JP5460589B2 - ナトリウムチャネル阻害物質 - Google Patents
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Description
本出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる、2007年7月13日に出願された米国特許仮出願第60/949,745号および2007年8月9日に出願された米国特許仮出願第60/954,980号に対して優先権を主張する。
電位依存性ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞ならびに中枢神経系および末梢神経系の神経細胞を含む、すべての興奮性細胞中に見出される。神経細胞において、ナトリウムチャネルは主に、活動電位の迅速な立ち上がりの発生を担っている。この様式では、ナトリウムチャネルは、神経系において電気シグナルを開始および伝播するのに不可欠である。したがって、ナトリウムチャネルの正確かつ適切な機能が、神経細胞の正常な機能のために必要である。その結果として、異常なナトリウムチャネル機能が、てんかん(Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004))、不整脈(Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002))、筋緊張症(Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000))、および疼痛(Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004))を含む様々な医学的障害の根底にあると考えられている(遺伝性イオンチャネル障害の一般的な説明についてはHubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002)を参照されたい)。下記の表1を参照されたい。
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
Yは、置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールおよび置換または非置換のアリールより選択されるメンバーであり;R1は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールより選択されるメンバーであり;ただし、Y、N*、およびR1は、任意で結合して、5〜8員の置換または非置換のヘテロアリール部分またはヘテロシクロアルキル部分より選択されるメンバーを形成し得ることを条件とし;Bは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリール、ならびにそれらの縮合した組合せより選択されるメンバーであり、Bが縮合環系である場合には、該縮合環のうちの1つは、任意でN*を含むか、またはN*で置換されており;Lは、結合および任意でN*を含むかまたはN*で置換されている環系より選択されるメンバーであり;Zは、置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールより選択されるメンバーである。1つの態様において、Lは結合である。
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
Zは、N、O、もしくはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールであるか、または1〜3個の窒素ヘテロ原子を環員として有する6員のヘテロアリールであり;Yは、N、O、もしくはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリール、1〜3個の窒素ヘテロ原子を環員として有する6員のヘテロアリール、またはO、N、もしくはSより選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールと任意で縮合したアリールであるか;または、YおよびX1は一緒になって、0〜2個の付加的な窒素原子を環員として有する5員の縮合ヘテロアリール環を形成し、R1は孤立電子対であり、該縮合ヘテロアリール環はRb基で置換されていてもよく;
Y置換基およびZ置換基のヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、1〜3個のRa置換基で置換されていてもよく、各出現において、各Raは、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル(arylsulfinyl)、およびRfからなる群より独立に選択され、Rbは、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、式中、Rcは-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdは、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであるか、または任意でRcおよびRdは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、O、もしくはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員もしくは6員の環を形成し;各Ra置換基のアリール部分は、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびRfからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;Rb基のヘテロシクロアルキルは、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRa置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環を形成し、該炭素環の1〜2個の環炭素原子は、カルボニルで置換されていてもよく、炭素環は、ハロゲン、アリール、もしくはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよく;Rfは、ハロゲン、-OH、-ORg、-OC(O)O-Rg、-OC(O)Rg、-OC(O)NHRg、-OC(O)N(Rg)2、-SH、-SRg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-SO2NH2、-S(O)2NHRg、-S(O)2N(Rg)2、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-C(O)NH2、-C(O)NHRg、-C(O)N(Rg)2、-C(O)Rg、-C(O)H、-C(=S)Rg、-NHC(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NHC(O)NH2、-NRgC(O)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NHC(O)NHRg、-NRgC(O)N(Rg)2、-NHC(O)N(Rg)2、-CO2H、-CO2Rg、-NHCO2Rg、-NRgCO2Rg、-CN、-NO2、-NH2、-NRgS(O)NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NHC(=NRg)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NRg)NH2、-NH-OH、-NRg-OH、-NRg-ORg、-N=C=O、および-N=C=Sであり、式中、各Rgは独立にC1〜8アルキルであり;
X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立に、-N=、またはC(R2)=であり、式中、R2は、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、-CN、-OH、C1〜6ハロアルキル、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR2置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、ただし、X1、X2、X3、およびX4のうちの3つ以下が-N=であることを条件とし;
Lは結合であるか、またはi)L、Lが結合している芳香族炭素原子、およびX1が一緒になって、縮合した5員もしくは6員の炭素環を形成し、縮合した該炭素環の1〜2個の環炭素原子は、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;またはii)L、Lが結合している2つの原子、およびX1が一緒になって、N、O、もしくはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を有する5員もしくは6員の縮合複素環を形成し、該縮合複素環の1〜2個の環炭素原子は、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;R1は、-H、孤立電子対、またはC1〜8アルキルであり、ただし、該化合物は、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;および4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド以外であることを条件とし、ただし、これらの化合物は、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;および4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド以外であることを条件とする。式(II)において、各出現において、アルキルは、単独でまたは別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基であり;各出現において、シクロアルキルは、単独でまたは別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した環状炭化水素基であり;各出現において、アリールは、単独でまたは別の置換基の一部分として、一価の単環式、二環式、または多環式の多価不飽和芳香族炭化水素基である。
略語
本明細書において使用する略語は、化学技術分野および生物学技術分野の範囲内の通常の意味を一般に有する。例えば:CHO、チャイニーズハムスター卵巣;EBSS、アール平衡塩類溶液(Earl's Balanced Salt Solution);SDS、ドデシル硫酸ナトリウム;Et3N、トリエチルアミン;MeOH、メタノール;およびDMSO、ジメチルスルホキシド。
「疼痛」という用語は、刺激または神経応答の観点から説明される疼痛、例えば、体性疼痛(侵害刺激に対する正常な神経応答)および神経因性疼痛(損傷または変化した感覚路の異常な応答、明瞭な侵害性入力(noxious input)を伴わないことが多い);時間によって分類される疼痛、例えば、慢性疼痛および急性疼痛;重症度の観点から分類される疼痛、例えば、軽度、中程度、または重度;ならびに疾患状態もしくは症候群の症状または結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌疼痛、AIDS疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心臓虚血、および糖尿病性ニューロパシーを含む、あらゆる部類の疼痛を意味する(例えば、その全体が参照により本明細書にそれぞれ組み入れられる、Harrison's Principles of Internal Medicine, 93〜98頁(Wilson et al.編、第12版、1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999)を参照されたい)。
I. 化合物
1つの局面において、本発明は、式(I)の化合物:
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
Yは、置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールおよび置換または非置換のアリールより選択されるメンバーであり;R1は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールより選択されるメンバーであり;ただし、Y、N*、およびR1は、任意で結合して、5〜8員の置換または非置換のヘテロアリール部分またはヘテロシクロアルキル部分より選択されるメンバーを形成し得ることを条件とし;Bは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリール、ならびにそれらの縮合した組合せより選択されるメンバーであり、Bが縮合環系である場合には、該縮合環のうちの1つは、任意でN*を含むか、またはN*で置換されており;Lは、結合および任意でN*を含むかまたはN*で置換されている環系より選択されるメンバーであり;Zは、置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールより選択されるメンバーである。態様の1つのグループにおいて、Lは結合である。
からなる群より選択される式を有する化合物を提供し、
式中、
Yは、置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールおよび置換または非置換のアリールより選択されるメンバーであり;Zは、置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールより選択されるメンバーであり;Wは、C、置換された炭素、および窒素より選択されるメンバーであり;nは、0、1、2、3、4、および5より選択される整数であり;mは、0、1、2、3、4、および5より選択される整数である。
または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
Yは、置換または非置換の5員または6員のヘテロアリールより選択されるメンバーであり;R1は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールより選択されるメンバーであり;Bは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリール、ならびにそれらの縮合した組合せより選択されるメンバーであり;Bが縮合環系である場合には、該縮合環のうちの1つは、任意でNを含む。式(I)または(IA)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、Zは置換または非置換のチアゾイル(thiazoyl)である。いくつかの場合において、YおよびR1がN*に共有結合する際に介する部分は、カルボニル部分でもエステル部分でもない。いくつかの場合において、Yは、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、または6-キノリルである。他の場合において、Zは、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、または6-キノリルである。さらに他の場合において、Bは、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニルである。
より選択されるメンバーであり、
式中、
R*は、OR**、SR**、NR**R**、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールより選択されるメンバーであり、式中、各R**は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールより選択されるメンバーである。
からなる群より選択されるメンバーである。いくつかの場合において、Bは、
からなる群より選択されるメンバーである。
(式中、R5は、ハロゲン、C(CH3)3、OCH3、S(O)(O)CH3、-CN、CF3、およびシクロプロピルより選択されるメンバーであり;nは、0〜5より選択されるメンバーである)。他の場合において、Yは、
からなる群より選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている。さらに他の場合において、Yは、
より選択されるメンバーである。
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
i)C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、置換および非置換のC1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、ならびにC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、
N、O、もしくはSより選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリール;または
ii)1〜3個の非置換のC1〜8アルキルで置換されていてもよい、
1〜2個の窒素原子を環員として有する6員のヘテロアリール
であり;
X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立に、-N=、またはC(R2)=であり、式中、R2は、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、-CN、C1〜6ハロアルキル、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR2置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、ただし、X1、X2、X3、およびX4のうちの3つ以下が-N=であることを条件とする。Lは結合であるか、またはi)L、Lが結合している芳香族炭素原子、およびX1が一緒になって、縮合した5員もしくは6員の炭素環を形成し、縮合した該炭素環の1〜2個の環炭素原子は、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;またはii)L、Lが結合している2つの原子、およびX1が一緒になって、N、O、もしくはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を有する5員もしくは6員の縮合複素環を形成し、該縮合複素環の1〜2個の環炭素原子は、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよい。Yは、
i)ヘテロアリールが、1〜3個のRaメンバーで置換されていてもよく、各出現において、各Raが、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、およびRfからなる群より独立に選択され、Rbが、アリール、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、式中、Rcが-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdが、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであり;各Ra置換基のアリール部分が、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびRfからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく、Rb基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRa置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環を形成し、該炭素環の1〜2個の環炭素原子が、カルボニルで置換されていてもよく、該炭素環が、ハロゲン、アリール、もしくはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよく;Rfが、ハロゲン、-OH、-ORg、-OC(O)O-Rg、-OC(O)Rg、-OC(O)NHRg、-OC(O)N(Rg)2、-SH、-SRg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-SO2NH2、-S(O)2NHRg、-S(O)2N(Rg)2、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-C(O)NH2、-C(O)NHRg、-C(O)N(Rg)2、-C(O)Rg、-C(O)H、-C(=S)Rg、-NHC(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NHC(O)NH2、-NRgC(O)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NHC(O)NHRg、-NRgC(O)N(Rg)2、-NHC(O)N(Rg)2、-CO2H、-CO2Rg、-NHCO2Rg、-NRgCO2Rg、-CN、-NO2、-NH2、-NRgS(O)NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NH2C(=NRg)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NRg)NH2、-NH-OH、-NRg-OH、-NRg-ORg、-N=C=O、および-N=C=Sであり、式中、各Rgが独立にC1〜8アルキルである、
N、O、またはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員の該ヘテロアリール;または
ii)ヘテロアリールが、-OH、アリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜8アルコキシからなる群より独立に選択される1〜3個のRe置換基で置換されていてもよく、Re基の脂肪族部分が、アリールでさらに置換されていてもよく、Re基の芳香族部分が、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、もしくはC1〜6アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRe置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲンもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい6員の縮合ベンゼン環を形成する、
1〜3個の窒素原子を環員として有する6員の該ヘテロアリール;または
iii)アリールもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよいアリール
である。R1は-HまたはC1〜6アルキルである。いくつかの場合において、Lは結合である。
部分は、
であり、波線は、分子の残りの部分への結合点を表す。
1つのグループの態様において、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、下位式(IIa)を有する。
式中、
Zは、2-チアゾリ(thiazoly)、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、-OH、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR3置換基で置換されていてもよく;R4は、-H、-OH、C0〜6アルキルアリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群より選択され、アリール基は、1〜3個のRf置換基で置換されていてもよい。いくつかの場合において、Zは、2-チアゾリル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、または1,2,4-チアジアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、-OH、-F、-Cl、-CF3、C1〜8アルキルより選択される1〜2個のR3置換基で置換されていてもよい。
式中、
Yは、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、2-ピラジニル、ピリジル、または1,2,4-トリアジン-3イルであり、それらのそれぞれは、-H、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、非置換のC1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよく;Zは、2-チアゾリル、オキサゾリ(oxazoly)、イミダゾリ、または3-イソオキサゾリルであり、それらのそれぞれは、-H、-OH、アリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい。
式中、
Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR5置換基で置換されていてもよく;R6は、-H、アリール、またはC1〜6アルキルであり;X1およびX2はそれぞれ独立に、-CH=、-C(CH3)=、-C(CN)=、-C(OH)=、または-C(ハロ)=である。1つの場合において、X1およびX2はそれぞれ独立に-CH=または-C(ハロ)=である。いくつかの場合において、Zは、2-チアゾリル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、または1,2,4-チアジアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、-OH、-F、-Cl、-CF3、C1〜8アルキルより選択される1〜2個のR5置換基で置換されていてもよい。
式中、
Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR7置換基で置換されていてもよい。mは、0〜3の整数である。いくつかの場合において、Zは、2-チアゾリル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、または1,2,4-チアジアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、-OH、-F、-Cl、-CF3、C1〜8アルキルより選択される1〜2個のR5置換基で置換されていてもよい。いくつかの場合において、R7は、-H、-CF3、-CN、-Cl、-F、-Ph、-CH3、Ph-NH-CH2-、またはCH3OCH2-である。X1、X2、X3、およびX4は、式(II)の化合物において上記に定義したとおりである。いくつかの場合において、X1、X2、X3、およびX4は、-CH=である。他の場合において、X1、X2、およびX3は、-CH=であり、X4は、-CF=、-C(CN)=、-C(CH3)=、-C(OH)=、または-N=である。さらに他の場合において、X1、X2、およびX4は、-CH=であり、X3は、-CF=、-C(CN)=、-C(CH3)=、-C(OH)=、または-N=である。Raは、上記に定義したとおりである。
式中、
mは、0〜2の整数である。Rhは、HまたはRaである。置換基Ra、R7、X1、X2、X3、X4、およびZは、式(IId)において上記に定義したとおりである。式(IId-1)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR7置換基で置換されていてもよい。
式中、
mは、0〜2の整数である。Riは、HまたはRaである。置換基Ra、X1、X2、X3、X4、およびZは、式(IId)において上記に定義したとおりである。式(IId-2)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR7置換基で置換されていてもよい。
式中、
mは、0〜2の整数である。Rjは、HまたはRaである。置換基Ra、X1、X2、X3、X4、およびZは、式(IId)において上記に定義したとおりである。式(IId-2)を有する化合物の態様の1つのグループにおいて、Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR7置換基で置換されていてもよい。
式中、
Zは、ピリジル、ピリダジニル、プリミジニル、またはピリジニルであり、それらのそれぞれは、1〜3個の非置換のC1〜6アルキルで置換されていてもよい。いくつかの場合において、X1は-CH=であり、X2は-CF=である。他の場合において、X1は-CF=であり、X2は-CH=である。さらに他の場合において、X1およびX2は、-CH=または-CF=である。下付き文字pは、0〜3の整数である。Raは、上記に定義したとおりである。
式中、
Zは、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,2,4-チアゾール-3イル、1,2,4-チアジアゾール-5イル、1,3,4-オキサジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、ピラゾリル、1,2,5-オキサジアゾール-4イル、1,2,3,5-チアトリアゾール-4イル、1,2,3,4-チアトリアゾール-5イル、1,2,3,5-オキサトリアゾール4-イル、または1,2,3,4-オキサトリアゾール-5イルである。いくつかの場合において、Zは、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリルである。下付き文字qは、0〜3の整数である。置換基Ra、X1、およびX2は、式(II)の化合物に関して上記に定義したとおりである。他の場合において、X1は-CH=であり、X2は-CF=である。さらに他の場合において、式(IIf)の化合物は、下位式(IIf-1)を有する。
式中、
下付き文字rは、0または1である。下付き文字sは、0〜3の整数である、下付き文字qは、0〜2の整数である。Raは、1〜3個のRf置換基で置換されていてもよいC1〜8アルキルまたはアリールである。Rfは、上記に定義したとおりである。
X5およびX6はそれぞれ独立に、-S(O)2-、-C(O)-、または-CHR2-である。1つの場合において、X5およびX6は、-CH2-である。別の場合において、X5およびX6はそれぞれ独立に、-S(O)2-または-C(O)-である。置換基Y、Z、R2、X2、X3、およびX4は、式(II)の化合物に関して上記に定義したとおりである。
X5およびX6はそれぞれ独立に、-S(O)2-、-C(O)-、または-CHR2-である。1つの場合において、X5およびX6は、-CH2-である。別の場合において、X5およびX6はそれぞれ独立に、-CH2または-C(O)-である。さらに別の場合において、X5およびX6はそれぞれ独立に、-S(O)2-または-C(O)-である。置換基Y、Z、R1、R2、X2、X3、およびX4は、式(II)の化合物に関して上記に定義したとおりである。
X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、CHR2-、-S(O)2-、または-C(O)-である。1つの場合において、X7、X8、およびX9は、-CH2-である。別の場合において、X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、-CH2または-C(O)-である。さらに別の場合において、X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、-S(O)2-または-C(O)-である。置換基Y、Z、R2、X2、X3、およびX4は、式(II)の化合物に関して上記に定義したとおりである。
X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、CHR2-、-S(O)2-、または-C(O)-である。1つの場合において、X7、X8、およびX9は、-CH2-である。別の場合において、X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、-CH2または-C(O)-である。さらに別の場合において、X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、-S(O)2-または-C(O)-である。置換基Y、Z、R1、R2、X2、X3、およびX4は、式(II)の化合物に関して上記に定義したとおりである。
式中、
X10は、-N=、-CH=、または-C(Ra)=である。いくつかの場合において、X10は-CH=である。Rbは、式(II)の化合物に関して上記に定義したとおりである。いくつかの場合において、Rbはアリールまたはアリール-(CO)-であり、それらのそれぞれは、C1〜8アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、またはハロゲンより独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。1つの場合において、ハロゲンは-Fであり、ハロアルキルは-CF3であり、C1〜4ハロアルコキシはCF3O-である。
式中、
Rbは、式(II)の化合物に関して上記に定義したとおりである。いくつかの場合において、Rbはアリールまたはアリール-(CO)-であり、それらのそれぞれは、C1〜8アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、またはハロゲンより独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。1つの場合において、ハロゲンは-Fであり、ハロアルキルは-CF3であり、C1〜4ハロアルコキシはCF3O-である。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料または公知の中間体を用いて調製することができる。下記に説明する合成スキームは、本発明の化合物を調製するための例示的な合成経路を提供する。
本発明の化合物に至る一般的経路をスキームAに示す。
スキームA
スキームAは、式Iおよび式IIの化合物を調製する方法を説明し、スキーム中の記号は先に定義したとおりである。
スキームA-1
スキームA-1は、式Iおよび式IIのある種の化合物を調製するための合成アプローチを示す。R'、R''、R1、およびR2は、干渉しない置換基であり、保護された官能基を含む。適切な保護基の選択は、当業者の能力の範囲内である。記号Aは、アリールまたはヘテロアリールを表す。
スキームB
スキームBは、式Iおよび式IIのある種の化合物の合成を示し、YおよびZは5員のヘテロアリールである。R'、R''、R1、およびR2は、干渉しない置換基であり、保護された官能基を含む。記号A、M、W、およびYは、炭素またはN、O、もしくはSより選択されるヘテロ原子を表し、A、M、W、およびYのうちの少なくとも1つがヘテロ原子である。
スキームB-1
スキームB-1において、例示的なNH2Het1アミノ複素環には、
が含まれる。例示的なNH2Het2アミノ複素環には、
が含まれる。
スキームB-2
TBMEで粉砕することによって分離することができる異性体混合物が得られる。
スキームC
スキームD
スキームE
スキームF
スキームG
スキームH
スキームI
スキームJ
1. 4-ブロモ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
2. 4-(4-ベンズヒドリルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
3. 2-フルオロ-4-[4-(4-メトキシ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
4. 2-フルオロ-4-[4-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
5. 4-[4-(4-シアノ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミノ]-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
6. 4-[4-(4-クロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
7. 4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
8. 4-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
9. 4-(5-アセチル-4-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
10. 4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-2-クロロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
11. 4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホンアミド
12. 4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ナフタレン-1-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド
13. 4-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
14. 4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
15. 4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
16. 4-(3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
17. 4-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
18. 4-(3-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
19. 4-(5-アミノ-1-tert-ブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
20. 4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
21. 4-(3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
22. 4-(1,3-ジ-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
23. 4-(3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
24. 4-(5-アミノ-1-(4-クロロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
25. 4-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
26. 4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
27. N-(チアゾール-2-イル)-4-(5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
28. N-(チアゾール-2-イル)-4-(5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
29. 4-(3-(シクロヘキシルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
30. 2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
31. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
32. 4-(3-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
33. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
34. 2-フルオロ-4-(1-メチル-3-ネオペンチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
35. 3-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
36. 4-(3-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
37. 4-(ビフェニル-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
43. 4-(4-フェニルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
44. 4-(ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
45. 4-(4-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
46. 4-(4-(2,2-ジフェニルエトキシ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
47. 4-(4,5-ジフェニルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
48. 4-(4-(フェノキシメチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
49. 4-(4-(2,2-ジフェニルエチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
50. 4-(4-(3-フェノキシプロピル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
51. 4-(4-(2-シクロペンチルエチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
52. 4-(4-((4-クロロフェノキシ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
53. 4-(4-(2-フェニルシクロプロピル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
54. 4-(4-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
55. N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
56. 4-(4-((2,2-ジフェニルエチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
57. 4-(4-((2-フェノキシエチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
58. (S)-4-(4-((2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
59. 4-(4-(3-クロロプロピル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
60. 4-(4-((ベンズヒドリルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
61. 4-(4-((3,3-ジフェニルプロピルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
62. 4-(4-((4-tert-ブチルフェノキシ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
63. 4-(4-(1-フェノキシエチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
64. 4-(4-(1-(4-クロロフェニル)シクロペンチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
65. 4-(4-((4-クロロベンジルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
66. 4-(4-((3,4-ジメトキシフェネチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
67. 4-(4-((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
68. 4-(4-((ジエチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
69. 4-(4-((4-フェニルブチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
70. 4-(4-((ベンズヒドリル(メチル)アミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
71. N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-((4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
72. 4-(4-((4-ニトロベンジルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
73. 4-(4-((4-(ジメチルアミノ)ベンジルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
74. 4-(4-((シクロヘプチルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
75. 4-(4-((メチル(2-(ピリジン-4-イル)エチル)アミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
76. 4-(4-((2,4-ジメトキシベンジルアミノ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
77. メチル4-メチル-2-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)チアゾール-5-カルボキシラート
78. 4-(4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
79. 4-(4-(2,4-ジフルオロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
80. 4-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
81. 4-(4-(シクロヘキシルメトキシ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
82. 4-(4-((4-フルオロフェニルチオ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
83. N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
84. N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
85. 4-(4-メトキシピリミジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
86. 4-(4-メトキシピリミジン-2-イルアミノ)-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
87. N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-4-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
88. N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
89. 4-(4-((4-フルオロフェニルスルフィニル)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
90. 4-(4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
91. 4-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
92. 4-(6-ベンズヒドリルピラジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
93. 4-(6-ベンズヒドリルピリジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
94. 4-(4-(3-(4-クロロフェノキシ)プロピル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
95. 4-(4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
96. 4-(4-((4-クロロ-2-メチルフェノキシ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
97. 4-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
98. 4-(6-(3,5-ジフルオロベンジル)ピラジン-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
99. 4-(5-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
100. 4-(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
101. 4-(6-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
102. 4-(4-((4-tert-ブチルフェノキシ)メチル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
103. 4-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
104. 4-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
105. 4-(5-(4-クロロフェニルスルホニル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
106. 6-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
107. 6-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
108. 4-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
109. 4-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
110. 4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
111. 4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
112. 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
113. 4-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-2-シアノ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
114. 4-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
115. 4-(3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
116. 5-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
117. 4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
118. 4-(5-(4-クロロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
119. 4-(3-(4-クロロベンジル)-4-シアノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
120. 4-(5-(4-クロロベンジル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
121. 3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-5-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
122. 4-(1,3-ジメチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
123. 4-(1-tert-ブチル-3-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
124. 4-(3-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
125. 4-(1-メチル-3-ネオペンチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
126. 4-(3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
127. 4-(3-(2-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
128. 4-(1-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
129. 4-(3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
130. 2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
131. 4-(3-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
132. 4-(1-(シクロヘキシルメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
133. 4-(3-(シクロヘキシルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
134. 4-(3-(シクロヘキシルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-ヒドロキシ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
135. 4-(7-オキソ-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
136. 4-(5,5-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
137. 4-(1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
138. 4-(1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
139. 4-(3-(2,4-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
140. 4-(1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
141. 4-(3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
142. 4-(3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
143. 4-(3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
144. 4-(3-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
145. 2-フルオロ-4-(3-イソプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
146. 2-フルオロ-4-(3-メチル-1-o-トリル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
147. 2-フルオロ-4-(3-メチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
148. 2-フルオロ-4-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
149. 4-(1-(2-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
150. 2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
151. 4-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
152. 4-(1-(3-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
153. 4-(3-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
154. 4-(1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
155. 2-(3-(4-クロロベンジル)-5-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
156. 4-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
157. 4-(1-tert-ブチル-3-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
158. 4-(1-tert-ブチル-3-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
159. 2-フルオロ-4-(1-メチル-3-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
160. 3-フルオロ-4-(1-メチル-3-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
161. 2-クロロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
162. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
163. N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
164. 4-(1-tert-ブチル-3-(3-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
165. 2-フルオロ-4-(3-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
166. 4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
167. 3-フルオロ-4-(3-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
168. 2-フルオロ-4-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
169. 4-(1-シクロペンチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
170. 2-フルオロ-4-(3-メチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
171. 4-(1-ベンズヒドリル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
172. 4-(ビフェニル-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
173. 2-フルオロ-4-(1-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
174. 2-フルオロ-4-(2-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
175. 4-(1-(1-シクロプロピルエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
176. 2-フルオロ-4-(3-メチル-1-m-トリル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
177. 2-フルオロ-4-(1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
178. 2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
179. 2-フルオロ-4-(3-メチル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
180. 4-(4-シアノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
181. 2-フルオロ-4-(3-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
182. 4-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
183. 2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
184. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
185. 3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
186. 2-フルオロ-4-(1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
187. 2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
188. 2-フルオロ-4-(1-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
189. 4-(1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
190. 4-(1-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
191. 4-(1-(2,6-ジメチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
192. 4-(1-tert-ブチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
193. 4-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
194. 4-(1-tert-ブチル-3-(3-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
195. 4-(1-tert-ブチル-3-(3-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
196. 4-(3-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
197. 4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
198. 4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
199. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
200. 3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
201. 4-(1-(3-クロロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
202. 2-フルオロ-4-(3-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
203. 3-フルオロ-4-(1-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
204. 2-フルオロ-4-(1-(2-フルオロフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
205. 3-クロロ-4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
206. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2,5-ジフルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
207. 4-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
208. 4-(1-(2-クロロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
209. 4-(3-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
210. 4-(3-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
211. 4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
212. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
213. 2-(5-(3-フルオロ-4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチルエタンアミド
214. 4-(3-tert-ブチル-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
215. 3-フルオロ-4-(1-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
216. N,N-ジエチル-2-(5-(3-フルオロ-4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)エタンアミド
217. 2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
218. 4-(3-(3-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
219. 4-(3-(3-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
220. 2-フルオロ-4-(1-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
221. 1-(4-クロロベンジル)-3-(3-フルオロ-4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
222. 4-(3-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
223. 2-フルオロ-4-(3-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
224. 2-フルオロ-4-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
225. 4-(1-(4-クロロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
226. 3-フルオロ-4-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
227. 6-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
228. 6-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
229. 4-(1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
230. 2-フルオロ-4-(1-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
231. 5-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
232. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
234. 5-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
235. 5-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
236. 2-フルオロ-N-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
237. 2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
238. 2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
239. 2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
240. 2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
241. 2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
243. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
244. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
245. N-(5-シアノチアゾール-2-イル)-2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
246. N-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
247. 2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
248. N-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
249. 2-フルオロ-N-(5-(メトキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
250. N-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
251. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
252. 2-フルオロ-N-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
253. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
254. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(5-(メトキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
255. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
256. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
257. 4-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
258. 4-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(4-(トリフルオロメチル)オキサゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
259. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
260. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(ピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
261. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
262. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
263. 2-クロロ-4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
264. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-シアノ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
265. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
266. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
267. 2,5-ジフルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
268. 2-メチル-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
269. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-5-メチル-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
270. 4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
271. 4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-メチル-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
272. 4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
273. 3-シアノ-4-(5-ヒドロキシ-6-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-イルアミノ)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
274. N-(チアゾール-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
275. N-(チアゾール-2-イル)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-2H-インダゾール-5-スルホンアミド
276. 1-(2-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-オキソエチル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
277. 2-(2-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-オキソエチル)-N-(チアゾール-2-イル)-2H-インダゾール-5-スルホンアミド
278. 1-(4-フェニルブチル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
279. 2-(4-フェニルブチル)-N-(チアゾール-2-イル)-2H-インダゾール-5-スルホンアミド
280. 1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供し;
Zは、N、O、またはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールおよび1〜3個の窒素ヘテロ原子を環員として有する6員のヘテロアリールからなる群より選択され;
Yは、N、O、もしくはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリール、1〜3個の窒素ヘテロ原子を環員として有する6員のヘテロアリール、およびO、N、もしくはSより選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリールと任意で縮合したアリールからなる群より選択されるか;または、YおよびX1は一緒になって、0〜2個の付加的な窒素原子を環員として有する5員の縮合ヘテロアリール環を形成し、R1は孤立電子対であり、該縮合ヘテロアリール環はRb基で置換されていてもよく;
Y置換基およびZ置換基のヘテロアリールおよびアリールはそれぞれ、1〜3個のRa置換基で置換されていてもよく、各出現において、各Raは、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、およびRfからなる群より独立に選択され、Rbは、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり;Rcは-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdは、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであるか、または任意でRcおよびRdは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、N、O、もしくはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員もしくは6員の環を形成し;各Ra置換基のアリール部分は、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびRfからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;Rb基のヘテロシクロアルキルは、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく;または任意の2つの隣接したRa置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環を形成し、該炭素環の1〜2個の環炭素原子は、カルボニルで置換されていてもよく、該炭素環は、ハロゲン、アリール、もしくはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよく;Rfは、ハロゲン、-OH、-ORg、-OC(O)O-Rg、-OC(O)Rg、-OC(O)NHRg、-OC(O)N(Rg)2、-SH、-SRg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-SO2NH2、-S(O)2NHRg、-S(O)2N(Rg)2、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-C(O)NH2、-C(O)NHRg、-C(O)N(Rg)2、-C(O)Rg、-C(O)H、-C(=S)Rg、-NHC(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NHC(O)NH2、-NRgC(O)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NHC(O)NHRg、-NRgC(O)N(Rg)2、-NHC(O)N(Rg)2、-CO2H、-CO2Rg、-NHCO2Rg、-NRgCO2Rg、-CN、-NO2、-NH2、-NRgS(O)NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NHC(=NRg)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NRg)NH2、-NH-OH、-NRg-OH、-NRg-ORg、-N=C=O、および-N=C=Sであり、式中、各Rgは独立にC1〜8アルキルであり;
X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立に、-N=、またはC(R2)=であり、式中、R2は、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、-CN、-OH、C1〜6ハロアルキル、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR2置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、ただし、X1、X2、X3、およびX4のうちの3つ以下が-N=であることを条件とし;
Lは結合であるか、またはi)L、Lが結合している芳香族炭素原子、およびX1が一緒になって、縮合した5員もしくは6員の炭素環を形成し、縮合した該炭素環の1〜2個の環炭素原子は、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;またはii)L、Lが結合している2つの原子、およびX1が一緒になって、N、O、もしくはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を有する5員もしくは6員の縮合複素環を形成し、該縮合複素環の1〜2個の環炭素原子は、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;
R1は、-H、孤立電子対、またはC1〜8アルキルであり、ただし、該化合物は、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;および4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド以外であることを条件とし;
各出現において、アルキルは、単独でまたは別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基であり;各出現において、シクロアルキルは、単独でまたは別の置換基の一部分として、非置換の完全に飽和した環状炭化水素基であり;各出現において、アリールは、単独でまたは別の置換基の一部分として、一価の単環式、二環式、または多環式の多価不飽和芳香族炭化水素基である。
i)C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、
N、O、もしくはSより選択される1〜3個のヘテロ原子を環員として有する5員のヘテロアリール;ならびに
ii)1〜3個のC1〜8アルキルで置換されていてもよい、1〜2個の窒素原子を環員として有する6員のヘテロアリール
からなる群より選択され;X1、X2、X3、およびX4がそれぞれ独立に、-N=、またはC(R2)=であり、式中、R2が、-H、ハロゲン、C1〜8アルキル、-CN、-OH、C1〜6ハロアルキル、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR2置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、C1〜6アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、ただし、X1、X2、X3、およびX4のうちの3つ以下が-N=であることを条件とし;Lが結合であるか、またはi)L、Lが結合している芳香族炭素原子、およびX1が一緒になって、縮合した5員もしくは6員の炭素環を形成し、縮合した該炭素環の1〜2個の環炭素原子が、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;またはii)L、Lが結合している2つの原子、およびX1が一緒になって、N、O、もしくはSより選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を有する5員もしくは6員の縮合複素環を形成し、該縮合複素環はRb基で置換されていてもよく、かつ該縮合複素環の1〜2個の環炭素原子が、-C(O)-基もしくは-S(O)2-基で置換されていてもよく;Yが、
i)ヘテロアリールが1〜3個のRaメンバーで置換されていてもよく、各出現において、各Raが、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、およびRfからなる群より独立に選択され、Rbが、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜3個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、式中、Rcが-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdが、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであり;各Ra置換基のアリール部分が、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびRfからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく、Rb基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRa置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環を形成し、該炭素環の1〜2個の環炭素原子が、カルボニルで置換されていてもよく、該炭素環が、ハロゲン、アリール、もしくはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよく;Rfが、ハロゲン、-OH、-ORg、-OC(O)O-Rg、-OC(O)Rg、-OC(O)NHRg、-OC(O)N(Rg)2、-SH、-SRg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-SO2NH2、-S(O)2NHRg、-S(O)2N(Rg)2、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-C(O)NH2、-C(O)NHRg、-C(O)N(Rg)2、-C(O)Rg、-C(O)H、-C(=S)Rg、-NHC(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NHC(O)NH2、-NRgC(O)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NHC(O)NHRg、-NRgC(O)N(Rg)2、-NHC(O)N(Rg)2、-CO2H、-CO2Rg、-NHCO2Rg、-NRgCO2Rg、-CN、-NO2、-NH2、-NRgS(O)NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NH2C(=NRg)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NRg)NH2、-NH-OH、-NRg-OH、-NRg-ORg、-N=C=O、および-N=C=Sであり、式中、各Rgが独立にC1〜8アルキルである、
N、O、またはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員の該ヘテロアリール、
ii)ヘテロアリールが、-OH、アリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜8アルコキシからなる群より独立に選択される1〜3個のRe置換基で置換されていてもよく、Re基の脂肪族部分が、アリールでさらに置換されていてもよく、Re基の芳香族部分が、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、もしくはC1〜6アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRe置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲンもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい6員の縮合ベンゼン環を形成する、
1〜3個の窒素原子を環員として有する6員の該ヘテロアリール;ならびに
iii)アリールまたはC1〜6アルキルで置換されていてもよいアリール
からなる群より選択され;R1が-HまたはC1〜6アルキルである、第1のセットの化合物を提供する。
i)ヘテロアリールが1〜3個のRaメンバーで置換されていてもよく、各出現において、各Raが、-NH2、C1〜8アルキル-NH-、(C1〜8アルキル)2N-、アリール、Rb、C1〜8ハロアルキル、アリール-C3〜8シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、NH2C(O)-、(C1〜8アルキル)(H)NC(O)-、(C1〜8アルキル)2NC(O)-、C1〜8アルキルカルボニル、およびC1〜8アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され、Rbが、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(Rc)(Rd)N-、C3〜5シクロアルキル、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよいC1〜8アルキルであり、式中、Rcが-HもしくはC1〜6アルキルであり、Rdが、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルもしくはC1〜8アルキルであり;各Ra置換基のアリール部分が、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルコキシ、-CN、C1〜4アルキルスルホニル、OH、および-NO2からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;Rb基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C4〜5シクロアルキル-C1〜6アルキルでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRa置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環を形成し、該炭素環の環炭素原子のうちの1つが、カルボニルで置換されていてもよく、該炭素環が、ハロゲン、アリール、もしくはC1〜8アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよい、
N、O、またはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5員の該ヘテロアリール;
ii)ヘテロアリールが、-OH、アリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜8アルコキシからなる群より独立に選択される1〜3個のRe置換基で置換されていてもよく、Re基の脂肪族部分が、アリールでさらに置換されていてもよく、Re基の芳香族部分が、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、もしくはC1〜6アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したRe置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲンもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい6員の縮合ベンゼン環を形成する、
1〜3個の窒素原子を環員として有する6員の該ヘテロアリール;ならびに
iii)アリールまたはC1〜6アルキルで置換されていてもよいアリール
からなる群より選択される、第2のセットの化合物を提供する。
式中、
Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR3置換基で置換されていてもよく;R4は、-H、-OH、C0〜6アルキルアリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群より選択され、アリール基は、1〜3個のRf置換基で置換されていてもよい。
式中、
Yは、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、2-ピラジニル、ピリジル、または1,2,4-トリアジン-3イルであり、それらのそれぞれは、-H、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよく;Zは、2-チアゾリルまたは3-イソオキサゾリルであり、それらのそれぞれは、-H、-OH、アリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい。
式中、
Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、-H、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR5置換基で置換されていてもよく;R6は、-H、アリール、またはC1〜6アルキルであり;X1およびX2はそれぞれ独立に、-CH=、-C(CF3)=、=C(OH)-、または-C(ハロ)=である。
式中、
Zは、2-チアゾリ、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR7置換基で置換されていてもよく;mは、0〜3の整数である。
式中、
Zは、ピリジル、ピリダジニル、プリミジニル、またはピリジニルからなる群より選択され、それらのそれぞれは、1〜3個のC1〜6アルキルで置換されていてもよく;X1またはX2は-CH=であり、他方は-CF=であり;下付き文字pは0〜3の整数である。
式中、
Zは、1,2,3,-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、および1,3,4-オキサジアゾリルからなる群より選択され;下付き文字qは0〜3の整数である。
式中、
X5およびX6はそれぞれ独立に、-S(O)2-、-C(O)-、または-CHR2-である。
式中、
X5およびX6はそれぞれ独立に、-S(O)2-、-C(O)-、または-CHR2-である。
式中、
X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、CHR2-、-S(O)2-、または-C(O)-である。
式中、
X7、X8、およびX9はそれぞれ独立に、CHR2-、-S(O)2-、または-C(O)-である。
ナトリウムチャネルの活性は、限定されるわけではないが、イオン流束を測定すること、膜電位を測定すること、および/またはイオン電流を測定することを含む、様々なインビトロアッセイ法を用いて評価することができる。イオン流束の測定は、浸透性の種の濃度変化を測定することによって、または適切な浸透性を有する少量の放射性トレーサの運動を追跡することによって、遂行することができる。膜電位は、電位感受性の蛍光色素を用いて、またはより高い感受性で、電気生理学的な方法を用いて評価することができる。
別の局面において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および本明細書において説明する本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を包含する/含む薬学的組成物を提供する。例示的な態様において、本発明は、本明細書において説明する化合物を包含する/含む薬学的製剤を提供する。1つの態様において、化合物は、式I、IA、Ib〜Ie、II、IIa〜IIj、およびIId-1〜IId-3のいずれかを有する。別の態様において、本発明は、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;または4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドを包含する/含む薬学的製剤を提供する。
本発明の化合物は、多種多様の経口剤形、非経口剤形、および局所用剤形で調製および投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に投与することができる。また、本明細書において説明する化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内に投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、経皮投与することもできる。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または賦形剤および本明細書において説明する化合物または本明細書において説明する化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを包含する/含む薬学的組成物も提供する。
さらに別の局面において、本発明は、細胞中の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束を減少させるための方法であって、標的のイオンチャネルを含む細胞を、ナトリウムチャネルを阻害する量の本明細書において説明する化合物と接触させる段階を包含する/含む方法を提供する。1つの態様において、この方法は、標的のイオンチャネルを含む細胞を、ナトリウムチャネルを阻害する量の式I、IA、Ib〜Ie、II、IIa〜IIj、およびIId-1〜IId-3のいずれかの化合物と接触させる段階を含む。別の態様において、この方法は、標的のイオンチャネルを含む細胞を、ナトリウムチャネルを阻害する量の、4-(4-メチルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(4-(4-クロロフェニル)フタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-(チアゾール-2-イル)-4-(4-p-トリルフタラジン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;または4-(4-フェニルフタラジン-1-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドより選択される化合物と接触させる段階を含む。
式(II)の化合物は、ナトリウムチャネル調節物質であり、ある範囲の障害の治療において潜在的に有用である。疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛の治療が、好ましい用途である。
・筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性(非リウマチ性)関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、および化膿性筋炎を含む、筋骨格障害に起因する疼痛;
・アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む、心臓疼痛および血管疼痛;
・片頭痛(アウラを伴う片頭痛およびアウラを伴わない片頭痛を含む)、群発性頭痛、緊張型頭痛混合性頭痛、および血管障害を伴う頭痛などの頭部疼痛;ならびに歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群、および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面疼痛。
ナトリウムチャネル調節物質は、特に疼痛の治療において、もう1つの薬理学的に活性な化合物、または2つもしくはそれ以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、上記に定義したナトリウムチャネル調節物質、特に式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、下記より選択される1種または複数種の作用物質と組み合わせて同時に、逐次的に、または別々に投与することができる。
(1)オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン;
(2)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク;
(3)バルビツラート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール(butabital)、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール(phenobartital)、セコバルビタール、タルブタール、セアミラール(theamylal)、またはチオペンタール;
(4)鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼパート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム;
(5)鎮静作用を有するH1拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン;
(6)グルテチミド、メプロバマート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾンなどの鎮静薬;
(7)骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフレナジン(orphrenadine);
(8)NR2B拮抗薬、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または(-)-(R)-6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノンを含む、NMDA受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン(pyrroloquinoline quinine)、cis-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231(MorphiDex(登録商標)、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤)、トピラマート、ネラメキサン、またはペルジンホテル;
(9)α-アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニル、または4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリン;
(10)三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン;
(11)抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトマート(topiratmate)、またはバルプロアート;
12l)タキキニン(NK)拮抗薬、特に、NK-3拮抗薬、NK-2拮抗薬、またはNK-1拮抗薬、例えば、(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-13-ジオン(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MK-869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S);
(13)ムスカリン拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム(tropsium chloride)、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム;
(14)COX-2選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ;
(15)コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール;
(16)神経遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン(balaperidone)、パリンドール(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント(meclinertant)、Miraxion(登録商標)、またはサリゾタン;
(17)バニロイド受容体作動薬(例えば、レシンフェラトキシン(resinferatoxin))またはバニロイド受容体拮抗薬(例えば、カプサゼピン);
(18)プロプラノロールのようなβ-アドレナリン作用薬;
(19)メキシレチンのような局部麻酔薬;
(20)デキサメタゾンのようなコルチコステロイド;
(21)5-HT受容体作動薬または5-HT受容体拮抗薬、特に、5-HT1B/1D作動薬、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン;
(22)R(+)-α-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニルエチル)]-4-ピペリジンメタノール(MDL-100907)のような5-HT2A受容体拮抗薬;
(23)コリン作動性(ニコチン性)鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン(TC-1734)、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン(RJR-2403)、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン(ABT-594)、またはニコチン;
(24)Tramadol(登録商標);
(25)PDEV阻害薬、例えば、5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2',1':6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン(IC-351またはタダラフィル)、2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル)、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド;
(z)α-2-δリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)-プロリン、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(3S,4S)-(1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸、および(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸;
(26)カンナビノイド;
(27)代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ1(mGluR1)拮抗薬;
(28)セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン(cyanodothiepin)、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン;
(29)ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取込み阻害薬、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン(mirtazepine)、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(登録商標))、特に選択的ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えばレボキセチン、特に(S,S)-レボキセチン;
(30)セロトニン-ノルアドレナリン再取込み二重阻害薬、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン;
(31)誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害薬、例えば、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[(1-イミノエチル)-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、(2S,5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル;2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド;
(32)ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;
(33)プロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)拮抗薬、例えば、N-[({2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドまたは4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
(34)ロイコトリエンB4拮抗薬、例えば、1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸(CP-105696)、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸(ONO-4057)またはDPC-11870、
(35)5-リポキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ジレウトン、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロン(ZD-2138)、または2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル),1,4-ベンゾキノン(CV-6504);
(36)リドカインのようなナトリウムチャネル遮断薬;
(37)オンダンセトロンのような5-HT3拮抗薬;
ならびに薬学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物。
以下の実施例は、特許請求される本発明を例示するために提供されるが、それを限定するものではない。下記の実施例において、別段の定めが無い限り、温度は、摂氏(℃)で与える。作業は、室温または周囲温度(典型的には、約18〜25℃の範囲)で実施した。溶媒の蒸発は、最高60℃までの浴温で、減圧下(典型的には、4.5〜30mmHg)、回転式エバポレータを用いて実施した。反応過程は典型的にはTLCによって追跡した。反応時間は単に例として提供する。融点は補正していない。満足のゆく1H-NMRおよび/またはLC/MSデータならびに収率を示した生成物を単に例として提供する。また、慣習的な以下の略語を使用する:mp(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、min(分)、LC-MS(液体クロマトグラフィー質量分析)、およびh(時間)、PS(ポリスチレン)、DIE(ジイソプロピルエチルアミン)。
一般的手順1
化合物1
4-ブロモ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
0℃の塩化メチレン(40mL、0.6mol)に溶かした2-アミノチアゾール(4.51g、0.0450mol)およびピリジン(24.26mL、0.3000mol)の溶液に、4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(8.2g、0.030mol)を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈し、1N HCl溶液、H2O、および食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを自動フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25%EtOAcから100%EtOAc)によって精製して、淡褐色の固形物(3.6g、36%)として生成物を得た。
4-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(2.60g、0.00771mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.78g、0.0185mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.27g、0.00046mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.14g、0.00015mol)、および1,4-ジオキサン(24.1mL、0.308mol)を、バイアル中に添加した。アルゴンを15分間バブリング(bubble)した。2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.40mL、0.00925mol)を添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いでセライト(Celite)で濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これを自動フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50%EtOAcから100%EtOAc)によって精製して、黄色固形物(2.59g、79.3%)として生成物を得た。
4-アミノ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン(33mL)に溶かした[A]4-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(2.59g、0.00612mol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(8mL、0.1mol)を添加した。反応混合物を1時間攪拌し(紫色の溶液に変わった)、次いで濃縮して粗生成物を得、Gilson分取HPLC (逆相、Phenomenex 250×30mm、15μmC18カラム、40mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8)を用いてこれを精製して、黄色固形物(0.92g、55%)として生成物を得た。
2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-4-チオウレイド-ベンゼンスルホンアミド
0℃のテトラヒドロフラン(1.5mL、0.018mol)に溶かした4-アミノ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(105mg、0.000271mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.00081mol)の混合物にカルボノチオ酸ジクロリド(25uL、0.00032mol)を添加し、40分間攪拌した。NH4OH飽和溶液を反応混合物に添加し、数分間攪拌した。反応混合物をロトベイプ(rotovape)させてTHFを除去した。水相を1.0N HClで酸性にし(pH約6)、EtOAcで抽出し(3回)、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを自動フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25%EtOAcから100%EtOAc)によって精製した。32mg(36%)の生成物を黄色固形物として得た。
4-[4-(4-クロロ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミノ]-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
DMF/AcOH(1:1)に溶かした2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-4-チオウレイド-ベンゼンスルホンアミド(32mg、0.000048mol)および1-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-プロパン-2-オン(14mg、0.000058mol)の混合物を、95℃で20分間加熱した。Gilson分取HPLC (逆相、Phenomenex 250×30mm、15μmC18カラム、40mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8)を用いて粗生成物を精製した。LC/MSによって画分を検査した。適切な画分を合一し、凍結乾燥器で乾燥して、淡黄色の粉末(10.8mg、47%)として所望の生成物を得た。
4-(4-ベンズヒドリルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
一般的手順5に従って合成した。
2-フルオロ-4-[4-(4-メトキシ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
一般的手順5に従って合成した。
2-フルオロ-4-[4-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
一般的手順5に従って合成した。
4-[4-(4-シアノ-ベンジル)-チアゾール-2-イルアミノ]-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
一般的手順5に従って合成した。
4-[(2,4-ジメトキ-シベンジル)-メチル-アミノ]-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミドの合成
N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-ホルムアミド
2,4-ジメトキシベンジルアミン(2.00mL、12.3mmol)およびギ酸エチル(4.96mL、61.4mmol)を室温で攪拌した。18時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。結果として生じる固形物をエーテルで洗浄し、濾過によって採取して、オフホワイトの固形物(1.5g、59%)として生成物を得た。
-78℃で、テトラヒドリドアルミン酸リチウム(0.19g、5.1mmol)のエーテル(30mL、200mmol)懸濁液に、N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-ホルムアミド(0.50g、2.6mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、アルゴン雰囲気下、室温で一晩、攪拌した。0.19mlのH2O、0.19mlの15%NaOH水溶液、および0.57mlのH2Oを逐次添加することによって、0℃で反応を停止した。無機固形物を濾過によって除去し、エーテルで洗浄した。エーテル濾液を水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、淡黄色の油(0.38g、82%)として生成物を得た。
[B]4-ブロモ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(170mg、0.00050mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(117mg、0.00121mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(18mg、0.000030mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.3mg、0.000010mol)、および1,4-ジオキサン(1.58mL、0.0202mol)を、バイアル中に添加した。アルゴンを15分間バブリングした。反応物中に、[2,4-ジメトキ-シベンジル)-メチル-アミン(110mg、0.00061mol)を添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いでセライト(Celite)で濾過した。濾液を濃縮して、黄色固形物として粗化合物を得、これを精製せずに次の段階で使用した。
2-フルオロ-4-メチルアミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン(5.0mL、0.078mol)に溶かした4-[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-メチル-アミノ]-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(0.22g、0.00050mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL、0.01mol)を添加した。反応溶液を1時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を飽和NaHCO3とEtOAcの間で分配した。有機層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合一した有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、Gilson分取HPLC (逆相、Phenomenex 250×30mm、15μmC18カラム、40mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8)を用いてこれを精製した。LC/MSによって画分を検査した。適切な画分を合一し、凍結乾燥器で乾燥して、淡黄色の粉末(62mg、43%)として所望の生成物を得た。
2-フルオロ-4-メチルアミノ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(15mg、0.000052mol)およびチオシアン酸カリウム(23mg、0.00024mol)の混合物を、1.0N HCl中、90℃で7時間、加熱した。反応溶液をEtOAcで抽出し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、茶色固形物(15mg、83%)として生成物を得、それ以上精製せずに次の段階でこれを使用した。
DMF/AcOH(1:1)に溶かした2-フルオロ-4-(1-メチル-チオウレイド)-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(15mg、0.000043mol)および1-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-プロパン-2-オン(13mg、0.000052mol)の混合物を、95℃で20分間加熱した。Gilson分取HPLC (逆相、Phenomenex 100×21.2mm、10μmC18カラム、20mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA)を用いて粗生成物を精製した。LC/MSによって画分を検査した。適切な画分を合一し、凍結乾燥器で乾燥して、黄色の粉末(3.5mg、16%)として生成物を得た。
化合物7
4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.0001mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(43mg、0.00044mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(1.0E1mg、0.000018mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.4mg、0.0000059mol)、2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)チアゾール、および脱気した無水1,4-ジオキサン(2.0mL、0.026mol)を、バイアル中に添加した。反応混合物を150℃で1時間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1.0N HClで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、Gilson分取HPLC(逆相、Phenomenex 250×30mm、15μmC18カラム、40mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8)を用いてこれを精製した。画分をLC/MSによって検査し、次いで合一し、凍結乾燥器で乾燥して、黄色の固形物(24.5mg、40%)として生成物を得た。
4-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
一般的手順6に従って合成した。
4-(5-アセチル-4-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
一般的手順6に従って合成した。
4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-2-クロロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
一般的手順6に従って合成した。
4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成
4-ブロモ-N-チアゾール-2-イル-2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホンアミド
一般的手順1に従って合成した。
4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ナフタレン-1-スルホン酸チアゾール-2-イルアミドの合成
4-ブロモ-ナフタレン-1-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド
一般的手順1に従って合成した。
一般的手順6に従って合成した。
4-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
一般的手順6に従って合成した。
4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミドの合成
4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
ピリジン(10mL、0.1mol)および塩化メチレン(36mL、0.56mol)に溶かした4-ヨードベンゼンスルホニルクロリド(4.00g、0.0132mol)の溶液に、2-アミノチアゾール(1.32g、0.0132mol)を添加した。4日間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。結果として生じる油を1:1の塩化メチレン-メタノール中に溶かし、攪拌した。白色沈殿が形成した。この固形物を濾過によって採取した。2.65g(49%)の生成物をオフホワイトの固形物として得た。
一般的手順6に従って合成した。
4-ヨード-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
無水ピリジン4.91mLに溶かした2-アミノチアゾール(654mg、6.53mmol、1.1当量)の0℃の溶液に、4-ヨードベンゼンスルホニルクロリド(1.8g、6.0mmol、1.0当量)を少しずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで温めた。3日後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールおよびエーテルで処理して、生成物を沈殿させた。固形物を濾過によって採取し、エーテルで洗浄して、淡褐色の固形物(1.18g、49%)として生成物を得た。
無水テトラヒドロフラン80mLに溶かしたシアノ酢酸(2.52g、29.6mmol、2.96当量)の-78℃の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(24.6mL、THF中2M溶液、50mmol、5当量)を添加した。1時間後、無水テトラヒドロフラン20mLに溶かした4-クロロフェニル酢酸(1.7g、10mmol、1.0当量)およびN,N-カルボニルジイミダゾール(1.93g、11.9mmol、1.19当量)の溶液を反応混合物に添加し、この反応混合物を周囲温度まで温めた。16時間後、反応混合物を水300mL中に注いだ。混合物を氷酢酸でpH4に調整した。酢酸を添加する間、気体発生が明らかであった。混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで4回)。合一した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 80g、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、白色固形物(1.17g、57%)として生成物を得た。
エタノール10mLに溶かした4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチロニトリル(500mg、2mmol、1.0当量)、トリエチルアミン(1.16mL、8.3mmol、3.2当量)、およびtert-ブチルヒドラジンヒドロクロリド(1.03g、8.3mmol、3.2当量)の溶液を、密封したチューブ中で、100℃で加熱した。4日後、反応混合物を周囲温度まで放冷し、真空中で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 40g、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、黄色の油(610mg、70%)として生成物を得た。
4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
無水1,4-ジオキサン3.7mLに溶かした4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol、1.0当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10mg、0.01mmol、0.04当量)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(19mg、0.033mmol、0.12当量)、および2-tert-ブチル-5-(4-クロロ-ベンジル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン(86mg、0.33mmol、1.2当量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(79mg、0.82mmol、3.0当量)を添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を150℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム-メタノール中に溶かし、セライト上に濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製した。適切な画分を採取し、真空中で濃縮し、次いで水-アセトニトリルから凍結乾燥して、オフホワイトの固形物(60mg、40%)として生成物を得た。
4-(3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-[2-tert-ブチル-5-(4-クロロ-ベンジル)-2H-ピラゾール-3-イルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(20mg、0.04mmol、1.0当量)の溶液を、ギ酸1.0mL中にて95℃で加熱した。16時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 4g、クロロホルムからクロロホルム中12%メタノールへの勾配)によって精製して、オフホワイトの固形物(7mg、40%)として生成物を得た。
4-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
無水1,4-ジオキサン1.8mLに溶かした4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.1mmol、1.0当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5mg、0.005mmol、0.04当量)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(10mg、0.0016mmol、0.12当量)、および5-アミノ-3-tert-ブチル-1-メチルピラゾール(25mg、0.16mmol、1.2当量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(39mg、0.41mmol、3.0当量)を添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を150℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム-メタノール中に溶かし、セライト上に濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製した。適切な画分を採取し、真空中で濃縮し、次いで水-アセトニトリルから凍結乾燥して、オフホワイトの固形物(30mg、50%)として生成物を得た。
4-(3-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
無水1,4-ジオキサン1.8mLに溶かした4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.1mmol、1.0当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5mg、0.005mmol、0.04当量)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(10mg、0.0016mmol、0.12当量)、および3-アミノ-5-tert-ブチルイソオキサゾール(23mg、0.16mmol、1.2当量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(39mg、0.41mmol、3.0当量)を添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を150℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム-メタノール中に溶かし、セライト上に濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製した。適切な画分を採取し、真空中で濃縮し、次いで、逆相HPLCによってさらに精製した。凍結乾燥によって溶媒を除去して、白色固形物(9mg、20%)として生成物を得た。
4-(5-アミノ-1-tert-ブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
エタノール1.0mLに溶かした4-イソチオシアナト-N-チアゾール-w-イル-ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol、1.0当量)の溶液に、ナトリウム水素シアナミド(222mg、0.34mmol、1.02当量)を添加した。22時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をN,N-ジメチルホルムアミド1.0mL中に溶かした。この混合物に、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(71mg、0.34mmol、1.02当量)、tert-ブチルヒドラジンヒドロクロリド(46mg、0.37mmol、1.1当量)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(82μL、0.47mmol、1.4当量)を添加した。この反応混合物を50℃で加熱した。16時間後、反応混合物を周囲温度まで放冷し、濾過し、逆相HPLCによって精製した。凍結乾燥によって溶媒を除去して、オフホワイトの固形物(37mg、30%)として生成物を得た。
4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
無水1,4-ジオキサン4.0mLに溶かした4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol、1.0当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10mg、0.01mmol、0.04当量)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(21mg、0.036mmol、0.12当量)、および5-アミノ-3-メチル-1-フェニルピラゾール(62mg、0.36mmol、1.2当量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(100mg、0.90mmol、3.0当量)を添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を150℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム-メタノール中に溶かし、セライト上に濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製した。適切な画分を採取し、真空中で濃縮し、次いで水-アセトニトリルから凍結乾燥して、オフホワイトの固形物(60mg、40%)として生成物を得た。
4-(3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミン
エタノール4mLに溶かした4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチロニトリル(200mg、1mmol、1.0当量)およびN-メチルヒドラジン(153mg、3.32mmol、3.2当量)の溶液を、密封したチューブ中で、100℃で加熱した。4日後、反応混合物を周囲温度まで放冷し、真空中で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 40g、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配)によって精製して、黄色固形物(188mg、80%)として生成物を得た。
無水1,4-ジオキサン4.0mLに溶かした4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol、1.0当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10mg、0.01mmol、0.04当量)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(19mg、0.033mmol、0.12当量)、および5-(4-クロロ-ベンジル)-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルアミン(80mg、0.36mmol、1.2当量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(100mg、0.90mmol、3.0当量)を添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を150℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム-メタノール中に溶かし、セライト上に濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサンから酢酸エチル)によって精製した。適切な画分を採取し、真空中で濃縮し、次いで、逆相HPLCによってさらに精製した。適切な画分を水-アセトニトリルから凍結乾燥して、白色固形物(9mg、6%)として生成物を得た。
4-(1,3-ジ-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
1,3-ジ-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-アミン
エタノール10mLに溶かしたピバロイルアセトニトリル(300mg、2mmol、1.0当量)、トリエチルアミン(1.16mL、8.3mmol、3.2当量)、およびtert-ブチルヒドラジンヒドロクロリド(1.03g、8.3mmol、3.2当量)の溶液を、密封したチューブ中で、100℃で加熱した。4日後、反応混合物を周囲温度まで放冷し、真空中で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 40g、酢酸エチルから酢酸エチル中20%メタノールへの勾配)によって精製して、オフホワイトの固形物(123mg、20%)として生成物を得た。
無水1,4-ジオキサン4.0mLに溶かした4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol、1.0当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10mg、0.01mmol、0.04当量)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(19mg、0.033mmol、0.12当量)、および2,5-ジ-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イルアミン(70mg、0.36mmol、1.2当量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(100mg、0.90mmol、3.0当量)を添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を150℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物を1:1のジメチルスルホキシド-アセトニトリル0.5mL中に溶解し、次いで、逆相HPLCによってさらに精製した。適切な画分を水-アセトニトリルから凍結乾燥して、オフホワイトの固形物(32mg、20%)として生成物を得た。
4-(3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-(2,5-ジ-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(20mg、0.04mmol、1. 0当量)の溶液を、ギ酸1.0mL中にて95℃で加熱した。16時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 4g、クロロホルムからクロロホルム中12%メタノール)によって精製して、オフホワイトの固形物(9mg、60%)として生成物を得た。
4-(5-アミノ-1-(4-クロロベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
エタノール1.0mLに溶かした4-イソチオシアナト-N-チアゾール-w-イル-ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol、1.0当量)の溶液に、ナトリウム水素シアナミド(22mg、0.34mmol、1.02当量)を添加した。16時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をN,N-ジメチルホルムアミド1.0mL中に溶かした。この混合物に、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(71mg、0.34mmol、1.02当量)、tert-ブチルヒドラジンヒドロクロリド(46mg、0.37mmol、1.1当量)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(82μL、0.47mmol、1.4当量)を添加した。この反応混合物を50℃で加熱した。16時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで(3回)抽出した。合一した有機層を、水、塩化リチウム水溶液、次いで食塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を塩化メチレン-メタノール中に溶かし、セライト上に濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、クロロホルムからクロロホルム中20%メタノールへの勾配)によって精製して、オフホワイトの固形物(7mg、4%)として生成物を得た。
4-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホ(benzenesulf)
無水1,4-ジオキサン7.4mLに溶かした4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.5mmol、1.0当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg、0.02mmol、0.04当量)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(38mg、0.066mmol、0.12当量)、および5-アミノ-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-シアノピラゾール(160mg、1.6mmol、1.2当量)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(160mg、1.6mmol、3.0当量)を添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を150℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム-メタノール中に溶かし、セライト上に濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサンから酢酸エチル)によって精製した。適切な画分を真空中で濃縮した。残留物を1:1のジメチルスルホキシド-アセトニトリル0.5mL中に溶解し、次いで、逆相HPLCによってさらに精製した。適切な画分を水-アセトニトリルから凍結乾燥して、オフホワイトの固形物(68mg、20%)として生成物を得た。
4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
一般的手順7に従って合成した。
N-(チアゾール-2-イル)-4-(5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
エタノール1.0mLに溶かした(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸ヒドラジド(55mg、0.25mmol、1.5当量)、4-イソチシアナト(isothicyanato)-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.2mmol、1.0当量)、および炭酸ナトリウム(20mg、0.18mmol、1.1当量)の混合物を85℃で加熱した。16時間後、不均一な反応混合物を真空中で濃縮し、アセトニトリル500μLで希釈し、濾過し、逆相HPLCによって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して、オフホワイトの固形物(15mg、20%)として生成物を得た。
N-(チアゾール-2-イル)-4-(5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
無水テトラヒドロフラン3mLに溶かした(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸ヒドラジド(200mg、0.9mmol、1.0当量)および4-イソチシアナト-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(273mg、0.9mmol、1.0当量)の混合物を周囲温度で攪拌した。18時間後、p-トルエンスルホニルクロリド(210mg、1.1mmol、1.2当量)およびピリジン(156μL、1.93mmol、2.10当量)を添加し、反応混合物を還流下で加熱した。4時間後、反応混合物を周囲温度まで放冷した。酢酸エチル(3mL)および1N塩酸(3mL)を添加した。5分間勢い良く攪拌した後、層を分離させた。酢酸エチル(3mL)で水層を抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を熱アセトニトリルで粉砕して、淡黄色固形物(295mg、60%)として生成物を得た。
4-(3-(シクロヘキシルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
一般的手順7に従って合成した。
2-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
一般的手順7に従って合成した。
4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
一般的手順7に従って合成した。
4-(3-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
一般的手順7に従って合成した。
4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
一般的手順7に従って合成した。
2-フルオロ-4-(1-メチル-3-ネオペンチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
一般的手順7に従って合成した。
3-フルオロ-4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
一般的手順7に従って合成した。
4-(3-シクロプロピル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
一般的手順7に従って合成した。
4-(ビフェニル-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.3mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(2.0E1 mg、0.036mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg、0.012mmol)、[1,1'-ビフェニル]-2-アミン(50.2mg、0.296mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(86mg、0.89mmol)、および無水tert-ブチルアルコール(4.1mL、43mmol)を、バイアル中に添加した。約5分間、反応混合物にアルゴンを注入した。セプタムをマイクロウェーブバイアルキャップに交換し、反応混合物を120℃で5分間、加熱した。次いで、反応混合物をシリンジフィルターに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。バイアルおよびシリンジをDMSO 3mLで洗浄し、濃縮した濾液とこれを合一した。結果として得られる溶液を綿栓に通して濾過し、次いで、逆相HPLC (分取: Phenomenex 250×30.0mm、15μmC18カラム、40mL/分。25分間に渡る15%Bから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8 TFA)によって精製した。不純物の入っていない画分を真空中で濃縮して、オフホワイトの固形物として生成物を得た。LC/MS解析:保持時間1.52分、M+H=426。
4-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-2-シアノ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-2-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリド
室温で2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル(1.0g、5.1mmol)をアセトニトリル(17mL、330mmol)中に添加し、かつ酢酸(3mL、50mmol)を添加した。37%の濃塩酸(37:63、塩化水素:水、5.7mL)をゆっくりと添加した。反応物を0℃まで冷却し、水2mLに溶かした亜硝酸ナトリウム(0.38g、5.6mmol)を1分間かけて添加した。この反応物を0℃で20分間攪拌した。次いで、酢酸中二酸化硫黄(10mL、200mmol)を添加し、続いて、水3mlに溶かした塩化銅(II)二水和物(0.86g、5.1mmol)の溶液を添加した。反応物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物(1.2g、淡褐色固形物)を得、それ以上精製せずに次の段階でこれを使用した。
粗製4-ブロモ-2-シアノ-塩化ベンゼンスルホニル(0.40g、0.0014mol)を、ピリジン(1mL、0.01mol)中2-アミノチアゾール(0.21g、0.0021mol)に少しずつ添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1.0N HCl、H2O、および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、ISCO(ヘキサン中酢酸エチル25%から100%)を用いてこれを精製した。35mgの生成物を淡黄色固形物として得た。
4-ブロモ-2-シアノ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(35mg、0.00010mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(29mg、0.00030mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(7.1mg、0.000012mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.7mg、0.0000041mol)、2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)チアゾール、および脱気した無水1,4-ジオキサン(1.4mL、0.018mol)をバイアル中に添加した。反応混合物を150℃で1時間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、1.0N HClで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、ISCOを用いてこれを2回精製した(1回目はクロロホルム中10%メタノール、2回目は25%酢酸エチルから100%酢酸エチル)。生成物をアセトニトリル-水から凍結乾燥して薄いオレンジ色の粉末を得た。
2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
4-ニトロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL、0.1mol)に溶かしたART-CHEM-BB B001469(1.33g、0.0115mol)および4-(ブロモメチル)トリフルオロメチルベンゼン(2.39g、0.0100mol)の溶液に、炭酸セシウム(5.00g、0.0153mol)を添加した。発熱性反応物を10分間攪拌し、次いで、マイクロ波中で100℃にて10分間加熱した。冷却した反応物を水で希釈し、結果として生じる沈殿物を濾過によって回収した。白色固形物をエチルエーテル中に溶解し、1N NaOH、水、次いで食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空中で濃縮して、白色固形物として2.50gの生成物を得た。
4-ニトロ-1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール(2.40g、0.00867mol)をメタノール(3.0E1mL、0.74mol)中に溶解し、10%パラジウム炭素(0.180g)を添加した。風船圧力下で(under balloon pressure)2日間、反応物を水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮して、赤色の油として2.08gの生成物を得た。
4-ブロモ-2-フルオロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(0.337g、1.00mmol)、1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミン(0.242g、1.00mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.037g、0.040mmol)、および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.069g、0.12mmol)を、無水N,N-ジメチルアセトアミド(10mL、100mmol)中で混合した。10分間、溶液にアルゴンを注入した。ナトリウムtert-ブトキシド(0.290g、3.02mmol)を添加し、反応物をマイクロ波中で120℃にて5分間、加熱した。粗製反応物を1N HClとクロロホルムの間で分配した。有機相を分離し、水相はクロロホルムで二度目の洗浄をした。合一した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いでセライトに蒸着させた。この生成物をカラムクロマトグラフィー(クロロホルムから10%メタノール-クロロホルムの勾配溶離)によって精製した。生成物画分を合一し、蒸発させて残留物を得た。逆相HPLCによって生成物を精製した。(Phenomenex 100×21.2mm 10μmC18カラム。20mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA)。
2-(3-(4-クロロベンジル)-5-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
エチル2-(5-アミノ-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセタート
マグネチック撹拌子を備えた40mLバイアルに、エタノール(20mL、400mmol)中4-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチロニトリル(0.99g、5.1mmol)、続いて、エチルヒドラジノアセタートヒドロクロリド(2.54g、16.4mmol)を添加した。反応物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。酢酸エチルで水相を抽出した。有機層を合一し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、ISCO(ヘキサンからヘキサン中50%酢酸エチル)を用いてこれを精製して、薄いピンク色の固形物として生成物を得た。
4-ヨード-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(108mg、0.000295mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(2.0E1mg、0.000035mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg、0.000012mol)、2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)チアゾール、および脱気した無水N,N-ジメチルアセトアミド(6.0mL、0.064mol)をバイアル中に添加した。約1分間、混合物にアルゴンを注入した。ナトリウムtert-ブトキシド(85mg、0.00088mol)を添加した。直ちにバイアルにふたをし、反応混合物を120℃で15分間、マイクロ波中で加熱した。LC/MSにより、反応が完了していることが示され、加水分解産物のみが検出された。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、1.0N HCl溶液、水(2回)、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、ISCO(ヘキサン中25%酢酸エチルから100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中5%メタノール)を用いてこれを精製した。30mgの生成物を黄色の油として得た。
2-(3-(4-クロロベンジル)-5-(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(30mg、0.00006mol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(0.4uL、0.000005mol)および塩化メチレン(0.2mL、0.003mol)中に溶解した。塩化オキサリル(7.6uL、0.000089mol)を添加し、反応物を1時間攪拌した。水酸化アンモニウム飽和溶液1.0mL中に注ぐことによって反応を停止し、1.0 N HClで中和し、酢酸エチルで2回抽出した。合一した抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて所望の生成物を得、これをアセトニトリル-水から凍結乾燥して黄色の粉末を提供した。
4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-3-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.136g、0.405mmol)、ART-CHEM-BB B001304(0.0842g、0.406mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.015g、0.016mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.028g、0.049mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(0.117g、1.22mmol)を、tert-ブチルアルコール(5mL、50mmol)中で混合した。5分間、溶液にアルゴンを注入した。反応物をマイクロ波中で120℃にて8分間加熱した。反応物を3体積量の水で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。回転式蒸発によってt-ブタノールを除去し、6N HClで溶液を酸性にした。沈殿物を濾過によって回収した。逆相HPLCによって生成物を精製した。Phenomenex 100×21.2mm 10μmC18カラム。20mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA。254nM UV検出。生成物画分を合一し、蒸発させて生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(ISCO、4gシリカゲルカラム、20%酢酸エチル-ヘキサンから100%酢酸エチルへの勾配溶離)によって、生成物の2回目の精製を行った。生成物画分を合一し、蒸発させた。真空乾燥により、白色ガラスとして65.9mgの生成物が生じた。
3-クロロ-4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-3-クロロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-3-クロロ塩化ベンゼンスルホニル(10.0g、0.0345mol)および2-アミノチアゾール(3.80g、0.0379mol)をピリジン(40mL、0.5mol)中で混合した。反応物を室温で9日間攪拌した。総体積が約40mLになるまで、反応物を真空中で濃縮した。残留物をアセトニトリルで粉砕し、濾過によって固形物を採取した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を1N HClで粉砕した。濾過によって固形物を採取し、アセトニトリル、次いでエチルエーテルでゆすいだ。段階4および段階5の固形物を集めて沸騰アセトニトリル中に溶解し、活性炭で処理し、次いでセライトパッドに通して濾過した。蒸留により、濾液を元の体積の3分の1まで減少させた。混合物を室温まで放冷した。濾過によって結晶を回収し、エチルエーテルでゆすいだ。真空乾燥により、7.73gの黄色固形物が得られた。
4-ブロモ-3-クロロ-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド(0.354g、1.00mmol)、ART-CHEM-BB B001304(0.208g、1.00mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0742g、0.0810mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.141g、0.243mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(0.288g、3.00mmol)を、tert-ブチルアルコール(6.17mL、64.5mmol)中で混合した。5分間、溶液にアルゴンを注入した。反応物をマイクロ波中で120℃にて10分間加熱した。反応物をアセトニトリルで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、粗製材料を逆相HPLCによって精製した。(Phenomenex 100×21.2mm 10μmC18カラム。20mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA。254nM UV検出)。生成物画分を合一し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサンから酢酸エチルへの勾配溶離。12gシリカゲルカラムに通す)によって、残留物の2回目の精製を行った。生成物画分を合一し、蒸発させて残留物を得た。残留物をアセトニトリル-エチルエーテルから晶出させた。濾過によって生成物を採取し、減圧乾燥して166mgの白色固形物を得た。
4-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2,5-ジフルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-2,5-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(10.0g、0.0345mol)および2-アミノチアゾール(3.80g、0.0379mol)をピリジン(40mL、0.5mol)中で混合した。反応物を室温で9日間攪拌した。総体積が約40mLになるまで、反応物を真空中で濃縮した。残留物を1N HCl (水溶液)で粉砕した。沈殿物が易流動性になるまでアセトニトリルを添加した。濾過によって固形物を採取し、アセトニトリル、次いでエチルエーテルでゆすいだ。固形物を沸騰アセトニトリル中に溶解し、活性炭で処理し、次いでセライトパッドに通して濾過した。蒸留により、濾液を元の体積の3分の1まで減少させた。混合物を室温まで放冷した。濾過によって結晶を回収し、エチルエーテルでゆすいだ。真空乾燥により、2.66gのオフホワイトの固形物が得られた。
4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.355g、1.00mmol)、ART-CHEM-BB B001304(0.208g、1.00mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0742g、0.0810mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.141g、0.243mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(0.288g、3.00mmol)を、tert-ブチルアルコール(6.17mL、64.5mmol)中で混合した。5分間、溶液にアルゴンを注入した。反応物をマイクロ波中で120℃にて10分間加熱した。反応物をアセトニトリルで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、粗製材料を逆相HPLCによって精製した。(Phenomenex 100×21.2mm 10μmC18カラム。20mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA。254nM UV検出)。生成物画分を合一し、真空中で蒸発させた。残留物を塩化メチレンから晶出させた。濾過によって生成物を採取し、減圧乾燥して138mgのオフホワイトの粉末を得た。
6-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
2-クロロピリジン-5-スルホニルクロリド(1.55g、0.00717mol)を、0℃のピリジン(6mL、0.08mol)中2-アミノチアゾール(1.80g、0.0179mol)に少しずつ添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。ISCO companion(シリカゲル、ヘキサン中10%酢酸エチルから100%酢酸エチル)を用いて粗生成物を精製して、茶色固形物として生成物を得た。
6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸(sulfonic)チアゾール-2-イルアミド(35mg、0.00013mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(36mg、0.00038mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(8.8mg、0.000015mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.6mg、0.0000051mol)、2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)チアゾール、および脱気した無水1,4-ジオキサン(1.7mL、0.022mol)を、バイアル中に添加した。反応混合物を150℃で1時間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをGilson(半分取、逆相、Phenomenex 100×21.2mm、10μmC18カラム、20mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA)を用いてこれを精製した。画分をLC/MSによって検査し、次いで凍結乾燥器で乾燥して、TFA塩(黄色粉末)として所望の生成物を得た。
6-(4-(4-クロロベンジル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
6-アミノ-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
メタノール(5.00mL)中7Mアンモニアに溶かした6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(200mg、0.0007mol)を、耐圧瓶中で160℃にて約6時間加熱した。圧力が高すぎ、反応溶液の一部が漏れていたため、反応は中止しなければならなかった。LC/MSによると、反応は約30%の変換を示す。反応溶液を濃縮し、次いで、Gilson(分取LC、逆相、Phenomenex 250×30mm、15μmC18カラム、40mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8)を用いて精製した。画分をLC/MSによって検査し、凍結乾燥器で乾燥して、茶色の油として生成物を得た。
カルボノチオ酸ジクロリド(2.0E1 uL、0.00026mol)を、6-アミノ-ピリジン-3-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(45mg、0.00018mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.092mL、0.00053mol)のテトラヒドロフラン(1.2mL、0.014mol)溶液に0℃、アルゴン雰囲気下で添加し、0℃で40分間攪拌した。水酸化アンモニウム飽和溶液を反応混合物に添加し、数分間攪拌し、次いで周囲温度まで温めた。反応混合物を濃縮し、次いで凍結乾燥器で乾燥して粗生成物を得、これを精製せずに次の段階で使用した。注意:出発材料の6-アミノ-ピリジン-3-スルホン酸チアゾール-2-イルアミドはTFA塩であった。
DMF/AcOH(1:1)に溶かした6-チオウレイド-ピリジン-3-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(27mg、0.000086mol)および1-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-プロパン-2-オン(25mg、0.00010mol)の混合物を、95℃で20分間加熱した。Gilsonを用いて、反応溶液を直接精製した(半分取、逆相、Phenomenex 100×21.2mm 10μmC18カラム。20mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA)。LC/MSによって画分を検査したところ、純粋な所望の生成物は単離されていないことが判明した。所望の生成物を含む画分を合一し、次いで凍結乾燥器で乾燥して、黄色粉末として生成物(1126-8-P1)を得た。この生成物(混合物)をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5%酢酸エチルから100%酢酸エチル)によって再び精製して不純物の少ない生成物(1126-8-P2)を得、これを分取TLC(ヘキサン中25%酢酸エチル、次いで100%酢酸エチル)によって精製して、純粋な最終生成物(1126-8-P-3)を黄色固形物として得た。
5-ヨードピリジン-2-チオール
5-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
エタノール(10mL、200mmol)に溶かした温かいチオ尿素(662mg、8.70mmol)溶液に、2-クロロ-5-ヨードピリジン(2.0g、8.4mmol)を添加した。この混合物を還流下で1時間加熱した。LC/MSは大部分がSMを示した。さらに1当量のチオ尿素を添加し、反応混合物を還流下で加熱した。16時間後、LC/MSは、少量の生成物に加えて中間体への変換を示す。反応混合物を真空中で濃縮した。水(21mL、1200mmol)に溶かした中間体6-カルバムイミドイルスルファニル(Carbamimidoylsulfanyl)-N-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ニコチンアミド;塩酸塩に、炭酸ナトリウム(706mg、6.66mmol)を添加した。15分間攪拌後、水(13mL、740mmol)に溶かした水酸化ナトリウム(1060mg、26.5mmol) を添加した。この反応混合物を濾過し、次いで6N HClで酸性にした。結果として生じる明るい黄色の固形物を濾過によって採取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。
塩化メチレン(17mL、270mmol)に溶かした5-ヨード-ピリジン-2-チオール(904mg、3.81mmol)および水(8.6mL、480mmol)の0℃の混合物に、37%塩酸(37:63、塩化水素:水、2.6mL)を添加した。次いで、勢いよく攪拌した反応混合物に10%NaOCl(1:9、次亜塩素酸ナトリウム:水、2.0E1mL)を10分間に渡って一滴ずつ添加した。20分間攪拌した後、反応混合物を分配し、塩化メチレンで水層を抽出した(2回)。合一した有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の結晶性固体を得た。
(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-チアゾール-2-イル-アミン(0.453g、1.81mmol)をテトラヒドロフラン(5mL、70mmol)中に溶解し、氷浴中で冷却した。テトラヒドロフラン(2.0mL)中1.0Mリチウムヘキサメチルジシラジドを反応物に一滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで温めた。30分後、反応物を0℃まで冷却し、5-ヨード-ピリジン-2-スルホニルクロリド(0.50g、1.6mmol)のテトラヒドロフラン(4mL、50mmol)溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を4時間攪拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶かし、塩化アンモニウム飽和水溶液をさらに添加した。これらの層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をISCO(ヘキサンから酢酸エチル)によって2回精製して、黄色固形物として生成物を得た。
5-ヨード-ピリジン-2-スルホン酸(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-チアゾール-2-イル-アミド(80mg、0.0001mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(43mg、0.00044mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(1.0E1 mg、0.000018mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.4mg、0.0000059mol)、2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)チアゾール、および脱気した無水1,4-ジオキサン(2.0mL、0.026mol)をバイアル中に添加した。反応混合物を150℃で1時間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、ISCO(10%E/Hから100%E/H)を用いてこれを2回精製して、淡褐色固形物として生成物を得た。
塩化メチレン(0.39mL、6.1mmol)に溶かした5-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ピリジン-2-スルホン酸(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-チアゾール-2-イル-アミド(35mg、0.064mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(49.4uL、0.641mmol)を添加した。30分後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をDMSOに溶解し、Gilsonを用いて精製した(半分取、逆相、Phenomenex 100×21.2mm 10μmC18カラム。20mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8TFA)。画分をLC/MSによって検査し、次いで凍結乾燥器で乾燥して、淡黄色粉末として所望の生成物を得た。
6-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(82mg、0.00030mol)、ナトリウムtert-ブトキシド(86mg、0.00089mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(21mg、0.000036mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg、0.000012mol)、ART-CHEM-BB B001304(74mg、0.00036mol)、およびイソプロピルアルコール(4.0mL、0.052mol)を、バイアル中に添加した。反応混合物を150℃で40分間、マイクロ波中で加熱した。LC/MSにより、反応が完了していないことが示された。追加の9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を添加し、150℃で1時間、反応物を再び加熱した。LC/MSでは、反応の改善は示されなかった。反応混合物をセライトに通して濾過し、アセトニトリルで洗浄した。合一した濾液および洗液を濃縮して粗生成物を得、Gilsonを用いてこれを精製した(分取LC、逆相、Phenomenex 250×30mm、15μmC18カラム。40mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8)。画分をLC/MSによって検査し、次いで凍結乾燥器で乾燥して、TFA塩(淡黄色粉末)として所望の生成物を得た。
6-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(82mg、0.00030mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(21mg、0.000036mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg、0.000012mol)、[B]1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-アミンジヒドロクロリド(1.0E2 mg、0.00036mol)、およびN,N-ジメチルアセトアミド(4.0mL、0.043mol)をバイアル中に添加した。約5分間、混合物にアルゴンを注入した。ナトリウムtert-ブトキシド(140mg、0.0015mol)を添加し、反応混合物をマイクロ波中で120℃にて30分間、加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、0.1N HCl溶液で洗浄した。水相を1.0N NaOH溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を水(3回)および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、Gilsonを用いてこれを精製した(分取LC、逆相、Phenomenex250×30mm、15μmC18カラム。40mL/分。25分間に渡る85%Aから100%Bへの勾配。溶媒A:7800水/200アセトニトリル/8TFA。溶媒B:7200アセトニトリル/800水/8)。画分をLC/MSによって検査し、それに応じて合一した。LC/MSにより、生成物の純度は約90%に過ぎないことが示された。合一した生成物溶液を濃縮してアセトニトリルを除去し、1.0N NaOH溶液で中和し、次いで酢酸エチル(3回)で抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、遊離塩基として生成物を得、ISCO(DCM中0%酢酸エチルから100%酢酸エチル)を用いて再びこれを精製した。48mgの生成物を淡黄色固形物として得た。
5-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
5-ブロモ-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
5-ブロモ-ピリジン-2-スルホニルクロリド(0.50g、0.0019mol)を、ピリジン(2mL、0.02mol)中2-アミノチアゾール(0.29g、0.0029mol)に少しずつ添加した。この反応混合物を、室温で24時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1.0N HCl、H2O、および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固形物として生成物を得た。
5-ブロモ-ピリジン-2-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(50mg、0.0002mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(11mg、0.000019mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.7mg、0.0000062mol)、1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルアミン(39mg、0.00019mol)、およびN,N-ジメチルアセトアミド(2.1mL、0.022mol)をバイアル中に添加した。約5分間、混合物にアルゴンを注入した。ナトリウムtert-ブトキシド(75mg、0.00078mol)を添加し、反応混合物をマイクロ波中で120℃にて30分間、加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、0.1N HCl溶液、水(3回)、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、ISCO(40%酢酸エチルから100%酢酸エチル)を用いてこれを精製した。16.8mgの生成物を淡褐色固形物として得た。
5-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
5-ブロモ-ピリジン-2-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(75mg、0.00023mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(16mg、0.000028mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8.6mg、0.0000094mol)、5-アミノ-3-メチル-1-フェニルピラゾール(49mg、0.00028mol)、およびN,N-ジメチルアセトアミド(3.0mL、0.032mol)をバイアル中に添加した。約5分間、混合物にアルゴンを注入した。ナトリウムtert-ブトキシド(68mg、0.00070mol)を添加し、反応混合物をマイクロ波中で120℃にて30分間、加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、0.1N HCl溶液、水(3回)、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、ISCO(CHCl3中0%酢酸エチルから100%酢酸エチル)を用いてこれを精製した。58mgの生成物を淡褐色固形物として得た。
5-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-スルホンアミド
5-ブロモ-ピリジン-2-スルホン酸チアゾール-2-イルアミド(150mg、0.00047mol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(32mg、0.000056mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17mg、0.000019mol)、ART-CHEM-BB B001304(120mg、0.00056mol)、およびN,N-ジメチルアセトアミド(6.0mL、0.064mol)をバイアル中に添加した。約5分間、混合物にアルゴンを注入した。ナトリウムtert-ブトキシド(140mg、0.0014mol)を添加し、反応混合物をマイクロ波中で120℃にて30分間、加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、0.1N HCl溶液、水(3回)、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、ISCO(CHCl3中0%酢酸エチルから100%酢酸エチル)を用いてこれを精製した。125mgの生成物を淡褐色固形物として得た。
1-(4-フェニルブチル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶かした5-ニトロインダゾール(1.098g、0.006731mol)、1-ブロモ-4-フェニルブタン(1.52g、0.00713mol)、および炭酸セシウム(2.70g、0.00829mol)の懸濁液をArによって10分間脱気し、次いで、マイクロ波中で120℃にて50分間、加熱した。反応物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した(3回)。合一した有機物を水および食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、分離不可能な混合物として、2種の位置異性体、すなわち5-ニトロ-1-(4-フェニルブチル)-1H-インダゾールおよび5-ニトロ-2-(4-フェニルブチル)-2H-インダゾールを得た。メタノール(30mL)に溶解したこの混合物(756mg、0.00256mol)に10%パラジウム炭素(260mg、0.0024mol)を添加した。H2を満たした風船を反応物に取り付け、2時間攪拌した。反応物をセライトに溶かして濾過し、濃縮して、2種の位置異性体アニリンを透明な油として得、それ以上精製せずにこれを使用した。
4-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-(1-tert-ブチル-3-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;2-オキソ-N-(チアゾール-2-イル)-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)チアゾール-2-イル)インドリン-5-スルホンアミド;4-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イルアミノ)-2-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;5-(3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-N-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-2-スルホンアミド;2-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イルアミノ)-4-フルオロ-N-(チアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-スルホンアミド;4-フルオロ-2-(4-ネオペンチルチアゾール-2-イルアミノ)-3-オキソ-N-(チアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-スルホンアミド;2-(3-(4-フルオロベンジル)イソオキサゾール-5-イル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド;2-(3-(4-フルオロベンジル)イソオキサゾール-5-イル)-4-オキソ-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド;2-((4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)(4-(N-チアゾール-2-イルスルファモイル)フェニル)アミノ)アセトアミド。
2.a. 細胞株の構築および維持
標準的技術により、リポフェクトアミン試薬(Invitrogen)を用いて、hSCN3A構築物またはhSCN9A構築物をヒト胚性腎臓(HEK)細胞にトランスフェクトした。G-418(400μg/ml)に対する耐性に基づいて、hSCN3A構築物またはhSCN9A構築物を安定に発現する細胞を同定した。全細胞電位固定法を用いて、クローンを発現についてスクリーニングした。
hSCN3AまたはhSCN9Aを安定にトランスフェクトされたHEK細胞を、10%CO2の加湿雰囲気の37℃インキュベーター中で、10%熱失活ウシ胎児血清および400μg/ml G418硫酸塩を添加したDMEM培地中で維持した。HTSのために、トリプシン処理によって細胞をフラスコから回収し、プレーティングから24時間以内にコンフルエントな状態に達するように、適切なマルチウェルプレート(典型的には96ウェル/プレートまたは384ウェル/プレート)中に再びプレーティングした。電気生理学的調査のために、短時間のトリプシン処理によって細胞を培養フラスコから除去し、カバーガラス上に低密度で再びプレーティングした。典型的には、プレーティング後24〜72時間以内に細胞を電気生理学的実験のために使用した。
hSCN3AまたはhSCN9Aを発現するHEK細胞を含むカバーガラスを、倒立顕微鏡のステージ上のバス中に入れ、以下の組成の細胞外溶液を灌流させた(約1ml/分):138mM NaCl、2mM CaCl2、5.4mM KCl、1mM MgCl2、10mMグルコース、および10mM HEPES、NaOHでpH7.4に調整。以下の組成:135mM CsF、5mM CsCl、2mM MgCl2、10mM EGTA、10mM HEPES、pH7.3〜7.4の細胞内溶液でピペットを満たし、これは1〜2メガオームの抵抗を有した。細胞外溶液および細胞内溶液の容量オスモル濃度は、それぞれ300mmol/kgおよび295mmol/kgであった。記録はすべて、AXOPATCH 200B増幅器およびPCLAMPソフトウェア(Axon Instruments, Burlingame, CA)またはPatchXpress 7000ハードウェアおよび関連したソフトウェア(Axon Instruments, Burlingame, CA)を用いて室温(22〜24℃)で行った。
マルチウェルプレート中のコンフルエントな細胞を、浸透性放射性イオン(22Na、14C-グアニジウムなど)と共に4〜16時間インキュベートして、放射性トレーサを取り込ませた。以下の組成:138mM NaCl、2mM CaCl2、5.4mM KCl、1mM MgCl2、10mMグルコース、および10mM HEPES、NaOHでpH7.4に調整:の予め温めた緩衝液で洗浄して、過剰な放射性イオンを除去した。任意の必要な化学的活性化因子(例えば、100μMベラトリジン、10〜20μg/ml Lqhサソリ毒など)を含む緩衝液を添加することによって、外向き流束を起こした。様々な濃度の試験化合物または参照用ナトリウムチャネル遮断薬を、外向き流束の開始と同時に添加した。加湿した10%CO2雰囲気中、37℃で、所定の期間、典型的には30〜90分間、外向き流束を発達させた。細胞外溶液を採取し、シンチレーション計数のためにマルチウェルプレートに移すことによって、刺激された外向き流束を測定した。また、残存する細胞内放射能も、アッセイ用プレート中で細胞を溶解させた後、シンチレーション計数によって測定した。外向き流束の阻害は、試験化合物の存在下での外向き流束を未処理の対照細胞における外向き流束と比較することによって判定した。
「+++」<2μM;「++」2〜10μM;「+」>10μM
「+++」<2μM;「++」2〜10μM;「+」>10μM
Claims (11)
- 式(IIa)を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
[式中、
Zは、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR3置換基で置換されていてもよく;
R4は、-H、-OH、C0〜6アルキルアリール、アリール-C1〜6アルキル、アリール-C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルコキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群より選択され、アリール基は、1〜3個のRf置換基で置換されていてもよく、
R f は、ハロゲン、-OH、-OR g 、-OC(O)O-R g 、-OC(O)R g 、-OC(O)NHR g 、-OC(O)N(R g ) 2 、-SR g 、-S(O)R g 、-S(O) 2 R g 、-SO 2 NH 2 、-S(O) 2 NHR g 、-S(O) 2 N(R g ) 2 、-NHS(O) 2 R g 、-NR g S(O) 2 R g 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR g 、-C(O)N(R g ) 2 、-C(O)R g 、-C(O)H、-NHC(O)R g 、-NR g C(O)R g 、-NHC(O)NH 2 、-NR g C(O)NH 2 、-NR g C(O)NHR g 、-NHC(O)NHR g 、-NR g C(O)N(R g ) 2 、-NHC(O)N(R g ) 2 、-CO 2 H、-CO 2 R g 、-NHCO 2 R g 、-NR g CO 2 R g 、-CN、-NO 2 、-NH 2 であり、各R g は独立にC 1〜8 アルキルである]。 - 式(IIc)を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
[式中、
Zは、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、-H、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より独立に選択される1〜2個のR5置換基で置換されていてもよく;
R6は、-H、アリール、またはC1〜6アルキルであり;
X1およびX2はそれぞれ独立に、-CH=、-C(CF3)=、-C(OH)=、または-C(ハロ)=である]。 - 式(II)を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
[式中、Zが、2-チアゾリルおよび3-イソオキサゾリルからなる群より選択され、それらのそれぞれが、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよく、
Yが、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-チアゾリル、イミダゾリル、および1,2,4-トリアゾール-3イルからなる群より選択され、それらのそれぞれが、1〜3個のRa基で置換されていてもよく、
各R a が、-NH 2 、C 1〜8 アルキル-NH-、(C 1〜8 アルキル) 2 N-、アリール、R b 、C 1〜8 ハロアルキル、アリール-C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜5 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、NH 2 C(O)-、(C 1〜8 アルキル)(H)NC(O)-、(C 1〜8 アルキル) 2 NC(O)-、C 1〜8 アルキルカルボニル、およびC 1〜8 アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され、R b が、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(R c )(R d )N-、C 3〜5 シクロアルキル、ヘテロ-C 4〜5 シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよいC 1〜8 アルキルであり、式中、R c が-HもしくはC 1〜6 アルキルであり、R d が、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルもしくはC 1〜8 アルキルであり;各R a 置換基のアリール部分が、ハロゲン、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 アルコキシ、-CN、C 1〜4 アルキルスルホニル、OH、および-NO 2 からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;R b 基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C 4〜5 シクロアルキル-C 1〜6 アルキルでさらに置換されていてもよく;または、任意の2つの隣接したR a 置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環を形成し、該炭素環の環炭素原子のうちの1つが、カルボニルで置換されていてもよく、該炭素環が、ハロゲン、アリール、もしくはC 1〜8 アルキルより独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよく、
X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 がそれぞれ独立に、-N=、またはC(R 2 )=であり、式中、R 2 は、-H、ハロゲン、-OH、C 1〜8 アルキル、-CN、C 1〜6 ハロアルキル、およびC 1〜6 ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR 2 置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、C 1〜6 アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、ただし、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 のうちの3つ以下が-N=であることを条件とし、
Lが結合であり、
R 1 が、-Hである]。 - Zが、2-チアゾリルであり、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい、請求項3記載の化合物。
- 炭素環がベンゼン環、シクロペンタン環、またはシクロヘキサン環である、請求項3記載の化合物。
- 式(IId)を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
[式中、
Zは、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4イル、1,2,3-チアジアゾール-5イル、1,3,4-チアジアゾール-2イル、1,2,5-チアジアゾール-4イル、1,2,4-チアゾール-3イル、または1,2,4-チアゾール-5イルであり、それらのそれぞれは、C1〜8ハロアルキル、-CN、ハロゲン、-OH、C3〜7シクロアルキル、アリール、C1〜8アルキル、アリール-NH-C1〜6アルキル、およびC1〜8アルコキシ-C1〜4アルキルからなる群より選択される1〜2個のR7置換基で置換されていてもよく;
X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 がそれぞれ独立に、-N=、またはC(R 2 )=であり、式中、R 2 は、-H、ハロゲン、-OH、C 1〜8 アルキル、-CN、C 1〜6 ハロアルキル、およびC 1〜6 ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR 2 置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、C 1〜6 アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、ただし、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 のうちの3つ以下が-N=であることを条件とし、
各R a が、-NH 2 、C 1〜8 アルキル-NH-、(C 1〜8 アルキル) 2 N-、アリール、R b 、C 1〜8 ハロアルキル、アリール-C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜5 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、NH 2 C(O)-、(C 1〜8 アルキル)(H)NC(O)-、(C 1〜8 アルキル) 2 NC(O)-、C 1〜8 アルキルカルボニル、およびC 1〜8 アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され、R b が、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(R c )(R d )N-、C 3〜5 シクロアルキル、ヘテロ-C 4〜5 シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよいC 1〜8 アルキルであり、式中、R c が-HもしくはC 1〜6 アルキルであり、R d が、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルもしくはC 1〜8 アルキルであり;各R a 置換基のアリール部分が、ハロゲン、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 アルコキシ、-CN、C 1〜4 アルキルスルホニル、OH、および-NO 2 からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;R b 基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C 4〜5 シクロアルキル-C 1〜6 アルキルでさらに置換されていてもよく、
mは、0〜3の整数である]。 - 式(IIe)を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
[式中、
Zは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルからなる群より選択され、それらのそれぞれは、1〜3個のC1〜6アルキルで置換されていてもよく;
X1またはX2は-CH=であり、他方は-CF=であり、
各R a が、-NH 2 、C 1〜8 アルキル-NH-、(C 1〜8 アルキル) 2 N-、アリール、R b 、C 1〜8 ハロアルキル、アリール-C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜5 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、NH 2 C(O)-、(C 1〜8 アルキル)(H)NC(O)-、(C 1〜8 アルキル) 2 NC(O)-、C 1〜8 アルキルカルボニル、およびC 1〜8 アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され、R b が、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(R c )(R d )N-、C 3〜5 シクロアルキル、ヘテロ-C 4〜5 シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよいC 1〜8 アルキルであり、式中、R c が-HもしくはC 1〜6 アルキルであり、R d が、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルもしくはC 1〜8 アルキルであり;各R a 置換基のアリール部分が、ハロゲン、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 アルコキシ、-CN、C 1〜4 アルキルスルホニル、OH、および-NO 2 からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;R b 基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C 4〜5 シクロアルキル-C 1〜6 アルキルでさらに置換されていてもよく、
下付き文字pは0〜3の整数である]。 - 式(IIf)を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
[式中、Zは、1,2,3,-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、および1,3,4-オキサジアゾリルからなる群より選択され、
X 1 およびX 2 はそれぞれ独立に、-N=、またはC(R 2 )=であり、式中、R 2 は、-H、ハロゲン、-OH、C 1〜8 アルキル、-CN、C 1〜6 ハロアルキル、およびC 1〜6 ハロアルコキシからなる群より選択されるか;または、任意の2つの隣接したR 2 置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、C 1〜6 アルキルで置換されていてもよい縮合ベンゼン環を形成し、
各R a が、-NH 2 、C 1〜8 アルキル-NH-、(C 1〜8 アルキル) 2 N-、アリール、R b 、C 1〜8 ハロアルキル、アリール-C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜5 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、NH 2 C(O)-、(C 1〜8 アルキル)(H)NC(O)-、(C 1〜8 アルキル) 2 NC(O)-、C 1〜8 アルキルカルボニル、およびC 1〜8 アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され、R b が、アリール、アリール-(CO)-、アリールオキシ、(R c )(R d )N-、C 3〜5 シクロアルキル、ヘテロ-C 4〜5 シクロアルキル、アリールチオ、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される1〜2個のメンバーで置換されていてもよいC 1〜8 アルキルであり、式中、R c が-HもしくはC 1〜6 アルキルであり、R d が、1〜2個のアリール基で置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルもしくはC 1〜8 アルキルであり;各R a 置換基のアリール部分が、ハロゲン、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 ハロアルコキシ、C 1〜4 アルコキシ、-CN、C 1〜4 アルキルスルホニル、OH、および-NO 2 からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよく;R b 基のヘテロシクロアルキルが、ヘテロ-C 4〜5 シクロアルキル-C 1〜6 アルキルでさらに置換されていてもよく、
下付き文字qは0〜3の整数である。] - 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、対象においてナトリウムチャネルの活性を調節するための薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、対象において病態を改善または緩和するための薬学的組成物であって、病態が、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病、てんかん、発作、多発性硬化症、双極性うつ病、および頻拍性不整脈より選択されるメンバーである薬学的組成物。
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US8889741B2 (en) * | 2012-02-09 | 2014-11-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Cycloalkane derivatives |
US8952169B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-02-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
EP2870138B1 (en) | 2012-07-06 | 2018-08-22 | Genentech, Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
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CA2887845C (en) | 2012-10-15 | 2020-12-15 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Sodium channel blockers, preparation method thereof and use thereof |
BR112015009216A2 (pt) * | 2012-10-26 | 2017-07-04 | Merck Sharp & Dohme | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de uma composição farmacêutica |
US9388179B2 (en) | 2012-10-26 | 2016-07-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-substituted indazole sulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels |
EP2974730B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-01-31 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Drug for respiratory diseases |
CA2898679A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Substituted triazolopyridines and methods of use thereof |
EP2970156B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-25 | Genentech, Inc. | Substituted benzoxazoles and methods of use thereof |
CN105188694B (zh) | 2013-03-15 | 2018-07-31 | 卓莫赛尔公司 | 用于治疗疼痛的钠通道调节剂 |
TW201443025A (zh) | 2013-04-19 | 2014-11-16 | Pfizer Ltd | 化學化合物 |
TW201512171A (zh) | 2013-04-19 | 2015-04-01 | Pfizer Ltd | 化學化合物 |
CA2922851C (en) | 2013-09-10 | 2023-03-14 | Chromocell Corporation | Sodium channel modulators for the treatment of pain and diabetes |
EP3054936B1 (en) | 2013-10-10 | 2023-10-18 | Eastern Virginia Medical School | 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as 12-lipoxygenase inhibitors |
CN105793238B (zh) | 2013-11-27 | 2019-12-24 | 基因泰克公司 | 经取代的苯甲酰胺及其使用方法 |
WO2015077905A1 (en) * | 2013-11-29 | 2015-06-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicycloamine-substituted-n-benzenesulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels |
EP3126360A1 (en) | 2014-03-29 | 2017-02-08 | Lupin Limited | Sulfonamide compounds as voltage gated sodium channel modulators |
EP3148992A1 (en) | 2014-05-30 | 2017-04-05 | Pfizer Inc. | Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors |
US10005724B2 (en) | 2014-07-07 | 2018-06-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
WO2016034971A1 (en) | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Pfizer Limited | Sulfonamides derivatives as urat1 inhibitors |
CN107613965A (zh) | 2015-02-19 | 2018-01-19 | 普渡制药公司 | 用于减少胃排空的方法和组合物 |
WO2016161268A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antviral agents |
US10738035B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
MX2017014715A (es) | 2015-05-22 | 2018-03-16 | Genentech Inc | Benzamidas sustituidas y metodos para utilizarlas. |
WO2017011552A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
US10301255B2 (en) | 2015-07-22 | 2019-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
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TW201722938A (zh) | 2015-09-04 | 2017-07-01 | 魯賓有限公司 | 作為電位閘控鈉通道調節子之磺醯胺化合物 |
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KR102245930B1 (ko) * | 2015-11-13 | 2021-04-29 | 주식회사 대웅제약 | 소디움 채널 차단제 |
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WO2018017896A1 (en) * | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Amgen Inc. | Pyridine sulfonamides |
RU2019114964A (ru) * | 2016-10-17 | 2020-11-17 | Дженентек, Инк. | Терапевтические средства и способы их применения |
KR20190086772A (ko) * | 2016-12-09 | 2019-07-23 | 제논 파마슈티칼스 인크. | 벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도 |
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UY37861A (es) | 2017-08-28 | 2019-03-29 | Enanta Pharm Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis b |
TW201927789A (zh) | 2017-12-06 | 2019-07-16 | 美商因那塔製藥公司 | B型肝炎抗病毒試劑 |
US10723733B2 (en) | 2017-12-06 | 2020-07-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US11058678B2 (en) | 2018-01-22 | 2021-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
US11028075B2 (en) | 2018-02-26 | 2021-06-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
US10729688B2 (en) | 2018-03-29 | 2020-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
EP3774801A1 (en) | 2018-03-30 | 2021-02-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Fused ring hydro-pyrido compounds as sodium channel inhibitors |
TW202003490A (zh) * | 2018-05-22 | 2020-01-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
WO2019241533A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
US10752623B2 (en) | 2018-08-31 | 2020-08-25 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as sodium channel inhibitors |
EP3844150A1 (en) * | 2018-08-31 | 2021-07-07 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as therapeutic agents |
CN112955142A (zh) | 2018-09-21 | 2021-06-11 | 英安塔制药有限公司 | 官能化杂环化合物作为抗病毒剂 |
BR112021009854A2 (pt) | 2018-11-21 | 2021-08-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | heterociclos funcionalizados como agentes antivirais |
EP3891157A4 (en) | 2018-12-05 | 2022-08-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-AMINO- OR 4-ALKOXY-SUBSTITUTED ARYLSULFONAMIDE COMPOUNDS WITH SELECTIVE ACTIVITY IN VOLTAGE-GATE SODIUM CHANNELS |
US20220125784A1 (en) * | 2019-02-04 | 2022-04-28 | Simon Fraser University | Methods and compounds for inhibition of inactivation of voltage-gated sodium channels |
WO2020247444A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Hepatitis b antiviral agents |
WO2020247575A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
US11760755B2 (en) | 2019-06-04 | 2023-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
WO2020248123A1 (en) * | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hydroxypyrrolidine-substituted arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels |
ES2969616T3 (es) | 2019-06-18 | 2024-05-21 | Pfizer | Derivados de benzisoxazol sulfonamida |
WO2021007488A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
WO2021055425A2 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
WO2021188414A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
CN113896686A (zh) * | 2021-10-09 | 2022-01-07 | 湖南师范大学 | 一种电压门控钠通道小分子抑制剂及其镇痛应用 |
CA3242011A1 (en) * | 2021-12-23 | 2023-06-29 | David Maloney | Compositions and methods of use to treat 12-lipoxygenase (12-lox) mediated diseases |
KR20240030592A (ko) * | 2022-08-31 | 2024-03-07 | 주식회사 아이엔테라퓨틱스 | 인비보 세포외 신경다발절 기록법을 이용한 전기생리학적 약효평가법 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
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DE69719766T2 (de) * | 1996-08-29 | 2004-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zyklische etherverbindungen als natriumkanal-modulatoren |
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EP1678147B1 (en) * | 2003-09-15 | 2012-08-08 | Lead Discovery Center GmbH | Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases |
WO2005028467A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds |
PA8649401A1 (es) * | 2004-10-13 | 2006-09-22 | Wyeth Corp | Analogos de anilino-pirimidina |
DE102004050196A1 (de) * | 2004-10-15 | 2006-04-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 2-Pyridon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
RU2007145434A (ru) * | 2005-05-10 | 2009-06-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Бициклические производные в качестве модуляторов ионных каналов |
US20090221581A1 (en) * | 2005-05-25 | 2009-09-03 | Philipp Wabnitz | Methods of treating pain |
WO2007005541A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Philadelphia Health & Education Corporation, D/B/A Drexel University College Of Medicine | Small molecule inhibitors against west nile virus replication |
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