BR112020024379A2 - moduladores de canais iônicos - Google Patents

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BR112020024379A2
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Andrew Mark Griffin
Brian Edward Marron
Gabriel Martinez Botella
Kiran Reddy
Marion Wittmann
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Praxis Precision Medicines, Inc.
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Abstract

MODULADORES DE CANAIS IÔNICOS. A presente invenção refere-se, em parte, a compostos de heteroaril fundidos e composições úteis para prevenir e/ou tratar uma doença ou condição relacionada à função aberrante de um canal de íon de sódio voltagem-dependente, por exemplo, com fluxo de sódio anormal, demorado/persistente. Também são fornecidos, neste documento, métodos de tratamento de uma doença ou condição relacionada à função aberrante de um canal de íon de sódio, incluindo distúrbios neurológicos (por exemplo, síndrome de Dravet, epilepsia), dores e distúrbios neuromusculares.

Description

MODULADORES DE CANAIS IÔNICOS Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados
[001] Este pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido de Paten te Provisório U.S. Número 62/677,903, depositado em 30 de maio de 2018, e 62/7 38,508, depositado em 28 de setembro de 2018, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
Fundamentos
[002] Os canais do íon sódio (Na+) se abrem principalmente de forma tran sitória e são rapidamente inativados, gerando uma corrente rápida de Na+ para ini ciar o potencial de ação. A corrente de sódio tardia ou persistente (INaL) é um co mponente sustentado da corrente rápida de Na+ dos miócitos e neurônios cardíac os. Muitas condições neurológicas e cardíacas comuns estão associadas a potenc ialização anormal de INaL, que contribui para a patogênese da disfunção elétrica e contrátil em mamíferos (ver, por exemplo, Pharmacol Ther (2008) 119:326-339). Consequentemente, os compostos farmacêuticos que modulam seletivamente a a tividade do canal de sódio, por exemplo, INaL anormal, são úteis no tratamento de tais estados de doença.
Sumário
[003] São descritos neste documento compostos heteroaril fundidos e com posições úteis para prevenir e/ou tratar uma doença, distúrbio ou condição, por ex emplo, uma doença, distúrbio ou condição relacionada à função aberrante de um canal de íon de sódio, por exemplo, corrente de sódio tardia anormal (INaL). Em u m aspecto, a presente divulgação apresenta compostos de Fórmula (1): Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto com a Fórmula ! no. xl
E NR NX o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Xe Y são cada um, independentemente, CRº ou N;
SR R' é Rº Rº , Ca-6 cicloalquil monocíclico, ou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o referido cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituí dos por um ou mais Rº; R? é C14 haloalquil, fenil ou C3a.6 cicloalquil monocíclico opcionalmente subs tituído com um ou mais Rº; Rô é hidrogênio, C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; Rº é hidrogênio ou C1-4alquil; R$ é halo; R$ é Ci-4alquil ou C1-ahaloalquil, em que o referido C1-4alquil ou C1-haloalg uil são cada um substituído por ORº; té 0, 1 ou2; Rº e R? são cada um independentemente selecionados dentre é selecionad o dentre halo, C1-4alquil, Ci-ahaloalquil, Ci-4alcóxi, e Ci-ahaloalcóxi, Rº é Ci-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou Ci4alcóxi, o u C3-6 cicloalquil; e R$ é hidrogênio ou C1-4alquil; desde que o composto não seja um composto com a fórmula: So N FR OS So N RF F É ] X F É ] Lo A Ni > ANA WÃ"N ou SW "N ; ou um sal far maceuticamente aceitável do mesmo.
[004] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula |-a: Ró 1, R A Rº N A X“n Á, NX (a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[005] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula I-b:
Ró RO 6 Dx A
FF N W “SN (-b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[006] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula |l: 1 F R 2X “n A, SN (O; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[007] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula II !
F RO. A Rº Ns PÁ, YEN (1); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[008] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula I-c: RIO > R6 Do, Á, “SIN (o); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[009] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto tend o a Fórmula I-d:
s Ro » Rg
RIAA SN (o) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é Rº RÉ, Ca-6 cicloalquil monocíclico, ou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o referido cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituí dos por um ou mais Rº; R? é Ci-4haloalquil, fenil, ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente subs tituído por um ou mais Rº; Rô é hidrogênio, C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; Rº é hidrogênio ou C14alquil; R$ é halo; R$ é Ci-4alquil ou C1-ahaloalquil, em que o referido C1-4alquil ou C1-haloalg uil são cada um substituído por ORº; té 0, 1 ou2; R? e Rº são cada um independentemente selecionado dentre é selecionado dentre halo, C1-4alquil, C1i-4haloalquil, C1i-4alcóxi, e Ci-4haloalcóxi; Rº é Ci-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou Ci4alcóxi, o u C3-6 cicloalquil; e R$ é hidrogênio ou C1-4alquil.
[0010] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula V.
F 1 R'O = | Rs NS ANA nÁ, SN q) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[0011] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula V. ": 1 R'O PP Rº NS SAN Á, NS SN qm ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[0012] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula VIII:
F 1 R De Rô * 2 A, SW N (VI); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[0013] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula VIII:
F RIO Re NS AZ nÁ, SN (DX); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[0014] Em outro aspecto, é fornecido neste documento um composto cristal ino de fórmula:
RJ F Po O Fid em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 6,9+ 0,2, 16,5+0,2 e 20,8+0,2.
[0015] Em outro aspecto, é fornecido neste documento um composto cristal ino de fórmula: RJ [ —
ISO NZ A Nes em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 16,7 +0,2, 19,0+0,2 e 20,4+0,2.
[0016] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto cristali no de fórmula:
RT F DOS + em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (29): 7,3+ 0,2, 14,5+0,2 e 21,9+0,2.
[0017] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto crista lino de fórmula: Sl o J ROD F É | É SW EN ; em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 12,6 +0,2, 15,8+0,2 e 18,6+0,2.
[0018] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto cristali no de fórmula:
ALF e
OE Ns Ú A Nes ; em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 5,8+ 0,2, 19,7+0,2 e 21,0+0,2.
[0019] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto cristali no de fórmula: E o J FR Ns A DNR NDA ; em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 7,3+ 0,2, 16,6+0,2 e 18,4+0,2.
[0020] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto cristali no de fórmula:
FT F a = | + d es em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 6,9+ 0,2, 16,4+0,2 e 19,5+0,2.
[0021] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto cristali no de fórmula: er F DD d
ISSA A Ns em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 9,9+ 0,2, 19,8+0,2 e 23,7+0,2.
[0022] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto crista lino de fórmula: es F
OL REED
NS A eso em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 9,3+ 0,2, 18,8+0,2 e 21,4+0,2.
[0023] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma composição far macêutica compreendendo um composto divulgado neste documento, ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo; e um carreador farmaceuticamente aceitá vel.
[0024] Em outro aspecto da divulgação, uma composição compreendendo u m composto divulgado neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula | , 1', 1-a, I-b, 1-c, 1-d, 11, III, V, VII, VIII ou IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e é fornecido um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0025] Também é fornecida neste documento uma composição farmacêutic a compreendendo um composto divulgado neste documento (por exemplo, um co mposto de Fórmula |, I', I-a, I-b, I-c, 1-d, 11, III, V, VII, VIII ou IX), ou um sal farmace uticamente aceitável do mesmo; e um carreador farmaceuticamente aceitável, par a uso em medicina.
[0026] Em outro aspecto, é fornecido neste documento um método de trata mento de uma condição relacionada à função aberrante de um canal de íon de só dio em um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado neste documento (por exempl o, um composto de Fórmula |, I', I-a, I-b, I-c, 1-d, 11, III, V, VII, VIII ou IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição ou uma composição farmacêutica divulgada neste documento.
[0027] Em algumas modalidades, a condição é um distúrbio neurológico ou psiquiátrico. Em algumas modalidades, a condição é epilepsia ou uma síndrome d e epilepsia. Em algumas modalidades, a condição é uma epilepsia genética ou um a síndrome de epilepsia genética. Em algumas modalidades, a condição é uma ep ilepsia pediátrica ou uma síndrome de epilepsia pediátrica. Em algumas modalidad es, a condição é encefalopatia epiléptica. Em algumas modalidades, a encefalopat ia epiléptica é selecionada a partir do grupo que consiste em síndrome de Dravet, espasmos infantis e síndrome de Lennox-Gastaut.
[0028] Em algumas modalidades, a condição é selecionada a partir do grup o consistindo em encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica com mutações SCN1A, SCN2A, SCNB8A, encefalopatia epiléptica infantil precoce, síndrome de Dr avet, síndrome de Dravet com mutação SCN1A, epilepsia generalizada com convu Isões febris, epilepsia na infância intratável com convulsões generalizadas tônico- clônicas, espasmos infantis, convulsões neonatais infantis familiares benignas, en cefalopatia epiléptica SCN2A, epilepsia focal com mutação SCN3A, epilepsia pedi átrica criptogênica parcial com mutação SCN3A, encefalopatia epiléptica SCN8A, morte súbita inesperada na epilepsia, encefalite de Rasmussen, convulsões parcia is migratórias malignas da infância, epilepsia autossômica dominante noturna do | obo frontal, morte súbita esperada na epilepsia (SUDEP), encefalopatia epiléptica KCNOQ? e encefalopatia epiléptica KCNT1.
[0029] Em outro aspecto, é fornecido neste documento um método de trata mento de um distúrbio neurológico ou um distúrbio psiquiátrico, em que o método compreende a administração a um sujeito em necessidade de um composto divulg ado neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula |, I', I-a, I-b, I-c, 1-d, 11, 111, V, VII, VII ou IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição ou composição farmacêutica divulgada neste documento.
[0030] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratam ento de dor, em que o método compreende a administração a um sujeito em nece ssidade de um composto divulgado neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula |, I', I-a, I-b, I-c, 1-d, 11, III, V, VII, VIII ou IX), ou um sal farmaceuticame nte aceitável do mesmo ou uma composição ou composição farmacêutica divulga da neste documento.
[0031] A presente divulgação também fornece uma composição compreend endo um composto divulgado neste documento (por exemplo, um composto de Fó rmula |, 1', I-a, I-b, I-c, 1-d, 11, III, V, VII, VIII ou IX), ou um sal farmaceuticamente ac eitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica divulgada neste documento, ou uma composição divulgada neste documento para o tratamento de uma condiç ão relacionada à função aberrante de um canal de íon de sódio em um sujeito.
[0032] Em algumas modalidades, a condição é um distúrbio neurológico ou psiquiátrico. Em algumas modalidades, a condição é uma dor. Em algumas modali dades, a condição é epilepsia ou uma síndrome de epilepsia. Em algumas modalid ades, a condição é uma epilepsia genética ou uma síndrome de epilepsia genética . Em algumas modalidades, a condição é uma epilepsia pediátrica ou uma síndro me de epilepsia pediátrica. Em algumas modalidades, a condição é encefalopatia epiléptica. Em algumas modalidades, a encefalopatia epiléptica é selecionada a p artir do grupo que consiste em síndrome de Dravet, espasmos infantis e síndrome de Lennox-Gastaut.
[0033] Em algumas modalidades, a condição é selecionada a partir do grup o consistindo em encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica com mutações SCN1A, SCN2A, SCNB8A, encefalopatia epiléptica infantil precoce, síndrome de Dr avet, síndrome de Dravet com mutação SCN1A, epilepsia generalizada com convu Isões febris, epilepsia na infância intratável com convulsões generalizadas tônico- clônicas, espasmos infantis, convulsões neonatais infantis familiares benignas, en cefalopatia epiléptica SCN2A, epilepsia focal com mutação SCN3A, epilepsia pedi átrica criptogênica parcial com mutação SCN3A, encefalopatia epiléptica SCN8A, morte súbita inesperada na epilepsia, encefalite de Rasmussen, convulsões parcia is migratórias malignas da infância, epilepsia autossômica dominante noturna do | obo frontal, morte súbita esperada na epilepsia (SUDEP), encefalopatia epiléptica KCNOQ? e encefalopatia epiléptica KCNT1.
[0034] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição c ompreendendo um composto divulgado neste documento (por exemplo, um comp osto de Fórmula |, I', I-a, I-b, I-c, 1-d, 11, III, V, VII, VIII ou IX), ou um sal farmaceutic amente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica divulgada neste docu mento ou uma composição divulgada neste documento para o tratamento de um d istúrbio neurológico ou um distúrbio psiquiátrico.
[0035] Outros objetos e vantagens se tornarão evidentes para os versados na técnica a partir da consideração da Descrição Detalhada, Exemplos e Reivin dicações que se seguem.
Breve Descrição das Figuras
[0036] A FIGURA 1A mostra o padrão de XRPD da matéria-prima do Comp osto 10.
[0037] A FIGURA 1B mostra DSC do Composto 10.
[0038] A FIGURA 2A mostra o padrão de XRPD da matéria-prima do Comp osto 62.
[0039] A FIGURA 2B mostra DSC do Composto 62.
[0040] A FIGURA 3A mostra o padrão de XRPD da matéria-prima do Comp osto 6B.
[0041] A FIGURA 3B mostra DSC do Composto 6B.
[0042] A FIGURA 4A mostra o padrão de XRPD da matéria-prima do Comp osto 56.
[0043] A FIGURA 4B mostra DSC do Composto 56.
[0044] A FIGURA 5A mostra o padrão de XRPD da matéria-prima do Comp osto 3.
[0045] A FIGURA 5B mostra DSC do Composto 3.
[0046] A FIGURA 6A mostra o padrão de XRPD da matéria-prima do Comp osto 11.
[0047] A FIGURA 6B mostra DSC do Composto 11.
[0048] A FIGURA 7A mostra o padrão de XRPD da matéria-prima do Comp osto 53.
[0049] A FIGURA 7B mostra DSC do Composto 53.
[0050] A FIGURA 8A mostra o padrão de XRPD da matéria-prima do Comp osto 59.
[0051] A FIGURA 8B mostra DSC do Composto 59.
[0052] A FIGURA 9A mostra o padrão de XRPD da matéria-prima do Comp osto 48.
[0053] A FIGURA 9B mostra DSC do Composto 48. Descrição Detalhada
[0054] Como geralmente descrito neste documento, a presente invenção for nece compostos e composições úteis para prevenir e/ou tratar uma doença, distúr bio ou condição descrita neste documento, por exemplo, uma doença, distúrbio ou condição relacionada à função aberrante de um canal de íon de sódio, tal como c orrente de sódio tardia anormal (INaL). Doenças, distúrbios ou condições exempla res incluem um distúrbio neurológico (por exemplo, epilepsia ou uma síndrome de epilepsia, um distúrbio do neurodesenvolvimento ou um distúrbio neuromuscular), um distúrbio psiquiátrico, dor ou um distúrbio gastrointestinal.
Definições Definições Químicas
[0055] Definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são d escritas mais detalhadamente abaixo. Os elementos químicos são identificados e m conformidade com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook o fChemistry and Physics, 75º Ed., parte interna da capa, e grupos funcionais espec íficos são geralmente definidos conforme descritos neste. Além disso, princípios g erais de química orgânica, bem como frações funcionais específicas e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, March's Advanced Organic Chemistry, 5º Edição, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transf ormations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Me thods of Organic Synthesis, 3º Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1
987.
[0056] Os compostos descritos neste documento podem compreender um o u mais centros assimétricos e, assim, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos des critos neste documento podem estar sob a forma de um enantiômero individual, di astereômero ou isômero geométrico, ou pode estar sob a forma de uma mistura d e estereoisômeros, incluindo as misturas racêmicas e misturas enriquecidas em u m ou mais estereoisômeros. Os isômeros podem ser isolados a partir de misturas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Intersci ence, New York, 1981); Wilen et a/., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereoche mistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolvi ng Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Pre ss, Notre Dame, IN 1972). A invenção contempla, adicionalmente, compostos des critos neste documento como isômeros individuais substancialmente livres de outr os isômeros e alternativamente, como misturas de vários isômeros.
[0057] Conforme usado neste documento, um composto enantiomérico pur o é substancialmente isento de outros enantiômeros ou estereoisômeros do comp osto (ou seja, em excesso enantiomérico). Em outras palavras, uma forma “S” do composto é substancialmente livre da forma “R” do composto e está, portanto, em excesso enantiomérico da forma “R”. O termo "enantiomericamente puro" ou "ena ntiômero puro" denota que o composto compreende mais de 75% em peso, mais de 80% em peso, mais de 85% em peso, mais de 90% em peso, mais de 91% em peso, mais de 92% em peso, mais de 93% em peso, mais de 94% em peso, mais de 95% em peso, mais de 96% em peso, mais de 97% em peso, mais de 98% em peso, mais de 98,5% em peso, mais de 99% em peso, mais de 99,2% em peso, m ais de 99,5% em peso, mais de 99,6% em peso, mais de 99,7% em peso, mais de 99,8% em peso ou mais de 99,9% em peso, do enantiômero. Em certas modalida des, os pesos são baseados no peso total de todos os enantiômeros ou estereoisô meros do composto.
[0058] Nas composições fornecidas neste documento, um composto enanti omericamente puro pode estar presente com outros ingredientes ativos ou inativos . Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo o composto R enan tiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% do composto R enantiomericamente puro. Em certas modalidade s, o composto R enantiomericamente puro em tais composições pode, por exempl o, compreender, pelo menos cerca de 95% em peso de composto R e no máximo cerca de 5% em peso do composto S, em peso total do composto. Por exemplo, u ma composição farmacêutica compreendendo o composto S enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% do composto S enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto S enantiomericamente puro em tais composições pode, por exemplo, compreender, pelo menos cerca de 95% em peso do composto S e no máximo cerca de 5% em peso do composto R, em peso total do composto. Em certas modalidades, o ingre diente ativo pode ser formulado com pouco ou nenhum excipiente ou carreador.
[0059] O composto descrito neste documento também pode compreender u ma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer form a isotópica, incluindo *H, 2H (D ou deutério) e 3H (T ou trítio); C pode estar em qua Iquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e **C; O pode estar em qualquer forma iso tópica, incluindo *6O e *8O; F pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo *8 F e *ºF; e similar.
[0060] Os termos a seguir pretendem ter os significados abaixo apresentad os e são úteis para compreender a descrição e o escopo pretendido da presente i nvenção. Ao descrever a invenção, que pode incluir compostos e seus sais farmac euticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo tais compostos e m étodos de uso de tais compostos e composições, os seguintes termos, se present es, têm os seguintes significados, a menos que indicado de outra forma. Deve tam bém ser entendido que, quando descrito neste documento, qualquer uma das porç ões definidas abaixo pode ser substituída por uma variedade de substituintes, e qu e as respectivas definições se destinam a incluir essas porções substituídas dentr o de seu escopo conforme estabelecido abaixo. Salvo indicação em contrário, o te rmo "substituído" deve ser definido conforme estabelecido abaixo. Deve ser ainda compreendido que os termos "grupos" e "radicais" podem ser considerados interc ambiáveis quando usados neste documento. Os artigos “um” e “uma” podem ser u sados neste documento para se referir a um ou mais de um (ou seja, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, “um análogo” significa um análogo ou mais do que um análogo.
[0061] Quando um intervalo de valores for listado, ele abrange cada valor e subintervalo dentro do intervalo. Por exemplo, “C1 alquil” destina-se a abranger, C1, C2, Ca, Ca, Cs, C6, Ci1-6, C1-5, Cia, C1-3, C1-2, Co6, Cas, Co, C2-3, Cas, Cas, C34, Ca6, Cas, E Cs+6 alquil.
[0062] Conforme usado neste documento, "alquil" se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, te ndo 1 a 20 átomos de carbono ("C1-20 alquil"). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 10 átomos de carbono ("C1-10 alquil"). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 9 átomos de carbono ("C1-9 alquil"). Em algumas moda lidades, um grupo alquil tem de 1 a 8 átomos de carbono ("C1-8 alquil"). Em algum as modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 7 átomos de carbono ("C1-7 alguil"). E m algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 6 átomos de carbono ("C1-6 al quil"). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 5 átomos de carbono ("C1-+s alquil"). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 4 átomos de c arbono ("C14 alquil"). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 3 áto mos de carbono ("C1-3 alquil"). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 2 átomos de carbono ("C1-2 alquil"). Em algumas modalidades, um grupo alqui! t em 1 átomo de carbono ("C'1 alquil"). Exemplos de grupos C1-6 alquil incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, pentil, hexil e semelhantes.
[0063] Conforme usado neste documento, "alquenil" se refere a um radical de um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1,2,3 0 u 4 ligações duplas carbono-carbono) e, opcionalmente, uma ou mais ligações trip las carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas carbono-carbono) ( "C2-20 alquenil"). Em certas modalidades, alquenil não contém ligações triplas. Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 10 átomos de carbono (“C2-10alg uenil"). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 9 átomos de carb ono ("C2.9 alquenil"). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 8 áto mos de carbono ("C2-8 alquenil"). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo al quenil tem 2 a 6 átomos de carbono ("C2.6 alquenil"). Em algumas modalidades, u m grupo alquenil possui 2 a 5 átomos de carbono ("C2-5 alquenil"). Em algumas mo dalidades, um grupo alquenil tem 2 a 4 átomos de carbono (“C24 alquenil”). Em al gumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 3 átomos de carbono ("C2.3 alquen il"). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 átomos de carbono (“C2 al quenil"). As uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (co mo em 2-butenil) ou terminais (tal como em 1-butenil). Exemplos de grupos C2+ al quenil incluem etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (Ca), 2-butenil ( Ca), butadienil (C4) e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os já mencionados grupos C2- alquenil assim como pentanil (Cs), pentadienil (Cs), hex enil (Cs) e semelhantes. Exemplos adicionais de alquenil incluem heptenil (C7), oct enil (Cs), octatrienil (C8), e semelhantes.
[0064] Conforme usado neste documento, "alquinil" se refere a um radical d e um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos d e carbono, uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas carbono-carbono) e, opcionalmente, uma ou mais ligações dupla s carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas carbono-carbono) (" C2-20 alquinil"). Em certas modalidades, alquinil não contém nenhuma ligação dupl a. Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 10 átomos de carbono ( "C2-10 alquinil"). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 9 átomos de carbono ("C2-9 alquinil"). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 8 átomos de carbono ("C2-8 alquinil"). Em algumas modalidades, um grupo alquin il possui 2 a 7 átomos de carbono ("C2-7 alquinil"). Em algumas modalidades, um g rupo alquinil possui 2 a 6 átomos de carbono ("C2-6 alquinil"). Em algumas modalid ades, um grupo alquinil possui 2 a 5 átomos de carbono ("C2-5 alquinil"). Em algum as modalidades, um grupo alquinil tem 2 a 4 átomos de carbono (“C2+4 alquinil”). E m algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 3 átomos de carbono ("C2-3 alquinil"). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 átomos de carbon Oo ("C2 alquinil"). A ou mais ligações triplas de carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butinil) ou terminais (tal como em 1-butinil). Exemplos de grupos C2-4 alquinil incluem, sem limitação, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (Ca), 1-butinil ( Ca), 2-butinil (Ca) e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os gru pos C24 alquinil mencionados acima, bem como pentinil (Cs), hexinil (Cs) e semelh antes. Exemplos adicionais de alquinil incluem heptinil (C7), octilinil (Cs), e similare s.
[0065] Conforme usado neste documento, "alquileno", "alqguenileno" e "alqui nileno" referem-se a um radical divalente de um grupo alquil, alquenil e alquinil, re spectivamente. Quando um intervalo ou número de carbonos é fornecido para um determinado grupo "alquileno," "alquenileno" ou "alquinileno", entende-se que o int ervalo ou número se refere ao intervalo ou número de carbonos na cadeia linear d ivalente de carbono. Os grupos "alquileno", "alguenileno" e "alquinileno" podem se r substituídos ou não substituídos por um ou mais substituintes, conforme descrito neste documento.
[0066] Conforme utilizado neste documento, "aril" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n + 2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíc lico ou tricíclico) (por exemplo, tendo 6, 10 ou 14 | elétrons compartilhados em um a matriz cíclica) tendo 6— 14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomos forn ecidos no sistema de anel aromático ("Ce-14 aril"). Em algumas modalidades, um g rupo aril tem seis átomos de carbono no anel (“Cs aril”; por exemplo, fenil). Em alg umas modalidades, um grupo aril tem dez átomos de carbono no anel (“Cio aril”; p or exemplo, naftil como 1-—naftil e 2—naftil). Em algumas modalidades, um grupo ar il tem catorze átomos de carbono no anel (“Cia aril”; por exemplo, antracil). "Aril" ta mbém inclui sistemas de anel em que o anel de aril, conforme definido acima, é fu ndido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil, em que o radical ou ponto de ligação está no anel de aril e, nesses casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel de aril. G rupos aril típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de aceantri leno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coronen o, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiaden o, pireno, pirantireno, rubiceno, trifenileno, trinftaleno e semelhantes. Particularme nte, os grupos aril incluem fenil, naftil, indenil e tetra-hidronaftil.
[0067] Conforme usado neste documento, “heteroaril” refere-se a um radica | de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros (por exemplo, tendo 6 ou 10 de elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) co m átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigê nio e enxofre ("heteroaril com 5-10 membros"). Em grupos heteroaril que contêm u m ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbon o ou nitrogênio, como a valência permitir. Os sistemas de anel bicíclico heteroaril p odem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heteroaril" incl ui sistemas de anel em que o anel de heteroaril, como definido acima, é fundido a um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil, em que o ponto de ligação está no a nel de heteroaril e, nesses casos, o número de membros do anel continua a desig nar o número de membros do anel no sistema de anel de heteroaril. "Heteroaril" ta mbém inclui sistemas de anel em que o anel de heteroaril, como definido acima, é fundido a um ou mais grupos aril, em que o ponto de ligação está tanto no anel de aril quanto no de heteroaril e, nesses casos, o número de membros do anel desig na o número de membros do anel no sistema de anel (aril/heteroaril) fundido. Grup os heteroaril bicíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo , indolil, quinolinil, carbazolil e semelhantes) o ponto de ligação pode estar em qua Iquer anel, por exemplo, no anel contendo um heteroátomo, (por exemplo, 2-indolil ) seja no anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolil).
[0068] Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático com 5-10 membros possuindo átomos de carbono do anel e 1-4 hetero átomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátom o é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroaril com 5-10 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistem a de anel aromático com 5-8 membros possuindo átomos de carbono do anel e 1- 4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada he teroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("h eteroaril com 5-8 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático com 5-6 membros possuindo átomos de carbono do an el e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que ca da heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxof re ("heteroaril com 5-6 membros"). Em algumas modalidades, o heteroaril com 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril com 5-6 membros tem 1-2 heter oátomos do anel, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril com 5-6 membros tem um heteroátomo de 1 anel seleci onado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0069] Grupos heteroaril com 5 membros exemplificativos contendo um het eroátomo incluem, sem limitação, pirrolil, furanil e tiofenil. Grupos heteroaril com 5 membros exemplificativo contendo 2 heteroátomos incluem, sem limitação, imida zolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil e isotiazolil. Grupos heteroaril com 5 mem bros exemplificativos contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolil, oxadiazolil e tiadiazolil. Exemplos de grupos heteroaril com 5 membros contendo q uatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolil. Grupos heteroaril com 6 me mbros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinil. Grupos heteroaril com 6 membros exemplificativos contendo 2 heteroátomos incl uem, sem limitação, piridazinil, pirimidinil e pirazinil. Grupos heteroaril com 6 mem bros exemplificativos contendo três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitaçã o, triazinil e tetrazinil, respectivamente. Grupos heteroaril com 7 membros exempli ficativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinil, oxepinil e tiep inil. Grupos heteroaril 5,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, indolil , isoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, isobenzotiofenil, benzofuranil, be nzoisofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxadiazolil, benzoti azolil, benzisotiazolil, benzotiadiazolil, indolizinil e purinil. Exemplos de grupos het eroaril 6,6-bicíclicos incluem, sem limitação, naftiridinil, pteridinil, quinolinil, isoquin olinil, cinolinil, quinoxalinil, ftalazinil e quinazolinil.
[0070] Exemplos de heteroaris representativos incluem as seguintes fórmul as: 29 SaDO z z z Nó >N N OSS (S » AAA DO O nÊ AZ CSS OD, LON CS
CO NAZ NAZ DA em que cada Z é selecionado a partir de carbonil, N, NR%, O e Ss; e R$ é in dependentemente hidrogênio, C1-68 alquil, Ca-10 carbociclil, heterociclil de 4-10 me mbros, C6-C10 aril e heteroaril de 5-10 membros.
[0071] Conforme usado neste documento, "carbociclil" ou "carbocíclico" refe re-se a um radical de um grupo de hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de 3 a 10 átomos de carbono no anel ("C3-10 carbociclil") e zero heteroátomos no siste ma de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 3 a 8 átomos de carbono do anel ("C3-68 carbociclil"). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 3 a 7 átomos de carbono do anel ("C3-7 carbociclil"). Em a Igumas modalidades, um grupo carbociclil tem 3 a 6 átomos de carbono no anel (“ C3+ carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem 5 a 10 átomo s de carbono no anel (“Cs-10 carbociclil”). Grupos C3-6 carbociclil exemplificativos in cluem, sem limitação, ciclopropil (C3), ciclobutil (Ca), ciclobutenil (C4), ciclopentil (C 5), ciclopentenil (Cs), ciclohexil (Cs), ciclohexenil (Cs), ciclohexadienil (Cs), e similar . Grupos C3-3 carbociclil exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos C3-6 ca rbociclil mencionados acima bem como cicloheptil (C7), cicloheptenil (C7), ciclohep tadienil (C7), cicloheptatrienil (C7), ciclooctil (Cs), ciclooctenil (Cs), biciclo[2.2.1]hept anil (C7), biciclo[2.2.2]octanil (Cs), e similares. Grupos carbociclil C3-10 exemplificati vos incluem, sem limitação, os grupos carbociclil Ca.8 mencionados acima, bem co mo ciclononil (Cg9), ciclononenil (Cs), ciclodecil (C10), ciclodecenil (C10), octa-hidro-1 H-indenil (Co), decahidronaftalenil (Cio), espiro[4.5]decanil (C10) e semelhantes. C onforme os exemplos anteriores ilustram, em certas modalidades, o grupo carboci clil é monocíclico (“carbociclil monocíclico”) ou contém um sistema de anel fundido , ligado em ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico (“carbociclil bicíclico”) e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. "Carbociclil" inclui també m sistemas de anel em que o anel carbociclil, como definido acima, está fundido c om um ou mais grupos aril ou heteroaril, em que o ponto de ligação está no anel c arbociclil, e em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar a número de átomos de carbono no sistema de anel carbocíclico.
[0072] O termo "cicloalquil" refere-se a um grupo hidrocarboneto monovalen te saturado cíclico, bicíclico ou cíclico em ponte (por exemplo, adamantil) de 3-12, 3-8, 4-8 ou 4-6 carbonos, referido neste documento, por exemplo, como"Ca-s ciclo alquil", derivado de um cicloalcano. Grupos cicloalquil exemplificativos incluem, m as não estão limitados a, ciclo-hexanos, ciclopentanos, ciclobutanos e ciclopropan os.
[0073] Conforme utilizado neste documento, "C3-6 cicloalquil monocíclico"; o u "C3-6 cicloalquil monocíclico" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico de 3 a 7 membros que é saturado, Grupos cicloalquil monocíclicos de 3 a 7 membros incluem, sem limitação, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexi |. Quando especificado como sendo opcionalmente substituído ou substituído, sub stituintes em um cicloalquil (por exemplo, no caso de um cicloalquil opcionalmente substituído) podem estar presentes em qualquer posição substituível e, incluem, p or exemplo, a posição à qual o grupo cicloalquil está ligado.
[0074] Conforme usado neste documento, "heterociclil" ou "heterocíclico" re ferem-se a um radical de um sistema de anel não aromático com 3 a 10 membros tendo átomos de carbono do anel e 1 a 4 heteroátomos do anel, em que cada hete roátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro f ósforo e silício (“heterociclil com 3-10 membros”). Em grupos heterocíclicos que c ontêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo d e carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Um grupo heterocíclico pode se r monocíclico ("heterociclil monocíclico") ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico ("heterociclil bicíclico"), e pode ser satura do ou pode ser parcialmente insaturado. Os sistemas de anel heterociclil bicíclico podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heterociclil" | nclui também sistemas de anel em que o anel heterociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil em que o ponto de ligação é tanto no a nel carbociclil quanto no anel heterociclil, ou sistemas de anel em que o anel heter ociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril, e m que o ponto de ligação é no anel heterociclil, e em tais casos, o número de mem bros de anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de an el heterociclil. Os termos "heterociclo", "heterociclil", "anel heterocíclico", "grupo he terocíclico", "porção heterocíclica" e "radical heterocíclico" podem ser usados alter nadamente.
[0075] Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de an el não aromático de 4-7 membros tendo átomos de carbono do anel e heteroátom os de 1-4 anéis, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclil de 4-7 membros”). Em algumas modali dades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático com 5 a 10 mem bros tendo átomos de carbono do anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente dentre nitrogênio, oxigênio, enxof re, boro, fósforo e silício ("heterociclil com 5 a 10 membros”). Em algumas modalid ades, um grupo heterociclil é um sistema de anel aromático com 5-8 membros ten do átomos de carbono e 1-4 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é indep endentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclil com 5-8 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel aromático com 5-6 membros tendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos d e anel, em que o heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio , oxigênio e enxofre ("heterociclil com 5-6 membros"). Em algumas modalidades, o heterociclil com 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil com 5-6 m embros tem 1-2 heteroátomos do anel, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil com 5-6 tem um heteroátomo de anel e selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0076] Os grupos heterociclil com 3 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinil, oxiranil e tiorenil. Os grupos hetero ciclil com 4 membros exemplificativos contendo um heteroátomo inclui, sem limita ção, azetidinil, oxetanil e tietanil. Os grupos heterociclil com 5 membros exemplific ativos contendo um ou mais heteroátomos inclui, sem limitação, tetra-hidrofuranil, di-hidrofuranil, tetra-hidrotiofenil, di-hidrotiofenil, pirrolidinil, di-hidropirolil e pirrolil-2 ,5-diona. Os grupos heterociclil com 5 membros exemplificativos contendo dois he teroátomos, sem limitação, dioxolanil, oxasulfuranil, disulfuranil e oxozolidin-2-ona. Os grupos heterociclil com 5 membros exemplificativos contendo três heteroátom os inclui, sem limitação, triazonil, oxadiazonil e tiadiazolinil. Os grupos heterociclil com 6 membros exemplificativos contendo um heteroátomo inclui, sem limitação, piperidinil, tetra-hidropiranil, di-hidropiridinil e tianil. Os grupos heterociclil com 6 m embros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, pipe razinil, morfolinil, ditianil, dioxanil. Os grupos heterociclil com 6 membros exemplifi cativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanil. Os grupos heterociclil com 7 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, s em limitação, azepanil, oxepanil e tiepanil. Os grupos heterociclil com 8 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanil, oxec anil e tiocanil. Os grupos heterocíclicos com 5 membros exemplificativos fundidos a um anel Cs aril (também referido neste documento como um anel heterocíclico 5 ,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinil, isoindolinil, di-hidrobenzofuranil, di-hi drobenzotienil, benzoxazolinonil e semelhantes. Os grupos heterociclil de 6 memb ros exemplificativos fundidos a um anel aril (também referido neste documento co mo um anel heterocíclico 6,6-bicíclico) incluem, sem limitação, tetra-hidroquinolinil , tetra-hidroisoquinolinil e semelhantes.
[0077] Exemplos de radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insat urados incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranil, tetra-hidrotienil, tera-hidropiranil, pirrolidinil, piridinonil, pirrolidonol, piperidinil, oxazolidinil, piperazinil, dioxanil, dioxo lanil, morfolinil, di-hidrofuranil, di-hidropiranil, di-hidropiridinil, tetra-hidropiridinil, di- hidropirimidinil, oxetanil, azetidinil e tetra-hidropirimidinil. Quando especificado co mo sendo opcionalmente substituído ou substituído, substituintes em um heterocic lil (por exemplo, no caso de um heterociclil opcionalmente substituído) podem esta r presentes em qualquer posição substituível e, incluem, por exemplo, a posição à qual o grupo heterociclil está ligado.
[0078] "Hetero", quando usado para descrever um composto ou grupo pres ente em um composto, significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofr e. Hetero pode ser aplicado a qualquer um dos grupos hidrocarbil descritos acima, tais como alquil, por exemplo, heteroalquil; carbociclil, por exemplo, heterociclil; ar ilo, por exemplo; heteroaril; e semelhantes tendo de 1 a 5, e particularmente de 1 a 3 heteroátomos.
[0079] Conforme usado neste documento, "ciano" se refere a -CN.
[0080] Os termos "halo" e "halogênio", conforme usados neste documento, referem-se a um átomo selecionado de flúor (flúor, -F), cloro (cloro, -CI), bromo (br omo, -Br) e iodo (iodo, -|). Em certas modalidades, o grupo halo é flúor ou cloro.
[0081] O termo "alcóxi", conforme utilizado neste documento, refere-se a u m grupo alquil que está ligado a outra porção por meio de um átomo de oxigênio (- Of(alquil)). Exemplos não limitativos incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi e butóxi.
T0082]“Haloalcóxi" é um grupo haloalquil que está ligado a outra porção por meio de um átomo de oxigênio, como, por exemplo, mas não está limitado a -OC HCF2 ou -OCF3.
[0083] O termo "haloalquil" inclui grupos mono, poli e perhaloalquil substituí dos com um ou mais átomos de halogênio, onde os halogênios são independente mente selecionados a partir de flúor, cloro, bromo e iodo. Para o grupo C1-<haloalg uil-O-C1-4alquil, o ponto de ligação ocorre na porção alquil que é halogenada.
[0084] Conforme usado neste documento, "nitro" se refere a- NO.
[0085] Conforme usado neste documento, "oxo" refere-se a -C=O.
[0086] Em geral, o termo “substituído”, se precedido pelo termo “opcionalme nte” ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por e xemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído por um substituinte per missível, por exemplo, um substituinte que após a substituição resulta em um com posto estável, por exemplo, um composto que não sofra espontaneamente transfo rmação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. Salvo indic ação em contrário, um grupo "substituído" tem um substituinte em uma ou mais po sições substituíveis do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutu ra for substituída, o substituinte é igual ou diferente em cada posição.
[0087] Os átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos conforme permita a valência, e incluem átomos de nitrogênio primários, secundári os, terciários e quaternários. Substituintes de átomo de nitrogênio exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, hidrogênio, -OH, —-OR??, —-N(Rº)2, —-CN, -C(= O)R?, -C(=O)N(Rº%)2, -CO2R%, -SO2R?, -C(=NRº?)Rº, -C(=NRºº)OR%, -C(=N Re N(Rº)2, =SO2N(Rºº)2, =SO2Rº%, -SO20Rº, —SORa, -C(=S)N(Rº)2, -C(=0)SR &, -C(=S)SRº, —P(=0)2R*, -P(=0)(Rº)2, -P(=O)aN(Rº)2, -P(=O)(NRº)2, C1-10 al quil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil c om 3-—14, Ce-14 aril, e heteroaril com 5-14 membros, ou dois grupos Rº ligados a um átomo de nitrogênio são unidos para formar um heterociclil com 3—14 membro s ou anel de heteroaril com 5—14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, c arbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com O, 1, 2, 3,4, ou 5 grupos R%, e em que Rs, Rºº, Rºº e R$ são conforme definidos acim a.
[0088] Estes e outros substituintes exemplificativos são descritos com maior detalhe na Descrição Detalhada, Exemplos e Reivindicações. A invenção não se destina a ser limitada de qualquer maneira pela listagem exemplar acima de su bstituintes.
Outras Definições
[0089] Conforme usado neste documento, "carreador farmaceuticamente ac eitável" refere-se a um carreador, adjuvante ou veículo não tóxico, que não destru a a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Carreadores, ad juvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas co mposições descrita neste documento incluem, mas não estão limitados aos permu tadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais co mo albumina sérica humana, substâncias de tampão, tais como fosfatos, glicina, á cido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parcial dos ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfa to dissódico de hidrogênio, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à ba se de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras , polímeros de bloco polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.
[0090] Conforme usado neste documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo do bom julgamento m édico, adequados para uso no contato com os tecidos de humanos e animais men ores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica inadequadas e similares, e são co mensuráveis com uma razão benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et a/., descreve sa is farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em / . Pharmaceutical Sciences (1977
) 66:1-19. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção inclu em aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exe mplos de sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis atóxicos são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, áci do bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos or gânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácid oO Cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou usando outros métodos usados na técnica, tais como troca iônica. Outros sais aceitáveis sob o ponto de vista farmac êutico incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoa to, bissulfato, borato, butirato, cânfora, canfossulfonato, citrato, ciclopentanopropio nato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gluco-hepta nato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, male ato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, perssulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picra to, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-tolueno ssulfonato, undecanoato, sais de valerato e similares. Sais farmaceuticamente ace itáveis derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcali no-terroso, amônio e sais de N*(Cisalquil)a. Sais de metal alcalino ou alcalino-terr oso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio n âo-tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados usando contra-íons, t ais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquil i nferior e aril sulfonato.
[0091] Conforme utilizado neste documento, um "sujeito" para o qual a adm inistração é contemplada inclui, mas não está limitado a, humanos (ou seja, um ho mem ou mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, um sujeito pediátrico (por e xemplo, bebê, criança, adolescente) ou sujeito adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto sênior)) e/ou um animal não humano, por exemplo , um mamífero, como primatas (por exemplo, macacos cinomolgos, macacos rhes us), gado, porcos, cavalos, ovelhas cabras, roedores, gatos e/ou cães. Em modali dades específicas, o sujeito é um ser humano. Em certas modalidades, o sujeito é um animal não humano. Os termos "humano", "paciente" e "sujeito" são usados d e forma intercambiável neste documento.
[0092] Doença, distúrbio e condição são usados indistintamente neste docu mento.
[0093] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de o utra forma, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" contemplam uma ação que ocorre enquanto um sujeito sofre da doença, distúrbio ou condição especificada, o que reduz a gravidade da doença, distúrbio ou condição, ou retarda ou retarda a progressão da doença, distúrbio ou condição ("tratamento terapêutico"), e també m contempla uma ação que ocorre antes de um sujeito começar a sofrer da doenç a, distúrbio ou condição especificada ("tratamento profilático").
[0094] Conforme utilizado neste documento, a "quantidade eficaz" de um co mposto refere-se a uma quantidade suficiente para desencadear a resposta biológ ica desejada. Como será apreciado por aqueles versados na técnica, a quantidad e eficaz de um composto da invenção pode variar dependendo de fatores como o ponto final biológico desejado, a farmacocinética do composto, a doença a ser trat ada, o modo de administração, e a idade, saúde e condição do sujeito. Uma quant idade eficaz inclui tratamento terapêutico e profilático.
[0095] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de o utra forma, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é uma qua ntidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento ou gestão de uma doença, distúrbio ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados a uma doença, distúrbio ou condição. Uma quantidade terap euticamente eficaz de um composto significa uma quantidade do agente terapêuti co, sozinho ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício tera pêutico no tratamento da doença, distúrbio ou condição. O termo "quantidade tera peuticamente eficaz" pode englobar uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas da doenças ou condição, ou aumenta a eficáci a terapêutica de outro agente terapêutico.
Compostos
[0096] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto com a F órmula |:
Rio (R) = ] Rô Dx, A,
IX ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Xe Y são cada um, independentemente, CRº ou N;
SR R' é Rº Rº , Ca-6 cicloalquil monocíclico, ou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o referido cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituí dos por um ou mais Rº; R? é C1-4 haloalquil, fenil ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente subs tituído com um ou mais Rº; Rô é hidrogênio, C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; Rº é hidrogênio ou C1-4alquil; R$ é halo; R$ é Ci-4alquil ou Ci1-4haloalquil, em que o referido C1-4alquil ou C1-4haloalg uil são cada um substituídos por ORº; té 0, 1 ou2; R? e R? são cada um independentemente selecionados dentre é selecionad o a partir de halo, Ci-4alquil, Ci-4haloalquil, Ci-4alcóxi, e C1i-ahaloalcóxi, Rº é Ci-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou Ci4alcóxi, o u C3-6 cicloalquil; e R$ é hidrogênio ou C1-4alquil; desde que o composto não seja um composto com a fórmula: Soo N ROS Soo N RF F É ] X F É ] Le A Ni S ÂN N WÃ"N ou SW "N ; ou um sal far maceuticamente aceitável deste.
[0097] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto com a F órmula I":
Rio. (R) O. x FÉ X“ N NW IN O) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Xe Y são cada um, independentemente, CRº ou N; R' é Rº Rº, Ca-6 cicloalquil monocíclico, ou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o referido cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituí dos por um ou mais Rº; R? é C1-4 haloalquil, fenil ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente subs tituído com um ou mais Rº; Rô é hidrogênio, C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; Rº é hidrogênio ou C1-4 alquil; R$ é halo; R$ é Ci-4alquil ou Ci1-4haloalquil, em que o referido C1-4alquil ou C1-4haloalg uil são cada um substituído por ORº; té 0, 1 ou2; R? e R? são cada independentemente selecionados a partir de é selecionad o a partir de halo, Ci-4alquil, Ci-4haloalquil, Ci-4alcóxi, e C1i-ahaloalcóxi, Rº é Ci-4aquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou Ci4alcóxi, o u C3-6 cicloalquil; e R$ é hidrogênio ou C1-4alquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0098] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula |-a: Ré FA nº A, À, SN (a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[0099] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula I-b:
Ró RO 6 Dx A
E NS IN (-b); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[00100] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula Il: 1 F R O Rº R 2X “n A, SN (O; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[00101] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fór mula Il:
F 1 = PÁ, YEN (1); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[00102] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula I-c: R'o Dx 2 "N N IN (Lo) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[00103] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um compost o tendo a Fórmula I-d:
s Ro » Rg
RIAA NS EN (o); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é Rº Rº, Ca-6 cicloalquil monocíclico, ou heterociclil monocíclico com 4 a 7 membros, em que o referido cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substit uídos por um ou mais Rº; R? é Ci-4haloalquil, fenil, ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente subs tituído por um ou mais Rº; Rô é hidrogênio, C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; Rº é hidrogênio ou C1-4alquil; R$ é halo; R$ é Ci-4alquil ou C1-ahaloalquil, em que o referido C1-4alquil ou C1-haloalg uil são cada um substituídos por OR“; té 0, 1 ou2; R? e Rº são cada um independentemente selecionado a partir de é selecion ado a partir de halo, C1-4alquil, Ci-4haloalquil, Ci-4alcóxi, e Ci-ahaloalcóxi; Rº é Ci-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou Ci4alcóxi, o u C3-6 cicloalquil; e R$ é hidrogênio ou C1-4alquil.
[00104] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula V:
F RIO > 6 | R Ot NS q) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[00105] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fór mula VII:
R'O PP R6 NISSAN Á, NS SN qm ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[00106] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula VIII:
F 1 D AN“ A SW TN (VII); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[00107] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula VIII:
F RIO | Rº Ns D nÁ, SN (DX); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[00108] Em algumas modalidades, R' é Rº Rº.
[00109] Em algumas modalidades, R' é ciclobutil opcionalmente subst ituído por um ou mais Rº.
[00110] Em algumas modalidades, R? é C1-4haloalquil. Em algumas m odalidades, R? é CF3. Em algumas modalidades, R? é fenil.
[00111] Em algumas modalidades, Rº é C1-1alquil e Rº é hidrogênio o u Ci-4alquil. Em algumas modalidades, Rº e Rº são, cada um, C1-4 alquil. Em algu mas modalidades, Rº e Rº são, cada um, metil. Em algumas modalidades, Rº é m etil e Rº é hidrogênio. Em algumas modalidades, Rº e Rº são, cada um, hidrogênio
[00112] Em algumas modalidades, Rºé-CF2-ORº.
[00113] Em algumas modalidades, Rº é C1-4 alquil opcionalmente sub stituído com ciclopropil. Em algumas modalidades, Rº é ciclopropil.
[00114] Ema algumas modalidades, R$ é -C(F2)JOCH2CH(CH3)2, -C(F2) OCHs, -C(F2)OCH2CHs, -C(F2)OCH(CHs)2, ou -C(F2)OCH2C3Hs.
[00115] Em algumas modalidades, R6 é -CH2-ORº.
[00116] Em algumas modalidades, Rº é C14 alquil.
[00117] Em algumas modalidades, Rº é -CH20CHs3, -CH20CH2CHs, ou -CH2OCH2CH(CHs)2.
[00118] Em algumas modalidades, Rº é C1-4haloalquil. Em algumas m odalidades, Rº é CF3. Em algumas modalidades, Rº é fluoro.
[00119] Em algumas modalidades, t é 1. Em algumas modalidades, t é [A
[00120] Em algumas modalidades, Rº é metil. Em algumas modalidad es, Rº é hidrogênio.
[00121] Em algumas modalidades, o composto é selecionado do grup o que consiste de: Mel A HA o ES =N ; o = ,
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[00122] Em algumas modalidades, o composto é selecionado do grup o que consiste de:
o FZ AJ o. i Ro FODE | Pa PY A | XY : Oo, RN ISA SANA E O. FZ o Í FRON A Pa F Õ É Oo, RN ISIS ANA Ns ; W = ; FF Fr F F & É Nr PA Fo SO: Da Nes ; Nes ; as o. E RJ o. J / PY ÊÕ Pa x Õ o Oo, N ISA SZ —< eso RE es F o Po É ; 8 FS Nes , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes mo.
[00123] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto cristalino de fórmula:
A F FOSSO NA | + Nes ; em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (29): 6,9+ 0,2, 16,5+0,2 e 20,8+0,2.
[00124] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 6,9+0,2, 13,9+0,2, 16,5+0,2, 19,5+0,2 e 20,8+0,2.
[00125] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 6,9+0,2, 11,2+0,2, 13,9+0,2, 16,5+0,2, 17,4+0,2, 18,1+0, 2, 19,1+0,2, 19,5+0,2 e 20,8+0,2.
[00126] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de pó de raios-X substancialmente igual ao representado na FIGU RA 2A.
[00127] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria de varredura diferencial a cerca de 140ºC.
[00128] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem uma cur va de calorimetria de varredura diferencial substancialmente a mesma que a mostr ada na FIGURA 2B.
[00129] Em outro aspecto, é fornecido neste documento um composto cristalino de fórmula: RJ [ o TO. NF Ns A A Nes , em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (28): 16,7 +0,2, 19,0+0,2 e 20,4+0,2.
[00130] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 7,2+0,2, 14,4+0,2, 16,7+0,2, 19,0+0,2, 20,4+0,2 e 25,7+ 0,2.
[00131] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (28): 7,2+0,2, 14,4+0,2, 16,7+0,2, 17,9+0,2, 19,0+0,2, 20,40, 2, 20,8+0,2, 23,2+0,2, 25,7+0,2 e 28,0+0,2.
[00132] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de pó de raios-X substancialmente igual ao representado na FIGU RA 3A.
[00133] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria de varredura diferencial a cerca de 68 ºC.
[00134] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem uma cur va de calorimetria de varredura diferencial substancialmente a mesma que a mostr ada na FIGURA 3B.
[00135] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto cristalino de fórmula:
FT F x ev" ó
MOONWA eds em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 7,3+ 0,2, 14,5+0,2 e 21,9+0,2.
[00136] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 7,3+0,2, 14,5+0,2, 17,9+0,2, 19,0+0,2 e 21,9+0,2.
[00137] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 7,3+0,2, 13,7+0,2, 14,5+0,2, 17,9+0,2, 19,0+0,2, 20,3+0, 2, 21,9+0,2, 24,7+0,2 e 25,4+0,2.
[00138] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de pó de raios-X substancialmente igual ao representado na FIGU RA 4A.
[00139] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria de varredura diferencial a cerca de 136 ºC.
[00140] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem uma cur va de calorimetria de varredura diferencial substancialmente a mesma que a mostr ada na FIGURA 4B.
[00141] Em outro aspecto, é fornecido neste documento um composto cristalino de fórmula: e Fº F
OA NS SAN No WO EN ; em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 12,6 +0,2, 15,8+0,2 e 18,6+0,2.
[00142] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 10,7+0,2, 12,3+0,2, 12,6+0,2, 15,8+0,2, 18,6+0,2 e 22,6 +0,2.
[00143] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 10,7+0,2, 12,3+0,2, 12,6+0,2, 14,9+0,2, 15,8+0,2, 16,6+ 0,2, 16,8+0,2, 18,6+0,2, 21,0+0,2 e 22,6+0,2.
[00144] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de pó de raios-X substancialmente igual ao representado na FIGU RA 5A.
[00145] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria de varredura diferencial a cerca de 107 ºC.
[00146] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem uma cur va de calorimetria de varredura diferencial substancialmente a mesma que a mostr ada na FIGURA 5B.
[00147] Em outro aspecto, é fornecido neste documento um composto cristalino de fórmula: ALF e d DO Ns É A so em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 5,8+ 0,2, 19,7+0,2 e 21,0+0,2.
[00148] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 5,8+0,2, 14,5+0,2, 15,3+0,2, 19,7+0,2, 21,0+0,2 e 24,2+ 0,2.
[00149] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (29): 5,8+0,2, 11,6+0,2, 12,0+0,2, 14,5+0,2, 15,3+0,2, 19,1+0, 2, 19,7+0,2, 21,0+0,2, 22,4+0,2 e 24,2+0,2.
[00150] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de pó de raios-X substancialmente igual ao representado na FIGU RA 6A.
[00151] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria de varredura diferencial a cerca de 94 ºC.
[00152] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem uma cur va de calorimetria de varredura diferencial substancialmente a mesma que a mostr ada na FIGURA 6B.
[00153] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto cristalino de fórmula:
rF F r
OLA
ISSA A es em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (28): 7,3+ 0,2, 16,6+0,2 e 18,4+0,2.
[00154] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 7,3+0,2, 13,8+0,2, 16,6+0,2, 18,4+0,2, 20,3+0,2 e 24,3t+ 0,2.
[00155] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (29): 7,3+0,2, 10,8+0,2, 13,8+0,2, 16,6+0,2, 17,8+0,2, 18,40, 2, 19,5+0,2, 20,3+0,2, 21,2+0,2 e 24,3+0,2.
[00156] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de pó de raios-X substancialmente igual ao representado na FIGU RA 7A.
[00157] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria de varredura diferencial a cerca de 103 ºC.
[00158] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem uma cur va de calorimetria de varredura diferencial substancialmente a mesma que a mostr ada na FIGURA 7B.
[00159] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto cristalino de fórmula:
FT F a = | + d es em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 6,9+ 0,2, 16,4+0,2 e 19,5+0,2.
[00160] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 6,9+0,2, 16,4+0,2, 17,4+0,2, 18,0+0,2, 19,5+0,2 e 20,8+ 0,2.
[00161] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 6,9+0,2, 11,2+0,2, 13,6+0,2, 13,9+0,2, 16,4+0,2, 17,4+0, 2, 18,0+0,2, 19,5+0,2, e 20,8+0,2.
[00162] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de pó de raios-X substancialmente igual ao representado na FIGU RA 8A.
[00163] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria de varredura diferencial a cerca de 133 ºC.
[00164] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem uma cur va de calorimetria de varredura diferencial substancialmente a mesma que a mostr ada na FIGURA 8B.
[00165] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um compost o cristalino de fórmula: AÍ o. j / x OD o Ns É A Nes em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 9,9+ 0,2, 19,8+0,2 e 23,7+0,2.
[00166] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 9,9+0,2, 12,3+0,2, 14,1+0,2, 19,8+0,2, 20,7+0,2 e 23,7t+ 0,2.
[00167] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 7,3+0,2, 9,9+0,2, 12,3+0,2, 14,1+0,2, 16,5+0,2, 17,2+0,2 , 19,8+0,2, 20,7+0,2, 23,7+0,2, 24,8+0,2, 27,7+0,2 e 29,1+0,2.
[00168] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de pó de raios-X substancialmente igual ao representado na FIGU RA 9A.
[00169] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria de varredura diferencial a cerca de 111 ºC.
[00170] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem uma cur va de calorimetria de varredura diferencial substancialmente a mesma que a mostr ada na FIGURA 9B.
[00171] Em outro aspecto, é fornecido neste documento um composto cristalino de fórmula: Al 1 o F De 8 FS
NANA A Ns ; em que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 9,3+ 0,2, 18,8+0,2 e 21,4+0,2.
[00172] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 9,3+0,2, 16,1+0,2, 18,8+0,2, 21,1+0,2, 21,4+0,2 e 21,6+ 0,2.
[00173] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (29): 9,3+0,2, 16,1+0,2, 18,8+0,2, 21,1+0,2, 21,4+0,2, 21,6+0, 2, 22,6+0,2, 23,9+0,2, 26,0+0,2 e 26,4+0,2.
[00174] Em algumas modalidades, o composto cristalino exibe um pad rão de difração de pó de raios-X substancialmente igual ao representado na FIGU RA 1A.
[00175] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria de varredura diferencial a cerca de 122 "ºC.
[00176] Em algumas modalidades, o composto cristalino tem uma cur va de calorimetria de varredura diferencial substancialmente a mesma que a mostr ada na FIGURA 1B.
[00177] Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio S-X foi obtido usando radiação Cu Ka.
Composições Farmacêuticas e Vias de Administração
[00178] Os compostos fornecidos de acordo com a presente invenção são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas. Esta divu Igação, portanto, fornece composições farmacêuticas que contêm, como o ingredi ente ativo, um ou mais dos compostos descritos, ou um sal ou éster farmaceutica mente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáve is, carreadores, incluindo diluentes sólidos inertes e preenchedores, diluentes, incl uindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, intensificadores de per meação, solubilizantes e adjuvantes. As composições farmacêuticas podem ser a dministradas sozinhas ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Tais c omposições são preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêu tica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co ., Philadelphia, Pa. 17a. Ed. (1985); e Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a. Ed. (GS Banker & CT Rhodes, Eds.)
[00179] As composições farmacêuticas podem ser administradas em doses únicas ou múltiplas por qualquer um dos modos aceitos de administração d e agentes com utilidades semelhantes, por exemplo, conforme descrito nas patent es e pedidos de patente incorporados por referência, incluindo as vias retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal, p arenteral, intramuscular, subcutânea, oral, tópica, como um inalante, ou através d e um dispositivo impregnado ou revestido, como um stent, por exemplo, ou um pol ímero cilíndrico inserido na artéria.
[00180] Um modo de administração é parenteral, particularmente por i njeção. As formas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por injeção incluem suspensões aquosas ou oleosas, ou emulsões, com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de semente de a Igodão ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose, ou uma soluçã o aquosa estéril e veículos farmacêuticos semelhantes. Soluções aquosas em sol ução salina também são convencionalmente usadas para injeção, mas menos pre feridas no contexto da presente invenção. Etanol, glicerol, propilenoglicol, polietile noglicol líquido e semelhantes (e misturas adequadas dos mesmos), derivados de ciclodextrina e óleos vegetais também podem ser empregados. A fluidez adequad a pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, como a lecitina, p ela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de surfactantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser alcança da por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clor obutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes.
[00181] As soluções injetáveis estéreis são preparadas por incorporaç ão de um composto de acordo com a presente invenção na quantidade requerida no solvente apropriado com vários outros ingredientes como enumerados acima, c onforme necessário, seguido de esterilização por filtração. Geralmente, as dispers ões podem ser preparadas pela incorporação dos vários ingredientes ativos esteril izados a um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros | ngredientes necessários daqueles acima enumerados. No caso de pós estéreis pa ra a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação prefer enciais são secagem a vácuo e de liofiização que produz um pó de um ingredient e ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução deste previamente filtrada esterilizada.
[00182] A administração oral é outra via de administração de compost os de acordo com a invenção. A administração pode ser feita através de cápsula o u comprimidos com revestimento entérico, ou semelhantes. Ao preparar as compo sições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto descrito neste docum ento, o ingrediente ativo é normalmente diluído por um excipiente e/ou enclausura do dentro de um carreador deste tipo que pode estar na forma de uma cápsula, sa chê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como diluente, pode ser na forma de um material sólido, semissólido ou líquido (como acima), o qual atua como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Desta forma, as com posições podem ser sob a forma de tabletes, pílulas, pós, pastilhas, sachês, tablet e em formato de cápsula, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aero ssóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, soluçõ es injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.
[00183] Alguns exemplos de excipientes apropriados incluem, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, algi natos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrol idona, celulose, água estéril, xarope, e metilcelulose. As formulações podem adici onalmente incluir: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e ó leo mineral; agentes umectantes; agentes emulsionantes e de suspensão; agente Ss conservantes tais como hidroxibenzoatos de metil e propil; agentes edulcorantes ; e agentes aromatizantes.
[00184] As composições farmacêuticas conforme descritas neste docu mento podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente, empregando pro cedimentos conhecidos na técnica. Os sistemas de liberação controlada de droga Ss para administração oral incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas de diss olução contendo reservatórios revestidos com polímero ou formulações de matriz de droga-polímero. Exemplos de sistemas de liberação controlada são fornecidos nas Pat. U.S. Nºs. 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; e 5,616,345. Outra formulaçã o para uso nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de distribuiçã o transdérmica ("adesivos"). Esses adesivos transdérmicos podem ser usados par a prover infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção e m quantidades controladas. A construção e utilização de adesivos transdérmicos p ara a distribuição de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Ver, por exemplo, Pat. U.S. Nºs. 5,023,252, 4,992,445 e 5,001,139. Tais adesivos podem s er construídos para distribuição contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes far macêuticos.
[00185] As composições são formuladas preferencialmente em uma fo rma de dosagem unitária. O termo “formas de dosagem unitárias” refere-se a unid ades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para sujeitos hu manos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determin ada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em ass ociação com um excipiente farmacêutico adequado (por exemplo, um comprimido, cápsula ou ampola). Os compostos são geralmente administrados em uma quanti dade farmaceuticamente eficaz. De preferência, para administração oral, cada uni dade de dosagem contém de 1 mg a 2 g de um composto descrito neste documen to, e para administração parentérica, de preferência de 0,1 a 700 mg de um comp osto de um composto descrito neste documento. Será compreendido, no entanto, que a quantidade do composto administrado na verdade será geralmente determin ada por um médico, tendo em conta as circunstâncias relevantes, incluindo a cond ição a ser tratada, a rota escolhida de administração, o real composto administrad o e sua atividade relativa, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravid ade dos sintomas do paciente e o semelhantes.
[00186] Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para forma r uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Ao se referir a essas composições de pré-for mulação como homogêneas, entende-se que o ingrediente ativo é disperso unifor memente ao longo de toda a composição, de forma que a composição possa ser f acilmente subdividida igualmente em formas de dosagem unitárias efetivas, tais c omo comprimidos, pílulas e cápsulas.
[00187] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser r evestidos ou de outro modo compostos para fornecer uma forma de dosagem que ofereça a vantagem de ação prolongada, ou para proteger das condições ácidas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um compon ente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por u ma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permit ir que o componente interno passe intacto no duodeno ou tenha uma liberação ret ardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revesti mentos entéricos, tais materiais incluindo uma série de ácidos poliméricos e mistur as de ácidos poliméricos com tais materiais, como goma-laca, álcool cetílico e ace tato de celulose.
[00188] Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, o u misturas destes, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipi entes farmaceuticamente aceitáveis adequados, conforme descrito supra. Preferiv elmente, as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal par a efeito local ou sistêmico. Composições em solventes de preferência farmaceutic amente aceitáveis podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser fixado a uma de máscara facial em tend a, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão ou em pó também podem ser administradas, de preferência o ralmente ou nasalmente, a partir de dispositivos que distribuem a formulação de u ma forma apropriada.
[00189] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica com preendendo um composto divulgado, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e u m carreador farmaceuticamente aceitável.
Métodos de Uso
[00190] Os compostos e composições descritos neste documento são geralmente úteis para a modulação da atividade dos canais de sódio e são úteis n o tratamento de condições relacionadas com a função aberrante de um canal iônic o do canal de sódio, por exemplo, corrente de sódio tardia anormal (INaL). Em alg umas modalidades, um composto fornecido pela presente invenção é eficaz no tra tamento de epilepsia ou uma síndrome de epilepsia, um distúrbio do neurodesenv olvimento, dor ou um distúrbio neuromuscular. Um composto fornecido, o sal farm aceuticamente aceitável do mesmo ou composição também pode modular todos o Ss canais de íons de sódio ou pode ser específico para apenas um ou uma pluralid ade de canais de íons de sódio, por exemplo, Nav 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1 ,8 e/ou 1,9.
[00191] Em modalidades típicas, a presente invenção se destina a abr anger os compostos divulgados neste documento e os sais farmaceuticamente ac eitáveis, ésteres farmaceuticamente aceitáveis, formas tautoméricas, polimorfos e pró-drogas de tais compostos. Em algumas modalidades, a presente invenção incl ui um sal de adição farmaceuticamente aceitável, um éster farmaceuticamente ace itável, um solvato (por exemplo, hidrato) de um sal de adição, uma forma tautomér ica, um polimorfo, um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, um estereoisô mero ou mistura de estereoisômeros (puro ou como uma mistura racêmica ou não racêmica) de um composto descrito neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula |, 1, I-a, I-b, I-c, 1-d, 11, III, V, VII, VIII ou IX); tal como um composto de Fórmula denominada neste documento.
Epilepsia e Síndromes de Epilepsia
[00192] Os compostos descritos neste documento são úteis no tratam ento de epilepsia e síndromes de epilepsia. A epilepsia é um distúrbio do SNC no qual a atividade das células nervosas no cérebro é interrompida, causando convul sões ou períodos de comportamento incomum, sensações e, às vezes, perda de c onsciência. Os sintomas de convulsão variam amplamente, desde um simples olh ar vazio por alguns segundos até contrações repetidas dos braços ou pernas dura nte uma convulsão.
[00193] A epilepsia pode envolver uma convulsão generalizada ou par cial ou focal. Todas as áreas do cérebro estão envolvidas em uma convulsão gene ralizada. Uma pessoa tendo uma convulsão generalizada pode gritar ou fazer algu m som, enrijecer por vários segundos a um minuto e então ter movimentos rítmico s de braços e pernas. Os olhos estão geralmente abertos, a pessoa pode parecer não estar respirando e pode ficar azulada. O retorno à consciência é gradual e ap essoa pode ficar confusa por minutos a horas. Existem seis tipos principais de con vulsões generalizadas: convulsões tônico-clônicas, tônicas, clônicas, mioclônicas, de ausência e atônicas. Em uma convulsão parcial ou focal, apenas parte do cére bro está envolvida, portanto, apenas parte do corpo é afetada. Dependendo da pa rte do cérebro com atividade elétrica anormal, os sintomas podem variar.
[00194] A epilepsia, conforme descrito neste documento, inclui convul sões generalizadas, parciais, parciais complexas, tônicas clônicas, clônicas, tônica Ss, refratárias, estado de epilepsia, crises de ausência, convulsões febris ou epileps ia do lobo temporal.
[00195] Os compostos descritos neste documento (por exemplo, um c omposto de Fórmula |, I', I-a, I-b, I-c, 1-d, 11, III, V, VII, VIII ou IX) também podem se r úteis no tratamento de síndromes de epilepsia. As síndromes graves com disfunç ão cerebral difusa causada, pelo menos em parte, por algum aspecto da epilepsia, também são chamadas de encefalopatias epilépticas. Estes estão associados a c onvulsões frequentes que são resistentes ao tratamento e disfunção cognitiva gra ve, por exemplo, síndrome de West.
[00196] Em algumas modalidades, a síndrome de epilepsia compreen de uma encefalopatia epiléptica, como síndrome de Dravet, síndrome de Angelma n, distúrbio de CDKLS5, epilepsia do lobo frontal, espasmos infantis, síndrome de W est, epilepsia mioclônica juvenil, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Lenno x-Gasharataut, síndrome de Ohtahara, Epilepsia PCDH19 ou deficiência de Glut1.
[00197] Em algumas modalidades, a epilepsia ou síndrome de epileps ia é uma epilepsia genética ou uma síndrome de epilepsia genética. Em algumas modalidades, a epilepsia ou uma síndrome de epilepsia compreende encefalopati a epiléptica, encefalopatia epiléptica com mutações SCN1A, SCN2A, SCN8A, enc efalopatia epiléptica infantil precoce, síndrome de Dravet, síndrome de Dravet com mutação SCN1A, epilepsia generalizada com convulsões febris, epilepsia na infã ncia intratável com convulsões generalizadas tônico-clônicas, espasmos infantis, c onvulsões neonatais infantis familiares benignas, encefalopatia epiléptica SCN2A, epilepsia focal com mutação SCN3A, epilepsia pediátrica criptogênica parcial com mutação SCN3A, encefalopatia epiléptica SCN8A, morte súbita inesperada na epi lepsia, encefalite de Rasmussen, convulsões parciais migratórias malignas da infã ncia, epilepsia autossômica dominante noturna do lobo frontal, morte súbita esper ada na epilepsia (SUDEP), encefalopatia epiléptica KCNQ?2 e encefalopatia epilép tica KCNT1.
[00198] Em algumas modalidades, os métodos descritos neste docum ento compreendem ainda a identificação de um sujeito com epilepsia ou síndrome de epilepsia (por exemplo, encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica com mutações SCN1A, SCN2A, SCN8A, encefalopatia epiléptica infantil precoce, síndr ome de Dravet, síndrome de Dravet com mutação SCN1A, epilepsia generalizada com convulsões febris, epilepsia infantil intratável com mutação tônico-clônica gen eralizada, espasmos infantis, convulsões neonatais infantis familiares benignas, e ncefalopatia epiléptica SCN2A, epilepsia focal com mutação SCN3A, epilepsia pe diátrica criptogênica parcial com mutação SCN3A, encefalopatia epiléptica SCN8A , morte súbita inesperada na epilepsia, encefalite Rasmussen, convulsões parciais migratórias malignas da infância, epilepsia autossômica dominante noturna do lob o frontal, morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP), encefalopatia epiléptica KCNQ?2 ou encefalopatia epiléptica KCNT1 descrita neste documento (por exempl o, composto de Fórmula |, I', I-a, I-b, I-c, 1-d, 11, III, V, VII, VII ou IX).
[00199] Em um aspecto, a presente invenção caracteriza um método para tratar a epilepsia ou uma síndrome de epilepsia (por exemplo, encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica com mutações SCN1A, SCN2A, SCN8A, encef alopatia epiléptica infantil precoce, síndrome de Dravet, síndrome de Dravet com mutação SCN1A, epilepsia generalizada com convulsões febris, epilepsia na infân cia intratável com convulsões generalizadas tônico-clônicas, espasmos infantis, co nvulsões neonatais infantis familiares benignas, encefalopatia epiléptica SCN2A, e pilepsia focal com mutação SCN3A, epilepsia pediátrica criptogênica parcial com mutação SCN3A, encefalopatia epiléptica SCN8A, morte súbita inesperada na epil epsia, encefalite de Rasmussen, convulsões parciais migratórias malignas da infã ncia, epilepsia autossômica dominante noturna do lobo frontal, morte súbita esper ada na epilepsia (SUDEP), encefalopatia epiléptica KCNQ?2 ou encefalopatia epilé ptica KCNT1) compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de u m composto da Fórmula (1): Rio. (R) >» &
É NO E q)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
[00200] Um composto da presente invenção (por exemplo, um compo sto da Fórmula |, 1”, I-a, I-b, 1-c, 1-d, 11, III, V, VII, VIII, ou IX) também pode ser utiliz ado para tratar uma encefalopatia epilética, em que o sujeito possui uma mutação em um ou mais dentre ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARX, ASAH1, CDKL5, CHD 2, CHRNA2, CHRNAA4, CHRNB2, CLN8, CNTNAP2, CPA6, CSTB, DEPDC5, DNM 1, EEF1A2, EPM2A, EPM2B, GABRA1, GABRB3, GABRG2, GNAO1, GOSR2, G RIN1, GRIN2A, GRIN2B, HCN1, IER3IP1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCENMA1, K CNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCOTD7, LGI1, MEF2C, NHLRC1, PCDH19, PLCB1, PNK P, PNPO, PRICKLE1, PRICKLE2, PRRT2, RELN, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SC N2A, SCN8A, SCN9A, SIAT9, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, S LC6A1, SNIP1, SPTAN1, SRPX2, ST3GAL3, STRADA, STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, e WWOX.
[00201] Em algumas modalidades, os métodos descritos neste docum ento compreendem ainda a identificação de um sujeito com uma mutação em um ou mais dentre ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARX, ASAH1, CDKL5, CHD2, CHR NA2, CHRNA4, CHRNB2, CLN8, CNTNAP?2, CPA6, CSTB, DEPDC5, DNM1, EEF 1A2, EPM2A, EPM2B, GABRA1, GABRB3, GABRG2, GNAO1, GOSR2, GRIN1, G RIN2A, GRIN2B, HCN1, IERSIP1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNMA1, KCNQ2, K CNQ3, KCNT1, KCTD7, LGI1, MEF2C, NHLRC1, PCDH19, PLCB1, PNKP, PNPO , PRICKLE1, PRICKLE2, PRRT2, RELN, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN 8A, SCN9A, SIAT9, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1I, SN IP1, SPTAN1, SRPX2, ST3GAL3, STRADA, STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, e WWOX antes da administração de um composto descrito nest e documento (por exemplo, um composto da Fórmula |, I”, I-a, I-b, I-c, 1-d, 11, III, V, VII, VIII, ou IX).
Distúrbios do Neurodesenvolvimento
[00202] Os compostos descritos neste documento podem ser úteis no tratamento de um distúrbio do neurodesenvolvimento. Em algumas modalidades, o distúrbio do neurodesenvolvimento compreende autismo, autismo com epilepsia , esclerose tuberosa, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, síndrome de Angelm an, síndrome de Dup15qg, síndrome de deleção 22913.3, síndrome de Prader-Willi, síndrome velocardiofacial, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, ou um distúrbio do neu rodesenvolvimento com epilepsia. Em algumas modalidades, os métodos descrito s neste documento compreendem ainda a identificação de um sujeito com um dist úrbio do neurodesenvolvimento (por exemplo, autismo, autismo com epilepsia, esc lerose tuberosa, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, síndrome de Angelman, s índrome de Dup15qg, síndrome de deleção 22913.3, Prader- Síndrome de Willi, sín drome velocardiofacial, síndrome de Smith-Lemli-Opitz ou um distúrbio do neurod esenvolvimento com epilepsia) antes da administração de um composto descrito n este documento (por exemplo, um composto de Fórmula |, I', I-a, I-b, I-c, 1-d, 11, III, V, VII, VII ou IX).
[00203] Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método d e tratamento de um distúrbio do neurodesenvolvimento (por exemplo, autismo, aut ismo com epilepsia, esclerose tuberosa, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, sí ndrome de Angelman, síndrome de Dup15qg, síndrome de deleção 22913.3, síndro me de Prader-Willi, síndrome velocardiofacial, síndrome de Smith-Lemli-Opitz ou u m distúrbio do neurodesenvolvimento com epilepsia) compreendendo a administra ção a um sujeito em necessidade de um composto de Fórmula (|): Rio. (R) O» &
É NO E q ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
Dor
[00204] Os compostos descritos neste documento podem ser úteis no tratamento da dor. Em algumas modalidades, a dor compreende dor neuropática, neuralgia trigeminal, enxaqueca, enxaqueca hemiplégica, enxaqueca hemiplégica familiar, enxaqueca hemiplégica familiar tipo 3, cefaleia em salva, neuralgia trigem inal, ataxia cerebelar ou um distúrbio de dor de cabeça relacionado. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento compreendem ainda a identi ficação de um sujeito com dor (por exemplo, dor neuropática, neuralgia do trigême
O, enxaqueca, enxaqueca hemiplégica, enxaqueca hemiplégica familiar, enxaquec a hemiplégica familiar tipo 3, cefaleia em salvas, neuralgia trigeminal, ataxia cereb elar ou um distúrbio de dor de cabeça relacionado) antes da administração de um composto descrito neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula |, I', | -a, I-b, I-c, 1-d, 11, III, V, VII, VII ou IX).
[00205] Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método d e tratamento da dor (por exemplo, dor neuropática, neuralgia trigeminal, enxaquec a, enxaqueca hemiplégica, enxaqueca hemiplégica familiar, enxaqueca hemiplégic a familiar tipo 3, cefaleia em salvas, neuralgia trigeminal, ataxia cerebelar ou uma dor de cabeça relacionada distúrbio) compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de um composto de Fórmula (|): Ro (R) xl
ND IN q) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
Distúrbios Neuromusculares
[00206] Os compostos descritos neste documento podem ser úteis no tratamento de um distúrbio neuromuscular. Em algumas modalidades, o distúrbio neuromuscular compreende esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, miot onia, paramiotonia congênita, miotonia agravada por potássio, paralisia periódica, paralisia periódica hipercalêmica, paralisia periódica hipocalêmica ou laringoespas mo com mutação SCN4A. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento compreendem ainda a identificação de um sujeito com um distúrbio ne uromuscular (por exemplo, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, mioto nia, paramiotonia congênita, miotonia agravada por potássio, paralisia periódica, p aralisia periódica hipercalêmica, paralisia periódica hipocalêmica ou laringoespas mo com mutação SCN4A) antes da administração de um composto descrito neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula |, I', I-a, I-b, I-c, 1I-d, II, III, V, V. 1, Vil ou IX).
[00207] Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método d e tratamento de um distúrbio neuromuscular (por exemplo, esclerose lateral amiotr ófica, esclerose múltipla, miotonia, paramiotonia congênita, miotonia agravada por potássio, paralisia periódica, paralisia periódica hipercalêmica, paralisia periódica hipocalêmica ou laringoespasmo com mutação SCN4A) compreendendo a admini stração a um sujeito em necessidade de um composto de Fórmula (1): Ro > (R" xt FNA,
NX ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas neste documento.
Outros Distúrbios
[00208] Em algumas modalidades, um composto da presente invençã O (por exemplo, um composto de Fórmula |, I', I-a, I-b, I-c, 1-d, 11, III, V, VII, Vill ou | X) pode ter propriedades farmacocinéticas apropriadas, de modo que eles podem ser ativos em relação ao sistema nervoso central e/ou periférico. Em algumas mod alidades, os compostos fornecidos neste documento são usados para tratar uma d oença cardiovascular, como arritmias atriais e ventriculares, incluindo fibrilação atr ial, angina de Prinzmetal (variante), angina estável, angina instável, isquemia e les ão de reperfusão cardíaca, renal, hepática e cerebral, angina induzida por exercíci o, hipertensão pulmonar, doença cardíaca congestiva incluindo insuficiência cardí aca diastólica e sistólica, isquemia recorrente, isquemia cerebral, acidente vascula r cerebral, isquemia renal, isquemia associada a transplante de órgão, síndrome c oronariana aguda, doença arterial periférica, claudicação intermitente e infarto do miocárdio. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos neste documento podem ser usados no tratamento de doenças que afetam o sistema neuromuscula r, resultando em coceira, convulsões ou paralisia, ou no tratamento de diabetes ou redução da sensibilidade à insulina e estados de doença relacionados ao diabete s, como diabetes neuropatia periférica. Em algumas modalidades, um método divu Igado compreende a administração da composição farmacêutica.
[00209] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um m étodo de tratamento de um distúrbio neurológico ou um distúrbio psiquiátrico, em q ue o método compreende a administração a um sujeito em necessidade de um co mposto divulgado neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do m esmo ou uma composição farmacêutica divulgada neste documento.
Terapia de Combinação
[00210] Um composto ou composição descrito neste documento (por exemplo, para uso na modulação de um canal de íon de sódio, por exemplo, a cor rente de sódio tardia (INaL)) pode ser administrado em combinação com outro age nte ou terapia. Um sujeito a ser administrado com um composto divulgado neste d ocumento pode ter uma doença, distúrbio ou condição, ou um sintoma dos mesmo s, que se beneficiaria do tratamento com outro agente ou terapia. Essas doenças ou condições podem estar relacionadas à epilepsia ou a uma síndrome de epileps ia, um distúrbio do neurodesenvolvimento, dor ou um distúrbio neuromuscular.
Agentes Antiepilepsia
[00211] Os agentes anti-epilepsia incluem brivaracetam, carbamazepi na, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, eslicarbazepina, etossuximida, ezogabina, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, loraze pam, oxcarbezapina, permpanel, fenobarbital, feintoína, pregabalina, primidona, ru finamida, tigabina, topiramato, ácido valpróico, vigabatrina, zonisamida e canabidi ol.
[00212] Terapia de Combinação de Agente Cardiovascular
[00213] Doenças ou condições cardiovasculares relacionadas que po dem se beneficiar de um tratamento de combinação dos bloqueadores do canal de sódio da invenção com outros agentes terapêuticos incluem, sem limitação, angin a incluindo angina estável, angina instável (UA), angina induzida por exercício, an gina variante, arritmias, claudicação intermitente, infarto do miocárdio incluindo inf arto do miocárdio não STE (NSTEMI), hipertensão pulmonar incluindo hipertensão arterial pulmonar, insuficiência cardíaca incluindo insuficiência cardíaca congestiv a (ou crônica) e insuficiência cardíaca diastólica e insuficiência cardíaca com fraçã o de ejeção preservada (disfunção diastólica), insuficiência cardíaca aguda ou isq uemia recorrente.
[00214] Os agentes terapêuticos adequados para o tratamento de doe nças ou condições cardiovasculares relacionadas incluem antianginosos, agentes para insuficiência cardíaca, agentes antitrombóticos, agentes antiarrítmicos, agent es anti-hipertensivos e agentes redutores de lípidos.
[00215] A co-administração dos bloqueadores do canal de sódio da in venção com agentes terapêuticos adequados para o tratamento de condições car diovasculares permite o aprimoramento do padrão de terapia de tratamento que o paciente está recebendo atualmente.
[00216] Antianginosos
[00217] Os antianginosos incluem beta-bloqueadores, bloqueadores d os canais de cálcio e nitratos. Os bloqueadores beta reduzem a necessidade de o xigênio do coração, reduzindo sua carga de trabalho, resultando em uma diminuiç ão da frequência cardíaca e contração menos vigorosa do coração. Exemplos de beta-bloqueadores incluem acebutolol (Sectral), atenolol (Tenormin), betaxolol (Ke rlone), bisoprolol/hidroclorotiazida (Ziac), bisoprolol (Zebeta), carteolol (Cartrol), es molol (Brevibloc), labetalol (Normodyne, Trandato), metoprolo! (Lopressor, Toprol XL), nadolol (Corgard), propranolo! (Inderal), sotalol (Betapace) e timolol (Blocadre n).
[00218] Os nitratos dilatam as artérias e veias, aumentando assim o fl uxo sanguíneo coronário e diminuindo a pressão arterial. Exemplos de nitratos incl uem nitroglicerina, adesivos de nitrato, dinitrato de isossorbida e isossorbida-5-mo nonitrato.
[00219] Os bloqueadores dos canais de cálcio impedem o fluxo norma | de cálcio para as células do coração e vasos sanguíneos, fazendo com que os va sos sanguíneos relaxem, aumentando assim o fornecimento de sangue e oxigênio ao coração. Exemplos de bloqueadores dos canais de cálcio incluem amlodipina ( Norvasc, Lotrel), bepridil (Vascor), diltiazem (Cardizem, Tiazac), felodipina (Plendil ), nifedipina (Adalat, Procardia), nimodipina (Nimotop), nisoldanipina (Sular), verap amil (Calan, Isoptin, Verelan) e nicardipina.
[00220] Agentes para Insuficiência Cardíaca
[00221] Os agentes usados para tratar a insuficiência cardíaca inclue m diuréticos, inibidores de ACE, vasodilatadores e glicosídeos cardíacos. Os diuré ticos eliminam o excesso de fluidos nos tecidos e na circulação, aliviando assim m uitos dos sintomas da insuficiência cardíaca. Exemplos de diuréticos incluem hidro clorotiazida, metolazona (Zaroxolyn), furosemida (Lasix), bumetanida (Bumex), es pironolactona (Aldactona) e eplerenona (Inspra).
[00222] Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) reduzem a carga de trabalho no coração ao expandir os vasos sanguíneos e dimin uir a resistência ao fluxo sanguíneo. Exemplos de inibidores da ACE incluem bena zepril (Lotensin), captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), fosinopril (Monopril), lisin opril (Prinivil, Zestril), moexipril (Univasc), perindopril (Aceon), quinapril (Accupril), ramipril (Altace) e trandolapril (Mavik).
[00223] Os vasodilatadores reduzem a pressão sobre os vasos sangu íÍneos, fazendo-os relaxar e expandir. Exemplos de vasodilatadores incluem hidral azina, diazóxido, prazosina, clonidina e metildopa. Os inibidores da ACE, nitratos, ativadores dos canais de potássio e bloqueadores dos canais de cálcio também at uam como vasodilatadores.
[00224] Os glicosídeos cardíacos são compostos que aumentam a for ça das contrações do coração. Esses compostos fortalecem a capacidade de bom beamento do coração e melhoram a atividade irregular dos batimentos cardíacos. Exemplos de glicosídeos cardíacos incluem digitalis, digoxina e digitoxina.
[00225] Agentes Antitrombóticos
[00226] Os antitrombóticos inibem a capacidade de coagulação do sa ngue. Existem três tipos principais de antitrombóticos - inibidores de plaquetas, an ticoagulantes e agentes trombolíticos.
[00227] Os inibidores de plaquetas inibem a atividade de coagulação das plaquetas, reduzindo assim a coagulação nas artérias. Exemplos de inibidores de plaquetas incluem ácido acetilsalicílico (aspirina), ticlopidina, clopidogrel (plavi x), dipiridamol, cilostazol, persantina sulfinpirazona, dipiridamol, indometacina e ini bidores da glicoproteína Ilb/Illa, como abciximab, tirofibana e eptifibatida (Integreli n). Os bloqueadores beta e os bloqueadores dos canais de cálcio também têm um efeito inibidor de plaquetas.
[00228] Os anticoagulantes evitam que os coágulos sanguíneos cresç am e evitam a formação de novos coágulos. Exemplos de anticoagulantes incluem bivalirudina (Angiomax), varfarina (Coumadin), heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, danaparóide, lepirudina e argatroban.
[00229] Os agentes trombolíticos atuam para quebrar um coágulio de s angue existente. Exemplos de agentes trombolíticos incluem estreptoquinase, uro quinase e tenecteplase (TNK) e ativador do plasminogênio tecidual (t-PA).
[00230] Agentes Antiarrítmicos
[00231] Os agentes antiarrítmicos são usados para tratar distúrbios da frequência e do ritmo cardíacos. Exemplos de agentes antiarrítmicos incluem ami odarona, dronedarona, quinidina, procainamida, lidocaína e propafenona. Glicosíd eos cardíacos e beta-bloqueadores também são usados como agentes antiarrítmi cos.
[00232] As combinações com amiodarona e dronedarona são de parti cular interesse, dados os efeitos sinérgicos recentemente descobertos do bloquea dor dos canais de sódio ranolazina e amioarona e dronedarona.
[00233] Agentes anti-hipertensivos
[00234] Os agentes anti-hipertensivos são usados para tratar a hiperte nsão, uma condição na qual a pressão arterial é consistentemente mais alta do qu e o normal. A hipertensão está associada a muitos aspectos das doenças cardiova sculares, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose e coágulo por i lação. Exemplos de agentes anti-hipertensivos incluem antagonistas alfa-1-adrené rgicos, tais como prazosina (Minipress), mesilato de doxazosina (Cardura), cloridr ato de prazosina (Minipress), prazosina, politiazida (Minizida) e cloridrato de teraz osina (Hytrin); antagonistas beta-adrenérgicos, tais como propranolo! (Inderal), na dolol (Corgard), timolol (Blocadren), metoprolo! (Lopressor) e pindolol (Visken); ag onistas do alfa-adrenoreceptor central, como cloridrato de clonidina (Catapres), clo ridrato de clonidina e clortalidona (Clorpres, Combipres), acetato de guanabenz (W ytensin), cloridrato de guanfacina (Tenex), metildopa (Aldomet), metildopa e cloroti azida (Aldoclor), metildopa e hidroclorotiazida (Aldoril); antagonistas alfa/beta-adre nérgicos combinados, tais como labetalol (Normodyne, Trandate), Carvedilol (Cor eg); agentes bloqueadores de neurônios adrenérgicos, tais como guanetidina (ism elin), reserpina (Serpasil); anti-hipertensivos que atuam no sistema nervoso centra |, tais como clonidina (Catapres), metildopa (Aldomet), guanabenz (Wytensin); age ntes anti-angiotensina Il; Inibidores de ACE, tais como perindopril (Aceon) captopri | (Capoten), enalapril (Vasotec), lisinopril (Prinivil, Zestril); antagonistas do recepto r da angiotensina-ll, tais como Candesartan (Atacand), Eprosartan (Teveten), Irbe sartan (Avapro), Losartan (Cozaar), Telmisartan (Micardis), Valsartan (Diovan); blo queadores dos canais de cálcio, como verapamil (Calan, Isoptin), diltiazem (Cardiz em), nifedipina (Adalat, Procardia); diuréticos; vasodilatadores diretos, tais como n itroprussiato (Niprida), diazóxido (Hyperstat IV), hidralazina (Apresoline), minoxidil (Loniten), verapamil; e ativadores do canal de potássio, tais como apricalim, bimac alim, cromacalim, emacalim, nicorandil e pinacidil.
[00235] Agentes Hipolipemiantes
[00236] Os agentes hipolipemiantes são usados para diminuir as quan tidades de colesterol ou açúcares graxos presentes no sangue. Exemplos de agen tes redutores de lipídios incluem bezafibrato (Bezalip), ciprofibrato (Modalim) e est atinas, como atorvastatina (Lipitor), fluvastatina (Lescol), lovastatina (Mevacor, Alt ocor), mevastatina, pitavastatina (Livalo, Pitava) pravastatina (Lipostatatina), rosuv astatina (Crestor) e sinvastatina (Zocor).
[00237] Nesta invenção, o paciente que apresenta um evento de doen ça coronariana aguda frequentemente sofre de condições médicas secundárias, c omo um ou mais de um distúrbio metabólico, um distúrbio pulmonar, um distúrbio vascular periférico ou um distúrbio gastrointestinal. Esses pacientes podem se ben eficiar do tratamento de uma terapia de combinação compreendendo a administra ção ao paciente de ranolazina em combinação com pelo menos um agente terapê utico.
[00238] Terapia Combinada para Distúrbios Pulmonares
[00239] Distúrbio pulmonar refere-se a qualquer doença ou condição r elacionada aos pulmões. Exemplos de distúrbios pulmonares incluem, sem limitaç ão, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite e enfisema.
[00240] Exemplos de agentes terapêuticos usados para tratar distúrbi os pulmonares incluem broncodilatadores, incluindo agonistas de beta2 e anticolin érgicos, corticosteróides e suplementos eletrolíticos. Exemplos específicos de age ntes terapêuticos usados para tratar distúrbios pulmonares incluem epinefrina, ter butalina (Brethaire, Bricanyl), albuterol (Proventil), salmeterol (Serevent, Serevent
Diskus), teofilina, brometo de ipratrópio (Atrovent), tiotrópio (Spiriva), metilpredniso lona (Solu- Medrol, Medrol), magnésio e potássio.
[00241] Terapia Combinada para Distúrbios Metabólicos
[00242] Exemplos de distúrbios metabólicos incluem, sem limitação, d iabetes, incluindo diabetes tipo | e tipo Il, síndrome metabólica, dislipidemia, obesi dade, intolerância à glicose, hipertensão, colesterol sérico elevado e triglicerídeos elevados.
[00243] Exemplos de agentes terapêuticos usados para tratar distúrbi os metabólicos incluem agentes anti-hipertensivos e agentes de redução de lipídio s, como descrito na seção "Terapia de Combinação de Agente Cardiovascular" aci ma. Agentes terapêuticos adicionais usados para tratar distúrbios metabólicos incl uem insulina, sulfonilureias, biguanidas, inibidores de alfa-glicosidase e miméticos de incretina.
[00244] Terapia de Combinação para Distúrbios Vasculares Periférica s
[00245] Os distúrbios vasculares periféricos são distúrbios relacionado S aos vasos sanguíneos (artérias e veias) localizados fora do coração e do cérebr o, incluindo, por exemplo, doença arterial periférica (PAD), uma condição que se d esenvolve quando as artérias que fornecem sangue aos órgãos internos, braços, e as pernas ficam total ou parcialmente bloqueadas como resultado da ateroscleros e.
[00246] Terapia de Combinação para Distúrbios Gastrointestinais
[00247] Os distúrbios gastrointestinais referem-se a doenças e condiç ões associadas ao trato gastrointestinal. Exemplos de distúrbios gastrointestinais i ncluem doença do refluxo gastroesofágico (GERD), doença inflamatória do intesti no (IBD), gastroenterite, gastrite e úlcera péptica e pancreatite.
[00248] Exemplos de agentes terapêuticos usados para tratar distúrbi os gastrointestinais incluem inibidores da bomba de prótons, tais como pantoprazo | (Protonix), lansoprazol (Prevacid), esomeprazol (Nexium), omeprazol (Prilosec), r abeprazol; bloqueadores de H2, tais como cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zanta c), famotidina (Pepcid), nizatidina (Axid); prostaglandinas, como misoprostoL (Cyto tec); sucralfato; e antiácidos.
[00249] Terapia de Combinação de Antibióticos, Analgésicos, Antidepr essivos e Ansiolíticos
[00250] Os pacientes que apresentam um evento de doença coronaria na aguda podem apresentar condições que se beneficiam da administração de ag ente ou agentes terapêuticos que são antibióticos, analgésicos, antidepressivos e ansiolíticos em combinação com ranolazina.
[00251] Antibióticos
[00252] Os antibióticos são agentes terapêuticos que matam ou interr ompem o crescimento de microorganismos, incluindo bactérias e fungos. Exemplo s de agentes antibióticos incluem antibióticos .beta.-Lactam, incluindo penicilinas ( amosxicilina), cefalosporinas, tais como cefazolina, cefuroxima, cefadroxil (Duricef), cefalexina (Keflex), cefradina (Velosef), cefaclor (Ceclor), axetilcefuroxima (Ceftin ), cefprozil (Cefzil), loracarbef (Lorabid), cefixima (Suprax), cefpodoxima proxetil (V antin), ceftibuten (Cedax), cefdinir (Omnicef), ceftriaxona (Rocephin), carbapenêmi cos e monobactamas; tetraciclinas, como tetraciclina; antibióticos macrólidos, com o eritromicina; aminoglicosídeos, como gentamicina, tobramicina, amicacina; quin olonas como ciprofloxacina; péptidos cíclicos, tais como vancomicina, estreptogra minas, polimixinas; lincosamidas, como clindamicina; oxazolidinoes, como linezoli da; e antibióticos sulfa, tais como sulfisoxazol.
[00253] Analgésicos
[00254] Os analgésicos são agentes terapêuticos usados para aliviar a dor. Exemplos de analgésicos incluem opiáceos e morfinomiméticos, como fenta nil e morfina; paracetamol; NSAIDs e inibidores de COX-2. Dada a capacidade do s bloqueadores do canal de sódio da invenção para tratar a dor neuropática por m eio da inibição dos canais de sódio Nav 1,7 e 1,8, a combinação com analgésicos é particularmente considerada. Consulte a Publicação do Pedido de Patente U.S.
20090203707.
[00255] Agentes Antidepressivos e Ansiolíticos
[00256] Os agentes antidepressivos e ansiolíticos incluem aqueles us ados para tratar transtornos de ansiedade, depressão e aqueles usados como sed ativos e tranquilizantes. Exemplos de agentes antidepressivos e ansiolíticos inclue m benzodiazepinas, tais como diazepam, lorazepam e midazolam; benzodiazepin as; barbitúricos; glutetimida; hidrato de cloral; meprobamato; sertralina (Zoloft, Lus tral, Apo-Sertral, Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton); escitalopram (Lexapro, Cipr alex); fluoxetina (Prozac, Sarafem, Fluctin, Fontex, Prodep, Fludep, Lovan); venlaf axina (Effexor XR, Efexor); citalopram (Celexa, Cipramil, Talohexane); paroxetina ( Paxil, Seroxat, Aropax); trazodona (Desyrel); amitriptilina (Elavil); e bupropiona (W ellbutrin, Zyban). Os agentes antidepressivos e ansiolíticos podem incluir esteróid e neuroativo e cetamina e antagonistas do receptor NMDA relacionados.
[00257] Consequentemente, um aspecto da invenção fornece uma co mposição compreendendo os bloqueadores do canal de sódio da invenção e pelo menos um agente terapêutico. Em uma modalidade alternativa, a composição com preende os bloqueadores do canal de sódio da invenção e pelo menos dois agent es terapêuticos. Em outras modalidades alternativas, a composição compreende o s bloqueadores do canal de sódio da invenção e pelo menos três agentes terapêut icos, os bloqueadores do canal de sódio da invenção e pelo menos quatro agente s terapêuticos ou os bloqueadores do canal de sódio da invenção e pelo menos ci nco agentes terapêuticos.
[00258] Os métodos de terapia de combinação incluem a coadministra ção de uma única formulação contendo os bloqueadores do canal de sódio da inv enção e agente ou agentes terapêuticos, administração essencialmente contempo rânea de mais de uma formulação compreendendo o bloqueador do canal de sódi o da invenção e agente ou agentes terapêuticos, e administração consecutiva de u m bloqueador do canal de sódio da invenção e agente ou agentes terapêuticos, e m qualquer ordem, em que preferencialmente há um período de tempo em que o b loqueador do canal de sódio da invenção e o agente ou agentes terapêuticos exer cem simultaneamente o seu efeito terapêutico.
[00259] Exemplificação
[00260] Os exemplos representativos que a seguir pretendem ajudar a ilustrar a invenção, e não se destinam a, nem devem ser interpretados para limita r o escopo da invenção.
[00261] Os compostos fornecidos neste documento podem ser prepar ados a partir de matérias primas prontamente disponíveis usando os seguintes mé todos gerais e procedimentos. Será apreciado que são dadas as condições do pro cesso típicas ou preferenciais (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões mol ares de reagentes, solventes, pressões, etc.), outras condições de processo tamb ém podem ser usadas, salvo indicação contrária. Condições de reação ótimas pod em variar com os reagentes específicos ou solventes utilizados, mas tais condiçõe s podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica através de procedi mentos de otimização de rotina.
[00262] Além disso, como ficará evidente para aqueles versados na té cnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para impedir que certos grupos funcionais sejam submetidos a reações indesejáveis. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional particular, bem como as condições adequadas para proteção e desproteção são bem conhecidas na técni ca. Por exemplo, numerosos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em TW Greene e PGM Wuts, Protecting Groups in Organic S ynthesis, S egunda Edição, Wiley, New York, 1991, e referências citadas neste.
[00263] Os compostos fornecidos neste documento podem ser isolado s e purificados por procedimentos padrão conhecidos. Tais procedimentos incluem recristalização, filtração, cromatografia flash, trituração, cromatografia líquida de a Ita pressão (HPLC) ou cromatografia de fluido supercrítico (SFC). Observe que a c romatografia flash pode ser realizada manualmente ou por meio de um sistema au tomatizado. Os compostos fornecidos neste documento podem ser caracterizados por procedimentos padrão conhecidos, como espectroscopia de ressonância mag nética nuclear (NMR) ou espectrometria de massa por cromatografia líquida (LCM S). Os deslocamentos químicos de NMR são relatados em parte por milhão (ppm) e são gerados usando métodos bem conhecidos dos versados na técnica.
[00264] Métodos gerais exemplificativos para LCMS analítico incluem Método A (Xtimate C18 (2,1mm x 30mm, 3 um); A = H2O (0,04% TFA) e B = CH;C N (0,02% TFA); 50 ºC; 1.2 mL/min; 10-80% B durante 0,9 minutos, depois 80% B por 0,6 minutos) e Método B (Chromolith Flash RP-18 com cobertura terminal C18 (2mm x 25mm); A = H2O (0,04% TFA) e B = CH3CN (0,02% TFA); 50 ºC; 1,5 mL/m in; 5-95% B durante 0,7 minutos, depois 95% B por 0,4 minutos).
Lista de abreviações Pd(dppf)Cl2 dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(!!)
Pd(t-Buz3P)2 bis(tri-terc-butilfosfino)paládio(0) Pd(OAc)2 acetato de paládio (11) SPhos 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetóxibifenil EtaN trietilamina AgOTf trifluorometanossulfonato de prata DMF N,N-dimetilformamida MeOH metanol EtoH etanol i-Pr20 éter diisopropílico THF tetra-hidrofurano DCM diclorometano AcN ou MeCN acetonitrila EA ou EtOAc acetato de etila PE éter de petróleo DMSO dimetilsulfóxido AcOH ácido acético NBS N-bromosuccinimida NaOMe metóxido de sódio EtONa etóxido de sódio TsOH ácido p-toluenesulfônico DEA N, N-dietianilina DIPEA N ,N-diisopropiletilamina TFA ácido trifluoroacético KOAc acetato de potássio T3P anidrido de ácido propanofosfônico
[00265] Exemplo 1: 3-[ciclopropilmetóxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-(2, 2,2-trifluoroetóxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina es
EX ÇON F 1) NaH, DMF F F > 20º, 1h Dio. À
A Na | 2) A,20ºC,4h Nã | A cl B Cl F F ho o. Si o XE Na ) Oo, Pd(OAc),, SPhos, K;PO, 8 Pá dioxano, 85 ºC, 16 h o. As |
[00266] Síntese de B: A uma suspensão de NaH (2,94 g, 73,56 mmol ) em THF (50 mL) foi adicionado 2,2,2-trifluoroetanol! (7,36 g, 73,56 mmol) lentame nte a 20 ºC, e a mistura foi agitada durante 1 hora. 5-cloro-2,3-difluoro-piridina (10 9, 66,88 mmol) foi então adicionada, e a mistura foi agitada a 20 ºC por mais 4 hor as. A mistura foi interrompida com NH4CI saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secas obre Na2SO:, filtrada e concentrada para fornecer B (15000 mg, 65,34 mmol) com o um óleo. *H NMR (400 MHz, CDCI3) du = 7,83 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 4,73 (q, 2H ).
[00267] Síntese de A3: Uma mistura de B (8 g, 34,85 mmol), 4,4,5,5-t etrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (26,55 9, 104,55 mmol), KaPO. (14,79 g, 69,7 mmol), SPhos (4,29 9, 10,45 mmol) e Pd(O Ac)2 (782,4 mg, 3,48 mmol) em 1,4-dioxano (250 mL) foi agitado a 85 ºC durante 1 6 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtOAc (50 mL x 2). O filtrado foi concentrado e diluído com Et OAc (200 mL), lavado com água (100 mL x 2) e salmoura (100 mL), seco c Na2SO 4, filtrado e concentrado para obter o produto bruto, que foi purificado por cromato grafia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = O a 10% a 40%) para se obter o produto (3 g, 4,6021 mmol) como um óleo. *H NMR (400 MHz, CDCI3) dh = 8,26 (d, 1H), 7 72 (dd, 1H), 4,87 (q, 2H), 1,35 (s, 12H). LCMS R: = 0,94 min usando o Método B, MS ES! calculado para C13H1:7BF4NO;3 [M+H]* 322,1, encontrado 322,3.
EE NANA TA ESA A, O nm, O Al A2 nf F Sue À Rº PO. Oy ão R FAN MN As A SW TN Pa(dppf)Cla, K5COs 1 dioxano /H2O, 90 ºC,16 h
[00268] Síntese de A2: A uma mistura de ciclopropilmetanol (382,93 mg, 5,31 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (212,41 mg, 5,81 mmol) e a mistura foi agitada a 20ºC durante 0,5 hora. Em seguida, à mistura foi adicionado 6-bromo-3-[cloro(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (300 mg, 1,06 mmol), e a mistura foi agitada a 20 ºC por 2 horas. A reação foi interrompida com NHaCI s aturado (10 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca com Na2SO:, filtrada e concent rada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia fl ash em sílica-gel (EtOAc em PE = 10% a 40%) para obter o produto (240 mg, 0,73 mmol) como um sólido. LCMS Rt = 2,29 min em cromatografia de 4 min.
[00269] Síntese do Composto 1: Uma mistura de 3-fluoro-5- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (111,02 mg, 0,35 mmol), Pd(dppf)Cl2 (34,5 mg, 0,05 mmol), 6-bromo-3-[ciclopropilmetoxi(difluoro)m etil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (100 mg, 0,31 mmol) e K2CO; (86,89 mg, 0,63 mm ol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL) foi agitada a 90 ºC durante 16 horas sob N2. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtOAc (10 mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o pr oduto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Waters Xbridge 150 m m x 25 mm 5 um) A = H2O (NHaHCO;3 10 mM) e B =CH3CN; 50-70% B ao longo d e 7 minutos) para gerar o produto (100,49 mg, 0,23 mmol) como um sólido. *H NM R (400 MHz,DMSO-ds) dh = 8,75 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,34 (dd, 11,2 Hz, 1H), 8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 5,18 (q, 2H), 4,09 (d, 2H), 1,31 - 1,21 (m, 1H), 0,61 - 0,55 (m, 2H), 0,43 - 0,37 (m, 2H). LCMS R: = 1,31 min em cromatografia de 2,0 m in, MS ESI calculado para C1i8H1sF6N4O2 [M+H]* 433,1, encontrado 433,0.
[00270] Exemplo 2: 3-[difluoro(isobutóxi)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2 -trifluoroetóxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina RE 0 RPE RA XT... nO Tp em O Al As MOÇÃO — Oy. SANA as DD > PaldppNCIz, K20Os ! dioxano H,O, 90 ºC,16h
[00271] Síntese de A4: A uma mistura de 2-metilpropan-1-01 (393,6 m 9, 5,31 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (212,41 mg, 5,381 mmol) e a mi stura foi agitada a 20ºC durante 0,5 hora. Em seguida, à mistura foi adicionado 6-b romo-3-[cloro(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (300 mg, 1,06 mmol), e a mistura foi agitada a 20 ºC por 2 horas. A reação foi interrompida com NH4CI satur ado (10 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica com binada foi lavada com salmoura (10 mL), seca com Na2SO:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash e m sílica-gel (EtOAc em PE = 10% a 40%) para obter o produto (100 mg, 0,380 mmo 1) como um sólido. LCMS Rt = 0,86 min em cromatografia de 1,5 min, MS ESI calc ulado C11H13BrF2N3O [M+H+2]* 320,0, encontrado 320,2.
[00272] Síntese do Composto 2: Uma mistura de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-t etrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il1)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (110,33 mg, 0,34 m mol), Pd(dppf)Cl2 (34,28 mg, 0,05 mmol), 6-bromo-3-[difluoro(isobutoxi)metil]-[1,2, A4ltriazolo[4,3-a]piridina (100 mg, 0,31 mmol) e K2CO;s (86,35 mg, 0,62 mmol) em 1 A-dioxano (5 mL) e água (1 mL) foi agitada a 90 ºC durante 16 horas sob N2. Dep ois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtOAc (10 mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o produto br uto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Waters Xbridge 150 mm x 25 m m 5 um) A = H2O (10 MM NH4HCO;3) e B = CH3CN; 50 - 70% B durante 8 minutos) para gerar o produto (53,41 mg, 0,12 mmol) como um sólido. *H NMR (400MHz, DMSO-ds) õh = 8,70 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1 H), 5,18 (q, 2H), 4,02 (d, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 0,96 (d, 6H). LCMS R: = 1,34 mi n em cromatografia de 2,0 min, MS ESI calculado para Ci8H17F6N4O02 [M+H]* 435, 1, encontrado 435,1.
Exemplo 3: 3-[etóxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)-3-piridil] -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina ç EtoNa To Br FÂANARA A ANA TOS EtoH, 80ºC, 24 h TO Al A5 F F MO (
VPAÇE OA SSD) “a As É SS =N 3 Pd(dppf)Cl2a, KCO3 dioxano 2/HzO, 90 ºC, 16h
[00273] Síntese de A5: Uma mistura de 6-bromo-3-[cloro(difluoro)met iI]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (300 mg, 1,06 mmol) e EtONa (361,37 mg, 5,31 mm ol) em Etanol (10 mL) foi agitada a 80 ºC durante 24 horas. Após resfriar até a tem peratura ambiente, a reação foi interrompida com NH4CI saturado (10 mL) e a mist ura foi extraída com EtOAc (20 m x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc e m PE = 10% a 40%) para obter o produto (70 mg, 0,17 mmol) como um sólido. LC MS R: = 1,97 min em cromatografia de 4 min, MS ESI calculado CoHaBrF2N30O [M+ H+2]* 294,0, encontrado 293,8.
[00274] Síntese do Composto 3: Uma mistura de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-t etrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridina (84,65 mg, 0,26 m mol), Pd(dppf)Cl2 (26,3 mg, 0,04 mmol), 6-bromo-3-[etóxi(difluoro)metil]-[1,2,4]triaz olo[4,3-a]piridina (70 mg, 0,24 mmol) e K2CO;3 (66,25 mg, 0,48 mmol) em 1,4-diox ano (5 mL) e água (1 mL) foi agitada a 90ºC durante 16 horas sob N2. Depois de r esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtOAc (10 mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Waters Xbridge 150 mm x 25 mm 5 À m) A = H2O0 (10 MM NHaHCO;3) e B = CH3CN; 42 - 62% B ao longo de 8 minutos) p ara obter o produto (44,33 mg, 0,11 mmol) como um sólido. *H NMR (400MHz, DM
SO-ds) dn = 8,73 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,35 (br d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 5, 18 (q, 2H), 4,29 (q, 2H), 1,36 (t, 3H) LCMS R: = 1,25 min em cromatografia de 2,0 min, MS ESI calcd. para CisH13F6N4O2 [M+H]* 407,1, obteve-se 407,0. Exemplo 4: 3-[difluoro(isopropoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3- piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina VA Na OS NaH, THF E Z A TN 0-20ºC,2.5h TO Al A6 F F Soo í eso A Po SAND A As LÊ SW TN Pd(dppf)Cla, KaCO3g | 4 dioxano/H,O, 90 ºC,16 h
[00275] Síntese de A6: A uma mistura de propan-2-ol (319,15 mg, 5,3 1 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (127,45 mg, 3,19 mmol), e a mistura foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora. Em seguida, à mistura foi adicionado 6-bromo-3-[ cloro(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (300 mg, 1,06 mmol), e a mistura f oi agitada a 20 ºC por 2 horas. A reação foi interrompida com NHaCI sat. (10 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lav ada com salmoura (10 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel ( EtOAc em PE = 10% a 40%) para obter o produto (240 mg, 0,72 mmol) como um sólido. LCMS Rt = 2,18 min em cromatografia de 4 min, MS ESI calcd. CioHuBrF2 N30O [M+H+2]* 306,0, obteve-se 305,9.
[00276] Síntese do Composto 4: Uma mistura de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-t etrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il1)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (115,38 mg, 0,36 m mol), Pd(dppf)Cl2 (35,85 mg, 0,05 mmol), 6-bromo-3-[difluoro(isopropoxi)metil]-[1,2 Altriazolo[4,3-a]piridina (100 mg, 0,33 mmol) e K2CO;3 (90,3 mg, 0,65 mmol) em 1, 4-Dioxano (5 mL) e Água (1 mL) foi agitada a 90 ºC durante 16 horas sob N2. Apó s resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtOAc (10 mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o produto b ruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Waters Xbridge 150 mm x 25 mm 5 um) A = H2O0 (10 MM NHaHCO;) e B = CH3CN; 45 - 65% B ao longo de 8 mi nutos) para obter o produto (80,25 mg, 0,19 mmol) como um sólido. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) Sr = 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,95 (d d, 1H), 5,17 (q, 2H), 4,90 (spt, 1H), 1,41 (d, 6H). LCMS R: = 1,29 min em cromatog rafia de 2,0 min, MS ESI calcd. para C1i7H15F6N4O2 [M+H]* 421,1, obteve-se 421,0. Exemplo 5: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-1,1-di metil-etoxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina ef F F 7 CN. Io RE o AB EE É D FF Hr | AR UNHA CR ON, PD N o, NA , H tolueno 110 ºC, 4h TX N Pd(t-Bu3P)2, dioxano 'H2O TN 80 ºC, KaPO,, 16h Ato a F F "A F F fe) RF AgoTf, MeOH, ACN OZ Rg F Z | c goT, h F | Flo Não NA 90 ºC, 10 dias Ns ANA
Ê N SS = As AS 5
[00277] Síntese de A7: A uma mistura de (6-cloropiridazin-3-il)hidrazi na (3 g, 20,75 mmol) em Tolueno (40 mL) foi adicionado (2-cloro-2,2-difluoro-acetil ) 2-cloro- 2,2-difluoroacetato (5,55 g, 22,83 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 ºC durante 4 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistu ra de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com NaHCO; saturado (50 mL) , e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com s almoura (20 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto br uto como um sólido. *H NMR (400MHz, DMSO-d6) õx = 8,67 (d, 1H), 7,78 (d, 1H).
[00278] Síntese de A9: Uma mistura de 6-cloro-3-[cloro(difluoro)metil] -[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (200 mg, 0,84 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)piridina (350,58 mg, 1 m mol), Pd(t-Bu3P)2 (64,15 mg, 0,13 mmol), e K3sPO4 (532,95 mg, 2,51 mmol) em 1,4 -Dioxano (2 mL) e Água (0,20 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas. Após resfriam ento em temperatura ambiente, a suspensão foi diluída com EtOAc (10 mL), filtrad a através de sílica-gel, eluída com EtOAc (20 mL). Os filtrados combinados foram concentrados para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromat ografia flash em sílica-gel (FtOAc em PE = 20% a 50% a 80%) para obter o produt o (260 mg, 0,50 mmol) como um sólido. LCMS R: = 0,96 min em cromatografia de 1,5 min, MS ESI calcd. para CisH11CIF6NsO [M+H]* 426,1, obteve-se 425,9.
[00279] Síntese do Composto 5: A uma mistura de 3-[cloro(difluoro) metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pir idazina (150 mg, 0,35 mmol) em MeCN (1mL) foi adicionado AgOTf (905,31 mg, 3, 52 mmol) e MeOH (8 mL, 0,35 mmol). A mistura foi agitada a 90 ºC por 10 dias. À pós resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi diluído com água (30 mL), extraído com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 2), salmoura (30 m L x 2), seca com Na2SO: anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Waters Xbridge 150mm x 25mm, 5 pm), A = H20 (0,05% NH4OH) e B = CH3CN; 57-87% B ao longo de 9 minutos) par a obter o produto como um sólido. *H NMR (CDCl3, 400MHz) dn = 8,55 (d, 1H), 8, 29 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,90 (s, 6H). LCMS R: = 1,32 min em cromatografia de 2,0 min, MS ESI calcd. para CisHi4F6N5O>2 [M+H]*422,1, obteve-se 422,0.
Exemplo 6: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina s PF Z x Ri o. Í Ro mA AT TOY OS Pd(dppf)Cla, KCOz AS x dioxano/H,O, N A1Ss 80ºC,12h 7
[00280] Uma mistura de 6-bromo-3-[difluoro(metoxi)mMetil]-[1,2,4 ]triazolo[4,3-a]piridina (100 mg, 360 umol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox aborolan-2-il)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]lpiridina (144,62 mg, 430 umol), K 2CO3(99,41 mg, 720 umol) e Pd(dppf)Cl2 (39,47 mg, 50 umol) em 1,4-Dioxano(5m L) e Água (500 uL) foi agitada a 80 ºC por 12 horas sob N2. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O (10 mL), e a mistura foi extr aída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água(10 mL) e salmoura(10 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o pro duto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 x 30 mm, 5 um), A = H2O (0,05% NHa.OH) e B = CH3CN; 53-83% B ao longo de 8 minutos) para obter o produto como um sólido. *H NMR (400MHz, DMSO-ds) du = 8,73 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 6,01 (spt, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,54 (d, 3H). LCMS R: = 1,27 min em cromatografia de 2,0 min, MS E SI calcd. CisHi3F6N4O2 [M+H]* 407,09, obteve-se 406,9.
Exemplo 7: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina Pr — 7ONASEAO, F F o. E av 2 O px à N PaldppN)CI2, K23CO; Ss so dioxano 2/H,O, AIS5 80ºC,12h 8
[00281] Uma mistura de 6-bromo-3-[difluoro(metoxi)mMetil]-[1,2,4]triazol o[4,3-a]piridina(100 mg, 360 umol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborola n-2-i1)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina(144,62 mg, 430 umol), KCO3(99 41 mg, 720 umol) e Pd(dppf)Cl2 (39,47 mg, 50 umol) em 1,4-Dioxano(SmL) e Águ a (500 uL) foi agitada a 80 ºC por 12 horas sob N>. Após resfriamento até a tempe ratura ambiente, a mistura foi diluída com H2O0 (10 mL), e a mistura foi extraída co m EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (10 mL) es almoura (10 mL), seca com Na2SO:, filtrada e concentrada para obter o produto br uto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 mm x 3 O mm, 5 um), A = H2O (0,05% NHa.OH) e B = CH3CN; 53-83% B ao longo de 8 min utos) para obter o produto como um sólido. *H-NMR (400MHz, DMSO-d6s) õn = 8,7 4 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 6,02 (spt, 1H), 3, 95 - 3,82 (m, 3H), 1,55 (d, 3H). LCMS R: = 1,27 min em cromatografia de 2,0 min, MS ESI calcd. CisH13F6N4O2 [M+H]* 407,1, obteve-se 406,9.
Exemplo 8: 3-[ciclopropilmetoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-tri-fl uoroetoxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina nf F nf F PRA E ço PA VA ISS Pé AgOTf, ACN, 90 ºC,14 d SS Pi NS Nes AITB 9
[00282] Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifl uoroetoxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (300 mg, 0,75 mmol) e AgOTf (19 38,39 mg, 7,54 mmol) em ciclopropilmetano! (15 mL, 0,75 mmol) e CH3CN (15 mL ) foi agitada a 90 ºC por 14 dias. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc (40 mL) e à mistura foi adicionado NaCl saturado (40 mL), a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtOAc (20 mL x 2), e o fil trado foi concentrado para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (EtOAc: PE= 1 : 1) para obter o produto impuro. O produto impuro foi p urificado por Prep-HPLC (Waters Xbridge 150 mm x 25 mm 5 um) A = H2O (10 m M NHaHCO;3) and B = CH3CN; 48 - 68% B ao longo de 8 minutos) para obter o pro duto como um sólido. ?H-NMR (CDCl3, 400MHz) SH = 9,52 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8, 50 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 4,93 (q, 2H), 4,13 (d, 2H), 1,40 - 1,30 (m, 1H), 0,79 - 0,7 3 (m, 2H), 0,49 - 0,42 (m, 2H). LCMS R: = 1,33 min em cromatografia de 2,0 min, MS ESI calcd. para Ci7H14FeNsO>2 [M+H]* 434,1, obteve-se 434,0. Exemplo 9: 3-[ciclopropilmetoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-tri-fl uoroetoxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina FÍ Í POD ef Fr oo Jd A, Do PA, no PI TX Eres SANA EN T00f0 76 Pr a dioxano 1,0, 38%, 2 - teh, A A E Tan DE É OD roN (0360 OL YV o —— TE, tolueno, 130º, 16h AAA, 8 É NaN ABEL (269) So À eso Teen AA, ts "
[00283] Síntese de A19: Uma mistura de Pd(dppf)Cl2 (15,13 g, 20,68 mmol), Cs2CO; (269,49 g, 827,17 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (141,18 g, 439,69 mmol) e 2-bromo-5-cl oro-pirazina (80 g, 413,59 mmol) em 1,4-Dioxano (1 L) e Água (150 mL) sob N. foi agitada a 35 ºC por 2 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, à mis tura foi adicionada água (300 mL) e a mistura foi filtrada através de Celite. Após se paração, a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), seca com Na2SO: anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi redissolvido em EA/PE = 1/3 (500 mL) e depois filtrado através de manta de sil ica-gel. A torta foi lavada com EA/PE = 1/3 (500 mL). A fase orgânica combinada f oi concentrada para obter um resíduo como um óleo. Ao óleo foi adicionado PE (5 00 mL) lentamente e algum sólido foi obtido. O sólido foi coletado e seco em forno para obter o produto (100 g, 242,4 mmol, 58% de rendimento) como um sólido. L CMS R: = 1,28 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para C11 H7CIFaN3O [M+H]* 308,0, obteve-se 307,9.
[00284] Síntese de A20: Uma mistura de 2-cloro-5-[5-fluoro-6-(2,2,2-t rifluoroetoxi)-3-piridil]pirazina (140 g, 339,36 mmol) e hidrazina;hidrato (169,88 9, 3393,6 mmol) em MeCN (1,4 L) foi agitada a 100 ºC por 16 horas. Após resfriame nto até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (4,5 L). Foi observa do algum sólido e o sólido foi recolhido por filtração. A torta foi lavada com água (5 00 mL x 2). O sólido foi redissolvido em EtOAc (3 L), lavado com salmoura (500 m L x 2), seco com Na2SO: anidro, filtrado e concentrado para obter o produto bruto (100 g, 329,8 mmol, 97% de rendimento) como um sólido. LCMS R: = 0,74 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para C11HioFaNsO [M+H]* 304,1 , obteve-se 303,9.
[00285] Síntese de A13: A uma solução de ácido 2-bromo-2,2-difluoro acético (87 g, 497,34 mmol) em THF (1 L) foi adicionada uma gota de DMF e (CO Cl)2 (50,5 mL, 596,81 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20 ºC por 1 hora. À solução resultante foi usada na próxima etapa diretamente. À solução de cloreto d e 2-bromo-2,2-difluoro-acetila (95,66 g, 494,69 mmol) em THF (1 L) foi adicionado [5-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]pirazin-2-ilhidrazina (100 g, 329,79 mm ol). A mistura resultante foi agitada a 20 ºC por 2 horas. À solução foi adicionada á gua (1 L), extraída com EtOAc (1 L x 2). A fase orgânica combinada foi lavada co m salmoura (500 mL x 2), seca com Na2SO;. anidro, filtrada e concentrada para ob ter o produto bruto (150 g, 326,0 mmol, 98% de rendimento, mistura de produtos mono- e bis-alquilados) como um sólido. LCMS R: = 0,92 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para C13H9BrFsNsO2 [M+H]* 460,1, obteve-se 459
8.
[00286] Síntese de A14: Uma solução de 2-bromo-2,2-difluoro-N'-[5-[ B5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]pirazin-2-ilJacetohidrazida (150 g, 325,99 m mol) e TSOH (16,84 9, 97,8 mmol) em Tolueno (1,5 L) foi agitada a 130 ºC por 16 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em águ a (2L), extraída com EtOAc (2 L x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com s almoura (1 L x 2), seca com Na2SO; anidro, filtrada e concentrada para obter o pr oduto em bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 15% a 30%) para obter o produto (80 g, 181,0 mmol, 55% de rendimento) como um óleo. ?*H NMR (CDCl3, 400MHz) õH = 9,60 (d, 1H), 8,55 ( d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H), 4,93 (q, 2H).
[00287] Síntese do Composto 10: Uma mistura de 3-[bromo(difluoro) metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (76 9, 171,9 mmol) e AgBF4 (66,93 g, 343,81 mmol) em Etanol (760 mL) foi agitada a 60 ºC por 1 hora. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em NaCl aquoso saturado (1 L) e EtOAc (2 L). A mistura foi filtrada através de Ce lite. Após separação, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL x 2). A fa se orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL x 2), seca com Na2SO. a nidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purifica do por cromatografia em coluna flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 30% a 5 0%) e depois triturado a partir de EtOH (50 mL) para obter o produto (44,45 g, 109 ,01 mmol, 63% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (CDCI3 400MHz) dx = 9,5 2 (d, 1H), 8,49 (dd, 2H), 8,07 (dd, 1H), 4,93 (q, 2H), 4,37 (q, 2H), 1,51 (t, 3H). LCM S R: = 1,25 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para C1sHi2 Fe6NsO2 [M+H]* 408,1, obteve-se 408,0.
Exemplo 10: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[1-(tri-fluorometil)ci clobutoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
ALF e ALF r o. Re! AgOTf & A e d É O À MeOH/ACN, 90 ºC, 6 d Dt Rs Í | | Nas A24 nn
[00288] Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[1-( trifluorometil)ciclobutoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (1,4 9, 3,2 mmol) e AgOTf (8,22 g, 31,98 mmol), em solvente misto de Metanol (14 mL) e DMF (14 mL ) foi agitada a 90 ºC por 24 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com salmoura (40 mL) e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi extraído com EtOAc (40 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca com Na2SO3. e concentrada para obter um produto b ruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Waters Xbridge (150 mm x 25 mm 5 um) A = H20 (10 MM NHaHCO;s) e B = CH3CN; 57-67% B ao longo de 8 min utos) para obter o produto (240 mg). Outro lote foi iniciado com 1,2 g de A24, e ce rca de 110 mg do produto foi obtido por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 mm x mm, 5 um) A = H2O (0,05% NHaOH) e B = CH3CN; 50-80% B ao longo de 9 mi nutos). Dois lotes do produto foram combinados e liofilizados para obter o produto como um sólido. *H NMR (CDCl3, 400 MHz) õ = 9,51 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,47 (d , 1H), 8,05 (dd, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,98 - 2,86 (m, 2H), 2,81 - 2,72 (m, 2H), 2,11 -1, 93 (m, 2H). LCMS R: = 1,30 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ES! cal cd. para Ci7Hi14FeNsO>2 [M+H]* 434,1, obteve-se 433,9.
Exemplo 11: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro- 1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina nº F o. RF A rf F r dx + A16 TOSA TX bo Pd(t-.BusP)2, dioxano/H2O Ns SANA SW TN 90 ºC, K3PO,, 16 h x = A7 A25 rf o F r ANT Pv Dedo Na Nº MeOH, 90 ºC, 120 h É NO,
EN 12
[00289] Síntese de A25: Uma mistura de 6-cloro-3-[cloro(difluoro)meti 11-[1,2,A4]triazolo[4,3-b]piridazina (120 mg, 0,50 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxilpiridina (201,9 mg, 0,6 O mmol), K3PO+4 (319,74 mg, 1,51 mmol), Pd(t-Bu3sP)2 (25,66 mg, 0,05 mmol) em 1 A-dioxano (12 mL) e H2O (4 mL) foi agitada a 90 ºC por 16 horas. Após resfriame nto até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada, diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A fase orgânica combin ada foi lavada com salmoura (40 mL), seca com Na2SO: e concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 60%) para obter o produto (120 mg, 0,29 mmol) como um sólido. *H -NMR (CDCl3, 400MHz) õn = 8,57 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 5,93 (m, 1 H) 1,61 (d, 3 H).
[00290] Síntese do Composto 12: Uma mistura de AgOTf (599,15 m g, 2,33 mmol), 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi 1-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (120 mg, 0,29 mmol) em metanol (6 mL) f oi agitada a 90 ºC por 120 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com salmoura (20 mL) e o precipitado foi filtrado. O f iltrado foi concentrado, diluído com água (20 mL), e extraído com acetato de etila ( mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca co m Na2SO;. e concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-
HPLC (Boston Prime C18 150 x 30 mm 5 um) A = H2O (0,05% NH.OH) e B = CH3 CN; 52-82% B ao longo de 8 minutos) para obter o produto (5,12 mg, 13 umol). *H -NMR (CDCl3, 400MHz) õ = 8,55 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,14 (dd, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 5,92 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 1,61 (d, 3 H). LCMS R: = 1,28 min em cromatografi a de 2,0 min, MS ESI calcd. para CisH1i2F6NsO>2 [M+H]* 408,1, obteve-se 408,0.
[00291] Exemplo 12: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2- trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina
PO E OX Dé F F ol o A TO Pd(t-BusP)2, dioxano/HyO PONs ANNA SW N 90 ºC, KaPO,, 16 h A = A7 A26 So 1 F AgoTI FE Odo EE Ns Nº MeOH, 90 ºC, 120 h PN DS = 13
[00292] Síntese de A26: Uma mistura de 6-cloro-3-[cloro(difluoro)meti 11-[1,2,A4]triazolo[4,3-b]piridazina (120 mg, 0,50 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxilpiridina (201,9 mg, 0,6 O mmol), K3PO+4 (319,74 mg, 1,51 mmol), Pd(t-Bu3sP)2 (25,66 mg, 0,05 mmol) em 1 A-dioxano (12 mL) e H2O (4 mL) a 90 ºC por 16 horas. Após resfriamento até a te mperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada para remover o solvente , diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A fase org ânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca com Na2SO;: e concentra da para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flas h em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 60%) para obter o produto (140 mg, 0,34 m mol) como um sólido. *H-NMR (CDCl3, 400MHz) dx = 8,57 (d, 1 H), 8,35 (d, 1H), 8 14 (dd, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 5,93 (m, 1 H), 1,61 (d, 3H).
[00293] Síntese do Composto 13: Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)m etil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piri dazina (140 mg, 0,34 mmol), AgOTf (699 mg, 2,72 mmol) em metanol (8 mL) e foi agitada a 90 ºC por 120 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a m istura de reação foi tratada com salmoura (20 mL) e o precipitado foi filtrado. O filtr ado foi concentrado e diluído com água (20 mL), depois extraído com acetato de e tila (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), sec a com Na2SO. e concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por P rep-HPLC (Boston Prime C18 150 x 30 mm Sum) A = H2O (0,05% NH.«OH) e B= C H3CN; 52-82% B ao longo de 8 minutos) para obter o produto (5 mg, 12,2 umol). ? H-NMR (CDCls, 400MHz) dn = 8,55 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,14 (dd, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 5,92 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 1,61 (d, 3 H). LCMS R: = 1,26 min em cromatogr afia de 2,0 min MS ESI calcd. para CisH1i2F6NsO2 [M+H]* 408,1, obteve-se 408,0. Exemplo 13: 3-[ciclopropilmetoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-tri- fluoroetoxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina RE o DP. So J FR e CI. nd ' Ol : N Pd(t-Bu3P)2, KaPO, NA TE dioxano:/H2O, 90 ºC,16 h SS so AT A27 So x RO HR F Ol” AgOTf, ACN,90 ºC,13 d N “NW x = 14
[00294] Síntese de A27: Uma mistura de 6-cloro-3-[cloro(difluoro)meti 11--[1,2,A4]triazolo[4,3-b]piridazina (500 mg, 2,09 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (2015,06 mg, 6,28 mmol), P d(t-BusP)2 (160,37 mg, 0,31 mmol) e K3PO. (888,25 mg, 4,18 mmol) em 1,4-Dioxa no (15 mL) e Água (1,5 mL) foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob N2. A mistura foi f iltrada através de Celite e eluída com EtOAc (10 mL x 2), e o filtrado foi concentra do para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flas h em sílica-gel (EtOAc em PE = 20% a 60%) para obter o produto (900 mg, 1,90 m mol) como um sólido. LCMS Rt = 0,85 min em cromatografia de 1,5 min, MS ESI c alcd. CiaH7CIFeNsO [M+H]* 398,0, obteve-se 398,0.
[00295] Síntese do Composto 14: Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)m etil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (200 mg, 0,50 mmol) e AgOTf (1292,26 mg, 5,03 mmol) em ciclopropilmetano! (10 mL, 0,50 mmol) e CH3CN (10 mL) foi agitada a 90 ºC por 13 dias. Após resfriamento at é a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc (40 mL) e salmoura (40 mL). A mistura foi filtrada através de Celite, eluída com EtOAc (20 mL x 2), e o filtr ado foi concentrado para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 150 mm x 30 mm 5 um) A = H2O (0,05% NH.OH v /v) e B = CHs;CN; 58 - 88% B ao longo de 8 minutos) para obter o produto impuro. O produto impuro foi triturado a partir de n-hexano/i-Pr2O(v/v = 1:1, 2 mL) para obt er o produto (9,82 mg, 22,2 umol) como um sólido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) à n=8,83 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 5,22 (q, 2H), 4,03 (d, 2H) , 1,26 - 1,48 (m, 1H), 0,62 - 0,54 (m, 2H), 0,43 - 0,33 (m, 2H). LCMS R: = 2,87 min em cromatografia de 4,0 min, MS ESI calcd. para Ci7rHi4F6NsO2 [M+H]* 434,1, obt eve-se 434,0.
Exemplo 14: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-1,1-d imetil-etoxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina AÍ o. Í o he ef F AX O —— e º e 2, Po Ê | RE Cc NS. no 110 ºC,72h Na FD A
S RÉ NS A28 A29 ef o F e AgoTf, MeoH x O Ts AACN, 90 ºC, 5d ISSA No
NEN
[00296] Síntese de A29: Uma solução de [5-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro -1,1-dimetil-etoxi)-3-piridil]pirazin-2-il]hidrazina (300 mg, 0,91 mmol) e (2-cloro-2,2- difluoro-acetil) 2-cloro-2,2-difluoro-acetato (660,02 mg, 2,72 mmol) em Tolueno (3 O mL) foi agitada a 110 ºC por 72 horas. Após resfriamento até a temperatura amb iente, a mistura foi concentrada para obter um resíduo. Ao resíduo foi adicionada á gua (50 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica com binada foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL x 2) seca com Na2SO. anid ro filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 10% a 20%) para obter o produto (150 mg, 346,3 umol) como um sólido. LCMS R: = 3,06 min em cromatografia de 4,0 min, MS ESI calcd. para CisH1CIF6NsO [M+H]*426,0, obt eve-se 426,0.
[00297] Síntese do Composto 15: A uma solução de 3-[cloro(difluoro )metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi razina (150 mg, 0,35 mmol) em Metanol (5 mL) e MeCN (5 mL) foi adicionado Ago Tf (1,81 g, 7,05 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 ºC em um tubo vedad o sob N> por 5 dias. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e, em segu ida, salmoura (20 mL) e EtOAc (30 mL) foram adicionados e a mistura foi filtrada. Após o filtrado ser separado, a fase orgânica foi lavada com água (20 mL x 2), sal moura (20 mL x 2), seca com Na2SO: anidro, filtrada e concentrada para obter o p roduto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (PE: EtOAc = 4:1) para o bter o produto (14,23 mg, 33,2 mmol) como um sólido. *H NMR (CDCI3, 400MHz) Su=9,52 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,89 (s, 6H ).: LCMS R: = 1,33 min em cromatografia de 2,0 min, MS ESI calcd. CisHiaF6NsO?2 [M+H]*422,1, obteve-se 422,0.
Exemplo 15: 3-[etoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)- 3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina ef F es F ORA EtoH ORA Ns SEN Xi AgOTf, ACN, 90 ºC,13 d Ns SE" . ES = ES = A27 16
[00298] Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifl uoroetoxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (200 mg, 0,50 mmol) e AgOTf (1 292,26 mg, 5,03 mmol) em etanol (10 mL, 0,50 mmol) e CH3CN (10 mL) foi agitad a a 90 ºC por 13 dias. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc (40 mL) e salmoura (40 mL). A mistura foi filtrada através de C elite, eluída com EtOAc (20 mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o produ to bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (EtOAc : DOM : PE =1:1:1 ) para obter o produto impuro. O produto impuro foi triturado a partir de n-hexano/ CH2Ch2 (v/v = 1: 2, 6 mL) para obter o produto (15,95 mg, 39,2 mmol) como um só lido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) Sr = 8,81 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8, 21 (d, 1H), 5,22 (q, 2H), 4,24 (q, 2H), 1,36 (t, 3H). LCMS R: = 1,26 min em cromat ografia de 2,0 min, MS ESI calcd. para CisH12F6N5sO2 [M+H]* 408,1, obteve-se 408
0. Exemplo 16: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[1-(tri-fluorometil)ci clobutoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina FLF re dO CR ON a o 0 0a Nó SC go TT PARADA a nd PV) A H Tolueno, 110 ºC, 4 h Do N Pd(t-Bus3P)2, dioxano/H,O 90 ºC, KsPO,, 16 h Ao A7-a ALF «e a RJ S [ É o FONE AT & Ol É No “o MeOH/ACN, 90 ºC, 72 h SS Ss
EN N AsO 17
[00299] Síntese de A7-a: A uma mistura de (6-cloropiridazin-3-il)hidra zina (3,0 g, 20,75 mmol) em tolueno (40 mL) foi adicionado (2-cloro-2,2-difluoro-ac etil) 2-cloro- 2,2-difluoroacetato (7,56 g, 31,13 mmol). A mistura de reação foi agita da a 110 ºC durante 4 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mis tura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com NaHCO; sat. (50 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavad a com salmoura (20 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o pr oduto bruto (4700 mg, 19,66 mmol) como um sólido. *H NMR (400MHZ, CDCI3) õh =7,35 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
[00300] Síntese de A30: Uma mistura de 6-cloro-3-[cloro(difluoro)meti 11-[1,2,A4]triazolo[4,3-b]piridazina (150 mg, 0,63 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- [1-(trifluorometil)ciclobutoxi]piridina (362,64 mg, 1 mmo 1), KaPO4 (399,65 mg, 1,88 mmol), Bis(tri-terc-butilfosfina) paládio(0) (64,15 mg, O, 1300 mmol) em 1,4-Dioxano (12 mL) e Água (4 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 hor as. A partir de TLC, um novo ponto (Rf = 0,45, UV) foi observado, e nenhuma mat éria-prima (Rf = 0,8, UV) permaneceu. Após resfriamento até a temperatura ambie nte, a mistura de reação foi concentrada para remover o solvente, diluída com águ a (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca com Na2SO: e concentrada para obter o pr oduto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (Et OAc em PE = 0% a 60%) para obter o produto (120 mg, 0,27 mmol) como um sóli do. 1H NMR (CDCls3, 400MHz) õr = 8,57 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,15 - 8,06 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 2,82 - 2,96 (m, 2H), 2,78 - 2,81 (m, 2H), 2,00 - 2,08 (m, 2H).
[00301] Síntese do Composto 17: Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)m etil]-6- [5-fluoro-6- [1-(trifluorometil)ciclobutoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazi na (120 mg, 0,27 mmol), trifluorometanessulfonato de prata (0,7 9, 2,74 mmol), em solvente misto de metanol (12 mL) e MeCN (4 mL) foi agitada a 80 ºC por 72 hora s. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada c om salmoura (20 mL) e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi concentrado para re mover o solvente, e diluído com água (20 mL), e extraído com acetato de etila (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca com N a2SO. e concentrada para obter um resíduo. O produto bruto foi purificado por pre p-HPLC (Boston Prime C18 150 x 30 mm 5 um) A = H20 (0,05% NH.KOH) e B= A CN; 52-82% B ao longo de 8 minutos) para obter o produto (27,93 mg, 64,5 umol) como um sólido. *H NMR (CDCl3, 400 MHz) õh = 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,11 (d d, 1H), 7,64 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,82 - 2,96 (m, 2H), 2,76 - 2,81 (m, 2H), 1,57 - 2, 07 (m, 2H). LCMS R: = 1,32 min em cromatografia 2,0 min, MS ESI calcd. para C1 7H14F6NsO2 [M+H]* 434,1, obteve-se 434,0.
Exemplo 17: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[1-(tri-fluorometil)ci clobutoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina o o o O AE 8 V MON O, a, V > ao tolueno, 120ºC,36h TO MeOH,24 h,80 ºC TOTO An Al AIS FlF
EX EA Pd(dppf)Cla, KgCOs Do er O 18
[00302] Síntese de A1: Uma mistura de (5-bromo-2-piridil)hidrazina (2 6 9, 13,83 mmol) e (2-cloro-2,2-difluoro-acetil) 2-cloro-2,2-difluoro-acetato (5,04 9, 20,74 mmol) em tolueno (100 mL) foi agitada a 10 ºC por 1 hora e, em seguida, a mistura foi aquecida até 120 ºC e agitada por 36 horas. Após resfriamento até a te mperatura ambiente, a reação foi interrompida com NaHCO; saturado (50 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com sa Imoura (50 mL), seca com Na>2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bru to. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE= 0% a 20% a 30%) para obter o produto (3900 mg, 13,81 mmol) como um sóli do. ?H NMR (400MHz, CDCI3) x = 8,42 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H). LCMS R:=3,19 min em cromatografia de 7,0 min, MS ESI calcd. para C7HaBrCIF2N;3 [M+ H+2]* 283,9, obteve-se 283,6.
[00303] Síntese de A15: Uma mistura de 6-bromo-3-[cloro(difluoro)m etil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (1 g, 3,54 mmol) e NaOMe (956,21 mg, 17,7 mmol ) em Metanol (20 mL) foi agitada a 80 “C por 24 horas. Após resfriamento até a te mperatura ambiente, a reação foi interrompida com NH.CI sat. (50 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada co m salmoura (50 mL), seca com Na2SO:, filtrada e concentrada para obter o produt o bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE= 0% a 30% a 40%) para obter o produto (380 mg, 127,56 umol) como um sólido. *H-NMR (CDCl3, 400MHz) õh = 8,43 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1
H), 3,92 (s, 3H). LCMS R: = 2,95 min em cromatografia de 7,0 min, MS ESI calcd. para CsH7BrF2N3O [M+H+2]* 280,0, obteve-se 279,7.
[00304] Síntese do Composto 18: Uma mistura de 6-bromo-3-[difluor o(metoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (100 mg, 0,36 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5, B5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[1-(trifluorometil)ciclobutoxi]piridina (155,86 mg, 0,43 mmol), K2CO;3 (99,41 mg, 0,72 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (39,47 mg, 0,05 mm ol) em 1,4-Dioxano (5 mL) e Água (0,50 mL) foi agitada a 80 ºC por 12 horas. Apó s resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O0 (10 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lav ada com água (30 mL) e salmoura (10 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentra da para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Bost on Prime C18 (150 x 30 mm, 5 um), A = H2O (0,05% NHa4OH) e B = CH3CN; 58-88 % B ao longo de 8 minutos) para obter o produto (66,89 mg, 15,47 umol) como um sólido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) õu = 8,75 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H) , 8,10 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,97 - 2,85 (m, 2H), 2,72 - 2,62 (m, 2H), 2,07 - 1,95 (m, 1H), 1,93 - 1,81 (m, 1H). LCMS R: = 1,32 min em cromatografia de 2,0 min, MS ESI calcd. CisH1sFeN4O>2 [M+H]* 433,1, obteve-se 432,9.
Exemplo 18: Síntese de 3-[ciclopropilmetoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro- 6-[(18)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin a ce A “ rs cs r A Ad o TO TOS Pad(dppNCIz, K3CO; AA nn, N dioxano/H,O, 80 ºC EEN az 1
[00305] Uma mistura de 6-bromo-3-[ciclopropilmetoxi(difluoro)metil]-[1 ,2 Altriazolo[4,3-a]piridina(65 mg, 200 umol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dio xaborolan-2-il)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxilpiridina(82,16 mg, 250 umol), K2 CO3(56,48 mg, 410 umol) e Pd(dppf)Cl2 (22,43 mg, 30 umol) em 1,4-Dioxano (5 m L) e Água (0,50 mL) foi agitada a 80 ºC por 12 horas sob N2. Após resfriamento at é a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O (10 mL), e a mistura foi e xtraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (
mL) e salmoura (30 mL), seca com Na2SO:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (1 50 x 30 mm, 5 um) A = H2O (0,05% NH.OH) e B = CH3CN; 62 - 92% B ao longo d e 8 minutos) produzindo o produto (43,42 mg, 97,3 umol, 48% de rendimento) com o um sólido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) du = 8,74 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,32 (dd , 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 6,02 (spt, 1H), 4,09 (d, 2H), 1,54 (d, 3H), 1,382 - 1,21 (m, 1H), 0,62 - 0,52 (m, 2H), 0,44 - 0,33 (m, 2H). LCMS Ri = 1,37 min em cro matografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. C19H17F6N4O>2 [M+H]* 447,1, obtev e-se 447,0.
Exemplo 19: 3-[difluoro(isopropoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-triflu oro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina es F RF o as A rf o F r yr end ro, PY OS o
O EE O
WS TN A6 20
[00306] Uma mistura de 6-bromo-3-[difluoro(isopropoxi)metil]-[1,2,4]tri azolo[4,3-a]piridina(70 mg, 230 umol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabor olan-2-i1)-2-[[1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina (91,96 mg, 270 umol), K2CO3( 63,21 mg, 460 umol) e Pd(dppf)Cl2 (25,1 mg, 30 umol) em 1,4-Dioxano (5 mL) e Á gua (0,50 mL) foi agitada a 80 ºC por 12 horas sob N2. Após resfriamento até a te mperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O (10 mL), e a mistura foi extraíd a com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL ) e salmoura (30 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produ to bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 x 3 0 mm, 5 um), A = H2O (0,05% NHaOH) e B = CH3CN; 60-90% B ao longo de 8 min utos) para obter o produto (33,94 mg, 78,1 umol, 34% de rendimento) como um só lido. ?*H NMR (DMSO-de, 400MHz) dx = 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8, 11 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 6,02 (spt, 1H), 4,90 (spt, 1H), 1,54 (d, 3H), 1,41 (d, 6H). LCMS R: = 1,35 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ES! calcd. CisHi 7F6N4O2 [M+H]* 435,1, obteve-se 435,0.
Exemplo 20: 3-[difluoro(isopropoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-triflu oro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
NO 2 NÉ ne DE So À AL ol EA N Pd(dppf)Cl2, KCO; ÂA NR SW TN dioxano /H,O, 90 ºC,16 h So Ss AG6 21
[00307] Uma mistura de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol an-2-i1)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina (84,29 mg, 0,25 mmol), Pd(dppf )Cl2 (25,1 mg, 0,03 mmol), 6-bromo-3-[difluoro(isopropoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3- alpiridina (70 mg, 0,23 mmol) e K2CO;3 (63,21 mg, 0,46 mmol) em 1,4-Dioxano (5 mL) e Água (1 mL) foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob N>. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtOA c (10 mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. O produto br uto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm 5 um) A = H20 (0,05% de hidróxido de amônia v/v) e B = CH3CN; 60 - 90% B ao longo de 8 minutos) para obter o produto (24,78 mg, 57,1 umol, 25% de rendimento) como u m sólido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) õh = 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1 H), 8,12 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 6,03 (spt, 1H), 4,95 - 4,85 (m, 1H), 1,54 (d, 3H), 1,4 1 (d, 6H). LCMS R: = 1,37 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ES! cal cd. para C1i8H17F6N4O2 [M+H]* 435,1, obteve-se 435,1.
[00308] Exemplo 21: 3-[difluoro(isobutoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(18)-2,2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
WoE Nado A nº E As r F Al-a Ad4-a TO. a F F
EPA Pd(dppf)CIz, K2COs NFSANA dioxano HO, 80 ºC As 22
[00309] Síntese de A1-a: Uma mistura de (5-bromo-2-piridil)hidrazina (5 g, 26,59 mmol) e (2-cloro-2,2-difluoro-acetil) 2-cloro-2,2-difluoro-acetato(9690,2 1 mg, 39,89 mmol) em Tolueno (200 mL) foi agitada a 10 ºC por 1 hora e, em segu ida, a mistura foi aquecida a 120 ºC por 36 horas. Após o resfriamento até a temp eratura ambiente, a reação foi interrompida com NaHCO; sat. (200 mL) e, em seg uida, a mistura foi extraída com EtOAc (80 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), seca com Naz2S0O:,, filtrada e concentrada para obter o pro duto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtO Ac em PE= 0% a 5% a 20%) para obter o produto (5700 mg, 20,18 mmol, 76% de rendimento) como um sólido. *H NMR (CDCI3, 400MHz) du = 8,43 (s, 1H), 7,84 (dd , 1H), 7,54 (dd, 1H).
[00310] Síntese de A4-a: A uma mistura de 2-metilpropan-1-o1l (1312 mg, 17,7 mmol) em THF(40 mL) foi adicionado NaH (708,04 mg, 17,7 mmol) e a mistura foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora. Em seguida, à mistura foi adicionado 6-br omo-3-[cloro(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina(1000 mg, 3,54 mmol) e a mistura foi agitada a 20 ºC por 2 horas. A reação foi interrompida com NH4CI sat. ( 40 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc(30 mL x 2). A fase orgânica combinad a foi lavada com salmoura (70 mL), seca com Na2SO:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sil ica-gel (EtOAc em PE= 10% a 40%) para obter o produto (750 mg, 2,34 mmol, 66 % de rendimento) como um óleo. *H NMR (CDCl3, 400MHz) Hu = 8,44 (s, 1H), 7,7 7 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 4,00 (d, 2H), 2,16 - 2,06 (m, 1H), 1,04 (d, 6H).
[00311] Síntese do Composto 22: Uma mistura de 6-bromo-3-[difluor o(isobutoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina(100 mg, 310 umol), 3-fluoro-5-(4,4,5, B5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxilpiridina(125 61 mg, 370 umol), K2CO;3 (86,35 mg, 620 umol) e Pd(dppf)Cl2 (34,28 mg, 50 umol ) em 1,4-Dioxano (5 mL) e Água (0,50 mL) foi agitada a 80 ºC por 12 horas sob N2 . Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O0 (10 mL) e, em seguida, extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada f oi lavada com água (20 mL) e salmoura (30 mL), seca com Na2SO;, filtrada e cone entrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC ( Boston Prime C18 (150 x 30 mm, 5 um), A = H2O0 (0,05% NH.OH) e B = CH3CN; 6 5-95% B ao longo de 8 minutos) para obter o produto (47,11 mg, 105,1 umol, 34% de rendimento) como um sólido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) dn = 8,70 (s, 1H), 8 43 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 6,02 (spt, 1H), 4,01 (d, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 1H), 1,54 (d, 3H), 0,96 (d, 6H). LCMS R: = 1,41 min em cromatogr afia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. CisHisF6N4O2 [M+H]* 449,1, obteve-se 44 9,1.
Exemplo 22: 3-[difluoro(isobutoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluo ro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina aa 7 NAÇÃO, dA RR SRA A "o ENA Dk EN 1H20, ' EN Ad4-a 23
[00312] Uma mistura de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol an-2-i1)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina (115,14 mg, 0,34 mmol), Pd(dp pf)Cl2 (34,28 mg, 0,05 mmol), 6-bromo-3-[difluoro(isobutoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[A4, 3-a]piridina (100 mg, 0,31 mmol) e K2CO; (86,35 mg, 0,62 mmol) em 1,4-Dioxano (5 mL) e Água (1 mL) foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob N2. Depois de resfriar a té a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtO Ac (10 mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. O produto b ruto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 150 mm x 30 mm 5 um) A = H20 (0,05% de hidróxido de amônia v/v) e B = CH3CN; 61 - 91% B ao longo de 8 minutos) para obter o produto (68,11 mg, 0,15 mmol, 48% de rendimento) como u m sólido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) dh = 8,70 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,31 (dd, 1 H), 8,15 - 8,09 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 6,08 - 5,96 (m, 1H), 4,02 (d, 2H), 2,09 - 1,96 (m, 1H), 1,54 (d, 3H), 0,96 (d, 6H). LCMS R: = 1,42 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80ABMS ESI calcd. para CisHi9sF6N4O>2 [M+H]* 449,1, obteve-se 449,1. Exemplo 23: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-1,1-d imetil-etoxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina F FO, a F F Neo Flo as o So. E bi SN dioxano /H2O, 80 ºC Res Ata Asa 24
[00313] Síntese de A15-a: Uma mistura de 6-bromo-3-[cloro(difluoro) metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (1000 mg, 3,54 mmol) e NaOMe (956,21 mg, 17 ,7 mmol) em Metanol (20 mL) foi agitada a 80 ºC por 24 horas. Após o resfriament o até a temperatura ambiente, a reação foi interrompida com NH4CI sat. (50 mL), d epois a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o prod uto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (Eto Ac em PE = 0% a 30% a 40%) para obter o produto (230 mg, 754,3 umol, 21% de rendimento) como um óleo. LCMS R: = 1,41 min em cromatografia de 1,5 min, 5-9 5AB, MS ESI calcd. CsaHsaBrF2N3O [M+H+2]* 280,0, obteve-se 279,9.
[00314] Síntese do Composto 24: Uma mistura de 6-bromo-3-[difluor o(metoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (70 mg, 250 umol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-t etrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)piridina(105,47 mg, 300 umol), K2CO;3 (69,59 mg, 500 umol) e Pd(dppf)Cl2 (27,63 mg, 40 umol) e m 1,4-Dioxano (5 mL) e Água (0,50 mL) foi agitada a 80 ºC por 12 horas sob Na. À pós resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O0 (20 m L), e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (30 mL) e salmoura (30 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e conce ntrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (B oston Prime C18 (150 x 30 mm, 5 um), A = H2O (0,05% NHa.OH) e B = CH3CN; 56 -86% B ao longo de 8 minutos) para obter o produto (22,72 mg, 54,1 umol, 21% d e rendimento) como um sólido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) dx = 8,75 (s, 1H), 8,4 7 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,14 - 8,05 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,82 (s, 6 H). LCMS R: = 1,31 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. C17 Hi15F6N4O2 [M+H]* 421,1, obteve-se 421,1.
Exemplo 24: 3-[ciclopropilmetoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
A 7 NAÇÃO, F- 5 o A AÊ Soo ( À F- ã o “o — Pa(dppN'Ckz, K3CO, “O NAZ Ve AE dioxano3/H,O, 90 ºC, 16 h AN A2 25
[00315] Uma mistura de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol an-2-i1)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina (69,52 mg, 0,21 mmol), Pd(dppf )Cl2 (20,7 mg, 0,03 mmol), 6-bromo-3-[ciclopropilmetoxi(difluoro)metil]-[1,2,4])triazo lo[4,3-a]piridina (60 mg, 0,19 mmol) e K2CO; (52,14 mg, 0,38 mmol) em 1,4-Dioxa no (5 mL) e Água (1 mL) foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob N>. Depois de resfria r até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtOAc (10 mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. O produ to bruto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 150 mm x 30 mm 5 um) A = H2O (0,05% de hidróxido amônia v/v) e B = CH3CN; 60 - 90% B ao longo de 8 minutos) para obter o produto (51,82 mg, 0,12mmol, 62% de rendimento) como u m sólido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) õh = 8,74 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,32 (dd, 1 H), 8,11 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 6,02 (spt, 1H), 4,09 (d, 2H), 1,54 (d, 3H), 1,32 -1, 21 (m, 1H), 0,62 - 0,54 (m, 2H), 0,43 - 0,36 (m, 2H). LCMS R: = 1,39 min em crom atografia de 2,0 min, 10-80ABMS ESI calcd. para Ci9H17F6N4O>2 [M+H]* 447,1, obt eve-se 447,1.
Exemplo 25: 3-[etoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
So Í RF Soo Í E FE O EtoH FE Or E > AgOTf, ACN, 90 ºC,5 d Ss. As 26
[00316] Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (500 mg, 1,21 mmol) e AgOTf (3120,55 mg, 12,45 mmol) em Etanol (7 mL) e MeCN (7 mL) foi agitada a 90 ºC por 5 dias. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, em seguida, EtOAc (20 mL) e salmoura (50 mL) foram adicionados à mistura, a suspensão res ultante foi filtrada através de Celite. O filtrado foi separado, e a fase aquosa foi ext raída com EtOAc (50 mL). A fase orgânica combinada foi seca com Na2SO. anidro , filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado p or cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 10% a 30% a 50%) e, em seg uida, triturado a partir de DCM (3 mL) e n-hexano (4 mL) para obter o produto (31, mg, 74 pmol, 6% de rendimento) como um sólido. *H NMR (CDClI3, 400MHz) dr = 9,52 (d, 1H), 8,48 (dd, 2H), 8,04 (dd, 1H), 5,95 - 5,87 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 1,60 (d, 3H), 1,51 (t, 3H). LCMS R: = 1,35 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, M S ESI calcd. para CisHi4FeNsO2 [M+H]* 422,1, obteve-se 422,1. Exemplo 26: 6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-3-piridil]-3-( metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina AÍ o. ç / x Pr RT F / o ae o e SN d E Pad(t-Bu3P)2 KaPO, De EN dioxano /H,O, 80 ºC, 16 h de so A32 27
[00317] Uma mistura de 6-cloro-3-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pir idazina (100 mg, 0,5 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2 -(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)piridina (210,94 mg, 0,6 mmol), KaPO4 (213,79 mg , 1,01 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (38,6 mg, 0,08 mmol) em 1,4-Dioxano (5 mL) ee Água (0 ,5 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas sob N>. Após resfriamento até a temperatu ra ambiente, a mistura foi diluída com H2O (10 mL), e a mistura foi extraída com Et
OAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (10 mL) e salmo ura (10 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 mm x 30 m m, 5 um; fase móvel: [água (0,05% NHa4OH)-ACN]; B%: 40-70%, 9 min) para obter o produto (47,66 mg, 0,12 mmol, 25% de rendimento) como um sólido. *H NMR ( CDCl3, 400MHz) õu = 8,54 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 5,11 ( s, 2H), 3,53 (s, 3H), 1,90 (s, 6H). LCMS R: = 1,21 min em cromatografia de 2,0 mi n, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisHi6sFaNsO>2 [M +H]* 386,1, obteve-se 386,0.
Exemplo 27: 6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-3-pirid il]-3-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina Sao : : ENA, ade, d ae >: dd a Ass 2
[00318] Síntese de A33: A uma solução de (5-bromo-2-piridil)hidrazin a (8,5 g, 45,21 mmol) em tolueno (80 mL), foi adicionado cloreto de 2-metoxiacetil a (5,4 9, 49,73 mmol) gota a gota a 25 ºC. A solução foi agitada a 25 ºC por 30 mi n, em seguida, refluxada a 120 ºC por 48 horas. Após resfriamento até a temperat ura ambiente, a mistura de reação foi concentrada para obter um resíduo. O resíd uo foi triturado a partir de DCM (100 mL) para produzir o produto (3,0 g, 10,01 mm ol, 22% de rendimento) como um sólido. *H NMR (MeOD-da, 400MHz) 5 = 9,15 (s, 1H), 8,19 - 8,32 (m, 1H), 8,11 - 7,96 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,49 (s, 3H).
[00319] Síntese de Composto 28: Uma mistura de 6-bromo-3-(metox imetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (150 mg, 0,62 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)piridina (259,61 mg, 0,74 mmol), K2CO;3 (171,29 mg, 1,24 mmol), Pd(dppf)Cl2 (68,01 mg, 0,09 mmol) e m solventes mistos de 1,4-Dioxano (15 mL) e Água (3 mL) foi aquecida a 85ºC por 16 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi concentra da e diluída com H2O (20 mL), em seguida, extraída com DCM (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado usando Pr ep-HPLC (YMC-Actus Triart C18 (100 mm x 30 mm, 5 um) A = H20 (0,05% HCl) e
B = CH3CN; 50-75% B ao longo de 8 minutos) produzindo o produto em CH;CN/H (- 150 mL). A solução foi concentrada para remover a maior parte do CH3CN, basificada com NaHCO; (sólido) para pH-9, em seguida, extraída com DCM (50 m L x 3). A fase orgânica combinada foi concentrada, produzindo o produto (121,16 mg, 0,32 mmol, 51% de rendimento) como um sólido. *H NMR (CDCI3, 400MHz) à = 8,34 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 5,08 (s, 2H) , 3,42 (s, 3H), 1,87 (s, 6H). LCMS R: = 1,25 min em cromatografia de 2,0 min, 10-8 OAB, MS ES! calcd. para C17H17F4aN402 [M+H]* 385,1, obteve-se 384,9. Exemplo 28: 6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]-3-(metox imetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina BN 7 A ————— : De º TCE N Pd(dppf)Cl2, K2COz3 ÂÁ NA o N dioxano 1H,O, 85 ºC, 16h SS = Ass 29
[00320] Uma mistura de 6-bromo-3-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina (150 mg, 0,62 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (238,75 mg, 0,74 mmol), K2CO;3 (171,29 mg, 1,24 m mol), Pd(dppf)Cl2 (68,01 mg, 0,09 mmol) em solventes mistos 1,4-Dioxano (15 mL ) e Água (3 mL) foi agitada a 85 ºC por 16 horas. Após o resfriamento até a tempe ratura ambiente, a reação foi concentrada e diluída com H2O (20 mL), em seguida, extraída com DCM (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmo ura (30 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC ((Boston Prime C18 (150mm x 30 m m, 5um) A = H2O (0,05% NHaOH) e B = CH3CN; 40-70% B ao longo de 8 minutos) para obter o produto (141,29 mg, 0,39 mmol, 64% de rendimento) como um sólido . 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 5 = 8,35 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,65 (dd, 1 H), 7,47 (dd, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,91 (q, 2H), 3,43 (s, 3H). LCMS R: = 1,17 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ES! calcd. para CisH13F4aN4O>2 [M+H]* 357, 1, obteve-se 356,9. Exemplo 29: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi) -3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
E / DAS F F “. Pai As E PA +
TO ES OS
SN Al5-a 30
[00321] Uma mistura de 6-bromo-3-[difluoro(metoxi)mMetil]-[1,2,4]triazol o[4,3-a]piridina (70 mg, 250 umol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan -2-11)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (97 mg, 300 umol), K2CO3 (69,59 mg, 0,50 mmo 1) e Pd(dppf)Cl2 (27,63mg, 0,04 mmol) em 1,4-Dioxano (5mL) e Água (0,50 mL) foi agitada a 80 ºC por 12 horas sob N2. Após resfriamento até a temperatura ambien te, a mistura foi diluída com H2O (10 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produ to bruto foi primeiro purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 mm x 30 m m, 5 um), A = H2O0 (0,05% NHs4OH) e B = CH3CN; 43-73% B ao longo de 8 minuto Ss), depois seguido por Prep-HPLC (Boston Green ODS (150 mm x 30 mm, 5 um), A = H20 (0,075% TFA) e B = CH3CN; 49-63% B ao longo de 10 minutos). As fraçõ es combinadas foram concentradas para remover ACN e basificadas com NaHCO 3 sat. para pH-8, e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concent rada para obter o produto (41,36 mg, 105,4 umol, 42% de rendimento) como um s ólido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) ôx = 8,74 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8 11 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 5,18 (q, 2H), 3,89 (s, 3H). LCMS R: = 1,19 min em cro matografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ES! calcd. CisH11F6N4O>2 [M+H]* 393,1, obtev e-se 393,0. Exemplo 30: 6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piri dil]-3-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina do do RA MA A Pd(dppf)Cl2, Cs;CO;3 O NEN dioxano /HO, 70 ºC Nes As4 31
[00322] Uma mistura de 6-cloro-3-(metoximetil)-[1,2 4]triazolo[4,3-a]pir azina (70 mg, 0,35 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[ (1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxilpiridina (141,73 mg, 0,42 mmol), Cs2CO;3 (229,66 mg, 0,70 mmol), Pd(dppf)Cl2 (38,68 mg, 0,05 mmol) em 1,4-Dioxano (5 mL) e Águ a (0,50 mL) foi agitada a 70 ºC por 5 horas sob N2. Após resfriamento até a tempe ratura ambiente, a mistura foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (30 mL) e salmoura (30 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produ to bruto foi primeiro purificado por Prep-TLC (sílica-gel, PE : EtOAc = 1:1). O prod uto resultante foi purificado adicionalmente por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (15 O mm x 30 mm, 5 um), A = H2O (0,05% NH.OH) e B = CH3CN; 38-68% B ao longo de 9 minutos), para obter o produto (4,43 mg, 11,9 umol, 3% de rendimento) com o um sólido. *H NMR (CDCI3, 400MHz) õx = 9,44 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,47 (s, 1 H), 8,05 (dd, 1H), 5,95 - 5,83 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,60 (d, 3H). LCM S Ri = 1,18 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. CisHiaFaNs O>2 [M+H]* 372,1, obteve-se 371,9. Exemplo 31: 3-[etoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-triflu oro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina es F Vo A16 AÊ A OS FÃ Ss OX by Pd(dppf)Cla, K2COs DA EN dioxano /H,O, 80 ºC SS es As 32
[00323] Uma mistura de 6-bromo-3-[etoxi(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[ 4,3-alpiridina (100 mg, 0,34 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborola n-2-i1)-2-[(18)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]lpiridina (137,67 mg, 0,41 mmol), K2CO; ( 94,64 mg, 0,68 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (37,58 mg, 0,05 mmol) em 1,4-Dioxano (5 mL ) e Água (0,50 mL) foi agitada a 80 ºC por 12 horas sob N2. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O0 (10 mL) e extraída com EtO Ac (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (10 mL) e salmou ra (10 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm,
Sum), A = H2O (0,05% NHaOH) e B = CH3CN; 60-90% B ao longo de 9 minutos) p ara obter o produto (39,75 mg, 93,5 umol, 27% de rendimento) como um sólido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) du = 8,72 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,10 (d, 1 H), 7,94 (dd, 1H), 6,02 (spt, 1H), 4,29 (q, 2H), 1,54 (d, 3H), 1,36 (t, 3H). LCMS Ri: = 1,28 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80ABMS ESI calcd. Ci7H1sFeN4O2 [M+ H]J* 421,1, obteve-se 421,0. Exemplo 32: 3-[etoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-triflu oro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina ef F nf F TO, FR Fa AgoTI, EtoH TO, FÃ ra Odo aee CORA Ss ACN, 90 ºC, 5 dias SS AZ35 33
[00324] Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(18)-2,2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (200 mg, 0,49 mmol) e AgOTf (1,25 g, 4,86 mmol) em Etanol (10 mL) e MeCN (10 mL) foi agitada a 90 º C por 5 dias. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc (50 mL) e salmoura (50 mL) foram adicionados à mistura e a mistura foi filtrada através de C elite. O filtrado foi separado, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). A fase orgânica combinada foi seca com Na2SO: anidro, filtrada e concentrada pa ra obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (FtOAc em PE = 10% a 30% a 50%) e, em seguida, triturado a partir de n-hexano (5 mL) para obter o produto (41,27 mg, 98,0 umol, 20% de rendimento) como um sólido. *H NMR (CDCl3, 400MHz) dh = 9,52 (d, 1H), 8,50 - 8,45 (m, 2H), 8,04 (dd, 1H), 6,00 - 5,82 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 1,60 (d, 3H), 1,51 (t, 3H). LCMS R: = 1,29 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisH14F6sN 502 [M+H]* 422,1, obteve-se 422,0.
Exemplo 33: 3-[etoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
O NAO, To A Pá So À e de SEN dioxano /H,O, 90 ºC,16 h EN A5 34
[00325] Uma mistura de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol an-2-i1)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina (126,2 mg, 0,38 mmol), Pd(dppf )Cl2 (387,58 mg, 0,05 mmol), 6-bromo-3-[etoxi(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pir idina (100 mg, 0,34 mmol) e K2CO;3 (94,64 mg, 0,68 mmol) em 1,4-Dioxano (5 mL) e Água (1 mL) foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob N2. Depois de resfriar até a te mperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtOAc (1 O mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. O produto bruto f oi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5 um) A = HO (0,05%NH4OH) e B = CH3CN; 45 - 75% B ao longo de 9 minutos) para obter o pro duto (62,87 mg, 0,15 mmol, 43% de rendimento) como um sólido. *H NMR (DMSO -de, 400MHz) du = 8,72 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 7,9 4 (dd, 1H), 6,01 (spt, 1H), 4,28 (q, 2H), 1,54 (d, 3H), 1,36 (t, 3H). LCMS R: = 1,26 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ES! calcd. para C1i7H1sFeN4O2 [M+ H]* 421,1, obteve-se 421,0.
Exemplo 34: 6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]-3-(metoximetil) -[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina Na ] BO / D | Í o As Di o A d “e Pd(t-BuzP)2, KsPO, Dr N dioxano /H,O, 80 ºC, 3 h EN As2 35
[00326] Uma mistura de 6-cloro-3-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pir idazina (100 mg, 0,50 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (194 mg, 0,60 mmol), KaPO. (213,79 mg, 1,01 mmol) e Pd(t-BusP)2 (38,6 mg, 0,08 mmol) em 1,4-Dioxano (10 mL) e Água (1 mL) foi agi tada a 80 ºC sob N2 por 3 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, f oram adicionados água (20 mL) e EtOAc (20 mL) à mistura e a mistura foi filtrada através de Celite. Após separação, a fase orgânica combinada foi lavada com sal moura (20 mL), seca com Na2SO;. anidro, filtrada e concentrada para obter o prod uto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 m m x 30 mm, 5 um) A = H2O (0,05% NHaOH) e B = CH3CN; 33-63% B ao longo de 8 minutos) para obter o produto (49 mg, 137,2 umol, 27% de rendimento) como u m sólido. *H NMR (CDCl3, 400MHz) SH = 8,54 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,94 (q, 2H), 3,54 (s, 3H). LCMS R: = 1,08 min em crom atografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CiaH12F4aN5O2 [M+H]* 358,1, ob teve-se 357,9.
Exemplo 35: 3-[ciclopropoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifl uoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
PÁ ro NASA o e RE DRA a MOV amas DA Y TN dioxano/H,O, 90 ºC,16 h AN As6 36
[00327] Uma mistura de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol an-2-i1)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina (121,22 mg, 0,36 mmol), Pd(dp pf)Cl2 (36,09 mg, 0,05 mmol), 6-bromo-3-[ciclopropoxi(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridina (100 mg, 0,33 mmol) e K2COs (90,9 mg, 0,66 mmol) em 1,4-Dioxano (5 mL) e água (1 mL) foi agitada a 90 ºC por 16 horas sob N2. Depois de resfriar a té a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtO Ac (10 mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. O produto b ruto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5 um) À = H2O0 (0,05% NH4aOH) e B = CH3CN; 47 - 77% B ao longo de 9 minutos) para obte ro produto (54,98 mg, 0,13 mmol, 39% de rendimento) como um sólido. *H NMR ( DMSO-de, 400MHz) õu = 8,65 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,9 4 (dd, 1H), 6,07 - 5,97 (m, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 1,54 (d, 3H), 0,95 - 0,86 (m, 2H ), 0,77 - 0,69 (m, 2H). LCMS R: = 1,33 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB MS ESI calcd. para CisH15FeN4O2 [M+H]* 433,1, obteve-se 433,1.
Exemplo 36: 3-[ciclopropoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifl uoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
SE Don rio aee Me A ara As E
[00328] Síntese de A36: A uma mistura de ciclopropanol (246,74 mg, 4,25 mmol), 6-bromo-3-[cloro(difluoro )metil]-[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridina(600 mg, 2 12 mmol) em DMF (10mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (476,69 mg, 4, mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 2 horas. A reação foi interro mpida com NHA.CI sat. (40 mL) e, em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc (5 O mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (80 mL) e salmoura (80 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O prod uto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 20% a 40%) para obter o produto (270 mg, 0,89 mmol, 42% de rendimento) como um sólido. LCMS R: = 3,74 min em cromatografia de 7,0 min, 0-860ABMS ES! cale d. CioHaBrF2N3O [M+H+2]* 306,0, obteve-se 305,8.
[00329] Síntese do Composto 37: Uma mistura de 6-bromo-3-[ciclop ropoxi(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (100 mg, 0,33 mmol), 3-fluoro-5-( 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-2-[(18S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridin a (132,24 mg, 0,39 mmol), K2CO; (90,9 mg, 0,66 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (36,09 mg, 0,05 mmol) em 1,4-Dioxano (5 mL) e água (0,50 mL) foi agitada a 80 ºC por 12 ho ras sob N>. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída co m H2O (10 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica c ombinada foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL), seca com Na2SO:, filt rada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por P rep-HPLC (Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5 um), A = H20 (0,05% NHaOH) e B = CH3CN; 50-70% B ao longo de 9 minutos) para obter o produto (35,99 mg, 8 3,2 pumol, 25% de rendimento) como um sólido. 17H NMR (DMSO-des, 400MHz) du = 8,65 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 6,09 - 5,95 ( m, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 1H), 1,54 (d, 3H), 0,95 - 0,86 (m, 2H), 0,79 - 0,67 (m, 2H). LCMS R: = 1,29 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ES! calcd. C1is8H'15 F6N4O>2 [M+H]* 433,1, obteve-se 433,0.
Exemplo 37: 6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-3-( metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina DE do Da Der tolueno NE 57 rss / TO. FR ç “e. a me E "O ” E man E, OS» ass 38
[00330] Síntese de A37: A uma mistura de 1,1,2-trimetoxietano (1,25 9, 10,38 mmol) e (5-cloropirazin-2-il)hidrazina (1 g, 6,92 mmol) em Etanol (20 mL) foi adicionado 12N HCl (1,73 mL, 20,75 mmol), em seguida, a mistura foi agitada a ºC por 20 horas. À mistura foi adicionada água (20 mL), em seguida, basificad a com Na2CO; (sólido) para pH- 9 e extraída com EtOAc (50 mL x 4). A fase orgã nica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca com Na2SO:, filtrada e con centrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado a partir de EtOAc /PE (2/10 mL) e seco em forno, produzindo 5-cloro-N-(2-metoxietilidenoamino)pira zin-2-amina (1050 mg, 3,73 mmol, 54% de rendimento) como um sólido. LCMS R: = 0,70 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para C7HioCIN.O [M+H]* 201,0, obteve-se 201,0.
[00331] Síntese de A38: A uma mistura de 5-cloro-N-(2-metoxietiliden oamino)pirazin-2-amina (1 g, 4,98 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada uma solu ção de NBS (1,24 g, 6,98 mmol) em DMF (7 mL) gota a gota ao longo de 0,5 hora, em seguida, a mistura foi agitada a 20 ºC por 1 hora. A mistura foi diluída com H2 O (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 4). A fase orgânica combinada foi lavad a com salmoura (50 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o pr oduto bruto (1000 mg, 3,58 mmol, 72% de rendimento) como um sólido, que foi us ada diretamente sem qualquer purificação adicional. LCMS R: = 0,80 min em crom atografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para C7Ho9BrCIN.O [M+H+2]* 281,0, o bteve-se 280,9.
[00332] Síntese de A34: A uma mistura de brometo de N-(5-cloropira zin-2-i1)-2-metoxi-etanohudrazonoil (1 g, 3,58 mmol) em Tolueno (15 mL) foi adicio nado Et3N (0,99 mL, 7,16 mmol), em seguida, a mistura foi agitada a 20 ºC por 1h ora. A mistura foi diluída com H2O0 (30 mL), e extraída com EtOAc (50 mL x 2). Af ase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 2) e salmoura (20 mL), sec a com Na>2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto f oi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 40% a 80 %) para obter o produto (380 mg, 1,87 mmol, 52% de rendimento) como um sólido . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) dh = 9,21 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,45 (s, 3 H). LCMS R: = 0,30 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para C7H8CIN1O [M+H]* 199,0, obteve-se 199,0.
[00333] Síntese do Composto 38: Uma mistura de 6-cloro-3-(metoxi metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (70 mg, 0,35 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramet il-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-2-[(1S )-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxilpiridina (177,16 mg, O ,53 mmol), Pd(dppf)Cl2 (64,47 mg, 88,1 umol) e Cs2CO;3 (229,66 mg, 0,70 mmol) e m 1,4-Dioxano (8 mL) e Água (0,80 mL) foi agitada a 75 ºC por 12 horas sob N2. À pós resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O0 (380 m L), e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 2) e salmoura (20 mL), seca com Na2SO:, filtrada e con centrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi primeiro purificado por Pre p-TLC (sílica-gel, PE : EtOAc = 1:1), seguido por prep-HPLC [Boston Prime C18 (1 50 mm x 30 mm, 5 um) A = H20 (0,05% NHaOH) e B = CH3CN; 38-68% B ao long o de 9 minutos], para obter o produto (12,63 mg, 34,0 umol, 10% de rendimento) c omo um sólido. *H NMR (CDCl3, 400MHz) 5h = 9,44 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 5,97 - 5,84 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,60 (d, 3H). LC MS R: = 1,17 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80ABMS ESI calcd. para C1sHi 4FaN5O2 [M+H]* 372,1, obteve-se 371,9.
Exemplo 38: 6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]-3-(metoximetil) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
/ no 8 rf F ; c AL TT, É e ÉÓ ? TS Pd(dppN)Clo, Cs2CO3 NANA A, R N dioxano H,O, 75 ºC, 12h ND A34 39
[00334] Uma mistura de 6-cloro-3-(metoximetil)-[1,2 4]triazolo[4,3-a]pir azina (70 mg, 0,35 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-( 2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (169,75 mg, 0,53 mmol), Pd(dppf)Cl2 (64,47mg, 88,1 pu mol) e Cs2CO; (229,66 mg, 0,70 mmol) em 1,4-Dioxano (8 mL) e água (0,80 mL) f oi agitada a 75 ºC por 12 horas sob N2. Após resfriamento até a temperatura ambi ente, a mistura foi diluída com H2O0 (20 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (3 O mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O prod uto bruto foi purificado por Prep-TLC (sílica-gel, PE:EtOAc = 1:1) para obter o prod uto (14,65 mg, 40,7 umol, 12% de rendimento) como um sólido. *H NMR (CDCI3, 4 O0MHz) dx = 9,44 (d, H), 8,52 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,9 2 (q, 2H), 3,47 (s, 3H). LCMS R: = 1,19 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB MS ESI calcd. para CiaH12FaNsO>2 [M+H]*358,1, obteve-se 357,9. Exemplo 39: 6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-3- (metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
PÓ / 7, ef F Br. A ia SOM PO É | é TOS Pd(dppf)Cla, K2COz TON Êo A, Do N dioxano 14,0, 85 ºC, 16h EN Ass ao
[00335] Uma mistura de 6-bromo-3-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina (200 mg, 0,83 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -2-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina (332,23 mg, 0,99 mmol), K2CO3 (228,3 8 mg, 1,65 mmol), Pd(dppf)Cl2 (90,68 mg, 0,12 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e Á gua (5 mL) 85 ºC por 16 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi concentrada e diluída com H2O (20 mL), em seguida, extraída com DC
M (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca com Na>zSO:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado usando Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm 5um) A = H2 O (0,05% NHaOH) e B = CH3CN; 35-65% B ao longo de 9 minutos) para obter o pr oduto (104,44 mg, 0,28 mmol, 34% de rendimento) como um sólido. *H NMR (DM SO-ds, 400 MHz) õu = 8,85 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,89 - 8,05 (m, 1H) 7,77 - 7,88 (m, 1H), 6,05 - 5,87 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,55 (d, 3H). L CMS R: = 1,150 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para C 16H15FaN4O02 [M+H]* 371,1, obteve-se 371,1.
Exemplo 40: 3-[etoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina ef o F r ef o F Ee + CS To EtoH + ES TT Dor N AgOTf, ACN Dor NNW SW EN 20 ºC EN A25 9
[00336] Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)metil])-6-[5-fluoro-6-[(18)-2,2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (300 mg, 0,73 mmo 1) e AgOTf (1872,33 mg, 7,29 mmol) em etanol (10 mL) e MeCN (10mL) foi agitada a 90 ºC por 9 dias. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi dil uída com EtOAc (60 mL), e a mistura foi adicionada com salmoura (20 mL). A mist ura foi filtrada através de Celite e extraída com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgã nica combinada foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca com Na2S O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 70. O produto foi, em seguida, triturado a partir de n-Hexano (1 mL) e i-Pr2O (1 mL), para obter o produt o (28,86 mg, 67,3 umol, 9% de rendimento) como um sólido. *H NMR (CDCI3, 400 MHz) õh = 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 5,92 (spt, 1H), 4,3 3 (q, 2H), 1,61 (d, 3H), 1,48 (t, 3H). LCMS R: = 1,27 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. CisHi4FeNsO2 [M+H]* 422,1, obteve-se 422,0.
Exemplo 41: 3-[etoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina eo ar RÉ Bla eo c NA Do í (O nl —Ô ton To E, e orcs ATa A26-a es F
OA P
[00337] Síntese de A26-a: Uma mistura de 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrame til-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina (1,54 g, 4,6 m mol), 6-cloro-3-[cloro(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (1 g, 4,18 mmol) , PAd(t-BusP)2 (320,73 mg, 0,63 mmol) e K3PO4 (1,78 g, 8,37 mmol) em 1,4-Dioxan o (20 mL) e água (4 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas sob N2. Depois de resfria r até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtOAc (20 mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. O produ to bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 30% a 60%) para obter o produto (1000 mg, 2,12 mmol, 51% de rendimento) como um s ólido. LCMS R: = 0,93 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ES! calcd. p ara CiaHaCIF6NsO [M+H]* 412,0, obteve-se 412,1.
[00338] Síntese do Composto 42: Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)m etil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piri dazina (300 mg, 0,73 mmol) e AgOTf (1872,33 mg, 7,29 mmol) em etanol (10 mL, 0,73 mmol) e CH3CN (10 mL) foi agitada a 90 ºC por 8 dias. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc (40 mL) e a mistura foi a dicionado ao NaCl saturado (40 mL), a mistura foi filtrada através de Celite, e eluíd a com EtOAc (20 mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 50% a 100%). O produto foi purificado adicionalmente por Prep-HPLC (Bost on Prime C18 (150 mm x 30 mm 5 um) A = H2O (0,05% NHaOH v/y) e B = CH;CN; 51 - 81% B ao longo de 9 minutos), para obter o produto (8,12 mg, 19,3 umol, 3% de rendimento) como um sólido. *H NMR (CDCl3, 400MHz) õx = 8,54 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 5,96 - 5,88 (m, 1H), 4,33 (q, 2H), 1,62 (s, 3H),
1,48 (t, 3H). LCMS R: = 1,29 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI| c alcd. para CisHi4aFeNsO>2 [M+H]* 422,1, obteve-se 422,0.
Exemplo 42: 6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-3-( metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina FR o. T o A16 o + Ps o oe Pd(dppí)Cla, K2COs Ns 2 A SEN dioxano /H,O, 80 ºC, 16h TOS Ass s
[00339] Uma mistura de 6-bromo-3-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina (100 mg, 0,41 mmol), Pd(dppf)Cl2 (45,34 mg, 0,06 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5 ,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxilpiridina (16 6,12 mg, 0,50 mmol) e K2CO;3 (114,19 mg, 0,83 mmol) em 1,4-Dioxano (5 mL) e á gua (1 mL) foi agitada a 80 ºC por 16 horas sob N2. Depois de resfriar até a tempe ratura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtOAc (10 mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. O produto bruto foi pu rificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 50% a 100%). O pro duto foi, em seguida, triturado a partir de n-hexano/DCM (5:1, 10 mL) para obter o produto (46,5 mg, 0,13 mmol, 30% de rendimento) como um sólido. *H NMR (DMS O-de, 400MHz) Sh = 8,84 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7 87 - 7,80 (m, 1H), 6,01 (spt, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,54 (d, 3H). LCMS R: = 1,13 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisH1sFaN 402 [M+H]* 371,1, obteve-se 370,9.
Exemplo 43: 6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-3-( metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina ef F "TO. F F ant. TO, | TE bo Pd(tBusP)2, KaPO, Z NA SN dioxano (H,O, 80 ºC, 3h e Es A32 us
[00340] Uma mistura de 6-cloro-3-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pir idazina (100 mg, 0,50 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 2-[(18)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]lpiridina (202,47 mg, 0,60 mmol), KaPO. (213,79 mg, 1,01 mmol) e Pd(t-BusP)2 (38,6 mg, 0,08 mmol) em 1,4-Dioxano (10 mL) e ág ua (1 mL) foi agitada a 80 ºC sob N2 por 3 horas. Após resfriamento até a tempera tura ambiente, foram adicionados água (20 mL) e EtOAc (20 mL) à mistura e filtrad os através de Celite. Após separação, a fase orgânica combinada foi lavada com s almoura (20 mL), seca com Na2SO;: anidro, filtrada e concentrada para obter o pro duto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5 um) A = H2O (0,05% NHaOH) e B = CH3CN; 33-63% B ao longo d e 8 minutos) para obter o produto (38 mg, 102,3 umol, 20% de rendimento) como um sólido. *H NMR (CDCl3, 400MHz) ôx = 8,53 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H) , 7,57 (d, 1H), 5,98 - 5,85 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,61 (d, 3H). LCMS R 1= 1,13 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para C1is5H14FaN 502 [M+H]* 372,1, obteve-se 371,9.
Exemplo 44: 3-[difluoro(isobutoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluo ro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
F F F F OE E "Tá A R Nã Ss AgOTf, ACN, 90 ºC, 7 d OS A3S5 45
[00341] Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(18)-2,2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (200 mg, 0,49 mmol) e AgOTf (1,25 g, 4,86 mmol) em álcool de isobutila (10 mL) e MeCN (10 mL) foi ag itada a 90 ºC por 7 dias. O EtOAc (50 mL) e salmoura (50 mL) foram adicionados à mistura e algum sólido foi observado. A mistura foi filtrada através de Celite. O fil trado foi separado, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). A fase or gânica combinada foi seca com Na2SO; anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 10% a 30% a 50%) para obter o produto (80 mg) como um óleo.
[00342] O produto impuro (80 mg, 0.18 mmol) foi purificado por Prep- HPLC (Boston Green ODS (150 mm x 30 mm, 5 um) A = H2O0 (0,075% TFA)Je B=
CH3CN; 66-96% B ao longo de 8 minutos) e concentrado para obter um resíduo. Ao resíduo foi adicionado NaHCO; aquoso saturado (10 mL), e a mistura foi extraí da com EtOAc (15 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 O mL), seca com Na2SO; anidro, filtrada e concentrada para obter o produto (55,9 7 mg, 124,6 umol, 70% de rendimento) como um sólido. *H NMR (CDClI3 + D2O, 40 OMHz) dh = 9,52 (d, 1H), 8,53 - 8,43 (m, 2H), 8,04 (dd, 1H), 5,98 - 5,84 (m, 1H), 4, 06 (d, 2H), 2,21 - 2,06 (m, 1H), 1,60 (d, 3H), 1,08 (d, 6H). LCMS R: = 1,37 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para Ci8H18FeNsO2 [M+H]* 450, 1, obteve-se 450,0. Exemplo 45: 6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-3- (metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina | Mo BO eee AO mn: CS NT as “
[00343] Síntese de A32: A uma solução de (6-cloropiridazin-3-il)hidra zina (3 g, 20,75 mmol) em tolueno (80 mL) foi adicionado cloreto de 2-metoxiacetil a (2,48 g, 22,83 mmol) gota a gota a 25 ºC. A solução foi agitada a 25 ºC por 30 m in e refluxada a 120 ºC por 24 horas. Após resfriamento até a temperatura ambien te, a mistura foi diluída com H2O (40 mL) e extraída com EtOAc (40 mL x2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado a partir de i- Pr2O (10 mL), para obter o produto (1500 mg, 7,31 mmol, 35% de rendimento) co mo um sólido. LCMS R: = 0,43 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para C7;H8CIN.O [M+H]* 198,0, obteve-se 199,0.
[00344] Síntese do Composto 46: Uma mistura de 6-cloro-3-(metoxi metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (100 mg, 0,5 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxilpiridina (202,47 mg, 0,6 mmol), KaPO4 (213,79 mg, 1,01 mmol), Pd(t-Bu3sP)2 (38,6 mg, 0,08 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) foi agitada a 80 ºC por 12 horas sob N2. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H20 (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (
mL) e salmoura (10 mL), seca com Na2SO:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Boston Prim e (150 mm x 30 mm, 5 um; fase móvel: A = H2O (0,05% NHaOH); B = CH3CN, 35- 65% B ao longo de 9 min) para obter o produto (43,29 mg, 0,12 mmol, 23% de ren dimento) como um sólido. *H NMR (CDCI3, 400 MHz) õn = 8,53 (d, 1H), 8,25 (d, 1 H), 8,14 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 5,98 - 5,5,85 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,6 1 (d, 3H). LCMS R: = 1,17 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ES! cal cd. para CisHiaFaNsO2 [M+H]* 372,1, obteve-se 372,1.
Exemplo 46: 3-[difluoro(isobutoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(18)-2,2,2-trifluo ro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina Ni Í F AÍ Í F TO o a ON N TOS AgOTf, ACN, 90 ºC, 9 dias Fr A,
SW TN TN A25 47
[00345] Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(18)-2,2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (300 mg, 0,73 mmo 1) e AgOTf (1872,33 mg, 7,29 mmol) em 2-metilpropan-1-01l (10 mL, 0,73 mmol) e MEeCN (10mL) foi agitada a 90 ºC por 9 dias. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc (60 mL) e salmoura (20 mL), filtrada atra vés de Celite e extraída com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica combinada fo i lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e conce ntrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 70%) O produto isolado foi purificado adi cionalmente por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5 um), A = H2 O (0,05% NHaOH) e B = CH3CN; 60-90% B ao longo de 9 minutos) para obter o pr oduto (7,42 mg, 16,5 umol, 2% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (CDCl3, 4 00 MHz) õu = 8,54 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 5,98 - 5,85 (m, 1H), 4,01 (d, 2H), 2,15 - 2,01 (m, 1H), 1,61 (d, 3H), 1,05 (d, 6H). LCMS R: = 1,39 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. CisHisF6NsO2 [M+H]* 4 50,1, obteve-se 450,1.
Exemplo 47: 3-[etoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina es F d ne XD O Nes Pd(dppf)Cla, Cs,CO;z SN dioxano y/H,O, 75 ºC A34 as
[00346] Uma mistura de 6-cloro-3-(metoximetil)-[1,2 4]triazolo[4,3-a]pir azina (150 mg, 0,76 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2 -(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)piridina (527,36 mg, 1,51 mmol), Cs2CO;s (738,18 mg, 2,27 mmol), Pd(dppf)Cl2 (110,52 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) e águ a (0,80 mL) foi agitado a 75 ºC durante 9 horas sob N2. Após resfriamento até a te mperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O (20 mL), e a mistura foi extraíd a com EtOAc (30 mL x2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (30 mL x 1) e salmoura (30 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o pr oduto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5 um), A = H2O (0,05% NH.OH) e B = CH3CN; 49-59% B ao longo de 9 minutos) para obter o produto (90,56 mg, 235 umol, 31% de rendimento) com o um sólido. *H NMR (CDCl3, 400MHz) x = 9,43 (s, 1H), 8,57 - 8,40 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 1,88 (s, 6H). LCMS R: = 1,24 min em cromatogr afia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. CisH16sFaNsO>2 [M+H]* 386,1 obteve-se 38 6,1 Exemplo 48: 3-[difluoro(isobutoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluo ro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina
F F F F AAA ia AA NS SENA AAgOTI, ACN, 90 ºC, 8 d NASA SA à Ss A26 49
[00347] Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (500 mg, 1,21 mmo 1) e AgOTf (3120,6 mg, 12,15 mmol) em 2-metilpropan-1-01l (10 mL, 1,21 mmol) e CH3CN (10 mL) foi agitado a 90 ºC por 8 dias. Após resfriamento até a temperatur a ambiente, a reação foi diluída com EtOAc (40 mL) e a mistura foi adicionada co m salmoura (40 mL), a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtOAc (2 O mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. O produto bruto f oi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 50% a 10 0%) para obter o produto impuro. O produto impuro foi purificado por Prep-HPLC ( Waters Xbridge 150 mm x 25 mm, 5 um) A = H2O0 (NHKHCO;3 10 mM) e B = CH;C N; 54-84% B ao longo de 8 minutos) para obter o produto (53,85 mg, 0,12 mmol, 1 0% de rendimento) como um sólido. *H NMR (CDCl3, 400 MHz) ôõr = 8,54 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 5,92 (spt, 1H), 4,01 (d, 2H), 2,16 - 2,04 (m , 1H), 1,61 (d, 3H), 1,05 (d, 6H). LCMS R: = 1,42 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisH18FeN5sO2 [M+H]* 450,1, obteve-se 450,1.
Exemplo 49: 3-(etoximetil)-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-eto xi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina So) 9 So A jo DIPEA, DCM, 25 ºC, 16h Ao no nao Fr F — e O so
[00348] Síntese de A40: Uma mistura de [5-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifl uoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]pirazin-2-il]hidrazina (200 mg, 0,63 mmol), DIPEA (0,33 mL, 1,89 mmol) e cloreto de 2-etoxiacetila (92,71 mg, 0,76 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi agitada a 25 ºC durante 16 horas. A mistura foi concentrada até o resíduo e o resíduo foi redissolvido em EtOAc (20 mL), lavado com água (10 mL x 2), salm oura (10 mL x 2), seco com Na2SO;. anidro, filtrado e concentrado para obter o pro duto (150 mg, 0,13 mmol, 20% de rendimento) como um sólido. LCMS R: = 0,84 m in em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ES! calcd. para Ci6H1i8FaN5Os [M+H]* 404,1, obteve-se 404,2.
[00349] Síntese do Composto 50: Uma mistura de 2-etoxi-N'-[5-[5-flu oro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridilpirazin-2-ilJacetohidrazida (150 mg, 0,37 mmol) em ácido acético (15 mL) foi agitada a 120 ºC por 4 dias. Após resfria mento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada produzindo um sólid o. O sólido foi redissolvido em EtOAc (20 mL), basificado com Na2COs; sat. a pH — 9, lavado com água (10 mL x 2), salmoura (10 mL x 2), seco com Na2SO;: anidro, f iltrado e concentrado para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Boston Prime C18 150 mm x 30 mm 5 um) A = H2O (0,05% de hidró xido de amônia) e B = CH3CN; 45 - 75% B ao longo de 9 minutos) para obter o pro duto (48,08 mg, 0,12 mmol, 34% de rendimento) como um sólido. 17H NMR (DMSO -de, 400 MHz) õh = 9,55 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 6,08 - 5,9 8 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,61 (q, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,15 (t, 3H). LCMS R: = 1,23 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ES! calcd. para Ci6Hi6FaN5O2 [M+H]* 386,1, obteve-se 386,0.
Exemplo 50: 3-[ciclopropoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifl uoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina ef F Ho. ef F OL Não V OL Fo *ONSSNZ A "NANA A V Q sem O As já
[00350] A uma mistura de ciclopropanol (28,22 mg, 0,49 mmol), 3-[clor o(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil])-[1,2,4]triaz olo[4,3-a]pirazina (100 mg, 0,24 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado terc-butóxid o de potássio (54,51 mg, 0,49 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 2 horas. A reação foi interrompída com NH.CI saturado (10 mL), eam istura foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada c om salmoura (10 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o prod uto bruto. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Waters Xbridge (150 mm x 25 mm, 5 um) A = H2O0 (NHa4HCO;3 10 mM) e B = CH3CN; 57-67% B ao long o de 8 minutos) para obter o produto (3,98 mg, 0,01 mmol, 4% de rendimento) co mo um óleo. ?H NMR (CD3CN, 400 MHz) õ = 9,46 (s, 1H), 8,67 - 8,56 (m, 2H), 8,2 O (dd, 1H), 6,01 - 5,92 (m, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 1,58 (d, 3H), 1,00 - 0,91 (m, 2H ), 0,81 - 0,73 (m, 2H). LCMS R: = 1,31 min em 2 min cromatografia, 10-80AB, MS ESI calcd. para C17H14FeN5O2 [M+H]* 434,1, obteve-se 433,9.
Exemplo 51: 3-(etoximetil)-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-eto xi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina E e A EE O
[00351] Síntese de A41: A uma mistura de (5-cloropirazin-2-il)hidrazin a (500 mg, 3,46 mmol) e cloreto de 2-etoxiacetila (551,03 mg, 4,5 mmol) em Tolue no (7 mL) foi agitada a 20 ºC durante 2 horas, em seguida, aquecido a 130 ºC por 3 dias. Em seguida, a maior parte do tolueno foi removido e ácido acético (40 mL) foi adicionado e agitado a 120 ºC durante 16 horas. Após resfriamento até a temp eratura ambiente, a mistura foi concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi r edissolvido em EtOAc (40 mL), basificado com Na2CO; saturado até pH — 9, lavad o com água (20 mL x 2), salmoura (20 mL x 2), seco com Na2SO;. anidro, filtrado e concentrado para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromat ografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 40% a 70%), para obter o produto (240 mg, 1,11 mmol, 32% de rendimento) como um sólido. LCMS R: = 0,60 min em cro matografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para CaH1oCIN4O [M+H]* 213,0, obt eve-se 213,0.
[00352] Síntese do Composto 52: Uma mistura de 3-fluoro-5-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[[1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxilpiridina (453, 86 mg, 1,35 mmol), Cs2COs3 (1103,16 mg, 3,39 mmol), 6-cloro-3-(etoximetil)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazina (240 mg, 1,13 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (123,88 mg, 0,17 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi agitada a 75 ºC durante 16 horas sob No . Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de C elite e eluída com EtOAc (10 mL x 2), e o filtrado foi concentrado para obter o prod uto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (Eto Ac em PE = 30% a 60% a 100%) para obter o produto impuro. O produto impuro f oi purificado por Prep-HPLC (Waters Xbridge 150 mm x 25 mm, 5 um) A = H2O (N HaHCO;3 10 mM) e B = CH3CN; 40 - 70% B ao longo de 8 minutos) para obter o pr oduto (37,8 mg, 98,1 umol, 9% de rendimento) como um sólido. *H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) dx = 9,56 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,77 (d, H), 8,49 (dd, 1H), 6,09 - 5,97 (
m, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,61 (q, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,14 (t, 3H). LCMS Ri = 1,24 min e m cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisHi6sFaNsO>2 [M+H]* 3 86,1, obteve-se 386,1. Exemplo 52: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi) -3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina aaem : : cs r Ne as E AL note OL NA patdponca Cacos SA RENO CAE SE Aga arca AE SA E o Nes as ss
[00353] Síntese de A19-a: Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-pirazina ( 3 g, 15,51 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-2-(2,2,2-tri fluoroetoxi)piridina (4,98 g, 15,51 mmol), Cs2COs3 (10,11 g, 31,02 mmol) e Pd(dppf )Cl2 (1,7 g, 2,33 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) e água (5 mL) foram agitados a 55 ºC sob N> por 5 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e conce ntrada para obter um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (50 mL) e EtOAc (50 mL) e, em seguida, a mistura foi filtrada. Após separação, a fase orgânica combin ada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com Na2SO;. anidro, filtrada e concentr ada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia fla sh em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 5% a 10%) para obter o produto (3700 mg, 10,69 mmol, 69% de rendimento) como um sólido. *H NMR (DMSO-de, 400 MHz) SH =9,19 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 5,18 (q, 2H). LCMS R: = 0,93 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para C11H7CIFa4N3 O [M+H]* 308,0, obteve-se 308,0.
[00354] Síntese de A20-a: A uma mistura de 2-cloro-5-[5-fluoro-6-(2,2 ,2-trifluoroetoxi)-3-piridil|pirazina (3,7 g, 12,08 mmol) em MeCN (50 mL) foi adicion ada hidrazina (3,85 g, 120,27 mmol) e a mistura foi agitada a 90 ºC durante 16 hor as. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada para obter um resíduo. Água (30 mL) foi adicionada ao resíduo e extraída com EtOAc (30 mL x 2 ). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca com Na2SO.s anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto (3500 mg, 9,60 mmol, 80 % de rendimento) como um sólido. *H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) dx = 8,62 (d, 1H ), 8,58 (d, 1H), 8,30 - 8,24 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 5,12 (q, 2H), 4,36 (s, 2H). LCMS R: = 0,73 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para C11H1oFa N5O [M+1H]* 304,1, obteve-se 304,0.
[00355] Síntese de A18: Uma solução de [5-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro etoxi)-3-piridil]pirazin-2-il]hidrazina (3 g, 9,89 mmol) e (2-cloro-2,2-difluoro-acetil) 2 -Cloro-2,2-difluoro-acetato (7,21 g, 29,68 mmol) em tolueno (60 mL) foi agitada a 1 ºC durante 96 horas, em seguida, foram adicionadas à mistura peneiras molec ulares (3 g), e a mistura foi agitada a 130 ºC por mais 16 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para obter um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase org ânica combinada foi lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL x 2), seca com N a2SO. anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto fo i purificado por coluna de cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 10% a 20%) para obter o produto (1300 mg, 3,24 mmol, 33% de rendimento) com o um óleo. LCMS R: = 2,63 min em cromatografia de 4 min, 10-80AB, MS ESI calc d. para Ci3H7CIF6NsO [M+H]* 398,0, obteve-se 397,9.
[00356] Síntese do Composto 53: Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)m etil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (600 m 9, 1,51 mmol) e AgOTf (3,88 g, 15,09 mmol), em metanol (12 mL) e DMF (4 mL) fo i agitada a 90 ºC durante 48 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente , a mistura de reação foi tratada com salmoura (20 mL) e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi concentrado e diluído com água (20 mL), depois extraído com EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca co m Na2SO. e concentrada para obter um produto bruto. O produto bruto foi purifica do por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 10% a 30%) para o bter o produto (247,53 mg, 0,63 mmol, 42% de rendimento) como um sólido. *H N MR (CDCl3, 400 MHz) x = 9,52 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 4
,93 (q, 2H), 3,98 (s, 3H). LCMS R: = 1,23 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95A B, MS ESI calcd. para CiaHioF6N5sO>2 [M+H]* 394,1, obteve-se 394,0.
Exemplo 53: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[6-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-et oxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina eF rf MOD E AgoTf XD > d Não P ” Na P OS en OS As3 56
[00357] Uma mistura de 3-[cloro (difluoro) metil]-6-[6-(2,2,2-trifluoro-1, 1-dimetil-etoxi)-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (1,9 g, 4,66 mmol) e AgOTf (1 1,97 g, 46,59 mmol) nos solventes DMF (15 mL) e metanol (15 mL) foi agitada a 9 0 ºC durante 96 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura d e reação foi tratada com salmoura (50 mL) e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi concentrado e diluído com água (40 mL), depois extraído com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com Na2SO. e concentrada para obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado por croma tografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 40%) para obter o produto (170 mg). Outros 88 mg do produto foram obtidos de outro lote. Três lotes do produto fo ram combinados e liofilizados para obter o produto (193,0 mg, 0,48 mmol) como u m sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 = 9,52 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8, 19 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,87 ppm (s, 6H). LCMS R: = 1,235 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisH1sFsNsO2 [M+H]* 404, 1, obteve-se 403,9.
Exemplo 54: 3-[cloro(di-fluoro)metil]-6-[6-[1-(tri-fluorometil) ciclobutoxi 1-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
F Ao ol F. t ; E LS XE Poor O, Nat, o ºc,3h RSA. Pdldppf)Cl2, KOAc Pr se Br dioxano, 90 ºC, 12 h ass o. !
BRA F De a, e TO se AsT AA, PS Do YO sean veor O Da Peneira molecular 4h, ONA. Ts an ao AAA Totueno, 139 ºC, 16h Nes DMF. MeOH, 90 ºC, 18h Nes ass s7
[00358] Síntese de A54: A uma solução de 1-(trifluorometil)ciclobutan ol (5 g, 35,69 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado NaH (1,86 g, 46,4 mmol) a O ºC ao longo de 20 minutos, e a mistura foi agitada a O ºC durante 30 minutos. Em seguida, à mistura foi adicionada 5-bromo-2-fluoro-piridina (8,48 9, 48,18 mmol) e a mistura foi agitada a 30 ºC durante 3 horas. A mistura foi interrompida com NH. CI sat. (50 mL), depois a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL x3), seca com Na2S0O:, filtrada e cone entrada para obter o produto bruto (4,8 9, 15,49 mmol, 43% de rendimento) como um óleo. LCMS R: = 0,99 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd . para CioHioBrF3NO [M+H]* 295,9, obteve-se 296,0.
[00359] Síntese de A55: Uma mistura de 5-bromo-2-[1-(trifluorometil) ciclobutoxilpiridina (2,5 g, 8,44 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3,22 g, 12,67 mmol), KOAc (1,66 g, 16,89 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (432,48 mg, 0,59 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi agitada a 90 ºC durante 12 horas sob N>. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi diluído com H2O (40 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (40 mL x 2). A fase orgânica combinada fo i lavada com água (40 mL) e salmoura (40 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e conce ntrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (FtOAc em PE = 0% a 1%) para obter o produto bruto (2,65 9, 3 ,92 mmol, 46% de rendimento) como um óleo. *H NMR (CDCl3, 400 MHz) dx = 8,5 4 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 2,99 - 2,81 (m, 2H), 2,75 - 2,53 (m, 2H), 2,13 - 1,78 (m, 2H), 1,34 (s, 12H).
[00360] Síntese de A56: Uma mistura de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di oxaborolan-2-il)-2-[1-(trifluorometil)ciclobutoxi]piridina (2,1 g, 6,12 mmol), 2-bromo- B-cloro-pirazina (1,18 g, 6,12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (671,68 mg, 0,92 mmol) e Cs2CO 3 (3,99 g, 12,24 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e Água (2 mL) foi agitada a 60 ºC d urante 6 horas sob N>. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura fo i concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi diluído com H20 (20 mL) e a mi stura foi extraída com EtOAc (20mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada co m água (20 mL) e salmoura (40 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada par a obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em s ílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 1% a 10%) para obter o produto (1,5 9, 4,263 mmo |, 70% de rendimento) como um óleo. ?*H NMR (CDCl3, 400 MHz) õx = 8,80 - 8,72 ( m, 2H), 8,63 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 3,01 - 2,83 (m, 2H), 2,78 - 2,62 (m , 2H), 2,18-1,84 (m, 2H).
[00361] Síntese de A57: Uma mistura de 2-cloro-5-[6-[1-(trifluorometil )ciclobutoxi]-3-piridil]pirazina (1,2 g, 3,64 mmol) e hidrazina (1,17 g, 36,4 mmol) em MEeCN (20 mL) foi aquecido até 90 ºC e agitado durante 16 horas. Após resfriame nto até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e diluída com H20 (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x2). A fase orgânica combinada foi lav ada com salmoura (30 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto (950 mg, 2,48 mmol, 68% de rendimento) como um sólido. LCMS R: = 0,99 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CiaH15F3N 50 [M+H]* 326,1, obteve-se 326,0.
[00362] Síntese de A58: Uma mistura de [5-[6-[1-(trifluorometil)ciclob utoxi]-3-piridil]pirazin-2-il]hidrazina (1,13 9, 3,47 mmol), Peneira molecular 4A (1 9, 3,47 mmol) e (2-cloro-2,2-difluoro-acetil) 2-cloro-2,2-difluoro-acetato (1,69 g, 6,95 mmol) em tolueno (15 mL) foi aquecida a 130 ºC e agitada durante 16 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x2). A fase orgânica combinada f oi lavada com salmoura (50 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para ob ter o produto em bruto (820 mg, 1,13 mmol, 33% de rendimento) como um sólido.
LCMS R: = 1,38 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ES! calcd. para C1i6H12CIFsN5O [M+H]* 420,1, obteve-se 420,0.
[00363] Síntese do Composto 57: Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)m etil]-6-[6-[1-(trifluorometil)ciclobutoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (600 mg , 1,43 mmol), AgOTf (4,4 g, 17,15 mmol) em DMF (6 mL) e metanol (6 mL, 1,48 m mol) foi agitada a 90 ºC durante 16 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi imterrompida com NaCl sat. (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca com Na2S O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 40% a 70%) para obt er o produto (194,76 mg, 0,47 mmol, 33% de rendimento) como um sólido. *H NM R (CDCl3, 400 MHz) õ = 9,52 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,0 - 6,89 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,00 - 2,85 (m, 2H), 2,80 - 2,63 (m, 2H), 2,13 - 1,89 ( m, 2H). LCMS R: = 1,33 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ES! calcd . para Ci7H15FsNsO>2 [M+H]* 416,1, obteve-se 416,1. Exemplo 56: 3-[di-fluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-tri-fluor o-1-metil-etoxi]-3-piridil]-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina A do do o. o 2 ars Aso so ata Fr es F ES Om em CE a se
[00364] Síntese de A59: Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-3-metil-pira zina (900 mg, 4,34 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[ (18)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxilpiridina (1,31 g, 3,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,48 9, O, 65 mmol) e Cs2CO; (2,83 g, 8,68 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) e água (8 mL) foi agitada sob N2 a 50 ºC durante 5 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (30 mL), filtrada através de sílica-gel e eluída com Et OAc (20 mL), e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. O produto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 3%) para ob ter o produto (1100 mg, 2,83 mmol, 65% de rendimento) como um sólido. LCMS R 1= 1,41 min em cromatografia de 1,5 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para C1i3HnCIF 4N30 [M+H]* 336,0, obteve-se 336,0.
[00365] Síntese de A60: Uma mistura de 5-cloro-2-[5-fluoro-6-[(1S)-2, 2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-3-metil-pirazina (1,1 g, 3,28 mmol) e hidrazina ( 1,05 g, 32,83 mmol) em MeCN (20 mL) foi aquecida a 90 ºC e agitada durante 16 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi con centrada. A mistura foi diluída com H2O (20 mL) extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca com Na2SO;, fi ltrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado a par tir de PE (5 mL) para obter o produto (800 mg, 2,41 mmol, 68% de rendimento) co mo um sólido. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicio nal. LCMS R: = 0,75 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ES! calcd. par a C1i3H14FaN5sO [M+H]* 332,1, obteve-se 332,1.
[00366] Síntese de A61: A uma mistura de [5-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-tr ifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-6-metil-pirazin-2-il]hidrazina (500 mg, 1,51 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado (2-cloro-2,2-difluoro-acetil) 2-cloro-2,2-difluoro-acet ato (366,68 mg, 1,51 mmol) e Peneiras Moleculares 4A (1 g). A mistura de reação foi agitada a 110 ºC durante 5 dias. Após resfriamento até a temperatura ambiente , a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com NaHCO; sat. (30 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada fo i lavada com salmoura (20 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obt er um resíduo. O resíduo foi purificado por coluna flash em sílica-gel (EtOAc em P E = 0% a 20%) para obter o produto (105 mg, 0,16 mmol, 11% de rendimento) co mo um sólido. LCMS R: = 0,92 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para CisHCIFÉN5sO [M+H]*426,0, obteve-se 426,2.
[00367] Síntese do Composto 58: Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)m etil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-5-metil-[1,2,4]triazolo[4
,3-alpirazina (105 mg, 0,25 mmol) e AgOTf (633,7 mg, 2,47 mmol) no solvente mis to de Metanol (1 mL) e DMF (1 mL) foi agitada a 90 ºC por 48 horas. Após resfriam ento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com salmoura (1 mL) e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi extraído com EtOAc (15 mL x 2). Af ase orgânica combinada foi seca com Na2SO. e concentrada para obter um produ to bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOA cem PE = 0% a 30% a 50%). O produto e foi então triturado a partir de DCM (0,5 mL) e n-hexano (0,5 mL) para obter o produto (2,05 mg, 4,90 umol, 2% de rendim ento). *H NMR (CDCIs3, 400 MHz) õh = 9,39 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 5,9 4 - 5,86 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,60 (d, 3H). LCMS R: = 1,24 min em c romatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisH14FeNsO2 [M+H]* 422,1, obteve-se 422,0.
Exemplo 57: 3-[di-fluoro(metoxi)metil]-6-[6-[(1S)-2,2,2-tri-fluoro-1-metil- etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina “a, ZE Pa DE VOA o Dr so can as dioxano, 95º, 12 r” Tx — dioxano/t0.60º%. 5h nes NA E MO, ZE MO E a o dy ZE
[00368] Síntese de A62: A uma mistura de (2S)-2-(trifluorometil)oxira no (3 g, 26,77 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado LiAlHa (0,5 g, 13,2 mmol) a O ºC sob N2 ao longo de 30 minutos, em seguida, a mistura foi agitada a 20 ºC por 2 horas. Após resfriamento a O “ºC, a mistura foi interrompida com água (0,9 9), a mi stura foi agitada a 35 ºC durante 30 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite , eluída com THF (20 mL x 2), a fase orgânica foi lavada com salmoura (20 mL x 2 ) e seca com Na>2SO:, filtrada para obrer o produto bruto de (2S)-1,1,1-trifluoropro pan-2-ol (3 g, 26,3 mmol, 98% de rendimento) como uma solução em THF, que foi usada diretamente sem qualquer purificação adicional.
[00369] Síntese de A63: A uma solução de (2S)-1,1,1-trifluoropropan- 2-0] em THF (50 mL) foi adicionado NaH (0,8 g, 19,94 mmol) a O ºC ao longo de 2 O minutos, e a mistura foi agitada a O ºC por 40 minutos. Em seguida, à mistura foi adicionada 5-bromo-2-fluoro-piridina (2,7 g, 15,34 mmol) e a mistura foi agitada a 50 ºC durante 2 horas. A mistura foi interrompida com NH4CI sat. (40 mL), extraída com EtOAc (60 mL), a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL x 2), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto (3,48 9, 9,29 mmol, 61% rendimento) como um óleo. LCMS R: = 0,95 min em cromatografi a de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para CaHgBrF3NO [M+H]* 270,0, obteve-se 2 69,9.
[00370] Síntese de A64: Uma mistura de 5-bromo-2-[(1S)-2,2,2-trifluo ro-1-metil-etoxilpiridina (3,48 g, 12,89 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrameti 1-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (4,91 g, 19,33 mmol), KOAc (2,53 g, 25,77 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,13 g, 1,55 mmol) em 1,4-dioxano (35 mL) foi agitada a 85 ºC durante 12 horas sob N>. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi diluído com H2O (3 O mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (40 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (40 mL) e salmoura (40 mL), seca com Na2SO:, filtrada e con centrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatograf ia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 1%) para obter o produto (3 9, 5,72 m mol, 44% de rendimento) como um óleo. *H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) x = 8,42 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,00 - 5,93 (m, 1H), 1,45 (d, 3H), 1,30 (s, 12H). LCMS R: = 1,02 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para C1 4H20BF3NO;3 [M+H]* 318,1, obteve-se 318,1.
[00371] Síntese de A65: Uma mistura de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di oxaborolan-2-il)-2-[(18S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina (600 mg, 1,89 mmol), 2 -bromo-5-cloro-pirazina (329,39 mg, 1,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (207,67 mg, 0,28 mm ol) e Cs2CO;3 (1232,88 mg, 3,78 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (1,5 mL) fo i agitada a 60 ºC durante 5 horas sob N>. Após resfriamento até a temperatura am biente, a mistura foi concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi diluído com H20O (20 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (30mL x 2). A fase orgânica com binada foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca com Na2S0O:, filtrad a e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por crom atografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 3%) para obter o produto (350 mg, 1,15 mmol, 61% de rendimento) como um óleo. LCMS R: = 0,95 min em crom atografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para Ci2H1oCIF3N3O [M+H]* 304,0, ob teve-se 304,1.
[00372] Síntese de A66: Uma mistura de 2-cloro-5-[6-[(1S)-2,2,2-triflu oro-1-metil-etoxi]-3-piridilpirazina (351,14 mg, 1,46 mmol) e hidrazina (741,21 mg, 23,13 mmol) em CH3CN (5 mL) foi agitado a 90 ºC durante 16 horas. Após resfria mento até a temperatura ambiente, a reação foi interrompida com NH.CI sat. (30 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada fo i lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2S0O:, filtrada e concentrada para o bter o produto bruto (350 mg, 1,05 mmol, 91% de rendimento) como um sólido. LC MS R: = 0,74 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ES! calcd. para C12Hi 3F3N5sO [M+H]* 300,1, obteve-se 300,1.
[00373] Síntese de A67: Uma mistura de [5-[6 -[[1S)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etoxi]-3-piridil]pirazin-2-il]hidrazina (350 mg, 1,17 mmol), (2-cloro-2,2-difluoro -acetil) 2-cloro-2,2-difluoro-acetato (852,42 mg, 3,51 mmol) e Peneiras Moleculare Ss 4A (500 mg, 1,17 mmol) em Tolueno (8 mL) foi agitada a 120 ºC por 2 dias. Apó s resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi interrompida com NaHCO 3 saturado (20 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x2). A fase orgânic a combinada foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca com Na2SO:, filtrada e concentrada para obter o produto (420 mg, 1,01 mmol, 86% de rendime nto) como um sólido. LCMS R: = 0,92 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95ABM S ESI calcd. para CiuaHioCIFsNsO [M+H]* 394,0, obteve-se 394,1.
[00374] Síntese do Composto 59: Uma mistura de 3-[cloro (difluoro) metil]-6-[6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina ( 420 mg, 1,07 mmol), AgOTf (3289,25 mg, 12,8 mmol) em DMF (6 mL) e metano! ( 6 mL, 1,07 mmol) foi agitada a 90 ºC por 24 horas. Após resfriamento até a tempe ratura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc (30 mL) e interrompida com NaCI saturado (30 mL), e a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtOAc (10 mL). O filtrado foi lavado com água (30 mL) e salmoura (30 mL), seco com Na2SO 4, filtrado e concentrado para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 15% a 30%) para obte r o produto impuro. O produto impuro foi triturado a partir de n-hexano/DCM (2: 1, 6 mL) para obter o produto (118,39 mg, 0,30 mmol, 29% de rendimento) como um sólido. *H NMR (CD3CN, 400MHz) dx = 9,46 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8, (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,99 - 5,88 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,53 (d, 3H). LCMS R: = 1,28 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisHi3FsNs O>2 [M+H]* 390,1, obteve-se 390,0.
Exemplo 58: 3-[di-fluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-tri-fluor o-1-metil-etoxi]-3-piridil]-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina sd. e RE DÁ, " OU a ESSES, “O en soro ter A AT Ao Ao n o o F F F F vibe Bd o ao AA Ad avo so
[00375] Síntese de A68: Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-3-metil-pira zina (900 mg, 4,34 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[ (1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]lpiridina (1,31 g, 3,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,48 9, O, 65 mmol) e Cs2CO; (2,83 g, 8,68 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) e água (8 mL) foi agitado sob N2 a 55 ºC durante 16 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 mL), filtrada com sílica-gel, eluída com EtOAc (2 O mL) e concentrada para obter o produto bruto. O produto foi purificado por crom atografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 20%) produzindo o produto (93 O mg, 2,62 mmol, 60% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS R: = 0,95 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para C1i3H11CIFaN3O [M+H]* 336,0, obteve-se 336,1.
[00376] Síntese de A69: Uma mistura de hidrazina (1775,89 mg, 55,4 1 mmol) e 5-cloro-2-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-3-metil-p irazina (930 mg, 2,77 mmol) em CH3CN (10 mL) foi agitada a 90 ºC durante 16 hor as. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi interrompida com
NHLCI sat. (30 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (40 mL x 2). A fase orgânic a combinada foi lavada com água (30 mL) e salmoura (30 mL), seca com Na2SO:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto (980 mg, 2,45 mmol, 89% de ren dimento) como um sólido. LCMS R: = 0,75 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95 AB, MS ESI calcd. para Ci3H14FaNsO [M+H]* 332,1, obteve-se 332,2.
[00377] Síntese de A70: Uma mistura de [5-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifl uoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-6-metil-pirazin-2-il]hidrazina (600 mg, 1,81 mmol), (2-cl oro-2,2-difluoro-acetil) 2-cloro-2,2-difluoro-acetato (1320,05 mg, 5,43 mmol) e Pen eiras Moleculares 4A (600 mg, 1,81 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitada a 120 º C durante 5 dias. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi inter rompida com NaHCO; saturado (20 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (20 m L x2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL ), seca com Na2SO:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto f oi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 40%) par a obter o produto (140 mg, 0,22 mmol, 12% de rendimento) como um sólido. LCM S Rt = 0,92 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para CisHuC IF6NsO [M+H]* 426,0, obteve-se 426,1.
[00378] Síntese do Composto 60: Uma mistura de 3-[cloro (dif luoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-5-metil-[1,2,4]tr iazolo[4,3-a]pirazina (140 mg, 0,33 mmol), AgOTf (1267 ,44 mg, 4,93 mmol) em D MF (2 mL) e metanol (2 mL, 0,33 mmol) foi agitada a 90 ºC durante 2 dias. Após r esfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e NaCl saturado (10 mL), e a mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtO Ac (10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (10 mL) e salmoura ( mL), seca com Na2SO:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O pr oduto em bruto foi purificado por Prep-TLC (sílica-gel, PE: EtOAc = 2: 1) para obte r o produto impuro. O produto impuro foi triturado a partir de n-hexano/DCM (2: 1, 3 mL) para obter o produto (11,92 mg, 28,3 umol, 9% de rendimento) como um sól ido. *H NMR (CDCl3, 400 MHz) õh = 9,39 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 5,96 - 5,85 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,60 (d, 3H). LCMS R: = 1,28 min em cro matografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisHi4sFeN5O2 [M+H]* 422,1, obteve-se 422,2.
Exemplo 59: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi) -3-piridil]-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina am ºC! dioxano /H,0,290º, 16h "” MeCN, 50 ºC, 16h an e A " AA de as O, es O PE:
F F aee Fe o Pd
DIA E OUR ES ro O “
[00379] Síntese de A71: A uma solução de 5-cloropirazin-2-amina (25 9, 192,98 mmol) em DCM (250 mL) foi adicionado NBS (34,35 g, 192,98 mmol). A mistura resultante foi agitada a 40 ºC durante 1 hora. Após ser resfriada até a tem peratura ambiente e concentrada, foi adicionada água (200 mL) para obter o resíd uo, extraído com EtOAc (150 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com s almoura (150 mL), seca com Na2SO:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia em sílica-gel (Eto Ac em PE = 0% a 15% a 30%) para obter o produto (31 g, 148,72 mmol, 77% de r endimento) como um sólido. 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) õu = 8,09 (s, 1H), 6,96 (s, 2H).
[00380] Síntese de A72: Uma mistura de 3-bromo-5-cloro-pirazin-2-a mina (31 g, 148,72 mmol), Pd(dppf)Cl2 (16,32 g, 22,31 mmol), ácido metilborônico (13,35 g, 223,09 mmol) e Cs2CO;3 (96,91 g, 297,45 mmol) em água (30 mL) e 1,4- dioxano (300 mL) foi agitado a 90 ºC durante 16 horas. Após resfriamento até a te mperatura ambiente, a mistura foi concentrada para obter um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca com Na2SOa anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromato grafia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 20% a 40% a 60% a 80%) para obter o produto (13 g, 90,548 mmol, 61% de rendimento) como um sólido. *H NMR (DMS O-de, 400 MHz) õu = 7,83 (s, 1H), 6,40 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).
[00381] Síntese de A73: Uma mistura de 5-cloro-3-metil-pirazin-2-ami na (3 g, 20,9 mmol), nitrito de isopentila (3,67 g, 31,34 mmol) e CuBr (3 g, 20,9 m mol) em MeCN (30 mL) foi agitada a 50 ºC por 12 horas. A mistura foi diluída com H20O (30 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (70 mL x 2). A fase orgânica com binada foi lavada com água (30 mL x 2) e salmoura (30 mL), seca com Na2SO: filt rada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por c romatografia em coluna flash em sílica-gel (DCM em PE = 0% a 2%) para obter o produto (1,2 g, 5,78 mmol, 28% de rendimento) como um óleo. *H NMR (CDCl3, 4 00MHz) dr = 8,22 (s, 1H), 2,68 (s, 3H). LCMS R: = 1,10 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ES! calcd. para CsHsBrCIN2 [M+H]* 208,9, obteve-se 208,7.
[00382] Síntese de A74: Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-3-metil-pira zina (1,2 g, 5,78 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-2-(2, 2,2-trifluoroetoxi)piridina (1,3 g, 4,05 mmol), Cs2CO;3 (3,77 g, 11,57 mmol) e Pd(dp pf)Cl2 (634,85 mg, 0,87 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) e água (3 mL) foram agitad os a 60 ºC sob N> durante 16 horas. Após resfriamento até a temperatura ambient e, foram adicionados água (30 mL) e EtOAc (50 mL) à mistura e a mistura foi filtra da através de Celite. Após o filtrado ser separado, a fase orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca com Na2SO3 anidro, filtrada e concentrada para obter o pr oduto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flashems ílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 1% a 2%) para obter o produto (580 mg, 1,71 mmo |, 30% de rendimento) como um sólido. *H NMR (CDCl3, 400 MHz) õu = 8,52 (s, 1 H), 8,19 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 4,91 (q, 2H), 2,69 (s, 3H). LCMS R: = 0,93 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para Ci2H96CIFaN3O [M+H]* 322, O, obteve-se 322,0.
[00383] Síntese de A75: Uma solução de 5-cloro-2-[5-fluoro-6-(2,2,2-t rifluoroetoxi)-3-piridil]-3-metil-pirazina (640 mg, 1,89 mmol) e hidrazina ( 605,42 m 9, 18,89 mmol) em MeCN (20 mL) foi agitada a 90 ºC durante 16 horas. Após resfr iamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada, foi adicionada águ a (20 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica combin ada foi lavada com salmoura (20 mL x 2), seca com Na2SO: anidro, filtrada e cone entrada para obter o produto bruto (530 mg, 1,30 mmol, 69% de rendimento) como um sólido. *H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) õx = 8,18 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,06 (s, 1 H), 7,97 (dd, 1H), 5,13 (q, 2H), 4,32 (br s, 2H), 2,41 (s, 3H). LCMS R: = 0,72 min e m cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para Ci2H1i2FaNsO [M+H]* 318 1, obteve-se 318,1.
[00384] Síntese de A76: Uma solução de [5-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro etoxi)-3-piridil]-S-metil-pirazin-2-il]hidrazina (530 mg, 1,67 mmol), (2-cloro-2,2-diflu oro-acetil) 2-cloro-2,2-difluoro-acetato (1,22 g, 5,01 mmol) e Peneiras Moleculares 4A (3 g) em Tolueno (30 mL) foram agitados a 120 ºC por 6 dias. Após resfriamen to até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para obter um resíduo. F oi adicionada água (50 mL) ao resíduo que, em seguida, foi extraído com EtOAc ( 50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com àgua (50 mL), salmoura (50 mL x 2) seca com Na2SO; anidro filtrada e concentrada para obter o produto brut o. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia flash em sílica-gel (Et OAc em PE = 0% a 15% a 30%) para obter o produto (180 mg, 426,2 umol, 26% d e rendimento) como um óleo. LCMS R: = 3,64 min em cromatografia de 7,0 min, 1 0-80AB, MS ESI calcd. para Ci4H9CIF6NsO [M+H]* 412,0, obteve-se 412,1.
[00385] Síntese do Composto 61: Uma solução de 3-[cloro(difluoro) metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil])-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin a (180 mg, 0,44 mmol) e AgOTf (1,69 g, 6,56 mmol) em Metanol (5 mL) e DMF (5 mL) foi agitado a 90 ºC sob N2 durante 16 horas. Após resfriamento até a tempera tura ambiente, foram adicionados NaCl saturado (50 mL) e EtOAc (50 mL) à mistu ra e a mistura foi filtrada através de Celite. Após a separação, a fase orgânica foi | avada com salmoura (30 mL), seca com Na2SO. anidro, filtrada e concentrada par a obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 15% a 30%) para obter o produto (38,62 mg, 94,1 umol, rendimento de 22%) como um sólido. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) Su = 9,39 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 4,93 (q, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,88 (s, 3H ).: LCMS R: = 1,20 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para C1sH12F6N5sO>2 [M+H]* 408,1, obteve-se 407,9.
Exemplo 60: 3-[di-fluoro(metoxi)metil]-6-[6-[(1R)-2,2,2-tri-fluoro-1-metil- etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
So RF RJ F Fã De XT MeOH, AgBF4, 60ºC, 1h "OL + > ÁN N PONs FAN Na ds — N A122 e IE
[00386] A uma suspensão de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[6-[rac-(1R)-2, 2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (2,9 g, 6,62 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado AgBF4 (2,58 g, 13,24 mmol) a 25ºC sob N2. A mistura foi protegida da luz e agitada a 60 ºC por 1 hora. A solução foi adicionada a NaCl saturado (30 mL) e filtrada. O filtro foi extraído com EtOAc (20 mL x 2) Af ase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com Na2SO;, filtr ada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flas h em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 10% a 20%) para obter o produto (1,96 g, e e = 92,28%) como um sólido. SFC analítico: Análise por SFC (Chiralpak OJ-3 150 x4,6 mm |.D., 3 um Fase móvel: A: CO», B: etanol (0,05% DEA); Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e de 40% a 5% de B em 0,5 min, manter 5% de B por 1,5 m in; Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Temp. da coluna: 35 ºC) mostrou dois picos a = 2,71 min e 2,96 min. O produto foi separado por SFC (DAICEL CHIRALCEL OJ (250 m m x 50 mm, 10 sm); A = CO2 e B = 0,1% NH3H20 EtOH; 35 ºC; 200 mL/min; 25% B; corrida de 8 min; 100 injeções, Rt do pico 1 = 4,2 min e Pico 2 = 4,7 min) para o bter o produto (1415,6 mg, 3,64 mmol, 55% de rendimento) como um sólido. *H N MR (400 MHz, CD3CN) 5H = 9,45 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,97 - 5,90 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,53 (d, 3H). LCMS R: = 1,27 min e m cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisH13FsNsO>2 [M+H]* 3 89,1, obteve-se 390,0.
Exemplo 61: 3-[ciclopropoxi(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifl uoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina Po À No A Po À Fo, DX tBuOK, DMF Dt V ass Nes 25%, 1h É E
[00387] A uma mistura de ciclopropanol (84,65 mg, 1,46 mmol), 3-[clor o(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triaz olo[4,3-a]pirazina (300 mg, 0,73 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado terc-butóxid o de potássio (163,54 mg, 1,46 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC dur ante 1 hora. A mistura foi diluída com H2O0 (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca com Na2S O:, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EFtOAc em PE = 0% a 30%) para obter o pro duto impuro. O produto impuro foi triturado a partir de n-hexano/DCM (2: 1, 3 mL) para obter o produto (33,18 mg, 76,6 umol, 11% de rendimento). *H NMR (CDCI, 400MHz) dx = 9,52 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 5,96 - 5,86 (m , 1H), 4,21 - 4,16 (m, 1H), 1,61 (d, 3H), 1,04 - 0,99 (m, 2H), 0,87 - 0,81 (m, 2H). LC MS R: = 1,34 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB. MS ESI calcd. para Ci7H 14F6N5O2 [M+H]* 434,1, obteve-se 434,1.
Exemplo 62: 6-(6-benziloxi-5-fluoro-3-piridil)-3-[etoxi(difluoro)metil]-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]pirazina ho cm ed RR Ee e, O, mo O, eme e ES Pa, ousa a Wo Ss es MO O
[00388] Síntese de A84: A uma solução de fenilmetano! (10,5 9, 97,1 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado NaH (7 g, 175 mmol) em porções a 0 ºC a o longo de 0,5 hora. Após a adição, a mistura foi agitada a 20 ºC durante mais 1 h ora. Em seguida, 5-bromo-2,3-difluoro-piridina (18,83 g, 97,1 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura resultante foi agitada a 20 ºC durante 3 horas. A mistura foi v ertida em solução saturada de NHaCI (100 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca com Naz2SO2 anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto (27 g. 89,52 mmol) como um óleo.
[00389] Síntese de A85: Uma mistura de 2-benziloxi-5-bromo-3-fluoro -piridina (27 9, 95,71 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro lan-2-i1)-1,3,2-dioxaborolano (29,16 g, 114,85 mmol), KOAc (18,79 g, 191,41 mmol ) e Pd(dppf)Cl2 (10,5 g, 14,36 mmol) em 1,4-dioxano (300 mL) foi agitada a 90 ºC sob N2 durante 16 horas. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purific ado por cromatografia flash em sílica-gel (PE) para obter o produto (20 g, 60,75 m mol, 63% de rendimento) como um sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) õn = 8,30 (d , 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 1,35 (s, 12H).
[00390] Síntese de A86: Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-pirazina (4 9, 20,68 mmol), 2-benziloxi-3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pir idina (6,81 g, 20,68 mmol), Cs2COs (13,47 g, 41,36 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (2,27 9, 3 1 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) e água ( 3 mL) foi agitada a 50 ºC sob N2 durant e 16 horas. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. Água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extr aída com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmo ura (50 mL), seca com Na2SO;. anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi p urificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 15% a 30%) para obter o produto (5,5 g, 17,42 mmol, 84% de rendimento) como um sólido. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) dx = 9,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,37 (d, 1H ), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,44 - 7,32 (m, 3H), 5,51 (s, 2H).
[00391] Síntese de A87: Uma mistura de 2-(6-benziloxi-5-fluoro-3-piri dil)-S-cloro-pirazina (4,2 g, 13,3 mmol) e hidrazina (4,26 9, 133,03 mmol) em MeC N (20 mL) foi agitada a 90 ºC durante 16 horas. Após resfriamento até a temperatu ra ambiente, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. Água (30 mL) foi adi cionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica c ombinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca com Na2SO: anidro, filtrada e co ncentrada para obter o produto bruto (49, 7,38 mmol) como um sólido. LCMS R: = 0,76 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para CisH1sFNsO [ M+H]* 312,1, obteve-se 311,9.
[00392] Síntese de A88: À solução de cloreto de 2-bromo-2,2-difluoro -acetila (1,65 g, 8,53 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado [5-(6-benziloxi-5-fluoro -3-piridil)pirazin-2-il]hidrazina (2 9, 6,42 mmol). A mistura foi agitada a 20 ºC duran te 1 hora. Água (30 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca c om NazSO: anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto (900 mg, 1,92 mmol) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) dx = 11,40 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,43 - 7,3 2 (m, 3H), 5,49 (s, 2H).
[00393] Síntese de A89: A uma mistura de N'-[5-(6-benziloxi-5-fluoro- 3-piridil)pirazin-2-i1]-2-bromo-2,2-difluoro-acetohidrazida (450 mg, 0,96 mmol) em DCM (9 mL) foi adicionada 2-metoxipiridina (230,74 mg, 2,11 mmol) e Tf2O (0,19 mL, 1,45 mmol). A mistura foi agitada a 20 ºC durante 16 horas. Água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânic a combinada foi lavada com solução saturada de NaHCO; (30 mL) e salmoura (30 mL), seca com Na2SO: anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purifica do por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 30% a 50%) para o bter o produto (240 mg, 533,1 umol, 55% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) dh = 9,57 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,44 - 7,32 (m, 3H), 5,57 (s, 2H).
[00394] Síntese do Composto 64: Uma mistura de 6-(6-benziloxi-5-fl uoro-3-piridil)-3-[bromo(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (240 mg, 0,53 mmol) e AgBF4 (207,55 mg, 1,07 mmol) em etanol (5 mL) foi agitado a 60 ºC no es curo durante 1 hora. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi f iltrada através de Celite e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 30% a 50%) para dar o produto (31,09 mg, 74,8 umol, rendimento de 14%) como um sólido. 1H NMR (40 O MHz, CDCI3) õh = 9,51 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,55-7,4 8 (m, 2H), 7,44 - 7,33 (m, 3H), 5,56 (s, 2H), 4,37 (q, 2H), 1,51 (t 3H). LCMS Rt= 1 ,38 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CaoH17F3NsO2 [M+H]* 416,1, obteve-se 416,0.
Exemplo 63: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi) -3-piridil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina | CA FleB AgBF, Flo, as É Do. kh hd rdioxano VH2O, BO ºC. 3 h e ass ar1oo á
[00395] Síntese de A100: Uma mistura de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-c loro-7-metil-[1,2 4]triazolo[4,3-b]piridazina (900 mg, 3,03 mmol) e AgBF1 (1,17 g,6 ,05 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada a 60 ºC no escuro durante 1 hora. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foram adicionados salmoura (50 mL) e EtOAc (50 mL) à mistura e a mistura foi filtrada através de Celite. A fase orgânica f oi separada e lavada com salmoura (30 mL), seca com Na2SOs anidro, filtrada e c oncentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (Et OAc em PE = 0% a 30% a 50%) para obter o produto (180 mg, 724,0 umol, 23% d e rendimento) como um sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) ôr = 7,99 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). LCMS R: = 0,78 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, M S ESI calcd. para CsHsCIF2N14O [M+H]* 249,0, obteve-se 248,9.
[00396] Síntese do Composto 65: Uma mistura de 6-cloro-3-[difluoro (metoxi)metil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (100 mg, 0,40 mmol), 3-fluoro- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (193,72 mg, 0,60 mmol), KaPO, (170,78 mg, 0,80 mmol) e Pd(t-Bu3sP)2 (30,83 mg, 0,06 mm ol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (0,50 mL) foram agitados a 80 ºC sob N2 durant e 3 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada água (20 mL) à mistura e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgã nica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca com Na2SO; anidro, filtrad a e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-g el (EtOAc em PE = 0% a 30% a 50%) para obter o produto (64,84 mg, 158,9 umol, 39% de rendimento) como um sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) nr = 8,20 (d, 1H ). 8,06 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 4,94 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). LCMS Ri =1, 18 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisH1i2F6N5sO?> [ M+H]* 408,1, obteve-se 408,0.
Exemplo 64: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro- 1-metil-etoxi]-3-piridil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina E o Ú F 2 TA At7 A PO É | FÁ d e N Pd(t-BugP)2, KasPO, N RW N 1,4-Dioxano/H,0,80ºC, 3 h WIEN A100 ss
[00397] Uma mistura de 3-fluoro-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-5 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (121,31 mg, 0,36 mmol), 6-cloro -3-[difluoro(metoxi)metil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (75 mg, 0,3 mmol), Pd(t-BusP)2 (23,13 mg, 0,05 mmol), KaPO4 (128,09 mg, 0,6 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (0,5 mL ) foi agitado a 80 ºC durante 3 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e diluída com H2O0 (20 mL). Ac amada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca com Na2SOs: anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado com cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc 100%) p ara obter o produto (70,46 mg, 0,17 mmol, 55% de rendimento) como um sólido. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: = 8,18 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 5,97 - 5,8 6 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,61 (d, 3H). LCMS Rt = 1,24 min em cromato grafia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calcd. CisHi4aFeNsO2 [M+H]* 422,1, obteve-se 4 22,0.
Exemplo 65: 3-[etoxi(di-fluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-tri-fluoro- 1-metil-etoxi]-3-piridil]-S5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina F F " r x = RE Br AgBF, A ÊÂ ] o Nes O Nes Ao 67
[00398] Uma mistura de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(18)-2,2 ,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (100 mg, 0,2 1 mmol) e AgBF4 (82,81 mg, 0,43 mmol) em etanol (1 mL) foi agitada a 60 ºC no e scuro durante 1 hora. Após resfriamento até a temperatura ambiente, EtOAc (30 m L) e NaCl aquoso saturado (30 mL) foram adicionados à mistura. A mistura foi filtr ada através de Celite e as fases do filtrado foram separadas. A fase aquosa foi ext raída com EtOAc (20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 O mL), seca com Na2SO; anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purific ado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 30% a 50%) para obter o produto impuro (55 mg) como um sólido. O produto impuro foi triturado a p artir de EtOH (1 mL) para obter o produto (19,57 mg, 21% de rendimento) como u m sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) dx = 9,39 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 5,96 - 5,85 (m, 1H), 4,32 (q, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,60 (d, 3H), 1,45 (t, 3H). LCMS R: = 1,34 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para Ci7Hi6F6Ns O2 [M+H]* 436,1, obteve-se 436,0.
Exemplo 66: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro- 1-metil-etoxi]-3-piridil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina & ns ao Anos Aros nos assa : OTA A Ás es A TETAS, SO» ass Ato0-a o
[00399] Síntese de A103: Uma mistura de 3,6-dicloro-4-metil-piridazin a (14 g, 85,89 mmol) e N2H4 H2O (4,29 9, 85,89 mmol) em etanol (200 mL) foi agit ada a 70 ºC por 30 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a suspe nsão foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com EtOH (50 mL x 3) e seca em forno para obter o produto como uma mistura de dois regioisômeros (A103, A103-2) e e m uma razão de aproximadamente 1: 1 (determinado por *H NMR) ( 8 g, 50,45 m mol, 58% de rendimento) como um sólido.
[00400] Síntese de A99: Uma mistura de 6-cloro-5-metil-piridazin-3-a mina (2,0 g, 13,93 mmol), (6-cloro-4-metil-piridazin-3-il)hidrazina e cloreto de 2-bro mo-2,2-difluoro-acetila (5,4 g, 27,86 mmol) em tolueno (80 mL) foi agitada a 120 º C durante 16 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi c oncentrada, e o resíduo foi diluído com H20 (50 mL). A mistura foi extraída com Et OAc (100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), s eca com Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 20% a 40% a 60%) para obter À 99 (400 mg, 1,34 mmol, 10% de rendimento) e A99-2 (600 mg, 2,01 mmol, 14% d e rendimento), ambos como sólidos. A99 *H NMR (400 MHz, CDCIa) du = 8,08 (s, 1H), 2,58 (s, 3H). A99-2 ?H NMR (400 MHz, CDCIs) dx = 7,14 (s, 1H), 2,81 (s, 3H).
[00401] Síntese de A100-a: Uma mistura de 3-[bromo(difluoro)metil]- 6-cloro-7-metil-[1,2 4]triazolo[4,3-b]piridazina (400 mg, 1,34 mmol) e AgBF4 (523,5 mg, 2,69 mmol) em metanol (5 mL) foi agitado a 55 ºC no escuro por 12 horas. Ap ós resfriamento até a temperatura ambiente, foram adicionados solução aquosa s aturada de NaCl (30 mL) e EtOAc (30 mL). A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi extraído com EtOAc (30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada c om salmoura (20 mL), seca com Na2SO: anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 30 % a 50%) para obter o produto (230 mg, 0,93 mmol, 68% de rendimento) como um sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) rx = 7,98 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). LC MS Rt = 0,73 min em cromatografia de 1,5 min, 10-80AB, MS ESI calcd. CsHaCIF2 N4O [M+H]* 249,0, obteve-se 248,8.
[00402] Síntese do Composto 68: Uma mistura de 6-cloro-3-[difluoro (metoxi)metil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (70 mg, 0,28 mmol), 3-fluoro-2 -(18)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridi na (113,22 mg, 0,34 mmol), KasPO4 (119,55 mg, 0,56 mmol) e Pd(t-Bu3P)2 (21,58 m 9, 0,04 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) foi agitada a 80 ºC sob Nº p or 3 horas. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada atr avés de Celite e o filtrado foi concentrado. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com sa Imoura (30 mL), seca com Na2SO;. anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (sílica-gel, EtOAc) para obter o produto (65 mg, 154,3 pmol, 54% de rendimento) como um sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) dr = 8,18 ( d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 5,96 - 5,87 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1
,61 (d, 3H). LCMS R: = 1,31 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI c alcd. para CisHi4aFeNsO>2 [M+H]* 422,1, obteve-se 422,2.
Exemplo 67: 6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-3-piridil]-3-( metoximetil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina nº F
XO / Ago Fr Ú foi NA e NS AN. A IE W PAtBusP)a I6POs ENA, N dioxano /H2O, 80 ºC, 3 h TEN A104 69
[00403] Uma mistura de 6-cloro-3-(metoximetil)-7 -metil-[1,2,4]triazolo[ 4,3-b]piridazina (80 mg, 0,38 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol an-2-i1)-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)piridina (197,03 mg, 0,56 mmol), KaPO:. ( 159,74 mg, 0,75 mmol) e Pd(t-BusP)2 (28,84 mg, 0,06 mmol) em 1,4-dioxano (5 m L) e H2O0 (0,5 mL) foi agitada a 80 ºC sob N2 durante 3 horas. Após ser resfriada at é 25 ºC, a mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado. Água (2 O mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgâni ca combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca com Na2SO; anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Waters XBridge BE H C18 (150 mm x 25 mm, 5 um) A = H2O (0,075% NHaHCO;3) e B = CH3CN; 50-60 % B ao longo de 9,5 min) para obter o produto (21,64 mg, 0,05 mmol, 14% de ren dimento) como um sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) ô = 8,15 (d, 1H), 8,00 (d, 1 H), 7,62 (dd, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,90 (s, 6H). LCMS R: = 1,28 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para Ci7H18FaNs5O 2 [M+H]* 400,1, obteve-se 400,1.
Exemplo 68: 6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-3-( metoximetil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina es F
TO / NS AÇO, ef F o A16 A o / e AA - PY É º N Pd(t-Bu3P)2, K3PO, Na NA IS ú ada, HO e" “N
W EN A104 70
[00404] Uma mistura de 6-cloro-3-(metoximetil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[ 4,3-b]piridazina (70 mg, 0,33 mmol), 3-fluoro-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (132,38 mg, 0,40 mmol), K3POa ( 139,78 mg, 0,66 mmol) e Pd(t-BusP)2 (25,24 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (5 m L) e água (0,5 mL) foram agitados a 80 ºC sob N2 durante 3 horas. Após ser resfri ada até 25 ºC, a mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado. Á gua (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2 ). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca com Na2SO.s anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flas h em sílica-gel (EtOAc em PE = 10% a 20%) para obter o produto (33,02 mg, 0,09 mmol, 26% de rendimento) como um sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) dx = 8,16 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 5,96 - 5,86 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,61 (d, 3H). LCMS R: = 1,24 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, MS ESI calcd. para CisHi6FaNsO2 [M+H]* 386,1, obteve-se 385,9. Exemplo 69: 6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]-3-(metoximetil) -7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina ef F
O / ne) gn ef F kN A AOS du Do = | d s RC IE N Pd(tBu3P)2, KaPO, Nã NA W TN 1,4-Doxano /H,O N
AN A104 7
[00405] Síntese de A105: O éster de pinacol correspondente foi disso lvido em MeCN e foi adicionado HCI aquoso. A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e depois concentrada para obter A105, que foi usado e m bruto.
[00406] Síntese do Composto 71: Uma mistura de 6-cloro-3-(metoxi metil)-7-metil-[1,2 A]triazolo[4,3-b]piridazina (70 mg, 0,33 mmol), ácido [5-fluoro-6-( 2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]lborônico (94,39 mg, 0,40 mmol), KaPO. (139,78 mg, 0, 66 mmol) e Pd(t-Bu3P)2 (25,24 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) foi agitada a 80 ºC sob N2 durante 3 horas. Após ser resfriada até a temperat ura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado. Ág ua (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca com Na2SOs a nidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (sílica-ge |, EtOAc) para obter o produto (9,8 mg, 0,03 mmol, 8% de rendimento) como um s ólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) ôh = 8,17 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 5,0 4 (s, 2H), 4,93 (q, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). LCMS R: = 1,19 min em cromato grafia de 2,0 min, 10-80AB, MS ES! calcd. para CisHi4FaN5O2 [M+H]* 372,1, obtev e-se 372,0.
Exemplo 70: 6-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-3- (metoximetil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina CN CNN j í ” Atos A104-2 "O -o, F F ax CC At AÊ O á 1,4-Doxano /H;O hs atos 80ºC,1h 7
[00407] Síntese de A104: A uma solução de uma mistura de (6-cloro- 5-metil-piridazin-3-il)hidrazina e (6-cloro-4-metil-piridazin-3-il)hidrazina) (2 9, 12,61 mol) em tolueno (30 mL) foi adicionado cloreto de 2-metoxiacetila (2737,12 mg, 2 5,22 mmol) a 25 ºC. A mistura foi aquecida a 120 ºC e agitada durante 16 horas. À pós resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada, e o resíd uo foi diluído com H2O (30 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A fa se orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca com Na2SO:. anidr o, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc) por 3 vezes para obter o A104 (250 mg, 1,17 mmol, 9% de rend imento) e A104-2 (500 mg, 2,35 mmol, 19% de rendimento) ambos como sólidos. 1H NMR (400 MHz, CDCIs) õh = 7,94 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H ).
[00408] Síntese do Composto 72: Uma mistura de 6-cloro-3-(metoxi metil)-7-metil-[1,2 A]triazolo[4,3-b]piridazina (60 mg, 0,28 mmol), 3-fluoro-2-[(1R)-2 ,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (113 47 mg, 0,34 mmol), KaPO. (119,81 mg, 0,56 mmol) e Pd(t-BusP)2 (21,63 mg, 0,04 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e H2O (0,5 mL) foi agitado a 80 ºC sob N2 por 1 hor a. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extra ída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura ( mL), seca com Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purifi cado por Prep-TLC (sílica-gel, EtOAc) para obter o produto (23,22 mg, 59,2 umol, 21% de rendimento) como um sólido. *H NMR (400 MHz,CDCI3) du = 8,16 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 5,96 - 5,85 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,61 (d, 3H). LCMS R: = 1,24 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisH16sFaN5O2 [M+H]* 386,1, obteve-se 386,1.
Exemplo 71: 3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(6-(3,3-difluorociclobutoxi)pirid in-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina À R Ea E SONDA o RF o RF o PaláppNC, C5,60, Nes Tr Nes 2 aros Aso7 nn
[00409] Síntese de A107: A uma solução agitada de 6-cloro-3-[cloro(d ifluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (1,0 9, 4,18 mmol) e 2-(3,3-difluorociclob utoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,43 g, 4,6 mmol) em 1, 4-dioxano (27,0 mL) foi adicionada água (3,0 mL) e Cs2COs; (2,73 g, 8,37 mmol). P d(dppf)Cl2 DCM (0,34 g, 0,42 mmol) foi adicionado à mistura de reação sob atmosf era de nitrogênio e aquecido em 80 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi r esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sí lica-gel com acetato de etila/PE a 25% para gerar o produto (430 mg, 1,11 mmol, 26% de rendimento). LCMS: 388,1 (M+H), Rt 2,4 min Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase Móvel: A: HCOOH a 0,1% em água:ACN (95:5), B: A CN; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min.
[00410] Síntese do Composto 73: A uma solução agitada de 3-(cloro difluorometil)-6-(6-(3,3-difluorociclobutoxi)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina ( 100 mg, 0,26 mmol) em MeCN (4,5 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (515 mg, 1,58 mm ol) e metanol (0,21 mL, 5,2 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (20,0 ml) e extraí da com acetato de etila (2 X 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca com Na2SO3 anidro concentrada. O composto em bruto foi purificad o por HPLC preparativa para gerar um sólido (32 mg, 0,08 mmol, rendimento de 3 2%). Método de HPLC de preparação: Rt = 16,1; Coluna: XBridge C8 (150 x 19 m m), 5,0 um; Fase móvel: 0,1% de TFA em água/acetonitrila; Taxa de fluxo: 15,0 m L/min. HPLC: Rt 4,49 min, Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 um Fase móvel: A: 0,1% TFA em água, B: 0,1% TFA em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL/min. LCMS: 384,1 (M+H), Rt 2,22 min, Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Mó vel Fase: A: 0,1% HCOOH em água: ACN (95:5), B: ACN; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/ min. *H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 9,54 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,39 (d d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,25-5,22 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,82-2,70 ( m, 2H).
Exemplo 72: 3-(ciclopropoxidifluorometil)-6-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piri din-3-i1)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
RE Cc Naa ne E ta EEE IA o am O, NaH O, LÊ Pd(dppf)Cl2, Cs;COs a1os ano ' ko RF [>—on ko RF FA NA = FNAO Nes Ns Ana 7a
[00411] Síntese de A109: A uma solução agitada de 2,2,2-trifluoroeta nol (3,12 g, 31,25 mmol) em THF (25 mL) a 0 ºC foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 1,25 g, 31,25 mmol) em pequenas porções. A mistura reacional foi aquec ida lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 15 min. 5-bromo-2-fl uoro-piridina (5,0 g, 28,41 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura reacional e a gitada durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada a 10 ºC e tratada com águ a gelada (50 mL). A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (2 x 60 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO. anidro e concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna d e síilica-gel com 5% de acetato de etila/PE para gerar o produto (5,0 g, 19,5 mmol, 68% de rendimento) LCMS: 256,0 (M+H) e 258 (M+2+H), Rt 2,59 min Coluna: ZO RBAX XDB C-18 (50 x 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95:5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min.
[00412] Síntese de A110: A uma solução agitada de 5-bromo-2-(2,2,2 -trifluoroetoxi)piridina (5,0 g, 19,53 mmol) e bis(pinacolato)diboro (6,45 g, 25,39 m mol) em 1,4-dioxano (50,0 mL) foi adicionado acetato de potássio (3,83 g, 39,0 m mol). Pd(dppf)Cl2 DCM (1,59 g, 1,95 mmol) foi adicionado à mistura reacional sob atmosfera de nitrogênio e aquecido a 80 ºC durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em colun a em sílica-gel com acetato de etila/PE a 5% para se obter o produto (4,32 g, 14,3 mmol, 73% de rendimento). LCMS: 304,1 (M+H), Rt 2,85 min Coluna: ZORBAX X DB C-18 (50 x 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (9 5: 5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min.
[00413] Síntese de A112: A uma solução agitada de 6-cloro-3-[cloro(d ifluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (1,3 9, 5,44 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (1,5 g, 4,95 mmol) em 1,4-di oxano (25,0 mL) foi adicionada água (2,5 mL) e Cs2CO; (3,22 g, 9,9 mmol). Pd(dp pf)Cl2: DOM (0,4 g, 0,49 mmol) foi adicionado à mistura reacional sob atmosfera de nitrogênio e aquecido em 80 ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriad a até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada sob pressã o reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre s ílica-gel com acetato de etila/PE a 30% para gerar o produto (500 mg, 1,3 mmol, 2 6% de rendimento). LCMS: 380,0 (M+H), Rt 2,45 min Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95: 5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min.
[00414] Síntese do Composto 74: A uma solução agitada de 3-(cloro difluorometil)-6-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (100 mg, 0,26 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (514 mg, 1,58 mmol) e ciclopropanol (0,21 mL, 3,29 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora em tempe ratura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi diluída com água (15,0 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salm oura (15 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada. O composto em bruto foi purifica do por HPLC preparativa para gerar um sólido (10 mg, 0,024 mmol, rendimento de 9%). Método de HPLC preparativa: Rt = 14,2; Coluna: XBridge C8 (150 x 19 mm), 5,0 um; Fase móvel: TFA a 0,1% em água/acetonitrila; Taxa de fluxo: 15,0 mL/mi n. HPLC: Rt 5,01 min, Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 um Fase móvel: A: TFA a 0,1% em água, B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL/min LCMS: 402,1 (M+H), Rt 2,30 min, Coluna: XBridge C8 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: TFA a 0,1% em água: ACN (95:5), B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min. *H NMR (400 MHz, CD30D): 5 9,55 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 84 3 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,98 (q, 2H), 4,26-4,23 (m, 1H), 0,99 (m, 2H), 0,85-0,81 ( m, 2H).
Exemplo 73: 3-(ciclopropoxidifluorometil)-6-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroe toxi)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina R Ee c r r a F Akon Te F Pa(dppf)CI, po. = Nes O FO É. Bapina, KOAc O o Am na) ee No " DS PA(PPha)2Cla, KO, AB ans A3-a /
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[00415] Síntese de A113: A uma solução agitada de 2,2,2-trifluoroeta nol (5,67 g, 56,71 mmol) em THF (200 mL) a O ºC foi adicionado NaH (60% em óle o mineral, 2,26 g, 56,71 mmol) em pequenas porções. A mistura reacional foi agita da durante 15 min e 5-bromo-2,3-difluoro-piridina (10,0 g, 51,55 mmol) foi adiciona do gota a gota. A mistura reacional foi lentamente aquecida à temperatura ambien te e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada a 10 ºC e tratada co m água gelada (100 mL). A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (80 mL), seca sobre Na2SO 4 anidro e concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em c oluna em sílica-gel com acetato de etila/PE a 2% para gerar o produto (10,5 g, 38, 1 mmol, 73% de rendimento). LCMS: 273,9 (M+H) e 276,0 (M+2+H), Rt 2,53 min Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: HCOOH a 0,1 % em água: ACN (95:5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min.
[00416] Síntese de A3-a: A uma solução agitada de 5-bromo-3-fluoro- 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (3,0 g, 10,95 mmol) e bis(pinacolato)diboro (3,61 g, 1 4,23 mmol) em 1,4-dioxano (30,0 mL) foi adicionado acetato de potássio (2,15 9, 2 1,9 mmol). Pd(dppf)Cl2 DCM (0,89 g, 1,09 mmol) foi adicionado à mistura reaciona | sob atmosfera de nitrogênio e aquecido em 80 ºC durante 12 horas. A mistura re acional foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentra da sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por cromatografia e m coluna em sílica-gel com acetato de etila/PE a 15% para gerar o produto (2,0 9, 6,2 mmol, 56% de rendimento). LCMS: 322,1 (M+H), Rt 2,97 min Coluna: Atlantis dC18 (50 x 4,6 mm), 5 um Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95: 5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min.
[00417] Síntese de A18-a: A uma solução agitada de 6-cloro-3-[cloro( difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (2,0 g, 8,37 mmol) e 3-fluoro-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (2,96 g, 9,2 mmol) em 1,4-dioxano (26,0 mL) foi adicionado água (4,0 mL) e K2COs (2,31 9, 16,74 mm ol). PACI2(PPh3)2 (0,59 g, 0,84 mmol) foi adicionado à mistura reacional sob atmos fera de nitrogênio e aquecido a 90 ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi re sfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada sob pr essão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna so bre sílica-gel com acetato de etila/PE a 30% para gerar o produto (1,35 g, 3,4 mm ol, 40% de rendimento). LCMS: 398,0 (M+H), Rt 2,51 min Coluna: Atlantis dC-18 ( 50 x 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95:5), B: AC N; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min. ?*H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,77 (d, 1H), 9,14 ( s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,66 (dd, 1H), 5,20 (q, 2H).
[00418] Síntese do Composto 75: A uma solução agitada de 3-(cloro difluorometil)-6-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piraz ina (150,0 mg, 0,38 mmol) em MeCN (8,0 mL) foi adicionado Cs2CO; (737 mg, 2,2 6 mmol) e ciclopropanol (0,48 mL, 7,54 mmol). A mistura reacional foi agitada dura nte 6 horas em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi diluída com água (15,0 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 20 mL). A camada orgânic a foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO. anidro concentrada. O co mposto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar um sólido (15 mg, 0,035 mmol, rendimento de 9%). Prep. Método de HPLC preparativa: Rt: 14,8; Co luna: XBridge C-18 (150 x 19 mm), 5,0 um; Fase móvel: TFA a 0,1% em água/ace tonitrila; Taxa de fluxo: 15,0 mL/min. HPLC: Rt 5,16 min, Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 um Fase móvel: A: TFA a 0,1% em água, B: TFA a 0,1% em ACN; T axa de fluxo: 2,0 mL/min. LCMS: 420,0 (M+H), Rt 2,64 min, Coluna: Atlantis dC18( 50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase Móvel: A: HCOOH a 0,1% em água, B: ACN; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,71 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,7
8 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 5,19 (q, 2H), 4,24-4,20 (m, 1H), 0,96-0,92 (m, 2H), 0,77-0, 72 (m, 2H). Exemplo 74: 3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(6-(3,3-difluorociclobutoxi)-5-fl uoropiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
AÍ LF Er Pa EN np Fe 2-metoxipiírdina E NÃ NH nose SANA Tr Er Ny H o Nes A12 A1Nns An o Í Pd(dppf)C!, F F o. ippf)CIz O E . SO. Eme e ao, Nsog Nah F Ns Br E Ass Ans An7 K F Íí F Oo. F, O. F, FOONO ata, FO Nes Nes ANB 76
[00419] Síntese de A115: A solução agitada de 2-cloro-5-hidrazineilpi razina (5,0 g, 33,99 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado anidrido clorodifluoro acético (6,54 mL, 37,39 mmol) a O ºC. A mistura reacional foi aquecida a 110 ºC d urante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentr ada. Em seguida, a mistura reacional em bruto foi tratada com água (50 ml) e extr aída com acetato de etila (2 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmour a (30 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada a um sólido (6 g). Ele foi usado na et apa seguinte sem purificação adicional.
[00420] Síntese de A111: A uma solução agitada de 2-cloro-N'-(5-clor opirazin-2-i1)-2,2-difluoroacetohidrazida (6,0 mg, 23,34 mmol) em DCM (120 mL) f oi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (4,73 mL, 28,01 mmol) e 2-metoxi pridina (4,91 mL, 46,69 mmol) a O ºC. A mistura reacional foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas.A mistura reacional foi tratada c om solução de bicarbonato de sódio a 10% (50 mL) e extraída com acetato de etil a (2 x 50 mL).A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na 28O. e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em colun a em sílica-gel com EtOAc/PE a 15% para gerar o produto (4,0 g, 16,5 mmol, 71% de rendimento) como um sólido. LCMS: 239,0 (M+H), Rt 1,66 min Coluna: ZORB AX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase Móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: AC N (95:5), B: ACN; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min.
[00421] Síntese de A116: A uma solução agitada de 3,3-difluorociclob utanol (500 mg, 4,63 mmol) em THF (10 mL) a 0 ºC foi adicionado NaH (60% em ó leo mineral, 204 mg, 5,09 mmol) em pequenas porções. A mistura reacional foi aq uecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 15 min. 5-Bromo-2,3 -difluoro-piridina (0,9 g, 4,63 mmol) foi então adicionado gota a gota à mistura reac ional e agitada durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada a 10 ºC e tratada com água gelada (30 mL). A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO 4 anidro e concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em c oluna em sílica-gel com acetato de etila/PE a 10% para gerar o produto (1,0 9, 3,5 7 mmol, 77% de rendimento). LCMS: 282,0 (M+H) e 284,0 (M+2+H), Rt 2,66 min Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase Móvel: A: HCOOH a 0,1 % em água: ACN (95:5), B: ACN; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min.
[00422] Síntese de A117: A uma solução agitada de 5-bromo-2-(3,3-d ifluorociclobutoxi)-3-fluoropiridina (1,1 g, 3,91 mmol) e bis(pinacolato)diboro (1,29 9, 5,09 mmol) em 1,4-dioxano (20,0 mL) foi adicionado acetato de potássio (0,77 g , 7,83 mmol). Pd(dppf)CI DCM (0,32 g, 0,39 mmol) foi adicionado à mistura reacio nal sob atmosfera de nitrogênio e aquecido a 90 ºC durante 16 horas. A mistura re acional foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentra da sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por cromatografia e m coluna em sílica-gel com acetato de etila/PE a 5% para se obter o produto (1,2 9, 3,6 mmol, 93% de rendimento). LCMS: 330,1 (M+H), Rt 2,97 min Coluna: ZORB AX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase Móvel: A: HCOOH a 0,1% em água:AC N (95:5), B: ACN; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min.
[00423] Síntese de A118: A uma solução agitada de 6-cloro-3-(clorod ifluorometil)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazina (0,91 g, 3,83 mmol) e 2-(3,3-difluorociclo butoxi)-3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,17 g, 3,55 m mol) em 1,4-dioxano (15,0 mL) foi adicionada água (3,0 mL) e Cs2COsz (2,31 9, 7,1 3 mmol). Pd(dppf)Cl2 DCM (0,29 g, 0,36 mmol) foi adicionado à mistura reacional s ob atmosfera de nitrogênio e aquecido em 80 ºC durante 8 horas. A mistura de rea ção foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentra da sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em c oluna sobre sílica-gel com acetato de etila/PE a 30% para gerar o produto (1,119, 2,75 mmol, 77% de rendimento). LCMS: 405,9 (M+H), Rt 2,30 min Coluna: ZORB AX XDB C-18 (50 x 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: AC N (95: 5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min.
[00424] Síntese do Composto 76: A uma solução agitada de 3-(cloro difluorometil)-6-(6-(3,3-difluorociclobutoxi)-5-fluoropiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina (140 mg, 0,34 mmol) em MeCN (7,5 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (668 mg, 2,06 mmol) e metanol (0,14 mL, 3,4 mmol). A mistura de reação foi agitada durant e 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (20,0 ml ) e extraída com acetato de etila (2 X 20 mL). A camada orgânica foi lavada com s almoura (15 mL), seca sobre Na2SO. anidro concentrada. O composto em bruto fo i purificado por HPLC preparativa para gerar um sólido (18 mg, 0,04 mmol, rendim ento de 13%). Prep. Método de HPLC preparativa: Rt 12,9; Coluna: YMC Fenil (15 0x 19 mm), 5,0 um; Fase móvel: TFA a 0,1% em água/acetonitrila; Taxa de fluxo: 15,0 mL/min. HPLC: Rt 5,01 min, Coluna: XBridge C8 a 97,3% (50 x 4,6) mm, 3,5 pm Fase móvel: A: TFA a 0,1% em água, B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL/min. LCMS: 402,0 (M+H), Rt 2,48 min, Coluna: Atlantis dC18 (50 x 4,6 mm ), 5,0 um Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água:ACN (95:5), B-ACN; Taxa de fl uxo: 1,5 mL/min. ?*H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,70 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,77 ( d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 5,30-5,26 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,26-3,19 (m, 2H), 2,89-2,84 (m, 2H).
Exemplo 75: 6-(6-(3,3-difluorociclobutoxi)-5-fluoropiridin-3-il)-3-(etoxidi fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
F r F r 0 RE a o Ro ra NON, cafe 7 Ot - Nes Nes Ans 77
[00425] A uma solução agitada de 3-(clorodifluorometil)-6-(6-(3,3-diflu orociclobutoxi)-5-fluoropiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (150 mg, 0,34 mmo 1)) em MeCN (7,5 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (668 mg, 2,06 mmol) e etanol (0,2 m L, 3,4 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente . A mistura reacional foi diluída com água (20,0 ml) e extraída com acetato de etila (2X 25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na 28O3. anidro e concentrada. O composto em bruto foi purificado por HPLC preparat iva para gerar um sólido (22 mg, 0,05 mmol, rendimento de 15%). Prep. Método d e HPLC preparativa: Rt 13,1; Coluna: XBridge C-18 (150 x 19 mm), 5,0 um; Fase móvel: TFA a 0,1% em água/acetonitrila; Taxa de fluxo: 15,0 mL/min. HPLC: Rt 5, 08 min, Coluna:XBridge C8 a 94,8% (50 x 4,6) mm, 3,5 um Fase móvel: A: TFA a 0,1% em água, B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL/min. LCMS:416,1 ( M+H), Rt 2,44 min Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase móve 1: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95: 5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min. H NMR (400 MHz, CD30OD): 5 9,54 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 5,32-5,30 (m, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,90-2,77 (m, 2H), 1,49 (t, 3H). Exemplo 76: 3-(ciclopropoxidifluorometil)-6-(6-(3,3-difluorociclobutoxi) piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina 7 RE foi] [>-on ST AZ RE O, a Dad Cs2CO3, ACN Ez Dad VV Nas no N so A1o7 78
[00426] A uma solução agitada de 3-(clorodifluorometil)-6-(6-(3,3-diflu orociclobutoxi)-5-fluoropiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (100 mg, 0,26 mmo 1) em MeCN (9,0 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (504 mg, 1,55 mmol) e ciclopropano!l ( 0,33 mL, 5,16 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 4 h em temperatura a mbiente. A mistura de reação foi diluída com água (20,0 ml) e extraída com acetat o de etila (2 X 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO anidro concentrada. O composto em bruto foi purificado por HPLC p reparativa para gerar um sólido (14 mg, 0,034 mmol, 13% de rendimento). Prep. M étodo de HPLC preparativa: Rt 10,67; Coluna: Sunfire C-18 (150 x 19 mm), 5,0 um ; Fase móvel: TFA a 0,1% em água/acetonitrila; Taxa de fluxo: 15,0 mL/min. HPLC : Rt 5,19 min, Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 um Fase móvel: A: TFA a 0,1 % em água, B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL/min. LCMS: 410,1 (M+ H), Rt 2,36 min, Coluna: XBridge C8 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: TFA a 0,1% em água: ACN (95:5), B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min. * H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 9,54 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H ), 7,00 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,26-4,23 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,82-2,70 (m, 2 H), 0,99 (m, 2H), 0,84-0,79 (m, 2H).
Exemplo 77: 3-(etoximetil)-6-(5-fluoro-6-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan- 2-il)oxi)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
F F e oe Le. 1 —
[00427] Síntese de A119: A uma solução agitada de 1,1,1-trifluoro-2- metilpropan-2-ol (0,57 g, 4,43 mmol) em THF (20 mL) a 0 ºC foi adicionado NaH (6 0% em óleo mineral, 0,23 g, 5,67 mmol) em pequenas porções. A mistura reacion al foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 15 min. 5-Br omo-2,3-difluoro-piridina (1,0 g, 5,16 mmol) foi então adicionado gota a gota à mis tura reacional e agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada a 10 ºC e tratada com água gelada (30 mL). A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca so bre Na2SO. anidro concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatogr afia em coluna sobre sílica-gel com acetato de etila/PE a 2% para gerar o produto
(765 mg, 2,54 mmol, 49% de rendimento). *H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7,99 (d, 1 H), 7,54 (dd, 1H), 1,80 (s, 6H).
[00428] Síntese de A8: A uma solução agitada de 5-bromo-3-fluoro-2- ((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)piridina (765 mg, 2,54 mmol) e bis(pinacolato )diboro (0,71 g, 2,79 mmol) em 1,4-dioxano (20,0 mL) foi adicionado acetato de po tássio (497 mg, 5,07 mmol). Pd(dppf)Cl2.DCM (0,21 g, 0,25 mmol) foi adicionado à mistura reacional sob atmosfera de nitrogênio e aquecido em 80 ºC durante 16 ho ras. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de C elite e concentrada sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel com acetato de etila/PE a 30% para se o bter o produto (300 mg, 0,86 mmol, 33% de rendimento). LCMS: 350,1 (M+H), Rt 3,31 min Coluna: Atlantis dC18 (50 x 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: HCOOH a O 1% em água: ACN (95:5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min.
[00429] Síntese de A120: A uma solução agitada de (5-cloropirazin-2- iD)hidrazina (2,0 g, 13,53 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado Et3N (3,78 mL, 27, 07 mmol) seguido por cloreto de 2-etoxiacetil (2,36 mL, 13,53 mmol) a 0ºC. A mist ura reacional foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 6 horas.A mistura reacional foi tratada com solução saturada de cloreto de amónio (25 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 25 mL).A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada. O produto bruto foi pur ificado por cromatografia em coluna em sílica-gel com EtOAc/PE a 22% para gera r o produto (0,8 g, 3,47 mmol, 25% de rendimento). LCMS: 231,1 (M+H), Rt 1,07 min Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase Móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95:5), B: ACN; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min.
[00430] Síntese de A41-a: A uma solução agitada de N'-(5-cloropirazi n-2-il)-2-etoxiaceto-hidrazida (400 mg, 1,73 mmol) em DCM (15,0 mL) foi adiciona do anidrido trifluorometanossulfônico (0,38 mL, 2,25 mmol) e 2-metoxipridina (377 mg, 3,46 mmol) a O ºC. A mistura reacional foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas.A mistura reacional foi tratada com solução de bicarbonato de sódio a 10% (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 25 mL )-A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca com Na2SO4 e conce ntrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-ge
| com EtOAc/PE a 35% para gerar o produto (100 mg, 0,47 mmol, 27% de rendime nto). LCMS: 213,1 (M+H), Rt 1,46 min Coluna: Atlantis dC18 (50 x 4,6 mm), 5,0 um Fase móvel: A: HCOOH a 0,1 % em água: ACN (95:5), B-ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min.
[00431] Síntese do Composto 79: A uma solução agitada de 6-cloro- 3-(etoximetil)-[1,2 4]triazolo[4,3-a]pirazina (150 mg, 0,71 mmol) e 3-fluoro-5-(4,4,5, B5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)piridin a (271 mg, 0,78 mmol) em 1,4-dioxano (10,0 mL) foi adicionada água (1,0 mL) e C S2CO; (460 mg, 1,41 mmol). Pd(dppf)CIa DCM (57 mg, 0,07 mmol) foi adicionado à mistura reacional sob atmosfera de nitrogênio e aquecido em 80 ºC durante 16 ho ras. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar um sólido (105 mg, 0,26 mmol, rendimento de 3 6%). Prep. Método de HPLC preparativa: Rt 12,75; Coluna: X-Select (150 X 19 m m), 5,0 um; Fase móvel: TFA a 0,1% em água/acetonitrila; Taxa de fluxo: 15,0 mL/ min. HPLC: Rt 4,95 min, Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 um Fase móvel: A : TFA a 0,1% em água, B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL/min. LCMS : 400,3 (M+H), Rt 2,41 min, Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fa se móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95: 5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 m L/min. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,56 (d, 1H), 9,17 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 84 (dd, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,61 (q, 2H), 1,83 (s, 6H), 1,15 (t, 3H).
Exemplo 79: 3-(etoxidifluorometil)-6-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina ko RF EtoH ko FF F Do Xº CsCO., ACNE De LT SO DÉÊNA ” SO DÉONA Nes Nes Ana 81
[00432] A uma solução agitada de 3-(clorodifluorometil)-6-(6-(2,2,2-trifl uoroetoxi)piridin-3-il)-[1,2,A4]triazolo[4,3-a]pirazina (190 mg, 0,50 mmol)) em MeCN (10,0 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (978 mg, 3,0 mmol) e etanol (0,58 mL, 10 mmol) em temperatura ambiente e agitado durante 3 horas. Em seguida, a mistura reaci onal foi diluída com água (15 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 20 mL). A ca mada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO. anidro e con centrada. O composto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar um sólido (10 mg, 0,025 mmol, rendimento de 5,1%). Método de HPLC preparativa: R t 9,35; Coluna: XBridge (150 x 19 mm), 5,0 um; TFA a 0,1% em água/acetonitrila; Taxa de fluxo: 15,0 mL/min. HPLC: Rt 4,89 min, Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6) m m, 3,5 um Fase móvel: A: TFA a 0,1% em água, B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL/min. LCMS: 390,0 (M+H), Rt 2,70 min, Coluna: Atlantis dC-18 (50 X 4,6 mm), 5 um Fase Móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95:5), B: ACN; Tax a de Fluxo: 1,5 mL/min. *H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 9,54 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8, 48 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,87 (q, 2H), 4,38 (q, 2H), 1,52 (t, 3H).
Exemplo 80: 3-(difluoro(isobutoxi)metil)-6-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroeto xi)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina F. F e oH F F r O Ye el O VA * A NR ” * FA NR NA Nas Ana 82
[00433] A uma solução agitada de 2-metilpropan-1-01 (4,65 mL, 50,29 mmol) em MeCN (20 mL) foi adicionado Cs2COs; (4,92 9, 15,09 mmol) e a mistura reacional aquecida a 70 ºC durante 20 min. A mistura reacional foi resfriada à tem peratura ambiente e 3-(clorodifluorometil)-6-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)-[1,2,A4]triazolo[4,3-a]pirazina (1,0 g, 2,51 mmol) foi adicionada.A mistura reacio nal foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente e tratada com água (30 mL). A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL), lavada com salm oura (20 mL), seca com Na2SO: e concentrada. O composto em bruto foi purificad o por HPLC preparativa para gerar um sólido (35 mg, 0,08 mmol, rendimento de 3 %). Método de HPLC preparativa: Rt 9,37; Coluna: XBridge C8 (150 x 19 mm), 5,0 um; TFA a 0,1% em água/acetonitrila; Taxa de fluxo: 15,0 mL/min. HPLC: Rt 5,60 min, Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 um Fase móvel: A: TFA a 0,1% em á gua, B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL/min. LCMS: 436,1 (M+H), Rt 2 ,63 min, Coluna: XBridge C8 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: TFA a 0,1% e m água: ACN (95:5), B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,72 (d, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,54 (dd, 1H), 5,19 (q, 2H), 4,04 (d, 2H), 2,10-2,02 (m, 1H), 0,98 (d, 6H).
Exemplo 81: 5-[3-[difluoro(metoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il ]Jpiridin-2-o01l e 6-(6-benziloxi-5-fluoro-3-piridil)-3-[etoxi(difluoro)metil]-[1 ,2 Altriazolo[4,3-a]pirazina NA ca A AEE SO O Renseto sen Edom Tocar” ho amem O
[00434] Síntese de A92: A uma solução de fenilmetano! (12 g, 110,97 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado NaH (4,88 g, 122,06 mmol) em porções a 0 ºC ao longo de 0,5 hora. Após a adição, a mistura foi agitada a 20 ºC durante ma is 1 hora. Em seguida, 5-bromo-2-fluoro-piridina (18,55 g, 105,4 2 mmol) foi adicio nado à mistura. A mistura foi agitada a 20 ºC durante 3 horas. A mistura foi vertida em NH: aquoso saturado (150 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x2). A fase org ânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO. anidro filt rada e concentrada para gerar o produto em bruto (27 g, 95,62 mmol, rendimento de 86%) como um óleo. LCMS R: = 0,96 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB , MS ESI calcd. para Ci2H1BrNO[M+H+2]* 266,0, encontrou 265,8.
[00435] Síntese de A93: Uma mistura de 2-benziloxi-5-bromo-piridina (27 g, 102,23 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il )-1,3,2-dioxaborolano (31,15 g, 122,67 mmol), KOAc (20,06 g, 204,45 mmol) e Pd( dppf)Cl2 (7,48 g, 10,22 mmol) em 1,4 -dioxano (300 mL) foi agitado a 90 ºC sob N2 durante 16 horas. Após resfriado à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada atr avés de Celite e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi filtrado através de sílica-gel (-50 g) e eluído com PE/EtOAc (5:1, 150 mL x5) e o filtrado foi concentrado para dar o produto impuro. O produto impuro foi triturado a partir de i-Pr2O (100 mL) para dar o produto (20 9, 64,27 mmol, 63% de rendimen to) como um sólido.
LCMS R: = 0,74 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. p ara Ci2H13BNO3[M-C6H10+H]* 230,1, encontrou 230,0.
[00436] Síntese de A94: Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-pirazina (4 9, 20,68 mmol), 2-benziloxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (7, 08 g, 22,75 mmol), Cs2CO;3 (13,479, 41,36 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,51 g, 2,07 mmo 1) em 1,4-dioxano (50mL) e água (10mL) foi agitada a 50 ºC sob N2 durante 3 hora s. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e concentrada para dar um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (100 mL) e extraída com EtO Ac (150 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), sec a com Na2SO; anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produ to em bruto foi filtrado através de sílica-gel (-50 g) e eluído com DCM (150 mL x 3 ). O filtrado foi concentrado para dar o produto impuro. O produto impuro foi tritura do a partir de i-Pr2O (15 mL) para dar o produto de (49, 13,44 mmol, rendimento d e 65%) como um sólido. LCMS R: = 1,03 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95A B, MS ESI calcd. para Ci6H13CIN3O [M+H]* 298,1, encontrou 297,9.
[00437] Síntese de A95: Uma mistura de 2-(6-benziloxi-3-piridil)-5-clo ro-pirazina (4 g, 13,43 mmol) e N2H4H20 (8,61 g) em MeCN (20 mL) foi agitada a 90 ºC durante 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a solução foi concentrada para gerar um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (30 mL) e extr aída com EtOAc (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO: anidro, filtrada e concentrada para dar o produto (49, 7,84 mmol, 58% de rendimento) como um sólido. LCMS R: = 0,74 min em cromato grafia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para CisH1eN5sO [M+H]* 294,1, encontrou 293,9.
[00438] Síntese de A96: A uma solução de cloreto de 2-bromo-2,2-dif luoro-acetil (1,78 g, 9,2 mmol) em DCM (20mL) foi adicionado [5-(6-benziloxi-3-piri dil)pirazin-2-il]hidrazina (1,8 9, 6,14 mmol) e a suspensão foi agitada a 20 ºC dura nte 2 horas. A mistura foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na?2 SO:, filtrada e concentrada para dar o produto. O produto em bruto foi purificado p or cromatografia flash em sílica-gel (EFtOAc em PE = 20% a 40% a 60% a 80%) pa ra dar o produto de (1,5 g, 3,33 mmol, 54% de rendimento) como um sólido. LCM S R: = 0,88 min em cromatografia de 1,5 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisHi1s F2N5O2 [M+H]* 450,0, encontrou 449,9.
[00439] Síntese de A97: A uma mistura de N'-[5-(6-benziloxi-3-piridil) pirazin-2-i1]-2-bromo-2,2-difluoro-acetohidrazida (1,3 g, 2,89 mmol) em DCM (10m L) foi adicionado 2-metoxipiridina (0,67mL, 6,385mmol) e Tf2O (0,59 mL, 3,46 mmol ), e a mistura foi agitada a 20 ºC durante 2 horas. À mistura foi adicionada água (2 O mL), extraída com DCM (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO; aquoso saturado (30 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO:, filtrad a e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado po r cromatografia em coluna flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 30% a 50%) p ara dar o produto (400 mg, 0,93 mmol, 32% de rendimento) como um sólido. LCM S R: = 0,93 min em cromatografia de 1,5 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisH'13 BrF2NsO [M+H+2]* 434,0, encontrou 434,0.
[00440] Síntese de 83: Uma mistura de 6-(6-benziloxi-3-piridil)-3-[bro mo(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (400 mg, 0,93 mmol) e AgBF4 (900, 79 mg, 4,63 mmol) em metanol (4 mL) foi agitado a 60 ºC no escuro durante 2 hor as. Após arrefecimento à temperatura ambiente, NaCl aquoso saturado (10 mL) fo i adicionado à mistura seguido por EtOAc (30 mL), e a mistura foi filtrada através d e Celite. Depois que as fases do filtrado foram separadas, a fase orgânica foi lava da com salmoura (30 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada para dar o pro duto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica- gel (EtOAc em PE = 20% a 40%) para dar o produto impuro (150 mg), que foi tritur ado a partir de i-Pr2O (2mL) para dar o produto puro (130 mg). O produto (39,76 m 9, 0,10 mmol, rendimento de 11%) foi obtido como um sólido. 1H NMR (400MHz, C DCI3) 4 = 9,52 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 2H ), 7,45 - 7,32 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,97 (s, 3H). LCMS R: = 1,26 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para CisHisF2N5O2 [M+H]* 384,1, encontrou 384,1.
Exemplo 82: 3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(6-(3,3-difluorociclobutoxi)-5-fl uoropiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
F F Der fel Meo 7 Ná LT Nº | É Cs7CO3, MeCN ALT Ne | + > F ÁN W FTA F Á)N NW
RW EN EN A125 84
[00441] A uma suspensão de Cs2CO; (928 mg, 2,85 mmol) em CH3C N (2,0 mL) foi adicionado metanol (0,23 mL, 5,7 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. e umas olução de 3- (clorodifluorometil)-6-(6-(3,3-difluorociclobutoxi)-5-fluoropiridin-3-il)-[1, 2 A]triazolo[4,3-a]piridina (190 mg, 0,47 mmol) em CH3CN (10,0 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em temperatura ambi ente.Em seguida, a mistura reacional foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 25 mL).A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca com Na2SO2. e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC prep arativa para produzir o produto (50 mg, 0,12 mmol, rendimento de 26%) como um sólido. Prep. Método de HPLC preparativa: Rt 11,75; Coluna: X-Bridge (150 X 19 mm), 5,0 um; Fase móvel: TFA a 0,1% em água/acetonitrila; Taxa de fluxo: 15,0 m L/min. HPLC: Rt 4,64 min, 99,8% Coluna: X-Bridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 um Fas e móvel: A: TFA a 0,1% em água, B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL/ min. LCMS: 401,1 (M + H), Rt 2,22 min, Coluna: ZORBAX XDB C-18 a 99,6% (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95: 5), BEACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min. *H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8,65 (s, 1H), 8,31 (d, 1 H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 5,32-5,28 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,26-3,15 (m, 2H), 2,89-2,77 (m, 2H).
Exemplo 83: 6-(6-(3,3-difluorociclobutoxi)-5-fluoropiridin-3-il)-3-(etoxidi fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
A An A128
À
E A PD PET o À R EtoH o À R Emo A O Cs0Oa MeCN FT Odo e EN A12s ss
[00442] Síntese A11: a uma solução agitada de 5-bromo-2-fluoro-pirid ina (10,0 g, 56,82 mmol) em etanol (120 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (1 1,38 g, 227 mmol) e aquecido a 80 ºC durante 12 horas. A mistura reacional foi arr efecida à temperatura ambiente e tratada com água gelada (200 mL). O sólido pre cipitado foi filtrado, lavado com água e seco para obter o produto (10,7 g) como u m sólido. Ele foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00443] Síntese de A127: A uma solução agitada de A11 (2,0 g, 10,6 mmol) em tolueno (25 mL) foi adicionado anidrido 2-cloro-2,2-difluoroacético (2,84 9, 11,7 mmol) a 0 ºC. A mistura reacional foi aquecida a 100 ºC durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. Em seguida , a mistura reacional em bruto foi tratada com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaH CO; (20 mL) seguida por salmoura (30 mL), seca com Na2SO. e concentrada para gerar o produto (2,7 g) como um sólido. Ele foi usado na etapa seguinte sem purif icação adicional.
[00444] Síntese de A128: A uma solução agitada de A127 (2,7 g, 8,9 9 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (1,66 mL, 9,88 mmol) e 2-metoxipridina (1,96 g, 17,97 mmol) a 0 ºC. A mistura reacional foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mist ura reacional foi tratada com solução de bicarbonato de sódio a 10% (50 mL) e ext raída com DCM (2 x 50 mL).A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatog rafia em coluna em sílica-gel com EtOAc/PE a 20% para gerar o produto (1,1 9, 3,
9 mmol, 43% de rendimento). LCMS: 282,0 (M+H) e 284,0 (M+2+H), Rt 1,72 min Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95:5), B-ACN; Taxa de flux o: 1,5 mL/min.
[00445] Síntese de A125: A uma solução agitada de A128 (1,0 9, 3,5 4 mmol) e 2-(3,3-difluorociclobutoxi)-3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol an-2-il)piridina (1,28 g, 3,89 mmol) em 1,4-dioxano (20,0 mL) foi adicionada água ( 4,0 mL) e K2COs (0,98 g, 7,08 mmol). Pd(PPh3)2Cl2 (0,25 g, 0,35 mmol) foi adicion ado à mistura reacional sob atmosfera de nitrogênio e aquecida a 80 ºC durante 1 6 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de Celite. Em seguida, a mistura reacional foi diluída com água geada (380 m) e e xtraída com acetato de etila (2 X 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmo ura (30 mL), seca sobre Na2SO. anidro concentrada. O composto bruto foi purifica do por cromatografia em coluna sobre sílica-gel com acetato de etila/PE a 40% pa ra se obter o composto (1,1 9, 2,7 mmol, 76% de rendimento) como um sólido. LC MS: 405,0 (M+H), Rt 2,68 min Coluna: Atlantis dC-18 (50 x 4,6 mm), 5,0 um Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95:5), B-ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/mi n.
[00446] Síntese do Composto 85: A uma suspensão de Cs2CO; (966 mg, 2,97 mmol) em CH3CN (2,0 mL) foi adicionado etanol (0,35 mL, 5,93 mmol) e m temperatura ambiente.A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. e uma solução de A125 (200 mg, 0,49 mmol) em CH3CN (10,0 mL ) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 1 h e etanol (O ,35 mL, 5,93 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura reacional f oi agitada durante outra 1 h em temperatura ambiente.Em seguida, a mistura reaci onal foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 25 mL).A ca mada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca com Na2SO. e concentrada . O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel com EtOAc/PE a 22% para gerar o produto (30 mg, 0,07 mmol, 14% de rendimento) co mo um sólido. HPLC: Rt 4,92 min, 99,9% Coluna: X-Bridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 pm Fase móvel: A: TFA a 0,1% em água, B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL/min. LCMS: 415,1 (M + H), Rt 2,53 min, 99,8% Coluna: Atlantis dC-18 (50 x 4,6 mm), 5,0 um. Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95: 5), B: ACN ; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min. *H NMR (400 MHz, CD3OD): 3 8,65 (s, 1H), 8,30 (d, 1 H), 8,00-7,96 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 5,32-5,29 (m, 1H), 4,36 (q, 2H), 3,26-3,16 (m, 2H), 2,89-2,78 (m, 2H), 1,47 (t, 3H).
Exemplo 84: (R)-3-(etoxidifluorometil)-6-(6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)o xi)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina FZ Fr. sq LAH, F56 OH O, k£o ” Buin, Ko O. o no i NaH i TO DS Br o A1l32 ATT ATB ATI J Am Di F F TOS TO. E Ca ron TO. Vo Cs,CO; Nes Nes As2 86
[00447] Síntese de A77: A uma solução de A132 (2,2 g, 19,63 mmol) em THF (20,0 mL) foi adicionado LiAlHa (2,0 M em THF, 4,91 mL, 9,82 mmol) gota a gota a 0 ºC. A mistura reacional foi lentamente aquecida à temperatura ambient e e agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada a O ºC e tratada com solução saturada de Na2SOa (2,0 mL). A mistura reacional foi filtrada através de C elite, o filtrado foi seco sobre Na2SO. e usado na próxima etapa como uma soluçã o em THF.
[00448] Síntese de A78: A uma solução de A77 (30,68 mmol) em TH F foi adicionado NaH (1,84 g, 46 mmol) em porções a 0 ºC e agitado durante 30 m in. 5-bromo-2-fluoro-piridina (4,32 g, 24,55 mmol) foi adicionado à mistura reacion al lentamente a O ºC. A mistura reacional foi lentamente aquecida à temperatura a mbiente e agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada a 10 ºC, tratad a com água gelada (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel com EtO Ac/PE a 20% para se obter o produto (3,1 g, 11,5 mmol, 37% de rendimento) com o um líquido incolor. LCMS: 270,0 (M+H) e 272,0 (M+2+H), Rt 2,78 min Coluna: Z
ORBAX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase Móvel: A: HCOOH a 0,1% em águ a:ACN (95:5), B-ACN; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min.
[00449] Síntese de A79: A uma solução agitada de A78 (3,1 g, 11,5 mmol) e bis(pinacolato)diboro (3,79 g, 14,92 mmol) em 1,4-dioxano (35,0 mL) foi a dicionado acetato de potássio (2,25 g, 22,96 mmol). Pd(dppf)CI2 DCM (1,41 g, 1,7 2 mmol) foi adicionado à mistura reacional sob atmosfera de nitrogênio e aquecido a 90 ºC durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambient e, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O composto brut o foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel com acetato de etila/P E a 6% para se obter o produto (2,8 g, 8,83 mmol, 76% de rendimento) como um s ólido. LCMS: 318,0 (M+H), Rt 4,04 min Coluna: ZORBAX Extend (50 x 4,6 mm), 5 pm Fase móvel: A: 10 mM de acetato de amônio em água, B:ACN; Taxa de fluxo: 1,2 mL/min.
[00450] Síntese de A82: A uma solução agitada de A79 (0,5 g, 1,58 mmol) e 6-cloro-3-(clorodifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (0,45 g, 1,89 m mol) em 1,4-dioxano (12,0 mL) foi adicionada água (2,0 mL) e Cs2COs3 (1,03 g, 3,1 mmol). Pd(dppf)Clz: DCM (0,11 g, 0,146 mmol) foi adicionado à mistura reacional s ob atmosfera de nitrogênio e aquecido a 90 ºC durante 16 horas. A mistura reacio nal foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada s ob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em col una sobre sílica-gel com acetato de etila/PE a 15% para gerar o produto (350 mg, 0,89 mmol, 56% de rendimento) como um sólido. LCMS: 394,1 (M+H), Rt 2,54 min Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase Móvel: A: HCOOH a 0,1 % em água:ACN (95:5), B:ACN; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min.
[00451] Síntese do Composto 86: A uma suspensão agitada de Cs? CO3 (993 mg, 3,05 mmol) em MeCN (5,0 mL) foi adicionado etanol (0,36 mL, 6,1 m mol) em temperatura ambiente e agitada durante 30 min. À mistura reacional A82 (200 mg, 0,51 mmol) em MeCN (5,0 mL) foi adicionado gota a gota e agitada dura nte 2 horas. A mistura reacional foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetat o de etila (2 X 30 mL).A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca s obre Na2SOu e concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila/PE a 18% para gerar o produto (35 m
9, 0,08 mmol, 17% de rendimento) como um sólido. HPLC: Rt 5,22 min, Coluna: X -Bridge C8 a 97,6% (50 x 4,6) mm, 3,5 um Fase móvel: A: TFAa 0,1% em água, B : TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL/min. LCMS: 404,1 (M+H), Rt 2,53 mi n, Coluna:ZORBAX Extend C-18 a 96,7% (50 x 4,6 mm), 5,0 um Fase móvel: A: 1 O mM de acetato de amônio em água, B:ACN; Taxa de fluxo: 1,2 mL/ min. Método quiral: Rt 1,54 min, coluna SFC: Chiralcel OJ-H; fase móvel: 60:40 (A: B) A= CO 2, B = 0,5% de isopropilamina em metanol; taxa de fluxo: 3,0 mL/min; comprimento de onda: 254 nm. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 9,55 (d, 1H), 8,88-8,87 (m, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,00-5,93 (m, 1H), 4,39 (q, 2H), 1,55-1,4 8 (m, 6H).
Exemplo 84: 3-(metoximetil)-6-(6-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi) piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina Br. qo OMe TO ve meo Ton o sec "o H T3P, DMF H o SS =N An A130 AT Le Ns go. F Aso A xo DZ d mr? DS Pd(dppí)Cla, Cs.COz xr à
RN 87
[00452] Síntese de A130: A uma solução agitada de ácido metoxiacét ico (958 mg, 10,64 mmol) em DMF (30,0 mL) foi adicionado Et3N (2,97 mL, 21,27 mmol) seguido por T3P (50% em acetato de etila, 0,43 mL, 21,27 mmol) e 5-brom o0-2-hidrazineilpiridina (2,0 g, 10,64 mmol). A mistura reacional foi agitada em temp eratura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi tratada com água (30 mL ) e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A camada orgânica foi lavada com s almoura (40 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada. O composto em bruto foi puri ficado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel com acetato de etila/PE a 20% para gerar o produto (900 mg, 3,47 mmol, 32% de rendimento). LCMS: 260,1 (M+
H) e 262,1 (M+2+H), Rt 1,10 min Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 pm Fase Móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95:5), B-ACN; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min.
[00453] Síntese de A131: A uma solução agitada de A130 (250 mg, O ,96 mmol) em ácido acético (4,0 mL) foi irradiada em micro-ondas a 160 ºC durant e 1 hora. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e tratada com s olução de bicarbonato de sódio a 10% (20 mL). A mistura reacional foi extraída co m acetato de etila (2 x 25 mL).A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 20 mL), seca com Na2SO. e concentrada. O produto em bruto foi purificado por crom atografia em coluna em sílica-gel com EtOAc/PE a 35% para gerar o produto (110 mg, 0,45 mmol, 47% de rendimento). LCMS: 242,1 (M+H) e 244,1 (M+2+H), Rt 1, 18 min Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase Móvel: A: HCOO H a 0,1% em água: ACN (95:5), B:ACN; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min.
[00454] Síntese do Composto 87: A uma solução agitada de 5-(4,4,5 ,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)oxi)piridin a (250 mg, 0,75 mmol) e A131 (200 mg, 0,83 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 mL) foi a dicionado água (1,0 mL) e Cs2COs3 (491 mg, 1,51 mmol )Pd(dppf)CIa: DCM (65 mg, 0,08 mmol) foi adicionado à mistura reacional sob atmosfera de nitrogênio e aquec ida a 80 ºC durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambi ente, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O composto e m bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar o produto (90 mg, 0,24 mm ol, rendimento de 32%) como um sólido. Método de HPLC preparativa: Rt 8,37; Co luna: X-Bridge C-18 (150 x 19 mm), 5,0 um; TFA em água/acetonitrila a 0,1%; Tax a de fluxo: 15,0 mL/min. HPLC: Rt 4,18 min, Column: X-Bridge C8 (50 X 4,6) mm, 3,5 um Fase móvel: A: TFA a 0,1% em água, B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de Flu xo: 2,0 mL/min. LCMS: 367,1 (M+H), Rt 2,12 min, Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95: 5), B: ACN ; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,79-8,78 (m, 1H), 8 63 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 3 34 (s, 3H), 1,82 (s, 6H).
Exemplo 86: 3-(etoxidifluorometil)-6-(6-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2 -il)oxi)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
F r r co = o ex Ú beo dmE O. To Sm BuOK x O Ns - Pad(dppf)CI, Cs3CO3 Br o ENE Aso Í kF o. RF EtoH Jd o. F x OD Pai Cs3COs, ACN Px OD TT ÁN N ÓN “ NS Nes Ass 88
[00455] Síntese de A134: A uma solução agitada de 1,1,1-trifluoro-2- metil-propan-2-ol (5,0 g, 39,04 mmol) em THF (60,0 mL) a O ºC foi adicionado terc -butóxido de potássio (6,57 g, 58,55 mmol) em pequenas porções. A mistura reaci onal foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 15 min. 5- bromo-2-fluoro-piridina (6,87 g, 39,04 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura r eacional e agitada durante 2 horas.A mistura reacional foi resfriada a 10 ºC e trata da com água gelada (50 mL). A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (2 x 60 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2 SO anidro e concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia e m coluna em sílica-gel com acetato de etila/PE a 5% para se obter o produto (2,3 9, 8,1 mmol, 20% de rendimento). LCMS: 284,0 (M+H) e 286,0 (M+2+H), Rt 2,96 min Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase Móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95:5), B: ACN; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min.
[00456] Síntese A50: A uma solução agitada de A134 (2,3 g, 8,1 mm ol) e bis(pinacolato)diboro (2,26 g, 8,91 mmol) em 1,4-dioxano (40,0 mL) foi adicio nado acetato de potássio (1,59 g, 16,19 mmol).Pd(dppf)Cl= DCM (0,66 9, 0,81 mm ol) foi adicionado à mistura reacional sob atmosfera de nitrogênio e aquecido a 80 ºC durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, filtr ada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O composto em bruto f oi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel com acetato de etila/PE a 5% para gerar o produto (1,8 9, 5,4 mmol, 66% de rendimento). LCMS: 332,1 (M+
H), Rt 3,21 min Coluna: Atlantis dC-18 (50 x 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: HCO OH a 0,1% em água: ACN (95:5), B:ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min.
[00457] Síntese de A53: A uma solução agitada de A50 (1,2 g, 3,62 mmol) e 6-cloro-3-(clorodifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (0,95 g, 3,99 m mol) em 1,4-dioxano (20,0 mL) foi adicionada água (2,0 mL) e Cs2CO; (2,36 9, 7,2 mmol). Pd(dppf)Cl2 DCM (0,3 g, 0,36 mmol) foi adicionado à mistura reacional so b atmosfera de nitrogênio e aquecido em 80 ºC durante 12 horas. A mistura de rea ção foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentra da sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em c oluna sobre sílica-gel com acetato de etila/PE a 30% para gerar o produto (0,75 9, 1,84 mmol, 50% de rendimento). LCMS: 408,0 (M+H), Rt 2,68 min Coluna: ZORB AX XDB C-18 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase Móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: AC N (95:5), B-zACN; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min.
[00458] Síntese do Composto 88: A uma suspensão agitada de Cs? CO3 (1,43 g, 4,41 mmol) em MeCN (3,0 mL) foi adicionado etanol (0,52 mL, 8,83 m mol) em temperatura ambiente e agitada durante 15 min. À mistura reacional A53 (300 mg, 0,74 mmol) em MeCN (3,0 mL) foi adicionado gota a gota e agitada dura nte 6 horas. Em seguida, a mistura reacional foi diluída com água (50 ml) e extraíd a com acetato de etila (2 X 25 mL).A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 20 mL), seca com Na2SO. e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel com EtOAc/PE a 15% para gerar o produto (20 mg, 0,047 mmol, 6% de rendimento) como um sólido. HPLC: Rt 5,50 min, Colu mn: X-Bridge C8 a 98,5% (50 X 4,6) mm, 3,5 um Fase Móvel: A: TFA a 0,1% em á gua, B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de Fluxo: 2,0 mL/min. LCMS: 418,1 (M+H), Rt 2,68 min, Coluna: ZORBAX XDB C-18 a 97,8% (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase Móvel : A: HCOOH a 0,1% em àgua: ACN (95:5), B: ACN; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,70 (d, 1H), 8,91 (d, 2H), 8,46 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H ), 4,32 (q, 2H), 1,83 (s, 6H), 1,39 (t, 3H).
Exemplo 87: Síntese do Composto 89
F F. BZ nha Ho KZ Flo DA Cs2CO3, MeCN DA “No Nes Nes Ana 89
[00459] A uma solução agitada de 3-(clorodifluorometil)-6-(6-(2,2,2-trifl uoroetoxi)piridin-3-il)-[1,2,A4]triazolo[4,3-a]pirazina (146 mg, 0,38 mmol) em MeCN ( 5,0 mL) foi adicionado Cs2COs (751 mg, 2,3 mmol) e 2-metoxietanol (0,38 mL, 4,8 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 3h. Em s eguida, a mistura reacional foi tratada com água (15 ml) e extraída com acetato de etila (2 X15 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca com Na2SO2. e concentrada. O composto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar o produto (15 mg, 0,03 mmol, rendimento de 9%) como um sólido. Mét odo de HPLC preparativa: Rt 11,3; Coluna: X-Bridge C8 (150 x 19 mm), 5,0 um; T FA a 0,1% em água/acetonitrila; Taxa de fluxo: 15,0 mL/min. HPLC: Rt 4,69 min, C oluna: X-Bridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 um Fase móvel: A: TFA a 0,1% em água, B : TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL/min. LCMS: 420,0 (M+H), Rt 2,33 mi n, Coluna: X-Bridge C8 (50 X 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: TFA a 0,1% em águ a: ACN (95:5), B: TFA a 0,1% em ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,72 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 7,21 (d, 1 H), 5,10 (q, 2H), 4,39 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,32 (s, 3H).
Exemplo 88: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[rac-(1R)-2,2,2-triflu oro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina E o F F ef F FÊ OD TT ABES OL o S & PFN MeOH, 90 ºC, 6 h FoOONs A N As a O. As1 6a
[00460] Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[rac-(1R)- 2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (500 mg, 1,21 m mol) e AgBF4 (2,36 g, 12,15 mmol) em metanol (5 mL) foi agitado a 90 ºC durante 6 horas em um tubo de vedação. Após resfriamento a 25 ºC, a mistura foi suprimid a com salmoura (20 mL), diluída com EtOAc (20 mL) e filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (20 mL x 3), e a fase orgânica combinada foi lavad a com salmoura (20 mL), seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi p urificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 10% a 30%) para dar o produto (290 mg) como um óleo. O produto impuro foi purificado por HP LC preparativa (Xtimate C18 (150 mm x 25 mm, 5 um) A = H2O0 (0,075% NHaOH) and B = CH3CN; 51-81% B ao longo de 11 minutos) para dar o produto (256,79 m 9, 0,63 mmol) como um sólido. *H NMR (400 MHz CDCI3) õh = 9,52 (d, 1 H), 8,50 ( d, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,05 (dd, 1 H), 5,95 - 5,85 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 1,60 (d, 3 H). LCMS Rt = 1,33 min em 2 min cromatografia, 10-80AB, MS ESI calcd. para C1 5H12F6N5sO2 [M+H]+ 407,9, encontrou 407,9.
Exemplo 89: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro- 1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina TO. no si a qe e AA e OL, e LS, AQ em o aco Ass AA Fr F FR " e AÍ o. T o PEL TON Ea TODO tolueno 110 “c,3 diass Nedeço Nes Ass 6
[00461] Síntese de A123: Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-pirazina (1 9, 5,17 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-2-[(18)-2,2,2-t rifluoro-1-metil-etoxilpiridina (1,73 g, 5,17 mmol), Cs2CO; (3,37 g, 10,34 mmol) e P d(dppf)Cl2 (567,41 mg, 0,78 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) e água (10 mL) foi ag itada a 55ºC sob N2 durante 5 horas. A partir de LCMS, o MS desejado foi observa do e nenhuma matéria-prima permaneceu. A solução foi resfriada à temperatura a mbiente e concentrada para dar um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (50 m L) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com à gua (50 mL), salmoura (50 mL x 2) seca com Na2SO; anidro filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por coluna de crom atografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 5%) para dar o produto (1,4 9, 4,35 mmol, 84% de rendimento) como um sólido. *H NMR (DMSO-ds, 400MHz) õH
=9,18 (s, 1H), 8,91 - 8,74 (m, 2H), 8,46 (dd, 1H), 6,05 - 5,99 (m, 1H), 1,53 (d, 3H)
[00462] Síntese de A124: Uma solução de 2-cloro-5-[5-fluoro-6-[(1S)- 2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]pirazina (1,4 g, 4,35 mmol) e hidrazina (697,48 mg, 21,76 mmol) em MeCN (100 mL) foi agitada a 90 ºC durante 16 horas para d ar uma solução incolor. Após resfriamento à temperatura ambiente, a solução foi c oncentrada para gerar um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (50 mL) e extra ída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura ( 50 mL), seca sobre Na2SO3 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto bruto (1,3 9, 4,10 mmol) como um sólido que foi usado na próxima etapa diretamente. L CMS R: = 0,72 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para Ci? H12F4aN5O [M+H]*318,1, encontrou 318,1.
[00463] Síntese de A35: Uma mistura de [5-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifl uoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]pirazin-2-il]hidrazina (1.3 g, 4,1 mmol) e (2-cloro-2,2-difl uoro-acetil) 2-cloro-2,2-difluoro-acetato (2,99 g, 12,29 mmol) em tolueno (50 mL) f oi agitado a 110 ºC durante 3 dias. Após resfriamento à temperatura ambiente e c oncentrada para dar um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (50 mL) e extraíd a com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com Na2SO; anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto . O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 10% a 30%) para dar o produto (1,2 g, 2,91 mmol, 71% de rendimento) como um óleo. LCMS R: = 2,98 min em cromatografia de 4,0 min, 10 -80AB, MS ESI calcd. para CiaHaCIF6NsO [M+H]*412,0, encontrou 411,9.
[00464] Síntese do Composto 6B: Uma mistura de 3-[cloro(difluoro) metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]p irazina (1,2 g, 2,91 mmol) e AgOTf (7,49 g, 29,15 mmol) em MeCN (24 mL) e meta nol (24 mL) foi agitado a 90 ºC durante 5 dias. Em seguida, EtOAc (50 mL) e salm oura (50 mL) foram adicionados à mistura, algum sólido foi observado e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi separado, e a camada aquosa foi extraíd a com EtOAc (50 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO. anidro, fi ltrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificad o por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 10% a 30% a 50%) e, em seguida, por Prep-TLC (PE: EA = 2: 1) para dar o produto (160 mg, 389,5 umol, 13 % de rendimento) como um sólido. *H NMR (CDCI3+D20, 400MHz) dx = 9,52 (s, 1 H), 8,50 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 5,93 - 5,87 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,60 ( d, 3H). LCMS R: = 1,30 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ES!I calcd. para C1sHi2F6N5O>2 [M+H]*408,1, encontrou 407,9.
Exemplo 90: 2-cloro-5-hidrazinilpirazina
DR NHANH NEN At2
[00465] Síntese de A12: a uma solução agitada de 2,5-dicloropirazina (20,0 g, 134,2 mmol) em etanol (200 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (20,1 6 g, 402,74 mmol) e aquecido a 80 ºC durante 12 horas. A mistura reacional foi re sfriada à temperatura ambiente e tratada com água gelada. O sólido precipitado fo i filtrado, lavado com água e seco para dar o produto (16,0 g) como um sólido.
Exemplo 91: 2-(3,3-difluorociclobutoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)piridina oH Br o E Fe, E ONO Na o $ CG Atos FF A1o06
[00466] Síntese de A108: Para uma solução agitada de 3,3-di-fluoroci clobutano! (1,2 g, 11,1 mmol) e 5-bromo-2-fluoro-piridina (1,5 g, 8,52 mmol) em 1, 4-dioxano (15 mL) a O ºC foi adicionado KO'Bu (1,9 g, 17,05 mmol) em pequenas porções. A mistura reacional foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e ag itada durante 6 horas. Em seguida, a mistura reacional foi diluída com água geada (30 ml) e extraída com acetato de etila (2 X 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO: anidro e concentrada para proporcion ar o produto (1,6 g) que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: 264,0 (M+H) e 266,0 (M+2+H), Rt 2,63 min Coluna: ZORBAX XDB C-18 (5 0 X 4,6 mm), 3,5 um Fase Móvel: A: HCOOH a 0,1% em água : ACN (95:5), B: AC N; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min.
[00467] Síntese de A106: Para uma solução agitada de 5-bromo-2-(3 ,3-di-fluorociclobutoxi)piridina (1,6 g, 6,06 mmol) e bis(pinacolato)diboro (2,0 g, 7,8 8 mmol) em 1,4-dioxano (32,0 mL) foi adicionado acetato de potássio (1,78 g, 18, 2 mmol). Pd(dppf)Cl2 DCM (0,49 g, 0,61 mmol) foi adicionado à mistura reacional s ob atmosfera de nitrogênio e aquecido em 80 ºC durante 12 horas. A mistura reaci onal foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em c oluna em sílica-gel com acetato de etila/PE a 5% para se obter o produto (1,82 9, 5,8 mmol, 96% de rendimento). LCMS: 312,2 (M+H), Rt 2,87 min Coluna: ZORBA X XDB C-18 (50 x 4,6 mm), 3,5 um Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95: 5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min.
Exemplo 92: [5-[5-fluoro-6- (2,2,2-tri-fluoro-1,1-di-metil-etoxi)-3-piridil]p i r a z i n - 2 “illhidrazina we ARE A me PÓ doxano 50, 600, 5 h na a A:
[00468] Síntese de A42: Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-pirazina (2 9, 10,34 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-tri-fl uoro-1,1-di-metil-etoxi)piridina (3,61 g, 10,34 mmol), Cs2CO; (6,74 9, 20,68 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,13 g, 1,55 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) e água (8 mL) foi agitad a a 55º C sob Nº durante 5 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada para obter um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (50 mL) e ex traída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (5 O mL), salmoura (50 mL x 2), seca sobre Na2SO3 filtrada, concentrada para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por coluna de cromatografia fl ash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 5% a 10%) para obter o produto (2,3 9, 5, 45 mmol) como um sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) dx = 8,77 (d, 1H), 8,64 (d, 1 H), 8,53 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 1,88 (s, 6H). LCMS R: = 0,96 min em cromatografia de 1,5 min, MS ESlcalcd.para C13H11CIFaN3O [M+H]*336,0, encontrado 335,9.
[00469] Síntese de A28: Uma solução de 2-cloro-5-[5-fluoro-6-(2,2,2-t ri-fluoro-1,1-di-metil-etoxi)-3-piridil]pirazina (2,3 g, 6,85 mmol) e hidrazina (2,20 g,
68,52 mmol) em MeCN (50 mL) foi agitada a 90 ºC under N2 durante 16 horas par a obter uma solução. Após resfriamento à temperatura ambiente, a solução foi con centrada para gerar um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (50 mL) e extraíd a com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL x 2), seca sobreNa2SOa anidro, filtrada e concentrada para obter o produto (2, 1 g, 6,34 mmol, rendimento de 92,52%) como um sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI 3) 5h = 8,42 (d, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 1,84 (s, 6 H). LCMS R: = 0,77 min em cromatografia de 1,5 min, MS ESI calcd.para C1i3H1aFa N5sO [M+H]* 332,1, encontrado 331,9. Exemplo 93: 3-[cloro(di-fluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[1-(tri-fluorometil) ci clobutoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina ALF re
OZ Á ú. F. 7 F F Br *N A21 E & AF NoH, O. Pd(dppí)Cla, CsCOz Oo, CHEN, 90 “0, 16 1 dorano /H,O, 50 ºC, 8 h NS, A22 ALF e A poe el. F O. AA i Ss. A23 A24
[00470] Síntese de A22: Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-pirazina (80 O mg, 4,14 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[1- (tri-fl uorometil)ciclobutoxilpiridina (1642,99 mg, 4,55 mmol), Cs2CO3 (4042,64 mg, 12,4 1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (60,52 mg, 0,08 mmol) em 1,4-dioxano (12 mL) e H2O (4mL) foi agitada a 50 ºC durante 8 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada para remover o solvente, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca com Na2SO. e concentrada para obter um produto bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 10%) para obter o produto como um sólido, o qual foi confirmado por L
CMS R: = 1,01 min em cromatografia de 1,5 min, MS ESI calcd. para CiaH11CIFaN [M+H]* 348,1, encontrado 347,9.
[00471] Síntese de A23: Uma mistura de 2-cloro-5-[5-fluoro-6-[1-(tri-fl uorometil) ciclobutoxi]-3-piridilpirazina (0,8 g, 2,3 mmol) e hidrazina (0,74 g, 23,01 mmol) em MeCN (20 mL) foi aquecida a 90 ºC e agitada durante 16 horas. Após a rrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada para obter o produto bruto como um sólido. LCMS Rt: = 1,04 min em cromatografia de 2 ,0 min, MS ESI calcd. paraC14H14FaNsO[M + H]J* 344,1, encontrado 344,0.
[00472] Síntese de A24: Para uma mistura de [5-[5-fluoro-6-[1-(tri-fluo rometil) ciclobutoxi]-3-piridil]pirazin-2-il]hidrazina (0,6 9, 1,75 mmol) em tolueno (40 mL) foi adicionado (2-cloro-2,2-di-fluoro-acetil) 2-cloro-2,2-difluoro-acetato (0,64 g , 2,62 mmol). A mistura reacional foi agitada a 110ºC durante 96 horas. Após resfri amento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada para obt er um resíduo. O resíduo foi diluído com NaHCO;.sat (50 mL) e extraído com EtO Ac (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2S0O: filtrada e concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi purifica do por coluna flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 20%) para obter o produto como um sólido. *H NMR (CDCl3, 400MHz) õx = 9,60 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,45 (s , 1H), 8,06 (dd, 1H), 2,87 - 2,97 (m, 2H), 2,73 - 2,81 (m, 2H), 1,91 - 2,04 (m, 2H).
Exemplo 94. 3-[cloro(di-fluoro)metil]-6-[5-fluoro-6- [(1R)-2,2,2-tri-fluoro- 1-metil-etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina Ao DE A: Sos Jd LS A ar "O " É Se a Ao NT) Do Se. À Nao totueno ". Í Oo, 1 10%, 7 days eo As
[00473] Síntese de A140: Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-pirazina (2 9, 10,34 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)-2-[(1R) -2,2, 2-tri-fluoro-1-metil-etoxilpiridina (3,12 g, 9,31 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,13 g, 1,55 mm ol) e Cs2CO; (6,74 g, 20,68 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) e água (10 mL) foi agi tada sob N? a 50 ºC durante 5 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (10 mL), filtrada com sílica-gel, eluída com EtOAc (20 mL) e concentrada para obter o produto em bruto. O produto bruto foi purifica do por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 20%) para obter o produto (2500 mg, 7,21 mmol, 70% de rendimento) como um sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) dh =8,77 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 6,00 - 5,83 (m, 1H), 1,59 (d, 3H).
[00474] Síntese de A141: Uma mistura de 2-cloro-5-[5-fluoro-6-[(1R)- 2,2,2-tri-fluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]pirazina (2 g, 6,22 mmol) e hidrazina (1,99 9, 62,18 mmol) em MeCN (20 mL) foi aquecida a 90ºC e agitada durante 16 horas. À pós o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada pa ra remover a maior parte do MeCN e, em seguida, diluída com H20 (100 mL). A m istura foi extraída com EtOAc (150 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO:. anidro, filtrada e concentrada para ob ter o produto em bruto (2000 mg, 6,30 mmol) como um óleo. *H NMR (400MHz, D MSO-ds) x = 8,62 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,29 - 8,24 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 6,05 -5, 92 (m, 1H), 4,37 (brs, 2H), 1,51 (d, 3H).
[00475] Síntese de A31: Uma solução de [5-[5-fluoro-6-[(1R)-2,2,2-tri- fluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]pirazin-2-il]hidrazina (250 mg, 0,79 mmol) e (2-cloro-2, 2-di-fluoro-acetil) 2-cloro-2,2-di-fluoro-acetato (0,21 mL, 1,18 mmol) em tolueno (2 O mL) foi agitado a 110 ºC durante 7 dias. A mistura foi concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL), basificado com NaHCO; saturado para pH 7-8 e lavad o com H20O (30 mL x2) e salmoura (20 mL). A fase orgânica combinada foi seca so bre Na2SO: anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por ccoma tografia flash em sílica-gel (FtOAc em PE = 5% a 20% a 50%) para obter o produt o (240 mg, 0,58 mmol, 74% de rendimento) como um óleo. 17H NMR (400MHz, DM SO-ds) õh = 9,77 (d, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H), 6,10 - 5,95 (m, 1 H), 1,55 (d, 3H).
Exemplo 95: 3-[bromo(di-fluoro)metil]-6-[6-[(1R)-2,2,2-tri-fluoro-1-metil- etoxi]-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina ou S es do, 94 A o. nãos seo LITE, DS ESTES TO, Meses MD as
BTF NE
[00476] Síntese de A145: A uma solução de (2R) -1,1,1-tri-fluoroprop an-2-ol (139 g, 1,22 mol) em THF (1570 mL) foi adicionado NaH (73,11 g, 1,88 mo 1, 60% em óleo) a 0ºC por 1hora. A mistura foi agitada a 0ºC durante 30 min. Em s eguida, 5-bromo-2-fluoro-piridina (193,01 g, 1,10 mol) foi adicionado e a mistura fo i agitada a 30ºC por 4 horas. A mistura foi interrompida com NHaCI sat. (1000 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (1000 mL). A fase orgânica combinada foi lavad a com salmoura (500 mL x 2), seca sobre Na2SO: anidro, filtrada e concentrada p ara dar o produto (240 g, 888,72 mmol) como um óleo. *H NMR (400MHz, CDCI3) dn =8,18 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,78 - 5,64 (m, 1H), 1,49 (d, 3H).
[00477] Síntese de A146: Uma mistura de 5-bromo-2-[(1R) -2,2,2-tri-fl uoro-1-metil-etoxilpiridina (240 g, 888,7 mmol), 4,4,5,5-tetra-metil-2-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (270,82 g, 1,07 mol), KOAc (174 44 9, 1,78 mol) e Pd(dppf)Cl2 (26,01 g, 35,55 mmol) em 1,4-dioxano (2000 mL) foi agitado a 90ºC por 12horas sob N2. A mistura foi resfriada, em seguida, concentra da e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0 a 1% a 3% a 10%) para obter o produto (200 g, 630,7 mmol, 71% de rendi mento) como um óleo. *H NMR (400MHz, CDCI3) dx = 8,51 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,90 - 5,80 (m, 1H), 1,49 (d, 3H), 1,35 (s, 12H).
[00478] Síntese de A147: Uma mistura de 5-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-[(1R)-2,2,2-tri-fluoro-1-metil-etoxi]lpiridina (200 g, 630,7 mmol), 2-bromo-5S-cloro-pirazina (122 g, 630,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (46,15 g, 63,07 mmol) e Cs2CO; (513,7 g, 1,58 mol) em 1,4-dioxano (2000 mL) e água (500 mL) foi agita da a 50ºC por 2 horas sob N2. Após resfriamento a 25ºC, a mistura foi separada e a fase orgânica foi concentrada para remover a maior parte do dioxano. O resíduo foi vertido em água (1 L) e a mistura foi extraída com EtOAc (800 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (500 mL) e salmoura (500 mL), seca sob re Na2SO:,, anidro, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cro matografia flash em sílica-gel (FtOAc em PE = 0% a 1% a 3% a 20%) para obter o produto (122 g, 401,75 mmol, 64% de rendimento) como um sólido. *H NMR (400 MHz, CDCI3) dn = 8,77 - 8,73 (m, 2H), 8,63 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,9 3- 5,82 (m, 1H), 1,54 (d, 3H).
[00479] Síntese de A148: Para uma solução de 2-cloro-5-[6-[[1R)-2,2 ,2-tri-fluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]pirazina (122 g, 401,75 mmol) em MeCN (1000 m L) foi adicionada hidrazina (128,76 g, 4,02 mol) a 25ºC. A mistura foi agitada a 90º C por 16 horas. Após resfriamento a 25ºC, a reação foi vertida em água (2L) e os ólido foi coletado por filtração e lavado com água (500 mL x 2). O sólido foi dissolv ido em EtOAc (1500 mL) e a mistura foi lavada com salmoura (500 mL), seca sobr e Na2SO: anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto (120 g, 401 mm ol) como um sólido. LCMS Rt = 0,96 min em 2 min cromatografia, 10-80AB, MS E SI calcd. Para Ci2H13F3NsO [M+H]* 300,1, encontrado 299,9.
[00480] Síntese de A149: A uma solução de ácido 2-bromo-2,2-di-fluo ro-acético (91 g, 520,21 mmol) em THF (1000 mL) foi adicionada uma gota de DM F e (COCI)2 (52,82 mL, 624,25 mmol). A mistura foi agitada a 20ºC durante 30 min . Em seguida, [5-[6-[(1R)-2,2,2-tri-fluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]pirazin-2-il] hidrazina (120 g, 401 mmol) foi adicionada à solução. A mistura foi agitada a 20 ºC durante 1 hora. A mistura foi vertida em água (2 L) e a camada aquosa foi extraída com Et OAc (2 L x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1L x 2), seca sobre Na2SO: anidro, filtrada e concentrada para obter o produto (180 g, 293,6 m mol) como um sólido.
[00481] Síntese de A122: Para uma solução de 2-bromo-2,2-di-fluoro -N'-[5-[6- [(1R)-2,2,2-tri-fluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]pirazin-2-ilJaceto-hidrazida (18 O g, 293,6 mmol) em tolueno (1500 mL) foi adicionado TSOH (5,18 g, 30,07 mmol) . A mistura foi agitada a 125ºC durante 16 horas. Após arrefecimento até à temper atura ambiente, a mistura foi vertida em água (1,5 L) e a camada aquosa foi extraí da com EtOAc (1,5 L x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 O mL x 2), seca sobre Na2SOa anidro, filtrada e concentrada. O produto em bruto f oi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 10% a 20%) pa ra obter o produto (55 g, 125,57 mmol, 31% de rendimento) como um sólido. *H N MR (400MHz, CDCI3) dx = 9,59 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7, 01 (d, 1H), 5,96 - 5,80 (m, 1H), 1,56 (d, 3H).
Exemplo 96: 3-[bromo(di-fluoro)metil]-6-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-tri-fluoro -1-metil-etoxi]-3-piridil]-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina AA e eh RE AAA e PA ã O EEE Md, ess ' e pone TOU, eee PÓ E Ka se “O
[00482] Síntese de A150: Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-3-metil-pir azina (2,47 g, 11,91 mmol), 3-fluoro-2-[(1S)-2,2,2-tri-fluoro-1-metil-etoxi]-5-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (3,9 g, 11,64 mmol), Cs2CO;s (7,76 9, 23, 81 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,31 g, 1,79 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (1,5m L) foi agitado a 50 ºC sob N2 durante 2 horas. Após arrefecimento à temperatura a mbiente, foram adicionados água (20 mL) e EtOAc (30 mL) e a mistura foi filtrada através de Celite. Após a separação, a fase orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi puri ficado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 3%) para obter o produto (2,57 g, 7,65 mmol, rendimento de 64%) como um óleo. 1H NMR (400M Hz, CDCI3) dn = 8,51 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 5,95 - 5,82 (m, 1H), 2,69 (s , 3H), 1,59 (d, 3H).
[00483] Síntese de A151: Uma solução de 5-cloro-2-[5-fluoro-6-[(1S)- 2,2,2-tri-fluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-3-metil-pirazina (2,57 g, 7,66 mmol) e hidrato de hidrazina (5,75 g, 114,84 mmol) em MeCN (25 mL) foi agitado a 90ºC durante 12 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a solução foi concentrad a. Água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na 28O: anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto (2,3 g, 6,9 mmol) co mo um sólido. *H NMR (400MHz, DMSO-ds) õx =8,18 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,06 (s , 1H), 7,96 (dd, 1H), 6,07 - 5,90 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,52 (d, 3H).
[00484] Síntese de A152: Uma mistura de [5-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-tri -fluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-6-metil-pirazin-2-il]hidrazina (1,3 g, 3,92 mmol) e clor eto de 2-bromo-2,2-di-fluoro-acetil (1,1 g, 5,689 mmol) em DCM (15 mL) foi agitada a 20ºC durante 0,5 hora. Água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extra ída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura ( mL), seca sobre Na2SO2. anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purif icado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 30% a 50%) par a obter o produto (1,4 g, 2,86 mmol, 73% de rendimento) como um sólido. *H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5h = 11,39 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,08 - 5,95 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,53 (d, 3H).
[00485] Síntese de A101: Para uma mistura de 2-bromo-2,2-di-fluoro- N"-[5-[5-fluoro-6-[(1S)-2,2,2-tri-fluoro-1-metil-etoxi]-3-piridil]-6-metil-pirazin-2-il] ace to-hidrazida (1,44 g, 2,89 mmol) e 2-metoxipiridina (0,77 mL, 7,23 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado Tf2O (897,7 mg, 3,18 mmol). A mistura resultante foi agitad a a 20 ºC por 0,5 hora. Água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraíd a com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SOs, anidro, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi pu rificado por cromatografia flash em sílica-gel (FtOAc em PE = 0% a 30% a 50%) p ara obter o produto (390 mg, 711,9 umol, rendimento de 24%) como um óleo. LCM S R: = 1,382 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para C1sH BrF6NsO [M+H]* 472,0, encontrado 471,8.
Exemplo 97: 3-[cloro(di-fluoro)metil]-6-[5-fluoro-6- (2,2,2-tri-fluoroetoxi )-3-piridil]-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazina
NÃo Í : O. ef F SO As AÊ OL NoHa NA, Pd(dppf)Clo, Cs;COz Ns FAN ACN,85ºC,A d dioxano/H2O, 60 ºC, 5 h Ns Alg-a F. " ç ef Lo F F OL PE aee No » PT lueno 120ºC,7d Ns Fe À Ns AN é ' Nes A20-a Ala
[00486] Síntese de A19-a: Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-pirazina ( 2 9, 10,34 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-2-(2,2,2-t ri-fluoroetoxi)piridina (3983,83 mg, 12,41 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1134,83 mg, 1,55 m mol) e Cs2CO;3 (6737,32 mg, 20,68 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) e água (3 mL) f oi agitado a 60ºC durante 5 horas sob N2. A mistura foi filtrada através de Celite e eluída com EtOAc (30 mL x 2). O filtrado foi concentrado e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 20%) para o bter o produto (2500 mg, 7,83 mmol, 77% de rendimento) como um sólido. LCMS Rt = 0,88 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. C11H7CIFaN3O [M+H]* 308,0, encontrado 308,1.
[00487] Síntese de A20-a: Uma mistura de 2-cloro-5-[5-fluoro-6-(2,2,2 -tri-fluoroetoxi)-3-piridil]pirazina (2,5 g, 8,13 mmol) e hidrazina (2,6 9, 81,27 mmol) em CH3CN (60 mL) foi agitada a 85 ºC durante 4 dias. Após arrefecimento à temp eratura ambiente, a reação foi interrompida com NHaCI sat. (50 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (40 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salm oura (50 mL), seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada para obter o produ to bruto (2.400 mg, 5,79 mmol) como um sólido. LCMS Rt = 0,69 min em cromato grafia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. Ci11HioFaNsO [M+H]* 304,1, encontrado 304,1.
[00488] Síntese de A114: Uma mistura de [5-[5-fluoro-6-(2,2,2-tri-fluor oetoxi)-3-piridilpirazin-2-il]hidrazina (2,4 9, 7,92 mmol) e (2-cloro-2,2-di-fluoro-acet il) 2-cloro-2,2-di-fluoro-acetato (5,77 g, 23,75 mmol) em tolueno (50 mL) foi agitado a 120ºC durante 7 dias. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a reação foi interrompida com NaHCO; sat. (50 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (50 m L x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre N a2SO. anidro, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromat ografia flash em sílica-gel (EtOAc em PE = 0% a 30%) para obter o produto (2500 mg, 5,13 mmol, 65% de rendimento) como um óleo. LCMS Rt = 2,70 min em crom atografia de 4 min, 10-80AB, MS ESI calcd. Ci3H7CIF6NsO [M+H]* 398,0, encontra do 398,0.
[00489] Os detalhes para a síntese de certos intermediários e material s de ligação podem ser encontrados em PCT/US2017/063533 e PCT/US2018/000 224, cujos conteúdos são incorporados neste documento por referência.
Exemplo 98. Eficácia de compostos exemplares na modulação da corr ente tardia de sódio (INaL)
[00490] A caracterização funcional de compostos exemplares para mo dular INaL expresso pelo canal de sódio regulado por voltagem NaV1.6 foi realiza da usando a plataforma de eletrofisiologia de alto rendimento PatchXpressTM (Mo lecular Devices, Sunnyvale, CA). Células HEK-293 que expressam NaV1.6 human o recombinante (hNaV1.6) foram cultivadas em DMEM/Dulbecco de alta glicose m odificado, FBS 10%, piruvato de sódio 2 mM, HEPES 10 mM e G418 400 ug/mL. As células foram cultivadas até 50% - 80% de confluência antes da colheita. As cé lulas tripsinizadas foram lavadas, recuperadas durante 1 hora e depois ressuspen sas em solução de registo extracelular a uma concentração de 1 x 106 células/ml. A instalação de manuseio de líquidos a bordo do PatchXpress foi usada para disp ensar células e aplicar compostos de teste. As correntes tardias do NaV foram evo cadas pela aplicação de ATX-II 300 nM. INaL foi evocado por pulsos de despolariz ação a O mV por 200 ms a partir de um potencial de retenção não inativante (por e xemplo, -120 mV) a uma frequência de 0,1 Hz. A amplitude e a estabilidade do IN aL foram determinadas pela análise da amplitude média da corrente ao longo dos 20ms finais do pulso de teste. Seguindo o bloco de estado estacionário com comp ostos exemplares (por exemplo, como descrito neste documento), uma solução liv re de Na + contendo um cátion imperceptível (por exemplo, colina ou NDMG) foi a dicionada para confirmar a identificação da corrente de sódio. A percentagem de i nibição de estado estacionário de INaL foi calculada como: [(INal. compound)/(IN al control)]*100, onde INal. compound e INaL control representam INaL regista do na presença ou ausência de composto, respectivamente.
[00491] Os resultados deste ensaio relativos à inibição percentual de | NaL em hNaV1.6 (medido usando um procedimento semelhante ao descrito acima , mas usando células HEK-293 que expressam NaV 1,6 humano recombinante (h NaV 1,6) a 1 uM estão resumidos na Tabela 1 abaixo. Da mesma forma, os result ados de um ensaio relacionado com a inibição percentual de INal em hNaV1.2 (m edido usando um procedimento semelhante ao descrito acima, mas usando célula s HEK-293 expressando NaV 1.2 humano recombinante (h NaV 1.2) a 1 uM estão resumidos na Tabela 2 abaixo. Nesta tabela, “A” indica inibição inferior a 30%; “B” indica inibição entre cerca de 30% a cerca de 70%; e “C” indica inibição superior a 70%. Tabela 1 LB q e | Le q e || ep e ||
E FE EC FT E FE FE FT EN EN EE
Ep e E a |
ER E a | [8 LE Tabela 2
FE
EEE Exemplo 99. Análises de cristalinidade de compostos por difratômetro de pó de raios-X e calorimetria diferencial de varredura
[00492] Os dados de difração de pó de raios-X (XRPD) foram coletado s usando um difratômetro de pó Bruker D8 Advance. As amostras foram irradiadas com raios-X de cobre K-alfa (A = 1,54179 À) com o gerador operando a 40 kV/40 MA.As amostras foram verificadas em modo contínuo de 3º a 40º (2 8) com veloci dade de rotação da amostra de 15 rpm e taxa de varredura de 10º/min.
[00493] Os dados de calorimetria de varredura diferencial (DSC) foram coletados usando um TA Q2000.Para cada amostra analisada, aproximadamente 1 mg de amostra foi colocado em uma panela de alumínio hermeticamente fechad a, contendo um orifício de agulha, e aquecida a uma taxa de 10ºC/min de 25ºC a 3 00ºC.
[00494] As FIGs 1A-9A mostram padrões de XRPD de compostos 10, 62, 6B, 56, 3, 11, 53, 59 e 48 matérias-primas, respectivamente. As FIGs 1B-9B m ostram DSC dos compostos 10, 62, 6B, 56, 3, 11, 53, 59 e 48, respectivamente. À s tabelas 3-11 mostram picos proeminentes de XRPD correspondentes às FIGs. 1 A-9A, respectivamente. Tabela 3. Composto 10 - picos proeminentes de XRPD correspondente sàFiIG.1A
O
Tabela 4. Composto 62 - picos proeminentes de XRPD correspondente s à FIG.2A A | Ls |
LLDOEE AB Tabela 5. Composto 6B - picos proeminentes de XRPD correspondente s à FIG. 3A
LIDO ATE
LIDO AE Tabela 6. Composto 56-Picos proeminentes de XRPD correspondentes à FIG. 4A
LO o sftt AI Tabela 7. Composto 3 - picos proeminentes de XRPD correspondentes à FIG. SA
LO LELLO
LIDO; AEE Tabela 8. Composto 11 - picos proeminentes de XPRD correspondente s à FIG. 6A Lj
RR Ls |
LAB
LIDE AEE Tabela 9. Composto 53 - picos proeminentes de XRPD correspondente s à FIG.7A
LLOEBE AE
LL LEE AE Tabela 10. Composto 59 - picos proeminentes de XRPD correspondent es à FIG. 8A
LL EE A LO EFE
[LEE AI Tabela 11. Composto 48 - picos proeminentes de XRPD correspondent es à FIG. 9A LL Es AA
Exemplo 100. Pico e rampa de dados de ensaio in vitro
[00495] A caracterização funcional de compostos exemplares para mo dular INa expresso por várias isoformas humanas e canais de sódio dependentes de voltagem mutantes causadores de doenças foi realizada usando a plataforma d e eletrofisiologia de alto rendimento PatchXpress (Molecular Devices, Sunnyvale,
CA). Células HEK-293 que expressam um canal de sódio NaV1.X humano recomb inante (hNaV1.6-WT, hNaV1.6-R223G, hNaV1.6-N984K, hNaV1.6-N1768D, hNaV
1.1-WT, hNaV1.2- WT, hNaV1.5-WT, hNaV1.7-WT ou hNaV1.8-WT) foram cultiva dos em DMEM/alta glicose modificada por Dulbecco, 10% de FBS, 2 mM de piruv ato de sódio, 10 mM de HEPES e 400 ug/mL G418. As células foram cultivadas at é 50% - 80% de confluência antes da colheita. As células tripsinizadas foram lavad as, recuperadas durante 1 hora e depois ressuspensas em solução de registo extr acelular a uma concentração de 1 x 10º células/ml. A instalação de manuseio de lí quidos a bordo do PatchXpress foi usada para dispensar células e aplicar compos tos de teste. A amplitude e estabilidade de INa foram determinadas analisando a a mplitude da corrente de pico.
Corrente de sódio ativada por etapa de tensão
[00496] O pico INa foi evocado por etapas de despolarização para O m V por 20 ms de um potencial de retenção que evocou meia-inativação (por exempl o, -60 mV) a uma frequência de 0,1 Hz. A voltagem de meia-inativação foi determi nada para cada célula usando um pré-pulso de 5 segundos para potenciais de me mbrana entre -120mV e -20mV seguido imediatamente por uma etapa de voltage m para uma voltagem de membrana totalmente ativada (por exemplo, OmV). Após o bloqueio de estado estacionário com compostos exemplares (por exemplo, com o descrito neste documento), o grau de inibição foi medido usando a média de três etapas de voltagem consecutivas. A percentagem de inibição de estado estacioná rio de INa foi calculada como: [(INa compound)/(INa control)]*100, onde INa com pound e INa control representam INa registado na presença ou ausência de com posto, respectivamente.
[00497] Os resultados deste ensaio relativos à inibição percent ual medida a 1 uM estão resumidos na Tabela 18 abaixo. Nesta tabela, "A" indica inibição entre menos de 0% a 50% e "B" indica inibição superior a 50% e N/A indic a que o composto não foi testado.
Corrente de sódio ativada pela rampa de tensão
[00498] Os canais mutantes Nav1.6 (hNaV1.6-R223G, hNaV1.6-N984 K, hNaV1.6-N1768D) expressam uma corrente de sódio aumentada em resposta a uma despolarização de voltagem de rampa em comparação com o hNaV1.6-WT de tipo selvagem. Acredita-se que essa corrente de rampa despolarizante aprimor ada contribua para o aumento da excitabilidade neuronal. O grau de bloqueio com compostos exemplares (por exemplo, como descrito neste documento) foi medido usando uma rampa de voltagem de + 600mv/seg de -100mV a + 20mV. A corrent e de rampa foi definida como a área da corrente medida entre -55 mVe +15 mV.A pós o bloco de estado estacionário com compostos exemplares (por exemplo, com o descrito neste documento) a 1 uM, uma solução livre de Na* contendo um cátion impermeável (por exemplo, colina ou NMDG) foi adicionada para determinação d o nível de corrente de linha de base para subtração offline. A inibição percentual d a corrente de rampa aumentada foi calculada como (composto-linha de base)/(con trole-linha de base)*100, onde o controle representa a corrente de rampa registrad a na ausência de composto. Os resultados deste ensaio estão resumidos na Tabe la 19 abaixo. Nesta tabela, "A" indica inibição entre menos de 0% a 50% e "B" indi ca inibição superior a 50% e N/A indica que o composto não foi testado. Tabela 18 Compo hNav1.1 hNav1.2 | hNav1.5 | hNav hNav1.7 hNav1.8 sto Pico INa | Pico INa | Pico INa | 1.6 Pico INa Pico INa Pico | Na 18 | 8 | E e [| | Be [A BB BB
LB NA BBB [LA | NA NA a BB [52 je [A | BB BB [Se pe Bs e BBB [se pe Bs e BBB [wi se |s js | B| 8 | 8 |) Tabela 19 Composto hNav1.6-R223G hNav1.6-N984K hNav1.6-N1768D o mena | Tamara | umano | LB Bo Bj
FEEL EE LEE E LEE EE LE EEE
LEE E a O E E a O E LE ag Exemplo 101. Protocolo MES do camundongo Métodos:
[00499] Camundongos CD-1 machos, pesando 25-35g foram avaliado Ss no ensaio de Crise induzida por Eletrochoque Máximo (MES). Resumidamente, os camundongos foram dosados com o composto (n = 12/grupo) de acordo com o s parâmetros de dosagem na Tabela 20 e a latência para induzir a extensão tônic a do membro posterior após estimulação elétrica transauricular (50 Hz, 50 mA, 0,8 seg de duração, largura de pulso de 10 ms) foi registrado até 60 segundos após o estímulo. A latência média para os dados de extensão tônica para todos os comp ostos é apresentada na Tabela 21.
Tabela 20. Parâmetros de dosagem do camundongo MES.
Compost Via de D | Tempo de pré-tratam [LES RT [ELES [e] [ELES [e] ss [ES [e] ss [FEST] ss [Gas e a Resultados: Tabela 21. Latência média para a extensão tônica dos membros posteriore S no ensaio MES co | retênciamédiapara extensão (es) tônica — |]
Le oa [sa ja e Aa Bs
LE Exemplo 102. Estudo de metabólitos biliares
[00500] Amostras de bile são coletadas (0-4, 4-8 e 8-24 horas após a dose) de três ratos Sprague-Dawley machos após uma única administração intrav enosa (IV) em bolus de compostos de teste, por exemplo, composto 3, 10, 15, 56, 62 ou 65, administrado a 1 mg/kg a ratos canulados no ducto biliar. As amostras d e bílis são agrupadas de forma proporcional ao volume para dar uma amostra de O -24 horas. Esta amostra é interrompida com dois volumes de acetonitrila, agitada em vórtice, centrifugada e o sobrenadante transferido para uma placa de 96 poços e parcialmente seco sob nitrogênio.
[00501] A amostra de bile de 0-24 horas para cada rato é analisada po r cromatografia líquida de ultra-alto desempenho acoplada a espectrometria de ma ssa de alta resolução (UPLC-HRMS) e os dados de varredura completa processad os usando métodos manuais e automatizados, incluindo, por exemplo, Masslynx o u Metabolynx, para identificar a presença de metabólitos esperados e imprevistos. Os dados de varredura completa UPLC-HRMS são usados para definir as massa Ss precursoras e dos metabólitos. Uma aquisição separada de UPLC-HRMS/MS é conduzida para gerar espectros de íons de produto para cada metabólito. As estru turas do metabólito são propostas por comparação dos espectros de íons do prod uto de alta resolução do metabólito com o espectro de íons do produto de alta res olução do composto de teste. As amostras de bile de ratos recebendo tratamento com composto exibirão níveis alterados de metabólitos e ativação da via metabólic a.
Exemplo 103: Avaliação dos efeitos sobre convulsões e sobrevivência no modelo de camundongo transgênico SCN2Aºº:
[00502] Para avaliar o efeito sobre convulsões e sobrevivência em um modelo de camundongo de aumento da corrente de sódio persistente, os compos tos divulgados no presente pedido, por exemplo, o composto 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59 ou 62, podem ser avaliados no modelo de camundongo transgênico SCN2Aº%* (Kearney J. A. et al. A gain-of-function mutation in the sodium channel gene Scn2 a results in seizures and behavioral abnormalities. Neuroscience, 102(2), 307-317 (2001)). Os camundongos transgênicos SCN2Aº“* expressam um transgene com três mutações no canal de sódio NaV1.2 (G879Q, A880Q, L881Q), o que leva a u m aumento na corrente de sódio persistente neuronal. O aumento da corrente de sódio persistente nesses camundongos está correlacionado com um fenótipo de e pilepsia e morte prematura. Os compostos (por exemplo, composto 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59 ou 62) podem ser dosados sistemicamente (por exemplo, por gavagem oral, por injeção subcutânea ou intraperitoneal, etc.) uma ou duas vezes ao dia pa ra atingir o plasma apropriado níveis. Em alguns casos, o composto pode ser forn ecido na ração alimentada ad libitum. Para avaliação dos efeitos anticonvulsivante Ss agudos de convulsões compostas podem ser registrados por gravação de vídeo contínua e/ou eletroencefalografia (EEG) usando eletrodos residentes. A atividade anticonvulsivante pode ser avaliada comparando o número de convulsões compo rtamentais espontâneas (desvio tônico da cabeça e do corpo acompanhado de clô nus do membro anterior) ou convulsões espontâneas registradas usando EEG, du rante um período de pré-tratamento de 30 a 60 minutos com o número de convuls ões ocorrendo durante um período de 30 - 60 minutos no período pós-tratamento. A administração do composto pode resultar em uma diminuição do número de con vulsões em comparação com a linha de base (pré-tratamento). Para avaliar os efe itos do composto na sobrevivência, os compostos podem ser dosados cronicamen te durante várias semanas, começando, por exemplo, às 3 semanas de idade até, por exemplo, 16 semanas de idade. A administração do composto pode resultar n a redução do número de mortes prematuras. Para métodos detalhados, consulte A nderson L. L. et al. Antiepileptic activity of preferential inhibitors of persistent sodiu m current. Epilepsia, 55(8), 1274-1283 (2014).
Exemplo 104: Avaliação dos efeitos sobre convulsões e sobrevivência em modelos de camundongos transgênicos com ganho patogênico de muta ções de função em SCN2A e SCN8A (modelo de camundongo Scn2a (R1882 Q) e modelo de camundongo Scn8aN'i768D'*),
[00503] Para avaliar o efeito sobre convulsões e sobrevivência em mo delos de camundongo de encefalopatia epiléptica, modelos de camundongo carre gando ganho patogênico de mutações de função podem ser usados, por exemplo, o modelo de camundongo Scn2a (R1882Q), carregando uma mutação de ganho de função em NaV1.2 (Petrou et al. Antisense oligonucleotide therapy for SCN2A gain-of-function epilepsies (Abst. 1.466), American Epilepsy Society. 2018) e o mo delo de camundongo Scn8aN'768D'* carregando um ganho de mutação de função e m NaV1.6 (Wagnon J. L. et al. Convulsive seizures and SUDEP in a mous mouse model of SCN8A epileptic encephalopathy. Human Molecular Genetics, 24(2), 506 -515 (2015)). Os compostos divulgados neste pedido atual (por exemplo, compost o 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59 ou 62) podem ser dosados sistemicamente (por exempl O, por gavagem oral, por injeção subcutânea ou intraperitoneal, etc.) uma ou duas vezes ao dia para atingir o plasma apropriado níveis. Em alguns casos, o compost o pode ser fornecido na ração alimentada ad libitum. Como o fenótipo desses mod elos pode ser grave, o tratamento pode começar com uma idade muito jovem (por exemplo, antes do desmame e já no 5º dia pós-natal) ou pelo tratamento da barra gem para atingir os níveis plasmáticos adequados nos filhotes em amamentação. Para avaliação dos efeitos compostos em convulsões espontâneas, convulsões p odem ser registradas ao longo de um ou mais dias por gravação de vídeo contínu a e/ou gravação de EEG e contadas por um revisor do vídeo e/ou dados de EEG. O número de convulsões espontâneas por hora após o tratamento pode ser comp arado ao número de convulsões espontâneas em animais tratados com veículo du rante o mesmo período de tempo. A administração do composto pode resultar em uma diminuição do número de convulsões por hora em comparação com os anima is tratados com veículo. Para avaliar os efeitos dos compostos na sobrevivência, o s compostos podem ser dosados cronicamente durante várias semanas até, por e xemplo, pelo menos 50% dos animais terem morrido no grupo de controle. O início da dosagem pode ser, por exemplo, logo no dia 10 pós-natal no modelo SCN2A R 18820Q, dia 30-40 pós-natal em camundongos Scn8aN'768P/+ (camundongos N1768 D heterozigotos), ou dia 5 pós-natal em camundongos Scn8a””P (camundongos N
1768d homozigotos). A administração do composto pode resultar na redução do n úmero de mortes prematuras em comparação com camundongos tratados com ve ículo. Para métodos detalhados, consulte, por exemplo, Baker E. M. et al. The nov el sodium channel modulator GS-458967 (GS967) in an effective treatment in a mo use model of SCN8A encephalopathy. Epilepsia. 59(6), 1166-76 (2018).
Exemplo 105: Avaliação dos efeitos sobre convulsões e sobrevivência em um modelo de camundongo da síndrome de Dravet:
[00504] Para avaliar o efeito sobre convulsões e sobrevivência em um modelo de camundongo da síndrome de Dravet, os compostos divulgados no pre sente pedido, por exemplo, o composto 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59 ou 62, podem ser avaliados no Modelo de mouseScn1a*”. Os compostos (por exemplo, composto 3 , 6B, 10, 11, 53, 56, 59 ou 62) podem ser dosados sistemicamente (por exemplo, p or gavagem oral, por injeção subcutânea ou intraperitoneal, etc.) uma ou duas vez es ao dia para atingir o plasma apropriado níveis. Em alguns casos, composto pod e ser fornecido na ração alimentada ad libitum. Como o fenótipo desses modelos p ode ser grave, o tratamento pode começar com o tratamento dos filhotes antes do desmame ou com o tratamento da barragem para atingir os níveis plasmáticos ap ropriados nos filhotes em amamentação. Para aumentar a gravidade do fenótipo d este modelo de camundongo, camundongos Scn1a*” podem ser expostos a temp eratura elevada por um curto período de tempo de até 42 graus Celsius para induz ir uma convulsão curta induzida por hipertermia na época do desmame. Para avali ação dos efeitos compostos em convulsões espontâneas, convulsões podem ser r egistradas, por exemplo, ao longo de um ou mais dias por gravação de vídeo cont Ínua e/ou gravação de EEG e contadas por um revisor do vídeo e/ou dados de EE G. O número de convulsões espontâneas por hora após o tratamento do compost o pode ser comparado ao número de convulsões espontâneas por hora em animai Ss tratados com veículo durante o mesmo período de tempo. A administração do co mposto pode resultar em uma diminuição do número de convulsões por hora em c omparação com os animais tratados com veículo. Para avaliar os efeitos dos com postos na sobrevivência, os compostos podem ser dosados cronicamente durante várias semanas até pelo menos 50% dos animais terem morrido no grupo de cont role. A dosagem começaria, por exemplo, no 18º dia pós-natal. A administração d o composto pode resultar na redução do número de mortes prematuras em compa ração com camundongos tratados com veículo. Para métodos detalhados, consult e Anderson L. L. et al. Unexpected efficacy of a novel sodium channel modulator in Dravel syndrome. Sci. Rep. 10: 7(1), 1682 (2017).
Exemplo 106: Avaliação dos efeitos sobre convulsões, sobrevivência e outros pontos finais em camundongos transgênicos de encefalopatia epilé ptica, como um modelo de camundongo KCNT1 carregando o equivalente de camundongo de uma mutação patogênica humana (por exemplo, P924L)
[00505] Camundongos homozigotos carregando o equivalente de cam undongo da mutação P924L humana (P905L), apresentam convulsões espontâne as, descargas interictais, comportamento de aninhamento prejudicado e uma vida útil encurtada (Burbano L. et al Characterization of a Novel Knock-in Mouse Model of KCNT1 Epileptic Encephalopathy (P2.273). Neurology Apr 2018, 90 (15 Supple ment) P2.273). Os compostos divulgados neste pedido atual por exemplo, compos to 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59 ou 62 podem ser dosados sistemicamente (por exempl O, por gavagem oral, por injeção subcutânea ou intraperitoneal, etc.) uma ou duas vezes ao dia para atingir o plasma apropriado níveis. Em alguns casos, o compost o pode ser fornecido na ração alimentada ad libitum. Como o fenótipo desses mod elos pode ser grave, o tratamento pode começar com o tratamento dos filhotes ant es do desmame ou com o tratamento da barragem para atingir os níveis plasmátic os apropriados nos filhotes em amamentação. Para avaliação dos efeitos compost os em convulsões espontâneas, convulsões podem ser gravadas, por exemplo, po r um ou mais dias por gravação de vídeo contínua e/ou gravação de EEG, conform e descrito no exemplo anterior. O número de convulsões espontâneas após o trata mento pode ser comparado ao número de convulsões espontâneas em animais tr atados com veículo durante o mesmo período de tempo. A administração do comp osto pode resultar em uma diminuição do número de convulsões em comparação com os animais tratados com veículo. Para avaliação dos efeitos compostos nas d escargas interictais, as descargas interictais podem ser registradas por EEG ao lo ngo de 1 ou mais dias e contadas por um revisor. O número de descargas intericta is por hora após o tratamento pode ser comparado com o número de descargas in terictais por hora em animais tratados com veículo durante o mesmo período de te mpo. A administração do composto pode resultar em uma diminuição no número d e descargas interictais em comparação com os animais tratados com veículo. Par a avaliação dos efeitos do composto no comportamento de construção do ninho, o s camundongos podem receber material de construção do ninho (por exemplo, pa pel de seda) e a capacidade de construir ninhos em comparação com o animal tra tado com veículo será avaliada. A administração do composto pode resultar no au mento da capacidade de construir ninhos em comparação com os animais tratado s com veículo. Para avaliar os efeitos dos compostos na sobrevivência, os compo stos podem ser dosados cronicamente durante várias semanas até pelo menos 50 % dos animais terem morrido no grupo de controle. A dosagem pode começar, por exemplo, no 18º dia pós-natal. A administração do composto pode resultar na red ução do número de mortes prematuras em comparação com camundongos tratad os com veículo. Exemplo 107: Dor Pós-cirúrgica
[00506] A eficácia analgésica dos compostos divulgados no presente pedido, por exemplo, o composto 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59 ou 62, pode ser avaliad a no modelo pós-incisão em ratos. Os ratos podem ser anestesiados e receber um a incisão em uma das patas traseiras. No dia seguinte, os ratos podem ser admini strados com o composto de teste (por exemplo, composto 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59 ou 62) por uma via sistêmica de administração (por exemplo, gavagem oral, injeç ão subcutânea, intravenosa, etc.) para obter a exposição plasmática adequada. E ntre 30 e 120 minutos depois, a alodinia mecânica pode ser avaliada usando o mé todo Up-down com cabelos de von Frey (Chaplan, S. R., Bach, F. W., Pogrel, J. W ., Chung, J. M. & Yaksh, T. L. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.) Neurosci Meth 53, 55-63 (1994). Ratos podem ser estimulados com o cab elo no meio da série (por exemplo, 2,0 g) e os estímulos consequentes podem ser apresentados em ordem consecutiva, ascendente ou descendente. Uma resposta de retirada da pata ao cabelo pode resultar na apresentação do próximo estímulo mais fraco; a ausência de uma resposta de retirada da pata pode resultar na apre sentação do próximo estímulo mais forte. A administração do composto pode resu Itar em aumento do limite para estimulação do cabelo de von Frey para induzir a r etirada da pata, ou seja, diminuição da alodinia mecânica.
Exemplo 108: Dor Neuropática
[00507] A eficácia analgésica dos compostos do presente pedido, por exemplo, composto 3, 6B, 10, 11, 53, 56, 59 ou 62, pode ser avaliada usando mod elos pré-clínicos de dor neuropática em ratos. As medidas neurofisiológicas serão registradas na medula espinhal (corno dorsal) e no cérebro (núcleo póstero-lateral ventral (VPL) do tálamo) de ratos anestesiados. Os efeitos da administração sistê mica de compostos (por exemplo, por injeção subcutânea, intravenosa etc.) que al cançam a exposição plasmática apropriada serão avaliados em ratos ligados ao n ervo espinhal e submetidos a operação simulada, conforme descrito recentemente para a oxcarbazepina (Kim, S. & Chung, J. An experimental model for peripheral n europathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50, 355—-36 3 (1992)). A ligadura do nervo espinhal (SNL) dos nervos espinhais L5 e L6 esque rdos pode ser realizada para induzir um modelo de dor neuropática periférica unila teral; ratos sham serão submetidos a todas as etapas desta cirurgia, além do isola mento do nervo e ligadura (Patel, R., Kucharczyk, M., Montagut-Bordas, C., Lockw ood, S. & Dickenson, A. H. Neuropathy following spinal nerve injury shares feature Ss with the irritable nociceptor phenotype: A back-translational study of oxcarbazepi ne. Eur) Pain 23, 183—197 (2019)). Após a recuperação do SNL ou cirurgia simul ada, os registros talâmicos podem ser obtidos com o implante de eletrodos de tun gstênio revestidos com parileno no núcleo póstero-lateral ventral direito (VPL) do t álamo. A atividade neuronal espontânea e a atividade neuronal evocada usando e stímulos naturais, por exemplo, escovagem dinâmica, pressão mecânica, frio ou c alor, para estimular o campo receptivo podem ser registradas a partir de ratos sha m e SNL na linha de base e em vários pontos de tempo (por exemplo, 10-120 min) após a administração de compostos. Registros extracelulares de neurônios profu ndos da lâmina do corno dorsal podem ser feitos em ratos sham anestesiados e S NL que foram submetidos a uma laminectomia para acessar segmentos L4-L6 da medula espinhal. A atividade neuronal espontânea e a atividade evocada por estí mulos elétricos (normalmente pulsos de 2 ms, 0,5 Hz) ou estímulos naturais (como descrito acima) podem ser registrados na linha de base e em vários pontos de te mpo (por exemplo, 10-120 min) após a administração de compostos. A ligadura do nervo espinhal pode resultar em respostas exageradas no tálamo e no corno dors al a algumas modalidades de estimulação (por exemplo, escovação, pressão mec ânica, frio e calor). A administração do composto pode resultar na atenuação dest as respostas exageradas no tálamo e/ou corno dorsal após estimulação em comp aração com ratos ligados ao nervo espinal tratados com veículo. Além disso, em u m estudo separado, a alodinia mecânica pode ser avaliada em ratos após a cirurgi a de ligadura do nervo espinhal. 1-2 semanas após a cirurgia, a alodínia mecânica será avaliada pelo método Up-Down com fios de von Frey !. Os ratos podem entã o ser dosados cronicamente com o composto sistêmico, por exemplo, composto 3 , 6B, 10, 11, 53, 56, 59 ou 62, (por exemplo, por gavagem oral, injeção subcutâne a, etc.) para atingir a exposição plasmática apropriada e alodinia mecânica pode s er avaliada usando o método Up-Down após a administração aguda do composto e subsequentemente pelo menos uma vez por semana durante 2 semanas. A adm inistração do composto pode resultar em aumento do limite para estimulação do c abelo de von Frey para induzir a retirada da pata, ou seja, diminuição da alodinia mecânica.
Equivalentes e Escopo
[00508] Nas reivindicações, artigos como "um", "uma", "o" e "a" podem significar um ou mais do que um a menos que indicado em contrário, ou d e outro modo evidente do contexto. Reivindicações ou descrições que incluem "ou " entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitórias se um, mais do que um, ou todos os membros do grupo estiverem presentes em, empreg ados em, ou de outra forma, forem relevantes para um determinado produto ou pr ocesso, salvo indicação em contrário ou, de outra maneira, evidente a partir do co ntexto. A invenção inclui modalidades nas quais exatamente um membro do grupo está presente em, empregado em, ou, de outro modo, é relevante para um determ inado produto ou processo. A invenção inclui modalidades em que mais do que u m, ou todos os membros do grupo se encontram presentes na, empregados em, o u de outra forma relevantes para um determinado produto ou processo.
[00509] Além disso, a invenção engloba todas as variações, co mbinações e alterações em que uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e te rmos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas é introduzida em outr a reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação dependente de outra reivindi cação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qu alquer outra reivindicação que seja dependente da mesma reivindicação de base. Em que os elementos são apresentados como listas, por exemplo, no formato do grupo Markush, cada subgrupo dos elementos é também descrito, e qualquer ele mento(s) pode(m) ser removido(s) do grupo. Deve ser entendido que, em geral, qu ando a invenção, ou aspectos da invenção, é/são referidos como compreendendo elementos e/ou características particulares, certas modalidades da invenção ou as pectos da invenção consistem ou consistem essencialmente de tais elementos e/o u características.Para fins de simplicidade, essas modalidades não foram especifi camente estabelecidas in haec verba neste documento.Deve-se notar também qu e os termos "compreendendo" e "contendo" são destinados a serem abertos e per mitem a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Sempre que intervalos forem dados, os critérios de avaliação estarão incluídos.Além disso, a menos que indica do de outra forma ou de outra maneira evidente a partir do contexto e da compree nsão de uma pessoa de conhecimento comum na técnica, valores que são expres sos em faixas podem assumir qualquer valor ou sub-faixas específicas dentro das faixas indicadas em diferentes modalidades da invenção, ao décimo da unidade d o limite inferior da faixa, a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[00510] Este pedido refere-se a várias patentes emitidas, pedidos de p atente publicados, artigos de revistas e outras publicações, todas elas incorporada s neste documento por referência. Se houver um conflito entre qualquer uma das r eferências incorporadas e o presente relatório descritivo, o relatório descritivo dev e vigorar. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que ca ia no estado da técnica anterior pode ser explicitamente excluída a partir de quala uer uma ou mais das reivindicações. Já que tais modalidades são consideradas co mo sendo conhecidas por uma pessoa de conhecimento comum na técnica, essas podem ser excluídas, mesmo que a exclusão não seja estabelecida explicitament e neste documento. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluíd a a partir de qualquer reivindicação, por qualquer motivo, relacionado ou não à exi stência da técnica anterior.
[00511] Os versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de d eterminar utilizando não mais do que experimentação de rotina muitos equivalente s às modalidades específicas aqui descritas.
O escopo da presente modalidade de scrita neste documento não está destinado a se limitar à descrição acima, mas sim estabelecido nas reivindicações anexas.
Aqueles versados na técnica perceberão que podem ser feitas várias alterações e modificações a esta descrição sem fugir do espírito ou escopo da presente invenção, conforme definido nas seguintes reivi ndicações.

Claims (115)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula |: Rio (R) xl
E NO
NX ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que XeY são cada um, independentemente, CRº ou N;
AR RéERR , Ca-6 cicloalquil monocíclico, ou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o referido cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Rº; R? é Ci-ahaloalquil, fenil, ou C3a-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Rº; Rô é hidrogênio, C1-4alquil, ou C1-4haloalqui!; Rº é hidrogênio ou C1-4alquil; R$ é halo; Rô é Ci-4alquil ou Ci-4haloalquil, em que o referido Ci-4alquil ou C1- ahaloalquil são, cada um, substituído por ORº; té 0,1 ou 2; Rº e Rº são, cada um, independentemente selecionados dentre halo, C1- a4alquil, Ci-4haloalquil, Ci-4alcóxi e C1i-4haloalcóxi, Rº é Ci-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou Ci4alcóxi, ou C3-6 cicloalquil; e R$ é hidrogênio ou C1-1alquil; desde que o composto não seja um composto com a fórmula: AÍ — RÍ Ao à RPE Po e RF DS EA ou Do Ss ; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula |-a:
1 Ro R Dá " o. NX (1a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são de acordo com a reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula |-b:
R 1 º re” “
SENA SN (-b): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são de acordo com a reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula Il: 1 F R O. x Rº OE mA SN (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são de acordo com a reivindicação 1.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 4, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula Ill:
F 1 R “O. " R AN Á, YEN (1); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são de acordo com a reivindicação 1.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula |-c:
R O. R6 R 2X n Á, IN (ro); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são de acordo com a reivindicação 1.
7. Composto caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula |-d: Ro ' Rº ço
NANA NS SN (a); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
AR Ré RR , Ca-6 cicloalquil monocíclico, ou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o referido cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Rº; R? é Ci-ahaloalquil, fenil, ou C3a-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Rº; Rº é hidrogênio, C1-4alquil, ou C1-4haloalqui!; Rº é hidrogênio ou C1-4alquil; R$ é halo; Rº é Ci4alquil ou Ci-ahaloalquil, em que o referido C1-alquil ou C1- ahaloalquil! são, cada um, substituídos por OR“; té 0,1 ou 2; Rº e Rº são, cada um, independentemente selecionados dentre halo, C1- 4alquil, Ci-ahaloalquil, Ci-4alcóxi e Ci-ahaloalcóxi; Rº é Ci-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou Ci4alcóxi, ou C3-6 cicloalquil; e R$ é hidrogênio ou C1-salquil.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 e 7, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula V:
2 E RO nº NANA NÃ, NEN): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são de acordo com a reivindicação 1.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,6 e 7, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula VII: 1 RO ” Ns AZ NÃ, NEN (vi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são de acordo com a reivindicação 1.
10. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula VIII:
F 1 R OD Rê SOSE mA SW TN (VII); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são de acordo com a reivindicação 1.
11. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula VIII:
F O Rô
SO NÃ SN (DO; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são de acordo com a reivindicação 1.
12. "Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, ou um sal! farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R'
AR é RE Re :
13. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R' é ciclobutil opcionalmente substituído por um ou mais Rº.
14. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, ou um sal! farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? é Ci-ahaloalquil.
15. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12 e 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? é CF3.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R?é fenil.
17. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12 e 14-16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? é C1-4alquil e Rº é hidrogênio ou C1-4alquil.
18. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12 e 14-17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? e Rº são, cada um, Ci1-4alquil.
19. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12 e 14-18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? e Rº são, cada um, metil.
20. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12 e 14-17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é metil e Rº é hidrogênio.
21. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12 e 14-16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? e Rº são, cada um, hidrogênio.
22. "Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é -CF2-ORº.
23. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é Ci-4alquil opcionalmente substituído por ciclopropil.
24. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é ciclopropil.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, ou um sal! farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é -C(Fa)JOCH2CH(CHa)2a, -C(F2)OCHs, -C(F2)JOCH2CH3, -C(F2)JOCH(CH3)2, ou - C(F2)OCH2C3Hs.
26. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, ou um sal! farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é -CH2-ORº.
27. "Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21 e 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é C14 alquil.
28. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, 26 e 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é -CH20CHsa, -CH20CH2CHs, ou -CHOCH2CH(CHs)2.
29. “Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, 13 e 22-28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é Ci-4haloalquil.
30. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, 13 e 22-29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é CF3.
31. "Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, 13 e 22-28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é fluoro.
32. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,7 e 12- 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que té 1.
33. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 7 e 12- 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de queté O.
34. "Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 e 12- 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é metil.
35. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 e 12- 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que composto é selecionado do grupo consistindo em:
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37. "Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que composto é selecionado do grupo consistindo em:
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38. — Composto cristalino da fórmula: Se FZ Fy e ; do es caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 6,9+0,2, 16,5+0,2 e 20,8+0,2.
39. “Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 6,9+0,2, 13,9+0,2, 16,5+0,2, 19,5+0,2 e 20,8+0,2.
40. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 6,9+0,2, 11,2+0,2, 13,9+0,2, 16,5+0,2, 17,4+0,2, 18,1+0,2, 19,1+0,2, 19,5+0,2 e 20,8+0,2.
41. “Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-40, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó substancialmente igual ao representado na FIG. 2A.
42. "Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-41, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria exploratória diferencial a cerca de 140 ºC.
43. "Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-42, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem uma curva de calorimetria exploratória diferencial substancialmente igual à mostrada na FIG. 2B.
44. “Composto cristalino da fórmula:
F F "TO. Pai
ISIS A NA es caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 16,7+0,2, 19,0+0,2 e 20,4+0,2.
45. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (260): 7,2+0,2, 14,4+0,2, 16,7+0,2, 19,0+0,2, 20,4+0,2 e 25,7+0,2.
46. “Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 7,2+0,2, 14,4+0,2, 16,7+0,2, 17,9+0,2, 19,0+0,2, 20,4:+0,2, 20,8+0,2, 23,2+0,2, 25,7+0,2 e 28,0+0,2.
47. “Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-46, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó substancialmente igual ao representado na FIG. 3A.
48. — Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-47, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria exploratória diferencial a cerca de 68 "C.
49. “Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-48, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem uma curva de calorimetria exploratória diferencial substancialmente igual à mostrada na FIG. 3B.
50. — Composto cristalino da fórmula:
F Px NS! o
DA NS : caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (28): 7,3+0,2, 14,5+0,2 e 21,9+0,2.
51. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 7,3+0,2, 14,5+0,2, 17,9+0,2, 19,0+0,2 e 21,9+0,2.
52. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 50 ou 51, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 7,3+0,2, 13,7+0,2, 14,5+0,2, 17,9+0,2, 19,0+0,2, 20,3+0,2, 21,9+0,2, 24,7+0,2 e 25,4+0,2.
53. — Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-52, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó substancialmente igual ao representado na FIG. 4A.
54. "Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-53, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria exploratória diferencial a cerca de 136ºC.
55. — Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-54, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem uma curva de calorimetria exploratória diferencial substancialmente igual à mostrada na FIG. 4B.
56. Composto cristalino da fórmula: e F F
O PEN
NS AZ A RW so ; caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 12,6+0,2, 15,8+0,2 e 18,6+0,2.
57. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 10,7+0,2, 12,3+0,2, 12,6+0,2, 15,8+0,2, 18,6+0,2 e 22,6+0,2.
58. “Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 56 ou 57, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (28): 10,7+0,2, 12,3+0,2, 12,6+0,2, 14,9+0,2, 15,8+0,2, 16,6+0,2, 16,8+0,2, 18,6+0,2, 21,0+0,2 e 22,6+0,2.
59. "Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56-58, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó substancialmente igual ao representado na FIG. 5A.
60. Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações
56-59, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria exploratória diferencial a cerca de 107 ºC.
61. “Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56-60, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem uma curva de calorimetria exploratória diferencial substancialmente igual à mostrada na FIG. 5B.
62. “Composto cristalino da fórmula: FiF e NS ZA Pa Nes ; caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 5,8+0,2, 19,7+0,2 e 21,0+0,2.
63. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 5,8+0,2, 14,5+0,2, 15,3+0,2, 19,7+0,2, 21,0+0,2 e 24,2+0,2.
64. “Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 62 ou 63, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 5,8+0,2, 11,6+0,2, 12,0+0,2, 14,5+0,2, 15,3+0,2, 19,1+0,2, 19,7+0,2, 21,0+0,2, 22,4+0,2 e 24,2+0,2.
65. Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-64, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó substancialmente igual ao representado na FIG. 6A.
66. — Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62-65, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria exploratória diferencial a cerca de 94"C.
67. “Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações
62-66, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem uma curva de calorimetria exploratória diferencial substancialmente igual à mostrada na FIG. 6B.
68. — Composto cristalino da fórmula: no f : F 7 | TT Ns A NR Nes , caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 7,3+0,2, 16,6+0,2 e 18,4+0,2.
69. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 7,3+0,2, 13,8+0,2, 16,6+0,2, 18,4+0,2, 20,3+0,2 e 24,3+0,2.
70. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 68 ou 69, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 7,3+0,2, 10,8+0,2, 13,8+0,2, 16,6+0,2, 17,8+0,2, 18,4+0,2, 19,5+0,2, 20,3+0,2, 21,2+0,2 e 24,3+0,2.
71. "Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-70, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó substancialmente igual ao representado na FIG. 7A.
72. "Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-71, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria exploratória diferencial a cerca de 103ºC.
73. — Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68-72, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem uma curva de calorimetria exploratória diferencial substancialmente igual à mostrada na FIG. 7B.
74. "Composto cristalino da fórmula:
RJ o. E PY O Dai
INSS A NA
NS caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 6,9+0,2, 16,4+0,2 e 19,5+0,2.
75. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 6,9+0,2, 16,4+0,2, 17,4+0,2, 18,0+0,2, 19,5+0,2 e 20,8+0,2.
76. “Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 74 ou 75 caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 6,9+0,2, 11,2+0,2, 13,6+0,2, 13,9+0,2, 16,4+0,2, 17,4+0,2, 18,0+0,2, 19,5+0,2 e 20,8+0,2.
77. “Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74-76, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó substancialmente igual ao representado na FIG. 8A.
78. — Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74-77, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria exploratória diferencial a cerca de 133 ºC.
79. “Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74-78, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem uma curva de calorimetria exploratória diferencial substancialmente igual à mostrada na FIG. 8B.
80. "Composto cristalino da fórmula:
F F
TOA Ns A << Ns ,;
caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 9,9+0,2, 19,8+0,2 e 23,7+0,2.
81. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 9,9+0,2, 12,3+0,2, 14,1+0,2, 19,8+0,2, 20,7+0,2 e 23,7+0,2.
82. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 80 ou 81, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 7,3+0,2, 9,9+0,2, 12,3+0,2, 14,1+0,2, 16,5+0,2, 17,2+0,2, 19,8+0,2, 20,7+0,2, 23,7+0,2, 24,8+0,2, 27,7+0,2 e 29,1+0,2.
83. — Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80-82, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó substancialmente igual ao representado na FIG. 9A.
84. “Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80-83, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria exploratória diferencial a cerca de 111ºC.
85. — Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80-84, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem uma curva de calorimetria exploratória diferencial substancialmente igual à mostrada na FIG. 9B.
86. — Composto cristalino da fórmula: No j RONAN
F OD É
NASA NA
SA caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (26): 9,3+0,2, 18,8+0,2 e 21,4+0,2.
87. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 9,3+0,2, 16,1+0,2, 18,8+0,2, 21,1+0,2, 21,4+0,2 e 21,6+0,2.
88. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 86 ou 87, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó compreendendo picos nos seguintes ângulos de difração (20): 9,3+0,2, 16,1+0,2, 18,8+0,2, 21,1+0,2, 21,4+0,2, 21,6+0,2, 22,6+0,2, 23,9+0,2, 26,0+0,2 e 26,4+0,2.
89. "Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-88, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino exibe um padrão de difração de raios-X pelo método do pó substancialmente igual ao representado na FIG. 1A.
90. "Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-89, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem um início de ponto de fusão conforme determinado por calorimetria exploratória diferencial a cerca de 122ºC.
91. “Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-90, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino tem uma curva de calorimetria exploratória diferencial substancialmente igual à mostrada na FIG. 1B.
92. "Composto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-91, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raios-X pelo método do pó foi obtido usando radiação Cu-Ka.
93. “Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-92, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
94. “Composição caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-92, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
95. “Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-92, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um carreador farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 93, para uso em medicamentos.
96. Método de tratamento de uma condição relacionada à função aberrante de um canal de íon de sódio em um sujeito, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, ao sujeito, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-92, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição de acordo com a reivindicação 94, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 93 ou 95.
97. Método, de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que a condição é um distúrbio neurológico ou psiquiátrico.
98. — Método, de acordo com a reivindicação 96 ou 97, caracterizado pelo fato de que a condição é epilepsia ou uma síndrome epiléptica
99. “Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 96-98, caracterizado pelo fato de que a condição é uma epilepsia genética ou uma síndrome epiléptica genética.
100. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 96-99, caracterizado pelo fato de que a condição é uma epilepsia pediátrica ou uma síndrome epiléptica pediátrica.
101. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 96-100, caracterizado pelo fato de que a condição é encefalopatia epiléptica.
102. Método, de acordo com a reivindicação 101, caracterizado pelo fato de que a encefalopatia epiléptica é selecionada do grupo consistindo em síndrome de Dravet, espasmos infantis ou síndrome de Lennox-Gastaut.
103. Método, de acordo com a reivindicação 101 ou 102, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada do grupo consistindo em encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica com mutações SCN1IA, SCN2A, SCN8A, encefalopatia epiléptica infantil precoce, síndrome de Dravet, síndrome de Dravet com mutação SCN1A, epilepsia generalizada com convulsões febris, epilepsia na infância intratável com convulsões generalizadas tônico-clônicas, espasmos infantis, convulsões neonatais infantis familiares benignas, encefalopatia epiléptica SCN?ZA, epilepsia focal com mutação SCN3A, epilepsia pediátrica criptogênica parcial com mutação SCN3A, encefalopatia epiléptica SCN8A, morte súbita inesperada na epilepsia, encefalite de Rasmussen, convulsões parciais migratórias malignas da infância, epilepsia autossômica dominante noturna do lobo frontal, morte súbita esperada na epilepsia (SUDEP), encefalopatia epiléptica KCNQ2 e encefalopatia epiléptica KCNT1.
104. Método de tratamento de um distúrbio neurológico ou distúrbio psiquiátrico, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração, a um sujeito em necessidade, do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-92, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de uma composição de acordo com a reivindicação 94, ou de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 93 ou 95.
105. Método de tratamento de dor, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um sujeito em necessidade, de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-92, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de uma composição de acordo com a reivindicação 94, ou de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 93 ou 95.
106. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-92, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 93 ou 95, ou a composição de acordo com a reivindicação 94, para tratar uma condição relacionada à função aberrante de um canal de íon de sódio em um sujeito.
107. Composição ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 106, caracterizada pelo fato de que a condição é um distúrbio neurológico ou psiquiátrico.
108. Composição ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 106, caracterizada pelo fato de que a condição é uma dor.
109. Composição ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 106 ou 107, caracterizada pelo fato de que a condição é epilepsia ou uma síndrome epiléptica.
110. Composição ou composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 106, 107 ou 109, caracterizada pelo fato de que a condição é uma epilepsia genética ou uma síndrome epiléptica genética.
111. Composição ou composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 106, 107, 109 ou 110, caracterizada pelo fato de que a condição é uma epilepsia pediátrica ou uma síndrome epiléptica pediátrica.
112. Composição ou composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 106, 107 e 109-111, caracterizada pelo fato de que a condição é encefalopatia epiléptica.
113. Composição ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 112, caracterizada pelo fato de que a encefalopatia epiléptica é selecionada do grupo consistindo em síndrome de Dravet, espasmos infantis e síndrome de Lennox-Gastaut.
114. Composição ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 112 ou 113, caracterizada pelo fato de que a condição é selecionada do grupo consistindo em encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica com mutações SCN1IA, SCN2A, SCN8A, encefalopatia epiléptica infantil precoce, síndrome de Dravet, síndrome de Dravet com mutação SCN1A, epilepsia generalizada com convulsões febris, epilepsia na infância intratável com convulsões generalizadas tônico-clônicas, espasmos infantis, convulsões neonatais infantis familiares benignas, encefalopatia epiléptica SCN2A, epilepsia focal com mutação SCN3A, epilepsia pediátrica criptogênica parcial com mutação SCN3A, encefalopatia epiléptica SCN8A, morte súbita inesperada na epilepsia, encefalite de Rasmussen, convulsões parciais migratórias malignas da infância, epilepsia autossômica dominante noturna do lobo frontal, morte súbita esperada na epilepsia (SUDEP), encefalopatia epiléptica KCNQ2 e encefalopatia epiléptica KCNT1.
115. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-92, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 93 ou 95, ou composição de acordo com a reivindicação 94, para o tratamento de um distúrbio neurológico ou distúrbio psiquiátrico.
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