JP7359847B2 - イオンチャネルモジュレーター - Google Patents
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Description
本出願は、2018年5月30日に出願された米国仮特許出願第62/677,903号、及び2018年9月28日に出願された同第62/738,508号の優先権及び利益を主張し、それらの各々は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
一態様では、本発明は、式Iを有する化合物、
X及びYは、各々独立して、CRdまたはNであり、
R1は、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素またはC1-4アルキルであり、
ただし、化合物は、式:
R1は、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素またはC1-4アルキルである。
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下で詳細に記載される。化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.の見返しに従って特定され、特定の官能基は、一般に本明細書に記載されるとおり定義される。追加的に、有機化学の一般原則、同様に特定の官能部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001、Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989、及びCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
一態様では、本発明は、式Iを有する化合物、
X及びYは、各々独立して、CRdまたはNであり、
R1は、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素またはC1-4アルキルであり、
ただし、化合物は、式:
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
X及びYは、各々独立して、CRdまたはNであり、
R1は、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素もしくはC1-4アルキルであるか、
またはその薬学的に許容される塩である。
R1は、
R2は、C1-4ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のRbで置換された単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5は、ハロであり、
R6は、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、前記C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルは、各々、ORcで置換され、
tは、0、1、または2であり、
Ra及びRbは、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcは、任意選択でC3-6シクロアルキルもしくはC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdは、水素もしくはC1-4アルキルである。
本発明に従って提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、有効成分として、記載される化合物のうちの1つ以上、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤及びアジュバントを含む、不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤を含む1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体を含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.17th Ed.(1985)、及びModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds.)を参照されたい)。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、一般に、ナトリウムチャネルの活性を調節するのに有用であり、ナトリウムチャネルイオンチャネルの異常機能に関連する状態、例えば、異常な遅発性ナトリウム(INaL)電流を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本発明によって提供される化合物は、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害の治療において有効である。提供される化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物はまた、すべてのナトリウムイオンチャネルを調節できるか、または1つまたは複数のナトリウムイオンチャネル、例えば、NaV1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、及び/または1.9のみに特異的であり得る。
本明細書に記載の化合物は、てんかん及びてんかん症候群の治療に有用である。てんかんは、脳における神経細胞活動が中断されるCNS障害であり、けいれんまたは異常な行動、感覚、時には意識の喪失の期間を引き起こす。けいれん症状は、数秒間の単純な無表情の凝視から、けいれん中の自身の腕または脚の反復した単収縮まで、幅広く異なるであろう。
本明細書に記載の化合物は、神経発達障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経発達障害は、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱X症候群、Rett症候群、Angelman症候群、Dup15q症候群、22q13.3欠失症候群、Prader-Willi症候群、口蓋心臓顔面症候群、Smith-Lemli-Opitz症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)の投与前に、神経発達障害(例えば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱X症候群、Rett症候群、Angelman症候群、Dup15q症候群、22q13.3欠失症候群、Prader-Willi症候群、口蓋心臓顔面症候群、Smith-Lemli-Opitz症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害)を有する対象を特定することをさらに含む。
本明細書に記載の化合物は、疼痛の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛タイプ3、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連する頭痛障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)の投与前に、疼痛(例えば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛タイプ3、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連する頭痛障害)を有する対象を特定することをさらに含む。
本明細書に記載の化合物は、神経筋障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経筋障害は、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはSCN4A突然変異を伴う喉頭けいれんを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)の投与前に、神経筋障害(例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはSCN4A突然変異を伴う喉頭けいれん)を有する対象を特定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物(例えば、式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII、またはIXの化合物)は、それらが中枢及び/または末梢神経系に関して活性であり得るように、適切な薬物動態学的特性を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、心房細動を含む心房性及び心室性不整脈、Prinzmetal(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓、及び脳における虚血及び再灌流障害、運動誘発性狭心症、肺高血圧症、拡張性及び収縮性心不全を含むうっ血性心疾患、再発性虚血、脳虚血、脳卒中、腎虚血、臓器移植に関連する虚血、急性冠症候群、末梢動脈疾患、間欠性跛行、ならびに心筋梗塞などの心血管疾患を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、かゆみ、けいれん、または麻痺を生じる神経筋系に影響する疾患の治療において、または糖尿病または低減したインスリン感受性、及び糖尿病性末梢神経障害などの糖尿病に関連する疾患状態の治療において使用され得る。いくつかの実施形態では、開示された方法は、薬学的組成物を投与することを含む。
本明細書に記載の化合物または組成物(例えば、ナトリウムイオンチャネル、例えば、遅発性ナトリウム(INaL)電流を調節することにおける使用のための)は、別の薬剤または療法と組み合わせて投与され得る。本明細書で開示される化合物を投与される対象は、別の薬剤または療法での治療から利益を得るであろう疾患、障害、もしくは状態、またはその症状を有し得る。これらの疾患または状態は、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害に関連する場合がある。
抗てんかん薬剤は、ブリバラセタム、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス、エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルベゼピン、ペルムパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、チガビン、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミド、及びカンナビジオールを含む。
本発明のナトリウムチャネル遮断薬の他の治療薬との併用治療から利益を得ることができる心血管関連の疾患または状態は、限定なく、安定狭心症、不安定狭心症(UA)、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非STE心筋梗塞(NSTEMI)を含む心筋梗塞、肺動脈高血圧症を含む肺高血圧症、うっ血性(または慢性)心不全及び拡張性心不全及び保存された排出率(拡張性機能障害)を有する心不全、急性心不全などの心不全、または再発性虚血を含む。
抗狭心症薬は、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び硝酸塩を含む。ベータ遮断薬は、その作業負荷を低減することによって心臓の酸素の必要性を低減し、減少した心拍数及びより活発でない心臓収縮を生じる。ベータ遮断薬の例は、アセブトロール(Sectral)、アテノロール(Tenormin)、ベタキソロール(Kerlone)、ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド(Ziac)、ビソプロロール(Zebeta)、カルテオロール(Cartrol)、エスモロール(Brevibloc)、ラベタロール(Normodyne、Trandate)、メトプロロール(Lopressor、Toprol XL)、ナドロール(Corgard)、プロプラノロール(Inderal)、ソタロール(Betapace)、及びチモロール(Blocadren)を含む。
心不全を治療するために使用される薬剤は、利尿薬、ACE阻害薬、血管拡張薬、及び強心配糖体を含む。利尿薬は、組織や循環において余分な体液を除去し、それによって心不全の症状のうちの多くを緩和する。利尿薬の例は、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン(Zaroxolyn)、フロセミド(Lasix)、ブメタニド(Bumex)、スピロノラクトン(Aldactone)、及びエプレレノン(lnspra)を含む。
抗血栓剤は、血液の凝固能力を阻害する。抗血栓剤の3つの主要なタイプ、血小板阻害薬、抗凝固剤、及び血栓溶解剤がある。
抗不整脈薬は、心拍数及びリズムの障害を治療するために使用される。抗不整脈薬の例は、アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、及びプロパフェノンを含む。強心配糖体及びベータ遮断薬はまた、抗不整脈薬として使用される。
降圧剤は、血圧が通常よりも一貫して高い状態である高血圧症を治療するために使用される。高血圧症は、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、及び推論のための血塊を含む、心血管疾患の多くの側面に関連する。降圧剤の例は、プラゾシン(Minipress)、メシル酸ドキサゾシン(Cardura)、塩酸プラゾシン(Minipress)、プラゾシン、ポリチアジド(Minizide)、ならびに塩酸テラゾシン(Hytrin)などのアルファ-1-アドレナリン作動性アンタゴニストと、プロプラノロール(Inderal)、ナドロール(Corgard)、チモロール(Blocadren)、メトプロロール(Lopressor)、ならびにピンドロール(Visken)などのベータアドレナリン作動性アンタゴニストと、クロニジン塩酸塩(Catapres)、クロニジン塩酸塩及びクロルタリドン(Clorpres、Combipres)、酢酸グアナベンズ(Wytensin)、塩酸グアンファシン(Tenex)、メチルドパ(Aldomet)、メチルドパ及びクロロチアジド(Aldoclor)、メチルドパ及びヒドロクロロチアジド(Aldoril)などの中枢性アルファアドレナリン受容体アゴニストと、ラベタロール(Normodyne、Trandate)、カルベジロール(Coreg)などの組み合わされたアルファ/ベータアドレナリン作動性アンタゴニストと、グアネチジン(イスメリン)、レセルピン(Serpasil)などのアドレナリン作動性ニューロン遮断薬と、クロニジン(Catapres)、メチルドパ(Aldomet)、グアナベンズ(Wytensin)などの中枢神経系作用性降圧剤と、抗アンジオテンシンII薬剤と、ペリンドプリル(Aceon)、カプトプリル(Capoten)、エナラプリル(Vasotec)、リシノプリル(Prinivil、Zestril)などのACE阻害薬と、カンデサルタン(Atacand)、エプロサルタン(Teveten)、イルベサルタン(Avapro)、ロサルタン(Cozaar)、テルミサルタン(Micardis)、バルサルタン(Diovan)などのアンジオテンシンII受容体アンタゴニストと、ベラパミル(Calan、Isoptin)、ジルチアゼム(Cardizem)、ニフェジピン(Adalat、Procardia)などのカルシウムチャネル遮断薬と、利尿薬と、ニトロプルシド(Nipride)、ジアゾキシド(Hyperstat IV)、ヒドララジン(Apresoline)、ミノキシジル(Loniten)、ベラパミルなどの直接血管拡張薬と、アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム、ニコランジル、ならびにピナシジルなどのカリウムチャネル活性化因子と、を含む。
脂質低下薬は、血中に存在するコレステロールまたは脂肪糖の量を低下させるために使用される。脂質低下薬の例は、ベザフィブラート(Bezalip)、シプロフィブラート(Modalim)、ならびにアトルバスタチン(Lipitor)、フルバスタチン(Lescol)、ロバスタチン(Mevacor、Altocor)、メバスタチン、ピタバスタチン(Livalo、Pitava)プラバスタチン(Lipostat)、ロスバスタチン(Crestor)、及びシンバスタチン(Zocor)などのスタチンを含む。
肺障害は、肺に関連する任意の疾患または状態を指す。肺障害の例は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、及び肺気腫を含むが、これらに限定されない。
代謝障害の例は、I型及びII型糖尿病を含む糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、肥満、耐糖能異常、高血圧、血清コレステロールの上昇、ならびにトリグリセリドの上昇を含むが、これらに限定されない。
末梢血管障害は、心臓及び脳の外側に位置する血管(動脈及び静脈)に関連する障害であり、例えば、内臓、腕、及び脚に動脈に血液を供給する動脈がアテローム性動脈硬化症の結果として完全にまたは部分的に遮断される際に発症する状態である末梢動脈疾患(PAD)を含む。
胃腸障害は、胃腸管に関連する疾患及び状態を指す。胃腸障害の例は、胃食道逆流症(GERD)、炎症性腸疾患(IBD)、胃腸炎、胃炎及び消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎を含む。
急性冠疾患事象を呈する患者は、ラノラジンと組み合わせた抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬、及び抗不安薬である治療薬(複数可)の投与から利益を得る状態を呈することができる。
抗生物質は、細菌及び真菌の両方を含む微生物を殺すか、またはその成長を止める治療薬である。抗生物質の例は、ペニシリン(アモキシシリン)と、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル(Duricef)、セファレキシン(Keflex)、セフラジン(Velosef)、セファクロル(Ceclor)、セフロキシムアクステル(Ceftin)、セフプロジル(Cefzil)、ロラカルベフ(Lorabid)、セフィキシム(Suprax)、セフポドキシムプロキセチル(Vantin)、セフチブテン(Cedax)、セフチジニル(Omnicef)、セフトリアキソン(Rocephin)、カルバペネム、及びモノバクタムなどのセファロスポリンと、テトラサイクリン(tetracycline)などのテトラサイクリン(tetracyclines)と、エリスロマイシンなどのマクロライド抗生物質と、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンなどのアミノグリコシドと、シプロフロキサシンなどのキノロンと、バンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシンなどの環状ペプチドと、クリンダマイシンなどのリンコサミドと、リネゾリドなどのオキサゾリジノと、スルフィソキサゾールなどのサルファ抗生物質と、を含むベータ-ラクタム抗生物質を含む。
鎮痛薬は、疼痛を緩和するために使用される治療薬である。鎮痛薬の例は、フェンタニル及びモルヒネなどのオピエート及びモルヒネ模倣薬、パラセタモール、NSAID、ならびにCOX-2阻害薬を含む。NaV1.7及び1.8ナトリウムチャネルの阻害を介して神経因性疼痛を治療する本発明のナトリウムチャネル遮断薬の能力を考えると、鎮痛薬との組み合わせが、特に想定される。米国特許出願公開第20090203707号を参照されたい。
抗うつ薬及び抗不安薬は、不安障害、うつ病を治療するために使用されるそれらの薬剤と、鎮静剤及び精神安定剤として使用される薬剤と、を含む。抗うつ薬及び抗不安薬の例は、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムなどのベンゾジアゼピンと、ベンゾジアゼピンと、バルビツール酸塩と、グルテチミドと、クロラール水和物と、メプロバメートと、セルトラリン(Zoloft、Lustral、Apo-Sertral、Asentra、Gladem、Serlift、Stimuloton)と、エスシタロプラム(Lexapro、Cipralex)と、フルオキセチン(Prozac、Sarafem、Fluctin、Fontex、Prodep、Fludep、Lovan)と、ベンラファキシン(Effexor XR、Efexor)と、シタロプラム(Celexa、Cipramil、Talohexane)と、パロキセチン(Paxil、Seroxat、Aropax)と、トラゾドン(Desyrel)と、アミトリプチリン(Elavil)と、ブプロピオン(Wellbutrin、Zyban)と、を含む。抗うつ薬及び抗不安薬は、神経活性ステロイド及びケタミン、ならびに関連するNMDA受容体アンタゴニストを含み得る。
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)
Pd(t-Bu3P)2 ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
SPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル
Et3N トリエチルアミン
AgOTf トリフルオロメタンスルホン酸銀
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
MeOH メタノール
EtOH エタノール
i-Pr2O ジイソプロピルエーテル
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
AcNまたはMeCN アセトニトリル
EAまたはEtOAc 酢酸エチル
PE 石油エーテル
DMSO ジメチルスルホキシド
AcOH 酢酸
NBS N-ブロモスクシンイミド
NaOMe ナトリウムメトキシド
EtONa ナトリウムエトキシド
TsOH p-トルエンスルホン酸
DEA N,N-ジエチルアニリン
DIPEA N,N-ジイソピルエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
KOAc 酢酸カリウム
T3P プロパンホスホン酸無水物
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.38分、10-80AB、C16H12ClF5N5O[M+H]+に対するMS ESI計算値420.1、実測値420.0。
カラム:Atlantis dC18(50×4.6mm)、5.0μm移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
及び6-(6-ベンジルオキシ-5-フルオロ-3-ピリジル)-3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.74分、5-95AB、C12H13BNO3[M-C6H10+H]+に対するMS ESI計算値230.1、実測値230.0。
移動相:A:水中0.1%のHCOOH:ACN(95:5)、B:ACN;流量:1.5mL/分。
NaV1.6電位開口性ナトリウムチャネルによって発現されるINaLを調節するための例示的な化合物の機能的特徴付けを、PatchXpress(商標)ハイスループット電気生理学プラットフォーム(Molecular Devices、Sunnyvale,CA)を使用して達成した。組換えヒトNaV1.6(hNaV1.6)を発現するHEK-293細胞を、DMEM/高グルコースダルベッコ改変10%FBS、2mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES、及び400μg/mL G418において成長させた。細胞を、採取前に50%~80%のコンフルエンシーまで成長させた。トリプシン処理した細胞を洗浄し、1時間回復させ、次いで、1×106個の細胞/mlの濃度で細胞外記録溶液に再懸濁した。PatchXpressのオンボード液体処理設備を、細胞の分注及び試験化合物の適用のために使用した。NaV遅発性電流を、300nMのATX-IIの適用によって誘発した。INaLを、0.1Hzの周波数で非不活性化保持電位(例えば、-120 mV)から200msの間に0mVにパルスを脱分極させることによって誘発した。INaLの振幅及び安定性を、試験パルスの最後の20msにわたる平均電流振幅を分析することによって決定した。例示的な化合物(例えば、本明細書に記載されるような)での定常状態の遮断に続いて、非透過性カチオン(例えば、コリンまたはNDMG)を含むNa+を含まない溶液を添加して、ナトリウム電流の特定を確認した。INaLの定常状態阻害パーセントを、[(INaL_化合物)/(INaL_対照)]*100として計算し、INaL_化合物及びINaL_対照は、それぞれ化合物の存在下または不在下で記録されたINaLを表す。
Bruker D8 Advance粉末回折計を使用して、X線粉末回折(XRPD)データを収集した。試料を、40kV/40mAで動作する発生装置を用いて銅K-アルファX線(λ=1.54179Å)で照射した。試料を、15rpmの試料回転速度及び10°/分の走査速度で3°から40°(2θ)まで連続モードにおいて走査した。
様々なヒトアイソフォーム及び疾患の原因となる変異体電位開口性ナトリウムチャネルによって発現されるINaを調節するための例示的な化合物の機能的特徴付けを、PatchXpressハイスループット電気生理学プラットフォーム(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を使用して達成した。組換えヒトNaV1.Xナトリウムチャネル(hNaV1.6-WT、hNaV1.6-R223G、hNaV1.6-N984K、hNaV1.6-N1768D、hNaV1.1-WT、hNaV1.2-WT、hNaV1.5-WT、hNaV1.7-WT、またはhNaV1.8-WTのいずれか)を発現するHEK-293細胞を、DMEM/高グルコースダルベッコ改変10%FBS、2mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES、及び400μg/mL G418で成長させた。細胞を、採取前に50%~80%のコンフルエンシーまで成長させた。トリプシン処理した細胞を洗浄し、1時間回復させ、次いで、1×106個の細胞/mlの濃度で細胞外記録溶液に再懸濁した。PatchXpressのオンボード液体処理設備を、細胞の分注及び試験化合物の適用に使用した。INaの振幅及び安定性を、ピーク電流の振幅を分析することによって決定した。
ピークINaを、0.1Hzの周波数で半不活性化(例えば、-60mV)を誘発した保持電位から20msの間に0mVに脱分極するステップによって誘発した。半不活性化の電圧を、-120mV~-20mVの膜電位への5秒のプレパルスを使用して各細胞について決定し、直後に完全に活性化する膜電圧(例えば、0mV)への電圧ステップを行った。例示的な化合物(例えば、本明細書に記載されるような)による定常状態の遮断に続いて、阻害の程度を、3つの連続する電圧ステップの平均を使用して測定した。INaの定常状態阻害パーセントを、[(INa_化合物)/(INa_対照)]*100として計算し、INa_化合物及びINa_対照は、それぞれ化合物の存在下または不在下で記録されたINaを表す。
Nav1.6変異体チャネル(hNaV1.6-R223G、hNaV1.6-N984K、hNaV1.6-N1768D)は、野生型hNaV1.6-WTと比較した場合、ランプ電圧の脱分極に応答して増強されたナトリウム電流を発現する。この強化された脱分極ランプ電流は、ニューロンの興奮性の増強に寄与すると考えられている。例示的な化合物(例えば、本明細書に記載されるような)による遮断の程度を、-100mV~+20mVの+600mv/秒の電圧ランプを使用して測定した。ランプ電流を、-55mV~+15mVで測定された電流の領域として定義した。1μMでの例示的な化合物(例えば、本明細書に記載されるような)による定常状態の遮断に続いて、不透過性カチオン(例えば、コリンまたはNMDG)を含むNa+を含まない溶液を、オフライン減算のベースライン電流レベルの決定のために添加した。増強されたランプ電流の阻害パーセントを、(化合物-ベースライン)/(対照-ベースライン)*100として計算し、対照は、化合物の不在下で記録されたランプ電流を表す。このアッセイの結果を以下の表19に要約する。この表において、「A」は0%未満~50%の阻害を示し、「B」は50%を超える阻害を示し、N/Aは化合物が試験されなかったことを示す。
方法:
重量25~35gの雄のCD-1マウスを、最大電気ショック誘発性けいれん(MES)アッセイで評価した。簡潔には、表20の投与パラメータに従って、マウスに化合物(n=12/群)を投与し、経皮的耳介電気刺激(50Hz、50mA、持続時間0.8秒、パルス幅10ms)に続いて強直性後肢伸展を誘発する潜時を刺激後60秒まで記録した。すべての化合物の強直性伸展データに対する平均潜時を、表21に示す。
胆管カニューレ挿入ラットに1mg/kgで投与される、試験化合物、例えば、化合物3、10、15、56、62、または65の単回静脈内(IV)ボーラス投与後、3匹の雄のSprague-Dawleyラットから胆汁試料を収集する(投与後0~4、4~8、及び8~24時間)。胆汁試料は、体積に比例した様式でプールされて、0~24時間の試料を1つ得る。この試料を2倍量のアセトニトリルでクエンチし、ボルテックスし、遠心分離して、上清を96ウェルプレートに移し、窒素下で部分的に乾燥させる。
増加した持続性ナトリウム電流のマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する影響を評価するために、本出願に開示される化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62を、SCN2AQ54トランスジェニックマウスモデルにおいて評価してもよい(Kearney J.A.et al.A gain-of-function mutation in the sodium channel gene Scn2a results in seizures and behavioral abnormalities.Neuroscience,102(2),307-317(2001))。SCN2AQ54トランスジェニックマウスは、ナトリウムチャネルNaV1.2(G879Q、A880Q、L881Q)に3つの突然変異を有する導入遺伝子を発現し、それはニューロンの持続性ナトリウム電流の増加をもたらす。これらのマウスにおける増加された持続性ナトリウム電流は、てんかんの表現型及び早死と相関している。化合物(例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62)は、適切な血漿レベルを達成するために、1日1回または2回、全身的に(例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって)投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。化合物の急性抗けいれん薬効果を評価するために、留置電極を使用する連続ビデオ記録及び/または脳波記録(EEG)によって、けいれんを記録することができる。抗けいれん活性は、30~60分の事前処置期間中にEEGを使用して記録された自発的な行動発作(前肢クローヌスを伴う頭及び体の強直性変位)または自発的なけいれんの数を、事前処置後30~60分の間に発生するけいれんの数と比較することによって評価され得る。化合物の投与は、ベースライン(事前処置)と比較してけいれんの数の減少をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、化合物は、例えば、3週齢から始まり、例えば、16週齢まで、数週間慢性的に投与され得る。化合物の投与は、早死の数の低減をもたらし得る。詳細な方法については、Anderson L.L.et al.Antiepileptic activity of preferential inhibitors of persistent sodium current.Epilepsia,55(8),1274-1283(2014)を参照されたい。
てんかん性脳症のマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する効果を評価するために、病原性機能獲得型突然変異を有するマウスモデル、例えば、NaV1.2における機能獲得型突然変異を有するScn2a(R1882Q)マウスモデル(Petrou et al.Antisense oligonucleotide therapy for SCN2A gain-of-function epilepsies(Abst.1.466),American Epilepsy Society 2018)及びNaV1.6における機能獲得型突然変異を有するScn8aN1768D/+マウスモデル(Wagnon J.L.et al.Convulsive seizures and SUDEP in a mous mouse model of SCN8A epileptic encephalopathy.Human Molecular Genetics,24(2),506-515(2015))を使用することができる。本出願に開示される化合物(例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62)は、適切な血漿レベルを達成するために、1日1回または2回、全身的に(例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって)投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。これらのモデルの表現型は重症であり得るため、処置は、非常に若い年齢(例えば、離乳前及び早ければ生後5日目)から開始するか、または授乳中の仔犬の適切な血漿レベルを達成するための雌親の処置によって開始され得る。自発的なけいれんに対する化合物の効果の評価のために、けいれんは、連続ビデオ記録及び/またはEEG記録によって1日以上にわたって記録され、ビデオ及び/またはEEGデータのレビュワーによってカウントされ得る。処置後の1時間あたりの自発的なけいれんの数は、同じ期間にわたるビヒクル処置動物における自発的なけいれんの数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、1時間あたりのけいれんの数の減少をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、例えば、対照群で少なくとも50%の動物が死亡するまで、化合物を数週間慢性的に投与することができる。投与開始は、例えば、早ければSCN2A R1882Qモデルでは生後10日、Scn8aN1768D/+マウス(ヘテロ接合体N1768Dマウス)では生後30~40日、Scn8aD/Dマウス(ホモ接合体N1768dマウス)では生後5日であり得る。化合物の投与は、ビヒクル処置マウスと比較して、早死の数の低減をもたらし得る。詳細な方法については、例えば、Baker E.M.et al.The novel sodium channel modulator GS-458967(GS967)in an effective treatment in a mouse model of SCN8A encephalopathy.Epilepsia.59(6),1166-76(2018)を参照されたい。
Dravet症候群のマウスモデルにおけるけいれん及び生存に対する効果を評価するために、本出願に開示される化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62を、Scn1a+/-マウスモデルにおいて評価し得る。化合物(例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62)は、適切な血漿レベルを達成するために、1日1回または2回、全身的に(例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって)投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。これらのモデルの表現型は重症であり得るため、処置は、離乳前の仔犬の処置、または授乳中の仔犬の適切な血漿レベルを達成するための雌親の処置から開始され得る。このマウスモデルの表現型の重症度を増加させるために、Scn1a+/-マウスは、摂氏42度まで短期間高温に晒され、離乳時の前後に短時間の温熱誘発性けいれんを誘発し得る。自発的なけいれんに対する化合物の効果の評価のために、けいれんは、例えば、連続ビデオ記録及び/またはEEG記録によって1日以上にわたって記録され、ビデオ及び/またはEEGデータのレビュワーによってカウントされ得る。化合物処置後の1時間あたりの自発的なけいれんの数は、同じ期間にわたるビヒクル処置動物における1時間あたりの自発的なけいれんの数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、1時間あたりのけいれんの数の減少をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、対照群で少なくとも50%の動物が死亡するまで、化合物を数週間慢性的に投与することができる。投与は、例えば、生後18日目に開始される。化合物の投与は、ビヒクル処置マウスと比較して、早死の数の低減をもたらし得る。詳細な方法については、Anderson L.L.et al.Unexpected efficacy of a novel sodium channel modulator in Dravel syndrome.Sci.Rep.10:7(1),1682(2017)を参照されたい。
ヒトP924L突然変異(P905L)の同等のマウスを有するホモ接合体マウスは、自発的なけいれん、けいれん間欠期放電、営巣行動の障害、及び寿命の短縮を呈する(Burbano L.et al Characterization of a Novel Knock-in Mouse Model of KCNT1 Epileptic Encephalopathy(P2.273).Neurology Apr 2018,90(15 Supplement)P2.273)。本出願に開示される化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62は、適切な血漿レベルを達成するために、1日1回または2回、全身的に(例えば、強制経口投与、皮下または腹腔内注射などによって)投与され得る。いくつかの場合によっては、化合物は、自由に給餌される食事に提供され得る。これらのモデルの表現型は重症であり得るため、処置は、離乳前の仔犬の処置、または授乳中の仔犬の適切な血漿レベルを達成するための雌親の処置から開始され得る。自発的なけいれんに対する化合物の効果の評価のために、けいれんは、例えば、以前の実施例に記載されるように、連続ビデオ記録及び/またはEEG記録によって1日以上にわたって記録され得る。処置後の自発的なけいれんの数は、同じ期間にわたるビヒクル処置動物における自発的なけいれんの数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、けいれんの数の減少をもたらし得る。けいれん間欠期放電に対する化合物の効果の評価のために、けいれん間欠期放電は、EEGによって1日以上にわたって記録され、レビュワーによってカウントされ得る。処置後の1時間あたりのけいれん間欠期放電の数は、同じ期間にわたるビヒクル処置動物における1時間あたりのけいれん間欠期放電の数と比較され得る。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、けいれん間欠期放電の数の減少をもたらし得る。営巣行動に対する化合物の効果の評価のために、マウスに営巣材料(例えば、ティッシュペーパー)を提示することができ、ビヒクル処置動物と比較した営巣能力が評価されるであろう。化合物の投与は、ビヒクル処置動物と比較して、営巣能力の増加をもたらし得る。生存に対する化合物の効果を評価するために、対照群で少なくとも50%の動物が死亡するまで、化合物を数週間慢性的に投与することができる。投与は、例えば、生後18日目に開始してもよい。化合物の投与は、ビヒクル処置マウスと比較して、早死の数の低減をもたらし得る。
本出願に開示される化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62の鎮痛効果は、ラットの切開後モデルにおいて評価され得る。ラットに麻酔をかけ、片方の後足を切開してもよい。翌日、ラットに、適切な血漿曝露を達成するため、全身投与経路(例えば、強制経口投与、皮下注射、静脈内投与など)によって試験化合物(例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62)を投与することができる。30~120分後、von Frey毛を用いてUp-down法を使用して機械的異痛症を評価することができる(Chaplan,S.R.,Bach,F.W.,Pogrel,J.W.,Chung,J.M.& Yaksh,T.L.Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.J Neurosci Meth 53,55-63(1994))。ラットは、一連の途中で毛で刺激され(例えば、2.0g)、結果として生じる刺激は、上行または下行のいずれかの連続した順序で提示され得る。毛に対する足の引っ込め応答は、次に弱い刺激の提示をもたらし得、足の引っ込め応答がない場合、次に強い刺激を掲示し得る。化合物の投与は、足の引っ込めを誘発するためのvon Frey毛刺激の閾値の増加、すなわち、機械的異痛症の減少をもたらし得る。
本出願の化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62の鎮痛効果は、ラットにおける神経因性疼痛の前臨床モデルを使用して評価することができる。神経生理学的測定値は、麻酔をかけたラットの脊髄(後角)及び脳(視床の後外側腹側核(VPL))で記録される。適切な血漿曝露を達成する化合物の全身投与(例えば、皮下注射、静脈内などによる)の効果は、最近オクスカルバゼピンについて記載されたように、脊髄神経結紮及び偽手術されたラットで評価される(Kim,S.& Chung,J.An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat.Pain 50,355-363(1992))。左L5及びL6脊髄神経の脊髄神経結紮(SNL)を行い、片側性末梢神経因性疼痛のモデルを誘発することができ、偽のラットは、神経の単離及び結紮を除いて、この手術のすべてのステップを経る(Patel,R.,Kucharczyk,M.,Montagut-Bordas,C.,Lockwood,S.& Dickenson,A.H.Neuropathy following spinal nerve injury shares features with the irritable nociceptor phenotype:A back-translational study of oxcarbazepine.Eur J Pain 23,183-197(2019))。SNLまたは偽手術からの回復後、視床の記録は、視床の右後外側腹側核(VPL)にパリレンコーティングされたタングステン電極を移植することによって得ることができる。受容野を刺激するために、自発的な神経活性及び自然刺激、例えば、動的ブラッシング、機械的圧力、冷たさまたは熱を使用して誘発された神経活性は、ベースライン及び化合物の投与後の様々な時点(例えば、10~120分)で偽及びSNLラットから記録され得る。脊髄のL4~L6断片にアクセスするために椎弓切除術を受けた、麻酔をかけた偽ラット及びSNLラットで、後角深層ニューロンからの細胞外記録を行うことができる。自発的なニューロン活性及び電気刺激(通常は2msパルス、0.5Hz)または自然刺激(上に記載される)によって誘発される活性は、ベースライン及び化合物の投与後の様々な時点(例えば、10~120分)で記録され得る。脊髄神経結紮は、刺激のいくつかのモダリティ(例えば、ブラッシング、機械的圧力、冷たさ及び熱)に対する視床及び後角の誇張された応答をもたらし得る。化合物の投与は、ビヒクル処置脊髄神経結紮ラットと比較して、刺激後の視床及び/または後角におけるこれらの誇張された応答の減衰をもたらし得る。さらに、別の研究では、脊髄神経結紮手術後のラットにおいて機械的異痛症が評価され得る。手術の1~2週間後、von Frey毛を用いてUp-Down法を使用して機械的異痛症が評価され得る1。次いで、ラットに、適切な血漿曝露を達成するため、全身性化合物、例えば、化合物3、6B、10、11、53、56、59、または62を慢性的に投与することができ(例えば、強制経口投与、皮下注射などによって)、機械的異痛症は、化合物の急性投与後、及びその後少なくとも週に1回、2週間、Up-Down法を使用して評価され得る。化合物の投与は、足の引っ込めを誘発するためのvon Frey毛刺激の閾値の増加、すなわち、機械的異痛症の減少をもたらし得る。
特許請求の範囲において、「a」、「an」、及び「the」などの冠詞は、その反対が示されるか、またはそうでなければ文脈から明白でない限り、1つまたは2つ以上を意味し得る。ある群の1つ以上の要素間に「または」を含む請求項または説明は、その反対が示されるか、またはそうでなければ文脈から明白でない限り、1つ、2つ以上、またはすべての群の要素が所与の生成物もしくはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している場合に、満たされているとみなされる。本発明は、群の正確な1つの要素が、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。本発明は、2つ以上、またはすべての群の要素が所与の生成物もしくはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iを有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中
X及びYが、各々独立して、CR d またはNであり、
R 1 が、
単環式C 3 - 6 シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルが、任意選択で1つ以上のR a で置換され、
R 2 が、C 1 - 4 ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のR b で置換された単環式C 3 - 6 シクロアルキルであり、
R 3 が、水素、C 1 - 4 アルキル、またはC 1 - 4 ハロアルキルであり、
R 4 が、水素またはC 1 - 4 アルキルであり、
R 5 が、ハロであり、
R 6 が、C 1 - 4 アルキルまたはC 1 - 4 ハロアルキルであり、前記C 1 - 4 アルキルまたはC 1 - 4 ハロアルキルが、各々、OR c で置換され;
tが、0、1、または2であり、
R a 及びR b が、各々独立して、ハロ、C 1 - 4 アルキル、C 1 - 4 ハロアルキル、C 1 - 4 アルコキシ、及びC 1 - 4 ハロアルコキシから選択され、
R c が、任意選択でC 3 - 6 シクロアルキルもしくはC 1-4 アルコキシで置換されたC 1 - 4 アルキル、またはC 3 - 6 シクロアルキルであり、
R d が、水素またはC 1 - 4 アルキルであり、
ただし、前記化合物が、式:
(項目2)
前記化合物が、式I-aのもの、
(項目3)
前記化合物が、式I-bのもの、
(項目4)
前記化合物が、式IIのもの、
(項目5)
前記化合物が、式IIIのもの、
(項目6)
前記化合物が、式I-cのもの、
(項目7)
式I-dを有する化合物、
R 1 が、
R 2 が、C 1 - 4 ハロアルキル、フェニル、または任意選択で1つ以上のR b で置換された単環式C 3 - 6 シクロアルキルであり、
R 3 が、水素、C 1 - 4 アルキル、またはC 1 - 4 ハロアルキルであり、
R 4 が、水素またはC 1 - 4 アルキルであり、
R 5 が、ハロであり、
R 6 が、C 1 - 4 アルキルまたはC 1 - 4 ハロアルキルであり、前記C 1 - 4 アルキルまたはC 1 - 4 ハロアルキルが、各々、OR c で置換され、
tが、0、1、または2であり、
R a 及びR b が、各々独立して、ハロ、C 1 - 4 アルキル、C 1 - 4 ハロアルキル、C 1 - 4 アルコキシ、及びC 1 - 4 ハロアルコキシから選択され、
R c が、任意選択でC 3 - 6 シクロアルキルもしくはC 1-4 アルコキシで置換されたC 1 - 4 アルキル、またはC 3 - 6 シクロアルキルであり、
R d が、水素またはC 1 - 4 アルキルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目8)
前記化合物が、式Vのもの、
(項目9)
前記化合物が、式VIIのもの、
(項目10)
前記化合物が、式VIIIのもの、
(項目11)
前記化合物が、式VIIIのもの、
(項目12)
R 1 が、
(項目13)
R 1 が、任意選択で1つ以上のR a で置換されたシクロブチルである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目14)
R 2 が、C 1 - 4 ハロアルキルである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目15)
R 2 が、CF 3 である、項目1~12及び14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目16)
R 2 が、フェニルである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目17)
R 3 がC 1 - 4 アルキルであり、R 4 が水素またはC 1 - 4 アルキルである、項目1~12及び14~16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目18)
R 3 及びR 4 が、各々、C 1 - 4 アルキルである、項目1~12及び14~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目19)
R 3 及びR 4 が、各々、メチルである、項目1~12及び14~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目20)
R 3 がメチルであり、R 4 が水素である、項目1~12及び14~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目21)
R 3 及びR 4 が、各々、水素である、項目1~12及び14~16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目22)
R 6 が、-CF 2 -OR c である、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目23)
R c が、任意選択でシクロプロピルで置換されたC 1 - 4 アルキルである、項目1~22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目24)
R c が、シクロプロピルである、項目1~22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目25)
R 6 が、-C(F 2 )OCH 2 CH(CH 3 ) 2 、-C(F 2 )OCH 3 、-C(F 2 )OCH 2 CH 3 、-C(F 2 )OCH(CH 3 ) 2 、または-C(F 2 )OCH 2 C 3 H 5 である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目26)
R 6 が、-CH 2 -OR c である、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目27)
R c が、C 1-4 アルキルである、項目1~21及び26のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目28)
R 6 が、-CH 2 OCH 3 、-CH 2 OCH 2 CH 3 、または-CH 2 OCH 2 CH(CH 3 ) 2 である、項目1~21、26、及び27のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目29)
R a が、C 1 - 4 ハロアルキルである、項目1~11、13、及び22~28のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目30)
R a が、CF 3 である、項目1~11、13、及び22~29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目31)
R a が、フルオロである、項目1~11、13、及び22~28のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目32)
tが、1である、項目1、7、及び12~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目33)
tが、0である、項目1、7、及び12~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目34)
R d が、メチルである、項目1~7、及び12~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目35)
R d が、水素である、項目1~7、及び12~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目36)
前記化合物が、
(項目37)
前記化合物が、
(項目38)
次式の結晶化合物であって、
(項目39)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目38に記載の結晶化合物。
(項目40)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、11.2±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、17.4±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目38または39に記載の結晶化合物。
(項目41)
前記結晶化合物が、図2Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目38~40のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目42)
前記結晶化合物が、約140℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目38~41のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目43)
前記結晶化合物が、図2Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目38~42のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目44)
次式の結晶化合物であって、
(項目45)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.2±0.2、14.4±0.2、16.7±0.2、19.0±0.2、20.4±0.2、及び25.7±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目43に記載の結晶化合物。
(項目46)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.2±0.2、14.4±0.2、16.7±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、20.4±0.2、20.8±0.2、23.2±0.2、25.7±0.2、及び28.0±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目44または45に記載の結晶化合物。
(項目47)
前記結晶化合物が、図3Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目44~46のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目48)
前記結晶化合物が、約68℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目44~47のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目49)
前記結晶化合物が、図3Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目44~48のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目50)
次式の結晶化合物であって、
(項目51)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、14.5±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、及び21.9±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目50に記載の結晶化合物。
(項目52)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、13.7±0.2、14.5±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、20.3±0.2、21.9±0.2、24.7±0.2、及び25.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目50または51に記載の結晶化合物。
(項目53)
前記結晶化合物が、図4Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目50~52のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目54)
前記結晶化合物が、約136℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目50~53のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目55)
前記結晶化合物が、図4Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目50~54のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目56)
次式の結晶化合物であって、
(項目57)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、15.8±0.2、18.6±0.2、及び22.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目56に記載の結晶化合物。
(項目58)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、14.9±0.2、15.8±0.2、16.6±0.2、16.8±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、及び22.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目56または57に記載の結晶化合物。
(項目59)
前記結晶化合物が、図5Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目56~58のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目60)
前記結晶化合物が、約107℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目56~59のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目61)
前記結晶化合物が、図5Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目56~60のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目62)
次式の結晶化合物であって、
(項目63)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):5.8±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、19.7±0.2、21.0±0.2、及び24.2±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目62に記載の結晶化合物。
(項目64)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):5.8±0.2、11.6±0.2、12.0±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、21.0±0.2、22.4±0.2、及び24.2±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目62または63に記載の結晶化合物。
(項目65)
前記結晶化合物が、図6Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目62~64のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目66)
前記結晶化合物が、約94℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目62~65のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目67)
前記結晶化合物が、図6Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目62~66のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目68)
次式の結晶化合物であって、
(項目69)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、13.8±0.2、16.6±0.2、18.4±0.2、20.3±0.2、及び24.3±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目68に記載の結晶化合物。
(項目70)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、10.8±0.2、13.8±0.2、16.6±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、19.5±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、及び24.3±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目68または69に記載の結晶化合物。
(項目71)
前記結晶化合物が、図7Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目68~70のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目72)
前記結晶化合物が、約103℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目68~71のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目73)
前記結晶化合物が、図7Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目68~72のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目74)
次式の結晶化合物であって、
(項目75)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目74に記載の結晶化合物。
(項目76)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):6.9±0.2、11.2±0.2、13.6±0.2、13.9±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、及び20.8±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目74または75に記載の結晶化合物。
(項目77)
前記結晶化合物が、図8Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目74~76のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目78)
前記結晶化合物が、約133℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目74~77のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目79)
前記結晶化合物が、図8Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目74~78のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目80)
次式の結晶化合物であって、
(項目81)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):9.9±0.2、12.3±0.2、14.1±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、及び23.7±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目80に記載の結晶化合物。
(項目82)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):7.3±0.2、9.9±0.2、12.3±0.2、14.1±0.2、16.5±0.2、17.2±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、27.7±0.2、及び29.1±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目80または81に記載の結晶化合物。
(項目83)
前記結晶化合物が、図9Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目80~82のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目84)
前記結晶化合物が、約111℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目80~83のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目85)
前記結晶化合物が、図9Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目80~84のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目86)
次式の結晶化合物であって、
(項目87)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):9.3±0.2、16.1±0.2、18.8±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、及び21.6±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目86に記載の結晶化合物。
(項目88)
前記結晶化合物が、以下の回折角(2θ):9.3±0.2、16.1±0.2、18.8±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.9±0.2、26.0±0.2、及び26.4±0.2でのピークを含むX線粉末回折パターンを呈する、項目86または87に記載の結晶化合物。
(項目89)
前記結晶化合物が、図1Aに表されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを呈する、項目86~88のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目90)
前記結晶化合物が、約122℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、項目86~89のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目91)
前記結晶化合物が、図1Bに示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定曲線を有する、項目86~90のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目92)
前記X線粉末回折パターンが、Cu Kα放射線を使用して得られた、項目38~91のいずれか1項に記載の結晶化合物。
(項目93)
項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項目94)
項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
(項目95)
医薬における使用のための、項目93で特許請求される、項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項目96)
対象におけるナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態を治療する方法であって、項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、項目94に記載の組成物、または項目93もしくは95に記載の薬学的組成物の治療有効量を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目97)
前記状態が、神経障害または精神障害である、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記状態が、てんかんまたはてんかん症候群である、項目96または97に記載の方法。
(項目99)
前記状態が、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である、項目96~98のいずれか1項に記載の方法。
(項目100)
前記状態が、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である、項目96~99のいずれか1項に記載の方法。
(項目101)
前記状態が、てんかん性脳症である、項目96~100のいずれか1項に記載の方法。
(項目102)
前記てんかん性脳症が、Dravet症候群、点頭てんかん、またはLennox-Gastaut症候群からなる群から選択される、項目101に記載の方法。
(項目103)
前記状態が、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A突然変異を有するDravet症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児けいれん、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A突然変異を伴う焦点性てんかん、SCN3A突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Rasmussen脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される、項目101または102に記載の方法。
(項目104)
神経障害または精神障害を治療する方法であって、前記方法が、項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、項目94に記載の組成物、または項目93もしくは95に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(項目105)
疼痛を治療する方法であって、前記方法が、項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、項目94に記載の組成物、または項目93もしくは95に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(項目106)
項目1~92のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または項目93もしくは95に記載の薬学的組成物、または対象におけるナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態を治療するための項目94に記載の組成物を含む、組成物。
(項目107)
前記状態が、神経障害または精神障害である、項目106に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目108)
前記状態が、疼痛である、項目106に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目109)
前記状態が、てんかんまたはてんかん症候群である、項目106または107に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目110)
前記状態が、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である、項目106、107、または109のいずれか1項に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目111)
前記状態が、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である、項目106、107、109、または110のいずれか1項に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目112)
前記状態が、てんかん性脳症である、項目106、107、及び109~111のいずれか1項に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目113)
前記てんかん性脳症が、Dravet症候群、点頭てんかん、及びLennox-Gastaut症候群からなる群から選択される、項目112に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目114)
前記状態が、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A突然変異を有するDravet症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児けいれん、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A突然変異を伴う焦点性てんかん、SCN3A突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける突然の予期されない死、Rasmussen脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期される死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される、項目112または113に記載の組成物または薬学的組成物。
(項目115)
項目1~92のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、項目93もしくは95に記載の薬学的組成物、または神経障害もしくは精神障害を治療するための項目94に記載の組成物を含む、組成物。
Claims (25)
- 式
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 次式の化合物の結晶形態であって、
前記結晶形態が、以下の回折角(2θ):9.3±0.2、18.8±0.2、及び21.4±0.2でのX線粉末回折ピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、前記結晶形態。 - 前記結晶形態が、以下の回折角(2θ):16.1±0.2、21.1±0.2、及び21.6±0.2での追加のX線粉末回折ピークを含むX線粉末回折パターンによってさらに特徴づけられる、請求項2に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、以下の回折角(2θ):16.1±0.2、21.1±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.9±0.2、26.0±0.2、及び26.4±0.2での追加のX線粉末回折ピークを含むX線粉末回折パターンによってさらに特徴づけられる、請求項2に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、122℃での示差走査熱量測定によって決定される融点開始を有する、請求項2~5のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 前記X線粉末回折パターンが、Cu Kα放射線を使用して得られる、請求項2~7のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 請求項2に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 請求項3に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 請求項4に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 請求項5に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 請求項6に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 請求項7に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 請求項8に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 対象におけるナトリウムイオンチャネルの異常機能に関連する状態を治療するための、請求項1に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項9~16のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記状態が、神経障害または精神障害である、請求項17に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記状態が、疼痛である、請求項17に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記状態が、てんかんまたはてんかん症候群である、請求項17に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記状態が、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である、請求項20に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記状態が、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である、請求項20に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記状態が、てんかん性脳症である、請求項20に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記てんかん性脳症が、Dravet症候群、点頭てんかん、及びLennox-Gastaut症候群からなる群から選択される、請求項23に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記状態が、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A突然変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A突然変異を有するDravet症候群、熱性けいれんを伴う全般性てんかん、全般性強直間代性けいれんを伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児けいれん、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A突然変異を伴う焦点性てんかん、SCN3A突然変異を伴う原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、Rasmussen脳炎、乳児期の悪性遊走性部分けいれん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける突然の予期されない死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される、請求項20に記載の組成物または薬学的組成物。
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