TW201722938A - 作為電位閘控鈉通道調節子之磺醯胺化合物 - Google Patents

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維迪亞 拉姆達斯
瑞傑許庫爾‧馬詹拉勒 羅利亞
莫盧瓦 班納吉
普拉迪普‧雷格諾 帕蒂爾
艾德維特‧阿隆 約希
拉克斯米肯特‧夏姆拉 達崔恩吉
迪帕克‧薩希巴洛 沃克
塔爾哈‧胡賽因 卡恩
阿米特‧庫馬爾 達斯
蓋耐許‧納韋查德拉 句特
維巴夫‧曼達呼卡 卡爾哈普爾
凡卡塔 帕勒
瑞傑德‧庫馬爾 坎柏
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Abstract

本發明係相關於結構式(I)的磺醯胺化合物，其中取代基為如同本文所描述者，以及本發明其在與電位閘控鈉通道(VGSC)特別是NaV1.7之抑制相關聯的疾病、失調之治療藥物的用途。其進一步相關於本文之化合物及其藥學上可接受之鹽類、以及治療與電位閘控鈉通道(VGSC)特別是NaV1.7之抑制相關聯的疾病、失調、病徵及/或症狀有用之其藥學組成物。本發明亦相關於本發明之化合物的製備過程。

Description

作為電位閘控鈉通道調節子之磺醯胺化合物
相關申請案
本申請對2015年9月4日提出的印度臨時專利申請號3420/MUM/2015、2016年3月31日提出的201621011342與整份臨時說明書主張優先權的權益。
本發明係相關於磺醯胺化合物、其藥學上可接受之鹽類，以及治療、控制及/或減輕與電位閘控鈉通道(VGSC)相關聯的疾病、失調、病徵或症狀的嚴重性之藥學組成物。本發明亦相關於本發明之化合物製備的過程，以及治療、控制及/或減輕與電位閘控鈉通道(VGSC)相關聯的疾病、失調、病徵或症狀的嚴重性之方法。
電位閘控鈉通道(voltage-gated sodium channels)在維持跨越哺乳動物細胞膜之特定的膜電位(細胞內與外的離子環境)上扮演了關鍵角色。細胞內的Na+濃度相對於細胞外經由主動鈉泵被維持較低，此主動鈉泵每攝入兩個K+離子即排出三個Na+離子。此產生了負的膜電位(由於更多正電被泵出而較少被攝入)而維持細胞內與外環境的Na+濃度在6與140mM。於電位閘控鈉通道(VGSC)開啟時，Na+衝入並導致膜因相關的正電荷而去極化。Na+經由VGSC的進入發生於心臟細胞、中央與週圍神經系統，且對於動作電位的激發之開始是不可缺的。
VGSC係由孔形成的α次單元與穩定的β次單元所組成，到目前已識別α次單元的9個同功型(NaV1.1至NaV1.9)。此家族所有九個成員具有>50%在細胞外與跨膜區的的胺基酸序列中之一致性。這些通道亦已進一步地根據其對河豚魚毒素(活豚毒素，TTX)的敏感性分類。通道NaV1.8、NaV1.9與NaV1.5為TTX耐受性(TTX-R)，而其餘的通道對TTX為敏感性的(TTX-S)(England and Rawson.Future Med.Chem.(2010),2,775-790)。然而，NaV1.7基因是顯著負責引起疼痛者。
在人類NaV1.7基因的功能喪失突變導致先天性對疼痛不敏感，這是首次於某些巴基斯坦家庭中觀察到的。受影響的個體表現無痛感燒傷、骨折以及唇與舌傷害。病患不具有任何自主或運動異常，且據說具有正常的淚液形成、出汗能力、反射與智力。此遺傳性証據清楚指出NaV1.7功能的增益與喪失可分別導致痛覺的加重或失去。因此，經由藥理上阻斷NaV1.7以治療慢性疼痛可為有可能的。此外，NaV1.7亦涉及癲癇。小分子的NaV1.7阻滯劑在體內癲癇模型中顯示效果。因此已經提出了選擇性的NaV1.7阻滯劑可導致癲癇的治療益處(Hoyt et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2008),18,1963-1966)。
遺傳性証據起源自分別導致遺傳性疼痛性疾病與對疼痛不敏感的人類功能增益(gain of function)以及功能喪失(loss of function)突變。非選擇性VGSC阻滯劑在動物模型以及人類模型中亦顯示減輕了疼痛(例如，卡馬希平Carbamazepine)。樂芬醯胺(Ralfinamide)，另一個非選擇性鈉通道阻滯劑，亦針對神經性疼痛的治療而被發展。
電位閘控鈉通道涉及各種疾病與疾病症狀，其包括但不限於慢性疼痛、內臟疼痛、心律不整、多發性硬化症、癲癇與相關失調以及癌症。因此，針對一或更多相關VGSC的小分子很可能減輕來自這些症狀的痛苦。
國際公開號WO 2006/110917、WO 2007/109324、WO 2008/046049、WO 2008/046084、WO 2008/046087、WO 2008/060789、WO 2009/012242、WO 2010/035166、WO 2010/045197、WO 2010/045251、WO 2010/053998、WO 2010/078307、WO2010/151595、WO2010/151597、WO 2011/002708、WO 2011/026240、WO 2011/103196、WO 2011/056985、WO 2011/058766、WO 2011/088201、WO2011/140425、WO 2015/151001、WO 2013/122897以及Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2011),21,3676-681揭露與用於由VGSC調節媒介的各種疾病之治療的電位閘控鈉通道(VGSC)調節子相關的化合物。
根據一方面，本發明提供具有結構式(I)之化合物， 其中A1與A2係獨立地為氫或被取代或未被取代的(C1-C6)烷基；或A1與A2，與它們相連接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的3至6元環烷基環或4至6元雜環基環；R1係選自由氫、鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基與被取代的或未被取代的(C1-C6)烷氧基所組成之群組；R2，其在每個情況中可能為相同或不同的，R2係獨立地選自由鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、 被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代的(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C10)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環雜芳基、被取代的或未被取代的4至6元單環雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5所組成之群組；環A為單環的六元雜芳基，其在環中包含1至3個氮原子；R3，其在每個情況中可能為相同或不同的，R3係獨立地選自由鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基與被取代的或未被取代的(C1-C6)烷氧基所組成之群組；R4與R5係獨立地選自氫或被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基；或R4與R5與它們相連接的氮原子一起形成被取代的或未被取代的5至6元雜環之環；R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代的(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C10)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環雜芳基與被取代的或未被取代的4至6元單環雜環基所組成之群組；‘m’為從0至3包含兩端點之整數；‘n’為從0至3包含兩端點之整數；其中被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜環基、被取代的或未被取代的雜環之環、被取代的或未被取代的烷氧基烷基的取代基為獨立地選自由羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、側氧基(=O)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、羥基(C1-C6)烷基、烷氧基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳烷基、(C3-C8)環烷基、環烷基烷基、5至10元雜芳基、4至10元雜環之環、3至10元雜環基烷基、雜芳基烷基、-C(O)ORx、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(O)NRxRz、-NRxC(O)NRxRz、 -N(Rx)S(O)2Ry、-NRxRz、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRxRz、-S(O)2NRxRz、-ORx、-OC(O)Ry、-C(RaRb)1-3C(O)ORx、-C(RaRb)1-3C(O)NRxRz、-OC(RaRb)2-3-ORx、-OC(RaRb)2-3-NRxRz、-OC(RaRb)2-3-S(O)0-2Ry、-C(RaRb)1-3-NRxRz、-C(RaRb)1-3-S(O)0-2Ry、-OC(RaRb)1-3-C(O)NRxRz、-OC(RaRb)1-3-C(O)ORx以及-S(O)0-2Ry所組成之群組之一或更多相同或不同者；每個Rx係選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烯基、5至10元雜芳基、雜環之環與雜芳基烷基所組成之群組；每個Ry係選自由(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烯基、5至10元雜芳基、雜環之環、雜環基烷基與雜芳基烷基所組成之群組；每個Rz係選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烯基、5至10元雜芳基、雜環之環、雜環基烷基與雜芳基烷基所組成之群組；或Rx與Rz與它們相連接的氮原子一起形成一被取代或未被取代的、飽和或未飽和的4至8元環基環(cyclic ring)，其中未飽和的環基環可具有一或兩個雙鍵；並且每個Ra與Rb係獨立地選自由氫、鹵素與被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基所組成之群組；或其N氧化物或其藥學上可接受之鹽類或其立體異構物。
根據一方面，本發明提供具有結構式(I)之結構的化合物， 其中，A1與A2係獨立地為氫或被取代或未被取代的烷基；或A1與A2，與它們相連接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的3至6元環烷基環或4-6元雜環基環；R1係選自氫、鹵素、氰基、被取代的或未被取代的烷基與被取代的或未被取代的烷氧基；R2，其在每個情況中可能為相同或不同的，R2係獨立地選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的烷基、鹵烷基、-S(O)2-烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的單環雜芳基、被取代的或未被取代的單環雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5；環A為單環的六元雜芳基，其環中包含1至3個氮原子；R3係選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的烷基與被取代的或未被取代的烷氧基；R4與R5係獨立地選自氫或被取代的或未被取代的烷基；或R4與R5與它們相連接的氮原子一起形成被取代的或未被取代的5至6元雜環之環；‘m’為從0至3包含兩端點之整數；‘n’為從0至3包含兩端點之整數；其中被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜環基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代的鹵烷基的取代基為獨立地選自由羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、側氧基(=O)、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環之環、雜環基烷基、雜芳 基烷基、-C(O)ORx、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(O)NRxRz、-NRxC(O)NRxRz、-N(Rx)S(O)2Ry、-NRxRz、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRxRz、-S(O)2NRxRz、-ORx、-OC(O)Ry、-C(RaRb)1-3C(O)ORx、-C(RaRb)1-3C(O)NRxRz、-OC(RaRb)2-3-ORx、-OC(RaRb)2-3-NRxRz、-OC(RaRb)2-3-S(O)0-2Ry、-C(RaRb)1-3-NRxRz、-C(RaRb)1-3-S(O)0-2Ry、-OC(RaRb)1-3-C(O)NRxRz、-OC(RaRb)1-3-C(O)ORx以及-S(O)0-2Ry所組成之群組之一或更多相同或不同者；Rx係選自由氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環之環、雜環基烷基與雜芳基烷基所組成之群組；Ry係選自由烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環之環、雜環基烷基與雜芳基烷基所組成之群組；Rz係選自由氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環之環、雜環基烷基與雜芳基烷基所組成之群組；或Rx與Rz與它們相連接的氮原子一起形成一被取代或未被取代的、飽和或未飽和的4至8元環基環(cyclic ring)，其中未飽和的環基環可具有一或兩個雙鍵；並且每個Ra與Rb係獨立地選自由氫、鹵素與被取代的或未被取代的烷基所組成之群組；或其藥學上可接受之鹽類。
根據一方面，本發明提供具有結構式(I)之結構的化合物， 其中， A1與A2係獨立地為氫或被取代或未被取代的烷基；或A1與A2，與它們相連接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的3至6元環烷基環或4至6元雜環基環；R1係選自由氫、鹵素、氰基、被取代的或未被取代的烷基與被取代的或未被取代的烷氧基所組成之群組；R2，其在每個情況中可能為相同或不同的，R2係獨立地選自由鹵素、氰基、被取代的或未被取代的烷基、鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、被取代的或未被取代的4至6元單環雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5所組成之群組；環A為單環的6元雜芳基，其在環中包含1至3個氮原子；R3，其在每個情況中可能為相同或不同的，R3係獨立地選自由鹵素、氰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基所組成之群組；R4與R5係個別地獨立地選自氫或被取代的或未被取代的烷基；或R4與R5與它們相連接的氮原子一起形成被取代的或未被取代的5至6元雜環之環；‘m’為從0至3包含兩端點之整數；‘n’為從0至3包含兩端點之整數；其中被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜環基、被取代的或未被取代的雜環之環、被取代的或未被取代的烷氧基烷基的取代基為獨立地選自由羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、側氧基(=O)、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環之環、雜環基烷基、 雜芳基烷基、-C(O)ORx、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(O)NRxRz、-NRxC(O)NRxRz、-N(Rx)S(O)2Ry、-NRxRz、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRxRz、-S(O)2NRxRz、-ORx、-OC(O)Ry、-C(RaRb)1-3C(O)ORx、-C(RaRb)1-3C(O)NRxRz、-OC(RaRb)2-3-ORx、-OC(RaRb)2-3-NRxRz、-OC(RaRb)2-3-S(O)0-2Ry、-C(RaRb)1-3-NRxRz、-C(RaRb)1-3-S(O)0-2Ry、-OC(RaRb)1-3-C(O)NRxRz、-OC(RaRb)1-3-C(O)ORx以及-S(O)0-2Ry所組成之群組之一或更多相同或不同者；Rx係選自由氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環之環、雜環基烷基與雜芳基烷基所組成之群組；Ry係選自由烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環之環、雜環基烷基與雜芳基烷基所組成之群組；Rz係選自由氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環之環、雜環基烷基與雜芳基烷基所組成之群組；或Rx與Rz與它們相連接的氮原子一起形成一被取代或未被取代的、飽和或未飽和的4至8元環基環(cyclic ring)，其中未飽和的環基環可具有一或兩個雙鍵；並且每個Ra與Rb係個別地獨立地選自由氫、鹵素與被取代的或未被取代的烷基所組成之群組；或其藥學上可接受之鹽類。
闡述於下的本發明之一或更多具體實施例細節在本質上僅為說明性的且不意圖限制本發明的範圍。從敘述與申請專利範圍將對本發明的其他特徵、目標與優勢更清楚明白。
根據一具體實施例，本發明提供具有結構式(II)之結構的化合物
或其N氧化物或其藥學上可接受之鹽類或其立體異構物；其中，環A為單環的6元雜芳基，其在環中包含1至2個氮原子；A1與A2係獨立地為氫或被取代或未被取代的(C1-C6)烷基；R2a係選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C10)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5，其中R4與R5為氫或(C1-C6)烷基；R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代的(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C10)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基所組成之群組；R1、R2、R3與‘n’係如同本文上述所定義者。
根據另一具體實施例，本發明提供具有結構式(III)之結構的化合物
或其N氧化物或其藥學上可接受之鹽類或其立體異構物；其中，R2a係選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C10)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5，其中R4與R5為氫或(C1-C6)烷基；R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代的(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C10)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基所組成之群組；R1、R2、R3與‘n’係如同本文上述所定義者。
在一具體實施例中，提供結構式(III)之化合物，其中R1為氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R2係選自鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O-R6、烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基；R6係選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基與烷氧基烷基；R3為鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基與被取代的或未被取代的(C1-C6)烷氧基；‘n’為0或1。
根據另一具體實施例，本發明提供具有結構式(IV)結構之化合物
或其N氧化物或其藥學上可接受之鹽類或其立體異構物； 其中，R2a係選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5，其中R4與R5為氫或(C1-C6)烷基；R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基所組成的群組；R1、R2、R3與‘n’係如同本文上述所定義者。
在一具體實施例中，提供結構式(IV)之化合物，其中R1為氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R2係選自鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O-R6、烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基；R6係選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基與烷氧基烷基；R3為鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基與被取代的或未被取代的(C1-C6)烷氧基；‘n’為0或1。
根據另一具體實施例，本發明提供具有結構式(V)結構之化合物
或其N氧化物或其藥學上可接受之鹽類或其立體異構物； 其中，R2a係選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5，其中R4與R5為氫或(C1-C6)烷基；R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基所組成的群組；R1、R2、R3與‘n’係如同本文上述所定義者。
在一具體實施例中，提供結構式(V)之化合物，其中R1為氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R2係選自鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O-R6、烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基；R6係選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基與烷氧基烷基；R3為鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基與被取代的或未被取代的(C1-C6)烷氧基；‘n’為0或1。
根據另一具體實施例，本發明提供具有結構式(VI)結構之化合物
或其N氧化物或其藥學上可接受之鹽類或其立體異構物； 其中，R2a係選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5，其中R4與R5為氫或(C1-C6)烷基；R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代的(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基所組成的群組；R1、R2、R3與‘n’係如同本文上述所定義者。
在一具體實施例中，提供結構式(VI)之化合物，其中R1為氫、鹵素或(C1-C6)烷基；R2係選自鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-O-R6、烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基；R6係選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基與烷氧基烷基；R3為鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基與被取代的或未被取代的(C1-C6)烷氧基；‘n’為0或1。
根據另一具體實施例，本發明提供具有結構式(VII)與(VIII)結構之化合物
或其藥學上可接受之鹽類； 其中，環A、A1、A2、R1、R2、R3、‘m’與‘n’係如同本文上述所定義者。
根據另一具體實施例，本發明提供具有結構式(IIa)與(IIb)結構之化合物
或其藥學上可接受之鹽類；其中，環A、A1、A2、R1、R2、R2a、R3與‘n’係如同本文上述所定義者。
根據某些具體實施例，環A係選自、、以及。
根據某些具體實施例，R3為鹵素、氰基、(C1-C6)烷基與(C1-C6)烷氧基；且‘n’為0或1。
根據某些具體實施例，A1與A2獨立地為氫或(C1-C6)烷基。
根據某些具體實施例，A1與A2連同它們所連接的碳原子一起形成3至6元環烷基環。
根據某些具體實施例，R1為氫、鹵素或(C1-C6)烷基。
根據某些具體實施例，R2係選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基(例如 苯基)、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基(例如吡啶基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基)、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基(例如吡咯烷酮、噁唑烷酮、嗎啉、嗎啉酮、硫代嗎啉、1,1-二氧化物、四氫哌喃)、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5，其中R4與R5為氫或(C1-C6)烷基；R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基所組成之群組；且‘m’為0、1或2。
在某些具體實施例中R2a係選自鹵素、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基或被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基；其中R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基所組成之群組；較佳地，R2a為吡啶基、吡唑基、苯基、三唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯烷酮、噁唑烷酮、嗎啉、嗎啉酮、硫代嗎啉、1,1-二氧化物、四氫哌喃或-(CH2)2SO2CH3並且R2為鹵素、-OR6或(C1-C6)鹵烷基，較佳地為-CF3。
本發明的化合物包括，舉例來說，結構式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中除非另外指明，環A、R1、R2、R3、‘m’、‘n’、A1與A2中的每個具有前述(1)至(7)段中獨立地或前文所定義之意義的任一者：其中，
1)環A係選自、、以及。
2)R1為氫、鹵素或(C1-C6)烷基。
3)R2係選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5，其中R4與R5為氫或(C1-C6)烷基；並且R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基。
4)R3為鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基與被取代的或未被取代的(C1-C6)烷氧基。
5)‘m’為從0至3包含兩端點之整數。
6)‘n’為從0至2包含兩端點之整數。
7)A1與A2係獨立地為氫或被取代或未被取代的(C1-C6)烷基；或A1與A2，其與它們相連接的碳原子一起，形成3至6元的環烷基。
根據另一具體實施例，提供具有結構式(II)結構之化合物
其中A1與A2為氫；R1為氫；環A為單環的6元雜芳基，其於環中包含1至2個氮原子(例如、、或)；R2為鹵素、(C1-C6)鹵烷基(例如CF3)或-O-R6；R2a為鹵素、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代的(C6-C10)芳基(例如,)、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基(例如 ,,,)、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基(例如,,,,,)；其中R6為被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基(例如,,)；R3為鹵素、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基與被取代的或未被取代的(C1-C6)烷氧基；且‘n’為0或1。
應了解結構式(I)至(VI)在結構上包含從本文一般描述的化學結構中可設想到的所有互變異構物、立體異構物、鏡像異構物與非鏡像異構物，包括任何可實行的同位素與藥學上可接受之鹽類。
以下範例1至範例245為代表性的化合物，在性質上僅為說明性的，而不意圖限制本發明的範圍：(S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺； (S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-異丙基吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(2-氟吡啶-3-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(4-異丙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺； (S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺； (S&R)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺； (R/S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(噠嗪-3-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(6-異丙基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(6-異丙基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺； (R/S)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺； 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(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R&S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺； (R&S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R&S)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R&S)-N-(噠嗪-3-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R&S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R&S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R&S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-(((S)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-N-(噠嗪-3-基)-4-(2-(((S)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(((R)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-2'-(7-(N-(嘧啶-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸；(S&R)-2'-(7-(N-(5-氟嘧啶-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸； (R/S)-2'-(7-(N-(噠嗪-3-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸；(R/S)-2'-(7-(N-(6-氟吡啶-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸；(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-側氧噁唑啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺； (R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-側氧噁唑啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-側氧噁唑啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-側氧噁唑啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R&S)-4-(2-(環氧丙烷-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(環氧丙烷-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(環氧丙烷-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(3-氟丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺； (R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(3-側氧嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；以及(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺或其消旋物、N氧化物或其藥學上可接受之鹽類。
在另一具體實施例中，本發明提供一結構式(I)至(VI)之化合物，其中該化合物為游離鹼形式。
在另一具體實施例中，本發明提供一結構式(I)至(VI)之化合物，其中該化合物為藥學上可接受之鹽類。
在另一具體實施例中，本發明提供結構式(I)至(VI)之化合物，其結構上包括含有鏡像異構物或非鏡像異構物的立體異構物。
在另一具體實施例中，本發明提供一結構式(I)至(VI)之化合物，其中該化合物為包含‘R’異構物與‘S’異構物的消旋混合物。
在另一具體實施例中，本發明提供一結構式(I)至(VI)之化合物，其中該化合物為‘R’異構物。
在另一具體實施例中，本發明提供一結構式(I)至(VI)之化合物，其中該化合物為‘S’異構物。
在本發明的另一方面，提供了結構式(I)至(VI)之化合物或其藥學上可接受之鹽類，以用於作為藥劑之用途。
本發明的另一方面，提供了結構式(I)至(VI)之化合物或其藥學上可接受之鹽類，作為治療與VGSC特別是Nav1.7相關聯的疾病、失調、病徵或症狀之用途。
在另一方面，本發明提供一藥學組成物，該組成物包含結構式(I)至(VI)之化合物或其藥學上可接受之鹽類中的至少一者，以及至少一種藥學上可接受之賦形劑。
在另一方面，本發明提供一藥學組成物，該組成物包含結構式(I)至(VI)之化合物或其藥學上可接受之鹽類，以用於在對其有需要的受試者中，經由給藥予受試者一治療有效量的一或更多本文所描述之化合物之治療與VGSC 特別是Nav1.7相關聯的疾病、失調、病徵或症狀之用途，以造成此類受體的調節。
在另一方面，本發明提供一藥學組成物，該組成物包含結構式(I)至(VI)之化合物或其藥學上可接受之鹽類、其N氧化物或其藥學上可接受之立體異構物，及一藥學上可接受之賦形劑。
在本發明的另一方面，提供結構式(I)至(VI)之化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，以用於治療與VGSC相關聯的疾病、失調、病徵或症狀之藥劑的製造。
在另一方面，提供結構式(Ia)之化合物的製備程序：
其中，環A、R1、R2、R3、‘m’與‘n’係如同本文上述所定義者；該程序包含步驟：
a)將結構式(2)之化合物與NCS接著與五氟酚反應，生成結構式(7)之五氟酯
b)將結構式(7)之化合物與對甲苯磺醯聯胺反應，以生成結構式(8)的腙化合物
c)將結構式(8)的化合物在合適的Pd催化劑存在下與結構式(4)的化合物耦合，以生成結構式(6)的化合物，其亦可由結構式(5)的化合物藉由硫醯氯或NCS或二氯乙內醯脲接著五氟酚反應而製備
d)將結構式(6)之化合物使用Pd/C還原，以生成結構式(9)的化合物
e)將結構式(9)的化合物伴隨結構式(10)的胺類耦合，以生成結構式(Ia)的化合物
發明詳述
定義與縮寫：
除非另外指明，在本說明書與申請專利範圍中所使用的下列用語具有以下所提供的意義。
為了解釋本說明書的目的，將應用下列定義，並且在適當時候下以單數使用的用語亦將包括複數，反之亦然。
此用語「鹵素(halogen)」或「鹵代(halo)」意指氟、氯、溴或碘。
除非另外指明，在本申請書中「側氧基(oxo)」意指C(=O)基團。此類側氧基基團可為本發明之化合物中的任何環或鏈的一部分。
此用語「烷基(alkyl)」意指烷類衍生的碳氫化合物自由基，其骨架中僅包括碳與氫原子，不包含不飽和碳，具有一至六個碳原子，並且以單鍵連接至分子的其餘部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)以及諸如此類。除非闡述或敘述相反，本文中所描述或主張的所有烷基基團可為直鏈或支鏈的。
此用語「烯基(alkenyl)」意指包含2至10個碳原子並且包括至少一個碳-碳雙鍵的碳氫化合物自由基。烯基基團的非限制性範例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基以及諸如此類。除非闡述或敘述相反，本文中所描述或主張的所有烯基基團可為直鏈或支鏈的。
此用語「炔基(alkynyl)」意指包含2至10個碳原子並且包括至少一個碳-碳三鍵的碳氫化合物自由基。炔基基團的非限制性範例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基以及諸如此類。除非闡述或敘述相反，本文中所描述或主張的所有炔基基團可為直鏈或支鏈的。
此用語「烷氧基(alkoxy)」意指藉由氧鍵結連接至分子其他部分的烷基基團。此類基團的代表性範例為-OCH3與-OC2H5。除非闡述或敘述相反，本文中所描述或主張的所有烷氧基基團可為直鏈或支鏈的。
此用語「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」意指直接地鍵結至如上述定義的烷基基團之如上述定義的烷氧基基團，例如-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2CH2-O-CH3以及諸如此類。
此用語「羥基烷基(hydroxyalkyl)」意指以一或更多個羥基基團替代之如上述定義的烷基基團。較佳地，羥基烷基為單羥基烷基或二羥基烷基。 羥基烷基的非限制性範例包括2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基以及諸如此類。
此用語「鹵烷基(haloalkyl)」意指以一或更多個如上述定義的鹵素原子替代之如上述定義的烷基基團。較佳地，鹵烷基可為單鹵烷基、雙鹵烷基或多鹵烷基(包括過鹵烷基)。單鹵烷基可具有一個碘、溴、氯或氟原子。雙鹵烷基與多鹵烷基基團可被二或更多個相同的鹵素原子或不同的鹵素原子的組合所替代。較佳地，多鹵烷基被多達12個鹵素原子替代。鹵烷基的非限制性範例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基以及諸如此類。過鹵烷基意指所有氫原子被鹵素原子取代的烷基。除非闡述或敘述相反，本文中所描述或主張的所有鹵烷基基團可為直鏈或支鏈的。
此用語「環烷基(cycloalkyl)」意指具有3至12個碳原子之非芳香族的單或多環之環系統，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基以及諸如此類。多環的環烷基基團的範例包括但不限於全氫化萘基(perhydro naphththyl)、金剛烷基(adamantyl)與降莰基(norbornyl)基團、橋接的環基基團或螺雙環基團，例如螺(4,4)壬-2-基以及諸如此類。
此用語「環烯基(cycloalkenyl)」意指具有3至12個碳原子且包括至少一個碳碳雙鍵(例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基以及諸如此類)非芳香族的單或多環之環系統。
此用語「環烷基烷基(cycloalkylalkyl)」意指直接鍵結至如同上述定義的烷基基團之如同上述定義的環烷基基團，例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環己基乙基等。
此用語「芳基(aryl)」意指具有6至14個碳原子的芳香族自由基，其包括單環、雙環與三環的芳香族系統，例如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基與聯苯基以及諸如此類。
此用語「芳基烷基(arylalkyl)」意指直接鍵結至如同上述定義的烷基基團之如同上述定義的芳基基團，例如-CH2C6H5與-C2H4C6H5。
如同本文所使用的「4至8元環之環」意指一單環或雙環雜芳基或雜環之環系統。
此用語「雜環之環(heterocyclic ring)」或「雜環基環(heterocyclyl ring)」或「雜環基(heterocyclyl)」除非另外指明，意指經取代的或未被取代的非芳香族3至15元環，其由碳原子組成，且有一或更多個獨立地選自N、O或S的雜原子。雜環之環可為單、雙或三環的環系統，該環系統可包括融合、橋接或螺環系統，並且在雜環之環中的氮、碳、氧或硫原子可被隨選地氧化成各種氧化態。此外，氮原子可隨選地被季銨化(quaternized)，雜環之環或雜環基可隨選地包含一或更多烯鍵(olefinic bond)，且雜環之環或雜環基中的一或兩個碳原子可以-CF2-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2、-C(=N-烷基)-或-C(=N-環烷基)等而被中斷。此外雜環之環亦可與芳香環稠合。雜環之環的非限制性範例包括氮雜環丁烷基(azetidinyl)、苯並哌喃基(benzopyranyl)、苯并二氫哌喃基(chromanyl)、十氫異喹啉基(decahydroisoquinolyl)、二氫吲哚基(indolinyl)、異二氫吲哚基(isoindolinyl)、異苯并二氫哌喃基(isochromanyl)、異四氫噻唑基(isothiazolidinyl)、異噁唑啶基(isoxazolidinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、噁唑啶基(oxazolidinyl)、2-氧代哌嗪基(2-oxopiperazinyl)、2-氧代哌啶基(2-oxopiperidinyl)、2-氧代吡咯啶基(2-oxopyrrolidinyl)、2-氧代氮呯基(2-oxoazepinyl)、八氫吲哚基(octahydroindolyl)、八氫異吲哚基(octahydro isoindolyl)、全氫氮呯基 (perhydroazepinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、奎寧環基(quinuclidinyl)、四氫異喹啉基(tetrahydroisoquinolyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氫哌喃基(tetrahydropyranyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、硫代嗎啉基(thiamorpholinyl)、硫代嗎啉基亞碸(thiamorpholinylsulfoxide)、硫代嗎啉基碸吲哚啉(thiamorpholinylsulfoneindoline)、苯并二噁唑(benzodioxole)、四氫喹啉(tetrahydroquinoline)、四氫苯并哌喃(tetrahydrobenzopyran)以及諸如此類。雜環之環可於導致穩定結構的形成的任何雜原子或碳原子連接至主要結構。
此用語「雜芳基(heteroaryl)」除非另外指明，意指取代的或未被取代的5至14元芳香族雜環之環，其帶有一或更多個獨立地選自N、O或S的雜原子。此外雜芳基環中的氮原子係隨選地季銨化以形成相對應的N氧化物。雜芳基可為單、雙或三環的環系統。雜芳基環可於導致穩定結構的形成之任何雜原子或碳原子連接至主要結構。雜芳基環的的非限制性範例包括噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、呋喃基(furyl)、吲哚基(indolyl)、異吲哚基(isoindolyl)、吡咯基(pyrrolyl)、三唑基(triazolyl)、三嗪基(triazinyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻吩基(thienyl)、噻唑基(thiazolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、苯並呋喃基(benzofuranyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、苯並噁唑基(benzoxazolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、苯並噻吩基(benzothienyl)、咔唑基(carbazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、喹喔啉基 (quinoxalinyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)、吖啶基(acridinyl)、啡嗪基(phenazinyl)、呔嗪基(phthalazinyl)以及諸如此類。
此用語「雜環基烷基」意指直接鏈結至烷基基團的雜環之環自由基。雜環基烷基自由基可於導致穩定結構的形成之烷基基團的任何碳原子連接至主要的結構。
此用語「雜芳基烷基」意指直接鏈結至烷基基團的雜芳基環自由基。雜芳基烷基自由基可於導致穩定結構形成之烷基基團的任何碳原子連接至主要的結構。
本發明之化合物可具有一或更多個掌性中心。每個掌性中心的絕對立體化學可為R或S。本發明之化合物包括所有非鏡像異構物與鏡像異構物以及其混合物。除非另外特別指明，一立體異構物的參照適用於可能的立體異構物中的任一者。每當無指定立體異構組成物時，要了解的是包含所有可能的立體異構物。
此用語「立體異構物(stereoisomer)」意指由相同原子組成，經由相同鍵鍵結但具有不能互換的不同三度空間結構之化合物。此三度空間結構稱為組態。如同本文所使用的，此用語「鏡像異構物(enantiomer)」意指分子為彼此不可重疊的鏡像之兩立體異構物。此用語「掌性中心(chiral center)」意指四個不同基團所連接的碳原子。如同本文所使用的，此用語「非鏡像異構物(diastereomers)」意指不是鏡像異構物的立體異構物。此用語「消旋物(racemate)」或「消旋混合物(racemic mixture)」意指鏡像異構物的相等部分之混合物。本文結構中提及之「orl」意指分配為R異構物或S異構物的單一立體異構物。
此狀態、疾病、失調、症狀或病徵的用語「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括：(a)防止或延遲在可能患有或傾向患有此狀態、疾病、失調、症狀或病徵，但還沒有經歷或顯現此狀態、疾病、失調、症狀或病徵的臨床或亞臨床病徵的受試者中發展之狀態、疾病、失調、症狀或病徵的臨床症狀出現；(b)抑制此狀態、疾病、失調、症狀或病徵，即，阻止或降低疾病或至少一個其臨床或亞臨床病徵的發展；(c)減輕疾病、失調或症狀或至少一個其自己的臨床或亞臨床病徵的嚴重性；及/或(d)緩解疾病，即，造成狀態、病症或症狀或至少一個其臨床或亞臨床病徵的復原。
此用語「調節」意指特別活性、功能或分子的量、質或效果的減少或抑制；經由說明的方式，電位閘控鈉通道的拮抗劑為VGSC的調節子。任何此類調節(無論它是部分的或完全的離子流(ion flux)抑制或防止)本文中有時稱作「阻礙(blocking)」且相對化合物稱作「阻滯劑(blocker)」。舉例來說，本發明之化合物為有用的NaV1.7調節子。一般來說，本發明的化合物調節下游鈉通道的活性、抑制鈉通道的電位依賴性活性及/或經由防止鈉通道活性(例如離子流)而降低或防止跨越細胞膜的鈉離子流。
此用語「受試者」包括哺乳動物特別是人類以及其他動物，例如家畜；例如，家庭寵物，包括貓與狗。
「治療有效量」意指當給藥予對其有需要的受試者時，足以造成所欲之效果的化合物的量。此「治療有效量」將視化合物、疾病與其嚴重性，以及待治療受試者的年齡、體重、身體狀況與反應而定。
藥學上可接受之鹽類：
本發明之化合物可與酸類或鹼類生成鹽類。本發明之化合物可能為足夠鹼或酸以生成穩定的無毒性酸性或鹼性鹽類，作為藥學上可接受之鹽類的化合物給藥可能是合適的。藥學上可接受之鹽類的非限制性範例為經由酸類 的加入而生成的無機、有機酸加成鹽，包括鹽酸鹽。藥學上可接受之鹽類的非限制性範例為經由鹼類的加入而生成的無機、有機鹼加成鹽。本發明之化合物亦可能與胺基酸形成鹽類。可使用本領域已熟知的標準程序，舉例來說，經由將足量的鹼性化合物例如胺類與提供生理上可接受之陰離子的合適酸類反應而獲得藥學上可接受之鹽類。
關於以結構式(I)描述的整體化合物，本發明延伸至這些立體異構物形式及其混合物。在一定程度上先前技藝教導特定立體異構物的合成或分離，本發明的不同立體異構物形式可經由本領域已知的方法與彼此分離，或可經由立體特異的或不對稱合成或掌性HPLC(高效液相層析法)獲得所給定的異構物。亦考慮本文所描述之化合物的互變異構物形式與混合物。
化合物篩選：
本發明的化合物對VGSC調節活性的篩選可經由使用各種活體外與活體內協議來達成。一些方法包括測量電流(電生理學)、估計膜電位(使用膜電位染劑或電位特異性染劑對)、測量離子流(例如鈉或胍)、測量第二傳訊者與轉錄因子量、測量鈉濃度或經由銣流出試驗(Rubidium efflux assay)。這些試驗可在組織切片或內源性表現鈉通道的細胞株(例如ND7/23,SHSY-5Y)中操作。替代地，人員亦可使用穩定表現所關注NaV的細胞株(例如，HEK293細胞或CHO細胞中生成的穩定細胞株)。
藥學組成物：
本發明係相關於包含結構式(I)的化合物的藥學組成物。特別地，此藥學組成物包含治療有效量的至少一個結構式(I)的化合物以及至少一個藥學上可接受之賦形劑(例如載體或稀釋劑)。較佳地，藥學組成物包括當給藥予受試者時足以經由電位依賴性鈉通道調節離子流之量的本文所描述之化合物，以治療鈉通道媒介疾病(例如疼痛)。
本發明之化合物可與藥學上可接受的賦形劑結合(例如載體或稀釋劑)或以載體稀釋，或密封於可以是膠囊、小袋、紙包或其他容器之形式的載體內。藥學上可接受的賦形劑包括本身不誘發對接受組成物的個體有害的抗體產生，並且可被給藥而無不當毒性的藥劑。
適合的載體範例包括但不限於水、鹽類溶液、酒精、聚乙二醇類、多羥基蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環糊精、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素低烷基醚、水楊酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和雙甘油酯、新戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羥甲基纖維素與聚乙烯吡咯啶酮。
藥學組成物亦可包括一或更多藥學上可接受的輔劑、溼潤劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、影響滲透壓的鹽類、緩衝液、甜味劑、調味劑、著色劑或任何前述物質的組合物。可經由採用本領域已知的程序配製本發明之藥學組成物，以便提供於給藥予受試者後活性成分的迅速、持續或延遲釋放。
本文所描述的藥學組成物可經由本領域已知的傳統技術製備。舉例來說，可將活性化合物與載體混合，或以載體稀釋，或密封於可以是安瓶、膠囊、小袋、紙包或其他容器的形式之載體內。當載體作為稀釋劑時，其可能是作為活性化合物的載具、賦形劑或介質的固體、半固體或液體材料。可將活性化合物吸附於顆粒狀固體容器上，舉例來說，於小袋中。
藥學組成物可能是以傳統形式給藥，舉例來說，膠囊、片劑、噴霧劑、溶液、懸浮液或局部應用的產品。
給藥路徑可為有效將本發明之活性化合物運輸至適當或需要的作用部位之任何路徑。適合的給藥路徑包括但不限於口服、鼻吸、肺部、口腔、表皮下(subdermal)、皮內、經皮、腸胃外、直腸、儲庫式(depot)、皮下 (subcutaneous)、靜脈、尿道、肌肉內、鼻腔內、眼用(例如以眼用溶液)或局部(例如以局部軟膏)。
固體口服製劑包括但不限於片劑、膠囊(軟或硬明膠)、糖衣錠(在粉末或顆粒形式中包含活性成分)、喉錠及錠劑。具有滑石及/或碳水化合物的載體或結合劑或類似物的片劑、糖衣錠或膠囊為特別適合用於口服應用者。液體製劑包括但不限於糖漿、乳液、軟明膠與無菌可注射液體，例如水性或非水性液體懸浮液或溶液。對於腸胃外應用，特別適合者為可注射溶液或懸浮液製劑。
液體製劑包括但不限於糖漿、乳液、懸浮液、溶液、乳液、軟明膠與無菌可注射液體例如水性或非水性液體懸浮液或溶液。
對於腸胃外應用，特別適合者為可注射溶液或懸浮液，較佳地為伴隨活性化合物溶解於多羥基蓖麻油(polyhydroxylated castor oil)的水性溶液。
藥物製備係較佳地為單位劑量形式。在此類形式中，將製劑細分為包含適當量的活性成分之單位劑量。單位劑量形式可為包裝的製劑，該包裝包含個別數量之調劑，例如袋裝片劑、膠囊以及小瓶或安瓶中的粉末。此外，單位劑量形式可能本身為膠囊、片劑、膠囊狀片劑或錠劑，或它可能為包裝形式中適當數目的這些之任何者。
對於給藥予人類病患，本發明的化合物之每日總劑量當然取決於給藥的模式。舉例來說，口服給藥可需要比起靜脈內(直接至血液)較高的每日總劑量。在單位劑量製劑中活性成分的量可能根據活性成分的效力或者給藥的模式由0.1mg至10000mg，更典型地由1.0mg至1000mg，且最典型地由10mg至500mg變化或調整。
用於治療本文所描述的疾病、失調、病徵與症狀之合適的化合物劑量可由相關領域的技術人員決定。治療劑量一般係經由基於來自動物研究得 到的初步證據之人類劑量範圍研究而確定。劑量必須足以對病患造成想要的治療益處而不引起不希望的副作用。舉例來說，鈉通道調節子的每日劑量範圍可由大約0.1至大約30.0mg/kg。給藥模式、劑量形式、適合的藥學賦形劑、稀釋劑或載體亦可被善加使用並且由本領域的技術人員調整。所有變化與修改係設想於本發明的範圍內。
治療方法：
在一具體實施例中，本發明提供在由NaV通道調節的的疾病、失調、病徵及/或症狀的治療有用的化合物與藥學組成物。本發明進一步地將治療由NaV通道調節的的疾病、症狀及/或失調的方法提供在對其有需要的受試者中，此方法係經由給藥予受試者治療有效量之本發明的化合物或藥學組成物。
本發明的一方面提供減少細胞中經由電位閘控鈉通道的離子流的方法，此方法包含將包含目標離子通道的細胞與本文所描述之電位依賴性閘離子通道相關聯的化合物接觸。
在本發明的另一方面，此方法亦對於可由在通過電位依賴性閘離子通道的離子流作用而治療的症狀之診斷有用處，以確定病患是否會對治療藥劑有反應。
在本發明的又一方面提供了經由調節電位閘控鈉通道的失調或症狀的治療方法。在此方法中，對此類治療有需要的受試者係以有效量之本文所描述的化合物及/或根據本文所描述之結構式(I)至(VI)給藥。
作為電位依賴性閘控鈉通道調節子，結構式(I)至(VI)的化合物在包括但不限於疼痛、肢端紅痛症(erythromyalgia)、神經失調、心血管症狀、神經肌肉症狀、多發性硬化症、癌症、搔癢症(pruritus)、良性前列腺增生(BPH)以及諸如此類的疾病、失調、病徵或症狀的治療、管理及/或減輕是潛在有用的。
疼痛包括但不限於急性疼痛、肌肉骨骼疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、持續性疼痛、周圍傳達疼痛(peripherally mediated pain)、中央傳達疼痛(centrally mediated pain)。
本發明的化合物、組成物與方法為特別用於疼痛(包括發炎性的、神經性的、傷害性與特發性疼痛(idiopathic pain))的治療、管理及/或減輕。
本發明的化合物、組成物與方法為特別用於疼痛的治療、管理及/或減輕，疼痛包括但不限於手術後疼痛(postoperative pain)、關節炎疼痛(arthritis pain)骨關節炎疼痛(osteoarthritis pain)、與癌症相關聯的疼痛(包括化療疼痛)、繼發於轉移性炎症的神經病性疼痛、神經痛、口面疼痛(orofacial pain)、燒傷疼痛、軀體疼痛、牙痛、坐骨神經痛、腸阻塞疼痛、內臟疼痛、腸絞痛、肌筋疼痛、外傷疼痛、分娩疼痛、三叉神經痛、舌咽神經痛(glossopharangyl neuralgia)、痛性肥胖病(adiposis dolorosa)、急性疱疹與疱疹後神經痛、糖尿病神經病變、灼熱痛、臂神經叢撕脫(plexus avulsion)、枕骨神經痛(occipital neuralgia)、反射性交感神經失癢症(reflex sympathetic dystrophy)、纖維肌痛(fibromyalgia)、痛風、幻肢痛(phantom limb pain)、中風後疼痛、丘腦病變、神經根病變(radiculopathy)、慢性頭痛、偏頭痛(migraine pain)、家族性偏癱性偏頭痛(familial hemiplegic migraine)、與頭痛相關聯的症狀、竇性頭痛(sinus headache)、緊張性頭痛、由缺血性心肌引發的心臟疼痛、中風後疼痛、繼發於轉移性炎症的神經病變、由於結締組織損傷的疼痛，以及其他形式的神經痛(neuralgic)、神經病性(neuropathic)與特發性疼痛症候群。
特發性疼痛是來源不明的疼痛，舉例來說幻肢痛(phantom limb pain)。神經性疼痛一般由週圍感覺神經的損傷或感染而造成，它一般來說包括但不限於來自週圍神經創傷、疱疹病毒感染、糖尿病、灼熱痛、神經叢撕脫(plexus avulsion)、神經瘤(neuroma)、截肢(limb amputation)與脈管炎(vaseulitis) 的疼痛。神經性疼痛亦由慢性酒精中毒、人類免疫缺乏病毒感染、甲狀腺機能減退症、尿毒症或維生素缺乏的神經傷害造成。
本發明的化合物對於治療某些類型的發炎性疾病可能是有用的，例如以帶有或不帶脂肪痢(steatorrhea)或糖尿病、遺傳性胰臟炎、胰腺功能障礙的反復或持續腹部疼痛為特徵的胰腺炎(pancreatitis)，包括急性胰腺炎與慢性胰腺炎。且它對於治療與胰腺炎及其相關失調相關聯的疼痛亦可能是有用的。
本發明的化合物對於治療心血管症狀例如心律不整(arrhythmias)、心房顫動(atrial fibrillation)與心室顫動(ventricular fibrillation)可能是有用的。
Nav1.7係首次由嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)PC12細胞株中選殖出(Toledo-Aral,J.J.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997),94,1527-1532)。其於小直徑神經元之生長椎(growth cone)的大量存在意味著它可能在傷害訊息(nociceptive information)的傳遞上扮演角色。雖然由於Nav1.7亦在自主系統相關聯的神經內分泌細胞中表現(Klugbauer,N.,et al.EMBO J.(1995),14,1084-90)並因此有涉及自主過程，此點已被此領域的專家挑戰。本發明的化合物對於治療克羅恩氏病、多發性硬化症(MS)以及與多發性硬化症相關聯的疼痛、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、瀰散型硬化症(disseminated sclerosis)、運動衰竭(motor failure)、運動失調(ataxia)、震顫(tremor)、肌肉無力(muscle weakness)以及緊張不足(dystonia)可能是有用的。癲癇和心律不整往往是鈉通道阻滯劑的目標。最近來自動物模型的証據提出，鈉通道阻滯劑對於由中風或神經損傷造成的缺血性症狀下的神經保護以及對多發性硬化症(MS)的病患亦可能是有用的。
本發明之化合物在治療某些類型的癌症，舉例來說，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、甲狀腺瘤可能是有用的。報導VGSC’s已於前列腺與乳腺癌細胞中表現。NaV1.5已於乳腺癌細胞中被識別，且此同功型的增強表現 係與活體外強烈的轉移潛力以及活體內乳腺癌進展相關聯(Fraser et al.Clin.Cancer Res.(2005),11,5381-5389)。NaV1.7在前列腺癌的表現被上調控~20倍。此外，表現與活體外高轉移潛力相關聯(Current Pharmaceutical Design(2006),12,3681-3695；Prostate Cancer and Prostatic Diseases(2005),8,266-273)。
本發明之化合物在癲癇(epilepsy)、部分性與一般性僵直性癲癇(partial and general tonic seizures)、心律不整(arrhythmias)、纖維肌痛(fibromyalgia)、由中風、青光眼或神經損傷引起的缺血症狀下的神經保護、神經肌肉性的症狀(例如不寧腿症候群(restless leg syndrome)與肌肉麻痺(muscle paralysis)或強直性痙孿(tetanus))的治療中可能是有用的。
本發明之化合物在搔癢與相關疾病的治療中可能是有效的，例如牛皮癬搔癢、由於血液透析的癢、水源性搔癢症、由皮膚疾病引起的搔癢、過敏性癢、昆蟲叮咬搔癢、由過敏例如乾燥皮膚引起的搔癢、痤瘡、濕疹、牛皮癬或損傷、外陰前庭炎引起的搔癢以及類似搔癢。
本發明的化合物在治療與BPH(良性前列腺增生)相關聯的病徵，其包括但不限於急性尿滯留(acute urinary retention)與尿道感染(urinary tract infection)可能是有用的。
要了解本發明包含將結構式(I)至(VI)的化合物或其藥學上可接受之鹽類中的任一者用於本文所揭露之症狀中的任一者之治療。
要了解本發明包含將結構式(I)至(VI)的化合物或其藥學上可接受之鹽類中的任一者用於本文所揭露之症狀中的任一者之治療的藥劑製造的用途。
製備的一般方法
本文所描述的化合物可經由本領域已知的技術來製備。此外，本文所描述的化合物可經由按照如方案1至方案3中所描述的反應順序來製備。進一步地，在所提及特定鹼類、酸類、試劑、溶劑、耦合劑等的以下方案中，要 了解其他本領域已知的鹼類、酸類、試劑、溶劑、耦合劑等亦可使用，因而包含於本發明的範圍內。本領域已知所可使用的反應條件的變化，舉例來說，溫度及/或反應持續期間，亦包含於本發明的範圍內。除非另外指明，這些方案中所描述的化合物的所有異構物，亦包含於本發明的範圍內。使用振動圓二色(vibrational circular dichroism,VCD)光譜分析指定化合物的絕對立體化學。
將結構式(1)的化合物在Pd催化劑的存在下，與苯甲基硫醇反應，以生成結構式(2)的化合物。結構式(2)的酮化合物與MeOH中的對甲苯磺醯聯胺反應生成結構式(3)的腙化合物，其在Pd催化劑與鹼類的存在下與結構式(4)的鹵素衍生物反應，以生成結構式(5)的化合物。使用適當溶劑將結構式(5)的化合物與硫醯氯或NCS(N-氯丁二酸亞醯胺)或二氯乙內醯脲反應，生成磺醯氯，其在有機鹼如TEA的存在下以五氟酚處理，生成結構式(6)之五氟酯。
替代地，結構式(6)之化合物亦可由將結構式(2)之化合物使用合適的溶劑與NCS反應生成磺醯氯(其在有機鹼如TEA的存在下以五氟酚處理，生成結構式(7)之五氟酯)而被製備。將結構式(7)的化合物與MeOH中的對甲苯磺醯聯胺反應生成結構式(8)的腙化合物，其進一步地在Pd催化劑與鹼類的存在下與結構式(4)的鹵素衍生物反應，以生成結構式(6)的化合物。
最後，使用H2、Pd/C將結構式(6)之化合物經還原反應生成結構式(9)之化合物。亦可由使用文獻已知的掌性配體/催化劑鏡像選擇性地達成烯烴還原作用，以獲得立體選擇性產物。再將結構式(9)的化合物在合適溶劑中的鹼類如LiHMDS的存在下與結構式(10)的胺類反應，以生成結構式(Ia)之化合物。
結構式(11)之化合物中的羥基基團可以合適的保護基團如TBDMS保護，而生成結構式(12)之化合物，其進一步地與三氟甲磺醯化劑(triflating agent)如三氟甲磺酸酐或1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺在鹼類如吡啶的存在下反應，生成結構式(13)之化合物。將結構式(13)之化合物在硼 酸或結構式(14)的硼酸酯的存在下經鈴木耦合反應，接著經還原及羥基基團去保護作用，以生成結構式(16)之化合物。將結構式(16)之化合物在鹼類的存在下與合適的三氟甲磺醯化劑反應生成結構式(17)之化合物，其進一步地與苄基硫醇在Pd催化劑與溶劑如1,4-二噁烷的存在下反應，以生成結構式(18)之化合物。將結構式(18)之化合物與硫醯氯或二氯乙內醯脲(dichlorohydantoin)或NCS與合適溶劑中的水：乙酸反應，以生成磺醯氯，其在有機鹼如TEA的存在下以五氟酚處理，以生成結構式(9)的五氟酯。將結構式(9)的化合物在合適溶劑如THF中的合適鹼類如LiHMDS的存在下與結構式(10)的化合物反應，以生成結構式(Ia)的化合物。
將結構式(19)之經取代的香豆素與苯甲基硫醇在Pd催化劑的存在下反應，生成結構式(20)的化合物。將結構式(20)的羥基化合物與三氟甲磺酸酐在合適鹼類如TEA的存在下反應，提供結構式(21)的三氟甲磺酸鹽化合物，其進一步地與硼酸或結構式(14)的硼酸酯經鈴木耦合條件反應，生成結構式(22)之化合物。結構式(22)之化合物可使用試劑如NaBH4/CoCl2．6H2O而轉變成結構式(23)之二醇，其可進一步地環化而生成結構式(18)之化合物。結構式(18)之化合物可如同一般方案-2中所描述地轉變成結構式(Ia)之化合物。
實驗
以下列範例進一步地說明本發明，此範例僅為本發明的示範性而提供，不限制本發明的範圍。下列闡述的範例示範代表性的化合物製備的合成程序。對本領域的技術人員而言某些修改與等效物將是明顯的，並且意圖包括於本發明的範圍之內。
除非另外指明，處理意味著下列的操作：反應混合物於有機相與水相間的散布、層的分離、經由硫酸鈉乾燥有機層、過濾及有機溶劑的蒸發。除非另外指明，純化意味著經由矽膠層析技術的純化，其一般使用適當極性的醋酸乙酯/石油醚混合物作為移動相。
中間產物
中間產物-1： N'-(7-(苯甲硫基)色滿-4-亞基)-4-甲基苯磺酸醯肼
步驟-1：7-(苯甲硫基)色滿-4-酮
將7-溴色滿-4-酮(390g,1.718mol)被溶解於1,4-二噁烷(4500ml)且此溶液以氮氣吹氣，再加入Pd2(dba)3(39.3g,0.0429mol)、漢尼格鹼(600ml,3.435mol)與苄基硫醇(193ml,1.632mol)。將反應混合物加熱至80℃並維持1小時。在TLC指示反應完成後，將化合物以醋酸乙酯萃取並以水清洗。醋酸乙酯層再經由Na2SO4乾燥，並於真空的情況下蒸發。經由管柱層析法純化粗產物以獲得淺黃色固體之標題化合物(279g,60%)。1H NMR(400MHz，氯仿 -d)δ 7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.49-7.23(m,5H),6.90(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),6.85-6.75(m,1H),4.52(m,2H),4.20(s,2H),2.78(m,2H)。
步驟-2： N'-(7-(苯甲硫基)色滿-4-亞基)-4-甲基苯磺酸醯肼
將7-(苯甲硫基)色滿-4-酮(100g,0.370mol)與4-甲基苯磺酸醯肼(76g,0.407mol)加入MeOH(2.5 lit.)並將混合物於80℃加熱過夜。再將反應混合物在冰鹽浴中冷卻1小時，然後淺黃色固體被過濾，並以乙醇清洗。再將固體產物以己烷磨碎並於真空下乾燥，以獲得標題化合物(153g,94%)。LCMS(ESI)：m/z 439.09(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.38-7.29(m,7H),6.86(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),6.77(d,J=1.8Hz,1H),4.25-4.18(m,2H),4.16(s,2H),2.75(t,J=6.1Hz,2H),2.44(s,3H)。
中間產物-2：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑
步驟-1：N-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
將乙醯氯(32.6ml,458mmol)逐滴加至醋酸乙酯(250ml)中的2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(50g,208mmol)溶液。在加入後，將反應混合物於60℃下加熱45min。將溶液冷卻至室溫，並且將反應混合物倒至冰冷NaHCO3溶液，並以醋酸乙酯萃取產物。有機層經由Na2SO4乾燥並蒸發，以獲得白色固體之產 物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.56(d,J=8.7Hz,1H),7.82(d,J=2.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.59(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),2.30(s,3H)。
步驟-2：N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
將1,4-二噁烷(500ml)與水(50ml)的混合物脫氣並加入磷酸鉀(78g,369mmol)、N-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(52g,184mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(38.4g,184mmol)與PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(15.06g,18.44mmol)並將反應混合物回流1小時。將反應混合物倒至水中並以醋酸乙酯萃取。合併的有機層以水清洗，經由Na2SO4乾燥，並於真空下蒸發以獲得標題化合物(52g,100%)。LCMS(ESI)：m/z 283.40(M+H)+。
步驟-3：2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯胺
將N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(132g,466mmol)溶於MeOH(600ml)/水(200ml)的混合物，並加入KOH(78g,1398mmol)，將反應混合物於70℃下加熱6小時。再將反應混合物以濃HCl酸化至pH 2並以醋酸乙酯清洗水層。再將水層鹼化，再將產物以醋酸乙酯萃取。有機層經由Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得標題化合物(112g,100%)。LCMS(ESI)：m/z 241.95(M+H)+。
步驟-4：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑
將2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯胺(110g,456mmol)溶於乙腈(3lit)並且將溴化銅(II)(50.9g,228mmol)加至其中。將反應混合物於70℃加熱，並將亞硝酸叔丁酯(90ml,684mmol)逐滴加至其中。在加入後，持續反應3小時再倒入冰冷鹽水溶液並以醋酸乙酯萃取。有機層經由Na2SO4乾燥並濃縮，以管柱層析法純化粗產物，以獲得黃色固體之產物(84g,60%)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.70-7.53(m,3H),6.34(d,J=1.9Hz,1H),3.76(s,3H)。
中間產物-3：過氟苯基4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
步驟-1：5-(2-(7-(苯甲硫基)-2H-色滿-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑
將1,4-二噁烷(2400ml)與水(400ml)的混合物以N2脫氣30min，其後加入中間產物-2(84g,0.275mol)、中間產物-1(121g,0.275mol)、碳酸鈉(73g,0.688mol)與PdCl2(dppf)-DCM加成物(22.48g,0.0275mol)並將反應混合物回流5小時。將化合物以醋酸乙酯萃取，經由Na2SO4乾燥，並於真空下蒸發。將粗產物以管柱層析法純化，以獲得灰白色固體之標題化合物(100g,76%)。LCMS(ESI)：m/z 479.09(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.36-7.30(m,4H),7.28(s,1H),6.79(d,J=1.8Hz,1H),6.70(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.56(d,J=8.1Hz,1H),6.16(d,J=1.9Hz,1H),5.50(t,J=3.9Hz,1H),4.71(d,J=3.9Hz,2H),4.13(s,2H),3.65(s,3H)。
步驟-2：過氟苯基4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-7-磺酸鹽
將5-(2-(7-(苯甲硫基)-2H-色烯-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(100g,199mmol)溶於DCM(1500ml)與乙酸(45.5ml)接著是水(14.31ml)中，並將溶液冷卻至-5℃並逐滴加入硫醯氯(48.4ml,0.596mol)。在加入後，將反應攪拌1小時。TLC顯示磺醯氯的生成。將反應混合物以水清洗，並且DCM層經由Na2SO4乾燥並且濃縮。將粗製的磺醯氯產物以500mL的DCM稀釋並於-5℃下緩慢加至DCM中之2,3,4,5,6-五氟酚(54.8g,0.298mol)與三乙胺(138ml,0.993mol)的攪拌溶液中。將反應混合物攪拌1小時，之後其以水清洗，DCM層經由Na2SO4乾燥並且濃縮。將粗產物以管柱層析法純化，以獲得淺黃色固體之標題化合物(85g,71%)。LCMS(ESI)：m/z 603.03(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.82(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.72(d,J=1.9Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.31(m,3H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.13(d,J=1.9Hz,1H),5.84(t,J=3.8Hz,1H),4.92(d,J=3.8Hz,2H),3.70(s,3H)。
步驟-3：過氟苯基4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
將醋酸乙酯(1000ml)脫氣，並將過氟苯基4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-7-磺酸鹽(85g,0.141mol)溶於其中。將溶液置於Parr震盪器並加入10% Pd-C(67.6g,0.0635mol)並將混合物於50psi下氫化4小時。在反應完成後，將反應混合物經由矽藻土墊過濾並將墊以醋酸乙酯 清洗。將濾液濃縮並且將粗產物經管柱層析法純化，以獲得淺黃色固體之產物(80g,94%)。LCMS(ESI)：m/z 604.08(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.69(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.63(dd,J=5.1,1.9Hz,2H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),6.36(d,J=1.9Hz,1H),4.39-4.30(m,1H),4.27(t,J=7.5Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.81(s,3H),2.24-2.14(m,1H),2.07-1.98(m,1H)。
中間產物-4：過氟苯基4-(2-甲苯磺醯腙)色滿-7-磺酸鹽
步驟-1：過氟苯基4-氧代色滿-7-磺酸鹽
將N-氯琥珀醯亞胺(NCS)(54.8g,411mmol)分兩批加至醋酸(200ml)與水(50ml)中之7-(苯甲硫基)色滿-4-酮(37g,137mmol)的懸浮液。攪拌45min。將反應混合物以醚：水稀釋並以醚類萃取。以水、鹽水清洗合併的有機層，經由Na2SO4乾燥並於減壓的情況下蒸發至乾燥。將此磺醯氯中間產物攝入DCM(二氯甲烷)中並於0℃下裝至DCM(200ml)中的2,3,4,5,6-五氟酚(35.3g,192mmol)與三乙醇胺(TEA)(114ml,821mmol)的攪拌溶液。攪拌45min再以水平息並以DCM萃取。合併的有機層經由Na2SO4乾燥，並於真空的情況下蒸發。將粗產物經由管柱層析法純化(25%醋酸乙酯/石油醚)以獲得灰白色固體(35g,65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.65(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),4.70(t,J=6.5Hz,2H),2.95(t,J=6.4Hz,2H)。
步驟-2：過氟苯基4-(2-甲苯磺醯腙)色滿-7-磺酸鹽
將過氟苯基4-氧代色滿-7-磺酸鹽(34g,86mmol)與4-甲基苯磺酸醯肼(16.06g,86mmol)的混合物於65℃下在MeOH(200ml)中加熱維持16小時。在TLC指示反應完成後，將反應混合物蒸發以將MeOH最少化，然後固體被過濾並以MeOH清洗，以獲得淺黃色固體的標題化合物(35g,72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,2H),7.55(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),4.32(t,J=6.2Hz,2H),2.82(t,J=6.2Hz,2H),2.39(s,3H)。
中間產物-5：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-氟吡啶
步驟1：將甲苯(780ml)、水(520ml)與EtOH(260ml)的混合物藉由將氮氣流氣泡化而脫氣，並將2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(118g,492mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(90g,639mmol)、碳酸鈉(182g,1721mmol)與Pd(Ph3P)4(56.8g,49.2mmol)加至其中，並將混合物回流8小時。在如TLC所指示地反應完成後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋。將醋酸乙酯層以鹽水清洗、乾燥，濃縮並將粗製的2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯胺用於進一步的反應。LCMS：m/z 257.09(M+H)+。
步驟-2：將2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯胺(126g,492mmol)溶於乙腈(1500ml)並將二溴化銅(65.9g,295mmol)加至其中。將反應混合物於65℃加熱並將亞硝酸叔丁酯(97ml,738mmol)逐滴加入其中。在加入後，持續反應1小時然後冷卻。再將反應混合物通過矽藻土墊並將濾液濃縮，並將粗產物於管柱純化，以獲得白色固體產物(115g,73%)。1H NMR(400MHz，氯 仿-d)δ 8.30(d,J=2.5Hz,1H),7.91(dd,J=8.1,2.6Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.59(d,J=2.2Hz,1H),7.55(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.07(dd,J=8.5,2.9Hz,1H)。
中間產物-6：過氟苯基4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
步驟-1：過氟苯基4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-7-磺酸鹽
將1,4-二噁烷(200ml)與水(33ml)的混合物藉由將氮氣流氣泡化而脫氣，並且加入中間產物-4(22.85g,40.6mmol)、中間產物-5(0g,31.2mmol)、碳酸鈉(8.28g,78mmol)與PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.55g,3.12mmol)，並且將混合物加熱至100℃維持45min。在反應完成後，將混合物以醋酸乙酯稀釋並以鹽水清洗。將醋酸乙酯層經由Na2SO4乾燥並濃縮。將粗製產物經由管柱層析法純化，以獲得白色固體之標題化合物(10g,52%)。LCMS：m/z 618.03(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.22(d,J=2.5Hz,1H),7.80(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.76-7.66(m,2H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.32(dd,J=13.2,1.9Hz,2H),6.89(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),6.75(d,J=8.1Hz,1H),5.95(t,J=3.7Hz,1H),4.98-4.92(m,2H)。
步驟-2：過氟苯基4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
將10% Pd-C(12.06g,11.34mmol)加至脫氣的醋酸乙酯(150ml)中的過氟苯基4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-7-磺酸鹽(28g,45.3mmol)之溶液，並且將混合物在Parr震盪器中於室溫、50psi氫氣壓力下 攪拌16小時，再將催化劑經由矽藻土墊過濾，並將濾液濃縮，將粗產物通過管柱，以獲得白色固體之標題化合物(26g,90%)。LCMS：m/z 620.10(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.30(d,J=2.5Hz,1H),7.85(td,J=7.9,2.5Hz,1H),7.66(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.18-7.09(m,2H),6.94(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),4.42-4.28(m,2H),4.20-4.10(m,1H),2.25-2.07(m,2H)。
中間產物-7：5-(2-溴-5-異丙氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑
步驟-1：1-溴-2-碘-4-異丙氧基苯
將乙腈(25ml)中之4-溴-3-碘苯酚(7.2g,24.09mmol)與Cs2CO3(9.81g,30.1mmol)的混合物攪拌10min，其後2-溴丙烷(6.78ml,72.3mmol)與KI(0.40g,2.409mmol)被加入並於50℃加熱過夜。濃縮揮發物並將剩餘物以醋酸乙酯稀釋，並以水清洗。將醋酸乙酯層濃縮並將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得無色油狀之標題化合物(4g,48%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=2.8Hz,1H),6.76(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),4.50(p,J=6.1Hz,1H),1.34(d,J=6.0Hz,6H)。
步驟-2：5-(2-溴-5-異丙氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑
將DMF(15ml)脫氣並加入1-溴-2-碘-4-異丙氧基苯(2g,5.87mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.22g,5.87mmol)、磷酸鉀(2.49g,11.73mmol)與PdCl2(dppf)-DCM加成物(0.24g,0.293mmol)並將混合物於80℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻並以水平息，並 且以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層乾燥並濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得黏性油狀的產物(0.7g,40%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.60-7.52(m,2H),6.91-6.83(m,2H),6.28(d,J=1.8Hz,1H),4.54(h,J=6.1Hz,1H),3.75(s,3H),1.37(d,J=6.1Hz,6H)。
中間產物-8：過氟苯基4-(4-異丙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-7以製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.46(d,J=1.9Hz,1H),7.35(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.02-6.79(m,4H),6.29(d,J=1.9Hz,1H),4.56(h,J=6.0Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),4.21-4.06(m,2H),3.81(s,3H),2.17-1.97(m,2H),1.38(d,J=6.1Hz,6H)。
中間產物-9：4'-氟-2-碘-5-(三氟甲基)-1,1'-聯苯
步驟1：4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-胺
按照如同中間產物-5的步驟-1中所描述的類似程序，使用2-溴-4-(三氟甲基)苯胺與4-氟苯基硼酸以製備此標題化合物。
LCMS：m/z 255.16(M)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.47-7.39(m,3H),7.36(d,J=2.2Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),4.10(brs,2H)。
步驟2：4'-氟-2-碘-5-(三氟甲基)-1,1'-聯苯
將4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-胺(1.5g,5.88mmol)溶解於乙腈(20ml)並且加入4-甲苯磺酸(3.04g,17.63mmol)而得到沉澱。可經由加入5ml水將其溶解，並將溶液於冰浴上冷卻。將亞硝酸鈉(0.811g,11.75mmol)與碘化鉀(2.44g,14.69mmol)的混合物溶解於20ml水並逐滴加至胺類溶液中。溶液的顏色轉棕，且1小時後，TLC顯示反應完成。將反應經由加入硫代硫酸鈉的稀釋溶液平息，並以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層乾燥並濃縮，以獲得粗產物，其被純化而獲得油狀的標題化合物(1.75g,81%)。LCMS：m/z 365.98(M).+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.54(d,J=2.2Hz,1H),7.37-7.29(m,3H),7.17(t,J=8.7Hz,2H)。
中間產物-10：過氟苯基4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-9以製備此標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.61-7.55(m,2H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.39-7.34(m,3H),7.21(t,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=8.2 Hz,1H),4.45-4.40(m,1H),4.39-4.31(m,1H),4.18-4.14(m,1H),2.20-2.07(m,2H)。
中間產物-11：1-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑
步驟-1：2-疊氮-1-碘-4-(三氟甲基)苯
將2-碘-5-(三氟甲基)苯胺(13g,45.3mmol)溶解於加入了HCl(34.4ml,1132mmol)的水(100ml)與乙腈(50ml)的混合物中。將溶液冷卻至-5℃並且緩慢加入在水中的亞硝酸鈉(4.69g,67.9mmol)溶液。將溶液於該溫度下攪拌30min，其後將疊氮化鈉(4.42g,67.9mmol)溶液加至此混合物中。將溶液回溫至室溫超過另一30min並將反應混合物以醋酸乙酯萃取，並且將醋酸乙酯層乾燥並濃縮，以獲得黏稠黑色油狀產物(14g,99%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.14(d,J=8.2Hz,1H)。
步驟-2：1-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑
將2-疊氮-1-碘-4-(三氟甲基)苯(7.2g,23.00mmol)、乙炔基三甲基矽烷(2.26g,23.00mmol)、2-((S)-1,2-二羥基乙基)-4-羥基-5-側氧-2,5-二氫呋喃-3-醇鈉(1.82g,9.20mmol)、碳酸鉀(6.36g,46.0mmol)溶解於正丁醇(50ml)與水(50ml)的混合物，並將五水合硫酸銅(II)(1.15g,4.60mmol)加至其中。觀察到ppt並將反應混合物攪拌16小時，其後將其溶解於醋酸乙酯並以水清洗。將醋酸乙酯層乾燥並濃縮，將粗產物於管柱純化，以獲得淺棕色固體之 產物(4g,42%)。LCMS：m/z 412.16(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.18(d,J=8.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.72(d,J=2.1Hz,1H),7.50(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),0.43(s,9H)。
步驟-3：1-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑
將1-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑(8g,19.45mmol)溶解於醋酸乙酯(80ml)，並將8% HCl(70ml,19.45mmol)溶液加至其中。將反應混合物加熱至50℃維持5小時，然後以醋酸乙酯稀釋。以水、有機相以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得1-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(6g,91%)。LCMS：m/z 339.84(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.20(d,J=8.3Hz,1H),7.96(dd,J=13.5,1.2Hz,2H),7.74(d,J=2.1Hz,1H),7.53(dd,J=8.3,2.1Hz,1H)。
中間產物-12：過氟苯基4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-3中所描述的類似程序，使用中間產物-1與中間產物-11以製備此標題化合物。LCMS：m/z 592.20(M+H)+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.97(d,J=15.9Hz,2H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.51(d,J= 2.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.26(d,J=8.2Hz,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),4.40-4.25(m,2H),4.25-4.17(m,1H),2.50-2.37(m,1H),2.23-2.09(m,1H)。
中間產物-13：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基噻唑
步驟-1：2-溴-1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮
將三溴化吡啶(7.32g,20.60mmol)加至DCM(100ml)中之1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(5g,18.72mmol)溶液，並且將混合物於室溫下攪拌1小時。在反應完成後，將反應混合物倒入水中並以DCM萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得灰白色固體的產物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=2.2Hz,1H),7.63(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),4.52(s,2H)。
步驟-2：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基噻唑
將硫代乙醯胺(0.43g,5.78mmol)加至EtOH(20ml)中之2-溴-1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(2g,5.78mmol)溶液中，及將溶液於密封管中於80℃下加熱12小時。將溶液冷卻並於真空的情況下濃縮。將反應混合物以醋酸乙酯萃取，以水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得紅色油狀之產物(1.8g,99%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d) δ 8.11(d,J=2.3Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.45(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),2.82(s,3H)。
中間產物-14：過氟苯基4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-13以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 622.00(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.57(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.07(d,J=8.2Hz,2H),4.92(t,J=7.0Hz,1H),4.39-4.29(m,1H),4.27-4.19(m,1H),2.81(s,3H),2.43-2.32(m,1H),2.20-2.11(m,1H)。
中間產物-15：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基噁唑
將2-溴-1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(1g,2.89mmol)溶解於微波管中的N,N-二甲基甲醯胺(6ml)並且將乙醯胺(0.43g,7.23mmol)加至溶液中。將其於150℃下以微波輻射加熱1.5小時。將反應混合物以醚類稀釋並以水清洗。將醚類層經由Na2SO4乾燥並且濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(0.67g,76%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.42(s,1H),8.35 (d,J=2.3Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.41(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),2.57(s,3H)。
中間產物-16：過氟苯基4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-15以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 606.11(M+H)+。
中間產物-17：1-溴-2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯
步驟-1：2-溴-5-(三氟甲基)苯乙基-4-甲基苯磺酸鹽
將Ts-Cl(3.9g,20.44mmol)、二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.227g,1.858mmol)與TEA(5.70ml,40.9mmol)於室溫下加至DCM(50ml)中之2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(5g,18.58mmol)溶液(以如同JACS,2011,vol.133(20),7916-7925中描述者合成)，並攪拌2小時。在TLC指示反應完成後，將反應團塊倒入水中並以DCM萃取。將有機層經由Na2SO4乾燥並於減壓的情況下蒸發。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得2-溴-5-(三氟甲基)苯乙基-4-甲基苯磺酸鹽(6g,76%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.41(d,J=2.3Hz,1H),7.35(dd,J=8.4, 2.2Hz,1H),7.28(d,J=8.2Hz,2H),4.32(t,J=6.6Hz,2H),3.17(t,J=6.6Hz,2H),2.45(s,3H)。
步驟-2：1-溴-2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯
將甲硫醇鈉(1.78g,25.5mmol)於室溫下加至乙醇(100ml)中的2-溴-5-(三氟甲基)苯乙基-4-甲基苯磺酸鹽(9g,21.26mmol)溶液2小時，其後將過氧單硫酸鉀(65.4g,106mmol)接著是水(30ml)加至反應混合物中。將反應混合物於25℃下攪拌12小時，再倒入水中並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以鹽水清洗，經由無水Na2SO4乾燥，過濾並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得白色固體之1-溴-2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯(6g,85%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.59(d,J=2.3Hz,1H),7.44(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),3.36(s,4H),2.99(s,3H)。
中間產物-18：過氟苯基4-(2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-17以製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.57-7.47(m,3H),7.39(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.02-6.91(m,2H),4.68-4.61(m,1H),4.41-4.26(m,2H),3.49-3.31(m,4H),3.01(s,3H),2.48-2.36(m,1H),2.17-2.08(m,1H)。
中間產物-19：1-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
步驟-1：2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯胺
將2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(3.5g,14.58mmol)、1H-吡唑(1.98g,29.2mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.78ml,7.29mmol)、碳酸銫(10.45g,32.1mmol)加至密封管中脫氣的1,4-二噁烷(15ml)並加入碘化銅(0.55g,2.92mmol)。將管密封並於120℃下加熱72小時。在溶液冷卻後，將混合物通過矽藻土墊並將濾液以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並且濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得灰白色固體之產物(2.7g,83%)。LCMS(ESI)：m/z 228.39(M+H)+。
步驟-2：1-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
將2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯胺(2.74g,12.06mmol)溶解於乙腈(30ml)與水(15ml)，接著加入4-甲基苯磺酸(8.31g,48.2mmol)。將水中的碘化鉀(5.01g,30.2mmol)與亞硝酸鈉(1.664g,24.12mmol)於-5℃下緩慢加至反應混合物中。將反應混合物於-5℃下再攪拌1.5小時，再以加入水的方式平息，並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於減壓的情況下濃縮。將粗產物以層析法純化(3%醋酸乙酯/石油醚)，以獲得標題化合物(3.5g,87%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.13(d,J=8.3Hz,1H),7.83-7.78(m,2H),7.70(d,J=2.1Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.53(t,J=2.1Hz,1H)。
中間產物-20：過氟苯基4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
步驟-1：N'-(7-(苄氧基)色滿-4-亞基)-4-甲基苯磺酸醯肼
將4-甲基苯磺酸醯肼(0.81g,4.33mmol)加至甲醇(30ml)中的7-(苄氧基)色滿-4-酮(1g,3.93mmol)攪拌溶液，並將反應於75℃下攪拌12小時。在TLC指示反應完成後，將反應混合物於真空下濃縮並以管柱層析法純化，以獲得淺黃色固體之標題化合物(1.3g,78%)。LCMS(ESI)：m/z 422.884(M+H)+。
步驟-2：1-(2-(7-(苄氧基)-2H-色烯-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
將1,4-二噁烷(50ml)：水(10ml)中的中間產物-19(1.2g,3.55mmol)、N'-(7-(苄氧基)色滿-4-亞基)-4-甲基苯磺酸醯肼(步驟-1)(1.5g,3.55mmol)之溶液以氮氣清洗，再將Na2CO3(0.941g,8.87mmol)與PdCl2(dppf)-DCM加成物(0.290g,0.355mmol)加入並將反應混合物於110℃下攪拌12小時。在反應完成後，將其倒入水中並以醋酸乙酯萃取。將有機層經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化以獲得淺黃色油狀之標題化合物(0.4g,25%)。LCMS(ESI)：m/z 448.54(M+H)+。
步驟-3：4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-醇
將10% Pd-C(0.17g,0.156mmol)加至醋酸乙酯(20ml)中之1-(2-(7-(苄氧基)-2H-色烯-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(0.70g,1.561mmol)的攪拌溶液，並將反應混合物於室溫氫氣球的環境下攪拌12小時。在反應完成後，將其經由矽藻墊過濾，將濾液於真空的情況下濃縮並以管柱層析法純化，以獲得標題化合物(0.4g,71%)。LCMS(ESI)：m/z 361.26(M+H)+。
步驟-4：4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-基三氟甲磺酸鹽
將DCM(15ml)中之4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-醇(0.40g,1.11mmol)與2,6-二甲吡啶(0.26ml,2.22mmol)溶液冷卻至-30℃。將三氟甲磺酸酐(0.28ml,1.67mmol)逐滴加至反應混合物中並攪拌讓其回到室溫1小時。將反應混合物以冰水平息並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(0.32,58%)。LCMS(ESI)：m/z 493.17(M+H)+。
步驟-5：1-(2-(7-(苯甲硫基)色滿-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
將4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-基三氟甲磺酸鹽(0.32g,0.650mmol)溶解於1,4-二噁烷(10ml)並將溶液經由通入氮氣而脫氣。將4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(0.019g,0.032mmol)、Pd2(dba)3(0.015g,0.016mmol)、漢尼格鹼(0.227ml,1.300mmol)與苄基硫醇(0.077ml,0.650mmol)加至反應團塊並於100℃加熱18小時。在反應完成後，將反應混合物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層乾燥並且濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(0.30g,97%)。LCMS(ESI)：m/z 467.09(M+H)+。
步驟-6：過氟苯基4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
將乙酸(0.215ml,3.75mmol)、水(0.068ml,3.75mmol)接著硫醯氯(0.183ml,2.251mmol)加至DCM(10ml)中之1-(2-(7-(苯甲硫基)色滿-4- 基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(0.35g,0.750mmol)的冰冷溶液。將反應混合物於相同溫度下攪拌15min，再以DCM：水稀釋，並以DCM萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥，並於真空的情況下濃縮。將此粗產物攝入DCM中並於0-5℃逐滴加至DCM(5ml)中2,3,4,5,6-五氟酚(0.207g,1.125mmol)與TEA(0.837ml,6.00mmol)的溶液。於室溫下攪拌30min，再將反應混合物以DCM：水稀釋，以DCM萃取。將有機層經由Na2SO4乾燥，並濃縮至乾燥，將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(0.27g,61%)。LCMS(ESI)：m/z 591.01(M+H)+。
中間產物-21：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)噻唑
步驟-1：2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
將水(體積：10ml)與1,4-二噁烷(30ml)的混合物脫氣，並且加入2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(2.9g,10.10mmol)、2-溴噻唑(1.09ml,12.12mmol)、碳酸鈉(4.28g,40.4mmol)與PdCl2(dppf)-DCM加成物(0.825g,1.010mmol)，並將混合物回流過夜。將混合物冷卻並將水加入，接著以醋酸乙酯萃取。將EA層乾燥並濃縮，及將產物由管柱層析法純化(1.9g,77%)。LCMS(ESI)：m/z 244.89(M+H)+。
步驟-2：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)噻唑
將亞硝酸叔丁酯(1.110ml,9.34mmol)於60℃下逐滴加至乙腈(20ml)中之2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(1.9g,7.78mmol)與Cu(II)Br(0.956g,4.28mmol)溶液，並攪拌30min。在TLC指示反應完成後，將反應 混合物倒水入中並以醋酸乙酯萃取。將有機層經由Na2SO4乾燥，並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(1.4g,58%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.43(d,J=2.3Hz,1H),8.04(d,J=3.2Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=3.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,2.3Hz,1H)。
中間產物-22a/22b：(R&S)-過氟苯基4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-21以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 607.96(M+H)+。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1%DEA),B=(IPA)，A：B=80：20，以提供異構物1與異構物2。於保留時間5.86min(中間產物-22a)與保留時間6.52min(中間產物-22b)獲得這些異構物。
中間產物-23：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-異丙氧基吡啶
步驟-1：5-溴-2-異丙氧基吡啶
將NaH(2.73g,68.2mmol)緩慢加入2-丙醇(100ml)中，再將混合物於80℃下加熱1小時。加入5-溴-2-氟吡啶(5g,28.4mmol)並將生成的混合物於80℃下再加熱15小時。以TLC監控反應。於真空下蒸發溶劑，水在殘餘物中加入並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以水、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮，以獲得油狀的標題化合物(5g,81%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.20(d,J=3.2Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),6.62(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),5.26(五重峰，J=6.6Hz,1H),1.41-1.32(d,6H)。
步驟-2：2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶
將1,4-二噁烷(50ml)中的5-溴-2-異丙氧基吡啶(5g,23.14mmol)、乙酸鉀(5.68g,57.9mmol)與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(8.81g,34.7mmol)之攪拌懸浮液使用氮氣脫氣20min。加入PdCl2(dppf)-DCM加成物(1.89g,2.314mmol)並將反應混合物於110℃下加熱1小時。將水加至反應混合物，並將其以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以水、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得油狀標題化合物(5g,82%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.54(s,1H),7.92(d,J=8.3Hz,1H),6.76-6.46(m,1H),5.45-5.25(m,1H),1.37(d,J=2.4Hz,6H),1.28(s,12H)。
步驟-3：2-(6-異丙基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯胺
將甲苯(30ml)/水(20ml)/EtOH(10.00ml)的混合物脫氣並將2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(4g,16.67mmol)、2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(5.7g,21.66mmol)、碳酸鈉(6.18g,58.3mmol)與Pd(Ph3P)4(1.93g,1.67mmol)加入，並將混合物回流4小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得油狀標題化合物(3.30g,66.8 %)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.27(s,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.34(s,1H),6.91-6.81(m,2H),5.41(五重峰，J=6.4Hz,1H),1.44(d,6H)。
步驟-4：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-異丙氧基吡啶
按照如同中間產物-21(步驟2)中所描述的類似程序，使用步驟-3中間產物以製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.21(s,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.68(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.58(d,J=2.3Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),5.39(五重峰，J=6.2Hz,1H),1.42(d,J=6.1Hz,6H)。
中間產物-24：過氟苯基4-(2-(6-異丙基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-23以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 659.46(M+H)+。
中間產物-25：5-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-乙氧基吡啶
按照如同中間產物-23中所示的類似程序以製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.21(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz, 1H),7.58(s,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),4.44(q,2H),1.46(t,J=7.1,2.5Hz,3H)。
中間產物-26：過氟苯基4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-25以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 646.11(M+H)+。
中間產物-27a/27b：(R&S)-過氟苯基-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
將1,4-二噁烷(30ml)與水(6ml)中的中間產物-4(5g,8.89mmol)溶液以N2沖洗，再加進1-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯(2.77g,10.67mmol)、PdCl2(dppf)-DCM加成物(0.73g,0.889mmol)與Na2CO3(2.35g,22.22mmol)。將反應混合物加熱並於90℃下維持1.5小時。在TLC指示反應完成後，將反應混合物冷卻並以醋酸乙酯稀釋。將合併的有機層以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於減壓的情況下蒸發至乾燥。以快速管柱層析法(15%醋酸乙酯/石油醚)獲 得淺黃色油狀物，將其進一步地加至醋酸乙酯(30ml)及10% Pd/C(0.946g,8.89mmol)中並於H2氣球壓力下攪拌隔夜。在TLC指示反應完成後，將反應混合物經由矽藻土墊過濾並且將濾液蒸發至乾燥，以獲得灰白色固體之標題化合物(2.5g,50%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.77-7.74(m,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.48(dt,J=8.1,1.2Hz,1H),7.42(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.06(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),4.82(t,J=6.1Hz,1H),4.37-4.20(m,2H),2.49-2.38(m,1H),2.25-2.14(m,1H)。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% DEA)，B=IPA，A：B=90：10以提供異構物1與異構物2。於保留時間：5.59min(中間產物-27a)及保留時間：6.20min(中間產物-27b)獲得這些異構物。
中間產物-28：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃
步驟-1：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇
於-10℃下將異丙基氯化鎂(2.85ml,2M溶液，5.70mmol)緩慢加至10ml無水THF中的1-溴-2-碘-4-(三氟甲基)苯(2g,5.70mmol)之溶液，並將反應混合物再攪拌30min。再將10ml THF中之二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(0.63g,6.27mmol)的溶液加至反應混合物並再攪拌1.5小時。在TLC指示反應完成之後，將反應混合物經由加入飽和NH4Cl溶液平息，並於醋酸乙酯與水間分層。將有機相以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(0.55g,29%)。
步驟-2：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃
將對甲苯磺酸一水合物(0.29g,1.54mmol)加至甲苯(50ml)中的4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(1g,3.08mmol)，並將反應混合物回流7小時。於真空的情況下移除溶劑，並將粗製殘餘物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(0.75,79%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),5.78(t,J=2.3Hz,1H),4.34(q,J=2.8Hz,2H),3.96(t,J=5.3Hz,2H),2.47(tq,J=5.0,2.4Hz,2H)。
中間產物-29：過氟苯基4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-28以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 609.05(M+H)+。
中間產物-30：1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2-酮
步驟-1：N-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-4-羥基丁醯胺
將2-溴-5-(三氟甲基)苯胺(2g,8.33mmol)溶解於DCM(25ml)並將三甲基鋁(5.83ml,11.67mmol)緩慢加至其中。在加入後，將溶液攪拌15min，其後將二氫呋喃-2(3H)-酮(0.897ml,11.67mmol)加至其中，並將反應混合物於室溫下攪拌隔夜。將反應以緩慢加入1N HCl平息，並以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層乾燥並濃縮，於管柱純化粗產物，以獲得白色固體之產物(1.8g,66%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.74(d,J=2.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.68(d,J =8.4Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),3.81(q,J=5.5Hz,2H),2.66(t,J=7.0Hz,2H),2.06-1.98(m,2H)。
步驟-2：1-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2-酮
將N-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-4-羥基丁醯胺(1.36g,4.17mmol)溶解於DCM(60ml)並將三苯基膦(1.31g,5.00mmol)加至其中。將偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.792ml,5.00mmol)逐滴加至此溶液中(顏色消失)並且讓反應混合物於室溫下攪拌過夜。再將揮發物濃縮並以管柱層析法純化粗產物，以獲得白色固體之產物(1g,78%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=2.2Hz,1H),7.48(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),3.83(t,J=7.0Hz,2H),2.63(t,J=8.1Hz,2H),2.37-2.23(m,2H)。
中間產物-31a/31b：(R&S)-過氟苯基4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-30以製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59-7.47(m,3H),7.40-7.26(m,2H),7.08(d,J=8.2Hz,1H),4.51-4.22(m,3H),4.00-3.81(m,2H),2.67(t,J=8.1Hz,2H),2.42-2.28(m,2H),2.22-1.85(m,2H)。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IC；移動相：A=(己烷+0.1%DEA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=70： 30，以提供異構物1與異構物2。於保留時間5.89min(中間產物-31a)與保留時間6.71min(中間產物-31b)獲得這些異構物。
中間產物-32：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉
步驟-1：4-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉
將DMF(70ml)中之2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯(7g,33.5mmol)與嗎啉(3.79g,43.5mmol)之溶液加入K2CO3(11.57g,84mmol)並於120℃下攪拌4小時。反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水清洗。以鹽水清洗有機相，經由Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得標題化合物(8.9g,96%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.40-7.26(m,2H),3.87(t,4H),3.13(t,4H)。
步驟-2：2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯胺
將10% Pd-C(2.89g,27.2mmol)加至MeOH(100ml)中的4-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉(7.5g,27.2mmol)之溶液，並將反應混合物於H2的環境下攪拌3小時。由TLC監控反應。經由矽藻土墊過濾反應混合物並以醋酸乙酯清洗濾液。將合併的濾液於真空的情況下濃縮，以獲得標題化合物(6.6g,99%)。LCMS(ESI)：m/z 246.22(M+1)+。
步驟-3：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉
按照如同中間產物-21(步驟-2)中所描述的類似程序，使用2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 310.34 & 312.34(M+1)+。
中間產物-33a/33b：(R&S)-過氟苯基4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6的步驟-1與步驟-2中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-32以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 610.0(M+H)+。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IC；移動相：A=(己烷+0.1%DEA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=90：10，以提供異構物1與異構物2。於保留時間7.85min(中間產物-33a)與保留時間9.07min(中間產物-33b)獲得這些異構物。
中間產物-34：1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯
將乙腈(10ml)中的2-溴-5-(三氟甲基)酚(5g,20.75mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(5.77g,41.5mmol)與Cs2CO3(20.28g,62.2mmol)之溶液加熱至80℃達16小時。將反應經由加入水平息並將反應混合物以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得白色黏性液體之產物(6g,97%)。
中間產物-35a/35b：(R&S)-過氟苯基4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6的步驟-1與步驟-2中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-34以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 621.04(M+Na)+。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% DEA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=90：10，以提供異構物1與異構物2。於保留時間5.69min(中間產物-35a)與保留時間6.34min(中間產物-35b)獲得這些異構物。
中間產物-36：2-溴-1-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯
將乙腈(10ml)中的2-溴-5-(三氟甲基)酚(2g,8.30mmol)、3-溴丙-1-醇(1.73g,12.45mmol)與Cs2CO3(13.52g,41.5mmol)之混合物加熱至80℃達16小時。將反應混合物經由加入水平息，並將反應混合物以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得白色黏性液體之3-(2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)丙-1-醇(2g,81%)。
將NaH(0.401g,10.03mmol)於0℃下加入DMF(10ml)，然後加入3-(2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)丙-1-醇(1g,3.34mmol)並攪拌10min。將碘甲烷(0.475g,3.34mmol)加至反應混合物，並再攪拌16小時。將反應混合 物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層經由Na2SO4乾燥並於減壓的情況下濃縮，並將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得白色黏性液體之產物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.24-7.07(m,2H),4.19(t,J=6.1Hz,2H),3.64(t,J=6.0Hz,2H),3.39(s,3H),2.15(五重峰，J=6.1Hz,2H)。
中間產物-37a/37b：(R&S)-過氟苯基4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6的步驟-1與步驟-2中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-36以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 613.02(M+H)+。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA)，A：B=90：10，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.12min(中間產物-37a)與保留時間6.92min(中間產物-37b)獲得這些異構物。
中間產物-38：1-溴-2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯
步驟-1：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇
將叔丁醇鉀(4.43g,39.5mmol)於氮氣下加至THF(70ml)中的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(13.55g,39.5mmol)懸浮液並於0℃下攪拌1小時， 再將THF(10ml)中的2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(5g,19.76mmol)加至反應混合物，並允許於室溫下攪拌3小時。將反應混合物以水平息，以醋酸乙酯萃取，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，再將其攝入THF中，並以5N HCl於70℃加熱2.5小時。再將其以碳酸氫鹽溶液中和，並以二乙基醚萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並蒸發，以提供粗製化合物，並將其攝入MeOH(40ml)，並且NaBH4(0.673g,17.79mmol)被加入並維持1小時。於減壓的情況下蒸發溶劑，並將反應混合物以水平息。將產物以醋酸乙酯萃取並將合併的有機層以水、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物純化以獲得油狀標題化合物(3.5g,66%)。LCMS(ESI)：m/z 268.06 & 270.08(M+H)+。
步驟-2：1-溴-2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯
將THF中的2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(3g,11.15mmol)溶液於0℃下逐滴加至THF(30ml)中的NaH(0.580g,14.49mmol)懸浮液並攪拌10min。將碘甲烷(1.394ml,22.30mmol)加至反應混合物並再次攪拌45min。在TLC指示反應完成之後，將反應混合物以加入水的方式平息，並以醋酸乙酯萃取。將有機層合併並以鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥，並於真空的情況下濃縮。
將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(1.8g,57%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.36(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),3.66(t,J=6.8Hz,2H),3.39(s,3H),3.10(t,J=6.8Hz,2H)。
中間產物-39a/39b：(S&R)-過氟苯基4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6的步驟-1與步驟-2中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-38以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% DEA)，B=(IPA)，A：B=90：10，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.56min(中間產物-39a)與保留時間7.91min(中間產物-39b)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 605.05(M+Na)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.57-7.54(m,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.98(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),4.73(t,J=6.9Hz,1H),4.39-4.27(m,2H),3.78-3.64(m,2H),3.37(s,3H),3.22-3.11(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.15-2.05(m,1H)。
中間產物-40：1-溴-2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯
步驟-1：3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇
按照如同中間產物-48(步驟-1)中所示的類似程序，使用1-溴-2-碘-4-(三氟甲基)苯與丙-2-炔-1-醇以製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.78-7.71(m,2H),7.44(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),4.59(s,2H)。
步驟-2：1-溴-2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯
將NaH(0.43g,10.64mmol)於0℃下加至無水THF(50ml)中之3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇(2.7g,9.68mmol)之溶液，並攪拌達另一個15min，接著加入MeI(0.907ml,14.51mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌達額外之30min。在反應完成後，將反應混合物倒入NH4Cl水溶液並以醋酸乙酯萃取。有機相以1N HCl、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得標題化合物(2.5g,88%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.79-7.70(m,2H),7.48-7.39(m,1H),4.41(s,2H),3.52(s,3H)。
中間產物-41a/41b：(S&R)過氟苯基4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-40以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 597.03(M+H)+。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1%DEA)，B=(IPA)，A：B=95：5，以提供異構物1與異構物2。於保留時間7.09min(中間產物-41a)與保留時間8.69min(中間產物-41b)獲得這些異構物。
中間產物-42：1-溴-2-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯
按照如同中間產物-40中所描述的類似程序，使用1-溴-2-碘-4-(三氟甲基)苯與丁-3-炔-1-醇以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 306.93 & 308.93(M+1)+。
中間產物-43a/43b：(R&S)過氟苯基4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-42以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 611.13(M+H)+。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1%DEA)，B=(IPA)，A：B=90：10，以提供異構物1與異構物2。於保留時間5.63min(中間產物-43a)與保留時間6.83min(中間產物-43b)獲得這些異構物。
中間產物-44：1-溴-2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯
步驟-1：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇
將叔丁醇鉀(4.43g,39.5mmol)於氮氣下加至THF(70ml)中的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(13.55g,39.5mmol)之懸浮液並於0℃下攪拌1小時，接著THF(10ml)中的2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(5g,19.76mmol)被加至反應混合物，並被允許於室溫下攪拌3小時。將反應混合物以水平息，以醋酸乙酯萃取，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，接著將其攝入THF中，且以5N HCl於70℃加熱2.5小時。接著將其以碳酸氫鹽溶液中和，並以二乙基醚萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並蒸發至乾燥，以提供粗製化合物。將其攝入MeOH(40ml)，並加入NaBH4(0.673g,17.79mmol)並將生成混合物攪拌1小時。於減壓的情況下蒸發溶劑，並將反應混合物以水平息。將產物以醋酸乙酯萃取，並將合併的有機層以水、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。純化粗產物以獲得油狀標題化合物(3.5g,66%)。LCMS(ESI)：m/z 268.06 & 270.08(M+H)+。
步驟-2：1-溴-2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯
於0℃下將DAST(4.30ml,32.5mmol)加至DCM(50ml)中的2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(3.5g,13.01mmol)之攪拌溶液，再讓反應混合物升溫至室溫並攪拌16小時。在TLC指示反應完成之後，將反應混合物以飽和NaHCO3溶液平息，再以DCM萃取。於真空的情況下蒸發有機層，並將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得油狀標題化合物(2.10g,59%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=2.2Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),4.77(t,J=6.2Hz,1H),4.66(t,J=6.2Hz,1H),3.28(t,J=6.2Hz,1H),3.22(t,J=6.2Hz,1H)。
中間產物-45a/45b：(S&R)-過氟苯基4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-44以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA)，A：B=80：20，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.36min(中間產物-45a)與保留時間7.47min(中間產物-45b)獲得這些異構物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.61-7.42(m,3H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),6.96(dd,J=8.3,2.8Hz,2H),4.90-4.57(m,3H),4.40-4.25(m,2H),3.37-3.08(m,2H),2.47-2.30(m,1H),2.21-2.08(m,1H)。
中間產物-46：1-溴-2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯
步驟-1：乙基3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酸酯
將乙酸2-(二乙氧基磷氧基)醋酸酯(1.53g,6.82mmol)於室溫下加至THF(20ml)中之NaH(0.31g,7.71mmol)的懸浮液。在攪拌一小時後，將THF中的2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.5g,5.93mmol)溶液加至反應混合物，接著再攪拌另外的1小時。在TLC指示反應完成之後，將反應混合物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以飽和氯化鈉溶液清洗，並經由Na2SO4乾燥。 於真空的情況下移除溶劑並將殘餘物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(0.9g,47%)。LCMS(ESI)：m/z 323.01(M+)+。
步驟-2：乙基3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙酸酯
將4-甲基苯磺酸醯肼(1.04g,5.57mmol)與醋酸鈉(0.69g,8.36mmol)加至THF(5ml)與水(5ml)中之乙基3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酸酯(0.9g,2.79mmol)的攪拌溶液中。將反應混合物回流16小時。在反應完成後，將水加至反應混合物中並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將此物經由管柱層析法純化以獲得無色油狀標題化合物(0.8g,88%)。LCMS(ESI)：m/z 325.03(M+)+。
步驟-3：3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇
於-78℃下將DIBAL-H(7.38ml,1molar,7.38mmol)逐滴加至甲苯(10ml)中的乙基3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙酸酯(0.8g,2.461mmol)溶液中。讓反應混合物升溫到室溫超過30min，再以飽和硫酸鈉溶液平息，並將產物以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化(0.65,93%)。LCMS(ESI)：m/z 284.06(M+)+。
步驟-4：1-溴-2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯
將DAST(0.455ml,3.44mmol)逐滴加至DCM(7ml)中的3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇(0.65g,2.296mmol)之溶液中。讓反應於室溫下攪拌超過16小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液平息，並將產物以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化(0.6g,92%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),4.59(t,J=5.8Hz,1H),4.47(t,J=5.8Hz,1H),3.01-2.92(m,2H),2.16-1.97(m,2H)。
中間產物-47a/47b：過氟苯基(S&R)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-46以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=IPA，A：B=80：20，以提供異構物1與異構物2。於保留時間：5.58min(中間產物-47a)與保留時間：6.51min(中間產物-47b)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 607.06(M+Na)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.39(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.00(d,J=8.2Hz,2H),4.73(t,J=7.0Hz,1H),4.60(t,J=5.9Hz,1H),4.49(t,J=5.9Hz,1H),4.41-4.26(m,2H),3.01-2.82(m,2H),2.37-2.27(m,1H),2.12-2.01(m,3H)。
中間產物-48：1-溴-2-(4-氟丁-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯
步驟-1：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丁-3-炔-1-醇
將丁-3-炔-1-醇(0.75g,10.69mmol)、1-溴-2-碘-4-(三氟甲基)苯(2.5g,7.12mmol)、碘化銅(0.27g,1.425mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.50g,0.712mmol)於室溫下加至TEA(10ml)與DMF(10ml)經N2清洗的溶液，並進一步地攪拌15min。在TLC指示反應完成之後，將反應團塊倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥，於減壓的情況下濃縮並經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(1.4g,67%)。LCMS(ESI)：m/z 292.96(M+H)+。
步驟-2：1-溴-2-(4-氟丁-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯
於0℃下將DAST(1.58ml,11.94mmol)逐滴加至二氯甲烷(10ml)中的4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丁-3-炔-1-醇(1.4g,4.78mmol)的溶液中。讓反應於室溫下攪拌超過16小時。將反應混合物以飽和的碳酸氫鈉溶液平息，並將產物以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(1g,70%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.76-7.69(m,2H),7.44-7.37(m,1H),4.72(t,J=6.6Hz,1H),4.60(t,J=6.6Hz,1H),2.94(dt,J=19.9,6.6Hz,2H)。
中間產物-49a/49b：(R&S)-過氟苯基4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-48以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=IPA，A：B=80：20，以提供異構物1與異構物2。於保留時間：5.64min(中間產物-49a)與保留時間：6.76min(中間產物-49b)獲得這些異構物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.53(s,2H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,2H),4.63-4.53(m,2H),4.52-4.47(m,1H),4.40-4.32(m,2H),2.95-2.79(m,2H),2.42-2.32(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.93-1.81(m,4H)。
中間產物-50：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基)四氫-2H-哌喃
將三苯基膦(6.16g,23.50mmol)接著是DIAD(4.57ml,23.50mmol)於0℃下加至THF(100ml)中的四氫-2H-哌喃-4-醇(2g,19.58mmol)與2-溴-5-(三氟甲基)酚(3.78g,15.67mmol)之溶液，接著允許於室溫攪拌反應混合物。在TLC指示反應完成之後，將反應混合物於真空的情況下蒸發並經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(3.5g,55%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.21-7.11(m,2H),4.72-4.62(m,1H),4.04(ddd,J=11.3,7.5,3.5Hz,2H),3.72-3.62(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.96-1.83(m,2H)。
中間產物-51：過氟苯基4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-50以製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.39(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.12(s,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.95(d,J=7.9Hz,1H),4.69-4.60(m,2H),4.34-4.20(m,2H),4.01-3.85(m,2H),3.72-3.59(m,2H),2.36-2.21(m,2H),2.17-1.79(m,4H)。
中間產物-52：(S)-3-(2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)四氫呋喃
按照如同中間產物-50中所示的類似程序，使用2-溴-5-(三氟甲基)苯酚與(R)-四氧呋喃-3-醇以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 310.00 & 311.88(M+H)+。
中間產物-53a/53b：(R&S)-過氟苯基4-(2-(((S)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-52以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 633.07(M+Na)+； 進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% DEA)，B=IPA，A：B=90：10，以提供異構物1與異構物2。於保留時間7.76min(中間產物-53a)與保留時間9.38min(中間產物-53b)獲得這些異構物。
中間產物-54：(R)-3-(2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)四氫呋喃
按照如同中間產物-50中所示的類似者，使用2-溴-5-(三氟甲基)苯酚與(S)-四氧呋喃-3-醇以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 309.93 & 312.01(M+H)+。
中間產物-55：過氟苯基4-(2-(((R)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-54以製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.52(d,J=2.1Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.09-7.02(m,2H),6.92(dd,J= 22.4,8.1Hz,1H),5.13-5.01(m,1H),4.69-4.56(m,1H),4.32-4.16(m,2H),4.10-3.81(m,4H),2.41-1.99(m,4H)。
中間產物-56：叔丁基2'-溴-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸鹽
步驟-1：4-溴苯甲酸叔丁酯
將2-甲基丙-2-醇(18.44g,249mmol)、EDC．HCl(23.84g,124mmol)接著DMAP(15.19g,124mmol)加至氯仿(150ml)中的4-溴苯甲酸(10g,49.7mmol)之溶液，並於室溫下攪拌18小時。在TLC指示反應完成之後，將混合物倒入水中並以DCM萃取。有機層被收集並經由硫酸鈉乾燥，最後被蒸發並經由管柱層析法純化(7g,55%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.87(d,2H),7.57(d,2H),1.61(s,9H)。
步驟-2：叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸
按照如同中間產物-23步驟-2中所描述的類似程序，使用4-溴苯甲酸叔丁酯與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)以製備此標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.98(d,2H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),1.62(s,9H),1.38(s,12H)。
步驟-3：叔丁基2'-胺基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸鹽
將甲苯(30ml)/水(20ml)/乙醇(10ml)中的2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(5g,20.83mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2- 基)苯甲酸酯(6.34g,20.83mmol)與碳酸鈉(5.52g,52.1mmol)的溶液以N2清洗10min，接著四(三苯基膦)Pd(0)(2.407g,2.083mmol)被裝入並於95℃下攪拌4小時。在TLC指示反應完成之後，將混合物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。有機層被收集並經由硫酸鈉乾燥，最後被蒸發並經由管柱層析法純化(4.5g,64%)。LCMS(ESI)：m/z 338.10(M+H)+。
步驟-4：叔丁基2'-溴-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸鹽
將二溴化銅(1.64g,7.34mmol)接著亞硝酸叔丁酯(2.4ml,20.01mmol)逐滴加至乙腈(60ml)中的叔丁基2'-胺基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸鹽(4.5g,13.34mmol)之溶液，並將反應於65℃下加熱45min。以TLC監控反應。在反應完成後將混合物加至水中並以醋酸乙酯萃取。有機層被收集並經由硫酸鈉乾燥，最後被蒸發，以得到粗產物，將其經由管柱純化。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.13-8.07(m,2H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),7.58(d,J=2.2Hz,1H),7.54-7.45(m,3H),1.65(s,9H)。
中間產物-57a/57b：(R&S)-叔丁基2'-(7-((過氟苯氧基)磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-56以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 723.08(M+H)+。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=75：25，以 提供異構物1與異構物2。於保留時間3.99min(中間產物-57a)與保留時間6.10min(中間產物-57b)獲得這些異構物。
中間產物-58：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶1-氧化物
步驟-1：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
將1,4-二噁烷(150ml)中的2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(50g,208mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(9g,312mmol)與醋酸鉀(53.2g,542mmol)的攪拌溶液脫氣20min，再將PdCl2(dppf)-DCM加成物(17.01g,20.83mmol)加至反應混合物並於95℃下加熱5小時。在TLC指示反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土墊過濾，並將殘餘物以醋酸乙酯清洗。將濾液蒸發並將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得灰白色固體之標題化合物(35g,58%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.91-7.85(m,1H),7.44(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.64(d,J=8.5Hz,1H),1.37(s,12H)。
步驟-2：2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
將氮氣清除，其包含1,4-二噁烷(15ml)、水(3ml)中的2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(1.5g,5.22mmol)、2-溴-5-氟吡啶(1.01g,5.75mmol)10分鐘。之後PdCl2(dppf)DCM錯合物(0.382g,0.522mmol)與碳酸鈉(1.38g,13.06mmol)被加入並於90℃下加熱18小時。在TLC 指示反應完成之後，反應混合物冷卻至室溫，並於真空的情況下濃縮。將粗製的棕色固體經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(1.2g,90%)。LCMS(ESI)：m/z 256.10(M+H)+。
步驟-3：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶
將二溴化銅(0.3g,1.639mmol)加至乙腈(25ml)中之2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(0.70g,2.73mmol)的攪拌溶液，並將反應混合物於60℃下加熱。在5分鐘後，亞硝酸叔丁酯(0.31ml,4.10mmol)逐滴加入，並再攪拌1小時。在TLC指示反應完成之後，將反應混合物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。合併的有機層被收集並以水清洗，經由Na2SO4乾燥，並於真空的情況下蒸發。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(0.55g,62%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.62(d,J=2.9Hz,1H),7.87-7.79(m,2H),7.69(dd,J=8.7,4.3Hz,1H),7.55(td,J=8.6,2.7Hz,2H)。
步驟-4：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶1-氧化物
將m-CPBA(0.59g,3.44mmol)加至CHCl3(10ml)中之2-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶(0.50g,1.56mmol)的攪拌溶液中，並將反應混合物於45℃下加熱4小時。在反應完成之後，將反應混合物於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(0.40g,76%)。LCMS(ESI)：m/z 336.03 & 337.78(M+H)+。
中間產物-59：過氟苯基4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-58以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 620.02(M+H)+。
中間產物-60：(R&S)-過氟苯基4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
步驟-1：過氟苯基4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-7-磺酸鹽
使用氮氣將1,4-二噁烷(210ml)/水(35ml)中的1-溴-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(10g,37.0mmol)，過氟苯基4-(2-甲苯磺醯腙)色滿-7-磺酸鹽(22.92g,40.7mmol)與Na2CO3(11.78g,111mmol)脫氣20min，再加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(3.02g,3.70mmol)，並將反應於100℃下加熱1小時。在TLC指示反應完成之後，將反應混合物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。將 合併的有機層以水、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得黃色稠質的標題化合物(14.0g,66%)。LCMS(ESI)：m/z 590.00(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.42-8.38(m,1H),8.04-7.98(m,1H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),7.38(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),5.99(t,J=3.7Hz,1H),5.15-5.02(m,2H)。
步驟-2：過氟苯基4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
將醋酸乙酯(150ml)中的過氟苯基4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-7-磺酸鹽(14g,24.68mmol)與10% Pd-C(13.13g,123mmol)之攪拌懸浮液於氫氣球壓力的情況下維持48小時。在LCMS指示反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土墊過濾，並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(11.50g,86%)。LCMS(ESI)：m/z 540.01(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.46-7.39(m,2H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),7.03(d,J=1.9Hz,1H),6.73(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),5.75(brs,2H),4.54(t,J=5.6Hz,1H),4.33-4.23(m,1H),4.15-4.06(m,1H),2.24-2.17(m,1H),2.06-1.97(m,1H)。
步驟-3：(S/R)-過氟苯基4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
將亞硝酸叔丁酯(3.76ml,25.03mmol)於70℃下加至乙腈(90ml)中的Cu(II)Br(1.86g,8.34mmol)與過氟苯基4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽(9g,16.69mmol)之攪拌懸浮液中。將其於70℃下攪拌1小時。在TLC指示反應完成之後，將飽和氯化銨溶液加至反應混合物並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化以獲得異構物混合物的標題化合物(3.2g,32%)。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% DEA)，B=(IPA)，A：B=90：10，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.75(中間產物-60a)與保留時間7.81(中間產物-60b)獲得這些異構物。
中間產物-61：(R/S)-過氟苯基4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
將1,4-二噁烷(10ml)/水(1.0ml)中的中間產物-60b(0.70g,1.160mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(0.64g,2.90 mmol)與Na2CO3(0.25g,2.321mmol)的攪拌懸浮液使用氮氣脫氣15min，再將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.095g,0.116mmol)加入並於100℃下加熱2小時。在TLC指示反應完成之後，將反應混合物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以水、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(0.65g,91%)。LCMS(ESI)：m/z 516.11(M+H)+；
中間產物-62：3-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-2-酮
步驟-1：3-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-2-酮
將2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(4g,16.67mmol)、噁唑啶-2-酮(3.63g,41.7mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.88g,10.00mmol)、碳酸銫(13.57g,41.7mmol)與碘化銅(I)(1.27g,6.67mmol)加至脫氣的1,4-二噁烷(20ml)中，並將密封管中的反應混合物於110℃加熱12小時。在溶液冷卻後，將混合物通過矽藻土墊並將濾液以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(1.2g,29%)。LCMS(ESI)：m/z 246.99(M+H)+。
步驟-2：3-(2-碘-5-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-2-酮
將3-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)噁唑啶-2-酮(1.2g,4.87mmol)溶解於乙腈(20ml)與水(5ml)中，接著將4-甲基苯磺酸(3.36g,19.50mmol) 加至其中。將水(5ml)中的KI(2.02g,12.19mmol)與硝酸鈉(0.82g,9.75mmol)於-5至0℃緩慢加至反應混合物。將反應混合物於-5至0℃攪拌1.5小時，再以水的加入來平息，並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並且濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.64(d,J=2.1Hz,1H),7.36(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),4.62(t,J=7.9Hz,2H),4.07(t,J=7.9Hz,2H)。
中間產物-63a/63b：(R&S)-過氟苯基4-(2-(2-側氧噁唑啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-62以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 610.10(M+H)+。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA)，A：B=65：35，以提供異構物1與異構物2。於保留時間5.59min(中間產物-63a)與保留時間6.51min(中間產物-63b)獲得這些異構物。
中間產物-64：1-溴-2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯
步驟-1：3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙醛
將DIBAL-H(9.23ml，1M溶液，9.23mmol)於-78℃下加至甲苯(10ml)中的3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(1g,3.08mmol)之溶液中，並攪拌30min。以TLC監控反應。在反應完成後，將混合物加至2(N)HCl並以醋酸乙酯萃取。收集有機層並經由Na2SO4乾燥，最後蒸發以獲得粗產物，將其經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(0.7g,81%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.87(s,1H),7.69(dd,J=8.4,4.6Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.37(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),3.14(t,J=7.5Hz,2H),2.87(t,2H)。
步驟-2：1-溴-2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯
將DAST(1.32ml,9.96mmol)於0℃下加至DCM(10ml)中的3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙醛(0.7g,2.490mmol)之溶液中並讓反應升溫至室溫，並攪拌16小時。將反應混合物以飽和NaHCO3緩慢平息，並以DCM萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並濃縮。經由管柱層析法純化粗產物，以獲得標題化合物(0.25g,33%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.51(d,J=2.2Hz,1H),7.38(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),5.92(tt,J=56.3,4.2Hz,1H),3.04-2.95(m,2H),2.30-2.12(m,2H)。
中間產物-65a/65b：(R&S)-過氟苯基4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-64以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 625.09(M+Na)+； 進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=IPA，A：B=80：20，以提供異構物1與異構物2。於保留時間：5.02min(中間產物-65a)與保留時間：5.93min(中間產物-65b)獲得這些異構物。
中間產物-66：3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基)氧環丁烷
按照如同中間產物-50中所描述的類似程序，使用2-溴-5-(三氟甲基)酚與環氧丙烷-3-醇以製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.17(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.64(d,J=1.9Hz,1H),5.32五重峰，J=5.6Hz,1H),5.09-5.01(m,2H),4.91-4.83(m,2H)。
中間產物-67a/67b：(R&S)-過氟苯基4-(2-(環氧丙烷-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-66以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 619.03(M+Na)+；進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IC；移動相：A=(己烷+0.1% DEA)，B=IPA，A：B=60：40，以提供異構 物1與異構物2。於保留時間7.51min(中間產物-67a)與保留時間8.54min(中間產物-67b)獲得這些異構物。
中間產物-68：2-溴-1-(3-氟丙氧基)-4-(三氟甲基)苯
將3-(2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)丙-1-醇(1g,3.34mmol)溶解於DCM(10ml)並於0℃將DAST(0.701g,4.35mmol)加入並攪拌1小時。將反應混合物以加水的方式平息，並將反應混合物以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層經由Na2SO4乾燥，並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得白色黏稠液體之產物(0.65g,64%)。LCMS(ESI)：m/z 300.05 & 302.05(M+H)+。
中間產物-69：過氟苯基4-(2-(3-氟丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同為中間產物-6所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-68以製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.39(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.33-7.11(m,2H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),6.92(d,J=7.9Hz,1H),4.76-4.47(m,3H),4.33-4.14(m,4H),2.49-2.02(m,4H)。
中間產物-70：6-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-氟-2-甲基吡啶
按照如同中間產物-58(步驟1至3)中所描述的類似程序，使用2-溴-4-(三氟甲基)苯胺與6-溴-3-氟-2-甲基吡啶以製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.88-7.76(m,2H),7.58-7.35(m,3H),2.64(d,J=3.0Hz,3H)。
中間產物-71a/7Ib：(R&S)-過氟苯基4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-70以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=己烷，B=IPA，A：B=90：10，以提供異構物1與異構物2。於保留時間5.33min(中間產物-71a)與保留時間6.82min(中間產物-71b)獲得這些異構物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.61(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.41-7.32(m,2H),7.16-7.03(m,2H),4.70(t,J=8.2,6.2Hz,1H),4.42-4.32(m,1H),4.25-4.15(m,1H),2.59(d,J=2.9Hz,3H),2.44-2.32(m,1H),2.28-2.15(m,1H)。
中間產物-72：過氟苯基4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與1-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯以製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.51(d,J=2.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),4.68(t,J=6.0Hz,1H),4.34-4.18(m,2H),3.94(s,3H),2.41-2.26(m,1H),2.27-2.13(m,1H)。
中間產物-73：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)嗎啉-3-酮
按照如同中間產物-32中所描述的類似程序，使用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯與嗎啉-3-酮以製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.62-7.49(m,2H),4.41(s,2H),4.15-4.07(m,2H),3.72(t,J=5.0Hz,2H)。
中間產物-74：過氟苯基4-(2-(3-側氧嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-73以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 624.06(M+H)+。
中間產物-75：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉1,1-二氧化物
步驟-1：4-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉
按照如同中間產物-32(步驟-1)中所描述的類似程序，使用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯與硫代嗎啉以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 292.88(M+H)+。
步驟-2：4-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉1,1-二氧化物
將水(50ml)中的OXONE(26.6g,86mmol)溶液於室溫下加至MeOH(50ml)中的4-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉(6.3g,21.55mmol) 之溶液，並攪拌12小時。在反應完成後，如同TLC所指示，溶劑被移除並以醋酸乙酯萃取。有機相以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得標題化合物(5.5g,79%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),3.71-3.54(m,4H),3.34-3.18(m,4H)。
步驟-3：4-(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉1,1-二氧化物
按照如同中間產物-32(步驟-2與3)中所描述的類似程序以製備此標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.36-7.25(m,2H),3.64-3.56(m,4H),3.34-3.27(m,4H)。
中間產物-76a/76b：(R&S)-過氟苯基4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-75以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IC；移動相：A=(己烷+0.1% DEA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=30： 70，以提供異構物1與異構物2。於保留時間5.94min(中間產物-76a)與保留時間7.17min(中間產物-76b)獲得這些異構物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59(s,1H),7.55(d,J=1.9Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.37(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.08(d,J=8.2Hz,1H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),4.77(d,J=7.6Hz,1H),4.46-4.26(m,2H),3.65-3.34(m,4H),3.31-3.08(m,4H),2.41-2.12(m,2H)。
中間產物-77：(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)硼酸
步驟-1：4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯胺
將1,4-二噁烷(80ml)：水(15ml)中的N-(2-溴-4-氯苯基)乙醯胺(6g,24.14mmol)與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(7.54g,36.2mmol)的溶液以氮氣清洗5min，其後加入磷酸鉀(12.81g,60.4mmol)與PdCl2(dppf).DCM加成物(1.76g,2.414mmol)並將反應於100℃下攪拌4小時。以TLC監控反應。在反應完成後，將反應混合物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。有機層被收集並經由Na2SO4乾燥，最後蒸發以獲得粗產物，其伴隨60ml濃HCl加熱以水解。在TLC顯示反應完成後，將混合物蒸發至乾燥。將粗製材料溶解於水中，並以飽和碳酸鈉鹼化。將層以醋酸乙酯萃取。有機層被收集並以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並蒸發。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(2.5g,50%)。LCMS(ESI)：m/z 249.91(M+H)+。
步驟-2：5-(2-溴-5-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑
按照如同中間產物-5(步驟-2)中所描述的類似程序製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.42-7.28(m,2H),6.30(d,J=1.9Hz,1H),3.75(s,3H)。
步驟-3：(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)硼酸
將5-(2-溴-5-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑(3g,11.05mmol)與硼酸三異丙酯(3.08ml,13.26mmol)溶解於二乙基醚(25ml)並將溶液冷卻至-78℃。將正丁基鋰(8.29ml,1.6M,13.26mmol)逐滴加入此混合物中。在加入之後，於30min後移去冷卻冰浴，並將混合物升溫至室溫。加入2N NaOH水溶液(20ml,40mmol)，並將生成的混合物激烈攪拌1小時。以水與二乙醚稀釋混合物。分離液層，並將醚層以水萃取。將合併的水溶液層以3N HCl溶液酸化，並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經由Na2SO4乾燥並濃縮，以獲得淺黃色蓬鬆固體之產物(1.5g,63%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.61-7.38(m,3H),6.36(d,J=10.5Hz,1H),3.47(s,3H)。
中間產物-78：2-烯丙基-1-溴-4-(三氟甲基)苯
將其由2-烯丙基-4-(三氟甲基)苯胺(Org Lett,2012,14(12),3048-3051)依照中間產物-21步驟2中所描述的類似程序製備。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.81-7.66(m,1H),7.50(d,J=2.3Hz,1H),7.48-7.32(m,1H),5.98(ddt,J=16.8,10.1,6.5Hz,1H),5.21(dq,J=10.1,1.5Hz,1H),5.14(dq,J=17.1,1.7Hz,1H),3.69-3.49(m,2H)。
中間產物-79：過氟苯基4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-6中所描述的類似程序，使用中間產物-4與中間產物-78以製備此標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.55-7.50(m,2H),7.44-7.32(m,2H),6.98-6.88(m,2H),4.57(t,J=6.9Hz,1H),4.42-4.27(m,2H),2.89-2.68(m,2H),2.42-2.32(m,1H),2.22-2.05(m,1H),1.83-1.67(m,2H),1.08(t,J=7.3Hz,3H)。
範例
範例-1與2：(S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺以及(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
將6-氟吡啶-2-胺(0.11g,0.993mmol)溶解於THF(10ml)並且將雙(三甲基矽基)胺基鋰(LiHMDS)(0.943ml,1M in THF,0.943mmol)加至其中。在10min後，將THF中之中間產物-3(0.30g,0.496mmol)溶液加入並將暗紅色反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。在反應完成後，其以飽和NH4Cl溶液平息並將反應混合物以醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯層以1N HCl溶液清洗，然 後經由Na2SO4乾燥並且濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得白色固體之產物(0.25g,96%)。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：Chiral pak IE；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B=50：50，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間：5.42min(範例1)與保留時間6.25min(範例2)獲得這些異構物，並使用振動圓二色(VCD)光譜將絕對立體化學分別指定為S與R。具有α構型的化合物提供較佳的活體外對Nav1.7活性。
LCMS(ESI)：m/z 533.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.39(s,1H),7.86-7.74(m,3H),7.52(d,J=1.9Hz,1H),7.35-7.24(m,3H),6.92(dd,J=13.6,8.1Hz,2H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),6.42(s,1H),4.30-4.15(m,1H),4.19-4.08(m,2H),3.69(s,3H),2.18-2.08(m,1H),2.02-1.90(m,1H)。
範例-3/4：(S&R)-N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-3與4-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=EtOH,A：B=50：50，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間：5.90min(範例-3)與保留時間7.61min(範例-4)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 533.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),7.82-7.70(m,2H),7.53(d,J=1.9Hz,1H),7.27(d,J=7.3Hz,3H),6.96-6.80(m,3H),6.44(s,1H),4.28-4.19(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.69(s,3H),2.19-2.07(m,1H),2.03-1.89(m,1H)。
範例-5/6：(S&R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-3與5-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：DCM=1：1)，A：B=60：40，以提供異構物1與異構物2。於保留時間5.83min(範例5)與保留時間7.07min(範例6)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 533.06(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.13(s,1H),8.21(d,J=3.0Hz,1H),7.81-7.73(m,2H),7.68(dt,J=8.6,5.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.32-7.23(m,3H),7.17-7.07(m,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),6.42(s,1H),4.27-4.18(m,1H),4.18-4.10(m,2H),3.69(s,3H),2.17-2.07(m,1H),2.04-1.91(m,1H)。
範例-7/8：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-3與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：DCM=1：1)，A：B=60：40，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間5.69min(範例7)與保留時間6.91min(範例8)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 534.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.88(s,1H),8.65(s,2H),7.83-7.70(m,2H),7.53(d,J=1.8Hz,1H),7.36(d,J=7.1Hz,2H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.44(s,1H),4.29-4.19(m,1H),4.20-4.07(m,2H),3.69(s,3H),2.18-2.08(m,1H),2.03-1.94(m,1H)。
範例-9/10：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-3與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：DCM=1：1)，A：B=60：40，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間5.40min(範例9)與保留時間6.68min(範例10)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 516.06(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(s,1H),8.36(d,J=6.3Hz,1H),7.86-7.72(m,2H),7.53(s,1H),7.36-7.24(m,3H),7.05(d,J=6.2Hz,1H),6.88(d,J=8.5Hz,1H),6.44(s,1H),4.28-4.20(m,1H),4.20-4.06(m,2H),3.69(s,3H),2.21-2.05(m,1H),2.05-1.91(m,1H)。
範例-11/12：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-3與吡嗪-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(EtOH+0.1% TFA)，B=(MeOH+0.1% TFA)，A：B=90： 10，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間9.90min(範例11)與保留時間11.37min(範例12)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 516.04(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.59(s,1H),8.33(s,1H),8.22(d,J=4.5Hz,2H),7.81-7.73(m,2H),7.52(d,J=1.8Hz,1H),7.33(d,J=7.6Hz,2H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.43(s,1H),4.23(dt,J=9.6,4.2Hz,1H),4.18-4.11(m,2H),3.69(s,3H),2.17-2.08(m,1H),2.00-1.92(m,1H)。
範例-13/14：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-3與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(EtOH+0.1% TFA)，B=(MeOH+0.1% TFA)，A：B=50：50，以提供異構物1與異構物2。於保留時間10.62min(範例13)與保留時間12.34min(範例14)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 516.19(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(s,1H),7.83-7.71(m,3H),7.66-7.59(m,1H),7.54(d,J=1.9Hz,1H),7.32-7.20(m,3H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),6.46(s,1H),4.26-4.18(m,1H),4.16-4.09(m,2H),3.70(s,3H),2.14-2.10(m,1H),1.98-1.90(m,1H)。
範例-15/16：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-3與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B=40：60，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間5.10min(範例15)與保留時間6.78min(範例16)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 516.19(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.76(s,1H),8.53(d,J=4.9Hz,2H),7.82-7.73(m,2H),7.53(d,J=1.8Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.44(s,1H),4.28-4.20(m,1H),4.20-4.08(m,2H),3.70(s,3H),2.19-2.07(m,1H),2.02-1.91(m,1H)。
範例-17/18：(S&R)-N-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-3與3-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B=60：40，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間8.39min(範例17)與保留時間9.66min(範例18)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 533.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.05-7.97(m,1H),7.83-7.76(m,2H),7.75-7.66(m,1H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.38(s,2H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),7.15-7.06(m,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.46(s,1H),4.28-4.20(m,1H),4.19-4.09(m,2H),3.70(s,3H),2.20-2.09(m,1H),2.04-1.94(m,1H)。
範例-19/20：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-3與6-甲基吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B=70：30，以提供異構物1與異構物2。於保留時間8.10min(範例19)與保留時間9.29min(範例20)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 529.21(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.61-7.53(m,3H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.38(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),7.08(d,J=8.7Hz,1H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),6.65(d,J=7.3Hz,1H),6.31(d,J=1.9Hz,1H),4.28-4.13(m,2H),4.20-4.10(m,1H),3.77(s,3H),2.48(s,3H),2.13-1.93(m,2H)。
範例-21/22：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-3與5-甲基吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B=40：60，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.16min(範例21)與保留時間8.91min(範例22)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 529.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.91-7.72(m,3H),7.60-7.51(m,2H),7.30-7.21(m,3H),7.10(d,J=8.7Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.44(s,1H),4.25-4.18(m,1H),4.15-4.07(m,2H),3.69(s,3H),2.14(s,3H),2.13-2.08(m,1H),1.98-1.90(m,1H)。
範例-23/24：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-3與4-甲基吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B=60：40，以提供異構物1與異構物2。於保留時間7.26min(範例23)與保留時間8.32min(範例24)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 529.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.86-7.73(m,3H),7.53(d,J=1.8Hz,1H),7.30-7.21(m,3H),7.04(s,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),6.69(s,1H),6.45(s,1H),4.25-4.17(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.70(s,3H),2.25(s,3H),2.17-1.88(m,2H)。
範例-25/26：(S&R)-N-(6-異丙基吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
將KOH(0.74g,13.15mmol)加至2-丙醇(10ml)中之N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺(範例-1/2的消旋混合物)的攪拌溶液。將此於80℃下加熱12小時。將溶劑自反應混合 物蒸發，並將殘餘物於醋酸乙酯與水間隔開。以鹽水清洗合併的有機層，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物進一步地以管柱層析法純化，以獲得異構物的混合物(0.15g,15%)。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH)，A：B=80：20，以提供異構物1與異構物2。於保留時間8.04min(範例25)與保留時間8.97min(範例26)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 573.12(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.02(s,1H),7.78(d,J=10.2Hz,2H),7.58-7.46(m,2H),7.35-7.21(m,3H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.48-6.40(m,2H),6.28(d,J=8.1Hz,1H),4.85-4.77(m,1H),4.32-4.20(m,1H),3.69(s,3H),4.19-4.04(m,2H),2.23-1.90(m,2H),1.13(d,J=6.2Hz,3H),1.10(d,J=6.1Hz,3H)。
範例-27/28：(S&R)-N-(2-氟吡啶-3-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-3與2-氟吡啶-3-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B= 70：30，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.09min(範例27)與保留時間7.06min(範例28)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 533.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.53(s,1H),7.99(d,J=4.8Hz,1H),7.83-7.72(m,3H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.36-7.21(m,2H),7.18-7.11(m,2H),6.91(d,J=7.9Hz,1H),6.43(s,1H),4.28-4.09(m,3H),3.69(s,3H),2.20-1.92(m,2H)。
範例-29/30：(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-3與4-甲基嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B=50：50，以提供異構物1與異構物2。於保留時間9.41min(範例29)與保留時間11.60min(範例30)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 530.08(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(s,1H),7.82-7.72(m,2H),7.53(s,1H),7.40-7.20(m,3H),6.93-6.78(m,2H),6.45(s,1H),4.25-4.06(m,3H),3.70(s,3H),2.28(s,3H),2.17-1.90(m,2H)。
範例-31/32：(S&R)-4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
步驟-1：7-(苯甲硫基)-4-羥基-2H-色烯-2-酮
將7-溴-4-羥基-2H-色烯-2-酮(100g,415mmol)溶解於1,4-二噁烷(1.2 l)並將溶液經由通入氮氣的方式脫氣，然後將Xanthphos(12g,20.74mmol)、Pd2(dba)3(9.5g,10.37mmol)、漢尼格鹼(145ml,830mmol)與苄基硫醇(47ml,394mmol)加至反應團塊並於80℃下加熱2小時。於真空的情況下移除溶劑，並將粗製的反應混合物懸浮於50ml DMF，並且伴隨激烈攪拌下加至冰水中，在15min後將水層小心地酸化至pH=5-4並且濾除。將殘餘物以500ml水清洗並於真空的情況下乾燥。再將乾燥殘餘物懸浮於500ml丙酮，過濾並於真空的情況下乾燥。LCMS(ESI)：m/z 285.27(M+H)+。
步驟-2：7-(苯甲硫基)-2-側氧-2H-色烯-4-基三氟甲磺酸鹽
將TEA(36.8ml,264mmol)接著三氟甲磺酸酐(36.9ml,220mmol)於0-5℃下逐滴加至DCM(250ml)中之7-(苯甲硫基)-4-羥基-2H-色烯-2-酮(步驟-1)(25g,88mmol)的溶液中，並於氮氣的環境下以相同溫度攪拌1小時。將冰水加至攪拌的反應混合物中，並以DCM稀釋；將有機層分離並以2N HCl 溶液清洗。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物以100ml之MeOH磨碎並過濾，以獲得標題化合物(29.5g,81%)。LCMS(ESI)：m/z 416.91(M+H)+。
步驟-3：7-(苯甲硫基)-4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2H-色烯-2-酮
將1,4-二噁烷(20ml)中的7-(苯甲硫基)-2-側氧-2H-色烯-4-基三氟甲磺酸鹽(步驟-2)(3.8g,9.13mmol)與(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)硼酸(2.16g,9.13mmol)的溶液以氮氣清洗，其後加入磷酸鉀(4.84g,22.82mmol)與PdCl2(dppf)(0.67g,0.913mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌1小時。在TLC指示反應完成之後，將混合物倒至水中並以醋酸乙酯萃取。有機層被收集並經由Na2SO4乾燥並蒸發。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(2.6g,62%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H),7.41-7.31(m,7H),7.18(d,J=1.8Hz,1H),7.01(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.12(s,1H),6.01(d,J=2.0Hz,1H),4.21(d,J=7.2Hz,2H),3.68(s,3H)。
步驟-4：5-(苯甲硫基)-2-(1-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-羥丙基)酚
於室溫下將DMF(0.5ml)：EtOH(2ml)中的7-(苯甲硫基)-4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2H-色烯-2-酮(步驟-3)(2.6g,5.66mmol)、氯化鈷(II)六水合物(0.14g,0.566mmol)之溶液攪拌30min然後冷卻至0℃。NaBH4(0.86g,22.66mmol)於0℃下加入並攪拌16小時。將反應混合物以加水平息，並於醋酸乙酯與水間隔開。將有機相以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並且濃縮。將粗產物以管柱層析法純化，以獲得標題化合物(1g,38%)。LCMS(ESI)：m/z 465.23(M+H)+。
步驟-5：5-(2-(7-(苯甲硫基)色滿-4-基)-5-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑
將三苯基膦(0.55g,2.097mmol)加入THF(15ml)中之5-(苯甲硫基)-2-(1-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-羥丙基)酚(0.65g,1.398mmol)的溶液中，並冷卻至0℃，接著逐滴加入DEAD(0.33ml,2.097mmol)並攪拌1小時。在完成後，將混合物加至水中並以醋酸乙酯萃取。有機層被收集並經由Na2SO4乾燥，並於真空的情況下蒸發。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(0.43g,68%)。LCMS(ESI)：m/z 447.23(M+H)+。
步驟-6：過氟苯基4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
按照如同中間產物-3(步驟-2)中所描述的類似程序，使用步驟-5中間產物以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 571.01(M+H)+。
步驟-7：(S&R)-4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1與範例-2中所描述的類似程序，使用步驟-6中間產物與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B=50：50，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.24min(範例31)與保留時間6.96min(範例32)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 499.30(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.38(s,1H),7.91-7.83(m,1H),7.51-7.44(m,3H),7.36-7.28(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.97(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),6.77(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),6.36(s,1H),4.27-4.00(m,3H),3.69(s,3H),2.14-1.87(m,2H)。
範例-33/34：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(4-異丙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-8與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B=50：50，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.43min(範例33)與保留時間7.23min(範例34)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 523.19(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.37(s,1H),7.93-7.81(m,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.31(d,J=7.0Hz,2H),7.04-6.82(m,5H),6.76(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.30(s,1H),4.70-4.59(m,1H),4.27-4.17(m,1H),4.16-3.90(m,2H),3.69(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.26(d,J=6.0Hz,6H)。
範例-35/36：(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-6與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：MeOH+0.1% TFA，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間4.43min(範例35)與保留時間5.09min(範例36)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 531.09(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.79(s,1H),8.52(d,J=4.9Hz,2H),8.38(d,J=2.5Hz,1H),8.15(td,J=8.1,2.5Hz,1H),7.73(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.40-7.29(m,3H),7.24(d,J=8.2Hz, 1H),7.07(t,J=4.9Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),4.28-4.18(m,2H),4.18-4.08(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.02-1.96(m,1H)。
範例-37/38：(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-6與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=50：50，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間5.73min(範例37)與保留時間7.58min(範例38)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 549.08(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48(s,2H),8.38(d,J=2.5Hz,1H),8.15(td,J=8.2,2.5Hz,1H),7.73(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.34-7.26(m,3H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),4.27-4.17(m,2H),4.14-4.07(m,1H),2.18-2.09(m,1H),2.01-1.97(m,1H)。
範例-39/40：(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同中範例-1/2所描述的類似程序，使用中間產物-6與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B=70：30，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間6.30min(範例39)與保留時間7.72min(範例40)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 530.82(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.64(s,1H),8.43-8.31(m,2H),8.15(td,J=8.2,2.5Hz,1H),7.73(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.36-7.27(m,3H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),4.29-4.18(m,2H),4.18-4.08(m,1H),2.18-2.10(m,1H),2.04-1.94(m,1H)。
範例-41/42：(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-6與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=50：50，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間6.62min(範例41)與保留時間7.76min(範例42)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 531.02(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,J=2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.15(td,J=8.1,2.5Hz,1H),7.81-7.71(m,2H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.62(dd,J=9.6,4.1Hz,1H),7.32(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),7.28-7.19(m,3H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),4.26-4.17(m,2H),4.16-4.08(m,1H),2.19-2.08(m,1H),2.03-1.94(m,1H)。
範例-43/44：(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-10與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B=60：40，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間6.91min(範例43)與保留時間7.81min(範例44)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 530.19(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.76(s,1H),8.53(d,J=4.9Hz,2H),7.72-7.65(m,1H),7.61-7.49(m,3H),7.43-7.27(m,4H), 7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.13-7.04(m,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),4.37-4.19(m,2H),4.19-4.01(m,1H),2.16-2.07(m,1H),2.05-1.99(m,1H)。
範例-45/46：(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-10與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷+0.1% DEA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B=70：30，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間6.93min(範例45)與保留時間8.01min(範例46)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 547.99(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.88(s,1H),8.65(s,2H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.62-7.47(m,3H),7.44-7.28(m,4H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),4.35-4.18(m,2H),4.18-4.01(m,1H),2.13-2.06(m,1H),2.04-1.95(m,1H)。
範例-47/48：(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-10與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷+0.1% DEA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B=70：30，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間7.83min(範例47)與保留時間8.97min(範例48)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 529.97(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(s,1H),8.37(s,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.62-7.48(m,3H),7.43-7.26(m,4H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.05(s,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),4.35-4.17(m,2H),4.14-4.10(m,1H),2.11-2.09(m,1H),2.08-1.94(m,1H)。
範例-49/50：(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-10與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% DEA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B= 85：15，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間9.22min(範例49)與保留時間10.00min(範例50)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 547.00(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.38(s,1H),7.87(dd,1H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.61-7.47(m,3H),7.32(d,J=8.6Hz,4H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.05-6.87(m,2H),6.80-6.67(m,1H),4.33-4.16(m,2H),4.16-4.06(m,1H),2.13-2.04(m,1H),2.04-1.96(m,1H)。
範例-51/52：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-12與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=50：50，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間6.04min(範例51)與保留時間8.32min(範例52)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 502.98(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.84(s,1H),8.67(s,1H),8.49(d,J=4.9Hz,2H),8.02-7.96(m,2H),7.93-7.88(m,1H),7.43-7.34(m,3H),7.05-6.98(m,1H),6.92(d,J=8.6Hz,1H),4.26-4.19(m,1H),4.16-4.07(m,1H),4.04-3.97(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.09-2.01(m,1H)。
範例-53/54：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-12與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=50：50，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間6.00min(範例53)與保留時間7.33min(範例54)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 502.96(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.54(s,1H),8.69(s,1H),8.31(s,1H),8.05-7.96(m,2H),7.94-7.84(m,2H),7.75-7.66(m,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.25(d,J=9.4Hz,2H),6.90(d,J=7.9Hz,1H),4.27-4.19(m,1H),4.15-4.07(m,1H),4.03-3.97(m,1H),2.21-2.12(m,1H),2.09-2.00(m,1H)。
範例-55/56：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-12與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=50：50，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間5.53min(範例55)與保留時間7.82min(範例56)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 520.98(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.89(s,1H),8.70-8.63(m,3H),8.00(d,J=7.4Hz,2H),7.91(d,J=8.3Hz,1H),7.44-7.34(m,3H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),4.30-4.20(m,1H),4.18-4.08(m,1H),4.02(t,J=7.2Hz,1H),2.20-2.15(m,1H),2.09-1.99(m,1H)。
範例-57/58：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-12與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=50：50，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間5.18min(範例57)與保留時間7.17min(範例58)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 502.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66-8.58(m,2H),8.30(s,1H),7.97(d,J=11.7Hz,2H),7.91(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.01(s,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),4.27-4.19(m,1H),4.10(t,J=9.9Hz,1H),3.99(t,J=7.4Hz,1H),2.18-2.14(m,1H),2.10-1.96(m,1H)。
範例-59/60：(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-12與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B=60：40，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間5.40min(範例59)與保留時間6.20min(範例60)獲得這些異構物。
LCMS：m/z 520.02(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.39(s,1H),8.66(s,1H),7.99(d,J=4.2Hz,2H),7.94-7.81(m,2H),7.43-7.30(m,3H),6.97(d,J=8.1Hz,2H),6.77(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),4.13(t,J=10.1Hz,1H),4.02(t,J=7.4Hz,1H),2.22-2.13(m,1H),2.11-1.97(m,1H)。
範例-61/62：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-14與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B=70：30，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間5.99min(範例61)與保留時間7.00min(範例62)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 549.95(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.38(s,1H),7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.36(d,J=1.9Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.01-6.93(m,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.81-6.70(m,1H),4.86(t,1H),4.30-4.15(m,2H),2.69(s,3H),2.31-2.16(m,1H),2.14-2.02(m,1H)。
範例-63/64：(S&R)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-14與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B=70：30，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間7.36min(範例63)與保留時間8.21min(範例64)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 533.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.74(s,1H),8.60-8.50(m,2H),7.85-7.80(m,2H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),4.87(t,J=7.2Hz,1H),4.26-4.15(m,2H),2.70(s,3H),2.29-2.20(m,1H),2.09-2.04(m,1H)。
範例-65/66：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-14與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak LA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B=75：25，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間7.06min(範例65)與保留時間8.00min(範例66)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 550.70(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.88(s,1H),8.65(s,2H),7.89-7.77(m,2H),7.68(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.44-7.31(m, 2H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),4.91-4.82(m,1H),4.29-4.14(m,2H),2.70(s,3H),2.31-1.99(m,2H)。
範例-67/68：(S&R)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-14與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B=75：25，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間6.82min(範例67)與保留時間7.72min(範例68)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 533.06(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),8.37(s,1H),7.85-7.79(m,2H),7.72-7.64(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),4.86(t,J=7.3Hz,1H),4.27-4.15(m,2H),2.70(s,3H),2.27-2.18(m,1H),2.09-2.04(m,1H)。
範例-69/70：(S&R)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-14與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B=75：25，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間9.94min(範例69)與保留時間10.92min(範例70)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 533.08(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,1H),7.94-7.81(m,3H),7.75-7.65(m,2H),7.29-7.17(m,3H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),4.85(t,J=7.1Hz,1H),4.29-4.12(m,2H),2.71(s,3H),2.27-2.06(m,2H)。
範例-71/72：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-16與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IF；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B=70： 30，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間6.59min(範例71)與保留時間7.90min(範例72)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 534.82(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.89(s,1H),8.66(s,2H),8.43(s,1H),8.01(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.45-7.32(m,2H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),4.91(t,J=6.7Hz,1H),4.30-4.15(m,2H),2.48(s,3H),2.36-2.25(m,1H),2.06-1.95(m,1H)。
範例-73/74：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-16與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IF；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B=60：40，以提供保留時間6.06min(範例-73)與保留時間7.73min(範例-74)。
LCMS(ESI)：m/z 534.07(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.83-7.69(m,3H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.34-7.23(m,2H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.64(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),4.89(t,J=6.9Hz,1H),4.33-4.10(m,2H),2.55(s,3H),2.36-2.28(m,1H),2.12-2.05(m,1H)。
範例-75/76：(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-16與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B=70：30，以提供保留時間7.82min(範例-75)與保留時間8.96min(範例-76)。
LCMS(ESI)：m/z 517.04(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.76(s,1H),8.61-8.51(m,2H),8.44(s,1H),8.01(d,J=1.9Hz,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.18-7.06(m,2H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),4.91(t,J=6.7Hz,1H),4.28-4.16(m,2H),2.5(s,3H),2.37-1.95(m,2H)。
範例-77/78：(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-16與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B=75：25以提供保留時間7.19min(範例-77)與保留時間8.12min(範例-78)。
LCMS(ESI)：m/z 516.82(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),8.44(s,1H),8.37(s,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),7.17-7.02(m,2H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),4.90(t,J=6.8Hz,1H),4.23(d,J=10.7Hz,2H),2.53(s,3H),2.30-2.00(m,2H)。
範例-79/80：(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-16與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B=70：30，以提供保留時間7.71min(範例-79)與保留時間8.58min(範例-80)。
LCMS(ESI)：m/z 516.82(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.53(s,1H),8.44(s,1H),8.31(s,1H),8.04-7.87(m,2H),7.75-7.60(m,2H),7.32-7.22(m,2H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),4.89(t,J=6.6Hz,1H),4.27-4.13(m,2H),2.55(s,3H),2.38-1.95(m,2H)。
範例-81/82：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用過氟苯基中間產物-18與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：DCM=1：1)，A：B=60：40，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間5.62min(範例81)與保留時間7.40min(範例82)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 559.22(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.38(s,1H),7.92-7.81(m,1H),7.75(s,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.39(d,J=1.9Hz,1H),7.33(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.03-6.95(m,2H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.77(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),4.61(t,1H),4.31-4.18(m,2H),3.63-3.45(m,2H),3.30-3.13(m,2H),3.05(s,3H),2.35-2.23(m,1H),2.09-1.91(m,1H)。
範例-83/84：(S&R)-4-(2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-18與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：DCM=1：1)，A：B=50：50，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間5.49min(範例83)與保留時間6.83min(範例84)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 542.06(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.77(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,2H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),7.52(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.11-6.95(m,2H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),4.61(t,J=6.8Hz,1H),4.34-4.18(m,2H),3.64-3.46(m,2H),3.29-3.14(m,2H),3.05(s,3H),2.36-2.25(m,1H),2.07-1.94(m,1H)。
範例-85/86：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-18與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：DCM=1：1)，A：B=50：50，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間4.96min(範例85)與保留時間6.00min(範例86)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 560.01(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.62(s,2H),7.73(s,1H),7.57-7.48(m,1H),7.46-7.30(m,2H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),4.59(t,J=6.9Hz,1H),4.32-4.19(m,2H),3.55-3.45(m,2H)3.32-3.12(m,2H),3.03(s,3H),2.37-2.23(m,1H),2.07-1.93(m,1H)。
範例-87/88：(S&R)-4-(2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-18與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：DCM=1：1)，A：B=50：50，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間4.53min(範例87)與保留時間6.96min(範例88)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 542.06(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.65(s,1H),8.36(s,1H),7.75(s,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),7.38-7.23(m,2H),7.11-6.98(m,2H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),4.60(t,J=6.9Hz,1H),4.35-4.19(m,2H),3.64-3.46(m,2H),3.30-3.15(m,2H),3.06(s,3H),2.37-2.24(m,1H),2.10-1.95(m,1H)。
範例-89/90：(S&R)-4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-20與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B=70：30，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.02min(範例89)與保留時間6.82min(範例90)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 519.19(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.39(s,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H),7.92-7.72(m,4H),7.38-7.27(m,3H),7.01-6.92(m,2H),6.77(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.58-6.51(m,1H),4.39-4.08(m,3H),2.24-1.97(m,2H)。
範例-91/92：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-22與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(EtOH：MeOH=1：1)，A：B=50：50，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.43min(範例91)與保留時間7.23min(範例92)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 523.19(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.89(s,1H),8.66(s,2H),8.07-7.92(m,3H),7.79(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),5.07(t,J=7.2Hz,1H),4.31-4.13(m,2H),2.28-2.03(m,2H)。
範例-93：(R/S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-22b與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 518.95(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.75(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,2H),8.06-7.93(m,3H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.08(t,J=4.9Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),5.07(t,J=7.2Hz,1H),4.30-4.09(m,2H),2.32-2.05(m,2H)。
範例-94：(R/S)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-22b與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 518.96(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.65(s,1H),8.36(s,1H),8.12-7.93(m,3H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.40-7.23(m,3H),7.05(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),5.06(t,J=7.1Hz,1H),4.30-4.12(m,2H),2.31-2.05(m,2H)。
範例-95：(R/S)-N-(噠嗪-3-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-22b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 518.88(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.52(s,1H),8.30(s,1H),8.10-7.87(m,4H),7.79(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.70(dd,J=9.5,3.7Hz,1H),7.37-7.14(m,3H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),5.05(t,J=7.1Hz,1H),4.30-4.12(m,2H),2.30-2.07(m,2H)。
範例-96：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-22b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 535.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.37(s,1H),8.05-7.93(m,3H),7.87(dd,J=8.2Hz,1H),7.78(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.39-7.26(m,3H),7.01-6.89(m,2H),6.77(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),5.07(t,J=8.2,6.1Hz,1H),4.31-4.13(m,2H),2.31-2.08(m,2H)。
範例-97/98：(S&R)-4-(2-(6-異丙基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-24與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=60： 40，以提供異構物1與異構物2。於保留時間9.69min(範例97)與保留時間10.74min(範例98)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 571.14(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.74(s,1H),8.53(d,J=4.8Hz,2H),8.26(s,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.08(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),5.33-5.23(m,1H),4.34-4.10(m,3H),2.17-1.96(m,2H),1.32(d,3H),1.24(d,3H)。
範例-99/100：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(6-異丙基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-24與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：(MeOH+0.1% TFA)以獲得異構物1與異構物2。於保留時間5.67min(範例99)與保留時間6.21min(範例100)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 588.83(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.88(s,1H),8.65(s,2H),8.25(s,1H),7.89-7.52(m,3H),7.42-7.28(m,2H),7.22(d,J=8.2Hz,1H),6.89(dd,J=36.7,8.3Hz,2H),5.29(五重峰，J=6.3Hz,1H),4.37-4.04(m,3H),2.22-1.93(m,2H),1.32(d,6H)。
範例-101/102：(S&R)-4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-26與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：(MeOH+0.1% TFA)以獲得異構物1與異構物2。於保留時間6.25min(範例101)與保留時間7.25min(範例102)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 575.26(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.87(s,1H),8.65(s,2H),8.26(d,J=2.5Hz,1H),7.83(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.69(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),6.99-6.85(m,2H),4.35(q,2H),4.31-4.20(m,2H),4.17-4.08(m,1H),2.21-1.96(m,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。
範例-103：(R/S)-4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
於室溫下將K2CO3(0.078g,0.57mmol)加至EtOH(5ml)中的(R/S)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺(範例-36)(0.10g,0.19mmol)之攪拌溶液，並將反應於100℃下攪拌15小時。在 TLC指示反應完成之後，將反應混合物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。將有機層經由Na2SO4乾燥，並於真空的情況下蒸發。將粗產物經由管柱層析法、接著以掌性製備型HPLC純化，以獲得標題化合物(0.020g,19.06%)。LCMS(ESI)：m/z 557.12(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.75(s,1H),8.53(d,J=4.9Hz,2H),8.26(d,J=2.4Hz,1H),7.83(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.22(d,J=8.2Hz,1H),7.07(d,J=6.2Hz,1H),6.95-6.85(m,2H),4.34(q,J=6.9Hz,2H),4.32-4.08(m,3H),2.18-1.97(m,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。
範例-104：(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
將LiHMDS(0.272ml，於THF中1M，0.272mmol)於0℃下加至THF(5ml)中之嘧啶-2-胺(0.027g,0.286mmol)的攪拌溶液中，並攪拌10min。將THF(5ml)中之中間產物-27b(0.080g,0.143mmol)於0℃加至上述反應混合物。在TLC指示反應完成之後，將反應混合物以檸檬酸溶液平息並以醋酸乙酯萃取。合併的有機層以鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化以獲得白色固體之標題化合物(0.025g,37%)。LCMS(ESI)：m/z 470.05(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.80(s,1H),8.54(d,J=4.8Hz,2H),7.95(s,1H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),7.09(t,J=4.9Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),4.74(t,J=6.5 Hz,1H),4.34-4.22(m,1H),4.20-4.08(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.15-2.04(m,1H)。
範例-105：(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-104中所描述的類似程序，使用中間產物-27b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 487.92(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.91(s,1H),8.67(s,2H),7.95(d,J=1.9Hz,1H),7.66(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),4.74(t,J=6.5Hz,1H),4.28(ddd,J=10.9,7.4,2.9Hz,1H),4.15(ddd,J=11.0,7.3,3.1Hz,1H),2.29(d,J=12.9Hz,1H),2.10(d,J=15.1Hz,1H)。
範例-106：(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-104中所描述的類似程序，使用中間產物-27b與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 469.98(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),8.39(s,1H),7.95(d,J=1.9Hz,1H),7.71-7.59(m,1H),7.40-7.30(m,2H),7.22-7.02(m,2H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),4.80-4.66(m,1H),4.33-4.22(m,1H),4.20-4.08(m,1H),2.34-2.26(m,1H),2.14-2.04(m,1H)。
範例-107：(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-104中所描述的類似程序，使用中間產物-27b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 470.03(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.54(s,1H),8.31(s,1H),7.98-7.89(m,2H),7.75-7.63(m,2H),7.32-7.24(m,2H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),6.92(d,J=7.9Hz,1H),4.77-4.68(m,1H),4.31-4.22(m,1H),4.17-4.10(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.14-2.06(m,1H)。
範例-108：(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-104中所描述的類似程序，使用中間產物-27b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 486.97(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.39(s,1H),7.97-7.82(m,2H),7.65(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),7.02-6.94(m,2H),6.77(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.74(t,J=6.5Hz,1H),4.33-4.23(m,1H),4.21-4.10(m,1H),2.31-2.05(m,2H)。
範例-109/110：(S&R)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-29與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=70：30，以提供異構物1與異構物2。於保留時間9.22min(範例109)與保留時間10.20min(範例110)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 520.08(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.71(s,1H),8.59-8.49(m,2H),7.62(s,1H),7.52-7.34(m,3H),7.18-7.04(m,2H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),4.80-4.66(m,1H),4.37-4.22(m,2H),3.92(d,J=11.4Hz,1H),3.80-3.08(m,4H),2.30-2.18(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.84-1.51(m,4H)。
範例-111/112：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-31與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IC；移動相：A=(己烷+0.1% DEA)，B=(EtOH：DCM=1：1)，A：B=60：40，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間7.85min(範例111)與保留時間8.90min(範例112)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 535.99(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 7.75(dd,J=8.0Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.43(d,J=1.9Hz,1H),7.29-7.25(m,3H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),6.64(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.35-4.26(m,2H),4.26-4.11(m,1H),3.94-3.70(m,2H),2.64(t,J=8.1Hz,2H),2.44-2.24(m,3H),2.15-1.99(m,1H)。
範例-113/114：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，分別使用中間產物-31a及31b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 536.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.88(s,1H),8.66(s,2H),7.79(s,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),4.41(t,J=7.4Hz,1H),4.30-4.20(m,2H),3.87-3.66(m,2H),2.32-2.19(m,3H),2.18-2.08(m,2H),2.04-1.95(m,1H)。
範例-115：(R/S)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-31b與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 518.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.74(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,2H),7.79(s,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),7.13-7.03(m,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),4.41(t,J=7.3Hz,1H),4.30-4.19(m,2H),3.84-3.67(m,2H),2.47-2.39(m,2H),2.31-2.18(m,1H),2.18-2.07(m,2H),2.07-1.94(m,1H)。
範例-116：(R/S)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-31b與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 519.04(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),8.38(brs,1H),7.79(s,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),7.39-7.25(m,2H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.07(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),4.41(t,J =7.4Hz,1H),4.34-4.22(m,2H),3.87-3.67(m,2H),2.49-2.40(m,2H),2.29-2.07(m,3H),2.07-1.94(m,1H)。
範例-117：(R/S)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-31b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 518.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.35(s,1H),7.88(d,J=9.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.70(dd,J=9.5,4.2Hz,1H),7.63(d,J=7.3Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=8.1Hz,1H),4.39(t,J=7.2Hz,1H),4.30-4.19(m,2H),3.85-3.67(m,2H),2.48-2.39(m,2H),2.28-2.19(m,1H),2.18-2.08(m,2H),2.03-1.95(m,1H)。
範例-118/119：(S&R)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-33與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=70：30，以提供異構物1與異構物2。於保留時間8.18min(範例118)與保留時間9.46min(範例119)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 521.09(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54(d,J=4.9Hz,2H),7.58(d,J=1.9Hz,1H),7.47-7.31(m,3H),7.19-7.02(m,2H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),4.79(t,1H),4.33-4.23(m,2H),3.74-3.58(m,4H),3.03-2.74(m,4H),2.26-2.05(m,2H)。
範例-120：(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-33b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 539.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86(s,1H),8.66(s,2H),7.58(s,1H),7.47-7.31(m,3H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),4.79(t,1H),4.32-4.24(m,2H),3.73-3.57(m,4H),3.00-2.75(m,4H),2.28-2.07(m,2H)。
範例-121：(R/S)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-33b與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 521.06(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.66(s,1H),8.37(s,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.19-6.99(m,2H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),4.79(t,J=7.5Hz,1H),4.33-4.22(m,2H),3.75-3.56(m,4H),3.02-2.76(m,4H),2.27-2.05(m,2H)。
範例-122：(R/S)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-33b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 521.05(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,1H),7.90(s,1H),7.73-7.41(m,3H),7.30-7.06(m,3H),6.75(d,J=8.2Hz,1H),4.81-4.76(m,1H),4.33-4.22(m,2H),3.77-3.62(m,4H),3.00-2.76(m,4H),2.27-2.04(m,2H)。
範例-123：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-33b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 538.06(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.36(s,1H),7.87(dd,J=8.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.39-7.27(m,2H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),6.98(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),6.85-6.73(m,2H),4.78(t,J=7.4Hz,1H),4.32-4.24(m,2H),3.73-3.53(m,4H),2.98-2.73(m,4H),2.27-2.04(m,2H)。
範例-124/125：(S&R)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，分別使用中間產物-35a及中間產物-35b與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 510.05(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.73(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,2H),7.45-7.31(m,3H),7.25(d,J=7.9Hz,1H),7.13-7.02(m,2H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),4.55(t,J=6.6Hz,1H),4.27-4.00(m,4H),3.56-3.46(m,1H),3.45-3.37(m,1H),3.21(s,3H),2.20-2.10(m,2H)。
範例-126：(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-35b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 528.03(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.86(s,1H),8.66(s,2H),7.41-7.32(m,3H),7.26(d,J=7.9Hz,1H),7.06(d,J=7.9Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),4.56(t,J=6.7Hz,1H),4.29-4.00(m,4H),3.55-3.37(m,2H),3.21(s,3H),2.22-2.09(m,2H)。
範例-127：(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-35b與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 510.04(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.66(s,1H),8.39(s,1H),7.44-7.29(m,3H),7.26(d,J=7.9Hz,1H),7.18-7.01(m,2H),6.92(d, J=8.0Hz,1H),4.56(t,J=6.6Hz,1H),4.32-4.05(m,4H),3.58-3.37(m,2H),3.22(s,3H),2.21-2.11(m,2H)。
範例-128：(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-35b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 510.04(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.52(s,1H),8.31(s,1H),7.92(s,1H),7.70(dd,J=9.5,4.2Hz,1H),7.34(d,J=1.8Hz,1H),7.31-7.18(m,3H),7.02(d,J=7.9Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),4.56(t,J=6.4Hz,1H),4.34-4.07(m,4H),3.62-3.44(m,2H),3.24(s,3H),2.26-2.07(m,2H)。
範例-129：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-35b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 527.04(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 11.36(s,1H),7.87(dd,J=8.1Hz,1H),7.42-7.29(m,3H),7.25(d,J=7.9Hz,1H),7.06(d,J=7.9Hz,1H),6.98(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.77(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.55(t,J=6.8Hz,1H),4.29-3.99(m,4H),3.55-3.35(m,2H),3.20(s,3H),2.24-2.08(m,2H)。
範例-130/131：(S&R)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-37與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=40：60，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.43min(範例130)與保留時間7.76min(範例131)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 524.11(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.73(s,1H),8.53(d,J=4.9Hz,2H),7.42-7.33(m,2H),7.30-7.22(m,2H),7.16-7.05(m,2H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),4.53(t,1H),4.28-4.17(m,2H),4.15-3.91(m,2H),3.33-3.19(m,2H),3.16(s,3H),2.22-2.11(m,2H),1.78-1.63(m,2H)。
範例-132：(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-37b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 542.01(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(s,1H),8.66(s,2H),7.40-7.33(m,2H),7.31-7.24(m,2H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),4.53(t,J=7.0Hz,1H),4.27-4.18(m,2H),4.13-3.94(m,2H),3.31-3.20(m,2H),3.16(s,3H),2.21-2.13(m,2H),1.78-1.64(m,2H)。
範例-133：(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-37b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 523.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.51(s,1H),8.30(s,1H),7.92(s,1H),7.74-7.66(m,1H),7.31-7.22(m,4H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),4.53(t,J=6.7Hz,1H),4.22-3.99(m,4H),3.33-3.24(m,2H),3.18(s,3H),2.18-2.12(m,2H),1.84-1.73(m,2H)。
範例-134：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-37b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 541.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.36(s,1H),7.87(dd,J=8.2Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.29-7.22(m,2H),7.13(d,J=7.8Hz,1H),6.98(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.76(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.53(t,J=7.0Hz,1H),4.27-4.17(m,2H),4.14-3.91(m,2H),3.33-3.16(m,2H),3.15(s,3H),2.21-2.11(m,2H),1.79-1.60(m,2H)。
範例-135：(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-39b與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 494.02(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.73(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,2H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.47(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.41(d, J=1.9Hz,1H),7.37(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.08(t,J=5.0Hz,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),6.81(d,J=8.2Hz,1H),4.66(t,J=7.1Hz,1H),4.28-4.22(m,2H),3.60(t,J=6.5Hz,2H),3.24(s,3H),3.14-3.06(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.30-2.19(m,1H),2.03-1.92(m,1H)。
範例-136：(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-39b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 512.00(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.87(s,1H),8.66(s,2H),7.65(d,J=2.1Hz,1H),7.47(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.36(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),4.66(t,J=7.0Hz,1H),4.32-4.20(m,2H),3.60(t,J=6.5Hz,2H),3.24(s,3H),3.15-3.06(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.04-1.94(m,1H)。
範例-137：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-39b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 511.01(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.37(s,1H),7.87(dd,J=8.2Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.46(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.37(d,J=1.9Hz,1H),7.33(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.98(dd,J=7.9,1.9Hz,2H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.77(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.66(t,J=7.1Hz,1H),4.30-4.23(m,2H),3.59(t,J=6.5Hz,2H),3.23(s,3H),3.15-3.05(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.29-2.19(m,1H),2.03-1.92(m,1H)。
範例-138：(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-39b與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ES：)：m/z 493.91(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.66(s,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),8.42(s,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.39-7.27(m,2H),7.18-6.96(m,2H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),4.66(t,J=7.0Hz,1H),4.32-4.20(m,2H),3.60(t,J=6.5Hz,2H),3.24(s,3H),3.17-2.94(m,2H),2.30-2.16(m,1H),2.09-1.91(m,1H)。
範例-139：(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-39b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 493.91(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.52(s,1H),8.30(s,1H),7.93(s,1H),7.74-7.61(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.30-7.20(m,2H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),4.64(t,J=6.9Hz,1H),4.31-4.19(m,2H),3.60(t,J=6.5Hz,2H),3.24(s,3H),3.15-2.95(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.06-1.90(m,1H)。
範例-140/141：(S&R)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，分別使用中間產物-41a及中間產物-41b與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 508.22(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.74(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,2H),7.60(s,1H),7.51-7.34(m,3H),7.14-6.96(m,2H),6.80(d,J=8.2Hz,1H),4.59(t,J=7.1Hz,1H),4.35-4.23(m,2H),3.38-3.30(m,2H),3.23(s, 3H),2.93-2.74(m,2H),2.31-2.17(m,1H),2.09-1.94(m,1H),1.89-1.73(m,2H)。
範例-142：(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-41b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 526.24(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.87(s,1H),8.66(s,2H),7.61-7.45(m,2H),7.43-7.32(m,2H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.81(d,J=8.2Hz,1H),4.59(t,J=7.2Hz,1H),4.32-4.24(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.23(s,3H),2.90-2.74(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.90-1.74(m,2H)。
範例-143：(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-41b與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 507.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.66(s,1H),8.42(s,1H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.47(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.37-7.26(m,2H),7.15-6.99(m,2H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),4.59(t,1H),4.32-4.24(m,2H),3.38-3.28(m,2H),3.23(s,3H),2.96-2.72(m,2H),2.29-2.20(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.85-1.72(m,2H)。
範例-144：(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-41b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 507.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.52(s,1H),8.30(s,1H),7.92(s,1H),7.70(dd,J=9.6,4.1Hz,1H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.47(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),4.58(t,J=7.1Hz,1H),4.33-4.22(m,2H),3.40-3.34(m,2H),3.23(s,3H),2.93-2.76(m,2H),2.31-2.20(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.86-1.81(m,2H)。
範例-145：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-41b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 524.94(M+H)+；1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ 11.37(s,1H),7.88(dd,J=8.2Hz,1H),7.59(d,J=2.1Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.41-7.29(m,2H),7.04-6.94(m,2H),6.85-6.73(m,2H),4.59(t,J=7.2Hz,1H),4.34-4.24(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.22(s,3H),2.89-2.75(m,2H),2.30-2.19(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.88-1.76(m,2H)。
範例-146/147：(S&R)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-43與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=70：30，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.90min(範例146)與保留時間7.69min(範例147)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 522.09(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(d,J=4.9Hz,2H),7.59(s,1H),7.50-7.33(m,3H),7.12-6.98(m,2H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),4.60(t,J=8.2,6.3Hz,1H),4.32-4.24(m,2H),3.35-3.29(m,2H),3.19(s,3H),2.86-2.69(m,2H),2.29-2.01(m,2H),1.70-1.49(m,4H)。
範例-148：(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-43與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=80：20，以提供異構物1與異構物2。於保留時間7.52min與保留時間8.87min(範例148)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 540.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.88(s,1H),8.66(s,2H),7.60(s,1H),7.46(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.42-7.32(m,2H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),4.60(t,J=7.1Hz,1H),4.35-4.24(m,2H),3.36-3.28(m,2H)3.20(s,3H),2.90-2.70(m,2H),2.27-1.94(m,2H),1.67-1.48(m,4H)。
範例-149：(R/S)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-43與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=70：30，以提供異構物1與異構物2。於保留時間5.81min與保留時間6.75min(範例149)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 522.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.67(s,1H),8.39(s,1H),7.60(s,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),7.18-6.97(m,2H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),4.59(t,J=7.2Hz,1H),4.32-4.24(m,2H),3.35-3.30(m,2H),3.20(s,3H),2.89-2.71(m,2H),2.30-1.98(m,2H),1.70-1.53(m,4H)。
範例-150：(R/S)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-43與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=70：30，以提供異構物1與異構物2。於保留時間5.47min與保留時間6.57min(範例150)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 521.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,1H),7.90(s,1H),7.70(dd,J=9.5,4.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),4.58(t,J=7.1Hz,1H),4.36-4.16(m,2H),3.36-3.31(m,2H),3.20(s,3H),2.87-2.70(m,2H),2.29-2.14(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.72-1.46(m,4H)。
範例-151/152：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-43與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=75：25，以提供異構物1與異構物2。於保留時間7.65min(範例151)與保留時間8.669min(範例152)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 539.08(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.38(s,1H),7.87(dd,J=8.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.38(d,J=1.9Hz,1H),7.32(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.06-6.94(m,2H),6.84-6.73(m,2H),4.60(t,J=7.3 Hz,1H),4.35-4.25(m,2H),3.35-3.24(m,2H),3.19(s,3H),2.82-2.60(m,2H),2.29-2.17(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.75-1.50(m,4H)。
範例-153：(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-45b與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 482.80(M+H)+：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.73(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,2H),7.71(d,J=2.1Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.45-7.27(m,2H),7.15-6.95(m,2H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),4.78(t,J=6.2Hz,1H),4.72-4.56(m,2H),4.36-4.20(m,2H),3.29-3.06(m,2H),2.31-2.21(m,1H),2.02-1.92(m,1H)。
範例-154：(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-45b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 500.07(M+H)+：1H NMR (400MHz,DMSO-d 6)δ 11.89(s,1H),8.66(s,2H),7.72(s,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),4.78(t,J=6.2Hz,1H),4.70-4.62(m,2H),4.31-4.20(m,2H),3.32-3.12(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.07-1.95(m,1H)。
範例-155：(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-45b與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 482.27(M+H)+：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.66(s,1H),8.36(s,1H),7.71(s,1H),7.57-7.47(m,1H),7.39-7.24(m,2H),7.10-6.95(m,2H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),4.78(t,J=6.2Hz,1H),4.71-4.60(m,2H),4.31-4.21(m,2H),3.32-3.15(m,2H),2.28-2.18(m,1H),2.03-1.93(m,1H)。
範例-156：(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-45b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 482.03(M+H)+：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.52(s,1H),8.31(s,1H),7.92(s,1H),7.77-7.65(m,2H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.32-7.19(m,2H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),4.79(t,J=6.2Hz,1H),4.72-4.56(m,2H),4.32-4.19(m,2H),3.31-3.12(m,2H),2.31-2.18(m,1H),2.02-1.92(m,1H)。
範例-157：(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-45b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 499.07(M+H)+：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.39(s,1H),7.92-7.83(m,1H),7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.51(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.32(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.06-6.95(m,2H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.77(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),4.77(t,J=6.2Hz,1H),4.70-4.59(m,2H),4.35-4.19(m,2H),3.31-3.08(m,2H),2.31-2.17(m,1H),2.04-1.91(m,1H)。
範例-158：(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-47b與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 496.08(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.75(s,1H),8.60-8.46(m,2H),7.64(s,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.15-6.99(m,2H),6.81(d,J=8.2Hz,1H),4.64-4.52(m,2H),4.48-4.40(m,1H),4.33-4.22(m,2H),2.98-2.81(m,2H),2.28-2.17(m,1H),2.07-1.91(m,3H)。
範例-159：(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-47b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 513.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.89(s,1H),8.66(s,2H),7.64(d,J=1.9Hz,1H),7.48(d,1H),7.43-7.29(m,2H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),4.64-4.52(m,2H),4.44(t,J=5.9Hz,1H),4.33-4.23(m,2H),2.97-2.80(m,2H),2.30-2.21(m,1H),2.08-1.90(m,3H)。
範例-160：(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-47b與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 496.10(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.59(s,1H),8.29(d,J=6.3Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.54-7.44(m,1H),7.34-7.24(m,2H),7.06-6.96(m,2H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),4.62-4.52(m,2H),4.44(t,J=5.9Hz,1H),4.30-4.22(m,2H),2.95-2.77(m,2H),2.29-2.20(m,1H),2.07-1.87(m,3H)。
範例-161：(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-47b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 495.95(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.52(s,1H),8.34-8.29(m,1H),7.97-7.86(m,1H),7.70(dd,J=9.6,4.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.03(d,J=8.2 Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),4.63-4.53(m,2H),4.45(t,J=5.9Hz,1H),4.31-4.23(m,2H),2.98-2.83(m,2H),2.30-2.21(m,1H),2.07-1.89(m,3H)。
範例-162：(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-47b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 513.08(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.38(s,1H),7.93-7.82(m,1H),7.64(s,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.41-7.29(m,2H),7.06-6.94(m,2H),6.87-6.73(m,2H),4.65-4.52(m,2H),4.44(t,J=6.0Hz,1H),4.36-4.19(m,2H),2.95-2.81(m,2H),2.30-2.19(m,1H),2.07-1.88(m,3H)。
範例-163：(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-49b與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)；m/z 510.11(M+H)+；1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 11.74(s,1H),8.54(d,J=4.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.51-7.24(m,3H),7.21-6.99(m,2H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),4.68-4.50(m,2H),4.44-4.17(m,3H),2.95-2.71(m,2H),2.30-1.95(m,2H),1.79-1.44(m,4H)。
範例-164：(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-49b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 528.12(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.88(s,1H),8.66(s,2H),7.62(s,1H),7.47(d,1H),7.43-7.34(m,2H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),4.65-4.50(m,2H),4.45-4.25(m,3H),2.95-2.73(m,2H),2.30-2.18(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.81-1.53(m,4H)。
範例-165：(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-49b與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 510.05(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.66(s,1H),8.40(s,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.38-7.24(m,2H),7.03(d,J=8.2Hz,2H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),4.60(t,J=7.2Hz,1H),4.53(t,J=5.8Hz,1H),4.44-4.39(m,1H),4.35-4.22(m,2H),2.91-2.74(m,2H),2.29-2.20(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.84-1.59(m,4H)。
範例-166：(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-49b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 510.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.52(s,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.70(dd,J=9.5,4.1Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.47(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.32-7.20(m,2H),7.09-6.99(m,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),4.63-4.49(m,2H),4.47-4.39(m,1H),4.34-4.21(m,2H),2.94-2.73(m,2H),2.25-2.19(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.82-1.59(m,4H)。
範例-167：(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-49b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 527.06(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.37(s,1H),7.87(dd,J=8.2Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.38(d,J=1.9Hz,1H),7.32(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.05-6.94(m,2H),6.84-6.74(m,2H),4.61(t,J=7.2Hz,1H),4.53(t,J=5.8Hz,1H),4.44-4.37(m,1H),4.33-4.22(m,2H),2.92-2.71(m,2H),2.30-2.16(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.85-1.49(m,4H)。
範例-168/169：(R&S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-51與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：(乙腈+0.1% TFA)，以獲得異構物1與異構物2。於保留時間4.82min(範例168)與保留時間5.99min(範例169)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 535.94(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.66(d,J=4.9Hz,2H),7.68(d,J=1.9Hz,1H),7.56(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),7.09-6.89(m,4H),4.65-4.53(m,2H),4.30-4.19(m,2H),3.90-3.70(m,2H),3.65-3.53(m,2H),2.29-2.18(m,2H),2.10-2.01(m,1H),1.97-1.75(m,2H),1.60-1.40(m,1H)。
範例-170/171：(R&S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-51與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=50：50，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.37min(範例170)與保留時間7.90min(範例171)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 553.95(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),8.65(s,2H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.24(d,J=6.4Hz,2H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),4.75-4.65(m,1H),4.53(t,J=7.3Hz,1H),4.30-4.17(m,2H),3.63(d,J=7.9Hz,1H),3.50-3.38(m,3H),2.32-2.06(m,2H),1.90-1.84(m,1H),1.68-1.41(m,2H),1.24-1.06(m,1H)。
範例-172/173：(R&S)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-51與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=40：60，以提供異構物1與異構物2。於保留時間7.07min(範例172)與保留時間8.09min(範例173)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 535.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.66(s,1H),8.38(s,1H),7.32(d,J=2.8Hz,3H),7.23(q,J=8.0Hz,2H),7.07(s,1H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),4.75-4.65(m,1H),4.53(t,J=7.3Hz,1H),4.28-4.10(m,2H),3.71-3.19(m,4H),2.30-2.05(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.71-1.45(m,2H),1.19-1.02(m,1H)。
範例-174/175：(R&S)-N-(噠嗪-3-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-51與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=40：60，以提供異構物1與異構物2。於保留時間8.71min(範例174)與保留時間10.18min(範例175)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 535.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.52(s,1H),8.31(s,1H),7.89(s,1H),7.69(dd,J=9.5,4.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.28-7.12(m,4H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),4.75-4.70(m,1H),4.53(t,J=7.0Hz,1H),4.25-4.17(m,2H),3.68-3.63(m,1H),3.52-3.42(m,3H),2.25-2.07(m,2H),1.94-1.88(m,1H),1.69-1.49(m,2H),1.35-1.05(m,1H)。
範例-176/177：(R&S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-51與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=60：40，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.98min(範例176)與保留時間8.06min(範例177)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 552.82(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.35(s,1H),7.86(dd,J=8.2Hz,1H),7.38-7.17(m,5H),6.97(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.76(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),4.53(t,J=7.3Hz,1H),4.30-4.16(m,2H),3.70-3.61(m,1H),3.52-3.42(m,2H),3.32-3.23(m,1H),2.28-2.07(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.62-1.48(m,2H),1.13-0.99(m,1H)。
範例-178/179：(R&S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-53與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=30：70，以提供異構物1與異構物2。於保留時間7.21min(範例178)與保留時間9.80min(範例179)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 522.04(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.75(s,1H),8.53(d,J=5.0Hz,2H),7.42-7.33(m,2H),7.32-7.24(m,2H),7.14-7.05(m,2H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),5.20-5.12(m,1H),4.52(t,J=6.8Hz,1H),4.27-4.12(m,2H),3.79-3.55(m,4H),2.24-1.95(m,4H)。
範例-180/181：(R&S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-53與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=65：35，以提供異構物1與異構物2。於保留時間7.07min(範例180)與保留時間7.84min(範例181)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 539.10(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.36(s,1H),7.87(dd,J=8.1Hz,1H),7.36(d,J=1.9Hz,1H),7.33-7.18(m,4H),6.98(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.76(dd,J=8.1,2.5Hz,1H),5.11(d,J=5.7Hz,1H),4.48(t,J=7.2Hz,1H),4.27-4.15(m,2H),3.85(dd,J=10.1,4.4Hz,1H),3.69(d,J=10.1Hz,1H),3.61-3.41(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.91-1.80(m,1H),1.58-1.44(m,1H)。
範例-182：(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-53b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 540.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.86(s,1H),8.65(s,2H),7.38(d,J=1.9Hz,1H),7.34(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),5.14(t,J=5.2Hz,1H),4.49(t,J=7.2Hz,1H),4.26-4.14(m,2H),3.87(dd,J=10.1,4.4Hz,1H),3.69(d,J=10.1Hz,1H),3.61-3.53(m,1H),3.48-3.39(m,1H),2.22-2.08(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.51-1.39(m,1H)。
範例-183：(S/R)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-(((S)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-53b與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 540.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.67(s,1H),8.38(s,1H),7.40-7.23(m,4H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),5.20-5.06(m,1H),4.49(t,J=7.3Hz,1H),4.25-4.14(m,2H),3.87(dd,J=10.2,4.6Hz,1H),3.78-3.54(m,3H),2.22-2.07(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.59-1.35(m,1H)。
範例-184：(S/R)-N-(噠嗪-3-基)-4-(2-(((S)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-53b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 522.08(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.31(s,1H),7.93(s,1H),7.71(s,1H),7.36-7.20(m,4H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),5.22-5.12(m,1H),4.55-4.45(m,1H),4.26-4.11(m,2H),3.95-3.43(m,4H),2.25-2.07(m,3H),1.65-1.48(m,1H)。
範例-185/186：(S&R)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(((R)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-55與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=30：70，以提供異構物1與異構物2。於保留時間7.08min(範例185)與保留時間9.87min(範例186)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 522.15(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.72(s,1H),8.53(d,J=4.9Hz,2H),7.42-7.32(m,2H),7.31-7.23(m,2H),7.19(d,J=7.9Hz, 1H),7.08(t,J=4.9Hz,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),5.12(s,1H),4.49(t,J=7.1Hz,1H),4.20(t,J=5.0Hz,2H),3.86(dd,J=10.2,4.4Hz,1H),3.70(d,J=10.2Hz,1H),3.62-3.52(m,1H),3.51-3.40(m,1H),2.17-2.07(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.49-1.41(m,1H)。
範例-187/188：(S&R)-2'-(7-(N-(嘧啶-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸
步驟-1：(S&R)-叔丁基2'-(7-(N-(嘧啶-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸鹽
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-57與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B=80：20，以提供異構物1與異構物2。分別於保留時間8.96min與保留時間10.18min獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 612.14(M+H)+；
步驟-2：(S&R)-2'-(7-(N-(嘧啶-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸
將TFA(0.057ml,0.736mmol)加至DCM(10ml)中之(S/R)-叔丁基2'-(7-(N-(嘧啶-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸鹽(異構物1)(0.045g,0.074mmol)的攪拌溶液，並於室溫下攪拌4小時。在TLC指示反應完成之後，將反應混合物蒸發至乾燥，並以戊烷清洗以獲得白色固體(0.035g,86%)(範例-187)。類似地將步驟1之異構物2以TFA處理而得到範例188。
LCMS(ESI)：m/z 555.82(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.52(d,J=4.9Hz,2H),8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.65-7.58(m,3H),7.41-7.33(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.07(t,J=4.9Hz,1H),6.92(d,J=8.7Hz,1H),4.33-4.20(m,2H),4.10(t,J=10.2Hz,1H),2.14-1.97(m,2H)。
範例-189/190：(S&R)-2'-(7-(N-(5-氟嘧啶-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸
步驟-1：(S&R)-叔丁基2'-(7-(N-(5-氟嘧啶-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸鹽
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-57與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(MeOH：DCM=1：1)，A：B=80：20，以提供異構物1與異構物2。分別於保留時間8.02min與保留時間9.26min獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 652.12(M+Na)+；
步驟-2：(S&R)-2'-(7-(N-(5-氟嘧啶-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸
按照如同範例187/188(步驟-2)中所描述的類似程序，使用步驟-1中間產物以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 573.82(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.88(s,1H),8.64(s,2H),8.04(d,J=7.9Hz,2H),7.77-7.67(m,1H),7.65-7.60(m,3H),7.40-7.33(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),4.34-4.20(m,2H),4.10(t,J=10.2Hz,1H),2.13-1.98(m,2H)。
範例-191：(R/S)-2'-(7-(N-(噠嗪-3-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸
步驟-1：叔丁基(R/S)-2'-(7-(N-(噠嗪-3-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸鹽
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-57b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 612.14(M+H)+；
步驟-2：(R/S)-2'-(7-(N-(噠嗪-3-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸
叔丁基去保護作用係以範例-187/188中所描述，使用TFA進行以獲得標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 555.82(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,1H),8.05(d,J=8.0Hz,2H),7.87(d,J=9.6Hz,1H),7.76-7.66(m,2H),7.65-7.57(m,3H),7.28-7.20(m,3H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),4.27-4.02(m,3H),2.15-1.98(m,2H)。
範例-192：(R/S)-2'-(7-(N-(6-氟吡啶-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸
步驟-1：叔丁基(R/S)-2'-(7-(N-(6-氟吡啶-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸鹽
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-57b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 628.71(M+H)+；
步驟-2：(R/S)-2'-(7-(N-(6-氟吡啶-2-基)胺磺醯基)色滿-4-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸
叔丁基去保護作用係依範例187中所描述者進行，使用TFA進行以獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.09(s,1H),11.37(s,1H),8.03(d,J=7.9Hz,2H),7.86(dd,J=8.2Hz,1H),7.70(d,1H),7.65-7.57(m,3H),7.37-7.28(m,2H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.00-6.92(m,2H),6.75(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),4.35-4.18(m,2H),4.10(t,J=10.2Hz,1H),2.18-1.97(m,2H)。
範例-193/194：(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-59與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=30：70，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.49min(範例193)與保留時間7.80min(範例194)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 531.02(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.79(s,1H),8.69(d,J=2.9Hz,1H),8.53(d,J=4.9Hz,2H),7.89(td,J=8.7,3.0Hz,1H),7.79(dd,J=8.7,4.5Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),7.07(t,J=4.9Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),4.57(t,J=7.2Hz,1H),4.29-4.21(m,1H),4.16-4.09(m,1H),2.21-2.15(m,1H),2.11-2.03(m,1H)。
範例-195/196：(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-59與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=30：70，以提供異構物1與異構物2。於保留時間4.97min(範例195)與保留時間5.72min(範例196)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 548.70(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.88(s,1H),8.69(d,J=2.8Hz,1H),8.61(s,2H),7.93-7.85(m,1H),7.79(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.39-7.30(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),4.56(t,J=7.6Hz,1H),4.30-4.19(m,1H),4.15-4.05(m,1H),2.22-2.11(m,1H),2.11-2.00(m,1H)。
範例-197/198：(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-59與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：(MeOH+0.1% TFA)以獲得異構物1與異構物2。於保留時間6.96min(範例197)與保留時間7.61min(範例198)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z=531.22(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.52(s,1H),8.70(d,J=2.9Hz,1H),8.30(s,1H),7.90(td,J=8.9,3.1Hz,2H),7.79(dd,J=8.7,4.5Hz,1H),7.76-7.67(m,3H),7.28-7.19(m,3H),6.87(d,J=7.9Hz,1H), 4.59-4.50(m,1H),4.27-4.19(m,1H),4.14-4.07(m,1H),2.25-2.12(m,1H),2.10-1.99(m,1H)。
範例-199/200：(S&R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-59與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=60：40，以提供異構物1與異構物2。於保留時間7.20min(範例199)與保留時間8.24min(範例200)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 531.09(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=2.9Hz,1H),8.65(s,1H),8.37(s,1H),7.89(td,J=8.7,3.0Hz,1H),7.79(dd,J=8.7,4.5Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.30(s,2H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.91(d,J=7.6Hz,1H),4.56(t,1H),4.29-4.21(m,1H),4.12(t,J=9.6Hz,1H),2.23-2.11(m,1H),2.11-1.98(m,1H)。
範例-201：(S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
步驟-1：(S/R)-過氟苯基-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽：
將1,4-二噁烷(5ml)中的2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(0.16g,0.716mmol)與(R/S)-過氟苯基4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽(中間產物-27a)(0.20g,0.358mmol)之溶液以N2清洗10min，然後將其加至磷酸氫二鉀(0.19g,1.074mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸酯(0.010g,0.036mmol)與PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.044g,0.054mmol)。將反應混合物於100℃下密封加熱1小時。在反應如TLC所指示地完成後，將反應混合物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。將有機相經由硫酸鈉乾燥，並於真空的情況下蒸發。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(0.11g,49%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.59(d,J=2.3Hz,1H),7.70-7.61(m,2H),7.58(s,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),4.42-4.31(m,2H),4.19-4.10(m,1H),2.70(s,3H),2.30-1.85(m,2H)。
步驟-2：(S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例1/2中所描述的類似程序，使用從步驟1所得產物與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 527.03(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.57(d,J=2.3Hz,1H),8.53(d,J=4.9Hz,2H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H), 7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.41-7.34(m,3H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),7.07(t,J=4.9Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),4.33-4.19(m,2H),4.16-4.07(m,1H),2.53(s,3H),2.17-2.10(m,1H),2.06-2.00(m,1H)。
範例-201的絕對立體化學係使用振動圓二色(VCD)光譜指定為S。
範例-202：(R)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
將LiHMDS(0.190ml，於THF中1M，0.190mmol)於0℃加至無水THF(2ml)中之嘧啶-2-胺(0.021g,0.219mmol)的溶液，並攪拌10min，再加入THF(3ml)中之中間產物-61(0.09g,0.146mmol)。將生成的混合物攪拌1小時。在TLC指示反應完成之後，將反應混合物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以水、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化以獲得白色固體之標題化合物(0.02g,26%)。LCMS(ESI)：m/z 527.11(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.80(s,1H),8.56(d,J=2.3Hz,1H),8.53(d,J=4.9Hz,2H),7.82(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),7.70(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),7.07(t,J=4.9Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),4.31-4.19(m,2H),4.16-4.07(m,1H),2.53(s,3H),2.19-2.08(m,1H),2.07-2.00(m,1H)。
範例-202的絕對立體化學係使用振動圓二色(VCD)光譜指定為R。具有α構型的化合物提供較佳的活體外對Nav1.7活性。
範例-203：(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例202中所描述的類似程序，使用中間產物-61與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 545.09(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.88(s,1H),8.65(s,2H),8.58(s,1H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),4.30-4.19(m,2H),4.12(t,J=10.2Hz,1H),2.55(s,3H),2.19-2.08(m,1H),2.08-1.95(m,1H)。
範例-204：(R/S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例202中所描述的類似程序，使用中間產物-61與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 527.04(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(s,1H),8.56(s,1H),8.40(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.30(s,2H),7.24(d,J=8.5Hz, 1H),7.10(s,1H),6.97-6.86(m,1H),4.33-4.18(m,2H),4.18-4.06(m,1H),2.54(s,3H),2.22-2.08(m,1H),2.08-1.95(m,1H)。
範例-205：(R/S)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例202中所描述的類似程序，使用中間產物-61與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 527.06(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(s,1H),8.56(s,1H),8.40(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.30(s,2H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.97-6.86(m,1H),4.33-4.18(m,2H),4.18-4.06(m,1H),2.54(s,3H),2.22-2.08(m,1H),2.08-1.95(m,1H)。
範例-206：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
步驟-1：過氟苯基4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽
將1,4-二噁烷(100ml)中的2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(3g,13.69mmol)與中間產物-27(4.5g,8.05mmol)之溶液以氮氣吹氣10min。其後磷酸氫二鉀(4.21g,24.16mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸酯(0.23g,0.805mmol)與PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.99g,1.208mmol)被加入並於114℃下密封管中加熱2小時。在TLC指示反應完成之後，將反應混合物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以水、鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並於真空的情況下濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化，以獲得標題化合物(1.9g,38%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.60(s,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.51-7.47(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),4.40-4.31(m,2H),4.20-4.12(m,1H),2.73(s,3H),2.30-1.85(m,2H)。
步驟-2：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
經由按照如同範例202中所描述的類似程序，使用過氟苯基4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽(步驟-1)與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=60： 40，以提供異構物1與異構物2。於保留時間8.27min與保留時間9.50min(範例206)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 544.03(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.37(s,1H),8.55(d,J=2.3Hz,1H),7.90-7.78(m,2H),7.70(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.22(d,J=8.2Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,2H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),4.31-4.19(m,2H),4.12(t,J=10.2Hz,1H),2.53(s,3H),2.16-2.08(m,1H),2.05-1.95(m,1H)。
範例-207：(R/S)-4-(2-(2-側氧噁唑啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-63b與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 520.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.74(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,2H),7.99(s,1H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.36(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.22(d,J=8.2Hz,1H),7.08(t,J=4.9Hz,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),4.61(t,J=8.7,6.1Hz,1H),4.54-4.41(m,2H),4.33-4.23(m,2H),4.11-3.90(m,2H),2.31-2.19(m,1H),2.10-1.96(m,1H)。
範例-208：(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-側氧噁唑啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-63b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 539.02(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.88(s,1H),8.66(s,2H),7.99(s,1H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.44-7.30(m,2H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),4.61(t,J=7.6Hz,1H),4.56-4.41(m,2H),4.34-4.22(m,2H),4.12-4.01(m,1H),4.01-3.90(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.08-1.97(m,1H)。
範例-209：(R/S)-4-(2-(2-側氧噁唑啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-63b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。
LCMS(ESI)：m/z 520.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.52(s,1H),8.33(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.89(s,1H),7.75-7.63(m,2H),7.28-7.18(m,3H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),4.59(t,J=7.3Hz,1H),4.54-4.46(m,2H),4.30-4.21(m,2H),4.12-3.94(m,2H),2.32-2.20(m,1H),2.08-2.00(m,1H)。
範例-210：(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-側氧噁唑啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-63b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 537.95(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.40(s,1H),7.99(s,1H),7.93-7.81(m,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.39-7.28(m,2H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),4.61(t,J=7.5Hz,1H),4.54-4.40(m,2H),4.35-4.24(m,2H),4.12-3.88(m,2H),2.30-2.19(m,1H),2.11-1.95(m,1H)。
範例-211：(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-65b與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 513.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.75(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,2H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.57- 7.31(m,3H),7.14-6.93(m,2H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.23(t,1H),4.59(t,J=7.0Hz,1H),4.37-4.16(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.32-1.94(m,4H)。
範例-212：(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-65b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 532.05(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.88(s,1H),8.66(s,2H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.09(t,J=56.6Hz,1H),4.60(t,J=7.0Hz,1H),4.35-4.21(m,2H),2.99-2.86(m,2H),2.30-1.94(m,4H)。
範例-213：(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-65b與嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 513.94(M+H)+；1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 8.66(s,1H),8.38(s,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.40-7.27(m,2H),7.17-7.00(m,2H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.16(t,1H),4.59(t,1H),4.34-4.21(m,2H),3.05-2.83(m,2H),2.30-1.93(m,4H)。
範例-214：(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-65b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 513.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.52(s,1H),8.30(s,1H),7.92(d,J=9.3Hz,1H),7.81-7.62(m,2H),7.60-7.47(m,1H),7.38-7.13(m,2H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.17(t,1H),4.57(t,1H),4.44-4.12(m,2H),3.10-2.71(m,2H),2.35-1.94(m,4H)。
範例-215：(R/S)-4-(2-(3,3-二氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-65b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 531.02(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 11.37(s,1H),7.87(q,J=8.2Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.44-7.27(m,2H),7.07-6.92(m,2H),6.92-6.66(m,2H),6.16(t,J=59.2,54.7Hz,1H),4.59(t,J=7.1Hz,1H),4.35-4.18(m,2H),3.00-2.80(m,2H),2.27-2.01(m,4H)。
範例-216/217：(R&S)-4-(2-(環氧丙烷-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-67與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：(IPA：MeOH=1：1)以獲得異構物1與異構物2。於保留時間5.17min(範例216)與保留時間6.74min(範例217)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 508.06(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.53(d,J=4.9Hz,2H),7.46-7.34(m,2H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),6.98-6.89(m,2H),5.42(t,1H),4.88(t,J=6.6Hz,1H),4.77(t,J=6.6Hz,1H),4.64(t,J=6.7Hz,1H),4.45(t,J=6.1Hz,1H),4.31(t,J=6.0Hz,1H),4.21(dd,J=20.9,6.5Hz,2H),2.25-2.14(m,2H)。
範例-218：(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(環氧丙烷-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-67b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 526.00(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.86(s,1H),8.65(s,2H),7.43-7.33(m,2H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),6.98-6.89(m,2H),5.42(五重峰，J=5.4Hz,1H),4.86(t,J=6.7Hz,1H),4.76(t,J=6.6Hz,1H),4.64(t,J=6.8Hz,1H),4.41(t,1H),4.31-4.16(m,3H),2.23-2.13(m,2H)。
範例-219：(S/R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(環氧丙烷-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-67b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 524.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.36(s,1H),7.87(dd,J=8.2Hz,1H),7.40-7.23(m,3H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),6.91(s,1H),6.76(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),5.41(五重峰，J=5.4Hz,1H),4.87(t,J=6.6Hz,1H),4.76(t,J=6.7Hz,1H),4.64(t,J=6.8Hz,1H),4.44(dd,J=7.2,4.9Hz,1H),4.36-4.12(m,3H),2.24-2.13(m,2H)。
範例-220/221：(S&R)-4-(2-(3-氟丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-69與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=30：70，以提供異構物1與異構物2。於保留時間5.72min(範例220)與保留時間7.90min(範例221)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 512.03(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(d,J=4.9Hz,2H),7.43-7.34(m,2H),7.32-7.24(m,2H),7.14-7.06(m,2H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),4.55(t,J=7.0Hz,1H),4.50-4.30(m,2H),4.24-4.10(m,4H),2.14(d,J=5.6Hz,2H),1.93-1.76(m,2H)。
範例-222：(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-71b與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 543.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.74(s,1H),8.53(d,J=4.9Hz,2H),7.80-7.68(m,3H),7.59(dd,J=8.5,3.6Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),7.08(t,J=4.9Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),4.62-4.54(m,1H),4.31-4.23(m,1H),4.20-4.10(m,1H),2.46(d,J=2.9Hz,3H),2.28-2.18(m,1H),2.16-2.04(m,1H)。
範例-223：(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-71b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 563.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.87(s,1H),8.65(s,2H),7.83-7.68(m,3H),7.59(dd,J=8.5,3.6Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.24(d,J=8.7Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),4.58(dd,J=8.6,6.2Hz,1H),4.31-4.24(m,1H),4.21-4.11(m,1H),2.46(d,J=2.9Hz,3H),2.29-2.18(m,1H),2.18-2.07(m,1H)。
範例-224：(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-71b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 543.94(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.51(s,1H),8.30(s,1H),7.91(s,1H),7.81-7.66(m,4H),7.60(dd,J=8.4,3.6Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,5.3Hz,3H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),4.60-4.52(m,1H),4.31-4.20(m,1H),4.18-4.09(m,1H),2.47(d,J=2.9Hz,3H),2.28-2.19(m,1H),2.15-2.03(m,1H)。
範例-225：(R/S)-4-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-71b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 561.95(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.37(s,1H),7.92-7.83(m,1H),7.81-7.64(m,3H),7.58(dd,J=8.6,3.6Hz,1H),7.38-7.27(m,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.96(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.76(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),4.57(t,J=7.5Hz,1H),4.32-4.22(m,1H),4.15(t,J=10.0,Hz,1H),2.45(d,J=2.9Hz,3H),2.27-2.18(m,1H),2.17-2.05(m,1H)。
範例-226/227：(S&R)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-72與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=70：30，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.74min(範例226)與保留時間7.36min(範例227)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 465.99(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.73(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,2H),7.43-7.35(m,2H),7.32(d,J=1.7Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.12-7.06(m,1H),6.98-6.90(m,2H),4.59(t,J=6.3Hz,1H),4.30-4.19(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.87(s,3H),2.25-1.99(m,2H)。
範例-228/229：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-72與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=60：40，以提供異構物1與異構物2。於保留時間8.31min(範例228)與保留時間9.37min(範例229)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 482.99(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.38(s,1H),7.87(dd,J=8.2Hz,1H),7.42-7.28(m,3H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),6.96(ddd,J=12.8,8.1,2.5Hz,3H),6.77(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.58(t,J=6.2Hz,1H),4.28-4.19(m,1H),4.14-4.04(m,1H),3.85(s,3H),2.22-2.02(m,2H)。
範例-230/231：(S&R)-4-(2-(3-側氧嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-74與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=60：40，以提供異構物1與異構物2。於保留時間5.65min(範例230)與保留時間6.45min(範例231)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 535.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.75(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,2H),7.88(s,1H),7.70-7.62(m,1H),7.44-7.30(m,2H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),7.00-6.82(m,1H),4.50-4.16(m,5H),4.08-3.98(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.65-3.49(m,1H),2.29-2.15(m,1H),2.04-1.95(m,1H)。
範例-232/233：(S&R)-4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-76與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。
進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IA；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：DCM=1：1)，A：B=50：50，以提供異構物1與異構物2。於保留時間5.23min(範例232)與保留時間5.99min(範例233)獲得這些異構物。
LCMS(ESI)：m/z 569.07(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.74(s,1H),8.54(d,J=4.8Hz,2H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.41(d,J=1.9Hz,1H),7.35(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),4.85(t,1H),4.40-4.16(m,2H),3.52-3.14(m,8H),2.32-2.22(m,1H),2.12-1.96(m,1H)。
範例-234：(R/S)-4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-76b與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 586.83(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.86(s,1H),8.66(s,2H),7.72(s,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.42-7.30(m,2H),7.13-7.06(m,1H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),4.87-4.82(m,1H),4.39-4.19(m,2H),3.51-3.18(m,8H),2.33-2.23(m,1H),2.11-1.97(m,1H)。
範例-235：(R/S)-4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-76b與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 585.95(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.37(s,1H),7.87(dd,J=8.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.31(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.98(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),6.86(d,J=8.1Hz,1H),6.77(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.90- 4.79(m,1H),4.39-4.21(m,2H),3.50-3.21(m,8H),2.33-2.21(m,1H),2.11-2.00(m,1H)。
範例-236：(R/S)-4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-76b與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 568.95(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.51(s,1H),8.30(s,1H),7.93(s,1H),7.71(s,2H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),4.88-4.79(m,1H),4.38-4.19(m,2H),3.52-3.21(m,8H),2.30-2.20(m,1H),2.08-1.95(m,1H)。
範例-237：(R/S)-4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用(R/S)-過氟苯基4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺酸鹽(中間產物-76b)與 嘧啶-4-胺以製備此標題化合物。LCMS(ESI)：m/z 568.95(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.78-8.36(m,2H),7.71(d,J=1.7Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.38-7.23(m,2H),7.19-7.05(m,2H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),4.91-4.80(m,1H),4.40-4.18(m,2H),3.52-3.19(m,8H),2.30-2.19(m,1H),2.10-1.95(m,1H)。
範例-238/239：(S&R)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-79與嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=30：70，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.79min(範例238)與保留時間8.33min(範例239)獲得這些異構物。LCMS(ESI)：m/z 478.04(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.73(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,2H),7.59(d,J=2.1Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.41(d,J=1.9Hz,1H),7.37(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.13-6.98(m,2H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),4.60(t,J=7.2Hz,1H),4.33-4.22(m,2H),2.76(dd,J=33.8,8.5Hz,2H),2.29-2.17(m,1H),2.09-1.94(m,1H),1.67-1.55(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
範例-240/241：(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-79與5-氟嘧啶-2-胺以製備此標題化合物。進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak ID；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=30：70，以提供異構物1與異構物2。於保留時間4.61min(範例240)與保留時間5.49min(範例241)獲得這些異構物。LCMS(ESI)：m/z 496.01(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.88(s,1H),8.66(s,2H),7.60(s,1H),7.50-7.32(m,3H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),4.64-4.56(m,1H),4.36-4.22(m,2H),2.84-2.68(m,2H),2.28-2.19(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.67-1.54(m,2H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。
範例-242/243：(S&R)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-79與噠嗪-3-胺以製備此標題化合物。進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷+0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1： 1)，A：B=30：70，以提供異構物1與異構物2。於保留時間6.57min(範例242)與保留時間7.67min(範例243)獲得這些異構物。LCMS(ESI)：m/z 478.03(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.53(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.70(dd,J=9.5,4.1Hz,1H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.34-7.18(m,2H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),4.58(t,J=7.1Hz,1H),4.34-4.20(m,2H),2.88-2.70(m,2H),2.30-2.19(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.71-1.52(m,2H),0.95(t,J=7.3Hz,3H)。
範例-244/245：(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺
按照如同範例-1/2中所描述的類似程序，使用中間產物-79與6-氟吡啶-2-胺以製備此標題化合物。進一步使用掌性製備型HPLC分離鏡像異構物(管柱：ChiralPak IE；移動相：A=(己烷++0.1% TFA)，B=(IPA：MeOH=1：1)，A：B=50：50，以提供異構物1與異構物2。於保留時間4.91min(範例244)與保留時間5.64min(範例245)獲得這些異構物。LCMS(ESI)：m/z 495.06(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.38(s,1H),7.87(dd,J=8.2Hz,1H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.38(d,J=1.9Hz,1H),7.32(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.05-6.93(m,2H),6.83-6.74(m,2H),4.60(t,J=7.2Hz,1H),4.36-4.22(m,2H),2.86-2.65(m,2H),2.28-2.16(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.72-1.48(m,2H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
藥理活性
根據以下提供的程序對於NaV活性篩選在本發明的範圍內某些說明性的化合物。可經由本領域技術人員已知的其他方法與程序進行化合物的篩選。
經由測試化合物的鈉通道抑制分析：
將過量表現所關注通道的HEK-293細胞以30000細胞/孔的密度種植於96孔盤，並於37℃/5% CO2下培養48hr。按照製造商的說明使用Red Membrane Potential Dye(Molecular Devices)以進行試驗。簡言之，將細胞以1X紅膜電位染劑培養1.5小時。再將細胞以各種濃度的測試化合物處理15-20min，接著伴隨10-30μM藜蘆定鹼的去極化作用。按照FLIPR於510-545nm的激發與於565-625nm的放射讀取螢光。使用「最大值-最小值」螢光數值以計算抑制%。經由繪製對濃度之%抑制，並將曲線配適成S形劑量反應以計算IC50。
經由上述試驗步驟的使用，化合物於活體外被發現表現對Nav 1.7的功能活性，且特別適用於本文上述的疾病或失調的治療。活體外代表性化合物對NaV 1.7與NaV1.5的IC50數值(nM)係於表格1中闡述。

Claims (23)

  1. 一種具有結構式(I)之化合物： 其中，A1與A2係獨立地為氫或被取代或未被取代的(C1-C6)烷基；或A1與A2與它們相連接的碳原子一起形成一被取代的或未被取代的3至6元環烷基環或4-6元雜環基環；R1係選自由氫、鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基與被取代的或未被取代的(C1-C6)烷氧基所組成之該群組；R2，其在每個情況中可能為相同或不同的，係獨立地選自由鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代的(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C10)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環雜芳基、被取代的或未被取代的4至6元單環雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5所組成之該群組；環A為單環的六元雜芳基，該單環的六元雜芳基在該環中包含1至3個氮原子；R3，其在每個情況中可能為相同或不同的，係獨立地選自由鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基與被取代的或未被取代的(C1-C6)烷氧基所組成之該群組； R4與R5係獨立地選自氫或被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基；或R4與R5與它們相連接的氮原子一起形成被取代的或未被取代的5至6元雜環之環；R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代的(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C10)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基與被取代的或未被取代的4至6元單環雜環基所組成之該群組；‘m’為從0至3包含兩端點之整數；‘n’為從0至3包含兩端點之整數；其中被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜環基、被取代的或未被取代的雜環之環、被取代的或未被取代的烷氧基烷基的該取代基為獨立地選自由羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、側氧基(=O)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、羥基(C1-C6)烷基、烷氧基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳烷基、(C3-C8)環烷基、環烷基烷基、5至10元雜芳基、4至10元雜環之環、3至10元雜環基烷基、雜芳基烷基、-C(O)ORx、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(O)NRxRz、-NRxC(O)NRxRz、-N(Rx)S(O)2Ry、-NRxRz、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRxRz、-S(O)2NRxRz、-ORx、-OC(O)Ry、-C(RaRb)1-3C(O)ORx、-C(RaRb)1-3C(O)NRxRz、-OC(RaRb)2-3-ORx、-OC(RaRb)2-3-NRxRz、-OC(RaRb)2-3-S(O)0-2Ry、-C(RaRb)1-3-NRxRz、-C(RaRb)1-3-S(O)0-2Ry、-OC(RaRb)1-3-C(O)NRxRz、-OC(RaRb)1-3-C(O)ORx以及-S(O)0-2Ry所組成之該群組的其中之一或更多的相同或不同者；每個Rx係選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烯基、5至10元雜芳基、雜環之環、雜環基烷基與雜芳基烷基所組成之群組； 每個Ry係選自由(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烯基、5至10元雜芳基、雜環之環、雜環基烷基與雜芳基烷基所組成之群組；每個Rz係選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、芳烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烯基、5至10元雜芳基、雜環之環、雜環基烷基與雜芳基烷基所組成之群組；或Rx與Rz與它們相連接的氮原子一起形成一被取代或未被取代的、飽和或未飽和的4至8元環基環(cyclic ring)，其中該未飽和的環基環可具有一或兩個雙鍵；並且每個Ra與Rb係獨立地選自由氫、鹵素與被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基所組成之群組；或其N氧化物或其一藥學上可接受之鹽類或其立體異構物。
  2. 如申請專利範圍第1項中所述之化合物，該化合物具有結構式(II)： 或其N氧化物或一其藥學上可接受之鹽類或其立體異構物；其中，環A為單環的6元雜芳基，該單環的6元雜芳基在該環中包含1至2個氮原子；A1與A2係獨立地為氫或被取代或未被取代的(C1-C6)烷基；R2a係選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的(C3-C8)環烷基、被取代的或 未被取代的(C6-C10)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5，其中R4與R5為氫或(C1-C6)烷基；R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代的(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C10)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基所組成之該群組；R1、R2、R3與‘n’係如申請專利範圍第1項中所定義者。
  3. 如申請專利範圍第1項中所述之化合物，該化合物具有結構式(III) 或其N氧化物或一其藥學上可接受之鹽類或其立體異構物；其中，R2a係選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C10)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5，其中R4與R5為氫或(C1-C6)烷基；R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代的(C3-C8)環烷基、被取代的 或未被取代的(C6-C10)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基所組成之該群組；R1、R2、R3與‘n’係如申請專利範圍第1項中所定義者。
  4. 如申請專利範圍第1項中所述之化合物，該化合物具有結構式(IV) 或其N氧化物或一其藥學上可接受之鹽類或其立體異構物；其中，R2a係選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5，其中R4與R5為氫或(C1-C6)烷基；R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基所組成之該群組；R1、R2、R3與‘n’係如申請專利範圍第1項中所定義者。
  5. 如申請專利範圍第1項中所述之化合物，該化合物具有結構式(V) 或其N氧化物或一其藥學上可接受之鹽類或其立體異構物；其中，R2a係選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5，其中R4與R5為氫或(C1-C6)烷基；R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基所組成之該群組；R1、R2、R3與‘n’係如申請專利範圍第1項中所定義者。
  6. 如申請專利範圍第1項中所述之化合物，該化合物具有結構式(VI) 或其N氧化物或一其藥學上可接受之鹽類或其立體異構物；其中， R2a係選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5，其中R4與R5為氫或(C1-C6)烷基；R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、被取代的或未被取代之(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C12)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基所組成之該群組；R1、R2、R3與‘n’係如申請專利範圍第1項中所定義者。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中所述之化合物，其中R1為氫、鹵素或(C1-C6)烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項中所述之化合物，其中環A係選自、、以及。
  9. 如申請專利範圍第1項至第6項中所述之化合物，其中R3為鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基與被取代的或未被取代的(C1-C6)烷氧基；且‘n’為0或1。
  10. 如申請專利範圍第1項中所述之化合物，其中A1與A2係獨立地為氫或被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
  11. 如申請專利範圍第1項中所述之化合物，其中A1與A2與它們相連接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的3至6元環烷基環。
  12. 如申請專利範圍第1項至第6項中所述之化合物，其中R2係選自鹵素、氰基、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C10)芳基(例如苯基)、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基(例如吡啶基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基)、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基(例如吡咯烷酮、噁唑烷酮、嗎啉、嗎啉酮、硫代嗎啉、1,1-二氧化物、四氫哌喃)、-C(O)OH、-C(O)O-烷基與-C(O)NR4R5，其中R4與R5為氫或(C1-C6)烷基；R6係選自由氫、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基、(C3-C8)環烷基、被取代的或未被取代的(C6-C10)芳基、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基、與被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基所組成之該群組；且‘m’為0、1或2。
  13. 一種如同-申請專利範圍第2項至第6項中之任一項所述之化合物，其中R2為鹵素、(C1-C6)鹵烷基或O-R6，其中R6為氫或(C1-C6)烷基。
  14. 如申請專利範圍第1項中所述之化合物，該化合物具有結構式(II)： 其中A1與A2為氫；R1為氫；環A為單環的6元雜芳基，該單環的6元雜芳基在該環中包含1至2個氮原子(、、或)；R2為鹵素、(C1-C6)鹵烷基或-O-R6；R2a為鹵素、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷 基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)0-2-S(O)2-烷基、-O-R6、被取代的或未被取代的烷氧基 烷基、被取代的或未被取代的(C6-C10)芳基(、)、被取代的或未被取代的5至6元單環之雜芳基 ，，，)、被取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基 (，，，，，)；其中R6為被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基、被取代的或未被取代的烷氧基烷基與被 取代的或未被取代的4至6元單環之雜環基(，，)；R3為鹵素、被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基與被取代的或未被取代的(C1-C6)烷氧基；且‘n’為0或1；或其一游離鹼、其N氧化物，或其立體異構物或其一藥學上可接受之鹽類。
  15. 一種化合物，該化合物係選自：(S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺； (S&R)-N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-異丙基吡啶-2-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺； (S&R)-N-(2-氟吡啶-3-基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(4-異丙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(4'-氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺； (S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-甲基三唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺； (S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-(甲基磺醯基))乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(噠嗪-3-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(6-異丙基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(6-異丙基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺； (S&R)-4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-側氧吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S/R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺； (R/S)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-嗎啉-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺； (R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(4-甲氧基丁基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺； (R/S)-4-(2-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(3-氟丙基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(4-氟丁基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R&S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R&S)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R&S)-N-(嘧啶-4-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R&S)-N-(噠嗪-3-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R&S)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(R&S)-N-(嘧啶-2-基)-4-(2-(((S)-四氧呋喃-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺； 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(R/S)-4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；(R/S)-4-(2-(1,1-二氧硫代嗎啉基)-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(嘧啶-2-基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺；(S&R)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)-N-(噠嗪-3-基)色滿-7-磺醯胺；以及(S&R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)色滿-7-磺醯胺或其消旋物、其N氧化物或其一藥學上可接受之鹽類。
  16. 一種藥學組成物，其包含一或更多根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，以及一或更多藥學上可接受之賦形劑。
  17. 一種化合物的用途，其用於在對其有需要的受試者中治療、管理及/或減輕與Nav1.7功能的調節相關聯的疾病或失調、病徵或症狀，其中該方法包含給藥予受試者一治療有效量的根據前述申請專利範圍中的任一項之一化合物，或其藥學上可接受之一鹽類。
  18. 如申請專利範圍第17項中所述之用途，其中與Nav1.7功能的調節相關聯的該疾病、失調、病徵或症狀係選自由疼痛與肢端紅痛症(erythromelalgia)所組成之該群組。
  19. 如申請專利範圍第17項中所述之用途，其中與Nav1.7功能的調節相關聯的該疾病、失調、病徵或症狀係選自由神經失調、心血管症狀、神經肌肉 症狀、多發性硬化症、癌症、搔癢症(pruritus)、良性前列腺增生(BPH)所組成之該群組。
  20. 如申請專利範圍第18項中所述之用途，其中該疼痛為神經病性疼痛。
  21. 如申請專利範圍第18項中所述之用途，其中該疼痛為發炎性疼痛。
  22. 如申請專利範圍第17項中所述之用途，該用途在對其需要之一受試者中包含以一治療有效量給藥予該受試者，其中對其有需要的受試者中與Nav1.7功能的調節相關聯的該疾病、失調、病徵或症狀係選自由手術後疼痛(postoperative pain)、關節炎疼痛(arthritis pain)、骨關節炎疼痛(osteoarthritis pain)、與癌症相關聯的疼痛包括化療疼痛、繼發於轉移性炎症的神經病性疼痛、神經痛、口面疼痛(orofacial pain)、燒傷疼痛、軀體疼痛、牙痛、坐骨神經痛、腸阻塞疼痛、內臟疼痛、腸絞痛、肌筋疼痛、外傷疼痛、分娩疼痛、三叉神經痛、舌咽神經痛(glossopharangyl neuralgia)、痛性肥胖病(adiposis dolorosa)、急性疱疹與疱疹後神經痛、糖尿病神經病變、灼熱痛、臂神經叢撕脫(plexus avulsion)、枕骨神經痛(occipital neuralgia)、反射性交感神經失癢症(reflex sympathetic dystrophy)、纖維肌痛(fibromyalgia)、痛風、幻肢痛(phantom limb pain)、中風後疼痛、丘腦病變、神經根病變(radiculopathy)、慢性頭痛、偏頭痛(migraine pain)、家族性偏癱性偏頭痛(familial hemiplegic migraine)、與頭痛相關聯的症狀、竇性頭痛(sinus headache)、緊張性頭痛、由缺血性心肌引發的心臟疼痛、中風後疼痛、繼發於轉移性炎症的神經病變、由於結締組織損傷的疼痛，以及其他形式的神經痛(neuralgic)、神經病性(neuropathic)與特發性疼痛症候群所組成之該群組。
  23. 一種結構式(Ia)之化合物的製備程序： 其中環A、R1、R2、R3、‘m’與‘n’係如同申請專利範圍第1項中所定義者；該程序包含步驟：a)一結構式(2)之化合物與NCS接著與五氟酚反應，生成該結構式(7)之五氟酯類 b)將一結構式(7)之化合物與對甲苯磺醯聯胺反應，以生成該結構式(8)的腙化合物 c)將一結構式(8)的化合物在合適的Pd催化劑存在下與結構式(4)的化合物耦合，以給出結構式(6)的化合物，該結構式(6)的化合物亦可藉由與硫醯氯或NCS或二氯乙內醯脲接著五氟酚反應而從結構式(5)的化合物製備 d)將一結構式(6)之化合物使用Pd/C還原，以生成結構式(9)的化合物 e)將一結構式(9)的化合物與結構式(10)的胺類耦合，以生成結構式(Ia)的化合物
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