
(VI); 其中： η為0或整數1至5 ; R]為 Η ; 尺2為Cw烷基、環烷基或(CH2)x_環烷基； 尺3為Cl·6烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基； 其中可視需要經至少-個下列取代基土取 鏈c丨·6烷基、直鏈或分支鏈c ; 73 苯氧基或苯甲基氧、雜芳基、m 氧基、苯基、 代甲基氧可視需要經至少-個下列取 代基取代.i素、-CN、直鏈或分支鏈^ 分支鏈C丨-6-烷氧基；或 丨·6、元土、直鏈或 其醫藥上可接受之鹽類。 另一項態樣中，本發明係有關—種式(VII)化合物： 52 201139406
其中： η為0或整數1至5 ; R!為 Η ; R2為Cw烷基、環烷基或(CH2)X-環烷基； R3為Cw烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基； 其中： X為0或整數1至5 ; 可視需要經至少一個下列取代基取代：直鏈或分 支鍵Cl_6烧基、直鍵或分支鍵Cl_6 _烧基、Cl.6-烧氧基、 苯基、苯氧基或苯曱基氧； 其中= 苯氧基或苯曱基氧可視需要經至少一個下列取代基 取代：鹵素、-CN、直鍵或分支鍵Ci_6炫•基、直鍵或分支 鏈Cw-烷氧基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 另一項態樣中，式(VII)化合物中，r2為甲基或乙基；r3 為苯基或2-噻吩基；i素係選自氟或氯。 另一項態樣中，本發明係有關一種化合物，其為： 2-[曱基((3θ-1-{[3-(苯基氧)苯基]曱基}-3-吼咯啶基)胺 53 201139406 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-·[甲基[(35>1-({4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-3·-比咯啶 基]胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-·[甲基[(3*S)-l-({3-[(苯基甲基）氧]苯基}曱基)-3-吼咯啶 基]胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-·(曱基[(3卟1-({3-(曱基氧)-4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[((35>1-{[4-(己基氧）苯基]曱基}-3-吼咯啶基)（曱基)胺 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[曱基((3幻-1-{[4-(丙基氧）苯基]曱基}-3-咕咯啶基)胺 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-·(甲基[(35>1-({2-[(三氟曱基）氧]苯基}甲基)-3-吼咯啶 基]胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(曱基{(3*S)-l-[(2-曱基苯基）曱基]-3-。比咯啶基}胺基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2+(35)-1-(2-聯苯基曱基)-3-吼咯啶基](曱基)胺基]-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[((35>1-{[4-{[(2-氣-6-氟苯基）曱基]氧}-3-(曱基氧)苯基] 曱基}-3-吼咯啶基)（曱基）胺基]-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[{(3*S)-l-[(5-乙基-2-噻吩基）曱基]-3-吼咯啶基}(曱基)胺 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(甲基{(3幻-l-[(3-{[(4-曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-3·-比 咯啶基}胺基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[{(3幻-1-[(3-{[(3-氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-3·-比洛咬 54 201139406 基}(甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2_{甲^3^(=(甲基氧)_2_[(苯基甲基)氧]苯基}甲 基)-3-°比>^σ定基]胺基）3~°比°定幾酸ι_甲基乙其酉t · 2-[«3分氣笨基）甲基]氧^基土)甲曰基]_3鲁各咬 基}(曱基)胺基]_3_吡啶綾酸1-曱基乙基酯； 2-[[(3壯(m(4·氣笨基)氧]苯基}甲基)〜比洛〇定基](甲 基)胺基]-3-吡啶羧酸丨-甲基乙基酯； 2-{甲基[⑽小《4.甲基苯基)氧]苯基}甲基)_3吼咯 啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(甲基{(进1-[(2-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基）曱基]…比 咯啶基}胺基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[[(3^H{4-[(4-氰基苯基)氧]苯基}曱基)_3_。比咯啶 基](甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[{(3*S)-l-[(4-{[(2-氯-6-氟苯基）曱基]氧）苯基）曱基]比咯 啶基}(曱基)胺基]-3-吡啶羧酸丨_曱基乙基酯； 2-[{(3幻-1-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基）曱基]氧）苯基）曱基]_3_0比 咯啶基}(曱基)胺基]-3-吡啶羧酸丨_曱基乙基酯；或 其醫藥上可接受之鹽類。 另一項態樣中，本發明係有關一種式(νιΠΑ)化合物： 0 , 55 201139406 其中： η為1， R!為 Η ; R2為CN6烷基、環烷基或(CH2)X-環烷基； 其中： X為0或整數1至5 ; 尺3為C!·6烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基； 其中： 尺3可視需要經至少一個下列取代基取代：直鍵或分 支鏈Cm烷基、直鏈或分支鏈Ci 6鹵烷基、直鏈或分支 鏈（^6-烷氧基、直鏈或分支鏈心^鹵基取代之烷氧基、 苯基、苯氧基、苯甲基氧、3_吡啶基或2_噻吩基； 其中： 、苯氧基或笨曱基氧可視需要經至少一個下列取代基 取代：鹵素、_CN、直鏈或分支鏈Ci 6烷基、直鏈或分 鍵 Cl·6-燒氧基、—0(CH2)yC(〇)-NH2、S02NH2; -C(0)CH3 ι較— 其中y為〇或整數l至5;或 其醤樂上可接受之鹽類。 另項態樣中，本發明係有關一種式(VIIIB)化合物： Π
NS4rR3 56 201139406 其中： η為1 心為Η ; 仏為C!·6烷基、環烷基或(Ch2)x-環烷基； 其中： X為0或整數1至5 ; R3為Ck烧基、燒氧基烧基、苯基、雜芳基； 其中R3可視需要經至少一個下列取代基取代：直鏈或分支 鏈Cw烷基、直鏈或分支鏈Ci 6 _烷基、直鏈或分支鏈c^_ 烷氧基、直鏈或分支鏈Ck鹵基取代之烷氧基、苯基、苯氧 基、苯曱基氧、3-n比啶基或2_噻吩基； 其中苯氧基或苯甲基氧可視需要經至少一個下列取 代基取代.鹵素、—CISi、直鏈或分支鏈烷基、直鏈或 分支鏈 Cw烧氧基、_〇⑴H1)yC(〇) NH2、s〇2NH2 ; -C(0)CH3 ； 其中： 其醫藥上可接受之鹽類。 項態樣中，本發明係有關一種式(vm)化合物，其中 2 ·、、，基’ R3為苯基，及齒素係選自氣或|L。 1 樣中代表性式(Vm)化合物可包括(但不限於）： 基]其土 _小({2_[(三氟曱基)氧]苯基}曱基)冬吼略咬 J私基卜3-吡啶羧酸^曱基乙基酯； [[(及）1 ({1-[(3'氯笨基)氧]苯基}甲基)->比洛咬基](甲 S7 201139406 基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[{(3外1-[(2_{[4-(胺基磺醯基)苯基]氧}苯基）曱基]_3吼 咯啶基}(曱基)胺基]比啶羧酸1-甲基乙基g旨； 2-·(甲基[(3外H{3-[(三氟曱基)氧]苯基}曱基)_3_〇比咯啶 基]胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{曱基[(3/〇-1-({3-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基>3_π比咯啶 基]胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{甲基[(3/?)-1-({3-[(1，1，2,2-四氟乙基)氧]苯基}曱基)_3_ 吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基醋； 2-[[(3i?)-l-({3-[(3,5-二氣苯基）氧]苯基}曱基>3^比咯啶 基](曱基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基醋； 2-[((3i?)-l-{[4-(乙基氧）苯基]甲基卜3_吡咯啶基)（甲基)胺 基]-3-吡啶羧酸卜甲基乙基酯； & 2-[甲基((3幻-l-{[4-(苯基氧)苯基]甲基}_3_吼咯啶基)胺 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2_{甲基[⑽·ι·({4-[ρ氟甲基)氧]笨基}甲基比咯咬 基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(曱基{(3外H(4-{[(2-甲基苯基）甲基]氧}苯基）甲基]冬 。比咯啶基}胺基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2_[[(3及)-1-({4_[(2-胺基_2·側氧基乙基)氧]苯基）甲基) σ比咯啶基](甲基）胺基；μ3_吡啶羧酸丨_甲基乙基酿；土 - 2·{甲基[(3/?)-1-({4-[({4-[(甲基氧)幾基]笨基}甲基)氧 基}曱基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸扒甲基乙基酯· 2-[曱基(⑽-1-{[4·(3_他咬基)苯基]曱基} 各咬基)胺 58 201139406 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[甲基((3i?)-l-{[2'-(甲基氧)-4-聯苯基]曱基卜3-吼咯啶基) 胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[曱基((3幻-l-{[4-(2-噻吩基）苯基]曱基}-3-。比咯啶基)胺 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{曱基[(3幻[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-3-。比咯啶 基]胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[[(3i?)-l-(4-聯苯基甲基)-3-。比咯啶基](曱基)胺基]-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[{(3幻-1-[(4'-氟-3-聯苯基）曱基]-3-。比咯啶基}(曱基)胺 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(曱基{(3i?)-l-[(2·-曱基-3-聯苯基）曱基]-3-他咯啶基} 胺基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[{(3及)-1-[(4’-氟-2-聯苯基）曱基]-3-°比咯啶基}(曱基)胺 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(曱基{(3及曱基-2-聯苯基）曱基]-3-吼咯啶基} 胺基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[曱基((3及)-1-{[3-(苯基氧）苯基]曱基}-3-吼咯啶基)胺 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[曱基((3及)-1-{[3-(丙基氧）苯基]曱基}-3-。比咯啶基)胺 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[曱基((3及)-1-{[4-(丙基氧）苯基]曱基}-3-。比咯啶基)胺 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯；或 其醫藥上可接受之鹽類。 59 201139406 本發明亦有關一種式(ιχ)化合物：
其中： η為1 ; R】為Η ; R4為（^·6烷基、環烷基或((：112)^環烷基； R5為烧基、烧氧基烧基、苯基或雜芳基； 其中Rs可視需要經至少一個下列取代基取代：笨基、笨氣 基、3-吡啶基或2-噻吩基； 其中苯基、苯氧基、°比咬基或。塞吩基可視需要經至 少一個下列取代基取代：齒素、直鏈或分支鏈c16烧基、 直鍵或分支鍵Ci_6-烧氧基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 另一項態樣中’本發明係有關一種式(IX)化合物，其中r4 為乙基；R5為苯基或呋喃基；R4為Cu烷基、環烷基或(ch2)x-環烷基及1為Cm烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基。 代表性式(IX)化合物可包括(但不限於）·· 2-{(3R)-3-[(3-聯苯基曱基)（乙基）胺基]-1-。比咯啶基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 201139406 2_[(3R)-3_(乙基{[4，-(曱基氧)-4-聯苯基]曱基}胺基)-1-«比 咯°定基]-3-"比啶羧酸^曱基乙基酯； 2-{(3R)-H{[5-(2-氣苯基)-2-吱喃基]曱基}(乙基)胺基]-1-〇比"各°定基卜3·°比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3R)-3-{乙基[(5_苯基_2_呋喃基）甲基]胺基丨小。比咯啶 基吡啶綾酸1-曱基乙基酯； 2-{(3R)-3-[(4-聯苯基曱基)（乙基)胺基]小吼咯啶基卜3-吡 啶羧酸1·曱基乙基酯； 2-[(3R)_3-(乙基{[4-(3-n比啶基）苯基]甲基}胺基)小吼咯啶 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； ^ 2_[(3R)-3-(乙基{[4-(2-噻吩基）笨基]曱基}胺基)-1•吡咯 定基]-3-°比°定羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3R)_3~(乙基{[3_(苯基氧）苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶 土]吡啶綾酸1-曱基乙基酯；或 其醫藥上可接受之鹽類。 另一項態樣中’本發明係有關一種式(X)化合物：
其中： 201139406 η為1 ; R!為 Η ; R>4為乙基； R5為苯基； 尺4為C,-6烷基、環烷基或烷基； 尺5為C!·6烧基、烧氧基烧基、苯基、雜芳基； 其中R5可視需要經至少一個下列取代基取代：直鏈或分 支鏈Cw烷基、直鏈或分支鏈Ci_6_烷氧基、笨氧基或苯甲= 氧； & 一個下列取 直鏈或分支 其中笨氧基或笨曱基氧可視需要經至少 代基取代：函素、直鏈或分支鍵Ci 6烧基、 鍵Cu-烧氧基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 裡:合物 -貝態樣中，本發明係有 為乙基及Rs為苯基或D夫喃基w 式(X)之代表性貫例可包括(但不限於）： 脸美1 ) 3 [乙基((4·(甲基氧)各[(苯基甲基)氧]苯基}甲 胺基Η-鱗咬基}_3_。比„定_ "基乙基酉旨； 洛广美3 [乙*({4俗氟苯基)氧]苯基丨，基)胺基]]·° 咯0疋基卜3-吡啶羧酸丨·甲基乙基酯，· ^^AUS)Vii4'm^ 1-f 甲美氣苯基）甲基]氧}-3-(?基氧)苯 甲基}減)抑各叫31錢酸“甲基乙基醋； 62 201139406 2-{(35>3-[乙基({3-(曱基氧)-2-[(苯基曱基)氧]苯基}甲基) 胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(35>3-[乙基（{4-[(苯基甲基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-吼 咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(3介3-[乙基«2-[(4-氟苯基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-吼 咯啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(35)-3-(乙基{[2-(苯基氧）苯基]曱基}胺基)-1-。比咯啶 基]-3-D比σ定竣酸1 -曱基乙基S旨， 2-[(36>3-(乙基{[4-(苯基氧）苯基]曱基}胺基)-1-°比咯啶 基]-3-σ比α定竣酸1 -曱基乙基酉旨， 2-{(35>3-[乙基（{3-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-。比 咯啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(35>3-[乙基({3-(曱基氧)-4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基) 胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3幻-3-[乙基（{2-(曱基氧)-4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基) 胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3幻-3-[乙基（{2-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-吼 咯啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3*S)-3-(乙基{[3-(苯基氧）苯基]曱基}胺基)-1』比咯啶 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3介3_{乙基[(2-{[4-(曱基氧)苯基]氧}苯基）曱基]胺 基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3幻-3-[({4-[(4-氰基苯基)氧]苯基}曱基)（乙基)胺 基]-1 -ntb洛σ定基}-3 -π比α定竣酸1 -曱基乙基酉旨， 63 201139406 -1-吼咯啶基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-«叫Η乙基[(4-{[4-(曱基氧)笨基]氧}笨基）曱基]胺基} 2-((3办3-{乙基[(3-{[4-(曱基氧)笨基]氧}笨基）曱基]胺基} -卜。比咯啶基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯；或 其醫藥上可接受之鹽類。 另一項態樣中，本發明係有關一種式(χΙ}化合物：
其中： η為1 ;
Ri為Η、甲基或苯基； R4為直鏈或分支鏈Cw烷基、環烷基或(CH2)X-環烷基； R5為直鏈或分支鏈Cw烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基； 其中R5可視需要經至少一個下列取代基取代：直鏈或分支 鏈Cw烷基、直鏈或分支鏈Q.6 _烷基、直鏈或分支鏈Cy 烷氧基、-0(CH2)nC(0)Rx、苯基、經取代之苯基、苯氧基、苯 曱基氧、。比咬基、"塞吩基、旅咬基或-(CH2)x ~N(Rih)-(CH2)x R]i;
Rih為Η、直鏈或分支鏈q_6炫基；
Rn為苯基或經取代之苯基； 如上述所定義取代基中之X之定義為〇或整數1至5， 64 201139406 其中： 如上述Rn所定義之各苯基或經取代之苯基可 進一步視需要經一個或多個選自下列之取代基取 代：-H、—OH、-CN、-N〇2、-鹵素、_(CH2)y-〇H、 -0C(0)0H、-OCCO)!^、-C(0)0Rlk、-S02N(Rn)2、-直鍵或分支鍵Cw烧基、-直鍵或分支鍵Ci-6鹵烧 基、-直鏈或分支鏈Cw直鏈或分支鏈烷氧基；或 RX為直鏈或分支鏈Q.6烷基 苯曱基氧、苯氧基、經取代之苯基可視需要經至少 一個下列取代基取代：鹵素、-CN、直鏈或分支鏈Cw 烷基、直鏈或分支鏈CN6-烷氧基； 其中： y為0或整數1至5 ;
Rij、Rik或Rii為Η、直鏈或分支鏈Cu烧基、 苯基或經取代之苯基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 本發明亦有關一種式(XI)化合物，其中r4為乙基及r5為苯 基、呋喃基、噻吩基、哌啶基或吡啶基。 代表性之式(XI)化合物包括(但不限於）： 〇 2_{(3R)-3-[({2_[(二乳曱基)氧]苯基}曱基)(乙基)胺基H- 各0定基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基醋； 2-[(叫3·(乙基{[2-(曱基氧)苯基]曱基}胺基)小他咯啶 基]-3-°比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2](叫3-[乙基({2-[(4-氟笨基)氧]苯基}曱基)胺基卜卜比 65 心定基定 2'((3R>3-{^ 1 基乙基醋； 基]胺基}七。比1[(2][2-(乙基氧)-2-側氧基乙基]氧}苯基）甲 2-[(3Κ)·3_(乙土）~3-°比啶羧酸1-甲基乙基酯； 基比啶羧 丨[3-(乙基氧）苯基]甲基}胺基)_卜吡咯啶 2侧)-3知$乙基酯； °比咯啶基比[(，氣苯基）氧]苯基}甲基)（乙基)胺基]-卜 2-叫3^3竣酸U甲基乙基酯； 基)胺基]如比其{卜1，1·二甲基乙基)苯基]氧}苯基）甲基](乙 •吡啶羧酸1_甲基乙基酯； 基}_3七定幾酸苯基]甲基K乙基)胺基]小料。定 2-{(3R)-3_[乙基((4_[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]卜比 咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[(3R)-3-(6基{[4_(曱基氧)苯基]曱基}胺基)_卜比洛啶 基]-3-吡啶緩酸1-甲基乙基酯； 2-{(叫3-[乙基({4_[(1_曱基乙基)氧]苯基}甲基)胺基]小 吼咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[(3R)_3_(乙基{[4_(己基氧)苯基]甲基}胺基)·卜比咯啶 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-((3R)-3_{乙基[(4_{[(4_氟苯基）甲基]氧}苯基）曱基]胺 基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1_甲基乙基醋； 2-{(3R)_3_[乙基({4_[(2_甲基丙基)氧]苯基}甲基)胺基]小 啦咯啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3R)-3-{乙基[(4，·乙基冬聯苯基）甲基]胺基}小吼略啶 66 201139406 基)-3-σ比σ定竣酸1 -甲基乙基自旨， 2-{(3R)-3-[[(2'-氯-4-聯苯基）曱基](乙基)胺基]-1-。比咯啶 基} - 3 -π比0定竣酸1 -曱基乙基S旨， 2-{(3R)_3-[乙基（{2-[(苯基甲基）氧]苯基}曱基)胺基]-1-吼 咯啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3R)-3-(乙基{[3-(2-吼啶基）苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-((3R)-3 -{乙基[(41-氣-3-聯苯基）曱基]胺基} -1 - °比咯咬 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3R)-3-(乙基{[2-(3-°比啶基）苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3R)-3 -{乙基[(41-氣-2-聯苯基）曱基]胺基}-1 - D比咯σ定 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3R)-3-(乙基{[3-(丙基氧）苯基]曱基}胺基)-1-。比咯啶 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3R)-3-(乙基{[4-(丙基氧）苯基]甲基}胺基)-1-。比咯啶 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2 -{(3i?)-3-[乙基(2-α夫喃基曱基)胺基]-1 - α比17各σ定基}-4-苯基 -3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[(3i?)-3-(乙基{[2-(乙基氧）苯基]甲基}胺基)-1-吼咯啶 基]-4-笨基-3-°比α定竣酸1 -曱基乙基@旨， 2-{(3及)-3-[乙基(2-噻吩基曱基)胺基]-1-。比咯啶基}-4-苯基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3幻-3-(乙基{[3-(曱基氧)苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶 67 201139406 基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(37?)-3-[乙基(3-°夫喃基甲基)胺基]定基}·-4-苯基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3i〇-3-{乙基[(5-曱基-2-噻吩基）甲基]胺基}-1-吼咯啶 基)-4-苯基-3-。比啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(3幻-3-[乙基（{4-[(苯基曱基）氧]苯基}曱基)胺基]-1-口比 咯啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(3i?)-3-[乙基（{4-[(曱基氧)羰基]苯基}曱基胺基]-1-吼咯 啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[(3幻-3-(乙基{[4-(曱基氧）苯基]曱基}胺基)-1-°比咯啶 基]-4-苯基-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3幻-3-(乙基{[4-(乙基氧）苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶 基]-4-苯基-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3及)-3-(乙基{[4-(丙基氧）苯基]曱基}胺基)-1-°比咯啶 基]-4-苯基-3-°比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3幻-3-[乙基（{2-[(三氟曱基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-°比咯 啶基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3幻-3-·[乙基[(2-曱基苯基）曱基]胺基}-l-n比咯啶基)-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3i?)-3-{乙基[(3-鼠苯基）曱基]胺基}。定基)-4-苯 基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(37?)_3-[乙基（{4-(曱基氧)-3-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基） 胺基]-l_tI比洛σ定基}_4_苯基-3-π&π定竣酸1-曱基乙基酉旨， 2-((3Λ)-3-·[乙基[(3-氟-2-甲基苯基）曱基]胺基}-1-°比咯啶 68 201139406 基)-4-苯基-3-°比〇定竣酸1-曱基乙基自旨， 2-{(3i?)-3-[乙基（{2-[(1-曱基乙基）氧]苯基}曱基)胺基]-1-。比 咯α定基} -4-本基-3-。比σ定竣酸1 -曱基乙基@旨， 2-[(3i?)-3-(乙基{[4-(3-吼啶基）苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶 基]-4-苯基-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3幻-3-[乙基（{3-[(1-曱基乙基）氧]苯基}曱基)胺基]-1-吼 咯σ定基} -4 -苯基-3 -。比σ定綾酸1 -曱基乙基S旨， 2-((37?)-3-·(乙基[(5-乙基-2-噻吩基）曱基]胺基}-1-η比咯啶 基)-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3幻-3-(乙基{[3-(乙基氧）苯基]曱基}胺基)-1-°比咯啶 基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3幻-3-[乙基（{4-[(2-曱基丙基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-吡咯啶基}-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3i?)-3-[乙基（{2-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-。比 洛σ定基}-4-曱基-3-°比°定叛酸1 -曱基乙基酉旨， 2-[(3幻-3-(乙基{[3-(苯基氧）苯基]曱基}胺基)-1-。比咯啶 基]-4-曱基-3 -α比σ定竣酸1 -曱基乙基自旨， 2-[(3幻-3-(乙基{[4-(丙基氧）苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶 基]-4-曱基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(3及)-3-[乙基(3-11比〇定基曱基)胺基]-1-〇比咯'1定基}-4-曱基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3及)-3-[乙基(3-π夫喃基曱基)胺基]定基}-4-曱基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((37?)-3-{乙基[(5-曱基-2-噻吩基）曱基]胺基}-1-。比咯啶 69 201139406 基)-4-曱基-3-吡啶羧酸ι_甲基乙基酯； 2-[(3外3-(乙基比啶基)苯基]甲基}胺基咯啶 基]-4-曱基-3-吡啶羧酸^曱基乙基酯； 2-{(3/?)-3-[[1-(3_氣苯基)_4_派啶基](乙基)胺基]]_π比咯啶 基}-4-曱基-3-吡啶羧酸丨_甲基乙基酯； 2-((3i?)-3-{乙基[(4L氟_3_聯苯基)甲基]胺基卜i -D比p各口定 基)-4-曱基-3-吡啶羧酸丨_曱基乙基酯； 2-((3及)-3-{乙基[(2，_甲基_2_聯苯基）曱基]胺基}-1 -口比洛咬 基)-4-曱基-3-吡啶羧酸丨_曱基乙基酯； 2-[(3幻-3-(乙基{[2_(乙基氧）苯基]曱基}胺基)小吼咯啶 基]-4-曱基-3-吡啶羧酸ι_曱基乙基酯； 2-[(3外3-(乙基{[2_(苯基氧)苯基]甲基）胺基)_1π比咯啶 基]-4-曱基-3-°比》定緩酸1_曱基乙基酯； 2_{(3外3_[({2-[(3-氣笨基)氧]苯基}甲基乙基)胺基]小〇比 咯啶基}-4-曱基-3-。比啶羧酸^曱基乙基酯； 2_[(滸3·(乙基{〇(丙基氧)苯基]曱基）胺基比咯啶 基]-4-甲基-3-°比咬竣酸1_曱基乙基酯； 2-[(3；?)-3·(乙基{[3_(曱基氧)苯基]曱基）胺基卜卜吼咯啶 基]-4-曱基-3-。比°定敌酸1_曱基乙基酉旨； 2-{(3i?)-3-[({3-[(4-氣苯基)氧]苯基}曱基)(乙基)胺基比咯 啶基}-4-曱基-3-吡啶鲮酸i_曱基乙基酯； 2-{(3外3·[乙基({3恨曱基丙基)氧]苯基丨曱基)胺基]小吼 咯啶基}-4-曱基-3-°比啶羧酸^曱基乙基酯； 2_{(从)_3_[乙基({4_[(苯基曱基)氧]苯基）甲基)胺基]小。比咯 201139406 σ定基}-4-甲基-3-°比咬瘦酸曱基乙基酯； 2-[(3及)·3-(乙基{[4·(甲基氧)苯基]甲基}胺基)小吼咯啶 基]-4-曱基-3-吼啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(3幻-3-[[(4,5-二甲基呋喃基）曱基](乙基)胺基]_nb 咯啶基}-4-曱基-3-n比啶羧醆^甲基乙基酯； 2-{(3及)-3-[乙基（苯基甲基)胺基·吡咯啶基卜4_曱基_3_ 吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3及)冬[乙基({4_[⑴甲基乙基)氧]苯基}甲基)胺基]小 吡咯啶基}-4-曱基-3-吡啶羧酸丨_曱基乙基酯； 2-((3尺)-3-{乙基[(4’-氟-2-聯苯基）曱基]胺基卜卜。比咯啶 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基賴； 2-{(3R)-；H[(4-{[[(2-氯_6_氟苯基）甲基](乙基)胺基]曱基}苯 基）曱基](乙基)胺基]-1-吡咯啶基卜3·吡啶羧酸丨·曱基乙基酯； 2_{(叫3-[[(3-{[[(2-氯-卜氣苯基）甲基κ乙基)胺基]曱基}苯 基）甲基](乙基)胺基]-1-»比u各咬基}·3_β比咬缓酸卜甲基乙基醋；或 其醫藥上可接受之鹽類。 另項恕樣中’其他分別包括在本發明式⑴至ρα)所定義化 合物中之代表性化合物包括（但不限於）： 2 {4-[(5-乙基-2-嘆吩基）曱基]小旅σ井基卜3_π比啶羧酸i•甲基 乙基酯； 2_{4-[(4,5-二曱基-2-嘆吩基）甲基]小派畔基} _3_〇比啶羧酸^ 曱基乙基輯； 2_{H(4-乙基苯基）甲基]_1_派畊基卜3_吼啶羧酸丨_曱基乙基 酯； 71 201139406 2-{4-[(2-乙基苯基）曱基]_丨_哌畊基}_3_吡啶羧酸^曱基乙基 醋；2-{甲基[(3*5)-1·(苯基曱基)-3_吡咯啶基]胺基卜3_吡啶羧 酸1 -甲基乙基s旨鹽酸鹽； 2-·{曱基[(3外1-(苯基曱基)_3_«比咯啶基]胺基卜3_吼啶羧酸1_ 曱基乙基酯鹽酸鹽； 2-((35>3-{[(5-乙基-2-噻吩基）曱基]胺基}_ι_吡咯啶基)_3_吡 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-((35>3-{[(4,5-二曱基-2-噻吩基）甲基]胺基}-l-吡咯啶 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2_((35>3-{[(3-乙基苯基）曱基]胺基卜卜比咯啶基)_3_π比啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-((35)-3-{[(4-乙基笨基）曱基]胺基卜1 _^比洛咬基)_3_«»比咬叛 酸1-曱基乙基酯； 2-((35>3-{[(2-乙基苯基）曱基]胺基卜ι_η比„各。定基)_3_。比^定魏 酸1-甲基乙基酯； 2-{(3<S)-3-[[(5-乙基·2_噻吩基）甲基](曱基)胺基]小吼咯啶 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2_{(3扑3-[[(4,5-二曱基_2·噻吩基）曱基](曱基)胺基]_卜比咯 啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3*S)-3-[[(3-乙基苯基）曱基](曱基)胺基]_丨_。比咯啶基卜3_0比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(35>3-[[(4-乙基苯基）曱基](曱基)胺基]―卜吼咯啶基}_3_0比 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(3*S)-3-[[(2-乙基苯基）曱基](甲基)胺基]_1〇比咯啶基卜3吡 72 201139406 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-((3iS)-3-·[乙基[(5 -乙基-2-°塞吩基）曱基]胺基}·_1-π比洛唆 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3介3-[[(4,5-二曱基-2-噻吩基）曱基](乙基)胺基]-1-吼咯 啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3»S)-3 - ·[乙基[(3 -乙基苯基）曱基]胺基}· -1 - α比17各α定基)-3-π比 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-((3^-3-(乙基[(4-乙基苯基）曱基]胺基}-1·-比咯啶基)-3-吼 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-((35>3-·(乙基[(2-乙基苯基）曱基]胺基}-1-。比咯啶基)-3-。比 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽； 2-{(3i?)-3-[乙基（苯基曱基)胺基]-1-。比咯啶基}-3-吼啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(3i?)-3-[乙基（苯基甲基)胺基]-1-吼咯啶基}-3-«比啶羧酸； 2-·(曱基[(3幻-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯鹽 酸鹽； 2-(4-{[3-(苯基曱基)苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吼啶羧酸1-曱 基乙基酯鹽酸鹽； 2-(4-{[4-(苯基曱基)苯基]曱基}-1-哌啡基)-3-吼啶羧酸1-曱 基乙基酯鹽酸鹽； 2-[4-(2-苯基乙基)-1-σ^σ井基]-3-al：ba定缓酸1-平基乙基S旨鹽酸 鹽； Ι：ί 73 201139406 2-(4-{[4-(3-苯基丙基）苯基]f基卜丨_哌畊基)3_吡啶羧酸^ 甲基乙基酯鹽酸鹽； 2-[4-({3-[f基(苯基羰基)胺基]苯基基沁^井基】〜比唆 羧酸羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽； 2-[4-({4-[f基(苯基幾基)胺基]苯基}甲基)_卜底σ井基]_3』比唆 羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽； 2-[4-({3-[(二甲基胺基)羰基]苯基}甲基哌畊基]·3_π比啶羧 酸1-曱基乙基酯鹽酸鹽； 2-[4-({4·[(二曱基胺基)羰基]苯基}曱基)哌畊基]_3_吡啶羧 酸1-曱基乙基酯鹽酸鹽； 2-(4-{[4-(經基曱基)苯基]曱基卜卜底啩基)_3_啦啶缓酸h甲 基乙基酯鹽酸鹽； 2-(4-{[3-(苯基硫)苯基]甲基Η·娘畊基»比啶敖酸^甲基 乙基酯鹽酸鹽； 1 比啶羧酸1-甲基 2-(4-{[4-(苯基硫)笨基]曱基}_丨_略畊基)_3 乙基酯鹽酸鹽； 2-[4-({3-[(苯基甲基)硫]苯基}曱基)]·略α井基]_3“比啶缓酸1 曱基乙基酯鹽酸鹽； 2-[4-({4-[(苯基甲基)硫]苯基}甲基)小哌畊基]_3_吼啶緩酸1 曱基乙基酯鹽酸鹽； 2-(4-{[3·(經基曱基)苯基]曱基}小派畊基»比啶緩酸 基乙基S旨； Η㈣-3-(乙基{[4-({乙基_)小(2_甲基丙酿基》比略咬 基]胺基}曱基）苯基]曱基}胺基)_1•吡咯啶基]_3_吡啶羧酸1_曱基 201139406 乙基i旨；或 其醫藥上可接受之鹽類。 另—項態樣中，其他包括在分別如本發明式(1)至(χι)所定義 化合物中之代表性化合物為： 2 {4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基）苯基）曱 土 底畊基}-3_吡啶羧酸曱基乙基酯； 2,2'_{笨·1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(3S)_31_D比咯啶二 土 ]}二(3-0比啶羧酸)雙（1-甲基乙基）酯； 雙(3,3_二甲基丁酸)苯-1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺 土）(3R)-3，1-吡咯啶二基_2,3_吡啶二基曱二基]酯； 孓{4~[(3气[(2-氣-6·氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]_!-哌畊 基}-3-吼啶羧酸基乙基酯； 2_{4-[(3_{[4_(曱基氧)苯基]氧}苯基）曱基哌畊基}_3_〇比 咬幾酸1-甲基乙基酯； 2 (4-{[2-(二氟曱基)_3·聯苯基]曱基卜卜底^井基“比啶羧 酸h曱基乙基酯； 2_(H[M{[2-(曱基氧)苯基]甲基}氧)苯基]曱基}]旅畊 基吡啶羧酸1-甲基乙基酯； H(M[[(2-氯_6_氟苯基）甲基](乙基)銨基]甲基}苯基）曱 :4 (3 {[(1-曱基乙基)氧]幾基卜2“比咬基心井小鑌工馬來酸 2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]曱基}小娘畊 丞>3-吡啶羧酸丨_曱基乙基酯； 2-[(3R)_3_(乙基{[4_({乙基[(3RM-(i-{2_[(i-甲基乙基） 75 201139406 氧]_2_側氧基乙基}乙稀基^比心定基]胺基}甲基)苯基]曱基} 胺基)小°比略。定基峰。比咬魏卜甲基乙基酯； 2·(4-{[3-({[3-(曱基氧)苯基]甲基丨氧)苯基]曱基卜卜哌啡 基)-3-吡啶羧酸L甲基乙基酯； 2""{(311)-3_[乙基((2_[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-吼咯 啶基}-3-吡啶羧酸基乙基酯； 一 2’2-{苯-1，4-二基雙[曱二基(28)_1，2_吡咯啶二基曱二基氧]} 二(3-吡啶羧酸)雙（1_曱基乙基)酯；或 及其其醫藥上可接受的鹽類。 B·二聚體化合物 一般而言，本發明係有關二聚體化合物及相應之二聚體 製法’其中上述二聚體係由分別如上述定義之本發明式(1)至 (XI)化合物之前體、中間物或單體與包含A組連接基之反應物 %另項悲樣中，本發明二聚體化合物依所選用分別如上 述本°兒明書所定義式⑴至(X1)化合物之相應前體、中間物或單 體，可形成對稱或不對稱結構。 勺一項態樣中，適用於本發明包含A組連接基之反應物可 =括(但不限於)下列官能基：如上述標題為’，取代基，，一節所定 之直鏈或分支鏈Ci_C6_烷基、直鏈或分支鏈硫烷基、 A鏈或分支鏈C1_C6_胺基烷基、經取代之直鏈或分支鏈CrC6_ 、直鍵或分支鍵Cl_CV烧氧基、C4-C7環烧基、芳基6、 雜裱烷基或雜芳基。 76 201139406 一項態樣中，本發明係有關一種式(xii)二聚體化合物：
其中： η為0或整數1至5 ; m為0或整數1至5 ; A為直鏈或分支鏈Cw烷基、芳基或雜芳基； Z為
RA為Η、函素、直鏈或分支鏈Cu烷基、苯基、經取代之苯 基、-NHRa、-31^或-01^ ; RB為Η、直鏈或分支鏈(^_6烷基或環烷基； 其中z 1^係選自苯基或經取代之苯基；
Re為Η、直鏈或分支鏈Cw烷基或環烷基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 本發明亦有關一種式(ΧΠ)二聚體化合物，其中A為異丙 基、二曱基戊基或苯基。 77 201139406 另一項態樣中，本發明係有關一種式(XIII)二聚體化合物:
其中： η為0或整數1至5 ; m為0或整數1至5 ; A為直鏈或分支鏈(^_6烷基、苯基或雜芳基； X為Ο、N或S ;
或Ar ; RA為Η、鹵素、直鏈或分支鏈Cu烷基、苯基、經取代之苯 基、-NHRa、-SRa 或-ORa ; 其中：
Ra係選自苯基或經取代之苯基；
Re為Η、直鏈或分支鏈Cw烷基或環烷基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 另一項態樣中，本發明係有關一種式(XI v)二聚體化合物： 78 201139406
其中： η為0或整數1至5 ; m為0或整數1至5 ; A為直鏈或分支鏈(^_6烷基、苯基或雜芳基；
RA為Η、鹵素、直鏈或分支鏈Cu烷基、苯基、經取代之苯 基、—NHRa、-SRa 或-ORa ; 其中： &係選自苯基或經取代之苯基；
Re為Η、直鏈或分支鏈Cw烷基或環烷基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 另一項態樣中，本發明係有關一種式(XV)二聚體化合物：
其中： 79 201139406 η為0或整數1至5 ; m為0或整數1至5 ; A為直鍵或分支键Cl _6烧基、苯基或雜芳基； X為Ο、N或S ;
Rk為Η、鹵素、直鏈或分支鏈Cw烷基、苯基、經取代之苯 基、-NHRa、-SRa、-ORa ;或
其中：
Ra係選自苯基或經取代之苯基；
Re為Η、直鏈或分支鏈Cw烷基或環烷基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 另一項態樣中，本發明係有關一種式(XVI)二聚體化合物：
其中： η為0或整數1至5 ; m為0或整數1至5 ; A為直鏈或分支鏈CN6烷基、苯基或雜芳基； 201139406
RA為Η、鹵素、直鏈或分支键貌基、笨基、經取代之苯 基、-NHRa、一SRa 或-〇Ra ; rb為Η、直鏈或分支鏈Cl_6烷基或環烷基；
Rc為Η、直鏈或分支鏈Cl_6烧基、苯基或·〇& ; 其中： ’
Ra係選自苯基或經取代之苯基；
Rb為Η、直鍵或分支鍵Ck烧基或環烧基； 為Η、直鏈或分支鏈CN6烷基或環烷基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 本發明一項態樣中’式(XII)至(XVI)代表性二聚體化合物 為： 2,2’-{苯-1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(3幻-3，1-°比咯啶 二基]}二(3-吡啶羧酸)雙（1-甲基乙基）酉旨； 2,2'-{苯-1,3-二基雙[甲二基（乙基亞胺基)(3/?)-3，1-吡咯咬 二基]}二(3-吡啶羧酸)雙（1-曱基乙基)酯； 2-[(3及)-3-(乙基{[4-({乙基[(35*)-1-(3-{[(1-甲基乙基)氧]緩 基}-2-°比°定基)-3-σΛρ各α定基]胺基}曱基)苯基]曱基}胺基 ϋ定基]_3-°比°定羧酸卜曱基乙基醋； 2,2’-·[苯-1,3-二基雙[曱二基各0定二基甲二基 氧]}二(3-吡啶羧酸)雙（I·曱基乙基)醋； 81 201139406 雙（3,3-二曱基丁酸）苯-1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺 基)(3/?)-3，1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基曱二基]酯鹽酸鹽； 一笨曱酸苯-1,4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基-吡 0各0定二基-2,3-°比0定二基甲二基]g旨鹽酸鹽； 2,2'-[苯-l，4-二基雙（曱二基·4，1-哌畊二基)]二(3_吡啶羧酸) 雙（1-曱基乙基）酯； 2,2-{苯-1，4-二基雙[曱二基(25*)-1，2-〇比洛α定二基甲-美 氧]}二（3-吡啶羧酸)雙（1-曱基乙基）醋； ^ 2-[(3及)-3-(乙基{[4-({乙基[(3及)-1-(2-曱基丙醯基»比略 啶基]胺基}甲基）苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]_3_吡啶羧酸 甲基乙基S旨； 2,2|-{苯-1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(35)_3，1_吡咯啶二 基]}二(3_°比啶羧酸)雙（1-曱基乙基)酯或 其醫藥上可接受之鹽類。 本發明另一態樣中，代表性二聚體化合物為：2,2，气笨 ’4 —基雙[曱一基（乙基亞胺基)(3及)-3，1 比略α定二基]丨一（3 吡啶羧酸)雙（1-曱基乙基)酯或其醫藥上可接受之鹽類。 本發明另一態樣中，代表性二聚體化合物為：2,2，、笨 ]，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(3外3，1』比咯啶二基]}二(3· 比疋羧酸)雙（丨_曱基乙基)酯；或其醫藥上可接受之鹽類。 、項態樣中，本發明二聚體化合物依所選用分別如上 ^說明書所定義相應之式(1)至⑼化合物之前體、中間物或 早肢，可形成對稱或不對稱結構。 本發明此專—聚體之其他代表實例包括（但不限於）： 82 201139406 2,2'-{苯-1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(3幻_3，1-。比咯。定二 基]}二(3-吼啶羧酸)雙（1-甲基乙基)醋； 2,2'-{苯-1，3-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(3幻_3，卜比咯11定二 基]}二(3-吡啶羧酸)雙（1-曱基乙基)g旨； 2-[(3及)-3-(乙基{[4-({乙基[(35)-1-(3-{[(1-曱基乙基）氧]罗炭 基卜2-吼啶基)-3-°比咯啶基]胺基}甲基）苯基]甲基}胺基比洛咬 基]-3 - °比〇定竣酸1 -甲基乙基酉旨； 2,2'-·{苯-1，3_二基雙[曱二基(2»S)-l，2-°比洛咬二基曱二基氧]}二 (3-吡啶羧酸)雙（1-曱基乙基）醋； 雙(3,3-二甲基丁酸)苯-1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺 基)(3；?)-3,1-吡咯啶二基_2,3-吡啶二基曱二基]酯鹽酸鹽； 一本甲酸本_1，4_一基雙[曱.一基（乙基亞胺基)(3及)-3，1-°比π各咬 二基-2,3-吡啶二基甲二基]酯鹽酸鹽； 2,2'-[苯-1,4-二基雙（曱二基-4,1-派α井二基)]二(3_0比咬叛酸)雙 (1-甲基乙基）酯； 2,2’-·{苯-1,4-二基雙[曱二基(25>1，2-°比嘻咬二基曱二基氧]}二 (3-吡啶羧酸)雙（1-曱基乙基）酯； 2,2 -[本-1，4-一基雙[曱.一基（乙基亞胺基)(3»S)-3,1 -。比11各σ定-基]}二(3-η比啶羧酸)雙（1-曱基乙基)酯； 2,2·-[(乙基亞胺基)雙（曱二基苯_4，1_二基甲二基喷二 基)]二(3-吼啶羧酸)雙（1-曱基乙基)酯； 83 201139406 糾t 仙基[(3料(3·{[(1·f基乙基)灿 土）3-口比咯啶基]胺基}甲基）苯基]甲基} 乙基)氧塊基W定基)_3鲁各賴； （[(1_甲基 其、ηϋ，3_二甲基丁酸)1H-°比唾_3,5_二基雙[甲二基（乙基亞胺 土八吡咯啶二基_2,3_吡啶二基曱二基]酯四鹽酸鹽； 雙(3,3-二甲基丁酸)2,5_吡啡二基雙[曱二基（乙基亞胺 基)(3R)-3，1-吡咯啶二基_2,3_吡啶二基曱二基]酯鹽酸鹽； 2,2']笨-1，4_二基雙[曱二基亞胺基(3R)-3，1-吡咯啶二基]}二 (3_〇比錢酸)雙(卜甲基乙基)醋；2,2，-[2,5-。比口井二基雙（曱二基_4 r 哌畊二基)]二(3_η比啶綾酸)雙（1_曱基乙基）酯；或 ’ 其醫藥上可接受之鹽類。 咸了解如上述定義之式⑴至(XVI)化合物分別可呈立體 異構物、幾何異構物或非對映異構物。此等化合物可能包含一 個或多個不對稱碳原子且可能呈消旋型及光學活性型。例如： ^發明化合物可能呈R(+)與s㈠對映異構物之消旋混合物，或 分別呈其光學型，亦即分別呈R(+)對映異構型或s(+)對映異 構型。所有此等個別化合物、異構物及其混合物均包括在本發 明範圍内。 取代基定義 本文所採用術語”烧基”代表飽和、直鏈或分支鏈烴部份基 團，其可未經取代或經一個或多個如本文所定義之取代基取 代。烷基實例包括(但不限於）：曱基(Me)、乙基(Et)、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基，等等。術語"C1_C6,, 係指包含1至6個碳原子之烷基。 84 201139406 當術語"烷基’，與其他取代基組合使用時，如：”鹵烷基，，或 '’羥基烷基π、”芳基烷基” ’術語”烷基，，應包括二價直鏈或分支 鏈烴基。例如：_烷基意指經一個或多個函素基團取代之飽 和、直鏈或分支鏈烴部份基團，其中鹵素為氟、氯、溴或碘。 代表性函烷基包括（但不限於）：三氟曱基(_CF3)、四氟乙基 (-CFsCHF2)、五氟乙基等等。例如：羥基烷基意指經 -個或多個經基取代之飽和、直鏈或分支鏈烴部份基團。 本文所採用術語"烯基"係指包含至少一個及至多3個碳_ 石厌雙鍵之直鏈或分支鏈經部份基團。其實例包括乙烯基及丙烯 基。 本文所採用術語”炔基"係指包含至少一個及至多3個碳一 碳參鍵之直鏈或分支鏈烴部份基團。其實例包括乙块基及丙讲 基。 、 本文所採用術語“環烷基，，係指非芳香系飽和、環狀烴環。 術語“iC3_C8)環烷基，，係指具有3至8個環碳原子之非芳香系環 狀煙f。適用於本發明之“(C3-C8)環烷基,，基團實例包括環丙 基、％丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 “烷氧係指包含利用氧連接基附接烷基之基團。術語 “(CrC6)j院氧基，，係指利用氧連接基附接之具有至少一個及至 夕6個反原子之直鏈-或分支鏈烴基。適用於本發明之“(crc士 院氧基”气圈實例包括(但不限於）：曱氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。代表性 鹵烷氧基包括(但不限於）：二氟曱氧基(-OCHCF2)、三氟曱氧 基(_0CF3)、四I乙氧基(-OCF2CHF2)等等。 85 201139406 “烧基硫·，，係指包含姻硫連接基附接烧基之基團 “(C1-C4)絲硫”係指湘硫連接基附接之具有至少一個^ 至多4個碳原子之直鏈·或分支鏈烴基。。適用於本發明之 “(C1-C4)烧基硫.，，基團包括(但不限於）：甲基硫_、乙基硫_、 正丙基硫-、異丙基硫…正丁基硫_、第二丁基硫_、第 硫-，等等。 —j丞 _ %烧基氧”、“魏基硫”、“環絲絲”係指分別包含 用氧二氮或硫連接基附接之飽和碳環原子之基團。 方基’代表包含具有6至1〇個碳原子之芳香系單價 或雙㈣基之基團或部份基團，其可未經取代或經—個或多個 如本文所定義之取代基取代，其可與—個或多個未經取代或經 -個或多個如本文所定義之取代基取代之環縣環稠合。 ，本發明之代表性芳基包括(但不限於）：苯基、萘基1基， 雜％基可為雜芳基或雜環燒基。 ’’雜雜基，，代表包含”香系單價單環或雙環基團之基 或。Η刀基團’其可為飽和或部份飽和，且包含3至ι〇個環 原子包括1至4個分別獨立選自氮、氧及硫之雜原子，且其 可未經取代或經-個或多個如本文所定義之取代基取代取 代雜％烧基實例包括(但不限於）：氮雜環丁烧基、d比洛咬基 (py_idyl或pyrrolidinyl)、心定基、派呼基、嗎琳基四氮 ’塞井基 四氫π夫喃基（tetrahydofuranyl或 tetraM〇furyl)、二氫咳喃基、十坐琳基"塞嗤琳基 、〇比。坐淋 土四氣派口南基、二氫娘味基、二氧雜環戊烷基、二 86 201139406 乳雜環己烷基、1，4-二氧雜環己烷基、氧硫雜環戊烷基、 ι，3-氧硫雜環己絲、以二硫雜環己絲、氮雜雙環[u 辛基、氮雜雙環[3.3.1]壬基、氮雜雙環[no]壬基、氧雜雙環 [2.2.1]庚基、1,5,9-三氮雜環十二烷基，等等。 又衣 通常，本發明化合物中，雜環烷基為5_員及/或6_員雜環 烷基如.。比嘻咬基(pyrr〇Udyl或、四氫咬喃基 (tetrahydofuranyl 或 tetrahyd〇furyl)、四氫〇塞吩基二氮咬^ 基、十坐琳基…塞唾琳基或吼唾琳基、心定基(_娜或 PlPendinyl)、°心井基、嗎琳基、四纽喃基、二氫旅喃基、工3 雜 =f基、略2H_M，基、Μ·二氧雜環己烧基、 ，氧瓜雜％己烷基及1，3_二硫雜環己烷基。 雜方基"代表包含芳香系單價單環或雙環基團之基團或 ίΐί團η’ί上含5至1〇個環原子’包括1至4個分別獨立 =虱二羊π之雜原子’且其可未經取代或經-個或多個如 文所疋義之取代基取代。此術語亦包括雙環狀 化合物，其中包含與芳基環部份基_合之包含^ = f子’包括1至4個分別獨立選自氮、氧及硫之雜原子’且; 未經取代餘-個❹個如本㈣Μ之取代絲代取代之 雜％烧餘部份基團。雜芳基實例包括(但不限於）：嘆吩基、 :各基、口米唾基、。比唾基、咬喃基__或 =、,二基、異广基，基、^基、勉上:比咬基 (=ldy=prdlnyl)吻井基、如基、塔口井基、^井基、四 畊基、二峻基、四唾基、苯并_吩基、異苯并七南m 二氫苯开咬喃基、色、色滿基、妙井基、異^基、，。引 87 201139406 哚基、吲唑基、嘌呤基、異哇 a 喹嗤琳基、笨并嗟唾基、苯并土 :圭H井基、奈唆基、 蝶咬基、異麵基、$錢^基、四氫。㈣基、增琳基、 通常，，4四氣異喹啉基，等等。 币不&月化σ物中之 且可視需要再包含1、2或3 氮、氧或u雜原子， 包含1、2、3或4個氮雜原子广選基 咱基、異梅，基、心==、異^^^ 哇基或°比°定基吻井基，基、“三縣。土，及四 ^ ； ：
上形成极基部份基團（C=〇)，或附接M 氧化物、邮㈣。切接NW，形成氧化物、Ν· 術語素”及"鹵基"代表氣、翁 意指基團-ΟΗ。 代表氣、說、>臭或蛾取代基。"經基" f文所採用術語•，本發明化合物（群)”分別意指里任何形 式之式(I)至(XVI)化合物，亦即任何鹽型或非 酸或驗型，或呈其醫藥上可接受的鹽)及其任何物(理郞^離 包括非固體型（例如：液體或半固體型），及固體型（例如·非 ，型或結晶型’明確之多晶型、溶劑合物，包括水合物(例如： 單二-及半-水合物)），及各種不同型式之混合物。 本文所採用術語“可視需要經取代，，意指基^ (如，包括（但 不限於）：炫基、芳基、雜芳基、等等)可未經取代或基團可經 一個或多個所定義之取代基(群)取代。若該基團可選自呼多替 88 201139406 代基團’該選定之基團可相同或相異。 術語“分別獨立，，意指超過一個取代基選自許多可能取代 基時’彼等取代基可能相同或相異。 本說明書所提供式(I)至（XVI)之各種不同基團及取代基 係特別說明本文所揭示各化合物，及一種或多種化合物之基 團。本發明範圍包括此等所定義基團及取代基之任何組合。 ^'映異構物、非對映異構物及多晶型 根據本發明式⑴至(XVI)化合物可包含一個或多個不對稱 心（亦稱為對掌性中心），因此可能呈個別對映異構物、非對映 物或其他立體異構型，或其混合物。對掌性中心（如：對掌 妷原子）亦可能出現在取代基中，如：烷基。若式⑴或本文所 時nr匕學結構所出現之對掌性中心未明確指明其立體化學 -個:戈；有立體異構物及其所有混合物。因此包含 集對映異構性之混人=根據式(1)化合物可呈消旋混合物、富 包含—個^σ 4呈純對映異構性之個別立體異構物。 個別立體異構物i : : : f中心之根據式(1)至(XVI)化合物之 析。例如此=藝之人士已知之方法解 =或其他衍生物；（2)與立體 1非對映異構性鹽類、錯合 應，例如：酶促氧化法或還料冓物f 一性試劑進行選擇性反 於對掌性擔體(如：已結1= ’或(3)於對掌性環境中，如： ，下，進行氣相·液相I二^體之發石）或於對掌性溶劑之 咸了解’若所需之立體異 °熟悉此相關技藝之人士 種化學實體時，需要另:個步:來種分離法轉化成另一 出所需之型式。或者，明 89 201139406 _之立體異構物可利用不對稱合成法，使用光學活性試劑、受 質、觸媒或溶劑合成’或利用不對稱轉形法，轉化一種對映異 構物升)成另一種對映異構物。當所揭示之化合物或其鹽以其結 =名稱或出示時’咸了解，該化合物或其鹽（包括溶劑合物(特 定言之水合物))可能呈結晶型 、非結晶型或其混合物。該化合物 或，鹽（包括溶劑合物(特定言之水合物))亦可能呈多晶型（亦即 有能力出現不同結晶型）。此等結晶型通常稱為“多型物”。亦咸 了解’當所揭示之化合物或其溶劑合物（特定言之水合物）以其結 構為名稱或出示時，亦包括其所有多型物。多型物具有相同化 學組成’但在晶體狀態之堆疊、幾何排列及其他特性上出現差 異。因此多型物可能具有不同物理性質，如：形狀、密度、硬 度:變形性、安定性及溶解性。多型物通常具有不同熔點、 光谱及X-射線繞射型態，可用於判別。熟悉此相關技藝之人士 咸了解，可能因例如：改變或調整化合物之結晶/再結晶條件， 產生不同多型物。 鹽類 ^由於其用於醫藥上之用途潛力，因此式(I)至式(XVI)化合物 取好呈其醫藥上可接受的賴。合適之醫藥上可接受之鹽類包 括彼等由Berge、Bighley及Monkhouse說明於 ^ J.Pharm.Sci(i977)66，PP 1_19 中者。 田本發明化合物為驗（包含鹼性部份基團）時，可依相關技蓺 亡已知之任何合適方法製備所需鹽型，包括以無機酸(如：鹽峻二 ，溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等），或以有機酸(如：乙酸、二、 乱乙酸、馬來酸、琥_、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、_^ 201139406 草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖苷酸(如：葡糖醛酸或半乳糖醛 酸酸）、α-羥基酸(如：檸檬酸或酒石酸）、胺基酸(如：天冬胺酸 或麵胺酸）、芳香酸(如：苯曱酸或肉桂酸）、磺酸(如：對曱苯磺 酸、曱磺酸、乙磺酸，等等）處理游離鹼。醫藥上可接受之鹽類 實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫 鹽、磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸 酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、曱酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸 鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸 二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二 酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯曱酸鹽、曱基苯甲酸鹽、二硝基苯曱酸 鹽、羥基苯曱酸鹽、曱氧基苯曱酸鹽、酞酸鹽、苯基乙酸鹽、 苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、擰檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、 乙醇酸鹽、酒石酸鹽、扁桃酸鹽、及磺酸鹽（如：二曱苯磺酸鹽、 曱磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽及萘-2-磺酸鹽）。 若本發明鹼性化合物呈鹽型單離出時，可採用相關技藝上 已知之任何合適方法製備該化合物之相應游離鹼型，包括使用 無機或有機鹼處理該鹽，該無機或有機鹼之pKa宜高於該化合 物游離驗型之pKa。 當本發明化合物為酸（包含酸性部份基團）時，可依相關技藝 上已知之任何合適方法製備所需鹽型，包括以無機或有機鹼 (如：胺（一級、二級或三級）、驗金屬或驗土金屬氫氧化物，等 等）處理該游離酸。合適鹽類實例包括衍生自胺基酸(如：甘胺酸 及精胺酸）、氨、一級、二級及三級胺，及環狀胺（如：乙二胺、 91 201139406 一¥己基胺、乙醇脸、< + 自納、弼、鉀、錐、缝^ ^及°底°井)之有機鹽類，及衍生 、 猛、鐵、銅、鋅、銘》相a a 某些本發明化合物可與-當量或更多&，，、、機鹽類。 含驗性部份基團）或驗(若化合物包含酸田里^若化合物包 本發明範圍内包括所右 知基團）形成鹽類。 由於本發明化學計量之鹽型。 2使用驗試劑或酸試劑處理此等化合物，芯2;因此可 ，鹽類。因此’本發明亦提供轉化本發明化土 =可接受 樂上可接受的鹽（例 口物之其中一種醫 上可接受的鹽(例如:二冰成本發明化合物之另-種醫藥 溶劑合物 或其之人士咸了解，呈結晶型之本發明化合物 中、、容;==可能形成醫藥上可接受的溶劑合物，复 、容〜Γ 間進人晶格中。溶劑合物可能涉及非水i / J，如.乙醇、異丙醇、DMS〇、乙 /合剡合物通常稱為”水合物"。水合物包括化學計量型 包含可變量水之組合物。本發明包括所有此等溶劑合物。σ 純度 π由於本發明化合物計晝用於醫藥組合物，因此咸了解，复 最好分別呈實質上純型提供，例如：純度至少60%，更適宜為 純度至少75%及較佳為純度至少85%，尤其指純度至少98^(% 係以重量/重量朴可使用化合物之^純製财製備用於= 合物之更純型式。 —、 92 201139406 合成反應圖及一般製法 本發明亦有關分別製備式(I)至(XVI)化合物之方法。 本發明亦有關—種治射吸或呼吸道疾狀方法，其包 對有此需要之個體投與分別為有效量之式⑴至(XVI)化合 物0 π本發明化合物可使用下文反應圖i至6所示之合成圖製 付或依，悉ιΜ目關技藝之錢化學家之知識製備。 此等反應圖1至6所提供之合成法可湘適當前體(若需 要時可適當㈣’ ’本文所示之反應相容)製備分別如本發 明式(I)至(XVI)所定義之具有各種不同官能基之化合物。若需 要時，隨後可脫除保護基，產生一般所揭示性質之化合物。雖 然反應圖1至6僅分別出示如本文所定義之化合物，但其所例 示之製程可用於製備本發明化合物。 中間物（用於製備本發明化合物之化合物）亦可呈鹽型。因 此右提及中間物時，‘‘式(編號)化合物(群)，，意指具有該結構式 之化合物或其醫藥上可接受之鹽類。 合成反應圖 反應圖1
條件:a)R〇H ; b)皿 1R2, DMF ; c)RCHO, Na(OAc)3BH ; 反應圖1代表製備如上述根據化合物(3)及(4)化合物之一般 93 201139406 ，應圖，其中x利用氮原子定環。 终醯氯-來自w之商品）可購自商品供 應條件如上述反應圖之說明；然而，熟悉此相關技藝^士咸 了解，所採用之反應條件及/或試劑可能進行某些修改。 於醇類溶劑中處理2-氣菸醯氯1，產生所需酯2。醋2 進一步與適當胺反應，轉形成胺基。比咬3。若其中X包含人適 保護基時’於適當條件下脫除保護基，即可進一步轉形成本發 明其他產物。隨後使用Υ之適當醛經由還原性胺化法，使基 團X之胺官能基轉形成烷基胺ΧΥ。熟悉此相關技藝之人士咸 了解，當轉化成烧基胺ΧΥ時，所得產物可能需要進一步操 作。其包括(但不限於)操作合適保護基及官能基及與醇類、芳 基鹵化物、苯酚類、苯胺類及胺類反應。 反應圖2
條件： a)2,2,6,6-四曱基派咬，n-BuLi，Ι2，b)LDA，C02 ; 94 201139406 c)i-PrBr, K2C03 ; d)NRlR2, DMF ; e)Pd(OAc)2, RB(OH)2，(〇r)RB(OR，)2, K2C03 反應圖2代表製備如上述定義化合物(9)之—般反鹿圖，其 中X利用氮原子附接°比啶環及C4經取代。作為起始物之化合 物5(2-氯吡啶)可購自商品供應商。反應條件如上述反應圖之 說明；然而’熟悉此相關技藝之人士咸了解，所採用之反鹿條 件及/或試劑可能經過某些修改。 〜^ 脫除2-氣吡啶5之保護基後，與碘反應，產生中間物碘 化物6。其進一步使用LDA脫除質子後，以c〇2中止反應了 轉形成C3酸/C4碘化物7。該中間物酸再經過里丙美 酸鉀處理，轉化成醋，產生關鍵化合物8。使用此^物，= 過2步驟製程得到結構式9之化合物。第一例反應係與胺其 中X可包含合適保護基)反應，然後與C4碘化物反應，產生… 其中可在最後一個步驟中改變C4取代基。或者，可先安置 C4取代基，然後引人C2 即可在最後—個步驟中變化 C2位置。安置取代駐之方法為適#觸媒及偶合對象， 經由過渡金屬、媒介之偶合法達成。此等轉形法用於反應圖i 條件“e”時之實例為使用二羥硼酸酯或酸，於pd(〇Ach、ρι^ρ 及KAO3之存在下進行之鈴木交叉偶合反應。可於適當條件 下脫除任何保護基，即可進一步轉形成其他產物。隨後使用γ 之適當酸經由還原性胺化法’使基團χ之胺官能基轉形成燒 基胺ΧΥ。熟悉此相關技藝之人士咸了解，當轉化成烷基胺 ΧΥ時，=得產物可能需要進一步操作。其包括(但不限於)操 作合適保護基及官能基及與醇類、芳基鹵化物、苯盼類、笨月= 95 201139406 類及胺類反應。 反應圖3
條件：a)HC(OEt)3, BF3 Et20 ; b)丙二腈，HOAc，哌啶；c)濃 H2SO4 ； d)50% H2SO4 ； e)MeOH, H2S04 ； f)POCl3 ； g)20% NaOH, MeOH ； h)/-PrI, K2C03 ； i)NRlNR2, DMF 反應圖3代表製備如上述定義化合物（18)之一般反應圖， 其中X利用氮原子附接吡啶環及C4為經曱基取代。作為起始 物之化合物10(丙酮）可購自商品供應商。反應條件如上述反應 圖之說明；然而，熟悉此相關技藝之人士咸了解，所採用之反 應條件及/或試劑可能經過某些修改。 以正曱目文—乙酯處理丙酮，產生加碳酮Η。與丙二腈縮合 ，’於I性條件下環化，產生。比咬。利用此中間物，經由 ^作系、歹|J g成基’包括水解腈形成酸、轉化酸形成甲基醋、 :應形成C2氣化物、水解酯形成酸及隨後轉化酸形 -土自日巾轉化中間物氣化物17。化合物Η可再使用 96 201139406 上述反應圖3說明之條件 反應圖4 ，轉形成本發明最終產物。
條件’ a)R0H * b)NRlR2? DMF ； c)NaH, RBr, d)RBr, K2C03 反應圖4代表製備如上述所定義化合物19之二聚體化 合物（19)之一般反應圖，其中χ利用氮原子附接吡啶環。作為 起始物之化合物1(2-氣菸醯氣)可購自商品供應商。反應條件 如上述反應圖之說明；然而，熟悉此相關技藝之人士咸了解， 所採用之反應條件及/或試劑可能經過某些修改。 由2-氣菸醯氣1於醇溶劑中處理，產生所需酯2。酯2 再進一步經由與適當胺反應，轉形成胺基吡啶3。若χ包含合 適保護基時，則在適當條件下脫除保護基，即可進一步轉形成 其他，物。若用於轉形2形成3之胺為3-Boc-胺基吡咯啶時， =先安置該烷基後再脫除保護基。脫除保護基後，即可與適當 苯甲基或烷基溴化物於鹼性條件下反應，形成二聚體類似物 j9。若X為哌畊時，則與適當醛溴化物先於鹼性條件下反應 後，再依反應圖1所述進行還原性胺化反應，產生二聚體類似 97 201139406 物。 反應圖5 〇
〇
0
條件：a)ROH ； b)NRlR2, DMF ； c)LAH, THF ； d)RCOCl, TEA DCM ； e)RBr, K2C03 反應圖5代表製備根據化合物21之二聚體化合物pi)之一 般反應圖，其中X利用氮原子附接吡啶環。作為起始物之化合物 1 (2-氣於醯氣）可購自商品供應商。反應條件如上述反應圖之說 明’然而’熟悉此相關技藝之人士咸了解，所採用之反應條件及 /或試劑可能經過某些修改。 由2-氣於酿氣1於醇溶劑中處理，產生所需醋2。醋2 再進-步經由與適當胺反應，轉形成胺基吼们。若用於轉形 H 之ί ί3胺基料㈣’則使用適纽基鹵化物 劍°然後於還原條件下’使用如：氫化锂銘之試 醇'然後於驗性條件下與適 ㈠式劑之存在下與酸反應，形 紐’純性㈣下與騎苯甲基纽㈣·化物反應或 98 201139406 有日π候於縣性胺化條件下，與適當二贼應，形成二聚體類 似物2卜若X為*啊，可先於驗性條件下，與適當酸漠化 物反應，錢再依反應ϋ丨所述進行還原性胺化反應，產生二 聚體類似物。 反應圖6
條件· °CM, DMF ; b)R〇H, tea ； b)ROH, DIAD,
Ph3P ； c)RBr, K2C03 反應圖6代表製備根據化合物(27)之二聚體化合物(27) 之-般反應圖，其中X利用氧原子附接^定環。作為起始物 之化合物23(2-經基於酸)可購自商品供應商。反應條件如上 述反應圖之說明；然而，熟悉此相關技藝之人士咸了解，所採 用之反應條件及/或試劑可能經過某些修改。 以草I氣處理2-經基於酸23，產生所需酿基氯24。該醯 基氯24再與適當醇，於三乙基胺之存在下反應，轉形成醋〜 再於光延(Mitsunobu)條件下轉化苯酚形成所需之醚。若χ包 99 201139406 含合適保護基，則於適當條件下脫除保護基，即可進一步轉形 成其他產物。脫除保護基後，於驗性條件下與適當苯曱其咬烧 基溴化物反應或有時候於還原性胺化條件下，與適當二醛反 應，形成二聚體類似物27。或者，可先於鹼性條件^，與適 當醛溴化物反應，然後再依反應圖丨所述進行還原性胺化反 應’產生二聚體類似物。 反應圖7
條件:a)ROH ； b)NRlR2, DMF ； c)LAH, THF ； d)RCOCl, TEA DCM ; e)RBr, K2C03 反應圖7代表製備分別根據二聚體化合物(28)及(29)之 一般反應圖。作為起始物之化合物1(2_氯菸醯氣)可購自商品 供應商。反應條件如上述反應圖之說明；然而，熟悉此相關技 藝之人士咸了解，所採用之反應條件及/或試劑可能經過某些 修改。 於醇類溶劑中處理2-氯菸醯氣1，產生所需酯2。g旨2 進一步與適當胺反應，轉形成胺基吡啶3。若用於轉形2形成 100 201139406 3之胺為3-Boc-胺基吼洛咬時’則使用適當烷基鹵化物安置該 N-烷基。 若X包含合適保護基，則於適當條件下脫除保護基，即 可進一步轉形成其他產物。脫除保護基後，與苯曱基或烷基溴 化物或苯曱基或烧基酸反應，然後與適當胺基“W”反應，產生 二聚體類似物(28)。 或者，可於還原條件下，使用如：氩化裡鋁之試劑還原 酯形成醇。然後於鹼性條件下與適當醯基氯或於偶合試劑之存 在下與酸反應，形成酯。若X包含合適保護基，則於適當條 件下脫除保護基，即可進一步轉形成其他產物。脫除保護基 後’於驗性條件下與適當苯曱基或烧基溴化物反應或有時候於 還原性胺化條件下，與適當二醛反應，形成二聚體類似物 (29)。若X為哌呼時，可先於鹼性條件下，與適當醛溴化物反 應，然後再依反應圖1所述進行還原性胺化反應，產生二聚體 類似物。 醫藥組合物、劑型及療法 本發明係有關新穎之式⑴至(χνι)Κ合物及分別包含式⑴ 至(XVI)化合物之相應之醫藥組合物。 本發明化合物通常(但不一定）先調配成醫藥組合物後才 投與患者。 因此’本發明係有關—種醫藥組合物或調配物，其包含本 發明化合物及醫藥上可接受的賦形劑(群）。特定言之，本發明 亦有關-種醫藥組合物或調配物，其包含分別如式⑴至(XVI) 所定義之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，及s藥上可接受的 101 201139406 輔劑、載或卿劑，及視需要選用之—種或多種其他醫療成 份。 本j务月4藥組合物可呈散裝型式製備及包裝，其中可萃取 =效罝之本發明化合物投與患者，如：呈粉末、糖漿及注射用 洛液。或者，本發明醫藥組合物可呈單位劑型製備及包裝。用 於口，時’可投與例如：一個或多個錠劑或膠囊。醫藥組合物 ^劑罝包含至少醫療有效量之本發明化合物（亦即式⑴化合物 ’特定言之醫藥上可接受的鹽）。當製成單位劑型時， 該醫藥組合物或調配物可包含1 mg至誦mg本發明化合物。 本文所定義之醫藥組合物或調配物通常包含一種本發明 " 然而，某些具體貫施例中，該醫藥組合物可能包含一 =本發明化合物。此外，本發明醫藥組合物可視需要進一 v 一種或多種其他醫藥活性化合物。 採用"醫藥上可接受的賦形劑"意指可使組合物形成 C或堅實度之材料、組成物或媒劑。當混合時，各賦形 與醫藥組合物中其他成份相容，否則將會降低本^ 上:法接受 ==卜且免醫藥組合物中出現醫藥 達，上可接受=度此外，各賦形劑之純度當然必需足以 此St?妾受的賦形劑將隨所選用之特定劑型決定。 功能來選擇 受_形㈣針結合物中之特定 藥上：妾°受I::促進形成均-劑型之能力來選擇某些醫 接又的邮劑。可針對其促進形成合適劑型之能力來選 102 201139406 擇某些醫藥上可接受的賦形 與本發明化合物由患者之一二十對其促進承载或傳送所投 個器官或身體之一部份之能力體之-部份送至另一 形劑。可針對其加強患者適 ;f某些醫樂上可接受的賦 受的賦形劑。料，物、=^擇某些醫藥上可接 呈單位劑型，且可能採 ^物、㈣’等等可能宜 均包括由活性成份與構成製備。所有方法 步驟。通常，該調配物製法為均勻及密切屬載劑組合之 載劑或細碎固體載劑或兩者，然::使 所需調配物。 文才使座物塑型成為 賦形齊 1包括下列賦形劑種類：稀釋 =、J'、“劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、製粒劑、包衣 劑、濕化劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味 劑、遮味劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、整合劑、增塑劍、 增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、界面活性劑及緩衝劑。 熟悉此相關技藝之人士咸了解，某些醫藥上可接受的賦形劑可 能具有一種或多種功能，且亦可能隨賦形劑在調配物中之含量 及調配物所含之其他成份而定而具有其他替代功能。 熟悉此相關技藝之人士有能力及知識來選擇適合用於本發 明之適：!：之合適醫藥上可接受的賦形劑。此外，有許多說明醫 藥上可接受的賦形劑之資訊可供熟悉此相關技藝之人士取 用，且可能適用於選擇合適之醫藥上可接受的賦形劑。其實例 包括雷氏醫藥學（Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company))、醫藥添加物手冊(The Handbook of 103 201139406
Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)) * 及醫藥 賦形劑手冊(The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the
American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical
Press)) ° 本發明化合物及醫藥上可接受的賦形劑或賦形劑群通常 配合所需投藥途徑調配成合適劑型投與患者。 本發明之常用劑型包括彼等配合（1)經口投藥，如：鍵劑、. 膠囊、膜衣鍵、丸劑、口含錠、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、 溶液、乳液、藥囊及膠囊錠；（2)非經腸式投藥，如：無菌溶 液、懸浮液及供再組成之粉劑；（3)穿皮式投藥，如：穿皮式 貼布；（4)經直腸投藥，如··栓劑；（5)吸入，如··氣霧劑及溶 液；及(6)局部投藥’如：乳霜、油膏、洗劑、溶液、糊劑、 喷液、泡沫劑及凝膠。 本發明醫藥組合物或調配物係採用熟悉此相關技藝之人 士已知之技術及方法製備。相關技藝常用之有些方法已說明於 雷氏醫藥學(Remington’s Phannaceutical Scifcnces(Mack Publishing Company))。 通常，本發明醫藥組合物係採用習知材料及技術製備， 如：混合、掺和，等等。 術語"活性劑"依本發明之目的定義為可自裝置中傳送至 使用環境以達成所需結果之任何化學物質或本發明組合物。 組合物中之化合物百分比當然將隨此等適用於醫療之組 合物中活性成份含s變化’以得到合適劑量。 104 201139406 咸了解，用於本發明組合物中化合物之確實較佳劑量將 隨所調配之特定組合物、投顏式、特定之投藥部位及所治療 之宿主變化。 本發明活性化合物可經口投藥，例如：使用惰性稀釋劑 或使用可同化之可食用載劑，或其可包埋在硬殼或軟殼膠囊 中，或其可壓縮成銳劑，或其可直接加入腾食，等等中。 在一項態樣中，式(I)至(XVI)化合物亦可經吸入投藥，其係 經鼻内及經口吸入投藥。適合此等投藥法之劑型為如^可依習 知技術製備之氣霧劑調配物或定劑量吸藥器。 —用於吸入投與之化合物可呈氣霧劑喷液型式，自加壓罐或 霧，器，使用合適推進劑(例如：二氣二氟曱烷、三氯氟曱烷、 二氯四氟乙烷）、氫氟烷(如：四氟乙烷或七氟丙烷）、二氧化 =或其他合適氣體傳送。若為加壓氣霧劑時，可藉由傳送定劑 1之開關閥來決定劑量單位。用於吸藥器或吹藥器之例如：明 膠製膠囊及卡管可調配成包含本發明化合物與合適粉末基質 (如：乳糖或澱粉)之粉末混合物。 土 用於經吸入局部傳送至肺部之乾粉組合物可能例如：呈 ，如.明膠製之膠囊及卡管’或例如：層壓結箱包，用於吸藥 裔或吹藥器。粉末掺和調配物通常包含供吸入之本發明化合物 與合適粉末基質（載劑/稀釋劑/賦形劑物質)(如：單_、二或多 醣，例如：乳糖或澱粉)之粉末混合物。以使用乳糖較佳。1 2囊或卡管通常可包含2(^g-10mg式(I)化合物，其可視需要 =另一種醫療活性成份組合。或者，本發明化合物不使用賦形 105 201139406 適當時’包裝/醫藥配送器義可選自：f諸積型乾粉吸藥器 (RDPI)、多劑量乾粉吸藥器(MDPI)與定劑量吸藥器（Mm)。 儲積式乾粉吸藥器（RDPI)係指該吸藥器具有二:積槽型包 裝’適合包含多重劑量(未定劑量)乾粉型醫藥且包括自^積= 送定劑量醫藥至傳送位置之裝置。該定量裂置可包含例如：量 杯’其可自第—條置取下’自儲積槽量填充醫藥送至第二個 位置，讓患者可吸入該已定量之醫藥劑量。 多劑量乾粉吸藥器（MD ΡI)指適合配送乾粉型醫藥之吸藥 器，其中該醫藥包含多劑量包裝，其中包含(或攜帶）多重指定劑 量（或其一部份）醫藥。較佳態樣中，該載劑呈發泡包型式，但其 亦可例如：包含以膠囊為主之包裝型式或為利用合適製程（包括 印刷、塗覆與真空包埋），而在表面上施加醫藥之載劑。 若傳送多劑量時’可預先量取該調配物(例如：Diskus裝 置’參見 GB 2242134、美國專利案案號 6,632,666、5,860,419、 5,873,360 及 5,590,645 或 Diskhaler 裝置，參見 GB 2178965、 2129691 及 2169265、美國專利案案號 4,778,054、4,811，731、 5,035,237，其揭示内容已以引用之方式併入本文中）或定量取 用（例如：Turbuhaler裝置，參見EP 69715或說明於美國專利 案案號6,321，747中之裝置，其揭示内容已以引用之方式併入 本文中）。單位劑量裝置之實例之一為Rotahaler(參見GB 2064336及美國專利案案號4,353,656，其揭示内容已以引用 之方式併入本文中）。
Diskus吸藥裝置包括一個由基底片形成之長條’延著其長度 具有許間隔之凹孔與一個可撕開之密封片，分隔成許多容器’ 106 201139406 每個容器包含可吸入之調配物，其中包含式(Ι)ι(χνι)化合物， 最好與乳糖組合。較佳者，該長條之彈性足以捲成一個環。密 封片與基底片最好留一個沒有密封之末端部份，且至少由一個 該末端部份附接在捲繞裝置上。此外，基底與 片延伸整個寬度。上蓋最好可依縱向自基底片第Γ個末B端撕開( H態樣中，Μ量包裝為包含多重發泡包 包裝，其中包含乾粉型式之醫藥。發泡包典型呈規則排列，以 方便自其中釋出醫藥。 你—項態樣甲，多劑重發泡包包括許多通常呈圓形方式 排列在盤形發泡包上之發泡包。另一項態樣中，多劑量發^勺 呈長形’例如：包含長條或帶狀。 匕 多劑量發泡包包括界定在兩個可撕開之密封纟且件之門 =案案號 5，_，419、5,873,36()與 5,59〇,645 中說㈣類、國
二Ιί方面之裝置通常提供一開放平台，其包含供撕開J ，，其界定許多延著其長度分隔1=開= =穴引裝置，依順序指示各容器。更佳者，所採用3 罢: 、封片為基底片，其具有許多口袋’另一片則為一個 现’各口袋與相鄰之上蓋部份界定個別之容署上 驅，Υ供拉開平台上之上蓋與基底片。顧置包含- H㈣藥ll(MDI)係指適合配送氣霧型f藥 盗’其巾該醫藥包含在適合包含轉賴為 =配廷 配物，容器。該氣霧劑容器典型地具有藥調 〇 .滑盖開關，供釋出氣霧劑型醫藥調配物給 。例 ^ 琢軋霧劑 107 201139406 在動開闕時，即可傳送預^劑量之醫藥’其可 。下i下開關，或在固定開關下壓縮 體器為氣霧劑容器時，該開關典型地包括一開關主 另且右^，醫#氣霧__得以進人該開關主體， 八 口，使氣霧劑得以釋出該開關主體， 式開關’其中開/關機制包括一密封環與被該 門位=酉己送通道之開關柱，該開關检可自開關之關 才4 L月至開放位置’其中開關主體内部即經由該配送通道與 夕卜界相通。 *典型地該開關為定量開關。該定量體積典型在1〇至忉〇 Ϊ:給如.25微升、5〇微升或63微升。該開關主體宜界定-=二：定量醫藥調配物，且應具有開/關機制，控制流經入 讀之醫藥。較佳者，開關主體具有—取樣槽，其利 與定量艙相通，該人口可利用_機制控制，以 5周即進入疋垔艙之醫藥調配物流量。 伸關亦可包含'自由流動氣霧劑開關，，其具有一個槽錢 二1=之開關其可相對於該槽在配送位置與非配送;立置 包含限定體積量，且在非配送位置盘配寻其間 «關柱依序：⑴使氣霧綱配物自錢動至射，⑴)㈣定 量體積之加壓氣霧劑調配物僅較在開關柱外表面鄉之^表 接與⑽使該定量之體積在槽中移動，不會降低該密閉之 疋置體積，直到歧量體積與出口通道相通為止，以配送定量 108 201139406 之加壓氣霧劑調配物。此類開關說明於 5，™:此外，鼻内傳送之本發明化合物=案* 5周配有效之·^用醫藥組合物時，該醫 + — 内所有部份（目標組織），在其中發揮其醫藥功^易傳送至鼻腔 應保持與目標組織接觸相當長相醫樂 越長時，該醫藥必需可抗拒鼻通道中 2、、且為接觸日』 之力量。此等力量稱為，賴纖毛清除力，咸^内^所產生 方式，例如：在粒子進入鼻内1〇至3〇分^ 二以快速 異物粒子。鼻用組合物之其他所需：不二文：：鼻内 用r適之成份，亦即具有令人滿意之使： 性質，其不可包含對環璟右宝夕士a y ”儲存可》卩，# 投藥至鼻内之本發明·己物人乃列如.消耗臭氧之物質。 之後深呼㈣入 劑量療料在患者鼻腔清 办後木手及及入。吸入調配物期間必需用手壓住另一個島 孔。然後對另-個鼻孔重覆此過程。 4另個^ 箱π 中$知用本發明調配物至鼻通道之較佳方式為使用 預巧幫浦々。最佳者，該預邀縮幫浦為vaioissA公司製造之 VP7型。此等幫浦之優點在於確保調配物在施用足夠力量之前 不Γ釋出，則即會施用較小劑量。預壓縮幫浦之另一項優點 為《亥喷液之氣務化可確保調配物在喷液達有效氣霧屋力閥值之 刖不會釋出。典型地’ Vp7型可配合使用保留1()至％毫升調 配物之瓶子。每次魏典型地傳送50至1GG微升此等調配物， 因此’ VP7财提供至少10G份定劑量。 供，、入局部傳送至肺部之喷独合物可調配成例如 :水溶液 或懸洋液或使用合適之液化推進劑，由加壓包裝傳送之氣霧 109 201139406 =吸人之氣霧劑組合物可為懸浮液 占m备 式(1)化合物，可視需要使用另一種醫疼、壬糾 定言之氫進劑如：含氟碳或氫之氣氟破或其現合^，特 氣氣二議、三氣氣甲規、二氣四 、、早人你。介7 ，，四氟乙烷、^以乂弘七氟-正丙烧或豆 霧;組合物;碳或其他合適氣體作為推進劑。該氣 另一種調配物_$，劑或可視需要包含相關技藝已知之 與共溶劑，例如^ °·界面活性劑。例如：油酸或印麟脂 _)，以開關密圭二 1。加，:周配物通常保留在容器内(例如： 動器。 疋量開關），並加裝附有接嘴器之啟 最=^=;=:大小。供吸入至支氣管系統之 米之粒子大小二广 較佳為2-5微米。超過20微 等粗子大小μ1 吸人時不易到達小呼吸道。要達到此 性成份粒子湘f知方式(勤：微粉化法)縮減所得活 宜呈沾S Φί 2。湘吹風分喊㈣法分騎需部份。粒子 通常mi使用如：乳糖之賦形劑時，賦形劑之粒子大小 。料賴刪，其通常為乳 其中乳糖好MMD為6㈣微米之關不超過85% 小於15微米之比例不低於15%。 鼻时液可使用水性或非水㈣劑調配，其中可添加如：辨 等^劑调整PH之緩衝鹽或酸或驗類，等張性調整劑或抗氧化劑 氣霧化吸入用溶液可使用水性媒劑，添加如：酸或驗、緩捷 201139406 其可經過滤或於高壓 鹽類、等張性調整劑或抗微生物劑調配。 爸中加熱殺g ’或呈非無菌態產物。 本文所揭示使用式(1)至(x VI)化合物 劑量療程較佳纟_至約8G毫克/公斤《|方^ 日口服 3〇 0, 15 ::二例如：非經腸式每曰劑量療程約0.1至約80毫J ==重，較佳約G.2至30毫克/公斤，更佳約G5毫克至15 ΐ 0 ot㈣投與—次❹次日劑量。局部用每日劑量療程較佳 程車六佳Γ 50 一天投藥1至4次。每日吸入劑量療 H佳為-天㈣.G5微克/公斤簡5毫克/公斤，或約G.2微克 么=至約20微克/公斤，投與一次或多次日劑量。。 習此相關技藝之人士咸了解，各式(1)至(χνι)化合物或其醫藥 ^可接受之鹽之最佳劑量與個別劑量間隔將依所治療病症之性 質與程度、投藥型式、途徑及位置，及所處理特定患者來決定， 且此等^條件可由習知技術蚊。f此相陳藝之人士亦咸 了解丄最適當治療過程，亦即每天投與各式⑴至(χνι)化合物或 其醫藥上可接受之鹽之劑量次數所維持之指定天數可由習此相 關技藝之人士採用習知處理試驗過程決定。 各式(I)至(XVI)化合物或其醫藥上可接受之鹽要達到醫療效 果之茜要劑夏當然將隨s亥特定化合物、投藥途徑、接受治療之 個體及所治療之特定病變或疾病而變化。 本發明化合物可經吸入投與之劑量為〇.〇〇〇5 mg至4〇〇 mg。另一項態樣中，本發明化合物可經吸入投與之劑量為〇 〇〇 5mg至40 mg ’如：0.05mg至〇.5mg之劑量。針對成人患者 111 201139406 之劑量範圍通常為每天0.0005mg至i〇mg ;如：每天O.Olmg 至lmg或每天0.05mg至〇,5mg。 投藥法 熟悉此相關技藝之人士亦可決定投與本發明化合物、醫 藥組合物或控制釋放調配物或劑型之療程。 本發明化合物、醫藥組合物或劑型之投藥量可在很大範 圍内變化’以在單位劑量中依據患者體重及投藥模式提供每曰 有效量，以達成所需效果。 本發明範圍包括其中包含可達到其所需目的之有效量之 所有化合物、醫藥組合物或控制釋放調配物或劑型。雖然個別 之需求可能不同，但熟悉此相關技藝之人士可以決定各成份之 最佳有效量範圍。 本發明化合物可經由任何合適投藥途徑投藥，包括全身投 藥及局部投藥。全身投藥法包括經口投藥、非經腸式投藥、穿 皮式投藥、經直腸投藥及經吸入投藥。 非經腸式投藥係指經腸、穿皮式或經吸入以外之投藥途 徑’通常係經由注射或輸液投藥。非經腸式投藥包括經靜脈 内、經肌内及皮下注射或輸液。 吸入法係指經由口或鼻通道吸入投藥至患者肺部。一項態 樣中，本發明醫藥組合物、調配物、劑量、劑型或投藥療程均 適合經吸入投藥。 局部投藥法包括施用至皮膚上。 本發明化合物可投藥一次或依據投藥療程投藥，其中可在 指定時間期内，在不同時間間隔投與數次劑量。例如：可以每 112 201139406 天投藥一次、-+ A々 ，枝K轉所需醫療絲。 4 本發明化合物之合適㈣絲依化合物之祕動力學 ::士:定吸收性、分佈性及半衰期’其可由熟 _所療％、者之年齡及身體條件、所治療患者之病史、π 士 併行之療法性質、所需醫療效果及熟悉此相關技 2 ==範圍内已知之類似因素決定。此等熟悉;b相關技= 人士亦咸了解，可能需針對特定個靡 = 時間依據個別患者之需求變化，來調整合適應或隨 治療方法 ' 本發明亦有關治療呼吸或呼吸道疾病之用途或方法，复 包括對有此需要之個體投與有效量之各式(I)至(XVI)化合物、。 本文所採用"患者"係指人類或其他哺乳動物。 -項祕中，本發明係有關—種治療選自下列之啤吸 ，吸道疾病之用途或方法：氣喘、過敏原誘發之氣喘反應:囊 性纖維化、支d炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病 (COPD)、咳f、成人呼吸窘迫症候群(ARDs)、慢性肺發炎、 鼻炎及上呼吸道炎症_D)、呼吸器誘發之肺損傷、石夕肺、 肺類肉瘤、特發性肺纖維化或支氣f肺發育不良。本發明化人 物可治療之明確糾型態包括(但不限於）：乾咳、濕咳漱、; 吼性咳嗽或胸部咳嗽。 -項態樣中’本發明係有關—種治療慢性阻塞性肺病 113 201139406 U月或方法’其包括對有此需要之個體投與有效量 之本發明各切)至_)化合物，錢藥組合物。 另-項fe樣中，本發明係有關 二=有此— 物或化合物、醫藥紅合物、控制釋放調配 /依攄太:明:血動物，如：哺乳動物，包括人類。 義財包括可提供㈣«效果之無毒性但ί 里之’疋樂力。確實之需要量將隨個體與個體之間，依如：患 者之-般健康狀態、患者之年齡，等等因素變化。 “ 活性藥物或醫_或化合物，如：彼#上述者，可依據 本揭不内谷所教7F之製程或方法或熟悉此相關技藝之人士已 知之製程或方法製備。 組合療法 當以活性藥物或醫療劑與本發明化合物或醫藥組合物組 〇使用時其了王例如.醫師手冊(Physicians，Desk Reference(PDR))所指示之劑量或熟悉此相關技藝之人士決定 之劑量使用或投藥。 本說明書中，當提及同時投與相關藥物時，術語"同時，， 意指在相同時間點同時投藥，例如：當藥物組合成單一製劑之 具體實施例。其他具體實施例中，”同時”可意指其中一種藥物 在使用另一種藥物後短時間内施用，其中”短時間内”意指讓藥 物達到其計晝之增效性效果之時間期。 114 201139406 依據上述說明，士 同時或共同投，明亦有M—種組合療法，其可包括 他活性_或醫_^^^日^合_«組合物與其 亦可由熟悉此相關技藝之;劑)之組合，且此等投藥法 或呼吸疾狀有關制於治療或肋如上述呼吸道 物法’其係由本發明化合物、控制釋餘合 物、劑型或調配物與如卜 利枰風'、且σ 療劑戋及可彳*另—種活1玲物或—種或多種醫 之增效性2=3之醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或輔劑 + 物形成之組合物、劑型或調配物。此等上 〜且σ，發明組合物、劑型或調配物分 及增效性劑量之活性藥物成份。 錢有效里 【實施方式】
^列實例係舉例朗本發明，並未以任何方纽制本發 明之範圍。 X 實例 下列實例說明本發明。此等實例無意限制本發明範圍，反 而提供熟悉此相關技藝之人士製備及使用本發明化合物、組合 物及方法之準則。 、σ “雖然已說明本發明之特定具體實施例，但熟悉此相關技 蟄之人士咸了解’可在不偏離本發明本質及範圍内進行各種不 同變化及修飾。其中有些本發明化學化合物或醫藥上可接受之 鹽類可利用不同化學反應方法或製程製備。有些由不同實二製 115 201139406 程製備之化合物實例可參見(但不限於)代表性實例225及 474、368 及 469、365 及 468、407 及 471 等等。 生物學及生物分析法 本發明之作用機轉： 咳嗽反射係藉由促進清除管腔碎片來保護呼吸道，免於 可能之傷害。在呼吸道上皮中，感受刺激物之迷走神經末端傳 送因咳漱刺激物出現所引起之信號至腦幹，而激發咳漱傾向。 許多種呼吸道疾病會出現咳嗽’其可能加強及深化咳嗽反應。 慢性咳漱通常為乾咳且無痰，係與漸進式不可逆之肺傷害有 關，如：出現在慢性阻塞性肺病（COPD)。這種咳嗽形式之持 續性及強度會剝奪患者之生活品質。 因咳漱刺激所擴大之神經脈衝至少一部份受到電位閘控 Na通道(NaV)之介導。局部麻醉劑(如：利多卡因）會阻斷作用 電位產生。利多卡因減少内流之鈉電流，其誘發神經元脈衝 (Buttemorth 等人，1990 ; Catterall，1987 ; Hille，1966 ; Taylor， 1959)。事實上，阻斷神經元Na+通道為最有力且已詳細說明 之止痛原理之一（Catterall #乂，2005)。利多卡因為一種泛 -NaV抑制劑，已用於支氣管鏡檢查期間將嘔吐及咳嗽降至最 低程度(Reed，1992)，並限制呼吸道插管時所 嗷及喉嚨痛（Diachun等人，20〇1)。已有證據顯示，短期經靜 脈内投與利多卡因可能解除之疼痛遠超過輸液期間及藥物之 半衰期(McCleane，2007)。雖然已有廣泛探討，但該機轉仍然 未知。其中一種可能性為該局部麻醉劑抑制中樞敏化，亦即長 期提高中樞神經系統因應持續或重覆活化傷害感受器所致之 116 201139406 激發性。即使短期阻斷感覺神經輸入仍可恢復正常神經功能， 對棘手之乾咳應有長期效力。 生物分析法 可由下列分析法測定本發明化合物調控電位閘控鈉通道 亞型NaV 1.3及NaV 1.7之能力。 細胞生物學 採用脂染胺(lipofectamine)(Invitrogen)轉染法，以 pCIN5-hNavl.3載體轉染CHO細胞，製成表現hNaV1.3通道之 穩定細胞株。pCIN5為一種用於產生哺乳動物細胞株之雙順反 子載體，其利用重組體cDNA與CMV發動子下游之新黴素 (neomycin)選拔標記cDNA連結，傾向於讓所有新徽素抗性細 胞表現重組蛋白質（參見Rees S.，Coote J.，Stable J.，Goodson S.， Harris S. & Lee M.G.(1996)Biotechniques，20, 102-112)(完整詳 細内容請參見 Chen YH，Dale TJ, Romanos MA，Whitaker WR, Xie XM，Clare JJ.之”人腦之III型鈉通道之選殖分佈及功能分 析(Cloning，distribution及 functional analysis of the type III sodium channel from human brain) Eur J Neurosci, 2000 Dec ； 12, 4281-9)。於添加 10%透析胎牛血清(PAA,A15-107)、1%L-麩醯胺(Invitrogen，25030-024)、1%青黴素-鏈黴素(Invitrogen， 15140-122)、1%非必需胺基酸(lnvitrogen，11140-035)、2% HT 補充劑(Invitrogen，41065-012)及400ug/ml G418(PAA，Pll-012) 之艾氏改良杜氏培養基(Iscove’s Modified Dulbecco's
Medium)(Invitrogen，21980-032)中培養細胞。細胞維持在370C 之潮濕環境（包含5% C02之空氣）中生長。使用 117 201139406
Versene(Invitrogen，15040-033)，使細胞自 T175培養燒瓶中剝 離，供繼代培養及收集。 細胞製備 使細胞於T175燒瓶中生長至60-95%匯合度，自培養箱中 取出細胞，吸出培養基。以3 ml溫熱(37°C)Versene洗滌後，添 加1.5 ml溫熱(37°C)Versene至燒瓶中6 min。敲打燒瓶使細胞剝 離，添加 10ml溫熱(37°C)DPBS(Invitrogen, 14040)，製成細胞 懸浮液。取細胞懸浮液置入15 ml離心管中，於1 〇〇〇 rpm下離 心2 min。離心後，排除上清液，細胞集結塊再懸浮於5 ml溫 熱(37°C)DPBS中，使用5ml吸液管打散集結塊。 電生理學 於室溫下使用IonWorks QuattroTM平面排列電生理學技 術（Molecular Devices Corp.)，附裝用於Ionworks Quattro之 PatchPlate™ PPC (Molecular Devices, 9000-0902)記錄電流。利 用微電腦(Dell Pentium 4)進行刺激過程及取得數據。為了測定 平面電極孔電阻(Rp)，施加10 mV電壓通過每一個分析孔。在 添加細胞之前先進行此等測定。添加細胞後，自_100mv逐步 施加電壓至-90 mV，歷時80毫秒，進行緊密試驗後，添加抗 生素兩性黴素(amphotericin)-B溶液(Sigma，Pll-〇12)循環，以 進入細胞内。進行漏減過程時’所有實驗均施加8〇毫秒過極化 (10 mV)前脈衝後，施加80毫秒維持電壓，然後才施加試驗脈 衝，以測定漏電流。試驗脈衝係自_90 mV步進至〇 mv之維持 電壓’施加20毫秒’並在10Hz頻率下重覆1〇次。所有實驗中， 均在沒有（前讀數)及有（後讀數)化合物之存在下進行試驗脈 118 201139406 衝，添加化合物後培養3分鐘，以分開前讀數與後讀數。 溶液及藥物 細胞内溶液包含下列（以mM表示）：葡糖酸鉀100、KC1 40、MgC12 3.2、EGTA 3、HEPES 5，調至pH 7.5。於DMSO 中製備兩性黴素(amphotericin)-B溶液形成50mg/ml儲備溶 液，以細胞内溶液稀釋成最終操作濃度0.1 mg/ml。外溶液為 杜氏(Dulbecco’s)PBS(Invitrogen，14040)，且包含下歹ij(以mM表 示）：CaCl2 0.90、KC1 2.67、KH2P〇4 1.47、MgC1.6H20 0.493、 NaCl 136.9、Na3P04 8.06，pH 7.4。於DMSO中製備化合物形 成10mM儲備溶液，隨後進行1 : 3之系列稀釋。最後以包含 0.05%普朗尼克酸(pluronic acid)之外溶液稀釋化合物1 : 1〇〇。 數據分析 使用沒有化合物存在時之緊密電阻(>4〇 ΜΩ)及高峰電流 振幅(>200pA)分析及過濾記錄值’以消除不合適之細胞，供進 一步分析。採用添加藥物前與添加藥物後之間之配對比較法， 來決定各化合物之抑制效力。以高對照組（1〇//❶DMS〇)及低對 照組(0.3uM來自Tocris之河鈍毒素(Tetr〇d〇t〇xin)，1〇69)校正數 據。採用ActivityBase軟體分析校正後之數據。由四參數邏輯 函數擬合/辰度效應數據，來決定使第一個去極化脈衝所誘發之 電流受到5〇%抑制時所需之化合物濃度(長期(t〇nic)pIC5〇)。此 外，藉由分析化合物對第10個去極化脈衝相對於對第丨個去極 化脈衝之影響，測定該化合物之使用依賴型抑制性質。在沒有 藥物及有藥物之存在下，計算第職脈衝相對於第丨個脈衝之 比例，並計算使用依賴型抑制作用％。使用常期PA。之相同 119 201139406 公式擬合數據，並計异達成15°/〇抑制作用時之濃度(使用依賴 型 pUD15)。 測試下列實例編號之化合物，且發現對抗NaV1 3之pUDi5 為5.5或更高： 3-8、10-11、17、19-20、22-24、27、30、38、48、 51-52、54-55、58-61、64、67-68、70、72-74、80、86、 88、90-91、93-96、98、111-112、Π4-119、122-123、 125-128、136、139、144、148、152、169、172-173、 175-176、179-181、183、187、188、195、197、199、 203-204 ' 212 > 220-223 ' 226 > 228-229 ' 231-238 ' 244-245、248、250-251、257、258、260-262、264-266、 270-282、285、287、289-291、295-296、298-299、301、 303-307、310-313、316、319、322-328、330-335、347、 352、357、364-366、368、371、373-377、379-386、 389-395、399-4(H、403-404、407、409-412、414、417、 423、428、433、436、438、442、447、449、453、455、 460、463、464、466、467、468、470 ' 471、475 ' 476、 477、478、479、482、483、485、486、488、489、490、 491 、 492 、 493 、 494 、 497 、 498 、 499 、 500 、 501 、 502 、 503 、 504 、 505 、 508 、 511 、 513 、 514 、 515 、 516 、 517 、 518、520、522、523、524、527、528、542。 測試下列化合物，且發現對抗NaV1.7之pUD15為5.5或 更南： 120 201139406 4-8、10-H、14、19-20、23-24、30、38、48、51、52、 54-55、60-6卜 64、67-68、70、72-74、81、85-86、88、 90-9卜 93-95、111、115-118、122-123、125-128、144、 152、169、173、176-177、18卜 183、190-19卜 199、 204、212、216、220_221 ' 226、231-232、234 ' 236-237、244、251、256-257、260_262、265-266、 270-271、274、276-280、282、285、287、289、29卜 295、298、299、303-306、310-311、313、319、 322-325、330、332-333、335、357、364、365、368、 373-375、377、379-384、386-387、389、391-392、 394-395、399、409-410、412、414、417、419、423、 425、436-437、442、447、449、453、460、464、467、 468、470、471、472、475、476、477、479、482、488、 489、490、491、492、493、497、500、501、502、508、 513、514、515、516、517、518、519、520、521、523、 530 ' 532 ' 537 > 542 測試下列化合物，且發現對抗NaV1.3之pUD15為4-4.99: 12、31、34、36-37、43、45-47、49-50、56、62 ' 65-66、 69、76-77、83、99-104、106-110、124、129、133、143、 145-147、150、154-155、158、160、162、164、166、168、 170、185-186、189、194,196、200、208、210、213、215、 218、2390-242、246、252、254、263、268、293、300、 314-315、318、32卜 329、337、339、34卜 344-345、348、 355、358、361、363、370、378、406、408、416、418、 121 201139406 420、422、427、431-432、437、439、44卜 444-446、450-451、 454、456-457、462、473、484、510、533-534、538、539、 540。 測試下列化合物，且發現對抗NaV1.3之pUD15為5-5.99: 1-4、8-10、13-18、21-22、24-29、32-33、39-40、42、48、 53、58-59、61、63-64、7卜 75、78-82、85、87、89、93-94、 96-98、105、111-112、114、116、119-123、126、130、135-136、 138-139、141、144、148-149、151-152、156-157、169、 171-184、187-188、190-19卜 193、195、197、199、202-203、 205-207、211-212、214、216、219-230、232-236、238、 243-245、247-248、250-25卜 253、255-262、264、266-267、 269-279、281-282、284-288、290-292、294、296-297、 301-303、306-309、312-313、316-317、319-320、322-323、 325-328、33卜 333-334、336、340、342、346-347、349-354、 356-357、359-360、362、364-366、368、371-372、374-377、 383、385-405、407、409-414、417、419、423、425-426、 428-430、433-436、438、440、443、447、449、453、455、 459-461、463、464、465、466、467、468、472、474、475、 479 、 480 、 481 、 483 ' 485 、 486 ' 487 、 488 、 489 、 490 、 492、493、494、495、496、498、499、500、502、504、 506 、 507 、 509 、 511 、 512 、 514 、 516 、 517 、 518 、 519 、 52卜 524 、 525 、 526 、 528 、 529-531 、 537 、 541 。 測試下列化合物，且發現對抗NaV1.3之pUD15為6-7.5 : 5-7、11、19-20、23、30、38、51-52、54-55、60、67-68、 122 201139406 70、72-74、86、88、90-9卜 95、115、117-118、125、127-128、 204、231、237、265、280、289、295、298-299、304-305、 310-311、324、330、332、335、373、379-382、384、442、 447、468、470、471 ' 476 ' 477、478、482、491、497、 501、503、505、508、513、515、520、522、523、527、 542。 測試下列化合物，且發現其對抗NaV1.3時，沒有使用依賴 型效力之活性： 35、44、84、92、113、131-132、134、137、140、142、153、 159、161、163、165、167、192、198、201、209、217、 249、283 ' 338、343、367、369、415、421、424、448、 452 、 458 、 532 、 535 ° 未測定實例41及57對抗NaVl.3之效力。 測試下列化合物，且發現對抗NaV1.7之pUD15為4-4.99 : 13、2卜 25-26、29、3卜 35-36、39、47、50、53、56、65、 7卜 75、78-79、87、89、97、99-102、107-110、121、124、 130、133、135-138、142-143、145、147、157、168、170、 172、185、198、207-208、210、218-219、240-242、246、 252、286、308、312、314、317-318、327、329、331、342-343、 346、352、354、359、362、388、398、402、406、408、 427、432-433、440、443、456-457、459、480、484、495、 498、503、506、512、526、529、539、540、533-534。 測試下列化合物，且發現對抗NaV1.7之pUD15為5-5.99 : 1-4、8-10、12、14-18、20、22、24、27-28、30、32-34、 123 201139406 38、40、42、46、48、58-59、61-64、72-74、80-81、85、 90、93-94、96、98、103、105、111-112、114-116、118-120、 122-123、126-127、129、139、141、144、148-149、151-152、 169、17卜 173-184、188、190、195、197、199、203、206、 211-212、214、216、220-239、243-245、247-248、251、 253-262、266、270-272、274-278、282、284-285、287-288、 290-292、298-299、302-307、309、313、316、319-320、 322-323、325-326、328、333-334、340、347、350、357、 360、364-366、368、371、373-378、382-383、385-387、 389-395、397、399-401、403-405、407、409-410、412、 414、417、419、423、425-426、428-430、434-439、441、 446-447、449、45卜 453、455、460、463、464、465、466、 467、468、472、474、475、479、481、489、490、493、 494、496、497、500、504、505、507、509 ' 511、513、 514、515、516、517、518、520、521、522、523、524、 525、530、532、538、537、54卜 542。 測試下列化合物，且發現對抗NaV1.7之pUD15為6-7_5 : 5-7、11、19、23、51-52、54-55、60、67-68、70、86、88、 9卜 95、117、125、128、191、204、265、279-280、289、 295、310-3U、324、330、332、335、379-38卜 384、442、 468 、 470 、 471 、 476 、 477 、 482 、 488 、 49卜 492 、 501 、 502、508、519。 測試下列化合物’且發現其對抗NaV1.7時，沒有使用依賴 型效力之活性： 124 201139406 37、44、49、66、69、76-77、82-84、92、104、106、113、 131、134、140、146、150、153-156、158、160、162-167、 186-187、189、192-194、196、200-202、205、209、213、 215、217、249-250、283、293、296-297、300-3(U、315、 32卜 336-339、34卜 344-345、348-349、351、353、355-356、 358、36卜 363、367、369-370、372、396、411、413、416、 418、420、424、43卜 444-445、448、450、452、454、458、 462、473、478、483、485、486、487、499、510、527、 528 ' 535. 未測定下列實例對抗NaV1.7之效力： 4卜 43、45、57、132、159、16卜 263-264、267-269、273、 281、294、415、421-422、461 及 531。 天竺鼠咳嗽方法 本試驗採用雄性Hartley天竺鼠(n=6-8/組），體重 600-700gm。在傳感器平衡後’讓空氣流入全身體積變化描記 器，動物（經過適當前處理時間）分別置入4個隔間之一，讓其 ，應新％i兄約5分鐘。使用擰檬酸(〇 2M)喷霧進入各隔間中5 ^ ’讓動物再留在隔間内8分鐘。由電腦軟體計算全程13 二在里’月門之亥呀人次數。軟體記錄每次咳漱，並記錄咳漱時間及 每隻動物在試驗期間（13分鐘)之總咳漱次數。結果整合成表 格。 對天竺鼠氣管内投藥 。二 動物接受麻醉（使用5%異氟烧（isoflurane)與 95%02) ’並呈仰臥位姿。然後經由氣管投與藥物，媒劑。在 125 201139406 氣管内插入鋼製胃管（1 投藥溶液或懸浮液。施用^22舰格，小球)及輸入2〇〇μ1 用Ρ叫CenturyMienDSp^=^=使用溶液）時，採 文中之照片）裝置輪入200 ^ ^見格不銹鋼管，參見下 常歷時2分鐘。 °在恢復期間目視追縱動物，通 化合物實例 一般說明 除非另咖，所編㈣自商靖， ^吏用。除非另有朗，所有溫度均以。氏溫度)表示= 3另有說Θ㈣所有反應均在惰性蒙氣及周溫下進行。 所有酿度均輯氏域表*，所有溶綱為可轉之最高純度， 所有反應均在無水條件下，若必要時，於氯⑽或氮㈣蒙氣下進行。 採用分析級石夕膠編tech Silica Gel GF及£驗故石夕膠6〇 F损 薄層板進行薄層層析法。快速及重力層析法係於£ MerckKiese㈣ 60(篩目230-400)石夕膠上進行。本申請案中，用於純化之c〇mbiFiash 系統係賭自Isco，Inc°CombiFlash純化法係使用預先填裝之矽膠管 柱，UV波長為254 nm之檢測器及各種不同溶劑或溶劑組合進行。 製備性HPLC係採用Gilson製備性系統，使用同時檢測質量及可 變波長UV之可變波長UV檢測器或Agilent質量導向之 AutoPrep(MDAP)系統進行。該純化法採用多種不同逆相管柱，例如： Shimadzu 15 u m 250 *2L2 mm ' Luna 5u C18(2)100A ' SunFire™ C18, 126 201139406 删ge™ C18，依純化法所使用之條件選用管柱擔體。使用乙腈與水 之梯度溶_合物。巾性條件使科縣加修觸之乙腈與水梯度， 酸性條件使職修飾劑，通常為⑽5%植1%孤(加至乙腈與水二 者)及使躲絲侧之驗性餅，通常為1G_Gi/LNH4iic〇3、〇 〇4 % NH3H2〇 或 0.1 % nh4oh(力口 至水中）。 分析級HPLC係制Agilentn朗可變波^uv檢測器， 使用逆相層析法’以乙腈與水梯度(含⑽5或01 %TFA料劑(加至 各溶劑))溶離。採用Aglient6110四極LC/MS、PESciex單一四極 LC/MS API-150或Waters進行LC-MS。使用逆相管柱(例如：
Xbridge-C18、Sunfire-C18、Thermo Aquasil/Aquasil C18、Acquity UPLC C18、Thermo Hypersil Gold) ’以乙腈與水梯度(含低百分比之酸修飾 劑’如：0.02% TFA或0.1%曱酸），分析化合物。 核磁共振光譜係於400 MHz下，採用Bruker AVANCE3 400、 Bmker AC 400或Bmcker DPX400光度計測定。CDCl3為氖化氣仿， DMSO-D6為六氘二曱基亞砜及CD3〇D為四氘曱醇。化學位移係以離 内標準物四甲基矽烷(TMS)下場之百萬分之一(δ)表示或以NMR溶劑 (例如：CHCI3之CDCI3溶液)殘留質子訊號校正。nmr數據之縮寫如 下：s=單峰，d=雙峰’ t=參峰，q=肆峰，m=多峰，dd=雙重雙峰， dt=雙重參峰，app=明顯’ br=寬峰。J表示以赫茲測定之NMR偶合 常數。 127 201139406 使用微波照射之反應混合物加熱法係於Smith Creator(購自
Personal Chemistry，Forboro, ΜΑ ’ 現在屬於 Biotage)、Emrys Optimizer(購自 Personal Chemistry)或 Explorer(購自 CEM，Matthews， NC)微波爐上進行。 可使用包含基於聚合物之官能基(酸、鹼、金屬螯合物，等等)之 卡管或管柱作為操作化合物之一部份。採用”胺”管柱或卡管來中和或 驗化酸性反應混合物或產物。其包括NH2胺基丙基SPE_edSPE卡管 (來自Applied Separations)及二乙基胺基SPE卡管(來自United
Chemical Technologies, Inc.) ° 有時候，採用下列儀器純化及分析材料： LC-MS分析法 中間物與實例之LC/MS係採用下列儀器及條件進行： 液相層析法： 系統：ShimadzuLC系統，附SCL-10A控制器及雙重uv檢測器 自動取樣器：Leap CTC，附Valeo 6孔注射器 管柱： Aquasil/Aquasil(C18 40x1 mm) 注射體積：2.0 μί 溶劑 A : η20, 0.02% TFA 溶劑 B : MeCN，0.018% TFA 梯度：線性 128 201139406 A道： B道： UV214nm
ELS 步驟時間(min) 溶劑B 持續時間(min) 流速(pL/min) 溶劑A 0 0.00 0.00 300.00 95.00 5.00 1 0.00 0.01 300.00 95.00 5.00 2 0.01 3.20 300.00 10.00 90.00 3 3.21 1.00 300.00 10.00 90.00 4 4.21 0.10 300.00 95.00 5.00 5 4.31 質譜儀： 0.40 300.00 95.00 5.00 PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150 陽性 儀器： 極性：
取付模式：圖形 製備性HPLC ’於下列條件下進行_ 匕製備 採用Gilson®半製備性HPLC系統 性HPLC純化法：
•管柱：75 X 33mm I. D.，S-5um, 12nm •流速：30mL/min •注射體積：0.800 mL 129 201139406 •室溫 •溶離液為由溶劑A與3組成之混合物。採用以下三種不同溶劑組合 之一： • TFA條件 •溶劑A: 0.1%三氟乙酸之水溶液 •溶劑B: 0.1%三氟乙酸之乙腈溶液 • ΝΗ4Οίί 條件 •溶劑A : 0.1% NH4OH之水溶液 •溶劑B : 0.1% NH4OH之乙腈溶液 •中性條件 •溶劑A : 0.1% NH4OH之水溶液 •溶劑B : 0.1% NH4OH之乙腈溶液 自動化快速層析法純化 採用CombiFlash® Companion® Personal快速層析純化系統，於下 列條件下進行自動化快速層析純化法： •矽石卡管： •規格：4、12、40、80或120 g，依所純化材料之量決定 •流速：4至85 mL/min之間 •室溫 •溶離液係由溶劑A與B組成之混合物： 130 201139406
•溶劑A: 己烷 •溶劑B:乙酸乙酯 質譜導向之自動化製備性HPLC 採用Agilent製備性HPLC-MS系統，於下列條件下進行質譜導向之 自動化製備性HPLC(MDAP)純化法： •管柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18(21.2 X 50 mm) •流速：20 mL/min
•注射體積：900uL
•溫度：30°C •吸收波長：230nm •溶離液為由溶劑A與B組成之混合物： 〇溶劑A: 0.1%三氟乙酸之水溶液 〇溶劑B : 0.1%三氟乙酸之乙腈溶液 單體及相應之中間物 中間物 中間物1 : 4,4·雙(乙基氧)-2-丁酮 Q OEt
以 15 min 時間滴加 BF3.Et2〇(53.8 g，378.8 mmol)至冷卻(-40〇〇 之11(：(0£似51.0笆，344.4111111〇1)之(：112(：12(20〇11^)溶液中。續於-40 °C攪拌10分鐘後’溶液移至冰_水浴中，於〇。(：攪拌20 min。混 131 201139406 合物冷卻至-78 °C。添加丙酮(10.0 g，172.2 mmol)後，以30分鐘時間 滴加i-Pr2NEt(66.7 g，516.5 mmol)。續攪拌1 h後，溶液倒至激烈授 拌之飽和NaHC〇3(200 mL)及CH2C12(300 mL)混合物中。分離有機 相’以冰冷之1 NH2S〇4(200mL><2)及鹽水(200mL)洗務，經硫酸納 脫水及蒸發。殘留之油狀物經減壓蒸餾純化(1 mm Hg，78-82 °C)，產 生標題化合物(19.5 g，70.7%)之無色油狀物。此產物即用於下一個步 驟。 中間物2 : [3,3-雙(乙基氧)-1-甲基亞丙基】丙二腈
NC、/CN
XX 以15分鐘時間分批添加丙二腈(22.78 g，344.71 mmol)至含4,4-雙 (乙基氧)-2-丁酮(46.03 g，287.31 mmol)之 PhMe(250 mL)(其包含乙酸 (5.75 mL，100.50 mmol)及旅咬(9.94 mL, 100·5ό mmol))擾拌溶液中。
續於室溫下攪拌一夜’所得深紅色溶液直接減壓蒸餾純化G mm Hg, 108 °C) ’產生粗產物(45.3 g，75.7%)之無色油狀物。此產物即用於下 一個步驟。 中間物3 . 4-甲基-2-側氧基-1，2-二氫-3-0比咬曱腈
滴加化合物[3,3-雙（乙基氧)-丨_曱基亞丙基]丙二腈(32.21 g，154.66 132
I 201139406 mmol)至濃H2S04(48.54 g，494.93 mmol)之攪拌溶液中，滴加速率應 保持反應内容物不超過30 °C。反應混合物隨後加熱至50 °C，保持 此溫度2 h。反應混合物冷卻至室溫後，添加h20(1〇〇 mL)。自反應 混合物中濾出產物’以水(30 mL)洗滌及乾燥，產生標題化合物。 (20.75 g，>100%)之黃色固體。NMR(400MHz，DMSO) : δ 2.48(s， 3 H), 6.28(d，《7=6.6 Hz，1 H)，7.63(d，《7=6.6 Hz, 1 H)，12.32(br，1 Η)。 中間物4 . 4-曱基-2·侧氧基-1，2-二氮-3-®比咬叛酸
添加化合物4-曱基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶甲腈(2.5 g，18.6 mmol)至5〇 mL圓底燒瓶中後，添加50% H2SO4(20 mL)，於120 0C 下攪拌混合物8 h。反應混合物冷卻至室溫及添加H2O(20 mL)，續 授拌20 min，滤出沉澱及乾燥’產生所需產物(1.8 g，63.1%)之灰白 色固體。1H NMR(400MHz, DMSO): δ 2.60(s，3 H)，6.55(d，J=6.6 Hz， 1 H)，7.75(4/=6.6 Hz，1 H)，13.05(br，1 H)。 中間物5 : 4-甲基-2-側氧基-1，2-二氫-3-吡啶羧酸曱酯
添加化合物4-曱基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶羧酸(1.6 g，10.5 133 201139406 mmol)至包含50 mL MeOH之100 mL圓底燒瓶中後，滴加h2S〇4(0.6 mL) ’然後在80 °C下撥拌混合物4 h。減壓排除MeOH之溶劑，添 加飽和NaHC〇3(20 mL)後，水層經CH2C12(30 mLx3)萃取及經 NazSO4脫水。減壓排除溶劑’產生所需產物(1 4 g，8〇 2%)之灰白色 固體。NMR(400MHZ，DMSO): δ 2.09(s，3 H)，3.75(s，3 H)，6.10(d, •/=6.4 Hz，111),7.36((1,/=6.41^, 1 H)，11.80(br，1 H)。 中間物6 : 2-氣-4-甲基-3-吡唆羧酸甲酯
添加化合物4-曱基-2-侧氧基-1，2-二氳-3-吡啶羧酸曱酯(1.4 g, 8.4 mmol)至含8.0 mL P〇Cl3之25 mL圓底燒瓶中，混合物於回流下攪 拌3.5 h。減壓排除p〇ci3之試劑，添加飽和NaHCO3(30 mL)，水層 經AcOEt(30 m Lx3)萃取及經硫酸鈉脫水。減壓排除溶劑，產生所需 產物(1.5 g，96.5%)之無色液體。丨HNMR(400MHz，CDC13): δ 2.34(s， 3 H)，3.97(s，3 H)，7.1〇(d，J=5.2 Hz，1 H)，8.28(d，J=5.2 Hz，1 Η)。 中間物7 : 2-氯-4-曱基-3-吡啶羧酸
添加化合物2-氣-4-曱基-3-°比。定缓酸曱酯(1.3 g，7.0 mmol)至包含 134 201139406 15 mL MeOH之50 mL圓底燒瓶中後，添加2〇〇/0 NaOH(5 mL)，然 後於室溫下攪拌混合物12 h。調整pH至4.0，及減壓排除Me〇H之 溶劑及H2〇 ’產生之粗產物直接用於下一個步驟。 中間物8· 2-氯-4-甲基-3_〇比唆叛酸1-甲基乙基酉旨
添加粗產物2-氯-4-甲基-3-°比咬叛酸(3.51 g)至包含60 mL丙酮之 100 mL 圓底燒瓶中後’添加 k：2C〇3(8.48 g，61.37 mmol)及 i-PrI( 10.43 g，61.37 mmol)，然後於56°C下攪拌混合物一夜。減壓排除丙酮之溶 劑後，添加60 mL氏0 ’水層經AcOEt(100 mLx3)萃取及經硫酸鈉 脫水。減壓排除溶劑’產生粗產物經矽膠管柱層析法純化（石油醚 /EtOAc=20/l) ’產生所需產物(3.4 g，兩個步驟產率：77.8%)之無色 液體。NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.39(d，J=6.4 Hz，6 H), 2.35(s，3 H), 5.33(m, 1 H), 7.09(d, /=5.2 Hz, 1 H), 8.27(d, J=5.2 Hz, 1 H). 13C NMR(100MHz, CDC13)： δ 19.3, 21.8, 70.3, 124.3, 130.8, 147.6, 149.6, 165.5. 中間物9 : 2-氯-3-蛾吡啶
滴加正丁基鋰(2·3 Μ 己烷溶液，92.47 mL，212.69 mmol)至-20oC 135 201139406 之2,2,6,6-四甲基哌啶(31.47 g，222.82 mmol)之四氫呋喃(150 mL)溶 液中。於-20°C下攪拌1 h後’混合物冷卻至-78°C，然後滴加2-氣吡 啶(23.00 g，202.56 mmol)之四氫呋喃(150 mL)溶液。於-78°C下攪拌2 h後，以碘(53.98 g，212.69 mmol)之四氫呋喃(100 mL)溶液處理混合 物，然後分數份添加水(200mL)。以乙醚(3 x 1㈧mL)萃取混合物， 合併之有機層經1.0 M鹽酸(50 mL)、飽和硫代硫酸鈉水溶液(5〇 mL)、鹽水(50 mL)洗務’及經硫酸納脫水。排除有機層後，殘質自 己烷中再結晶，產生產物白色固體(35.50 g，產率76%) hNMRGOO MHz, CDC13) ： δ 6.94-6.97(m, 1 H), 8.14-8.16(m, 1 H), 8.36-8.37(m, 1 H)。 中間物10 : 2-氯-4·破-3-吡啶羧酸 Λΐ〇Η Ν人Cl 於_78°C下’在LDA(由二異丙基胺(33.38 mL, 235.21 mmol)於
THF(300 mL)及正 丁基鐘(95.88 mL, 2.3 M，220.51 mmol)中，於-20 °C 下反應30 min製成）溶液中滴加含2-氣硪π比咬(35.20 g, 147.01 mmol)之THF(300 mL)溶液。於相同溫度下攪拌混合物2 h，然後引 進C〇2氣體20 min。加水(5〇 mL)及2 N HC1(200 mL)中止反應後，以 乙酸乙g旨(3 X 2〇OmL)萃取混合物。合併之萃液經硫酸納脫水，過滤 後，真空濃縮。殘質自乙酸乙酯及石油喊中再結晶，產生產物之黃 136 201139406 色固體(31.60 g,產率75.830/())^111^111(400 MHz，DMSO): δ 7_98(d， •7=5.6 Ηζ，1 Η), 8.12(d，J=5.6 Ηζ，1 Η)。 中間物11 : 2-氯-4-碘-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
取含2-氣-4-峨-3-°比咬叛酸(15.17 8,53.52 111111〇1)、^出1'(19.75§， 160.56 mmol)及K2C03(22.19 g，160.56 mmol)之DMF(100 mL)混合物 加熱至50°C—夜。冷卻至室溫後，以Et20(500 mL)稀釋混合物，然 後以水(50 mL X 4)及鹽水(50 mL)洗務，經硫酸鈉脫水。濃縮溶劑， 產生產物之黃色固體(16.90 g，產率97.0%)。4 NMR(400 MHz， CDC13) ： δ 1.42(d, J=6.0 Hz, 6 H), 5.35(q, /=6.0 Hz, 1 H), 7.70(d, J=4.8 Hz，1 H)，8.03(d，J=4.8 Hz, 1 H)。 中間物12 : 2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯
在含 Pd(OAc)2(40.0 mg，0.18 mmol)、PPh3(116.8 mg，0.45 mmol)、 &(：03(1.85心13.36111111〇1)及2-氯-4-破-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯(2.9 g，8.91 mmol)之 1，4-二啐烷(2〇 mL)混合物中添加 PhB(OH)2(1.30 g， 137 201139406 10.69 mmol)，反應混合物回流一夜。溶劑蒸發後，殘質溶於 EtOAc(lOOmL) ’然後以水(30mL)、鹽水(3〇mL)洗滌溶液及經硫酸 鈉脫水。排除溶劑，得到粗產物，經矽膠層析管柱純化(石油醚：
EtOAc=40 : 1)，產生產物(2.05 g，產率 83.6%)¾ NMR(400 MHz， CDC13) · δ 1.10(d, J= 6.4 Hz, 6 H), 5.05-5.14(m, 1 H), 7.27(d, J= 5.2
Hz，1 H)，7.40-7.45(m，5 H)，8.45(d，5.2 Hz, 1 H)13C NMR(100MHz， CDC13) : δ 21.5, 70.3, 123.4, 128.3, 128.9, 129.0, 129.5, 137.0, 148.1， 149.9, 150.6, 165.4。 中間物13 : 2-{(3抝-3-[{[(1，1-二曱基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]小„比 咯啶基}-4-蛾-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯
在含2-氣-4-碘-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯(3.0 g，9.22 mmol)及 K2C〇3(1.91 g 13.82 mmol)之 DMF(5〇 mL)懸浮液中添加 S2-1(QJ208951-120)(2.07 g，9.68 mmol)。反應混合物於 80 °C 下授拌 及加熱一夜。冷卻至室溫後，排除溶劑，殘質經矽膠層析管柱純化 (PE : EA=8 : 1)，得到 1.60 g UMS-109-1-1 之油狀物及 2.47 g UMS-109-1-2 之固體。1H NMR(400 MHz，CDC13): δ 1.12(t，J=6.8 Hz， 138 201139406 3 H), 1.40(d, J=52 Hz, 3 H),1.44(d, 7=4.0 Hz, 3 H), 1.46(s, 9 H), 2.04-2.10(m, 2 H), 3.10-3.63(m, 6 H), 4.51-4.66(m, 1 H), 5.24-5.27(m,
1 H), 7.05(d, 7=4.8 Hz, 1 H), 7.73(d, J=4.8 Hz, 1 H). 13C NMR(100MHz, CDC13)： δ 15.7, 21.9, 28.7, 28.9, 38.6, 46.9, 50.3, 54.7, 70.6, 80.0, 106.4, 120.1, 122.7, 128.7, 148.4, 153.7,168.4。 中間物14 : 4-蛾_2-[4-(苯基曱基)小派畊基】_3·吼啶羧酸1-甲基乙基酯
取含2-氯-4-碘-3-吡啶羧酸1-曱基乙基醋(16.30 g，50.07 mmol)、1-苯曱基哌畊二鹽酸鹽(13.72 g，55_08 mmol)及K2C03(13.84 g，100.14 mmol)之DMF(100 mL)混合物加熱至8〇°C—夜。冷卻至室溫後，以 EtOAc(500 mL)稀釋反應，然後以水(5〇 mL X 4)及鹽水(50 mL)洗 滌，經硫酸鈉脫水。排除溶劑後，殘質經矽膠層析管柱純化，以石 油醚/EtOAc(5 : 1)溶離。得到3.2 g產物之黃色固體(產率13.73%) NMR(400 MHz, CDC13) ： δ 1.4〇(d, J=5.6 Hz, 6 H), 2.51(t, /=5.2 Hz, 4 H), 3.39(t, J=5.2 Hz, 4 H), 3.54(s, 2 H), 5.22-5.28(m, 1 H), 7.24-7.34(m, 6 H), 7.80(d, J=5.2 Hz, 1 H) ; 13c NMR(l〇〇 MHz, CDC13)5 21.9, 49.1, 53.1, 63.1, 70.2, 106.1, 126.0, 127.3, 128.4, 129.3, 138.0, 148.2, 158.3, 167.8。 139 201139406 中間物l5 : 2-(1-派啡基)_3·吼啶羧酸1-甲基乙基酯
添加哌畊(30.2 g，351 mmol)及DIPEA(70 mL，401 mmol)至含 DMF(200 mL)之500 mL三頸圓底燒瓶中，溶液加熱至100 〇c，滴加 2-氟-3-°比咬羧酸1-曱基乙基g旨(20.0 g，1〇〇 mm〇i)至溶液中。所得混合 物續於100 °C下攪拌30 min，然後冷卻至室溫。減壓排除溶劑，產生 粗產物’經快速層析法純化，以1%段办之庚烷溶液溶離2〇min，得 到所需產物(19.1 g，76.0%)。LC/MS : m/z= 249.9 [M+H]+，滯留時 間：0.59 min。 中間物16 : 2-{4-[(2-溴苯基)曱基]-1·哌畊基卜3-吡啶羧酸1·甲基乙基酯
在含2-(1-派畊基)-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯(750 mg, 3 〇1 mmQl) 之曱醇(8.0 mL)(含乙酸(18.07 mg，0.30 mmol))溶液中添加2_演苯甲 越(835 mg，4.51 mmol)。於室溫下攪拌溶液4 h。然後添加MR氰基氣 侧化物(3.37 g，7.52 mmol) ’於室溫下攪拌所得混合物12 h。過遽聚 合物，以AcOEt洗滌，濾液濃縮，產生粗產物，經矽石濾筒(4幻層 140 201139406 析(Combiflash Companion)，以5-15 % EtOAc/己烧溶離純化，得到365 mg所需化合物(產率：29.0%)。 LC/MS : m/z= 418.2 [M+H]+，滯留時間：0.88 min. 中間物17 : 2-{4-[(3-漠苯基)甲基]-1-°底〇井基}-3-°比咬敌酸ι_甲基乙其酉
在含2-(1-旅畊基)-3-吼啶羧酸1-甲基乙基酯(750 mg，3.01 mmol) 之曱醇(8·0 mL)(含乙酸(18.07 mg，0.30 mmol))溶液中添加3-漠苯甲 醛(835 mg，4.51 mmol)。於室溫下攪拌溶液4 h。然後添加MP-氰基氫 棚化物(3.37 g，7.52 mmol)，於室溫下攪拌所得混合物12 h。濾出聚 合物，以AcOEt洗滌：，濾液濃縮，產生粗產物，經石夕石渡筒(4 g)詹 析(Combiflash Companion) ’ 以5-15 % EtOAc/己烷溶離純化，得到665 mg所需化合物(產率：52.8%)。 LC/MS : m/z= 418.2 [M+H]+ ’ 滯留時間：〇 88 min. 中間物I8 : 2_{4·[(4_溴苯基)甲基】小旅命基[3_D比咬叛酸1_甲基乙基 酯 141 201139406
在含2-(1-略畊基)-3-吼。定羧酸1-曱基乙基醋(75〇 mg，3 〇1臟〇1) 之曱醇(8.0 mL)(含乙酸(18.07 mg，0.30))溶液中添加3_溴苯曱醛(835 mg, 4.51 mmolh於室溫下攪拌溶液4 h。然後添加·氰基氫删化物 (3.34 g，7.52 mmol)，於至溫下攪拌戶斤得混合物12 h。濾、出聚合物， 以AcOEt洗蘇，慮液濃縮，產生粗產物，經石夕石渡筒(4幻層析 (Combiflash Companion)，以5-15 % EtOAc/己烷溶離純化，得到682 mg所需化合物(產率：54.2%)。 LC/MS : m/z= 418.2 [M+H]+ ’ 滯留時間：〇 91 min 中間物19 : 4-苯基-2-(1-旅啡基)-3-«比咬叛酸ι_甲基乙基醋
添加派σ井(3.5 g，19.04 mmol)及DIPEA(3.8 mL)至含DMF(80 mL) 之lOOmL三頸圓底燒瓶中’溶液加熱至丨⑽义，滴加2氯冬苯基_3_ 吡啶羧酸酯(1.5 g，5.44 mmol)至溶液中。所得混合物續於n〇 <3C下攪 142 201139406 拌4 hr，然後冷卻至室溫。減壓排除溶劑，產生粗產物，經快速層析 法純化，以1% Ε^Ν之庚烷溶液溶離20 min，得到所需產物(14 g， 79.0%)。 UVMS : m/z= 326.0 [M+H]+，滯留時間·· 0.83 min. 中間物2〇 ·· 2-{(3及叫⑽山工甲基乙基)氧】羰基}(乙基)胺基中比 洛咬基}-4-苯基-3-0比咬缓酸1-曱基乙基酯
取2-{(3R)_3_[{[(l，l_一曱基乙基)氧]幾基}(乙基)胺基]-Ι-d比口各。定_ 基}_4_峨-3-吼啶羧酸1-甲基乙基酯(975 mg，丨別mmol)及苯基二羥硼 酸(283 mg，2.324 mmol)懸浮於含“-二嘮烧(12.〇 此)及h2〇(4 〇 就) 之20 mL微波管中。添加碳酸鉀(944 mg，6.78 mmol)及肆(三苯基膦) 纪(134 mg，0.116 mmol) ’然後於Bi〇tage微波爐中於13〇 〇c之高溫設 定下加熱20 min。過濾及濃縮溶劑，產生粗產物，經矽石濾筒(12g) 層析(Combiflash Companion)，以1〇 % AcOEt/己烷溶離純化，得到 822.4 mg所需化合物(產率：90%)。 LC/MS : m/z= 454.1 [M+Hf，滯留時間：U5min. 143 201139406 中間物21 . 2-[(3R)-3-(乙基胺基比洛咬基】_4_苯基-3-»»比1定叛酸1 甲基乙基酯
取2-{(3R)-3_[{[(l，l -二曱基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]小。比咯啶 基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯(822.4 mg，1.81 mmol)溶於2 Μ HC1之二噚烷溶液(1.8 mL，3.60 mmol)。於室溫下攪拌反應12 hr。添 加飽和NaHCO# mL)，攪拌20 min，濃縮及添加DCM(10 mL)，使 用50〇11^8?64(1>^2-管柱過濾，及濃縮渡液，產生游離鹼(60211^， 94%). LC/MS : m/z= 354.0 [M+H]+，滯留時間：0.81 min。 中間物22 : 4-曱基-2-(1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯
添加哌畊(1.41 g，16.38 mmol)及DIPEA(3.02 g，23.40 mmol)至含 DMF(60mL)之lOOmL三頸圓底燒瓶中，溶液加熱至120°C，滴加2-氯-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯(1.0 g，4.68 mmol)之DMF(20 mL) 144 201139406 溶液至該溶液中。所得混合物續於12〇。〇：下攪拌4hr，然後冷卻至室 。減壓排除溶劑，產生粗產物，經快速層析法純化，以5%AcOEt 之庚烷(含1% EtsN)溶液溶離20 min及濃縮’產生所需產物(72〇 mg， 58·4%)。LC/MS : m/z= 263.9 [M+H]+，滯留時間：〇.87 min。 中間物23 : 2-[4-({4-[(乙基胺基)曱基]苯基}曱基)小旅啡基】_3·β比啶 叛酸1-甲基乙基醋 製法1
在含2-{4-[(4-曱醯基苯基)曱基]-1-哌畊基卜3_吡啶羧酸^曱基乙 基酯(480 mg，1.31 mmol)之曱醇(10 mL)溶液中添加2 Μ乙基胺(1.3 mL，2.61 mmol) ’及添加乙酸(15.69 mg，20 mol%)，保持於室溫下授 拌4小時。添加亂基氩删化納(287 mg，4.57 mmol)，保持於室溫下擾 拌16 hr。排除曱醇溶劑，得到粗產物，經矽石濾筒(4 g)層析純化 (Combiflash Companion)，以 5% DCM之AcOEt溶液溶離20 min，得 到產物(210 mg, 40.5%)。 LC/MS : m/z= 397.1 [M+H]+，滯留時間：〇.73 min。 145 201139406 製法2
OXr 取2_{4-[(4_甲醯基苯基)甲基]-i_派畊基卜3_n比啶羧酸μ曱基乙基酯 (2.94 g，8.00 mmol)溶於四氫呋喃(THF)(23.54 ml)，於冰浴中冷卻至4 °(：’添加2]\/1乙基胺之1'1^溶液(8.001111，16.00111111〇1)及乙酸(0.4581111， 8.00 mmol)。攪拌20 min後，分數份添加三乙醯氧氫硼化鈉(2.54 g, 12.00 mmol)。再於冰浴上攪拌20 min後，慢慢回到23 °C，攪拌16h 後，以 EtOAc(300 mL)稀釋，及以 1 M aq NaOH(100 ml)洗滌。以 EtOAc(100 mL)回萃取水層，合併之EtOAc層經1 M aq NaOH(100 mL)、水(100 mL)及飽和 aqNaCl(100 mL)洗滌，及脫水(Na2S04)，及濃 縮’產生褐色油狀物’經石夕石濾、筒(120 g)層析純化，依85mL/min之二 氣曱烷至10% MeOH(含2M NH3之二氣甲烷溶液)之35 min梯度溶 離。集合所需之溶離份及濃縮’產生標題化合物(2.74 g，6.91 mmol，產 率 86 %)之黃色油狀物。Lems rt 0.70 [M+H]=397.1。 23 °C下以NaCNBH3作為還原劑之反應沒有產生可檢測之二聚 體。 中間物24: 2-氯菸酸異丙基酯
146 201139406 於 〇 °C 下，在含 2-氣菸酸(40 g，254 mmol)之 CH2C12(150 mL)溶 液中依序滴加草醯氣(96 7 g，762 mm〇1：^ DMF(1 mL)，所得溶液於 室溫下攪拌2h。溶劑蒸發至乾。殘質溶於CH2Cl2(100mL)，滴加至 0 〇C 下含異丙醇(30.5 g, 508 mmol)及 Et3N(106 mL，762 mmol)之混合 物中。於至溫下攪拌反應混合物16h，然後倒至冰•水中’ a^C^GxlOO mL)。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，濃 縮’產生之粗產物經矽膠層析管柱純化(2〇〇_3〇〇um，5〇〇g)，以1〇% 乙酸乙酯之石油醚溶液溶離。取所需溶離份濃縮，得到標題化合物 45 g(產率.89%)之黃色油狀物。 LC/MS : M/z=200.1(M+H)，滯留時間：l.42min. 中間物25 : (R)-2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶小基】菸酸異丙基 酯
在含2-氣菸酸異丙基酯(5〇〇 mg，2.5mmol)之THF(lOmL)溶液中 依序添加(R)-3-Boc-胺基吡咯啶(558 mg, 3mmol)與 Et3N(500mg， 5mmol)。所得混合物於回流下攪拌3h。溶劑減壓蒸發，殘質經石夕膠 層析管柱純化(200-300 um, 50g)，以！〇%至25% EtOAc之正己烷溶 液溶離’得到標題化合物790mg(產率：91 %)之黃色油狀物。 147 201139406 LC/MS : M/z=350.2(M+H)，滯留時間：1.48min。 谈酸異 中間物26 : (R)-2-{3-【第三丁氧基羰基(乙基)胺基]»tb咯咬 丙基酯
在含(R)-2-[3-(第二丁氧基羰基胺基)η比洛咬_ι_基]終酸異丙基酉旨 (790 mg，2.26mmol)之 DMF(5mL)溶液中添加 NaH(180 mg， 4.52mmol)。攪拌20min後’經由針筒滴加溴乙烷(741 mg，6 8mm〇1)。 於至溫下撥拌所得混合物5h。添加水(i〇mL)，以乙酸乙酯(3x5〇mL) 萃取混合物。合併之有機板經鹽水(3x5〇mL)洗蘇，脫水⑽肌）， 濃縮，產生之粗產物經矽膠層析管柱純化(2〇〇 -300um，80g)，以 10% 至25%EtOAc之正己烧溶液溶離，得到標題化合物66〇吨(產率： 77%)之黃色油狀物。 LC/MS ： Μ/ζ=378·0(Μ+Η)，滯留時間： 1.89 min。 中間物27 . 2-[(3S)-3-({[(l，l-二甲基乙基)氧機基}胺基)小财咬 基】-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 148 201139406
在含2-氯菸酸異丙基酯(2 g，10 mmol)之THF(50 mL)溶液中添加 (S)-。比咯啶-3-基胺曱酸第三_丁基醋(1.866 g，10 mmol)及Et3N(1.2 g， 12 mmol)。加熱混合物至回流一夜。排除溶劑。添加水(5〇mL)，以
EtOAc(3 X 50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，濃縮，得到標 題化合物(3.5 g，1〇〇 %)之黃色油狀物。LC-MS m/z350(M+H)+, 1.75 min(滯留時間） 中間物28 · 2-[(3S)-3-胺基-1-n比略咬基]-3-1*比咬叛酸甲基乙基酯
在含2_[(38)-3-({[(1，1-二曱基乙基)氧機基}胺基)_1_。比11各咬基]_3_ 吼趙酸1-甲基乙基醋(1.1 g, 3麵〇1)之二氣曱燒(5〇叫溶液中添 加CF3C00H(3 mL)。於室溫下授拌混合物2 h。添加飽和腿呢， 以二氯甲燒萃取2次’以飽和NaC1絲。合併之有機層經硫義脫 水，濃縮，得到標題化合物(772 mg，％ %)之黃色油狀物。lc_ms ▲ 250(Μ+Η)+，1·37 min(滯留時間) 149 201139406 中間物29: 2-{(3S)-3-[{[(l，l·二曱基乙基)氧]羰基}(曱基)胺基]如比 洛。定基}-3-〇比〇定缓酸1-曱基乙基西旨
在含2_[(3S)_3-({[(1，1-一曱基乙基)氧]幾基}胺基)_ι_π比略π定基] 吡啶羧酸1-曱基乙基酯（1 g，2.87 mmol)之DMF(10 mL)溶液中添加 NaH(60 %, 138 mg，3.44 mmol)。於室溫下攪拌混合物5 min。添加 0^1(407 mg, 2.87 mmol)。繼續攪拌反應混合物2 h。加水，以Et〇Ac 萃取2次。合併之有機層經鹽水洗滌，濃縮，得到標題化合物〇 g，96 〇/〇)之黃色油狀物。LC-MS m/z364(M+H)+，1·83 min(滯留時間） 中間物30 : 2_[(3S)-3-(甲基胺基)-l-n比洛咬基】各吼咬叛酸1曱基乙基 酯
/NH 在含2-{(38)-3-[{[(1，1-二曱基乙基)氧]羰基κ甲基)胺基•吼咯 咬基卜3』比啶羧酸1-甲基乙基醋(1 g，2.8 mmol)之二氣曱烷(5〇 mL)溶 液中添加CF；3COOH(3 mL)。於室溫下攪拌混合物2 h。添加飽和 NaHC03，以二氣曱烷萃取2次。合併之有機層經飽和NaC1洗滌， 150 201139406 經硫酸鈉脫水，濃縮，得到標題化合物(670 mg，92 %)之黃色油狀 物。LC-MS m/z 264(M+H)+，1.42 min(滯留時間） 中間物31 : 2-{(38)_3-[{[(1，1-二甲基乙基)氧】羰基}(乙基)胺基】小„比 洛唆基比咬叛酸1-甲基乙基醋
在含2-[(38)-3-({[(1，1-二曱基乙基)氧]羰基}胺基)小β比咯啶基]-3_ 吡啶羧酸1-曱基乙基酯（1 g，2.87mmol)之DMF(lOmL)溶液中，於室 溫下添加 NaH(60 %，138 mg，3.44 mmol)°5 分鐘後添加 CH3CH2I(447 mg，2.87 mmol)。擾摔反應混合物2 h。加水及以EtOAc萃取。合併 之有機層經鹽水洗務’濃縮’得到標題化合物(1 g，93 %)之黃色油狀 物。LC-MS m/z 378(M+H)+，1.88 min(滯留時間） 中間物32 : 2-[(3S)-3-(乙基胺基)-1-〇比嘻咬基]-3-D比咬叛酸1-甲基乙基酯
广Η 在含2-{(38)-3-[{[(1，1-二曱基乙基)氧]艘基}(乙基)胺基]_1_11比1»各 啶基}-3-°比啶羧酸1-甲基乙基酯(1 g，2.7 mmol)之二氣曱烧(50 mL)溶 151 201139406 液中添加CF3COOH(3 mL)。於室溫下攪拌混合物2 h。添加飽和 NaHC〇3。以二氯甲烷萃取2次。合併之有機層經飽和NaCl洗滌， 經硫酸納脫水’濃縮’得到標題化合物(72〇 mg，98 %)之黃色油狀 物。LC-MS m/z 278(M+H)+，1.48 min(滯留時間） 中間物33 : (3-溴苯基)(苯基)甲醇
OH
於氬蒙氣下，在含Mg(2.5 g，104.17 mmol)之THF(50 mL)混合物 中添加蛾(一滴）。滴加Phfir(16.36 g，104.17麵〇1)之THF(5〇扯)溶 液’保持輕微彿騰。添加完畢後’灰色混合物於回流下授拌1h。於 氬蒙氣下’取上述溶液滴加至3-溴苯曱醛(19.27 g，104.17 mmol)混合 物中。於室溫下攪拌所得混合物2 h後，加水(2〇 mL)中止反應。溶 液經EtOAc(3 X 150 mL)萃取。合併之有機相經鹽水(2 χ 5〇 mL)洗 滌，脫水，濃縮，產生之粗產物經管柱層析法純化(2〇〇 _3〇〇叫^矽 膠，100 g，以5 /〇 EtOAc之己烧溶液溶離)，產生所需產物(23 5 g，86 0/〇) 之淺黃色油狀物。〇：-]^111/2246.9(]^-18+11)+，1.55111111(滯留時間） 中間物34 : (4-溴苯基)(苯基)甲醇
OH
依(3_絲基)(苯基)甲醇之一般製程，由Mg(0 25 g，1〇 42 、 152 201139406 (27 g，104.17 mmol)於 g，91 %)之黃色固體。
PhBr(1.64 g，10.42 mmol)及 4-溴苯曱醛(19 27 ^ THF(50 mL)中反應，產生標題化合物(2 5 & % LC-MS m/z 244.9(M-18+H)+，1.59 min(滞留時間） 中間物35 : (2E)-3-(4-溴苯基)小苯基_2_丙烯小綱
取含乙醯笨(3.25 g，27 mmol)及4-溴苯曱醛(5 g，27 mmol)之混合 物於室溫下之EtOH(50 mL)中攪拌。滴加κ〇Η(1.51 g，27 mmol)之水 (10 mL)溶液。於室溫下攪拌所得混合物2 h。混合物倒至冰-水中， 過濾收集固體’以EtOH/H2〇(l : l，2x5mL)洗蘇，真空乾燥，產生 標題產物(7.5 g, 97 %)之淺黃色固體。LC-MS m/z 286.9(M+H)+，1.73 min(滯留時間）。 中間物36: 1-溴-3-(苯基曱基)苯
在含(3-溴苯基)(苯基）甲醇(10 g，38 mmol)之乙醚溶液中添加 TFA(2 mL)，於室溫下攪拌所得溶液24 h。添加1〇 % NaOH(20 mL)， 以EtOAc(3 x 20 mL)萃取混合物。合併之有機相脫水’濃縮，產生 所需產物(9.4 g，100 %)之黃色油狀物。 中間物37: 1-溴-4-(苯基曱基)苯 153 201139406
在含(4->臭笨基)(苯基)甲醇(2.5 g，9.5 mmol)之DCM(5 mL)溶液中 添加 TFA(4_6 g，47,5 mmol)後，添加 Et3SiH(3 3 g, 28 5 mi_，於室 溫下娜所得混合物2 h。溶賴發域，產生標題化合物(2 35 g， 100%)之黃色油狀物。 中間物38· 1-漠-4-(3-苯基丙基)苯
在含3_(4_溴苯基)-1-苯基丙-2,^酮(Μ g，Μ」2 mm⑷及 Et3SiH(5 mL)之DCM(3G mL)溶液巾滴加TFA(15 mL)。所得混合物 於5〇 C下加熱16 h。溶劑蒸發至乾，殘質經快速層析法，以己烧溶 離純化，產生標題化合物(6,96g，97%)之黃色油狀物。ihnmr(4〇〇 MHz, CDC13)6 7.43-7.41(m, 2 H), 7.31-7.28(m, 2 H), 7.22-7.19(m, 3 Η), 7.08(d, J = 4.0 Hz, 2 H), 2.69-2.61(m, 4 H, 1.98-1.95(m, 2 H). 中間物39: 3-(苯基曱基)苯甲搭
於-78°C之氬蒙氣下’在含1-苯曱基-3-溴苯(2 g，8.1 mmol)之無水 THF(5 mL)溶液中滴加nBuLi(2 5 M，3 5紅，8乃匪〇1)，所得溶液 於-78°C下攪拌30 min。滴加DMF(849 mg，8 75 mm〇1)，使混合物回 154 201139406 升至室溫。混合物倒至水(10 mL)中，以EtOAc(3 χ 20 mL)萃取。合 併之有機相經鹽水(2 X 30 mL)洗滌，經硫酸鎂脫水及過濾。濾液濃 縮，產生所需產物(1.58 g，99 %)之黃色油狀物。1H NMR(400 MHz， CDC13% l〇.〇l(s，i h)，7.76-7.21(m，9 H)，4.09(s, 2 Η)。 中間物40: 4胃(苯基曱基)苯甲醛
依3-(苯基曱基)苯甲醛之一般製程 由 1-苯甲基-4-漠苯(2 g，8.1 mmol)、nBuLi(2.5 Μ，3.5 mL，8.75 mmol)及 DMF(849 mg, 8.75 mmol)於 THF(5 mL)中反應，產生標題化 合物(1·59 g，100 %)之黃色油狀物。1H NMR(400 MHz，CDC13)S l〇.〇〇(s，1 H)，7.84-7.20(m，9 H), 4.09(s，2 H)。 中間物41: 4-(3-苯基丙基)苯甲醛
依3-(苯基曱基)苯曱醛之一般製程 由 1-溴-4-(3-苯基丙基)苯(2 g，6.9 mmol)、nBuLi(2.5 Μ，3.0 mL， 7.6 mmol)及 DMF(738 mg，7.6 mmol)於 THF(5 mL)中反應，產生標題 化合物(1.55 g，100 %)之黃色油狀物。1H NMR(400 MHz，CDC13)3 10.01(s, 1 H), 7.84-7.82(m, 2 H), 7.36-7.20(m, 7 H), 2.78-2.68(m, 4 H), 155 201139406 2.05-2.00(m，2 Η)。 中間物42 : 3-(苯基硫)苯曱醛
Ο 添加 Cu(I)I(16.5 mg，0.086 mmol)、碳酸鉀(475 mg，3.44 mmol)及 3-破苯曱酸*(400 mg, 1.72 mmol)至附螺旋蓋之試管中。試管抽真空， 及回充氬氣(3次循環^於室溫下經由針筒添加2_丙醇(2mL)、乙二 醇(3.44 mmol，200 mg)及苯硫酚(190 mg, 1.72 mmol)。所得混合物於 80°C下加熱20 h。添加水(1〇 mL)中止反應。混合物經Et〇Ac(3 X 50 mL)萃取。合併之萃液經鹽水(2 X 30 mL)洗滌，脫水及濃縮，產生粗 產物(302 mg，82 %)之黃色油狀物。 中間物43: 3-溴苯基苯基甲基硫醚
在含3-溴苯硫醇(2g，10.58 mmol)之丙酮(2〇 mL)溶液中添加 K2C03(2.2 g，15.87 mmol)後’添加 BnBr(1.88 g，11 mmol)。所得混合 物於回流下攪拌2 h。混合物過濾；濾液濃縮，產生粗產物(2 96 g，1〇〇 A)之η色/由狀物’未進一步純化即用於下一個步驟。1ην^〇^(4〇〇 MHz，DMSO-柳 7.52(s，1 H)，7.51_7.21(m，8 H)，4.29(s，1 Η)。 中間物44 : 3-[(苯基甲基)硫】苯甲醛 156 201139406
依3-(笨基曱基)笨曱酸之一般製程 由苯甲基(3·溴苯基)硫烷〇 g，3 58 mm〇1)、^^(2.5 M，1.6 mL， 3.9 mmol)及DMF(427 mg，5.8 mmol)於THF中反應，產生標題化合 物(817 mg，100 %)之黃色油狀物。NMR(400 MHz, CDC13)5 9.96(s， 1 H)，7.81-7.22(m，9 H), 4.20(s，2 H)。 中間物45 : 2-{4-[(4-氫硫基苯基)甲基】小哌畊基 3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
SH 在含2-(1-旅啼基)-3-吼啶羧酸丨_曱基乙基酯鹽酸鹽(2〇〇 mg，〇 7〇 mmol)之EtOAc(10 mL)溶液中添加扱洲1〇6 mg，！ 〇5匪〇1)。於室 溫下攪拌混合物30 min及過濾。濾液濃縮至乾，產生游離胺。取上 述殘質溶於DCE(20 mL)，添加4-氫硫基苯曱酸(116 mg，0 84酿〇1) 及 H〇Ac(2 滴）。於室溫下攪拌混合物2〇 min。一次添加全量
NaBH(〇ACM297 mg，1.4 mmol)，於室溫下攪拌所得混合物16 h。添 加1〇 % NaOH(aq. 10 mL) ’以DCM(3 χ 15〇叫萃取混合物。合併 之有機相經鹽水(2 X 3G mL)洗務，經硫酸錤脫水，碱，濃縮，產 生之粗產物經石夕膠層析法純化(2〇〇 _300 _，1〇 g，以％ %邮如之 157 201139406 己烷溶液溶離），產生標題化合物(215 mg，83 %)之紫色油狀物。 LC-MS m/z372.0(M+H)+，1.085 min(滯留時間）。 中間物46 : [(3Λ)-1-(2_甲基丙醯基)-3-n比洛咬基】胺甲酸u二曱基乙基 酯
於室溫下’以5分鐘時間’在含異丁酸(5〇〇 mg，5.68 mmol)之 DMF(6 mL)溶液中分批添加固體N,N’_羰基二咪唑(1012 mg，6.24 mmol)。反應混合物於50°C下攪拌30 min。一次添加全量(3R)-(+)-(第 三丁氧基幾基胺基)°比略咬(1057 mg，5.68 mmol)，所得溶液於50 0C 下攪拌1 h。真空蒸發溶劑至乾，殘質溶於EtOAc(lOOmL)，以飽和 碳酸納(2 X 30 mL)、鹽水(2 X 30 mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，濃縮，產 生標題化合物(1.45 g, 95 %)之白色固體。LC-MS m/z 257.1(M+H)+， 1.25 min(滯留時間）。 中間物47 :乙基[(3Λ)-1_(2-甲基丙醯基)_3_吡咯啶基】胺甲酸1,1-二甲基 乙基酯
在含[(3幻-1-(2-甲基丙醯基)_3_π比咯啶基]胺甲酸以二甲基乙基 158 201139406 酯(700 mg，2·73 mmol)之DMF(4 mL)溶液中分批添加氫化鈉(164 mg， 4.10 mmol)。5 min 後’滴加溴乙烷(0.306 mL，4.10 mmol)。於室溫下 攪拌所得混合物1 h。加水(5 mL)，混合物經EtOAc(3 X 30 mL)萃取。 合併之有機層經飽和鹽水(2 X 30 mL)洗滌，經硫酸鎂脫水及真空蒸 發，產生標題化合物(770 mg，81 %)之黃色油狀物。LC-MS m/z 285.1(M+H)+，1.41 min(滞留時間） 中間物48 : (3/?)Ά-乙基-1-(2-曱基丙酿基)-3-n比嘻咬胺鹽酸鹽
於0oC下’在含乙基[(3及)-1-(2_曱基丙酿基)_3-n比Π各咬基]胺曱酸 U-二曱基乙基酯(770 mg，2.71 mmol)之曱醇(20 mL)溶液中滴加乙 醯氯(1.925 mL, 27.1 mmol)。反應混合物於0。(：下擾拌30 min。減壓 蒸發溶劑至乾’殘質於EtOAc(20 mL)中於室溫下攪拌3〇 min。過渡 固體’以Et〇Ac(2 mL)洗務’真空乾燥’產生標題化合物(598 mg，100 %)之白色固體。LC-MS m/z 185.1 (M+H)+, 0.34 min(滞留時間）。 中間物49 : 4_(3_{[(1_甲基乙基)氧]羰基吡啶基)小派畊竣酸W•二 曱基乙基醋
159 201139406 取含2-氣於酸異丙基酯(20 g，0.1 mol)及娘酸第三丁基醋 (18.6 g，0.1 mol)之THF(200 mL)溶液加熱至回流。然後添加三乙基胺 (12 g，0.12 mol)。反應混合物加熱一夜。真空排除溶劑。在殘質中加 水(200 mL) ’以乙酸乙S旨(3 X 200 mL)萃取。有機層經硫酸鈉脫水， 濃縮，產生粗產物。經矽膠層析管柱純化，以1 : 15比例之乙酸乙 酉旨.石油_1溶離’產生標題化合物(10 g，29 %)之白色固體。LC-MS w/z 350·2(Μ+Η)+，1.80 min(滯留時間） 中間物50 : 2-(1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基醋 (製法1)
在含4-(3-{[(1-曱基乙基)氧]幾基}-2-°比咬基)_1_0辰〇井竣酸ι，ι_二曱 基乙基醋（10 g，29 mmol)之CH2C12(150 mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙 酸(20 mL)。於室溫下揽拌反應混合物一夜。真空排除溶劑。在殘質 中添加飽和Na2C〇3(200 mL) ’以乙酸乙醋(3 X 2〇〇 mL)萃取。有機層 經硫酸納脫水’及濃縮’產生標題化合物(7.13 g，1〇〇 %)之黃色油狀 物。LC-MS m/z 250.0(M+H)+，0.89 min(滯留時間） (製法2) 160 201139406
取2-( 1 -哌畊基)-3-吡啶羧酸1 ·甲基乙基酯鹽酸鹽(800 mg)懸浮於 EtOAc(75 mL)，與IN aq NaOH(25 mL)振盪，使固體溶解。EtOAc層再 經1 N aqNaOH(25 mL)洗滌後，依序以水(25 mL)及飽和aqNaCl(25 mL) 洗滌’脫水(Na2S04)及濃縮，產生2-(1-哌畊基)_3_吡啶羧酸1-曱基乙基 酯游離鹼之透明油狀物。 中間物51 : 2-[4_({4-[雙(乙基氧)甲基】苯基}曱基)小哌畊基】_3·哺啶 綾酸1-甲基乙基酯
取含2-(1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯(1.5 g，6 mmol)及 4~(二乙氧基曱基)苯曱酸(1.248 g，6 mmol)之THF(8 mL)溶液於室溫 下攪拌10 min，添加NaBH(AcO)3(3.831 g，18 mmol)。攪拌反應混合 物一夜。在反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水 洗滌’經硫酸鈉脫水，及濃縮，產生粗產物。經矽膠管柱，以1 : 30至1 : 2比例之乙酸乙自旨：石油醚溶離純化，產生標題化合物(1.3 g，49 °/〇)之黃色油狀物。LC-MS m/z 442·3(Μ+Η)+，1.93 min(滯留時間） 中間物52: 2-{4-[(4-甲醯基苯基)甲基]小派吨基}-3-n比咬竣酸ι_甲基乙 161 201139406 基酯 (製法l)
取2-[4-({4-[雙(乙基氧)甲基]苯基}曱基H•哌畊基]_3_0比啶敌酸^ 曱基乙基酯(800 mg，1.81 mmol)、HC1(5 mL，lmol/L)之丙酮(1〇 mL) 溶液於80°C下加熱1 h。反應混合物冷卻至室溫；添加飽和 NaHC〇3，以乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉脫水，及濃縮，產生標 題化合物(641 mg，96 %)之黃色油狀物。LC-MS m/z 368.1(Μ+Η〇+， 1.73 min(滯留時間） (製法2)
合併2-(1-娘畊基)-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯(4.99 g，20 mmol)、乙 腈(8.00 ml)、4-(溴甲基)苯曱醛(3.98 g，20 111111〇1)及 K2C03(3.32 g，24 mmol)，加熱至 50oC 5 h。反應經 EtOAc(400 mL)稀釋，以 1 M aq NaOH(100 mL)洗滌。水層經Et〇Ac(75 mL)回萃取，合併之萃液經 水(75 mL)、飽和aq NaCl(75 mL)洗滌，脫水(Na2S04)，過濾及濃縮 成褐色油狀物。粗產物經矽石濾筒(120 g)，以85 mL/min之10% 162 201139406
EtOAc/己烧至40% EtOAc/己烧之35 ‘梯度溶離純化。集合所需 溶離份及濃縮，產生標題化合物之透明黃色油狀物，靜置於幻t 下即固化(3,51 g，9.55 mmol,產率 478 %)。 Lems rt 〇_78 [M+H]=368.3. (製法3)
在含2-(1-派畊基)_3』比啶羧酸丨_曱基乙基酯(3 59 g，144〇咖岣之 丙綱(20 mL)溶液中添加4-(溴曱基）苯甲醛(2.58 g，12.96 mmol)及 K2C〇3(5.97 g，43.2 mmd)及加熱至5〇°c 3小時。過濾反應及濃縮。殘質 經矽膠管柱’以0-50% EtOAc/DCM溶離純化，得到標題化合物(3 53 g， 66%)。LC-MS m/z = 368(M+H)，l.l〇分鐘(滯留時間）。 中間物53: 3-(羥基曱基)苯甲醛 Ο
在〇°C之含異酞链(1〇 g，74 56瓜爪⑷之THF(5〇爪[)及Et〇H(1〇〇 mL)溶液中分批添加NaBH4(lg，26.43 mmol)，所得溶液於〇。(：下擾 拌 10 min。添加 1〇 % HCl(aq. 50 mL)，以 EtOAc(3 x 150 mL)萃取混 合物。合併之有機層經鹽水(2 x 50 mL)洗條，經硫酸鎮脫水’濃縮， 163 201139406 產生私題產物(10 g，99 %)之黃色油狀物。LC-MS w/z 137.1(Μ+Η)+， 1.01 min(滯留時間）。 中間物54: 2-【(祕)-3-馨4-二甲基乙基)氧】羰基}胺基)-1-吼略唆 基卜3_吡啶羧酸1-甲基乙基酯
取含2-氣於酸異丙基酯(4 g，20 mmol)及(R)_n比略咬-3_基胺甲酸 第三丁基酯(4.5 g，24 mmol)之THF(200 mL)溶液加熱至回流。添加 Et3N(2.4 g，24 mmol)，攪拌一夜。排除溶劑。在殘質中加水(2〇〇 mL), 以乙酸乙酯(3x200mL)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，及濃縮，產生 標題化合物(6 g，86 %)之黃色油狀物。LC-MS m/z 350.1(M+H；)+，1.26 min(滯留時間） 中間物55: 2·{(3外3-[{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基】小„比咯 啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
164 201139406 在含2-[(3及)-3_({[(1，1-二曱基乙基)氧]羰基}胺基)小σ比咯啶基]-3-吡 啶羧酸1-甲基乙基酯(6 g，17 mmol)之DMF(20 mL)溶液中添加 NaH(60 %, 1.65 g，41 mmol) ’於室溫下攪拌1〇 min 〇在反應混合物 中添加破乙烷(5.36 g，34 mmol)，於40oC下攪拌2 h。在反應混合物 中添加水(200 mL) ’以乙酸乙醋(3 X 200 mL)萃取。有機層經鹽水(4 X 200 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水’及濃縮，產生標題化合物(6 4 g，98.7 %) 之黃色固體。LC-MS m/z 378.1 (M+H)+，1.43 min(滯留時間） 中間物56 : 2-{4-[(3-确基苯基)甲基】-1-派畊基卜3-n比啶羧酸1-甲基乙 基酯
取含2-(1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯(8〇〇 mg，3 2 mm〇i) 及3-硝基苯曱醛(0.48 g，3.2 mmol)之THF(l〇〇 mL)混合物於室溫下 攪拌 10 min。添加 NaBH(CH3C〇2)3(1.2 g，5.6 mmol)。於室溫下攪拌 反應混合物一夜。加水(10 mL)。水層經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽 水洗滌，脫水及濃縮，產生所需產物(1.25 g，粗產物)之黃色油狀物。 LC-MS w/z 385.0(M+H)+, 1.84 min(滯留時間） 中間物57: 2-{4_[(3_胺基苯基)曱基】_ι_0辰啡基卜3 〇比啶羧酸^曱基乙基 165 201139406
nh2 於室溫下’在含2-{4-[(3-硝基苯基)曱基]_i_哌畊基}_3_«比啶羧酸 1-曱基乙基酯(1.25 g，3.2 mmol)之曱醇(50 mL)溶液中添加NaHS(1.8 g，32 mmol)之水(20 mL)溶液。混合物於75°C下加熱一夜。加水稀 釋反應混合物’以乙酸乙酯萃取。有機層經水及鹽水洗滌，脫水及 濃縮’產生所需產物（I.2 g，100%)之黃色固體。LC-MS m/z 355.1(M+H)+，1.03 min(滯留時間） 中間物58 : 2-[4_({3-【(苯基羰基)胺基】苯基}甲基)小哌畊基】各吡啶羧 酸1-甲基乙基酯
在含2-{4-[(3-胺基苯基)曱基]-1-哌畊基}·3·^比啶羧酸1-曱基乙基 酯(590 mg，1.66 mmol)及苯曱酸(203 mg，1.66 mmol)之 THF(100 mL) 溶液中添加 EDCI(317 mg，1.66 mmol)及 HOBt(224 mg，1.66mmol)。 於室溫下攪拌反應混合物一夜。反應混合物經乙酸乙酯稀釋。有機 層經水及鹽水洗滌，脫水及濃縮’產生所需產物p〇〇 mg，92%)之黃 色固體。LC-MS m/z459.1(M+H)+，1.77 min(滞留時間） 166 201139406 中間物59· 2-{4_[(4-頌基苯基)甲基】_1_痕畊基卜3_β比咬叛酸卜甲基乙基 酯
取含2-(1-哌畊基)_3_π比啶羧酸曱基乙基酯(8〇〇 mg, 3.2 mmol) 及4-確基苯甲酸(0.48 g，3.2 mmol)之THF(l〇〇 mL)混合物於室溫下 攪拌 10 min。添加 NaBH(CH3C〇2)3(1 2 g，5 6 mm〇1)。於室溫下攪拌 反應混合物一夜。添加水(1〇 mL)。水層經乙酸乙酯萃取，有機層經 鹽水洗滌，脫水及濃縮，產生所需粗產物(117 g)之黃色油狀物。 LC-MS m/z 385.1(M+H)+，1.13 min(滯留時間） 中間物60 · 2-{4·[(4-胺基苯基)甲基]-i_旅4基} _3_n比咬叛酸ι_甲基乙
類似2-{4-[(3-胺基苯基)甲基]-1-旅畊基}_3_吼啶羧酸^曱基乙基 酯之製程 由2-{4-[(4-硝基苯基)曱基]_ι_娘畊基}_3-°比咬叛酸1-曱基乙基酯 (1.17 g，3mmol)與 NaHS(1.7 g，30 mmol)反應’產生標題化合物(1 2 g， 100%)之黃色固體。LC-MSm/z365.1(M+H)+，1.61 min(滯留時間） 167 201139406 中間物61: 2-[4-({4-【(苯基羰基)胺基】苯基}甲基)娘畊基】_3_β比啶羧 酸1-甲基乙基酯
類似2-[4-({3-[(苯基幾基)胺基]苯基}甲基)小旅畊基]_3_。比咬缓酸 1-曱基乙基酯之製程 由2-{4-[(4-胺基苯基)甲基]_ι_π底畊基}_3_吡咬缓酸μ甲基乙基酯 (730 mg，2·06 mmol)、苯曱酸(251.5 mg，2.06 mmol)、K)CI(393 mg， 2.06 mmol)及 HOBt(278 mg，2.06 mmol)反應，產生標題化合物(800 mg，8S %)之黃色固體。LC_MS w/z 459 j 76 min(滯留時間） 中間物62: 3-{[4-(3-{[(l-曱基乙基)氧】羰基}-2』比啶基)_ΐ·派畊基]甲基} 苯甲酸
類似2-{4-[(4-硝基苯基)曱基]-1-娘畊基} -3-吼啶羧酸1-曱基乙基 酯之製程
由2-(1-哌畊基)_3•吡啶羧酸丨曱基乙基酯(5〇〇mg，2mm〇1)、3_曱 醯基苯甲酸(301 mg，2 mmol)及 NaBH(CH3CO2)3(550 mg，2.6 mmol) 反應，產生標題化合物(700 mg，91 %)之黃色固體。LC-MS 168 201139406 384.0(M+H)+，1.30 min(滯留時間） 中間物63 ·· 4-{[4-(3-{[(1_曱基乙基)氧】羰基}_2_n比啶基)小派畊基】甲基} 苯甲酸
類似2]4·[(4-石肖基苯基)曱基H-略畊基} -3』比啶羧酸1-曱基乙基 酯之製程 由2-(1-哌畊基)-3-吼啶羧酸ι_曱基乙基酯(5〇〇mg, 2mm〇l)、4-甲 醯基苯曱酸(301 mg，2 mmol)及 NaBH(CH3CO2)3(550 mg，2.6 mmol) 反應’產生標題化合物(700 mg，91 %)之黃色固體。LC-MS m/z 3 84.1 (M+H)+，1.3 0 min(滞留時間） 中間物64: 3-{[(2-氣-6-氟苯基)甲基】氧丨苯甲醛
在含3-羥基苯甲醛(244.24 mg，2 mmol)及2-(溴曱基)-1_氣_3_氣苯 (446.94 mg，2 mmol)之丙酮(50 mL)溶液中添加 k2CO3(500 mg 36 mmol)。反應混合物回流3 h ’過濾及蒸發，得到所需產物(56〇 %工〇〇 %)之無色油狀物。LC-MS m/z 264.9(M+H)+，1.59 min(滯留時間） 中間物6S : 2-{[((2外1-{[(1，1·二曱基乙基)氧】羰基以吡咯唆基)甲基】 169 201139406 氧}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
在含2-經基於酸異丙基酯(8.25 g，45.5 mmol)之THF(200 mL)溶 液中，於氬蒙氣與-5°C下添加三苯基膦(17.91 g, 68.3 mmol)、 ⑶-2-(經基曱基户比咯咬-1-羧酸第三丁基酯(13.75 g, 68 3 mm〇1)。然 後滴加DIAD(13.28 mL，68.3 mmol)之THF(50 mL)溶液至反應混合 物中。使反應混合物回升至室溫及攪拌一夜。減壓排除溶劑。殘質 經石夕勝管柱層析法純化，以100 %石油_至25 %乙酸乙酿之石油謎 冷液岭離，％•到所需化合物(9.36 g，56.4 %)之無色油狀物。LC-MS m/z 365.0(M+H)+, 1.72 min(^ ^ ^ NMR(400 MHz, DMSO-^δ 1.28 -1.30(d, 6 H)1.4〇(s, 9 H)1.62 -1.66(m, 2 H)1.84 -1.90(ms 2 H)3.37 -3.50(m, 2 H)3.50 -3.52(m, 2 H)5.10 -5.13(m, 1 H)5.37 -5.39(m, 1 H)7.06 -7.09(nij ! H)8.〇7 .8.〇9(m>1 H)8 J2 -8.34(m, 1 H). 中間物66 . 2-{[(叫1-{【(1，1-二甲基乙基)氧】幾基} 2_轉咬基)甲基】 氧}_3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 170 201139406
在含2-經基終酸異丙基酯(8 25 g，45.5 mmol)之THF(2〇〇 mL)溶 液中，於氬蒙氣及下添加三苯基膦(17.91 g，68.3 mmol)、 (2幻-2-(經基甲基比咯啶羧酸二甲基乙基酯(13 75 g，68 3 mmol)。然後滴加含DIAD(13 28 mL，68 3麵〇1)之THF(5〇叫溶液 至反應混合物中。使反應混合物回升至室溫及攪拌一夜。減壓排除 溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化，以1〇〇%石油醚至25〇/〇乙酸乙 酯之石油醚溶液溶離，得到所需化合物(8 58g，346%)之紅色油狀 物。LC-MS w/z 365.2(M+H)+，1.90 min(>帶留時間） 中間物67 : 2-氯-3-°比咬叛酸曱基醋
在含2-氣於酸(1〇 g, 0.06 mol)之二氣曱烷(3〇乱)溶液中滴草醯 氣(19.33 g，0.15 mol)及DMF(0.2 mL)。於室溫下攪拌混合物45 min。 真空排除溶劑，得到2-氣菸醯氯之黃色固體。然後分批添加2_氯菸 酸氣至Ε^Ν(5 mL)之甲醇(3〇 mL)溶液中。於室溫下攪拌反應混合物 1 h。加水’以EtOAc萃取。合併之有機層經飽和洗務，經 石”l酉久納脫水，》辰細，件到標題化合物(1〇 g, 92%)之黃色油狀物。 171 201139406 LC-MS m LC-MS m/z 172(M+H)+，1.36 min(滯留時間) 中間物68 : (2-氣-3-吼啶基)曱醇
於〇°C之水/冰浴中，在含2_氯於酸甲基醋(2 5 g，is匪叫之 THF(3〇 mL)溶液中添加LiAlH4(1.109 mg，30 mmol)。使反應回升至 至zm· ’及授拌3〇min。然後在反應混合物中添加麗2〇(4 7 g)。過濾排除固體。濾液濃縮，得到標題化合物(2 〇8g，1〇〇%)之黃 色油狀物。LC-MS m/z 144(M+H)+，0.87 min(滯留時間） 中間物69 : 2-側氧基-1，2-二氫-3-吼啶羰基氣
在含2-羥基菸酸(50 g，〇·36 m〇i)及草醯氯(54.7 g，0.43 mol)之二氯 曱烷(250 mL)懸浮液中滴加DMF(1 mL)。於室溫下攪拌混合物30 min。排除溶劑，得到標題化合物(56.6 g，100 %)之黃色固體。 中間物70 : 2-側氧基_1，2_二氫-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯
在含Et3N(30 mL)之丙烧-2-醇(180 mL)溶液中分批添加2-經基於 醯氯(56.7 g)。於室溫下攪拌反應混合物2 h。排除溶劑。加水至殘質 中，以EtOAc萃取。合併之有機層經飽和NaHC〇3洗滌，經硫酸鈉 172 201139406 脫水’濃縮’得到標題化合物(65 g，100 %)之白色固體。LC-MS w/z 182(M+H)，1.02 min(滯留時間） 中間物71 :乙基{(3句小[3_(經基甲基)_2_β比啶基】冬吡咯啶基}胺曱酸 1，1_二曱基乙基@旨
啶基}-3』比啶羧酸1-曱基乙基酯(2 g，5 mm〇1)之THF(1〇 mL)溶液中 添加LiAlH4(210 mg，5 mmol) ’於室溫下攪拌3〇 min。在反應混合物 中添加Na2SO4.10H2O(2 g)，再 3〇 _。反應混合物過濾。遽液 濃縮’產生標題化合物(1.7 g，1〇〇 %)之黃色固體。LC_MS — 322.1(M+H)+，0.99 min(滯留時間） 中間物72 ·苯甲酸(2_{(3及峰哪，^^甲基乙基)氧】羰基乙基)胺 基】-1-吡咯啶基}-3-吡啶基)甲基醋
173 201139406 在含苯甲酸(732 mg，6 mmol)之CH2C12(3 mL)溶液中添加草醯二 氯(914 mg，7.2 mmol)。於室溫下攪拌3〇 min。排除溶劑。殘質溶於 CHAPmL) ’添加乙基{(⑽小[3_(羥基曱基)々比啶基]_3』比咯啶 基}胺甲酸1，1-二甲基乙基醋(％3 mg, 3 mmol)及Et：3N(0.9 mL)。再於 室溫下攪拌2 h。在反應混合物中添加CH2C12(30 mL)，過濾。濾液 濃縮，產生粗產物。經矽膠管柱，以丨：1〇比例之含乙酸乙酯之石 油醚溶離純化，產生標題化合物(36〇 mg，28%)之黃色油狀物。 LC-MS w/z426.2(M+H)+，1.45 min(滞留時間） 中間物73 :苯甲酸{2-[(3及)-3-(乙基胺基)小吼咯啶基】_3_0比啶基}甲 基醋
在含苯曱酸(2_{(3外3-[{[(1，1-二曱基乙基)氧]羰基}(乙基)胺基]小 °比咯啶基)-3-11比啶基)曱基酯(910 mg，2.14 mmol)之CH2Cl2(3〇 mL)溶液 中添加2,2,2-三氟乙酸(2 mL)。於室溫下擾摔2 h。排除溶劑。在殘質 中添加飽和NaAO3，調至pH 2 7，以乙酸乙酯(3 X 30 mL)萃取。有機 層經硫酸納脫水，及浪縮，產生標題化合物(6% mg，100 %)之黃色油狀 物。LC-MS m/z 326.1 (M+H)+，0.93 min(滯留時間） 中間物74 : 3,3-二甲基丁酸(2-{(3外3-[{[(1，1-二曱基乙基)氧]羰基}(乙 174 201139406 基)胺基】-1-吡咯啶基}-3_«*比啶基)曱基酯
Nj 在含乙基{(3及)-1-[3-(經基曱基比咬基]_3·。比洛0定基}胺甲酸 1，1-二曱基乙基酯(500 mg，1.55 mmol)及 3,3-二曱基丁酸(180.7 mg, 1.55 mmol)之 DCM(40 mL)溶液中添加 EDCI(592.1 mg，3.1 mmol)及 HOBt(418.5 mg，3.1 mmol) 〇反應混合物於室溫下攪拌一夜。加水(40 mL) ’以DCM萃取。有機層經水及鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘質經 矽膠管柱層析法，以8 : 1比例之含石油醚之乙酸乙酯溶離純化，產 生所需產物(342.8 mg，52.4 %)之淺黃色油狀物。LC-MS m/z 420.2(M+H)+，1.29 min(滯留時間） 中間物75 : 3,3-二曱基丁酸(2-{(3i?)-3_[{[(l，l-二曱基乙基)氧]羰基}(乙 基)胺基】-1-吡咯啶基}-3-吡啶基)甲基酯
加 在含3,3-二曱基丁酸(464 mg，4 mmol)之CH2Cl2(2 mL)溶液中添 175 201139406 草醯二氣(609 mg, 4.8 mmol)。於室溫下攪拌3〇 min。排除溶劑。殘質 溶於CHzCIWmL) ’添加乙基{(3及)小[3_(經基甲基)_2_π比啶基比咯 咬基}胺曱酸1，1-二曱基乙基酯(642 mg，2 mmol)及Et3N(0.6 mL)。再於 室溫下攪拌2 h。在反應混合物中添加ch2C12(50 mL)，過濾。濾液濃 縮’產生粗產物。經矽膠管柱，以1 : 8比例之含乙酸乙酯之石油醚溶 離純化’產生標題化合物(560 mg, 67 %)之無色油狀物。LC-MS m/z 420.3(M+H)+，1.50 min(滯留時間） 中間物％ : 3,3-二甲基丁酸{2-【(3i?)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基】_3_吡啶 基}甲基酯
在含3,3-二曱基丁酸(2-{(从)-3-[{[(1，1-二曱基乙基)氧]羰基}(乙 基)胺基]-1-°比略°定基}-3-°比°定基)曱基醋(56〇 mg，1.34 mmol)之 CHzCIWO mL)中添加2,2,2·三氟乙酸(1 mL)。於室溫下攪拌2 h。排 除溶劑。在殘質中添加飽和Na2C03，調至pH 2 7 ’以乙酸乙酯(3 X 2〇 mL)萃取。有機層經硫酸鈉脫水，及濃縮，產生標題化合物(426 mg， 100 %)之黃色油狀物。LC-MS m/z 320.2(M+H)+，1.16 min(滯留時間） 中間物77 : 2-{[(25)-2-吡咯啶基甲基】氧}各吡啶羧酸1-甲基乙基醋 176 201139406
HN
於冰冷卻槽中，在含(S)-2-((l-(第三丁氧基羰基户比咯啶_2_基)異丙 基g旨(9.6g,26.3 mmol)之 DCM(150mL)溶液中添加 TFA(100mL)。 反應混合物於室溫下攪拌2 h。減壓排除溶劑。添加飽和NaHC03溶 液至殘質中’以乙酸乙酯萃取。有機層脫水，濃縮，得到所需化合 物(5.5 g，79.1 %)之淺黃色固體。LC-MS m/z 265·0(Μ+Η)+，1_47 min(滯留時間），· W NMR(400 MHz，DMS0-4)S 1 ·31 (d，《/ = 6.4 Ηζ，6 Η)，1.84-2.13(m，4 Η)，3.23(m，2 Η)，3.96(m，1 Η)，4.43(m，1 Η)，4.54(m， 1 Η), 5.12(m, 1 Η), 7.16(m, 1 Η), 8.15(m, 1 Η), 8.38(m, 1 Η). 中間物78 : 2-{[(2Λ)-2-η比嘻咬基曱基】氧卜3-η比咬叛酸j曱基乙基酯
於冰冷卻槽中’在含(S)-2-((l-(第三丁氧基羰基)吡咯啶_2_基)異丙 基酯(8.58 g，263.5 mmol)之 DCM(150 mL)溶液中添加 TFA(100 mL)。反應混合物於室溫下攪拌2 h。減壓排除溶劑。添加飽和 NaHC〇3溶液至殘質中，以乙酸乙酯萃取。有機層脫水，濃縮，得 至J所需化合物(6.0 g，96 %)之褐色油狀物。LC-MS m/z265.1(M+H)+， 177 201139406 1.46 mm(滞留時間）；ιΗ ]^^(4〇〇 臟2, DMS〇 〇5 丄 31(d，5 2 Hz, 6H), 1.8l-1.86(m,2H), 1.98-2.10(m, 2 H), 3.16-3.19(m, 2 H), 4.02-4.03(m, 1 H), 4.38-4.42(m,l H), 4.50-4.53(m, 1 H), 5.10-5.12(m, 1 H), 7.14-7.17(m, 1 H)，8.14-8.16(m，1 H)，8.36-8.38(m，1 H)。 中間物79 2]4-[(3_經基苯基)甲基H-派畊基}-3-吨啶羧酸1-甲基乙基酯
取2-(1-派α井基)·3_«»比咬叛酸ι_曱基乙基酯(386 mg，1.55 mmol)游離 鹼、3-羥基苯曱醛(189 mg，1.55 mmol)及四氫呋喃(THF)(7 mL)於20 mL 小瓶中組合’共同攪拌5 min後，添加三乙醯氧基氫硼化鈉(984 mg，4.68 mmol)。混合物於230C下攪拌6h後，以EtOAc(75 mL)稀釋，以1 Naq NaOH(25 mL)、H20(25 mL)及飽和aqNaCl(25 mL)洗滌，脫水(Na2S04) 及濃縮，產生標題化合物之黃色油狀物，549 mg(87°/〇)。Lems rt = 0.66 [M+H]=356.2。由LCMS測定之純度為87%。 中間物80 : 2-[(3i?)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]各吡啶羧酸1-曱基乙 基酯二鹽酸鹽 178 201139406
JH 2HCI 在含2-{(3尺)-3-[{[(1，1-二曱基乙基)氧擒基}(乙基)胺基]小轉咬 基卜比咬缓酸1-曱基乙基酿(n g，45 〇 mm〇1)之曱醇(1〇〇 mL)溶液中 添加4.0 M HC1之二呤烷溶液(56.3 mL，225 mm〇1)。反應混合物於25〇c 下擾拌1.5 h。然後祭發所有溶劑，及於真空幫浦下乾燥16 h，產生標 題化合物17 g。未進一步純化即作為中間物使用。lCMS 277.9(M+H)+，0.67 min(滯留時間） 中間物81: [(2-氯-6-氟苯基)甲基】乙基胺製法1
取2-氯-6-氟苯甲醛(2.378 g，15.00 mmol)溶於ye氯乙烧 (DCE)(29.1 ml)及於冰浴上冷卻至40C。添加2M乙基胺之THF溶液 (30.0 ml，60.0 mmol)，溶液於4〇C下攪拌15 min後，添加乙酸(〇 859吨 15.00 mmol)及三乙醯氧基氫硼化鈉(3.18 g，15 〇〇 mm〇1)。攪摔所得混 合物30 min後，回升至23°C及攪拌16 h。以EtOAc(200 mL)及1M aq NaOH(50mL)稀釋反應。分層’水層再經Et〇Ac(5〇mL)萃取，合併之 EtOAc經各50 mL水及飽和aq NaCl洗滌，脫水(Na2S〇4)及濃縮，產 生2.77橙色殘質。粗產物經石夕石濾筒(8〇g)(c〇mbiflash Companion)， 179 201139406 依60 mL/min之二氣曱烷至乙酸乙酯之30 min梯度溶離純化。收集所 需溶離份及濃縮，產生[(2-氯-6-氟苯基)曱基]乙基胺(586 mg，3 12 mm()1 產率20.82 %)之透明淡黃色油狀物。1η nmr(4〇〇 mhz，DM：SC)〇d 7.32 -7.51(m，2H)，7.17 -7.33(m, 1H)，3.79 -3.94(m，2H)，2.68(m，2)，0.99 -1.14(m，3H)。 製法2:中間物：[(2-氣-6-氟苯基)甲基】乙基胺
在含2-氣-6-氟苯甲醛(3.00 g，18.92 mmol)之甲醇(3 mL)溶液中依序 添加2M乙基胺之THF溶液(47.3 mL，95 mmol)及乙酸(1.083 mL 18 92 mmol)。混合物於室溫下攪拌45分鐘。添加氰基氫硼化鈉(4 16 g, 662 mmol) ’於室溫下攪拌反應18小時。然後以5ml水中止反應，濃縮溶劑。 殘質溶於EtOAc，以水(2X)洗務。水層經EtOAc回萃取，合併之有機相 以水、鹽水洗滌，脫水MgS〇4，及濃縮溶劑。殘質經矽膠管柱，以 1〇-50%(10%瓶2NNIVMeOH/DCM)/含DCM溶離純化，得到標題化合 物(1.73 g，48%)。LC-MS m/z = 188(M+H)，0.46分鐘(滞留時間）。 中間物S2 2-溴-5-({[(1，1-二甲基乙基)(二曱基)矽烷基]氧}甲基)吡咬
取含(6-溴-3-0比啶基)曱醇(5 g，26.6 mmol)、三乙基胺(5.56 mi，％ 9 180 201139406 mmo1)之 N，N_二甲基曱醯胺(DMF)(9.21 ml)及 TBDMSC1(4.01 g，26.6 mmol)於 23 C 下攪拌 i6h 後，再加 TBDMSC1(8.02 g，53.2 mmol)及更 多三乙基胺(7·41 ml，53.2 mmol) ’攪拌4 h。真空排除溶劑，殘質溶於 EtOAc，以飽和aqNaCl洗務3次，脫水(MgS04)，於50 °C氮氣流下 濃縮，然後於高度真空下濃縮。粗產物經矽石濾筒(8〇g)層析，以二氯 曱烧至5% EtOAc之二氯甲烷溶液梯度溶離純化，產生5 6915 g(7〇 g %) 標題化合物。（LC-MS w/z 302/304(M+H)+ 1.42(滯留時間） 中間物83 : 5-({[(1，1_二甲基乙基)(二甲基)矽烷基】氧丨曱基)_2_π比啶甲
於氬蒙氣及-78°C下’在含2-溴-5-({[(l，l-二曱基乙基)(二曱基)矽烷 基]氧}曱基户比啶(4.54〇7 g，l5.〇2 mm〇i)之無水THF(2〇〇 ml)溶液中慢 慢添加 nBuLi 2.5M 己烷溶液(6·61 ml，16.52 mmol)。於-78。(：下 40 min 後’添加無水DMF(1.279 ml, 16.52 mmol)。攪拌混合物1小時後，回 升至23°C。真空排除溶劑’以乙醚稀釋反應混合物，以飽和aq Naa 洗條’脫水(MgJO4)及於50°C及氮氣流下濃縮。粗產物經矽石濾筒(g〇g) 層析，以10%至20%EtOAc之己烷溶液溶離純化。取所需溶離份減壓 濃縮及高度真空乾燥，產生2.8 g(70.5 %)標題化合物。LC-MS m/z 252.2(M+H)+ U6(滯留時間） 181 201139406 中間物84: 2_(4-{[5·({[(1，1_二甲基乙基)(二甲基)梦烷基】氧}甲基)_2_ 0比咬基]甲基}-1-派讲基）-3- 0比咬叛酸曱基乙基醋
取含三乙醯氧基氫棚化納(5.41 g，25.5 mmol)、5-({[(1，1_二甲基乙 基)(二曱基)石夕烷基]氧）曱基)_2_吼啶曱醛㈣3 g，u 26mm〇1)及2_(卜辰 井基)-3-°比°定叛酸曱基乙基酯(2.12 g，8.50 mmol)之thf(28.3 ml)於 23 C下攪拌12h。以EtOAc萃取反應’有機相依序經1M aq Na〇H、 水’然後飽和aqNaCl洗滌，脫水(MgS〇4)及減壓濃縮，產生4 868g(1〇3 %)標題化合物。LC-MS m/z 485.5(M+H)+1.14(滯留時間） 中間物85: 2-(4_{[5_(經基甲基)-2_°比啶基】曱基Η-派畊基)_3·»比啶叛酸
1甲基乙基酿 ΗΟ 甲基卜1·0底畊基)-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯(2.8437 取2 (4-{[5_({[(ΐ，ΐ-一曱基乙基)(二甲基)石夕烧基]氧}曱基片咖定基] g，5.87 mmol)溶於 182 201139406 THF(10 ml)，添加三乙基胺三氫氟酸鹽(0.955 ml, 5.87 mmol)，所得混 合物於23°C下攪拌5 h，於50°C及氮氣流下濃縮，溶於EtOAc，以飽 和aqNaHC03洗滌，脫水（MgS04)，及於50°C及氮氣流下濃縮，產生 1.41g(64%)標題化合物。LC-MSm/z371.1(M+H)+0.73(滯留時間） 中間物86: 2-(4-{[5-(羥基曱基)-2-咕啶基]甲基}-1-派啡基)-3-"比啶羧酸
取含2-(4-{[5-(羥基曱基)-2-吡啶基]曱基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酉旨(194.4 mg，0.525 mmol)及活化 Mn〇2(45.6 mg，0.525 mmol) 之二氣甲烷(2.51111)於23。(：下攪拌1611。再加活化]\/111〇2(91.211^，1.05 mmol)，攪拌混合物6天。反應混合物經寅式鹽填料過濾，及於50°C 及氮氣流下濃縮，產生141 mg(73%)標題化合物。LC-MS m/z 369(M+H)+ 0.78(滯留時間） 中間物87 : N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基】-Ν-{[5-({[(1，1-二甲基乙基)(二 曱基)矽烷基]氧}曱基)_2-«比啶基]甲基}乙胺 183 201139406
取5-({[(l，l-二曱基乙基乂二甲基)石夕烷基]氧）曱基)_2吡啶甲醛 (22〇mg，0.875 mm〇l)、N-[(2-氯-6-氟苯基）曱基]乙胺(328 mg，U50 mmol)、二乙醯氧基氫蝴化納(556 mg，2.63 mmol)於 THF(4376 μΐ)中， 於10ml小瓶中合併。攪拌混合物36h。反應混合物於5〇°C及氮氣流 下濃縮，及溶於EtOAc，依序以NaOH 1N及水洗滌，脫水（MgS04), 及於50°C及氮氣流下濃縮。粗產物經石夕石濾筒(4〇g)層析，以二氯曱 烧至50°/。EtOAc之二氣曱燒溶液梯度溶離純化。取所需溶離份減壓濃 縮及於高度真空下乾燥，產生213 mg(58°/〇)標題化合物。LC-MS m/z 423.0(M+H)+0.78(滞留時間） 中間物88 : (6-{[[(2-氣-6-氟苯基)甲基】(乙基)胺基】甲基卜3_β比啶基)甲醇
取Ν-[(2·氣-6- ft笨基)曱基州-{[5_({[(11_二曱基乙基)(二曱基)石夕烷 基]氧}甲基)_2_吼啶基]曱基}乙胺(213 mg，0.503 mmol)溶於THF(2.4 mL)及添加三乙基胺三氫氟酸鹽(82 μ1，〇 5〇3 mm〇1)，於23C>C下攪拌反 184 201139406 應16 h。反應於50DC及氮氣流下濃縮及溶於EtOAc，以飽和aq NaHC03 洗滌3次，脫水（MgS04) ’於50°C及氮氣流下濃縮，產生171.4 mg(110%)標題化合物 LC-MS m/z 308.9(M+H)+0.65(滯留時間） 中間物89 : 6-{[[(2-氯-6-氟苯基)曱基】(乙基)胺基]曱基}-3-吡啶甲醛
取(6-{[[(2-氯-6-氟苯基)曱基](乙基)胺基]曱基}-3-吼啶基)曱醇 (171.4 mg, 0.555 mmol)及活化 MnO2(290 mg，3.33 mmol)於二氣曱烧 (2.8 mL)中，於 23°C 下攪拌 7 h。再加 6 eq 活化 Mn〇2(290 mg，3.33 mmol)，於230C下攪拌混合物24h。經寅式鹽過濾及於50〇C及氮氣流 下濃縮，產生 108mg(63Q/〇)標題化合物 LC-MSm/z307.1(M+H)+ 0.57(滯留時間），含有不純混合物。粗產物即用於下一個反應。 中間物90:中間物酯12-曱醯基苯甲酸1-曱基乙基酯
取 甲醯基苯曱酸(1 g，6.66 mmol)及 S0C12(1.458 ml, 19.98 mmol) 溶於二氯甲烷(DCM)(10 ml)，添加3滴DMF，攪拌混合物及回流1 h。 真二排除揮發物，殘質與。比咬(〇 54 ml, 6.66 mmol)及2-丙醇(2.053 ml 185 201139406 26.6 mmol)合併’加熱至回流！ h。以Et〇Ac及h2〇稀釋反應，於分 液漏斗中振盪，分離EtOAc層及濃縮。粗產物於石夕石濾筒(4〇 g)上， 依40 mL/min ’使用二氣甲烷至5〇/〇曱醇之二氯甲烷溶液之6〇偷梯度 溶離純化，產生(1.28g，1〇〇 〇/〇)。LC-MS m/z 193.1 (M+H)+0.94(滯留時 間）。 中間物91: 23-曱醯基苯甲酸i_甲基乙基酯
取 3-曱醯基苯曱酸(〇.5 g，3.33 mmol)及 SOC12(0.729 ml，9.99 mmol) 溶於二氯曱烷(DCM)(10 ml)，添加3滴DMF，及攪拌，回流1 h。真 空排除揮發物，殘質與吡啶(0.27 ml, 3.33 mmol)及2-丙醇(1.06 mi，13 3 mmol)合併’及加熱至回流24 h。以EtOAc及氏0稀釋反應，於分液 漏斗中振盪，分離EtOAc層及濃縮。粗產物於矽石濾筒(40 g)上，依 40 mL/min，使用二氣曱烷至5%曱醇之二氣曱烷溶液之60 min梯度溶 離純化，產生(74.6 mg，12 %)。LC-MS m/z 193.1 (M+H)+〇.94(滞留時 間）。 中間物92: 34-曱醯基苯曱酸1-甲基乙基酯 Ο Η 186 0. 201139406 取 4-甲醯基苯曱酸(1.5 g，l〇 mmol)及 S0C12(2.2 ml，30 mmol)溶於 二氣甲烷(10 ml) ’添加3滴DMF及攪拌，及加熱至二氣曱烷回流1 h。 真空排除揮發物，殘質與吡啶(0.81 ml，10 mmol)及2-丙醇(9.6 ml，40 mmol)合併’及加熱至回流24 h。以EtOAc及Ηβ稀釋反應，於分液 漏斗中振盪’分離EtOAc層及濃縮。粗產物於矽石遽筒（4〇 g)(Combiflash Companion)上，依 40 mL/min，使用二氣甲燒至 5¾曱醇 之二氣曱烷溶液之60 min梯度溶離純化，產生標題化合物(〇 36g，19%) LC-MS w/z 193.1 (M+H)+0.94(滞留時間）。 中間物93: 4-甲醯基苯曱酸1_曱基乙基酯
取4-甲醯基苯曱酸(I.5 g，10聰〇1)及s〇c12(2 2叫3〇咖⑷溶於 二氣甲炫(10 ml)，添加3滴DMF及攪拌，及加熱至二氣曱院回流丄h。 真空排除揮發物，殘質與喊(〇.8l ml，10 _丨)及2_丙醇(9 6 _ 4〇 mm〇1)合併’及加熱至回流24 h。以邮心及氏〇稀釋反應，於分液 漏斗中振盪，分離EtGAe層及濃縮。粗產物於⑪石滤筒(4〇 gXCombiflashCompanion)上’依40mL/min，使用二氣甲院至 5%甲醇 之二氯曱烧溶液之6G min梯度轉純化，產生標題化合離他_ LC-MS m/z 193.1 (M+H)+ 0.94(滯留時間）。 中間物94 : 2-氰基-N，N-二甲基笨續酿胺 187 201139406
取2-氰基苯磺醯氯(i.ig，5.46 mmol)、2M二曱基胺之THF溶液 (2.73 ml，5.46 mmol)及三乙基胺(0.76 ml，5.46 mmol)溶於 40C 之二氯曱 烧(22 mL)。所得溶液回升至23 °C及攪拌2 h。以EtOAc稀釋混合物， 依序以IN aqNaOH、ΗζΟ及飽和aqNaCl洗滌，脫水(Na2S04) ’及真 空浪縮。粗產物經石夕石遽筒（40g)(c〇mbiflash Companion)，依40 mL/min ’ 使用 10% EtOAc/二氣曱烷至 50% EtOAc/二氯曱烷之 40 min 梯度溶離純化。取所需溶離份真空濃縮，產生標題化合物(5318mg，46 %)LC-MS w/z 211.1 (M+H)+ 0.61 (滯留時間）。 中間物95 : 3-氰基-N，N-二甲基苯續醯胺
取3·氰基苯石黃酸氣(1.0 g，4.96 mmol)、2 Μ二曱基胺之THF溶液 (2.48 ml，4.96 mmol)、三乙基胺(0.691 ml, 4.96 mmol)之 DCM(22 ml)溶 液溶於4°C之二氯曱烷(2.1 mL)。所得溶液回升至23°C，授拌2 h。以 EtOAc稀釋混合物’依序以IN aq NaOH、H20及飽和aq NaCl洗滌， 脫水(NajO4)及真空濃縮。粗產物經矽石濾筒（4〇g)(c〇mbiflash Companion) ’ 依 40 mL/min 使用 1〇% Et0Ac/二氣曱烷至 5〇%Et〇Ac/ 201139406 二氯曱烷之40 min梯度溶離純化。取所需溶離份真空濃縮，產生標題 化合物(864 mg, 83 %) LC-MS w/z 211.0(M+H)+0.79(滯留時間）。 中間物96 : 4-氰基-N，N-二甲基苯確醯胺
取4-氰基苯磺醯氯(1.〇 g，4.96 mmol)、二甲基胺之THF溶液(4.96 ml， 9.92 mmol)及三乙基胺(1.383 ml，9.92 mmol)之DCM(18.46 ml)溶液於 4°C下。所得溶液回升至23°C及攪拌2 h。以EtOAc稀釋混合物，依 序以INaqNaOH、氏0及飽和aqNaCl洗滌，脫水(Na2S04)及真空濃 縮。粗產物經石夕石濾筒(4〇g)(c〇mbiflash Companion) ’依40 mL/min使 用10% EtOAc/二氯曱烧至5〇〇/0 EtOAc/二氯曱烧之40 min梯度溶離純 化。取所需溶離份真空濃縮，產生標題化合物(885 mg，97 %) LC_MS m/z 211.0(M+H)+ 0.79(滯留時間）。 中間物97 : 2-曱醯基-Ν,Ν·二甲基苯續醯胺
滴加 1 M DIBAL-H 之 DCM 溶液(8.1 mL, 8.1 mmol)至-78°C 與氬蒙 氣下之含2-氰基-N，Nc曱基笨續隨胺(424.6 mg, 2 〇2讓〇1)中。反應 189 201139406 回升至4 0C及攪拌2 h。添加曱醇(1 mL)及攪拌10 min後，添加2M HCl 之乙峻溶液(6 mL)及二氣曱烷(6 mL)，混合物於23°C下攪拌1 h。混 合物真空濃縮’及分溶於Et0Ac及H20之間，有機相濃縮，產生標題 化合物(112.3 mg，26 %)LC-MS m/z 214.1(M+H)+0.66(滞留時間)(純度 70%) 中間物98 : 3-曱醯基-N，N-二甲基苯續醯胺
滴加 1 M DIBAL-H 之 DCM 溶液(20.87 ml，20.87 mmol)至-780C 與 氬蒙氣下之3-氰基-N，N-二曱基苯續醯胺(877.6 mg，4.17 mmol)之二氣 曱烧(10mL)溶液中。反應回升至4°C及攪拌2h。添加曱醇(1 mL)， 攪拌10 min後，添加2M HC1之乙醚溶液(6 mL)及二氣曱烷(6 mL)， 混合物於23°C下攪拌1 h。混合物真空濃縮，及分溶於EtOAc及H20 之間，有機相濃縮’產生標題化合物(928.2 mg，72.0 %) LC-MS w/z 214·1(Μ+Η)+0.65(滯留時間)(純度 77%)。 中間物99 : 4-曱醯基-Ν，Ν-二甲基苯項酿胺
滴加 1Μ DIBAL-H 之 DCM 溶液(16.8 ml，16.80 mmol)至-78°C 與氬 190 201139406 蒙氣下之含4-氰基-N,N_:曱基苯續醯胺(885 mg，4 21麵〇1)之二氣甲 烷(5 mL)溶液中。反應回升至4 °C及攪拌2 h。添加甲醇(1 mL)，攪拌 1〇 min後，添加2MHC1之乙醚溶液(6 mL)及二氣甲烷(6乱），混合物 於23 C下授拌1 h。混合物真空濃縮，及分溶於Et〇Ac及％〇之間， 有機相濃縮，產生標題化合物(8〇4 mg，57 %)。LC_MS w/z 214·1(Μ+Η)+〇.74(滞留時間)(純度 77〇/〇)。 中間物100 : 2,5_雙(溴甲基)吡畊
在含2,5-一曱基。比π井(2.50 g，23.12 mmol)之無水四氯化碳(200 mL) 溶液t添加NBS(8.2；3 g, 46.2 mmol)及苯甲醯基過氧化物(〇湖g，2 312 mmol)及加熱至75 C 73小時。冷卻反應及财m雛經石夕膠管 柱’以0-20% EtOAc/己烧溶離，得到標題化合物(1 21 g，19%)。Lc摘 m/z = 266(M+H)，0.67分鐘(滞留時間）。 中間物101 ·· 3,5-雙(演甲基)_1Η·Π比唾q-竣酸u_二甲基乙基酯
】91 201139406 在含3,5-二曱基-1H-吡唑-1-羧酸1，1-二曱基乙基酯(3.24 g，16.51 mmol)之CC14(100 mL)溶液中添加NBS(6.17 g, 34.7 mmol)及苯曱醯基 過氧化物(1.120 g，4.62 mmol)及加熱至75°C 3小時。反應冷卻及濃縮溶 劑。殘質溶於EtOAc，以飽和NaHC03水溶液(2X)、鹽水洗滌，脫水 MgS〇4及濃縮。殘質經矽膠管柱，以0-7% EtOAc/己烷溶離純化，得 到標題化合物(0.339 g，5%)。LC-MS m/z = 355(M+H), 1.12分鐘(滯留 時間）。 中間物102 : 3,5-雙{[[(3R)-l-(3-{[(3,3-二甲基丁醯基)氧]曱基}_2_吡啶 基)-3』比咯啶基】(乙基)胺基】甲基}-1Η-吡唑小羧酸1，1-二甲基乙基酯
在含3,3-二甲基丁酸{2-[(3R)-3-(乙基胺基)-l-n比π各咬基]比σ定基} 曱基酯(0.237 g，0.604 mmol)及3,5-雙(漠曱基)-1Η-吡。坐-1·羧酸1,1-二甲 基乙基酯(0.107 g，0.302 mmol)之乙腈(7 mL)及水(0.240 mL)溶液中依 序添加埃化鉀(0.100 g, 0.604 mmol)及碳酸鉀(0.125 g，0.906 mmol)。反 應於室溫下擾拌21小時。濃縮溶劑，殘質溶於EtOAc，以水(2X)、飽 和NaHCCb水溶液、鹽水洗滌，脫水MgS04，濃縮。殘質經矽膠管柱， 192 201139406 以100% EtOAc溶離純化，得到標題化合物⑴138 g，27%)。LC-MS m/z = 832(M+H)，1.02 分鐘(滯留時間）。 中間物1〇3·· 2-[4-({4_[(乙基胺基)曱基】苯基}甲基)小略畊基】各吡啶 羧酸1-甲基乙基酯
在含2-{4-[(4-曱酿基本基）甲基]-l-π辰α井基卜比。定魏酸1-曱基乙基 酯(3.43 g，9.33 mmol)之曱醇(84 ml)溶液中添加2Μ乙基胺之THF溶液 (9.33 ml，18.67 mmol)及乙酸(0.107 ml，1.867 mmol)，及於室溫下擾拌 18 小時。然後添加氰基氫硼化鈉(2.053 g，32.7 mmol)，於室溫下擾拌22 小時。LCMS分析顯示反應未完成，因此再加氰基氫硼化鈉(〇147 g， 2.334 mmol)，攪拌22小時。濃縮溶劑，殘質溶於EtOAc，以水(2X)、 鹽水洗滌，脫水MgS〇4，濃縮。殘質經矽膠管柱，以ι〇_5〇%(ι〇%一瓶 2N NH3/MeOH/DCM)/含DCM溶離純化，得到標題化合物（122 g, 33%)。LC-MS m/z = 397(M+H) ’ 0.44分鐘(滯留時間）。 中間物1〇4 : 6-{[4_(3-{[(1-曱基乙基)氧】幾基比咬基)_1_〇辰„井基】 甲基}-3,4-二氫_2(1Η)_異喹啉羧酸1,1-二甲基乙基酯 193 201139406
在含2-(1-痕畊基)-3-吼啶羧酸1-曱基乙基醋(〇_100 g，〇.4〇1 mm〇1)及 6-曱醯基-2-N-Boc-3,4·二氫異喹琳(0.131 g，0.501 mm〇l)之甲醇(3 mL) 溶液中添加乙酸(7 pL，0.122 mmol)及於室溫下攪拌2小時。添加氰基氫 石朋化鈉(0.050 g，0.802 mmol)及攪拌22小時。再加氰基氫硼化鈉(6 3〇 mg， 0·100 mmol)及攪拌4小時。濃縮溶劑，殘質溶於Et0Ac，以水、鹽水洗 滌’脫水MgSCU ’濃縮。殘質經矽膠管柱，以5_5〇%Et〇Ac/DCM溶離 純化，得到標題化合物(0.129 g，65%)。LC-MS m/z = 495(M+H), 0.99 分鐘(滯留時間）。 中間物105 : 2-[4-(1，2,3,4-四氫-6-異喹啉基甲基)小旅畊基】-3-吼啶羧
酸1-甲基乙基酯_7鹽酸鹽 取6-{[4-(3-{[(i-曱基乙基)氧]幾基}·2吼咬基)小旅π井基]曱基}_3,4_ 一氮異喹啉羧酸U-二甲基乙基酯(0.129 g，0.261 mmol)溶於4Ν HC1之1,4一σ号貌溶液(5·0〇 ml，20.00 mm〇l)及於室溫下攪拌18小時。濃 縮，合劑’知到標題化合物(0.165 g，97%)。LC-MS m/z = 395(M+H)， 0.48分鐘(滯留時間）。 194 201139406 中間物106 : 2-((3R)_3_{乙基[(4_甲醯基苯基)甲基]胺基Η气略咬 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
取2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-°比嘻°定基]-3-°比咬敌酸1-曱基乙基西旨 -2HCl(0.500g，1.43 mmol)溶於DCM，以INNaOH萃取，產生該分子之 游離鹼型。水層經2X DCM回萃取，合併之有機相經鹽水洗滌，脫水 MgS〇4及濃縮’產生〇.325g化合物之游離鹼油狀物。在含2-[(3R)_3-(乙 基胺基)-1-11比咯啶基]_3-吼啶羧酸1_曱基乙基酯(〇_325 g，1.172 mmol)之 丙酮(5 mL)溶液中添加4-(溴曱基）苯曱醛(0.210 g，1.055 mmol)及 K2C03(a486 g，3.52 mmol)及加熱至5G〇C 6小時。反應冷卻及過遽及濃 縮溶劑。殘質經矽膠管柱’以〇_3〇%Et〇Ac/DCM溶離純化，得到標題 化合物(0.379 g，66%)。LC_MS m/z = 396(M+H)，0.73 分鐘(滯留時 間）。 中間物107 : 2-{(3R)-3-[乙基({4_[(乙基胺基)曱基]苯基}甲基)胺基]小
195 201139406 在含2-((3R)-3-·{乙基[(4-曱醯基苯基)曱基]胺基Η-。比咯啶基Μ% 啶羧酸1-曱基乙基醋(0.379 g，0.958 mmol)之甲醇(8.57 ml)溶液中添加 2M乙基胺之THF溶液(0.958 ml，1.917 mmol)及乙酸(0.055 ml，0.958 mmol)及於室溫下攪拌1小時。添加氰基氫硼化鈉(0.181 g，2.87 mmol) 及於室溫下攪拌20小時。以1 ml水中止反應及濃縮溶劑。殘質溶於 EtOAc ’以水洗滌’以EtOAc(2X)回萃取水相，合併之有機相經水、鹽 水洗務’脫水]^304’產生標題化合物(〇158&38%)。1^(：_1^111/2 = 425(M+H)，0.60分鐘(滯留時間）。 196 201139406 中間物108 : 1-(3-{[(2_氣-6-氟苯基)曱基]胺基}丙基)_2_吡咯啶酮
在含2_氯-6-氟苯甲醛(0.043 g，0.271 mmol)之 1，2-二氣乙烷(DCE)(2 mL)溶液中添加ΐ·(3-胺基丙基)_2-吡咯啶酮(0.046 mL，0.325 mmol)及乙 酸(0.023 mL，0.407 mmol)，然後添加三乙醯氧基氫硼化鈉(0.086 g， 0.407mmo1) ’於室溫下攪拌1小時。濃縮溶劑，殘質溶於DCM，以IN NaOH洗滌。於疏水相分離管柱上分層，以dcm萃取水層。如上述分 層’有機層濃縮，產生標題化合物(6〇 mg，78%)。LC-MS m/z = 285(M+H)，0.59分鐘(滯留時間），未進一步純化即使用。 中間物109: (2_{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)曱基】(乙基)胺基】甲基}苯基） 曱基]-1-派11 井基比唆基)曱醇
取2_ {4-[(4- {[[(2-氯-6-氟苯基)曱基](乙基)胺基]曱基} 苯基)曱基]小0底0井基}-3-σ比咬叛酸1-曱基乙基醋(1.36 g，2.52 mmol)溶 於四氫呋喃(!1^)(2〇11^)及於冰浴中冷卻。分批添加氫化鋰鋁(〇.1()5& 2.78 mmol)後，於室溫下攪拌3小時。LCMS分析顯示反應已完成，因 此於冰浴中冷卻反應，添加0.55ml(0,22ml/mmol)飽和Na2S〇4溶液及 197 201139406 20ml THF及於室溫下攪拌30分鐘。然後濾出白色固體及濃縮溶劑。殘 質經矽膠管柱’以〇-5%MeOH/DCM溶離純化，得到標題化合物(1 〇2 g，82%)。LC-MS m/z = 483(M+H)，0.55分鐘(滯留時間）。 中間物110 : 2-甲基-3-吡啶甲醛
在含2-曱基-3-羥基甲基吡啶(0.300 g，2.436 mmol)之二氣甲烷 (DCM)(7 mL)溶液中添加二氧化錳(0.847 g，9.74 mmol)及於室溫下攪 拌18小時。於50%EtOAc/DCM之TLC分析中顯示仍包含少量起始醇。 再加二氧化錳(0.200 g，2.301 mmol)，於室溫下攪拌18小時。TLC分析 顯示反應已完成。反應經寅式鹽填料過濾，及以過量DCM洗滌。於高 度真空下濃縮溶劑。不需進行純化。1H NMR(400 MHz, DMSO-i/6)d ppm 2.80(s, 3 H)7.47(dd, J=7.65, 4.89 Hz, 1 H)8.18(dd, J=7.78, 1.76 Hz, 1 H)8.68(dd, 7=4.77, 1.76 Hz, 1 H)10.29(s, 1 H) 中間物111 : 2-{4-[(2-甲醯基苯基)甲基]-1·派啡基}-3-吡啶羧酸1-甲
在含2-(4-{[2-(羥基曱基)苯基]曱基卜1-旅畊基)_3·•吡啶羧酸卜甲基 198 201139406
乙基醋(0.070 g，0.189 mmol)之二氯甲烷(DCM)(3 mL)溶液中添加二氧 化猛(0.066 g，0.758 mmol)及於室溫下攪拌18小時。於5〇% EtOAc/DCM 中之TLC分析顯示大多數起始物未反應。再過7小時仍未觀察到變化。 添加二氧化錳(0.066 g，0.758 mmol)及攪拌18小時。TLC顯示沒有進 展。排除溶劑’反應溶於氯仿(3.00ml)，及加熱反應至50Τ^、時及於 室溫下2天。TLC顯示標題化合物為主要成份。反應經寅式鹽填料過濾 及濃縮溶劑。殘質經矽膠管柱，以0_50%Et〇Ac/DC]v^離純化，得到 標題化合物(30 mg，43%)。LC-MS m/z = 368(M+H)，0.71 分鐘(滯留時 間）。 中間物112 . (2E)-3-(2-氯-6-氟苯基)-2-丙稀酸乙醋
於0 C下’在含氫化鈉(〇 717 g，28.4 mmol)之無水四氫吱喃(THF)(15 mL)懸浮液中滴加含亞磷羧基乙酸三乙酯(636 g，28 4 mm〇1)之四氫呋 喃(Tffi〇(7mL)，於〇°c下攪拌20分鐘。於〇°C下滴加含2-氣-6-氟苯甲醛 (3.00 g，18.92 mmol)之四氫呋喃(THF)(10 mL)溶液。隨後加熱反應至 50°C 1小時。然後冷卻，以2〇ml飽和氯化銨中止反應。分層，水層經 2X乙鱗萃取。合併之有機相經飽和NaCl洗滌，脫水MgS04，及濃縮 溶劑，產生標題化合物。LC-MS m/z = 229(M+H)，118分鐘(滯留時 間）。標題化合物呈粗產物用於製備3_(2_氣_6_氟苯基丙醇。 199 201139406
中間物113 : 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-丙醇 取氫化裡铭(2.154艮56.8111111〇1)懸浮於四氫《1夫喃(丁取)(151111^)，及冷 卻至0°C。經由滴液漏斗滴加含(2E)-3-(2-氣各氟苯基)-2-丙烯酸乙酯 (4.33 g，18.92 mmol)之四氫呋喃(THF)(25 mL)溶液至懸浮液中，及於室 溫下攪拌4小時。反應於冰浴中冷卻，以I2ml(〇.22ml/mmol LAH)飽和 NajO4中止反應。所有Na2S04添加完畢後，溶液轉呈黃色，有白色固 體析出。滤出固體’以THF洗務及濃縮溶劑。殘質溶於EtOAc，以水、 鹽水洗滌’脫水MgS04及濃縮。殘質經矽膠管柱，以〇_1〇% EtOAc/DCM 溶離純化，得到標題化合物(1.16 g，2次反應32%)。LC-MS m/z = 189(M+H)，0.84分鐘(滯留時間）。
中間物114: 3-(2-氣-6-氟苯基)丙醛 「 取3-(2-氣-6-氟苯基)小丙醇(0.150 g，0.795 mmol)溶於二氯曱烷 (DCM)(3 mL)及於冰浴中冷卻。然後依序添加4A分子篩及氯曱酸吡啶 鏽鹽(0.240 g，1.113 mmol)及於室溫下攪拌21小時。反應經寅式鹽填料 過慮’以過量DCM洗條。濃縮溶劑，產生標題化合物。LC-MS m/z = 187(M+H)，0.91分鐘（滯留時間）。標題化合物呈粗產物用於製備 2-{4-[(4-{[[3·(2-氣-6-氟苯基)丙基](乙基)胺基]曱基}苯基)曱基]小娘畊 200 201139406 基}-3-°比咬幾酸卜甲基乙基酯。 中間物115 : 2_(4_{[4-(胺基甲基)苯基]甲基}-1_派畊基)-3“比啶羧酸 1-甲基乙基醋 中間物116 : 2-(4-{[4-(經基甲基)苯基]甲基η旅畊基)各吡啶羧酸
在含2-{4-[(4_甲醯基苯基)甲基]小派畊基卜3-»比咬叛酸1-曱基乙基 酯（1.03 g, 2.80 mmol)之曱醇(40 mL)溶液中添加阮來鎳(Raney Nickel)(0.300 g，2.80 mmol)及氫氧化銨(1〇 mL，2.80 mmol)。反應抽真 空，以氫氣沖刷3次及於氫氣球下攪拌18小時》反應經寅式鹽填料過 濾及以曱醇洗滌寅式鹽填料。濃縮所有溶劑。殘質經矽膠管柱，以 0-50%(10% 瓶之 2N NH3/MeOH / DCM)/含 DCM 溶離純化，得到 2-(4-{[4-(胺基曱基)苯基]曱基}-1_派畊基)_3_。比咬缓酸μ曱基乙基酯 (0.712g，68%)。LC-MS m/z = 369(M+H)，0.53 分鐘(滯留時間)及 2-(4-{[4_(經基曱基)苯基]曱基}-1_〇辰畊基)_3_吡啶羧酸1·曱基乙基酯 (0.18¾ 17%)。LC-MS m/z = 370(M+H)，0.67 分鐘(滯留時間）。 中間物117 : 2-((3珣-3-{乙基[(3-甲醯基苯基）甲基]胺基}_1_吡咯啶 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 201 201139406
取2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1 -吡咯啶基]_3_吡啶羧酸丨甲基乙基酯 -2HCl(0.500g’ 1.43 mmol)>谷於j)CM ’ 以 lNNaOH 萃取，產生該分子之 游離鹼。水層經4XDCM回萃取，合併之有機相經水、鹽水洗滌，脫 水MgS〇4及濃縮，產生〇.372g化合物之游離鹼油狀物。在含 2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1·吡咯啶基]_3-吡啶羧酸!_甲基乙基酯(〇 372 g， 1.341 mmol)之丙酮(5 mL)溶液中添加2-(溴甲基苯基)苯曱醛(0.267 g， 1_341 mmol)及K：2C〇3(0.556 g，4.02 mmol)及加熱至5〇°c 4小時。反應冷 卻及過濾，濃縮溶劑。殘質經矽膠管柱，以〇_3〇%Et〇Ac/DCM溶離純 化’得到標題化合物(0.383 g, 72%)。LC-MS m/z = 396(M+H)，0.72分 鐘(滯留時間）。 中間物118: 2·(4·{[4-(1-旅畊基甲基)苯基】甲基}-1-派畊基)_3-吡啶羧 酸1-甲基乙基酯 202 201139406
在含2乂4-[(4-曱醯基笨基)曱基Η-旅畊基}-3-«比啶羧酸1-曱基乙基 酯(200 mg，0.544 mmol)之二氯曱烷(DCM)(20 mL)溶液及1-哌畊羧酸 1，1-二甲基乙基酯(122 mg, 0.653 mmol)之圓底燒瓶中添加HOAc(32.7 mg，0·544 mmol)。攪拌所得溶液2 hr。添加Na(OAc)3BH(233 mg，1.089 mm〇l)至溶液中，再攪拌12hr。添加H2O(10mL)及DCM(lOmL)，採用 分液器分離所得溶液。水層經〇(：:1^10 mL)洗滌。合併有機層，排除溶 劑。與HC1(29.6 mg，10.89 mmol)—起添加MeOH(10 mL)及二啐烷(2〇 mL)至殘質中。所得溶液於60。(：下加熱1 hr。排除溶劑，得到12〇 mg(50·4%)所需產物。LC/MS : m/z= 438.1 [M+H]+，滯留時間：0.57 min 化合物實例 實例1 2-{4-[(5-乙基-2-噻吩基)曱基]小派畊基}-3-。比啶羧酸1-甲基乙基酯
203 201139406 在含2_(派畊-1-基)終酸異丙基酯鹽酸鹽(50 mg，0.175 mmol)之 EtOAc(10 mL)溶液中添力σ Et3N(35 mg，0·35 mmol)。於室溫下擾拌 30 min。濾出固體；濾液濃縮至乾。在此殘質中添加DCE(10 mL)、5-乙基-2-噻吩曱酿(30 mg，0.21 mmol)、HOAc(16 mg，0.263 mmol)、 NaBH(OAc)3(75 mg，0.35 mmol)，所得混合物於室溫下攪拌3 h。過 濾混合物；固體經DCE(5 mL)洗滌。濾液減壓濃縮。殘質經pre_TLC， 以20% EtOAc之己烷溶液溶離純化，產生標題化合物(49 mg, 75 %) 之黃色油狀物。LC-MS m/z 374.2(M+H)+，1.94 min(滯留時間）； ]ΗΝΜΚ(400 MHz, CDC13)6 8.26-8.24(m, 1 H), 7.94-7.91(m, 1 H), 6.74-6.61(m，3 H)，5.19-5.16(m，1 H)，3.72(s, 2 H)，3.48-3.46(m，4 H)， 2.82(q, 7 = 7.6, 14.8 Hz, 2 H), 2.64-2.63(m, 4 H), 1.35(d, J= 6.4 Hz, 6 H)，1.30(^7=7.61^31¾。 實例2 2-{4-[(4,5-二曱基-2-噻吩基)曱基]-l-«底畊基} -3_吡啶羧酸1-曱基乙 基酯
依2-{4-[(5-乙基-2-噻吩基)曱基H-派畊基}各地啶羧酸1_曱基乙 基酯之一般製程 由2-(旅π井-1-基)於酸異丙基酯鹽酸鹽(1〇〇 mg，0.35 mmol)之 204 201139406
EtOAc(10 mL)溶液、Et3N(70 mg，0.70 mmol)、4,5-二曱基-2-噻吩曱 酸(59 mg，0.42 mmol)、HOAC02 mg，0.53 mmol)及 NaBH(OAc)3(148 mg，0.70 mmol)反應，產生標題化合物(94 mg，72 %)之黃色油狀物。 LC-MS m/z 374.2(M+H)+, 1.93 min(滯留時間）；]H NMR(400 MHz， CDC13)5 8.26-8.24(m, 1 H), 7.94-7.9l(m, 1 H), 6.72-6.69(m, 1 H), 6.60(s, 1 H), 5.19-5.16(m, 1 H), 3.64(s, 2 H), 3.46(t, 5.2 Hz, 4 H), 2.59(t, 5.2 Hz, 4 H), 2.30(s, 3 H), 2.08(s, 3 H), 1.34(d, J= 6.4 Hz, 6 H)。 實例3 2-{4-[(4-乙基苯基)曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯
在含2-(派π井-1-基)終酸異丙基g旨鹽酸鹽(1〇〇 mg，0.35 mmol)之 THF(10 mL)懸浮液中添加Et3N(53 mg, 0.53 mmol)。反應混合物於室 溫下授拌10 min。添加4-乙基笨曱酿(56 mg, 0.42 mmol)後，添加 NaBH(OAc)3(148 mg，0.70 mmol)。所得混合物於室溫下攪拌1 h。懸 浮液過濾’固體濾塊經THF(5 mL)洗滌，濾液減壓濃縮。殘質經管 柱層析法（300 - 400 um, 50 g)，以200 mL 10 % EtOAc之石油醚溶 液溶離純化，產生標題化合物(105 mg，82 %)之黃色油狀物。LC-MS m/z 368.2(M+H)+，2.23 min(滯留時間）；]H NMR(400 MHz, CDC13)3 205 201139406 8.27-8.24(m, 1 H), 7.93-7.90(m, 1 Η), 7.27-7.15(m, 4 H), 6.72-6.69(m, 1 Η), 5.19-5.16(m, 1 H), 3.55(s, 2 H), 3.45(t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.67-2.61(q, J= 7.6, 14.8 Hz, 2 H), 2.58(t, J= 4.8 Hz, 4 H), 1.33(d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.23(t, 7.6 Hz，3 H)。 實例4 2-{4-[(2-乙基苯基)曱基]-l-旅畊基}_3-n比啶羧酸μ曱基乙基酯
在含2-(派4-1-基)菸酸異丙基酯鹽酸鹽(1〇〇 mg，0.35 mmol)之 THF(l〇 mL)懸浮液中添加Et3N(53 mg，0.53 mmol)。反應混合物於室 溫下攪拌30 min。混合物過濾；濾液濃縮至乾。在此殘質中添加 DCE(10 mL)、2-乙基苯曱酸(56 mg，0.42 mmol)、HOAc(30 mg，0.5 mmol)及NaBH(OAc)3(148 mg，0.70 mmol)。所得混合物於室溫下搜 拌16 h。混合物過濾；固體經DCE(5 mL)洗滌。濾液減壓濃縮。殘 質經管柱層析法（300 - 400 um，50 g)，以200 mL 10 % EtOAc之石 油醚溶液溶離純化，產生標題化合物(97 mg，76 %)之黃色油狀物。 LC-MS m/z 368.2(M+H)+，2.31 min(滞留時間）；NMR(400 MHz， CDC13)6 8.26-8.24(m, 1 H), 7.92-7.90(m, 1 H), 7.30-7.20(m, 4 H), 6.72-6.69(m, 1 H), 5.20-5.14(m, 1 H), 3.53(s, 2 H), 3.43(t, J = 4.8 Hz, 4 206 201139406 H), 2.75(q, 7.6, 14.8 Hz, 2 H), 2.56(t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.35(d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.23(t, 7.6 Hz, 3 H)。 實例5 2-·[曱基[(35)-1-(苯基曱基)-3-n比咯啶基]胺基} -3-。比啶羧酸1-曱基乙基 酯鹽酸鹽
取含2-氯菸酸異丙基酯(330 mg，1.653 mmol)及(S)-l-苯曱基-N-曱基°比咯°定-3-胺(630 mg, 3.306 mmol)之混合物於微波瓶中，在 120°C之微波下加熱2小時。粗產物經矽膠管柱純化，產生游離鹼 產物之黃色油狀物(364 mg，62 %)。其再溶於HC1之二噚烷溶液，攪 拌 5 min，產生標題產物。LC-MS m/z 354(M+H)+, 1.15 min(滯留時 間）；WNMRGOOMHz，CDC13)5 13.11(s，1 H)，8.35-8.33(d,J=5.6Hz， 1 H), 8.25-8.23(d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.75-7.74(d, J = 6.0Hz, 2 H), 7.44_7.42(m, 3 H), 7.071(t, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.70-5.66(m, 1 H), 5.25-5.22(m, 1 H), 4.46-4.32(m, 3 H), 3.73-3.70(m, 1 H), 3.61-3.58(m, 1 H), 3.19(s, 3 H), 3.10-3.07(m, 1 H), 2.80-2.76(m, 1 H), 2.53-2.50(m, 1 H), 1.40-1.30(dd, J= 8.4Hz, 6 H) 實例6 207 201139406 2-{曱基[(3及)-1-(苯基曱基)-3-吼咯啶基]胺基}-3-吨啶羧酸1-曱基乙 基酯鹽酸鹽
取含2-氯於酸異丙基酯(360 mg，1.803 mmol)及(R)小苯曱基-N-甲基°比略啶-3-胺(686 mg，3.607 mmol)之混合物於微波瓶中，在 之微波下加熱2小時。反應混合物經dcm稀釋，以水及鹽水 洗;條’經硫酸鈉脫水’及濃縮。粗產物經矽膠管柱，以1〇 : 1比例 之含乙酸乙酯之石油醚溶離純化，產生游離鹼產物之黃色油狀物 (349 mg, 55 %)。其再溶於HC1之二噚烷溶液(2 mL)及攪拌5 min， 侍到標題產物。排除溶劑，產生標題產物(349 mg, 55 %)之白色固 體。LC-MS m/z 354(M+H)+, 1.15 min(滞留時間）；bNMRGOO MHz， ®〇3)δ 13.11(s, 1 Η), 8.34-8.32(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.23-8.21(d, J = 6 Hz» 1 H), 7.75-7.73(d, J =： 6.0 Hz, 2 H), 7.44-7.42(m, 3 H), 7.06-7.03(m, 1 H), 5.71-5.63(m, 1 H), 5.25-5.21(m, 1 H), 4.45-4.32(m, 3 H), 3-74-3.7〇(m, l H), 3.62-3.57(m, 1 H), 3.18(s, 3 H), 3.08-3.03(m, 1 H), 2-79-2.75(m，1 H)，2.52_2.48(m，1 H)，1.39-1.35(dd, J = 6 Hz, 6 H)。 實例7 2_((35>H[(5-乙基-2♦分基)甲基]胺基}_丨_。比咯啶基)…比啶羧酸^ 208 201139406 甲基乙基酯
取含2-[(35)-3-胺基-1-»比咯啶基]_3_。比啶羧酸l曱基乙基醋(168 mg, 0.675 mmol)及 5-乙基喧吩_2-曱路(63 mg，0_45 mmol)之 THF(1 mL)混合物於室溫下攪拌30 min後，添加NaBH(OAc)3(429 mg，2.02 mmol)。混合物於室溫下攪拌一夜。粗產物純化，得到標題化合物(8〇 mg，32 %)之黃色油狀物。LC-MS m/z 374(M+H)+, 2.09 min(滯留時 fal) ^HNMRC^OMHz, CDC13)5 8.24-8.22(m, 1 H), 7.84-7.81(m, 1 H), 6.71-6.70(m, 1 H), 6.61-6.58(m, 2 H), 5.22-5.16(m, 1 H), 3.94(s, 2 H), 3.60-3.45(m, 4 H), 3.28-3.24(m, 1 H), 2.82-2.76(m, 2 H), 2.18-2.10(m, 1 H), 1.87-1.79(m, 1 H), 1.67(s, 1 H), 1.36-1.35(d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.27(t，《/=7.6Hz，3H)。 實例8 2-((35>3_{[(4,5-二曱基_2-。塞吩基)甲基]胺基比洛e定基)_3-吼咬叛 酸1-甲基乙基酯 209 201139406
取含2-[(35>3-胺基小》比咯啶基^』比啶羧酸i•甲基乙基醋(168 mg，0.675 mmol)及 4,5-—甲基嗟吩_2_ 曱盤(63 mg，0.45 mmol)之 THF(1 mL)混合物於室溫下授拌3〇 min。然後添加NaBH(OAc)3(429 mg，2.02 mmol)。混合物於室溫下攪拌一夜。粗產物純化，得到標題 化合物(50 mg, 30 %)之黃色油狀物。lC-MS w/z 374(M+H)+, 2.08 min(滯留時間）；4 NMR(40〇 MHz, CDC13)5 8.243-8.22(m，1 H)， 7.83-7.81(m, 1 H), 6.60-6.6.57(m, 2 H), 5.22-5.16(m, 1 H), 3.88(s, 2 H), 3.59-3.44(m, 4 H), 3.27-3.23(m, 1 H), 2.28(s, 3 H), 2.17-2.10(m, 1 H), 2.〇6(s, 3 H), 1.86-1.77(m, 1 H), 1.62(s, 1 H), 1.36-1.34(dd, 1.2 Hz, 1.6iiz，6H)。 實例9 2-((35>3-{[(3-乙基苯基)曱基]胺基比咯啶基)各吼啶羧酸μ曱基 乙基酉旨
210 201139406 取含2-[(3^-3-胺基-1_吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯(249 mg，1 mmol)及 3-乙基苯曱醛(89mg，0.67mmol)之 THF(1 mL)混合物 攪拌10 min。然後添加NaBH(OAc)3(424 mg，2 mmol)。混合物於室 溫下攪拌一夜。添加水(10 mL)至混合物，以乙酸乙酯(3 X 10 mL)萃 取。合併之有機層經硫酸鈉脫水’及濃縮，得到粗產物。經HPLC 純化’得到標題化合物(100 mg，27 %)之黃色油狀物。LC-MS m/z 368(M+H)+，2.09 min(滯留時間）；W NMR(400 MHz，CDC13)5 8.25-8.23(m，1 h), 7.84-7.82(m，1 H), 7.26-7.21(m，1 H)，7.15-7.07(m， 3 H), 6.61-6.58(m, 1 H), 5.24-5.15(m, 1 H), 3.80(s, 2 H), 3.61-3.41(m, 4 H)，3.31-3.27(m，1 H)，2.66-2.60(m，2 H)，2.19-2.11(m, 1 H), 1.88-1.80(m, 1 H), 1.54(s, 1 H), 1.36-1.35(d, 6 Hz, 6 H), 1.22(t, J = 8 Hz，3 H)。 實例10 2-((3办34[(4-乙基苯基)曱基]胺基H_吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯
211 201139406 在含2-[(35)-3-胺基-1-°比洛咬基]-3-吼咬叛酸1-曱基乙基酯(137 mg, 0.55 mmol)之丙酮(5 mL)溶液中添加1-(漠曱基)-4-乙基苯(1〇〇 mg，0.5 mmol)及 K2C〇3(104 mg，0.75 mmol)。混合物於 60。(：下加熱 3 h。過濾’濾液濃縮’得到粗產物。經製備性HPLC純化，得到標 題化合物(50 mg，25 %)之黃色油狀物。LC-MS m/z 368(M+H)+，2.10 min(滯留時間）；4 NMR(400 MHz，CDC13)5 8.23-8.21(m，1 H)， 7.84-7.82(m, 1 H), 7.30-7.26(m, 2 H), 7.17-7.15(m, 2 H), 6.62-6.59(m, 1 H), 5.21-5.15(m, 1 H), 3.90-3.82(m, 2 H), 3.65-3.61(m, 1 H), 3.52-3.41(m, 4 H), 2.98(s, 1 H), 2.65-2.59(m, 2 H), 2.23-2.15(m, 1 H), 2.02-1.93(m, 1 H), 1.36-1.34(d，6 Hz，6 H)，l_21(t，8 Hz，3 H)。 實例11 2-((35)-3-{[(2-乙基本基)甲基]胺基卜^吼洛^定基)_3_0比0定叛酸ι·曱基 乙基酯
在含2-[(3分3-胺基-1-。比咯啶基]_3_吼啶羧酸^甲基乙基醋(137 mg，0.55 mmol)之丙酮(5 mL)溶液中添加〗_(漠曱基)冬乙基苯(ι〇〇 mg，0.5 mmol)及 K2C〇3(104 mg，〇·75 mm〇i)。混合物於 6〇〇c 下加熱 212 201139406 3 h。過濾，濾液濃縮，得到粗產物。經製備性純化，得到標 題化合物(30 mg，15 %)之黃色油狀物。lC-MS m/z 368(M+H)+, 2.12 min(滯留時間）；NMR(4〇〇 MHz，CDC13)5 8.24-8.23(m，1 Η), 7.84-7.82(m，1 H)，7.30-7.12(m，4 H), 6.61-6.58(m，1 H)，5.23-5.16(m， 1 H), 3.81(s, 2 H), 3.63-3.44(m, 4 H), 3.30-3.26(m, 1 H), 2.70-2.64(m, 2 H), 2.20-2.13(m, 1 H), 1.90-1.82(m, 1 H), 1.52(m, 1 H), 1.36-1.35(d, J= 6 Hz, 6 H)，l_20(t, J= 7.6 Hz，3 H)。 實例12 2-{(35>3-[[〇乙基嗟吩基)甲基](曱基)胺基η·吼咯啶基卜3_n比啶 羧酸1-曱基乙基酯
取含2-[(35)-3-(甲基胺基)小》比咯啶基]吼啶羧酸1_甲基乙基酯 (131 mg，0.5 mmol)及 5-乙基°塞吩-2-曱酸(63 mg，0.45 mmol)之 THF(1 mL)溶液於室溫下攪拌30 min。然後添加NaBH(OAc)3(319 mg，1.5 mmol)。混合物於室溫下攪拌一夜。粗產物純化，得到標題化合物(4〇 mg，21 %)之黃色油狀物。LC-MS m/z 388(M+H)+，2.23 min(滯留時 fal) ；]HNMR(400MHz, CDC13)5 8.25-8.23(m, 1 H), 7.83-7.81(m, 1 H), 6.69-6.69(m5 1 H), 6.61-6.58(m, 2 H), 5.23-5.16(m, 1 H), 3.77(s, 2 H), 213 201139406 3.66-3.36(m, 4 H), 3.13-3.05(m, 1 H), 2.82-2.77(m, 2 H), 2.28(s, 3 Η), 2.21-2.15(m, 1 H), 1.97-1.89(m, 1 Η), 1.38-1.34(dd, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.28(m, /= 7.6 Hz, 3 H)。 實例13 2-{(3iS)-3_[[(4,5-二曱基_2-嗟吩基)甲基](甲基)胺基]-I·。比嘻。定基 吡啶羧酸1-曱基乙基酯
取含2-[(3iS)-3-(甲基胺基)-1·η比洛咬基]-3-»比咬竣酸1-曱基乙基酉旨 (131 mg，0.5 mmol)及 4,5-二曱基噻吩-2-曱醛(63 mg，0.45 mmol)之 THF(1 mL)溶液於室溫下攪拌30 min。然後添加NaBH(OAc)3(319 mg. 1.5 mmol)。混合物於室溫下攪拌一夜。粗產物純化，得到標題化合 物(60 mg，31 %)之黃色油狀物。LC-MS m/z 388(M+H)+，2_22 min(滯 留時間）；^NMRGOO MHz，CDC13)S 8.25-8.23(m，1 H)，7.83-7.81(m， 1 H), 6.61-6.57(m, 2 H), 5.23-5.16(m, 1 H), 3.72(s, 2 H), 3.66-3.35(m, 4 H), 3.12-3.04(m, 1 H), 2.28(s, 6 H), 2.20-2.14(m, 1 H), 2.07(s, 3 H), 1.96-1.85(m，1H), 1.37-1.34((14^/=6.41^611)。 實例14 2-{(35)-3_[[(3-乙基苯基)甲基](曱基)胺基]-Ι-t»比p各咬基}_3_吼咬竣酸 214 201139406 1-甲基乙基酯 r\
取含2-[(35)-3-(甲基胺基)小tl比咯啶基]各D比啶羧酸丨_甲基乙基酯 (270 mg，1.03 mm〇l)及 3-乙基笨曱酸(125 mg，〇 93 mm〇1)之 THF(1 mL)溶液攪拌 10 min。然後添加 NaBH(〇Ac)3(594 mg，2 79 _〇1)。 混合物於室溫下攪拌一夜。添加水(1〇mL)至反應混合物，以乙酸乙 醋(3 X 10 mL)萃取。合併之有機層經硫酸納脫水，濃縮，得到粗產 物。經製備性HPLC純化，得到標題化合物(200 mg，51 %)之黃色油 狀物。LC-MS w/z 382(M+H)+，2.28 min(滯留時間）；!H NMR(400 MHz， CDC13)6 8.25-8.24(m, 1 H), 7.84-7.82(m, 1 H), 7.26-7.07(m, 4 H), 6.61-6.58(m, 1 H), 5.22-5.17(m, 1 H), 3.68-3.40(m, 6 H), 3.11-3.04(m, 1 H), 3.66-2.60(m, 2 H), 2.18-2.17(m, 4 H), 2.00-1.90(m, 1 H), 1.37-1.33(m，6 H)，1.25-1.21(m，3 h)。 實例15 2_{(35>θ-[[(4-乙基笨基)甲基](曱基)胺基]-1-吼咯啶基}-3-»比啶羧酸 1-曱基乙基酉旨 215 201139406
在含2-[(35)-3-(曱基胺基)小吼咯啶基]_3_„比啶羧酸丨_甲基乙基醋 (131 mg，0.5 mmol)之丙酮(5 mL)溶液中添加卜(溴曱基)4乙基苯 (100 mg，0.5 mmol)及 K2CO3(104 mg，0.75 mmol)。混合物於 60〇c 下 加熱3 h。反應混合物過滤’遽液濃縮，得到粗產物。經製備性hplc 純化’得到標題化合物(70 mg，37 %)之黃色油狀物。lC-MS w/z 382(M+H)+，2.28 min(滞留時間）；NMR(400 MHz，CDC13)5 B.25-8.24(m, 1 H), 7.84-7.81(m, 1 H), 7.26-7.13(m, 4 H), 6.62-6.59(m, 1 HX 5.22-5.16(m, 1 H), 3.67-3.39(m, 6 H), 3.11-3.03(m, 1 H), 2.66-2.6〇(m5 2 H), 2.22-2.17(m, 4 H), 1.99-1.79(m, 1 H), 1.37-1.33(dd, /= 6.4 Hz，6 H), 1.22(t，/= 8 Hz，3 H)。 實例16 2·{(3办3-[[(2-乙基苯基)曱基](曱基)胺基]小吼咯啶基}-3-吡啶羧酸 1-曱基乙基酯 216 201139406
在含2-[(35)-3_(甲基胺基)-1-0比0各定基]_3-n比咬缓酸1_甲基乙基酉旨 (131 mg，0.5 mmol)之丙酮(5 mL)溶液中添加1-(溴曱基)_2_乙基苯 (100 mg，0.5 mmol)及 K2CO3(104 mg，0.75 mmol)。混合物於 6〇。(：下 加熱3 h。反應混合物過滤，渡液濃縮，得到粗產物。經製備性hplc， 採用鹼性緩衝條件純化，得到標題化合物(12〇 mg，63 %)之黃色油狀 物。LC-MS m/z 382(M+H)+, 2.33 min(滯留時間）；NMR(400 MHz， CDC13)5 8.17-8.16(m, 1 H), 7.76-7.74(m, 1 H), 7.22-7.03(m, 4 H), 6.53-6.50(m, 1 H), 5.19-5.08(m, 1 H), 3.61-3.35(m, 6 H), 3.03-2.96(m, 1 H), 2.68-2.63(m, 2 H), 2.15-2.09(m, 1 H), 2.04(s, 3 H), 1.95-1.85(m, 1 H)，1.28-1.24(dd，6.4 Hz，6 H), 1.12(t，J= 8 Hz, 3 H)。 實例17 2 ((3Ά3-·{乙基[(5·乙基_2_e塞吩基)曱基]胺基卜卜比洛。定基)_3_。比咬缓 酸1-曱基乙基酯
217 201139406 取含2_[(35>3·(乙基胺基)-i-吡咯啶基]_3•吡啶羧酸μ曱基乙基酯 (125 mg, 0.45 mmol)、5-乙基噻吩-2-曱醛(57 mg，0.41 mmol)之 THF(1 mL)溶液於室溫下攪拌30 min。然後添加NaBH(OAc)3(287 mg，1.35 mmol)。混合物於室溫下攪拌一夜。粗產物純化，得到標題化合物(50 mg，28 %)之黃色油狀物。LC-MS m/z 402(M+H)+，2.33 min(滯留時 ；1HNMR(400 MHz, CDC13)5 8.24-8.23(m, 1 H), 7.82-7.80(m, 1 H), 6.69-6.68(m, 1 H), 6.60-6.57(m, 2 H), 5.22-5.16(m, 1 H), 3.87(s, 2 H), 3.64-3.32(m, 5 H), 2.82-2.76(m, 2 H), 2.69-2.62(m, 2 H), 2.19-2.13(m, 1 Η), 1.95-1.85(ηι, 1 H), 1.37-1.33(dd, J= 6.4 Hz, 6 H), 1.28(t, J= 1.6
Hz，3 H)，1.07(t, 7.2 Hz，3 H)。 實例18 2·{(35>3-[[(4,5-二甲基噻吩基）曱基](乙基)胺基比咯啶基卜3_ 吡啶羧酸1-曱基乙基酯
取含2_[(3办3_(乙基胺基比咯啶基]_3_η比啶羧酸丨·甲基乙基醋 (125 mg，0.45 mmol)及 4,5_二甲基旁分_2甲郎7 mg，〇 41 麵的之 THF(1 mL)溶液於室溫下攪拌3〇 min<>然後添加NaBH(〇Ac)3(287畔 1.35 mmol)。混合物於室溫下授拌一夜。粗產物純化，得到標題化合 218 201139406 物(60 mg，33 %)之黃色油狀物。LC-MS 402(M+H)+, 2.31 min(滯 留時間）；WNMRGOO MHz，CDC13)5 8.24-8.22(m，1 H), 7.82-7.80(m, 1 H), 6.60-6.56(m, 2 H), 5.22-5.16(m, 1 H), 3.82(s, 2 H), 3.64-3.30(m, 5 H), 2.70-2.60(m, 2 H), 2.28(s, 3 H), 2.18-2.12(m, 1 H), 2.06(s, 3 H), 1.94-1.84(m，1 H)，1.37-1.33(dd，/= 6.4 Hz, 6 H)，1.07(t，·/= 7.2 Hz，3 H)。 實例19 2-((3*S)-3-·{乙基[(3-乙基苯基)曱基]胺基}-l-°比洛咬基)-3-°比0定叛酸1-曱基乙基酯
在含2-[(35>3-(乙基胺基)_1_吡咯啶基]-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯 (400 mg，1.44 mmol)及 3-乙基苯曱醛(176 mg，1.31 mmol)之 THF(1 mL)溶液中添加NaBH(OAc)3(835 mg，3.94 mmol)。混合物於室溫下 授拌一夜。添加水(15 mL)至反應混合物，以乙酸乙酯(3 X 15 mL)萃 取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，濃縮，得到粗產物。經製備性 HPLC，採用鹼性緩衝條件純化，得到標題化合物(200 mg，35 %)之 黃色油狀物。LC-MS m/z 396(M+H)+，2.38 min(滯留時間）； NMR(400 MHz, CDC13)6 8.24-8.23(m, 1 H), 7.82-7.80(m, 1 H), 219 201139406 7.25-7.14(m, 3 H), 7.07-7.05(m, 1 H), 6.60-6.57(m, 1 5.21-5.14(m, 1 H)，2.70-3.36(m，7 H)，2.66-2.60(m，4 H)，2.1〇、2.〇9(m，i h)， 1.97-1.86(in, 1 H), 1.36-1.32(m, 6 H), 1.24-1.21(m, 3 H)s i.〇〇(t>y= 6.8 Hz, 3 H)。 實例20 2-((35>3-{乙基[(4_乙基苯基)曱基]胺基比咯啶基)j吡咬缓酸1-曱基乙基酯
在含2-[(35)-3-(乙基胺基)-l-e比p各π定基]-3-π比咬竣峻甲基乙基酉旨 之丙酮(5 mL)溶液中添加1-(溴曱基)_4_乙基苯(119 mg，〇 6 mm〇1)& &0>3(123 mg，0.9 mmol)。混合物於60χ下加熱3 h。反應混合物 過濾及濾液濃縮，得到粗產物。經製備性HPLC，採用鹼性緩衝條 件純化，得到標題化合物(8〇 mg，34%)之黃色油狀物。LC MS _ 396(M+H)+，2·38 min(滯留時間）；nmr^oo MHZ，CDC13)3 8.24-8.23(m, 1 H), 7.82-7.80(m, 1 H), 7.26-7.24(m, 2 H), 7.13-7.11(m, 2 H), 6.60-6.57(m, 1 H), 5.21-5.14(m, 1 H), 3.69-3.35(m, 7 H), 2.65-2.60(m, 4 H), 2.13-2.09(m, 1 H), 2.08-1.85(m, 1 H), 1.36-1.32(dd, */= 6.4 Hz, 6 H), 1.22(t，《/= 7.6 Hz，3 H), 1.00(t，7.2 Hz, 3 H)。 220 201139406 實例21 2-((3分3-·[乙基[(2-乙基苯基)子基]胺基^小如各咬基)_3·η比魏酸卜 曱基乙基酯
在含2-[(35>(乙基胺基)·ι_η比咯啶基]_3_η比啶羧酸丨_甲基乙基制139 mg，0.5 mmol)之丙酮(5 mL)溶液中添加w溴曱基片乙基苯(1〇〇 mg，〇 5 mmol)及 K2CO3(104 mg，0.75 mmol) 〇 混合物於 60oC 下力口熱 3 h 〇 反應混 合物過濾及濾液濃縮，得到粗產物。經製備性HPLC，採用鹼性緩衝條 件純化’得到標題化合物(69 mg, 35 %)之黃色油狀物。LC-MS m/z 396(M+H)+，2.42 min(滯留時間）；丨H NMR(400 MHz，CDC13)5 8.24-8.23(m, 1 H), 7.82-7.80(m, 1 H), 7.41-7.39(m, 1 H), 7.25-7.10(m, 3 H), 6.60-6.57(m, 1 H), 5.21-5.14(m, 1 H), 3.75-3.36(m, 7 H), 2.75-2.70(m, 2 H), 2.62-2.59(m, 2 H), 2.12-2.07(m, 1 H), 1.98-1.88(m, 1 H), 1.36-1.32(dd, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.20(t，7.6 Hz, 3 H)，0.97(t，·/= 6.8 Hz，3 H)。 實例22 2-(4-{[3-({[3-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}小略畊基比啶羧 酸1-曱基乙基酯鹽酸鹽 221 201139406
Ν ΟΧΙ
在含2-(4-(3-羥基苯曱基)哌畊_i_基)菸酸異丙基酯(18 g，5 及Η溴甲基)-3-甲氧基苯(ΐ·〇ΐ g，5 mmol)之丙酮(100 mL)溶液中添 加K2C〇3(L4 g，10 mm〇l)。反應混合物回流一夜。過濾’濃縮，產 生殘質粗產物。經矽膠管柱層析法，以1 :8比例之含乙酸乙酿之石 油醚溶離純化，得到無色油狀物，其於iMHCl之乙醚溶液(1〇扯) 中攪拌10 min。排除溶劑，產生標題化合物(lg，43 %)之白色固體。 LC-MS w/z 476.3(M+H)+，1.27 min(滞留時間）；NMR(400 MHz, DMSO-^δ 1.29(d5 J = 6 Hz, 6 H), 3.06-3.07(m, 2 H), 3.31-3.52(m, 4 H), 3.83(d, 14 Hz, 2 H), 4.31(d, J= 4.4 Hz), 5.18-5.12(m, 2 H), 6.88-7.47(m，9H)，8.04-8.06(m, 1 H)，8.34-8.35(m，1 H)。 實例23 2·{(3/?)-3-[乙基(苯基甲基)胺基]_i_吡咯啶基卜3_„比啶羧酸曱基乙 基酉旨
於室溫下，在含(R)_2_(3_(第三丁氧基羰基(乙基)胺基)吡咯啶小 222 201139406 基)於酸異丙基酯(480 mg, 1.27 mmol)之乙酸乙酯(i〇 mL)溶液中引入 HC1(氣體)30 min。減壓排除溶劑。再溶於丙酮(2〇mL)。添加 K2C〇3(351 mg)及(溴曱基)苯(435 mg, 2.54 mmol)。所得混合物於回流 下授拌16 h。遽出固體，濾液濃縮，產生粗產物。經石夕膠管柱，以 1 · 10比例之含乙酸乙g旨之石油趟溶離純化，產生所需目標產物(35〇 mg，75 %)之淺黃色油狀物。LC-MS 讲/ζ 368.0(Μ+Η)+，1.99 min(滯留 時間） 實例24 2-{(3i?)-3-[乙基(苯基曱基)胺基]-i_u比π各π定基卜3-n比咬幾酸
在含(R)_2-(3_(苯曱基(乙基)胺基)°比咯咬-1-基)菸酸異丙基I旨(1 3 g， 3.5 mmol)之甲醇(100 mL)溶液中添加NaOH(2.4 M/L，50 mL)。混合物於 100°C下加熱一夜。排除溶劑。殘質經乙醇洗滌3次，得到粗產物。經 矽膠管柱，以1 : 10比例之含DCM之MeOH溶離純化，得到標題化合 物(1.15 g 100 %)之黃色固體。LC-MS w/z 326(M+H)+，1.28 min(滯留時 間）；NMR(400 MHz，DMSO〇5 11.80(s，1 H)，8.27-8.25(m, 1 Η) 8.09-8.06(m, 1 H), 7.74-7.73(m, 2 H), 7.46-7.45(m, 3 H), 6.9l-6.88(m, 1 H) 4.57-3.44(m，7 H)，3.07-2.945(m，2 H)，2.57-2.5l(m，1 H)，2.50-2.39(m，1 223 201139406 H)，1.27-1.22(m，3 Η)。 實例25 2-{曱基[(3^)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽
二丁氧基Μ基)°比咯咬_3_基](甲基)胺基} 在〇°C之含(R)-2-{[l-(第三 於酸異丙基醋(3.2 g，8_8 mmol)之甲醇(5 mL)溶液中滴加乙酿氣(1 4 & 17.6 mmol)。混合物於室溫下攪拌3〇mk^減壓蒸發溶劑至乾。在 殘質中添加EtOAc(50 mL)。混合物於〇〇C下攪拌3〇 min。過濾收集 白色固體，以EtOAc(2x5mL)洗滌，及真空乾燥，產生標題化合物 (2.4 g，90 %)之白色固體。LC-MS m/z 264.2(M+H)+，0.94 min(滯留時 間）；WNMR^OO MHz, DMSO〇3 1.32(d，J=3.2 Hz，6 Η) 2.21-2.04(m，4 H)，2.78(s，3 H)，3.53-3.13(m，4 H)，5.12-4.9〇(m，2 H)， 6.87-6.84(m, 1 H), 7.93-7.91(m, 1 H), 8.30-8.28(m, 1 H), 9.21(d, J == 10.2 Hz, 2 H)。 實例26 2-(4-{[3-(苯基甲基)苯基]曱基}小派畊基)-3-比啶羧酸μ曱基乙基酉旨 鹽酸鹽 224 201139406
在含2-(1-派4基)-3_。比咬叛酸曱基乙基醋鹽酸鹽(1〇〇吨，〇 35 mmol)之EtOAedG mL)溶液巾添加Et3N(53 mg，α52讓⑷，混合物 於室溫下攪拌30 min及過濾。濾液濃縮至乾，產生游離胺。上述殘 質溶於DCE(20 mL) ’添加3-笨曱基苯曱醛(69 0.35 mmol)及 HOAc(2滴）’混合物於室溫下攪拌2〇 min。一次添加全量 NaBH(OAc)3(148 mg，0.7 mmol) ’於室溫下攪拌所得混合物16 h.添 加10 % NaOH(水溶液’ 10 mL)，以DCM(3 X 150 mL)萃取混合物。 合併之有機相經鹽水(2 X 30 mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，濃縮， 產生之粗產物經矽膠層析法純化(2〇〇 -300 um，1〇 g，以25 % EtOAc 之己烧溶液溶離），產生標題化合物之游離鹼(12〇 mg, 81 %)之黃色油 狀物。在含標題化合物之游離鹼(12〇 mg，0.28 mmol)之乙醚(2 mL)溶 液中添加HC1(1 Μ乙醚溶液，3 mL)。過濾收集固體，真空乾燥，產 生標題化合物(130 mg)之白色固體。LC-MS m/z 430.1(M+H)+，2.28 min(滯留時間）；4 NMR(400 MHz，DMSO〇 11.81(s，br，1 H)， 8.35(d, 3.2 Hz, 1 H), 8.07(d, 7.2 Hz, 1 H), 7.57-6.98(m, 10 H), 5.11-5.08(m, 1 H), 4.33(d, J= 3.6 Hz, 2 H), 3.96(s, 2 H), 3.85-3.04(m, 8 H)，1.29(d, J=6.4Hz，6H)。 實例27 225 201139406 2-(4_{[4-(苯基曱基)苯基]甲基卜μ娘畊基)_3_。比啶羧酸1-曱基乙基酯鹽酸
依2-(4-{[3-(苯基甲基)苯基]曱基}-ΐ-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯鹽酸鹽之一般製程 由2-(1-哌畊基)_3_吡啶羧酸μ曱基乙基酯鹽酸鹽(100 mg，0.35 mmol)於 EtOAc(lOmL)中，與 Et3N(53mg，0.52mmol)攪拌，產生游 離胺，其再與4-苯曱基苯曱醛(69 mg，0.35 mmol)、HOAC(2滴)及 NaBH(OAc)3(148 mg, 0.70 mmol)反應，產生標題化合物之游離鹼(91 mg，61 %)之無色油狀物。其於HC1(1M乙醚溶液，1 mL)中攪拌，產 生標題化合物(54 mg)之白色固體。LC-MS m/z 430.1(M+H)+, 2.29 min(滯留時間）；它 NMR(400 MHz，DMSO〇3 11.77(s，br，1 H)， 8.34(s, 1 H), 8.06(d} 6.8 Hz, 1 H), 7.59-6.99(m, 10 H), 5.11-5.08(m, 1 H), 4.30(s, 2 H), 3.96(s, 2 H), 3.84-3.03(m, 8 H), 1.28(d, J= 5.6 Hz, 6 H)。 實例28 2-[4-(2-苯基乙基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯鹽酸鹽 226 201139406
取含2-(1-哌畊基)_3_吡啶羧酸ι_曱基乙基酯(200 mg，〇.8mmoi)及 2-本基乙越(96.4 mg, 0.8 mmol)之THF(20 mL)混合物於室溫下授拌 10 min。添加NaBH(OAc)3(340 mg，1.6 mmol)。於室溫下攪拌反應混 合物一夜。添加水(10 mL)。以乙酸乙酯萃取水層。有機層經鹽水洗 膝，脫水及濃縮。殘質經製備性HPLC純化，得到淺黃色油狀物， 其於1 M HC1之乙醚溶液中擾拌1〇 min。排除溶劑，產生所需產物 (62 mg，22 %)之淺黃色固體。LC-MS m/z 354.1(M+H)+，2.06 min(滯留 時間）；NMR(400 MHz，CDC13)5 1.40-1.49(m, 6 H)，3.33(s，4 H)， 3.46-4.45(m, 8 H), 5.28(s, 1 H), 7.28-7.31(d, 8 H), 8.46(s, 2 H), 13.54(s, 1H)。 實例29 2-(4-{[4-(3_苯基丙基)苯基]曱基}小派畊基)_3·。比啶羧酸甲基乙基
依2-(4-{[3-(苯基曱基)苯基]曱基卜p辰畊基)_3•吼啶羧酸μ曱基 酯鹽酸鹽 227 201139406 乙基酯鹽酸鹽之一般製程 取2-(1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽(1〇〇 mg，ο% mmol)於 THF(10 mL)中與 Et3N(53 mg，0.52 mmol)—起擾拌，產生游 離胺’其再與4-(3-苯基丙基)苯曱酸{79 mg，0.35 mmol)、HOAC(2滴) 及NaBH(OAc)3(148mg，0.70mmol)反應，產生標題化合物之游離驗 (100mg，63 %)之無色油狀物唭於HC1(1M乙醚溶液，1 mL)中攪拌， 產生標題化合物(140 mg)之白色固體。LC-MS m/z458.1(M+H)+，2.43 min(滞留時間）；]h NMR(400 MHz，DMSO-i/6)5 11.90(s，br，1 H)， 9.19(s, br, 2 H), 8.34(d, 7 = 3.2 Hz, 1 H), 8.08-8.06(m, 1 H), 7.59(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.28-6.98(m, 8 H), 5.11-5.08(m, 1 H), 4.32(d, J= 4.0 Hz, 2 H), 3.83(d, 13.6 Hz, 2 H), 3.56-3.53(m, 2 H), 3.53-3.36(m, 2 H), 3.07-3.06(m, 2 H), 2.64-2.58(m, 4 H), 1.97-1.87(m, 2 H), 1.28(d, J= 6.0
Hz，6 H)。 實例30 2-[4-({3_[甲基(苯基羰基)胺基]苯基}曱基)-1-旅畊基]-3-。比啶羧酸1-甲基乙基酉旨鹽酸鹽
228 201139406 在含2-[4-({3-[(苯基羰基)胺基]苯基}曱基)-1-派畊基]-3·-比啶羧酸 1-曱基乙基酯(200 mg, 0.52 mmol)之DMF(15 mL)溶液中添加氫化納 (60 %，20.8 mg，0.52 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物10 min，然後 添加峨曱烧(80 mg，0.53 mmol)。擾拌反應混合物一夜。添加水(4〇 mL) ’以乙酸乙酯萃取。有機層經水及鹽水洗條，經無水硫酸納脫 水’過濾及濃縮，產生粗產物殘質。經製備性TLC純化(DCM :曱 醇=20 : 1)，產生標題化合物之游離鹼(40 mg，16.3%)之無色油狀物。 該油狀物溶於乙醚(5 mL)。添加1MHC1之乙醚溶液及攪拌lOmin。 排除溶劑’產生標題化合物之黃色固體(4〇 mg，98%)。LC-MS m/z
473.1 (M+H)+，1.95 min(滯留時間）；b NMR(400 MHz，CDC13)S l.〇6-1.35(m, 10 H), 3.11(s, 2 H), 3.45(d, 3 H), 4.11(s, 4 H), 5.21(s, 1 H), 7.10-7_52(m，12 H), 13.12(s, 1 H)。 實例31 2-[4-({4_[曱基(苯基幾基)胺基]苯基}曱基)_1_旅π井基]_3_吼„定叛酸1_ 曱基乙基酯鹽酸鹽
229 201139406 類似2_[4_({3-[曱基(苯基羰基)胺基]苯基}曱基)-1-旅畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯鹽酸鹽之製程。 由2_[4-({4_[(苯基羰基)胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧 酸 1·曱基乙基酯(100 mg, 0.26 mmol)、碘曱烧(37 mg，0.26 mmol)、氫化鈉(60〇/〇, 11 mg，0.26 mmol)及 1 Μ 乙ϋ反應，產生 所需產物(4〇111艮28°/〇)之白色固體。1^：-]^所/2 473.2〇1+11)+, 1.191^11(滞留時間）；巾>^(400^11^，曱醇_4%3.31_3.33(111，6 H), 3.40-3.68(m, 9 H), 3.98(s, 2 H), 4.44(s, 2 Η), 5.25-5.28(t, 1 Η), 7.23-7.33(m, 8 Η), 7.55-7.57(d, 2 Η), 8.38-8.38(d, 1 Η), 8.58-8.60(d, 1Η)。 實例32 2-[4-({H(二曱基胺基)羰基]苯基}曱基)-1-旅畊基]_3_吡啶羧酸丨_曱 基乙基酯鹽酸鹽
類似2-((38)-3-{乙基[(4·乙基苯基)曱基]胺基卜卜比咯啶基)_3_〇比 啶羧酸1-曱基乙基酯之製程。 由3_{[4-(3_{[(1-曱基乙基)氧]艘基}_2·ν^α定基)小旅^井基]曱基}苯 230 201139406 甲酸(300 mg, 0.78 mmol)、二曱基胺鹽酸鹽(63.8 mg, 0.78 mmol)、 EDCI(150 mg, 0.78 mmol)、HOBt(105 mg，0.78 mmol)及 TEA(157.8 mg，1.56 mmol)反應’產生標題化合物之游離鹼(6〇mg，18.7%)之無 色油狀物。該油狀物溶於乙醚(10mL)。添加1MHC1之乙醚溶液及 攪拌lOmin。排除溶劑，產生標題化合物之白色固體(⑼呢)。]^-]^ 411.1 (M+H)+，1.79 min(滯留時間）；4 NMR(400 MHz, DMS0-i/<5&D20)8 1.25-1.26(d, 6 H), 2.89-3.42(m, 12 H), 3.80(s, 2 H), 4.39(s, 2 H), 5.03-5.09(m, 1 H), 6.98-7.0l(m, 1 H), 7.47-7.62(m, 4 H), 8.03-8.05(d，1 H), 8.30-8.3l(d，1 H)。 實例33 2-[4_({4-[(二曱基胺基)羰基]苯基}曱基)-1·π辰畊基]·3_π比啶羧酸1甲 基乙基酯鹽酸鹽
類似2-((3s)-h乙基[(4_乙基苯基)曱基]胺基}1咖各咬基)3-。比 °定缓酸1-曱基乙基醋之製程 由4-{[4-(3-{[0曱基乙基)氧]魏基卜2_咖定基)」_娘σ井基]甲基}苯 231 201139406 曱酸(300 mg，0.78 mmol)、二曱基胺鹽酸鹽(63 8 mg，〇 78 mm〇1)、 EDCI(150 mg，0.78 mmol)、HOBt(105 mg，0.78 mmol)及 TEA(157.8
mg，1.56 mmol)反應’產生標題化合物(6〇 mg，18 7 %)之無色油狀物。 開油狀物溶於乙i|(10mL) ’及在該溶液中添加imhq之乙醚溶液， 擾拌lOmin。排除溶劑’產生標題化合物之白色固體(6〇mg) ic-MS m/z 411.1(M+H)+，1.78 min(滯留時間）；4 NMR(400 MHz，CDC13% 1.41(s, 6 H), 3.13(s, 6 H), 3.47-3.75(m, 4 H), 4.10-4.43(m, 6 H), 5.26(s, 1 H)，7.54(s，3 H)，7.83(s，2 H)，8.46(s，2 H)，13,25(s，1 H)。 實例34 2-(4-{[4-(經基曱基)苯基]曱基}-i-D底畊基)_3_e比咬叛酸^曱基乙基酉旨 鹽酸鹽
於〇 C下’在含2-{4_[(4·曱醯基苯基)甲基]_1_〇底〇井基卜3_ϋ比。定叛 酸1-曱基乙基酯(4.53 g，0.012 mmol)之曱醇(50 mL)溶液中添加 NaBH4(560 mg，0.015 mmol)。授拌反應混合物一夜。減壓排除溶劑。 溶於THF，以鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮，產生標題化合物之 游離鹼(4 g，88 %)之黃色油狀物。溶於醚(1〇 mL);添加HC1之_(5 mL)溶液。於室溫下攪拌1〇 min。排除溶劑，產生標題化合物(3 5 g， 232 201139406 70 %)之白色固體。LC-MS m/z 370.2(M+H)+, 1.73 min(滯留時間）；4 NMR(400 MHz, CDCl3)1.38-1.39(d, J=4A Hz, 6 H)3.41(s, 4 H)4.03(s, 2 H)4.28(s, 4 H)4.70(s, 2 H)5.23(s, 1 H)7.17(s, 1 H)7.41(s, 2 H)7.63(s, 2 H)8.37(s,2H)13.03(s, 1 H) 實例35 2-(4_{[3-(苯基硫)苯基]曱基}-l-略畊基)-3-吼啶羧酸i_曱基乙基酯鹽 酸鹽
取2-(1-哌畊基)-3-n比啶羧酸1-曱基乙基酯鹽酸鹽(2〇〇 mg，〇7〇 mmol)於 EtOAc(10 mL)中，與 Et3N(106 mg，1.05 mmol)—起授摔， 產生游離胺，其再與3-(笨基硫)苯曱醛(214 mg，1 mmol)、HOAC(2 滴)及恤811(0八(：)3(29711^，1.4〇1111]1〇1)反應，產生標題化合物之游離 鹼(36 mg，11.5 %)之黃色油狀物。其於HC1(1M乙醚溶液，1 mL)中 攪拌，產生標題化合物(35 mg)之白色固體。LC-MS m/z448.1(M+H)+， 1.22 min(滯留時間）；NMR(400 ΜΗζ，ΜΕ〇ϋ)δ 8.64(d, /= 4.8 Hz, 1 H), 8.39(s, 1 H), 7.60-7.36(m, 10 H), 5.29(s, 1 H), 4.47(s, 2 Η), 3.99-3.45(m, 8 H)，1.42(d，4.8 Hz, 6 H)。 實例36 2·(4-{[4-(苯基硫)苯基]曱基}小旅畊基)_3』比啶羧酸μ曱基乙基酯鹽 233 201139406 酸鹽
依2-(4-{[3-(苯基曱基)苯基]甲基}-1-派〇井基)_3-吼咬叛酸μ曱基 乙基酯鹽酸鹽之一般製程 取2-(1-派畊基)-3-n比啶羧酸1-曱基乙基酯鹽酸鹽(2〇〇 mg，〇.7〇 mmol)於 EtOAc(20 mL)中，與 Et3N(106 mg, 1.05 mmol)—起攪拌， 產生游離胺’其再與4-(苯基硫)苯曱酸(150 mg，0.7 mmol)、HOAC(4 滴)及NaBH(OAc)3(297 mg,l·40mmol)反應，產生標題化合物之游離 鹼(110 mg，35 %)之黃色油狀物。其於HC1(1M乙醚溶液，2 mL)中攪 拌，產生標題化合物(30 mg)之黃色固體。LC-MS w/z 448.1(M+H)+， 1.40 min(滞留時間）；]H NMR(400 ΜΗζ，ΜΕΟϋ)δ 8.54(d，/= 5.6 Hz， 1 H), 8.38(s, 1 H), 7.55-7.28(m, 10 H), 5.27(s, 1 H), 4.44(s, 2 H), 3.98(s, 2H),3.61-3.42(m,6H), 1.41(d,/= 5.2 Hz, 6 H) 〇 實例37 2-[4-({3·[(苯基曱基)硫]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙 基酯鹽酸鹽 234 201139406
依2_(4_{[3_(苯基曱基)苯基]曱基}-1-〇辰D井基)_3_n比α定叛酸甲基 乙基酯鹽酸鹽之一般製程 取2-(1-略畊基)-3-吼啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽(200 mg，0.70 mmol)於 EtOAc(20 mL)中，與 Et3N(106 mg，1.05 mmol)—起攪拌， 產生游離胺’其再與3-(苯曱基硫)苯甲醛(192 mg，0.84 mmol)、 HOAC(2 滴)及 NaBH(OAc)3(297 mg，1.40 mmol)反應，產生標題化合 物之游離鹼(242 mg, 75 %)之淺黃色油狀物。其(50 mg)於HC1(1M乙 醚溶液’ 2 mL)中攪拌，產生標題化合物(53 mg)之白色固體。LC-MS m/z 462.1(M+H)+，1.42 min(滯留時間）；巾 NMR(400 MHz, MEOD)5 8.70(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.40(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.48-7.22(m, 9 H), 5.30-5.28(m, 1 H), 4.54(s, 2H), 4.28(s, 2 H), 3.99-3.32(m，8 H), 1.43(d，6.0 Hz，6 H)。 實例38 2-[4-({4-[(苯基曱基)硫]苯基}曱基)小娘畊基；|_3_吡啶羧酸j曱基乙 基酯鹽酸鹽 235 201139406
在含2-[4_(4-氫硫基苯甲基)派畊-1-基]菸酸異丙基酯(100 mg， 0.27 mmol)之丙酮(20 mL)溶液中依序添MK2C03(56 mg, 0.4 mmol) 與BnBr(51 mg，0.3 mm〇l”所得混合物於室溫下攪拌3〇 min。混合 物過濾。濾液濃縮至乾。殘質經快速層析法，以〇至25 % Et〇Ac 之己烷溶液溶離純化，產生標題化合物之游離鹼(65 mg，52 %)之淺 黃色油狀物。其(30 mg，0.065 mmol)溶於乙驗(1 mL)，添加HC1(1 Μ 乙醚溶液，1 mL)。混合物於室溫下授拌5 min。蒸發溶劑至乾，產 生標題化合物(32 mg)之白色固體。LC-MS m/z 462.1〇1+1^+，1_似 min(滯留時間）PHNMRGOOMHz’MEODW 8.68(s，1 H)，8.39(s，1 H)， 7.57-7.22(m, 10 H), 5.29(s, 1 H), 4.46(s, 2 H), 4.23(s, 2 H), 4.01-3.47(m, 8H)，1.43(s，6H)。 實例39 2-[(35)-3_(乙基胺基)-l-。比°各°定基]_3_°比咬叛酸1-曱基乙基g旨鹽酸鹽
wNH 在含(S)_2_(3-(第三丁氧基Μ基(乙基)胺基户比σ各u定_ι·基)終酸異丙 基酯(4.3g，11.4mmol)之乙醚(30 mL)溶液中添加HC1乙醚溶液(1 μ， 236 201139406 30 mL)於至’现下擾拌反應混合物min後，蒸發，產生粗產物。 以乙醚洗滌。收集固體，產生標題化合物(4〇g，100%)。lC_ms w/z 278·3(Μ+Η)，0.95 min(滯留時間）；4 NMR(400 MHz，DMSO〇3 1.24(t, 3 H), 1.35(t, 6 H), 2.28-2.37(m, 2 H), 2.50(s, 2 H), 2.90-3.02(m, 2 H), 3.16(s, 1 H), 3.58-3.72(m, 4 H), 3.86(m, 1 H), 5.10(m, 1 H), 6.92(m, 1 H)，8.08(d，1 H)，8.26(d，1 H)，9.56(s，1 H)，9.73(s，1 H)。 實例40 2_(4_{[4_(2_笨基乙基)苯基]曱基卜卜娘〇井基)_3_d比唆缓酸甲基乙基酯 鹽酸鹽
在含2_(1_旅畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯(100 mg，0.4 mmol) 及4-苯乙基苯曱齡(84 mg，0.4 mmol)之DCE(5 mL)溶液中依序添加 HOAc(36 mg，0.6 mmol)與 NaBH(0Ac)(3 9170 mg，0.8 mmol)。所得 混合物於室溫下擾拌16 h。添加10 % NaOH(水溶液，10 mL)，以 DCM(3 X 50 mL)萃取混合物。合併之有機層經鹽水(2 X 3〇 mL)洗 務，經硫酸鎮脫水，過遽，及濃縮，產生之粗產物經製備性TLC純 化(以15。/。EtOAc之正己烧溶液溶離）’產生標題化合物之游離驗(28 mg)。其溶於 Et2〇(l mL) ’ 添加 HCl/Et20(lM，lmL，lmmol)。於室溫 237 201139406 下攪拌混合物10 min。過濾收集固體，真空乾燥，產生標題化合物 (27mg，14%)。LC-MS m/z 444.1(M+H)+，1.40 min(滯留時間）； NMR(400 MHz, DMSO-i/5)5 1.30(s, 6 H), 2.50(s, 3 H),2.89(s, 4 H), 3.00-3.08(m, 2 H), 3.34(d, 2 H), 3.48(t, 2 H), 3.82(d, 2 H), 4.3l(d, 1 H), 5.10(m, 1 H), 6.98(m, 1 H), 7.16-7.30(m, 7 H), 7.55(m, 2 H), 8.04(dd, 1 H), 8.34(dd, 1 H)，11.64(s, 1 H)。 實例41 2-(4-{[3-(羥基甲基)苯基]甲基}_1-哌畊基>3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
在含2-(哌畊-1-基)菸酸異丙基酯(3.88 g，15.5 mmol)及3-(羥基曱 基）苯甲酸（2.11 g，15.5 mmol)之THF(10 mL)溶液中添加 NaBH(AcO)3(9.9 g，46.5 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌一夜。添 加水(50 mL) ’以乙酸乙酯px 50 mL)萃取。有機層經硫酸鈉脫水， 及濃縮，產生粗產物。經矽膠管柱，以2 %曱醇及1 % Et3N之CH2C12 溶液溶離純化，產生標題化合物(3 g，52 %)之黃色固體。LC-MS m/z 370.1(M+H)+，1.08 min(滯留時間）；NMR(400 MHz，CDC13)S 1.33-1.34(d, J=6.0 Hz, 6 H)2.02(s, 1 H)2.63(s, 4 H)3.46-3.49(m, 4 H)3.62(s, 2 H)4.70(S, 2 H)5.15-5.21(m, 1 H)6.71-6.74(m, 1 H)7.26-7.39(m, 4 H)7.92-7.95(m, 1 H)8.24-8.26(m, 1 H) 238 201139406 實例42 2-[(1Κ)-3-(乙基{[4_({乙基[(从)-1-(2_曱基丙醯基)_3_n比咯啶基]胺基} 曱基)苯基]甲基}胺基)-1-吡σ各β定基]-3-°比咬叛酸1_曱基乙基酯
在含2_[(3及)·3·(乙基胺基)-1-»比嘻咬基]_3_咖定羧酸丨_甲基乙基酯 (85 mg，0.385 mmol)及碳酸鉀(160 mg，1.155mmol)之丙酮(1〇 此)溶 液中，於室溫下一次添加全量(3幻善{[4_(溴曱基)苯基]曱基卜乙基 -1-(2-曱基丙醯基)_3-°比洛咬胺(230 mg，0.385 mmol)。所得混合物加 熱至回流24 h。冷卻至室溫。反應混合物過濾'及遽液減壓濃縮，產 生粗產物經Pre-TLC ’以EtOAc溶離純化，產生標題化合物(26mg 11 %)之淺黃色固體。LC-MS m/z 564.4(M+H)+，2.21min(滯留時間）； !H NMR(400MHz, CDC13)6 8.26-8.24(m, 1H), 7.84-7.82(m,lH) 7.83-7.28(m, 4H), 6.65-6.7-(m, 1H), 5.20-5.17(m, 1H) 3.70-3.28( m,14H), 2.66-2.59(m,5H), 2.10-1.90(m, 4H) 1.38-1.34(m，6H)，1.14_0.99(m，12H)。 實例43 2-{(3R)-3-[(3-聯苯基曱基)(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吼啶綾酸r曱 基乙基醋 239 201139406
在A型瓶中，添加乙醛(5 3〇 mg，〇 12〇胃叫及2 [(3R) 3_胺基小 吼洛。定基]-3·。比啶羧酸卜曱基乙基酯(3〇 〇 mg, 〇 12〇瓜爪冲至二甲亞 石風(DMSO)( 1.5 ml)(含乙酸(7.23 mg，0.120 mmol))之溶液中。於室溫 下攪拌溶液lh。然後添加MP-B(OAc)3H(282 mg，1.203 mmol)。所得 混合物於室溫下攪拌12小時後，添加氰基氳硼化鈉(76 mg，1.203 mmol) ’再攪拌内容物12 h。在所得混合物中添加3-聯苯基苯曱醛 (37.9 mg，0.361 mmol)，攪拌溶液3 hr。濾出聚合物，粗產物溶於 DMSO 及於 Gilson HPLC(XBridge 19 xlOOmm 5μιη 製備性管柱)上 純化’以乙腈與〇.1%ΝΗ4〇Η水溶液溶離。取所需溶離份於50oC之 氮氣下濃縮，產生7.67 mg(%)標題化合物。LC-MS m/z 444.4(M+H)+， l.〇5 min(滯留時間）。 依上述2-{(3R)-3-[(3-聯苯基曱基)(乙基)胺基]-1-吡咯啶基卜3-吡啶 羧酸1-曱基乙基酯之製法所說明之一般製程，由2-[(3R)-3-胺基-1-吡咯 啶基]-3-吡啶羧酸1_曱基乙基酯(3〇.〇 mg，0.120 mmol)與適當醛反應，產 生表I所列之實例。 240 201139406
表i 實例 醛或酮 產物 LC-MS m/z (M+H r RT (min) 實例44 〇/ \ 厂 N-.. Λα^ν 2-[(3R)-3-(乙基{[4’-(曱基 氧)-4-聯苯基]甲基}胺 基)-1 -°比°各咬基]-3-°比°定 羧酸1-曱基乙基酯 474.3 1.0 241 201139406 實例45 Cl ,Co 人4 2-{(3R)-3-[{[5-(2-氣苯 基)-2-。夫喃基]曱基}(乙基） 胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡 啶羧酸1-曱基乙基酯 468.3 1.1 實例46 ,^0 2-((311)-3-{乙基[(5-苯基 -2-呋喃基)曱基]胺基}-1-吡咯啶基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 435.2 0.8 242 201139406 實例47 S ,?〇 Λγ, 2-{(3R)-3-[(4-聯苯基甲 基)(乙基)胺基]-1-°比嘻α定 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙 基酯 444.4 1.0 實例48 CT0" N \ 厂Ν'. 2-[(3R)-3-(乙基{[4-(3-° 比 啶基)苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 445.5 0.8 243 201139406
依上述2-{曱基[(叫呢-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基A比嘻咬 基]胺基}-3-。比唆緩酸丨·曱基乙基酯之製法所說明之一般製程，由 2··[乙基[(2R)-2-(乙基胺基)丙基]胺基}·3_«^π定羧酸甲基乙基酯(25 244 201139406 mg, 0.09 mmol)與適當搭或酮反應，產生表II所列之實例。
表II
245 201139406 實例52 c^人 2-[(3R)-3-(乙基{[2-(甲 基氧)苯基]甲基}胺 基)-1-σ比洛°定基]-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯 398.15 0.8 實例53 人 Mxr 2-{(3R)-3-[乙基({2-[(4-氟苯基)氧]苯基}曱基） 胺基]-1-°比洛咬基}-3_ 。比啶羧酸1-曱基乙基 酯 478.18 1.0 實例54 3%。一 2-((311)-3-{乙基 [(2-{[2-(乙基氧)-2-側 氧基乙基]氧}苯基)甲 基]胺基卜卜吼洛0定 基)-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 470.36 1.0 246 201139406 實例55 α1。人广 2-[(3R)-3-(乙基{[3-(乙 基氧)苯基]曱基}胺 基)-1-°比洛咬基]-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯 412.13 0.9 實例56 °^ΧΧ) Φ ~yN 2-{(3R)-3-[({3-[(4-氣苯 基)氧]苯基}曱基)(乙 基)胺基]_1_°比π各咬 基}-3-吡啶羧酸1-甲基 乙基酯 494.23 1.1 實例57 /1 2-{(3R)-3-[[(3-{[4-(l，l-二曱基乙基)苯基]氧} 苯基)甲基](乙基)胺 基]-1-°比洛。定基}-3-0比 啶羧酸1-甲基乙基酯 516.39 1.2 247 201139406 實例58 、°Xyydy 2-{(3R)-3-[{[3-( 丁基 氧)苯基]甲基}(乙基)胺 基]-1·。比洛咬基}-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯 440.27 1.0 實例59 2-{(3R)-3-[乙基 (H-[(苯基曱基)氧]苯 基}曱基)胺基]-1-吡咯 啶基}-3-吡啶羧酸1-甲 基乙基酯 474.3 1.0 實例60 N N^y —/n 2-[(3R)-3-(乙基{[4-(甲 基氧)苯基]曱基}胺 基)-1-。比洛咬基]-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯 398.15 0.8 248 201139406 實例61 ί Υ 义 2-{(3R)-3-[乙基({4-[(1-甲基乙基)氧]苯基}甲 基)胺基]-1-吡咯啶 基}-3-吡啶羧酸1-甲基 乙基酯 426.27 1.2 實例62 —_/ 2-[(3R)-3-(乙基{[4-(己 基氧)苯基]曱基}胺 基)-1 -Π比洛σ定基]-3-0比 啶羧酸1_曱基乙基酯 468.46 1.2 實例63 ,^>v〇 0 , 0 n Nqy 2-((311)-3-{乙基 [(4-{[(4-氟苯基)甲基] 氧}苯基)曱基]胺基}-1-°比0各咬基)-3-°比咬叛酸 1-甲基乙基酯 492.32 1.0 249 201139406 實例64 ./ 2-{(3R)-3-[乙基({4-[(2-甲基丙基)氧]苯基}甲 基)胺基]-1-°比洛咬 基}-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 440.29 1.0 實例65 —yN 2-((311)-3-{乙基[(4’-乙 基-4-聯苯基)曱基]胺 基}-l-。比洛σ定基)-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯 472.32 1.1 實例66 α0^ α Λ 2-{(3R)-3-[[(2’-氣-4-聯 苯基)甲基](乙基)胺 基]· 1-°比洛咬基}-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯 478.25 1.0 250 201139406 實例67 ^6 (^。人 oQ 2-{(3R)-3-[乙基 ({2-[(苯基甲基)氧]苯 基}曱基)胺基]-1-吡咯 啶基}-3-吡啶羧酸1-甲 基乙基酯 474.27 1.0 實例68 —/n 2-[(3R)-3-(乙基{[3-(2-吼啶基)苯基]甲基}胺 基)-1-°比洛咬基]-3-°tb 啶羧酸1_曱基乙基酯 445.29 0.8 實例69 ΓΤ1。人〜 2-((3R)-3-·{乙基[(4’_ 氟 -3-聯苯基)甲基]胺 基}-1-。比洛唆基)-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯 462.28 1.0 251 201139406 實例70 0^。 V 2-[(3R)-3-(乙基{[2-(3-。比啶基)苯基]甲基}胺 基)-1-0比洛咬基]-3-0比 啶羧醆1-曱基乙基酯 445.29 0.7 實例71 (^。人 “3¾ 2-((3卟3-{乙基[(4’-氟 -2-聯苯基)曱基]胺 基}-1-0比洛咬基)-3-°比 啶羧酸1-甲基乙基酯 462.29 1.0 實例72 Γϊ^。人〆 2-[(3R)-3-(乙基{[3-(丙 基氧)苯基]曱基}胺 基)· 1 -α比洛咬基]-3-0比 啶羧酸1-曱基乙基酯 426.27 1.0 252 201139406
表III
取含2-(1-π辰η井基)-3-n比σ定叛酸1-曱基乙基酷(625 mg，2.5 mmol)之 二曱亞砜(DMSO)(37.5 ml)溶液加至包含苯曱醛(0.2 mmol，購自 Sigma Aldrich)之25 A型瓶中後，添加乙酸(5 μΕ，0.087 mmol)。於 VX-2500多管式涡轉混合器（Multi-Tube Vortexer)上授拌反應4h。添 加MP-B(OAc)3(83 mg，0.201 mmol)，及於VX-2500多管式渦轉混合器 上攪拌反應一夜。仍有起始物殘留，因此再加三乙醯氧基氫硼化鈉 (50.0 mg，0·23ό mmol)至所有反應混合物中。於νχ_2500多管式渦轉 混合器中攪拌一個周末。 253 201139406 反應混合物使用Bohdan miniblock迷你型過濾器過遽，濃縮後， 經製備性HPLC純化(管柱：X-Bridge 19x100 mm 5(m，移動相：乙 腈：水 0.1%NH4OH，流速：15 ml/min)。其示於表 hi。
表III
254 201139406 實例76 2-{4-[(3-{[(3-氯苯基)甲 基]氧}苯基)曱基]-1-口底 畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基 乙基酯 480.13 1.1 實例77 0 F 人 H：XX 2-{4-[(3-{[(2-氯-4-氟苯 基)曱基]氧}苯基)曱 基]-1-°辰0井基}-3-°比咬叛 酸1-甲基乙基酯 498.42 1.1 實例78 人 〇ja0^ 2-(4-[(3-{[(4-曱基苯基） 曱基]氧}苯基)曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 460.28 1.0 53 實例79 /Ν=\ 2-{4-[(3-{[(2-曱基苯基） 甲基]氧}苯基)甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲 基乙基酯 460.29 1.0 255 201139406 實例80 GC^。人 、Ν ClXX^p 2-{4-[(3-{[(3-氟苯基)甲 基]氧}苯基)甲基]-1-哌 畊基}-3-°比啶羧酸1-曱基 乙基酯 464.31 1.0 實例81 Ν〇2 GC^。人 2-{4-[(3-{[(4-确基苯基） 甲基]氧}苯基)曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 491.31 1.0 實例82 0 r^\ 2-{4-[(3-{[(2-氣苯基)曱 基]氧}苯基)甲基]-1-哌 畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 480.15 1.0 實例83 F 丫 JiX〇r。 2-(4-{[3-({[3-(三氟甲基） 笨基]曱基}氧)苯基]曱 基} -1 -派p井基)·3 -σ比咬叛 酸1_曱基乙基酯 514.44 1.1 256 201139406 實例84 0 CI α \〇p 2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯 基)曱基]氧}苯基)甲 基]-1-娘σ井基}-3-σ比唆緩 酸1-曱基乙基酯 515.1 0.9 實例85 Vnwn~Q -(° 2-{4-[(3-{[(3-曱基苯基） 曱基]氧}苯基)甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 461.1 0.9 實例86 ο r° ^°ΧΓ〇2 2-(4-{[3-(乙基氧)笨基] 曱基}-1-哌畊基)-3-。比啶 羧酸1-甲基乙基酯 385 0.8 實例87 0 CI^F □ 乂〇:夕 ~Λ° 2-{4-[(3-{[(2-氯-6-氟苯 基)曱基]氧}苯基)甲 基]-1-派°井基}-3-°比咬叛 酸1-曱基乙基酯 499.1 0.8 257 201139406 實例88 0 Y0 乂 op 人< 2-(4-{[3-(乙醯基氧)苯 基]曱基}-1*派π井基)-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯 399 0.7 實例89 0 X 々众〇5人 2-[4-({3-[(1，1,2,2-四氟乙 基)氧]苯基}曱基)-1-哌 。井基]-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 457 0.8 實例90 0 V X ?ο^α? 入 V 2-[4-({3-[(2-曱基丙基） 氧]苯基}甲基)-1-娘畊 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙 基Θ旨 413 0.8 實例91 0 / 客cor〜 2-(4-{[3-(丙基氧)苯基] 曱基}-1-哌畊基)-3-°比啶 羧酸1-甲基乙基酯 399 0.8 258 201139406 實例92 〇 η0^0^γλ [(3-{[4-(3-{[(ί-曱基乙 基)氧]幾基}-2-。比啶 基)-1-哌畊基]曱基}苯 基)氧]乙酸 415 0.6 實例93 0 „/ ΗΟ Vnwn~0 -<° ° 2-[4-({3-[(2-羥基乙基） 氧]苯基}曱基)-1_。底畊 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙 基酯 401 0.6 實例94 b-7 ^ 2-[4-({3-[(苯基曱基)氧] 苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 447.1 0.8 實例95 CI '。又甘 2-(4-{[3-({2-[(2-氣乙基） 氧]乙基}氧)苯基]曱 基}-1-娘σ井基)·3-ϋ比咬缓 酸1-曱基乙基酯 463.1 0.8 259 201139406 實例96 F oc^。人 n o 2·{4-[(3-{[(4-氟苯基)甲 基]氧}苯基)甲基]-i-哌 畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 465.1 0.8 實例97 0 八jl γΛ人 ν 〇 ja〇Xl r° 2-{4-[(3-{[(4-氮苯基)甲 (A 481.1 0.9 V 基]氧}苯基)甲基Η-略 Cl 畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基 乙基酯 表4 實例98 2-[4_(苯基曱基)-1-娘畊基]斗(苯基氧)·3·πΛ啶羧酸ι_甲基乙基酯
添加含4-碘-2-[4-(苯基甲基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯 (30.0 mg，0.064 mmol)、苯酴(12.1 mg, 0.129 mmol)、雙螯合磷配體 (Xantphos)(6.2 mg，0.013 mmol)、i-BuONa(9.3 mg，0.097 mmol)及乙 260 201139406 酸鈀(11)(1.45 mg, 10 mol%)之甲苯(3.0 mL)溶液至5 mL反應瓶中，然 後於室溫及氮蒙氣下擾拌混合物30 min。保持在l〇〇°C下授拌·一 夜。以甲醇前處理Stratospheres PL-Thiol MP SPE管柱，反應混合物 經管柱過濾’以曱醇洗滌。濃縮，得到粗產物，其溶於DMS0，於
Gilson HPLC(Sunfire 30 X 150 mm，5 um 製備性管柱)上，以 40 mL/min之30%至100%乙腈與0.1% NH4〇H水溶液之25 min線性梯 度溶離純化。取所需溶離份於50 °C之氮氣流下濃縮，產生所需產 物(8.28 mg，26.5%)。LC/MS ·· m/z= 432.1 [M+H]+，滞留時間：i.oo min ° 實例99 4-[(2-氟苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-娘畊基]-3-吼啶羧酸1-甲基乙基酯
添加含4-蜗-2-[4-(苯基曱基)-1-π底0井基]-3-°比σ定竣酸1-曱基乙基g旨 (30.0 mg，0.064 mmol)、苯胺(0.148 mmol)、Xantphos(6.2 mg，0.013 mmol)、填酸鉀(41.1 mg，0.193 mmol)及乙酸16(11)(1.45 mg，l〇 mol。/。) 之3.0 mL曱苯溶液至5 mL反應瓶中，然後於室溫及氮蒙氣下攪拌混 261 201139406 合物30min。於102 C下保持搜拌一夜。以甲醇前處理strat〇Spheres PL-Thiol MP SPE管柱，經管柱過濾反應混合物，以甲醇洗滌。濃 縮’產生粗產物，溶於DMS0，及經Gilson HPLC (Sunfire 30 x 150 mm, 5 μηι製備性管柱），以恥瓜乙加迅之3〇%至1〇〇%乙腈與〇 1%NH4〇h 水溶液之25 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於50。(^之氮氣流 下濃縮’產生所需產物(6.47 mg，22.37%)。LC/MS: m/z= 449.1 [M+H]+ ’ 滞留時間：0.84min。 依上述4_[0氟苯基)胺基]-2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧 酸甲基乙基酯之製法所說明之一般製程，由4-碘-2-[4-(苯基曱 基）畊基]-3-°比°定緩酸1-甲基乙基醋(30.0 mg，0.064 mmol)與適 當芳基笨胺（〇.H8 mmol)反應，產生表IV所列之實例。
262 201139406
表III 實例 苯胺 產物 LC-MS m/z (M+H) + RT (mi η) 實例100 h2n^^^ci Cl 0 I 。人 〇n\ 0 4-[(3-氣苯基）胺 基]-2-[4-(苯基甲 基)-1 - 口辰口井基]-3 - 0比受 羧酸1-曱基乙基酯 465.1 0.9 實例101 ^Ο-ΝΗ 0 , ίΥ。人 0 4-[(4-氰基苯基）胺 基]-2-[4-(苯基曱 基)·1·α^σ井基]-3-°比嗔 羧酸1_曱基乙基酯 456.1 0.8 263 201139406
264 201139406 實例104 oi〇, (^。人 Ον 0 4-{[2-(l-甲基乙基）苯 基]胺基}-2-[4-(笨基曱 基)-1 - 口底口井基]，3，0比咬 羧酸1-曱基乙基酯 473.2 0.9 實例105 v° 丫0 1 On 0 4-({3-[(乙基氧)羰基] 苯基}胺基)-2-[4-(苯基 甲基)-1-哌4基]-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯 503.2 0.9 實例106 η9ν 〇1。丨 β。人 0 459.1 0.9 265 201139406
266 201139406 表5 實例109 2-[4-(苯基曱基)-1-娘畊基]-4-(苯基硫)-3-°比啶羧酸1-曱基乙基酯
添加4-埃-2-[4-(苯基曱基)-1-。辰σ井基]_3-«»比唆缓酸1-曱基乙基酉旨 (0.050 g，0.135 mmol)、碘化亞銅(1)(1.023 mg，5.37 μπιοί)及碳酸鉀 (0.030 g，0.215 mmol)至經過氬氣沖刷之5 mL微波瓶中。然後添加異 丙醇(2.0 ml)、乙二醇(13.34 mg，0.215 mmol)及苯硫醇(0.236 mmol)。 加熱反應至150oC 20 min。以甲醇前處理stratoSph eres PL-Thiol MP SPE管柱，反應混合物經管柱過濾，以曱醇洗滌，濃縮，產生粗產 物’溶於DMSO ’ 經Gilson HPLC (Sunfire 30 X 150 mm, 5 um 製備性 管柱），依40mL/min，以30%至100%乙腈與〇.i%NH4OH水溶液之25 nun線性梯度溶離純化。取所需溶離份於5〇 τ之氮氣流下濃縮，產 生所需產物(31.69 1^，65.9%)。1^/]^:11172= 448.1|>1+11]+，滯 留時間.1.03 min。 實例110 4 {[2(曱基氧)苯基]硫卜2_[4_(苯基曱基)_1_旅。井基]各如定緩酸1·甲 267 201139406 基乙基酯
添加4-換-2-[4-(苯基曱基)-1-派0井基]-3-π比β定竣酸1-曱基乙基酉旨 (0.050 g，0.135 mmol)、蛾化亞銅(1)(1.023 mg，5.37 μηαοί)及碳酸斜 (0.030 g，0.215 mmol)至經過氬氣沖刷之5 mL微波瓶中。然後添加異 丙醇(2.0 ml)、乙二醇(13.34 mg, 0.215 mmol)及2-(曱基氧)苯基硫化 氫(33.1 mg，0.236 mmol)。加熱反應至150oC 20 min。以甲醇前處理 Stratospheres PL-Thiol MP SPE管柱，反應混合物經管柱過濾，以曱 醇洗滌，濃縮，產生粗產物，溶於DMSO，經GilsonHPLC(Sunfire 30 X 150 mm，5 um 製備性管柱）’依 4〇mL/min，以 30%至 100%乙 腈與0.1%ΝΉ4〇Η水溶液之25 min線性梯度溶離純化。取所需溶離 份於50 °C之氮氣流下濃縮，產生所需產物(38mg，74%)。 LC/MS z m/z= 478·1 [M+H]+ ’ 滯留時間：1.08 min。 實例111 2-[4-({2-[(2-氣苯基)胺基]笨基}曱基>丨_哌畊基]_3_吼啶羧酸μ甲基 乙基酯 268 201139406
添加含2-{4-[(2-、;臭苯基)甲基]_卜底畊基卜3_吼啶羧酸ι_曱基乙基 酯(25.0 mg，0.060 mmol)、（2-氣苯基)胺(0.120 mmol)、XPhos(5.7 mg, 0.012 mmol)、磷酸鉀(38,1 mg，0.179 mmol)及乙酸鈀(11)(1.34 mg, 10 mol%)之3.0 mL曱苯溶液至5 mL反應瓶中，然後於氮蒙氣及室溫下 攪拌混合物30min，保持在1〇5。(：下攪拌12 hr。以甲醇前處理 Stratospheres PL-Thiol MP SPE管柱，反應混合物經管柱過濾，以曱 醇洗滌。濃縮，產生粗產物’溶於DMSO及經GilsonHPLCpCBridge 19 X 100mm 5u製備性管柱），依18 mL/min，以20%至95%乙猜與 0.1%>^4〇11水溶液之18111丨11線性梯度溶離純化。取所需溶離份於 45°C之氮氣流下濃縮’產生所需產物(8.75 mg，31.5%)。 LC/MS ： m/z= 465·0 [M+H]+，滯留時間：1.08 min。 實例112 2-{4-[(3_{[2-(三氟甲基)苯基]胺基}笨基)甲基]_1_派畊基}_3_〇比。定幾 酸1-甲基乙基酯 269 201139406
添加含2-{4·[(3-漠苯基）曱基]-1-哌畊基卜3-α比啶羧酸1-曱基乙基 酯(25.0 mg，0.060 mm〇l)、ρ-(三氟曱基）苯基]胺(0.120 mmol)、 XPhos(5.7 mg，0.012 mmol)、磷酸鉀(38.1 mg，0.179 mmol)及乙酸鈀 (11)(1.34 mg，l〇 m〇l%)之3.0 mL曱苯溶液至5 mL反應瓶中，然後於氮 蒙氣及室溫下攪拌混合物3〇111丨11，保持在105。(：下攪拌12111'。以曱醇 前處理Stratospheres PL-Thiol MP SPE管柱，反應混合物經管柱過 濾，以曱醇洗滌。濃縮，產生粗產物，溶於DMSO及經GilsonHPLC (XBridge 19 X 100mm 5u 製備性管柱），依 18 mL/min，以20%至95% 乙腈與0.1%!^14〇11水溶液之18111比線性梯度溶離純化。取所需溶 離份於45°C之氮氣流下濃縮，產生所需產物(11.48 mg，38.5%)。 LC/MS : m/z= 499.0 [M+H]+，滯留時間：1.07 min。 依上述2-{4_[(3-{[2_(三IL甲基)苯基]胺基}苯基)甲基]-1-旅n井 基}-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯製法之一般製程’由芳基苯胺(0.12 mmol)與適當二羥硼酸反應’產生表V所列之實例。 270 201139406
表IV 實例 苯胺 產物 LC-MS m/z (M+H )+ RT (min) 實例113 h2n /◦七 CC1。人 Ν 〇众 2-{4-[(3-{[2-(曱基氧)苯基] 胺基}苯基)曱基]-1-哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙 基酯 461 1.0 實例114 ΗζΝ^ο OC1。人 Ν 〇众 2-[4-({3-[(2-甲基苯基)胺 基]苯基}甲基)-1-°底α井 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基 酯 445 1.1 271 201139406
272 201139406 表6 實例118 2-(4-{[4_({2-[(三氟曱基)氧]苯基}胺基)苯基]曱基}-i-娘畊基)-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯
添加含2-{4-[(4-溴苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯(25.0 mg，0.060 mmol)、苯胺(0.120 mmol)、Xphos(5.7 mg，0.012 mmol)、磷酸鉀(38.1 mg，0.179 mmol)及乙酸鈀(11)(1.34 mg，10 mol%) 之3.0 mL曱苯溶液至5 mL反應瓶中，然後於室溫及氮蒙氣下攪拌混 合物30min。於l〇5°C下持續攪拌12 hr。以曱醇前處理Stratospheres PL-Thiol MP SPE管柱’反應混合物經管柱過濾，以曱醇洗滌。濃 縮’產生粗產物，溶於〇1^0，經0丨15〇111^^(：(：»80(186 19乂10〇111111 5u製備性管柱)，依iSmL/min，以20%至95%乙腈與〇.1%NH4OH水 溶液之18 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於45°c之氮氣流下 濃縮，產生所需產物(12.83 mg，41.7%)。 U7MS = m/z= 515·0 [M+H]+，滯留時間：1.16 min。 依上述2-(4-{[4-({2-[(三氟曱基)氧]苯基}胺基)苯基]曱基卜卜辰畊 基)-3-°比啶叛酸1_曱基乙基酯之製法，由2书_[(4_演苯基)甲基]小派 273 201139406 畊基}-3-n比啶羧酸1-曱基乙基酯(25.0 mg，0.060 mmol)與適當芳基苯 胺(0.12 mmol)反應，產生表VI所列之實例。
表V 實例 芳基苯胺 產物 LC-MS m/z (M+H) + RT (min ) 實例119 CC1。人 Η ν οοτνό 〇人ο k 2-(4_{[4-({3-(乙基氧)羰 基]苯基} 胺基)苯基]曱基}-l-派畊 基)-3-°比啶羧酸1-曱基乙 基S旨 503 1.1 實例120 F ir 0 I ΓΥ1'0人 十 Ν ΟΧΤ；ώ 516.9 1.1 274 201139406 2-{4-[(4-{[2-氟-6-(三氟曱 基）苯基]胺基}苯基）甲 基]-1-哌畊基}-3-°比啶羧酸 1-曱基乙基酯 實例121 nh2 方 Q1。人Η丄 Ν Ο XC0 2-[4-({4-[(2,6-二氟笨基)胺 基]苯基}甲基)-1-略4 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙 基酯 467.0 1.1 實例122 H：X) OC1。人 H 入CUOOO 2-[4-({4-[(2-氟苯基)胺基] 苯基}甲基)-1-哌。井基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 449.0 1.1 實例123 IX) Ο1人Η N oxco 2-[4-({4-[(2-氣苯基)胺基] 苯基}甲基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 465 1.1 275 201139406 實例124 nc1。人 461.1 1.0 2·{4-[(4-{[4·(甲基氧)苯基]胺 基} 苯基)曱基]-1-°底η井基卜3-"比 啶羧酸1-曱基乙基酷 表7 實例125 2-[4-(2-吱喃基曱基)-1_派α井基]-4-苯基_3-n比η定緩酸1_曱基乙基酉旨
取4-苯基-2-0。底畊基)-3-吼啶羧酸1-曱基乙基醋(3〇〇 mg，0 092 mmol)及呋喃-2-曱醛(0.24 mmol)溶於含乙酸(5.54 mg，0.092 mmol)之 THF(2.5 mL)及DMSO(0.5 mL)中。於室溫下攪拌溶液丨h。然後添加 MP-氰基氫硼化物(0.277 mmol)，及於室溫下搜拌12 hr。遽出聚合 物’得到粗產物，溶於DMSO，經Gilson HPLC (XBridge 19 X 100 mm 5u製備性管柱)’依18此/min’以30%至95%乙腈與〇 i〇/〇NH4OH水 溶液之18 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於45〇c之氮氣流下 濃縮’產生所需產物(3.66 mg, 9.79%)。LC/MS : m/z= 406.1 276 201139406 [M+H]+，滯留時間：0.97min。 依上述2-[4-(2-呋喃基曱基)-1-哌畊基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯之製法，由4-苯基-2-(1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 (30.0 mg, 0.092 mmol)與適當搭類(0.24mmol)反應，產生表VII所列 之實例。
表VI 實例 醛 產物 LC-MS m/z (M+H )+ RT (min) 實例126 460.0 1.2 2-(4-{[2-(乙基氧)苯基] 甲基}_1_D底D井基)-4-苯基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基 酯 277 201139406 實例127 4-苯基-2-[4-(2-噻吩基曱 基)-1-派°井基]-3-°比咬叛 酸1-甲基乙基酯 422.0 1.0 實例128 〇^° 2-[4-(3-咬。南基曱基)-1· 略0井基]-4-苯基-3-0比咬 羧酸1-甲基乙基酯 406.0 1.0 實例129 2-{4-[(5-曱基-2-噻吩基） 曱基]-1-哌畊基}-4-苯基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基 酯 436.0 1.0 實例130 °^ζΧ0Χ) 0 〇 4·苯基-2-(4-{[3-(苯基 氧)苯基]曱基}-1-。底畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 508.0 1.2 278 201139406 實例131 °^〇 4-苯基-2-(4-{[3-(苯基 氧)苯基]甲基H-。底畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 522.0 1.2 實例132 6 4-苯基-2-[4-({3-[(苯基 曱基)氧]苯基}甲基Η-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 522.0 1.2 實例133 0 4-苯基-2-[4-({3-[(苯基 曱基)氧]苯基}曱基)-1-略0井基]-3-°比咬缓酸1-曱基乙基酯 474.0 1.0 279 201139406 實例134 9〇 2-[4-({3-(曱基氧)-4-[(苯 基曱基)氧]苯基}曱 基)-1-D底11井基]-4-苯基-3 _ 吡啶羧酸1-曱基乙基酯 552.0 1.2 實例135 ο-^ 2-[4-({3-(甲基氧)-4-[(苯 基甲基)氧]苯基}曱 基)-1-派σ井基]-4·苯基-3_ 吡啶羧酸1-甲基乙基酯 446.1 1.0 實例136 2-{4-[(2-氰基苯基)曱 基]-1-。底D井基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1·曱基乙基酯 441.0 1.0 280 201139406 實例137 ό FV Λ° 4-苯基-2-[4-({4-[(三氟 曱基)氧]苯基}甲基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 500.0 1.1 實例138 4-苯基-2-(4-{[4-(丙基 氧)苯基]曱基}-1-略畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基 乙基酯 474.0 1.1 實例139 2-{4-[(2-甲基苯基)曱 基]-1-派13井基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 430.0 1.0 實例140 (T 522.0 1.2 281 201139406 4-苯基-2-[4-({2-[(苯基 曱基)氧]苯基}曱基Η-。底畊基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 實例141 Ο〇^ί〇 。\ 6 2-[4-({4-(甲基氧)-3-[(苯 基曱基)氧]苯基}曱 基井基]-4-苯基-3_ 吡啶羧酸1-曱基乙基酯 552.0 1.2 實例142 of 0 2-[4-(2-聯苯基甲基)-1-派σ井基]·4-苯基-3-°比咬 羧酸1-曱基乙基酯 492.0 1.2 實例143 ά 2-{4-[(3-氟-2-曱基苯基） 甲基]-1-哌畊基}-4-苯基 448.1 1.1 282 201139406 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基 酯 實例144 2-[4-({2-[(1-曱基乙基） 氧]苯基}曱基)-1-哌畊 基]-4-苯基-3-吡啶羧酸 1-甲基乙基酯 474.1 1.1 實例145 2-[4-({2-[(1-曱基乙基） 氧]苯基}甲基)-1-哌畊 基]-4-笨基-3-°比咬叛酸 1 -曱基乙基酉旨 450.0 1.1 實例146 α ώ, 0 。6。 2-{4-[(3-{[(2-氣苯基)曱 基]氧}苯基)曱基Η-略 0井基苯基-3-°比咬緩 酸1·曱基乙基酯 556 1.2 283 201139406 實例147 r5 526.0 1.2 Υ 2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧] 苯基}曱基)-1-Π底D井 基]-4-苯基-3-»比唆缓酸 1-甲基乙基酯 表8 實例148 2_{(1R)-3-[乙基(2_。夫喃基曱基)胺基]_1_π比咯啶基}_4_笨基_3_π比咬叛 酸1-曱基乙基酯
取2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1·η比咯η定基]·4_苯基_3_♦定羧酸1_甲基乙 基酯(25_0 mg，0.071 mmol)及呋喃-2-甲醛(0.212 mmol)溶於含乙酸(1 mg，0.014 mmol)之甲醇(2.5 mL)中。於室溫下攪拌溶液1 h。然後添 加氰基氫硼化鈉(15.56 mg，0.248 mmol)，及於室溫下攪拌12 hr。滤 出聚合物’及濃縮濾液’產生粗產物，溶於DMSO，經Gi】son HPLC (XBridge 19 X 100 mm 5u 製備性管柱），依 18 mL/min，以30%至90% 284 201139406 乙腈與0.1% NH4〇H水溶液之15 min之線性梯度溶離純化。取所需 溶離份於45°C之氮氣流下濃縮，產生所需產物(3 34 mg，1〇.89%)。 LC/MS : ηι/ζ=434·1 [M+H]+，滯留時間：〇.96min。 依上述2-{(3i?)-3-[乙基(2-吱喃基曱基)胺基]小π比咯啶基卜4-苯基 〜比啶羧酸1-甲基乙基醋之製法，由2_[(3R)_3_(乙基胺基)小吼咯啶 基]_4·苯基-3-吼啶羧酸1-甲基乙基酯p5 0 mg，〇 〇71 mmol)與適當醛 類(0.212 mmol)反應’產生表¥111所列之實例。
NaCNBH3, HOAc Λη
表VII 實例 醛 產物 LC-MS m/z (M+H r RT (min ) 實例149 488.1 1.1 2-[(37?)-3-(乙基{[2-(乙基 氧)苯基]曱基}胺基)-1-。比 咯啶基]-4-苯基-3-吡啶羧 (；： 285 201139406 酸1-曱基乙基酯 實例150 〇^ύ 0^0^ 2-{(3Λ)-3-[乙基(2-噻吩基 曱基)胺基]-1-吡咯啶 基}-4·本基-3-°比咬敌酸1-甲基乙基酯 450.0 0.99 實例151 2-[(3幻-3-(乙基{[3-(曱基 氧)苯基]甲基}胺基)-1-°比 洛咬基]-4-本基-3-吼咬叛 酸1-曱基乙基酯 474.1 1.0 實例152 O^o^r 2-{(3i?)-3-[乙基(3-呋喃基 甲基)胺基]-1-吡咯啶 基}-4-苯基-3-α比咬緩酸1_ 甲基乙基酯 434.1 1.0 實例153 ^<r 464.0 1.1 286 201139406 2-((3及)-3-{乙基[(5-曱基 -2-°塞吩基)曱基]胺基]·_1-0比洛咬基)-4-苯基-3-°比咬 羧酸1-曱基乙基酯 實例154 厂广 2-{(3幻-3-[乙基({4-[(苯基 曱基)氧]苯基}甲基)胺 基]-1 -。比嘻咬基}-4-苯基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基 酯 550.1 1.2 實例155 °^Γ 2-{(3幻-3-[乙基({4-[(曱基 氧)叛基]苯基}曱基)胺 基]-1-。比咯啶基}-4-苯基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基 酯 502.1 1.0 實例156 。警/ 2-[(3i?)-3-(乙基{[4-(甲基 474.1 1.0 287 201139406 氧)苯基]甲基}胺基)-1-°比 洛咬基]-4-笨基-3-°比咬叛 酸1-甲基乙基酯 實例157 厂 2-[(3i?)-3-(乙基{[4-(乙基 氧)苯基]曱基}胺基)-1-°比 嘻°定基]-4-本基-3-°比咬叛 酸1·曱基乙基酯 488.1 1.1 實例158 。心〆 2-[(3i?)-3-(乙基{[4-(丙基 氧)苯基]曱基}胺基)-1-°比 洛咬基]-4-苯基-3-11比咬叛 酸1-甲基乙基酯 502.1 1.2 實例159 F °^| F--F Cr° o^o^b 2-{(3Λ)-3-[乙基({2-[(三氟 曱基)氧]笨基}曱基)胺 基]-1-。比咯啶基}-4-苯基 -3-吡啶羧酸1-甲基乙基 528.0 1.1 288 201139406 酯 實例160 p CX^oyp 2-((3i?)-3-{乙基[(2-甲基 苯基)曱基]胺基}-l-D比咯 淀基)-4-笨基-3-°比咬缓酸 1-曱基乙基S旨 458.1 1.0 實例161 °^jCXf 2-((37?)-3-{乙基[(3-氣苯 基)曱基]胺基}-1_吡咯啶 基)·4·苯基-3-0比淀缓酸1-曱基乙基酯 462.1 1.0 實例162 Ο〇^ί〇 〇、 δ 2-{(3外3·[乙基(Η-(甲基 氧)-3-[(苯基曱基)氧]苯 基}曱基)胺基]-1-吡咯啶 基}-4-苯基-3-。比咬緩酸1- 580.1 1.2 289 201139406 曱基乙基酯 實例163 2-((3幻-3-{乙基[(3-氟-2-曱基苯基)甲基]胺基H-°比0各°定基)-4-苯基-3-°比咬 羧酸1-曱基乙基酯 476.1 1.1 實例164 V 2-{(3Λ)-3-[乙基({2-[(1-曱 基乙基)氧]苯基}甲基)胺 基]-1-°比Β各咬基}-4-苯基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基 酯 502.1 1.1 實例165 Or^ Ν 2-[(3Λ)-3-(乙基{[4-(3-° 比 啶基)苯基]甲基}胺基)-1-0比0各咬基]-4-苯基-3-°比咬 羧酸1-曱基乙基酯 521.1 0.9 290 201139406 實例166 丫 °rr° 2-{(3i?)-3-[乙基({3-[(1-曱 基乙基)氧]苯基}曱基)胺 基]-1-π比嘻咬基}-4-苯基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基 酯 502.1 1.1 實例167 ο O^o^r 2-((3i?)-3-{乙基[(5-乙基 冬噻吩基)甲基]胺基}-1-°比0各嗔基)-4-苯基-3-°比咬 羧酸1-曱基乙基酯 478.0 1.1 實例168 2-[(3i?)-3-(乙基{[3-(乙基 氧)苯基]曱基}胺基)-1-。比 p各咬基]-4-苯基-3-π比咬叛 酸1-曱基乙基酯 488.1 1.1 291 201139406 表9 實例169 2_{(35)-3-[乙基({4-(曱基氧)_3-[(苯基曱基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-吡 咯啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
取2-[(3S)-3-(乙基胺基)小吡咯啶基]_3_吡啶羧酸1_曱基乙基酉旨 (30.0 mg，0.108 mmol)及〇夫南-2-曱搭(0.27 mmol)溶於含乙酸(1.3 mg 0.022 mmol)之曱醇(2.5 mL)中。於室溫下攪拌溶液lh。然後添加氰 基氫硼化鈉(23.79 mg, 0.379 mmol)及於室溫下攪拌12 hr。渡出聚合 物及濃縮渡液’產生粗產物，溶於DMSO，經GilsonHPLCpCBridge 19 X 100mm 5u製備性管柱）’依18 mL/min，以40%至95%乙猜與 0.1% NH4〇H水溶液之15 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於 45°C之氮氣流下濃縮，產生所需產物(27.4 mg，50J%；)。LC/MS . m/z= 504.1 [M+H]+，滯留時間：1.02 min。 依上述2-{(3办3-[乙基({4-(曱基氧)-3-[(笨基曱基)氧]笨基}甲基） 胺基]-1-吼咯啶基}-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯之製法，由2_K3s^·⑺ 基胺基轉唆基中比酸I甲基乙基酉旨(3〇 〇 mg，〇 1〇8麵〇1) 與適當醛類(0.27 mmol)反應，產生表IX所列之實例。 292 201139406 OC1^ Hi/ / H VIII + Λ ιΓΎ 表 實例 醛 產物 LC-M! m/z (M+H) + 3 RT (min ) 實例170 /n 2-{(35)-3-[乙基 «4-[(4-氣 苯基)氧]苯基}甲基)胺 基]-1-°比洛。定基}-3-°比咬竣 酸1-曱基乙基酯 478.1 1.1 實例171 。今φ F Q1。人 Ν人讲/ —J 2-{(35>3-[{[4-{[(2-氣-6-氟 苯基)甲基]氧}-3-(曱基氧） 笨基]曱基}(乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-°比啶羧酸1- 556.0 1.1 293 201139406 甲基乙基酯 實例172 、°々j〇rF F~O~^0 又 2-[(35>3-(乙基{[4-{[(4-氟 苯基)甲基]氧}-3-(曱基氧） 苯基]曱基}胺基)-1-吡咯啶 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯 522.1 1.1 實例173 1 CC1。人 人价/ 2-{(35>3-[乙基({3-(曱基 氧)-2-[(苯基甲基)氧]苯基} 曱基)胺基]-1-σ比洛咬基}-3· 吡啶羧酸1-甲基乙基酯 504.1 1.1 實例174 Q1。人 Ρ Ν 〇 0 2-{(35)-3-[乙基({4-[(苯基 甲基)氧]苯基}甲基)胺 基]-I-0比°各咬基}-3-。比咬敌 酸1_曱基乙基酯 474.1 1.1 294 201139406 實例175 oc1。人 N Q_p 2-{(35>3-[乙基({2-[(4-氟 苯基)氧]苯基}曱基)胺 基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧 酸1-甲基乙基酯 478.1 1.1 實例176 〇! ό 0C1。人 N 〇i^ /-7 0 ύ 2-[(3S)-3-(乙基{[2-(苯基 氧)苯基]曱基}胺基)-1-°比 咯啶基]-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 460.1 1.1 實例177 cc^。人 9 N NQ 0 ~_/Ν 2-[(3S)-3-(乙基{[4-(苯基 氧)苯基]曱基}胺基匕 咯啶基]-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 460.1 1.1 295 201139406 實例178 cc1。人 N Q P~cT〇 2-{(35)-3-[乙基({3-[(苯基 曱基)氧]苯基}曱基)胺 基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧 酸1-曱基乙基酯 474.1 1.1 實例179 / CC1。人 P N吵。\ —^/N 2-{(3S>3-[乙基({3-(曱基 氧)-4-[(苯基甲基)氧]苯基} 曱基)胺基]-1-°比0各咬基}-3_ 吡啶羧酸1-甲基乙基酯 504.1 1.1 實例180 cy CC1。人 P /N °— 2-{(35)-3-[乙基({2-(曱基 氧)-4-[(苯基曱基)氧]苯基} 甲基)胺基]-I-0比0各咳基}·*3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 504.1 1.1 296 201139406 實例181 (^Λ N O Q N-~y\ 」b 2-{(35)-3-[乙基({2-[(苯基 曱基)氧]苯基}甲基)胺 基]-1-。比洛咬基}-3-ntb咬竣 酸1·甲基乙基酯 474.1 1.1 實例182 〇U〇 rf。人〇 N 〇 ___/N 2-[(35)-3-(乙基{[3-(笨基 氧)苯基]甲基}胺基)-1-°比 咯啶基]-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 460.1 1.1 實例183 Ο1人 N /分' 2-((30-3-{乙基[(2-{[4-(曱 基氧)苯基]氧}苯基)甲基] 胺基}-1-0比洛唆基)-3-σ比咬 羧酸1_曱基乙基酯 490.1 1.1 297 201139406 實例184 0 λ Ν q 0 /η 2-{(35)-3-[({4-[(4-氰基笨 基)氧]苯基}甲基X乙基)胺 基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧 酸1-曱基乙基酯 485.1 1.0 實例185 —0 〇^。人々 N q 0 2-((35)-3-{乙基[(4-{[4-(甲 基氧)苯基]氧}苯基)曱基] 胺基比洛0定基)-3-0比咬 羧酸1-曱基乙基酯 490.1 1.1 實例186 α1。人 0。 N Q 2-((35)-3-(乙基[(3-{[4-(甲 基氧)苯基]氧}苯基)曱基] 胺基}-1-°比ρ各咬基)-3-°比咬 羧酸1-曱基乙基酯 490.1 1.1 表x 298 201139406 實例187 2-(4_{[4-({[4-(乙基氧)苯基]氧}曱基)苯基]甲基卜p底畊基)_3_π比啶羧 酸1-曱基乙基酯
在含(E)-l，2-二氮烯二羧酸雙(1_曱基乙基）酯(24 63 mg, 0.122 mmol)之無水THF(1 mL)中添加三苯基膦(31.9 mg，〇·122 mmol)，於室 溫下攪拌混合物10 min。添加2-(4-{[4-(羥基甲基)苯基]曱基卜ι_哌畊 基)-3_。比啶羧酸1-曱基乙基酯(3〇 mg，0 081腿〇1)及4_(乙基氧)苯酚 (0.089 mmol)至混合物’然後保持於室溫下攪拌121^濃縮，產生粗 產物 ’ /谷於DMSO，經Gilson HPLC (XBridge 19 X 100 mm 5 u 製備 性管柱）’依18mL/min，以35%至90%乙腈與〇.p/〇nh4OH水溶液之 15 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於45()C之氮氣流下濃縮， 產生所需產物(4.31 mg，10.84°/。）。LC/MS : m/z=490_2 [M+H]+，滯 留時間：1.10 min。 依上述2-(4-{[4-({[4_(乙基氧)苯基]氧）曱基)苯基]曱基痕畊 基)-3-°比啶羧酸1-曱基乙基酯之製法，由2-(4-{[4-(經基曱基)苯基] 曱基}-1-派畊基)-3-°比啶羧酸1-曱基乙基酯(3〇 mg，〇 〇81 mm〇1)與適 當笨酚(0.089 mmol)反應，產生表X所列之實例。 299 201139406
表IX 實例 醛 產物 LC-MS m/z (M+H)+ RT (min) 實例188 爲 0 | Cy^° Γχ 2-(4-{[4-({[3-(曱基氧)苯基] 氧}曱基)苯基]曱基}-l-派畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 476.2 1.1 實例189 OH 方 0 1 Ν ΟΧΓ〇ΛΤ 2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基)氧] 曱基}笨基)曱基]-1-。底畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 482.1 1.1 實例190 0 I CC1。人 XX 482.1 1.1 300 201139406 2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基)氧] 曱基}苯基)曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 實例191 H。货 CI Q1。人 rr' 2-{4-[(4-{[(3-氣-4-氟苯基)氧] 曱基}苯基)曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 498.1 1.2 實例192 GSK2338903A N8941-55-107 H〇~G~~h cc1。人 rr^ Ν ΟΧΓ0^ 2-(4-{[4-({[4-(1，1-二甲基乙基） 苯基]氧}甲基)苯基]甲基卜1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙 基酯 502.2 1.3 實例193 Q1。人 j〇rA Ν ΟΧΓ。 2-(4-{[4-({[4-(甲基氧)苯基] 氧}甲基)苯基]甲基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 476.2 1.0 實例194 。似 530.1 1.2 301 201139406 2·[4-({4-[({3-[(三氟曱基)氧]苯 基}氧)曱基]苯基}甲基)-1-娘 畊基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯 實例195 HO J tr、 Ο | 丨 Ο〆 〇^。人。 N 〇xr〇AJ 2-(4-{[4-({[2,3-雙(f 基氧)苯 基]氧}曱基)苯基]曱基}-l-哌 畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基 酯 506.2 1.0 實例196 Ο I β。人 X) n 〇xr°v 2-{4-[(4-{[(2-氯苯基)氧]曱基} 苯基)曱基]-1-哌畊基}-3-"比啶 羧酸1-曱基乙基酯 480.1 1.1 實例197 —0 —0 0 1 0〆 Cl Α Λ. 2-(4-{[4-({[3,5-雙(曱基氧)苯 基]氧}甲基)苯基]甲基}小派 506.2 1.1 302 201139406 畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基 m 實例198 HO 你 0 I Ν ΟΧΓ0^ F 2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基)苯基] 氧}曱基)苯基]曱基}-l-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 514.1 1.2 實例199 HO 0 I 〇^。人 ri 2-{4-[(4-{[(3-氰基苯基)氧]曱 基}苯基)甲基]-1-哌畊基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯 471.2 1.0 實例200 Η〇^α cr 0 I β。人 j〇rc ν οατ°τ 2-{4-[(4-{[(2,4-二氣苯基)氧] 甲基}苯基)甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 514.1 1.2 Ι；ΐ 303 201139406 實例201 0 1 η ν oxr°V 2-{4-[(4-{[(2-曱基苯基)氧]曱 基}苯基)曱基]-1**°底0井基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯 460.2 1.1 實例202 h〇^G~ 0 | nr n N〇xr〜 2-{4-[(4-{[(4-曱基苯基)氧]曱 基}苯基)曱基]派σ井基}-3-α比 啶羧酸1-曱基乙基酯 460.2 1.1 實例203 〇^Λ nrF N OjCT0^ 2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)氧]甲基} 苯基)曱基]-1·哌畊基}-3-°比啶 羧酸1-甲基乙基酯 464.2 1.1 實例204 h〇hC^_^n 以。人 n cixr。" 2·{4-[(4-{[(4-氰基苯基)氧]曱 基}苯基)甲基]-1-哌畊基}-3-吡 471.2 1.0 304 201139406 啶羧酸1-曱基乙基酉旨 表11 實例205 2-(M[3-({[4-(乙基氧)苯基]氧}曱基)苯基]甲基}如底。井基)_3_π比啶羧 酸1-甲基乙基酯
在含(E)-l，2-二氮烯叛酸雙(1-甲基乙基)酯(41.0 mg，0 203 mmol) 之無水THF(1 mL)溶液中添加三苯基膦(53.2 mg，0.203 mmol)，於室 溫下攪拌混合物1〇 min。添加2-(4-{[3-(羥基曱基)苯基;|曱基卜μ哌畊 基咬致酸甲基乙基醋(3〇 mg，〇〇81 mm〇i)及4_(乙基氧)苯鹼 (0.081 mmol)至混合物中，然後保持於室溫下攪拌181^濃縮，產生 粗產物’洛於DMSO ’ 經Gilson HPLC (XBridge 19 X 100 mm 5 u 製 備性管柱），依18mL/min，以40%至90%乙腈與〇.1%NH4OH水溶液 之15 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於45〇c之氮氣流下濃 縮，產生所需產物(4.82 mg，12.12%)。LC/MS : m/z= 490.1 [M+H]+， 305 201139406 滯留時間：1.00 min。 依上述2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)笨基]氧}曱基)苯基]甲基}1旅吨 基)-3-°比唆緩酸1-曱基乙基醋之製法，* 2例[3_(經基甲基)笨基] 曱基}小派。井基)-3-吼咬缓酸1-曱基乙基酯(3〇 mg，❶观mm〇1)與適 當苯酴(0.081 mmol)反應，產生表XI所列之實例。
PPh3, DIAD + R-OH -
OH
表X 實例 酿或酮 產物 LC-MS m/z (M+H) + RT (min) 實例206 CC1。人一 n 476.1 1.1 0、 2-(4-{[3-({[3_(曱基氧)苯基] 氧}甲基)笨基]曱基}小派啡 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基醋 306 201139406 實例207 OH ο1。人 、人 F ;〇 2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)氧] 甲基}苯基)曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 482.1 1.0 實例208 F Q1。人 N F 2-{4-[(3-{[(3,4-二氟苯基)氧] 甲基}苯基)曱基]-1-略畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 482.1 1.0 實例209 h々F Cl CC1◦人 N Cl 2-{4-[(3-{[(3-氯-4-氟苯基)氧] 曱基}苯基)曱基]-1-。底畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 498.0 1.1 307 201139406 實例210 oc1。人 N 2-(4-{[3-({[4-(l，l-二曱基乙基） 苯基]氧}曱基)苯基]甲基}-l-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙 基酯 502.2 1.2 實例211 h〇Ov CC1。人 N 2-(4-{[3-({[4-(曱基氧)苯基] 氧}曱基)苯基]曱基}-1-。底畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 476.1 1.0 實例212 HO」〇 tr、 CC1。人 2-(4-{[3-({[2,3-雙(曱基氧)苯 基]氧}甲基)苯基]甲基}-1-略 畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基 酯 506.1 0.9 308 201139406 實例213 α1。人 Ν c^O 2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)氧]甲基} 苯基)甲基]-1-哌畊基}-3-。比咬 羧酸1-曱基乙基酯 480.1 0.9 實例214 —0 —0 CC1。人 N οαχ^。、 0、 2-(4-{[3-({[3,5-雙(曱基氧)苯 基]氧}曱基)苯基]甲基}-1-哌 畊基)-3-°比啶羧酸1-甲基乙基 酯 506.1 1.0 實例215 HO α1。人 N NCXOu^ F 2-(4-{[3-({[2-(三氟曱基)苯基] 氧}曱基)苯基]甲基}-1-派畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 514.1 1.1 309 201139406 實例216 HO cc1。人 O jCX〇^ N 2-{4-[(3-{[(3-氰基苯基)氧]甲 基}苯基)甲基]-1-哌畊基}-3-°比 啶羧酸1-甲基乙基酯 471.1 0.9 實例217 Η〇^>〇. cr CC1。人 2-{4-[(3-{[(2,4-二氯苯基)氧] 曱基}苯基)甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 514.0 1.1 實例218 CC1。人 n oax〇r. 2-{4-[(3-{[(4-甲基苯基)氧]曱 基}苯基)曱基]-1-哌畊基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯 460.1 1.0 實例219 h〇-^0~f D1。人 N OjOLo^ χχ 2-{4-[(3-{[(4_氟苯基)氧]甲基} 464.1 1.0 310 201139406
實例222 2-{4-[(4-{[乙基(3_呋喃基曱基)胺基]甲基}苯基)甲基]•卜辰π井基p 吡啶羧酸1-甲基乙基酯
取2-[4-({4-[(乙基胺基)甲基]苯基}曱基)-1-哌畊基]_3』比啶繞酸^ 曱基乙基酯(20.0 mg，0·05 mmol)及吱喊-3-曱酸(0.126 mmol)溶於含 311 201139406 乙酸(3.1 mg，0.050 mmol)之甲醇(3.5 mL)中。於室溫下授拌溶液lh。 然後添加氰基虱硼化鈉（11.1 mg，0.177 mmol)及於室溫下擾摔η hr。濾出聚合物及濃縮濾液，產生粗產物，溶於DMS〇，經㈤㈣ HPLC (XBridge 19 X 100mm 5u 製備性管柱），依18 mL/min，以4〇% 至90%乙腈與〇·1% NH4〇H水溶液之15 min線性梯度溶離純化。取 所需溶離份於45°C之氮氣流下濃縮，產生所需產物(12 73 mg，53%)。 LC/MS : m/z= 477.1 [M+H]+，滯留時間：0.64 min。 依上述2_{4·[(4·{[乙基(3_呋喃基甲基)胺基]甲基}苯基)曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯之製法，由2_[4_({4_[(乙基胺基) 曱基]笨基}甲基)小派畊基]-3_°比啶羧酸1-曱基乙基酯(20.0 mg，0.05 mmo1)與適當醛類(0.126 mmol)反應，產生表ΧΠ所列之實例。
NaCNBH3. HOAc
表XI 實例 醛 產物 LC-MS m/z (M+H) + RT (min ) 實例223 ------ OC1。人 N O °Ί 531.1 0.8 312 201139406 2-[4-({4-[(乙基{[3-(乙基氧)苯 基]曱基}胺基)曱基]笨基}曱 基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 實例224 〇^t!r CC^。人 n oxd 2-(4-{[4-({乙基[(5-曱基-2-噻吩 基)曱基]胺基}曱基)苯基]曱 基}-1-哌畊基)-3-°比啶羧酸1-曱 基乙基酯 507.1 0.7 實例225 Cl 0 I (ΓΎ^ο 人 ρ ν οχτχώ 2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)曱 基](乙基)胺基]曱基}苯基)曱 基]-1-哌啡基}-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 WNMR^OOMHz，氯仿 -d)58.27(dd,/=1.88,4.64 Hz,lH),7.94(dd,J-1.76,7.53 Hz,lH),7.22-7.38(m,5H),7.06-7.2 2(m,2H),6.89-7.03(m,lH),6.73(dd ,/=4.77, 7.53 Hz, 1 H),5.21 (spt,J-6.23Hz, 1 H),3. 70-3.86(m,2H),3.61 (s,2H),3.55(s, 2H),3.3 8-3.51 (m,4H),2.47-2.68(m ,4H), 1.29-1,45(m,6H), 1.03-1.17( 539.1 0.7 313 201139406 m，3H) 實例226 〇λ人 Ν ΟΧΤΧΟ 2-[4-({4-[(乙基{[2-(乙基氧)苯 基]曱基}胺基)曱基]苯基}曱 基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-甲 基乙基酯 531.1 0.8 實例227 2-[4-({4-[(乙基{[3-(甲基氧)苯 基]曱基}胺基)曱基]苯基}曱 基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 517.1 0.8 實例228 α1。人 n oxcro 2-{4-[(4-{[乙基(2-呋喃基曱基） 胺基]曱基}笨基)曱基]-1-哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 477.1 0.6 實例229 〇^ύ CC1。人 N 0^00^0 2-{4-[(4-{[乙基(2-噻吩基曱基） 胺基]曱基}苯基)曱基]-1-派畊 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 493.1 0.7 314 201139406 表13 實例230 4-甲基-2_[4-({4-[(甲基氧浪基]苯基}甲基卜辰^井基]·3_η比咬叛酸l 曱基乙基酉旨
取4-曱基-2-(1-派啡基)_3』比啶羧曱基乙基醋(25〇 mg, 〇〇95 mmol)及4-曱醯基苯甲酸曱基酯(〇 252 mmol)溶於含乙酸(5.7 mg， 0.095 mmol)之曱醇(2.5 mL)中。於室溫下攪拌溶液4 h。然後添加氰 基氫棚化鈉(20.88 mg，0.335 mmol)及於室溫下擾拌12 hr。遽出聚合 物及得到粗產物，溶於〇1^0，經0他〇111^>1^(：(；：^31^(^19\10〇111111 5u製備性管柱），依18 mL/min，以25%至80%乙腈與〇.1%NH4〇H水 溶液之15 min線性梯度溶離純化。取所需溶離份於45〇c之氮氣流下 濃縮’產生所需產物（16.46 mg，42.1%)。LC/MS : m/z= 412.2 [M+H]+，滯留時間：0.77 min。 依上述4_曱基-2·[4_({4-[(曱基氧)幾基]苯基}曱基)-1-派》井基]-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯之製法，由4-曱基-2-(1-哌畊基)-3-吡啶羧酸 1-甲基乙基酯(25.0 mg，0_095 mmol)與適當醛類(0.252 mmol)反應，產 生表XIII所列之實例。 315 201139406
NaCNBH3, HOAc
R
表XII 實例 醛或酮 產物 LC-MS m/z (M+H) + RT (min) 實例231 0C1。人 N OXl 4-甲基-2-[4-(苯基曱基)-1_ 哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 354.18 0.8 實例232 。警/ (^。人, N O j〇T。 4-甲基-2-(4-{[4-(甲基氧)苯 基]曱基}-1_哌畊基)-3-吡啶 羧酸1-甲基乙基酯 384.17 0.9 實例233 N OjO ! 379.16 0.7 316 201139406 2-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-°底0井基}-4-曱基-3-°比咬缓 酸1-曱基乙基酯 實例234 A人 N 2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌畊 基]-4-甲基-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 344.17 0.7 實例235 ά1。人 n oxiF 2-{4_[(3-敗苯基)曱基]-1-哌 畊基}-4-曱基-3-吼啶羧酸 1-曱基乙基酉旨 372.14 0.8 實例236 ά1。人 Ν Ο jCV 4-曱基-2-(4-{[3-(曱基氧)苯 基]曱基}-1-哌畊基)-3-°比啶 羧酸1-甲基乙基酯 384.2 0.8 實例237 ά1。人 Ν Ο 2-[4-(3-呋喃基曱基)-1-哌畊 基]-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 344.16 0.7 317 201139406 實例238 Λ1。人 Λ〇^ 4-甲基-2-{4-[(5-曱基-2-噻 吩基)甲基]-1-哌畊基}-3-D比 啶羧酸1-曱基乙基酯 374.14 0.8 實例239 r〇^N 0 Λ1。人 ^OjO" 2-{4-[(4-氰基苯基)曱基]-1-哌畊基}-4-甲基-3-吡啶羧 酸1-曱基乙基酯 379.17 0.7 實例240 ό1。人 Ν 〇八 2-{4-[(3-氰基苯基)曱基]-1-哌畊基}-4-甲基-3-吡啶羧 酸1-曱基乙基酯 379.17 0.7 實例241 从人丨Ν丨 N 〇j〇rF 2-{4-[(3-氣基-4-氟苯基)曱 基]-1-。农。井基}·_4-甲基-3-°比 啶羧酸1_曱基乙基酯 397.14 0.8 實例242 V 1 N OJO- 372.21 0.8 318 201139406 2-{4-[(l，3-二甲基-1//-吡唑 -4-基)曱基]-1-哌畊基}-4-甲 基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯 實例243 (^。人 N OJq 2-{4-[(3,5-二曱基-4-異啐唑 基)曱基]-1-略畊基}-4-曱基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 373.16 0.7 實例244 0C1。人 n cor、 4-曱基-2-(4-{[6-(甲基氧)-3-吡啶基]曱基}-l-哌哜基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 385.17 0.7 實例245 cc° 、人ο、 0C1。人 N r° 2-(4-{[2-(乙基氧)-3』比啶 基]曱基}-l-°底畊基H-甲基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 399.21 0.8 實例246 1 i JL 〇 / 411.18 0.7 (XV Τ 0 N CUT 2-(4-{[4-(乙醯基胺基)苯基] 319 201139406 甲基}-1·娘σ井基)-4-曱基·3_ 吡啶羧酸1-曱基乙基酯 實例247 。^>>。 iV^0 人丫。 N O j〇T。 2-(4-{[4-(乙醯基氧)苯基]甲 基}-1-略11井基)-4-曱基-3-°比 啶羧酸1-甲基乙基酯 412.2 0.8 實例248 N ό1。人 Ν 〇〇> δ 4-曱基-2-(4-{[1-(3-〇 比啶 基)-1//-°比咯-2-基]曱基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 420.21 0.7 實例249 0 人 rN、、 〔叉0〇0^ 4-甲基-2-(4-{[4-(1//-四唑 -5-基)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯 582.8 0.7 實例250 Λ ^ V N 〇J〇T、'。 4-曱基-2-(4-{[4-(曱基磺醯 432.15 0.8 320 201139406 基)苯基]甲基}-1-。底畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯 實例251 〇、 ά1。人 n 〇ja0 J 1 u 2-(4-{[2-[(氰基甲基） 氧]-3-(曱基氧)苯基]曱 基}-1-。底4基)-4-曱基-3-吡 啶羧酸1-曱基乙基酯 439.19 0.8 實例252 1 rV。人 AOJ^〇 4-曱基-2-[4-({l，2,5-三曱基 _4·[(曱基氧)羰基]-1//-吡咯 -3-基}甲基)-1-哌畊基]-3-吡 啶羧酸1-曱基乙基酯 443.21 0.8 實例253 o^〇 人〇 N cui 4-曱基-2-(4-{[2-(1-哌啶 基)-1,3-噻唑-5-基]曱基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 444.2 0.8 321 201139406 實例254 ΛΛ〇^ 0 Λ0^ 4-曱基-2-(4-{[2-(4-嗎啉 基)-1，3-噻唑-5-基]曱基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基 乙基酯 446.17 0.7 實例255 /Ο ΛΛ〇^ 0 Λο^ 4-曱基-2-(4-{[2-(4-曱基-1-哌畊基>1,3-噻唑-5-基]曱 基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸 1 -甲基乙基S旨 459.2 0.6 實例256 1 人 2-[4-({1-[3-氛基-4-(曱基 氧)-2-。比咬基]-1//-°比洛-2-基}甲基)-1-哌畊基]-4-曱基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 475.17 0.8 表14 實例257 2-{曱基[(3幻-l-({2_[(三氟曱基)氧]苯基}曱基)-3-啦咯啶基]胺基}-3- 322 201139406 吡啶羧酸1-曱基乙基酯
於A型瓶中’添加2_[(三氟曱基)氧]苯甲酸(451呢，〇·237顏⑷ 及2··{曱基[⑽〜比洛口定基]胺基卜比咬缓酸丄曱基乙基醋⑺吨， 0.095 mmol)至含乙酸(5 7 mg，_5 麵〇1)之二甲亞砜(dms〇)(i 5 ml)溶液中。於室溫下攪拌溶液丨h。添加〇 4乃 mmol)。所得溶液於室溫下攪拌12小時。濾出聚合物，粗產物溶於 DMSO，經 Gilson HPLC (XBridge 19 xl〇〇mm 5u 製備性管柱），以 乙腈、水/0.1%丽4〇H溶離純化。取所需溶離份於5〇 τ之氮氣流 下/農縮’產生 4.09 mg(10.9%)標題化合物。lc-MS m/z 438.17(M+H)+， 1.0 min(滯留時間）。 依上述2-{曱基[⑽小({2-[(三I曱基)氧]苯基}甲基)-3-。比洛咬基] 胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯之製法，由 2_{曱基[(3/?)·3-»比洛咬基]胺基卜3_〇比咬叛酸^曱基乙基醋(25 mg， 0.095 mmol)與適當醛類反應，產生表χιν所列之實例。 1 323 201139406
表 XIII 實例 醛 產物名稱 LC-MS m/z (M+H)+ RT (min) 實例258 CI ό CI Ν 2-[[(3i?)-l-({2-[(3-氯苯基)氧]苯 基}曱基)-3-。比咯啶基](曱基)胺 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 480.19 1.2 實例259 CC1。人 鉍。 2-[{(3Λ)-1-[(2-{[4-(胺基磺醢基） 苯基]氧}苯基)甲基]-3-0比咯啶 基}(曱基)胺基]-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 525.2 0.9 324 201139406 實例260 & F ό 成V F 2-{曱基[(3i?)-l-({3-[(三氟甲基） 氧]苯基}曱基)-3-吡咯啶基]胺 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 438.17 1.0 實例261 Q1。人 ό (y 2-{曱基[(3i?)-l-({3-[(苯基甲基） 氧]苯基}甲基)-3-吼咯啶基]胺 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 460.24 1.1 325 201139406 實例262 P ο1。人 0 [yf^ 2-{曱基[(3幻-1-({3-[(1,1，2,2-四 氟乙基)氧]苯基}曱基)-3-"比咯 啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 470.19 1.0 實例263 0^。人 0 Cl 2-[[(3Λ)-1-({3-[(3,5-二氯苯基） 氧]苯基}甲基)·3-。比咯啶基](甲 基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙 基酯 514.15 1.3 326 201139406
327 201139406
328 201139406 實例268 ο1。人 ό 2-[[(3i?)-l-({4-[(2-胺基-2-側氧 基乙基)氧]苯基}曱基)-3-。比咯 啶基](曱基)胺基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 427.24 0.7 實例269 ό / ° 2-{曱基[(3Λ)-1-({4-[({4-[(曱基 氧)羰基]苯基}甲基)氧]苯基}曱 基)-3-。比嘻咬基]胺基}-3-°比淀叛 酸1-曱基乙基酯 518.24 1.1 l：f 329 201139406
330 201139406
331 201139406
332 201139406
333 201139406
334 201139406
表15 依上述2-{曱基[(3R)-l-({2-[(三氟曱基)氧]苯基}曱基)-3_吼咯啶 基]胺基}-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯之製法，由2-[(3幻-3-(乙基胺 基)-1-吡咯啶基]-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯(30 mg, 0.103 335 201139406 mmol)與適當搭或酮類反應，產生表XV所列之實例。
表XIV 實例 醛㈣ 產物名稱 LC-MS m/z (M+H )+ RT (min ) 實例282 ά1入 454.2 1.0 1 2-{(3i?)-3-[乙基({4-[(2-曱基丙 基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-。比 咯啶基}-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 336 201139406
S 實例283 0^6 οα^ 2-{(3/?)-3-[乙基({2-[(苯基甲 基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-°比 咯啶基}-4-曱基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 488.17 0.9 實例284 ^xx^o 61。人 0 2-[(3i〇-3-(乙基{[3-(苯基氧)苯 基]曱基}胺基)-1-吡咯啶基]-4-曱基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯 474.15 0.9 337 201139406 實例285 \ 2-[(3i?)-3-(乙基{[4-(丙基氧)苯 基]曱基}胺基)-1-°比π各°定基]-4-曱基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯 440.17 0.9 實例286 〇^° 2-{(3i?)-3-[乙基(3-〇比啶基曱 基)胺基]-1-°比°各咬基}-4-曱基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 383.11 0.6 實例287 2-{(3/?)-3-[乙基(3-呋喃基甲 基)胺基]-1-°比洛。定基}-4-曱基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 372.09 0.7 338 201139406 實例288 必人 (¾ 2-((3/〇-3-·{乙基[(5-曱基-2-噻. 吩基)甲基]胺基}-1-吡咯啶 基)-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 402.1 0.8 實例289 2-[(3i?)-3-(乙基{[2-(3-。比啶基） 苯基]甲基}胺基)-1-吡咯啶 基]-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 459.1 0.7 實例290 0 6k 0C1。人 (Νχ^ ‘ 2-{(3i?)-3-[[l-(3-氣苯基)-4-哌 啶基](乙基)胺基]-1-°比咯啶 基}-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 485.1 1.0 339 201139406
340 201139406
341 201139406 實例297 今人 2-[(3/?)-3-(乙基{[3-(曱基氧)苯 基]曱基}胺基)-1-°比嘻。定基]-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基 酯 412.14 0.8 實例298 °^Xxy CI 2-{(3i?)-3-[({3-[(4-氣苯基)氧] 苯基}甲基X乙基)胺基]-1-°比 洛咬基}-4-曱基-3-〇tb咬叛酸1· 曱基乙基酯 508 1.1 342 201139406 實例299 九V ό1。人 V 2-{(3i?)-3-[乙基({3-[(2-甲基丙 基)氧]苯基}甲基)胺基]-1』比 咯啶基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 454.19 1.0 實例300 ά1。人 $ 2-{(3i?)-3-[乙基({4-[(苯基曱 基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-。比 咯啶基}-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 488.17 1.0 343 201139406
344 201139406 實例304
2-{(3i?)-3-[乙基({4-[(l-曱基乙 基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-吼 咯啶基}-4-甲基-3-吡啶羧酸卜 曱基乙基酯 440.17 0.9 表16 依上述2-·(曱基[(37?)-1-({2-[(三氟曱基)氧]苯基}曱基)-3-n比咯啶基] 胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯之製法，由2-{曱基[(3幻-3-吡咯啶基] 胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯(25 mg，0.095 mmol)與適當醛或酮類 反應，產生表XVI所列之實例。
345 201139406 表xv 實例 醛(酮） 產物名稱 LC-MS m/z (M+H) + RT (min) 實例305 CcV Q P 0 2-(4-{[4-({[3-(三氟曱基)苯基] 曱基}氧)苯基]甲基}-1-派畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 514.3 1.13 實例306 \ ci。乂 0 ά Br 2-{4-[(4-{[(3-漠苯基)曱基]氧} 苯基)曱基]-1-哌畊基}-3-°比啶羧 酸1-甲基乙基酯 524.3 1.1 346 201139406
347 201139406 實例310 ¢(1。乂 〇 2_(4-{[4-{[(4-氣苯基)甲基] 氧}-3-(乙基氧)苯基]曱基}-1-派 畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 524.3 1.1 實例311 —O’ CC1。乂 N 〇 2-(4-{[4-{[(2-氣苯基)甲基] 氧}-3-(曱基氧)苯基]甲基}-l-哌 畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 510.1 1.1 實例312 ^Λ_ρ_ 厂厂 Q 2_(4-{[4-{[(2-氯苯基)甲基] 氧}-3-(乙基氧)苯基]甲基}-l-哌 畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 524.3 1.1 348 201139406
349 201139406
350 201139406 實例318 <y^Qr ¢(1°^ N 〇 \^-N Φ Φ。 F 2_{4-[(4-{[(4-氟苯基)甲基]氧} 苯基)曱基]小哌畊基}-3-°比啶羧 酸1-曱基乙基酯 464.2 1.1 實例319 〇 \^N CI 2-{4-[(4-{[(2,4-二氣苯基)曱基] 氧}苯基)曱基]-1-哌畊基}-3-吡 啶羧酸1-甲基乙基酯 514.3 1.2 351 201139406 實例320 σ Q 2-(4-{[4-{[(4-氟苯基)甲基] 氧}-3-(曱基氧)苯基]曱基}-l-哌 畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 494.2 1.1 實例321 Q ^〇-yi 0 6 2-[4-({3-(乙基氧)-4-[(苯基曱基） 氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯 490.3 1.1 實例322 CC^ Q Cco^O r 2-[4-({3-(曱基氧)-2-[(苯基曱基） 氧]苯基}甲基)-1-哌畊基]-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯 476.2 1.1 352 201139406 實例323 N、N--\ 〇\ \ 2-[4-({4,5-雙(甲基氧)-2-[(苯基 曱基)氧]苯基}甲基)-1-略畊 基]-3-°比淀緩酸1-曱基乙基S旨 506.2 1.1 實例324 0^ N 〇 V-N P 0 6 2·[4-({4-[(苯基甲基)氧]苯基}曱 基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 446.5 1.1 實例325 N 〇 .6 2-[4-({3,5-二甲基-4-[(苯基甲基） 氧]苯基}甲基)-1-哌。井基]-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯 474.3 1.1 353 201139406
354 201139406
355 201139406
356 201139406
357 201139406 實例336
2-{4_[(4-{[(2-氯-6-氟笨基)甲基] 氧}苯基)曱基]-I-0底畊基}-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯 表17
依上述2-·(曱基[(3^-1-({2-[(三氟曱基)氧]苯基}曱基)-3-咐咯啶基] 胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯之製法，由2-(1-哌畊基)-3-吡啶羧酸 1-曱基乙基酯(30 mg，0.12 mmol)與適當酸或酿]類反應，產生表XVII 所列之實例。
358 201139406
表XVI 實例 醛(酮） 產物名稱 LC-MS m/z (M+H) + RT (min) 實例337 Ν 〇 P 2-[4-({4-[(4-溴笨基)氧]苯基}甲 基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-甲 基乙基酯 512.2 1.1 實例338 -χχΑ N 〇 ) Λ Cl 2-[4-({3-[(3,5-二氣苯基)氧]苯 基}甲基)小哌啡基]-3-吡啶羧酸 1-曱基乙基酯 500.3 1.1 359 201139406
360 201139406
361 201139406 實例345 Q ί 2-[4-(4-聯苯基曱基)-1-略畊 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 416.2 1.0 實例346 xro^ 0 ¢(1°^ Q 0 2-[4-({4-[(4-曱基苯基)氧]苯基} 曱基)-1-哌。井基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 446.4 1.1 實例347 〇 〇 2-(4-{[3-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯 432.0 1.0 362 201139406 實例348 0^。乂 〇 \N Cl 2-[4-({3-[(3,4-二氣苯基)氧]苯 基}曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸 1-曱基乙基酯 500.3 1.1 實例349 N 〇 2-{4-[(4'-甲基-3-聯苯基)曱 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 430.0 1.1 實例350 〇 Q 力。3 2-[4-({2-[(4-氰基笨基)氧]苯基} 曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 456.9 1.0 363 201139406
364 201139406
365 201139406
366 201139406 實例360 rrF 丫 ϊ〜 J〇n0 2-[4-({2-[(4-氟苯基)氧]苯基}曱 基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 449.9 1.0 實例361 ¢(1°^ Q、 °^°〇 2-[4-({2-[(4-氯苯基)氧]苯基}甲 基)-1-哌畊基]-3-"比啶羧酸1-甲 基乙基酯 466.2 1.1 實例362 A Q \。 \ 2-[4-({4'-[(曱基氧)羰基]-3-聯苯 基}甲基)小哌畊基]-3-0比啶羧酸 1-曱基乙基酯 474.3 1.0 367 201139406
368 201139406
369 201139406
370 201139406 實例372 % 2-{4-[(3-{[3-(三氟甲基)苯基] 氧}苯基)曱基]-1-哌畊基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯 500.3 1.1 實例373 α! ό 0^。乂 Q 士 D 2-(4-{[2-(苯基氧)苯基]甲基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基 酯 432.0 1.0 表18 依上述2-·[曱基[(37?)-l-({2-[(三氟曱基)氧]苯基}曱基)-3』比咯啶基] 胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯之製法，由2-·[曱基[(3Q-3-吡咯啶基] 胺基}-3-πΛ咬叛酸1-曱基乙基酯(20 mg，0.076 mmol)與適當搭或酮反 應，產生表XVIII所列之實例。 371 201139406
實例 醛 產物名稱 LC-MS m/z (M+H) + RT (min) 實例374 °^〇u〇 N、广 0 σ0^ 2-[曱基((35)-1-{[3-(苯基 氧)笨基]曱基}-3-。比咯啶 基)胺基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 446.11 1.1 372 201139406 實例375 Μ 0 ρ" 2-{曱基[(35>1-({4-[(苯 基曱基)氧]苯基}曱 基)-3-α比嘻贫基]胺基}-3_ 吡啶羧酸1-曱基乙基酯 460 1.1 實例376 ν ^ 0 CvW 2-·{曱基[(35>l-({3-[(苯 基曱基)氧]苯基}曱 基)-3-吼°各咬基]胺基}-3· 吡啶羧酸1-甲基乙基酯 460.1 1.1 實例377 of“ '◦J 0 d 2-{曱基[(35>1-({3-(曱基 氧)-4-[(苯基曱基)氧]苯 基}曱基)-3-吡咯啶基]胺 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙 基酯 490.1 1.1 373 201139406 實例378 N n〆- ό 0" 0 / 2-[((35)-1-{[4-(己基氧） 苯基]甲基}-3-°比咯啶 基X甲基)胺基]-3-°比啶羧 酸1-甲基乙基酯 454.17 1.2 實例379 N 0 0" ) 2-[曱基((3习-1-{[4-(丙基 氧)苯基]甲基}-3-。比咯啶 基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 412.13 1.0 374 201139406
375 201139406 實例382 of 0 ☆ N ^ ό o° 2-[[(3办1-(2-聯苯基甲 基)-3-»比咯啶基](曱基)胺 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙 基酯 430.08 1.1 實例383 ¢6乂 0 2-[((3^)-1-{[4-{[(2-氣-6-氟苯基)曱基]氧}-3-(曱 基氧)苯基]曱基}·3-。比咯 啶基X甲基)胺基]-3-"比啶 羧酸1-甲基乙基酯 542 1.1 376 201139406 實例384 N ^ ό y 2-[{(35)-l-[(5-乙基-2-噻 吩基)曱基]-3-吡咯啶 基}(曱基)胺基]-3-吡啶 羧酸1-曱基乙基酯 388.07 1.0 實例385 N ^ 0 。夺 2-(曱基{(3习-1-[(3-{[(4-曱基苯基)甲基]氧}苯基） 曱基]-3-吡咯啶基}胺 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙 基酯 474.15 1.2 377 201139406 實例386 ¢(1。乂 N ό 2-[{(35)-l-[(3-{[(3-氟苯 基)曱基]氧}苯基)曱 基]-3-吡咯啶基}(甲基） 胺基]-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 478.1 1.1 實例387 1 ό 2-{曱基[(35)-1-({3-(甲基 氧)-2-[(苯基曱基)氧]苯 基}甲基)-3_吡咯啶基]胺 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙 基酯 476.1 1.1 378 201139406 實例388 N、一 ή 2-[{(35>1-[(3-{[(2-氣苯 基)曱基]氧}苯基)甲 基]-3-吡咯啶基}(曱基） 胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基 乙基酯 494 1.2 實例389 N ^ c'Xy〇fi} 〇 2-[[(3卟1-({2-[(4-氣苯 基)氧]苯基}曱基)-3-。比 咯啶基](甲基)胺基]-3』比 啶羧酸1-曱基乙基酯 480 1.2 實例390 0 CC1。乂 0 0" 0 2-{甲基[(35>1-({4-[(4-甲基苯基)氧]苯基}曱 基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 461.1 1.2 379 201139406 實例391 N 〇 2·(曱基 {(35>1-[(2-{[4-(甲基氧） 苯基]氧}苯基)曱基]-3-0比咯啶基}胺基)-3-°比啶 羧酸1-曱基乙基酯 476 1.1 實例392 0 N N 2-[[(35>1-({4-[(4-氰基苯 基)氧]苯基}曱基)-3-"比 咯啶基](甲基)胺基]-3-吡 啶羧酸1-曱基乙基酯 471.1 1.0 380 201139406 實例393 0C、 〇 Ν 0 .o' 6：° 2-[{(35)-l-[(4-{[(2-氯-6-氟苯基)曱基]氧}苯基)曱 基]-3-。比咯啶基}(甲基） 胺基]-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 512 1.1 實例394 0T 0 (/◦A 0 2-[{(35)-1-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基)曱基]氧}苯基)甲 基]-3-t各啶基}(甲基） 胺基]-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 512 1.1 表19 實例395 2-(4-{[3-({[3,4-雙(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基Η-派畊基)-3-口比 381 201139406 啶羧酸1-甲基乙基酯
在反應瓶中，取2-{4-[(3-經基苯基)曱基]-1·派啡基}_3_。比咬叛酸 甲基乙基酯(30 mg，0.084 mmol)及[3,4-雙(曱基氧)苯基；1曱醇(〇127 mmol)溶於含Ph3P(44.3 mg, 0.169 mmol)之DCM(1.5 ml)。於冰浴中授 拌溶液15 min。然後添加DEAD(26.7 μΐ，0.169 mmol)。於室溫下授拌 所得溶液12小時。濾出聚合物，所得溶液經製備性HPLC純化(鹼性 條件），產生4.32 mg標題化合物。LC-MS m/z 506.3(M+H)+，0.96 min。 依上述2-(4-{[3-({[3,4-雙(甲基氧)苯基；I曱基}氧)苯基;1甲基}_μ派 畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯之製法，由基苯基)曱 基]-1-派畊基}-3-〇比啶羧酸1-曱基乙基酯(3〇 mg，0.084胃〇1)與適當 醇反應，產生表XIX所列之實例。
表 XVIII 382 201139406 «；： 實例 醛(酮） 產物名稱 LC-MS m/z (M+H )+ RT (min ) 實例396 HV0f Q \ 2-(4-{[3-({[4-(U-二甲 基乙基)苯基]甲基}氧） 苯基]曱基}-1-哌啡 基)-3-吡啶羧酸1-甲基 乙基酯 502.3 1.2 實例397 '0 〇 0、 2-(4-{[3-({[3,5-雙(曱基 氧)苯基]甲基}氧)苯基] 曱基}-1-哌4基)-3-。比 啶羧酸1-甲基乙基酯 506.3 1.0 383 201139406 實例398 HO. rrF F 〇 \-Ν、 F F 2-{4-[(3-{[(2,4,5-三氟 苯基)曱基]氧}苯基)曱 基]-1·^σ井基}-3-°比咬 羧酸1-曱基乙基酯 500.4 1.1 實例399 ,ΟΗ 〇6 Q 2-[4-({3-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基曱基)氧]苯基}曱 基)-1-略0井基]-3-0比咬 羧酸1-曱基乙基酯 504.2 1.0 實例400 ——)^—0Η 〇 V-N、 2-(4-{[3-({[2-(曱基氧） 苯基]甲基}氧)苯基]甲 基}·_1-旅σ井基)-3-σ比咬 羧酸1-曱基乙基酯 476.1 1.0 384 201139406 實例401 〇9 F Ν Ο ^•Ν、 2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯 基)曱基]氧}苯基)甲 基]-1-。底。井基}-3-0比咬 羧酸1-曱基乙基酯 481.9 1.0 實例402 〇 V-N、 Si 2-{4-[(3-{[(3,5-二曱基 苯基)曱基]氧}苯基)曱 基]-1-痕0井基}-3-Dtb^ 羧酸1_曱基乙基酯 474.3 1.1 實例403 Q —Ν、 2-(4-{[3-({[3-(二曱基 胺基)苯基]曱基}氧)苯 基]甲基}-1_哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基 m 489.3 0.9 385 201139406 實例404 HVf)- F 〇 F 2-{4-[(3-{[(2,4-二氟苯 基)甲基]氧}苯基)甲 基]-1-〇底。井基卜3-。比咬 羧酸1-甲基乙基酯 482.0 1.0 實例405 F 处乂 N 〇 \-N、 〆 2-{4-[(3-{[(2,3-二氟苯 基)曱基]氧}苯基)曱 基]-1-略0井基}-3-°比咬 羧酸1-曱基乙基酯 482.0 1.0 實例406 Q 2-(4-{[3-({[4-( 丁基氧） 苯基]曱基}氧)苯基]曱 基}-1-。辰°井基)-3-°比咬 羧酸1-甲基乙基酯 518.4 1.2 386 201139406 實例407 "^>广 〇 N、 A °Λ 2-(4-{[3-({[4-(乙基氧） 苯基]甲基}氧)苯基]甲 基}-1-派〇井基)-3-°比淀 羧酸1_曱基乙基酯 490.2 1.1 實例408 CcV 〇 \^·Ν、 I 2-{4-[(3-{[(4-乙基苯 基)曱基]氧}苯基)甲 基]-1-派11井基}-3-^比咬 羧酸1_曱基乙基酯 474.4 1.1 實例409 F Ι^γ^ΟΗ 〇 ά 2-(4-{[3-({[2-氟-6-(曱 基氧)笨基]甲基}氧)苯 基]曱基}-1_派畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯 494.2 1.0 387 201139406 實例410 ο1;、 〇 \ 2-{4-[(3-{[(4-氰基苯 基)曱基]氧}苯基)曱 基]-1-。底σ井基}-3-。比咬 羧酸1-曱基乙基酯 471.3 1.0 實例411 〇 2-{4-[(3-{[(2,4-二甲基 笨基)曱基]乳}苯基)曱 基]-1 -派°井基}-3-°比唆 羧酸1-曱基乙基酯 474.3 1.1 實例412 ；ΧΓ0Η Ν 〇 Q —0 F 2-(4-{[3-({[4-氣-3-(甲 基氧)苯基]甲基}氧)笨 基]曱基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯 494.1 1.0 388 201139406 實例413 2-[4-({3-[(1-萘基甲基） 氡]苯基}曱基)-1-哌畊 基]-3-吡啶羧酸1-甲基 乙基酯 496.3 1.1 實例414 CC1^ 〇 〇< 2-(4-{[3-({[4-(甲基磺 醯基)苯基]甲基}氧)苯 基]曱基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基 酯 524.3 0.9 實例415 α η〇^Χ Q 〇 "V c\ 2-{4-[(3-{[(3,5-二氯苯 基)甲基]氧}苯基)曱 基]井基}-3-0比咬 羧酸1-甲基乙基酯 514.2 1.1 389 201139406 實例416 ςο Cl 〇 G^a 2-{4-[(3-{[(2,3-二氣苯 基)曱基]氧}苯基)曱 基]-1-略0井基}-3比咬 羧酸1-曱基乙基酯 514.2 1.1 實例417 V 2-[4-({3-[({4-[(曱基氧） 羰基]苯基}甲基)氧]苯 基}曱基)-1-略°井基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯 504.1 1.0 實例418 XC 〇 \--N、 Cl 2-(4-{[3-({[4-氣-2-(曱 基氧)笨基]甲基}氧)笨 基]甲基}小哌畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基 酯 510.1 1.1 390 201139406
S 實例419 ο1;、 〇 \^Ν、 Ο— 2-(4-{[3-({[4-(曱基氧） 苯基]曱基}氧)苯基]甲 基}-1-哌畊基)-3-°比啶 羧酸1-曱基乙基酯 476.1 1.0 實例420 hv^H 2-(4-{[3-({[4-(1-甲基乙 基)苯基]甲基}氧)苯基] 曱基}-1-哌畊基)-3-吡 啶羧酸1-甲基乙基酯 488.2 1.2 實例421 /各。/ 〇 2-(4-{[3-({[2,5-雙(曱基 氧)苯基]甲基}氧)苯基] 曱基}·1-派σ井基)-3-σ比 啶羧酸1-曱基乙基酯 506.3 1.0 391 201139406
表20 依上述2-(4-{[3-({[3,4-雙(曱基氧)苯基]甲基}氧)苯基]曱基}-l-派 畊基)-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯之製法，由2-{4-[(4-羥基苯基）曱 基]-1-派°井基}-3-°比咬羧酸1-曱基乙基酯(30 mg，0.084 mmol)與適當 醇反應，產生表XX所列之實例。
392 201139406
表XIX 實例 醛(酮） 產物名稱 LC-MS m/z (M+H) 十 RT (min) 實例423 0 / CC1;乂 〇 X—N、 Φ 一 Ο 0— 2-(4-{[4-({[3,4-雙(曱基氧） 笨基]曱基}氧)苯基]曱 基}-1-°底畊基)-3-°比咬叛酸 1-曱基乙基酯 506 1.2 實例424 Ν Ο Φ 2-(4-{[4-({[4-(1,1-二曱基 乙基)苯基]曱基}氧)苯基] 甲基}-1-哌畊基)-3-»比啶羧 酸1-曱基乙基酯 502.1 1.3 393 201139406 實例425 V 、CI Ν Ο V-N φ > 2-{4-[(4-{[(3-氣苯基)曱基] 氧}苯基)甲基]-1-派畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙 基酯 480 1.0 實例426 ^ 〇二 2-(4-{[4-({[3,5-雙(甲基氧） 苯基]曱基}氧)苯基]曱 基}-1-哌畊基)-3-。比啶羧酸 1-甲基乙基酯 506 1.1 394 201139406 實例427 A· F 〇 φ F F 2-{4-[(4-{[(2,4,5-三氟苯 基)曱基]氧}苯基)曱基]-1-哌啡基}-3-吡啶羧酸1-甲 基乙基酯 500 1.1 實例428 ^OH οό 〇 Φ 2-[4-({4-[(2,3-二氫-1，4-苯 并二氧雜環己烯-5-基曱 基)氧]苯基}曱基)-1-派畊 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙 基酯 504.06 1.0 395 201139406
396 201139406
S 實例431 h〇^X 〇 V-N φ > 2-{4-[(4-{[(3,5-二曱基苯 基)曱基]氧}苯基)曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 474 1.2 實例432 〇 2-Η-[(4-{[(2-乙基苯基)曱 基]氧}苯基)甲基]-1-娘畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙 基酯 474 1.1 397 201139406 實例433 〇 Χ-Ν、 φ > —Ν 2-(4-{[4-({[3-(二甲基胺基） 苯基]甲基}氧)苯基]甲 基}-1-派。井基)-3-0比咬叛酸 1-曱基乙基S旨 1 0.9 實例434 F 〇 V-N. Φ V 2-{4-[(4-{[(2,4-二氟苯基） 甲基]氧}苯基)曱基]-1-略 畊基}-3-·>比啶羧酸1-曱基 乙基酯 489 1.1 398 201139406 實例435 O1^ N 〇 Φ > 2-{4-[(4-{[(3-曱基苯基)曱 基]氧}苯基)曱基]-1-旅畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙 基酯 460.1 1.1 實例436 〇 Φ A F F 2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基） 曱基]氧}苯基)甲基]-1-哌 畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 482 1.1 399 201139406 實例437 N Ο Ν—ν、 2-(4-{[4-({[4-( 丁基氧)苯 基]甲基}氧)苯基]甲基}-l-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-甲 基乙基酯 518 1.2 實例438 ^>厂 οά^· 2-(4-{[4-({[4-(乙基氧)苯 基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基S旨 490 1.1 實例439 ¢(^ N 〇 2-{4-[(4-{[(4-乙基苯基)曱 基]氧}苯基)曱基]-1-略畊 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙 基酯 474 1.2 400 201139406 實例440 0C 1 〇 Φ °^w°- 2-(4-{[4-({[2-氟-6-(曱基 氧)苯基]甲基}氧)苯基]曱 基}-1-哌畊基)-3-。比啶羧酸 1-曱基乙基酯 494 1.1 實例441 C，OC0H Ν Ο Ψ 。多 2-{4-[(4-{[(5-氯-2-氟苯基） 曱基]氧}苯基)曱基]-1-哌 畊基}-3-。比啶羧酸1-曱基 乙基酯 498 1.1 401 201139406 實例442 〇 9 \ 2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)曱 基]氧}苯基)曱基]-1-。底畊 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙 基酯 471 1.0 實例443 ^Qr 〇 2-{4-[(4-{[(4-曱基苯基)曱 基]氧}苯基)曱基]-1-派畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙 基酯 460.1 1.1 402 201139406 實例444 CI CcV N Ο Χ-Ν Φ 0*—ν CI 2-{4-[(4-{[(2,6-二氣苯基） 甲基]氧}苯基)曱基]-1-派 畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基 乙基酯 513.9 1.1 實例445 Ν 〇 2-(4-{[4-({[2-(乙基氧)苯 基]曱基}氧)苯基]甲基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 490 1.1 403 201139406 實例446 2-{4-[(4-{[(2,4-二曱基苯 基)曱基]氧}苯基)甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱 基乙基酯 474 1.2 實例447 . N 〇 V-N、 —0 F 2-(4-{[4-({[4-氟-3-(曱基 氧)苯基]甲基}氧)苯基]曱 基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸 1-曱基乙基酯 494 1.1 404 201139406 實例448 N 〇 Φ 2-[4-({4-[(1-萘基甲基)氧] 苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯 496 1.1 實例449 N 〇 Φ 2-(4-{[4-({[4-(曱基磺醢基） 苯基]曱基}氧)苯基]曱 基}-1-°底畊基)-3-°比0定叛酸 1-甲基乙基酯 524.04 0.9 實例450 〇 V-N、 ? 0¾ 2-[4-({4-[(2-聯笨基甲基） 氧]苯基}甲基)-1-哌畊 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙 基酯 522 1.2 405 201139406 實例451 、CI 〇 V-N、 Φ 〇> Cl 2-{4-[(4-{[(3,5-二氣笨基） 曱基]氧}苯基)甲基]-1-哌 。井基}-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 513.9 1.2 實例452 Cl ά-Λ/α Q- 2-{4-[(4-{[(2,3-二氣苯基） 曱基]氧}苯基)甲基]-1-哌 畊基}·3-吡啶羧酸1-甲基 乙基S旨 522 1.2 406 201139406 實例453 Q 歹。 ζ°Λ 2-[4-({4-[({4-[(曱基氧)羰 基]苯基}曱基)氧]苯基}曱 基)-1-派σ井基]-3-。比咬叛酸 1-曱基乙基酯 504.06 1.0 實例454 xc Ο1；、 〇 Φ、 Ύι Cl 2-(4-{[4-({[4-氣-2-(甲基 氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲 基}-1-哌畊基)-3-。比啶羧酸 1-曱基乙基酯 510 1.1 407 201139406 實例455 〇 X-N、 Φ 0— 2-(4-{[4-({[4-(曱基氧） 苯基]曱基}氧）苯基]甲 基} -1 -派σ井基）-3 -α比咬 羧酸1_曱基乙基酯 476. 06 1.0 實例456 H。^) $ 2-{4-[(4-{[(2-曱基苯基） 甲基]氧}苯基）曱基]-1-哌 畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯 460.09 1.1 408 201139406 實例457 ho^H 〇 Φ 2-(4-{[4-({[4-(1-曱基乙 基）苯基]甲基}氧）苯基]曱 基} -1 -派σ井基）-3-°比咬叛 酸1-曱基乙基酯 488 1.2 實例458 ο1? 〇 \ 2-[4-({4-[(4-聯苯基曱基） 氧]苯基}甲基)-1-哌畊 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙 基酯 522 1.2 409 201139406 實例459 2-(4-{[4-({[2,5-雙（曱基 氧）笨基]甲基}氧）苯基]甲 基} -1 -派σ井基）-3-°比°定叛 酸1-甲基乙基酯 506 1.0 實例460 OCX。/ Ν 〇 Φ > 2-(4-{[4-({[3-(曱基氧）苯 基]甲基}氧）苯基]甲 酸1-曱基乙基酯 476.06 1.0 410 201139406 實例461 HO 公/ Ν Ο A 0— 2-(4-{[4-({[2,4-雙（曱基 氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲 基}-1-。底σ井基）-3-°比咬複 酸1_曱基乙基酯 506 1 實例462 〇 Φ 2-(4-{[4-({[2-(三氟甲基） 苯基]曱基}氧）苯基]甲 基}-1-派°井基）-3-。比咬敌 酸1-曱基乙基酯 514.04 1.1 表21 實例463 2-(4-{[4-({4-[(2-氯-6-氟苯基）曱基]-1-哌畊基}曱基)苯基]甲基} -1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 411 201139406
Cl 在小瓶中’在含2-(4-{[4-(l-哌畊基曱基)苯基]曱基}_i_哌畊 基比°定缓酸1-甲基乙基醋（130 mg，0·297 mmol)之含2-氯-6-氟苯曱醛(56.5 11^，0.357 111111〇1)之二氯曱烷(〇0^)(5 1111^)溶液中 添加HOAc(17.84 mg，0.297 mmol)。所得溶液攪拌2 hr。添加 Na(OAc)3BH(127mg，0.594 mmol)至溶液中，再攪拌 i2hr。添加 H2O(10 mL)及DCM(10 mL) ’ 利用分液器（phase Seperator)分離 所得溶液。水層經DCM(lOmL)洗滌。合併有機層，排除溶劑。 產物經製備性HPLC純化(Gilson,鹼性），產生88mg(46.0°/〇)所 需產物。LC/MS : m/z= 580.3 [M+H]+，滯留時間：〇·74 min。 依上述2-(4-{[4·({4_[(2_氯_6_氟苯基）曱基]心—α底畊基）曱基） 本基]曱基}-1-派σ井基比咬叛酸甲基乙基酯之製法，由 2-(Μ[4-(1-旅畊基曱基)苯基]曱基卜p辰畊基)_3_吡啶羧酸}•甲 基乙基酯（40.0 mg，0.091 mmol)與適當笨甲醛(〇137 應，產生表1所列之實例。 412 201139406
表XXI
413 201139406
414 201139406 實例467 α1。人 558.5 0.67 I \ N 〇 ) ΓΝ〉 ?以」 2-[4·({4-[(4-{[4-(甲基氧）苯 基]甲基}-l-派畊基）曱基]苯 基}曱基)-1-»底畊基]-3-。比咬 羧酸1-甲基乙基酯 實例468 2-{4-[(3 {[4 (曱基氧)苯基]氧）苯基)甲基]小井基卜3“比咬叛 酸1 -甲基乙基酯二鹽酸鹽
1.083 取2-(1心井基»比錢酸l甲基乙基醋之游離驗(27〇吨， 〜mm〇1)、H[4·(甲基氧)苯基]氧}笨甲駿(49 mm〇1)及 THF(5mL)於 20mL小瓶中 加三乙醯氧錢爛化鈉（689 mg， :;门祕5 mm後，添 ’ mmol)。所得混合物加蓋， 201139406 攪拌 16h後，以EtOAc(75mL)稀釋，依序以 iNaqNaOH、H20 及飽和aqNaCl(各25mL)洗滌’取EtOAc相脫水(Na2S04)及濃 縮’產生褐色油狀物。經製備性HPLC純化(粗產物溶於DMSO(l mL) ’ 經0.45 pmacrodisc針筒過遽器過遽，經GilsonHPLC (XBridge C18 30x150 mm 5μ 製備性管柱），依4〇mL/min，以 50〇/〇 CH3CN之H20溶液(〇.1%NH40H)至 100% CH3CN之20 min 線性梯度溶離純化）。取所需溶離份於5〇 °C之氮氣流下濃縮， 產生217 mg(43%)標題化合物之游離鹼之透明黃色油狀物。 Lems rt 0.92 [M+H]=462.0 取上述游離驗(217 mg，0.436 mmol)溶於乙醚(2 mL)及添加 2M HC1之乙峻溶液(〇 228 mL，0.456 mmol)。沉;殿之白色固體於 密封瓶中攪拌30 min後，過濾，所得白色固體再經乙醚洗滌及 真空乾燥’產生標題化合物之鹽酸鹽（128.4 mg, 0.255 mmol, 24 〇/〇)之白色固體。Lems rt 0.98 [M+H]=462.3 實例469 2-(4-{[2i-(三氟曱基聯苯基]甲基卜哌畊基)·3-ΙΙ比啶羧酸^曱 基乙基酯
取IG-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯游離鹼(258 mg, 416 201139406 1.035 mmol)、2，-(三氟曱基)-3-聯苯甲醛(518 mg, 2_070 mmol)及 四氫呋喃(丁11?)(5.11111〇於2〇111[小瓶中合併，共同攪拌5111111 後，添加三乙驢氧基氫蝴化鈉（658 mg，3.10 mmol)。混合物於 23°C下攪拌6h。以EtOAc(75 mL)稀釋反應，以 1 N aq NaOH(25 mL)、H20(25 mL)及飽和aqNaCl(25 mL)洗滌，脫水(Na2S04) 及》辰細，產生之褐色油狀物經碎石渡筒（12 g)，依30 mL/min， 以100%二氯曱烷至60% EtOAc/二氯曱烷之35 min梯度溶離純 化。集合所需溶離份及濃縮，產生之褐色油狀物進一步經製備 性HPLC純化。（粗產物溶於DMSO(l mL)，經0.45 pmacrodisc針 筒過濾器過濾，經Gilson HPLC (XBridge C18 30x150 mm 5μ 製備性管柱）’依4〇11117111丨11’以50%(：1130^之水溶液(0.1% ΝΗ40Η)至100% CH3CN之20 min線性梯度溶離純化）。取所需溶 離份於50。(：之氮氣流下濃縮，產生146 mg(29%)標題化合物之透 明油狀物。 取上述游離鹼（146 mg，0.302 mmol)溶於乙醚(2 mL)，添加2M HC1之乙醚溶液(0.151 mL, 0. 302 mmol)。沉澱之白色固體於密 封瓶中攪拌30 min後，過濾’所得白色固體再經乙醚洗滌及真空 乾燥’產生標題化合物之二鹽酸鹽(98.9 mg，0.188 mmol，18.20 % yield)之白色固體。Lems rt=l.〇4 [M+H]=484.3 實例470 2-(4-{[3-({[2·(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]甲基卜^哌畊基)_3_〇比 啶羧酸1-曱基乙基酯鹽酸鹽 417 201139406
取2-{4-[(3-羥基苯基）曱基]-i_哌畊基卜3_吡啶羧酸丨_曱基乙 基醋(27〇 mg，Ο.· mmol)及[2_(甲基氧)苯基]甲醇(157邮， 1.139mm〇l)溶於二氣曱烷(13.5ml)，冷卻至4〇c後，添加^苯基 膦（1.44 g, 5.47 mmol)。擾拌溶液15 min ’同時冷卻至4。C後，添 加氮雜二羧酸二異丙基酯（0.299 ml，1.519 mmol)。所得溶液於 23°C下攪拌24h後，於50。(：之氮氣流下濃縮及經製備性1^>1^(：純 化。（粗產物溶於DMSO(l mL) ’經0.45 pmacrodisc針筒過濾、器 過滤’經·ΘΠ8〇ιι HPLC (XBridge C18 30x150 mm 5μ 製備性管 柱）’依40mL/min ’ 以50%CH3CN之Η20溶液(〇.1%ΝΗ40Η)至 100% CH3CN之20 min線性梯度溶離純化）。取所需溶離份於 50°C之氮氣流下濃縮，產生I20mg(33%)標題化合物游離鹼之透 明油狀物。此產物（120 mg，0.25 mmol)溶於乙趟(2 mL)，以2M HC1之乙醚溶液(0.151 mL，0.30 mmol)處理，所得混合物攪拌3〇 min，過濾，再經乙醚洗滌及真空乾燥(〇.2mm Hg)24h，產生81 mg(21%)標題化合物之單鹽酸鹽之白色固體。Lems rt 1.02 [M+H]= 476.4。 實例471 418 201139406 2-(4-{[3_({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]曱基}]♦井基)3气 啶羧酸1-甲基乙基酯
取2-{4-[(3-經基苯基）曱基]]_派畊基卜3_。比啶羧酸卜甲基乙 基醋（972 mg，2.74 mmol)及[4-(乙基氧)苯基]甲醇(625 mg，4」 mmol)溶於二氣曱烷（12.6 ml)’冷卻至4。⑽，添加三苯基膦（1 44 g，5.47 mmol)。攪拌溶液15 min ’同時冷卻至4。c後，添加氮雜 幾酸一異丙基醋（1.06 ml, 5.47 mmol)。所得溶液於23°C下授掉 二 24 h後，於50°C之氮氣流下濃縮及經製備性Ηριχ純化(粗產物於 DMSO(l mL)，經0.45 pmacrodisc針筒過濾器過濾，經Gils〇n HPLC (XBridge C18 30x150 ιηιη5μ 製備性管柱），依 40mL/min，以50%CH3CN之水溶液(〇.i%NH4〇Hg1〇〇0/〇 CH3CN之20 min線性梯度溶離純化）。取所需溶離份於％ 〇c之 氮氣流下濃細，產生215 mg( 16%)標題化合物游離驗之透明油狀 物。產物(215 11^，0.44 111111〇1)溶於乙醚(41111^)，以2]^11(：1醚溶 液(0.22 mL，0.44 mmol)處理’攪拌所得混合物3〇 min，過濾，再 以乙謎洗務及真空乾燥(〇·2 mm Hg)24 h，產生78 mg標題化合物 419 201139406 單鹽酸鹽之白色固體。Lems rt 1.08 [M+H]=490.3。 實例472 2-((311)-3-{乙基[(4|-氟-2-聯苯基）曱基]胺基Η-"比咯啶基比 啶羧酸1-曱基乙基酯
取2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1_曱基乙基 酯二鹽酸鹽轉化成游離驗，其係分溶於EtOAc與1 M aq NaOH之 間。取EtOAc卒液濃縮’產生2-[(3R)-3-(乙基胺基)-ΐ·π比p各咬 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯游離鹼之淡褐色油狀物。 取游離驗2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1 - α比略。定基]-3-π比咬緩酸1_曱基 乙基酯（254 mg，0.916 mmol)、4’_氟-2-聯苯曱酸(367 mg，1.832 mmol)、四氫呋喃（THF)(4.5 mL)共同攪拌5 min後，添加三乙醯 氧基氫硼化鈉（582 mg，2.75 mmol)。攪拌反應6 h，以EtOAc(75 mL)稀釋反應，以1 N aqNaOH(25 mL)、H20(25 mL)及飽和aq NaCl(25mL)洗滌’脫水(Na2S04)及濃縮，產生褐色油狀物。粗 產物經矽膠層析法’於矽石濾筒（12g)上，依3〇mL/min，以二 氯曱炫•至60% EtOAc/二氣曱烧之35 min梯度溶離部份純化。集 合所需溶離份’濃縮，再經製備性HPLC純化(粗產物溶於 DMSO(l mL) ’ 經0.45 pmacrodisc針筒過濾器過濾，經Gilson 420 201139406 HPLC (XBridge C18 30x150 mm 5μ 製備性管柱），依 40mL/min，以50%CH3CN之H20溶液（〇·1〇/〇ΝΗ40Η)至 100% CH3CN之20 min線性梯度溶離純化）。取所需溶離份於5〇〇c之氮 氣流下濃縮’產生197mg，0.43mmol(47%)標題化合物之游離鹼 之透明油狀物。所有樣本溶於乙醚(4mL)，添加2MaqHCl之乙 醚溶液(0.215 mL，0.43 mmol)。攪拌所得混合物3〇 min，過濾， 再以乙醚洗滌固體’產生標題化合物之鹽酸鹽（145 5 mg，〇.289 mmol，產率 31.6 %)。Lems rt 0.95 [M+H]= 462.3。 實例473 2-[4-({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基)小旅。井基]_3_d比咬叛酸ι_ 曱基乙基酯二鹽酸鹽
2HCI 取2_[4-({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基井基比啶羧酸 1- 曱基乙基酯（0.112 g，0.282 mmol)溶於乙醚(5 mL)，添加4M鹽 酸之二α号烧溶液(0.148 mL，0.593 mmol)。搅拌所得混合物20 min。過濾’所得白色固體再經Et2〇(1〇mL^*滌及移至小瓶 中’於真空中（0.1 mm)乾燥18h，產生標題化合物(91 mg, 0.194 mmol，產率 68.6 %)。Lems rt 0.70 [M+H]=397.1 實例474 2- {H(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]甲基}苯基）曱 421 201139406 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸;^甲基乙基酯
取2-{4-[(4·曱醢基苯基）曱基]小派_基}〜比咬緩酸卜曱基乙基 酯（1.64g，4.46mmol)、[(2-氣_6·氟苯基）甲基]乙基胺（1 〇〇5 g， 5.36 mmol)及乙酸(〇.383 ml，6 69 麵〇1)於12_二氣乙烷 (DCE)(17.47ml)中合併’娜5min後，添加三乙醯氧基氮爛化
鈉（1.419 g，6.69 mmol)。攪拌i6h，以二氣甲烷(200 mL)稀釋，以 1M aq NaOH(35 mL)、水(2 X 35 mL)及飽和aq NaCl(2 X 35 mL)洗 務’脫水(Na2S04)及濃縮，產生2.53g黃色油狀物。經製備性HPLC 純化(粗產物溶於DMSO(l mL)，經0.45 μιη acrodisc針筒過滤器過 滤’經Gilson HPLC (XBridge Cl8 30x150 mm 5μ 製備性管 柱），依40mL/min，以 50% CH3CN之水溶液(0.1 % ΝΗ40Η)至 100〇/〇 CH3CN之20 min線性梯度溶離純化）^取所需溶離份於50°C之氮 氣流下濃縮，產生1.66(69%)游離鹼之黃色油狀物。LC-MSm/z = 539.1(M+H)，0.64 分鐘(滯留時間）。1H NMR(400 MHz， DMSO-d6)d 8.25(dd, J = 2.01, 4.77 Hz, 1H), 7.74 -7.93(m, 1H), 7.11 -7.41(m, 7H),6.81(dd, J = 4.52, 7.53 Hz, 1H), 5.07(spt, J = 6.23 Hz, 1H), 4.08(q, J = 5.27 Hz, 2H), 3.71(d, J = 1.25 Hz,2H), 3.55(s, 2H), 3.46(s, 2H), 3.05 -3.24(m, 4H), 2.30 -2.45(m, 4H), 1.29(d, J = 6.27Hz, 6H), 0.87 -1.13(m, 3H) 422 201139406 實例475 Η(4··_氯_6_氟苯基)曱基](乙基)錄基]甲基}苯 ^Η-(3·{[(1-曱基乙基)氧]_如比咬基㈣小錯二馬來酸
Ο ΟΗΟ
取0.1 Μ 2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基) 甲基]-ι-派啡基}·3-。比啶羧酸卜甲基乙基酯之醚溶液(22mL, 0.22 mmol)及1.0 Μ馬來酸之曱醇溶液(441 μ1，〇 441麵〇1)合併 及以乙醚稀釋至11 mL，於密封瓶中靜置3天。過濾，產生 1-[(4-{[[(2-氣-6-氟苯基）曱基](乙基)銨基]甲基}苯基）曱 基]_4-(3-{[(1-曱基乙基)氧]羰基丨_2_吡啶基)哌畊_丨_鏽二馬來酸 鹽(72 mg，0.093 mmol，產率42.2%)之淡黃褐色晶體。由極化光 顯微鏡顯示，該等粒子為雙折射。Nmr積分值顯示其為二馬來 酸鹽。LC-MS m/z = 539.4(M+H)，0.75 分鐘（滯留時間）。 1H NMR(400 MHz, DMS0-d6)d 8.35(dd, J = 1.76, 4.77 Hz, 1H), 7.99 -8.08(m, 1H), 7.26 -7.49(m, 6H), 7.17 -7.25(m, 1H), 6.91 -7.02(m, 1H), 6.15(s, 4H), 5.05 -5.16(m, 1H), 2.87 -4.41(m, 26H), 1.30(d, J = 6.27 Hz, 6H), 1.09(d, J = 7.03 Hz, 3H). 實例476 2-{4·[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基）甲基](乙基)胺基]曱基卜2-吼啶基）曱 423 201139406 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯
取含5-({[(1，1-一曱基乙基)(一曱基)石夕烧基]氧}曱基)_2_π比咬曱 搭2-{4-[(5-曱醯基-2-0比咬基）曱基]-1-派η井基卜3-η比咬竣酸1-甲基 乙基酯（141 mg，0.383 mmol)、N-[(2-氣-6-氟苯基）曱基]乙胺（中 間物F)(144 mg，0.765 mmol)、三乙醯氧基氫石朋化納(243 mg， 1.148 111111〇1)之1'1^(1.914 1111〇於23。(：下攪拌1天。反應混合物濃 縮，以EtOAc稀釋’依序以NaOH 1N、水及鹽水洗滌。經製備性 HPLC純化（粗產物溶於DMSO(l mL)，經0.45 μιη acrodisc針筒過 濾器過濾，及經Gilson HPLC (XBridge C18 30x150 mm 5μ 製 備性管柱），依40mL/min，以50% CH3CN之水溶液(0.1% ΝΗ40Η) 至100% CH3CN之20 min線性梯度溶離純化）。取所需溶離份於 50°C之氮氣流下濃縮，產生79.2 mg(38 %)標題化合物。LC-MS m/z 540.8(M+H)+ 0.69(滯留時間） 實例477 2-{4-[(6-{[[(2_氣-6-氟苯基）甲基](乙基)胺基]甲基}-3-吼啶基）曱 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 424 201139406
取含2-(1-旅畊基)-3-°比啶鲮酸1-曱基乙基酯(44mg，〇176 mmol)、6-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基卜3_吡啶曱醛 (108 mg，0.353 mmol)及三乙醯氧基氩硼化鈉（112 mg，0.529 mmol)之THF(882 μΐ)於23°C下攪拌1天。反應混合物於50〇c之氮 氣流下濃縮及溶於EtO Ac ’依序以1N aq Na〇H、水及飽和aq NaCl 洗滌，脫水（MgS04)及濃縮。殘質經製備性HPLC純化(粗產物 溶於DMSO(l mL) ’經0.45 μιη acrodisc針筒過濾器過濾，經Gilson HPLC (XBridge Cl8 30x150 mm 5μ 製備性管柱），依 40mL/min ’ 以50%CH3CN之水溶液(〇.ι%ΝΗ40Η)至 100% CH3CN之20 min線性梯度溶離純化）。取所需溶離份於5〇°c之氮 氣流下濃縮’產生70.4 mg(38%)標題化合物。LC-MS m/z 540.1(M+H)+ 0.67(滯留時間） 實例478 2-{4-[(6-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]甲基}_3-n比η定基）甲 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯三鹽酸鹽
425 201139406 取2-m(6···氣_6·氟苯基）Ψ基](乙基)胺基]竭_3_吼咬基） 甲基]小娘。井基η “比錢酸"基乙基醋(74. 〇 137疆〇1) 溶於乙_mL)後’添加_鹽酸之二姐溶液(Q]G3mL，議 _D，所得混合物於⑽下搜拌15min，然後過遽，再以臟 洗滌，產生吸濕固體。此產物移至4 mL小瓶中，飢i麵抽氣 14 h，產生標題化合物之乾燥固體(37呵，42 %)。lc ms _ 540.3(M+H)+ 0.74(滯留時間） 實例479 2-(4·{[4_({乙基[(2_{[(1-曱基乙基)氧]苯基）曱基]胺基}甲 基）苯基]曱基}-1-哌畊基)_3_吡啶羧酸丨_曱基乙基酯二鹽酸鹽
2HCI 取含2-[4-({4-[(乙基胺基）曱基]笨基}曱基)卜底畊基]_3_π比啶羧 酸1-曱基乙基酯（313 mg, 0.789 mmol)、2-曱醯基苯曱酸1-曱基乙 基酯（303 mg，1.579 mmol)及三乙醯氧基氫硼化鈉（5〇2 mg，2 368 mmol)之THF(4.0mL)於23°C下攪拌I2h。於50°C氮氣流下蒸發揮 發性物質，殘質溶於EtOAc，依序以aq iNNaOH、水及飽和aq NaCl洗滌。有機相真空濃縮。殘質經製備性Hplc純化(粗產物 溶於DMSO(l mL)，經0.45 μιη acrodisc針筒過濾器過濾，經Gilson HPLC (XBridge Cl8 30x150 mm 5μ 製備性管柱），依 40mL/min ’ 以50%CH3CN之H20溶液(〇·1%ΝΗ40Η)至 100% CH3CN之20 min線性梯度溶離純化）。所需溶離份於50°C之氮 426 201139406 氣流下濃縮，產峰29 S & w /Λ。η 所得认 （mm〇1)游離驗之黃色油狀物。 白醚’添加2MHC1之乙醚溶液(0.394 mL，0.79 P^喊中傾析出所得吸濕沉職物，溶於H20及冷;東乾 〇別(滯留時間）。私白色固體。LC. m/z 573.6(_+ 實例480 其HY{乙基❿爪1-甲基乙基)氧]幾基}苯基)甲基]胺基}曱 土本土？基}-1_旅口井基）_3_0比錢酸u甲基乙基醋二鹽酸鹽
2HCI 取含2-[4_({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基)小痕畊基]_3吼啶羧 酸1-曱基乙基酯（154 mg，0.388 mmol)、3-曱醢基苯曱酸i_曱基乙 基酯（74.6 mg，0.388 mmol)及三乙醯氧基氫硼化鈉（247 mg， 1.165 mmol)之THF(2.0 mL)於23 °C下攪拌 14h。於50〇c氮氣流下 瘵發揮發性物質’殘質溶於EtOAc，依序以叫in NaOH IN、水 及飽和aq NaCl洗滌。有機相真空濃縮。殘質經製備性HpLC純化 (粗產物溶於DMSO(l mL) ’經0.45 pmacrodisc針筒過濾器過 濾，經Gilson HPLC (XBridge C18 30x150 mm 5μ 製備性管 柱）’依40mL/min，以50%CH3CN之Η20溶液(〇_1%ΝΗ40Η)至 100% CH3CN之20 min線性梯度溶離純化）。取所需溶離份於5〇 °匸之氮氣流下濃縮’產生38.9 mg(0.068 mmol)游離驗之黃色油狀 物。 427 201139406 產物溶於乙醚及添加2M溶液HC1之乙醚溶液(0 0678 mi，0.136 mmol)，自乙醚中傾析出所得吸濕沉澱物，及溶mH2〇及冷凍乾 燥’產生31.7 mg(12%)標題化合物之褐色固體。m/z 573.6(M+H)+0.81(滯留時間）。 實例481 2-(4-{[4-({乙基[(4-{[(1-曱基乙基)氧]羰基）苯基）曱基]胺基}甲 基)苯基]曱基}-1-0底σ井基)-3-n比咬羧酸1-甲基乙基醋
取含2-[4-«4·[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基)-1-哌畊基]·3-吼啶羧 酸1_甲基乙基酯（197.9 mg，0.499 mmol)、4-甲醯基苯甲酸1-甲基 乙基酯（192 mg，0.998 mmol)及三乙醯氧基氫硼化鈉（317 mg， 1_497 mmol)之THF(2.5 mL)於23。(：下攪拌 16 h。於50°C氮氣下蒸 發揮發性物質’殘質溶於EtOAc，依序以叫iNNaOH、水及飽 和aqNaCl洗滌。有機相真空濃縮。殘質經製備純化(粗 產物溶於DMSO(l mL)，經0.45 μιη acrodisc針筒過遽器過渡，經 Gilson HPLC (XBridge C18 30x150 mm 5μ 製備性管柱），依 40mL/min，以50%CH3CN之H20溶液(〇.1%NH40H)至 100〇/〇 CH3CN之20 min線性梯度溶離純化）。取所需溶離份於5〇 〇c之 氮氣流下濃縮’產生146.39 mg(0.256 mmol)游離鹼之黃色油狀 物。 產物溶於乙醚’添加2MHC1之乙醚溶液(0.26 ml，0.72 mmol)， 428 201139406 自乙醚中傾析出所得吸濕沉澱物，及溶於H20及冷凍乾燥，產 生標題化合物之二鹽酸鹽（101 mg，0.156 mmol，31.3 %)之灰白 色固體。LC-MS m/z 573.6(M+H)+ 0.84(滯留時間）。 實例482 2_[4-({2-[(二曱基胺基)磺醯基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧 酸1-曱基乙基酯鹽酸鹽
取含2-曱醌基-Ν，Ν-二曱基苯續醯胺（145 mg, 0.682 mmol)、三乙 醯氧基氫石朋化鈉（217 mg，1.023 mmol)及2-(1-旅'1井基)_3_n比咬敌 酸1-甲基乙基酯（85 mg, 0.341 mmol)之四氫呋喃（THF)(2 mL)於 23°C下攪拌I6h。反應於50°C之氮氣流下濃縮，以EtOAc萃取， 有機相依序經aq NaOH 1N、水及鹽水洗滌。真空排除溶劑’ 殘質經製備性HPLC純化(粗產物溶於DMSO(l mL)，經0.45 μιη acrodisc過濾，經Gilson HPLC (XBridge C18 30x150 mm 5μ 製 備性管柱）’依4〇mL/min，以50%CH3CN之H20溶液(0.1% NH40H)至100% CH3CN之20 min線性梯度溶離純化）。取所需溶 離份於50 °C之氮氣流下濃縮，產生游離鹼之黃色油狀物(8img， 53%) LC-MS m/z 447.3(M+H)+ 0.80(滯留時間）。 所有游離驗(81 mg, 0.182 mmol)溶於乙醚(3 mL)，添加0.091 ml 2M HC1之乙醚溶液(1 eq)。所得白色固體於趟中搜拌3〇 min。再 加乙醚(2ml)。利用藥匙使固體自瓶壁上剝離。再攪拌3〇 min及 429 201139406 過遽。白色粉末固體經數份乙醚洗滌及於高度真空下乾燥一天 一夜’產生標題化合物(55.3 mg, 0.124 mmol,產率36.3 %)。冷 束乾燥排除微量溶劑。LC_MS m/z 447.3(M+H)+ 0.85(滞留時間）。 實例483 2_[4_({3-[(二甲基胺基)續醯基]苯基）曱基)q•派0井基]比啶羧 酸1-甲基乙基酯
HCI 取含三乙醯氧基氫硼化鈉（i.385 g，6.53 mmol)、3-曱醯基-N，N-二曱基笨磺醯胺(0.929 g，4.36 mmol)、2-(1-哌畊基)-3-吡啶羧酸 1-甲基乙基酯（0.543 g，2.178 mmol)之四氫呋喃（THF)(10 ml)於 23°C下攪拌i2h。添加三乙醯氧基氫硼化鈉（1.385 g，6.53 mmol) ’再於23°C下攪拌反應12h。反應於50°C之氮氣流下濃縮， 以EtOAc萃取，有機相依序經aq NaOH IN、水及鹽水洗滌。真 空排除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(粗產物溶於DMSO(l mL)，經〇·45 μηι acrodisc過濾，經Gilson HPLC (XBridge C18 30x150 mm 5μ 製備性管柱），依4〇mL/min，以5〇% CH3CN之 H20溶液(0.1% NH40H)至100% CH3CN之20 min線性梯度溶離 純化）。取所需溶離份於5〇°C之氮氣流下濃縮，產生295mg(30%) 游離驗之黃色油狀物。 所有游離鹼(295 mg, 0.66 mmol)均溶於乙醚(5 mL)，添加2M HC1 之乙醚溶液(0.33 mL，0.66 mmol)，所得白色固體於乙趟中檀拌 430 201139406 30 min ’過渡’再以乙醚洗滌固體及真空乾燥，所得固體再溶於 水’及冷康乾燥，排除殘留溶劑，產生二甲基胺基） 增釀基]苯基}甲基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之鹽酸 鹽(255 mg，24%)。LC-MS m/z 447.2(M+H)+ 0.76(滞留時間）。 實例484 2-[4-({4-[(二曱基胺基)磺醯基]苯基}曱基)_丨_哌畊基]_3吼啶羧 酸1 -曱基乙基酉旨
HCI 取含二乙酸氧基氫蝴化納（1.20 g，5.66 mmol)、4-甲醯基-N，N-二 甲基苯磺醯胺(402 mg，1.885 mmol)及2-(1-哌畊基)-3-吡啶羧酸 1-曱基乙基酯（470 mg，1.89 mmol)之四氫呋喃（THF)(10 ml)於室 溫下攪拌12h。再加三乙醯氧基氫硼化鈉（1.20 g，5.66 mmol)，再 攪拌反應5h。反應於50。0：之氮氣流下濃縮，以EtOAc萃取，有 機相依序經aq NaOH 1N、水及鹽水洗滌。真空排除溶劑，殘 質經製備性HPLC純化。（粗產物溶於DMSO(l mL)，經0.45 μιη acrodisc針筒過濾器過濾，經Gilson HPLC(XBridgeC18 30x150 5μ製備性管柱），依4〇mL/min，以50% CH3CN之H20溶液 (0.1% NH40H)至100% CH3CN之20 min線性梯度溶離純化）。取 所需溶離份於50°C之氮氣流下濃縮，產生〇.794g(94%)游離鹼之 黃色油狀物。 所有游離驗(〇.794g, 1.78 mmol)均溶於乙醚(5 mL)，添加〇.890ml 431 201139406 2M HC1之乙喊溶液（丨eq)，所得白色固體於醚中攪拌3〇瓜匕，過 遽，再以乙醚洗滌固體及真空乾燥，所得固體再溶於水，及冷 凍乾燥排除殘留溶劑，產生2_[4 ({3_[(二甲基胺基)磺醯基]苯基} 甲基卜1·哌畊基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯之鹽酸鹽(440.9 mg， 47.0 〇/〇)。LC-MS m/z 447.3(M+H)+ 0.83(滯留時間）。 實例485 2_ί4_[(4_{[({2-[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}甲基)（乙基)胺基]曱 基}苯基）甲基]-1·娘畊基比啶羧酸1-甲基乙基酯
在含2·[4·({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}甲基)小派啡基^“比啶羧 酸1-甲基乙基醋(0.100 g，〇 252 mmol)及2-甲醯基-Ν,Ν-二甲基苯 石黃酿胺(0.081 g，0.378 mmol)之曱醇(5 mL)溶液中添加乙酸（14 μΐ， 0.252 mmol) ’於23°C下攪拌45分鐘。然後添加氰基氫硼化鈉 (0.050 g，0.802 mmol)及於23°C下攪拌18小時。然後添加氰基氫 硼化鈉（0.040 g，0.637 mmol)及於50。(：下攪拌6小時。最後添加氰 基氫硼化鈉（0.040 g，0.637 mmol)及於23°C下擾拌2天。加水(2 mL)中止反應’濃縮溶劑’所得混合物經Giis〇n hplc (xbridge 19X 150 mm 5u製備性管柱）’依18 mL/min，以7〇 %至9〇 %乙 腈與0.1 % NH40H水溶液之8分鐘線性梯度溶離純化，產生標 題化合物之游離鹼(45mg，30%)。LC-MS m/z= 594(M+H)， 〇·67分鐘(滯留時間）。 實例486 432 201139406 2-{4-[(4-{[({3-[(二曱基胺基)磺醯基]苯基}曱基)（乙基)胺基]曱 基}苯基）甲基]-1_π辰畊基比啶羧酸1-甲基乙基酯
在含2-[4-({4-[(乙基胺基）甲基]苯基}甲基)-1-旅畊基]_3_D比咬緩 酸1-曱基乙基酉旨（0.100 g，0.252 mmol)及3-曱醯基二曱基苯 石黃醯胺(0.108 g，0.504 mmol)之曱醇(5 mL)溶液中添加乙酸（14 μΐ 0.252 mmol)及於23°C下攪拌45分鐘。然後添加氰基氫硼化鈉 (0.050 g，0.802 mmol)及於23°C下攪拌18小時。然後添加氰基氫 删化納（0.040 g，0.637 mmol)及於50°C下授拌6小時。最後添加氰 基氫硼化鈉（0.040 g，0.637 mmol)及於23°C下攪拌2天。然後添加 3-曱醯基-N，N-二甲基苯磺醯胺(0.027 g，0.126 mmol)，於室溫下 授拌反應7小時。加水(2 mL)中止反應，濃縮溶劑，所得混合物 IlGilsonHPLC (Xbridge 19X 150 mm 5u fe) » ^cl8 mL/min，以70 %至90 %乙腈與0.1 %NH40H7jc溶液之8分鐘線性 梯度溶離純化，產生標題化合物之游離鹼(60 mg，40%)。LC-MS m/z = 594(M+H)，0.68分鐘(滯留時間）。 實例487 2-{4-[(4-{[({4 [(二曱基胺基)磺醯基]苯基}曱基)(乙基)胺基]曱 基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯
433 201139406 在含2_[4-({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基)_ι_π底ο井基]定缓 酸1-曱基乙基酯（0.100 g，0.252 mmol)及4-曱醯基-N，N-二甲基苯 磺醯胺(0_108 g，0.504 mmol)之曱醇(5 mL)溶液中添加乙酸（14 μ1， 0.252 mmol)及於23°C下攪拌45分鐘。然後添加氰基氫硼化鈉 (0.050 g，0.802 mmol)及於23。(：下攪拌18小時。然後添加氰基氫 硼化鈉(0.040 g，0.637 mmol)及於50°C下攪拌6小時。最後添加氛 基氫硼化鈉（0.040 g，0.637 mmol)及於23。(：下攪拌2天。然後添加 4-曱酿基-N，N-一曱基本增酿胺(0.027 g，0.126 mmol)及於230C下 祝掉反應7小時。加水(2 mL)中止反應，濃縮溶劑，所得混合物 經Gilson HPLC (Xbridge 19X 150 mm 5u 製備性管柱），依18 «117!11丨11，以70%至90%乙腈與0.1%]^[4〇11水溶液之8分鐘線 性梯度溶離純化，產生標題化合物之游離驗(64 mg，43%)。 LC-MS m/z = 594(M+H)，0.69分鐘(滯留時間）。 實例488 2·{4_[(4-{[[2-(2·氯_6_氟苯基）乙基](乙基)胺基]甲基}苯基）甲 基]底η井基比淀叛酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽
取2-[4-({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基)小哌畊基]_3^比。定緩 酸1-曱基乙基酯（0.209 g，0.527 mmol)、（2-氣-6-氟苯基）乙盤 434 201139406 (0.109 g，0.632 mmol)及四氫吱喃（THF)(2.078 ml)共同於氬蒙氣 下，溶於10 mL燒瓶中，於冰浴中冷卻至4°C，及添加乙酸(0.030 ml，0.527 mmol)及三乙酿氧基氫删化納(0.168 g，0.791 mmol)。授 拌混合物5 min及離開冰浴，混合物於23°C下攪拌14h。以 EtOAc(75 mL)稀釋反應’以1 M aq NaOH(25 mL)洗滌。水相經 EtOAc(25 mL)洗滌，合併之EtOAc經 1 M aqNaOH(20 mL)、水(25 mL)及飽和aqNaCl(25mL)洗滌，脫水Na2S04及濃縮，產生淡綠 色油狀物。經製備性HPLC純化(粗產物溶於DMSO(l mL)，經0.45 μιη acrodisc針筒過濾器過濾，經Gilson HPLC (XBridge C18 30x150 mm 5μ 製備性管柱），依4〇mL/min，以80% CH3CN之 H20溶液(0.1%NH4OH)至100% CH3CN之10 min線性梯度溶離 純化）。取所需溶離份於50°C之氮氣流下濃縮，產生標題化合物 之游離驗之淡黃色油狀物（168 mg, 58 %)。 取上述游離鹼（168 mg，0.304 mmol)溶於乙醚（5.9 mL)及添加 4M HC1之二呤烷溶液（152 μΐ, 0.607 mmol)。攪拌混合物攪拌30 min，過濾及以Et20(3 X 5 mL)洗滌，於〇.imin下乾燥4 h，產生 白色固體，溶於水(3 mL)及冷凍乾燥。得到重量=1〇6 mg之標 題化合物之二鹽酸鹽（106 mg，55.7 %)之白色固體。LC-MS m/z 553.0(M+H)+ 0.84(滯留時間）。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)d 11.75 -11.94(m，1H)，11.51 -11.70(m，1H)，8.29 -8.43(m，1H)，8.00 -8.12(m, 1H), 7.81(d, J = 16.06 Hz, 4H), 7.34(s, 2H), 7.19 -7.29(m, 1H), 6.92 -7.04(m,lH), 5.00 -5.17(m,lH), 4.32 -4.61(m, 4H), 3.77 -3.96(m，2H), 2.98 -3.42(m, 11H)，1.17 _i.46(m，9H)。 實例489 435 201139406 2-{4-[(4-{[|Χ2-氣-6-氟笨基）曱基κ乙基)胺基]曱基}苯基）曱 基]-1-派°井基}-3-°比咬竣酸1-曱基乙基酯二鹽酸鹽
在含2-[4_({4-[(乙基胺基）曱基]苯基丨曱基)小派σ井基]·3吡啶 羧酸1-曱基乙基酯（實例430)(0.876 g，2.209 mmol)之無水曱醇 (15 mL)>谷液中添加2-氣-6-氣本甲酸_(0.876 g，5.52 mmol)及乙酸 (0.025 mL，0.442 mmol)及於23 C下搜掉6小時。添加氰基氫棚化 鈉(0.486 g，7.73 mmol)及於23°C下攪拌18小時。再加氰基氫硼化 納(0.139 g，2.209 mmol)及2-氣-6-氟笨曱搭(〇 438 g，2.76 mmol) 及攪拌24小時。再加2-氣-6-氟苯曱醛(0 438 g, 2 76 _〇1)及乙酸 (0.100 mL, 1.747 mmol)及擾拌4小時。再加乙酸(〇 1〇〇 mL，1 747 mmol)及攪拌4小時。濃縮溶劑，殘質溶於Et〇Ac，以水洗滌及以
EtOAc(2X)回萃取水相。合併之萃液經水(2χ)、飽和NaHC03、 鹽水洗務’脫水MgS04及濃縮。所得混合物經Giis〇nHPLc (Xbridge 30X 150 mm 5u 製備性管柱），依4〇mL/min，以80 %至 100 %乙腈及0.1 % NH40H水溶液之1〇分鐘線性梯度溶離純化， 產生標題化合物之游離鹼(739mg)。化合物溶於乙醚（15 mL)，及 添加2M HC1之乙醚溶液（1.326 mL，2.65 mmol)(1.9eq)及搜摔2小 時’濃縮及於真空幫浦下乾燥。固體溶於2ml水及冷凍乾燥，產 生標題化合物(771 mg，55 %)之白色固體。LC-MS m/z = 540(M+H)，0.69 分鐘（滯留時間）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)d 11.97(br. s.，1H)，10.38(br· s.，1H)，8.35(dd，J = 151 436 201139406 4.52 Hz, 1H), 8.05(dd, J = 1.25, 7.53 Hz, 1H), 7.80(s, 4H), 7.48 -7.63(m, 1H), 7.22 -7.47(m, 3H), 6.99(dd, J = 4.77, 7.53 Ηζ,ΙΗ), 5.10(dt，J = 6.24, 12.36 Hz, 1H), 4.59(br. s.，1H)，4.42(br. s·，4H)， 4.27(br. s., 1H), 3.75 -3.96(m, 2H),2.85 -3.39(m, 7H), 1.15 -1.56(m 9H) ’ 實例490 2-(4-{[4-({乙基[(3-氟苯基）曱基]胺基}曱基)苯基]曱基卜^派啡 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯
在含2-[4-({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基)小娘畊基卜^咬交 羧酸1-曱基乙基酯（0_100 g，0.252 mmol)及3-氟苯曱醛(84 μΐ， 0.8〇2 mmol)之曱醇(3 mL)溶液中添加乙酸(了 μι，〇·122 mmol)及 於室溫下攪拌45分鐘。然後添加氰基氫硼化鈉(0.050 g，〇 8〇2 mmol)及於室溫下攪拌18小時。濃縮溶劑’所得混合物經Gih如 HPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u 製備性管柱）’依4〇mL/min，以 80 %至100 %乙腈及〇.1 % NH40H水溶液之1〇分鐘線性梯度溶 離純化’產生標題化合物之游離鹼(72 mg, 56%)。LC-MS m/z =505(M+H)，0.76分鐘(滯留時間）。 實例491 2-(4-{[4-({乙基[(4-氟苯基）曱基]胺基}曱基)苯基]曱基卜丨_哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯 437 201139406
在含2-[4_({4-[(乙基胺基）甲基]苯基）曱基井基]_3_π比啶 竣酸1-曱基乙基酉旨（0.100 g，0.252 mmol)及4-氟苯甲酸·(O.lOO g， 0.802 mmol)之曱醇(3 mL)溶液中添加乙酸(7 μ1，0.122 mmol)及 於室溫下攪拌45分鐘。然後添加氰基氫硼化鈉（0.05〇g，〇 8〇2 mmol)及於室溫下攪拌18小時。濃縮溶劑，及所得混合物經GUs〇n HPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u 製備性管柱）’依40mL/min，以 80 %至100 %乙腈及0.1 % NH40H水溶液之10分鐘線性梯度溶 離純化，產生標題化合物之游離鹼(74mg，56%)。LC-MS m/z =505(M+H)，0.75分鐘（滯留時間）。 實例492 2-{4-[(4-{[[(2,6-二氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基）甲基]]_ 哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯
在含2-[4-({4-[(乙基胺基）甲基]苯基}甲基)小旅畊基]_3_π比咬幾 酸1-曱基乙基酯（0.100 g，0.252 mmol)及2,6-二氟苯曱醛(0.114 g 0.802 mmol)之曱醇(3 mL)溶液中添加乙酸(7 μΐ，0.122 mmol)及 於至溫下揽摔45分鐘。然後添加氧基氮删化納（0.050 g，0.802 438 201139406 mmol)及於室溫下搜拌18小時。濃縮溶劑，及所得混合物經Gilson HPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u 製備性管柱），依40mL/min，以 80 %至100 %乙腈及o.i % NH40H水溶液之10分鐘線性梯度溶 離純化，產生標題化合物之游離驗(90 mg, 56%)。LC-MS m/z =523(M+H)，0.73分鐘（滯留時間）。 實例493 2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基）曱基]胺基}曱基)苯基]曱基}-1-旅啩 基)-3-«比咬叛酸1-甲基乙基酯
在含2-[4-({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}甲基)-1-哌畊基]-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯（0.100 g，0.252 mmol)及2-氟苯甲醛(65.4 μΐ， 0.802 mmol)之甲醇(3 mL)溶液中添加乙酸(7 μΐ，0.122 mmol)及 於室溫下攪拌45分鐘。然後添加氰基氫硼化鈉（0.050 g，〇 8〇2 mmol)及於室溫下攪拌18小時。濃縮溶劑，及所得混合物經Giison HPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u 製備性管柱），依40mL/min，以 80 %至100 %乙腈及0.1 % NH40H水溶液之10分鐘線性梯度溶 離純化’產生標題化合物之游離鹼(72 mg，56%)。LC-MS m/z =505(M+H)，0.72分鐘（滯留時間）。 實例494 2-[4-({2-[(2-氣-6-氟苯基）曱基]_ι，2,3,4-四氫-6-異喧琳基}甲 基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1_曱基乙基酯 439 201139406
取含2-[4-(l，2,3,4-四氫-6-異喧琳基曱基)-1-π底σ井基]定致酸 1- 曱基乙基酯-7HC1(0.165 g，0.254 mmol)及2-Cl,6-F苯曱路 (0.121 g，0.762 mmol)之曱醇(3 mL)溶液於室溫下授拌45分鐘。 添加氰基氫硼化納（0.048 g，0.762 mmol)，於室溫下擾拌溶液％ 小時。LCMS分析顯示沒有產物形成。濃縮溶劑，及殘質溶於 EtOAc ’以INNaOH洗務。水層經EtOAc回萃取，合併之有機 相經水、鹽水洗滌，脫水MgS04，濃縮。粗產物溶於曱醇(3mL) 及添加2-Cl，6-F苯甲醒(〇.121 g，0.762 mmol)及乙酸(7 μΐ，0.122 mmol) ’及於室溫下攪拌3〇分鐘。然後添加氰基氫硼化納（〇 〇48 g， 0.762 mmol)及於室溫下攪拌18小時。LCMS分析顯示標題化合物 為主要成份。濃縮溶劑，及所得混合物經GiisonHPLC(Xbridge 30X 150 mm5U製備性管柱），依4〇mL/min，以6〇 %至乃％乙腈 及0.1 %NH40H水溶液之1〇分鐘線性梯度溶離純化，產生標題 化合物之游離驗(63 mg，56%) LC-MS m/z = 538(M+H)，0.65分 鐘（滯留時間）。 實例495 2- {4-[(4-{[[(2,6-二氯笨基)甲基](乙基)胺基]曱基}苯基)曱基]小 哌啩基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酉旨 440 201139406
在含2-[4-({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基)-1-痕畊基]_3_n比啶羧 酸1-曱基乙基醋（0.100 g，0.252 mmol)及2,6-二氣苯曱酸·(o.ogg g， 0.504 mmol)之曱醇(5 mL)溶液中添加乙酸(0.014 mL，0.252 mmol)及於室溫下攪拌45分鐘。添加氰基氫硼化鈉(0.050 g，0.802 mmol)及於室溫下攪拌18小時。LCMS分析顯示反應尚未完成。 再加氰基氫硼化鈉（0.050 g，0.802 mmol)及2,6-二氣苯曱酸(0.044 g，0.252 mmol)及攪拌4天。濃縮溶劑，及所得混合物經Gilsori HPLC (Xbridge 30X 15〇 mm 5u 製備性管柱），依40mL/min，以 80 %至100 %乙腈及0.1 % NH40H水溶液之10分鐘線性梯度溶 離純化，產生標題化合物之游離鹼(50 mg，35%) LC-MS m/z = 556(M+H)，0.70分鐘（滯留時間）。 實例496 2-{4-[(4-{[[(3-氯苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基）甲基]_1_派11井 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯
在含2-[4-({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基)]旅畊基]_3_π比啶 羧酸1-曱基乙基酯（0.100 g，0.252 mmol)及3-氯苯曱醛(0.057 mL， 0.504 mmol)之曱醇(5 mL)溶液中添加乙酸(0.014 mL，0.252 441 201139406 mmol)及於室溫下攪拌45分鐘。添加氰基氫硼化鈉(〇〇5〇 g, 0.802 mmol)及於室溫下攪拌丨8小時。濃縮溶劑，及所得混合物經⑽ HPLC (XbHdge 30X 150 mm 5u 製備性管柱），依4〇mL/min，以 80 〇/〇至100 %乙腈及〇」％ NH40H水溶液之1〇分鐘線性梯度溶 離純化，產生標題化合物之游離鹼（19mg，13%)。LC MS m/z =:522(M+H)，0.72分鐘(滯留時間）。 實例497 2-{4-[(4-{[乙基（苯基曱基)胺基]曱基}苯基）甲基]·〗_哌畊基}_3· 吡啶羧酸1-甲基乙基酯
在含2-[4-({4-[(乙基胺基）甲基]苯基}曱基^卜哌^井基]_3_π比啶羧 酸 1-曱基乙基酿（0.100 g，〇 252 mm〇l)及苯曱酸(〇.〇51 mL，0.504 mmol)之甲醇(5 mL)溶液中添加乙酸(〇 〇14 mL，〇 252 mm〇l)及於 至溫下擾摔45分鐘。添加氰基氫硼化鈉（〇 〇5〇 g，〇 8〇2 mmol)及 於室溫下檀摔18小時。濃縮溶劑，及所得混合物經Gils〇nHPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u 製備性管柱），依4〇mL/min，以8〇 %至 100 °/。乙猜及0.1 %NH40H水溶液之1〇分鐘線性梯度溶離純 化，產生標題化合物之游離鹼(88 mg，13%)。L〇ms m/z = 487(M+H)，0.66分鐘(滯留時間）。 實例498 2·{4-[(4-{[[(4-氣苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基）曱基]_丨_哌畊 基}-3-吡啶羧酸丨_曱基乙基酯 442 201139406
在含2-[4_({4·[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基)_卜辰畊基]_3_吼啶羧 酸1-曱基乙基醋（0.100 g，0.252 mmol)及4-氯苯甲酸(〇 〇71 g， 0.504 mmol)之曱醇（5 mL)溶液中添加乙酸(0.014 mL，0.252 mmol)及於室溫下攪拌45分鐘。然後添加氰基氫硼化鈉（〇 〇5〇 g， 0.802 mmol)及於室溫下攪拌18小時。濃縮溶劑，及所得混合物 經Gilson HPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u 製備性管柱），依 4〇11117111丨11，以80%至1〇〇〇/0乙腈及〇.1%>1114011水溶液之1〇分鐘 線性梯度浴離純化，產生標題化合物之游離驗(83 mg，13%)。 LC-MS m/z = 522(M+H)，0.73分鐘(滯留時間）。 實例499 2-{4-[(4-{[[(2-氯苯基）甲基](乙基)胺基]曱基）苯基）曱基] -1 -娘0井基} -3-°比0定緩酸1 -甲基乙基酉旨
在含2-[4-({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基)_卜辰畊基]_>比啶羧 酸1-曱基乙基酯(0.100 g, 0.252 mmol)及2-氯苯曱越(0.057 mL, 0.504 mmol)之甲醇(5 mL)溶液中添加乙酸(〇.〇14 mL，〇 252 mmol)及於室溫下擾拌45分鐘。然後添加氰基氫爛化鈉（〇 〇50 g 0.802 mmol)及於室溫下攪拌18小時。濃縮溶劑，及所得混合物 443 201139406 經Gilson HPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u 製備性管柱），依 40mL/min’以80%至100%乙腈及〇」％NH40H水溶液之10分鐘 線性梯度溶離純化，產生標題化合物之游離驗(87 mg，η%)。 LC-MS m/z = 522(M+H)，0.68分鐘（滯留時間）。 實例500 2-(4-{[4-({乙基[(6-甲基-2-吡啶基）曱基]胺基}曱基）苯基]曱 基}-1-略σ井基)-3-°比β定叛酸1-曱基乙基酉旨
在含2-[4-({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基)_丨_0底畊基]_3_0比〇定羧 酸1-曱基乙基S旨（0.100 g，0.252 mmol)及6-甲基-2-0比咬甲酸 (0.031 g，0.252 mmol)之曱醇(3 mL)溶液中添加乙酸(7.22 pL， 0.126 mmol)及於室溫下擾拌45分鐘。然後添加氛基氫删化鈉 (0.024 g，0.378 mmol)及於室溫下攪拌18小時。濃縮溶劑，及所 得混合物經Gilson HPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u 製備性管 柱）’依40mL/min，以75 %至95 %乙腈與0.1 %NH40H水溶液之 10分鐘線性梯度溶離純化，產生標題化合物之游離鹼(3〇 mg， 13%)。LC-MS m/z = 501(M+H)，0.78分鐘(滯留時間）。 實例501 2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基）曱基]胺基}曱基)苯基；|曱基卜^哌畊 基)-3·吡啶羧酸1-甲基乙基酯 444 201139406
在含2-{4-[(4-曱醯基苯基）甲基]+。底畊基卜3_吼啶羧酸^甲 基乙基醋（0.100 g，0.272 mmol)及2-氣-6-氟苯甲胺(0.065 g，0.408 mmol)之甲醇(3 mL)溶液中添加乙酸(0 016 ^1，0.272 mmol)及於 室溫下攪拌1小時。然後添加氰基氫硼化鈉（0.051 g, 0.816mmol) 及於室溫下攪拌18小時。濃縮溶劑，及所得混合物經〇iison HPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u 製備性管柱），依4〇mL/min，以 75%至95。/。乙腈與〇·ι %NH4〇H水溶液之1〇分鐘線性梯度溶 離純化’產生標題化合物之游離鹼（1〇3 mg，74%)。LC-MS m/z =511(M+H)，0.76分鐘（滯留時間）。 實例502 2·{4_[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基)羰基](乙基)胺基]曱基}苯基）曱 基哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯
在含2-氣-6-氟苯甲酸(0.106 g，0.605 mmol)之二氣曱烧(DCM)(10 mL)溶液中依序添加草醯氯(〇 158 mL，i 8〇 mm〇l)及1滴DMF及 於室溫下攪拌2小時。濃縮溶劑；過量之草醯氯與DCM共沸，於 咼度真空下抽氣排除醯基氣。在另一個20ml小瓶中，取 2-[4-({4-[(乙基胺基）甲基]苯基}曱基)―丨―哌畊基]_3_吡啶羧酸^ 445 201139406 曱基乙基醋（0.100 g，0.252 mmol)溶於乙腈(7 mL)。添加2,4-二曱 基0比咬(0.208 mL，1.80 mm〇i)，於冰浴中授拌。取醯基氣溶於乙 腈(3 mL) ’及加至胺之溶液中。該綠色反應於室溫下攪拌18小 時。濃縮溶劑’殘質溶於EtOAc及飽和NaHC03。分層，水層經 EtOAc回萃取，合併之有機相經飽和NaHC03洗滌，脫水MgS04 及濃縮。所得混合物經Gilson HPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u製 備性管柱），依40mL/min，以60 %至75 %乙腈與0.1 %NH40H水 溶液之10分鐘線性梯度溶離純化，產生標題化合物之游離鹼， 其係順式與反式醢胺異構物之無法分離之混合物（74 mg，53%)。 異構物A占32%混合物及具有LC-MS m/z = 553(Μ+Η)，0.87分 鐘（滯留時間）。異構物Β占68%混合物及具有LC-MS m/z = 553(M+H)，0.90分鐘(滯留時間）。 實例503 2-{(3R)-3-[[(4-{[[(2-氣-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基） 曱基](乙基)胺基]-1-。比咯啶基}-3-°比啶羧酸1-曱基乙基酯
在含2-{(3R)-3-[乙基({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}f基)胺基卜^比 咯啶基}-3-吡啶羧酸1·曱基乙基酯（0.077 g，〇.18i mmol)之曱醇 (1.803 ml)溶液中添加2-Cl，6-Fl·苯曱醛(0.058 g，0.363 mm〇l)及 乙酸（10.38 μΐ，0.181 mmol)及於室溫下攪拌1小時。然後添加氰 基氫硼化鈉(0.034 g, 0.544 mmol)及於室溫下撥拌18小時。然後 446 201139406 再加2-Cl，6-Fl-苯曱越(0.029 g，0.181 mmol)及氰基氫爛化鈉 (0.011 g，0.181 mmol)及於室溫下攪拌2天。添加imi水中止反 應’及濃縮溶劑。殘質溶於EtOAc，以水(2X)、鹽水洗務，脫水
MgS04。所得混合物經Gilson HPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u 製 備性管柱），依40mL/min，以80%至100%乙腈及〇/οΝΗ4〇Η 水溶液之10分鐘線性梯度溶離純化，產生標題化合物之游離鹼 (32 mg, 31%)。LC-MS m/z = 568(M+H)，0.71 分鐘（滞留時間）。 實例504 2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基）曱基][3-(2-側氧基·1_π比嘻α定基）丙基] 胺基}甲基）本基]曱基}-1-σ辰π井基)比σ定缓酸1_曱基乙基酉旨
在含2-{4-[(4_曱醯基苯基）曱基Η-派畊基}-3-η比啶羧酸丨_甲基乙 基酉旨（0.065 g，〇·177麵〇1)之12_二氣乙烷(DCE)(3 ml)溶液中依 序添加1-(3-{[(2-氯_6-氟苯基）曱基]胺基}丙基)_2_吡咯啶酮 (0.060 g，0.212 mmol)及乙酸(0.015 ml，0.265 mmol)及於室溫下 攪摔10分鐘。然後添加三乙醯氧基氫硼化鈉(0.056 g，0.265 mmol) 及於室溫下攪拌丨小時。以DCM稀釋反應及以1NNa〇H洗滌。 水層於疏水性分相管柱上分離，以DCM萃取水層。如上述分 層’取有機層濃縮。所得混合物經Gilson HPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u製備性管柱），依4〇mL/min，以65〇/。至幻％乙腈與〇 ^ % 447 201139406
NfLtOH水溶液之10分鐘線性梯度溶離純化，產生標題化合物之 游離鹼(57mg，50%)。LC-MS m/z = 637(M+H)，0.70分鐘（滞包 時間）。 實例505 2,2,3,3-四曱基環丙烷羧酸(2-{4-[(4-{[[(2-氣-6-氟苯基）甲基](乙 基)胺基]曱基}苯基）甲基H-派。井基卜3-。比咬基）曱基酯 Ν14471-79, GSK2606494A)
在含2,2,3,3-四曱基環丙烷羧酸(〇.〇15 g，0.109 mm〇i)之二氣 曱烷(DCM)(1 mL)溶液中添加草醯氣（ίο』7 μ]：，0.124 mmol)及 於室溫下攪拌20小時。在另一個燒瓶中，取(2_{4-[(4-{[[(2-氯-6 氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基）曱基]小派畊基}_3“比啶基） 曱醇（〇.〇5〇 g，0.104 mmol)溶於二氣曱烷(DCM)(2 mL)。添加三乙 基胺(0.020 mL，0.145 mmol)至已冷卻至〇〇c之溶液中。該醯基氣 溶液利用吸液管移至該冷卻溶液中，於室溫下擾拌2〇小時。 LCMS分析顯示仍含量未反應之起始醇，因此再製備一批醯基氣 (其係由2,2,3,3-四甲基環丙烧缓酸(〇 〇15 g，0.109 mmol)溶於二 氣甲院(DCM)(1 mL)中’添加草醯氣(10.87 μί，0.124 mmol)，於 至μ下援拌2小時後製成）。然後直接添加該溶液至反應中及撥拌 2〇小時。添加曱醇中止任何存在之過量醯基氯之反應，濃縮所 有溶劑嘴得混合物經仙㈣册^⑽如狀^乂⑼咖〜製 448 201139406 備性管柱），依18 mL/min，以80%至100 %乙腈與0.1 % NH40H 水溶液之10分鐘線性梯度溶離純化，產生標題化合物之游離鹼 (19 mg，50°/〇)。LC-MS m/z = 607(M+H), 0.64分鐘（滯留時間）。 實例506 3,3-二甲基丁酸(2-{4-[(4-{[[(2-氣-6·氟苯基）甲基](乙基)胺基]曱 基}苯基）甲基]-1-派畊基}-3-°比β定基）曱基酯
在含(2-{4-[(4_{[[(2_氯_6-氟苯基）甲基](乙基)胺基]甲基}苯基）曱 基]-1-娘畊基}-3-吡啶基）甲醇(0.050 g，〇 1〇4 mmol)之二氯曱烷 (DCM)(2.00 mL)溶液中添加三乙基胺(〇 〇29 mL，〇 2〇7 mmol)及 於冰浴中冷卻。然後添加第三丁基乙醯氣(0.016 mL，0.114 mmol)，及於室溫下攪拌2〇小時。“廳分析顯示仍含有起始醇。 再加第三丁基乙醯氯(〇.〇16 mL, 〇 114 mm〇1)至反應中，及於室 溫下攪拌4小時。添加曱醇中止任何存在之過量醯基氣之反應及 浪縮所有溶劑。所得混合物經Gi丨son hplC (Xbridge 19 X 150 mm5u製備性管柱）’依18mL/min，以8〇%至1〇〇%乙腈與〇」％ NH40H水溶液之10分鐘線性梯度溶離純化，產生標題化合物之 游離鹼(47 mg, 78%)。LC-MS m/z = 581(M+H)，0.82分鐘（滯留 時間）。 實例507 2_曱基丙酸(2-{4-[(4-{[[(2_氣冬氟苯基）甲基](乙基)胺基]曱基} 449 201139406 苯基）曱基]-1-0底0井基}_3_°比°定基）曱酯(N14471-75, GSK2606489A)
在含(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）甲基](乙基)胺基]甲基丨苯基) 曱基]-1-派畊基}-3』比啶基）曱醇(〇·〇5〇 g，〇 1〇4腿〇1)之二氯曱 烧(DCM)(2.00 mL)溶液中添加三乙基胺⑴〇29 mL，〇 2〇7顏〇1) 及於冰浴中冷卻❶然後添加異丁醯氣(〇 〇12mL，〇 114mm〇1)及 於至溫下擾拌20小時。LCMS分析顯示仍含有起始醇。再加異丁 醯氣(0.012 mL，0.114 mmol)至反應中，及於室溫下攪拌4小時。 添加甲醇中止任何存在之過量醯基氣之反應及濃縮所有溶劑。 所得混合物經GilS0n HPLC (xbridge 19 X 15〇 mm 5u製備性管 柱），依 18mL/min，以80°/。至 100。/。乙腈與〇_ι %NH40H水溶液 之分鐘線性梯度溶離純化，產生標題化合物之游離鹼(47mg， 78%)。LC-MS m/z = 553(Μ+Η)，0·69分鐘(滯留時間）。 實例508 乙酸(2-{4-[(4-{[[(2-氣-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基丨苯基）曱 基]小派σ井基卜3-吼咬基）甲基酯
在含(2_{4·[(4-{[[(2-氣-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基）曱 450 201139406 基]-1-派4基}-3-。比。定基）甲醇(〇 〇5〇 g，〇 1〇4 _〇1)之二氣甲烷 (DCM)(2.00 mL)溶液中添加三乙基胺(〇 〇29 mL，〇 2〇7 _〇1)及 於冰浴中冷卻。然後添加乙醯氣(8.1〇^^，〇.114111111〇1)及於室溫 下攪拌20小時。LCMS分析顯示仍含有起始醇。再加乙醯氯(8·10 pL，0.114 mmol)至反應中’及於室溫下攪拌4小時。添加曱醇中 止任何存在之過量醯基氯之反應及濃縮所有溶劑。所得混合物 經Gilson HPLC (Xbridge 19 X 15〇 mm 5u 製備性管柱），依 18 mL/min，以80%至1〇〇 〇/0乙腈與〇 1 0/〇nh4OH水溶液之10分鐘線 性梯度溶離純化，產生標題化合物之游離鹼(43 mg，79%)。 LC-MS m/z = 525(M+H)，0.62分鐘（滞留時間）。 實例509 2-{4-[(5-{[[(2-氣-6-氟苯基）甲基](乙基)胺基]甲基}_2_。比畊基）甲 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯N14471-80， GSK2606495A) 實例510 470 : 2,2’-[2,5-吡畊二基雙（曱二基-4,1-哌畊二基)]二 (3-吡啶羧酸)雙（1-曱基乙基）酯
在含2-(1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯（0.050 g，0.201 mmol)、2,5-雙（溴曱基)η比畊(0.053 g，0.201 mmol)及[(2-氯-6-氟苯 基）曱基]乙基胺(0.038 g，0.201 mmol)之丙酮(4 mL)溶液中添加 K2C03(0.055 g, 0.401 mmol)及加熱至50。〇4小時’然後於室溫
S 451 201139406 下攪拌18小時。反應過濾及濃縮溶劑。所得混合物經Giis〇n HPLC(Xbridgel9X150mm5u 製備性管柱），依18mL/min，以 50%至100 %乙腈與0.1 % NH40H水溶液之2〇分鐘線性梯度溶離 純化，產生以下化合物之游離鹼： 2-{4-[(5-{[[(2-氣-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基卜2_b比畊基）曱 基]-1-派畊基}-3-°比°定叛酸1-甲基乙基酯（29 mg，26%)。LC-MS m/z= 541(M+H)，0.69分鐘(滯留時間）。 2,2’-[2,5-0比畊二基雙（曱二基_4，1-派啩二基)]二(3_«>比咬叛g复)雙 (1-甲基乙基）酯（24 mg，19%)。LC-MS m/z = 602(M+H), 0.74 分鐘(滯留時間）。 實例511 環丙烷羧酸(2-{4-[(4-{[[(2·氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]甲基} 苯基）曱基]·1-哌畊基}-3-。比啶基）曱基酯
在含(2-{4-[(4·{[[(2-氣-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基）曱 基]-1-派呼基}-3-。比咬基）曱醇(0.050 g，0.104 mmol)之二氣曱院 (DCM)(2.00 mL)溶液中添加三乙基胺(0.029 mL，0.207 mmol)及 於冰浴中冷卻。然後添加環丙烷羰基氣(10.33 μΐ^，0.114 mmol) 及於室溫下攪拌20小時。LCMS分析顯示仍含有起始醇。再加環 丙烷羰基氣（10.33 pL，0.114 mmol)至反應，及於室溫下攪拌4小 時。添加曱醇中止任何存在之過量醯基氣之反應及濃縮所有溶 452 201139406 劑。所得混合物經Gilson HPLC (Xbridge 19 X 150 mm 5u 製備 性管柱），依18 mL/min，以80%至100 %乙腈與0.1 %NH40H水 溶液之10分鐘線性梯度溶離純化，產生標題化合物之游離鹼(37 mg，64%)。LC-MS m/z = 551(M+H)，0.67分鐘（滯留時間）。 實例512 2_{4_[(3-{[[〇氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基）曱 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯
在δ 2-{4-[(3 -甲酿基苯基）曱基]底〇井基定叛酸1-甲基乙 基酯（0.100 g，0.272 mmol)之 1，2-二氣乙烷(DCE)(15 ml)溶液中依 序添加N-[(2-氯-6-氟苯基）曱基]乙胺(0.061 g，0.327 mmol)及乙 酸(0.019 ml，0.327 mmol)及於室溫下攪拌1〇分鐘。添加三乙醯氧 基氫硼化鈉（0.087 g，0.408 mmol)，於室溫下攪拌反應2天。以lml 水中止反應，濃縮所有溶劑。所得混合物經Giison HPLC (Xbridge 30 X 150 mm 5u 製備性管柱），依4〇mL/min，以80%至 100 %乙 腈與0.1 % NH40H水溶液之1〇分鐘線性梯度溶離純化，產生標 題化合物之游離鹼（108 mg，73%)。LC-MS m/z = 539(M+H), 0.67分鐘（滯留時間）。 實例513 丙酸(2-{4·[(4-{[[(2-氣各氟苯基）曱基κ乙基)胺基]曱基}苯基）甲 基]-1-旅啡基}-3-α比。定基）曱基酯 453 201139406
在含(2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基) 曱基]-1-»底畊基}-3“比啶基）曱醇(0.050 g，0.104 mm〇l)之二氯曱 燒(DCM)(2.00 mL)溶液中添加三乙基胺(0.029 mL，0.207 mmol) 及於冰浴中冷卻。然後添加丙醯氯(9.89 μί，0.114 mmol)及於室 溫下攪拌20小時。LCMS分析顯示仍含有起始醇。再加丙醯氣 (9.89 pL，0，114 mmol)至反應中及於室溫下攪拌4小時。添加甲醇 中止任何存在之過量醯基氣之反應及濃縮所有溶劑。所得混合 物經0出〇111^1^：(又1^(^19乂15〇111111511製備性管柱），依18 mL/min ’以80%至100 %乙腈與〇.1 〇/〇NH40H水溶液之10分鐘 線性梯度溶離純化，產生標題化合物之游離鹼(46mg，82%)。 LC-MS m/z = 539(M十H)，0.66分鐘(滯留時間）。 實例514 2·(4-{[4-({乙基[(2-曱基-3-°比咬基）曱基]胺基}甲基)苯基]甲 基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯
在含2-[4-({4-[(乙基胺基）甲基]苯基}曱基)_ι_α辰畊基]_3_。比。定 幾酸1-甲基乙基醋（0.100 g，0.252 mmol)及2-甲基-3-»比咬甲酸 (0.015 g，0.126 mmol)之 1，2-二氣乙烷(DCE)(3 mL)溶液中添加乙 454 201139406 酸(7.22 μί，0.126 mmol)及於室溫下攪拌45分鐘。然後添加三乙 醯氧基氫蝴化鈉（0.053 g，0.252 mmol)及於室溫下授拌μ小時。 以1 ml水中止反應’及濃縮溶劑。所得混合物經Giis〇n hplc (Xbridge 19X 150 mm 5u 製備性管柱），依 18 mL/min，以70 % 至100 %乙腈與0.1 %NH40H水溶液之10分鐘線性梯度溶離純 化’產生標題化合物之游離鹼（16 mg，25%)。LC-MS m/z = 502(M+H)，0.61分鐘(滯留時間）。 實例515 2-(4-{[4_({[(2-氟苯基）曱基]胺基}甲基)苯基]曱基卜派D井基)-3_ 吡啶羧酸1-曱基乙基酯
在含2-{4-[(4-甲醯基苯基）曱基]-ΐ-α底畊基}_3_。比啶羧酸1-甲基乙 基酯（0.100 g, 0.272 mmol)及2-氟笨曱基胺(0.034 g，0.272 mmol) 之曱醇(3 mL)溶液中添加乙酸(0.016 ml，0.272 mmol)，於室溫下 攪拌1小時。然後添加氰基氫硼化鈉(0.051 g，0.816 mmol)及於 室溫下攪拌21小時。濃縮溶劑，及所得混合物經Gilson HPLC (Xbridge 19X 150 mm 5u 製備性管柱），依18 mL/min，以75 % 至95 %乙腈與0.1 %NH40H水溶液之10分鐘線性梯度溶離純 化，產生標題化合物之游離鹼(68 mg，52%)。LC-MS m/z = 477(Μ+Η)，0·64分鐘（滯留時間）。 實例516 455 201139406 Ν, 'Ν')2-{4-[Μ 苯基）曱基].
g)曱基](乙基)胺基]曱基} 啶羧酸1-甲基乙基酯 在含2-{4-[(2-曱醯基苯基）甲基]-1-派 畊基}-3-吡啶羧酸1_曱基乙基酯（0.046 g，0.125 mmol)之1，2-二氯 乙烷(DCE)(7 ml)溶液中依序添加N-[(2-氯-6-氟苯基）甲基]乙胺 (0.028 g, 0.150 mmol)及乙酸(8.60 μΐ，0.150 mmol)及於室溫下攪 拌10分鐘。添加三乙醢氧基氩硼化鈉（0.040 g，0.188 mmol)及於 室溫下攪拌20小時。LCMS分析顯示仍含有未反應之醛起始物。 再加三乙醯氧基氫硼化鈉（0.040 g，0.188 mmol)。於室溫下攪拌 反應66小時。以lml水中止反應，及濃縮所有溶劑。所得混合物 經Gilson HPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u 製備性管柱）’依 4011117111丨11’以80%至100%乙腈及0.1%]^114〇11水溶液之10分鐘 線性梯度溶離純化’產生標題化合物之游離驗（10 mg，14%)。 LC-MS m/z = 539(M+H)，0_96分鐘(滯留時間）。 實例517 2-{4-[(4-{[[3-(2-氣-6-氟苯基）丙基](乙基)胺基]曱基}苯基）曱 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯
在含2-[4-({4_[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基)如辰畊基吼咬緩 酸1-甲基乙基醋(0.066 g，0.166 mmol)及3_(2_氯_6氟笨基）丙駿 (0.047 g，0.250 mmol)之曱醇(3 mL)溶液中添加乙酸(9 53此 456 201139406 0.166 mmol)及於室溫下擾拌45分鐘。然後添力口氰基氫棚化納 (0.026 g，0.416 mmol)及於室溫下擾拌66小時。以lml水中止反 應，濃縮溶劑，及所得混合物經GilsonHPLC(Xbridge30X150 mm 5u製備性管柱），依40mL/min，以80 %至100 %乙腈及0.1 % NH40H水溶液之10分鐘線性梯度溶離純化，產生標題化合物之 游離鹼(65 mg，2次反應 14%)。LC-MS m/z = 567(M+H)，0.82分 鐘（滯留時間）。 實例518 2-{4-[(4-{[(苯基曱基)胺基]曱基}苯基）曱基哌畊基} -3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯
在含2-{4-[(4-甲醯基苯基）曱基]-l-π底畊基卜3-吼咬援酸1-曱基乙 基酯（0.100 g, 0.272 mmol)及苯曱胺(0.030 ml，0.272 mmol)之曱 醇(3 mL)溶液中添加乙酸(0.016 ml, 0.272 mmol)及於室溫下擾 拌1小時。然後添加氰基氫硼化鈉（〇·〇51 g，〇.8丨6 mmol)及於室溫 下攪拌18小時。濃縮溶劑，及所得混合物經hplc (Xbridge 30X 150 mm 5u製備性管柱）’依4〇mL/min，以65 %至85 %乙 腈與0.1 % NH40H水溶液之10分鐘線性梯度溶離純化，產生標 通化合物之游離驗(65 mg，52%)。LC-MS m/z = 459(M+H), 0.66分鐘（滞留時間）。 實例519 2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基）曱基]胺基}甲基)苯基]曱基卜丨哌畊 457 201139406 基)-3-°比啶羧酸1-曱基乙基酯二鹽酸鹽
在含2-(4-{[4_({乙基[(2_氟苯基）曱基]胺基}曱基)苯基]曱基卜卜 0底0井基»比啶羧酸1-曱基乙基酯（0.0342 g，0.068 mmol)之乙醚 (1 mL)溶液中添加2MHC1之乙醚溶液(0.068 mL，0.136 mmol)及 於室溫下攪拌1小時。於氮氣流下蒸發溶劑。固體溶於lml水及 冷;東乾燥，產生標題化合物(35 mg，86%)。LC-MS m/z = 505(M+H)，〇.68分鐘(滯留時間）。 實例520 2_{4_[(4-{[乙基(苯基曱基)胺基]曱基}苯基）曱基]_〗哌畊基卜3_ °比咬叛酸1-曱基乙基酯二鹽酸鹽
在含2-{4-[(4-{[乙基(苯基曱基)胺基]曱基}苯基）曱基]_丨_哌畊 基}-3-。比啶鲮酸丨_曱基乙基酯（〇 〇363 g，〇 〇75 mm〇1)之乙醚（1 mL)溶液中添加2M HC1之乙醚溶液(0.075 mL，0.149 mmol)及於 室溫下攪拌1小時。於氮氣流下蒸發溶劑。固體溶於lml水及冷 床乾燥’產生標題化合物(37 mg，86%)。LC-MS m/z = 486(M+H)，0.68分鐘（滯留時間）。 實例521 458 201139406 2-(4-{[4-({[(2-氣-6-氟苯基)羰基]胺基}甲基)苯基]曱基}小旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯
在含2-(4_{[4_(胺基曱基)苯基]曱基井基)_3·^比咬叛酸1-甲 基乙基酯（0.058 g，0.157 mmol)之Ν，Ν_二曱基曱醯胺(DMF)(5 mL) 溶液中添加2-氯-6-氟笨曱酸(0.033 g，0.189 mmol)及HATU(0.072 g，0.189 mmol)後，添加DIEA(0.041 mL，0.236 mmol)。反應於室 溫下攪拌3小時。濃縮溶劑。所得混合物經〇化〇1111?]^(：(乂511(1荩6 30115〇111111511製備性管柱），依4〇11117111丨11，以50%至70%乙腈 與0.1% NH40H水溶液之1〇分鐘線性梯度溶離純化，產生標題化 合物之游離鹼(7 mg，8%)。LC-MS m/z = 526(M+H), 0.86分鐘 (滯留時間）。 實例522 2-{(3R)-3-[[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基）甲基](乙基)胺基]甲基}苯基） 曱基](乙基)胺基]-1-°比咯啶基}-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯
在含2-((311)-3-{乙基[(3-甲醯基苯基）甲基]胺基}小吼咯啶基)_3_ 吡啶羧酸卜曱基乙基酯（0.100 g，0.253 mmol)及[(2-氯-6-氟笨基） 459 201139406
曱基]乙基胺（0.057 g，0.303 mmol)之 1，2-二氣乙烷(DCE)(3.00 ml) 溶液中添加乙酸(0.022 ml，0.379 mmol)及攪拌3〇分鐘。然添加三 乙酿氧基氫棚化納（0.080 g，0.379 mmol)及於室溫下授拌4小 時。以lml水中止反應’及濃縮溶劑。所得混合物經Gnson HPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u 製備性管柱）’依4〇mL/min，以80 %至 100 %乙腈及0.1 % NH40H水溶液之10分鐘線性梯度溶離純 化，產生標題化合物之游離驗(91 mg，63%)。m/z = 568(M+H)，0.68分鐘（滯留時間）。 實例523 2_(4_{[4_({乙基[(6_甲基_2_吼啶基）曱基]胺基}甲基)苯基]曱 基}-1-旅畊基)-3-吡咬羧酸1-曱基乙基酯四鹽酸鹽
在含2-(4-{[4-({乙基曱基_2_吼啶基）曱基]胺基丨曱基)苯基]甲 基}小旅。井基)_3-。比啶羧酸1-曱基乙基醋（〇 〇55g 〇 11〇nmi〇1)之 乙醚（1 mL)溶液中添加2M HC1之乙醚溶液(〇 164 mL，〇 329 mmol)及於室溫下攪拌丨小時。於氮氣流下蒸發溶劑。固體溶於 1.5ml水及冷康乾燥，產生標題化合物(68 mg，86%)。LC-MS m/z = 502(M+H)，0.69分鐘(滯留時間）。 實例524 2-(4-{[4-({[(2-氟笨基)羰基]胺基）曱基)苯基]甲基卜μ旅啡基)冬 〇比咬叛酸1-曱基乙基酉旨 460 201139406
在含2-(4-{[4-(胺基曱基)苯基]曱基卜μ哌畊基)_3_。比啶羧酸丨_曱 基乙基醋（0.100 g，0.271 mmol)之Ν，Ν-二曱基甲醯胺(DMF)(5 mL) 溶液中添加2-氟苯曱酸(0.038 g，〇·271 mmol)及HATU(0.124 g， 0.326 mmol)及然後添加DIEA(0.071 mL，0.407 mmol)及於室溫 下攪拌21小時。濃縮溶劑，及所得混合物經Giison HPLC (Xbridge 30X 150 mm 5u製備性管柱），依4〇mL/min，以60 %至80 %乙 腈與0.1% NH40H水溶液之10分鐘線性梯度溶離純化，產生標題 化合物之游離鹼(73 mg，54%)。LC-MS m/z = 491(M+H), 0.80 分鐘(滯留時間）。 實例525 2·{4·[(4-{[(苯基羰基)胺基]曱基}苯基）曱基]_丨_哌畊基} -3-吡啶羧酸1_曱基乙基酯
在含2·(4-{[4-(胺基曱基)苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吼啶羧酸1-曱 基乙基酯（0.1 〇〇 g，0.271 mmol)之N，N-二曱基曱醯胺(DMF)(5 mL) 溶液中添加苯曱酸(0.033 g，0.271 mmol)及HATU(0.124 g，0.326 mmol)及然後添加DIEA(0.071 mL，0.407 mmol)及於室溫下攪拌 21小時。濃縮溶劑，及所得混合物經Gilson HPLC (Xbridge 30X 461 201139406 150mm5u製備性官柱），依4〇1^/瓜出，以至肋。乙腈與 0.1 %腦GH水錄之鐘雜梯度_純化，產生標題化、 合物之游離驗(73吨，54%)。LC-MS m/z = 473(M+H)，〇.8〇 分 鐘(滯留時間）。 實例526 2-(4-{[4_({[(2-氣各氣苯基）曱基]氧丨曱基)苯基]曱基卜卜底畊 基)-3-0比咬敌酸ι_曱基乙基酯
取2-(4-{[4-(經基曱基)苯基]曱基）_丨_哌畊基)_3_吡啶羧酸ι_曱基 乙基醋（0.050 g，〇.丨35 mmol)溶於四氫呋喃（THF)(3 mL)及於冰 浴中冷卻。添加氫化鈉(3.42 mg，0.135 mmol)及授拌15分鐘。然 後添加2-(溴甲基卜丨-氣^^氟苯(〇 〇39 g，〇 175 mm〇1)之四氫呋喃 (THFX1.5 mL)溶液，反應於室溫下攪拌21小時。LCMS分析顯示 仍含有醇起始物。反應於冰浴中冷卻，再加氫化鈉(6 〇 mg，〇 25〇 mmol)至反應中及於室溫下攪拌2小時。LCMS分析顯示醇起始物 含量小幅下降。再加2-(溴甲基)_1_氣-3-氟苯(0.015 g，0.067 mmol) ’及於室溫下授拌2小時及於5〇〇C下1小時。LCMS分析顯 示反應沒有變化。冷卻反應，以lml水中止反應。濃縮溶劑，所 得混合物經Gilson HPLC (Xbridge 19X 150 mm 5u 製備性管 柱），依18 mL/min，以60 %至90 %乙腈與0.1%NH4OH水溶液 之10分鐘線性梯度溶離純化，產生標題化合物之游離鹼(21 mg， 462 201139406 30%)。LC-MS m/z = 512(M+H), 1.00分鐘（滯留時間）。 實例527 2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基）曱基]胺基}曱基)苯基]曱基}小哌〇井 基)-3-°比咬緩酸1-甲基乙基酯三鹽酸鹽
在含2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基）甲基]胺基}甲基）苯基]甲基μι 哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯（89.36 mg, 0.175 mmol)之乙鱗 (2 mL)溶液中添加2MHC1(0.262 mL，0.525 mmol)及於室溫下搜 拌1小時。於氮氣流下蒸發溶劑。固體溶於1.5ml水及冷束乾燥， 產生標題化合物（89 mg，77%)。LC-MS m/z = 539(M+H)，〇.71 分鐘(滯留時間）。 實例528 2_{4-[(4-{[[(2-氣-6-氟苯基)羰基](乙基)胺基]甲基}笨基）曱 基]_1_哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽
在含2-{4-[(4-{[[(2-氯-6·氟苯基)截基](乙基)胺基]甲基}苯基）甲 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯（69.96 mg, 0.126 mmol) 之乙醚(2 mL)溶液中添加2M HC1(0.126 mL，0.253 mmol)及於室 溫下攪拌1小時。於氮氣流下蒸發溶劑。固體溶於1.5ml水及冷凍 乾燥，產生標題化合物，其係順式與反式醯胺異構物之無法分 463 201139406 離之混合物（89 mg, 77%)。異構物A占33%混合物及具有LC-MS m/z = 554(M+H)，0.96分鐘(滯留時間）。異構物B占67%混合物及 具有LC-MS m/z = 554(M+H), 0.99分鐘（滯留時間）。 二聚體化合物及相應之前體/中間物 實例529 2,2'-{苯-1，4-二基雙[甲二基（乙基亞胺基)(311)-3，1-吼咯啶二基]} 二(3-吡啶羧酸)雙（1-甲基乙基)酯
於0°下，在含(R)-2-{3-[第三丁氧基羰基（乙基)胺基]吼咯啶小基} 於酸異丙基醋（500 mg, 1.32 mmol)之EtOAc( 10 mL)溶液中引入 HC1，混合物於室溫下攪拌30 min。蒸發溶劑至乾。殘質懸浮於 丙酮(20mL)中，在此混合物中添加K2C03(729mg，5.28mmol) 後，添加α，ν-二溴-對二曱苯（174 mg，0.66 mmol)。所得混合物於 回流下攪拌48h，以TLC及LCMS追蹤。冷卻之反應混合物過濾； 以丙酮(5 mL)洗滌固體濾塊。濾液濃縮至乾，經管柱層析法（矽 膠，200 - 300 um，50g)，以500 mL25%EtOAc之己烷溶液溶離 純化，產生標題化合物(325 mg，38 %)之黃色油狀物^LC-MS m/z 657.4(M+H)+，2.33 min(滯留時間）；1H NMR(400 MHz, CDC13)3 1.01(t, J=6.8 Hz, 6 H), 1.33 -1.37(m, 12 H), 1.85 -1.98(m, 2 H), 2.05 -2.12(m, 2 H), 2.63(q, J=7.2, 14.4 Hz, 2 H), 3.38 -3.67(m, 14 464 201139406 Η), 5.16 -5.19(m, 2 Η), 6.58 -6.61(m, 2 Η), 7.27(s, 4 Η), 7.81 -7.83(m，2 Η), 8.23 -8.25(m，2 Η)。 實例530 2,2’-·(苯-1，3-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(3R)-3,lib咯啶二基]} 二(3-吡啶羧酸)雙（1-甲基乙基）酉旨
依2,2’-·[苯-1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(3R)-3，K咯咬二 基]}二(3-吡啶羧酸)雙（1-曱基乙基)酯之一般製法，由 (R)-2-{3-[第二丁氧基幾基（乙基)胺基]β比略咬-1-基}於酸異丙基 酯（100 mg，0.265 mmol)、K2C03(146 mg，1.06 mmol)及α，α，-二漠 -間二曱苯(35 mg，0.133 mmol)反應，產生標題化合物(30 mg，α %)之黃色油狀物。LC-MSm/z 657.5(M+H)+，2.31 min(滞留時 間）；1HNMR(400 MHz，CDC13)3 0.99(t，J=6.8 Hz，6 H)1.33 -1.36(m, 12 H)1.88 -1.95(m, 2 H)2.05 -2.10(m, 2 H)2.63(q, J = 7.2, 14.4 Hz, 2 H)3.37 -3.69(m, 14 H)5.16 -5.19(m, 2 H)6.58 -6.61(m, 2 H)，7.23 -7.30(m，4 H)7.81 -7.83(m，2 H)8.23 -8.25(m，2 H)。 實例531 ’ 2-[(3R)-3-(乙基{[4_({乙基[(3S)-l-(3-{[(l-曱基乙基)氧]羰基}_2_ 吡啶基)-3-吡咯啶基]胺基}甲基）苯基]甲基}胺基)_丨_吡咯^ 基]-3-吡啶羧酸丨-甲基乙基酯 465 201139406
依2,2'-{苯-1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(3R)-3，l4t咯啶二 基]}二(3-吡啶羧酸)雙（1-曱基乙基)酯之一般製法，由 (S)-2-{3-[第三丁氧基羰基（乙基)胺基]。比咯啶-l-基}菸酸異丙基 酯（50 mg，0.132 mmol)、K2C03(31 mg，0.22 mmol)及 (R)-2-(3-{[4-(溴曱基）苯曱基](乙基)胺基”比咯啶-1-基)菸酸異丙 基酯（50 mg，0.11 mmol)反應，產生標題化合物(26 mg, 36 %)之 黃色油狀物。LC-MS m/z 657.4(M+H)+，2.34 min(滯留時間）；1H NMR(400 MHz, CDC13)8 1.02(t, J=6.8 Hz, 6 H)1.33 -1.37(m, 12 H)1.85 -1.98(m, 2 H)2.05 -2.12(m, 2 H)2.63(q, J=7.2, 14.4 Hz, 2 H)3.38 -3.67(m, 14 H)5.16 -5.19(m, 2 H), 6.58 -6.61(m, 2 H)7.27(s, 4 H)7.81 -7.83(m, 2 H)8.23 -8.25(m，2 H)。 實例532 2,2，-{苯-1，3-二基雙[甲二基(2S)-1，2-。比咯啶二基曱二基氧]}二(3-吡啶羧酸)雙（1-曱基乙基)酯
在含2-[(3S)-3-胺基-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯（264 466 201139406 mg，1 mmol)之丙酮（5 mL)溶液中添加1,3-雙（溴曱基）苯（132 mg， 0.5 mmol)及K2CO3(207 mg，1.5 mmol)。於60°C下加熱2 h。反應 混合物過濾及濃縮濾液，得到粗產物。純化後，得到標題化合 物（50 mg，16 %)之無色油狀物。LC-MS m/z 631(M+H)+, 1.09 min(滯留時間）；1H NMR(400 MHz, CDC13)5 8.26-8.24(m，2 Η), 8.10-8.07(m, 2 H), 7.24-7.18(m, 4 H), 6.91-6.88(m, 2 H), 5.26-5.16(m, 2 H), 4.53-4.49(m, 2 H), 4.30-4.26(m, 2 H), 4.23-4.19(d, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.43-3.40(d, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.05-2.98(m, 2 H), 2.93-2.89(m, 2 H), 2.27-2.21(m, 2 H), 2.08-1.98(m, 2 H), 1.84-1.66(m, 6 H), 1.33-1.31(dd, J = 1.2 Hz, 1.6, 12 H)。 實例533 雙(3,3-二曱基丁酸)笨-l，4-二基雙[甲二基（乙基亞胺基)(3R)·3，l-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]酯鹽酸鹽
取各一曱基丁酸(2-(3-(乙基胺基)n比u各咬_1·基)α比咬_3_基) 曱基酯(426 mg，1.3坩爪叫及以·雙（溴曱基）苯(176 mg，0.7 mmol) 之丙酮（10 mL)混合物加熱至6〇〇c。添加K2c〇3(184 mg，1.3 mmol)。於回流下加熱至211。反應混合物過滤。歧濃縮，得 467 201139406 到粗產物。經矽膠管柱，以10 %乙酸乙酯、4 %Et3N2石油醚 溶液之混合物溶離純化，產生標題化合物之游離驗(3〇〇 mg，36 %)之黃色油狀物。溶於5 mL醚；添加HC1之醚溶液(2 mL, 1 mol/L)。於室溫下授拌1〇 min。排除溶劑，產生標題化合物(31〇 mg，99 %)之白色固體。LC_MS m/z 741 ·4(Μ+Η)+，1.28 min(滯留 時間）；lHNMR(400 MHz，CDC13W 1.33(s, 6H)3.01-3.64(m，14 H)5.07-5.15(m, 4 H)6.76-6.79(m, 2 H)7.57-7.73(m, 6 H)8.15-8.16(m, 2 H)12.84(s, 1 H) 實例534 一本曱酸本_1，4-一基雙[曱二基（乙基亞胺基)(3R)-3,l-π比略α定二 基-2,3-吡啶二基甲二基]酯鹽酸鹽
取含(R)-苯曱酸(2-(3-(乙基胺基)。比咯啶-1-基)吼啶_3_基）曱基酯 (630 mg，1.9 mmol)及 1,4-雙（';臭甲基）苯(256 mg, 0.97 mmol)之丙 酮（10 mL)混合物加熱至60°C。添加K2CO3(401 mg，2.9 mmol)。 於回流下加熱2 h。反應混合物過濾。濾液濃縮，得到粗產物。 經矽膠管柱，以14 %乙酸乙酯與5 % Et3N之石油醚溶液之混合 物溶離純化，產生標題化合物之游離鹼(280 mg，38%)之黃色油 狀物。溶於鍵（10 mL)中；添加HC1之醚溶液(5 mL，1 mol/L)及於 468 201139406 室溫下攪拌30 min。排除溶劑’產生標題化合物(290 mg，99%) 之黃色固體。LC-MS m/z 753.3(M+H)+, 1.34 min(滯留時間）；1H NMR(400 MHz, CDC13)6 1.19-1.25(m, 6 H)2.59-3.18(m, 8 H)4.15-4.49(m, 14 H)5.47(s, 4 H)6.83(s, 2 H)7.44-8.23(m, 18 H)12.73(s, 1 H) 實例535 2,2 -[本-1，4-一基雙（甲二基-4,1 ·σ辰σ井二基)]二(3-n比咬綾酸)雙（1_ 曱基乙基)酯
在含2-{4-[(4-曱醯基苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1_曱基乙 基酯（175 mg, 0.476 mmol)之二甲亞颯(DMSO)(2 mL)溶液中添加 AcOH(0.055 mL，0.953 mmol)、2-(1-哌畊基)-3-吡啶羧酸 1-曱基 乙基酯（178 mg，0.714 mmol)及三乙醯氧基氫硼化鈉（303 mg， 1.429 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物16小時後，經 Gilson-HPLC之鹼性條件純化（乙腈：水+0.1 %NH40H，梯度： 50%至80%B ’ 15min)，得到標題化合物之白色固體(90mg，299 %)。LC-MS m/z 601.4(M+H)+，0.83 min(滯留時間）。 實例536 2,2^{苯-1，4-二基雙[甲二基(28)-1，2』比咯啶二基曱二基氧]}二(3、 吡啶羧酸)雙（1-曱基乙基)酯 469 201139406
在含2-{[(2R)-2-°比咯啶基甲基]氧}_3_吡啶羧酸1-甲基乙基酯 (264 mg, 1 mmol)之丙酮（5 mL)溶液中添加1，4-雙（漠甲基）苯（132 mg，0.5 mmol)及K2CO3(207 mg，1_5 mmol)。於60oC下加熱2 h。 反應混合物過濾及濾液濃縮，得到粗產物。經純化後，得到標 題化合物(50 mg, 16 %)之黃色油狀物。LC-MS m/z 631(M+H)+， 1.01 min(滯留時間）；lHNMR(400MHz，CDC13)5 8.26-8.25(m，2 H), 8.10-8.09(m, 2 H), 7.28-7.23(m, 4 H), 6.94-6.89(m, 2 Η), 5.26-5.18(m, 2 H), 4.53-4.49(m, 2 H), 4.31-4.27(m, 2 Η), 4.24-4.21(m, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.42-3.39(d, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.03-3.02(m, 2 H), 2.91(m, 2 H), 2.24-2.21(m, 2 H), 2.04-2.03(m, 2 H)，1.79-1.71(m，6 H)，1.33-1.32(d, J = 4_8 Hz，12 H)。 實例537 2,2’-{苯-1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(38)-3，1-吼咯啶二基]} 二(3-n比咬缓酸)雙（1-曱基乙基）酉旨
添加1，4-雙（漠曱基）苯(2.S3 g，9J8 mmol)至周溫下，含 2-[(3S)-3-(乙基胺基)-卜°比°各°定基比咬緩酸ι_甲基乙基酯（7 8 201139406 g，19.93 mmol)及碳酸鉀(8.29 g，60.0 mmol)之乙腈(75 mL)懸浮 液中。攪拌所得懸浮液。17小時後’再加〇·3 g胺起始物。約22 小時後’過濾反應懸浮液，以乙酸乙酯洗滌，濾液濃縮，產生 8.63 g黃褐色膠質物。其溶於乙酸乙g旨，以水(2χ)萃取。有機相 再經HC1溶液(pH 1-2)(4χ)萃取。有機相經鹽水（lx)萃取，經硫酸 鎂脫水’過濾、，及濃縮，產生5.95 g透明淡褐色液體。使用填充 約1/2矽膠之2L玻璃漏斗，通過矽膠填料過濾。採用由5%、10%、 20%、30%、40%、50%及100%乙酸乙酯/己烷組成之溶劑梯度 溶離產物，產生4.0 g透明無色油狀物（單離物A)。 合併之酸性水相經6N NaOH驗化，以乙酸乙酯萃取。有機相經 硫酸鎂脫水，過濾及濃縮，產生0.73 g透明淡黃褐色油狀物。使 用填充約1/2矽膠之1L玻璃漏斗，通過矽膠填料過濾。依序採用 100% DCM及100%乙酸乙酯溶離產物，產生0.71 g透明無色油狀 物(單離物B)。 合併之單離物A及B，經過Gilson HPLC純化法，於下列條件下 純化：管柱：XBridge 30x150 mm 5u，移動相：乙腈：水+ 〇.ι〇/0 NH40H，流速：40 ml/min，梯度：80%-100%b，l〇 min，產 生3.672g透明油狀物。其溶於l〇mL曱醇後，添加0.711 gL_酒 石酸’攪拌懸浮液至完全溶解。所得溶液濃縮成凝膠物。該凝 膠物再溶於曱醇’及添加醚。溶液濃縮及抽氣，形成白色固體。 其溶於約〜80 mL水及冷凍乾燥，產生3.14 g白色固體。LC/MS m/z -657.8(M+H) ； 1H NMR(400 MHz, MeOD4)5 1.18(t, J=8 Hz, 6 H), 1.38(t, J=8 Hz,12 H), 2.01-2.12(m, 2 H), 2.3-2.4(m, 2 H), 2.87(q, J=8 Hz, 4 H), 3.50 -3.68(m, 10 H), 3.90-4.05(m, 2 H), 4.45(s, 2H), 471 201139406 5.15-5.21(m, 2H), 6.72 -6.65(m, 2 H), 7.45(s, 4 H), 7.90 -7.92(m, 2 H)，8.21 -8.22(m，2 H)。 實例42 2-[(3R)-3-(乙基{[4-({乙基[(3R)-l-(2-曱基丙醯基)-3-»比咯啶基] 胺基}曱基）苯基]曱基}胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙 基酯（上文已說明，再次摘錄於此）
在含2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-吼咯啶基]_3_吼啶羧酸丨_曱基乙基 酉旨（85 mg，0.385 mmol)及碳酸鉀（160 mg, 1.155mmol)之丙酮（10 mL)溶液中’於室溫下一次添加全量(3R)_N_{[4_(溴曱基）苯基] 曱基}-N-乙基-1-(2-曱基丙醢基)_3_β比u各咬胺(230 mg，0.385 mmol)。所得混合物加熱至回流24 h。冷卻至室溫。反應混合物 過濾及濾液減壓濃縮，產生粗產物。經Pre_TLC純化，以EtOAc 溶離，產生標題化合物(26mg，11 %)之淺黃色固體。LC-MSm/z 564.4(M+H)+，2.21min(滯留時間）；1H NMR(400MHz，CDC13)3 8.26-8.24(m, 1H), 7.84-7.82(m,lH), 7.83-7.28(m, 4H), 6.65-6.7-(m, 1H), 5.20-5.17(m, 1H), 3.70-3.28( m,14H), 2.66-2.59(m,5H), 2.10-1.90(m，4H)，1.38-1.34(m，6H), 1.14-0.99(m，12H)。 實例538 2,2’-[(乙基亞胺基)雙（曱二基苯二基曱二基底畊二基乃 472 201139406 二(3-吡啶羧酸)雙（1-曱基乙基）酯N12156-81-C1，GSK2616096)
取2·{4-[(4-甲醯基苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基 酯（1.06 g，2.88 mmol)及甲醇（11.37 ml)於20 mL小瓶中合併，然 後於23°C下添加2M乙基胺之THF溶液(2.88 ml，5.77 mmol)及乙 酸(0.165 ml，2.88 mmol)。攪拌5 min，然後添加氰基氫硼化鈉 (0.635 g，10.10 mmol)。所得混合物於密封瓶中，於23〇C下攪拌 16h。以EtOAc(〜150mL)稀釋反應，以 lMaqNaOH(50mL)、水 (2x50mL)及飽和aqNaCl(50mL)洗務及濃縮，產生油狀物。粗 產物經石夕石遽筒（40 g)(Combiflash Companion)，依40mL/min， 以二氣曱烷至100%含10% 2M NH3之MeOH溶液之二氣曱烷溶 液之30 min梯度溶離純化。分離兩種產物。溶離出第一種化合物 為二聚合之標題化合物。溶離出第二種化合物為前一項實驗之 化合物之游離驗。
取該二聚體進一步經製備性HPLC純化(粗產物溶於DMSO( 1 mL)，經0.45 μιη acrodisc針筒過濾器過濾，。LC- HPLC (XBridge C18 30xl50 ππη5μ 製備性管枉），依40mL/min，以50%CH3CN 473 201139406 之H20溶液(〇·ι% NH40H)至100% CH3CN之20 min線性梯度溶 離純化）。取所需溶離份於50°C之氮氣流下濃縮，產生標題化合 物（82 mg，3.8 %)之部份純化油狀物。LC-MS m/z 748.1(M+H)+ 0.80(滯留時間）。 實例539 (3R)-N，N-二乙基_Ν·{[4_({乙基[(3R)小(3-{[(1_曱基乙基)氧]羰 基}-2-。比咬基)-3-吼咯啶基]胺基}曱基）苯基]甲基}小(3_{[(1_曱 基乙基）氧]氣基}_2-n比β定基)_3_β比洛唆敍
取2,2’-{苯-1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(311)_3，1_11比咯啶二 基]}二(3-。比。定敌酸)雙（1_甲基乙基）酯（97 $瓜匕0.148 mmol)溶於 乙腈(4 mL) ’添加乙基碘(〇 2〇 mL，2.475 mmol)，溶液於密封之 20mL小瓶中攪拌3天。再加乙基碘（1 mL)。攪拌混合物4週。於 50 C之氮氣流下濃縮揮性發物質，產生〇152 g琥珀色油狀物。 經製備性HPLC純化(粗產物溶於dmsoq mL)，經〇 45 anodise針筒過滤、器過濾'，。LC_HpLC (她响19χ15〇麵祚 製備性官柱）’依16 mL/min，以30% CH3CN之Η20溶液至60% CH3CN之12 min線性梯度溶離純化h取所需溶離份於刈乂之氮 氣流下濃縮’ I生標題化合物之淡米色固體（12mg，9 95 %)。回 474 201139406 到100°C之光譜證實其於室溫下出現旋轉異構物。nmr及C13證實 所提出之單鹽結構亦如lcms所指示。LC-MS m/z 685.8(M)+ 0.80(滯留時間）。 實例540 雙(3,3_二曱基丁酸）111-吡唑-3,5-二基雙[甲二基（乙基亞胺 基)(3R)-3,1-吡咯啶二基-2,3-吡啶二基甲二基]酯四鹽酸鹽
在含3,5-雙{[[(3R)-l-(3-{[(3,3-二曱基丁醯基)氧]曱基}_2-。比啶 基)-3-吡咯啶基](乙基）胺基]曱基}-lH-吡唑-1-羧酸1，1_二曱基乙 基酯（0.138 g，0.166 mmol)之二氯甲烷(DCM)(5 mL)溶液中添加 三氟乙酸(0.250 mL，3.24 mmol)及於室溫下攪拌4小時。所得混 合物。LC- HPLC (Sunfire 30x150 mm 5u 製備性管柱），依 4〇mL/min，以25 %至45 %乙腈與水(含0.1 % TFA)之8分鐘線性 梯度溶離純化，產生標題化合物之TFA鹽。收集產物溶離份及以 Et0Ac稀釋。水層經飽和NaHC03中和及分層。水層經3XEtOAc 卒取。有機層經水、鹽水洗滌，脫水MgS〇4及濃縮，產生標題 化合物之游離鹼(82mg)。化合物溶於醚（1 mL)，添加2MHC1之 乙喊溶液(0.164 ml，0.328 mmol)(相對於游離鹼化合物之2.9當量) 及授拌3小時，濃縮及於真空幫浦下乾燥。固體溶於2111丨水及冷 475 201139406 凍乾燥，產生標題化合物(97 mg，66 %)之白色固體。LC-MS m/z = 731(M+H)，0.87分鐘(滯留時間）。 實例541 雙(3,3-二曱基丁酸)2,5-。比畊二基雙[曱二基（乙基亞胺 基)(3R)-3,1 - **比洛π定二基-2,3-°比°定一基曱·一基]S旨鹽酸鹽
在含3,3-二曱基丁酸{2-[(3R)-3-(乙基胺基)-1-°比咯啶基]-3-吼啶 基}甲基酯（0.100 g, 0.255 mmol)及2,5-雙（溴曱基)吡畊(0.120 g， 0.451 mmol)之乙腈（3 mL)及水（1 mL)溶液中添力口蛾化鉀(0.042 g， 0.255 mmol)及攪拌5分鐘。添加碳酸鉀（0.053 g，0.382 mmol)及於 室溫下攪拌22小時。濃縮溶劑，殘質溶於EtOAc及以水(2X)、鹽 水洗務’脫水MgS04 ’濃縮。所得混合物。LC-HPLC (Sunfire 19乂15〇!11111511製備性管柱），依18 111171^11，以15%至45%乙腈 與水(含0.1 %TFA)之8分鐘線性梯度溶離純化’產生標題化合物 之TFA鹽。標題化合物溶於水’以飽和NaHc〇3中和及分層。水 層經EtOAc(3X)萃取。有機層經水、鹽水洗滌，脫水MgS〇4，濃 縮，產生標題化合物之游離鹼。化合物溶於乙醚（15〇 mL)，及 添加2M HC1之乙醚溶液(0.144 mL，0.288 mmol)(相對於單離之 游離驗產物為2當量），於室溫下授拌i小時及濃縮溶劑。固體 476 201139406
LC-MS ] 實例542 2,2’-{苯_1，4-二基雙[甲二基亞胺基(叫3，1_轉。定二基]}二(3_ 吸啶羧酸)雙（1-甲基乙基)醋
在含2-[(3R)-3-胺基-i_吡咯啶基]吡啶羧酸丨_曱基乙基酯鹽酸 鹽（0.150 g，0.466 mmol)及對苯二甲酸(0.031 g，0.233 mmol)之 1，2_二氯乙烷(DCE)(6.〇〇 ml)溶液中添加乙酸(0.027 ml，0.466 mmol)及於至下擾掉1小時。添加三乙酿氧基氮刪化納（o.i 97 g，0.931 mmol)及於室溫下攪拌3小時。LCMS分析顯示沒有產物 形成。添加DIEA(0.244 ml, 1.397 mmol)及攪拌20小時。LCMS 分析顯示有產物形成。再加對苯二曱搭(10 mg，0.075 mmol)及三 乙醯氧基氫硼化鈉(0.049 g，0.233 mmol)及攪拌19小時。以lml 水中止反應及濃縮溶劑，所得混合物。LC-HPLC (Xbridge30X 150 mm 5u製備性管柱），依4〇mL/min，以50 %至70 %乙腈與0.1 % NH40H水溶液之10分鐘線性梯度溶離純化，產生標題化合 物之游離鹼（19 mg，6%)。LC-MS m/z = 601(M+H)，0.69分鐘 (滯留時間）。 實例510(再次摘錄於此-產物混合物，包括二聚合之2,2’-[2,5-吡 477 201139406 4二基雙（曱二基-4,1-哌畊二基)]二(3-吼啶羧酸)雙（1-曱基乙基) 酯N14471-80, GSK2606496A)
在含2-(1-旅畊基)-3-°比唆羧酸1-曱基乙基酯(0.050 g，0.201 mmol)、2,5-雙(溴甲基)。比4(0.053 g，0.201 mmol)及[(2-氣-6-氟苯 基）曱基]乙基胺(0.038 g，0.201 mmol)之丙酮(4 mL)溶液中添加 K2C03(0.055 g，0.401 mmol)及加熱至50oC 4小時，然後於室溫下 擾拌18小時。反應過濾及濃縮溶劑。所得混合物。LC-HPLC (Xbridge 19 X 150 mm 5u 製備性管柱），依 18 mL/min，以50% 至100 %乙腈與0.1 % NH4〇H水溶液之20分鐘線性梯度溶離純 化，產生以下化合物之游離鹼： -2-{4-[(5-{[[(2-氣-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}_2-吼畊 基）曱基]-I-0底畊基}-3-°比咬羧酸1-曱基乙基酯(29 mg， 26%)。LC-MS m/z = 541(M+H)，0.69分鐘(滯留時間）。 -2,2 -[2,5-β比σ井一基雙（曱二基·4,ΐ-派σ井二基)]二(3^(^定叛酸)雙 (U*:S)^(24mg,190/0)°LC_MS m/z = 602(M+H), 0.74 分鐘(滯留時間）。 咸了解，本發明不受限於上述具體實施例，並保留所說 明之具體實施例及下列申請專利範圍内所有修飾之權益。 所摘錄之期刊、專利案及其他公開文獻之各種不同參考文獻 包括相關技藝，且已以引用之方式完全併入本文中。 478 201139406 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 479

Claims (1)

  1. 201139406 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物： Ν’ A (1) 其中： Ri為H、鹵素、直鏈或分支鏈^ 6烷基、苯基、經取代之苯 基、-NHRa、—SRa 或-〇Ra ; A為
    其中： η為0或整數1至5 ; 鹵素係選自溴、氯、氟或碘； Ra為苯基或經取代之苯基； Rb 為 Η、_ 素、_c(0)H、—C(0)-0H、-C(0)-0Rla、 -(CH)0(Rlb)2、-(CH2)mN-Rlc、-NH2、-NHC(O)-苯基 、-NHC(O)-經取代之苯基、-N02、-SH 或-SRld ; 480 201139406 Rc為Η 芳基；
    1-6烷基、環烷基；苯基或雜
    其中： 直鍵或分支鏈Cl_6烷基； 直鏈或分支鏈烷基或環烷基； a、Rb、Rc、Rd 或 Re : 針财各代號Ra、
    所定義之鹵素為溴、氯、氟或碘； lb、Ric或RId為Η或直鏈或分支鏈Cw烷 其醫藥上可接受之鹽類。 2. —種化合物，其係： 二甲基乙基)氧擒基丨(乙基)胺基]各 咬基}-4-職-3-吼咬叛酸ι_甲基乙基酯； 2-{(3及)-3-[{[(1，1_二曱基乙基）氧]羰基κ乙基）胺基卜卜 °比'7各°定基}-4-苯基-3-°比咬缓酸1_曱基乙美西旨· 2-[(3Λ)-3-(乙基胺基)-卜比咯啶基]_4_苯基_3_D比啶羧酸1•曱 基乙基酯； 2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶基]菸酸(R)_異丙基 酯； 2-{3-[第三丁氧基幾基（乙基)胺基]t各咬小基}於酸(r)_異 丙基酯； 2-[(35>3_({[(1，1-二曱基乙基)氧]羰基}胺基)_1_α比咯啶 基]-3·吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 481 201139406 2-[(35>3-胺基-I-。比咯啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(35>3-[{[(1，1-二曱基乙基)氧]羰基}(曱基)胺基]-1-吼咯 啶基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[(3iS)-3-(甲基胺基）-1 -π比洛咬基]-3-0比σ定竣酸1 -甲基乙基 酯； 2-{(35>3-[{[(1,1-二曱基乙基）氧]羰基}(乙基)胺基]-I·-比咯 啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-1:(35)-3-(乙基胺基)-1-。比咯啶基]-3-°比啶羧酸1-曱基乙基 酯； [(3i?)-l-(2-曱基丙醯基)-3-吡咯啶基]胺曱酸1,1-二曱基乙基 酯； 乙基[(3Λ)-1-(2-曱基丙醯基)-3-吡咯啶基]胺曱酸1，1-二曱基 乙基酯； 2-[(3幻-3-({[(1，1-二曱基乙基）氧]羰基}胺基）-1-吼咯啶 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(3及)-3-[{[(1，1-二曱基乙基）氧]羰基}(乙基）胺基]-1-吼 咯啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 4-蛾-2-[4-(苯基甲基)-1 -略σ井基]-3-α比α定竣酸1 -曱基乙基@旨， 2-(1-α^π井基)-3-°比σ定竣酸1-曱基乙基酉旨， 2 -{4-[(2->臭苯基）曱基]-1-派0井基}-3-°比°定竣酸1-曱基乙基 酯； 2-{4-[(3-溴苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-吼啶羧酸1-曱基乙基 酯； 2-{4-[(4-溴苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼啶羧酸1-曱基乙基 482 201139406 酯； 4-苯基-2-(1-π辰σ井基)-3-ntba定竣酸1-曱基乙基酉旨， 4-曱基-2-( 1 -哌畊基)-3-吡啶羧酸1 -曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}甲基)-1-哌呼基]-3·-比啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2 - {4-[(4-鼠硫基苯基）曱基]-1-0底σ井基}-3-0比σ定竣酸1-曱基乙 基酯； 4-(3-{[(1-曱基乙基）氧]Μ基}-2-°比π定基井魏酸1,1-二 甲基乙基酯； 2-(1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[雙（乙基氧）曱基]苯基}曱基)-1-0辰π井基]定魏 酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-曱醯基苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比啶羧酸1-曱基乙 基酯； 2-{4-[(3-硝基苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比啶羧酸1-曱基乙基 酯； 2-{4-[(3-胺基苯基）曱基]-I-0底σ井基]·-3-。比。定竣酸1-曱基乙基 酯； 2-[4-({3-[(苯基羰基）胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3·-比啶羧 酸1_曱基乙基酯； 2-{4-[(4-石肖基苯基）曱基]-1-α底σ井基]· -3-Dtt»a定竣酸1-曱基乙 基酯； 2_{4-[(4-胺基苯基）曱基]井基} -3-°比α定竣酸1-曱基乙 基酯； 483 201139406 2-[4-({4-[(苯基Μ基）胺基]笨基}曱基)小派σ井基]-3-σ比0定 羧酸1-曱基乙基酯； 3_{[4_(3_{[(卜曱基乙基)氧]幾基卜2 〇比啶基)小派σ井基]甲基} 苯曱酸； 4-{[4-(3-{[(1-曱基乙基)氧]幾基卜2-。比咬基)-1-旅°井基]甲基} 苯曱酸； 2-{[((25>1-{[(1，1-二曱基乙基）氧]羰基卜2-n比咯啶基）曱基] 氧}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{[((2及)-1-{[(1，1-二曱基乙基)氧]羰基卜2_吡咯啶基）曱基] 氧}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 乙基{(3i?)-l-[3-(羥基甲基)-2-n比啶基]·3_吡咯啶基}胺曱酸 1，1-二曱基乙基酯； (2-{(3外3-[{[(1，1-二曱基乙基)氧]罗炭基}(乙基)胺基]小„比咯 啶基}-3-吡啶基）苯曱酸曱基酯； {2_[⑽-H乙基胺基)-卜比咯啶基]_3_。比啶基}苯曱酸曱基 酯； (2-«3幻-3-[{[(1，1-二曱基乙基)氧]幾基}(乙基)胺基]_lD比咯 σ定基}-3-°比°定基)3,3-二曱基丁酸曱基g旨. (2-謂-3，[{队1-二曱基乙基)氧]縣}(乙基)細小舊 。定基}-3-°比咬基)3,3-二曱基丁酸甲基酉旨· {2-_·Η乙基胺基M·。叫趙]_3_喊 曱基丁 酸曱基酯； 484 201139406 其醫藥上可接受之鹽類。 3. —種式(II)化合物：
    (II) η為0或整數1至5 ; R!為-Η、-函素、-直鍵或分支鍵Ci_6烧基、-苯基、-經取代 之苯基、-NHRa、-SRa 或-ORa ; 其中1所定義之： -函素為 >臭、氯、氣或蛾； Ra為-苯基或-經取代之苯基； R2為芳基或雜芳基； 其中芳基係選自-苯基或-經取代之苯基； 其中雜芳基係選自包含1-3個分別獨立選自氮、氧與硫中 之雜原子之單環、雙環或三環之雜環狀芳香環化合物； 其中芳基或雜芳基進一步可視需要經一個或多個選 自A組之取代基取代： -H、-OH、-CN、鹵素、直鏈或分支鏈匸“烧基、-直鏈或分支鏈鹵烷基、-直鏈或分支鏈Q_6烷氧基、 芳基或雜芳基，-〇(CH2)xORla、-C(0)Rlb、-C(0)0Rlc、 芳基或雜芳基、-(CH2)X-芳基、-(CH2)X-經取代之芳 基、-(CH2)x-雜芳基、-(CH2)x-經取代之雜芳基、-0-(CH2)x-芳基、-o-(ch2)x-經取代之芳基、-0-(CH2)x-雜芳 485 201139406 基、-0-(CH2)x-經取代之雜芳基、s_芳基、—S(CH2)X芳 基、-S(CH2)X經取代之芳基、s_雜芳基、_S(CH2)X雜芳 基、-s(CH2)x經取代之雜芳基；丽·芳基、-nr(Ch2u 基、-nr(ch2)x經取代之芳基、NR_雜芳基、—nr(ch八 雜芳基、-nr(ch2)，取代之雜芳基、—(CH2)x_N(R分x (CH2)xRle ； 其中： 上述R2所定義之Rla、Rib、Rle或Rid為H或直 鏈或分支鏈(^_6烷基； Rle為Η或直鏈或分支鏈q 6烷基、苯基、經取 代之苯基、。㈣基、錄代之料基、嗟吩基或經 取代之噻吩基； 如上述定義之取代基所定義之X為〇或整數i 至5， 其中： 如上述A組所定義之各取代基可進一步視需要 經一個或多個選自下列之取代基取代： _H ' _OH ' -CN、—n〇2、鹵素、_(CH2)y〇H、 -0(CH2)yCN ' -〇C(0)〇h λ -〇C(〇)Rlf > -C(0)0Rlg 、-0(CH2)y0Rlh、.直鏈或分支鏈&烧基、直鍵或 分支鏈C!·6鹵烷基、-直鏈或分支鏈ci 6直鏈或分支 鏈烧氧基、-NRuR”、—S〇2Rik、、 -NRlmC(0)Rin、芳基或雜芳基； 其中： ^ 486 201139406 如上述A組所定義之代號中所定義之 0或整數1至5， 、‘、、' Rlf、Rlg、Rlh、Rii、Rlj、W Rlm 或 為H或直鏈或分支鏈CU6烷基；
    其中： Re為Η或直鏈或分支鏈Cl_6烷基或環烷基； Ar為芳基； n為0或整數1至5 ; 〇為0或整數1至5 ;或 其醫藥上可接受之鹽類。 4. 一種式(III)化合物：
    其中： η為0或整數1至5 ; Ri為Η、鹵素、直鏈或分支鏈Ci 6烷基、苯基、經取代之笨 ^ ' -NHRla^ -SRibic-ORlc ; 487 201139406 &為苯基、經取代之苯基、—(CH2)x-苯基、呋喃基、_(Ch2)x 呋喃基、-°塞吩基、-(ch2)〆塞吩基、（CH2)x«塞峻基、-(CH2)x °比嗤基、-(CH2)x異呤唑基、—((:氏火吡咯啶基、_(ch2)x°比啶 基、-(CH2)X經取代之吼啶基、_(Ch2)x吼畊基、_(CH2)x經取 代之吼畊基、-笨氧基、—(CH2)x_苯氧基、-(CH2)x_經取代之笨 氧基、-(CH2)X-經取代之苯氧基、—(Ch2)x_二苯并呋喃 基、-(CH2)x-經取代之二苯并咬喃基、_(CH2)x_4 β坐基、_(CH2)x_ 經取代之咔唑基、-(CH2)x-1，2,3,4四氫異喹啉基、_(ch2)x-經 取代之1，2,3,4四氫異喹啉基、一(CH2)x_芴基或_(CH2)x_經取代 之芴基； 其中： 如心所定義之Rla、R]b或Rie為苯基或經取代之苯 基； 如上述定義之取代基所定義之乂為〇或整數丨至5, R2進一步可視需要經至少一個或多個選自A組之取 代基取代： _h、-oh、-CN、齒素、直鏈或分支鏈ci6烷基、— 直鏈或分支鏈C〗_6齒烷基、-直鏈或分支鏈Ci6烷氧基、 芳基或雜芳基、-〇(CH2)yORld、-C(〇)Rle、_q〇)〇Rif、 ~(CH2)y-N(R〗g)-(CH2)yRlh、芳基或雜芳基、_(CH2)y_芳基 、-(CH2)y-經取代之芳基、—(CH2)y•雜芳基、 代之雜芳基、-〇-(CH2V絲、_0·(αΐ2ν經取代之芳基 、-〇-(CH2)y-雜芳基、—〇_(CH2)y•經取代之雜芳基、1芳 基、-S(CH2)y芳基、-S(CH2)y經取代之芳基、s•雜芳基、 488 201139406 -S(CH2)y雜芳基、_s(CH2)y經取代之雜芳基；NH_芳基、 -NR(CH2)y芳基、_NR(CH2)，取代之芳基、NR_雜芳基 、-NR(CH2)y雜芳基、-NR(CH2)y經取代之雜芳基、 -(CH2)y-N(Rlg)-(CH2)zRlh ; 其中： 如尺2所定義之Rld、Rie、Rif或Rlg為Η或直鏈 或分支鏈Cw烷基； Rih為苯基、經取代之苯基、π夫喃基、經取代之 〇夫喃基、嘆吩基或經取代之β塞吩基； 如上述定義之取代基所定義之X為〇或整數1 至5 ; 如上述定義之取代基所定義之y為〇或整數1 至5， 其中： 如上述A組所定義之各取代基可視需要進一步 經一個或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、-CN 、-N〇2、-鹵素、-(CH2)z -OH、-0(CH2)zCN、-〇C(〇)〇H 、-0(：(0)&、-〇：(0)〇&、-〇(CH2)zORlk、-直鏈或 分支鏈Q_6烷基、-直鏈或分支鏈Ci_6鹵烷基、-直鏈 或分支鏈Cw直鏈或分支鏈烷氧基、-NR^Rim、 -S02Rln、-SCCHAR】。、-NRlpC(0)Rlq、芳基或雜芳 基； 其中： 如上述代號所定義之z為0或整數1至5 ; 489 201139406 z為 Rii、Rij、Rlk、、Rlm、Rln、R1()、Rlp 或Riq為H或直鏈或分支鏈Cl 6烷基；
    或 其中： η為0或整數1至5 ; 〇為0或整數1至5 ; Re為Η、直鏈或分支鏈Cl_6烷基或環烷基； Ar為芳基或雜芳基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 5. —種化合物，其係： 2-{4-[(5-{[[(2-氣-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}-2-吡啶基）甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2_{4-[(6-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基卜3-11比啶基）甲基]-1-哌畊基}-3-°比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(6_{[[(2-氣各氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}-3-吡啶基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯三鹽酸 鹽； 2-[4-({2-[(2_氯-6-氟苯基）曱基]-1，2,3,4-四氫_6_異喹啉 基}曱基）-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； (2-{4-[(4-{[[(2-氣-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯 490 201139406 基）甲基]-1-哌畊基}-3-吼啶基)2,2,3,3-四曱基環丙烷羧酸 曱基酯；（2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]甲基} 苯基）甲基>1-哌σ井基}-3-吡啶基)3,3-二甲基丁酸甲基酯； (2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯 基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼啶基）2-曱基丙酸曱基酯； (2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯 基）甲基]-1-哌畊基}-3-°比啶基）乙酸曱基酯；2-{4-[(5-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基）胺基]曱基}-2-。比畊基）曱基]-1-哌 啩基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； (2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯 基）曱基]-1-哌畊基}-3- °比啶基）環丙烷羧酸曱基酯； (2-{4-[(4-{[[(2-氣-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]甲基}苯 基）曱基]-1-哌啩基}-3-吼啶基）丙酸曱基酯；或 其醫藥上可接受的鹽。 6. —種式(IV)化合物：
    R3(IV) 其中： η為0或整數1至5 ; Υ為直鏈或分支鏈Cw烷基或環烷基； 心為Η、齒素、直鏈或分支鏈Cw烷基、苯基、經取代之苯 基、—NHRla、-SRlb4-0Rlc ; 491 201139406 R3為分別獨立選自下列之一個或多個取代基：_H、-OH、-CN 、鹵素、直鏈或分支鏈Cw烷基、-直鏈或分支鏈Cm鹵烷基 、-直鏈或分支鏈Cw烷氧基、-直鏈或分支鏈Cw烷氧基、 -0(CH2)x〇Rld、-C(0)Rle、-C(0)0Rlf、—苯基、-(CH2)X-苯基 、-(CH2)X-經取代之苯基、-苯基氧、—經取代之苯基氧、_(CH2)x_ 苯基氧、-(CH2)x-‘畊基、-(CH2)x-經取代之哌畊基、—(ch2)x-N-經取代之哌畊基、-(ch2)xnrc(0)_苯基、-(ch2)xnrc(0)-經取 代之苯基、-〇-(CH2)x-苯基、-〇-(CH2)x-經取代之苯基、 -0(CH2)x- 1，4-苯并二氧雜環己烯基、—〇(ch2)x-萘基、—〇(CH2)x-四唑基、-S-苯基、-S(CH2)x 苯基、-S02Rlg、-S02N(Rig)2、 -(CH2)x-N(Rih)-(CH2)xRli ； 其中： 如上述R!所定義之Rla、Rlb或Rle為苯基或經取代 之苯基； 如R3所定義之R、Rld、Rle、R〗f、Rlg或Rlh為Η、 直鏈或分支鏈CU6烷基； Rn為苯基、經取代之苯基、呋喃基、經取代之呋喃 基、售吩基或經取代之售吩基； 如上述定義之取代基所定義之x為〇或整數1至5 ; 其中： 如上述反3所定義之各取代基可進一步視需要經 一個或多個選自下列之取代基取代：-H、—〇H、-CN 、—N02、-鹵素、—(CH2)y-〇H、-0(CH2)yCN、-0C(0)0H 、-0(:(0)%、_C(0)〇Rlk、—〇(CH2)yORli、_直鏈或 492 201139406 分支鏈Cl·6烷基、-直鏈或分支鏈_烷基、-直鏈 或分支鏈 Cl-6 炫*氧基、—NRlmRln、—S〇2R_1()、 -S(CH2)yRip、-NRiqC(〇)Rlr、芳基或雜芳基； 其中： 如上述代號所定義之y為〇或整數丨至5， Rlj、Rlk、Rn、Rlm、Rln、Rl0、Rip、Riq 或 Rlr 為H、直鍵或为支鍵Ci_6院基、笨基、經取代之笨 基、吡啶基或經取代之吡啶基、-C(o)-苯基、-C(〇) 經取代之苯基或(CH2)x-2-側氧基_ 1 _ η比洛α定基或 (CH2)x-2-側氧基-Ν-β比π各唆基；或 其中： χ為0或整數1至5 ; 如上述 R】j、Rlk、、Rlm，R]n、Rl。、Rip 、Rlq或Rlr所定義之各苯基或經取代之笨基取 代基可進一步視需要經一個或多個選自下列 之取代基取代：-H、-OH、-CN、-N02、素 、-(CH2)y~〇H、-0C(0)0H、-0C(0)Rls、 -C(0)0Rlt、-S〇2N(RIu)2-、直鏈或分支鍵 Ci6 烷基、-直鏈或分支鏈Ck函烷基、-直鏈或分 支鏈烷氧基； 其中： 如上述定義之Rls、Rlt或Rlu為H、直鏈或 分支鏈CV6烷基、苯基或經取代之苯基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 493 201139406 7. —種化合物，其係： 2-[4-({3-[(2-噻吩基曱基）氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,6-二氣苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(3-氯苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2-氯-4-氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]小哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2-曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-«比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(3-氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3·-比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-硝基苯基）甲基]氧}苯基）曱基]小旅畊基}-3-°比 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2-氯苯基）曱基]氧}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-α比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3-(三氟曱基)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-旅啡 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,4-二氣苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基 ΐ啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(3-曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌啡基}-3-吼 494 201139406 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-(乙基氧）苯基]甲基}-1-<1底〇井基)-3-°比11定魏酸1-甲基乙 基酯； 2-{4-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基H-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-(乙酸基氧）苯基]曱基}-1-11底11井基)-3-11比'1定幾_酸1-甲基 乙基酯； 2-[4-({3-[(1，1,2,2-四氟乙基）氧]苯基}曱基)-1-派畊基]-3-。比啶 羧酸卜曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(2-曱基丙基）氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸 1 -曱基乙基自旨， 2-(4-{[3-(丙基氧）苯基]甲基}·_1-旅σ井基)-3-att»a定缓酸1-曱基乙 基酯； [(3-{[4-(3-{[(1-曱基乙基）氧]羰基}-2-吼啶基)-1-哌畊基]甲基} 苯基）氧]乙酸； 2-[4-({3-[(2-羥基乙基）氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({2-[(2-氣乙基)氧]乙基}氧)苯基]甲基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-氯苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3·-比啶 495 201139406 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-4-(苯基氧)-3-吼啶羧酸1-曱基乙 基酯； 4-[(2-氣苯基)胺基]-2-[4-(苯基甲基)-1-α辰D井基]-3-α比β定叛酸1_ 曱基乙基酯； 4-[(3-氣苯基)胺基]-2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-甲基乙基酯； 4-[(4-氰基苯基)胺基]-2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-3-n比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 4-{[2-(乙基氧)苯基]胺基}-2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 4-{[4-(1-曱基乙基)苯基]胺基}-2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 4-{[2-(1-曱基乙基）苯基]胺基}-2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 4-({3-[(乙基氧)羰基]苯基}胺基)-2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 4-[(2-乙基苯基)胺基]-2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 4-{[4-(曱基氧)苯基]胺基}-2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-3-n比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 4-(苯基胺基)-2-[4-(苯基曱基)-1-旅〇井基]-3-°比<1定叛酸1-曱基 乙基酯； 2-[4-(苯基曱基)-1-哌畊基]-4-(苯基硫)-3-吼啶羧酸1-曱基乙 496 201139406 基酯； 4-{[2-(曱基氧）苯基]硫}-2-[4-(苯基甲基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({2-[(2-氣苯基)胺基]苯基}甲基)-1-旅0井基]-3-°比。定魏酸 1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[2-(三氟曱基)苯基]胺基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[2-(曱基氧)苯基]胺基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(2-曱基苯基)胺基]苯基}甲基井基]-3-πΛσ定缓 酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(2,6-二氟苯基)胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(2-氟苯基)胺基]苯基}甲基)-1-哌。井基]-3-啦啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(2-氣苯基)胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({2-[(三氟曱基)氧]苯基}胺基)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({3-(乙基氧)羰基]苯基}胺基）苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[2-氟-6-(三氟曱基)苯基]胺基}苯基）曱基]-1-哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(2,6-二氟苯基)胺基]苯基}曱基)小哌畊基]-3-吼啶 497 201139406 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(2-氟苯基)胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-°比啶羧酸 1-甲基乙基酯； 2-[4-({4-[(2-氣苯基)胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-°比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[4-(曱基氧)苯基]胺基}苯基）曱基]-1-哌啡基}-3·-比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-(2-α夫喃基甲基)-1 -旅0井基]-4-苯基-3-D比咬叛酸1-曱基乙 基酯； 2-(4-{[2-(乙基氧）苯基]曱基}-1-哌畊基)-4-苯基-3-n比啶羧酸 1-甲基乙基酯； 4 -苯基-2-[4-(2-°塞吩基曱基)-1 底σ井基]-3-atb〇定叛酸1 -曱基乙 基酯； 2-[4-(3-咬喃基曱基)-1-51底0井基]-4-苯基-3-°比17定竣酸1-曱基乙 基酯； 2-{4-[(5-曱基-2-°塞吩基）曱基]井基}·-4-苯基比σ定竣酸 1-曱基乙基酯； 4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧）苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吼啶羧酸 1-甲基乙基酯； 4-苯基-2-(4-{[3-(苯基氧）苯基]曱基}-1-°底11井基)-3-'1比'1定竣酸 1-曱基乙基酯； 4-苯基-2-[4-({3-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶 羧酸卜甲基乙基酯； 4-苯基-2-[4-({3-[(苯基甲基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-n比啶 498 201139406 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-(曱基氧)-4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌啡基H-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-(曱基氧)-4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-旅啡基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(2-氰基苯基）甲基]-1-哌畊基}-4-苯基-3-吼啶羧酸1-曱 基乙基酯； 4-苯基-2-[4-({4-[(三氟曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 4-本基-2-(4-{[4-(丙基氧）苯基]曱基]'-l-1*底σ井基)-3-α比咬缓酸 1-曱基乙基酯； 2-{4-[(2-曱基苯基）曱基]-1-哌畊基}-4-苯基-3-吼啶羧酸1-甲 基乙基酯； 4-苯基-2-[4-({2-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-略畊基]-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2_[4-({4-(曱基氧)-3-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌啡基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-(2-聯苯基曱基)-1-派σ井基]-4-苯基-3-ntb<唆竣酸1-曱基乙 基酯； 2-{4-[(3-亂-2-曱基苯基）曱基]-1-^σ井基]·_4-苯基-3-π比咬幾_酸 1-曱基乙基酯； 2-[4-({2-[(1-曱基乙基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-4-苯基-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({2-[(1-曱基乙基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-4-苯基-3-吼 499 I；' 201139406 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3_{[(2-氣苯基)甲基]氧}苯基）甲基h_d辰讲 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； ·*· 2-[4-({4·[(4-氟笨基)氧]笨基}甲基)]則基]_4_苯基-比咬 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4_{[4-«[4-(乙基氧)笨基]氧}曱基)苯基]]娘畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基醋； 2-(4_{[4-({[3-(甲基氧)苯基]氧}甲基)苯基]_卜 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酿； 2-{4-[(4-{[(2,6_:氟苯基)氧]甲基}苯基） 冬 吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2 {4 [(4 {[(3,4-一氟苯基)氧]甲基}苯基）曱基-派冬 吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2_{4_[(4-{f·氣_4_敦笨基)氧]甲基}苯 _娘 吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 基乙基) 哌畊基)-3-吡啶羧酸^曱基乙基酯； 丨丫土^奉土 ^ 2-(4-{[4-({[4-(甲基氧)笨基]氧}甲基) 小㈣ 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酿； 2-[4-({4_[({HU 氟 f 基)氧] 畊基]-3-吡啶羧酸K曱基乙基酯； ^丫土』不土丨丫 2 (4 {[4 雙基氧)苯基 _ 基)-3-吡啶羧酸卜甲基乙基酯； ^ JT 2-{4.{[(2妨魏]f峨基)甲基]㈣神定 500 201139406 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[3,5-雙（曱基氧)苯基]氧}曱基)苯基]甲基}-1-哌畊 基)-3-α比α定竣酸1 -曱基乙基酉旨， 2-(4-{[4-({[2-(三氟曱基)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3-氰基苯基）氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌啡基}-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基)氧]甲基}苯基）甲基]-1-哌畊基 ΐ啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2-曱基苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-曱基苯基)氧]甲基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-氟苯基)氧]甲基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-派畊基}-3-。比 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3-(甲基氧)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(3,4-二氟苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3- 501 201139406 吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(3-氯-4-氟苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(1，1-二甲基乙基）苯基]氧}甲基）苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(曱基氧)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-哌畊 基）-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2,3-雙（曱基氧)苯基]氧}甲基)苯基]曱基}-1-旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2-氯苯基)氧]曱基}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3,5-雙（曱基氧)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-略畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2-(三氟曱基)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}-1-娘畊 基）-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(3-氰基苯基)氧]甲基}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-«比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,4-二氣苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-痕畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-曱基苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-氟苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2-(乙基氧)苯基]氧}曱基)苯基]曱基}小哌畊 502 201139406 基）-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基)氧]曱基}苯基）曱基]-1-旅畊基}-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[乙基(3-呋喃基曱基)胺基]甲基}苯基）曱基]-1-哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(乙基{[3-(乙基氧)苯基]曱基}胺基）曱基]苯基}甲 基)_1_哌畊基]_3_。比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({乙基[(5-甲基-2-噻吩基）甲基]胺基}曱基）苯基]甲 基}-1-哌畊基)-3-°比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基）曱 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(乙基{[2-(乙基氧）苯基]曱基}胺基）曱基]苯基}曱 基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(乙基{[3-(曱基氧)苯基]曱基}胺基）曱基]苯基}曱 基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[乙基(2-呋喃基曱基)胺基]曱基}苯基）曱基]-1-哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[乙基(2-°塞吩基曱基)胺基]曱基}苯基）甲基]-1-α底η井 基} - 3 - °比σ定竣酸1 -曱基乙基酉旨， 4-甲基-2-[4-({4-[(曱基氧)羰基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-咐啶 羧酸1-曱基乙基酯； 4-曱基-2-[4-(苯基曱基)-1-〇底°井基]-3-α比α定叛酸1-曱基乙基 酯； 4-甲基-2-(4-{[4-(曱基氧)笨基]曱基}-1-哌啡基)-3-吼啶羧酸 503 201139406 1 -甲基乙基醋； 2-{4-[(2-氰基苯基）甲基]-1-π底π井基卜4-曱基-3-°比咬竣酸1-甲 基乙基醋； 2-[4-(2-呋喃基曱基)-1-哌畊基]-4-甲基-3-吡啶羧酸卜曱基乙 基醋； 2-{4-[(3-氟苯基）甲基]小哌畊基}-4-甲基-3-n比啶羧酸1-甲基 乙基酯； 4-甲基-2·(4-{[3·(甲基氧)苯基]曱基卜1-派畊基)冬吼啶羧酸 1_曱基乙基醋； 2-[4-(3-呋喃基曱基)-1-派畊基]-4-曱基-3·吼咬缓酸1-曱基乙 基酯； 4-甲基-2-{4-[(5-曱基-2-^塞吩基）曱基]-l-π底畊基卜3-。比咬叛酸 1 -甲基乙基酉旨； 2-{4-[(4-氰基苯基）曱基]-Ι-Vi底η井基}_4_曱基_3_。比。定羧酸1-曱 基乙基酯； 2_{4-[(3 -氣基本基）甲基]-1-旅〇井基}_4_甲基_3_π比π定缓酸1 -曱 基乙基酯； 2-{4-[(3·氰基-4-氟苯基）曱基]-l-α底π井基卜4-曱基_3-°比咬叛酸 1 -曱基乙基酉旨； 2-{4-[(1，3-二甲基-1/^比唑-4-基）曱基]小派D井基卜4-甲基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2·{4-[(3,5-二曱基-4-異〇号唑基）曱基]-1-哌畊基卜4-曱基-3-0比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-(乙醯基胺基)苯基]甲基}_；[_哌畊基>4·曱基_3_α比啶 504 201139406 羧酸l-f基乙基酯； 2-(4-{[4-(乙醯基氧）苯基]曱基}_丨_哌畊基>4_甲基_3_吼啶羧 酸1-甲基乙基酯； Α 4-曱基-2-(4-{[1-(3-吼啶基私吡咯_2_基]甲基}小旅畊 基)-3-吡啶羧酸1_曱基乙基酯； 4_甲基-2-(4-{[4_(li/-四唑_5_基)苯基]曱基卜卜辰畊基)_3_0比啶 羧酸1-甲基乙基酯； 4-甲基-2-(4-{[4-(甲基磺醯基)苯基]甲基卜哌畊基>3^比啶 羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[2-[(氰基曱基)氧]_3_(甲基氧)苯基]甲基卜卜哌畊基)_4_ 曱基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 4-曱基-2-[4-({l，2,5-三曱基-4-[(曱基氧）羰基基} 曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1_曱基乙基酯； 4-曱基-2-(4-{[2-(l-哌啶基)-1，3_噻唑_5_基]曱基卜卜哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 4-曱基_2-(4-{[2-(4-嗎琳基)_1，3_«塞唾_5_基]曱基}小旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 4-曱基-2-(4_{[2_(4-曱基-l-π辰畊基)_ι，3_β塞唑_5_基]曱基}-i_D底 畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({1-[3-氰基-4-(曱基氧)-2-吼啶基]_1开_。比咯_2-基}曱 基)-1_旅σ井基]-4-曱基-3-°比唆緩酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({[3-(三氟曱基)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}小略畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3-、;臭苯基）曱基]氧}笨基）曱基卜卜旅畊基}_3_。比啶 505 201139406 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-{[(2,4-二氯苯基）曱基]氧}-3-(曱基氧)苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3,5-雙（曱基氧)-4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-娘畊 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-(甲基氧)-3-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4_{[4-{[(4-氯苯基）曱基]氧}-3-(乙基氧）苯基]曱基}小旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-{[(2-氯苯基）曱基]氧}-3-(曱基氧)苯基]曱基}-1-派畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-{[(2-氯苯基）曱基]氧}-3-(乙基氧)苯基]曱基}-1-哌啩 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3-氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-派畊基}-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-氯-4-[(苯基曱基）氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3·。比啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({2-曱基-4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶 羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2-氣苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3,5-雙[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3“比啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比啶 506 201139406 羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,4-二氯苯基）曱基]氧}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-{[(4-氟苯基）曱基]氧}-3-(甲基氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({3-(乙基氧)-4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-(曱基氧)-2-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4,5-雙（曱基氧)-2-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-旅畊 基]-3-0比σ定竣酸1 -甲基乙基S旨； 2-[4-({4-[(苯基甲基）氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3,5-二曱基-4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({2-羥基-4-[(苯基甲基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3,4-二氯苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-{[(2-氯-6-氟苯基）曱基]氧}-3-(曱基氧)苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-{[(4-氯苯基）曱基]氧}-3-(曱基氧)苯基]曱基}-1-旅畊 基)-3-°比咬竣酸1 -曱基乙基酉旨， 2-(4-{[3-(曱基氧)-4-({[4-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱 507 201139406 基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({2-(曱基氧)-4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-溴苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({2-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3,4-雙[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧 酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({3-(曱基氧)-4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)小哌畊基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2-氯-6-氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-溴苯基）氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(3,5-二氣苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(4-曱基苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌啡基]-3-吼啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-[4-(2-聯苯基曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(3-氯苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-n比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-氟-3-(苯基氧)苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯； 508 201139406 2-[4-({3-[(4-氯苯基）氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-(9丹-芴-2-基甲基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-(4-聯苯基曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-曱基苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-(苯基氧）苯基]曱基}-1-痕0井基)-3-°比〇定叛酸1-曱基乙 基酯； 2-[4-({3-[(3,4-二氣苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4·-曱基-3-聯苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯； 2-[4-({2-[(4-氰基苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4·-甲基-4-聯苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基 乙基酯； 2-[4-({4-[(4-氟苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(9-乙基-9/ί-咔唑-3-基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-(二苯并[6,d]呋喃-4-基曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸1-曱 基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-氯苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯； 509 201139406 2-{4-[(4’-氯-3-聯苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比啶羧酸1-曱基乙 基酯； 2-{4-[(2-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比啶 羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({4-[(2,4-二氯苯基)氧]苯基}曱基)小哌畊基]-3-。比啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[4-(曱基氧)苯基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-«比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({2-[(4-氟苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2_[4-({2-[(4-氯苯基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-n比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4’-[(甲基氧)羰基]-3-聯苯基}甲基)-1-哌畊基]-3-。比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2_[4-({4'-[(曱基氧)幾基]-4-聯苯基}曱基)-1-α^σ井基]-3-atb<a定 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-氰基苯基)氧]苯基}曱基)小哌畊基]-3-吼啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[4-(曱基氧）苯基]氧}苯基）曱基]-1-。辰畊基}-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-(苯基氧）苯基]曱基}-1-旅畊基)-3-«比啶羧酸1-曱基乙 基酯； 2_{4-[(3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]氧}苯基）曱基]-1-旅啡 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 510 201139406 2-(4-{[2'-(三氟曱基)-3-聯苯基]曱基}-l-哌畊基)-3-。比啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-[4-({2-[(4-氯苯基)硫]苯基}•曱基井基]-3-°比°定叛酸1_ 曱基乙基酉旨； 2-(4-{[2飞三氟曱基)-4-聯苯基]甲基}-1-哌畊基)-3-吼啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3|-(甲基氧)-2-聯苯基]甲基}-1-〇底11井基)-3-'1比11定竣酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[3-(三氟甲基）苯基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[2-(苯基氧）苯基]曱基}-1-旅'1井基)-3-11比11定缓酸1-曱基乙 基酯； 2-(4-{[3-({[3,4-雙（曱基氧)苯基]曱基}氧）苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-°比σ定棱酸1 -曱基乙基自旨， 2-(4-{[3-({[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3,5-雙（甲基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,4,5-三氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]小哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({3-[(2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯-5-基曱基)氧]苯基} 曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 511 201139406 2-{4-[(3-{[(2,6-二氟苯基）甲基]氧}苯基）曱基]-1-哌呼基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(3,5-二甲基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3-(二曱基胺基)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,4-二氟苯基）甲基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,3-二氟苯基）甲基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(丁基氧)苯基]甲基}氧)苯基]曱基}-1-痕畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-乙基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2-氟-6-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(4-氰基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,4-二曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基H-旅畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-氟-3-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 512 201139406 2-[4-({3-[(l-奈基甲基）氧]苯基}甲基)-1-α；^σ井基]-3-πΛσ定缓酸 1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(曱基磺酿基)苯基]曱基}氧）苯基]曱基}-1-派畊 基)-3 - °比σ定竣酸1 -曱基乙基酿， 2-{4-[(3-{[(3,5-二氯苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-旅畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(3-{[(2,3-二氯苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[4-({3-[({4-[(曱基氧)幾基]苯基}曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌 畊基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-氯-2-(曱基氧)苯基]曱基}氧）苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[4-(1-曱基乙基）苯基]曱基}氧）苯基]曱基}-1-旅畊 基）-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2,5-雙（曱基氧)苯基]曱基}氧）苯基]甲基}-1-哌呼 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[2,4-雙（曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[3,4-雙（曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}小 哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 513 201139406 2-{4-[(4-{[(3-氣苯基）甲基]氧}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[3,5-雙（甲基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸卜曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,4,5-三氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基曱基)氧]苯基} 曱基)-1-哌啡基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[2-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,6-二氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3,5-二曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2-乙基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-旅。井基}-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[3-(二曱基胺基)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-派畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,4-二氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2·{4-[(4-{[(3-曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-旅畊基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3,4-二氟苯基）甲基]氧}苯基）甲基]小哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 514 201139406 2-(4-{[4-({[4-(丁基氧）苯基]曱基}氧）苯基]曱基}-l-派畊 基)-3-0比π定竣酸1 -曱基乙基@旨， 2-(4-{[4-({[4-(乙基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-乙基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[2-氟-6-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(5-氯-2-氟苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-氰基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(4-甲基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-旅啡基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,6-二氣苯基）甲基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[2-(乙基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-派畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,4-二曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[4-氟-3-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-派畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(1-奈基曱基)氧]苯基}曱基)-1-π底σ井基]-3-0比唆叛酸 1-曱基乙基酯； 515 201139406 2-(4-{[4-({[4-(曱基磺醯基)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-l-旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2·[4-({4-[(2-聯苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-派口井基]-3-。比啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(3,5-二氣苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2,3-二氣苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[({4-[(曱基氧)Μ基]苯基}曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌 畊基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({[4-氯-2-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)苯基]甲基}-1-旅畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(2-曱基苯基）曱基]氧}苯基）曱基]-1-旅畊基比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[4-(1-曱基乙基)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(4-聯苯基曱基)氧]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-。比啶羧 酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[2,5-雙（曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[3-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}-1-哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 516 201139406 2-(4-{[4-({[2,4-雙（甲基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基卜卜底_ 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2_(4-{[4-({[2-(三氟曱基）笨基]甲基}氧）苯基]甲基}_丨_哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({4-[(2-氯-6-氟苯基）曱基;]_丨_哌畊基}曱基)苯基]曱 基}1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1_曱基乙基酯； 2-{4-[(4_{[4-(苯基曱基)-；1_哌畊基]甲基}苯基）甲基]_卜哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2_{4_[(4-{[4-(2-°比啶基曱基)-1-旅畊基]甲基}苯基）曱基]]-派 畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(M[3-(甲基氧)苯基]曱基}小痕畊基）曱基]苯基}甲 基)-1-派畊基]-3_吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2·[4-({4-[(4_{[4-(曱基氧)苯基]甲基}小旅畊基）甲基]苯基}甲 基)-1-哌畊基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{H(3-{[4-(曱基氧）苯基]氧}苯基）曱基]-1-派π井基}_3_n比啶 幾酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽； 2-(4-{[2’-(三氟甲基)-3-聯苯基]曱基}小旅畊基)_3-吼啶羧酸 1_甲基乙基醋； 2-(4_{[H{[2-(曱基氧）苯基]曱基}氧）苯基]甲基}·ι·哌啡 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽； 2-(4-{[3-({[4-(乙基氧）苯基]曱基}氧）苯基]甲基}小哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(乙基胺基）曱基]苯基}曱基)小0辰〇井基]_3_«7比〇定叛酸 1-甲基乙基酯二鹽酸鹽； 517 201139406 2·{4-[(4-{[[(2·氣苯基）甲基](乙基)胺基]曱基}苯基）曱 基]-1-哌畊基}-3-吡啶綾酸丨_曱基乙基酯； 1·[(Μ[[(2·氣氟笨基）曱基](乙基)錢基]曱基}苯基）曱 基]·4-(3-{[(1-曱基乙基)氧]戴基卜2♦定基)派〇井小鏽二馬來酸 鹽； 2-(4-{[4_({乙基[(2-{[(1-甲基乙基)氧機基}苯基）曱基]胺基} 曱基)苯基]甲基}小派畊基)-3“比錢酸H基乙基醋二鹽酸鹽； 2二(4-{[4-({乙基[(3-{[(1_曱基乙基)氧]幾基}苯基）甲基]胺基} 甲基)苯基]曱基}-1-°辰《井基)-3-吼咬紐^曱基乙基醋二鹽酸鹽； 2-(4-{[4-({乙基[(4_{[(1_甲基乙基)氧]幾基}苯基）甲基]胺基} 曱基）苯基]甲基}-1-哌畊基)_3_吡啶羧酸曱基乙基酯； 2-[4_({2_[(二甲基胺基)續醯基]苯基}甲基)_卜辰畊基]_3_D比啶 羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽； 2_[4_({3-[(二甲基胺基)續醯基]苯基}曱基)小娘畊基]^比啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-[4-({4-[(二甲基胺基)續醯基]苯基}曱基^派畊基]_3_β比啶 鲮酸1-曱基乙基酯； 2_{4-[(4][({2-[(二曱基胺基)俩基]苯基丨曱基)(乙基)胺基] 甲基}苯基）曱基]-1-Π底畊基}-3-η比啶羧酸卜甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[({3-[(二甲基胺基)石黃醯基]笨基}甲基乙基)胺基] 甲基}苯基）甲基]-1-哌畊基卜3_吡啶羧酸丨_甲基乙基酯； 2_{4-[(4-{[({4[(二甲基胺基)續酿基]笨基}甲基乙基)胺基] 曱基}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸丨·曱基乙基酯； 2 {4-[(4_{[[2-(2-氣氟苯基）乙基](乙基)胺基]甲基）苯基）甲 201139406 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯二鹽酸鹽； 2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）甲基](乙基）胺基]曱基}苯基）甲 基]-1-派畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯二鹽酸鹽； 2·(4·{[4·({乙基[〇氟苯基）甲基]胺基}甲基）苯基]甲基卜^辰 畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2_(4-{[4_({乙基[(4·說苯基）曱基]胺基}曱基）苯基]曱基卜卜底 畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[[(2,6-二氟苯基）曱基](乙基）胺基]甲基}苯基）甲 基]-1·哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基）曱基]胺基}甲基）苯基]曱基卜卜辰 畊基)-3-11比啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[[(2,6-二氯苯基）甲基](乙基）胺基]曱基}苯基）甲 基]-1·哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[[(3-氯苯基）曱基](乙基）胺基]曱基}苯基）甲基]小 哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4-[(4-{[乙基（苯基甲基）胺基]曱基}苯基）曱基]哌畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(M[[(4-氯苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基）曱基]_1_ 哌畊基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{4_[(M[[(2-氯苯基）曱基](乙基)胺基]甲基}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({乙基[(6-曱基-2·-比啶基）曱基]胺基}曱基）苯基]曱 基}-1_哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基）曱基]胺基}曱基)苯基]曱基}小旅 519 201139406 σ井基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[[(2-氣-6-氟苯基）羰基κ乙基）胺基]曱基}苯基）曱 基]-1-哌啡基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[(2-氣-6-氟苯基）曱基][3-(2-側氧基-1-。比咯啶基）丙 基]胺基}曱基）苯基]曱基}-1-哌哜基)_3_吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[[(2-氣-6-氟苯基）甲基](乙基）胺基]甲基}苯基）甲 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({乙基[(2-曱基-3』比啶基）曱基]胺基}曱基）苯基]曱 基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[(2-氟苯基）曱基]胺基}曱基）苯基]曱基卜；μ哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(2-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基）胺基]曱基}苯基）曱 基]-1·哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4_[(4_{[[3-(2-氣_6·氟苯基）丙基](乙基)胺基]甲基}苯基）曱 基]-1-哌畊基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(4-{[(苯基甲基)胺基]曱基}苯基）曱基^小哌畊基卜3_吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({乙基[(2-氟苯基）曱基]胺基}曱基）苯基]曱基}小旅 畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯二鹽酸鹽； 2-{4-[(4-{[乙基（苯基曱基）胺基]曱基}苯基）曱基;i-i —哌畊 基}-3_吡啶羧酸1-曱基乙基酯二鹽酸鹽； 2-(4-{[4-({[(2-氣-6-氟苯基)幾基]胺基}曱基)苯基]曱基}-1-派 畊基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-(4-{[4-({乙基[(6-曱基-2-。比啶基）甲基]胺基}曱基）苯基]曱 520 201139406 基}-1-哌畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯四鹽酸鹽； 2-(4-{[4-({[(2-氟苯基）羰基]胺基}曱基）苯基]甲基}-1-哌畊 基)-3 -α比π定竣酸1 -曱基乙基自旨， 2-{4-[(4-{[(苯基羰基)胺基]曱基}苯基）甲基]-1-哌畊基} -3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基）曱基]氧}曱基)苯基]曱基}小哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[4-({[(2-氯-6-氟苯基）曱基]胺基}甲基）苯基]曱基}-1-旅 畊基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯三鹽酸鹽； 2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）羰基](乙基）胺基]曱基}苯基）曱 基]-1-哌啡基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯二鹽酸鹽；或 其醫藥上可接受之鹽類。 8. —種化合物，其係： 2-{4-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]甲基}苯 基）曱基]-1-哌畊基}-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2,2’-{苯-1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(38)-3，1-吼咯 啶二基]}二(3-。比啶羧酸)雙（1-甲基乙基)酯； 苯-1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(3R)-3,l4b咯啶二 基-2,3-吡啶二基曱二基]雙(3,3-二曱基丁酸酯； 2-{4-[(3-{[(2-氯-6-氟苯基）曱基]氧}笨基）曱基H-旅畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{4-[(3-{[4-(曱基氧)苯基]氧}苯基）曱基]-1-娘畊 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[2'-(三氟曱基)-3-聯苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吼 521 201139406 啶羧酸1-曱基乙基酯； 并芙、Ό :[3 ({[Γ(曱基氣)苯基]甲基}氧)苯基]曱基}_1_娘 4基)-3-吡啶羧酸1_曱基乙基醋； {[[(2氯_6遠笨基)甲基](乙基)錄基]曱基）苯基） 2-(4 {[3撒(乙基氧)苯基]甲基}氧)苯基]曱紹-派 研基)-3-响啶羧酸^甲基乙基酯； ⑹基(Μ乙基[(3RM-(H2_[(1_曱基乙基） 5 =、 }乙烯基)_3_°比咯啶基]胺基}曱_ 基}月女基)小鱗°定基]_3-吼咬紐1-甲基乙基酉旨； 4其ΓΓ{[3_({[3-(曱基氧)苯基]甲基}氧)苯基]曱基H-娘 畊基)-3-吡啶羧酸扒曱基乙基酯； 2^3办3·[乙基[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)胺基]小 比咯。疋基}-3-吡啶羧酸i_甲基乙基酯； 2,2’-{笨_M_二基雙[曱二基(2SM，2。比心定二基甲二 基氧]}二(3-吡啶羧酸)雙（1_曱基乙基）酯；或 其醫藥上可接受之鹽類。 〆 -種化合物，其係 胺基]甲基}苯基）曱基井基Η “比錢酸卜曱基乙基醋
    cur Cl
    ，或 522 201139406 其醫藥上可接受之鹽類。 10. —種化合物，其係2-{4_[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基) 胺基]甲基}苯基）甲基]-1-哌畊基}-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯
    11. 一種化合物，其係1-[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)銨 基]甲基}苯基）曱基]-4-(3-{[(l-曱基乙基）氧]羰基}-2-。比啶基) 哌畊-1-鑌二馬來酸鹽
    」2 12. —種式(V)化合物：
    其中： K為Η、齒素、直鏈或分支鏈Cw烷基、苯基、經取代之苯 基、-NHRla、-SRlb*-ORlc ; 523 201139406 其中： 如上述心所定義之Rla、Rlb或Ru為苯基或經取代之苯 基； A為： Yn^R2
    其中： η為0或整數1至5 ; R2為Η、直鏈或分支鏈Cu烷基或(CH2)X-環烷基； R3為苯基或噻吩基； 其中R3可視需要經至少一個下列取代基取代：直鏈或分支 键Ci_6烧基、直鍵或分支键C!_6 _烧基、Ci_6_烧氧基、直鍵或 分支鏈Cw-鹵基取代之烷氧基、苯基、苯氧基、苯曱基氧、 3-吡啶基或2-噻吩基； 其中苯氧基或苯曱基氧可視需要經至少一個下列取 代基取代：鹵素、-CN、直鏈或分支鏈Ck烧基、直鍵或 分支鏈 Cw烷氧基、-0(CH2)nC(0)-N(Ra)2、S02Rb ; -C(0)Rc ； 其中： 心為Η、烷基或環烷基； Rb為ΝΗ2、烷基、環烷基、芳基、雜芳基； Rc為直鍵或分支鍵Cl_6烧基； R4為Η、直鏈或分支鏈Cu烷基；環烷基、（CH2)X•環烷基、 524 201139406 (ch2)x-雜環烷基； Rs為苯基、咬喃基、噻吩基、哌啶基或吡啶基； /、中Rs可視需要經至少一個下列取代基取代：苯基、苯氧 基、吼唆基或嗟吩基； 其中如I所定義之苯基、苯氧基、吼啶基或噻吩基 可視需要進—步經至少一個下列取代基取代：鹵素、直 鏈或分支鏈Cw烷基、直鏈、直鏈或分支鏈Ci 6 _烷基、 ^支鏈C〗_6_烷氧基、—0(CH2)nC(0)Rx、笨基、經取代之 苯基、苯氧基、苯曱基氧、°比啶基、噻吩基或哌啶基； 其中： 1 ’ Rx為直鏈或分支鏈Cy烷基； 如上述定義之苯曱基氧、苯氧基或經取代之 ，需要經至少—個下列取代基取代：鹵素、〜C N、/鏈或 分支鏈Cm烷基、直鏈或分支鏈Ci 6_烷氧基， 其醫藥上可接受之鹽類。 13. —種式(VI)化合物：
    其中： η為0或整數1至5 ; 為 Η ; S 525 201139406 R2為Cw烷基、環烷基或(CH2)x4f烷基； 尺3為Cw烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基； 其中R3可視需要經至少-個下列取代基取代：直鏈或分支鏈 t·6烧基、直鏈或分支鏈C1_6鹵烧基、c16_烷氧基、苯基、 笨氧基或苯甲基氧、雜芳基、雜芳基氧； 其中笨氧基或苯曱基氧可視需要經至少一個下列取
    鍵或分支鍵Ci_6-烧氧基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 14·—種式(VII)化合物： R1
    (VII)； 其中： η為〇或整數1至5 ; R!為 Η ; 心為Cw烷基、環烷基或(〇9；2)^環烷基； 心為C!·6烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基； 其中尺3可視需要經至少一個下列取代基取代：直鏈或分支 鍵Cl·6燒基、直鏈或分支鏈cN6鹵烷基、cv6-烷氧基、苯基、 笨氧基或苯曱基氧； 其中笨氧基或笨曱基氧可視需要經至少一個下列取 526 201139406 =取代1素、—CN、直鏈或 分支鏈‘燒氧基；$ μ絲直鏈或 其醫藥上可接受之鹽類。 15· 一種化合物，其係： 咬二 苯基氧)苯基_-3 -'1比咯啶基）胺基]-3-吡 2·{曱基[⑽-K{4_[(苯基甲基)氧]苯 基卜3』比讀酸卜甲基乙基醋； 比各疋基]月女 ⑼娜糾糾鱗蝴胺 基，苯基-- $定普(己基乳)笨基]甲基卜比"各°定基)(甲基)胺基]_3_ tbn疋璦酸1-甲基乙基酯； Μ甲基(⑽·H[4_(丙基氧)苯基]曱基卜^鱗咬基)胺』比 咬竣酸1-曱基乙基酯； 2_{曱基[⑽-1-({2_[(三氟曱基)氧]苯基}曱基)_3_α比咯唆基]胺 基}-3-吡啶羧酸丨_曱基乙基酯； 2-(甲基{(35)-1-[(2-曱基笨基）曱基]_3_η比咯啶基）胺基)_3_β比啶羧 酸丨~甲基乙基酯； 2-[[(犯)-1-(2-聯苯基曱基)-3-η比咯咬基](曱基)胺基]_3·η比啶羧酸 U甲基乙基酯； 2-[((35>1-{[4-{[(2-氣_6_氣笨基)曱基]氧卜3_(曱基氧)苯基]曱 基}-3-比咯啶基)（曱基)胺基]_3_吼啶羧酸^曱基乙基酯； 527 201139406 2-[{(3*S)-l-[(5-乙基-2』塞吩基）甲基]士吼嘻咬基)（曱基)胺基] 吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2_(甲基《3壯[(3·甲基苯基）甲基]氧}苯基）曱基]_3♦各 啶基}胺基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酉旨； 2-[{⑽小[(3-{[(3-氣苯基）甲基]氧}苯基）曱基]3♦各咬 基}(甲基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基醋； 2-{甲基[⑽-1·({3·(甲基氧)_2_[(苯基甲基)氧]苯基}甲基》比 咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基醋； 2-[{卿-1-[(3-{[(2-氯苯基）曱基]氧}苯基）甲基]_3_π比略咬 基}(曱基)胺基]-3-°比咬缓酸1-甲基乙基酉旨； 2-[[⑽小({2-[(4'氯苯基)氧]苯基}甲基)_3♦各咬基](曱 基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2_{甲基[⑽小({41甲基笨基)氧]笨基}甲基»比 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(甲基㈣-H(2-{[4-(曱基氧)苯基]氧}苯基）曱基Η•鱗咬 基}胺基)-3-°比咬羧酸1-甲基乙基酯； [[⑽].[(4-氰基苯基)氧]苯基}甲基…叫絲 胺基]-3-吡啶羧酸1_曱基乙基酯； 2-[咖H-[(4_{[(2-氯-6-fe苯基)曱基]氧}苯基)甲基]如比洛咬 基}(甲基)胺基]-3-吡啶缓酸1-曱基乙基酿； 2-[{(3办H(3-{[(2-氣各氟苯基）曱基]氧}苯基)曱基]_3。比 基}(曱基)胺基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯；或 其醫藥上可接受之鹽類。 16. —種式(VIII)化合物： 528 201139406
    (VIIIB) 其中： η為1 ; R!為 Η ; R2為Ck烷基、環烷基或(CH2)X-環烷基； 其中： X為0或整數1至5 ; R3為Cw烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基； 其中R3可視需要經至少一個下列取代基取代：直鏈或分支鏈 Cw烷基、直鏈或分支鏈Cw鹵烷基、直鏈或分支鏈Cu••烷 氧基、直鏈或分支鏈CK6-鹵基取代之烷氧基、苯基、苯氧基、 苯甲基氧、3-吡啶基或2-噻吩基； 其中苯氧基或苯曱基氧可視需要經至少一個下列取 代基取代：鹵素、—CN、直鏈或分支鏈Cw烷基、直 鏈或分支鏈CU6-烷氧基、_〇(CH2)yC(0)-NH2、 S02NH2 ； -C(0)CH3 ； 其中y為〇或整數1至5 ;或 其醫藥上可接受之鹽類。 17. —種化合物’其係： 2_{甲基[⑽-1-({2_[(三氟甲基)氧]苯基}曱基斤吼咯啶基]胺 529 201139406 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2_綱·Η⑽妨峨]笨基} 基]-3-口比口定缓酸1-甲基乙基酉旨； ； 2-[綱-Η(2|(胺基磺醯基) 口 基}(曱基）胺基]-3-吡啶綾酸卜甲基乙基酯；；不土 合疋 2-{甲基[(3外H{H(三氟甲基)氧]苯基}甲基》比嘻咬基]胺 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{甲基[(滸H{H(苯基甲基)氧]苯基}甲基Η、嘻咬基]胺 基}-3-°比°定缓酸1-曱基乙基醋； 2-{ f ^[(3Λ)-1-({3-[(1,ι,2,2^ ^ 6 Ψ 基]胺基}-3-β比啶羧酸1-曱基乙基g旨； 、2-[_小({3-[(3,5-二氯苯基)氧]苯基}甲基)3♦各咬顧甲基) 胺基]-3-0比咬叛酸1-曱基乙基醋； 2-[((”-(乙基氧)笨基]曱基鱗咬基)( _3· 吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 比咯啶基)胺基]-3-吡 2-[曱基((3/?)-1-{[4-(苯基氧)苯基]甲基}_3 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{曱基[(三氟曱基)氧]苯基}甲基)_3_β比略 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(曱基《3外Η(4-{[(2-甲基苯基)甲基]氧}苯基）甲基]3•吼咯 咬基}胺基)-3-〇比0定叛酸1-甲基乙基醋； 2-[[⑽·1·({4-[(2-胺基_2·側氧基乙基)氧]苯基丨f基》比 基](曱基)胺基]-3-°比咬叛酸1-曱基乙基g旨； 2-{曱基[⑽小《4-[({4·[(曱基氧)縣]苯基}甲基)氧]笨基）甲 530 201139406 基)-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[曱基((3i?)-l-{[4-(3-«比啶基）苯基]曱基}-3-吼咯啶基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[曱基((3幻-1-{[24曱基氧M-聯苯基]曱基}-3-吼咯啶基)胺 基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[曱基((3i?)-l-{[4-(2-噻吩基)苯基]曱基}-3-吼咯啶基)胺基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-·[曱基[(3i?)-l-({2-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)-3-吼咯啶基]胺 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[[(37?)-1-(4-聯苯基曱基)-3-π比咯0定基](曱基)胺基]-3-ath*n定觀酸 1-曱基乙基酯； 2-[{(3及)-1-[(4'-鼠-3-聯苯基）曱基]-3-ni：b^a定基}(曱基)胺基]-3_ 吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(曱基{(3幻-1-[(2^曱基-3-聯苯基）曱基]-3-吼咯啶基}胺 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[{(3及)-1-[(4·-鼠-2-聯苯基）曱基]-3-π比洛σ定基}(曱基)胺基]-3_ 吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-(曱基{(3幻-1-[(2匕曱基-2-聯苯基）曱基]-3-η比咯啶基}胺 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[曱基((3幻-1-{[3-(苯基氧）苯基]曱基}-3-。比咯啶基)胺基]-3-吼 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[曱基((3i〇-l-{[3-(丙基氧）苯基]曱基}-3-吼咯啶基)胺基]-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[曱基((37?)-1-{[4-(丙基氧)苯基]曱基}-3-。比咯啶基)胺基]-3-吼 531 201139406 。定羧酸1-甲基乙基酯；或 其醫藥上可接受之鹽類。 18·—種式(IX)化合物：
    (IX) 其中： η為1 ; Ri 為 Η ; 心為C】-6烷基、環烷基或(CH2)X-環燒基； 1為C〗.6院基、院氧基烧基、苯基或雜芳基； 其中R5可視需要經至少一個下列取代基取代：苯基、苯氧 基、3-°比唆基或2-°塞吩基； 其中苯基、苯氧基、吡啶基或噻吩基可視需要經至少 一個下列取代基取代：_素、直鏈或分支鏈烷基、 直鏈或分支鏈Cm-烷氧基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 另一項態樣中，本發明係有關一種式(IX)化合物，其中r4為 乙基；R5為苯基或呋喃基；R4為Cu烷基、環烷基或(CH2)x-環烷基及R5為Cw烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基。 19·—種化合物，其係： 2-{(3R)-3-[(3-聯苯基曱基）（乙基）胺基]-1-吡咯啶 基卜3-吡啶羧酸^曱基乙基酯； 532 201139406 2-[(3R)-3-(乙基{[44曱基氧)-4-聯苯基]甲基}胺基)-1-。比咯啶 基]-3-°比0定竣酸1 -曱基乙基酉旨， 2-{(3R)-3-[{[5-(2-氯苯基)-2-呋喃基]曱基}(乙基)胺基]-I-。比咯 啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3R)-3-{乙基[(5-苯基-2-a；^CT南基）曱基]胺基定基)-3_ 吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2 - {(3R)-3-[(4-聯苯基曱基)（乙基)胺基]-1 - a比咯〇定基}-3-°比π定竣 酸1-曱基乙基酯； 2-[(3R)-3-(乙基{[4-(3-吼啶基）苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(31^)-3-(乙基{[4-(2-。塞吩基）苯基]曱基}胺基)-1-°比洛11定 基]-3-a比。定竣酸1 -曱基乙基酉旨， 2-[(3R)-3-(乙基{[3-(苯基氧）苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶基]-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯；或 其醫藥上可接受之鹽類。 20. —種式(X)化合物：
    其中： η為1 ; R!為 Η ; 533 201139406 R4為乙基； R5為苯基； 尺4為C】·6烷基、環烧基或(CH2)X·^^烷基； R5為C】_6烧基、烧氧基烧基、笨基、雜芳基； 其中R5可視需要經至少-個下列取代基取代：直鍵或分支鍵 Cm烧基、直鏈或分支鏈Cl 6_絲基、苯氧基或苯曱基氧； 其中苯氧基或苯曱基氧可視需要經至少一個下列取 代基取代：函素、直鏈或分支鏈Cw烧基、直鍵或分 支鍵Ci_6-烧氧基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 21· —種化合物，其係： 2-{(3砂[乙基({4_(甲基氧)_3_[(苯基甲基陶苯基}竭胺 基]-1-°比咯啶基}-3-。比啶羧酸丨_曱基乙基醋； 2-{叫3_[乙基(HI氟苯基)氧]苯基}曱基)胺基]小料啶 基}-3-吡啶羧酸1·甲基乙基酯； 2-{(36>3·[{[4-{[(2_氣_6_亂苯基）甲基]氧卜3_(甲基氧)苯基]甲 基}(乙基)胺基]-1-°比洛咬基}_3·。比咬紐卜甲基乙基醋； 2-[⑽-3-(乙基{[4-{[(4_氟苯基）曱基]氧卜3 (甲基氧)苯基]甲基) 胺基)-1-吡咯啶基]-3-吡啶羧酸丨_甲基乙基酯； 2-{(Ί[乙基“3_(甲基氧峰[(苯基曱基後]苯基}甲基)胺 基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸丨_甲基乙基酯； 2-{(3分3-[乙基({4-[(苯基甲基)氧]苯基}甲基)胺基]小吼洛啶 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基醋； 2-{(3分3-[乙基({2-[(4_氟苯基)氧]苯基丨曱基)胺基]_卜比咯啶 534 201139406 基}-3-吡啶羧酸1·Τ基乙基酯； 2-[(聊3·(乙基{[2-(苯基氧)苯基]曱基}胺基Η吼口各。定基]各吼 啶羧酸卜曱基乙基酯； 2_[⑽-M乙基{[4_(苯基氧)苯基]甲基}胺基卜卜叫。定基]各吼 咬幾:酸1 -曱基乙基酉旨； 2-{(讲3-[乙基⑺-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)胺基]卜比咯啶 基}-3-0比0定缓酸1-甲基乙基酯； 2-{(3<S)-3-[乙基({3-(曱基氧)_4_[(笨基曱基)氧]苯基}曱基)胺 基]-1-吡咯啶基}-3-吼啶羧酸丨_曱基乙基酯； 2-{(聊3-[乙基({2-(甲基氧)_4_[(苯基甲基)氧]苯基}曱基)胺 基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1_曱基乙基酯； 2-{(35>3-[乙基（{2-[(苯基甲基)氧;|苯基}曱基)胺基比咯啶 基}-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[(3iS)-3-(乙基{[3-(本基氧）苯基]曱基）胺基)小吼哈。定基]各外匕 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((35)-3-{乙基[(2-{[4-(曱基氧）苯基]氧}笨基）曱基]胺基卜比 洛咬基比唆叛酸1-曱基乙基醋； 2-{(35>3_[({4-[(4-氰基苯基)氧]苯基}甲基)(乙基)胺基]心“比咯 啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3<5)-3-{乙基[(4-{[4-(曱基氧)苯基]氧}苯基）曱基]胺基卜丨_0比 咯啶基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((36>3-{乙基[(3-{[4-(甲基氧)苯基]氧}苯基）甲基]胺基•吼 咯啶基)-3-吡啶羧酸丨-f基乙基酯；或 其醫藥上可接受之鹽類。 535 201139406 22. —種式(XI)化合物：
    其中： η為1 ; I為Η、曱基或苯基； R4為直鏈或分支鏈Cw烷基、環烷基或(CH2)X-環烷基； R5為直鏈或分支鏈Q_6烷基、烷氧基烷基、苯基、雜芳基； 其中Rs可視需要經至少一個下列取代基取代：直鏈或分支 鏈Ci_6烷基、直鏈或分支鏈cU6鹵烷基、直鏈或分支鏈Cl 6_ 烷氧基、-0(CH2)nC(0)Rx、苯基、經取代之苯基、苯氧基、苯 曱基氧、》比啶基、噻吩基、哌啶基或_(CH2)X -N(Rlh)-(CH2)x RH ; 其中： Rih為Η、直鏈或分支鏈Ck烷基； Rn為苯基、經取代之苯基； 如上述定義之取代基所定義之X為〇或整數1至5, 其中： 如上述Ru所定義各苯基或經取代之苯基可視 需要進一步經一個或多個選自下列之取代基取代： -H、-OH、-CN、-N02、-鹵素、-(CH2)y-OH、 -0C(0)0H、-0(:(0)1^、-(:(0)0%、-S02N(Rlk)2、- 536 201139406 直鍵或分支鏈Ck烧基、-直鏈或分支鏈（γ6鹵烧 基、-直鏈或分支鏈（^6烷氧基；或 心為直鏈或分支鏈Ci-6烷基 苯甲基氧、苯氧基、經取代之苯基可視需要經至少 一個下列取代基取代：#素、-CN、直鏈或分支鏈Cw 烷基、直鏈或分支鏈（^_6-烷氧基； 其中： y為〇或整數1至5 ; Rn、Rij或Rlk為Η、直鏈或分支鏈c!_6烷基、 苯基或經取代之苯基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 23. —種化合物，其係： 基^ΓΓ酸二乙=)氧]笨基}甲基)(乙基贿u鱗咬 销?錢麻㈣赂丨―w基]-3-吼 基}==酸[==苯基)氧]苯奶基)胺基]-1帅定 胺基=====㈣]㈣續基: -定竣酸%)基m{[;3.(乙基氧)笨基]曱_基)-丨·轉"定基η-。 基)-==以氧]苯基}甲基)(乙基贿-1* 537 201139406 甲基乙基)苯基]氧}苯基)甲基κ乙基） 月女基]如叫。定基H_ntb錢酸Μ基乙基酷； {(3R) 3 [{[3_(丁基氧)苯基]甲基}(乙基)胺基]]_。比洛咬基卜> °比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2 {(叫3·[乙基(…[(苯基曱基)氧]苯基）甲基)胺基卜卜比洛啶 基}_3_吡啶羧酸1-曱基乙基酯； …2_[(3R)-3_(乙基{[4·(曱基氧)苯基]甲基}胺基吼洛咬基]_3_0比 °疋羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3R)-3-[乙基({4_[(1_甲基乙基)氧]苯基}甲基)胺基]小β比哈咬 基}-3-吡啶羧酸丨_甲基乙基酯； ⑽）3·(乙基丨[4《己基氧)苯基]甲基}胺基)_1_°比洛唆基]_3_°比 啶羧酸1-曱基乙基酯； ul(、(3,R>3-{乙基[(4-{[(4-氣苯基）曱基]氧}苯基）甲基]胺基)小°比 各啶基)-3-吡啶羧酸^曱基乙基酯； 2 {(3R)-3-[乙基({4_[(2_甲基丙基)氧]苯基}甲基)胺基]μ比洛咬 基卜3_吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 々办(^3R) Μ乙基[(4,_乙基冰聯苯基）甲基]胺基卜1-°比咯啶基)-3- 」{(3R)-3_[[(2_氣冰聯苯基）曱基](乙基)胺基H-°比咯咬基}-3·* 吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 真j {(3R)-3_[乙基({2-[(笨基甲基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-°比嘻啶 基}·3-吡啶綾酸1-甲基乙基酯； 2 [(3R) 3_(乙基定基)苯基]甲基}胺基)_L各咬3_ 吡啶羧酸1·曱基乙基酯； 538 201139406 2-((311)-3-{乙基[(4'-氟-3_聯苯基）曱基]胺基}-l-吼咯啶基)-3-。比 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[(3R)-3-(乙基{[2-(3-吼啶基）苯基]曱基}胺基)-1-。比咯啶基]-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3R)-3-·(乙基[(4’-氟-2-聯苯基）曱基]胺基}-1-。比咯啶基)-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3R)-3-(乙基{[3-(丙基氧）苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶基]-3-口比 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[(3R)-3-(乙基{[4-(丙基氧)苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶基]-3-吼 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(3幻-3-[乙基(2-呋喃基曱基)胺基]-1-。比咯啶基}-4-苯基-3-°比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3幻-3-(乙基{[2-(乙基氧)苯基]曱基}胺基)-卜。比咯啶基]-4-苯 基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3i?)-3-[乙基(2-噻吩基曱基)胺基]-I-。比咯啶基}-4-苯基-3-。比 啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-[(3幻-3-(乙基{[3-(曱基氧）苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶基]-4-苯 基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3Λ)-3-[乙基(3-呋喃基曱基)胺基]-1·-比咯啶基}-4-苯基-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3i?)-3-{乙基[(5 -曱基-2-σ塞吩基）曱基]胺基}-1-°比嘻σ定基)-4_ 苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3及)-3-[乙基（{4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-。比咯啶 基} -4-苯基-3-°比ϋ定竣酸1 -曱基乙基醋， 539 201139406 2-{(3^-3-[乙基（{4-[(曱基氧)羰基]苯基}甲基胺基]-1-吼咯啶 基} -4 -苯基-3-π比σ定竣酸1 -曱基乙基酉旨， 2-[(3幻-3-(乙基{[4-(曱基氧)苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶基]-4-苯 基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3及)-3-(乙基{[4-(乙基氧）苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶基]-4-苯 基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3及)-3-(乙基{[4-(丙基氧）苯基]曱基}胺基)-1-。比咯啶基]-4-苯 基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3幻-3-[乙基（{2-[(三氟曱基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-。比咯啶 基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3及)-3-·(乙基[(2-甲基苯基）曱基]胺基}-1-°比咯啶基)-4-苯基 -3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3i?)-3- (乙基[(3-鼠苯基）甲基]胺基}-1-°比°各σ定基)-4-苯基-3_ 吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3幻-3-[乙基({4-(曱基氧)-3-[(苯基甲基)氧]苯基}曱基)胺 基]-1-α比洛α定基}-4-本基-3比0定竣酸1 -曱基乙基酉旨， 2-((3幻-3-·[乙基[(3-氟-2-曱基苯基）曱基]胺基}-1-。比咯啶基)-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3i?)-3-[乙基（{2-[(1-曱基乙基）氧]苯基}曱基)胺基]-1-吼咯啶 基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3/?)-3-(乙基{[4-(3-n比啶基）苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶基]-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3Λ)-3-[乙基（{3-[(1-曱基乙基）氧]苯基}曱基)胺基]-1-。比咯啶 基}-4-苯基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 540 201139406 2-((3及)-3-·(乙基[(5-乙基-2-β塞吩基）曱基]胺基}-l-n比洛σ定基)-4-苯基-3 -α比σ定竣酸1 -曱基乙基S旨， 2-[(3幻-3-(乙基{[3-(乙基氧）苯基]曱基}胺基)-1-吼咯啶基]-4-苯 基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3Λ)-3-[乙基（{4-[(2-曱基丙基)氧]苯基}甲基)胺基]-1-。比咯啶 基}-4-甲基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(3及)-3-[乙基（{2-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)胺基]-I-。比咯啶 基}-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3幻-3-(乙基{[3-(苯基氧）苯基]曱基}胺基)-1-。比咯啶基]-4-曱 基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3i?)-3-(乙基{[4-(丙基氧）苯基]曱基}胺基定基]-4-曱 基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3i?)-3-[乙基(3-0比α定基甲基）胺基]-1 - D比咯α定基}·- 4-曱基- 3-π比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3及)-3-[乙基(3-呋喃基曱基)胺基]-I-。比咯啶基}-4-曱基-3-α比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3及)-3-·(乙基[(5-曱基-2-°塞吩基）曱基]胺基}-1-π比洛α定基)-4_ 曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3i?)-3-(乙基{[2-(3-。比啶基）苯基]曱基}胺基)-1-η比咯啶基]-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3及)-3-[[1-(3-氯苯基)-4-哌啶基](乙基)胺基]-1·-比咯啶基}-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3幻-3-·[乙基[(4’-氟-3-聯苯基）曱基]胺基比咯啶基)-4-曱 基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 541 201139406 2-((3幻-3-·[乙基[(2'-曱基-2-聯苯基）曱基]胺基}-1-°比咯啶基)-4-曱基-3-。比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3幻-3-(乙基{[2-(乙基氧）苯基]曱基}胺基)-1-°比咯啶基]-4-曱 基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3幻-3-(乙基{[2-(苯基氧）苯基]曱基}胺基)-1-。比咯啶基]-4-曱 基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3i?)-3-[({2-[(3-氯苯基）氧]苯基}曱基)（乙基)胺基]-1·-比咯啶 基}-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3幻-3-(乙基{[2-(丙基氧）苯基]甲基}胺基)-1-«比咯啶基]-4-曱 基-3-°比啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3i?)-3-(乙基{[3-(曱基氧）苯基]曱基}胺基)-1·-比咯啶基]-4-曱 基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(37?)-3-[({3-[(4-氯苯基）氧]苯基}曱基)（乙基)胺基]比咯啶 基}-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(37?)-3-[乙基（{3-[(2-曱基丙基）氧]苯基}曱基)胺基]-I·-比咯啶 基}-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(37〇-3-[乙基（{4-[(苯基曱基)氧]苯基}曱基)胺基]-1-。比咯啶 基}-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-[(3幻-3-(乙基{[4-(曱基氧)苯基]甲基}胺基)-1-吼咯啶基]-4-曱 基-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2-{(3幻-3-[[(4,5-二曱基-2-呋喃基）曱基](乙基)胺基]-1-。比咯啶 基}-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3幻-3-[乙基（苯基曱基)胺基]-1-。比咯啶基}-4-曱基-3-吼啶羧 酸1-曱基乙基酯； 542 201139406 2-{(3i?)-3-[乙基（{4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}曱基)胺基]-1-吼咯啶 基}-4-曱基-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3R)-3-{乙基[(4'-氟-2-聯苯基）曱基]胺基}-1』比咯啶 基)-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3R)-3-[[(4-{[[(2-氯-6-氟苯基）甲基](乙基)胺基]甲基}苯基） 曱基](乙基)胺基]-1-吡咯啶基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3R)-3-[[(3-{[[(2-氯-6-氟苯基）曱基](乙基)胺基]曱基}苯基） 曱基](乙基)胺基]-1-Dtb^n定基}-3-Dtba定竣酸1-曱基乙基i旨；或 其醫藥上可接受之鹽類。 24. —種式(XII)二聚體化合物：
    (XII) 其中： η為0或整數1至5 ; m為0或整數1至5 ; A為直鍵或分支键Cl _6烧基、芳基或雜芳基； Z為 543 201139406 /〇，Re，5^0,，^{^Y〇\Re RA為H、_素、直鏈或分支鏈C,_6烷基、苯基、經取代之苯 基、—NHRa、-SRa 或-ORa ; Rb為Η、直鏈或分支鏈Q_6烷基或環烷基； 其中： 1係選自苯基或經取代之苯基； Re為Η、直鏈或分支鏈（^_6烷基或環烷基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 25. —種式(XIII)二聚體化合物：
    (XIII) 其中： η為0或整數1至5 ; m為0或整數1至5 ; A為直鏈或分支鏈烷基、苯基或雜芳基； X為Ο、N或S ; Z為
    544 201139406 RA為Η、ifi素、直鏈或分支鏈Cw烷基、苯基、經取代之苯 基、-NHRa、—SRa 或-ORa ; 其中： Ra係選自苯基或經取代之苯基； 或 Re為H、直鏈或分支鏈Q_6烷基或環烷基； 其醫藥上可接受之鹽類。 26. —種式(XIV)二聚體化合物：
    其中： η為0或整數1至5 ; m為0或整數1至5 ; A為直鏈或分支鏈Cw烷基、苯基或雜芳基； Z為
    或 RA為H、鹵素、直鏈或分支鏈Q_6烧基、苯基、經取代之苯 基、-NHRa、-SRa 或-ORa ; 其中= Ra係選自苯基或經取代之苯基； 545 201139406 Re為Η、直鏈或分支鏈Ci_6烷基或環烷基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 27. —種式(XV)二聚體化合物··
    其中： η為0或整數1至5 ; m為0或整數1至5 ; A為直鏈或分支鏈Cw烷基、苯基或雜芳基； Z為
    或 RA為Η、鹵素、直鏈或分支鏈Cw烷基、苯基、經取代之苯 基、-NHRa、-SRa 或-ORa ; RB為Η、直鏈或分支鏈Cw烷基或環烷基； Rc為Η、直鏈或分支鏈Cm烷基、苯基或-ORb ;或 其中： Ra係選自苯基或經取代之苯基； Rb為Η、直鏈或分支鏈Cw烷基或環烷基； 546 201139406 Re為Η、直鏈或分支鏈Cm烷基或環烷基；或 其醫藥上可接受之鹽類。 28. —種化合物，其係： 2,2’-{苯-1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(37?)-3,1-吼咯啶二 基]}二(3-吼啶羧酸)雙（1-曱基乙基）醋； 2,2’-{苯-1，3-二基雙[曱二基（乙基亞胺基)(3及)-3,1-。比咯啶二 基]}二(3-吼啶羧酸)雙（1-曱基乙基）醋； 2-[(3幻-3-(乙基{[4-({乙基[(3幻小(3-{[(1-曱基乙基）氧]羰 基}-2-。比啶基)-3-。比咯啶基]胺基}甲基）苯基]甲基}胺基)-1-。比咯 啶基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯； 2,2’-{苯-1,3-二基雙[曱二基(25>1，2-吼咯啶二基曱二基氧]} 二(3-吡啶羧酸)雙（1-甲基乙基)醋； 苯-1，4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基）(3i?)-3，l -吼咯啶二基 -2,3-吡啶二基曱二基]雙(3,3-二曱基丁酸)酯鹽酸鹽； 苯-1,4-二基雙[曱二基（乙基亞胺基）(3幻-3,1 -«比咯啶二基 -2,3-吡啶二基曱二基]二苯曱酸酯鹽酸鹽； 2J-[苯-1，4-二基雙（曱二基-4，1-哌畊二基)]二(3-吼啶羧酸) 雙（1-曱基乙基)醋； 2,2'-{苯-1，4-二基雙[曱二基(21^)-1，2-吼咯啶二基曱二基氧]} 二(3-吼啶羧酸)雙（1-曱基乙基）酯； 2-[(3Λ)-3-(乙基{[4-({乙基[(3^-1-(2-曱基丙醯基)-3-吼咯啶 基]胺基}曱基）苯基]曱基}胺基)-1-°比咯啶基]-3-吼啶羧酸1-曱基 乙基酯； 547 201139406 2,2 {苯-1,4-一基雙[甲二基(乙基亞胺基 基]}二(3-吡啶羧酸)雙（1•曱基乙基)酿；或 其醫藥上可接受之鹽類。 29· —種化合物，其係： 2-{4-[(5-乙基-2-嗟吩基）曱基底啡基 β定缓酸i曱基 乙基酯； 2-{4-[(4’5-二曱基-2-。塞吩基）甲基]_1〇底〇井基} _3-〇比咬誠u 基乙基酯； 2 {4_[(4_乙基苯基）曱基]，卜辰畊各吼咬酸卜曱基乙基 酯； 2-{4-[(2-乙基苯基）曱基]•卜底〇井基}_3_吼咬誠卜甲基乙基 酯； 田甘2{甲基[⑽小(苯基曱基)_3·0比略咬基]胺基}冬0比咬缓酸1-节基乙基酯鹽酸鹽； 1- 2-{甲基[(3/?)-1-(笨基甲基»比略咬基]胺基卜比咬緩酸 甲基乙基酯鹽酸鹽； 2-(⑽-3-{[(5-乙基嘆吩基）甲基]胺基}-i吼嘻咬基)3_0比 咬羧酸1-曱基乙基酯； 2-((叫3-{[(4,5-二曱基嗟吩基）曱基]胺基}卜比咯啶基)_3_ °比啶綾酸1-甲基乙基酯； 2-((35)-3][(3_乙基笨基）曱基]胺基卜P比嘻咬基)各η比錢酸 i-甲基乙基酯； 2-((3tS)_3][(4-乙基笨基）曱基]胺基卜比洛咬基)_3』比啶羧酸 u曱基乙基酯； 548 201139406 2-((35>3-{[(2-乙基笨基）甲基]胺基}-1-。比咯啶基)-3-吼啶羧酸 1-曱基乙基酯； 2-{(3iS)-3-[[(5-乙基-2-σ塞吩基）曱基](曱基）胺基]-1- °比p各。定 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(35>3-[[(4,5-二曱基-2-噻吩基）曱基](曱基)胺基]-1-。比咯啶 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(35)-3-[[(3-乙基苯基）曱基](曱基）胺基]-1-吼咯啶基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(35>3-[[(4-乙基笨基）曱基](曱基）胺基]-I-。比咯啶基}-3-口比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(35>3-[[(2-乙基苯基）曱基](曱基）胺基]-1-。比咯啶基}-3-。比 啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3/S")-3 -[乙基[(5-乙基-2- °塞吩基）曱基]胺基]·-1 - °比咯咬 基)-3-πΛσ定竣酸1-甲基乙基醋， 2-{(35>3-[[(4,5-二曱基-2-噻吩基）曱基](乙基)胺基]-I-。比咯啶 基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-((3iS)-3 -{乙基[(3 -乙基苯基）曱基]胺基]"-l-atb咯σ定基)-3-π比咬 羧酸1-曱基乙基酯； 2-((35>3-{乙基[(4-乙基苯基）甲基]胺基}-1-吼咯啶基)-3-。比啶 羧酸1-甲基乙基酯； 2-((35)-3-{乙基[(2-乙基苯基）曱基]胺基}-1-。比咯啶基)-3-吼啶 羧酸1-曱基乙基酯； 2-(4-{[3-({[3-(曱基氧)苯基]曱基}氧)苯基]曱基}_1_哌畊 基)-3-吡啶羧酸1-甲基乙基酯鹽酸鹽； 549 201139406 2-{(3i?)-3-[乙基（苯基曱基)胺基]-1-°比咯啶基}-3-吼啶羧酸1-曱基乙基酯； 2-{(3i?)-3-[乙基（苯基曱基)胺基]-1-吼咯啶基}-3-吼啶羧酸； 2-·(曱基[(3幻-3-吡咯啶基]胺基}-3-吡啶羧酸1-曱基乙基酯鹽 酸鹽； 2-(4-{[3-(苯基曱基）苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吼啶羧酸1-曱基 乙基酯鹽酸鹽； 2-(4-{[4-(苯基曱基）苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-。比啶羧酸1-曱基 乙基酯鹽酸鹽； 2-[4-(2-苯基乙基)-1-哌啡基]-3-°比啶羧酸1-曱基乙基酯鹽酸 鹽； 2-(4-{[4-(3-苯基丙基）苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吼啶羧酸1-曱 基乙基酯鹽酸鹽； 2-[4-({3-[曱基（苯基羰基)胺基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-»比啶 羧酸1-曱基乙基酯鹽酸鹽； 2-[4-({4-[曱基（苯基幾基)胺基]苯基}•曱基井基]-3-°比11 定 羧酸1-曱基乙基酯鹽酸鹽； 2-[4-({3-[(二曱基胺基)羰基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3“比啶羧 酸1-曱基乙基酯鹽酸鹽； 2-[4-({4-[(二曱基胺基)羰基]苯基}曱基)-1-哌畊基]-3-吼啶羧 酸1-曱基乙基酯鹽酸鹽； 2-(4-{[4-(羥基曱基)苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吼啶羧酸1-曱基 乙基酯鹽酸鹽； 2-(4-{[3-(苯基硫）苯基]曱基}-1-哌畊基)-3-吼啶羧酸1-曱基乙 550 201139406 基酯鹽酸鹽； 2-(4-{[4-(苯基硫)苯基]甲基}_卜辰口井基从 ^基乙 基醋鹽酸鹽； 甲基2乙==雄關⑽顿―幾酸卜 甲基2乙㈣)销基⑽丨.^_切幾酸丨· 2_(4_{[3-(經基甲基)苯基]甲基}]_派 羧酸1-甲基乙基酯； 比定 里]„”)·3·1乙基{[4 ({乙基[叫甲基丙酿A比17各咬 或甲基)苯基]甲基}胺基)如叫絲酸卜甲基乙 其醫藥上可接受之鹽類。 30. -種醫藥組合物’其包含根據申請專利範圍 2任 一項之化合物及至少一種殺越μ ， 至29 、 Ή锸較笼4人& 面柒上可接受的輔劑、賦形劑或載劑0 31. —種醫樂組合物，i句冬桐 、人外 及至少-種醫藥上可接^；^Γ清專利範圍第6項之化合物 了接又_劑、賦形劑或載劑。 32種j組合物，其包含根據申請專利範圍第9至 -項之化合物及至少-種醫藥上可接受的輔劑 項中任 33.-種轉呼錢呼吸道疾狀妓，其包^載劑。 體投與有效量之根據申請專利範圍第i至2 9 而要之個 物。 、彳—項之化合 551 201139406 34.-種治療呼吸Μ吸道赫之枝，其包括對有 體投與有效量之根據申請專利範圍第9至u項 要個 铷。 貝肀任一項之化合 35.-種治療呼吸射吸道疾病之方法，其包括財 體投與有效量之根據申請專利範圍第3〇至34 蘊β入札n 貝中任—項之醫 36. 根據申請專利範圍第35項之方法，其中該呼吸或呼吸首 係選自：氣喘、過敏原誘發之氣喘反應、囊性纖維化、=其 炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病（c〇pD)、咳嗽成人二二 窘迫症候群（ARDS)、慢性肺發炎、鼻炎及上呼吸道炎= (URID)、呼吸器誘發之肺損傷、矽肺、肺類肉瘤、特發1肺= 維化或支氣管肺發育不良。 X " 37. —種治療慢性阻塞性肺病（c〇pD)之方法，其包括對有此需要 之個體投與有效量之根據申請專利範圍第i至29項中任一項之 化合物。 邛· 一種治療慢性阻塞性肺病（c〇pD)之方法，其包括對有此需要 之個體投與有效量之根據申請專利範圍第3〇至34 之醫藥組合物。 貝 39.—種治療咳嗽之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量 之根據申請專利範圍第1至29項中任一項之化合物" 4〇·一種治療咳嗽之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量 之根據申請專利範圍第30 S 34項中任-項之醫藥組合物。 根據申請專利範圍第1至29項中任—項之式(I)化合物或其 诸藥上可接受的鹽’其係用於治療呼吸或呼吸道疾病。 552 201139406 42. 種以J艮據申凊專利範圍第i至29項中任—項之式⑴化合 物或其H可接受的鹽於製造治療呼吸或呼吸道物 上之用途。 43. 根據中請專利範圍第41或42項之化合物用途，其中該呼吸 或呼吸道j係選自：氣喘、過敏原誘發之氣喘反應、囊性纖 、准化支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病（c〇pD)、咳 嗷、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性肺發炎、鼻炎及上呼吸 道炎症(URID)、呼吸器誘發之肺損傷、矽肺、肺類肉瘤、特發 性肺纖維化或支氣管肺發育不良。 44. 根據申請專利範圍第41或42項之化合物用途，其中該呼吸 或呼吸道疾病為慢性阻塞性肺病（COPD)、咳嗽、成人呼吸窘迫 症候群(ARDS)、慢性肺發炎、鼻炎及上呼吸道炎症(URID)、呼 吸盗誘發之肺損傷、；δ夕肺、肺類肉瘤、特發性肺纖維化或支氣 管肺發育不良。 553 201139406 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式
    2 201139406 專利申請案第10010丨047號 ROC Patent Application No. 100101047 修正後無劃線之中文說明書f正.頁 Amended nages of Chinese specification«EncK ( 1) (民國100年8月5曰送呈） (Submitted on August 5, 2011) I 發明專利說明書 ※申請案號： ※申請曰： 一、發明名稱：（中文/英文） 電位閘控之鈉通道阻斷劑 (本說明書格式、順序’請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※I P C分類：
    1*位閘徑（納通逍丨4且斷劑 ^ I ^ |A61p| 11/ VOLTAGE-GATED SODIUM CHANNEL BLOCKERS 二、 中文發明摘要： 本發明係有關一種電位閘控鈉通道阻斷劑中間物、化合物及二 聚體、相應之醫藥組合物、該化合物製法及其治療呼吸或呼吸 道疾病之方法。 三、 英文發明摘要： The present invention relates to voltage-gated sodium channel blocker intermediates, compounds and dimers, corresponding pharmaceutical compositions, compound preparation and treatment methods for respiratory or respiratory tract diseases. 201139406 專利申請案第10010丨047號 ROC Patent Application No. 100101047 修正後無劃線之中文說明書f正.頁 Amended nages of Chinese specification«EncK ( 1) (民國100年8月5曰送呈） (Submitted on August 5, 2011) I 發明專利說明書 ※申請案號： ※申請曰： 一、發明名稱：（中文/英文） 電位閘控之鈉通道阻斷劑 (本說明書格式、順序’請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※I P C分類：
    1*位閘徑（納通逍丨4且斷劑 ^ I ^ |A61p| 11/ VOLTAGE-GATED SODIUM CHANNEL BLOCKERS 二、 中文發明摘要： 本發明係有關一種電位閘控鈉通道阻斷劑中間物、化合物及二 聚體、相應之醫藥組合物、該化合物製法及其治療呼吸或呼吸 道疾病之方法。 三、 英文發明摘要： The present invention relates to voltage-gated sodium channel blocker intermediates, compounds and dimers, corresponding pharmaceutical compositions, compound preparation and treatment methods for respiratory or respiratory tract diseases. 201139406 四、指定代表圖· (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 4 >'> 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2
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