WO2017144393A1 - 2-substituierte 5-(phenyl)-1,2-dihydro-3h-3-benzazepin-3-carboxamid-derivate als brd4 inhibitoren zur behandlung von krebs - Google Patents

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Stephan Siegel
Bernard Haendler
Rolf Bohlmann
Antonius Ter Laak
Amaury Ernesto FERNANDEZ-MONTALVAN
Detlef STÖCKIGT
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Definitions

  • the present invention relates to bromodomain protein-inhibiting, in particular BET protein-inhibiting and preferably BRD4-inhibitory 3-benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative diseases, especially in cancer or tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in viral infections, in HIV-associated kidney diseases, in neurodegenerative diseases, in fibroses, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases, in heart failure, in muscular dystrophies, such as in fazioskapulohumeral muscular dystrophy, and in male fertility control.
  • the bromodomain protein family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4, and BRDT) that share two related bromodomains ([BRD4 (1)] and [BRD4 (2)]. ) and an extra-terminal domain
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues.
  • Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg histone H3 or histone H4) and are features for an open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998,
  • bromodomains can recognize additional acetylated proteins.
  • BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF- ⁇ and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol Chem., 2012, doi / 10.1074 / jbc.Ml 12.359505).
  • the extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell Biol., 2011, 31: 2641-2652).
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976). BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for the transcription elongation and recruitment of the elongation complex P-TEFb CDK9 and cyclin Tl, resulting in the activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al., J. Biol.
  • RNA polymerase II RNA polymerase II
  • BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040- 9048).
  • cyclin D1 and D2 activated in the Gl phase
  • inhibition of c-Myc expression, an essential factor in cell proliferation, following BRD4 inhibition has been demonstrated (Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529-533, Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14, Mertz et al., Proc Natl Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674).
  • BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421, Houzelstein et al., Mol. Cell Biol., 2002, 22: 3794-3802 ).
  • Heterozygous BRD4 mice have various growth defects attributable to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802).
  • BRDT has an essential function in spermatogenesis (Berkovits and Wolgemuth, Curr., Top. Dev. Biol., 2013, 102: 293-326).
  • BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT a protein that is normally only expressed in the testes, leads to an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet., Cytogenet, 2010, 203: 16- 20).
  • the fusion protein prevents cell differentiation and requires proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675).
  • the growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073).
  • BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene has been detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors.
  • a transgenic mouse that selectively overexpressing BRD2 in B cells develops B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
  • the anti-proliferative effects of BET inhibitors used in various preclinical in vitro and in vivo tumor models indicate an essential role of BET proteins, especially BRD4, in hematological tumors such as AML, multiple myeloma and lymphomas (Delmore et al., Cell, 2011, 146: 904-917; Zuber et al., Nature, 201 1, 478: 524-528; Merz et al., Proc. Natl.
  • prostate cancer Asangani et al., Nature, 2014, 510: 278-282
  • breast cancer Nagarajan et al., Cell Reports, 2014, 8: 460-469, Shi et al., Cancer Cell, 2014, 25: 210-225
  • ovarian cancer Baratta et al., Proc Natl Acad. Sci., 2015, 112: 232-237
  • liver cancer Zhang et al., Int J Immunopathol Pharmacol., 2015, 28: 36-44
  • lung cancer Shiamura et al., Clin. Cancer Res., 2013, 19: 6183-6192; Lockwood et al., Proc.
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012 , 86: 348-357; McBride and Jang, Viruses, 2013, 30: 1374-1394).
  • the herpesvirus that is responsible for Kaposi's sarcoma
  • BRD4 By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695). A role of BRD4 in the control of latency of HIV proviruses has also been shown (Boehm et al., Cell Cycle, 2013, 12: 452-462).
  • HTLV-1 Human T-cell leukemia virus 1
  • BRD4 via the NF- ⁇ B pathway
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). It has also been shown that BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation.
  • Macrophages prevent a BRD4 inhibitor expression of inflammatory genes, such as Example IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
  • BET proteins are also involved in the pathogenesis of fibrosis.
  • the inhibition of BET leads to reduced migration and proliferation of pulmonary fibroblasts obtained from patients suffering from idiopathic pulmonary fibrosis.
  • Reduction in fibrosis has also been demonstrated in a bleomycin-induced lung fibrosis mouse model after treatment with a BET inhibitor (Tang et al., Mol. Pharmacol., 2013, 83: 283-293; Tang et al., Am. Pathol., 2013, 183: 470-479).
  • BET proteins also regulate the expression of the ApoAl gene, which plays an important role in
  • Apolipoprotein AI is a major component of high density lipoproteins (HDL) and increased expression of ApoAl results in elevated blood cholesterol levels (Degoma and Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8: 266-277). Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361). Increased expression of BRD4 was observed during cardiac hypertrophy and attributed to the regulation of atrial natriuretic factor expression (Spiltoir et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, 63: 175-179). Accordingly, BRD4 could also play an important role in heart failure.
  • BET proteins play an essential role in various pathologies and also in male fertility. It is therefore desirable to find potent and selective inhibitors which prevent the interaction between the BET proteins, for example BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT, and acetylated proteins, in particular acetylated histone H4 peptides.
  • Bromodomain proteins, particularly of BET proteins such as BRD4, in various pathologies have been identified as having numerous inhibitors of these proteins from different chemotypes.
  • Recent reviews can be found, for example, in B. Haendler et al., Epigenomics 2015, 7 (3), 487-501, S.G. Smith et al., Chemistry & Biology 2014, 21, 573-582; D. Gallenkamp et al., ChemMedChem 2014, 9 (3): 438-464; J.-M. Garnier et al., Expert Opinion. Ther. Patents 2014, 24 (2): 185-198; S.
  • WO 2014/026997 discloses 1-phenyl- and 1-heteroaryl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepines as inhibitors of BET proteins, in particular of BRD4, inter alia for the Treatment of hyperproliferative diseases.
  • 1-phenyl-3-benzazepine derivatives which differ from the compounds of the present invention by the continuous methylene-dioxy group on C-7 and C-8-benzazepine skeleton.
  • WO 2004/037788 discloses bicyclic benzamide derivatives, including 3-benzazepine derivatives, as ligands of the histamine H3 receptor.
  • the compounds disclosed therein differ, for example, from the obligate benzoyl group attached to the ring nitrogen of the cyclic amine.
  • WO 2009/070305 discloses methods for the production of Imidazoazepinone derivatives, which may also contain a 2-benzazepinone skeleton, and their use as inhibitors of the transcription factor T-bet for the treatment of, among others, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis.
  • Other patent applications disclose benzazepine derivatives as active ingredients of various types
  • WO 2005/039591 discloses 3-benzazepine derivatives as inhibitors of monoamine oxidase B (MAOB).
  • WO 2002/057258 (Laboratoires Servier) discloses cyclo [d] azepane derivatives, for example benzazepines, as inhibitors of farnesyltransferase.
  • WO 1999/061414 (Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd.) discloses guanidine derivatives as inhibitors of the sodium / proton exchange system.
  • WO 1999/028313 discloses peptidomimetic 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines and their homologues, including benzazepine derivatives, as inhibitors of farnesyltransferase.
  • WO 1996/004271 discloses condensed azepine derivatives as aggregation-inhibiting active ingredients.
  • EP 285919 discloses benzazepine derivatives as antidopaminergic agents.
  • bromodomain proteins are approved as drugs, nor can such an approval be reliably expected for the foreseeable future. It is therefore desirable to find other novel compounds that have prophylactic and therapeutic properties that qualify them for the treatment of diseases in which bromodomain proteins are involved.
  • Renal diseases neurodegenerative diseases, fibrosis, inflammatory diseases, atherosclerotic diseases, heart failure, muscular dystrophies, such as in fazioscapulohumeral muscular dystrophy, and male fertility control.
  • the compounds according to the invention inhibit the interaction between BET proteins, in particular BRD4, and an acetylated histone H4 peptide.
  • BET proteins in particular BRD4
  • an acetylated histone H4 peptide inhibit the growth of cancer or tumor cells and can also be used in viral infections, in HIV-associated kidney diseases, in neurodegenerative diseases, in fibroses, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases, in heart failure, in muscular dystrophies, such as in the fazioskapulohumeral Muscular dystrophy, and be used in male fertility control.
  • R is C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl or C 3 -C 4 -cycloalkyl, R is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or
  • R 4 and R 5 are independently
  • C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulphonyl groups which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, ci Ce-alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-,
  • Phenylamino monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, Oxo, carboxy, Ci-C6-alkyl,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms is hydrogen, halogen or cyano
  • Ring members is, which contains at least one heteroatom, wherein as heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms may occur, and which is unsubstituted or optionally mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, oxo, Ci-C 3- alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, represents 1 or 2,
  • R 7 and R 8 independently of one another are hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, nitro or C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen -Ci-Ce-alkyl, halo-Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkylsulfonyl,
  • R and R independently of one another represent hydrogen or unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different hydroxy, oxo or Ci-C3-alkoxy-substituted Ci-C3-alkyl, or fluoro-Ci-C3-alkyl, or
  • R 9 and R 10 when both of which are attached to the same nitrogen atom, are together with the same for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, fluoro, oxo, Cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl,
  • Ci-C i-alkoxycarbonyl R 11 is hydroxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, halogen-Ci-C3-alkyl,
  • C 1 -C 6 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by hydroxy, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl,
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, Ci-C i-alkyl, C2 Ci alkenyl, C2-C4 alkynyl, Ci-C i-alkoxy, halo-Ci-C i-alkyl or halo-Ci-C i-alkoxy, and
  • C3-C8-cycloalkyl monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, bridged C6-Ci2-heterocycloalkyl, Cs-Cn-heterospirocycloalkyl or C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- which are unsubstituted or mono- or di-twice, the same or different, are substituted with oxo, Ci-C3-alkyl,
  • C 6 -C 12 heterobicycloalkyl groups which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, C3-C6-cycloalkyl, cyclopropylmethyl, Ci-C3-alkylcarbonyl or Ci-C i-alkoxycarbonyl, independently of one another
  • C 1 -C 6 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl- or monocyclic heterocyclyl- 4 to 8 ring atoms,
  • phenyl- in turn is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, Ci-C i-alkyl, C2-C alkenyl, C2-Ci-alkynyl, Ci -C i -alkoxy, halo-Ci-C i-alkyl or halo-Ci-C i-alkoxy, and
  • C3-C8-cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkylcarbonyl- or
  • Ci-C i-alkoxycarbonyl or
  • Sulfur atom may contain one or two further heteroatoms and which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkyl, C3- C6-cycloalkyl, cyclopropylmethyl, Ci-C3-alkylcarbonyl or
  • Ci-C i-alkoxycarbonyl independently of one another for Ci-C3-alkyl, phenyl-Ci-C3-alkyl,
  • phenyl and the phenyl-C 1 -C 3 -alkyl-containing phenyl are in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, Trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
  • C 2 -C 5 -alkylene C 1 -C 6 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl,
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, Ci-C i-alkyl, C2 Ci alkenyl, C2-C4 alkynyl, Ci-C i-alkoxy, halo-Ci-C i-alkyl or halo-Ci-C i-alkoxy, and
  • Ci-C3-alkyl represents C3-C8-cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkylcarbonyl- or
  • C 1 -C 6 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, represents hydrogen, or
  • phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C -alkyl-, C 2 -C 4 -alkenyl- , C 2 -C 4 -alkynyl, C 1 -C -alkoxy, halogeno-C 1 -C -alkyl or halogeno-C 1 -C 4 -alkoxy-, and
  • 4 to 8 ring atoms are in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, are substituted by cyano, oxo or Ci-C3-alkyl, or
  • C3-C8-cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, are substituted by cyano, oxo, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkylcarbonyl, C1-C4-alkoxycarbonyl, phenyl-Ci-C3-alkyl - or C3-C7-cycloalkyl, or
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 - Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, cyclopropylmethyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-, and for hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl- stands,
  • bromodomänen- protein inhibitors in particular as BET protein inhibitors and preferably as BRD4 inhibitors
  • suitable hyperproliferative diseases in particular in cancer or tumor diseases, and in viral infections, in HIV-associated kidney diseases, in neurodegenerative diseases, in fibroses, in inflammatory diseases, in atherosclerotic
  • R 2 is methyl
  • R 3 is cyclopropyl, Ci-C3-alkyl, cyclopropylamino or
  • R 4 and R 5 are independently
  • R 6 is hydrogen, halogen or cyano
  • A is an unsaturated or heteroaromatic ring of 5 or 6
  • Ring members is, which contains at least one nitrogen atom and optionally one or two further heteroatoms, wherein as hetero atoms
  • Nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur, and which is unsubstituted or optionally mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxy, oxo,
  • n 1
  • * is the point of attachment to the phenyl ring in R 1, is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano or C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 2 -alkoxy-Ci C 2 alkyl, fluoro C 1 -C 3 alkyl,
  • Fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 -alkylsulfonyl stands independently of one another for hydrogen or for C 1 -C 3 -alkyl, acetyl or
  • phenyl is phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or mono- or di-substituted, same or different, with halogen, Ci-C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkyl- which is unsubstituted or monosubstituted by C 1 -C 3 -alkoxy-, C 1 -C 3 -alkylamino- or phenyl-,
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano,
  • C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or trifluoromethoxy, is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl-
  • C6-Ci2-heterocycloalkyl or Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxy, fluoro, oxo, cyano, Ci-C 3 alkyl, trifluoromethyl -, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, acetyl or tert-butoxycarbonyl-, independently of one another
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano,
  • phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy -
  • Sulfur atom may contain one or two further heteroatoms and which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl-, cyclopropyl-,
  • Cyclopropylmethyl, acetyl or tert-butoxycarbonyl, independently of one another represent C 1 -C 3 -alkyl- or phenyl-,
  • phenyl in which phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano,
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano,
  • phenyl and monocyclic heteroaryl groups having 5 or 6 ring atoms are in turn unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-,
  • R 21 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, or
  • R 20 and R 21 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, oxo, Ci-C3-alkyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, Ci-C3-alkylcarbonyl or Ci -C t -alkoxycarbonyl, and
  • R 22 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 4 and R 5 are independently
  • C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,
  • an unsaturated or heteroaromatic ring of 5 or 6 Ring members is, which contains at least one nitrogen atom and optionally another heteroatom, wherein as a hetero atom, a nitrogen atom or an oxygen atom may occur, and which is unsubstituted or optionally mono-, di- or trisubstituted, identical or different, is substituted with oxo, Ci- C2-alkyl, Ci-C2-alkoxy or trifluoromethyl, m is 1,
  • n 1
  • * stands for the point of attachment to the phenyl ring in R 1, is hydrogen, fluorine or C 1 -C 3 -alkoxy, independently of one another represent hydrogen, methyl or ethyl, or
  • phenyl is phenyl, monocyclic heterocyclyl having 5 or 6 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methoxy or methyl, is Ci-C i-alkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted with
  • phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or methoxy, or
  • C6-Cio-heterocycloalkyl or C6-Cio-Heterospirocycloalkyl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, Ci-C3-alkyl, trifluoromethyl or Acetyl, stand independently
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, or
  • phenyl in which phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl- or cyclopropyl-,
  • phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms in turn are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy or trifluoromethyl, and
  • R is hydrogen or C 1 -C 2 -alkyl-, or
  • R 20 and R 21 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, with hydroxy, oxo, methyl, acetyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl, and
  • R 22 is hydrogen or C 1 -C 2 -alkyl-
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another are C 1 -C 3 -alkoxy-
  • R 6 is hydrogen or bromine
  • isoxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl or phenyl, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by fluorine, hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy or -C ( 0) -NR 9 R 10 , or
  • A is a pyrazolyl or dihydropyrimidinyl ring which is unsubstituted or optionally mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with oxo, methyl or trifluoromethyl,
  • * represents the point of attachment to the phenyl ring in R 1 , represents hydrogen, fluorine or methoxy, independently of one another represent hydrogen or methyl,
  • phenyl or pyrazolyl which are unsubstituted or monosubstituted by fluorine or methyl, represents hydrogen or methyl
  • R 14 and R 15 together with the sulfur atom to which they are attached, for monocychsches
  • Heterocyclyl- are with 6 ring atoms, which in addition to the sulfur atom may additionally contain an oxygen atom,
  • R 16 and R 17 independently of one another are C 1 -C 3 -alkyl or phenyl, R 18 is cyclopropyl,
  • R 20 is hydrogen, or
  • C 1 -C 5 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, hydroxyl, methoxy, acetylamino, phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, pyridinyl or imidazolidinyl,
  • phenyl pyrazolyl, imidazolyl, furyl and pyridinyl in turn are unsubstituted or mono- or disubstituted, identical or different, are substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy, and
  • imidazolidinyl- in turn is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl,
  • cyclopropyl represents cyclopropyl, cyclohexyl or tetrahydropyranyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, are substituted by cyano or methyl,
  • R 21 is hydrogen or C 1 -C 2 -alkyl-, or
  • R 22 is hydrogen or methyl
  • R 3 is methyl or methylamino
  • R 4 and R 5 are each methoxy, R is hydrogen or bromine,
  • A is a pyrazolyl or dihydropyrimidinyl ring which is monosubstituted or trisubstituted by identical or different substituents with oxo, methyl or trifluoromethyl, m stands for 1,
  • n 1
  • * represents the point of attachment to the phenyl ring in R 1, is hydrogen, independently of one another represents hydrogen or methyl,
  • R 14 and R 15 together with the sulfur atom to which they are attached, stand for monocyclic heterocyclyl- with 6 ring atoms, which in addition to the sulfur atom mentioned additionally contains an oxygen atom, R 16 and R 17 are independently methyl or phenyl .
  • R 18 is cyclopropyl
  • R 20 is Ci-Cs-alkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted with
  • phenyl-pyrazolyl, imidazolyl, furyl and pyridinyl- are in turn unsubstituted or monosubstituted by methyl, and wherein imidazolidinyl- in turn is monosubstituted with oxo, or
  • phenyl is phenyl, pyrazolyl or pyridinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by methyl or aminocarbonyl,
  • R 21 is hydrogen
  • R 22 is hydrogen or methyl, and their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically tolerated salts and solvates of these salts, and their racemates, and their enantiomers and diastereomers, in which the center of asymmetry represented by the carbon atom bound to R 2 ( ⁇ - and their stereoisomeric mixtures in which those stereoisomers predominate in which the asymmetry center represented by the carbon atom bound to R 2 is (-configured. ⁇
  • R is methyl
  • R J is methyl or methylamino
  • R 4 and R 5 are each methoxy, and their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts, and their racemates, and their enantiomers and diastereomers, in which the asymmetric center represented by the carbon atom bound to R 2 is (S) -configured, and their stereoisomeric mixtures in which those stereoisomers predominate in which the asymmetric center represented by the carbon atom bound to R 2 is (S) -configured.
  • the invention further relates to compounds of the general formula (I) in which R 1 is a group
  • R 2 is C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl- or C 3 -C 4 -cycloalkyl-,
  • R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or
  • R 4 and R 5 are independently
  • C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulphonyl groups which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, ci Ce-alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy,
  • Phenylamino monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms is hydrogen, halogen or cyano
  • Ring members is, which contains at least one heteroatom, which may occur as heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms, and which is unsubstituted or optionally one, or triply, identically or differently, is substituted by halogen, hydroxy, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, m is 1 or 2,
  • n 1 or 2
  • * stands for the point of attachment to the phenyl ring in R 1 , independently of one another for hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, nitro or for C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 -alkoxy-C C 6 alkyl,
  • Ci-C i-alkoxycarbonyl for hydroxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, halogen-Ci-C3-alkyl,
  • C 1 -C 6 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by hydroxy, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl, C3-C8-cycloalkyl-, or with monocyclic heterocyclyl- 4-8
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C -alkyl-, C 2 -C -alkenyl-, C 2 -C 4 -alkynyl-, C i -alkoxy, halo-Ci-C i-alkyl or
  • C3-C8-cycloalkyl monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, bridged C6-Ci2-heterocycloalkyl, Cs-Cn-heterospirocycloalkyl or C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- which are unsubstituted or mono- or di-twice, the same or different, are substituted with oxo, Ci-C3-alkyl,
  • Ci-C3-alkylcarbonyl Ci-C i-alkoxycarbonyl, phenyl-Ci-C3-alkyl or
  • R 13 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl-, or
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, bridged
  • C 6 -C 12 heterobicycloalkyl groups which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, C3-C6-cycloalkyl, cyclopropylmethyl, Ci-C3-alkylcarbonyl or Ci-C t-alkoxycarbonyl, independently of one another
  • C 1 -C 6 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl- or monocyclic heterocyclyl- 4 to 8 ring atoms,
  • phenyl in which phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C -alkyl-, C 2 -C -alkenyl-, C 2 -C -alkynyl-, Ci-C / i-alkoxy, halo-Ci-C / i-alkyl or halo-Ci-C t-alkoxy, and
  • phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl-,
  • Sulfur atom may contain one or two further heteroatoms and which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • Ci-C i-alkoxycarbonyl independently of one another for Ci-C3-alkyl, phenyl-Ci-C3-alkyl,
  • phenyl and the phenyl-C 1 -C 3 -alkyl-containing phenyl are in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, Trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
  • C 2 -C 5 -alkylene C 1 -C 6 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl,
  • phenyl in turn is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents from halogen, cyano, Ci-C i-alkyl, C 2 C i-alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, Ci-C i-alkoxy, halo-Ci-C i-alkyl or halo-Ci-C i-alkoxy, and
  • Ci-C3-alkyl represents C3-C8-cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkylcarbonyl- or
  • C 1 -C 6 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by cyano, hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, represents hydrogen, or
  • C 1 -C 6 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted with cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, phenyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl- or with monocyclic heterocyclyl- with 4 up to 8 ring atoms,
  • phenyl in turn is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents from halogen, cyano, Ci-C i-alkyl, C 2 - C i-alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, Ci-C i-alkoxy, halo-Ci-C i-alkyl or halo-Ci-C i-alkoxy, and
  • Ci-C i-alkoxycarbonyl phenyl-Ci-C3-alkyl or C3-C7-cycloalkyl, or
  • R is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl-, or
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl- , C 3 -C 6 -cycloalkyl, cyclopropylmethyl, Ci-C3-alkylcarbonyl or
  • R is methyl, R is cyclopropyl, Ci-C3-alkyl, cyclopropyl
  • Ci-C3-Alkylamino- stand independently of one another
  • Ring members is, which contains at least one nitrogen atom and optionally one or two further heteroatoms, wherein as hetero atoms
  • Nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur, and which is unsubstituted or optionally mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxy, oxo, C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro C 1 -C 3 -alkyl,
  • n 1
  • * is the point of attachment to the phenyl ring in R 1, is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano or C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 2 -alkoxy-C C 2 alkyl, fluoro C 1 -C 3 alkyl,
  • Ci-C3-Alkylsulfonyl- stands independently of one another for hydrogen or for Ci-C3-alkyl, acetyl or
  • phenyl is phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or mono- or disubstituted, identical or different, are substituted by halogen, Ci-C3-alkoxy or Ci C 3 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, which is unsubstituted or monosubstituted by C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or phenyl,
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano,
  • C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or trifluoromethoxy, represents hydrogen or C 1 -C 1 -alkyl-
  • C6-C12-heterocycloalkyl- or Cs-Cn-heterospirocycloalkyl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl- , Cyclopropyl, cyclopropylmethyl, acetyl or teri-butoxycarbonyl, independently of one another
  • C 1 -C 6 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or phenyl,
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano,
  • phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • Sulfur atom may contain one or two further heteroatoms and which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl-, cyclopropyl-,
  • Cyclopropylmethyl, acetyl or tert-butoxycarbonyl, independently of one another represent C 1 -C 3 -alkyl- or phenyl-,
  • phenyl in which phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano,
  • phenyl is in turn unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano,
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and R 5 are independently
  • R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine
  • A is an unsaturated or heteroaromatic ring of 5 or 6 Ring members is, which contains at least one nitrogen atom and optionally another heteroatom, wherein as a hetero atom, a nitrogen atom or an oxygen atom may occur, and which is unsubstituted or optionally mono-, di- or trisubstituted, identical or different, is substituted with oxo, Ci- C2-alkyl, Ci-C2-alkoxy or trifluoromethyl, m is 1,
  • n 1
  • * stands for the point of attachment to the phenyl ring in R 1, is hydrogen, fluorine or C 1 -C 3 -alkoxy, independently of one another represent hydrogen, methyl or ethyl, or
  • phenyl is phenyl, monocyclic heterocyclyl having 5 or 6 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methoxy or methyl, is Ci-C i-alkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted with
  • phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or methoxy, or
  • phenyl or monocychic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, with fluorine, chlorine, methyl, ethyltrifluoromethyl, methoxy, ethoxy or trifluoromethoxy , is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-,
  • C6-Cio-heterocycloalkyl or C6-Cio-Heterospirocycloalkyl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, Ci-C3-alkyl, trifluoromethyl or Acetyl, stand independently
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, or
  • R and R independently of one another are C 1 -C 3 -alkyl- or phenyl-,
  • phenyl is in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, and
  • R 18 is C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl or cyclopropyl,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another are C 1 -C 3 -alkoxy-
  • R 6 is hydrogen or bromine
  • isoxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl or phenyl, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by fluorine, hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy or -C ( 0) -NR 9 R 10 , or
  • A is a pyrazolyl or dihydropyrimidinyl ring which is unsubstituted or optionally mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with oxo, methyl or trifluoromethyl,
  • * represents the point of attachment to the phenyl ring in R 1 , represents hydrogen, fluorine or methoxy, independently of one another represent hydrogen or methyl,
  • phenyl or pyrazolyl which are unsubstituted or monosubstituted by fluorine or methyl, represents hydrogen or methyl
  • Heterocyclyl- are with 6 ring atoms, which in addition to the sulfur atom may additionally contain an oxygen atom,
  • R and R independently of one another, are C 1 -C 3 -alkyl or phenyl, R is cyclopropyl,
  • R 3 is methyl or methylamino
  • R 4 and R 5 are each methoxy, R is hydrogen or bromine,
  • A is a pyrazolyl or dihydropyrimidinyl ring which is monosubstituted or trisubstituted by identical or different substituents with oxo, methyl or trifluoromethyl, m stands for 1,
  • n 1
  • * represents the point of attachment to the phenyl ring in R 1, is hydrogen, independently of one another represents hydrogen or methyl,
  • R 10 and R independently of one another represent methyl or phenyl
  • R is cyclopropyl
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or methylamino
  • R 4 and R 5 are each methoxy-, and their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts, and their racemates, and their enantiomers and diastereomers, in which represented by the carbon atom bonded to R 2 asymmetric center ( S) -configured, as well as their stereoisomeric mixtures in which those stereoisomers predominate in which the asymmetry center represented by the carbon atom bound to R 2 is (S) -configured. Exceptionally preferred are the following compounds:
  • R 1 is preferably a group or R 7
  • R 1 particularly preferably represents a group
  • R 1 is more preferably a group
  • R 1 is more preferably a group
  • R 1 is more preferably a group
  • R 1 is more preferably a group
  • R 1 is more preferably a group 84
  • R 1 is more preferably a group
  • R 1 is more preferably a group
  • R 1 is more preferably a group
  • R 1 is more preferably a group
  • R 1 is most preferable for a group 87
  • R 2 is preferably methyl.
  • R 3 is preferably cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino. In the general formula (I), R 3 is particularly preferably C 1 -C 3 -alkyl or
  • R 3 is particularly preferably C 1 -C 3 -alkyl-. In the general formula (I), R 3 is particularly preferably C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 3 particularly preferably represents methyl or methylamino. In the general formula (I), R 3 is particularly preferably methyl.
  • R 3 is particularly preferably methylamino.
  • R 4 and R 5 independently of one another preferably represent hydrogen, hydroxyl, cyano, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 4 is preferably C 1 -C 3 -alkoxy and R 5 is hydrogen, hydroxyl, cyano, fluorine, chlorine or bromine.
  • R 5 is preferably C 1 -C 3 -alkoxy and R 4 is hydrogen, hydroxyl, cyano, fluorine, chlorine or bromine.
  • R 4 is preferably C 1 -C 3 -alkoxy and R 5 is C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 -alkylamino-.
  • R 5 is preferably C 1 -C 3 -alkoxy and R 4 is C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 4 is preferably C 1 -C 3 -alkoxy and R 5 is monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents Halogen, Ci-C3-alkyl or Ci-C3-Alkoxy-.
  • R 5 is preferably C 1 -C 3 -alkoxy and R 4 is monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents Halogen, Ci-C3-alkyl or Ci-C3-Alkoxy-.
  • R 4 and R 5 independently of one another are particularly preferably
  • Ci-Cs-alkyl or Ci-C 3 -alkoxy are examples of Ci-Cs-alkyl or Ci-C 3 -alkoxy.
  • R 4 and R 5 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, fluorine, chlorine or bromine.
  • R 4 and R 5 independently of one another are particularly preferably C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 4 and R 5 independently of one another are particularly preferably C 1 -C 3 -alkoxy-.
  • R 4 is particularly preferably fluorine, chlorine or bromine, and R 5 is C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 4 is more preferably chlorine or bromine, and R 5 is methoxy.
  • R 5 is particularly preferably fluorine, chlorine or bromine, and R 4 is C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 5 is more preferably chlorine or bromine, and R 4 is methoxy.
  • R 4 and R 5 very particularly preferably each represent methoxy.
  • R 6 is preferably hydrogen, halogen or cyano, or
  • R 6 is preferably hydrogen, halogen or cyano
  • R 6 is preferably hydrogen, halogen or cyano.
  • R 6 preferably represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, Ci-C 2 alkoxy-Ci-C 2 alkyl, Ci-C3-alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl,
  • R 6 preferably represents a group -N (R 12 ) -R 13 .
  • R 6 is preferably a group
  • R 6 is preferably a group
  • A is an unsaturated or heteroaromatic ring having 5 or 6 ring members which contains at least one nitrogen atom and optionally one or two further heteroatoms, wherein as heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or
  • n 1
  • R 6 particularly preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, or
  • A is an unsaturated or heteroaromatic ring having 5 or 6 ring members which contains at least one nitrogen atom and optionally one further heteroatom, where the heteroatom may be a nitrogen atom or an oxygen atom, and which is unsubstituted or optionally mono-, di- or trisubstituted, identical or different, is substituted by oxo, C 1 -C 2 -alkyl, C 1 -C 2 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • n 1
  • R 6 particularly preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, or
  • A is an unsaturated or heteroaromatic ring having 5 or 6 ring members which contains at least one nitrogen atom and optionally one further heteroatom, where the heteroatom may be a nitrogen atom or an oxygen atom, and which is unsubstituted or optionally mono-, di- or trisubstituted, identical or different, is substituted by oxo, C 1 -C 2 -alkyl, C 1 -C 2 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • n stands for 1, and * stands for the point of attachment to the phenyl ring in R 1 .
  • R 6 particularly preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine.
  • R 6 particularly preferably represents a group
  • A is an unsaturated or heteroaromatic ring having 5 or 6 ring members which contains at least one nitrogen atom and optionally one further heteroatom, where the heteroatom may be a nitrogen atom or an oxygen atom, and which is unsubstituted or optionally mono-, di- or trisubstituted, identical or different, is substituted by oxo, C 1 -C 2 -alkyl, C 1 -C 2 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • n 1
  • R 6 particularly preferably represents hydrogen or bromine
  • A is a pyrazolyl or dihydropyrimidinyl ring which is unsubstituted or optionally mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with oxo, methyl or trifluoromethyl,
  • n 1
  • R 6 particularly preferably represents hydrogen or bromine
  • pyrazolyl or dihydropyrimidinyl ring which is unsubstituted or optionally mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with oxo, methyl or trifluoromethyl,
  • R 6 particularly preferably represents hydrogen or bromine.
  • R 6 particularly preferably represents a group
  • pyrazolyl or dihydropyrimidinyl ring which is unsubstituted or optionally mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with oxo, methyl or trifluoromethyl,
  • R 6 very particularly preferably represents hydrogen or bromine, or
  • A is a pyrazolyl or dihydropyrimidinyl ring which is mono- or trisubstituted, identically or differently, by oxo, methyl- or trifluoromethyl-, m is 1,
  • n stands for 1, and * stands for the point of attachment to the phenyl ring in R 1 .
  • R 6 very particularly preferably represents hydrogen or bromine, or
  • A is a pyrazolyl or dihydropyrimidinyl ring which is mono- or trisubstituted, identically or differently, by oxo, methyl- or trifluoromethyl-, m is 1,
  • n 1
  • R 6 is very particularly preferably
  • Isoxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl or phenyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, with hydroxy, methyl or -C ( 0) -NR 9 R 10 .
  • R 6 very particularly preferably represents a group
  • A is a pyrazolyl or dihydropyrimidinyl ring which is mono- or trisubstituted, identically or differently, by oxo, methyl- or trifluoromethyl-, m is 1,
  • n stands for 1, and * stands for the point of attachment to the phenyl ring in R 1 .
  • R 7 preferably represents 3 alkyl represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano or represents C, Ci-C 3 alkoxy, Ci-C 2 alkoxy-Ci- C 2 alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy or C 1 -C 3 -alkylsulfonyl-.
  • R 7 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl or methoxy.
  • R 7 particularly preferably represents hydrogen, fluorine or
  • R 7 particularly preferably represents hydrogen, fluorine or methoxy.
  • R 7 is particularly preferably methoxy.
  • R 7 is particularly preferably fluorine. In the general formula (I), R 7 is very particularly preferably hydrogen.
  • R 9 and R 10 independently of one another are preferably hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-, acetyl- or trifluoromethyl-,
  • R 9 and R 10 when both bound to the same nitrogen atom, together with this for monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different hydroxy, oxo, ci C3-alkyl,
  • R 9 and R 10 independently of one another are preferably hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-, acetyl- or trifluoromethyl-.
  • R 9 and R 10 are preferably the same or different substituted for monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms which is unsubstituted or mono- or di-substituted is with hydroxy, Oxo, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, acetyl or tert-butoxycarbonyl.
  • R 9 and R 10 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, methyl or ethyl
  • R 9 and R 10 when both bound to the same nitrogen atom, together with this for monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different hydroxy, oxo, methyl , Ethyl, trifluoromethyl or acetyl.
  • R 9 and R 10 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, methyl or ethyl.
  • R 9 and R 10 when both are bonded to the same nitrogen atom, R 9 and R 10 are particularly preferably monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms which is unsubstituted or mono- or di-twice, the same or different is substituted with hydroxy, oxo, methyl, ethyl, trifluoromethyl or acetyl.
  • R 9 and R 10 independently of one another very particularly preferably represent hydrogen or methyl,
  • R 9 and R 10 when both attached to the same nitrogen atom, are in common with this for pyrrolidinyl or morpholinyl, which are unsubstituted or monosubstituted with oxo.
  • R 9 and R 10 independently of one another very particularly preferably represent hydrogen or methyl.
  • R 9 and R 10 are most preferably together with pyrrolidinyl or morpholinyl which are unsubstituted or monosubstituted with oxo.

Abstract

Es werden Bromodomänen-proteininhibitorische, insbesondere BET-proteininhibitorische sowie bevorzugt BRD4-inhibitorische 2- substituierte 5-(Phenyl)-1,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid- Derivate der allgemeinen Formel (I) in der R1, R2, R3, R4 und R5 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen beschrieben. Des weiteren wird die Verwendung von BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei HIV- assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei Fibrosen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien, wie zum Beispiel bei der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie, und bei der männlichen Fertilitätskontrolle beschrieben.

Description

2-SUBSTITUIERTE
5-(PHENYL)-1 ,2-DIHYDRO-3H-3-BENZAZEPIN-3-CARBOXAMID-DERIVATE
ALS BRD4 INHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG VON KREBS
Die vorliegende Erfindung betrifft Bromodomänen-proteininhibitorische, insbesondere BET- proteininhibitorische sowie bevorzugt BRD4-inhibitorische 3-Benzazepin-Derivate, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Krebsbeziehungsweise Tumorerkrankungen. Des weiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei HIV-assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei Fibrosen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien, wie zum Beispiel bei der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie, und bei der männlichen Fertilitätskontrolle.
Die zu den Bromodomänenproteinen gehörige humane BET-Familie (bromodomain and extra C- terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen ([BRD4(1)] und [BRD4(2)]) und eine extraterminale Domäne enthalten
(Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, 9:438-464; Filippakopoulos and Knapp, Nature Reviews, 2014, 13:337-356; Haendler et al, Epigenomics, 2015, 7:487-501). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin- Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998,
20:615-626). Die verschiedenen Acetylierungsmuster, die durch BET Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618;
Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF-κΒ und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.Ml 12.359505). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641-2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287:1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten
Chromatinbereichen und fordern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011,
108:16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl -Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c-Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421 ; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BRDT hat eine essentielle Funktion in der Spermatogenese (Berkovits und Wolgemuth, Curr. Top. Dev. Biol., 2013, 102:293-326).
BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet, 2010, 203:16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fordert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468:1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi:10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4- Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA- Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103:1475-1484). Die anti-proliferativen Effekten von BET Inhibitoren, die in verschiedenen präklinischen in vitro und in vivo Tumor Modellen eingesetzt wurden, deuten auf eine essentielle Rolle von BET-Proteinen, besonders BRD4, in hematologischen Tumoren wie zum Beispiel AML, multiples Myelom und Lymphomen (Delmore et al., Cell, 2011, 146:904-917; Zuber et al., Nature, 201 1, 478:524-528; Merz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674; Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Chaidos et al., Blood, 2014, 123:697-705; Ceribelli et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2014, 111 : 11365-11370; Emadali et al., EMBO Mol. Med., 2013, 5: 1180-1195; Trabucco et al., Clin. Cancer Res., 2014, pii:
clincanres.3346.2013) und auch in soliden Tumoren wie zum Beispiel Prostatakrebs (Asangani et al., Nature, 2014, 510:278-282), Brustkrebs (Nagarajan et al., Cell Reports, 2014, 8:460-469; Shi et al., Cancer Cell, 2014, 25:210-225), Ovarkrebs (Baratta et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 2015, 112:232-237), Leberkrebs (Zhang et al., Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2015, 28:36-44), Lungenkrebs (Shimamura et al., Clin. Cancer Res., 2013, 19:6183-6192; Lockwood et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2012, 109:19408-19413), Melanom (Gallagher et al., J. Invest. Dermatol., 2014, doi: 10.1038/jid.2014.243), Pankreaskrebs (Sahai et al., Mol. Cancer Ther., 2014, 13:1907- 1917), Glioblastom (Pastori et al., Epigenetics, 9:611-620), Neuroblastom (Wyce et al., PLOS One, 2013, 8:e72967) und Medulloblastom (Henssen et al., Oncotarget, 2013, 4:2080-2095).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012, 86:348-357; McBride und Jang, Viruses, 2013, 30:1374-1394). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom
verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79:13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104:13690-13695). Eine Rolle von BRD4 in der Kontrolle der Latenzzeit von HIV Proviren wurde auch gezeigt (Boehm et al., Cell Cycle, 2013, 12:452-462). Auch der humane T-cell leukemia virus 1 (HTLV-1) wird auch durch BRD4 über den NF-KB Pathway kontrolliert (Wu et al., J. Biol. Chem., 2013, 288:36094-36105). BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten
Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468:1119-1123).
BET-Proteine sind auch in der Pathogenese von Fibrosen involviert. Die Hemmung von BET führt zu einer reduzierten Migration und Proliferation von Lungenfibroblasten die von Patienten gewonnen wurden, die unter idiopathischer Lungenfibrose leiden. Eine Verringerung der Fibrose wurde auch in einem Bleomycin-induzierten Lungenfibrose Mausmodel, nach Behandlung mit einem BET-Inhibitor nachgewiesen (Tang et al., Mol. Pharmacol., 2013, 83:283-293; Tang et al., Am. J. Pathol., 2013, 183:470-479).
BET-Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl -Gens, das eine wichtige Rolle in
Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., J. Med. Chem, 2011, 54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8:266-277). Erhöhte HDL- Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361). Eine erhöhte Expression von BRD4 wurde während Herzhypertrophie beobachtet und auf die Regulierung der Expression vom atrial natriuretic Faktor zurückgeführt (Spiltoir et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, 63: 175-179). Dementsprechend könnte BRD4 auch eine wichtige Rolle in Herzinsuffizienz spielen.
Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es ist deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen, beispielsweise BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT, und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4- Peptiden, verhindern.
Stand der Technik
Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht:
Figure imgf000007_0001
2-Benzazepine (4,5-Dihydro-3H-2-benzazepine) 3-Benzazepine (2,3,4,5-Tetrahydro-/H-3-
Als Ergebnis der voranstehend diskutierten intensiven Untersuchungen der Funktionen von
Bromodomänen-Proteinen, insbesondere von BET-Proteinen wie zum Beispiel BRD4, in verschiedenen Pathologien, wurden zahlreiche Inhibitoren dieser Proteine aus unterschiedlichen Chemotypen identifiziert. Aktuelle Übersichten dazu finden sich beispielsweise bei B. Haendler et al., Epigenomics 2015, 7(3), 487-501, S. G. Smith et al., Chemistry & Biology 2014, 21, 573-582; D. Gallenkamp et al., ChemMedChem 2014, 9 (3): 438-464; J.-M. Garnier et al., Expert Opin. Ther. Patents 2014, 24 (2):185-198; S. Müller et al., Selective Inhibition of Acetyl-Lysine Effector Domains of the Bromodomain Family in Oncology, ex Nuclear Signaling Pathways and Targeting Transcription in Cancer, Springer 2014, ISBN 978-1-4614-8038-6, pp. 279-298.
WO 2014/026997, WO 2014/128067, WO 2014/202578, WO2015/121226, WO2015/121230, WO2015/121227 und WO2015/121268 offenbaren 1-Phenyl- sowie l-Heteroaryl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepine als Hemmer von BET-Proteinen, insbesondere von BRD4, unter anderem für die Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Von den in diesen Anmeldungen offenbarten
Verbindungen unterscheiden sich die Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung durch das 3 -Benzazepin-Grundgerüst. Benzazepin-Derivate mit unterschiedlicher Positionierung des Stickstoffatoms im 7-gliedrigen Ring sind verschiedentlich in der wissenschaftlichen Literatur sowie in Patentschriften veröffentlicht worden.
Eine Reihe von wissenschaftlichen Publikationen (M. Hamon, Compt. Rend. 1962, 225, 1519-1520; M. Hamon, Ann. Chim. (Paris) 1965, 10 (5-6), 213-242; G. Mahuzier, M. Hamon, Bull. Soc. Chim. France 1969, 2, 687-690) beschreibt die Synthese einiger l-Phenyl-3-benzazepinderivate, die sich von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die fehlende
Substitution an C-4 unterscheiden, sowie Untersuchungen zu deren chemischer Reaktivität.
Untersuchungen zur biologischen Aktivität der genannten Verbindungen sind in diesen Arbeiten nicht offenbart.
Eine Untersuchung von Struktur- Aktivitätsbeziehungen nichtkompetitiver AMPA- Antagonisten aus der Klasse der 2,3 -Benzodiazepine (B. Rezessy, S. Solyom, Letters in Drug Design & Discovery 2004, 7(3), 217-223) offenbart auch einige substituierte 1 -Phenyl-2-benzazepin- und
1 -Phenyl-3-benzazepinderivate, die sich von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung durch die durchgängig vorhandene Methylendioxy-Gruppe an C-7 und C-8-des Benzazepin-Gerüstes unterscheiden.
Ferner wird eine Eisen(III)chlorid-katalysierte Umlagerungsreaktion substituierter
3-Benzazepinderivaten beschrieben (J. Zhang et al., Tetrahedron 2011, 67, 842-848), die sich aber beispielsweise durch die Einfachbindung zwischen C-l und C-2 des Azepinringes von den
Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unterscheiden. Untersuchungen zur biologischen Aktivität der genannten Verbindungen sind in dieserArbeit nicht offenbart. WO 2004/037788 (Glaxo Group Ltd) offenbart bicyclische Benzamid-Derivate, unter anderem auch 3 -Benzazepin-Derivate, als Liganden des Histamin-H3 -Rezeptors. Von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unterscheiden sich die dort offenbarten Verbindungen beispielsweise durch die obligate, an den Ringstickstoff des cyclischen Amins gebundene Benzoylgruppe.
WO 2009/070305 (Eisai R & D Management Co., Ltd.) offenbart Verfahren zur Herstellung von Imidazoazepinon-Derivaten, die auch ein 2-Benzazepinon-Grundgerüst enthalten können, und ihre Verwendung als Inhibitoren des Transkriptionsfaktors T-bet zur Behandlung unter anderem von rheumatoider Arthritis und multipler Sklerose. Weitere Patentanmeldungen offenbaren Benzazepin-Derivate als Wirkstoffe verschiedener
Mechanismen, die sich in einem oder mehreren strukturellen Merkmalen von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unterscheiden:
WO 2005/039591 (F. Hoffmann-La Roche AG) offenbart 3 -Benzazepin-Derivate als Inhibitoren der Monoamin-Oxidase B (MAOB).
WO 2002/057258 (Laboratoires Servier) offenbart Cyclo [d]azepan-Derivate, beispielsweise Benzazepine, als Inhibitoren der Farnesyltransferase. WO 1999/061414 (Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd.) offenbart Guanidin-Derivate als Inhibitoren des Natrium/Protonen- Austauschsystems.
WO 1999/028313 (Merck & Co., Inc.) offenbart peptidomimetische 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline und deren Homologe, unter anderem Benzazepin-Derivate, als Inhibitoren der Farnesyltransferase.
WO 1996/004271 (Dr. Karl Thomae GmbH) offenbart kondensierte Azepinderivate als aggregationshemmende Wirkstoffe.
EP 285919 (Schering Corporation) offenbart Benzazepin-Derivate als antidopaminerge Wirkstoffe.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind keine Inhibitoren von Bromodomänen-Proteinen als Arzneimittel zugelassen, noch kann eine derartige Zulassung auf absehbare Zeit verlässlich erwartet werden. Es ist daher wünschenswert, weitere neue Verbindungen zu finden, die prophylaktische und therapeutische Eigenschaften aufweisen, die sie für die Behandlung von Erkrankungen, in welche Bromodomänen-Proteine involviert sind, qualifizieren.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die als BET-Proteininhibitoren für eine
prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen, bei viralen Infektionen, bei HIV-assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei Fibrosen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien, wie zum Beispiel bei der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie, und in der männlichen
Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen und insbesondere Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen geeignet sind, sowie bei viralen Infektionen, bei HIV-assoziierten
Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei Fibrosen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien, wie zum Beispiel bei der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie, und bei der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen können.
Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BET- Proteinen, insbesondere BRD4, und einem acetylierten Histon H4 Peptid. Sie inhibieren insbesondere das Wachstum von Krebs- beziehungsweise Tumorzellen und können auch bei viralen Infektionen, bei HIV-assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei Fibrosen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffienz, bei Muskeldystrophien, wie zum Beispiel bei der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie, und in der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.
Sie stellen somit neue Verbindungen für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen, insbesondere von Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen dar.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000011_0001
in welcher
R für eine Gruppe
Figure imgf000011_0002
steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht, R für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-,
Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru,
Figure imgf000012_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- oder C t-Cio-Cycloalkenyl-, Phenyl-, Phenoxy-,
Phenylamino-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Cyano, Nitro, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-,
Ci-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-,
Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Ce-Alkylaminosulfonyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für Wasserstoff, Halogen oder Cyano steht,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,
-S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -OR18, -SR18, - S(=0)-R18, -S(=0)2-R18, -S(=0)(=NR19)-R16, -C(=O)-NR20R21, -S(=O)2-NR20R21 oder -C(=0)-OR22 steht,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000013_0001
steht,
der
für einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 4 bis 8
Ringgliedern steht, der mindestens ein Heteroatom enthält, wobei als Heteroatome Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen können, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl-, für 1 oder 2 steht,
für 1 oder 2 steht, und
für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht,
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylsulfonyl-,
C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen,
R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkoxy- substituiertes Ci-C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- stehen, oder
R9 und R10, wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder
Ci-C i-Alkoxycarbonyl-, R11 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- oder C3-Cio-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für Wasserstoff steht, oder
für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl-,
C3-C8-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C i-Alkyl-, C2 C i-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Halogen-Ci-C i-Alkyl- oder Halogen-Ci-C i-Alkoxy-, und
worin C3-C8-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Halogen-Ci-C4-Alkyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru steht,
oder
für eine Gruppe
Figure imgf000014_0001
steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- oder C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C i-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy- Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, C1-C3- Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-, für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl- steht,
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, verbrücktes
C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- oder
C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder Ci-C i-Alkoxycarbonyl-, unabhängig voneinander stehen
für Ci-C6-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C i-Alkyl-, C2- C i-Alkenyl-, C2-C i-Alkinyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Halogen-Ci-C i-Alkyl- oder Halogen-Ci-C i-Alkoxy-, und
worin C3-C8-Cycloalkyl- und monocychsches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Halogen-Ci-C4-Alkyl-,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder
Ci-C i-Alkoxycarbonyl-, oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10, oder
gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das neben dem genannten
Schwefelatom ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder
Ci-C i-Alkoxycarbonyl-, unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- und das in Phenyl-Ci-C3-Alkyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
gemeinsam für C2-C5-Alkylen stehen, für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl-,
C3-C8-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C i-Alkyl-, C2 C i-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Halogen-Ci-C i-Alkyl- oder Halogen-Ci-C i-Alkoxy-, und
worin C3-C8-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder für Halogen-Ci-C i-Alkyl- steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder
Ci-C i-Alkoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10, für Wasserstoff, Cyano, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru steht, oder
für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, für Wasserstoff steht, oder
für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, -N(R9)C(=0)-R10, Phenyl-, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, C3-C8-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C i-Alkyl-, C2-C4- Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Halogen-Ci-C/i-Alkyl- oder Halogen-Ci-C i-Alkoxy-, und
worin C3-C8-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, oder
für Halogen-Ci-C4-Alkyl- steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-, oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy- Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-, für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl- steht,
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder Ci-C i-Alkoxycarbonyl-, und für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, als Bromodomänen- proteininhibitoren, insbesondere als BET-Proteininhibitoren sowie bevorzugt als BRD4-Inhibitoren, für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen, sowie bei viralen Infektionen, bei HIV-assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei Fibrosen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen
Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien, wie zum Beispiel bei der
fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie, und in der männlichen Fertilitätskontrolle. Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der für eine Gruppe
Figure imgf000019_0001
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R2 für Methyl- steht, R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-Ru, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
R6 für Wasserstoff, Halogen oder Cyano steht,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C2-Alliylamino-Ci-C2-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen,
oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18, -C(=O)-NR20R21 oder -C(=0)-OR22 steht,
oder für eine Gruppe
*
Figure imgf000020_0001
in der
A für einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 5 oder 6
Ringgliedern steht, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome enthält, wobei als Heteroatome
Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen können, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy, Oxo,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
m für 1 steht,
n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano oder für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylsulfonyl- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl-, Acetyl- oder
Trifluormethyl- stehen,
oder
wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das
unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-,
Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder feri-Butoxycarbonyl-, für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-,
Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder
Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru steht,
oder
für eine Gruppe
Figure imgf000021_0001
steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-, teri-Butoxycarbonyl-, Benzyl- oder Cyclopropyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Trifluormethyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Trifluormethoxy-, für Wasserstoff oder Ci-C t-Alkyl- steht,
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, verbrücktes
C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder tert-Butoxycarbonyl-, unabhängig voneinander stehen
für Ci-C6-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder
Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Acetyl- oder tert-Butoxycarbo-nyl-,
oder
für Phenyl- oder monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das neben dem genannten
Schwefelatom ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyclopropyl-,
Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder tert-Butoxycarbonyl-, unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, für Ci-C i-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder
Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
für C3-C7-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-, Acetyl- oder tert-Butoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10, für Wasserstoff steht, oder
für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, -N(R9)C(=0)-R10, Phenyl-, monocychschem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, C3-C6-Cycloalkyl-, oder mit monocychschem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen,
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, und worin C3-C6-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
für C3-C6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-C3- Alkylcarbonylamino- oder Trifluormethoxy-,
R21 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl- steht, oder
R20und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, und
R22 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 für eine Gruppe
Figure imgf000025_0001
steht,
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
Figure imgf000025_0002
für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder -C(=0)-NR9R10, oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R , -C(=O)-NR20R21 oder -C(=0)-OR22 steht,
oder für eine Gruppe
*
Figure imgf000025_0003
in der
einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern steht, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, wobei als Heteroatom ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom vorkommen kann, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, m für 1 steht,
n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht, für Wasserstoff, Fluor oder Ci-C3-Alkoxy- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- stehen, oder
wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das
unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Acetyl-, für Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-,
NN-Dimethylaminomethyl- oder Cyclopropyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methoxy- oder Methyl-, für Ci-C i-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-, oder
für Trifluormethyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru steht,
oder für eine Gruppe steht,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl-,
oder
für Phenyl- oder monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy- oder Trifluormethoxy-, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, verbrücktes
C6-Cio-Heterocycloalkyl- oder C6-Cio-Heterospirocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl oder Acetyl-, unabhängig voneinander stehen
für Ci-C i-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy,
Methoxy-, NN-Dimethylamino- oder Phenyl-,
oder
für Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-, oder
gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocychsches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Heteroatom enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyloder Acetyl-, unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-, für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cyclopropyl- steht,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, - NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10, für Wasserstoff steht, oder
für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Methoxy-, -N(H)C(=0)-R10, Phenyl-, monocyclischem
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen,
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-, und
worin monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo oder Methyl-,
oder
für 2,2,2-Trifluorethyl- steht,
oder
für C3-C6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano, Oxo, Methyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-,
Ethoxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyano, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder
Aminocarbonyl-,
R für Wasserstoff oder Ci-C2-Alkyl- steht, oder
R20und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert- Butoxycarbonyl-, und
R22 für Wasserstoff oder Ci-C2-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist.
Besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 für eine Gru e
Figure imgf000030_0001
steht,
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R2 für Methyl- steht, R3 für Methyl- oder Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Ci-C3-Alkoxy-,
R6 für Wasserstoff oder Brom steht,
oder
für Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl- oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder -C(=0)-NR9R10, oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18,
-C(=O)-NR20R21 oder -C(=0)-OR22 steht,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000030_0002
in der
A für einen Pyrazolyl- oder Dihydropyrimidinyl-Ring steht, der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Trifluormethyl-,
m für 1 steht, n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht, für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl- stehen,
oder
wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für Pyrrolidinyl- oder Morpholinyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo, für Methyl-, Ethyl- oder NN-Dimethylaminomethyl- steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, für Methyl- oder Ethyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Methyl-,
oder
für Phenyl- oder Pyrazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Fluor oder Methyl-, für Wasserstoff oder Methyl- steht,
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, 8-Oxa-3- azabicyclo[3.2.1]octyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 2-Oxa-6- azaspiro[3.4]octyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, R14 und R15 unabhängig voneinander stehen
für Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl-,
oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocychsches
Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten kann,
R16 und R17 unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen, R18 für Cyclopropyl- steht,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, -NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder
-N(R9)C(=0)-R10,
R20 für Wasserstoff steht, oder
für Ci-C5-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Methoxy-, Acetylamino-, Phenyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyridinyl- oder Imidazolidinyl-,
worin Phenyl- Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Furyl- und Pyridinyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-, und
worin Imidazolidinyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo oder Methyl-,
oder
für 2,2,2-Trifluorethyl- steht,
oder
für Cyclopropyl-, Cyclohexyl- oder Tetrahydropyranyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano oder Methyl-,
oder
für Phenyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Methyl- oder
Aminocarbonyl-, R 21 für Wasserstoff oder Ci-C2-Alkyl- steht, oder
21
R2üund R- gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, und
R 22 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 für eine Gru e
Figure imgf000034_0001
steht,
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R2 für Methyl- steht,
R3 für Methyl- oder Methylamino- steht,
R4 und R5 jeweils für Methoxy- stehen, R für Wasserstoff oder Brom steht,
oder
für Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl- oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Hydroxy, Methyl- oder -C(=0)-NR9R10,
oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18, -C(=O)-NR20R21 oder -C(=0)-OR22 steht,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000034_0002
in der
A für einen Pyrazolyl- oder Dihydropyrimidinyl-Ring steht, der zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Trifluormethyl-, m für 1 steht,
n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht, für Wasserstoff steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl- stehen,
oder
wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für Pyrrolidinyl- oder Morpholinyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo, für NN-Dimethylaminomethyl- steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das einfach substituiert ist mit Methyl-, für eine Gruppe -C(=0)Ru steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- oder Pyrazolyl- steht, die einfach substituiert sind mit Fluor oder Methyl-, für Wasserstoff oder Methyl- steht,
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, 8-Oxa-3- azabicyclo[3.2.1]octyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 2-Oxa-6- azaspiro[3.4]octyl-, stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Methyl-, unabhängig voneinander stehen
für Methyl- oder für Phenyl-,
oder R14 und R15 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom zusätzlich ein Sauerstoffatom enthält, R16 und R17 unabhängig voneinander für Methyl- oder für Phenyl- stehen,
R18 für Cyclopropyl- steht,
oder
für Phenyl- steht, das einfach substituiert ist mit Fluor, -NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder -N(R9)C(=0)-R10,
R20 für Ci-Cs-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Cyano, Hydroxy, Acetylamino-, Phenyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyridinyl- oder Imidazolidinyl-,
worin Phenyl- Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Furyl- und Pyridinyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-, und worin Imidazolidinyl- seinerseits einfach substituiert ist mit Oxo, oder
für 2,2,2-Trifluorethyl- steht,
oder
für Cyclopropyl-, Cyclohexyl- oder Tetrahydropyranyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Cyano,
oder
für Phenyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl- oder Aminocarbonyl-,
R21 für Wasserstoff steht, und
R22 für Wasserstoff oder Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist. 
Figure imgf000037_0001

Figure imgf000038_0001

Figure imgf000039_0001

Figure imgf000040_0001

Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R für Methyl- steht,
RJ für Methyl- oder Methylamino- steht, und R4 und R5 jeweils für Methoxy- stehen, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist. Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 für eine Gruppe
Figure imgf000043_0001
steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R2 für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-,
Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-,
Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru,
Figure imgf000043_0002
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- oder C i-Cio-Cycloalkenyl-, Phenyl-, Phenoxy-,
Phenylamino-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Cyano, Nitro, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-,
Ci-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-,
Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-,
Ci-Ce-Alkylaminosulfonyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für Wasserstoff, Halogen oder Cyano steht,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -OR18, -SR18, S(=0)-R18, -S(=0)2-R18, -S(=0)(=NR19)-R16, -C(=O)-NR20R21 oder
-S(=O)2-NR20R21 steht,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000044_0001
steht, für einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 4 bis 8
Ringgliedern steht, der mindestens ein Heteroatom enthält, wobei als Heteroatome Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen können, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl-, m für 1 oder 2 steht,
n für 1 oder 2 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-,
Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylsulfonyl-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkoxy- substituiertes Ci-C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder
Ci-C i-Alkoxycarbonyl-, für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- oder C3-Cio-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für Wasserstoff steht, oder
für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C i-Alkyl-, C2- C i-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Halogen-Ci-C i-Alkyl- oder
Halogen-Ci-C i-Alkoxy-, und
worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Halogen-Ci-C4-Alkyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru steht,
oder
für eine Gruppe
Figure imgf000046_0001
steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- oder C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C i-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl- oder
C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy- Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, C1-C3- Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-,
R13 für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl- steht, oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, verbrücktes
C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- oder
C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, unabhängig voneinander stehen
für Ci-C6-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C i-Alkyl-, C2- C i-Alkenyl-, C2-C/i-Alkinyl-, Ci-C/i-Alkoxy-, Halogen-Ci-C/i-Alkyl- oder Halogen-Ci-C t-Alkoxy-, und
worin C3-C8-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Halogen-Ci-C4-Alkyl-,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder
Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-,
Trifluormethoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10, oder
gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das neben dem genannten
Schwefelatom ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder
Ci-C i-Alkoxycarbonyl-, unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- und das in Phenyl-Ci-C3-Alkyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
gemeinsam für C2-C5-Alkylen stehen, für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl-,
C3-C8-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C i-Alkyl-, C2 C i-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Halogen-Ci-C i-Alkyl- oder Halogen-Ci-C i-Alkoxy-, und
worin C3-C8-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Halogen-Ci-C4-Alkyl- steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder
Ci-C/i-Alkoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10, für Wasserstoff, Cyano, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru steht, oder
für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, für Wasserstoff steht, oder
für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C i-Alkyl-, C2- C i-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Halogen-Ci-C i-Alkyl- oder Halogen-Ci-C i-Alkoxy-, und
worin C3-C8-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Halogen-Ci-C4-Alkyl- steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-,
Ci-C i-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-, oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-Alkyl, Hydroxy-Ci- C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-, R für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl- steht, oder
R20und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder
Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R für eine Gru e
Figure imgf000050_0001
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R für Methyl- steht, R für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl
Ci-C3-Alkylamino- steht, unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-Ru, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, für Wasserstoff, Halogen oder Cyano steht,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-,
Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen,
oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18 steht,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000051_0001
der
für einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 5 oder 6
Ringgliedern steht, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome enthält, wobei als Heteroatome
Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen können, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
m für 1 steht,
n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano oder für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylsulfonyl- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl-, Acetyl- oder
Trifluormethyl- stehen,
oder
wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-,
Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder tert-Butoxycarbonyl-, für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-,
Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder
Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht, oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru steht,
oder
für eine Gruppe
Figure imgf000053_0001
steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-, teri-Butoxycarbonyl-, Benzyl- oder Cyclopropyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Trifluormethyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Trifluormethoxy-, für Wasserstoff oder Ci-C i-Alkyl- steht,
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, verbrücktes
C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder teri-Butoxycarbonyl-, unabhängig voneinander stehen
für Ci-C6-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder
Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
oder für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Acetyl- oder teri-Butoxycarbo-nyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das neben dem genannten
Schwefelatom ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyclopropyl-,
Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder teri-Butoxycarbonyl-, unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-, und für Ci-C i-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder
Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
für C3-C7-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-, Acetyl- oder teri-Butoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 für eine Gru e
Figure imgf000056_0001
steht,
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder -C(=0)-NR9R10,
oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18 steht,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000056_0002
in der
A für einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern steht, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, wobei als Heteroatom ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom vorkommen kann, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, m für 1 steht,
n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht, für Wasserstoff, Fluor oder Ci-C3-Alkoxy- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- stehen, oder
wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das
unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Acetyl-, für Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-,
NN-Dimethylaminomethyl- oder Cyclopropyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methoxy- oder Methyl-, für Ci-C i-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-, oder
für Trifluormethyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru steht,
oder für eine Gruppe steht,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl-,
oder
für Phenyl- oder monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl-, Ethyl- Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy- oder Trifluormethoxy-, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, verbrücktes
C6-Cio-Heterocycloalkyl- oder C6-Cio-Heterospirocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl oder Acetyl-, unabhängig voneinander stehen
für Ci-C i-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy,
Methoxy-, NN-Dimethylamino- oder Phenyl-,
oder
für Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-, oder
gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocychsches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Heteroatom enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyloder Acetyl-, 17
R und R unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-, und
R 18 für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cyclopropyl- steht,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, -
NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10,
sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist.
Besonders bevorzugt sind außerdem auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 für eine Gru e
Figure imgf000060_0001
steht,
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R2 für Methyl- steht, R3 für Methyl- oder Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Ci-C3-Alkoxy-,
R6 für Wasserstoff oder Brom steht,
oder
für Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl- oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder -C(=0)-NR9R10, oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18 steht,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000060_0002
in der
A für einen Pyrazolyl- oder Dihydropyrimidinyl-Ring steht, der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Trifluormethyl-,
m für 1 steht, n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht, für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl- stehen,
oder
wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für Pyrrolidinyl- oder Morpholinyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo, für Methyl-, Ethyl- oder NN-Dimethylaminomethyl- steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, für Methyl- oder Ethyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Methyl-,
oder
für Phenyl- oder Pyrazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Fluor oder Methyl-, für Wasserstoff oder Methyl- steht,
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, 8-Oxa-3- azabicyclo[3.2.1]octyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 2-Oxa-6- azaspiro[3.4]octyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, R und R unabhängig voneinander stehen
für Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl-,
oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches
Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten kann,
R und R unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen, R für Cyclopropyl- steht,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, -NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder
-N(R9)C(=0)-R10, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist.
Ganz besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 für eine Gru e
Figure imgf000063_0001
steht,
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R2 für Methyl- steht,
R3 für Methyl- oder Methylamino- steht,
R4 und R5 jeweils für Methoxy- stehen, R für Wasserstoff oder Brom steht,
oder
für Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl- oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Hydroxy, Methyl- oder -C(=0)-NR9R10,
oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18 steht,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000063_0002
in der
A für einen Pyrazolyl- oder Dihydropyrimidinyl-Ring steht, der zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Trifluormethyl-, m für 1 steht,
n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht, für Wasserstoff steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl- stehen,
oder
wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für Pyrrolidinyl- oder Morpholinyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo, für NN-Dimethylaminomethyl- steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das einfach substituiert ist mit Methyl-, für eine Gruppe -C(=0)Ru steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- oder Pyrazolyl- steht, die einfach substituiert sind mit Fluor oder Methyl-, für Wasserstoff oder Methyl- steht,
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, 8-Oxa-3- azabicyclo[3.2.1]octyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 2-Oxa-6- azaspiro[3.4]octyl-, stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Methyl-, unabhängig voneinander stehen
für Methyl- oder für Phenyl-,
oder gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom zusätzlich ein Sauerstoffatom enthält, R10 und R unabhängig voneinander für Methyl- oder für Phenyl- stehen,
R für Cyclopropyl- steht,
oder
für Phenyl- steht, das einfach substituiert ist mit Fluor, -NR9R10, -S(=0)2-NR9 oder -N(R9)C(=0)-R10, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist.
Überaus bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R1 für eine Gruppe
Figure imgf000065_0001
64
Figure imgf000066_0001
65
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R2 für Methyl- steht, R3 für Methyl- oder Methylamino- steht, und
R4 und R5 jeweils für Methoxy- stehen, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist. Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen:
(±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2S)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ; (2R)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2RS)-5- {4-[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-l -yl]phenyl} -7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l ,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(2S)-5- {4-[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-l -yl]phenyl} -7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l ,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(2R)-5 - {4- [(3 S)-3 -Fluorpyrrolidin- 1 -yl]phenyl} -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro-3H-3 - benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5- {4-[(2-Fluoφhenyl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(2S)-5- {4-[(2-Fluo^henyl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(2R)-5- {4-[(2-Fluoφhenyl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ; (2S)-5-[4-(l,l-Dioxido-l-thia-6-azaspiro^
dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(2R)-5 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(l-methyl-lH-pyrazol-5-yl)amino]phenyl}-l,2-dihydro-3H- 3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(2RS)-5- {4-[(3R)-3-Fluo^yrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(2S)-5- {4-[(3R)-3-Fluo^yrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ; (2R)-5- {4-[(3R)-3-Fluo^yrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
5- [4-(3 -Hydroxy-3 -methylpyrrolidin- 1 -yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro-3H-3 - benzazepin-3-carboxamid ;
(2S)-5- {4-[(3R)-3-Hydroxy-3-methylpyrrolidin-l -yl]phenyl} -7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2R)-5- {4-[(3R)-3-Hydroxy-3-methylpyrrolidin-l -yl]phenyl} -7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(2S)-5- {4- [(3 S)-3 -Hydroxy-3 -methylpyrrolidin- 1 -yl]phenyl} -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(2R)-5- {4- [(3 S)-3 -Hydroxy-3 -methylpyrrolidin- 1 -yl]phenyl} -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(2RS)-5- {4-[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H- 3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(2S)-5- {4-[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(2R)-5- {4-[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(2RS)-5- {4-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H- 3 -benzazepin-3 -carboxamid ; (2S)-5- {4-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(2R)-5- {4-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5-[4-(4-Hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[methyl(l-methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl}-l,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2RS)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(lR,5S)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]phenyl}-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
5- [4-(4-Hydroxy-3 ,3 -dimethylpiperidin- 1 -yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro-3H-3 - benzazepin-3 -carboxamid ; (±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-[4-(4-methylpiperazin-l -yl)phenyl]-l ,2-dihydro-3H-3- benzazepine-3-carboxamid ;
(2S)-7,8-Dimetooxy-N,2-dime l-5-[4-(4-me
benzazepin-3-carboxamid ; (2R)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-[4-(4-methy^^
benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-l -[5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-l ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-yl]ethanon ; l -[(2S)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-l ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-yl]ethanon ; l -[(2R)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-l ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-yl]ethanon ; 1 - [(2RS)-(5- {4-[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-l -yl]phenyl} -7,8-dimethoxy-2-methyl-l ,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-yl)]ethanon ;
(±)-l - {5-[4-(4-Hydroxy-4-methylpiperidin-l -yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-2-methyl-l ,2-d^
benzazepin-3-yl}ethanon ;
1 - {5- [4-(3 -Hydroxy-3 -methylpyrrolidin- 1 -yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-2-methyl- 1 ,2-dihydro-3H-3 - benzazepin-3-yl}ethanon ;
1 -[(2RS)-(5- {4-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-l -yl]phenyl} -7,8-dimethoxy-2-methyl-l ,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-yl)]ethanon ;
1 -[(2RS)-(5- {4-[(3R)-3-Fluorpyrrolidin-l -yl]phenyl} -7,8-dimethoxy-2-methyl-l ,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-yl)]ethanon ; l -[(2RS)-(5- {4-[(3S)-3-Fluo^yrrolidin -yl]pte^^
benzazepin-3-yl)]ethanon ;
(±)-l - {5-[4-(4-Hydroxypiperidin-l -yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-2-methyl-l ,2-dihydro-3H
benzazepin-3-yl}ethanon ;
(±)-l -(7,8-Dimethoxy-2-methyl-5- {4-[methyl(l -methylpiperidin-4-yl)amino]pheny
3H-3-benzazepin-3-yl)ethanon ;
(±)-l - {7,8-Dimethoxy-2-methyl-5-[4-(4-methylpiperazin-l -yl)phenyl]-l ,2-dihydro-3H
3-yl}ethanon ;
(±)- 1 -(7, 8-Dimethoxy-2-methyl-5- {4- [ 1 -methyl-3 -(trifluormethyl)-4,6-dihydropyrrolo [3 ,4-c]pyrazol- 5(lH)-yl]phenyl} -l ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-yl)ethanon ; (±)-l - {7,8-Dimethoxy-2-methyl-5-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3^]oct-6-yl)phenyl] ,2-dihydro-3 benzazepin-3-yl}ethanon ;
(±)-6- [4-(3 -Acetyl-7, 8-dimethoxy-2-methyl-2,3 -dihydro- 1 H-3 -benzazepin-5-yl)phenyl] -2,3 -dimethyl- 3,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-on ;
1 - {(2S)-5-[4-(3-Hydroxy-3-methylpyrrolidm^
3-benzazepin-3-yl}ethanon (Diastereomer 1) ;
1 - {(2R)-5- [4-(3 -Hydroxy-3 -methylpyrrolidin- 1 -yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-2-methyl- 1 ,2-dihydro-3H- 3-benzazepin-3-yl}ethanon (Diastereomer 2) ;
1 - {(2R)-5- [4-(3 -Hydroxy-3 -methylpyrrolidin- 1 -yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-2-methyl- 1 ,2-dihydro-3H- 3-benzazepin-3-yl}ethanon (Diastereomer 3) ; (±)-5-[4-(Dimethylphosphoryl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- carboxamid ;
(±)-l-(7,8-Dimethoxy-2-methyl-5- {4-[methyl(phenyl)phosphoryl]phenyl}-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-yl)ethanon ;
(±)-5-[4-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5- [4-(6-Hydroxypyridin-3 -yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro-3H-3 - benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-[3'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-4-yl]-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ; (±)-5-(4'-Carbamoylbiphenyl-4-yl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- carboxamid ;
(±)-7, 8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- [4-( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)phenyl] - 1 ,2-dihydro-3H-3 - benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5- {4-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5- {4-[(4-Acetamidophenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(2S)-5- {4-[(4-Acetamidophenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ; (2R)-5- {4-[(4-Acetamidophenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ; (±)-5-[4-(Cyclopropylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzaze^ 3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- {[4-(2^
dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- {[3-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)phenyl]sulfony^
dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- {[(l-methylpiperidin-4-yl)carbonyl]amino}phenyl)-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5- {4-[(N,N-Dimethylglycyl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7, 8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- [4-(2-oxo- 1 ,3 -oxazolidin-3 -yl)phenyl] - 1 ,2-dihydro-3H-3 - benzazepin-3 -carboxamid ;
5-[4-(4-Hydroxy-2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ; 7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-[4-(2-oxo-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-l,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(4-oxido-l,4λ4-oxathian-4-yliden)amino]phenyl}-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- {[methyl(oxido)phenyl-λ6-sulfanyliden]amino}phenyl)-l,2- dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-Methyl-4-[7,8-dimethoxy-2-methyl-3-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydro-lH-3-benzazepin-5- yljbenzoat ;
(±)-4- [7, 8-Dimethoxy-2-methyl-3 -(methylcarbamoyl)-2,3 -dihydro- 1 H-3 -benzazepin-5- yl]benzoesäure ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl}-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5- {4-[(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ; (±)-5- {4-[(2,2-Dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dih^ benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5- {4-[(l-Cyancyclopropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ; (±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- { [2-(2-oxoimidazo lidin- 1 -yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)- 1 ,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5- {4-[(4-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- {[(l-m
dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5-(4- {[2-(lH-Imidazol-5-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4^
3H-3-benzazepin-3-carboxamid ; (±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(pyridm^
benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5-(4- {[4-Hydroxy-3-methylbutyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(2-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl}-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5- {4-[(2-Furylmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ; (±)-5- {4-[(2-Acetamidoethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5- {4-[(2-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(±)- {4-[(Cyanmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-[4-(tenahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl)phenyl]-l,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(pyridin-2-ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5-[4-(Cyclohexylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin- 3-carboxamid ; (±)-7, 8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4- [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)carbamoyl]phenyl} - 1 ,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5-(4- {[l-Hydroxybutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5-[4-(Cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5-[4-(Benzylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- carboxamid ;
(±)-5- {4-[(3-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid, und (±)-5- {4-[(2-Hydroxyethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid , sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. In der allgemeinen Formel (I) steht R1 bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000076_0001
oder R7
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel I) steht R1 besonders bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000076_0002
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R1 überaus bevorzugt für eine Gruppe
Ό
Figure imgf000076_0003
75
Figure imgf000077_0001
76
Figure imgf000078_0001
77
Figure imgf000079_0001

Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. In der allgemeinen Formel (I) steht R1 überaus bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000082_0001
81
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. In der allgemeinen Formel (I) steht R1 überaus bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000085_0001
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R1 überaus bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000085_0002
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R1 überaus bevorzugt für eine Gruppe 84
In der allgemeinen Formel I) steht R1 überaus bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000087_0001
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. In der allgemeinen Formel (I) steht R1 überaus bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000087_0002
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R1 überaus bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000087_0003
Figure imgf000088_0001
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R1 überaus bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000088_0002
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R1 überaus bevorzu t für eine Gruppe
Figure imgf000088_0003
87
Figure imgf000089_0001
88
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R2 bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 bevorzugt für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino-. In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl- oder
Ci-C3-Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Methyl- oder Methylamino-. In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Methylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder
Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy- und R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom. In der allgemeinen Formel (I) steht R5 bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy- und R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy- und R5 für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R5 bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy- und R4 für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy- und R5 für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-Ru.
In der allgemeinen Formel (I) steht R5 bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy- und R4 für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-Ru.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy- und R5 für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R5 bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy- und R4 für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für
Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cs-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom. In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 besonders bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom, und R5 steht für Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 besonders bevorzugt für Chlor oder Brom, und R5 steht für Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R5 besonders bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom, und R4 steht für Ci-C3-Alkoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R5 besonders bevorzugt für Chlor oder Brom, und R4 steht für Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt jeweils für Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für Wasserstoff, Halogen oder Cyano, oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,
Figure imgf000094_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18, -C(=O)-NR20R: oder -C(=0)-OR22,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000094_0002
für einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern steht, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome enthält, wobei als Heteroatome Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen können, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
für 1 steht,
für 1 steht, und
für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für Wasserstoff, Halogen oder Cyano,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,
-S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000095_0001
für einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern steht, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome enthält, wobei als Heteroatome Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen können, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
für 1 steht,
für 1 steht, und
für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für Wasserstoff, Halogen oder Cyano. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, - P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18, -C(=O)-NR20R21 oder -C(=0)-OR22.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, - P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für eine Gruppe -N(R12)-R13.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für eine Gruppe -N=S(=0)(R14)-R15. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für eine Gruppe -P(=0)(R16)-R17. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000096_0001
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für eine Gruppe -C(=O)-NR20R21. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für eine Gruppe -C(=0)-OR22. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000096_0002
in der
A für einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern steht, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome enthält, wobei als Heteroatome Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder
Schwefelatome vorkommen können, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
m für 1 steht,
n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder -C(=0)-NR9R10, oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18, -C(=O)-NR20R21 oder -C(=0)-OR22,
oder für eine Gruppe *
Figure imgf000097_0001
in der
A für einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern steht, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, wobei als Heteroatom ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom vorkommen kann, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
m für 1 steht,
n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder -C(=0)-NR9R10, oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000097_0002
in der
A für einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern steht, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, wobei als Heteroatom ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom vorkommen kann, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
m für 1 steht,
n für 1 steht, und * für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder -C(=0)-NR9R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000098_0001
in der
A für einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern steht, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, wobei als Heteroatom ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom vorkommen kann, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
m für 1 steht,
n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Brom,
oder
für Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl- oder für Phenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder -C(=0)-NR9R10,
oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18, -C(=O)-NR20R21 oder -C(=0)-OR22,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000099_0001
in der
A für einen Pyrazolyl- oder Dihydropyrimidinyl-Ring steht, der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Trifluormethyl-,
m für 1 steht,
n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Brom,
oder
für Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl- oder für Phenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder -C(=0)-NR9R10,
oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000099_0002
für einen Pyrazolyl- oder Dihydropyrimidinyl-Ring steht, der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Trifluormethyl-,
für 1 steht,
für 1 steht, und
für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Brom. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl- oder für Phenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder -C(=0)-NR9R10. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000100_0001
für einen Pyrazolyl- oder Dihydropyrimidinyl-Ring steht, der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Trifluormethyl-,
für 1 steht,
für 1 steht, und
für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Brom, oder
für Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl- oder für Phenyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Hydroxy, Methyl- oder -C(=0)-NR9R10, oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18, -C(=O)-NR20R: oder -C(=0)-OR22,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000100_0002
in der
A für einen Pyrazolyl- oder Dihydropyrimidinyl-Ring steht, der zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Trifluormethyl-, m für 1 steht,
n für 1 steht, und * für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Brom, oder
für Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl- oder für Phenyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Hydroxy, Methyl- oder -C(=0)-NR9R10, oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000101_0001
in der
A für einen Pyrazolyl- oder Dihydropyrimidinyl-Ring steht, der zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Trifluormethyl-, m für 1 steht,
n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für
Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl- oder für Phenyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Hydroxy, Methyl- oder -C(=0)-NR9R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000101_0002
in der
A für einen Pyrazolyl- oder Dihydropyrimidinyl-Ring steht, der zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Trifluormethyl-, m für 1 steht,
n für 1 steht, und * für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano oder für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylsulfonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl- oder Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder
Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für Fluor. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl-, Acetyl- oder Trifluormethyl-,
oder
R9 und R10 stehen, wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder tert-Butoxycarbonyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl-, Acetyl- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10, wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl-,
oder
R9 und R10 stehen, wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Acetyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10, wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem besonders bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Acetyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-,
oder
R9 und R10 stehen, wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für Pyrrolidinyl- oder Morpholinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10, wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem ganz besonders bevorzugt für Pyrrolidinyl- oder Morpholinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 bevorzugt für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor- Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-,
Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-, oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 bevorzugt für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor- Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-,
Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 bevorzugt für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-,
Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, NN-Dimethylaminomethyl- oder Cyclopropyl-,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder monocyclisches
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methoxy- oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, NN-Dimethylaminomethyl- oder Cyclopropyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für Phenyl-, monocyclisches
Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methoxy- oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für Methyl-, Ethyl- oder
NN-Dimethylaminomethyl-,
oder
für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für Methyl-, Ethyl- oder N, N-Dimethylaminomethyl-
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 ganz besonders bevorzugt für NN-Dimethylaminomethyl-, oder
für Piperidinyl-, das einfach substituiert ist mit Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R11 ganz besonders bevorzugt für NN-Dimethylaminomethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 ganz besonders bevorzugt für Piperidinyl-, das einfach substituiert ist mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 bevorzugt für Ci-C6-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru,
oder
für eine Gruppe
Figure imgf000105_0001
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo,
Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Benzyl- oder Cyclopropyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Trifluormethoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Ci-C i-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-,
oder
für Trifluormethyl-,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2Ru,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl-, oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl-, Ethyl- Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Ci-C i-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-,
oder
für Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für eine Gruppe -C(=0)Ru, oder für eine Gruppe -S(=0)2Ru.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für eine Gruppe -C(=0)Ru.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000106_0001
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl-, oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl-, Ethyl- Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Phenyl- oder monocyclisches
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy- oder Trifluormethoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Phenyl- oder monocyclisches
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl-, Ethyl- Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy- oder Trifluormethoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Methyl- oder Ethyl-,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru,
oder
für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- oder Pyrazolyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Fluor oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Methyl- oder Ethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Phenyl- oder Pyrazolyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Fluor oder Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für eine Gruppe -C(=0)Ru, oder
für Piperidinyl-, das einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- oder Pyrazolyl-, die einfach substituiert sind mit Fluor oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für Piperidinyl-, das einfach substituiert ist mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für Phenyl- oder Pyrazolyl-, die einfach substituiert sind mit Fluor oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R13 bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C i-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R13 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R13 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R13 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R13 besonders bevorzugt für Wasserstoff. In der allgemeinen Formel (I) steht R13 besonders bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl- oder Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano,
Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder tert-Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, besonders bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, verbrücktes C6-Cio-Heterocycloalkyl- oder C6-Cio-Heterospirocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl oder Acetyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, besonders bevorzugt für Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]octyl-, l -Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ganz besonders bevorzugt für Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, 8-Oxa-3 -azabicyclo [3.2.1 ] octyl-, 1 -Thia-6-azaspiro [3.3 ]heptyl- oder
2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R14 und R15 unabhängig voneinander bevorzugt für
Ci-C6-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit
Ci-C3-Alkyl-, Acetyl- oder tert-Butoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
R14 und R15 stehen gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder teri-Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R14 und R15 unabhängig voneinander bevorzugt für
Ci-C6-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-,
Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit
Ci-C3-Alkyl-, Acetyl- oder teri-Butoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R14 und R15 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, bevorzugt für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder teri-Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R14 und R15 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-C i-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy, Methoxy-,
NN-Dimethylamino- oder Phenyl-,
oder
für Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-, oder
R14 und R15 stehen gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocychsches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Heteroatom enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Acetyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R14 und R15 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-C i-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy, Methoxy-,
NN-Dimethylamino- oder Phenyl-,
oder
für Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R14 und R15 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, besonders bevorzugt für monocychsches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Heteroatom enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Acetyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R14 und R15 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für
Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl-,
oder
R14 und R15 stehen gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocychsches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom zusätzlich ein
Sauerstoffatom enthalten kann.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R14 und R15 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R14 und R15 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, besonders bevorzugt für monocychsches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten kann. In der allgemeinen Formel (I) stehen R14 und R15 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Methyl- oder für Phenyl-,
oder
R14 und R15 stehen gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für monocychsches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom zusätzlich ein
Sauerstoffatom enthält.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R14 und R15 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Methyl- oder für Phenyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R14 und R15 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, ganz besonders bevorzugt für monocychsches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen, das neben dem genannten Schwefelatom zusätzlich ein Sauerstoffatom enthält.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R16und R17 unabhängig voneinander bevorzugt für
Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R16und R17 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für
Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R16und R17 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R16und R17 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Methyl- oder für Phenyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R18 bevorzugt für Ci-C i-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-C7-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R18 bevorzugt für Ci-C i-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R18 bevorzugt für C3-C7-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-, Acetyl- oder tert-Butoxycarbonyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R18 bevorzugt für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R18 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder
Cyclopropyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R18 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cyclopropyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R18 besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R18 besonders bevorzugt für Cyclopropyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, -NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder -N(R9)C(=0)-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R18 besonders bevorzugt für Cyclopropyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R18 besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, -NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder -N(R9)C(=0)-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R18 ganz besonders bevorzugt für Cyclopropyl-,
oder
für Phenyl-, das einfach substituiert ist mit Fluor, -NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder
-N(R9)C(=0)-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R18 ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das einfach substituiert ist mit Fluor, -NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder -N(R9)C(=0)-R10. In der allgemeinen Formel (I) steht R20 bevorzugt für Wasserstoff, oder
für Ci-C6-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, C1-C3- Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, -N(R9)C(=0)-R10, Phenyl-, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, C3-C6-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, und
worin C3-C6-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit
4 bis 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-C6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano, Oxo, Ci-C3-Alkyl- , Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C i-Alkoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R besonders bevorzugt für Wasserstoff, oder
für Ci-C6-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Methoxy-, -N(H)C(=0)-R10, Phenyl-, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen,
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-,
Methoxy- oder Trifluormethyl-, und
worin monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo oder Methyl-, oder
für 2,2,2-Trifluorethyl-,
oder
für C3-C6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano, Oxo, Methyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonyl-,
oder für Phenyl- oder monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyano, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Aminocarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R20 besonders bevorzugt für Wasserstoff, oder
für Ci-C5-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Methoxy-,
Acetylamino-, Phenyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyridinyl- oder Imidazolidinyl-,
worin Phenyl- Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Furyl- und Pyridinyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-, und
worin Imidazolidinyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo oder Methyl-,
oder
für 2,2,2-Trifluorethyl-,
oder
für Cyclopropyl-, Cyclohexyl- oder Tetrahydropyranyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano oder Methyl-,
oder
für Phenyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Methyl- oder Aminocarbonyl-,
In der allgemeinen Formel (I) steht R20 ganz besonders bevorzugt für Ci-Cs-Alkyl-, das
unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Acetylamino-, Phenyl-,
Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyridinyl- oder Imidazolidinyl-,
worin Phenyl- Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Furyl- und Pyridinyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl -, und
worin Imidazolidinyl- seinerseits einfach substituiert ist mit Oxo,
oder
für 2,2,2-Trifluorethyl-,
oder
für Cyclopropyl-, Cyclohexyl- oder Tetrahydropyranyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Cyano,
oder
für Phenyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl- oder Aminocarbonyl-, In der allgemeinen Formel (I) steht R bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C i-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R21 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C2-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R21 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R21 besonders bevorzugt für Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R21 besonders bevorzugt für Ethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R21 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R21 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R20 und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder
Ci-C i-Alkoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R20 und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, besonders bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R20 und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, besonders bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R22 bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C/i-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R22 bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R22 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C2-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R besonders bevorzugt für Ethyl-
In der allgemeinen Formel (I) steht R ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R22 ganz besonders bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R22 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff. In der allgemeinen Formel (I) stehen besonders bevorzugt R2 für Methyl-, R3 für Methyl- oder Methylamino-, R4 für Ci-C3-Alkoxy- und R5 für Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen ganz besonders bevorzugt R2 für Methyl-, R3 für Methyl- oder Methylamino-, R4 für Methoxy- und R5 für Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzazepin- Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt entweder racemisch oder überwiegend oder zu mindestens 95 % in der (S)-Konfiguration vor. In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzazepin- Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt racemisch vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzazepin- Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend oder vollständig in der (S)- Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzazepin- Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend in der
(S)-Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzazepin- Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt zu mindestens 95 % in der (S)- Konfiguration vor. Die in den j eweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Figure imgf000120_0001
in denen R2, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und in denen LG für Chlor, Brom, Iod oder eine Gruppe -0-S(=0)2-Ci-C3-Alkyl- oder
-0-S(=0)2-Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, Salze und Solvate dieser Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (Villa) und (VHIb)
Figure imgf000120_0002
( Vlllb ) in denen R2, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und in denen LG für Brom steht,
sowie deren Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, Salze und Solvate dieser Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (Villa)
Figure imgf000121_0001
in welcher R2, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und in welcher LG für Brom steht,
sowie deren Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, Salze und Solvate dieser Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Villa) und (VHIb) stellen wertvolle
Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte dar, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise verwendet werden können. Somit sind weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Villa und VHIb) sowie deren Verwendung als Ausgangsstoffe und als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die folgenden Gegenstände:
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formeln (Villa) und (VHIb)
Figure imgf000121_0002
in denen R2, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und in denen LG für Chlor, Brom, Iod oder eine Gruppe -0-S(=0)2-Ci-C3-Alkyl- oder -0-S(=0)2-Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie von deren Enantiomeren, Diastereomeren, Stereoisomerengemischen, Tautomeren, Solvaten, Salzen und Solvaten dieser Salze.
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formeln (Villa) und (VHIb)
Figure imgf000122_0001
in denen R2, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und in denen LG für Brom steht,
sowie von deren Enantiomeren, Diastereomeren, Stereoisomerengemischen, Tautomeren, Solvaten, Salzen und Solvaten dieser Salze.
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (Villa)
Figure imgf000122_0002
) in welcher R2, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und in welcher LG für Brom steht,
sowie von deren Enantiomeren, Diastereomeren, Stereoisomerengemischen, Tautomeren, Solvaten, Salzen und Solvaten dieser Salze.
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ib),
Figure imgf000123_0001
in der R2, R3, R4, R5, R7, R8, R12 und R13 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000123_0002
in der R2, R3, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, in einer palladium-katalysierten Aminierungsreaktion mit Aminen der Formel HN(R12)R13, in der R12 und R die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, zu den Verbindungen der Formel (Ib) umgesetzt werden, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (Ib) gegebenenfalls unter Verwendung der entsprechenden Solventien, Säuren und/oder Basen zu ihren Solvaten, Salzen oder Solvaten der Salze weiter umgesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (Ic),
Figure imgf000124_0001
in der R2, R3, R4, R5, R7, R8, n, m und A die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000124_0002
in der R2, R3, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, in einer palladium-katalysierten Aminierungsreaktion mit bicyclischen Aminen der Formel (IX)
Figure imgf000124_0003
in der in der n, m und A die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, zu den Verbindungen der Formel (Ic) umgesetzt werden, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls unter
Verwendung der entsprechenden Solventien, Säuren und/oder Basen zu ihren Solvaten, Salzen oder Solvaten der Salze weiter umgesetzt werden.
ABSICHTLICH LEER GELASSENE SEITE
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (Id),
Figure imgf000126_0001
in der R2, R3, R4, R5, R7, R8, R14 und R15 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000126_0002
in der R2, R3, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, in einer palladium-katalysierten Reaktion mit N-unsubstituierten Sulfoximinen der Formel
HN=S(=0)(R14)R15, in der R14 und R15 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, zu den Verbindungen der Formel (Id) umgesetzt werden, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls unter Verwendung der entsprechenden Solventien, Säuren und/oder Basen zu ihren Solvaten, Salzen oder Solvaten der Salze weiter umgesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (Ie),
( le; R6 = -I P(=0)(R16)R17 ) in der R2, R3, R4, R5, R7, R8, R16 und R17 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000127_0001
r )?
in der R2, R3, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, in einer palladium-katalysierten Reaktion mit Phosphinoxiden der Formel HP(=0)(R16)R17, in der R16 und R17 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, zu den Verbindungen der Formel (Ie) umgesetzt werden, und die so erhalten Verbindungen gegebenenfalls unter Verwendung der entsprechenden Solventien, Säuren und/oder Basen zu ihren Solvaten, Salzen oder Solvaten der Salze weiter umgesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (If),
( tf; R6 = -S(=0)2-R18 )
in der R2, R3, R4, R5, R7, R8 und R18 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000128_0001
r )?
in der R2, R3, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Kupfer(I) trifluormethansulfonat Benzolkomplex sowie von (±)-trans-Cyclohexan-l,2-diamin mit Sulfinat-Salzen der Formel R18-S(=0)-0" M+, in der R18 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen hat und in welcher M+ für ein Kation eines Alkalimetalls steht, zu den Verbindungen der Formel (If) umgesetzt werden, und die so erhalten Verbindungen gegebenenfalls unter
Verwendung der entsprechenden Solventien, Säuren und/oder Basen zu ihren Solvaten, Salzen oder Solvaten der Salze weiter umgesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (Ig),
Figure imgf000129_0001
in der R2, R3, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und in der R6a für unsubstituiertes oder substituiertes monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl-, wie innerhalb der allgemeinen Formel (I) für R6 definiert, steht, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000129_0002
in der R2, R3, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben,
in einer palladium-katalysierten Kupplungsreaktion mit Boronsäuren oder Boronsäureestern der Formel R6a-B(-ORB)2, in welcher R6a für unsubstituiertes oder substituiertes monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl-, wie innerhalb der allgemeinen Formel (I) für R6 definiert, steht, und in welcher die beiden Gruppen RB unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C i-Alkyl-, beispielsweise -CH(CH3)2, oder gemeinsam für C2-C6-Alkylen, beispielsweise in einem 4,4,5,5-Tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan, d.h. einem Pinacolester mit RB-RB = -C(CH3)2-C(CH3)2-, stehen, zu den Verbindungen der Formel (Ig) umgesetzt werden, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls unter Verwendung der entsprechenden Solventien, Säuren und/oder Basen zu ihren Solvaten, Salzen oder Solvaten der Salze weiter umgesetzt werden.
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde: Sollte eine Komponente, ein Substituent beziehungsweise ein Rest aus mehr als einem Teil bestehen, z. B. Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, so kann der eine Teil an ein beliebiges Atom des anderen Teiles gebunden sein, soweit dies nicht zu chemisch instabilen Strukturen führt. Ein Bindestrich am Anfang oder Ende der Komponente bezeichnet den Anbindungspunkt an den Rest des Moleküls.
Alkyl
Alkyl- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkyl-), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C i-Alkyl-), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkyl-).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, z o-Propyl-, z' o-Butyl-, eoButyl, tert-Butyl-, iso- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1 -Methylbutyl-, 1 -Ethylpropyl-, 1 ,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-,
1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1 -Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1 -Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1 , 1 -Dimethylbutyl-,
2,3-Dimethylbutyl-, 1,3 -Dimethylbutyl- und 1,2-Dimethylbutyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder tert-Butylrest.
Alkylen-
Unter C2-C5-Alkylen, bzw. einer C2-C5-Alkylen-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, bivalenter Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispielhaft seien genannt -CH2-CH2- (Ethylen oder C2-Alkylen), -CH2-CH2-CH2-, -C(H)(CH3)-CH2- oder -C(CH3)2-) (Propylen oder C3-Alkylen), oder, beispielsweise, -CH2-C(H)(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-) oder -CH2-CH2-CH2-CH2- (Butylen oder C4-Alkylen), sowie Cs-Alkylen, z.B. -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (n-Pentylen).
Alkenyl-
Unter C2-C4-Alkenyl-, bzw. einer C2-C i-Alkenyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter,
monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C-Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (£ Prop-l-en-l-yl-, (Z)-Prop-l-en-l-yl-, Allyl- (Prop-2-en-l-yl-), Allenyl-,
But-3-en-l-yl-, oder Buta-l,3-dienyl-Rest. Bevorzugt sind Ethenyl- und Allyl-.
Alkinyl-
Unter C2-C4-Alkinyl-, bzw. einer C2-C4-Alkinyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C-Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop-2-in-l -yl-), oder But-3-in-l -yl-Rest. Bevorzugt sind Ethinyl- und Propargyl-. Cycloalkyl-
Cycloalkyl- steht für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-Cio-Cycloalkyl-), bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
(C3-C8-Cycloalkyl-) oder 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (C3-C6-Cycloalkyl-).
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest.
Cycloalkenyl-
Unter C i-Ce-Cycloalkenyl-, C t-Cs-Cycloalkenyl-, C i-Cio-Cycloalkenyl-, bzw. Cs-Cs-Cycloalkenyl- ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nicht-aromatisches Ringsystem mit 4 bis 6 Atomen, 4 bis 8 Atomen, 4 bis 10 Atomen, beziehungsweise 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclobuten-l -yl-, Cyclopenten-l -yl-, Cyclohexen-2-yl-, Cyclohexen-l -yl- und Cycloocta-2,5-dienyl-.
Phenylalkyl-
Unter Phenyl-Ci-C3-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem
gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-C3-Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-C3-Alkyl- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkylrest hat hierbei die oben unter Alkyl- angegebenen Bedeutungen.
Beispielhaft seien genannt Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, wobei Benzyl- bevorzugt ist. Alkoxy-
Alkoxy- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkoxy-), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C i-Alkoxy-), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy-) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, z o-Propoxy-, tert-Butoxy-, n-Pentyloxy- und n-Hexyloxy-.
Alkoxyalkyl-
Alkoxyalkyl- steht für einen mit Alkoxy- substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-C6-Alkoxy-Ci- Ce-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-.
Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Oxo
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff- Atom oder an Schwefel.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe, sowie die Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl-Gruppe - S(=0)2-.
Alkylamino-
Alkylamino- steht für einen Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylamino-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoff-atomen (Ci-C3-AJJ<ylamino-).
(Ci-C3)-Alkylamino- steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft seien genannt:
Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, z o-Propylamino-, tert-Butylamino-, n-Pentylamino-, n-Hexylamino-, N,N-Dimethylamino-, N,N-Diethylamino-, N-Ethyl-N-methylamino-,
N-Methyl-N-n-propylamino-, N-z o-Propyl-N-n-propylamino-, N-ter Butyl-N-methylamino-,
N-Ethyl-N-n-pentylamino- und N-n-Hexyl-N-methylamino-.
Phenylamino-
Phenylamino- steht für einen Rest Ph-NH- oder für einen Rest Ph-N(Ci-C3-Alkyl)-.
Beispielhaft seien genannt:
N-Phenylamino-, N-Methyl-N-phenylamino- und N-Ethyl-N-Phenylamino-. Bevorzugt ist N-Phenylamino-
Alkylcarbonyl- Unter einem Ci-C3-Alkylcarbonyl-Rest ist eine Ci-C3-Alkyl-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt sind Acetyl- oder Propanoyl-.
Alkoxycarbonyl-
Unter einem Ci-C4-Alkoxycarbonyl-Rest ist eine Ci-C4-Alkoxy-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt sind Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, und tert. -Butoxycarbonyl-. Alkylaminocarbonyl-
Alkylaminocarbonyl- steht für die Gruppe Alkylarnino-C(=0)- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-).
Alkylcarbonylamino-
Alkylcarbonylamino- steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)-NH- mit in der Regel 1 bis 6
(Ci-C6-Alkylcarbonylamino-), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Alkylsulfonyl-
Unter einem Ci-C6-Alkylsulfonyl-Rest ist eine Ci-C6-Alkyl-S(=0)2-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist Ci-C3-Alkylsulfonyl-, besonders bevorzugt sind Methylsulfonyl- und Ethylsulfonyl-.
Alkylaminosulfonyl-
Alkylaminosulfonyl- steht für die Gruppe Alkylamino-S(=0)2- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-.
Alkylsulfonylamino-
Alkylsulfonylamino- steht für die Gruppe Alkyl- S(=0)2-NH- mit in der Regel 1 bis 6
(Ci-Cö-AIkylsulfonylamino-), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel- Atome zu verstehen.
Heteroaryl-
Monocyclisches Heteroaryl- bedeutet ein monovalentes, monocyclisches, aromatisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann sich an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom befinden. Ein monocyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome. Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Thienyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- und Thiadiazolyl-.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- und Triazinyl-.
Monocychsches Heterocyclyl-
Monocyclisches Heterocyclyl- bedeutet ein gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes, aber nicht aromatisches monocychsches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen.
Ein monocyclischer Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 4 bis 8, bevorzugt 4 bis 7, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl-, Oxetanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Pyrrolinyl-, Dioxolanyl-, Thiazolidinyl-,
Tetrahydrothienyl- und Tetrahydrofuryl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Dioxanyl-, Tetrahydropyranyl-, Oxathianyl- und
Thiomoφholinyl- .
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl-, Oxepanyl-, 1,3-Diazepanyl-, 1,4-Diazepanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl-, Azocanyl-.
Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 7-gliedrige, gesättigte
Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Besonders bevorzugt sind Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Pyrrolidinyl-.
Spirocycloalkyl- und Heterospirocycloalkyl- Unter Cs-Cn-Spirocycloalkyl- bzw. Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. Beispiele sind Spiro[2.2]pentyl-, Spiro[2.3]hexyl-, Azaspiro[2.3]hexyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Azaspiro[3.3]heptyl-, Oxaazaspiro[3.3]heptyl-, Thiaazaspiro[3.3]heptyl-, Oxaspiro[3.3]heptyl-, Oxazaspiro[3.5]nonyl-, Oxazaspiro[3.4]octyl-, Oxazaspiro[5.5]undecyl-, Diazaspiro[3.3]heptyl-,
Thiazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.4]octyl-, Azaspiro[5.5]decyl-, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-, Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Beispielhaft seien genannt:
2-Azaspiro[3.3]heptyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8-Diazaspiro[4.5]- decyl-, 3-Oxa-l,8-diazaspiro[4.5]decyl-.
Bevorzugt ist C6-Cio-Heterospirocycloalkyl-.
Bicycloalkyl- und Heterobicycloalkyl-
Unter C6-Ci2-Bicycloalkyl- bzw. C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind aus Bicyclo[2.2.0]hexyl-, Bicyclo[3.3.0]octyl-, Bicyclo[4.4.0]decyl-, Bicyclo[5.4.0]undecyl-, Bicyclo[3.2.0]heptyl-, Bicyclo[4.2.0]octyl-, Bicyclo[5.2.0]nonyl-,
Bicyclo[6.2.0]decyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Bicyclo[5.3.0]decyl-, Bicyclo[6.3.0]undecyl- und Bicyclo[5.4.0]undecyl-, inklusive den durch Heteroatome modifizierten Varianten wie z.B.
Azabicyclo[3.3.0]octyl-, Azabicyclo[4.3.0]nonyl-, Diazabicyclo[4.3.0]nonyl-,
Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl- oder Azabicyclo[4.4.0]decyl- sowie aus weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition abgeleitete Reste. Bevorzugt ist C6-C10- Heterobicycloalkyl- .
Verbrücktes Cycloalkyl- und verbrücktes Heterocycloalkyl-
Unter einem verbrückten C6-Ci2-Ringsystem wie verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrückter Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl-) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl-) mit einem Ersatz von 1 -4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Azabicyclo[2.2.1 Jheptyl-, Oxazabicyclo[2.2.1 Jheptyl-, Thiazabicyclo[2.2.1 Jheptyl-,
Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Bicyclo[2.2.2]octyl-, Azabicyclo[2.2.2]octyl-, Diazabicyclo[2.2.2]octyl- , Oxazabicyclo[2.2.2]octyl-, Thiazabicyclo[2.2.2]octyl-, Bicyclo[3.2.1 ]octyl-,
Azabicyclo[3.2.1]octyl-, Diazabicyclo[3.2.1 ]octyl-,
Oxazabicyclo[3.2.1 ]octyl-, Thiazabicyclo[3.2.1 ]octyl-, Bicyclo[3.3.1 ]nonyl-,
Azabicyclo[3.3.1 ]nonyl-, Diazabicyclo[3.3.1 ]nonyl-, Oxazabicyclo[3.3.1 ]nonyl-,
Thiazabicyclo[3.3.1 ]nonyl-, Bicyclo[4.2.1 ]nonyl-, Azabicyclo[4.2.1 ]nonyl-,
Diazabicyclo[4.2.1 ]nonyl-, Oxazabicyclo[4.2.1 ]nonyl-, Thiazabicyclo[4.2.1 ]nonyl-,
Bicyclo[3.3.2]decyl-, Azabicyclo[3.3.2]decyl-, Diazabicyclo[3.3.2]decyl-,
Oxazabicyclo[3.3.2]decyl-, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl- oder Azabicyclo[4.2.2]decyl- sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition.
Beispielhaft seien genannt:
2-Azabicyclo[2.2.1 ]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 8- Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1 ]nonyl-.
Bevorzugt ist verbrücktes C6-Cio-Heterocycloalkyl-.
Halogen
Die Bezeichnung Halogen (oder Halo) umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Halogenalkyl-:
Halogenalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-C6- Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1 -6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-C6-Alkyl- und Fluor-Ci-C i-Alkyl-, besonders bevorzugt sind Fluor-Ci-Cs-Alkyl-Reste.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl- und Pentafluorethyl-. Halogenalkoxy- Halogenalkoxy- steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö- Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1 -6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-C6-Alkoxy-, Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, besonders bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Reste.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxy-.
Hydroxyalkyl- Hydroxyalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Ein Hydroxy-Ci-C6- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1 -6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten. Bevorzugt sind Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-Reste, besonders bevorzugt sind Hydroxymethyl- und 2-Hydroxyethyl-. Aminoalkyl-
Aminoalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten.
Ein Amino-Ci-C6- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1 -6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Aminosubstituenten. Bevorzugt sind Amino-Ci-C3-Alkyl-Reste, besonders bevorzugt sind Aminomethyl- und 2-Aminoethyl-.
Alkylaminoalkyl-
Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-.
Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl-Gruppe über den Alkyl- Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Beispiele für Alkylaminoalkyl- sind NN-Dimethylaminoethyl-, NN-Dimethylaminomethyl-, NN-Diethylaminoethyl-, NN-Dimethylaminopropyl-, N-Methylaminoethyl-,
N-Methylaminomethyl- .
Der Begriff„Abgangsgruppe" bezeichnet ein Atom oder eine Gruppe von Atomen, das/die in einer chemischen Reaktion als stabile Spezies unter Mitnahme der Bindungselektronen verdrängt wird/werden. Beispiele für Abgangsgruppen gemäß der vorliegenden Erfindungen sind Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, (Methylsulfonyl)oxy, [(Trifluormethyl)sulfonyl]oxy, [(Nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy, (Phenylsulfonyl)oxy, [(4-Methylphenyl)sulfonyl]oxy, [(4-Bromphenyl)sulfonyl]oxy, [(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy, [(2-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy, [(4-Iso- propylphenyl)sulfonyl] oxy, [(2,4,6-Triisopropylphenyl)sulfonyl] oxy, [(2,4,6- |Trimethylphenyl)- sulfonyl]oxy, [(4-feri.-Butylphenyl)sulfonyl]oxy und [(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]oxy.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen SäureAdditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,
Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propion- säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff- Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin,
Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylenediamin, N-Methylpiperidin, N-Methylglucamin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, oder l-Amino-2,3,4-butantriol. Femer können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen- Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qarternisierung entsprechender Amine mit Agentien wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetra(n- propyl)ammonium, Tetra(n-butyl)ammonium, sowie Benzyltrimethylammonium. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R2 gebunden ist (C-2), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate, aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält,
beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus den genannten Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase. In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Stereoisomere unterschiedlich stark das Target und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Stereoisomere ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, in dem das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomerengemische der (2S)-konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (2R)-Isomeren, insbesondere die entsprechenden Racemate, des weiteren Diastereomeren- sowie Enantiomerengemische, in denen die (25)-Form überwiegt. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von
Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), UC, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 13 T. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten
Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende
Applikationsformen, die schnell und modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen
abgeben,können, und die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner, amorphisierter oder gelöster Form enthalten können, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B.
intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt. Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel,
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die
Zellproliferation und die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und Apoptose zu induzieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise
Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
gutartige Prostathyperplasien (BPH),
- solide Tumore und
hämatologische Tumore.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar
multiple Myelome,
Lymphome oder
- Leukämien.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
- Her-2 positive Mammakarzinome
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome BRCA -assoziierte Mammakarzinome
entzündliche Mammakarzinome.
Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
- nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und
kleinzellige Bronchialkarzinome.
Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
- Gliome,
Glioblastome,
Astrozytome,
Meningiome und
Medulloblastome.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Prostatakarzinome,
Maligne Nebenhodentumore,
Maligne Hodentumore und
- Peniskarzinome.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Endometriumkarzinome
Zervixkarzinome
- Ovarialkarzinome
Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
- Kolorektale Karzinome
Analkarzinome
Magenkarzinome
Pankreaskarzinome
Ösophagukarzinome
- Gallenblasenkarzinome
Dünndarmkarzinome Speicheldrüsenkarzinome
Neuroendokrine Tumore
Gastrointestinale Stromatumore Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Harnblasenkarzinome
Nierenzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
Retinoblastome
Intraokulare Melanome
Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
- Hepatozelluläre Karzinome
Cholangiozelluläre Karzinome
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelb;
Maligne Melanome
Basaliome
Spinaliome
Kaposi-Sarkome
Merkelzellkarzinome Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:
Larynxkarzinome
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265)
Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar:
Non-Hodgkin-Lymphome Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
Lymphome des zentralen Nervensystems
AIDS-assoziierte Lymphome
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
Akute myeloische Leukämien
Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
- Chronische lymphatische Leukämien
Haarzellleukämien
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen,
Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen
Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen,
Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Fibrose, Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von idiopathischer Lungenfibrose.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Fertilitätskontrolle des Mannes. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS-induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven
Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
Rheumatische Erkrariloingen/Autoimmunerkrarikungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen (Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren- Syndrom, Still- Syndrom, Felty- Syndrom
Allergien, die mit entzündlichen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris;
erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome
Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis
Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS- Krämpfe
Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinom
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain;
Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow
Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-versus-Host disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc Emesis, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5 -HT3 -Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma- Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C-Viren, und humane Immunschwäche- Viren, einschließlich HIV-assoziierter Nierenerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Herzinsuffizienz,
Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Muskeldystrophien wie zum Beispiel der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimer's Krankheit und Parkinson's Krankheit.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen
Säugetieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, B-Zell- Lymphomen, beispielsweise diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen, Prostatakarzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Lungenkarzinomen, beispielsweise nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Blasenkarzinomen und Uteruskarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von akuten myeloischen Leukämien, diffusen großzelligen B-Zell- Lymphomen, Melanomen, Uteruskarzinomen und Blasenkarzinomen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, B-Zell-Lymphomen, beispielsweise diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen, Prostatakarzinomen Melanomen und anderen
Hauttumoren, Lungenkarzinomen, beispielsweise nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Blasenkarzinomen und Uteruskarzinomen..
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten myeloischen Leukämien, diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen, Melanomen, Uteruskarzinomen und Blasenkarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, B-Zell-Lymphomen, beispielsweise diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen, Prostatakarzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Lungenkarzinomen, beispielsweise nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Blasenkarzinomen und Uteruskarzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/ Therapie von akuten myeloischen Leukämien, diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen, Melanomen, Uteruskarzinomen und Blasenkarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, B-Zell-Lymphomen, beispielsweise diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen, Prostatakarzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Lungenkarzinomen, beispielsweise nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Blasenkarzinomen und Uteruskarzinomen..
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen,
Melanomen, Uteruskarzinomen und Blasenkarzinomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kommen insbesondere bei der Prophylaxe und Therapie von akuten myeloischen Leukämien, diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen, Melanomen,
Uteruskarzinomen, Blasenkarzinomen, Lungenkarzinomen, Ovarialkarzinomen und
Prostatakarzinomen zum Einsatz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen
Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen, die zur Behandlung von Krebserkrankungen zum Einsatz kommen, kombiniert werden, aber sie können gleichsam auch mit solchen Substanzen kombiniert werden, die eine unterstützende oder aufbauende Eigenschaft aufweisen, oder sie könne auch mit solchen Verbindungen kombiniert werden, die in der Angiogenese positive Effekte zeigen. Als geeignete pharmakologisch wirksamen Substanzen die für eine Kombination in Frage kommen, seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre: 1311-chTNT, Abarelix, Abirateron, Aclarubicin, Ado-Trastuzumab Emtansin, Afatinib, Aflibercept, Aldesleukin, Alemtuzumab, Alendronsäure, Alitretinoin, Altretamin, Amifostine, Aminoglutethimid, Hexyl-5-Aminolevulinat, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Ancestim, Anethole dithiolethione, Angiotensin II, Antithrombin III, Aprepitant, Arcitumomab, Arglabin, Arsentrioxid, Asparaginase, Axitinib, Azacitidin, Belotecan, Bendamustin, Belinostat, Bevacizumab, Bexaroten, Bicalutamid, Bisantren, Bleomycin, Bortezomib, Buserelin, Bosutinib, Brentuximab Vedotin, Busulfan,
Cabazitaxel, Cabozantinib, Calciumfolinat, Calciumlevofolinat, Capecitabin, Capromab,
Carboplatin, Carfilzomib, Carmofur, Carmustin, Catumaxomab, Celecoxib, Celmoleukin, Ceritinib, Cetuximab, Chlorambucil, Chlormadinon, Chlormethin, Cidofovir, Cinacalcet, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Copanlisib, Crisantaspase, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproteron, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Dabrafenib, Dasatinib, Daunorubicin, Decitabin, Degarelix, Denileukin-Diftitox, Denosumab, Depreotid, Deslorelin, Dexrazoxane, Dibrospidiumchlorid, Dianhydrogalactitol, Diclofenac, Docetaxel, Dolasetron, Doxifluridin, Doxorubicin,
Doxorubicin + Estron, Dronabinol, Edrecolomab, Elliptiniumacetat, Endostatin, Enocitabin, Enzalutamid, Epirubicin, Epitiostanol, Epoetin-alfa, Epoetin-beta, Epoetin-zeta, Eptaplatin, Eribulin, Erlotinib, Esomeprazol, Estramustin, Etoposid, Everolimus, Exemestan, Fadrozol,
Fentanyl, Fluoxymesteron, Floxuridin, Fludarabin, Fluoruracil, Flutamid, Folinsäure, Formestan, Fosaprepitant, Fotemustin, Fulvestrant, Gadobutrol, Gadoteridol, Gadotersäure-Megluminsalz, Gadoversetamid, Gadoxetsäure Dinatriumsalz (Gd-EOB-DTPA Dinatriumsalz), Galliumnitrat, Ganirelix, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Glucarpidase, Glutoxim, Goserelin, Granisetron, Granulocyten Kolonie stimulierender Factor (G-CSF), Granulocyten Macrophagen Kolonie stimulierender Factor (GM-CSF), Histamindihydrochlorid, Histrelin, Hydroxycarbamid, 1-125- Seeds, Ibandronsäure, Ibritumomab-Tiuxetan, Ibrutinib, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Imiquimod, Improsulfan, Indisetron, Incadronic acid, Ingenolmebutat, Interferon-alfa, Interferon-beta,
Interferon-gamma, Iobitridol, Iobenguane (1231), Iomeprol, Ipilimumab, Irinotecan, Itraconazole, Ixabepilon, Lanreotid, Lansoprazole, Lapatinib, Lasocholine, Lenalidomid, Lentinan, Letrozol, Leuprorelin, Levamisol, Levonorgestrel, Levothyroxin-Natrium, Lipegfilgrastim, Lisurid,
Lobaplatin, Lomustin, Lonidamin, Masoprocol, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melarsoprol, Melphalan, Mepitiostan, Mercaptopurin, Mesna, Methadon, Methotrexat, Methoxsalen,
Methylaminolevulinat, Methylprednisolon, Methyltestosteron, Metirosin, Mifamurtid, Miltefosin, Miriplatin, Mitobronitol, Mitoguazon, Mitolactol, Mitomycin, Mitotan, Mitoxantron, Mogamulizumab, Molgramostim, Mopidamol, Morphinhydrochlorid, Morphinsulfat, Nabilon, Nabiximols, Nafarelin, Naloxon + Pentazocin, Naltrexon, Nartograstim, Nedaplatin, Nelarabin, Neridronsäure, Nivolumabpentetreotid, Nilotinib, Nilutamid, Nimorazol, Nimotuzumab, Nimustin, Nitracrin, Nivolumab, Obinutuzumab, Octreotid, Ofatumumab, Omacetaxin-Mepesuccinat, Omeprazol, Ondansetron, Orgotein, Orilotimod, Oxaliplatin, Oxycodon, Oxymetholon, Ozogamicin, p53-Gentherapie, Paclitaxel, Palladium-103-Seed, Palonosetron, Pamidronsäure, Panitumumab, Pantoprazol, Pazopanib, Pegaspargase, Pembrolizumab, Peg-interferon-alfa-2b, Pemetrexed, Pentostatin, Peplomycin, Perflubutane, Perfosfamid, Pertuzumab, Picibanil, Pilocarpin, Pirarubicin, Pixantron, Plerixafor, Plicamycin, Poliglusam, Polyestradiolphosphat, Polyvinylpyrrolidone + Natriumhyaluronat, Polysaccharid-K, Pomalidomid, Ponatinib, Porfimer-Natrium, Pralatrexat, Prednimustin, Prednison, Procarbazin, Procodazole, Propranolol, Quinagolid, Rabeprazol,
Racotumomab, Radium-223-chlorid, Radotinib, Raloxifen, Raltitrexed, Ramosetron, Ramucirumab, Ranimustin, Rasburicase, Razoxan, Refametinib, Regorafenib, Risedronsäure, Rhenium- 186 Etidronat, Rituximab, Romidepsin, Romurtid, Roniciclib , Samarium (153Sm) lexidronam, Satumomab, Secretin, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Natriumglycididazol, Sorafenib,
Stanozolol, Streptozocin, Sunitinib, Talaporfin, Tamibaroten, Tamoxifen, Tapentadol, Tasonermin, Teceleukin, Technetium (99mTc) Nofetumomab Merpentan, 99mTc-HYNIC-[Tyr3] -octreotid, Tegafur, Tegafur + Gimeracil + Oteracil, Temoporfin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron, Tetrofosmin, Thalidomid, Thiotepa, Thymalfasin, Thyrotropin alfa, Tioguanin, Tocilizumab, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Trabectedin, Tramadol, Trastuzumab,
Treosulfan, Tretinoin, Trifluridine + Tipiracil, Trametinib, Trilostan, Triptorelin, Trofosfamid, Thrombopoietin, Ubenimex, Valrubicin, Vandetanib, Vapreotid, Valatinib , Vemurafenib,
Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflunin, Vinorelbin, Vismodegib, Vorinostat, Yttrium-90- Glasmikrokugeln, Zinostatin, Zinostatin-Stimalamer, Zoledronsäure, Zorubicin.
Auch die Kombination der erfmdungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor ist besonders angezeigt.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit rekombinan- ten Proteinen kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren die wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet sind, zur Anwendung kommen. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
Allgemeine Beschreibung der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch die in Schemata la, lb sowie 2a bis 2e dargestellten Syntheserouten hergestellt werden. Darin wird die Herstellung von Verbindungen der Formeln (la), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) und (Ig) beschrieben, die alle Teilmengen der allgemeinen Formel (I) darstellen.
In den vorangehend genannten Schemata sind Syntheserouten sowie Zwischenprodukte und
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dargestellt, in denen die Gruppe R6 beziehungsweise die Gruppen, für die R6 gemäß der Definition der allgemeinen Formel (I) stehen kann, sich in para- Position an dem mit dem Benzazepin verbindenen Phenylring befindet. Die analogen, ebenfalls erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie die entsprechenden
Zwischenprodukte, in denen die Gruppe R6 beziehungsweise die Gruppen, für die R6 gemäß der Definition der allgemeinen Formel (I) stehen kann, sich in weia-Position an dem mit dem Benzazepin verbindenen Phenylring befindet, können jeweils in analoger Weise hergestellt werden.
Des weiteren lassen sich mit den in den Schemata la und lb genannten Methoden zur Herstellung von Zwischenverbindungen der Formel (VIII) auch analoge Zwischenprodukte mit den voranstehend beschriebenen Formeln (Villa) und (Vlllb) herstellen.
Zusätzlich zur im oben genannten Schema beschriebenen Synthesesequenz können, entsprechend den allgemeinen Kenntnissen des Fachmannes in der Organischen Chemie, auch weitere Synthesewege für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschritten werden. Zusätzlich können Interkonversionen von Substituenten wie zum Beispiel
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 vor oder nach den gezeigten Synthesestufen durchgeführt werden. Beispiele für solche Umwandlungen sind die Einführung oder Abspaltung von Schutzgruppen, Reduktion oder Oxidation funktioneller Gruppen, reduktive Aminierungen, Halogenierung, Metallierung, metallkatalysierte Kupplungsreaktionen, Substitutionsreaktionen oder weitere dem Fachmann bekannte Umsetzungen. Diese Reaktionen schließen Umsetzungen ein, welche eine funktionelle Gruppe einführen, die weitere Umwandlung von Substituenten ermöglicht. Geeignete Schutzgruppen sowie Methoden zu ihrer Einführung und Abspaltung sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 4. Auflage, Wiley 2006).
Weiterhin ist die Zusammenfassung zweier oder mehrerer Reaktionsschritte ohne zwischenzeitliche Aufarbeitung in einer dem Fachmann bekannten Weise möglich (z.B. in sogenannten "Eintopf "- Reaktionen).
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren nachfolgend beschriebene Vorstufen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R2 gebunden ist (C-2), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere oder als Enantiomerengemische, beispielsweise Racemate vorliegen. Ferner können sie aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält,
beispielsweise ein asymmetrisches Kohlenstoff- oder Schwefelatom. Die genannten
Enantiomerengemische und Diastereomerengemische lassen sich durch die dem Fachmann geläufigen Trennmethoden, beispielsweise präparativer HPLC an einer chiralen stationären Phase, in die reinen Stereoisomere separieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in der R6 für Brom steht, und die eine Teilmenge der allgemeinen Formel (I) darstellt, kann gemäß der Schemata la und lb ausgehend von Ketonen der allgemeinen Formel (II), in denen R2, R4 und R5 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I). Diese können gemäß Schema la mit Aminoalkoholen der Formel (III), in denen R7 und R8 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), umgesetzt werden (Org. Lett., 2000, 2(25) 4099-4102). Die Umsetzung kann in einem aliphatischen Alkohol der Formel Ci- C3-Alkyl-OH, beispielsweise Methanol, in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid und einer aliphatischen Carbonsäure der Formel Ci-C3-Alkyl-C(=0)-OH, beispielsweise Essigsäure, durchgeführt werden, wobei Zwischenprodukte der Formel (IV) erhalten werden können. Diese können durch Rühren in einer aliphatischen Sulfonsäure der Formel Ci-C3-Alkyl-S(=0)2-OH, beispielsweise Methansulfonsäure, bei einer Temperatur zwischen -20 °C und +40 °C zu
Tetrahydrobenzazepin-Zwischenprodukten der Formel (V) cyclisiert werden (Org. Lett., 2000, 2(25) 4099-4102).
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Schema la: Synthese von Tetrahydrobenzazepin-Zwischenprodukten der Formel (V)
Die weitere Umsetzung der Verbindungen der Formel (V) mit einem geeigneten Reagens zur Einführung einer Schutzgruppe für NH, beispielsweise Di-tert-butyldicarbonat gemäß Schema lb, führt zu den geschützten Zwischenprodukten, beispielsweise den N-Boc-geschützten Verbindungen der Formel (VI), die durch Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel, beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) durch Erhitzen in einem inerten Solvens, beispielsweise Benzol, zu den analogen Dihydrobenzazepin-Derivaten der Formel (VII) umgesetzt werden können (Helvetica Chimica Acta 1981, 373-378). Die Abspaltung der Schutzgruppe mit dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise der Umsetzung mit Chlorwasserstoff in Dioxan oder mit Trifluoressigsäure, führt zu den Zwischenprodukten der Formel (VIII), je nach Aufarbeitung als freie Base oder in Salzform. Die Zwischenprodukte der Formel (VIII) können unter Verwendung allgemein bekannter Methoden in erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (Ia), in denen R6 für Brom steht und in denen R3 definiert ist wie für die allgemeine Formel (I), umgewandelt werden. Steht dabei R3 für eine Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder eine Cyclopropylgruppe, kann dies durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (VIII) mit Reagentien wie
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oder
R3-C(=0)C1 in einem inerten Solvens wie Dichlormethan oder Chloroform in Gegenwart eines tertiären aliphatischen Amins wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, gegebenenfalls unter Zusatz eines Acylierungskatalysators wie 4-N,N-Dimethylaminopyridin, erfolgen. Steht R für Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino-, dann kann durch Umsetzung von
Verbindungen der Formel (VIII) mit einem geeigneten Chloroformiat, beispielsweise 4- Nitrophenylchloroformiat, in Gegenwart eines tertiären aliphatischen Amins wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, in einem inerten Solvens wie Tetrahydrof ran zu einem reaktiven Carbamat, gefolgt durch Aminolyse mit einem zur Einführung von R3 geeigneten Amin, beispielsweise
Methylamin, erfolgen.
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Schema lb: Umsetzung von Tetrahydrobenzazepin-Zwischenprodukten der Formel (V) zu erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia) können mit dem Fachmann bekannten Methoden zu weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen Gruppen R6 umg werden.
Beispielsweise können die genannten Verbindungen der Formel (Ia), in denen R6 für Brom steht, gemäß Schema 2a mit Verbindungen der Formel HN(R12)R13, in welcher R12 und R13 wie für die allgemeine Formel (I) definiert sind, umgesetzt werden zu Verbindungen der Formel (Ib), in welcher R6 für -N(R12)R13 steht. Die Formel (Ib) steht für eine weitere Teilmenge der allgemeinen Formel (I). Hierbei können, abhängig von der genauen chemischen Struktur von HN(R12)R13, verschiedene Verfahren vorteilhaft eingesetzt werden.
Handelt es sich bei HN(R12)R13 um ein basisches Amin, insbesondere um eine Aminoverbindung ohne Carbonylgruppe in benachbarter Position zum Stickstoff, dann kann vorteilhaft eine palladiumkatalysierte Aminierungsreaktion eingesetzt werden (Acc. Chem. Res. 1998, 31,
805-818; Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,
6338-6361 ; Synlett 1997, 4, 329-340). Besonders bevorzugt erfolgt die Reaktion von Verbindungen der Formel (Ia) mit basischen Aminen der Formel HN(R12)R13 in Gegenwart von
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (CAS [51364-51-3]), 2'-(Dicyclohexylphosphino)-N,N- dimethylbiphenyl-2-amin (DavePhos, CAS [213697-53-1]) als Ligand und Natrium-teri. -butanolat als Base in einem Ether wie 1 ,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran als Solvens bei einer Temperatur zwischen 40 °C und 100 °C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck in einem Mikrowellenreaktor. Dieses Verfahren eignet sich auch für die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ic), die eine weitere Teilmenge der allgemeinen Formel (I) darstellt, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (Ia) mit bicyclischen Aminen der Formel (IX), in der n, m und A definiert sind wie für die allgemeine Formel (I).
Handelt es sich bei HN(R12)R13 um eine Verbindung, bei der das gezeigte Stickstoffatom durch eine benachbarte Carbonylgruppe nicht basisch ist, beispielsweise bei Carboxamiden und Carbamaten, erfolgt die Reaktion vorteilhaft unter Kupfer (I)-Katalyse (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421). Besonders bevorzugt erfolgt die Reaktion von Verbindungen der Formel (Ia) mit Carboxamiden und Carbamaten der Formel HN(R12)R13 in Gegenwart von
Kupfer(I)iodid, N,N-Dimethylethylendiamin als Ligand, Kaliumphosphat als Base und in einem Ether wie 1 ,2-Dimethoxyethan, 1 ,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran als Solvens bei einer Temperatur zwischen 80 °C und 160 °C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck in einem Mikrowellenreaktor.
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Schema 2a: Umsetzung von Verbindungen der Formel (la) zu Verbindungen der Formel (Ib) und (Ic).
Ferner können die genannten Verbindungen der Formel (la), in denen R6 für Brom steht, gemäß
Schema 2b mit N-unsubstituierten Sulfoximinen der Formel HN=S(=0)(R14)R15, in welcher
R14 und R15 wie für die allgemeine Formel (I) definiert sind, umgesetzt werden zu Verbindungen der Formel (Id), in denen R6 für -N=S(=0)(R14)R15 steht. Die Formel (Id) steht für eine weitere Teilmenge der allgemeinen Formel (I). Für diese Umsetzung können beispielsweise die in
WO201472244 oder WO20157669 beschriebenen Methoden verwendet werden.
Bevorzugt erfolgt die Reaktion von Verbindungen der Formel (la) mit N-unsubstituierten
Sulfoximinen der Formel HN=S(=0)(R14)R15 in Gegenwart von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (CAS [51364-51 -3]), 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl (Ru-Phos, CAS
[787618-22-8]) als Ligand und Natrium-tert. -butanolat als Base in einem Ether wie 1 ,2- Dimethoxyethan, 1 ,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran als Solvens bei einer Temperatur zwischen 40 °C und 120 °C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck in einem Mikrowellenreaktor.
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Schema 2b: Umsetzung von Verbindungen der Formel (Ia) zu Verbindungen der Formel (Id).
Ferner können die genannten Verbindungen der Formel (Ia), in denen R6 für Brom steht, gemäß Schema 2c mit Phosphinoxiden der Formel HP(=0)(R16)R17, in welcher R16 und R17 wie für die allgemeine Formel (I) definiert sind, umgesetzt werden zu Verbindungen der Formel (le), in denen R6 für -P(=0)(R16)R17 steht. Die Formel (le) steht für eine weitere Teilmenge der allgemeinen Formel (I). Für diese Umsetzung können beispielsweise die in WO2009143389 sowie Synthesis, 1984, 9, 781-782 beschriebenen Methoden verwendet werden.
Bevorzugt erfolgt die Reaktion von Verbindungen der Formel (Ia) mit Phosphinoxiden der Formel HP(=0)(R16)R17 in Gegenwart von Palladium(II)acetat, (9,9-(Dimethyl-9H-xanthen-4,5- diyl)bis(diphenylphosphin) (CAS [161265-03-8]) als Ligand und Natrium-tert. -butanolat als Base in einem Ether wie 1,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran als Solvens bei einer Temperatur zwischen 40 °C und 120 °C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck in einem
Mikrowellenreaktor.
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Schema 2c: Umsetzung von Verbindungen der Formel (Ia) zu Verbindungen der Formel (le).
Ferner können die genannten Verbindungen der Formel (Ia), in denen R6 für Brom steht, gemäß Schema 2d mit Sulfinat-Salzen der Formel R18-S(=0)-0" M+, in welcher R18 wie für die allgemeine Formel (I) definiert ist und in welcher M+ für ein Kation eines Alkalimetalls, bevorzugt Na+ oder K+, stellt, umgesetzt werden zu Verbindungen der Formel (If), in denen R6 für
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steht. Die Formel (If) steht für eine weitere Teilmenge der allgemeinen Formel (I). Für diese Umsetzung können beispielsweise die in WO201374641 beschriebenen Methoden verwendet werden.
Bevorzugt erfolgt die Reaktion von Verbindungen der Formel (Ia) mit Sulfinat-Salzen der Formel R18-S(=0)-0" Na+ in Gegenwart von Kupfer(I) trifluormethansulfonat Benzolkomplex (CAS [42152- 46-5]) und (±)-trans-Cyclohexan-l,2-diamin (CAS [1121-22-8]) in Dimethylsulfoxid als Solvens bei einer Temperatur zwischen 80 °C und 140 °C.
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Schema 2d: Umsetzung von Verbindungen der Formel (Ia) zu Verbindungen der Formel (If).
Schließlich können die genannten Verbindungen der Formel (Ia), in denen R6 für Brom steht, gemäß Schema 2e in einer dem Fachmann bekannten Suzuki-Kupplung mit Boronsäuren oder
Boronsäureestern der Formel R6a-B(-ORB)2, in welcher R6a für unsubstituiertes oder substituiertes monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl-, wie innerhalb der allgemeinen Formel (I) für R6 definiert, steht, und in welcher die beiden Gruppen RB unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C i-Alkyl-, beispielsweise -CH(CH3)2, oder gemeinsam für C2-C6-Alkylen, beispielsweise in einem 4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan, d.h. einem Pinacolester mit RB-RB = -C(CH3)2-C(CH3)2-, stehen, umgesetzt werden zu
Verbindungen der Formel (Ig). Die Formel (Ig) steht für eine weitere Teilmenge der allgemeinen Formel (I). Boronsäuren und ihre Ester sind dem Fachmann wohlbekannt, siehe z.B. D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim,
ISBN 3-527-30991-8 und die darin zitierte Literatur.
Bevorzugt erfolgt die Reaktion von Verbindungen der Formel (Ia) mit Boronsäuren oder
Boronsäureestern der Formel R6a-B(-ORB)2 in Gegenwart von [l,l'-Bis(diphenylphosphino)- ferrocene]dichloropalladium(II) (CAS [72287-26-4]) und Kaliumcarbonat als Base in einem
Solvensgemisch, das eine oder mehrere Komponenten ausgewählt aus N,N-Dimethylformamid, 1,4- Dioxan und Wasser umfasst, bei einer Temperatur zwischen 80 °C und 160 °C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck in einem Mikrowellenreaktor.
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Schema 2e: Umsetzung von Verbindungen der Formel (Ia) zu Verbindungen der Formel (Ig).
Weitere Untergruppen der allgemeinen Formel (I) können mit dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise solche Verbindungen, in denen R6 für eine Gruppe
-C(=O)-NR20R21 steht. Mittels palladium-katalysierter Carbonylierung werden die Bromophenyl- Benzazepine der Formel (Ia) in die entsprechenden Carbonsäuren überführt. In alkoholischer Lösung entstehen dabei zunächst die entsprechenden Carbonsäureester, die nachfolgend durch Verseifung unter Verwendung dem Fachmann geläufiger Methoden in die freien Carbonsäuren überführt werden können. Methoden zur palladiumkatalysierten Carbonylierung aromatischer Halogenverbindungen in Gegenwart von Kohlenmonoxid sind dem Fachmann bekannt (siehe beispielsweise Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4114 - 4133 und WO2011/86099).
Alternativ zu gasformigem Kohlenmonoxid können bei derartigen Carbonylierungsreaktionen auch Metallcarbonylcomplexe zum Einsatz kommen wie z.B. Dicobaltoctacarbonyl (siehe beispielsweise Journal of Organic Chemistry, 1983 ,48 (8), 1166 - 1171).
Eine methodische Alternative zur Einführung der Carboxygruppe besteht in der dem Fachmann geläufigen Metallierung halogenierter Vorstufen, beispielsweise der Bromophenyl-Benzazepine der Formel (Ia), unter Bildung magnesium- oder lithiumorganischer Verbindungen mit anschließender Umsetzung mit Kohlendioxid (siehe beispielsweise Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1999, 7, 1597 - 1610).
Die resultierenden Benzoesäurederivate können dann mit Aminen der Formel R20R21NH, in denen R20 und R21 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), zu Carboxamiden der Formel (I) gekuppelt werden. Dazu steht dem Fachmann eine Vielzahl von Methoden zur Verfügung (siehe z.B.
„Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag, 1994)). Dabei werden für den Fachmann bekannte Kupplungsreagenzien wie T3P (Propanphosphonsäure-anhydrid), TBTU (O-(Benzotriazol-l-yl)- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium Tetrafluoroborat), HATU (0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium Hexafluorophosphat), COMU ( { [(Z)-( 1 -Cyan-2-ethoxy-2- oxoethyliden)amino]oxy} -N,N-dimethylmorpholin-4-ylmethaniminium Hexafluorphosphat) oder DCC (Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid) eingesetzt.
Abkürzungen:
ΒΓΝΑΡ 1 , 1 '-Binaphthalen-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin)
BPR Backpressureregulator (SFC)
CDCI3 Deuterochloroform
DAD Diodenarray-Detektor
DC Dünnschichtchromatographie
DDQ 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinonDimethylformamid DMF
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie
eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LCMS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minuten
MS Massenspektrometrie
MW Molekulargewicht [g/mol]
MWD Multiwavelength Detector
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Ru-Phos 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl
SFC supercritical fluid chromatography
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UPLCMS ultra Performance liquid chromatography mass spectrometry
Xanthphos (9,9-Dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphan)
Prozentuale Ausbeuteangaben (in % d. Th) sind gegebenenfalls reinheits-adjustiert. Allgemeines:
Alle Reagentien, deren Herstellung nocht im Experimentellen Teil beschrieben ist, sind entweder kommerziell erhältlich, oder sind bekannt, oder sind aus bekannten Verbindungen mit dem Fachmann bekannten Methoden herstellbar.
Die Zwischenverbindungen und erfindungsgemäßen Verbindungen, die mit den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Synthesmethoden hergestellt werden, sind gegebenenfalls zu reinigen. Die Reinigung organischer Verbindungen ist dem Fachmann geläufig und es kann mehrere verschiedene Methoden geben, die betreffende Verbindung zu reinigen. In einigen Fällen kann die Reinigung unnötig sein. In manchen Fällen kann die betreffende Substanz durch Kristallisation gereinigt werden. In anderen Fällen können Verunreinigungen durch Ausrühren mit geeigneten Solventien oder Solvensgemischen entfernt werden. In vielen Fällen können die betreffenden Verbindungen durch chromatographische Methoden gereinigt werden, beispielsweise Säulenchromatographie bzw. Flash- Chromatographie oder präparative HPLC, insbesondere präparative RP-HPLC.
Die Begriffe„Säulenchromatographie" beziehungsweise„Flash-Chromatographie" bezeichnen die Reinigung organischer Verbindungen, beispielsweise der nachfolgend beschriebenen
Zwischenverbindungen und Beispielsubstanzen, unter Verwendung einer stationären Phase, beispielsweise kommerziell erhältliche vorgepackte Kieselgel-Kartuschen wie Biotage
SNAP-Kartuschen, beispielsweise der Typen KP-Sil® beziehungsweise KP-NH®, in Verbindung mit automatisierten Chromatographiesystemen beispielsweise der Firma Biotage (SP4® or Isolera Four®), sowie Eluentien wie Gradienten aus Hexan/Ethylacetat oder Dichlormethan/Methanol. Der Begriff "präparative RP-HPLC" bezeichnet eine Reinigung auf handelsüblichen präparativen HPLC-Anlagen, beispielsweise Waters Autopurifier, die mit einem Diodenarray-Detektor und/oder einem Elektrospray-Ionisations-Massenspektrometer ausgestattet sind, in Verbindung mit einer geeigneten vorgepackten oder kommerziell erhältlicher„reversed phase" - Säule als stationärer Phase. Als mobile Phase werden Gradienten aus Wasser und Acetonitril, gegebenenfalls unter Zusatz geringer Mengen von Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Ammoniak als Additive, verwendet.
LCMS Methoden:
Methode 1 : Instrument: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Säule: Kinetex (Phenomenex) 2.6 μηι, 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.05 Vol-% Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure ; Gradient: 0 - 1.9 min 99 - 1 % A, 1.9 - 2.1 min 1% A, 2.1 - 2.2 min 99% A; Fluss 1.3 ml/min; Temperatur: 60 °C; DAD scan: 210-400 nm
Methode 2: Instrument: Agilent UPLCMS 1290 Tof; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μιη, 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.05 Vol-% Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril + 0.05 Vol-% Ameisensäure (99%); Gradient: 0-1.7 min 2-90% B, 1.7-2.0 min 90% B;
Fluss 1.2 ml/min; Temperatur: 60 °C; DAD scan: 190-390 nm.
Analytische HPLC Methoden:
Methode A: Instrament: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IB 5μιη 100x4.6mm; Eluent A: C02, Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 19%B; Fluß 4.0 ml/min; Temperatur: 37.5°C; BPR: 100bar; MWD @ 254nm
Methode B: Instrament: Agilent HPLC 1260; Säule: Chiralpak IC 3μ 100x4,6mm; Eluent A:
Methanol + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 50%A+50%B; Fluss 1.4 ml/min; Temperatur: 25 °C; DAD 254 nm
Methode C: Instrament: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IB 5μιη 100x4.6mm; Eluent A: C02, Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 17%B; Fluß 4.0 ml/min; Temperatur: 37.5°C; BPR: 1 OObar; MWD @ 254nm
Methode D: Instrament: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IB 5μιη 100x4.6mm; Eluent A: C02, Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 16%B; Fluß 4.0 ml/min; Temperatur: 37.5°C; BPR: 1 OObar; MWD @ 254nm
Methode E: Instrament: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IB 5μιη 100x4.6mm; Eluent A: C02, Eluent B : Methanol + 0.2 Vol-% Diethylamin (99%); Isokratisch: 18%B; Fluß 4.0 ml/min; Temperatur: 37.5°C; BPR: 1 OObar; MWD @ 280nm
Methode F: Instrament: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IB 5μιη 100x4.6mm; Eluent A: C02, Eluent B: Methanol; Isokratisch: 11%>B; Fluß 4.0 ml/min; Temperatur: 37.5°C; BPR: 1 OObar; MWD @ 254nm
Methode G: Instrament: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak ID 5μιη 100x4.6mm; Eluent A: C02, Eluent B: 2-Propanol; Isokratisch: 32%>B;
Fluß 4.0 ml/min; Temperatur: 37.5°C; BPR: 1 OObar; MWD @ 254nm
Methode HTnstrament: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IB 5μιη 100x4.6mm; Eluent A: C02, Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 18%>B;
Fluß 4.0 ml/min; Temperatur: 37.5°C; BPR: 1 OObar; MWD @ 254nm
Methode I: Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IC 5μιη 100x4.6mm; Eluent A: C02, Eluent B: 2-Propanol; isokratisch: 30%>B; Fluß 4.0 ml/min; Temperatur: 37.5°C; BPR: 100 bar; MWD @ 254nm
Methode J: Instrament: Agilent HPLC 1260; Säule: Chiralpak ID 3μ 100x4,6mm; Eluent A:
Methanol + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Ethanol; isokratisch: 50%A+50%B; Fluss 1.4 ml/min; Temperatur: 25 °C; DAD 254 nm Präparative HPLC Methoden:
Methode I: Instrument: Sepiatec: Prep SFClOO; Säule: Chiralpak IB 5μιη 250x30mm; Eluent A: C02, Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 19%B; Fluß 100.0 ml/min Temperatur: 40°C; BPR: 150bar; MWD @ 254nm
Methode II: Instrument: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, Säule: Chiralpak IC 5μ 250x30mm; Eluent A: Methanol + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%);
Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 50%A+50%B; Fluss 35.0 ml/min; UV 254 nm
Methode III: Instrument: Sepiatec: Prep SFClOO; Säule: Chiralpak IB 5μιη 250x30mm; Eluent A: C02, Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 17%B; Fluß 100.0 ml/min Temperatur: 40°C; BPR: 150bar; MWD @ 254nm
Methode IV: Instrument: Sepiatec: Prep SFClOO; Säule: Chiralpak IB 5μιη 250x30mm; Eluent A: CO2, Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 16%B; Fluß 100.0 ml/min Temperatur: 40°C; BPR: 150bar; MWD @ 254nm
Methode V: Instrument: Sepiatec: Prep SFClOO; Säule: Chiralpak IB 5μιη 250x30mm;
Eluent A: C02, Eluent B: Methanol + 0.2 Vol-% Diethylamin (99%); Isokratisch: 18%B;
Fluß 100.0 ml/min Temperatur: 40°C; BPR: 150bar; MWD @ 280nm
Methode VI: Instrument: Sepiatec: Prep SFClOO; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x30mm; Eluent A: CO2, Eluent B: 2-Propanol; Isokratisch: 32%B; Fluß 100.0 ml/min Temperatur: 40°C; BPR:
150bar; MWD @ 254nm
Methode VII: Instrument: Sepiatec: Prep SFClOO; Säule: Chiralpak IB 5μιη 250x30mm; Eluent A: CO2, Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 18%B; Fluß 100.0 ml/min Temperatur: 40°C; BPR: 150bar; MWD @ 254nm
Methode VIII: Instrument: Sepiatec: Prep SFClOO; Säule: Chiralpak IE 5μιη 250x30mm; Eluent A: CO2, Eluent B: 2-Propanol; isokratisch: 35%B; Fluß 100.0 ml/min Temperatur: 40°C; BPR:
150bar; MWD @ 254nm
Methode IX: Instrument: Sepiatec: Prep SFClOO; Säule: Chiralpak IA 5μιη 250x30mm; Eluent A CO2, Eluent B: Methanol; isokratisch: 19%B; Fluß 100.0 ml/min Temperatur: 40°C; BPR: 150bar; MWD @ 254nm
Methode 2: Instrument: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, Säule: Chiralpak ID 5μ 250x30mm; Eluent A: Methanol + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 50%A+50%B; Fluss 35.0 ml/min; UV 254 nm ^-NMR-Daten
Die 'H-NMR-Daten der nachfolgend beschriebenen Zwischenverbindungen und
Beispielverbindungen werden in Form von 'H-NMR-Peaklisten notiert. Zu jedem Signalpeak wird erst der δ-Wert in ppm und dann die Signalintensität in runden Klammem aufgeführt. Die δ-Wert- Signalintensitäts-Zahlenpaare von verschiedenen Signalpeaks werden durch Kommata voneinander getrennt aufgelistet. Die Peakliste eines Beispieles hat daher die Form: δι (Intensitäti),
82 (Intensität2), ... , δ; (Intensität;), ... , δη (Intensitätn).
Die Intensität scharfer Signale korreliert mit der Höhe der Signale in einem gedruckten Beispiel eines NMR-Spektrums in cm und zeigt im Vergleich mit anderen Signalen die wirklichen Verhältnisse der Signalintensitäten. Bei breiten Signalen können mehrere Peaks oder die Mitte des Signals und ihre relative Intensität im Vergleich zum intensivsten Signal im Spektrum gezeigt werden. Die Listen der 'H-NMR-Peaks sind ähnlich den klassischen 'H-NMR- Ausdrucken und enthalten somit gewöhnlich alle Peaks, die bei einer klassischen NMR-lnterpretation aufgeführt werden. Darüber hinaus können sie wie klassische 'H-NMR- Ausdrucke Lösungsmittelsignale, Signale von Stereoisomeren der Zielverbindungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, und/oder Peaks von
Verunreinigungen zeigen. Die Peaks von Stereoisomeren der Targetverbindungen und/oder Peaks von Verunreinigungen haben gewöhnlich im Durchschnitt eine geringere Intensität als die Peaks der Zielverbindungen (zum Beispiel mit einer Reinheit von >90%). Solche Stereoisomere und/oder Verunreinigungen können typisch für das jeweilige Herstellungsverfahren sein. Ihre Peaks können somit dabei helfen, die Reproduktion unseres Herstellungsverfahrens anhand von "Nebenprodukt- Fingerabdrucken" zu erkennen. Ein Experte, der die Peaks der Zielverbindungen mit bekannten Verfahren (MestreC, ACD-Simulation, oder unter Verwendung von empirisch ausgewerteten
Erwartungswerten) berechnet, kann je nach Bedarf die Peaks der Zielverbindungen isolieren, wobei gegebenenfalls zusätzliche Intensitätsfilter eingesetzt werden. Diese Isolierung wäre ähnlich dem betreffenden Peak-Picking bei der klassischen 'H-NMR-Interpretation. Eine detaillierte Beschreibung der Darstellung von NMR-Daten in Form von Peaklisten kann der Publikation "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" entnommen werden (vgl. Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1. August 2014 oder http://www.researchdisclosure.com/searching- disclosures). In der Peak Picking Routine, die in der Research Disclosure Database Number 605005 beschrieben ist, kann der Parameter "MinimumHeight" zwischen 1% und 4% eingestellt werden. Abhängig von der Art der chemischen Struktur und/oder abhängig von der Konzentration der zu vermessenden Verbindung kann es sinnvoll sein, den Parameter "MinimumHeight" aufwerte <1% einzustellen.
Zuordnung absoluter Konfigurationen
In den Beispielverbindungen wurden absolute Konfigurationen an C-2 anhand der Drehwerte und der biologischen Aktivität unter Referenzierung auf das per Röntgenstrukturanalyse charakterisierte Beipspiel 2.2 aus WO 2014/026997 zugeordnet. Die übrigen gezeigten absoluten Konfigurationen bilden die absoluten Konfigurationen der jeweils eingesetzten Ausgangsstoffe ab.
Chemische Nomenklatur
Substanznamen von Zwischenverbindngen und Beispielsubstanzen wurden mit dem Programm 'ACD/Name' der Firma ACD LABS erzeugt, und bei Bedarf angepasst. In einigen Fällen wurden gängige Namen kommerziell erhältlicher Reagentien anstelle der mit dem Programm 'ACD/Name' erzeugten verwendet.
Herstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel 1A
(±)- 1 -(4-Bromphenyl)-2- { [ 1 -(3 ,4-dimethoxyphenyl)propan-2-yl] amino} ethanol
Figure imgf000171_0001
37.5 g (0.193 mol) l-(3,4-Dimethoxyphenyl)aceton wurden in 462 ml trockenem Methanol gelöst und bei RT 50g (0.231 mol) 2-Amino-l-(4-bromphenyl)ethanol (CAS [41147-82-4]) zugegeben gefolgt von 14.9 ml (0.26 mol) Essigsäure. Nach 30 min Rühren bei RT wurde auf 0°C abgekühlt und 12.3 g (0.195 mol) Natriumcyanoborhydrid in zwei Portionen zugegeben. 10 min nach erfolgter Zugabe entfernte man das Kältebad und rührte für 24h bei RT. Das Rohgemisch wurde unter Schutzgasatmosphäre mit 500 ml 2M wässriger Salzsäure innerhalb von 1.5h versetzt.
Freiwerdendes Hydrogencyanid wurde in Waschflaschen mit 2M Natronlauge eingeleitet. Nach beendeter Zugabe wurde weitere 2h bei RT gerührt und dann ein pH- Wert von 10 durch Zugabe von ca. 300 ml 5M Natronlauge eingestellt. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat (jeweils 11) wurden die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 76 g (99% d. Th.) des gewünschten Rohproduktes erhalten, welches ohne weitere Aufreingung weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 2A: (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (Isomerengemisch)
Figure imgf000172_0001
68.6 g (0.174 mol) (±)-l-(4-Bromphenyl)-2- {[l-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-yl]amino}ethanol (Beispiel 1 A) wurden in einem Kolben mit mechanischem Rühreraufsatz bei 0°C vorgelegt und 172 ml (0.265 mol) Methansulfonsäure zugegeben und mechanisch gerührt. Nach lh Rühren wurde das Kältebad entfernt und für weitere 48 bei RT gerührt. Zu der roten viskosen Lösung wurde langsam Eis zugegeben und dann mit Hilfe von 25% wässriger Ammoniaklösung bei 0°C ein
pH- Wert von 10 eingestellt. Vom ausfallenden Feststoff wurde ab filtriert und dreimal mit Wasser gewaschen. Der ab filtrierte Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und mit Magnesiumsulfat unter Rühren getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden des Rohproduktes erhalten, welches durch Säulenchromatographie an Kieselgel weiter aufgereinigt wurde. Man erhielt 49.1g (75% d. Th. über zwei Schritte) des gewünschten Produktes als Isomerengemisch.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.76 min; m/z = 376, 378 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm] : 1.079 (6.46), 1.093 (6.35), 1.199 (2.07), 1.212 (2.07), 2.620 (1.90), 2.627 (0.99), 2.635 (1.30), 2.818 (0.57), 2.821 (0.51), 2.944 (0.47), 2.953 (0.51), 2.966 (0.45), 3.200 (0.41), 3.209 (0.45), 3.226 (0.45), 3.307 (1.02), 3.312 (1.02), 3.335 (1.18), 3.340 (1.11), 3.415 (0.49), 3.420 (0.51), 3.442 (0.42), 3.612 (7.01), 3.705 (0.81), 3.717 (0.89), 3.734 (0.73), 3.745 (0.76), 3.812 (14.36), 3.874 (8.51), 3.899 (16.00), 4.087 (0.76), 4.095 (0.71), 6.161 (1.27), 6.572 (2.88), 6.658 (3.87), 6.667 (2.04), 6.974 (2.64), 6.990 (2.74), 7.055 (1.64), 7.058 (0.57), 7.068 (0.57), 7.072 (1.75), 7.421 (0.53), 7.426 (4.06), 7.430 (1.15), 7.440 (1.18), 7.443 (3.70), 7.483 (1.99), 7.487 (0.56), 7.496 (0.59), 7.499 (1.88). Beispiel 3A: (±)-tert-Butyl-l-(4-bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxylat (Isomerengemisch)
Figure imgf000173_0001
26.87 g (71.4 mol) (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- benzazepin (Beispiel 2A) wurden in 280 ml Dichlormethan gelöst und bei RT 17.1 g (78.4 mmol) Di-tert-butyldicarbonat zugegeben. Nach 1.5h Rühren bei RT wurde die Lösung am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 34 g (100% d. Th.) des gewünschten Rohproduktes als Isomerengemisch, welches ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wurde.
Beispiel 4A: (±)-tert-Butyl-5-(4-bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxylat
Figure imgf000173_0002
Zu einer Lösung von 34.02 g (80.2 mmol) (±)-tert-Butyl-l-(4-bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl- l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboxylat (Beispiel 3A) in 430 ml Benzol wurden bei RT 20.4 g (93 mmol) DDQ zugegeben. Die resultierende schwarze Lösung wurde 16h unter Rückfluss erhitzt und danach weitere 3.06 g (13.95 mmol) DDQ zugegeben. Es wurde für weitere 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wurde mit Chloroform (1.5 1) verdünnt und die organische Phase anschließend mit IM Natronlauge (500 ml), dreimal mit Wasser (jeweils 500 ml) und dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (jeweils 500 ml) gewaschen. Nach Trocknen mit Magenesiumsulfat, Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 49.6 g des gewünschten Rohproduktes erhalten, welches durch Säulenchromatographie an Kieselgel weiter aufgereinigt wurde. Man erhielt 23.73 g (65% d. Th. nach zwei Schritten) des gewünschten Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.73 min; m/z = 474, 476 (Br-Isotopenmuster, M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.932 (2.28), 0.948 (2.30), 1.394 (0.27), 1.446 (16.00), 2.523 (0.22), 2.805 (0.20), 2.826 (0.23), 2.841 (0.40), 2.862 (0.38), 2.912 (0.41), 2.917 (0.44), 2.947 (0.22), 2.952 (0.21), 3.492 (6.58), 3.780 (6.45), 4.660 (0.24), 6.297 (2.27), 6.913 (1.65), 6.968 (0.13), 6.982 (0.16), 7.164 (1.33), 7.186 (1.47), 7.535 (1.89), 7.555 (1.62). Beispiel 5A: (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-lH-3-benzazepin
Trifluoracetat
Figure imgf000174_0001
Zu einer Lösung von 5 g (10.5 mmol) (±)-tert-Butyl-5-(4-bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-l,2- dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxylat (Beispiel 4A) in 100 ml Dichlormethan wurden bei RT 10 ml (129.8 mmol) TFA zugegeben und 16h bei RT gerührt. Nach Entfernen aller flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer wurde Toluol zugegeben und erneut im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend bei 40°C im Ölpumpenvakuum getrocknet. Man erhielt 5.4 g des gewünschten Produktes, welches ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurde. LCMS (Methode 1): Rt = 1.31 min; m/z = 374, 376 (Br-Isotopenmuster, M+H) H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 1.081 (9.74), 2.274 (16.00), 2.304 (2.45), 2.647 (3.66),.837 (2.15), 3.238 (3.09), 3.304 (3.02), 3.598 (2.08), 3.713 (10.19), 6.349 (10.60), 6.730 (3.85),.046 (2.15), 7.119 (6.87), 7.140 (6.30), 7.157 (5.28), 7.208 (4.19), 7.226 (4.15), 7.244 (2.04),.399 (5.25).
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid
Figure imgf000176_0001
9 g (14.19 mmol) (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-lH-3-benzazepin Trifluoracetat (Beispiel 5A) wurden bei RT in 248 ml THF gelöst, 2.98 g (14.19 mmol)
4-Nitrophenylchloroformat (CAS [7693-46-1]) zugegeben und anschließend 4.94 ml (28.4 mmol) Diisopropylethylamin zugetropft. Es wurde für 2 h bei RT gerührt. Danach wurden 35.5 ml
(71 mmol) einer 2M Lösung von Methylamin in THF zugetropft und die Mischung in Mikrowellengläser überführt und für 4 h auf 85°C erhitzt. Man ließ langsam auf RT abkühlen, verteilte die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat und trennte die Phasen. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit ges. 1 M Natronlauge gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am
Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde flashchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 5.7 g (93% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.24 min; m/z = 431 ;433 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1.175 (6.08), 1.190 (5.95), 1.265 (0.84), 1.283 (0.43), 1.637 (1.74), 2.052 (1.41), 2.743 (0.49), 2.768 (0.48), 2.778 (1.14), 2.803 (1.31), 2.812 (7.67), 2.824 (8.47), 2.833 (1.37), 2.857 (0.51), 2.868 (0.42), 3.671 (16.00), 3.913 (15.88), 4.482 (0.67), 4.494 (0.66), 4.863 (0.53), 5.305 (2.26), 6.389 (4.66), 6.701 (3.33), 6.756 (4.22), 7.186 (0.41), 7.193 (3.95), 7.198 (1.23), 7.209 (1.25), 7.214 (4.63), 7.221 (0.56), 7.463 (0.51), 7.469 (4.75), 7.475 (1.30), 7.486 (1.13), 7.491 (4.05), 7.497 (0.43). Enantiomerentrennung:
150 mg (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- carboxamid (Beispiel 1) wurden mittels chiraler präparativer HPLC unter folgenden Bedingungen in die Enantiomere getrennt: Instrument: Sepiatec: Prep SFClOO; Säule: Chiralpak IB 5μιη 250x30mm; Eluent A: CO2, Eluent B: Methanol; Isokratisch: 11%B; Fluß 100.0 ml/min Temperatur: 40°C; BPR: 150bar; MWD @ 254nm
Beispiel 1-1: (2S)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- carboxamid
65 mg Feststoff, HPLC (Methode F): Rt = 2.59 min, Reinheit >99%
Drehwert: [a]D 20 = 21.0° +/- 0.50° (c = 1.00; Methanol)
Beispiel 1-2: (2R)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- carboxamid 65 mg Feststoff, HPLC (Methode F) : Rt = 3.15 min, Reinheit >98% Drehwert: [a]D 20 = -22.1° +/- 0.4300 (c = 1.00; Methanol)
Beispiel 2
(2RS)-5- {4- [(3 S)-3 -Fluorpyrrolidin- 1 -yl]phenyl} -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro- benzazepin-3 -carboxamid
N H
H 3C 200 mg (0.464 mmol) (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid (Beispiel 1) wurden unter Argon in 4 ml THF in einem Mikrowellenglas vorgelegt und die Lösung mittels Durchleiten von Argon entgast. Danach wurden unter
Argongegenstrom 13 mg (14 μιηοΐ) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (CAS [51364-51-3]), 18 mg (46 μιηοΐ) 2'-(Dicyclohexylphosphino)-N,N-dimethylbiphenyl-2-amin (DavePhos, CAS
[213697-53-1]), 143 mg (1.48 mmol) Natrium-tert. -butanolat und zuletzt 116 mg (0.93 mmol) (3S)- 3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (CAS [136725-53-6]) zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt, das Gefäß verschlossen und dann 16 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 145 mg (69% d. Th.) des gewünschten Produkts als Diastereomerengemisch.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.19 min; m/z = 440 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm] : 1.237 (0.19), 1.256 (4.62), 1.270 (4.54), 1.61 1 (0.20), 1.628 (0.22), 1.632 (0.22), 1.653 (0.19), 2.160 (0.28), 2.185 (0.29), 2.195 (0.23), 2.262 (0.27), 2.287 (0.31), 2.297 (0.23), 2.397 (0.29), 2.408 (0.21), 2.435 (0.36), 2.444 (0.43), 2.456 (0.23), 2.479 (0.20), 2.696 (0.25), 2.699 (0.23), 2.708 (0.31), 2.712 (0.31), 2.730 (0.88), 2.733 (0.91), 2.743 (0.89), 2.747 (0.99), 2.751 (1.45), 2.779 (1.29), 2.786 (0.56), 2.806 (5.12), 2.817 (5.26), 2.831 (0.30), 2.836 (0.22), 2.844 (0.25), 2.852 (0.31), 3.533 (0.93), 3.537 (0.92), 3.545 (1.51), 3.559 (1.18), 3.570 (1.55), 3.601 (0.88), 3.619 (0.47), 3.627 (0.50), 3.637 (0.40), 3.668 (0.75), 3.675 (0.40), 3.697 (0.29), 3.71 1 (0.86), 3.718 (11.99), 3.732 (0.37), 3.737 (0.28), 3.746 (0.23), 3.924 (0.34), 3.927 (0.32), 3.941 (16.00), 4.459 (0.69), 4.471 (0.68), 4.856 (0.34), 4.871 (0.56), 4.885 (0.68), 4.900 (0.58), 4.913 (0.34), 5.358 (0.36), 5.367 (0.64), 5.376 (0.35), 5.492 (0.36), 5.500 (0.66), 5.509 (0.36), 6.510 (1.93), 6.516 (1.91), 6.539 (4.62), 6.619 (1.74), 6.640 (1.85), 6.804 (4.49), 7.249 (2.90), 7.414 (0.36). Diastereomerentrennung:
97 mg 5- {4- [(3 S)-3 -Fluorpyrrolidin- 1 -yl]phenyl} -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro-3H-3 - benzazepin-3-carboxamid (Beispiel 2) wurden mittels chiraler präparativer HPLC unter folgenden Bedingungen in die Diasteromere getrennt:
Instrument: Sepiatec: Prep SFClOO; Säule: Chiralpak IB 5μιη 250x30mm; Eluent A: CO2, Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 16%B; Fluß 100.0 ml/min Temperatur: 40°C; BPR: 150bar; MWD @ 254nm Beispiel 2-1: (2S)-5- {4-[(3S)-3-Fluo^yrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid
45 mg Feststoff, HPLC (Methode D): Rt = 3.08 min, Reinheit >99%
Drehwert: [a]D 20 = 15.7° +/- 0.62° (c = 1.00; Methanol) Beispiel 2-2: (2R)-5- {4-[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid
30 mg Feststoff, HPLC (Methode D): Rt = 6.02 min, Reinheit >98% Drehwert: [a]D 20 = -30.7° +/- 0.97° (c = 1.00; Methanol)
Analog Beispiel 2 wurde aus (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid (Beispiel 1) und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen, gegebenenfalls mit anschließender Enantio- bzw. Diastereomerentrennung an chiraler Phase,
Figure imgf000179_0001
folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Struktur Name Analytische Daten
1H-NMR (400 MHz,
CHLOROFORM-d) δ [ppm]:
1.226 (6.04), 1.242 (6.07), 1.523
(0.50), 1.594 (1.94), 1.669 (0.42),
1.678 (0.40), 1.691 (0.68), 1.700
(0.95), 1.712 (0.61), 1.723 (0.99),
1.732 (0.76), 1.747 (0.43), 1.754
(0.41), 2.016 (0.88), 2.025 (0.91),
2.034 (0.72), 2.048 (0.76), 2.052
(0.68), 2.057 (0.74), 2.696 (0.47),
C H 3 2.717 (1.43), 2.727 (1.70), 2.754
(±)-5-[4-(4- N— (1.26), 2.784 (7.36), 2.796 (7.61),
H 3C*0AJ N H Hydroxypiperidin- 1 -
Γ 2.806 (0.52), 2.819 (0.44), 2.966 H 3C yl)phenyl]-7,8- (0.73), 2.970 (0.66), 2.996 (1.25), dimethoxy-N,2- 3.021 (0.73), 3.026 (0.66), 3.603 dimethyl- 1 ,2-dihydro- (0.58), 3.614 (0.95), 3.627 (0.73), 3H-3 -benzazepin-3 - 3.646 (1.56), 3.660 (0.60), 3.691
H 0O carboxamid
(15.97), 3.879 (0.42), 3.889 (0.60), 3.899 (1.36), 3.917 (16.00), 4.421 (0.86), 4.433 (0.86), 4.848 (0.54), 4.861 (0.58), 4.874 (0.57), 6.500 (4.82), 6.525 (3.60), 6.778 (4.57), 6.908 (3.14), 6.913 (1.16), 6.925 (1.08), 6.930 (3.61), 6.937 (0.42), 7.211 (0.51), 7.218 (3.97), 7.223 (1.17), 7.235 (1.04), 7.240 (3.42).
LCMS (Methode 2): Rt = 0.73 min; m/z = 452 (M+H)+ Struktur Name Analytische Daten
1H-NMR (400 MHz,
CHLOROFORM-d) δ [ppm]:
0.261 (0.69), 1.274 (5.40), 1.289
(5.58), 1.650 (0.32), 1.655 (0.33),
1.665 (0.34), 1.672 (0.34), 1.687
(0.32), 1.691 (0.31), 1.799 (0.74),
1.828 (0.93), 2.003 (0.33), 2.006
(0.34), 2.009 (0.33), 2.010 (0.33),
2.019 (0.33), 2.201 (0.36), 2.203
(0.37), 2.209 (0.37), 2.226 (0.35),
2.418 (1.67), 2.704 (0.32), 2.718
(±)-7,8-Dimethoxy- (0.52), 2.739 (1.20), 2.752 (1.17),
N,2-dimethyl-5- {4- 2.758 (1.25), 2.786 (1.12), 2.792
[methyl(l- (0.54), 2.820 (7.31), 2.832 (7.11), methylpiperidin-4- 2.857 (0.42), 2.861 (0.30), 2.869 yl)amino]phenyl} -1,2- (0.40), 2.889 (12.12), 3.057 (0.32), dihydro-3H-3- 3.082 (0.52), 3.086 (0.48), 3.088 benzazepin-3- (0.48), 3.095 (0.47), 3.098 (0.46),
Figure imgf000190_0001
carboxamid 3.699 (0.69), 3.708 (0.57), 3.746
(16.00), 3.944 (0.44), 3.948 (0.45), 3.962 (14.86), 4.463 (0.85), 4.475 (0.86), 4.872 (0.30), 4.886 (0.51), 4.900 (0.61), 4.914 (0.52), 6.528 (3.31), 6.580 (4.62), 6.782 (0.33), 6.789 (2.68), 6.812 (3.00), 6.820 (0.52), 6.826 (4.40), 7.240 (0.36), 7.248 (3.60), 7.253 (1.01), 7.278 (0.31).
LCMS (Methode 2): Rt = 0.66 min; m/z = 479 (M+H)+ Struktur Name Analytische Daten
1H-NMR (400 MHz,
CHLOROFORM-d) δ [ppm] : 1.214 (4.51), 1.229 (4.53), 1.283 (16.00), 2.01 1 (0.43), 2.040 (2.30),
(2RS)-7,8- 2.724 (1.99), 2.741 (1.10), 2.747
C H 3 Dimethoxy-N,2- (1.14), 2.796 (4.69), 2.809 (0.66), dimethyl-5- {4-
H 3C*0AJ N H 2.821 (0.51), 3.099 (0.96), 3.128
Γ H 3C [(lR,5S)-8-oxa-3- (1.12), 3.383 (0.88), 3.398 (0.82), azabicyclo [3.2.1 ] oct- 3.41 1 (0.74), 3.425 (0.66), 3.660 3-yl]phenyl} -l ,2- (0.78), 3.666 (0.44), 3.697 (12.35), dihydro-3H-3- 3.901 (0.81), 3.919 (1 1.39), 4.529 benzazepin-3- (1.46), 4.868 (0.44), 6.496 (3.52), carboxamid
6.537 (2.52), 6.778 (3.47), 6.897 (1.03), 6.918 (1.07), 7.245 (2.59).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.15 min; m/z = 464 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz,
CHLOROFORM-d) δ [ppm] : 1.050 (3.77), 1.054 (3.76), 1.065 (6.13), 1.1 16 (0.73), 1.122 (0.24), 1.141 (0.60), 1.224 (3.02), 1.240
C H 3 5-[4-(4-Hydroxy-3,3- (3.04), 1.768 (0.23), 1.780 (0.28), dimethylpiperidin- 1 -
H 3C*0AJ N H 1.792 (0.23), 1.800 (0.27), 1.804
Γ yl)phenyl]-7,8- H 3C
(0.28), 1.81 1 (0.24), 1.816 (0.23), dimethoxy-N,2- 1.917 (0.33), 1.929 (0.34), 1.940 dimethyl- 1 ,2-dihydro- (0.29), 1.950 (0.24), 1.962 (0.23), 3H-3 -benzazepin-3 - 2.626 (16.00), 2.649 (0.55), 2.679 carboxamid
H O
(0.61), 2.689 (0.25), 2.709 (0.75), (Isomerengemisch)
2.718 (0.82), 2.723 (0.72), 2.744 (0.65), 2.783 (3.77), 2.795 (3.70), 2.940 (0.31), 2.944 (0.34), 2.949 (0.35), 3.232 (0.31), 3.237 (0.36), 3.240 (0.35), 3.244 (0.33), 3.263 Nr Struktur Name Analytische Daten
(0.28), 3.267 (0.33), 3.271 (0.32), 3.275 (0.29), 3.459 (0.40), 3.470 (0.44), 3.483 (0.41), 3.494 (0.39), 3.546 (0.26), 3.577 (0.23), 3.697 (7.33), 3.900 (0.22), 3.917 (7.92), 4.419 (0.45), 4.430 (0.44), 4.844 (0.28), 4.857 (0.29), 4.871 (0.30), 6.508 (3.99), 6.779 (2.29), 6.866 (1.36), 6.888 (1.51), 7.192 (0.25), 7.199 (1.97), 7.204 (0.56), 7.216 (0.54), 7.221 (1.65).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.06 min; m/z = 480 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz,
CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1.222 (6.09), 1.238 (6.11), 2.418 (2.79), 2.625 (0.62), 2.660 (1.44), 2.702 (0.62), 2.722 (1.75), 2.728 (1.71), 2.737 (1.42), 2.753 (1.38), 2.786 (7.65), 2.797 (7.35), 2.807
(±)-7,8-Dimethoxy- (0.51), 2.819 (0.44), 3.31 1 (2.30), N,2-dimethyl-5-[4-(4- 3.645 (0.83), 3.689 (16.00), 3.898 methylpiperazin- 1 - (0.87), 3.917 (15.25), 4.421 (0.91),
14 yl)phenyl]-l,2- 4.433 (0.89), 4.850 (0.55), 4.861 dihydro-3H-3- (0.51), 4.876 (0.58), 6.492 (4.80), benzazepine-3- 6.532 (3.61), 6.777 (4.64), 6.900
Figure imgf000192_0001
carboxamid
(3.30), 6.905 (1.14), 6.917 (1.11), 6.922 (3.69), 6.929 (0.41), 7.226 (0.47), 7.233 (4.03), 7.238 (1.18), 7.250 (1.10), 7.255 (3.51), 7.263 (0.56).
LCMS (Methode 1): Rt = 0.69 min; m/z = 451 (M+H)+
Figure imgf000193_0001
Beispiel 15
(±)-l-[5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-yl]ethanon
Figure imgf000193_0002
5 g (10.24 mmol) (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-lH-3-benzazepin Trifluoracetat (Beispiel 5A) wurden unter Argon bei RT in 300 ml Dichlormethan gelöst, 125 mg (1.02 mmol) DMAP und 3.57 ml (20.5 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben. Dann wurden 2.9 ml (30.7 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben und für 16 h bei RT gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand flashchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 3.8 g (85% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.31 min; m z = 416; 418 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1.130 (4.57), 1.146 (4.53), 1.266 (0.71), 2.052 (1.25), 2.158 (10.72), 2.261 (0.41), 2.808 (2.09), 2.826 (2.45), 3.651 (0.50), 3.673 (10.69), 3.917 (16.00), 5.089 (0.63), 5.106 (0.61), 5.306 (0.71), 6.375 (3.28), 6.687 (2.92), 6.758 (3.07), 7.183 (2.59), 7.188 (1.03), 7.200 (1.04), 7.204 (3.09), 7.485 (0.50), 7.490 (3.08), 7.495 (1.11), 7.507 (1.02), 7.512 (2.76).
Enantiomerentrennung: 200 mg (±)-l-[5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- yljethanon (Beispiel 15) wurden mittels chiraler präparativer HPLC unter folgenden Bedingungen in die Enantiomere getrennt:
Instrument: Sepiatec: Prep SFC100; Säule: Chiralpak IC 5μιη 250x30mm; Eluent A: CO2, Eluent B: 2-Propanol; isokratisch: 30%B; Fluß 100.0 ml min Temperatur: 40°C; BPR: 150 bar; MWD @ 254nm
Beispiel 15-1: l-[(2S)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- yljethanon
70 mg Feststoff, HPLC (Methode I): Rt = 3.70 min, Reinheit 97%
Drehwert: [a]D 20 = 34.0° +/- 0.43° (c = 1.00; Methanol) Beispiel 15-2: 1 - [(2R)-5-(4-Bromphenyl)-7, 8-dimethoxy-2-methyl- 1 ,2-dihydro-3H-3 -benzazepin-3 - yljethanon
65 mg Feststoff, HPLC (Methode I): Rt = 2.91 min, Reinheit >99%
Drehwert: [a]D 2ü = -39.6° +/- 0.44° (c = 1.00; Methanol) Analog Beispiel 2 wurde aus (±)-l-[5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-yl]ethanon (Beispiel 15) und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen, gegebenenfalls mit anschließender Enantio- bzw. Diastereomerentrennung an chiraler Phase, folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000195_0001
Struktur Name Analytische Daten
1H-NMR (400 MHz,
CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1.181 (5.90), 1.197 (5.73), 1.268 (0.64), 1.324 (14.60), 1.705 (0.89), 1.738 (1.74), 1.770 (0.89), 1.780 (0.93), 1.796 (0.89), 1.806 (1.11), 1.828 (0.42), 1.838 (0.40), 2.055 (0.86), 2.104 (16.00), 2.182 (1.22), 2.687 (0.50), 2.698 (0.60), 2.722
C H 3 (±)-l- {5-[4-(4- (1.16), 2.733 (1.06), 2.765 (1.08), — Hydroxy-4- 2.794 (1.10), 2.800 (0.62), 2.828 methylpiperidin- 1 - (0.57), 3.214 (0.55), 3.221 (0.58), yl)phenyl]-7,8- 3.245 (1.19), 3.268 (0.69), 3.277 dimethoxy-2-methyl- (0.65), 3.406 (0.72), 3.417 (1.48), l,2-dihydro-3H-3- 3.428 (0.76), 3.438 (0.58), 3.449 benzazepin-3- (1.05), 3.459 (0.47), 3.663 (0.44), yl} ethanon
3.690 (15.64), 3.917 (15.88), 5.032 (0.44), 5.048 (0.64), 5.064 (0.46), 6.499 (4.72), 6.604 (3.95), 6.771 (4.41), 6.926 (3.18), 6.943 (1.08), 6.948 (3.58), 7.200 (0.42), 7.207 (3.91), 7.212 (1.14), 7.224 (1.01), 7.230 (3.32).
LCMS (Methode 2): Rt = 0.84 min; m/z = 451 (M+H)+
l- {5-[4-(3-Hydroxy- 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3 -methylpyrrolidin- 1 - [ppm]: 1.079 (4.11), 1.094 (4.09), yl)phenyl]-7,8- 1.351 (12.33), 1.881 (0.61), 1.903 dimethoxy-2-methyl- (1.12), 1.922 (1.13), 1.929 (0.86), l,2-dihydro-3H-3- 1.939 (0.76), 1.976 (11.78), 2.085 benzazepin-3- (0.41), 2.518 (1.20), 2.523 (0.79),
Figure imgf000196_0001
yl} ethanon 2.587 (0.51), 2.620 (0.91), 2.651
(Isomerengemisch) (0.77), 2.669 (0.42), 2.722 (0.70),
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Struktur Name Analytische Daten
3.500 (1.48), 3.522 (1.60), 3.572 (1.71), 3.61 1 (0.43), 3.641 (1.00), 3.665 (1.00), 3.698 (7.81), 3.919 (8.32), 5.029 (0.55), 5.043 (0.65), 5.058 (0.58), 5.342 (0.64), 5.474 (0.65), 6.517 (2.63), 6.564 (3.42), 6.581 (2.84), 6.776 (2.63), 7.206 (2.29), 7.227 (2.31).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.23 min; m/z = 425 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz,
CHLOROFORM-d) δ [ppm] : 1.180 (5.97), 1.196 (5.83), 1.610 (0.89), 1.668 (0.46), 1.678 (0.45), 1.691 (0.72), 1.700 (1.03), 1.71 1 (0.59), 1.723 (1.09), 1.733 (0.78), 1.747 (0.45), 1.755 (0.42), 2.016 (0.91), 2.025 (0.94), 2.034 (0.69),
(±)-l - {5-[4-(4- 2.048 (0.78), 2.057 (0.76), 2.105 Hydroxypiperidin- 1 - (15.63), 2.689 (0.49), 2.701 (0.60), yl)phenyl]-7,8- 2.724 (1.22), 2.735 (1.08), 2.764 dimethoxy-2-methyl- (1.1 1), 2.793 (1.12), 2.798 (0.62), l ,2-dihydro-3H-3- 2.827 (0.57), 2.970 (0.66), 2.999 benzazepin-3- (1.15), 3.027 (0.64), 3.608 (0.66),
Figure imgf000199_0001
yl} ethanon 3.618 (1.12), 3.630 (0.70), 3.650
(1.02), 3.663 (0.92), 3.690 (16.00), 3.773 (0.56), 3.880 (0.53), 3.891 (0.77), 3.902 (1.05), 3.917 (15.91), 3.935 (0.68), 3.939 (0.51), 3.967 (0.49), 5.033 (0.45), 5.049 (0.65), 5.065 (0.46), 6.493 (4.72), 6.603 (3.99), 6.771 (4.40), 6.915 (3.28), 6.932 (1.1 1), 6.937 (3.65), 7.199
Figure imgf000200_0001
Struktur Name Analytische Daten
1H-NMR (400 MHz,
CHLOROFORM-d) δ [ppm] : 1.175 (6.62), 1.191 (6.99), 1.692 (2.05), 2.104 (15.63), 2.201 (0.59), 2.373 (14.26), 2.588 (3.62), 2.600 (5.37), 2.612 (4.64), 2.691 (0.56),
(±)-l - {7,8- 2.703 (0.73), 2.725 (1.51), 2.737 Dimethoxy-2-methyl- (1.46), 2.761 (1.45), 2.789 (1.39),
5-[4-(4- 2.824 (0.68), 3.263 (3.81), 3.276 methylpiperazin- 1 - (5.00), 3.287 (4.1 1), 3.663 (0.60), yl)phenyl]-l ,2- 3.688 (15.97), 3.758 (0.61), 3.772 dihydro-3H-3- (0.47), 3.915 (16.00), 3.948 (0.43), benzazepin-3- 3.955 (0.75), 3.965 (0.52), 5.021
Figure imgf000201_0001
yl} ethanon (0.41), 5.034 (0.65), 5.049 (0.91 ),
5.064 (0.71), 5.076 (0.46), 6.490 (5.09), 6.602 (4.67), 6.769 (4.88), 6.906 (3.62), 6.928 (4.17), 7.218 (4.16), 7.239 (3.80).
LCMS (Methode 2): Rt = 0.64 min; m/z = 436 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 1.081 (4.52), 1.096 (4.44),
(±)-l -(7,8- 2.002 (1 1.68), 2.327 (0.54), 2.518 Dimethoxy-2-methyl- (1.91), 2.523 (1.46), 2.606 (0.48), 5- {4-[l -methyl-3- 2.639 (0.83), 2.669 (1.24), 2.742 (trifluormethyl)-4,6- (0.67), 2.753 (0.85), 2.776 (0.56), dihydropyrrolo [3 ,4- 2.787 (0.46), 3.501 (0.45), 3.542 c]pyrazol-5(lH)- (13.39), 3.794 (16.00), 3.918 yl]phenyl} -l ,2- (1 1.15), 4.480 (2.62), 4.574 (2.57), dihydro-3H-3-
Figure imgf000201_0002
4.780 (0.45), 4.796 (0.56), 4.810 benzazepin-3- (0.41), 5.758 (3.13), 6.434 (4.72), yl)ethanon
6.645 (2.95), 6.667 (3.12), 6.732 (3.69), 6.982 (4.05), 7.203 (3.25),
Figure imgf000202_0001
Struktur Name Analytische Daten
(16.00), 3.840 (0.43), 4.421 (2.13), 4.429 (2.18), 4.444 (2.47), 4.781 (0.44), 4.796 (0.55), 4.810 (0.42), 5.758 (2.81), 6.425 (5.04), 6.663 (2.76), 6.686 (2.89), 6.718 (3.60), 6.979 (4.02), 7.190 (3.19), 7.212 (2.79).
LCMS (Methode 2): Rt = 0.99 min; m/z = 501 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz,
CHLOROFORM-d) δ [ppm] : 1.1 16 (4.98), 1.132 (4.94), 1.185 (1.57), 1.205 (16.00), 1.215 (0.74), 1.358 (0.41), 1.451 (9.82), 1.521 (3.39), 1.963 (0.44), 1.973 (0.60), 1.994 (1.18), 2.015 (1 1.82), 2.036 (0.65), 2.087 (0.46), 2.588 (0.44), l - {(2S)-5-[4-(3- 2.599 (0.52), 2.622 (0.91), 2.633 Hydroxy-3- (0.82), 2.685 (0.85), 2.715 (0.92), methylpyrrolidin- 1 - 2.749 (0.55), 3.235 (0.57), 3.260 yl)phenyl]-7,8- (1.94), 3.278 (1.61), 3.303 (0.48), dimethoxy-2-methyl- 3.353 (0.61), 3.361 (0.62), 3.509 l ,2-dihydro-3H-3- (0.71), 3.528 (0.70), 3.607 (0.62), benzazepin-3-
Figure imgf000203_0001
3.621 (1 1.51), 3.840 (1 1.1 1), 4.945 yl} ethanon
(0.41), 4.961 (0.51), 6.441 (4.01 ), (Diastereomer 1)
6.447 (2.51), 6.468 (2.47), 6.476 (3.02), 6.697 (3.37), 7.109 (2.55), 7.131 (2.34).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.07 min; m/z = 437 (M+H)+
Die Trennung der Isomere (Beispiel 28, 29, 30) erfolgte durch HPLC (Methode VIII und IX) Struktur Name Analytische Daten
1H-NMR (400 MHz,
CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1.090 (0.47), 1.115 (6.61), 1.131 (6.58), 1.185 (1.22), 1.205 (7.83), 1.215 (0.50), 1.450 (13.52), 1.523 (4.36), 1.962 (0.54), 1.972 (0.75), 1.994 (1.46), 2.014 (16.00), 2.027 (1.05), 2.037 (0.72), 2.086 (0.91), l- {(2R)-5-[4-(3- 2.109 (0.68), 2.588 (0.58), 2.599 Hydroxy-3- (0.67), 2.622 (1.17), 2.633 (1.05), methylpyrrolidin- 1 - 2.685 (1.08), 2.714 (1.17), 2.749 yl)phenyl]-7,8- (0.72), 3.235 (0.76), 3.260 (2.53), dimethoxy-2-methyl- 3.277 (2.00), 3.303 (0.58), 3.339 l,2-dihydro-3H-3- (0.44), 3.353 (0.74), 3.361 (0.75), benzazepin-3- 3.375 (0.48), 3.383 (0.43), 3.487
Figure imgf000204_0001
yl} ethanon (0.46), 3.509 (0.87), 3.527 (0.89), (Diastereomer 2) 3.599 (0.62), 3.607 (1.00), 3.621
(15.75), 3.840 (15.67), 3.851 (1.77), 4.944 (0.49), 4.960 (0.62), 4.975 (0.49), 6.441 (5.31), 6.447 (3.10), 6.468 (3.20), 6.476 (3.96), 6.697 (4.58), 7.109 (3.50), 7.131 (3.23), 7.277 (0.95).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.07 min; m/z = 437 (M+H)+
l- {(2R)-5-[4-(3- 1H-NMR (400 MHz,
Hydroxy-3- CHLOROFORM-d) δ [ppm]: methylpyrrolidin- 1 - 1.041 (0.48), 1.190 (6.21), 1.206 yl)phenyl]-7,8- (6.20), 1.262 (0.95), 1.282 (5.77), dimethoxy-2-methyl- 1.435 (0.64), 1.528 (13.04), 1.598 l,2-dihydro-3H-3- (3.38), 1.737 (0.58), 2.038 (0.52),
Figure imgf000204_0002
benzazepin-3- 2.049 (0.72), 2.071 (1.39), 2.092 yl} ethanon (16.00), 2.104 (0.77), 2.1 14 (0.59), Nr Struktur Name Analytische Daten
(Diastereomer 3) 2.184 (0.46), 2.668 (0.54), 2.679
(0.64), 2.702 (1.11), 2.713 (0.99), 2.762 (1.05), 2.791 (1.09), 2.796 (0.71), 2.826 (0.63), 3.315 (0.79), 3.340 (2.74), 3.356 (1.98), 3.382 (0.55), 3.413 (0.45), 3.427 (0.73), 3.435 (0.76), 3.449 (0.49), 3.457 (0.43), 3.562 (0.46), 3.580 (0.74), 3.584 (0.86), 3.603 (0.87), 3.675 (0.54), 3.696 (15.33), 3.917 (14.99), 5.022 (0.45), 5.038 (0.60), 5.054 (0.45), 6.518 (4.91), 6.525 (3.28), 6.547 (3.34), 6.557 (3.92), 6.773 (4.33), 7.188 (3.51), 7.193 (1.08), 7.210 (3.37).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.07 min; m/z = 437 (M+H)+
Beispiel 31
(±)-5-[4-(Dimethylphosphoryl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- carboxamid
Figure imgf000205_0001
100 mg (0.232 mmol) (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid (Beispiel 1) wurden in 4 ml DMF vorgelegt und die Lösung mit Argon entgast. Es wurden 54 mg (0.26 mmol) Kaliumphosphat, 2.6 mg (0.012 mmol) Palladium(II)acetat, 8 mg (0.014 mmol) (9,9-(Dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl)bis(diphenylphosphin) (CAS [161265-03- 8]) und zuletzt 21 mg (0.26 mmol) Dimethylphosphinoxid zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt und dann 20 min bei 130°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 66 mg (61% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.76 min; m/z = 429 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1.161 (6.19), 1.177 (6.17), 1.751 (0.41), 1.775 (7.97), 1.807 (8.04), 2.626 (14.56), 2.767 (0.61), 2.779 (0.49), 2.791 (0.64), 2.802 (1.09), 2.826 (1.22), 2.845 (13.17), 2.857 (0.48), 2.878 (1.05), 2.888 (1.19), 2.891 (1.19), 2.913 (0.63), 2.923 (0.55), 2.966 (1.03), 3.665 (15.96), 3.876 (0.30), 3.893 (0.49), 3.922 (16.00), 3.996 (0.46), 4.849 (0.44), 4.865 (0.61), 4.880 (0.41), 6.391 (4.84), 6.763 (4.62), 6.835 (3.55), 7.456 (1.41), 7.461 (1.61), 7.476 (1.83), 7.482 (1.67), 7.694 (1.36), 7.714 (1.28), 7.723 (1.47), 7.743 (1.14), 8.108 (0.26). Analog Beispiel 31 wurde aus (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 15) und dem entsprechend kommerziell erhältlichen Phosphinoxid
Figure imgf000206_0001
folgende Beispielverbindung hergestellt:
Nr Struktur Name Analytische Daten
1H-NMR (500 MHz,
(±)-l-(7,8-Dimethoxy- CHLOROFORM-d) δ [ppm]:
C H 3
2-methyl-5- {4- 1.109 (2.55), 1.113 (2.48), 1.122 [methyl(phenyl)phosph (2.59), 1.125 (2.37), 1.632 (0.77),
32 oryl]phenyl}-l,2- 2.052 (4.18), 2.079 (4.20), 2.175 dihydro-3H-3- (5.38), 2.179 (5.43), 2.626 (1.09), H 3C -/ benzazepin-3- 2.818 (0.89), 2.837 (1.56), 3.627 yl)ethanon (0.45), 3.655 (7.06), 3.919 (16.00),
5.110 (0.42), 6.359 (2.63), 6.747 Nr Struktur Name Analytische Daten
(1.66), 6.751 (1.82), 6.757 (2.51), 7.418 (1.28), 7.430 (1.43), 7.476 (0.37), 7.493 (0.64), 7.507 (1.41), 7.518 (1.05), 7.522 (0.98), 7.547 (0.80), 7.561 (0.78), 7.707 (1.00), 7.727 (1.06), 7.747 (1.25), 7.751 (1.23), 7.765 (0.99), 7.774 (1.13), 7.789 (0.85).
LCMS (Methode 2): Rt = 0.97 min; m/z = 476 (M+H)+
Beispiel 33
(±)-5-[4-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l ,2
benzazepin-3 -carboxamid
Figure imgf000208_0001
150 mg (0.35 mmol) (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l ,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid (Beispiel 1) wurden in einem Gemisch aus 3 ml 1 ,4-Dioxan, 3 ml DMF und 0.9 ml Wasser unter Argon vorgelegt und nach Entgasen mittels Argon 79 mg (0.57 mmol) Kaliumcarbonat, 43.3 mg (0.059 mmol) [l ,l '-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloro- palladium(II) (CAS [72287-26-4]) und dann 124 mg (0.88 mmol) (3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4- yl)borsäure (CAS [161 14-47-9]) zugegeben. Die Mischung wurde bei 130°C in der Mikrowelle für 30 min bestrahlt. Der Rückstand wurde durch präparative RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 35 mg (22% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.15 min; m/z = 448 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 0.945 (4.96), 0.961 (4.94), 2.259 (16.00), 2.434 (15.97), 2.523 (0.65), 2.608 (5.87), 2.619 (5.84), 2.765 (0.42), 2.787 (0.49), 2.800 (0.96), 2.822 (0.93), 2.845 (1.02), 2.853 (1.15), 2.880 (0.50), 2.888 (0.42), 3.512 (14.73), 3.789 (13.99), 4.747 (0.63), 6.381 (5.18), 6.650 (1.06), 6.661 (1.06), 6.930 (3.93), 6.941 (4.50), 7.356 (3.16), 7.377 (4.64), 7.457 (4.58), 7.478 (2.97). Analog Beispiel 33 wurden aus (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l ,2-dihydro-3H- 3-benzazepin-3-carboxamid (Beispiel 1) und den entsprechend kommerziell erhältlichen Boronsäuren und Boronsäureestern
Figure imgf000209_0002
folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
Struktur Name Analytische Daten
(4.42), 7.932 (0.46), 7.959 (4.76), 7.981 (3.60), 8.033 (1.52).
LCMS (Methode 2): Rt = 0.95 min; m/z = 472 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.949 (5.66), 0.965 (5.60), 2.323 (0.43), 2.535 (0.48), 2.594 (6.78), 2.605 (6.73), 2.665 (0.45), 2.729 (0.52), 2.751 (0.59), 2.763
(±)-7,8-Dimethoxy- (1.09), 2.786 (1.02), 2.817 (1.12), N,2-dimethyl-5-[4-(l- 2.825 (1.28), 2.852 (0.65), 2.860 methyl- 1 H-pyrazol-4- (0.53), 3.490 (16.00), 3.781 yl)phenyl] - 1 ,2-dihydro- (15.32), 3.858 (15.04), 4.726
3H-3 -benzazepin-3 - (0.75), 6.369 (5.65), 6.556 (1.27),
Figure imgf000211_0001
carboxamid 6.567 (1.26), 6.842 (4.15), 6.928
(4.88), 7.338 (3.91), 7.358 (4.58), 7.519 (4.79), 7.540 (3.81), 7.867 (5.05), 8.147 (4.61).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.00 min; m/z = 433 (M+H)+
Beispiel 38
(±)-5- {4-[(4-Fluo^henyl)sulfonyl]phenyl} -7,8-^^
benzazepin-3 -carboxamid
Figure imgf000212_0001
80 mg (184 μιηοΐ) (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l ,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid (Beispiel 1) wurde in 2.2 ml DMSO gelöst und die Lösung mit Argon entgast. Es wurden 40.1 mg (220 μιηοΐ) Natrium-4-fluorbenzolsulfmat (CAS[824-80-6]), 8.6 mg (75 μιηοΐ) (±)-trans-Cyclohexan-l ,2-diamin (CAS [1 121 -22-8]) und 10.2 mg (18 μιηοΐ) Kupfer(I) trifluormethansulfonat Benzolkomplex (CAS [42152-46-5]) zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt und dann 16 Stunden bei 1 10°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 24 mg (24% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 3): Rt = 1.17 min; m/z = 51 1 (M+H)+
IH-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm] : 1.100 (5.82), 1.1 16 (5.81), 1.645 (0.47), 2.752 (0.69), 2.756 (0.58), 2.774 (0.69), 2.787 (1.02), 2.800 (0.51 ), 2.810 (1.02), 2.831 (0.51), 2.845 (13.60), 2.905 (0.97), 2.914 (1.03), 2.941 (0.67), 2.949 (0.63), 3.639 (16.00), 3.860 (0.43), 3.881 (0.44), 3.914 (15.87), 3.978 (0.43), 3.992 (0.41), 4.796 (0.44), 4.804 (0.43), 4.81 1 (0.60), 4.818 (0.42), 4.826 (0.41), 6.318 (4.98), 6.731 (4.50), 6.896 (3.78), 7.186 (2.22), 7.192 (0.79), 7.208 (3.37), 7.224 (0.69), 7.230 (2.32), 7.452 (3.70), 7.456 (1.23), 7.469 (1.27), 7.473 (4.05), 7.878 (4.29), 7.895 (1.21), 7.899 (3.83), 7.974 (2.24), 7.980 (0.94), 7.987 (2.35), 7.992 (1.27), 7.997 (2.32), 8.004 (0.89), 8.009 (2.12). Analog Beispiel 38 wurden aus (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H- 3-benzazepin-3-carboxamid (Beispiel 1) und den entsprechend kommerziell erhältlichen Sulfinaten
Figure imgf000213_0002
folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Nr Struktur Name Analytische Daten
1H-NMR (400 MHz,
CHLOROFORM-d) δ [ppm]:
1.109 (5.47), 1.125 (5.46), 1.604
(2.16), 2.183 (2.84), 2.202 (1.47),
2.207 (1.28), 2.215 (16.00), 2.744
(0.60), 2.755 (0.72), 2.767 (0.64),
2.780 (0.95), 2.801 (1.38), 2.838
(±)-5- {4-[(4- (12.69), 2.888 (0.92), 2.896 (0.98),
Acetamidophenyl)sulfo 2.923 (0.62), 2.932 (0.57), 3.639 nyl]phenyl}-7,8- (15.32), 3.858 (0.74), 3.868 (0.44),
39 dimethoxy-N,2- 3.880 (0.70), 3.913 (14.46), 3.976 dimethyl- 1 ,2-dihydro- (0.70), 3.981 (0.48), 3.992 (0.75),
3H-3 -benzazepin-3 - 4.817 (0.41), 4.823 (0.41), 4.832 carboxamid (0.58), 6.321 (4.81), 6.734 (4.28),
Figure imgf000213_0001
6.839 (3.57), 7.430 (5.05), 7.441 (1.83), 7.452 (4.76), 7.529 (0.40), 7.659 (2.17), 7.681 (2.51), 7.867 (4.39), 7.889 (3.84), 7.909 (4.17), 7.931 (3.36).
LCMS (Methode 2): Rt = 0.98 min; m/z = 550 (M+H)+
Figure imgf000214_0001
Struktur Name Analytische Daten
(0.72), 2.864 (12.51), 2.937 (0.95), 2.945 (1.02), 2.973 (0.64), 2.981 (0.61), 3.660 (16.00), 3.764 (0.47), 3.879 (0.56), 3.899 (0.52), 3.925 (15.04), 4.001 (0.55), 4.016 (0.54), 4.830 (0.42), 4.837 (0.42), 4.844 (0.58), 4.852 (0.42), 4.859 (0.41), 6.360 (4.75), 6.753 (4.30), 6.942 (3.51), 7.502 (3.41), 7.518 (1.22), 7.523 (3.96), 7.528 (0.84), 7.862 (4.10), 7.883 (3.69).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.00 min; m/z = 457 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz,
CHLOROFORM-d) δ [ppm] : 1.108 (5.60), 1.124 (5.60), 2.169 (0.48), 2.188 (1.35), 2.207 (2.09), 2.226 (1.43), 2.244 (0.54), 2.629 (2.74), 2.649 (4.01), 2.669 (2.01 ), 2.741 (0.62), 2.753 (0.71), 2.764
(±)-7,8-Dimethoxy- (0.66), 2.777 (0.97), 2.800 (1.19), N,2-dimethyl-5-(4- {[4- 2.838 (1 1.56), 2.885 (0.94), 2.894
(2-oxopyrro lidin- 1 - (1.22), 2.917 (1.09), 2.929 (0.61), yl)phenyl] sulfonyl} phen
3.596 (1.09), 3.641 (16.00), 3.866 yl)-l ,2-dihydro-3H-3- (0.78), 3.871 (2.23), 3.879 (1.06), benzazepin-3- 3.889 (3.60), 3.898 (0.53), 3.906 carboxamid
Figure imgf000215_0001
(2.78), 3.912 (15.60), 3.934 (1.15),
3.978 (0.70), 3.981 (0.51), 4.821 (0.41), 4.828 (0.41), 4.836 (0.58), 4.843 (0.40), 6.321 (4.98), 6.733 (4.37), 6.743 (0.42), 6.827 (3.72), 7.421 (0.56), 7.425 (3.67), 7.430 (1.19), 7.442 (1.26), 7.447 (4.10), Struktur Name Analytische Daten
7.452 (0.62), 7.786 (0.43), 7.793 (3.64), 7.797 (1.13), 7.810 (1.35), 7.815 (4.97), 7.822 (0.69), 7.867 (0.61), 7.871 (4.27), 7.875 (1.24), 7.888 (1.22), 7.892 (3.92), 7.898 (0.58), 7.948 (0.63), 7.954 (5.03), 7.959 (1.29), 7.972 (1.13), 7.976 (3.64).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.06 min; m/z = 576 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz,
CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1.095 (5.68), 1.111 (5.71), 1.618 (0.74), 1.798 (2.74), 1.807 (2.51),
1.815 (7.03), 1.823 (2.34), 1.832 (2.53), 2.758 (0.70), 2.761 (0.73), 2.780 (0.68), 2.794 (0.98), 2.805 (0.51), 2.815 (0.97), 2.838 (0.61),
C H3 (±)-7,8-Dimethoxy- 2.848 (13.40), 2.915 (0.93), 2.922 N,2-dimethyl-5-(4- {[3-
H C L I (0.99), 2.950 (0.66), 2.958 (0.61),
Γ H3C (pyrrolidin-1- 3.266 (2.70), 3.277 (2.13), 3.283 ylsulfonyl)phenyl] sulfo
(6.90), 3.300 (2.40), 3.640 (16.00), nyl}phenyl)-l,2- 3.858 (0.51), 3.880 (0.47), 3.915 dihydro-3H-3- (15.50), 3.983 (0.48), 3.997 (0.51), benzazepin-3-
0 4.816 (0.43), 4.823 (0.43), 4.830 carboxamid
(0.59), 4.845 (0.40), 6.315 (5.05), 6.730 (4.49), 6.893 (3.82), 7.476 (3.71), 7.481 (1.23), 7.493 (1.25), 7.498 (4.01), 7.698 (1.33), 7.717 (2.69), 7.737 (1.44), 7.904 (4.36), 7.908 (1.30), 7.921 (1.22), 7.925 (3.88), 8.016 (1.09), 8.019 (1.43), 8.023 (1.25), 8.036 (1.00), 8.040 Nr Struktur Name Analytische Daten
(1.23), 8.043 (0.98), 8.174 (1.10), 8.177 (1.34), 8.179 (1.30), 8.181 (1.12), 8.194 (0.99), 8.198 (1.22), 8.201 (0.98), 8.387 (1.61), 8.391 (2.85), 8.395 (1.52).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.18 min; m/z = 626 (M+H)+
Beispiel 43
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- {[(l-methylpiperidin-4-yl)carbonyl]amino}phenyl)-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid
Figure imgf000217_0001
100 mg (0.232 mmol) (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid (Beispiel 1), 36 mg (0.26 mmol) 1 -Methylpiperidin-4-carboxamid, 101 mg (0.46 mmol) Kaliumphosphat und 88 mg (0.46 mmol) Kupfer(I)iodid wurden unter Argon in 4 ml entgastem Dioxan vorgelegt. Anschließend wurden unter Argon 82 mg (0.93 mmol) N,N- Dimethylethylendiamm zugegeben, erneut entgast und die Mischung für 4 Stunden bei 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Ethylacetat versetzt und ges. wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und die Phasen getrennt. Es wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 35 mg (30% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff. LCMS (Methode 2): Rt = 0.62 min; m/z = 493 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.953 (5.40), 0.969 (5.34), 1.624 (0.92), 1.632 (0.92), 1.654 (1.35), 1.662 (1.19), 1.683 (0.78), 1.693 (0.73), 1.720 (1.68), 1.746 (0.86), 1.822 (1.14), 1.844 (1.76), 1.850 (1.72), 1.874 (0.89), 2.115 (0.58), 2.152 (11.68), 2.234 (0.53), 2.253 (0.50), 2.263 (0.90), 2.273 (0.50), 2.327 (0.44), 2.523 (1.08), 2.585 (6.57), 2.596 (6.60), 2.669 (0.45), 2.703 (0.49), 2.726 (0.58), 2.737 (0.95), 2.761 (0.92), 2.798 (2.60), 2.805 (2.31), 2.827 (1.77), 3.490 (16.00), 3.778 (15.09), 4.709 (0.72), 6.330 (5.53), 6.473 (1.19), 6.484 (1.21), 6.764 (3.82), 6.922 (4.81), 7.284 (3.73), 7.306 (4.17), 7.570 (4.10), 7.592 (3.50), 9.904 (2.86).
Analog Beispiel 43 wurden aus (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro 3 -benzazepin-3 -carboxamid (Beispiel 1) und den entsprechend kommerziell erhältlichen
Carboxamiden, Lactamen bzw. cyclischen Carbamaten
Figure imgf000218_0002
folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
Nr Struktur Name Analytische Daten
(5.68), 7.378 (1.22), 7.389 (0.80), 7.395 (2.00).
LCMS (Methode 1): Rt = 0.91 min; m/z = 478 (M+H)+
Beispiel 48
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(4-oxido-l,4λ -oxathian-4-yliden)amino]phenyl}-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid
Figure imgf000222_0001
100 mg (232 μιηοΐ) (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid (Beispiel 1) wurden in 4 ml THF vorgelegt und 147 mg (927 μιηοΐ) 1,4λ4- Oxathian-4-imin-4-oxid (CAS [708257-15-2]) zugegeben und dann die Lösung mit Argon entgast. Es wurden dann unter Argon 10.6 mg (12 μιηοΐ) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS [51364-51-3]), 11.8 mg (23 μιηοΐ) Ru-Phos (CAS [787618-22-8]), und zuletzt 31.2 mg (325 μιηοΐ) Natrium-tert-butylat zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt und dann 5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 25 mg (21% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 0.87 min; m/z = 486 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1.215 (5.83), 1.231 (5.91), 1.764 (0.50), 2.628 (0.99), 2.746 (2.61), 2.765 (2.31), 2.801 (8.64), 2.820 (0.42), 3.280 (0.52), 3.289 (0.57), 3.302 (0.60), 3.313 (1.10), 3.323 (0.87), 3.337 (0.82), 3.346 (0.84), 3.471 (1.06), 3.504 (0.78), 3.641 (0.98), 3.686 (16.00), 3.898 (0.98), 3.917 (15.17), 4.088 (0.59), 4.095 (0.73), 4.111 (0.61), 4.120 (1.31), 4.126 (1.17), 4.143 (1.15), 4.148 (1.05), 4.185 (0.94), 4.195 (1.69), 4.206 (0.97), 4.216 (0.56), 4.228 (0.87), 4.238 (0.47), 4.855 (0.60), 4.870 (0.62), 6.478 (4.86), 6.578 (3.45), 6.772 (4.46), 7.110 (2.75), 7.126 (1.36), 7.131 (4.06), 7.214 (4.30), 7.219 (1.17), 7.231 (0.96), 7.235 (2.78). Beispiel 49
7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- {[methyl(oxido) henyl-λ6-sulfanyliden]amino} henyl)-l,2- dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid (Isomerengemisch)
Figure imgf000223_0001
Analog Beispiel 48 wurden 100 mg (232 μιηοΐ) (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl- l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid (Beispiel 1) mit 144 mg (927 μιηοΐ) (S- Methylsulfonimidoyl)benzol (CAS[60933-65-5]) umgesetzt. Nach Reinigung des Rohproduktes durch präparative RP-HPLC erhielt man 47 mg (38% d. Th.) des gewünschten Produkts als Isomerengemisch. LCMS (Methode 1): Rt = 1.03 min; m/z = 506 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1.180 (5.06), 1.188 (5.44), 1.196 (5.44), 1.204 (5.06), 1.350 (0.42), 1.354 (0.42), 1.366 (0.43), 1.369 (0.40), 1.721 (0.53), 2.627 (0.48), 2.693 (2.50), 2.699 (2.19), 2.713 (2.91), 2.725 (1.19), 2.761 (5.89), 2.768 (5.68), 2.787 (0.84), 3.314 (1.35), 3.335 (13.39), 3.568 (0.91), 3.591 (0.98), 3.622 (13.66), 3.639 (13.80), 3.877 (1.88), 3.894 (15.56), 3.896 (16.00), 4.385 (0.79), 4.809 (0.53), 4.825 (0.82), 4.848 (0.77), 4.863 (0.50), 6.379 (4.14), 6.399 (4.11), 6.472 (3.00), 6.502 (2.97), 6.729 (3.75), 6.738 (3.73), 6.991 (0.42), 6.998 (2.73), 7.005 (2.70), 7.013 (1.31), 7.019 (4.33), 7.026 (4.09), 7.089 (4.52), 7.096 (4.33), 7.102 (1.41), 7.105 (1.07), 7.110 (2.66), 7.117 (2.59), 7.546 (0.75), 7.549 (1.45), 7.553 (1.35), 7.558 (0.59), 7.566 (3.23), 7.571 (3.83), 7.575 (1.55), 7.587 (2.55), 7.590 (2.24), 7.618 (1.42), 7.623 (1.38), 7.626 (0.80), 7.630 (0.55), 7.636 (1.79), 7.641 (1.62), 7.654 (0.50), 7.660 (0.46), 8.005 (4.10), 8.008 (3.39), 8.026 (3.76). Beispiel 50
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid
Figure imgf000224_0001
Bei der Herstellung von Beispiel 48 wurde als weiteres Produkt 33 mg (26% d. Th.) (±)-7,8- Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid (Beispiel 50) nach Trennung durch präparative RP-HPLC erhalten.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.12 min; m/z = 353 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ [ppm]: 1.203 (0.40), 1.219 (0.42), 1.760 (0.02), 1.762 (0.02), 1.769 (0.02), 1.771 (0.01), 2.014 (0.05), 2.139 (0.01), 2.145 (0.01), 2.152 (0.02), 2.167 (0.26), 2.175 (16.00), 2.192 (0.02), 2.199 (0.01), 2.331 (0.05), 2.622 (0.06), 2.746 (0.01), 2.767 (0.01), 2.781 (0.11), 2.786 (0.11), 2.802 (0.26), 2.809 (0.71), 2.821 (0.03), 2.829 (0.01), 3.159 (0.01), 3.357 (0.01), 3.658 (1.02), 3.861 (0.01), 3.886 (0.01), 3.897 (0.01), 3.914 (1.02), 3.987 (0.01), 4.493 (0.01), 4.508 (0.01), 4.856 (0.02), 4.872 (0.04), 4.877 (0.03), 4.888 (0.03), 4.893 (0.04), 4.903 (0.01), 4.909 (0.02), 6.430 (0.30), 6.645 (0.23), 6.771 (0.27), 7.311 (0.03), 7.317 (0.06), 7.323 (0.07), 7.326 (0.06), 7.334 (0.13), 7.338 (0.36), 7.345 (0.16), 7.350 (0.30), 7.357 (0.09), 7.362 (0.09), 7.367 (0.04), 7.370 (0.04), 7.373 (0.04), 7.378 (0.01), 7.383 (0.02), 7.390 (0.01).
Beispiel 51
(±)-Methyl-4- [7, 8-dimethoxy-2-methyl-3 -(methylcarbamoyl)-2,3 -dihydro- 1 H-3 -benzazepin-5- yl]benzoat
Figure imgf000225_0001
4.0 g (9.18 mmol) (±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid (Beispiel 1) wurden in einem Gemisch aus 120 ml Methanol/THF (10:1) gelöst und [l,l '-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichlorpalladium(II), Komplex mit Dichlormethan (750 mg, 918 μιηοΐ) [CAS 95464-05-4] zugegeben. Danach wurden 3.2 ml Triethylamin (23 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit Kohlenmonoxid gespült und danach für 1.5 h bei Raumtemperatur einem Kohlenmonoxid-Druck von 17.05 bar unter Rühren ausgesetzt. Dann wurde entspannt, evakuiert, und bei 100°C erneut unter einem Kohlenmonoxid-Druck von 14.9 bar für 23 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wurde filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen. Es wurde mit Wasser und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung vesetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde nach Trocknen am Hochvakuum ohne weitere Aufreinigung umgesetzt. Man erhielt 4.0 g (99% d. Th.) des Produktes als rötlichen Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.10 min; m/z = 411 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) delta [ppm]: 0.000 (1.13), 1.092 (3.30), 1.107 (3.31), 1.173 (1.40), 1.191 (2.57), 1.209 (1.36), 1.350 (0.18), 1.363 (0.56), 1.503 (0.86), 1.978 (5.10),
2.700 (0.30), 2.724 (0.32), 2.735 (0.60), 2.763 (4.34), 2.775 (4.18), 2.802 (0.55), 2.812 (0.61),
2.837 (0.32), 2.847 (0.28), 3.568 (8.77), 3.845 (8.34), 3.868 (9.97), 4.026 (0.35), 4.044 (1.07),
4.062 (1.06), 4.080 (0.34), 4.444 (0.39), 4.456 (0.39), 4.786 (0.21), 4.791 (0.20), 4.800 (0.30),
4.809 (0.19), 4.816 (0.20), 6.300 (2.59), 6.684 (2.33), 6.756 (1.86), 7.194 (16.00), 7.311 (0.33), 7.315 (2.15), 7.320 (0.75), 7.332 (0.70), 7.337 (2.32), 7.341 (0.42), 7.930 (0.32), 7.934 (2.33), 7.939 (0.68), 7.951 (0.64), 7.956 (2.18), 7.960 (0.32). Beispiel 52
(±)-4- [7, 8-Dimethoxy-2-methyl-3 -(methylcarbamoyl)-2,3 -dihydro- 1 H-3 -benzazepin-5- yl]benzoesäure
Figure imgf000226_0001
3.77 g (9.18 mmol) (±)-Methyl-4-[7,8-dimethoxy-2-methyl-3-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydro-lH-3- benzazepin-5-yl]benzoat (Beispiel 51) wurden in einem Gemisch aus 75 ml Methanol und 25 ml Wasser vorgelegt und mit 660 mg (27.6 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Man ließ für 16h bei 50°C rühren. Mit 2 N Salzsäure wurde ein pH 2 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde nach Trocknen am Hochvakuum ohne weitere Aufreinigung umgesetzt. Man erhielt 3.55 g (98% d. Th.) des Produktes als Feststoff. Eine analytische Probe wurde mittels präp. RP- HPLC aufgereinigt. LCMS (Methode 2): Rt = 0.87 min; m/z = 397 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d4) delta [ppm]: 0.000 (0.57), 0.989 (5.30), 1.004 (5.38),
1.303 (0.55), 2.561 (1.17), 2.654 (16.00), 2.730 (0.48), 2.753 (0.48), 2.766 (0.89), 2.788 (0.93),
2.831 (0.86), 2.840 (0.95), 2.866 (0.48), 2.876 (0.42), 3.035 (0.49), 3.227 (2.21), 3.231 (1.56),
3.235 (1.23), 3.384 (0.49), 3.481 (15.78), 3.773 (15.86), 4.692 (0.48), 6.323 (4.51), 6.821 (4.73), 7.366 (0.49), 7.370 (3.36), 7.375 (0.98), 7.387 (1.04), 7.392 (3.63), 7.878 (0.54), 7.882 (3.69), 7.887 (1.03), 7.899 (1.03), 7.904 (3.37). Beispiel 53
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl} -1 ,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid
Figure imgf000227_0001
100 mg (252 μιηοΐ) (±)-4-[7,8-Dimethoxy-2-methyl-3-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydro-lH-3- benzazepin-5-yl]benzoesäure (Beispiel 52) wurden in 2ml DMF gelöst und mit Ι ΙΟμΙ (660 μιηοΐ) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Danach wurden 2,2,2-Trifluorethanaminhydrochlorid (44.4 mg, 328 μιηοΐ) und (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphat (COMU®, CAS 1075198-30-9) (162 mg, 378 μιηοΐ) zugegeben und für 16 h bei RT gerührt. Nach Filtration wurde das Rohprodukt mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 70 mg (58% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.03 min; m/z = 478 (M+H)+.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0.909 (5.28), 0.922 (5.34), 1.234 (0.48), 2.358
(1.00), 2.361 (1.35), 2.365 (0.94), 2.515 (4.27), 2.518 (4.14), 2.522 (3.27), 2.621 (6.95), 2.630 (7.08), 2.635 (1.79), 2.639 (1.11), 2.806 (0.41), 2.822 (0.46), 2.835 (1.02), 2.850 (0.94), 2.869
(1.02), 2.875 (1.18), 2.897 (0.48), 2.904 (0.41), 3.476 (16.00), 3.783 (15.96), 4.080 (0.85), 4.095
(1.00), 4.113 (0.85), 4.761 (0.57), 6.306 (5.51), 6.766 (1.13), 6.775 (1.13), 6.927 (4.64), 7.001
(3.71), 7.464 (3.88), 7.481 (3.99), 7.866 (4.16), 7.883 (3.66), 9.068 (0.74), 9.081 (1.57), 9.094 (0.72).
Analog Beispiel 53 wurden aus (±)-4-[7,8-Dimethoxy-2-methyl-3-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydro- lH-3-benzazepin-5-yl]benzoesäure (Beispiel 52) und den entsprechend kommerziell erhältlichen Aminen bzw. deren Salzen folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000228_0001
Struktur Name Analytische Daten
(1.46), 7.419 (1.48), 7.440 (1.62), 7.816 (1.70), 7.837 (1.49), 8.323 (0.26), 8.339 (0.54), 8.355 (0.25).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.13 min; m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 0.901 (5.01), 0.917 (5.19), 0.934 (0.43), 1.232 (0.46), 1.265 (1.13), 1.279 (2.80), 1.285 (2.58), 1.299 (1.27), 1.549 (1.29), 1.561 (2.82), 1.568 (2.47), 1.583 (1.10), 2.322 (0.43), 2.326 (0.56),
(±)-5- {4-[(l- 2.518 (1.88), 2.522 (1.30), 2.619 Cyancyclopropyl)carba (6.73), 2.630 (6.27), 2.664 (0.44), moyl]phenyl} -7,8- 2.669 (0.59), 2.673 (0.41), 2.836 dimethoxy-N,2- (0.99), 2.855 (1.08), 2.866 (1.09), dimethyl- 1 ,2-dihydro- 2.874 (1.15), 2.901 (0.42), 3.466
Figure imgf000229_0001
3H-3 -benzazepin-3 - (16.00), 3.492 (0.75), 3.781
carboxamid (15.42), 4.760 (0.61), 6.283 (5.41),
6.772 (1.12), 6.782 (1.11), 6.923 (4.66), 7.005 (3.72), 7.447 (3.72), 7.469 (4.02), 7.813 (4.23), 7.834 (3.63), 9.320 (3.12).
LCMS (Methode 1): Rt = 0.92 min; m/z = 461 (M+H)+
(±)-7,8-Dimethoxy- 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) N,2-dimethyl-5-(4- {[2- delta [ppm] : 0.914 (4.83), 0.927 (2-oxoimidazo lidin- 1 - (4.92), 0.954 (0.69), 2.358 (0.67), yl)ethyl]carbamoyl}phe 2.361 (0.95), 2.365 (0.67), 2.515 nyl)-l,2-dihydro-3H-3- (3.35), 2.518 (3.01), 2.522 (2.34),
Figure imgf000229_0002
benzazepin-3- 2.615 (6.65), 2.624 (6.36), 2.631 Struktur Name Analytische Daten carboxamid (0.97), 2.635 (1.07), 2.639 (0.76),
2.791 (0.41), 2.808 (0.47), 2.820 (0.92), 2.837 (0.86), 2.859 (0.98), 2.864 (1.12), 2.886 (0.51), 2.893 (0.44), 3.197 (1.12), 3.212 (2.84), 3.224 (3.08), 3.236 (1.71), 3.354 (0.92), 3.366 (1.90), 3.378 (1.74), 3.395 (2.07), 3.408 (1.43), 3.412 (2.27), 3.427 (1.34), 3.477 (16.00), 3.782 (14.66), 4.758 (0.59), 6.299 (2.23), 6.308 (4.92), 6.725 (1.06), 6.733 (1.03), 6.926 (4.55), 6.958 (3.54), 7.424 (3.33), 7.441 (3.46), 7.790 (3.75), 7.807 (3.30), 7.839 (0.42), 8.519 (0.62), 8.530 (1.29), 8.541 (0.59).
LCMS (Methode 1): Rt = 0.80 min; m/z = 508 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0.851 (0.41), 0.914 (5.09), 0.930 (5.29), 1.233 (1.07),
(±)-5- {4-[(4- 2.322 (1.33), 2.326 (1.76), 2.331 Carbamoylphenyl)carba (1.24), 2.518 (6.77), 2.522 (4.48), moyl]phenyl} -7,8- 2.608 (0.55), 2.630 (6.39), 2.641 dimethoxy-N,2- (6.28), 2.664 (1.39), 2.668 (1.79), dimethyl- 1 ,2-dihydro- 2.673 (1.27), 2.839 (0.46), 2.855
Figure imgf000230_0001
3H-3 -benzazepin-3 - (1.01), 2.876 (1.01), 2.893 (1.19), carboxamid 2.922 (0.46), 3.492 (16.00), 3.790
(14.21), 4.776 (0.67), 6.336 (5.32), 6.796 (1.13), 6.806 (1.13), 6.939 (4.54), 7.037 (3.73), 7.273 (1.10), 7.503 (3.70), 7.524 (3.76), 7.845
Figure imgf000231_0001
Struktur Name Analytische Daten
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 0.914 (4.88), 0.930 (5.03), 0.934 (3.53), 0.951 (2.05), 1.234 (0.47), 2.322 (0.78), 2.326 (1.03), 2.331 (0.72), 2.518 (3.52), 2.522 (2.35), 2.615 (6.15), 2.626 (5.98), 2.664 (0.83), 2.668 (1.10),
(±)-5-(4- {[2-(lH- 2.673 (0.80), 2.745 (0.75), 2.786 Imidazol-5- (0.77), 2.807 (0.63), 2.822 (1.10), yl)ethyl]carbamoyl}phe 2.843 (1.07), 2.858 (1.08), 2.865 nyl)-7,8-dimethoxy- (1.15), 2.892 (0.47), 3.459 (1.18), N,2-dimethyl-l,2- 3.476 (16.00), 3.492 (1.62), 3.509 dihydro-3H-3- (0.73), 3.783 (13.93), 4.757 (0.62),
Figure imgf000232_0001
benzazepin-3- 6.305 (4.90), 6.724 (1.15), 6.735 carboxamid (1.15), 6.926 (4.48), 6.964 (3.55),
7.423 (3.52), 7.444 (3.68), 7.535 (0.88), 7.803 (3.57), 7.824 (3.10), 8.564 (0.60), 8.577 (1.15), 8.591 (0.58).
LCMS (Methode 1): Rt = 0.67 min; m/z = 490 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 0.912 (4.99), 0.924
(±)-7,8-Dimethoxy- (5.10), 0.934 (4.24), 0.947 (3.71), N,2-dimethyl-5-(4- {[2- 1.234 (0.44), 2.358 (0.65), 2.361
(lH-pyrazol-1- (0.88), 2.365 (0.60), 2.406 (0.43), yl)ethyl]carbamoyl}phe 2.421 (0.46), 2.515 (2.66), 2.518
Figure imgf000232_0002
nyl)-l,2-dihydro-3H-3- (2.57), 2.522 (1.96), 2.615 (6.84), benzazepin-3- 2.624 (6.79), 2.631 (0.90), 2.635 carboxamid (1.03), 2.639 (0.71), 2.792 (0.43),
2.808 (0.50), 2.820 (0.93), 2.837 (0.87), 2.857 (0.94), 2.864 (1.09), Struktur Name Analytische Daten
2.886 (0.51), 2.893 (0.43), 3.474 (16.00), 3.490 (0.43), 3.616 (0.82), 3.629 (2.04), 3.641 (2.07), 3.653 (0.78), 3.782 (15.63), 4.289 (1.75), 4.302 (3.65), 4.315 (1.62), 4.744 (0.43), 4.756 (0.54), 6.220 (2.62), 6.225 (3.56), 6.229 (2.63), 6.299 (5.41), 6.727 (1.06), 6.736 (1.06), 6.925 (4.60), 6.964 (3.50), 7.424 (3.88), 7.441 (4.04), 7.456 (2.59), 7.458 (2.57), 7.459 (2.46), 7.704 (2.51), 7.705 (2.66), 7.708 (2.47), 7.709 (2.50), 7.772 (4.09), 7.790 (3.57), 8.569 (0.66), 8.581 (1.43), 8.591 (0.66).
LCMS (Methode 1): Rt = 0.91 min; m/z = 490 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 0.910 (5.00), 0.926 (5.19), 0.932 (2.77), 0.949 (2.17), 1.233 (0.65), 2.322 (0.90), 2.326
(±)-7,8-Dimethoxy- (1.15), 2.331 (0.81), 2.518 (4.62), N,2-dimethyl-5- {4- 2.522 (3.12), 2.615 (6.46), 2.625 [(pyridin-3- (6.35), 2.664 (0.88), 2.669 (1.15), ylmethyl)carbamoyl]ph 2.673 (0.85), 2.808 (0.44), 2.824 enyl} - 1 ,2-dihydro-3H- (0.96), 2.844 (0.94), 2.859 (1.02),
Figure imgf000233_0001
3-benzazepin-3- 2.867 (1.10), 2.895 (0.46), 3.317 carboxamid (1.00), 3.471 (16.00), 3.489 (0.42),
3.781 (15.21), 4.493 (2.58), 4.508 (2.58), 4.757 (0.60), 6.305 (5.31), 6.737 (1.08), 6.748 (1.10), 6.925 (4.56), 6.978 (3.58), 7.346 (1.19), Struktur Name Analytische Daten
7.348 (1.13), 7.358 (1.25), 7.360
(1.21), 7.365 (1.35), 7.367 (1.29),
7.377 (1.33), 7.379 (1.33), 7.441
(3.87), 7.462 (3.88), 7.717 (0.88),
7.721 (1.31), 7.727 (0.90), 7.736
(0.81), 7.742 (1.15), 7.747 (0.75),
7.854 (4.33), 7.875 (3.67), 8.453
(1.58), 8.457 (1.62), 8.465 (1.58),
8.469 (1.44), 8.558 (2.00), 8.562
(1.94), 9.087 (0.71), 9.102 (1.46),
9.1 17 (0.67).
LCMS (Methode 1): Rt = 0.73 min; m/z = 487 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 0.914 (5.36), 0.930 (5.46), 0.939 (1.94), 0.955 (1.42), 1.233 (0.41), 2.322 (0.72), 2.326 (0.95), 2.331 (0.67), 2.518 (3.71 ), 2.522 (2.35), 2.619 (6.66), 2.630
(±)-7,8-Dimethoxy- (6.33), 2.664 (0.72), 2.668 (0.97), N,2-dimethyl-5- {4- 2.673 (0.68), 2.794 (0.45), 2.815 [(pyridin-4- (0.48), 2.830 (1.05), 2.850 (1.07), ylmethyl)carbamoyl]ph 2.866 (1.13), 2.874 (1.21), 2.900 enyl} - 1 ,2-dihydro-3H- (0.46), 3.483 (16.00), 3.785
Figure imgf000234_0001
3-benzazepin-3- (14.87), 4.496 (2.78), 4.51 1 (2.77), carboxamid 4.762 (0.67), 6.320 (5.31), 6.747
(1.19), 6.758 (1.15), 6.931 (4.87), 6.990 (3.83), 7.306 (3.67), 7.320 (3.61), 7.457 (3.75), 7.478 (4.02), 7.878 (4.25), 7.900 (3.67), 8.500 (4.88), 8.504 (2.93), 8.51 1 (2.91 ), 8.515 (4.69), 9.120 (0.75), 9.135
Figure imgf000235_0001
Struktur Name Analytische Daten
m/z = 482 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 0.852 (0.41), 0.918 (5.56), 0.934 (5.58), 1.234 (1.21), 2.327 (0.84), 2.331 (0.61), 2.451 (15.41), 2.518 (3.05), 2.523 (2.04), 2.631 (6.71), 2.641 (6.50), 2.669 (0.87), 2.674 (0.64), 2.815 (0.44), 2.835 (0.48), 2.851 (1.13), 2.870
(±)-7,8-Dimethoxy- (1.10), 2.886 (1.22), 2.893 (1.32), N,2-dimethyl-5- {4-[(2- 2.921 (0.49), 2.929 (0.41), 3.502 methylpyridin-3 - (16.00), 3.792 (15.14), 4.776 yl)carbamoyl]phenyl} - (0.72), 6.350 (5.41), 6.786 (1.28), l,2-dihydro-3H-3- 6.797 (1.27), 6.941 (4.83), 7.031
Figure imgf000236_0001
benzazepin-3- (4.05), 7.268 (1.27), 7.280 (1.32), carboxamid 7.287 (1.31), 7.299 (1.32), 7.507
(3.95), 7.529 (4.10), 7.740 (1.66), 7.743 (1.69), 7.760 (1.56), 7.965 (4.18), 7.986 (3.65), 8.337 (1.78), 8.340 (1.80), 8.349 (1.71), 8.352 (1.62), 10.053 (3.29).
LCMS (Methode 1): Rt = 0.77 min; m/z = 487 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
(±)-5- {4-[(2- delta [ppm] : 0.911 (5.47), 0.927 Furylmethyl)carbamoyl (5.84), 0.938 (3.50), 0.954 (3.00), ]phenyl}-7,8- 2.322 (0.48), 2.326 (0.64), 2.331 dimethoxy-N,2- (0.47), 2.517 (2.72), 2.522 (1.69), dimethyl- 1 ,2-dihydro- 2.614 (6.52), 2.625 (6.50), 2.664
Figure imgf000236_0002
3H-3 -benzazepin-3 - (0.48), 2.668 (0.64), 2.673 (0.45), carboxamid 2.786 (0.44), 2.807 (0.46), 2.821
(1.06), 2.842 (1.06), 2.858 (1.14),
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000238_0001
Figure imgf000239_0001
Nr Struktur Name Analytische Daten
3.381 (1.85), 3.386 (1.90), 3.41 1 (1.07), 3.473 (16.00), 3.782 (14.75), 3.865 (1.15), 3.873 (1.14), 3.894 (1.02), 3.900 (0.99), 4.002 (0.51), 4.020 (0.49), 4.754 (0.57), 6.302 (5.24), 6.743 (1.07), 6.753 (1.07), 6.924 (4.53), 6.983 (3.58), 7.414 (3.73), 7.436 (3.96), 7.817 (4.09), 7.839 (3.65), 8.292 (1.37), 8.311 (1.33).
LCMS (Methode 1): Rt = 0.91 min; m/z = 480 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 0.917 (5.55), 0.931 (9.52), 0.948 (6.05), 0.952 (0.96), 1.234 (0.46), 2.322 (0.81), 2.326 (1.18), 2.331 (0.78), 2.404 (0.66), 2.422 (0.66), 2.518 (4.10), 2.522 (2.90), 2.618 (6.42), 2.629 (6.13),
(±)-7,8-Dimethoxy- 2.660 (0.41), 2.664 (0.87), 2.668 N,2-dimethyl-5- {4- (1.16), 2.673 (0.81), 2.792 (0.44), [(pyridin-2-
71 2.813 (0.44), 2.827 (0.92), 2.848 ylmethyl)carbamoyl]ph
(0.90), 2.865 (0.92), 2.872 (1.03), enyl} - 1 ,2-dihydro-3H-
Figure imgf000240_0001
2.900 (0.42), 2.941 (0.41), 2.957
3-benzazepin-3- (0.55), 2.974 (0.42), 3.484 (16.00), carboxamid
3.785 (14.62), 4.569 (2.47), 4.584 (2.58), 4.762 (0.55), 6.321 (5.22), 6.738 (1.03), 6.749 (1.03), 6.930 (4.72), 6.984 (3.51), 7.253 (0.89), 7.265 (0.98), 7.269 (0.92), 7.284 (0.94), 7.322 (1.61), 7.342 (1.77), 7.454 (3.69), 7.476 (3.89), 7.739
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000243_0001
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000245_0001
Nr Struktur Name Analytische Daten
2.822 (1.00), 2.843 (1.00), 2.866
(1.16), 2.891 (0.45), 3.232 (0.68),
3.244 (0.84), 3.256 (0.68), 3.353
(1.23), 3.471 (16.00), 3.488 (1.36),
3.503 (3.01), 3.517 (3.17), 3.533
(1.23), 3.782 (15.29), 4.148 (0.45),
4.162 (0.55), 4.722 (1.58), 4.736
(3.68), 4.750 (1.91), 6.297 (5.40),
6.725 (1.20), 6.736 (1.16), 6.925
(4.59), 6.968 (3.65), 7.419 (3.78),
7.440 (3.98), 7.820 (4.20), 7.842
(3.68), 8.425 (0.74), 8.439 (1.45),
8.453 (0.71).
LCMS (Methode 1): Rt = 0.77 min; m/z = 440 (M+H)+
Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
Protein-Protein Wechselwirkungsassay: Bindungsassay BRD4 / acetyliertes Peptid H4
1. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 1 [BRD4(1)]
Zur Beurteilung der BRD4(1)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(1) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 67- 152) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(1) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden. Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(1)-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und
0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(1) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im
Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), sowie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(1) /Ac-H4
Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin- Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten
BRD4(1)/Ac-H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(1) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 +
(X/IC5o)Hill).
2. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 2 [BRD4(2)]
Zur Beurteilung der BRD4(2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(2) (Aminosäuren 357-445) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach
Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affmitäts- und (Sephadex G-75)
Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden. Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(2)-Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im
Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [83,5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12, 52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # Wl 024)] im Assaypuffer zugegeben.
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die
Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100%> entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(2) enthalten waren. Die Bestimmung des G o Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, G o, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 +
(X/GI5o)Hill)). 3. Zell-Assay
Zellproliferationsassay
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war
530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.
Die MOLM- 13 -Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in 1 ΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI 1640 und stabiles Glutamin, 10% FCS) auf 96well
Microtiterplatten ausgesät.
Die HBL-l-Zellen (Ref. Y. Nozawa et al., Tohoku J. Exp. Med. (1988) 156:319-330) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640 und stabiles
Glutamin, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die CHL- 1 -Zellen (ATCC, CRL-9446) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in
30μ1 Wachstumsmedium (DMEM, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die MES-SA-Zellen (ATCC, CRL-1976) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in
30μ1 Wachstumsmedium (McCoys 5A und stabiles Glutamin, 10%> FCS) auf 384well
Microtiterplatten ausgesät.
Die 5637-Zellen (ATCC, HTB-9) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1
Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die J82-Zellen (ATCC, HTB-1) wurden zu einer Konzentration von 500 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ
Wachstumsmedium (MEM Earle's Medium, 10%> FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die NCI-H292-Zellen (ATCC, CRL-1848) wurden zu einer Konzentration von 500 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die OVCAR-3 -Zellen (ATCC, HTB-161) wurden zu einer Konzentration von 3000 Zellen/Well in
30μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS, 10 μ^πύ Insulin) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Die DU145-Zellen (DSMZ, ACC 261) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in 30μ1 Wachstumsmedium (DMEM/Ham's F12 Medium, 10% FCS) auf 384well Microtiterplatten ausgesät.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte).
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 72 (HBL-1-, CHL-1-, 5637, J82-, MES-SA-, NCI-H292-, OVCAR-3-, DU 145-Zellen), oder 96 (MOLM- 13 -Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte).
Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die GI50- Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50 %ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.
Das voranstehende Protokoll verwendet die Zelllinien der Tabelle 1, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten.
Tabelle 1 :
Zelllinie Quelle Indikation
MOLM-13 DSMZ Akute myeloische Leukämie
HBL-1 Diffuser großzelliger B-Zell-Lymphom
CHL-1 ATCC Melanom
MES-SA ATCC Uteruskarzinom
5637 ATCC Blasenkarzinom
J82 ATCC Blasenkarzinom
NCI-H292 ATCC Lungenkarzinom
OVCAR3 ATCC Ovaradenokarzinom
DU145 DSMZ Prostatakarzinom
4. Ergebnisse: 4.1 Bindungsassay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(1) und BRD4 (2) Bindungsassay. Tabelle 2:
Beispiel IC50 [BRD4(1)] (nmol/1) IC50 [BRD4(2)] (nmol/1)
1 250 700
1-1 260 370
1-2 9900 8220
2 50 240
2-1 30 90
2-2 >14000 >20000
3 60 380
3-1 40 100
3-2 6380 >15000
4 20 180
4-1 20 50
4-2 780 2240
5 30 140
6 20 180
6-1 30 60
6-2 >15000 >20000
7 80 260
7-1 30 70
7-2 710 1830
7-3 50 80
7-4 >20000 >20000
8 20 160
8-1 30 90 Beispiel IC50 [BRD4(1)] (nmol/1) IC50 [BRD4(2)] (nmol/1)
8-2 14500 >20000
9 50 230
9-1 20 70
9-2 >20000 >20000
10 30 140
11 30 200
12 30 150
13 30 220
14 60 220
14-1 10 80
14-2 4990 >20000
15 130 350
15-1 180 150
15-2 12200 >20000
16 20 70
17 50 120
18 30 70
19 40 140
20 60 180
21 60 230
22 50 130
23 80 150
24 120 220
25 80 90
26 20 70
27 30 60
28 50 150
29 6640 14300
30 2320 4140
31 80 640
32 70 280
33 90 530
34 40 210 Beispiel IC50 [BRD4(1)] (nmol/1) IC50 [BRD4(2)] (nmol/1)
35 60 490
36 30 260
37 40 270
38 50 580
39 10 130
39-1 10 40
39-2 2250 12900
40 40 450
41 10 120
42 110 470
43 50 340
44 40 380
45 40 290
46 50 430
47 90 630
48 50 260
49 30 240
50 100 510
51 260 740
52 70 410
53 50 290
54 50 290
55 50 270
56 60 470
57 60 310
58 20 780
59 40 260
60 40 330
61 50 270
62 50 210
63 50 370
64 60 330
65 70 330 Beispiel IC50 [BRD4(1)] (nmol/1) IC50 [BRD4(2)] (nmol/1)
66 70 290
67 70 320
68 70 410
69 70 400
70 80 420
71 80 370
72 90 300
73 90 500
74 110 620
75 110 810
76 120 420
77 140 580
78 160 720
4.2 Proliferationsassay
Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse aus den MOLM-13, HBL-1, CHL-1, MES-SA und 5637 Proliferationsassay.
Tabelle 3:
Beispie GIso [MOLM- GIso [HBL- GIso [CHL-1] GIso [MES- GIso [5637] 1 13] (nmol/1) 1] (nmol/1) (nmol/1) SA] (nmol/1) (nmol/1)
1 570 520 3960 4590
1-1 360 570 7070
1-2 >10000 >10000 >10000 >10000
2 70 50 110 460 620
2-1 50 30 260 380
2-2 >10000 >10000 >10000 >10000
3 180 190 180 870 1070
3-1 50 110 400 440
3-2 >10000 >10000 >10000 >10000
4 120 70 190 570 950
4-1 50 100 540 560
4-2 1830 1390 >10000 >10000
5 110 60 110 500 850
6 70 40 80 320 400
6-1 40 40 220 350
6-2 >10000 >10000 >10000 >10000
7 50 40 90 350 520
7-1 40 20 250 350
7-2 1520 2960 >10000 >10000
7-3 30 20 210 280
7-4 >10000 >10000 >10000 >10000
8 90 80 100 530 760
8-1 30 40 420 350
8-2 >10000 >10000 >10000 >10000 Beispie GIso [MOLM- GIso [HBL- GIso [CHL-1] GIso [MES- GIso [5637] 1 13] (nmol/1) 1] (nmol/1) (nmol/1) SA] (nmol/1) (nmol/1)
9 60 40 420 470
9-1 30 70 310 250
9-2 >10000 >10000 >10000 >10000
10 90 110 870 800
11 80 60 100 600 790
12 50 50 300 410
13 60 40 70 350 470
14 160 190 210 1010 1420
14-1 60 70 100 400 550
14-2 >10000 >10000 >10000 >10000
15 640 660 2960 4990
15-1 340 480 1760 1620
15-2 >10000 >10000 >10000 >10000
16 90 200 1100 900
17 190 290 1850 1620
18 90 60 470 770
19 130 100 510 940
20 110 120 530 500
21 70 70 340 410
22 120 150 1180 2030
23 110 120 640 810
24 190 500 1700 2150
25 100 60 420 530
26 40 50 420 560
27 110 260 1160 1480
28 10 <20 20 20
29 4270 2920 >10000 >10000
30 1460 1160 >6300 7950
31 2240 2890 >10000 >10000
32 220 360 >6400 >7200
33 280 220 380 860 1220
34 350 280 510 2620 2740 Beispie GIso [MOLM- GIso [HBL- GIso [CHL-1] GIso [MES- GIso [5637] 1 13] (nmol/1) 1] (nmol/1) (nmol/1) SA] (nmol/1) (nmol/1)
35 150 130 300 750 1040
36 190 100 320 840 1270
37 240 120 380 1 140 2100
38 160 90 1 120 940
39 60 120 3030
39-1 30 200 1510 850
39-2 4360 8630 >10000 >10000
40 260 170 2260 3360
41 25 50 30
42 430 310 1400 2860
43 200 190 250 2860 2600
44 320 260 240 2490 3210
45 250 230 350 1970 3200
46 850 980 640 >10000 >6100
47 450 470 4660 4190
48 170 260 2060 1970
49 1 10 140 100 1020
50 410 490 3240 4340
Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse aus den J82, NCI-H292, OVCAR3 und DU145 Proliferationsassay. Tabelle 4:
Beispiel GIso [J82] GIso [NCI-H292] GIso [OVCAR3] GIso [DU145]
(nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1)
2 4840
2-1 960 760 2880
3 >6500
3-1 760
4 >5000
4-1 1400 Beispiel GIso [J82] GIso [NCI-H292] GIso [OVCAR3] GIso [DU145] (nmol 1) (nmol 1) (nmol/1) (nmol/1)
5 3440
6 440
6-1 650 950 1900
7 1650
7-1 770 1230 2580
7-3 800 1000 2420
8 5220
8-1 1580
9-1 860
11 5520
13 1670
14 39700
14-1 3560 1050 1340 >7000
16 >5500
17 4060
18 >5500 2270 >7400
19 >5500 2560 >10000
33 2860
34 9510
35 2040
36 3750
37 4760
39-1 2890
41 3640
43 >5000
44 >6000
45 >7000
46 >10000

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000261_0001
in welcher
R1 für eine Gruppe
Figure imgf000261_0002
steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht,
R für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-,
Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-,
Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru,
Figure imgf000262_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- oder C t-Cio-Cycloalkenyl-, Phenyl-, Phenoxy-,
Phenylamino-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Cyano, Nitro, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-,
Ci-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-,
Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Ce-Alkylaminosulfonyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für Wasserstoff, Halogen oder Cyano steht,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,
-S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -OR18, -SR18, - S(=0)-R18, -S(=0)2-R18, -S(=0)(=NR19)-R16, -C(=O)-NR20R21, -S(=O)2-NR20R21 oder -C(=0)-OR22 steht, oder für eine Gruppe
*
Figure imgf000263_0001
in der
A für einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 4 bis 8
Ringgliedern steht, der mindestens ein Heteroatom enthält, wobei als
Heteroatome Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen können, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl-, m für 1 oder 2 steht,
n für 1 oder 2 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht,
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-,
Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylsulfonyl-,
C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkoxy- substituiertes Ci-C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
R9 und R10, wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder
Ci-C i-Alkoxycarbonyl-,
R11 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl- oder C3-Cio-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für Wasserstoff steht, oder
für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl-,
C3-C8-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C i-Alkyl-, C2 C i-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Halogen-Ci-C i-Alkyl- oder Halogen-Ci-C i-Alkoxy-, und
worin C3-C8-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Halogen-Ci-C4-Alkyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru steht,
oder
für eine Gruppe
Figure imgf000264_0001
steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- oder C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C i-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy- Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, C1-C3- Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-,
Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-,
R13 für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl- steht, oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, verbrücktes
C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- oder
C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo,
Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder Ci-C i-Alkoxycarbonyl-,
R14 und R15 unabhängig voneinander stehen
für Ci-C6-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano,
Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C i-Alkyl-, C2- C4-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-Ci-C4-Alkyl- oder
Halogen-Ci-C4-Alkoxy-, und
worin C3-C8-Cycloalkyl- und monocychsches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Halogen-Ci-C4-Alkyl-,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-,
Trifluormethoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10, oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder Ci-C i-Alkoxycarbonyl-,
R16 und R17 unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- und das in Phenyl-Ci-C3-Alkyl- enthaltene Phenyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
R16 und R17 gemeinsam für C2-Cs-Alkylen stehen, R18 für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl-,
C3-C8-Cycloalkyl-, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C i-Alkyl-, C2-
C i-Alkenyl-, C2-C i-Alkinyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Halogen-Ci-C i-Alkyl- oder Halogen-Ci-C i-Alkoxy-, und
worin C3-C8-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, oder
für Halogen-Ci-C i-Alkyl- steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder
Ci-C i-Alkoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10, für Wasserstoff, Cyano, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru steht, oder
für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, für Wasserstoff steht, oder
für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, -N(R9)C(=0)-R10, Phenyl-, monocychschem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, C3-C8-Cycloalkyl-, oder mit monocychschem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C i-Alkyl-, C2-C4- Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Halogen-Ci-C/i-Alkyl- oder Halogen-Ci-C i-Alkoxy-, und
worin C3-C8-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit
4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, oder
für Halogen-Ci-C4-Alkyl- steht,
oder für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy- Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-, für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl- steht, oder
R20und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-,
Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder Ci-C i-Alkoxycarbonyl-, und für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1 , in der R1 für eine Gru e
Figure imgf000269_0001
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R für Methyl- steht, R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-Ru, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
R6 für Wasserstoff, Halogen oder Cyano steht,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C2-Alliylamino-Ci-C2-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen,
oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18, -C(=O)-NR20R21 oder -C(=0)-OR22 steht,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000270_0001
in der
A für einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 5 oder 6
Ringgliedern steht, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome enthält, wobei als Heteroatome Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen können, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy, Oxo,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
m für 1 steht,
n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano oder für Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylsulfonyl- steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl-, Acetyl- oder Trifluormethyl- stehen,
oder
R9 und R10, wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das
unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-,
Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder feri-Butoxycarbonyl-, für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-,
Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder
Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru steht,
oder
für eine Gruppe
Figure imgf000271_0001
steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-, teri-Butoxycarbonyl-, Benzyl- oder Cyclopropyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Trifluormethyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Trifluormethoxy-, für Wasserstoff oder Ci-C i-Alkyl- steht, oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, verbrücktes
C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder tert-Butoxycarbonyl-,
R14 und R15 unabhängig voneinander stehen
für Ci-C6-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder
Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, Acetyl- oder tert-Butoxycarbo-nyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder tert-Butoxycarbonyl-, R16 und R17 unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-,
R18 für Ci-C i-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder
Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
für C3-C7-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-, Acetyl- oder tert-Butoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10,
R20 für Wasserstoff steht, oder
für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, -N(R9)C(=0)-R10, Phenyl-, monocychschem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, C3-C6-Cycloalkyl-, oder mit monocychschem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen,
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, und worin C3-C6-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, oder
für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
für C3-C6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-C3- Alkylcarbonylamino- oder Trifluormethoxy-, für Wasserstoff oder Ci-C i-Alkyl- steht, oder
R20und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, und
R22 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, in der R1 für eine Gru e
Figure imgf000275_0001
steht,
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R2 für Methyl- steht, R3 für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder -C(=0)-NR9R10,
oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18, -C(=O)-NR20R21 oder -C(=0)-OR22 steht,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000275_0002
in der A für einen ungesättigten oder heteroaromatischen Ring mit 5 oder 6
Ringgliedern steht, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, wobei als Heteroatom ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom vorkommen kann, und der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, m für 1 steht,
n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht, für Wasserstoff, Fluor oder Ci-C3-Alkoxy- steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- stehen,
oder
R9 und R10, wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das
unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Acetyl-,
R11 für Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-,
NN-Dimethylaminomethyl- oder Cyclopropyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methoxy- oder Methyl-,
R12 für Ci-C i-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Phenyl-,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-, oder
für Trifluormethyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru steht, oder
für eine Gruppe steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy- oder Trifluormethoxy-, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, verbrücktes
C6-Cio-Heterocycloalkyl- oder C6-Cio-Heterospirocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl oder Acetyl-,
R und R unabhängig voneinander stehen
für Ci-C i-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy, Methoxy-, NN-Dimethylamino- oder Phenyl-,
oder
für Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-, oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom ein weiteres Heteroatom enthalten kann und das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Acetyl-,
R16 und R17 unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen,
worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder
Trifluormethyl-,
R18 für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cyclopropyl- steht,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, - NR9R10, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru oder -N(R9)C(=0)-R10, R20 für Wasserstoff steht, oder
für Ci-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Methoxy-, -N(H)C(=0)-R10, Phenyl-, monocyclischem
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen,
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-, und
worin monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo oder Methyl-,
oder
für 2,2,2-Trifluorethyl- steht,
oder
für C3-C6-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano, Oxo, Methyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-,
Ethoxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyano, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder
Aminocarbonyl-,
R21 für Wasserstoff oder Ci-C2-Alkyl- steht, oder
R20und R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert- Butoxycarbonyl-, und
R22 für Wasserstoff oder Ci-C2-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in der
R1 für eine Gru e
Figure imgf000279_0001
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R für Methyl- steht, R für Methyl- oder Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Ci-C3-Alkoxy-,
R6 für Wasserstoff oder Brom steht,
oder
für Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl- oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder -C(=0)-NR9R10,
oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18, -C(=O)-NR20R21 oder -C(=0)-OR22 steht,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000280_0001
für einen Pyrazolyl- oder Dihydropyrimidinyl-Ring steht, der unsubstituiert ist oder gegebenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Trifluormethyl-,
für 1 steht,
für 1 steht, und
für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht, für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy- steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl- stehen,
oder
R9 und R10, wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für Pyrrolidinyl- oder Morpholinyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo, R11 für Methyl-, Ethyl- oder NN-Dimethylaminomethyl- steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
R12 für Methyl- oder Ethyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Ru steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Methyl-,
oder
für Phenyl- oder Pyrazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Fluor oder Methyl-, für Wasserstoff oder Methyl- steht, oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, 8-Oxa-3- azabicyclo[3.2.1 ]octyl-, l -Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 2-Oxa-6- azaspiro[3.4]octyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-,
R14 und R15 unabhängig voneinander stehen
für Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl-,
oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten kann,
R16 und R17 unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- oder für Phenyl- stehen, für Cyclopropyl- steht,
oder für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, -NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder
-N(R9)C(=0)-R10, für Wasserstoff steht, oder
für Ci-C5-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Methoxy-, Acetylamino-, Phenyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyridinyl- oder Imidazolidinyl-,
worin Phenyl- Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Furyl- und Pyridinyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-, und worin Imidazolidinyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Oxo oder Methyl-, oder
für 2,2,2-Trifluorethyl- steht,
oder
für Cyclopropyl-, Cyclohexyl- oder Tetrahydropyranyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Cyano oder Methyl-,
oder
für Phenyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Methyl- oder
Aminocarbonyl-, für Wasserstoff oder Ci-C2-Alkyl- steht,
R21 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, und für Wasserstoff oder Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in der R1 für eine Gruppe
Figure imgf000283_0001
steht,
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methyl- oder Methylamino- steht,
R4 und R5 jeweils für Methoxy- stehen,
R6 für Wasserstoff oder Brom steht,
oder
für Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl- oder für Phenyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Hydroxy, Methyl- oder -C(=0)-NR9R10,
oder
für eine Gruppe -N(R12)-R13, -N=S(=0)(R14)-R15, -P(=0)(R16)-R17, -S(=0)2-R18, -C(=O)-NR20R21 oder -C(=0)-OR22 steht,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000284_0001
steht,
in der
A für einen Pyrazolyl- oder Dihydropyrimidinyl-Ring steht, der zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Trifluormethyl-,
m für 1 steht,
n für 1 steht, und
* für den Anknüpfungspunkt an den Phenylring in R1 steht, R7 für Wasserstoff steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl- stehen,
oder
R9 und R10, wenn sie beide an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, gemeinsam mit diesem für Pyrrolidinyl- oder Morpholinyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo,
R11 für NN-Dimethylaminomethyl- steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das einfach substituiert ist mit Methyl-,
R12 für eine Gruppe -C(=0)R11 steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- oder Pyrazolyl- steht, die einfach substituiert sind mit Fluor oder Methyl-, für Wasserstoff oder Methyl- steht, oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, 8-Oxa-3- azabicyclo[3.2.1 ]octyl-, l -Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 2-Oxa-6- azaspiro[3.4]octyl-, stehen, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Methyl-,
R14 und R15 unabhängig voneinander stehen
für Methyl- oder für Phenyl-,
oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen stehen, das neben dem genannten Schwefelatom zusätzlich ein Sauerstoffatom enthält,
R und R unabhängig voneinander für Methyl- oder für Phenyl- stehen, für Cyclopropyl- steht,
oder
für Phenyl- steht, das einfach substituiert ist mit Fluor, -NR9R10, -S(=0)2-NR9 oder -N(R9)C(=0)-R10,
R20 für Ci-C5-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Hydroxy, Acetylamino-, Phenyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyridinyl- oder Imidazolidinyl-,
worin Phenyl- Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Furyl- und Pyridinyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-, und worin Imidazolidinyl- seinerseits einfach substituiert ist mit Oxo, oder
für 2,2,2-Trifluorethyl- steht,
oder
für Cyclopropyl-, Cyclohexyl- oder Tetrahydropyranyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Cyano,
oder
für Phenyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl- oder Aminocarbonyl-, für Wasserstoff steht, und
R für Wasserstoff oder Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist.
Figure imgf000286_0001
285
Figure imgf000287_0001
286
Figure imgf000288_0001
287
Figure imgf000289_0001
Figure imgf000289_0002
288
Figure imgf000290_0001
Figure imgf000291_0001
steht, worin " jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R 2 für Methyl- steht,
R 3 für Methyl- oder Methylamino- steht, und
R4 und R5 jeweils für Methoxy- stehen, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6:
(±)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- carboxamid ;
(2S)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- carboxamid ;
(2R)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- carboxamid ;
(2RS)-5- {4- [(3 S)-3 -Fluorpyrrolidin- 1 -yl]phenyl} -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
Figure imgf000292_0001
3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2R)-5- {4- [(3 S)-3 -Fluorpyrrolidin- 1 -yl]phenyl} -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5- {4-[(2-Fluoφhenyl)amino]phenyl} -7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l ,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(2S)-5- {4-[(2-Fluoφhenyl)amino]phenyl} -7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l ,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(2R)-5- {4-[(2-Fluoφhenyl)amino] henyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2S)-5-[4-(l,l-Dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2- dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2R)-5-[4-(l,l-Dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2- dimethyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(l-methyl-lH-pyrazol-5-yl)amino]phenyl}-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(2RS)-5- {4-[(3R)-3-Fluo^yrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2S)-5- {4-[(3R)-3-Fluo^yrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2R)-5- {4-[(3R)-3-Fluo^yrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
5- [4-(3 -Hydroxy-3 -methylpyrrolidin- 1 -yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2S)-5- {4-[(3R)-3-Hydroxy-3-methylpyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2R)-5- {4-[(3R)-3-Hydroxy-3-methylpyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2S)-5- {4- [(3 S)-3 -Hydroxy-3 -methylpyrrolidin- 1 -yl]phenyl} -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2R)-5- {4- [(3 S)-3 -Hydroxy-3 -methylpyrrolidin- 1 -yl]phenyl} -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2RS)-5- {4- [(3 S)-3 -Hydroxypyrrolidin- 1 -yl]phenyl} -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(2S)-5- {4-[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ; (2R)-5 - {4- [(3 S)-3 -Hydroxypyrrolidin- 1 -yl]phenyl} -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(2RS)-5- {4-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(2S)-5- {4-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(2R)-5- {4-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5-[4-(4-Hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[methyl(l-methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl}-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(2RS)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(lR,5S)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3- yl]phenyl} - 1 ,2-dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
5- [4-(4-Hydroxy-3 ,3 -dimethylpiperidin- 1 -yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-l,2-dihydro-3H-3- benzazepine-3 -carboxamid ;
(2S)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(2R)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-l-[5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- yl]ethanon ; l-[(2S)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- yl]ethanon ; l-[(2R)-5-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-2-methyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3- yl]ethanon ;
1 - [(2RS)-(5- {4- [(3 S)-3 -Hydroxypyrrolidin- 1 -yl]phenyl} -7, 8-dimethoxy-2-methyl- 1,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -yl)] ethanon ;
(±)-l- {5-[4-(4-Hydroxy-4-methylpiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-2-methyl-l,2- dihydro-3H-3-benzazepin-3-yl}ethanon ;
1 - {5- [4-(3 -Hydroxy-3 -methylpyrrolidin- 1 -yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-2-methyl- 1 ,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-yl}ethanon ;
1 -[(2RS)-(5- {4-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-l -yl]phenyl} -7,8-dimethoxy-2-methyl-l ,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -yl)] ethanon ;
1 - [(2RS)-(5- {4- [(3R)-3 -Fluorpyrrolidin- 1 -yl]phenyl} -7, 8-dimethoxy-2-methyl- 1 ,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-yl)]ethanon ; l-[(2RS)-(5- {4-[(3S)-3-Fluo^yrrolidin-l-yl]pte
3H-3-benzazepin-3-yl)]ethanon ;
(±)-l- {5-[4-(4-Hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-2-methyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-yl}ethanon ;
(±)-l-(7,8-Dimethoxy-2-methyl-5- {4-[methyl(l-methylpiperidin-4-yl)amino]pheny^ dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -yl)ethanon ;
(±)-l- {7,8-Dimethoxy-2-methyl-5-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-yl}ethanon ;
(±)- 1 -(7, 8-Dimethoxy-2-methyl-5- {4- [ 1 -methyl-3 -(trifluormethyl)-4,6-dihydropyrrolo [3 ,4- c]pyrazol-5(lH)-yl]phenyl}-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-yl)ethanon ;
(±)- 1 - {7, 8-Dimethoxy-2-methyl-5- [4-(2-oxa-6-azaspiro [3.4] oct-6-yl)phenyl] - 1 ,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-yl}ethanon ;
(±)-6- [4-(3 -Acetyl-7, 8-dimethoxy-2-methyl-2,3 -dihydro- 1 H-3 -benzazepin-5-yl)phenyl] -2,3 - dimethyl-3,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-on ; l- {(2S)-5-[4-(3-Hydroxy-3-methylpyrrolidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-2-methyl-l,2- dihydro-3H-3-benzazepin-3-yl} ethanon (Diastereomer 1) ;
1 - {(2R)-5- [4-(3 -Hydroxy-3 -methylpyrrolidin- 1 -yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-2-methyl- 1,2- dihydro-3H-3-benzazepin-3-yl} ethanon (Diastereomer 2) ;
1 - {(2R)-5- [4-(3 -Hydroxy-3 -methylpyrrolidin- 1 -yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-2-methyl- 1,2- dihydro-3H-3-benzazepin-3-yl} ethanon (Diastereomer 3) ;
(±)-5-[4-(Dimethylphosphoryl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-l-(7,8-Dimethoxy-2-methyl-5- {4-[methyl(phenyl)phosphoryl]phenyl}-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-yl)ethanon ; (±)-5-[4-(3,5-Dime l-l,2-oxazol-4-yl)pheny^
3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5- [4-(6-Hydroxypyridin-3 -yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro-3H-3 - benzazepin-3-carboxamid ;
Figure imgf000296_0001
3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5-(4'-Carbamoylbiphenyl-4-yl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7, 8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- [4-( 1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)phenyl] -1 ,2-dihydro-3H- 3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5- {4-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]phenyl} -7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l ,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5- {4-[(4-Acetamidophenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2S)-5- {4-[(4-Acetamidophenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(2R)-5- {4-[(4-Acetamidophenyl)sulfonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5-[4-(Cyclopropylsulfonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- {[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]sulfonyl}phenyl)- 1 ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- {[3-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)phenyl]sulfonyl}phenyl)- 1 ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- {[(l-methylpiperidin-4-yl)carbonyl]amino}phenyl)- 1 ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5- {4-[(N,N-Dimethylglycyl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihyd^^ 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-[4-(2-ox
3-benzazepin-3-carboxamid ;
5-[4-(4-Hydroxy-2-oxopyrrolidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H- 3-benzazepin-3-carboxamid ;
7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-[4-(2-oxo-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(4-oxido-l,4λ4-oxathian-4-yliden)amino]phenyl}- 1 ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- {[methyl(oxido)phenyl-λ6-sulfanyliden]amino}phenyl)- 1 ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-Methyl-4- [7, 8-dimethoxy-2-methyl-3 -(methylcarbamoyl)-2,3 -dihydro- 1 H-3 -benzazepin- 5-yl]benzoat ;
(±)-4- [7, 8-Dimethoxy-2-methyl-3 -(methylcarbamoyl)-2,3 -dihydro- 1 H-3 -benzazepin-5- yl]benzoesäure ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl}-l,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5- {4-[(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl- 1 ,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5- {4-[(2,2-Dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5- {4-[(l-Cyancyclopropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- {[2-(2-oxoimidazolidin-l- yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5- {4-[(4-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- {[(l-methyl-lH-pyrazol-4- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-l,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5-(4- {[2-(lH-Imidazol-5-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ; (±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-(4- {[2-(lH-pyrazol-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(pyridin-3-ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-l,2-dihydro 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-l,2-dihydro 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5-(4- {[4-Hydroxy-3-methylbutyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(2-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl}-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5- {4-[(2-Furylmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H- 3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5- {4-[(2-Acetamidoethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5- {4-[(2-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)- {4-[(Cyanmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl)phenyl]-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4-[(pyridin-2-ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-l,2-dihydro 3H-3-benzazepin-3-carboxamid ;
(±)-5-[4-(Cyclohexylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-7, 8-Dimethoxy-N,2-dimethyl-5- {4- [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)carbamoyl]phenyl} -1,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5-(4- {[l-Hydroxybutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5-[4-(Cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5-[4-(Benzylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro-3H-3- benzazepin-3 -carboxamid ;
(±)-5- {4-[(3-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2- dihydro-3H-3 -benzazepin-3 -carboxamid, und
(±)-5- {4-[(2-Hydroxyethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,2-dimethyl-l,2-dihydro- 3H-3-benzazepin-3-carboxamid , sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen, viralen Infektionen, HIV-assoziierten
Nierenerkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Fibrosen, inflammatorischen Erkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Muskeldystrophien, sowie in der Anwendung zur männlichen Fertilitätskontrolle.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, zur Verwendung in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen, Melanomen, Uteruskarzinomen, Blasenkarzinomen, Lungenkarzinomen, Ovarialkarzinomen und Prostatakarzinomen.
12. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen, Melanomen, Uteruskarzinomen und Blasenkarzinomen.
13. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 7 zur Herstellung eines
Medikamentes.
14. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe
und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers.
15. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff.
16. Pharmazeutische Formulierung enthaltend Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
17. Verbindungen der Formel (Villa) oder (VHIb)
Figure imgf000300_0001
in denen R2, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und in denen LG für Chlor, Brom, Iod oder eine Gruppe -0-S(=0)2-Ci-C3-Alkyl- oder -0-S(=0)2-Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, Salze und Solvate dieser Salze.
18. Verwendung von Verbindungen der Formel (Villa) oder (VHIb)
Figure imgf000301_0001
( Vlllb ) in denen R2, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und in denen LG für Chlor, Brom, lod oder eine Gruppe -0-S(=0)2-Ci-C3-Alkyl- oder -0-S(=0)2-Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, Salze und Solvate dieser Salze,
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ib),
Figure imgf000301_0002
in der R2, R3, R4, R5, R7, R8, R12 und R13 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000302_0001
in der R2, R3, R4, R5, R7 und R8 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, in einer palladium-katalysierten Aminierungsreaktion mit Aminen der Formel HN(R12)R13, in der R12 und R13 die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, zu den Verbindungen der Formel (Ib) umgesetzt werden, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (Ib) gegebenenfalls unter Verwendung der entsprechenden Solventien, Säuren und/oder Basen zu ihren Solvaten, Salzen oder Solvaten der Salze weiter umgesetzt werden.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2015121268A1 (de) * 2014-02-14 2015-08-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-phenyl-3h-2,3-benzodiazepine und ihre verwendung als bromodomänen-inhibitoren

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WO2015121268A1 (de) * 2014-02-14 2015-08-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-phenyl-3h-2,3-benzodiazepine und ihre verwendung als bromodomänen-inhibitoren

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