JP6096370B2

JP6096370B2 - 置換トリアゾロピリジンとその使用方法

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Publication number: JP6096370B2
Application number: JP2016502901A
Authority: JP
Inventors: ポールロバートビッヒラー，; サルタンチョウドリー，; シャノンマリーデッカー，; クリストフマルティンデンハルト，; シロフォッケン，; マイケルエドワードグリムウッド，; イヴァンウィリアムヘメオン，; ブライアンサフィナ，; タオシェン，; シャオイサン，; マイケルスコットウィルソン，; アラユレブナゼノバ，
Original assignee: Xenon Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2017-03-15
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: EP2968280A4; CN105263490B; BR112015022488A2; KR20150131233A; MX2015011436A; HK1213476A1; CN105263490A; EP2968280A1; US9550775B2; WO2014153037A1; US20160009710A1; JP2016518335A; CA2898679A1; RU2015143906A

Description

関連出願
本出願は、２０１３年３月１４日に提出された米国仮特許出願第６１／７８４，９３２号および２０１３年１１月２７日に提出された米国仮特許出願第６１／９０９，９６８号の優先権を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

本発明は哺乳動物の治療および／または予防に有用な有機化合物に関するものであり、具体的には、ナトリウムチャネルを媒介する疼痛ならびに他の疾患および病態等のナトリウムチャネルを媒介する疾患または病態の治療に有用なナトリウムチャネル（例えば、ＮＡＶ１．７）の阻害剤に関する。

電位開口型ナトリウムチャネルは、神経、筋肉、その他の電気的興奮性細胞での活動電位を開始する膜貫通タンパク質であり、通常の感覚、感情、思考および動きの必要な要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ（２００１）、Ｖｏｌ．４０９、ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、補助βサブユニットに関連付けられている処理能力の高いαサブユニットで構成される。細孔を形成するαサブユニットはチャネル機能にとって十分であるが、チャネル開閉の動力学および電位依存性は、βサブユニットによって部分的に変更される（Ｇｏｌｄｉｎら、Ｎｅｕｒｏｎ（２０００）、Ｖｏｌ．２８、ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製、および分子クローニングは、１０個の異なるナトリウムチャネルαサブユニットと４つのβサブユニットを識別している（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４）、２５３；およびＹｕ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３）、２０：７５７７−８５）。

ナトリウムチャネルの特徴は、興奮性細胞の原形質膜を横切る電位が脱分極する（電位依存性ゲート）ときの急速な活性化と不活性化、およびタンパク質の構造に内在的な孔を導電することによる、ナトリウムイオンの効率的で選択的な伝導である（Ｓａｔｏ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００１）、４０９：１０４７−１０５１）。負または過分極された膜電位では、ナトリウムチャネルは閉じる。膜脱分極後、ナトリウムチャネルは急速に開き、その後不活性になる。チャネルだけが開口状態で電流を伝送し、一度不活になると、再び開くことができる前に、膜過分極によって好まれる静止状態に戻らなければならない。異なるナトリウムチャネルのサブタイプは、活性および不活性にする電位範囲ならびにその活性および不活性化の速度論が様々である。

タンパク質のナトリウムチャネルのファミリーは広く研究されており、いくつかの重要な身体機能に関与していることが示されている。この分野の研究は、チャネル機能と活動の大きな変化を引き起こすαサブユニットの変種を識別し、主要な病態生理学的状態を導くことができる。タンパク質の当該ファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．ｘと示され、ｘは１〜９である。ＮａＶ１．１およびＮａＶ１．２は脳での発現が高く（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）、２７９（４４）：４６２３４−４１）、正常な脳機能に不可欠である。明らかにこれらのチャネルの多くは抑制性ニューロンで発現しているため、ヒトのＮａＶ１．１のいくらかの機能喪失型変異が、てんかんを引き起こす（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら、ＮａｔＮｅｕｒｏｓｃｉ（２００６）、９（９）、１１４２−９）。したがって、中枢神経系のＮａＶ１．１のブロックは、興奮性亢進を引き起こすことができるため、逆効果になり得る。しかし、ＮａＶ１．１は、末梢神経系でも発現され、ブロックは鎮痛作用をもたらし得る。

ＮａＶ１．３は、主に胎児の中枢神経系で発現される。それは、末梢神経系では非常に低いレベルで発現するか、または発現しないが、ラットの神経系の損傷後に、発現が後角感覚ニューロンでアップレギュレートされる（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３）、２３（２６）：８８８１−９２）。したがって、それは、神経損傷後の疼痛の治療にとって誘導性標的である。

ＮａＶ１．４は、主に骨格筋に発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら、前掲）。この遺伝子の変異は、麻痺を含む筋肉の機能に大きな影響を有することが示されている（ＴａｍａｏｋａＡ．、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３）、（９）：７６９−７０）。

ＮａＶ１．５は主に心房、心室、房結節、房室結節および心臓プルキンエ線維を含む心筋に発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら、前掲）。心筋の活動電位の急速な上昇行程、および心臓組織を通過する急速なインパルス伝導は、ＮａＶ１．５の開口による。ＮａＶ１．５の機能の異常は、様々な不整脈の発生となる可能性がある。ヒトＮａＶ１．５の突然変異は複数の不整脈症候群を生じさせ、例えば、長いＱＴ３（ＬＱＴ３）、ブルガダ症候群（ＢＳ）、遺伝性心臓伝導障害、夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）および乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）が挙げられる（Ｌｉｕ，Ｈ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３）、３（３）：１７３−９）。不整脈の治療にナトリウムチャネル遮断薬療法が広く使用されている。

ＮａＶ１．６は、中枢および末梢神経系全体に認められる広域に分布した電位開口型ナトリウムチャネルである。有髄ニューロンのランビエ絞輪に高密度に発現する（Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００）、９７（１０）：５６１６−２０）。

ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされるテトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、最初は神経内分泌細胞からクローンが作成され（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．ら、（１９９５）ＥＭＢＯＪ．、１４（６）：１０８４−９０）、ラットのＮａＶ１．７は褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株からクローンが作成され（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７）、９４：１５２７−１５３２）、ラット後根神経節からクローンが作成された（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．ら、（１９９７）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２（２３）：１４８０５−９）。ＮａＶ１．７は、主に末梢神経系、特に侵害受容器および嗅覚ニューロンおよび交感神経ニューロンに発現する。ＮａＶ１．７の抑制、またはブロックは鎮痛作用を引き起こすことが示されている。優位に侵害受容である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛に対する抵抗を引き起こす。同様に、ヒトの機能喪失型変異により、先天性疼痛不感症（ＣＩＰ）が生じ、個人は炎症性と神経障害性の疼痛の両方に抵抗を示す（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００６）４４４：８９４−８９８；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７の機能獲得型変異は、２つのヒト遺伝的疼痛状態である、原発性肢端紅痛症および家族性直腸痛に確立されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．、ｅｔａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４）、４１（３）：１７１−４）。さらに、チャネル開閉の時間依存性および電位依存性に極めてわずかに影響する一塩基多型（Ｒ１１５０Ｗ）は、痛覚に大きな影響を与える（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．ら、（２００９）ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ６６：８６２−６；Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．ら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ（２０１０）、１０７：５１４８−５３）。様々な疼痛の病態を有する患者の約１０％に、疼痛に対する高い感受性を与える対立遺伝子があり、したがってＮａＶ１．７のブロックに反応する可能性が高い。ＮａＶ１．７は、感覚と交感神経ニューロンの両方に発現するため、強い痛覚が、高血圧等の心血管系の異常を伴うことが予想されるが、相関は報告されていない。このように、ＣＩＰ変異およびＳＮＰ解析は、ヒトの疼痛反応は自律神経機能の混乱よりも、ＮａＶ１．７電流の変化により敏感であることを示唆している。

ＮａＶ１．８は、後根神経節等の末梢神経系の知覚神経節に主に発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら、前掲）。変化した疼痛応答を生みだすＮａＶ１．８について識別されたヒト変異はない。ＮａＶ１．８は、テトロドトキシンによるブロックに非感受性である点で、ほとんどの神経細胞のＮａＶと異なる。そのため、テトロドトキシンを伴う当該チャネルによって運ばれる電流を分離することができる。これらの研究は、全ナトリウム電流の実質的な部分は、いくつかの後根神経節ニューロンのＮａＶ１．８であることを示している（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ら、ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ（２００２）、２２：１０２７７−９０）。ラットのＮａＶ１．８のノックダウンは、アンチセンスＤＮＡまたは低分子干渉ＲＮＡを使用することによって達成されており、神経因性疼痛の実質的に完全な反転は、脊髄神経結紮および慢性狭窄損傷モデルで達成された（Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）、１４６：８１２−２１；ＬａｉＪ．らＰａｉｎ（２００２）、９５：１４３−５２）。したがって、ＮａＶ１．８は、このＮａＶアイソフォームの限定された組織分布およびチャネル発現のノックダウンによって生じた鎮痛作用に基づく鎮痛剤のための有望な標的と考えられる。

ＮａＶ１．９は、主に後根神経節ニューロンに発現される、テトロドトキシン非感受性のナトリウムチャネルでもある（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８）、９５（１５）：８９６３−８を参照）。また、腸ニューロン、特に筋層間神経叢にも発現する（Ｒｕｇｉｅｒｏ，Ｆ．ら、ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ（２００３）、２３：２７１５−２５）。このＮａＶアイソフォームの限定された組織分布は、鎮痛薬の有用な標的になり得ることを示唆している（Ｌａｉ，Ｊ．ら、前掲；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら、前掲；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．ら、前掲）。ＮａＶ１．９のノックアウトは結果的にいくつかの形態の炎症性疼痛に抵抗する（Ａｍａｙａ，Ｆ．ら、ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ（２００６）、２６：１２８５２−６０；Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．ら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ（２００５）、１０２：９３８２−７）。

この密接に関連するタンパク質のファミリーは、長い間、治療介入のための標的として認識されてきた。ナトリウムチャネルは、多種多様な薬剤によって標的にされる。これらには、神経毒、抗不整脈薬、抗痙攣薬および局所麻酔薬が挙げられる（Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．ら、ＦｕｔｕｒｅＭｅｄＣｈｅｍ（２０１０）、２：７７５−９０；Ｔｅｒｍｉｎ，Ａ．ら、ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８）、４３：４３−６０）。ナトリウムチャネルに作用する現在の薬剤のすべては、αサブユニット上に受容体部位を有する。神経毒についての少なくとも６つの異なる受容体部位ならびに局所麻酔剤および関連薬物についての１つの受容体部位が、同定されている（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００）８２：８８３−８９２）。

小分子ナトリウムチャネル遮断薬または局所麻酔薬および関連する抗てんかんおよび抗不整脈薬は、ナトリウムチャネルの孔の内腔に位置する重複受容体部位と相互作用する（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ｎｅｕｒｏｎ（２０００）、２６：１３−２５）。４つのドメインの少なくとも３つからのＳ６セグメント中のアミノ酸残基は、この複雑な薬物受容体部位に寄与し、ＩＶＳ６セグメントは優位な役割を果たす。これらの領域は、高度に保存されており、そのため今までに知られているほとんどのナトリウムチャネル遮断薬は、すべてのチャネルサブタイプと、同様の効力で相互作用している。それにもかかわらず、治療選択性およびてんかんの治療（例えば、ラモトリグニン（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ）、フェニトインおよびカルバマゼピン）ならびに特定の心不整脈の治療（例えば、リグノカイン、トカイニドおよびメキシレチン）のために十分な治療ウィンドウを有するナトリウムチャネル遮断薬を製造することが可能になっている。しかし、これらの遮断薬の効力および治療指数は最適ではなく、ナトリウムチャネル遮断薬が理想的に適していると思われる種々の治療領域で、これらの化合物の有用性には限界がある。

ナトリウムチャネル遮断薬は、急性、慢性、炎症性および／または神経因性疼痛を含む疼痛の治療に有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４）、６１（１）、５５−７１を参照）。前臨床証拠は、ナトリウムチャネル遮断薬が、末梢および中枢感覚ニューロンでのニューロン発火を抑制することができることを実証し、それらが痛みを緩和するのに有用であると考えられているのはこの機序を介している。いくつかの例では、異常または異所性発火が、損傷したか、そうでなければ感作されたニューロンから起こる可能性がある。例えば、ナトリウムチャネルは、軸索損傷の部位の末梢神経に蓄積することができ、異所性発火の発生装置として機能し得ることが示されている（Ｄｅｖｏｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（１９９３）、１３２：１９７６）。ナトリウムチャネルの発現および興奮性の変化はまた、炎症性疼痛の動物モデルに示され、炎症促進性物質（ＣＦＡ、カラゲナン）で治療することは、疼痛関連行動を促進し、ナトリウムチャネルサブユニットの発現の増加と相関した（Ｇｏｕｌｄら、ＢｒａｉｎＲｅｓ．、（１９９９）、８２４（２）：２９６−９９；Ｂｌａｃｋら、Ｐａｉｎ（２００４）、１０８（３）：２３７−４７）。ナトリウムチャネルの発現または分布のレベルのいずれかの変化は、そのため、神経興奮性および疼痛関連行動に大きな影響をもたらし得る。

ナトリウムチャネル遮断薬として周知のリドカインの制御された注入は、この薬物は神経因性疼痛に対して有効であるが、範囲の狭い治療指数を有することを示している。同様に、経口投与が可能な局所麻酔薬、メキシレチンが用量制限の副作用を有する（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．ＰａｉｎＭｅｄ．（２０００）、２５：４５９−６７）。電位開口型ナトリウムチャネルを標的とする創薬の主要な焦点は、治療指数を改善する戦略である。主要な戦略の一つは、優先的にＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９および／またはＮａＶ１．３をブロックするように設計された選択的なナトリウムチャネル遮断薬を識別することである。これらは、感覚ニューロンに優先的に発現するナトリウムチャネルアイソフォームであり、任意の用量制限の副作用の発生に関与している可能性は低い。例えば、ＮａＶ１．５のブロックは不整脈になることが懸念され、ＮａＶ１．５に対するナトリウムチャネル遮断薬の選択性がかなり望まれている。さらに、ＮａＶ１．１をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子のほぼ７００個の突然変異は、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）の患者に認められており、ヒトのてんかんに最も一般的な変異遺伝子にしている。これらの変異の半分はタンパク質の切断につながる（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．ら、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０）、５８８：１８４１−８）。したがって、ＮａＶ１．１に対するナトリウムチャネル遮断薬の選択性も望まれる。

選択的ナトリウムチャネル遮断薬を識別する戦略の他に、神経因性疼痛の治療のための治療薬を識別する継続的な戦略がある。ガバペンチン、より最近ではプレガバリン等の、元々、抗けいれん薬として承認された薬を使用することによって、神経障害性疼痛症状の治療にある程度の成功があった。しかし、神経障害性疼痛の薬物療法は、一般的に、様々な理由のために限定された成功しか収めておらず、これらの理由には、鎮痛作用、特に抗けいれん薬または抗うつ薬として最初に開発された薬によるもの、中毒またはタキフィラキシー、特にアヘン剤によるもの、または有効性の欠如、特にＮＳＡＩＤおよび抗炎症剤によるものが挙げられる。したがって、これらに限定されないが、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、下位慢性腰痛、幻肢痛、癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群および関連する神経痛を含む神経因性疼痛のための新規治療法を探求する相当な必要性が依然としてある。
診療所に現在ある、有害な副作用を最小限にした、疼痛の治療に効果的な限定された数のナトリウムチャネル遮断薬がある。また、侵害受容に関与しないナトリウムチャネルのブロックによって有害な副作用が生じることなく、神経因性疼痛およびその他のナトリウムチャネル関連病理学的状態を効果的に治療する医学的必要性が満たされていない。本発明は、これらの重要な必要性を満たす方法を提供する。

Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ（２００１）、Ｖｏｌ．４０９、ｐｐ．９８８−９９０Ｇｏｌｄｉｎら、Ｎｅｕｒｏｎ（２０００）、Ｖｏｌ．２８、ｐｐ．３６５−３６８Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４）、２５３；およびＹｕ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３）、２０：７５７７−８５Ｓａｔｏ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００１）、４０９：１０４７−１０５１Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）、２７９（４４）：４６２３４−４１Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら、ＮａｔＮｅｕｒｏｓｃｉ（２００６）、９（９）、１１４２−９Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３）、２３（２６）：８８８１−９２ＴａｍａｏｋａＡ．、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３）、（９）：７６９−７０Ｌｉｕ，Ｈ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３）、３（３）：１７３−９Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００）、９７（１０）：５６１６−２０Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．ら、（１９９５）ＥＭＢＯＪ．、１４（６）：１０８４−９０Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７）、９４：１５２７−１５３２Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．ら、（１９９７）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２（２３）：１４８０５−９Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００６）４４４：８９４−８９８Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）７１：３１１−３１９Ｙａｎｇ，Ｙ．、ｅｔａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４）、４１（３）：１７１−４Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．ら、（２００９）ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ６６：８６２−６Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．ら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ（２０１０）、１０７：５１４８−５３Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ら、ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ（２００２）、２２：１０２７７−９０Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）、１４６：８１２−２１ＬａｉＪ．らＰａｉｎ（２００２）、９５：１４３−５２Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８）、９５（１５）：８９６３−８Ｒｕｇｉｅｒｏ，Ｆ．ら、ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ（２００３）、２３：２７１５−２５Ａｍａｙａ，Ｆ．ら、ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ（２００６）、２６：１２８５２−６０Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．ら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ（２００５）、１０２：９３８２−７Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．ら、ＦｕｔｕｒｅＭｅｄＣｈｅｍ（２０１０）、２：７７５−９０Ｔｅｒｍｉｎ，Ａ．ら、ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８）、４３：４３−６０Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００）８２：８８３−８９２Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ｎｅｕｒｏｎ（２０００）、２６：１３−２５Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４）、６１（１）、５５−７１Ｄｅｖｏｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（１９９３）、１３２：１９７６Ｇｏｕｌｄら、ＢｒａｉｎＲｅｓ．、（１９９９）、８２４（２）：２９６−９９Ｂｌａｃｋら、Ｐａｉｎ（２００４）、１０８（３）：２３７−４７Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．ＰａｉｎＭｅｄ．（２０００）、２５：４５９−６７Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．ら、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０）、５８８：１８４１−８

一態様では、本発明は、新規化合物を提供する。当該化合物の第一の実施形態（実施形態１、「Ｅ１」と略記する）では、本発明は、式Ｉの化合物
または薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ^１はＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−１２炭素環、Ｃ結合Ｃ_２−１１複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、（６〜１０員アリール）−（Ｘ^Ｒ１）_０−１−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｘ^Ｒ１）_０−１−から成る群から選択され、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは結合されて、環の頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含む３〜８員複素環式環を形成してもよく、ならびにそこに任意に縮合しているのがベンゼンまたはピリジン環であり、Ｘ^Ｒ１は、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン、Ｃ_２−４アルキニレンから成る群から選択され、Ｒ^１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＳＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｒ１ｃ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ１ｂ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｒ１ａ）（ＯＲ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^Ｒ１ｃ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）および−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）_１−２（Ｒ^Ｒ１ｃ）から成る群から選択される１〜５個のＲ^Ｒ１置換基で置換されてもよく、Ｘ^１Ｒは、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンおよびＣ_２−４アルキニレンから成る群から選択され、Ｒ^Ｒ１ａおよびＲ^Ｒ１ｂは独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、Ｒ^Ｒ１ｃは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、
Ｒ^Ｎは水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり、
Ｒ^２とＲ^３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルおよびＣ_１−８アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ^４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ_２−７複素環、フェニルおよびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから成る群から選択され、前述の５〜６員ヘテロアリールは、さらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜３個のＲ^５置換基で置換されてもよく、
Ｌは、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン、Ｃ_２−４アルキニレン、およびＣ_１−４ヘテロアルキレンから成る群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびＣ_１−４アシルから成る群から選択される１〜３個のＲ^Ｌ置換基で置換されてもよく、
下付き文字ｍは、整数０または１を表し、
Ｘ^１とＸ^２はそれぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−および−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−から成る群から選択され、Ｒ^ＸはＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）であり、下付き文字ｍが０の場合、Ｘ^１またはＸ^２の１つは存在せず、
下付き文字ｎは０〜５の整数であり、
Ａは、水素、Ｃ_３−Ｃ_２０炭素環、Ｃ_２−Ｃ_２０複素環、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文字ｎは０であり、ならびに
Ｒ^ＡはＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、炭素環、複素環、ヘテロアリール、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＳＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ２、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ａ１）（ＯＲ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^Ａ３、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）および−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｓ（Ｏ）_１−２（Ｒ^Ａ３）から成る群から選択され、Ｘ^ＲＡはＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンおよびＣ_２−４アルキニレンから成る群から選択され、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、Ｒ^Ａ３はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、Ｒ^Ａ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｒ^Ａ４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−４アルキルアミノ、およびＣ_１−４ジアルキルアミノから成る群から選択される１〜５個のＲ^ＲＡ置換基で置換されてもよく、各Ｒ^Ａ４は独立して、Ｃ_３−６炭素環、Ｃ_３−６炭素環オキシ、Ｃ_２−５複素環オキシ、およびアリールから選択され、Ｃ_３−６炭素環、Ｃ_３−６炭素環オキシ、Ｃ_２−５複素環オキシ、およびアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。

本発明の化合物の第一の実施形態のさらなる実施形態（Ｅ２〜Ｅ３９）を以下に記載する。

Ｅ２Ｅ１の化合物であって、式中、Ｒ^１はＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−１２炭素環、Ｃ結合Ｃ_２−１１複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、（６〜１０員アリール）−（Ｘ^Ｒ１）_０−１−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｘ^Ｒ１）_０−１−から成る群から選択され、Ｒ^１ＡとＲ^１Ｂは結合されて、環の頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含む３〜８員複素環式環を形成してもよく、ならびにそこに任意に縮合しているのが、ベンゼンまたはピリジン環であり、Ｘ^Ｒ１はＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン、Ｃ_２−４アルキニレンから成る群から選択され、Ｒ^１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＳＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｒ１ｃ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ１ｂ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｒ１ａ）（ＯＲ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^Ｒ１ｃ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）および−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）_１−２（Ｒ^Ｒ１ｃ）から成る群から選択される１〜５個のＲ^Ｒ１置換基で置換されてもよく、Ｘ^１ＲはＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンおよびＣ_２−４アルキニレンから成る群から選択され、Ｒ^Ｒ１ａとＲ^Ｒ１ｂは独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、Ｒ^Ｒ１ｃはＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、
Ｒ^Ｎは水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルおよびＣ_１−８アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ_２−７複素環、フェニルおよびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから成る群から選択され、前述の５〜６員ヘテロアリールは、さらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜３個のＲ^５置換基で置換されてもよく、
Ｌは、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン、Ｃ_２−４アルキニレン、およびＣ_１−４ヘテロアルキレンから成る群から選択されるリンカーであり、Ｌは、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびＣ_１−４アシルから成る群から選択される１〜３個のＲ^Ｌ置換基で置換されてもよく、
下付き文字ｍは、整数０または１を表し、
Ｘ^１とＸ^２それぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−および−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−から成る群から選択され、Ｒ^ｘは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）から成る群から選択され、前述の下付き文字ｍが０の場合、Ｘ^１またはＸ^２の１つは存在せず、
下付き文字ｎは０〜５の整数であり、
Ａは水素、Ｃ_３−Ｃ_２０炭素環、Ｃ_３−Ｃ_２０複素環、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文字ｎは０であり、
Ｒ^ＡはＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、炭素環、複素環、ヘテロアリール、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＳＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ２、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ａ１）（ＯＲ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^Ａ３、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）および−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｓ（Ｏ）_１−２（Ｒ^Ａ３）から成る群から選択され、Ｘ^ＲＡはＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンおよびＣ_２−４アルキニレンから成る群から選択され、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、Ｒ^Ａ３はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、Ｒ^Ａ置換基の脂肪族および芳香族部分はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、Ｃ_３−６炭素環、Ｃ_３−６炭素環オキシ、Ｃ_２−５複素環オキシおよびテトラヒドロナフタレンから選択される１〜５個のＲ^ＲＡ置換基で置換されてもよい、Ｅ１の化合物。

Ｅ３Ｅ１またはＥ２の化合物であって、Ｒ^１はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−１２炭素環、Ｃ結合Ｃ_２−１１複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、（６〜１０員アリール）−（Ｘ^Ｒ１）_０−１−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｘ^Ｒ１）_０−１−から成る群から選択され、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは結合されて、環の頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含む３〜８員複素環式環を形成してもよく、ならびにそこに任意に縮合しているのが、ベンゼンまたはピリジン環であり、Ｘ^ＲはＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン、Ｃ_２−４アルキニレンから成る群から選択され、Ｒ^１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＳＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｒ１ｃ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ１ｂ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｒ１ａ）（ＯＲ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^Ｒ１ｃ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）および−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）_１−２（Ｒ^Ｒ１ｃ）から成る群から選択される１〜５個のＲ^Ｒ１置換基で置換されてもよく、Ｘ^１ＲはＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンおよびＣ_２−４アルキニレンから成る群から選択され、Ｒ^Ｒ１ａおよびＲ^Ｒ１ｂは独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され；Ｒ^Ｒ１ｃは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ_２−７複素環、フェニルおよびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、５〜６員ヘテロアリールは、さらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜３個のＲ^５置換基で置換されてもよく、

Ｅ４Ｅ１、Ｅ２、またはＥ３の化合物であって、該化合物は式
を有する、Ｅ１、Ｅ２、またはＥ３の化合物。

Ｅ５Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、またはＥ４の化合物であって、Ｒ^２とＲ^３はそれぞれＨである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、またはＥ４の化合物。

Ｅ６Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、またはＥ５の化合物であって、Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、またはＣ_３−８炭素環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、またはＥ５の化合物。

Ｅ７Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、またはＥ５の化合物であって、Ｒ^４は、ＣｌまたはＣ_３−８炭素環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、またはＥ５の化合物。

Ｅ８Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、またはＥ５の化合物であって、Ｒ^４はＣｌまたはシクロプロピルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、またはＥ５の化合物。

Ｅ９Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、またはＥ８の化合物であって、Ｒ^１はＣ_１−８アルキルまたはＣ_３−１２炭素環であり、Ｒ^１の脂肪族部分は１〜５個のＲ^Ｒ１置換基で置換されてもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、またはＥ８の化合物。

Ｅ１０Ｅ９の化合物であって、Ｒ^１の脂肪族部分は、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＲ^Ｒ１ａで置換されてもよい、Ｅ９の化合物。

Ｅ１１Ｅ９の化合物であって、Ｒ^１は、メチル、シクロプロピル、１−アゼチジニル、１−メチルシクロプロパ−１−イル、ジフルオロメチル、Ｎ−メチルアミノ、エチル、モルホリノ、ピロリジノ、および３−フルオロアゼチジン−１−イルである、Ｅ９の化合物。

Ｅ１２Ｅ９の化合物であって、Ｒ^１は、メチル、シクロプロピル、または２−メトキシエチルである、Ｅ９の化合物。

Ｅ１３Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、またはＥ８の化合物であって、Ｒ^１は、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、
からなる群から選択される。Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、またはＥ８の化合物。

Ｅ１４Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物であって、Ｘ^１は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ^２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンまたはＣ_２−４アルキニレンからなる群から選択される置換された基であってもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物。

Ｅ１５Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物であって、Ｘ^１は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ^２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物。

Ｅ１６Ｅ１５の化合物であって、Ｘ^１は−Ｏ−であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、Ｅ１５の化合物。

Ｅ１７Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物であって、Ｘ^１は存在せず、Ｘ^２は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、−Ｃ（Ｈ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−から成る群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物。

Ｅ１８Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物であって、Ｘ^１とＸ^２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−Ｃ（Ｈ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−から成る群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物。

Ｅ１９Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物であって、Ｘ^１とＸ^２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は任意に置換されたＣ_１−４ヘテロアルキレンである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物。

Ｅ２０Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物であって、ｍは０であり、Ｘ^１は、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ^２は存在しない、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物。

Ｅ２１Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物であって、Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンキュバン、スピロ［２，５］オクタン、テトラヒドロナフタレン、およびクロマンから成る群から選択される任意に置換された環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物。

Ｅ２２Ｅ２１の化合物であって、環Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１．１］ヘプタン、スピロ［２，５］オクタン、テトラヒドロナフタレンおよびクロマンからなる群から選択される任意に置換された環である、Ｅ２１の化合物。

Ｅ２３Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物であって、
は、
から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物。

Ｅ２４Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物であって、環Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび（１Ｒ，４Ｓ）−５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサンから成る群から選択される任意に置換される環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物。

Ｅ２５Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物であって、環Ａは、
から成る群から選択される任意に置換された環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物。

Ｅ２６Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物であって、
は、
から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物。

Ｅ２７Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物であって、Ｒ^ＡはＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−５炭素環、Ｃ_２−４複素環、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）および−Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）から成る群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。

Ｅ２８Ｅ２７の化合物であって、Ｒ^Ａはメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ_２または−ＣＮである、Ｅ２７の化合物。

Ｅ２９Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物であって、Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾオキサザロール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロインデン、およびインドリンから成る群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物。

Ｅ３０Ｅ２９の化合物であって、Ｒ^ＡはＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−５炭素環、３〜５員複素環、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルコキシ、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）および−Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）から成る群から選択され、Ｒ^Ａの脂肪族部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１〜５個のＲ^ＲＡ置換基で置換されてもよい、Ｅ２９の化合物。

Ｅ３１Ｅ３０の化合物であって、Ｒ^Ａはメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ_２または−ＣＮである、Ｅ３０の化合物。

Ｅ３２Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物であって、
は、
から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物。

Ｅ３３Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物であって、
は、
から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物。

Ｅ３４Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物であって、
は、
から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、またはＥ２０の化合物。

Ｅ３５Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、またはＥ１２の化合物であって、
は、
から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、またはＥ１２の化合物。

Ｅ３６以下から選択される化合物、
およびその塩。

Ｅ３７以下から選択される化合物、
およびその塩。

Ｅ３８Ｅ１の化合物、
またはその塩。

Ｅ３９Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、またはＥ５の化合物であって、Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシまたはＣ_３−８炭素環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、またはＥ５の化合物。

別の態様では、本発明は、式Ｉまたはその任意の実施形態の化合物を含む医薬組成物または薬学的に許容できる賦形剤の提供する。

本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、精神疾患、それらの組み合わせから成る群から選択される哺乳動物の疾患または病態の治療法を提供し、当該疾患または病態として、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはそれらの組み合わせを挙げることができる。このような疾患や病態として、ＨＩＶに関連した疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血性条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動を挙げることができる。

本発明の別の態様では、本発明は、哺乳動物の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束を阻害することによって哺乳動物の疼痛を治療する方法を提供し、この方法は治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉまたはその任意の実施形態の化合物を投与することを含む。

本発明の別の態様では、本発明は、哺乳動物の細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を減少させる方法を提供し、この方法は、細胞に、式Ｉまたはその任意の実施形態の化合物を接触させることを含む。

本発明の別の態様では、本発明は哺乳動物のそう痒症の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉまたはその任意の実施形態の治療上有効量の化合物を投与することを含む。

本発明の別の態様では、本発明は哺乳動物の癌の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉまたはその任意の実施形態の治療上有効量の化合物を投与することを含む。

本発明の別の態様では、本発明は、哺乳動物の疼痛を予防するのではなく治療する方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉまたはその任意の実施形態の治療上有効量の化合物を投与することを含む。当該方法では、疼痛として、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、急性疼痛またはその組み合わせを挙げることができる。当該方法では、疼痛として、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中や神経外傷に起因する虚血性条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、および心室細動から成る群から選択される疾患または病態が関連する疼痛を挙げることができる。

本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、精神疾患、それらの組み合わせを治療または予防する方法を提供し、この方法は、式Ｉまたはその任意の実施形態の治療上有効量の化合物を投与することを含む。

本発明の別の態様では、本発明は、式Ｉまたはその任意の実施形態または疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、精神疾患、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される疾患および障害の治療のための薬物としての使用を提供する。

本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される疾患および障害の治療のための医薬品の製造するための式Ｉまたはその実施形態のいずれかの化合物の使用を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物、

またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−１２炭素環、Ｃ結合Ｃ_２−１１複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、ここで、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、（６〜１０員アリール）−（Ｘ^Ｒ１）_０−１−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｘ^Ｒ１）_０−１−から成る群から選択され、ここで、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、結合されて、環の頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員複素環式環を形成し、それと縮合してベンゼンまたはピリジン環であってもよく、Ｘ^Ｒ１はＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン、Ｃ_２−４アルキニレンから成る群から選択され、ここで、Ｒ^１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＳＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｒ１ｃ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ１ｂ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｒ１ａ）（ＯＲ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^Ｒ１ｃ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）および−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）_１−２（Ｒ^Ｒ１ｃ）から成る群から選択される１〜５個のＲ^Ｒ１置換基で置換されてもよく、ここで、Ｘ^１ＲはＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンおよびＣ_２−４アルキニレンから成る群から選択され、ここで、Ｒ^Ｒ１ａおよびＲ^Ｒ１ｂは独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、Ｒ^Ｒ１ｃは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、
Ｒ^Ｎは水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルおよびＣ_１−８アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、
Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ_２−７複素環、フェニ
ルおよびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリ
ールから成る群から選択され、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびＣ_１−４アルコキシから
選択される１〜３個のＲ^５置換基でさらに置換されてもよく、ＬはＣ_１−４アルキレン、
Ｃ_２−４アルケニレン、Ｃ_２−４アルキニレン、およびＣ_１−４ヘテロアルキレンから成
る群から選択されるリンカーであり、ここで、Ｌは＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハ
ロアルキルおよびＣ_１−４アシルから成る群から選択される１〜３個のＲ^Ｌ置換基で置換
されてもよく、
下付き文字ｍは、整数０または１を表し、
Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）
_２−および−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ^Ｘは、Ｈ、Ｃ_１
_−８アルキル、Ｃ_１−８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）であり、そしてここで、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ^１またはＸ^２の１つは存在せず、
下付き文字ｎは０〜５の整数であり、
Ａは、水素、Ｃ_３−Ｃ_２０炭素環、Ｃ_２−Ｃ_２０複素環、アリール、およびヘテロアリ
ールから成る群から選択され、ここで、Ａが水素である場合、下付き文字ｎは０であり、
ならびに
Ｒ^ＡはＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ_２、炭素環、複素環、ヘテロアリール、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２、
−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＳＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ
^Ａ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、
−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−
_１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ
^２、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ１、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ａ１）（ＯＲ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^Ａ３、−
（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ
^１）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）および−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｓ（
Ｏ）_１−２（Ｒ^Ａ３）から成る群から選択され、ここで、Ｘ^ＲＡはＣ_１−４アルキレン、
Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンおよびＣ_２−４アルキニレンから成る
群から選択され、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロ
アルキル、Ｃ_３−８炭素環、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘ
テロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、Ｒ^Ａ３はＣ_１−８アルキル
、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジ
ル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、ここで、Ｒ
^Ａ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｒ^Ａ４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ
、−ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコ
キシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）
_０−２−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキ
ル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４（ハ
ロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（
Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）_２Ｎ−Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−４アルキルアミノ、およびＣ_１−４ジアルキルアミノから選択され
る１〜５個のＲ^ＲＡ置換基で置換されてもよく、Ｒ^Ａ４はそれぞれ独立してＣ_３−６炭素
環、Ｃ_３−６炭素環オキシ、Ｃ_２−５複素環オキシ、およびアリールから選択され、ここ
で、Ｃ_３−６炭素環、Ｃ_３−６炭素環オキシ、Ｃ_２−５複素環オキシ、およびアリールは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、
Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置
換基で置換されてもよい、化合物、または薬学的にその許容可能な塩。
（項目２）
項目１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アル
コキシ、Ｃ_３−１２炭素環、Ｃ結合Ｃ_２−１１複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、
ここで、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アル
コキシ、（６〜１０員アリール）−（Ｘ^Ｒ１）_０−１−、（５〜１０員ヘテロアリール）
−（Ｘ^Ｒ１）_０−１−から成る群から選択され、ここで、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、結合さ
れ、環の頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでもよ
い３〜８員複素環式環を形成してもよく、Ｘ^Ｒ１は、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテ
ロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン、Ｃ_２−４アルキニレンから成る群から選択され、
ここで、Ｒ^１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、
オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１
ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＳＲ^Ｒ１ａ、
−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｒ１ｃ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＣ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−
（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ１ｂ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１−Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＲ^Ｒ１ａ）（ＯＲ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^Ｒ１ｃ、−（Ｘ^１
^Ｒ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１
^ａ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）および−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ
）Ｓ（Ｏ）_１−２（Ｒ^Ｒ１ｃ）から成る群から選択される１〜５個のＲ^Ｒ１置換基で置換
されてもよく、ここで、Ｘ^１ＲはＣ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２
_−４アルケニレンおよびＣ_２−４アルキニレンから成る群から選択され、ここで、Ｒ^Ｒ１
^ａおよびＲ^Ｒ１ｂは独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８
炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群
から選択され、Ｒ^Ｒ１ｃはＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、
フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択
され、
Ｒ^Ｎは水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキ
ル、Ｃ_１−８ハロアルキルおよびＣ_１−８アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、
Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ_２−７複素環、フェニ
ル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロア
リールから成る群から選択され、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびＣ_１−４アルコキシか
ら選択される１〜３個のＲ^５置換基でさらに置換されてもよく、
Ｌは、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン、Ｃ_２−４アルキニレン、およびＣ_１
_−４ヘテロアルキレンから成る群から選択されるリンカーであり、ここで、Ｌは、＝Ｏ、
Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびＣ_１−４アシルから成る群から選択され
る１から３個のＲ^Ｌ置換基で置換されてもよく、
下付き文字ｍは、整数０または１を表し、
Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）
_２−および−Ｎ（Ｒ^Ｘ）−から成る群から選択され、ここで、Ｒ^ＸはＨ、Ｃ_１−８アルキ
ル、Ｃ_１−８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−８アルキル）であり、そしてここで、下
付き文字ｍが０である場合、Ｘ^１またはＸ^２の１つは存在せず、
下付き文字ｎは０〜５の整数であり、
Ａは、水素、Ｃ_３−Ｃ_２０炭素環、Ｃ_３−Ｃ_２０複素環、アリール、およびヘテロアリ
ールから成る群から選択され、ここで、Ａが水素である場合、下付き文字ｎは０であり、
ならびに
Ｒ^Ａは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−
ＣＮ、−ＮＯ_２、炭素環、複素環、ヘテロアリール、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２
、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＳＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（
Ｒ^Ａ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ３、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）
、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０
_−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
^Ａ２、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ１
、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ａ１）（ＯＲ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^Ａ３、
−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ
^Ａ１）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）および−（Ｘ^ＲＡ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ａ１）Ｓ
（Ｏ）_１−２（Ｒ^Ａ３）から成る群から選択され、ここで、Ｘ^ＲＡはＣ_１−４アルキレン
、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンおよびＣ_２−４アルキニレンから成
る群から選択され、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ
_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、テトラヒドロナプタレン、フェニル、ベンジル、
Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、Ｒ^Ａ３はＣ_１−
_８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、テトラヒドロナプタレン、フェニ
ル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、
そしてここで、Ｒ^Ａ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ_２
、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−
_４アルコキシ、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−
Ｓ（Ｏ）_０−２−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ_１−４（ハロ
）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１
_−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ_１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）
_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、Ｃ_３−６
炭素環、Ｃ_３−６炭素環オキシ、Ｃ_２−５複素環オキシおよびテトラヒドロナフタレンか
ら選択される１〜５個のＲ^ＲＡ置換基で置換されてもよい、化合物、またはその薬学的に
許容される塩。
（項目３）
項目１または２に記載の化合物であり、
Ｒ^１はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−１２炭
素環、Ｃ結合Ｃ_２−１１複素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、ここで、Ｒ^１Ａおよび
Ｒ^１Ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、（６〜１０員
アリール）−（Ｘ^Ｒ１）_０−１−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｘ^Ｒ１）_０−１−
から成る群から選択され、ここで、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは結合されて、環の頂点としてＮ
、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでもよい３〜８員複素環式環
を形成してもよく、それと縮合してベンゼンまたはピリジン環であってもよく、Ｘ^Ｒ１は
、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン、Ｃ_２−４ア
ルキニレンから成る群から選択され、そしてここで、Ｒ^１の脂肪族および芳香族部分はＣ
_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ
、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＮＲ^Ｒ１ａＲ^Ｒ１ｂ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＲ
^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＳＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ^Ｒ１ｃ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ
）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
^Ｒ１ｂ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ
^Ｒ１ａ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｒ１ａ）（ＯＲ^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）
_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^Ｒ１ｃ、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ
^Ｒ１ｂ）、−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）（Ｒ^Ｒ１ｂ
）および−（Ｘ^１Ｒ）_０−１Ｎ（Ｒ^Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）_１−２（Ｒ^Ｒ１ｃ）から成る群から
選択される１〜５個のＲ^Ｒ１置換基で置換されてもよく、ここで、Ｘ^１ＲはＣ_１−４アル
キレン、Ｃ_１−４ヘテロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンおよびＣ_２−４アルキニレン
から成る群から選択され、ここで、Ｒ^Ｒ１ａおよびＲ^Ｒ１ｂは独立して水素、Ｃ_１−８ア
ルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロ
アリールおよびＣ_２−７複素環から成る群から選択され、Ｒ^Ｒ１ｃはＣ_１−８アルキル、
Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ_５−６ヘテロアリール
およびＣ_２−７複素環から成る群から独立して選択され、ならびに
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル
、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−８炭素環、Ｃ_２−７複素環、フェニルおよびＮ、Ｏおよび
Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから成る群から選
択され、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールはさらに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、
Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜
３個のＲ^５置換基でさらに置換されてもよい、化合物。
（項目４）
以下の式を有する項目１、２、または３に記載の化合物：

。
（項目５）
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれＨである項目１、２、３または４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１
_−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、またはＣ_３−８炭素環である項目１、２、３、
４または５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^４はＣｌまたはＣ_３−８炭素環である項目１、２、３、４または５に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^４はＣｌまたはシクロプロピルである項目１、２、３、４または５に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^１はＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、またはＣ_３−１２炭素環であり、ここ
で、Ｒ^１の脂肪族部分は１〜５個のＲ^Ｒ１置換基で置換されてもよい、項目１、２、３、
４、５、６、７、または８に記載の化合物
（項目１０）
Ｒ^１の脂肪族部分は−（Ｘ^１Ｒ）_０−１ＯＲ^Ｒ１ａで置換されてもよい項目９に記載の
化合物。
（項目１１）
Ｒ^１は、メチル、シクロプロピル、１−アゼチジニル、１−メチルシクロプロパ−１−
イル、ジフルオロメチル、Ｎ−メチルアミノ、エチル、モルホリノ、ピロリジノ、および
３−フルオロアゼチジン−１−イルである項目９に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^１はメチル、シクロプロピル、または２−メトキシエチルである項目９に記載の化合
物。
（項目１３）
Ｒ^１は、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

から成る群から選択される項目１、２、３、４、５、６、７または８に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘ^１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ^２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、
−（Ｌ）−はＣ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンまたはＣ_２−４アルキニレンか
ら成る群から選択される任意に置換される基である、項目１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２または１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ^１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ^２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、
−（Ｌ）−は−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２
−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−ＣＨ_２
ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２
ＣＨ_２−から成る群から選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１１、１２または１３に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ^１は−Ｏ−であり、下付き文字ｍは１であり、および−（Ｌ）−は−ＣＨ_２−または
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ^１は存在せず、Ｘ^２は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、下付き文字ｍは１であり、
−（Ｌ）−は−Ｃ（Ｈ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−Ｃ
Ｈ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_２−から成る群から選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２または１３に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ^１およびＸ^２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−Ｃ（Ｈ）_２−、
−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（
ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２
−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−から成る群から選
択される項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３に記載
の化合物。
（項目１９）
Ｘ^１およびＸ^２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は任意に置換される
Ｃ_１−４ヘテロアルキレンである項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１
、１２または１３に記載の化合物。
（項目２０）
ｍは０であり、Ｘ^１は−Ｏ−および−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ^２は存在しない、項
目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の化合物
。
（項目２１）
Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプ
タン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３
．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン
および１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン、キュバン、スピロ［２，５］オクタン、テトラヒドロナフタレン、およびクロマンから成る群から選択される任意に置換される環である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０に記載の化合物。
（項目２２）
環Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマン
タン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
ビシクロ［２．２．１．］ヘプタン、スピロ［２，５］オクタン、テトラヒドロナフタレ
ンおよびクロマンからなる群から選択される任意に置換される環である、項目２１に記載
の化合物。
（項目２３）
項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１
６、１７、１８、１９、または２０に記載の化合物であって、

は、

から選択される、化合物。
（項目２４）
環Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］
ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｓ）−
５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、およびキヌクリジンから成る群から選択され
る任意に置換される環である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、
１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０に記載の化合物。
（項目２５）
環Ａは、以下

から成る群から選択される任意に置換される環である項目１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０に
記載の化合物。
（項目２６）
項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１
６、１７、１８、１９、または２０に記載の化合物であって、

は、

から選択される化合物。
（項目２７）
Ｒ^Ａは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−５炭素環、Ｃ_２−４複素環
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルコキシ、−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）および−Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）から成る群から選
択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、
１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記
載の化合物。
（項目２８）
Ｒ^Ａはメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル
、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ_２または−ＣＮ
である、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、
インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾオキサザロール、ベンズイミ
ダゾール、ピロロピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロインデン、およびインドリ
ンから成る群から選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、
１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ^ＡはＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−５炭素環、３〜５員複素環、
Ｃ_１−４ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、
Ｃ_１−４アルコキシ、−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ
^２）および−Ｎ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）から成る群から選択され、ここでＲ^Ａの脂肪族部分
は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１〜５個のＲ^ＲＡ置換基で置換されてもよい
、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ^Ａはメチル、トリフルロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、
ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブ
チルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ
_２または−ＣＮである項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１
６、１７、１８、１９、または２０に記載の化合物であって、

は、

から選択される化合物。
（項目３３）
項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１
６、１７、１８、１９、または２０に記載の化合物であって、

は、

から選択される化合物。
（項目３４）
項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１
６、１７、１８、１９、または２０に記載の化合物であって、

は、

から選択される化合物。
（項目３５）
項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２に記載の化合物であっ
て、

は、

から選択される化合物。
（項目３６）
以下から選択される、項目１に記載の化合物

およびその塩。
（項目３７）
以下から選択される、項目１に記載の化合物

およびその塩。
（項目３８）
項目１〜３７のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目３９）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物の疾患または病態を治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする前記哺乳動物に、項目１〜３７のいずれか１項に記載の治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、投与することを含む方法。
（項目４０）
前記疾患または病態は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法によ
る疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱
、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼
痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、ま
たはそれらの組み合わせから成る群から選択される項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記疾患または病態は、ＨＩＶに関連した疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経
痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス
（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）
に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関
節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無
力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、
甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病
、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全
般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷に起因
する虚血性条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から成る群から
選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を阻害することによ
って前記哺乳動物の疼痛を治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする前記哺
乳動物に、治療有効量の項目１〜３７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩を、投与することを含む方法。
（項目４３）
哺乳動物の細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を減少させる方法
であって、前記方法は、前記細胞を、項目１〜３７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法。
（項目４４）
哺乳動物のそう痒症を治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする前記哺乳
動物に、治療有効量の項目１〜３７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容される塩を、投与することを含む方法。
（項目４５）
哺乳動物の癌を治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする前記哺乳動物に
、治療有効量の項目１〜３７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容される塩を、投与することを含む方法。
（項目４６）
哺乳動物の疼痛を予防するのではなく治療する方法であって、前記方法は、それを必要
とする前記哺乳動物に、治療有効量の項目１〜３７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩を、投与することを含む方法。
（項目４７）
前記疼痛は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外
傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大
腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭
痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、急性疼痛、ま
たはそれらの組み合わせから成る群から選択される、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記疼痛は急性疼痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、お
よび歯痛から成る群から選択される、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記疼痛はＨＩＶ、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユー
ジニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉ
ｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側
索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性
関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高
熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性う
つ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性
肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚
症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷に起因する虚血性条件下での神経保
護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から成る群から選択される疾患または病態に
関連する、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
動物における疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、若しくは精神疾患またはこれら
の組み合わせを治療または予防する方法であって、有効量の項目１〜３７のいずれか１項
に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
（項目５１）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患、またはそれらの組み合わせ
から成る群から選択される疾患および障害を治療するための医薬品として使用される項目
１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５２）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患、またはそれらの組み合わせ
から成る群から選択される疾患および障害の治療するための医薬品を製造するための項目
１〜３７のいずれか１つの化合物の使用。
（項目５３）
本明細書に前述の発明。

定義
本明細書で使用される用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の部分として、他に明記されていない限り、指定された炭素原子の数を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ_１−８は１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。用語「アルケニル」は１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和のアルキルラジカルを指す。当該不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。

用語「ヘテロアルキル」は、それ自体または別の用語と組み合わせで、他に明記されていない限り、安定した直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味し、規定数の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｓｉ、およびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子から成り、窒素および硫黄原子は酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に配置することができる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に結合される位置を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置することができる。「ヘテロアルキル」は、最大３単位の不飽和を含むことができ、モノおよびポリハロゲン化変異体、またはその組み合わせも含む。例として、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、および−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙げられる。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３等、最大２つのヘテロ原子が連続することができる。

用語「アルキレン」は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_２−によって例示されるように、アルカン（分岐アルカンを含む）から派生した２価のラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、これらの基は、本発明に好ましい１０個以下の炭素原子を有する。「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ二重または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」は、モノおよびポリハロゲン化変異体を含むことも意味する。

用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体、または別の置換基の一部として、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−および−Ｓ−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるように、ヘテロアルキルから派生する、飽和または不飽和または多価不飽和の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。用語「ヘテロアルキレン」はまた、モノおよびポリハロゲン化変異体を含むことも意味する。

用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」は、その従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）またはチオ基を介して、分子の残り部分に結合されるアルキル基を指し、さらにそのモノ−およびポリ−ハロゲン化変異体を含む。さらに、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は、同じであっても異なっていてもよい。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または別の置換基の一部として、他に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。用語「（ハロ）アルキル」は、「アルキル」と「ハロアルキル」置換基の両方を含むことを意味する。さらに、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキルとポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ_１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことを意味する。

用語「アリール」は、本明細書で使用するとき、単一の全炭素芳香族環または複数縮合された全炭素環系を指し、環の少なくとも１つは芳香族である。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する。アリールはフェニルラジカルを含む。アリールはまた、約９個〜２０個の炭素原子を有する複数縮合多環系（例えば、２、３または４個の環を含有する環系）を含み、少なくとも１つの環は芳香族であり、他の環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）。当該複数縮合環系は、複数縮合環系の任意の炭素環の部分で、１つまたは複数（例えば、１、２または３個）のオキソ基で置換されてもよい。複数縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合することができる。複数縮合環系の結合点は、上で定義したように、環の芳香族または炭素環部分を含む環系の任意の位置にあることができることを理解されたい。アリール基の非制限的な例として、限定されないが、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられる。

用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、３〜７個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_３
−Ｃ_７）炭素環）を有する、単一の飽和された（すなわち、シクロアルキル）または単一
の部分不飽和された（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）の全炭素環
を指す。用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、複数縮合された、飽和および部分的不飽和の全炭素環系（例えば、２、３または４個の炭素環を含む環系）も含む。したがって、炭素環は、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン等の約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環）等の多環式炭素環、および多環式炭素環（例えば、最大約２０の炭素原子を有する三環式、四環式炭素環）を含む。複数縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合することができる。例えば、多環式炭素環は、１つの炭素原子を介して互いに結合してスピロ結合を形成し（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）、２つの隣接する炭素原子を介して互いに結合して縮合結合を形成し（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン等の炭素環）、または２つの非隣接炭素原子を介して互いに結合して架橋結合を形成する（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）。「炭素環」または「カルボシクリル」は、また、１つ以上（例えば、１、２または３）のオキソ基で置換されてもよい。一実施形態では、用語、炭素環はＣ_３−１２炭素環を含む。一実施形態では、用語、炭素環はＣ_３−８炭素環を含む。一実施形態では、用語、炭素環はＣ_３−６炭素環を含む。一実施形態では、用語、炭素環はＣ_３−５炭素環を含む。炭素環の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボレン（ｎｏｒｂｏｒｅｎｅ）、スピロ環式Ｃ_５−１２アルカン、および１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」は本明細書で使用するとき、環の中に炭素以外の少なくとも１つの原子を有する単一の芳香族環を指し、原子は、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択され、「ヘテロアリール」は、また、少なくとも１つの当該芳香環を有する複数縮合環系を含み、複数縮合環系をさらに以下に記載する。したがって、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子および酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一の芳香環を含む。硫黄および窒素原子は、環が芳香族である場合に、酸化型で存在することもあり得る。例示的なヘテロアリール環系として、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、また、複数縮合環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）を含み、上で定義したように、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニル等のナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル等の１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、およびアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の環と縮合し、複数縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香族環または複数縮合環系）は、ヘテロアリール環の中に、約１〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子を有する。当該複数縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環部分に、１つ以上（例えば、１、２、３または４個）のオキソ基で置換されてもよい。複数縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合することができる。複数縮合環系の個々の環が、互いに対して任意の順序で結合され得ることを理解されたい。また、複数縮合環系（ヘテロアリールについて上に定義したように）の結合点は、複数縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環部分を含む複数縮合環系の任意の位置にあることができることも理解されたい。また、ヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリールまたはヘテロアリール縮合環系の任意の適切な原子にあることができることも理解されたい。例示的なヘテロアリールとして、限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールおよび３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられる。

用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、本明細書で使用するとき、環の中に炭素
以外の少なくとも１つの原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環を指し、原子
は、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択され、その用語は、少なくとも１つの当該
飽和または部分的に不飽和の環を有する複数縮合環系も含み、さらに、複数縮合環系を以下に記載する。したがって、用語は、環の中に約１〜６個の炭素原子および酸素、窒素および硫黄から選択される約１〜３個のヘテロ原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、３、４、５、６または７員の環）を含む。環は、１つ以上（例えば、１、２または３）のオキソ基で置換されてもよく、また、硫黄と窒素原子は酸化の形態で存在してもよい。例示的な複素環として、限定されないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルが挙げられる。用語「複素環」は、また、複数縮合環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）を含み、単一の複素環式環は（前述のように）、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナプチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリルを形成する）およびアリールから選択される１つ以上の基と縮合して、複数縮合環系を形成する。したがって、複素環（単一の飽和されたまたは単一の部分的に不飽和の環または複数縮合環系）は、複素環式環の中に、約２〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子を有する。当該複数縮合環系は、複数縮合環の炭素環または複素環部分に、１つ以上（例えば、１、２、３または４個）のオキソ基で置換されてもよい。複数縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合することができる。複数縮合環系の個々の環が、互いに対して任意の順序で結合され得ることを理解されたい。また、複数縮合環系（複素環について上に定義したように）の結合点は、環の複素環、アリールおよび炭素環部分を含む複数縮合環系の任意の位置にあることができることも理解されたい。また、複素環または複素環の環縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含む複素環または複素環の複数縮合環系の任意の適切な原子にあることができることも理解されたい。一実施形態では、用語、複素環はＣ_２−２０複素環を含む。一実施形態では、用語、複素環にＣ_２−７複素環を含む。一実施形態では、用語、複素環はＣ_２−５複素環を含む。一実施形態では、用語、複素環はＣ_２−４複素環を含む。例示的な複素環として、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンＮ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトルヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよびピロリジン−２−オンが挙げられる。

用語「Ｃ_３−６炭素環オキシ」は本明細書で使用するとき、基（Ｃ_３−６炭素環）−Ｏ−を指し、Ｃ_３−６炭素環は本明細書に定義される任意の値を有する。

用語「Ｃ_２−５複素環オキシ」は、本明細書で使用するとき、基（Ｃ_２−５複素環）−Ｏ−を指し、Ｃ_２−５複素環は、本明細書に定義される任意の値を有する。

上述の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施形態では、示されているラジカルの置換と非置換の両方の形態が含まれる。ラジカルの種類ごとの好ましい置換基を以下に示す。

アルキルラジカル（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、炭素環、およびヘテロシクリルと呼ばれる基を含む）の置換基は、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数で、限定されないが、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ_２Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含む様々な基であることができ、ここでｍ’は、当該基の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立して、とりわけ、例えば、水素、非置換Ｃ_１−６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３ハロゲンで置換されるアリール、非置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６チオアルコキシ基、または非置換アリール−Ｃ_１−４アルキル基、非置換へテロアリール、置換へテロアリールを含む基を指す。Ｒ’とＲ’’が同じ窒素原子に結合される場合、それらは窒素原子と結合して、３員、４員、５員、６員、または７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキルラジカルの他の置換基として、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨが挙げられ、Ｒ’は上述の置換基を含む。

同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は様々あり、０から芳香族環系の開放原子価の総数の範囲の数で、一般的に、限定されないが、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’、−Ｎ_３、ペルフルオロ−Ｃ_１−４アルコキシ、およびペルフルオロ−Ｃ_１−_４アルキル、−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ_２Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含む基から選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６炭素環、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ_１−４アルキル、および非置換アリールオキシ−Ｃ_１−４アルキルから選択される。その他の適切な置換基として、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーによって環原子に結合されている上記のアリール置換基のそれぞれが挙げられる。アリールまたはヘテロアリール基の置換基がアルキレンリンカー（例えば、−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ’Ｒ’’）を含む場合、アルキレンリンカーはハロ変異体も含む。例えば、リンカー「−（ＣＨ_２）_１−４−」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン等を含むことを意味する。

本明細書で使用するとき、用語「ヘテロ原子」は酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびシリコン（Ｓｉ）を含むことを意味する。

本明細書で使用するとき、用語「キラル」は鏡像パートナーの非重畳可能性の特性を有する分子を指し、用語「アキラル」は鏡像パートナーに重畳可能な分子を指す。

本明細書で使用するとき、用語「立体異性体」は同一の化学構造を有するが、空間内の原子または基の配置が異なる化合物を指す。

本明細書で使用するとき、化学構造の中の結合を交差する波線
は、化学構造の中の波線の結合が分子の残りと交差する結合点を示す。

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ結合された」は、その用語が記述する基が、環炭素原子によって分子の残りの部分と結合されることを意味する。

本明細書で使用するとき、用語「Ｎ結合された」は、その用語が記述する基が、環窒素原子によって分子の残りの部分と結合されることを意味する。

「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティーの中心を持つ立体異性体を指し、その分子は互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性といった異なる物理的特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィー等の高解像度分析法の下で分けることができる。

「エナンチオマー」は、互いに重畳することできない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。

本明細書で使用される立体化学の定義および規則は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−ＨｉｌｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−ＨｉｌｌＢｏｏｋＣｏｍｐａｎｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、‘‘ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ’’、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９４に従っている。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含み得、したがって、異なる立体異性体の形態で存在することができる。限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体ならびにラセミ混合物等のその混合物を含む本発明の化合物の全ての立体異性体の形態は、本発明の一部を形成する。多くの有機化合物は、光学活性な形態、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する場合、接頭辞ＤとＬ、またはＲとＳは、そのキラル中心の周りでの、分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを接頭辞に持つ化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ぶこともでき、当該異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ぶことが多い。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体であることを指し、化学反応またはプロセスで立体選択または立体特異性のない場所で起こる可能性がある。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を欠いている、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

本明細書で使用するとき、用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、低エネルギーの障壁を介して相互転換できる異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化反応等のプロトンの移行を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合性電子のいくつかの再編成によって、相互変換を含む。

本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例として、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。用語「水和物」が溶媒分子が水である複合体を指す。

本明細書で使用するとき、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基をブロックまたは保護するために使用されることが多い置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物内のアミノ官能性をブロックまたは保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基として、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、および９−フルオレニルメチレノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックまたは保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基として、アセチルとシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロックまたは保護するカルボキシ基の置換基を指す。共通のカルボキシ保護基として、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が挙げられる。保護基およびその使用の一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ４^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ、２００６を参照されたい。

本明細書で使用するとき、用語「哺乳動物」は、限定されないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジを含む。

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物に認められる特定の置換基に依存して、比較的、無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が、比較的、酸性の官能性を含む場合、塩基付加塩は、当該化合物の中性の形態を、そのまままたは適切な不活溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から由来する塩として、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン等を含む、一級、二級および三級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物は、比較的、塩基性の官能性を含む場合、酸付加塩は、当該化合物の中性形態を、そのまままたは適切な不活溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって、得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノヒドロゲン炭酸、リン酸、モノヒドロゲンリン酸、ジヒドロゲンリン酸、硫酸、モノヒドロゲン硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的無毒の有機酸に由来する塩等が挙げられる。また、アルギン酸塩等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノリ酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃａｃｉｄ）等の有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ、１９７７、６６、１−１９を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性および酸性官能基の両方を含む。

化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度等のある特定の物理特性において様々な塩形態と異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。

塩形態の他に、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物を提供するために、生理学的条件下で容易に化学変化する化合物を指す。さらに、プロドラッグは、ｅｘｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ内に配置されたとき、プロドラッグはゆっくりと本発明の化合物に変換することができる。

本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、または二つ以上（例えば２つ、３つまたは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合的に結合される化合物を含む。アミノ酸残基として、限定されないが、一般に３文字の記号によって指定される２０個の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタミン酸塩、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンも挙げられる。

プロドラッグの追加の種類もまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、限定されないが、リン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノ酢酸、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基にヒドロキシ基を変換することによってプロドラッグとして誘導体化することができ、このことはＦｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ら、（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄｏｒａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓｏｖｅｒｃｏｍｅｂｙｔｈｅｕｓｅｏｆｐｒｏｄｒｕｇｓＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ、１９：１１５に概説されている。ヒドロキシ基のカルバミン酸プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルが含まれるように、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化であって、アシル基が、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で置換されてもよいアルキルエステルであることができ、またはアシル基が上記のようにアミノ酸エステルである、誘導体化が包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（１９９６）、３９：１０に記載されている。より具体的な例として、（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基で、アルコール基の水素原子を置換することが挙げられ、各α−アミノアシル基は、独立して天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−６）アルキル）_２またはグリコシルから選択される（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）。

プロドラッグ誘導体の追加の例については、ａ）ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４２、ｐ．３０９−３９６、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、１９８５）、ｂ）ＡＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｃｈａｐｔｅｒ５ “ＤｅｓｉｇｎａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，”ｂｙＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄｐ．１１３−１９１（１９９１）、ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５（１９８８）、ならびにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２：６９２（１９８４）を参照されたく、それぞれ参照により本明細書に具体的に組み込まれる。

さらに、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用するとき、「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩で、代謝により生成される生成物を指す。当該生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から生じることができる。

代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、^１４Ｃまたは^３Ｈ）同位体を調製し、例えばラット、マウス、モルモット、サル等の動物またはヒトに、（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）検出可能な用量で非経口的に投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）を与え、変換産物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって識別される。これらの産物は、標識されているため、容易に単離される（他は代謝産物中で生存するエピトープを結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、ｉｎｖｉｖｏで別段認められない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイに有用である。

本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができ、水和形態を含む。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用について等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。

本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、別々のエナンチオマー）は全て本発明の範囲内に包含されるものとする。

本発明の化合物はまた、当該化合物を構成する一つ以上の原子で原子同位体の不自然な比率を含むことができる。例えば、本発明はまた、本発明の同位体標識された変異体を包含し、通常自然界で原子に認められる優勢な原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって、１つ以上の原子が置換されるという事実以外は、本明細書に記載されたものと同等である。指定された任意の特定の原子または元素の同位体はすべて、本発明の化合物、およびその使用の範囲内であることが企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体として、^２Ｈ（「Ｄ」）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素の同位体が挙げられる。本発明のある特定の同位体標識化合物（例えば、^３Ｈまたは^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（^３Ｈ）および炭素−１４（^１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるため有用である。重水素（すなわち、^２Ｈ）等のより重い同位体でさらに置換することによって、より大きい代謝安定性から得られるある特定の治療上の利点をもたらすことができ（例えば、ｉｎｖｉｖｏ半減期の延長または必要な投与量の減少）、したがって、いくつかの状況で好ましいことがある。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、および^１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるために、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることによって、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例に開示されたものと類似の手順に従うことによって調製することができる。

用語「治療する」および「治療」は、治療処置および／または予防処置または防止対策の両方を指し、その目的は、例えば、癌の発症または広がり等の望ましくない生理学的変化または障害を予防するまたは緩徐化（軽減）することである。本発明の目的のために、有益または望ましい臨床結果として、限定されないが、症状の緩和、疾患もしくは障害の程度の減少、疾患または障害の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延または減速、病状および障害の回復または緩和、および寛解（部分的または完全）が挙げられる。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存と比較して生存期間を延長することを意味することもできる。治療を必要とする者として、すでに疾患もしくは障害を患っている者、ならびに疾患もしくは障害を有する傾向にある者、または疾患もしくは障害を予防すべき状態にある者が挙げられる。

語句「治療有効量」または「有効量」は、（ｉ）特定の疾患、病態、または障害を治療または予防し、（ｉｉ）特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状を軽減し、緩和または除去し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状の発現を予防または遅延させる本発明の化合物の量を意味する。癌治療について、効果は、例えば、疾患の進行までの期間（ＴＴＰ）を評価し、および／または応答速度（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。

用語「生物学的利用能」は、患者に投与された一定量の薬物の全身の有効性（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。生物学的利用脳は、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）と総量（程度）の両方の測定値を示する絶対値である。

Ａ．化合物

別の実施形態では、化合物は、本明細書の実施例に記載される式Ｉの化合物およびその塩から選択される。

化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す方法によって調製することができる。

スキーム１に示すように、式ＶＩのピリジン化合物は、例えば、ｍＣＰＢＡの酸化条件下で処理すると、式Ｖの化合物に変換される。式Ｖの化合物は、ハロゲン化試薬（例えば、ＰＯＣｌ３）で処理すると、式（ＩＶ）のクロロ化合物に変換することができる。式（ＩＶ）のハロゲン化物は、ヒドラジンで処理すると、置換され、式（ＩＩＩ）のヒドラジンを提供し、ハロゲン化シアンで処理すると、環化され、Ｒ^ＮがＨである化合物（ＩＩ）のトリアゾロピリジンを産生することができる。

式Ｉの化合物は、式ＩＩのアミンを、スルホニル化試薬、例えば、式Ｘ−ＳＯ_２−Ｒ^１の試薬で処理することによって調製することができ、ここでＸは、クロロ等の適当な脱離基であり、式Ｉの化合物を提供する。したがって、本発明はまた、式ＩＩの新規アミンも提供し、対応する式Ｉのスルホンアミドを調製するために有用な中間体である。本発明は対応する式ＩＩのアミンを、対応するスルホニル化試薬で処理することを含む式Ｉの化合物の調製方法も提供する。

Ｂ．医薬組成物および投与

上に提供した１つ以上の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ）の他に、本発明はまた、式Ｉの化合物またはその実施形態および少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物および医薬を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）のＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用することができる。

本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ）および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物（または医薬品）を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（または医薬品）を調製することを提供する。別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態、および式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物をそれを必要とする患者（例えば、ヒトの患者）に投与することを提供する。

組成物は、医学的実用性に合わせた様式で処方され、投薬され、投与される。ここで考慮する要因として、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床条件、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医師に周知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の有効量は、このような考慮によって影響され、例えば、疼痛等の望ましくない疾患または障害を予防または治療するために、必要に応じてＮａＶ１．７の活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、当該量は、正常細胞、または全体として哺乳動物に対して毒性がある量以下であることができる。

一例では、用量当たりの非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、一日あたり、患者の体重の約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは例えば０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、一日量は、単一の一日量として、または１日２〜６回の分割された用量、または持続放出形態で投与される。７０ｋｇの成人の場合、一日量の合計は、一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投与計画は、最適な治療反応を提供するように調整することができる。化合物は、好ましくは、１日あたり１〜４回の投与計画、好ましくは１日に１回または２回投与してもよい。

本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルション、パッチ等の任意の便利な投与可能形態で投与されてもよい。当該組成物は、薬剤に、従来の成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤を含んでもよい。

本発明の化合物は、経口、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに所望であれば局所治療については、病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与してもよい。非経口注入として、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内または皮下投与が挙げられる。

式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物は、医薬組成物として標準的な薬務に従って通常は処方される。典型的な製剤は、本発明の化合物および希釈剤、担体または賦形剤を混合することによって調製される。適切な希釈剤、担体および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，ＨｏｗａｒｄＣ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ、ＡｌｆｏｎｓｏＲ．らＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；およびＲｏｗｅ，ＲａｙｍｏｎｄＣ．ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ、２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤およびその他の周知の添加剤を含み、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の見栄えを良くし、または医薬品（すなわち薬剤）の製造を補助することができる。

適切な担体、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存する。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒等の非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒として、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等およびこれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、およびその他の周知の添加剤を含み、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の見栄えを良くし、または医薬品（すなわち薬剤）の製造を補助することができる。

許容可能な希釈剤、担体、賦形剤、安定剤は、使用される投与量と濃度でレシピエントにとって無害であり、リン酸、クエン酸、その他有機酸等の緩衝液、アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤、（塩化アンモニウムオクタデシルジメチルベンジル、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、メチル、プロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、ｍ−クレゾール等の）保存剤、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール等の糖類、ナトリウム等の造塩対イオン、金属錯体（例えば、亜鉛−タンパク質複合体）、および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）はまた、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセルに（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタシレート）マイクロカプセルに）、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロ乳剤、ナノ粒子およびナノカプセル）に、またはマクロ乳剤中に、捕捉することもできる。当該技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ：ＲｅｍｉｎｇｔｏｎｔｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１^ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ、ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡに開示されている。

本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例として、式Ｉの化合物またはその実施形態を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、マトリックスは造形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例として、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌグルタメートの共重合体（Ｓｉｄｍａｎら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ２２：５４７、１９８３）、非分解性エチレン−ビニルアセテート（Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７、１９８１）、ＬＵＰＲＯＮＤＥＰＯＴ（商標）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なミクロスフィア）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８Ａ）が挙げられる。徐放性組成物は、リポソームに捕捉された化合物も含み、それ自体周知の方法により調製することができる（Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８、１９８５；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０、１９８０；米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号、およびＥＰ１０２，３２４Ａ）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０ｍｏｌ％コレステロール超である小さな（約２００〜８００オングストローム）単層型であり、最適な治療のために、選択される比率は調節される。

製剤は、本明細書に詳述の投与経路に適したものを含む。製剤は、好都合に単位剤形で提供することができ、薬学の分野に周知の任意の方法によって調製することができる。技術および製剤は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ：ＲｅｍｉｎｇｔｏｎｔｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１^ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ、ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡに認められる。当該方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。

一般に、製剤は、活性成分を、液体担体、希釈剤または賦形剤または微粉化した固体担体、希釈剤または賦形剤、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、必要であれば生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物および希釈剤、担体または賦形剤を混合することによって調製される。製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬物物質（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の周知の錯化剤との複合体）は、上述の１つ以上の賦形剤の存在下で、適当な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、医薬剤形に製剤化され、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にする。

一例では、式Ｉの化合物またはその実施形態は、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される用量および濃度でレシピエントに無毒な担体を混合することによって、生薬の投与形態に製剤化してもよい。製剤のｐＨは、化合物の特定の用途および濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例では、式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、ｐＨ５で、酢酸塩緩衝液中に製剤化される。別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその実施形態は無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として、保存されてもよい。

経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤等の個別の単位として調製することができ、それぞれ、所定量の本発明の化合物を含有する。

圧縮錠剤は、適切な機械で、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤等と混合して、粉末または顆粒等の自由流動形態に活性成分を圧縮することによって、調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の活性成分の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は、そこから活性成分を徐放または制御放出するために、コーティングまたは分割し、製剤化してもよい。

錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシル剤は、経口使用のために調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）は、医薬組成物の製造のために、当該技術分野に周知の方法にしたがって調製することができ、当該組成物は、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つ以上の薬剤を含むことができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸等の粒剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシア等の結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の潤滑剤であってもよい。錠剤はコーティングされていなくても、消化管での崩壊および吸収を遅らせるためにマイクロカプセル化を含む周知の技術によってコーティングされてもよく、それによって、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独でまたはワックスと共に用いることができる。

適切な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと調合された、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分は、最初に一緒に混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物は、乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、適切な緩衝液、例えばリン酸緩衝液に、例えば、５〜４００ｍｇの本発明の化合物を溶解し、必要に応じて等張化剤、例えば、塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製することができる。溶液は、不純物および汚染物質を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して、濾過することができる。

眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５％〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤する場合、活性成分はパラフィン系または水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化することができる。所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびその混合物等の２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通して活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。当該皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似体が含まれる。

本発明の乳剤の油相は、周知の方法で周知の成分から構成することができる。相は単に乳剤を含み得るが、望ましくは、脂肪もしくは油または脂肪と油の両方と、少なくとも一つの乳剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳剤は、安定剤として作用する親油性乳剤と一緒に含まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。一緒に、安定剤を伴うまたは伴わない乳剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪と一緒にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤および乳化安定剤として、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

局所適用の一態様では、例えば、治療されるべき末梢ニューロンに隣接している皮膚表面、粘膜等の標的領域に、有効量の本発明の医薬組成物を投与することが望ましい。この量は、一般的に治療されるべき領域、使用が診断用、予防用または治療用であるかどうか、症状の重症度、および使用される局所ビヒクルの性質に依存して、適用ごとに、約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの本発明の化合物の範囲である。好ましい局所製剤は軟膏であり、約０．００１〜約５０ｍｇの活性成分が、軟膏基剤の１ｃｃあたりに使用される。医薬組成物は、経皮組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として処方することができる。当該組成物は、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナーおよび接触接着剤を含む。当該経皮パッチは、所望される本発明の化合物の連続的拍動またはオンデマンド送達を提供するために使用してもよい。

本発明の化合物の水性懸濁液（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含む。当該賦形剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム等の懸濁化剤、および天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）等の分散剤または湿潤剤、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液はまた、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート等の１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤およびスクロースまたはサッカリン等の１つ以上の甘味剤を含むことができる。

本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、滅菌注射用水性または油性懸濁液等の滅菌注射用製剤の形態であってもよい。当該懸濁液は、上述した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野に従って配合することができる。滅菌注射用製剤はまた、１，３−ブタンジオール中溶液等の、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよく、または凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として通常使用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。

単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、適切で都合の良い量の担体物質と配合された約１〜１０００ｍｇの活性物質を含むことができ、全組成物の約５〜約９５％に変化させることができる（重量：重量）。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入のために意図された水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な体積の注入が起こり得るように、溶液１ｍＬあたり約３〜５００μｇの活性成分を含むことができる。

非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌注射溶液を含む。

眼への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼剤を含む。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば、約１．５％ｗ／ｗの濃度で、当該製剤中に存在する。

口内の局所投与に適した製剤には、風味付け基材、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントに活性成分を含むトローチ剤、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア等の不活性基剤に活性成分を含む錠剤、ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。

直腸投与のための製剤は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基材を有する坐薬として提示することができる。

肺内または経鼻投与に適した製剤は、粒径が例えば、０．１〜５００ミクロン（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等の増分ミクロンで０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）であり、肺胞嚢に達するように、鼻腔を通って急速に吸入または口を通って吸入することによって投与される。適当な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末の投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、例えば、下記の障害の治療に使用される化合物等の他の治療剤と共に送達することができる。

製剤は、単位用量または複数回の用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルに包装することができ、注射用に使用直前に、滅菌液体担体、例えば水だけを添加すればよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即席の注射溶液および懸濁液を、前述した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製する。好ましい単位投与製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量または一日単位の副用量、またはその適切な画分を含むものである。

結合標的が脳に位置する場合、本発明のある特定の実施形態は、血液脳関門を横断する式Ｉの化合物（またはその実施形態）を提供する。ある神経変性疾患は、式Ｉの化合物（またはその実施形態）が容易に脳に導入することができるように、血液脳関門の透過性の増大と関連している。血液脳関門が無傷のままである場合には、いくつかの当該技術分野で周知の手法が、それを横切って分子を輸送するために存在し、限定されないが、物理的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体およびチャネルに基づく方法が挙げられる。

血液脳関門を横切って、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する物理的方法は、限定されないが、完全に血液脳関門を回避する、または血液脳関門に開口部を作成することが挙げられる。

回避方法として、限定されないが、脳への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕら、ＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ９：３９８−４０６、２００２を参照）、間質性注入／対流増加送達（例えば、Ｂｏｂｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０、１９９４を参照）、および脳に送達デバイスを移植すること（例えば、Ｇｉｌｌら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．９：５８９−５９５、２００３；およびＧｌｉａｄｅｌＷａｆｅｒｓ（商標）、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌを参照）が挙げられる。関門の開口部を作成する方法として、限定されないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．、ＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＢｌｏｏｄ−ＢｒａｉｎＢａｒｒｉｅｒａｎｄｉｔｓＭａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ、Ｖｏｌｕｍｅｓ１ａｎｄ２、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．、１９８９））、および、例えば、ブラジキニンまたは透過剤Ａ−７による透過化（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、および同第５，６８６，４１６号を参照）が挙げられる。

血液脳関門を横切って、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する脂質ベースの方法として、限定されないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントに結合されたリポソーム中に式Ｉの化合物（またはその実施形態）をカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照）、および低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照）中にまたはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照）中に式Ｉの化合物（またはその実施形態）をコーティングすることが挙げられる。

血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する受容体およびチャネルに基づく方法として、限定されないが、血液脳関門の透過性を増加させる糖質コルチコイド遮断剤を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９、同第２００３／０１６２６９５号、および同第２００５／０１２４５３３号を参照）、カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照）、ＡＢＣ薬物トランスポーターの阻害（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照）、式Ｉの化合物（またはその実施形態）をトランスフェリンでコーティングし、一つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照）、ならびに抗体のカチオン化（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照）が挙げられる。

脳内使用のために、ある特定の実施形態では、化合物は、ボーラス注射が許容可能であり得るが、ＣＮＳの流体リザーバに注入することによって連続的に投与することができる。阻害剤は、脳の脳室に投与することができ、またはさもなければＣＮＳもしくは髄液内に導入することができる。投与は、留置カテーテル、ポンプ等の連続的な投与方法を用いて行うことができ、または、例えば、持続放出ビヒクルの脳内注入等の注入によって投与することができる。より具体的には、阻害剤は、慢性的に移植カニューレを通して注入され得るか、または浸透圧ミニポンプの助けを借りて慢性的に注入することができる。脳室に小さな管を通してタンパク質を送達する皮下ポンプが利用できる。極めて精巧なポンプは、皮膚を介して補充することができ、その送達速度は外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプ装置または完全に埋め込まれた薬物送達系によって連続的な脳室内注入を伴う好適な投与プロトコルおよび送達系の例は、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．ＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓｍＳｕｐｐｌ．２４：２７１、１９８７；およびＤｅＹｅｂｅｎｅｓら、Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３、１９８７に記述があるように、アルツハイマー病患者、パーキンソン病の動物モデルに、ドーパミン、ドーパミンアゴニストおよびコリン作動性アゴニストを投与するために使用されているものである。

本発明で使用される式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、医学的実用性に合わせた様式で製剤化され、投薬され、投与される。ここで考慮する要因として、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床条件、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医師に周知の他の要因が挙げられる。式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化してもよいが、そうする必要はない。当該他の薬剤の有効量は、製剤に存在する本発明の化合物の量、障害または治療の種類、および上述のその他の要因に依存する。

これらは、一般的に、同じ用量および本明細書に記載の投与経路、本明細書に記載の約１〜９９％の用量、または任意の用量で、経験的／臨床的に適切であると判断された任意の経路で使用される。

疾患の予防または治療のために、式Ｉの化合物（またはその実施形態）の好適な用量は（単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度および経過、化合物は予防または治療目的で投与されるのか、以前の治療、患者の病歴および化合物に対する反応、および主治医の裁量に依存する。化合物は、患者に、一回でまたは一連の治療にわたって患者に適切に投与される。疾患の種類および重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物を、例えば、１回または複数の別個の投与による、または連続注入による、患者への投与の最初の候補用量とすることができる。１つの典型的な一日の投与量は、上記の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲にある。数日間以上にわたる繰り返し投与について、疾患の症状に望まれる抑制が生じるまで、条件に応じて、治療が一般的に持続される。式Ｉの化合物（またはその実施形態）の一つの例示的な用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（またはそれらの任意の組み合わせ）の一つ以上の用量を患者に投与してもよい。当該用量は、（例えば、化合物を約２〜約２０回、または例えば６回、患者に投与するように）例えば、毎週または３週間毎に間欠的に投与することができる。最初のより高い負荷用量の投与後に１回以上の低用量を投与してもよい。典型的な投与計画は、約４ｍｇ／ｋｇの初期負荷用量を投与し、次に毎週の維持用量の約２ｍｇ／ｋｇの化合物を投与することを含む。しかし、他の投薬レジメンも有用であり得る。この治療の進行は従来の技術およびアッセイによって容易にモニターされる。

他の典型的な一日用量は、上記の要因に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、および約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲にあってもよい。典型的には、投与によって治療される疾患または病態の１つ以上の症状が改善される、または最適には取り除かれるまで、臨床医が化合物を投与する。この治療の進行は、従来のアッセイによって容易にモニターされる。本明細書に提供される１つ以上の薬剤を、一緒にまたは異なる時間に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は、第二の薬剤の投与前に投与される）。１つ以上の薬剤が、異なる技術を用いて対象に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は経口投与され、第二の薬剤は、筋肉内注射または鼻腔内に投与される）。１つ以上の薬剤が対象に同時に薬理学的効果を有するように、１つ以上の薬剤を投与することができる。あるいは、１つ以上の第二の投与剤（例えば、１、２、３、または４つの第二の投与される薬剤）の投与の前に、最初に投与された薬剤の薬理学的活性が切れているように、１つ以上の薬剤を投与することができる。

Ｄ．適応症と治療法

本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を制御し、好ましくは、阻害する。任意の当該制御は、イオン流出を部分的または完全に阻害または予防するかにかかわらず、本明細書では、「ブロッキング」を指すことがあり、対応する化合物が「遮断薬」または「阻害剤」を指すことがある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによって、ナトリウムチャネルの活性を下方に調節し、および／またはイオン流出等のナトリウムチャネル活性を防ぐことによって、細胞膜を横切るナトリウムイオンの流出を低減または防ぐ。

本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を阻害する。一態様では、化合物は、ナトリウムチャネルの状態または周波数に依存した調整剤であり、静止／閉状態については低い親和性を、不活性状態については高い親和性を有する。いかなる特定の理論に拘束されるものではないが、これらの化合物は、他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬について記載されたもの（Ｃｅｓｔeｌｅ，Ｓ．ら、前掲）と同様のチャネルのナトリウムが伝導している孔の内部空洞に位置する重畳領域と相互作用する可能性があることが考えられる。これらの化合物はまた、内部空洞の外側の部位と相互作用し、チャネルの孔を通るナトリウムイオン伝導性にアロステリックな効果を有する可能性も高い。

これらの結果のいずれかは、最終的に、これらの化合物により提供される全体的な治療上の利益に貢献し得る。

したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、異常な電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の結果であり、または電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の調節によって改善され得るすべての疾患を含む、哺乳動物、例えばヒト、およびその他の生物の疾患および病態を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物および実施形態（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ）は、哺乳動物、例えばヒトの疾患および病態の治療に有用であり、当該疾患および病態は異常な電位依存ＮａＶ１．７生物活性の結果であり、またはＮａＶ１．７生物活性を調整、好ましくは阻害することによって、改善され得る。ある特定の態様では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５よりＮａＶ１．７を選択的に阻害する。

本明細書で定義されるように、ナトリウムチャネル媒介性疾患または病態は、哺乳動物、好ましくはヒトの疾患または病態を指し、ナトリウムチャネルの調節時に改善され、それらには、限定されないが、疼痛、てんかん、不安症、うつ病および双極性疾患等の中枢神経の病態、不整脈、心房細動および心室細動等の心血管の病態、むずむず脚症候群および筋肉の麻痺または破傷風等の神経筋の病態、脳卒中、神経外傷および多発性硬化症に対する神経保護、肢端紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）および家族性直腸痛症候群等のチャネル病が挙げられる。

一態様では、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトに、有効量のナトリウムチャネル遮断薬、特に阻害剤を投与することによって、哺乳動物、好ましくはヒトのナトリウムチャネル媒介性疾患、好ましくは、疼痛、てんかん、不安症、うつ病および双極性疾患等の中枢神経病態、不整脈、心房細動および心室細動等の心血管の病態、むずむず脚症候群および筋肉の麻痺または破傷風等の神経筋の病態、脳卒中、神経外傷および多発性硬化症に対する神経保護、ならびに肢端紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）および家族性直腸痛症候群等のチャネル病に関係する疾患および病態を治療するための化合物、医薬組成物および化合物および医薬組成物の使用方法に関する。

ナトリウムチャネルを媒介する疾患または病態として、ＨＩＶに関連した疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤に続発する神経障害、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫疾患、喘息、薬物中毒（例えば、あへん剤、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー病、認知症、加齢に伴う記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、排尿障害、尿失禁、パーキンソン病、脳虚血、神経症、胃腸の疾患、鎌状赤血球貧血、移植拒絶反応、心不全、心筋梗塞、再灌流障害、間欠性跛行、狭心症、痙攣、呼吸障害、脳や心筋性虚血、ＱＴ延長症候群、カテコラミン作動性（Ｃａｔｅｃｈｏｌｅｍｉｎｅｒｇｉｃ）多形性心室頻拍、眼疾患、痙性、痙性対麻痺、筋障害、重症筋無力症、先天性異常筋強直症、高カリウム性周期性四肢麻痺、低カリウム性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神病性障害、躁病、妄想病、季節性情動障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、子癇前症（ｐｒｅｃｌａｍｐｓｉａ）、うっ血性心不全、心停止、フリードライヒ失調症、脊髄小脳失調症、脊髄症、神経根障害、全身性エリテマトーデス、肉芽腫性疾患、オリーブ橋小脳変性症、脊髄小脳失調、発作性運動失調症、筋波動症、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺および痙縮、脳外傷、脳浮腫、水頭症損傷（ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓｉｎｊｕｒｙ）、脊髄損傷、神経性無食欲症、過食症、プラダー・ウィリー症候群、肥満症、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性症、急性および慢性緑内障、黄斑変性症、網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性大腸症候群、トゥーレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガダ（Ｂｒｕｇａｄｏ）症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症および多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、散在性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー‐マリー‐ツース症候群、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、軟骨石灰症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、筋強直性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、精神障害、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、熱性痙攣、欠神発作（小発作）、筋けいれん、脱力発作、間代発作、レノックス・ガストー（ＬｅｎｎｏｘＧａｓｔａｕｔ）、ウェスト症候群（点頭てんかん）、多耐性発作（ｍｕｌｔｉｒｅｓｉｓｔａｎｔｓｅｉｚｕｒｅ）、発作予防（抗てんかん）、家族性地中海熱、痛風、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血性条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動および全般的または局所的麻酔薬も挙げられる。

本明細書で使用される用語「疼痛」はすべてのカテゴリの痛みを指し、限定されないが、神経因性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性の痛み、神経痛様疼痛、口腔顔面痛（ｏｒｏｆａｃｉａｌｐａｉｎ）、やけどの痛み、口腔灼熱症候群、体の痛み、内臓痛、口腔顔面痛（ｍｙｏｆａｃｉａｌｐａｉｎ）、歯痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、慢性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢引き抜き、神経因性膀胱、急性疼痛（筋骨格系と術後の痛み等）、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部の痛みに関連付けられる状態、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、発作後の痛み、視床病変、神経根障害、ＨＩＶの痛み、帯状疱疹後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群、腸疾患および消化不良に関連付けられる疼痛、およびこれらの組み合わせが挙げられる。

さらに、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛の他に、臨床用途を有する。したがって、本発明はまた、化合物、医薬組成物、および、癌およびそう痒症（かゆみ）等の疾患または病態を治療するための化合物および医薬組成物の使用方法に関する。

一般的にかゆみとして知られているそう痒症は、一般的な皮膚病態である。そう痒症の正確な原因は複雑であり、完全には理解されていないが、長い間、かゆみは、疼痛を媒介するものと同様の感覚ニューロン、特にＣ線維が関与しているという証拠があった（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７）、１７：８００３−８）。特に、電位開口型ナトリウムチャネルを通るナトリウム流入は、皮膚からのかゆみの感覚の伝播に必須であると考えられている。かゆみの刺激の伝達が、結果として、掻きたい欲求または反射作用を生み出す不快な感覚となる。

かゆみを誘発する複数の原因と電気経路が知られている。ヒトでは、そう痒症は、異なる集団のＣ線維を活性化するムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ）等のヒスタミンまたはＰＡＲ−２アゴニストによって誘発される可能性がある（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８）、１００：２０６２−９）。多様な神経栄養ペプチドが動物モデルにおいてかゆみを媒介することが知られている（Ｗａｎｇ，Ｈ．およびＹｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０）、４９：１：１１）。かゆみはまた、オピオイドによっても誘発される可能性があり、疼痛反応とは異なる薬理学の証拠である。

皮膚からの重複感覚入力から部分的に生じるかゆみと痛みの反応との間に複雑な相互作用が存在し（Ｉｋｏｍａ，Ａ．ら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３）、１３９：１４７５−８）、このかゆみと痛みの反応は痛みやかゆみの両方の多様な病因からも生じる。疼痛反応は、中枢性感作を増強することによってかゆみを悪化させる可能性があるか、痛みを伴う引掻きの抑制につながる可能性がある。特に、帯状疱疹後かゆみの場合のように、疼痛反応が不在の場合に慢性的なかゆみの重症の形態が発生する（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．ら、Ｐａｉｎ（２００２）、９６：９：１２）。

本発明の化合物はまた、そう痒症の治療に有用であり得る。電位開口型ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤でかゆみを治療するための理論的根拠は以下である。

そう痒作動性（ｐｒｕｒｉｔｉｎｅｒｇｉｃ）刺激物質を感知するＣ線維の電気的活動の伝播は、電位開口型ナトリウムチャネルを通ってナトリウムが入る必要がある。

ＮａＶ１．７はＣ線維およびヒトの皮膚のケラチノサイト（ｋｅｒｏｔｉｎｏｃｙｔｅ）に発現する（Ｚｈａｏ，Ｐ．ら、Ｐａｉｎ（２００８）、１３９：９０−１０５）。

肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能獲得型変異は、また、慢性的なかゆみも引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．ら、ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９）、３４：ｅ３１３−ｅ４）。

局所麻酔薬リドカイン等のナトリウムチャネル遮断薬による治療で、慢性的なかゆみを軽減することができる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．ら、Ｐａｉｎ（２００２）、９６：９−１２；Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．ら、ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ（２００５）、１１８：１１６０−３）。これらの報告では、リドカインは静脈内投与または局所に投与すると有効であった（リドダームパッチ）。リドカインは、達成、全身投与したときに達成される血漿中濃度で複数の作用を有することができるが、局所的に投与すると、血漿中濃度は約１μＭにしかならない（ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＮＤＡ２０−６１２）。これらの濃度では、リドカインは、ナトリウムチャネルブロックに選択的であり、動物モデルのＣ線維の自発的電気活動および痛みの反応を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．およびＢｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．．Ｐａｉｎ（２００８）、１３７：２１８−２８）。かゆみまたは皮膚の炎症の種類として、限定されないが、
乾癬性そう痒症、血液透析によるかゆみ、水性（ａｇｕａｇｅｎｉｃ）そう痒症および皮膚障害によるかゆみ（例えば、接触性皮膚炎）、全身性障害、神経障害、心因性の要因またはその組み合わせ、
アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、乾燥肌、にきび、湿疹、乾癬）、炎症性病態または傷害によるかゆみ、
外陰部前庭炎に関連するかゆみ、ならびに
例えば、抗生物質、抗ウイルス剤や抗ヒスタミン薬等別の治療薬の投与からの皮膚刺激や炎症作用が挙げられる。

本発明の化合物は、また、哺乳類、好ましくはヒトの、前立腺癌（腺癌）、乳癌、卵巣癌、精巣癌、および甲状腺腫瘍等の、ホルモン感受性癌等の、ある特定の癌の治療に有用である。電位開口型ナトリウムチャネルは、前立腺癌および乳癌細胞に発現されることが実証されている。新生児のＮａＶ１．５の増加は、ヒトの乳癌の転移プロセスの不可欠な部分として発生し、転移性の表現型の新規のマーカーと治療標的の両方として役立つことができる（Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．（２００５）、Ａｕｇ．１；１１（１５）：５３８１−９）。電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニット、特にＮａＶ１．７の機能的発現は、ｉｎｖｉｔｒｏの前立腺癌（ＣａＰ）の強い転移能に関連する。電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニットの免疫染色は、ナトリウムチャネルαサブユニットに特異的な抗体を使用して、前立腺組織で明らかであり、非ＣａＰ患者に対しＣａＰ患者で顕著に強かった（ＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒＰｒｏｓｔａｔｉｃＤｉｓ．、２００５；８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８）、３７：５３７−５４７およびＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．ら、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１）、１８７：１２７３−１２８０も参照。

一実施形態では、上記を考慮して、本発明は、哺乳動物の、ナトリウムチャネルを媒介する疾患、特に疼痛の治療またはその発症から哺乳動物を保護する方法であって、その必要のある哺乳動物、特にヒトに、本発明の治療有効量の化合物または治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、化合物は、１つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する、方法を提供する。

本発明の別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトの疾患または病態を治療する方法であり、疾患または病態は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、精神疾患、およびその組み合わせから成る群から選択され、方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物の実施形態を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒もしくはプロドラッグとして投与すること、または治療有効量の本発明の化合物を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒もしくはプロドラッグとして含み、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。

当該実施形態の１つの実施形態は、疾患または病態が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

当該実施形態の別の実施形態は、疾患または病態は、ＨＩＶに関連した疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷に起因する虚血性条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から成る群から選択される。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物の疼痛を予防するのではなく治療する方法であり、方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして投与すること、または治療有効量の本発明の化合物を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして含み、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。

当該実施形態の一実施形態は、疼痛は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、歯痛、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛または線維筋痛症、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される。

当該実施形態の別の実施形態は、方法であって、疼痛はＨＩＶ、ＨＩＶ治療による神経障害、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、脳卒中または神経外傷に起因する虚血条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から選択される疾患または病態に関連する、方法である。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトの疼痛を、哺乳動物の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束を阻害することによって治療する方法であり、方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物の実施形態を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして投与すること、または治療有効量の本発明の化合物を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして含み、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトのそう痒症を治療する方法であり、方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物の実施形態を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして投与すること、または治療有効量の本発明の化合物を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして含み、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトの癌を治療する方法であり、方法は、治療を必要とする哺乳動物に、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして投与すること、または治療有効量の本発明の化合物を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして含み、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物の細胞内の電位依存型ナトリウムチャネルを通るイオン流出を減少させる方法であり、方法は、細胞を、本発明の化合物の実施形態であって、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとしての実施形態に接触させることを含む。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物の第二の電位開口型ナトリウムチャネルより、第一の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であり、方法は、哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の実施形態を投与することを含む。

本発明の別の実施形態は、ＮａＶ１．５と比較して、哺乳動物または哺乳動物のＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であり、方法は、それを必要とする哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態の実施形態を、投与することを含む。

哺乳動物の疾患および病態の治療に関連して記載される上記実施形態のそれぞれについて、本発明は、また、当該疾患および病態の治療に医薬品として使用する式Ｉの化合物またはその実施形態を関連して企図する。

哺乳動物の疾患および病態の治療に関連して記載される上記実施形態のそれぞれについて、本発明はまた、当該疾患および病態を治療する医薬品の製造のために、式Ｉの化合物またはその実施形態を関連して企図する。

本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節する際に試験化合物の効果を決定するときにｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏアッセイの標準または対照として、式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物は、原子質量または質量数が異なる原子によって置き換えられる１つ以上の原子をその中に有することによって同位体標識される。当該同位体標識（すなわち、放射性標識）された式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内にあるものとする。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例として、限定されないが、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体が挙げられる。これらの同位体標識化合物は、例えば、ナトリウムチャネルの活動部位または様式、またはナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の活動の薬理学的に重要な部位との結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性の決定または測定を補助するのに有用である。例えば、放射性同位体を組み込む、ある特定の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布の研究に有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃは、組込みの容易さおよび検出法が既にあるという観点から、当該目的に特に有用である。

重水素、すなわち^２Ｈ等のより重い同位体での置換により、より大きい代謝安定性から生じるある特定の治療の利点を得ることができ、例えば、ｉｎｖｉｖｏの半減期を増加し、または投与量要件を減少し、したがって、いくつかの状況で好ましいことがある。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるために陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）に有用である。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、かつて採用した非標識の試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して当業者に周知の従来の技術、または以下に述べる実施例に記載されるものに類似した方法によって、一般的に調製することができる。

化合物の試験

特にナトリウムチャネルのイオン流出を媒介すること、特に阻害する場合に、本発明の化合物の評価は、以下に記載のアッセイを使用して決定することができる。あるいは、ヒトの病態および疾患を治療する化合物の評価は、疼痛を治療する化合物の有効性を示すために業界標準の動物モデルで確立することができる。ヒトの神経因性疼痛病態の動物モデルが開発されており、官能試験によって評価することができる持続時間にわたる再現可能な感覚消失（異痛症、痛覚過敏、および自発痛）になる。存在する、機械、化学、および温度誘発性アロディニアおよび痛覚刺激の程度を確立することによって、ヒトに観察されるいくつかの生理病理学条件をモデル化し、薬物療法の評価を可能にすることができる。

末梢神経損傷のラットのモデルでは、損傷した神経の異所性活動は、疼痛の行動的兆候に対応する。これらのモデルでは、ナトリウムチャネル遮断薬および局所麻酔薬リドカインの静脈内の適用によって、異所性活動を抑制し、一般的な行動および運動機能に影響しない濃度で触覚異痛症を逆転させることができる（Ｍａｏ，Ｊ．およびＣｈｅｎ，Ｌ．Ｌ、Ｐａｉｎ（２０００）、８７：７−１７）。これらのラットモデルに有効な用量の相対スケーリングにより、ヒトに有効であることが示された類似の用量になる（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．およびＢｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１）、７４（５）：９４９−９５１）。さらに、皮膚パッチの形で適用されるリドカインであるリドダーム（登録商標）は現在、帯状疱疹後神経痛の治療にＦＤＡの認証を受けている（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．およびＧｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．、Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００）、１６（３）：２０５−８）。

本発明により、治療薬として有用なナトリウムチャネル調節剤を識別するためのさまざまな手段が簡単に得られる。ナトリウムチャネルのモジュレーターの識別は、様々なｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏアッセイ、例えば、電流測定、膜電位測定、イオン流出の測定（例えば、ナトリウムまたはグアニジニウム）、ナトリウム濃度の測定、第二のメッセンジャーおよび転写レベルの測定を使用して、ならびに例えば電位感受性色素、放射性トレーサーおよびパッチ・クランプの電気生理学を使用して評価することができる。

当該１つのプロトコルは、ナトリウムチャネルの活動を調節する能力について化学薬品をスクリーニングすることに関係し、それにより調節剤として識別する。

Ｂｅａｎら、Ｊ．ＧｅｎｅｒａｌＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３）、８３：６１３−６４２、およびＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４）、１４１（１）：４７−５４に記載の典型的なアッセイは、パッチ・クランプ技術を使用してチャネルの行動を研究する。当該技術は、当業者に周知であり、現在の技術を使用して、ナトリウムチャネル遮断薬を調節する能力について、化合物を評価するための低または中程度のスループットアッセイに発展し得る。

試験混合物のスループットは、使用されるスクリーニングアッセイの選択に重要な考慮事項である。数十万の化合物を試験するいくつかの戦略では、低いスループット方法を使用することは望ましくない。いくつかの場合では、限られた数の化合物間の重要な差を識別するのに低スループットでも十分である。特定のナトリウムチャネル調節化合物を識別するために、いくつかのアッセイの種類を組み合わせることが必要であることが多いであろう。

パッチクランプ法を使用した電気生理学的アッセイは、Ｂｅａｎら、前掲およびＬｅｕｗｅｒら、前掲に記載のように、ナトリウムチャネル化合物の相互作用の詳細な特徴化のゴールドスタンダードとして受け入れられている。１日あたり２〜１０個の化合物を比較することができる手動の低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）方法、１日あたり２０〜５０個のパッチ（すなわち化合物）の現在開発されている自動培地スループットスクリーニング（ＭＴＳ）、および１日あたり１０００〜３０００個のパッチ（すなわち化合物）の自動高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カリフォルニア州サニーベール）の技術がある。

ある自動パッチ・クランプシステムは、創薬を加速させる平面電極技術を使用する。平面電極は、高抵抗の細胞付着シール、次に従来の記録に匹敵する安定した低ノイズホールセル記録によって達成することができる。適切な計測器はＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ７０００Ａ（ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＩｎｃ、カリフォルニア州ユニオンシティ）である。様々な細胞系および培養技術は、付着細胞ならびに懸濁液で自発的に成長する細胞を含み、シール成功率および安定性に位置している。高いレベルの関連するナトリウムイオンチャネルを安定的に発現する不死化細胞（例えばＨＥＫおよびＣＨＯ）は、高密度の懸濁培養に適用することができる。

研究者が、開口状態、閉状態または静止状態等のチャネルの特定の状態をブロックする、または開から閉へ、閉から静止もしくは静止から開への移行をブロックする化合物を同定することができるその他のアッセイを選択することができる。当業者は当該アッセイを一般的に知っている。

結合アッセイも利用可能である。伝統的な放射フィルターに基づく結合アッセイまたはＥｖｏｔｅｃＯＡＩグループ会社（ドイツ、ハンブルグ）から市販されている共焦点に基づく蛍光システムが設計に含まれ、両方ともＨＴＳである。

放射性流出アッセイを使用することもできる。当該アッセイでは、チャネルを刺激して、ベラトリジンまたはアコニチンで開き、毒素で安定した開状態に保持し、チャネル遮断薬を、そのイオン流出を防ぐ能力によって識別する。アッセイでは、放射性２２［Ｎａ］および１４［Ｃ］グアニジニウムイオンをトレーサーとして使用できる。生きている細胞のＦｌａｓｈＰｌａｔｅとＣｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは分離ステップを回避し、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術は、また、ＨＴＳ適合性に対して当該方法を向上させている。アッセイの機能的側面のため、情報量はまずまずである。

別の形式は、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓ（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの一社、ニュージャージー州ピスカタウェイ）から市販されているＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して、膜電位の再分布を測定する。当該方法は、遅い膜電位変化に限定される。化合物の蛍光バックグラウンドでいくつかの問題が生じる可能性がある。試験混合物は、細胞膜の流動性に直接影響を与え得、細胞内色素濃度の増加につながる。それでもアッセイの機能的側面のため、情報量はまずまずである。

ナトリウム染料を使用して、チャネルを通るナトリウムイオン流入の速度または量を測定できる。当該タイプのアッセイは、潜在的なチャネル遮断薬に関する非常に高度な情報量を提供する。アッセイは機能的で、Ｎａ＋流入を直接測定する。ＣｏｒｏＮａＲｅｄ、ＳＢＦＩおよび／またはナトリウム緑（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ、Ｉｎｃ．オレゴン州ユージーン）を使用して、Ｎａの流入を測定することができ、すべてＮａ反応染料である。それらはＦＬＩＰＲ計測器と組み合わせで使用できる。スクリーン内でのこれらの染料の使用は、以前は文献に記載されていない。カルシウム染料は、また、この形式において可能性を有し得る。

別のアッセイでは、ＦＲＥＴに基づく電位センサーを使用して、試験化合物のＮａ流入を直接ブロックする能力を測定する。市販のＨＴＳシステムとして、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩＦＲＥＴシステム（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、またはＡｕｒｏｒａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カリフォルニア州サンディエゴ、ＶｅｒｔｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．の一社）が挙げられ、同様にＡｕｒｏｒａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから市販されているＦＲＥＴ染料と組み合わせて使用することができる。当該アッセイは、電位変化に対する秒以下の応答を測定する。チャネル機能の修飾因子についての要件はない。アッセイは、脱分極および過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。当該アッセイのいくらか安価なＭＴＳバージョンは、ＡｕｒｏｒａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＦＲＥＴ染料と組み合わせて、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用することができる。本明細書に開示された化合物を試験する他の方法もまた、当業者に容易に知られており、使用可能である。

痛み、特に慢性的疼痛や、最小限の有害事象で癌およびそう痒症（かゆみ）等の他の病態を緩和するかどうかを判断するために、そのように同定された調節剤に、その後、ｉｎｖｉｖｏモデルの様々な試験を行う。生物学的アッセイの項で以下に記載のアッセイは、本発明の化合物の生物学的活性を評価するのに有用である。

典型的には、本発明の化合物の有効性は、そのＩＣ５０値（「５０％阻害濃度」）によって表され、特定の期間にわたって標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の量の測定値である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載のパッチ電位クランプＮａＶ１．７の電気生理学アッセイで、１００ナノモル未満〜１０マイクロモル未満のＩＣ５０の範囲を実証している。

本発明の別の態様では、本発明の化合物はまた、または本明細書に開示される種々の疾患の治療または保護に有用でもある他の化合物を見出すために、比較する目的のための例示的な薬剤として、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏ試験に使用することができる。

本発明の別の態様は、生体試料または哺乳動物、好ましくはヒトのＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくは、ＮａＶ１．７活性を阻害することに関し、方法は、哺乳動物、好ましくはヒトに、式（Ｉ）の化合物または式Ｉの化合物を含む医薬組成物を投与すること、または生体試料をそれと接触させることを含む。本明細書で使用する用語「生体試料」は、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物を含む。

生体試料のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に周知の様々な目的のために有用である。当該目的の例として、限定されないが、生物学的および病理学的現象でのナトリウムイオンチャネルの研究、および新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられる。

本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ）および／または薬学的に許容される賦形剤および本発明の一つ以上の化合物を含む本明細書に記載の医薬組成物は、哺乳動物のナトリウムチャネル媒介性疾患または病態の治療のための医薬品の調製に使用することができる。

Ｅ．併用療法

本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介性の疾患および病態の治療で、本発明の１つ以上の他の化合物または１つ以上の他の治療薬またはそれらの任意の組み合わせと有用に併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、限定されないが、以下を含む他の治療薬と併用して同時に、逐次的に、または別々に投与することができる：
麻薬性鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン（ｍｅｒｉｐｉｄｉｎｅ）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン、
非麻薬性鎮痛薬、例えば、アセトメニフェン（ａｃｅｔｏｍｅｎｉｐｈｅｎ）およびサリチル酸塩（例えば、アスピリン）、
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラク、
抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロ酸、トピラメート、ガバペンチンおよびプレガバリン、
三環系抗うつ薬等の抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン（ｄｅｓｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミンおよびノルトリプチリン、
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブ、
α−アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、および４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）およびチオペンタール、
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，−１１テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントおよび３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール、
セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、代謝産物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドンおよびフルオキセチン、
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾールアミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、レボキセチン等の選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、およびベンラファキシン、デュロキセチンの神経弛緩薬の鎮静剤／抗不安薬、
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン等のデュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、
ドネペジル等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
オンダンセトロン等の５−ＨＴ３拮抗薬、
代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト、
メキシレチンおよびリドカイン等の局所麻酔薬、
デキサメタゾン等のコルチコステロイド、
抗不整脈薬、例えば、メキシレチンおよびフェニトイン、
ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化ｔトロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム、
カンナビノイド、
バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）、
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、およびジクロラールフェナゾン、
ベンゾジアゼピン等の抗不安薬、
ミルタザピン等の抗うつ薬、
局所薬（例えば、リドカイン、カプサシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）およびレシンフェロトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ））、
ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールおよびオルフェナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）等の筋弛緩薬、
抗ヒスタミン薬またはＨ１アンタゴニスト、
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、
５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト、
ＰＤＥＶ阻害剤、
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
コリン作動性（ニコチン性（ｎｉｃｏｔｉｎｃ））鎮痛薬、
α−２−デルタリガンド、
プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト、
ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、
５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびに
５−ＨＴ３拮抗薬。

当該組み合わせを用いて治療および／または予防することができるナトリウムチャネル媒介性の疾患および病態として、限定されないが、疼痛、中枢および末梢媒介、急性、慢性、神経障害性、ならびに関連する疼痛を有する他の疾患、てんかん、不安症、うつ病や双極性疾患等の他の中枢神経障害、または不整脈、心房細動や心室細動等の心血管障害、むずむず脚症候群および筋肉の麻痺または破傷風等の神経筋疾患、脳卒中、神経外傷および多発性硬化症に対する神経保護、肢端紅痛症および家族性直腸痛症候群等のチャネル病が挙げられる。

本明細書で使用される「併用」は、本発明の１つ以上の化合物および本発明の他の１つ以上の化合物、または、１つ以上の追加の治療薬の任意の混合または順列を意味する。文脈によって他に明らかしていない限り、「併用」は、１つ以上の治療薬と本発明の化合物の同時または逐次送達を含むことができる。文脈によって他に明らかにしていない限り、「併用」は、別の治療薬と本発明の化合物の剤形を含むことができる。文脈によって他に明らかにしていない限り、「併用」は、別の治療薬と本発明の化合物の投与の経路を含むことができる。文脈によって他に明らかにしていない限り、「併用」は、別の治療薬と本発明の化合物の製剤を含むことができる。剤形、投与経路および医薬組成物として、限定されないが、本明細書に記載のものが挙げられる。

本発明は、以下の実施例を参照することによってもっと十分に理解される。しかしながら、それらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。

これらの実施例は、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための、当業者への指針を提供するのに役に立つ。本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者は様々な変更および修正が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解する。

記載の実施例の化学反応は容易に、いくつかの本発明の他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代わりの方法は、本発明の範囲内であるものとする。当業者に明らかな修正、例えば、当該技術分野に周知のその他の適切な試薬を使用することにより干渉する（ｉｎｔｅｒｆｅｒｒｉｎｇ）基を適切に保護することによって、例えば、記載のもの以外の当該技術分野に周知の他の適切な試薬を使用することによって干渉する（ｉｎｔｅｒｆｅｒｒｉｎｇ）基を適切に保護することによって、および／または反応条件のルーチンの変更を行うことによって、本発明に記載の例示されていない化合物の合成に成功することができる。

特記しない限り、以下の実施例では、全ての温度は摂氏で記載する。市販の試薬は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅ等の供給業者から購入し、特に断りのない限り、さらに精製することなく使用した。以下に記載する反応は、一般的に、無水溶媒中、（特に明記しない限り）窒素またはアルゴンの正圧下または乾燥管を用いて行われ、反応フラスコは、典型的には、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム隔膜を取り付けた。ガラス製品はオーブンで乾燥および／または加熱乾燥した。^１ＨＮＭＲスペクトルは、参照標準として、トリメチルシラン（ＴＭＳ）または残留の非重水素化溶媒のピークを使用して、重水素化ＣＤＣｌ_３、ｄ_６−ＤＭＳＯ、ＣＨ_３ＯＤまたはｄ_６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告）内に得た。ピーク多重度を報告する場合、以下の略記を使用する、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、Ｑ（四重線）、Ｍ（多重線、ｂｒ（幅広線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（三重の三重線）。カップリング定数は、与えられた時、Ｈｚ（ヘルツ）で報告する。

試薬、反応条件または機器を記述するために使用されるすべての略語は、「標準略記および頭字語のリスト」に記載された定義と一致するように意図される。本発明の個別の化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得た。

分析条件

ＬＣＭＳ分析手法

最終的な化合物は、２１４ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶ検出器モニタリングといくつかのＬＣ／ＭＳの条件、およびＥＳＩ＋イオン化モードの質量分析走査１１０〜８００原子質量単位（ａｍｕ）を使用して分析した。

ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、４．６Ｘ５０ｍｍ、３．５ｕｍ、移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）、ＢＣＨ_３ＣＮ、勾配：８．０分で５％〜９５％Ｂ、流速：１．２ｍＬ／分、オーブン温度４０℃。

ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、４．６Ｘ５０ｍｍ、３．５ｕｍ、移動相：水（０．１％アンモニア）、ＢＣＨ_３ＣＮ、勾配：８．０分で５％〜９５％Ｂ、流速：１．２ｍＬ／分、オーブン温度４０℃。

ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、４．６Ｘ５０ｍｍ、３．５ｕｍ、移動相：水（０．１％ＴＦＡ）、ＢＣＨ_３ＣＮ、勾配：８．０分で５％〜９５％Ｂ、流速：１．２ｍＬ／分、オーブン温度４０℃。
略語
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＤＣＥジクロロエタン
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥエチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＨＣｌ塩酸
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨメタノール
ＮＭＰＮ−メチル−２−ピロリドン
ＲＰＨＰＬＣ逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ保持時間
ｓａｔ．飽和
ＳＧＣシリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＳＣＸ−２化学結合したプロピルスルホン酸官能基を有するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカベースの吸着剤
ＮＨ_２カートリッジ化学結合したアミノプロピル官能基を有するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカベースの吸着剤
ＴＨＦテトラヒドロフラン

実施例１
Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンスルホンアミドの合成

ステップ１：４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジンの調製

無水ジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）中の１−アダマンタンメタノール（８７．６ｇ、５２７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５９．４ｇ、５２９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、無水ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロピリジン（１０１．３ｇ、５２７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、氷冷水（２Ｌ）に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、水（２Ｌ）で洗浄し、ハウスバキューム下で乾燥させ、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（１５９ｇ、収率９４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．６５（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２２．１、３２４．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドの調製

ジクロロメタン（３２５ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジン（５０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液中に、周囲温度で１０分間にわたって、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２９．６ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を分けて添加した。得られた反応混合物を２時間撹拌し、さらにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１．５時間攪拌し続け、別のｍ−クロロペルオキシ安息香酸の一部（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。このとき、全ての出発物質が消費された。反応物を０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、無色の沈殿物を形成した。固体を濾過し、水（２Ｌ）で洗浄し、ハウスバキューム下で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た（４８．５ｇ、収率９４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．６４（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．１、３４０．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンの調製

オキシ塩化リン（２２５ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシド（５０．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の黄色の溶液を３時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し真空濃縮した。このプロセスを２回繰り返し、任意の残留したオキシ塩化リンを除去した。残渣に０℃の水（約１Ｌ）を添加し、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約３００ｍＬ）を添加した。固体を濾過し、水（約１Ｌ）で洗浄し、ハウスバキューム下で乾燥させた。固体をトルエンから結晶化し、無色固体として表題化合物を得た（４６．２ｇ、収率８８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．６４（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５６．０、３５８．０（Ｍ＋１）。

ステップ４：４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンの調製

６つのマイクロ波バイアルに、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジン（３．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（４ｍＬ）をそれぞれ添加した。各反応バイアルに蓋をし、１６０℃で３時間マイクロ波で別々に加熱した。各反応バイアルを氷冷水（約１Ｌ）に注ぎ、０．５時間攪拌した。固体を濾過し、水（約１Ｌ）で洗浄し、ハウスバキューム下で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た（１９．５ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５４．１、３５２．１（Ｍ＋１）。

ステップ５：７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

オルトギ酸トリエチル（１００ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（１９．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間還流した。反応混合物を０．５時間加熱すると透明な溶液になり、沈殿物を形成した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過した。残留物を冷たいジエチルエーテルで洗浄し、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（１６．８ｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６４．１、３６２．１（Ｍ＋１）。

ステップ６：７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２６．１ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３７．８、４３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および三リン酸カリウム（６１．２ｇ、２８８ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間脱気した。反応混合物を７時間還流し、熱いうちに、珪藻土のパッドに通して濾過し、熱いジオキサンで洗浄した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲル（１ｋｇ）に通して流し、酢酸エチル（約４Ｌ）で洗浄し、非極性の不純物を除去し、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出し、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（２４．４ｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２５．２、３２４．２（Ｍ＋１）。

ステップ７：７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２４．４ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）の透明な淡黄色の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．８ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で、２．５時間撹拌し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬを３回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬを３回）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し乾燥させた。残渣を酢酸エチルから結晶化し、淡黄色固体として表題化合物を得た（２３．２ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２．１、４０４．１（Ｍ＋１）。

ステップ８：Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製

すべての固体が溶解するまで、トルエン（２１ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中のシクロプロパンスルホンアミド（１．５２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を含むフラスコを攪拌した。これに、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（４．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．４５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を周囲温度で５分間撹拌し、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを５分間脱気し、窒素を充填した。当該反応混合物に銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナートベンゼン錯体（０．７４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを５分間脱気した。反応フラスコに窒素を充填し、反応混合物をさらに１０分間、周囲温度で撹拌し続けた。反応混合物を、５時間還流し、周囲温度に冷却し、水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）およびトルエン（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０分間周囲温度で撹拌し、水層を分離した。有機層をトルエン（１００ｍＬ）および６％の水性ＥＤＴＡ（７５ｍＬ）で希釈し、溶液を周囲温度で０．５時間撹拌した。有機層をメタノール（２０ｍＬ）で希釈し、短いシリカカラムに通した。生成物をトルエン（３００ｍＬ）中の１０％メタノールで溶出した。濾液を沈殿するまで真空濃縮した。沈殿物を濾過し、無色固体として表題化合物を得た（３．９０ｇ、収率７８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．５５（ｍ、１２Ｈ）、１．０３−０．７８（ｍ、６Ｈ）、０．７１−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４３．２（Ｍ＋１）。

実施例２
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

無水エタノール（６０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（実施例１、ステップ４）（１．０４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化シアン（０．３３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、１５分間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却後、臭化シアンの別の一部（０．０６３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、０．５時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、無色固体として表題化合物を得た（１．１２ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７７．１、３７９．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

ジクロロメタン（１３ｍＬ）中、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３ａ］ピリジン−３−アミン（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．０８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残査をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間攪拌し、１Ｍ塩酸でｐＨ６に酸性化し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン中０％〜５％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．０９ｇ、収率２９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．６１（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５５．１、４５７．１（Ｍ＋１）。

実施例３
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

マイクロ波バイアルに、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（実施例２、ステップ１）（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．５５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（０．９０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７ｍＬ）を充填した。反応混合物を、アルゴンで１０分間パージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で１６０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬを２回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（２％トリエチルアミンを含む）中の１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た（０．２４ｇ、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋１）。

ステップ２：Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例２（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン７を７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１３ｇ、収率２７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．３６−６．３３（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．９４−１．６４（ｍ、１３Ｈ）、１．０１−０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．５９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．３（Ｍ＋１）。

実施例４
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−スルホンアミドの合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、シクロプロパンスルホンアミドをピロリジン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１３ｇ、収率２７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．３４−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．１１−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．５７（ｍ、１２Ｈ）、１．３１−１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２７．１（Ｍ＋１）。

実施例５
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

ステップ１：７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ６）に記載の方法に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、シクロプロピルボロン酸（１．５当量）をビニルボロン酸ピナコールエステルに置き換え、三リン酸カリウムを２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８．９ｍＬ）に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．４０ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１０．２（Ｍ＋１）。

ステップ２：７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

メタノール（６０ｍＬ）中の７−（−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１．８０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、１気圧の水素ガスを充填した。反応混合物を３時間撹拌し、ＨＰＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。溶液を濾過し、真空濃縮し、７−（−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得た。（１．０ｇ、収率５５％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１２．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．３０ｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９０．１、３９２．１（Ｍ＋１）。

ステップ４：Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．００１ｇ、収率１％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．６３−２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．５９（ｍ、１２Ｈ）、１．２８−１．１５（ｍ、５Ｈ）、０．９８−０．８９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋１）。

実施例６
Ｎ−（６−ブロモ−７−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド）の合成

ステップ１：３−ブロモ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジンの調製

実施例１（ステップ１）に記載の方法に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−アダマンタンメタノールをシクロヘキシルメタノールに置き換え、３−ブロモ−４−クロロピリジンを３−ブロモ−４−フルオロピリジンに置き換えて、油状物として表題化合物を得た（０．７７ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３６−８．２７（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．３８−０．８１（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７０．０、２７２．０（Ｍ＋１）。

ステップ２：３−ブロモ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン１−オキシドの調製

実施例１（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジンを３−ブロモ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（３．４９ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５３−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３−１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．３７−０．９７（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８６．０、２８８．０（Ｍ＋１）。

ステップ３：５−ブロモ−２−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジンの調製

実施例１（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドを３−ブロモ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン１−オキシドに置き換えて、油状物として表題化合物を得た（２．６０ｇ、収率７０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．６４（ｍ、６Ｈ）、１．３８−０．９９（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０４．０、３０６．０（Ｍ＋１）。

ステップ４：５−ブロモ−４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−ヒドラジニルピリジンの調製

マイクロ波バイアルに、５−ブロモ−２−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン（２．６０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（８．３ｍＬ、１７０．８ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封した。得られた混合物をマイクロ波反応器中で１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬを２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、白色固体として表題化合物を得た（１．７４ｇ、収率６８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．３０−０．９３（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３００．１、３０２．１（Ｍ＋１）。

ステップ５：６−ブロモ−７−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例２（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジンに置き換えて、淡褐色の固体として表題化合物を得た（２．０４ｇ、収率７７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４１（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．２９−０．９１（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２５．１、３２７．１（Ｍ＋１）。

ステップ６：Ｎ−（６−ブロモ−７−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例２（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、固体として表題化合物を得た（０．０１６ｇ、収率３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １１．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．４０−１．０１（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０３．０、４０５．０（Ｍ＋１）。

実施例７
Ｎ−（７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−６−ビニル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：３−ブロモ−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例１（ステップ１）の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−アダマンタンメタノールを（１−メチルシクロヘキシル）メタノールに置き換えて、無色油状物として表題化合物を得た（８．０７ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、１．５４−１．１７（ｍ、１０Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８４．２、２８６．２（Ｍ＋１）。

ステップ２：３−ブロモ−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン１−オキシドの調製

実施例１（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジンを３−ブロモ−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（６．１５ｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３００．０、３０２．０（Ｍ＋１）。

ステップ３：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例１（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドを３−ブロモ−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン１−オキシドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（５．８６ｇ、収率６５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．２９（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、１．５７−１．２６（ｍ、１０Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１８．０、３２０．０、３２２．０（Ｍ＋１）。

ステップ４：５−ブロモ−２−ヒドラジニル−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例６（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−シクロヘキシルメトキシ）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（２．６７ｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１４．１、３１６．１（Ｍ＋１）。

ステップ５：６−ブロモ７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例２（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−２−ヒドラジニル−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（２．０７ｇ、収率６２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３９（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、１．５３−１．１７（ｍ、１０Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３９．１、３４１．１（Ｍ＋１）。

ステップ６：Ｎ−（６−ブロモ−７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例２（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．１７ｇ、収率３９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １１．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、１．５９−１．２２（ｍ、１０Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．０、４１９．０（Ｍ＋１）。

ステップ７：Ｎ−（７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−６−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

無水トルエン（１２ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（０．３０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０９４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を窒素下で２時間還流した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をヘキサン中に粉砕した。残渣をさらに、逆相ＨＰＬＣにより精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．０３５ｇ、収率２４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．３４（ｍ、１０Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８
Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの合成

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、シクロプロピルボロン酸を２−イソプロペニルボロン酸、ピナコールエステルに置き換えて、黄色がかった固体として表題化合物を得た（０．３５ｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋１）。

ステップ２：Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例２（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０５０ｇ、２８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．５３（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．２（Ｍ＋１）。

実施例９
Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド）の合成

窒素下、０℃の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（実施例１、ステップ４）（０．５６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアン酸クロロスルホニル（０．１５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、モルホリン（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬを２回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．０２０ｇ、収率２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．５６（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２６．１、５２８．１（Ｍ＋１）。

実施例１０
Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

マイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（実施例２、ステップ１）（０．６８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．５５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．６ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気した。当該反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波管を密封し、マイクロ波に１３０℃で、５０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、珪藻土のパッドに通して真空濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６．０ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．３９ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ塩酸（７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空濃縮し乾燥させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．１５ｇ、収率１７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４．２（Ｍ＋１）。

実施例１１
Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−イソプロピル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−イソプロピル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

窒素下で１０％のパラジウム炭（５０％湿潤粉末、０．３５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むフラスコを、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（実施例８、ステップ１）（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の脱気した溶液で処理した。水素ガスを混合物に通して１分間泡立て、反応物を水素ガス下１気圧で１．５時間撹拌した。反応混合物を窒素で脱気し、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、油状物として表題化合物を得た（０．３５ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１．３（Ｍ＋１）。

ステップ２：Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド）の調製

実施例２（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−イソプロピル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０３５ｇ、収率８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８４−１．６１（ｍ、１３Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）（注記：Ｎ−Ｈは観察されず）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋１）。

実施例１２
Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例３（ステップ１）に記載された手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、シクロプロピルボロン酸を２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロランに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．５４ｇ、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．３（Ｍ＋１）。

ステップ２：Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例２（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０２０ｇ、収率５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．６９（ｓ、１Ｈ）、６．５８−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．８２−１．５８（ｍ、１２Ｈ）（注記：Ｎ−Ｈは観察されず）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４３．２（Ｍ＋１）。

実施例１３
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：３−ブロモ−４−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例１（ステップ１）に記載の方法に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−アダマンタンメタノールを（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メタノールに置き換え、粗物をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物として表題化合物を得た（５．５２ｇ、収率５５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．９１−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．０７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．１、３４０．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：３−ブロモ−４−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジン１−オキシドの調製

実施例１（ステップ２）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジンを、３−ブロモ−４−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（５．７８ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３５−８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．９２−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．０８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５４．０、３５６．０（Ｍ＋１）。

ステップ３：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例１（ステップ３）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドを３−ブロモ−４−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジン１−オキシドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（２．３４ｇ、収率６３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３１（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．０９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７２．０、３７４．０、３７６．０（Ｍ＋１）。

ステップ４：５−ブロモ−２−ヒドラジニル−４−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例６（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、固体として表題化合物を得た（１．８３ｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．１、３７０．１（Ｍ＋１）。

ステップ５：６−ブロモ−７−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例２（ステップ１）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−２−ヒドラジニル−４−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、固体として表題化合物を得た（１．５１ｇ、収率７７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．７９（ｍ、５Ｈ）、１．３７−１．０７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９３．１、３９５．１（Ｍ＋１）。

ステップ６：６−シクロプロピル−７−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例３（ステップ１）に記載された手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ７−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．５７ｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５５．２（Ｍ＋１）。

ステップ７：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例２（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを、６−シクロプロピル−７−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．２０ｇ、収率２９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．６３−１．０９（ｍ、４Ｈ）、０．９１−０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．５８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３３．１９（Ｍ＋１）。

実施例１４
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：６−シクロプロピル−７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例３（ステップ１）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題の化合物を得た（０．０８８ｇ、収率２４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０１．２（Ｍ＋１）。

ステップ２：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例２（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−シクロプロピル−７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．００８ｇ、収率８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．３５（ｍ、１０Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．９７−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．６５−０．５７（ｍ、２Ｈ）（注記：Ｎ−Ｈスルホンアミドのピークは観察されず）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７９．２（Ｍ＋１）。

実施例１５
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロアゼチジン−１−スルホンアミドの合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドを３−フルオロアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．００２ｇ、収率１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．７０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、５．３４−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．２０−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．６４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．８４−１．５２（ｍ、１２Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋１）。

実施例１６
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

ステップ１：４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンの調製

実施例１（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−アダマンタンメタノールをベンジルアルコールに置き換え、３−ブロモ−４−クロロピリジンを５−ブロモ−２，４−ジクロロピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（９．３１ｇ、収率７８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４９−４．３８（ｍ、５Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９８．１、３００．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンの調製
実施例１（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（２．１ｇ、収率５３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．４９−４．３６（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９６．１、２９４．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：７−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、固体として表題化合物を得た（４．２６ｇ、収率６６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０６．０、３０４．０（Ｍ＋１）。

ステップ４：７−（ベンジルオキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジンを７−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．６４ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６６．５（Ｍ＋１）。

ステップ５：６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−オールの調製

メタノール（１００ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．６４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを窒素で流し、次に、１気圧で水素のバルーンを用いて充填した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、固体を珪藻土のパットに通して濾過し、ろ液を真空濃縮し乾燥させた。残渣をアセトニトリルから結晶化し、無色固体として表題化合物を得た（０．４０ｇ、収率９５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ δ ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、１Ｈ）、０．８９−０．７９（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．４７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７６．３（Ｍ＋１）。

ステップ６：６−シクロプロピル−７−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のスピロ［２．５］オクタン−６−イルメチルメタンスルホン酸（０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−オール（０．１２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０９５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２０ｍＬを２回）で抽出した。溶媒を真空濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル、次にジクロロメタン中のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．１７ｇ、収率８３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ δ ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４−１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．３７−１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．８３（ｍ、４Ｈ）、０．６２−０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．２８−０．１１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９８．２（Ｍ＋１）。

ステップ７：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１２ｇ、収率５６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ δ ７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．３９−１．１１（ｍ、３Ｈ）、１．００−０．８１（ｍ、４Ｈ）、０．６６−０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．３０−０．０５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７８．１、３７６．１（Ｍ＋１）。

ステップ８：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０１５ｇ、収率１１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ δ ８．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．４３−１．１８（ｍ、５Ｈ）、１．１１−０．８７（ｍ、７Ｈ）、０．７６−０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．３５−０．１４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．２（Ｍ＋１）。

実施例１７
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エタンスルホンアミドの合成
実施例２（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、塩化メタンスルホニルを塩化エタンスルホニルに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０７６ｇ、２０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．９４−１．６５（ｍ、１３Ｈ）、１．４４−１．３４（ｍ、３Ｈ）、１．００−０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．５９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１．２（Ｍ＋１）。

実施例１８
Ｎ−［６−シクロプロピル−７−（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカ−１−イルメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ’−メチル硫酸ジアミドの合成

実施例２（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、塩化メタンスルホニルを塩化メチルスルファモイルに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０４６ｇ、収率１２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．３０−５．２７（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．９３−１．６３（ｍ、１２Ｈ）、１．０１−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．５９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋１）。

実施例１９
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドの合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、シクロプロパンスルホンアミドを１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０４２ｇ、収率１９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ、１２Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．２６−１．１７（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．７４−０．６２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５７．３（Ｍ＋１）。

実施例２０
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロブタンスルホンアミドの合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、シクロプロパンスルホンアミドを塩化シクロブタンスルホニルに置き換えて（ＰＣＴ国際出願、２００８１１２８５１）、無色固体として表題化合物を得た（０．０３３ｇ、収率１２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、３．９１−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．３５−２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．５４（ｍ、１２Ｈ）、０．９２−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．５７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５７．３（Ｍ＋１）。

実施例２１
Ｎ−（７−（２−（アダマンタン−２−イル）エトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド７）の合成

ステップ１：４−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシドの調製

実施例１（ステップ１とステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−アダマンタンメタノールを２−アダマンタン−１−イル）エタノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（４．７３ｇ、２ステップで収率４６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−１．５２（ｍ、１７Ｈ）。

ステップ２：４−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンの調製

４−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシド（４．７３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２００ｍＬ、２．１５ｍｏｌ）にゆっくりと溶解し、反応混合物を４．５時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、さらに１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬを２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として表題化合物を得た（３．１５ｇ、収率６３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．５９（ｍ、１５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７０．２、３７２．２（Ｍ＋１）。

ステップ３：７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例（ステップ４とステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを４−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．７８ｇ、２ステップで収率２５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６０（ｍ、１５Ｈ）。

ステップ４：７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．４０ｇ、収率５７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ、１５Ｈ）、０．９９−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．５８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．３（Ｍ＋１）。

ステップ５：７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．５０ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ、１５Ｈ）、１．０２−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１６．１、４１８．２（Ｍ＋１）。

ステップ６：Ｎ−（７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３イル）メタンスルホンアミドの調製

マイクロ波バイアルに７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．０６３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および無水トルエン（５ｍＬ）を充填した。懸濁液を５分間アルゴンで脱気し、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナートベンゼン複合体（０．０４９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、１１０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を、５％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．１１ｇ、収率５０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、１４Ｈ）、０．９０−０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１．２（Ｍ＋１）。

実施例２２
Ｎ−（７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１１ｇ、収率４７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、１４Ｈ）、０．９９−０．７９（ｍ、６Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５７．２（Ｍ＋１）。

実施例２３
Ｎ−（７−アダマンタン−２−イルオキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンの調製

実施例１（ステップ１〜ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−アダマンタンメタノールをアダマンタン−２−オールに置き換え、粗物質をヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体として表題化合物を得た（３．２５ｇ、３つのステップで収率５３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３４（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．５９−４．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．６０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４２．２、３４４．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：７−（アダマンタン−２−イルオキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ４とステップ５）および実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを４−（アダマンタン−２−イルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンに置き換え、粗物質をジクロロメタン中０〜３０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．７６ｇ、収率５５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．６１−４．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．０２−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．６７−０．６１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１０．３（Ｍ＋１）。

ステップ３：７−（アダマンタン−２−イルオキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（アダマンタン−２−イルオキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、粗物質をヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．６７ｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８８．２、３９０．２（Ｍ＋１）。

ステップ４：Ｎ−（７−アダマンタン−２−イルオキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（アダマンタン−２−イルオキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１９ｇ、収率５２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．８１−４．７７（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ、７Ｈ）、１．７５−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０３．３（Ｍ＋１）。

実施例２４
Ｎ−（７−（アダマンタン−２−イルオキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（アダマンタン−２−イルオキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０５６ｇ、２９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．８０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０９−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８４（ｍ、７Ｈ）、１．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．５９−１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．８０（ｍ、６Ｈ）、０．７１−０．６６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２９．３（Ｍ＋１）。

実施例２５
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：３−ブロモ−４−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシドの調製

実施例１（ステップ１とステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−アダマンタンメタノールをオクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メタノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（６．４８ｇ、（２ステップで収率６４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．１４（ｍ、５Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ、７Ｈ）、１．５４−１．４７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．１、３４０．２（Ｍ＋１）。

ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−４−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例２１（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシドを３−ブロモ−４−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシド（６．４７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）に置き換えて、固体として表題化合物を得た（４．０３ｇ、収率５９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、３．９２−３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．０９（ｍ、６Ｈ）、１．６９−１．４３（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．１、３４０．２（Ｍ＋１）。

ステップ３：６−ブロモ−７−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ４とステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．０９ｇ、収率２７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６２．２、３６４．２（Ｍ＋１）。

ステップ４：６−シクロプロピル−７−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．３５ｇ、収率３９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２４．３（Ｍ＋１）。

ステップ５：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．４１ｇ、収率９４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９１−３．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．１３（ｍ、５Ｈ）、２．０４−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ、９Ｈ）、１．０３−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２．２、４０４．２（Ｍ＋１）。

ステップ６：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０２１ｇ、収率１２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．９４−３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．３７（ｍ、９Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．３（Ｍ＋１）。

実施例２６
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例２１（ステップ６））に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０７１ｇ、収率３８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．９６−３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．３０（ｍ、１０Ｈ）、１．１１−１．０１（ｍ、１Ｈ）、１．００−０．７９（ｍ、７Ｈ）、０．７４−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４３．３（Ｍ＋１）。

実施例２７
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−スルホンアミドの合成

実施例２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．００５ｇ、収率５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．９８−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．２３−１．９８（ｍ、６Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．３８（ｍ、１１Ｈ）、０．８９−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．７３−０．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５６．４（Ｍ＋１）。

実施例２８
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：３−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシドの調製

実施例１（ステップ１とステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−アダマンタンメタノールを（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メタノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（９．３３ｇ、収率７７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．７３（ｍ、５Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）。

ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（１Ｓ、２Ｓ、５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例２１（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシドを３−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（６．６８ｇ、収率６８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、３．９１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４４．１、３４６．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：６−ブロモ−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

３つのマイクロ波バイアルに５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジン（１．０７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、無水１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（６．００ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した。各反応バイアルに蓋をし、マイクロ波で１６０℃で１時間加熱した。各反応のバイアルを、水（１００ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（１．２５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と共に、周囲温度で７２時間撹拌した。溶媒を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に粉砕し、無色固体として表題化合物を得た（２．１７ｇ、２ステップで収率６２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．１、３６７．１（Ｍ＋１）。

ステップ４：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ、２Ｓ、５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例３（ステップ１とステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０２０ｇ、２ステップで収率６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、３．９８−３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．６７（ｍ、７Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、０．９１−０．８４（ｍ、５Ｈ）、０．６７−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋１）。

実施例２９
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］−ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

ステップ１：６−ブロモ−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ４とステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジンに置き換え、オルトギ酸トリエチルをギ酸に置き換え、マイクロ波リアクターで１８０℃で１１分間加熱して、無色固体として表題化合物を得た（０．８７ｇ、２ステップで収率２４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、３．９４−３．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ、６Ｈ）、１．５２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０．１、３５２．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］−ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．４４ｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１２．３（Ｍ＋１）。

ステップ３：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］−ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．４０ｇ、収率７２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．９３−３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．０３−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９０．１、３９２．２（Ｍ＋１）。

ステップ４：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製

実施例２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１０ｇ、収率７２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．６９（ｍ、８Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、０．９９−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．９０−０．８１（ｍ、６Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１．３（Ｍ＋１）。

実施例３０
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］−ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド）の合成

実施例２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０４ｇ、収率１４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．９７−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．１５−１．６６（ｍ、１０Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、０．８７−０．８３（ｍ、５Ｈ）、０．７３−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６．３（Ｍ＋１）。

実施例３１
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：３−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−イル）オキシ）ピリジン１−オキシドの調製

実施例１（ステップ１とステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−アダマンタンメタノールを（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（８．２７ｇ、２ステップで収率６７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．０７（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２６．２、３２８．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）ピリジンの調製

実施例２１（ステップ２））に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシドを３−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）ピリジン１−オキシドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（５．７４ｇ、収率６６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、４．４３−４．３８（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｓ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４４．１、３４６．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：６−ブロモ−７−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例２８（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．０５ｇ、２ステップで収率３５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．１、３６７．１（Ｍ＋１）。

ステップ４：６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．５７ｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２７．２（Ｍ＋１）。

ステップ５：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例３（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、固体として表題化合物を得た（０．１１ｇ、収率１６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．５２−４．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．４１−１．１３（ｍ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．９０−０．８６（ｍ、５Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋１）。

実施例３２
Ｎ−（６−ブロモ−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：３−ブロモ−４−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例１（ステップ１）の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−アダマンタンメタノールを（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メタノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１５．１ｇ、収率９３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．４１−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１６−０．８８（ｍ、８Ｈ）。

ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−４−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例１（ステップ２とステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジンを３−ブロモ−４−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（６．２１ｇ、収率５９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．４２−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１８−０．９０（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１８．１、３２０．１、３２２．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：６−ブロモ−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例２８（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．１９ｇ、２ステップで収率４０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．１９−０．８７（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３９．０、３４１．１（Ｍ＋１）。

ステップ４：Ｎ−（６−ブロモ−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例３（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、３０％の水酸化アンモニウム水溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０７ｇ、収率６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．３６−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．１８−０．８７（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．０、４１９．０（Ｍ＋１）。

実施例３３
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：６−シクロプロピル−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（実施例３２、ステップ３）に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．０１ｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０１．３（Ｍ＋１）。

ステップ２：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例３（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−シクロプロピル−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、３０％の水酸化アンモニウム水溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０４ｇ、収率１５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．０１−０．８７（ｍ、９Ｈ）、０．６９−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７９．２（Ｍ−１）。

実施例３４
Ｎ−（６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド）の合成

ステップ１：６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、シクロプロピルボロン酸を（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸に置き換えて、無色固体として化合物を得た（０．７９ｇ、収率７３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２４−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８０−３．７７（ｍ、５Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ、５Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．７４（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．３（Ｍ＋１）。

ステップ２：Ｎ−（６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例３（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、３０％の水酸化アンモニウム水溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０７ｇ、収率１１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２４−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．５１（ｍ、５Ｈ）、１．２３−１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．８１（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６．２（Ｍ＋１）。

実施例３５
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

ステップ１：３−ブロモ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ピリジンの調製

実施例１（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−アダマンタンメタノールをスピロ［５．５］ウンデカン−３−オール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）に置き換え、粗物質をヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、無色固体として表題化合物を得た（２．１９ｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２４．２、３２６．２（Ｍ＋１）。

ステップ２：３−ブロモ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ピリジン１−オキシドの調製

ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ピリジン（２．１９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ過安息香酸（２．１７ｇ、純度約７０％、８．７８ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬを３回）で洗浄した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に粉砕し、無色固体として表題化合物を得た（２．０５ｇ、８９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．３７（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．５９（ｍ、７Ｈ）、１．５０−１．２１（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０．２、３４２．２（Ｍ＋１）。

ステップ３：５−ブロモ−２−クロロ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ピリジンの調製
実施例２１（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシドを３−ブロモ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ピリジン１−オキシド（２．０５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．３２ｇ、収率６１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３３（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．４９−４．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．５０−１．２３（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５８．１、３６０．１（Ｍ＋１）。

ステップ４：６−ブロモ−７−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ４とステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．４０ｇ、２ステップで５５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６４．２、３６６．２（Ｍ＋１）。

ステップ５：６−シクロプロピル−７−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．２２ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２６．３（Ｍ＋１）。

ステップ６：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１３ｇ、収率７６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．４８−４．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．２６（ｍ、１１Ｈ）、１．０１−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４．２、４０６．２（Ｍ＋１）。

ステップ７：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製

実施例２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０３６ｇ、収率５１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．７２−４．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．２１（ｍ、１２Ｈ）、１．０１−０．９２（ｍ．２Ｈ）、０．９２−０．７８（ｍ、４Ｈ）、０．７１−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４３．３（Ｍ−１）。

実施例３６
Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１，１−ジフルオロメタンスルホンアミドの合成

無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の７（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（実施例３、ステップ１）（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ジフルオロメタンスルホニル（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に温め、５時間撹拌した。反応混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）、およびメタノール（２ｍＬ）を添加し、１６時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ２〜３に調整した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．０４１ｇ、収率９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．０５−１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、１２Ｈ）、０．９９−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．７４−０．６７（ｍ、２Ｈ）、｛ＮＨは観察されず｝；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５１．３（Ｍ−１）。

実施例３７
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド）の合成

ステップ１：（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メタノールの調製

テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．０８ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−トリフルオロメチルシクロペンタンカルボン酸（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。反応混合物に水（２．１ｍＬ）を０℃で滴下し、１０分間攪拌した。１５％の水酸化ナトリウム（２．１ｍＬ）をゆっくりと添加し、次に水（６．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で攪拌し、白色の懸濁液を形成した。反応混合物はジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、無色油状物として表題化合物を得た（３．９４ｇ、収率８５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ３．６１（ｓ、２Ｈ）、１．８９−１．５７（ｍ、９Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ −７３．０（ｓ、１Ｆ）。

ステップ２：３−ブロモ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メトキシ）ピリジン１−オキシドの調製

実施例１（ステップ１とステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−アダマンタンメタノールを１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メタノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（４．４０ｇ、２ステップで収率５５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０．１、３４２．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−メトキシ）ピリジンの調製

実施例２１（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシドを３−ブロモ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メトキシ）ピリジン１−オキシドに置き換え、粗物質をヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（２．２ｇ、収率４８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３３（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、２．０８−１．６７（ｍ、８Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ −７３．９（ｓ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５８．１、３６０．１（Ｍ＋１）。

ステップ４：６−ブロモ−７−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例６（ステップ４）および実施例２（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（１−トリフルオロメチル）シクロペンチル）−メトキシ）ピリジンに置き換えて、淡黄色固体として表題化合物を得た（０．５９ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７９．１、３８１．１（Ｍ＋１）。

ステップ５：６−シクロプロピル−７−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、淡褐色固体として表題化合物を得た（０．３６ｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１．３（Ｍ＋１）。

ステップ６：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド）の合成

実施例３６に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−シクロプロピル−７−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、塩化ジフルオロメタンスルホニルを塩化メタンスルホニルに置き換えて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（６４ｍｇ、収率１５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．６３（ｍ、９Ｈ）、０．９１−０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１７．３（Ｍ−１）。

実施例３８
Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドおよびＮ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例２、ステップ２）（０．１９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００９ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ、０．０３９ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（４．１ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍのシクロブチル亜鉛臭化物溶液を添加した。反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌し、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。ろ液を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。最初に溶出した化合物、Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド）のデータ、オフホワイトの固体として得た（０．０１８ｇ、収率１２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．７６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．５９（ｍ、１２Ｈ）、｛ＮＨは観察されず｝；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７５．３（Ｍ−Ｈ）。二番目に溶出した化合物、Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾロ［［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド）のデータ、ベージュ色の固体として得た（０．０１０ｇ、収率６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、３．６６−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ、７Ｈ）、１．８２−１．５６（ｍ、１２Ｈ）；｛ＮＨは観察されず｝；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２９．３（Ｍ−１）。

実施例３９
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド）の合成

ステップ１：メチル５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸塩の調製

メタノール（２００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸（５０．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（５０ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を周囲温度に温め、４時間還流した。周囲温度に冷却後、溶媒を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬを３回）、ブライン（５０ｍＬを３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空に置き、淡黄色の液体として表題化合物を得た（５０．２ｇ、収率９５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４９．５、２５１．４（Ｍ＋１）。

ステップ２：（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノールの調製

テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸（５０．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（６２．５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）中のメタノール（１０．１ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウムの４Ｍ溶液を０℃で添加した。反応溶液を周囲温度で４時間撹拌し、０℃でメタノール（２００ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬを３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、無色固体として表題化合物を得た（３５．２ｇ、収率７９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２２．１、２２４．２（Ｍ＋１）。

ステップ３：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジンの調製

無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（６．４９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｍＬ、７２．９ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（４．５ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を同温度で１．５時間攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と水（３：１比）の混合物で洗浄し（３００ｍＬを２回）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を無水酢酸エチルと無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１比、８０ｍＬ）の混合物に溶解し、その後、３，４−ジクロロフェノール（６．４３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８．０７ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１７時間攪拌し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水（３：１）の混合物で洗浄し（４００ｍＬを２回）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をメタノール（７０ｍＬ）中に粉砕し、無色固体として表題化合物を得た（９．０３ｇ、収率８４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．９、３６７．９、３６９．９（Ｍ＋１）。

ステップ４：５−ブロモ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−ヒドラジニルピリジンの調製

無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジン（２．０３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２１時間還流し、周囲温度に冷却し、激しく攪拌しながらゆっくりと水（２００ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを濾過し、固体を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無色固体として表題化合物を得た（１．８６ｇ、収率９３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６１．９、３６３．９、３６５．９（Ｍ＋１）。

ステップ５：６−ブロモ−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、淡褐色固体として表題化合物を得た（２．８４ｇ、収率７５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７２．０、３７４．０、３７６．０（Ｍ＋１）。

ステップ６：６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物に置き換えて、淡褐色の固体として表題化合物を得た（０．２８ｇ、収率５５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３４．１、３３６．１（Ｍ＋１）。

ステップ７：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．４８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）に置き換えて、黄色固体として表題化合物を得た（０．５８ｇ、収率９７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．７９−０．７４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１２．０、４１４．０、４１６．０（Ｍ＋１）。

ステップ８：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要な変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）−メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、粗物質をジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にジエチルエーテル中に粉砕して、無色固体として表題化合物を得た（０．０１６ｇ、収率７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８２（ｍ、６Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５１．２、４５３．２（Ｍ−１）。

実施例４０
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要な変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０２６ｇ、収率１２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２５．１、４２７．１（Ｍ−１）。

実施例４１
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−スルホンアミドの合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０３８ｇ、収率１３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．０６−１．８７（ｍ、３Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６６．２、４６８．２（Ｍ−１）。

実施例４２
Ｎ−（７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロ−メトキシ）フェノキシ）メチル）ピリジンの調製

実施例３９（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要な変更を行い、３，４−ジクロロフェノールを３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．１７ｇ、収率７７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１５．９、４１７．９、４１９．９（Ｍ＋１）。

ステップ２：５−ブロモ−４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−メチル）−２−ヒドラジニルピリジンの調製

実施例１（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要な変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）ピリジンに置き換えて、反応、無色固体として表題化合物を得た（１．０４ｇ、収率９１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．９（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１．９、４１３．９、４１５．８（Ｍ＋１）。

ステップ３：６−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、固体として表題化合物を得た（０．７２ｇ、収率６８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．９（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２２．０、４２４．０、４２６．０（Ｍ＋１）。

ステップ４：７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物に置き換えて、淡褐色の固体として表題化合物を得た（０．４３ｇ、収率６９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．９（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８４．１、３８６．１（Ｍ＋１）。

ステップ５：３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、黄色固体として表題化合物を得た（０．５５ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．７９−０．７４（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．８（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６１．９、４６３．９、４６５．９（Ｍ＋１）。

ステップ６：Ｎ−（７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０３２ｇ、収率１５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８２（ｍ、６Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．８（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０１．０、５０３．０（Ｍ−１）。

実施例４３
Ｎ−（７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．１６ｇ、収率４０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．８（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７５．０、４７７．０（Ｍ−１）。

実施例４４
Ｎ−（７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド）の合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０２６ｇ、収率１５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．０７−１．８８（ｍ、３Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６７（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．８（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１６．１、５１８．１（Ｍ−１）。

実施例４５
Ｎ−（７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）メチル）ピリジンの調製

実施例３９（ステップ３）に記載の手順に従い、重要な変更を行い、３，４−ジクロロフェノールを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．８９ｇ、収率８６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −６１．４（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９．９、４０１．９、４０３．９（Ｍ＋１）。

ステップ２：５−ブロモ−４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２ヒドラジニルピリジンの調製

実施例３９（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．６８ｇ、収率９１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −６１．４（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９６．０、３９８．０、３９９．９（Ｍ＋１）。

ステップ３：６−ブロモ−７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成

実施例１（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、淡褐色の固体として表題化合物を得た（１．３３ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０６．０、４０８．０、４０９．９（Ｍ＋１）。

ステップ４：７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）メチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物に置き換えて、黄色固体として表題化合物を得た（０．８２ｇ、収率６９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −６１．３（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．１、３７０．１（Ｍ＋１）。

ステップ５：３−ブロモ−７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、オレンジ色の固体として表題化合物を得た（０．９８ｇ、収率９８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．８０−０．７４（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −６１．３（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６．０、４４８．０、４５０．０（Ｍ＋１）。

ステップ６：Ｎ−（７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］１３５リアゾール［４，３−ａ］１３５リアゾール−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例１、ステップ８に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０３１ｇ、収率１１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −６１．３（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６１．０、４６３．０（Ｍ＋１）。

実施例４６
Ｎ−（７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．８４ｇ、収率２９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ・１３．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、２．６５−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．８２（ｍ、６Ｈ）、０．７１−０．６６（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −６１．３（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８５．２、４８７．２（Ｍ−１）。

実施例４７
Ｎ−（７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）ピリジンの調製

実施例３９（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、３，４−ジクロロフェノールを３−クロロ−５−メチルフェノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．３６ｇ、収率７８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．９７−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４６．０、３４８．０、３５０．０（Ｍ＋１）。

ステップ２：５−ブロモ−４−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−２−ヒドラジニルピリジンの調製

実施例３９（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．４８ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、６．８７−６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４２．０、３４４．０、３４６．０（Ｍ＋１）。

ステップ３：６−ブロモ７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−４−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、淡褐色の固体として表題化合物を得た（０．９５ｇ、収率７０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、６．９８−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５２．０、３５４．０、３５６．０（Ｍ＋１）。

ステップ４：７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物に置き換えて、黄色固体として表題化合物を得た（０．５８ｇ、収率７１％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．０１−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１４．８（Ｍ＋１）。

ステップ５：３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、オレンジ色の固体として表題化合物を得た（０．８９ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．０２−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．８０−０．７４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９２．０、３９４．０、３９６．０（Ｍ＋１）。

ステップ６：Ｎ−（７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例１、ステップ８に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−メチル−フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中に粉砕して、無色固体として表題化合物を得た（０．０３７ｇ、収率１３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ・１３．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０５．２、４０７．２（Ｍ−１）。

実施例４８
Ｎ−（７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０１４ｇ、収率５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、２．６９−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８２（ｍ、６Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３１．２、４３３．２（Ｍ−１）。

実施例４９
Ｎ−（７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドの合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドを１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．１０ｇ、収率４５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．２０−１．１７（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、４Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．８（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１５．２、５１７．２（Ｍ−１）。

実施例５０
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドの合成

ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジンの調製

実施例３９（ステップ３）に記載の手順に従い、重要ではない変更を行い、３，４−ジクロロフェノールを３，５−ジクロロフェノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（７．４０ｇ、収率６９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．２２；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．０、３６７．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：５−ブロモ−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−ヒドラジニルピリジン

実施例３９（ステップ４）に記載の手順に従い、重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（７．７２ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６２．１、３６４．０、３６６．０（Ｍ＋１）。

ステップ３：６−ブロモ−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、淡褐色の固体として表題化合物を得た（５．１０ｇ、収率６４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７１．９、３７３．９、３７５．９（Ｍ＋１）。

ステップ４：６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物に置き換えて、固体として表題化合物を得た（０．７６ｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３４．２（Ｍ＋１）。

ステップ５：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、固体として表題化合物を得た（０．６６ｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１２．１、４１４．１（Ｍ＋１）。

ステップ６：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドの合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドを１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０２５ｇ、収率９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５２−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．１８−１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．６４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６５．２、４６７．２（Ｍ−１）。

実施例５１
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換えて、白色固体として表題化合物を得た（０．０３ｇ、収率１０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２３（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．７３−０．６７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２７．０（Ｍ＋１）。

実施例５２
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド）の合成

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、白色固体として表題化合物を得た（０．０２ｇ、収率２０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １３．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．０３−０．８０（ｍ、６Ｈ）、０．７５−０．６６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５４．０（Ｍ＋１）。

実施例５３
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

ステップ１：３−ブロモ−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例１（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−アダマンタンメタノールを４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）−メタノールに置き換えて、黄色のゴムとして表題化合物を得た（６．８６ｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２０．０７（Ｍ＋１）。

ステップ２：３−ブロモ−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン１−オキシドの調製

実施例１（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジンを３−ブロモ−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色のゴムとして表題化合物を得た（５．６２ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３６．０、３３８．０（Ｍ＋１）。

ステップ３：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例１（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドを３−ブロモ−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン１−オキシドに置き換えて、固体として表題化合物を得た（０．７４ｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５４．０、３５６．０（Ｍ＋１）。

ステップ４：５−ブロモ−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−ヒドラジニルピリジンの調製

実施例１（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要な変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、黄色のゴムとして表題化合物を得た（０．６７ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０．１、３５２．０（Ｍ＋１）。

ステップ５：６−ブロモ７−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（０．２４ｇ、３４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６０．１、３６２．１（Ｍ＋１）。

ステップ６：６−シクロプロピル−７−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、黄色固体として、表題化合物を得た（０．０７４ｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２２．３（Ｍ＋１）。

ステップ７：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例１（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、黄色固体として表題化合物を得た（０．１１１ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４００．１、４０２．１（Ｍ＋１）。

ステップ８：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製

実施例１（ステップ８）に記載の手順に従い、重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０２０ｇ、１７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８１（ｍ、４Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４１．１（Ｍ＋１）。

実施例５４
Ｎ−（７−（シクロヘキシルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成
ステップ１：７−（シクロヘキシルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの合成

実施例３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（実施例６、ステップ５）に置き換えて、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（０．７６ｍｇ、収率４３％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．５９（ｍ、７Ｈ）、１．３５−１．０３（ｍ、５Ｈ）、０．９０−０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．６３−０．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８７．３（Ｍ＋１）。

ステップ２：Ｎ−（７−（シクロヘキシルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例３６に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを７−（シクロヘキシルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（０．０５５ｍｇ、収率２３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９３−１．５９（ｍ、７Ｈ）、１．３７−１．０２（ｍ、５Ｈ）、０．９３−０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６３．３（Ｍ−１）。

実施例５５
Ｎ−（６−ブロモ−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミドの合成

ジクロロメタン（３ｍＬ）中の６−ブロモ−７−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（５３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３４１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、次に塩化メタンスルホニル（０．０１３ｍＬ、０．１６３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物のＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の形成を示した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）で希釈し、ｒＨＰＬＣにより精製し、白色粉末として所望の生成物を得た（６．５ｍｇ、１０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ：４６６．９［Ｍ］^＋。

中間体６−ブロモ−７−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを以下のように調製した。

ステップ１：（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノールの調製

メタノール（２０ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ、１００質量％）中の５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−カルバルデヒド（Ａ、１００質量％）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．００当量、９．７５ｍｍｏｌ、１００質量％）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物のＬＣＭＳ分析は出発物質を示さず、所望の生成物の形成を示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液とに分配して、酢酸エチルで３回抽出した。１つに合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体として所望の生成物を得た。粗混合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。ｍ／ｚ：２２３．０［Ｍ−Ｈ］^＋。

ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジンの調製

０℃で、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリジル）メタノール（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、塩化メタンスルホニル（０．１９ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で希釈し、次に、３，４−ジクロロフェノール（４３９ｍｇ、２．６９７０ｍｍｏｌ、１．２０当量）および炭酸カリウム（６２１ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物のＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、シリカゲル（０→２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、白色固体として所望の生成物を得た（６５８ｍｇ、８０％）０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）．ｍ／ｚ：３６８．０［Ｍ−Ｈ］^＋。

ステップ３：５−ブロモ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−ヒドラジニルピリジンの調製

エタノール（８ｍＬ）とヒドラジン一水和物（８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ピリジン（１７５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物のＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の形成を示した。溶媒を部分的に除去し、残渣を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。１ＨＮＭＲは、所望の生成物と未反応の出発物質の混合物を示し、さらに精製することなく次のステップで使用した。ｍ／ｚ：２２３［Ｍ］^＋。

ステップ４：６−ブロモ７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−アミンの調製

２−プロパノール（５ｍＬ）中の［５−ブロモ−４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−２−ピリジル］ヒドラジン（２４５ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（０．２２ｍＬ、０．６７４ｍｍｏｌ、１．００当量）中の臭化シアン（３ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に３時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質と所望の生成物の混合物を示した。ジクロロメタン中の（３．３７ｍｍｏｌ、５当量）より多くの臭化シアン（３ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物のＬＣＭＳ分析は出発物質は示さず、所望の生成物への完全な転換を示した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（０→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、淡黄色の固体（５５ｍｇ、２１％）として所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）。ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ−Ｈ］^＋。

実施例５６
Ｎ−（７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

ステップ１：４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジンの調製

無水ジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）中の（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノール（８７．６ｇ、５２７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５９．４ｇ、５２９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、無水ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロピリジン（１０１．３ｇ、５２７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、氷冷水（２Ｌ）に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、水（２Ｌ）で洗浄し、ハウスバキューム下で乾燥させ、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（１５９ｇ、収率９４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．６５（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２２．１、３２４．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドの調製

ジクロロメタン（３２５ｍＬ）中の４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジン（５０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で１０分間にわたって、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２９．６ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を分けて添加した。得られた反応混合物を２時間攪拌し、さらにｍ−クロロペルオキシ安息香酸の一部（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１．５時間攪拌し続け、別のｍ−クロロペルオキシ安息香酸の一部（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。このとき、全ての出発物質が消費された。反応物を０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、無色の沈殿物を形成した。固体を濾過し、水（２Ｌ）で洗浄し、ハウスバキューム下で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た（４８．５ｇ、収率９４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．６４（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．１、３４０．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：４−（（１Ｓ，３Ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンの調製

オキシ塩化リン（２２５ｍＬ）中の４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシド（５０．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の黄色溶液を３時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、真空濃縮した。このステップを２回繰り返し、残りのオキシ塩化リンを除去した。残渣に０℃の水（約１Ｌ）を添加し、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約３００ｍＬ）を添加した。固体を濾過し、水（約１Ｌ）で洗浄し、ハウスバキューム下で乾燥させた。固体をトルエンから結晶化し、無色固体として表題化合物を得た（４６．２ｇ、収率８８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．６４（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５６．０、３５８．０（Ｍ＋１）。

ステップ４：４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンの調製

６つのマイクロ波バイアルに、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジン（３．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（４ｍＬ）をそれぞれ添加した。各反応バイアルに蓋をし、１６０℃で３時間マイクロ波で別々に加熱した。各反応バイアルを氷冷水（約１Ｌ）に注ぎ、０．５時間攪拌した。固体を濾過し、水（約１Ｌ）で洗浄し、ハウスバキューム下で乾燥させ、無色固体として表題化合物を得た（１９．５ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５４．１、３５２．１（Ｍ＋１）。

ステップ５：７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

オルトギ酸トリエチル（１００ｍＬ）中の４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（１９．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間還流した。反応混合物を０．５時間加熱すると透明な溶液になり、沈殿物を形成した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過した。残渣を冷たいジエチルエーテルで洗浄し、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（１６．８ｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６４．１、３６２．１（Ｍ＋１）。

ステップ６：７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の７−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２６．１ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３７．８、４３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１６．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および三リン酸カリウム（６１．２ｇ、２８８ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間脱気した。反応混合物を７時間還流し、熱いうちに、珪藻土のパッドに通して濾過し、熱いジオキサンで洗浄した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲル（１ｋｇ）のパッドに通して流し、酢酸エチル（約４Ｌ）で洗浄し、非極性の不純物を除去し、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出し、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（２４．４ｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２５．２、３２４．２（Ｍ＋１）。

ステップ７：７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２４．４ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）の透明な淡黄色の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１４．８ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で２．５時間撹拌し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬを３回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬを３回）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して乾固させた。残渣を酢酸エチルから結晶化し、淡黄色固体として表題化合物を得た（２３．２ｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２．１、４０４．１（Ｍ＋１）

ステップ８：Ｎ−（７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製

すべての固体が溶解するまで、トルエン（２１ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中のシクロプロパンスルホンアミド（１．５２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を含むフラスコを攪拌した。これに、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（４．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．４５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を周囲温度で５分間撹拌し、トランス−Ｎ、Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを５分間脱気し、窒素を充填した。

当該反応混合物に銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナートベンゼン錯体（０．７４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを５分間脱気した。反応フラスコに窒素を充填し、反応混合物をさらに１０分間、周囲温度で撹拌し続けた。反応混合物を、５時間還流し、周囲温度に冷却し、水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）およびトルエン（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０分間周囲温度で撹拌し、水層を分離した。有機層をトルエン（１００ｍＬ）および６％のエチレンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、溶液を周囲温度で０．５時間撹拌した。有機層をメタノール（２０ｍＬ）で希釈し、短いシリカカラムに通した。生成物をトルエン（３００ｍＬ）中の１０％メタノールで溶出した。濾液を沈殿するまで真空濃縮した。沈殿物を濾過し、無色固体として表題化合物を得た（３．９０ｇ、収率７８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．５５（ｍ、１２Ｈ）、１．０３−０．７８（ｍ、６Ｈ）、０．７１−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４３．２（Ｍ＋１）。

実施例５７
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

無水エタノール（６０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニル（実施例５６、ステップ４）（１．０４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化シアン（０．３３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、１５分間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却後、臭化シアンの別の一部（０．０６３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、０．５時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、無色固体として表題化合物を得た（１．１２ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７７．１、３７９．１（Ｍ＋１）。

ジクロロメタン（１３ｍＬ）中、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−アミン（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．０８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間攪拌し、１Ｍ塩酸でｐＨ６に酸性化し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン中０％〜５％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．０９ｇ、収率２９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．６１（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５５．１、４５７．１（Ｍ＋１）。

実施例５８
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

マイクロ波バイアルに、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（実施例５７、ステップ１）（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．５５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（０．９０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７ｍＬ）を充填した。反応混合物を、アルゴンで１０分間パージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で１６０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬを２回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（２％トリエチルアミンを含む）中の１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た（０．２４ｇ、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋１）。

実施例５７（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１３ｇ、収率２７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．３６−６．３３（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．９４−１．６４（ｍ、１３Ｈ）、１．０１−０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．５９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．３（Ｍ＋１）。

実施例５９
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−スルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、シクロプロパンスルホンアミドをピロリジン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１３ｇ、収率２７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．３４−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．１１−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．５７（ｍ、１２Ｈ）、１．３１−１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２７．１（Ｍ＋１）。

実施例６０
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、シクロプロピルボロン酸（１．５当量）をビニルボロン酸ピナコールエステルに置き換え、三リン酸カリウムを２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８．９ｍＬ）に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．４０、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１０．２（Ｍ＋１）。

ステップ２：７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

メタノール（６０ｍＬ）中の７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１．８０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を脱気し、１気圧の水素ガスを充填した。反応混合物を３時間撹拌し、ＨＰＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。溶液を濾過し、真空濃縮し、７−（−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１．０ｇ、収率５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１２．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．３０ｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９０．１、３９２．１（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．００１ｇ、収率１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．６３−２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．５９（ｍ、１２Ｈ）、１．２８−１．１５（ｍ、５Ｈ）、０．９８−０．８９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋１）。

実施例６１
Ｎ−（６−ブロモ−７−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド）の合成

実施例５６（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールをシクロヘキシルメタノールに置き換え、３−ブロモ−４−クロロピリジンを３−ブロモ−４−フルオロピリジンに置き換えて、油状物として表題化合物を得た（０．７７ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３６−８．２７（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．３８−０．８１（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７０．０、２７２．０（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジンを３−ブロモ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（３．４９ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５３−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３−１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．３７−０．９７（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８６．０、２８８．０（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドを３−ブロモ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン１−オキシドに置き換えて、油状物として表題化合物を得た（２．６０ｇ、収率７０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．６４（ｍ、６Ｈ）、１．３８−０．９９（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０４．０、３０６．０（Ｍ＋１）。

マイクロ波バイアルに、５−ブロモ−２−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン（２．６０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（８．３ｍＬ、１７０．８ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封した。得られた混合物をマイクロ波反応器中で１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬを２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、無色固体として表題化合物を得た（１．７４ｇ、収率６８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．５５（ｍ、６Ｈ）、１．３０−０．９３（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３００．１、３０２．１（Ｍ＋１）。

実施例５７（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジンに置き換えて、淡褐色の固体として表題化合物を得た（２．０４ｇ、収率７７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４１（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．２９−０．９１（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２５．１、３２７．１（Ｍ＋１）。

ステップ６：Ｎ−（６−ブロモ−７−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例５７（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−アミンに置き換えて、固体として表題化合物を得た（０．０１６ｇ、収率３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １１．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．４０−１．０１（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０３．０、４０５．０（Ｍ＋１）。

実施例６２
Ｎ−（７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−６−ビニル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ１）の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールを（１−メチルシクロヘキシル）メタノールに置き換えて、無色油状物として表題化合物を得た（８．０７ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、１．５４−１．１７（ｍ、１０Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８４．２、２８６．２（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジンを３−ブロモ−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（６．１５ｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３００．０、３０２．０（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドを３−ブロモ−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン１−オキシドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（５．８６ｇ、収率６５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．２９（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、１．５７−１．２６（ｍ、１０Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１８．０、３２０．０、３２２．０（Ｍ＋１）。

実施例６１（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−シクロヘキシルメトキシ）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（２．６７ｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１４．１、３１６．１（Ｍ＋１）。

ステップ５：６−ブロモ−７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例５７（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−２−ヒドラジニル−４−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（２．０７ｇ、収率６２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３９（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、１．５３−１．１７（ｍ、１０Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３９．１、３４１．１（Ｍ＋１）。

実施例５７（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．１７ｇ、収率３９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １１．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、１．５９−１．２２（ｍ、１０Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．０、４１９．０（Ｍ＋１）。

ステップ７：Ｎ−（７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−６−ビニル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

無水トルエン（１２ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（０．３０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の脱気した混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を窒素下で２時間還流した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をヘキサン中に粉砕した。残渣をさらに、逆相ＨＰＬＣにより精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．０３５ｇ、収率２４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．３４（ｍ、１０Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６３
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの合成

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、シクロプロピルボロン酸を２−イソプロペニルボロン酸、ピナコールエステルに置き換えて、黄色がかった固体として表題化合物を得た（０．３５ｇ、収率７８％）。ｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋１）。

ステップ２：Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例５７（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０５０ｇ、収率２８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．５３（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．２（Ｍ＋１）。

実施例６４
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミドの合成

無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（実施例５６、ステップ４）（０．５６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で窒素下でクロロスルホニルイソシアネートで処理した（０．１５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、モルホリン（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬを２回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．０２０ｇ、収率２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．５６（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２６．１、５２８．１（Ｍ＋１）。

実施例６５
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

マイクロ波バイアル中、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（実施例５７、ステップ１）（０．６８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．５５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．６ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気した。当該反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波管を密封し、１３０℃で５０分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、珪藻土のパッドに通して濾過し、真空濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）で溶解し、０℃で冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６．０ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．３９ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ塩酸（７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬを２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空濃縮して乾固させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．１５ｇ、収率１７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４．２（Ｍ＋１）。

実施例６６
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

窒素下で１０％のパラジウム炭（５０％湿潤粉末、０．３５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むフラスコを、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（実施例６３、ステップ１）（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の脱気した溶液で処理した。水素ガスを混合物に通して１分間泡立て、反応物を水素ガス下、１気圧で１．５時間撹拌した。反応混合物を窒素で脱気し、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、油状物として表題化合物を得た（０．３５ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１．３（Ｍ＋１）。

ステップ２：Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例５７（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０３５ｇ、収率８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８４−１．６１（ｍ、１３Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）（注記：Ｎ−Ｈは観察されず）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋１）。

実施例６７
Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例５８（ステップ１）に記載された手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、シクロプロピルボロン酸を２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロランに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．５４ｇ、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．３（Ｍ＋１）。

実施例５７（ステップ２）に記載された手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０２０ｇ、収率５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．６９（ｓ、１Ｈ）、６．５８−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．８２−１．５８（ｍ、１２Ｈ）（注記：Ｎ−Ｈは観察されず）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４３．２（Ｍ＋１）。

実施例６８
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ１）に記載の方法に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン１−イルメタノールを（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メタノールに置き換え、粗物をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物として表題化合物を得た（５．５２ｇ、収率５５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．９１−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．０７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．１、３４０．１（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジンを、３−ブロモ−４−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（５．７８ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３５−８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．９２−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．０８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５４．０、３５６．０（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ３）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドを、３−ブロモ−４−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジン１−オキシドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た。（２．３４ｇ、収率６３％）^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３１（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．０９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７２．０、３７４．０、３７６．０（Ｍ＋１）。

実施例６１（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．８３ｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．１、３７０．１（Ｍ＋１）。

実施例５７（ステップ１）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−２−ヒドラジニル−４−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．５１ｇ、収率７７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．７９（ｍ、５Ｈ）、１．３７−１．０７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９３．１、３９５．１（Ｍ＋１）。

実施例５８（ステップ１）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．５７ｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５５．２（Ｍ＋１）。

ステップ７：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例５７（ステップ２）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−シクロプロピル−７−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．２０ｇ、収率２９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．６３−１．０９（ｍ、４Ｈ）、０．９１−０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．５８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３３．１９（Ｍ＋１）。

実施例６９
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例５８（ステップ１）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０８８ｇ、収率２４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０１．２（Ｍ＋１）。

実施例５７（ステップ１）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−シクロプロピル−７−（（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．００８ｇ、収率８％）。ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．３５（ｍ、１０Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．９７−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．６５−０．５７（ｍ、２Ｈ）（注記：Ｎ−Ｈスルホンアミドのピークは観察されず）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７９．２（Ｍ＋１）。

実施例７０
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロアゼチジン−１−スルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドを３−フルオロアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．００２ｇ、収率１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．７０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、５．３４−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．２０−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．６４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．８４−１．５２（ｍ、１２Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋１）。

実施例７１
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド）の合成

実施例５６（ステップ１）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールをベンジルアルコールに置き換え、３−ブロモ−４−クロロピリジンを５−ブロモ−２，４−ジクロロピリジンに置き換えて、無色固体（として表題化合物を得た９．３１ｇ、収率７８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４９−４．３８（ｍ、５Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９８．１、３００．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンの調製

実施例５６（ステップ４）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（２．１ｇ、収率５３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．４９−４．３６（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９６．１、２９４．１（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ５）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、固体として表題化合物を得た（４．２６ｇ、収率６６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０６．０、３０４．０（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ６）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジンを７−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．６４ｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６６．５（Ｍ＋１）。

メタノール（１００ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．６４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを窒素で流し、１気圧で水素のバルーンを用いて充填した。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。珪藻土のパッドに通して固体を濾過し、ろ液を真空濃縮して乾固させた。残渣をアセトニトリルから結晶化し、無色固体として表題化合物を得た（０．４０ｇ、収率９５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、１Ｈ）、０．８９−０．７９（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．４７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７６．３（Ｍ＋１）。

ステップ６：６−シクロプロピル−７−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のスピロ［２．５］オクタン−６−イルメチルメタンスルホン酸（０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−オール（０．１２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０９５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２０ｍＬを２回）で抽出した。溶媒を真空濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル、次に、ジクロロメタン中のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．１７ｇ、収率８３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４−１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．３７−１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．８３（ｍ、４Ｈ）、０．６２−０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．２８−０．１１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９８．２（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ７）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１２ｇ、収率５６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．３９−１．１１（ｍ、３Ｈ）、１．００−０．８１（ｍ、４Ｈ）、０．６６−０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．３０−０．０５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７８．１、３７６．１（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ８）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０１５ｇ、収率１１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．４３−１．１８（ｍ、５Ｈ）、１．１１−０．８７（ｍ、７Ｈ）、０．７６−０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．３５−０．１４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．２（Ｍ＋１）。

実施例７２
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エタンスルホンアミドの合成

実施例５７（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、塩化メタンスルホニルを塩化エタンスルホニルに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０７６ｇ、収率２０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．９４−１．６５（ｍ、１３Ｈ）、１．４４−１．３４（ｍ、３Ｈ）、１．００−０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．５９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１．２（Ｍ＋１）。

実施例７３
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ’−メチル硫酸ジアミド）の合成

実施例５７（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、塩化メタンスルホニルを塩化メチルスルファモイルに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０４６ｇ、収率１２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．３０−５．２７（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．９３−１．６３（ｍ、１２Ｈ）、１．０１−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．５９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２．２（Ｍ＋１）。

実施例７４
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、シクロプロパンスルホンアミドを１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０４２ｇ、収率１９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ、１２Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．２６−１．１７（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．７４−０．６２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５７．３（Ｍ＋１）。

実施例７５
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロブタンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、シクロプロパンスルホンアミドを塩化シクロブタンスルホニルに置き換えて（ＰＣＴ国際出願、２００８１１２８５１）、無色固体として表題化合物を得た（０．０３３ｇ、収率１２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、３．９１−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．３５−２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．５４（ｍ、１２Ｈ）、０．９２−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．５７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５７．３（Ｍ＋１）。

実施例７６
Ｎ−（７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：４−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドの調製

実施例５６（ステップ１とステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールを２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エタノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（４．７３ｇ、２ステップで収率４６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−１．５２（ｍ、１７Ｈ）。

ステップ２：４−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンの調製

４−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモピリジン−１−オキシド（４．７３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（２００ｍＬ、２．１５ｍｏｌ）にゆっくりと溶解し、反応混合物を４．５時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、さらに１６時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬを２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として表題化合物を得た（３．１５ｇ、収率６３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．５９（ｍ、１５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７０．２、３７２．２（Ｍ＋１）。

ステップ３：７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ４とステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを４−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．７８ｇ、２ステップで収率２５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６０（ｍ、１５Ｈ）。

ステップ４：７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５８（ステップ１）必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａピリジン−３−アミンを７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．４０ｇ、収率５７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ、１５Ｈ）、０．９９−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．５８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．３（Ｍ＋１）。

ステップ５：７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．５０ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ、１５Ｈ）、１．０２−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１６．１、４１８．２（Ｍ＋１）。

ステップ６：Ｎ−（７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

マイクロ波バイアルに７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．０６３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および無水トルエン（５ｍＬ）を充填した。懸濁液を５分間アルゴンで脱気し、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナートベンゼン複合体（０．０４９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、１１０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を、５％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．１１ｇ、収率５０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、１４Ｈ）、０．９０−０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１．２（Ｍ＋１）。

実施例７７
Ｎ−（７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例０２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１１ｇ、収率４７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、１４Ｈ）、０．９９−０．７９（ｍ、６Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５７．２（Ｍ＋１）。

実施例７８
Ｎ−（７−（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イルオキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：４−（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンの調製

実施例５６（ステップ１〜ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールをアダマンタン−２−オールに置き換え、粗物質をヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（３．２５ｇ、３ステップで収率５３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３４（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．５９−４．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．６０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４２．２、３４４．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：７−（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イルオキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ４とステップ５）および実施例５８（ステップ１）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを４−（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イルオキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンに置き換え、粗物質をジクロロメタン中０〜３０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．７６ｇ、収率５５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．６１−４．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．０２−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．６７−０．６１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１０．３（Ｍ＋１）。

ステップ３：７−（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イルオキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イルオキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、粗物質をヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．６７ｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８８．２、３９０．２（Ｍ＋１）。

ステップ４：Ｎ−（７−（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イルオキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例０２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イルオキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１９ｇ、収率５２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．８１−４．７７（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ、７Ｈ）、１．７５−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０３．３（Ｍ＋１）。

実施例７９
Ｎ−（７−アダマンタン−２−イルオキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例０２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−２−イルオキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０５６ｇ、収率２９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．８０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０９−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８４（ｍ、７Ｈ）、１．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．５９−１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．８０（ｍ、６Ｈ）、０．７１−０．６６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２９．３（Ｍ＋１）。

実施例８０
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：３ブロモ−４−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシドの調製

実施例５６（ステップ１とステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールをオクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メタノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（６．４８ｇ、（２ステップで収率６４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．１４（ｍ、５Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ、７Ｈ）、１．５４−１．４７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．１、３４０．２（Ｍ＋１）。

ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例０２１（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドを３−ブロモ−４−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシド（６．４７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）に置き換えて、固体として表題化合物を得た（４．０３ｇ、収率５９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、３．９２−３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．０９（ｍ、６Ｈ）、１．６９−１．４３（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．１、３４０．２（Ｍ＋１）。

ステップ３：６−ブロモ−７−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ４とステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．０９ｇ、収率２７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６２．２、３６４．２（Ｍ＋１）。

ステップ４：６−シクロプロピル−７−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを、６−ブロモ−７−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．３５ｇ、収率３９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２４．３（Ｍ＋１）。

ステップ５：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．４１ｇ、収率９４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９１−３．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．１３（ｍ、５Ｈ）、２．０４−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ、９Ｈ）、１．０３−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２．２、４０４．２（Ｍ＋１）。

実施例０２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを、３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０２１ｇ、収率１２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．９４−３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．３７（ｍ、９Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．３（Ｍ＋１）。

実施例８１
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例０２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０７１ｇ、収率３８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．９６−３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．３０（ｍ、１０Ｈ）、１．１１−１．０１（ｍ、１Ｈ）、１．００−０．７９（ｍ、７Ｈ）、０．７４−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４３．３（Ｍ＋１）。

実施例８２
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−スルホンアミドの合成

実施例７６（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（（２ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として、表題化合物を得た（０．００５ｇ、収率５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．９８−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．２３−１．９８（ｍ、６Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．３８（ｍ、１１Ｈ）、０．８９−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．７３−０．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５６．４（Ｍ＋１）。

実施例８３
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ１とステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールを（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メタノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（９．３３ｇ、収率７７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．７３（ｍ、５Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）。

ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］−ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例０２１（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドを３−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（６．６８ｇ、収率６８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、３．９１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４４．１、３４６．１（Ｍ＋１）。

３つのマイクロ波バイアルに、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］−ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジン（１．０７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、無水１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（６．００ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した。各反応バイアルに蓋をし、マイクロ波で１６０℃で１時間加熱した。各反応のバイアルを、水（１００ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（１．２５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と共に、周囲温度で７２時間攪拌した。溶媒を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に粉砕し、無色固体として表題化合物を得た（２．１７ｇ、２ステップで収率６２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．１、３６７．１（Ｍ＋１）。

ステップ４：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例５８（ステップ１とステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを、６−ブロモ−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０２０ｇ、２ステップで収率６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、３．９８−３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．６７（ｍ、７Ｈ）、１．５５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、０．９１−０．８４（ｍ、５Ｈ）、０．６７−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋１）。

実施例８４
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ４とステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジンに置き換え、オルトギ酸トリエチルをギ酸に置き換え、マイクロ波反応器中で１８０℃で１１分間加熱して、無色固体として表題化合物を得た（０．８７ｇ、２ステップにわたって収率２４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、３．９４−３．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ、６Ｈ）、１．５２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０．１、３５２．１（Ｍ＋１）。

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを、６−ブロモ−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．４４ｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１２．３（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを、６シクロプロピル７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．４０ｇを収率７２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．９３−３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．０３−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９０．１、３９２．２（Ｍ＋１）。

ステップ４：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］−ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製

実施例０２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを、３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１０ｇ、収率７２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．６９（ｍ、８Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、０．９９−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．９０−０．８１（ｍ、６Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１．３（Ｍ＋１）。

実施例８５
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−スルホンアミドの合成

実施例０２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを、３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０４ｇ、収率１４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．９７−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．１５−１．６６（ｍ、１０Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、０．８７−０．８３（ｍ、５Ｈ）、０．７３−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６．３（Ｍ＋１）。

実施例８６
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ１とステップ２）に記載の手順に従って、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールを、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（８．２７ｇ、２ステップで収率６７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．０７（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２６．２、３２８．１（Ｍ＋１）。

実施例０２１（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドを３−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）ピリジン１−オキシドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（５．７４ｇ、収率６６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、４．４３−４．３８（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｓ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４４．１、３４６．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：６−ブロモ−７−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例０２８（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．０５ｇ、２ステップで収率３５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．１、３６７．１（Ｍ＋１）。

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ７−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．５７ｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２７．２（Ｍ＋１）。

ステップ５：Ｎ−（６−シクロプロピル７−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例５８（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを、６−シクロプロピル−７−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、固体として表題化合物を得た（０．１１ｇ、収率１６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．５２−４．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．４１−１．１３（ｍ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．９０−０．８６（ｍ、５Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋１）。

実施例８７
Ｎ−（６−ブロモ−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールを（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メタノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１５．１ｇ、収率９３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．４１−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１６−０．８８（ｍ、８Ｈ）。

ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−４−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンの調製
実施例５６（ステップ２とステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを、３−ブロモ−４−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（６．２１ｇ、収率５９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．４２−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１８−０．９０（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１８．１、３２０．１、３２２．１（Ｍ＋１）。

実施例０２８（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．１９ｇ、２ステップで収率４０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．１９−０．８７（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３９．０、３４１．１（Ｍ＋１）。

実施例５８（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、３０％水酸化アンモニウム水溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０７ｇ、収率６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．３６−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．１８−０．８７（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．０、４１９．０（Ｍ＋１）。

実施例８８
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを、６−ブロモ−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（実施例０３２、ステップ３）に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．０１ｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０１．３（Ｍ＋１）。

実施例５８（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−シクロプロピル−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、３０％の水酸化アンモニウム水溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０４ｇ、収率１５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．０１−０．８７（ｍ、９Ｈ）、０．６９−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７９．２（Ｍ−１）。

実施例８９
Ｎ−（６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド）の合成

ステップ１：６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、シクロプロピルボロン酸を（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．７９ｇ、収率７３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２４−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８０−３．７７（ｍ、５Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ、５Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．７４（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．３（Ｍ＋１）。

ステップ２：Ｎ−（６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド）の調製

実施例５８（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを、６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、３０％水酸化アンモニウム水溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０７ｇ、収率１１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２４−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．５１（ｍ、５Ｈ）、１．２３−１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．８１（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６．２（Ｍ＋１）。

実施例９０
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ１）に記載の方法に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールをスピロ［５．５］ウンデカン−３−オール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）に置き換え、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して粗物質を精製して、無色固体として表題化合物を得た（２．１９ｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２４．２、３２６．２（Ｍ＋１）。

ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ピリジン（２．１９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（２．１７ｇ、約７０％の純度、８．７８ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬを３回）で洗浄した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に粉砕し、無色固体として表題化合物を得た（２．０５ｇ、８９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．３７（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．５９（ｍ、７Ｈ）、１．５０−１．２１（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０．２、３４２．２（Ｍ＋１）。

ステップ３：５−ブロモ−２−クロロ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ピリジンの調製

実施例０２１（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドを、３−ブロモ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ピリジン１−オキシド（２．０５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．３２ｇ、収率６１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３３（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．４９−４．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．５０−１．２３（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５８．１、３６０．１（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ４とステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．４０ｇ、２ステップで５５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６４．２、３６６．２（Ｍ＋１）。

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．２２ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２６．３（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１３ｇ、収率７６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．４８−４．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．２６（ｍ、１１Ｈ）、１．０１−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４．２、４０６．２（Ｍ＋１）。

ステップ７：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製

実施例０２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０３６ｇ、収率５１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．７２−４．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．２１（ｍ、１２Ｈ）、１．０１−０．９２（ｍ．２Ｈ）、０．９２−０．７８（ｍ、４Ｈ）、０．７１−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４３．３（Ｍ−１）。

実施例９１
Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１，１−ジフルオロメタンスルホンアミドの合成

無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（実施例５８、ステップ１）（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ジフルオロメタンスルホニル（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に温め、５時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）、およびメタノール（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ２〜３に調整した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．０４１ｇ、収率９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．０５−１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、１２Ｈ）、０．９９−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．７４−０．６７（ｍ、２Ｈ）、｛ＮＨは観察されず｝；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５１．３（Ｍ−１）。

実施例９２
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．０８ｇ、５４．９モル）の懸濁液に、１−トリフルオロメチルシクロペンタンカルボン酸（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。反応混合物に水（２．１ｍＬ）を０℃で滴下し、１０分間攪拌した。１５％の水酸化ナトリウム（２．１ｍＬ）をゆっくりと添加し、次に水（６．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で攪拌し、無色の懸濁液を形成した。反応混合物はジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、無色油として表題化合物を得た（３．９４ｇ、収率８５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ３．６１（ｓ、２Ｈ）、１．８９−１．５７（ｍ、９Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ −７３．０（ｓ、１Ｆ）。

実施例５６（ステップ１とステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールを１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メタノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（４．４０ｇ、２ステップで収率５５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０．１、３４２．１（Ｍ＋１）。

実施例０２１（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドを３−ブロモ−４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メトキシ）ピリジン１−オキシドに置き換え、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、無色固体として表題化合物を得た（２．２ｇ、収率４８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３３（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、２．０８−１．６７（ｍ、８Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ −７３．９（ｓ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５８．１、３６０．１（Ｍ＋１）。

実施例６１（ステップ４）および実施例５７（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−シクロヘキシルメトキシ）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（１−トリフルオロメチル）シクロペンチル）−メトキシ）ピリジンに置き換えて、淡黄色固体として表題化合物を得て（０．５９ｇ、定量的収率）、さらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７９．１、３８１．１（Ｍ＋１）。

実施例５８（ステップ１）の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、淡褐色の固体として表題化合物を得た（０．３６ｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１．３（Ｍ＋１）。

ステップ６：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例０３６に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−シクロプロピル−７−（（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換え、塩化ジフルオロメタンスルホニルを塩化メタンスルホニルに置き換えて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（６４ｍｇ、収率１５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．６３（ｍ、９Ｈ）、０．９１−０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４１７．３（Ｍ−１）。

実施例９３
Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドおよびＮ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例５７、ステップ２）（０．１９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００９ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ、０．０３９ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（４．１ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）中シクロブチル亜鉛臭化物の０．５Ｍ溶液を添加した。反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌し、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。ろ液を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。最初に溶出した化合物、オフホワイトの固体として得られた（０．０１８ｇ、収率１２％）、Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド）のデータ。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．７６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．５９（ｍ、１２Ｈ）、｛ＮＨは観察せず｝；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３７５．３（Ｍ−Ｈ）。２番目に溶出した化合物、ベージュ色の固体として得られた（０．０１０ｇ、収率６％）、Ｎ−（７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドのデータ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、３．６６−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ、７Ｈ）、１．８２−１．５６（ｍ、１２Ｈ）；｛ＮＨは観察されず｝；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２９．３（Ｍ−１）。

実施例９４
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド）の合成

メタノール（２００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸（５０．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（５０ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を周囲温度に温め、４時間還流した。周囲温度に冷却後、溶媒を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬを３回）、ブライン（５０ｍＬを３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、淡黄色の固体として表題化合物を得た（５０．２ｇ、収率９５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４９．５、２５１．４（Ｍ＋１）。

テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸（５０．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（６２．５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）中のメタノール（１０．１ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウムの４Ｍ溶液を０℃で添加した。反応溶液を周囲温度で４時間撹拌し、０℃でメタノール（２００ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬを３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、無色固体として表題化合物を得た（３５．２ｇ、収率７９％）。ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２２．１、２２４．２（Ｍ＋１）。

無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（６．４９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｍＬ、７２．９ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（４．５ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を同温度で１．５時間攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と水（３：１比）の混合物で洗浄し（３００ｍＬを２回）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を無水酢酸エチルおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１比、８０ｍＬ）の混合物に溶解し、３，４−ジクロロフェノール（６．４３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８．０７ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１７時間攪拌し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和炭酸水素アンモニウム水溶液と水（３：１比）の混合物で洗浄し（４００ｍＬを２回）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をメタノール（７０ｍＬ）中に粉砕し、無色固体として表題化合物を得た（９．０３ｇ、収率８４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．９、３６７．９、３６９．９（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、淡褐色固体として表題化合物を得た（２．８４ｇ、収率７５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７２．０、３７４．０、３７６．０（Ｍ＋１）。

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジンに置き換え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）二塩化物に置き換えて、淡褐色の固体として表題化合物を得た（０．２８ｇ、収率５５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３４．１、３３６．１（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．４８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）に置き換えて、黄色固体として表題化合物を得た（０．５８ｇ、収率９７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．７９−０．７４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１２．０、４１４．０、４１６．０（Ｍ＋１）。

ステップ８：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド）の合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、粗物質をジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にジエチルエーテル中に粉砕し、無色固体として表題化合物を得た（０．０１６ｇ、収率７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８２（ｍ、６Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４５１．２、４５３．２（Ｍ−１）。

実施例９５
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０２６ｇ、収率１２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４２５．１、４２７．１（Ｍ−１）。

実施例９６
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−スルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０３８ｇ、収率１３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．０６−１．８７（ｍ、３Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６６．２、４６８．２（Ｍ−１）。

実施例９７
Ｎ−（７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）メチル）ピリジンの調製

実施例３９（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、３，４−ジクロロフェノールを３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．１７ｇ、収率７７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１５．９、４１７．９、４１９．９（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．０４ｇ、収率９１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−５６．９（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１．９、４１３．９、４１５．８（Ｍ＋１）。

ステップ３：６−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、固体として表題化合物を得た（０．７２ｇ、収率６８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．９（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２２．０、４２４．０、４２６．０（Ｍ＋１）。

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物に置き換えて、淡褐色の固体として表題化合物を得た（０．４３ｇ、収率６９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．９（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８４．１、３８６．１（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、黄色固体として表題化合物を得た（０．５５ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．７９−０．７４（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．８（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６１．９、４６３．９、４６５．９（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０３２ｇ、収率１５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８２（ｍ、６Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．８（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０１．０、５０３．０（Ｍ−１）。

実施例９８
Ｎ−（７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．１６ｇ、収率４０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．８（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７５．０、４７７．０（Ｍ−１）。

実施例９９
Ｎ−（７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−スルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０２６ｇ、収率１５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．０７−１．８８（ｍ、３Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６７（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．８（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１６．１、５１８．１（Ｍ−１）。

実施例１００
Ｎ−（７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例３９（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、３，４−ジクロロフェノールを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．８９ｇ、収率８６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −６１．４（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９．９、４０１．９、４０３．９（Ｍ＋１）。

実施例０３９（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．６８ｇ、収率９１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −６１．４（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９６．０、３９８．０、３９９．９（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、淡褐色の固体として表題化合物を得た（１．３３ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０６．０、４０８．０、４０９．９（Ｍ＋１）。

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物に置き換えて、黄色固体として表題化合物を得た（０．８２ｇ、収率６９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −６１．３（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．１、３７０．１（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、オレンジ色固体として表題化合物を得た（０．９８ｇ、収率９８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．８０−０．７４（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −６１．３（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６．０、４４８．０、４５０．０（Ｍ＋１）。

ステップ６：Ｎ−（７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］２１６リアゾール［４，３−ａ］２１６リアゾール−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０３１ｇ、収率１１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −６１．３（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６１．０、４６３．０（Ｍ＋１）。

実施例１０１
Ｎ−（７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．８４ｇ、収率２９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、２．６５−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．８２（ｍ、６Ｈ）、０．７１−０．６６（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −６１．３（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８５．２、４８７．２（Ｍ−１）。

実施例１０２
Ｎ−（７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例０３９（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、３，４−ジクロロフェノールを３−クロロ−５−メチルフェノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．３６ｇ、収率７８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．９７−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４６．０、３４８．０、３５０．０（Ｍ＋１）。

実施例０３９（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（１．４８ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、６．８７−６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４２．０、３４４．０、３４６．０（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−４−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、淡褐色固体として表題化合物を得た（０．９５ｇ、収率７０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、６．９８−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５２．０、３５４．０、３５６．０（Ｍ＋１）。

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物に置き換えて、黄色固体として表題化合物を得た（０．５８ｇ、収率７１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．０１−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１４．８（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、オレンジ色固体として表題化合物を得た（０．８９ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．０２−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．８０−０．７４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９２．０、３９４．０、３９６．０（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中に粉砕し、無色固体として表題化合物を得た（０．０３７ｇ、収率１３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０５．２、４０７．２（Ｍ−１）。

実施例１０３
Ｎ−（７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０１４ｇ、収率５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、２．６９−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８２（ｍ、６Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３１．２、４３３．２（Ｍ−１）。

実施例１０４
Ｎ−（７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドを１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．１０ｇ、収率４５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．２０−１．１７（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、４Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −５６．８（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１５．２、５１７．２（Ｍ−１）。

実施例１０５
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドの合成

実施例０３９（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、３，４−ジクロロフェノールを３，５−ジクロロフェノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（７．４０ｇ、収率６９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．２２；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．０、３６７．１（Ｍ＋１）。

実施例０３９（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（７．７２ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６２．１、３６４．０、３６６．０（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、淡褐色固体として表題化合物を得た（５．１０ｇ、収率６４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７１．９、３７３．９、３７５．９（Ｍ＋１）。

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物に置き換えて、固体として表題化合物を得（０．７６ｇ、収率６５％）た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３４．２（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、固体として表題化合物を得た（０．６６ｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１２．１、４１４．１（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドを１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０２５ｇ、収率９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５２−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．１８−１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．６４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４６５．２、４６７．２（Ｍ−１）。

実施例１０６
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０３ｇ、収率１０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２３（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．７３−０．６７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２７．０（Ｍ＋１）。

実施例１０７
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド）の合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０２ｇ、収率２０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １３．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．０３−０．８０（ｍ、６Ｈ）、０．７５−０．６６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５４．０（Ｍ＋１）。

実施例１０８
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ１）の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールを４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メタノールに置き換えて、黄色ゴムとして表題化合物を得た（６．８６ｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジンを３−ブロモ−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色ゴムとして表題化合物を得た（５．６２ｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３６．０、３３８．０（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモピリジン１−オキシドを３−ブロモ−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン１−オキシドに置き換えて、固体として表題化合物を得た（０．７４ｇ、収率３５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５４．０、３５６．０（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、黄色ゴムとして表題化合物を得た（０．６７ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０．１、３５２．０（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−４−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（０．２４ｇ、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６０．１、３６２．１（Ｍ＋１）。

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（４，４−ジフルオロ−１−メチル−シクロヘキシル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、黄色固体として表題化合物を得た（０．０７４ｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２２．３（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、黄色固体として表題化合物を得た（０．１１ｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４００．１、４０２．１（Ｍ＋１）。

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０２ｇ、収率１７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８１（ｍ、４Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４１．１（Ｍ＋１）。

実施例１０９
Ｎ−（７−（シクロヘキシルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：７−（シクロヘキシルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンの調製

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（シクロヘキシルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−アミン（実施例６１、ステップ５）に置き換えて、ベージュ色の固体（０．７６ｇ、収率４３％）として表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．５９（ｍ、７Ｈ）、１．３５−１．０３（ｍ、５Ｈ）、０．９０−０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．６３−０．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８７．３（Ｍ＋１）。

ステップ２：Ｎ−（７−（シクロヘキシルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例０３６に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを７−（シクロヘキシルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンに置き換えて、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（０．０５５ｇ、収率２３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９３−１．５９（ｍ、７Ｈ）、１．３７−１．０２（ｍ、５Ｈ）、０．９３−０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６３．３（Ｍ−１）。

実施例１１０
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成

無水テトラヒドロフラン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ヘキサン（３７．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を添加した。溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、１５分間、０℃に温め、−７８℃に冷却した。この溶液に、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチル（８．７４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。溶液を−７８℃で０．５時間撹拌し、３０分間０℃に温め、−７８℃に冷却した。これに無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のヨードメタン（３．７ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を周囲温度に１８時間かけて温め、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液と水の３：１の混合物で洗浄し（４００ｍＬを２回）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、淡褐色油状物として表題化合物を得た（８．２１ｇ、収率８９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．２９−７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．６６−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６２．５（Ｍ＋１）。

ステップ２：（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）メタノールの合成

ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（３．５７ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチル（８．２１ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を０℃で２０分かけて滴下した。２．５時間後、反応物を水（３．６ｍＬ）をゆっくりと添加することによってクエンチし、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を、珪藻土のパッドに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空濃縮し、淡褐色のゴムとして表題化合物を得た（７．０９ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．３０−７．２１（ｍ、５Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５８−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２０．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：４−（（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンの合成

実施例５６（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールを（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）メタノールに置き換えて、ヘキサン中０〜３５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色ゴムとして表題化合物を得た（１．８１ｇ、収率３０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０９．０、４１１．０（Ｍ＋１）。

ステップ４：４−（（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンの合成

実施例０３９（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ピリジンを４−（（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンに置き換えて、無色ゴムとして表題化合物を得た（９．５９ｇ、収率９０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０５．０、４０７．０（Ｍ＋１）。

ステップ５：７−（（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成

実施例５６（ステップ５）の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを、４−（（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンに置き換えて、ヘキサン中１０％のイソプロパノールおよび１０％のトリエチルアミンを含む０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ピンク色固体として表題化合物を得た（３．４８ｇ、収率３５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６２−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１５．０、４１７．０（Ｍ＋１）。

ステップ６：７−（（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成

実施例５８（ステップ１）の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを７−（（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、ヘキサン中１０％のイソプロパノールおよび１０％のトリエチルアミンを含む０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡褐色の固体として化合物を得た（１．７９ｇ、収率５７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．５８−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、０．９８−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７７．２（Ｍ＋１）。

ステップ７：６−シクロプロピル−７−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成

無水メタノール（１００ｍＬ）中の７−（（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１．７９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ｗ／ｗのパラジウム炭素、５０％湿潤粉末（２．０９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３．０７ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で還流した。２時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、珪藻土のパッドに通して濾過し、メタノール（１５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空濃縮し、淡黄色のゴムとして表題化合物を得た（１．３２ｇ、収率９７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７７−２．６２（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）、０．８９−０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．６１−０．５６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８７．２（Ｍ＋１）。

ステップ８：４−（（（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tｅｒｔ−ブチルの合成

無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の６−シクロプロピル−７−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１．３０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（１．１３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０分間、周囲温度で攪拌し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬを２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、淡黄色の泡として表題化合物を得た（１．５６ｇ、収率８９％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．２２−３．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４４（ｍ、１１Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、０．９８−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．６２−０．５７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋１）。

ステップ９：４−（（（３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを４−（（（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、淡黄色の泡として表題化合物を得た（２．０５ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．２２−３．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、１．０２−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．６７−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５．１、４６７．１（Ｍ＋１）。

ステップ１０：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成

無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−（（（３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩酸を添加した。溶液を周囲温度で５時間攪拌し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２００ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過した。濾液を真空濃縮し、淡褐色の固体として表題化合物を得た（１．３７ｇ、収率８５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、０．９６−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．７５−０．７０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６５．０、３６７．０（Ｍ＋１）。

ステップ１１：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成

無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（４−メチルピペリジン−４−イル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．３８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジクロロベンジルクロリド（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を窒素雰囲気下、周囲温度で１．５時間攪拌し、７５℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬを２回）で抽出した。１つに合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過した。濾液を真空濃縮し、褐色のシロップとして表題化合物を得て、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２３．０、５２５．０、５２７．０（Ｍ＋１）。

ステップ１２：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０２１ｇ、２ステップで７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．３４−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０９−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．５８（ｍ、５Ｈ）、１．１６−１．０９（ｍ、３Ｈ）、０．８７−０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．５９（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −７３．８（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３８．０、５４０．０（Ｍ＋１）。

実施例１１１
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０５８ｇ、２ステップで収率１７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、４．３５−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０９−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．５８（ｍ、５Ｈ）、１．１６−１．０８（ｍ、３Ｈ）、０．９３−０．７８（ｍ、６Ｈ）、０．６５−０．６０（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −７４．１（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６４．０、５６６．０（Ｍ＋１）。

実施例１１２
（Ｒ）−Ｎ−（７−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：３−（（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製

実施例５６（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールを３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換え、ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た（４．２７ｇ、収率７２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．４６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３０（ｂｒｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９１．０、３９３．０（Ｍ＋１）。

ステップ２：３−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製

無水１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の３−（（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、ヒドラジン一水和物（４．９０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃〜１６０℃に２分かけて加熱し、マイクロ波リアクターで４８分間、１６０℃で攪拌し続けた。反応混合物は、炭酸水素ナトリウム（７５ｍＬ）の飽和水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチル（３０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を蒸留水（５０ｍＬを１回）、ブライン（５０ｍＬを１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質をオルトギ酸トリエチル（８．４ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）に溶解し、４時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中０〜３０％のメタノール（０．４％水酸化アンモニウムと共に）の勾配で溶出し、表題化合物を得た（０．１３ｇ、２ステップで収率１３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、４．５２−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．２４（ｂｒｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９７．２、３９９．２（Ｍ＋１）。

ステップ３：３−（（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製

実施例５８（ステップ１）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを３−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換え、ジクロロメタン中の０〜３０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ゴムとして表題の化合物を得た（０．１７５ｇ、定量的収率）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、４．５８−４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．２８（ｂｒｓ、９Ｈ）、１．０１−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．７５−０．５２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９．３（Ｍ＋１）。

ステップ４：３−（（３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］］ピリジンを３−（（６−シクロプロピルｌ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．７５０ｇ、収率６１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．６２−４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．２８（ｂｒｓ、９Ｈ）、１．０８−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．８０−０．５７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７．２、４３９．１（Ｍ＋１）。

ステップ５：（Ｒ）−３−ブロモ−７−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

３−（（３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）中の４Ｍ塩酸溶液を添加した。透明反応溶液を攪拌し沈殿物を形成した。蒸留水（１ｍＬ）を沈殿物を溶解するために添加し、周囲温度で１時間撹拌し続けた。反応混合物は炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬを２回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（２５ｍＬを１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を無水ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に再溶解し、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）と１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼン（０．３６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４０分間攪拌し、蒸留水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール（０．４％水酸化アンモニウムと共に）の勾配で溶出し、表題化合物を得た（０．３５ｇ、２ステップで収率５０％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９．１、４８１．１（Ｍ＋１）。

ステップ６：（Ｒ）−３−ブロモ−７−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを（Ｒ）−３−ブロモ−７−（（１−２−クロロ−４−フルオロベンジル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０７５ｇ、収率４２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７７−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．１２−１．７２（ｍ、５Ｈ）、０．９８−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．５５（ｍ、２Ｈ）（Ｎ−Ｈを失い、Ｄ_２Ｏと交換）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．１、４９６．１（Ｍ＋１）。

実施例１１３
（Ｒ）−Ｎ−（７−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを（Ｒ）−３−ブロモ−７−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．１０ｇ、収率５３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７８−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．６９−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．１４−１．７２（ｍ、５Ｈ）、０．９９−０．７９（ｍ、６Ｈ）、０．６９−０．５９（ｍ、２Ｈ）（Ｎ−Ｈを失い、Ｄ_２Ｏと交換）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２０．２、５２２．２（Ｍ＋１）。

実施例１１４
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例５６（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールを（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（２．２７ｇ、収率７５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３３（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、１．６９−１．４３（ｍ、６Ｈ）、１．１７−１．０４（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）、０．３４−０．１８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４４．１、３４６．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：６−ブロモ−７−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（６−メチルスピロ−［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）ピリジン（０．５０ｇ、１．４５ｍｍｏ）および無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を充填した。これに、ヒドラジン一水和物（２．７１ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波リアクターに、１６０℃に１時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣（０．５８ｇ）をさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０．２、３４２．２（Ｍ＋１）。

粗残渣を、オルトギ酸トリメチル（１４ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を２時間加熱還流した。周囲温度に冷却後、溶液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル中０％〜１０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（０．４６ｇ、２ステップで収率５３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、１．７２−１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．１７−１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、０．３４−０．１７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０．１、３５２．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：６−シクロプロピル−７−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、ゴムとして、表題化合物を得た（０．２８ｇ、収率７４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、２．０１−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．４１（ｍ、６Ｈ）、１．１７−１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０２−０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．３４−０．１７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１２．２（Ｍ＋１）。

ステップ４：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、ヘキサン中０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．３１ｇ、収率９５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．０４−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．４４（ｍ、６Ｈ）、１．１８−１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０７−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．３４−０．１９（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９０．２、３９２．２（Ｍ＋１）。

ステップ５：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（６−メチルスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製

実施例０２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（６−メチルスピロ［２．５］−オクタン−６−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０１２ｇ、収率１７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １０．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．４１（ｍ、７Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１６−１．０４（ｍ、４Ｈ）、１．０２−０．９０（ｍ．４Ｈ）、０．６７−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．３４−０．１８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１．２（Ｍ＋１）。

実施例１１５
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

ステップ１：４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルの調製

無水クロロホルム（１２ｍＬ）中の４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と無水メタノール（０．０８０ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２−トリフルオロエタンアミン（２．５９ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌを滴下し、内部の熱を最小限にした。冷浴を除去し、溶液を２４時間６０℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中０％〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１．６７ｇ、収率８３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、６Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ、６Ｈ）。

ステップ２：（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノールの調製

無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．３４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）懸濁液に、無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の４−フルオロビシクロ［２．２．２］−オクタン−１−カルボン酸メチル（１．６７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物をゆっくりと周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水（１．４ｍＬ）で注意深くクエンチし、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を吸引濾過によって除去し、濾液を真空濃縮し、表題化合物を得た（１．３３ｇ、収率９３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ３．２８（ｓ、２Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ、６Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．５６−１．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）。

ステップ３：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例５６（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールを（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メタノール（９５０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）に置き換えて、無色のゴムとして表題化合物を得た（１．０ｇ、収率４８％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３３（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、１．９５−１．７３（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４８．１、３５０．１（Ｍ＋１）。

ステップ４：６−ブロモ−７−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

無水１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）ピリジン（１．７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（９．１３ｍＬ、１９５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３つの２０ｍＬマイクロ波バイアルに分けた。反応物をマイクロ波リアクターで１５０℃に０．５時間加熱した。１つに合わせた溶液を凝縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（１００ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣（３．０ｇ）をさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４４．１、３４６．１（Ｍ＋１）。粗残渣をオルトギ酸トリメチル（４８ｍＬ、４３７ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を５時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。溶液を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン中０％〜５％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として表題化合物を得た（１．１０ｇ、２ステップで収率６４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、１．９９−１．７５（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５４．１、３５６．１（Ｍ＋１）。

ステップ５：６−シクロプロピル−７−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５８（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを６−ブロモ−７−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、ゴムとして表題化合物を得た（０．１０ｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１６．２（Ｍ＋１）。

ステップ６：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、ゴムとして表題化合物を得た（０．１１ｇ、収率９０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．０１−１．７５（ｍ、１２Ｈ）、１．７４−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．０７−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．６１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９４．１、３９６．１（Ｍ＋１）。

ステップ７：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製

実施例０２１（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（２−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（４−フルオロビシクロ−［２．２．２］オクタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０２８ｇ、収率２４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．６９（ｍ、１２Ｈ）、１．３１−１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．０４−０．９０（ｍ．４Ｈ）、０．７１−０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．３４−０．１８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ＋１）。

実施例１１６
Ｎ−（７−（（１−ベンズヒドリル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：７−（（１−ベンズヒドリル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成

無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（実施例５５、ステップ１０）（０．２３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に臭化ベンズヒドリル（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１．５時間攪拌し、さらに１．５時間、７０℃に加熱した。さらなる量の臭化ベンズヒドリル（０．０６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却、し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬを２回）で抽出した。１つに合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、褐色のシロップとして表題化合物を得て、さらに精製せず次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３１．２、５３３．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：Ｎ−（７−（（１−ベンズヒドリル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（１−ベンズヒドリル−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０６１ｇ、２ステップで収率１５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．１７−１０．０７（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ、７Ｈ）、６．７７−６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．７２−５．５６（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．９２−２．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９５−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．１９−１．１０（ｍ、３Ｈ）、０．８６−０．７９（ｍ、２Ｈ）、０．６２−０．５７（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −７３．８（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４６．１（Ｍ＋１）。

実施例１１７
（Ｓ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタノールの合成

無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に、トルエン（３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールの１Ｍ溶液とボランジメチルスルフィド複合体（２．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下、周囲温度で７５分間撹拌した。当該溶液に、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３，５−ジクロロアセトフェノン（３．３９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間かけて滴下した。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、メタノール（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液を元の体積の半分まで真空濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬを３回）で希釈した。１つに合わせた有機層を１Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、無色固体として表題化合物を得た（３．３１ｇ、収率９７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．２４（ｓ、３Ｈ）、４．８４（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

ステップ２：（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル４−メチルベンゼンスルホナートの合成

無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタノール（０．４９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．５８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下、周囲温度で４時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）
で希釈し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中０〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．５６ｇ、収率６４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．６２−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．９７−６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７３．０、１７５．０（Ｍ−１７１）。

ステップ３：（Ｓ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成

無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（０．２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル４−メチルベンゼンスルホンナート（０．２４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１８時間９０℃に加熱し、周囲温度に冷却した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬを２回）で抽出した。１つに合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、褐色のシロップを得て、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３６．９、５３８．９、５４０．９（Ｍ＋１）。

ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを（Ｓ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０４７ｇ、２ステップで収率１２％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．５７−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．５６（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．６０（ｍ、８Ｈ）、１．１１−１．０８（ｍ、３Ｈ）、０．８８−０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．５９（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −７３．８（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５２．１、５５４．１（Ｍ＋１）。

実施例１１８
（Ｒ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタノールの合成

実施例６３（ステップ１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（Ｓ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］−オキサザボロールを（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（３．３２ｇ、収率９７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．２４（ｓ、３Ｈ）、４．８３（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

ステップ２：（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル４−メチルベンゼンスルホナートの合成

実施例６３（ステップ２）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタノールを（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタノールに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．６２−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．９７−６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７３．０、１７５．０（Ｍ−１７１）。

ステップ３：（Ｒ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成

実施例６３（ステップ３）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル４−メチルベンゼンスルホナートを（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル４−メチルベンゼンスルホナートに置き換えて、褐色のシロップとして表題化合物を得て、次のステップに進んだ。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３６．９、５３８．９、５４０．９（Ｍ＋１）。

ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを（Ｒ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体表題化合物を得た（０．０４９ｇ、２ステップで収率１６％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．５７−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．５６（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．５９（ｍ、８Ｈ）、１．１１−１．０８（ｍ、３Ｈ）、０．８８−０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．５９（ｍ、２Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ −７４．０（ｓ、３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５２．１、５５４．１（Ｍ＋１）。

実施例１１９
（Ｒ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：４−（（（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で２０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５−ブロモ，２，４−ジクロロピリジン（１．１３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ガムとして表題化合物を得た（１．００ｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０７．２、４０５．２（Ｍ＋１）。

ステップ２：４−（（（５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）オキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

実施例５６（ステップ４）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを４−（（（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換え、３時間の反応時間を５０分に置き換えて、ゴムとして表題化合物を得て（０．７０ｇ、定量的収率）、さらに精製せず次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０３．４、４０１．４（Ｍ＋１）。

ステップ３：４−（（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

オルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）中の４−（（（５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）オキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗溶液を１００℃に１６時間加熱した。溶液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ゴムとして表題化合物を得た（０．５６ｇ、２ステップで収率７６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１３．３、４１１．３（Ｍ＋１）。

ステップ４：４−（（（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

実施例５８（ステップ１）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−３−アミンを４−（（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、無色のゴムとして表題化合物を得た（０．４０ｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７３．４（Ｍ＋１）。

ステップ５：４−（（（３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

実施例５６（ステップ７）に記載した手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを４−（（（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、ゴムとして表題化合物を得た（０．４０ｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３．０、４５１．０（Ｍ＋１）。

ステップ６：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例０５５（ステップ１０）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（（３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（（３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、無色固体として表題化合物を得て、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５３．０、３５１．０（Ｍ＋１）。

ステップ７：（Ｒ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例０５５（ステップ１１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩を３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、３，５−ジクロロベンジルクロリドを（Ｓ）−１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンに置き換えて、ゴムとして表題化合物を得た（０．０５５ｇ、２ステップで収率６２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２５．１、５２３．１（Ｍ＋１）。

ステップ８：（Ｒ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを（Ｒ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．００８ｇ、収率１５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ９．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．０９−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１８−１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．１７（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４０．１、５３８．１（Ｍ＋１）。

実施例１２０
（Ｓ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：（Ｓ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例０５５（ステップ１０）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（４−メチルピペリジン−４−イル）−メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩を３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、３，５−ジクロロベンジルクロリドを（Ｒ）−１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼンに置き換えて、ゴムとして表題化合物を得た（０．０２５ｇ、２ステップで収率６２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２５．１、５２３．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを（Ｓ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換えて、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０６９ｇ、収率２７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝１．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．７０−４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．０７−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１７−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．５８（ｍ、４Ｈ）、０．９４−０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．６１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２５．１、５２３．１（Ｍ＋１）。

実施例１２１
（Ｓ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの合成

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを（Ｓ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（実施例６３、ステップ１）に置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．０１７ｇ、収率６３％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝１．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．６５−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．５１（ｍ、５Ｈ）、１．０２−０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．７９（ｍ、４Ｈ）、０．７２−０．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６６．１（Ｍ＋１）。

実施例１２２
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成

ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例５６（ステップ１）に記載の方法に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメタノールを（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メタノールに置き換えて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（３．０ｇ、収率３９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４００．０、４０２．０（Ｍ＋１）。

ステップ２：５−ブロモ−２−ヒドラジニル−４−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）ピリジンの調製

実施例５６（ステップ４）に記載の方法に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．６２ｇ、収率５２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９４．２、３９６．２（Ｍ＋１）。

ステップ３：６−ブロモ７−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ５）に記載の方法に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−２−ヒドラジニル−４−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（０．２０ｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４．１、４０６．１（Ｍ＋１）。

ステップ４：６−シクロプロピル７−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ６）に記載の方法に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−ブロモ−７−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、固体として表題化合物を得た（０．１５ｇ、収率２０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６６．３（Ｍ＋１）。

ステップ５：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ７）に記載の方法に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−シクロプロピル−７−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、固体として表題化合物を得た（０．１８ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４．２、４４６．２（Ｍ＋１）。

ステップ６：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例５６（ステップ８）に記載の方法に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（３，５，７−トリメチルアダマンタン−１−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換えて、無色固体として表題化合物を得た（０．０７ｇ、収率３４％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）、０．９３−０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９．２（Ｍ＋１）。

実施例１２３
Ｎ−（７−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−ベンズヒドリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド）の合成

ステップ１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ベンジル３−（（（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートの調製

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ベンジル３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（０．３７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（０．１５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間攪拌し、水（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、真空濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、この溶液に、６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−オール（実施例０１６、ステップ５）（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬを２回）。１つに合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中０〜１０％の酢酸エチル（１０％イソプロパノールおよび１０％のトリエチルアミンと共に）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．１２ｇ、収率２１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３３．６（Ｍ＋１）。

ステップ２：７−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例０１６（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（ベンジルオキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ベンジル３−（（（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートに置き換えて、固体として表題化合物を得た（０．０７ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９９．４（Ｍ＋１）。

ステップ３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートの調製

実施例０５５（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、６−シクロプロピル−７−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色ゴムとして表題化合物を得た（０．０５ｇ、収率５４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９．６（Ｍ＋１）。

ステップ４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートの調製

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートに置き換えて、無色ゴムとして表題化合物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９．０、４７７．０（Ｍ＋１）。

ステップ５：７−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例０５５（ステップ１０）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（（３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートに置き換えて、固体として表題化合物を得て（０．０５０ｇ、２ステップで収率５０％）、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７９．１、３７７．１（Ｍ＋１）。

ステップ６：７−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−ベンズヒドリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例０５５（ステップ１１）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩を７−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換えて、無色ゴムとして表題化合物を得て（０．０３０ｇ、収率４２％）、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４５．２、５４３．２（Ｍ＋１）。

ステップ７：Ｎ−（７−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−ベンズヒドリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−ベンズヒドリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．００２ｇ、収率７％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．７６−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ、６Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、３．８０−４．０（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４９−２．３１（ｍ、６Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．８３−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．２５−１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．８４−０．７０（ｍ、２Ｈ）、０．５５−０．４７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５８．３（Ｍ＋１）。

実施例１２４
Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルシクロプロパンスルホンアミドの合成

ステップ１：５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

テトラヒドロフラン中の５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸（４０．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７５．４ｇ、３４６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４．１３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬを３回）と１Ｍ塩酸（５０ｍＬを３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、無色固体として表題化合物を得た（３６．８ｇ、収率７５％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９０．１、２８８．１（Ｍ＋１）。

ステップ２：５−ブロモ−２−ヒドラジニルイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

イソプロパノール（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（４．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を３日間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（１０ｍＬを３回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をさらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９０．１、２８８．１（Ｍ＋１）。

ステップ３：６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

実施例５６（ステップ５）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、４−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジンを５−ブロモ−２−ヒドラジニルイソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、黄色固体として表題化合物を得た（３．５ｇ、収率５０％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３００．１、２９８．１（Ｍ＋１）。

ステップ４：６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

実施例５６（ステップ６）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて、固体（２．０ｇ、収率７０％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６０．２（Ｍ＋１）。

ステップ５：（６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メタノールの調製

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（３ｍＬ）を添加した。溶液を３時間撹拌し、溶媒を真空濃縮した。残渣（０．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ））をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１．１８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に１時間加熱し、周囲温度に冷却した。溶液をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．６７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、１Ｍ塩酸（５ｍＬ）を添加した。混合物をさらに０．５時間撹拌し続け、１Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で塩基化し、ジクロロメタン（５ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を真空濃縮し、残渣をヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（０．２４ｇ、収率３８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９０．４（Ｍ＋１）。

ステップ６：７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（６−シクロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、真空濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色ゴムとして表題化合物を得た（０．３９ｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０３．２（Ｍ＋１）。

ステップ７：７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

実施例５６（ステップ７）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色ゴムとして表題化合物を得た（０．３８ｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８４．２、３８２．２（Ｍ＋１）。

ステップ８：（３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メタノールの調製

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの溶液に、テトラヒドロフラン（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物の１．０Ｍの溶液を０℃で添加した。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、溶媒を真空濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、固体として表題化合物を得た（０．２４ｇ、収率８９％）。

ステップ９：３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール（０．２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（０．０７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０．５時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペルジン（０．２５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．４０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。混合物を７０℃に１６時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．０２５ｇ、収率５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９７．２、４９５．２（Ｍ＋１）。

ステップ１０：Ｎ−（６−シクロプロピル−７−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製

実施例５６（ステップ８）に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンに置き換え、シクロプロパンスルホンアミドをメタンスルホンアミドに置き換え、逆相ＨＰＬＣによって精製して、無色固体として表題化合物を得た（０．００３ｇ、収率１１％）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．８０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１３，（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、３．７７−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．０７−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．７９（ｍ、４Ｈ）。

上記と同様の手順を用いて、実施例１２５〜１２８の化合物も調製した。これらの化合物のデータを以下の表１に示す。

実施例１２５
Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

実施例１２６
Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド

実施例１２７
Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド

実施例１２８
Ｎ−（７−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

実施例１２９

電気生理学的アッセイ（ＥＰ）（ｉｎｖｉｔｒｏアッセイ）

パッチ電位固定電気生理学は、電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）のブロックを直接的に測定および定量化することができ、ナトリウムチャネルの静止、開口および不活性状態に対する示差的結合として解釈されたブロックの時間および電位依存性を決定することができる（Ｈｉｌｌｅ，Ｂ．、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｅｎｅｒａｌＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９７７）、６９：。４９７−５１５）。

以下のパッチ電位固定電気生理学的研究は、ヒト胚性腎細胞（ＨＥＫ）を用いて、本発明の代表的な化合物に対して行い、当該ヒト胚性腎細胞は、所望のヒトナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする全長ｃＤＮＡを含む発現ベクターを恒久的に形質移入され、３７℃で５％のＣＯ２と共に１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＧ、および０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含む培養培地で増殖した。電気生理学（ＥＰ）記録に使用されたＨＥＫ細胞は、全試験について４０未満の継代数を有し、播種から３日以内に使用した。ＮａＶ１．７およびＮａＶ１．５ｃＤＮＡ（それぞれＮＭ＿００２９７７およびＡＣ１３７５８７；ＳＣＮ５Ａ）は、ＨＥＫ−２９３細胞に安定的に発現した。β１サブユニットはＮａＶ１．７とＮａＶ１．５細胞株の両方で共発現した。

ナトリウム電流は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電位クランプを使用して、またはＡｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ（ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）またはＭｏｄｅｌ２４００（Ａ−Ｍシステムズ）増幅器を手動で使用して、全細胞構成にパッチクランプ技術を用いて測定した。手動電位固定プロトコールは以下である：ホウケイ酸ガラスのマイクロピペットには、作業溶液に２〜４Ｍｏｈｍの抵抗をもたらす先端径に先端熱加工をした。ピペットに以下から成る溶液を充填し、５ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＣｓＣｌ、１２０ｍＭＣｓＦ、０．１ｍＭＣａＣｌ２、２ｍＭＭｇＣｌ２、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭＥＧＴＡ；ならびにＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整した。外液は以下の組成、１４０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ２、１ｍＭＭｇＣｌ２、１０ｍＭＨＥＰＥＳを有し、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した。いくつかの試験では、外部のナトリウムをコリンと等モルに置換することによって還元した。ＣｓＦ内部およびＮａＣｌ外液の浸透圧を、それぞれ、グルコースで３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび３１０Ｏｓｍ／ｋｇに調整した。全ての記録は、１５０μＬの容量の浴チャンバー内で、周囲温度で行った。対照のナトリウム電流は、０．５％ＤＭＳＯ中で測定した。対照と、本発明の代表的な化合物を、ＡＬＡＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の４ピンチまたは８ピンチの弁浴灌流システムを介して記録チャンバーに適用した。

電流は、４０ｋＨｚのサンプリング周波数で記録され、５Ｈｚで濾過し、ｐＣｌａｍｐソフトウェア（ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）と共に、Ｄｉｇｉｄａｔａ−１３２２Ａのアナログ／デジタルインタフェースを使用して保存した。直列抵抗補償は、を適用した（６０〜８０％）。（段階的に活性化中のＩＶ関係によって判断されるように）電流が不十分な電位制御を示した場合に細胞は拒絶された。当該試験のすべての統計情報は、平均±ＳＤとして示す。

膜電位は、チャネルの不活性化が完了したときの電位に維持された（ＮａＶ１．７とＮａＶ１．５の両方について−６０ｍＶ）。電位を２０ミリ秒間、かなりネガティブな電位（Ｖｈｏｌｄ＝１５０ｍＶ）に後退させ、試験パルスを化合物のブロックを定量化するために適用する。２０ミリ秒の短い再分極は、化合物がないチャネルが速い不活性化から復帰するのに十分な長さであるが、化合物が結合したチャネルは、この間隔中に無視できる復帰が起こるくらいもっとゆっくりと回復した。化合物のウォッシュオン後のナトリウム電流の下落率は、ナトリウムチャネルのブロック率とみなした。

当該モデルで試験した場合の実施例５５の化合物は、０．００２６μＭのＮａＶ１．７の不活性状態に対する親和性を示した。

実施例１３０

ｈＮａｖ１．７とβ１サブユニットを異種性に発現する細胞から単離された膜に対するトリチウム標識されたスルホンアミドの結合

組換え発現されたナトリウムチャネルを含む膜の調製：凍結した組換え細胞ペレットを氷上で解凍し、氷冷の５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液で、細胞ペレットの重量の４倍に希釈した。細胞懸濁液を、電動ガラス製ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いて氷上でホモジナイズした。ホモジネートをさらに氷冷の５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液で８．４倍に希釈し、１５分間４℃で２００×ｇで遠心分離した。上清を回収し、５０分間、４℃で１００００×ｇで遠心分離した。ペレットはその後、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、１％ｖ／ｖのプロテアーゼ阻害剤を含有するｐＨ７．４の緩衝液（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社）に再懸濁し、氷上で再度ホモジナイズした。均質化された膜は、その後、２６ゲージの針を備えた注射器によって処理した。タンパク質濃度はブラッドフォードアッセイにより測定し、膜を−８０℃で保存した。

放射性リガンド結合試験：飽和実験。メチル基を有する式（Ｉ）の代表的な化合物をトリチウム標識した。３つのトリチウムをメチル水素の代わりに組み込み、［^３Ｈ］化合物を生成した。当該放射性リガンドの結合は、室温で５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管中で行った。１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、０．０１％ｗ／ｖのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むｐＨ７．４緩衝液中で、１８時間、増加した濃度の［^３Ｈ］化合物に膜を加えることによって結合を開始した。非特異的結合は１μＭの非標識化合物の存在下で測定した。１８時間後、０．５％ｗ／ｖのポリエチレンイミンに予浸されたＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通して、反応物を濾過した。フィルターを１５ｍＬの氷冷１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、０．２５％ＢＳＡを含有するｐＨ７．４の緩衝液で洗浄し、遊離リガンドから結合を分離した。フィルターに結合した［^３Ｈ］の化合物を、液体シンチレーション計数によって定量した。

競合結合実験：結合反応物を、室温で１８時間、９６ウェルポリプロピレンプレートで前もって形成した。３６０μＬの中に、１００ｐＭの［^３Ｈ］の化合物および増加した濃度の試験化合物でインキュベートした。非特異的結合を１μＭの非標識化合物の存在下で定めた。反応物を移し、０．５％ポリエチレンイミンで予浸した９６ウェルガラスファイバー／Ｃフィルタープレートで濾過した。濾過反応物を０．２５％ＢＳＡを含有する２００μＬの氷冷緩衝液で５回洗浄した。結合した放射能を液体シンチレーション計数によって決定した。

データ分析：飽和実験のために、非特異的結合を全結合から差し引き、特異的結合を得、これらの値を、ｍｇタンパク質あたりの結合したピコモルリガンドの点から再計算した。飽和曲線を構築し、解離定数は、以下の単一部位のリガンド結合モデルを用いて計算した：Ｂｅｑ＝（Ｂｍａｘ＊Ｘ）／（Ｘ＋Ｋｄ）、式中、Ｂｅｑは平衡状態で結合したリガンドの量であり、Ｂｍａｘは最大受容体密度であり、Ｋｄは、リガンドの解離定数であり、Ｘは、遊離リガンドの濃度である。競合試験について、阻害パーセントを決定し、ＩＣ_５０値は、ＸＬｆｉｔを使用して、４パラメータロジスティックモデルを用いて計算し（％阻害＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））、式中、ＡとＢは、それぞれ、最大と最小の阻害であり、Ｃは、ＩＣ_５０濃度であり、Ｄは（Ｈｉｌｌ）勾配である。

本発明の化合物は、当該モデルで試験した場合、（表１に記載するように）ＮａＶ１．７膜結合の不活性状態に親和性を示した。

実施例１３１

ナトリウムチャネル遮断薬によって誘導される鎮痛

熱誘導されたテイルフリック潜時試験

この試験では、本発明の化合物を投与することによって生じる鎮痛効果は、マウスの熱誘導テールフリックによって観察することができる。試験は、試験されるマウスの尾の一点に集束し、向けられた光ビームを伴うプロジェクターランプからなる熱源を含む。薬物治療の前および有害な熱刺激に反応したときに評価される、すなわち、尾の背側表面に放射熱を当ててから、テールフリックが発生するまでの応答時間である、テイルフリック潜時を４０、８０、１２０、および１６０分に測定して記録する。

当該試験の最初の部分では、６５例の動物に、連続した２日にわたって、一日一回、テイルフリック潜時のベースラインの評価を行う。これらの動物を、ビヒクル対照、モルヒネ対照を含む１１の異なる治療群の一つに無作為に割当て、９つの化合物を筋肉内に３０ｍｇ／ｋｇ投与する。用量投与後、震えまたは発作、多動性、浅い、急速なまたは抑圧された呼吸およびグルーミングの失敗を含む毒性の徴候について、動物を注意深くモニターする。各化合物の最適なインキュベーション時間は、回帰分析によって決定される。試験化合物の鎮痛活性を、最大可能効果（％ＭＰＥ）のパーセントとして表し、以下の式を用いて計算し、
ここで、
投与後潜時＝薬物投与後、熱源から尾を遠ざける（フリックする）までにかかった各個別の動物の潜時。
投与前潜時＝薬物投与前、熱源から尾をフリックするまでにかかった各個別の動物の潜時。
カットオフ時間（１０秒）＝熱源に曝される最大時間。

急性疼痛（ホルマリン試験）

ホルマリン試験は、急性疼痛の動物モデルとして使用される。ホルマリン試験では、実験日の前日に、動物を２０分間、プレキシガラス試験室に短時間慣れさせる。試験日、動物に無作為に試験品を注射する。薬物投与から３０分後、１０％ホルマリンの５０μＬを、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。ホルマリン投与直後に、９０分継続してビデオデータを取り始める。

画像は＊．ｌｌｉｉ拡張子でファイルを保存し、その後ＭＰＥＧ−４コーディングに変換するＡｃｔｉｍｅｔｒｉｘＬｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウェアを使用してキャプチャーされる。ビデオは、行動分析ソフトウェア「ＴｈｅＯｂｓｅｒｖｅｒ５．１」、（バージョン５．０、ＮｏｌｄｕｓＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ワーゲニンゲン、オランダ）を用いて分析する。ビデオ分析は、動物の行動を観察し、種類に応じてそれぞれスコアリングし、行動の長さを定めることによって行う（ＤｕｂｕｉｓｓｏｎおよびＤｅｎｎｉｓ、１９７７）。スコアを付けた行動は、以下である：（１）正常な行動、（２）足に体重をかけない、（３）足を挙げる、（４）足をなめる／噛むまたは引っ掻く。注射を受けた足の持ち上げ、いたわり、または過剰に舐めること、噛むことおよび引っ掻くことは、痛みの応答を示す。注射を受けた足を明らかにいたわること、過剰に舐めること、噛むことまたは引っ掻くことなく両足を床に置いている場合、化合物から鎮痛反応または保護が示されている。

ホルマリン試験データの分析は、２つの要因に応じて行われる：（１）最大可能阻害効果パーセント（ＰｅｒｃｅｎｔＭａｘｉｍａｌＰｏｔｅｎｔｉａｌＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙＥｆｆｅｃｔ）（％ＭＰＩＥ）および（２）疼痛スコア。％ＭＰＩＥは、一連のステップによって算出され、最初に、各動物の非正常行動（行動１、２、３）の長さを合計する。ビヒクル群のための単一の値は、ビヒクル治療群内のすべてのスコアを平均することによって得られる。以下の計算は、各動物のＭＰＩＥ値を算出する。
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（治療合計／平均ビヒクル値）×１００％］

疼痛スコアは、上記のように加重尺度から計算される。行動の持続時間は、重み（反応の重症度の評価）を乗じて、観察の全長で割り、各動物の痛みの評価を決定する。計算は、下記式で表される。
痛みの評価＝［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）

ＣＦＡ誘発性慢性炎症性疼痛

当該試験では、触覚異痛症を較正フォンフレイフィラメントを用いて評価する。まる一週間の飼育施設への順化の後、１５０μＬの「フロイント完全アジュバント」（ＣＦＡ）乳状液（０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の油／食塩水（１：１）乳状液に懸濁されたＣＦＡ）を、軽いイソフルラン麻酔下で、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。動物は麻酔から回復し、すべての動物のベースラインの熱的および機械的侵害受容閾値を、ＣＦＡの投与１週間後に評価する。全動物を、実験開始前日に２０分間実験装置に慣らす。試験および対照品を動物に投与し、薬物投与後の所定の時点に侵害受容閾値を測定し、６つの利用可能な治療のそれぞれの鎮痛応答を決定する。各試験化合物について最も高い鎮痛効果を示すよう使用される時点が予め決定されている。

動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。動物を、加熱ユニットを備えた高いガラスのプラットフォームの上部に設定されたプレキシグラスの囲いの中に配置する。ガラスのプラットフォームは全試験についてサーモスタットで約３０℃の温度に制御される。動物を２０分間適応させ、探査動作が完全に停止するまで囲いに配置する。Ｍｏｄｅｌ２２６Ｐｌａｎｔａｒ／ＴａｉｌＳｔｉｍｕｌａｔｏｒＡｎａｌｇｅｓｉａＭｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使用して、ガラスプラットフォームの下から放射熱ビームを後足の足底表面に当てる。全試験の間、熱源のアイドリング強度および活性強度を、それぞれ１と４５に設定し、組織の損傷を防ぐためにカットオフ時間を２０秒にする。

触覚刺激に対する動物の作用閾は、ハーグリーブス試験後にＭｏｄｅｌ２２９０Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を用いて測定する。動物をワイヤメッシュ（ｍｉｒｅｍｅｓｈ）面上に設定された高いプレキシグラス囲いに配置する。１０分間の適応の後、予め較正されたフォン・フライの毛を、毛が足に対してわずかに折れ曲がるような十分な力で、０．１ｇの毛から始まる昇順で、動物の両足の足底表面に対して垂直に当てる。毛が、最低の力で、足に速いフリッキングを引き起こすまで、または約２０ｇのカットオフ力に達するときに、試験を続ける。このカットオフ力は、動物の体重の約１０％を示すため使用され、刺激の性質を変えてしまうほどの硬い毛を使用することにより、手足全体が持ち上がらないようにするために使用する。

痛覚の術後モデル

当該モデルでは、足にイントラプレーナ切開によって引き起こされる痛覚鈍麻を、動物が適用刺激から足を引っ込めるまで、増加した触覚刺激を足に印加することによって測定する。ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン下で動物に麻酔をかけ、皮膚および筋膜を通って、かかとの近位縁から０．５ｃｍからつま先に向かって延びて、左後足の足底の側面に１０番の外科用メスを使用して、縦１ｃｍに切開する。切開後、２、３−０滅菌絹縫合糸を使用して皮膚を並置する。損傷部位をポリスポリンとベタジンで覆う。一晩、回復のために動物をホームケージに戻す。

手術をした（同側）と手術をしていない（反対側）両方の足について、触覚刺激に対する動物の引っ込み閾値は、Ｍｏｄｅｌ２２９０Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を用いて測定することができる。動物をワイヤメッシュ（ｍｉｒｅｍｅｓｈ）面上に設定された高いプレキシグラス囲いに配置する。１０分間の適応の後、予め較正されたフォン・フライの毛を、毛が足に対してわずかに折れ曲がるような十分な力で、１０ｇの毛から始まる昇順で、動物の両足の足底表面に対して垂直に当てる。毛が、最低の力で、足に速いフリッキングを引き起こすまで、または約２０ｇのカットオフ力に達するときに、試験を続ける。このカットオフ力は、動物の体重の約１０％を示し、刺激の性質を変えてしまうほどの硬い毛を使用することにより、手足全体が持ち上がらないようにするために使用する。

神経因性疼痛モデル、慢性狭窄傷害

端的には、１０番の外科用メスを使用して、動物の左後肢の中大腿レベルで、皮膚および筋膜を通って、約３ｃｍ切開する。左坐骨神経を、大腿二頭筋を通って、出血を最小限にするために注意して鈍的切開によって露出する。１〜２ｍｍの間隔で４−０非分解滅菌絹縫合糸を用いて、坐骨神経に沿って、４つの緩い結紮糸で結ぶ。緩い結紮糸の張力は、４倍の倍率で解剖顕微鏡下で見たときに坐骨神経のわずかな収縮を誘発するくらいに硬く結ばれる。偽手術された動物では、左の坐骨神経は、さらに操作されることなく露出している。抗菌軟膏を創傷に直接適用し、筋肉を滅菌縫合糸を使用して閉じる。ベタジンを筋肉およびその周辺に塗布し、外科用クリップで皮膚を閉じる。

動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。触覚閾値の測定後、動物を、加熱ユニットを備えた高いガラスのプラットフォームの上部に設定されたプレキシグラスの囲いの中に配置する。ガラスのプラットフォームは全試験についてサーモスタットで約２４〜２６℃の温度に制御される。動物を１０分間適応させ、探査動作が完全に停止するまで囲いに配置する。Ｍｏｄｅｌ２２６Ｐｌａｎｔａｒ／ＴａｉｌＳｔｉｍｕｌａｔｏｒＡｎａｌｇｅｓｉａＭｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使用して、ガラスプラットフォームの下から放射熱ビームを後足の足底表面に当てる。全試験の間、熱源のアイドリング強度および活性強度を、それぞれ１と５５に設定し、組織の損傷を防ぐためにカットオフ時間を２０秒にする。

神経因性疼痛モデル：脊髄神経結紮

脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経因性疼痛モデルは、動物（すなわち、ラット）神経因性疼痛のモデルとして使用される。ＳＮＬ試験では、脊髄神経のＬ５およびＬ６の腰椎根をしっかりと結紮し、神経損傷を引き起こし、機械的痛覚過敏、機械的異痛および熱過敏症の発症を生じさせる。動物に疼痛状態を完全に発症させるために、手術を試験日の二週間前に行う。いくつかの脊髄神経結紮変動を、本発明の化合物の鎮痛特性を特徴付けるために使用する。
Ｌ５脊髄神経の結紮、
Ｌ５およびＬ６脊髄神経の結紮、
Ｌ５脊髄神経の結紮および離断、
Ｌ５およびＬ６脊髄神経の結紮および離断、または
上記（１）〜（４）のいずれかと組み合わせて、Ｌ４脊髄神経の軽度の炎症。

ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン下で動物に麻酔をかけ、切開の中間点として後部腸骨稜のレベルを使用して、背側正中線のすぐ横の皮膚に、１０番の外科用メスを使用して、縦に約２．５ｃｍに切開する。切開後、イソフルランを、保守レベル（１．５％〜２．５％）に再調整する。中央仙骨部では、外科用メスの刃で、刃が仙骨に当たるまで（矢状面で）脊柱の側面に沿って刃をスライドさせて、切開する。はさみの先端を、切開部を通って導入し、筋肉および靭帯を脊柱から切り離し、脊柱を２〜３ｃｍ露出させる。神経が椎骨から出るポイントを見つけるために、筋肉および筋膜を脊椎の椎骨から切り離す。小さなガラスフックを脊髄神経に内側に配置し、脊髄神経を周囲の組織から穏やかに上昇させる。脊髄神経が単離されたら、短い長さの非分解性６−０滅菌絹糸を、ガラスフックの先端のボールの周りに２回巻き、神経の下に戻す。結び目を作ることによって、脊髄神経を堅く結紮し、神経が結紮糸の両側に突き出るようにする。必要に応じて手順を繰り返してもよい。いくつかの動物では、神経因性疼痛の発症を最大にするために、Ｌ４脊髄神経を小さなガラスフックで軽く擦って（最大２０回）もよい。抗菌軟膏を切開部に直接塗布し、筋肉を滅菌縫合糸を使用して閉じる。ベタジンを、筋肉とその周辺に塗布し、外科用ステープルまたは滅菌非吸収性モノフィラメント５−０ナイロン縫合糸で、皮膚を閉じる。

本発明の化合物を動物に局所投与することによって生じる鎮痛効果は、その後、機械的触覚刺激に対する動物の足引っ込め閾値を測定することによって観察することができる。機械的異痛の手順または以下に記載の機械的痛覚過敏の手順のいずれかを用いて測定することができる。いずれかの方法により、適切なベースライン測定値を確立した後、本発明の化合物の局所製剤を、同側の足首と足に塗布する。治療領域をなめて化合物を除去するのを防ぐために、動物を１５分間プラスチックトンネル内に配置する。以下に記載のいずれかの方法により同側の足を試験する前に１５分間、動物をアクリル筐体に配置し、治療から０．５、１．０および２．０時間後に反応を記録する。

機械的異痛法

手術を受けた動物と対照動物の両方について、以下のようにマニュアルの較正されたｖｏｎＦｒｅｙフィラメントを用いて、機械的異痛に対する動物の痛覚閾値を、手術約１４日後、測定することができる。動物をワイヤメッシュ（ｍｉｒｅｍｅｓｈ）面上に設定された高いプレキシグラス囲いに配置する。動物を２０〜３０分間順応させる。予め較正されたフォン・フライ毛を、ベースライン測定値を確立するために、足に対して毛髪のわずかに折れ曲がるような十分な力で、２．０ｇの毛から開始して、動物の同側の足底表面に対して垂直に当てる。反応に最初の変化が認められるまで、刺激を昇順または降順のいずれかで、連続した方法で与え、全部で６つの反応について、４つの追加の反応を記録する。グラムで測定される６つの反応を、Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４Ｊｕｌ；５３（１）：５５−６３によって記述された式に入力し、５０％の引っ込め閾値を算出する。これが、機械的異痛の値を構成する。

Ｂ．機械的痛覚過敏方法

触覚刺激に対する動物の作用閾は、Ｍｏｄｅｌ２２９０Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を用いて測定した。動物をワイヤメッシュ面上に設定された高いプレキシグラス囲いに配置した。当該囲いに適応してから１５分後、十分な力で、動物の同側後足の足底表面に、フォン・フレイ毛を垂直に当て、グラムで測定し、足の鮮明な反応を引き出した。反応は、痛みを伴う刺激からの撤退を示し、有効性エンドポイントを構成した。データはグラムで測定されたベースライン閾値からのパーセント変化として表した。

実施例１３２

そう痒症の治療のためのｉｎｖｉｖｏアッセイ

本発明の化合物は、齧歯類モデルを使用したｉｎｖｉｖｏ試験によって、止痒剤としての活性について評価することができる。末梢性に誘発されたそう痒症の一つの確立されたモデルは、無毛ラットの吻側背面領域（首）にセロトニンを注射することによる。セロトニン注射の前（例えば、２ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）、ある用量の本発明の化合物を、経口投与、静脈内投与または腹腔内経路を介して、全身に投与し、または円形の領域の固定直径（例えば１８ｍｍ）に局所的に投与することができる。投与後、セロトニン注射を局所投与の領域に行う。セロトニン注射後、動物の行動を２０分〜１．５時間ビデオ録画するこによってモニターし、この時点の引っ掻き回数をビヒクル治療された動物と比較する。したがって、本発明の化合物の適用は、ラットのセロトニン誘導性の引っ掻きを抑制することができた。

本明細書で言及した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物の全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

前述の発明は、理解を容易にするために、ある程度詳細に説明してきたが、ある特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明らかである。したがって、記載された実施形態は例示であり、限定するものではないと考えられるべきであり、本発明は、本明細書に与えられた詳細に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲および均等物内で改変することができる。

Claims

式Ｉの化合物、

またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_３−１２炭素環、または−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂであり、ここで、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂはそれぞれ独立して、水素、およびＣ_１−８アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、結合されて、環の頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員複素環式環を形成してもよく、ここで、Ｒ^１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ_１−８アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから成る群から選択される１〜５個のＲ^Ｒ１置換基で置換されてもよく、
Ｒ ^Ｎは水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立してＨ、およびＣ_１−８アルキルから成る群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、
Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ _３−８炭素環、フェニルおよびピリジルから成る群から選択され、ここで、前記ピリジルは、Ｃ _１−４アルコキシでさらに置換されてもよく、
ＬはＣ_１−４アルキレンであり、
下付き文字ｍは、整数０または１を表し、
Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して、存在しない、および−Ｏ−から成る群から選択され、そしてここで、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ^１またはＸ^２の１つは存在せず、
下付き文字ｎは０〜５の整数であり、
Ａは、Ｃ _３−Ｃ_２０炭素環、Ｃ_２−Ｃ_２０複素環、およびアリールから成る群から選択され、ならびに
Ｒ^ＡはＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および−（Ｘ^ＲＡ）_０−１ＯＲ^Ａ１から成る群から選択され、ここで、Ｘ^ＲＡはＣ_１−４アルキレンであり、Ｒ^Ａ１はＣ _１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、およびフェニルから成る群から選択され、ここで、Ｒ^Ａ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｒ^Ａ４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される１〜５個のＲ^ＲＡ置換基で置換されてもよく、Ｒ^Ａ４はアリールであり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
複素環は、複素環式環の中に２〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子を有する、単一の飽和の環または単一の部分的に不飽和の環または複数縮合環系であり、ここで、該単一の飽和の環または単一の部分的に不飽和の環は、該環の中に酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そしてここで、該複数縮合環系は、単一の上に定義したとおりの複素環式環を有し、該複素環式環は、複素環、炭素環およびアリールから選択される１つ以上の基と縮合して該複数縮合環系を形成している、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の式を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

。
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれＨである請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ _１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８ハロアルキル、またはＣ_３−８炭素環である請求項１、２、または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４はＣｌまたはＣ_３−８炭素環である請求項１、２、または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４はＣｌまたはシクロプロピルである請求項１、２、または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１はＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、またはＣ_３−１２炭素環であり、ここで、Ｒ^１の脂肪族部分は１〜５個のＲ^Ｒ１置換基で置換されてもよい、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１は、メチル、シクロプロピル、１−アゼチジニル、１−メチルシクロプロパ−１−イル、ジフルオロメチル、Ｎ−メチルアミノ、エチル、モルホリノ、ピロリジノ、および３−フルオロアゼチジン−１−イルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１はメチル、またはシクロプロピルである請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１は、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

から成る群から選択される請求項１、２、３、４、５、または６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｘ^１は−Ｏ−であり、Ｘ^２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、
−（Ｌ）−はＣ_１−４アルキレンである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｘ^１は−Ｏ−であり、Ｘ^２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、
−（Ｌ）−は−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−から成る群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｘ^１は−Ｏ−であり、下付き文字ｍは１であり、および−（Ｌ）−は−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｘ^１は存在せず、Ｘ^２は−Ｏ−であり、下付き文字ｍは１であり、
−（Ｌ）−は−Ｃ（Ｈ）_２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−から成る群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｘ^１およびＸ^２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−Ｃ（Ｈ）_２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｈ_２）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−から成る群から選択される請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｍは０であり、Ｘ^１は−Ｏ−であり、Ｘ^２は存在しない、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、キュバン、スピロ［２，５］オクタン、テトラヒドロナフタレン、およびクロマンから成る群から選択される任意に置換される環である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
環Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１．］ヘプタン、スピロ［２，５］オクタン、テトラヒドロナフタレンおよびクロマンからなる群から選択される任意に置換される環である、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、

は、

から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
環Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｓ）−５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、およびキヌクリジンから成る群から選択される任意に置換される環である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
環Ａは、以下

から成る群から選択される任意に置換される環である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、

は、

から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^Ａは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣ _１−４アルコキシから成る群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^Ａはメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、−Ｆ、およびＣｌである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^Ａはメチル、トリフルロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、−Ｆ、またはＣｌである請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、

は、

から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、

は、

から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、

は、

から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物

。
以下およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物

。
請求項１〜３０のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物の疾患または病態を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、治療有効量の前記組成物が、それを必要とする前記哺乳動物に投与されることを特徴とする、組成物。
前記疾患または病態は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項３２に記載の組成物。
前記疾患または病態は、ＨＩＶに関連した疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷に起因する虚血性条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から成る群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を阻害することによって前記哺乳動物の疼痛を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、治療有効量の前記組成物が、それを必要とする前記哺乳動物に投与されることを特徴とする、組成物。
哺乳動物の細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を減少させるための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、前記細胞が、前記組成物と接触させられることを特徴とする、組成物。
哺乳動物のそう痒症を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、治療有効量の前記組成物が、それを必要とする前記哺乳動物に投与されることを特徴とする、組成物。
哺乳動物の癌を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、治療有効量の前記組成物が、それを必要とする前記哺乳動物に投与されることを特徴とする、組成物。
哺乳動物の疼痛を予防するのではなく治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、治療有効量の前記組成物が、それを必要とする前記哺乳動物に投与されることを特徴とする、組成物。
前記疼痛は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、急性疼痛、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３９に記載の組成物。
前記疼痛は急性疼痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、および歯痛から成る群から選択される、請求項３９に記載の組成物。
前記疼痛はＨＩＶ、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷に起因する虚血性条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から成る群から選択される疾患または病態に関連する、請求項３９に記載の組成物。
動物における疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、若しくは精神疾患またはこれらの組み合わせを治療または予防するための組成物であって、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、有効量の前記組成物が投与されることを特徴とする、組成物。
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される疾患および障害を治療するための医薬品として使用される請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される疾患および障害の治療するための医薬品を製造するための請求項１〜３０のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。