CN108495851A - 取代的苯甲酰胺及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有通式(I)的化合物： 及其药学上可接受的盐，其中变量RA、RAA、n、环A、X2、L、m、R1、R2、R3、R4、R5和RN具有本文所述的含义；以及含有所述化合物的组合物及使用所述化合物和组合物的方法。
Description
有优先权的申请
本申请要求2015年11月25日提交的美国临时专利申请号62/260,113的优先权。此美国临时专利申请的全部内容据此以引用的方式并入本文。
本发明涉及适用于在哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，且具体说来涉及适用于治疗钠通道介导的疾病或病状(如疼痛)以及与钠通道的介导有关的其它疾病和病状的钠通道(例如NAV1.7)抑制剂。
电压门控的钠通道，即在神经、肌肉及其它电易兴奋细胞中发起动作电位的跨膜蛋白，是正常感觉、情感、思维和运动的必需组分(Catterall,W.A.,Nature(2001),第409卷,第988-990页)。这些通道是由与辅助性β亚基相连的高度加工的α亚基组成。成孔α亚基足以满足通道功能，但通道门控的动力学和电压依赖性部分通过β亚基来修饰(Goldin等人,Neuron(2000),第28卷,第365–368页)。电生理学记录、生化纯化及分子克隆已鉴别出十种不同的钠通道α亚基和四种β亚基(Yu,F.H.,等人,Sci.STKE(2004),253；及Yu,F.H.,等人,Neurosci.(2003),20:7577-85)。
钠通道的标志包括当跨易兴奋细胞的质膜的电压去极化(电压依赖性门控)时的快速激活和失活，以及钠离子经由蛋白质结构内部的传导孔隙的高效和选择性传导(Sato,C.,等人,Nature(2001),409:1047–1051)。在负性或超极化膜电位时，钠通道是关闭的。膜去极化后，钠通道迅速打开，然后失活。通道仅在打开状态下传导电流，并且，一旦失活就不得不回到静息状态，直到有幸受到膜超极化后才能重新打开。不同的钠通道亚型的激活和失活的电压范围各异，其激活和失活的动力学也不相同。
已对钠通道蛋白质家族进行了广泛研究，并且显示其参与了许多身体功能。在此领域中的研究已鉴别出α亚基的变体，这对通道功能和活性造成重要变化，最终产生重要的病理生理状况。此蛋白质家族的成员表示为NaV1.x，其中x＝1至9。NaV1.1和NaV1.2在脑中高度表达(Raymond,C.K.,等人,J.Biol.Chem.(2004),279(44):46234-41)并且对正常的脑功能极其重要。在人NaV1.1中的一些功能突变损失导致癫痫，显然是由于这些通道中有许多在抑制性神经元中表达(Yu,F.H.,等人,Nat Neurosci(2006),9(9),1142-9)。因此，NaV1.1在CNS中的阻断可产生相反的结果，因为其可产生超兴奋性。然而，NaV1.1还在外周神经系统中表达并且阻断可提供镇痛活性。
NaV1.3主要在胎儿中枢神经系统中表达。它以极低水平或完全不在外周神经系统中表达，但在神经系统损伤之后该表达在大鼠的背角感觉神经元中上调(Hains,B.D.,等人,J.Neurosci.(2003),23(26):8881-92)。因此，它是用于治疗神经损伤后的疼痛的诱导型靶标。
NaV1.4主要在骨骼肌中表达(Raymond,C.K.,等人,同上)。已显示此基因中的突变对包括麻痹在内的肌肉功能有深远影响(Tamaoka A.,Intern.Med.(2003),(9):769-70)。
NaV1.5主要在心肌细胞中表达(Raymond,C.K.,等人,同上)，包括心房、心室、窦房结、房室结和心脏浦肯雅纤维。心脏动作电位的快速上升和经由心脏组织的快速冲动传导是由于NaV1.5的开放。NaV1.5功能的异常可造成多种心律失常的发生。人NaV1.5中的突变导致了多种心律不齐综合征，包括例如长QT3(LQT3)、Brugada综合征(BS)、遗传性心脏传导缺陷、夜间意外猝死综合征(SUNDS)和婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu,H.,等人,Am.J.Pharmacogenomics(2003),3(3):173-9)。钠通道阻断剂疗法已被广泛地用于治疗心律失常。
NaV1.6是见于中枢和外周神经系统中的广泛分布的电压门控钠通道。它以高密度在有髓鞘的神经元的郎飞氏结中表达(Caldwell,J.H.,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000),97(10):5616-20)。
NaV1.7是由基因SCN9A编码的河豚毒素敏感性电压门控钠通道。人NaV1.7首先由神经内分泌细胞克隆而来(Klugbauer,N.,等人,1995EMBO J.,14(6):1084-90.)且大鼠NaV1.7是由嗜铬细胞瘤PC12细胞系(Toledo-Aral,J.J.,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997),94:1527–1532)和大鼠背根神经节克隆而来(Sangameswaran,L.,等人,(1997),J.Biol.Chem.,272(23):14805-9)。NaV1.7主要在外周神经系统中表达，特别是伤害感受器和嗅觉神经元及交感神经元。NaV1.7的抑制或阻断已显示产生镇痛活性。在主要感受伤害的感觉神经元亚组中NaV1.7表达的敲除造成对炎性疼痛的抗性(Nassar,等人,同上)。同样，在人中功能突变的损失造成先天性痛觉丧失(CIP)，其中个体对炎性和神经性疼痛两者有抗性(Cox,J.J.,等人,Nature(2006)；444:894-898；Goldberg,Y.P.,等人,Clin.Genet.(2007)；71:311-319)。相反，在NaV1.7中功能突变的获得已在两种人可遗传性疼痛状况中建立，即原发性红斑性肢痛病和家族性直肠疼痛(Yang,Y.,等人,J.Med.Genet.(2004),41(3):171-4)。另外，对通道门控的时间和电压依赖性有非常微小作用的单核苷酸多态性(R1150W)对疼痛感觉有很大影响(Estacion,M.,等人,2009.Ann Neurol 66:862-6；Reimann,F.,等人,Proc Natl Acad Sci U S A(2010),107:5148-53)。约10％的出现多种疼痛状况的患者具有赋予对疼痛的更大敏感性的等位基因且因此更可能对NaV1.7的阻断有反应。因为NaV1.7在感觉和交感神经元中都有表达，所以可以预期，增强的疼痛感觉将伴有心血管异常如高血压，但尚未报道有相关性。因此，CIP突变和SNP分析都提示人疼痛反应对NaV1.7电流的变化比对自主神经功能的干扰更敏感。
NaV1.8主要在外周神经系统的感觉性神经节(如背根神经节)中表达(Raymond,C.K.,等人,同上)。没有鉴别出产生改变的疼痛反应的NaV1.8的人突变。NaV1.8不同于大多数神经元NaV之处是在于它对河豚毒素造成的阻断不敏感。因此，可以用河豚毒素分离由这个通道携带的电流。这些研究已显示在一些背根神经节神经元中总钠电流的绝大部分是NaV1.8(Blair,N.T.,等人,J Neurosci(2002),22:10277-90)。大鼠中NaV1.8的敲低已通过使用反义DNA或小干扰RNA而实现且神经性疼痛的基本完全逆转在脊神经结扎和慢性压迫性损伤模型中实现(Dong,X.W.,等人,Neuroscience(2007),146:812-21；Lai J.,等人Pain(2002),95:143-52)。因此，基于此NaV同工型的有限组织分布和由通道表达的敲低产生的镇痛活性，NaV1.8被认为是用于镇痛剂的有前景的靶标。
NaV1.9也是河豚毒素不敏感的钠通道，其主要在背根神经节神经元中表达(Dib-Hajj,S.D.,等人(参见Dib-Hajj,S.D.,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998),95(15):8963-8)。它还在肠神经元中，特别是在肠肌丛中表达(Rugiero,F.,等人,J Neurosci(2003),23:2715-25)。此NaV同工型的有限组织分布提示，其可能是用于镇痛剂的有用靶标(Lai,J.,等人,同上；Wood,J.N.,等人,同上；Chung,J.M.,等人,同上)。NaV1.9的敲除造成对某些形式的炎性疼痛的抗性(Amaya,F.,等人,J Neurosci(2006),26:12852-60；Priest,B.T.,等人,Proc Natl Acad Sci U S A(2005),102:9382-7)。
此密切相关的蛋白质家族长期被认为是治疗干预的靶标。钠通道被不同类别的药理学药剂靶向。它们包括神经毒素、抗心律失常药、抗惊厥剂和局部麻醉剂(England,S.,等人,Future Med Chem(2010),2:775-90；Termin,A.,等人,Annual Reports in MedicinalChemistry(2008),43:43-60)。作用于钠通道的所有现有药理学药剂都在α亚基上具有受体位点。已鉴别了神经毒素的至少6个不同受体位点及局部麻醉剂和相关药物的一个受体位点(Cestèle,S.,等人,Biochimie(2000),第82卷,第883-892页)。
小分子钠通道阻断剂或局部麻醉剂及相关抗癫痫药和抗心律失常药与位于钠通道孔的内腔中的重叠受体位点相互作用(Catterall,W.A.,Neuron(2000),26:13-25)。在来自四个结构域的至少三个的S6节段中的氨基酸残基促成此复合物药物受体位点，其中IVS6节段发挥了主要作用。这些区域高度保守且因而，至今已知的大部分钠通道阻断剂以类似的效价与所有通道亚型相互作用。尽管如此，仍可能产生具有治疗选择性和足以治疗癫痫(例如，lamotrignine、苯妥英和酰胺咪嗪)及某些心律失常(例如，利多卡因、妥卡尼和脉律定)的治疗窗的钠通道阻断剂。然而，这些阻断剂的效力和治疗指数不是最佳的并且限制了这些化合物在其中钠通道阻断剂将非常适合的多种治疗领域中的有效性。
已显示钠通道阻断剂适用于治疗疼痛，包括急性、慢性、炎性和/或神经性疼痛(参见，例如Wood,J.N.,等人,J.Neurobiol.(2004),61(1),55-71。临床前证据表明钠通道阻断剂可抑制外周和中枢感觉神经元中的神经元放电，并且这是经由认为它们适用于止痛的机制得出。在一些情况下，异常或异位放电可源自于损伤或以其它方式致敏神经元。例如，已显示钠通道可积聚在外周神经中的轴突损伤位点处并且可用作异位放电的发生器(Devor等人,J.Neurosci.(1993),132:1976)。钠通道表达和兴奋性的变化还示于动物炎性疼痛模型中，其中促炎物质(CFA、卡拉胶)的治疗促进疼痛相关行为并且与钠通道亚基的表达增加有关(Gould等人,Brain Res.,(1999),824(2):296-99；Black等人,Pain(2004),108(3):237-47)。因此，在钠通道的表达水平或分布中的改变可对神经元兴奋性和疼痛相关行为具有重要影响。
利多卡因(已知的钠通道阻断剂)的受控输注表明，该药物对于神经性疼痛是有效的，但具有窄的治疗指数。同样，口服利用的局部麻醉剂脉律定具有剂量限制性副作用(Wallace,M.S.,等人,Reg.Anesth.Pain Med.(2000),25:459-67)。药物发现靶电压门控钠通道的主要焦点是用于改善治疗指数的策略。主导策略之一是鉴别选择性钠通道阻断剂，该阻断剂经设计以优先阻断NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9和/或NaV1.3。它们是优先在感觉神经元中表达并且大不可能涉及到产生任何剂量限制性副作用的钠通道同工型。例如，存在的顾虑是NaV1.5的阻断将会致心律失常，因此极其需要钠通道阻断剂针对NaV1.5的选择性。此外，已在患有婴儿期严重肌阵挛性癫痫(SMEI)的患者中鉴别出编码NaV1.1的SCN1A基因的近700种突变，使其成为人癫痫中最常见的突变基因。这些突变中的一半导致蛋白质截短(Meisler,M.H.,等人,The Journal of Physiology(2010),588:1841-8)。因此，还需要钠通道阻断剂针对NaV1.1的选择性。
除了鉴别选择性钠通道阻断剂的策略之外，还一直希望有鉴别用于治疗神经性疼痛的治疗剂的策略。通过使用最初批准为抗惊厥剂(如加巴喷丁，且更近来，如普瑞巴林)的药物，在治疗神经性疼痛症状上取得了一些成功。然而，用于神经性疼痛的药物疗法因为种种原因一般仅取得了有限的成功：镇静，特别是由于首先开发为抗惊厥剂或抗抑郁剂的药物；成瘾或快速减敏，特别是由于阿片制剂；或缺乏功效，特别是由于NSAID和抗炎剂。因此，仍然非常需要探究用于神经性疼痛的新型治疗模式，包括但不限于疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、慢性下背部疼痛、幻肢痛、及由癌症和化疗引起的疼痛、慢性骨盆疼痛、复合区域疼痛综合征及相关神经痛。
目前在临床中存在以最少的不良副作用治疗疼痛的有限数量的有效钠通道阻断剂。由于钠通道的阻断未涉及伤害感受，所以对于有效地且在无不良副作用下治疗神经性疼痛及其它钠通道相关病理状态而言还存在着未被满足的医药需求。本发明提供了满足这些关键需求的方法。
发明内容
一方面，本发明提供了新型化合物。在所述化合物的第一实施方案(实施方案1；缩写为“E1”)中，本发明提供了一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-8碳环、C-连接的3-15元杂环基或-NR1AR1B，其中R1A和R1B各自独立地选自由氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基组成的组，且其中R1A与R1B任选地组合以形成3至8元杂环基环，该环任选地包含1个选自N、O和S的另外的杂原子；且其中R1任选被1至5个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-NRR1aRR1b、-ORR1a、-SRR1a、-Si(RR1a)3和C3-6碳环；其中RR1a和RR1b独立地选自由氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基组成的组；
RN为氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R2选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R3选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R4选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R5选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-8烷氧基和C3-8环烷基任选被1-3个选自F、Cl、Br和I的取代基取代；
L为选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组的接头，其中L任选被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：＝O、C1-4烷基、卤基和C1-4卤代烷基；
m为0或1；
X2选自由以下组成的组：不存在、-O-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(RX)-，其中Rx为H、C1-8烷基、C1-8烷酰基或-S(O)2(C1-8烷基)；
n为0、1、2、3、4或5；
环A为3-15元碳环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
各RAA独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、CN、F、Cl、Br和I；并且
RA选自由以下组成的组：H、-ORA1、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RA的所述6-12元芳基和5-12元杂芳基任选被1至5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4(卤代)烷氧基；RA1选自由以下组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2选自由C1-8烷基组成的组，所述C1-8烷基任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氧代基(＝O)、氟、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；XRA选自由以下组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任何C1-4亚烷基任选被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和苯基，所述苯基任选被1至5个选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
本发明化合物的第一实施方案的进一步实施方案(E)描述如下。
E2.E1的化合物，其具有式(Ia)：
或其药学上可接受的盐。
E3.E1的化合物，其具有式(Ib)：
或其药学上可接受的盐。
E4.E1、E2或E3的化合物，其中R2为H。
E5.E1、E2、E3或E4的化合物，其中R3为卤基。
E6.E1、E2、E3或E4的化合物，其中R3为F。
E7.E1、E2、E3、E4、E5或E6的化合物，其中R4为H。
E8.E1、E2、E3、E4、E5、E6或E7的化合物，其中R5为C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
E9.E1、E2、E3、E4、E5、E6或E7的化合物，其中R5为甲基。
E10.E1的化合物，其具有式(Ic)：
或其药学上可接受的盐。
E11.E1的化合物，其具有式(Id)：
或其药学上可接受的盐。
E12.E1的化合物，其具有式(Ie)：
或其药学上可接受的盐。
E13.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11或E12的化合物，其中R1为甲基、环丙基或1-氮杂环丁烷基。
E14.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12或E13的化合物，其中A为任选取代的哌啶、任选取代的吡咯烷、任选取代的氮杂环丁烷、任选取代的四氢萘、任选取代的环己烷、任选取代的四氢吡喃、任选取代的金刚烷基或任选取代的吡啶环。
E15.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12或E13的化合物，其中：
为：
且A为3-15元杂环基。
E16.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12或E13的化合物，其中：
为：
且A为3-15元杂环基。
E17.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15或E16的化合物，其中各RAA独立地选自由以下组成的组：F、Cl和C1-4卤代烷基。
E18.E1、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10或E13的化合物，其中：
选自由以下组成的组：
E19.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16或E17的化合物，其中RA选自由以下组成的组：
E20.E1的化合物，其选自：
及其盐。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物中的疾病或病状的方法，所述疾病或病状选自由以下组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病和精神疾病及其组合，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的另一方面中，所述疾病或病状选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、分娩阵痛、神经源性膀胱、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。在本发明的另一方面中，所述疾病或病状选自由以下组成的组：与HIV有关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛(eudynia)、热敏、结节病、肠易激综合征、克罗恩氏病、与多发性硬化症(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、发作性张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺机能减退、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛病、原发性红斑性肢痛病、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分和全身强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经外伤引起的局部缺血状况下的神经保护、快速性心律失常、心房纤维性颤动和心室纤维性颤动。
另一方面，本发明提供了一种通过经由哺乳动物中的电压依赖性钠通道抑制离子流来治疗哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种经由哺乳动物细胞中的电压依赖性钠通道减少离子流的方法，其中所述方法包括使细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物的搔痒症的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物的癌症的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种治疗而非预防哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的另一方面中，所述疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、分娩阵痛、神经源性膀胱、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。在本发明的另一方面中，所述疼痛与选自由以下组成的组的疾病或病状有关：HIV、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏、结节病、肠易激综合征、克罗恩氏病、与多发性硬化症(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、发作性张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺机能减退、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛病、原发性红斑性肢痛病、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分和全身强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经外伤引起的局部缺血状况下的神经保护、快速性心律失常、心房纤维性颤动和心室纤维性颤动。
另一方面，本发明提供了一种治疗而非预防哺乳动物的急性疼痛或慢性疼痛的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种治疗而非预防哺乳动物的神经性疼痛或炎性疼痛的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防动物中的疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病或精神疾病或其组合的方法，所述方法包括施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其是用作用于治疗选自由以下组成的组的疾病和病症的药剂：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病和精神疾病或其组合。
另一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其是用于制造供治疗选自由以下组成的组的疾病和病症用的药剂：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病和精神疾病或其组合。
另一方面，本发明提供了如本文所述的发明。
发明详述
定义
除非另有说明，否则如本文所用的术语“烷基”单独或作为另一取代基的一部分时意指具有所示碳原子数目的直链或支链烃基(即，C1-8意指1至8个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。所述不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基及高级同系物和异构体。
如本文所用，术语“烷酰基”为烷基-C(＝O)-。例如，基团C1-8烷酰基为基团C1-7烷基-C(＝O)-。
除非另有说明，否则术语“杂烷基”单独或与另一术语组合时意指稳定的直链或支链烃基，其是由指定数目的碳原子和1至3个选自由O、N、Si和S组成的组的杂原子组成，且其中氮原子和硫原子可任选被氧化，且氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置处。杂原子Si可位于杂烷基的任何位置处，包括烷基连接至分子其余部分的位置。“杂烷基”可含有最多三个不饱和单元，并且还包括单和多卤化变体或其组合。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH＝N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
术语“亚烷基”单独或作为另一取代基的一部分时意指来源于烷烃(包括支链烷烃)的二价基团，如由-CH2CH2CH2CH2-和-CH(CH2)CH2CH2-所例示。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，其中具有10个或更少个碳原子的基团在本发明中是优选的。“亚烯基”和“亚炔基”分别是指具有双键或三键的不饱和形式的“亚烷基”。
术语“杂亚烷基”单独或作为另一取代基的一部分时意指来源于杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和二价基团，如由-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C≡C-所例示。对于杂亚烷基，杂原子也可占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”是按其常规含义来使用，且是指分别经由氧原子(“氧基”)、氨基(“氨基”)或硫基连接到所述分子的其余部分上的那些烷基。另外，对于二烷基氨基，烷基部分可为相同或不同的。
除非另有说明，否则术语“卤基”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分时意指氟、氯、溴或碘原子。术语“卤代烷基”意图包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”意图包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基等。
如本文所用的术语“芳基”是指单个全碳芳族环或多个稠合的全碳环系统，其中至少一个环是芳族的。例如，在某些实施方案中，芳基具有6至20个碳原子、6至14个碳原子、或6至12碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多环稠合系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环为芳族的且其中其它环可为芳族或非芳族的(即碳环)。所述多环稠合系统任选被多环稠合系统的任何碳环部分上的一个或多个(例如1、2或3个)氧代基取代。当为化合价需要允许时，多环稠合系统的环可经由稠合、螺接和桥接键彼此连接。应理解，如上所定义的多环稠合系统的连接点可在包括环的芳族或碳环部分的环系统的任何位置处。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
术语“碳环”或“碳环基”是指具有3至7个碳原子的单饱和(即环烷基)或单部分不饱和(例如，环烯基、环二烯基等)全碳环(即，(C3-C7)碳环)。术语“碳环”或“碳环基”还包括多个稠合、饱和及部分不饱和全碳环系统(例如，包含2、3或4个碳环的环系统)。因此，碳环包括多环碳环，如双环碳环(例如，具有约6至12个碳原子的双环碳环，如双环[3.1.0]己烷和双环[2.1.1]己烷)和多环碳环(例如，具有至多约20个碳原子的三环和四环碳环)。当为化合价需要允许时，多环稠合系统的环可经由稠合、螺接和桥接键彼此连接。例如，多环碳环可经由单个碳原子彼此连接以形成螺接(例如，螺戊烷、螺[4,5]癸烷等)；经由两个相邻碳原子彼此连接以形成稠合连接(例如，碳环，如十氢萘、降桧烷、降蒈烯)或经由两个非相邻碳原子彼此连接以形成桥接(例如，降莰烷、双环[2.2.2]辛烷等)。“碳环”或“碳环基”也可任选被一个或多个(例如，1、2或3个)氧代基取代。在一个实施方案中，术语碳环包括3-15元碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括3-8元碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括3-6元碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括3-5元碳环。碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、双环[2.2.1]庚烷、蒎烷、金刚烷、降冰片烯、螺环C5-12烷烃及1-环己-3-烯基。
如本文所用的术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单芳族环，其中所述原子选自由氧、氮和硫组成的组；“杂芳基”还包括具有至少一个这种芳族环的多环稠合系统，所述多环稠合系统在下文中进一步描述。在一个实施方案中，术语杂芳基包括5-12元杂芳基。因此，“杂芳基”包括约1至6个碳原子及约1-4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单芳族环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，前提是环为芳族的。示例性杂芳环系统包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多环稠合系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中如上所定义的杂芳基与一个或多个选自以下的环稠合：杂芳基(以形成例如萘啶基，如1,8-萘啶基)、杂环(以形成例如1,2,3,4-四氢萘啶基，如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)及芳基(以形成例如吲唑基)，以便形成多环稠合系统。因此，杂芳基(单芳族环或多环稠合系统)在杂芳环内具有约1-20个碳原子和约1-6个杂原子。这种多环稠合系统可任选被稠环的碳环或杂环部分上的一个或多个(例如1、2、3或4个)氧代基取代。当为化合价需要允许时，多环稠合系统的环可经由稠合、螺接和桥接键彼此连接。应理解，多环稠合系统的各个环可以相对于彼此的任何顺序连接。还应理解，多环稠合系统的连接点(如上针对杂芳基所定义)可在包括多环稠合系统的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分的多环稠合系统任何位置处。还应理解，杂芳基或杂芳基多环稠合系统的连接点可在包括碳原子和杂原子(例如氮)的杂芳基或杂芳基多环稠合系统的任何合适的原子处。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑及3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑。
如本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单饱和或部分不饱和环，其中所述原子选自由氧、氮和硫组成的组；该术语还包括具有至少一个这种饱和或部分不饱和环的多环稠合系统，所述多环稠合系统在下文中进一步描述。在一个实施方案中，术语杂环基包括3-15元杂环基。因此，该术语包括在环中具有约1至6个碳原子及约1至3个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5、6或7元环)。环可被一个或多个(例如，1、2或3个)氧代基取代并且硫和氮原子也可以它们的氧化形式存在。示例性杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和哌啶基。术语“杂环”还包括多环稠合系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中单个杂环(如上所定义)可与一个或多个选自以下的基团稠合：杂环(以形成例如1,8-十氢萘啶基)、碳环(以形成例如十氢喹啉基)及芳基，以形成多环稠合系统。因此，杂环(单饱和或单部分不饱和环或多环稠合系统)在杂环内具有约2-20个碳原子和约1-6个杂原子。这种多环稠合系统可任选被多个稠环的碳环或杂环部分上的一个或多个(例如1、2、3或4个)氧代基取代。当为化合价需要允许时，多环稠合系统的环可经由稠合、螺接和桥接键彼此连接。应理解，多环稠合系统的各个环可以相对于彼此的任何顺序连接。还应理解，多环稠合系统的连接点(如上针对杂环所定义)可在包括环的杂环、芳基和碳环部分的多环稠合系统的任何位置处。还应理解，杂环或杂环多环稠合系统的连接点可在包括碳原子和杂原子(例如氮)的杂环或杂环多环稠合系统的任何合适的原子处。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-20杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-7杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-5杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-4杂环。示例性杂环包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢哌喃基、四氢噻喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、苯并二氢吡喃基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[环丙烷-1,1’-异二氢氮茚基]-3’-酮、异二氢氮茚基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、咪唑啉-2-酮N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、酞酰亚胺、1,4-二噁烷、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、吡喃、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢噻吩、奎宁环、托烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷和吡咯烷-2-酮。
在一些实施方案中，以上术语(例如“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)将包括被取代和未被取代形式的所示基团。对于每种类型基团的优选取代基在下文中提供。
烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环和杂环基的那些基团)的取代基可为包括但不限于以下的多种基团：-卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”’C(O)NR’R”、-NR”C(O)2R’、-NHC(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR’、-NR”’C(NR’R”)＝N-CN、-NR”’C(NR’R”)＝NOR’、-NHC(NH2)＝NR’,-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-NR”’S(O)2NR’R”、-CN、-NO2、-(CH2)1-4-OR’、-(CH2)1-4-NR’R”、-(CH2)1-4-SR’、-(CH2)1-4-SiR’R”R”’、-(CH2)1-4-OC(O)R’、-(CH2)1-4-C(O)R’、-(CH2)1-4-CO2R’、-(CH2)1-4CONR’R”，其数量在0至(2m’+1)范围内，其中m’为在所述基团中碳原子的总数。R’、R”和R”’各自独立地指代包括以下的基团：尤其例如氢、未被取代的C1-6烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未被取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基、或未被取代的芳基-C1-4烷基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基。当R’和R”连接至同一氮原子时，它们可与氮原子组合以形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”意在包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。烷基(包括杂烷基、亚烷基)的其它取代基包括例如＝O、＝NR’、＝N-OR’、＝N-CN、＝NH，其中R’包括如上所述的取代基。
类似地，芳基和杂芳基的取代基是变化的且通常选自包括但不限于以下的基团：卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’C(O)NR”R”’、-NHC(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’,-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-N3、全氟-C1-4烷氧基和全氟-C1-4烷基、-(CH2)1-4-OR’、-(CH2)1-4-NR’R”、-(CH2)1-4-SR’、-(CH2)1-4-SiR’R”R”’、-(CH2)1-4-OC(O)R’、-(CH2)1-4-C(O)R’、-(CH2)1-4-CO2R’、-(CH2)1-4CONR’R”，其数量在0至芳族环系统上的开放化合价总数的范围内；且其中R’、R”和R”’独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6碳环、C2-6烯基、C2-6炔基、未被取代的芳基和杂芳基、(未被取代的芳基)-C1-4烷基及未被取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合适的取代基包括通过具有1-4个碳原子的亚烷基链接连接到环原子上的每个上述芳基取代基。当芳基或杂芳基的取代基含有亚烷基接头(例如，-(CH2)1-4-NR’R”)时，亚烷基接头也包括卤基变体。例如，接头“-(CH2)1-4-”当用作取代基的一部分时意图包括二氟亚甲基、1,2-二氟乙烯等。
如本文所用，术语“杂原子”意图包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
如本文所用，术语“手性”是指具有不能与其镜像体重叠特性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像体重叠的分子。
如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间排列上不同的化合物。
如本文所用，与化学结构中的键相交的波形线指示波形键在化学结构中相交的键与分子其余部分的连接点。
如本文所用，术语“C-连接的”意指该术语所描述的基团经由环碳原子连接至分子的其余部分。
如本文所用，术语“N-连接的”意指该术语所描述的基团经由环氮原子连接至分子的其余部分。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心的立体异构体，其分子彼此不呈镜像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如，熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可在高分辨分析方法如电泳和色谱下分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此呈不可重叠的镜像。
本文所用的立体化学定义和规则通常遵循S.P.Parker编著,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,”Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，且因此存在不同的立体异构形式。意图使本发明化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体)以及其混合物如外消旋混合物都成为本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们能够旋转平面偏振光的平面。在描述一种光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S表示该分子围绕其手性中心的绝对构型。用前缀d和l或(+)和(-)作为化合物使平面偏振光旋转的标记，(-)或l意指化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，但是互为镜像。特定的立体异构体也可称为对映异构体，并且此类异构体的混合物也常称为对映异构体混合物。50:50的对映异构体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，它们可以出现在化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性情况下。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，不具旋光性。
当本文化学式中的键以非立体化学方式(例如平面)绘制时，该键所连接至的原子包括所有立体化学可能性。当本文化学式中的键以定义的立体化学方式(例如粗体、粗体-楔形键、划线或划线-楔形键)绘制时，应理解除非另作说明，否则该立体化学键所连接至的原子是以所描绘的绝对立体异构体富集。在一个实施方案中，化合物可为至少51％的所绘绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可为至少80％的所绘绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可为至少90％的所绘绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可为至少95％的所绘绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可为至少97％的所绘绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可为至少98％的所绘绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可为至少99％的所绘绝对立体异构体。
如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过较低的能障可以相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移进行的相互转化，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过一些成键电子的重组形成的相互转化。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
如本文所用，术语“保护基”是指通常用于阻断或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”为连接到氨基上的取代基，其阻断或保护化合物中的氨基官能团。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指阻断或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和硅烷基。“羧基保护基”是指阻断或保护羧基官能团的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。关于保护基及其用途的一般说明，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis第4版,Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、奶牛、猪和绵羊。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意图包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，根据本文所述的化合物上所见的特定取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可通过使中性形式的所述化合物与足量的所需碱纯净地或在合适的惰性溶剂中接触而获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、正铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括以下的盐：伯、仲和叔胺，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可通过使中性形式的所述化合物与足量的所需酸纯净地或在合适的惰性溶剂中接触而获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐：像盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐：像乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸盐，如精氨酸盐等；以及有机酸，像葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如Berge,S.M.,等人,”Pharmaceutical Salts”,Journal ofPharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物同时含有碱性和酸性官能团，使得化合物既能转化成碱加成盐，也能转化成酸加成盐。
可通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生成中性形式的化合物。母体形式的化合物在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)上不同于各种盐形式，而就本发明的目的来说，这些盐等同于母体形式的化合物。
除盐形式之外，本发明还提供前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”是指在生理条件下易经受化学变化产生本发明化合物的那些化合物。另外，前药可通过化学或生化方法在离体环境中转化成本发明化合物。例如，前药当被置于具有适合的酶或化学试剂的经皮贴剂贮库中时可缓慢转化成本发明化合物。
本发明的前药包括这类化合物，其中氨基酸残基或两个或更多个(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧基共价连接。氨基酸残基包括但不限于通常用三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨素、异锁链赖氨素、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基丙氨酸、对苯甲酰苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
还包括其它类型的前药。例如，本发明化合物的游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。作为另一实例，包含游离羟基的本发明化合物可通过将羟基转化为如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧羰基的基团而衍生为前药，如Fleisher,D.等人,(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by theuse of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115中所概述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，如羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙醚，其中酰基可为任选被包括但不限于醚、胺和羧酸的基团取代的烷基酯，或其中酰基为如上所述的氨基酸酯。此类型的前药描述于J.Med.Chem.,(1996),39:10中。更具体的实例包括用以下基团置换醇基的氢原子：如(C1-6)烷酰氧基甲基、1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、(C1-6)烷氧羰基氧甲基、N-(C1-6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨酰基、或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(通过除去半缩醛形式碳水化合物上的羟基而得到的基团)。
关于前药衍生物的其它实例，参见，例如，a)Design of Prodrugs,由H.Bundgaard编著(Elsevier,1985)及Methods in Enzymology,第42卷,第309-396页,由K.Widder,等人编著(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编著,第5章”Design and Application of Prodrugs,”H.Bundgaard编著第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug DeliveryReviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard,等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988)；以及e)N.Kakeya,等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，其各自特定地以引用的方式并入本文。
另外，本发明提供本发明化合物的代谢物。如本文所用，“代谢物”是指规定的化合物或其盐通过在体内的代谢产生的产物。这类产物可由所施用化合物的例如氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。
代谢产物通常通过如下步骤进行鉴别：制备同位素(例如，14C或3H)标记的本发明化合物，将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)向动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或向人进行胃肠外给药，使其进行足够长时间的代谢(一般约30秒至30小时)，并从尿、血液或其它生物样品中分离出其转化产物。这些产物易于被分离，因为它们已被标记(其它是通过使用能够结合残存在代谢物中的表位的抗体而被分离)。代谢物结构是以常规方式，例如通过MS、LC/MS或NMR分析确定。通常，代谢物的分析可以用与本领域技术人员广泛熟知的常规药物代谢研究相同的方式来完成。代谢产物，只要它们在体内没有另外找到，在本发明化合物的治疗给药的诊断分析中都是有用的。
某些本发明化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并意图包括在本发明的范围内。某些本发明化合物可以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本文预期的使用来说是等同的，并意在本发明的范围内。
某些本发明化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和各个异构体(例如，单独的对映异构体)都打算包括在本发明的范围内。
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”指的是治疗性治疗和/或预防性治疗性或预防措施,其中目标是预防或减慢(减轻)不希望有的生理变化或病症，例如像癌症的发展或扩散。出于本发明的目的，有益的或所希望的临床结果包括但不限于减轻症状、减轻疾病或病症程度、稳定(即，不恶化)疾病或病症状态、延迟或减缓疾病发展、改善或缓和疾病状态或病症、以及(部分或全部)缓解，无论是可检测的抑或不可检测的。“治疗”也可意指与未接受治疗所预期的存活期相比，延长存活期。那些需要治疗的包括那些已经患有疾病或病症的以及那些倾向于患上疾病或病症的或者那些其中这些疾病或病症将被预防的。
短语“治疗有效量”或“有效量”意指本发明化合物的量，其(i)治疗或预防特定的疾病、病状或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发病。对于癌症的治疗，功效可例如通过估计疾病进展时间(TTP)和/或测定反应率(RR)来测量。
术语“生物利用度”是指施用于患者的给定量的药物的全身利用度(即，血液/血浆水平)。生物利用度是表明药物从所施用的剂型到达系统循环的时间(速率)和总量(程度)的量度的绝对术语。
在另一实施方案中，化合物选自如本文实施例中所述的式I化合物及其盐。
化合物的合成
式(I)化合物可通过以下方案1中所示的过程来制备。
方案1
式(I)化合物可根据反应步骤(vii)通过以下操作由式(X)化合物(V＝Cl)制备：用试剂如草酰氯、亚硫酰氯、羰基二咪唑(CDl)、脲基酰胺偶联剂、丙基膦酸酐或碳化二酰亚胺试剂活化式(IX)的酸根，然后在亲核碱如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二乙基异丙胺存在下用式(XI)的合适的磺酰胺进行置换。
或者，式(I)化合物可根据反应步骤(ix)通过在碱性反应条件下式(XII)的磺酰氯的置换由式(X)化合物(V＝NH2)制备。
式(IX)化合物可视需要根据步骤(vi)通过酸性或碱性方法通过式(VIII)化合物中酯官能团的水解来制备。
式(VIII)化合物可在合适的N-烷基化条件下，在极性非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷中，在碱如碳酸铯、无水碳酸钾、氢化钠或氢化钙存在下，根据反应步骤(v)用式(VII)化合物，由式(VI)化合物制备。
式(VI)化合物可根据反应步骤(iv)，通过在非质子非极性溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷中在酸性条件下使用酸如三氟乙酸或盐酸进行保护基的脱保护或者在极性质子溶剂如甲醇、乙醇中用多种钯催化剂如披钯碳和氢氧化钯进行氢化，由式(V)化合物制备。式(V)化合物可根据反应步骤(iii)，使用金属催化的羰化，使用钯催化剂如四三苯基膦钯(0)、乙酸钯，在极性非质子溶剂如二噁烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃或乙腈中，在一氧化碳或六羰基钼存在下由式(IV)化合物制备。式(IV)化合物可通过使用保护基如苄基氯、二叔丁基二碳酸酯、氯甲酸苄基酯或对甲氧基苄基氯，由式(III)化合物获得。在碱如氢化钠、DMAP、碳酸钾、DIPEA、三乙胺或吡啶存在下，在溶剂如DMF、二噁烷或二氯甲烷中，根据反应步骤(ii)。式(III)化合物可根据反应步骤(i)，在极性非质子溶剂如甲苯、苯、二噁烷中，在回流条件下使用肼，由可商购获得的式(II)化合物制备。
药物组合物和施用
除了上面提供的一种或多种化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)之外，本发明还提供包含式I化合物或和其实施方案以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物和药剂。本发明的组合物可用于选择性地抑制患者(例如人)中的NaV1.7。
如本文所用，术语“组合物”旨在包括包含规定量的规定成分的产物以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合得到的任何产物。“药学上可接受的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容并且对其接受者无害。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物(或药剂)，其包含式I化合物或其实施方案、及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一实施方案中，本发明提供制备包含本发明化合物的组合物(或药剂)。在另一实施方案中，本发明提供向有此需要的患者(例如人患者)施用式I化合物或其实施方案及包含式I化合物或其实施方案的组合物。
根据良好的医疗实践配制、给予和施用组合物。在本上下文中所考虑到的因素包括被治疗的具体病症、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用时间的安排及开业医生已知的其它因素。有待施用的化合物的有效量将取决于这类考虑事项，并且为抑制NaV1.7活性、根据需要为预防或治疗不希望有的疾病或病症或(例如疼痛)所必需的最小量。例如，这种量可低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒性的量。
在一个实施例中，胃肠外施用的本发明化合物的治疗有效量将在每剂量约0.01-100mg/kg范围内，或者每天例如约0.1至20mg/kg患者体重，其中所用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，日剂量是以单次日剂量或一天2至6次分开的剂量给予，或以持续释放形式给予。在70kg成年人的情况下，总日剂量通常将为约7mg至约1,400mg。可对此给药方案进行调整以提供最佳治疗反应。化合物可以每天1至4次、优选每天一或两次的方案施用。
本发明化合物可以任何便利的给药形式来施用，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散体、混悬液、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴剂等。这种组合物可含有药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、增量剂及其它活性剂。
本发明化合物可通过任何合适的手段施用，包括：经口、局部(包括颊内和舌下)、直肠、阴道、经皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内及硬膜外和鼻内，且如果需要，也可局部治疗、病灶内施用。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内、脑内、眼内、病灶内或皮下施用。
包含式I化合物或其实施方案的组合物通常根据标准医药实践被配制成药物组合物。通过将本发明化合物与稀释剂、载体或赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的稀释剂、载体和赋形剂是本领域技术人员公知的并且详细描述于例如以下文献中：Ansel,HowardC.,等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.,等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Raymond C.Handbook of PharmaceuticalExcipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。制剂还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂及其它已知的添加剂以提供药物(即，本发明化合物或其药物组合物)的精致外观或者有助于制造药物产品(即，药剂)。
合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的并且包括以下材料，如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油类、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于施用本发明化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员认为能够安全(GRAS)向哺乳动物施用的溶剂来选择。一般说来，安全的溶剂是无毒水溶剂如水及可溶于或可混溶于水中的其它无毒溶剂。合适的水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂及其它已知的添加剂以提供药物(即，本发明化合物或其药物组合物)的精致外观或者有助于制造药物产品(即，药剂)。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂是在所用的剂量和浓度下对接受者无毒的那些，且包括缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐及其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯铵；氯化苄乙氧铵；苯酚；丁醇或苯甲醇；对羟苯甲酸烷酯，如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖类，如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性药物成分(例如，式I化合物或其实施方案)也可包裹在例如通过凝聚技术或通过界面聚合法制备的微胶囊(例如，分别通过羟甲基纤维素或明胶-微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊)中、包裹在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米微粒和纳米胶囊剂)或包裹在粗滴乳液中。这项技术公开于Remington:TheScience and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice ofPharmacy(2005)第21版,Lippincott Williams&Wilkins,Philidelphia,PA中。
可制备本发明化合物(例如，式I化合物或其实施方案)的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括含有式I化合物或其实施方案的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质呈成型物品形式，例如薄膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸与γ-乙基-L-谷氨酸盐的共聚物(Sidman等人,Biopolymers22:547,1983)、不可降解的乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人,J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981)、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(包含乳酸-羟基乙酸共聚物和乙酸亮丙瑞林的可注射微球体)和聚-D-(-)-3-羟丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包括脂质体包裹的化合物，其可通过本身已知的方法来制备(Epstein等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688,1985；Hwang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030,1980；美国专利号4,485,045和4,544,545；以及EP102,324A)。脂质体通常为小(约200-800埃)单层型，其中的脂质含量超过约30摩尔％胆固醇，调整所选比例以便使治疗最佳。
制剂包括适用于本文详述的施用途径的那些。制剂可方便地存在于单位剂型中并且可通过药剂学领域中公知的任一种方法来制备。技术和制剂通常见于Remington:TheScience and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice ofPharmacy(2005)第21版,Lippincott Williams&Wilkins,Philidelphia,PA中。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。
一般说来，制剂通过将活性成分与液体载体、稀释剂或赋形剂或细分散的固体载体、稀释剂或赋形剂或两者均匀并亲密地缔合，然后必要时使产物成型来制备。通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备典型的制剂。制剂可使用常规的溶解和混合过程来制备。例如，在一种或多种如上所述的赋形剂存在下，将散装药物物质(即本发明化合物或稳定形式的化合物(例如，与环糊精衍生物或其它已知的络合剂形成的复合物)溶于合适的溶剂中。本发明化合物典型地被配制成药物剂型以提供容易控制的药物剂量并且使患者能够顺从处方剂量服法。
在一个实施例中，式I化合物或其实施方案可通过在环境温度和适当的pH下，以所需的纯度与生理学可接受的载体，即在草药(galenical)施用形式所用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体混合来配制。制剂的pH主要取决于化合物的具体使用和浓度，但优选在约3至约8的范围内。在一个实施例中，将式I化合物(或其实施方案)在乙酸缓冲液中在pH 5下配制。在另一实施方案中，式I化合物或其实施方案为无菌的。化合物可例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
适于口服的本发明化合物(例如，式I化合物或其实施方案)的制剂可制备成离散单位，如丸剂、胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的本发明化合物。
压制片剂可通过以下操作来制备：在合适的机器中压制呈自由流动形式如粉剂或颗粒剂的活性成分，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性的或分散剂混合。模制片剂可通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕并且任选地被配制以便提供活性成分从其中的缓慢或控制释放。
可制备片剂、锭剂、糖锭、水性或油性混悬液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊(例如，明胶胶囊)、糖浆剂或酏剂以供口服。打算口服的本发明化合物(例如，式I化合物或其实施方案)的制剂可根据本领域已知的任何方法来制备以便于制造药物组合物并且这种组合物可含有一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供可口的制剂。含有活性成分与适用于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂的混合物的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可未加包衣或可通过已知技术(包括微囊化)来包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收且由此提供更长时间的持续作用。例如，可采用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与蜡组合。
合适的口服形式的一个实例为含有以下的片剂：约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg的本发明化合物，混合有约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30及约1-10mg硬脂酸镁。首先将粉末成分混合在一起，然后与PVP的溶液混合。可将所得的组合物干燥，造粒，与硬脂酸镁混合，并使用常规设备压制成片剂形式。气溶胶制剂的一个实例可通过以下步骤来制备：将例如5-400mg本发明化合物溶于合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话，添加张力调节剂，例如盐，如氯化钠。可例如使用0.2微米过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
对于眼或其它外部组织(例如口腔和皮肤)的治疗，制剂优选作为局部软膏剂或霜剂来施用，其含有例如0.075至20％w/w的量的一种或多种活性成分。当配制成软膏剂时，所述活性成分可与石蜡或水可混溶的软膏基质一起使用。或者，可用水包油霜剂基质将活性成分配制成霜剂。如果需要的话，霜剂基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可理想地包含经由皮肤或其它累及区域增强活性成分的吸收或渗透的化合物。这类真皮渗透增强剂的实例包括二甲亚砜及相关类似物。
本发明的乳液的油相可以已知的方式由已知成分构成。虽然该相可仅包含一种乳化剂，但它理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油两者的混合物。优选地，纳入亲水性乳化剂以及用作稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选地纳入油和脂肪两者。总之，有或者没有稳定剂的乳化剂构成了所谓的乳化蜡，并且该蜡同油和脂肪一起构成了所谓的乳化软膏基质，其形成霜剂制剂的油性分散相。适用于本发明的制剂中的乳化剂和乳液稳定剂包括60、80、十八醇十六醇混合物、苯甲醇、十四烷醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
在局部施用的一方面中，希望向靠近有待治疗的外周神经元的靶区域(例如，皮肤表面、粘膜等)施用有效量的根据本发明的药物组合物。每次施用的量通常将在约0.0001mg至约1g本发明化合物的范围内，这取决于待治疗的区域、出于诊断、预防或治疗目的而使用、症状的严重程度和使用的局部媒介物的特性。优选的局部制剂是软膏剂，其中每cc软膏基质使用约0.001至约50mg活性成分。药物组合物可被配制成经皮组合物或经皮递送装置(“贴剂”)。所述组合物包括例如背衬、活性化合物药库、控制膜、衬垫和接触粘合剂。这类经皮贴剂可根据需要用于提供本发明化合物的连续、脉冲或按需递送。
本发明化合物(例如，式I化合物或其实施方案)的水性混悬液含有活性材料与适用于制造水性混悬液的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；及分散剂或润湿剂如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)的缩合产物、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬液还可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
本发明化合物(例如，式I化合物或其实施方案)的制剂可呈无菌可注射制剂的形式，如无菌可注射水性或油性混悬液。此混悬液可根据本领域中已知的技术，使用以上提及的合适的分散或润湿剂及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，如在1,3-丁二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。在可接受的媒介物和溶剂中，可以采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油按照惯例可用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用任何刺激性少的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同样可用于制备可注射剂。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将随所治疗的宿主和具体的施用模式而变化。举例来说，打算经口施用于人的时间释放制剂可含有大约1至1000mg活性材料，混合有适当和适宜量的载体材料，该载体材料可在约5至约95％的总组合物(重量:重量)之间变化。可制备药物组合物以提供容易测量的量以供施用。例如，打算静脉内输注的水溶液可含有每毫升溶液约3至500μg活性成分，以便以约30mL/小时的速率输注合适的体积。
适于胃肠外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和致使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。
适于向眼睛局部施用的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮于合适的载体(特别是用于活性成分的水性溶剂)中。活性成分优选以约0.5至20％w/w、例如约0.5至10％w/w、例如约1.5％w/w的浓度存在于这类制剂中。
适于口腔中局部施用的制剂包括含有经调味基材，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶调味的活性成分的糖锭；含有在如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基材中的活性成分的锭剂；以及含有在合适的液体载体中的活性成分的漱口水。
适于直肠施用的制剂可以是用适宜的基质制成的栓剂形式，所述基质包括例如可可脂或水杨酸酯。
适于肺内或鼻施用的制剂具有例如在0.1至500微米范围内的粒度(包括在0.1至500微米范围内的粒度，按以下微米增量，如0.5、1、30微米、35微米等)，其通过经由鼻部通道快速吸入或通过经口吸入从而到达肺泡囊来施用。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。可根据常规方法制备适于气溶胶或干燥粉末施用的制剂，且该制剂可与其它治疗剂(如迄今用于治疗如下所述的病症的化合物)一起递送。
制剂可包装于单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下保存，仅需要在使用之前立即添加无菌液体载体，例如水，以供注射。临时注射溶液和混悬液可从先前所述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂来制备。优选单位剂量制剂是含有日剂量或单位亚日剂量(如上文所述)或其适宜百分率的活性成分的那些。
当结合靶标位于脑中时，本发明的某些实施方案提供一种式I化合物(或其实施方案)，其能够穿过血脑屏障。某些神经退化性疾病与血脑屏障的通透性增加有关，由此式I化合物(或其实施方案)可容易进入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在若干本领域已知的方法将分子转运穿过血脑屏障，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法及基于受体和通道的方法。
转运式I化合物(或其实施方案)穿过血脑屏障的物理方法包括但不限于完全绕过血脑屏障或通过在血脑屏障中形成开口。
绕过方法包括但不限于直接注射到脑中(参见，例如Papanastassiou等人,GeneTherapy 9:398-406,2002)、间质输注/对流增强递送(参见，例如Bobo等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:2076-2080,1994)、以及将递送装置植入脑中(参见，例如Gill等人,Nature Med.9:589-595,2003；及Gliadel WafersTM,GuildfordPharmaceutical)。
在屏障中形成开口的方法包括但不限于超声(参见，例如美国专利公布号2002/0038086)、渗透压(例如，通过施用高渗性甘露糖醇(Neuwelt,E.A.,Implication of theBlood-Brain Barrier and its Manipulation,第1和2卷,Plenum Press,N.Y.,1989))以及通过例如缓激肽或渗透剂A-7的透化作用(参见，例如美国专利号5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)。
转运式I化合物(或其实施方案)穿过血脑屏障的基于脂质的方法包括但不限于将式I化合物(或其实施方案)包裹在偶联到抗体结合片段上的脂质体中，所述抗体结合片段结合至血脑屏障的血管内皮上的受体(参见，例如美国专利申请公布号2002/0025313)；将式I化合物(或其实施方案)包被在低密度脂蛋白颗粒(参见，例如美国专利申请公布号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见，例如美国专利申请公布号2004/0131692)中。
转运式I化合物(或其实施方案)穿过血脑屏障的基于受体和通道的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻断剂以增加血脑屏障的透过性(参见，例如美国专利申请公布号2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见，例如美国专利申请公布号2005/0089473)、抑制ABC药物转运蛋白(参见，例如美国专利申请公布号2003/0073713)；用转铁蛋白包被式I化合物(或其实施方案)并调节一种或多种转铁蛋白受体的活性(参见，例如美国专利申请公布号2003/0129186)以及阳离子化所述抗体(参见，例如美国专利号5,004,697)。
关于脑内使用，在某些实施方案中，化合物可通过输注到CNS的储液室中来连续施用，但弹丸注射也是可接受的。抑制剂可施用于脑室中或另外引入CNS或脊髓液中。施用可通过利用留置导管和连续施用手段如泵来进行，或者其可通过植入、例如脑内植入持续释放媒介物来施用。更具体地，抑制剂可经由长期埋植套管来注射或在渗透性微型真空泵的帮助下长期输注。可获得通过小管递送蛋白质进入脑室的皮下泵。高度复杂的泵可通过皮肤再填充，并在没有外科干预的情况下设定其递送速率。涉及皮下泵装置或通过完全埋植的药物递送系统进行的持续脑室内灌注的合适的施用方案和递送系统的例子是用于阿尔茨海默氏病患者和帕金森氏病的动物模型以多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂施用的那些例子，如Harbaugh,J.Neural Transm.Suppl.24:271,1987；及DeYebenes等人,Mov.Disord.2:143,1987中所述。
可以根据良好医疗实践配制、给予和施用本发明中使用的式I化合物(或其实施方案)。在本上下文中所考虑到的因素包括被治疗的具体病症、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用时间的安排及开业医生已知的其它因素。式I化合物(或其实施方案)无需、但任选地与目前用于预防或治疗所讨论病症的一种或多种药剂一起配制。这种其它药剂的有效量可取决于存在于制剂中的本发明化合物的量、病症或治疗的类型及以上论述的其它因素。
这些物质通常以与本文所述的相同剂量和施用途径使用，或以约1至99％本文所述的剂量，或以凭经验/临床上确定为适当的任何剂量和任何途径使用。
关于疾病的预防或治疗，式I化合物(或其实施方案)(当单独或与其它药剂组合使用时)的适当剂量将取决于待治疗的疾病类型、化合物的性质、疾病的严重程度和进程、化合物是出于预防性还是治疗性目的而施用、前期治疗、患者的临床病史及对化合物的反应、以及主治医生的判断。化合物适合一次性或在一系列治疗中施用于患者。根据疾病的类型和严重程度，约1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)的化合物可为初始候选剂量以供施用于患者，不管是通过例如一次或多次单独的施用抑或通过连续输注。典型的日剂量范围可为约1μg kg至100mg/kg或更多，这取决于以上提及的因素。对于几天或更长时间的重复性施用，根据具体情况，通常应维持治疗直至出现所希望的抑制疾病症状的效果。式I化合物(或其实施方案)的一个示例性剂量范围将为约0.05mg/kg至约10mg/kg。因此，可向患者施用约0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或其任何组合)中的一个或多个剂量。这样的剂量可以间歇施用，例如每周或每三周(例如，使患者接受约2至约20个、或例如约6个剂量的抗体)。可施用初始较高负荷剂量，接着是一个或多个较低剂量。示例性给药方案包括施用约4mg/kg的初始负荷剂量，接着是每周维持剂量约2mg kg的化合物。然而，其它给药方案也是适用的。这种治疗的进展容易通过常规的技术和测定方法来监控。
其它典型的日剂量范围可为例如约1g/kg至高达100mg/kg或更多(例如，约1μg kg至1mg/kg、约1μg/kg至约5mg/kg、约1mg kg至10mg/kg、约5mg/kg至约200mg/kg、约50mg/kg至约150mg/mg、约100mg/kg至约500mg/kg、约100mg/kg至约400mg/kg及约200mg/kg至约400mg/kg)，这取决于以上提及的因素。通常，临床医师将施用化合物直到达到实现所治疗的疾病或病状的一种或多种症状的改善或最佳消除的剂量。这种治疗的进展容易通过常规的测定方法来监控。本文所提供的一种或多种药剂可一起施用或在不同时间施用(例如，先施用一种药剂，之后施用第二种药剂)。可使用不同的技术向受试者施用一种或多种药剂(例如，一种药剂可经口施用，而第二种药剂可经由肌内注射或鼻内施用)。可施用一种或多种药剂以便所述一种或多种药剂在受试者中同时具有药理作用。或者，可施用一种或多种药剂，以便首先施用的药剂的药理活性在施用一种或多种其次施用的药剂(例如，1、2、3或4种其次施用的药剂)之前终止。
适应症和治疗方法
本发明化合物在哺乳动物(例如人)中通过电压依赖性钠通道调节离子流，优选抑制离子流。任何这种调节(不管其是部分抑或完全抑制或阻止离子流)在本文中有时称为“阻断”，且相应的化合物称为“阻断剂”或“抑制剂”。一般说来，本发明化合物通过抑制钠通道的电压依赖性活性向下调节钠通道的活性，和/或通过阻止钠通道活性如离子流减少或阻止穿过细胞膜的钠离子流。
本发明化合物通过电压依赖性钠通道抑制离子流。一方面，所述化合物为钠通道的状态或频率依赖性调节剂，在静息/关闭状态下具有低亲和力且在失活状态下具有高亲和力。不受任何特定理论约束，认为这些化合物很可能以类似于针对其它状态依赖性钠通道阻断剂所述的方式与位于通道的钠传导孔的内腔中的重叠位点相互作用(Cestèle,S.,等人,同上)。这些化合物还可能与内腔外的位点相互作用并通过通道孔对钠离子传导产生变构作用。
这些结果中的任何结果最终可带来由这些化合物所提供的整体治疗益处。
因此，本发明化合物为钠通道阻断剂且因此适用于治疗哺乳动物(例如人)及其它生物体中的疾病和病状，包括为异常电压依赖性钠通道生物活性的结果或可通过调节电压依赖性钠通道生物活性改善的所有疾病和病状。具体说来，本发明化合物，即式(I)化合物和实施方案和(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)适用于治疗哺乳动物(例如人)中的疾病和病状，这些疾病和病状为异常电压依赖性NaV1.7生物活性的结果或可通过调节、优选抑制NaV1.7生物活性而得到改善。在某些方面中，本发明化合物选择性地抑制NaV1.7超过NaV1.5。
如本文所定义，钠通道介导的疾病或病状是指哺乳动物(优选人)中的疾病或病状，其在调节钠通道后得以改善并且包括但不限于疼痛、中枢神经病状，如癫痫、焦虑、抑郁和双相性疾病；心血管病状，如心律失常、心房纤维性颤动和心室纤维性颤动；神经肌肉病状，如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经外伤和多发性硬化症的神经保护；以及通道病，如红斑性肢痛症和家族性直肠疼痛综合征。
一方面，本发明涉及化合物、药物组合物以及使用所述化合物和药物组合物用于治疗哺乳动物(优选人)中的钠通道介导的疾病的方法，优选与以下有关的疾病和病状：疼痛、中枢神经病状，如癫痫、焦虑、抑郁和双相疾病；心血管病状，如心律失常、心房纤维性颤动和心室纤维性颤动；神经肌肉病状，如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经外伤和多发性硬化症的神经保护；以及通道病，如红斑性肢痛症和家族性直肠疼痛综合征，所述方法通过向需要这类治疗的哺乳动物、例如人施用有效量的钠通道阻断剂、调节剂、尤其抑制剂来进行。
钠通道介导的疾病或病状还包括与HIV有关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、舌咽神经痛、继发于转移性浸润的神经病变、德尔肯氏病、丘脑损伤、高血压、自身免疫疾病、哮喘、药物成瘾(例如，阿片制剂、苯并二氮杂安非他明、古柯碱、乙醇、丁烷吸入)、阿尔茨海默氏病、痴呆、年龄相关记忆损伤、科尔萨科夫综合征、再狭窄、排尿功能障碍、失禁、帕金森氏病、脑血管缺血、神经症、胃肠疾病、镰状细胞性贫血、移植排斥、心力衰竭、心肌梗塞、再灌注损伤、间歇性跛行、绞痛、惊厥、呼吸病症、大脑或心肌缺血、长QT综合征、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速、眼科疾病、痉挛、痉挛性截瘫、肌病、重症肌无力、先天强直性肌痉挛、高钾血性周期性瘫痪、低钾性周期性瘫痪、脱发、焦虑症、精神病症、狂躁、妄想狂、季节性情感障碍、恐慌症、强迫症(OCD)、恐怖症、孤独症、艾斯伯格综合征(Aspergers Syndrome)、雷特氏综合征(Retts syndrome)、瓦解性障碍、注意力缺陷障碍、攻击力、冲动控制障碍、血栓形成、子痫前症、充血性心力衰竭、心搏停止、弗立特里希氏共济失调、脊髓小脑共济失调、脊髓病、神经根病、全身性红斑狼疮、肉芽肿病、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊髓小脑共济失调、阵发性共济失调、肌纤维颤搐、进行性苍白球萎缩、进行性核上麻痹和痉挛、外伤性脑损伤、脑水肿、脑积水损伤、脊髓损伤、神经性厌食、食欲过盛、普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、肥胖症、视神经炎、白内障、视网膜出血、缺血性视网膜病变、色素性视网膜炎、急性和慢性青光眼、黄斑变性、视网膜动脉闭塞、舞蹈病、亨廷顿氏舞蹈病、脑水肿、直肠炎、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏、结节病、肠易激综合征、图雷特综合征(Tourette syndrome)、莱施奈恩二氏综合症(Lesch-Nyhan Syndrome)、布鲁加综合征(Brugado syndrome)、利德尔综合征(Liddle syndrome)、克罗恩病、多发性硬化症和与多发性硬化症(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、播散性硬化、糖尿病性神经病变、外周神经病变、夏-马-图综合征(charcot marie tooth syndrome)、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、假性痛风、动脉粥样硬化、发作性张力障碍、肌无力综合征、肌强直、肌强直性营养不良、肌营养不良、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、心理障碍、甲状腺机能减退、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关病、家族性红斑性肢痛病、原发性红斑性肢痛病、直肠疼痛、癌症、癫痫、局部和全身强直性癫痫发作、发热性癫痫发作、失神发作(癫痫小发作)、肌阵挛性发作、失张力性发作、阵挛性发作、伦-加综合征(Lennox Gastaut)、韦斯特综合征(婴儿痉挛症)、抗多种抗生素发作、发作预防(抗癫痫发生药)、家族性地中海热综合征、痛风、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经外伤引起的局部缺血状况下的神经保护、快速性心律失常、心房纤维性颤动和心室纤维性颤动以及全身或局部麻醉剂。
如本文所用，术语“疼痛”是指所有类别的疼痛且经辨认包括但不限于：神经性疼痛、炎性疼痛、伤害感受性疼痛、特发性疼痛、神经痛、口面疼痛、烧伤疼痛、灼口综合征、躯体疼痛、内脏疼痛、肌筋膜痛、牙痛、癌症疼痛、化疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、分娩阵痛、慢性区域性疼痛综合征(CRPS)、交感反射性营养不良、臂丛撕脱伤、神经源性膀胱、急性疼痛(例如，肌骨胳和术后疼痛)、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、与头痛有关的病状、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤、中风后疼痛、丘脑损伤、神经根病、HIV疼痛、疱疹后疼痛、非心源性胸痛、肠易激综合征以及与肠紊乱和消化不良有关的疼痛及其组合。
此外，钠通道阻断剂除疼痛之外还具有其它临床用途。本发明因此还涉及化合物、药物组合物以及使用所述化合物和药物组合物治疗疾病或病状如癌症和搔痒症(痒病)的方法。
搔痒症常被称为痒病，是一种常见的皮肤病。尽管搔痒症的确切原因是复杂的且没被完全了解，但长期以来有证据表明痒病涉及感觉神经元，特别是C纤维，类似于介导疼痛的那些(Schmelz,M.,等人,J.Neurosci.(1997),17:8003-8)。具体说来，据信通过电压门控钠通道的钠流是从皮肤传播痒感所必需的。瘙痒冲动的传播会带来不愉快的感觉，这种感觉会引起人们抓挠的欲望或反射。
引发痒病的多个原因和电学途径是已知的。在人中，搔痒症可由组胺或PAR-2激动剂如mucunain引发，这些物质激活不同的C纤维群(Namer,B.,等人,J.Neurophysiol.(2008),100:2062-9)。已知多种神经营养肽在动物模型中介导痒病(Wang,H.和Yosipovitch,G.,International Journal of Dermatology(2010),49:1-11)。痒病也可由阿片类物质引发，证据是来自疼痛反应的不同药理学。
在痒病与疼痛反应之间存在复杂的相互作用，部分是由来自皮肤的重叠感觉输入(Ikoma,A.,等人,Arch.Dermatol.(2003),139:1475-8)以及由疼痛和搔痒症两者的多种病因所引起。疼痛反应可通过增强中枢敏化使痒病加剧或可导致疼痛性抓挠的抑制。尤其当疼痛反应不存在时会出现严重形式的慢性痒病，如在疱疹后痒病的情况下(Oaklander,A.L.,等人,Pain(2002),96:9-12)。
本发明化合物还可适用于治疗搔痒症。用电压门控钠通道(特别是NaV1.7)的抑制剂治疗痒病的原理如下：
感受瘙痒能刺激物的C纤维中电活性的传播需要通过电压门控钠通道的钠进入。
NaV1.7在C纤维和人皮肤的角质形成细胞中表达(Zhao,P.,等人,Pain(2008),139:90-105)。
引起红斑性肢痛病的NaV1.7的功能突变(L858F)的获得也是慢性痒病的原因(Li,Y.,等人,Clinical and Experimental Dermatology(2009),34:e313-e4)。
慢性痒病可通过用钠通道阻断剂(如局部麻醉剂利多卡因)的治疗而减轻(Oaklander,A.L.,等人,Pain(2002),96:9-12；Villamil,A.G.,等人,The AmericanJournal of Medicine(2005),118:1160-3)。在这些报道中，利多卡因当静脉内或局部(Lidoderm贴片)施用时是有效的。利多卡因可在全身施用时达成的血浆浓度下具有多种活性，但是当局部施用时，血浆浓度仅为约1μM(Center for Drug Evaluation and ResearchNDA 20-612)。在这些浓度下，利多卡因对钠通道阻断有选择性并且抑制C纤维中的自发性电活性和动物模型中的疼痛反应(Xiao,W.H.和Bennett,G.J..Pain(2008),137:218-28)。痒病或皮肤刺激的类型包括但不限于：
牛皮癣搔痒、因血液透析所致的搔痒、疟原性搔痒、以及由皮肤病(例如接触性皮炎)、全身疾病、神经病变、精神性因素或其混合所引起的瘙痒；
由变应性反应、虫咬、超敏反应(例如干燥皮肤、痤疮、湿疹、牛皮癣)、炎性病状或损伤所引起的瘙痒；
与外阴前庭炎有关的瘙痒；以及
由施用另一种治疗剂如抗生素、抗病毒剂和抗组胺剂所引起的皮肤刺激或炎症效应。
本发明化合物还适用于治疗哺乳动物(优选人)中的某些癌症，如激素敏感性癌、如前列腺癌(腺癌)、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和甲状腺肿瘤形成。已显示电压门控钠通道在前列腺和乳腺癌细胞中表达。新生儿NaV1.5的上调作为人乳腺癌中转移过程的不可缺少的一部分出现并且既可用作转移性表型的新型标记也可充当治疗靶标(Clin.Cancer Res.(2005),Aug.1；11(15):5381-9)。电压门控钠通道α亚基(具体来说NaV1.7)的功能性表达与前列腺癌(CaP)中的强体外转移潜力有关。使用对钠通道α亚基有特异性的抗体进行的电压门控钠通道α亚基免疫染色在前列腺组织中是明显的并且在CaP中比在非CaP患者中显著更强(Prostate Cancer Prostatic Dis.,2005；8(3):266-73)。还参见Diss,J.K.J.,等人,Mol.Cell.Neurosci.(2008),37:537–547及Kis-Toth,K.,等人,The Journal ofImmunology(2011),187:1273–1280。
鉴于以上，在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗哺乳动物或保护哺乳动物以免患上钠通道介导的疾病(尤其是疼痛)的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物(尤其是人)施用治疗有效量的本发明化合物或包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物调节一个或多个电压依赖性钠通道的活性。
在另一实施方案中，本发明为一种治疗哺乳动物(优选人)的疾病或病状的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病和精神疾病及其组合，且其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物的实施方案，其中本发明化合物呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；或施用包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中本发明化合物呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
此实施方案的一个实施方案为其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、分娩阵痛、神经源性膀胱、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤及其组合。
此实施方案的另一实施方案为其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：与HIV有关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏、结节病、肠易激综合征、克罗恩氏病、与多发性硬化症(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、发作性张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺机能减退、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛病、原发性红斑性肢痛病、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分和全身强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经外伤引起的局部缺血状况下的神经保护、快速性心律失常、心房纤维性颤动和心室纤维性颤动。
本发明的另一实施方案为一种治疗而非预防哺乳动物中的疼痛的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物，其中本发明化合物呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；或施用包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中本发明化合物呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
此实施方案的一个实施方案为一种方法，其中所述疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、分娩阵痛、牙痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、家族性红斑性肢痛病、原发性红斑性肢痛病、家族性直肠疼痛或纤维肌痛及其组合。
此实施方案的另一实施方案为一种方法，其中所述疼痛与选自以下的疾病或病状有关：HIV、HIV治疗诱发的神经病变、热敏、结节病、肠易激综合征、克罗恩氏病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、糖尿病性神经病变、外周神经病变、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、发作性张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺机能减退、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、神经源性膀胱、溃疡性结肠炎、癌症、癫痫、部分和全身强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、由中风或神经外伤引起的局部缺血状况、快速性心律失常、心房纤维性颤动和心室纤维性颤动。
本发明的另一实施方案为通过抑制哺乳动物通过电压依赖性钠通道的离子流来治疗哺乳动物(优选人)中的疼痛的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物的实施方案，其中本发明化合物呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；或施用包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中本发明化合物呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明的另一实施方案为治疗哺乳动物(优选人)中的搔痒症的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物的实施方案，其中本发明化合物呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；或施用包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中本发明化合物呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明的另一实施方案为治疗哺乳动物(优选人)的癌症的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物的实施方案，其中本发明化合物呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；或施用包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中本发明化合物呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明的另一实施方案为在哺乳动物的细胞中通过电压依赖性钠通道减少离子流的方法，其中所述方法包括使细胞与如上所述的本发明化合物的一个实施方案接触，所述化合物呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明的另一实施方案为在哺乳动物中较之第二电压门控钠通道选择性地抑制第一电压门控钠通道的方法，其中所述方法包括向哺乳动物施用抑制量的式(I)化合物或式(I)化合物的一个实施方案。
本发明的另一实施方案为与NaV1.5相比选择性地抑制哺乳动物或哺乳动物细胞中的NaV1.7的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用抑制量的式(I)化合物或其实施方案的一个实施方案。
对于与治疗哺乳动物的疾病和病状有关描述的以上实施方案中的每个，本发明还相关地包括用作治疗所述疾病和病状的药剂的式I化合物或其实施方案。
对于与治疗哺乳动物的疾病和病状有关描述的以上实施方案中的每个，本发明还相关地包括式I化合物或其实施方案用于制造供治疗所述疾病和病状用的药剂的用途。
本发明的另一实施方案为使用式(I)化合物作为体外或体内测定中的标准或对照的方法，所述体外或体内测定是用于确定测试化合物在调节电压依赖性钠通道中的功效。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物通过用具有不同原子质量或质量数的原子取代其中的一个或多个原子被同位素标记。这种同位素标记的(即放射性同位素标记的)式(I)化合物被认为在本发明的范围内。可掺入式(I)化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些同位素标记的化合物适用于通过表征例如钠通道(尤其NaV1.7)上的作用位点或模式或对钠通道(尤其NaV1.7)上的药理学重要作用位点的结合亲和力来帮助测定或测量化合物的有效性。某些同位素标记的式(I)化合物(例如，掺入了放射性同位素的那些)适用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到其易于掺入和现成的检测方法，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别适用于此目的。
用重同位素如氘(即2H)的取代可由于更大的代谢稳定性，例如延长的体内半衰期或降低的剂量要求而提供某些治疗优点且因此在一些情况下可为优选的。
用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N的取代可适用于正电子发射断层扫描(PET)研究中以用于检查底物受体占有率。同位素标记的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规方法或通过类似于以下阐述的实施例中所述的工艺，使用适当的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂来制备。
测试化合物
使用下文所述的测定来确定本发明化合物在介导、特别是抑制钠通道离子流中的评价。或者，化合物在治疗人病状和疾病中的评价可在工业标准动物模型中建立，所述动物模型显示了化合物在治疗疼痛中的功效。已经开发了人神经性疼痛病状的动物模型，该模型在一段持续的时间段内产生可重现的感觉缺陷(异常性疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛)，它们可通过感官检验来评价。通过建立所存在的机械、化学和温度诱发的异常性疼痛和痛觉过敏的程度，可对在人中观察到的若干病理生理状况进行建模以便容许评价药物疗法。
在外周神经损伤的大鼠模型中，受伤神经的异位活性对应于疼痛行为体征。在这些模型中，在不影响全身行为和运动功能的浓度下，静脉内施用钠通道阻断剂和局部麻醉剂利多卡因可抑制异位活性并逆转触觉异常性疼痛(Mao,J.和Chen,L.L,Pain(2000),87:7-17)。在这些大鼠模型中有效的剂量的异速比例转化成类似于显示在人中有效的剂量(Tanelian,D.L.和Brose,W.G.,Anesthesiology(1991),74(5):949-951)。此外，利多卡因的一种皮肤贴片应用形式，是目前经FDA批准的用于疱疹后神经痛的治疗(Devers,A.和Glaler,B.S.,Clin.J.Pain(2000),16(3):205-8)。
本发明容易提供用于鉴别适用作治疗剂的钠通道调节剂的许多不同手段。使用以下多种体外和体内测定来评价钠通道调节剂的鉴别：例如，测量电流、测量膜电位、测量离子流(例如钠或胍盐)、测量钠浓度、测量第二信使和转录水平、以及使用例如电压敏感型染料、放射性示踪剂和膜片钳电生理学。
一种这样的方案涉及筛选具有调节钠通道活性的能力的化学试剂，由此将其鉴别为调节剂。
Bean等人,J.General Physiology(1983),83:613-642及Leuwer,M.,等人,Br.J.Pharmacol(2004),141(1):47-54中描述的典型测定使用膜片钳技术来研究通道行为。这样的技术是本领域技术人员已知的，并且可使用当前技术来开发成低或中等通量测定以用于评价化合物调节钠通道行为的能力。
测试化合物的通量是选择有待使用的筛选测定中的一个重要考虑因素。在其中要测试几十万种化合物的一些策略中，不希望使用低通量方法。然而，在其它情况下，低通量满足了对于有限数量的化合物之间的重要差异的鉴别。常常必需组合测定类型来鉴别特定的钠通道调节化合物。
使用膜片钳技术的电生理学测定被当作钠通道化合物相互作用的详细表征的黄金标准，并且如Bean等人,同上及Leuwer,M.,等人,同上中所述。存在一种手动低通量筛选(LTS)方法，每天可比较2-10种化合物；最近开发的一种自动中等通量筛选(MTS)，每天20-50个膜片(即化合物)；以及一项来自Molecular Devices Corporation(Sunnyvale,CA)的技术，其允许以每天1000-3000个膜片(即化合物)进行自动高通量筛选(HTS)。
一种自动膜片钳系统利用平面电极技术来提高发现药物的速率。平面电极能够实现高电阻的、细胞连接的密封，继之以稳定的、低噪声全细胞记录，其与常规记录相当。合适的仪器为PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc,Union City,CA)。将包括粘附细胞以及在悬浮液中自发生长的细胞的多种细胞系和培养技术针对密封成功率和稳定性来分级。稳定地表达高水平的相关钠离子通道的永生化细胞(例如HEK和CHO)可适应高密度悬浮液培养。
可选择其它测定，其容许研究者鉴别阻断通道的特定状态(如打开状态、关闭状态或静息状态)或阻断打开到关闭、关闭到静息或静息到打开的转变的化合物。本领域技术人员通常熟悉这类测定。
结合测定也是可利用的。设计包括传统的基于放射性滤器的结合测定或基于共焦的荧光系统，可获自Evotec OAI group of companies(Hamburg,Germany)，两者都是HTS。
还可使用放射性流测定。在此测定中，用藜芦定或乌头碱刺激通道打开并用毒素保持其在稳定的打开状态下，并且通过其阻止离子流的能力来鉴别通道阻断剂。该测定可使用放射性22[Na]和14[C]胍离子作为示踪剂。活细胞中的FlashPlate&Cytostar-T板避免分离步骤且适用于HTS。闪烁板技术还提高了此方法对HTS的适用性。因为测定的功能方面，所以信息量相当良好。
又一形式使用可获自Molecular Dynamics(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ的一个分支)的FLIPR系统膜电位试剂盒(HTS)测量膜电位的重新分布。此方法限于减缓膜电位变化。一些问题可由化合物的荧光背景造成。测试化合物还可直接影响细胞膜的流动性并造成胞内染料浓度的增加。仍然，因为测定的功能方面，所以信息量相当良好。
钠染料可用于测量钠离子通过通道流入的速率或量。这类测定提供关于潜在通道阻断剂的极高信息量。该测定为功能性的并且直接测量Na+流入。CoroNa红、SBFI和/或钠绿(Molecular Probes,Inc.Eugene OR)可用于测量Na流入；全部都是Na反应性染料。它们可与FLIPR仪器组合使用。这些染料在筛选中的使用先前未曾在文献中有描述。钙染料在此形式中也具有潜能。
在另一测定中，基于FRET的电压传感器用于测量测试化合物直接阻断Na流的能力。可商购获得的HTS系统包括VIPRTM II FRET系统(Life Technologies或AuroraBiosciences Corporation,San Diego,CA，Vertex Pharmaceuticals,Inc.的一个分支)，其可结合FRET染料使用，该染料也可获自Aurora Biosciences。该测定测量对电压变化的次第二反应。不需要对通道功能进行修饰。该测定测量去极化和超极化，并提供用于定量的比率度量输出。此测定的价格稍微较低的MTS型式采用FLEXstationTM(Molecular DevicesCorporation)结合来自Aurora Biosciences的FRET染料。测试本文所公开的化合物的其它方法也是本领域技术人员容易知晓并利用的。
然后在多种体内模型中测试由此鉴别的调节剂，以便确定它们是否能在极少的不良事件下减轻疼痛，特别是慢性疼痛或其它病状，如癌症和搔痒症(痒病)。如下在生物测定部分中描述的测定适用于评价本发明化合物的生物活性。
通常，由其IC50值(“抑制性浓度-50％”)来表示本发明化合物的功效，IC50值是在特定的时间段上实现靶钠通道活性的50％抑制所需的化合物的量的量度。例如，在本文所述的膜片电压钳NaV1.7电生理学测定中，本发明的代表性化合物显示IC50范围为小于100纳摩尔至小于10微摩尔。
在本发明的另一方面中，本发明化合物可在体外或体内研究中用作用于比较目的的示例性药剂，以便发现同样适用于治疗本文所公开的各种疾病或保护以免患上这些疾病的其它化合物。
本发明的另一方面涉及抑制生物样品或哺乳动物(优选人)中的NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性，优选NaV1.7活性，所述方法包括向哺乳动物(优选人)施用式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物或使所述生物样品与式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物接触。如本文所用的术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物或其提取物的活组织检查材料；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液、或其它体液或其提取物。
在生物样品中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性的抑制适用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于生物和病理现象中钠离子通道的研究；以及新钠离子通道抑制剂的比较评价。
本发明化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)和/或包含药学上可接受的赋形剂和一种或多种本发明化合物的本文所述的药物组合物可用于制备供治疗哺乳动物的钠通道介导的疾病或病状用的药剂。
组合疗法
本发明化合物可有效地与一种或多种本发明的其它化合物或一种或多种其它治疗剂组合或以其任何组合来治疗钠通道介导的疾病和病状。例如，本发明化合物可与包括但不限于以下的其它治疗剂组合同时、依次或单独地施用：
阿片制剂镇痛剂，例如，吗啡、海洛因、古柯碱、脱氢吗啡、利富吩、莱瓦洛芬、羟考酮、可待因、二氢可待因、丙氧芬、纳美芬、芬太尼、氢可酮、二氢吗啡酮、度冷丁(meripidine)、美沙酮、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡和喷他佐辛；
非阿片制剂镇痛剂、例如，对乙酰氨基酚、水杨酸盐(例如阿斯匹林)；
非甾族抗炎药物(NSAID)，例如，布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酪洛芬、塞利昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、苯布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酪洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康、纳布美通、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、苯基保泰松、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁和佐美酸；
抗惊厥剂，例如，酰胺咪嗪、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸盐、托吡酯、加巴喷丁和普瑞巴林；
抗抑郁药，如三环抗抑郁药，例如，阿米替林、氯丙咪嗪、去郁敏、丙咪嗪和去甲替林；
COX-2选择性抑制剂，例如，塞利昔布、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、依托考昔和鲁米考昔；
α-肾上腺素能药物，例如，多沙唑嗪、坦索罗辛、可乐宁、胍法新、右美托咪定、莫达非尼和4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰胺基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
巴比妥酸盐镇静剂，例如，异戊巴比妥、阿普比妥、布塔巴比妥、巴比妥、甲苯巴比妥、甲巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、卡马西平、司可巴比妥、他布酮、硫戊巴比妥(theamylal)和硫喷妥钠；
速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如，(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基)]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮杂芳辛并[2,1-g][1,7]-二氮杂萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
煤焦油镇痛剂，具体来说，扑热息痛；
血清素再摄取抑制剂，例如，帕罗西汀、舍曲林、诺氟西汀(氟西汀脱甲基代谢物)、代谢物脱甲基舍曲林、’3氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物脱甲基西酞普兰、依他普仑、d,l-苯氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰度硫平、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺、曲唑酮和费洛克汀；
去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，例如，马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安舍林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬新和维洛沙秦())，特别是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀、具体说来(S,S)-瑞波西汀、及文拉法辛度洛西汀精神安定镇静剂/抗焦虑药；
双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-脱甲基文拉法辛、氯丙咪嗪、氯丙咪嗪代谢物脱甲基氯丙咪嗪、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪；
乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐；
5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼；
代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂；
局部麻醉剂，如脉律定和利多卡因；
皮质类固醇，如地塞米松；
抗心律失常剂，例如，脉律定和苯妥英；
毒蕈碱拮抗剂，例如，托特罗定、丙哌维林、曲司氯胺(tropsium t chloride)、达非那新、索利那新、替米维林和异丙托铵；
大麻类；
辣椒素受体激动剂(例如，resinferatoxin)或拮抗剂(例如，辣椒平)；
镇静剂，例如，导眠能、安宁、安眠酮和氯醛比林；
抗焦虑药，如苯并二氮杂
抗抑郁剂，如米氮平，
局部药剂(例如，利多卡因、辣椒素和resiniferotoxin)；
肌肉松弛药，如苯并二氮杂巴氯芬、肌安宁、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫和邻甲苯海明；
抗组胺药或H1拮抗剂；
NMDA受体拮抗剂；
5-HT受体激动剂/拮抗剂；
PDEV抑制剂；
胆碱能(烟碱)镇痛剂；
α-2-δ配体；
前列腺素E2亚型拮抗剂；
白细胞三烯B4拮抗剂；
5-脂氧合酶抑制剂；以及
5-HT3拮抗剂。
可使用这类组合治疗和/或预防的钠通道介导的疾病和病状包括但不限于中枢和外周介导性、急性、慢性、神经性疼痛以及与疼痛有关的其它疾病及其它中枢神经病症，如癫痫、焦虑、抑郁和双相疾病；或心血管病症，如心律失常、心房纤维性颤动和心室纤维性颤动；神经肌肉失调，如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经外伤和多发性硬化症的神经保护；以及通道病，如红斑性肢痛症和家族性直肠疼痛综合征。
如本文所用，“组合”是指一种或多种本发明化合物与一种或多种本发明的其它化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或排列。除非上下文另外明确指出，否则“组合”还包括同时或依次递送本发明化合物和一种或多种治疗剂。除非上下文另外明确指出，否则“组合”可包括本发明化合物和另一治疗剂的剂型。除非上下文另外明确指出，否则“组合”可包括本发明化合物和另一治疗剂的施用途径。除非上下文另外明确指出，否则“组合”可包括本发明化合物和另一治疗剂的制剂。剂型、施用途径和药物组合物包括但不限于本文所述的那些。
参考以下实施例可以更充分地理解本发明。然而，它们不应被视为限制本发明的范围。
实施例
这些实施例用来向熟练技术人员提供关于制备和使用本发明的化合物、组合物及方法的指导。虽然描述了本发明的具体实施方案，但熟练技术人员应理解可在不背离本发明的精神和范围下作出各种改变和修改。
在所述实施例中的化学反应可容易适于制备本发明的许多其它化合物，并且用于制备本发明化合物的替代方法被认为在本发明的范围内。例如，根据本发明的非例示性化合物的合成可以成功地通过对本领域技术人员显而易见的改进来进行，例如，通过恰当地保护干扰性基团，通过利用本领域中已知的其它合适的试剂，通过用除所述那些以外的其它合适的试剂适当地保护干扰性基团，和/或通过进行反应条件的常规改进来进行。
在以下实施例中，除非另外指出，否则所有温度都以摄氏度示出。除非另外指出，否则可商购获得的试剂购自供应商如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，并且不经进一步纯化直接使用。下面提到的反应通常是在下列条件下进行的：在氮气或氩气的正压下或带有干燥管(除非另有说明)，在无水溶剂中，且反应烧瓶通常装有橡胶隔片，以通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿是烘干的和/或热干燥的。1H NMR光谱是在以下条件下获得：在氘化的CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶剂溶液(以ppm报告)中，使用三甲硅烷(TMS)或残余的非氘化溶剂峰作为参考标准。当报告峰的多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。偶合常数在给出时，以Hz(赫兹)报告。
用于描述试剂、反应条件或仪器的所有缩写旨在与“List of standardabbreviates and acronyms”中所阐述的定义一致。使用ChemDraw命名程序的结构命名特征获得本发明的离散化合物的化学名称。
LCMS分析方法
使用三种不同的LC/MS条件分析最终化合物，其中UV检测器在214nm和254nm下监测，且质谱在ESI+电离模式下扫描110-800amu。
LC/MS方法A(8.0min LC-MS Run)：XBridge C18柱(4.6×50mm，3.5μm，40℃)；流动相：A＝10mM碳酸氢铵水溶液，B＝乙腈；梯度：0.0-8.0min，5％-95％B；流率＝1.2mL/min。
LC/MS方法B(8.0min LC-MS Run)：XBridge C18柱(4.6×50mm，3.5μm，40℃)；流动相：A＝0.1％氨水溶液，B＝乙腈；梯度：0.0-8.0min，5％-95％B；流率＝1.2mL/min。
LC/MS方法C(8.0min LC-MS Run)：XBridge C18柱(4.6×50mm，3.5μm，40℃)；流动相：A＝0.1％TFA水溶液，B＝乙腈；梯度：0.0-8.0min，5％-95％B；流率＝1.2mL/min。
LC/MS方法D：Agilent SB C18,2.1x30mm，1.8μm；流动相：A水(0.05％TFA)，BCH3CN(0.05％TFA)；梯度：3％B(0.3min)，接着是3-95％B(6.5min)，95％B(1.5min)；流率：0.4mL/min；烘箱温度25℃。
LC/MS方法E：Acquity BEH C18,2.1x50mm，1.8μm；流动相：A水(0.1％FA)，B CH3CN(0.1％FA)；梯度：3％B(0.4min)，接着是3-95％B(7.5min)，95％B(0.5min)；流率：0.5mL/min；烘箱温度25℃。
LC/MS方法F：Agilent SB C18,2.1x30mm，1.8μm；流动相：A水(0.05％TFA)，BCH3CN(0.05％TFA)；梯度：3％B(0.3min)，接着是3-95％B(6.5min)，95％B(1.5min)；流率：0.4mL/min；烘箱温度25℃。
LC/MS方法G：Acquity BEH C18,2.1x50mm，1.8μm；流动相：A水(0.1％FA)，B CH3CN(0.1％FA)；梯度：3％B(0.4min)，接着是3-95％B(7.5min)，95％B(0.5min)；流率：0.5mL/min；烘箱温度25℃。
缩写
MeCN 乙腈
EtOAc 乙酸乙酯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DEA 二乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
FA 甲酸
IPA 异丙醇
TFA 三氟乙酸
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱
LCMS 液相色谱质谱
MeOH 甲醇
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
RPHPLC 反相高压液相色谱
RT 保留时间
THF 四氢呋喃
实施例1
合成1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1.制备6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲腈
向5-溴代-6-氟-3-甲基-1H-吲唑(9.0g，39.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加氰化锌(10.0g 85.0mmol)。在氮气下使烧瓶脱气并添加四(三苯基膦)钯(0)(9.00g，7.80mmol)。将反应混合物在100℃下加热16h，冷却至环境温度并倒入水(100mL)与饱和氯化钠(100mL)的混合物中。将混合物用二氯甲烷(3x 100mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并在用含有10％氨的己烷溶液的0-100％乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶柱上纯化残余物，得到黄色固体状的标题化合物(7.00g，定量产率)：MS(ES+)m/z177.1(M+1)。
步骤2.制备6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸
将6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲腈(0.84g，4.7mmol)、浓盐酸(10mL，37％水溶液)和二甲亚砜(50mL)的混合物在100℃下加热16h。冷却至环境温度之后，滤掉沉淀并在真空下干燥，得到黄色固体状的标题化合物(0.56g，61％产率)：MS(ES-)m/z 193.2(M-1)。
步骤3.制备6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
向6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸(0.56g，2.9mmol)于甲醇(20mL)中的0℃混合物中添加亚硫酰氯(1mL)。将反应混合物加热至回流并持续16h并且冷却至环境温度。在真空中浓缩溶剂。将残余物用乙醚搅拌并将沉淀过滤，得到米色固体状的标题化合物(0.48g，80％产率)：MS(ES+)m/z 209.3(M+1)。
步骤4.制备1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
将6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(0.50g，2.41mmol)、4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.84g，2.89mmol)和碳酸铯(1.60g，4.91mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在80℃下加热16h。将反应冷却至环境温度，然后添加水(10mL)并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并且通过用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱纯化残余物，得到无色胶状的标题化合物(0.38g，40产率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝6.9Hz,1H),7.65(d,J＝12.2Hz,1H),4.80-4.68(m,1H),4.11-4.06(m,2H),3.81(s,3H),3.19-2.79(m,2H),2.51(s,3H),1.91-1.78(m,4H),1.39(s,9H)；MS(ES+)m/z 392.4(M+1)。
步骤5.制备6-氟-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐
向1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(0.38g，0.97mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。在氮气氛下，在环境温度下搅拌反应溶液20h。在真空中浓缩溶液，得到无色固体状的标题化合物(0.41g，定量产率)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(br s,1H),8.74(br s,1H),8.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.62(d,J＝12.1Hz,1H),4.87-4.79(m,1H),3.83(s,3H),3.42-3.39(m,2H),3.05-2.96(m,2H),2.49(s,3H),2.30-2.16(m,2H),2.05-2.00(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-113.5(s,3F)；MS(ES+)m/z292.2(M+1)。
步骤6.制备1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
向(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.50g，2.20mmol)和三乙胺(0.6mL，4.40mmol)于二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液中添加对甲苯磺酰氯(0.50g，2.60mmol)。在环境温度下搅拌反应溶液2小时，然后添加水(20mL)并分离有机层。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物再溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后添加6-氟-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐(0.29g，1.00mmol)和碳酸钾(0.55g，4.00mmol)。在80℃下加热反应混合物16h。将反应冷却至环境温度，然后添加水(10mL)并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过用含有10％异丙醇和10％三乙胺的己烷溶液的0-20％乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到无色胶状的标题化合物(0.25g，50％产率)：MS(ES+)m/z 502.2,504.0(M+1)。
步骤7.制备1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸
将1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(0.25g，0.5mmol)和氢氧化锂(0.40g，5.00mmol)于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中的混合物加热至回流并持续5h。冷却至环境温度之后，将溶液用1M盐酸中和并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的萃取液经无水硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到无色胶状的标题化合物(0.08g，31％产率)：MS(ES+)m/z 488.2,490.1(M+1)。
步骤8.制备1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸(0.0.8g，0.15mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(0.055g，0.35mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.043g，0.35mmol)和甲磺酰胺(0.022g，0.23mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物在环境温度下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过用在含有0.1％三氟乙酸的20-80％乙腈水溶液梯度洗脱的反相HPLC纯化残余物，得到无色固体状的标题化合物(0.050g，58％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(br s,1H),10.10(br s,1H),8.37-8.28(m,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),8.13-8.07(m,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),4.81(br s,1H),4.54(br s,2H),3.62(br s,2H),3.39(s,3H),3.28-3.12(m,2H),2.51(s,3H),2.44-2.23(m,2H),2.20-2.08(m,2H)；MS(ES+)m/z565.1,567.2(M+1)。
实施例2
合成1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用环丙烷磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.056g，63％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(br s,1H),10.03(br s,1H),8.34-8.28(m,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),8.13-8.06(m,1H),7.62(d,J＝12.0Hz,1H),4.80(br s,2H),4.53(br s,2H),3.62(br s,3H),3.28-3.05(m,3H),2.44-2.03(m,5H),1.22-1.06(m,4H)；MS(ES+)m/z592.1,594.1(M+1)。
实施例3
合成N-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用氮杂环丁烷-1-磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.040g，44％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.88(br s,1H),9.99(br s,1H),8.35-8.24(m,1H),8.19(d,J＝6.0Hz,1H),8.13-8.06(m,1H),7.62(d,J＝12.0Hz,1H),4.79(br s,1H),4.53(br s,2H),4.09(t,J＝6.0Hz,4H),3.34-2.95(m,5H),2.41-2.04(m,8H)；MS(ES+)m/z 607.1(M+1)。
实施例4
合成1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1.制备1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
按照实施例1(步骤6)中所述的工序并根据需要用(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇代替(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇而做出一些不重要的改变，获得无色胶状的标题化合物(0.07g，45％产率)：MS(ES+)m/z 500.2,501.9(M+1)。
步骤2.制备1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸(16)
按照实施例1(步骤7)中所述的工序并根据需要用1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)-哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.050g，73％产率)：MS(ES+)m/z 486.1,488.2(M+1)。
步骤3.制备1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.006g，11％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(br s,1H),10.01(br s,1H),8.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.68-7.66(m,3H),7.63(d,J＝12.0Hz,1H),4.81(br s,1H),4.54(br s,2H),3.62(br s,2H),3.39(s,3H),3.28-3.12(m,2H),2.51(s,3H),2.44-2.23(m,2H),2.20-2.08(m,2H)；MS(ES+)m/z 563.0,565.0(M+1)。
实施例5
合成1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸且用环丙烷磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.12g，65％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝6.0Hz,1H),7.67(d,J＝12.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.49(s,1H),7.40(s,1H),7.07-6.83(m,1H),4.65-4.49(m,1H),3.73(s,2H),3.15-2.93(m,3H),2.51(s,3H),2.40-2.20(m,2H),2.22-2.05(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.18-1.05(m,4H)；MS(ES+)m/z590.0,592.0(M+1)。
实施例6
合成N-(环丙基磺酰基)-1-(1-(3,5-二氯苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1.制备1-(1-(3,5-二氯苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
按照实施例1(步骤6)中所述的工序并根据需要用(3,5-二氯苯基)甲醇代替(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇而做出一些不重要的改变，获得无色胶状的标题化合物(0.097g，80％产率)：MS(ES+)m/z452.2,450.2(M+1)。
步骤2.制备1-(1-(3,5-二氯苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸
按照实施例1(步骤7)中所述的工序并根据需要用1-(1-(3,5-二氯苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.097g，81％产率)：MS(ES+)m/z 437.1,439.1(M+1)。
步骤3.制备N-(环丙基磺酰基)-1-(1-(3,5-二氯苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用1-(1-(3,5-二氯苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸且用环丙烷磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.012g，13％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(br s,1H),9.87(br s,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.06(d,J＝12.0Hz,1H),4.80(br s,2H),4.31(br s,3H),3.60-3.40(m,2H),3.15-2.87(m,4H),2.38-2.01(m,4H),1.21-1.04(m,4H)；MS(ES+)m/z 539.1,541.1(M+1)。
实施例7
合成1-(1-(2-溴代-5-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1.制备1-(1-(2-溴代-5-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
按照实施例1(步骤6)中所述的工序并根据需要用(2-溴代-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇代替(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇而做出一些不重要的改变，获得无色胶状的标题化合物(0.32g，60％产率)：MS(ES+)m/z 544.1,546.1(M+1)。
步骤2.制备1-(1-(2-溴代-5-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸
按照实施例1(步骤7)中所述的工序并根据需要用1-(1-(2-溴代-5-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.10g，31％产率)：MS(ES+)m/z 530.1,531.2(M+1)。
步骤3.制备1-(1-(2-溴代-5-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用1-(1-(2-溴代-5-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸且用环丙烷磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.03g，25％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(br s,1H),9.80(br s,1H),8.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.93-7.85(m,1H),7.83-7.72(m,1H),7.60(d,J＝12.0Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),4.82(br s,2H),4.50(br s,3H),3.44-2.92(m,5H),2.39-1.90(m,5H),1.18-1.03(m,4H)；MS(ES+)m/z 633.0,635.0(M+1)。
实施例8
合成1-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
步骤1.制备1-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
按照实施例1(步骤6)中所述的工序并根据需要用(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)甲醇代替(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇而做出一些不重要的改变，获得无色胶状的标题化合物(0.19g，80％产率)：MS(ES+)m/z 483.2,485.1(M+1)。
步骤2.制备1-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸
按照实施例1(步骤7)中所述的工序并根据需要用1-(1-(2-溴代-5-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.12g，67％产率)：MS(ES+)m/z 470.2,472.1(M+1)。
步骤3.制备1-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用1-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸且用环丙烷磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.17g，58％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.16(d,J＝6.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.79-7.66(m,2H),7.67-7.54(m,1H),4.68-4.52(m,1H),3.71(s,2H),3.17-3.04(m,1H),2.53(s,3H),2.41-2.22(m,2H),2.22-2.05(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.17-1.06(m,3H),0.94-0.83(m,3H)；MS(ES+)m/z573.2,575.1(M+1)。
实施例9
合成(R)-N-(环丙基磺酰基)-1-(1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
步骤1.制备4-甲基苯磺酸(S)-1-(3,5-二氯苯基)乙酯
向硼烷二甲硫醚复合物(1.2mL，13.0mmol)于无水四氢呋喃(60mL)中的溶液中添加1M(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷于甲苯(2.1mL，2.1mmol)中的溶液。在环境温度下搅拌45分钟之后，缓慢添加1-(3,5-二氯苯基)乙酮(2.0g，10.6mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液。在环境温度下搅拌16h之后，将反应混合物用甲醇(20mL)淬灭，浓缩至20％其初始体积，用水(100mL)稀释并用二氯甲烷(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用1M盐酸(80mL)、水(80mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到相应的乙醇，其被直接用于下一步。向乙醇(0.41g，2.12mmol)于无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加对甲苯磺酰氯(0.82g，4.27mmol)和三乙胺(1.5mL，11.0mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4h，然后用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱的柱色谱纯化残余物，得到无色固体状的标题化合物(0.19g，27％产率)：MS(ES+)m/z 173.0,175.0(M-171)。
步骤2.制备(R)-1-(1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
向6-氟-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯盐酸盐(0.14g，0.41mmol)和4-甲基苯磺酸(S)-1-(3,5-二氯苯基)乙酯(0.17g，0.49mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.20g，1.4mmol)。将反应混合物加热至90℃并持续16h，然后添加另一份4-甲基苯磺酸(S)-1-(3,5-二氯苯基)乙酯(0.061g，0.18mmol)。在90℃下加热5h之后，将混合物冷却至环境温度，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用含有10％异丙醇和10％三乙胺的己烷溶液的0-20％乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到淡黄色糖浆状的标题化合物(0.15g，80％产率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.26-7.22(m,3H),7.03(d,J＝11.5Hz,1H),4.20-4.11(m,1H),3.93(s,3H),3.44(q,J＝6.7,6.7,6.7Hz,1H),3.17-3.12(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.55(s,3H),2.38-2.08(m,4H),1.98-1.85(m,2H)1.33(d,J＝6.7Hz,3H)；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-112.8(s,1F)；MS(ES+)m/z 464.1,466.1(M+1)。
步骤3.制备(R)-N-(环丙基磺酰基)-1-(1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
向(R)-1-(1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(0.15g，0.33mmol)于四氢呋喃(10mL)中溶液中添加水(5mL)和氢氧化锂(0.084g，3.5mmol)。将反应混合物加热至回流并持续18h，然后冷却至环境温度。将反应混合物用1M盐酸(5mL)酸化并用饱和氯化铵水溶液与水(100mL)的混合物稀释。将混合物用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取并且将合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于无水二氯甲烷(10mL)和无水四氢呋喃(5mL)中，然后添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.20g，1.0mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.12g，0.97mmol)和环丙烷磺酰胺(0.10g，0.83mmol)。将溶液在环境温度下搅拌23h，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(100mL)、盐水(2x 100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用20-80％含有0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液梯度洗脱的反相HPLC纯化残余物，得到无色固体状的标题化合物(0.014g，6％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(brs,1H),9.73(br s,1H),8.14(d,J＝6.8Hz,1H),7.76-7.68(m,3H),7.54(d,J＝11.4Hz,1H),4.77-4.59(m,2H),3.74-3.64(m,1H),3.53-3.42(m,1H),3.11-3.03(m,1H),2.92-2.76(m,2H),2.46(s,3H),2.34-2.06(m,4H),1.64(br s,3H),1.12-1.09(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.5(s,3F),-115.6(s,1F)；MS(ES+)m/z 553.0,555.0(M+1)。
实施例10
合成(S)-N-(环丙基磺酰基)-1-(1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
步骤1.制备(S)-1-(1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
按照实施例9(步骤2)中所述的工序并且根据需要用4-甲基苯磺酸(R)-1-(3,5-二氯苯基)乙酯代替4-甲基苯磺酸(S)-1-(3,5-二氯苯基)乙酯而做出一些不重要的改变，获得淡黄色糖浆状的标题化合物(0.17g，90％产率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.25-7.22(m,3H),7.03(d,J＝11.5Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),3.93(s,3H),3.44(q,J＝6.7,6.7,6.7Hz,1H),3.16-3.11(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.55(s,3H),2.38-2.08(m,4H),1.98-1.85(m,2H)1.32(d,J＝6.7Hz,3H)；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-112.8(s,1F)；MS(ES+)m/z464.1,466.1(M+1)。
步骤2.制备(S)-N-(环丙基磺酰基)-1-(1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照实施例9(步骤3)中所述的工序并且根据需要用(S)-1-(1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替(R)-1-(1-(1-(3,5-二氯苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的三氟乙酸盐形式的标题化合物(0.020g，8％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(br s,1H),9.84(br s,1H),8.14(d,J＝6.8Hz,1H),7.75-7.68(m,3H),7.54(d,J＝11.5Hz,1H),4.77-4.56(m,2H),3.70-3.63(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.11-3.03(m,1H),2.88-2.76(m,2H),2.46(s,3H),2.34-2.07(m,4H),1.64(d,J＝5.5Hz,3H),1.12-1.09(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.5(s,3F),-115.7(s,1F)；MS(ES+)m/z 553.0,555.0(M+1)。
实施例11
合成(R)-1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(26)
步骤1.制备(R)-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
按照实施例1(步骤4)中所述的工序并且根据需要用3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯而做出一些不重要的改变，获得无色胶状的标题化合物(0.50g，21％产率)：MS(ES+)m/z 378.2(M+1)。
步骤2.制备(R)-6-氟-3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐
按照实施例1(步骤5)中所述的工序并且根据需要用(R)-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯而做出一些不重要的改变，获得黄色油状的标题化合物(2.51g，定量产率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.39(d,J＝6.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.10(d,J＝10.8Hz,1H),5.33-5.26(m,1H),3.99(s,3H),3.96-3.69(m,4H),2.78-2.62(m,1H),2.56(s,3H),2.38-2.26(m,1H)；MS(ES+)m/z 278.2(M+1)。
步骤3.制备(R)-1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
按照实施例1(步骤6)中所述的工序并且根据需要用(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇代替(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇且用(R)-6-氟-3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐代替6-氟-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐而做出一些不重要的改变，获得无色胶状的标题化合物(0.10g，29％产率)：MS(ES+)m/z 486.1,488.2(M+1)。
步骤4.制备(R)-1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸
按照实施例1(步骤7)中所述的工序并且根据需要用(R)-1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.075g，80％产率)：MS(ES+)m/z 472.0,474.1(M+1)。
步骤5.制备(R)-1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用(R)-1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸且用环丙烷磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.030g，33％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.97(br s,1H),9.72(br s,1H),8.15,(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.72-7.59(m,2H),7.34(s,1H),5.50(br s,2H),4.50(br s,3H),3.82-3.18(m,6H),2.87-2.17(m,2H),1.22-1.04(m,4H)；MS(ES+)m/z 575.1,577.2(M+1)。
实施例12
合成(R)-1-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1.制备(R)-1-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
按照实施例1(步骤6)中所述的工序并且根据需要用(R)-6-氟-3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐代替6-氟-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐且用(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)甲醇代替(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.14g，29％产率)：MS(ES+)m/z 470.1,472.1(M+1)。
步骤2.制备(R)-1-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸
按照实施例1(步骤7)中所述的工序并且根据需要用(R)-1-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.12g，88％产率)：MS(ES+)m/z 456.2,458.1(M+1)。
步骤3.制备(R)-1-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用(R)-1-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸且用环丙烷磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.025g，17％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.99(br s,1H),8.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.97(br s,1H),7.80-7.73(m,1H),7.67(d,J＝12.0Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),5.38(brs,1H),4.10(br s,2H),3.20-2.80(m,5H),2.52(s,3H),2.17(br s,2H),1.18-1.02(m,5H)；MS(ES+)m/z 559.1,561.1(M+1)。
实施例13
合成1-(1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1.制备1-(1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
在20mL微波小瓶中，添加6-氟-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(0.29g，1.00mmol)、3,6-二氯代-2-(三氟甲基)吡啶(0.32g，1.50mmol)、碳酸铯(1.30g，4.00mmol)和甲苯(10mL)。用氮气使反应混合物脱气，然后添加(2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘)(BINAP)(0.12g，0.20mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.12g，0.20mmol)。将反应混合物在100℃下加热16h，冷却至环境温度，经由硅藻土垫过滤并在真空中浓缩滤液。通过用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱纯化残余物，得到浅黄色固体状的标题化合物(0.15g，32％产率)：MS(ES+)m/z 471.1,473.1(M+1)。
步骤2.制备1-(1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸
按照实施例1(步骤7)中所述的工序并且根据需要用1-(1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.10g，69％产率)：MS(ES+)m/z 456.2,458.1(M+1)。
步骤3.制备1-(1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用1-(1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸且用环丙烷磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.050g，40％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(br s,1H),8.16(d,J＝6.0Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(d,J＝12.0Hz,1H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),5.24(br s,2H),4.99-4.82(m,2H),3.22-3.05(m,3H),2.49(s,3H),2.08-1.88(m,4H),1.20-1.09(m,4H)；MS(ES+)m/z 560.0,562.0(M+1)。
实施例14
合成1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
步骤1.制备1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
按照实施例1(步骤4)中所述的工序并且根据需要用3-碘代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯而做出一些不重要的改变，获得浅黄色固体状的标题化合物(2.34g，66％产率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.04(d,J＝11.1Hz,1H),5.23-5.14(m,1H),4.48-4.36(m,4H),3.93(s,3H),2.56(s,3H),1.46(s,9H)；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-111.4(s,1F)；MS(ES+)m/z 364.1(M+1)。
步骤2.制备1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯盐酸盐
按照实施例1(步骤5)中所述的工序并根据需要用1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯且用4M氢氯酸的1,4-二噁烷溶液代替三氟乙酸而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(2.26g，定量产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.67(br s,1H),9.37(br s,1H),8.30(d,J＝6.9Hz,1H),7.40(d,J＝12.0Hz,1H),5.80-5.70(m,1H),4.19-3.92(m,4H),3.53(s,3H),2.56(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.7(s,1F)；MS(ES+)m/z 264.1(M+1)。
步骤3.制备1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
按照实施例1(步骤6)中所述的工序并根据需要用1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯盐酸盐代替6-氟-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐且用(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇代替(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇而做出一些不重要的改变，获得无色糖浆状的标题化合物(1.16g，33％产率)：MS(ES+)m/z 472.0,474.0(M+1)。
步骤4.制备1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸
按照实施例1(步骤7)中所述的工序并且根据需要用1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.48g，42％产率)：MS(ES+)m/z 458.0,460.0(M+1)。
步骤5.制备1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并且根据需要用1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.11g，31％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.73(br s,1H),10.93(br s,1H),8.20(d,J＝6.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),7.60-7.58(m,2H),5.66(brs,1H),4.55-4.48(m,6H),3.36(s,3H),2.56(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.9(s,3F),-73.8(s,3F),-115.0(s,1F)；MS(ES+)m/z 534.9,536.9(M+1)。
实施例15
合成1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用1-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸且用环丙烷磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得三氟乙酸盐形式的无色固体状的标题化合物(0.10g，29％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.71(br s,1H),10.96(br s,1H),8.19(d,J＝6.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.66(s,1H),7.62-7.59(m,2H),5.66(brs,1H),4.52-4.49(m,6H),3.13-3.04(m,1H),2.57(s,3H),1.13-1.10(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.9(s,3F),-73.7(s,3F),-114.9(s,1F)；MS(ES+)m/z 560.9,562.9(M+1)。
实施例16
合成1-((R)-1-((R)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤1.制备1-((R)-1-((R)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
按照实施例9(步骤2)中所述的工序并且根据需要用(R)-6-氟-3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐代替6-氟-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯盐酸盐而做出一些不重要的改变，获得无色油状的标题化合物(0.33g，62％产率)：MS(ES+)m/z450.0,452.0(M+1)。
步骤2.制备1-((R)-1-((R)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸。
按照实施例1(步骤7)中所述的工序并且根据需要用1-((R)-1-((R)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.32g，99％产率)：MS(ES+)m/z 436.0,438.0(M+1)。
步骤3.制备1-((R)-1-((R)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并且根据需要用1-((R)-1-((R)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.082g，43％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6+1％D2O)δ11.90(s,1H),8.21(d,J＝6.8Hz,1H),7.72-7.61(m,4H),5.58-5.44(m,1H),4.67-4.56(m,1H),4.02-3.67(m,4H),3.50-3.42(m,1H),3.39(s,3H),2.55(s,3H),2.43-2.35(m,1H),1.65(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ES+)m/z 513.0,515.0(M+1)。
实施例17
合成N-(环丙基磺酰基)-1-((R)-1-((R)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用1-((R)-1-((R)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸且用环丙烷磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.070g，35％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),10.88(s,1H),8.21(d,J＝6.8Hz,1H),7.73-7.62(m,4H),5.68-5.41(m,1H),4.72-4.50(m,1H),4.13-3.30(m,5H),3.16-3.07(m,1H),2.56(s,3H),2.43-2.27(m,1H),1.65(d,J＝6.8Hz,3H),1.17-1.12(m,4H)；MS(ES+)m/z 539.0,541.0(M+1)。
实施例18
合成1-((R)-1-((S)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并且根据需要用1-((R)-1-((S)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.058g，32％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),10.81(s,1H),8.21(d,J＝6.5Hz,1H),7.74-7.69(m,4H),5.56-5.47(m,1H),4.70-4.56(m,1H),3.87-3.56(m,5H),3.39(s,3H),2.55(s,3H),2.44-2.32(m,1H),1.65(d,J＝6.1Hz,3H)；MS(ES+)m/z 513.1,515.0(M+1)。
实施例19
合成N-(环丙基磺酰基)-1-((R)-1-((S)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐。
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用1-((R)-1-((S)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸且用环丙烷磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.064g，33％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),10.58(s,1H),8.17(d,J＝6.9Hz,1H),7.70-7.65(m,4H),5.54-5.43(m,1H),4.64-4.51(m,1H),3.75-3.43(m,5H),3.13-3.04(m,1H),2.52(s,3H),2.40-2.26(m,1H),1.65-1.57(m,3H),1.12-1.10(m,4H)；MS(ES+)m/z 539.1,541.0(M+1)。
实施例20
合成(R)-1-(1-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤1.制备(R)-1-(1-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯。
按照实施例9(步骤2)中所述的工序并根据需要用((R)-6-氟-3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯三氟乙酸盐代替6-氟-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯盐酸盐且用(4-氯-1-(氯甲基)-2-(三氟甲基)苯代替4-甲基苯磺酸(S)-1-(3,5-二氯苯基)乙酯而做出一些不重要的改变，获得黄色油状的标题化合物(0.07g，19％产率)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.36(d,J＝11.7Hz,1H),5.19-5.03(m,1H),3.94(s,3H),3.89(d,J＝14.9Hz,1H),3.80(d,J＝14.6Hz,1H),3.13-2.90(m,3H),2.77-2.63(m,1H),2.55(s,3H),2.51-2.23(m,2H)；MS m/z 472.1,470.0(M+1)。
步骤2.制备(R)-1-(1-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸盐酸盐。
按照实施例1(步骤7)中所述的工序并且根据需要用R)-1-(1-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.07g，定量产率)：MS(ES+)m/z 456.1,458.0(M+1)
步骤3.制备(R)-1-(1-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐。
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用(R)-1-(1-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸盐酸盐代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸且用环丙烷磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.008g，8％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝6.8Hz,1H),7.99-7.90(m,3H),7.66(d,J＝11.5Hz,1H),5.56(br,s,1H),4.69(s,2H),3.91(s,1H),3.43-3.29(m,1H),3.80-3.52(m,2H),3.45-3.37(m,1H),3.18-3.03(m,1H),2.56(s,3H),2.38-2.22(m,1H),1.24-1.08(m,4H)；MS(ES+)m/z559.1,561.1(M+1)。
实施例21
合成(R)-N-(环丙基磺酰基)-1-(1-(3,5-二氯苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
步骤1.制备(R)-1-(1-(3,5-二氯苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
在0℃下向((R)-6-氟-3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.89g，2.27mmol)于四氢呋喃(4.5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(4.5mL)中的溶液中添加3,5-二氯苯甲酰氯(0.52g，2.50mmol)。将反应混合物升温至环境温度并搅拌16h。将反应用二氯甲烷(3x 15mL)萃取并且将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱的柱色谱纯化残余物，得到无色固体状的标题化合物(0.80g，78％产率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41-8.28(m,1H),7.49-7.32(m,3H),7.09-6.95(m,1H),5.15-4.91(m,1H),4.19-4.05(m,1H),4.04-3.98(m,1H),3.98-3.92(m,3H),3.91-3.54(m,2H),2.60-2.55(m,3H),2.55-2.33(m,2H)；MS m/z452.1,450.1(M+1)。
步骤2.制备(R)-1-(1-(3,5-二氯苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸
按照实施例1(步骤7)中所述的工序并根据需要用(R)-1-(1-(3,5-二氯苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.70g，100％)：MS(ES-)m/z 436.0,434.3(M+1)。
步骤3.制备(R)-N-(环丙基磺酰基)-1-(1-(3,5-二氯苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用1-((R)-1-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸且用环丙烷磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.084g，9％产率)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16-12.02(m,1H),8.23-8.12(m,1H),7.80-7.60(m,2H),7.60-7.53(m,2H),5.49-5.25(m,1H),4.02-3.51(m,4H),3.17-3.05(m,1H),2.56-2.52(m,3H),2.46-2.31(m,2H),1.24-1.08(m,4H)；MS(ES-)m/z 537.2,539.2(M-1)。
实施例22
合成1-((R)-1-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤1.制备1-((R)-1-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
按照实施例9(步骤1)中所述的工序并根据需要用((R)-6-氟-3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯三氟乙酸盐代替6-氟-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯盐酸盐且用4-甲基苯磺酸(S)-1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酯代替4-甲基苯磺酸(S)-1-(3,5-二氯苯基)乙酯而做出一些不重要的改变，获得黄色油状的标题化合物(0.06g，40％产率)：MS(ES+)m/z 499.8,502.1(M+1)。
步骤2.制备1-((R)-1-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸
按照实施例1(步骤7)中所述的工序并根据需要用1-((R)-1-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.06g，100％产率)：MS(ES+)m/z 486.1,488.0(M+1)。
步骤3.制备1-((R)-1-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-N-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例1(步骤8)中所述的工序并根据需要用1-((R)-1-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸代替1-(1-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸且用环丙烷磺酰胺代替甲磺酰胺而做出一些不重要的改变，获得无色固体状的标题化合物(0.004g，6％产率)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16-11.95(m,2H),8.11(d,J＝6.9Hz,1H),7.61(d,J＝11.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.40(d,J＝9.4Hz,2H),5.35-5.18(m,2H),3.51(d,J＝6.8Hz,1H),3.10-3.00(m,2H),2.89-2.83(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.45-2.25(m,3H),2.21-2.05(m,2H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H),1.11-0.89(m,4H)；MS(ES+)m/z 589.1,591.1(M+1)。
实施例23
合成1-((1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例1中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z507.0。
实施例24
合成1-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例1中所述相同的工序，连同实施例24一起合成标题化合物，并且通过制备型HPLC(30-40％于0.1％NH4HCO3中的MeCN)来分离；获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z 493.1。
实施例25
合成N-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例3中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z443.1。
实施例26
合成6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例1中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z402.0。
实施例27
合成N-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-1-(4-(叔丁基)环己基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例3中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z451.3。
实施例28
合成1-(4-(叔丁基)环己基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例1中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z410.1。
实施例29
合成N-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例3中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z409.2。
实施例30
合成N-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-6-氟-1-(4-异丙基环己基)-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例3中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z437.2。
实施例31
合成6-氟-3-甲基-1-(4-甲基环己基)-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例1中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z368.1。
实施例32
合成N-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例3中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z397.1。
实施例33
合成6-氟-1-(4-异丙基环己基)-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例1中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z396.1。
实施例34
合成6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例1中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z356.1。
实施例35
合成1-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-N-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例3中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z447.1。
实施例36
合成1-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例1中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z406.1。
实施例37
合成N-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-1-环己基-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例3中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z395.1。
实施例38
合成1-环己基-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例1中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z354.1。
实施例39
合成1-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例1中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z455.0。
实施例40
合成1-(((1s,3s)-金刚烷-1-基)甲基)-6-氟-3-甲基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例1中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z420.0。
实施例41
合成1-(((1s,3s)-金刚烷-1-基)甲基)-N-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例1中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z461.0。
实施例42
合成N-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-1-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺
按照与实施例3中所述相同的工序，获得白色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z496.0。
实施例43
电生理学测定(EP)(体外测定)
膜片电压钳电生理学允许直接测量并定量电压门控钠通道(NaV)的阻断，并且容许确定阻断的时间和电压依赖性，已将其解释为与静息、打开和失活状态的钠通道的差异结合(Hille,B.,Journal of General Physiology(1977),69:497-515)。
使用人胚肾细胞(HEK)对本发明的代表性化合物进行以下膜片电压钳电生理学研究，所述人胚肾细胞是用含有编码所需人钠通道α-亚基的全长cDNA的表达载体永久转染的，在37℃和5％CO2下生长于含有10％FBS、1％PSG和0.5mg/mL G418的培养基中。用于电生理学(EP)记录的HEK细胞对于所有研究来说具有小于40的传代次数，并且在从铺板时间起3天内使用。NaV1.7和NaV1.5cDNA(分别为NM_002977和AC137587；SCN5A)在HEK-293细胞中稳定地表达。β1亚基在NaV1.7和NaV1.5细胞系中共表达。
使用PatchXpress自动电压钳或手动使用Axopatch 200B(Axon Instruments)或Model 2400(A-M systems)放大器，在全细胞构型中使用膜片钳技术测量钠电流。手动电压钳方案如下：将硼硅玻璃微量移液管热磨光至在工作溶液中产生2-4莫姆的电阻的尖端直径。移液管填充有包含以下的溶液：5mM NaCl、10mM CsCl、120mM CsF、0.1mM CaCl2、2mMMgCl2、10mM HEPES、10mM EGTA；并用CsOH调节至pH 7.2。外部溶液具有以下组成：140mMNaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES；并用NaOH调节至pH 7.4。在一些研究中，通过用胆碱进行等摩尔置换减少了外部钠。用葡萄糖将CsF内部和NaCl外部溶液中的摩尔渗透压浓度分别调节至300mOsm/kg和310mOsm/kg。所有记录都是在环境温度下在浴箱中用150μL的体积进行。在0.5％DMSO中测量对照钠电流。将本发明的对照和代表性化合物通过由ALA Scientific Instruments制造的4夹或8夹阀浴槽灌注系统应用于记录箱。
将电流在40kHz采样频率下记录，在5Hz下过滤，并使用Digidata-1322A模拟/数字界面和pClamp软件(Axon Instruments)储存。采用系列电阻补偿(60-80％)。如果电流显示出不充分的电压调节(如由在逐步失活期间的IV关系所判断)，那么排除细胞。在此研究中的所有统计数据都以平均值±SD给出。
膜电位保持在通道完全失活的电压下(对于NaV1.7和NaV1.5都为-60mV)。然后使电压逐步回到极负性的(Vhold＝150mV)电压并持续20ms，接着施加测试脉冲以对化合物阻断进行定量。20ms短暂复极化足以使无化合物的通道从快速失活中完全恢复，但化合物结合的通道恢复得更慢，以致于在此时间间隔中出现可忽略的恢复。在化合物冲洗之后钠电流减少的百分比被视为钠通道阻断百分比。代表性式(I)化合物的数据提供于表1中。
实施例44
氚化磺酰胺与从异源地表达hNav1.7和β1亚基的细胞上分离的膜的结合
含有重组表达的钠通道的膜的制备：将冷冻重组细胞沉淀在冰上解冻并用冰冷的50mM Tris HCl,pH 7.4缓冲液稀释至细胞沉淀重量的4倍。使用电动玻璃杜恩斯匀浆器将细胞悬浮液在冰上均化。将匀浆用冰冷的50mM Tris HCl,pH 7.4缓冲液进一步稀释8.4倍，然后在4℃下以200x g离心15min。收集上清液并在4℃下以10000x g离心50min。然后将沉淀再悬浮于含有1％v/v蛋白酶抑制剂(Calbiochem)的100mM NaCl,20mM Tris HCl,pH 7.4缓冲液中并且在冰上再均化。然后通过配备有26号针的注射器处理均化膜。通过Bradford分析来测定蛋白质浓度并将膜储存在-80℃下。
放射性配体结合研究：饱和实验。将具有甲基的竞争性NaV1.7抑制剂氚化。掺入三个氚来代替甲基氢以生成[3H]化合物。在室温下，在5mL硼硅玻璃试管中进行此放射性配体的结合。通过将膜加入到在含0.01％w/v牛血清白蛋白(BSA)的100mM NaCl,20mM TrisHCl,pH 7.4缓冲液中的浓度递增的[3H]化合物中持续18h来引发结合。在1μM未标记的化合物存在下测定非特异性结合。18h之后，经由预浸于0.5％w/v聚乙烯亚胺中的GF/C玻璃纤维过滤器过滤反应物。将过滤器用15mL含0.25％BSA的冰冷的100mM NaCl,20mM Tris HCl,pH7.4缓冲液洗涤以将结合配体与游离配体分离。通过液体闪烁计数定量结合至过滤器的[3H]化合物。
竞争性结合实验：在室温下，在96孔聚丙烯板中进行结合反应持续18h。在360μL中，将膜用100pM[3H]化合物和递增浓度的测试化合物培育。在1μM未标记的化合物存在下定义非特异性结合。将反应转移并经由用0.5％聚乙烯亚胺预浸的96孔玻璃纤维/C滤板过滤。将经过滤的反应用含有0.25％BSA的200μL冰冷的缓冲液洗涤5次。通过液体闪烁计数测定结合的放射性。
数据分析：对于饱和实验，用总结合减去非特异性结合以得到特异性结合并按照每mg蛋白质的pmol结合配体重新计算这些值。构建饱和曲线并使用单一位点配体结合模型计算解离常数：Beq＝(Bmax*X)/(X+Kd)，其中Beq是处于均衡状态的结合配体的量，Bmax是最大受体密度，Kd是配体的解离常数，且X是游离配体浓度。对于竞争研究，测定抑制百分比，并使用4参数逻辑模型(抑制％＝(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))，使用XLfit计算IC50值，其中A和B分别是最大和最小抑制，C是IC50浓度且D是(Hill)斜率。
代表性化合物当在此模型中测试时展现表1中所示的亲和力。
表1
实施例45
另外的测定
福尔马林测定
将福尔马林测试用作急性疼痛的动物模型。在福尔马林测试中，于试验前一天使动物简单地适应有机玻璃测试箱20分钟。在测试当天，用测试制品随机地注射动物。在药物施用之后30分钟，将50μL的10％福尔马林皮下注射到大鼠左后爪的足底面中。福尔马林施用之后立即开始视频数据采集，持续90分钟时间。
使用Actimetrix Limelight软件捕获图像并将文件转换为MPEG-4编码。然后使用行为分析软件”The Observer 5.1”,(5.0版,Noldus Information Technology,Wageningen,The Netherlands)分析视频。通过以下操作进行视频分析：观察动物行为并各自根据类型进行评分，并定义行为的长度(Dubuisson和Dennis,1977)。评分的行为包括：(1)正常行为，(2)对爪子不施加重量，(3)抬起爪子，(4)舔/咬或抓挠爪子。抬高、偏好或过度舔、咬和抓挠注射的爪指示有疼痛反应。如果两只爪子都放在地板上而没有对注射爪的明显偏好、过度舔、咬或抓挠，则表明有来自化合物的镇痛反应或保护。
根据两个因素进行福尔马林测试数据的分析：(1)最大潜在抑制效果百分比(％MPIE)和(2)疼痛评分。通过一系列步骤计算％MPIE，其中首先是对每只动物的非正常行为(行为1、2、3)的长度求和。通过对媒介物治疗组内的所有评分求平均值来获得媒介物组的单个值。以下计算生成每只动物的MPIE值：
MPIE(％)＝100–[(治疗总和/平均媒介物值)X 100％]
如上所述由加权比例计算疼痛评分。行为持续时间乘以重量(反应严重程度的分级)，并除以总观察长度，从而确定每只动物的疼痛分级。由下式表示该计算：
疼痛分级＝[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
CFA诱发的慢性炎性疼痛
在此测试中，用校准的von Frey丝评价触觉异常性疼痛。在动物饲养设备适应一周之后，将150μL“完全弗氏佐剂”(CFA)乳液(以0.5mg/mL的浓度悬浮于油/盐水(1:1)乳液中的CFA)皮下注射到在异氟烷浅麻醉下的大鼠的左后爪的足底面中。使动物从麻醉中恢复并在施用CFA之后一周评价所有动物的热和机械伤害感受基线阈值。在实验开始之前一天使所有动物适应实验设备20分钟。向动物施用测试和对照制品，并且在药物施用之后的限定时点测量伤害感受阈值以确定6次可利用的治疗每次的镇痛反应。所用时点在先前已确定，显示对于每种测试化合物有最高镇痛效果。
使用Hargreaves测试评价动物的热伤害感受阈值。将动物置于有机玻璃围栏中，该围栏被设在具有加热单元的升高的玻璃平台的顶部上。对于所有测试试验，玻璃平台都被恒温控制在大约30℃的温度下。在将动物置于围栏中之后使其适应20分钟直到所有探索行为停止。将模型226足底/尾刺激物镇痛仪(IITC,Woodland Hills,CA)用于从玻璃平台下面施加辐射热束到后爪的足底面。在所有测试试验期间，热源的空闲强度和活性强度分别被设为1和45，且20秒的截止时间被用于防止组织损伤。
在Hargreaves测试之后，使用模型2290Electrovonfrey麻醉度计(IITC LifeScience,Woodland Hills,CA)测量动物对触觉刺激的反应阈值。将动物置于设在钢丝网表面上的升高的有机玻璃围栏中。适应10分钟之后，将预校准的Von Frey细丝垂直地施加于动物两只爪子的足底表面，以从0.1g细丝开始的递升次序施加，其力量足以使施加于爪子的细丝有轻微弯曲。测试持续直到测定到具有诱发爪的快速弹开的最小力的细丝或当达到大约20g的截止力时。使用此截止力是因为其代表大约10％的动物体重并且其用于防止由于使用更硬的细丝而致使整个肢体的抬起，这将改变刺激的性质。
伤害感受的术后模型
在此模型中，通过向爪子施加增加的触觉刺激直到动物从所施加的刺激中缩回其爪来测量由爪中的平面内切口所引起的痛觉过敏。动物在3.5％异氟烷(经由鼻锥递送)下麻醉时，使用10号手术刀片穿过皮肤和筋膜在左后爪的足底面中制造一个1cm纵向切口，切口从距足跟近侧边缘0.5cm开始，朝足趾延伸。切开之后，使用2,3-0灭菌缝合线将皮肤缝合。用多链丝霉素(Polysporin)和聚烯吡酮磺(Betadine)覆盖受伤部位。使动物回到其居住笼中，恢复过夜。
使用模型2290Electrovonfrey麻醉度计(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)测量动物的经手术(同侧)和未经手术(对侧)爪对触觉刺激的缩回阈值。将动物置于设在钢丝网表面上的升高的有机玻璃围栏中。适应至少10分钟之后，将预校准的Von Frey细丝垂直地施加于动物两只爪子的足底表面，以从10g细丝开始的递升次序施加，其力量足以使施加于爪子的细丝有轻微弯曲。测试持续直到测定到具有诱发爪的快速弹开的最小力的细丝或当达到大约20g的截止力时。使用此截止力是因为其代表大约10％的动物体重并且其用于防止由于使用更硬的细丝而致使整个肢体的抬起，这将改变刺激的性质。
神经性疼痛模型；慢性压迫性损伤
简言之，使用10号手术刀片穿过皮肤和筋膜在动物左后腿的中股水平处制造一个大约3cm切口。经由穿过股二头肌的钝性剥离暴露左侧坐骨神经，小心操作以使出血最少。相隔1至2mm处，使用4-0不可降解的灭菌缝合线将四根松的结扎线沿坐骨神经扎住。当在4倍放大率的解剖显微镜下观察时，松结扎线的张力紧密度足以诱发坐骨神经的轻微压迫。在经假手术的动物中，暴露左侧坐骨神经而无需进一步操作。将抗细菌软膏剂直接施用于伤口上，并且使用灭菌缝合线闭合肌肉。将聚烯吡酮磺施用于肌肉及其周围组织上，接着用手术夹使皮肤闭合。
使用模型2290Electrovonfrey麻醉度计(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)测量动物对触觉刺激的反应阈值。将动物置于设在钢丝网表面上的升高的有机玻璃围栏中。适应10分钟之后，将预校准的Von Frey细丝垂直地施加于动物两只爪子的足底表面，以从0.1g细丝开始的递升次序施加，其力量足以使施加于爪子的细丝有轻微弯曲。测试持续直到测定到具有诱发爪的快速弹开的最小力的细丝或当达到大约20g的截止力时。使用此截止力是因为其代表大约10％的动物体重并且其用于防止由于使用更硬的细丝而致使整个肢体的抬起，这将改变刺激的性质。
使用Hargreaves测试评价动物的热伤害感受阈值。在测量触觉阈值之后，将动物置于有机玻璃围栏中，该围栏被设在具有加热单元的升高的玻璃平台的顶部上。对于所有测试试验，将玻璃平台恒温控制在大约24至26℃的温度下。在将动物置于围栏中之后使其适应10分钟直到所有探索行为停止。将模型226足底/尾刺激物镇痛仪(IITC,WoodlandHills,CA)用于从玻璃平台下面施加辐射热束到后爪的足底面。在所有测试试验期间，热源的空闲强度和活性强度分别被设为1和55，且使用20秒的截止时间以防止组织损伤。
神经性疼痛模型：脊神经结扎
将脊神经结扎(SNL)神经性疼痛模型用作神经性疼痛的动物(即大鼠)模型。在SNL测试中，将脊神经L5和L6的腰神经根扎紧以造成神经损伤，这导致了机械痛觉过敏、机械异常性疼痛及热超敏反应的发展。在测试之前两周进行手术以使得疼痛状态在动物中充分发展。若干脊神经结扎变型被用于表征本发明化合物的镇痛性质。
L5脊神经的结扎；
L5和L6脊神经的结扎；
L5脊神经的结扎和横切；
L5和L6脊神经的结扎和横切；或
与上述(1)-(4)中任一项组合的L4脊神经的轻度刺激。
动物在经由鼻锥递送的3.5％异氟烷下麻醉时，使用10号手术刀片在背中线恰好侧面的皮肤中制造一个大约2.5cm纵向切口，使用后髂嵴水平作为切口的中点。切开之后，将异氟烷重新调整为维持水平(1.5％-2.5％)。在中骶骨区，用手术刀片制造一个切口，沿脊柱(在矢状面中)侧面滑动刀片直至叶片触及骶骨。引入刀尖穿过切口并且从脊柱处移走肌肉和韧带以便暴露2-3cm的脊柱。从脊椎椎骨上清除肌肉和筋膜以便定位神经离开椎骨的点。将一个小玻璃钩置于脊神经中间并将脊神经从周围组织中轻轻抬高。一旦脊神经已经分离，便围绕玻璃钩尖端处的球状物缠绕一小段不可降解的6-0灭菌丝线并向后通到神经下面。然后通过打结紧紧地结扎脊神经，确保结扎线两侧的神经突起。视需要重复该工序。在一些动物中，可用小玻璃钩轻轻地摩擦L4脊神经(高达20次)以使神经性疼痛的发展最大化。将抗细菌软膏剂直接施用于切口，并且使用灭菌缝合线闭合肌肉。将聚烯吡酮磺施用于肌肉及其周围组织上，接着用手术钉或无菌非可吸收的单丝5-0尼龙缝合线闭合皮肤。
接着可通过测量动物对机械触觉刺激的爪缩回阈值来观察向动物局部施用本发明化合物所产生的镇痛效果。这些可使用如下所述的机械异常性疼痛工序或机械痛觉过敏工序来测量。在通过任一种方法建立适当的基线测量值之后，向同侧踝和足施用本发明化合物的局部制剂。然后将动物置于塑料棚中15分钟以防止它们舔舐已治疗的区域和除去化合物。在通过如下所述的任一种方法测试同侧爪之前将动物置于丙烯酸围栏中15分钟，并且在治疗后0.5、1.0和2.0小时时记录反应。
机械异常性疼痛方法
如下使用手动校准的von Frey细丝，在术后大约第14天测量经手术动物和对照动物对机械异常性疼痛的疼痛阈值。将动物置于设在钢丝网表面上的升高的有机玻璃围栏中。使动物适应20-30分钟。将预校准的Von Frey细丝垂直地施加于动物同侧爪的足底面，从2.0g细丝开始，其力量足以使施加于爪子的细丝有轻微弯曲以便建立基线测量值。刺激以连续方式以升序或降序存在，直至观察到反应的首次变化，之后记录四次另外的反应，总共6次反应。使以克测量的6次反应进入如Chaplan,S.R.等人,J.Neurosci.Methods,1994Jul；53(1):55-63所述的式中，并且计算50％缩回阈值。这构成了机械异常性疼痛值。
机械痛觉过敏方法
使用模型2290Electrovonfrey麻醉度计(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)测量动物对触觉刺激的反应阈值。将动物置于设在钢丝网表面上的升高的有机玻璃围栏中。在此围栏中适应15分钟之后，将von Frey细丝垂直地施加于动物的同侧后爪的足底面，以克测量的力足以引发爪的卷曲反应。反应指示由疼痛刺激的缩回并构成功效终点。数据表示为以克测量的基线阈值的变化百分比。
实施例46
治疗搔痒症的体内测定
可使用啮齿动物模型，通过体内测试评价本发明化合物作为止痒剂的活性。通过向无毛大鼠的头背区域(颈)中注射血清素建立外周引发的搔痒症的模型。在血清素注射(例如，2mg/mL，50μL)之前，可将本发明化合物的剂量经口、静脉内或腹膜内途径全身地或局部地施用于固定直径(例如18mm)的圆形区域。给药之后，在局部给药区域中给予血清素注射液。血清素注射之后，通过视频记录监测动物行为20min-1.5h，以及与媒介物治疗动物的相比该时间内的抓挠次数。因此，本发明化合物的应用可抑制大鼠中血清素诱发的抓挠。
在本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物都以引用的方式整体并入本文。
尽管已出于清楚理解的目的而相当详细地描述了前述发明，但显然可在所附的权利要求书范围内实践某些改变和修改。因此，所述实施方案被认为是说明性，而非限制性的，并且本发明不应限于本文给出的详细内容，但可在所附权利要求书的范围和等效形式内进行修改。
Claims (34)
1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-8碳环、C-连接的3-15元杂环基或-NR1AR1B，其中R1A和R1B各自独立地选自由氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基组成的组，且其中R1A与R1B任选地组合以形成3至8元杂环基环，该环任选地包含1个选自N、O和S的另外的杂原子；且其中R1任选被1至5个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-NRR1aRR1b、-ORR1a、-SRR1a、-Si(RR1a)3和C3-6碳环；其中RR1a和RR1b独立地选自由氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基组成的组；
RN为氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R2选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R3选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R4选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基；
R5选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-8烷氧基和C3-8环烷基任选被1-3个选自F、Cl、Br和I的取代基取代；
L为选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的组的接头，其中L任选被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：＝O、C1-4烷基、卤基和C1-4卤代烷基；
m为0或1；
X2选自由以下组成的组：不存在、-O-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(RX)-，其中Rx为H、C1-8烷基、C1-8烷酰基或-S(O)2(C1-8烷基)；
n为0、1、2、3、4或5；
环A为3-15元碳环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基或3-15元杂环基；
各RAA独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、CN、F、Cl、Br和I；并且
RA选自由以下组成的组：H、-ORA1、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RA的所述6-12元芳基和5-12元杂芳基任选被1至5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4(卤代)烷氧基；RA1选自由以下组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2选自由C1-8烷基组成的组，所述C1-8烷基任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氧代基(＝O)、氟、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；XRA选自由以下组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任何C1-4亚烷基任选被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和苯基，所述苯基任选被1至5个选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ib)：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中R2为H。
5.如权利要求1、2、3或4所述的化合物，其中R3为卤基。
6.如权利要求1、2、3或4所述的化合物，其中R3为F。
7.如权利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物，其中R4为H。
8.如权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的化合物，其中R5为C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
9.如权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的化合物，其中R5为甲基。
10.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ic)：
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Id)：
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ie)：
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物，其中R1为甲基、环丙基或1-氮杂环丁烷基。
14.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，其中A为任选取代的哌啶、任选取代的吡咯烷、任选取代的氮杂环丁烷、任选取代的四氢萘、任选取代的环己烷、任选取代的四氢吡喃、任选取代的金刚烷基或任选取代的吡啶环。
15.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，其中：
为：
且A为3-15元杂环基。
16.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，其中：
为：
且A为3-15元杂环基。
17.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的化合物，其中各RAA独立地选自由以下组成的组：F、Cl和C1-4卤代烷基。
18.如权利要求1、4、5、6、7、8、9、10或13所述的化合物，其中：
选自由以下组成的组：
19.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17所述的化合物，其中RA选自由以下组成的组：
20.如权利要求1所述的化合物，其选自：
及其盐。
21.一种药物组合物，其包含如权利要求1-20中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。
22.一种治疗哺乳动物中的疾病或病状的方法，所述疾病或病状选自由以下组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病和精神疾病及其组合，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-20中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、分娩阵痛、神经源性膀胱、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：与HIV有关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏、结节病、肠易激综合征、克罗恩氏病、与多发性硬化症(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、发作性张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺机能减退、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛病、原发性红斑性肢痛病、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分和全身强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经外伤引起的局部缺血状况下的神经保护、快速性心律失常、心房纤维性颤动和心室纤维性颤动。
25.一种治疗哺乳动物的搔痒症的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-20中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
26.一种治疗而非预防哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-20中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、分娩阵痛、神经源性膀胱、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述疼痛为急性或慢性疼痛。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述疼痛为神经性或炎性疼痛。
30.如权利要求27所述的方法，其中所述疼痛与选自由以下组成的组的疾病或病状有关：HIV、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏、结节病、肠易激综合征、克罗恩氏病、与多发性硬化症(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、发作性张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺机能减退、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛病、原发性红斑性肢痛病、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分和全身强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经外伤引起的局部缺血状况下的神经保护、快速性心律失常、心房纤维性颤动和心室纤维性颤动。
31.一种用于治疗或预防动物中的疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病或精神疾病或其组合的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1-20中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
32.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其是用作用于治疗选自由以下组成的组的疾病和病症的药剂：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病和精神疾病或其组合。
33.如权利要求1-20中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗选自由以下组成的组的疾病和病症用的药剂：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸道疾病和精神疾病或其组合。
34.如上所述的发明。
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Application publication date: 20180904 |