CN109071426A - 取代的苯甲酰胺及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式I的化合物：(i)及其药学上可接受的盐，其中变量RA、RAA、下标n、环A、X2、L、下标m、X1、环B、R1和RN具有如本文所述的含义，和含有这类化合物的组合物以及使用这类化合物和组合物的方法。

Description

取代的苯甲酰胺及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年3月30日提交的62/315,469号美国临时申请的优先权权益，该临时申请以引用的方式全部并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于哺乳动物治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及可用于治疗钠通道介导的疾病或病症，例如疼痛，以及与钠通道的介导相关的其他疾病和病症的钠通道的抑制剂(例如，NAV1.7)。
电压门控钠通道，在神经、肌肉和其他可电兴奋细胞中启动动作电位的跨膜蛋白，是正常感觉、情绪、思想和运动的必要组成部分(Catterall，W.A.，Nature(2001)，第409卷，第988-990页)。这些通道由与辅助β亚基缔合的高度加工的α亚基组成。成孔α亚基对于通道功能是足够的，但是通道门控的动力学和电压依赖性部分地通过β亚基而得以改进(Goldin等，Neuron(2000)，第28卷，第365-368页)。电生理学记录、生物化学纯化以及分子克隆已经鉴定了十种不同的钠通道α亚基和四种β亚基(Yu，F.H.等，Sci.STKE(2004)，253；以及Yu，F.H.等，Neurosci.(2003)，20：7577-85)。
钠通道的标志包括当可兴奋细胞的质膜上的电压去极化(电压依赖性门控)时的快速激活和失活，以及通过蛋白质结构固有的导电孔有效和选择性地传导钠离子(Sato，C.等，Nature(2001)，409：1047-1051)。在负性或超极化膜电位下，钠通道闭合。膜去极化后，钠通道迅速打开然后失活。通道仅在开放状态下传导电流，并且一旦失活，必须在它们重新开启之前返回到膜超极化所促进的静止状态。不同的钠通道亚型在它们激活和失活的电压范围以及它们的激活和失活动力学方面不同。
蛋白质的钠通道家族已有广泛研究并且显示出参与多个至关重要的身体功能。此领域中的研究已经鉴定了导致通道功能和活性重大变化的α亚基的变体，其最终可引起重大的病理生理性病状。此蛋白质家族的成员表示为NaV1.x，其中x＝1至9。NaV1.1和NaV1.2在脑中高度表达(Raymond，C.K.等，J.Biol.Chem.(2004)，279(44)：46234-41)，并且对正常脑功能至关重要。人类NaVl.1中某些功能突变的丧失导致癫痫，显然是因为许多这些通道在抑制性神经元中表达(Yu，F.H.等，Nat Neurosci(2006)，9(9)，1142-9)。因此，CNS中NaV1.1的阻断可能适得其反，因为它可以产生过度兴奋。
然而，NaV1.1也在外周神经系统中表达，并且阻断可以提供镇痛活性。
NaV1.3主要在胎儿中枢神经系统中表达。其在外周神经系统中以非常低的水平表达或根本不表达，但在神经系统损伤后的大鼠的背角感觉神经元中表达上调(Hains，B.D.等，J.Neurosci.(2003)，23(26)：8881-92)。因此，其是治疗神经损伤后疼痛的诱导靶标。
NaV1.4主要在骨骼肌中表达(Raymond，C.K.等，同上)。已经证明该基因的突变对包括麻痹在内的肌肉功能具有深远的影响(Tamaoka A.，Intern.Med.(2003)，(9)：769-70)。
NaV1.5主要在心肌细胞中表达(Raymond，C.K.等，同上)，包括心房、心室、窦房结、房室结和心脏浦肯野纤维。心脏动作电位的快速上行和通过心脏组织的快速脉冲传导是由于NaV1.5的开启。NaV1.5功能的异常可导致各种心律失常的发生。人类NaV1.5的突变导致多种心律失常综合症，包括例如长QT3(LQT3)、布鲁格达氏综合症(BS)、遗传性心脏传导缺陷、突然意外的夜间死亡综合症(SUNDS)和婴儿猝死综合症(SIDS)(Liu，H.等，Am.J.Pharmacogenomics(2003)，3(3)：173-9)。钠通道阻断剂疗法已广泛用于治疗心律失常。
NaV1.6是一种广泛分布的电压门控钠通道，遍布中枢和外周神经系统。其在有髓神经元的兰氏结中以高密度表达(Caldwell，J.H.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)，97(10)：5616-20)。
NaV1.7为由基因SCN9A编码的河豚毒素敏感性电压门控钠通道。首先从神经内分泌细胞中克隆人NaV1.7(Klugbauer，N.等，1995EMBO J.，14(6)：1084-90.)以及从嗜铬细胞瘤PC12细胞系中(Toledo-Aral，J.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997)，94：1527-1532)和从大鼠背根神经节中(Sangameswaran，L.等，(1997)，J.Biol.Chem.，272(23)：14805，-9)克隆了大鼠NaV1.7。NaV1.7主要在外周神经系统，尤其是伤害感受器和嗅觉神经元以及交感神经元中表达。NaV1.7的抑制或阻断已经显示出产生镇痛活性。主要为痛感的感觉神经元亚组中NaV1.7表达的敲除导致对炎症性疼痛产生抗性(Nassar等，同上)。同样地，人类功能突变的丧失导致先天性痛觉丧失(CIP)，其中个体对炎症性疼痛和神经性疼痛均具有抗性(Cox，J.J.等，Nature(2006)；444：894-898；Goldberg，Y.P.等，Clin.Genet.(2007)；71：311-319)。相反地，已经在两种人遗传性疼痛病症中建立了NaV1.7中功能突变的获得，主要为红斑性肢痛和家族性直肠痛(Yang，Y.等，J.Med.Genet.(2004)，41(3)：171-4)。此外，对通道门控的时间和电压依赖性具有非常微妙影响的单核苷酸多态性(R1150W)对疼痛感知具有很大影响(Estacion，M.等，2009.Ann Neurol 66：862-6；Reimann，F.等，Proc NatlAcad Sci USA(2010)，107：5148-53)。约10％的具有多种疼痛病症的患者对疼痛具有等位基因赋予的较大敏感性，因此可能对NaV1.7的阻断更有可能作出反应。因为NaV1.7在感觉和交感神经元两者中表达，因此可预期增强的疼痛感知将伴随着心血管异常，如高血压，但是相关性尚未有报道。因此，CIP突变和SNP分析均表明，人类疼痛反应对于NaV1.7电流中的变化比对自主神经功能紊乱更敏感。
NaV1.8主要在外周神经系统的感觉神经节中表达，例如背根神经节(Raymond，C.K.等，同上)。对于NaV1.8没有鉴定的人类突变产生改变的疼痛反应。NaV1.8与大多数神经元NaV的不同之处在于它对河豚毒素的阻断不敏感。因此，可以将该通道携带的电流与河豚毒素隔离。这些研究表明，在一些背根神经节神经元中，总钠电流中大部分为NaV1.8(Blair，N.T.等，J Neurosci(2002)，22：10277-90)。通过使用反义DNA或小干扰RNA实现大鼠中NaV1.8的敲除，并且在脊神经结扎和慢性收缩损伤模型中实现了神经性疼痛的几乎完全逆转(Dong，X.W.等，Neuroscience(2007)，146：812-21；Lai J.等，Pain(2002)，95：143-52)。因此，基于该NaV同种型的有限组织分布和通道表达的敲低产生的镇痛活性，NaV1.8被认为是镇痛剂的有希望的靶标。
NaV1.9也是河豚毒素不敏感的钠通道，其主要在背根神经节神经元中表达(Dib-Hajj，S.D.等，(参见Dib-Hajj，S.D.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)，95(15)：8963-8)。其也在肠神经元中表达，尤其是肌间神经丛(Rugiero，F.等，J Neurosci(2003)，23：2715-25)。该NaV同种型的有限组织分布表明其可能是镇痛剂的有用靶标(Lai，J.等，同上.；Wood，J.N.等，同上.；Chung，J.M.等，同上)。NaV1.9的敲除导致对某些形式的炎症性疼痛的抗性(Amaya，F.等，J Neurosci(2006)，26：12852-60；Priest，B.T.等，Proc Natl Acad SciU S A(2005)，102：9382-7)。
这种密切相关的蛋白质家族长期以来被认为是治疗干预的靶标。钠通道由多种药理学试剂靶向。这些包括神经毒素、抗心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉药(England，S.等，Future Med Chem(2010)，2：775-90；Termin，A.等，Annual Reports in MedicinalChemistry(2008)，43：43-60)。作用于钠通道的所有现有药理学试剂在α亚基上具有受体位点。已经鉴定了神经毒素的至少六个不同的受体位点和局部麻醉剂和相关药物的一个受体位点(Cestèle，S.等，Biochimie(2000)，第82卷，第883-892页)。
小分子钠通道阻断剂或局部麻醉剂和相关的抗癫痫和抗心律失常药物与位于钠通道孔内腔中的重叠受体位点相互作用(Catterall，W.A.，Neuron(2000)，26：13-25)。来自四个结构域中的至少三个的S6区段中的氨基酸残基有助于该复杂的药物受体位点，其中IVS6区段起主导作用。这些区域是高度保守的，因此迄今已知的大多数钠通道阻断剂以相似的效力与所有通道亚型相互作用。然而，已经有可能产生具有治疗选择性和用于治疗癫痫(例如，拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平)和某些心律失常(例如，利多卡因、妥卡尼和美西律)的足够治疗窗的钠通道阻断剂。然而，这些阻断剂的效力和治疗指数不是最佳的，并且限制了这些化合物用于钠通道阻断剂理想适用的各种治疗领域。
已显示钠通道阻断剂可用于治疗疼痛，包括急性、慢性、炎性和/或神经性疼痛(参见，例如，Wood，J.N.等，J.Neurobiol.(2004)，61(1)，55-71。临床前证据表明钠通道阻断剂可抑制外周和中枢感觉神经元的神经元放电，并且通过这种机制，它们被认为可用于缓解疼痛。在某些情况下，异常或异位放电可能来自受伤或其他致敏的神经元。例如，已经表明钠通道可以积聚在轴突损伤部位的外周神经中，并且可以作为异位放电的发生器(Devor等，J.Neurosci.(1993)，132：1976)。在炎症性疼痛的动物模型中也已经显示钠通道表达和兴奋性的变化，其中用促炎物质(CFA，角叉菜胶)治疗促进疼痛相关行为并且与钠通道亚基的表达增加相关(Gould等，Brain Res.，(1999)，824(2)：296-99；Black等，Pain(2004)，108(3)：237-47)。因此，钠通道的表达或分布水平的改变可能对神经元兴奋性和疼痛相关行为具有重大影响。
控制输注利多卡因(一种已知的钠通道阻断剂)表明该药物对神经性疼痛有效，但治疗指数较窄。同样地，口服可用的局部麻醉剂美西律具有剂量限制性副作用(Wallace，M.S.等，Reg.Anesth.Pain Med.(2000)，25：459-67)。针对电压门控钠通道的药物发现的主要焦点是用于改善治疗指数的策略。其中一个主要策略是鉴定选择性钠通道阻断剂，其被设计用于优先阻断NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9和/或NaV1.3。这些是在感觉神经元中优先表达的钠通道同种型，并且不太可能参与产生任何剂量限制性副作用。例如，担心阻断NaV1.5会致心律失常，因此钠通道阻断剂对NaV1.5的选择性被认为是非常需要的。此外，已经在患有严重肌阵挛性癫痫(SMEI)的患者中鉴定了编码NaV1.1的近700个SCN1A基因突变，使其成为人类癫痫中最常见的突变基因。这些突变中的一半导致蛋白质截短(Meisler，M.H.等，TheJournal of Physiology(2010)，588：1841-8)。因此，钠通道阻断剂对NaV1.1的选择性也是合乎需要的。
除了鉴定选择性钠通道阻断剂的策略之外，还存在鉴定用于治疗神经性疼痛的治疗剂的持续策略。通过使用最初被批准作为抗惊厥药的药物(例如加巴喷丁)和最近的普瑞巴林治疗神经性疼痛症状已经取得了一定程度的成功。然而，由于各种原因，对神经性疼痛的药物治疗通常取得了有限的成功：镇静，特别是首先作为抗惊厥药或抗抑郁药开发的药物，成瘾或快速耐受，特别是阿片类药物，或缺乏疗效，尤其是NSAID和抗炎药。因此，仍然需要探索用于神经性疼痛的新型治疗方式，其包括但不限于疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、慢性腰痛、幻肢痛和由癌症和化疗引起的疼痛、慢性盆腔疼痛、复杂区域疼痛综合症和相关的神经痛。
PCT/IB2012/056031、PCT/IB2012/056032、PCT/US2013/042111、PCT/US2013/049423、PCT/US2014/029004、PCT/US2014/028796、PCT/CN2014/092269和PCT/US2015/039413号国际专利申请涉及可用于治疗钠通道介导的疾病或病状(例如疼痛)的化合物。
当前在临床上使用的用于以最小的不良副作用治疗疼痛的有效的钠通道阻断剂的数量有限。医学上仍然需要有效地治疗神经性疼痛和其他钠通道相关的病理状态，并且由于阻断钠通道不涉及伤害感受而没有不良副作用。本发明提供了满足这些关键需求的方法。
发明内容
在一方面中，本发明提供了新颖化合物。在这类化合物的第一实施方案中(实施方案1；缩写为“E1”)，本发明提供了一种式I的化合物：
或其盐，其中：
R1是C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、3-20元碳环、C-连接的3-20元杂环或-NR1AR1B，其中R1A和R1B各自独立地选自由氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基组成的组，且其中R1A和R1B任选地结合形成3-20元杂环；且其中R1任选地被1至5个选自由C1-4烷基、C1-4卤代烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-NRR1aRR1b、-ORR1a、-SRR1a、-Si(RR1a)3和C3-6碳环组成的组的取代基取代；其中RR1a和RR1b独立地选自由氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基组成的组；
RN是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
L是选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组的连接基，其中L任选地被1至3个选自由＝O、C1-4烷基、卤代和C1-4卤代烷基组成的组的取代基取代；
下标m为0或1；
X1和X2各自独立地选自由不存在、-O-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(RX)-组成的组，其中RX是H、C1-8烷基、C1-8烷酰基或-S(O)2(C1-8烷基)，且其中如果下标m为0，则X1或者X2中的一个不存在；
下标n为0、1、2、3、4或5；
环A是3-20元碳环基、6-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环基；
每个RAA独立地选自由C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、CN、F、Cl、Br和I组成的组；且
RA选自由不存在、CN、F、Cl、Br、I RA1O-(XRB)-、(3-20元芳基)-(XRA)-、(3-20元杂芳基)-(XRA)-、(3-20元碳环)-(XRA)-、(3-20元杂环)-(XRA)-、-RA2和-S(O)2-RA2组成的组，其中RA的所述3-20元芳基、3-20元杂芳基、3-20元碳环和3-20元杂环任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷酰基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-S(O)2-、C3-6碳环和任选地被一个或多个选自氟代、氯代和溴代的取代基取代的苯基；RA1选自由氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基组成的组；RA2选自由以下组成的组：C1-8烷基，其任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟代、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基的取代基取代；XRA选自由不存在、-O-、-S-、-N(H)-、-N(C1-4烷基)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组；XRB选自由不存在、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组；其中XRA或者XRB的任何C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基任选地被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基、氧代(＝O)、羟基和苯基，所述苯基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；或其中XRA或者XRB任选地被2个取代基取代，所述2个取代基结合形成3-5元碳环或3-5元杂环；
环B选自：
D1是N或C(RD1)；
D3是N或C(RD3)；
RD1、RD2、RD3和RD4各自独立地选自由H、F、Cl、Br，I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环、苯基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基组成的组，其中所述5-6元杂芳基进一步任选地被1至3个选自F、Cl、Br、I、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
R22和R23各自独立地选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组；
R24选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、3-12元碳环、3-12元杂环、苯基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基组成的组，其中所述5-6元杂芳基进一步任选被1至3个选自F、Cl、Br、I、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基的R5取代基取代；
R32和R33各自独立地选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组；
R34选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、3-12元碳环、3-12元杂环、苯基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基组成的组，其中所述5-6元杂芳基进一步任选地被1至3个选自F、Cl、Br、I，-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
R42选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组；
R43选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组；
R44选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组；且
R45选自由H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基和3-12元环烷基组成的组，其中所述C1-8烷氧基和C3-8环烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br和I的取代基取代。
下文描述了本发明的化合物的第一实施方案的其他实施方案(E2-E49)。
E2.E1的化合物，其中R1选自由C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-12元碳环、C-连接的3-12元杂环和-NR1AR1B组成的组，其中R1A和R1B各自独立地选自由C1-8烷基和C1-8烷氧基组成的组，且其中R1A和R1B任选地结合形成3至6元杂环状环；且其中R1任选地被1至5个选自由C1-4烷基、C1-4卤代烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-ORR1a、-SRR1a、-Si(RR1a)3和C3-5碳环组成的组的取代基取代；其中RR1a和RR1b独立地选自由氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基组成的组。
E3.E1的化合物，其中R1选自由C1-8烷基、3-6元碳环和-NR1AR1B组成的组，其中R1A和R1B结合形成选自由氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉代组成的组的3至6元杂环状环；其中R1任选地被1至5个选自由C1-4烷基、C1-4卤代烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-ORR1a、-SRR1a、-Si(RR1a)3和C3-5碳环组成的组的取代基取代；其中RR1a和RR1b独立地选自由氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基组成的组。
E4.E1的化合物，其中R1是甲基、环丙基、环丙基甲基、1-氮杂环丁烷基、1-甲基环丙-1-基、二氟甲基、N-甲基氨基、乙基、2-甲氧基乙-1-基、2-三甲基甲硅烷基乙-1-基、丙基、1，1，1-三氟丙-3-基、丁基、吗啉代、吡咯烷子基(pyrrolidino)或3-氟代氮杂环丁烷-1-基。
E5.E1的化合物，其中R1是甲基、环丙基、1-氮杂环丁烷基或2-甲氧基乙基。
E6.E1、E2、E3、E4或E5的化合物，其中X1是-O-或-N(H)-；X2不存在；下标m为1；且-(L)-是选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基组成的组的任选取代的基团。
E7.E1、E2、E3、E4或E5的化合物，其中X1是-O-或-N(H)-；X2不存在；下标m为1；且-(L)-选自由以下组成的组：-CH2-、-C(＝O)-、-C(H)(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-C(H)(CH3)-CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
E8.E1、E2、E3、E4或E5的化合物，其中X1是-O-；下标m为1，且-(L)-是-CH2-或-CH2-CH2-。
E9.E1、E2、E3、E4或E5的化合物，其中X1不存在；X2是-O-或-N(H)-；下标m为1；且-(L)-选自由-CH2-、-C(＝O)-、-C(H)(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)-C(H2)-、-CH2CH2CH2-、-CH2-C(H)(CH3)-CH2-和-CH2CH2CH2CH2-组成的组。
E10.E1、E2、E3、E4或E5的化合物，其中X1和X2不存在；下标m为1；且-(L)-选自由以下组成的组：-CH2-、-C(＝O)-、-C(H)(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)-C(H2)-、-CH2CH2CH2-、-CH2-C(H)(CH3)-CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。
E11.E1、E2、E3、E4或E5的化合物，其中m为0；X1选自-O-和-N(H)-；且X2不存在。
E12.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10或E11的化合物，其中环A表示6-10元芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。
E13.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10或E11的化合物，其中环A选自由3-20元碳环、3-20元杂环、6-12元芳基和5-12元杂芳基组成的组。
E14.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10或E11的化合物，其中环A选自由3-20元碳环、3-20元杂环、6-12元芳基和5-12元杂芳基组成的组。
E15.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10或E11的化合物，其中环A是3-12元杂环，其包含氮原子并且还任选地包含1-2个选自N、O和S的杂原子。
E16.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10或E11的化合物，其中环A是3-15元碳环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基或3-15元杂环基。
E17.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10或E11的化合物，其中A是任选取代的，并且选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、高哌嗪和哌嗪。
E18.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16或E17的化合物，其中环B是：
RD1选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、3-12元环烷基和3-12元杂环组成的组，其中所述3-12元环烷基和3-12元杂环任选地被1-3个选自F、Cl、BrI和C1-8烷氧基的取代基取代；
RD2选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组；
RD3选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组；且
RD4选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组。
E19.E18的化合物，其中RD2是H。
E20.E18或E19的化合物，RD3是F、Cl或Br。
E21.E18或E19的化合物，其中RD3是F。
E22.E18或E19的化合物，其中RD3是环丙基。
E23.E18、E19、E20、E21或E22的化合物，其中RD4是H。
E24.E18、E19、E20、E21、E22或E23的化合物，其中RD1是F、C1、环丙基或2-甲氧基-3-吡啶基。
E25.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10或E11的化合物，其中：
选自由以下组成的组：
E26.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10或E11的化合物，其中：
选自由以下组成的组：
E27.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25或E26的化合物，其中RAA选自由甲基、三氟甲基、乙基、CN、F、Cl、Br和I组成的组。
E28.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25或E26的化合物，其中RAA选自由甲基、三氟甲基、乙基、F、Cl、Br和I组成的组。
E29.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27或E28的化合物，其中RA选自由苯基-(XRA)-组成的组，其中所述苯基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、苯基、C1-4烷酰基、C1-4烷基-OC(＝O)-和3-6元碳环；且其中XRA选自由以下组成的组：不存在、-O-、-S-、-N(H)-、-N(C1-4烷基)-、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基；且其中XRA任选地被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基和任选地被1至5个选自F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基的取代基取代的苯基。
E30.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27或E28的化合物，其中RA是苯基-(XRA)-，其中所述苯基任选地被1至5个选自F、Cl、C1-4烷基、-CN、C3-6碳环和C1-4卤代烷基的取代基取代；其中XRA选自由不存在和C1-4亚烷基组成的组；且其中XRA任选地被1至3个选自由C1-4烷基和任选地被1至5个选自F、Cl、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的苯基组成的组的取代基取代。
E31.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27或E28的化合物，其中RA是RA1O-(XRB)-；RA1选自由氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基组成的组；且XRB选自由不存在和C1-4亚烷基组成的组，所述C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基、氧代(＝O)和任选地被1至5个选自F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基的取代基取代的苯基。
E32.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27或E28的化合物，其中RA选自由以下组成的组：
E33.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27或E28的化合物，其中RA选自由以下组成的组
E34.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27或E28的化合物，其中RA选自由苯基、苯基甲基、吡唑基、吡唑基甲基、环丁基、环己基甲基、环戊基、环戊基甲基、环丁基、环丁基甲基、嘧啶基、嘧啶基甲基、吡嗪基、吡嗪基甲基、哒嗪基、哒嗪基甲基、二氢吲哚基、二氢吲哚基甲基、异二氢吲哚基和异二氢吲哚基甲基组成的组，且其中RA任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷酰基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-S(O)2-、3-6元碳环和任选被一个或多个选自氟代、氯代和溴代的取代基取代的苯基。
E35.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27或E28的化合物，其中RA选自由RA1O-(XRB)-、6-12元芳基-(XRA)-、5-12元杂芳基-(XRA)-、3-12元碳环-(XRA)-和3-12元杂环-(XRA)-组成的组，其中RA的所述6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元碳环和3-12元杂环任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、苯基、C1-4烷酰基、C1-4烷基-OC(＝O)-和C3-6碳环；RA1选自由氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、3-8元环烷基、苯基和苄基组成的组；XRA选自由不存在、-O-、-S-、-N(H)-，-N(C1-4烷基)-、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组；且XRB选自由不存在、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组；其中XRA或者XRB的任何C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基任选地被1至3个选自由C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4杂烷基组成的组的取代基取代。
E36.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27或E28的化合物，其中RA选自由RA1O-(XRB)-、6-12元芳基-(XRA)-、5-12元杂芳基-(XRA)-、3-12元碳环-(XRA)-和3-12元杂环-(XRA)-组成的组，其中RA的所述6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元碳环和3-12元杂环任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、苯基、C1-4烷酰基、C1-4烷基-OC(＝O)-和3-6元碳环；RA1选自由氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、3-6元环烷基、苯基和苄基组成的组；XRA选自由不存在、-O-、-S-、-N(H)-，-N(C1-4烷基)-、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组；且XRB选自由不存在、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组；其中XRA或者XRB的任何C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基任选地被1至3个选自由C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4杂烷基组成的组的取代基取代。
E37.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27或E28的化合物，其中RA是6-12元芳基-(XRA)-，其中RA的所述6-12元芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、苯基、C1-4烷酰基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-S(O)2-和3-6元碳环；且XRA选自由-C(＝O)-、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组；其中XRA的任何C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基任选地被1至3个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基、氧代(＝O)和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
E38.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27或E28的化合物，其中RA是苯基-(XRA)-，其中所述苯基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4(卤代)烷氧基；且XRA是C1-4亚烷基，其任选地被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基、氧代(＝O)和任选地被1至5个选自F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基的取代基取代的苯基。
E39.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E24、E25、E26、E27、E28、E29、E30、E31、E32、E33、E34、E35、E36、E37或E38的化合物，其中所述化合物具有式Ia：
E40.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E24、E25、E26、E27、E28、E29、E30、E31、E32、E33、E34、E35、E36、E37或E38的化合物，其是式Ib的化合物：
E41.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E24、E25、E26、E27、E28、E29、E30、E31、E32、E33、E34、E35、E36、E37或E38的化合物，其是式Ic的化合物：
E42.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E24、E25、E26、E27、E28、E29、E30、E31、E32、E33、E34、E35、E36、E37或E38的化合物，其中所述化合物具有式Id：
E43.E39、E40、E41或E42的化合物，其中R1是甲基、乙基、环丙基或1-氮杂环丁烷基。
E44.E39、E40、E41、E42或E43的化合物，其中-X2-(L)m-X1-是-O-、-CH2-、-CH2-O-或-CH2CH2-O-。
E45.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E26、E27、E28、E29、E30、E31、E32、E33、E34、E35、E36、E37或E38的化合物，其中：
是：
E46.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E26、E27、E28、E29、E30、E31、E32、E33、E34、E35、E36、E37或E38的化合物，其中：
是：
E47.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E26、E27、E28、E29、E30、E31、E32、E33、E34、E35、E36、E37或E38的化合物，其中：
具有式：
E48.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E18、E19、E20、E21、E22、E23或E24的化合物，其中：
选自由以下组成的组：
E49.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E24、E25、E26、E27、E28、E29、E30、E31、E32、E33、E34、E35、E36、E37、E38、E39、E40、E41、E42、E43、E44、E45、E46、E47或E48的化合物，其中基团：
选自由以下组成的组：
E50.E1的化合物，其选自：
及其盐。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物的疾病或病状的方法，所述疾病或病状选自由疼痛、抑郁症、心血管疾病、呼吸道疾病和精神疾病及其组合组成的组，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的另一方面，所述疾病或病状选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎症性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、神经性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。在本发明的另一方面，所述疾病或病状选自由以下组成的组：与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性痛(eudynia)、热敏感、结节病(tosarcoidosis)、肠易激综合症、克罗恩病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合症、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、双相抑郁、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、家族性直肠痛、癌症、癫痫、局部及全身性强直发作、不宁腿综合症、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经创伤所引起的缺血状况下的神经保护、快速心律失常(tach-arrhythmias)、心房纤颤以及心室纤颤。
另一方面，本发明提供了一种通过抑制哺乳动物中通过电压依赖性钠通道的离子通量来治疗哺乳动物疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种减少哺乳动物的细胞中通过电压依赖性钠通道的离子通量的方法，其中所述方法包括使细胞与式I的化合物或其药学上可接受的盐接触。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物瘙痒症的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供治疗但不预防哺乳动物疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的另一方面，疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎症性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、神经性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。在本发明的另一方面，疼痛与选自由以下组成的组的疾病或病状相关：HIV、HIV治疗诱发的神经病、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性痛、热敏感、结节病、肠易激综合症、克罗恩病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合症、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、双相抑郁、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、家族性直肠痛、癌症、癫痫、局部及全身性强直发作、不宁腿综合症、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经创伤所引起的缺血状况下的神经保护、快速心律失常、心房纤颤以及心室纤颤。
另一方面，本发明提供治疗但不预防哺乳动物急性疼痛或慢性疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供治疗但不预防哺乳动物神经性疼痛或炎症性疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供一种用于治疗或预防动物疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病或精神疾病或其组合的方法，所述方法包括施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供一种用作治疗疾病和病症的药剂的式I的化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病和病症选自由疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病以及精神疾病或其组合组成的组。
另一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗疾病和病症的药剂的用途，所述疾病和病症选自由疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病以及精神疾病或其组合组成的组。
另一方面，本发明提供了如本文所述的发明。
具体实施方式
定义
除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-8意指一至八个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。这类不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。
除非另外指明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语组合意指由所述数目的碳原子与一至三个选自由O、N、Si和S组成的组的杂原子组成的稳定直链或支链烃基，并且其中氮和硫原子可任选被氧化并且氮杂原子可任选被季铵化。一个或多个杂原子O、N和S可以置于杂烷基的任何内部位置。杂原子Si可置于杂烷基的任何位置，包括烷基连接至分子其余部分所处的位置。“杂烷基”可含有最多三个不饱和单元，并且还包括单和多卤代变体，或其组合。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH＝N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，比如，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃(包括支链烷烃)的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-和-CH(CH2)CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)基团具有1至24个碳原子，具有10个或更少碳原子的那些基团在本发明中是优选的。“亚烯基”和“亚炔基”分别是指具有双键或三键的“亚烷基”的不饱和形式。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”也意指包括单卤代和多卤代变体。
术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C≡C-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据链末端中的任一个或两个(例如，亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。术语“杂亚烷基”还意指包括单卤代和多卤代变体。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”以其常规含义使用，并且是指通过氧原子(“氧基”)、氨基基团(“氨基”)或硫代基团与分子的其余部分连接的那些烷基，并进一步包括其单卤代和多卤代变体。另外，对于二烷基氨基，烷基部分可以是相同或不同的。
除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。术语“(卤代)烷基”意指包括“烷基”和“卤代烷基”取代基。另外，术语“卤代烷基”意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”意指包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基等。
如本文所用，术语“芳基”是指单个全碳芳环或多缩合全碳环系，其中至少一个环为芳族。例如，在某些实施方案中，芳基具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多缩合环系(例如，包括2、3或4个环的环系)，其中至少一个环是芳族并且其中其他环可以是芳族或不是芳族(即碳环)。所述多缩合环系任选在多缩合环系的任何碳环部分上被一个或多个(例如，1、2或3个)氧代基取代。当化合价需要允许时，多缩合环系的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。应当理解，如上文所定义的多缩合环系的连接点可以是环系的任何位置，包括环的芳族或碳环部分。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基等。
术语“碳环”或“碳环基”是指具有3至7个碳原子的单个饱和的(即环烷基)或单个部分不饱和的(例如，环烯基、环二烯基等)全碳环(即，(C3-C7)碳环)。术语“碳环”或“碳环基”还包括多缩合的、饱和的和部分不饱和的全碳环系(例如，包括2、3或4个碳环的环系)。例如，在某些实施方案中，“碳环”或“碳环基”具有3至20个成员(即碳原子)、3至14个成员或3至12个成员。相应地，碳环包括多环碳环，如二环碳环(例如，具有约6至12个碳原子的二环碳环，如二环[3.1.0]己烷和二环[2.1.1]己烷)，以及多环碳环(例如，具有最多约20个碳原子的三环和四环碳环)。当化合价需要允许时，多缩合环系的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。例如，多环碳环可以通过单个碳原子彼此连接以形成螺环连接(例如，螺戊烷、螺[4，5]癸烷等)、通过两个相邻的碳原子彼此连接以形成稠合连接(例如，碳环，如十氢萘、3，3-二甲基-1-氯丁烷(norsabinane)、降蒈烷)，或通过两个不相邻的碳原子彼此连接以形成桥接连接(例如，降冰片烷、二环[2.2.2]辛烷等)。“碳环”或“碳环基”也可任选被一个或多个(例如，1、2或3个)氧代基取代。在一个实施方案中，术语碳环包括C3-12碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括C3-8碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括C3-6碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括C3-5碳环。碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、二环[2.2.1]庚烷、蒎烷、金刚烷、降冰片烯、螺环C5-12烷烃，以及1-环己-3-烯基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个除碳之外的原子的单个芳环，其中所述原子选自由氧、氮和硫组成的组；“杂芳基”还包括具有至少一个这样的芳环的多缩合环系，所述多缩合环系在下文进一步描述。例如，在某些实施方案中，“杂芳基”具有5至20个成员(即原子)、5至14个成员或5至12个成员。因此，“杂芳基”包括约1至6个碳原子和约1-4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单个芳环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，前提条件是环是芳族的。示例性杂芳基环系包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多缩合环系(例如，包括2、3或4个环的环系)，其中如上文所定义的杂芳基与选自以下的一个或多个环缩合：杂芳基(以形成例如萘啶基，如1，8-萘啶基)、杂环(以形成例如1，2，3，4-四氢萘啶基，如1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶基)、碳环(以形成例如5，6，7，8-四氢喹啉基)以及芳基(以形成例如吲唑基)，以形成多缩合环系。因此，杂芳基(单个芳环或多缩合环系)在杂芳基环内具有约1-20个碳原子和约1-6个杂原子。这类多缩合环系可任选在缩合环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代基取代。当化合价需要允许时，多缩合环系的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。应当理解，多缩合环系的各个环可相对于彼此以任何顺序连接。还应当理解，多缩合环系(如上文针对杂芳基所定义)的连接点可以处于多缩合环系的任何位置，包括多缩合环系的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分。还应当理解，杂芳基或杂芳基多缩合环系的连接点可以处于杂芳基或杂芳基多缩合环系的任何合适的原子处，包括碳原子和杂原子(例如氮)。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫杂茚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑以及3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙烷并[3，4]环-五[1，2-c]吡唑。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”是指在环中具有至少一个除碳之外的原子的单个饱和或部分不饱和的环，其中所述原子选自由氧、氮和硫组成的组；该术语还包括具有至少一个所述饱和或部分不饱和的环的多缩合环系，所述多缩合环系在下文进一步描述。因此，该术语包括在环中具有约1至6个碳原子和约1至3个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单个饱和或部分不饱和的环(例如，3、4、5、6或7元环)。例如，在某些实施方案中，“杂环基”或“杂环”具有3至20个成员(即原子)、3至14个成员或3至12个成员。环可被一个或多个(例如，1、2或3个)氧代基取代并且硫和氮原子也可以其氧化形式存在。示例性杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基以及哌啶基。术语“杂环”还包括多缩合环系(例如，包括2、3或4个环的环系)，其中单个杂环(如上文所定义)可以与选自以下的一个或多个基团缩合：杂环(以形成例如1，8-十氢萘啶基)、碳环(以形成例如十氢喹啉基)以及芳基，以形成多缩合环系。因此，杂环(单个饱和或单个部分不饱和环或多缩合环系)在杂环内具有约2-20个碳原子和1-6个杂原子。这类多缩合环系可任选在多缩合环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代基取代。当化合价需要允许时，多缩合环系的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。应当理解，多缩合环系的各个环可相对于彼此以任何顺序连接。还应当理解，多缩合环系(如上文针对杂环所定义)的连接点可以处于多缩合环系的任何位置，包括环的杂环、芳基和碳环部分。还应当理解，杂环或杂环多缩合环系的连接点可以处于杂环或杂环多缩合环系的任何合适的原子处，包括碳原子和杂原子(例如氮)。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-20杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-7杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-5杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-4杂环。示例性杂环包括但不限于氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢吡啶基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、螺[环丙烷-1，1′-异二氢吲哚基]-3′-酮、异二氢吲哚基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、咪唑烷-2-酮N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、1，4-二噁烷、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-氧化物、吡喃、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢噻吩、奎宁环、茛菪烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R，5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、(1s，4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷以及吡咯烷-2-酮。
在一些实施方案中，上述术语(例如，“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)将包括所示基团的取代和未取代形式。每个类型的基团的优选取代基在下文提供。
烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环和杂环基的那些基团)的取代基可以是各种基团，包括但不限于-卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″′C(O)NR′R″、-NR″C(O)2R′、-NHC(NH2)＝NH、-NR C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR′、-NR″′C(NR′R″)＝N-CN、-NR″′C(NR′R″)＝NOR′、-NHC(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-NR″′S(O)2NR′R″、-CN、-NO2、-(CH2)1-4-OR′、-(CH2)1-4-NR′R″、-(CH2)1-4-SR′、-(CH2)1-4-SiR′R″R″′、-(CH2)1-4-OC(O)R′、-(CH2)1-4-C(O)R′、-(CH2)1-4-CO2R′、-(CH2)1-4CONR″′，数量为零至(2m′+1)，其中m′是这种基团中碳原子的总数。R′、R″和R″′各自独立地指代包括例如氢、未取代的C1-6烷基、未取代的杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基或未取代的芳基-C1-4烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基等。当R′和R″连接至相同的氮原子时，它们可与氮原子结合形成3元、4元、5元、6元或7元环。例如，-NR′R″意指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。烷基(包括杂烷基、亚烷基)的其他取代基包括例如＝O、＝NR′、＝N-OR′、＝N-CN、＝NH，其中R′包括如上所述的取代基。
类似地，芳基和杂芳基的取代基是变化的，通常选自包括但不限于以下的基团：卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′C(O)NR″R″′、-NHC(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-N3、全氟-C1-4烷氧基和全氟-C1-4烷基、-(CH2)1-4-OR′、-(CH2)1-4-NR′R″、-(CH2)1-4-SR′、-(CH2)1-4-SiR′R″R″′、-(CH2)1-4-OC(O)R′、-(CH2)1-4-C(O)R′、-(CH2)1-4-CO2R′、-(CH2)1-4CONR′R″，数量为零至芳环系统上的开放化合价总数；并且其中R′、R″和R″′独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6碳环、C2-6烯基、C2-6炔基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基系连接环原子的每个上述芳基取代基。当芳基或杂芳基的取代基含有亚烷基连接基(例如，-(CH2)1-4-NR′R″)，亚烷基连接基也包括卤代变体。例如，连接基″-(CH2)1-4-″当用作取代基的一部分时，意指包括二氟亚甲基、1，2-二氟亚乙基等。
如本文所用，术语“杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
如本文所用，术语“手性”是指与镜像搭档具有不重叠性性质的分子，而术语“非手性”是指可重叠于镜像搭档上的分子。
如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但关于原子或基团在空间中的排列不同的化合物。
如本文所用，在化学结构中与键相交的波形线“”指示键的连接点，波形键在化学结构中与分子的其余部分相交。
如本文所用，术语“C-连接的”意指该术语描述的基团通过环碳原子连接分子的其余部分。
如本文所用，术语“N-连接的”意指该术语描述的基团通过环氮原子连接至分子的其余部分。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子不为彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质及反应性。非对映异构体的混合物可在如电泳和色谱的高分辨率分析程序下分离。
“对映异构体”是指化合物的两个彼此为不可重叠镜像的立体异构体。
本文中使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编写的McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。本发明的化合物可含有不对称或手性中心，且因此以不同的立体异构体形式存在。意欲本发明的化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物(如外消旋混合物)，均构成本发明的部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即其能够使平面偏振光的平面旋转。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表明化合物使平面偏振光旋转的记号，其中(-)或l意指化合物为左旋的。前缀为(+)或d的化合物为右旋的。对于给定化学结构，这些立体异构体为相同的，其为彼此的镜像除外。特定立体异构体也可称为对映异构体，且这类异构体的混合物常称为对映异构混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可在化学反应或过程中不存在立体选择性或立体特异性时出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，无光学活性。
如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能量屏障来互相转化的不同能量的结构异构体。举例来说，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括经由质子迁移的互相转化，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。原子价互变异构体包括通过使一些键合电子重组来互相转化。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸以及乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子是水的复合物。
如本文所用，术语“保护基”是指通常用于阻断或保护化合物上的特定官能团的取代基。举例来说，“氨基保护基”为连接于氨基的阻断或保护化合物中的氨基官能度的取代基。合适的氨基-保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴基亚甲基氧羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指阻断或保护羟基官能度的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指阻断或保护羧基官能度的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。有关保护基及其用途的一般说明，请参阅P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience，New York，2006。
如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意在包括活性化合物的盐，所述活性化合物取决于本文所述的化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物含有相对酸性的官能度时，可通过纯净地或在合适的惰性溶剂中使这类化合物的中性形式与足量的期望碱接触来获得碱加成盐。由药学上可接受的无机碱衍生的盐的实例包括：铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。由药学上可接受的有机碱衍生的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、包括取代胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能度时，可通过纯净地或在合适的惰性溶剂中使这类化合物的中性形式与足量的期望酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括的是氨基酸如精氨酸等的盐以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge，S.M.等，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团，其允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。
化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸相接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性(如在极性溶剂中的溶解度)上不同于各种盐形式，但在其他方面，盐出于本发明的目的等效于化合物的母体形式。
除了盐形式之外，本发明提供呈前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”是指容易在生理条件下发生化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，可通过化学或生物化学方法在离体环境中将前药转化为本发明的化合物。例如，当放置在具有合适的酶或化学试剂的经皮贴剂贮库中时，前药可缓慢地转化为本发明的化合物。
本发明的前药包括其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键与本发明的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价接合的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常通过三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨素(demosine)、异锁链赖氨素、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜以及叔丁基甘氨酸。
还涵盖另外类型的前药。例如，本发明的化合物的游离羧基可被衍生化为酰胺或烷基酯。又如，包括游离羟基的本发明的化合物可通过以下方式被衍生化为前药：将羟基转化成诸如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰基氧基甲基氧羰基的基团，如Fleisher，D.等，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitationsovercome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews，19：115中所概述。还包括了羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，同样的是羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还涵盖羟基衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基酯，其中酰基可以是任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能度的基团取代的烷基酯，或其中酰基为如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.，(1996)，39：10中。更具体的实例包括用诸如以下的基团代替醇基的氢原子：(C1-6)烷酰基氧甲基、1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、(C1-6)烷氧羰基氧甲基、N-(C1-6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自：天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(碳水化合物半缩醛形式移去一个羟基所得的基团)。
关于前药衍生物的其他实例，参见，例如，a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等编(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，其中每一个都通过引用明确地并入本文。
另外，本发明提供了本发明的化合物的代谢物。如本文所用，“代谢物”是指特定化合物或其盐通过在体内的代谢产生的产物。这类产物可例如由所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。
代谢产物通常通过以下方式鉴定：制备本发明的化合物的放射性标记的(例如，14C或3H)同位素，以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)向动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或向人肠胃外施用，允许代谢发生足够时间(通常为约30秒至30小时)，并且从尿、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物易于分离，因为它们是被标记的(其他的则通过使用能够结合代谢物中残存的表位的抗体进行分离)。代谢物结构以常规方式，例如通过MS、LC/MS或NMR分析来确定。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行。代谢产物，只要它们在体内没有发现，可用于本发明的化合物治疗剂量的诊断测定。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。一般来说，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且旨在涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多晶型或无定形的形式存在。一般来说，所有物理形式对于本发明所涵盖的用途而言都是等同的并且旨在落入本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，单独的对映异构体)均旨在包括在本发明的范围内。
本发明的化合物也可在组成这类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明还包括与本文所述相同的本发明的同位素标记的变体，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于原子通常在自然界中发现的主要原子质量或质量数的原子替代。如所指定的任何特定原子或元素的所有同位素以及它们的用途均涵盖在本发明的化合物的范围内。可并入本发明的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，3H和14C标记的化合物)适用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素由于它们易于制备和检测而适用。另外，用诸如氘(即，2H)的较重同位素取代可提供由更好的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)，并因此在一些情况下可为优选的。诸如15O、13N、11C和18F的正电子发射同位素适用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检查底物受体占据。本发明的同位素标记化合物可通常通过遵循与以下本文流程和/或实施例中公开的程序类似的程序，通过用同位素标记试剂替代非同位素标记试剂来制备。
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指治疗性治疗和/或预防性治疗或防止性措施，其中目的是为了防止或减缓(减少)不希望的生理学变化或病症，例如像癌症的发展或扩散。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻、疾病或病症程度的减小、疾病或病症状态的稳定(即不恶化)、疾病进程的延缓或减慢、疾病症态或病症的改善或缓和，以及缓解(无论是部分缓解还是全部缓解)，无论是可检测还是不可检测。“治疗”还可以意指与未接受治疗时预计的存活相比，存活延长。需要治疗的对象包括已经患有疾病或病症的对象，以及易患疾病或病症的对象或要预防其疾病或病症的对象。
短语“治疗有效量”或“有效量”意指本发明的化合物的量，其(i)治疗或预防特定的疾病、病状或病症；(ii)减弱、改善或消除特定的疾病、病状或病症的一种或多种症状；或(iii)预防或延缓本文所述的特定的疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作。对于癌症的治疗，功效可例如通过评定疾病进展时间(TTP)和/或测定反应率(RR)来测定。
术语“生物利用度”是指向患者施用的给定量的药物的全身利用度(即血液/血浆水平)。生物利用度是指示由施用的剂型达到全身循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的测量的绝对术语。
在另一个实施方案中，所述化合物选自如本文实施例中所述的式I的化合物及其盐。
化合物的合成
可通过方案1中所示的方法制备式(I)的化合物。
方案1
(例如根据WO 2013177224制备)
药物组合物和施用
除了上文提供的一种或多种化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)之外，本发明还提供包含式I的化合物或和其实施方案以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物和药剂。本发明的组合物可用于在患者(例如人)中选择性地抑制NaV1.7。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。“药学上可接受的”指的是载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对于其接受者无害。
在一个实施方案中，本发明提供包含式I的化合物或其实施方案，以及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或其前药)，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物(或药剂)。在另一个实施方案中，本发明提供制备包含本发明的化合物的组合物(或药剂)。在另一个实施方案中，本发明提供向有需要的患者(例如，人患者)施用式I的化合物或其实施方案以及包含式I的化合物或其实施方案的组合物。
组合物以符合良好的医学实践的方式配制、确定剂量和施用。在此情形下的考虑因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、单个患者的临床病症、病症的病因、药剂递送部位、施用方法、施用排程和医学从业者已知的其他因素。所要施用的化合物的有效量将受到此类考量因素的控制，并且是根据需要抑制NaV1.7活性以预防或治疗不希望的疾病或病症例如像疼痛所必需的最小量。例如，这种量可以低于对正常细胞或对整体哺乳动物产生毒性的量。
在一个实例中，每剂肠胃外施用的本发明的化合物的治疗有效量的范围将为约0.01-100mg/kg，或者每天约例如0.1至20mg/kg患者体重，所用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，以单次日剂量或分开的剂量给予的日剂量为一天二至六次，或以持续释放形式给予。在70kg成年人的情况下，总日剂量将通常为约7mg至约1,400mg。可调节该给药方案以提供最佳治疗反应。化合物可以每天1至4次，优选地每天一次或两次的方案来施用。
本发明的化合物可以以任何便利的施用形式施用，如，片剂、粉末、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这类组合物可以含有药物制剂中常规的组分，如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和另外的活性剂。
本发明的化合物可通过任何合适的手段施用，包括口服、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外以及鼻内，以及，如果期望局部治疗，病灶内施用。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内、脑内、眼内、病灶内或皮下施用。
包含式I的化合物或其实施方案的组合物通常根据标准药物实践被配制为药物组合物。通过将本发明的化合物与稀释剂、载体或赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的稀释剂、载体或赋形剂为本领域技术人员熟知的并且详细描述于，如，Ansel，Howard C.等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等，Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，PharmaceuticalPress，2005。制剂也可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优美外观或辅助制造药物产品(即药剂)的其他已知添加剂。
合适的载体、稀释剂及赋形剂对于本领域的技术人员是众所周知的，并且包括物质如碳水化合物、蜡类、水溶性和/或水溶胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油类、溶剂、水等。使用的特定载体、稀释剂或赋形剂将视应用本发明的化合物的手段和目的而定。通常基于本领域的技术人员确认为可安全(GRAS)施用给哺乳动物的溶剂选择溶剂。一般来说，安全的溶剂是无毒的水性溶剂，如水和其他可溶于水或与水互溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂也可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优美外观或辅助制造药物产品(即药剂)的其他已知添加剂。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所用剂量和浓度下对接受者来说是无毒的，且包含缓冲液，如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包含抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；氯化苯甲烃铵、苄索氯铵；酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、双糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，如钠；金属络合物(例如，锌-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性药物成分(例如，式I的化合物或其实施方案)也可包埋在例如通过凝聚技术或界面聚合作用制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、胶状药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或粗乳液中。这些技术公开在Remington：The Science and Practice ofPharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA中。
可制备本发明的化合物(例如，式I的化合物或其实施方案)的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括包含式I的化合物或其实施方案的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质呈成形制品的形式，例如膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)，或聚(乙烯醇))、聚交酯(3,773,919号美国专利)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸盐的共聚物(Sidman等，Biopolymers 22：547,1983)、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等，J.Biomed.Mater.Res.15：167,1981)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包括脂质体包埋的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(Epstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688，1985；Hwang等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030,1980；4,485,045和4,544,545号美国专利；以及EP 102,324A)。通常，脂质体是小(约200-800埃)单层型，其中脂质含量大于约30mol％胆固醇，调节所选比例以用于最佳疗法。
所述制剂包括适用于本文所详述的施用途径的那些制剂。制剂可便利地以单位剂量形式提供并且可通过药剂学领域已熟知的任何方法来制备。技术和配制通常见于Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science andPractice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA。这类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。
通常，所述制剂是通过均匀且紧密地使活性成分与液体载体、稀释剂或赋形剂或精细分散的固体载体、稀释剂或赋形剂或两者结合，然后如果需要的话，使产物成形来制备。通过将本发明的化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备典型的制剂。所述制剂可以使用常规的溶解和混合程序来制备。举例来说，在一种或多种上述赋形剂存在下，将散装药物物质(即，本发明的化合物或化合物的稳定化形式(例如与环糊精衍生物或其他已知复合剂的复合物)溶解于合适溶剂中。本发明的化合物通常配制成医药剂型以提供可容易控制的药物剂量和使患者能够顺应指定方案。
在一个实例中，式I的化合物或其实施方案可通过在环境温度、适当的pH下且以期望程度的纯度，与生理学上可接受的载体，即在所采用的剂量和浓度下对接受者没有毒性的载体，混合来配制成盖仑施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是任何地方的优选范围为约3至约8。在一个实例中，式I的化合物(或其实施方案)在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，式I的化合物或其实施方案是无菌的。所述化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水性溶液储存。
适于口服施用的本发明的化合物(例如，式I的化合物或其实施方案)的制剂可以制备为离散单位，如丸剂、胶囊、扁囊剂或片剂，各自包含预定量的本发明的化合物。
压制片剂可以通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分来制备。模制片剂可通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分的混合物在合适的机器中模制而制造。片剂可任选为包衣或刻痕的并且任选被配制以便由其提供活性成分的缓慢或受控释放。
片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊，例如明胶胶囊、糖浆或酏剂可制备用于口服用途。可根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法制备旨在用于口服用途的本发明的化合物(例如，式I的化合物或其实施方案)的制剂，并且所述组合物可包含一种或多种试剂(包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)以提供口感合适的制剂。包含与适合于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂掺合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未经包衣或通过已知技术进行包衣的，所述技术包括微囊封以延缓胃肠道内的崩解和吸收并且由此提供较长时间内的持续作用。例如，可以单独使用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯这样的延时材料或将其与蜡一起使用。
合适的口服施用形式的实例是包含以下的片剂：约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg本发明的化合物，其与约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30以及约1-10mg硬脂酸镁配混。首先将粉末状成分混合在一起并且然后与PVP的溶液混合。可将所得到的组合物干燥、颗粒化、与硬脂酸镁混合并且使用常规设备压制成片剂形式。气溶胶制剂的实例可通过将例如5-400mg本发明的化合物溶解于合适缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，必要时添加张力剂(例如盐，如氯化钠)来制备。可例如使用0.2微米过滤器过滤溶液以除去杂质和污染物。
就眼或其他外部组织(例如口和皮肤)的治疗而言，制剂优选以包含例如0.075至20％w/w的量的活性成分的局部软膏或霜剂被应用。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或水互溶性软膏基剂一起使用。可选地，活性成分可与水包油霜剂基剂一起配制成霜剂。必要时，霜剂基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)以及其混合物。局部制剂可理想地包括增强活性成分穿过皮肤或其他患病区域的吸收或渗透的化合物。所述透皮吸收促进剂的实例包括二甲亚砜及相关的类似物。
本发明的乳液的油相可由已知成分以已知方式构成。虽然所述相可能仅包含乳化剂，但它理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含在内。还优选地包含油和脂肪。同时，有或无稳定剂的乳化剂组成所谓乳化蜡，并且所述蜡连同油和脂肪一起组成所谓乳化软膏基质，其形成霜剂制剂的油性分散相。适用于本发明的制剂中的乳化剂和乳液稳定剂包括60、80、十八十六醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯以及十二烷基硫酸钠。
在局部应用的一个方面，希望向与要治疗的外周神经元相邻的目标区域，例如皮肤表面、黏膜等施用有效量的根据本发明的药物组合物。这个量将通常在每次应用约0.0001mg至约1g本发明的化合物的范围内，这取决于待治疗的面积(无论用途是诊断性、预防性还是治疗性的)、症状的严重程度以及所采用的局部媒介物的性质。优选的局部制剂为膏剂，其中每cc的膏剂基剂使用约0.001至约50mg的活性成分。药物组合物可配制为透皮组合物或透皮递送装置(“贴剂”)。这类组合物包括，例如，背衬、活性化合物贮器、控制膜、衬垫和接触粘合剂。可使用所述透皮贴剂来根据需要提供本发明的化合物的连续脉冲式或按需递送。
本发明的化合物(例如，式I的化合物或其实施方案)的水性悬浮液包含活性物质与适于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。所述赋形剂包括：悬浮剂如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶及阿拉伯树胶；以及分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇(例如十七烷乙烯氧十六醇)的缩合产物、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
本发明的化合物(例如，式I的化合物或其实施方案)的制剂可以是呈无菌可注射制剂的形式，如无菌可注射水性或油性悬浮液。可根据已知技术，使用上文提及的那些合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂来配制所述悬浮液。所述无菌可注射制剂还可以是处于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂之中的无菌可注射溶液或悬浮液，如处于1，3-丁二醇中的溶液或制备为冻干粉末。可用的可接受媒介物和溶剂中可使用的是水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。此外，常常可采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于这一目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(如油酸)也可用于可注射液的制备。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定施用模式而改变。例如，意图对人口服施用的延时释放制剂可包含大约1至1000mg的与合适且适宜量的载体材料相配混的活性材料，其可在总组合物的约5％至约95％变化(重量∶重量)。药物组合物可被制备以提供容易测量的施用量。例如，意图用于静脉内输注的水溶液可包含约3至500μg的活性成分/毫升溶液，以便可以约30mL/hr的速率来输注合适体积。
适用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和致使制剂与预定接受者的血液等张的溶质；及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括助悬剂和增稠剂。
适于局部施用至眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体，尤其是活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以约0.5至20％w/w的浓度存在于此类制剂中，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w。
适于在口中局部施用的制剂包括糖锭，其在调味的基剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成分；软锭剂(pastille)，其在惰性基剂如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分；以及漱口剂，其在适合的液体载体中包含活性成分。
用于直肠施用的制剂可以具有包括例如可可脂或水杨酸盐的合适基剂的栓剂形式呈现。
适于肺内或鼻施用的制剂具有例如在0.1至500微米(包括在0.1与500微米之间的范围内，以如0.5、1、30微米、35微米等的微米数增加的粒度)的范围内的粒径，其通过经由鼻孔快速吸入或通过经由口吸入加以施用以便到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性溶液或油性溶液。适于气溶胶或干粉施用的制剂可根据常规方法制备并且可使用其他治疗剂递送，如此前在如下所述的病症的治疗中使用的化合物。
制剂可被包装于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)的条件下，仅需在使用前即刻添加无菌液体载体(例如水)以供注射。临时注射溶液和悬浮液是由前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备得到。优选单位剂量制剂为含有如本文以上所述的每日剂量或单位每日次剂量或其适当部分的活性成分的制剂。
当结合靶标位于脑中时，本发明的某些实施方案提供式I的化合物(或其实施方案)以通过血脑屏障。某些神经退化性疾病与血脑屏障的渗透性增加相关，使得可容易地将式I的化合物(或其实施方案)引入脑中。当血脑屏障仍完好时，存在若干本领域已知的方法用于穿过其运送分子，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法以及基于受体和通道的方法。
穿过血脑屏障运送式I的化合物(或其实施方案)的物理方法包括但不限于完全绕开血脑屏障或通过在血脑屏障中生成开口。
绕过方法包括但不限于直接注射到脑中(参见，例如，Papanastassiou等，GeneTherapy 9：398-406，2002)、间质输注/对流增强递送(参见，例如Bobo等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080，1994)，以及在脑中植入递送装置(参见，例如，Gill等，Nature Med.9：589-595，2003；以及Gliadel WafersTM，Guildford。
Pharmaceutical)。在屏障中形成开口的方法包括但不限于超声波(参见，例如，2002/0038086号美国专利公开)、渗透压(例如，通过施用高渗甘露醇(Neuwelt，E.A.，Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1和2卷，PlenumPress，N.Y.，1989))以及通过例如缓激肽或透化剂A-7的透化(参见例如5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416号美国专利)。
将式I的化合物(或其实施方案)运输穿过血脑屏障的基于脂质的方法包括但不限于将式I的化合物(或其实施方案)包封在偶联于抗体结合片段的脂质体中，所述抗体结合片段与血脑屏障的血管内皮上的受体结合(参见，例如，2002/0025313号美国专利申请公开)，并将式I的化合物(或其实施方案)包衣在低密度脂蛋白颗粒(参见例如2004/0204354号美国专利申请公开)或载脂蛋白E中(参见，例如，2004/0131692号美国专利申请公开)。
将式I的化合物(或其实施方案)运输穿过血脑屏障的基于受体和通道的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻断剂来增加血脑屏障的渗透性(参见，例如，2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533号美国专利申请公开)；激活钾通道(参见，例如，2005/0089473号美国专利申请公开)，抑制ABC药物转运蛋白(参见，例如，2003/0073713号美国专利申请公开)；用转铁蛋白包衣式I的化合物(或其实施方案)并调节一种或多种转铁蛋白受体的活性(参见，例如，2003/0129186号美国专利申请公开)，并使抗体阳离子化(参见，例如，5,004,697号美国专利)。
对于脑内使用，在某些实施方案中，化合物可通过输注到CNS的流体贮存器中而连续施用，但是弹丸式注射可以是可接受的。抑制剂可施用到脑室中或以其他方式引入CNS或脊髓液中。施用可通过使用留置导管和连续施用装置如泵执行，或可通过植入，例如持续释放媒介物的脑内植入施用。更具体地讲，可通过长期植入套管注射或在渗透性微型泵的帮助下长期输注抑制剂。通过小管向脑室递送蛋白质的皮下泵是可用的。高度精密的泵可通过皮肤再填充，并在没有外科干预的情况下设定递送速率。包括皮下泵装置或通过完全植入的药物递送系统进行持续的脑室内输注的适合的施用方案和递送系统的实例是用于向阿尔茨海默病患者和用于帕金森氏病的动物模型施用多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂的那些，如Harbaugh，J.Neural Transm.增刊24：271，1987；和DeYebenes等，Mov.Disord.2：143，1987所描述。
在本发明中使用的式I的化合物(或其实施方案)以与良好医疗实践一致的方式配制、给药和施用。在此情形下的考虑因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、单个患者的临床病症、病症的病因、药剂递送部位、施用方法、施用排程和医学从业者已知的其他因素。式I的化合物(或其实施方案)无需但任选地与一种或多种当前用于预防或治疗所述病症的药剂一起配制。所述其他药剂的有效量取决于配方中本发明的化合物的量、所治疗病症的类型、以及其他上述讨论的因素。
这些药剂通常以如本文所述的相同剂量以及用如本文所述的施用途径，或以本文所述的剂量的约1％至99％，或以凭经验/临床上确定为适当的任何剂量且通过凭经验/临床上确定为适当的任何途径加以使用。
对于预防或治疗疾病，式I的化合物(或其实施方案)(当单独或与其他药剂组合使用时)的适当剂量将取决于所要治疗的疾病的类型、化合物的特性、疾病的严重性和病程、所施用化合物的预防或治疗目的、之前的治疗、患者的临床史和对化合物的反应，以及主治医师的决策。化合物适合一次或经由一系列治疗对患者施用。取决于疾病的类型和严重性，约1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)的化合物可作为首次候选剂量向患者施用，无论是例如通过一次或多次单独的施用或通过连续输注。根据视以上提及的因素，一种典型的每日剂量的范围可为约1μg kg至100mg/kg或更多。对于几天或更长时间的重复施用，取决于病情，治疗应通常持续直至出现疾病症状得到期望的遏制为止。式I的化合物(或其实施方案)的一种示例性剂量范围将为约0.05mg/kg至约10mg/kg。因此，约0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或其任何组合)的一种或多种剂量可以施用于患者。这类剂量可间歇施用，例如每周或每三周(例如以使患者接受约两个至约二十个，或例如约六个剂量的抗体)。可施用初始的较高负荷剂量，随后施用一次或多次较低剂量。示例性给药方案包括施用约4mg/kg的初始负荷剂量，然后每周维持剂量约2mg/kg的化合物。然而，可使用其他给药方案。此疗法的进展易于通过常规技术和测定来监测。
其他典型的日剂量可在例如约1g/kg至最多100mg/kg或更多(例如，约1μg kg至1mg/kg、约1μg/kg至约5mg/kg、约1mg kg至10mg/kg、约5mg/kg至约200mg/kg、约50mg/kg至约150mg/mg、约100mg/kg至约500mg/kg、约100mg/kg至约400mg/kg以及约200mg/kg至约400mg/kg)的范围内，这取决于以上提及的因素。通常，临床医师将施用化合物，直到剂量达到导致所治疗疾病或病症的一个或多个症状的改善或任选地消除。通过常规测定易于监测此疗法的进展。本文提供的一种或多种药剂可一起施用或在不同的时间施用(例如，在施用第二药剂之前施用一种药剂)。可使用不同的技术向受试者施用一种或多种药剂(例如，一种药剂可口服施用，而通过肌内注射或鼻内施用第二药剂)。可施用一种或多种药剂，使得一种或多种药剂同时在受试者中具有药理作用。可选地，可施用一种或多种药剂，使得首先施用的药剂的药理活性在施用一种或多种其次施用的药剂(例如，1、2、3或4种其次施用的药剂)之前失效。
适应症和治疗方法
本发明的化合物调节，优选地抑制，哺乳动物(例如人)中通过电压依赖性钠通道的离子通量。任何这种调节，无论是离子通量的部分还是完全抑制或阻止，有时在本文称为“阻断”并且相应的化合物称为“阻断剂”或“抑制剂”。一般而言，本发明的化合物通过抑制钠通道的电压依赖性活性而向下调节钠通道的活性，和/或通过阻止钠通道活性如离子通量而减少或阻止跨过细胞膜的钠离子通量。
本发明的化合物抑制通过电压依赖性钠通道的离子通量。在一方面中，所述化合物是钠通道的状态或频率依赖性修饰物，对休眠/闭合状态具有低亲和力，且对失活状态具有高亲和力。不受任何特定理论的束缚，据认为这些化合物可能与位于通道钠导电孔内腔中的重叠位点相互作用，类似于其他状态依赖性钠通道阻滞剂(Cestèle，S.等，同上)。这些化合物也可能与内腔外部的位点相互作用，并且通过通道孔对钠离子传导具有变构作用。
这些后果中的任一种都可能最终导致这些化合物提供的总体治疗益处。
相应地，本发明的化合物是钠通道阻断剂并且因此可用于在哺乳动物，例如人，以及其他生物体中治疗疾病和病症，包括由异常电压依赖性钠通道生物活性造成的或可通过电压依赖性钠通道生物活性的调节改善的所有那些疾病和病症。具体地讲，本发明的化合物，即式(I)的化合物以及其实施方案和(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)可用于在哺乳动物例如人中治疗由异常电压依赖性NaV1.7生物活性造成的或可通过NaV1.7生物活性的调节，优选抑制，改善的疾病和病症。在某些方面，相比于NaV1.5，本发明的化合物选择性地抑制NaV1.7。
如本文所定义，钠通道介导的疾病或病状是指哺乳动物优选人中在调节钠通道时改善的疾病或病状，并且包括但不限于疼痛、中枢神经病状如癫痫、焦虑症、抑郁和双相疾病；心血管病状如心律失常、心房纤颤和心室纤颤；神经肌肉病状如不宁腿综合症和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经损伤和多发性硬化的神经保护；以及通道病如红斑性肢痛和家族性直肠痛综合症。
在一个方面，本发明涉及化合物、药物组合物以及使用所述化合物和药物组合物在哺乳动物优选人中治疗钠通道介导的疾病且优选地涉及疼痛的疾病和病状、中枢神经病状如癫痫、焦虑症、抑郁和双相疾病；心血管病状如心律失常、心房纤颤和心室纤颤；神经肌肉病状如不宁腿综合症和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经损伤和多发性硬化的神经保护；以及通道病如红斑性肢痛和家族性直肠痛综合症的方法，所述方法通过向需要这种治疗的哺乳动物例如人施用有效量的钠通道阻断剂调节尤其是抑制剂实现。
钠通道介导的疾病或病状还包括与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病、三叉神经痛、舌咽神经痛、转移性浸润继发的神经病、痛性肥胖症、丘脑损伤、高血压、自身免疫性疾病、哮喘、药物成瘾(例如，鸦片制剂、苯二氮平类、安非他明、可卡因、酒精、丁烷吸入)、阿尔茨海默病、痴呆、年龄相关性记忆损伤、科尔萨科夫综合症、再狭窄、泌尿功能障碍、失禁、帕金森病、脑血管缺血、神经症、胃肠疾病、镰状细胞贫血、移植排异、心力衰竭、心肌梗塞、再灌注损伤、间歇性跛行、心绞痛、惊厥、呼吸系统病症、大脑或心肌缺血、长QT综合症、儿茶酚胺能多型性室性心动过速、眼科疾病、痉挛、痉挛性截瘫、肌肉疾病、重症肌无力、先天性肌强直、血钾过多性周期性麻痹、血钾过少性周期性麻痹、秃顶、焦虑症、精神障碍、躁狂症、妄想狂、季节性情感障碍、惊恐性障碍、强迫观念与行为病症(OCD)、恐怖症、孤独症、阿斯佩各综合症、雷特氏综合症、崩溃病症、注意力缺陷障碍、攻击性、冲动控制障碍、血栓症、子痫前期、充血性心力衰竭、心脏骤停、Freidrich氏共济失调症、脊髓小脑性共济失调症、脊髓病、神经根病、系统性红斑狼疮、肉芽肿病、橄榄-桥脑-小脑萎缩、脊髓小脑性共济失调症、发作性共济失调症、肌肉颤搐、进行性苍白球萎缩、进行性核上麻痹与痉挛、创伤性脑损伤、脑水肿、脑积水损伤、脊髓损伤、神经性厌食症、易饿病、普拉德-威利综合症、肥胖症、视神经炎、白内障、视网膜出血、绝血性视网膜病变、色素性视网膜炎、急性与慢性青光眼、黄斑变性、视网膜动脉阻塞、舞蹈病、亨廷顿氏舞蹈病、脑水肿、直肠炎、带状疱疹后神经痛、急性痛、热敏感、结节病、肠易激综合症、图雷特综合症、莱-尼氏综合症、Brugado综合症、利德尔综合症、克罗恩病、多发性硬化症及与多发性硬化症(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、播散性硬化、糖尿病神经病变、周围神经病、腓骨肌萎缩综合症、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、软骨钙质沉着病、动脉粥样硬化、发作性肌张力障碍、肌无力综合症、肌强直、强直性肌营养不良、肌营养不良、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、心理障碍、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、直肠疼痛、癌症、癫痫、局部及全身性强直发作、高热惊厥、失神发作(癫痫小发作)、肌阵挛发作、失张力发作、阵挛发作、林-戈综合症、韦斯特综合症(婴儿痉挛)、多重耐药发作、发作预防(抗癫痫发作)、家族性地中海发热综合症、痛风、不宁腿综合症、心律失常、纤维肌痛、因中风或神经损伤所造成的缺血状况下的神经保护、快速心律失常、心房纤颤与心室纤颤以及作为全身或局部麻醉剂。
如本文所用，术语“疼痛”是指所有种类的疼痛，且被认为包括但不限于神经性疼痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、自发性疼痛、神经胶质性疼痛、口面疼痛、灼痛、灼热口部综合症、躯体疼痛、内脏疼痛、肌面疼痛、牙痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、慢性区域性疼痛综合症(CRPS)、交感反射性营养不良、臂丛撕脱伤、神经性膀胱、急性疼痛(例如肌骨与手术后疼痛)、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、与头痛有关的病症、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤、中风后疼痛、丘脑损伤、神经根病、HIV疼痛、带状疱疹后疼痛、非心脏病胸痛、肠易激综合症及与肠疾病和消化不良有关的疼痛及其组合。
此外，钠通道阻断剂具有除了疼痛之外的临床用途。本发明因此还涉及化合物、药物组合物以及使用所述化合物和药物组合物治疗疾病或病状如癌症和瘙痒(发痒)的方法。
瘙痒，通常称为发痒，是常见的皮肤病状。虽然瘙痒的确切病因复杂且尚未完全理解，但是长期以来的证据表明发痒涉及感觉神经元，尤其是C纤维，类似于介导疼痛的那些(Schmelz，M.等，J.Neurosci.(1997)，17：8003-8)。具体地讲，据信通过电压门控钠通道的钠流入对于从皮肤传播发痒感觉是必要的。发痒冲动的传送导致引起抓挠欲望或抓挠反射的不悦感觉。
引起发痒的多种原因和电学途径是己知的。在人类中，瘙痒可以由组胺或PAR-2激动剂引起，如激活不同C纤维群体的藜豆(Namer，B.等，J.Neurophysiol.(2008)，100：2062-9)。在动物模型中，己知多种神经营养肽介导发痒(Wang，H.和Yosipovitch，G.，International Journal of Dermatology(2010)，49：1-11)。发痒也可以由类阿片制剂引起，证据在于来自疼痛反应的独特药理学。
发痒和疼痛反应之间存在复杂的相互作用，部分地源于来自皮肤的重叠感觉输入(Ikoma，A.等，Arch.Dermatol.(2003)，139：1475-8)以及疼痛和瘙痒的多种病因。疼痛反应可以通过增强中枢敏感化加剧发痒或导致对疼痛抓挠的抑制。尤其在不存在疼痛反应时发生几种慢性发痒的形式，如在疱疹后发痒的情形下(Oaklander，A.L.等，Pain(2002)，96：9-12)。
本发明的化合物也可用于治疗瘙痒。用电压门控钠通道(尤其是NaVl.7)的抑制剂来治疗发痒的基本原理如下：
电活性在感受瘙痒能兴奋剂的C纤维中的传播需要钠通过电压门控的钠通道进入。
NaV1.7在人皮肤的C纤维和角质形成细胞中表达(Zhao，P.等，Pain(2008)，139：90-105)。
导致红斑性肢痛的NaV1.7(L858F)功能突变的获得也导致慢性发痒(Li，Y.等，Clinical and Experimental Dermatology(2009)，34：e313-e4)。
慢性发痒可以通过用钠通道阻断剂(如局部麻醉剂利多卡因)治疗而得以缓解(Oaklander，A.L.等，Pain(2002)，96：9-12；Villamil，A.G.等，The American Journal ofMedicine(2005)，118：1160-3)。在这些报道中，利多卡因在静脉内或局部(利多卡因贴剂)施用时有效。利多卡因在全身施用时达到的血浆浓度下可以具有多种活性，但在局部施用时，血浆浓度仅为约1μM(药物评价和研究中心(Center for Drug Evaluation andResearch)NDA 20-612)。在这些浓度下，利多卡因对钠通道阻断具有选择性并且抑制C纤维中的自发电活性和动物模型中的疼痛反应(Xiao，W.H.和Bennett，G.J..Pain(2008)，137：218-28)。发痒或皮肤刺激的类型包括但不限于：
牛皮癣性瘙痒、由于血液透析引起的发痒、水源性瘙痒以及由皮肤病症(例如，接触性皮炎)、系统性病症、神经病、精神因素或其混合情况引起的发痒；
由过敏反应、昆虫叮咬、过敏(例如，皮肤干燥、痤疮、湿疹、牛皮癣)、发炎病状或损伤引起的发痒；
与外阴前庭炎相关的发痒；以及
由施用另一种治疗剂，例如像抗生素、抗病毒药和抗组胺药引起的皮肤刺激或炎症性作用。
本发明的化合物也可用于治疗哺乳动物(优选人)的某些癌症，如激素敏感型癌症，如前列腺癌(腺癌)、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和甲状腺肿瘤形成。己证实电压门控钠通道在前列腺癌和乳腺癌细胞中表达。新生儿NaV1.5的上调随着人乳腺癌转移过程的主要部分而发生并且可充当转移表型的新型标记和治疗目标(Clin.Cancer Res.(2005)，8月1日；11(15)：5381-9)。电压门控钠通道α-亚基(具体来说是NaV1.7)的功能表达与体外前列腺癌(CaP)中的强烈转移潜能相关。使用对钠通道α亚基具有特异性的抗体进行电压门控钠通道α-亚基免疫染色在前列腺组织中明显且在CaP患者中相对于在非CaP患者中显著更强(Prostate Cancer Prostatic Dis.，2005；8(3)：266-73)。还参考Diss，J.K.J.等，Mol.Cell.Neurosci.(2008)，37：537-547以及Kis-Toth，K.等，The Journal ofImmunology(2011)，187：1273-1280。
鉴于以上情形，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗哺乳动物或保护哺乳动物以免发展钠通道介导的疾病，尤其是疼痛的方法，包括向有需要的哺乳动物(尤其是人)施用治疗有效量的本发明的化合物或包含治疗有效量的本发明的化合物的药物组合物，其中所述化合物调节一个或多个电压依赖性钠通道的活性。
本发明的另一个实施方案是一种治疗哺乳动物(优选人)的疾病或病状的方法，其中所述疾病或病状选自疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病和精神疾病及其组合，并且其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药形式的如上文所述的本发明的化合物的实施方案，或包含治疗有效量的呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药形式的如上文所述的本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
此实施方案的一个实施方案是其中疾病或病状选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎症性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、神经性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤及其组合。
此实施方案的另一个实施方案是其中疾病或病状选自由以下组成的组：与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性痛、热敏感性、结节病、肠易激综合症、克罗恩病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合症、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、双相抑郁、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、家族性直肠痛、癌症、癫痫、局部及全身性强直发作、不宁腿综合症、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经创伤所引起的缺血状况下的神经保护、快速心律失常、心房纤颤以及心室纤颤。
本发明的另一个实施方案是一种治疗但不预防哺乳动物疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药形式的如上文所述的本发明的化合物，或包含治疗有效量的呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药形式的如上文所述的本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
此实施方案的一个实施方案是一种方法，其中疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎症性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、牙痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性痛、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、家族性直肠痛或纤维肌痛及其组合。
此实施方案的另一个实施方案是一种方法，其中疼痛与选自以下的疾病或病状相关：HIV、HIV治疗诱发的神经病、热敏感、结节病、肠易激综合症、克罗恩病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、糖尿病性神经病变、周围神经病变、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合症、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、双相抑郁、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、神经性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、癌症、癫痫、局部及全身性强直发作、不宁腿综合症、心律失常、由中风或神经创伤引起的缺血状况、快速心律失常、心房纤颤以及心室纤颤。
本发明的另一个实施方案是一种通过抑制哺乳动物中通过电压依赖性钠通道的离子通量来治疗哺乳动物(优选人)疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药形式的如上文所述的本发明的化合物的实施方案，或包含治疗有效量的呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药形式的如上文所述的本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个实施方案是一种治疗哺乳动物(优选人)瘙痒的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药形式的如上文所述的本发明的化合物的实施方案，或包含治疗有效量的呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药形式的如上文所述的本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个实施方案是一种治疗哺乳动物(优选人)癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药形式的如上文所述的本发明的化合物的实施方案，或包含治疗有效量的呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药形式的如上文所述的本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个实施方案是减少哺乳动物的细胞中通过电压依赖性钠通道的离子通量的方法，其中所述方法包括使细胞与呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药形式的如上文所述的本发明的化合物的实施方案接触。
本发明的另一个实施方案是在哺乳动物中相比于第二电压门控钠通道选择性地抑制第一电压门控钠通道的方法，其中所述方法包括向哺乳动物施用抑制量的式(I)的化合物或式(I)的化合物的实施方案。
本发明的另一个实施方案是在哺乳动物或哺乳动物细胞中与NaV1.5相比选择性地抑制NaV1.7的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物施用抑制量的式(I)的化合物或其实施方案的实施方案。
对于关于治疗哺乳动物疾病和病状所述的以上每个实施方案中的每一个，本发明还相关地涵盖用作治疗这类疾病和病状的药剂的式I的化合物或其实施方案。
对于关于治疗哺乳动物疾病和病状所述的以上每个实施方案中的每一个，本发明还相关地涵盖式I的化合物或其实施方案用于制造用于治疗这类疾病和病状的药剂的用途。
本发明的另一个实施方案是一种使用式(I)的化合物作为用于确定测试化合物在调节电压依赖性钠通道中的功效的体外或体内测定中的标准或对照的方法。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物通过由具有不同原子质量或质量数的原子代替其中的一个或多个原子而经同位素标记。这类同位素标记的(即，放射性标记的)式(I)的化合物被认为在本发明的范围内。可并入式(I)的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯以及碘的同位素，诸如但不限于分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I以及125I。这些同位素标记的化合物将可用于通过表征例如钠通道上的作用位点或模式或表征与钠通道(尤其是NaV1.7)上的药理学重要作用位点的结合亲和力而有助于确定或测量化合物的有效性。某些同位素标记的式(I)的化合物，例如掺入放射性同位素的那些化合物适用于药物和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)鉴于其容易掺入和现成的检测手段而特别有用于此目的。
被较重的同位素如氘(即2H)取代可提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如体内半衰期增加或剂量需求减少)，并且因此在一些情况下可能为优选的。
被正电子发射同位素(如11C、18F、15O和13N)取代可有用于检验底物受体占据的正电子发射断层(PET)研究。经同位素标记的式(I)的化合物可通常通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下列出的实施例中描述的那些方法，使用适当的经同位素标记的试剂替代先前所采用的未标记的试剂来制备。
测试化合物
可使用下文所述的测定来确定对本发明的化合物在介导，尤其是抑制钠通道离子通量中的评定。可选地，可以在用于证实化合物在治疗疼痛中的功效的行业标准动物模型中确立对化合物在治疗人病状和疾病中的评定。己开发了人神经性疼痛病状的动物模型，其在持续的一段时间内导致可通过感觉测试进行评估的可重现的感觉缺陷(异常性疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛)。通过建立存在的机械、化学和温度诱导的异常性疼痛和痛觉过敏的程度，可以将在人中观察到的若干病理生理学病状建模，从而允许药物疗法的评估。
在外周神经损伤的大鼠模型中，受损伤的神经中的异位活性与疼痛的行为体征相对应。在这些模型中，钠通道阻断剂与局部麻醉剂利多卡因的静脉内应用可在不影响一般行为和运动功能的浓度下遏制异位活性并逆转触觉异常性疼痛(Mao，J.和Chen，L.L，Pain(2000)，87：7-17)。在这些大鼠模型中有效的剂量的异速生长标度转化成类似在人中显示有效的剂量(Tanelian，D.L.和Brose，W.G.，Anesthesiology(1991)，74(5)：949-951)。另外，以皮肤贴剂形式应用的利多卡因，目前是FDA批准的用于带状疱疹后神经痛的治疗(Devers，A.和Glaler，B.S.，Clin.J.Pain(2000)，16(3)：205-8)。
本发明容易地提供用以鉴定可用作治疗剂的钠通道调节剂的许多不同的方式。钠通道调节剂的鉴定可使用多种体外和体内测定来评定，例如测量电流、测量膜电位、测量离子通量(例如钠或胍鎓)、测量钠浓度、测量第二信使和转录水平，以及使用例如电压敏感性染料、放射性示踪剂和膜片钳电生理学。
一种这样的方案涉及筛选具有调节钠通道活性的能力的化学试剂，从而鉴定其作为调节剂。
在Bean等，J.General Physiology(1983)，83：613-642和Leuwer，M.等，Br.J.Pharmacol(2004)，141(1)：47-54中描述的典型测定使用膜片钳技术来研究通道的行为。这类技术对本领域技术人员是己知的，并且可使用现行技术将其发展为低通量或中等通量的测定来评估化合物调节钠通道行为的能力。
测试化合物的通量是在选择待使用的筛选测定中的一项重要考虑因素。在将要测试数十万种化合物的一些策略中，不期望使用低通量的方式。然而在其他情况下，低通量可令人满意地鉴定有限数量化合物之间的重要差异。通常将必须结合不同类型的测定来鉴定特定的钠通道调节化合物。
使用膜片钳技术的电生理学测定被公认为详细表征钠通道化合物相互作用的黄金标准，并且如Bean等，同上和Leuwer，M.等，同上中所述。存在一种手动的低通量筛选(LTS)方法，其每天可比较2-10种化合物；一种最近开发的系统，其用于以每天20-50个膜片(即化合物)进行自动化中等通量筛选(MTS)；以及一种来自Molecular DevicesCorporation(Sunnyvale，CA)的技术，其允许以每天1000-3000个膜片(即化合物)进行自动化高通量筛选(HTS)。
一种自动化膜片钳系统利用平面电极技术来加速药物发现的速率。平面电极能够达到高电阻的、细胞贴附式密封，其后为可与常规记录相比的稳定的低噪声全细胞记录。合适的仪器为PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc，Union City，CA)。包括粘附细胞以及在悬浮液中自发生长的细胞在内的多种细胞系和培养技术根据密封成功率和稳定性分级。稳定表达高水平的相关钠离子通道的永生化细胞(例如，HEK和CHO)可适合高密度悬浮培养。
可选择其他测定，其允许研究者鉴定阻断通道的特定状态的化合物，如开启状态、关闭状态或静息状态，或阻断从开启至关闭、关闭至静息或静息至开启的转换的化合物。本领域技术人员通常熟悉这类测定。
也可以采用结合测定。设计包括基于传统放射性滤器的结合测定，或购自EvotecOAI集团公司(Hamburg，Germany)的基于共焦的荧光系统，两者均为HTS。
还可以使用放射性通量测定。在此测定中，通道受藜芦定(veratridine)或乌头碱(aconitine)刺激而开启，并且用毒素保持在稳定开启状态，并通过其防止离子流入的能力来鉴定通道阻断剂。此测定可使用放射性22[Na]和14[C]胍鎓离子作为示踪剂。在活细胞中的FlashPlate&Cytostar-T平板避免分离步骤且适用于HTS。闪烁平板技术也已将此方法进展至适用于HTS。由于此测定的功能性方面，信息量相当良好。
还有使用FLIPR系统膜电位试剂盒(HTS)来测量膜电位的再分布的另一种形式，所述试剂盒可购自Molecular Dynamics(Amersham Biosciences的一个部门，Piscataway，NJ)。这种方法局限于缓慢的膜电位变化。化合物的荧光背景可产生一些问题。测试化合物还可直接影响细胞膜的流动性，并导致细胞内的染料浓度增加。尽管如此，由于测定的功能性方面，信息量相当良好。
可使用钠染料来测量钠离子流入通过通道的速率或数量。这种类型的测定提供关于潜在的通道阻断剂的极高信息量。此测定是功能性的，并且将直接测量Na+流入。CoroNaRed、SBFI和/或钠绿(Molecular Probes，Inc.Eugene OR)可用于测量Na流入；所有都是Na响应染料。它们可以与FLIPR仪器组合使用。以前在文献中没有描述过在筛选中使用这些染料。钙染料在此形式中也具有潜力。
在另一测定中，使用基于FRET的电压传感器来测量测试化合物直接阻断Na流入的能力。可商购获得的HTS系统包括VIPRTM IIFRET系统(Life Technologies或AuroraBiosciences Corporation，，San Diego，CA，Vertex Pharmaceuticals，Inc.的一个部门)，其可以结合FRET染料使用，所述染料也可购自Aurora Biosciences。此测定测量对电压变化的亚秒级响应。无需通道功能调节剂。此测定测量去极化和超极化，并提供用于定量的比率度量的输出。此测定的略微较不昂贵的MTS型式采用FLEXstationTM(Molecular DevicesCorporation)与购自Aurora Biosciences的FRET染料相结合。测试本文所公开化合物的其他方法也是本领域技术人员易于知道和获得的。
然后在多种体内模型中测试如此鉴定的调节剂以确定其是否缓解疼痛，尤其是慢性疼痛或其他病状，如癌症和瘙痒(发痒)且具有最小的副作用。下文在生物测定部分中所述的测定可用于评定本发明的化合物的生物活性。
通常，本发明的化合物的功效由其IC50值(“抑制浓度-50％”)表达，这是对在特定时间段内对目标钠通道的活性实现50％抑制作用所需化合物的量的量度。例如，本发明的代表性化合物己在本文所述的膜片电压钳NaV1.7电生理学测定中展示出小于100纳摩尔至小于10微摩尔范围内的IC50。
在本发明的另一方面，本发明的化合物可作为例示性的药剂用于体外或体内研究中以用于比较目的来发现也可用于治疗或起保护作用以免患本文公开的各种疾病的其他化合物。
本发明的另一方面涉及在生物样品或哺乳动物(优选人)中抑制NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性，优选是NaV1.7活性，所述方法包括向哺乳动物(优选人)施用式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药物组合物或使所述生物样品与式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药物组合物接触。如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于，细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
在生物样品中抑制NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于生物和病理现象中钠离子通道的研究；和新型钠离子通道抑制剂的比较评价。
本发明的化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)和/或本文所述包含药学上可接受的赋形剂和一种或多种本发明的化合物的药物组合物可用于制备用于治疗哺乳动物的钠通道介导的疾病或病状的药剂。
组合疗法
本发明的化合物可适用于与一种或多种本发明的其他化合物或一种或多种其他治疗剂组合或以其任何组合的形式治疗钠通道介导的疾病和病症。例如，本发明的化合物可与包括但不限于以下的其他治疗剂组合来同时、相继或单独施用：
鸦片类止痛剂，例如吗啡、海洛因、可卡因、氧化吗啡、左啡诺、烯丙左吗喃、羟考酮、可待因、二氧可待因、丙氧芬、纳美芬、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、美利皮定(meripidine)、美沙酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡以及喷他佐辛(pentazocine)；
非阿片类止痛剂，例如，乙酰美尼芬(acetomeniphen)、水杨酸盐(例如，阿斯匹林)；
非类固醇消炎药物(NSAID)，例如布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮洛酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、奈丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、苏灵大、托美丁以及佐美酸；
抗惊厥药，例如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸盐、托吡酯、加巴喷丁和普瑞巴林；
抗抑郁剂，如三环抗抑郁剂，例如阿米替林、氯米帕明、去甲丙咪嗪、丙咪嗪和去甲替林；
COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、德拉考昔、依托考昔和氯美考昔；
α-肾上腺素能药物，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)、可乐宁(clonidine)、胍法新(guanfacine)、迪美托米定(dexmetatomidine)、莫达非尼(modafinil)以及4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷亚磺酰胺基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、塞麦妥(theamylal)以及硫喷妥(thiopental)；
速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基)]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮杂芳辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；
煤焦油止痛剂，尤其是扑热息痛(paracetamol)；
血清素再吸收抑制剂，例如帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、诺氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀脱甲基代谢物)、代谢物脱甲基舍曲林、′3氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物脱甲基西酞普兰、艾司西酞普兰(escitalopram)、d，l-氟苯丙胺、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)、曲唑酮以及氟西汀；
去甲肾上腺素(降肾上腺素)再吸收抑制剂，例如马普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(buproprion)、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛(nomifensine)和维洛沙嗪(viloxazine)())，尤其是选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，如瑞波西汀(reboxetine)，具体来说是(S，S)-瑞波西汀，以及文拉法辛(venlafaxine)度洛西汀(duloxetine)神经松驰剂镇静剂/抗焦虑剂；
双重血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-脱甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物脱甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑(milnacipran)以及丙咪嗪；
乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐(donepezil)；
5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼(ondansetron)；
代谢型谷氨酸酯受体(mGluR)拮抗剂；
局部麻醉剂，如美西律和利多卡因；
皮质类固醇，如地塞米松；
抗心律失常药，例如美西律和苯妥英(phenytoin)；
毒蕈碱拮抗剂，例如托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、曲司氯铵(tropsiumt chloride)、达非那新(darifenacin)、索利那新(solifenacin)、替米维林(temiverine)以及异丙托铵(ipratropium)；
大麻素类物质；
香草素受体激动剂(例如，超强辣素(resinferatoxin)或拮抗剂(例如，辣椒平(capsazepine)；
镇静剂，例如苯乙哌啶酮(glutethimide)、安宁(meprobamate)、安眠酮(methaqualone)以及二氯醛比林(dichloralphenazone)；
抗焦虑剂，如苯并二氮卓类，
抗抑郁剂，如米氮平(mirtazapine)，
局部药剂(例如，利多卡因、辣椒素和超强辣素)；
肌肉松弛剂，如苯并二氮卓类、巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)以及邻甲苯海拉明(orphrenadine)；
抗组胺剂或H1拮抗剂；
NMDA受体拮抗剂；
5-HT受体激动剂/拮抗剂；
PDEV抑制剂；
胆碱能(烟碱)止痛剂；
α-2-δ配体；
前列腺素E2亚型拮抗剂；
白三烯B4拮抗剂；
5-脂肪氧合酶抑制剂；以及
5-HT3拮抗剂。
可使用所述组合治疗和/或预防的钠通道介导的疾病和病状包括但不限于疼痛、中枢神经和外周神经介导的急性、慢性、神经性以及其他与疼痛相关的疾病和其他中枢神经病症，如癫痫、焦虑症、抑郁和双相疾病；或心血管病症，如心律失常、心房纤颤和心室纤颤；神经肌肉病症，如不宁腿综合症和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经创伤和多发性硬化症的神经保护作用；以及通道病，如红斑性肢痛和家族性直肠痛综合症。
如本文所用，“组合”是指一种或多种本发明的化合物与一种或多种本发明的其他化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或变换。除非上下文另外明确指出，否则“组合”可包括本发明的化合物与一种或多种治疗剂的同时或相继递送。除非上下文另外明确指出，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一种治疗剂的剂型。除非上下文另外明确指出，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一种治疗剂的施用途径。除非上下文另外明确指出，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、施用途径和药物组合物包括但不限于本文所述的那些。
通过参照以下实施例，将获得对本发明的更全面理解。然而，它们不应解释为限制本发明的范围。
实施例
这些实施例用于为技术人员提供制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。虽然描述本发明的具体实施方案，但技术人员应了解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可进行各种变化和修改。
实施例中的化学反应可易于适用于制备本发明的多种其他化合物，并且用于制备本发明的化合物的替代方法被认为在本发明的范围内。例如，通过本领域技术人员显而易见的修改，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用本领域中已知的其他合适的试剂，例如通过使用本领域中已知的除所述的那些试剂以外的其他合适试剂适当地保护干扰基团和/或通过对反应条件进行常规修改来成功地进行根据本发明的非示例性化合物的合成。
在以下实施例中，除非另外指示，否则所有温度以摄氏度阐述。可商购获得的试剂购自供应商，如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，并且除非另外指示，否则不经进一步纯化即供使用。以下所述反应一般在正氮气或氩气压力下或用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶通常装有橡胶隔片以经由注射器引入底物和试剂。玻璃器皿经烘干和/或热干燥。使用三甲基硅烷(TMS)或残余的非氘化溶剂峰作为参考标准，在氘化CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶剂溶液中获得1H NMR光谱(以ppm报告)。报告峰值多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(加宽)、dd(两个双峰)、dt(两个三重峰)。在给出耦合常数时，以Hz(赫兹)进行报告。
用于描述试剂，反应条件或设备的所有缩写都旨在与“标准缩写和首字母缩略词列表”中列出的定义一致。使用ChemDraw命名程序的结构命名特征获得本发明的离散化合物的化学名称。
缩写
MeCN 乙腈
EtOAc 乙酸乙酯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DEA 二乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
FA 甲酸
IPA 异丙醇
TFA 三氟乙酸
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱
LCMS 液相色谱质谱
MeOH 甲醇
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
RPHPLC 反相高压液相色谱法
RT 保留时间
THF 四氢呋喃
实施例1
4-((金刚烷-1-基)甲氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的合成
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)环丙烷磺酰胺的制备
在氮气氛下，将环丙烷磺酰胺(10.0g，82.5mmol)和三乙胺(23.0mL，165mmol)在无水四氢呋喃(120mL)中的混合物用叔丁基氯二甲基硅烷(14.3g，94.9mmol)处理。将混合物搅拌48小时，然后用二乙醚(150mL)稀释并过滤。在真空中浓缩滤液并将残余物用二乙醚(100mL)研磨。过滤固体，在真空中浓缩滤液以得到标题化合物，呈米色固体(17.7g，94％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.42(s，1H)，2.52-2.44(m，1H)，1.22-1.13(m，2H)，1.06-1.03(m，2H)，0.95(s，9H)，0.29(s，6H)。
步骤2：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)环丙烷磺酰亚胺酰胺的制备
在氮气氛下，用六氯乙烷(7.10，30.0mmol)处理三苯基膦(7.90g，30.0mmol)和无水氯仿(30mL)的混合物。将混合物加热至70℃保持18小时，然后冷却至环境温度并用三乙胺(5.60mL，40.5mmol)处理。将混合物搅拌20分钟，冷却至0℃，并用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)环丙烷磺酰胺(6.38g，27.0mmol)处理。将所得混合物搅拌30分钟，然后鼓泡通入氨气7分钟。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温至环境温度持续1小时。过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残余物，用0至60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，呈无色固体(4.79g，75％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.35(s，2H)，2.62-2.53(m，1H)，1.15-1.01(m，2H)，0.99-0.88(m，11H)，0.12(s，3H)，0.11(s，3H)；MS(ES+)m/z：235.4(M+1)。
步骤3：环丙烷磺酰亚胺酰胺盐酸盐的制备
将N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)环丙烷磺酰亚胺酰胺(3.79g，16.1mmol)在甲酸(50mL)和水(6mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物与二乙醚(50mL)一起研磨并过滤。将固体与3M盐酸(3×30mL)共蒸发，得到标题化合物，呈灰白色固体(2.40g，96％收率)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，3H)，3.16-3.08(m，1H)，1.23(d，J＝6.3Hz，4H)；MS(ES+)m/z：121.1(M+1)。
步骤4：4-((金刚烷-1-基)甲氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备
在氮气氛下，将4-((-金刚烷-1-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸(根据WO2013177224制备，0.50g，1.45mmol)和羰基二咪唑(0.47g，2.90mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的混合物回流30分钟。将反应混合物冷却至环境温度并用环丙烷-磺酰亚胺酰胺盐酸盐(0.45g，2.90mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.87mL，5.80mmol)处理。将所得混合物搅拌45分钟，然后用水(20mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤混合物且真空浓缩滤液。通过柱色谱(Rf＝0.2，1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物，呈无色固体(0.25g，39％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.92(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.76-7.62(m，5H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，5.56(br s，1H)，4.54-4.43(m，1H)，4.30(s，2H)，3.46-2.74(m，4H)，2.21-2.06(m，1H)，1.99-1.81(m，1H)，1.04(br s，6H)；MS(ES+)m/z：447.2(M+1)。
实施例2
4-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的合成
步骤1：4-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
在氮气氛下，将5-环丙基-2-氟-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯(根据WO 201578374制备，0.30g，0.88mmol)、5-氯-2-羟基苄腈(0.14g，0.93mmol)和碳酸钾(0.18g，1.32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.9mL)中的混合物搅拌22小时。将混合物用乙酸乙酯(35mL)稀释，用盐水(5×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到棕褐色固体状标题化合物(0.36g，定量收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.55(m，2H)，7.52-7.45(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.96-6.88(m，1H)，5.39(s，2H)，1.90-1.81(m，1H)，1.61(s，9H)，1.04-0.96(m，2H)，0.76-0.69(m，2H)。
步骤2：4-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸的制备
将4-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯(0.36g，0.88mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的溶液用三氟乙酸(0.8mL)处理。将反应混合物搅拌3.5小时，然后在真空中浓缩，得到标题化合物，呈棕褐色固体(0.30g，定量收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3+10％CD3OD)δ7.73-7.68(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.31-7.30(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，5.37(s，2H)，1.88-1.81(m，1H)，1.02-0.96(m，2H)，0.74-0.70(m，2H)(注意：未观察到可交换的质子)。
步骤3：4-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例1步骤4中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用4-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸替代4-((-金刚烷-1-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸，得到标题化合物，呈无色固体(0.03g，13％收率)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝2.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33(br s，2H)，7.27(d，J＝11.5Hz，1H)，5.43(s，2H)，3.08-2.97(m，1H)，2.04-1.90(m，1H)，1.21-0.97(m，4H)，0.94-0.87(m，2H)，0.66-0.57(m，2H)；MS(ES+)m/z：448.1，450.1(M+1)。
实施例3
N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-4-((3，5-二氯苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酰胺的合成
按照实施例1步骤4中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用5-环丙基-4-((3，5-二氯苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(根据WO2014008458制备)替代4-((-金刚烷-1-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸，得到标题化合物，呈无色固体(0.22g，32％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3+10％CD3OD)δ7.61(d，J＝7.3Hz，1H)，7.09(d，J＝11.7Hz，1H)，6.93-6.88(m，1H)，6.79(d，J＝1.8Hz，2H)，5.12(s，2H)，3.00-2.89(m，1H)，1.80-1.68(m，1H)，1.32-1.23(m，2H)，1.09-1.00(m，2H)，0.93-0.84(m，2H)，0.67-0.59(m，2H)(注意：未观察到可交换的质子)；MS(ES+)m/z：457.1，459.1(M+1)。
实施例4
4-((金刚烷-1-基)甲氧基)-5-氯-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟苯甲酰胺的合成
按照实施例1步骤4中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用4-((金刚烷-1-基)甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸(根据WO2013177224制备)替代4-((-金刚烷-1-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸，得到标题化合物，呈无色固体(0.065g，29％收率)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(br s，2H)，7.03(d，J＝12.7Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.07-2.96(m，1H)，1.99-1.90(m，3H)，1.74-1.55(m，12H)，1.21-0.93(m，4H)；MS(ES+)m/z：441.2，443.1(M+1)。
实施例5
N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-4-((3，4-二甲基苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酰胺的合成
步骤1：5-环丙基-4-((3，4-二甲基苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
按照实施例2步骤1中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用3，4-二甲基苯酚替换5-氯-2-羟基苄腈，得到标题化合物，呈无色固体(0.50g，88％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝6.9Hz，1H)，7.27(d，J＝11.5Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝2.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，5.22(s，2H)，2.26(s，3H)，2.22(s，3H)，1.92-1.82(m，1H)，1.61(s，9H)，1.02-0.95(m，2H)，0.75-0.70(m，2H)。
步骤2：N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-4-((3，4-二甲基-苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酰胺的制备
用三氟乙酸(1.0mL)处理5-环丙基-4-((3，4-二甲基苯氧基)甲基)-2-氟苯甲酸叔丁酯(0.50g，1.29mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，搅拌72小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于无水四氢呋喃(20mL)中，用羰基二咪唑(0.49g，3.00mmol)处理，并在氮气氛下回流30分钟。将反应混合物冷却至环境温度，并用环丙烷磺酰亚胺酰胺盐酸盐(0.47g，3.00mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.20mL，8.00mmol)处理。将所得混合物搅拌18小时，然后用水(20mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取，并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×80mL)、盐水(50mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤混合物且在真空下浓缩滤液。通过柱色谱(Rf＝0.2，1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物，呈无色固体(0.15g，24％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(d，J＝12.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79-6.75(m，1H)，6.68(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，5.97(br s，2H)，5.18(s，2H)，3.08-2.98(m，1H)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)，1.88-1.77(m，1H)，1.40-1.33(m，2H)，1.15-1.06(m，2H)，0.97-0.88(m，2H)，0.74-0.64(m，2H)；MS(ES+)m/z：417.2(M+1)。
实施例6
4-((金刚烷-1-基)甲氧基)-5-氯-2-氟-N-(S-甲基磺亚胺酰基)-苯甲酰胺的合成
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)甲烷磺酰胺的制备
按照实施例1步骤1中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用甲烷磺酰胺替代环丙烷磺酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(12.54g，93％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.94(s，1H)，3.02(s，3H)，0.95(s，9H)，0.30(s，6H)。
步骤2：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)甲烷磺酰亚胺酰胺的制备
按照实施例1步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)甲烷磺酰胺替换N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)环丙烷磺酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(8.37g，67％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.69(s，2H)，3.13(s，3H)，0.91(s，9H，0.13(s，3H)，0.11(s，3H)；MS(ES+)m/z：209.2(M+1)。
步骤3：甲烷磺酰亚胺酰胺盐酸盐的制备
按照实施例1步骤3中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)甲烷磺酰亚胺酰胺替换N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)环丙烷磺酰亚胺酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(4.92g，98％收率)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，3H)，3.50(s，3H)。
步骤4：4-((金刚烷-1-基)甲氧基)-5-氯-2-氟-N-(S-甲基-磺亚胺酰基)苯甲酰胺的制备
按照实施例1步骤4中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用4-((金刚烷-1-基)甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸替代4-((-金刚烷-1-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸，并用甲烷磺酰亚胺酰胺盐酸盐替代环丙烷磺酰亚胺酰胺盐酸盐，得到标题化合物，呈无色固体(0.50g，40％收率)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.03(d，J＝12.7Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.31(s，3H)，3.28(s，2H)，1.98-1.91(m，3H)，1.73-1.56(m，12H)；MS(ES+)m/z：415.2，417.2(M+1)。
实施例7
4-((金刚烷-1-基)甲氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的合成
按照实施例1步骤4中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用甲烷磺酰亚胺酰胺盐酸盐替代环丙烷磺酰亚胺酰胺盐酸盐，得到标题化合物，呈无色固体(0.35g，48％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.9Hz，1H)，6.49(d，J＝13.4Hz，1H)，5.78(s，2H)，3.50(s，2H)，3.35(s，3H)，2.06-1.95(m，4H)，1.81-1.62(m，12H)，0.91-0.83(m，2H)，0.67-0.58(m，2H)；MS(ES+)m/z：421.2(M+1)。
实施例8
4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2，5-二氟苯甲酰胺的合成
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2，5-二氟苯甲酰胺的制备
向4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，5-二氟苯甲酸(根据WO20120077883A1制备，0.36g，0.98mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中添加羰基二咪唑(0.32g，2.00mmol)。将溶液在氮气氛下加热回流1小时，然后冷却至环境温度。对此添加N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)环丙烷磺酰亚胺酰胺(0.45g，1.94mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.59mL，3.9mmol)。将溶液在环境温度下搅拌15小时，然后在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，呈无色浆状物(0.17g，30％收率)：)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(dd，J＝6.9，10.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.1，9.0Hz，1H)，7.16(d，J＝2.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝6.3，11.1Hz，1H)，3.06-2.97(m，1H)，1.36-1.25(m，3H)，1.11-1.07(m，2H)，0.97(s，9H)，0.28(s，6H)；MS(ES+)m/z：585.1，587.1(M+1)。
步骤2. 4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(环丙烷-磺亚胺酰基)-2，5-二氟苯甲酰胺的制备
向N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2，5-二氟苯甲酰胺(0.17g，0.29mmol)的乙腈(5mL)溶液中添加甲酸(0.33mL，8.7mmol)和水(0.32mL，18mmol)。将溶液在环境温度下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用0-70％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，呈无色浆状物(0.12g，90％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(dd，J＝6.9，10.9Hz，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(d，J＝2.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.9，9.0Hz，1H)，6.76(dd，J＝6.4，10.7Hz，1H)，5.82(s，2H)，3.06-2.97(m，1H)，1.41-1.37(m，2H)，1.20-1.13(m，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-58.1(s，3F)，-112.4(d，J＝16.4Hz，1F)，-135.4，(d，J＝16.4Hz，1F)；MS(ES+)m/z470.9，472.9(M+1)。
实施例9
5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟苯甲酰胺的合成
步骤1.N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤1中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸(根据WO2014008458制备)替换4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，5-二氟苯甲酸，得到标题化合物，呈无色浆状物(0.27g，38％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(d，J＝2.6Hz，1H)，7.50(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61(d，J＝11.5Hz，1H)，6.10(tt，J＝4.8，53.1Hz，1H)，4.79(t，J＝12.2Hz，2H)，3.05-2.96(m，1H)，1.35-1.25(m，3H)，1.10-1.06(m，2H)，0.97(s，9H)，0.29(s，6H)；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-109.1(s，1F)，-124.8(s，2F)，-139.0(s，2F)；MS(ES+)m/z648.1，650.1(M+1)。
步骤2. 5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟苯甲酰胺替换N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2，5-二氟苯甲酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(0.18g，80％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(d，J＝2.6Hz，1H)，7.47(d，J＝2.6Hz，1H)，6.56(d，J＝11.2Hz，1H)，6.07(dt，J＝4.8，53.1Hz，1H)，5.82(br s，2H)，4.75(t，J＝12.2Hz，2H)，3.06-2.97(m，1H)，1.40-1.36(m，2H)，1.20-1.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-108.4(s，1F)，-124.8(s，2F)，-139.0(s，2F)；MS(ES+)m/z533.9，535.9(M+1)。
实施例10
4-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的合成
步骤1.N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((3-氯-5-(三氟甲氧基)-苯氧基)甲基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤1中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用4-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸(根据WO2014008458制备)替代4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，5-二氟苯甲酸，得到标题化合物，呈无色浆状物(0.021g，11％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝12.4Hz，1H)，6.95-6.91(m，2H)，6.77(br s，1H)，5.26(s，2H)，3.09-3.01(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.35-1.26(m，3H)，1.07-1.01(m，4H)，0.95(s，9H)，0.79-0.74(m，2H)，0.21(s，6H)；MS(ES+)m/z621.1，623.1(M+1)。
步骤2. 4-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-N-(环丙烷-磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺替换N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2，5-二氟苯甲酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(0.017g，定量收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝11.6Hz，1H)，6.90-6.87(m，2H)，6.73(brs，1H)，5.80(br s，2H)，5.21(s，2H)，3.08-3.00(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.41-1.36(m，2H)，1.17-1.13(m，2H)，0.99-0.93(m，2H)，0.73-0.69(m，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-57.8(s，3F)，-114.7(s，1F)；MS(ES+)m/z507.0，509.0(M+1)。
实施例11
N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺的合成
步骤1. 5-环丙基-2-氟-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯的制备
按照实施例2步骤1中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用3-氟-5-(三氟甲基)苯酚替换5-氯-2-羟基苄腈，经柱色谱纯化(用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)得到标题化合物，呈无色浆状物(0.64g，79％收率)：MS(ES+)m/z429.1(M+1)。
步骤2. 5-环丙基-2-氟-4-((3-氟-5-(三氟甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酸的制备
按照实施例2步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用5-环丙基-2-氟-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯替换4-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯，得到标题化合物，呈无色固体(0.56g，定量收率)：MS(ES-)m/z 371.1(M-1)。
步骤3.N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤1中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用5-环丙基-2-氟-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸替换4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，5-二氟苯甲酸，得到标题化合物，呈无色浆状物(0.015g，8％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝12.4Hz，1H)，7.06(br s，1H)，7.02-6.99(m，1H)，6.88(dt，J＝2.1，10.1Hz，1H)，5.30(s，2H)，3.09-3.01(m，1H)，1.91-1.82(m，1H)，1.35-1.27(m，3H)，1.08-1.01(m，2H)，0.95(s，9H)，0.79-0.75(m，2H)，0.21(s，6H)；MS(ES+)m/z589.2(M+1)。
步骤4.N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺替换N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2，5-二氟苯甲酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(0.009g，76％收率)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(d，J＝11.7Hz，1H)，7.02(br s，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.84(dt，J＝2.1，10.2Hz，1H)，5.83(br s，2H)，5.25(s，2H)，3.08-3.00(m，1H)，1.87-1.78(m，1H)，1.41-1.37(m，2H)，1.18-1.11(m，2H)，1.00-0.93(m，2H)，0.74-0.69(m，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-62.9(s，3F)，-108.5(s，1F)，-114.7(s，1F)；MS(ES+)m/z 475.1(M+1)。
实施例12
N-(氮杂环丁烷-1-磺亚胺酰基)-5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酰胺的合成
步骤1.N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氮杂环丁烷-1-磺酰亚胺酰胺的制备
按照实施例1步骤1和2中所述的步骤，并根据需要进行非关键性变化，以用氮杂环丁烷-1-磺酰胺替代环丙烷磺酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(7.36g，30％收率)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.20(s，2H)，3.57(t，J＝7.6Hz，4H)，2.01-1.91(m，2H)，0.84(s，9H)，0.00(s，3H)，-0.01(s，3H)；MS(ES+)m/z250.2(M+1)。
步骤2.N-(氮杂环丁烷-1-磺亚胺酰基)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤1中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸替代4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，5-二氟苯甲酸以及用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-氮杂环丁烷-1-磺酰亚胺酰胺替代N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)环丙烷磺酰亚胺酰胺，得到标题化合物，呈无色浆状物(0.12g，23％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(d，J＝2.6Hz，1H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H)，6.62(d，J＝11.2Hz，1H)，6.10(tt，J＝4.8，53.1Hz，1H)，4.79(t，J＝12.2Hz，2H)，4.01-3.87(m，4H)，2.28-2.17(m，2H)，1.28(br s，1H)，0.99(s，9H)，0.36(s，3H)，0.33(s，3H)；MS(ES+)m/z 663.1，665.1(M+1)。
步骤3.N-(氮杂环丁烷-1-磺亚胺酰基)-5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用N-(氮杂环丁烷-1-磺亚胺酰基)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酰胺替换N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2，5-二氟苯甲酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(0.095g，84％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝2.6Hz，1H)，7.47(d，J＝2.6Hz，1H)，6.56(d，J＝11.1Hz，1H)，6.06(tt，J＝4.8，53.1Hz，1H)，5.78(br s，2H)，4.75(t，J＝12.2Hz，2H)，4.00(t，J＝7.8Hz，4H)，2.31-2.21(m，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-108.3(s，1F)，-124.8(t，J＝4.5Hz，2F)，-139.0(t，J＝4.5Hz，2F)；MS(ES+)m/z549.0，551.0(M+1)。
实施例13
4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-N-(氮杂环丁烷-1-磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的合成
步骤1. 4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-N-(氮杂环丁烷-1-磺亚胺酰基)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤1中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用4-((-金刚烷-1-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸替代4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，5-二氟苯甲酸，以及用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氮杂环丁烷-1-磺酰亚胺酰胺替代N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)环丙烷磺酰亚胺酰胺，得到标题化合物，呈无色浆状物(0.13g，16％收率)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，6.55(d，J＝13.6Hz，1H)，4.04-3.93(m，4H)，3.55(s，2H)，2.21-2.10(m，2H)，2.06-2.01(m，3H)，1.82-1.70(m，13H)，0.95(s，9H)，0.71-0.67(m，2H)，0.21(s，6H)；MS(ES+)m/z576.2(M+1)。
步骤2. 4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-N-(氮杂环丁烷-1-磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-N-(氮杂环丁烷-1-磺亚胺酰基)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺替换N-(叔-二甲基甲硅烷基)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2，5-二氟苯甲酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(0.051g，48％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，6.49(d，J＝13.2Hz，1H)，3.97(t，J＝7.8Hz，4H)，3.50(s，2H)，2.27-2.16(m，2H)，2.07-2.00(m，4H)，1.78-1.66(m，12H)，0.89-0.86(m，2H)，0.65-0.61(m，2H)(注意：未观察到可交换的质子)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-110.8(s，1F)；MS(ES+)m/z462.1(M+1)。
实施例14
5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟苯甲酰胺的合成
步骤1.N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤1中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸替换4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，5-二氟苯甲酸，得到标题化合物，呈无色固体(0.20g，54％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52-7.50(m，1H)，6.61(d，J＝11.6Hz，1H)，4.84(q，J＝8.5Hz，2H)，3.05-2.95(m，1H)，1.57(s，9H)，1.09(br s，1H)，0.98(s，6H)，0.36-0.25(m，4H)；MS(ES+)m/z616.1，618.1(M+1)。
步骤2. 5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-氯-4-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟苯甲酰胺替换N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2，5-二氟苯甲酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(0.13g，81％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝2.6Hz，1H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H)，6.59(d，J＝11.2Hz，1H)，5.81(br s，2H)，4.82(q，J＝8.4Hz，2H)，3.07-2.99(m，1H)，1.43-1.38(m，2H)，1.20-1.16(m，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-73.7(s，3F)，-108.4(s，1F)；MS(ES+)m/z 501.9，503.9(M+1)。
实施例15
4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺的合成
步骤1. 4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸甲酯的制备
向4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(根据WO2014008458A2制备，2.10g，4.61mmol)和(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(1.03g，6.76mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(48mL)中的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.53g，0.46mmol)和2M碳酸钠水溶液(9.2mL，18.4mmol)。将混合物在氮气氛下加热至回流8小时，然后冷却至环境温度并在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水(3×25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，呈橙色泡沫状固体(1.13g，55％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(dd，J＝1.9，5.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝2.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.8，7.2Hz，1H)，7.42(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝5.0，7.2Hz，1H)，6.59(d，J＝11.7Hz，1H)，5.38-5.25(m，1H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，1.41(d，J＝6.2Hz，6H)；MS(ES+)m/z447.0，449.0(M+1)。
步骤2. 4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸的制备
向4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(1.13g，2.53mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中添加水(7mL)和氢氧化锂(0.60g，25.1mmol)。将混合物加热至回流3小时，然后冷却至环境温度，用1M盐酸(150mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物，呈无色泡沫状固体(1.12g，定量收率)：MS(ES+)m/z 433.0，434.9(M+1)。
步骤3.N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤1中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氟-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸替换4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，5-二氟苯甲酸，得到标题化合物，呈无色固体(0.14g，30％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(dd，J＝1.9，5.1Hz，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(d，J＝2.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.9，7.2Hz，1H)，7.41(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝5.0，7.2Hz，1H)，6.59(d，J＝12.6Hz，1H)，5.36-5.28(m，1H)，3.91(s，3H)，3.08-2.99(m，1H)，1.66-1.54(m，3H)，1.42(d，J＝6.2Hz，6H)，0.95(s，9H)，0.24(s，6H)；MS(ES+)m/z649.2，651.2(M+1)。
步骤4. 4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺替换N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2，5-二氟苯甲酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(0.099g，88％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝4.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(d，J＝2.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00-6.96(m，1H)，6.56(d，J＝12.0Hz，1H)，5.83(br s，2H)，5.33-5.25(m，1H)，3.90(s，3H)，3.09-3.00(m，1H)，1.40-1.38(m，8H)，1.16-1.14(m，2H)；MS(ES+)m/z535.0，537.0(M+1)。
实施例16
5-氯-4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷-磺亚胺酰基)-2-氟苯甲酰胺的合成
步骤1. 5-氯-4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
向5-氯-2，4-二氟苯甲酸叔丁酯(根据WO2012007883A1号国际专利申请公开制备，6.63g，26.7mmol)和5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-醇(5.00g，26.7mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中添加碳酸钾(7.39g，53.5mmol)。将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用二乙醚(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物，呈无色固体(5.30g，48％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，7.47(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(d，J＝2.7Hz，1H)，6.12(d，J＝11.1Hz，1H)，4.97-4.85(m，1H)，1.17(s，9H)，0.99(d，J＝6.2Hz，6H)。
步骤2. 5-氯-4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸的制备
按照实施例2步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用5-氯-4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯替换4-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯，得到标题化合物，呈无色固体(2.12g，82％收率)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.48(br s，1H)，8.15(d，J＝2.7Hz，1H)，8.06-8.03(m，2H)，7.07(d，J＝11.6Hz，1H)，5.40-5.28(m，1H)，1.40(d，J＝6.2Hz，6H)。
步骤3.N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-氯-4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤1中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用5-氯-4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸替换4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，5-二氟苯甲酸，得到标题化合物，呈无色固体(0.11g，18％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝2.7Hz，1H)，7.45(d，J＝2.7Hz，1H)，6.56(d，J＝11.8Hz，1H)，5.39-5.31(m，1H)，3.05-2.96(m，1H)，1.63-1.53(m，3H)，1.43(d，J＝6.2Hz，6H)，1.11-1.06(m，2H)，0.96(s，9H)，0.27(s，6H)；MS(ES+)m/z 462.0，464.0(M+1)。
步骤4. 5-氯-4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-氯-4-((5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟苯甲酰胺替代N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2，5-二氟苯甲酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(0.062g，69％收率)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝7.7Hz，1H)，7.89(d，J＝2.6Hz，1H)，7.43(d，J＝2.6Hz，1H)，6.53(d，J＝11.5Hz，1H)，5.81(br s，2H)，5.37-5.27(m，1H)，3.08-2.99(m，1H)，1.42-1.38(m，8H)，1.21-1.14(m，2H)；MS(ES+)m/z461.9，463.9(M+1)。
实施例17
N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-4-(((R)-1-(2，6-二氯苄基)哌啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酰胺的合成
步骤1.(R)-5-环丙基-4-((1-(2，6-二氯苄基)-哌啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
向(R)-5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-3-基氧基)苯甲酸叔丁酯(根据WO2015078374制备，2.20g，6.56mmol)和2，6-二氯苯甲醛(1.58g，9.03mmol)在无水1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g，12.0mmol)。将溶液在环境温度下搅拌16小时，然后用1M盐酸(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用0-10％二乙醚的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，呈淡黄色浆状物(0.92g，28％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.28(m，3H)，7.18-7.12(m，1H)，6.52(d，J＝12.8Hz，1H)，4.38-4.30(m，1H)，3.85-3.74(m，2H)，3.12-3.08(m，1H)，2.77-2.72(m，1H)，2.54-2.48(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，2.10-2.01(m，2H)，1.86-1.75(m，1H)，1.63-1.54(m，11H)，0.92-0.87(m，2H)，0.66-0.62(m，2H)；MS(ES+)m/z 494.0，496.0(M+1)。
步骤2.(R)-5-环丙基-4-((1-(2，6-二氯苄基)哌啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸的制备
按照实施例2步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用(R)-5-环丙基-4-((1-(2，6-二氯苄基)哌啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯替代4-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯，得到标题化合物，呈无色浆状物，为三氟乙酸盐(1.00g，定量收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.00(br s，2H)，7.55-7.39(m，4H)，6.75(d，J＝11.5Hz，1H)，4.94-4.66(m，3H)，4.20-4.13(m，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.26-3.05(m，2H)，2.38-1.81(m，5H)，0.95-0.91(m，2H)，0.69-0.63(m，2H)。
步骤3.N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-4-(((R)-1-(2，6-二氯苄基)哌啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤1中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用(R)-5-环丙基-4-((1-(2，6-二氯苄基)哌啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酸替换4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，5-二氟苯甲酸，得到标题化合物，呈无色固体(0.16g，42％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.52-8.48(m，1H)，7.55(d，J＝9.3Hz，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.20-7.12(m，1H)，6.54(d，J＝14.7Hz，1H)，4.35(br s，1H)，3.86-3.75(m，2H)，3.11-3.04(m，2H)，2.79-2.72(m，1H)，2.57-2.50(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.10-2.02(m，2H)，1.87-1.79(m，1H)，1.64-1.55(m，4H)，1.32-1.24(m，3H)，1.03-0.98(m，2H)，0.93(s，9H)，0.71-0.63(m，2H)，0.15(s，6H)；MS(ES+)m/z654.2，656.2(M+1)。
步骤4.N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-4-(((R)-1-(2，6-二氯苄基)哌啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-4-(((R)-1-(2，6-二氯苄基)哌啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲酰胺替换N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2，5-二氟苯甲酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(0.090g，70％收率)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.43(m，2H)，7.33-7.26(m，4H)，6.78(d，J＝13.2Hz，1H)，4.49-4.42(m，1H)，3.75-3.66(m，2H)，3.08-2.99(m，1H)，2.89-2.85(m，1H)，2.60-2.55(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.08-1.88(m，2H)，1.77-1.66(m，1H)，1.55-1.47(m，2H)，1.23-0.99(m，5H)，0.90-0.80(m，2H)，0.60-0.50(m，2H)；MS(ES+)m/z540.0，542.0(M+1)。
实施例18
4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺的合成
步骤1. 4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-2-氟-5-羟基苯甲酸叔丁酯的制备
向4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸叔丁酯(根据WO2013177224制备，5.40g，13.7mmol)的三乙胺(40mL)溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.25g，0.55mmol Pd)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(S-Phos，0.90g，2.19mmol)和4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(4.0mL，27mmol)，同时用氩气脱气。将溶液在氩气氛下加热至回流1.5小时，然后冷却至0℃并用水(10mL)淬灭。将混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(200mL)洗涤。在真空中浓缩滤液并通过柱色谱法部分纯化残余物，用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。将粗产物溶于四氢呋喃(125mL)中，并用30％过氧化氢(23mL，230mmol)和1M氢氧化钠水溶液(23mL，23mmol)处理。在环境温度下搅拌1.5小时后，将混合物用1M盐酸(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，呈无色固体(2.42g，47％收率)：)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，6.61(d，J＝11.8Hz，1H)，5.35(s，1H)，3.61(s，2H)，2.06(br s，3H)，1.82-1.64(m，12H)，1.59(s，9H)；MS(ES-)m/z 375.3(M-1)。
步骤2. 4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸叔丁酯的制备
向4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-2-氟-5-羟基苯甲酸叔丁酯(0.87g，2.31mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.64g，4.61mmol)和碘甲烷(0.29mL，4.6mmol)。将混合物在环境温度和氮气氛下搅拌1.5小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，呈无色固体(0.75g，83％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝7.1Hz，1H)，6.59(d，J＝12.3Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.55(s，2H)，2.04(br s，3H)，1.81-1.64(m，12H)，1.60(s，9H)；MS(ES+)m/z 391.2(M+1)。
步骤3. 4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸的制备
按照实施例2步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸叔丁酯替换4-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸叔丁酯，得到标题化合物，呈无色浆状物(0.64g，定量收率)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.91(br s，1H)，7.30(d，J＝7.2Hz，1H)，6.95(d，J＝12.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.61(s，2H)，1.98(br s，3H)，1.74-1.58(m，12H)；MS(ES+)m/z 335.1(M+1)。
步骤4. 4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤1中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸替换4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，5-二氟苯甲酸，得到标题化合物，呈无色固体(0.16g，48％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，6.63(d，J＝13.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.57(s，2H)，2.06(br s，3H)，1.82-1.67(m，12H)，1.56-1.54(m，1H)，1.33-1.27(m，2H)，1.05-1.02(m，2H)，0.93(s，9H)，0.15(s，6H)；MS(ES+)m/z 551.1(M+1)。
步骤5. 4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤2中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用4-(((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)甲氧基)-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺替换N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-2，5-二氟苯甲酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(0.093g，70％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝7.4Hz，1H)，6.60(d，J＝12.7Hz，1H)，5.75(br s，2H)，3.86(s，3H)，3.54(s，2H)，3.11-3.03(m，1H)，2.02-2.01(m，3H)，1.78-1.67(m，12H)，1.41-1.36(m，2H)，1.18-1.10(m，2H)；MS(ES+)m/z 437.1(M+1)。
实施例19
4-((1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的合成
步骤1.N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备
向4-((1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-环丙基-2-氟苯甲酸(按照WO2015078374制备，0.60g，1.15mmol)的无水二氯甲烷(2.5mL)溶液中添加亚硫酰氯(2.5mL)。将溶液在氮气氛下在环境温度下搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于无水二氯甲烷(6mL)中并冷却至0℃。向此溶液中添加N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)环丙烷-磺酰亚胺酰胺(0.32g，1.38mmol)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)。将反应在氮气氛下在环境温度下搅拌20小时，然后用饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用0-25％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，呈无色固体(0.15g，18％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67-7.61(m，3H)，6.57(d，J＝13.6Hz，1H)，4.04(d，J＝17.8Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.09-3.00(m，1H)，2.81-2.75(m，2H)，2.61-2.47(m，3H)，2.12-1.97(m，4H)，1.93-1.81(m，1H)，1.32-1.25(m，3H)，1.14-1.01(m，3H)，0.93(s，9H)，0.72-0.67(m，2H)，0.17(s，6H)。
步骤2. 4-((1-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备
将N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)-苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺(0.15g，0.20mmol)在甲酸(0.23mL)和水(0.22mL)中的溶液在环境温度下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，用20-80％的乙腈的含0.1％甲酸的水溶液梯度洗脱，持续14分钟以60mL/min洗脱，得到标题化合物，呈无色固体(0.097g，78％收率)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.98(dd，J＝6.2，1.9Hz，1H)，7.80-7.71(m，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29-7.07(br s，1H)，6.80(d，J＝13.0Hz，1H)，4.11(d，J＝20.7Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.06-2.93(m，1H)，2.67(d，J＝11.5Hz，2H)，2.31(t，J＝10.4Hz，2H)，2.01-1.81(m，4H)，1.78-1.65(m，1H)，1.23-0.93(m，4H)，0.90-0.78(m，2H)，0.59-0.46(m，2H)(注意：没有观察到可用的质子)；MS(ES+)m/z 624.1，626.1(M+1)。
实施例20
N-(环丙烷磺亚胺酰基)-3-环丙基-4-((1-((S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酰胺的合成
步骤1. 4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
向3-氯-4-氟苯甲酸叔丁酯(9.59g，41.7mmol)和4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.90g，41.3mmol)在无水二甲基亚砜(100mL)中的溶液中添加碳酸铯(26.9g，82.6mmol)。将混合物在氮气氛下加热至80℃，保持18小时，然后冷却至环境温度。将混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，用盐水(2×400mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物，呈无色浆状物(16.55g，94％收率)。
步骤2. 3-环丙基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸叔丁酯的制备
向4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(17.8g，41.8mmol)在甲苯(300mL)和水(30mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(14.2g，167.4mmol)、磷酸三钾(35.5g，167.4mmol)、三环己基四氟硼酸膦(5.9g，8.36mmol)和二(三苯基膦)-二氯化钯(II)(6.1g，16.7mmol)。将混合物用氩气脱气，然后在氮气氛下加热至回流18小时。将反应冷却至环境温度并通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(200mL)冲洗。将滤液用盐水(2×300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用0-15％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。将所得化合物溶于1，4-二噁烷(200mL)中，向其中添加4M盐酸的1，4-二噁烷(35mL，140mmol)溶液。将溶液在环境温度下搅拌48小时，然后在真空中浓缩得到标题化合物，呈无色固体，为盐酸盐(15.8g，定量收率)：MS(ES+)m/z332.3(M+1)。
步骤3.(S)-3-环丙基-4-((1-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯的制备
向(R)-1-(3，5-二氯苯基)乙-1-醇(1.04g，5.44mmol)的4-甲基-2-戊酮(10.5mL)溶液中添加甲磺酸酐(1.40g，8.03mmol)。将溶液冷却至0℃，向其中缓慢添加三乙胺(1.24mL，8.89mmol)。将溶液温热至环境温度，同时在氮气氛下搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵水溶液(2×15mL)和水(2×15mL)洗涤。单独地，将3-环丙基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(1.59g，4.34mmol)溶于4-甲基-2-戊酮(16mL)中，向其中添加0.5M氢氧化钠(11.1mL，5.55mmol)。将反应混合物加热至50℃，保持5分钟，然后冷却至环境温度。除去有机层并在真空中浓缩至1/4体积，然后与上述甲磺酸盐溶液合并。向其中添加水(2.5mL)和碳酸钾(1.17g，8.47mmol)，将混合物加热至85℃。18小时后，将混合物冷却至环境温度，用0.2M氢氧化钠(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用20-35％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，呈无色浆状物(1.91g，87％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，7.50(d，J＝2.1Hz，1H)，7.25(br s，3H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，3.89(d，J＝6.0Hz，2H)，3.45-3.38(m，1H)，3.09-3.02(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.19-1.78(m，6H)，1.73-1.70(m，1H)，1.58(s，9H)，1.51-1.48(m，1H)，1.36(d，J＝6.9Hz，3H)，0.96-0.90(m，2H)，0.72-0.67(m，2H)；MS(ES+)m/z 504.2，506.2(M+1)。
步骤4.(S)-3-环丙基-4-((1-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸的制备
向(S)-3-环丙基-4-((1-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯(1.91g，3.78mmol)中添加4M盐酸的1，4-二噁烷(19mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残余物在二乙醚(30mL)中研磨，得到标题化合物，呈无色固体，为盐酸盐(1.18g，64％收率)。
步骤5.N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-3-环丙基-4-((1-((S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酰胺的制备
按照实施例8步骤1中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用(S)-3-环丙基-4-((1-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸替换4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-2，5-二氟苯甲酸，得到标题化合物，呈无色固体(0.30g，63％收率)：MS(ES+)m/z664.4，666.3(M+1)。
步骤6.N-(环丙烷磺亚胺酰基)-3-环丙基-4-((1-((S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酰胺的制备
按照实施例19步骤2中所述的步骤，并根据需要进行非关键变化以用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-3-环丙基-4-((1-((S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酰胺替代N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)-苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(0.028g，11％收率)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.43(t，J＝1.9Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(d，J＝1.9Hz，2H)，7.20(br s，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，3.85(d，J＝5.7Hz，2H)，3.52(q，J＝6.6Hz，1H)，3.10-2.98(m，1H)，2.90(d，J＝10.7Hz，1H)，2.75(d，J＝11.0Hz，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.98-1.56(m，5H)，1.41-1.27(m，1H)，1.25(d，J＝6.7Hz，3H)，1.20-1.14(m，1H)，1.17-1.08(m，1H)，1.06-0.94(m，3H)，0.91-0.82(m，2H)，0.55(q，J＝5.8Hz，2H)；MS(ES+)m/z550.1，552.1(M+1)。
实施例21
N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-4-((1-((S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酰胺的合成
步骤1.(S)-5-环丙基-4-((1-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯的制备
按照实施例20步骤3中所述的步骤，根据需要进行非关键变化以用5-环丙基-2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸叔丁酯(根据WO2015078374号国际专利申请公开制备)替换3-环丙基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸叔丁酯，得到标题化合物，呈无色浆状物(7.49g，55％收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.25-7.24(m，3H)，6.51(d，J＝12.7Hz，1H)，3.84(d，J＝6.1Hz，2H)，3.45-3.38(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.08-1.78(m，6H)，1.72-1.70(m，1H)，1.58(s，9H)，1.51-1.49(m，1H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H)，0.94-0.87(m，2H)，0.67-0.62(m，2H)；MS(ES+)m/z 522.2，524.2(M+1)。
步骤2.N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-4-((1-((S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例20步骤4，然后实施例8步骤1中所述的步骤，并根据需要进行非关键变化以用(S)-5-环丙基-4-((1-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸叔丁酯替换(S)-3-环丙基-4-((1-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸叔丁酯，得到标题化合物，呈无色固体(0.047g，收率8％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25-7.24(m，3H)，6.55(d，J＝13.9Hz，1H)，3.86(d，J＝5.9Hz，2H)，3.47-3.40(m，1H)，3.10-3.02(m，2H)，2.89-2.82(m，1H)，2.62-2.53(m，1H)，2.10-1.59(m，8H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)，1.31-1.25(m，2H)，1.06-1.01(m，2H)，0.95-0.92(m，11H)，0.71-0.65(m，2H)，0.16(s，6H)；MS(ES+)m/z 682.2，684.1(M+1)。
步骤3.N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-4-((1-((S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例19步骤2中所述的步骤，并根据需要进行非关键变化以用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-4-((1-((S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲酰胺替换N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)-苄基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-N-(环丙烷磺亚胺酰基)-5-环丙基-2-氟苯甲酰胺，得到标题化合物，呈无色固体(0.003g，9％收率)：11H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.44(t，J＝1.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.2，3.4Hz，3H)，7.23(br s，2H)，6.74(d，J＝13.1Hz，1H)，3.85(d，J＝5.7Hz，2H)，3.51(q，J＝6.9Hz，1H)，3.06-2.95(m，1H)，2.89(d，J＝11.2Hz，1H)，2.75(d，J＝11.5Hz，1H)，2.02-1.82(m，3H)，1.81-1.60(m，3H)，1.38-1.31(m，1H)，1.25(d，J＝6.7Hz，3H)，1.23-1.10(m，2H)，1.08-0.96(m，3H)，0.89-0.79(m，2H)，0.52(q，J＝5.9Hz，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-111.2(s，1F)；MS(ES+)m/z568.2，570.2(M+1)。
实施例22
电生理学测定(EP)(体外测定)
贴片电压钳电生理学允许直接测量和量化电压门控钠通道(NaV)的阻断，并允许测定阻滞的时间和电压依赖性，其被解释为与钠通道的休息、开放和失活状态的差异结合(Hille，B.，Joumal of General Physiology(1977)，69：497-515)。
使用人胚胎肾细胞(HEK)对本发明的代表性化合物进行以下贴片电压钳电生理学研究，该人胚胎肾细胞(HEK)用含有编码所需人钠通道α-亚基的全长cDNA的表达载体永久转染，在含有10％FBS、1％PSG和0.5mg/mL G418的培养基中在37℃，5％CO2下生长。用于电生理学(EP)记录的HEK细胞对于所有研究具有小于40的传代数，并且在接种后三天内使用。NaV1.7和NaV1.5cDNA(分别为NM_002977和AC137587；SCN5A)在HEK-293细胞中稳定表达。β1亚基在NaV1.7和NaV1.5细胞系中共表达。
使用贴片钳技术在全细胞配置中使用PatchXpress自动电压钳或使用Axopatch200B(Axon Instruments)或2400型(A-M系统)放大器手动测量钠电流。手动电压钳方案如下：将硼硅酸盐玻璃微量移液管火抛光至尖端直径，在工作溶液中产生2-4兆欧姆的电阻。移液管充满溶液，该溶液由以下组成：5mM NaCl、10mM CsCl、120mM CsF、0.1mM CaCl2、2mMMgCl2、10mM HEPES、10mM EGTA；并用CsOH调节至pH 7.2。外部溶液具有以下组成：140mMNaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES；并用NaOH调节至pH7.4。在一些研究中，通过用胆碱等摩尔替代来减少外部钠。CsF内部和NaCl外部溶液中的渗透压分别用葡萄糖调节至300mOsm/kg和310mOsm/kg。所有记录均在环境温度下在体积为150μL的浴室中进行。在0.5％DMSO中测量对照钠电流。通过ALA Scientific Instruments制造的4夹或8夹阀浴灌注系统将本发明的对照和代表性化合物用于记录室。
以40kHz采样频率记录电流，以5Hz滤波，并使用具有pClamp软件(AxonInstruments)的Digidata-1322A模拟/数字接口存储。应用串联电阻补偿(60-80％)。如果电流显示电压控制不足(如在逐步激活期间通过IV关系判断)，则拒绝细胞。本研究中的所有统计数据均以平均值±SD给出。
将膜电位维持在通道完全失活的电压(对于NaV1.7和NaV1.5均为-60mV)。然后将电压逐步回到非常负(V保持＝150mV)的电压，持续20ms，然后施加测试脉冲以量化化合物阻断。20ms短暂的复极化足以无化合物通道从快速失活中完全恢复，但化合物结合通道恢复得更慢，因此在此间隔期间可能发生可忽略的恢复。将化合物洗涤后的钠电流减少百分比作为钠通道的阻断百分比。表1中提供了代表性的式(I)的化合物的数据。
实施例23
氚化磺酰胺与膜结合
从异源表达hNav1.7和β1亚基的细胞中分离
含有重组表达的钠通道的膜的制备：将冷冻的重组细胞沉淀物在冰上解冻并用冰冷的50mM Tris HCl，pH7.4缓冲液稀释至4倍的细胞沉淀物重量。使用机动的玻璃杜恩斯(dounce)匀浆器将细胞悬浮液在冰上匀化。将匀浆物用冰冷的50mM Tris HCl，pH7.4缓冲液进一步稀释8.4倍，然后在200xg，4℃下离心15分钟。收集上清液并在4℃下以10000×g离心50分钟。然后将颗粒重新悬浮在含有1％v/v蛋白酶抑制剂(Calbiochem)的100mM NaCl、20mM Tris HCl，pH 7.4缓冲液中，并在冰上再次匀浆。然后通过配备有26规格针头的注射器加工经过匀化的膜。通过Bradford测定确定蛋白质浓度并将膜储存在-80℃下。
放射性配体结合研究：饱和度实验。氚化具有甲基的代表性的式(I)的化合物。掺入三个氚来代替甲基氢从而产生[3H]化合物。在室温下在5mL硼硅酸盐玻璃试管中进行此放射性配体的结合。通过持续18h向含有0.01％w/v牛血清白蛋白(BSA)的100mM NaCl、20mMTris HCl，pH7.4缓冲液中的递增浓度的[3H]化合物添加膜来开始结合。在1μM的未标记化合物存在下测定非特异性结合。18h后，通过预先浸泡在0.5％w/v聚乙烯亚胺中的GF/C玻璃纤维过滤器过滤反应物。用含有0.25％BSA的15mL冰冷的100mM NaCl、20mM Tris HCl、pH7.4缓冲液洗涤过滤器从而与游离配体的结合分开。通过液体闪烁计数定量与过滤器结合的[3H]化合物。
竞争性结合实验：在室温下在96孔聚丙烯板中进行结合反应，持续18h。在360μL中，用100pM[3H]化合物和递增浓度的测试化合物孵育膜。在1μM未标记化合物的存在下定义非特异性结合。转移反应物并通过用0.5％聚乙烯亚胺预先浸泡的96孔玻璃纤维/C过滤板过滤。将过滤的反应物用含有0.25％BSA的200μL冰冷缓冲液洗涤5次。通过液体闪烁计数测定结合放射性。
数据分析：对于饱和实验而言，从总结合中扣除非特异性结合来提供特异性结合并且根据每mg蛋白质结合的配体pmol数重新计算这些值。构建饱和曲线并使用单一位点配体结合模型计算解离常数：Beq＝(Bmax*X)/(X+Kd)，其中Beq为平衡时结合的配体的量，Bmax为最大受体密度，Kd为配体的解离常数，并且X为游离配体浓度。对于竞争研究而言，确定抑制百分比并且使用XLfit，使用4参数逻辑模型(％抑制＝(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))计算IC50值，其中A和B分别是最大抑制值和最小抑制值，C为IC50浓度并且D为(希尔)斜率。
代表性化合物在此模型中测试时展示出如表1中所示的亲和力。
表1
实施例24
由钠通道阻断剂引起的止痛
热诱导尾部甩尾试验
在此测试中，可以通过小鼠中由热引起的甩尾来观察通过施用本发明的化合物所产生的止痛作用。测试包括由投射灯组成的热源，其中光束聚焦且指向被测试小鼠尾巴上的一个点。测量在药物治疗之前评定且对有害的热刺激作出反应的甩尾潜伏期，即从对尾巴的侧背表面施加辐射热到发生甩尾的反应时间，并在40、80、120和160分钟时进行记录。
对于此研究的第一部分，对65只动物连续两天每天一次进行基线甩尾潜伏期的评定。这些动物随后被随机分配到11个不同治疗组中的一组中，包括以30mg/Kg肌内施用媒介物对照、吗啡对照以及9种化合物。按剂量施用后，密切监测动物的毒性体征，包括震颤或癫痫发作、活动过度、呼吸虚弱、急促或低沉以及无精打采。通过回归分析确定每种化合物的最佳孵育时间。测试化合物的止痛活性表示为最大可能作用的百分比(％MPE)并且使用下式来计算：
其中：
用药后潜伏期＝每个个别动物在接受药物后在从热源移开尾巴(甩尾)之前所耗的潜伏时间。
用药前潜伏期＝每个个别动物在接受药物前在从热源甩尾之前所耗的潜伏时间。
截止时间(10s)＝暴露于热源的最大值。
急性疼痛(福尔马林测试)
使用福尔马林测试作为急性疼痛的动物模型。在福尔马林测试中，在实验前一天使动物在树脂玻璃测试室中简短地习惯20分钟。测试当天对动物随机注射测试制品。药物施用后30分钟，将50μL的10％福尔马林皮下注射到大鼠左后爪的跖面。福尔马林施用后立即开始视频数据获取，持续90分钟。
使用Actimetrix Limelight软件采集图像，将文件以*.llii的扩展名存储，并且接着将其转化成MPEG-4编码。然后使用行为分析软件“The Observer 5.1”(5.0版，NoldusInformation Technology，Wageningen，The Netherlands)分析视频。通过观察动物行为且根据类型对每一行为评分，并定义行为的时间长短来进行视频分析(Dubuisson和Dennis，1977)。评分行为包括：(1)正常行为；(2)未施加重量于爪上；(3)将爪举起；(4)舔/咬或抓挠爪。举起、喜好或过度地舔、咬和抓挠所注射的爪表明疼痛反应。如果两只爪均停置在地板上并没有明显的喜好、过度地舔、咬或抓挠所注射的爪即表明来自化合物的止痛反应或保护作用。
福尔马林测试数据的分析根据两个因素进行：(1)最大潜在抑制作用百分比(％MPIE)和(2)疼痛评分。通过一系列步骤计算％MPIE，其中第一步骤是将每一动物的不正常行为(行为1、2、3)的时间长度加和。通过将媒介物处理组内的所有得分进行平均获得媒介物组的单一值。以下计算得到每只动物的MPIE值：
MPIE(％)＝100-[(治疗总和/平均媒介物值)X100％]
由如上所述的加权分级计算疼痛得分。行为持续时间乘以加权值(反应严重性的等级)，并除以观察的总时长，以确定每只动物的疼痛等级。计算通过下式表示：
疼痛等级＝[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
CFA诱发的慢性炎症性疼痛
在此测试中，用校准的von Frey长丝来评定触觉异常痛敏。在对动物饲养设施适应一整周后，将150μL的“弗氏完全佐剂”(CFA)乳液(悬浮于油/盐水(1∶1)乳液中的CFA，浓度为0.5mg/mL)皮下注射到经轻度异氟烷麻醉的大鼠左后爪的跖面中。使动物从麻醉中恢复，并在施用CFA后一周评定所有动物的基线热伤害感受阀值和基线机械伤害感受阀值。在实验开始前一天使所有动物习惯实验设备20分钟。向动物施用测试制品和对照制品，并且在药物施用后在限定的时间点测量感受伤害阀值，以测定对六种可用治疗中每一种治疗的止痛反应。事先确定所用的时间点，以显示每一测试化合物的最高止痛作用。
使用Hargreaves测试评定动物的热伤害感受阀值。将动物置于放在具有加热单元的升高的玻璃平台顶部上的树脂玻璃盒中。玻璃平台对所有测验均被恒温控制在大约30℃的温度下。将动物置于该盒中之后，使其适应20分钟直到所有探究行为终止为止。使用226型跖/尾部刺激器止痛计(Model 226Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter)(IITC，Woodland Hills，CA)将来自玻璃平台下方的辐射热束施加于后爪的跖面。所有测验期间，热源的空闲强度和活动强度分别设定为1和45，并且使用20秒的截止时间以避免组织受损。
在Hargreaves测试后使用2290型Electrovonfrey感觉缺失测量器(IITC LifeScience，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阀值。将动物置于放在陷入网(mire mesh)表面上的升高的树脂玻璃盒中。适应10分钟后，由0.1g毛发开始按升序将预先校准的Von Frey毛发垂直施加于动物的两只爪的跖面，并使用足够的力使抵靠爪的毛发轻微弯曲。继续测试直到确定具有诱发爪快速甩开的最小力的毛发或达到大约20g的截止力为止。使用该截止力是因为其代表大约10％的动物体重，并且用于防止由于使用更硬的毛发而导致整个肢体抬高，这会改变刺激的性质。
伤害感觉的手术后模型
在此模型中，通过对爪施加增加的触觉刺激直到动物将其爪从施加的刺激中缩回为止来测量爪中由平面内切口造成的痛觉过敏(hypealgesia)。当动物在通过鼻锥递送的3.5％异氟烷下麻醉时，使用10号解剖刀片在左后爪的跖面上穿透皮肤和筋膜，自后脚边缘近侧0.5em处开始并向足趾延伸形成1em的纵向切口。切开后，使用2、3-0无菌丝质缝合线将皮肤缝合。受伤部位用Polysporin和优碘(Betadine)覆盖。使动物回到笼中过夜恢复。
可使用2290型Electrovonfrey感觉缺失测量器(IITC Life Science，WoodlandHills，CA)测量动物经手术的(同侧的)和未经手术的(对侧的)爪对触觉刺激的缩回阈值。将动物置于放在陷入网表面上的升高的树脂玻璃盒中。适应至少10分钟后，由10g毛发开始按升序将预先校准的Von Frey毛发垂直施加于动物的两只爪的跖面，并使用足够的力使抵靠爪的毛发轻微弯曲。继续测试直到确定具有诱发爪快速甩开的最小力的毛发或达到大约20g的截止力为止。使用该截止力是因为其代表大约10％的动物体重，并且用于防止由于使用更硬的毛发而导致整个肢体抬高，这会改变刺激的性质。
神经性疼痛模型；慢性缩窄性损伤
简单来说，使用10号解剖刀片在动物左后腿的大腿中部穿透皮肤和筋膜形成大约3cm的切口。经过钝器解剖通过股二头肌露出左坐骨神经，小心操作尽量减少出血。使用4-0不可降解的无菌丝质缝合线沿着坐骨神经以1至2mm的间隔系四个松结。松结的张力需足够紧以使得在放大4倍的解剖显微镜下观察时足以诱发坐骨神经的轻微收缩。在进行假性手术的动物中，暴露左坐骨神经而不进行进一步操作。将抗菌软膏直接应用于伤口中，并且使用无菌缝合线缝合肌肉。将优碘应用于肌肉上及其四周，接着用手术钳将皮肤闭合。
使用2290型Electrovonfrey感觉缺失测量器(IITC Life Science，WoodlandHills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阀值。将动物置于放在陷入网表面上的升高的树脂玻璃盒中。适应10分钟后，由0.1g毛发开始按升序将预先校准的Von Frey毛发垂直施加于动物的两只爪的跖面，并使用足够的力使抵靠爪的毛发轻微弯曲。继续测试直到确定具有诱发爪快速甩开的最小力的毛发或达到大约20g的截止力为止。使用该截止力是因为其代表大约10％的动物体重，并且用于防止由于使用更硬的毛发而导致整个肢体抬高，这会改变刺激的性质。
使用Hargreaves测试评定动物的热伤害感受阀值。测量触觉阀值后，将动物置于放在具有加热单元的升高的玻璃平台顶部上的树脂玻璃盒中。玻璃平台对所有测验均被恒温控制在大约24至26℃的温度下。将动物置于该盒中之后，使其适应10分钟直到所有探究行为终止为止。使用226型跖/尾部刺激器止痛计(IITC，Woodland Hills，CA)将来自玻璃平台下方的辐射热束施加于后爪的跖面。所有测验期间，热源的空闲强度和活动强度分别设定为1和55，并且使用20秒的截止时间以避免组织受损。
神经性疼痛模型：脊神经结扎
使用脊神经结扎(SNL)神经性疼痛模型作为神经性疼痛的动物(即，大鼠)模型。在SNL测试中，紧紧地结扎脊神经L5和L6的腰神经根以致使神经损伤，导致产生机械痛觉过敏、机械异常性疼痛和热过敏性。在测试日前两周进行手术以便疼痛状态在动物体内充分发展。使用若干脊神经结扎变型来表征本发明的化合物的止痛特性。
L5脊神经的结扎；
L5和L6脊神经的结扎；
L5脊神经的结扎和横切；
L5和L6脊神经的结扎和横切；或
L4脊神经的温和刺激与上述(1)-(4)中任一个的组合。
当动物在通过鼻锥递送的3.5％异氟烷下麻醉时，使用10号解剖刀片在刚好位于背中线外侧的皮肤处形成大约2.5cm的纵向切口，使用后髂嵴的水平作为切口的中点。切开后，将异氟烷再次调整至维持水平(1.5％-2.5％)。在骶骨中间区域，用解剖刀片沿脊柱侧面倾斜刀片(在矢状平面中)形成切口，直到刀片碰到骶骨。剪刀尖通过切口引入并从脊椎除去肌肉和韧带从而露出2-3cm的脊柱。从脊椎椎骨清除掉肌肉和筋膜以便定位神经从椎骨离开的点。在脊神经的内侧放置一个小的玻璃钩并将脊神经从周围组织中轻轻抬起。脊神经一经分离，就在玻璃钩顶端的球周围缠绕两圈小长度的不可降解的6-0无菌丝线并绕回神经下。然后通过打结紧紧地结扎脊神经，确保神经在结扎处的两侧凸出。视需要可重复该程序。在一些动物中，可以用小的玻璃钩轻微摩擦L4脊神经(最多20次)以最大化地出现神经性疼痛。将抗菌软膏直接应用到切口中并用无菌缝合线缝合肌肉。向肌肉及其周围应用优碘，接着用手术缝钉或无菌不可吸收的单丝5-0尼龙缝合线缝合皮肤。
然后可以通过测量动物对机械触觉刺激的爪缩回阈值来观察向动物局部施用本发明的化合物所产生的止痛作用。这些可以使用如下文所述的机械异常性疼痛程序或机械痛觉过敏程序来测量。在通过任一方法建立适当的基线测量后，在身体同侧的脚踝和足部应用本发明的化合物的局部制剂。然后将动物置于塑料大棚中15分钟以防它们舔舐所治疗的区域和除去化合物。将动物放在丙烯酸盒中15分钟，之后通过下文所述的任一方法测试身体同侧的爪，并在治疗后的0.5、1.0和2.0小时时记录反应。
机械异常性疼痛方法
可以如下使用手工校准的von Frey长丝在手术后大约14天针对经过手术的动物和对照动物测量动物对机械异常性疼痛的疼痛阈值。将动物置于放在陷入网表面上的升高的树脂玻璃盒中。使动物适应20-30分钟。从2.0g的毛发开始将经过预先校准的Von Frey毛发垂直施加于动物身体同侧爪的跖面，并使用足够的力使抵靠爪的毛发轻微弯曲，从而确定基线测量。刺激以连续的方式，即递增或递减的顺序呈现，直到记下反应的第一次变化，此后记录另外四次反应，总计六次反应。以克为单位测量的六次反应被输入公式，如Chaplan，S.R.等，J.Neurosci.Methods，1994Jul；53(1)：55-63，并计算50％缩回阈值。这构成机械异常性疼痛值。
B.机械痛觉过敏方法
使用2290型Electrovonfrey感觉缺失测量器(IITC Life Science，WoodlandHills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阀值。将动物置于放在丝网表面上的升高的树脂玻璃盒中。在该盒中适应15分钟后，将von Frey毛发垂直施加于动物身体同侧的后爪的跖面，并且使用足够的力(以克测量)引发爪的卷曲反应。反应表明因疼痛刺激而缩回并且构成疗效端点。数据表示为与以克测量的基线阈值相比的百分比变化。
实施例25
用于治疗瘙痒的体内测定
通过使用啮齿动物模型的体内测试可以评估本发明的化合物作为止痒剂的活性。一种确定的外周引起的瘙痒模型是通过向无毛大鼠的喙后区域(颈部)注射血清素。在血清素注射(例如，2mg/mL，50μL)之前，可以通过口服、静脉内或腹膜内途径全身性地或局部地向固定直径(例如，18mm)的圆形区域应用一定剂量的本发明的化合物。给药后，在局部给药区域给予血清素注射。在血清素注射后，通过视频记录20min-1.5h来监测动物行为并且将在此时间内的抓挠次数与媒介物治疗的动物进行比较。因此，应用本发明的化合物可在大鼠体内遏制血清素诱发的抓挠。
本说明书中引用的所有美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、外国专利、外国专利申请以及非专利出版物都以引用的方式全文并入本文。
尽管为了便于理解而略微详细地描述了前述发明，但很显然，可在所附权利要求的范围内实践某些变化和修改。因此，所述实施方案被认为是说明性的而非限制性的，并且本发明不限于本文给出的细节，而可以在所附权利要求的范围和等效范围内进行修改。

Claims (64)

1.一种式I的化合物：
或其盐，其中：
R1是C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、3-20元碳环、C-连接的3-20元杂环或-NR1AR1B，其中R1A和R1B各自独立地选自由氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基组成的组，且其中R1A和R1B任选地结合形成3-20元杂环；且其中R1任选地被1至5个选自由C1-4烷基、C1-4卤代烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-NRR1aRR1b、-ORR1a、-SRR1a、-Si(RR1a)3和C3-6碳环组成的组的取代基取代；其中RR1a和RR1b独立地选自由氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基组成的组；
RN是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
L是选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组的连接基，其中L任选地被1至3个选自由＝O、C1-4烷基、卤代和C1-4卤代烷基组成的组的取代基取代；
下标m为0或1；
X1和X2各自独立地选自由不存在、-O-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(RX)-组成的组，其中RX是H、C1-8烷基、C1-8烷酰基或-S(O)2(C1-8烷基)，且其中如果下标m为0，则X1或者X2中的一个不存在；
下标n为0、1、2、3、4或5；
环A是3-20元碳环基、6-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环基；
每个RAA独立地选自由C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、CN、F、Cl、Br和I组成的组；且
RA选自由不存在、CN、F、Cl、Br、I RA1O-(XRB)-、(3-20元芳基)-(XRA)-、(3-20元杂芳基)-(XRA)-、(3-20元碳环)-(XRA)-、(3-20元杂环)-(XRA)-、-RA2和-S(O)2-RA2组成的组，其中RA的所述3-20元芳基、3-20元杂芳基、3-20元碳环和3-20元杂环任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷酰基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-S(O)2-、C3-6碳环和任选地被一个或多个选自氟代、氯代和溴代的取代基取代的苯基；RA1选自由氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基组成的组；RA2选自由以下组成的组：C1-8烷基，其任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟代、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基的取代基取代；XRA选自由不存在、-O-、-S-、-N(H)-、-N(C1-4烷基)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组；XRB选自由不存在、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组；其中XRA或者XRB的任何C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基任选地被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基、氧代(＝O)、羟基和苯基，所述苯基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；或其中XRA或者XRB任选地被2个取代基取代，所述2个取代基结合形成3-5元碳环或3-5元杂环；
环B选自：
D1是N或C(RD1)；
D3是N或C(RD3)；
RD1、RD2、RD3和RD4各自独立地选自由H、F、Cl、Br，I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环、苯基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基组成的组，其中所述5-6元杂芳基进一步任选地被1至3个选自F、Cl、Br、I、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
R22和R23各自独立地选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组；
R24选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、3-12元碳环、3-12元杂环、苯基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基组成的组，其中所述5-6元杂芳基进一步任选被1至3个选自F、Cl、Br、I、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基的R5取代基取代；
R32和R33各自独立地选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组；
R34选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、3-12元碳环、3-12元杂环、苯基和包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基组成的组，其中所述5-6元杂芳基进一步任选地被1至3个选自F、Cl、Br、I，-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
R42选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组；
R43选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组；
R44选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组；且
R45选自由H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基和3-12元环烷基组成的组，其中所述C1-8烷氧基和C3-8环烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br和I的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自由C1-8烷基、C1-8卤代烷基、3-12元碳环、C-连接的3-12元杂环和-NR1AR1B组成的组，其中R1A和R1B各自独立地选自由C1-8烷基和C1-8烷氧基组成的组，且其中R1A和R1B任选地结合形成3至6元杂环状环；且其中R1任选地被1至5个选自由C1-4烷基、C1-4卤代烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-ORR1a、-SRR1a、-Si(RR1a)3和C3-5碳环组成的组的取代基取代；其中RR1a和RR1b独立地选自由氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基组成的组。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自由C1-8烷基、3-6元碳环和-NR1AR1B组成的组，其中R1A和R1B结合形成选自由氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉代组成的组的3至6元杂环状环；其中R1任选地被1至5个选自由C1-4烷基、C1-4卤代烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-ORR1a、-SRR1a、-Si(RR1a)3和C3-5碳环组成的组的取代基取代；其中RR1a和RR1b独立地选自由氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基组成的组。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基、环丙基、环丙基甲基、1-氮杂环丁烷基、1-甲基环丙-1-基、二氟甲基、N-甲基氨基、乙基、2-甲氧基乙-1-基、2-三甲基甲硅烷基乙-1-基、丙基、1，1，1-三氟丙-3-基、丁基、吗啉代、吡咯烷子基或3-氟代氮杂环丁烷-1-基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基、环丙基、1-氮杂环丁烷基或2-甲氧基乙基。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其中X1是-O-或-N(H)-；X2不存在；下标m为1；且-(L)-是选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基组成的组的任选取代的基团。
7.根据权利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其中X1是-O-或-N(H)-；X2不存在；下标m为1；且-(L)-选自由以下组成的组：-CH2-、-C(＝O)-、-C(H)(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)-C(H2)-、-CH2CH2CH2-、-CH2-C(H)(CH3)-CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
8.根据权利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其中X1是-O-；下标m为1，且-(L)-是-CH2-或-CH2-CH2-。
9.根据权利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其中X1不存在；X2是-O-或-N(H)-；下标m为1；且-(L)-选自由-CH2-、-C(＝O)-、-C(H)(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)-C(H2)-、-CH2CH2CH2-、-CH2-C(H)(CH3)-CH2-和-CH2CH2CH2CH2-组成的组。
10.根据权利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其中X1和X2不存在；下标m为1；且-(L)-选自由以下组成的组：-CH2-、-C(＝O)-、-C(H)(CH3)-、-CH2-CH2-、-CH2-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)-C(H2)-、-CH2CH2CH2-、-CH2-C(H)(CH3)-CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。
11.根据权利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其中m为0；X1选自-O-和-N(H)-；且X2不存在。
12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的化合物，其中所述环A表示6-10元芳基或包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。
13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的化合物，其中所述环A选自由3-20元碳环、3-20元杂环、6-12元芳基和5-12元杂芳基组成的组。
14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的化合物，其中所述环A选自由3-20元碳环、3-20元杂环、6-12元芳基和5-12元杂芳基组成的组。
15.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的化合物，其中所述环A是3-12元杂环，其包含氮原子并且还任选地包含1-2个选自N、O和S的杂原子。
16.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的化合物，其中所述环A是3-15元碳环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基或3-15元杂环基。
17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的化合物，其中A是任选取代的并且选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、高哌嗪和哌嗪。
18.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17所述的化合物，其中所述环B是：
RD1选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、3-12元环烷基和3-12元杂环组成的组，其中所述3-12元环烷基和3-12元杂环任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I和C1-8烷氧基的取代基取代；
RD2选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组；
RD3选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组；且
RD4选自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基组成的组。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中RD2是H。
20.根据权利要求18或19所述的化合物，其中RD3是F、Cl或Br。
21.根据权利要求18或19所述的化合物，其中RD3为F。
22.根据权利要求18或19所述的化合物，其中RD3是环丙基。
23.根据权利要求18、19、20、21或22所述的化合物，其中RD4是H。
24.根据权利要求17、18、19、20、21、22或23所述的化合物，其中RD1是F、Cl、环丙基或2-甲氧基-3-吡啶基。
25.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的化合物，其中：
选自由以下组成的组：
26.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的化合物，其中：
选自由以下组成的组：
27.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26所述的化合物，其中RAA选自由甲基、三氟甲基、乙基、CN、F、Cl、Br和I组成的组。
28.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26所述的化合物，其中RAA选自由甲基、三氟甲基、乙基、F、Cl、Br和I组成的组。
29.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28所述的化合物，其中RA选自由苯基-(XRA)-组成的组，其中所述苯基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、苯基、C1-4烷酰基、C1-4烷基-OC(＝O)-和3-6元碳环；且其中XRA选自由以下组成的组：不存在、-O-、-S-、-N(H)-、-N(C1-4烷基)-、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基；且其中XRA任选地被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基和任选地被1至5个选自F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基的取代基取代的苯基。
30.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28所述的化合物，其中RA是苯基-(XRA)-，其中所述苯基任选地被1至5个选自F、Cl、C1-4烷基、-CN、C3-6碳环和C1-4卤代烷基的取代基取代；其中XRA选自由不存在和C1-4亚烷基组成的组；且其中XRA任选地被1至3个选自由C1-4烷基和任选地被1至5个选自F、Cl、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代的苯基组成的组的取代基取代。
31.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28所述的化合物，其中RA是RA1O-(XRB)-；RA1选自由氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基组成的组；且XRB选自由不存在和C1-4亚烷基组成的组，所述C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基、氧代(＝O)和任选地被1至5个选自F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基的取代基取代的苯基。
32.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28所述的化合物，其中RA选自由以下组成的组
33.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28所述的化合物，其中RA选自由以下组成的组
34.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28所述的化合物，其中RA选自由苯基、苯基甲基、吡唑基、吡唑基甲基、环丁基、环己基甲基、环戊基、环戊基甲基、环丁基、环丁基甲基、嘧啶基、嘧啶基甲基、吡嗪基、吡嗪基甲基、哒嗪基、哒嗪基甲基、二氢吲哚基、二氢吲哚基甲基、异二氢吲哚基和异二氢吲哚基甲基组成的组，且其中RA任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷酰基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-S(O)2-、3-6元碳环和任选被一个或多个选自氟代、氯代和溴代的取代基取代的苯基。
35.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28所述的化合物，其中RA选自由RA1O-(XRB)-、6-12元芳基-(XRA)-、5-12元杂芳基-(XRA)-、3-12元碳环-(XRA)-和3-12元杂环-(XRA)-组成的组，其中RA的所述6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元碳环和3-12元杂环任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、苯基、C1-4烷酰基、C1-4烷基-OC(＝O)-和C3-6碳环；RA1选自由氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、3-8元环烷基、苯基和苄基组成的组；XRA选自由不存在、-O-、-S-、-N(H)-，-N(C1-4烷基)-、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组；且XRB选自由不存在、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组；其中XRA或者XRB的任何C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基任选地被1至3个选自由C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4杂烷基组成的组的取代基取代。
36.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28所述的化合物，其中RA选自由RA1O-(XRB)-、6-12元芳基-(XRA)-、5-12元杂芳基-(XRA)-、3-12元碳环-(XRA)-和3-12元杂环-(XRA)-组成的组，其中RA的所述6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元碳环和3-12元杂环任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、苯基、C1-4烷酰基、C1-4烷基-OC(＝O)-和3-6元碳环；RA1选自由氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、3-6元环烷基、苯基和苄基组成的组；XRA选自由不存在、-O-、-S-、-N(H)-、-N(C1-4烷基)-、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组；且XRB选自由不存在、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组；其中XRA或者XRB的任何C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基任选地被1至3个选自由C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4杂烷基组成的组的取代基取代。
37.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28所述的化合物，其中RA是6-12元芳基-(XRA)-，其中RA的所述6-12元芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、苯基、C1-4烷酰基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-S(O)2-和3-6元碳环；且XRA选自由-C(＝O)-、C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组；其中XRA的任何C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基任选地被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基、氧代(＝O)和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
38.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28所述的化合物，其中RA是苯基-(XRA)-，其中所述苯基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：F、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4(卤代)烷氧基；且XRA是任选地被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4亚烷基：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4杂烷基、氧代(＝O)和任选地被1至5个选自F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基的取代基取代的苯基。
39.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia：
40.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38所述的化合物，其为式Ib的化合物：
41.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38所述的化合物，其为式Ic的化合物：
42.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38所述的化合物，其中所述化合物具有式Id：
43.根据权利要求39、40、41或42所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、环丙基或1-氮杂环丁烷基。
44.根据权利要求39、40、41、42或43所述的化合物，其中-X2-(L)m-X1-是-O-、-CH2-、-CH2-O-或-CH2CH2-O-。
45.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、2326、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38所述的化合物，其中：
是：
46.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、2326、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38所述的化合物，其中：
是：
47.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、2326、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38所述的化合物，其中：
具有式：
48.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、18、19、20、21、22、23或24所述的化合物，其中：
选自由以下组成的组：
49.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48所述的化合物，其中所述基团：
选自由以下组成的组：
50.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
及其盐。
51.一种药物组合物，其包含如权利要求1-50中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
52.一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自由疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病和精神疾病及其组合组成的组，其中所述方法包括向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-50中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎症性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、神经性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性痛、热敏感、结节病、肠易激综合症、克罗恩病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合症、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、双相抑郁、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、家族性直肠痛、癌症、癫痫、局部及全身性强直发作、不宁腿综合症、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经创伤所引起的缺血状况下的神经保护、快速心律失常、心房纤颤以及心室纤颤。
55.一种治疗哺乳动物的瘙痒的方法，其中所述方法包括向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-50中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
56.一种治疗但不预防哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-50中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎症性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、神经性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述疼痛是急性或慢性疼痛。
59.根据权利要求57所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛或炎症性疼痛。
60.根据权利要求57所述的方法，其中所述疼痛与选自由以下组成的组的疾病或病状相关：HIV、HIV治疗诱发的神经病、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性痛、热敏感、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、双相抑郁、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、家族性直肠痛、癌症、癫痫、局部及全身性强直发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经创伤所引起的缺血状况下的神经保护、快速心律失常、心房纤颤以及心室纤颤。
61.一种用于治疗或预防动物疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病或精神疾病或其组合的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1-50中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
62.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其用作用于治疗疾病和病症的药剂，所述疾病和病症选自由疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病以及精神疾病或其组合组成的组。
63.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物用于制造用于治疗疾病和病症的药剂的用途，所述疾病和病症选自由疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病以及精神疾病或其组合组成的组。
64.如前文所述的发明。
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