WO2015121226A1 - 6-substituierte 2,3-benzodiazepine - Google Patents

6-substituierte 2,3-benzodiazepine Download PDF

Info

Publication number
WO2015121226A1
WO2015121226A1 PCT/EP2015/052704 EP2015052704W WO2015121226A1 WO 2015121226 A1 WO2015121226 A1 WO 2015121226A1 EP 2015052704 W EP2015052704 W EP 2015052704W WO 2015121226 A1 WO2015121226 A1 WO 2015121226A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
halogen
unsubstituted
amino
Prior art date
Application number
PCT/EP2015/052704
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stephan Siegel
Stefan BÄURLE
Arwed Cleve
Bernard Haendler
Amaury Ernesto FERNÁNDEZ-MONTALVÁN
Original Assignee
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Publication of WO2015121226A1 publication Critical patent/WO2015121226A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Es werden Bromodomänen-proteininhibitorische, insbesondere BET-proteininhibitorische sowie bevorzugt BRD4-inhibitorische 6-substituierte 2,3-Benzodiazepine, der allgemeinen Formel (I), in der R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5 und R6 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen beschrieben. Desweiteren wird die Verwendung von BET- Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle beschrieben.

Description

6-Substituierte 2,3-Benzodiazepine
Die vorliegende Erfindung betrifft Bromodomänen-proteininhibitorische, insbesondere BET- proteininhibitorische sowie bevorzugt BRD4-inhibitorische 6-substituierte 2,3-Benzodiazepine, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativen
Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Die zu den Bromodomänenproteinen gehörige humane BET-Familie (bromodomain and extra C- terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145; Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, DOI:
10.1002/cmdc.201300434). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Die verschiedenen
Acetylierungsmuster, die durch BET Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618; Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF-κΒ und transkriptioneller
Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.M112.359505). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der
Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641-2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c- Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten
Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl-Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c- Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML- Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA-Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012, 86:348-357). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET- Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690-13695).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten
Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
BET-Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl-Gens, das eine wichtige Rolle in Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., J. Med. Chem, 2011, 54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density
Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8:266-277). Erhöhte HDL-Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es wäre deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern.
Stand der Technik
Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht:
Figure imgf000005_0001
4-Phenyl-6ii-thieno[3,2- | [l,2,4]triazolo[4,3- 6-Phenyl-4#-isoxazolo
a] [l,4]diazepin [5>4"^ PJbenzazepin
Figure imgf000006_0001
substituierte 3-Amino-2,3-dihydro- IH-l - substituierte 3,5-Dihydro
benzazepin-2-one benzodiazepin-4-one
Figure imgf000006_0002
l-Phenyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher einige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55; Garnier et al., Expert Opin. Ther. Patents 2013, 24, 1-15).
Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren sind Phenyl-thieno-triazolo-l,4-diazepine (4-Phenyl-6 i- thieno[3,2- | [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepine) wie in WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und mit der Verbindung JQ1 in WO201 1/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt auch zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 201 1, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 11 19). Diese und eine weitere Publikation zeigen auf, dass die an das 1,4-Benzodiazepin- oder Thieno- 1,4-diazepin-Ringsystem ankondensierte Pyrazol-Einheit aktiv an der Bindung des Targetproteins BRD4, beteiligt ist (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067). Weitere 4-Phenyl-6#- thieno[3,2- ] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch adressiert oder direkt beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals). WO2012/075383 (Constellation Pharmaceuticals) beschreibt 6-substituierte 4i7-isoxazolo[5,4-cf] [2]benzazepine und 4H- Isoxazolo[3,4-cf] [2]benzazepine einschließlich von Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen, als BRD4-Inhibitoren und auch Analoga mit alternativen heterozyklischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, z.B. Thieno- oder Pyridoazepine. WO2013/184876 und WO2013/184878 (Constellation Pharmaceuticals) beschreiben weitere Benzoisoxazoloazepin-Derivate als Hemmer Bromodomänen beinhaltender Proteine.
Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4 Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivative (WO201 1/054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline) beschrieben. Pyridinone und Pyridazinone
(WO 2013/185284, WO 2013/188381; Abbott Laboratories) sowie Isoindolone (WO 2013/155695 und WO 2013/158952; Abbott Laboratories) sind als Hemmer der Bindung von Bromodomänen der BET-Proteine an 7V-acetylierte Lysin-Reste enthaltende Proteine beschrieben.
In W094/26718 bzw. EP0703222A1 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries) werden substituierte 3-Amino-2,3-dihydro-l/ -benzazepin-2-one oder die entsprechenden 2-Thione und Analoga, in denen die Benzo-Einheit durch alternative monocyclische Systeme ersetzt ist und in denen das 2- Keton oder das 2-Thion zusammen mit dem substituierten Stickstoffatom des Azepinringes einen Heterozyklus bilden kann, als CCK- und Gastrin-Antagonisten für die Therapie von Erkrankungen des ZNS, wie Angstzustände und Depressionen, sowie von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse und von gastrointestinalen Geschwüren, beschrieben. Liganden des Gastrin- und des
Cholecystokinin Rezeptors sind in WO2006/051312 (James Black Foundation) beschrieben. Sie umfassen auch substituierte 3,5-Dihydro-4i7-2,3-benzodiazepin-4-one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hauptsächlich durch die obligatorische Oxogruppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende Alkylkette in Position 5 unterscheiden.
Wünschenswert wäre es deshalb neue Verbindungen zu finden, die prophylaktische und therapeutische Eigenschaften aufweisen.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die für eine prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen und bei der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neue, an C-6 obligat substituierte Phenyl-2,3- benzodiazepine (l-Phenyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine), die am Benzodiazepingerüst keine Fusion mit einer zweiten heterozyklischen Einheit, speziell einem Isoxazol oder Triazol aufweisen, und überraschenderweise dennoch BRD4-Inhibitoren sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich unter anderem durch die Substitution an C-6 von bekannten 2,3-Benzodiazepinen wie den zahlreichen publizierten AMPA-Antagonisten (WO 1997/28135 (Schering AG), US 5,807,851, HU 0097000688, WO 2002/050044 und WO 2007/077469 (Egis Gyogyszergyar); für eine Übersicht siehe auch Med. Res. Rev. 2007, 27(2),
239-278) sowie von Antagonisten des MT2-Rezeptoren und Hemmern des Adenosin-Transporters (WO 2008/124075, Teva Pharmaceuticals). WO 1997/034878 (Concensys Inc./ ACEA Pharmaceuticals) offenbart 2,3-Benzodiazepin-4-one, die auch an C-6 substituiert sein können, sich aber von den Verbindungen der vorliegenden Erfindungen durch die Oxo-Substitution an C-4 des Benzodiazepin-Gerüstes unterscheiden, als Antagonisten oder positive Modulatoren des AMPA-Rezeptors.
WO 2001/098280 (Annovis, Inc.) offenbart weitere l-Phenyl-4,5-dihydro-3#-2,3-benzodiazepine als Antagonisten des Nicht-NMDA-ionotropischen exzitatorischen Aminosäuren (EAA)- Rezeptors. Von den in dieser Anmeldung offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich die Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die Substitution an C-6 und am mit C-l des Benzodiazepin-Gerüsts verbundenen Phenylring.
Die strukturell nächstliegenden Verbindungen des Standes der Technik sind nicht im
Zusammenhang mit der Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen offenbart.
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die
Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen geeignet sind.
Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BET-Proteinen, insbesondere BRD4, und einem acetylierten Histon H4 Peptid und inhibieren das Wachstum von Krebszellen. Sie stellen damit neue Strukturen für die Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen dar, insbesondere von Krebserkrankungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000009_0001
in der
für Wasserstoff, Halogen, Cyan, -SF5, Hydroxy, -NR7R8, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder Carboxy steht,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, G-Ce-Alkylcarbonyl-, G-C6- Alkoxy-, CI-CÖ- Alkyl thio-, G-Cö-Alkylsulfinyl- oder G-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G- G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-G-C6-Alkyl-, Halogen- G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-C i -CÖ- Alkyl-, C i -CÖ- Alkylamino-C i -CÖ- Alkyl, Halogen-C i -CÖ- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Hydroxy-C i-Ce-Alkyl-, Ci- Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce- Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,
-S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit
Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-C ι-Ce- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, C3-C10-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-
Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, - C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH- S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy-, oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-G2- Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G-G- Aikylamino-G-G-Aikyl-, Halogen-G-G-Aikyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-
Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru,
Figure imgf000011_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G-G- Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen,
R2 für G-G-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkylamino-, Phenylamino-, G-G-
Alkylcarbonylamino-, G-G-Alkylaminocarbonyl- oder G-G- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-G-Ce-Alkyl-, -C(=0)-NR9R10,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit mit Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-Ce-Alkoxy-G-Ce-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-C i -d- Alkyl-, C i -d- Alkylamino-C i -d- Alkyl, Halogen-C i -d- Alkyl-, Halogen-Ci-d-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-d-Aikyl-, Ci-d-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-d- Alkyl-, Ci-d-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-d- Alkyl-, Ci-d-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-d-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-d- Alkylamino-C i -d- Alkyl-, Hydroxy -C i -Ce- Alkyl-, Halogen-C i -Ce- Alkyl-, Halogen-d-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-
R11, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro,
Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci- -Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci- - Alkyl-, Ci-Ce- Alkylamino-, Amino-Ci-d-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, Ci-d- Alkylaminosulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-d- Alkyl-, Hydroxy-Ci-d- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-C i-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, wobei
R4 und R5 auch jeweils für Wasserstoff stehen können,
R7 für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, d-d-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl-, Ci-Ce-Alkylcarbonyl- oder Ci- C6-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Aikoxy-G- G- Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-G-G-Aikyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G- Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru ,
Figure imgf000013_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-,
Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-G-G-Aikyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G- Go-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru,
Figure imgf000013_0002
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-,
Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-Ce-Alkoxy-G-Ce- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci- Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Ce- Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,
-S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit
Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, G-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, G-C6-Alkoxy-G-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-Cö- Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino- G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen- Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C10-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder G-G- Alkoxy-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-G -Ce-Alkyl-, Hydroxy-G- C6-Alkyl-, G-C6-Alkylamino-, Amino-G-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G- Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-Go-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-C3-Alkyl oder G-G- Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes G-G2- Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G- Aikylamino-G-G-Aikyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G- Go-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru,
-S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkenyl-, G-G-Alkinyl-, Phenyl-G-G- Alkyl-, oder G-Go-Cycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, G-G-Alkoxy- oder G-G-Alkyl-, R9und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-
Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R11 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-G-
C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-Cio-Cycloalkyl- steht, oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, als Bromodomänen-Proteininhibitoren, insbesondere als BET-Proteininhibitoren sowie bevorzugt als BRD4-Inhibitoren besonders gut für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, insbesondere bei hyperproliferativen Erkrankungen, bei Tumorerkrankungen sowie bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen und bei der männlichen Fertilitätskontrolle.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rl für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder Carboxy steht,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylcarbonyl-, Ci-C6-Alkoxy-, G-G-Alkylfhio- oder G-G-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Hydroxy-G-G-Alkyl-,
G-G-Aikylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Aikyl-, Halogen-G-G- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, G-G-Aikyl-, G-G-Aikoxy-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl- , Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-
Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Ce- Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G- G-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für C6-G2-Heterospirocycloalkyl-, C6-G2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes CÖ- G2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-Cö-Alkyl-, G-Cö-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-Cö-Alkyl-, G-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Cö- Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkyl- oder Halogen-G-C6- Alkoxy- stehen,
für Methyl- steht,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-,
Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, wobei
auch jeweils für Wasserstoff stehen können,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl- oder G-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-G- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru ,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl- , Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-C6-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, G-Ce- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-
Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru,
Figure imgf000019_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, R8 für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, R9und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di- Ci-Cs-Alkyl-Amino-Ci-Cs-Alkyl- stehen,
R11 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-G-
C3-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, -C(=0)-NR9R10 oder
-S(=0)2-NR9R10 steht,
oder
für Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxy- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3- - Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen,
Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Ci-Cs-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci- C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl- , Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ruoder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl- stehen,
für Methyl- steht,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-,
Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3- Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor- Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
wobei
auch jeweils für Wasserstoff stehen können,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, C1-C3- Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru ,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-
Cv-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl- , Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,
-S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-
Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes CÖ- Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino- G-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, R8 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl- oder C3-C5-Cycloalkyl- steht,
R9und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
R11 für Hydroxy, G-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-Ci-C3-
Alkyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rl für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy oder -NR7R8 steht,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen,
für Methyl- steht,
für Methylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder
Trifluormethyl-,
für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für Phenylamino-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy oder Trifluormethyl-,
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci-C3-Alkylamino-, oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder
Trifluormethyl-,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit
Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder
-S(=0)2-Ru,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R11 für G-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl- oder monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Insbesondere bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rla für -NR7R8 steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy- steht, die einfach substituiert sind mit C3- C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ring- atomen,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes
C6-Ci2-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-
C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen,
für Methyl- steht,
für Methylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder
Trifluormethyl-,
für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder für Phenylamino-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit
Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy oder Trifluormethyl-,
R7 für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes CÖ- Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit
Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R11 für Ci-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Insbesondere bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rl für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy oder -NR7R8 steht,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan,
Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit
Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder
-S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes
C6-Ci2-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-
C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ruoder -S(=0)2-Ru, Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder
Brom steht
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit
Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder
Trifluormethyl-,
für Trifluoromethoxy- steht,
für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für Phenylamino-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy oder Trifluormethyl-,
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci-C3-Alkylamino-, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce-
Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R11 für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rl für Halogen, Hydroxy oder -NR7R8 steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
R7 für G-Cs-Alkylsulfonyl- steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen, R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rl für Halogen, Hydroxy oder -NR7R8 steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder Hydroxy,
R7 für Ci-Cs-Alkylsulfonyl- steht,
oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen, R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rla für -NR7R8 steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
R7 für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen, R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rl für Halogen, Hydroxy oder -NR7R8 steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo, Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Trifluormethoxy- steht,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
R7 für Ci-Cs-Alkylsulfonyl- steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen, R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für Chlor, Brom oder -NR7R8 steht,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-,
oder
für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder Chlor,
oder
für Methoxy- oder Trifluormethoxy-,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Azetidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-,
R7 für Methylsulfonyl- steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für Chlor, Brom oder -NR7R8 steht,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-,
oder
für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-, oder
für l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder Chlor,
oder
für Methoxy- oder Trifluormethoxy-,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Azetidinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl- oder Hydroxy, R7 für Methylsulfonyl- steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für -NR7R8 steht,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-,
oder
für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht, R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder Chlor,
oder
für Methoxy- oder Trifluormethoxy-,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Azetidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-,
R7 für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Überaus bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für Chlor, Brom oder -NR7R8 steht,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-,
oder
für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Trifluormethoxy- steht,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Azetidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-, R7 für Methylsulfonyl- steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rla für Chlor, Brom, -NR7R8 oder
Figure imgf000037_0001
steht,
Rlb und R für Wasserstoff stehen,
R2 für für Methyl steht,
R3 für Methylamino steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methoxy- oder Trifluormethoxy- steht,
R6 für Fluor Chlor, Brom oder Cyan oder für
Figure imgf000037_0002
steht,
für Methylsulfonyl, 2-Fluorphi
Figure imgf000038_0001
steht,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rla für Chlor, Brom, -NR7R8 oder
Figure imgf000038_0002
steht,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für für Methyl steht,
R3 für Methylamino steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methoxy- oder Trifluormethoxy- steht,
R6 für Fluor, Chlor, Brom oder Cyan oder für
Figure imgf000039_0001
H steht,
R7 für Methylsulfonyl-, 2-Fluorph(
Figure imgf000039_0002
steht,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (Γ), in der Rla für -NR7RS oder für
Figure imgf000039_0003
steht,
Rlb und R für Wasserstoff stehen, R2 für für Methyl steht,
R3 für Methylamino steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methoxy- oder Trifluormethoxy- steht, R6 für Fluor Chlor, Brom oder Cyan oder für
Figure imgf000040_0001
steht,
R7 für 2-Fluorphenyl oder
Figure imgf000040_0002
steht,
R8 für Methyl steht,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rla für Chlor, Brom, -NR7R8 oder
Figure imgf000041_0001
steht,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R: für für Methyl steht,
R3 für Methylamino steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Trifluormethoxy- steht,
R6 für Fluor Chlor, Brom oder Cyan oder für
Figure imgf000041_0002
steht,
R7 für Methylsulfonyl, 2-Fluorphenyl oder
Figure imgf000041_0003
steht,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen:
- (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4S)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-l-[4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-6-Fluor-l-[4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-6-Fluor- 1 -[4-(4-hydroxypiperidin- 1 -yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-N,4-dimethyl-8-(trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Brom-8-chlor-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazep carboxamid;
(+) -6-Fluor-7, 8 -dimethoxy- 1 - [4-(4-methoxypiperidin- 1 -yl)phenyl] -N,4-dimethyl-4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-l-[4-(4-methoxypiperidin-l-yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-l-[4-(4-methoxypiperidin-l-yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)-l-[4-(4,4-Difluorpiperidin-l-yl)phenyl]-6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4S)-l-[4-(4,4-Difluorpiperidin-l-yl)phenyl]-6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)-l-[4-(4,4-Difluoφiperidin-l-yl)phenyl]-6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-6-Fluor-l-[4-(3-fluorazetidin-l-yl)phenyl]-7,8-dm
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-l-{4-[(2-fluorphenyl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4S)-6- Fluor-l-{4-[(2-fluorphenyl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl] -6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-1 - [4-( 1 ,1 -Dioxido-1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl] -6-fluor-7,8-dimethoxy- N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4RS)-6-Fluor- 1 -{ 4-[(3S)-3-fluorpyrrolidin- 1 -yljphenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Diastereomerengemisch);
- (4S)-6-Fluor-l-{4-[(3S)-3-fluorpyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)-6-Fluor- 1 -{ 4-[(3S)-3-fluorpyrrolidin- 1 -yljphenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4RS)- 6-Fluor-l-{4-[(3R)-3-fluorpyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Diastereomerengemisch); - (4S)-6-Fluor-l-{4-[(3R)-3-fluorpyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)-6-Fluor- 1 -{ 4-[(3R)-3-fluorpyrrolidin- 1 -yljphenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-6-Fluor-l-[4-(4-fluo iperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,^
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-6-Fluor-l-[4-(4-fluorpiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R)-6-Fluor-l-[4-(4-fluorpiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 ,2-thiazolidin-2-yl)phenyl] -6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4RS)- 6-Fluor- 1- { 4-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin- l-yl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Diastereomerengemisch);
(4RS)-6-Fluor- 1 -{ 4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-l -yl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Diastereomerengemisch);
- (4RS)-l-{4-[(3R,4R)-3,4-Dihydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Diastereomerengemisch); - (+)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-8-(trifluormethoxy)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid Formiat;
(4S)-6-Fluor-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-8-(trifluormethoxy)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-6-Fluor-N,4-dimethyl- 1 -[4-(4-methylpiperazin- 1 -yl)phenyl]-8-(trifluormethoxy)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-l-[4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-N,4-dimethyl-8-(trifluormethoxy)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4RS)-6-Fluor- 1 -{ 4-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin- l-yl]phenyl } -N,4-dimethyl-8-
(trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-l-{4-[(2-fluorphenyl)amino]phenyl}-N,4-dimethyl-8-(trirluormethoxy)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-6-Fluor-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methy 1( 1 -methylpiperidin-4-yl) amino] phenyl } - 8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)- 1 - [4-(3 ,5 -Dirne thyl- 1 ,2-oxazol-4-yl)phenyl] -6-fluor-7 , 8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-6-Chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)-l-(4-Bromphenyl)-6-chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-7,8-dimemoxy-N,4-dimethyl- 1 -{ 4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R) -6-Fluor-7 ,8 -dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(methy lsulf onyl) amino] phenyl } -4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-6-Brom-l-(4-chlorphenyl)-7-methoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)-8-Chlor-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)-8-Chlor-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-6-(morpholin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)-6-(Azetidin-l-yl)-8-chlor-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-8-Chlor-l-(4-chlorphenyl)-6-cyan-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid; - (+)-8-Chlor-l-(4-chlorphenyl)-6-[(2-fluorphenyl)amino]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4RS)-8-Chlor-l-(4-chlorphenyl)-6-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-6-Fluor-N,4-dimethyl-l - {4-[methyl( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]pheriyl } -8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-6-Fluor-N,4-dimethyl- 1 -{ 4-[methyl( l-methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl }-8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-6-Fluor-l-(4-hydroxyphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-phenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid und - (4R)-l-(4-Bromphenyl)-6-chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl besonders bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10, oder
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy,
Ci-Cs-Alkoxy-, Ci-Cs-Alkylamino-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)- NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-d-Cs-Alkyl-, Fluor-d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2- R11 oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,
-S(=0)2-Ruoder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan,
Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12-
Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino- d-Cs-Alkyl-, Fluor-d-Cs-Alkyl-, Fluor-d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2- NR9R10, -S(=0)2-Ru oder
-NH-S(=0)2-Ru.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy oder -NR7R8 steht,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ring- atomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)- R11 oder -S(=0)2-Ru.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy oder -NR7R8.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl- oder CI-CÖ- Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für -NR7R8, oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die einfach substituiert sind mit C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder
-S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für -NR7R8,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die einfach substituiert sind mit C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für -NR7R8.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3- Alkoxy-, die einfach substituiert sind mit C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Halogen, Hydroxy oder -NR7R8,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR7R8,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für monocyclisches
Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo. In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen ganz besonders bevorzugt, in denen Rl für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder C1-C3- Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
und in denen
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, R2 für Methyl- steht und R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen ganz besonders bevorzugt, in denen Rl für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder C1-C3- Alkyl-,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
und in denen
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen, R2 für Methyl- steht und R3 für Methylamino- steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR7R8.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Halogen, Hydroxy oder -NR7R8. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für monocychsches
Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für monocychsches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für CÖ-CIO- Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für Chlor, Brom oder -NR7R8, oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-,
oder
für Isoxazolyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-, oder
für l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für -NR7R8,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-,
oder
für Isoxazolyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-, oder
für l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für Chlor, Brom oder -NR7R8.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für Chlor oder Brom.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für Chlor.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für Brom.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für -NR7R8. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2- Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für Isoxazolyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 8- Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo.
gemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für Chlor, Brom, -NR7R8 oder
Figure imgf000053_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für -NR7R8 oder
Figure imgf000053_0002
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für
Figure imgf000054_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) stehen Rlb und Rlc besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen Rlb und Rlc insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen Rlb und Rlc insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor.
In der allgemeinen Formel (I) stehen Rlb und Rlc ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff. In der allgemeinen Formel (I) steht R2 besonders bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino-. In der allgemeinen Formel (I) steht R3 insbesondere bevorzugt für Methylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen ganz besonders bevorzugt, in denen Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen, R2 für Methyl- steht und R3 für Methylamino- steht. In der allgemeinen Formel (I) stehen R4, R5 und R6 besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-Cs-Alkyl-, Hydroxy-G-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-Cs-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci- C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
wobei R4 und R5 auch jeweils für Wasserstoff stehen können,
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 überaus bevorzugt und unabhängig voneinander für für Wasserstoff oder Chlor,
oder
für Methoxy- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen ganz besonders bevorzugt, in denen R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht und R5 für Trifluormethoxy- steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 insbesondere bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 insbesondere bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R4 insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R4 überaus bevorzugt für Wasserstoff oder Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R5 überaus bevorzugt für Wasserstoff, Chlor, Methoxy- oder Trifluoromethoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R5 überaus bevorzugt für Trifluoromethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor,
Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für Phenylamino-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-,
oder für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Phenylamino-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor, Chlor oder Brom.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für Phenylamino-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, C1-C3- Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Cyan, Fluor, Chlor oder
Brom,
oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder Hydroxy. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder Hydroxy. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 überaus bevorzugt für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Azetidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 überaus bevorzugt für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 überaus bevorzugt für Azetidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 überaus bevorzugt für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Azetidinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl- oder Hydroxy.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 überaus bevorzugt für Azetidinyl-, Morpholinyl-,
Pyrrolidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyloder Hydroxy. Γη der allgemeinen Formel (I) steht R6 überaus bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom oder Cyan oder f
Figure imgf000060_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 überaus bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom oder Cy; für
Figure imgf000060_0002
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet.
gemeinen Formel (I) steht R6 überaus bevorzugt für
Figure imgf000060_0003
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 überaus bevorzugt für
Figure imgf000061_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für Ci-Cö-Alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-,
Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder
-NH-S(=0)2-Ru ,
oder
für Phenylsulfonyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru,
-NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- oder bicyclisches C6-Ci2-Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, C1-C3- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder C1-C3- Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder C1-C3- Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkylsulfonyl-, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkylsulfonyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für Methylsulfonyl-,
oder
für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für Methylsulfonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für Methylsulfonyl, 2-Fluorphenyl oder
Figure imgf000065_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für 2-Fluorphenyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für
Figure imgf000065_0002
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet. In der allgemeinen Formel (I) steht R8 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Phenyl- Ci-C2-Alkyl- oder C3-C5-Cycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 insbesondere bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R8 überaus bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 insbesondere bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cs-Cö-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vor. In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt racemisch vor. In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend in der (S)- Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt vollständig in der (S)- Konfiguration vor.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen
Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche .
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde: Alkyl
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkyl), bevorzugt 1 bis 4 (C1-C4- Alkyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkyl).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- 1,2-Dimethylbutyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder tert-Butylrest. Alkenyl
Unter C2-C6-Alkenyl, bzw. einer C2-C6-Alkenyl -Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C -Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (£)-Prop-2-enyl-, (Z)-Prop-2-enyl-, Allyl- (Prop-l-enyl-), Allenyl- Buten-l-yl-, oder Buta-l,3-dienyl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkenyl beziehungsweise C2-C4-Alkenyl, besonders bevorzugt sind Ethenyl und Allyl.
Alkinyl
Unter C2-C6-Alkinyl, bzw. einer C2-C6-Alkinyl -Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C-Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop-l-inyl-), oder Butin-l-yl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkinyl beziehungsweise C2-C4-Alkinyl, besonders bevorzugt sind sind Ethinyl und Propargyl. Cvcloalkyl
Cycloalkyl steht für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-Cio-Cycloalkyl), bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
(C3-C7-Cycloalkyl).
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest.
Phenylalkyl
Unter Phenyl-Ci-C6-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe, und die über die CI-CÖ-
Alkyl-Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkylrest hat hierbei die oben unter Alkyl angegebenen Bedeutungen.
Beispielhaft seien genannt Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylpentyl, wobei Benzyl bevorzugt ist.
Alkoxy
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O- Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkoxy), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C4-Alkoxy), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, ieri-Butoxy, n-Pentyloxy und n-Hexyloxy. Phenoxy
Phenoxy- steht für einen Rest der Formel -O-Phenyl. Alkoxyalkyl
Alkoxyalkyl steht für einen mit Alkoxy substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Ce-Alkyl- oder Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-.
Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Oxo
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff -Atom oder an Schwefel.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl -Gruppe, sowie die
Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl- Gruppe -S(=0)2-.
Alkylamino
Alkylamino steht für einen Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylamino), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylamino).
(Ci-C3)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro
Alkylsubstituent.
Beispielhaft seien genannt:
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, ieri-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N-Dimethylamino, /VN-Diethylamino, -Ethyl- -methylamino, -Mefhyl-N-n- propylamino, -Isopropyl- -n-propylamino, -feri-Butyl- -methylamino, -Ethyl- -n-pentylamino und -n-Hexyl- -methylamino.
Phenylamino
Phenylamino steht für einen Rest Ph-NH- oder für einen Rest Ph-N(Ci-C3-Alkyl)-. Beispielhaft seien genannt:
-Phenylamino-, -Methyl- -phenylamino und -Ethyl- -Phenylamino. Bevorzugt ist N- Phenylamino-. Alkylthio
Alkylthio steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C 6- Alkylthio-), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylthio-), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylthio-) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-.
Alkylsulfinyl
Alkylsulfinyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0) -Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylsulfinyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylsulfinyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfinyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl.
Alkylsulfonyl
Alkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0)2-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylsulfonyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylsulfonyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfonyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl.
Phenylthio
Phenylthio steht für einen Rest der Formel -S-Phenyl.
Phenylsulfinyl
Phenylsulfinyl steht für einen Rest der Formel -S(=0) -Phenyl. Phenylsulfonyl
Phenylsulfonyl steht für einen Rest der Formel -S(=0)2-Phenyl. Alkylcarbonyl
Unter einem Ci-C6-Alkylcarbonylrest ist eine Ci-C6-Alkyl-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist Ci-C3-Alkylcarbonyl-, besonders bevorzugt sind Acetyl- oder Propanoyl-.
Alkylaminocarbonyl
Alkylaminocarbonyl steht für die Gruppe Alkylamino-C(=0)- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylaminocarbonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylaminocarbonyl).
Alkylcarbonylamino
Alkylcarbonylamino steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)-NH- mit in der Regel 1 bis 6
(Ci-Cö-Alkylcarbonylamino), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Alkylaminosulfonyl
Alkylaminosulfonyl steht für die Gruppe Alkylamino-S(=0)2- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylaminosulfonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl. Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen. Aryl
Aryl bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicyclisches, aus Kohlenstoffatomen bestehendes aromatisches Ringsystem. Beispiele sind Naphthyl- und Phenyl-; bevorzugt ist Phenyl- beziehungsweise ein Phenylrest.
Halophenyl:
Halophenyl- bezeichnet einen ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Chlor oder Brom substituierten Phenylrest.
Heteroaryl
Heteroaryl bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicyclisches, aromatisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann sich an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom befinden.
Ein monocyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome. Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Thienyl, Thiazolyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Thiadiazolyl.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
Ein bicyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 9 oder 10 Ringatome. Heteroarylreste mit 9 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Phthalidyl, Thiophthalidyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl,
Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, Indolinyl.
Heteroarylreste mit 10 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Isochinolinyl, Chinolinyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, 1,7- und 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Chromanyl.
Teilgesättigtes bicyclisches Aryl und teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl Ein teilgesättigter bicyclischer Arylrest bzw. Heteroarylrest steht für eine bicyclische Gruppe bestehend aus einem Phenylrest bzw. einem monocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der über zwei unmittelbar benachbarte Ringatome jeweils an einen aliphatischen cyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen kondensiert ist, der gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die gleich oder verschieden sein können. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen.
Teilgesättigte bicyclische Aryl-Reste umfassen beispielsweise die Gruppen:
Tetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl- und 1,3- Benzodioxolyl-. Teilgesättigte bicyclische Heteroaryl-Reste umfassen beispielsweise die Gruppen:
5,6,7, 8-Tetrahydrochinolinyl- und 5,6,7, 8-Tetrahydroisochinolinyl-.
Monocyclisches Heterocyclyl
Monocyclisches Heterocyclyl- bedeutet ein nicht aromatisches monocyclisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen.
Ein monocyclischer Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 4 bis 8, bevorzugt 4 bis 6, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen. Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl-, Oxetanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl- , Pyrazolidinyl-, Pyrrolinyl-, Dioxolanyl-, Thiazolidinyl- und Tetrahydrofuranyl- .
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Dioxanyl-, Tetrahydropyranyl- und Thiomorpholinyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl-, Oxepanyl-, 1,3-Diazepanyl-, 1,4-Diazepanyl-. Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl-, Azocanyl-.
Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 6-gliedrige, gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S.
Besonders bevorzugt sind Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Thiazolidinyl- und
Pyrrolidinyl-.
Spirocycloalkyl und Heterospirocycloalkyl
Unter C5-Ci2-Spirocycloalkyl- bzw. C5-Ci2-Heterospirocycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. Beispiele sind Spiro[2.2]pentyl-, Spiro[2.3]hexyl-, Azaspiro[2.3]hexyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Azaspiro[3.3]heptyl-, Oxaazaspiro[3.3]heptyl-, Thiaazaspiro[3.3]heptyl-, Oxaspiro[3.3]heptyl-, Oxazaspiro[3.5]nonyl-, Oxazaspiro[3.4]octyl-, Oxazaspiro[5.5]undecyl-, Diazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.4]octyl-, Azaspiro[5.5]decyl-, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-,Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Beispielhaft seien genannt:
2-Azaspiro[3.3]heptyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8- Diazaspiro[4.5]decyl-, 3-Oxa-l,8-diazaspiro[4.5]decyl-.
Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl-. Bicycloalkyl und Heterobicycloalkyl
Unter C6-Ci2-Bicycloalkyl- bzw. C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind aus Bicyclo[2.2.0]hexyl-, Bicyclo[3.3.0]octyl-,
Bicyclo[4.4.0]decyl-, Bicyclo[5.4.0]undecyl-, Bicyclo[3.2.0]heptyl-, Bicyclo[4.2.0]octyl-, Bicyclo[5.2.0]nonyl-, Bicyclo[6.2.0]decyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Bicyclo[5.3.0]decyl-,
Bicyclo[6.3.0]undecyl- und Bicyclo[5.4.0]undecyl-, inklusive den durch Heteroatome
modifizierten Varianten wie z.B. Azabicyclo[3.3.0]octyl-, Azabicyclo[4.3.0]nonyl-,
Diazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl- oder
Azabicyclo[4.4.0]decyl- sowie aus weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition abgeleitete Reste. Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterobicycloalkyl-. Verbrücktes Cycloalkyl und verbrücktes Heterocycloalkyl
Unter einem verbrückten C6-Ci2-Ringsystem wie verbrücktes Cö-Cn-Cycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrückter Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl-) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl-) mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoff atomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, Oxazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Thiazabicyclo[2.2.1]heptyl-,
Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Bicyclo[2.2.2]octyl-, Azabicyclo[2.2.2]octyl-,
Diazabicyclo[2.2.2]octyl-, Oxazabicyclo[2.2.2]octyl-, Thiazabicyclo[2.2.2]octyl-,
Bicyclo[3.2.1]octyl-, Azabicyclo[3.2.1]octyl-, Diazabicyclo[3.2.1]octyl-,
Oxazabicyclo[3.2.1]octyl-, Thiazabicyclo[3.2.1]octyl-, Bicyclo[3.3.1]nonyl-,
Azabicyclo [3.3.1 ] nony 1-, Diazabicyclo [3.3.1 ] nony 1-, Oxazabicyclo [3.3.1 ] nonyl-,
Thiazabicyclo[3.3.1]nonyl-, Bicyclo[4.2.1]nonyl-, Azabicyclo[4.2.1]nonyl-,
Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Oxazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Thiazabicyclo[4.2.1]nonyl-,
Bicyclo[3.3.2]decyl-, Azabicyclo[3.3.2]decyl-, Diazabicyclo[3.3.2]decyl-,
Oxazabicyclo[3.3.2]decyl-, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl- oder Azabicyclo[4.2.2]decyl- sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Beispielhaft seien genannt:
2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 8- Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-.
Bevorzugt ist verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-.
Halogen
Die Bezeichnung Halogen (oder Halo) umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Halogenalkyl:
Halogenalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten. Ein Halogen-Ci-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-Cö-Alkyl-, Fluor-Ci-C t-Alkyl-, und Fluor-Ci-C3-Alkyl- Reste.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl- oder
3,3,4,4,5,5,5-Heptafluorpentylgruppe.
Bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl oder Pentafluorethyl. Halogenalkoxy
Halogenalkoxy steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö-Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-Cö-Alkoxy-, Fluor-Ci-C t-Alkoxy-, und Fluor-Ci-C3- Alkoxy-Reste.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest. Hydroxyalkyl
Hydroxyalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Ein Hydroxy-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten. Aminoalkyl
Aminoalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten.
Ein Amino-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoff atomen und mindestens einem Aminosubstituenten. Alkylaminoalkyl
Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten
Alkylrest, beispielsweise Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-.
Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl-Gruppe über den Alkyl-
Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Di-Alkyl-Amino-Alkyl-, beispielsweise Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl-, bedeutet, dass der voranstehend genannte Alkylamino-Teil verpflichtend zwei Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, enthält.
Beispiele für Alkylaminoalkyl sind -Dimethylaminoefhyl-, A^ -Dimethylaminomefhyl-, N,N- Diethylaminoethyl-, -Dimefhylaminopropyl-, -Mefhylaminoefhyl-, -Methylaminomethyl-.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- Additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff -Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin, N-
Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylenediamin, /V-Methylpiperidin, /V-Methylglucamin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, oder l-Amino-2,3,4- butantriol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen-Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qarternisierung entsprechender Amine mit Agenden wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, - bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind
Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetra(«-propyl)ammonium, Tetra(n- butyl)ammonium, sowie Benzyltrimethylammonium.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit
Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in
unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R2 gebunden ist (C-4), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate, aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus den genannten Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase.
In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Stereoisomere unterschiedlich stark das Target und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Stereoisomer ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, in dem das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomerengemische der (45)- konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (4R)-Isomeren, insbesondere die entsprechenden Racemate, des weiteren Diastereomeren- sowie Enantiomerengemische, in denen die (45) -Form überwiegt. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie Ή (Deuterium), Ή (Tritium), nC, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 124L 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff -Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C -Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindun- gen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder
Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten
Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende
Applikationsformen, die schnell und modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgeben,können, und die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner, amorphisierter oder gelöster Form enthalten können, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der
Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver,
Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B.
Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,
Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die
Zellproliferation und die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und Apoptose zu induzieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise
Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
gutartige Prostathyperplasien (BPH),
- solide Tumore und
hämatologische Tumore.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenital traktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar
multiple Myelome,
Lymphome oder
- Leukämien.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
- Her-2 positive Mammakarzinome
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
BRCA -assoziierte Mammakarzinome
entzündliche Mammakarzinome. Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom,
Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und
kleinzellige Bronchialkarzinome. Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
Gliome,
Glioblastome,
Astrozytome,
Meningiome und Medulloblastome.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Prostatakarzinome,
- Maligne Nebenhodentumore,
Maligne Hodentumore und
Peniskarzinome.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: - Endometriumkarzinome
Zervixkarzinome
Ovarialkarzinome
Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Kolorektale Karzinome
Analkarzinome
Magenkarzinome
- Pankreaskarziome
Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome
Dünndarmkarzinome
Speicheldrüsenkarzinome
- Neuroendokrine Tumore
Gastrointestinale Stromatumore
Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Harnblasenkarzinome
- Nierenzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
Retinoblastome
- Intraokulare Melanome
Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
Hepatozelluläre Karzinome Cholangiozelluläre Karzinome
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
Maligne Melanome
- Basaliome
Spinaliome
Kaposi-Sarkome
Merkelzellkarzinome Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:
Larynxkarzinome
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265)
Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar:
Non-Hodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
Lymphome des zentralen Nervensystems
- AIDS -assoziierte Lymphome
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
Akute myeloische Leukämien
Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
Chronische lymphatische Leukämien
Haarzellleukämien
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen. Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Fertilitätskontrolle des Mannes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen
(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom,
Still-Syndrom, Felty-Syndrom
Allergien, die mit entzündlichen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arteriii tis temporalis, Erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B.
Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome
Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B.
einheimische Sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinom
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow
- Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen - Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma-Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C-Viren, und humane Immunschwäche- Viren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von
neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimers Krankheit und Parkinson's Krankheit.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere
Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/ Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen
Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegen- stand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyper- proliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre:
Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Aminoglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustin, Casodex,CCI-779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin,
Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan,
Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'-Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin,
Doxorubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLEM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin, Eflornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid,
Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron-Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynony ladenin, Hydroxyharnstoff,
Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-ΐα, Interleukin-2,
Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron- Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix,
Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC- 631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron-Hydrochlorid, Onko- TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium, Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis-Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T- 138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin-alpha-1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin, Tiludronsäure,
Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin- Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure
Auch die Kombination der erfindungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor ist besonders angezeigt. In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab, Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab,
Ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab, Trastuzumab) und rekombinanten Proteinen kombinieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die
Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib oder Thalidomid. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Be- handlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
· die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Syntheserouten zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Die folgenden Schemata und allgemeinen Arbeitsvorschriften veranschaulichen allgemeine synthetische Zugänge zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), ohne dass die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen als auf diese beschränkt angesehen sein soll. 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) lassen sich analog zu in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellen. In Abhängigkeit von den vorhandenen Substituenten können gegebenenfalls Schutzgruppenstrategien erforderlich sein, die jedoch dem Fachmann allgemein bekannt sind (T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999).
In Schema 1 ist die Synthese von 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinen unter Verwendung einer 3,4-Dihydro-li7-2-benzopyran-Zwischenstufe (ΠΙ) beschrieben, wobei die Reste Rl , Rlb, Rlc, R2, R4, R5 und R6 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Entsprechende Herangehensweisen sind beispielsweise bei F. Gatta et al. II Farmaco - Ed. Sc. 1985, 40, 942 bzw. in WO2008124075 oder WO200198280 beschrieben. R6, sofern nicht bereits in den verwendeten Ausgangsstoffen vorhanden, kann auch auf einer späteren Stufe der Synthese eingeführt werden, beispielsweise durch Chlorierung mit N-Chlor-Succinimid (Bioorganic and
Medicinal Chemistry Letters 2013, 23(20), 5592-5598) oder Bromierung mit Pyridiniumtribromid (Synth. Commun. 1993, 23, 855). Eine weitere Konversion beispielsweise von R6 = Brom ist über verschiedene Methoden möglich, beispielsweise Palladium-katalysierte Cyanierungs- (Journal of Organic Chemistry 2008, 73(21), 8502-8510), Aminierungs- (siehe z.B. Journal of Organometallic Chemistry 1999, 57(5(1-2), 125-146, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338 - 6361, Chem. Eur. J. 2010, 16, 1983-1991), oder Kreuzkupplungsreaktionen (siehe z.B. Chem. Rev. 1995, 95, 2457- 2483; Angewandte Chemie, International Edition (2002), 41(22), 4176-4211); Beispiele für die genannten Synthese-Methoden finden sich auch im Experimentellen Teil.
Die verwendeten Benzaldehyde (IIb) sind kommerziell erhältlich bzw. ihre Herstellung ist dem Fachmann bekannt.
Die verwendeten l-Aryl-2-propanole (II) sind entweder kommerziell erhältlich oder werden in dem Fachmann allgemein bekannter Weise beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Ketone (IIa), z.B. durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in THF, hergestellt.
Dieser Syntheseweg wird bevorzugt bei elektronenreich substituierten Arylpropanolen (II) (z.B. mit Alkoxy) beschritten.
3,4-Dihydro-li7-2-benzopyrane (ΙΠ) werden durch Kondensation der l-Aryl-2-propanole (II) mit Benzaldehyden (IIb) unter sauren Bedingungen erhalten. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Lösungsmitteln wie Toluol oder Dioxan in Anwesenheit von Salzsäure oder wasserfreiem Zinkchlorid. Die weitere Umsetzung der 3,4-Dihydro-li7-2-benzopyrane (ΙΠ) kann auf verschiedenen Wegen erfolgen:
Oxidative Ringöffnung mittels Chrom(VI)oxid/Schwefelsäure (Jones-Oxidation) liefert das
Diketon (IV), welches mit Hydrazin zum 4-Mefhyl-l-phenyl-5i7-2,3-benzodiazepin (V) cyclisiert werden kann (vgl. US5288863). Reduktion mit z.B. Natriumcyanborhydrid (Synthetic
Communications, 2002, 32, 527) liefert dann das gewünschte 4,5-Dihydro-3i7-2,3- benzodiazepinderivat (VI).
Durch Oxidation von (III) mit Luftsauerstoff kann das l-Aryl-3,4-dihydro-li7-2-benzopyran-l-ol (VII) erhalten werden (EP 0699678A1), das unter Wasserabspaltung mit einem einfach geschützten Hydrazin, beispielsweise ELNNHBoc, zu entsprechenden Hydrazonderivaten wie dem N-Boc-Hydrazon (VIII) umgesetzt werden kann. Dieses kann durch Mesylierung und nachfolgende Behandlung mit Base zum Boc-geschützen 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinderivat wie (ΓΧ) cyclisiert werden, das wiederum durch Entschützung, beispielsweise einer Boc -Abspaltung in Gegenwart von Säure, in allgemein bekannter Weise in das entsprechende 4,5-Dihydro-3i7-2,3- benzodiazepinderivat (VI) überführt werden kann.
Figure imgf000093_0001
In Schema 2 ist die Synthese von 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinen aus Indanonen (X) beschrieben.
Schema 2: 4,5-Dihydro-3/7-2,3-benzodiazepine aus Indanonen
Figure imgf000094_0001
Die Reste Rl , Rlb, Rlc, R2, R4, R5 und R6 in Schema 2 weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf.
Das Indanon (X) kann in das entsprechende 3-Phenyl-li7-inden (ΧΠ) überführt werden. Dazu können folgende Verfahren Verwendung finden:
- Das Indanonderivat (X) kann z.B. in allgemein bekannter Weise in das entsprechende Enol- Nonaflat (XI) überführt, und anschließend durch eine palladiumkatalysierte Suzuki-Kupplung mit den entsprechenden Boronsäurederivaten (IIc) zum Inden (XII) umgesetzt werden. - Das Indanonderivat (X) kann durch Addition von magnesiumorganischen Reagenzien (Ild) in allgemein bekannter Weise in die entsprechenden Indanole (ΧΠΙ) überführt werden, welche leicht durch säurekatalysierte Eliminierung die entsprechenden Indene (XII) bilden.
Die 3-Phenyl-l i-indene (XII) lassen sich durch oxidative Methoden, z.B. mit
Ruthenium(III)chlorid/Natriumperiodat (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2554) in die entsprechenden Diketone (IV) überführen. Diese können analog Schema 1 zu den entsprechenden 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinderivaten (VI) umgesetzt werden. Die für die Herstellung der Ausführungsbeispiele verwendeten Indanone (X) sind entweder kommerziell erhältlich oder können z.B. wie in Schema 3 gezeigt hergestellt werden, wobei die Reste R2, R4, R5 und R6 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Schema 3: Synthese von Indanonen
Figure imgf000095_0001
Aus den entsprechenden aromatischen Aldehyden (XIV) können durch literaturbekannte
Verfahren, z.B. via Perkin-Reaktion (Medicinal Chemistry Research, 2004, Vol. 13, 660) oder Wittig-Reaktion (Journal of Organic Chemistry, 2001, Vol. 66, 3682) und gegebenenfalls nachfolgende Hydrierung der Doppelbindung in (XV) die 2-Methyl-3-phenylpropansäuren (XVIII) hergestellt werden. Diese können z.B. mit Chlorsulfonsäure oder Polyphosphorsäure zu den entsprechenden Indanonen (X) cyclisiert werden (vgl. Synthesis 2009, 627 und Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 570-580, J. Org. Chem. 2005, 70, 1316 und Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2554-2558).
Schema 4 veranschaulicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen, ausgehend von 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinen (VI) mittels allgemein bekannter
Umsetzungen z.B. mit Säurechloriden, Anhydriden, Chloroformiaten oder Isocyanaten, wobei die Reste Rl , Rlb, Rlc, R2, R3, R4, R5 und R6 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen
Bedeutungen aufweisen. Die entsprechenden Alkylharnstoffe (Ib) können auch durch Umsetzung einer reaktiven Zwischenstufe, wie z.B. dem 4-Nitrophenylcarbamat, mit Alkylaminen erhalten werden. Schema 4: Synthese von 4,5-Dihydro-3/7-2,3-benzodiazepin-3-carbonyl- Verbindungen
Figure imgf000096_0001
Rl kann im Lauf der Synthese oder auch auf der Endstufe variiert werden, beispielsweise durch die Umwandlung von Rl = Halogen, vorzugsweise Brom, in Gruppen wie beispielsweise
Rl = -NR7R8 oder Ci-Cö-Alkylsulfonylamino-, wie exemplarisch in Schema 5 beschrieben. Die verwendeten Ausgangsmaterialien (Id), in denen Rl für Chlor, Brom, lod, bevorzugt Brom, steht, können mit den voranstehend diskutierten und in den Schemata 1 bis 4 dargestellten
Synthesemethoden hergestellt werden. Die Reste Rlb, Rlc, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 in Schema 5 weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf. Schema 5:
Figure imgf000097_0001
Schema 5 verdeutlicht die Herstellung von Ausführungsbeispielen (Ie), die sich durch dem
Fachmann allgemein bekannte Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen, ausgehend z.B. von halogenierten, bevorzugt bromierten Ausführungsbeispielen (Id) durch Umsetzung mit den entsprechenden, dem Fachmann bekannten und in vielen Fällen käuflichen Aminen der Formel HNPJR8 herstellen lassen (Chem. Sei. 2011, 2, 27; Angew. Chem. 2008, 47, 6338, Accounts of Chemical Research 2008, 41, 1534). Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Rl für unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl- oder für unsubstituiertes oder substituiertes monoeyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, lassen sich ausgehend beispielsweise von halogenierten, bevorzugt bromierten Ausführungsbeispielen (Id) durch Palladium-katalysierte Suzuki-Kupplung mit Boronsäuren oder Boronsäureestern herstellen (D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8, und die darin zitierte Literatur, siehe auch Beispiel 24 im Experimentellen Teil). N-Arylierte Sulfonamide (If) lassen sich ausgehend beispielsweise von halogenierten, bevorzugt bromierten
Ausführungsbeispielen (Id) durch Palladium-katalysierte Umsetzung den entsprechenden, dem Fachmann bekannten und in vielen Fällen käuflichen Sulfonamiden der Formel CI-CÖ- Alkylsulfonyl-N(H)R8 herstellen (Org. Lett. 2011 , 2564) .
Weitere Methoden zur Umwandlung aromatischer Halogenide wie zum Beispiel (Id) sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise Kupfer-katalysierte Reaktionen zur Einführung beispielseise N- verknüpfter amidischer Gruppen (JACS 2001, 123, 7727; JACS 2002, 124, 7421). Durch Palladium-katalysierte Umsetzung mit Alkoholderivaten bzw. durch Kupfer -katalysierte
Kupplungen mit Phenolderivaten lassen sich die jeweils entsprechenden Etherderivate herstellen (JACS 1997, 119, 3395; Angewandte Chemie, International Edition 2006, 45, 1276).
In analoger Weise lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4, R5, oder (wie schon eingangs dieses Abschnittes erwähnt) R6 für Chlor, Brom, lod, bevorzugt Brom steht, in weitere erfindungsgemäße Verbindungen umwandeln.
Abkürzunaen: atm Atmosphäre (Druck)
ACN Acetonitril
AS Ameisensäure
Boc ieri-Butoxycarbonyl
CDCI3 Deuterochloroform
C02 Kohlendioxid
d Tag
DEA Diethylamin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
ges. gesättigt
h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
min Minuten
MS Massenspektrometrie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMP N-Methylpyrrolidon
NMR Kernresonanzspektroskopie
RT Raumtemperatur
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
SFC supercritical fluid chromatography (überkritische Flüssi:
Chromatographie)
THF Tetrahydrofuran
LC-MS Methoden: Methode 1 : Instrument: Waters Acquity LCT; Säule: Phenomenex Kinetex C18, 50 mm x 2.1 mm, 2.6μ; Eluent A: Wasser/0.05% AS, Eluent B: ACN/0.05% AS; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min: 98% A -> 1,7 min: 10% A -> 1.9 min: 10% A -> 2 min: 98% A -> 2.5 min: 98% A; Fluss: 1.3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm. Methode 2: Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Säule: Waters BEHC 18, 50 mm x 2,1 mm, 1.7μ; Eluent A: Wasser/0.05% AS, Eluent B: ACN/0.05% AS; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min: 98% A -> 1.7 min: 10% A -> 1.9 min: 10% A -> 2 min: 98% A -> 2.5 min: 98% A; Fluss: 1.3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm.
Methode 3: Instrument: Waters Acquity Platform ZQ2000; Säule: Waters BEHC 18, 50 mm x 2,1 mm, 1,7μ; Eluent A: Wasser/0.2% NH3 (32%), Eluent B: ACN; Gradient: 0 min 99% A -> 1.6 min: 1 % A -> 1,6 min: 1 % A -> 2.0 min: 1% A; Fluss: 0.8 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV- Detektion: 200-400 nm.
Präparative HPLC Methoden:
Methode IV: System: Sepiatec: Prep SFC 100, Prep FC; Säule: Chiralpak IE 5μιη 250x20 mm; Eluent: C02 / 2-Propanol 65/35; Fluss: 80 ml/min; Druck: 150 bar; Temperatur: 40°C; Detektion: UV 254 nm.
Methode V: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IA 5μιη 250x20 mm; Eluent: Hexan/ 2-Propanol/ Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm.
Methode VI: System: Sepiatec: Prep SFC 100, Prep FC; Säule: Chiralpak IA 5μιη 250x20 mm; Eluent: C02 / 2-Propanol 83/17 + 0.4% Diethylamin; Fluss: 80 ml/min; Temperatur: 40°C;
Detektion: UV 254 nm.
Methode VII: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IA 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan/ Ethanol/ Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 45 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm.
Methode VIH: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IA 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan/ 2-Propanol 70/30 (v/v); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm.
Methode IX: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: Hexan/ 2-Propanol/ Diethylamin 70/30/0.1 (v/v/v); Fluss: 31 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 254 nm.
Methode X: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IC 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan/ Ethanol/ Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm.
Methode XI: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IC 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan/ 2-Propanol/ Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm.
Methode XII: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IC 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan/ Ethanol/ Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 40 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm.
Methode ΧΙΠ: System: Sepiatec: Prep SFC 100, Prep FC; Säule: Chiralpak IC 5μιη 250x20 mm; Eluent: C02 / 2-Propanol 7/3 + 0.2% Diethylamin; Fluss: 80 ml/min; Temperatur: 40°C;
Detektion: UV 254 nm.
Analytische HPLC Methoden:
Methode A: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IA 5μιη 100x4.6 mm; Eluent: C02 / 2-Propanol / Diethylamin 8:2:0.2; Fluss: 4.0 mL/min; Druck (outlet): 100 bar; Säulentemperatur: 37.5°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode B: System: Waters Alliance 2695, DAD 996; Säule: Chiralpak IA 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / Ethanol /Diethylamin 70/30/0.1 (v/v/v); Fluss: 1.0 ml/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm.
Methode C: System: Waters Alliance 2695, DAD 996; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / Ethanol /Diethylamin 70/30/0.1 (v/v/v); Fluss: 1.0 ml/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm.
Methode D: System: Waters Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak ID 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol / DEA 70/30/0.1 (v/v/v); Fluss: 1.0 mL/min;
Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode E: System: Waters Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / Ethanol / DEA 70/30/0.1 (v/v/v); Fluss: 1.0 mL/min;
Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm.
Methode F: System: Waters Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak ID 3μιη 100x4,6 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol 70:30 (v/v); Fluss: 1,0 mL/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode G: System: Waters Alliance 2695, DAD 996; Säule: Chiralpak IA 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol /Diethylamin 70/30/0.1 (v/v/v); Fluss: 1.0 ml/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm.
Methode H: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IE 5μιη 100x4.6 mm; Eluent: C02 / 2-Propanol 65:35; Fluss: 4.0 mL/min; Druck (outlet): 100 bar;
Säulentemperatur: 37.5°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode I: System: Waters Alliance 2695, DAD 996; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol /Diethylamin 70/30/0.1 (v/v/v); Fluss: 1.0 ml/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm.
Methode J: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IC 5μιη 100x4.6 mm; Eluent: C02 / 2-Propanol 7/3 + 0.2% Diethylamin; Fluss: 4.0 mL/min; Druck (outlet): 100 bar; Säulentemperatur: 37.5°C; Detektion: DAD 254 nm.
IUPAC-Namen von Beispiel- und Zwischen Verbindungen:
IUP AC -Namen wurden erstellt mit Hilfe der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01, von Advanced Chemical Development, Inc., und bei Bedarf angepaßt, beispielsweise an die deutschsprachige Nomenklatur.
Salzformen:
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und
Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise
"Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Herstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel 1A
3-(2-Fluor-3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-2-methylprop-2-ensäure
Figure imgf000103_0001
25 g (131.7 mmol) 2-Fluor-3,4-dimethoxybenzaldehyd (CAS [37686-68-3]), 22.3 g (171.2 mmol) Propionsäureanhydrid und 13.4 g (138.3 mmol) Natriumpropionat (CAS [137-40-6]) wurden unter Argon zusammengegeben und 16 h bei 150°C gerührt. Die Mischung wurde mit 200 ml 2M Natronlauge versetzt das Gemisch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Wasserphase wurde mit Salzsäure sauer gestellt (pH 5) und anschließend dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 15.18 g (48% d. Th.) des Rohproduktes, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.89 min; m/z = 241 (M+H)+
Ή-NMR (300MHz, CDCL, CD3OD): δ = 1.80 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.50 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.46 (s, 1H).
Analog Beispiel 1A wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden Aldehyden hergestellt:
Nr Struktur Name Analytische Daten
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ
F O 3-[2-Fluor-4- = 1.86 (s, 3H), 7.18-7.24 (m, 2H),
2A (trifluormethoxy)pheny
J CR, 7.34 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H).
O 3 1] -2-methylprop-2- LCMS (Methode 2): Rt = 1.16
F ensäure
min; m/z = 265 (M+H)+
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 2.14 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.90
CH3 O 3 -(3 -Methoxyphenyl) - (dbr, 1H), 6.95 (sbr, 1H), 7.02
3A
2-methylprop-2- (dbr, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.77 (sbr, ensäure 1H).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.01 min; m/z = 193 (M+H)+ Beispiel 4A
(+) -3 -(2-Fluor-3 ,4-dimethoxyphenyl) -2-methylpropans äure
Figure imgf000104_0001
15.18 g (62.6 mmol) 3-(2-Fluor-3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylprop-2-ensäure (Beispiel 1A) wurden in Anwesenheit von 592 mg Palladium-Katalysator (10% Pd auf Aktivkohle, 0.56 mmol) in 200 ml eines 1: 1 -Gemisches von Ethylacetat und Ethanol 16 h bei RT unter intensivem Schütteln hydriert (1 atm Wasserstoffatmosphäre). Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 15.5 g (88%) Rohprodukt als gelben Feststoff, der ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurde.
Ή-NMR (300MHz, CDCb): δ = 1.22 (d, 3H), 2.68-2.88 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H).
Analog Beispiel 4A wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden Zimtsäuren hergestellt:
Figure imgf000104_0002
Beispiel 7A
(+)-4-Fluor-5,6-dimefhoxy-2-
Figure imgf000105_0001
15.3 g (54.3 mmol) (+)-3-(2-Fluor-3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylpropansäure (Beispiel 4A) wurden unter Eisbadkühlung vorsichtig mit 33.4 g (503 mmol) Chlorsulf onsäure (CAS [7790-94- 5]) versetzt und 2 h im Eisbad nachgerührt. Dann wurde die Reaktion durch vorsichtige, portionsweise Zugabe von zerstoßenem Eis beendet. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand 8.92 g (48% d. Th.) ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt. Eine analytische Probe wurde mittels RP-HPLC aufgereinigt.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.08 min; m/z = 225 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDCL): δ = 1.34 (d, 3H), 2.67 (dd, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.08 (d, 3H), 7.09 (s, 1H).
Analog Beispiel 7A wurde folgende Verbindung aus Beispiel 6A hergestellt:
Nr Struktur Name Analytische Daten
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.30 (d, 3H), 2.68 (dd, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.88 (s,
8A (+)-5-Methoxy-2- 3H), 6.88 (sbr, 1H), 6.90 (dd, 1H), methylindan- 1 -on
o 7.69 (dd, 1H).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.00 min; m/z = 177 (M+H)+ Beispiel 9A
(+)-4-Fluor-2-methyl-6-(trifluormefhoxy)indan-l-on
Figure imgf000106_0001
6.10 g (22.57 mmol) (+)-3-[2-Fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-2-methylpropansäure (Beispiel 5A) wurden mit 61 g Polyphosphorsäure versetzt und die Mischung für 2.5 h auf 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Eiswasser geschüttet und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde flashchromatographisch (Hexan /Diethylether 1 : 1) gereinigt. Man erhielt 1.48 g (6% d. Th.) des Produkts in ca. 22 % Reinheit, welches ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.24 min; m/z = 249 (M+H)+ Beispiel 10A
3-(4-Chlorphenyl)-7-fluor-5,6-dimethoxy-2-methyl-lii-inden
Figure imgf000106_0002
Unter Argon wurden 35.7 ml 4-Chlorphenylmagnesiumbromid (IM in Diethylether, 35.72 mmol) vorgelegt und bei RT so langsam eine Lösung von 8.9 g (23.81 mmol) (+)-4-Fluor-5,6-dimethoxy- 2-methylindan-l-on (Beispiel 7A) in 21 ml THF zugetropft, dass die Temperatur unter 32°C blieb. Man ließ für weitere 16 h bei RT rühren und versetzte die Lösung dann mit Wasser und 2M Salzsäure. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, 123 mg 4-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit und der Rückstand flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 3.07 g (40% d. Th.) des Produkts als hellgelben Feststoff. LCMS (Methode 2): Rt = 1.57 min; m/z = 319 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.13 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.48 (d, 2H).
Analog Beispiel 10A wurden folgende Verbindungen aus den Beispielen 8A und 9A sowie aus 4- Brom-6-chlor-2-methylindan-l-on(käuflich, CAS[869063-68-3]) hergestellt:
Figure imgf000107_0002
Beispiel 14A l-[6-(4-Chlorbenzoyl)-2-fluor-3,4
Figure imgf000107_0001
3 g (9.22 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-7-fluor-5,6-dimethoxy-2-methyl-l#-inden (Beispiel 10A) wurden in 62 ml eines 2:2:3 Gemisches aus n-Hexan, Acetonitril und Wasser vorgelegt und 42 mg (0.18 mmol) Ruthenium(ni)chlorid-Hydrat (CAS [14898-67-0]) zugegeben. Es wurde auf 0°C abgekühlt und portionsweise 3.95 g (18.45 mmol) Natriumperiodat eingetragen. Nach 16 h Rühren bei RT wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabscheidenden Filter filtriert und danach die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 3.2 g (99% d. Th.) des Produkts. Der Rückstand wurde ohne weitere Aufreinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.24 min; m/z = 351 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDCL): δ = 2.22 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.97 (d, 2H), 4.04 (d, 3H), 6.74 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
Analog Beispiel 14A wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden 2-Mefhyl-li7- indenen (Beispiele IIA, 12A und 13A) hergestellt:
Figure imgf000108_0001
Beispiel 18A
(+)-l-(3,4-Dimefhoxyphenyl)propan-2-ol
Figure imgf000109_0001
Zu 5 1 THF wurden bei 0°C 1.287 1 einer Lithiumaluminiumhydridlösung (1 mol/1 in THF) zudosiert. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 500 g (2.57 mol) l-(3,4-
Dimethoxyphenyl)propan-2-on (CAS [776-99-8]) in 1 1 THF innerhalb von einer Stunde so schnell zugetropft und für 30 min bei RT gerührt. Die feine Suspension wurde über ein Gemisch aus 11 Kieselgel und Natriumsulfat, welches mit Ethylacetat aufgeschlämmt wurde, filtriert. Es wurde mit 1 1 Ethylacetat nachgespült und die klare Lösung am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 457 g Produkt (90% d. Th.), das direkt weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.82 min; m/z = 197 (M+H)+; 179 (M-H20+H)+
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.79 (d, 1H). Beispiel 19A
Figure imgf000109_0002
349.2 g (1.779 mol) (+)-l-(3,4-Dimethoxyphenyl)propan-2-ol (Beispiel 18 A) und 329.2 g (1.779 mol) 4-Brombenzaldehyd (CAS [1122-91-4]) wurden bei RT in 3 1 Toluol vorgelegt und mit 140 ml Salzsäure (36% wässrige Lösung) versetzt und für 2 Tage bei RT gerührt. Dann wurde die Mischung auf 2 1 Wasser gegossen,zweimal mit je 2 1 Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen je einmal mit ges. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 2 1 Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am
Rotationsverdampfer reduziert. Dabei fiel das Produkt als farbloser Feststoff aus. Kurz vor der Trockene wurde 1 1 Hexan zugegeben und im Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Hexan gewaschen und dann im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 598.9 g (93% d. Th) des Produktes (Isomerengemisch), das ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.44 min; m/z = 363; 365 (Br-Isotopenmuster, M+H)+ Beispiel 20A
l-[2-(4-Brombenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-on
Figure imgf000110_0001
Herstellung von Jones Reagenz:
267g Chrom-VI-oxid (&O3) wurde vorsichtig in 230 ml Schwefelsäure (95-97%) eingetragen. Dabei wurde mit Eis und Wasser gekühlt, so dass die Innentemperatur bei 35-40°C lag. Anfangs fiel ein orangenes Kristallisat an, das sich unter der Wasserzugabe langsam auflöste. Nach Zugabe von 500ml Wasser hatte sich bis auf geringen Bodensatz alles gelöst. Es wurde für 30 min bei RT gerührt, dann in eine Flasche überführt und auf 1000 ml mit Wasser aufgefüllt. Es resultierte eine ca. 2.6 M Lösung.
496.5 g (1.367 mol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-lii-2-benzopyran (Beispiel 19A) wurden in 5 1 Aceton vorgelegt, auf 0°C abgekühlt und mit 50g Kieselgel versetzt. Dann wurden 1.9 1 Chromschwefelsäure (Jones Reagenz) innerhalb von 4 h zugetropft und 1 h bei RT nachgerührt. Nach erfolgtem Umsatz wurde zu dem Reaktionsgemisch langsam 4 1 Wasser zugegeben. Es wurde 3x mit je 4 1 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 4 1 ges. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 3x mit je 4 1 ges. wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer reduziert. Dabei fiel das Produkt als farbloser Feststoff aus. Kurz vor der Trockene wurde mit 500 ml Hexan versetzt und im Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Hexan gewaschen und dann im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 334.1 g (65 % d. Th) des Produktes, das ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.26 min; m/z = 377; 379 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 2.07 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.72 (d, 2H).
Figure imgf000111_0001
471 g (1.249 mol) l-[2-(4-Brombenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-on (Beispiel 20A) wurden in 4.5 1 Ethanol bei 0°C vorgelegt und tropfenweise mit 402 ml Hydrazinhydrat (6.62 mol) versetzt. Man ließ auf RT erwärmen und rührte für 2 Tage bei dieser Temperatur. Vom Feststoff wurde abdekantiert und der klare Überstand am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde mit dem Feststoff vereint. Nach Zugabe von 8 1 Eiswasser wurde für 2 Tage nachgerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 409.8 g (88 % d. Th) des Produktes, das ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 1,20 min; m/z = 373;375 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 2,02 (s, 3H), 2,71 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,83 (s,
3H), 6,70 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,61 (d, 2H).
Beispiel 22A
l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8-di iazepin
Figure imgf000111_0002
3.58 g (9.9 mmol) l-[6-(4-Chlorbenzoyl)-2-fluor-3,4-dimethoxyphenyl]aceton (Beispiel 14A) wurden in 36 ml Ethanol bei RT vorgelegt und mit 2.46 ml Hydrazinhydrat (49.5 mmol) versetzt. Man rührte für 16 h bei dieser Temperatur. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Man gab Eiswasser zu, rührte für lh und extrahierte die gelbe Suspension dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und danach die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der braune Feststoff wurde ohne weitere Aufreinigung für die nächste Reaktion verwendet. Man erhielt 3.19 g (77% d. Th.) des Produkts als braunen Feststoff. Eine analytische Probe wurde mittels RP-HPLC aufgereinigt (beigefarbenes Lyophilisat). LCMS (Methode 2): Rt = 1.23 min; m/z = 347 (M+H)+
Ή-NMR (300MHz, CDCb): δ = 2.21 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.06 (d, 3H), 6.61 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.67 (d, 2H).
Analog Beispiel 22A wurden aus entsprechenden Phenylacetonen (Beispiele 15A, 16A und 17A) folgende 5i7-2,3-Benzodiazepine hergestellt:
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
310 g (830.5 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-mefhyl-5i7-2,3-benzodiazepin (Beispiel 9A) wurden bei RT in 3000 ml Methanol suspendiert, 465 ml 2M Salzsäure zugegeben und dann 156 g (2.49 mol) Natriumcyanoborhydrid eingetragen. Man ließ 1 h bei RT rühren, dann wurde die Mischung mit 2M Natronlauge alkalisch gestellt (pH ca. 12). Das Methanol wurde am
Rotationsverdampfer weitgehend entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt erhielt ohne weitere Aufreinigung 262.8 g (84% d. Th.) des Produkts.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.96 min; m/z = 375; 377 (Br-Isotopenmuster, M+H)+ Ή-NMR (300MHz, DMSO-A): δ = 1.09 (d, 3H), 2.58 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.48 (d, 2H).
Beispiel 27A
(+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin
Figure imgf000113_0002
3.19 g (7.64 mmol) l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8-dimethoxy-4-methyl-5ii-2,3-benzodiazepin (Beispiel 22A) wurden bei RT in 63 ml Methanol vorgelegt, 3.82 ml 2M Salzsäure zugegeben und 2.53 g (38.17 mmol) Natriumcyanoborhydrid eingetragen. Man ließ 16 h bei RT rühren, dann wurde die Mischung mit 2M Natronlauge alkalisch gestellt (pH ca. 8). Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 2.71 g (88% d. Th.) des Produkts als braunes Öl, welches ohne weitere Aufreinigung im Folgeansatz verwendet wurde. Eine analytische Probe wurde durch RP-HPLC aufgereinigt.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.14 min; m/z = 349 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.30 (d, 3H), 2.74 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 5.46 (s, br 1H), 6.45 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.53 (d, 2H).
Analog Beispiel 27A wurden aus Beispielen 23A, 24A und 25A folgende 4,5-Dihydro-3H-2,3- benzodiazepine hergestellt:
Figure imgf000114_0001
Nr Struktur Name Analytische Daten
LCMS (Methode 2): Rt = 1.07 min; m/z = 301 (M+H)+
Beispiel 31 A
(+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
Figure imgf000115_0001
260 g (415.70 mmol) roh eingesetztes (+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro- 3#-2,3-benzodiazepin (vgl. Beispiel 26A) wurden bei RT in 2000 ml THF gelöst, 167.6 g (831.4 mmol) 4-Nitrophenylchloroformat (CAS [7693-46-1]) zugegeben und danach 64.47 g (498.8 mmol) Diisopropylethylamin zugetropft. Wegen einer auftretenden Wäremetönung wurde mit einem Eisbad gegengekühlt. Der Ansatz rührte 6 h bei RT. Danach wurden 2078 ml (4157 mmol) einer 2 molaren Lösung von Methylamin in THF unter Eisbadkühlung zugetropft und danach der Ansatz für 16 h bei RT gerührt. Die gelbe Suspension wurde mit 2-molarer Natronlauge versetzt und danach dreimal mit je 700 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden viermal mit je 200 ml 2 molarer Natronlauge gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde
flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 147.5 g (51% d. Th. über 2 Stufen) des gewünschten Produkts.
LCMS (Methode 2): Rt = 1,33 min; m/z = 432;434 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0,92 (d, 3H), 2,64 (d, 3H), 2,67 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,03 - 5,11 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,60 (q, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,56 (s, 4H). Enantiomerentrennung von Beispiel 31A
(+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro
carboxamid
Figure imgf000116_0001
19,9 g der nach der Vorschrift in Beispiel 31A hergestellten Verbindung wurden mittels chiraler präparativer HPLC unter folgenden Bedingungen in die Enantiomere getrennt:
System: SFC Prep 400; Säule: Chiralpak AZ-H 5μιη 250x50 mm; Eluent: C02 / Isopropanol 75:25 (v/v); Fluss: 300 ml/min; Temperatur: 38°C; Druck 80 bar; Lösung: 5 g / 100 ml Methanol / Acetonitril 50:50 (v/v); Detektion: UV 220 nm.
Beispiel 31.1A: (4R)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-Ai,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid
9,29 g, hellgelber Feststoff, HPLC (Methode T): Rt = 3,29 min, Reinheit > 99%
Drehwert: [a]D 20 = -89,3° (c = 1,00; Methanol)
Beispiel 31.2A: (4lS')-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-^,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid
9,9 g, hellgelber Feststoff, HPLC (Methode T): Rt = 4,55 min, Reinheit 96%
Drehwert: [a]D 20 = +81,3° (c = 1,00; Methanol)
Analog Beispiel 31A wurde folgende Verbindung aus dem entsprechenden 4,5-Dihydro benzodiazepinen 30A hergestellt.
Nr Struktur Name Analytische Daten
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 0.96 (d, 3H), 2.88 (d, 3H), 2.88
(+)-l-(4-Chlorphenyl)- (dd, IH), 3.13 (dd, IH), 3.84 (s,
7-methoxy-/V,4-
34A 3H), 5.47 (m, IH), 6.46 (m, IH), dimefhyl-4,5-dihydro- 6.70 (dd, IH), 6.75 (d, IH), 7.00 3i7-2,3-benzodiazepin- (d, IH), 7.35 (d, 2H), 7.40 (d, 2H). 3-carboxamid
LCMS (Methode 2): Rt = 1.38
Figure imgf000117_0001
min; m/z = 358 (M+H)+
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel 1
(+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8-dimemoxy-^
carboxamid
Figure imgf000118_0001
2.65 g (6.53 mmol) (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin (Beispiel 27A) wurden bei RT in 38 ml THF gelöst, 1.02 g (7.84 mmol)
Diisopropylethylamin zugegeben und dann 2.74 g (13.07 mmol) 4-Nitrophenylchloroformat (CAS [7693-46-1]) zugegeben und dann 2 h bei RT gerührt. Es wurden 19.6 ml (39.2 mmol) einer 2M Lösung von Methylamin in THF zugetropft und die Mischung für 16 h bei 60°C gerührt. Man ließ auf RT kommen und gab 2 M Natronlauge und Ethylacetat zu. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen dreimal mit 2 M Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das dann erhaltene Rohprodukt wurde flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 0.79 g (29% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.36 min; m/z = 406 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, CDCL): δ = 1.01 (d, 3H), 2.86 (d, IH), 2.91 (d, 3H), 3.23 (dd, IH), 3.68 (s, 3H), 4.01 (d, 3H), 5.43-5.52 (m, IH), 6.42 (d, IH), 6.43-6.50 (m, IH), 7.40 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
Enantiomerentrennung
100 mg der unter Beispiel 1 hergestellten Verbindung wurden mittels chiraler präparativer RP- HPLC unter folgenden Bedingungen in die Enantiomere getrennt:
System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan/ 2-Propanol 70:30 (v/v); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT;
Detektion: UV 254 nm. Beispiel 1.1:
(4R) - 1 -(4-Chlorphenyl) -6-fluor-7 , 8-dimemoxy-^
carboxamid
20 mg, HPLC (Methode F): Rt = 2.77 min, Reinheit 99%, 99% ee Drehwert: [a]D 20 = -123.0° +/- 0.43° (c = 1.00; Methanol) Beispiel 1.2:
(4lS')-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3 i-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid 30 mg, HPLC (Methode F): Rt = 3.12 min, Reinheit 94%, 88% ee Drehwert: [a]D 20 = +111.8° +/- 0.71° (c = 1.00; Methanol)
Beispiel 2
(+)-6-Fluor- 1 -[4-(4-hydroxypiperidin- 1 -yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000119_0001
100 mg (237 μιηοΐ) (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 1), 6.5 mg (7.1 μιηοΐ)
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (CAS [51364-51-3]) und 9.3 mg (24 μιηοΐ) 2'- (Dicyclohexylphosphino)-N,N-dimethylbiphenyl-2-amin (DavePhos, CAS [213697-53-1]) wurden unter Argon in 2.6 ml entgastem THF in einem Mikrowellenglas vorgelegt und die Mischung durch Einleiten von Argon sorgfältig entgast. Dann wurden unter Argongegenstrom 32.5 mg (0.33 mmol) Natrium-ieri.-butanolat und danach 97.7 mg (0.95 mmol) Piperidin-4-ol zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt, das Gefäß verschlossen und dann 16 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die Phasen getrennt. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 42 mg (37% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.93 min; m/z = 471.6 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDCL): δ = 1.16 (d, 3H), 1.65-1.77 (m, 4H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.75 (dd, IH), 2.89 (d, 3H), 3.02 (dd, IH), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.91-3.99 (m, IH), 4.01 (d, 3H), 5.20-5.30 (m, IH), 6.03 (q, IH), 6.51 (d, IH), 6.94 (d, 2H), 7.51 (d, 2H).
Enantiomerentrennung
38 mg (+)-6-Fluor-l-[4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 2 wurden mittels chiraler präparativer HPLC (Methode XII) die beiden Enantiomere getrennt:
Beispiel 2.1: (4lS')-6-Fluor-l-[4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
10 mg Feststoff, HPLC (Methode E): Rt = 9.13 min, Reinheit 97%
Drehwert: [a]D 20 = 449.3° +/- 0.32° (c = 1,00; Methanol) Beispiel 2.2: (4R)-6-Fluor-l-[4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
9 mg Feststoff, HPLC (Methode E): Rt = 8.09 min, Reinheit 99%
Drehwert: [a]D 20 = -480.1° +/- 0.18° (c = 1,00; Methanol) Beispiel 3
(+) -(4-Chlorphenyl)-6-fluor-N,4-dimethyl-8-(trifluormethoxy)-4,5-d
benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000121_0001
Die Herstellung von Beispiel 3 erfolgte analog zu der für Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift ausgehend von 772 mg (1.47 mmol) (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-4-methyl-8-(trifluormethoxy)- 4,5-dihydro-3#-2,3-benzodiazepin (Beispiel 28A). Man erhielt 350 mg (43% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.53 min; m/z = 430 (M+H)+
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 0.97 (d, 3H), 2.86 (dd, 1H), 2.92 (d, 3H), 3.37 (dd, 1H), 5.49-5.62 (m, 1H), 6.47-6.57 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.41 (s, br 4H).
Analog Beispiel 1 wurde folgende Verbindungaus dem entsprechenden 4,5-Dihydro-3i7-2,3- benzodiazepinen 29A hergestellt.
Figure imgf000121_0002
Analog Beispiel 2 wurden aus dem racemischen Beispiel 1 bzw. racemischen Beispiel 3
(gegebenenfalls mit anschließender Enantiomerentrennung) und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen, CAS Nummer Name
4045-24-3 4-Methoxypiperidin
144230-52-4 4,4-Difluorpiperidinhydrochlorid(l : 1)
617718-46-4 3-Fluorazetidinhydrochlorid(l : 1)
348-54-9 2-Fluoranilin
1352546-75-8 l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptan-l,l-dioxidhydrochlorid(l : 1)
109-01-3 1 -Methylpiperazin
136725-53-6 (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid( 1 : 1 )
136725-55-8 (3R)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid(l : 1)
57395-89-8 4-Fluorpiperidinhydrochlorid(l : 1)
5908-62-3 1 ,2-Thiazolidin- 1 , 1 -dioxid
100243-39-8 (3S)-Pyrrolidin-3-ol
2799-21-5 (3R)-Pyrrolidin-3-ol
136779-52-7 (3R,4R)-Pyrrolidin-3,4-diol
54745.74.3 8 -Oxa-3 -azabicyclo [3.2.1 ] octanhydrochlorid( 1 : 1)
5382-16-1 Piperidin-4-ol
73579-08-5 N, 1 -Dimethylpiperidin-4-amin
gegebenfalls auch deren Salze, bzw. Sulfonamiden folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Nr Struktur Name Analytische Daten
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ =
1.17 (d, 3H), 1.67-1.81 (m, 2H),
(+)-6-Fluor-7,8- 1.98-2.10 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), dimefhoxy- 1 - [4 - (4 - 2.88 (d, 3H), 2.95-3.17 (m, 3H), methoxypiperidin- 1 - 3.42-3.50 (m, 1H), 3.42 (s, 3H),
5
yl)phenyl]-/V,4- 3.60-3.71 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), dimethyl-4,5-dihydro- 4.01 (s, 3H), 5.18-5.31 (m, 1H), 3 i-2,3-benzodiazepin- 6.02 (q, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.94 (d,
3-carboxamid 2H), 7.51 (d, 2H).
Figure imgf000122_0001
LCMS (Methode 2): Rt = 1.19 min; m/z = 485.6 (M+H)+ +/-
1.8°
δ = 3.00 3.73 (m,
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
δ = 2H), (d,
δ = 3H), (d,
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Struktur Name Analytische Daten
(4R)-6-Fluor-l-{4- LCMS (Methode 1): Rt = 1.25
[(3R)-3- min; m/z = 459 (M+H)+ fluorpyrrolidin- 1 - Drehwert: [a]D 20 = -300.8° +/- yl]phenyl}-7,8- 0.70° (c = 1.00; Methanol) dimethoxy-/V,4- Die Trennung der Diastereomere dimethyl-4,5-dihydro- 10.1 und 10.2 aus 10 erfolgte 3i7-2,3-benzodiazepin- durch präparative HPLC an
Figure imgf000128_0001
3-carboxamid chiraler Phase.
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.16 (d, 3H), 1.95-2.16 (m, 4H),
(+)-6-Fluor-l-[4-(4- 2.77 (dd, 1H), 2.89 (d, 3H), 3.02 fluorpiperidin-1- (dd, 1H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.45- yl)phenyl]-7,8- 3.57 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.01 (s, dimethoxy-/V,4- 3H), 4.89 (dm, 1H), 5.20-5.33 (m, dimethyl-4,5-dihydro- 1H), 6.05 (q, 1H), 6.51 (s, 1H), 3i7-2,3-benzodiazepin- 6.95 (d, 2H), 7.52 (d, 2H).
Figure imgf000128_0002
3-carboxamid
LCMS (Methode 1): Rt = 1.29 min; m/z = 473 (M+H)+
(4S)-6-Fluor-l-[4-(4-
Präp. HPLC: Methode XII fluorpiperidin-1- yl)phenyl]-7,8- Analyt. HPLC (Methode C): dimethoxy-/V,4- Rt = 7.72 min dimethyl-4,5-dihydro- Drehwert: [a]D 20 = 384.1° + 0.37° 3i7-2,3-benzodiazepin- (c = 1.00; Methanol)
3-carboxamid
(4R)-6-Fluor-l-[4-(4-
Präp. HPLC: Methode XII fluorpiperidin-1- yl)phenyl]-7,8- Analyt. HPLC (Methode C): dimethoxy-/V,4- Rt = 6.50 min dimethyl-4,5-dihydro- Drehwert: [a]D 20 = -418.6° +/- 3i7-2,3-benzodiazepin- 0.42° (c = 1.00; Methanol)
Figure imgf000128_0003
3-carboxamid
Figure imgf000129_0001
Struktur Name Analytische Daten
(4/?S)-l-{4-[(3/?,4/?)- Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ =
3,4- 1.21 (d, 3H), 2.56-2.65 (m, 1H),
Dihydroxypyrrolidin- 1 - 2.88 (d, 3H), 3.08 (dd, 1H), 3.38 yl]phenyl } -6-fluor-7,8- (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (dd, dimethoxy-/V,4- 2H), 4.01 (d, 3H), 4.41 (m, 2H), dimethyl-4,5-dihydro- 5.11-5.25 (m, 1H), 5.85-5.94 (m,
3 i-2,3-benzodiazepin- 1H), 6.50 (s, 1H), 6.59 (d, 2H),
3-carboxamid 7.54 (d, 2H).
Figure imgf000130_0001
(Diastereomerengemisc LCMS (Methode 2): Rt = 0.80 h) min; m/z = 473.6 (M+H)+
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ =
(+)-6-Fluor-7,8- 1.16 (d, 3H), 1.90-2.10 (m, 4H), dimethoxy-/V,4- 2.73 (dd, 1H), 2.88 (d, 3H), 3.03 dimethyl-l-[4-(8-oxa- (dd, 1H), 3.12 (dd, 2H), 3.44 (d,
3-azabicyclo[3.2.1]oct- 2H), 3.74 (s, 3H), 4.01 (s, 3H),
3-yl)phenyl]-4,5- 4.52-4.59 (m, 2H), 5.18-5.31 (m, dihydro-3 i-2,3- 1H), 5.98-6.07 (m, 1H), 6.52 (s,
Figure imgf000130_0002
benzodiazepin-3- 1H), 6.83 (d, 2H), 7.53 (d, 2H).
carboxamid LCMS (Methode 1): Rt = 1.24 min; m/z = 483 (M+H)+
Ή-NMR (600MHz, CDC13): δ =
(+)-6-Fluor-N,4- 1.07 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.88 (d, dimethyl-l-[4-(4-
3H), 2.92 (t, 4H), 2.97 (d, 2H), methylpiperazin- 1 - 3.42-3.47 (m, 4H), 5.35 (sxt, 1H), yl)phenyl]-8- 6.19 (q, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.90- (trifluormethoxy)-4,5- 6.93 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.42- dihydro-3 i-2,3- 7.45 (m, 2H), 8.26 (s, 1H). benzodiazepin-3-
Figure imgf000130_0003
LCMS (Methode 2): Rt = 0.77 carboxamid Formiat
min; m/z = 494 (M+H-Formiat)+
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Beispiel 24
(+)-l-[4-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)phenyl]-6-fto^
3i7-2,3-benzodiazepin-3-c
Figure imgf000133_0001
100 mg (0.244 mmol) (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 1) wurden in 4 ml eines l: l-Gemisches aus 1,4-Dioxan und Wasser vorgelegt und 52 mg (0.366 mmol) 3,5-Dimethylisoxazol-4-boronsäure (CAS [16114- 47-9]), 101 mg (0.732 mmol) Kaliumcarbonat und 25 mg (0.049 mmol) Natrium-2'- (dicyclohexylphosphino)-2,6-dimethoxybiphenyl-3-sulfonat (CAS [870245-75-3]) zugegeben und die Mischung 10 min mit Argon entgast. Dann wurden 6 mg (0.024 mmol) Palladium(II)-acetat (CAS [3375-31-3]) unter Argongegenstrom zugegeben, nochmals mit Argon entgast und die Mischung für 16 h auf 100°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde mit Wasser versetzt, mit Essigester extrahiert und die organische Phase am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über präp. RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 4.4 mg (4% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.23 min; m/z = 467 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.06 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.87-2.93 (m, 1H), 2.93 (d, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.03 (d, 3H), 5.42-5.50 (m, 1H), 6.47 (q, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.61 (d, 2H). Beispiel 25
(+)-l-(4-Bromphenyl)-6-chlor-7,8-dimemoxy^
carboxamid
Figure imgf000134_0001
700 mg (1.619 mmol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 31A) wurden unter Argon in 7 ml DMF gelöst und 259.5 mg (90.98 mmol) N-Chlorsuccinimid zugegeben. Die Mischung wurde für 6 h auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Abkühlen auf Eiswasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde
flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 120 mg (15% d. Th.) des gewünschten Produkts 25 neben 232 mg des regioisomeren Chlorierungsproduktes l-(4-Bromphenyl)-9-chlor-7,8-dimethoxy- N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.41 min; m/z = 468 (M+H)+ Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.02 (d, 3H), 2.92 (d, 3H), 2.99 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.33-5.47 (m, 1H), 6.37 (q, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.4 l(d, 2H), 7.57 (d, 2H).
Beispiel 26
(+)-6-Chlor-7,8-dimethoxy-/V,4-dimefhyl- 1 -[4-(4-methylpiperazin- 1 -yl)phenyl]-4,5-dihydro-3i7- 2,3 -benzodiazepin-3 -carbo
Figure imgf000135_0001
50 mg (0.107 mmol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-6-chlor-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 25) wurden in 2 ml Toluol gelöst und 22 mg (0.214 mmol) 1-Methylpiperazin, 15 mg (0.161 mmol) Natrium-ieri-butanolat, 2 mg (2 μιηοΐ)
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS [51364-51-3]) und 5,5 mg (12 μιηοΐ) 2- (Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS [564483-18-7]) zugegeben. Die Mischung wurde 90 min bei 100°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über einen wasserabscheidenden Filter filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 12 mg (23% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff. LCMS (Methode 2): Rt = 0.70 min; m/z = 486 (M+H)+
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.19 (d, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.61 (m, 4H), 2.83 (dd, IH), 2.88 (d, 3H), 3.19 (dd, IH), 3.35 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.12-5.25 (m, IH), 5.93 (q, IH), 6.61 (s, IH), 6.94 (d, 2H), 7.55 (d, 2H). Beispiel 27
(+)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-{4-[(me
2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid
Figure imgf000136_0001
In einem Mikrowellenglas wurden 100 mg (0.244 mmol) (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8- dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 1), 28 mg (0.293 mmol) Methansulfonamid, 67 mg (0.488 mmol) Kaliumcarbonat und 41 mg (0.098 mmol) Di-teri-butyl(2',4',6,-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (CAS [564483-19-8]) in 3 ml 2- Methyltetrahydrofuran vorgelegt und die Suspension 10 min mit Argon entgast. Dann wurden 14 mg (0.024 mmol) Allylchloropalladium Dimer (CAS [12012-95-2]) unter Argongegenstrom zugegeben, nochmals mit Argon entgast und die Mischung für 16 h auf 80°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde mit Wasser versetzt, mit Essigester extrahiert und die organische Phase am Rotations verdampf er zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über präp. RP- HPLC gereinigt. Man erhielt 25 mg (22% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff. LCMS (Methode 2): Rt = 0.95 min; m/z = 465.5 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.03 (d, 3H), 2.88 (d, 1H), 2.92 (d, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.01 (d, 3H), 5.39-5.49 (m, 1H), 6.40 (q, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.53 (d, 2H).
Enantiomerentrennung 25 mg (+)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-l-{4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 24) wurden mittels chiraler präparativer RP-HPLC (Methode VI) in die Enantiomere getrennt: Beispiel 27.1: (4S)-6-Fluor-7 , 8-dimefhoxy-/V,4-dimefhyl- 1 - { 4- [(methylsulf onyl) amino] phenyl } - 4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
10 mg Feststoff, HPLC (Methode A): Rt = 2.56 min, Reinheit 99%
LCMS (Methode 1): Rt = 1.06 min; m/z = 465 (M+H)+ Drehwert: [a]D 20 = 191.1° +/- 0.06° (c = 1,00; Methanol)
Beispiel 27.2: (4R)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-l-{4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}- 4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
10 mg Feststoff, HPLC (Methode A): Rt = 3.68 min, Reinheit 97%
LCMS (Methode 1): Rt = 1.06 min; m/z = 465 (M+H)+ Drehwert: [a]D 20 = -181.3° +/- 0.06° (c = 1,00; Methanol)
Beispiel 28
(+)-6-Brom-l-(4-chlorphenyl)-7-methoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
500 mg (1.40 mmol) (+)-l-(4-Chlorphenyl)-7-methoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 34A) wurden bei Raumtemperatur in 15 ml 1,2- Dichlorethan gelöst und mit 1.79 g (5.59 mmol) Pyridinium-tribromid (CAS [39416-48-3]) versetzt. Die orangefarbene Lösung wurde 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Es wurden weitere 0.89 g (2.80 mmol) Pyridinium-tribromid hinzugegeben und die Mischung 3 Tage zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf gesättigte wässrige Natriumthiosulfatlösung gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 25 mg (4% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelben Schaum, sowie 83 mg (14% d. Th.) des Regioisomers (+)-8-Brom-l-(4-chlorphenyl)-7-methoxy-/V,4- dimethyl-4,5-dihydro-3 i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid.
LCMS (Methode 3): Rt = 1.40 min; m/z = 436; 438; 440 (Br-Cl-Isotopenmuster; M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.01 (d, 3H), 2.89 (d, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.39 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.42 (d, 2H).
Beispiel 29
(+)-8-Chlor-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000138_0001
100 mg (227 μιηοΐ) (+)-6-Brom-8-chlor-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 4), 8.3 mg (9 μιηοΐ) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (CAS [51364-51-3]) und 8.9 mg (23 μιηοΐ) 2'-(Dicyclohexylphosphino)-N,N-dimethylbiphenyl-2- amin (DavePhos, CAS [213697-53-1]) wurden unter Argon in 3 ml entgastem THF in einem
Mikrowellenglas vorgelegt und die Mischung durch Einleiten von Argon sorgfältig entgast. Dann wurden unter Argongegenstrom 30.5 mg (0.32 mmol) Natrium-ieri.-butanolat und danach 22.7 mg (0.227 mmol) 1-Methylpiperazin zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt, das Gefäß verschlossen und dann 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die Phasen getrennt. Die
Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP- HPLC gereinigt. Man erhielt 7 mg (6% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.89 min; m/z = 460.2 (M+H)+
H-NMR (600MHz, CDCb): δ = 0.91 (d, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.55 - 2.80 (m, 4H), 2.80-2.96 (m, 3H), 2.92 (d, 3H), 3.05-3.17 (m, 2H), 3.35 (dd, IH), 5.38 (m IH), 6.39 (q, IH), 6.79 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H).
Analog Beispiel 29 wurden aus dem racemischen Beispiel 4 und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Nr Struktur Name Analytische Daten
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 0.92 (d, 3H), 2.80-2.91 (m, 3H),
(+)-8-Chlor-l-(4- 2.92 (d, 3H), 3.01-3.12 (m, 2H), chlorphenyl)-N,4- 3.38 (dd, IH), 3.82-4.00 (m, 4H),
30 dimethyl-6-(morpholin- 5.33-5.45 (m, IH), 6.32-6.44 (m,
4-yl)-4,5-dihydro-3H- IH), 8.32 (d, IH), 7.11 (d, IH), 2,3-benzodiazepin-3- 7.37-7.48 (m, 4H).
carboxamid
Figure imgf000139_0001
LCMS (Methode 3): Rt = 1.50 min; m/z = 447 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.03 (d, 3H), 2.34-2.44 (m, 2H),
(+)-6-(Azetidin-l-yl)-8- 2.79-2.92 (m, 2H), 2.90 (d, 3H), chlor-l-(4- 3.94 (q, 2H), 4.07-4.17 (m, 2H),
31 chlorphenyl)-N,4- 5.25-5.35 (m, IH), 6.11-6.18 (m, dimethyl-4,5-dihydro- IH), 6.51 (d, IH), 6.57 (d, IH), 3H-2,3-benzodiazepin- 7.39 (d, 2H), 7.48 (d, 2H).
3-carboxamid
CI
LCMS (Methode 2): Rt = 1.49 min; m/z = 417.1 (M+H)+
Beispiel 32
(+)-8-Chlor-l-(4-chlo henyl)-6-cyan-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2 - enzodi
carboxamid
Figure imgf000140_0001
50 mg (113 μιηοΐ) (+)-6-Brom-8-chlor-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 4), 14 mg (119 μιηοΐ) Zinkcyanid und 13 mg (11 μιηοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (CAS [14221-01-3]) wurden unter Argon in 1.4 ml trockenem DMF in einem Mikrowellenglas vorgelegt und die Mischung durch Einleiten von Argon sorgfältig entgast. Die Mischung wurde für 16 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, etwas wassrige Ammoniaklösung (25%ig) zugesetzt und die Phasen getrennt. Das Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 25 mg (57% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.37 min; m/z = 387.1 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 0.97 (d, 3H), 2.92 (d, 3H), 3.14 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 5.56-5.65 (m, 1H), 6.44-6.54 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.68 (d, 1H).
Analog Beispiel 29 wurden aus dem racemischen Beispiel 4 und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000141_0001
Enantiomerentrennung von Beispiel 23
26 mg (+)-6-Fluor-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methylpiperidin-4-yl) amino]pheny 1 } - 8 - (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 23) wurden mittels chiraler präparativer HPLC (Methode ΧΠΙ) die beiden Enantiomere getrennt:
Beispiel 23.1 : (4S)-6-Fluor-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
11 mg Feststoff, HPLC (Methode J): Rt = 3.46 min, Reinheit >99%ee Drehwert: [a]D 20 = 358.6° +/- 0.31° (c = 1,00; Methanol) Beispiel 23.2: (4R)-6-Fluor-N,4-dimethyl-l-{4-[methyl(l-meth^
(trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-23-benzodiazepin-3-carboxarnid
10 mg Feststoff, HPLC (Methode J): Rt = 2.22 min, Reinheit >99%
Drehwert: [a]D 20 = -338.1° +/- 0.23° (c = 1,00; Methanol)
Ferner wurden folgende Ausführungsbeispiele synthetisiert: Beispiel 35
(+)-6-Fluor-l-(4-hydroxyphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin- 3-carboxamid
Figure imgf000142_0001
Beispiel 36
(+)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-phenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
Figure imgf000142_0002
Beispiel 37
(4R) - 1 -(4-Bromphenyl) -6-chlor-7 ,8 -dimetho carboxamid
Figure imgf000143_0001
Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
1. Assavs
1.1 Protein-Protein Wechselwirkungsassay
Bindungsassav BRD4 (BDI) / acetyliertes Peptid H4 ("PRO")
Zur Beurteilung der BRD4 (BDl)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 (BDI) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 (BDI)
(Aminosäuren 67-152, wobei auch längere Konstrukte möglich sind, vorzugsweise Aminosäuren 44-168) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das - im Haus nach Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123 und Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 produzierte - rekombinante BRD4 (BDI) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2.5-fach konzentrierten BRD4 (BD1)- Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0.25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger
Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 (BDI) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1.67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), so wie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben.
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 (BDI) / Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem
Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4 (BD1)/Ac-H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 (BDI) enthalten waren. Die Bestimmung des ICso-Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 +
Bindungsassay BRD4 (BD2) / acetyliertes Peptid H4 ("QNS")
Zur Beurteilung der BRD4 (BD2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 (BD2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 (BD2)
(Aminosäuren 357-445) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit
Sequenz SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123 und Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4 (BD2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4 (BD2)- Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 (BD2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67- fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR- FRET Detektionsreagenzien [83,5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12, 52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 (BD2)/Ac-H4 Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem
Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies,
Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4 (BD2)/Ac-H4 Komplexe genommen. Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 (BD2) enthalten waren. Die Bestimmung des ICso-Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50)Hill)).
1.2 Zell-Assavs
Zellproliferationsassavs
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.
Die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in
ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die CHL-1 -Zellen (ATCC, CRL 9446) wurden zu einer Konzentration von 1000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die A2780-Zellen (ECACC No. 93112519) wurden zu einer Konzentration von 1000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Die ES-2-Zellen (ATCC, CRL 1978) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (F12 Medium, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die OVCAR-5-Zellen (NCI 60) wurden zu einer Konzentration von 2000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 72 96 (MOLM-13-, B16F10-, CHL-1-, A2780-, ES-2-, O VC AR-5 -Zellen) oder 120 (MOLP-8-Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert.
Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die ICso-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.
Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten:
Tabelle 1
Figure imgf000148_0001
2. Ergebnisse: 2.1 Bindungsassay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4 (BDI) und BRD4 (BD2) Bindungsassay. Tabelle 2
ICso (BRD4) (BDI) ICso (BRD4) (BD2)
Beispiel
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)
1 0.51 0.6
1 .1 7.13 >20
1 .2 0.13 0.18
2 0.1 1 0.23
2.1 0.04 0.1
2.2 2.32 8.42
3 0.25 0.42
4 2.29 2.16
5 0.14 0.16
5.1 0.07 0.1 1
5.2 3.34 9.73
6 0.14 0.12 ICso (BRD4) (BDI) ICso (BRD4) (BD2)
Beispiel
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)
6.1 0.05 0.14
6.2 2.17 3.75
7 0.13 0.2
8 0.08 0.4
8.1 0.04 0.12
9 0.09 0.1
9.1 0.03 0.08
10 0.14 0.3
10.1 0.09 0.15
10.2 0.18 0.23
11 0.04 0.1
11.1 0.01 0.05
11.2 0.38 1.84
12 0.1 0.23
12.1 0.02 0.11
12.2 2.84 >20
13 0.13 0.2
13.1 0.09 0.08
13.2 13.16 20.0
14 0.14 0.57
15 0.07 0.06
16 0.07 0.11
17 0.07 0.18
18 0.07 0.29
19 0.01 0.1
19.1 0.01 0.04
19.2 15.64 >20
20 0.03 0.16
21 0.05
22 0.11 0.34
23 0.02 0.13
23.1 0.013 0.053
23.2 1.92 19.4
24 0.45 0.72 ICso (BRD4) (BDI) ICso (BRD4) (BD2)
Beispiel
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)
25 0.36 0.7
26 0.08 0.4
27 0.04 0.24
27.1 0.04 0.18
27.2 2.51 >20
28 0.62 1.43
29 0.64 0.15
30 1.24 0.46
31 1.76 0.71
32 1.03 3.16
33 1.06 0.63
34 3.27 0.46
35 0.19 0.43
36 0.27 0.57
37 6.31 8.92
2.2 Zell-Assavs
5 Die Tabellen 3A und 3B zeigen die Ergebnisse aus verschiedenen Zellproliferationsassays.
Tabelle 3A
MOLM-13 MOLP-8 B16F10 A2780 CHL-1 ES-2
Beispiel
ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ)
1 1.56 1.67 1.56 2.16 0.9 1.56
1.1 >10 >10 >10 >10 >10
1.2 0.6 0.83 0.62 0.43 0.6
2 0.17 0.11 0.2 0.15 0.08
2.1 0.12 0.08 0.15 0.07
2.2 >10 3.98 9.29 7.84
5 0.18 0.13 0.21 0.28 0.08
5.1 0.12 0.08 0.14 0.06 MOLM-13 MOLP-8 B16F10 A2780 CHL-1 ES-2
Beispiel
ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ)
5.2 >10 >10 >10 >10
6 0.2 0.18 0.22 0.26 0.12
6.1 0.16 0.15 0.18 0.11
6.2 >10 8.2 >10 >10
7 0.22 0.18 0.29 0.37 0.12
8 0.13 0.11 0.06 0.18 0.06
8.1 0.14 0.1 0.04 0.13
9 0.12 0.09 0.14 0.22 0.06
9.1 0.07 0.04 0.07 0.02
10 0.35 0.25 0.5 0.19
10.1 0.12 0.08 0.18 0.06
10.2 0.5 0.36 0.66 0.28
11 0.09 0.07 0.1 0.1 0.06
11.1 0.08 0.05 0.08 0.07
11.2 1.58 1.1 1.51 1.73
12 0.17 0.14 0.21 0.23 0.09
12.1 0.09 0.09 0.11 0.06
12.2 >10 >10 >10 >10
13 0.2 0.17 0.21 0.27 0.11
13.1 0.09 0.07 0.1 0.1 0.06
14 0.3 0.2 0.35 0.49 0.17
15 0.12 0.08 0.14 0.18 0.06
16 0.12 0.09 0.14 0.17 0.06
17 0.22 0.14 0.3 0.1
18 0.09 0.07 0.11 0.2 0.06
19.1 0.08 0.05 0.08 0.06 MOLM-13 MOLP-8 B16F10 A2780 CHL-1 ES-2
Beispiel
ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ)
20 0.19 0.13 0.19 0.18
21 0.15 0.09 0.16 0.16
22 0.61 0.65 0.59 0.78
23 0.086 0.041 0.11 0.068
23.1 0.039 0.025 0.057 0.043
24 0.68 0.71 0.62 0.39
25 1.11 1.46 1.62 1.06 0.54 7.98
26 0.17 0.11 0.22 0.29 3.79
27 0.26 0.18 0.27 0.29 0.15
27.1 0.21 0.13 0.22 0.12
27.2 >10 7.1 >10 >10
28 8.07 6.83 6.78 6.33
29 0.91 0.52 0.76 0.66
30 8.9 1.8 8.25 3.83
32 >10 >10 5.6 9.51
33 >10, 3.13 >10, 4.14 >10, 4.85 >10, 6.91
34 1.47 1.29 1.10 1.53
Tabelle 3B
Figure imgf000152_0001
5

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000153_0001
für Wasserstoff, Halogen, Cyan, -SF5, Hydroxy, -NR7R8, G-C6- Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder Carboxy steht, oder
für Ci-Ce-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, G-Ce-Alkylcarbonyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, G-Ce-Alkylthio-, G-Ce-Alkylsulfinyl- oder G-Ce- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce- Alkyl-, G-Cö-Alkylamino-, Amino-G-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, C3-G0- Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G- 5 Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Aikyl,
Halogen-G-G- Alkyl-, Halogen-C l-G-Alkoxy- oder monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das 10 unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-Ce-Alkoxy-G-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Aikylamino-G- Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, G-Go- 15 Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Pyridinyl-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru,
Figure imgf000154_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
oder
20 für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, G- Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-Ce-Alkoxy-G-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Ci-G-Alkylamino-G-
25 G-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, G-Go-
Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die 30 ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-G-Alkyl oder G-G- Alkoxy-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, 35 gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino,
Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-Ce-Alkoxy-G-Ce- Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, C l -G- Alkylamino-C i -G- Alkyl-, Halogen-C i-G- Alkyl-, Halogen-C i -G- Alkoxy-, C3-C10-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2- NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-C12- Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes Cö-Cn-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches
Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, G-CÖ- Alkoxy-, G-CÖ-
Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, G-G- Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G- Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-,
C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru,
Figure imgf000155_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, R2 für Ci-Cs-Alkyl-, Trifluormefhyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci- Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkoxy-, G-C6- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, -C(=0)- NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-
Figure imgf000156_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit mit Ci-C3-Alkyl, 5 oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Aikyl, 10 Halogen-G-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-
R11, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das
15 unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G- G-Alkyl, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, 20 -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
C3-Go-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das
25 unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, G-G- Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-C i -G- Alkyl-, C i -G- Alkylamino-C i-G- Alkyl-, Hydroxy-C i -G- Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, 30 -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich 35 oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan,
Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-C i-G-Alkyl-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, G- G-Alkylaminosulfonyl-, G-G-Aikylamino-G-G-Aikyl-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
wobei
auch jeweils für Wasserstoff stehen können,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder
für Ci-Ce-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl-, G-Ce-Alkylcarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-,
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Pyridinyl-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru , -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-C6- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen- Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-Ci- Cö-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-G0- 5 Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Cö-Alkyl-, Pyridinyl-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru,
Figure imgf000158_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
oder
10 für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-Ci-
15 Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-,
C3-C10-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die
20 ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, 25 gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino,
Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, C 1 -CÖ- Alkylamino-C 1 -CÖ- Alkyl-, Halogen-C I-CÖ- Alkyl-, Halogen-C 1 -CÖ- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru,
30 -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- 35 Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2- Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches
Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, G-CÖ- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-C6- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
R8 für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl-, Cs-Ce-Alkenyl-, Cs-Ce-Alkinyl-, Phenyl-Ci-
Cö-Alkyl-, oder C3-Cio-Cycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen,
Cyan, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder
Di-Ci-Cs-Alkyl-Amino-Ci-Cs-Alkyl- stehen,
R11 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-, C3-Cio-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in der
Rl für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, Ci-Cö-Alkoxycarbo- nyl-, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder Carboxy steht, oder
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylcarbonyl-, G-C6-Alkoxy-, G-Ce-Alkylfhio- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen,
Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, 5 Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,
Figure imgf000160_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind 10 oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-,
Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-
Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru,
15 -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden,
20 substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, CI-CÖ-
Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru,
25 -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden,
30 substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, CI-CÖ-
Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- Cv-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
35 monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Aikoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, G- C6-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G- Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci- Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-
Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl- oder Halogen-Ci-Ce-
Alkoxy- stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci- Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-G-C6-
Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-G-Cö-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, G-G-Aikylamino-, Amino-G-G-Aikyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-G-Aikyl- oder Halogen-G-G- Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, wobei
auch jeweils für Wasserstoff stehen können,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl- oder G-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- Cv-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru , oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-G-Cö- Alkyl-, G-Cö-Alkylamino-, Amino-G-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, 5 substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, CI-CÖ-
Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru,
10 -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, 15 substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, CI-CÖ-
Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- Cv-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
20 oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino,
25 Cyan, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-
Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci- Ce-Alkoxy-, Cs-Cv-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
30 monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2- Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, 35 teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches
Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru,
Figure imgf000164_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
R8 für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl- oder C3-C7-
Cycloalkyl- steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder
Di-Ci-Cs-Alkyl-Amino-Ci-Cs-Alkyl- stehen,
R11 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
Rla für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, -C(=0)-NR9R10 oder
-S(=0)2-NR9R10 steht,
oder
für CI-CÖ- Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit
Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder
-NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ring- atomen,
oder
für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-
Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder
-NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder
-NH-S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-
Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl- stehen, R2 für Methyl- steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Cyan, Amino, Amiriocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Aikoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci- C6-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor- G-Cs-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, C1-C3- Alkylaminosulfonyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, wobei
auch jeweils für Wasserstoff stehen können,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru , oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder
-NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder
-NH-S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci- C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor- d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
R8 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl- oder C3-C5-
Cycloalkyl- steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
R11 für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-G-
Cs-Alkyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der Rl für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy oder -NR7R8 steht,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3- C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, für Methyl- steht,
für Methylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für Phenylamino-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy oder Trifluormethyl-,
R7 für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylcarbonyl- oder Ci-Ce-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder C1-C3- Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes
C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R11 für G-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl- oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der Rla für -NR7R8 steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy- steht, die einfach substituiert sind mit Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormefhyl-,
-C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für Phenylamino-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy oder Trifluormethyl-,
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R11 für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
Rl für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy oder -NR7R8 steht,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- steht, die unsubstituiert sind oder ein- , zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3- CvCycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, - C(=0)-R11 oder -S(=0)2-R11,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, für Methyl- steht,
für Methylamino- steht,
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom steht
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
für Trifluoromethoxy- steht,
für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für Phenylamino-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci- C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder
Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy oder Trifluormethyl-,
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder C1-C3- Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes
C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
-C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
für Ci-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl- steht,
oder für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der für Halogen, Hydroxy oder -NR7R8 steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes CÖ-CIO-
Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
für Wasserstoff stehen,
für Methyl- steht,
für Methylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor,
für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder Hydroxy,
für Ci-C3-Alkylsulfonyl- steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen, R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und 7, in der Rla für -NR7R8 steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes CÖ-CIO- Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
R7 für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und 6 bis 7, in der
Rl für Halogen, Hydroxy oder -NR7R8 steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes CÖ-CIO-
Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Trifluormethoxy- steht,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
R7 für G-Cs-Alkylsulfonyl- steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und 7, in der Rla für Chlor, Brom oder -NR7R8 steht, oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-, oder
für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder Chlor,
oder
für Methoxy- oder Trifluormethoxy-,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Azetidinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl- oder Hydroxy,
R7 für Methylsulfonyl- steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und 7 bis 8 und 10, in der
Rla für -NR7R8 steht,
oder für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-, oder
für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder Chlor,
oder
für Methoxy- oder Trifluormethoxy-,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Azetidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-,
R7 für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, 7 und 9 bis 10, in der
Rla für Chlor, Brom oder -NR7R8 steht,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder
Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-, oder für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit
Oxo,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Trifluormethoxy- steht,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Azetidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-,
R7 für Methylsulfonyl- steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und 7 und 10, in der
Rla für Chlor, Brom, -NR7R8 oder
Figure imgf000182_0001
steht,
Rlb und R für Wasserstoff stehen,
R2 für für Methyl steht,
R3 für Methylamino steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methoxy- oder Trifluormethoxy- steht, R6 für Fluor, Chlor, Brom oder Cyan oder für
Figure imgf000182_0002
H
steht,
R7 für Methylsulfonyl, 2-Fluorphei
Figure imgf000182_0003
steht,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, 7 bis 8, 10 bis 11 und 13, in der
Rla für -NR7R8 oder für
Figure imgf000183_0001
steht,
Rlb und R für Wasserstoff stehen,
R2 für für Methyl steht,
R3 für Methylamino steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methoxy- oder Trifluormethoxy-
R6 für Fluor, Chlor, Brom oder Cyan oder für
Figure imgf000183_0002
steht,
R7 für 2-Fluorphenyl oder
Figure imgf000183_0003
steht,
Rs für Methyl steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, 7, 9 bis 10 und 12 bis 13, in der
Rla für Chlor, Brom, -NR7R8 oder
Figure imgf000184_0001
steht,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für für Methyl steht,
R3 für Methylamino steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Trifluormethoxy- steht,
R6 für Fluor Chlor, Brom oder Cyan oder für
Figure imgf000184_0002
steht,
für Methylsulfonyl, 2-Fluorphenyl oder
Figure imgf000185_0001
steht,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4:
- (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; - (4S)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-l-[4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-6-Fluor-l-[4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-6-Fluor- 1 -[4-(4-hydroxypiperidin- 1 -yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-N,4-dimethyl-8-(trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-6-Brom-8-chlor-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid;
(+) -6-Fluor-7, 8 -dimethoxy- 1 - [4-(4-methoxypiperidin- 1 -yl)phenyl] -N,4-dimethyl-4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-l-[4-(4-methoxypiperidin-l-yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-l-[4-(4-methoxypiperidin-l-yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-l-[4-(4,4-Difluorpiperidin-l-yl)phenyl]-6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4S) 4-(4,4-Difluorpiperidin -yl)phenyl]-6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R) - 1 - [4-(4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)phenyl] -6-fluor-7 , 8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor -[4-(3-fluorazetidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor -{4-[(2-fluorphenyl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4S)-6- Fluor-l-{4-[(2-fluorphenyl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl] -6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-1 - [4-( 1 ,1 -Dioxido-1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl] -6-fluor-7,8-dimethoxy- N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4RS)-6-Fluor-l-{4-[(3S)-3-fluorpyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Diastereomerengemisch); - (4S)-6-Fluor -{4 (3S)-3-fluoφyrrolidin -yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)-6-Fluor- 1 -{ 4-[(3S)-3-fluorpyrrolidin- 1 -yl]phenyl }-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4RS)- 6-Fluor -{4 (3R)-3-fluorpyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Diastereomerengemisch);
- (4S)-6-Fluor-l-{4-[(3R)-3-fluorpyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)-6-Fluor- 1 -{ 4-[(3R)-3-fluorpyrrolidin- l-yl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-l-[4-(4-fluorpiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-6-Fluor-l-[4-(4-fluorpiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R)-6-Fluor-l-[4-(4-fluorpiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 ,2-thiazolidin-2-yl)phenyl] -6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4RS)- 6-Fluor-l-{4-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Diastereomerengemisch);
(4RS)-6-Fluor-l-{4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Diastereomerengemisch);
- (4RS)-l-{4-[(3R,4R)-3,4-Dihydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-6-fluor-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Diastereomerengemisch); - (+)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-8-(trifluormethoxy)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid Formiat; (4S)-6-Fluor-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-8-(trifluormethoxy)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-6-Fluor-N,4-dimethyl- 1 -[4-(4-methylpiperazin- 1 -yl)phenyl]-8-(trifluormethoxy)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-6-Fluor-l-[4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-N,4-dimethyl-8-(trifluormethoxy)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4RS)-6-Fluor-l-{4-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-N,4-dimethyl-8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-l-{4-[(2-fluorphenyl)amino]phenyl}-N,4-dimethyl-8-(trifluormethoxy)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methy 1( 1 -methylpiperidin-4-yl) amino] phenyl } - 8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)- 1 - [4-(3 ,5 -Dirne thyl- 1 ,2-oxazol-4-yl)phenyl] -6-fluor-7 , 8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-6-Chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)-l-(4-Bromphenyl)-6-chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -{ 4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-6-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R) -6-Fluor-7 ,8 -dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(methy lsulf onyl) amino] phenyl } -4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-6-Brom-l-(4-chlorphenyl)-7-methoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)-8-Chlor-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-8-CMor -(4-cMorphenyl)-N,4- m
benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-(Azetidin-l-yl)-8-chlor-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-8-Chlor-l-(4-chlorphenyl)-6-cyan-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepiri-3- carboxamid;
(+)-8-Chlor -(4-chlorphenyl)-6 (2-fluorphenyl)amino]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-23 benzodiazepin-3-carboxamid;
(4RS)-8-Chlor-l-(4-chlorphenyl)-6-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-6-Fluor-N,4-dimethyl4 - {4-[methyl( 1 -methylpiperidin4-yl)amino]phenyl } -8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-6-Fluor-N,4-dimethyl- 144-[methyl( l-methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl }-8- (trifluormethoxy)4-,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-64^1uor4-(4-hydroxyphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-64^1uor-7,8 imethoxy-N,4 imethyl4-phenyl4-,5 ihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid und
(4R)4-(4-Bromphenyl)-6-chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen
Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen. 18. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis 16 zur Herstellung eines Medikamentes.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers.
23. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
24. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16.
PCT/EP2015/052704 2014-02-13 2015-02-10 6-substituierte 2,3-benzodiazepine WO2015121226A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14155074.9 2014-02-13
EP14155074 2014-02-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015121226A1 true WO2015121226A1 (de) 2015-08-20

Family

ID=50073073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2015/052704 WO2015121226A1 (de) 2014-02-13 2015-02-10 6-substituierte 2,3-benzodiazepine

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2015121226A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102017005089A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
DE102017005091A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
WO2021152113A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2,3-benzodiazepines derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001098280A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Annovis, Inc. 5h-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors
WO2006051312A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
WO2014026997A1 (de) * 2012-08-16 2014-02-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,3-benzodiazepine

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001098280A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Annovis, Inc. 5h-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors
WO2006051312A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
WO2014026997A1 (de) * 2012-08-16 2014-02-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,3-benzodiazepine

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102017005089A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
DE102017005091A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
WO2021152113A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2,3-benzodiazepines derivatives

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2885286B1 (de) 2,3-benzodiazepine
EP3010909A1 (de) Substituierte phenyl-2,3-benzodiazepine
EP3027614B1 (de) Substituierte dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone als duale inhibitoren von bet-proteinen und polo-like kinasen
EP2958922A1 (de) Pyrrolo- und pyrazolo-triazolodiazepine als bet-proteininhibitoren zur behandlung von hyper-proliferativen erkrankungen
EP3019493B1 (de) Modifizierte bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone und dihydropyridopyrazinone
WO2014128111A1 (de) 4-substituierte pyrrolo- und pyrazolo-diazepine
WO2014128067A1 (de) Bicyclo- und spirocyclisch substituierte 2,3-benzodiazepine
WO2014095775A1 (de) Bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone
WO2014095774A1 (de) Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone
EP2751114A1 (de) 6H-THIENO[3,2-f][1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a][1,4]DIAZEPINE
EP3157919A1 (de) Bet-proteininhibitorische 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazinone mit meta-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
WO2015121268A1 (de) 1-phenyl-3h-2,3-benzodiazepine und ihre verwendung als bromodomänen-inhibitoren
WO2015121226A1 (de) 6-substituierte 2,3-benzodiazepine
WO2015121230A1 (de) 9-substituierte 2,3-benzodiazepine
WO2015121227A1 (de) 6,9-disubstituierte 1 -phenyl-3h-2,3-benzodiazepine und ihre verwendung als bromodomänen- inhibitoren
WO2017063959A1 (de) N-sulfoximinophenyl-substituierte benzodiazepin-derivate als bet-proteininhibitoren
WO2015193228A1 (de) Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
DE102017005091A1 (de) Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
WO2015193217A1 (de) Bet-proteininhibitorische dihydropyrido[2,3-b]pyrazinon-derivate mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
WO2017005711A1 (de) Phosphor- und schwefel-substituierte benzodiazepin-derivate
WO2016062688A1 (de) 1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine derivatives
WO2015193229A1 (de) Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit meta-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15703972

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15703972

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1