CN117756800A - 离子通道调节剂 - Google Patents

离子通道调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN117756800A
CN117756800A CN202311479943.2A CN202311479943A CN117756800A CN 117756800 A CN117756800 A CN 117756800A CN 202311479943 A CN202311479943 A CN 202311479943A CN 117756800 A CN117756800 A CN 117756800A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
mmol
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311479943.2A
Other languages
English (en)
Inventor
A·M·格里芬
B·E·马龙
G·马丁内斯博特拉
K·雷迪
M·维特曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Praxis Precision Medicines Inc
Original Assignee
Praxis Precision Medicines Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Praxis Precision Medicines Inc filed Critical Praxis Precision Medicines Inc
Publication of CN117756800A publication Critical patent/CN117756800A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明部分地涉及稠合杂芳基化合物及组合物，其可用于预防及/或治疗与电压闸控钠离子通道的异常功能(例如异常晚/持续性钠电流)有关的疾病或病症。本文亦提供治疗与钠离子通道的异常功能有关的疾病或病症的方法，该疾病或病症包括神经病症(例如德拉韦综合征(Dravet syndrome)、癫痫)、疼痛及神经肌肉障碍。

Description

离子通道调节剂
本申请是中国发明专利申请(申请日：2019年5月30日；申请号：201980047216.4(国际申请号：PCT/US2019/034653)；发明名称：离子通道调节剂)的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请主张于2018年5月30日提出申请的美国临时专利申请第62/677,903号及于2018年9月28日提出申请的第62/738,508号的优先权及益处，其各自全文以引用方式并入本文中。
背景技术
钠离子(Na+)通道主要以瞬时方式打开且快速失活，藉此产生快速Na+电流以起始动作电位。晚或持续性钠电流(INaL)是心脏肌细胞及神经元的快速Na+电流的持续组分。许多常见神经及心脏病症与异常INaL增强相关，该异常INaL增强促使哺乳动物中电及收缩功能障碍二者的致病性(例如，参见Pharmacol Ther(2008)119:326-339)。因此，选择性调节钠通道活性(例如异常INaL)的药物化合物可用于治疗所述疾病状态。
发明内容
本文阐述稠合杂芳基化合物及组合物，其可用于预防及/或治疗疾病、病症或病症，例如与钠离子通道的异常功能(例如异常晚钠电流(INaL))有关的疾病、病症或病症。
在一个方面中，本发明提供具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
X及Y各自独立地是CRd或N；
R1是单环C3-6环烷基或4至7元单环杂环基，其中所述环烷基及杂环基任选经一或多个Ra取代；
R2是C1-4卤代烷基、苯基或单环C3-6环烷基，其任选经一或多个Rb取代；
R3是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是卤素；
R6是C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基或C1-4卤代烷基各自经ORc取代；
t为0、1或2；
Ra及Rb各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤烷氧基，
Rc是任选经C3-6环烷基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、或C3-6环烷基；且
Rd是氢或C1-4烷基；
前提是该化合物不为具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该化合物具有式I-a：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，该化合物具有式I-b：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，该化合物具有式II：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，该化合物具有式III：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，该化合物具有式I-c：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在另一方面中，本发明提供具有式I-d的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1是单环C3-6环烷基或4至7元单环杂环基，其中所述环烷基及杂环基任选经一或多个Ra取代；
R2是C1-4卤代烷基、苯基或单环C3-6环烷基，其任选经一或多个Rb取代；
R3是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是卤素；
R6是C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基或C1-4卤代烷基各自经ORc取代；
t为0、1或2；
Ra及Rb各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤烷氧基；
Rc是任选经C3-6环烷基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、或C3-6环烷基；且
Rd是氢或C1-4烷基。
在一些实施例中，该化合物具有式V：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，该化合物具有式VII：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，该化合物具有式VIII：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，该化合物具有式VIII：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在另一方面中，本文提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：6.9±0.2、16.5±0.2及20.8±0.2。
在另一方面中，本文提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：16.7±0.2、19.0±0.2及20.4±0.2。
在另一方面中，本发明提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、14.5±0.2及21.9±0.2。
在另一方面中，本发明提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：12.6±0.2、15.8±0.2及18.6±0.2。
在另一方面中，本发明提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：5.8±0.2、19.7±0.2及21.0±0.2。
在另一方面中，本发明提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、16.6±0.2及18.4±0.2。
在另一方面中，本发明提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：6.9±0.2、16.4±0.2及19.5±0.2。
在另一方面中，本发明提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：9.9±0.2、19.8±0.2及23.7±0.2。
在另一方面中，本发明提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：9.3±0.2、18.8±0.2及21.4±0.2。
在另一方面中，本文提供包含本文揭示的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物组合物。
在本发明的另一方面中，提供包含本文揭示的化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物。
本文亦提供包含本文揭示的化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物组合物，其用于药物中。
在另一方面中，本文提供治疗个体的与钠离子通道的异常功能有关的病症的方法，其包含向该受试者给药治疗有效量的本文揭示的化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)或其药学上可接受的盐、或本文揭示的组合物或药物组合物。
在一些实施例中，病症是神经障碍或精神障碍。在一些实施例中，病症是癫痫或癫痫综合征。在一些实施例中，病症是遗传性癫痫或遗传性癫痫综合征。在一些实施例中，病症是小儿癫痫或小儿癫痫综合征。在一些实施例中，病症是癫痫性脑病。在一些实施例中，癫痫性脑病选自：德拉韦综合征(Dravet syndrome)、婴儿痉挛及雷葛氏综合征(Lennox-Gastaut syndrome)。
在一些实施例中，病症选自：癫痫性脑病、癫痫性脑病伴SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的、早期婴儿癫痫性脑病、德拉韦综合征、德拉韦综合征伴SCN1A突变、全身性癫痫伴热性癫痫发作、顽固性儿童期癫痫伴全身性强直阵挛性癫痫发作、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、局灶性癫痫伴SCN3A突变、隐原性小儿部分性癫痫伴SCN3A突变、SCN8A癫痫性脑病、癫痫突发性非预期死亡、拉斯姆森脑炎、婴儿恶性游走性部分性癫痫发作、体染色体显性夜间额叶癫痫、癫痫突发性非预期死亡(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病及KCNT1癫痫性脑病。
在另一方面中，本文提供治疗神经障碍或精神障碍的方法，其中该方法包含向有需要的受试者给药本文揭示的化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)或其药学上可接受的盐或本文揭示的组合物或药物组合物。
在另一方面中，本发明提供治疗疼痛的方法，其中该方法包含向有需要的受试者给药本文揭示的化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)或其药学上可接受的盐或本文揭示的组合物或药物组合物。
本发明亦提供组合物，其包含本文揭示的化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)或其药学上可接受的盐、或本文揭示的药物组合物或本文揭示的组合物，其用于治疗个体的与钠离子通道的异常功能有关的病症。
在一些实施例中，病症是神经障碍或精神障碍。在一些实施例中，病症是疼痛。在一些实施例中，病症是癫痫或癫痫综合征。在一些实施例中，病症是遗传性癫痫或遗传性癫痫综合征。在一些实施例中，病症是小儿癫痫或小儿癫痫综合征。在一些实施例中，病症是癫痫性脑病。在一些实施例中，癫痫性脑病选自：德拉韦综合征、婴儿痉挛及雷葛氏综合征。
在一些实施例中，病症选自：癫痫性脑病、癫痫性脑病伴SCN1A、SCN2A、SCN8A突变、早期婴儿癫痫性脑病、德拉韦综合征、德拉韦综合征伴SCN1A突变、全身性癫痫伴热性癫痫发作、顽固性儿童期癫痫伴全身性强直阵挛性癫痫发作、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、局灶性癫痫伴SCN3A突变、隐原性小儿部分性癫痫伴SCN3A突变、SCN8A癫痫性脑病、癫痫突发性非预期死亡、拉斯姆森脑炎、婴儿恶性游走性部分性癫痫发作、体染色体显性夜间额叶癫痫、癫痫突发性非预期死亡(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病及KCNT1癫痫性脑病。
在另一方面中，本发明提供组合物，其包含本文揭示的化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)或其药学上可接受的盐、本文揭示的药物组合物或本文揭示的组合物，其用于治疗神经障碍或精神障碍。
自考虑随后的实施方式、实例及权利要求，那些本领域技术人员将明了其他目的及优势。
附图说明
图1A显示化合物10原材料的XRPD图案。
图1B显示化合物10的DSC。
图2A显示化合物62原材料的XRPD图案。
图2B显示化合物62的DSC。
图3A显示化合物6B原材料的XRPD图案。
图3B显示化合物6B的DSC。
图4A显示化合物56原材料的XRPD图案。
图4B显示化合物56的DSC。
图5A显示化合物3原材料的XRPD图案。
图5B显示化合物3的DSC。
图6A显示化合物11原材料的XRPD图案。
图6B显示化合物11的DSC。
图7A显示化合物53原材料的XRPD图案。
图7B显示化合物53的DSC。
图8A显示化合物59原材料的XRPD图案。
图8B显示化合物59的DSC。
图9A显示化合物48原材料的XRPD图案。
图9B显示化合物48的DSC。
具体实施方式
如本文中通常阐述，本发明提供可用于预防及/或治疗本文所述疾病、病症或病症(例如，与钠离子通道的异常功能(例如异常晚钠电流(INaL))有关的疾病、病症或病症)的化合物及组合物。实例性疾病、病症或病症包括神经病症(例如癫痫或癫痫综合征、神经发育障碍或神经肌肉障碍)、精神障碍、疼痛或胃肠道病症。
定义
化学定义
下文更详细阐述具体官能基及化学术语的定义。化学元素是依照元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75板，封里来鉴别，且具体官能基通常如本文中所阐述来定义。另外，有机化学的一般原理以及具体官能部分及反应性阐述于以下中：Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith及March,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版，John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版，Cambridge University Press,Cambridge,1987。
本文所述化合物可包含一或多个不对称中心，且因此，可以各种异构形式(例如镜像异构物及/或非镜像异构物)存在。举例而言，本文所述化合物可呈个别镜像异构物、非镜像异构物或几何异构物形式，或可呈立体异构物的混合物(包括外消旋混合物)及富含一或多种立体异构物的混合物形式。异构物可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高效液相色谱(HPLC))自混合物分离且形成及结晶手性盐；或优选异构物可通过不对称合成制备。例如，参见Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(WileyInterscience,New York,1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编辑，Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)。本发明另外涵盖呈实质上不含其他异构物的个别异构物形式且或者呈各种异构物的混合物形式的本文所述化合物。
如本文所用，纯镜像异构化合物实质上不含该化合物的其他镜像异构物或立体异构物(即，镜像异构过量)。换言的，“S”形式的化合物实质上不含“R”形式的化合物，且因此，呈“R”形式的镜像异构过量。术语“镜像异构纯”或“纯镜像异构物”表示化合物包含超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过91重量％、超过92重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过98.5重量％、超过99重量％、超过99.2重量％、超过99.5重量％、超过99.6重量％、超过99.7重量％、超过99.8重量％或超过99.9重量％的镜像异构物。在某些实施例中，重量是基于化合物的所有镜像异构物或立体异构物的总重量。
在本文提供的组合物中，镜像异构纯化合物可与其他活性或无活性成分一起存在。举例而言，包含镜像异构纯的R-化合物的药物组合物可包含(例如)约90％赋形剂及约10％镜像异构纯的R-化合物。在某些实施例中，以化合物的总重量计，所述组合物中的镜像异构纯的R-化合物可(例如)包含至少约95重量％R-化合物及至多约5重量％S-化合物。举例而言，包含镜像异构纯的S-化合物的药物组合物可包含(例如)约90％赋形剂及约10％镜像异构纯的S-化合物。在某些实施例中，以化合物的总重量计，所述组合物中的镜像异构纯的S-化合物可(例如)包含至少约95重量％S-化合物及至多约5重量％R-化合物。在某些实施例中，可用极少或无赋形剂或载体配制活性成分。
本文所述化合物亦可包含一或多个同位素取代。举例而言，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)及3H(T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括12C、13C及14C；O可呈任何同位素形式，包括16O及18O；F可呈任何同位素形式，包括18F及19F；及诸如此类。
以下术语意欲具有下文所提供关于其的含义且可用于理解本发明的说明及既定范围。当阐述本发明(其可包括化合物及其药学上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物及使用所述化合物及组合物的方法)时，除非另有指示，否则以下术语(若存在)具有以下含义。亦应理解，当在本文中阐述时，任何下文所定义的部分可经多个取代基取代，且各别定义意欲将所述经取代部分包括于其下述范围内。除非另有说明，否则术语“经取代”应如下文所阐述来定义。应进一步理解，在本文中使用时认为术语“基团(group)”及“基团(radical)”可互换。本文可使用的冠词“一”(a及an)是指一个或一个以上(亦即至少一个)的该冠词的语法客体。举例而言，“类似物”意指一种类似物或一种以上类似物。
当列示值的范围时，意欲涵盖该范围内的每一值及子范围。举例而言，“C1-6烷基”意欲涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5及C5-6烷基。
如本文所用的“烷基”是指例如具有1至20个碳原子的直链或具支链饱和烃基团的基团(“C1-20烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基及诸如此类。
如本文所用的“烯基”是指具有2至20个碳原子、一或多个碳-碳双键(例如1、2、3或4个碳-碳双键)及任选一或多个碳-碳三键(例如1、2、3或4个碳-碳三键)的直链或具支链烃基团的基团(“C2-20烯基”)。在某些实施例中，烯基不含任何三键。在一些实施例中，烯基具有2至10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一或多个碳-碳双键可位于内部(例如在2-丁烯基中)或末端(例如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)及诸如此类。C2-6烯基的实例包括上文所提及的C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)及诸如此类。烯基的额外实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)及诸如此类。
如本文所用的“炔基”是指具有2至20个碳原子、一或多个碳-碳三键(例如1、2、3或4个碳-碳三键)及任选一或多个碳-碳双键(例如1、2、3或4个碳-碳双键)的直链或具支链烃基团的基团(“C2-20炔基”)。在某些实施例中，炔基不含任何双键。在一些实施例中，炔基具有2至10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一或多个碳-碳三键可位于内部(例如在2-丁炔基中)或末端(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括(但不限于)乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)及诸如此类。C2-6炔基的实例包括上文所提及C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)及诸如此类。炔基的额外实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)及诸如此类。
如本文所用的“亚烷基”、“亚烯基”及“亚炔基”分别是指烷基、烯基及炔基的二价基团。当为特定“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”提供碳的范围或数目时，应理解，该范围或数目是指直链碳二价链中碳的范围或数目。“亚烷基”、“亚烯基”及“亚炔基”可经一或多个如本文所述的取代基取代或未经取代。
如本文所用的“芳基”是指在芳香族环系统中提供具有6-14个环碳原子及0个杂原子的单环或多环(例如二环或三环)4n+2芳香族环系统(例如具有6、10或14个在环状数组中共享的π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施例中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施例中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，例如1-萘基及2-萘基)。在一些实施例中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”亦包括环系统，其中如上文所定义的芳基环与一或多个碳环基或杂环基稠合，其中基团或连接点在芳基环上，且在所述情况下，碳原子的数目继续命名芳基环系统中的碳原子的数目。典型芳基包括(但不限于)衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊蓝、苯、、六苯并苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬(hexaphene)、己搭烯(hexalene)、as-二环戊二烯并苯、s-二环戊二烯并苯、二氢茚、茚、萘、并八苯、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、稠五苯、并环戊二烯、二苯并菲、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、联伸三苯及联三萘。特定芳基包括苯基、萘基、茚基及四氢萘基。
如本文所用的“杂芳基”是指在芳香族环系统中提供具有环碳原子及1-4环杂原子的5-10元单环或二环4n+2芳香族环系统(例如具有6或10个在环状数组中共享的电子)的基团，其中每一杂原子独立地选自氮、氧及硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一或多个氮原子的杂芳基中，连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许即可。杂芳基二环环系统在一个或两个环中可包括一或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基与一或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上，且在所述情况下，环成员的数目继续命名杂芳基环系统中的环成员的数目。“杂芳基”亦包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基与一或多个芳基稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，且在所述情况下，环成员的数目命名稠合(芳基/杂芳基)环系统中的环成员的数目。二环杂芳基，其中一个环不含杂原子(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及诸如此类)，连接点可在任一环上，即带有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如5-吲哚基)。
在一些实施例中，杂芳基是在芳香族环系统中提供具有环碳原子及1-4个环杂原子的5-10元芳香族环系统，其中每一杂原子独立地选自氮、氧及硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是在芳香族环系统中提供具有环碳原子及1-4个环杂原子的5-8员芳香族环系统，其中每一杂原子独立地选自氮、氧及硫(“5-8员杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是在芳香族环系统中提供具有环碳原子及1-4个环杂原子的5-6元芳香族环系统，其中每一杂原子独立地选自氮、氧及硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧及硫的环杂原子。
含有一个杂原子的实例性5元杂芳基包括(但不限于)吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有两个杂原子的实例性5元杂芳基包括(但不限于)咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基及异噻唑基。含有三个杂原子的实例性5元杂芳基包括(但不限于)三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有四个杂原子的实例性5元杂芳基包括(但不限于)四唑基。含有一个杂原子的实例性6元杂芳基包括(但不限于)吡啶基。含有两个杂原子的实例性6元杂芳基包括(但不限于)哒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有三个或四个杂原子的实例性6元杂芳基分别包括(但不限于)三嗪基及四嗪基。含有一个杂原子的实例性7元杂芳基包括(但不限于)氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)及硫杂环庚三烯基(thiepinyl)。实例性5,6-二环杂芳基包括(但不限于)吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基及嘌呤基。实例性6,6-二环杂芳基包括(但不限于)萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基及喹唑啉基。
代表性杂芳基的实例包括以下：
其中每一Z选自羰基、N、NR65、O及S；且R65独立地是氢、C1-8烷基、C3-10碳环基、4-10元杂环基、C6-C10芳基及5-10元杂芳基。
如本文所用的“碳环基”或“碳环”是指非芳香族环系统中具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)及0个杂原子的非芳香族环状烃基团的基团。在一些实施例中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有3至7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。实例性C3-6碳环基包括(但不限于)环丙基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)及诸如此类。实例性C3-8碳环基包括(但不限于)上文所提及的C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚四烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)及诸如此类。实例性C3-10碳环基包括(但不限于)上文所提及的C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)及诸如此类。如上述实例所阐释，在某些实施例中，碳环基是单环(“单环碳环基”)或含有稠合、桥接或螺环系统，例如二环系统(“二环碳环基”)，且可为饱和的或可为部分不饱和的。“碳环基”亦包括环系统，其中如上文所定义的碳环基环与一或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环基环上，且在所述情况下，碳的数目继续命名碳环环系统中的碳的数目。
术语“环烷基”是指3-12、3-8、4-8或4-6个碳的单价饱和环状、二环或桥接环状(例如金刚烷基)烃基团，在本文中称作例如衍生自环烷烃的“C4-8环烷基”。实例性环烷基包括(但不限于)环己烷、环戊烷、环丁烷及环丙烷。
如本文所用的“C3-6单环环烷基”或“单环C3-6环烷基”是指饱和3至7元单环烃环系统。3至7元单环环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基及环己基。若指示为任选经取代或经取代，则环烷基上的取代基(例如在任选经取代的环烷基的情形下)可存在于任何可取代的位置上，且包括(例如)连接环烷基的位置。
如本文所用的“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子及1至4个环杂原子的3至10元非芳香族环系统的基团，其中每一杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷及硅(“3-10元杂环基”)。在含有一或多个氮原子的杂环基中，连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许即可。杂环基可为单环(“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺环系统，例如二环系统(“二环杂环基”)，且可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基二环环系统可在一个或两个环中包括一或多个杂原子。“杂环基”亦包括环系统，其中如上文所定义的杂环基环与一或多个碳环基稠合，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或环系统，其中如上文所定义的杂环基环与一或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在杂环基环上，且在所述情况下，环成员的数目继续命名杂环基环系统中的环成员的数目。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基”、“杂环部分”及“杂环基团”可互换使用。
在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子及1-4个环杂原子的4-7元非芳香族环系统，其中每一杂原子独立地选自氮、氧及硫(“4-7元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子及1-4个环杂原子的5-10元非芳香族环系统，其中每一杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷及硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子及1-4个环杂原子的5-8员非芳香族环系统，其中每一杂原子独立地选自氮、氧及硫(“5-8员杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子及1-4个环杂原子的5-6元非芳香族环系统，其中每一杂原子独立地选自氮、氧及硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1个选自氮、氧及硫的环杂原子。
含有一个杂原子的实例性3员杂环基包括(但不限于)氮杂环丙烷基、环氧乙基、硫杂环丙烷基。含有一个杂原子的实例性4员杂环基包括(但不限于)氮杂环丁基、氧杂环丁基及硫杂环丁基。含有一个杂原子的实例性5元杂环基包括(但不限于)四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯啶基、二氢吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的实例性5元杂环基包括(但不限于)二氧戊环基、氧杂五氟硫烷基、二-五氟硫烷基及噁唑啶-2-酮。含有三个杂原子的实例性5元杂环基包括(但不限于)三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有一个杂原子的实例性6元杂环基包括(但不限于)六氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基及噻烷基。含有两个杂原子的实例性6元杂环基包括(但不限于)六氢吡嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有两个杂原子的实例性6元杂环基包括(但不限于)三嗪基。含有一个杂原子的实例性7元杂环基包括(但不限于)氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基及硫杂环庚烷基。含有一个杂原子的实例性8员杂环基包括(但不限于)氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)及硫杂环辛烷基(thiocanyl)。稠合至C6芳基环的实例性5元杂环基(在本文中亦称为5,6-二环杂环)包括(但不限于)吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基及诸如此类。稠合至芳基环的实例性6元杂环基(在本文中亦称为6,6-二环杂环)包括(但不限于)四氢喹啉基、四氢异喹啉基及诸如此类。
饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯啶基、吡啶酮基、吡咯酮基、六氢吡啶基、噁唑啶基、六氢吡嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、吗啉基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、氧杂环丁基、氮杂环丁基及四氢嘧啶基。若指示为任选经取代或经取代，则杂环基上的取代基(例如在任选经取代的杂环基的情形下)可存在于任何可取代的位置上，且包括(例如)连接杂环基的位置。
“杂”当用于阐述化合物或化合物上存在的基团时意指化合物或基团中的一或多个碳原子由氮、氧或硫杂原子置换。杂可适于上述烃基中的任一者，例如烷基，例如杂烷基；碳环基，例如杂环基；芳基，例如杂芳基；及具有1至5且特定而言1至3个杂原子的诸如此类。
如本文所用的“氰基”是指-CN。
如本文所用术语“卤素”是指选自氟(fluorine)(氟(fluoro)，-F)、氯(chlorine)(氯(chloro)，-Cl)、溴(bromine)(溴(bromo)，-Br)及碘(iodine)(碘(iodo)，-I)的原子。在某些实施例中，卤素是氟或氯。
如本文所用术语“烷氧基”是指经由氧原子连接至另一部分的烷基(-O(烷基))。非限制性实例包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
“卤烷氧基”是经由氧原子连接至另一部分的卤代烷基，例如但不限于-OCHCF2或-OCF3。
术语“卤代烷基”包括经一或多个卤素原子取代的单、聚及全卤代烷基，其中卤素独立地选自氟、氯、溴及碘。对于基团C1-4卤代烷基-O-C1-4烷基而言，连接点出现在卤化的烷基部分上。
如本文所用的“硝基”是指-NO2。
如本文所用的“侧氧基”是指-C＝O。
一般而言，术语“经取代”不管之前是否有术语“任选”皆意指基团(例如碳或氮原子)上存在的至少一个氢经允许的取代基置换，例如，在取代时产生稳定的化合物(例如不会通过(例如)重排、环化、消除或其他反应自发经历转变的化合物)的取代基。除非另外指示，否则“经取代”基团在基团的一或多个可取代位置具有取代基，且当任何给定结构中的一个以上位置经取代时，取代基在每一位置相同或不同。
氮原子可经取代或未经取代，只要化合价允许即可，且包括一级、二级、三级及四级氮原子。实例性氮原子取代基包括(但不限于)氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基及5-14元杂芳基，或连接至氮原子的两个Rcc基团结合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每一烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基独立地经0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc及Rdd如上文所定义。
所述及其他实例性取代基更详细阐述于实施方式、实例及权利要求中。本发明并不意欲以任何方式受取代基的上述实例性列表的限制。
其他定义
如本文所用“药学上可接受的载体”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可用于本文所述组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯啶酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。
如本文所用“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于接触人类及低等动物组织而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应及诸如此类且具有相称的合理益处/风险比的那些盐。药学上可接受的盐为业内所熟知。举例而言，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细阐述药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适宜无机及有机酸及碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用业内所用的其他方法(例如离子交换)与胺基形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬胺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及诸如此类。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及诸如此类。若适当，其他药学上可接受的盐包括无毒铵、四级铵及胺阳离子，其是使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根等相对离子来形成。
如本文所用，预期给药的“个体”包括(但不限于)人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，小儿个体(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人个体(例如，年轻成人、中年成人或老年人))及/或非人类动物(例如，哺乳动物，例如灵长类动物(例如，食蟹猴、猕猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫、及/或狗)。在某些实施例中，该个体是人类。在某些实施例中，个体是非人类动物。术语“人类”、“患者”及“个体”在本文中可互换使用。
疾病、病症及病症在本文中可互换使用。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“治疗(treat、treating及treatment)”涵盖当个体患有指定疾病、病症或病症时发生的行为，其降低疾病、病症或病症的严重程度，或推迟或减缓疾病、病症或病症的进展(“治疗性治疗”)，且亦涵盖在个体开始患有指定疾病、病症或病症之前发生的行为(“预防性治疗”)。
如本文所用，化合物的“有效量”是指足以引发期望生物反应的量。如本领域技术人员所了解，本发明化合物的有效量可根据诸如以下等因素变化：期望生物终点、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药模式以及个体的年龄、健康状况及状况。有效量涵盖治疗性治疗及预防性治疗。
如本文所用且除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病、病症或病症的治疗中提供治疗益处或延迟或最小化与疾病、病症或病症相关的一或多种症状的量。化合物的治疗有效量意指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在疾病、病症或病症的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可涵盖改良整体疗法、减少或避免疾病或病症的症状或病因或增强另一治疗剂的治疗效能的量。
化合物
在一个方面中，本发明提供具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
X及Y各自独立地是CRd或N；
R1是单环C3-6环烷基或4至7元单环杂环基，其中所述环烷基及杂环基任选经一或多个Ra取代；
R2是C1-4卤代烷基、苯基或单环C3-6环烷基，其任选经一或多个Rb取代；
R3是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是卤素；
R6是C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基或C1-4卤代烷基各自经ORc取代；
t为0、1或2；
Ra及Rb各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤烷氧基，
Rc是任选经C3-6环烷基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、或C3-6环烷基；且
Rd是氢或C1-4烷基；
前提是该化合物不为具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，本发明提供具有式I’的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
X及Y各自独立地是CRd或N；
R1是单环C3-6环烷基或4至7元单环杂环基，其中所述环烷基及杂环基任选经一或多个Ra取代；
R2是C1-4卤代烷基、苯基或单环C3-6环烷基，其任选经一或多个Rb取代；
R3是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是卤素；
R6是C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基或C1-4卤代烷基各自经ORc取代；
t为0、1或2；
Ra及Rb各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤烷氧基，
Rc是任选经C3-6环烷基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、或C3-6环烷基；且
Rd是氢或C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该化合物具有式I-a：
/>
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，该化合物具有式I-b：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，该化合物具有式II：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，该化合物具有式III：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，该化合物具有式I-c：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在另一方面中，本发明提供具有式I-d的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1是单环C3-6环烷基或4至7元单环杂环基，其中所述环烷基及杂环基任选经一或多个Ra取代；/>
R2是C1-4卤代烷基、苯基或单环C3-6环烷基，其任选经一或多个Rb取代；
R3是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是卤素；
R6是C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基或C1-4卤代烷基各自经ORc取代；
t为0、1或2；
Ra及Rb各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤烷氧基；
Rc是任选经C3-6环烷基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、或C3-6环烷基；且
Rd是氢或C1-4烷基。
在一些实施例中，该化合物具有式V：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，该化合物具有式VII：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，该化合物具有式VIII：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，该化合物具有式VIII：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施例中，R1是
在一些实施例中，R1是任选经一或多个Ra取代的环丁基。
在一些实施例中，R2是C1-4卤代烷基。在一些实施例中，R2是CF3。在一些实施例中，R2是苯基。
在一个实施例中，R3是C1-4烷基且R4是H或C1-4烷基。在一些实施例中，R3及R4各自是C1-4烷基。在一些实施例中，R3及R4各自是甲基。在一些实施例中，R3是甲基且R4是氢。在一些实施例中，R3及R4各自是氢。
在一些实施例中，R6是-CF2-ORc。
在一些实施例中，Rc是任选经环丙基取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rc是环丙基。
在一些实施例中，R6是-C(F2)OCH2CH(CH3)2、-C(F2)OCH3、-C(F2)OCH2CH3、-C(F2)OCH(CH3)2或-C(F2)OCH2C3H5。在一些实施例中，R6是-CH2-ORc。
在一些实施例中，Rc是C1-4烷基。
在一些实施例中，R6是-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCH2CH(CH3)2。
在一些实施例中，Ra是C1-4卤代烷基。在一些实施例中，Ra是CF3。在一些实施例中，Ra是氟。
在一些实施例中，t为1。在一些实施例中，t为0。
在一些实施例中，Rd是甲基。在一些实施例中，Rd是氢。
在一些实施例中，化合物选自：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物选自：
/>
或其药学上可接受的盐，及
在另一方面中，本发明提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：6.9±0.2、16.5±0.2及20.8±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：6.9±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、19.5±0.2及20.8±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：6.9±0.2、11.2±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、17.4±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2及20.8±0.2。
在一些实施例中，结晶化合物展现与图2A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
在一些实施例中，结晶化合物具有约140℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
在一些实施例中，结晶化合物具有与图2B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
在另一方面中，本文提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：16.7±0.2、19.0±0.2及20.4±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：7.2±0.2、14.4±0.2、16.7±0.2、19.0±0.2、20.4±0.2及25.7±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：7.2±0.2、14.4±0.2、16.7±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、20.4±0.2、20.8±0.2、23.2±0.2、25.7±0.2及28.0±0.2。
在一些实施例中，结晶化合物展现与图3A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
在一些实施例中，结晶化合物具有约68℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
在一些实施例中，结晶化合物具有与图3B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
在另一方面中，本发明提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、14.5±0.2及21.9±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、14.5±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2及21.9±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、13.7±0.2、14.5±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、20.3±0.2、21.9±0.2、24.7±0.2及25.4±0.2。
在一些实施例中，结晶化合物展现与图4A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
在一些实施例中，结晶化合物具有约136℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
在一些实施例中，结晶化合物具有与图4B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
在另一方面中，本文提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：12.6±0.2、15.8±0.2及18.6±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、15.8±0.2、18.6±0.2及22.6±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、14.9±0.2、15.8±0.2、16.6±0.2、16.8±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2及22.6±0.2。
在一些实施例中，结晶化合物展现与图5A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
在一些实施例中，结晶化合物具有约107℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
在一些实施例中，结晶化合物具有与图5B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
在另一方面中，本文提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：5.8±0.2、19.7±0.2及21.0±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：5.8±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、19.7±0.2、21.0±0.2及24.2±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：5.8±0.2、11.6±0.2、12.0±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、21.0±0.2、22.4±0.2及24.2±0.2。
在一些实施例中，结晶化合物展现与图6A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
在一些实施例中，结晶化合物具有约94℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
在一些实施例中，结晶化合物具有与图6B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
在另一方面中，本发明提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、16.6±0.2及18.4±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、13.8±0.2、16.6±0.2、18.4±0.2、20.3±0.2及24.3±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、10.8±0.2、13.8±0.2、16.6±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、19.5±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2及24.3±0.2。
在一些实施例中，结晶化合物展现与图7A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
在一些实施例中，结晶化合物具有约103℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
在一些实施例中，结晶化合物具有与图7B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
在另一方面中，本发明提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：6.9±0.2、16.4±0.2及19.5±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：6.9±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2及20.8±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：6.9±0.2、11.2±0.2、13.6±0.2、13.9±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2及20.8±0.2。
在一些实施例中，结晶化合物展现与图8A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
在一些实施例中，结晶化合物具有约133℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
在一些实施例中，结晶化合物具有与图8B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
在另一方面中，本发明提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：9.9±0.2、19.8±0.2及23.7±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：9.9±0.2、12.3±0.2、14.1±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2及23.7±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、9.9±0.2、12.3±0.2、14.1±0.2、16.5±0.2、17.2±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、27.7±0.2及29.1±0.2。
在一些实施例中，结晶化合物展现与图9A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
在一些实施例中，结晶化合物具有约111℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
在一些实施例中，结晶化合物具有与图9B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
在另一方面中，本文提供下式的结晶化合物：
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：9.3±0.2、18.8±0.2及21.4±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：9.3±0.2、16.1±0.2、18.8±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2及21.6±0.2。
在一些实施例中，该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)处的峰的X射线粉末衍射图案：9.3±0.2、16.1±0.2、18.8±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.9±0.2、26.0±0.2及26.4±0.2。
在一些实施例中，结晶化合物展现与图1A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
在一些实施例中，结晶化合物具有约122℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
在一些实施例中，结晶化合物具有与图1B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
在一些实施例中，X射线粉末衍射图案是使用Cu Kα辐射获得。
药物组合物及给药途径
根据本发明提供的化合物通常是以药物组合物形式给药。因此，本发明提供药物组合物，其含有作为活性成分的一或多种所述化合物或其药学上可接受的盐或酯、及一或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂及填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液及各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂及佐剂。药物组合物可单独或与其他治疗剂组合给药。所述组合物是以药物技术内熟知的方式制备(例如，参见Remington′sPharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia，Pa，第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker及C.T.Rhodes编辑)。
药物组合物可以单一或多个剂量通过具有类似效用的药剂的可接受给药模式中的任一者(例如，如以引用方式并入的那些专利及专利申请中所述，包括经直肠、经颊、鼻内且经皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、非经肠、肌内、皮下、经口、局部、以吸入剂形式、或经由经浸渍或涂布装置(例如支架)或(例如)插入动脉的圆柱形聚合物)来给药。
一种给药模式是非经肠，特定而言通过注射。可纳入用于通过注射给药的本发明的新颖组合物的形式包括水性或与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的油悬浮液或乳液，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液及类似药物媒剂。盐水中的水溶液亦通常用于注射，但在本发明的上下文中是次佳的。亦可采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇及诸如此类(及其适宜混合物)、环糊精衍生物及植物油。可(例如)通过使用包衣(例如卵磷脂)、通过维持所需粒径(在分散液情形下)且通过使用表面活性剂来维持适当流动性。可通过各种抗细菌剂及抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及诸如此类)来防止微生物作用。
无菌可注射溶液是通过以下方式来制备：将所需量的本发明化合物纳入具有上文所列举各种其他成分的适当溶剂中，视需要随后过滤灭菌。通常，分散液是通过将各种经灭菌活性成分纳入含有基本分散介质及来自上文所列举的那些成分的所需其他成分的无菌媒剂中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情形下，优选制备方法是真空干燥及冷冻-干燥技术，其可自其预先经无菌过滤的溶液产生活性成分加上任一所期望额外成分的粉剂。
经口给药是根据本发明给药化合物的另一途径。给药可经由胶囊或肠溶包衣的片剂或诸如此类。在制备包括至少一种本文所述化合物的药物组合物中，通常将活性成分通过赋形剂稀释及/或封闭在可呈胶囊、小药囊、纸或其他容器形式的载体中。在赋形剂用做稀释剂时，其可呈固体、半固体或液体材料(如上文)形式，其用作活性成分的媒剂、载体或介质。因此，组合物可呈片剂、丸剂、粉剂、菱形片剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(呈固体形式或于液体介质中)、含有(例如)高达10重量％活性化合物的软膏剂、软及硬明胶胶囊、无菌可注射溶液及无菌包装粉末形式。
适宜赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯啶酮、纤维素、无菌水、糖浆及甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁及矿物油；润湿剂；乳化及悬浮剂；防腐剂，例如苯甲酸甲基酯及苯甲酸丙基羟基酯；甜味剂；及矫味剂。
可通过采用业内已知的程序配制本发明的组合物以便在给药患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。经口给药的控制释放药物递送系统包括渗透帮浦系统及含有聚合物涂布的储存器或药物-聚合物基质制剂的溶解系统。控制释放系统的实例于美国专利第3,845,770号、第4,326，525号、第4，902,514号及第5，616,345号中给出。用于本发明方法中的另一制剂采用经皮递送装置(“贴片”)。所述经皮贴片可用于以受控量提供本发明化合物的连续或不连续输注。业内熟知用于递送药剂的经皮贴剂的构筑及使用。参见(例如)美国专利第5,023,252号、第4，992,445号及第5,001，139号。所述贴片可经构筑用于药剂的连续、脉冲或按需递送。
组合物优选配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适于作为单位剂量供人类个体及其他哺乳动物使用的物理离散单位，每一单位含有经计算以产生期望治疗效果的预定量的活性物质以及适宜药物赋形剂(例如，片剂、胶囊、安瓿)。化合物通常是以药物上有效量给药。优选地，对于经口给药，每一剂量单位含有1mg至2g本文所述化合物，且对于非经肠给药，优选含有0.1至700mg本文所述化合物。然而，应理解，化合物的实际给药量将由内科医师鉴于包括以下的相关情况确定：欲治疗的病症、所选给药途径、实际给药的化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重及反应、患者症状的严重程度及诸如此类。
为了制备固体组合物(例如片剂)，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制组合物。在提及所述预配制组合物呈均相时，意指活性成分是均匀分散于整个组合物中，以便可容易地将组合物再分成相等地有效单位剂型，例如，片剂、丸剂及胶囊。
本发明的片剂或丸剂可经涂布或以其他方式复合以提供得到延长作用的优点的剂型，或保护免受胃的酸条件影响。举例而言，片剂或丸剂可包含内部剂量组分及外部剂量组分，后者为前者的包膜形式。两种组分可由用于抵抗在胃中崩解且允许内部组分完整通过进入十二指肠中或欲延迟释放的肠溶层隔开。所述肠溶性层或包衣可使用多种材料，所述材料包括大量聚合酸及聚合酸与诸如虫胶、十六烷醇及乙酸纤维素等材料的混合物。
供吸入或吹入用的组合物包括于药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液及悬浮液及粉剂。所述液体或固体组合物可含有上文所述药学上可接受的适当赋形剂。优选地，通过经口或鼻呼吸途径给药所述组合物以获得局部或全身效应。优选药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体雾化。经雾化溶液可直接自雾化装置吸入或可将该雾化装置附接至面罩帷罩或间歇式正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可优选经口或经鼻自以适当方式递送制剂的装置给药。
在一些实施例中，包含所揭示化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物组合物。
使用方法
本文所述化合物及组合物通常可用于调节钠通道的活性且可用于治疗与钠通道离子通道的异常功能(例如异常晚钠(INaL)电流)有关的病症。在一些实施例中，本发明提供的化合物有效治疗癫痫或癫痫综合征、神经发育障碍、疼痛或神经肌肉障碍。所提供化合物、其药学上可接受的盐或组合物亦可调节所有钠离子通道，或可特异质针对仅一个或复数个钠离子通道，例如NaV 1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8及/或1.9。
在典型实施例中，本发明意欲涵盖本文揭示的化合物、及所述化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的酯、互变异构形式、多形体及前药。在一些实施例中，本发明包括本文所述化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)(例如本文命名的式的化合物)的药学上可接受的加成盐、药学上可接受的酯、加成盐的溶剂合物(例如水合物)、互变异构形式、多形体、镜像异构物、镜像异构物的混合物、立体异构物或立体异构的混合物(纯或呈外消旋或非外消旋混合物形式)。
癫痫及癫痫综合征
本文所述化合物可用于治疗癫痫及癫痫综合征。癫痫是脑中的神经细胞活性被破坏从而引起癫痫发作或不寻常行为、感觉及有时丧失意识的时段的CNS病症。癫痫发作症状将在癫痫发作期间自几秒的简单的茫然凝视至其手臂或腿重复颤搐广泛变化。
癫痫可涉及全身性癫痫发作或局部性或局灶性癫痫发作。脑的所有区域皆参与全身性癫痫发作。经历全身性癫痫发作的人可能哭喊或发出一些声音，僵硬若干秒至一分钟，随后手臂及腿有节律地运动。眼睛通常张开，人可能看似不呼吸且可能实际上变蓝。恢复意识是逐渐的且人可能混乱数分钟至数小时。存在六种主要类型的全身性癫痫发作：强直性-阵挛性、强直性、阵挛性、肌阵挛性、失神性及失张性癫痫发作。在局部性或局灶性癫痫发作中，仅脑的部分参与，因此仅身体的部分受影响。端视具有异常活性的脑的部分而定，症状可变。
如本文所述的癫痫包括全身性、局部性、复杂局部性、强直性阵挛性、阵挛性、强直性、难治性癫痫发作、癫痫连续状态、失神性癫痫发作、热性癫痫发作或颞叶癫痫。
本文所述化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)可用于治疗癫痫综合征。具有至少部分由癫痫的某一方面引起的弥漫性脑功能障碍的严重综合征亦称为癫痫性脑病。所述癫痫性脑病与抵抗治疗的频繁癫痫发作及严重认知功能障碍(例如韦斯特综合征)相关。
在一些实施例中，癫痫综合征包含癫痫性脑病，例如德拉韦综合征、安格曼综合征、CDKL5病症、额叶癫痫、婴儿痉挛、韦斯特综合征、青少年肌阵挛性癫痫、蓝道-克利夫综合征(Landau-Kleffner syndrome)、雷葛氏综合征、大田原综合征(Ohtahara syndrome),PCDH19癫痫或Glut1缺乏症。
在一些实施例中，癫痫或癫痫综合征是遗传性癫痫或遗传性癫痫综合征。在一些实施例中，癫痫或癫痫综合征包含癫痫性脑病、癫痫性脑病伴SCN1A、SCN2A、SCN8A突变、早期婴儿癫痫性脑病、德拉韦综合征、德拉韦综合征伴SCN1A突变、全身性癫痫伴热性癫痫发作、顽固性儿童期癫痫伴全身性强直阵挛性癫痫发作、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、局灶性癫痫伴SCN3A突变、隐原性小儿部分性癫痫伴SCN3A突变、SCN8A癫痫性脑病、拉斯姆森脑炎、婴儿恶性游走性部分性癫痫发作、体染色体显性夜间额叶癫痫、癫痫突发性非预期死亡(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病或KCNT1癫痫性脑病。
在一些实施例中，本文所述方法进一步包含在给药本文所述化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)之前鉴别患有癫痫或癫痫综合征(例如癫痫性脑病、癫痫性脑病伴SCN1A、SCN2A、SCN8A突变、早期婴儿癫痫性脑病、德拉韦综合征、德拉韦综合征伴SCN1A突变、全身性癫痫伴热性癫痫发作、顽固性儿童期癫痫伴全身性强直阵挛性癫痫发作、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、局灶性癫痫伴SCN3A突变、隐原性小儿部分性癫痫伴SCN3A突变、SCN8A癫痫性脑病、拉斯姆森脑炎、婴儿恶性游走性部分性癫痫发作、体染色体显性夜间额叶癫痫、癫痫突发性非预期死亡(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病或KCNT1癫痫性脑病)的个体的方法。
在一方面中，本发明的特征在于治疗癫痫或癫痫综合征(例如癫痫性脑病、癫痫性脑病伴SCN1A、SCN2A、SCN8A突变、早期婴儿癫痫性脑病、德拉韦综合征、德拉韦综合征伴SCN1A突变、全身性癫痫伴热性癫痫发作、顽固性儿童期癫痫伴全身性强直阵挛性癫痫发作、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、局灶性癫痫伴SCN3A突变、隐原性小儿部分性癫痫伴SCN3A突变、SCN8A癫痫性脑病、拉斯姆森脑炎、婴儿恶性游走性部分性癫痫发作、体染色体显性夜间额叶癫痫、癫痫突发性非预期死亡(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病、或KCNT1癫痫性脑病)的方法，其包含向有需要的受试者给药式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
本发明化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)亦可用于治疗癫痫性脑病，其中个体具有以下中的一或多者的突变：ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASAH1、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN8、CNTNAP2、CPA6、CSTB、DEPDC5、DNM1、EEF1A2、EPM2A、EPM2B、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、IER3IP1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、MEF2C、NHLRC1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、RELN、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SIAT9、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SNIP1、SPTAN1、SRPX2、ST3GAL3、STRADA、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24及WWOX。
在一些实施例中，本文所述方法进一步包含在给药本文所述化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)之前鉴别具有以下中的一或多者的突变的个体：ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASAH1、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN8、CNTNAP2、CPA6、CSTB、DEPDC5、DNM1、EEF1A2、EPM2A、EPM2B、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、IER3IP1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、MEF2C、NHLRC1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、RELN、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SIAT9、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SNIP1、SPTAN1、SRPX2、ST3GAL3、STRADA、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24及WWOX。
神经发育障碍
本文所述化合物可用于治疗神经发育障碍。在一些实施例中，神经发育障碍包含自闭症、伴有癫痫的自闭症、结节性硬化症、X染色体易裂综合征、蕾特氏综合征(Rettsyndrome)、安格曼综合征(Angelman syndrome)、Dup15q综合征、22q13.3缺失综合征、普瑞德威利综合征(Prader-Willi syndrome)、软腭-心-面综合征、史密斯-蓝利-欧比司综合征(Smith-Lemli-Opitz syndrome)或伴有癫痫的神经发育障碍。在一些实施例中，本文所述方法进一步包含在给药本文所述化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)之前鉴别患有神经发育障碍(例如自闭症、伴有癫痫的自闭症、结节性硬化症、X染色体易裂综合征、蕾特氏综合征、安格曼综合征、Dup15q综合征、22q13.3缺失综合征、普瑞德威利综合征、软腭-心-面综合征、史密斯-蓝利-欧比司综合征、或伴有癫痫的神经发育障碍)的个体。
在一方面中，本发明的特征在于治疗神经发育障碍(例如自闭症、伴有癫痫的自闭症、结节性硬化症、X染色体易裂综合征、蕾特氏综合征、安格曼综合征、Dup15q综合征、22q13.3缺失综合征、普瑞德威利综合征、软腭-心-面综合征、史密斯-蓝利-欧比司综合征或伴有癫痫的神经发育障碍)的方法，其包含向有需要的受试者给药式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
疼痛
本文所述化合物可用于治疗疼痛。在一些实施例中，疼痛包含神经病性疼痛、三叉神经痛、偏头痛、偏瘫性偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、3型家族性偏瘫性偏头痛、丛集性头痛、小脑共济失调或有关头痛病症。在一些实施例中，本文所述方法进一步包含在给药本文所述化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)之前鉴别患有疼痛(例如神经病性疼痛、三叉神经痛、偏头痛、偏瘫性偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、3型家族性偏瘫性偏头痛、丛集性头痛、小脑共济失调或有关头痛病症)的个体。
在一方面中，本发明的特征在于治疗疼痛(例如神经病性疼痛、三叉神经痛、偏头痛、偏瘫性偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、3型家族性偏瘫性偏头痛、丛集性头痛、小脑共济失调或有关头痛病症)的方法，其包含向有需要的受试者给药式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
神经肌肉障碍
本文所述化合物可用于治疗神经肌肉障碍。在一些实施例中、神经肌肉障碍包含肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、肌强直、先天性副肌强直、钾加重的肌强直、周期性麻痹、周期性高血钾性麻痹、周期性低血钾性麻痹或具有SCN4A突变的喉痉挛。在一些实施例中，本文所述方法进一步包含在给药本文所述化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)之前鉴别患有神经肌肉障碍(例如肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、肌强直、先天性副肌强直、钾加重的肌强直、周期性麻痹、周期性高血钾性麻痹、周期性低血钾性麻痹或具有SCN4A突变的喉痉挛)的个体。
在一方面中，本发明的特征在于治疗神经肌肉障碍(例如肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、肌强直、先天性副肌强直、钾加重的肌强直、周期性麻痹、周期性高血钾性麻痹、周期性低血钾性麻痹或具有SCN4A突变的喉痉挛)的方法，其包含向有需要的受试者给药式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
其他病症
在一些实施例中，本发明化合物(例如式I、I’、I-a、I-b、I-c、I-d、II、III、V、VII、VIII或IX化合物)可具有适当药物动力学性质，使得其可关于中枢及/或周围神经系统有活性。在一些实施例中，本文提供的化合物用于治疗心血管疾病，例如前房及心室性心律不整，包括心房震颤、Prinzmetal氏(变异型)心绞痛、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、心脏、肾、肝及脑中缺血及再灌注损伤、锻炼诱发的心绞痛、肺高血压、郁血性心脏病(包括舒张期及收缩期心脏衰竭)、复发缺血、脑缺血、中风、肾缺血、与器官移植相关的缺血、急性冠状动脉综合征、周围动脉疾病、间歇性跛行及心肌梗塞。在一些实施例中，本文提供的化合物可用于治疗影响神经肌肉系统从而导致瘙痒、癫痫发作或麻痹的疾病，或可用于治疗糖尿病或胰岛素敏感性降低及与糖尿病有关的疾病状态(例如糖尿病外周神经病变)。在一些实施例中，所揭示方法包含给药药物组合物。
在一些实施例中，本文提供治疗神经障碍或精神障碍的方法，其中该方法包含向有需要的受试者给药本文揭示的化合物或其药学上可接受的盐或本文揭示的药物组合物。
组合疗法
本文所述化合物或组合物(例如用于调节钠离子通道，例如晚钠(INaL)电流)可与另一药剂或疗法组合给药。欲给药本文揭示的化合物的个体可患有将受益于另一药剂或疗法治疗的疾病、病症或病症或其症状。所述疾病或病症可与癫痫或癫痫综合征、神经发育障碍、疼痛或神经肌肉障碍有关。
抗癫痫剂
抗癫痫剂包括布瓦西坦(brivaracetam)、卡巴马平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、可那氮平(clonazepam)、二氮平(diazepam)、双丙戊酸钠(divalproex)、艾司利卡西平(eslicarbazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、依佐加滨(ezogabine)、非尔胺酯(felbamate)、加巴喷丁(gabapentin)、拉科酰胺(lacosamide)、乐命达锭(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、氯羟去甲安定(lorazepam)、奥卡西平(oxcarbezepine)、吡仑帕奈(permpanel)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、扑米酮(primidone)、卢非酰胺(rufinamide)、替加滨(tigabine)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸、胺己烯酸(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)及大麻二酚(cannabidiol)。
心血管剂组合疗法
可受益于本发明的钠通道阻断剂与其他治疗剂的组合治疗的心血管有关的疾病或病症包括(但不限于)心绞痛(包括稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛(UA)、锻炼诱发的心绞痛、变异型心绞痛)、心律不整、间歇性跛行、心肌梗塞(包括非STE心肌梗塞(NSTEMI))、肺高血压(包括肺动脉高血压)、心脏衰竭(包括郁血性(或慢性)心脏衰竭及舒张期心脏衰竭及具有保留射血分数的心脏衰竭(舒张功能障碍)、急性心脏衰竭)或复发缺血。
适于治疗心血管有关的疾病或病症的治疗剂包括抗心绞痛剂、心脏衰竭剂、抗血栓剂、抗心律不整剂、抗高血压剂及降脂剂。
本发明的钠通道阻断剂与适于治疗心血管有关的病症的治疗剂的共给药允许增强患者目前接受的标准照护疗法。
抗心绞痛剂
抗心绞痛剂包括β-阻断剂、钙通道阻断剂及硝酸盐。β阻断剂通过降低心脏的工作负荷从而引起心率降低及剧烈心脏收缩减少来减少心脏对氧的需要。β-阻断剂的实例包括醋丁洛尔(acebutolol)(Sectral)、阿替洛尔(atenolol)(Tenormin)、倍他洛尔(betaxolol)(Kerlone)、比绍洛尔(bisoprolol)/氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)(Ziac)、比绍洛尔(Zebeta)、卡替洛尔(carteolol)(Cartrol)、艾司洛尔(esmolol)(Brevibloc)、拉贝洛尔(labetalol)(Normodyne、Trandate)、美托洛尔(metoprolol)(Lopressor、Toprol XL)、纳多洛尔(nadolol)(Corgard)、普萘洛尔(propranolol)(Inderal)、索他洛尔(sotalol)(Betapace)及噻吗洛尔(timolol)(Blocadren)。
硝酸盐通过增加冠状血流及降低血压使动脉及静脉扩张。硝酸盐的实例包括硝化甘油、硝酸盐贴片、硝酸异山梨酯及5-单硝酸异山梨酯。
钙通道阻断剂阻止钙正常流入心脏及血管的细胞中，从而引起血管松弛，藉此增加血液及氧至心脏的供应。钙通道阻断剂的实例包括胺氯地平(amlodipine)(Norvasc、Lotrel)、苄普地尔(bepridil)(Vascor)、地尔硫卓(diltiazem)(Cardizem、Tiazac)、非洛地平(felodipine)(Plendil)、硝苯地平(nifedipine)(Adalat、Procardia)、尼莫地平(nimodipine)(Nimotop)、尼索地平(nisoldipine)(Sular)、维拉帕米(verapamil)(Calan、Isoptin、Verelan)及尼卡地平(nicardipine)。
心脏衰竭剂
用于治疗心脏衰竭的药剂包括利尿剂、ACE抑制剂、血管舒张剂及强心苷。利尿剂消除组织及循环中的过量流体，藉此减轻心脏衰竭的许多症状。利尿剂的实例包括氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、美托拉宗(metolazone)(Zaroxolyn)、呋塞米(furosemide)(Lasix)、布美他尼(bumetanide)(Bumex)、螺内酯(spironolactone)(Aldactone)及依普利酮(eplerenone)(lnspra)。
血管收缩肽转化酶(ACE)抑制剂通过使血管扩张及降低对血流的阻力而降低对心脏的工作负荷。ACE抑制剂的实例包括贝那普利(benazepril)(Lotensin)、卡托普利(captopril)(Capoten)、依那普利(enalapril)(Vasotec)、福辛普利(fosinopril)(Monopril)、赖诺普利(lisinopril)(Prinivil、Zestril)、莫昔普利(moexipril)(Univasc)、培哚普利(perindopril)(Aceon)、喹那普利(quinapril)(Accupril)、雷米普利(ramipril)(Altace)及群多普利(trandolapril)(Mavik)。
血管舒张剂通过使血管松弛及扩张而降低对血管的压力。血管舒张剂的实例包括肼苯哒嗪(hydralazine)、二氮嗪(diazoxide)、哌唑嗪(prazosin)、可尼丁(clonidine)及甲基多巴(methyldopa)。ACE抑制剂、硝酸盐、钾通道活化剂及钙通道阻断剂亦用作血管舒张剂。
强心苷是增加心脏收缩力的化合物。所述化合物强化心脏的泵送能力且改良不规则心跳活动。强心苷的实例包括毛地黄(digitalis)、地高辛(digoxin)及洋地黄毒苷(digitoxin)。
抗血栓剂
抗血栓剂抑制血液的凝块能力。存在三种主要类型的抗血栓剂--血小板抑制剂、抗凝剂及血栓溶解剂。
血小板抑制剂抑制血小板的凝块活性，藉此减少动脉中凝块。血小板抑制剂的实例包括乙酰基柳酸(阿斯匹林(aspirin))、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)(波立维(plavix))、双嘧达莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、潘生丁(persantine)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、吲哚美辛(indomethacin)及醣蛋白IIb/IIIa抑制剂，例如阿昔单抗(abciximab)、替罗非班(tirofiban)及埃替非巴肽(eptifibatide)(引替瑞林(Integrelin))。β阻断剂及钙通道阻断剂亦具有血小板抑制效应。
抗凝剂防止血凝块长大且防止形成新凝块。抗凝剂的实例包括比伐卢定(bivalirudin)(Angiomax)、杀鼠灵(warfarin)(Coumadin)、未分级肝素、低分子量肝素、达那肝素(danaparoid)、来匹卢定(lepirudin)及阿加曲班(argatroban)。
血栓溶解剂用于分解现有的血凝块。血栓溶解剂的实例包括链球菌激酶、尿激酶及替奈普酶(tenecteplase)(TNK)及组织纤维蛋白溶酶原活化剂(t-PA)。
抗心律不整剂
抗心律不整剂用于治疗心率及节律的病症。抗心律不整剂的实例包括胺碘达隆(amiodarone)、决奈达隆(dronedarone)、奎宁定(quinidine)、普鲁卡因胺(procainamide)、利多卡因(lidocaine)及普罗帕酮(propafenone)。强心苷及β阻断剂亦用作抗心律不整剂。
鉴于钠通道阻断剂雷诺嗪(ranolazine)及胺碘酮及决奈达隆的最近发现的协同效应，胺碘达隆与决奈达隆的组合尤其令人感兴趣。
抗高血压剂
抗高血压剂用于治疗高血压，即血压始终高于正常值的病症。高血压与心血管疾病的许多方面相关，包括郁血性心脏衰竭、动脉粥样硬化及血块形成。抗高血压剂的实例包括α-1-肾上腺素性拮抗剂，例如哌唑嗪(Minipress)、多沙唑嗪甲磺酸盐(doxazosinmesylate)(Cardura)、哌唑嗪盐酸盐(Minipress)、哌唑嗪、泊利噻嗪(polythiazide)(Minizide)及特拉唑嗪盐酸盐(terazosin hydrochloride)(Hytrin)；β-肾上腺素性拮抗剂，例如普萘洛尔(Inderal)、纳多洛尔(Corgard)、噻吗洛尔(Blocadren)、美托洛尔(Lopressor)及吲哚洛尔(Visken)；中枢α-肾上腺素受体激动剂，例如可尼丁盐酸盐(Catapres)、可尼丁盐酸盐及氯噻酮(Clorpres、Combipres)、胍那苄乙酸盐(guanabenzAcetate)(Wytensin)、胍法辛盐酸盐(guanfacine hydrochloride)(Tenex)、甲基多巴(Aldomet)、甲基多巴及氯噻嗪(Aldoclor)、甲基多巴及氢氯噻嗪(Aldoril)；组合的α/β-肾上腺素性拮抗剂，例如拉贝洛尔(Normodyne、Trandate)、卡维地洛(Carvedilol)(Coreg)；肾上腺素性神经元阻断剂，例如胍乙啶(guanethidine)(依斯迈林(ismelin))、蛇根碱(Serpasil)；中枢神经系统作用抗高血压，例如可尼丁(Catapres)、甲基多巴(Aldomet)、胍那苄(Wytensin)；抗血管收缩肽II剂；ACE抑制剂，例如培哚普利(Aceon)、卡托普利(Capoten)、依那普利(Vasotec)、赖诺普利(Prinivil、Zestril)；血管收缩肽-II受体拮抗剂，例如坎地沙坦(Candesartan)(Atacand)、依普罗沙坦(Eprosartan)(Teveten)、厄贝沙坦(Irbesartan)(Avapro)、氯沙坦(Losartan)(Cozaar)、替米沙坦(Telmisartan)(Micardis)、缬沙坦(Valsartan)(Diovan)；钙通道阻断剂，例如维拉帕米(Calan、Isoptin)、地尔硫卓(Cardizem)、硝苯地平(Adalat、Procardia)；利尿剂；直接血管舒张剂，例如硝普盐(Nipride)、二氮嗪(Hyperstat IV)、肼苯哒嗪(Apresoline)、米诺地尔(minoxidil)(Loniten)、维拉帕米；及钾通道活化剂，例如阿普卡林(aprikalim)、比卡林(bimakalim)、色满卡林(cromakalim)、依马卡林(emakalim)、尼可地尔(nicorandil)及吡那地尔(pinacidil)。
降脂剂
降脂剂用于降低血液中存在的胆固醇或脂肪糖的量。降脂剂的实例包括苯扎贝特(bezafibrate)(Bezalip)、环丙贝特(ciprofibrate)(Modalim)及司汀类(statins)，例如阿托伐他汀(atorvastatin)(Lipitor)、氟伐他汀(fluvastatin)(Lescol)、洛伐他汀(lovastatin)(Mevacor、Altocor)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)(Livalo、Pitava)、普伐他汀(pravastatin)(Lipostat)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)(Crestor)及斯伐他汀(simvastatin)(Zocor)。
在本发明中，呈现急性冠状动脉疾病事件的患者经常患有继发性医学病症，例如代谢失调、肺病症、周围血管病症或胃肠道病症中的一或多者。所述患者可受益于组合疗法的治疗，该组合疗法包含向患者给药雷诺嗪与至少一种治疗剂的组合。
肺病症组合疗法
肺病症是指任何与肺有关的疾病或病症。肺病症的实例包括(但不限于)气喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎及肺气肿。
用于治疗肺病症的治疗剂的实例包括支气管扩张剂，包括β2激动剂及抗副交感神经药、皮质类固醇及电解质补充剂。用于治疗肺病症的治疗剂的具体实例包括肾上腺素、特布他林(terbutaline)(Brethaire、Bricanyl)、沙丁胺醇(albuterol)(Proventil)、沙美特罗(salmeterol)(Serevent、Serevent Diskus)、茶碱、异丙托溴铵(ipratropium bromide)(Atrovent)、噻托溴铵(tiotropium)(Spiriva)、甲基普赖苏浓(methylprednisolone)(Solu-Medrol、Medrol)、镁及钾。
代谢失调组合疗法
代谢失调的实例包括(但不限于)糖尿病(包括I型及II型糖尿病)、代谢综合征、异常血脂症、肥胖症、葡萄糖不耐受、高血压、血清胆固醇升高及甘油三酯升高。
用于治疗代谢失调的治疗剂的实例包括抗高血压剂及降脂剂，如上述部分“心血管剂组合疗法”中所述。用于治疗代谢失调的额外治疗剂包括胰岛素、磺酰脲、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂及肠促胰岛素模拟物。
周围血管病症组合疗法
周围血管病症是与位于心脏及脑外部的血管(动脉及静脉)有关的病症，包括(例如)周围动脉疾病(PAD)，即在向内部器官、手臂及腿供应血液的动脉由于动脉粥样硬化而完全或部分被阻断时发生的病症。
胃肠道病症组合疗法
胃肠道病症是指与胃肠道相关的疾病及病症。胃肠道病症的实例包括胃食道逆流病(GERD)、发炎性肠病(IBD)、胃肠炎、胃炎及消化性溃疡疾病及胰脏炎。
用于治疗胃肠道病症的治疗剂的实例包括质子帮浦抑制剂，例如泮托拉唑(pantoprazole)(Protonix)、兰索拉唑(lansoprazole)(Prevacid)、埃索美拉唑(esomeprazole)(Nexium)、奥美拉唑(omeprazole)(Prilosec)、雷贝拉唑(rabeprazole)；H2阻断剂，例如希美替定(cimetidine)(Tagamet)、雷尼替丁(ranitidine)(Zantac)、法莫替丁(famotidine)(Pepcid)、尼扎替丁(nizatidine)(Axid)；前列腺素，例如米索前列醇(misoprostoL)(Cytotec)；硫糖铝(sucralfate)；及抗酸剂。
抗生素、止痛药、抗抑郁药及抗焦虑药组合疗法
呈现急性冠状动脉疾病事件的患者可展现受益于治疗剂或作为抗生素、止痛药、抗抑郁药及抗焦虑药的药剂与雷诺嗪的组合的给药的病症。
抗生素
抗生素是杀死微生物(包括细菌及真菌)或停止其生长的治疗剂。抗生素剂的实例包括.β.-内酰胺抗生素，包括青霉素(penicillin)(阿莫西林(amoxicillin))、头孢菌素(cephalosporin)，例如头孢若林(cefazolin)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢羟胺苄(cefadroxil)(Duricef)、头孢力新(cephalexin)(Keflex)、头孢拉定(cephradine)(Velosef)、头孢可若(cefaclor)(Ceclor)、头孢呋辛酯(cefuroxime axtel)(Ceftin)、头孢丙烯(cefprozil)(Cefzil)、氯碳头孢(loracarbef)(Lorabid)、希复欣敏(cefixime)(Suprax)、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)(Vantin)、头孢布烯(ceftibuten)(Cedax)、头孢地尼(cefdinir)
(Omnicef)、头孢曲松(ceftriaxone)(Rocephin)、碳青霉烯(carbapenem)及单酰胺菌素(monobactam)；四环素类，例如四环素；巨环内酯抗生素，例如红霉素(erythromycin)；胺基醣苷，例如庆大霉素(gentamicin)、妥布霉素(tobramycin)、阿米卡星(amikacin)；喹啉酮，例如环丙沙星(ciprofloxacin)；环状肽，例如万古霉素(vancomycin)、链霉杀阳素(streptogramin)、多黏菌素(polymyxin)；林可酰胺，例如克林达霉素(clindamycin)；噁唑啶酮，例如利奈唑胺(linezolid)；及磺胺抗生素，例如磺胺异噁唑。
止痛药
止痛药是用于减轻疼痛的治疗剂。止痛药的实例包括鸦片剂及吗啡模拟物，例如芬太尼(fentanyl)及吗啡(morphine)；对乙酰胺基酚；NSAID及COX-2抑制剂。鉴于本发明的钠通道阻断剂经由抑制NaV 1.7及1.8钠通道治疗神经病性疼痛的能力，尤其设想与止痛药的组合。参见美国专利申请公开案20090203707。
抗抑郁药及抗焦虑药
抗抑郁药及抗焦虑药包括用于治疗焦虑症、抑郁症及那些药剂、且用作镇静剂及安定剂的那些药剂。抗抑郁药及抗焦虑药的实例包括苯并二氮杂环庚三烯，例如二氮平(diazepam)、氯羟去甲安定(lorazepam)及咪达唑仑(midazolam)；苯并二氮杂环庚三烯；巴比妥酸盐(barbiturate)；格鲁米特(glutethimide)；氯醛水合物；甲丙胺酯(meprobamate)；舍曲林(sertraline)(Zoloft、Lustral、Apo-Sertral、Asentra、Gladem、Serlift、Stimuloton)；依地普仑(escitalopram)(Lexapro、Cipralex)；氟西汀(fluoxetine)(Prozac、Sarafem、Fluctin、Fontex、Prodep、Fludep、Lovan)；万拉法辛(venlafaxine)(Effexor XR、Efexor)；西酞普兰(citalopram)(Celexa、Cipramil、Talohexane)；帕罗西汀(paroxetine)(Paxil、Seroxat、Aropax)；曲唑酮(trazodone)(Desyrel)；阿米替林(amitriptyline)(Elavil)；及安非他酮(bupropion)(Wellbutrin、Zyban)。抗抑郁药及抗焦虑药可包括神经活性类固醇及氯胺酮及有关的NMDA受体拮抗剂。
因此，本发明的一个方面提供包含本发明的钠通道阻断剂及至少一种治疗剂的组合物。在替代实施例中，组合物包含本发明的钠通道阻断剂及至少两种治疗剂。在其他替代实施例中，组合物包含本发明的钠通道阻断剂及至少三种治疗剂、本发明的钠通道阻断剂及至少四种治疗剂、或本发明的钠通道阻断剂及至少五种治疗剂。
组合疗法的方法包括含有本发明的钠通道阻断剂及治疗剂或药剂的单一制剂的共给药、一种以上包含本发明的钠通道阻断剂及治疗剂或药剂的制剂的基本上同时给药及本发明的钠通道阻断剂及治疗剂或药剂以任何次序的连续给药，其中优选地，存在本发明的钠通道阻断剂及治疗剂或药剂同时发挥其治疗效应的时间段。
例示
以下代表性实例意欲帮助阐释本发明，且并不意欲且不应理解为限制本发明的范围。
本文提供的化合物可自容易获取的起始材料使用以下一般方法及程序来制备。应了解，尽管给出了典型或优选制程条件(即反应温度、时间、反应物的莫耳比、溶剂、压力等)，但除非另有说明，否则亦可使用其他制程条件。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可由本领域技术人员通过常规优化来确定。
另外，如本领域技术人员所了解，可能需要习用保护基团来防止某些官能团发生不期望的反应。用于特定官能基的适宜保护基团以且用于保护及去保护的适宜条件的选择已为业内熟知。例如，T.W.Greene及P.G.M.Wuts的Protecting Groups in OrganicSynthesis(第二版，Wiley,New York,1991)及本文所引用的参考文献中阐述诸多保护基团及其引入及去除。
本文提供的化合物可通过已知标准程序分离及纯化。所述程序包括重结晶、过滤、快速色谱、研磨、高压液相色谱(HPLC)或超临界流体色谱(SFC)。注意，快速色谱可人工实施或经由自动化系统实施。本文提供的化合物可通过已知标准程序(例如核磁共振谱(NMR)或液相色谱质谱(LCMS))表征。NMR化学位移是以每百万份数(ppm)报告且是使用本领域技术人员熟知的方法产生。
分析型LCMS的实例性一般方法包括方法A(Xtimate C18(2.1mm×30mm,3μm)；A＝H2O(0.04％ TFA)且B＝CH3CN(0.02％ TFA)；50℃；1.2mL/min；在0.9分钟内10-80％ B，然后80％ B保持0.6分钟)及方法B(Chromolith Flash RP-18封端的C18(2mm×25mm)；A＝H2O(0.04％ TFA)且B＝CH3CN(0.02％ TFA)；50℃；1.5mL/min；在0.7分钟内5-95％ B，然后95％ B保持0.4分钟)。
缩写列表
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(t-Bu3P)2 双(三-叔丁基膦)钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
SPhos 2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯
Et3N 三乙胺
AgOTf 三氟甲烷磺酸银
DMF N,N-二甲基甲酰胺
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
i-Pr2O 二异丙基醚
THF 四氢呋喃
DCM 二氯甲烷
AcN或MeCN 乙腈
EA或EtOAc 乙酸乙酯
PE 石油醚
DMSO 二甲基亚砜
AcOH 乙酸
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NaOMe 甲醇钠
EtONa 乙醇钠
TsOH 对甲苯磺酸
DEA N,N-二乙基苯胺
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
TFA 三氟乙酸
KOAc 乙酸钾
T3P 丙烷膦酸酐
实例1：3-[环丙基甲氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
B的合成：于20℃下向NaH(2.94g,73.56mmol)于THF(50mL)中的悬浮液中缓慢添加2,2,2-三氟乙醇(7.36g,73.56mmol)，且将混合物搅拌1小时。然后添加5-氯-2,3-二氟-吡啶(10g,66.88mmol)，且将混合物于20℃下再搅拌4小时。将混合物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭且用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而得到油状B(15000mg,65.34mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.83(d,1H),7.38(dd,1H),4.73(q,2H)。
A3的合成：将B(8g,34.85mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(26.55g,104.55mmol)、K3PO4(14.79g,69.7mmol)、SPhos(4.29g,10.45mmol)及Pd(OAc)2(782.4mg,3.48mmol)于1,4-二噁烷(250mL)中的混合物于85℃下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物且用EtOAc(50mL×2)溶析。浓缩滤液且用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL×2)及盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0至10％至40％)对其进行纯化，从而得到油状产物(3g,4.6021mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.26(d,1H),7.72(dd,1H),4.87(q,2H),1.35(s,12H)。LCMS Rt＝0.94min使用方法B,MSESI计算值C13H17BF4NO3[M+H]+322.1，实验值322.3。
A2的合成：向环丙基甲醇(382.93mg,5.31mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加NaH(212.41mg,5.31mmol)，且将混合物于20℃下搅拌0.5小时。然后，向混合物中添加6-溴-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(300mg,1.06mmol)，且将混合物于20℃下搅拌2小时。将反应物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，且将混合物用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝10％至40％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(240mg,0.73mmol)。LCMS在4min色谱中Rt＝2.29min。
化合物1的合成：将3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(111.02mg,0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(34.5mg,0.05mmol)、6-溴-3-[环丙基甲氧基(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg,0.31mmol)及K2CO3(86.89mg,0.63mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(10mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm 5μm)A＝H2O(10mM NH4HCO3)及B＝CH3CN；在7分钟内50-70％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(100.49mg,0.23mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝8.75(s,1H),8.46(d,1H),8.34(dd,11.2Hz,1H),8.14-8.09(m,1H),7.97(dd,1H),5.18(q,2H),4.09(d,2H),1.31-1.21(m,1H),0.61-0.55(m,2H),0.43-0.37(m,2H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.31min，MS ESI计算值C18H15F6N4O2[M+H]+433.1，实验值433.0。
实例2：3-[二氟(异丁氧基)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
/>
A4的合成：向2-甲基丙-1-醇(393.6mg,5.31mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加NaH(212.41mg,5.31mmol)，且将混合物于20℃下搅拌0.5小时。然后向混合物中添加6-溴-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(300mg,1.06mmol)，且将混合物于20℃下搅拌2小时。将反应物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，且将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝10％至40％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(100mg,0.30mmol)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.86min，MS ESI计算值C11H13BrF2N3O[M+H+2]+320.0，实验值320.2。
化合物2的合成：将3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(110.33mg,0.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(34.28mg,0.05mmol)、6-溴-3-[二氟(异丁氧基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg,0.31mmol)及K2CO3(86.35mg,0.62mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(10mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm 5μm)A＝H2O(10mM NH4HCO3)及B＝CH3CN；在8分钟内50-70％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(53.41mg,0.12mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝8.70(s,1H),8.44(d,1H),8.33(dd,1H),8.12(dd,1H),7.96(dd,1H),5.18(q,2H),4.02(d,2H),2.09-1.98(m,1H),0.96(d,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.34min，MS ESI计算值C18H17F6N4O2[M+H]+435.1，实验值435.1。
实例3：3-[乙氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
A5的合成：将6-溴-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(300mg,1.06mmol)及EtONa(361.37mg,5.31mmol)于乙醇(10mL)中的混合物于80℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，且将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝10％至40％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(70mg,0.17mmol)。LCMS在4min色谱中Rt＝1.97min，MS ESI计算值C9H9BrF2N3O[M+H+2]+294.0，实验值293.8。
化合物3的合成：将3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(84.65mg,0.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(26.3mg,0.04mmol)、6-溴-3-[乙氧基(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(70mg,0.24mmol)及K2CO3(66.25mg,0.48mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(10mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm 5μm)A＝H2O(10mM NH4HCO3)及B＝CH3CN；在8分钟内42-62％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(44.33mg,0.11mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝8.73(s,1H),8.46(d,1H),8.35(br d,1H),8.11(d,1H),7.96(d,1H),5.18(q,2H),4.29(q,2H),1.36(t,3H)LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.25min，MS ESI计算值C16H13F6N4O2[M+H]+407.1，实验值407.0。
实例4：3-[二氟(异丙氧基)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
A6的合成：向丙-2-醇(319.15mg,5.31mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加NaH(127.45mg,3.19mmol)，且将混合物于20℃下搅拌0.5小时。然后向混合物中添加6-溴-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(300mg,1.06mmol)，且将混合物于20℃下搅拌2小时。将反应物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，且将混合物用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝10％至40％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(240mg,0.72mmol)。LCMS在4min色谱中Rt＝2.18min，MS ESI计算值C10H11BrF2N3O[M+H+2]+306.0，实验值305.9。
化合物4的合成：将3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(115.38mg,0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(35.85mg,0.05mmol)、6-溴-3-[二氟(异丙氧基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg,0.33mmol)及K2CO3(90.3mg,0.65mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(10mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm 5μm)A＝H2O(10mM NH4HCO3)及B＝CH3CN；在8分钟内45-65％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(80.25mg,0.19mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝8.60(s,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.11(d,1H),7.95(dd,1H),5.17(q,2H),4.90(spt,1H),1.41(d,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.29min，MS ESI计算值C17H15F6N4O2[M+H]+421.1，实验值421.0。
实例5：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
A7的合成：向(6-氯哒嗪-3-基)肼(3g，20.75mmol)于甲苯(40mL)中的混合物中添加2-氯-2,2-二氟-乙酸(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)酯(5.55g,22.83mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物。将残余物用饱和NaHCO3(50mL)稀释，且将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝8.67(d,1H),7.78(d,1H)。
A9的合成：将6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(200mg,0.84mmol)、3-氟-5-(4,4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)吡啶(350.58mg,1mmol)、Pd(t-Bu3P)2(64.15mg,0.13mmol)及K3PO4(532.95mg,2.51mmol)于1,4-二噁烷(2mL)及水(0.20mL)中的混合物于80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将悬浮液用EtOAc(10mL)稀释，经由硅胶过滤，用EtOAc(20mL)溶析。浓缩合并的滤液，从而得到粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝20％至50％至80％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(260mg,0.50mmol)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.96min，MSESI计算值C15H11ClF6N5O[M+H]+426.1，实验值425.9。
化合物5的合成：向3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(150mg,0.35mmol)于MeCN(1mL)中的混合物中添加AgOTf(905.31mg，3.52mmol)及MeOH(8mL,0.35mmol)。将混合物于90℃下搅拌10天。冷却至室温后，浓缩混合物，从而产生残余物。将残余物用水(30mL)稀释且用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL×2)、盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm，5μm),A＝H2O(0.05％NH4OH)及B＝CH3CN；在9分钟内57-87％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δH＝8.55(d,1H)，8.29(d，1H),8.09(dd,1H),7.65(d,1H),3.94(s,3H),1.90(s,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.32min，MS ESI计算值C16H14F6N5O2[M+H]+422.1，实验值422.0。
实例6：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将6-溴-3-[二氟(甲氧基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg,360μmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(144.62mg,430μmol)、K2CO3(99.41mg，720μmol)及Pd(dppf)Cl2(39.47mg,50μmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(500μL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(10mL)稀释，且将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150x 30mm,5μm),A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝CH3CN；在8分钟内53-83％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝8.73(s,1H),8.45(d,1H),8.33(dd,1H),8.10(d,1H),7.94(d,1H),6.01(spt,1H),3.89(s,3H),1.54(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.27min，MS ESI计算值C18H13F6N4O2[M+H]+407.09，实验值406.9。
实例7：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将6-溴-3-[二氟(甲氧基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg,360μmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(144.62mg,430μmol)、K2CO3(99.41mg,720μmol)及Pd(dppf)Cl2(39.47mg,50μmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(500μL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(10mL)稀释，且将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm,5μm),A ＝H2O(0.05％NH4OH)及B＝CH3CN；在8分钟内53-83％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝8.74(s,1H),8.46(d,1H),8.35(dd,1H),8.11(d,1H),7.95(dd,1H),6.02(spt,1H),3.95-3.82(m,3H),1.55(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.27min，MS ESI计算值C18H13F6N4O2[M+H]+407.1，实验值406.9。
实例8：3-[环丙基甲氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(300mg,0.75mmol)及AgOTf(1938.39mg,7.54mmol)于环丙基甲醇(15mL,0.75mmol)及CH3CN(15mL)中的混合物于90℃下搅拌14天。冷却至室温后，将反应物用EtOAc(40mL)稀释且向混合物中添加饱和NaCl(40mL)，经由硅藻土过滤混合物且用EtOAc(20mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过Prep-TLC(EtOAc:PE＝1:1)纯化粗产物，从而产生不纯产物。通过Prep-HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm 5μm)A＝H2O(10mM NH4HCO3)及B＝CH3CN；在8分钟内48-68％ B)纯化不纯产物，从而产生固体状产物。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.52(d，1H),8.57(d,1H),8.50(d,1H),8.07(dd，1H)，4.93(q,2H),4.13(d,2H),1.40-1.30(m,1H),0.79-0.73(m，2H)，0.49-0.42(m,2H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.33min，MS ESI计算值C17H14F6N5O2[M+H]+434.1，实验值434.0。
实例9：3-[环丙基甲氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A19的合成：在N2下将Pd(dppf)Cl2(15.13g,20.68mmol)、Cs2CO3(269.49g,827.17mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(141.18g,439.69mmol)及2-溴-5-氯-吡嗪(80g,413.59mmol)于1,4-二噁烷(1L)及水(150mL)中的混合物于35℃下搅拌2小时。冷却至室温后，向混合物中添加水(300mL)且经由硅藻土过滤混合物。分离后，将有机相用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。将粗产物重新溶解于EA/PE＝1/3(500mL)中且然后经由硅胶垫过滤。将饼用EA/PE＝1/3(500mL)洗涤。将合并的有机相浓缩，从而产生油状残余物。向油状物中缓慢添加PE(500mL)且获得一些固体。收集固体且在烘箱中干燥，从而产生固体状产物(100g，242.4mmol,58％产率)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.28min，10-80AB,MS ESI计算值C11H7ClF4N3O[M+H]+308.0，实验值307.9。
A20的合成：将2-氯-5-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]吡嗪(140g,339.36mmol)及肼水合物(169.88g,3393.6mmol)于MeCN(1.4L)中的混合物于100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物缓慢倒入水(4.5L)中。观察到一些固体且通过过滤收集固体。将饼用水(500mL×2)洗涤。将固体重新溶解于EtOAc(3L)中，用盐水(500mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物(100g,329.8mmol,97％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.74min，5-95AB,MS ESI计算值C11H10F4N5O[M+H]+304.1，实验值303.9。
A13的合成：向2-溴-2,2-二氟-乙酸(87g,497.34mmol)于THF(1L)中的溶液中添加一滴DMF及(COCl)2(50.5mL,596.81mmol)。将所得混合物在20℃搅拌1小时。所得溶液直接用于下一步骤中。向2-溴-2,2-二氟-乙酰氯(95.66g,494.69mmol)于THF(1L)中的溶液中添加[5-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]吡嗪-2-基]肼(100g,329.79mmol)。将所得混合物在20℃搅拌2小时。向溶液中添加水(1L)，用EtOAc(1L×2)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL×2)洗，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从产生固体状粗产物(150g，326.0mmol,98％产率,单-及双-烷基化产物的混合物)。LCMS在5-95AB的1.5min色谱中，Rt＝0.92min，MS ESI C13H9BrF6N5O2[M+H]+计算值460.1，实验值459.8。
A14的合成：将2-溴-2,2-二氟-N′-[5-[5-氟-6-(2，2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]吡嗪-2-基]乙酰肼(150g,325.99mmol)及TsOH(16.84g,97.8mmol)于甲苯(1.5L)中的溶液于130℃搅拌16小时。在冷却至室温后，将混合物倒入水(2L)中，用EtOAc(2L×2)萃取。将合并的有机相用盐水(1L×2)洗，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(于PE中的EtOAc＝0％至15％至30％)纯化粗产物，产生油状产物(80g,181.0mmol,55％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.60(d,1H),8.55(d,1H),8.45(s,1H),8.09(dd,1H),4.93(q,2H)。
化合物10的合成：将3-[溴(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(76g,171.9mmol)及AgBF4(66.93g,343.81mmol)于乙醇(760mL)中的混合物于60℃搅拌1小时。在冷却至室温后，将混合物倒入饱和NaCl水溶液(1L)及EtOAc(2L)中。经由硅藻土过滤混合物。在分离后，将水层用(500mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL×2)洗，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，产生粗产物。通过硅胶上快速柱色谱(于PE中的EtOAc＝0％至30％至50％)纯化粗产物且然后由EtOH(50mL)研磨，产生固体状产物(44.45g,109.01mmol,63％产率)。1H NMR(CDCl3400MHz)δH＝9.52(d，1H)，8.49(dd，2H)，8.07(dd,1H),4.93(q,2H),4.37(q,2H),1.51(t,3H)。LCMS在10-80AB的2.0min色谱中，Rt＝1.25min，MS ESI C15H12F6N5O2[M+H]+计算值408.1，实验值408.0。
实例10：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[1-(三氟甲基)环丁氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[1-(三氟甲基)环丁氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(1.4g,3.2mmol)及AgOTf(8.22g,31.98mmol)于混合溶剂甲醇(14mL)及DMF(14mL)中的混合物于90℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应混合物用盐水(40mL)处理且过滤沈淀。将滤液用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm 5μm)A＝H2O(10mM NH4HCO3)及B＝CH3CN；在8分钟内57-67％B)纯化粗产物，从而产生产物(240mg).另一批以1.2g A24开始，且通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm,5μm)A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝
CH3CN；在9分钟内50-80％B)获得约110mg产物。合并两批产物且冻干，从而产生固体状产物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.51(d,1H),8.49(d,1H),8.47(d,1H),8.05(dd,1H),3.98(s,3H),2.98-2.86(m,2H),2.81-2.72(m,2H),2.11-1.93(m,2H)。LCMS在2min色谱中Rt＝1.30min，10-80AB,MS ESI计算值C17H14F6N5O2[M+H]+434.1，实验值433.9。
实例11：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
A25的合成：将6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(120mg,0.50mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(201.9mg,0.60mmol)、K3PO4(319.74mg,1.51mmol)、Pd(t-Bu3P)2(25.66mg,0.05mmol)于1,4-二噁烷(12mL)及H2O(4mL)中的混合物于90℃下搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，用水(20mL)稀释，且用乙酸乙酯烷(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，从而产生残余物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至60％)纯化残余物，从而产生固体状产物(120mg,0.29mmol)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.57(d,1H),8.35(d,1H),8.15(dd,1H),7.74(d,1H),5.93(m,1H)1.61(d,3H)。
化合物12的合成：将AgOTf(599.15mg,2.33mmol)、3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(120mg,0.29mmol)于甲醇(6mL)中的混合物于90℃下搅拌120小时。冷却至室温后，将反应混合物用盐水(20mL)处理且过滤沈淀。浓缩滤液，用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，从而产生残余物。通过prep-HPLC(Boston Prime C18 150x 30mm 5μm)A＝H2O(0.05％NH4OH)及B＝CH3CN；在8分钟内52-82％B)纯化残余物，从而产生产物(5.12mg,13μmol)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.55(d,1H),8.30(d,1H)，8.14(dd,1H),7.66(d,1H),5.92(m,1H)，3.94(s,3H)，1.61(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.28min，MS ESI计算值C15H12F6N5O2[M+H]+408.1，实验值408.0。
实例12：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
A26的合成：将6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(120mg,0.50mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-
基)-2-[(1R)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(201.9mg,0.60mmol)、K3PO4(319.74mg,1.51mmol)、Pd(t-Bu3P)2(25.66mg,0.05mmol)于1,4-二噁烷(12mL)及H2O(4mL)中的混合物于90℃下搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物以去除溶剂，用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至60％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(140mg,0.34mmol)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.57(d,1H),8.35(d,1H),8.14(dd,1H),7.74(d,1H),5.93(m,1H),1.61(d,3H)。
化合物13的合成：将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(140mg,0.34mmol)、AgOTf(699mg,2.72mmol)于甲醇(8mL)中的混合物于90℃下搅拌120小时。冷却至室温后，将反应混合物用盐水(20mL)处理且过滤沈淀。浓缩滤液且用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，从而产生残余物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18 150x 30mm 5μm)A＝H2O(0.05％NH4OH)及B＝CH3CN；在8分钟内52-82％B)纯化残余物，从而产生产物(5mg,12.2μmol)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.55(d,1H),8.30(d,1H)，8.14(dd,1H),7.66(d,1H),5.92(m,1H)，3.94(s,3H),1.61(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.26min，MS ESI计算值C15H12F6N5O2[M+H]+408.1，实验值408.0。
实例13：3-[环丙基甲氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
A27的合成：将6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(500mg,2.09mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(2015.06mg,6.28mmol)、Pd(t-Bu3P)2(160.37mg,0.31mmol)及K3PO4(888.25mg,4.18mmol)于1,4-二噁烷(15mL)及水(1.5mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌16小时。经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(10mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝20％至60％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(900mg,1.90mmol)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.85min，MS ESI计算值C13H7ClF6N5O[M+H]+398.0，实验值398.0。
化合物14的合成：将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(200mg,0.50mmol)及AgOTf(1292.26mg,5.03mmol)于环丙基甲醇(10mL,0.50mmol)及CH3CN(10mL)中的混合物于90℃下搅拌13天。冷却至室温后，用EtOAc(40mL)及盐水(40mL)稀释反应物。经由硅藻土过滤混合物，用EtOAc(20mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18 150mm×30mm 5μm)A＝H2O(0.05％ NH4OH v/v)及B＝CH3CN；在8分钟内58-88％ B)纯化粗产物，从而产生不纯产物。自正己烷/i-Pr2O(v/v＝1:1,2mL)研磨不纯产物，从而产生固体状产物(9.82mg,22.2μmol)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.83(d,1H),8.67(d,1H),8.45(dd,1H),8.21(d,1H),5.22(q,2H),4.03(d,2H),1.26-1.18(m,1H),0.62-0.54(m,2H),0.43-0.33(m,2H)。LCMS在4.0min色谱中Rt＝2.87min，MS ESI计算值C17H14F6N5O2[M+H]+434.1，实验值434.0。
实例14：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A29的合成：将[5-[5-氟-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]吡嗪-2-基]肼(300mg,0.91mmol)及2-氯-2,2-二氟-乙酸(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)酯(660.02mg,2.72mmol)于甲苯(30mL)中的溶液于110℃下搅拌72小时。冷却至室温后，浓缩混合物，从而产生残余物。向残余物中添加水(50mL)，且将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速柱色谱(PE中的EtOAc＝0％至10％至20％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(150mg,346.3μmol)。LCMS在4.0min色谱中Rt＝3.06min，MS ESI计算值C15H11ClF6N5O[M+H]+426.0，实验值426.0。
化合物15的合成：向3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(150mg,0.35mmol)于甲醇(5mL)及MeCN(5mL)中的溶液中添加AgOTf(1.81g,7.05mmol)。将所得混合物于90℃下在密封管中在N2下搅拌5天。将混合物冷却至室温且然后添加盐水(20mL)及EtOAc(30mL)且过滤混合物。分离滤液后，将有机相用水(20mL×2)、盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-TLC(PE:EtOAc＝4:1)纯化粗产物，从而产生固体状产物(14.23mg,33.2mmol)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.52(d,1H),8.51(d,1H),8.45(d,1H),8.02(dd,1H),3.98(s,3H),1.89(s,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.33min，MS ESI计算值C16H14F6N5O2[M+H]+422.1，实验值422.0。
实例15：3-[乙氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(200mg,0.50mmol)及AgOTf(1292.26mg,5.03mmol)于乙醇(10mL,0.50mmol)及CH3CN(10mL)中的混合物于90℃下搅拌13天。冷却至室温后，用EtOAc(40mL)及盐水(40mL)稀释反应物。经由硅藻土过滤混合物，用EtOAc(20mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过Prep-TLC(EtOAc:DCM:PE＝1:1:1)纯化粗产物，从而产生不纯产物。自正己烷/CH2Cl2(v/v＝1:2,6mL)研磨不纯产物，从而产生固体状产物(15.95mg,39.2mmol)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.81(d,1H),8.68(d,1H),8.43(dd,1H),8.21(d,1H),5.22(q,2H),4.24(q,2H),1.36(t,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.26min，MS ESI计算值C15H12F6N5O2[M+H]+408.1，实验值408.0。
实例16：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[1-(三氟甲基)环丁氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
A7-a的合成：向(6-氯哒嗪-3-基)肼(3.0g,20.75mmol)于甲苯(40mL)中的混合物中添加2-氯-2,2-二氟-乙酸(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)酯(7.56g,31.13mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物。将残余物用饱和NaHCO3(50mL)稀释，且将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物(4700mg,19.66mmol)。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δH＝7.35(d,1H),8.23(d,1H)。
A30的合成：将6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(150mg,0.63mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[1-(三氟甲基)环丁氧基]吡啶(362.64mg,1mmol)、K3PO4(399.65mg,1.88mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(0)(64.15mg,0.1300mmol)于1,4-二噁烷(12mL)及水(4mL)中的混合物于80℃下搅拌16小时。自TLC，观察到新的斑点(Rf＝0.45,UV)，且未剩余起始材料(Rf＝0.8,UV)。冷却至室温后，浓缩反应混合物以去除溶剂，用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至60％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(120mg,0.27mmol)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.57(d,1H),8.33(d,1H),8.15-8.06(m,1H),7.73(d,1H),2.82-2.96(m,2H),2.78-2.81(m,2H),2.00-2.08(m,2H)。
化合物17的合成：将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[1-(三氟甲基)环丁氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(120mg,0.27mmol)、三氟甲烷磺酸银(0.7g,2.74mmol)于混合溶剂甲醇(12mL)及MeCN(4mL)中的混合物于80℃下搅拌72小时。冷却至室温后，将反应混合物用盐水(20mL)处理且过滤沈淀。浓缩滤液以去除溶剂，且用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，从而产生残余物。通过prep-HPLC(Boston Prime C18 150x 30mm 5μm)A＝H2O(0.05％NH4OH)及B＝ACN；在8分钟内52-82％B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(27.93mg,64.5μmol)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.54(d,1H),8.28(d,1H),8.11(dd,1H),7.64(d,1H),3.93(s,3H),2.82-2.96(m,2H),2.76-2.81(m,2H),1.57-2.07(m,2H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.32min，MS ESI计算值C17H14F6N5O2[M+H]+434.1，实验值434.0。
实例17：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[1-(三氟甲基)环丁氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
A1的合成：将(5-溴-2-吡啶基)肼(2.6g,13.83mmol)及2-氯-2,2-二氟-乙酸(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)酯(5.04g,20.74mmol)于甲苯(100mL)中的混合物于10℃下搅拌1小时，且然后将混合物升温至120℃且搅拌36小时。冷却至室温后，将反应物用饱和NaHCO3(50mL)淬灭，且将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至20％至30％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(3900mg,13.81mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.42(s,1H),7.84(d,1H),7.53(dd,1H)。LCMS在7.0min色谱中Rt＝3.19min，MS ESI计算值C7H4BrClF2N3[M+H+2]+283.9，实验值283.6。
A15的合成：将6-溴-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(1g,3.54mmol)及NaOMe(956.21mg,17.7mmol)于甲醇(20mL)中的混合物于80℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，且将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至30％至40％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(380mg,127.56μmol)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.43(s,1H),7.77(d,1H),7.47-7.41(m,1H),3.92(s,3H)。LCMS在7.0min色谱中Rt＝2.95min，MS ESI计算值C8H7BrF2N3O[M+H+2]+280.0，实验值279.7。
化合物18的合成：将6-溴-3-[二氟(甲氧基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg,0.36mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[1-(三氟甲基)环丁氧基]吡啶(155.86mg,0.43mmol)、K2CO3(99.41mg,0.72mmol)及Pd(dppf)Cl2(39.47mg,0.05mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.50mL)中的混合物于80℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(10mL)稀释，且将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(30mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150x 30mm,5μm),A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝CH3CN；在8分钟内58-88％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(66.89mg,15.47μmol)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.75(s,1H),8.46(d,1H),8.33(dd,1H),8.10(d,1H),7.96(dd,1H),3.89(s,3H),2.97-2.85(m,2H),2.72-2.62(m,2H),2.07-1.95(m,1H),1.93-1.81(m,1H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.32min，MS ESI计算值C18H15F6N4O2[M+H]+433.1，实验值432.9。
实例18：3-[环丙基甲氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶的合成
将6-溴-3-[环丙基甲氧基(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(65mg,200μmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(82.16mg,250μmol)、K2CO3(56.48mg,410μmol)及Pd(dppf)Cl2(22.43mg,30μmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.50mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(10mL)稀释，且将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL)及盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150x 30mm,5μm)A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝CH3CN；在8分钟内62-92％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(43.42mg,97.3μmol,48％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.74(s,1H),8.44(d,1H),8.32(dd,1H),8.11(dd,1H),7.95(dd,1H),6.02(spt,1H),4.09(d,2H),1.54(d,3H),1.32-1.21(m,1H),0.62-0.52(m,2H),0.44-0.33(m,2H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.37min，10-80AB,MS ESI计算值C19H17F6N4O2[M+H]+447.1，实验值447.0。
实例19：3-[二氟(异丙氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将6-溴-3-[二氟(异丙氧基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(70mg,230μmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(91.96mg,270μmol)、K2CO3(63.21mg,460μmol)及Pd(dppf)Cl2(25.1mg,30μmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.50mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(10mL)稀释，且将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL)及盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150x 30mm,5μm),A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝CH3CN；在8分钟内60-90％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(33.94mg,78.1μmol,34％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.61(s,1H),8.43(d,1H),8.31(dd,1H),8.11(dd,1H),7.95(dd,1H),6.02(spt,1H),4.90(spt,1H),1.54(d,3H),1.41(d,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.35min，10-80AB,MS ESI计算值C18H17F6N4O2[M+H]+435.1，实验值435.0。
实例20：3-[二氟(异丙氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(84.29mg,0.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(25.1mg,0.03mmol)、6-溴-3-[二氟(异丙氧基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(70mg,0.23mmol)及K2CO3(63.21mg,0.46mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(10mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm 5μm)A＝H2O(0.05％氨氢氧化物v/v)及B＝CH3CN；在8分钟内60-90％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(24.78mg,57.1μmol,25％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.61(s,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.12(d,1H),7.95(dd,1H),6.03(spt,1H),4.95-4.85(m,1H),1.54(d,3H),1.41(d,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.37min，10-80AB,MS ESI计算值C18H17F6N4O2[M+H]+435.1，实验值435.1。
实例21：3-[二氟(异丁氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
/>
A1-a的合成：将(5-溴-2-吡啶基)肼(5g,26.59mmol)及2-氯-2,2-二氟-乙酸(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)酯(9690.21mg,39.89mmol)于甲苯(200mL)中的混合物于10℃下搅拌1小时，且然后将混合物于120℃下加热36小时。冷却至室温后，将反应物用饱和NaHCO3(200mL)淬灭，然后将混合物用EtOAc(80mL×2)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至5％至20％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(5700mg,20.18mmol,76％产率)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.43(s,1H),7.84(dd,1H),7.54(dd,1H)。
A4-a的合成：向2-甲基丙-1-醇(1312mg,17.7mmol)于THF(40mL)中的混合物中添加NaH(708.04mg,17.7mmol)，且将混合物于20℃下搅拌0.5小时。然后向混合物中添加6-溴-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(1000mg,3.54mmol)，且将混合物于20℃下搅拌2小时。将反应物用饱和NH4Cl(40mL)淬灭，且将混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝10％至40％)纯化粗产物，从而产生油状产物(750mg,2.34mmol,66％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.44(s,1H),7.77(d,1H),7.44(dd,1H),4.00(d,2H),2.16-2.06(m,1H),1.04(d,6H)。
化合物22的合成：将6-溴-3-[二氟(异丁氧基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg,310μmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(125.61mg,370μmol)、K2CO3(86.35mg,620μmol)及Pd(dppf)Cl2(34.28mg,50μmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.50mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(10mL)稀释且然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL)及盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150x 30mm,5μm),A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝CH3CN；在8分钟内65-95％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(47.11mg,105.1μmol,34％产率)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.70(s,1H),8.43(d,1H),8.31(dd,1H),8.11(dd,1H),7.95(dd,1H),6.02(spt,1H),4.01(d,2H),2.10-1.95(m,1H),1.54(d,3H),0.96(d,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.41min，10-80AB,MS ESI计算值C19H19F6N4O2[M+H]+449.1，实验值449.1。
实例22：3-[二氟(异丁氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(115.14mg,0.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(34.28mg,0.05mmol)、6-溴-3-[二氟(异丁氧基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg,0.31mmol)及K2CO3(86.35mg,0.62mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(10mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18 150mm×30mm 5μm)A＝H2O(0.05％氨氢氧化物v/v)及B＝CH3CN；在8分钟内61-91％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(68.11mg,0.15mmol,48％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.70(s,1H),8.43(d,1H),8.31(dd,1H),8.15-8.09(m,1H),7.95(dd,1H),6.08-5.96(m,1H),4.02(d,2H),2.09-1.96(m,1H),1.54(d,3H),0.96(d,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.42min，10-80ABMS ESI计算值C19H19F6N4O2[M+H]+449.1，实验值449.1。
实例23：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
A15-a的合成：将6-溴-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(1000mg,3.54mmol)及NaOMe(956.21mg,17.7mmol)于甲醇(20mL)中的混合物于80℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，然后将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至30％至40％)纯化粗产物，从而产生油状产物(230mg,754.3μmol,21％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝1.41min，5-95AB,MS ESI计算值C8H8BrF2N3O[M+H+2]+280.0，实验值279.9。
化合物24的合成：将6-溴-3-[二氟(甲氧基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(70mg,250μmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)吡啶(105.47mg,300μmol)、K2CO3(69.59mg,500μmol)及Pd(dppf)Cl2(27.63mg,40μmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.50mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(20mL)稀释，且将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(30mL)及盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150x 30mm,5μm),A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝CH3CN；在8分钟内56-86％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(22.72mg,54.1μmol,21％产率)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.75(s,1H),8.47(d,1H),8.31(dd,1H),8.14-8.05(m,1H),7.95(dd,1H),3.89(s,3H),1.82(s,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.31min，10-80AB,MS ESI计算值C17H15F6N4O2[M+H]+421.1，实验值421.1。
实例24：3-[环丙基甲氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(69.52mg,0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(20.7mg,0.03mmol)、6-溴-3-[环丙基甲氧基(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(60mg,0.19mmol)及K2CO3(52.14mg,0.38mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(10mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18 150mm×30mm 5μm)A＝H2O(0.05％氨氢氧化物v/v)及B＝CH3CN；在8分钟内60-90％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(51.82mg,0.12mmol,62％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.74(s,1H),8.45(d,1H),8.32(dd,1H),8.11(dd,1H),7.96(dd,1H),6.02(spt,1H),4.09(d,2H),1.54(d,3H),1.32-1.21(m,1H),0.62-0.54(m,2H),0.43-0.36(m,2H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.39min，10-80ABMSESI计算值C19H17F6N4O2[M+H]+447.1，实验值447.1。
实例25：3-[乙氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(500mg,1.21mmol)及AgOTf(3120.55mg,12.15mmol)于乙醇(7mL)及MeCN(7mL)中的混合物于90℃下搅拌5天。将混合物冷却至室温，然后向混合物中添加EtOAc(20mL)及盐水(50mL)，经由硅藻土过滤所得悬浮液。分离各层且用EtOAc(50mL)萃取水相。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝10％至30％至50％)纯化粗产物，且然后自DCM(3mL)及正己烷(4mL)研磨，从而产生固体状产物(31.35mg,74μmol,6％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.52(d,1H),8.48(dd,2H),8.04(dd,1H),5.95-5.87(m,1H),4.37(q,2H),1.60(d,3H),1.51(t,3H)。LCMS在2min色谱中Rt＝1.35min，10-80AB,MS ESI计算值C16H14F6N5O2[M+H]+422.1，实验值422.1。
实例26：6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
将6-氯-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(100mg,0.5mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)吡啶(210.94mg,0.6mmol)、K3PO4(213.79mg,1.01mmol)、Pd(t-Bu3P)2(38.6mg,0.08mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.5mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(10mL)稀释，且将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(BostonPrime C18(150mm×30mm,5μm；移动相：[水(0.05％NH4OH)-ACN]；B％：40-70％,9min)纯化粗产物，从而产生固体状产物(47.66mg,0.12mmol,25％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.54(d,1H),8.24(d,1H),8.09(dd,1H),7.57(d,1H),5.11(s,2H),3.53(s,3H),1.90(s,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.21min，10-80AB,MS ESI计算值C16H16F4N5O2[M+H]+386.1，实验值386.0。
实例27：6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
A33的合成：于25℃下向(5-溴-2-吡啶基)肼(8.5g,45.21mmol)于甲苯(80mL)中的溶液中逐滴添加2-甲氧基乙酰氯(5.4g,49.73mmol)。将溶液于25℃下搅拌30min，然后于120℃下回流48小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，从而产生残余物。将残余物自DCM(100mL)研磨，产生固体状产物(3.0g,10.01mmol,22％产率)。1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ＝9.15(s,1H),8.19-8.32(m,1H),8.11-7.96(m,1H),5.09(s,2H),3.49(s,3H)。
化合物28的合成：将6-溴-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(150mg,0.62mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)吡啶(259.61mg,0.74mmol)、K2CO3(171.29mg,1.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(68.01mg,0.09mmol)于混合溶剂1,4-二噁烷(15mL)及水(3mL)中的混合物于85℃下加热16小时。冷却至室温后，浓缩反应物且用H2O(20mL)稀释，然后用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。使用Prep-HPLC(YMC-Actus Triart C18(100mm×30mm,5μm)A＝H2O(0.05％HCl)及B＝CH3CN；在8分钟内50-75％B)纯化粗产物，从而产生CH3CN/H2O中的产物(约150mL)。浓缩溶液以去除大部分CH3CN，用NaHCO3(固体)碱化至pH约9，然后用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机相浓缩，从而产生固体状产物(121.16mg,0.32mmol,51％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.34(s,1H),8.16(d,1H),7.89(d,1H),7.60(dd,1H),7.47(dd,1H),5.08(s,2H),3.42(s,3H),1.87(s,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.25min，10-80AB,MS ESI计算值C17H17F4N4O2[M+H]+385.1，实验值384.9。
实例28：6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将6-溴-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(150mg,0.62mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(238.75mg,0.74mmol)、K2CO3(171.29mg,1.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(68.01mg,0.09mmol)于混合溶剂1,4-二噁烷(15mL)及水(3mL)中的混合物于85℃下搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应物且用H2O(20mL)稀释，然后用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC((Boston Prime C18(150mm×30mm,5μm)A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝CH3CN；在8分钟内40-70％B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(141.29mg,0.39mmol,64％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.35(s,1H),8.17(d,1H),7.90(d,1H),7.65(dd,1H),7.47(dd,1H),5.09(s,2H),4.91(q,2H),3.43(s,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.17min，10-80AB,MS ESI计算值C15H13F4N4O2[M+H]+357.1，实验值356.9。
实例29：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将6-溴-3-[二氟(甲氧基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(70mg,250μmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(97mg,300μmol)、K2CO3(69.59mg,0.50mmol)及Pd(dppf)Cl2(27.63mg,0.04mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.50mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(10mL)稀释，且将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。首先通过Prep-HPLC(BostonPrime C18(150mm×30mm,5μm),A＝H2O(0.05％NH4OH)及B＝CH3CN；在8分钟内43-73％ B)、然后通过Prep-HPLC(Boston Green ODS(150mm×30mm,5μm),A＝H2O(0.075％ TFA)及B＝CH3CN；在10分钟内49-63％ B)纯化粗产物。浓缩合并的部分以去除ACN，且用饱和NaHCO3碱化至pH约8，且将混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状产物(41.36mg,105.4μmol,42％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.74(s,1H),8.47(d,1H),8.36(dd,1H),8.11(dd,1H),7.96(dd,1H),5.18(q,2H),3.89(s,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.19min，10-80AB,MS ESI计算值C15H11F6N4O2[M+H]+393.1，实验值393.0。
实例30：6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
将6-氯-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(70mg,0.35mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(141.73mg,0.42mmol)、Cs2CO3(229.66mg,0.70mmol)、Pd(dppf)Cl2(38.68mg,0.05mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.50mL)中的混合物于70℃下在N2下搅拌5小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用水(30mL)及盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。首先通过Prep-TLC(硅胶,PE:EtOAc＝1:1)纯化粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm,5μm),A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝CH3CN；在9分钟内38-68％ B)进一步纯化所得产物，从而产生固体状产物(4.43mg,11.9μmol,3％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.44(d,1H),8.49(dd,1H),8.47(s,1H),8.05(dd,1H),5.95-5.83(m,1H),5.14(s,2H),3.47(s,3H),1.60(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.18min，10-80AB,MS ESI计算值C15H14F4N5O2[M+H]+372.1，实验值371.9。
实例31：3-[乙氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将6-溴-3-[乙氧基(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg,0.34mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(137.67mg,0.41mmol)、K2CO3(94.64mg,0.68mmol)及Pd(dppf)Cl2(37.58mg,0.05mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.50mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm,5um),A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝CH3CN；在9分钟内60-90％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(39.75mg,93.5μmol,27％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.72(s,1H),8.44(d,1H),8.33(dd,1H),8.10(d,1H),7.94(dd,1H),6.02(spt,1H),4.29(q,2H),1.54(d,3H),1.36(t,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.28min，10-80ABMS ESI计算值C17H15F6N4O2[M+H]+421.1，实验值421.0。
实例32：3-[乙氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(200mg,0.49mmol)及AgOTf(1.25g,4.86mmol)于乙醇(10mL)及MeCN(10mL)中的混合物于90℃下搅拌5天。将混合物冷却至室温。向混合物中添加EtOAc(50mL)及盐水(50mL)，且经由硅藻土过滤混合物。分离滤液并用EtOAc(50mL)萃取水层。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝10％至30％至50％)纯化粗产物，且然后自正己烷(5mL)研磨，从而产生固体状产物(41.27mg,98.0μmol,20％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.52(d,1H),8.50-8.45(m,2H),8.04(dd,1H),6.00-5.82(m,1H),4.37(q,2H),1.60(d,3H),1.51(t,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.29min，10-80AB,MS ESI计算值C16H14F6N5O2[M+H]+422.1，实验值422.0。
实例33：3-[乙氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(126.2mg,0.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(37.58mg,0.05mmol)、6-溴-3-[乙氧基(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg,0.34mmol)及K2CO3(94.64mg,0.68mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(10mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm,5μm)A＝H2O
(0.05％NH4OH)及B＝CH3CN；在9分钟内45-75％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(62.87mg,0.15mmol,43％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.72(s,1H),8.44(d,1H),8.33(dd,1H),8.14-8.06(m,1H),7.94(dd,1H),6.01(spt,1H),4.28(q,2H),1.54(d,3H),1.36(t,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.26min，10-80AB,MS ESI计算值C17H15F6N4O2[M+H]+421.1，实验值421.0。
实例34：6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
将6-氯-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(100mg,0.50mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(194mg,0.60mmol)、K3PO4(213.79mg,1.01mmol)及Pd(t-Bu3P)2(38.6mg,0.08mmol)于1,4-二噁烷(10mL)及水(1mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌3小时。冷却至室温后，向混合物中添加水(20mL)及EtOAc(20mL)且经由硅藻土过滤混合物。分离后，将有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm,5μm)A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝CH3CN；在8分钟内33-63％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(49mg,137.2μmol,27％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.54(d,1H),8.25(d,1H),8.17(dd,1H),7.58(d,1H),5.11(s,2H),4.94(q,2H),3.54(s,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.08min，10-80AB,MS ESI计算值C14H12F4N5O2[M+H]+358.1，实验值357.9。
实例35：3-[环丙氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(121.22mg,0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(36.09mg,0.05mmol)、6-溴-3-[环丙氧基(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg,0.33mmol)及K2CO3(90.9mg,0.66mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(10mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm,5μm)A＝H2O
(0.05％NH4OH)及B＝CH3CN；在9分钟内47-77％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(54.98mg,0.13mmol,39％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.65(s,1H),8.44(d,1H),8.33(dd,1H),8.11(d,1H),7.94(dd,1H),6.07-5.97(m,1H),4.25-4.15(m,1H),1.54(d,3H),0.95-0.86(m,2H),0.77-0.69(m,2H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.33min，10-80ABMSESI计算值C18H15F6N4O2[M+H]+433.1，实验值433.1。
实例36：3-[环丙氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
A36的合成：向环丙醇(246.74mg,4.25mmol)、6-溴-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(600mg,2.12mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加叔丁醇钾(476.69mg,4.25mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将反应物用饱和NH4Cl(40mL)淬灭，然后将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用水(80mL)及盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至20％至40％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(270mg,0.89mmol,42％产率)。LCMS在7.0min色谱中Rt＝3.74min，0-60ABMS ESI计算值C10H9BrF2N3O[M+H+2]+306.0，实验值305.8。
化合物37的合成：将6-溴-3-[环丙氧基(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg,0.33mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(132.24mg,0.39mmol)、K2CO3(90.9mg,0.66mmol)及Pd(dppf)Cl2(36.09mg,0.05mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.50mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(10mL)稀释，且将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm,5μm),A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝CH3CN；在9分钟内50-70％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(35.99mg,83.2μmol,25％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.65(s,1H),8.44(d,1H),8.33(dd,1H),8.11(dd,1H),7.94(dd,1H),6.09-5.95(m,1H),4.25-4.14(m,1H),1.54(d,3H),0.95-0.86(m,2H),0.79-0.67(m,2H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.29min，10-80AB,MS ESI计算值C18H15F6N4O2[M+H]+433.1，实验值433.0。
实例37：6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
/>
A37的合成：向1,1,2-三甲氧基乙烷(1.25g,10.38mmol)及(5-氯吡嗪-2-基)肼(1g,6.92mmol)于乙醇(20mL)中的混合物中添加12N HCl(1.73mL,20.75mmol)，然后将混合物于20℃下搅拌20小时。向混合物中添加水(20mL)，然后用Na2CO3(固体)碱化至pH约9且用EtOAc(50mL×4)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。自EtOAc/PE(2/10mL)研磨粗产物且在烘箱中干燥，从而产生固体状5-氯-N-(2-甲氧基亚乙基胺基)吡嗪-2-胺(1050mg,3.73mmol,54％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.70min，5-95AB,MS ESI计算值C7H10ClN4O[M+H]+201.0，实验值201.0。
A38的合成：经0.5小时向5-氯-N-(2-甲氧基亚乙基胺基)吡嗪-2-胺(1g,4.98mmol)于DMF(10mL)中的混合物中逐滴添加NBS(1.24g,6.98mmol)于DMF(7mL)中的溶液，然后将混合物于20℃下搅拌1小时。将混合物用水H2O(50mL)稀释且用EtOAc(50mL×4)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物(1000mg,3.58mmol,72％产率)，其未经任何进一步纯化即直接使用。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.80min，5-95AB,MS ESI计算值C7H9BrClN4O[M+H+2]+281.0，实验值280.9。
A34的合成：向N-(5-氯吡嗪-2-基)-2-甲氧基-乙烷腙基溴化物(1g,3.58mmol)于甲苯(15mL)中的混合物中添加Et3N(0.99mL,7.16mmol)，然后将混合物于20℃下搅拌1小时。将混合物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至40％至80％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(380mg,1.87mmol,52％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.21(d,1H),8.28(d,1H),5.07(s,2H),3.45(s,3H)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.30min，5-95AB,MS ESI计算值C7H8ClN4O[M+H]+199.0，实验值199.0。
化合物38的合成：将6-氯-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(70mg,0.35mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-
基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(177.16mg,0.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(64.47mg,88.1μmol)及Cs2CO3(229.66mg,0.70mmol)于1,4-二噁烷(8mL)及水(0.80mL)中的混合物于75℃下在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(30mL)稀释，且将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL×2)及盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生粗产物。首先通过Prep-TLC(硅胶,PE:EtOAc＝1:1)、之后通过prep-HPLC[Boston Prime C18(150mm×30mm,5μm)A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝CH3CN；在9分钟内38-68％B]纯化粗产物，从而产生固体状产物(12.63mg,34.0μmol,10％产率)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.44(d,1H),8.50(d,1H),8.47(d,1H),8.05(dd,1H),5.97-5.84(m,1H),5.14(s,2H),3.47(s,3H),1.60(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.17min，10-80ABMSESI计算值C15H14F4N5O2[M+H]+372.1，实验值371.9。
实例38：6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
将6-氯-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(70mg,0.35mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(169.75mg,0.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(64.47mg,88.1μmol)及Cs2CO3(229.66mg,0.70mmol)于1,4-二噁烷(8mL)及水(0.80mL)中的混合物于75℃下在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(20mL)稀释，且将混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL)及盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-TLC(硅胶,PE:EtOAc＝1:1)纯化粗产物，从而产生固体状产物(14.65mg,40.7μmol,12％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.44(d,H),8.52(d,1H),8.48(d,1H),8.07(dd,1H),5.14(s,2H),4.92(q,2H),3.47(s,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.19min，10-80ABMS ESI计算值C14H12F4N5O2[M+H]+358.1，实验值357.9。
实例39：6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将6-溴-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(200mg,0.83mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(332.23mg,0.99mmol)、K2CO3(228.38mg,1.65mmol)、Pd(dppf)Cl2(90.68mg,0.12mmol)于1,4-二噁烷(15mL)及水(5mL)中的混合物于85℃下搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应物且用H2O(20mL)稀释，然后用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。使用Prep-HPLC(Boston PrimeC18(150mm×30mm 5μm)A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝CH3CN；在9分钟内35-65％B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(104.44mg,0.28mmol,34％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.85(s,1H),8.49(d,1H),8.35(dd,1H),7.89-8.05(m,1H),7.77-7.88(m,1H),6.05-5.87(m,1H),5.02(s,2H),3.35(s,3H),1.55(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.150min，10-80AB,MS ESI计算值C16H15F4N4O2[M+H]+371.1，实验值371.1。
实例40：3-[乙氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(300mg,0.73mmol)及AgOTf(1872.33mg,7.29mmol)于乙醇(10mL)及MeCN(10mL)中的混合物于90℃下搅拌9天。冷却至室温后，将反应物用EtOAc(60mL)稀释，且一起添加混合物与盐水(20mL)。经由硅藻土过滤混合物且用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至70％)纯化粗产物。然后自正己烷(1mL)及i-Pr2O(1mL)研磨产物，从而产生固体状产物(28.86mg,67.3μmol,9％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.54(d,1H),8.29(d,1H),8.13(dd,1H),7.65(d,1H),5.92(spt,1H),4.33(q,2H),1.61(d,3H),1.48(t,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.27min，10-80AB,MS ESI计算值C16H14F6N5O2[M+H]+422.1，实验值422.0。
实例41：3-[乙氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
A26-a的合成：将3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(1.54g,4.6mmol)、6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(1g,4.18mmol)、Pd(t-Bu3P)2(320.73mg,0.63mmol)及K3PO4(1.78g,8.37mmol)于1,4-二噁烷(20mL)及水(4mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(20mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝30％至60％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(1000mg,2.12mmol,51％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.93min，5-95AB,MS ESI计算值C14H9ClF6N5O[M+H]+412.0，实验值412.1。
化合物42的合成：将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(300mg,0.73mmol)及AgOTf(1872.33mg,7.29mmol)于乙醇(10mL,0.73mmol)及CH3CN(10mL)中的混合物于90℃下搅拌8天。冷却至室温后，将反应物用EtOAc(40mL)稀释，且将混合物添加至饱和NaCl(40mL)中，经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(20mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至50％至100％)纯化粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm 5μm)A＝H2O(0.05％ NH4OH v/v)及B＝
CH3CN；在9分钟内51-81％ B)进一步纯化产物，从而产生固体状产物(8.12mg,19.3μmol,3％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.54(d,1H),8.30(d,1H),8.13(dd,1H),7.66(d,1H),5.96-5.88(m,1H),4.33(q,2H),1.62(s,3H),1.48(t,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.29min，10-80AB,MS ESI计算值C16H14F6N5O2[M+H]+422.1，实验值422.0。
实例42：6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将6-溴-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(100mg,0.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(45.34mg,0.06mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(166.12mg,0.50mmol)及K2CO3(114.19mg,0.83mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(10mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝50％至100％)纯化粗产物。然后自正己烷/DCM(5:1,10mL)研磨产物，从而产生固体状产物(46.5mg,0.13mmol,30％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.84(s,1H),8.49(d,1H),8.35(dd,1H),7.97-7.90(m,1H),7.87-7.80(m,1H),6.01(spt,1H),5.01(s,2H),3.34(s,3H),1.54(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.13min，10-80AB,MS ESI计算值C16H15F4N4O2[M+H]+371.1，实验值370.9。
实例43：6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
将6-氯-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(100mg,0.50mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(202.47mg,0.60mmol)、K3PO4(213.79mg,1.01mmol)及Pd(t-Bu3P)2(38.6mg,0.08mmol)于1,4-二噁烷(10mL)及水(1mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌3小时。冷却至室温后，向混合物中添加水(20mL)及EtOAc(20mL)且经由硅藻土过滤。分离后，将有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(BostonPrime C18(150mm×30mm,5μm)A＝H2O(0.05％ NH4OH)及B＝CH3CN；在8分钟内33-63％B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(38mg,102.3μmol,20％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.53(d,1H),8.25(d,1H),8.14(dd,1H),7.57(d,1H),5.98-5.85(m,1H),5.11(s,2H),3.54(s,3H),1.61(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.13min，10-80AB,MS ESI计算值C15H14F4N5O2[M+H]+372.1，实验值371.9。
实例44：3-[二氟(异丁氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(200mg,0.49mmol)及AgOTf(1.25g,4.86mmol)于异丁基醇(10mL)及MeCN(10mL)中的混合物于90℃下搅拌7天。向混合物中添加EtOAc(50mL)及盐水(50mL)且观察到一些固体。经由硅藻土过滤混合物。分离滤液并用EtOAc(50mL)萃取水层。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝10％至30％至50％)纯化粗产物，从而产生油状产物(80mg)。
通过Prep-HPLC(Boston Green ODS(150mm×30mm,5μm)A＝H2O(0.075％ TFA)及B＝CH3CN；在8分钟内66-96％B)纯化不纯产物(80mg,0.18mmol)且浓缩，从而产生残余物。向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)，且将混合物用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状产物(55.97mg,124.6μmol,70％产率)。1H NMR(CDCl3+D2O,400MHz)δH＝9.52(d,1H),8.53-8.43(m,2H),8.04(dd,1H),5.98-5.84(m,1H),4.06(d,2H),2.21-2.06(m,1H),1.60(d,3H),1.08(d,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.37min，10-80AB,MS ESI计算值C18H18F6N5O2[M+H]+450.1，实验值450.0。
实例45：6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
A32的合成：于25℃下向(6-氯哒嗪-3-基)肼(3g,20.75mmol)于甲苯(80mL)中的溶液中逐滴添加2-甲氧基乙酰氯(2.48g,22.83mmol)。将溶液于25℃下搅拌30min，且于120℃下回流24小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(40mL)稀释且用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。将粗产物自i-Pr2O(10mL)研磨，从而产生固体状产物(1500mg,7.31mmol,35％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.43min，5-95AB,MS ESI计算值C7H8ClN4O[M+H]+198.0，实验值199.0。
化合物46的合成：将6-氯-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(100mg,0.5mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-
基)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(202.47mg,0.6mmol)、K3PO4(213.79mg,1.01mmol)、Pd(t-Bu3P)2(38.6mg,0.08mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.5mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(柱：Boston Prime(150mm×30mm,5μm；移动相：A＝H2O(0.05％ NH4OH)；B＝CH3CN,在9min内35-65％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(43.29mg,0.12mmol,23％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.53(d,1H),8.25(d,1H),8.14(dd,1H),7.57(d,1H),5.98-5.85(m,1H),5.11(s,2H),3.54(s,3H),1.61(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.17min，10-80AB,MS ESI计算值C15H14F4N5O2[M+H]+372.1，实验值372.1。
实例46：3-[二氟(异丁氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(300mg,0.73mmol)及AgOTf(1872.33mg,7.29mmol)于2-甲基丙-1-醇(10mL,0.73mmol)及MeCN(10mL)中的混合物于90℃下搅拌9天。冷却至室温后，将反应物用EtOAc(60mL)稀释及盐水(20mL)，经由硅藻土过滤，且用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至70％)纯化粗产物。通过Prep-HPLC(BostonPrime C18(150mm×30mm,5μm),A＝H2O(0.05％NH4OH)及B＝CH3CN；在9分钟内60-90％ B)进一步纯化分离的产物，从而产生固体状产物(7.42mg,16.5μmol,2％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.54(d,1H),8.30(d,1H),8.14(dd,1H),7.66(d,1H),5.98-5.85(m,1H),4.01(d,2H),2.15-2.01(m,1H),1.61(d,3H),1.05(d,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.39min，10-80AB,MS ESI计算值C18H18F6N5O2[M+H]+450.1，实验值450.1。
实例47：3-[乙氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
/>
将6-氯-3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(150mg,0.76mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)吡啶(527.36mg,1.51mmol)、Cs2CO3(738.18mg,2.27mmol)、Pd(dppf)Cl2(110.52mg,0.15mmol)于1,4-二噁烷(8mL)及水(0.80mL)中的混合物于75℃下在N2下搅拌9小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(20mL)稀释，且将混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用水(30mL×1)及盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm,5μm),A＝H2O(0.05％NH4OH)及B＝CH3CN；在9分钟内49-59％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(90.56mg,235μmol,31％产率)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.43(s,1H),8.57-8.40(m,2H),8.01(d,1H),5.13(s,2H),3.46(s,3H),1.88(s,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.24min，10-80AB,MS ESI计算值C16H16F4N5O2[M+H]+386.1，实验值386.1
实例48：3-[二氟(异丁氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(500mg,1.21mmol)及AgOTf(3120.6mg,12.15mmol)于2-甲基丙-1-醇(10mL,1.21mmol)及CH3CN(10mL)中的混合物于90℃下搅拌8天。冷却至室温后，将反应物用EtOAc(40mL)稀释，且一起添加混合物与盐水(40mL)，经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(20mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至50％至100％)纯化粗产物，从而产生不纯产物。通过Prep-HPLC(WatersXbridge 150mm×25mm,5μm)A＝H2O(10mM NH4HCO3)及B＝CH3CN；在8分钟内54-84％ B)纯化不纯产物，从而产生固体状产物(53.85mg,0.12mmol,10％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.54(d,1H),8.30(d,1H),8.13(dd,1H),7.66(d,1H),5.92(spt,1H),4.01(d,2H),2.16-2.04(m,1H),1.61(d,3H),1.05(d,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.42min，10-80AB,MS ESI计算值C18H18F6N5O2[M+H]+450.1，实验值450.1。
实例49：3-(乙氧基甲基)-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A40的合成：将[5-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]吡嗪-2-基]肼(200mg,0.63mmol)、DIPEA(0.33mL,1.89mmol)及2-乙氧基乙酰氯(92.71mg,0.76mmol)于CH2Cl2(10mL)中的混合物于25℃下搅拌16小时。将混合物浓缩成残余物，且将残余物重新溶解于EtOAc(20mL)中，用水(10mL×2)、盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状产物(150mg,0.13mmol,20％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.84min，5-95AB,MS ESI计算值C16H18F4N5O3[M+H]+404.1，实验值404.2。
化合物50的合成：向2-乙氧基-N′-[5-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]吡嗪-2-基]乙酰肼(150mg,0.37mmol)于乙酸(15mL)中的混合物中于120℃下搅拌4天。冷却至室温后，浓缩混合物，从而产生固体。将固体重新溶解于EtOAc(20mL)中，用饱和Na2CO3碱化至pH约9，用水(10mL×2)、盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(Boston Prime C18 150mm×30mm 5μm)A＝H2O(0.05％氨氢氧化物)及B＝CH3CN；在9分钟内45-75％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(48.08mg,0.12mmol,34％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝9.55(d,1H),9.15(d,1H),8.77(d,1H),8.49(dd,1H),6.08-5.98(m,1H),5.08(s,2H),3.61(q,2H),1.55(d,3H),1.15(t,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.23min，10-80AB,MS ESI计算值C16H16F4N5O2
[M+H]+386.1，实验值386.0。
实例50：3-[环丙氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
向环丙醇(28.22mg,0.49mmol)、3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(100mg,0.24mmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加逐滴叔丁醇钾(54.51mg,0.49mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将反应物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭并用(10mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-HPLC(WatersXbridge(150mm×25mm,5μm)A＝H2O(10mM NH4HCO3)及B＝CH3CN；在8分钟内57-67％B)纯化粗产物，从而产生油状产物(3.98mg,0.01mmol,4％产率)。1H NMR(CD3CN,400MHz)δH＝9.46(s,1H),8.67-8.56(m,2H),8.20(dd,1H),6.01-5.92(m,1H),4.21-4.14(m,1H),1.58(d,3H),1.00-0.91(m,2H),0.81-0.73(m,2H)。LCMS在2min色谱中Rt＝1.31min，10-80AB,MSESI计算值C17H14F6N5O2[M+H]+434.1，实验值433.9。
实例51：3-(乙氧基甲基)-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A41的合成：将(5-氯吡嗪-2-基)肼(500mg,3.46mmol)及2-乙氧基乙酰氯(551.03mg,4.5mmol)于甲苯(7mL)中的混合物于20℃下搅拌2小时，然后加热至130℃并保持3天。然后去除大部分甲苯，且添加乙酸(40mL)并于120℃下搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩混合物，从而产生残余物。将残余物重新溶解于EtOAc(40mL)中，用饱和Na2CO3碱化至pH约9，用水(20mL×2)、盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝40％至70％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(240mg,1.11mmol,32％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.60min，5-95AB,MS ESI计算值C8H10ClN4O[M+H]+213.0，实验值213.0。
化合物52的合成：将3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(453.86mg,1.35mmol)、Cs2CO3(1103.16mg,3.39mmol)、6-氯-3-(乙氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(240mg,1.13mmol)及Pd(dppf)Cl2(123.88mg,0.17mmol)于1,4-二噁烷(10mL)及水(2mL)中的混合物于75℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(10mL×2)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝30％至60％至100％)纯化粗产物，从而产生不纯产物。通过Prep-HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm,5μm)A＝H2O(10mM NH4HCO3)及B＝CH3CN；在8分钟内40-70％ B)纯化不纯产物，从而产生固体状产物(37.8mg,98.1μmol,9％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝9.56(d,1H),9.15(d,1H),8.77(d,H),8.49(dd,1H),6.09-5.97(m,1H),5.08(s,2H),3.61(q,2H),1.55(d,3H),1.14(t,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.24min，10-80AB,MS ESI计算值C16H16F4N5O2[M+H]+386.1，实验值386.1。
实例52：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A19-a的合成：将2-溴-5-氯-吡嗪(3g,15.51mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(4.98g,15.51mmol)、Cs2CO3(10.11g,31.02mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.7g,2.33mmol)于1,4-二噁烷(50mL)及水(5mL)中的混合物于55℃下在N2下搅拌5小时。将反应物冷却至室温并浓缩，从而产生残余物。向残余物中添加水(50mL)及EtOAc(50mL)且然后过滤混合物。分离后，将有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至5％至10％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(3700mg,10.69mmol,69％产率)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝9.19(d,1H),8.88(d,1H),8.80(d,1H),8.49(dd,1H),5.18(q,2H)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.93min，5-95AB,MS ESI计算值C11H7ClF4N3O[M+H]+308.0，实验值308.0。
A20-a的合成：向2-氯-5-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]吡嗪(3.7g,12.03mmol)于MeCN(50mL)中的混合物中添加肼(3.85g,120.27mmol)，且将混合物于90℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温并浓缩，从而产生残余物。向残余物中添加水(30mL)且用EtOAc(30mL×2)萃取残余物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物(3500mg,9.60mmol,80％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.62(d,1H),8.58(d,1H),8.30-8.24(m,2H),8.19(d,1H)，5.12(q,2H),4.36(s,2H)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.73min，5-95AB,MS ESI计算值C11H10F4N5O[M+1H]+304.1，实验值304.0。
A18的合成：将[5-[5-氟-6-(2,2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]吡嗪-2-基]肼(3g,9.89mmol)及2-氯-2,2-二氟-乙酸(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)酯(7.21g,29.68mmol)于甲苯(60mL)中的溶液于110℃下搅拌96小时，然后向混合物中添加分子筛(3g)，且将混合物于130℃下再搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩混合物，从而产生残余物。向残余物中添加水(20mL)，用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速柱色谱(PE中的EtOAc＝0％至10％至20％)纯化粗产物，从而产生油状产物(1300mg，3.24mmol，33％产率)。LCMS在4min色谱中Rt＝2.63min，10-80AB,MS ESI计算值C13H7ClF6N5O[M+H]+398.0，实验值397.9。
化合物53的合成：将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪(600mg，1.51mmol)及AgOTf(3.88g，15.09mmol)于甲醇(12mL)及DMF(4mL)中的混合物于90℃下搅拌48小时。冷却至室温后，将反应混合物用盐水(20mL)处理且过滤沈淀。浓缩滤液且用水(20mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至10％至30％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(247.53mg，0.63mmol,42％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.52(d，1H)，8.52(d，1H),8.46(d,1H),8.07(dd,1H),4.93(q,2H),3.98(s,3H)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝1.23min，5-95AB,MS ESI计算值C14H10F6N5O2[M+H]+394.1，实验值394.0。
实例53：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[6-(2,2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪
将3-[氯(二氟)甲基]-6-[6-(2,2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(1.9g,4.66mmol)及AgOTf(11.97g,46.59mmol)于溶剂DMF(15mL)及甲醇(15mL)中的混合物于90℃下搅拌96小时。冷却至室温后，将反应混合物用盐水(50mL)处理且过滤沈淀。浓缩滤液且用水(40mL)稀释，然后用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，从而产生粗产物。利用硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至40％)纯化粗产物，从而产生产物(170mg)。自另一批获得另一88mg产物。合并三批产物且冻干，从而产生固体状产物(193.0mg,0.48mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.52(d,1H),8.72(d,1H),8.43(s,1H),8.19(dd,1H),6.94(d,1H),3.98(s,3H),1.87ppm(s,6H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.235min，10-80AB,MS ESI计算值C16H15F5N5O2[M+H]+404.1，实验值403.9。
实例54：3-[氯(二氟)甲基]-6-[6-[1-(三氟甲基)环丁氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A54的合成：于0℃下经20分钟向1-(三氟甲基)环丁醇(5g,35.69mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加NaH(1.86g,46.4mmol)，且将混合物于0℃下搅拌30min。然后向混合物中添加5-溴-2-氟-吡啶(8.48g,48.18mmol)，且将混合物于30℃下搅拌3小时。将混合物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，然后将混合物用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生油状粗产物(4.8g，15.49mmol,43％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.99min，5-95AB,MS ESI计算值C10H10BrF3NO[M+H]+295.9，实验值296.0。
A55的合成：将5-溴-2-[1-(三氟甲基)环丁氧基]吡啶(2.5g,8.44mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(3.22g,12.67mmol)、KOAc(1.66g,16.89mmol)及Pd(dppf)Cl2(432.48mg,0.59mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，浓缩混合物，从而产生残余物。将残余物用H2O(40mL)稀释，且用EtOAc(40mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(40mL)及盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至1％)纯化粗产物，从而产生油状粗产物(2.65g,3.92mmol,46％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.54(d,1H),7.95(dd,1H),6.74(d,1H),2.99-2.81(m,2H),2.75-2.53(m,2H),2.13-1.78(m,2H),1.34(s,12H)。
A56的合成：将5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[1-(三氟甲基)环丁氧基]吡啶(2.1g,6.12mmol)、2-溴-5-氯-吡嗪(1.18g,6.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(671.68mg,0.92mmol)及Cs2CO3(3.99g,12.24mmol)于1,4-二噁烷(20mL)及水(2mL)中的混合物于60℃下在N2下搅拌6小时。冷却至室温后，浓缩混合物，从而产生残余物。将残余物用H2O(20mL)稀释，且用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(20mL)及盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至1％至10％)纯化粗产物，从而产生油状产物(1.5g,4.263mmol,70％产率)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.80-8.72(m,2H),8.63(d,1H),8.25(dd,1H),6.91(d,1H),3.01-2.83(m,2H),2.78-2.62(m,2H),2.18-1.84(m,2H)。
A57的合成：将2-氯-5-[6-[1-(三氟甲基)环丁氧基]-3-吡啶基]吡嗪(1.2g,3.64mmol)及肼(1.17g,36.4mmol)于MeCN(20mL)中的混合物加热至90℃并搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物且用H2O(30mL)稀释且用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物(950mg,2.48mmol,68％产率)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝0.99min，10-80AB,MS ESI计算值C14H15F3N5O[M+H]+326.1，实验值326.0。
A58的合成：将[5-[6-[1-(三氟甲基)环丁氧基]-3-吡啶基]吡嗪-2-基]肼(1.13g,3.47mmol)、4A分子筛(1g,3.47mmol)及2-氯-2,2-二氟-乙酸(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)酯(1.69g,6.95mmol)于甲苯(15mL)中的混合物加热至130℃并搅拌16小时。冷却至室温后，过滤反应混合物且用H2O(50mL)稀释且用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物(820mg,1.13mmol,33％产率)。
LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.38min，10-80AB,MS ESI计算值C16H12ClF5N5O[M+H]+420.1，实验值420.0。
化合物57的合成：将3-[氯(二氟)甲基]-6-[6-[1-(三氟甲基)环丁氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(600mg,1.43mmol)、AgOTf(4.4g,17.15mmol)于DMF(6mL)及甲醇(6mL,1.43mmol)中的混合物于90℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应物用饱和NaCl(30mL)淬灭且用EtOAc(30mL×2)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至40％至70％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(194.76mg,0.47mmol,33％产率)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.52(d,1H),8.72(d,1H),8.44(d,1H),8.23(dd,1H),7.0-6.89(m,1H),3.97(s,3H),3.00-2.85(m,2H),2.80-2.63(m,2H),2.13-1.89(m,2H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.33min，10-80AB,MS ESI计算值C17H15F5N5O2[M+H]+416.1，实验值416.1。
实例56：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A59的合成：将2-溴-5-氯-3-甲基-吡嗪(900mg,4.34mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(1.31g,3.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.48g，0.65mmol)及Cs2CO3(2.83g,8.68mmol)于1，4-二噁烷(40mL)及水(8mL)中的混合物于50℃下在N2下搅拌5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，经由硅胶过滤且用EtOAc(20mL)溶析，且浓缩滤液，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至3％)纯化产物，从而产生固体状产物(1100mg,2.83mmol,65％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝1.41min，10-80AB,MS ESI计算值C13H11ClF4N3O[M+H]+336.0，实验值336.0。
A60的合成：将5-氯-2-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-吡嗪(1.1g,3.28mmol)及肼(1.05g，32.83mmol)于MeCN(20mL)中的混合物加热至90℃并搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物。将混合物用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。自PE(5mL)研磨粗产物，从而产生固体状产物(800mg，2.41mmol，68％产率)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.75min，5-95AB，MS ESI计算值C13H14F4N5O[M+H]+332.1，实验值332.1。
A61的合成：向[5-[5-氟-6-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-6-甲基-吡嗪-2-基]肼(500mg，1.51mmol)于甲苯(10mL)中的混合物中添加2-氯-2，2-二氟-乙酸(2-氯-2，2-二氟-乙酰基)酯(366.68mg，1.51mmol)及4A分子筛(1g).将反应混合物于110℃下搅拌5天。冷却至室温后，浓缩反应混合物。将残余物用NaHCO3(30mL)稀释，且将混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生残余物。通过硅胶上快速柱(PE中的EtOAc＝0％至20％)纯化残余物，从而产生固体状产物(105mg，0.16mmol,11％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.92min，5-95AB，MS ESI计算值C15H11ClF6N5O[M+H]+426.0，实验值426.2。
化合物58的合成：将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(105mg,0.25mmol)及AgOTf(633.7mg,2.47mmol)于混合溶剂甲醇(1mL)及DMF(1mL)中的混合物于90℃下搅拌48小时。冷却至室温后，将反应混合物用盐水(15mL)处理且过滤出沈淀。将滤液用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至30％至50％)纯化粗产物。然后由DCM(0.5mL)及正己烷(0.5mL)研磨粗产物，产生产物(2.05mg,4.90μmol,2％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.39(s,1H),8.11(d,1H),7.69(dd,1H),5.94-5.86(m,1H),3.92(s,3H),2.88(s,3H),1.60(d,3H)。LCMS在2min色谱中Rt＝1.24min，10-80AB,MS ESI计算值C16H14F6N5O2[M+H]+422.1，实验值422.0。
实例57：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
/>
A62的合成：于0℃下在N2下经30分钟向(2S)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(3g,26.77mmol)于THF(25mL)中的混合物中添加LiAlH4(0.5g,13.2mmol)，然后将混合物于20℃下搅拌2小时。冷却至0℃后，将混合物用水(0.9g)淬灭，将混合物于35℃下搅拌30分钟。经由硅藻土过滤混合物，用THF(20mL×2)溶析，将有机相用盐水(20mL×2)洗涤且经Na2SO4干燥，过滤，从而产生呈THF中的溶液形式的粗产物(2S)-1,1,1-三氟丙-2-醇(3g,26.3mmol,98％产率)，其未经任何进一步纯化即直接使用。
A63的合成：于0℃下经20分钟向(2S)-1,1,1-三氟丙-2-醇于THF(50mL)中的溶液中添加NaH(0.8g,19.94mmol)，且将混合物于0℃下搅拌40分钟。然后向混合物中添加5-溴-2-氟-吡啶(2.7g,15.34mmol)，且将混合物于50℃下搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl(40mL)淬灭，用EtOAc(60mL)萃取，将合并的有机相用盐水(40mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生油状粗产物(3.48g,9.29mmol,61％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.95min，5-95AB,MS ESI计算值C8H8BrF3NO[M+H]+270.0，实验值269.9。
A64的合成：将5-溴-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(3.48g,12.89mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(4.91g,19.33mmol)、KOAc(2.53g,25.77mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.13g,1.55mmol)于1,4-二噁烷(35mL)中的混合物于85℃下在N2下搅拌12小时。冷却至室温后，浓缩混合物，从而产生残余物。将残余物用H2O(30mL)稀释，且用EtOAc(40mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(40mL)及盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至1％)纯化粗产物，从而产生油状产物(3g,5.72mmol,44％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.42(d，1H),7.96(dd,1H),6.93(d,1H),6.00-5.93(m，1H),1.45(d，3H)，1.30(s,12H)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝1.02min，5-95AB,MS ESI计算值C14H20BF3NO3[M+H]+318.1，实验值318.1。
A65的合成：将5-(4,4，5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-
基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(600mg,1.89mmol)、2-溴-5-氯-吡嗪(329.39mg,1.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(207.67mg,0.28mmol)及Cs2CO3(1232.88mg,3.78mmol)于1,4-二噁烷(15mL)及水(1.5mL)中的混合物于60℃下在N2下搅拌5小时。冷却至室温后，浓缩混合物，从而产生残余物。将残余物用H2O(20mL)稀释，且用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(20mL)及盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至3％)纯化粗产物，从而产生油状产物(350mg,1.15mmol,61％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.95min，5-95AB,MS ESI计算值C12H10ClF3N3O[M+H]+304.0，实验值304.1。
A66的合成：将2-氯-5-[6-[(1S)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]吡嗪(351.14mg,1.16mmol)及肼(741.21mg,23.13mmol)于CH3CN(5mL)中的混合物于90℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应物用饱和NH4Cl(30mL)淬灭，且将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗固体状产物(350mg，1.05mmol，91％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.74min，5-95AB,MS ESI计算值C12H13F3N5O[M+H]+300.1，实验值300.1。
A67的合成：将[5-[6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]吡嗪-2-基]肼(350mg,1.17mmol)、2-氯-2,2-二氟-乙酸(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)酯(852.42mg,3.51mmol)及4A分子筛(500mg,1.17mmol)于甲苯(8mL)中的混合物于120℃下搅拌2天。冷却至室温后，将反应物用饱和NaHCO3(20mL)淬灭，且将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL)及盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产固体状生产物(420mg,1.01mmol,86％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.92min，5-95ABMS ESI计算值C14H10ClF5N5O[M+H]+394.0，实验值394.1。
化合物59的合成：将3-[氯(二氟)甲基]-6-[6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(420mg,1.07mmol)、AgOTf(3289.25mg,12.8mmol)于DMF(6mL)及甲醇(6mL,1.07mmol)中的混合物于90℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应物用EtOAc(30mL)稀释且用饱和NaCl(30mL)淬灭，且经由硅藻土过滤混合物且用EtOAc(10mL)溶析。将滤液用水(30mL)及盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至15％至30％)纯化粗产物，从而产生不纯产物。自正己烷/DCM(2:1,6mL)研磨不纯产物，从而产生固体状产物(118.39mg,0.30mmol,29％产率)。1H NMR(CD3CN,400MHz)δH＝9.46(d，1H)，8.81(d,1H),8.66(d,1H),8.35(dd，1H)，6.99(d,1H),5.99-5.88(m，1H)，3.94(s,3H),1.53(d，3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.28min，10-80AB,MS ESI计算值C15H13F5N5O2[M+H]+390.1，实验值390.0。
实例58：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A68的合成：将2-溴-5-氯-3-甲基-吡嗪(900mg，4.34mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(1.31g,3.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.48g,0.65mmol)及Cs2CO3(2.83g,8.68mmol)于1,4-二噁烷(40mL)及水(8mL)中的混合物于55℃下在N2下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，用硅胶过滤，用EtOAc(20mL)溶析且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至20％)纯化产物，从而产生无色油状产物(930mg,2.62mmol，60％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.95min，5-95AB，MS ESI计算值C13H11ClF4N3O[M+H]+336.0，实验值336.1。
A69的合成：将肼(1775.89mg,55.41mmol)及5-氯-2-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-吡嗪(930mg,2.77mmol)于CH3CN(10mL)中的混合物于90℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应物用饱和NH4Cl(30mL)淬灭，且将混合物用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机相用水(30mL)及盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物(980mg，2.45mmol,89％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.75min，5-95AB,MS ESI计算值C13H14F4N5O[M+H]+332.1，实验值332.2。
A70的合成：将[5-[5-氟-6-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-6-甲基-吡嗪-2-基]肼(600mg,1.81mmol)、2-氯-2,2-二氟-乙酸(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)酯(1320.05mg,5.43mmol)及4A分子筛(600mg,1.81mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于120℃下搅拌5天。冷却至室温后，将反应物用饱和NaHCO3(20mL)淬灭，且将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL)及盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至40％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(140mg,0.22mmol,12％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.92min，5-95AB,MS ESI计算值C15H11ClF6N5O[M+H]+426.0，实验值426.1。
化合物60的合成：将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(140mg,0.33mmol)、AgOTf(1267.44mg,4.93mmol)于DMF(2mL)及甲醇(2mL,0.33mmol)中的混合物于90℃下搅拌2天。冷却至室温后，将反应物用EtOAc(10mL)及饱和NaCl(10mL)稀释，且经由硅藻土过滤混合物且用EtOAc(10mL)溶析。将合并的有机相用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过Prep-TLC(硅胶,PE:EtOAc＝2:1)纯化粗产物，从而产生不纯产物。自正己烷/DCM(2:1,3mL)研磨不纯产物，从而产生固体状产物(11.92mg,28.3μmol，9％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.39(s,1H),8.11(d,1H),7.69(dd,1H),5.96-5.85(m,1H),3.92(s,3H),2.88(s,3H),1.60(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.28min，10-80AB,MS ESI计算值C16H14F6N5O2[M+H]+422.1，实验值422.2。
实例59：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-5-甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A71的合成：向5-氯吡嗪-2-胺(25g,192.98mmol)于DCM(250mL)中的溶液中添加NBS(34.35g,192.98mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌1小时。冷却至室温且浓缩后，添加水(200mL)，从而产生残余物，用EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上柱色谱(PE中的EtOAc＝0％至15％至30％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(31g,148.72mmol,77％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.09(s,1H)，6.96(s,2H)。
A72的合成：将3-溴-5-氯-吡嗪-2-胺(31g,148.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.32g，22.31mmol)、甲基酸(13.35g,223.09mmol)及Cs2CO3(96.91g,297.45mmol)于水(30mL)及1,4-二噁烷(300mL)中的混合物于90℃下搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩混合物，从而产生残余物。向残余物中添加水(100mL)，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝20％至40％至60％至80％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(13g，90.548mmol,61％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝7.83(s,1H),6.40(s,2H),2.26(s,3H)。
A73的合成：将5-氯-3-甲基-吡嗪-2-胺(3g,20.9mmol)、亚硝酸异戊基酯(3.67g，31.34mmol)及CuBr(3g,20.9mmol)于MeCN(30mL)中的混合物于50℃下搅拌12小时。将混合物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(70mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(30mL×2)及盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速柱色谱(PE中的DCM＝0％至2％)纯化粗产物，从而产生油状产物(1.2g,5.78mmol,28％产率)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.22(s，1H)，2.68(s,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.10min，10-80AB,MS ESI计算值C5H5BrClN2[M+H]+208.9，实验值208.7。
A74的合成：将2-溴-5-氯-3-甲基-吡嗪(1.2g,5.78mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(1.3g,4.05mmol)、Cs2CO3(3.77g,11.57mmol)及Pd(dppf)Cl2(634.85mg,0.87mmol)于1,4-二噁烷(30mL)及水(3mL)中的混合物于60℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，向混合物中添加水(30mL)及EtOAc(50mL)且经由硅藻土过滤混合物。分离滤液后，将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速柱色谱(PE中的EtOAc＝0％至1％至2％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(580mg,1.71mmol,30％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.52(s,1H),8.19(d,1H),7.73(dd,1H),4.91(q,2H)，2.69(s,3H)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.93min，5-95AB,MS ESI计算值C12H9ClF4N3O[M+H]+322.0，实验值322.0。
A75的合成：将5-氯-2-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-3-甲基-吡嗪(640mg，1.89mmol)及肼(605.42mg,18.89mmol)于MeCN(20mL)中的溶液于90℃下搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩混合物，添加水(20mL)，且将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物(530mg,1.30mmol,69％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.18(d,1H),8.08(s,1H),8.06(s,1H),7.97(dd,1H),5.13(q，2H)，4.32(br s,2H),2.41(s,3H)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.72min，5-95AB,MS ESI计算值C12H12F4N5O[M+H]+318.1，实验值318.1。
A76的合成：将[5-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-6-甲基-吡嗪-2-基]肼(530mg,1.67mmol)、2-氯-2,2-二氟-乙酸(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)酯(1.22g,5.01mmol)及4A分子筛(3g)于甲苯(30mL)中的溶液于120℃下搅拌6天。冷却至室温后，浓缩混合物，从而产生残余物。向残余物中添加水(50mL)，然后用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用水(50mL)及盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速柱色谱(PE中的EtOAc＝0％至15％至30％)纯化粗产物，从而产生油状产物(180mg,426.2μmol,26％产率)。LCMS在7.0min色谱中Rt＝3.64min，10-80AB,MS ESI计算值C14H9ClF6N5O[M+H]+412.0，实验值412.1。
化合物61的合成：将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(180mg,0.44mmol)及AgOTf(1.69g,6.56mmol)于甲醇(5mL)及DMF(5mL)中的溶液于90℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，向混合物中添加饱和NaCl(50mL)及EtOAc(50mL)且经由硅藻土过滤混合物。分离后，将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速柱色谱(PE中的EtOAc＝0％至15％至30％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(38.62mg,94.1μmol,22％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.39(s,1H),8.12(d,1H),7.71(dd,1H),4.93(q,2H),3.92(s,3H),2.88(s,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.20min，10-80AB,MS ESI计算值C15H12F6N5O2[M+H]+408.1，实验值407.9。
实例60：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
于25℃下在N2下向3-[溴(二氟)甲基]-6-[6-[外消旋-(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(2.9g,6.62mmol)于甲醇(30mL)中的悬浮液中添加AgBF4(2.58g,13.24mmol)。将混合物避光并于60℃下搅拌1小时。将溶液添加至饱和NaCl(30mL)中且过滤.将滤液用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(PE中的EtOAc＝0％至10％至20％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(1.96g,ee＝92.28％)。分析型SFC：通过SFC(ChiralpakOJ-3 150×4.6mm I.D.,3um移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在5min内自5％至40％ B及在0.5min内自40％至5％ B，保持5％ B达1.5min；流速：2.5mL/min，柱温度：35℃)的分析显示在＝2.71min及2.96min时的两个峰。通过SFC(DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×50mm,10mm)；A＝CO2且B＝0.1％NH3H2O EtOH；35℃；200mL/min；25％B；8min运行；100次注射，峰1的Rt＝4.2min且峰2的Rt＝4.7min)分离产物，从而产生固体状产物(1415.6mg,3.64mmol,55％产率)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δH＝9.45(d,1H),8.80(d,1H),8.66(d,1H),8.35(dd,1H),6.99(d,1H),5.97-5.90(m,1H),3.94(s,3H),1.53(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.27min，10-80AB,MS ESI计算值C15H13F5N5O2[M+H]+389.1，实验值390.0。
实例61：3-[环丙氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
向环丙醇(84.65mg,1.46mmol)、3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(300mg,0.73mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加叔丁醇钾(163.54mg,1.46mmol)。将反应混合物于20℃下搅拌1小时。将混合物用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至30％)纯化粗产物，从而产生不纯产物。自正己烷/DCM(2:1,3mL)研磨不纯产物，从而产生产物(33.18mg,76.6μmol,11％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.52(d,1H),8.49(d,1H),8.43(d,1H),8.05(dd,1H),5.96-5.86(m,1H),4.21-4.16(m,1H),1.61(d,3H),1.04-0.99(m,2H),0.87-0.81(m,2H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.34min，10-80AB。MS ESI计算值C17H14F6N5O2[M+H]+434.1，实验值434.1。
实例62：6-(6-苄基氧基-5-氟-3-吡啶基)-3-[乙氧基(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A84的合成：于0℃下经0.5小时向苯基甲醇(10.5g,97.1mmol)于THF(100mL)中的溶液中逐份添加NaH(7g,175mmol)。在添加后，将混合物于20℃下搅拌1小时。然后向混合物中添加5-溴-2,3-二氟-吡啶(18.83g,97.1mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌3小时。将混合物倒入饱和NH4Cl溶液(100mL)中且将混合物用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生油状粗产物(27g,89.52mmol)。
A85的合成：将2-苄基氧基-5-溴-3-氟-吡啶(27g,95.71mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(29.16g,114.85mmol)、KOAc(18.79g,191.41mmol)及Pd(dppf)Cl2(10.5g,14.36mmol)于1,4-二噁烷(300mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物且浓缩滤液。通过硅胶上快速色谱(PE)纯化粗产物，从而产生固体状产物(20g,60.75mmol,63％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.30(d,1H),7.66(dd,1H),7.50(d,2H),7.41-7.31(m,3H),5.52(s,2H),1.35(s,12H)。
A86的合成：将2-溴-5-氯-吡嗪(4g,20.68mmol)、2-苄基氧基-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶(6.81g,20.68mmol)、Cs2CO3(13.47g,41.36mmol)及Pd(dppf)Cl2(2.27g,3.1mmol)于1,4-二噁烷(30mL)及水(3mL)中的混合物于50℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，过滤混合物且浓缩滤液。添加水(50mL)且用EtOAc(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至15％至30％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(5.5g,17.42mmol,84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝9.15(s,1H),8.85(s,1H),8.77(s,1H),8.37(d,1H),7.52-7.46(m,2H),7.44-7.32(m,3H),5.51(s,2H)。
A87的合成：将2-(6-苄基氧基-5-氟-3-吡啶基)-5-氯-吡嗪(4.2g,13.3mmol)及肼(4.26g,133.03mmol)于MeCN(20mL)中的混合物于90℃下搅拌16小时。冷却至室温后，在减压下浓缩溶液。添加水(30mL)且用EtOAc(30mL×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物(4g,7.38mmol)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.76min，5-95AB,MS ESI计算值C16H15FN5O[M+H]+312.1，实验值311.9。
A88的合成：向2-溴-2,2-二氟-乙酰氯(1.65g,8.53mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加[5-(6-苄基氧基-5-氟-3-吡啶基)吡嗪-2-基]肼(2g,6.42mmol)。将混合物于20℃下搅拌1小时。添加水(30mL)且用EtOAc(30mL×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物(900mg,1.92mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝11.40(s,1H),9.52(s,1H),8.78(d,1H),8.63(d,1H),8.24(dd,1H),8.14(d,1H),7.49(d,2H),7.43-7.32(m,3H),5.49(s,2H)。
A89的合成：向N′-[5-(6-苄基氧基-5-氟-3-吡啶基)吡嗪-2-基]-2-溴-2,2-二氟-乙酰肼(450mg,0.96mmol)于DCM(9mL)中的混合物中添加2-甲氧基吡啶(230.74mg,2.11mmol)及Tf2O(0.19mL,1.15mmol)。将混合物于20℃下搅拌16小时。添加水(50mL)且用EtOAc(50mL×2)萃取水层。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液(30mL)及盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至30％至50％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(240mg,533.1μmol,55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝9.57(d,1H),8.55(d,1H),8.41(s,1H),8.01(dd,1H),7.52(d,2H),7.44-7.32(m,3H),5.57(s,2H)。
化合物64的合成：将6-(6-苄基氧基-5-氟-3-吡啶基)-3-[溴(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(240mg,0.53mmol)及AgBF4(207.55mg,1.07mmol)于乙醇(5mL)中的混合物于60℃下在黑暗中搅拌1小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物且浓缩滤液。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至30％至50％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(31.09mg,74.8μmol,14％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝9.51(d,1H),8.50(d,1H),8.46(s,1H),8.00(dd,1H),7.55-7.48(m,2H),7.44-7.33(m,3H),5.56(s,2H),4.37(q,2H),1.51(t,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.38min，10-80AB,MS ESI计算值C20H17F3N5O2[M+H]+416.1，实验值416.0。
实例63：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
A100的合成：将3-[溴(二氟)甲基]-6-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(900mg,3.03mmol)及AgBF4(1.17g,6.05mmol)于甲醇(10mL)中的混合物于60℃下在黑暗下搅拌1小时。冷却至室温后，向混合物中添加盐水(50mL)及EtOAc(50mL)且经由硅藻土过滤混合物。分离有机相，且用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至30％至50％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(180mg,724.0μmol,23％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.99(s,1H),3.90(s,3H),2.53(s,3H)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.78min，5-95AB,MS ESI计算值C8H8ClF2N4O[M+H]+249.0，实验值248.9。
化合物65的合成：将6-氯-3-[二氟(甲氧基)甲基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(100mg,0.40mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(193.72mg,0.60mmol)、K3PO4(170.78mg,0.80mmol)及Pd(t-Bu3P)2(30.83mg,0.06mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.50mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌3小时。冷却至室温后，向混合物中添加水(20mL)中并用EtOAc(20mL×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至30％至50％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(64.84mg,158.9μmol,39％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.20(d,1H),8.06(s,1H),7.69(dd,1H),4.94(q,2H),3.88(s,3H),2.48(s,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.18min，10-80AB,MS ESI计算值C15H12F6N5O2[M+H]+408.1，实验值408.0。
实例64：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
将3-氟-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶(121.31mg,0.36mmol)、6-氯-3-[二氟(甲氧基)甲基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(75mg,0.3mmol)、Pd(t-Bu3P)2(23.13mg,0.05mmol)、K3PO4(128.09mg,0.6mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.5mL)中的混合物于80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，浓缩混合物且用H2O(20mL)稀释.用EtOAc(20mL×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。利用硅胶上快速色谱(EtOAc 100％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(70.46mg,0.17mmol,55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.18(d,1H),8.06(d,1H),7.67(dd,1H),5.97-5.86(m,1H),3.88(s,3H),2.49(s,3H),1.61(d,3H)。LCMS在2min色谱中Rt＝1.24min，10-80AB,MS ESI计算值C16H14F6N5O2[M+H]+422.1，实验值422.0。
实例65：3-[乙氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
将3-[溴(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(100mg,0.21mmol)及AgBF4(82.81mg,0.43mmol)于乙醇(1mL)中的混合物于60℃下在黑暗中搅拌1小时。冷却至室温后，向混合物中添加EtOAc(30mL)及饱和NaCl水溶液(30mL)。经由硅藻土过滤混合物且分离滤液的各相。用EtOAc(20mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至30％至50％)纯化粗产物，从而产生固体状不纯产物(55mg)。自EtOH(1mL)研磨不纯产物，从而产生固体状产物(19.57mg,21％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝9.39(s,1H),8.11(d,1H),7.69(dd,1H),5.96-5.85(m,1H),4.32(q,2H),2.90(s,3H),1.60(d,3H),1.45(t,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.34min，10-80AB,MS ESI计算值C17H16F6N5O2[M+H]+436.1，实验值436.0。
实例66：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
A103的合成：将3,6-二氯-4-甲基-哒嗪(14g,85.89mmol)及N2H4·H2O(4.29g,85.89mmol)于乙醇(200mL)中的混合物于70℃下搅拌30小时。冷却至室温后，过滤悬浮液。将滤饼用EtOH(50mL×3)洗涤且在烘箱中干燥，从而产生呈两种区域异构物(A103、A103-2)的混合物形式且比率为约1:1(通过1H NMR测定)的固体状产物(8g,50.45mmol,58％产率)。
A99的合成：将6-氯-5-甲基-哒嗪-3-胺(2.0g,13.93mmol)、(6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)肼及2-溴-2,2-二氟-乙酰氯(5.4g,27.86mmol)于甲苯(80mL)中的混合物于120℃下搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩混合物，且将残余物用H2O(50mL)稀释。将混合物用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝20％至40％至60％)纯化粗产物，从而产生固体状A99(400mg,1.34mmol,10％产率)及A99-2(600mg,2.01mmol,14％产率)。A99 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.08(s,1H),2.58(s,3H)。A99-2 1HNMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.14(s,1H),2.81(s,3H)。
A100-a的合成：将3-[溴(二氟)甲基]-6-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(400mg,1.34mmol)及AgBF4(523.5mg,2.69mmol)于甲醇(5mL)中的混合物于55℃下在黑暗中搅拌12小时。冷却至室温后，添加饱和NaCl水溶液(30mL)及EtOAc(30mL)。经由硅藻土过滤混合物且用EtOAc(30mL)萃取滤液。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至30％至50％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(230mg,0.93mmol,68％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.98(d,1H),3.89(s,3H),2.53(s,3H)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.73min，10-80AB,MS ESI计算值C8H8ClF2N4O[M+H]+249.0，实验值248.8。
化合物68的合成：将6-氯-3-[二氟(甲氧基)甲基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(70mg,0.28mmol)、3-氟-2-(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶(113.22mg,0.34mmol)、K3PO4(119.55mg,0.56mmol)及Pd(t-Bu3P)2(21.58mg,0.04mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.5mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌3小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物且浓缩滤液。添加水(20mL)且用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过prep-TLC(硅胶,EtOAc)纯化粗产物，从而产生固体状产物(65mg,154.3μmol,54％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.18(d,1H),8.06(d,1H),7.67(dd,1H),5.96-5.87(m,1H),3.88(s,3H),2.49(s,3H),1.61(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.31min，10-80AB,MS ESI计算值C16H14F6N5O2[M+H]+422.1，实验值422.2。
实例67：6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
将6-氯-3-(甲氧基甲基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(80mg,0.38mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)吡啶(197.03mg,0.56mmol)、K3PO4(159.74mg,0.75mmol)及Pd(t-Bu3P)2(28.84mg,0.06mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及H2O(0.5mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌3小时。冷却至25℃后，经由硅藻土过滤混合物且浓缩滤液.添加水(20mL)且用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过prep-HPLC(Waters XBridge BEH C18(150mm×25mm,5μm)A＝H2O(0.075％ NH4HCO3)及B＝CH3CN；在9.5min内50-60％ B)纯化粗产物，从而产生固体状产物(21.64mg,0.05mmol,14％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.15(d,1H),8.00(d,1H),7.62(dd,1H),5.04(s,2H),3.48(s,3H),2.45(s,3H),1.90(s,6H)。在2.0min色谱中LCMS Rt＝1.28min，10-80AB,MS ESI计算值C17H18F4N5O2[M+H]+400.1，实验值400.1。
实例68：6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
将6-氯-3-(甲氧基甲基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(70mg,0.33mmol)、3-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶(132.38mg,0.40mmol)、K3PO4(139.78mg,0.66mmol)及Pd(t-Bu3P)2(25.24mg,0.05mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.5mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌3小时。冷却至25℃后，经由硅藻土过滤混合物且浓缩滤液.添加水(20mL)且用EtOAc(20mL×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝10％至20％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(33.02mg,0.09mmol,26％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.16(d,1H),8.00(d,1H),7.65(dd,1H),5.96-5.86(m,1H),5.04(s,2H),3.49(s,3H),2.46(s,3H),1.61(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.24min，10-80AB,MS ESI计算值C16H16F4N5O2[M+H]+386.1，实验值385.9。
实例69：6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
A105的合成：将相应频哪酯溶解于MeCN中且添加HCl水溶液。将混合物于室温下搅拌2小时且然后浓缩，从而产生A105，其是粗制使用。
化合物71的合成：将6-氯-3-(甲氧基甲基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(70mg,0.33mmol)、[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]酸(94.39mg,0.40mmol)、K3PO4(139.78mg,0.66mmol)及Pd(t-Bu3P)2(25.24mg,0.05mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及水(0.5mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌3小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物且浓缩滤液。添加水(20mL)且用EtOAc(20mL×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过prep-TLC(硅胶,EtOAc)纯化粗产物，从而产生固体状产物(9.8mg,0.03mmol,8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.17(d,1H),8.01(s,1H),7.68(dd,1H),5.04(s,2H),4.93(q,2H),3.49(s,3H),2.45(s,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.19min，10-80AB,MS ESI计算值C15H14F4N5O2[M+H]+372.1，实验值372.0。
实例70：6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
A104的合成：于25℃下向(6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)肼及(6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)肼)的混合物(2g,12.61mol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加2-甲氧基乙酰氯(2737.12mg,25.22mmol)。将混合物加热至120℃并搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩混合物，且将残余物用H2O(30mL)稀释。将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上快速色谱(EtOAc)3次纯化粗产物，从而产生固体状A104(250mg,1.17mmol,9％产率)及A104-2(500mg,2.35mmol,19％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.94(d,1H),5.02(s,2H),3.50(s,3H),2.51(s,3H)。
化合物72的合成：将6-氯-3-(甲氧基甲基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(60mg,0.28mmol)、3-氟-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶(113.47mg,0.34mmol)、K3PO4(119.81mg,0.56mmol)及Pd(t-Bu3P)2(21.63mg,0.04mmol)于1,4-二噁烷(5mL)及H2O(0.5mL)中的混合物于80℃下在N2下搅拌1小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物且浓缩滤液。添加水(20mL)且用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过prep-TLC(硅胶,EtOAc)纯化粗产物，从而产生固体状产物(23.22mg,59.2μmol,21％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.16(d,1H),8.01(s,1H),7.65(dd,1H),5.96-5.85(m,1H),5.04(s,2H),3.49(s,3H),2.45(s,3H),1.61(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.24min，10-80AB,MS ESI计算值C16H16F4N5O2[M+H]+386.1，实验值386.1。
实例71：3-(二氟(甲氧基)甲基)-6-(6-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A107的合成：向6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(1.0g,4.18mmol)及2-(3,3-二氟环丁氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶(1.43g,4.6mmol)于1,4-二噁烷(27.0mL)中的搅拌溶液中添加水(3.0mL)及Cs2CO3(2.73g,8.37mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.34g,0.42mmol)且于80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过具有25％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗产物，从而得到产物(430mg,1.11mmol,26％产率)。LCMS：388.1(M+H)，Rt 2.4min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm)，3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
化合物73的合成：向3-(氯二氟甲基)-6-(6-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(100mg,0.26mmol)于MeCN(4.5mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(515mg,1.58mmol)及甲醇(0.21mL,5.2mmol)。在室温下将反应物搅拌1h。将反应混合物用水(20.0mL)处理并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制化合物，从而得到固体(32mg,0.08mmol,32％产率)。Prep-HPLC方法：Rt＝16.1；柱：XBridge C8(150X 19mm),5.0μm；移动相：水中的0.1％ TFA/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC:Rt 4.49min，柱：XBridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA，B：ACN中的0.1％ TFA；流速：2.0mL/min。LCMS:384.1(M+H),Rt 2.22min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.54(d,1H),8.86(d,1H),8.78(s,1H),8.39(dd,1H),6.99(d,1H),5.25-5.22(m,1H),3.99(s,3H),3.23-3.13(m,2H),2.82-2.70(m,2H)。
实例72：3-(环丙氧基二氟甲基)-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-
基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A109的合成：于0℃下向2,2,2-三氟乙醇(3.12g,31.25mmol)于THF(25mL)中的搅拌溶液中分小份添加NaH(60％，于矿物油中,1.25g,31.25mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌15min。向反应混合物中逐滴添加5-溴-2-氟-吡啶(5.0g,28.41mmol)并搅拌2小时。将反应混合物冷却至10℃并用冰水(50mL)处理。用乙酸乙酯(2×60mL)萃取反应混合物。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过具有5％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到产物(5.0g,19.5mmol,68％产率)。LCMS:256.0(M+H)及258(M+2+H),Rt 2.59min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A110的合成：向5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(5.0g,19.53mmol)及双(频哪醇)二硼(6.45g,25.39mmol)于1,4-二噁烷(50.0mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(3.83g,39.0mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(1.59g,1.95mmol)且于80℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过具有5％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到产物(4.32g,14.3mmol,73％产率)。LCMS:304.1(M+H),Rt 2.85min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A112的合成：向6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(1.3g,5.44mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(1.5g,4.95mmol)于1,4-二噁烷(25.0mL)中的搅拌溶液中添加水(2.5mL)及Cs2CO3(3.22g,9.9mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.4g,0.49mmol)且于80℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过具有30％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗产物，从而得到产物(500mg,1.3mmol,26％产率)。LCMS:380.0(M+H),Rt 2.45min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
化合物74的合成：向3-(氯二氟甲基)-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(100mg,0.26mmol)于MeCN(10mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(514mg,1.58mmol)及环丙醇(0.21mL,3.29mmol)。在室温下将反应物搅拌1小时。将反应混合物用水(15.0mL)处理并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制化合物，从而得到固体(10mg,0.024mmol,9％产率)。Prep-HPLC方法：Rt＝14.2；柱：XBridge C8(150X 19mm),5.0μm；移动相：水中的0.1％ TFA/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC:Rt 5.01min，柱：XBridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA，B：ACN中的0.1％ TFA；流速：2.0mL/min。LCMS:402.1(M+H),Rt 2.30min，柱：XBridge C8(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA:ACN(95:5)，B：ACN中的0.1％ TFA；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.55(d,1H),8.89(d,1H),8.75(s,1H),8.43(dd,1H),7.09(d,1H),4.98(q,2H),4.26-4.23(m,1H),0.99(m,2H),0.85-0.81(m,2H)。
实例73：3-(环丙氧基二氟甲基)-6-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
/>
A113的合成：于0℃下向2,2,2-三氟乙醇(5.67g,56.71mmol)于THF(200mL)中的搅拌溶液中分小份添加NaH(60％，于矿物油中,2.26g,56.71mmol)。将反应混合物搅拌15min且逐滴添加5-溴-2,3-二氟-吡啶(10.0g,51.55mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物冷却至10℃并用冰水(100mL)处理。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反应混合物。将有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过具有2％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到产物(10.5g,38.1mmol,73％产率)。LCMS:273.9(M+H)及276.0(M+2+H),Rt 2.53min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A3-a的合成：向5-溴-3-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(3.0g,10.95mmol)及双(频哪醇)二硼(3.61g,14.23mmol)于1,4-二噁烷(30.0mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(2.15g,21.9mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.89g,1.09mmol)且于80℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过具有15％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到产物(2.0g,6.2mmol,56％产率)。LCMS:322.1(M+H),Rt 2.97min，柱：Atlantis dC18(50X 4.6mm),5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A18-a的合成：向6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(2.0g,8.37mmol)及3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(2.96g,9.2mmol)于1,4-二噁烷(26.0mL)中的搅拌溶液中添加水(4.0mL)及K2CO3(2.31g,16.74mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加PdCl2(PPh3)2(0.59g,0.84mmol)且于90℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过用30％乙酸乙酯/PE的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到产物(1.35g,3.4mmol,40％产率)。LCMS:398.0(M+H),Rt 2.51min，柱：Atlantis dC-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：0.1％ HCOOH于水中:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.77(d,1H),9.14(s,1H),8.84(d,1H),8.66(dd,1H),5.20(q,2H)。
化合物75的合成：向3-(氯二氟甲基)-6-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(150.0mg,0.38mmol)于MeCN(8.0mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(737mg,2.26mmol)及环丙醇(0.48mL,7.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物用水(15.0mL)处理并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制化合物，得到固体(15mg,0.035mmol,9％产率)。制备型HPLC方法：Rt 14.8；柱：XBridge C-18(150X 19mm),5.0μm；移动相：0.1％TFA于水中/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC:Rt 5.16min，柱：XBridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：0.1％ TFA于水中，B：0.1％ TFA于ACN中；流速：2.0mL/min。LCMS:420.0(M+H),Rt 2.64min，柱：Atlantis dC18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：0.1％ HCOOH于水中，B：ACN；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.71(d,1H),8.93(d,1H),8.78(d,1H),8.56(dd,1H),5.19(q,2H),4.24-4.20(m,1H),0.96-0.92(m,2H),0.77-0.72(m,2H)。
实例74：3-(二氟(甲氧基)甲基)-6-(6-(3,3-二氟环丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A115的合成：于0℃下向2-氯-5-肼基吡嗪(5.0g,33.99mmol)于甲苯(50mL)中的搅拌溶液中添加氯二氟乙酸酐(6.54mL,37.39mmol)。将反应混合物在110℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗制反应混合物用水(50mL)处理并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩成固体(6g)。其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
A111的合成：于0℃下向2-氯-N′-(5-氯吡嗪-2-基)-2,2-二氟乙酰肼(6.0mg,23.34mmol)于DCM(120mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(4.73mL,28.01mmol)及2-甲氧基吡啶(4.91mL,46.69mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物用10％碳酸氢钠溶液(50mL)处理且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过具有15％ EtOAc/PE的硅胶上柱色谱纯化粗产物，从而得到固体状产物(4.0g,16.5mmol,71％产率)。LCMS:239.0(M+H),Rt 1.66min，柱：ZORBAX XDBC-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A116的合成：于0℃下向3,3-二氟环丁醇(500mg,4.63mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中分小份添加NaH(60％，于矿物油中,204mg,5.09mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌15min。然后向反应混合物中逐滴添加5-溴-2,3-二氟-吡啶(0.9g,4.63mmol)并搅拌4小时。将反应混合物冷却至10℃并用冰水(30mL)处理。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取反应混合物。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过具有10％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到产物(1.0g,3.57mmol,77％产率)。LCMS:282.0(M+H)及284.0(M+2+H),Rt 2.66min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A117的合成：向5-溴-2-(3,3-二氟环丁氧基)-3-氟吡啶(1.1g,3.91mmol)及双(频哪醇)二硼(1.29g,5.09mmol)于1,4-二噁烷(20.0mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(0.77g,7.83mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.32g,0.39mmol)且于90℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过具有5％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到产物(1.2g,3.6mmol,93％产率)。LCMS:330.1(M+H),Rt 2.97min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A118的合成：向6-氯-3-(氯二氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(0.91g,3.83mmol)及2-(3,3-二氟环丁氧基)-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶(1.17g,3.55mmol)于1,4-二噁烷(15.0mL)中的搅拌溶液中添加水(3.0mL)及Cs2CO3(2.31g,7.13mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.29g,0.36mmol)且于80℃下加热8小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过具有30％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗产物，从而得到产物(1.11g,2.75mmol,77％产率)。LCMS:405.9(M+H),Rt 2.30min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
化合物76的合成：向3-(氯二氟甲基)-6-(6-(3,3-二氟环丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(140mg,0.34mmol)于MeCN(7.5mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(668mg,2.06mmol)及甲醇(0.14mL,3.4mmol)。在室温下将反应物搅拌1h。将反应混合物用水(20.0mL)处理并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制化合物，从而得到固体(18mg,0.04mmol,13％产率)。Prep.HPLC方法：Rt 12.9；柱：YMC Phenyl(150X 19mm),5.0μm；移动相：水中的0.1％TFA/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC:Rt 5.01min,97.3％，柱：XBridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA，B：ACN中的0.1％ TFA；流速：2.0mL/min。LCMS:402.0(M+H),Rt 2.48min，柱：Atlantis dC18(50X 4.6mm),5.0μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.70(d,1H),8.97(s,1H),8.77(d,1H),8.49(dd,1H),5.30-5.26(m,1H),3.92(s,3H),3.26-3.19(m,2H),2.89-2.84(m,2H)。
实例75：6-(6-(3,3-二氟环丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-(乙氧基二氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
向3-(氯二氟甲基)-6-(6-(3,3-二氟环丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(150mg,0.34mmol))于MeCN(7.5mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(668mg,2.06mmol)及乙醇(0.2mL,3.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用水(20.0mL)处理并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制化合物，从而得到固体(22mg,0.05mmol,15％产率)。Prep.HPLC方法：Rt 13.1；柱：XBridge C-18(150X 19mm),5.0μm；移动相：水中的0.1％TFA/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC:Rt 5.08min,94.8％，柱：XBridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA，B：ACN中的0.1％TFA；流速：2.0mL/min。LCMS:416.1(M+H),Rt 2.44min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.54(d,1H),8.83(d,1H),8.67(d,1H),8.26(dd,1H),5.32-5.30(m,1H),4.40(q,2H),3.25-3.15(m,2H),2.90-2.77(m,2H),1.49(t,3H)。
实例76：3-(环丙氧基二氟甲基)-6-(6-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
向3-(氯二氟甲基)-6-(6-(3,3-二氟环丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(100mg,0.26mmol)于MeCN(9.0mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(504mg,1.55mmol)及环丙醇(0.33mL,5.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用水(20.0mL)处理并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制化合物，从而得到固体(14mg,0.034mmol,13％产率)。Prep.HPLC方法：Rt 10.67；柱：Sunfire C-18(150X 19mm),5.0μm；移动相：水中的0.1％ TFA/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC:Rt 5.19min，柱：XBridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA，B：ACN中的0.1％TFA；流速：2.0mL/min。LCMS:410.1(M+H),Rt 2.36min，柱：XBridge C8(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA:ACN(95:5)，B：ACN中的0.1％ TFA；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.54(d,1H),8.84(d,1H),8.71(s,1H),8.37(dd,1H),7.00(d,1H),5.25(m,1H),4.26-4.23(m,1H),3.23-3.13(m,2H),2.82-2.70(m,2H),0.99(m,2H),0.84-0.79(m,2H)。
实例77：3-(乙氧基甲基)-6-(5-氟-6-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A119的合成：于0℃下向1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(0.57g,4.43mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中分小份添加NaH(60％，于矿物油中,0.23g,5.67mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌15min。向反应混合物中逐滴添加5-溴-2,3-二氟-吡啶(1.0g,5.16mmol)并搅拌16小时。将反应混合物冷却至10℃并用冰水(30mL)处理。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取反应混合物。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过具有2％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到产物(765mg,2.54mmol,49％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(d,1H),7.54(dd,1H),1.80(s,6H)。
A8的合成：向5-溴-3-氟-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)吡啶(765mg,2.54mmol)及双(频哪醇)二硼(0.71g,2.79mmol)于1,4-二噁烷(20.0mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(497mg,5.07mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.21g,0.25mmol)且于80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过具有30％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到产物(300mg,0.86mmol,33％产率)。LCMS:350.1(M+H),Rt 3.31min，柱：Atlantis dC18(50X4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A120的合成：于0℃下向(5-氯吡嗪-2-基)肼(2.0g,13.53mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(3.78mL,27.07mmol)，之后添加2-乙氧基乙酰氯(2.36mL,13.53mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(25mL)处理且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过具有22％EtOAc/PE的硅胶上柱色谱纯化粗产物，从而得到产物(0.8g,3.47mmol,25％产率)。LCMS:231.1(M+H),Rt 1.07min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A41-a的合成：于0℃下向N′-(5-氯吡嗪-2-基)-2-乙氧基乙酰肼(400mg,1.73mmol)于DCM(15.0mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(0.38mL,2.25mmol)及2-甲氧基吡啶(377mg,3.46mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物用10％碳酸氢钠溶液(20mL)处理且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过具有35％ EtOAc/PE的硅胶上柱色谱纯化粗产物，从而得到产物(100mg,0.47mmol,27％产率)。LCMS:213.1(M+H),Rt 1.46min柱：Atlantis dC18(50X4.6mm),5.0μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
化合物79的合成：向6-氯-3-(乙氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(150mg,0.71mmol)及3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)吡啶(271mg,0.78mmol)于1,4-二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液中添加水(1.0mL)及Cs2CO3(460mg,1.41mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(57mg,0.07mmol)且于80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制化合物，从而得到固体(105mg,0.26mmol,36％产率)。Prep.HPLC方法：Rt 12.75；柱：X-Select(150X 19mm),5.0μm；移动相：水中的0.1％TFA/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC:Rt 4.95min，柱：XBridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA，B：ACN中的0.1％ TFA；流速：2.0mL/min。LCMS:400.3(M+H),Rt2.41min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.56(d,1H),9.17(d,1H),8.78(d,1H),8.45(dd,1H),5.09(s,2H),3.61(q,2H),1.83(s,6H),1.15(t,3H)。
实例79：3-(乙氧基二氟甲基)-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
于室温下向3-(氯二氟甲基)-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(190mg,0.50mmol))于MeCN(10.0mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(978mg,3.0mmol)及乙醇(0.58mL,10mmol)并搅拌3小时。将反应混合物用水(15mL)处理并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制化合物，从而得到固体(10mg,0.025mmol,5.1％产率)。Prep-HPLC方法：Rt9.35；柱：XBridge(150X 19mm),5.0μm；水中的0.1％ TFA/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC:Rt4.89min，柱：XBridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA，B：ACN中的0.1％ TFA；流速：2.0mL/min。LCMS:390.0(M+H),Rt 2.70min，柱：Atlantis dC-18(50X4.6mm),5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.54(d,1H),8.74(d,1H),8.48(d,1H),8.26(dd,1H),7.06(d,1H),4.87(q,2H),4.38(q,2H),1.52(t,3H)。
实例80：3-(二氟(异丁氧基)甲基)-6-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
向2-甲基丙-1-醇(4.65mL,50.29mmol)于MeCN(20mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(4.92g,15.09mmol)且将反应混合物于70℃下加热20min。将反应混合物冷却至室温且添加3-(氯二氟甲基)-6-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(1.0g,2.51mmol)。将反应混合物于室温下搅拌4h且用水(30mL)处理。将反应混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制化合物，从而得到固体(35mg,0.08mmol,3％产率)。Prep-HPLC方法：Rt 9.37；柱：XBridgeC8(150X 19mm),5.0μm；水中的0.1％ TFA/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC:Rt 5.60min，柱：XBridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA，B：ACN中的0.1％ TFA；流速：2.0mL/min。LCMS:436.1(M+H),Rt 2.63min，柱：XBridge C8(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA:ACN(95:5)，B：ACN中的0.1％ TFA；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.72(d,1H),8.97(d,1H),8.77(d,1H),8.54(dd,1H),5.19(q,2H),4.04(d,2H),2.10-2.02(m,1H),0.98(d,6H)。
实例81：5-[3-[二氟(甲氧基)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基]吡啶-2-醇及6-(6-苄基氧基-5-氟-3-吡啶基)-3-[乙氧基(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A92的合成：于0℃下经0.5小时向苯基甲醇(12g,110.97mmol)于THF(100mL)中的溶液中逐份添加NaH(4.88g,122.06mmol)。在添加后，将混合物于20℃下搅拌1小时。然后向混合物中添加5-溴-2-氟-吡啶(18.55g,105.4 2mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌3小时。将混合物倒入饱和NH4水溶液(150mL)中且用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生油状粗产物(27g,95.62mmol,86％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.96min，5-95AB,MS ESI计算值C12H11BrNO[M+H+2]+266.0，实验值265.8。
A93的合成：将2-苄基氧基-5-溴-吡啶(27g,102.23mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(31.15g,122.67mmol)、KOAc(20.06g,204.45mmol)及Pd(dppf)Cl2(7.48g,10.22mmol)于1,4-二噁烷(300mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌16小时。冷却至室温后，经由硅藻土过滤混合物且浓缩，从而产生粗产物。经由硅胶(约50g)过滤粗产物且用PE/EtOAc(5:1,150mL×5)溶析，且浓缩滤液，从而产生不纯产物。自i-Pr2O(100mL)研磨不纯产物，从而产生固体状产物(20g,64.27mmol,63％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.74min，5-95AB,MS ESI计算值C12H13BNO3[M-C6H10+H]+230.1，实验值230.0。
A94的合成：将2-溴-5-氯-吡嗪(4g,20.68mmol)、2-苄基氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶(7.08g,22.75mmol)、Cs2CO3(13.47g,41.36mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.51g,2.07mmol)于1,4-二噁烷(50mL)及水(10mL)中的混合物于50℃下在N2下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物过滤且浓缩，从而产生残余物。向残余物中添加水(100mL)，用EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。经由硅胶(约50g)过滤粗产物且用DCM(150mL×3)溶析。浓缩滤液，从而产生不纯产物。自i-Pr2O(15mL)研磨不纯产物，从而产生固体状产物(4g,13.44mmol,65％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝1.03min，5-95AB,MS ESI计算值C16H13ClN3O[M+H]+298.1，实验值297.9。
A95的合成：将2-(6-苄基氧基-3-吡啶基)-5-氯-吡嗪(4g,13.43mmol)及N2H4·H2O(8.61g)于MeCN(20mL)中的混合物于90℃下搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩溶液，从而产生残余物。向残余物中添加水(30mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状产物(4g,7.84mmol,58％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.74min，5-95AB,MS ESI计算值C16H16N5O[M+H]+294.1，实验值293.9。
A96的合成：向2-溴-2,2-二氟-乙酰氯(1.78g,9.2mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加[5-(6-苄基氧基-3-吡啶基)吡嗪-2-基]肼(1.8g,6.14mmol)且将悬浮液于20℃下搅拌2小时。将混合物用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝20％至40％至60％至80％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(1.5g,3.33mmol,54％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.88min，10-80AB,MS ESI计算值C18H15F2N5O2[M+H]+450.0，实验值449.9。
A97的合成：向N′-[5-(6-苄基氧基-3-吡啶基)吡嗪-2-基]-2-溴-2,2-二氟-乙酰肼(1.3g,2.89mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加2-甲氧基吡啶(0.67mL,6.35mmol)及Tf2O(0.59mL,3.46mmol)，且将混合物于20℃下搅拌2小时。向混合物中添加水(20mL)，用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(30mL)及盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速柱色谱(PE中的EtOAc＝0％至30％至50％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(400mg,0.93mmol,32％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.93min，10-80AB,MS ESI计算值C18H13BrF2N5O[M+H+2]+434.0，实验值434.0。
83的合成：将6-(6-苄基氧基-3-吡啶基)-3-[溴(二氟)甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(400mg,0.93mmol)及AgBF4(900.79mg,4.63mmol)于甲醇(4mL)中的混合物于60℃下在黑暗下搅拌2小时。冷却至室温后，向混合物中添加饱和NaCl水溶液(10mL)，之后添加EtOAc(30mL)，且经由硅藻土过滤混合物。在分离滤液的各相后，将有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝20％至40％)纯化粗产物，从而产生不纯产物(150mg)，将其自i-Pr2O(2mL)研磨，从而产生纯产物(130mg)。获得固体状产物(39.76mg,0.10mmol,11％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝9.52(d,1H),8.76(d,1H),8.42(d,1H),8.19(dd,1H),7.53-7.47(m,2H),7.45-7.32(m,3H),6.98(d,1H),5.48(s,2H),3.97(s,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.26min，10-80AB,MS ESI计算值C19H16F2N5O2[M+H]+384.1，实验值384.1。
实例82：3-(二氟(甲氧基)甲基)-6-(6-(3,3-二氟环丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
于室温下向Cs2CO3(928mg,2.85mmol)于CH3CN(2.0mL)中的悬浮液中添加甲醇(0.23mL,5.7mmol)。将反应混合物于室温下搅拌10min且逐滴添加3-(氯二氟甲基)-6-(6-(3,3-二氟环丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(190mg,0.47mmol)于CH3CN(10.0mL)中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，从而得到固体状产物(50mg,0.12mmol,26％产率)。Prep.HPLC方法：Rt 11.75；柱：X-Bridge(150X 19mm),5.0μm；移动相：水中的0.1％ TFA/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC:Rt 4.64min,99.8％，柱：X-Bridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA，B：ACN中的0.1％ TFA；流速：2.0mL/min。LCMS:401.1(M+H),Rt 2.22min,99.6％，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.65(s,1H),8.31(d,1H),8.00-7.97(m,2H),7.90(dd,1H),5.32-5.28(m,1H),3.96(s,3H),3.26-3.15(m,2H),2.89-2.77(m,2H)。
实例83：6-(6-(3,3-二氟环丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-(乙氧基二氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
A11的合成：向5-溴-2-氟-吡啶(10.0g,56.82mmol)于乙醇(120mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(11.38g,227mmol)且加热至80℃并保持12小时。将反应混合物冷却至室温并用冰水(200mL)处理。过滤沈淀的固体，用水洗涤且干燥以得到固体状产物(10.7g)。其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
A127的合成：于0℃下向A11(2.0g,10.6mmol)于甲苯(25mL)中的搅拌溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸酐(2.84g,11.7mmol)。将反应混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗制反应混合物用水(50mL)处理并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液(20mL)、之后盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，从而得到固体状产物(2.7g)。其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
A128的合成：于0℃下向A127(2.7g,8.99mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(1.66mL,9.88mmol)及2-甲氧基吡啶(1.96g,17.97mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用10％碳酸氢钠溶液(50mL)处理且用DCM(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过具有20％ EtOAc/PE的硅胶上柱色谱纯化粗产物，从而得到产物(1.1g,3.9mmol,43％产率)。LCMS:282.0(M+H)及284.0(M+2+H),Rt 1.72min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A125的合成：向A128(1.0g,3.54mmol)及2-(3,3-二氟环丁氧基)-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶(1.28g,3.89mmol)于1,4-二噁烷(20.0mL)中的搅拌溶液中添加水(4.0mL)及K2CO3(0.98g,7.08mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.25g，0.35mmol)且于80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温且经由硅藻土过滤。将反应混合物用水(30mL)处理并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过具有40％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到固体状化合物(1.1g，2.7mmol，76％产率)。LCMS:405.0(M+H),Rt2.68min，柱：Atlantis dC-18(50X 4.6mm),5.0μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
化合物85的合成：于室温下向Cs2CO3(966mg,2.97mmol)于CH3CN(2.0mL)中的悬浮液中添加乙醇(0.35mL,5.93mmol)。将反应混合物于室温下搅拌10min且逐滴添加A125(200mg,0.49mmol)于CH3CN(10.0mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1h且于室温下添加乙醇(0.35mL,5.93mmol)。将反应混合物于室温下再搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)处理且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过具有22％EtOAc/PE的硅胶上柱色谱纯化粗产物，从而得到固体状产物(30mg,0.07mmol,14％产率)。HPLC:Rt 4.92min，99.9％，柱：X-Bridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：水中的0.1％TFA，B：ACN中的0.1％TFA；流速：2.0mL/min。LCMS:415.1(M+H),Rt 2.53min,99.8％，柱：Atlantis dC-18(50X 4.6mm),5.0μm.移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.65(s,1H),8.30(d,1H)，8.00-7.96(m，2H)，7.89(dd,1H),5.32-5.29(m,1H),4.36(q,2H),3.26-3,16(m,2H),2.89-2.78(m,2H),1.47(t,3H)。
实例84：(R)-3-(乙氧基二氟甲基)-6-(6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A77的合成：于0℃下向A132(2.2g,19.63mmol)于THF(20.0mL)中的溶液中逐滴添加LiAlH4(2.0M，于THF中,4.91mL,9.82mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃并用饱和Na2SO4溶液(2.0mL)处理。将反应混合物经由硅藻土过滤，将滤液经Na2SO4干燥且以THF中的溶液形式用于下一步骤。
A78的合成：于0℃下向A77(30.68mmol)于THF中的溶液中逐份添加NaH(1.84g,46mmol)并搅拌30min。于0℃下向反应混合物中缓慢添加5-溴-2-氟-吡啶(4.32g,24.55mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物冷却至10℃，用冰水(10mL)处理并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过具有20％ EtOAc/PE的硅胶上柱色谱纯化粗产物，从而得到无色液体状产物(3.1g,11.5mmol,37％产率)。LCMS:270.0(M+H)及272.0(M+2+H),Rt 2.78min，柱：ZORBAXXDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A79的合成：向A78(3.1g，11.5mmol)及双(频哪醇)二硼(3.79g,14.92mmol)于1,4-二噁烷(35.0mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(2.25g,22.96mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(1.41g,1.72mmol)且于90℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过具有6％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到固体状产物(2.8g,8.83mmol,76％产率)。LCMS:318.0(M+H),Rt4.04min，柱：ZORBAX Extend(50X 4.6mm)，5μm，移动相：A：水中的10mM乙酸铵，B：ACN；流速：1.2mL/min。
A82的合成：向A79(0.5g,1.58mmol)及6-氯-3-(氯二氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(0.45g,1.89mmol)于1,4-二噁烷(12.0mL)中的搅拌溶液中添加水(2.0mL)及Cs2CO3(1.03g,3.15mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.11g,0.16mmol)且于90℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过具有15％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到固体状产物(350mg,0.89mmol，56％产率)。LCMS:394.1(M+H),Rt 2.54min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X4.6mm)，3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
化合物86的合成：于室温下向Cs2CO3(993mg,3.05mmol)于MeCN(5.0mL)中的搅拌悬浮液中添加乙醇(0.36mL,6.1mmol)并搅拌30min。向反应混合物中逐滴添加MeCN(5.0mL)中的A82(200mg，0.51mmol)并搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)处理且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过具有18％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到固体状产物(35mg,0.08mmol,17％产率)。HPLC:Rt 5.22min,97.6％，柱：X-Bridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA，B：ACN中的0.1％ TFA；流速：2.0mL/min。LCMS:404.1(M+H),Rt 2.53min,96.7％，柱：ZORBAXExtend C-18(50X 4.6mm)，5.0μm，移动相：A：水中的10mM乙酸铵，B：ACN；流速：1.2mL/min。手性方法：Rt 1.54min，SFC，柱：Chiralcel OJ-H；移动相：60:40(A：B),A＝液态CO2,B＝甲醇中的0.5％异丙基胺；流速：3.0mL/min；波长：254nm。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.55(d,1H),8.88-8.87(m,1H),8.80(d,1H),8.42(dd,1H),7.03(dd,1H),6.00-5.93(m,1H),4.39(q,2H),1.55-1.48(m，6H)。
实例84：3-(甲氧基甲基)-6-(6-((1，1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
A130的合成：向甲氧基乙酸(958mg,10.64mmol)于DMF(30.0mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(2.97mL,21.27mmol)，之后添加T3P(50％in，于乙酸乙酯中，0.43mL,21.27mmol)及5-溴-2-肼基吡啶(2.0g,10.64mmol)。将反应混合物于室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过具有20％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到产物(900mg,3.47mmol，32％产率)。LCMS:260.1(M+H)及262.1(M+2+H),Rt 1.10min，柱：ZORBAXXDB C-18(50X 4.6mm)，3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A131的合成：将A130(250mg,0.96mmol)于乙酸(4.0mL)中的搅拌溶液于160℃下微波辐照1小时。将反应混合物冷却至室温且用10％碳酸氢钠溶液(20mL)处理。将反应混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过具有35％ EtOAc/PE的硅胶上柱色谱纯化粗产物，从而得到产物(110mg,0.45mmol,47％产率)。LCMS:242.1(M+H)及244.1(M+2+H),Rt 1.18min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
化合物87的合成：向5-(4,4，5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)吡啶(250mg,0.75mmol)及A131(200mg,0.83mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加水(1.0mL)及Cs2CO3(491mg,1.51mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(65mg,0.08mmol)且于80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制化合物，从而得到固体状产物(90mg,0.24mmol，32％产率)。Prep-HPLC方法：Rt 8.37；柱：X-Bridge C-18(150X 19mm),5.0μm；水中的0.1％ TFA/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC:Rt 4.18min，柱：X-Bridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA，B：ACN中的0.1％ TFA；流速：2.0mL/min。LCMS:367.1(M+H)，Rt 2.12min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm)，3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.79-8.78(m,1H),8.63(d,1H)，8.20(dd,1H),7.92(dd，1H),7.81(dd,1H),7.04(d,1H),5.02(s,2H),3.34(s,3H),1.82(s，6H)。
实例86：3-(乙氧基二氟甲基)-6-(6-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A134的合成：于0℃下向1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-醇(5.0g,39.04mmol)于THF(60.0mL)中的搅拌溶液中分小份添加叔丁醇钾(6.57g,58.55mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌15min。向反应混合物中逐滴添加5-溴-2-氟-吡啶(6.87g,39.04mmol)并搅拌2小时。将反应混合物冷却至10℃并用冰水(50mL)处理。用乙酸乙酯(2×60mL)萃取反应混合物。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过具有5％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到产物(2.3g,8.1mmol,20％产率)。LCMS:284.0(M+H)及286.0(M+2+H),Rt 2.96min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A50的合成：向A134(2.3g,8.1mmol)及双(频哪醇)二硼(2.26g,8.91mmol)于1，4-二噁烷(40.0mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(1.59g,16.19mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.66g,0.81mmol)且于80℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过具有5％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到产物(1.8g,5.4mmol,66％产率)。LCMS:332.1(M+H),Rt 3.21min，柱：ATLANTIS dC-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A53的合成：向A50(1.2g,3.62mmol)及6-氯-3-(氯二氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(0.95g,3.99mmol)于1,4-二噁烷(20.0mL)中的搅拌溶液中添加水(2.0mL)及Cs2CO3(2.36g,7.25mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.3g,0.36mmol)且于80℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过具有30％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗产物，从而得到产物(0.75g，1.84mmol,50％产率)。LCMS:408.0(M+H),Rt 2.68min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm)，3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
化合物88的合成：于室温下向Cs2CO3(1.43g,4.41mmol)于MeCN(3.0mL)中的搅拌悬浮液中添加乙醇(0.52mL,8.83mmol)并搅拌15min。向反应混合物中逐滴添加MeCN(3.0mL)中的A53(300mg,0.74mmol)并搅拌6小时。将反应混合物用水(50mL)处理且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过具有15％ EtOAc/PE的硅胶上柱色谱纯化粗产物，从而得到固体状产物(20mg,0.047mmol,6％产率)。HPLC:Rt5.50min,98.5％，柱：X-Bridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA，B：ACN中的0.1％ TFA；流速：2.0mL/min。LCMS:418.1(M+H),Rt 2.68min,97.8％，柱：ZORBAX XDBC-18(50X 4.6mm)，3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.70(d,1H),8.91(d,2H),8.46(dd,1H),7.04(d,1H),4.32(q,2H),1.83(s,6H),1.39(t,3H)。
实例87：化合物89的合成
于室温下向3-(氯二氟甲基)-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(146mg,0.38mmol)于MeCN(5.0mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(751mg,2.3mmol)及2-甲氧基乙醇(0.38mL,4.8mmol)。将反应混合物搅拌3h。将反应混合物用水(15mL)处理且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制化合物，从而得到固体状产物(15mg,0.03mmol,9％产率)。
Prep-HPLC方法：Rt 11.3；柱：X-Bridge C8(150X 19mm),5.0μm；水中的0.1％TFA/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC:Rt 4.69min，柱：X-Bridge C8(50X 4.6)mm,3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA，B：ACN中的0.1％TFA；流速：2.0mL/min。LCMS:420.0(M+H),Rt2.33min，柱：X-Bridge C8(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ TFA：ACN(95:5)，B：ACN中的0.1％ TFA；流速：1.5mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.72(d，1H)，8.93(d，1H)，8.89(d，1H)，8.44(dd，1H)，7.21(d，1H)，5.10(q,2H),4.39(t,2H),3.72(t,2H),3.32(s,3H)。
实例88：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[外消旋-(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[外消旋-(1R)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(500mg，1.21mmol)及AgBF4(2.36g,12.15mmol)于甲醇(5mL)中的混合物于90℃下在密封管中搅拌6小时。冷却至25℃后，将混合物用盐水(20mL)淬灭，用EtOAc(20mL)稀释且经由硅藻土过滤。将滤液用EtOAc(20mL×3)萃取且将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至10％至30％)纯化残余物，从而产生油状产物(290mg)。通过prep-HPLC(Xtimate C18(150mm×25mm,5μm)A＝H2O(0.075％ NH4OH)及B＝CH3CN；在11分钟内51-81％B)纯化不纯产物，从而产生固体状产物(256.79mg,0.63mmol)。1H NMR(400MHz CDCl3)δH＝9.52(d,1H),8.50(d,1H),8.45(d,1H),8.05(dd,1H),5.95-5.85(m,1H),3.98(s,3H),1.60(d,3H)。LCMS在2min色谱中Rt＝1.33min，10-80AB,MS ESI计算值C15H12F6N5O2[M+H]+407.9，实验值407.9。
实例89：3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A123的合成：将2-溴-5-氯-吡嗪(1g,5.17mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(1.73g,5.17mmol)、Cs2CO3(3.37g,10.34mmol)及Pd(dppf)Cl2(567.41mg,0.78mmol)于1,4-二噁烷(100mL)及水(10mL)中的混合物于55℃下在N2下搅拌5小时。自LCMS，观察到期望MS且未剩余起始材料。将溶液冷却至室温且浓缩，从而产生残余物。向残余物中添加水(50mL)，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速柱色谱(PE中的EtOAc＝0％至5％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(1.4g,4.35mmol,84％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝9.18(s，1H)，8.91-8.74(m,2H),8.46(dd,1H),6.05-5.99(m,1H),1.53(d,3H)。
A124的合成：将2-氯-5-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]吡嗪(1.4g,4.35mmol)及肼(697.48mg,21.76mmol)于MeCN(100mL)中的溶液于90℃下搅拌16小时，从而产生无色溶液。冷却至室温后，浓缩溶液，从而产生残余物。向残余物中添加水(50mL)，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物(1.3g,4.10mmol)，其直接用于下一步骤。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.72min，5-95AB,MS ESI计算值C12H12F4N5O[M+H]+318.1，实验值318.1。
A35的合成：将[5-[5-氟-6-[(1S)-2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]吡嗪-2-基]肼(1.3g,4.1mmol)及2-氯-2,2-二氟-乙酸(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)酯(2.99g,12.29mmol)于甲苯(50mL)中的混合物于110℃下搅拌3天。冷却至室温且浓缩后，产生残余物。向残余物中添加水(50mL)，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速柱色谱(PE中的EtOAc＝0％至10％至30％)纯化粗产物，从而产生油状产物(1.2g,2.91mmol,71％产率)。LCMS在4.0min色谱中Rt＝2.98min，10-80AB,MS ESI计算值C14H9ClF6N5O[M+H]+412.0，实验值411.9。
化合物6B的合成：将3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(1.2g,2.91mmol)及AgOTf(7.49g,29.15mmol)于MeCN(24mL)及甲醇(24mL)中的混合物于90℃下搅拌5天。然后向混合物中添加EtOAc(50mL)及盐水(50mL)，观察到一些固体且经由硅藻土过滤混合物。分离滤液并用EtOAc(50mL)萃取水层。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝10％至30％至50％)且然后通过Prep-TLC(PE:EA＝2:1)纯化粗产物，从而产生固体状产物(160mg,389.5μmol,13％产率)。1H NMR(CDCl3+D2O,400MHz)δH＝9.52(s,1H),8.50(s,1H),8.45(s,1H),8.04(d,1H),5.93-5.87(m,1H),3.98(s,3H),1.60(d,3H)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.30min，10-80AB,MS ESI计算值C15H12F6N5O2[M+H]+408.1，实验值407.9。
实例90：2-氯-5-肼基吡嗪
A12的合成：向2,5-二氯吡嗪(20.0g,134.2mmol)于乙醇(200mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(20.16g,402.74mmol)且加热至80℃并保持12小时。将反应混合物冷却至室温并用冰水处理。过滤沈淀的固体，用水洗涤且干燥，以得到固体状产物(16.0g)。
实例91：2-(3,3-二氟环丁氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶
A108的合成：于0℃下向3,3-二氟环丁醇(1.2g,11.1mmol)及5-溴-2-氟-吡啶(1.5g,8.52mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中分小份添加KOtBu(1.9g,17.05mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌6小时。将反应混合物用冰水(30mL)处理并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩，从而得到产物(1.6g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:264.0(M+H)及266.0(M+2+H),Rt2.63min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
A106的合成：向5-溴-2-(3，3-二氟环丁氧基)吡啶(1.6g，6.06mmol)及双(频哪醇)二硼(2.0g，7.88mmol)于1，4-二噁烷(32.0mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(1.78g,18.2mmol)。在氮气氛下向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.49g，0.61mmol)且于80℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过具有5％乙酸乙酯/PE的硅胶上柱色谱纯化粗制化合物，从而得到产物(1.82g，5.8mmol，96％产率)。LCMS:312.2(M+H)，Rt 2.87min，柱：ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm)，3.5μm，移动相：A：水中的0.1％ HCOOH:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。
实例92：[5-[5-氟-6-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]吡嗪-2-基]肼
A42的合成：将2-溴-5-氯-吡嗪(2g，10.34mmol)、3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)吡啶(3.61g，10.34mmol)、Cs2CO3(6.74g，20.68mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.13g，1.55mmol)于1，4-二噁烷(80mL)及水(8mL)中的混合物于55℃下在N2下搅拌5小时。将混合物冷却至室温且浓缩，从而产生残余物。向残余物中添加水(50mL)中且用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速柱色谱(PE中的EtOAc＝0％至5％至10％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(2.3g，5.45mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.77(d,1H),8.64(d,1H),8.53(d,1H),8.05(dd,1H),1.88(s,6H)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.96min，MS ESI计算值C13H11ClF4N3O[M+H]+336.0，实验值335.9。
A28的合成：将2-氯-5-[5-氟-6-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-吡啶基]吡嗪(2.3g,6.85mmol)及肼(2.20g，68.52mmol)于MeCN(50mL)中的溶液于90℃下在N2下搅拌16小时，从而产生溶液。冷却至室温后，浓缩溶液，从而产生残余物。向残余物中添加水(50mL)中且用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状产物(2.1g，6.34mmol，92.52％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH＝8.42(d，2H)，8.29(s,1H),7.94(d,1H),6.12(s,1H)，3.92(s，2H)，1.84(s,6H)。LCMS Rt＝0.77min在1.5min色谱中，MS ESI计算值C13H14F4N5O[M+H]+332.1，实验值331.9。
实例93：3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[1-(三氟甲基)环丁氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A22的合成：将2-溴-5-氯-吡嗪(800mg,4.14mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[1-(三氟甲基)环丁氧基]吡啶(1642.99mg,4.55mmol)、Cs2CO3(4042.64mg,12.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(60.52mg,0.08mmol)于1,4-二噁烷(12mL)及H2O(4mL)中的混合物于50℃下搅拌8小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物以去除溶剂，用水(20mL)稀释且用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至10％)纯化粗产物，从而产生固体状产物，通过LCMS对其进行确认，在1.5min色谱中Rt＝1.01min，MS ESI计算值C14H11ClF4N3O[M+H]+348.1，实验值347.9。
A23的合成：将2-氯-5-[5-氟-6-[1-(三氟甲基)环丁氧基]-3-吡啶基]吡嗪(0.8g,2.3mmol)及肼(0.74g,23.01mmol)于MeCN(20mL)中的混合物加热至90℃并搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，从而产生固体状粗产物。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.04min，MS ESI计算值C14H14F4N5O[M+H]+344.1，实验值344.0。
A24的合成：向[5-[5-氟-6-[1-(三氟甲基)环丁氧基]-3-吡啶基]吡嗪-2-基]肼(0.6g,1.75mmol)于甲苯(40mL)中的混合物中添加2-氯-2,2-二氟-乙酸(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)酯(0.64g,2.62mmol)。将反应混合物于110℃下搅拌96小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，从而产生残余物。将残余物用水饱和NaHCO3(50mL)稀释且用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生残余物。通过硅胶上快速柱(PE中的EtOAc＝0％至20％)纯化残余物，从而产生固体状产物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝9.60(d,1H),8.51(d,1H),8.45(s,1H),8.06(dd,1H),2.87-2.97(m,2H),2.73-2.81(m,2H),1.91-2.04(m,2H)。
实例94.3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A140的合成：将2-溴-5-氯-吡嗪(2g,10.34mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(3.12g,9.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.13g,1.55mmol)及Cs2CO3(6.74g,20.68mmol)于1,4-二噁烷(100mL)及水(10mL)中的混合物于50℃下在N2下搅拌5小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用硅胶过滤，用EtOAc(20mL)溶析且浓缩，从而产生粗产物。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至20％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(2500mg,7.21mmol,70％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.77(d,1H),8.64(d,1H),8.53(d,1H),8.08(dd,1H),6.00-5.83(m,1H),1.59(d,3H)。
A141的合成：将2-氯-5-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]吡嗪(2g,6.22mmol)及肼(1.99g,62.18mmol)于MeCN(20mL)中的混合物加热至90℃并搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物以去除大部分MeCN，然后用H2O(100mL)稀释。将混合物用EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生油状粗产物(2000mg,6.30mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝8.62(d,1H),8.58(d,1H),8.29-8.24(m,2H),8.19(s,1H),6.05-5.92(m,1H),4.37(brs,2H),1.51(d,3H)。
A31的合成：将[5-[5-氟-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]吡嗪-2-基]肼(250mg,0.79mmol)及2-氯-2,2-二氟-乙酸(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)酯(0.21mL,1.18mmol)于甲苯(20mL)中的溶液于110℃下搅拌7天。浓缩混合物。将残余物用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NaHCO3碱化至pH 7-8且用H2O(30mL×2)及盐水(20mL)洗涤。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝5％至20％至50％)纯化粗产物，从而产生油状产物(240mg,0.58mmol,74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝9.77(d,1H),9.13(d,1H),8.83(d,1H),8.65(dd,1H),6.10-5.95(m,1H),1.55(d,3H)。
实例95：3-[溴(二氟)甲基]-6-[6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A145的合成：于0℃下经1小时向(2R)-1,1,1-三氟丙-2-醇(139g,1.22mol)于THF(1570mL)中的溶液中添加NaH(73.11g,1.83mol,60％，于油中)。将混合物于0℃下搅拌30min。然后添加5-溴-2-氟-吡啶(193.01g,1.10mol)且将混合物于30℃下搅拌4小时。将混合物用饱和NH4Cl(1000mL)淬灭。用EtOAc(1000mL)稀释混合物。将合并的有机相用盐水(500mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生油状产物(240g,888.72mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.18(d,1H),7.71(dd,1H),6.74(d,1H),5.78-5.64(m,1H),1.49(d,3H)。
A146的合成：将5-溴-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(240g,888.7mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(270.82g,1.07mol)、KOAc(174.44g,1.78mol)及Pd(dppf)Cl2(26.01g,35.55mmol)于1,4-二噁烷(2000mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌12小时。将混合物冷却，然后浓缩且通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0至1％至3％至10％)纯化粗产物，从而产生油状产物(200g,630.7mmol,71％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.51(d,1H),7.98(dd,1H),6.79(d,1H),5.90-5.80(m,1H),1.49(d,3H),1.35(s,12H)。
A147的合成：将5-(4，4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-
基)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶(200g,630.7mmol)、2-溴-5-氯-吡嗪(122g,630.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(46.15g，63.07mmol)及Cs2CO3(513.7g,1.58mol)于1,4-二噁烷(2000mL)及水(500mL)中的混合物于50℃下在N2下搅拌2小时。冷却至25℃后，分离混合物且浓缩有机相以去除大部分二噁烷。将残余物倒入水(1L)中且将混合物用EtOAc(800mL×2)萃取。将合并的有机相用水(500mL)及盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至1％至3％至20％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(122g,401.75mmol,64％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.77-8.73(m,2H),8.63(d,1H),8.26(dd,1H),6.96(d,1H),5.93-5.82(m,1H),1.54(d,3H)。
A148的合成：于25℃下向2-氯-5-[6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]吡嗪(122g，401.75mmol)于MeCN(1000mL)中的溶液中添加肼(128.76g,4.02mol)。将混合物于90℃下搅拌16小时。冷却至25℃后，将反应物倒入水(2L)中且通过过滤收集固体且用水(500mL×2)洗涤。将固体溶解于EtOAc(1500mL)中且将混合物用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物(120g，401mmol)。LCMS在2min色谱中Rt＝0.96min，10-80AB,MS ESI计算值For C12H13F3N5O[M+H]+
300.1，实验值299.9。
A149的合成：向2-溴-2，2-二氟-乙酸(91g，520.21mmol)于THF(1000mL)中的溶液中添加一滴DMF及(COCl)2(52.82mL，624.25mmol)。将混合物于20℃下搅拌30min。然后向溶液中添加[5-[6-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]吡嗪-2-基]肼(120g，401mmol)。将混合物于20℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(2L)中且用EtOAc(2L×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水(1L×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状产物(180g，293.6mmol)。
A122的合成：向2-溴-2，2-二氟-N′-[5-[6-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]吡嗪-2-基]乙酰肼(180g，293.6mmol)于甲苯(1500mL)中的溶液中添加TsOH(5.18g，30.07mmol)。将混合物于125℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物倒入水(1.5L)中并用EtOAc(1.5L×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水(500mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝10％至20％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(55g，125.57mmol,31％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH＝9.59(d，1H)，8.76(d，1H)，8.41(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.01(d，1H)，5.96-5.80(m,1H),1.56(d,3H)。
实例96：3-[溴(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
/>
A150的合成：将2-溴-5-氯-3-甲基-吡嗪(2.47g,11.91mmol)、3-氟-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶(3.9g，11.64mmol)、Cs2CO3(7.76g,23.81mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.31g,1.79mmol)于1,4-二噁烷(15mL)及水(1.5mL)中的混合物于50℃下在N2下搅拌2小时。冷却至室温后，添加水(20mL)及EtOAc(30mL)且经由硅藻土过滤混合物。分离后，将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至3％)纯化粗产物，从而产生油状产物(2.57g,7.65mmol,64％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.51(s,1H)，8.18(s,1H),7.71(d，1H)，5.95-5.82(m,1H),2.69(s,3H),1.59(d,3H)。
A151的合成：将5-氯-2-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-吡嗪(2.57g，7.66mmol)及水合肼(5.75g,114.84mmol)于MeCN(25mL)中的溶液于90℃下搅拌12小时。冷却至室温后，浓缩溶液。添加水(20mL)且用EtOAc(30mL×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物(2.3g,6.9mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝8.18(d,1H),8.09(s,1H),8.06(s,1H),7.96(dd,1H),6.07-5.90(m,1H),4.33(s,2H),2.41(s,3H),1.52(d,3H)。
A152的合成：将[5-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-6-甲基-吡嗪-2-基]肼(1.3g,3.92mmol)及2-溴-2,2-二氟-乙酰氯(1.1g,5.69mmol)于DCM(15mL)中的混合物于20℃下搅拌0.5小时。添加水(20mL)且用EtOAc(30mL×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至30％至50％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(1.4g,2.86mmol,73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝11.39(s,1H),9.40(s,1H),8.24(d,1H),8.04(dd,1H),7.97(s,1H),6.08-5.95(m,1H),2.47(s,3H),1.53(d,3H)。
A101的合成：向2-溴-2,2-二氟-N′-[5-[5-氟-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-6-甲基-吡嗪-2-基]乙酰肼(1.44g,2.89mmol)及2-甲氧基吡啶(0.77mL,7.23mmol)于DCM(15mL)中的混合物中添加Tf2O(897.7mg,3.18mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌0.5小时。添加水(20mL)且用EtOAc(20mL×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至30％至50％)纯化粗产物，从而产生油状产物(390mg,711.9μmol,24％产率)。LCMS在2.0min色谱中Rt＝1.32min，10-80AB,MS ESI计算值C15H11BrF6N5O[M+H]+472.0，实验值471.8。
实例97：3-[氯(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪
A19-a的合成：将2-溴-5-氯-吡嗪(2g,10.34mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(3983.83mg,12.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(1134.83mg,1.55mmol)及Cs2CO3(6737.32mg,20.68mmol)于1,4-二噁烷(30mL)及水(3mL)中的混合物于60℃下在N2下搅拌5小时。经由硅藻土过滤混合物，且用EtOAc(30mL×2)溶析。浓缩滤液且通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至20％)纯化粗产物，从而产生固体状产物(2500mg,7.83mmol,77％产率)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.88min，5-95AB,MS ESI计算值C11H7ClF4N3O[M+H]+308.0，实验值308.1。
A20-a的合成：将2-氯-5-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]吡嗪(2.5g,8.13mmol)及肼(2.6g,81.27mmol)于CH3CN(60mL)中的混合物于85℃下搅拌4天。冷却至室温后，将反应物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭且将混合物用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，从而产生固体状粗产物(2400mg,5.79mmol)。LCMS在1.5min色谱中Rt＝0.69min，5-95AB,MS ESI计算值C11H10F4N5O[M+H]+304.1，实验值304.1。
A114的合成：将[5-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]吡嗪-2-基]肼(2.4g,7.92mmol)及2-氯-2,2-二氟-乙酸(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)酯(5.77g,23.75mmol)于甲苯(50mL)中的混合物于120℃下搅拌7天。冷却至室温后，将反应物用饱和NaHCO3(50mL)淬灭且将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上快速色谱(PE中的EtOAc＝0％至30％)纯化粗产物，从而产生油状产物(2500mg,5.13mmol,65％产率)。LCMS在4min色谱中Rt＝2.70min，10-80AB,MS ESI计算值C13H7ClF6N5O[M+H]+398.0，实验值398.0。
关于某些中间体及起始材料的合成的详细可参见PCT/US2017/063533及PCT/US2018/000224，其内容以引用方式并入本文中。
实例98.实例性化合物在晚钠电流(INaL)的调节中的效能
使用PatchXpressTM高通量电生理学平台(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)完成实例性化合物调节由NaV1.6电压闸控钠通道表现的INaL的菜单征。使表现重组人类NaV1.6(hNaV1.6)的HEK-293细胞在DMEM/高葡萄糖杜贝克氏改良的10％ FBS、2mM丙酮酸钠、10mM HEPES及400μg/mL G418中生长。在收获之前，使细胞生长至50％-80％满度(confluency)。洗涤胰蛋白酶化细胞，使其恢复1小时，且然后以1×106个细胞/ml的浓度重悬于细胞外记录溶液中。使用PatchXpress的机载液体处理设备来分配细胞并施加测试化合物。通过施加300nM ATX-II诱发NaV晚电流。通过以0.1Hz的频率自非失活的保持电位(例如-120mV)将脉冲去极化至0mV持续200ms来诱发INaL。通过分析测试脉冲的最后20ms内的平均电流幅值来测定INaL幅值及稳定性。在用实例性化合物(例如如本文所述)的稳态阻断之后，添加含有不渗透阳离子(例如胆碱或NDMG)的Na+游离溶液以确认钠电流的鉴别。INaL的稳态抑制百分比计算为：[(INaL_化合物)/(INaL_对照)]*100，其中INaL_化合物及INaL_对照分别表示在存在或不存在化合物下记录的INaL。
与1μM hNaV1.6下的INaL的抑制百分比(使用类似于上述的程序量测，但使用表现重组人类NaV 1.6(h NaV 1.6)的HEK-293细胞)有关的此测试的结果概述于下表1中。类似地，与1μM hNaV1.2下的INaL的抑制百分比(使用类似于上述的程序量测，但使用表现重组人类NaV 1.2(h NaV 1.2)的HEK-293细胞)有关的此测试的结果概述于下表2中。在此表中，“A”指示小于30％的抑制；“B”指示介于约30％至约70％的间的抑制；且“C”指示大于70％的抑制。
表1
/>
/>
/>
表2
编号 NaV 1.2分析数据
16 C
10 C
53 C
56 C
59 C
62 C
实例99.通过X射线粉末衍射仪及差示扫描量热法的化合物的结晶度分析
使用Bruker D8 Advance粉末衍射仪收集X射线粉末衍射(XRPD)数据。利用以40kV/40mA操作的生成器用铜K-αX射线照射样品。以连续模式自3°至40°(2θ)扫描样品，其中样品转速为15rpm且扫描速率为10°/min。
使用TA Q2000收集差示扫描量热法(DSC)数据。对于分析的每一样品，将约1mg样品置于紧密密封的含有针孔的铝盘内，并以10℃/min的速率自25℃加热至300℃。
图1A-9A分别显示化合物10、62、6B、56、3、11、53、59及48原材料的XRPD图案。图1B-9B分别显示化合物10、62、6B、56、3、11、53、59及48的DSC。表3-11分别显示对应于图1A-9A的XRPD主峰。
表3.化合物10-对应于图1A的XRPD主峰
/>
表4.化合物62-对应于图2A的XRPD主峰
表5.化合物6B-对应于图3A的XRPD主峰
/>
表6.化合物56-对应于图4A的XRPD主峰
表7.化合物3-对应于图5A的XRPD主峰
/>
表8.化合物11-对应于图6A的XPRD主峰
/>
表9.化合物53-对应于图7A的XRPD主峰
/>
表10.化合物59-对应于图8A的XRPD主峰
/>
表11.化合物48-对应于图9A的XRPD主峰
/>
实例100.活体外分析数据峰值及斜坡
使用PatchXpress高通量电生理学平台(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)完成实例性化合物调节由各种人类同种型及致病性突变电压闸控钠通道表现的INa的菜单征。使表现重组人类NaV1.X钠通道(hNaV1.6-WT、hNaV1.6-R223G、hNaV1.6-N984K、hNaV1.6-N1768D、hNaV1.1-WT、hNaV1.2-WT、hNaV1.5-WT、hNaV1.7-WT或hNaV1.8-WT)的HEK-293细胞在DMEM/高葡萄糖杜贝克氏改良的10％ FBS、2mM丙酮酸钠、10mM HEPES及400μg/mL G418中生长。在收获之前，使细胞生长至50％-80％。洗涤胰蛋白酶化细胞，使其恢复1小时，且然后以1×106个细胞/ml的浓度重悬于细胞外记录溶液中。使用PatchXpress的机载液体处理设备来分配细胞并施加测试化合物。通过分析峰值电流幅值测定INa幅值及稳定性。
电压阶跃激活的钠电流
通过以0.1Hz的频率自诱发半失活的保持电位(例如-60mV)去极化阶跃至0mV持续20ms诱发峰值INa。使用5秒预脉冲至介于-120mV与-20mV的间的膜电位、之后立即电压阶跃至完全激活的膜电压(例如0mV)测定每一细胞的半失活电压。在用实例性化合物(例如如本文所述)的稳态阻断之后，使用三个连续电压阶跃的平均值来量测抑制程度。INa的稳态抑制百分比计算为：[(INa_化合物)/(INa_对照)]*100，其中INa_化合物及INa_对照分别表示在存在或不存在化合物下记录的INa。
与在1μM下量测的抑制百分比有关的该测试的结果概述于下表18中。在该表中，“A”指示小于0％至50％的间的抑制，且“B”指示大于50％的抑制，且N/A指示未测试化合物。
电压斜坡激活的钠电流
与野生型hNaV1.6-WT相比，Nav1.6突变通道(hNaV1.6-R223G、hNaV1.6-N984K、hNaV1.6-N1768D)因应斜坡电压去极化表现增强的钠电流。此增强的去极化斜坡电流被认为有助于增强神经元兴奋性。使用
+600mv/sec的电压斜坡自-100mV至+20mV量测利用实例性化合物(例如如本文所述)的阻断程度。斜坡电流定义为介于-55mV与+15mV的间量测的电流面积。在用1μM实例性化合物(例如如本文所述)的稳态阻断后，添加含有不渗透阳离子(例如胆碱或NMDG)的Na+游离溶液用于测定脱机扣减的基线电流位准。增强的斜坡电流的抑制百分比计算为(化合物-基线)/(对照-基线)*100，其中对照表示在不存在化合物下记录的斜坡电流。此分析的结果概述于下表19中。在该表中，“A”指示小于0％至50％的间的抑制，且“B”指示大于50％的抑制，且N/A指示未测试化合物。
表18
表19
/>
实例101.小鼠MES方案
方法：
在最大电休克诱导的癫痫发作(MES)分析中评价重25-35g的雄性CD-1小鼠。简言的，根据表20中的剂量参数向小鼠投用化合物(n＝12/组)且在刺激后高达60秒记录在经耳电刺激后诱导强直性后肢伸展的潜伏期(50Hz，50mA，0.8秒持续时间，脉冲宽度为10ms)。所有化合物的强直性伸展数据的平均潜伏期提供于表21中。
表20.小鼠MES投用参数.
结果：
表21.MES分析中强直性后肢伸展的平均潜伏期
实例102.胆汁代谢物研究
在单次静脉内(IV)浓注给药测试化合物(例如化合物3、10、15、56、62或65，以1mg/kg给药胆管插管的大鼠)后自三只雄性Sprague-Dawley大鼠收集胆汁样品(投用后0-4、4-8及8-24小时)。将胆汁样品以体积比例的方式汇集，以产生一个0-24小时样品。将此样品用两体积的乙腈淬灭，涡旋，离心，且将上清液转移至96孔板，且在氮气下部分干燥。
通过超高效液相分析与高分辨率质谱(UPLC-HRMS)及使用手动及自动化方法(包括(例如)Masslynx或Metabolynx)处理的全扫描数据分析每一大鼠的0-24小时胆汁样品，以鉴别预期及未预料到的代谢物的存在。UPLC-HRMS全扫描数据用于定义亲代及代谢物的质量。实施单独的UPLC-HRMS/MS采集以产生每一代谢物的产物离子谱。通过比较代谢物高反分辨率产物离子谱与测试化合物的高分辨率产物离子谱，提出代谢物结构。来自接受化合物治疗的大鼠的胆汁样品将展示改变的代谢物含量及代谢路径激活。
实例103：SCN2AQ54转基因小鼠模型中对癫痫发作及存活的效应的评估：
为了评估增加的持续性钠电流小鼠模型中对癫痫发作及存活的效应，可在SCN2AQ54转基因小鼠模型中评估本申请中所揭示的化合物(例如，化合物化合物3、6B、10、11、53、56、59或62)(Kearney J.A.等人Again-of-function mutation in the sodiumchannel gene Scn2a results in seizures and behavioralabnormalities.Neuroscience,102(2),307-317(2001))。SCN2AQ54转基因小鼠表现具有钠通道NaV1.2的三个突变(G879Q、A880Q、L881Q)的转基因，其导致神经元持续性钠电流增加。所述小鼠中增加的持续性钠电流癫痫表型及过早死亡有关。化合物(例如，化合物3、6B、10、11、53、56、59或62)可全身(例如通过经口胃管灌食、通过皮下或腹膜内注射等)每日一次或两次投用，以达到适当血浆含量。在一些情况下，化合物可提供于任意喂食的食物中。为了评估化合物的急性抗痉挛效应，可通过连续视讯记录及/或使用留置电极的脑电图(EEG)记录癫痫发作。可通过比较在30-60分钟的预治疗时段期间发生的自发行为癫痫(伴有前肢阵挛的头部及身体强直性偏离)或使用EEG记录的自发癫痫发作的次数与治疗时段后30-60分钟期间发生的癫痫发作次数来评估抗痉挛活性。与基线(预治疗)相比，给药化合物可导致癫痫发作的次数减少。为了评估化合物对存活的效应，化合物可长期投用若干周，在(例如)3周龄时开始直至(例如)16周龄。给药化合物可导致过早死亡的数量减少。关于详细方法，参见Anderson L.L.等人，Antiepileptic activity of preferential inhibitors ofpersistent sodiumcurrent.Epilepsia,55(8),1274-1283(2014)。
实例104：具有SCN2A及SCN8A的病原体功能获得型突变的转基因小鼠模型(Scn2a(R1882Q)小鼠模型及Scn8aN1768D/+小鼠模型)中对癫痫发作及存活的效应的评估.
为了评估癫痫性脑病的小鼠模型中对癫痫发作及存活的效应，可使用携带病原体功能获得型突变的小鼠模型，例如携带NaV1.2的功能获得型突变的Scn2a(R1882Q)小鼠模型(Petrou等人Antisense oligonucleotide therapy for SCN2A gain-of-functionepilepsies(摘要1.466),American Epilepsy Society.2018)及携带NaV1.6的功能获得型突变的Scn8aN1768D/+小鼠模型(Wagnon J.L.等人Convulsive seizures and SUDEP in amous mouse model of SCN8Aepileptic encephalopathy.Human Molecular Genetics,24(2),506-515(2015))。本申请中揭示的化合物(例如，化合物3、6B、10、11、53、56、59或62)可全身(例如通过经口胃管灌食、通过皮下或腹膜内注射等)每日一次或两次投用，以达到适当血浆含量。在一些情况下，化合物可提供于任意喂食的食物中。由于所述模型的表型可为严重的，故治疗可自极小开始(例如在断乳前及早至出生后第5天)或通过治疗母畜以在哺乳幼崽中达到适当的血浆含量。为了评估化合物对自发癫痫发作的效应，可在一天或更多天内通过连续视讯记录及/或EEG记录来记录癫痫发作，并由视讯及/或EEG数据的审查者计数。可将治疗后每小时的自发癫痫发作次数与相同时间段内媒剂处理的动物的自发癫痫发作次数进行比较。与媒剂处理的动物相比，给药化合物可导致每小时的癫痫发作次数减少。为了评估化合物对存活的效应，化合物可长期投用若干周，直至(例如)对照组中至少50％的动物死亡。在SCN2A R1882Q模型中，投用可能是早至出生后第10天开始，在Scn8aN1768D/+小鼠(异型接合N1768D小鼠)中早至出生后第30-40天开始，或在Scn8aD/D小鼠(同型接合N1768d小鼠)中早至出生后第5天开始。与媒剂处理的小鼠相比，给药化合物可导致过早死亡的数量减少。关于详细方法，参见(例如)Baker E.M.等人，The novel sodium channelmodulator GS-458967(GS967)in an effective treatment in a mouse model of SCN8Aencephalopathy.Epilepsia.59(6),1166-76(2018)。
实例105：德拉韦综合征的小鼠模型中对癫痫发作及存活的效应的评估：
为了评估德拉韦综合征小鼠模型中对癫痫发作及存活的效应，可在Scn1a+/-小鼠模型中评估本申请中所揭示的化合物(例如，化合物化合物3、6B、10、11、53、56、59或62)。化合物(例如，化合物3、6B、10、11、53、56、59或62)可全身(例如通过经口胃管灌食、通过皮下或腹膜内注射等)每日一次或两次投用，以达到适当血浆含量。在一些情况下，化合物可提供于任意喂食的食物中。由于所述模型的表型可为严重的，故治疗可始于在断乳之前治疗幼仔或治疗母畜以在哺乳幼崽中达到适当的血浆含量。为了增加此小鼠模型的表型的严重程度，可将Scn1a+/-小鼠在高达42℃的升高温度下暴露短时间段，以在大约断乳时诱导短的体温过高诱导的癫痫发作。为了评估化合物对自发癫痫发作的效应，可通过连续视讯记录及/或EEG记录来记录癫痫发作达(例如)一天或更多天，并由视讯及/或EEG数据的审查者计数。可将化合物治疗后每小时的自发癫痫发作次数与相同时间段内媒剂处理的动物的每小时的自发癫痫发作次数进行比较。与媒剂处理的动物相比，给药化合物可导致每小时的癫痫发作次数减少。为了评估化合物对存活的效应，化合物可长期投用若干周，直至对照组中至少50％的动物死亡。投用将在(例如)出生后第18天开始。与载体处理的小鼠相比，给药化合物可导致过早死亡的数量减少。关于详细方法，参见Anderson L.L.等人，Unexpectedefficacy of a novel sodium channel modulator in Dravel syndrome.Sci.Rep.10:7(1),1682(2017)。
实例106：癫痫性脑病的转基因小鼠(例如携带人类病原体突变(例如P924L)的小鼠等效物的KCNT1小鼠模型)中对癫痫发作、存活及其他终点的效应的评估
携带人类P924L突变(P905L)的小鼠等效物的同型接合小鼠展现自发癫痫发作、发作间期放电、受损的筑巢行为及缩短的寿命(Burbano L.等人，Characterization of aNovel Knock-in Mouse Model of KCNT1 Epileptic Encephalopathy(P2.273).Neurology，2018年4月，90(15增刊)P2.273)。本申请中揭示的化合物(例如，化合物3、6B、10、11、53、56、59或62)可全身(例如通过经口胃管灌食、通过皮下或腹膜内注射等)每日一次或两次投用，以达到适当血浆含量。在一些情况下，化合物可提供于任意喂食的食物中。由于所述模型的表型可为严重的，故治疗可始于在断乳之前治疗幼仔或治疗母畜以在哺乳幼崽中达到适当的血浆含量。为了评估化合物对自发癫痫发作的效应，可通过如前述实例中所述的连续视讯记录及/或EEG记录来记录癫痫发作达(例如)一天或更多天。可将治疗后的自发癫痫发作次数与相同时间段内媒剂处理的动物的自发癫痫发作次数进行比较。与媒剂处理的动物相比，给药化合物可导致癫痫发作次数减少。为了评估化合物对发作间期放电的效应，发作间期放电可在1天或更多天内由EEG记录并由审查者计数。可将治疗后每小时的发作间期放电次数与相同时间段内媒剂处理的动物的每小时的发作间期放电次数进行比较。与媒剂处理的动物相比，给药化合物可导致每小时的发作间期放电次数减少。为了评估化合物对筑巢行为的效应，可向小鼠提供筑巢材料(例如薄纸)，且将评价与媒剂处理的动物相比筑巢的能力。与媒剂处理的动物相比，给药化合物可导致筑巢能力增加。为了评估化合物对存活的效应，化合物可长期投用若干周，直至对照组中至少50％的动物死亡。投用将在(例如)出生后第18天开始。与载体处理的小鼠相比，给药化合物可导致过早死亡的数量减少。
实例107：术后疼痛
可在大鼠的切口后模型中评价本申请中揭示的化合物(例如，化合物3、6B、10、11、53、56、59或62)的止痛效能。可将大鼠麻醉并在一只后爪中进行切口。次日，可通过全身给药途径(例如经口胃管灌食、皮下注射、静脉内等)向大鼠投用测试化合物(例如化合物3、6B、10、11、53、56、59或62)，以达成适当血浆暴露。在30min至120min之后，可使用具有vonFrey纤毛的上下方法评价机械触摸痛(Chaplan,S.R.、Bach,F.W.、Pogrel,J.W.、Chung,J.M.及Yaksh,T.L.Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.JNeurosci Meth 53,55-63(1994)。可用是列中间的头发(例如，2.0g)刺激大鼠，且随后可以连续顺序(即升序或降序)提供刺激。对纤毛的缩爪反应可能导致提供下一次较弱的刺激；没有缩爪反应可能导致提供下一次较强的刺激。给药化合物可能导致von Frey纤毛刺激的临限值增加以诱导缩爪，即机械触摸痛降低。
实例108：神经病性疼痛
可使用大鼠的神经病性疼痛的临床前模型评价本申请的化合物(例如，化合物3、6B、10、11、53、56、59或62)的止痛效能。记录麻醉大鼠的脊髓(背角)及脑(丘脑的腹侧后外侧核(VPL))中的神经生理量度。将在脊神经结扎及假手术大鼠中评价达成适当血浆暴露的化合物的全身给药(例如通过皮下注射、静脉内等)的效应，如最近针对奥卡西平所述(Kim,S.及Chung,J.An experimental model for peripheral neuropathy produced bysegmental spinal nerve ligation in the rat.Pain 50,355-363(1992))。可实施左侧L5及L6脊神经的脊神经结扎(SNL)以诱导单侧外周神经病性疼痛的模型；除了神经分离及结扎外，假手术大鼠将经历该手术的所有步骤(Patel,R.、Kucharczyk,M.、Montagut-Bordas,C.、Lockwood,S.及Dickenson,A.H.Neuropathy following spinal nerve injuryshares features with the irritable nociceptor phenotype:Aback-translationalstudy of oxcarbazepine.Eur J Pain 23,183-197(2019))。在自SNL或假手术恢复后，可通过将帕里纶(parylene)涂覆的钨电极植入丘脑的右腹侧后外侧核(VPL)中来获得丘脑记录。可在基线时及在给药化合物之后不同时间点(例如10-120min)自假手术及SNL大鼠记录使用天然刺激(例如，动态刷牙、机械压力、冷或热)刺激感受野诱发的自发神经元活动及神经元活动。可在麻醉的假手术及SNL大鼠中进行来自深背角椎弓板神经元的细胞外记录，所述SNL大鼠已经进行了椎板切除术以进入脊髓的L4-L6区段。可在基线时及在给药化合物之后不同时间点(例如10-120min)记录自发神经元活动及通过电刺激(通常2ms脉冲、0.5Hz)或天然刺激(如上所述)诱发的活动。脊神经结扎可能导致丘脑及背角中对一些形式的刺激(例如刷牙、机械压力、冷及热)的反应过大。与媒剂处理的脊神经结扎的大鼠相比，给药化合物可导致在刺激后在丘脑及/或背角中的所述过大反应减弱。此外，在单独研究中，可在脊髓神经结扎手术后的大鼠中评价机械触摸痛。在手术后1-2周，将使用Von Frey纤毛的上下方法评价机械触摸痛1。然后大鼠可长期投用全身化合物(例如，化合物3、6B、10、11、53、56、59或62)(例如通过经口胃管灌食、皮下注射等)，以达成适当血浆暴露，且可在急性给药化合物之后使用上下方法评价机械触摸痛，且随后至少每周一次，持续2周。给药化合物可能导致von Frey纤毛刺激的临限值增加以诱导缩爪，即机械触摸痛降低。
本申请涉及以下实施方案：
1.一种化合物，其具有式I：
或其药学上可接受的盐，其中
X及Y各自独立地是CRd或N；
R1是单环C3-6环烷基，或4至7元单环杂环基，其中所述环烷基及杂环基任选经一或多个Ra取代；
R2是C1-4卤代烷基、苯基，或单环C3-6环烷基，其任选经一或多个Rb取代；
R3是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是卤素；
R6是C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基或C1-4卤代烷基各自经ORc取代；
t为0、1或2；
Ra及Rb各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤烷氧基，
Rc是任选经C3-6环烷基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或C3-6环烷基；且
Rd是氢或C1-4烷基；
条件是该化合物不为具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.实施方案1的化合物，其中该化合物具有式I-a：
或其药学上可接受的盐，其中变量如实施方案1中所定义。
3.实施方案1或2的化合物，其中该化合物具有式I-b：
或其药学上可接受的盐，其中变量如实施方案1中所定义。
4.实施方案1或2的化合物，其中该化合物具有式II：
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如实施方案1中所定义。
5.实施方案1、2或4的化合物，其中该化合物具有式III：
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如实施方案1中所定义。
6.实施方案1的化合物，其中该化合物具有式I-c：
或其药学上可接受的盐，其中变量如实施方案1中所定义。
7.一种化合物，其具有式I-d：
或其药学上可接受的盐，其中
R1是单环C3-6环烷基，或4至7元单环杂环基，其中所述环烷基及杂环基任选经一或多个Ra取代；
R2是C1-4卤代烷基、苯基，或单环C3-6环烷基，其任选经一或多个Rb取代；
R3是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是卤素；
R6是C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基或C1-4卤代烷基各自经ORc取代；
t为0、1或2；
Ra及Rb各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤烷氧基；
Rc是任选经C3-6环烷基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或C3-6环烷基；且
Rd是氢或C1-4烷基。
8.实施方案1至5及7中任一项的化合物，其中该化合物具有式V：
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如实施方案1中所定义。
9.实施方案1、6及7中任一项的化合物，其中该化合物具有式VII：
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如实施方案1中所定义。
10.实施方案1至5中任一项的化合物，其中该化合物具有式VIII：
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如实施方案1中所定义。
11.实施方案1至5中任一项的化合物，其中该化合物具有式VIII：
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如实施方案1中所定义。
12.实施方案1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是/>
13.实施方案1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选经一或多个Ra取代的环丁基。
14.实施方案1至12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-4卤代烷基。
15.实施方案1至12及14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是CF3。
16.实施方案1至12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基。
17.实施方案1至12及14至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-4烷基且R4是氢或C1-4烷基。
18.实施方案1至12及14至17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3及R4各自是C1-4烷基。
19.实施方案1至12及14至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3及R4各自是甲基。
20.实施方案1至12及14至17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基且R4是氢。
21.实施方案1至12及14至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3及R4各自是氢。
22.实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-CF2-ORc。
23.实施方案1至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是任选经环丙基取代的C1-4烷基。
24.实施方案1至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是环丙基。
25.实施方案1至23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-C(F2)OCH2CH(CH3)2、-C(F2)OCH3、-C(F2)OCH2CH3、-C(F2)OCH(CH3)2或-C(F2)OCH2C3H5。
26.实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-CH2-ORc。
27.实施方案1至21及26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是C1-4烷基。
28.实施方案1至21、26及27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCH2CH(CH3)2。
29.实施方案1至11、13及22至28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是C1-4卤代烷基。
30.实施方案1至11、13及22至29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是CF3。
31.实施方案1至11、13及22至28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是氟。
32.实施方案1、7及12至31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中t是1。
33.实施方案1、7及12至31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中t是0。
34.实施方案1至7及12至33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是甲基。
35.实施方案1至7及12至33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是氢。
36.实施方案1的化合物，其中该化合物选自：
/>
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
37.实施方案36的化合物，其中该化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
38.一种下式的结晶化合物，
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：6.9±0.2、16.5±0.2及20.8±0.2。
39.实施方案38的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：6.9±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、19.5±0.2及20.8±0.2。
40.实施方案38或39的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：6.9±0.2、11.2±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、17.4±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2及20.8±0.2。
41.实施方案38至40中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物展现与图2A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
42.实施方案38至41中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有约140℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
43.实施方案38至42中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有与图2B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
44.一种下式的结晶化合物，
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：16.7±0.2、19.0±0.2及20.4±0.2。
45.实施方案43的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：7.2±0.2、14.4±0.2、16.7±0.2、19.0±0.2、20.4±0.2及25.7±0.2。
46.实施方案44或45的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：7.2±0.2、14.4±0.2、16.7±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、20.4±0.2、20.8±0.2、23.2±0.2、25.7±0.2及28.0±0.2。
47.实施方案44至46中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物展现与图3A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
48.实施方案44至47中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有约68℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
49.实施方案44至48中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有与图3B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
50.一种下式的结晶化合物，
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、14.5±0.2及21.9±0.2。
51.实施方案50的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、14.5±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2及21.9±0.2。
52.实施方案50或51的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、13.7±0.2、14.5±0.2、17.9±0.2、19.0±0.2、20.3±0.2、21.9±0.2、24.7±0.2及25.4±0.2。
53.实施方案50至52中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物展现与图4A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
54.实施方案50至53中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有约136℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
55.实施方案50至54中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有与图4B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
56.一种下式的结晶化合物，
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：12.6±0.2、15.8±0.2及18.6±0.2。
57.实施方案56的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、15.8±0.2、18.6±0.2及22.6±0.2。
58.实施方案56或57的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、14.9±0.2、15.8±0.2、16.6±0.2、16.8±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2及22.6±0.2。
59.实施方案56至58中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物展现与图5A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
60.实施方案56至59中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有约107℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
61.实施方案56至60中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有与图5B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
62.一种下式的结晶化合物，
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：5.8±0.2、19.7±0.2及21.0±0.2。
63.实施方案62的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：5.8±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、19.7±0.2、21.0±0.2及24.2±0.2。
64.实施方案62或63的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：5.8±0.2、11.6±0.2、12.0±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、21.0±0.2、22.4±0.2及24.2±0.2。
65.实施方案62至64中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物展现与图6A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
66.实施方案62至65中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有约94℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
67.实施方案62至66中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有与图6B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
68.一种下式的结晶化合物，
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、16.6±0.2及18.4±0.2。
69.实施方案68的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、13.8±0.2、16.6±0.2、18.4±0.2、20.3±0.2及24.3±0.2。
70.实施方案68或69的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、10.8±0.2、13.8±0.2、16.6±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、19.5±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2及24.3±0.2。
71.实施方案68至70中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物展现与图7A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
72.实施方案68至71中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有约103℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
73.实施方案68至72中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有与图7B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
74.一种下式的结晶化合物，
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：6.9±0.2、16.4±0.2及19.5±0.2。
75.实施方案74的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：6.9±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2及20.8±0.2。
76.实施方案74或75的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：6.9±0.2、11.2±0.2、13.6±0.2、13.9±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2及20.8±0.2。
77.实施方案74至76中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物展现与图8A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
78.实施方案74至77中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有约133℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
79.实施方案74至78中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有与图8B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
80.一种下式的结晶化合物，
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：9.9±0.2、19.8±0.2及23.7±0.2。
81.实施方案80的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：9.9±0.2、12.3±0.2、14.1±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2及23.7±0.2。
82.实施方案80或81的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：7.3±0.2、9.9±0.2、12.3±0.2、14.1±0.2、16.5±0.2、17.2±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、27.7±0.2及29.1±0.2。
83.实施方案80至82中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物展现与图9A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
84.实施方案80至83中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有约111℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
85.实施方案80至84中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有与图9B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
86.一种下式的结晶化合物，
其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：9.3±0.2、18.8±0.2及21.4±0.2。
87.实施方案86的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：9.3±0.2、16.1±0.2、18.8±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2及21.6±0.2。
88.实施方案86或87的结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：9.3±0.2、16.1±0.2、18.8±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.9±0.2、26.0±0.2及26.4±0.2。
89.实施方案86至88中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物展现与图1A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
90.实施方案86至89中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有约122℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
91.实施方案86至90中任一项的结晶化合物，其中该结晶化合物具有与图1B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
92.实施方案38至91中任一项的结晶化合物，其中该X射线粉末衍射图案是使用CuKα辐射获得。
93.一种药物组合物，其包含实施方案1至92中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
94.一种组合物，其包含实施方案1至92中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
95.实施方案93的药物组合物，其包含实施方案1至92中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体，其用于药物中。
96.一种治疗受试者中与钠离子通道的异常功能有关的病症的方法，其包含向该受试者给药治疗有效量的实施方案1至92中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、实施方案94的组合物或实施方案93或95的药物组合物。
97.实施方案96的方法，其中该病症是神经或精神障碍。
98.实施方案96或97的方法，其中该病症是癫痫或癫痫综合征。
99.实施方案96至98中任一项的方法，其中该病症是遗传性癫痫或遗传性癫痫综合征。
100.实施方案96至99中任一项的方法，其中该病症是小儿癫痫或小儿癫痫综合征。
101.实施方案96至100中任一项的方法，其中该病症是癫痫性脑病。
102.实施方案101的方法，其中该癫痫性脑病选自：德拉韦综合征、婴儿痉挛或雷葛氏综合征。
103.实施方案101或102的方法，其中该病症选自：癫痫性脑病、具有SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、早期婴儿癫痫性脑病、德拉韦综合征、具有SCN1A突变的德拉韦综合征、全身性癫痫伴热性癫痫发作、顽固性儿童期癫痫伴全身性强直阵挛性癫痫发作、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、具有SCN3A突变的局灶性癫痫、具有SCN3A突变的隐原性小儿部分性癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫突发性非预期死亡、拉斯姆森脑炎、婴儿恶性游走性部分性癫痫发作、体染色体显性夜间额叶癫痫、癫痫突发性非预期死亡(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病，及KCNT1癫痫性脑病。
104.一种治疗神经障碍或精神障碍的方法，其中该方法包含向有需要的受试者给药实施方案1至92中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、实施方案94的组合物或实施方案93或95的药物组合物。
105.一种治疗疼痛的方法，其中该方法包含向有需要的受试者给药实施方案1至92中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、实施方案94的组合物或实施方案93或95的药物组合物。
106.一种组合物，其包含实施方案1至92中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或实施方案93或95的药物组合物，或实施方案94的组合物，其用于治疗受试者中与钠离子通道的异常功能有关的病症。
107.实施方案106的组合物或药物组合物，其中该病症是神经或精神障碍。
108.实施方案106的组合物或药物组合物，其中该病症是疼痛。
109.实施方案106或107的组合物或药物组合物，其中该病症是癫痫或癫痫综合征。
110.实施方案106、107或109中任一项的组合物或药物组合物，其中该病症是遗传性癫痫或遗传性癫痫综合征。
111.实施方案106、107、109或110中任一项的组合物或药物组合物，其中该病症是小儿癫痫或小儿癫痫综合征。
112.实施方案106、107及109至111中任一项的组合物或药物组合物，其中该病症是癫痫性脑病。
113.实施方案112的组合物或药物组合物，其中该癫痫性脑病选自：德拉韦综合征、婴儿痉挛及雷葛氏综合征。
114.实施方案112或113的组合物或药物组合物，其中该病症选自：癫痫性脑病、具有SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、早期婴儿癫痫性脑病、德拉韦综合征、具有SCN1A突变的德拉韦综合征、全身性癫痫伴热性癫痫发作、顽固性儿童期癫痫伴全身性强直阵挛性癫痫发作、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、具有SCN3A突变的局灶性癫痫、具有SCN3A突变的隐原性小儿部分性癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫突发性非预期死亡、拉斯姆森脑炎、婴儿恶性游走性部分性癫痫发作、体染色体显性夜间额叶癫痫、癫痫突发性非预期死亡(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病，及KCNT1癫痫性脑病。
115.一种组合物，其包含实施方案1至92中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，实施方案93或95的药物组合物，或实施方案94的组合物，其用于治疗神经障碍或精神障碍。
等效物及范围
在权利要求条款中，除非相反地指出或自上下文中另外显而易见，否则例如“一(a、an)”及“该”可意指一个或超过一个。若一个、超过一个或所有组成员存在于、用于或以其他方式关于给定产品或过程，则认为满足在一或多个组成员的间包括“或”的权利要求或说明，除非相反地指出或自上下文中另外显而易见。。本发明包括其中恰好一个组成员存在于、用于或以其他方式关于给定产品或过程的实施例。本发明包括其中超过一个或所有组成员存在于、用于或以其他方式关于给定产品或过程的实施例。
此外，本发明涵盖所有变化、组合及排列，其中来自所列举技术方案的一或多者的一或多个限制、要素、条款及阐述性术语并入另一技术方案中。举例而言，依赖于另一技术方案的任何技术方案可经修改以包括在依赖于相同基本技术方案的任何其他技术方案中找到的一或多个限制。若要素呈现为清单，例如以马库什(Markush)组格式，则亦揭示要素的每一亚组，且可自组中移除任何要素。应理解，一般而言，若本发明或本发明的方面是/称为包含特定要素及/或特征，则本发明的某些实施例或本发明的方面由所述要素及/或特征组成或基本上由其组成。出于简化的目的，那些实施例未在本文中用同样的话具体阐述。亦应注意，术语“包含”及“含有”意欲是开放的且允许包括额外的要素或步骤。若给出范围，则包括终点。此外，除非另有指示或以其他方式自上下文及本领域技术人员的理解中显而易见，否则表示为范围的值可假设在本发明的不同实施例中的所述范围内的任何特定值或子范围，除非上下文另有明确规定，否则精确至范围下限的单位的十分之一。
本申请涉及各种颁布专利、公开专利申请、期刊论文及其他公开案，其皆以引用方式并入本文中。若任何所纳入的参考文献与本说明书的间存在冲突，则以说明书为准。另外，属先前技术的本发明的任何特定实施例可明确地自技术方案的任一或多者中排除。由于所述实施例被认为是本领域技术人员所知的，故即使本文中未明确阐述排除，亦可将其排除。本发明的任何特定实施例可出于任何原因自任何技术方案排除，无论是否与先前技术的存在相关。
本领域技术人员应认识到或能够使用不超过常规实验来确定本文所述具体实施例的许多等效物。本文阐述的本发明实施例的范围并不意欲限于以上说明，而是在所附权利要求中阐述。普通本领域技术人员将理解，在不背离如以下权利要求所限定的本发明的精神或范围的情况下，可对本说明书进行各种改变及修改。

Claims (51)

1.化合物，其具有式(I-b)：
或其药学上可接受的盐，其中
X及Y各自为CRd；
R1是单环C3-6环烷基，或4至7元单环杂环基，其中所述环烷基及杂环基任选经一或多个Ra取代；
R2是C1-4卤代烷基、苯基，或单环C3-6环烷基，其任选经一或多个Rb取代；
R3是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是卤素；
R6是C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中所述C1-4烷基或C1-4卤代烷基各自经ORc取代；
Ra及Rb各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤烷氧基，
Rc是任选经C3-6环烷基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或C3-6环烷基；且
Rd是氢或C1-4烷基；或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式III：
或其药学上可接受的盐，其中变量如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或2的化合物，其中该化合物具有式IX：
或其药学上可接受的盐，其中变量如权利要求1中所定义。
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
5.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选经一或多个Ra取代的环丁基。
6.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-4卤代烷基。
7.权利要求1至4及6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是CF3。
8.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基。
9.权利要求1至4及6至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-4烷基且R4是氢或C1-4烷基。
10.权利要求1至4及6至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3及R4各自是C1-4烷基。
11.权利要求1至4及6至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3及R4各自是甲基。
12.权利要求1至4及6至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基且R4是氢。
13.权利要求1至4及6至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3及R4各自是氢。
14.权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-CF2-ORc。
15.权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是任选经环丙基取代的C1-4烷基。
16.权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是环丙基。
17.权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-C(F2)OCH2CH(CH3)2、-C(F2)OCH3、-C(F2)OCH2CH3、-C(F2)OCH(CH3)2或-C(F2)OCH2C3H5。
18.权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-CH2-ORc。
19.权利要求1至13及18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是C1-4烷基。
20.权利要求1至13及18-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCH2CH(CH3)2。
21.权利要求1至3、5及14至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是C1-4卤代烷基。
22.权利要求1至3、5及14至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是CF3。
23.权利要求1至3、5及14至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是氟。
24.权利要求1至2及4至23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是甲基。
25.权利要求1至2及4至23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是氢。
26.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
及/>或其药学上可接受的盐。
27.权利要求26的化合物，其中该化合物是：
或其药学上可接受的盐。
28.权利要求27的化合物，其中该化合物是结晶化合物，其中该结晶化合物的特征为包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：12.6±0.2、15.8±0.2及18.6±0.2。
29.权利要求28的化合物，其中该化合物是结晶化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、15.8±0.2、18.6±0.2及22.6±0.2。
30.权利要求28或29的化合物，其中该结晶化合物展现包含在以下衍射角(2θ)的峰的X射线粉末衍射图案：10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、14.9±0.2、15.8±0.2、16.6±0.2、16.8±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2及22.6±0.2。
31.权利要求28至30中任一项的化合物，其中该结晶化合物展现与图5A中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图案。
32.权利要求28至31中任一项的化合物，其中该结晶化合物具有约107℃的熔融起始点，如通过差示扫描量热法所测定。
33.权利要求28至32中任一项的化合物，其中该结晶化合物具有与图5B中所示的基本上相同的差示扫描量热法曲线。
34.权利要求28至31中任一项的化合物，其中X射线粉末衍射图案是使用Cu Kα辐射获得。
35.药物组合物，其包含权利要求1至34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
36.权利要求1至34中任一项的化合物或权利要求35的药物组合物在制备用于治疗受试者中与钠离子通道的异常功能有关的病症的药物中的用途。
37.权利要求36的用途，其中该病症是神经或精神障碍。
38.权利要求36或37的用途，其中该病症是癫痫或癫痫综合征。
39.权利要求38的用途，其中该病症是遗传性癫痫或遗传性癫痫综合征。
40.权利要求38的用途，其中该病症是小儿癫痫或小儿癫痫综合征。
41.权利要求38的用途，其中该病症是癫痫性脑病。
42.权利要求41的用途，其中该癫痫性脑病选自：德拉韦综合征、婴儿痉挛或雷葛氏综合征。
43.权利要求38的用途，其中该癫痫涉及全身性癫痫发作。
44.权利要求38的用途，其中该癫痫涉及局部性或局灶性癫痫发作。
45.权利要求38的用途，其中该癫痫是局灶性癫痫伴SCN3A突变。
46.权利要求36的用途，其中该病症是疼痛。
47.权利要求46的用途，其中该疼痛是神经病性疼痛。
48.权利要求36的用途，其中该病症是头痛。
49.权利要求36的用途，其中该病症是偏头痛。
50.权利要求36的用途，其中该病症是三叉神经痛。
51.权利要求36至50中任一项的用途，其中受试者是人类。
CN202311479943.2A 2018-05-30 2019-05-30 离子通道调节剂 Pending CN117756800A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862677903P 2018-05-30 2018-05-30
US62/677,903 2018-05-30
US201862738508P 2018-09-28 2018-09-28
US62/738,508 2018-09-28
PCT/US2019/034653 WO2019232209A1 (en) 2018-05-30 2019-05-30 Ion channel modulators
CN201980047216.4A CN112423760A (zh) 2018-05-30 2019-05-30 离子通道调节剂

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980047216.4A Division CN112423760A (zh) 2018-05-30 2019-05-30 离子通道调节剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117756800A true CN117756800A (zh) 2024-03-26

Family

ID=68696775

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980047216.4A Pending CN112423760A (zh) 2018-05-30 2019-05-30 离子通道调节剂
CN202311479943.2A Pending CN117756800A (zh) 2018-05-30 2019-05-30 离子通道调节剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980047216.4A Pending CN112423760A (zh) 2018-05-30 2019-05-30 离子通道调节剂

Country Status (13)

Country Link
US (4) US11866439B2 (zh)
EP (1) EP3801535A4 (zh)
JP (2) JP7359847B2 (zh)
KR (1) KR20210024500A (zh)
CN (2) CN112423760A (zh)
AU (1) AU2019278814A1 (zh)
BR (1) BR112020024379A2 (zh)
CA (1) CA3101324A1 (zh)
IL (2) IL309843A (zh)
MX (1) MX2020012838A (zh)
SG (1) SG11202011879RA (zh)
TW (1) TWI831786B (zh)
WO (1) WO2019232209A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11261188B2 (en) 2016-11-28 2022-03-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
JP7105797B2 (ja) 2016-11-28 2022-07-25 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド 化合物及びその使用方法
US11492345B2 (en) 2017-02-13 2022-11-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018187480A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11278535B2 (en) 2017-08-15 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
TWI831786B (zh) * 2018-05-30 2024-02-11 美商普雷西斯精密藥品公司 離子通道調節劑
AU2019325255A1 (en) 2018-08-20 2021-04-15 Rogcon, Inc. Antisense oligonucleotides targeting SCN2A for the treatment of SCN1A encephalopathies
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
BR112022010186A2 (pt) * 2019-11-26 2022-08-09 Praxis Prec Medicines Inc Moduladores de canal iônico
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
JP2023504038A (ja) * 2019-11-27 2023-02-01 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド イオンチャネルモジュレーターの製剤ならびにイオンチャネルモジュレーターの調製および使用の方法
WO2023211852A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Praxis Precision Medicines, Inc. Treatment of neurological disorders
WO2023211859A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Praxis Precision Medicines, Inc. Treatment of neurological disorders

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
CA1080712A (en) 1976-09-22 1980-07-01 Jay D. Albright Hypotensive agents
US4230705A (en) 1976-09-22 1980-10-28 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and their uses in treating anxiety
US4112095A (en) 1976-10-07 1978-09-05 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine hypotensive agents
US4242515A (en) 1979-03-28 1980-12-30 American Cyanamid Company Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
GB9507348D0 (en) 1995-04-08 1995-05-31 Knoll Ag Therapeutic agents
HUP0301801A2 (hu) 2000-07-14 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo[1,2-a]pirazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2006061428A2 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Universität Zürich Gaba-a alpha 2 and alpha 3 receptor agonists for treating neuropathic, inflammatory and migraine associated pain
EP1904630A4 (en) 2005-06-16 2009-10-21 Bionomics Ltd METHODS OF TREATING AND DIAGNOSING EPILEPSY BY DETECTING MUTATIONS OF THE SCN1A GENE
EA015754B1 (ru) 2005-12-21 2011-12-30 Янссен Фармацевтика, Н.В. Триазолопиридазины в качестве модуляторов тирозинкиназы
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
KR100858357B1 (ko) 2006-10-02 2008-09-11 (주) 디지탈바이오텍 벤조퓨란계 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는인지기능 장애의 예방 및 치료용 조성물
FR2915198B1 (fr) 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2009100380A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for treating pain
WO2010053757A1 (en) 2008-10-29 2010-05-14 Gilead Palo Alto, Inc. 2 -oxoquinoxalin blockers of the late sodium channel
WO2010074807A1 (en) 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
WO2010056865A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Quinoline derivatives as ion channel modulators
CN102333568B (zh) 2008-12-24 2016-01-20 比亚尔-珀特拉和Ca股份公司 药物化合物
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
AU2010276537B2 (en) 2009-07-27 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2011056985A2 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted heterocyclic compounds
FR2953520B1 (fr) 2009-12-04 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de diphenyl-pyrazolopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2012003338A1 (en) * 2010-07-01 2012-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
EP2588197B1 (en) 2010-07-02 2014-11-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
WO2012151136A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives
TWI510480B (zh) 2011-05-10 2015-12-01 Gilead Sciences Inc 充當離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (zh) 2011-07-01 2018-04-28
US20140221286A1 (en) 2011-09-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Sodium channel blockers reduce glucagon secretion
CN104024259B (zh) 2011-09-27 2017-09-26 基恩菲特公司 作为Rev‑Erb激动剂的6‑取代的三唑并哒嗪类衍生物
EP2935242A2 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Methods of inhibiting prmt5
RU2015143906A (ru) 2013-03-14 2017-04-18 Дженентек, Инк. Замещенные триазолопиридины и способы их применения
US20140329755A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for the treatment of arrhythmias or heart failure
AU2014284616B2 (en) 2013-06-21 2019-02-28 Zenith Epigenetics Ltd. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
PT3035926T (pt) 2013-08-19 2020-09-01 Univ California Compostos e métodos para tratar um distúrbio epiléptico
GB201321740D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US9416128B2 (en) 2013-12-19 2016-08-16 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2015157955A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Abbvie Inc. Heterocyclic btk inhibit ors
ES2912073T3 (es) 2014-06-20 2022-05-24 Mitsubishi Chem Corp Policarbonatodiol, método para producir el mismo, y poliuretano producido usando el mismo
TWI713455B (zh) 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
EP3160957B1 (en) 2014-06-26 2018-06-06 F. Hoffmann-La Roche AG Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin-2-one derivatives
JP2017001991A (ja) 2015-06-11 2017-01-05 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズオキサゾロン化合物
US11352328B2 (en) 2016-07-12 2022-06-07 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus
TW201819376A (zh) 2016-10-06 2018-06-01 比利時商健生藥品公司 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途
JP7105797B2 (ja) 2016-11-28 2022-07-25 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド 化合物及びその使用方法
US20210188839A1 (en) 2016-11-28 2021-06-24 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11261188B2 (en) 2016-11-28 2022-03-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
US11492345B2 (en) 2017-02-13 2022-11-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018187480A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11278535B2 (en) 2017-08-15 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
TWI831786B (zh) 2018-05-30 2024-02-11 美商普雷西斯精密藥品公司 離子通道調節劑
EA202092908A1 (ru) 2018-09-28 2021-05-14 Праксис Пресижн Медсинз, Инк. Модуляторы ионных каналов
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
BR112022010186A2 (pt) 2019-11-26 2022-08-09 Praxis Prec Medicines Inc Moduladores de canal iônico
JP2023504038A (ja) 2019-11-27 2023-02-01 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド イオンチャネルモジュレーターの製剤ならびにイオンチャネルモジュレーターの調製および使用の方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021525800A (ja) 2021-09-27
US20210163488A1 (en) 2021-06-03
CN112423760A (zh) 2021-02-26
TW202012403A (zh) 2020-04-01
IL309843A (en) 2024-02-01
JP2023144130A (ja) 2023-10-06
US11866439B2 (en) 2024-01-09
US11731978B2 (en) 2023-08-22
WO2019232209A1 (en) 2019-12-05
US11014931B2 (en) 2021-05-25
US20210087197A1 (en) 2021-03-25
TWI831786B (zh) 2024-02-11
AU2019278814A1 (en) 2020-12-17
US11731976B2 (en) 2023-08-22
JP7359847B2 (ja) 2023-10-11
EP3801535A1 (en) 2021-04-14
SG11202011879RA (en) 2020-12-30
KR20210024500A (ko) 2021-03-05
EP3801535A4 (en) 2022-03-02
IL279064A (en) 2021-01-31
US20220024930A1 (en) 2022-01-27
CA3101324A1 (en) 2019-12-05
BR112020024379A2 (pt) 2021-03-02
MX2020012838A (es) 2021-07-16
US20220220118A1 (en) 2022-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN117756800A (zh) 离子通道调节剂
US11629146B2 (en) Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as modulators of sodium channel activity
US11731966B2 (en) Compounds and their methods of use
US11261188B2 (en) Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
US11505554B2 (en) Substituted pyridines as ion channel modulators
CN113573713A (zh) 离子通道调节剂
US20220204505A1 (en) Ion channel modulators
WO2018098500A1 (en) Compounds and their methods of use
US20240132501A1 (en) Ion channel modulators

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination