WO2015121268A1 - 1-phenyl-3h-2,3-benzodiazepine und ihre verwendung als bromodomänen-inhibitoren - Google Patents

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Stefan BÄURLE
Arwed Cleve
Bernard Haendler
Amaury Ernesto FERNANDEZ-MONTALVAN
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Definitions

  • the present invention relates to bromodomain protein-inhibiting, in particular BET protein-inhibiting and preferably BRD4-inhibitory 3H-2,3-benzodiazepines, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyper-proliferative diseases, especially in tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, atherosclerotic diseases, sepsis, autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, in neurodegenerative disorders, in particular BET protein-inhibiting and preferably BRD4-inhibitory 3H-2,3-benzodiazepines, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyper-proliferative diseases, especially in tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, atherosclerotic diseases, sepsis, autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, in neurodegenerative disorders
  • the bromodomain protein belonging to the bromodomain protein family has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145; Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, DOI:
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features of open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626).
  • histones eg, histone H3 or histone H4
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976). BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for the transcription elongation and recruitment of the elongation complex P-TEFb CDK9 and cyclin Tl, resulting in the activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al., J. Biol.
  • RNA polymerase II Chromatin regions and promote transcription by RNA polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51-60).
  • BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040- 9048).
  • cyclin D1 and D2 activated in the Gl phase
  • inhibition of c-Myc expression, an essential factor in cell proliferation, following BRD4 inhibition has been demonstrated (Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529-533, Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14, Mertz et al., Proc Natl Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674).
  • BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421, Houzelstein et al., Mol. Cell Biol., 2002, 22: 3794-3802 ).
  • Heterozygous BRD4 mice have various growth defects attributable to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802).
  • BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT results in an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet, Cytogenet., 2010, 203: 16 -20).
  • the fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011,
  • BRD4 inhibitor Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073.
  • Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective arrest of the cell cycle and
  • Apoptosis Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene was detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse that selectively overexpressing BRD2 in B cells develops B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396, Vosa et al., J. Virol., 2012, 86: 348-357).
  • the herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma interacts with various BET proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629; You et al , J. Virol., 2006, 80: 8909-8919).
  • BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695).
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation.
  • Macrophages prevent a BRD4 inhibitor from expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
  • BET proteins also regulate the expression of the ApoAl gene, which plays an important role in
  • Apolipoprotein AI (ApoAl) is a major component of high density
  • HDL Lipoproteins
  • ApoAl Lipoproteins
  • Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
  • the first published BRD4 inhibitors are phenyl-thieno-triazolo-l, 4-diazepine (4-phenyl-6-thieno [3,2- [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l , 4) diazepines) as described in WO2009 / 084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) and with the compound JQ1 in WO2011 / 143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119).
  • WO2012 / 075383 describes 6-substituted 4i7-isoxazolo [5,4-cf] [2] benzazepines and AH- rsoxazolo [3,4-cf] [2] benzazepines, including compounds containing optionally substituted phenyl at position 6, as BRD4 inhibitors and also analogs with alternative heterocyclic fusion partners in place of the benzo moiety, eg, thieno or pyridoazepines.
  • WO2013 / 184876 and WO2013 / 184878 describe further benzoisoxazoloazepine derivatives as inhibitors of bromodomain-containing proteins.
  • BRD4 inhibitors Another structural class of BRD4 inhibitors is 7-isoxazoloquinolines and related quinolone derivatives (WO2011 / 054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline). Pyridinones and pyridazinones
  • WO 2013/185284, WO 2013/188381, Abbott Laboratories are proteins inhibiting binding of bromodomains of the BET proteins to 7V-acetylated lysine residues described.
  • Cholecystokinin receptors are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4i7-2,3-benzodiazepin-4-ones, which differ from the compounds of the invention mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory, carbonyl-containing alkyl chain in position 5. It would therefore be desirable to find new compounds that have prophylactic and therapeutic properties.
  • the present invention provides compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds for a prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative diseases, especially in tumor diseases and as BET protein inhibitors in viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and used in male fertility control.
  • the compounds of the invention are novel 1-phenyl-3i7-2,3-benzodiazepines which on the benzodiazepine backbone do not fuse with a second heterocyclic moiety, especially an isoxazole or triazole, and surprisingly are still BRD4 inhibitors.
  • l-phenyl-3i7-2,3-benzodiazepine derivatives have been described in several scientific publications (G.
  • WO 1997/028135 (Schering AG) and WO 2005/012265 (Egis Gyogyszergyär) disclose further l-phenyl-3i7-2,3-benzodiazepine derivatives as inhibitors of AMPA receptors, inter alia, for the treatment of central nervous disorders, the above-mentioned substitution
  • WO 1997/028135 (Schering AG) and WO 2005/012265 (Egis Gyogyszergyär) disclose further l-phenyl-3i7-2,3-benzodiazepine derivatives as inhibitors of AMPA receptors, inter alia, for the treatment of central nervous disorders, the above-mentioned substitution
  • the compounds of the invention inhibit the interaction between BET proteins, especially BRD4, and an acetylated histone H4 peptide and inhibit the growth of cancer cells. They thus represent new structures for the therapy of human and animal diseases, in particular of cancers. in that compounds of the general formula (I)
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, GG-alkoxy-, C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, GG-alkylamino, amino-C 1 -G -alkyl, C 1 -G -alkylamino-C 1 -G-alkyl, halogeno-C 1 -G-alkyl , Halogen-GG-alkoxy or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 4 -alkyl
  • R lb and R lc independently of one another represent hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, nitro or C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen -GC 6 - are alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
  • R 2 is C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl- or C 3 -C 4 -cycloalkyl-,
  • R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -C -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -C 4 -alkylamino-G-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl -
  • GG-alkyl is GG-alkyl, C 3 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 6 -alkynyl, GG-alkylcarbonyl, GG-cycloalkylsulfonyl or GG-alkylsulfonyl-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, are substituted by halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, GG-alkyl, GG-alkoxy, Ce-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, hydroxy-G- C6-alkyl, GG-alkylamino, amino-G- Ce-alkyl, Ci-C 6 -alkylamino-Ci-C 6 alkyl, halogen-G-Ce-alkyl, halogen-G-Ce alkoxy -, C 3 -Go-cycl
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxyl, GG-alkyl-, G-C 1 -alkoxy-, C 1 -C 4 -alkyl 6- alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, GG-alkylamino, amino-C 1 -G-alkyl, C 1 -G-alkylamino-C 1 -G-alkyl, halogeno-C 1 -G-alkyl- , Halogen-GG-alkoxy- or monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms,
  • C 1 -C 6 -alkyl is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 6 -alkynyl, phenyl-GC 6 - alkyl, or C 3 -C 10 -cycloalkyl-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 -alkyl-,
  • bromodomain protein inhibitors in particular as BET protein inhibitors and preferably as BRD4 inhibitors are particularly well suited for a variety of prophylactic and therapeutic uses, in particular
  • hyperproliferative diseases tumors, viral infections, neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, atherosclerotic diseases and male fertility control.
  • R la is bromine, cyano, -NR 6 R 7 , G-Ce-alkoxycarbonyl-,
  • Ci-COE-alkyl which is mono-substituted with hydroxy, alkoxy or -NR 3 GC U R 12,
  • C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged Ce- Ci is 2 heterocycloalkyl, bicyclic heteroaryl, partially saturated bicyclic aryl or bicyclic partially saturated heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or triply, identically or differently, are substituted by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino , C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, hal
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen, amino, hydroxyl, carboxyl, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 4 -cycloalkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents -Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, halo-Ci-Cö-alkyl or halogen-Ci-Cö-alkoxy,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, amino, hydroxyl, cyano, carboxy, G;
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino
  • R 8 and R 9 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-, cyclopropyl-, or di-
  • R 10 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-G,
  • R 11 and R 12 independently of one another represent C 1 -C 3 -alkyl
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, Ci-C 3 alkoxy, C1-C 3 - alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, hydroxy-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl or fluoro-Ci-C3-alkoxy -
  • Ci-C3 alkyl 3 alkoxy, C -C 3 alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, C1-C 3 - alkylaminocarbonyl, Ci-C3 alkylaminosulfonyl, hydroxy-Ci-C 3 alkyl, fluoro Ci-C 3 - Alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
  • Halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl, -C ( 0) -
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • C6-Ci 2 is heterocycloalkyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, cyano, oxo, Ci-
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, amino,
  • Ci-COE-alkyl Ci-COE-alkylcarbonyl, C 3 -C 6 Cycloalkylsulfonyl- or CI-C ⁇ - alkylsulfonyl group which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, hydroxy, amino or C 1 -C 3 -alkylamino,
  • phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, being substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • R 11 and R 12 independently of one another represent C 1 -C 2 -alkyl
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
  • R 1b and R 11c are each hydrogen,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 6 is C 1 -C 6 -alkylsulfonyl-
  • R 7 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • R 8 is C 1 -C 3 -alkyl- or cyclopropyl-
  • R 9 is hydrogen
  • R 11 and R 12 are each methyl
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached, for
  • R la is bromine or -NR 6 R 7 ,
  • azetidinyl is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by halogen, hydroxy, oxo or C 1 -C 3 -alkyl,
  • isoxazolyl- or pyridyl- which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, are substituted by methyl or hydroxy, or
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by fluorine, is hydrogen or methyl
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or methylamino
  • R 4 and R 5 are each methoxy
  • R 6 is methylsulfonyl
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy- , C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
  • R 2 is C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl- or C 3 -C 4 -cycloalkyl-,
  • R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, G-C 1 -C -alkoxy-, C 1 -C 4 -cycloalkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents -C 6 alkoxy-Ci-C 6 alkyl, G-Ce-alkylamino,
  • Ci-Ce-alkyl C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, G-Ce-alkylcarbonyl, C 3 -C 6 - is Cycloalkylsulfonyl- or Ci-COE-alkylsulfonyl, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 Alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alky
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, is substituted by halogen, amino, hydroxy, carboxy, Ci-Ce-alkyl, G-Ce-alkoxy, Ci-C 6 -alkoxy-Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 alkylamino -, amino-C i -C ⁇ - alkyl, C i -Cö- alkylamino-C i -C ⁇ - alkyl, halogen-C i -C ⁇ - alkyl, halogen-C l-Cö-alkoxy or monocyclic Heterocyclyl- with 4 to 8 ring atoms,
  • R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 6 -alkynyl, phenyl-G-C 1 -C 6 -alkyl, or C 3 -C 10 -cycloalkyl-, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, C 1 -C 3 -alkoxy or C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 8 and R 9 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl, or
  • R 10 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl,
  • Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 alkyl, C 3 -Cio cycloalkyl stands, or
  • C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged Ce- Ci is 2 heterocycloalkyl, bicyclic heteroaryl, partially saturated bicyclic aryl or bicyclic partially saturated heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or triply, identically or differently, are substituted by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino , C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, aminoC 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl-, Phenyl,
  • Ci-Ce-alkyl, Ci-C 6 alkoxy, halogen-C 6 alkyl or halogen-GC 6 - alkoxy are,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, GG-alkyl, GG-alkoxy, GG-alkylamino, Amino-GG-alkyl, halogen-GG-alkyl or halogen-GG-alkoxy,
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, amino, hydroxy, cyano, carboxy, Ce-Ce-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö -Alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, CI-C ⁇ -alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-alkylaminosulfonyl, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl or halogen-Ci-Cö alkoxy,
  • R llJ is hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, G-Ce alkoxy, halo C 1 -C 3 alkyl, hydroxyCi
  • phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, and their polymorphs, stereoisomers, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • Ci-C3-alkyl Ci-C3-alkoxy- or trifluoromethyl stand,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkyl- Alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, aminoC 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl or fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • Ci-C3 alkyl 3 alkoxy, C -C 3 alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkylaminocarbonyl, Ci-C3-alkylaminosulfonyl, hydroxy-Ci-C3-alkyl, fluoro Ci-C 3 alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
  • C 1 -C 3 -alkyl is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl, independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or cyclopropyl, and hydroxy , Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy-Ci-C 3 - alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl group,
  • R la is bromine, cyano or -NR 6 R 7 ,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, amino,
  • Ci-COE-alkyl Ci-COE-alkylcarbonyl, C 3 -C 6 Cycloalkylsulfonyl- or CI-C ⁇ - alkylsulfonyl group which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, hydroxy, amino or C 1 -C 3 -alkylamino,
  • phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, being substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • C 1 -C 3 -alkyl or cyclopropyl independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or cyclopropyl, represents C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl-, C 3 -C 6 -cycloalkyl-,
  • R 1b and R 11c are each hydrogen,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 6 is C 1 -C 6 -alkylsulfonyl-
  • R 7 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • R 8 is C 1 -C 3 -alkyl- or cyclopropyl-
  • R 9 is hydrogen, and their polymorphs, stereoisomers, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • azetidinyl is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkyl,
  • R lb and R lc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or methylamino
  • R 4 and R 5 are each methoxy
  • R 6 is methylsulfonyl
  • R 7 is hydrogen or methyl, and their polymorphs, stereoisomers, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • R la is bromine or -NR 6 R 7 ,
  • R 1b and R stand for hydrogen
  • R 3 is methyl or methylamino
  • R 4 and R 5 are each methoxy
  • R 6 is methylsulfonyl
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen, amino, hydroxyl, carboxyl, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 4 -cycloalkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents -C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, halogeno-Ci-Cö-alkyl, halogen C 1 -C 6 -alkoxy or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, hydroxy-Ci-Ce-alkyl,
  • R la can bromine, cyano, -SF 5, -NR 6 R 7, C 6 alkoxycarbonyl,
  • Ci-Cö-alkyl which is monosubstituted with hydroxy, Ci-C3-alkoxy or -NR U R 12 , or
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, Halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxyl, GG-alkyl, GG-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy -Ci-C6-alkyl, GG-alkylamino, amino-GG-alkyl, GG-aikylamino-GG-alkyl, halogeno-GG-alkyl, halogeno-GG-alkoxy or monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms .
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, carboxy, GG-alkyl, GG-alkoxy, GG-alkoxy-GG Alkyl, hydroxy-GG-alkyl, GG-alkylamino, amino-GG-alkyl, Ci-G-alkylamino-GG-alkyl, halogen-GG-alkyl, halogen-GG-alkoxy, C3- G0-cycloalkyl,
  • R 1 may be cyano, -SF 5 , -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkoxycarbonyl-,
  • Ci-Cö-alkyl which is monosubstituted with hydroxy, Ci-C3-alkoxy or -NR U R 12 , or
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen, amino, hydroxyl, carboxyl, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 4 -cycloalkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents -C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, halogeno-Ci-Cö-alkyl, halogen C 1 -C 6 -alkoxy or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci -C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, Halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl,
  • Ci-Cö-alkyl which is monosubstituted with hydroxy, Ci-C3-alkoxy or -NR U R 12 , or
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, hydroxy, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-,
  • R 1 is preferably cyano, -NR 6 R 7 , C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl-,
  • Ci-Cö-alkyl which is monosubstituted with hydroxy, Ci-C3-alkoxy or -NR U R 12 , or
  • R 1 particularly preferably represents bromine, cyano, -NR 6 R 7 ,
  • R 1 particularly preferably represents bromine, cyano, -NR 6 R 7 ,
  • R 1 is more preferably bromine.
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • R 1 is particularly preferably bromine, cyano or -NR 6 R 7 , or
  • R 1 is particularly preferably bromine, cyano or -NR 6 R 7 , or
  • R 1 particularly preferably represents cyano or -NR 6 R 7 , or
  • R 1 particularly preferably represents bromine, cyano or -NR 6 R 7 .
  • R 1 particularly preferably represents cyano or -NR 6 R 7 .
  • R 1 is particularly preferably bromine or -NR 6 R 7 .
  • R 1 is particularly preferably -NR 6 R 7 .
  • R 1 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkyl which is monosubstituted by hydroxy or -NR U R 12 .
  • R 1 particularly preferably represents -NR 6 R 7 ,
  • R 1 is very particularly preferably bromine or -NR 6 R 7 , or
  • R 1 is very particularly preferably bromine or -NR 6 R 7 , or
  • R 1 very particularly preferably represents -NR 6 R 7 ,
  • R 1 very particularly preferably represents -NR 6 R 7 ,
  • R 1 is C 1 -C 2 -alkyl which is monosubstituted by hydroxy or -NR U R 12 .
  • R 1 most preferably represents monocyclic
  • Heterocyclyl- with 4-6 ring atoms which is unsubstituted or mono- or di-substituted, same or different, with halogen, hydroxy, oxo or Ci-C3-alkyl.
  • R 1 very particularly preferably represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, with hydroxy or C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 1 very particularly preferably represents C ⁇ -CI O -
  • R 1 is very particularly preferably bromine or -NR 6 R 7 , or
  • R 1 is very particularly preferably bromine or -NR 6 R 7 , or
  • R 1 very particularly preferably represents -NR 6 R 7 ,
  • R 1 very particularly preferably represents -NR 6 R 7 ,
  • R 1 is very particularly preferably monocyclic
  • Heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, with halogen, hydroxyl, oxo or C 1 -C 3 -alkyl,
  • Cö-Cio heterospirocycloalkyl or bridged Cö-Cio heterocycloalkyl, which is unsubstituted are or substituted once or twice with oxo.
  • R 1 is C 1 -C 2 -alkyl which is monosubstituted by hydroxyl or -NR U R 12 ,
  • R 1 is very particularly preferably bromine or -NR 6 R 7 , or
  • azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl which are unsubstituted or monosubstituted by halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 1 is very particularly preferably bromine or -NR 6 R 7 , or
  • azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl which are unsubstituted or monosubstituted by halogen, hydroxy, oxo or C 1 -C 3 -alkyl-,
  • isoxazolyl or pyridyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, with methyl or hydroxy
  • R 1 very particularly preferably represents -NR 6 R 7 ,
  • azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl which are unsubstituted or monosubstituted by halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 1 very particularly preferably represents -NR 6 R 7 ,
  • azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl which are unsubstituted or monosubstituted by halogen, hydroxy, oxo or C 1 -C 3 -alkyl-,
  • isoxazolyl or pyridyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, with methyl or hydroxy
  • R 1 very particularly preferably represents methyl which is monosubstituted with -NR U R 12 ,
  • R 1 very particularly preferably represents methyl which is monosubstituted with -NR U R 12 .
  • R 1 very particularly preferably represents azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkyl,
  • R very particularly preferably represents azetidinyl, pyrrohdinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by halogen, hydroxyl, oxo or C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 1 very particularly preferably represents azetidinyl, pyrrohdinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkyl.
  • R 1 very particularly preferably represents azetidinyl, pyrrohdinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by halogen, hydroxyl, oxo or C 1 -C 3 -alkyl.
  • R 1 very particularly preferably represents 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl- or 1-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl-.
  • R 1 very particularly preferably represents 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 1-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl or 3-oxo-2-azabicyclo [ 2.2.1] heptyl.
  • R 1 very particularly preferably represents isoxazolyl or pyridyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, with methyl or hydroxy,
  • R 1 is more preferably bromine or -NR 6 R 7 , or
  • R 1 is more preferably bromine or -NR 6 R 7 , or
  • R 1 is more preferably -NR 6 R 7 ,
  • R 1 is more preferably -NR 6 R 7 ,
  • R is very preferably for
  • R is more preferably
  • R and R c are preferably and independently of one another
  • R and R lc are particularly preferably and independently of one another hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 1b and R lc are particularly preferably and independently of one another hydrogen, fluorine or chlorine.
  • R 1b and R lc most preferably represent hydrogen.
  • R 2 may be C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl or C 3 -C 4 -cycloalkyl.
  • R 2 is preferably C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 2 is preferably methyl.
  • R 3 is preferably cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 3 particularly preferably represents cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 3 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 3 is particularly preferably cyclopropyl or
  • R 3 is particularly preferably methyl or methylamino.
  • R 3 is particularly preferably methyl in the general formula (I) R 3 is particularly preferably methylamino.
  • R 1b and R lc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, amino, hydroxy, cyano, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkyl - C 3 alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, hydroxy-C 1 -C 8 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl - or fluoro-Ci-C 3 -alkoxy.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine, or
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or mono-, or trisubstituted by identical or different, are substituted with halogen, hydroxyl, cyano, oxo, C 1 -C 3 - alkyl, Ci-C 3 alkoxy or trifluoromethyl.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine, or
  • R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine, or
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxy, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, Ci-C 3 Alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine, or
  • R 4 and R 5 are very particularly preferably and independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 4 and R 5 are very particularly preferably and independently of one another fluorine, chlorine or bromine,
  • R 4 and R 5 are very particularly preferably and independently of one another hydrogen, or C 1 -C 3 -alkoxy, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by fluorine.
  • R 4 and R 5 are very particularly preferably and independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,
  • methoxy which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by fluorine.
  • R 4 and R 5 are very particularly preferably and independently of one another fluorine, chlorine or bromine,
  • methoxy which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by fluorine.
  • R 4 and R 5 are very particularly preferably and independently of one another hydrogen, or methoxy, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by fluorine.
  • R 4 and R 5 very particularly preferably each represent methoxy.
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • R 6 is particularly preferably C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 3 -C 6 -cycloalkylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are unsubstituted or one or two - or triply, identically or differently, are substituted by halogen, cyano, hydroxy, amino or GC 3 alkylamino-,
  • phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-, or
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-, or
  • R 6 particularly preferably represents C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 3 -C 6 -cycloalkylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl- which are unsubstituted or mono-, or triply, identically or differently, are substituted by halogen, cyano, hydroxy, amino or C 1 -C 3 -alkylamino,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy or trifluoromethyl,
  • R 6 particularly preferably represents C 1 -C 6 -alkyl-
  • Ci-Cö-alkylcarbonyl, Cs-Cö-cycloalkylsulfonyl or Ci-Cö-alkylsulfonyl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxy, amino or ci C 3 alkylamino.
  • R 6 particularly preferably represents phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkyl- Alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 6 is particularly preferably monocyclic Heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, is substituted by halogen, hydroxy, oxo, Ci-C 3- alkyl, Ci-C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 6 particularly preferably represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl -, Ci-C3-alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 6 particularly preferably represents phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 3 Alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 6 is very particularly preferably Ci-Cö-alkylsulfonyl, or
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted with halogen.
  • R 6 is very particularly preferably Ci-Cö-alkylsulfonyl, or
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted with halogen.
  • R 6 very particularly preferably represents C 1 -C 6 -alkylsulfonyl-.
  • R 6 very particularly preferably represents monocyclic heterocyclyl having 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted by C 1 -C 3 -alkyl.
  • R 6 very particularly preferably represents monocyclic heteroaryl with 5 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with Ci-C3-alkyl-.
  • R 6 very particularly preferably represents phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by halogen.
  • R 6 is very particularly preferably methylsulfonyl, or
  • imidazolyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with methyl
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted with fluorine.

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Abstract

Es werden Bromodomänen-proteininhibitorische, insbesondere BET-proteininhibitorische sowie bevorzugt BRD4-inhibitorische 3H-2,3-Benzodiazepine der allgemeinen Formel (I), in der R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4 und R5 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen beschrieben. Desweiteren wird die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle beschrieben.

Description

1 -PHENYL-3H-2,3-BENZODIAZEPINE UND IHRE VERWENDUNG ALS BROMODOMÄNEN-INHI BITOREN
Die vorliegende Erfindung betrifft Bromodomänen-proteininhibitorische, insbesondere BET- proteininhibitorische sowie bevorzugt BRD4-inhibitorische 3H-2,3-Benzodiazepine, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativen
Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Die zu den Bromodomänenproteinen gehörige humane BET-Familie (bromodomain and extra C- terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145; Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, DOI:
10.1002/cmdc.201300434). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Die verschiedenen
Acetylierungsmuster, die durch BET Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618; Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF-κΒ und transkriptioneller
Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.M112.359505). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der
Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641-2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c- Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten
Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011,
108: 16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl-Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c- Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011,
286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur
Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML- Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA-Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012, 86:348-357). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET- Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt
BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690-13695).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten
Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
BET-Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl-Gens, das eine wichtige Rolle in
Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., J. Med. Chem, 2011, 54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density
Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8:266-277). Erhöhte HDL-Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es wäre deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern.
Stand der Technik
Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht:
Figure imgf000006_0001
4-Phenyl-6^thieno[3,2- ] [l,2,4]triazolo[4,3- 6-Phenyl-4i7-isoxazolo
a] [l,4]diazepin [5,4-cf] [2]benzazepin
Figure imgf000006_0002
substituierte 3-Amino-2,3-dihydro- IH-l - substituierte 3,5-Dihydro
benzazepin-2-one benzodiazepin-4-one
Figure imgf000006_0003
1 -Phenyl-3i7-2,3-benzodiazepine Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher einige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55; Garnier et al., Expert Opin. Ther. Patents 2013, 24, 1-15).
Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren sind Phenyl-thieno-triazolo-l,4-diazepine (4-Phenyl-6 i- thieno[3,2- | [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepine) wie in WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und mit der Verbindung JQ1 in WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt auch zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 2011, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Diese und eine weitere Publikation zeigen auf, dass die an das 1,4-Benzodiazepin- oder Thieno- 1,4-diazepin-Ringsystem ankondensierte Pyrazol-Einheit aktiv an der Bindung des Targetproteins BRD4, beteiligt ist (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067). Weitere 4-Phenyl-6#- thieno[3,2- ] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch adressiert oder direkt beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals). WO2012/075383 (Constellation Pharmaceuticals) beschreibt 6-substituierte 4i7-isoxazolo[5,4-cf] [2]benzazepine und AH- rsoxazolo[3,4-cf][2]benzazepine einschließlich von Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen, als BRD4-Inhibitoren und auch Analoga mit alternativen heterozyklischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, z.B. Thieno- oder Pyridoazepine. WO2013/184876 und WO2013/184878 (Constellation Pharmaceuticals) beschreiben weitere Benzoisoxazoloazepin-Derivate als Hemmer Bromodomänen beinhaltender Proteine.
Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4 Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivative (WO2011/054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline) beschrieben. Pyridinone und Pyridazinone
(WO 2013/185284, WO 2013/188381; Abbott Laboratories) sowie Isoindolone (WO 2013/155695 und WO 2013/158952; Abbott Laboratories) sind als Hemmer der Bindung von Bromodomänen der BET-Proteine an 7V-acetylierte Lysin-Reste enthaltende Proteine beschrieben.
In W094/26718 bzw. EP0703222A1 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries) werden substituierte 3-Amino-2,3-dihydro-l/ -benzazepin-2-one oder die entsprechenden 2-Thione und Analoga, in denen die Benzo-Einheit durch alternative monocyclische Systeme ersetzt ist und in denen das 2- Keton oder das 2-Thion zusammen mit dem substituierten Stickstoff atom des Azepinringes einen Heterozyklus bilden kann, als CCK- und Gastrin-Antagonisten für die Therapie von Erkrankungen des ZNS, wie Angstzustände und Depressionen, sowie von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse und von gastrointestinalen Geschwüren, beschrieben. Liganden des Gastrin- und des
Cholecystokinin Rezeptors sind in WO2006/051312 (James Black Foundation) beschrieben. Sie umfassen auch substituierte 3,5-Dihydro-4i7-2,3-benzodiazepin-4-one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hauptsächlich durch die obligatorische Oxogruppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende Alkylkette in Position 5 unterscheiden. Wünschenswert wäre es deshalb neue Verbindungen zu finden, die prophylaktische und therapeutische Eigenschaften aufweisen.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die für eine prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen und bei der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neue l-Phenyl-3i7-2,3-benzodiazepine, die am Benzodiazepingerüst keine Fusion mit einer zweiten heterozyklischen Einheit, speziell einem Isoxazol oder Triazol aufweisen, und überraschenderweise dennoch BRD4-Inhibitoren sind. l-Phenyl-3i7-2,3-benzodiazepin-Derivate sind in einigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen beschrieben (G. Kapus et al., Pharmaceutical Research 2004, 21(2), 317-323; B. Rezessy und S. Solyom, Letters in Drug Design & Discovery 2004, 1, 217-223; F. Gatta et al., Π Farmaco - Ed. Sc. 1985, 40 (12), 942-955); J. Körösi et al., Chem. Ber. 1984, 117, 1476-1486), teilweise als Antagonisten des AMPA-Rezeptors. Die Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den in diesen Veröffentlichungen offenbarten Verbindungen durch die Substitution insbesondere an der 1-Phenylgruppe. Mehrere Patentschriften (WO 2001/004122 und WO 1999/007708, Egis Gyogyszergyär; WO 1996/004283 und DE 4428835, Schering AG) offenbaren l-Phenyl-3#-2,3-benzodiazepin- Derivate als Hemmer des AMPA-Rezeptoren unter anderem zur Therapie zentralnervöser Erkrankungen, die an C-7 und C-8 des l-Phenyl-3i7-2,3-benzodiazepin-Gerüstes eine Substitution mit Methylendioxy- oder Alkylendioxy- aufweisen, mit denen die genannten Kohlenstoffatome des Benzodiazepin-Gerüstes gemeinsam einen Ring bilden, durch welchen sie sich von den
Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unterscheiden.
WO 1997/028135 (Schering AG) und WO 2005/012265 (Egis Gyogyszergyär) offenbaren weitere l-Phenyl-3i7-2,3-benzodiazepin-Derivate als Hemmer des AMPA-Rezeptoren unter anderem zur Therapie zentralnervöser Erkrankungen, die die voranstehend genannte Substitution mit
Methylendioxy- oder Alkylendioxy- an C-7 und C-8 des l-Phenyl-3i7-2,3-benzodiazepin-Gerüstes nicht aufweisen. Die Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den in diesen Patentschriften offenbarten Verbindungen aber durch die Substitution insbesondere an der 1-Phenylgruppe.
Die strukturell nächstliegenden Verbindungen des Standes der Technik sind nicht im
Zusammenhang mit der Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen offenbart.
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die
Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen geeignet sind.
Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BET-Proteinen, insbesondere BRD4, und einem acetylierten Histon H4 Peptid und inhibieren das Wachstum von Krebszellen. Sie stellen damit neue Strukturen für die Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen dar, insbesondere von Krebserkrankungen. unden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000009_0001
für Brom, Cyan, -SF5, -NR6R7, G-G-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9,
-S(=0)2-NR8R9 oder Carboxy steht,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das einfach substituiert ist mit Hydroxy, G-G-Alkoxy- oder -NRUR12,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-C i -G- Alkyl-, C i -G- Alkylamino-C i -G- Alkyl, Halogen-C i -G- Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G- Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G- G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen- G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci -Ce-Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, Cs-Go-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy- Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-
Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=O)-R10, -S(=O)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10,
-NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3-
Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-,
C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2- Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-
Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, C3- Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10,
-S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen,
R2 für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder G-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-
Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit mit Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-G-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-,
Halogen-d-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9,
-S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Aikyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Aikyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10,
-S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-G-G-Aikyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9,
-S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, C3-C10-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-C6-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, G-G- Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-G-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, G-Go-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
für G-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9 steht, oder
für G-G-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl-, G-G-Alkylcarbonyl-, G-G- Cycloalkylsulfonyl- oder G-G-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci- Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G- Ce-Alkoxy-, C3-Go-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-C6-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10,
-S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Aikoxy-G-G-Aikyl-, Hydroxy-G-Cö-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-G-C6-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-Cö-Alkoxy-, C3- Go-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R , -NH-S(=0)2-R oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-C i -G- Alkyl-, C i -G- Alkylamino-C i -G- Alkyl, Halogen-C i -G- Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G- Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G- G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Aikylamino-G-G-Alkyl-, Halogen- G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Aikoxy-G-G-Aikyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino- G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-C i-G- Alkyl-, Halogen- G-G-Alkoxy-, G-Go-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-G-Alkyl oder G-G- Alkoxy-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, Hydroxy- G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G- Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Aikoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=O)-R10, -S(=O)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10,
-NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10,
-S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl-, Phenyl-G-C6- Alkyl-, oder C3-Cio-Cycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di- Ci-Cs-Alkyl-Amino-Ci-Cs-Alkyl- stehen,
für Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-
C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-Cio-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, als Bromodomänen-proteininhibitoren, insbesondere als BET- Proteininhibitoren sowie bevorzugt als BRD4-Inhibitoren besonders gut für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, insbesondere bei
hyperproliferativen Erkrankungen, bei Tumorerkrankungen sowie bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen und bei der männlichen Fertilitätskontrolle.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für Brom, Cyan, -NR6R7, G-Ce-Alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR8R9, -S(=0)2-NR8R9 oder Carboxy steht,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das einfach substituiert ist mit Hydroxy, G-C3-Alkoxy- oder -NRUR12,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-,
Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C7- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Cö-Alkyl-, Pyridinyl-,
-C(=0)-NR8R9, -C(=O)-R10, -S(=O)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-
R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=O)-R10, -S(=O)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-,
-C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl- oder Halogen-Ci-Ce- Alkoxy- stehen,
für Methyl- steht,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci- Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G- Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, G-
Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ-
Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-,
Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-C6-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10 ,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, G-C6-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9,
-S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl- , Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9,
-C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-,
Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)- R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-
Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=O)-R10, -S(=O)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2- Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, G-C6- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G- Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, R7 für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-
Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R10 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-G-
C3-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht,
R11 und R12 unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für Brom, Cyan, -NR6R7, -C(=0)-NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9 steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- steht, das einfach substituiert ist mit Hydroxy, G-G-Alkoxy- oder -NRUR12,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy,
Ci-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=O)2-R10oder -NH-S(=0)2-R10, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-G-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl- stehen,
für Methyl- steht,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, G-CÖ- Alkylcarbonylamino-, G-G-Alkylaminocarbonyl- oder G-G- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, G-G- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3- Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor- Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9,
-S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10 ,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3- Cv-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9,
-C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10, für Wasserstoff, G-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl- oder C3-C5-Cycloalkyl- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl- oder Cyclopropyl- stehen, für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-G-C3- Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht,
unabhängig voneinander für Ci-C2-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C2-Alkyl-, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rla für Brom, Cyan oder -NR6R7 steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- steht, das einfach substituiert ist mit Hydroxy oder -NRUR12, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit
Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-
R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes
C6-Ci2-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-
C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10, Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methyl- oder Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder
Trifluormethyl-,
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci- C3-Alkylamino-,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl- oder Cyclopropyl- stehen, für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl- steht,
oder für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, R11 und R12 unabhängig voneinander für Ci-C2-Alkyl- stehen,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C2-Alkyl-, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rla für Brom oder -NR6R7 steht,
oder
für Ci-C2-Alkyl- steht, das einfach substituiert ist mit Hydroxy oder -NRUR12, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen oder -C(=0)-NR8R9,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo, Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methyl- oder Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor,
R6 für Ci-Ce-Alkylsulfonyl- steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen, R7 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R8 für Ci-C3-Alkyl- oder Cyclopropyl- steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R11 und R12 jeweils für Methyl- stehen,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für Brom oder -NR6R7 steht,
oder
für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit -NRUR12,
oder
für Ethyl- steht, das einfach substituiert ist mit Hydroxy,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
für Isoxazolyl- oder Pyridyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Methyl- oder Hydroxy, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen oder -C(=0)-NRsR9,
oder
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 3-Oxo-2- azabicyclo[2.2.1]heptyl- steht,
für Wasserstoff stehen,
für Methyl- steht,
für Methyl- oder Methylamino- steht,
jeweils für Methoxy- stehen,
für Methylsulfonyl- steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Methyl-,
oder
für Imidazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, für Wasserstoff oder Methyl- steht,
für Cyclopropyl- steht,
für Wasserstoff steht,
jeweils für Methyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der für Brom oder -NR6R7 steht,
oder für
Figure imgf000028_0001
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet, Rlb und R für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methyl- oder Methylamino-
R4 und R5 jeweils für Methoxy- stehen,
R6 für Methylsulfonyl- steht,
oder für
Figure imgf000029_0001
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet, für Wasserstoff oder Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
rfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000030_0001
für Brom, Cyan, -SF5, -NR6R7, Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9,
-S(=0)2-NR8R9 oder Carboxy steht,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-C i -CÖ- Alkyl-, C i -CÖ- Alkylamino-C i -CÖ- Alkyl, Halogen-C i -CÖ- Alkyl-, Halogen-C l-Cö-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G- Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-d-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-C i-C6- Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, C3-C10-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci- Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=O)-R10, -S(=O)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10,
-NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10,
-S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, R2 für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, G-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder G-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy,
Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit mit Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-,
Amino-C i -G- Alkyl-, C i -G- Alkylamino-C i -G- Alkyl, Halogen-C i -G- Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9,
-S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, Cs-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9,
-S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, G-Go-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9 steht, oder
für Ci-Ce-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl-, G-Ce-Alkylcarbonyl-, C3-C6- Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci- C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci- Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10,
-S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-C i -CÖ- Alkyl-, C i -CÖ- Alkylamino-C i -CÖ- Alkyl, Halogen-C i -CÖ- Alkyl-, Halogen-C l-Cö-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-
Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-d-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-C i-C6- Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, C3-C10-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3-
Alkoxy-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci- Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10,
-NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Cö-Cn-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-,
Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10,
-S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
R7 für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl-, Phenyl-G-Ce- Alkyl-, oder C3-Cio-Cycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-
Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R10 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-
C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-Cio-Cycloalkyl- steht, oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der für Brom, Cyan, -NR6R7, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR8R9, -S(=0)2-NR8R9 oder Carboxy steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C7- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Pyridinyl-,
-C(=0)-NR8R9, -C(=O)-R10, -S(=O)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)- R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=O)-R10, -S(=O)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Aikyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-,
-C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkyl- oder Halogen-G-C6- Alkoxy- stehen,
für Methyl- steht,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, G-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder G-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-G-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, G-G- Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Halogen- G-G-Alkyl- oder Halogen-G-G-Alkoxy-,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G- Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G- Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
oder für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10 ,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl- , Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)- -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=O)-R10, -S(=O)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, G-C6- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-
Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, R7 für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-
Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
RllJ für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci
C3-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, odermonocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der für Brom, Cyan, -NR6R7, -C(=0)-NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9 steht, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl- , Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=O)2-R10oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl- stehen,
für Methyl- steht,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Aikoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3- Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor- Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9,
-S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10 ,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3- Cv-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl- oder C3-C5-Cycloalkyl- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl- oder Cyclopropyl- stehen, für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl- steht,
oder für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Insbesondere bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für Brom, Cyan oder -NR6R7 steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)- R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes
C6-Ci2-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10, Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methyl- oder Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder
Trifluormethyl-,
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci- C3-Alkylamino-,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl- oder Cyclopropyl- stehen, für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rla für Brom oder -NR6R7 steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy oder Ci-Cs-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen oder -C(=0)-NR8R9,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo, Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methyl- oder Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor,
R6 für Ci-Ce-Alkylsulfonyl- steht,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen, R7 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R8 für Ci-C3-Alkyl- oder Cyclopropyl- steht,
R9 für Wasserstoff steht, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rla für Brom oder -NR6R7 steht,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Halogen, Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl,
oder
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl - oder l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methyl- oder Methylamino- steht,
R4 und R5 jeweils für Methoxy- stehen,
R6 für Methylsulfonyl- steht,
oder
für Imidazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, R7 für Wasserstoff oder Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für Brom oder -NR6R7 steht,
oder für
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,
Rlb und R für Wasserstoff stehen,
R: für Methyl- steht,
R3 für Methyl- oder Methylamino- steht,
R4 und R5 jeweils für Methoxy- stehen,
R6 für Methylsulfonyl- steht,
oder für
Figure imgf000047_0003
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet, für Wasserstoff oder Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen: l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -[4-(4-methylpiperazin- 1 -yl)phenyl] -3H-2,3-benzodiazepin- 3-carboxamid; l-[4-(4-Hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
- l-{4-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; - l-[4-(3-Fluorazetidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methyl- lH-imidazol-2-yl)amino]phenyl } - 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
1 - { 4-[(2-Fluorphenyl)amino]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin- 3-carboxamid;
- 7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(methylsulfonyl)amino]phenyl } -3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; - l-[l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanon;
1 - { 7,8-Dimethoxy-4-methyl- 1 -[4-(4-methylpiperazin- 1 -yl)phenyl]-3H-2,3-benzodiazepin- 3-yl}ethanon; l-{ l-[4-(l,l-Dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-3H- 2,3-benzodiazepin-3-yl Jethanon; - l-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid;
- l-[4-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; l-[4'-(Cyclopropylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; l-[4-(6-Hydroxypyridin-3-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin- 3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-2,3-benzodiazepin- 3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(piperidin-l-ylmethyl)phenyl]-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(4-methylpiperazin-l -yl)methyl]phenyl }-3H-2, 3- benzodiazepin-3-carboxamid;
1- { 4-[(Dimethylamino)methyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl }-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1- [4-(3-Hydroxy-3-methylpyrrolidin- 1 -yl)phenyl] -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-[4-(4-Hydroxy-33-dimethylpiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-{4-[(^)-4-Hydroxy-2-oxopyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxopiperidin-l-yl)phenyl]-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)phenyl]-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl }-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid und (+)- 1- [4-(l -Hydroxyethyl)phenyl] -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
In der allgemeinen Formel (I) kann Rla für Brom, Cyan, -SF5, -NR6R7, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9, -S(=0)2-NR8R9 oder Carboxy stehen, oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-,
Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)- R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, C1-C3-
Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go- Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10,
-NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-G-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, G-C12- Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-G-
Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl- G-G-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) kann Rla für Brom, Cyan, -SF5, -NR6R7, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR8R9, -S(=0)2-NR8R9 oder Carboxy stehen,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NRUR12, oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-Ce-Alkoxy-G-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Aikyl-, G-C6-Alkylamino-G-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-d-Ce-Alkoxy-, C3-C10-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)- R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, C1-C3- Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10,
-NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-Cs-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2- Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicychsches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicychsches Aryl- oder teilgesättigtes bicychsches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl- Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) kann Rl für Cyan, -SF5, -NR6R7, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR8R9, -S(=0)2-NR8R9 oder Carboxy stehen,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Aikylamino-G-G- Alkyl, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-C6-Alkyl-,
Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-Ce-Alkoxy-G-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, G-Go-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen,
G-G-Alkyl oder G-G-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Ci-G-Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-G0- Cycloalkyl-,
-C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10,
-NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, C1-C3- Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-C12- Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Cö-Cn-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci- Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Cö- Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10,
-S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) kann Rl für Cyan, -SF5, -NR6R7, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR8R9, -S(=0)2-NR8R9 oder Carboxy stehen,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NRUR12, oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen,
G-Cs-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-,
-C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10,
-NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, C1-C3- Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-C12- Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci- Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö- Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10,
-S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl bevorzugt für Brom, Cyan, -NR6R7, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9, -S(=0)2-NR8R9 oder Carboxy,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Aikoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Aikylamino-, Amino-Ci-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Aikoxy-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-d-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-,-C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-
Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, Cs-Cv-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl bevorzugt für Brom, Cyan, -NR6R7, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9, -S(=0)2-NR8R9 oder Carboxy,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NRUR12, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-d-Alkoxy-, d-d-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-d-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-,-C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocychschem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-d-Aikyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-d- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, monocychschem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocychschem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-d-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-d-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, monocychschem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocychschem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce-Cn- Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder mit monocychschem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl bevorzugt für Cyan, -NR6R7, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9, -S(=0)2-NR8R9 oder Carboxy,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-d-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-,-C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocychschem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9,
-C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-,
Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl bevorzugt für Cyan, -NR6R7, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR8R9, -S(=0)2-NR8R9 oder Carboxy,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NRUR12, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-d-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-,-C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Ce-Alkoxy-, Cs-Cv-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12-
Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl besonders bevorzugt für Brom, Cyan, -NR6R7,
-C(=0)-NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=O)2-R10oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan,
Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl besonders bevorzugt für Brom, Cyan, -NR6R7,
-C(=0)-NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NRUR12, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-G-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=O)2-R10oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-G-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10, oder für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl besonders bevorzugt für Brom.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rla besonders bevorzugt für Cyan, -NR6R7, -C(=0)-NR8R9 oder
-S(=0)2-NR8R9,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=O)2-R10oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl besonders bevorzugt für Cyan, -NR6R7, -C(=0)-NR8R9 oder
-S(=0)2-NR8R9,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NRUR12, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=O)2-R10oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-
Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Brom, Cyan oder -NR6R7, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-C12-
Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Brom, Cyan oder -NR6R7, oder
für Ci-C3-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy oder -NRUR12,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Cyan oder -NR6R7, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-NR8R9,
-C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Brom, Cyan oder -NR6R7.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Cyan oder -NR6R7.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Brom oder -NR6R7. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für -NR6R7.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy oder -NRUR12. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R insbesondere bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für -NR6R7,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Brom oder -NR6R7, oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen oder -C(=0)-NR8R9, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Brom oder -NR6R7, oder
für Ci-C2-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy oder -NRUR12,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen oder -C(=0)-NR8R9, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR6R7,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen oder -C(=0)-NR8R9, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR6R7,
oder
für Ci-C2-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy oder -NRUR12,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl, oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen oder -C(=0)-NR8R9, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Ci-C2-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy oder -NRUR12.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für monocychsches
Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen oder -C(=0)-NR8R9. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für CÖ-CIO-
Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Brom oder -NR6R7, oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloaikyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Brom oder -NR6R7, oder
für Ci-C2-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy oder -NRUR12,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR6R7,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR6R7,
oder
für Ci-C2-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy oder -NRUR12,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für monocyclisches
Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Ci-C2-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy oder -NRUR12,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Brom oder -NR6R7, oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Halogen, Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl,
oder
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl - oder l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Brom oder -NR6R7, oder
für Methyl-, das einfach substituiert ist mit -NRUR12,
oder
für Ethyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
für Isoxazolyl- oder Pyridyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Methyl- oder Hydroxy,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen oder -C(=0)-NR8R9, oder
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 3-Oxo-2- azabicyclo[2.2.1]heptyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR6R7,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Halogen, Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl,
oder
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl - oder l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR6R7,
oder
für Methyl-, das einfach substituiert ist mit -NRUR12,
oder
für Ethyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
für Isoxazolyl- oder Pyridyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Methyl- oder Hydroxy,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen oder -C(=0)-NR8R9, oder
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 3-Oxo-2- azabicyclo[2.2. l]heptyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Methyl-, das einfach substituiert ist mit -NRUR12,
oder
für Ethyl-, das einfach substituiert ist mit Hydroxy.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Methyl-, das einfach substituiert ist mit -NRUR12.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Halogen, Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl,
oder
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl- oder l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl. In der allgemeinen Formel (I) steht R ganz besonders bevorzugt für Azetidinyl-, Pyrrohdinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
oder
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 3-Oxo-2-azabicyclo- [2.2.1]heptyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Azetidinyl-, Pyrrohdinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Halogen, Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Azetidinyl-, Pyrrohdinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für 8-Oxa-3- azabicyclo[3.2.1]octyl - oder l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für 8-Oxa-3- azabicyclo[3.2.1]octyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl- oder 3-Oxo-2-azabicyclo[2.2.1]heptyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Isoxazolyl- oder Pyridyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Methyloder Hydroxy,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen oder -C(=0)-NR8R9.
n Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für Brom oder -NR6R7, oder für
* * * *
Figure imgf000072_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet.
n Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für Brom oder -NR6R7, oder für
Figure imgf000073_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet. n Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für -NR6R7,
oder für
* * * *
Figure imgf000074_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet.
n Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für -NR6R7,
oder für
Figure imgf000075_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet. gemeinen Formel (I) steht R überaus bevorzugt für
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet.gemeinen Formel (I) steht R überaus bevorzugt für
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R und R c bevorzugt und unabhängig voneinander für
Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Aikoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R und Rlc besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen Rlb und Rlc insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor.
In der allgemeinen Formel (I) stehen Rlb und Rlc ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
In der allgemeinen Formel (I) kann R2 für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- stehen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R2 bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R2 bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 bevorzugt für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3- Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Cyclopropyl- oder
Cyclopropylamino-. In der allgemeinen Formel (I) steht R3 insbesondere bevorzugt für Methyl- oder Methylamino-. In der allgemeinen Formel (I) steht R3 insbesondere bevorzugt für Methylin der allgemeinen Formel (I) steht R3 insbesondere bevorzugt für Methylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen ganz besonders bevorzugt, in denen Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen, R2 für Methyl- steht und R3 für Methylamino- steht. In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclischem
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci- C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor. In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor. In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Brom,
oder für Ci-C3-Alkoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, oder für Ci-C3-Alkoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Methoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Methoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, oder für Methoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt jeweils für Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für Ci-Cö-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)- NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-,
C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10 ,
oder
für Phenylsulfonyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH- S(=0)2-R10,
oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy,
Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-d-Cs-Alkyl-, Fluor-G-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2- R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-
Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Hydroxy-G-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-, G-CÖ- Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder G-C3-Alkylamino-,
oder
für Phenylsulfonyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylcarbonyl-, Cs-Cö-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci-C3-Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-,
Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Cs-Cö-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci-C3-Alkylamino-. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für Phenylsulfonyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Ci-Cö-Alkylsulfonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Methylsulfonyl-, oder
für Imidazolyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Methylsulfonyl-, oder
für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Imidazolyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Methylsulfonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Piperidinyl-, das
unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Imidazolyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 überaus bevorzugt für Methylsulfonyl-,
oder für
Figure imgf000085_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 überaus bevorzugt für Methylsulfonyl-,
oder für
Figure imgf000086_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet. In der allgemeinen For steht R6 überaus bevorzugt für
Figure imgf000086_0002
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet. gemeinen Formel (I) steht R6 überaus bevorzugt für
Figure imgf000086_0003
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C2- Alkyl- oder C3-C5-Cycloalkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R8 und R9 bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R8 und R9 besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl- oder Cyclopropyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht ganz besonders bevorzugt R8 für Ci-C3-Alkyl- oder
Cyclopropyl- und R9 für Wasserstoff. In der allgemeinen Formel (I) steht ganz besonders bevorzugt R8 für Cyclopropyl- und R9 für Wasserstoff.
In der allgemeinen Formel (I) steht R10 besonders bevorzugt für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R10 besonders bevorzugt für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R10 besonders bevorzugt für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) steht R10 insbesondere bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl-,
oder
für Phenyl-oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) steht R10 insbesondere bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R10 insbesondere bevorzugt für Ci-C3-Alkyl. In der allgemeinen Formel (I) steht R10 insbesondere bevorzugt für Cyclopropyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R10 insbesondere bevorzugt für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) können R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder R und R stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R11 und R12 bevorzugt und unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl-,
oder
R11 und R12 stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R11 und R12 besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Ci-C2-Alkyl-,
oder
R11 und R12 stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C2-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R11 und R12 ganz besonders bevorzugt jeweils für Methyl-, oder
R11 und R12 stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R11 und R12 ganz besonders bevorzugt jeweils für Methyl-, oder
R11 und R12 stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen
Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde: Alkyl
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkyl), bevorzugt 1 bis 4 (O-Ct-Alkyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3 -Alkyl).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- 1,2-Dimethylbutyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder tert-Butylrest.
Alkenyl
Unter C2-C6-Alkenyl, bzw. einer C2-C6-Alkenyl -Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C -Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (£)-Prop-2-enyl-, (Z)-Prop-2-enyl-, Allyl- (Prop-l-enyl-), Allenyl- Buten-l-yl-, oder Buta-l,3-dienyl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkenyl beziehungsweise C2-C4-Alkenyl, besonders bevorzugt sind Ethenyl und Allyl.
Alkinyl
Unter C2-C6-Alkinyl, bzw. einer C2-C6- Alkinyl -Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C-Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop-l-inyl-), oder Butin-l-yl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6- Alkinyl beziehungsweise C2-C4-Alkinyl, besonders bevorzugt sind sind Ethinyl und Propargyl.
Cycloalkyl
Cycloalkyl steht für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-Cio-Cycloalkyl), bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
(C3-C7-Cycloalkyl).
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest. Phenylalkyl
Unter Phenyl-Ci-C6-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-Gs- Alkyl-Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkylrest hat hierbei die oben unter Alkyl angegebenen Bedeutungen.
Beispielhaft seien genannt Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylpentyl, wobei Benzyl bevorzugt ist.
Alkoxy
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Aikoxy), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkoxy), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, ieri-Butoxy, n-Pentyloxy und n-Hexyloxy.
Phenoxy
Phenoxy- steht für einen Rest der Formel -O-Phenyl.
Alkoxyalkyl
Alkoxy alkyl steht für einen mit Alkoxy substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Ce-Alkyl- oder Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-.
Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Oxo
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff -Atom oder an Schwefel.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe, sowie die Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl- Gruppe -S(=0)2-. Alkylamino
Alkylamino steht für einen Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylamino), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylamino).
(Ci-C3)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro
Alkylsubstituent.
Beispielhaft seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, feri-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, /VN-Dimethylamino, /VN-Diethylamino, -Ethyl- -methylamino, -Mefhyl-N-n- propylamino, -Isopropyl- -n-propylamino, /V-feri-Butyl-/V-methylamino, -Ethyl- -n-pentylamino und -n-Hexyl- -memylamino.
Phenylamino
Phenylamino steht für einen Rest Ph-NH- oder für einen Rest Ph-N(Ci-C3-Alkyl)-. Beispielhaft seien genannt:
-Phenylamino-, -Methyl- -phenylamino und -Ethyl- -Phenylamino. Bevorzugt ist N- Phenylamino-.
Alkylthio
Alkylthio steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylthio-), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylthio-), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-Cs-Alkylfhio-) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-.
Alkylsulfinyl
Alkylsulfinyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0) -Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylsulfinyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylsulfinyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfinyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl.
Alkylsulfonyl
Alkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0)2-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylsulfonyl), bevorzugt 1 bis 4 (C1-C4- Alkylsulfonyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfonyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl.
Cycloalkylsulfonyl
Cycloalkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0)2- Cycloalkyl, worin Cycloalkyl für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten
Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht (C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- )· Beispielhaft und bevorzugt sei genannt:
Cyclopropylsulfonyl-.
Phenylthio
Phenylthio steht für einen Rest der Formel -S-Phenyl. Phenylsulfinyl
Phenylsulfinyl steht für einen Rest der Formel -S(=0) -Phenyl. Phenylsulfonyl
Phenylsulfonyl steht für einen Rest der Formel -S(=0)2-Phenyl.
Alkylcarbonyl
Unter einem Ci-C6-Alkylcarbonylrest ist eine Ci-C6-Alkyl-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist Ci-C3-Alkylcarbonyl-, besonders bevorzugt sind Acetyl- oder Propanoyl-.
Alkylaminocarbonyl
Alkylaminocarbonyl steht für die Gruppe Alkylamino-C(=0)- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylaminocarbonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylaminocarbonyl).
Alkylcarbonylamino
Alkylcarbonylamino steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)-NH- mit in der Regel 1 bis 6
(Ci-Cö-Alkylcarbonylamino), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Alkylaminosulfonyl
Alkylaminosulfonyl steht für die Gruppe Alkylamino-S(=0)2- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylaminosulfonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl. Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.
Aryl Aryl bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicyclisches, aus Kohlenstoffatomen bestehendes aromatisches Ringsystem. Beispiele sind Naphthyl- und Phenyl-; bevorzugt ist Phenyl- beziehungsweise ein Phenylrest. Halophenyl:
Halophenyl- bezeichnet einen ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Chlor oder Brom substituierten Phenylrest.
Heteroaryl
Heteroaryl bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicyclisches, aromatisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann sich an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom befinden. Ein monocyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome.
Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Thienyl, Thiazolyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl,
Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Thiadiazolyl.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
Ein bicyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 9 oder 10 Ringatome.
Heteroarylreste mit 9 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Phthalidyl, Thiophthalidyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl,
Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, Indolinyl. Heteroarylreste mit 10 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Isochinolinyl, Chinolinyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, 1,7- und 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Chromanyl.
Teilgesättigtes bicyclisches Aryl und teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl
Ein teilgesättigter bicyclischer Arylrest bzw. Heteroarylrest steht für eine bicyclische Gruppe bestehend aus einem Phenylrest bzw. einem monocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der über zwei unmittelbar benachbarte Ringatome jeweils an einen aliphatischen cyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen kondensiert ist, der gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die gleich oder verschieden sein können. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen.
Teilgesättigte bicyclische Aryl-Reste umfassen beispielsweise die Gruppen:
Tetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl- und 1,3- Benzodioxolyl-.
Teilgesättigte bicyclische Heteroaryl-Reste umfassen beispielsweise die Gruppen:
5,6,7, 8-Tetrahydrochinolinyl- und 5,6,7, 8-Tetrahydroisochinolinyl-.
Monocyclisches Heterocyclyl
Monocyclisches Heterocyclyl- bedeutet ein nicht aromatisches monocyclisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen.
Ein monocyclischer Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 4 bis 8, bevorzugt 4 bis 6, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl-, Oxetanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl- , Pyrazolidinyl-, Pyrrolinyl-, Dioxolanyl-, Thiazolidinyl- und Tetrahydrofuranyl- . Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Dioxanyl-, Tetrahydropyranyl- und Thiomorpholinyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl-, Oxepanyl-, 1,3-Diazepanyl-, 1,4-Diazepanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl-, Azocanyl-.
Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 6-gliedrige, gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S.
Besonders bevorzugt sind Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Thiazolidinyl- und
Pyrrolidinyl-. Spirocycloalkyl und Heterospirocycloalkyl
Unter C5-Ci2-Spirocycloalkyl- bzw. Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. Beispiele sind Spiro[2.2]pentyl-, Spiro[2.3]hexyl-, Azaspiro[2.3]hexyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Azaspiro[3.3]heptyl-, Oxaazaspiro[3.3]heptyl-, Thiaazaspiro[3.3]heptyl-, Oxaspiro[3.3]heptyl-, Oxazaspiro[3.5]nonyl-, Oxazaspiro[3.4]octyl-, Oxazaspiro[5.5]undecyl-, Diazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.4]octyl-, Azaspiro[5.5]decyl-, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-,Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Beispielhaft seien genannt:
2-Azaspiro[3.3]heptyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8- Diazaspiro[4.5]decyl-, 3-Oxa-l,8-diazaspiro[4.5]decyl-.
Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl-.
Bicycloalkyl und Heterobicycloalkyl
Unter C6-Ci2-Bicycloalkyl- bzw. C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind aus Bicyclo[2.2.0]hexyl-, Bicyclo[3.3.0]octyl-,
Bicyclo[4.4.0]decyl-, Bicyclo[5.4.0]undecyl-, Bicyclo[3.2.0]heptyl-, Bicyclo[4.2.0]octyl-, Bicyclo[5.2.0]nonyl-, Bicyclo[6.2.0]decyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Bicyclo[5.3.0]decyl-,
Bicyclo[6.3.0]undecyl- und Bicyclo[5.4.0]undecyl-, inklusive den durch Heteroatome
modifizierten Varianten wie z.B. Azabicyclo[3.3.0]octyl-, Azabicyclo[4.3.0]nonyl-,
Diazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl- oder
Azabicyclo[4.4.0]decyl- sowie aus weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition abgeleitete Reste. Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterobicycloalkyl-.
Verbrücktes Cycloalkyl und verbrücktes Heterocycloalkyl
Unter einem verbrückten C6-Ci2-Ringsystem wie verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrückter Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl-) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl-) mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoff atomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, Oxazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Thiazabicyclo[2.2.1]heptyl-,
Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Bicyclo[2.2.2]octyl-, Azabicyclo[2.2.2]octyl-,
Diazabicyclo[2.2.2]octyl-, Oxazabicyclo[2.2.2]octyl-, Thiazabicyclo[2.2.2]octyl-,
Bicyclo[3.2.1]octyl-, Azabicyclo[3.2.1]octyl-, Diazabicyclo[3.2.1]octyl-,
Oxazabicyclo[3.2.1]octyl-, Thiazabicyclo[3.2.1]octyl-, Bicyclo[3.3.1]nonyl-,
Azabicyclo [3.3.1 ] nony 1-, Diazabicyclo [3.3.1 ] nony 1-, Oxazabicyclo [3.3.1 ] nonyl-,
Thiazabicyclo[3.3.1]nonyl-, Bicyclo[4.2.1]nonyl-, Azabicyclo[4.2.1]nonyl-,
Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Oxazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Thiazabicyclo[4.2.1]nonyl-,
Bicyclo[3.3.2]decyl-, Azabicyclo[3.3.2]decyl-, Diazabicyclo[3.3.2]decyl-,
Oxazabicyclo[3.3.2]decyl-, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl- oder Azabicyclo[4.2.2]decyl- sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Beispielhaft seien genannt:
2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 8- Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-.
Bevorzugt ist verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-.
Halogen
Die Bezeichnung Halogen (oder Halo) umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Halogenalkyl:
Halogenalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-Cö-Alkyl-, Fluor-Ci-C t-Alkyl-, und Fluor-Ci-C3-Alkyl- Reste.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl- oder
3,3,4,4,5,5,5-Heptafluorpentylgruppe.
Bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
Halogenalkoxy
Halogenalkoxy steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö-Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-Cö-Alkoxy-, Fluor-Ci-C t-Alkoxy-, und Fluor-Ci-C3- Alkoxy-Reste. Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest. Hydroxyalkyl
Hydroxyalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Ein Hydroxy-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten. Aminoalkyl
Aminoalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten.
Ein Amino-Ci-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Aminosubstituenten. Alkylaminoalkyl
Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten
Alkylrest, beispielsweise Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-.
Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl-Gruppe über den Alkyl-
Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Di-Alkyl-Amino-Alkyl-, beispielsweise Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl-, bedeutet, dass der voranstehend genannte Alkylamino-Teil verpflichtend zwei Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, enthält.
Beispiele für Alkylaminoalkyl sind -Dimethylaminoefhyl-, A^ -Dimethylaminomefhyl-, N,N- Diethylaminoethyl-, A^ -Dimefhylaminopropyl-, -Mefhylaminoefhyl-, -Methylaminomethyl-.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nach- folgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- Additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff-Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin,
Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylenediamin, /V-Methylpiperidin, /V-Methylglucamin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, oder l-Amino-2,3,4- butantriol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen-Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qarternisierung entsprechender Amine mit Agenden wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, - bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind
Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetra(«-propyl)ammonium, Tetra(n- butyl)ammonium, sowie Benzyltrimethylammonium.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit
Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in
unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Stereoisomeren wie zum Beispiel Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein oder mehrere
Asymmetrieelemente enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Stereoisomere wie zum Beispiel Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die RP-HPLC -Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), UC, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 124L 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff -Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder
Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten
Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende
Applikationsformen, die schnell und modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgeben,können, und die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner, amorphisierter oder gelöster Form enthalten können, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der
Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver,
Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B.
Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,
Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die
Zellproliferation und die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und Apoptose zu induzieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise
- Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
gutartige Prostathyperplasien (BPH),
solide Tumore und
hämatologische Tumore.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar
multiple Myelome,
Lymphome oder
Leukämien. Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
- Her-2 positive Mammakarzinome
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
BRCA -assoziierte Mammakarzinome
entzündliche Mammakarzinome. Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und
kleinzellige Bronchialkarzinome. Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
Gliome,
Glioblastome,
Astrozytome,
Meningiome und
- Medulloblastome.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Prostatakarzinome,
Maligne Nebenhodentumore,
- Maligne Hodentumore und
Peniskarzinome.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Endometriumkarzinome
- Zervixkarzinome
Ovarialkarzinome
Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Kolorektale Karzinome
Analkarzinome
Magenkarzinome Parikreaskarziriome
Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome
Dünndarmkarzinome
- Speicheldrüsenkarzinome
Neuroendokrine Tumore
Gastrointestinale Stromatumore
Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
- Harnblasenkarzinome
Nierenzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
- Retinoblastome
Intraokulare Melanome
Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
Hepatozelluläre Karzinome
- Cholangiozelluläre Karzinome
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
Maligne Melanome
Basaliome
- Spinaliome
Kaposi-Sarkome
Merkelzellkarzinome
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:
- Larynxkarzinome
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265) Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar:
Non-Hodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
- Lymphome des zentralen Nervensystems
AIDS -assoziierte Lymphome
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
Akute myeloische Leukämien
- Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
Chronische lymphatische Leukämien
Haarzellleukämien Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Fertilitätskontrolle des Mannes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen
(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
Allergien, die mit entzündlichen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arteriii tis temporalis, Erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B.
Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome
Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B.
einheimische Sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinom
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen
Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow
Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma-Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C-Viren, und humane Immunschwäche- Viren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von
neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimers Krankheit und Parkinson's Krankheit.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere
Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/ Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen
Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankun- gen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre:
Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim,
Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Aminoglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustin, Casodex,CCI-779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin,
Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan,
Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'-Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin, Doxorubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLEVI, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin, Eflornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid,
Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol,
Granisetron-Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff,
Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-ΐα, Interleukin-2,
Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron- Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix,
Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC- 631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron-Hydrochlorid, Onko- TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium, Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer-Natrium,
Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis-Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T- 138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin-alpha-1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin, Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin- Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure
Auch die Kombination der erfindungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor ist besonders angezeigt.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab,
Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab, Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab, Trastuzumab) und rekombinanten Proteinen kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib oder Thalidomid. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet. Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden: • eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Syntheserouten zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Die folgenden Schemata und allgemeinen Arbeitsvorschriften veranschaulichen den allgemeinen synthetischen Zugang zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), ohne dass die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen als auf diese beschränkt angesehen sein soll. l-Phenyl-3i7-2,3-benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) lassen sich analog zu in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellen. In Abhängigkeit von den vorhandenen Substituenten können gegebenenfalls Schutzgruppenstrategien erforderlich sein, die jedoch dem Fachmann allgemein bekannt sind.
In Schema 1 ist die Synthese von l-Phenyl-5i7-2,3-benzodiazepinen der Formel (VII) unter Verwendung einer 3,4-Dihydro-li7-2-benzopyran-Zwischenstufe (V) beschrieben, wobei die Reste Rl , Rlb, Rlc, R2, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen. Entsprechende Herangehensweisen sind beispielsweise bei F. Gatta et al. II Farmaco - Ed. Sc. 1985, 40, 942 bzw. in WO2008124075 oder WO200198280 beschrieben.
Die verwendeten Benzaldehyde (IV) sind kommerziell erhältlich bzw. ihre Herstellung ist dem Fachmann bekannt. Die verwendeten l-Aryl-2-propanole (ΙΠ) sind entweder kommerziell erhältlich oder werden in dem Fachmann allgemein bekannter Weise durch Reduktion der entsprechenden Ketone (II), z.B. durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in THF, hergestellt.
Dieser Syntheseweg wird bevorzugt bei elektronenreich substituierten Arylpropanolen (ΙΠ) (z.B. mit Alkoxy) beschritten.
3,4-Dihydro-li7-2-benzopyrane (V) werden durch Kondensation der l-Aryl-2-propanole (ΠΙ) mit Benzaldehyden (IV) unter sauren Bedingungen erhalten. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei erhöhter Temperatur (ca. 100°C) in salzsaurem Dioxan in Anwesenheit von wasserfreiem Zinkchlorid.
Oxidative Ringöffnung der auf diese Weise erhaltenen 3,4-Dihydro-li7-2-benzopyrane (V) mittels Chrom(VI)oxid/Schwefelsäure (Jones-Oxidation) liefert das Diketon (VI), welches mit Hydrazin zum l-Phenyl-5i7-2,3-benzodiazepin der Formel (VII) zyklisiert werden kann (vgl. US5288863). chema 1: l-Phenyl-5/7-2,3-benzodiazepine via 3,4-Dihydro-l/7-2-benzopyrane
Figure imgf000115_0001
In Schema 2 ist eine alternative Synthese von l-Phenyl-5i7-2,3-benzodiazepinen der Formel (VII) aus Indanonen (VIII) beschrieben.
Schema 2: l-Phenyl-5/7-2,3-benzodiazepine aus Indanonen
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000115_0003
Die Reste Rl , Rlb, Rlc, R2, R4 und R5 in Schema 2 weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf.
Das Indanon (VIII) kann in das entsprechende 3-Phenyl-li7-inden (ΧΠΙ) überführt werden. Dazu können folgende Verfahren Verwendung finden:
- Das Indanonderivat (VIII) kann z.B. in allgemein bekannter Weise in das entsprechende Enol- Nonaflat (IX) überführt, und anschließend durch eine palladiumkatalysierte Suzuki-Kupplung mit den entsprechenden Boronsäurederivaten (X) zum Inden (ΧΙΠ) umgesetzt werden.
- Das Indanonderivat (VIII) kann durch Addition von magnesiumorganischen Reagenzien (XI) in allgemein bekannter Weise in die entsprechenden Indanole (ΧΠ) überführt werden, welche leicht durch säurekatalysierte Eliminierung die entsprechenden Indene (XIII) bilden.
Die 3-Phenyl-l i-indene (XIII) lassen sich durch oxidative Methoden, z.B. mit
Ruthenium(III)chlorid/Natriumperiodat (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2554) in die entsprechenden Diketone (VI) überführen. Diese können analog Schema 1 zu den entsprechenden l-Phenyl-5i7-2,3-benzodiazepinen der Formel (VII) umgesetzt werden.
Die für die Herstellung der Ausführungsbeispiele verwendeten Indanone (VIII) sind entweder kommerziell erhältlich oder können z.B. wie in Schema 3 gezeigt hergestellt werden, wobei die Reste R2, R4 und R5 die in der all gemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Schema 3: Synthese von Indanonen
Figure imgf000116_0001
Aus den entsprechenden aromatischen Aldehyden (XIV) können durch literaturbekannte Verfahren (vgl. Angewandte Chemie, International Edition, 2012, 51, 1265) und gegebenenfalls nachfolgende Hydrierung der Doppelbindung in (XV) die 2-Methyl-3-arylpropansäuren (XVHT) hergestellt werden. Diese können z.B. mit Chlorsulfonsäure oder Polyphosphorsäure zu den entsprechenden Indanonen (VHT) zyklisiert werden (vgl. Synthesis 2009, 627 und Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 570-580, J. Org. Chem. 2005, 70, 1316 und Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2554-2558).
Schema 4, in welchem die Reste Rla, Rlb, Rlc, R2, R3, R4 und R5 die in der all gemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen, veranschaulicht beispielhaft die Herstellung der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen, ausgehend von l-Phenyl-5i7-2,3-benzodiazepinen der Formel (VII) mittels Umsetzungen z.B. mit Carbonsäurechloriden (siehe auch EP 1200442),
Carbonsäureanhydriden (siehe auch F. Gatta et al., Π Farmaco - Ed. Sc. 1985, 40 (12), 942-955), Isocyanaten oder Chloroformiaten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 80°C und 160°C, ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen sekundärem Carboxamid, vorzugsweise -Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid oder /V-Methylpyrrolidinon. Die entsprechenden Alkylharnstoffe der Formel (Ib) können beispielsweise durch Umsetzung einer reaktiven Zwischenstufe, wie z.B. dem 4- Nitrophenylcarbamat, mit Alkylaminen erhalten werden.
Schema 4: Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib)
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
R kann im Lauf der Synthese oder auch auf der Endstufe variiert werden, beispielsweise durch die Umwandlung von Rl = Brom, in Gruppen wie Rl = -NR6R7 oder Ci-Cö-Alkylsulfonylamino- wie exemplarisch in Schema 5 beschrieben. Die verwendeten Ausgangsmaterialien (Ic), in denen Rl für Brom steht, können mit den voranstehend diskutierten und in den Schemata 1 bis 4 dargestellten Synthesemethoden hergestellt werden. Die Reste Rlb, Rlc, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 Schema 5 weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf.
Schema 5: Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen der Formeln (Id) und (Ie)
Figure imgf000118_0001
Schema 5 verdeutlicht exemplarisch die Herstellung von Ausführungsbeispielen (Id), die sich durch dem Fachmann allgemein bekannte Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen, ausgehend z.B. von bromierten Ausführungsbeispielen (Ic) durch Umsetzung mit den entsprechenden, dem Fachmann bekannten und in vielen Fällen käuflichen Aminen der Formel HNR6R7 herstellen lassen (Chem. Sei. 2011, 2, 27; Angew. Chem. 2008, 47, 6338, Accounts of Chemical Research 2008, 41, 1534). N-Arylierte Sulfonamide (Ie) lassen sich ausgehend beispielsweise von bromierten Ausführungsbeispielen (Ic) durch Palladium-katalysierte Umsetzung den
entsprechenden, dem Fachmann bekannten und in vielen Fällen käuflichen Sulfonamiden der Formel Ci-C6-Alkylsulfonyl-N(H)R7 herstellen (Org. Lett. 2011, 2564). Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Rl für unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl- oder für unsubstituiertes oder substituiertes monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, lassen sich ausgehend beispielsweise von halogenierten, bevorzugt bromierten
Ausführungsbeispielen (Ic) durch Palladium-katalysierte Suzuki-Kupplung mit Boronsäuren oder Boronsäureestern herstellen (siehe Beispiele 13 bis 16 im Experimentellen Teil, sowie D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8, und die darin zitierte Literatur).
Eine spezielle Variante der Suzuki-Kupplung ermöglicht ferner die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in den Rl für ein mit einer Gruppe -NRUR12 substituiertes CI-CÖ- Alkyl-, insbesondere für RUR12N-CH2-, steht, worin R11 und R12 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), aus halogenierten, bevorzugt bromierten Ausführungsbeispielen (Ic), durch Umsetzung mit den entsprechenden Kalium-Trifluoroboraten (siehe Beispiele 17 bis 20 im Experimentellen Teil, sowie Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2014, 24, 5576). Weiterhin erlauben beispielsweise Kupfer-katalysierte Reaktionen die Einführung beispielsweise N-verknüpfter amidischer Gruppen (siehe Beispiele 24 bis 26 im Experimentellen Teil, sowie J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421). Weitere Methoden zur Umwandlung aromatischer Bromide wie zum Beispiel (Ic) sind dem Fachmann bekannt; durch Palladium-katalysierte Umsetzung mit Alkoholderivaten bzw. durch Kupfer-katalysierte
Kupplungen mit Phenolderivaten lassen sich die jeweils entsprechenden Etherderivate herstellen (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3395; Angewandte Chemie, International Edition 2006, 45, 1276).
In analoger Weise lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 oder R5 für Chlor, Brom, Iod, bevorzugt Brom steht, in weitere erfindungsgemäße Verbindungen umwandeln.
Abkürzungen:
ACN Acetonitril
AS Ameisensäure
CDCI3 Deuterochloroform
D Tag
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie
ges. gesättigt
H Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
min Minuten
MS Massenspektrometrie
NMP N-Methylpyrrolidon
NMR Kernresonanzspektroskopie
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
LC-MS Methoden:
Methode 1 : Instrument: Waters Acquity LCT; Säule: Phenomenex Kinetex C18, 50 mm x 2.1 mm, 2,6μ; Eluent A: Wasser/0,05% AS, Eluent B: ACN/0,05% AS; Gradient: 0,0 min 98% A -> 0,2 min: 98% A -> 1,7 min: 10% A -> 1,9 min: 10% A -> 2 min: 98% A -> 2,5 min: 98% A; Fluss: 1,3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm.
Methode 2: Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Säule: Waters BEHC 18, 50 mm x 2,1 mm, 1,7μ; Eluent A: Wasser/0,05% AS, Eluent B: ACN/0,05% AS; Gradient: 0,0 min 98% A -> 0,2 min: 98% A -> 1,7 min: 10% A -> 1,9 min: 10% A -> 2 min: 98% A -> 2,5 min: 98% A; Fluss: 1,3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm. Methode 3: UPLC-SQD-HCOOH; Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; Eluent A: Wasser + 0,1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; Fluss 0,8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
IUPAC-Namen von Beispiel- und Zwischen Verbindungen:
IUP AC -Namen wurden erstellt mit Hilfe der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01, von Advanced Chemical Development, Inc., und bei Bedarf angepaßt, beispielsweise an die deutschsprachige Nomenklatur.
Herstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel 1A
l-(3,4-Dimethoxyphenyl)propan-2-ol
Figure imgf000121_0001
147 mg (3.86 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden bei 0°C in 30 ml THF vorgelegt und 1.00 g (5.15 mmol) l-(3,4-Dimethoxyphenyl)propan-2-on, gelöst in 10 ml THF, zugetropft. Man ließ 2 h bei 0°C nachrühren und gab dann vorsichtig nacheinander 0.1 ml Wasser, 0.1 ml 2M Natronlauge und weitere 0.3 ml Wasser zu. Nach weiteren 30 min Rühren bei RT filtrierte man über
Kieselgel/Natriumsulfat ab, wusch mit Ethylacetat nach und engte das Filtrat am
Rotationsverdampfer ein. Man erhielt 950 mg Produkt (82% d. Th.), das direkt weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.82 min; m/z = 197 (M+H)+; 179 (M-H20+H)+
'H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ = 0.98 (d, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.79 (d, 1H). Beispiel 2A
l-(4-Bromphenyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-li7-2-benzopyran
Figure imgf000122_0001
960 mg (4.89 mmol) l-(3,4-Dimethoxyphenyl)propan-2-ol (hergestellt analog Beispiel 1A) und 950 mg (5.14 mmol) 4-Brombenzaldehyd (CAS [1122-91-4]) wurden bei RT in 4 ml Dioxan vorgelegt und 7.70 ml Zinkchloridlösung (0.7 M in THF, CAS [7646-85-7]) und 2.45 ml Salzsäure (4 M in Dioxan, CAS [7647-01-0]) zugegeben. Dann wurde die Mischung 3 h unter Rückfluss erhitzt und weitere 14 h bei RT nachgerührt. Die Mischung wurde auf Wasser gegeben, mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 3.0 g
Rohprodukt als hellbraunes Öl, das ohne Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.44 min; m/z = 363; 365 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
Beispiel 3A
-[2-(4-Brombenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-on
Figure imgf000122_0002
3.00 g rohes l-(4-Bromphenyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-li7-2-benzopyran (Beispiel 2A) wurden zusammen mit 3 g Kieselgel bei 0°C in 30 ml Aceton vorgelegt. Dann wurde eine Lösung von 3.01 g (30.1 mmol) Chrom(VI)oxid (CAS [1333-82-0]) in 10 ml konz. Schwefelsäure und 20 ml Wasser langsam zugetropft und 1 h bei RT nachgerührt. Die dann rotbraune Mischung wurde auf Waser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand (3 g) wurde flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 1.03 g (33% d. Th., 2 Stufen) des Produkts als gelben Feststoff. LCMS (Methode 2): Rt = 1.26 min; m/z = 377; 379 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
Beispiel 4A
l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-mefhyl-5i7-2,3-benzodiazepin
Figure imgf000123_0001
730 mg (1.94 mmol) l-[2-(4-Brombenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-on (Beispiel 3A) wurden mit 513 mg (10.3 mmol) Hydrazinhydrat in 7 ml Ethanol 1 h bei 100°C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt (ca. 5 min einleiten). Die Reaktionslösung wurde auf Wasser gegeben, mit IM Natronlauge alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand (l g gelber
Feststoff) wurde flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Dichlormethan/Methanol 0-3%). Man erhielt 390 mg (50% d. Th.) des Produkts als gelben Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.20 min; m/z = 373;375 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de): δ = 2.02 (s, 3H), 2.71 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.61 (d, 2H). Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel 1 l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000124_0001
4.0 g (10.72 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5i7-2,3-benzodiazepin
(hergestellt analog Beispiel 4A) wurden in 100 ml NMP gelöst, 5.4 g (26.8 mmol) 4- Nitrophenylchloroformat (CAS [7693-46-1]) zugegeben und die Lösung unter Argon für 3 h bei 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 26.8 ml (53.6 mmol) 2M Lösung von Methylamin in THF zugetropft und die Mischung für 16 h bei RT gerührt. Da der Umsatz unvollständig war, wurde der Ansatz weitere 1.5 h bei 60°C gerührt. Man verteilte die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat und trennte die Phasen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat noch zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das
Rohprodukt wurde flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 1.60 g (35% d. Th.) des gewünschten Produktes.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.19 min; m/z = 430; 432 (Br-Isotopenmuster, M+H)
1H-NMR (400MHz, CDCL): δ = 2.25 (d, 3H), 2.97 (d, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.05-6.12 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.56 (d, 2H). Beispiel 2
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-1 4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
Figure imgf000125_0001
100 mg (0.232 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid (Beispiel 1) wurden unter Argon in 3 ml THF in einem Mikrowellenglas vorgelegt und die Lösung mittels Durchleiten von Argon entgast. Danach wurden unter Argongegenstrom 8.5 mg (9 μιηοΐ) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (CAS [51364-51-3]), 9.1 mg (23 μιηοΐ) 2'- (Dicyclohexylphosphino)-N,N-dimethylbiphenyl-2-amin (DavePhos, CAS [213697-53-1]), 31.3 mg (0.325 mmol) Natrium-ieri.-butanolat und zuletzt 93 mg (0.93 mmol) 1-Methylpiperazin zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt, das Gefäß verschlossen und dann 3 h Minuten bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die Phasen getrennt. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 59 mg (56% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.53 min; m/z = 450.3 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.25 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.58-2.65 (m, 4H), 2.95 (d, 3H), 3.30- 3.38 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.05-6.12 (m, IH), 6.21 (d, IH), 6.69 (s, IH), 6.72 (s, IH), 6.90 (d, 2H), 7.42 (d, 2H). Analog Beispiel 2 wurden aus Beispiel 1 und den entsprechenden kommerziell erhältlichen
Aminen:
Figure imgf000126_0002
folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Nr Struktur Name Analytische Daten
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ =
CH3 1.65-1.77 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H),
l-[4-(4- 2.26 (d, 3H), 2.96 (d, 3H), 3.03-3.13 Hydroxypiperidin- 1 - (m, 2H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.73 (s,
3 yl)phenyl]-7,8- 3H), 3.90-3.99 (m, IH), 3.94 (s, 3H), dimefhoxy-N,4-dimefhyl- 6.05-6.12 (m, IH), 6.21 (d, IH), 6.70 3H-2,3 -benzodiazepin-3 - (s, IH), 6.72 (s, IH), 6.91 (d, 2H), carboxamid 7.41 (d, 2H).
HO
LCMS (Methode 2): Rt = 0.80 min; m/z = 451.3 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.08-2.16 (m, IH), 2.17-2.25 (m, IH), l-{4-[(3R)-3- 2.27 (d, 3H), 2.95 (d, 3H), 3.36 (d, Hydroxypyrrolidin- 1 - IH), 3.46 (dt, IH), 3.55-3.65 (m, 2H),
4 yl]phenyl}-7,8- 3.73 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.64-4.70 dimefhoxy-N,4-dimefhyl- (m, IH), 6.06-6.13 (m, IH), 6.22 (d, 3H-2,3 -benzodiazepin-3 - IH), 6.54 (d, 2H), 6.72 (s, IH), 6.73 carboxamid (s, IH), 7.41 (d, 2H).
Figure imgf000126_0001
LCMS (Methode 2): Rt = 0.85 min; m/z = 437.3 (M+H)+ 4.22- 6.21 (d, 6.72
1H), 7.40
2.27
(s, 1H), 7.39-
2.96
6.21
Figure imgf000127_0001
Beispiel 9
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4 (methylsulfonyl)amino]phenyl}-3H-2,3-benzodiazepin-^ carboxamid
Figure imgf000128_0001
In einem Mikrowellenglas wurden 100 mg (0.232 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimefhoxy-N,4- dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 1), 26.5 mg (0.279 mmol)
Methansulfonamid, 64 mg (0.465 mmol) Kaliumcarbonat und 39 mg (0.093 mmol) Oi-tert- butyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (CAS [564483-19-8]) in 3 ml 2-
Methyltetrahydrofuran vorgelegt und die Suspension 10 min mit Argon entgast. Dann wurden 13.3 mg (0.023 mmol) Allylchloropalladium Dimer (CAS [12012-95-2]) unter Argongegenstrom zugegeben, nochmals mit Argon entgast und die Mischung für 16 h auf 80°C erhitzt. Das
Rohgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Essigester zweimal extrahiert und die organische Phase am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über präp. RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 11.7 mg (11% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.80 min; m/z = 445.2 (M+H)+
'H-NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.25 (d, 3H), 2.97 (d, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.07-6.14 (m, IH), 6.22 (s, IH), 6.57 (s, IH), 6.72 (s, IH), 7.20 (s, IH), 7.27 (d, 2H), 7.51 (d, 2H). Beispiel 10
l-[l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3//-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanon
Figure imgf000129_0001
70 mg (188 μιηοΐ) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-mefhyl-5i7-2,3-benzodiazepin (Beispiel 4A) wurden in 1.75 ml Acetanhydrid gelöst und die Lösung unter Argon für 1.5 h bei 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der Rückstand flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 71 mg (80% d. Th.) des gewünschten Produktes als gelblichen Schaum.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.28 min; m/z = 415; 417 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
^-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.64 (d, 2H).
Beispiel 11 l-{7,8-Dimethoxy-4-methyl-1 4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-3//-2,3-benzodiazepin-3- yljethanon
Figure imgf000130_0001
80 mg (0.19 mmol) l-[l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3ii-2,3-benzodiazepin-3- yl]ethanon (Beispiel 10) wurden unter Argon in 4 ml Toluol in einem Mikrowellenglas vorgelegt und die Lösung mittels Durchleiten von Argon entgast. Danach wurden 7.5 mg (10 μιηοΐ) Chlor- (2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triisopropyl- 1 , 1 -biphenyl) [2-(2-amino- 1 , 1 -biphenyl)]palladium(II) (CAS [1310584-14-5]), 26 mg (270 μιηοΐ) Natrium-ieri-butanolat und 21 mg (0.21 mmol) 1- Methylpiperazin zugegeben. Die Mischung wurde 2 d bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 21 mg (25% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LCMS (Methode 1): Rt = 0.72 min; m/z = 435 (M+H)+
H-NMR (300MHz, CDC13): δ = 2.24 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 4H), 3.31- 3.34 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.46 (d, 2H). Beispiel 12 l-{1 4-(l,l-Dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-3H-2,3- benzodiazepin-3-yl}ethanon
Figure imgf000131_0001
Die Verbindung wurde analog Beispiel 2 durch Umsetzung von l-[l-(4-Bromphenyl)-7,8- dimethoxy-4-methyl-3i7-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanon (Beispiel 10) mit l,l-Dioxo-l-thia-6- azaspiro[3.3]heptan-trifluoracetat (freie Base CAS[1352546-75-8] hergestellt.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.02 min; m/z = 482 (M+H)+
Ή-NMR (500MHz, CDC13): δ = 1.54 (s, 3H), 2.24 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.44-2.47 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.08-4.11 (m, 4H), 4.62-4.64 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.46 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.44 (d, 2H).
Beispiel 13 l-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000132_0001
100 mg (0.23 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid (Beispiel 1) wurden in einem Gemisch aus 2 ml 1,4-Dioxan, 2 ml DMF und 0.6 ml Wasser gelöst und 82 mg (0.59 mmol) (4-Fluorphenyl)borsäure, 53 mg (0.38 mmol)
Kaliumcarbonat und zuletzt 28.9 mg (0.04 mmol) Dichlor[l,l '-bis(diphenylphosphino)ferrocen]- palladium(II) (Komplex mit CH2C12, CAS [95464-05-4]) zugegeben. Die Mischung wurde bei 130°C in der Mikrowelle für 30 min bestrahlt. Das Rohgemisch wurde auf Wasser gegeben, gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben und danach dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 62 mg (54% d. Th.) des gewünschten Produkts. LCMS (Methode 1): Rt = 1.34 min; m/z = 446 (M+H)
H-NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.27 (s, 3H), 2.99 (d, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.16 (q, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.57-7.65 (m, 6H).
Analog Beispiel 12 wurden aus Beispiel 1 und den entsprechenden kommerziell erhältlichen
Boronsäurederivaten folgende Beispielverbindungen hergestellt: 2.26
6.63
0.67 3H), 3.71
6H),
1.83, 3H), (q, 2H), (dd,
Figure imgf000133_0001
Beispiel 17
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-1 4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
Figure imgf000134_0001
100 mg (0.23 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid (Beispiel 1) wurden in einem Gemisch aus 4 ml THF und 0.4 ml Wasser vorgelegt und 49 mg (0.235 mmol) Kaliumtrifluor(morpholin-4-ylmethyl)borat(l-) (CAS 936329-94-1), 227 mg Caesiumcarbonat (0.697 mmol), 1.6 mg (7 μιηοΐ) Palladium(II)acetat und 6.6 mg (14 μιηοΐ) Xphos (2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6,-triisopropylbiphenyl, CAS [564483-18-7]) zugegeben. Die Mischung wurde nach Entgasen mit Argon für 16 h bei 80°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde auf Wasser gegeben, gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben und danach zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 9 mg (8% d. Th.) des gewünschten Produkts als weissen Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 0.69 min; m/z = 451 (M+H)+
'H-NMR (300MHz, CDC13): δ = 2.24 (s, 3H), 2.43-2.53 (m, 4H), 2.96 (d, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.68
(s, 3H), 3.70-3.77 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 6.12 (q, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.46 (d, 2H). Analog der für Beispiel 17 beschriebenen Vorschrift wurden aus Beispiel 1 und den
entsprechenden kommerziell erhältlichen Kahumtrifluoroboraten:
Figure imgf000135_0002
folgende Beispielverbindungen hergestellt:
4H), (d, 3.95 1H), (d,
2.25 (m, 3.70
= 2.26 (s, 6.59
Figure imgf000135_0001
Nr Struktur Name Analytische Daten m/z = 409 (M+H)+
Analog Beispiel 2 wurden aus Beispiel 1 und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen:
Figure imgf000136_0002
folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000136_0001
H-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.03
(s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.60 (s, br, 1H), 1.71-1.86 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 1H),
(+)-l-[4-(4-Hydroxy-3,3- 2.26 (s, 3H), 2.76 (d, 1H), 2.96 (d, dimethylpiperidin- 1 - 3H), 2.99-3.1 1 (m, 1H), 3.35 (d, 1H),
23 yl)phenyl]-7,8- 3.52 (dd, 1H), 3.59-3.70 (m, 1H), dimefhoxy-N,4-dimefhyl- 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.09 (q, 3H-2,3-benzodiazepin-3- 1H), 6.22 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.73 carboxamid
Figure imgf000137_0001
(s, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.40 (d, 2H).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.12 min; m/z = 479 (M+H)+
Beispiel 24 l-{4 (¥S)-4-Hydroxy-2-oxopyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000137_0002
100 mg (0.232 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid (Beispiel 1), 28 mg (0.279 mmol) (4S)-4-Hydroxypyrrolidin-2-on, 100 mg (0.47 mmol) Kaliumphosphat und 89 mg (0.47 mmol) Kupfer(I)iodid wurden unter Argon in 4 ml entgastem Dioxan vorgelegt. Anschließend wurden unter Argon 82 mg (0.93 mmol) N,N- Dimethylethylendiamin zugegeben, erneut entgast und die Mischung für 3 Stunden bei 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit etwas Wasser und ges. wässriger
Ammoniumchloridlösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am
Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 77 mg (73% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelblichen Feststoff. LCMS (Methode 2): Rt = 0.71 min; m/z = 451.2 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.25 (d, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.96 (d, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 4.68 (m, 1H), 6.13 (q, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.71 (d, 2H).
Beispiel 25
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-1 4-(2-oxopiperidin-l-yl)phenyl]-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
Figure imgf000138_0001
100 mg (0.232 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid (Beispiel 1), 25 mg (0.256 mmol) Piperidin-2-οη, 99 mg (0.47 mmol) Kaliumphosphat und 89 mg (0.47 mmol) Kupfer(I)iodid wurden unter Argon in 4 ml entgastem Dioxan vorgelegt. Anschließend wurden unter Argon 82 mg (0.93 mmol) /V,/V-Dimethylethylendiamin zugegeben, erneut entgast und die Mischung für 3 Stunden bei 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit etwas Wasser und ges. wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 36 mg (34% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelblichen Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.89 min; m/z = 449.2 (M+H)+
XH-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.92-2.05 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.96 (d, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.11 (q, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.54 (d, 2H). Beispiel 26
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)phenyl]-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000139_0001
100 mg (0.232 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid (Beispiel 1), 28 mg (0.256 mmol) 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on (CAS 24647-29-8), 99 mg (0.47 mmol) Kaliumphosphat und 89 mg (0.47 mmol) Kupfer(I)iodid wurden unter Argon in 4 ml entgastem Dioxan vorgelegt. Anschließend wurden unter Argon 82 mg (0.93 mmol) N,N- Dimethylethylendiamin zugegeben, erneut entgast und die Mischung für 3 Stunden bei 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit etwas Wasser und ges. wässriger
Ammoniumchloridlösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am
Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 68 mg (62% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelblichen Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.97 min; m/z = 461.2 (M+H)+
H-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.59 (d, 1H), 1.76-2.14 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.96 (d, 3H), 3.01 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.53 (s, 1H), 6.11 (q, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.58 (d, 2H). Beispiel 27
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl}-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000140_0001
In einem Mikrowellenglas wurden 100 mg (0.232 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimefhoxy-N,4- dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 1), 30.4 mg (0.279 mmol) N- Methylmethansulfonamid, 64 mg (0.465 mmol) Kaliumcarbonat und 39 mg (0.093 mmol) Oi-tert- butyl(2',4',6,-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (CAS [564483-19-8]) in 3 ml 2- Methyltetrahydrofuran vorgelegt und die Suspension 10 min mit Argon entgast. Dann wurden 13.3 mg (0.023 mmol) Allylchloropalladium Dimer (CAS [12012-95-2]) unter Argongegenstrom zugegeben, nochmals mit Argon entgast und die Mischung für 16 h auf 80°C erhitzt. Das
Rohgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Essigester zweimal extrahiert und die organische Phase am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zunächst über präp. RP-HPLC gereinigt und anschließend nochmals über präparative
Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhielt 5.6 mg (5% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.0 min; m/z = 459 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.25 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.97 (d, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.10 (q, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (d, 2H). Beispiel 28
(+)-1 4-(l-Hydroxyethyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
Figure imgf000141_0001
100 mg (0.232 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid (Beispiel 1) wurden in 4 ml wasserfreiem THF gelöst und der Kolben unter Argon auf -78°C gekühlt. Eine Lösung von 0.232 ml (0.581 mmol) n-Butyllithium (2.5M in Hexan) wurde langsam zugetropft. Es wurde nach beendeter Zugabe für 10 min bei -78°C nachgerührt und dann 32μ1 (0.581 mmol) Acetaldehyd zugetropft. Man ließ die dunkle Lösung auf RT kommen und rührte dann noch weitere 90 min nach. Das Rohgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, wenig gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und dann mit Essigester zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über präp. RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 3 mg (3% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelbliches Harz.
LCMS (Methode 3): Rt = 0.95 min; m/z = 396.2 (M+H)+
H-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.54 (d, 3H), 2.25 (d, 3H), 2.97 (d, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.00 (q, 1H), 6.14 (q, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.51 (d, 2H).
Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen 1. Assavs
1.1 Protein-Protein Wechselwirkungsassav
Bindungsassav BRD4 (BDI) / acetyliertes Peptid H4 ("PRO") Zur Beurteilung der BRD4 (BDl)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen
Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 (BDI) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 (BDI)
(Aminosäuren 67-152, wobei auch längere Konstrukte möglich sind, vorzugsweise Aminosäuren 44-168) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das - im Haus nach Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123 und Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 produzierte - rekombinante BRD4 (BDI) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1.7 μΜ, 5.9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte
Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3.4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2.5-fach konzentrierten BRD4 (BD1)- Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0.25 mM CHAPS und 0.05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1.67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83.5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16.7 nM Anti-6His-XL665 und 3.34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), so wie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 (BDI) / Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem
Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4 (BD1)/Ac-H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 (BDI) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/ICso)™)).
Bindungsassay BRD4 (BD2) / acetyliertes Peptid H4 ("QNS")
Zur Beurteilung der BRD4 (BD2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 (BD2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 (BD2)
(Aminosäuren 357-445) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et a., Nature, 2010, 468, 1119-1123 und Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4 (BD2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1.7 μΜ, 5.9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3.4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2.5-fach konzentrierten BRD4 (BD2)- Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0.25 mM CHAPS und 0.05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 (BD2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1.67- fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83.5 nM) und TR- FRET Detektionsreagenzien [83.5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12.52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 (BD2)/Ac-H4 Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem
Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies,
Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4 (BD2)/Ac-H4 Komplexe genommen. Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 (BD2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50)Hill)). 1.2 Zell-Assays Zellproliferationsassavs
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.
Die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die CHL-1 -Zellen (ATCC, CRL 9446) wurden zu einer Konzentration von 1000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 96 (MOLM-13-, B16F10-, CHL-1- Zellen) oder 120 (MOLP- 8 -Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die ICso-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet. Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten:
Tabelle 1
Figure imgf000146_0001
2. Ergebnisse: 2.1 Bindungsassay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4 (BDI) und BRD4 (BD2) Bindungsassay. Tabelle 2
ICso (BRD4) (BDI) ICso (BRD4) (BD2)
Beispiel
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)
1 1.0 0.19
2 0.21 0.87
3 0.33 0.85
4 0.25 0.74
5 0.38 0.86
6 0.14 0.86
7 0.22 1.4
8 0.09 0.37
9 0.5 2.62
10 1.47
11 0.84 1.38
12 0.31 0.62 ICso (BRD4) (BDI) ICso (BRD4) (BD2)
Beispiel
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)
13 0.71 0.19
14 0.18 0.36
15 0.95 0.94
16 0.52 0.74
17 0.22 1.06
18 1.06 2.69
19 1.85 1.24
20 5.60 4.69
21 0.27 0.87
22 0.24 1.19
23 0.09 0.57
24 0.37 1.35
25 3.03 0.15
26 0.18 0.92
27 1.43 1.68
28 2.67 2.86
2.2 Zell-Assavs
Die Tabelle 3A zeigt die Ergebnisse aus verschiedenen Zellproliferationsassays.
Tabelle 3A
MOLM-13 MOLP-8 B16F10 CHL-1
Beispiel
ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ)
1 1.78 1.75 1.81 1.62
2 0.78 0.55 0.98 0.88
3 0.58 0.47 0.64 0.59
4 0.34 0.38 0.34 0.42
5 0.57 0.49 0.57 0.54
6 0.51 0.41 0.55 0.68
7 0.42 0.39 0.32 0.39
8 0.23 0.19 0.23 0.24
9 0.87 0.79 1.00 1.02
10 >10.0 3.47 >5.0 3.56
11 1.63 1.43 2.39 1.56
13 1.39 1.50 1.31 1.82
17 1.33 1.20 1.41 1.68

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000149_0001
für Brom, Cyan, -SF5, -NR6R7, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR8R9, -S(=0)2-NR8R9 oder Carboxy steht,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das einfach substituiert ist mit Hydroxy, C1-C3-
Alkoxy- oder -NRUR12,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci- C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- 5 Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-
Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10,
-NH-S(=0)2-R10,
10 oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder G- C3-Alkoxy-,
15 oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-,
20 Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G-
Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-,
-C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, 25 monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Ci- C3-Alkoxy-,
oder
30 für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-
Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2- Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicychsches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind
35 oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)- R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-G-Ce- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen stehen,
für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht, für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci- Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- d-Ce-Alkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9,
-S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit mit Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-d-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, C3-C10-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci- C6-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, C3-C10- Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9 steht, oder
für Ci-Ce-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl-, Ci-C6- Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci- Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, 5 Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9,
-C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2- R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder 10 dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan,
Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci- C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci- Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-,
15 -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10,
-NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder
20 dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino,
Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
25 oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-
30 Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-
Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder
35 monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder
verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- 5 Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-,
Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10,
-NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, 10 monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder G- C3-Alkoxy-,
oder
15 für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G- Alkoxy-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Ci-G-Alkylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-
20 G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-,
-C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, 25 die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Ci- C3-Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2- 30 Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-
Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicychsches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert 35 sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-
Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G- Cö-Alkyl-, G-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)- R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)-R10,
-S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
R7 für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl-,
Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, oder C3-Cio-Cycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-
C3-Alkyl-,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R10 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-G0-
Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder C1-C3- Alkyl-,
R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen, oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen
Salze und Solvate dieser Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in der
Rla für Brom, Cyan, -NR6R7, G-Ce-Alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR8R9, -S(=0)2-NR8R9 oder Carboxy steht,
oder
für G-G-Alkyl- steht, das einfach substituiert ist mit Hydroxy, G-G-
Alkoxy- oder -NRUR12,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy,
Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, Amino-G-G-Aikyl-, Halogen-G-G-Aikyl-, Halogen- G-G-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-
G-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, Amino-G-C6-Alkyl-, Halogen-G-G-Aikyl-, Halogen- G-Ce-Alkoxy-, G-G-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Hydroxy-G- Ce-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Aikyl-, Halogen-G-G- Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, G-G-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonyl- amino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö- Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10,
-S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder mit monocychschem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci- Cö-Alkoxy- stehen,
für Methyl- steht,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl- oder monocychschem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocychschem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-,
oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci- Cö-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10 , oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-,
-C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder
5 verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino,
Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, 10 -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10 oder monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder
15 verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan,
Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, Cs-Cv-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
20 oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy,
25 Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-
Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
30 monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-G2- Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2- Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, 35 bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder
teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Aikyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-,
-C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10,
-NH-S(=0)2-R10, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
R7 für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl-, Phenyl-G-Ce-Alkyl- oder C3-C7- Cycloalkyl- steht,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen, R10 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für Phenyl-, oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht,
R11 und R12 unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
Rla für Brom, Cyan, -NR6R7, -C(=0)-NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9 steht, oder
für Ci-C3-Alkyl- steht, das einfach substituiert ist mit Hydroxy, G-C3
Alkoxy- oder -NRUR12,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor- d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=O)2-R10oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2- NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, C1-C3- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl- stehen, für Methyl- steht,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Aikoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3 -Alkyl- oder Fluor-Ci-C3- Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci- C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR8R9 oder -S(=0)2-NR8R9 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci- C3-Alkylamino-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder
-NH-S(=0)2-R10 ,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder 5 dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan,
Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10, -NH-S(=0)2-R10,
10 oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy,
15 Ci-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G-C3-
Alkylamino-, Amino-G-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
20 für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G-C3- Alkylamino-, Amino-G-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-
25 Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, 30 Amino, Cyan, Carboxy, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Hydroxy-G-
C3-Alkyl-, G-C3-Alkylamino-, Amino-G-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9,
-C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10, oder
35 für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-,
verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci- Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10, -S(=0)2-NR8R9, -S(=0)2-R10 oder -NH-S(=0)2-R10, R7 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl- oder C3-C5-
Cycloalkyl- steht,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl- oder
Cyclopropyl- stehen,
R10 für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-
Ci-Cs-Alkyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6
Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht,
R11 und R12 unabhängig voneinander für Ci-C2-Alkyl- stehen,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C2-Alkyl-, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen
Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
Rla für Brom, Cyan oder -NR6R7 steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- steht, das einfach substituiert ist mit Hydroxy oder
-NRUR12,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, C1-C3- Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-NR8R9, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, für Methyl- steht,
für Methyl- oder Methylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci-C3-Alkylamino-, oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormefhyl-, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo,
G-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormefhyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormefhyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Cö-Cn-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci- C3-Alkyl-, d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-R10 oder -S(=0)2-R10,
R7 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl- oder
Cyclopropyl- stehen,
R10 für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6
Ringatomen steht,
R11 und R12 unabhängig voneinander für Ci-C2-Alkyl- stehen,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C2-Alkyl-, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
Rla für Brom oder -NR6R7 steht,
oder
für Ci-C2-Alkyl- steht, das einfach substituiert ist mit Hydroxy oder -NRUR12,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen oder -C(=0)-NR8R9,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes CÖ-CIO- Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Oxo,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methyl- oder Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder
Brom,
oder
für Ci-C3-Alkoxy-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Fluor,
R6 für Ci-Ce-Alkylsulfonyl- steht,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit C1-C3- Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen,
R7 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R8 für Ci-C3-Alkyl- oder Cyclopropyl- steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R11 und R12 jeweils für Methyl- stehen,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen
Salze und Solvate dieser Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in der
Rla für Brom oder -NR6R7 steht,
oder
für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit -NRUR12, oder
für Ethyl- steht, das einfach substituiert ist mit Hydroxy, oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
für Isoxazolyl- oder Pyridyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Methyloder Hydroxy,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen oder -C(=0)-NR8R9,
oder
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]-heptyl- oder 3-Oxo-2-azabicyclo[2.2.1]heptyl- steht,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methyl- oder Methylamino- steht,
R4 und R5 jeweils für Methoxy- stehen,
R6 für Methylsulfonyl- steht,
oder
für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Imidazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor,
R7 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
R8 für Cyclopropyl- steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R11 und R12 jeweils für Methyl- stehen,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für
Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-,
sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in der
Rla für Brom oder -NR6R7 steht,
oder für - 168-
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000170_0002
für Methylsulfonyl- steht,
oder für
Figure imgf000171_0001
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,
R7 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 7: l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -[4-(4-methylpiperazin- 1 -yl)phenyl] -3H-2,3-benzodiazepin- 3-carboxamid; l-[4-(4-Hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; l-{4-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; l-[4-(3-Fluorazetidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methyl- lH-imidazol-2-yl)amino]phenyl } - 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-{4-[(2-Fluorphenyl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin- 3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(methylsulfonyl)amino]phenyl } -3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; l-[l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanon;
1 - { 7,8-Dimethoxy-4-methyl- 1 - [4-(4-methylpiperazin- 1 -yl)phenyl] -3H-2,3-benzodiazepin- 3-yl}ethanon; l-{ l-[4-(l,l-Dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-3H- 2,3-benzodiazepin-3-yl Jethanon, l-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid; l-[4-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; l-[4'-(Cyclopropylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; l-[4-(6-Hydroxypyridin-3-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin- 3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-2,3-benzodiazepin- 3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(piperidin-l-ylmethyl)phenyl]-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(4-methylpiperazin-l -yl)methyl]phenyl }-3H-2, 3- benzodiazepin-3-carboxamid;
1- { 4-[(Dimethylamino)methyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl }-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1- [4-(3-Hydroxy-3-methylpyrrolidin- 1 -yl)phenyl] -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-[4-(4-Hydroxy-33-dimethylpiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-{4 (^) -Hydroxy-2-oxopyrrolidin -yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dim^ benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxopiperidin-l-yl)phenyl]-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)phenyl]-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl }-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid und
(+)-l-[4-(l-Hydroxyethyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid, sowie deren Polymorphe, Stereoisomere, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen
Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.
10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Prophylaxe und/oder Therapie Leukämien, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikamentes.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers.
Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
16. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.
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