KR20150126689A

KR20150126689A - 치환된 벤족사졸 및 이의 사용 방법

Info

Publication number: KR20150126689A
Application number: KR1020157028632A
Authority: KR
Inventors: 치엔-안 첸; 술탄 초드리; 크리스토프 마틴 덴하르트; 사오이 선
Original assignee: 제넨테크, 인크.; 제논 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2015-11-12

Abstract

본 발명은 일반식 (I):

(I)
을 가지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서 변수 RA, 아래첨자 n, 고리 A, X², L, 아래첨자 m, X¹, R¹, R², R³, R⁴, 및 R^N은 본 명세서에 기재된 것과 동일한 의미를 가짐, 및 그러한 화합물을 포함하는 조성물 및 그러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

치환된 벤족사졸 및 이의 사용 방법{SUBSTITUTED BENZOXAZOLES AND METHODS OF USE THEREOF}

발명의 분야

본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 소듐 채널-매개 질환 또는 병태, 예컨대 통증, 그뿐만 아니라 소듐 채널의 매개와 연관된 다른 질환 및 병태 치료에 유용한 소듐 채널(예를 들어, NAV1.7)의 억제제에 관한 것이다.

신경, 근육 및 다른 전기흥분성 세포에서 활동 전위를 개시하는 막관통 단백질인 전압-개폐(voltage-gated) 소듐 채널은 정상적인 감각, 감정, 사고 및 활동에 필요한 구성요소이다 (Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, pp. 988-990). 이들 채널은 보조 베타 아단위와 연합된 고도로 가공된 알파 아단위로 이루어진다. 공극-형성 알파 아단위는 채널 기능에 충분하지만, 채널 개폐의 동역학 및 전압 의존성이 베타 아단위에 의하여 부분적으로 변형된다 (Goldin et al., Neuron (2000), Vol. 28, pp. 365-368). 전기생리학적 기록, 생화학적 정제, 및 분자 클로닝이 열 가지의 상이한 소듐 채널 알파 아단위 및 네 가지의 베타 아단위를 동정했다 (Yu, F.H.,et al., Sci. STKE (2004), 253; 및 Yu, F.H., et al., Neurosci. (2003), 20:7577-85).

소듐 채널의 특질은 흥분성 세포의 원형질막에 걸친 전압이 탈분극될 때 (전압-의존성 개폐) 신속한 활성화와 불활성화 및 단백질의 구조에 고유한 전도성 공극을 통한 소듐 이온의 효율적이고 선택적인 전도를 포함한다 (Sato, C., et al., Nature (2001), 409:1047-1051). 음성 또는 과분극화 막 전위에서, 소듐 채널이 폐쇄된다. 막 탈분극화 이후, 소듐 채널이 신속하게 개방된 다음 불활성화된다. 채널은 단지 개방 상태에서 전류를 전도하고, 불활성화되면 막 과분극화에 의하여 선호되는 휴지 상태로 되돌아간 후, 채널이 재개방될 수 있다. 여러 상이한 소듐 채널 아형은 활성화 및 불활성화되는 전압 범위뿐만 아니라 이들의 활성화 및 불활성화 동역학에 있어서 다양하다.

단백질의 소듐 채널 패밀리는 광범위하게 연구되었고 다수의 신체 기능에 관여하는 것으로 나타났다. 이 분야에서의 연구는 궁극적으로 주요 병리생리학적 병태를 유발할 수 있는, 채널 기능 및 활성에서 주요 변화를 야기하는 알파 아단위의 변이체를 동정했다. 이러한 단백질 패밀리의 구성원은 NaV1.x로 표시되며, 여기서 x=1 내지 9이다. NaV1.1 및 NaV1.2는 뇌에서 고도로 발현되고 (Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44):46234-41) 정상적인 뇌 기능에 필수이다. 인간의 NaV1.1에서 일부 기능소실 돌연변이(loss of function mutation)가 간질을 야기하는이데, 이는 명백하게 이들 채널 중 다수가 억제 뉴런에서 발현되기 때문이다 (Yu, F. H., et al., Nat Neurosci (2006), 9 (9), 1142-9). 따라서, CNS에서 NaV1.1의 차단은 과흥분성을 발생시킬 수 있기 때문에 비생산성일 수 있다. 그러나, NaV1.1은 또한 말초 신경계에서 발현되고 차단이 진통 활성을 제공할 수 있다.

NaV1.3는 태아 중추 신경계에서 주로 발현된다. 이는 말초 신경계에서 매우 낮은 수준으로 발현되거나 전혀 발현되지 않지만, 발현이 신경계 손상 이후 래트의 배각(dorsal horn) 감각 뉴런에서 상향조절된다 (Hains, B.D., et al., J. Neurosci. (2003), 23(26):8881-92). 따라서, 이는 신경 손상 이후 통증의 치료를 위한 유도성 표적이다.

NaV1.4는 골격근에서 주로 발현된다 (Raymond, C.K., et al., op. cit.). 이 유전자의 돌연변이는 마비를 비롯하여 근육 기능에 대한 지대한 영향을 미치는 것으로 나타났다 (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70).

NaV1.5는 심방, 심실, 동방결절, 방실결절 및 심장 푸르킨예 섬유(Purkinje fiber)를 포함하는 심근세포에서 주로 발현된다 (Raymond, C.K., et al., op. cit.). 심장 활동 전위의 신속한 상승 및 심장 조직을 통한 신속한 흥분 전도가 NaV1.5의 개방으로 인한 것이다. NaV1.5의 기능 비정상은 다양한 심장 부정맥의 발생을 야기할 수 있다. 인간 NaV1.5의 돌연변이는, 예를 들어, 긴 QT3 (LQT3), 브루가다 증후군(Brugada syndrome, BS), 유전된 심장 전도 결함, 야간 급사 증후군(sudden unexpected nocturnal death syndrome, SUNDS) 및 영아 돌연사 증후군(sudden infant death syndrome, SIDS)을 포함하는 다발성 부정맥 증후군을 야기한다 (Liu, H., et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-9). 소듐 채널 차단제 요법은 심장 부정맥 치료에서 광범위하게 사용되었다.

NaV1.6은 중추 및 말초 신경계 전반에 걸쳐 발견되는 광범하게 분포된 전압-개폐 소듐 채널이다. 이는 수초화 뉴런의 랑비에 결절에서 고밀도로 발현된다 (Caldwell, J.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000), 97(10): 5616-20).

NaV1.7은 유전자 SCN9A에 의하여 인코딩되는 테트로도톡신-민감성 전압-개폐 소듐 채널이다. 인간 NaV1.7이 먼저 신경내분비 세포로부터 복제되었고 (Klugbauer, N., et al., 1995 EMBO J., 14(6): 1084-90.) 래트 NaV1.7이 크롬친화세포종 PC12 세포주로부터 (Toledo-Aral, J. J., et al., Proc. Natl.Acad. Sci. USA (1997), 94:1527-1532) 그리고 래트 배근 신경절로부터 (Sangameswaran, L., et al., (1997), J. Biol. Chem., 272 (23):14805-9) 복제되었다. NaV1.7은 주로 말초 신경계, 특히 통각수용기 및 후각 뉴런 및 교감 뉴런에서 발현된다. NaV1.7의 억제 또는 차단이 진통 활성을 야기하는 것으로 나타났다. 주로 통각수용성인 감각 뉴런의 서브세트에서 NaV1.7 발현의 넉아웃이 염증성 통증에 대한 내성을 야기한다. (Nassar, et al., op. cit.). 마찬가지로, 인간에서의 기능상실 돌연변이가 선천성 통각 무반응증(congenital indifference to pain, CIP)을 야기하고, 여기서 개체가 염증성 및 신경성 통증 양자에 대하여 내성이다 (Cox, J.J., et al., Nature (2006) 444:894-898; Goldberg, Y.P., et al., Clin. Genet. (2007) 71:311-319). 반대로, NaV1.7의 기능획득 돌연변이(gain of function mutation)가 두 가지의 인간 유전성 통증 병태인, 원발성 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증에서 인식되었다 (Yang, Y., et al., J. Med. Genet. (2004), 41(3):171-4). 더욱이, 채널 개폐의 시간-및 전압-의존성에 매우 민감한 영향을 미치는 단일 뉴클레오타이드 다형태(R1150W)가 통증 지각에 큰 영향을 미친다 (Estacion, M., et al., 2009. Ann Neurol 66:862-6; Reimann, F., et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2010), 107:5148-53). 다양한 통증 병태를 가지는 환자의 약 10%가 통증에 대한 더 큰 민감성을 부여하는 대립유전자(allele)를 가지고 따라서 NaV1.7의 차단에 반응하기 더욱 쉬울 수 있다. NaV1.7이 감각 및 교감 뉴런 양자에서 발현되기 때문에, 향상된 통증 지각에 고혈압과 같은 심혈관 이상이 동반될 것으로 예상할 수 있지만, 상관관계가 보고되지는 않았다. 따라서, 인간 통증 반응이 자율신경 기능의 교란보다 NaV1.7 전류 변화에 더욱 민감함을 CIP 돌연변이 및 SNP 분석 양자 모두가 시사한다.

NaV1.8은 배근 신경절과 같은 말초 신경계의 감각 신경절에서 주로 발현된다 (Raymond, C.K., et al., op. cit.). 변화된 통증 반응을 발생시키는, NaV1.8에 대한 확인된 인간 돌연변이는 존재하지 않는이다. NaV1.8은 테트로도톡신에 의한 차단에 둔감하다는 점에서 대부분의 뉴런 NaV와 상이하다. 따라서, 테트로도톡신으로써 이러한 채널에 의하여 운반되는 전류를 분리할 수 있다. 이들 연구는 총 소듐 전류의 상당 부분이 일부 배근 신경절 뉴런에서 NaV1.8임을 나타냈다 (Blair, N.T., et al., J Neurosci (2002), 22:10277-90). 래트에서 NaV1.8의 넉-다운이 안티센스 DNA 또는 소간섭 RNA 사용에 의하여 달성되고 신경병성 통증의 사실상 완전한 반전이 척수 신경 결찰 및 만성 협착 손상 모델에서 달성되었다 (Dong, X.W., et al., Neuroscience (2007),146:812-21; Lai J., et al. Pain (2002), 95:143-52). 따라서, NaV1.8은 이러한 NaV 이소형(isoform)의 제한된 조직 분포 및 채널 발현의 넉-다운에 의하여 발생된 진통 활성에 기반하여 진통제에 대한 유망한 표적으로 간주된다.

NaV1.9는 배근 신경절 뉴런에서 주로 발현되는, 또한 테트로도톡신 둔감성인 소듐 채널이다 (Dib-Hajj, S.D., et al. (Dib-Hajj, S.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(15):8963-8 참조). 이는 또한 장 뉴런, 특히 장근신경총에서 발현된다 (Rugiero, F., et al., J Neurosci (2003), 23: 2715-25). 이러한 NaV 이소형의 제한된 조직 분포는 이것이 진통제에 대한 유용한 표적일 수 있음을 시사한다 (Lai, J., et al., op. cit.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chung, J.M., et al., op. cit.). NaV1.9의 넉-아웃은 염증성 통증의 일부 형태에 대한 내성을 야기한다 (Amaya, F., et al., J Neurosci (2006), 26: 12852-60; Priest, B.T., et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2005), 102:9382-7).

이러한 밀접하게 관련된 단백질 패밀리는 오랫동안 치료적 개입을 위한 표적으로서 인식되어 왔다. 소듐 채널은 약리학적 제제의 다양한 배열에 의하여 표적화된다. 약리학적 제제는 신경독소, 항부정맥제, 항경련제 및 국소 마취제를 포함한다 (England, S., et al., Future Med Chem (2010), 2: 775-90; Termin, A., et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry (2008), 43:43-60). 소듐 채널에 작용하는 현재의 약리학적 제제 모두가 알파 아단위 상의 수용체 부위를 가진다. 신경독소에 대한 최소 여섯의 별개의 수용체 부위 및 국소 마취제에 대한 하나의 수용체 부위 및 관련 약물이 확인되었다 (Cestele, S., et al., Biochimie (2000), Vol. 82, pp. 883-892).

소분자 소듐 채널 차단제 또는 국소 마취제 및 관련 항간질 및 항부정맥 약물은 소듐 채널의 공극의 내강에 위치하는 중첩하는 수용체 부위와 상호작용한다 (Catterall, W.A., Neuron (2000), 26:13-25). 네 개의 도메인 중 적어도 세 개로부터 유래한 S6 분절의 아미노산 잔기가 이러한 복합 약물 수용체 부위에 기여하며, IVS6 분절이 지배적인 역할을 한다. 이들 영역은 고도로 보존되고, 그와 같은 현재까지 알려진 대부분의 소듐 채널 차단제가 모든 채널 아형과 유사한 효능으로 상호작용한다. 그럼에도 불구하고, 간질(예를 들어, 라모트리그닌, 페니토인 및 카바마제핀) 및 특정 심장 부정맥(예를 들어, 리그노카인, 토카이니드 및 멕실레틴)의 치료를 위한, 치료적 선택성 및 충분한 적정약물농도(therapeutic window)를 가지는 소듐 채널 차단제를 제조하는 것이 가능했다. 그러나, 이들 차단제의 효능 및 치료 지수가 최적이 아니며 소듐 채널 차단제가 이상적으로 적합할 다양한 치료 분야에서 이들 화합물의 유용성을 제한했다.

소듐 채널 차단제는 급성, 만성, 염증성 및/또는 신경병성 통증을 포함하는 통증의 치료에 유용한 것으로 나타났다 (예를 들어, Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1), 55-71 참조. 전임상적 증거는 소듐 채널 차단제가 말초 및 중추 감각 뉴런에서 뉴런 발화를 억제할 수 있음을 입증하고, 소듐 채널 차단제가 통증 완화에 유용한 것으로 간주되는 것이 이러한 기전에 의한 것이다. 일부 예에서, 비정상 또는 이소성 발화는 손상되거나 그렇지 않으면 감작화된 뉴런으로부터 기원할 수 있다. 예를 들어, 소듐 채널이 액손 손상 부위에서 말초 신경에 축적될 수 있고 이소성 발화의 발생기로서 기능할 수 있음이 나타났다 (Devor et al., J. Neurosci.(1993), 132:1976). 소듐 채널 발현 및 흥분성 변화는 또한 염증성 통증의 동물 모델에서 나타났고, 여기서 전염증성 물질(CFA, Carrageenan)을 사용한 치료가 통증-관련 거동을 촉진시켰고 소듐 채널 아단위의 증가된 발현과 상관관계가 있었다 (Gould et al., Brain Res., (1999), 824(2):296-99; Black et al., Pain (2004), 108(3):237-47). 그러므로 소듐 채널의 발현 수준 또는 분포 변화가 뉴런 흥분성 및 통증-관련 거동에 주요한 영향을 미칠 수 있다.

공지된 소듐 채널 차단제인 리도카인의 제어된 주입은 상기 약물이 신경병성 통증에 대하여 효과적이지만 좁은 치료 지수를 가짐을 나타낸다. 마찬가지로, 경구로 이용 가능한 국소 마취제인 멕실레틴은 용량-제한 부작용을 가진다 (Wallace, M.S., et al., Reg. Anesth. 통증 Med. (2000), 25:459-67). 전압-개폐 소듐 채널을 표적으로 하는 약물 발견의 주요 초점은 치료 지수 개선을 위한 전략에 있다. 선도 전략 중 하나는 우선적으로 NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 및/또는 NaV1.3를 차단하도록 설계된 선택적 소듐 채널 차단제를 동정하는 것이다. 이들은 감각 뉴런에서 우선적으로 발현되고 임의의 용량-제한 부작용 발생에 관여할 가능성이 없는 소듐 채널 이소형이다. 예를 들어, NaV1.5의 차단이 부정맥을 유발할 우려가 있어, NaV1.5에 대한 소듐 채널 차단제의 선택성이 매우 바람직한 것으로 전망된다. 게다가, NaV1.1을 위하여 코딩되는 SCN1A 유전자의 거의 700 가지 돌연변이가 영아기 중증 증간대성 간질(Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy, SMEI)을 앓는 환자에서 확인되어, 상기 유전자가 인간 간질에서 가장 흔하게 돌연변이되는 유전자이다. 이들 돌연변이 중 절반이 단백질 절단(truncation)을 야기한다 (Meisler, M.H ., et al., The Journal of Physiology (2010), 588:1841-8). 따라서, NaV1.1에 대한 소듐 채널 차단제의 선택성이 또한 바람직하다.

선택적 소듐 채널 차단제를 동정하는 전략 이외에도, 신경병성 통증의 치료를 위한 치료제를 동정하는 전략이 계속되고 있다. 가바펜틴, 더 최근에는 프레가발린과 같은 본래 항경련제로서 승인된 의약품을 사용하여 신경병성 통증 증상 치료에서 어느 정도의 성공을 거두었다. 그러나, 신경병성 통증을 위한 약물요법(pharmacotherapy)은 일반적으로, 다양한 이유: 특히 항경련제 또는 항우울제로서 최초로 개발된 약물에 의한 진정, 특히 오피에이트에 의한 중독 또는 과내성, 또는 특히 NSAID 및 항염증제에 의한 효능의 부재로 인하여 제한된 성공을 거두었다. 결과적으로, 대상포진 후 신경통, 삼차신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상 사지 통증, 그리고 암 및 화학요법으로부터 유래한 통증, 만성 골반 통증, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경병성 통증에 대한 신규한 치료 양상을 개발할 필요성이 여전히 상당하다.

현재 임상 사용 중인, 최소의 부정적인 부작용을 가지는 제한된 수의 통증의 치료를 위한 효과적인 소듐 채널 차단제는 그 수가 제한되어 있다. 또한, 통각수용에 관여하지 않는 소듐 채널의 차단으로 인한 부정적인 부작용 없이 신경병성 통증 및 다른 소듐 채널 연관 병리학적 상태를 효과적으로 치료할 미충족 의료 수요가 존재한다. 본 발명은 이러한 중대한 수요를 충족시키기 위한 방법을 제공한다.

발명의 요약

한 양태에서 본 발명은 신규 화합물을 제공한다. 그러한 화합물의 제1구체예(구체예 1; "E1"로 약칭됨)에서 본 발명은 화학식 I의 화합물:

(I)

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서:

R ¹ 는 C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_1-8 알콕시, C_3-12 카보사이클, C-연결된 C_2-11 헤테로사이클, 또는 -NR^1AR^1B이고, 여기서 R^1A 및 R^1B는 수소, C_1-8 알킬, C_1-8 알콕시, (6-10 원 아릴)-(X^R1)_0-1-, (5-10 원 헤테로아릴)-( X^R1)_0-1-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R^1A 및 R^1B는 임의로 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1의 추가적 헤테로원자를 임의로 포함하는 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고 벤젠 또는 피리딘 고리가 이에 임의로 접합되고; X^R1는 C_1-4 알킬렌, C_1-4 헤테로알킬렌, C_2-4 알켄일렌, C_2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 R¹의 지방족 및 방향족 부분은 C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, 옥소 (=O), F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO₂, -(X^1R)_0- ₁NR^R1aR^R1b, -(X^1R)_0- ₁OR^R1a, -(X^1R)_0-1SR^R1a, -(X^1R)_0- ₁N(R^R1a)C(=O)OR^R1c, -(X^1R)_0- ₁OC(=O)N(R^R1a)(R^R1b), -(X^1R)_0-1N(R^R1a)C(=O)N(R^R1a)(R^R1b), -(X^1R)_0- ₁C(=O)N(R^R1a)(R^R1b), -(X^1R)_0- ₁N(R^R1a)C(=O)R^R1b, -(X^1R)_0-1C(=O)OR^R1a, -(X^1R)_0- ₁OC(=O)R^R1a, -(X^1R)_0-1-P(=O)(OR^R1a)(OR^R1b), -(X^1R)_0-1S(O)_1-2R^R1c, -(X^1R)_0- ₁S(O)₁ _-2N(R^R1a)(R^R1b), -(X^1R)_0- ₁N(R^R1a)S(O)₁ _-2N(R^R1a)(R^R1b) 및 -(X^1R)_0-1N(R^R1a)S(O)_1-2(R^R1c)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5의 R^R1 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 X^1R은 C_1-4 알킬렌, C_1-4 헤테로알킬렌, C_2-4 알켄일렌 및 C_2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R^R1a 및 R^R1b는 수소, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_3-8 카보사이클, 페닐, 벤질, C_5-6 헤테로아릴 및 C_2-7 헤테로사이클으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R^R1c는 C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_3-8 카보사이클, 페닐, 벤질, C_5-6 헤테로아릴 및 C_2-7 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R ^N 는 수소, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬이고;

R ² 및 R ³ 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬 및 C_1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R ⁴ 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_1-8 알콕시, C_3-8 카보사이클, C_2-7 헤테로사이클, 페닐 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 3의 R⁵ 치환체로 추가로 임의로 치환되고;

L은 C_1-4 알킬렌, C_2-4 알켄일렌, C_2-4 알킨일렌, 및 C_1-4 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고, 여기서 L은 =O, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3의 R^L 치환체로 임의로 치환되고;

아래첨자 m은 정수 0 또는 1을 나타내고;

X ¹ 및 X ² 는 부재, -O-, -S(O)-, -S(O)₂-및 -N(R^X)-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 여기서 R^x는 H, C_1-8 알킬, C_1-8 아실 또는 -S(O)₂(C_1-8 알킬)이고, 여기서 아래첨자 m이 0일 경우 X¹ 또는 X² 중 하나는 부재하고;

아래첨자 n은 정수 0 내지 5이고;

A는 수소, C₃-C₂₀ 카보사이클, C₂-C₂₀ 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 A가 수소일 경우 아래첨자 n은 0이고; 그리고

R ^A 는 C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO₂, 카보사이클, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -(X^RA)_0- ₁NR^A1R^A2, -(X^RA)_0- ₁OR^A1, -(X^RA)_0- ₁SR^A1, -(X^RA)_0-1N(R^A1)C(=O)OR^A3, -(X^RA)_0- ₁OC(=O)N(R^A1)(R^A2), -(X^RA)_0- ₁N(R^A1)C(=O)N(R^A1)(R^A2), -(X^RA)_0-1C(=O)N(R^A1)(R^A2), -(X^RA)_0- ₁N(R^A1)C(=O)R^A2, -(X^RA)_0- ₁C(=O)OR^A1, -(X^RA)_0-1OC(=O)R^A1, -P(=O)(OR^A1)(OR^A2), -(X^RA)_0- ₁S(O)₁ _- ₂R^A3, -(X^RA)_0- ₁S(O)₁ _-2N(R^A1)(R^A2), -(X^RA)_0-1N(R^A1)S(O)_1-2N(R^A1)(R^A2) 및 -(X^RA)_0- ₁N(R^A1)S(O)₁ _-2(R^A3)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X^RA는 C_1-4알킬렌, C_1-4헤테로알킬렌, C_2-4알켄일렌 및 C_2-4알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R^A1 및 R^A2는 수소, C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, C_3-8카보사이클, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 벤질, C_5-6헤테로아릴 및 C_2-7헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R^A3는 C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, C_3-8카보사이클, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 벤질, C_5-6헤테로아릴 및 C_2-7헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 R^A 치환체의 지방족 및 방향족 부분은 F, Cl, Br, I, -NH₂, -OH, -CN, -NO₂, =O, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시, C_1-4(할로)알킬-C(=O)-, C_1-4(할로)알킬-S(O)_0-2-, C_1-4(할로)알킬-C(=O)N(H)-, C_1-4(할로)알킬-N(H)-C(=O)-, ((할로)알킬)₂N-C(=O)-, C_1-4(할로)알킬-OC(=O)N(H)-, C_1-4(할로)알킬-OC(=O)N(H)-, (할로)알킬-N(H)-C(=O)O-, ((할로)알킬)₂N-C(=O)O-, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, C_3-6카보사이클, C_3-6 사이클로알콕시, C_2-5헤테로사이클로알콕시 및 테트라하이드로나프탈렌으로부터 선택된 1 내지 5 R^RA 치환체로 임의로 치환된다.

본 발명의 화합물의 제1구체예의 추가의 구체예(E2-E30)가 아래 기재된다.

E2 E1의 화합물, 여기서 화합물은 다음 화학식을 가진다

E3 E1 또는 E2의 화합물, 여기서 R² 및 R³은 각각 H이다.

E4 E1, E2, 또는 E3의 화합물, 여기서 R⁴는 F, Cl, Br, I, -CN, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_1-8 알콕시, 또는 C_3-8 카보사이클이다.

E5 E1, E2, 또는 E3의 화합물, 여기서 R⁴는 Cl 또는 C_3-8 카보사이클이다.

E6 E1, E2, 또는 E3의 화합물, 여기서 R⁴는 Cl 또는 C_3-8 사이클로프로필이다.

E7 E1, E2, E3, E4, E5, 또는 E6의 화합물, 여기서 R¹는 C_1-8 알킬 또는 C_3-12 카보사이클이고, 여기서 R¹의 지방족 부분은 1 내지 5의 R^R1 치환체로 임의로 치환된다.

E8 E7의 화합물, 여기서 R¹의 지방족 부분은 -(X^1R)_0- ₁OR^R1a로 임의로 치환된다.

E9 E7의 화합물, 여기서 R¹는 메틸, 사이클로프로필, 또는 2-메톡시에틸이다.

E10 E1, E2, E3, E4, E5, 또는 E6의 화합물, 여기서 R¹는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: -NH(CH₃), -N(CH₃)_2,

E11 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, 또는 E10의 화합물, 여기서 X¹은 -O- 또는 -N(H)-이고; X²는 부재하고; 아래첨자 m은 1이고; 그리고 -(L)-은 C_1-4 알킬렌, C_2-4 알켄일렌 또는 C_2-4 알킨일렌로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.

E12 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, 또는 E10의 화합물, 여기서 X¹은 -O- 또는 -N(H)-이고; X²는 부재하고; 아래첨자 m은 1이고; 그리고 -(L)-은 -CH₂-, -C(=O)-, -C(H)(CH₃)-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-C(H)(CH₃)-, -C(H)(CH₃)-C(H₂)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-또는 -CH₂CH₂CH₂CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택된다.

E13 E12의 화합물, 여기서 X¹은 -O-이고; 아래첨자 m은 1이고; 그리고 -(L)-은 -CH₂-또는 -CH₂-CH₂-이다.

E14 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, 또는 E10의 화합물, 여기서 X¹은 부재하고; X²는 -O- 또는 -N(H)-이고; 아래첨자 m은 1이고; 그리고 -(L)-은 -C(H)₂-, -C(=O)-, -C(H)(CH₃)-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-C(H)(CH₃)-, -C(H)(CH₃)-C(H₂)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-또는 -CH₂CH₂CH₂CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택된다.

E15 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, 또는 E10의 화합물, 여기서 X¹ 및 X²는 부재하고; 아래첨자 m은 1이고; 그리고 -(L)-은 -C(H)₂-, -C(=O)-, -C(H)(CH₃)-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-C(H)(CH₃)-, -C(H)(CH₃)-C(H₂)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-또는 -CH₂CH₂CH₂CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택된다.

E16 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, 또는 E10의 화합물, 여기서 X¹ 및 X²는 부재하고; 아래첨자 m은 1이고; 그리고 -(L)-은 임의로 치환된 C_1-4 헤테로알킬렌이다.

E17 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, 또는 E10의 화합물, 여기서 m은 0이고; X¹은 -O-, 및 -N(H)-로부터 선택되고; 그리고 X²는 부재한다.

E18 E1, E2 , E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, 또는 E17의 화합물, 여기서 A는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 아다만탄, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[4.1.1]옥탄, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 크로만으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 고리이다.

E19 E18의 화합물, 여기서 고리 A는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 아다만탄, 쿠반, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 스피로[2,5]옥탄, 테트라하이드로나프탈렌 및 크로만으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 고리이다.

E20 E1, E2 , E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, 또는 E17의 화합물, 여기서 고리 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

E21 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, 또는 E17의 화합물, 여기서 고리 A는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]-노난, (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, (1R,4S)-5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산, 7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진 및 퀴누클리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 고리이다.

E22 E17의 화합물, 여기서 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다

.

E23 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E20 또는 E21의 화합물, 여기서 R^A는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-5 카보사이클, C_2-4 헤테로사이클, F, Cl, Br, I, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-4 알콕시, -C(=O)-N(R^A1)(R^A2) 및 -N(R^A1)(R^A2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

E24 E23의 화합물, 여기서 R^A는 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 에틸, 펜타플루오로에틸, 사이클로프로필, -F, Cl, -OH, -NH₂ 또는 -CN이다.

E25 E1, E2 , E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16 또는 E17의 화합물, 여기서 A는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 벤조티아졸, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 벤족사잘롤, 벤지미다졸, 피롤로피리딘, 디하이드로벤조퓨란, 디하이드로인덴, 및 인돌린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

E26 E26의 화합물, 여기서 R^A는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-5 카보사이클, 3-5 원 헤테로사이클, C_1-4 할로알콕시, F, Cl, Br, I, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-4 알콕시, -(X^RA)_0-1OR^A1, -C(=O)-N(R^A1)(R^A2) 및 -N(R^A1)(R^A2) ),로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^A의 지방족 부분은 F, Cl, Br, 및 I로부터 선택된 1 내지 5의 R^RA 치환체로 임의로 치환된다.

E27 E26의 화합물, 여기서 R^A는 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 에틸, 펜타플루오로에틸, 사이클로프로필, n-프로폭시, 이소프로폭시, sec-부틸옥시, n-부틸옥시, tert-부틸옥시, -F, Cl, -OH, -NH₂ 또는 -CN이다.

E28 E1, E2 , E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, 또는 E17의 화합물, 여기서

는 다음으로부터 선택된다:

E29 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, 또는 E10의 화합물, 여기서

는 다음으로부터 선택된다:

.

E30 본 명세서의 실시예에서 제조된 화합물로부터 선택된 E1의 화합물.

또 다른 양태에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 구체예, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 포유동물의 질환 또는 병태 치료 방법을 제공한다. 그러한 질환 또는 병태는 신경병성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 신경인성 방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속통, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 치통, 말초 신경 손상 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 그러한 질환 또는 병태는 HIV와 연관된 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차신경통, 대상포진 후 신경통, 침해수용성 통증(eudynia), 열민감, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증(MS)과 연관된 통증, 근위축측삭경화증(ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성 고열, 낭성섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 소듐 채널 독소 관련 질병, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 외상에 의하여 야기된 허혈 상태하의 신경보호, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 전압-의존성 소듐 채널을 통한 이온 플럭스의 억제에 의한 포유동물의 통증 치료 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 구체예를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 포유동물의 세포에서 전압-의존성 소듐 채널을 통한 이온 플럭스 감소 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 구체예와 접촉시키는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 포유동물의 소양증 치료 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 구체예를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 포유동물의 암 치료 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 구체예를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 포유동물의 통증을, 예방은 아니지만, 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 구체예를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 그러한 방법에서, 통증은 신경병성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 신경인성 방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속통, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 치통, 말초 신경 손상 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 그러한 방법에서, 통증은 HIV, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차신경통, 대상포진 후 신경통, 침해수용성 통증, 열민감, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증(MS)과 연관된 통증, 근위축측삭경화증(ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성 고열, 낭성섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 소듐 채널 독소 관련 질병, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 외상에 의하여 야기된 허혈 상태하의 신경보호, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태와 관련된 통증을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 및 이들의 조합의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 구체예 또는 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 및 장애의 치료를 위한 약제로서의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 및 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 임의의 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예의 용도를 제공한다

발명의 상세한 설명

정의

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않으면, 지정된 탄소 원자의 수를 가지는 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼을 의미한다 (즉, C_1-8은 하나 내지 여덟의 탄소를 의미한다). 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 가지는 불포화 알킬 라디칼을 지칭한다. 유사하게, 용어 "알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 불포화 알킬 라디칼을 지칭한다. 그러한 불포화 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-이소펜텐일, 2-(부타디엔일), 2,4-펜타디엔일, 3-(1,4-펜타디엔일), 에틴일, 1-및 3-프로핀일, 3-부틴일, 및 더 고급인 유사체 및 이성체를 포함한다. 용어 "헤테로알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 용어와 조합으로, 달리 언급되지 않으면, 언급된 수의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 내지 셋의 헤테로원자로 이루어진 안정한 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬 기가 분자의 잔부에 부착되는 위치를 포함하는, 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. "헤테로알킬"은 최대 세 단위의 불포화를 포함할 수 있고, 또한 모노-및 폴리-할로겐화 변형체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 예는 -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CF₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, 및 -CH=CH=N(CH₃)-CH₃을 포함한다. 최대 둘의 헤테로원자가, 예를 들어, -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃와 같이 연속적일 수 있다.

용어 "알킬렌"은 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 (분지형 알칸을 포함하는) 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, -CH₂CH₂CH₂CH₂-및 -CH(CH₂)CH₂CH₂-에 의하여 예시된다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기가 1 내지 24 탄소 원자를 가질 것이고, 10 이하의 탄소 원자를 가지는 기가 본 발명에서 바람직하다. "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 각각 이중 또는 삼중 결합을 가지는 "알킬렌"의 불포화 형태를 지칭한다. "알킬렌", "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 또한 모노 및 폴리-할로겐화 변형체를 포함하도록 의도된다.

용어 "헤테로알킬렌"은 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 헤테로알킬로부터 유도된 포화 또는 불포화 또는 다중불포화 2가 라디칼을 의미하고, -CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂-및 -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-, -O-CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=C(H)CH₂-O-CH₂-및 -S-CH₂-C≡C-에 의하여 예시된다. 헤테로알킬렌 기에 대하여, 헤테로원자는 또한 사슬 말단의 중 어느 하나 또는 양자 모두를 점유할 수 있다 (예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 용어 "헤테로알킬렌"은 또한 모노 및 폴리-할로겐화 변형체를 포함하도록 의도된다.

용어 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오"는 이의 통상적 의미로 사용되고, 산소 원자 ("옥시"), 아미노 기 ("아미노") 또는 티오 기를 통하여 분자의 잔부에 부착된 알킬 기를 지칭하고, 이의 모노-및 폴리-할로겐화 변형체를 추가로 포함한다. 부가적으로, 디알킬아미노 기에 대하여, 알킬 부분이 동일하거나 상이할 수 있다.

용어 "할로" 또는 "할로젠"은 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않으면, 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 용어 "(할로)알킬"은 "알킬" 및 "할로알킬" 치환체 양자를 포함하도록 의도된다. 부가적으로, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 용어 "C_1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 디플루오로메틸 등을 포함하도록 의도된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 단일한 모든 방향족 고리 또는 고리 중 적어도 하나가 방향족인 다중의 축합된 모든 고리 시스템을 지칭한다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 아릴 기는 6 내지 20 탄소 원자, 6 내지 14 탄소 원자, 또는 6 내지 12 탄소 원자를 가진다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 적어도 하나의 고리가 방향족이고 다른 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있는 (즉, 카보사이클), 약 9 내지 20 탄소 원자를 가지는 다중 축합 고리 시스템(예를 들어, 2, 3 또는 4 고리를 포함하는 고리 시스템)을 또한 포함한다. 그러한 다중 축합 고리 시스템은 다중 축합 고리 시스템의 임의의 카보사이클 부분에서 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3) 옥소 기로 임의로 치환된다. 다중 축합 고리 시스템의 고리는 원자가 요건에 의하여 허용될 때 접합된, 스피로 및 다리걸친 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 위에 정의된 바와 같은 다중 축합 고리 시스템의 접합 지점이, 고리의 방향족 또는 카보사이클 부분을 포함하는 고리 시스템의 임의의 위치일 수 있음을 이해해야 한다. 아릴 기의비제한적 예는, 페닐, 인덴일, 나프틸, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프틸, 안트라센일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

용어 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 3 내지 7 탄소 원자를 가지는 (즉, (C₃-C₇)카보사이클) 단일의 포화된 (즉, 사이클로알킬) 또는 단일의 부분적 불포화된 (예를 들어, 사이클로알켄일, 사이클로알카디엔일 등) 모든 고리를 지칭한다. 용어 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 다중의 축합된, 포화된 및 부분적 불포화된 모든 고리 시스템(예를 들어, 2, 3 또는 4 카보사이클릭 고리를 포함하는 고리 시스템)을 또한 포함한다. 따라서, 카보사이클은 다중사이클릭 카보사이클, 예컨대 바이사이클릭 카보사이클(예를 들어, 약 6 내지 12 탄소 원자를 가지는 바이사이클릭 카보사이클 예컨대 바이사이클로[3.1.0]헥산 및 바이사이클로[2.1.1]헥산), 및 폴리사이클릭 카보사이클(예를 들어, 최대 약 20 탄소 원자를 가지는 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 카보사이클)을 포함한다. 다중 축합 고리 시스템의 고리는 원자가 요건에 의하여 허용될 때 접합된, 스피로 및 다리걸친 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 예를 들어, 다중사이클릭 카보사이클은 단일 탄소 원자를 통하여 서로 연결되어 스피로 연결을 형성할 수 있거나 (예를 들어, 스피로펜탄, 스피로[4,5]데칸 등), 둘의 인접 탄소 원자를 통하여 서로 연결되어 접합 연결을 형성할 수 있거나 (예를 들어, 카보사이클 예컨대 데카하이드로나프탈렌, 노사비난, 노카란), 둘의 비인접 탄소 원자를 통하여 서로 연결되어 다리걸친 연결을 형성할 수 있다 (예를 들어, 노보난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등). "카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 또한 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3) 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 카보사이클의비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피난, 아다만탄, 노보렌, 스피로사이클릭 C_5-12 알칸, 및 1-사이클로헥스-3-엔일을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리 중에 탄소 이외의 적어도 하나의 원자를 가지는 단일 방향족 고리를 지칭하고, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; "헤테로아릴"은 적어도 하나의 그러한 방향족 고리를 가지는 다중 축합 고리 시스템을 또한 포함하고, 상기 다중 축합 고리 시스템은 아래에서 추가로 설명된다. 따라서, "헤테로아릴"은 약 1 내지 6 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1-4 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한 고리가 방향족이라면 산화된 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 고리 시스템은 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸릴 또는 퓨릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "헤테로아릴"은 다중 축합 고리 시스템(예를 들어, 2, 3 또는 4 고리를 포함하는 고리 시스템)을 또한 포함하고, 여기서 위에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기는 (예를 들어, 나프티리딘일 예컨대 1,8-나프티리딘일을 형성하기 위한) 헤테로아릴, (예를 들어, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프티리딘일 예컨대 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘일을 형성하기 위한) 헤테로사이클, (예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴을 형성하기 위한) 카보사이클 및 (예를 들어, 인다졸릴을 형성하기 위한) 아릴로부터 선택된 하나 이상의 고리와 축합되어 다중 축합 고리 시스템을 형성한다. 따라서, 헤테로아릴(단일 방향족 고리 또는 다중 축합 고리 시스템)은 헤테로아릴 고리 내에 약 1-20 탄소 원자 및 약 1-6 헤테로원자를 가진다. 그러한 다중 축합 고리 시스템은 축합된 고리의 카보사이클 또는 헤테로사이클 부분에서 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4) 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합 고리 시스템의 고리는 원자가 요건에 의하여 허용될 때 접합된, 스피로 및 다리걸친 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리 시스템의 개별적인 고리가 서로에 대하여 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 (헤테로아릴에 대하의 위에서 정의된 바와 같은) 다중 축합 고리 시스템의 부착 지점이 다중 축합 고리 시스템의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 카보사이클 부분을 포함하는 다중 축합 고리 시스템의 임의의 지점일 수 있음을 이해해야 한다. 또한 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리 시스템에 대한 부착 지점이 탄소 원자 및 헤테로원자(예를 들어, 질소)를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리 시스템의 임의의 적절한 원자일 수 있음을 이해해야 한다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라졸릴, 티엔일, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린일 벤조퓨란일, 벤지미다졸릴, 티아나프텐일, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 퀴나졸린일-4(3H)-온, 트리아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 3b,4,4a,5-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[3,4]사이클로-펜타[1,2-c]피라졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 고리 중에 탄소 이외의 적어도 하나의 원자를 가지는 단일 포화 또는 부분적 불포화 고리를 지칭하고, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 용어는 적어도 하나의 그러한 포화 또는 부분적 불포화 고리를 가지는 다중 축합 고리 시스템을 또한 포함하고, 상기 다중 축합 고리 시스템은 아래에서 추가로 설명된다. 따라서, 상기 용어는 고리 중에 약 1 내지 6 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 3 헤테로원자 단일 포화 또는 부분적 불포화 고리(예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 고리는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3) 옥소 기로 치환될 수 있고 황 및 질소 원자는 또한 산화된 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로사이클은 아제티딘일, 테트라하이드로퓨란일 및 피페리딘일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 다중 축합 고리 시스템(예를 들어, 2, 3 또는 4 고리를 포함하는 고리 시스템)을 포함하고, 여기서 (위에 정의된 바와 같은) 단일 헤테로사이클 고리는 (예를 들어 1,8-데카하이드로나프티리딘일을 형성하기 위한) 헤테로사이클, (예를 들어 데카하이드로퀴놀릴을 형성하기 위한) 카보사이클 및 아릴로부서 선택된 하나 이상의 기와 축합되어 다중 축합 고리 시스템을 형성할 수 있다. 따라서, 헤테로사이클(단일 포화 또는 단일 부분적 불포화 고리 또는 다중 축합 고리 시스템)은 헤테로사이클 고리 내에 약 2-20 탄소 원자 및 1-6 헤테로원자를 가진다. 그러한 다중 축합 고리 시스템은 다중 축합 고리의 카보사이클 또는 헤테로사이클 부분에서 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4) 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합 고리 시스템의 고리는 원자가 요건에 의하여 허용될 때 접합된, 스피로 및 다리걸친 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리 시스템의 개별적인 고리가 서로에 대하여 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 (헤테로사이클에 대하여 위에 정의된 바와 같은) 다중 축합 고리 시스템의 부착 지점이 고리의 헤테로사이클, 아릴 및 카보사이클 부분을 포함하는 다중 축합 고리 시스템의 임의의 위치일 수 있음을 이해해야 한다. 또한 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 다중 축합 고리 시스템에 대한 부착 지점이 탄소 원자 및 헤테로원자(예를 들어, 질소)를 포함하는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 다중 축합 고리 시스템의 임의의 적절한 원자일 수 있음을 이해해야 한다. 예시적인 헤테로사이클은 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 호모피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 디하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 벤족사 진일, 디하이드로옥사졸릴, 크로만일, 1,2-디하이드로피리딘일, 2,3-디하이드로벤조퓨란일, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일, 스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌린일]-3'-온, 이소인돌린일-1-온, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일, 이미다졸리딘-2-온 N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 1,4-디옥산, 티오모폴린, 티오모폴린-S-옥사이드, 티오모폴린-S,S-옥사이드, 피란, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 피롤리딘-2-온을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

상기 용어는 (예를 들어, "알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴"), 일부 구체예에서, 명시된 라디칼의 치환 및 비치환 형태 양자 모두를 포함할 것이다. 라디칼의 각각의 유형에 대한 바람직한 치환체가 아래에 제공된다.

알킬 라디칼에 대한 치환체는 (알킬렌, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 카보사이클, 및 헤테로사이클로 흔히 지칭되는 그룹을 포함하여) 영 내지(2m'+1) 범위의 수의 - 여기서 m'은 그러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이고 - -할로젠, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR''C(O)₂R', -NHC(NH₂)=NH, -NR^'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -NR'''C(NR'R'')=N-CN, -NR'''C(NR'R'')=NOR', -NHC(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -NR'''S(O)₂NR'R'', -CN, -NO₂, -(CH₂)_1-4-OR', -(CH₂)_1-4-NR'R'', -(CH₂)_1-4-SR', -(CH₂)_1-4-SiR'R''R''', -(CH₂)_1-4-OC(O)R', -(CH₂)_1-4-C(O)R', -(CH₂)_1-4-CO₂R', -(CH₂)_1- ₄CONR'R''을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 기일 수 있다. R', R'' 및 R'''는 각각 독립적으로, 특히 예를 들어, 수소, 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 아릴, 1-3 할로젠으로 치환된 아릴, 비치환 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시 또는 C_1-6 티오알콕시 기, 또는 비치환 아릴-C_1-4 알킬 기, 비치환 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴을 포함하는 기를 지칭한다. R' 및 R''가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소 원자와 조합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R''은 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함하도록 의도된다. 헤테로알킬, 알킬렌을 포함하는, 알킬 라디칼을 위한 다른 치환체는 예를 들어, =O, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH를 포함하고, 여기서 R'은 위에 기재된 바와 같은 치환체를 포함한다.

유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환체는 다양하고, 영 내지 방향족 고리 시스템의 개방 원자가의 총 수 범위의 수의 -할로젠, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)₂R', -NR'C(O)NR''R''', -NHC(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -N₃, 퍼플루오로-C_1-4 알콕시, 및 퍼플루오로-C_1-4 알킬, -(CH₂)_1-4-OR', -(CH₂)_1-4-NR'R'', -(CH₂)_1-4-SR', -(CH₂)_1-4-SiR'R''R''', -(CH₂)_1-4-OC(O)R', -(CH₂)_1-4-C(O)R', -(CH₂)_1-4-CO₂R', -(CH₂)_1-4CONR'R''를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기로부터 일반적으로 선택되고; 여기서 R', R'' 및 R'''는 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 카보사이클, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 비치환 아릴 및 헤테로아릴, (비치환 아릴)-C_1-4 알킬, 및 비치환 아릴옥시-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 적절한 치환체는 1-4 탄소 원자의 알킬렌 사슬에 의하여 고리 원자에 부착된상기 아릴 치환체 각각을 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴 기에 대한 치환체가 알킬렌 링커(예를 들어, -(CH₂)_1-4-NR'R")를 포함할 때, 알킬렌 링커는 할로 변형체를 마찬가지로 포함한다. 예를 들어, 링커 "-(CH₂)_1-4-"는 치환체의 일부로서 사용될 때 디플루오로메틸렌, 1,2-디플루오로에틸렌 등을 포함하도록 의도된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하도록 의도된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "부제성(chiral)"은 거울상 상대의 비-중첩성의 특성을 가지는 분자를 지칭하는 한편, 용어 "비부제성(achiral)"은 거울상 상대에 중첩 가능한 분자를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 가지지만, 공간 중의 원자 또는 그룹의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다.

화학적 구조에서 결합을 가로지르는 본 명세서에서 사용된 바와 같은 물결선 "

"은 물결 결합이 분자의 잔부에 대하여 화학적 구조에서 가로지르는 결합의 부착 지점을 명시한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "C-연결된"은 상기 용어가 기재하는 기가 고리 탄소 원자를 통하여 분자의 잔부에 부착됨을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "N-연결된"은 상기 용어가 기재하는 기가 고리 질소 원자를 통하여 분자의 잔부에 부착됨을 의미한다.

"부분입체이성질체"는 둘 이상의 부제성(chirality) 중심을 가지는 입체이성질체를 지칭하고 이의 분자는 서로 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성, 및 반응성을 가진다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분해능 분석 절차하에 분리될 수 있다.

"거울상이성질체"는 서로 비-중첩성인 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 입체화학적 정의 및 관용어는 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 부제성 중심을 포함할 수 있고, 그러므로 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 아트로프이성질체(atropisomer)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 그뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 여러 유기 화합물이 광학적으로 활성인 형태로 존재한다. 즉, 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 가진다. 광학적으로 활성인 화합물의 기재에 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 분자의 부제성 중심(들)에 대하여 분자의 절대 배향을 표시하기 위하여 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 부호를 나타내기위하여 사용되며, (-) 또는 1은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d가 접두사인 화합물은 우선성이다. 주어진 화학적 구조에 있어서, 이들 입체이성질체는 이들이 서로 거울상임을 제외하고 동일하다. 특이적인 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있으며, 그러한 이성질체의 혼합물은 흔히 거울상이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 과정에서 어떠한 입체선택 또는 입체특이성도 없을 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 두 거울상이성질성 화학종의 등몰 혼합물을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질성 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통하여 상호전환 가능한 여러 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 공지임)는 양성자의의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들의 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "보호 기"는 화합물 상의 특정 작용기를 차단 또는 보호하기 위하여 통상적으로 사용되는 치환체를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호 기"는 화합물 중의 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는 아미노 기에 부착된 치환체이다. 적절한 아미노-보호 기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐 (CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호 기"는 하이드록시 작용기를 차단 또는 보호하는 하이드록시 기의 치환체를 지칭한다. 적절한 보호 기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호 기"는 카복시 작용기를 차단 또는 보호하는 카복시 기의 치환체를 지칭한다. 통상적인 카복시-보호 기는 페닐설폰일에틸, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-니트로페닐설펜일)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호 기 및 이들의 사용의 일반적인 설명에 대하여, P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4^th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006을 참조하라.

본 명세서에서 사용된 용어 "포유동물"은 인간, 마우스, 래트, 기니피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견된 특정 치환체에 따라, 비교적 비독성인 산 또는 염기로써 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하도록 의도된다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 포함할 때, 염기 부가염이 순수하게 또는 적절한 불활성 용매 중에서 그러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 수득될 수 있다. 약제학적으로-허용 가능한 무기 염기로부터 유도된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 코퍼, 페릭, 페러스, 리튬, 마그네슘, 망가닉, 망가너스, 포타슘, 소듐, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로-허용 가능한 유기 염기로부터 유도된 염은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 천연-발생 아민 등, 예컨대 아르지닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함하는 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 포함할 때, 산 부가염이 순수하게 또는 적절한 불활성 용매 중에서 그러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 아이오딘화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 퓨마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 아미노산의 염 예컨대 아르지네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다 (예를 들어, Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특정한 특이적 화합물은 염기성 및 산성 작용기 양자 모두를 포함하고 이는 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 허용한다.

화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모체 화합물을 단리하여 재생될 수 있다. 화합물의 모체 형태는 특정한 물리적 특성, 예컨대 극성 용매에서의 용해성에 있어서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그 이외는 염이 본 발명이 목적을 위한 화합물의 모체 형태와 동등하다.

염 형태 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "전구약물"은 생리학적 조건하에 용이하게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 부가적으로, 전구약물은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 경피 패치 저장소에 적절한 효소 또는 화학적 시약과 함께 놓일 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.

본 발명의 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 둘 이상의 (예를 들어, 둘, 셋 또는 넷) 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 사슬이, 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유적으로 결합되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 통상적으로 3문자 기호로 표시되는 20 천연 발생 아미노산을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포타이로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글라이신, 프로파질글라이신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 tert-부틸글라이신을 포함한다.

추가적인 유형의 전구약물이 또한 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유리 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 유리 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은, Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115에 개략된 바와 같이, 하이드록시 기를, 제한되는 것은 아니지만, 포스페이트 에스테르, 헤미석시네이트, 디메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카보닐 기와 같은 기로 전환시켜 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 하이드록시 기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르와 같은, 하이드록시 기 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물이 또한 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 하이드록시 기의 유도체화가 또한 포함되고, 여기서 아실 기는 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실 기는 위에 기재된 아미노산 에스테르이다. 이러한 유형의 전구약물은 J. Med. Chem., (1996), 39:10에 기재된다. 더욱 구체적인 예는 알코올 기의 수소 원자를 (C_1- ₆)알카노일옥시메틸, 1-((C_1- ₆)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C_1- ₆)알카노일옥시)에틸, (C_1- ₆)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C_1- ₆)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C_1- ₆)알카노일, 알파-아미노(C_1-4)알카노일, 아릴아실 및 알파-아미노아실, 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실와 같은 기로 대체하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 알파-아미노아실 기는 독립적으로 천연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C_1-6)알킬)₂ 또는 글라이코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기의 제거로부터 기인한 라디칼)로부터 선택된다.

전구약물 유도체의 추가적인 예에 대해서는, 예를 들어, 각각 본 명세서에 참조로 구체적으로 포함되는 a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); and e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)를 참조하라.

부가적으로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사물을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 "대사물"은 특정 화합물 또는 이의 염의 신체 내 대사를 통하여 생성된 생성물을 지칭한다. 그러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 기인할 수 있다.

대사물 생성물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 방사성 표지된 (예를 들어, ¹⁴C 또는 ³H) 동위원소를 제조하고, 이를 검출 가능한 용량(예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이와 같은 동물, 또는 사람에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간 (전형적으로 약 30 초 내지 30 시간) 방치하고, 이의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리하여 동정된다. 이들 생성물은 이들이 표지되어 있으므로 용이하게 단리된다 (다른 것들은 대사물에서 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체의 사용에 의하여 단리된다). 대사물 구조는 종래의 방식으로, 예를 들어, MS, LC/MS 또는 NMR 분석에 의하여 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 공지인 종래의 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사물 생성물은, 이들이 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료적 투약을 위한 진단적 검사에 유용하다.

본 발명의 특정한 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라, 수화 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하고, 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정한 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의하여 고려된 용도에 대하여 동등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

본 발명의 특정한 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 보유하고; 라세메이트, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체(regioisomer) 및 개별적인 이성질체(예를 들어, 별도의 거울상이성질체)가 모두 본 발명의 범위 내에 포괄되도록 의도된다.

본 발명의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한 본 명세서에 언급된 것과 동일하지만 하나 이상의 원자가 원자에 대하여 천연으로 보통 발견되는 주요 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체된, 본 발명의 동위원소-표지된 변형체를 포괄한다. 구체화된 임의의 특정한 원자 또는 원소의 모든 동위원소가 본 발명의 화합물, 및 이들의 용도의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 클로린 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 ²H ("D"), ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I를 포함한다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예를 들어, ³H 또는 ¹⁴C로써 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검사에서 유용하다. 삼중수소(³H) 및 탄소-14 (¹⁴C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출가능성에 있어서 유용하다. 중수소(즉, ²H)와 같은 더 무거운 동위원소를 사용한 추가의 치환이 더 큰 대사 안정성에서 기인한 특정한 치료적 장점(예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 용량 요구량)을 제공할 수 있고 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C, 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소가 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로, 동위원소 비표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체하여, 본 명세서의 반응식 및/또는 실시예에 아래 개시된 것과 유사한 다음의 절차에 의하여 제조될 수 있다.

용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 치료(therapeutic treatment) 및/또는 예방적 치료(prophylactic treatment) 또는 예방적 조치 양자를 지칭하고, 여기서 목적은 예를 들어, 암의 발병 또는 전이와 같은 원하지 않는 생리학적 변화 또는 장애를 예방 또는 둔화(감소)하는 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 유익하거나 원하는 임상적 결과는 검출 가능 또는 검출 불가능 여부에 관계 없이, 증상의 완화, 질환 또는 장애 정도의 축소, 질환 또는 장애의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태 또는 장애의 개선 또는 경감, 및 회복을 (부분적이든 전체적이든 관계 없이) 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존과 비교하여 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 자는 질환 또는 장애를 이미 가진 자뿐만 아니라 질환 또는 장애를 가지기 쉬운 자 또는 질환 또는 장애가 예방되어야 하는 자를 포함한다.

어구 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 (i) 특정한 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정한 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 본 명세서에 기재된 특정한 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암치료에 대하여, 효능은 예를 들어, 질환 진행 시간(time to disease progression, TTP) 평가 및/또는 응답 속도(response rate, RR) 결정에 의하여 측정될 수 있다.

용어 "생체이용률"은 환자에게 투여되는 주어진 양의 약물의 전신 이용률(즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체이용률은 투여된 투약 형태로부터 일반 순환에 도달하는 약물의 시간 (속도) 및 총량 (정도) 양자의 특정을 나타내는 절대 용어이다.

A. 화합물

또 다른 구체예에서, 화합물은 본 명세서의 실시예에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이들의 염으로부터 선택된다.

화합물의 합성

화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 도시된 과정에 의하여 제조될 수 있다.

반응식 1

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 아민을 설폰일화 시약, 예를 들어, X가 적절한 이탈기, 예컨대 클로로인 화학식 X-SO₂-R¹의 시약으로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 제공하여 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 II의 신규한 아민을 제공하고, 이는 화학식 I의 상응하는 설폰아미드 제조를 위한 유용한 중간체이다. 본 발명은 또한, 화학식 II의 상응하는 아민을 상응하는 설폰일화 시약으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물 제조 방법을 제공한다.

R^N이 H인 화학식 II의 중간체 아민은 반응식 2에 도시된 바와 같이 시아노 화학식 III의 플루오라이드를 N-하이드록시아세트아미드로 처리하여 제조될 수 있다.

반응식 2

R^N이 H인 화학식 II의 아민은 표준 기법을 이용하여 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 일반적인 중간체이다. 따라서, 본 발명은 또한 R^N이 H인 화학식 II의 신규한 아민뿐만 아니라 화학식 I의 상응하는 설폰아미드 제조에 유용한 중간체인 화학식 III의 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 R^N이 H인 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고 이는 화학식 III의 상응하는 아민을 N-하이드록시아세트아미드로 처리하여 화학식 II의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.

B. 약제학적 조성물 및 투여

위에 제공된 하나 이상의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 전구약물)에 추가하여, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 및 이의 구체예 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물 및 약제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 환자(예를 들어, 인간)에서 NaV1.7을 선택적으로 억제하기 위하여 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "조성물"은 특정 양으로 특정 성분들을 포함하는 생성물, 그뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로 특정 양으로 특정 성분들의 조합에서 기인한 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다. "약제학적으로 허용 가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 병용성(compatible)이어야 하고 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.

한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예, 및 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 전구약물) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(또는 약제)을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물(또는 약제) 제조를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)에게 투여하는 것을 제공한다.

조성물은 우수한 의료적 실시와 일치하는 양상으로 제형화되고, 용량결정되고, 투여된다. 이러한 맥락에서 고려 요인은 치료되는 특정한 장애, 치료되는 특정한 포유동물, 개별적인 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 계획, 및 의료 종사자에게 공지인 다른 요인을 포함한다. 유효량의 투여될 화합물 은 그러한 고려에 의하여 지배될 것이고, 예를 들어, 통증과 같은 원하지 않는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위하여 요구되는 대로 NaV1.7 활성을 억제하기에 필요한 최소량이다. 예를 들어, 그러한 양은 정상 세포, 또는 포유동물 전체에 독성인 양 미만일 수 있다.

한 예에서, 용량당 비경구 투여되는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.01-100 mg/kg의 범위, 대안으로 약 예를 들어, 일당 환자 체중의 0.1 내지 20 mg/kg일 것이고, 사용되는 화합물의 전형적인 최초 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 일일 용량은, 특정 구체예에서, 단일 일일 용량으로서 또는 하루에 2 내지 6회의 분할된 용량으로, 또는 지속 방출 형태로 주어진다. 70kg 성인 인간의 경우에, 총 일일 용량은 일반적으로 약 7mg 내지 약 1,400mg일 것이다. 이러한 투약 계획은 최적 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 화합물은 일당 1 내지 4 회, 바람직하게는 일당 한 번 또는 두 번의 계획으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 산제, 캡슐제, 용액제, 분산제, 현탁제, 시럽제, 분무제, 좌제, 겔제, 유제, 패취제 등으로 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약제학적 제조에서 관용적인 성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌크화제, 및 추가의 활성 제제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구, 국소 (볼 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 수막강내 및 경막외 및 비내를 포함하는 임의의 적절한 수단, 그리고 국소 치료에 바람직한 경우, 병변내 투여에 의하여 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 뇌내, 안내, 병변내 또는 피하 투여를 포함한다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 포함하는 조성물은 약제학적 조성물로서 표준 약제학적 실시에 따라 일반적으로 제형화된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 희석제, 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적절한 희석제, 담체 및 부형제는 당업자에게 공지이고, 예를 들어, Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005에 상세히 기재된다. 제형은 또한, 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제(lubricant), 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제(glidant), 가공조제, 착색제, 감미제, 착향제(perfuming agent), 풍미제(flavoring agent), 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 품위있는 외관을 제공하거나 제약학적 제품의 제조(즉, 약제)를 보조하기 위한 다른 공지 첨가제를 포함할 수 있다.

적절한 담체, 희석제 및 부형제는 당해 분야의 숙련자에게 공지이고, 탄수화물, 왁스, 물 용해성 및/또는 팽윤성 고분자, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의존할 것이다. 용매는 일반적으로, 포유동물에 투여되기에 안전한 (GRAS) 것으로 당업자가 인지하는 용매에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매, 예컨대 물 및 수용성 또는 수혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적절한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 400, PEG 300) 등 및 이의 혼합을 포함한다. 제형은 또한, 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공조제, 착색제, 감미제, 착향제, 풍미제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 품위있는 외관을 제공하거나 제약학적 제품(즉, 약제)의 제조를 보조하기 위한 다른 공지 첨가제를 포함할 수 있다.

허용 가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 고분자, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글라이신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 상대-이온, 예컨대 소듐; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 본 발명의 활성 약제학적 성분(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)은 또한, 예를 들어 코아세르베이션(coacervation) 기술에 의하여 또는 계면 중합에 의하여 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로구, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 그러한 기술은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA에 개시된다.

본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속-방출 제제의 적절한 예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 포함하는 고체 소수성 고분자의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들어, 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔 (예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락티드 (미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체 (Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983), 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981), 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사 가능 마이크로구) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(EP 133,988A)을 포함한다. 지속 방출 조성물은 또한 리포좀 포획된 화합물을 포함하고, 이는 그 자체가 공지인 방법에 의하여 제조될 수 있다 (Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; 미국 특허 제4,485,045호 및 제4,544,545호; 및 EP 102,324A). 보통, 리포좀은 작은 (약 200-800 옹스트롬) 단일막 유형이고 여기서 지질 함량은 약 30 mol % 초과 콜레스테롤이고, 선택된 비율은 최적 요법을 위하여 조정된다.

제형은 본 명세서에 상세히 기재된 투여 경로에 적절한 것을 포함한다. 제형은 편리하게 단일 투약 형태로 존재할 수 있고, 약제학 분야에 공지인 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA에서 발견된다. 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 연합시키는 단계를 포함한다.

일반적으로 제형은 활성 성분을 액체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 세분된 고체 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 양자 모두와 균일하게 및 밀접하게 연합시키고, 필요한 경우, 생성물을 성형하여 제조된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 제형은 종래의 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예를 들어, 사이클로덱스트린 유도체와의 복합체 또는 다른 공지 복합화제)은 위에 기재된 부형제 중 하나 이상의 존재에서 적절한 용매에 용해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로, 용이하게 제어 가능한 투약략의 약물을 제공하고 처방된 계획과의 환자 순응성(compliance)을 가능하게 하기 위하여 약제학적 투약 형태로 제형화된다.

한 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예는 주위 온도, 적절한 pH, 및 원하는 순도의 정도에서, 생약(galenical) 투여 형태로 사용되는 투약량 및 농도의 생리학적으로 허용 가능한 담체, 즉, 수용자에게 비독성인 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 특정 용도 및 화합물의 농도에 주로 의존하지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 범위이다. 한 예에서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)은 pH 5에서 아세테이트 완충제 중에서 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예는 멸균이다. 화합물은, 예를 들어 고체 또는 비정질 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 보관될 수 있다.

경구 투여에 적절한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 제형은 각각 소정량의 본 발명의 화합물을 함유하는 환제, 캡슐제, 카세제(cachet) 또는 정제와 같은 불연속 단위로서 제조될 수 있다.

압축정은 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-흐름 형태의 활성 물질을 적절한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 주형정은 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 물질의 혼합물을 적절한 기계에서에서 주형하여 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 분할선이 있을 수 있고(scored), 이로부터 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 임의로 제형화된다.

정제, 트로키제, 로젠지제(lozenge), 수성 또는 오일 현탁제, 분산성 산제 또는 과립, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 시럽제 또는 엘릭서제가 경구 사용을 위하여 제조될 수 있다. 경구 사용에 의도된 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 제형은 약제학적 조성물의 제조를 위하여 당해 분야에 공지인 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 시제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적절한 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합으로 활성 성분을 함유하는 정제가 허용 가능하다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 소듐 카보네이트, 락토스, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 붕해 및 위장관 내의 흡착을 지연시키기 위한 마이크로캡슐화를 포함하는 공지 기술에 의하여 코팅되어 장기간에 걸쳐 지속 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.

적절한 경구 투여 형태의 예는 약 90-30mg 무수 락토스, 약 5-40mg 소듐 크로스카멜로스, 약 5-30mg 폴리비닐피롤리돈 (PVP) K30, 및 약 1-10mg 마그네슘 스테아레이트와 컴파운딩된 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25mg, 30mg, 50mg, 80mg, 100mg, 150mg, 250mg, 300mg 및 500mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화 성분이 먼저 함께 혼합된 다음 PVP의 용액과 혼합된다. 결과적으로 생성된 조성물은 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 종래의 장치를 사용하여 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 본 발명의 화합물, 예를 들어 5-400mg을 적절한 완충제 용액, 예를 들어 포스페이트 완충제에 용해하고, 긴장제(tonicifier), 예를 들어 소듐 클로라이드와 같음 염을 원하는 경우 첨가하여 제조될 수 있다. 용액은 불순물 및 오염물질을 제거하기 위하여, 예를 들어 0.2 마이크론 필터를 사용하여 여과될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위하여, 제형은 바람직하게는, 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w의 양으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 기재와 함께 사용될 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 수중유(oil-in-water) 크림 기제와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 원하는 경우, 크림 기제의 수성상은 다가 알코올, 즉, 둘 이상의 하이드록실 기를 가지는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 이들의 혼합을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는, 피부 또는 다른 환부 영역을 통하여 활성 성분의 흡수 또는 침투를 강화시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 피부 침투 강화제의 예는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.

본 발명의 유제의 오일상은 공지 방식으로 공지 성분으로부터 구성될 수 있다. 상기 상이 단지 유화제만을 포함할 수 있는 한편, 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방와 오일 양자 모두의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 양자를 모두 포함하는 것이 또한 바람직하다. 함께, 안정화제(들)를 가지거나 가지지 않는 유화제(들)이 소위 유화 왁스를 이루고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 소위 유화 연고 기제를 이루며, 이는 크림 제형의 오일 분산된 상을 형성한다. 본 발명의 제형에서 사용하기에 적절한 유화제 및 유제 안정화제는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.

국소 적용의 한 양태에서, 유효량의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 치료될 말초 뉴런에 인접한 표적 영역, 예를 들어, 피부 표면, 점막 등에 투여하는 것이 바람직하다. 이 양은 일반적으로, 치료될 영역, 용도가 진단인지 예방인지 치료인지, 증상의 중증도, 및 사용되는 국소 비히클의 성질에 따라 적용당 본 발명의 화합물의 약 0.0001 mg 내지 약 1 g 범위일 것이다. 바람직한 국소 제제는 연고이고, 여기서 연고 기제의 cc당 약 0.001 내지 약 50 mg의 활성 성분이 사용된다. 약제학적 조성물은 경피 조성물 또는 경피 전달 장치("패취제")로서 제형화될 수 있다. 그러한 조성물은, 예를 들어 배킹(backing), 활성 화합물 저장소, 제어 멤브레인, 라이너(liner) 및 접촉 접착제를 포함한다. 그러한 경피 패취제가 사용되어 원하는 대로 연속적인 박동, 또는 요구 즉시 본 발명의 화합물의 전달을 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적절한 부형제와 혼합으로 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예컨대 소듐 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시 에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)를 포함한다. 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 제형은 멸균 주사 가능 제제의 형태, 예컨대 멸균 주사 가능 수성 또는 유성 현탁제의 형태일 수 있다. 이 현탁제는 위에 언급된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용 가능 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있거나, 동결건조된 산제로서 제조될 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능 비히클 및 용매 중에 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 더욱이, 멸균 비휘발유가 용매 또는 현탁 매질로서 관용적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노-또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 비휘발유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 더욱이, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능제의 제조에서 마찬가지로 사용될 수 있다.

단일 투약 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 시간-방출 제형은 총 조성의 약 5로부터 약 95%까지 (중량: 중량) 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 컴파운딩된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 투여를 위하여 용이하게 특정 가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입에 의도된 수성 용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적절한 부피의 주입이 일어날 수 있도록 용액의 밀리리터당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.

비경구 투여에 적절한 제형은 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함하고, 이는 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있다.

눈으로의 국소 투여에 적절한 제형은 또한 점안액을 포함하고, 여기서 활성 성분은 적절한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해 또는 현탁된다. 활성 성분은 바람직하게는, 그러한 제형에 약 0.5 내지 20% w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 10% w/w, 예를 들어 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.

입 안의 국소 투여를 위한 제형은 풍미화 기제에 활성 성분을 포함하는 로젠지제, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아에 활성 성분을 포함하는 패스틸제(pastille); 및 적절한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.

직장 투여를 위한 제형은 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 기제로써 좌제로서 존재할 수 있다.

폐내 또는 비강 투여에 적절한 제형은 예를 들어(0.5, 1, 30 마이크론, 35 마이크론 등과 같은 증분 마이크론으로 0.1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 포함하여) 0.1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 가지고, 이는 비강 통로를 통한 신속한 흡입에 의하여 또는 입을 통한 흡입에 의하여 폐포낭에 도달하도록 투여된다. 적절한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적절한 제형은 종래의 방법에 따라 제조될 수 있고, 아래 기재된 장애의 치료에서 사용되는 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.

제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위하여 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 조건으로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액이 이전에 기재된 종류의 멸균 산제, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 본 명세서에서 위에 언급된 일일 용량 또는 단위 일일 분할용량(sub-dose), 또는 이의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것이다.

결합 표적이 뇌에 위치하는 경우, 본 발명의 특정 구체예는 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)을 제공한다. 특정 신경퇴행성 질환은 혈액-뇌 장벽의 투과성 증가와 관련되고, 따라서 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)이 뇌에 용이하게 도입될 수 있다. 혈액-뇌 장벽이 온전하게 유지될 경우, 수송 분자가 이를 가로지르기 위한 물리적 방법, 지질-기반 방법, 및 수용체 및 채널-기반 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 공지 접근법이 존재한다.

혈액-뇌 장벽을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)을 수송하는 물리적인 방법은 혈액-뇌 장벽을 전체적으로 우회, 또는 혈액-뇌 장벽에 개구 생성을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

우회 방법은 뇌로의 직접 주사(예를 들어, Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002 참조), 간질 주입/대류-증진 전달(예를 들어, Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:2076-2080, 1994 참조), 및 뇌 내 전달 장치 이식(예를 들어, Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; 및 Gliadel Wafers™, Guildford. Pharmaceutical 참조)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 장벽에 개구를 생성하는 방법은 초음파(예를 들어, 미국 공개특허 제2002/0038086호 참조), 삼투압(예를 들어, 고장성 만니톨의 투여에 의함 (Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989)) 및 예를 들어, 브라디키닌 또는 투과제 A-7에 의한 투과화(예를 들어, 미국 특허 제5,112,596호, 제5,268,164호, 제5,506,206호 및 제5,686,416호 참조)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

혈액-뇌 장벽을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)을 수송하는 지질-기반 방법은 혈액-뇌 장벽의 혈관 내피상의 수용체에 결합하는 항체 결합 단편에 커플링되는 리포좀에 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)을 캡슐화시킴(예를 들어, 미국 공개특허 제2002/0025313호) 및 저밀도 지단백질 입자(예를 들어, 미국 공개특허 제2004/0204354호 참조) 또는 아포지단백질 E(예를 들어, 미국 공개특허 제2004/0131692호 참조) 중의 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예) 코팅을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

혈액-뇌 장벽을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)을 수송하는 수용체 및 채널-기반 방법은 혈액-뇌 장벽의 투과성 증가를 위한 글루코코르티코이드 차단제 사용(예를 들어, 미국 공개특허 제2002/0065259호, 제2003/0162695호 및 제2005/0124533호 참조); 포타슘 채널 활성화(예를 들어, 미국 공개특허 제2005/0089473호 참조), ABC 약물 수송체 억제(예를 들어, 미국 공개특허 제2003/0073713호 참조); 트랜스페린으로 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예) 코팅 및 하나 이상의 트랜스페린 수용체의 활성 조절(예를 들어, 미국 공개특허 제2003/0129186호 참조) 및 항체 양이온화(예를 들어, 미국 특허 제5,004,697호 참조)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

뇌내 사용을 위하여, 특정 구체예에서, 화합물은 CNS의 유체 저장소로 주입하여 연속으로 투여될 수 있지만, 대량(bolus) 주사도 허용 가능할 수 있다. 억제제는 뇌의 뇌실에 투여될 수 있거나, 그렇지 않으면 CNS 또는 척추유체에 도입될 수 있다. 투여는 유치 카테터 및 펌프와 같은 연속 투여 수단의 사용에 의하여 수행될 수 있거나, 지속-방출 비히클의 이식, 예를 들어, 뇌내 이식에 의하여 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 억제제는 만성적으로 이식된 캐뉼라를 통하여 주사되거나, 삼투 소형펌프의 도움으로 만성적으로 주입될 수 있다. 단백질을 소형 튜빙을 통하여 뇌실로 전달하는 피하 펌프가 이용 가능하다. 고도로 복잡한 펌프가 피부를 통하여 재충전될 수 있고, 이의 전달 속도는 수술적 중재 없이 설정될 수 있다. 피하 펌프 장치 또는 완전히 이식된 약물 전달 시스템을 통한 연속 뇌실내 주입을 포함하는 적절한 투여 프로토콜 및 전달 시스템의 예는 Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; 및 DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987에 기재된 바와 같이, 도파민, 도파민 작용제 및 콜린성 작용제를 알츠하이머병 환자 및 파킨슨병에 대한 동물 모델에 투여하기 위하여 사용되는 것이다.

본 발명에서 사용된 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)은 우수한 의료적 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고, 용량결정되고, 투여된다. 이러한 맥락에서 고려 요인은 치료되는 특정한 장애, 치료되는 특정한 포유동물, 개별적인 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 계획, 및 의료 종사자에게 공지인 다른 요인을 포함한다. 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)은 그럴 필요는 없지만, 해당 장애를 예방 또는 치료하기 위하여 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 함께 임의로 제형화된다. 유효량의 그러한 다른 제제는 제형에 존재하는 본 발명의 화합물의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 위에서 논의된 다른 요인에 의존한다.

이들은 일반적으로, 동일한 투약량으로 본 명세서에 기재된 투여 경로와 함께, 또는 본 명세서에 기재된 투약량의 약 1 내지 99%, 또는 임의의 투약량으로 경험적으로/임상적으로 적절한 것으로 결정된 임의의 경로에 의하여 사용된다.

질환의 예방 또는 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)의 적절한 투약량은 (단독으로 또는 다른 제제와 조합으로 사용될 경우) 치료될 질환의 유형, 화합물의 특성, 질환의 중증도 및과정, 화합물이 예방적 또는 치료적 목적으로 투여되는지, 기존 요법, 환자의 임상적 병력 및 화합물에 대한 반응 및 담당 의사의 판단에 의존할 것이다. 화합물은 한 번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 적절하게 환자에게 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg(예를 들어, 0.1 mg/kg-10 mg/kg)의 화합물이, 예를 들어, 하나 이상의 개별적 투여에 의한 것인지 연속 주입에 의한 것인지에 관계 없이, 환자에게 투여하기 위한 최초 후보 투약량일 수 있다. 한 전형적인 일일 투약량은 위에 언급된 요인에 따라 약 1 μg kg 내지 100 mg/kg 이상 범위일 수 있다. 수일 이상에 걸친 반복된 투여를 위하여, 조건에 따라, 치료가 일반적으로, 원하는 질환의 증상 억제가 발생할 때까지 지속될 것이다. 한 예시적인 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)의 투약량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위일 것이다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, 또는 10 mg/kg의 하나 이상의 용량(또는 이들의 임의의 조합)이 환자에게 투여될 수 있다. 그러한 용량은 간헐적으로, 예를 들어, 매주마다 또는 3주마다 투여될 수 있다 (예를 들어, 따라서 환자가 약 2 회 내지 약 20 회, 또는 예를 들어 약 6 회 용량의 항체를 투여받는다). 초기의 더 많은 로딩 용량에 이어, 하나 이상의 더 적은 용량이 투여될 수 있다. 예시적인 투여 계획은 화합물의 약 4 mg/kg의 초기 로딩 용량에 이어, 약 2 mg kg의 주당 유지 용량을 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 다른 투약 계획이 유용할 수 있다. 이러한 요법의 진행은 종래의 기술 및 검사에 의하여 용이하게 모니터링된다.

다른 전형적인 일일 용량은 위에 언급된 요인에 따라, 예를 들어, 약 1 g/kg 내지 최대 100 mg/kg 이상 (예를 들어, 약 1 μg kg 내지 1 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg kg 내지 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 150 mg/mg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 및 약 200 mg/kg 내지 약 400 mg/kg) 범위일 수 있다. 전형적으로, 임상의는 치료된 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개선 또는 최적으로는 제거를 야기하는투약량에 도달할 때까지 화합물을 투여할 것이다. 이러한 요법의 진행은 종래의 검사에 의하여 용이하게 모니터링된다. 본원에 제공된 하나 이상의 제제는 함께 또는 상이한 시점에 (예를 들어, 한 제제가 두 번째 제제의 투여 이전에 투여됨) 투여될 수 있다. 하나 이상의 제제는 상이한 기법을 이용하여 대상에게 투여될 수 있다 (예를 들어, 한 제제가 경구로 투여될 수 있는 한편, 두 번째 제제가 근육내 주사에 의하여 또는 비강내로 투여됨). 하나 이상의 제제는 하나 이상의 제제가 대상에서 동시에 약리학적 효과를 가지도록 투여될 수 있다. 대안으로, 하나 이상의 제제는 첫 번째 투여 제제의 약리학적 활성이 하나 이상의 두 번째로 투여된 제제(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4 두 번째로 투여된 제제)의 투여 전에 만료되도록 투여될 수 있다.

C. 적응증 및 치료 방법

본 발명의 화합물은 포유동물(예를 들어, 인간)에 있어서 전압-의존성 소듐 채널을 통한 이온 플럭스를 조절하고 바람직하게는 억제한다. 임의의 그러한 조절은, 이온 플럭스의 부분적 또는 완전한 억제 또는 방지인지에 관계 없이, 때때로 본 명세서에서 "차단"으로 지칭되고 상응하는 화합물은 "차단제" 또는 "억제제"로 지칭된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 소듐 채널의 전압-의존성 활성 억제에 의하여 소듐 채널의 활성을 하향으로 조절하고, 및/또는 이온 플럭스와 같은 소듐 채널 활성 방지에 의하여 세포막을 가로지르는 소듐 이온 플럭스를 감소시키거나 방지한다.

본 발명의 화합물은 전압-의존성 소듐 채널을 통한 이온 플럭스를 억제한다. 한 양태에서, 화합물은 휴지된/폐쇄된 상태에 대한 낮은 친화성 및 비활성화 상태에 대한 높은 친화성을 가지는 소듐 채널의 상태 또는 빈도 의존성 변형제이다. 임의의 특정한 이론에 구속되는 것은 아니지만, 이들 화합물은 다른 상태-의존성 소듐 채널 차단제에 대하여 기재된 것과 유사한 채널의 소듐 전도 공극의 내강에 위치한 중첩 부위와 상호작용할 가능성이 큰 것으로 생각된다 (Cestele, S., et al., op. cit.). 이들 화합물은 또한 내강 외부의 부위와 상호작용할 가능성이 클 수 있고 채널 공극을 통한 소듐 이온 전도에 대하여 다른자리 입체성(allosteric) 효과를 가질 수 있다.

임의의 이들 결과는 궁극적으로 이들 화합물에 의하여 제공되는 전체 치료적 이익의 원인일 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 소듐 채널 차단제이고, 그러므로 포유동물, 예를 들어 인간, 및 다른 유기체에 있어서, 비정상적 전압-의존성 소듐 채널 생물학적 활성의 결과이거나 전압-의존성 소듐 채널 생물학적 활성의 조절에 의하여 개선될 수 있는 모든 질환 및 병태를 포함하여, 질환 및 병태 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 (I)의 화합물 및 구체예 및(또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 전구약물)는, 포유동물, 예를 들어 인간에 있어서, 비정상적 전압-의존성 NaV1.7 생물학적 활성의 결과이거나 NaV1.7 생물학적 활성의 조절, 바람직하게는 억제에 의하여 개선될 수 있는 질환 및 병태 치료에 유용하다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 NaV1.5보다 NaV1.7을 선택적으로 억제한다.

본 명세서에 정의된 바와 같이, 소듐 채널-매개 질환 또는 병태는 소듐 채널의 조질 시 개선되고, 통증, 중추 신경 병태, 예컨대 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 심혈관 병태, 예컨대 부정맥, 심방세동 및 심실세동; 신경근육 병태, 예컨대 하지불안증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 뇌졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증(channelopathy), 예컨대 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 포유동물, 바람직하게는 인간의 질환 또는 병태를 지칭한다.

한 양태에서, 본 발명은 화합물, 약제학적 조성물 및 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간에게 유효량의 소듐 채널 차단제 조절제, 특히 억제제를 투여하여 포유동물, 바람직하게는 인간의 소듐 채널-매개 질환 및 바람직하게는 통증, 중추 신경 병태, 예컨대 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 심혈관 병태, 예컨대 부정맥, 심방세동 및 심실세동; 신경근육 병태, 예컨대 하지불안증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 뇌졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증, 예컨대 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증 증후군에 관련된 질환 및 병태의 치료를 위한 화합물 및 약제학적 조성물 사용 방법에 관한 것이다.

소듐 채널-매개 질환 또는 병태는 HIV와 연관된 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차신경통, 혀인두 신경통, 전이성 침윤에 대한 속발성 신경병증, 통증지방증, 시상 병변, 고혈압, 자가면역 질환, 천식, 약물 중독 (예를 들어, 아편류, 벤조디아제핀, 암페타민, 코카인, 알코올, 부탄 흡입), 알츠하이머, 치매, 연령-관련 기억 장애, 코르사코프 증후군, 재협착, 비뇨기 기능장애, 실조, 파킨슨병, 뇌혈관 허혈, 신경증, 위장관 질환, 겸상적혈구빈혈, 이식 거부, 심부전, 심근 경색, 재관류 손상, 간헐 파행, 협심증, 경련, 호흡기 장애, 뇌 또는 심근 허혈, QT 연장 증후군, 카테콜아민 다형성 심실빈맥, 안구 질환, 강직, 강직성 하반신마비, 근육병, 중증 근무력증, 선천성 이상근육긴장증, 고칼륨혈증 주기성 마비, 저칼륨혈증 주기성 마비, 탈모증, 불안 장애, 정신병적 장애, 조증, 편집증, 계절성 정동 장애, 공황 장애, 강박 반응성 장애 (OCD), 공포증, 자폐증, 아스퍼거 증후군, 레트 증후군, 붕괴성 장애, 주의력 결핍 장애, 공격성, 충동 조절 장애, 혈전증, 자간전증, 울혈성 심부전, 심장 정지, 프리드리히 운동실조, 척수소뇌성 운동실조, 척수병증, 신경근병증, 전신성 홍반성 루프스, 육아종병, 올리브교소뇌위축, 척수소뇌성 운동실조, 간헐성 운동실조, 근육잔떨림, 진행성 창백핵위축, 진행성 핵상마비 및 강직, 외상성 뇌손상, 대뇌 부종, 수두증 손상, 척수 손상, 신경성 식욕부진, 폭식증, 프래더-윌리 증후군, 비만, 시신경염, 백내장, 망막출혈, 허혈성 망막병증, 색소성 망막염, 급성 및 만성 녹내장, 황반 변성, 망막 동맥 폐쇄, 무도병, 헌팅턴 무도병, 대뇌 부종, 직장염, 대상포진 후 신경통, 침해수용성 통증, 열민감, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 터렛 증후군, 레쉬-니한 증후군, 브루가다 증후군, 리들 증후군, 크론병, 다발성 경화증 및 다발성 경화증(MS)과 연관된 통증, 근위축측삭경화증(ALS), 파종경화증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 샤르코 마리 투스 증후군, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 연골석회증, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 근육긴장 디스트로피, 근육 디스트로피, 악성 고열, 낭성섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해, 정신 장애, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 소듐 채널 독소 관련 질병, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 열성 발작, 결신 발작 (소발작), 근간대성 발작, 무긴장 발작, 간대성 발작, 레녹스 가스토, 웨스트 증후군 (영아 연축), 다제내성 발작, 발작 예방 (항-간질유발), 가족성 지중해열 증후군, 통풍, 하지불안증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 외상에 의하여 야기된 허혈 상태하의 신경보호, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동 및 전신 또는 국소 마취로서 또한 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "통증"은 모든 카테고리의 통증을 지칭하고, 신경병성 통증, 염증성 통증, 통각수용성 통증, 특발성 통증, 신경통성 통증, 구강안면 통증, 화상 통증, 구강 작열감 증후군, 체성 통증, 내장통, 근막 통증, 치통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 만성 부위 통증 증후군 (CRPS),반사성 교감신경 위축증, 상완 신경총 적출, 신경인성 방광, 급성 통증 (예를 들어, 근골격성 및 수술후 통증), 만성 통증, 지속통, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 가족성 편마비 편두통, 두부 통증과 연관된 병태, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 말초 신경 손상, 뇌졸중 후 통증, 시상 병변, 신경근병증, HIV 통증, 대상포진 후 통증, 비심인성 흉통, 과민성 장 증후군 및 장 장애 및 소화불량과 연관된 통증, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 것으로 인지된다.

게다가, 소듐 채널 차단제는 통증뿐만 아니라 임상적 용도를 가진다. 그러므로 본 발명은 또한 화합물, 약제학적 조성물 및 암 및 소양증(가려움증)과 같은 질환 또는 병태의 치료를 위한 화합물 및 약제학적 조성물 사용 방법에 관련된다.

통상적으로 가려움증으로도 알려진 소양증은 통상적인 피부과적 병태이다. 소양증의 정확한 원인은 복잡하고 완전히 이해되지 않았지만, 가려움증이 통증을 매개하는 것과 유사한 감각 뉴런, 특히 C 섬유와 관련된다는 증거가 오랬동안 있었다 (Schmelz, M., et al., J. Neurosci. (1997), 17: 8003-8). 특히, 전압-개폐 소듐 채널을 통한 소듐 유입이 피부로부터의 가려움증 감각의 전파에 필수적인 것으로 생각된다. 가려움증 자극의 전달은 긁으려는 욕구 또는 반사를 유발하는 불쾌한 감각을 야기한다.

가려움증 유발에 대한 다수의 원인 및 전기적 경로가 알려져 있다. 인간에 있어서, 소양증은 C 섬유의 뚜렷한 군집을 활성화시키는 무쿠나인과 같은 PAR-2 작용제 또는 히스타민에 의하여 유발될 수 있다 (Namer, B., et al., J. Neurophysiol. (2008),100: 2062-9). 다양한 신경영양성 펩타이드가 동물 모델에서 가려움증을 매개하는 것으로 알려져 있다 (Wang, H., and Yosipovitch, G., International Journal of Dermatology (2010), 49: 1-11). 가려움증은 또한 오피오이드에 의하여 유발될 수 있으며, 통증 반응의 약리학으로부터 뚜렷한 약리학의 증거이다.

부분적으로는 피부로부터의 중첩 감각 입력으로부터 (Ikoma, A., et al., Arch. Dermatol. (2003),139: 1475-8) 그리고 또한 통증 및 소양증 양자의 다양한 병인으로부터 발생하는, 가려움증과 통증 반응 사이의 복잡한 상호작용이 존재한다. 통증 반응은 중추 감작을 증대시키켜 가려움증을 악화시킬 수 있거나, 고통스러운 긁기의 억제를 유발할 수 있다. 대상포진 후 가려움증의 경우에서와 같이, 통증 반응이 부재할 경우 특히 중증인 형태의 만성 가려움증이 발생한다 (Oaklander, A.L. , et al., Pain (2002), 96: 9-12).

본 발명의 화합물은 또한 소양증 치료에 유용할 수 있다. 전압-개폐 소듐 채널, 특히 NaV1.7의 억제제를 사용한 가려움증 치료의 근거는 다음과 같다:

1) 소양성 자극제를 감지하는 C 섬유에서의 전기적 활성의 전파는 전압-개폐 소듐 채널을 통한 소듐 진입을 요구한다.

2) NaV1.7은 인간 피부에서 각질세포 및 C 섬유에서 발현된다 (Zhao, P., et al., Pain (2008), 139:90-105).

3) 홍색사지통증을 초래하는 NaV1.7 (L858F)의 기능획득 돌연변이가 또한 만성 가려움증을 초래한다 (Li, Y., et al., Clinical and Experimental Dermatology (2009), 34:e313-e4).

4) 만성 가려움증은 국소 마취 리도카인과 같은 소듐 채널 차단제에 의한 치료로써 완화될 수 있다 (Oaklander, A.L., et al., Pain (2002), 96:9-12; Villamil, A.G., et al., The American Journal of Medicine (2005), 118:1160-3). 이들 보고에서, 리도카인은 정맥내로 또는 국소적으로 (Lidoderm 패취제) 투여되는 경우 효과적이었다. 리도카인은 전신으로 투여되는 경우 달성되는 혈장 농도에서 다중 활성을 가질 수 있지만, 국소적으로 투여되는 경우, 혈장 농도가 단지 약 1 μM이다 (약물평가연구센터 NDA 20-612). 이들 농도에서, 리도카인은 소듐 채널 차단에 선택적이고 C 섬유의 자발적 전기 활성 및 동물 모델의 통증 반응을 억제한다 (Xiao, W.H., and Bennett, G.J.. Pain (2008), 137:218-28). 가려움증 또는 피부 자극의 유형은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:

a) 건선성 소양증, 혈액 투석으로 인한 가려움증, 수성 소양증, 및 피부 장애(예를 들어, 접촉성 피부염)에 의하여 야기된 가려움증, 전신성 장애, 신경병증, 정신성 인자 또는 이의 혼합;

b) 알르레기 반응, 곤충 자상, 과민성 (예를 들어, 건성 피부, 여드름, 습진, 건선), 염증성 병태 또는 손상에 의하여 야기되는 가려움증;

c) 외음부 전정염과 연관된 가려움증; 및

d) 예를 들어, 항생제, 항바이러스제 및 항히스타민제와 같은 또 다른 치료제의 투여로부터의 피부 자극 또는 염증성 효과.

본 발명의 화합물은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간의 특정한 암, 예컨대 호르몬 민감성 암, 예컨대 전립선암 (선암종), 유방암, 난소암, 고환암 및 갑상선 신생물 치료에 유용하다. 전압 개폐 소듐 채널은 전립선암 및 유방암 세포에서 발현되는 것으로 입증되었다. 신생아 NaV1.5의 상향조절은 인간 유방암에서 전이 과정의 필수 부분으로서 발생하고, 신규 표지자로서 전이성 표현형 및 치료적 표적 양자에 작용할 수 있다(Clin. Cancer Res. (2005), Aug. 1; 11(15):5381-9). 전압-개폐 소듐 채널 알파-아단위, 구체적으로 NaV1.7의 기능적 발현은 시험관내 전립선암(CaP)에서 강한 전이성 잠재력과 연관된다. 소듐 채널 알파 아단위에 대하여 특정한 항체를 사용하는 전압-개폐 소듐 채널 알파-아단위 면역염색은 전립선 조직에서 분명했고 비-CaP 환자에 대비하여 CaP 환자에서 두드러지게 더 강했다 (Prostate Cancer Prostatic Dis., 2005; 8(3):266-73). Diss, J.K.J., et al., Mol. Cell. Neurosci. (2008), 37:537-547 and Kis-Toth, K., et al., The Journal of Immunology (2011), 187:1273-1280를 또한 참조하라.

상기를 고려하여, 한 구체예에서, 본 발명은 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 소듐 채널-매개 질환, 특히 통증에 대하여 포유동물을 치료하는 방법 또는 포유동물을 이들의 발생으로부터 보호하는 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 하나 이상의 전압-의존성 소듐 채널의 활성을 조절한다.

본 발명의 또 다른 구체예에서 포유동물, 바람직하게는 인간의 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 여기서 질환 또는 병태는 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 구체예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물로서, 또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

이 구체예의 한 구체예는 질환 또는 병태가 신경병성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 신경인성 방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속통, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 말초 신경 손상, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.

이 구체예의 또 다른 구체예는 질환 또는 병태가 HIV와 연관된 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차신경통, 대상포진 후 신경통, 침해수용성 통증, 열민감, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증(MS)과 연관된 통증, 근위축측삭경화증(ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성 고열, 낭성섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 소듐 채널 독소 관련 질병, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 외상에 의하여 야기된 허혈 상태하의 신경보호, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.

본 발명의 또 다른 구체예 포유동물의 통증을 치료하지만 예방하지 않는 방법이고, 여기서 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물로서, 또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다 .

이 구체예의 한 구체예는 통증이 신경병성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 치통, 만성 통증, 지속통, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 말초 신경 손상, 삼차신경통, 대상포진 후 신경통, 침해수용성 통증, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증 또는 섬유근육통, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이다.

이 구체예의 또 다른 구체예는 통증이 HIV, HIV 치료 유발 신경병증, 열민감, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증, 근위축측삭경화증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성 고열, 낭성섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 소듐 채널 독소 관련 질병, 신경인성 방광, 궤양성 대장염, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 뇌졸중 또는 신경 외상에 의하여 야기된 허혈 상태, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동으로부터 선택된 질환 또는 병태와 연관되는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물에서 전압 의존성 소듐 채널을 통한 이온 플럭스의 억제에 의하여, 포유동물, 바람직하게는 인간의 통증을 치료하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 구체예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물로서, 또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다 .

본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물, 바람직하게는 인간의 소양증을 치료하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 구체예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물로서, 또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물, 바람직하게는 인간의 암을 치료하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 구체예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물로서, 또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물의 세포에서 전압 의존성 소듐 채널을 통한 이온 플럭스를 감소시키는 방법이고, 여기서 상기 방법은 세포를 본 발명의 화합물의 구체예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물로서 접촉시키는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물에서 제2 전압-개폐 소듐 채널에 비하여 제1 전압-개폐 소듐 채널을 선택적으로 억제하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 포유동물에게 억제량의 화학식 (I)의 화학식, 또는 화학식 (I)의 화학식의 구체예를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예는 NaV1.5와 비교하여 포유동물 또는 포유동물 세포에서 NaV1.7을 선택적으로 억제하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 억제를 필요로 하는 포유동물에게 억제량의 화학식 (I)의 화학식 또는 이의 구체예의 구체예를 투여하는 것을 포함한다.

포유동물의 질환 및 병태 치료에 관련하여 기재된 상기 구체예 각각에 대하여, 본 발명은 또한 그러한 질환 및 병태의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 관련적으로 고려한다.

포유동물의 질환 및 병태 치료에 관련하여 기재된 상기 구체예 각각에 대하여, 본 발명은 또한 그러한 질환 및 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예의 용도를 관련적으로 고려한다.

본 발명의 또 다른 구체예는 전압-의존성 소듐 채널 조절에서 시험 화합물의 효능 결정에 있어 시험관내 또는 생체내 검사에서 기준 또는 대조군으로서 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의하여 대체된 하나 이상의 원자를 가짐에 의하여 동위원소-표지된다. 그러한 동위원소-표지된 (즉, 방사성표지된) 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 화학식 (I)의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 클로린 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 제한되는 것은 아니지만 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, 및 ¹²⁵I를 포함한다. 이들 동위원소-표지된 화합물은, 예를 들어, 소듐 채널에 대한 작용 방식 또는 부위, 또는 소듐 채널, 특히 NaV1.7에 대한 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화성 특징분석에 의하여 화합물의 유효성 결정 또는 측정을 돕기에 유용할 것이다. 특정 동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소가 혼입된 것이, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉, ¹⁴C가, 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.

더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 ²H를 사용한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구량에서 기인한 특정한 치료적 장점을 제공할 수 있고, 그러므로 일부 상황에서 바람직할 수 있다.

양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N을 사용한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지인 관용 기술에 의하여, 또는 기존에 사용된 비-표지 시약을 대신하여 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여 아래에 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의하여 일반적으로 제조될 수 잇다.

시험 화합물

소듐 채널 이온 플럭스 매개, 특히 억제에서 본 발명의 화합물의 평가는 아래 기재된 검사를 이용하여 결정될 수 있다. 대안으로, 인간의 병태 및 질환 치료에서 화합물의 평가는 통증 치료에 있어서 화합물의 효능을 입증하기 위한 산업 표준 동물 모델에서 확립될 수 있다. 감각 시험에 의하여 평가될 수 있는 지속된 기간에 걸쳐 재현 가능한 감각 결손(이질통, 통각과민, 및 자발적 통증)을 야기하는 인간 신경병성 통증 병태의 동물 모델이 개발되었다. 존재하는 기계적, 화학적, 및 온도 유도 이질통 및 통각과민의 정도를 확립함에 의하여, 인간에서 관찰되는 여러 생리병리학적 상태를 모델화하여 약물요법을 평가할 수 있다.

말초 신경 손상의 래트 모델에서, 손상된 신경의 이소성(ectopic) 활성이 통증의 행동 징후에 상응한다. 이들 모델에서, 소듐 채널 차단제 및 국소 마취 리도카인의 정맥내 적용은 일반 행동 및 운동 기능에 용향을 미치지 않는 농도에서 이소성 활성을 억제하고 촉각성 이질통을 역전시킬 수 있다 (Mao, J. and Chen, L.L, Pain (2000), 87:7-17). 이들 래트 모델에서 유효한 용량의 상대성장 척도화(allometric scaling)가, 인간에게 효과적인 것으로 나타난 것과 유사한 용량으로 바뀐다 (Tanelian, D.L. and Brose, W.G., Anesthesiology (1991), 74(5):949-951). 게다가, 피부 패취제의 형태로 적용되는 리도카인인 Lidoderm®은 현재 대상포진 후 신경통에 대하여 FDA 승인된 치료제이다 (Devers, A. and Glaler, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16(3):205-8).

본 발명은 치료제로서 유용한 소듐 채널 조절제의 동정을 위한 여러 상이한 수단을 용이하게 제공한다. 소듐 채널 조절제의 동정은 다양한 시험관내 및 생체내 검사를 이용하여, 예를 들어, 전류를 측정하여, 막 전위를 측정하여, 이온 플럭스를 측정하여, (예를 들어, 소듐 또는 구아니디늄), 소듐 농도를 측정하여, 이차전령물질 및 전사 수준을 측정하여, 그리고 예를 들어, 전압-민감성 염료, 방사성 추적자, 및 패치-클램프 전기생리학을 이용하여 평가될 수 있다.

그러한 한 프로토콜은 소듐 채널의 활성을 조절하는 능력에 대하여 화학 제제를 선별하고 이를 조절제로서 동정함을 포함한다.

Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642, 및 Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54에 기재된 전형적인 검사는, 채널의 거동을 연구하기 위하여 패치-클램프 기법을 이용한다. 그러한 기법은 당업자에게 공지이고, 현재의 기술을 이용하여, 소듐 채널 거동을 조절하는 능력에 대하여 화합물을 평가하기 위한 저 또는 중 처리량 검사로 개발될 수 있다.

시험 화합물의 처리량은 이용될 선별 검사의 선택에서 중요한 고려사항이다. 수십만 가지의 화합물이 시험될 일부 전략에서, 저 처리량 수단을 이용하는 것은 바람직하지 않다. 그러나 다른 경우에는, 저 처리량이 제한된 수의 화합물 간의 중요한 차이를 확인하기에 만족스럽다. 흔히 특이적인 소듐 채널 조절 화합물을 동정하기 위하여 검사 유형을 조합할 필요가 있을 것이다.

패치 클램프 기법을 이용하는 전기생리학적 검사는 소듐 채널 화합물 상호작용의 상세한 특징분석에 대한 훌륭한 표준으로서 받아들여지고, Bean et al., op. cit. and Leuwer, M., et al., op. cit에 기재된 바와 같다. 하루에 2-10 화합물을 비교할 수 있는 수동 저-처리량 선별(low-throughput screening, LTS) 방법; 하루에 20-50 패치(즉 화합물)의 최근 개발된 자동화 중-처리량 선별(medium-throughput screening, MTS)을 위한 시스템; 및 하루에 1000-3000 패치(즉 화합물)의 자동화 고-처리량 선별(high-throughput screening HTS)을 허용하는 Molecular Devices Corporation(Sunnyvale, CA)의 기법이 존재한다.

한 자동화 패치-클램프 시스템은 약물 발견 속도를 가속하기 위한 평판 전극 기법을 이용한다. 평판 전극은 고-내성, 세포-접착된 밀봉에 이어 통상적인 기록과 비교할 만한 안정한, 저-노이즈 전세포 기록을 획득할 수 있다. 적절한 기구는 PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc, Union City, CA)이다. 부착 세포뿐만 아니라 현탁액에서 자발적으로 성장하는 세포를 포함하는 다양한 세포주 및 배양 기법이 밀봉 성공률 및 안정성에 대하여 순위가 정해져 있다. 높은 수준의 관련 소듐 이온 채널을 안정적으로 발현하는 불멸화 세포(예를 들어 HEK 및 CHO)가 고밀도 현탁액 배양에 채택될 수 있다.

조사자가 개방 상태, 폐쇄 상태 또는 휴지 상태와 같은 채널의 특정한 상태를 차단하거나, 개방으로부터 폐쇄로, 폐쇄로부터 휴지로 또는 휴지로부터 개방으로의 전이를 차단하는 화합물을 동정하도록 하는 다른 검사가 선택될 수 있다. 당업자는 일반적으로 그러한 검사에 익숙하다.

결합 검사가 또한 이용 가능하다. 설계는 전통적인 방사성 필터 기반 결합 검사 또는 Evotec OAI 기업 집단(Hamburg, Germany)으로부터 입수 가능한 공초점 기반 형광 시스템을 포함하며, 양자 모두 HTS이다.

방사성 플럭스 검사가 또한 이용될 수 있다. 이 검사에서, 채널은 베라트리딘 또는 아코니틴으로써 개방되도록 자극되고 독소로써 안정화된 개방 상태로 고정되며, 채널 차단제가 이온 유입을 방지하는 능력에 대하여 동정된다. 상기 검사는 방사성 22[Na] 및 14[C] 구아니디늄 이온을 추적자로서 이용할 수 있다. 살아 있는 세포에서 FlashPlate & Cytostar-T 플레이트는 분리 단계를 회피하고 HTS에 적절하다. 섬광판 기법이 또한 상기 방법을 HTS 적합성으로 발전시켰다. 검사의 기능적 측면으로 인하여, 정보량은 합리적으로 우수하다.

또 다른 형식이 Molecular Dynamics(Amersham Biosciences의 지사, Piscataway, NJ)로부터 입수 가능한 FLIPR 시스템 막 전위 키트(HTS)를 이용하여 막 전위 재분포를 측정한다. 이 방법은 느린 막 전위 변화에 한정된다. 화합물의 형광 배경으로부터 약간의 문제가 비롯될 수 있다. 시험 화합물은 또한 세포막의 유동성에 직접적으로 영향을 미치고 세포내 염료 농도 증가를 유발할 수 있다. 역시, 검사의 기능적 측면으로 인하여, 정보량이 합리적으로 우수하다.

소듐 염료가 채널을 통한 소듐 이온 유입의 속도 또는 양을 측정하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 유형의 검사는 잠재적인 채널 차단제에 관한 매우 많은 정보량을 제공한다. 검사는 기능성이고 Na+ 유입을 직접적으로 측정할 것이다. CoroNa Red, SBFI 및/또는 소듐 그린(Molecular Probes, Inc. Eugene OR)이 Na 유입 측정에 사용될 수 있고; 모두 Na 반응성 염료이다. 이들은 FLIPR 기구와 조합으로 사용될 수 있다. 선별에서 이들 염료의 사용은 이전에 문헌에 기재되어 있지 않다. 칼슘 염료가 또한 이러한 형식에서 잠재성을 가질 수 있다.

또 다른 검사에서, FRET 기반 전압 센서가 Na 유입을 직접 차단하는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위하여 사용된다. 상용화되어 입수 가능한 HTS 시스템은 VIPR™ II FRET 시스템(Life Technologies, 또는 Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, Vertex Pharmaceuticals, Inc.의 지사)을 포함하고 이는 역시 Aurora Biosciences로부터 입수 가능한 FRET 염료와 함께 사용될 수 있다. 이 검사는 전압 변화 대한 초단위미만(sub-second) 반응을 측정한다. 채널 기능의 변형제가 요구되지 않는다. 상기 검사는 탈분극 및 과분극을 측정하고, 정량화를 위한 비율계량(ratiometric) 아웃풋을 제공한다. 이 검사의 다소 저렴한 MTS 버전은 Aurora Biosciences의 FRET 염료와 함께 FLEXstation™(Molecular Devices Corporation)를 사용한다. 본 명세서에 개시된 화합물을 시험하는 다른 방법이 또한 당업자에게 공지이고 이용 가능하다.

이렇게 동정된 조절제는 이후 이들이 최소한의 유해 사례로써 통증, 특히 만성 통증 또는 암 및 소양증(가려움증)과 같은 다른 병태를 완화시키는지 결정하도록 다양한 생체내 모델에서 시험된다. 생물학적 검사 섹션에서 아래 기재된 검사가 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 평가에 유용하다.

전형적으로, 본 발명의 화합물의 효능은 IC50 값("억제 농도 -50%")으로 표현되고, 이는 특정 기간에 걸쳐 표적 소듐 채널의 활성의 50% 억제 달성에 요구되는 화합물의 양 측정치이다. 예를 들어, 대표적인 본 발명의 화합물은 IC50이 본 명세서에 기재된 패치 전압 클램프 NaV1.7 전기생리학적 검사에서 100 나노몰 미만 내지 10 마이크로몰 미만 범위인 것으로 입증되었다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 개시된 다양한 질환의 치료 또는 이로부터의 보호에서 또한 유용한 다른 화합물을 발견하기 위한 비교 목적을 위하여 예시적인 제제로서 시험관내 또는 생체내 연구에서 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 샘플 또는 포유동물, 바람직하게는 인간에 있어서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, 또는 NaV1.9 활성, 바람직하게는 NaV1.7 활성의 억제에 관련되고, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 화학식 (I)의 화학식 또는 화학식 (I)의 화학식을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것 또는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 획득한 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.

생물학적 샘플에서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, 또는 NaV1.9 활성의 억제가 당업자에게 공지인 다양한 목적에 유용하다. 그러한 목적의 예는, 생물학적 및 병리학적 현상에서 소듐 이온 채널의 연구; 및 샌규한 소듐 이온 채널 억제제의 비교 평가를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 전구약물) 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 소듐 채널-매개 포유동물의 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있다.

D. 병용 요법

본 발명의 화합물은 소듐 채널-매개 질환 및 병태의 치료에서 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 치료제 또는 이의 임의의 조합과 유용하게 병용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 치료제와 병용으로 동시에, 연속으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:

· 아편류 진통제, 예를 들어, 모르핀, 헤로인, 코카인, 옥시모르핀, 레보르판올, 레발로르판, 옥시코돈, 코데인, 디하이드로코데인, 프로폭시펜, 날메펜, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 메리피딘, 메타돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르판올, 날부핀 및 펜타조신;

· 비-아편류 진통제, 예를 들어, 아세토메니펜, 살리실레이트 (예를 들어, 아스피린);

· 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 예를 들어, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 설린닥, 톨메틴 및 조메피락;

· 항경련제, 예를 들어, 카바마제핀, 옥스카바제핀, 라모트리긴, 발프로에이트, 토피라메이트, 가바펜틴 및 프레가발린;

· 항우울제, 예컨대 트리사이클릭 항우울제, 예를 들어, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데스프라민, 이미프라민 및 노르트립틸린;

· COX-2 선택적 억제제, 예를 들어, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 및 루미라콕시브;

· 알파-아드레날린성약, 예를 들어, 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐, 및 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄 설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;

· 바비투레이트 진정제, 예를 들어, 아모바비탈, 아프로바비탈, 부타바비탈, 부타비탈, 메포바비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바비탈, 페노바비탈, 세코바비탈, 탈부탈, 테아밀랄 및 티오펜탈;

· 타키키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어, (αR, 9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴린일]-메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);

· 콜-타르 진통제, 특히 파라세타몰;

· 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어, 파록세틴, 세르트랄린, 노르플루옥세틴 (플루옥세틴 데스메틸 대사물), 대사물 데메틸세르트랄린, '3 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민, 트라조돈 및 플루옥세틴;

· 노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예를 들어, 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사물 하이드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진 (Vivalan®), 특히, 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴, 특히, (S,S)-레복세틴 및 벤라팍신 둘록세틴 신경이완 진정제/완화제;

· 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신, 벤라팍신 대사물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;

· 아세틸콜린에스트라제 억제제, 예컨대 도네페질;

· 5-HT3 길항제, 예컨대 온단세트론;

· 대사자극성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 길항제;

· 국소 마취제, 예컨대 멕실레틴 및 리도카인;

· 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손;

· 항부정맥제, 예를 들어, 멕실레틴 및 페니토인;

· 무스카린 길항제, 예를 들어, 톨테로딘, 프로피베린, 트로프시움 t 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;

· 칸나비노이드;

· 바닐로이드 수용체 작용제 (예를 들어, 레신페라톡신) 또는 길항제 (예를 들어, 카프사제핀);

· 진정제, 예를 들어, 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 및 디클로랄페나존;

· 항불안제, 예컨대 벤조디아제핀,

· 항우울제, 예컨대 미르타자핀,

· 국소 제제 (예를 들어, 리도카인, 카프사신 및 레시니페로톡신);

· 근육 이완제, 예컨대 벤조디아제핀, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카바몰 및 오르프레나딘;

· 항-히스타민 또는 H1 길항제;

· NMDA 수용체 길항제;

· 5-HT 수용체 작용제/길항제;

· PDEV 억제제;

· Tramadol®;

· 콜린성 (니코틴성) 진통제;

· 알파-2-델타 리간드;

· 프로스타글란딘 E2 아형 길항제;

· 류코트리엔 B4 길항제;

· 5-리폭시게나제 억제제; 및

· 5-HT3 길항제.

그러한 병용제를 사용하여 치료 및/또는 예방될 수 있는 소듐 채널-매개 질환 및 병태는, 중추 및 말초 매개, 급성, 만성, 신경병적 통증뿐만 아니라 통증에 연관된 다른 질환 및 다른 중추 신경 장애, 예컨대 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 또는 심혈관 장애, 예컨대 부정맥, 심방세동 및 심실세동; 신경근육 장애, 예컨대 하지불안증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 뇌졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증, 예컨대 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 "병용"은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 추가적 치료제의 임의의 혼합 또는 조합을 지칭한다. 달리 명백하게 언급되지 않으면, "병용"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 치료제의 동시 또는 연속 전달을 포함할 수 있다. 달리 명백하게 언급되지 않으면, "병용"은 본 발명의 화합물과 다른 치료제의 투약 형태를 포함할 수 있다. 달리 명백하게 언급되지 않으면, "병용"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 투여 경로를 포함할 수 있다. 달리 명백하게 언급되지 않으면, "병용"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 제형을 포함할 수 있다. 투약 형태, 투여 경로 및 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 다음 실시예를 참조하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예

이들 실시예는 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 준비하고 이용하는 지침을 제공하는 역할을 한다. 비록 본 발명의 특정한 구체예가 기재되지는 하지만, 당업자는 본 발명의 사상 및 범위 에서 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

기재된 실시예의 화학 반응은 본 발명의 다수의 다른 화합물을 제조하기 위하여 용이하게 개조될 수 있고, 본 발명의 화합물 제조를 위한 대안의 방법이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변경에 의하여, 예를 들어, 개입하는 기를 적절하게 보호하여, 당해 분야에 공지인 다른 적절한 시약을 사용하여, 예를 들어, 기재된 것 이외의 당해 분야에 공지인 다른 적절한 시약을 사용함에 의하여 개입하는 기를 적절하게 보호하여, 및/또는 반응 조건을 통상적으로 변경시켜 성공적으로 수행될 수 있다.

아래 실시예에서, 달리 명시되지 않으면 모든 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 상용화되어 입수 가능한 시약은 Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI 또는 Maybridge와 같은 공급자로부터 구입되고 달리 지시되지 않으면 추가의 정제 없이 사용되었다. 아래 제시된 반응은 일반적으로 양압의 질소 또는 아르곤하에 또는 무수 용매 중에서 건조 튜브(달리 언급되지 않는 경우)를 사용하여 수행되었고, 반응 플라스크에는 주사기를 통한 기질 및 시약의 도입을 위하여 고무 셉터가 전형적으로 구비되었다. 유리제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조되었다. ¹H NMR 스펙트럼은 중수소화 CDCl₃, d₆-DMSO, CH₃OD 또는 d₆-아세톤 용매 용액 (ppm으로 기록됨) 중에서 트리메틸실란 (TMS) 또는 잔류 비-중수소화 용매 피크를 기준 표준으로서 사용하여 획득되었다. 피크 다중성이 기록되는 경우, 다음 약어가 사용된다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선, br (광폭), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 결합 상수는, 주어질 경우, Hz(Hertz)로 기록된다.

시약, 반응 조건 또는 장치를 기재하기 위하여 사용되는 모든 약어는 "표준 약어 및 두문자어의 목록"에 제시된 정의와 일치하는 것으로 의도된다. 본 발명의 개별 화합물의 화학명은 ChemDraw 명명 프로그램의 구조 명명 특징을 이용하여 획득되었다.

분석 조건

LCMS 분석 방법

최종 화합물은 214 nm 및 254 nm에서 모니터링하는 UV 검출기, 및 ESI+ 이온화 모드의 질량 분석법 스캐닝 110-800 amu와 함께 이중의 LC/MS 조건을 이용하여 분석되었다.

LC/MS 방법 A: 컬럼: XBridge C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 um; 이동상: A 물(10 mM 암모늄 수소 카보네이트), B CH₃CN; 구배: 8.0 min 동안 5%-95% B; 유량: 1.2 mL/min; 오븐 온도 40℃.

LC/MS 방법 B: 컬럼: XBridge C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 um; 이동상: A 물(0.1% 암모니아), B CH₃CN; 구배: 8.0 min 동안 5%-95% B; 유량: 1.2 mL/min; 오븐 온도 40℃.

LC/MS 방법 C: 컬럼: XBridge C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 um; 이동상: A 물(0.1% TFA), B CH₃CN; 구배: 8.0 min 동안 5%-95% B; 유량: 1.2 mL/min; 오븐 온도 40℃

약어

MeCN 아세토니트릴

EtOAc 에틸 아세테이트

DCE 디클로로에탄

DCM 디클로로메탄

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DME 에틸렌글리콜 디메틸 에테르

DMF N,N-디메틸폼아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

HCl 염산

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법

MeOH 메탄올

NMP N-메틸-2-피롤리돈

RPHPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피

RT 체류 시간

sat. 포화

SGC 실리카겔 컬럼 크로마토그래피

SCX-2 화학적으로 결합된 프로필설폰산 작용기를 가지는 Isolute ® 실리카계 흡수제

NH₂ 카트리지 화학적으로 결합된 아미노프로필 작용기를 가지는 Isolute ® 실리카계 흡수제

THF 테트라하이드로퓨란

실시예 1

N-(6- ((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸 -3-일) 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

4-( 브로모메틸 )-2- 플루오로벤조니트릴

CCl₄(20 mL) 중의 2-플루오로-4-메틸벤조니트릴(0.500 g, 3.7 mmol), N-브로모석신이미드(0.725 g, 4.1 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.05 g)의 혼합물을 90℃에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM(20 ml) 및 물(20 ml)로 희석했다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물이 황색 고체로서 제공되었다 (0.6 g, 76%). 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.

단계 2

4-((3,4- 디클로로페녹시 ) 메틸 )-2- 플루오로벤조니트릴

포타슘 카보네이트(180 mg, 1.30 mmol) 및 3,4-디클로로페놀(168 mg, 1.03 mmol)을 아세톤(20 mL) 중의 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴(200 mg, 0.94 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 30℃에서 4 h 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 실리카겔 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1로 용리)로 정제하여 원하는 생성물이 백색 고체로서 제공되었다 (180 mg, 64%).

단계 3

6- ((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸 -3- 아민

DMF(10 mL) 중의 N-하이드록시아세트아미드(51 mg, 0.68 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(76 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한 다음 4-((3,4-디클로로페녹시)메틸) -2-플루오로벤조니트릴(100 mg, 0.34 mmol)을 첨가했다. 실온에서 3 h 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물이 황색 고체로서 제공되었다 (45 mg, 85%). LCMS (ESI) m/z: 309.1 [M+H]⁺.

단계 4

DCM(15 mL) 중의 6-((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(45 mg, 0.15 mmol), 트리에틸아민(5.0 mL) 및 메탄설폰일 클로라이드(25 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 반응을 sat.NaHCO₃(150 mL)로 퀀칭하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물이 제공되었다. 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% MeCN)로 정제하여 목적 화합물이 백색 고체로서 제공되었다 (22 mg, 39%). LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.08 min, m/z: 386.7 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOH-d ₄,): δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.17 (s, 3H).

실시예 2

N-(5- 클로로 -6- ((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸 -3-일) 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

1- 브로모 -4-( 브로모메틸 )-5- 클로로 -2- 플루오로벤젠

CCl₄(10 mL) 중의 1-브로모-5-클로로-2-플루오로-4-메틸벤젠(500 mg, 2.3 mmol), N-브로모석신이미드(481 mg, 2.7 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(38 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 DCM(20 ml) 및 물(20 ml)로 희석했다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1로 용리)로 정제하여 1-브로모-4-(브로모메틸)-5-클로로-2-플루오로벤젠을 고체로서 얻었다 (324 mg, 47%).

단계 2

1- 브로모 -5- 클로로 -4-((3,4- 디클로로페녹시 ) 메틸 )-2- 플루오로벤젠

포타슘 카보네이트(414 mg, 3.0 mmol) 및 3,4-디클로로페놀(194 mg, 1.2 mmol)을 아세톤(10 mL) 중의 1-브로모-4-(브로모메틸)-5-클로로-2-플루오로벤젠(300 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 50℃에서 4 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1로 용리)으로 정제하여 1-브로모-5-클로로-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤젠이 백색 고체로서 제공되었다 (240 mg, 64%).

단계 3

5- 클로로 -4-((3,4- 디클로로페녹시 ) 메틸 )-2- 플루오로벤조니트릴

10 ml의 마이크로웨이브 바이알을 1-브로모-5-클로로-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤젠(384 mg, 0.58 mmol), 코퍼(I) 시아나이드(104 mg, 1.16 mmol), 코퍼(I) 아이오다이드(11 mg, 0.058 mmol) 및 NMP(3 mL)로 채웠다. 마이크로웨이브로써 150℃에서 4 h 동안 조사한 후, 혼합물을 농축하고 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 40%-80% MeCN)로 정제하여 목적 화합물(90 mg, 52%)을 회백색 고체로 얻었다.

단계 4

5- 클로로 -6- ((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸 -3- 아민

건조 DMF(2 mL) 중의 N-하이드록시아세트아미드(35 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 포타슘 t-부톡사이드(50 mg, 0.45 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반한 다음 5-클로로-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴(50 mg, 0.15 mmol)을 첨가했다. 실온에서 추가 16 h 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-60% MeCN)로 정제하여 5-클로로-6-((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(42 mg, 81% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 343.0 [M+H]⁺.

단계 5

메탄설폰일 클로라이드(0.14 mmol, 16 mg)를 0℃에서 건조 피리딘(2 mL) 중의 5-클로로-6-((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(42 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 적첨했다. 실온에서 16 h 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% MeCN)로 정제하여 목적 화합물(14.1 mg, 20% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(ESI) 방법 A: RT = 5.58 min, m/z: 420.9 [M+H]⁺; ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄,): δ 7.85 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).

실시예 3

N-(5- 클로로 -6- ((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸 -3-일)-2- 메톡시에탄설폰아미드

합성 반응식

2-메톡시에탄설폰일 클로라이드(0.14 mmol, 22 mg)를 0℃에서 건조 피리딘(2 mL) 중의 5-클로로-6-((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(42 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 적첨했다. 실온에서 16 h 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% MeCN)로 정제하여 목적 화합물(17.5 mg, 32%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(ESI) 방법 A: RT = 5.60 min, m/z: 465.0 [M+H]⁺; ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄,): δ 7.87 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.82 (t, J = 14 Hz, 2H) , 3.59 (t, J = 14 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H).

실시예 4

N-(6-((3,4- 디클로로페녹시 ) 메틸 )-5- 메틸벤조[d]이속사졸 -3-일)- 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

5- 브로모 -2- 플루오로 -4- 메틸벤조니트릴

H₂O(70 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤즈알데하이드(2.17 g, 10 mmol)의 혼합물에 아미노옥시설폰산(1.98 g, 17.5 mmol)을 첨가했다. 50℃에서 16 h 동안 교반한 후, 반응을 실온까지 냉각하고 여과하여 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤조니트릴(1.96 g, 80%)을 백색 고체로 얻었다.¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.77 (d, J = 6 Hz , 1H), 7.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).

단계 2

5- 브로모 -4-( 브로모메틸 )-2- 플루오로벤조니트릴

CCl₄ (2 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤조니트릴(170 mg, 0.79 mmol), N-브로모석신이미드(148 mg, 0.83 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(6 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 85℃에서 16 h 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20/1로 용리)로 정제하여 5-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴(100 mg, 43%)이 백색 고체로서 제공되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.84 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H).

단계 3

5- 브로모 -4-((3,4- 디클로로페녹시 ) 메틸 )-2- 플루오로벤조니트릴

아세톤(6 mL) 중의 5-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴(306 mg, 1.9 mmol), 3,4-디클로로페놀(500 mg, 1.7 mmol) 및 포타슘 카보네이트(706 mg, 5.1 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2 h 동안 교반했다. 반응을 H₂O(10 mL)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(5 mL × 4)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 5-브로모-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴(675 mg, 89% 수율)이 백색 고체로서 제공되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.84 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 5.07 (s, 2H).

단계 4

5- 브로모 -6- ((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸 -3- 아민

건조 DMF(2 mL) 중의 N-하이드록시아세트아미드(60 mg, 0.8 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(90 mg, 0.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 0.5 h 동안 교반했다. 이후 5-브로모-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴(100 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 추가 2 h 동안 교반했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% CH₃CN/ H₂O)로 직접 정제하여 목적 화합물(66 mg, 63%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 386.9 [M+H] ⁺; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.38 (br s, 2H).

단계 5

tert -부틸 N-[5- 브로모 -6-(3,4- 디클로로페녹시메틸 )-1,2- 벤족사졸 -3-일]-N-[( tert -부톡시)-카보닐]카바메이트

DCM(10 mL) 중의 5-브로모-6-((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(592 mg, 1.52 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(673 mg, 3.05 mmol)의 용액에 DMAP(36 mg, 0.305 mmol)를 첨가했다.반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1로 용리)으로 정제하여 목적 생성물(641 mg, 72%)이 오일로서 제공되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 1.44 (s, 18H).

단계 6

tert -부틸 N-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-N-[6-(3,4- 디클로로페녹시메틸 )-5- 메틸 -1,2- 벤족사졸 -3-일]카바메이트

디옥산(6 mL) 및 H₂O (0.3 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-브로모-6-(3,4-디클로로페녹시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일]-N-[(tert-부톡시)카보닐]카바메이트(300 mg, 0.51 mmol) 및 포타슘 메틸트리플루오로보레이트(81 mg, 0.66 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(62 mg, 0.076 mmol) 및 세슘 플루오라이드(271 mg, 1.78 mmol)를 첨가한 다음 80℃에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 목적 화합물(117 mg, 45%)이 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 367.0 [M-156+H]⁺.

단계 7

6-((3,4- 디클로로페녹시 ) 메틸 )-5- 메틸벤조[d]이속사졸 -3- 아민

DCM(4 mL) 중의 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-[6-(3,4-디클로로페녹시메틸)-5-메틸-1,2-벤족사졸-3-일]카바메이트(117 mg,0.23 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 다음 sat. Na₂CO₃ (5 mL)을 첨가하고, DCM(4 mL×2)으로 추출했다. 조합된 유기층을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 오일 생성물(80 mg, 95%)이 제공되었다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. LCMS (ESI): m/z: 323.0 [M+H]⁺.

단계 8

N-(6-((3,4- 디클로로페녹시 ) 메틸 )-5- 메틸벤조[d]이속사졸 -3-일) 메탄설폰아미드

메탄설폰일 클로라이드(0.74 mmol, 85 mg)를 0℃에서 DCM(2 mL) 중의 6-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-5-메틸벤조[d]이속사졸-3-아민(80 mg, 0.25 mmol, 미정제) 및 트리에틸아민(76 mg, 0.75 mmol)의 용액에 적첨했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거했다. 잔류물을 THF(2 mL) 및 NaOH(1 M, 1.0 mL)에 용해했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, HCl(1M)을 첨가하여 pH를 6까지 조정하고; 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 물(3 mL), 브라인(3 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 목적 화합물(25 mg, 39%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.36 min,m/z: 401.0 [M+H] ⁺; ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄,): δ 7.47 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

실시예 5

N-(5- 사이클로프로필 -6- ((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸 -3-일)- 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

tert -부틸 N-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-N-[5- 사이클로프로필 -6-(3,4- 디클로로페녹시메틸 )-1,2- 벤족사졸 -3-일] 카바메이트

디옥산(6 mL) 및 H₂O (0.3 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-브로모-6-(3,4-디클로로페녹시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일]-N-[(tert-부톡시)카보닐]카바메이트(200 mg, 0.34 mmol) 및 사이클로프로필보론산(59 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐- 포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(42 mg, 0.05 mmol) 및 세슘 플루오라이드(180 mg, 1.19 mmol)를 첨가했다. 90℃에서 16 h 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 농축했다. 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 목적 화합물(170 mg, 91%)이 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 393.0 [M-156+H]⁺.

단계 2

5- 사이클로프로필 -6- ((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸 -3- 아민

DCM(6 mL) 중의 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-[5-사이클로프로필-6-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일]카바메이트(170 mg, 0.31 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 반응을 sat. Na₂CO₃(5 mL)로 퀀칭하고 DCM(5 mL×2)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 목적 화합물(102 mg, 95%)이 제공되었다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. LCMS (ESI): m/z: 349.0 [M+H]⁺.

단계 3

메탄설폰일 클로라이드(92 mg, 0.8 mmol)를 0℃에서 DCM(3 mL) 중의 5-사이클로프로필-6-((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(140 mg, 0.4 mmol, 미정제) 및 트리에틸아민(122 mg, 1.2 mmol)의 용액에 적첨했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거했다. 잔류물을 THF(2 mL) 및 NaOH(3 M, 3 mL)에 용해했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, HCl(1M)을 첨가하여 pH를 6까지 조정하고; 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 물(3 mL), 브라인(3 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 목적 화합물(64 mg, 37%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(ESI) 방법 A: RT = 5.59 min, m/z: 427.0 [M+H] ⁺; ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄,): δ 7.56 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).

실시예 6

N-(6-((3,4- 디클로로페녹시 ) 메틸 )-5- 프로필벤조[d]이속사졸 -3-일) 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

tert -부틸 N-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-N-[6-(3,4- 디클로로페녹시메틸 )-5-프로필-1,2-벤족사졸-3-일]카바메이트

디옥산(6 mL) 및 H₂O (0.3 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-브로모-6-(3,4-디클로로페녹시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일]-N-[(tert-부톡시)카보닐]카바메이트(200 mg, 0.34 mmol) 및 프로필보론산(60 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 클로라이드(42 mg, 0.05 mmol) 및 세슘 플루오라이드(180 mg, 1.19 mmol)를 첨가했다. 90℃에서 16 h 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여과액을 농축했다. 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% CH₃CN/ H₂O)로 정제하여 오일 생성물(50 mg, 27%)이 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 395.0 [M-156+H]⁺.

단계 2

6-((3,4- 디클로로페녹시 ) 메틸 )-5- 프로필벤조[d]이속사졸 -3- 아민

DCM(2mL) 중의 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-[6-(3,4-디클로로페녹시메틸)-5-프로필-1,2-벤족사졸-3-일]카바메이트(50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 반응을 sat. Na₂CO₃(3 mL)로 퀀칭하고 DCM(2 mL×2)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 미정제 오일 생성물(28 mg, 90%)이 제공되었다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. LCMS (ESI): m/z: 351.0 [M+H]⁺.

단계 3

메탄설폰일 클로라이드(19 mg, 0.16 mmol)를 0℃에서 DCM(1 mL) 중의 6-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-5-프로필벤조[d]이속사졸-3-아민(28 mg, 0.08 mmol, 미정제) 및 트리에틸아민(24 mg, 0.24 mmol)의 용액에 적첨했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거했다. 잔류물을 THF(1 mL) 및 NaOH(1 M, 2 mL)에 용해했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, HCl(1M)을 첨가하여 pH를 6까지 조정하고; 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5mL)로 희석하고, 물(3 mL), 브라인(3 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 목적 화합물(10 mg, 29%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS(ESI) 방법 A: RT = 5.68 min, m/z: 428.9 [M+H]⁺; ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄,): δ 7.57-7.55 (m, 3H), 7.44 (d, J = 3Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.70-2.67 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 2H), 0.94 (t, J = 10 Hz, 3H).

실시예 7

N-(5- 클로로 -6- ((4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)메틸)벤조[d]이속사졸 -3-일)- 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

tert -부틸 N-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-N-(5- 클로로 -6-{[(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )옥시]메틸}-1,2- 벤족사졸 -3-일) 카바메이트

0℃에서 건조 THF(10 mL) 중의 4,4-디플루오로사이클로헥산올(240 mg 1.6 mmol)의 혼합물을 소듐 하이드라이드(64 mg, 1.6 mmol, 60%)에 첨가했다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 건조 THF(3 mL) 및 TBAI(4 mg 0.01mmol) 중의 tert-부틸 N-[6-(브로모메틸)-5-클로로-1,2-벤족사졸-3-일]-N-[(tert-부톡시)카보닐]카바메이트(184 mg 0.40 mmol)를 첨가했다. 실온에서 16 h 동안 교반한 후, 반응을 물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 10/1 내지 3/1로 용리)로 정제하여 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-(5-클로로-6-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]메틸}-1,2-벤족사졸-3-일)카바메이트(120 mg, 60%)가 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 361.0 [M-156+H]⁺.

단계 2

5- 클로로 -6- ((4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)메틸)벤조[d]이속사졸 -3- 아민

TFA(5.0 mL) 및 DCM(5.0 mL) 중의 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-(5-클로로-6-{[(4,4-디플루오로-사이클로헥실)옥시]메틸}-1,2-벤족사졸-3-일)카바메이트(120 mg, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃로 퀀칭하고, DCM(30 mL x 2)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 5-클로로-6-((4,4-디플루오로- 사이클로헥실옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(90 mg, 미정제)이 고체로서 제공되었고 이는 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 317.0 [M+H]⁺.

단계 3

DCM(6 mL) 중의 5-클로로-6-((4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(90 mg, 미정제)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(48 mg, 0.42 mmol) 및 트리에틸아민(84 mg, 0.84 mmol)을 첨가했다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 THF/CH₃OH(4 mL/1 mL)에 용해한 다음 수성 소듐 하이드록사이드(2 mL, 1.0 M)를 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하고 EtOAc(20 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 농축하고, 역상 prep-HPLC로 정제하여 N-(5-클로로-6-((4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)-메틸)벤조[d]이속사졸-3-일) 메탄설폰아미드(42 mg, 2 단계 수율: 47 %)가 백색 고체로서 제공되었다. (LCMS (ESI) 방법 A: RT = 4.81 min, m/z: 395.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, MeOD-d ₄): δ 7.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.16 (s, 3H) 2.15-2.09 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 6H).

실시예 8

N-(5- 클로로 -6- ((3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시 ) 메틸 ) 벤조[d]이속사졸 -3-일)-메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

5- 클로로 -2- 플루오로 -4- 메틸벤조니트릴

NMP(50 mL) 중의 1-브로모-5-클로로-2-플루오로-4-메틸벤젠(5.0 g, 23 mmol), 코퍼(I) 시아나이드(4.0 g, 45 mmol) 및 코퍼(I) 아이오다이드(8.6 g, 45 mmol)의 혼합물을 140℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(100 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 SGC(석유 에테르/EtOAc = 10/1로 용리)로 정제하여 5-클로로-2-플루오로-4-메틸벤조니트릴(1.7 g, 45% 수율)이 백색 고체로서 제공되었다.

단계 2

5- 클로로 -6- 메틸벤조[d]이속사졸 -3- 아민

포타슘 tert-부탄올레이트(2.0 g, 18 mmol)를 DMF(20 mL) 중의 N-하이드록시아세트아미드(1.3 g, 18 mmol)의 용액에 첨가했다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 5-클로로-2-플루오로-4-메틸벤조니트릴(1.0 g, 5.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 추가 12 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응을 물(100 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인(100 mL)으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조했다. 용매를 감압하에 제거하여 5-클로로-6-메틸벤조[d]이속사졸-3-아민(1 g, 미정제)이 고체로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 183.7 [M+H]⁺.

단계 3

tert -부틸 N-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-N-(5- 클로로 -6- 메틸 -1,2- 벤족사졸 -3-일) 카바메이트

DCM(20 mL) 중의 5-클로로-6-메틸벤조[d]이속사졸-3-아민(1.0 g, 5.5 mmol)의 용액에 디-tert-부틸-디카보네이트(3.0 g, 14 mmo) 및 촉매량의 N,N-디메틸피리딘-4-아민을 첨가했다. 25℃에서 16 h 동안 교반한 후, 혼합물을 약 5 mL로 농축하고, 헥산으로 처리하고, 여과하여 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N- (5-클로로-6-메틸-1,2-벤족사졸-3-일)카바메이트(1.6 g, 76%)가 백색 고체로서 산출되었다. LCMS (ESI) m/z: 227.1 [M-156+H]⁺, ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.42 (s, 18H).

단계 4

tert -부틸 N-[6-( 브로모메틸 )-5- 클로로 -1,2- 벤족사졸 -3-일]-N-[( tert -부톡시)카보닐]카바메이트

CCl₄(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-(5-클로로-6-메틸-1,2-벤족사졸 -3-일)카바메이트(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(51 mg, 0.29 mmol) 및 2,2-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(4 mg, 0.026 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류하도록 3 h 동안 가열한 다음 주위 온도까지 냉각했다. 용매를 진공에서 제거하고 SGC(석유 에테르/EtOAc = 10/1로 용리)로 정제하여 tert-부틸 N-[6-(브로모메틸)-5-클로로-1,2-벤족사졸-3-일]-N-[(tert-부톡시)카보닐]카바메이트(100 mg, 84%)가 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 305.0 [M-156+H]⁺.

단계 5

tert -부틸 N-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-N-{5- 클로로 -6-[3- 클로로 -4-( 트리플루오로메톡시 )-페녹시메틸]-1,2-벤족사졸-3-일}카바메이트

DMF(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[6-(브로모메틸)-5-클로로-1,2-벤족사졸-3-일]-N- [(tert-부톡시)카보닐]카바메이트(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페놀(55 mg, 0.26 mmol) 및 포타슘 카보네이트(61 mg, 0.44 mmol)를 첨가했다. 25℃에서 16 h 동안 교반한 후, 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-{5-클로로-6-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시메틸]-1,2-벤족사졸-3-일}카바메이트(100 mg, 미정제)가 오일로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 437.0 [M-156+H]⁺.

단계 6

5- 클로로 -6-[3- 클로로 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시메틸 ]-1,2- 벤족사졸 -3- 아민

DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-{5-클로로-6-[3-클로로-4- (트리플루오로메톡시)페녹시메틸]-1,2-벤족사졸-3-일}카바메이트(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 EtOAc(10 mL)에 용해했다. 유기층을 수성 소듐 바이카보네이트(10 mL) 및 브라인(10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 0-70% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 5-클로로-6-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시) 페녹시메틸]-1,2-벤족사졸-3-아민(20 mg, 30%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI): m/z: 391.7 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.29 (s, 2H).

단계 7

N-{5- 클로로 -6-[3- 클로로 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시메틸 ]-1,2- 벤족사졸 -3-일}- 메탄설폰아미드

DCM(2 mL) 중의 5-클로로-6-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시메틸]-1,2- 벤족사졸-3-아민(20 mg, 0.05 mmol)의 교반되는 용액에 메탄설폰일 클로라이드(7 mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민(10 mg, 0.10 mmol)을 첨가했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 THF/CH₃OH(2 mL/0.5 mL)에 용해했다. 수성 소듐 하이드록사이드(0.5 mL, 1.0 M)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 6 h 동안 교반한 다음 HCl로 산성화했다. 고체를 수집하고, 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 0-45% CH₃CN/H₂O)로 추가로 정제하여 N-{5-클로로-6-[3-클로로-4- (트리플루오로메톡시)페녹시메틸]- 1,2-벤족사졸-3-일}메탄설폰아미드(15 mg, 63%)가 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.79 min, m/z: 470.9[M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.15 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.98 (s, 3H).

실시예 9

N-(5- 클로로 -6- ((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)벤조 [d] 이속사졸 -3-일)- 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

tert -부틸 N-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-N-[5- 클로로 -6-(4- 클로로 -3-플루오로페녹시메틸)-1,2- 벤족사졸 -3-일] 카바메이트

DMF(5 mL) 중의 tert-부틸 N-[6-(브로모메틸)-5-클로로-1,2-벤족사졸-3-일]-N-[(tert-부톡시)카보닐]카바메이트(200 mg, 0.43 mmol)의 용액에 4-클로로-3-플루오로페놀(70 mg, 0.48 mmol) 및 포타슘 카보네이트(180 mg, 1.29 mmol)를 첨가했다. 25℃에서 16 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 목적 화합물이 오일로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 370.8[M-156+H]⁺.

단계 2

5- 클로로 -6- ((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)벤조 [d] 이속사졸 -3- 아민

DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-[5-클로로-6-(4-클로로-3-플루오로-페녹시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일]카바메이트(미정제)의 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가했다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 EtOAc(10 mL)에 용해했다. 유기층을 수성 소듐 바이카보네이트(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 0-70% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 5-클로로-6-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)-벤조[d]이속사졸-3-아민(2 단계에 대하여 130 mg, 91%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI): m/z: 326.9 [M+H]⁺.

단계 3

N-(5- 클로로 -6- ((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)벤조 [d] 이속사졸 -3-일) 메탄설폰아미드

메탄설폰일 클로라이드(0.52 mmol, 59 mg)를 0℃에서 DCM(2 mL) 중의 5-클로로-6-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(85 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(79 mg, 0.78 mmol)의 용액에 적첨했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 THF(2 mL) 및 NaOH(1 M, 1.0 mL)에 용해했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, HCl(1M)을 첨가하여 pH를 6까지 조정하고; 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 물(3 mL), 브라인(3 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 목적 화합물(52 mg, 50 %)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(ESI) 방법 A: RT = 5.28 min, m/z: 405.0 [M+H]⁺; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.80 (s, 3H).

실시예 10

N-(5- 클로로 -6- ((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)벤조 [d] 이속사졸 -3-일)-2- 메톡시에탄설폰아미드

합성 반응식

2-메톡시에탄설폰일 클로라이드(0.52 mmol, 82 mg)를 0℃에서 DCM(2 mL) 중의 5-클로로-6-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(85 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(79 mg, 0.78 mmol)의 용액에 적첨했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 THF(2 mL) 및 NaOH(1 M, 1.0 mL)에 용해했다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 다음 HCl(1M)을 첨가하여 pH를 6까지 조정했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 물(3 mL), 브라인(3 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 목적 화합물(23 mg, 20 %)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS(ESI) 방법 A: RT = 5.40 min, m/z: 449.0 [M+H] ⁺; ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄) δ 8.00 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H).

실시예 11

N-(5- 클로로 -6- ((3-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)벤조 [d] 이속사졸 -3-일)- 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

tert -부틸 N-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-N-[5- 클로로 -6-(3- 클로로 -4-플루오로페녹시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일]카바메이트

DMF(6 mL) 중의 tert-부틸 N-[6-(브로모메틸)-5-클로로-1,2-벤족사졸-3-일]-N-[(tert-부톡시)-카보닐]카바메이트(230 mg, 0.50 mmol), 3-클로로-4-플루오로페놀(75 mg, 0.50 mmol) 및 포타슘 카보네이트(210 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 30℃에서 4 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축했다. 결과적으로 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1 내지 3/1로 용리)로 정제하여 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-[5-클로로-6-(3-클로로-4-플루오로페녹시- 메틸)-1,2-벤족사졸-3-일]카바메이트(190 mg, 73%)가 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 370.8 [M-156+H]⁺.

단계 2

5- 클로로 -6- ((3-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)벤조 [d] 이속사졸 -3- 아민

트리플루오로아세트산(5.0 mL) 및 DCM(5.0 mL) 중의 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-[5-클로로-6-(3-클로로-4-플루오로페녹시- 메틸)-1,2-벤족사졸-3-일]카바메이트(158 mg, 0.30 mmol)의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃로 퀀칭하고 DCM(30 mL × 2)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 5-클로로-6-((3-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)- 벤조[d]이속사졸-3-아민(100 mg, 미정제)이 고체로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 327.0 [M+H]⁺.

단계 3

DCM(6 mL) 중의 5-클로로-6-((3-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(52 mg, 0.45 mmol) 및 트리에틸아민(90 mg, 0.90 mmol)을 첨가했다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 THF/CH₃OH(4 mL/1 mL)에 용해했다. 수성 소듐 하이드록사이드(2 mL, 1.0 M)를 첨가하고 반응물을 실온에서 추가 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 농축하고 역상 prep-HPLC로 정제하여 N-(5-클로로-6-((3-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-일) 메탄설폰아미드(2 단계에 대하여 70 mg, 59 %)가 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.26 min, m/z: 405.0 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.07 (br s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.81 (s, 3H).

실시예 12

N-(5- 클로로 -6- ((3,4-디플루오로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸 -3-일) 메탄설폰아미드

합성 절차는 실시예 11과 동일했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.42 min, m/z: 388.8 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆,): δ 11.64 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.33 (s, 3H).

실시예 13

N-(5- 클로로 -6- ((3-클로로-4-이소부톡시페녹시)메틸)벤조 [d] 이속사졸 -3-일)- 메탄설폰아미드

합성 절차는 실시예 11과 동일했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 6.13 min, m/z: 458.6 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄): δ 7.85 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 6H).

실시예 14

N-(5- 클로로 -6- ((3-클로로-4-이소부톡시페녹시)메틸)벤조 [d] 이속사졸 -3-일)-2- 메톡시에탄설폰아미드

합성 절차는 실시예 10 및 11과 동일했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 6.19 min, m/z: 503.1 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄): δ 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.60 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 6H).

실시예 15

N-(5- 클로로 -6- ((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일옥시)메틸 ) 벤조[d]이속사졸 -3-일)-메탄설폰아미드

합성 절차는 실시예 11과 동일했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.88 min, m/z: 460.0 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄): δ 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.09 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

실시예 16

N-(5- 클로로 -6- ((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일옥시)메틸 ) 벤조[d]이속사졸 -3-일)-2-메톡시에탄설폰아미드

합성 절차는 실시예 및 11과 동일했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 6.04 min, m/z: 504.0 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄): δ 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.10-4.09 (m, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.65 (br s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

실시예 17

N-(5- 클로로 -6-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)-메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

5- 클로로 -2- 플루오로 -4- 메틸벤조니트릴

NMP(50 mL) 중의 1-브로모-5-클로로-2-플루오로-4-메틸벤젠(5.0 g, 23 mmol), 코퍼(I) 시아나이드(4.0 g, 45 mmol) 및 코퍼(I) 아이오다이드(8.6 g, 45 mmol)의 혼합물을 140℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인(100 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 SGC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1로 용리)로 정제하여 5-클로로-2-플루오로-4-메틸벤조니트릴(1.7 g, 45%)이 백색 고체로서 제공되었다.

단계 2

5- 클로로 -6- 메틸벤조[d]이속사졸 -3- 아민

포타슘 tert-부탄올레이트(2.0 g, 18 mmol)를 DMF(20 mL) 중의 N-하이드록시아세트아미드(1.3 g, 18 mmol)의 용액에 첨가했다. 결과적으로 생성된 백색 현탁액을 실온에서 30 min 동안 교반한 다음 5-클로로-2-플루오로-4-메틸벤조니트릴(1.0 g, 5.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 12 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 물(100 mL)을 첨가하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인(100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 5-클로로-6-메틸벤조[d]이속사졸-3-아민(1 g, 미정제)이 고체로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 183.7 [M+H]⁺.

단계 3

DCM(20 mL) 중의 5-클로로-6-메틸벤조[d]이속사졸-3-아민(1.0 g, 5.5 mmol)의 용액을 디-tert-부틸-디카보네이트(3.0 g, 14 mmo) 및 촉매량의 N,N-디메틸피리딘-4-아민에 첨가했다. 25℃에서 16 h 동안 교반한 후, 혼합물을 약 5 mL 부피까지 진공에서 농축하고, 헥산으로 처리하고, 여과하여, tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-(5-클로로-6-메틸-1,2-벤족사졸-3-일)카바메이트(1.6 g, 76%)가 백색 고체로서 산출되었다. LCMS (ESI) m/z: 227.1 [M-156+H]⁺, ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.42 (s, 18H).

단계 4

CCl₄(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-(5-클로로-6-메틸-1,2-벤족사졸-3-일)카바메이트(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(51 mg, 0.29 mmol) 및 2,2-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(4 mg, 0.026 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류하도록 3 시간 동안 가열한 다음 주위 온도까지 냉각했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 SGC(석유 에테르/EtOAc = 10/1로 용리)로 정제하여 tert-부틸 N-[6-(브로모메틸)-5-클로로-1,2-벤족사졸-3-일]-N-[(tert-부톡시)카보닐]카바메이트(100 mg, 84%)가 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 305.0 [M-156+H]⁺.

단계 5

tert -부틸 N-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-N-{5- 클로로 -6-[(5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일옥시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일}카바메이트

DMF(5 mL) 중의 tert-부틸 N-[6-(브로모메틸)-5-클로로-1,2-벤족사졸-3-일]-N-[(tert-부톡시)카보닐]카바메이트(300 mg, 0.65 mmol)의 용액에 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올(115 mg, 0.78 mmol) 및 포타슘 카보네이트(269 mg, 1.95 mmol)를 첨가했다. 25℃에서 16 h 동안 교반한 후, 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL × 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 목적 화합물이 오일로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 373.0 [M-156+H]⁺.

단계 6

5- 클로로 -6-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3- 아민

DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-{5-클로로-6-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일}카바메이트(미정제)의 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가했다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 EtOAc(10 mL)에 용해했다. 유기층을 수성 소듐 바이카보네이트(10 mL) 및 브라인(10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 0-70% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 5-클로로-6-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(2 단계에 대하여 150 mg, 66% 수율)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI): m/z: 329.1 [M+H]⁺.

단계 7

DCM(2 mL) 중의 5-클로로-6-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(21 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민(30 mg, 0.30 mmol)을 첨가했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 THF/CH₃OH(2 mL/0.5 mL)에 용해했다. 수성 소듐 하이드록사이드(0.5 mL, 1.0 M)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16 h 동안 교반한 다음, HCl로 산성화했다. 고체를 수집하고 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 0-45% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 N-(5-클로로-6-((5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)메탄설폰아미드(7.2 mg, 12%)가 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.78 min, m/z: 406.8 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄ ): δ 7.73 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.64 (br s, 2H), 2.59 (br s, 2H), 1.69-1.67 (m, 4H).

실시예 18

N-(5- 클로로 -6-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아미드

합성 절차는 실시예 17과 동일했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.90 min, m/z: 450.9 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄): δ 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.82 (t, J = 14 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 14 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.76 (br s, 2H), 2.72 (br s, 2H), 1.81-1.79 (m, 4H).

실시예 19

N-(5- 클로로 -6-((7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)메틸)벤조[d]-이속사졸-3-일)메탄설폰아미드

합성 절차는 실시예 17과 동일했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 6.20 min, m/z: 435.0 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄): δ 7.83 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.00 (s, 6H).

실시예 20

N-(5- 클로로 -6-((6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)메틸)벤조[d]-이속사졸-3-일)메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

6- 메톡시 -2,2-디메틸-3,4- 디하이드로나프탈렌 -1(2H)-온

무수 THF(7 mL) 중의 6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(1.0 g, 5.68 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드(442 mg, 9.6 mmol)를 첨가했다. 실온에서 20 min 동안, 아이오도메탄( 2.0 g, 14.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응물을 물(10 mL)에 붓고 EtOAc(20 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 미정제 오일 생성물 1.17 g (99%)이 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 205.2 [M+H]⁺ . ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.02 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H).

단계 2

6- 메톡시 -2,2-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-올

MeOH(20 mL) 중의 6-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(1.17 g, 5.7 mmol)의 용액에 소듐 테트라하이드로보레이트(436 mg, 11.5 mmol)를 첨가했다. 실온에서 2.5 h 동안 교반한 후, 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 EtOAc(10 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5/1로 용리)로 정제하여 오일 생성물 1.3 g (99%)이 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 189.1 [M-H₂O+H]⁺.

단계 3

6- 메톡시 -2,2-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌

냉각된 (- 60℃) DCM(20 mL) 중의 6-메톡시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올(1.2 g, 5.8 mmol)의 용액에 Et₂O (1.44 mL, 11.65 mmol) 중의 트리에틸실란(2.8 mL, 17.5 mmol) 및 BF₃를 첨가했다. -10℃에서 4 h 동안 교반한 후, 포화 K₂CO₃ aq (30 mL)를 첨가하고, DCM(20 mL × 2)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 미정제 오일 생성물(736 mg, 66%)이 제공되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 6.95 (d, J = 8Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.53 (1.42, J = 7 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H).

단계 4

6,6-디메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-올

HBr 수성 ( 48%, 6 mL) 중의 6-메톡시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(700 mg, 3.64 mmol)의 반응 혼합물을 100℃까지 8 시간 동안 가열한 다음 주위 온도까지 냉각했다. 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 EtOAc(10 mLx 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물(560 mg, 87%)이 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 177.1 [M　+H]⁺.

단계 5

tert -부틸 N-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-N-(5- 클로로 -6-{[(6,6-디메틸-7,8-디하이드로-5H-나프탈렌-2일)-옥시]메틸}-1,2-벤족사졸-3-일)카바메이트

DMF(1 mL) 중의 tert-부틸 N-[6-(브로모메틸)-5-클로로-1,2-벤족사졸-3-일]-N-[(tert-부톡시)카보닐]카바메이트(131 mg, 0.28 mmol)의 용액에 6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올(50 mg, 0.28 mmol) 및 포타슘 카보네이트(116 mg, 0.84 mmol)를 첨가했다. 30℃에서 4 h 동안 교반한 후, 혼합물을 물(5 mL) 및 EtOAc(3 mL)에 부었다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물(50 mg, 32%)이 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 402 [M-156+H]⁺.

단계 6

5- 클로로 -6-((6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민

DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-(5-클로로-6-{[(6,6-디메틸-7,8-디하이드로-5H-나프탈렌-2일)옥시]메틸}-1,2-벤족사졸-3-일)카바메이트(미정제)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가했다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 EtOAc(5 mL)에 용해했다. 유기층을 수성 소듐 바이카보네이트(5 mL), 브라인(5 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 고체 생성물(30 mg, 93%)이 제공되었다. LCMS (ESI): m/z: 357 [M+H]⁺.

단계 7

메탄설폰일 클로라이드(19 mg, 0.17 mmol)를 0℃에서 DCM(1 mL) 중의 5-클로로-6-((6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(30 mg, 0.084 mmol, 미정제) 및 트리에틸아민(25 mg, 0.25 mmol)의 용액에 적첨했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 THF(2 mL) 및 NaOH(1 M, 1.0 mL)에 용해했다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 다음 HCl(1M)을 첨가하여 pH를 6까지 조정했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 물(3 mL), 브라인(3 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 목적 화합물(10 mg, 27%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 6.34 min, m/z: 435.0 [M+H]⁺; ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄,): δ 7.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67-6.66 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.70 ( t, J = 7 Hz, 2H), 2.36 (s, 2 H), 1.45 ( t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.87 (s, 6H).

실시예 21

N-(5- 클로로 -6- ((2,2-디메틸크로만-7-일옥시)메틸)벤조 [d] 이속사졸 -3-일)- 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

tert -부틸 N-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-N-(5- 클로로 -6-{[(2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일)옥시]메틸}-1,2-벤족사졸-3-일)카바메이트

DMF(20 mL) 중의 tert-부틸 N-[6-(브로모메틸)-5-클로로-1,2-벤족사졸-3-일]-N-[(tert-부톡시)-카보닐]카바메이트(230 mg, 0.498 mmol), 포타슘 카보네이트(207 mg, 1.50 mmol) 및 2,2-디메틸크로만-7-올(150 mg, 0.842 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물(450 mg)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 403.1 [M+ H-100-56]⁺.

단계 2

5- 클로로 -6- ((2,2-디메틸크로만-7-일옥시)메틸)벤조 [d] 이속사졸 -3- 아민

DCM(20 mL) 중의 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-(5-클로로-6-{[(2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일)옥시]메틸}-1,2-벤족사졸-3-일)카바메이트(450 mg, 0806 mmol) 및 트리플루오로아세트산(5.0 mL)의 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 포화 Na₂CO₃(150 mL)를 첨가하여 pH를 9-10까지 조정하고, 혼합물을 EtOAc(150 mL x 5)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하고 역상 컬럼 플래시(0.5% NH₄HCO₃ 중의 56%-62% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 5-클로로-6-((2,2-디메틸크로만-7-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(150 mg, 80%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 359.0 [M+H]⁺.

단계 3

DCM(15 mL) 중의 5-클로로-6-((2,2-디메틸크로만-7-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(50 mg, 0.14 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(2.2 g, 19 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하고 역상 컬럼 플래시(0.5% NH₄HCO₃ 중의 36%-40% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 N-(5-클로로-6-((2,2-디메틸크로만-7-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)메탄설폰아미드(38.6 mg, 63%)가 황색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.58 min m/z: 437.1 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOH-d ₄,): δ 7.83 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55~6.52 (m, 1H), 6.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.75-2.73 (m, 2H), 1.82~1.79 (m, 2H), 1.32 (s, 6H).

실시예 22

N-(5- 클로로 -6- ((2,2-디메틸크로만-6-일옥시)메틸)벤조 [d] 이속사졸 -3-일)- 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

2,2- 디메틸크로만 -6-올

2-메틸부트-3-엔-2-올(2.00 g, 23.2 mmol), 하이드로퀴논(5.00 g, 45.4 mmol) 및 포름산(100 mL)의 혼합물을 120℃에서 4 h 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 포화 aq NaHCO₃를 첨가하여 pH를 8-9까지 조정했다. 혼합물을 EtOAc(150 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하고 실리카겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc, 35/1 내지 25/1로 용리)으로 정제하여 2,2-디메틸크로만-6-올이 회백색 고체로서 제공되었다 (1.30 g, 31%). LCMS (ESI) m/z: 177.0 [M-H]^-.

단계 2

tert -부틸 N-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-N-(5- 클로로 -6-{[(2,2-디메틸-3,4-디하이드로-1-벤조피란-6-일)-옥시]메틸}-1,2-벤족사졸-3-일)카바메이트

DMF(20 mL) 중의 tert-부틸 N-[6-(브로모메틸)-5-클로로-1,2-벤족사졸-3-일]-N-[(tert-부톡시)-카보닐]카바메이트(200 mg, 0.433 mmol), K₂CO₃ (180 mg, 1.30 mmol) 및 2,2-디메틸크로만-6-올(93.0 mg, 0.522 mmol)의 혼합물을 30℃에서 4 h 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물이 추가의 정제 없이 제공되었다 (450 mg, 미정제). LCMS (ESI) m/z: 402.9 [M+H-156]⁺.

단계 3

5- 클로로 -6- ((2,2-디메틸크로만-6-일옥시)메틸)벤조 [d] 이속사졸 -3- 아민

DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-(5-클로로-6-{[(2,2-디메틸-3,4-디하이드로-1-벤조피란-6-일)옥시]메틸}-1,2-벤족사졸-3-일)카바메이트(450 mg, 0806 mmol) 및 TFA(10 mL)의 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 포화 aq Na₂CO₃(150 mL)를 첨가하여 pH를 9-10까지 조정하고, 혼합물을 EtOAc(150 mL × 5)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하고 역상 컬럼 플래시(0.5% NH₄HCO₃ 중의 52-56% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 목적 생성물(90 mg, 58%, 2 단계)이 회백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 358.9 [M+H]⁺.

단계 4

DCM(15 mL) 중의 5-클로로-6-((2,2-디메틸크로만-6-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(45 mg, 0.13 mmol), TEA (5.0 mL) 및 메탄설폰일 클로라이드(2.0 g, 17 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 포화 aq NaHCO₃ (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 THF/MeOH(20/10 mL) 및 NaOH(1.0N, 2.0 mL)에 용해한 다음 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응의 마지막에, HCl(2.0 M, 20 mL)을 첨가하고, EtOAc(50 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하고 역상 컬럼 플래시(0.5% 포름산 중의 35-42% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 목적 생성물(2 단계에 대하여 21.0 mg, 38%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.42 min, m/z: 437.0 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOH-d ₄,): δ 7.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.81-2.78 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.31 (s, 6H).

실시예 23

N-(5- 클로로 -6- (3,4-디클로로벤질옥시)벤조[d]이속사졸 -3-일) 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

5- 클로로 -4-(3,4- 디클로로벤질옥시 )-2- 플루오로벤조니트릴

DMF(3 mL) 중의 (3,4-디클로로페닐)메탄올(350 mg, 1.98 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드(60%, 80 mg, 4.00 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 5-클로로-2,4-디플루오로벤조니트릴(345 mg, 1.99 mmol)을 일부분씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl(10 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 5-클로로-4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-2-플루오로벤조니트릴이 황색 고체로서 제공되었다. 잔류물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 329.9 [M-H]^-.

단계 2

5- 클로로 -6- (3,4-디클로로벤질옥시)벤조[d]이속사졸 -3- 아민

건조 DMF(2 mL) 중의 N-하이드록시아세트아미드(35 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 포타슘 tert-부톡사이드(50 mg, 0.45 mmol)를 첨가했다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 5-클로로-4-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-플루오로벤조니트릴(50 mg, 0.15 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하고, 물(5 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하고 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-60% MeCN/H₂O)로 정제하여 5-클로로-6-(3,4-디클로로벤질옥시)벤조[d]이속사졸-3-아민(27 mg, 51%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 342.9 [M-H]^-.

단계 3

메탄설폰일 클로라이드(8 mg, 0.07 mmol)를 0℃에서 DCM(1 mL) 중의 5-클로로-6-(3,4-디클로로벤질옥시)벤조[d]이속사졸-3-아민(20 mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민(15 mg, 0.14 mmol)의 용액에 적첨했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 THF(1 mL) 및 NaOH(1 M, 0.5 mL)에 용해했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, HCl(1M)을 첨가하여 pH를 6까지 조정하고; 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 물(3 mL), 브라인(3 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% MeCN/H₂O)로 정제하여 목적 화합물(17 mg, 68%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.42 min, m/z: 420.9 [M-H]^-. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄): δ 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.13 (s, 3H).

실시예 24

N-(5- 클로로 -6- (3,4-디클로로페녹시)벤조[d]이속사졸 -3-일) 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

5- 클로로 -4-(3,4- 디클로로페녹시 )-2- 플루오로벤조니트릴

아세톤(10 mL) 중의 5-클로로-2,4-디플루오로벤조니트릴(345 mg, 1.99 mmol), 3,4-디클로로페놀(326 mg, 2.00 mmol) 및 포타슘 카보네이트(552 mg, 4.00 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 브라인으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 5-클로로-4-(3,4-디클로로페녹시)-2-플루오로벤조니트릴이 황색 고체로서 제공되었다. 잔류물을 다음 단계를 위하여 추가의 정제 없이 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 315.8 [M-H]^-.

단계 2

5- 클로로 -6- (3,4-디클로로페녹시)벤조[d]이속사졸 -3- 아민

건조 DMF(2 mL) 중의 N-하이드록시아세트아미드(45 mg, 0.56 mmol)의 혼합물에 포타슘 tert-부톡사이드(62 mg, 0.56 mmol)를 첨가했다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 5-클로로-4-(3,4-디클로로페녹시)-2-플루오로벤조니트릴(60 mg, 0.19 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하고, 물(5 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-60% MeCN/H₂O)로 정제하여 5-클로로-6-(3,4-디클로로페녹시)벤조[d]이속사졸-3-아민(37 mg, 59%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 329.0 [M-H]^-.

단계 3

메탄설폰일 클로라이드(12 mg, 0.10 mmol)를 0℃에서 DCM(1 mL) 중의 5-클로로-6-(3,4-디클로로페녹시)벤조[d]이속사졸-3-아민(33 mg, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민(22 mg, 0.20 mmol)의 용액에 적첨했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 THF(1 mL) 및 NaOH(1 M, 0.5 mL)에 용해했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, HCl(1M)을 첨가하여 pH를 6까지 조정하고; 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 물(3 mL) 이후 브라인(3 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% MeCN/H₂O)로 정제하여 목적 화합물(24 mg, 60%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.40 min, m/z: 406.9 [M-H]^-. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄): δ 7.92 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H).

실시예 25

N-[6-( 아다만탄 -1- 일메톡시 )-5- 클로로 -1,2- 벤족사졸 -3-일] 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

4-( 아다만탄 -1- 일메톡시 )-5- 클로로 -2- 플루오로벤조니트릴

DMF(3 mL) 중의 아다만탄-1-일메탄올(192 mg, 1.16 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드(60%, 70 mg, 2.32 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, DMF(1 mL) 중의 5-클로로-2,4-디플루오로벤조니트릴(200 mg, 1.16 mmol)의 용액을 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl(10 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 4-(아다만탄-1-일메톡시)-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴이 황색 고체로서 제공되었다. 잔류물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 318.0 [M-H]^-.

단계 2

6-( 아다만탄 -1- 일메톡시 )-5- 클로로 -1,2- 벤족사졸 -3- 아민

건조 DMF(2 mL) 중의 N-하이드록시아세트아미드(36 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 포타슘 tert-부톡사이드(54 mg, 0.48 mmol)를 첨가했다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 4-(아다만탄-1-일메톡시)-5-클로로-2-플루오로벤조니트릴(50 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 실온에서 추가 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-60% MeCN/H₂O)로 정제하여 6-(아다만탄-1-일메톡시)-5-클로로-1,2-벤족사졸-3-아민(21 mg, 40%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 331.0 [M-H]^-.

단계 3

메탄설폰일 클로라이드(8 mg, 0.07 mmol)를 0℃에서 DCM(1 mL) 중의 5-클로로-6-(3,4-디클로로벤질옥시)벤조[d]이속사졸-3-아민(21 mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민(15 mg, 0.14 mmol)의 용액에 적첨했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 THF(1 mL) 및 NaOH(1 M, 0.5 mL)에 용해했다. 혼합물을 실온에서 추가 2 h 동안 교반하고, HCl(1M)을 첨가하여 pH를 6까지 조정하고; 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 물(3 mL) 및 브라인(3 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% MeCN/H₂O)로 정제하여 목적 화합물(17 mg, 72%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.97 min, m/z: 410.9 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄): δ 7.80 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.06 (br s, 3H), 1.86-1.77 (m, 12H).

실시예 26

N-(5- 클로로 -6- (5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일옥시)벤조[d]이속사졸 -3-일)- 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

5- 클로로 -4-(5- 클로로 -6- 이소프로폭시피리딘 -3- 일옥시 )-2- 플루오로벤조니트릴

아세톤(10 mL) 중의 5-클로로-2,4-디플루오로벤조니트릴(52 mg, 0.30 mmol), 5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-올(56 mg, 0.30 mmol) 및 포타슘 카보네이트(125 mg, 0.90 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축했다. 결과적으로 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1 내지 5/1로 용리)로 정제하여 5-클로로-4-(5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일옥시)-2-플루오로벤조니트릴(75 mg, 75%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 341.0 [M+H]⁺.

단계 2

5- 클로로 -6- (5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일옥시)벤조[d]이속사졸 -3- 아민

DMF(4 mL) 중의 N-하이드록시아세트아미드(50 mg, 0.66 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부탄올레이트(74 mg, 0.66 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 생성된 백색 현탁액을 실온에서 30 min 동안 교반했다. 이후 5-클로로-4-(5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일옥시)-2-플루오로-벤조니트릴(75 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 16 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 물(100 mL)을 첨가하고, EtOAc(30 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인(100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 5-클로로-6-(5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일옥시)-벤조[d]이속사졸-3-아민(80 mg, 미정제)이 고체로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 354.0 [M+H]⁺.

단계 3

N-(5- 클로로 -6- (5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일옥시)벤조[d]이속사졸 -3-일) 메탄설폰아미드

DCM(6 mL) 중의 5-클로로-6-(5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일옥시)벤조[d]이속사졸-3-아민(80 mg, 0.23 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(40 mg, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민(70 mg, 0.70 mmol)을 첨가했다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 THF(4 mL)에 용해한 다음 포화 수성 Na₂CO₃(4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc(20 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 농축하고, 역상 prep-HPLC로 정제하여 목적 화합물(2 단계에 대하여 15 mg, 16 %)이 백색 고체로서 제공되었다. (LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.53 min, m/z: 432.0 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.02 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6 Hz, 6H).

실시예 27

N-[6-( 아다만탄 -1- 일메톡시 )-5- 사이클로프로필 -1,2- 벤족사졸 -3-일] 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

아다만탄 -1- 일메틸 메탄설포네이트

DCM(20 mL) 중의 아다만탄-1-일메탄올(1.0 g, 6.1 mmol)의 용액에, 메탄설폰일 클로라이드(1.0 g, 9.0 mmol) 및 트리에틸아민(1.8 g, 18 mmol)을 첨가했다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 소듐 바이카보네이트(10 mL) 및 브라인(10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 아다만탄-1-일메틸 메탄설포네이트(1.4 g, 96%)가 백색 고체로서 제공되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.78 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.75-1.64 (m, 6H), 1.58-1.57 (m, 6H).

단계 2

5- 브로모 -2- 플루오로 -4- 하이드록시벤조니트릴

-30℃에서 아세토니트릴(20 mL) 중의 2-플루오로-4-하이드록시벤조니트릴(1.0 g, 7.3 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산(1.2 g, 8.0 mmol)을 적첨했다. 용액을 -30℃에서 10 min 동안 교반한 다음 N-브로모석신이미드(1.8 g, 10.2 mmol)를 첨가했다. 주위 온도에서 18 h 동안 교반한 후, 반응을 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인(20 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 결과적으로 생성된 미정제 잔류물을 SGC(석유 에테르/EtOAc = 10/1로 용리)로 정제하여 5-브로모-2-플루오로-4-하이드록시벤조니트릴(600 mg, 38%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 214.1 [M-H]⁺ . ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H).

단계 3

4-( 아다만탄 -1- 일메톡시 )-5- 브로모 -2- 플루오로벤조니트릴

DMSO (20 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로-4-하이드록시벤조니트릴(1.3 g, 6.0 mmol), 아다만탄-1-일메틸메탄설포네이트(0.98 g, 4.0 mmol) 및 포타슘 tert-부탄올레이트(0.67 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 140℃에서 밀봉된 튜브에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(30 mL)로 희석하고 이어서 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출했다. 유기층을 브라인(30 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 SGC(석유 에테르/EtOAc = 10/1로 용리)로 정제하여 4-(아다만탄-1-일메톡시)-5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(410 mg, 19%)이 백색 고체로서 제공되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.80-1.77 (m, 3H), 1.72-1.69 (m, 9H).

단계 4

4-( 아다만탄 -1- 일메톡시 )-5- 사이클로프로필 -2- 플루오로벤조니트릴

톨루엔 (4 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 4-(아다만탄-1-일메톡시)-5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(270 mg, 0.74 mmol), 사이클로프로필보론산(96 mg, 1.1 mmol), 포타슘 포스페이트(628 mg, 3.0 mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트(28 mg, 0.074 mmol)의 용액에 질소 대기하에 팔라듐 아세테이트(8 mg, 0.037 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃까지 18 h 동안 가열한 다음 주위 온도까지 냉각했다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기물을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 SGC(석유 에테르/EtOAc = 10/1로 용리)로 정제하여 4-(아다만탄-1-일메톡시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조니트릴(110 mg, 46%)이 백색 고체로서 제공되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.80-1.77 (m, 3H), 1.71-1.68 (m, 9H), 1.25-1.24 (m, 1H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.60-0.59 (m, 2H).

단계 5

6-( 아다만탄 -1- 일메톡시 )-5- 사이클로프로필 -1,2- 벤족사졸 -3- 아민

포타슘 tert-부탄올레이트(73 mg, 0.65 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 N-하이드록시아세트아미드(48 mg, 0.65 mmol)의 용액에 첨가했다. 결과적으로 생성된 백색 현탁액을 실온에서 30 min 동안 교반한 다음 4-(아다만탄-1-일메톡시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조니트릴(70 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 12 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(10 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 0-80% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 6-(아다만탄-1-일메톡시)-5-사이클로프로필-1,2-벤족사졸-3-아민(40 mg, 54%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 339.7 [M+H]⁺.

단계 6

DCM(2 mL) 중의 6-(아다만탄-1-일메톡시)-5-사이클로프로필-1,2-벤족사졸-3-아민(40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(20 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민(36 mg, 0.36 mmol)을 첨가했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 THF/CH₃OH(2 mL/0.5 mL)에 용해했다. 수성 소듐 하이드록사이드(0.5 mL, 1.0 M)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물을 HCl로 산성화하고 고체를 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 0-45% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 N-[6-(아다만탄-1-일메톡시)-5-사이클로프로필-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드(20 mg, 40%)가 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 6.27 min, m/z: 417.7 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.26 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 12H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.58-0.55 (m, 2H).

실시예 28

N-[6-( 아다만탄 -1- 일메톡시 )-5- 사이클로프로필 -1,2- 벤족사졸 -3-일]-2- 메톡시에탄 -1-설폰아미드

합성 절차는 실시예 25과 동일했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 6.35 min, m/z: 461.1 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.25 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.74-1.66 (m,12H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.57-0.55 (m, 2H).

실시예 29

N-(5- 클로로 -6-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)-메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

3- 클로로 -2- 이소프로폭시피리딘

5℃에서 건조 THF(15 mL) 중의 프로판-2-올(372 mg 6.2 mmol)의 혼합물에 소듐 하이드라이드(60%, 250 mg, 6.2 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한 다음 건조 THF(5 mL) 중의 2,3-디클로로피리딘(1 g 6.8 mmol)을 첨가했다. 80℃에서 22 h 동안 교반한 후, 반응을 물로 퀀칭하고, EA(50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르로 용리)로 정제하여 3-클로로-2-이소프로폭시피리딘(400 mg, 35%)이 제공되었다.

단계 2

3- 클로로 -2- 이소프로폭시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘

헥산(10 mL) 중의 3-클로로-2-이소프로폭시피리딘(400 mg, 2.35 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(716 mg, 2.82 mmol), 디-메탄올라토디이리듐(Ir-Ir)-사이클로옥타-1,5-디엔(31 mg, 0.047 mmol) 및 4,4'-디-tert부틸-2,2'-바이피리딘(90 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16 h 동안 교반했다. 반응을 메탄올(2 mL)로 퀀칭하고, 결과적으로 생성된 혼합물을 농축하여 3-클로로-2-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(500 mg, 미정제)이 고체로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 298.1 [M+H]⁺.

단계 3

5- 클로로 -6- 이소프로폭시피리딘 -3-올

3-클로로-2-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(500 mg, 미정제), 수성 NaOH(20 mL, 2%), THF(20 mL) 및 하이드로젠 퍼옥사이드(4 mL, 30%)의 용액을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1 내지 1/1로 용리)로 정제하여 5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-올(2 단계 동안 140 mg, 32%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 188.1 [M+H]⁺.

단계 4

tert -부틸 N-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-N-(5- 클로로 -6-{[(5- 클로로 -6- 이소프로폭시피리딘 -3-일)옥시]메틸}-1,2-벤족사졸-3-일)카바메이트

DMF(8 mL) 중의 5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-올(100 mg, 0.53 mmol), tert-부틸 N-[6-(브로모메틸)-5-클로로-1,2-벤족사졸-3-일]-N-[(tert-부톡시)카보닐]카바메이트(243 mg, 0.53 mmol) 및 포타슘 카보네이트(220 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 30℃에서 4 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축했다. 결과적으로 생성된 잔류물을 SGC(석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1 내지 3/1로 용리)로 정제하여 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-(5-클로로-6-{[(5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시]메틸}-1,2-벤족사졸-3-일)카바메이트(180 mg, 수율: 60%)가 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 567.9 [M+H]⁺.

단계 5

5- 클로로 -6-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민

트리플루오로아세트산(6.0 mL) 및 DCM(6.0 mL) 중의 tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-(5-클로로-6-{[(5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시]메틸}-1,2-벤족사졸-3-일)카바메이트(180 mg, 0.32 mmol)의 용액을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃로 퀀칭하고, DCM(20 mL × 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 5-클로로-6-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(200 mg, 미정제)이 고체로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 368.0 [M+H]⁺.

단계 6

DCM(8 mL) 중의 5-클로로-6-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일옥시)메틸)벤조-[d]이속사졸-3-아민(140 mg, 미정제)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(65 mg, 0.57 mmol) 및 트리에틸아민(120 mg, 1.2 mmol)을 첨가했다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 THF/CH₃OH(4 mL/1 mL)에 용해했다. 수성 소듐 하이드록사이드(2 mL, 1.0 M)를 첨가하고; 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한 다음 EtOAc(20 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 농축하고, 역상 prep-HPLC로 정제하여 N-(5-클로로-6-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일옥시)메틸)-벤조[d]이속사졸-3-일)메탄설폰아미드(2 단계 동안 80 mg, 84%)가 백색 고체로서 제공되었다. (LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.54 min, m/z: 446.0 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.93 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 5.25-5.20 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6 Hz, 6H).

실시예 30

N-(5- 클로로 -6-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아미드

합성 절차는 실시예 29와 동일했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.58 min, m/z: 489.8 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.85-3.84 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

실시예 31

N-(5- 사이클로프로필 -6- ((4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시)벤조 [d] 이속사졸 -3-일)-메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

5- 사이클로프로필 -4-((4,4- 디플루오로사이클로헥실 ) 메톡시 )-2- 플루오로벤조니트릴

DMF(4 mL) 중의 (4,4-디플루오로사이클로헥실)메탄올(126 mg, 0.84 mmol)의 용액에, 소듐 하이드라이드(60%)(38 mg, 0.95 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. DMF(1 mL) 중의 5-사이클로프로필-2,4-디플루오로벤조니트릴(100 mg, 0.56 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인(10 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 SGC(석유 에테르/EtOAc = 10/1로 용리)로 정제하여 5-사이클로프로필-4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시)-2-플루오로벤조니트릴(70 mg, 41% 수율)이 오일로서 제공되었다.

단계 2

5- 사이클로프로필 -6- ((4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시)벤조 [d] 이속사졸 -3- 아민

포타슘 tert-부탄올레이트(76 mg, 0.68 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 N-하이드록시아세트아미드(51 mg, 0.68 mmol)의 용액에 첨가했다. 결과적으로 생성된 백색 현탁액을 실온에서 30 min 동안 교반한 다음 5-사이클로프로필-4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시)-2-플루오로벤조니트릴(70 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 12 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인(100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 0-70% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 5-사이클로프로필-6-((4,4-디플루오로-사이클로헥실)-메톡시)벤조[d]이속사졸-3-아민(40 mg, 54%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI): m/z: 323.1 [M+H]⁺.

단계 3

DCM(2 mL) 중의 5-사이클로프로필-6-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-아민(40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(28 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민(38 mg, 0.37 mmol)을 첨가했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 THF/CH₃OH(2 mL/0.5 mL)에 용해했다. 수성 소듐 하이드록사이드(0.5 mL, 1.0 M)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 하룻밤 동안 교반했다. HCl로 산성화하고 여과하여 고체를 얻었다. 고체를 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 0-45% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 N-(5-사이클로프로필-6-((4,4-디플루오로사이클로헥실)-메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)메탄설폰아미드(28 mg, 56%)가 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 4.96 min, m/z: 401.0 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄): δ 7.23 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 6H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2 H), 0.84-0.80 (m, 2H), 0.53-0.50 (m, 2H).

실시예 32

N-(5- 사이클로프로필 -6-{ 스피로[2.5]옥탄 -6- 일메톡시 }-1,2- 벤족사졸 -3-일)- 메탄설폰아미드

합성 절차는 실시예 31과 동일했다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.95 min, m/z: 391.1 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄): δ 7.10 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.91-1.57 (m, 6H), 1.20-1.16 (m, 2H), 0.77-0.67 (m, 4H), 0.41-0.38 (m, 2H), 0.09-0.01 (m, 4H).

실시예 33

N-(6-( 사이클로헥실메톡시 )-5- 사이클로프로필벤조[d]이속사졸 -3-일) 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

4-( 사이클로헥실메톡시 )-5- 사이클로프로필 -2- 플루오로벤조니트릴

DMF(10 mL) 중의 사이클로헥실메탄올(64 mg, 0.56 mmol) 및 소듐 하이드라이드(60%, 25 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반한 다음, DMF(10 mL) 중의 5-사이클로프로필-2,4-디플루오로벤조니트릴(100 mg, 0.558 mmol)을 첨가했다. 25℃에서 16 h 동안 교반한 후, EtOAc(150 mL) 및 포화NaHCO₃(50 mL)를 첨가했다. 유기층을 포화 NaHCO₃(50 mL × 3)로 세척하고, 조합된 유기층을 브라인(50 mL × 2)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 연한 황색 오일로 추가의 정제 없이 얻었다 (150 mg, 미정제).

단계 2

6-( 사이클로헥실메톡시 )-5- 사이클로프로필벤조[d]이속사졸 -3- 아민

DMF(20 mL) 중의 N-하이드록시아세트아미드(124 mg, 1.65 mmol) 및 포타슘 tert-부탄올레이트(159 mg, 1.65 mmol)의 혼합물을 5℃에서 30 min 동안 교반한 다음 DMF(10 mL) 중의 4-(사이클로헥실메톡시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조니트릴(150 mg, 0.549 mmol) 의 용액을 첨가했다. 50℃에서 16 h 동안 교반한 후, EtOAc(150 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하고, 유기층을 물(50 mL × 3)로 세척했다. 조합된 유기층을 브라인(50 mL × 2)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 역상 컬럼 플래시 (0.1% NH₄HCO₃ 중의 58-61% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 6-(사이클로헥실메톡시)-5-사이클로프로필벤조[d]이속사졸-3-아민(2 단계 동안 50 mg, 31%)이 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 287.1 [M+H]⁺.

단계 3

DCM(15 mL) 중의 6-(사이클로헥실메톡시)-5-사이클로프로필벤조[d]이속사졸-3-아민(50 mg, 0.17 mmol), 트리에틸아민(200 mg, 1.98 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.30 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16 h 동안 교반했다. 반응을 포화 NaHCO₃(100 mL)로 퀀칭한 다음 EtOAc(50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO₃ 및 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하고 역상 컬럼 플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 60-63% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 N-(6-(사이클로헥실메톡시)-5-사이클로프로필벤조[d]이속사졸-3-일)메탄설폰아미드(21.0 mg, 38%)가 회백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 365.1 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOH-d ₄,): δ 7.36 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 3H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 3H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H).

실시예 34

N-(5- 클로로 -6- (사이클로헥실메톡시)벤조[d]이속사졸 -3-일) 메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

5- 클로로 -4-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 플루오로벤조니트릴

DMF(10 mL) 중의 사이클로헥실메탄올(197 mg, 1.73 mmol) 및 소듐 하이드라이드(60%, 76 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반한 다음, DMF(10 mL) 중의 5-클로로-2,4-디플루오로벤조니트릴(300 mg, 1.73 mmol)을 첨가했다. 25℃에서 16 h 동안 교반한 후, EtOAc(150 mL) 및 포화 NaHCO₃(50 mL)를 첨가했다. 수성상을 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 브라인(50 mL × 2)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물이 추가의 정제 없이 연한 황색 오일(500 mg, 미정제)로서 제공되었다.

단계 2

5- 클로로 -6- (사이클로헥실메톡시)벤조[d]이속사졸 -3- 아민

DMF(20 mL) 중의 N-하이드록시아세트아미드(421 mg, 5.61 mmol) 및 포타슘 tert-부탄올레이트(538 mg, 5.60 mmol)의 혼합물을 5℃에서 30 min 동안 교반한 다음 DMF(10 mL) 중의 5-클로로-4-(사이클로헥실메톡시)-2-플루오로벤조니트릴(500 mg, 1.87 mmol)을 첨가했다. 50℃에서 16 h 동안 교반한 후, EtOAc(150 mL) 및 물(50 mL)을 첨가했다. 수성상을 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 브라인(50 mL × 2)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 역상 컬럼 플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 52-58% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 5-클로로-6-(사이클로헥실메톡시)벤조[d]이속사졸-3-아민(145 mg, 30%, 2 단계)이 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 281.0 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6,): δ 7.89 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 3.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 1H), 1.12-1.05 (m, 2H).

단계 3

DCM(15 mL) 중의 5-클로로-6-(사이클로헥실메톡시)벤조[d]이속사졸-3-아민(50 mg, 0.18 mmol), 트리에틸아민(200 mg, 1.98 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(0.1 mL, 1.30 mmol)의 혼합물을 25℃에서 24 h 동안 교반했다. 반응을 수성 포화 NaHCO₃(100 mL)로 퀀칭하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO₃ 및 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 역상 컬럼 플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 56-60% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 N-(5-클로로-6-(사이클로헥실메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)메탄설폰아미드(21.0 mg, 38%)가 회백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.41 min, m/z: 359.0 [M+H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, MeOH-d ₄,): δ 7.83 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.95-1.73 (m, 6H), 1.42-1.14 (m, 5H).

실시예 35

N-(5- 클로로 -6- (5-플루오로-2-(피리다진-4-일)-4- (트리플루오로메틸)페녹시)벤조[d]-이속사졸-3-일)메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(5- 플루오로 -2-( 피리다진 -4-일)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )벤조니트릴

아세톤(10 mL) 중의 5-플루오로-2-(피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페놀(200 mg, 0.78 mmol), 5-클로로-2,4-디플루오로벤조니트릴(268 mg, 1.55 mmol) 및 포타슘 카보네이트(323 mg, 2.34 mmol)의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 농축했다. 잔류물을 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 0-60% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 5-클로로-2-플루오로-4-(5-플루오로-2-(피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴(200 mg, 62%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI): m/z: 411.9 [M+H]⁺.

단계 2

5- 클로로 -4-(5- 플루오로 -2-( 피리다진 -4-일)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)벤조니트릴

THF(1 mL) 중의 포타슘 tert-부탄올레이트(9.0 mg, 0.080 mmol)의 용액에 아세톤 옥사임(6.0 g, 0.080 mmol)을 한 부분으로 첨가했다. 실온에서 20 min 동안 교반한 후, 5-클로로-2-플루오로-4-(5-플루오로-2-(피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴(30 mg, 0.073 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응을 물(1 mL)로 퀀칭한 다음 포화 NaHCO₃ 용액(5 mL)과 에틸 아세테이트(20 mL) 사이에 분배했다. 유기층을 물(5 mL × 3)로 세척하고 농축하여 5-클로로-4-(5-플루오로-2-(피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)벤조니트릴(30 mg, 미정제)이 고체로서 제공되었고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 465.0 [M+H]⁺.

단계 3

5- 클로로 -6- (5-플루오로-2-(피리다진-4-일)-4- ( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 벤조[d]이속사졸 -3-아민

미정제 5-클로로-4-(5-플루오로-2-(피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-(프로판-2-일리덴아미노옥시)벤조니트릴(30 mg, 0.064 mmol)을 EtOH(1 mL), H₂O(0.7 mL) 및 HCl(12 N, 0.3 mL)의 혼합물로 처리한 다음 환류하도록 2 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 고체 소듐 카보네이트 및 NaOH(1N)로 염기화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 0-60% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 5-클로로-6-(5-플루오로-2-(피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[d]이속사졸-3-아민(20 mg, 74%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI): m/z: 424.9 [M+H]⁺.

단계 4

DCM(2 mL) 중의 5-클로로-6-(5-플루오로-2-(피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-벤조[d]이속사졸-3-아민(20 mg, 0.047 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(8 mg, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민(14 mg, 0.14 mmol)을 첨가했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 THF/CH₃OH(2 mL/0.5 mL)에 용해한 다음 수성 소듐 하이드록사이드(0.5 mL, 1.0 M)를 첨가했다. 25℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 혼합물을 HCl로 산성화하고 EtOAc(10 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 콤비플래시(0.1% 포름산 중의 0-55% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 N-(5-클로로-6-(5-플루오로-2-(피리다진-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-페녹시)벤조[d]이속사졸-3-일)메탄설폰아미드(4 mg, 17%)가 어두운 황색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 4.72 min, m/z: 503.0 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.61 (s, 1H), 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.14 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H).

실시예 36

N-(5- 클로로 -6- ( (4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실옥시 ) 메틸 ) 벤조[d]이속사졸 -3-일)-메탄설폰아미드

합성 반응식

단계 1

tert -부틸 N-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-N-[5- 클로로 -6-({[4-( 트리플루오로메틸 )- 사이클로헥실 ]옥시}메틸)-1,2-벤족사졸-3-일]카바메이트

건조 THF(1 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산올(37 mg, 0.22 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드(60%, 10 mg, 0.24 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 0℃에서 1 h 동안 교반한 후, 결과적으로 생성된 혼합물을 건조 THF(0.5 mL) 중의 tert-부틸 N-[6-(브로모메틸)-5-클로로-1,2-벤족사졸-3-일]-N-[(tert-부톡시)카보닐]카바메이트(100 mg, 0.22 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드(1 mg)의 혼합물에 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl(5 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고_, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 SGC(석유 에테르/EtOAc = 50/1로 용리)로 정제하여 목적 화합물이 연한 황색 고체(66 mg, 55%)로서 제공되었다. LCMS (ESI) m/z: 448.0 [M-100]⁺.

단계 2

5- 클로로 -6- ( (4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실옥시 ) 메틸 ) 벤조[d]이속사졸 -3- 아민

DCM(1 mL) 중의 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-[5-클로로-6-({[4-(트리플루오로메틸)-사이클로헥실]옥시}메틸)-1,2-벤족사졸-3-일]카바메이트(66 mg, 0.12 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.2 mL)을 첨가했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 다음 단계를 위하여 추가의 정제 없이 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 347.0 [M-H]^-.

단계 3

N-(5- 클로로 -6- ( (4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실옥시 ) 메틸 ) 벤조[d]이속사졸 -3-일)메탄설폰아미드

메탄설폰일 클로라이드(8 mg, 0.07 mmol)를 0℃에서 DCM(1 mL) 중의 5-클로로-6-((4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실옥시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(20 mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민(15 mg, 0.14 mmol)의 용액에 적첨했다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 THF(1 mL) 및 NaOH(1 M, 0.5 mL)에 용해했다. 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 다음 HCl(1M)을 첨가하여 pH를 6까지 조정하고; 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 물(3 mL) 및 브라인(3 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 20%-50% MeCN/H₂O)로 정제하여 목적 화합물(17 mg, 65%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.19 min, m/z: 426.9 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD-d ₄): δ 7.88-7.87 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 4.77-4.71 (m, 2H), 3.85-3.50 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.30-1.41 (m, 9H).

실시예 37

N-(5- 클로로 -6- ((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸 -3-일)사이클로프로판- 설폰아미드

건조 THF 중의 5-클로로-6-((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조[d]이속사졸-3-아민(15 mg, 0.044 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 LiHMDS(0.05 mL, 1M)를 첨가했다. -78℃에서 10 min 동안 교반한 후, 사이클로프로판설폰일 클로라이드(12 mg, 0.088 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 3 h 동안 실온에서 교반했다. 반응을 물(2 mL)로 퀀칭하고, 여과하고, 역상 콤비플래시(0.1% NH₄HCO₃ 중의 30%-50% MeCN/H₂O)로 정제하여 목적 화합물(3.3 mg, 17%)이 백색 고체로서 제공되었다. LCMS (ESI) 방법 A: RT = 5.58 min, m/z: 448.9 [M+H]⁺. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.76 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 1.20 (m, 1H), 1.03-1.02 (m, 2H), 0.80-0.78 (m, 2H).

실시예 38

전기생리학적 검사 (시험관내 검사)

패치 전압 클램프 전기생리학은 전압-개폐 소듐 채널(NaV's)의 차단의 직접 측정 및 정량화를 가능하게 하고, 소듐 채널의 휴지, 개방, 및 비활성화 상태에 대한 차별적 결합으로서 해석되는 차단의 시간-및 전압-의존성의 결정을 가능하게 한다 (Hille, B., Journal of General Physiology (1977), 69: 497-515).

하기의 패치 전압 클램프 전기생리학 연구는 원하는 인간 소듐 채널 α-아단위에 대한 완전-길이 cDNA 코딩을 포함하는 발현 벡터로써 영구적으로 형질감염되고, 10% FBS, 1% PSG, 및 0.5 mg/mL G418을 함유하는 배양 배지에서 37℃에서 5% CO2로써 성장된 인간 배아 신장 세포(HEK)를 사용하여 본 발명의 대표적인 화합물에 대하여 수행되었다. 전기생리학 (EP) 기록을 위하여 사용되는 HEK 세포는 모든 연구에 대하여 40 미만의 계대수를 가졌고, 플레이팅 시간으로부터 3일 이내에 사용되었다. NaV1.7 및 NaV1.5 cDNAs(각각 NM_002977 및 AC137587; SCN5A)는 HEK-293 세포에서 안정적으로 발현되었다. β 1 아단위는 NaV1.7 및 NaV1.5 세포주 양자에서 공동발현되었다.

소듐 전류는 PatchXpress 자동화 전압 클램프를 사용하거나 또는 수동으로 Axopatch 200B (Axon Instruments) 또는 Model 2400 (A-M systems) 증폭기를 사용하여 전세포 구성에서 패치 클램프 기법을 이용하여 측정되었다. 수동 전압 클램프 프로토콜은 다음과 같았다: 보로실리케이트 유리 마이크로 파이펫은 작업 용액에서 2-4 Mohm의 저항을 생성하는 팁 직경까지 가열연마되었다. 파이펫은: 5 mM NaCl, 10 mM CsCl, 120 mM CsF, 0.1 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM EGTA으로 이루어진 용액으로 채워졌고; CsOH로써 pH 7.2로 조정되었다. 외부 용액은 다음 조성: 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES를 가졌고; NaOH로써 pH 7.4로 조정되었다. 일부 연구에서, 외부 소듐이 콜린으로 등몰 대체하여 감소되었다. CsF 내부 용액 및 NaCl 외부 용액 중의 삼투압은 각각 글루코스로써 300 mOsm/kg 및 310 mOsm/kg로 조정되었다. 모든 기록이 150 μL의 부피를 가지는 배스 챔버 안에서 주위 온도에서 수행되었다. 대조군 소듐 전류는 0.5% DMSO에서 측정되었다. 대조군 및 본 발명의 대표적인 화합물이 ALA Scientific Instruments에 의하여 제조된 4-핀치 또는 8-핀치 밸브 배스 관류 시스템을 통하여 기록 챔버에 적용되었다.

전류는 40 kHz 샘플링 주파수에서 기록되고, 5 Hz에서 필터링되고, Digidata-1322A 아날로그/디지털 인터페이스와 pClamp 소프트웨어(Axon Instruments)를 사용하여 저장되었다. 일련 저항 보상(Series resistance compensation)이 적용되었다 (60-80%). 세포는 (단계적 활성화 동안 IV 관계에 의하여 판단되는 바아 같이) 부적절한 전압 조절을 나타내는 경우 거절되었다. 이 연구에서 모든 통계는 평균 ± SD로서 주어진다.

막 전위는 채널의 불활성화가 완료되는 전압(이는 NaV1.7 및 NaV1.5 양자 모두에 대하여 -60 mV였음)에서 유지되었다. 이후 전압은 20 ms 동안 매우 음인 (Vhold = 150mV) 전압까지 물러난 다음 시험 펄스가 화합물 차단을 정량화하기 위하여 적용된다. 20 ms 단시간 재분극은 화합물-부재 채널이 신속한 불활성화로부터 완전히 회복되기에 충분히 길었지만, 화합물-결합 채널은 더욱 느리게 회복되어 이 간격 동안 무시할 만한 회복이 일어날 수 있었다. 화합물의 세척 이후 소듐 전류 감소 퍼센트는 소듐 채널 차단 퍼센트로 간주되었다.

이 모델에서 시험되는 경우, 본 발명의 화합물은 아래 표 1에 제시되는 바와 같이 NaV1.7 및 NaV1.5의 비활성화 상태에 대한 친화성을 나타냈다.

번호	구조	이름	EP_PX 293 hNav1.7 (IC50)
1		N-[6-[(3,4-디클로로페녹시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
2		N-[5-클로로-6-[(3,4-디클로로페녹시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드	0.0056
3		N-[5-클로로-6-[(3,4-디클로로페녹시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]-2-메톡시-에탄설폰아미드
4		N-[5-클로로-6-[[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
5		N-[6-(1-아다만틸메톡시)-5-사이클로프로필-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드	0.0010
6		N-[6-(1-아다만틸메톡시)-5-사이클로프로필-1,2-벤족사졸-3-일]-2-메톡시-에탄설폰아미드
7		N-[5-클로로-6-(테트랄린-6-일옥시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
8		N-[5-클로로-6-[(2,2-디메틸크로만-7-일)옥시메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
9		N-[5-클로로-6-(테트랄린-6-일옥시메틸)-1,2-벤족사졸-3-일]-2-메톡시-에탄설폰아미드
10		N-[5-클로로-6-[(3-클로로-4-이소부톡시-페녹시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드	0.086
11		N-[5-클로로-6-[(3-클로로-4-이소부톡시-페녹시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]-2-메톡시-에탄설폰아미드	0.002
12		N-[5-사이클로프로필-6-[(3,4-디클로로페녹시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
13		N-[5-클로로-6-[(4-클로로-3-플루오로-페녹시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
14		N-[5-클로로-6-[(2,2-디메틸크로만-6-일)옥시메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
15		N-[5-클로로-6-(3,4-디클로로페녹시)-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
16		N-[5-클로로-6-[(5-클로로-6-이소프로폭시-3-피리딜)옥시메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드	0.013
17		N-[5-클로로-6-[(5-클로로-6-이소부톡시-3-피리딜)옥시메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
18		N-[5-클로로-6-[(5-클로로-6-이소부톡시-3-피리딜)옥시메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]-2-메톡시-에탄설폰아미드
19		N-[5-클로로-6-[(5-클로로-6-이소프로폭시-3-피리딜)옥시메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]-2-메톡시-에탄설폰아미드
20		N-[6-[(3,4-디클로로페녹시)메틸]-5-메틸-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
21		N-[6-[(3,4-디클로로페녹시)메틸]-5-프로필-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
22		N-[5-시아노-6-[(3,4-디클로로페녹시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
23		N-[5-클로로-6-[(3-클로로-4-플루오로-페녹시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
24		N-[5-클로로-6-[(3,4-디플루오로페녹시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
25		N-[5-클로로-6-[(3,3-디메틸테트랄린-6-일)옥시메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드	0.014
26		N-[5-클로로-6-[(3,4-디클로로페닐)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드	0.074
27		N-[5-클로로-6-[(4-클로로-3-플루오로-페녹시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]-2-메톡시-에탄설폰아미드
28		N-[6-(1-아다만틸메톡시)-5-클로로-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
29		N-[5-클로로-6-[(5-클로로-6-이소프로폭시-3-피리딜)옥시]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
30		N-[5-클로로-6-(사이클로헥실메톡시)-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
31		N-[5-클로로-6-[[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥속시]메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
32		N-[5-클로로-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥속시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
33		N-[5-클로로-6-[(2,2-디메틸테트랄린-6-일)옥시메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드	0.01
34		N-[5-사이클로프로필-6-(스피로[2.5]옥탄-6-일메톡시)-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
35		N-[5-사이클로프로필-6-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
36		N-[5-클로로-6-[5-플루오로-2-피리다진-4-일-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
37		N-[6-(사이클로헥실메톡시)-5-사이클로프로필-1,2-벤족사졸-3-일]메탄설폰아미드
38		N-[5-클로로-6-[(3,4-디클로로페녹시)메틸]-1,2-벤족사졸-3-일]사이클로프로판설폰아미드	0.003

실시예 39

소듐 채널 차단제에 의하여 유도된 무통각

열 유도된 꼬리 치기 잠복기 시험

이 시험에서, 본 발명의 화합물 투여에 의하여 생성된 무통각 효과가 마우스의 열 유도된 꼬리 치기를 통해 관찰될 수 있다. 시험은 시험될 마우스의 꼬리 상의 지점에 초점화되고 지향된 라이트 빔과 함께 프로젝터 램프로 구성되는 열원을 포함한다. 약물 처리 이전에 평가되고, 유해한 열 자극에 대한 반응인 꼬리 치기 잠복기, 즉, 꼬리의 배측 표면 복사열 적용으로부터 꼬리 치기 발생까지의 반응 시간이 40, 80, 120, 및 160 분에 측정되고 기록되었다.

이 연구의 첫 번째 부분을 위하여, 65 마리의 동물이 연속 2일에 걸쳐 1일 1회 기준 꼬리 치기 잠복기의 평가를 받았다. 이들 동물은 이후 비히클 대조군, 몰핀 대조군을 포함하는 11 개의 상이한 처리군 중 하나에 무작위로 할당되고, 30 mg/Kg의 9 화합물이 근육내로 투여된다. 용량 투여 이후, 동물은 떨림 또는 발작, 과활동, 얕거나 급박하거나 저하된 호흡 및 털고르기 실패를 포함하는 독성 징후에 대하여 면밀하게 모니터링된다. 각각의 화합물에 대한 최적 인큐베이션 시간은 회귀분석을 통하여 결정된다. 시험 화합물의 진통 활성은 최대 가능 효과의 백분율(%MPE)로서 표현되고 다음 식을 이용하여 계산된다:

여기서:

약물 후 잠복기 = 약물을 받은 후 열원로부터 꼬리를 치우기 (치기) 전에 취한 각각의 개별 동물에 대한 잠복 시간.

약물 전 잠복기 = 약물을 받기 전 열원으로부터 꼬리를 치기 전에 취한 각각의 개별 동물에 대한 잠복 시간.

컷-오프 시간 (10 s) = 열원에 대한 최대 노출이다.

급성 통증 (포르말린 시험)

포르말린 시험은 급성 통증의 동물 모델로서 이용된다. 포르말린 시험에서, 동물을 실험일 전일에 20 분 동안 플렉시글라스 시험 챔버에 간단히 길들였다. 시험일에, 동물은 시험 품목을 무작위로 주사받았다. 약물 투여 후 30 분에, 50 μL의 10% 포르말린이 래트의 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 피하로 주사된다. 비디오 데이터 획득은 포르말린 투여 직후 시작되어, 90 분 동안 지속된다.

이미지는 *.llii 확장명으로 파일을 저장한 다음 이를 MPEG-4 코딩으로 변환하는 Actimetrix Limelight 소프트웨어로를 이용하여 캡처된다. 이후 비디오는 행동 분석 소프트웨어 "The Observer 5.1", (Version 5.0, Noldus Information Technology, Wageningen, The Netherlands)를 이용하여 분석된다. 비디오 분석은 동물 행동을 주시하고 유형에 따라 각각에 점수를 매기고, 행동의 기간을 규정하여 수행된다 (Dubuisson and Dennis, 1977). 점수화된 행동은: (1) 정상 행동, (2) 발에 체중을 싣지 않음, (3) 발 들어올림, (4) 발 핥기/물기 또는 긁기를 포함한다. 주사된 발의 올림, 주의편중(favoring), 또는 과도한 핥기, 물기 및 긁기는 통증 반응을 나타낸다. 주사된 발의 명백한 주의편중, 과도한 ?기, 물기 또는 긁기 없이 양발을 바닥에 두고 쉬는 경우 화합물로부터의 진통 반응 또는 보호를 나타낸다.

포르말린 시험 데이터의 분석은 두 인자에 따라 수행된다: (1) 최대 잠재 억제 효과 퍼센트 (%MPIE) 및 (2) 통증 점수. %MPIE는 일련의 단계에 의하여 계산되고, 여기서 첫 번째는 각각의 동물의 비정상 행동(행동 1,2,3)의 기간을 합하는 것이다. 비히클 군에 대한 단일 값이 비히클 처리군 내의 모든 점수를 평균하여 획득된다. 다음 계산은 각각의 동물에 대한 MPIE 값을 산출한다:

MPIE (%) = 100 - [ (처리 합계/평균 비히클 값) X 100% ]

통증 점수는 위에 기재된 바와 같이 가중 점수로부터 계산된다. 행동의 지속기간은 가중치(반응의 중증도의 등급화)를 곱하고, 총 관찰 시간으로 나누어 각각의 동물에 대한 통증 등급을 결정한다. 계산은 다음 식에으로 나타난다:

통증 증급 = [ 0(To) + 1(T1) + 2(T2) + 3(T3) ] / ( To + T1 + T2 + T3 )

CFA 유도된 만성 염증성 통증

이 실험에서, 촉각성 이질통이 보정된(calibrated) 본프레이 필라멘트(von Frey filament)로써 평가된다. 동물 사육 시설에 적응한지 완전한 1 주 후에, 150 μL의 "완전 프로인드 보강제(Complete Freund's Adjuvant)" (CFA) 에멀젼 (0.5 mg/mL 농도의 오일/식염수 (1:1) 에멀젼에 현탁된 CFA)이 얕은 이소플루란 마취하에 래트의 왼쪽 뒷발의 발바닥에 피하로 주사된다. 동물이 마취로부터 회복되고, 모든 동물의 기준 열적 및 기계적 통각수용 역치가 CFA의 투여 후 1주에 평가된다. 모든 동물은 실험 시작 전일에 실험 장치에 20 분 동안 길들여진다. 시험 및 대조 품목이 동물에게 투여되고, 통각수용 역치가 약물 투여 이후 규정 시점에 측정되어 여섯 가지의 가용 처리 각각에 대한 진통 반응이 결정된다. 이용된 시점은 각각의 시험 화합물에 대하여 최고 진통 효과를 나타내도록 사전에 결정된다.

동물의 열적 통각수용 역치는 하그리브스(Hargreaves) 시험을 이용하여 평가된다. 동물은 가열 유닛이 구비된 상승된 유리 플랫폼의 상부에 고정된 플렉시글라스 인클로저(Plexiglas enclosure)에 넣어진다. 유리 플랫폼은 대략 30℃의 온도에서 모든 시험 시도 동안 자동온도조절 제어된다. 동물은 모든 탐구 행동을 중지할 때까지 인클로저에 넣은 후 20 분 동안 순응하도록 했다. Model 226 Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter(IITC, Woodland Hills, CA)가 유리 플랫폼 밑바닥으로부터 뒷발의 발바닥 표면으로 복사열 빔을 적용하기 위하여 사용된다. 모든 시험 시도 동안, 열원의 유휴 강도 및 활성 강도는 각각 1 및 45로 설정되고, 조직 손상을 방지하기 위하여 20 초의 컷 오프 시간이 이용된다.

촉각성 자극에 대한 동물의 반응 역치는 하그리브스 시험 이후 Model 2290 Electrovonfrey anesthesiometer(IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 이용하여 측정된다. 동물은 와이어 망 표면에 고정된 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣어졌다. 10 분의 순응 후, 사전보정된 본프레이 헤어(Von Frey hair)가 발에 대한 헤어의 약간의 휨을 야기하기에 충분한 힘으로 0.1 g 헤어로부터 시작하여 오름차순으로 동물의 양쪽 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용된다. 시험은 발바닥의 빠른 튕김을 유발하는 최저 힘의 헤어가 결정될 때까지 또는 대략 20 g의 컷 오프 힘에 도달할 때까지 계속된다. 이러한 컷 오프 힘은, 이것이 동물 체중의 대략 10%를 나타내고, 자극의 성질을 변화시킬 더 경직된 헤어의 사용으로 인한 전체 다리 올림을 방지하는 역할을 하기 때문에 이용된다.

수술 후 통각의 모델

이 모델에서, 발의 발바닥내 절개에 의해 야기된 통각과민은, 동물이 적용된 자극으로부터 발을 위축(withdrawal)시킬 때까지 발에 증가된 촉각성 자극을 적용하여 측정된다. 동물이 노즈 콘을 통하여 전달되는 3.5% 이소플루오란에 마취된 동안, 피부 및 근막을 통하여 왼쪽 뒷발의 발바닥 측면에서, 10 번 스카펠 블레이드를 사용하여, 발꿈치의 인접 가장자리로부터 0.5 cm로부터 시작하여 발가락을 향해 연장하여, 1 cm 종방향 절개가 만들어진다. 절개 이후, 피부가 2, 3-0 멸균 실크 봉합사를 사용하여 병치된다. 손상된 부위는 폴리스포린 및 베타딘으로 덮인다. 동물은 하룻밤 동안 회복을 위하여 홈 케이지로 복귀된다.

수술 (동측) 및 비수술 (반대측) 발 양자에 대하여 촉각성 자극에 대한 동물의 위축 역치는 Model 2290 Electrovonfrey anesthesiometer (IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 이용하여 측정될 수 있다. 동물은 와이어 망 표면에 고정된 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣어졌다. 최소 10 분의 순응 후, 사전보정된 본프레이 헤어가 발에 대한 헤어의 약간의 휨을 야기하기에 충분한 힘으로 0.1 g 헤어로부터 시작하여 오름차순으로 동물의 양쪽 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용된다. 시험은 발바닥의 빠른 튕김을 유발하는 최저 힘의 헤어가 결정될 때까지 또는 대략 20 g의 컷 오프 힘에 도달할 때까지 계속된다. 이러한 컷 오프 힘은, 이것이 동물 체중의 대략 10%를 나타내고, 자극의 성질을 변화시킬 더 경직된 헤어의 사용으로 인한 전체 다리 올림을 방지하는 역할을 하기 때문에 이용된다.

신경병성 통증 모델; 만성 협착 손상

간단하게, 10 번 스카펠 블레이드를 사용하여 동물의 왼쪽 뒷다리의 중간 허벅지 높이에서 피부 및 근막을 통하여 대략 3 cm 절개가 만들어진다. 출혈을 최소화하도록 주의하면서 대퇴이두근을 통한 비절개박리에 의하여 왼쪽 좌골 신경이 노출된다. 1 내지 2 mm 이격된 간격으로 4-0 비-분해성 멸균 실크 봉합사를 사용하여 좌골 신경을 따라 넷의 느슨한 결찰이 묶인다. 느슨한 결찰의 장력은 4 배의 배율에서 해부 현미경으로 보았을 때 좌골 신경의 약간의 협착을 유발하기에 충분히 팽팽하다. 모의수술된 동물에서, 왼쪽 좌골 신경이 추가의 처치 없이 노출된다. 항박테리아 연고가 상처에 직접 도포되고, 멸균 봉합사를 사용하여 근육이 봉합된다. 베타딘 근육 및 그 주위에 도포되고, 수술용 클립을 사용한 피부 봉합이 이어진다.

촉각성 자극에 대한 동물의 반응 역치는 Model 2290 Electrovonfrey anesthesiometer(IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 이용하여 측정된다. 동물은 와이어 망 표면에 고정된 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣어졌다. 10 분의 순응 후, 사전보정된 본프레이 헤어가 발에 대한 헤어의 약간의 휨을 야기하기에 충분한 힘으로 0.1 g 헤어로부터 시작하여 오름차순으로 동물의 양쪽 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용된다. 시험은 발바닥의 빠른 튕김을 유발하는 최저 힘의 헤어가 결정될 때까지 또는 대략 20 g의 컷 오프 힘에 도달할 때까지 계속된다. 이러한 컷 오프 힘은, 이것이 동물 체중의 대략 10%를 나타내고, 자극의 성질을 변화시킬 더 경직된 헤어의 사용으로 인한 전체 다리 올림을 방지하는 역할을 하기 때문에 이용된다.

동물의 열적 통각수용 역치는 하그리브스 시험을 이용하여 평가된다. 촉각성 역치의 측정 이후, 가열 유닛이 구비된 상승된 유리 플랫폼의 상부에 고정된 플렉시글라스 인클로저에 넣어진다. 유리 플랫폼은 대략 24 내지 26℃의 온도에서 모든 시험 시도 동안 자동온도조절 제어된다. 동물은 모든 탐구 행동을 중지할 때까지 인클로저에 넣은 후 10 분 동안 순응하도록 했다. Model 226 Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter(IITC, Woodland Hills, CA)가 유리 플랫폼 밑바닥으로부터 뒷발의 발바닥 표면으로 복사열 빔을 적용하기 위하여 사용된다. 모든 시험 시도 동안, 열원의 유휴 강도 및 활성 강도는 각각 1 및 55로 설정되고, 조직 손상을 방지하기 위하여 20 초의 컷 오프 시간이 이용된다.

신경병성 통증 모델: 척수 신경 결찰

척수 신경 결찰(spinal nerve ligation, SNL) 신경병성 통증 모델이 신경병성 통증의 동물(즉 래트) 모델로서 이용된다. SNL 시험에서, 척수 신경 L5 및 L6의 요추 근이 단단히 결찰되어 신경을 손상시키고, 이는 기계적 통각과민, 기계적 이질통 및 열 과민성의 발달을 야기한다. 수술은 동물에서 통증 상태가 완전히 발달하도록 시험일 2 주 전에 수행된다. 여러 척수 신경 결찰 변형이 본 발명의 화합물의 진통 특성을 특징분석하기 위하여 이용된다.

L5 척수 신경의 결찰;

L5 및 L6 척수 신경의 결찰;

L5 척수 신경의 결찰 및 횡절단;

L5 및 L6 척수 신경의 결찰 및 횡절단; 또는

상기 (1)-(4) 중 하나와 조합으로 L4 척수 신경의 경미한 자극.

동물이 노즈콘을 통하여 전달되는 3.5% 이소플루오란에 마취된 동안, 절개의 중간지점으로서 뒤엉덩뼈 능선의 높이를 이용하여, 배측 중간선 바로 옆의 피부에서, 10 번 스카펠 블레이드를 사용하여 대략 2.5 cm 종방향 절개가 만들어진다. 절개 이후, 이소플루오란이 유지 수준(1.5% -2.5%)으로 재조정된다. 중간-엉치뼈 영역에서, 스카펠 블레이드를 사용하여, 블레이드가 엉치뼈를 칠 때까지 블레이드가 척주의 측면을 따라 (시상면에서) 이동하여 절개가 만들어진다. 가위 끝부분이 절개를 통하여 도입되고 근육 및 인대가 척수로부터 제거되어 2-3 cm의 척주가 노출된다. 신경이 척추로부터 나오는 지점을 찾기 위하여 근육 및 근막이 척추로부터 제거된다. 작은 유리 후크가 척수 신경의 중앙에 놓이고 척수 신경이 주위 조직으로부터 살며시 상승된다. 척수 신경이 분리되면, 짧은 길이의 비-분해성 6-0 멸균 실크 실을 유리 후크의 팁에서 볼 주위로 두 번 감고 신경 아래로 다시 보낸다. 이후 척수 신경이 매듭을 묶어 단단히 결찰되어, 신경이 결찰의 양쪽에서 돌출되도록 한다. 상기 절차는 필요한 대로 반복될 수 있다. 일부 동물에서, L4 척수 신경을 작은 유리 후크로 가볍게 문질러 신경병성 통증의 발달을 최대화할 수 있다 (최대 20 회). 항박테리아 연고가 절개부에 직접 도포되고, 근육이 멸균 봉합사를 사용하여 봉합된다. 베타딘이 근육 및 그 주위에 도포되고, 수술용 스테이플 또는 멸균 비-흡수성 모노필라멘트 5-0 나일론 봉합사를 사용한 피부 봉합이 이어진다.

동물에 대한 본 발명의 화합물의 국소 투여에 의하여 생성된 진통 효과는 이후 기계적 촉각성 자극에 대한 동물의 발 위축 역치를 측정하여 관찰될 수 있다. 이들은 아래 기재된 바와 같이 기계적 이질통 과정 또는 기계적 통각과민 과정을 이용하여 측정될 수 있다. 양쪽의 방법에 의한 적절한 기준 측정치의 확립 이후, 본 발명의 화합물의 국소 제형이 동측 발목 및 발에 도포된다. 이후 동물은 15 분 동안 플라스틱 터널에 넣어져 이들이 처리된 영역을 핥는 것 및 화합물이 제거되는 것이 방지된다. 동물은 아래 기재된 방법 중 어느 쪽에 의하여 동측 발을 시험하기 전에 아크릴 인클로저에 15 분 동안 넣어지고, 반응이 처리 후 0.5, 1.0 및 2.0 시간에 기록된다.

A. 기계적 이질통 방법

수술된 동물 및 대조군 동물 양자에 대한 기계적 이질통에 대한 동물의 통증 역치가 다음과 같이 수동 보정된 본프레이 필라멘트를 사용하여 수술 후 대략 14 일에 측정될 수 있다. 동물은 와이어 망 표면에 고정된 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣어졌다. 동물이 20-30 분 동안 순응하도록 했다. 사전보정된 본프레이 헤어가 기준 측정치를 확립하기 위하여 발에 대한 헤어의 약간의 휨을 야기하기에 충분한 힘으로 2.0 g 헤어로부터 시작하여 동물의 동측 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용된다. 자극은 첫 번째 반응 변화가 기록될 때까지 연속적인 방식으로, 오름차순 또는 내림차순으로 제시되고, 그 후 넷의 추가적 반응이 총 여섯의 반응을 위하여 기록된다. 그램으로 측정된 여섯의 반응은 Chaplan, S.R. et al., J. Neurosci. Methods, 1994 Jul;53(1):55-63에 기재된 식에 대입되고, 50% 위축 역치가 계산된다. 이는 기계적 이질통 값을 구성한다.

B. 기계적 통각과민 방법

촉각성 자극에 대한 동물의 반응 역치는 Model 2290 Electrovonfrey anesthesiometer(IITC Life Science, Woodland Hills, CA)을 이용하여 측정된다. 와이어 망 표면에 고정된 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣어졌다. 이 인클로저 안에서15 분의 순응 후, 본프레이 헤어가 그램으로 측정된, 발의 명확한 반응을 유도하기에 충분한 힘으로 동물의 동측 뒷발의 발바닥 표면에 수직으로 적용되었다. 반응은 고통스러운 자극으로부터의 위축을 나타냈고 효능 종말점을 구성했다. 데이터는 그램으로 측정된 기준 역치로부터의 변화 퍼센트로서 표현되었다.

실시예 40

소양증의 치료에 대한 생체내 검사

본 발명의 화합물은 설치류 모델을 이용하는 생체내 시험에 의하여 항소양제로서 이들의 활성에 대하여 평가될 수 있다. 말초적으로 유발된 소양증에 대하여 확립된 한 모델은 무모 래트에서 입쪽 등 영역(목)으로의 세로토닌 주사를 통한 것이다. 세로토닌 주사 (예를 들어, 2 mg/mL, 50 μL) 이전에, 본 발명의 화합물의 용량은 경구, 정맥내 또는 복강내 경로를 통하여 전신으로 또는 원형 영역에 고정된 직경(예를 들어 18 mm)으로 국소적으로 적용될 수 있다. 투여 이후, 세로토닌 주사는 국소 투여 영역에 주어진다. 세로토닌 주사 이후 동물 행동이 20 min-1.5 h 동안 비디오 기록에 의하여 모니터링되고, 이 시간 동안 긁기 횟수가 비히클 처리된 동물과 비교되었다. 따라서, 본 발명의 화합물의 적용은 래트의 세로토닌-유도된 긁기를 억제할 수 있다.

본 명세서에 언급된 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 공보 및 비특허 간행물은 (PCT/CN2013/072689 포함) 모두 그 전문에 본 명세서에 참조로 포함된다.

비록 전술한 발명이 이해를 용이하게 하기 위하여 얼마간 상세하게 기재되기는 했지만, 특정한 변화 및 변경이 첨부된 청구범위의 범위 내에서 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 기재된 구체예는 예시적이며 제한적이 아닌 것으로 간주되어야 하고, 본 발명은 본 명세서에 주어진 세부사항으로 제한되지 않아야 하지며, 첨부된 청구범위의 범위 및 균등물 내에서 변경될 수 있다.

Claims

화학식 I의 화합물:

(I)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:
R ¹ 는 C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_1-8 알콕시, C_3-12 카보사이클, C-연결된 C_2-11 헤테로사이클, 또는 -NR^1AR^1B, 여기서 R^1A 및 R^1B는 수소, C_1-8 알킬, C_1-8 알콕시, (6-10 원 아릴)-(X^R1)_0-1-, (5-10 원 헤테로아릴)-(X^R1)_0-1-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 R^1A 및 R^1B는 임의로 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1의 추가적 헤테로원자를 임의로 포함하는 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고 벤젠 또는 피리딘 고리가 이에 임의로 접합되고; X^R1는 C_1-4 알킬렌, C_1-4 헤테로알킬렌, C_2-4 알켄일렌, C_2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 R¹의 지방족 및 방향족 부분은 C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, 옥소 (=O), F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO₂, -(X^1R)_0- ₁NR^R1aR^R1b, -(X^1R)_0- ₁OR^R1a, -(X^1R)_0-1SR^R1a, -(X^1R)_0- ₁N(R^R1a)C(=O)OR^R1c, -(X^1R)_0- ₁OC(=O)N(R^R1a)(R^R1b), -(X^1R)_0-1N(R^R1a)C(=O)N(R^R1a)(R^R1b), -(X^1R)_0- ₁C(=O)N(R^R1a)(R^R1b), -(X^1R)_0- ₁N(R^R1a)C(=O)R^R1b, -(X^1R)_0-1C(=O)OR^R1a, -(X^1R)_0- ₁OC(=O)R^R1a, -(X^1R)_0-1-P(=O)(OR^R1a)(OR^R1b), -(X^1R)_0-1S(O)_1-2R^R1c, -(X^1R)_0- ₁S(O)₁ _-2N(R^R1a)(R^R1b), -(X^1R)_0- ₁N(R^R1a)S(O)₁ _-2N(R^R1a)(R^R1b) 및 -(X^1R)_0-1N(R^R1a)S(O)_1-2(R^R1c)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5의 R^R1 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 X^1R은 C_1-4 알킬렌, C_1-4 헤테로알킬렌, C_2-4 알켄일렌 및 C_2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R^R1a 및 R^R1b는 수소, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_3-8 카보사이클, 페닐, 벤질, C_5-6 헤테로아릴 및 C_2-7 헤테로사이클으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R^R1c는 C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_3-8 카보사이클, 페닐, 벤질, C_5-6 헤테로아릴 및 C_2-7 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R ^N 는 수소, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬이고;
R ² 및 R ³ 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬 및 C_1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R ⁴ 는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_1-8 알콕시, C_3-8 카보사이클, C_2-7 헤테로사이클, 페닐 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 3의 R⁵ 치환체로 추가로 임의로 치환되고;
L은 C_1-4 알킬렌, C_2-4 알켄일렌, C_2-4 알킨일렌, 및 C_1-4 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고, 여기서 L은 =O, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 및 C_1-4 아실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3의 R^L 치환체로 임의로 치환되고;
아래첨자 m은 정수 0 또는 1을 나타내고;
X ¹ 및 X ² 는 부재, -O-, -S(O)-, -S(O)₂-및 -N(R^X)-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 여기서 R^x는 H, C_1-8 알킬, C_1-8 아실 또는 -S(O)₂(C_1-8 알킬)이고, 여기서 아래첨자 m이 0일 경우 X¹ 또는 X² 중 하나는 부재하고;
아래첨자 n은 정수 0 내지 5이고;
A는 수소, C₃-C₂₀카보사이클, C₃-C₂₀헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 A가 수소일 경우 아래첨자 n은 0이고; 그리고
R ^A 는 C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO₂, 카보사이클, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -(X^RA)_0- ₁NR^A1R^A2, -(X^RA)_0- ₁OR^A1, -(X^RA)_0- ₁SR^A1, -(X^RA)_0-1N(R^A1)C(=O)OR^A3, -(X^RA)_0- ₁OC(=O)N(R^A1)(R^A2), -(X^RA)_0- ₁N(R^A1)C(=O)N(R^A1)(R^A2), -(X^RA)_0-1C(=O)N(R^A1)(R^A2), -(X^RA)_0- ₁N(R^A1)C(=O)R^A2, -(X^RA)_0- ₁C(=O)OR^A1, -(X^RA)_0-1OC(=O)R^A1, -P(=O)(OR^A1)(OR^A2), -(X^RA)_0- ₁S(O)₁ _- ₂R^A3, -(X^RA)_0- ₁S(O)₁ _-2N(R^A1)(R^A2), -(X^RA)_0-1N(R^A1)S(O)_1-2N(R^A1)(R^A2) 및 -(X^RA)_0- ₁N(R^A1)S(O)₁ _-2(R^A3)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X^RA는 C_1-4 알킬렌, C_1-4 헤테로알킬렌, C_2-4 알켄일렌 및 C_2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R^A1 및 R^A2는 수소, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_3-8 카보사이클, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 벤질, C_5-6 헤테로아릴 및 C_2-7 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R^A3는 C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_3-8 카보사이클, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 벤질, C_5-6 헤테로아릴 및 C_2-7 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 R^A 치환체의 지방족 및 방향족 부분은 F, Cl, Br, I, -NH₂, -OH, -CN, -NO₂, =O, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 (할로)알킬-C(=O)-, C_1-4 (할로)알킬-S(O)_0-2-, C_1-4 (할로)알킬-C(=O)N(H)-, C_1-4 (할로)알킬-N(H)-C(=O)-, ((할로)알킬)₂N-C(=O)-, C_1-4 (할로)알킬-OC(=O)N(H)-, C_1-4 (할로)알킬-OC(=O)N(H)-, (할로)알킬-N(H)-C(=O)O-, ((할로)알킬)₂N-C(=O)O-, C_1-4 알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, C_3-6카보사이클, C_3-6 사이클로알콕시, C_2-5헤테로사이클로알콕시 및 테트라하이드로나프탈렌으로부터 선택된 1 내지 5의 R^RA 치환체로 임의로 치환됨.
제1항에 있어서, 화합물은 다음 화학식을 가지는 화합물:

.
제1항 또는 제2항에 있어서, R² 및 R³는 각각 H인 화합물.
제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 F, Cl, Br, I, -CN, C_1-8 알킬, C_1-8 할로알킬, C_1-8 알콕시, 또는 C_3-8 카보사이클인 화합물.
제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 Cl 또는 C_3-8 카보사이클인 화합물.
제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 Cl 또는 C_3-8 사이클로프로필인 화합물.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹는 C_1-8 알킬 또는 C_3-12 카보사이클이고, 여기서 R¹의 지방족 부분은 1 내지 5의 R^R1 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제7항에 있어서, R¹의 지방족 부분은 -(X^1R)_0- ₁OR^R1a로 임의로 치환되는 화합물.
제7항에 있어서, R¹는 메틸, 사이클로프로필 또는 2-메톡시에틸인 화합물.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: -NH(CH₃), -N(CH₃)₂,
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X¹은 -O- 또는 -N(H)-이고; X²는 부재하고; 아래첨자 m은 1이고; 그리고 -(L)-은 C_1-4 알킬렌, C_2-4 알켄일렌 또는 C_2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환되는 기인 화합물.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X¹은 -O- 또는 -N(H)-이고; X²는 부재하고; 아래첨자 m은 1이고; 그리고 -(L)-은 -CH₂-, -C(=O)-, -C(H)(CH₃)-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-C(H)(CH₃)-, -C(H)(CH₃)-C(H₂)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-또는 -CH₂CH₂CH₂CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제12항에 있어서, X¹은 -O-이고; 아래첨자 m은 1이고 -(L)-은 -CH₂-또는 -CH₂-CH₂-인 화합물.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X¹은 부재하고; X²는 -O- 또는 -N(H)-이고; 아래첨자 m은 1이고; 그리고 -(L)-은 -C(H)₂-, -C(=O)-, -C(H)(CH₃)-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-C(H)(CH₃)-, -C(H)(CH₃)-C(H₂)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-또는 -CH₂CH₂CH₂CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X¹ 및 X² 는 부재하고; 아래첨자 m은 1이고; 그리고 -(L)-은 -C(H)₂-, -C(=O)-, -C(H)(CH₃)-, -CH₂-CH₂-,-CH₂-C(H)(CH₃)-, -C(H)(CH₃)-C(H₂)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-또는 -CH₂CH₂CH₂CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X¹ 및 X²는 부재하고; 아래첨자 m은 1이고; 그리고 -(L)-은 임의로 치환된 C_1-4 헤테로알킬렌인 화합물.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0이고; X¹은 -O-, 및 -N(H)-로부터 선택되고; 그리고 X²는 부재하는 화합물.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항 또는 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 아다만탄, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[4.1.1]옥탄, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 쿠반, 스피로[2,5]옥탄, 테트라하이드로나프탈렌 및 크로만으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 고리인 화합물.
제18항에 있어서, 고리 A는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 아다만탄, 쿠반, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 스피로[2,5]옥탄, 테트라하이드로나프탈렌 및 크로만으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 고리인 화합물.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항 또는 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항 또는 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난, (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, (1R,4S)-5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산, 7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진 및 퀴누클리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 고리인 화합물.
제17항에 있어서, A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물

.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R^A는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-5 카보사이클, C_2-4 헤테로사이클, F, Cl, Br, I, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-4 알콕시, -C(=O)-N(R^A1)(R^A2) 및 -N(R^A1)(R^A2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제23항에 있어서, R^A는 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 에틸, 펜타플루오로에틸, 사이클로프로필, -F, Cl, -OH, -NH₂ 또는 -CN인 화합물.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서, A는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 벤조티아졸, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 벤족사잘롤, 벤지미다졸, 피롤로피리딘, 디하이드로벤조퓨란, 디하이드로인덴, 및 인돌린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제25항에 있어서, R^A는 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_3-5 카보사이클, 3-5 원 헤테로사이클, C_1-4 할로알콕시, F, Cl, Br, I, -OH, -NH₂, -CN, -NO₂, C_1-4 알콕시, -(X^RA)_0-1OR^A1, -C(=O)-N(R^A1)(R^A2) 및 -N(R^A1)(R^A2)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^A의 지방족 부분은 F, Cl, Br, 및 I로부터 선택된 1 내지 5의 R^RA 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
제25항에 있어서, R^A는 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 에틸, 펜타플루오로에틸, 사이클로프로필, n-프로폭시, 이소프로폭시, sec-부틸옥시, n-부틸옥시, tert-부틸옥시, -F, Cl, -OH, -NH₂ 또는 -CN인 화합물.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항 또는 제17항 중 어느 한 항에 있어서,

는 다음으로부터 선택되는 화합물:
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

는 다음으로부터 선택되는 화합물:

.
제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 포유동물의 질환 또는 병태 치료 방법에 있어서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
제32항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 신경병성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 신경인성 방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속통, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 치통, 말초 신경 손상 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 치료 방법.
제32항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 HIV와 연관된 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차신경통, 대상포진 후 신경통, 침해수용성 통증, 열민감, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증(MS)과 연관된 통증, 근위축측삭경화증(ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성 고열, 낭성섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 소듐 채널 독소 관련 질병, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 외상에 의하여 야기된 허혈 상태하의 신경보호, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
포유동물에서 전압-의존성 소듐 채널을 통한 이온 플럭스의 억제에 의하여 포유동물의 통증 치료 방법에 있어서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제30중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
포유동물의 세포에서 전압-의존성 소듐 채널을 통한 이온 플럭스 감소 방법에 있어서, 상기 방법은 세포를 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
포유동물의 소양증 치료 방법에 있어서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
포유동물의 암 치료 방법에 있어서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
포유동물의 통증을 예방하지는 않지만 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
제39항에 있어서, 통증은 신경병성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 신경인성 방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속통, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 치통, 말초 신경 손상 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
제39항에 있어서, 통증은 HIV, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차신경통, 대상포진 후 신경통, 침해수용성 통증, 열민감, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증(MS)과 연관된 통증, 근위축측삭경화증(ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성 고열, 낭성섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 소듐 채널 독소 관련 질병, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 외상에 의하여 야기된 허혈 상태하의 신경보호, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태와 연관되는 치료 방법.
동물의 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 또는 정신 질환, 또는 이들의 조합의 치료 또는 예방 방법에 있어서, 상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 및 장애의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물.
통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 및 장애의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
위에 기재된 발명.