WO2014095775A1 - Bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone - Google Patents

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Bernard Haendler
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Definitions

  • the present invention relates to BET protein-inhibiting, in particular BRD4-inhibitory Dihydrochinoxalinone, intermediates for the preparation of the compounds of the invention, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their
  • the human BET family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007 , 282: 13141-13145).
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features for open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615-626 ).
  • bromodomains can recognize additional acetylated proteins.
  • BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF- ⁇ B and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387).
  • BRD4 also binds to cyclin Tl and forms an active complex important for transcription elongation (Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099).
  • the extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell Biol., 2011, 31: 2641-2652).
  • BRD2 is involved in the regulation of androgen receptor target genes (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, el003047). BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated chromatin regions and promote transcription by RNA polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51-60).
  • BRD4 Knockdown of BRD4 or inhibition of interaction with acetylated histones in various cell lines results in a Gl residue (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040-9048, Mertz et al. Proc Natl Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674). It has also been shown that BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040-9048 ).
  • BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421, Houzelstein et al., Mol. Cell Biol., 2002, 22: 3794-3802 ).
  • Heterozygous BRD4 mice have various growth defects attributable to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802).
  • BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT results in an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet, Cytogenet., 2010, 203: 16 -20).
  • the fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675).
  • the growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Fihppakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073).
  • BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524-528). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Further experiments with a BRD4 inhibitor show that BRD4 plays a role in various hematological tumors, such as multiple myeloma (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917) and Burkitt's Lymphoma (Mertz et al. Proc. Natl.
  • BRD4 also plays an important role in solid tumors, such as lung cancer (Lockwood et al., Proc Natl. Acad., USA, 2012, 109, 19408-19413). Increased expression of BRD4 was detected in multiple myeloma, as well as one
  • Amplification of the BRD4 gene has been found in patients with multiple myeloma (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917). Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene has been detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357- 7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse that selectively overexpressing BRD2 in B cells develops B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2006 , 80: 8909-8919).
  • the herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma interacts with various BET proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629, You et al , J. Viral., 2006, 80: 8909-8919).
  • BRD4 By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV-1 (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695).
  • Treatment with a BRD4 inhibitor stimulates the dormant, untreatable reservoir of HIV-1 virus in T cells (Banerjee et al., J. Leukoc, Biol., 2012, 92, 1147-1154). This reactivation could allow new therapeutic routes to AIDS treatment (Zinchenko et al., J. Leukoc Biol., 2012, 92, 1127-1129).
  • a critical role of BRD4 in DNA replication of polyomaviruses has also been reported (Wang et al., PLoS Pathog., 2012, 8, doi: 10.1371).
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation.
  • Macrophages prevent a BRD4 inhibitor from expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
  • BET proteins are also involved in the regulation of the ApoAl gene (Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22: 2963-2967).
  • the corresponding protein is part of the
  • HDL Higher density lipoprotein
  • BET protein inhibitors may increase the levels of cholesterol HDL and thus potentially be useful for the treatment of atherosclerosis (Mirgu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22: 2963-2967 ).
  • the BET protein BRDT plays an essential role in spermatogenesis through the
  • BRDT is involved in the post-meiotic organization of chromatin (Dhar et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 6387-6405).
  • In vivo experiments in mice show that treatment with a BET inhibitor that also inhibits BRDT results in a decrease in sperm production and infertility (Matzuk et al., Cell, 2012, 150: 673-684). All these studies show that the BET proteins play an essential role in various pathologies and also in male fertility. It would therefore be desirable to find potent and selective inhibitors that prevent the interaction between the BET proteins and acetylated proteins. These new inhibitors should also be suitable
  • substituted dihydroquinoxalinones have the desired properties, i. show a BRD4 inhibitory effect.
  • the compounds of the invention thus represent valuable active ingredients for prophylactic and therapeutic use in hyper-proliferative diseases, especially in tumor diseases. Furthermore, the compounds of the invention in viral infections, in neurodegenerative disorders
  • BRD4 inhibitors were diazepines. So z. B. phenylthienetriazolo- 1, 4-diazepine (4-phenyl-6-thieno [3,2- /] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepine) in
  • WO2011 / 143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119).
  • Other 4-phenyl-6 / i-thieno [3,2-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepines and related compounds with alternative rings as the fusion partner instead of the benzo moiety are generically claimed or explicitly described in WO2012 / 075456 (Constellation Pharmaceuticals).
  • This application relates to 6-substituted-4 / f-rsoxazolo [5,4-öf] [2] benzazepines and 4 / f-isoxazolo [3,4-öf] [2] benzazepines, including those compounds which are optionally substituted phenyl at position 6 and also analogs with alternative heterocyclic fusion partners instead of the benzo moiety, such as Thieno or pyridoazepines.
  • BRD4 inhibitors Another structural class of BRD4 inhibitors is described as 7-isoxazoloquinolines and related quinolone derivatives (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012)
  • the compounds according to the invention are substituted 3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -one derivatives, which differ structurally in manifold forms from the chemotypes of BRD4 inhibitors discussed above. Due to the significant structural differences, it was not to be assumed that the compounds claimed here are also BRD4-inhibitory. It is therefore surprising that the compounds according to the invention have a good inhibitory effect despite the considerable structural differences.
  • C-6 having an aromatic amino group the phenyl group of which in turn is substituted with a para-terminal amide group
  • substituted 3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -one derivatives are indexed by Chemical Abstracts as "Chemical Library” substances without literature reference [see 4 ⁇ [(3R) -4-cyclopentyl-3-ethyl-1-methyl-2-o-o-1,2,3 , 4-tetrahydroquinoxalin-6-yl] amino ⁇ -3-methoxy- Ar - [2-methyl-1-one
  • WO 2008/117061 describes a series of bicyclic chemotypes, including 3,4-
  • Dihydroquinoxaline-2 (1H) -one derivatives as inhibitors of steroid sulfatase, inter alia, for use in inhibiting the growth of tumors.
  • the substances claimed in the abovementioned application differ from the substances disclosed in the present invention, for example by the substitution on N-1. In the case of the present invention, this is limited to small alkyl groups, preferably methyl, while the
  • WO 2006/050064, WO 2007/134169 and US 2009/0264384 describe a number of bicyclic chemotypes, including 3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -one derivatives, as inhibitors of various isoforms of phosphodiesterase for treatment, inter alia of inflammatory diseases.
  • N-1 in the claimed structures is substituted by a group characterized by a carboxamide or a terminal derived from the boronic acid Group which distinguishes them from the compounds of the present invention.
  • WO 2012/088314 discloses a series of bicyclic chemotypes, including dihydroquinoxahnones, as modulators of pyruvate kinase M2.
  • the substances described therein differ from the compounds of the present invention, for example by the grouping -DQD 1 -, which can not stand for a group A of the present invention (-NH- or -0-).
  • EP 0657166 and EP 0728481 describe combinations of such compounds with nucleosides or protease inhibitors with antiviral activity.
  • WO 2007/022638 (Methylgene Inc.) generally discloses HDAC inhibitors of several chemotypes, however, the structures of the exemplified compounds disclosed differ significantly from the compounds of the present invention.
  • WO 1999/050254 describes a series of bicyclic chemotypes as inhibitors of serine proteases for antithrombotic therapy, but these compounds differ markedly by the nature and position of the substituents of the compounds according to the invention.
  • WO 2010/085570 (Takeda Pharmaceutical Company) describes poly-ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors derived from a variety of bi- and tricyclic scaffolds and 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine -2 (lH) -one derivatives as drugs for the treatment of various diseases.
  • PARP poly-ADP-ribose polymerase
  • WO 2006/005510 (Boehringer Ingelheim) describes 1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one derivatives as inhibitors of PLK-1 for the treatment of hyperproliferative disorders. It has now been found that compounds of the general formula (I)
  • A is -NH- or -O-
  • n 0 or 1
  • R 2 is hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl,
  • R 3 is halogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl or cyano and may be linked to any of the still free positions of the aromatic,
  • R 4 is methyl or ethyl
  • R 5 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 6 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 5 and R 6 together represent C 2 -Cs-alkylene
  • R 7 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, 4 to 8-membered heterocycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1 -C 8 -alkyl-,
  • the phenyl radical can in each case be optionally mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -alkoxy, halogen- C 1 -C 4 -alkyl or halogen-C 1 -C 4 -alkoxy,
  • C 1 -C 6 -alkyl which may optionally be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 4 -alkoxy, NR 10 R n , 4- to 8-membered heterocycloalkyl, 4- to 8- heterocycloalkenyl, Cs-Cn-heterospirocycloalkyl, bridged Ce-Ci 2 -heterocycloalkyl, C6-Ci 2 -heterobicycloalkyl, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl,
  • Heterobicycloalkyl may optionally be monosubstituted with oxo or Ci-C 3 alkyl,
  • phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 3 -alkoxy,
  • C 3 -C 8 -cycloalkyl or C t -Cs -cycloalkenyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, oxo, cyano, fluoro, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 Alkoxy, trifluoromethyl or -NR 10 R n , or 4- to 8-membered heterocycloalkyl, 4- to 8-membered
  • Heterocycloalkenyl, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl, bridged C 6 -C 12 - heterocycloalkyl, or C6-Ci is 2 -Heterobicycloalkyl, which is optionally substituted one or may be two times, identically or differently, by hydroxy, oxo, cyano, fluoro, Ci-C 3- alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl- or -NR 10 R n ,
  • R 9 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are bonded, are 4- to 8-membered heterocycloalkyl, 4- to 8-membered heterocycloalkenyl, C 5 -C 11 -heterospirocycloalkyl, bridged C 6 -C -heterocycloalkyl or C 6 -C 12 -
  • Heterobicycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, cyano, fluoro, C 1 -C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, trifluoromethyl or -NR 10 R n ,
  • R 10 and R 11 are independently hydrogen or optionally on or
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached, are 4- to 8-membered heterocycloalkyl, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, such as hydroxy, oxo, cyano, fluoro, C 3 -C6-
  • A is -NH- or -O-
  • n 0 or 1
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, GC 3 -
  • R 3 is fluorine, chlorine or cyano and with each of the still free positions of the
  • Aromatics can be linked,
  • R 4 is methyl or ethyl
  • R 5 is C 1 -C 3 -alkyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is C 2 -C 5 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, 4 to 7-membered heterocycloalkyl or
  • phenyl radical may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, or trifluoromethyl,
  • R 8 is C 1 -C 6 -alkyl which may be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by hydroxy, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy,
  • the 4- to 8-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted with oxo or C 1 -C 3 -alkyl,
  • C 3 -C 8 -cycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, cyano, fluorine or -NR 10 R n , or represents 4- to 8-membered heterocycloalkyl, C0-C5-heterospirocycloalkyl, bridged C6-Cio-heterocycloalkyl or C0-Cio-heterobicycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, cyano, Fluorine, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl or -NR 10 R n ,
  • R 9 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached are 4- to 8-membered heterocycloalkyl, C 6 -C 8 -heterospirocycloalkyl, bridged C 6 -C 10 -heterocycloalkyl or C 6 -C 10 -heterobicycloalkyl, which may be on or may be substituted twice, identically or differently with hydroxy, oxo or C 1 -C 8 -alkyl,
  • R 10 and R 11 are independently hydrogen or optionally simply with
  • Ci-C3-alkyl Hydroxy, oxo or fluorine-substituted Ci-C3-alkyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are bonded, are 4- to 7-membered heterocycloalkyl, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, hydroxy, cyano, fluoro, cyclopropylmethyl or Ci C 3 alkyl,
  • A is -NH- or -O-
  • n 0,
  • R 2 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, Ci-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl, C 1 -C 3 -
  • R 5 is methyl or ethyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is Cs-Cs-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocycloalkyl or
  • phenyl radical may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, Ci-C3-alkyl or Ci-C3-alkoxy, R 8 is Ci-C t-alkyl, which may optionally be monosubstituted with
  • 4- to 8-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted with oxo or C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are bonded, are 4- to 8-membered heterocycloalkyl or C 6 -C 8 -heterospirocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo or C3-alkyl,
  • R 10 and R 11 independently of one another represent hydrogen, methyl or ethyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached, are 4- to 7-membered heterocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, cyclopropylmethyl or C 1 -C 3 -alkyl .
  • A is -NH- or -O-
  • n 0,
  • phenyl radical contained in benzyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine or methoxy, is Ci-C2-alkyl, which may optionally be monosubstituted with
  • A is -NH- or -O-
  • n 0,
  • R 2 is hydrogen or methoxy
  • R 4 is methyl
  • R 5 is methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is cyclopentyl, cycloheptyl, tetrahydropyran-4-yl, benzyl, 4-methoxybi or 2,6-difluorobenzyl,
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • A stands for -NH-
  • n 0,
  • R 2 is hydrogen or methoxy
  • R 4 is methyl
  • R 5 is methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is cyclopentyl, cycloheptyl, tetrahydropyran-4-yl, benzyl, 4-methoxybenzyl or 2,6-difluorobenzyl,
  • R 8 for one of the following groups
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • A stands for -0-
  • n 0,
  • R 2 is hydrogen or methoxy
  • R 4 is methyl
  • R 5 is methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is cyclopentyl, cycloheptyl, tetrahydropyran-4-yl, benzyl, 4-methoxybenzyl or 2,6-difluorobenzyl,
  • R 8 for one of the following groups
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • the definitions indicate the point of attachment to the carbonyl or sulfonyl group present in R 1 . Preference is furthermore given to compounds of the general formula (I) in which A is -NH-. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which A is -O-.
  • Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 is -C ( O) NR 8 R 9 . Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 is stands. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which n is the number 0.
  • R 7 is C 3 -C 5 -alkyl, C 1 -C 4 -cycloalkyl, 4 to 7-membered heterocycloalkyl or phenyl-C 1 -C 3 -alkyl-, in which the phenyl radical is, if appropriate may be mono- or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, Ci-C 3 -alkyl or Ci-C 3 -alkoxy.
  • R 7 is C 3 -C 5 -alkyl, C 1 -C 4 -cycloalkyl, 4 to 7-membered heterocycloalkyl or phenyl-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 7 is Cs-Cö-cycloalkyl.
  • R 7 is phenyl-C 1 -C 3 -alkyl-, in which the phenyl radical may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 7 is -propyl, Cs-C 4 -cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl or benzyl, in which the phenyl radical present in benzyl is optionally one or two times, may be the same or different substituted with fluorine or methoxy.
  • R 7 is cyclopentyl, cycloheptyl, tetrahydropyran-4-yl, benzyl, 4-methoxybenzyl or 2,6-difluorobenzyl.
  • R 7 is benzyl, 4-methoxybenzyl or 2,6-difluorobenzyl.
  • Heterocycloalkyl wherein the 4- to 8-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted by oxo or Ci-C3-alkyl, or represents Cs-Cs-cycloalkyl, which may optionally be monosubstituted with oxo or -NR 10 R n , or represents 4- to 8-membered heterocycloalkyl, which may optionally be monosubstituted with oxo, Ci-C3-alkyl or Ci-C3-alkylcarbonyl-.
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl which may optionally be monosubstituted with -NR 10 R n or 4- to 8-membered
  • Heterocycloalkyl wherein the 4- to 8-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted with oxo or Ci-C3-alkyl.
  • R 8 is Cs-Cs-cycloalkyl which may optionally be monosubstituted with oxo or -NR 10 R n .
  • R 8 is 4- to 8-membered heterocycloalkyl which may optionally be monosubstituted by oxo, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylcarbonyl-.
  • R 8 is C 1 -C 2 -alkyl which may optionally be monosubstituted with oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which piperazinyl may optionally be monosubstituted by C3-alkyl, or represents C3-C6-cycloalkyl, which may optionally be monosubstituted by oxo or -NR 10 R n , or represents 4- to 6-membered heterocycloalkyl, which may optionally be monosubstituted by oxo, methyl or acetyl.
  • R 8 is C 1 -C 2 -alkyl which may optionally be monosubstituted with oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which piperazinyl may optionally be monosubstituted by C3 alkyl.
  • R 8 is C 3 -C 6 -cycloalkyl which may optionally be monosubstituted with oxo or -NR 10 R n .
  • R 8 is 4- to 6-membered heterocycloalkyl which may optionally be monosubstituted with oxo, methyl or acetyl.
  • R 8 is one of the following groups
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are bonded, are 4- to 8-membered heterocycloalkyl which is optionally monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents may be hydroxy, oxo or Ci-C 3 alkyl.
  • R 8 and R 9 are 4- to 8-membered heterocycloalkyl which is optionally monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents may be oxo or C 1 -C 5 alkyl.
  • R 8 and R 9 are C 6 -C 8 -heterospirocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo or C 1 -C 3 -alkyl.
  • R 10 and R 11 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl which is optionally monosubstituted by hydroxyl, oxo or fluorine, or together with the nitrogen atom to which they are bonded , represent 4- to 7-membered heterocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, cyano, fluorine, cyclopropylmethyl or Cis-Cs-alkyl.
  • R 10 and R 11 independently of one another are hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl which is optionally monosubstituted by hydroxyl, oxo or fluorine.
  • Compounds of general formula (I), in which 10 and R 11, R together with the nitrogen atom to which they are bonded, 4- to 7-membered heterocycloalkyl, which is optionally mono- or disubstituted, preferred are be the same or different substituents may be hydroxy, cyano, fluoro, cyclopropylmethyl or Ci-C3-alkyl.
  • R 10 and R 11 independently of one another, are hydrogen, methyl or ethyl or, together with the nitrogen atom to which they are attached, represent 4- to 7-membered heterocycloalkyl, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, cyclopropylmethyl, or Ci-C3-alkyl.
  • Heterocycloalkyl which may optionally be mono- or di-substituted by identical or different substituents with fluorine, cyclopropylmethyl, or Ci-C 3 alkyl.
  • R 10 and R 11 independently of one another represent hydrogen, methyl or ethyl, or together with the nitrogen atom to which they are bonded, for pyrrolidinyl, piperidinyl bonded via the common nitrogen, Morpholinyl or piperazinyl, wherein the piperazinyl may optionally be monosubstituted with cyclopropylmethyl or Ci-C 3 alkyl.
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached represent pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl bonded via the common nitrogen, the piperazine optionally being monosubstituted may be cyclopropylmethyl or Ci-C3-alkyl.
  • Ci-Cö-alkyl or a Ci-Cö-alkyl group is meant a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical, such. a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, where-propyl, where-butyl, sec-butyl, tert-butyl, where-pentyl, 2-methylbutyl, 1- Methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, weo-pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl , 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl or 1,2-dimethyl
  • C 1 -C 6 -alkyl or a C 1 -C 6 -alkyl group is preferably C 1 -C 4 -alkyl or C 2 -C 5 -alkyl, more preferably C 1 -C 3 -alkyl or a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical Rest to understand.
  • C 2 -C -alkylene, or a C 2 -C -alkylene group is to be understood as meaning a linear or branched, saturated, divalent hydrocarbon radical, such as, for example, an ethylene, propylene, butylene, pentylene, or propylene -, where-butylene, sec-butylene, tert-butylene, where-pentylene, 2-methylbutylene, 1-methylbutylene, 1-ethylpropylene, 1,2-dimethylpropylene, weo-pentylene or 1, 1-dimethylpropylene residue.
  • divalent hydrocarbon radical such as, for example, an ethylene, propylene, butylene, pentylene, or propylene -, where-butylene, sec-butylene, tert-butylene, where-pentylene, 2-methylbutylene, 1-methylbutylene, 1-ethylpropylene, 1,2-dimethylpropylene, weo-pentylene or
  • C 2 -C 6 -alkenyl or a C 2 -C 6 -alkenyl group
  • C 2 -C 6 -alkynyl or a C 2 -C 6 -alkynyl group
  • C 1 -C 4 -alkoxy, or a C 1 -C 4 -alkoxy group is to be understood as meaning C 1 -C 3 -alkoxy, particularly preferably a methoxy or ethoxy radical.
  • C 1 -C 4 -alkylthio or a C 1 -C 4 -alkylthio group is to be understood as meaning a linear or branched, saturated alkylthioether radical -S-alkyl, for example a methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio , or tert-butylthio radical.
  • C 1 -C 4 -alkylthio or a C 1 -C 4 -alkylthio group is to be understood as meaning C 1 -C 3 -alkylthio, particularly preferably a methylthio or ethylthio radical.
  • the NHNH of the abovementioned sulfoximine may optionally be substituted by C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl.
  • Oxo may be attached to atoms of suitable valency, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
  • the bond to carbon is to form a carbonyl group.
  • halogen is meant fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Fluorine, chlorine, bromine or iodine, which is optionally substituted on the phenyl ring, may be in ortho, meta or para position. Preference is given to fluorine or chlorine.
  • the preferred position is the meta or jara position.
  • a halogeno-C 1 -C 4 -alkyl radical is a C 1 -C 4 -alkyl radical having at least one
  • Halogen substituents preferably having at least one fluorine substituent to understand.
  • fluoro-C 1 -C 3 -alkyl radicals for example difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or pentafluoroethyl.
  • perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • phenyl-C 1 -C 3 -alkyl- is meant a group which is composed of an optionally substituted phenyl radical and a C 1 -C 3 -alkyl group, and which via the C 1 -C 3 -alkyl group to the rest of the Molecule is bound.
  • a halo-C 1 -C 4 -alkoxy radical is a C 1 -C 4 -alkoxy radical having at least one
  • Halogen substituents preferably having at least one fluorine substituent to understand.
  • fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy radicals for example difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 2,2,2-trifluoroethoxy radicals.
  • a halogeno-C 1 -C 4 -alkylthio radical is to be understood as meaning a C 1 -C 4 -alkylthio radical having at least one halogen substituent, preferably having at least one fluorine substituent.
  • fluorine-C 1 -C 3 -alkylthio radicals in particular trifluoromethylthio radicals.
  • a C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl radical is to be understood as meaning a C 1 -C 4 -alkoxy-C (0O) group. Preference is given to methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or heptabutoxycarbonyl-.
  • aryl an unsaturated fully conjugated system made up of carbon atoms which has 3, 5 or 7 conjugated double bonds, e.g. Phenyl, naphthyl or phenanthryl. Preference is given to phenyl.
  • Heteroaryl is to be understood as meaning ring systems which have an aromatic-conjugated ring system and contain at least one and up to five heteroatoms as defined above.
  • ring systems may have 5, 6 or 7 ring atoms or, in the case of condensed or benzo-fused ring systems, also combinations of 5- and 6-membered ring systems, 5- and 5-membered ring systems or also 6- and 6-membered ring systems , Examples which may be mentioned are ring systems such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, oxazinyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, Benzoxazolyl, benzofuryl,
  • Cycloalkyl is a monocyclic, composed exclusively of carbon atoms, saturated ring system with 3 to 6, 3 to 7, 3 to 8, 5 to 7 atoms, or 5 to 8 atoms to understand. Examples are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • C t -C 6 -cycloalkenyl, C t -C 8 -cycloalkenyl, or C 5 -C 8 -cycloalkenyl is a monocyclic, mono- or polyunsaturated, monosubstituted, non-aromatic ring system having 4 to 6, 4 to 8 atoms , or 5 to 8 atoms to understand. Examples are cyclobuten-1-yl, cyclopenten-1-yl, cyclohexen-2-yl, cyclohexene-1-yl or cycloocta-2,5-dienyl.
  • C3-C6-cycloalkyl-Ci-C3-alkyl or a C3-C6-cycloalkyl-Ci-C3-alkyl group is meant a group which is composed of C3-C6-cycloalkyl as defined above and a Ci-C3 -Alkyl group, and which is bonded via the Ci-C3-alkyl group to the remainder of the molecule.
  • C3-C6-cycloalkylmethyl is particularly preferred
  • heterocycloalkyl is meant a 4- to 8-membered monocyclic saturated ring system having from 1 to 3 heteroatoms as defined above, in any combination. Preference is given to 4- to 7-membered heterocycloalkyl groups, particularly preferred are 5- to 6-membered heterocycloalkyl groups.
  • Heterocycloalkenyl is a 4- to 8-membered monocyclic, mono- or polyunsaturated, non-aromatic ring system which has 1 to 3 heteroatoms as defined above, in any desired combination. Preference is given to 4-7-membered
  • Heterocycloalkyl groups particularly preferred are 5-6-membered heterocycloalkyl groups.
  • Examples which may be mentioned are 4H-pyranyl, 2H-pyranyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl, [1,3] dioxolyl, 4H- [1,3,4] thiadiazinyl, 2,5-dihydrofuranyl, 2,3- Dihydrofuranyl, 2,5-dihydrothiophenyl, 2,3-dihydrothiophenyl, 4,5-dihydrooxazolyl, or 4H- [1,4] thiazinyl. Under C5-C11 spiro cycloalkyl or Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl with a replacement of 1-4
  • Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is understood to mean a fusion of two saturated ring systems sharing a common atom. Examples are spiro [2.2] pentyl, spiro [2.3] hexyl, azaspiro [2.3] hexyl, spiro [3.3] heptyl,
  • Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is to be understood as meaning a fusion of two saturated ring systems sharing in common two directly neighboring atoms. Examples are bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl,
  • Bicyclo [6.3.0] undecyl and bicyclo [5.4.0] undecyl including heteroatom-modified variants such as azabicyclo [3.3.0] octyl, azabicyclo [4.3.0] nonyl, diazabicyclo [4.3.0] nonyl, oxazabicyclo 4.3.0] nonyl, thiazabicyclo [4.3.0] nonyl or azabicyclo [4.4.0] decyl and the other possible combinations as defined.
  • Cö-Cio-Heterobicycloalkyl is preferred.
  • bridged ring system such as C6-Ci2 cycloalkyl or bridged C-Coe bridged C6-Ci2 heterocycloalkyl is understood to mean a fusion of at least two saturated rings which share two atoms which are not directly adjacent to each other.
  • bridged carbocycle bridged cycloalkyl
  • bridged heterocycle bridged heterocycloalkyl
  • Examples are bicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [2.2. l] heptyl, oxazabicyclo [2.2. l] heptyl, thiazabicyclo [2.2. l] heptyl,
  • Compounds of the invention are the compounds of the general formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts of the general formula (I) and of the general formula (I) included, hereinafter referred to as exemplary embodiments
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of
  • Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the inventive
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • an isotopic variant of a compound of the invention is in this case understood a compound in which at least one atom within the
  • Compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number, but with a different atomic mass than the atomic mass usually or predominantly occurring in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 1, 124 1, 129 I and 131 I.
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example, to study the mechanism of action or distribution of drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers.
  • the compounds of the invention can am
  • the present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures, the pure stereoisomers can be isolated in a known manner;
  • chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase.
  • the enantiomers according to the invention inhibit the target proteins differently and have different activity in the cancer cell lines investigated.
  • the more active enantiomer is preferred, which is often that at which the center of asymmetry represented by the carbon atom attached to R 5 and R 6 is (R) -configured.
  • Another object of the present invention are enantiomeric mixtures of the (3R) - configured compounds of the invention with their (3S) enantiomers, in particular the corresponding racemates and mixtures of enantiomers in which outweighs the (3R) form.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • it may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds of the invention can be used in suitable forms.
  • Administration forms are administered.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
  • Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (i.a.
  • Ophthalmic preparations vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • excipients include, but are not limited to, excipients (e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers, and dispersing or wetting agents (e.g.
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g., albumin
  • stabilizers e.g.
  • Antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • excipients for example, vehicles, fillers, disintegrants,
  • Binders humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents,
  • the pharmaceutical formulations may be in solid form, for example as tablets, dragees, pills, suppositories, capsules, transdermal systems or in semi-solid form, for example as ointments, creams, gels, suppositories, emulsions or in liquid form, for example as solutions, Tinctures, suspensions or emulsions are present.
  • auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils,
  • Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or therapy of hyperproliferative diseases such as, for example, psoriasis, keloids and other skin-related hyperplasias, benign prostate hyperplasias (BPH), solid tumors and haematological tumors
  • hyperproliferative diseases such as, for example, psoriasis, keloids and other skin-related hyperplasias, benign prostate hyperplasias (BPH), solid tumors and haematological tumors
  • tumors for example, tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland, the bones as well as the connective tissue and metastases of these tumors.
  • multiple myelomas, lymphomas or leukemias are treatable as hematological tumors.
  • Breast tumors are treatable breast cancers with positive breast cancers
  • non-small cell cancers are treatable as tumors of the respiratory tract
  • Bronchial carcinomas and small cell lung carcinomas are treatable by gliomas, glioblastomas, astrocytomas, meningiomas and medulloblastomas.
  • tumors of the male reproductive organs are treatable.
  • Prostate cancers malignant epididymal tumors, malignant testicular tumors and penile carcinomas.
  • tumors of the female reproductive organs are treatable.
  • Endometrial carcinoma cervical carcinoma, ovarian carcinoma, vaginal carcinoma and
  • Treatable as tumors of the gastrointestinal tract are colorectal carcinomas, anal carcinomas, gastric carcinomas, pancreatic carcinomas, esophageal carcinomas.
  • Gallbladder carcinomas small intestinal carcinomas, salivary gland carcinomas, neuroendocrine tumors and gastrointestinal stromal tumors.
  • tumors of the urogenital tract are treatable by bladder carcinomas. Renal cell carcinomas, and carcinomas of the renal pelvis and the urinary tract.
  • retinoblastomas and intraocular tumors are treatable as tumors of the eye
  • hepatocellular carcinomas can be treated as tumors of the liver
  • Treatable as tumors of the skin for example, malignant melanomas, basaliomas,
  • tumors of the head and neck are treatable with laryngeal carcinomas and carcinomas of the pharynx and the oral cavity.
  • soft-tissue sarcomas and osteosarcomas are treatable as sarcomas.
  • non-Hodgkin's lymphomas For example, non-Hodgkin's lymphomas, Hodgkin's lymphomas, cutaneous lymphomas, central nervous system lymphomas and AIDS-associated lymphomas are treatable as lymphomas.
  • Treatable as leukemias are, for example, acute myeloid leukemias, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, chronic lymphocytic leukemias and hair cell leukemias.
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast cancers pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung cancers, endometrial carcinomas and colorectal
  • the compounds according to the invention can be used particularly advantageously for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
  • benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
  • systemic inflammatory diseases in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
  • Pulmonary diseases with inflammatory, allergic and / or proliferative disorders Pulmonary diseases with inflammatory, allergic and / or proliferative disorders
  • Associated processes chronic obstructive pulmonary disease of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatosis, in particular, morbus
  • Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms in degenerative joint disease
  • Vascular damage vacular damage (vasculature): Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum
  • Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris;
  • erythematous diseases induced by different noxae e.g. Blasting, chemicals, burns etc .
  • bullous dermatoses Diseases of the lichenoid type; pruritus; Seborrheic dermatitis; rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exudative multiforme; balanitis; vulvitis; Hair loss such as alopecia areata; cutaneous T-cell lymphoma
  • Liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute liver cell decay; acute hepatitis of different causes, e.g. viral, toxic, drug-induced; Chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g. native sprue
  • Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes brain edema, especially tumor-related cerebral edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, e.g. BNS-seizures
  • Blood disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia
  • Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in breast, bronchial and prostate cancers
  • Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes endocrine orbitopathy; thyrotoxic crisis; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease
  • graft-versus-host disease Severe states of shock, eg anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • Emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting - pain of inflammatory genesis, e.g. lumbago
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
  • Diseases such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, periferous vascular diseases, cardiovascular diseases, angina, ischemia, stroke, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of
  • neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
  • Another object of the present application are the compounds of the invention for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or therapy of
  • the present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, Non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
  • a further subject of the present application are the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • the present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor positive or BRCA-associated breast cancers, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas,
  • leukemias in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor positive or BRCA-associated breast cancers, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas,
  • Endometrial carcinomas and colorectal carcinomas are endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, in particular
  • Estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • a further subject of the present application is the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive
  • Prostate cancer cervical carcinoma, breast cancer, in particular hormone receptor negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma,
  • a further subject of the present application is the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive
  • Prostate cancer breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • a further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast cancers pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung cancers, endometrial carcinomas and colorectal
  • a further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases and neurodegenerative conditions.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more further pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more further active ingredients, in particular for prophylaxis and / or Therapy of the aforementioned diseases.
  • the compounds of the invention may be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic chemical and biological substances for the treatment of cancers.
  • the combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.
  • combination active ingredients may be mentioned by way of example, without this list being exhaustive: Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak, Afinitor, Aldesleukin, Alendronic acid, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin , Altretamine, amino-iglutethimide, aminopterin, amifostine, amrubicin, amsacrine, anastrozole, Anzmet, apatinib, aranesp, arglabin, arsenic trioxide, aromasin, arzoxifen, asoprisnil, L-asparaginase, atamestane, atrasentan, avastin, axitinib, 5-azacytidine , Azathioprine, BCG or tice-BCG
  • Eflornithine Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilone and its Derivatives, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenine, Estrace, Estradiol, Estramustine Sodium Phosphate, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronic Acid,
  • Etopophos etoposide, everolimus, exatecan, exemestane, fadrozole, farston, fenretinide, filgrastim, finasteride, fligrastim, floxuridine, fluconazole, fludarabine, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, 5-fluorouracil (5-FU), flu-ioxy-imesterone, flutamide , Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabine, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron hydrochloride, Hexamethylmelamine, Histamine dihydrochloride, Histrelin, Holmium-166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro Hydroxynonyladenine, hydroxyurea, hydroxyprogesterone caproate, ibandr
  • Pazopanib pediapred, pegaspargase, pegasys, pemetrexed, pentostatin, N-phosphonoacetyl-L-aspartate, picibanil, pilocarpine hydrochloride, pirarubicin, plerixafor, plicamycin, PN-401, porfimer sodium, prednimustine, prednisolone, prednisone, premarin, Procarbitol, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis Retinoic Acid, Rhenium 186 Etidronate, Rituximab, Roferon A, Romidepsin, Romurtide, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Se
  • Tiludronic acid tipifarnib, tirapazamine, TLK-286, toceranib, topotecan, toremifene,
  • the compounds of the invention can be reacted with antibodies such as e.g.
  • Aflibercept alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab,
  • the compounds of the invention may be used in combination with anti-angiogenic therapies such as bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib, lenalidomide or thalidomide.
  • anti-angiogenic therapies such as bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib, lenalidomide or thalidomide.
  • anti-angiogenic therapies such as bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib, lenalidomide or thalidomide.
  • Combinations with P-TEFb inhibitors are also particularly suitable because of the possible synergistic effects.
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention.
  • NMR signals are given with their respective recognizable multiplicity or their combinations.
  • s singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • q quartet
  • qi quintet
  • sp septet
  • m multiplet
  • b broad signal.
  • T3P 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide
  • Enantiomer mixtures can be separated into the enantiomers by methods known to those skilled in the art, for example preparative HPLC on a chiral stationary phase.
  • Carboxamide group dihydroquinoxalinones of formula (Ia) can be obtained as described in Schemes 2, 3 and 4.
  • Suitable ortho-fluoronitrobenzene derivatives such as, for example, 4-bromo-2-fluoronitrobenzene ((II); CAS No. 321-23-3) can be used for this purpose.
  • reducing agents for example, Alkalidithionite (J Heterocyclic Chem. (1992), 29, PI 859-61, Shafiee et al.), Or stannous chloride (J. Org. Chem. (1983), 48, p2515ff , Xing et al.). The entire reaction sequence of reduction and cyclization is also described
  • R 4 is defined as in the general formula (I) and LG is a leaving group, preferably iodide, in the presence of a suitable base such as
  • Amino acid esters of the formula (IIIa) are known to the person skilled in the art and are often commercially available.
  • the subsequent preparation of carboxamides of the general formula (Ia) can be carried out by hydrolysis of the respective esters of the formula (XI) to the corresponding carboxylic acids of the formula (XII) by methods known to the person skilled in the art. These reactions can be preferably carried out using alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solutions, optionally with the addition of a cyclic ether such as tetrahydrofuran.
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solutions
  • a cyclic ether such as tetrahydrofuran.
  • Methods which may be mentioned here are the use of TBTU, HATU, HBTU, PyBOB or T3P with addition of a suitable base. Conversion of the carboxylic acids to their amides is generally described in reference books such as "Compendium of Organic Synthetic Methods," Volume I-VI (Wiley Interscience) or “The Practice of Peptide Synthesis,” Bodansky (Springer Verlag).
  • Racemization of the stereogenic center on the carbon atom, which is bonded to R 5 and R 6 , can be largely suppressed.
  • Scheme 4 Preparation of the compounds of the formula (Ia) according to the invention starting from intermediates of the formula (VII).
  • the compounds of the formula (Ib) according to the invention having a sulfonamide group at the site of R 1 can be prepared according to Scheme 5.
  • compounds of the formula (VII) can be prepared in an analogous manner as in Scheme 4 for the reaction of (VII) to (XI), with compounds of formula (XIII) in which A, K, R 3 , R 8 , R 9 and n are defined as in the general formula (I), in a palladium-catalyzed Buchwald coupling reaction and Hartwig be converted directly to the compounds of formula (Ib) according to the invention.
  • Scheme 5 Preparation of the compounds of the formula (Ib) according to the invention from compounds of the formula (VII).
  • the preparation of intermediates of the formula according to formula (IVa) in which R is optionally substituted phenyl according to the definition of the general formula (I) is described in Scheme 6.
  • 4-Bromo-2-fluoroaniline (XIV; CAS 367-24-8) is reacted with compounds of formula (XV) in which R 5 and R 6 are as defined for general formula (I) and in which LG and LG independently of one another each represent a leaving group, preferably chlorine or bromine, such as 2-bromopropionyl bromide (CAS 563-76-8).
  • This reaction can be carried out by reaction in various solvents such as toluene or acetonitrile and with the addition of a base such as potassium carbonate, di-o-propyl ethylamine or triethylamine at elevated temperature (Org. Lett. (2008), 10, p. 2905 et seq., SP Marsden et al. ).
  • a base such as potassium carbonate, di-o-propyl ethylamine or triethylamine at elevated temperature
  • Dihydroquinoxalinones of the formula (VIa) in which K in the definition of the general formula (I) represents optionally substituted phenyl are obtained by cyclization of the compounds of the formula (XVII) in the presence of a suitable base such as triethylamine, di-o-propylethylamine or Potassium carbonate at elevated temperature (see also WO2010 / 96426 A2, Example 16).
  • a suitable base such as triethylamine, di-o-propylethylamine or Potassium carbonate at elevated temperature
  • the compounds of the formula (I) are obtained as racemates, provided that R 5 and R 6 are different from one another. If appropriate, these can be separated into the enantiomers using separation methods which are familiar to the person skilled in the art, for example preparative II PI 'on a dural stationary phase.
  • R E is Ci-Cö-alkyl, which is preferred for the preparation of
  • Another object of the present invention are also the intermediates of the general formula (XII),
  • Methyl 4- ⁇ [(3R) -4- (4-methoxybenzyl) -1,1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-6-yl] amino ⁇ benzoate; 4- ⁇ [(3R) -4- (4-methoxybenzyl) -1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-6-yl] aminobenzoic acid;
  • IUPAC names were created using the nomenclature software ACD Name batch, version 12.01, from Advanced Chemical Development, Inc., and adapted as needed, for example, to the German-language nomenclature.
  • Example 1 In analogy to the preparation of Example 1 4- ⁇ [(3R) -4-cyclopentyl-l, 3-dimethyl-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydroquinoxalin-6-yl] amino ⁇ -A r - cyclopropylbenzamide starting from 121 mg of intermediate 6, 46 mg of cyclopropylamine, 103 mg of A ⁇ N-diisopropylethylamine and 304 mg of HATU in 3 ml of DMF.
  • Example 2 In analogy to the preparation of Example 1 4- ⁇ [(3R) -4-cyclopentyl-l, 3-dimethyl-2-oxo-l, 23.4 etrahydrochinoxalin-6-yl] amino ⁇ -A r - (l- methylpiperidin-4-yl) benzamide starting from 121 mg Intermediate 6, 91 mg 4-amino-1-methylpiperidine, 103 mg / V, / V-diisopropylethylamine and 304 mg HATU in 3 ml DMF.
  • Example 1 In analogy to the preparation of Example 1 4- ⁇ [(3R) -4-cyclopentyl-l, 3-dimethyl-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydroquinoxalin-6-yl] oxy ⁇ -A r - cyclopropylbenzamide starting from 51 mg of intermediate 12, 19 mg of cyclopropylamine, 44 mg / V, / V-diisopropylethylamine and 128 mg of HATU prepared in 2 ml of DMF.
  • Example 1 In analogy to the preparation of Example 1 4- ⁇ [(3R) -4-cyclopentyl-l, 3-dimethyl-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydroquinoxalin-6-yl] amino ⁇ -A r - isopropylbenzamide starting from 93 mg of intermediate 6, 36 mg of isopropylamine, 79 mg of .NN-diisopropylethylamine and 233 mg of HATU in 3 ml of DMF.
  • Example 2 In analogy to the preparation of Example 1 4- ⁇ [(3R) -4-cyclopentyl-l, 3-dimethyl-2-l, 2,3,4-tetrahydroquinoxalin-6-yl] amino ⁇ -A r, A r -dimethylbenzamide starting from 93 mg Intermediate 6, 50 mg dimethylamine hydrochloride, 79 mg A ⁇ N-diisopropylethylamine and 233 mg HATU prepared in 3 ml DMF.
  • Example 2 4- ⁇ [(3R) -4-benzyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-6-yl-amino-N-cyclopropylbenzamide starting from 113 mg Intermediate 10, 40 mg cyclopropylamine, 91 mg / V, / V-diisopropylethylamine and 268 mg HATU prepared in 3 ml DMF.
  • Example 1 In analogy to the preparation of Example 1 4- ⁇ [(3R) -4-benzyl-l, 3-dimethyl-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydroquinoxalin-6-yl] amino ⁇ -A r - (l-methylpiperidin-4-yl) benzamide prepared from 113 mg of intermediate 10, 80 mg of 4-amino-1-methylpiperidine, 91 mg of A ⁇ N-diisopropylethylamine and 268 mg of HATU in 3 ml of DMF.
  • Example 1b In analogy to the preparation of Example 1, the examples shown in Table 1b were prepared from the respective intermediates mentioned there and from the amines shown in Table la:
  • Example 2b In analogy to the preparation of Example 3, the examples shown in Table 2b were prepared from their respective intermediates and from the sulfonamides shown in Table 2a:
  • Protein-Protein Exchange Assay Assay Binding Assay BRD4 / Acetylated Peptide H4 1. Assay Description BRD4 Bromodomain 1 [BRD4 (1)]
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • GRGK (Ac) GGK (Ac) GLGK (Ac) GGAK (Ac) RHGSGSK-biotin The recombinant BRD4 (1) protein produced in house, according to Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214-231, was expressed in E. coli and purified by (Ni-NTA) affinity and (Sephadex G-75) size exclusion purified by chromatography.
  • the Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
  • Assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl), 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the assay plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative complexes between BRD4 (1) and the substances.
  • BRD4 (1) / Ac-H4 complexes was determined by measuring the resonance energy transfer from the streptavidin-Eu cryptate to the anti-6His-XL665 antibody that is in the reaction. For this, the fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm were measured in a TR-FRET instrument, eg a Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer) , The ratio of emission at 665 nm and at 622 nm (ratio) was taken as an indicator of the amount of BRD4 (1) / Ac-H4 complexes formed.
  • TR-FRET instrument eg a Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer)
  • the data obtained (ratio) were normalized with 0% inhibition equal to the mean of the measurements of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 ⁇ l of DMSO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4 (1).
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • the Ac-H4 peptide can be purchased from eg Biosyntan (Berlin, Germany).
  • Assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl); 50 mM potassium fluoride (KF); 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the test plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative complexes between BRD4 (2) and the substances.
  • BRD4 (2) / Ac-H4 complexes was determined by measuring the resonance energy transfer from the streptavidin-Eu chelate to the anti-6His-XL665 antibody that is in the reaction. For that were the
  • Fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm in a TR-FRET meter e.g. a Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer).
  • the ratio of emission at 665 nm and at 622 nm (ratio) was taken as an indicator of the amount of BRD4 (2) / Ac-H4 complexes formed.
  • the data obtained (ratio) were normalized with 0% inhibition equal to the mean of the measurements of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 ⁇ l of DMSO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4 (2).
  • the ability of the substances to inhibit cell proliferation was determined.
  • Cell viability was determined using the alamarBlue® reagent (Invitrogen) in a Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer). The excitation wavelength was 530 nm and the emission wavelength was 590 nM.
  • MOLM-13 cells (DSMZ, ACC 554) were seeded to a concentration of 4000 cells of AVELL in 100 ⁇ M growth medium (RPMI1640, 10% FCS) on 96-well microtiter plates.
  • the B16F10 cells (ATCC, CRL-6475) were seeded to a concentration of 300-500 cells of AVELL in 100 ⁇ M growth medium (DMEM with phenol red, 10% FCS) on 96-well microtiter plates.
  • MOLP-8 cells (DSMZ, ACC 569) were seeded to a concentration of 4000 cells / well in 100 ⁇ M growth medium (RPMI1640, 20% FCS) on 96-well microtiter plates.
  • the fluorescence values were determined (CI values).
  • the plates were then treated with various dilutions of the substance (1E-5M, 3E-6M, 1E-6M, 3E-7M, 1E-7M, 3E-8M, 1E-8M) and 96 (MOLM-13 , B16F10 cells) or 120 (MOLP-8 cells) for hours at 37 ° C incubated.
  • the fluorescence values were determined (CO values).
  • the CI values were subtracted from the CO values and the results compared between cells treated with different dilutions of the substance or with buffer solution only.
  • the IC 50 values (substance concentration necessary for 50% inhibition of cell proliferation) were calculated therefrom.
  • Table 3 shows the results from the BRD4 (1) binding assay.
  • Table 4 shows the results from the BRD4 (2) binding assay.
  • the investigated cell lines represent the following indications: MOLM-13 human AML (acute myeloid leukemia) cell line
  • Table 5 shows the results from the MOLM-13 cell proliferation assay.
  • Table 6 shows the results from the B16F10 cell proliferation assay.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD4 inhibitorische Dihydrochinoxalinone der allgemeinen Formel (I) in der A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, Intermediate zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Krankheiten, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.

Description

BET-proteininhibitorische Dihydrochinoxalinone
Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD4-inhibitorische Dihydrochinoxalinone, Intermediate zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren
prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Krankheiten, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Die humane BET-Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615- 626). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF- KB und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387). BRD4 bindet auch an Cyclin Tl und bildet einen aktiven Komplex, der für die Transkriptionselongation wichtig ist (Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641- 2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Rolle im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). Eine Rolle von BRD4 in der post-mitotischen Reaktivierung der Gentranskription wurde nachgewiesen (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). BRD4 ist essentiell für die Transkriptionselongation und rekrutiert den Elongationskomplex P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc, Cyclin Dl und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). BRD2 ist in der Regulation von Targetgene des Androgenrezeptors beteiligt (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, el003047). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führt zu einem Gl -Arrest (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl -Phase aktiviert werden wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c-Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Eine Hemmung der Expression von androgenregulierten Genen und eine Bindung von BRD2 an entsprechende regulatorischen Regionen wurde auch nachgewiesen (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, el003047).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Fihppakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524-528). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Weitere Versuche mit einem BRD4-Hemmer zeigen, dass BRD4 eine Rolle in verschiedenen hämatologischen Tumoren spielt, wie zum Beispiel Multiples Myelom (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917) und Burkitt 's Lymphom (Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108, 16669-16674). Auch in soliden Tumoren, wie zum Beispiel Lungenkrebs spielt BRD4 eine wichtige Rolle (Lockwood et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2012, 109, 19408-19413). Eine erhöhte Expression von BRD4 wurde im Multiplen Myelom festgestellt, und auch eine
Amplifizierung des BRD4-Gens wurde in Patienten mit Multiplem Myelom festgestellt (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917). Eine Amplifizierung der DNA-Region, die das BRD4-Gen enthält, wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357- 7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2006, 80: 8909-8919). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Viral., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV-1 (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690-13695). Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer führt zu einer Stimulierung des ruhenden, nicht behandelbaren Reservoirs von HIV-1 Viren in T-Zellen (Banerjee et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1147- 1154). Diese Reaktivierung könnte neue Therapiewege für AIDS-Behandlung ermöglichen (Zinchenko et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1127-1129). Eine kritische Rolle von BRD4 in der DNA Replikation von Polyomaviren wurde auch berichtet (Wang et al., PLoS Pathog., 2012, 8, doi: 10.1371).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten
Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
BET-Proteine sind auch in der Regulierung des ApoAl -Gens involviert (Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967). Das entsprechende Protein ist Bestandteil des
Lipoproteins höherer Dichte (HDL), das bei Atherosklerose eine wichtige Rolle spielt (Smith, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2010, 30: 151-155). Durch die Stimulierung der ApoAl- Expression, können BET-Proteininhibitoren die Konzentrationen an Cholesterin HDL erhöhen und somit für die Behandlung von Atherosklerose potentiell nützlich sein (Mirguet el al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967).
Das BET-Protein BRDT spielt eine wesentliche Rolle in der Spermatogenese durch die
Regulierung der Expression mehreren Genen, die während und nach der Meiose wichtig sind (Shang et al., Development, 2007, 134:3507-3515; Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684).
Desweiteren ist BRDT in der post-meiotischen Organisation des Chromatins involviert (Dhar et al., J. Biol. Chem., 2012, 287:6387-6405). In vivo Versuche in der Maus zeigen, dass die Behandlung mit einem BET-Hemmer, der auch BRDT inhibiert, zu einer Abnahme der Spermienproduktion und Infertilität führt (Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684). Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es wäre deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen und acetylierten Proteinen verhindern. Diese neuen Inhibitoren sollten auch geeignete
pharmakokinetische Eigenschaften haben, die es erlauben in vivo, also im Patienten, diese Interaktionen zu hemmen.
Es wurde nun gefunden, dass substituierte Dihydrochinoxalinone die erwünschten Eigenschaften aufweisen, d.h. eine BRD4 inhibitorische Wirkung zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur prophylaktischen und therapeutischen Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen dar. Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen
Erkrankungen, bei inflammatorischen Krankheiten, bei atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.
Stand der Technik
Die bei der Betrachtung des Standes der Technik angewandte Nomenklatur (abgeleitet aus der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01, von Advanced Chemical Development, Inc.) wird durch die nachfolgenden Abbildungen verdeutlicht:
Figure imgf000006_0001
3 ,4-Dihy dropyrido [2, 3-b] pyrazin-2( 1 H) -on 1 ,4-Dihy dropyrido [3 ,4-b] pyrazin- 3(2H) -on
Figure imgf000006_0002
3 ,4-Dihydrochinoxalin-2( 1 H) -on 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-on
Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher nur sehr wenige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55).
Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren waren Diazepine. So werden z. B. Phenyl-thieno- triazolo- 1 ,4-diazepine (4-Phenyl-6/i-thieno [3,2-/] [ 1 ,2,4] triazolo[4,3-a] [ 1 ,4] diazepine) in
WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und als Verbindung JQ1 in
WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt ebenfalls zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 2011, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Weitere 4-Phenyl-6/i-thieno[3,2- ] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1,4] diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch beansprucht oder explizit beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals).
Figure imgf000007_0001
Azepine als BRD4-Inhibitoren werden kürzlich in der WO2012/075383 (Constellation
Pharmaceuticals) beschrieben. Diese Anmeldung betrifft 6- substituierte 4/f-rsoxazolo[5,4- öf] [2]benzazepine und 4/f-Isoxazolo[3,4-öf] [2]benzazepine einschließlich solcher Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen und auch Analoga mit alternativen heterocyclischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, wie z.B. Thieno- oder Pyridoazepine.
Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4-Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivate beschrieben (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012)
2963-2967). In WO2011/054845 (GlaxoSmithKline) werden weitere Benzodiazepine als BRD4-
Inhibitoren beschrieben.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich hingegen um substituierte 3,4- Dihydrochinoxalin-2(lH)-on-Derivate, die sich strukturell in vielfältiger Form von den oben diskutierten Chemotypen von BRD4-Inhibitoren unterscheiden. Aufgrund der wesentlichen Strukturunterschiede war nicht davon auszugehen, dass die hier beanspruchten Verbindungen auch BRD4-inhibitorisch wirksam sind. Es ist deshalb überraschend, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen trotz der erheblichen Strukturunterschiede eine gute inhibitorische Wirkung aufweisen. Einige an C-6 mit einer aromatischen Aminogruppe, deren Phenylgruppe ihrerseits mit einer paraständigen Amid-Gruppe substituiert ist, substituierte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on-Derivate (entsprechend 2-Oxo-l,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-Derivaten) sind von Chemical Abstracts als "Chemical Library"-Substanzen ohne Literaturreferenz indexiert [siehe 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-3- ethyl-l-methyl-2-οχο- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3-methoxy-Ar-[2-methyl-l-
(pyrrolidin-l-yl)propan-2-yl]benzamid, CAS Registry-Nr. 1026451-60-4, Ar-(l-Benzylpiperidin-4- yl)-4-{ [(3R)-4-cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3- methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1026961-36-3, 4-{ [(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N-[ 1 -(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl] -3- methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1025882-57-8]. Eine therapeutische Anwendung ist für diese Verbindungen bisher nicht beschrieben.
Einige Schriften beinhalten strukturell ähnliche, aber auf völlig andere Wirkmechanismen und teilweise auch andere Indikationen gerichtete Verbindungen. Dihydrochinoxahnone und verwandte bicyclische Systeme sind in einer Reihe von Patentanmeldungen beschrieben.
US 2006/0019961 (P. E. Mahaney et al.) beschreibt substituierte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on- Derivate als Modulatoren des Estrogen-Rezeptors zur Behandlung verschiedener entzündlicher, kardiovaskulärer, sowie Autoimmun-Erkrankungen. Die in dieser Anmeldung offenbarten Beispielsubstanzen weisen an C-6 nur kleine Substituenten (wie Halogen oder Methyl) auf, dagegen an N-4 einen Substituenten, der verpflichtend einen hydroxylierten Aromaten aufweist, wodurch sich die Substanzen von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung
unterscheiden. WO 2008/117061 beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen, darunter 3,4-
Dihydrochinoxalin-2(lH)-on-Derivate, als Inhibitoren der Steroid- Sulfatase, unter anderem zur Verwendung zur Hemmung des Wachstums von Tumoren. Die in der genannten Anmeldung beanspruchten Substanzen unterscheiden sich von den in der hier vorliegenden Erfindung offenbarten Substanzen beispielsweise durch die Substitution an N-1. Im Fall der hier vorliegenden Erfindung ist diese auf kleine Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl, beschränkt, während die
Substitution an N-1 in WO 2008/117061 verpflichtend eine aromatische Gruppe R3 enthalten muss.
WO 2006/050064, WO 2007/134169 und US 2009/0264384 (Nuada LLC) beschreiben eine Reihe bicyclischer Chemotypen, darunter 3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on-Derivate, als Hemmer verschiedener Isoformen der Phosphodiesterase zur Behandlung unter anderem von entzündlichen Erkrankungen. N-1 ist bei den beanspruchten Strukturen durch eine Gruppe substituiert, die gekennzeichnet ist durch ein Carboxamid oder eine von der Boronsäure abgeleitete terminale Gruppe, die sie von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unterscheiden.
WO 2012/088314 (Agios Pharmaceuticals) offenbart eine Reihe bicyclischer Chemotypen, unter anderem Dihydrochinoxahnone, als Modulatoren der Pyruvat-Kinase M2. Die darin beschriebenen Substanzen unterscheiden sich von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung beispielsweise durch die Gruppierung -D-Q-D1-, die gesamthaft nicht für eine Gruppe A der vorliegenden Erfindung (-NH- oder -0-) stehen kann.
US 6,369,057 (EP 0509398; Aventis Pharma) beschreibt verschiedene Chinoxalin- und
Chinoxalinon- Derivate als antivirale Wirkstoffe. Die darin offenbarten Substanzen unterscheiden sich von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung durch Art und Position der
Substituenten. EP 0657166 und EP 0728481 beschreiben Kombinationen solcher Verbindungen mit Nucleosiden beziehungsweise Protease-Hemmern mit antiviraler Wirkung. WO 2007/022638 (Methylgene Inc.) offenbart ganz allgemein HDAC-Inhibitoren mehrerer Chemotypen, jedoch unterscheiden sich die Strukturen der offenbarten Beispielverbindungen deutlich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
WO 1999/050254 (Pfizer) beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Hemmer von Serinproteasen zur antithrombotischen Therapie, jedoch unterscheiden sich diese Verbindungen deutlich durch Art und Position der Substituenten von den erfindungsgemässen Verbindungen.
WO 2010/085570 (Takeda Pharmaceutical Company) beschreibt Hemmer der Poly-ADP-Ribose- Polymerase (PARP), die aus einer Reihe bi- und tricyclischer Gerüste abgeleitet sind, und welche 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on-Derivate einschließen, als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten.
WO 2006/005510 (Boehringer Ingelheim) beschreibt l,4-Dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on- Derivate als Inhibitoren von PLK-1 zur Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000010_0001
in der
A für -NH- oder -O- steht,
X für -CH- steht,
n für 0 oder 1 steht,
R1 für eine Gruppe -C(=0)NR8R9 oder -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Ci-C t-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl,
Halogen-Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Halogen-Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Halogen-Ci-C4-Alkylthio, oder -NR10Rn steht,
R3 für Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Trifluoromethyl oder Cyano steht und mit jeder der noch freien Positionen des Aromaten verknüpft sein kann,
R4 für Methyl oder Ethyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
oder
R5 und R6 gemeinsam für C2-Cs-Alkylen stehen,
R7 für Ci-Cö-Alkyl, C3-Cs-Cycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-Ci-Cs-Alkyl- steht,
worin der Phenylrest jeweils gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl, C2-C4- Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Ci-C4-Alkoxy, Halogen-Ci-C4-Alkyl oder Halogen-Ci-C4- Alkoxy,
für Ci-Cö-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C4-Alkoxy, Halogen-Ci-C4-Alkoxy, -NR10Rn, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, 4- bis 8- gliedrigem Heterocycloalkenyl, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl, verbrücktem Ce- Ci2-Heterocycloalkyl, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Cö-C -Heterocycloalkyl, C6-C12-
Heterobicycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
und worin Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkyl oder G-C3-Alkoxy,
oder für C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl steht,
oder für C3-C8-Cycloalkyl oder C t-Cs-Cycloalkenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Trifluormethyl oder -NR10Rn, oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges
Heterocycloalkenyl, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl, oder C6-Ci2-Heterobicycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder -NR10Rn,
R9 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl, 4-bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl, C5-C11- Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Cö-C -Heterocycloalkyl oder C6-C12-
Heterobicycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, C1-C3- Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Trifluormethyl oder -NR10Rn,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder
zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes Ci-
C3-Alkyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, C3-C6-
Cycloalkyl-Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkyl, R für Ci-Ce-Alkyl- oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze, mit Ausnahme der Verbindungen
4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-3-ethyl-l-methyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3- methoxy-Ar-[2-methyl- 1 -(Pyrrolidin- 1 -yl)propan-2-yl]benzamid und
4- { [(3R)-4-Cyclohexyl- l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-N-[ 1 - (dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]-3-methoxybenzamid,
überraschenderweise die Interaktion zwischen BRD4 und einem acetyherten Histon H4-Peptid inhibieren und somit das Wachstum von Krebs- und Tumorzellen hemmen.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
A für -NH- oder -O- steht,
X für -CH- steht,
n für 0 oder 1 steht,
R1 für eine Gruppe -C(=0)NR8R9 oder -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-Alkyl, G-C3-
Alkoxy, Fluor-Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylthio oder Fluor-Ci-C3-Alkylthio steht,
R3 für Fluor, Chlor oder Cyano steht und mit jeder der noch freien Positionen des
Aromaten verknüpft sein kann,
R4 für Methyl oder Ethyl steht,
R5 für Ci-C3-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für C2-C5-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder
Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht,
worin der Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, oder Trifluoromethyl,
R8 für Ci-Cö-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C3-Alkoxy,
Fluor-Ci-C3-Alkoxy, -NR10Rn, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
oder für C3-Cs-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor oder -NR10Rn, oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl oder Cö-Cio-Heterobicycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder -NR10Rn,
R9 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl, Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes CÖ-CIO- Heterocycloalkyl oder Cö-Cio-Heterobicycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo oder Ci-Cs-Alkyl,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls einfach mit
Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Cyano, Fluor, Cyclopropylmethyl- oder Ci-C3-Alkyl,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze, mit Ausnahme der Verbindungen
4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-3-ethyl-l-methyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3- methoxy-Ar-[2-methyl- 1 -(Pyrrolidin- 1 -yl)propan-2-yl]benzamid und
4-{ [(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-AL[l- (dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]-3-methoxybenzamid.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
A für -NH- oder -O- steht,
X für -CH- steht,
n für 0 steht,
R1 für eine Gruppe -C(=0)NR8R9 oder -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-Alkyl, C1-C3-
Alkoxy, Fluor-Ci-Cs-Alkoxy, Ci-Cs-Alkylfhio oder Fluor-Ci-Cs-Alkylfhio steht, R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl oder Ethyl steht,
R6 für Wasserstoff steht, R7 für Cs-Cs-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder
Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht,
worin der Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy, R8 für Ci-C t-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit
-NR10Rn oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl,
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
oder für C3-Cs-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder -NR10Rn,
oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkylcarbonyl-,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl oder Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Cyclopropylmethyl- oder C1-C3- Alkyl,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze, mit Ausnahme der Verbindungen
4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-3-ethyl-l-methyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3- methoxy-Ar-[2-methyl- 1 -(Pyrrolidin- 1 -yl)propan-2-yl]benzamid und
4-{ [(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-AL[l- (dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]-3-methoxybenzamid.
Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
A für -NH- oder -O- steht,
X für -CH- steht,
n für 0 steht,
R1 für eine Gruppe -C(=0)NR8R9 oder -S(=0)2NR8R9 steht, für Wasserstoff oder Methoxy steht,
für Methyl steht,
für Methyl steht,
für Wasserstoff steht,
für wo-Propyl, Cs-Cv-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl oder für Benzyl steht,
worin der in Benzyl enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor oder Methoxy, für Ci-C2-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit
Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, worin Piperazinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl, oder für C3-C6-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder -NR10Rn,
oder für 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Methyl oder Acetyl,
für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 5- oder 6- gliedriges Heterocycloalkyl oder Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für über den gemeinsamen Stickstoff gebundenes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl stehen, wobei das Piperazinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Cyclopropylmethyl- oder Ci-C3-Alkyl, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
A für -NH- oder -O- steht,
X für -CH- steht,
n für 0 steht,
R1 für eine Gruppe -C(=0)NR8R9 oder -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht, R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Cyclopentyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyran-4-yl, Benzyl, 4-Methoxybi oder 2,6-Difluorobenzyl steht,
für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000016_0001
steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
stehen,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze. Überaus bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
A für -NH- steht,
X für -CH- steht,
n für 0 steht,
R1 für eine Gruppe -C(=0)NR8R9 oder -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Cyclopentyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyran-4-yl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht,
R8 für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000017_0001
steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
stehen,
deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
Überaus bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
A für -0- steht,
X für -CH- steht,
n für 0 steht,
R1 für eine Gruppe -C(=0)NR8R9 oder -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Cyclopentyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyran-4-yl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht,
R8 für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000019_0001
steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
In den Definitionen kennzeichnet "*" den Verknüpfungspunkt mit dem Stickstoffatom in -C(=0)NR8R9 beziehungsweise -S(=0)2NR8R9.
In den Definitionen kennzeichnet den Verknüpfungspunkt mit der in R1 vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe. Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -O- steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für -C(=0)NR8R9 steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für
Figure imgf000020_0001
steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 0 steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für Ci-C3-Alkoxy steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für Ethoxy steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für Fluor steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für Chlor steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für Methoxy steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R2 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 für Methyl oder Ethyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 für Ethyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 für Methyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R5 für Methyl oder Ethyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R5 für Ethyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R5 für Methyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R6 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für C3-C5- Alkyl, Cs-Cv- Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht, worin der Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für C3-C5- Alkyl, Cs-Cv- Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für Cs-Cs-Alkyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für Cs-Cö-Cycloalkyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht, worin der Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für wo-Propyl, Cs-Cv-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl oder für Benzyl steht, worin der in Benzyl enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor oder Methoxy.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für wo-Propyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für Cs-Cv- Cycloalkyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für 5- oder 6- gliedriges Heterocycloalkyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für Benzyl steht, worin der in Benzyl enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor oder Methoxy.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für Cyclopentyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyran-4-yl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für Cyclopentyl oder Cycloheptyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für Cyclopentyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für Cycloheptyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für
Tetrahydropyran-4-yl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für Benzyl, 4- Methoxybenzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für 4- Methoxybenzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für Benzyl oder 4-Methoxybenzyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für Benzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für Benzyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für 4- Methoxybenzyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R7 für 2,6- Difluorobenzyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Ci-C t-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit -NR10Rn oder 4- bis 8-gliedrigem
Heterocycloalkyl, worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl, oder für Cs-Cs-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder -NR10Rn, oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkylcarbonyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Ci-C t-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit -NR10Rn oder 4- bis 8-gliedrigem
Heterocycloalkyl, worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Cs-Cs-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder -NR10Rn.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkylcarbonyl-.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Ci-C2-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, worin Piperazinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl, oder für C3-C6-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder -NR10Rn, oder für 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Methyl oder Acetyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für Ci-C2-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, worin Piperazinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für C3-C6-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder -NR10Rn. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Methyl oder Acetyl. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000024_0001
steht, wobei "*" den Verknüpfungspunkt mit dem Stickstoffatom in
-C(=0)NR8R9 beziehungsweise -S(=0)2NR8R9 kennzeichnet.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R9 für Wasserstoff oder C1-C3- Alkyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R9 für Wasserstoff oder Methyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R9 für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R9 für Methyl steht.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R9, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, CÖ-CS-
Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl oder Cö-Cio-Heterobicycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R9, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R9, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl oder CÖ-CS- Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R9, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo oder Ci- Cs-Alkyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R9, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo oder Ci- C3-Alkyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R9, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl oder CÖ-CS- Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R8 und R9, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
stehen, worin den Verknüpfungspunkt mit der in R1 vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe kennzeichnet.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls einfach mit Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Cyano, Fluor, Cyclopropylmethyl- oder Ci- Cs-Alkyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls einfach mit Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl stehen. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Cyano, Fluor, Cyclopropylmethyl- oder Ci-C3-Alkyl. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff , Methyl oder Ethyl stehen,oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Cyclopropylmethyl-, oder Ci-C3-Alkyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges
Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Cyclopropylmethyl-, oder Ci-C3-Alkyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für über den gemeinsamen Stickstoff gebundenes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl stehen, wobei das Piperazinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Cyclopropylmethyl- oder Ci-C3-Alkyl. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für über den gemeinsamen Stickstoff gebundenes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl stehen, wobei das Piperazin gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Cyclopropylmethyl- oder Ci-C3-Alkyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R11 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für über den gemeinsamen Stickstoff gebundenes N-Cyclopropylmefhylpiperazinyl stehen.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen
Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Ganz besonders bevorzugt sind die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
Ar-Cyclopentyl-4- { [(3R)-4-cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino Jbenzamid; 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-Ar- cyclopropylbenzamid;
4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-Ar,Ar- dimethylbenzolsulfonamid;
4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-Ar-(l- methylpiperidin-4-yl)benzamid; 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]oxy}-Ar- cyclopropylbenzamid; (3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on;
4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-Ar- isopropylbenzamid;
4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-13-dimethyl-2-oxo-l,23,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-ArN- dimethy lbenzamid ;
4-{ [(3R)-4-Benzyl-13-dimethyl-2-oxo-l,23,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-Ar-(oxetan-3- ylmethyl)benzamid;
4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-Ar- cyclopropylbenzamid; 4-{ [(3R)-4-Benzyl-13-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-Ar-(l- methylpiperidin-4-yl)benzamid;
(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on;
(3R)-4-Benzyl- 1 ,3-dimethyl-6- { [4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino } -3,4-dihydrochinoxalin- 2(lH)-on;
4-{ [(3R)-4-Benzyl-13-dimethyl-2-oxo-l,23,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-Ar,Ar- dimethylbenzolsulfonamid;
(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-({4-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-3,4- dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on; (3R)-4-Benzyl-6-( { 4- [( 1 , 1 -dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1,3- dimethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on; 4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-13-dimethyl-2-oxo-l,23,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-Ar- ( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- l,3-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino }-3,4- dihydro chinoxalin-2(lH)-on;
4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-13-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-Ar- (oxetan-3-ylmethyl)benzamid; (3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- l,3-dimethyl-6-{ [4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6- ylcarbonyl)phenyl]amino } -3,4-dihydrochinoxalin-2( lH)-on;
4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-13-dimethyl-2-oxo-l,23,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-Ar- [2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]benzamid;
(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- l,3-dimethyl-6-[(4-{ [4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl]carbonyl} phenyl)amino]-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on;
4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } -N-( 1 - methylpiperidin-4-yl)benzamid;
(3R)-4-Cycloheptyl-13-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino }-3,4-dihydro chinoxalin-2( 1 H) -on; 4-{ [(3R)-4-Cycloheptyl-13-dimethyl-2-oxo-l,23,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-Ar-(oxetan- 3 -ylmethyl)benzamid;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- y 1] amino } -N- ( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
Figure imgf000029_0001
3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino } -^-(oxetan-S-ylmethy^benzamid;
(3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino }-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino } -N- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzamid;
(3R)-6-( { 4- [( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 ,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydro chinoxalin-2(lH)-on; iV-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-4-{ [(3R)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4- tetrahydro chinoxalin-6-yl]amino }benzamid;
(3R)-l,3-Dimethyl-6-[(4-{ [4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl]carbonyl}phenyl)amino]-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on; 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl] amino } -N-(l -methylazetidin-3-yl)benzamid; iV-Cyclopropyl-4-{ [(3R)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-6-y 1] amino } benzamid;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl] amino }-3-methoxy-Ar-(l-methylpiperidin-4-yl)benzamid;
N- { 4- [4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [(3R)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-3-methoxybenzamid;
(3R)-6-( { 2-Methoxy-4-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl Jamino)- 1 ,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on; 4- { [4-(2,6-Difluorbenzyl)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } -N-(l - methylpiperidin-4-yl)benzamid;
N- { 4- [4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [4-(2,6-difluorbenzyl)- 1 ,3-dimethyl-2- oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino Jbenzamid;
4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-iV,iV- dimethylbenzolsulfonamid; (3R)-4-(4-Methoxy benzyl)-13-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on; (3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-6-({4-[(4-methyl^^
3 ,4-dihydrochinoxalin-2( 1 H) -on;
(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-6-[(4-{ [4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl]sulfonyl} phenyl)amino]-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on;
4-{ [(3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahy
dimethylbenzolsulfonamid;
4-{ [(3R)-13-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yllaminoJ-A^N-dimethylbenzolsulfonamid;
Figure imgf000031_0001
3 ,4-dihydrochinoxalin-2( 1 H) -on; (3R)-l,3-Dimethyl-6-({4-[(4-methylpiperazin -l-yl)sulfonyl]phenyl} amino)-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
Definitionen:
Unter Ci-Cö-Alkyl, bzw. einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, wo-Propyl-, wo-Butyl-, sec-Butyl, tert- Butyl-, wo-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1- Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, weo-Pentyl-, 1, 1-Dimethylpropyl-, 4- Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1, 1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3- Dimethylbutyl- oder 1,2-Dimethylbutyl-Rest.
Vorzugsweise ist unter Ci-Cö-Alkyl bzw. einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe Ci-C4-Alkyl beziehungsweise C2-C5-Alkyl, besonders bevorzugt Ci-C3-Alkyl beziehungsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropyl-Rest zu verstehen. Unter C2-Cs-Alkylen, bzw. einer C2-Cs-Alkylen-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, bivalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, wo-Propylen-, wo-Butylen-, sec-Butylen-, tert- Butylen-, wo-Pentylen-, 2-Methylbutylen-, 1- Methylbutylen-, 1-Ethylpropylen-, 1,2-Dimethylpropylen, weo-Pentylen- oder 1, 1- Dimethylpropylen-Rest.
Unter C2-C6-Alkenyl, bzw. einer C2-C6-Alkenyl -Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C-Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (£)-Prop-2-enyl-, (Z)-Prop-2-enyl-, Allyl- (Prop-l-enyl-), Allenyl- Buten- 1-yl-, oder Buta-l,3-dienyl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkenyl beziehungsweise C2-C4-Alkenyl, besonders bevorzugt sind Ethenyl und Allyl.
Unter C2-C6-Alkinyl, bzw. einer C2-C6-Alkinyl -Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C-Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop- l-inyl-), oder Butin-l-yl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkinyl beziehungsweise C2-C4-Alkinyl, besonders bevorzugt sind sind Ethinyl und Propargyl.
Unter Ci-C4-Alkoxy, bzw. einer Ci-C4-Alkoxy-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter Alkyletherrest -O-Alkyl zu verstehen, wie z.B. ein Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder ieri.-Butoxy-Rest.
Vorzugsweise ist unter Ci-C4-Alkoxy, bzw. einer Ci-C4-Alkoxy-Gruppe Ci-C3-Alkoxy, besonders bevorzugt ein ein Methoxy- oder Ethoxy-Rest zu verstehen. Unter Ci-C t-Alkylthio, bzw. einer Ci-C4-Alkylthio-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter Alkylthioetherrest -S-Alkyl zu verstehen, wie z.B. ein Methylthio-, Ethylthio-, n- Propylthio-, Isopropylthio-, oder tert.-Butylthio-Rest.
Vorzugsweise ist unter Ci-C4-Alkylthio, bzw. einer Ci-C4-Alkylthio-Gruppe Ci-C3-Alkylthio, besonders bevorzugt ein ein Methylthio- oder Ethylthio-Rest zu verstehen.
Unter einem Heteroatom ist zu verstehen -O-, NH-, =N- oder -S-, einschließlich seiner oxidierten Formen -S(=0)- und -S(=0)2- sowie einem aus -S(=0)2- abgeleiteten Sulfoximin -S(=0)(=NH)-. Das Heteroatom -NH- kann gegebenenfalls substituiert sein durch Ci-C3-Alkyl, C1-C3- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, oder -S(=0)2-Ci-C3-Alkyl. Das =NH des oben genannten Sulfoximins kann gegebenenfalls substituiert sein durch Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkylcarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl.
Bevorzugt sind ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom. Unter Oxo, beziehungsweise einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff-Atom oder an Schwefel.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe.
Bevorzugt ist weiterhin die Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl-Gruppe -(S=0)2-.
Unter Halogen ist Fluor, Chlor Brom oder Iod zu verstehen.
Fluor, Chlor Brom oder Iod welches gegebenenfalls am Phenylring substituiert ist, kann in ortho-, meta- oder para-Stellung stehen. Bevorzugt ist Fluor oder Chlor.
Die bevorzugte Position ist die meta- oder jara-Position.
Unter einem Halogen-Ci-C4-Alkylrest ist ein Ci-C4-Alkylrest, mit mindestens einem
Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.
Bevorzugt sind Fluoro-Ci-C3-Alkyl-Reste, beispielsweise Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluorethyl oder Pentafluorethyl.
Besonders bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
Unter Phenyl-Ci-C3-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-C3-Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-C3-Alkyl- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Unter einem Halogen-Ci-C t-Alkoxyrest ist ein Ci-C t-Alkoxyrest mit mindestens einem
Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.
Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Reste, beispielsweise Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxyreste.
Unter einem Halogen-Ci-C4-Alkylthio-Rest ist ein Ci-C4-Alkylthio-Rest mit mindestens einem Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.
Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkylthio-Reste, insbesondere Trifluormethylthio-. Unter einem Ci-C3-Alkylcarbonylrest ist eine Ci-C3-Alkyl-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist Acetyl- oder Propanoyl-.
Unter einem Ci-C4-Alkoxycarbonylrest ist eine Ci-C4-Alkoxy-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, oder ferf.-Butoxycarbonyl-.
Unter Aryl ist ein aus Kohlenstoffatomen aufgebautes ungesättigtes vollständig konjugiertes System zu verstehen, welches über 3, 5 oder 7 konjugierte Doppelbindungen verfügt, wie z.B. Phenyl, Naphthyl oder Phenantryl. Bevorzugt ist Phenyl. Unter Heteroaryl sind Ringsysteme zu verstehen, die über ein aromatisch konjugiertes Ringsystem verfügen sowie mindestens ein und bis zu fünf Heteroatomen wie voranstehend definiert enthalten, enthalten. Diese Ringsysteme können über 5, 6 oder 7 Ringatome verfügen, oder im Fall von kondensierten beziehungsweise benzokondensierten Ringsystemen auch über Kombinationen aus 5- und 6-gliedrigen Ringsystemen, 5- und 5-gliedrigen Ringsystemen oder auch aus 6- und 6- gliedrigen Ringsystemen verfügen. Als Beispiel seien aufgeführt Ringsysteme wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzofuryl,
Benzothienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Imidazopyridinyl oder auch Benzoxazinyl.
Bevorzugt ist 5- bis 6-gliedriges, monocyclisches Heteroaryl, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl. Unter C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkyl, bzw. C5-C8-
Cycloalkyl ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, gesättigtes Ringsystem mit 3 bis 6, 3 bis 7, 3 bis 8, 5 bis 7 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Unter C t-Cö-Cycloalkenyl, C t-Cs-Cycloalkenyl, bzw. Cs-Cs-Cycloalkenyl ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nicht- aromatisches Ringsystem mit 4 bis 6, 4 bis 8 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclobuten-l-yl, Cyclopenten-l-yl, Cyclohexen-2-yl, Cyclohexen-l-yl oder Cycloocta-2,5- dienyl.
Unter C3-C6-Cycloalkyl-Ci-C3-Alkyl beziehungsweise einer C3-C6-Cycloalkyl-Ci-C3-Alkyl-Gruppe ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus C3-C6-Cycloalkyl wie voranstehend definiert und einer Ci-C3-Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-C3-Alkyl-Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Bevorzugt ist C3-C6-Cycloalkylmethyl, besonders bevorzugt ist
Cyclopropylmethyl . Unter Heterocycloalkyl ist ein 4- bis 8-gliedriges monocyclisches, gesättigtes Ringsystem zu verstehen, welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Bevorzugt sind 4- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen, besonders bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen. Beispielhaft zu nennen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Azepanyl, Morpholinyl,
Thiomorpholinyl oder Piperazinyl.
Unter Heterocycloalkenyl ist ein 4- bis 8-gliedriges monocyclisches, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nicht-aromatisches Ringsystem zu verstehen, welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Bevorzugt sind 4-7-gliedrige
Heterocycloalkyl-Gruppen, besonders bevorzugt sind 5-6-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen. Beispielhaft zu nennen sind 4H-Pyranyl, 2H-Pyranyl, 2,5-Dihydro-lH-pyrrolyl, [l,3]Dioxolyl, 4H-[l,3,4]Thiadiazinyl, 2,5-Dihydrofuranyl, 2,3-Dihydrofuranyl, 2,5-Dihydrothiophenyl, 2,3-Dihydrothiophenyl, 4,5-Dihydrooxazolyl, oder 4H-[l,4]Thiazinyl. Unter C5-C11 -Spirocycloalkyl bzw. Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl mit einem Ersatz von 1-4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. Beispiele sind Spiro[2.2]pentyl, Spiro[2.3]hexyl, Azaspiro[2.3]hexyl, Spiro[3.3]heptyl,
Azaspiro[3.3]heptyl, Oxaazaspiro[3.3]heptyl, Thiaazaspiro[3.3]heptyl, Oxaspiro[3.3]heptyl, Oxazaspiro[5.3]nonyl, Oxazaspiro[4.3]octyl, Oxazaspiro[5.5]undecyl, Diazaspiro[3.3]heptyl,
Thiazaspiro[3.3]heptyl, Thiazaspiro[4.3]octyl, Azaspiro[5.5]decyl, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-, Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Bevorzugt ist Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl.
Unter C6-Ci2-Bicycloalkyl bzw. C6-Ci2-Heterobicycloalkyl mit einem Ersatz von 1-4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind Bicyclo[2.2.0]hexyl, Bicyclo[3.3.0]octyl,
Bicyclo[4.4.0]decyl, Bicyclo[5.4.0]undecyl, Bicyclo[3.2.0]heptyl, Bicyclo[4.2.0]octyl,
Bicyclo[5.2.0]nonyl, Bicyclo[6.2.0]decyl, Bicyclo[4.3.0]nonyl, Bicyclo[5.3.0]decyl,
Bicyclo[6.3.0]undecyl und Bicyclo[5.4.0]undecyl, inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten wie z.B. Azabicyclo[3.3.0]octyl, Azabicyclo[4.3.0]nonyl, Diazabicyclo[4.3.0]nonyl, Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl oder Azabicyclo[4.4.0]decyl sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterobicycloalkyl. Unter einem verbrückten C6-Ci2-Ringsystem wie verbrücktes Cö-C -Cycloalkyl oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrücktes Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl) mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bicyclo[2.2.1]heptyl, Azabicyclo[2.2. l]heptyl, Oxazabicyclo[2.2. l]heptyl, Thiazabicyclo[2.2. l]heptyl,
Diazabicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Azabicyclo[2.2.2]octyl, Diazabicyclo[2.2.2]octyl, Oxazabicyclo[2.2.2]octyl, Thiazabicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Azabicyclo[3.2.1]octyl, Diazabicyclo [3.2.1 ] octyl, Oxazabicyclo [3.2.1] octyl, Thiazabicy clo [3.2.1 ] octyl,
Bicyclo[3.3.1]nonyl, Azabicyclo[3.3.1]nonyl, Diazabicyclo [3.3. ljnonyl,
Oxazabicyclo[3.3.1]nonyl, Thiazabicyclo[3.3. ljnonyl, Bicyclo[4.2. ljnonyl,
Azabicy clo [4.2.1 ] nony 1, Diazabicyclo [4.2.1 ] nony 1, Oxazabicyclo [4.2.1] nonyl,
Thiazabicy clo [4.2.1 ] nony 1, Bicyclo [3.3.2] decyl, Azabicy clo [3.3.2] decyl, Diazabicyclo [3.3.2] decy 1,
Oxazabicyclo[3.3.2]decyl, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl oder Azabicyclo[4.2.2]decyl sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist verbrücktes CÖ-CIO- Heterocycloalkyl.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von der allgemeinen Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten
Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als umfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulf onsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäßen
Verbindungen zusammen mit mindestens einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der
erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 1241, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C -Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagenzien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können am
Kohlenstoffatom, an welches R5 und R6 gebunden sind (C-3), ein Asymmetriezentrum aufweisen. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Stereoisomere in bekannter Weise isolieren;
vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase.
In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Enantiomere unterschiedlich stark die Targetproteine und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Enantiomer ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, an dem das durch das an R5 und R6 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (R) -konfiguriert ist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Enantiomerengemische der (3R)- konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (3S)-Enantiomeren, insbesondere die entsprechenden Razemate sowie Enantiomerengemische, in denen die (3R)-Form überwiegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten
Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subkutan, intrakutan, perkutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B.
Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,
Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien,
Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper- proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen, gutartige Prostathyperplasien (BPH), solide Tumore und hämatologische Tumore
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenital traktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar multiple Myelome, Lymphome oder Leukämien.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar Mammakarzinome mit positivem
Hormonrezeptorstatus, Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus, Her-2 positive Mammakarzinome, Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome, BRCA -assoziierte Mammakarzinome und entzündliches Mammakarzinom.
Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar nicht-kleinzellige
Bronchialkarzinome und kleinzellige Bronchialkarzinome. Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar Gliome, Glioblastome, Astrozytome, Meningiome und Medulloblastome.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar
Prostatakarzinome, Maligne Nebenhodentumore, Maligne Hodentumore und Peniskarzinome.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar
Endometriumkarzinome, Zervixkarzinome, Ovarialkarzinome, Vaginalkarzinome und
Vulvarkarzinome.
Als Tumore des Magen- Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar Kolorektale Karzinome, Analkarzinome, Magenkarzinome, Pankreaskarziome, Ösophagukarzinome,
Gallenblasenkarzinome, Dünndarmkarzinome, Speicheldrüsenkarzinome, Neuroendokrine Tumore und Gastrointestinale Stromatumore.
Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar Harnblasenkarzinome, Nierenzellkarzinome, und Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege.
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar Retinoblastome und Intraokulare
Melanome.
Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar Hepatozelluläre Karzinome und
Cholangiozelluläre Karzinome.
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar Maligne Melanome, Basaliome,
Spinaliome, Kaposi-Sarkome und Merkelzellkarzinome.
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar Larynxkarzinome und Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle. Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar Weichteilsarkome und Osteosarkome.
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar Non-Hodgkin-Lymphome, Hodgkin-Lymphome, Kutane Lymphome, Lymphome des zentralen Nervensystems und AIDS-assoziierte Lymphome.
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar Akute myeloische Leukämien, Chronische myeloische Leukämien, Akute lymphatische Leukämien, Chronische lymphatische Leukämien und Haarzellleukämien.
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen
Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus
Boeck
Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen
(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom - Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle
Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
Gefäßentzündugen ( Vaskuli ti den): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris;
erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T- Zell Lymphome
Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis
Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinom
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow
Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5 -HT3 -Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen - Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma- Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C- Viren, und humane Immunschwäche- Viren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von
neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimer^ Krankheit und Parkinson 's Krankheit.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere
Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven
Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptornegativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen,
Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven
Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen
Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen chemischen und biologischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre: Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Amino-iglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-
Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustin, Casodex,CCI-779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin,
Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan,
Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'-Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin, Doxo-rubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLIM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin,
Eflornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure,
Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5- Fluoruracil (5-FU), Flu-ioxy-imesteron, Flutamid, Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron-Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-ΐα, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lenalidomid, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid- Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC-631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron- Hydrochlorid, Onko-TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium,
Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis- Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T-138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin-alpha-1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin,
Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen,
Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin- Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure.
Insbesondere lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antikörpern wie z.B.
Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab,
Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab oder Trastuzumab sowie mit rekombinanten Proteinen kombinieren.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit gegen die Angiogenese gerichtete Therapien wie z.B. Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib, Lenalidomid oder Thalidomid zum Einsatz kommen. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
Kombinationen mit P-TEFb Hemmern sind wegen den möglichen synergistischen Effekten ebenfalls besonders geeignet.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie; · eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
Herstellun2 der erfinclungsgemäßen Verbindun2en:
In der vorliegenden Beschreibung bedeuten: NMR-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multiplizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, sp = Septett, m = Multiplett, b = breites Signal. Signale mit kombinierter Multiplizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett.
CDCI3 Deuterochloroform dba Dibenzylidenaceton
DMF iV,iV-Dimethylformamid
DMSO-d6 deuteriertes Dimethylsulfoxid
DMSO Dimethylsulfoxid
HATU (7 - Aza- 1 H-benzotriazole- 1 -yl) - 1 , 1 , 3 ,3 -tetramethyluronium
hexafluoropho sphat
RP-HPLC Reversed Phase Hochdruckflüssigkeitschromatographie
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit
ACN Acetonitril THF Tetrahydrofuran
HBTU O-Benzotriazol-^^A^'^'-tetramethyl-uronium-hexafluor-phosphat
PyBOB (Benzotriazol- l-yl)-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphat)
T3P 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinan-2,4,6-trioxid
KOtBu Kalium- ieri-butanolat LiHMDS Lithium-bis(trimethylsilyl)amid
KHMDS Kalium-bis(trimethylsilyl)amid LCMS Flüssigchromatographie gekoppelt mit Massenspektronmetrie
EE Essigester
TFA Trifluoressigsäure
CHAPS 3-{Dimethyl[3-(4-{5,9,16-trihydroxy-2,15-dimethyltetracyclo
[8.7.0.02,7.011 15]heptadecan-14-yl}pentanamido)propyl]- azaniumyl } propan- 1 - sulf onat
(+)-BINAP (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,r-binaphthyl
(+)-BINAP 2,2'-Bis(diphenylphosphino)- 1 , 1 '-binaphthyl (racemisch)
TB TU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat DCC Dicyclohexylcarbodiimid
Allgemeine Beschreibung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I): Die in Schema 1 gezeigten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (la) und (Ib) lassen sich herstellen über Synthesewege, die im Folgenden beschrieben werden. Die genannten Formeln stellen verschiedene Teilmengen der allgemeinen Formel (I) dar, in denen A, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und n definiert sind wie für die allgemeine Formel (I). In Verbindungen der Formel (la) steht eine Gruppe -C(=0)NR8R9 steht an der Stelle von R1; in Verbindungen der Formel (Ib) steht eine Gruppe -S(=0)2NR8R9 an der Stelle von R1.
Figure imgf000053_0001
Schema 1: Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Untergruppen (la) und (Ib). Zusätzlich zu den nachfolgend besprochenen Synthesequenzen können, entsprechend den allgemeinen Kenntnissen des Fachmannes in der Organischen Chemie, auch weitere Synthesewege für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschritten werden. Die Reihenfolge der in den nachfolgenden Schemata gezeigten Syntheseschritte ist nicht bindend, und Syntheseschritte aus verschiedenen der nachfolgend gezeigten Schemata können gegebenenfalls zu neuen Sequenzen kombiniert werden. Zusätzlich können Interkonversionen der Substituenten R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 vor oder nach den gezeigten Synthesestufen durchgeführt werden. Beispiele für solche Umwandlungen sind die Einführung oder Abspaltung von Schutzgruppen, Reduktion oder Oxidation funktioneller Gruppen, Halogenierung,
Metallierung, metallkatalysierte Kupplungsreaktionen, Substitutionsreaktionen oder weitere dem Fachmann bekannte Umsetzungen. Diese Reaktionen schließen Umsetzungen ein, welche eine funktionelle Gruppe einführen, die weitere Umwandlung von Substituenten ermöglicht. Geeignete Schutzgruppen sowie Methoden zu ihrer Einführung und Abspaltung sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Croups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999). Weiterhin ist die Zusammenfassung zweier oder mehrerer Reaktionsschritte ohne zwischenzeitliche Aufarbeitung in einer dem Fachmann bekannten Weise möglich (z.B. in sogenannten "Eintopf "-Reaktionen).
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren nachfolgend beschriebene Vorstufen, in denen voneinander verschiedene R5 und R6 vorliegen, sind chiral und können als Enantiomerengemische, beispielsweise Racemate, oder als reine Enantiomeren auftreten. Die genannten
Enantiomerengemische lassen sich durch dem Fachmann geläufige Trennmethoden, beispielsweise präparative HPLC an einer chiralen stationären Phase, in die Enantiomeren separieren.
Dihydrochinoxalinone mit Carboxamid-Gruppe der Formel (Ia) können erhalten werden wie in den Schemata 2, 3 und 4 beschrieben. Dazu lassen sich geeignete ori/io-Fluornitrobenzolderivate, wie zum Beispiel 4-Brom-2-fluornitrobenzol ((II); CAS-Nr. 321-23-3). durch nucleophile ipso- Substitution mit Aminosäuren der Struktur (III), in denen R5 und R6 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), zu Verbindungen der Struktur (IV) umsetzen. Durch selektive Reduktion der Nitro-Gruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel und anschließender Aufarbeitung im sauren Milieu erhält man direkt die bicyclischen Verbindungen der Formel (V). Als geeignete Reduktionsmittel können verwendet werden z.B. Alkalidithionite (J Heterocyclic Chem. (1992), 29, PI 859-61, Shafiee et al.), oder Zinn(II)chlorid (J. Org. Chem. (1983), 48, p2515ff, Xing et al.). Die gesamte Reaktionsfolge von Reduktion und Cyclisierung ist ebenfalls beschrieben
(WO2010/116270 AI, L. l.b). Zur Herstellung der am basischen Stickstoff substituierten
Verbindungen (VI), in denen definiert ist wie in der allgemeinen Formel (I), können die
Verbindungen der Formel (V) mit für die Einführung von geeigneten Aldehyden oder Ketonen sowie einem Reduktionsmittel gemäß einer dem Fachmann bekannten reduktiven Aminierang umgesetzt werden. Hier ist beispielsweise die Verwendung eines Aikyl- oder Arylsiians, beispielsweise Phenylsilan, als Reduktionsmittel eine dem Fachmann bekannte Methode, die die Intermediate (VI) in hinreichenden Ausbeuten liefert (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2009), 19, S. 688ff; D. V. Smil et al.). Die nachfolgende Alkylierung zu Verbindungen (VII) kann erfolgen durch Umsetzung mit R4-LG, worin R4 definiert ist wie in der allgemeinen Formel (I) und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt lodid, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base wie
Natriumhydrid, nach für den Fachmann bekannten Bedingungen.
Figure imgf000055_0001
Schema 2: Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (VII) ausgehend von ortho- Fluornitrobenzol-Derivaten wie beispielsweise (II).
Ori/io-Fluornitrobenzolderivate wie zum Beispiel (II) sowie Aminosäuren der Formel (III) sind dem Fachmann bekannt und kommerziell erhältlich. Ein alternativer Zugang zu
Zwischenprodukten der Formel (V) ist in Schema 3 gezeigt. Hierbei werden Aminosäure-Ester der Struktur (lila), in denen R5 und R6 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen RE für Ci-Ce-Alkyl steht, in einer dem Fachmann bekannten reduktiven Aminiemng mit für die Einführung von R geeigneten Aldehyden oder etonen sowie einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid unter Bildung von TV-subsituierten Aminosäureestern der Formel (VIII) umgesetzt. Diese werden nachfolgend mit geeigneten ortho- Fluornitrobenzolderivaten, wie zum Beispiel 4-Brom-2-fluornitrobenzol (II), durch nucleophile ; «o-Substitution in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, in wäßrigem Ethanol zu ^.V-disubstituierten Aminosäuren der Formel (IX) umgesetzt; der in (lila) vorhandene Ester wird unter diesen Reaktionsbedingungen verseift. Die ,V,.V-disubstituierten Aminosäuren der Formel (IX) lassen sich unter reduktiven Bedingungen, beispielsweise mit Eisen- Pulver in einem Gemisch aus Methanol und Essigsäure, zu den Verbindungen der Formel (V) cyclisieren (Pesticide Science (1999), 55, S. 281 ff.; J. W. Lyga et al.), die dann wie in Schema 2 diskutiert zu Zwischenprodukten der Formel (VII) weiter umgesetzt werden können.
Aminosäure-Ester der Formel (lila) sind dem Fachmann bekannt und vielfach kommerziell erhältlich.
Figure imgf000056_0001
Schema 3: Alternative Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (V) aus Aminosäure-Estern der Formel (lila).
Die Umsetzung wie voranstellend beschrieben erhältlichen Verbindungen der Formel (VII), in denen R4, R\ R6 und R definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), zu den Esterderivaten (XI) kann gemäß Schema 4 erfolgen durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (X), in denen A, R2, R3 und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), und in denen RE für Ci-Cö-Alkyl steht, in einer Palladium-katalysierten Kupplungsreaktion nach Buchwald und Hartwig (siehe beispielsweise .1. Organomet. Chem. (1999), 576, p 125 IT). Als Palladiumquelle eignen sich hier z.B. Palladium-! I l )-aeetal oder Palladium-! (Iba)- Komplexe, wie zum Beispiel Pd2(dba)3 (CAS -Nr. 51364-51-3 bzw. 52409-22-0). Der Umsatz hängt dabei stark von den verwendeten Liganden ab. Die im Experimentaiteil aufgeführte Beispiele ließen sich so z.B. durch die Verwendung von racemischem oder (+)-BINAP erhalten (für A = -NU-; vgl. auch US2006/009457 AI); für A = -( )- wurde vorteilhaft Di-ie; -butyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan oder ein strukturell ähnlicher Ligand verwendet (Eur. J. Qrg. Chem. (2010), 34, S. 6665 ff, C. Schneider et al.).
Die nachfolgende Herstellung von Carboxamiden der allgemeinen Formel (Ia) kann mittels Hydrolyse der jeweiligen Ester der Formel (XI) zu den entsprechenden Carbonsäuren der Formel (XII) nach für den Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Diese Umsetzungen lassen sich bevorzugt unter Verwendung von Alkalihydroxiden wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wässrigen alkoholischen Lösungen, gegebenenfalls unter Zusatz eines cyclischen Ethers wie beispielsweise Tetrahydrofuran, durchführen.
Die so erhaltenen Carbonsäuren (XII) lassen sich in die erfindungsgemäßen Carboxamide der allgemeinen Formel (Ia) überführen durch Umsetzung beispielsweise mit den in den
Ausführungsbeispielen angegebenen, in der Regel kommerziell erhältlichen Aminen der Formel R8R9NH, in denen R8 und R9 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), unter zusätzlicher Aktivierung mit einer Methode, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt ist. Als mögliche Methoden seien hier genannt die Verwendung von TBTU, HATU, HBTU, PyBOB oder T3P unter Zusatz einer geeigneten Base. Die Umwandlung der Carbonsäuren in ihre Amide wird allgemein beschrieben in Referenzbüchern wie„Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag).
Die zu den Schemata 1 bis 4 beschriebenen Reaktionswege erlauben, dass bei dem Einsatz einer enantiomerenreinen Aminosäure der Formel (III) beziehungsweise eines enantiomerenreinen Aminosäure-Esters der Formel (lila) zu Beginn der Sequenz eine Epimerisierung oder
Racemisierung des Stereogenen Zentrums am Kohlenstoffatom, welches an R5 und R6 gebunden ist, weitestgehend unterdrückt werden kann.
Verbindungen der Formel (X) sind dem Fachmann bekannt und in vielen Fällen kommerziell erhältlich.
Figure imgf000057_0001
Schema 4: Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia) ausgehend von Zwischenprodukten der Formel (VII). Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (Ib) mit einer Sulfonamid- Gruppe an der der Stelle von R1 kann erfolgen gemäß Schema 5. Hierbei können Verbindungen der Formel (VII) in analoger Weise wie in Schema 4 für die Umsetzung von (VII) zu (XI) diskutiert, mit Verbindungen der Formel (XIII), in denen A, K , R3, R8, R9 und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), in einer Palladium-katalysierten Kupplungsreaktion nach Buchwald und Hartwig direkt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib) umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel (XIII) sind dem Fachmann bekannt und in vielen Fällen kommerziell erhältlich.
Figure imgf000058_0001
Schema 5: Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib) aus Verbindungen der Formel (VII). Die Herstellung von Zwischenstufen der Formel gemäß Formel (Via), in denen R für gemäß der Definition der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls substituiertes Phenyi steht, ist in Schema 6 beschrieben. 4-Brom-2-fiuor-anilin (XIV; CAS 367-24-8) wird umgesetzt mit Verbindungen der Formel (XV), in denen R5 und R6 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen LG und LG unabhängig voneinander jeweils für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Chlor oder Brom, stehen, wie z.B. 2-Brompropionylbromid (CAS 563-76-8). Dabei wird unter für den Fachmann bekannten Bedingungen mit einem geeineten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und unter Zusatz einer Base wie Triethylamin, Di-wo-propylethylamin oder Pyridin umgesetzt. Die Base kann auch als Lösungsmittel eingesetzt werden. Dabei werden Verbindungen der Formel (XVI) erhalten. Diese Intermediate (XVI) werden mit Anilinen der Formel K -NU.:, in denen K gemäß der Definition der allgemeinen Formel (I) für gegebenenfalls substituiertes Phenyi steht, umgesetzt zu Verbindungen der Formel (XVII). Diese Reaktion kann durch Umsetzung in verschiedenen Lösungsmitteln wie Toluol oder Acetonitril und unter Zusatz einer Base wie Kaliumcarbonat, Di-wo-propylethylamin oder Triethylamin bei erhöhter Temperatur erfolgen (Org. Lett. (2008), 10, S. 2905 ff, S. P. Marsden et al. ). Dihydrochinoxalinone der Formel (Via), bei der K gemäß der Definition der allgemeinen Formel (I) für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, werden erhalten durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel (XVII) in Anwesenheit einer geeigneten Base wie Triethylamin, Di-wo-propylethylamin oder Kaliumcarbonat unter erhöhter Temperatur (siehe dazu auch WO2010/96426 A2, Example 16). Aus diesen Intermediaten der Formel (Via) lassen sich gemäß den Schemata 2, 4 und 5 die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) herstellen, in denen K für gemäß der Definition der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht. Dabei werden die Verbindungen der Formel (I) als Racemate erhalten, sofern R5 und R6 voneinander verschieden sind. Diese können gegebenenfalls mit dem Fachmann geläufigen Trennmethoden, beispielsweise präparativer I I PI ' an einer duralen stationären Phase, in die Enantiomeren separiert werden.
Figure imgf000059_0001
(Via)
(XVII)
Schema 6: Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (Via) aus 4-Brom-2-fluor-aniiin (XIV).
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Intermediate der allgemeinen Formel
(XI),
Figure imgf000060_0001
in denen A, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen
Bedeutungen haben und RE für Ci-Cö-Alkyl steht, die bevorzugt zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden können.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Intermediate der allgemeinen Formel (XII),
Figure imgf000060_0002
in denen A, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen
Bedeutungen haben, und die ebenfalls bevorzugt zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden können. Insbesondere wertvolle Intermediate zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden Verbindungen:
4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl] amino } benzoesäuremethylester;
4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure; 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- yl] amino } benzoesäuremethylester; 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure;
4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]oxy Jbenzoesäureethylester; 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]oxy}benzoesäure;
4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl] amino } benzoesäuremethylester; 4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino Jbenzoesäure;
4-{ [(3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- y 1] amino } benzoesäuremethylester;
4-{ [(3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- y 1] amino } benzoesäuremethylester;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino Jbenzoesäure;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino } -3-methoxybenzoesäuremethylester;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino } -3-methoxybenzoesäure; 4- { [4-(2,6-Difluorbenzyl)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } benzoesäureethylester; 4-{ [4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetr^
benzoesäure.
Ausführun2sbeispiele
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Zunächst wird die Herstellung der Intermediate beschrieben, die schließlich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt zur Anwendung kommen.
IUPAC-Namen wurden erstellt mit Hilfe der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01, von Advanced Chemical Development, Inc., und bei Bedarf angepaßt, beispielsweise an die deutschsprachige Nomenklatur.
Herstellung der Intermediate
Intermediat 1:
N-(5-Brom-2-nitrophenyl)-D-alanin
Figure imgf000062_0001
Eine Lösung von 13.57 g 4-Brom-2-Fluornitrobenzol, 5.49 g D-Alanin und 10.66 g
Kaliumcarbonat in 150 ml Ethanol und 60 ml Wasser wurde für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der pH mit 1 M Salzsäure sauer gestellt und das entstandenen Produkt als Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 17.36 g Ar-(5-Brom-2-nitrophenyl)- D-alanin.
Alternativer Ansatz in grösserem Massstab:
Eine Lösung von 35.6 g 4-Brom-2-Fluornitrobenzol (CAS-No. 321-23-3), 14.4 g D- Alanin und 27.95 g Kaliumcarbonat in 395 ml Ethanol und 175 ml Wasser wurde für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von 1 N Salzsäure sauer gestellt und das entstandene Produkt als Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 45.56 g Ar-(5-Brom-2-nitrophenyl)-D-alanin.
:H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.46 (d, 3H); 4.52-4.62 (m, 1H); 6.89 (dd, 1H); 7.22 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.38 (d, 1H).
Intermediat 2:
(3/f)-6-Brom-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000063_0001
Eine Lösung von 5.19 g Intermediat 1 und 4.96 g Kaliumcarbonat in 150 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 9.37 g Natriumdithionit in 50 ml Wasser bei RT über 30 min tropfenweise versetzt. Nach weiteren 30 min. bei RT wurde der pH mit 2 M Salzsäure sauer gestellt und noch kurz gerührt. Es wurde mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organsche Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und vollständig im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1.88 g (3R)-6-Brom-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on.
Alternativer Ansatz in grösserem Massstab:
Eine Lösung von 45.56 g Intermediat 1 in 158 ml Methanol und 158 ml Essigsäure wurde mit 30.8 g Eisen Pulver versetzt und 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde durch Kieselgur filtriert und die Lösung im Vakuum von Methanol befreit. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Natronlauge extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit
Dichlormethan extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde vollständig im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 17.2 g (3R)-6-Brom-3-methyl- 3 ,4-dihydrochinoxalin-2( 1 H) -on.
:H-NMR (400 MHz, CDCh): δ = 1.47 (d, 3H); 3.90 (bs, 1H); 4.03 (q, 1H); 6.62 (d, 1H); 6.82 (d, 1H); 6.87 (dd, 1H); 8.68 (bs, 1H). Intermediat 3:
(3/f)-6-Brom-4-cyclopentyl-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000064_0001
Eine Lösung von 1.36 g Intermediat 2, 1.42 g Cyclopentanon, 1.83 g Phenylsilan und 1.71 g Dibutylzinndichlorid in 40 ml THF wurde 72 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum vollständig eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol 9: 1) gereinigt. Man erhielt 2.11 g (3R)-6-Brom-4-cyclopentyl-3-methyl-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.16 (d, 3H); 1.57-1.85 (m, 6H); 1.95-2.08 (m, 2H); 3.82 (qi, 1H); 4.12 (q, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.92 (dd, 1H); 6.98 (d, 1H); 9.05 (bs, 1H).
Intermediat 4:
(3/f)-6-Brom-4-cyclopentyl-l,3-dimethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000064_0002
Eine Lösung von 2.11 g Intermediat 3 und 1.45 g Methyliodid in 40 ml DMF wurde bei 0°C portionsweise mit 409 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) versetzt. Nach weiteren 30 min. bei 0°C wurde gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol 95:5) gereinigt. Man erhielt man 2.24 g (3R)-6-Brom-4-cyclopentyl-l,3-dimethyl-3,4- dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on. Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.06 (d, 3H); 1.55-1.84 (2m, 6H); 1.97-2.09 (m, 2H); 3.34 (s, 3H); 3.77 (qi, 1H); 4.18 (q, 1H); 6.79 (d, 1H); 6.94 (d, 1H); 6.98 (dd, 1H);
Intermediat 5:
4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester
Figure imgf000065_0001
Eine Suspension von 496 mg Intermediat 4, 463 mg 4-Aminobenzoesäuremethylester, 68.9 mg Palladium-(II)-acetat, 2 g Caesiumcarbonat und 191 mg (+)-BINAP in 20 ml Toluol wurde 6 Stunden unter Argonatmosphäre bei 110°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert, der Rückstand mit Ethylacetat nachgewaschen, die vereinten organischen Phase mit Wasser extrahiert und vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) gereinigt. Man erhielt 388 mg 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3- dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäuremethylester.
:H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.10 (d, 3H); 1.54-1.84 (m, 6H); 1.93-2.06 (m, 2H); 3.38 (s, 3H); 3.72 (qi, 1H); 3.88 (s, 3H); 4.20 (q, 1H); 5.97 (bs, 1H); 6.66-6.75 (m, 2H); 6.91 (d, 1H); 6.94 (d, 2H); 7.92 (d, 2H);
Intermediat 6:
4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-6- yl]amino}benzoesäure
Figure imgf000066_0001
Eine Lösung von 378 mg Intermediat 5 und 9.6 ml IN Lithiumhydroxid-Lösung in 3 ml THF und 13 ml Methanol wurde 14 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Abkühlung auf RT wurde durch Zugabe von 1 N Salzsäure die Lösung auf pH<7 eingestellt und mit Chloroform / Methanol 9:1 extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 452 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. UPLC-MS: Rt = 1.11 min (M++l = 380)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm
Intermediat 7:
(3/f)-4-Benzyl-6-brom-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000066_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 3 wurde (3R)-4-Benzyl-6-brom-3-methyl-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 1.58 g Intermediat 2, 2.09 g Benzaldehyd, 2.13 g Phenylsilan und 1.99 g Dibutylzinndichlorid in 40 ml THF hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) erhielt man 2.15 g (3R)-4-Benzyl-6-brom-3-methyl-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.20 (d, 3H); 3.93 (q, 1H); 4.17 (d, 1H); 4.57 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.84 (d, 1H); 6.89 (dd, 1H); 7.29-7.39 (m, 5H); 8.79 (bs, 1H);
Intermediat 8:
(3/f)-4-Benzyl-6-brom-l,3-dimethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000067_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde (3R)-4-Benzyl-6-brom-l,3-dimethyl-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 2.15 g Intermediat 7, 389 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 1.38 g Methyljodid in 40 ml DMF hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) erhielt man 2.12 g (3R)-4-Benzyl-6-brom-l,3-dimethyl-3,4- dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.10 (d, 3H); 3.36 (s, 3H); 3.95 (q, 1H); 4.11 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.84 (d, 1H); 6.98 (dd, 1H); 7.28-7.39 (m, 5H);
Intermediat 9:
4-{[(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester
Figure imgf000067_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäuremethylester ausgehend von 1,0 g Intermediat 8, 657 mg 4-Aminobenzoesäuremethylester, 130 mg Palladium-(II)-acetat, 3.78 g Caesiumcarbonat und 361 mg (+)-BINAP in 40 ml Toluol nach 6 Stunden Rühren unter Argonatmosphäre bei 110 °C hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) erhielt man 805 mg 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl] amino } benzoesäuremethylester.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.17 (d, 3H); 3.41 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.07 (q, 1H); 4.18 (d, 1H); 4.46 (d, 1H); 5.89 (bs, 1H); 6.47 (d, 1H); 6.60 (dd, 1H); 6.68 (d, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.29-7.39 (m, 5H); 7.78 (d, 2H).
Intermediat 10:
4-{[(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure
Figure imgf000068_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure ausgehend von 805 mg Intermediat 9 und 19.4 ml IN wässriger Lithiumhydroxidlösung in 5 ml THF und 20 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 685 mg 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl] amino Jbenzoesäure, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
UPLC-MS: Rt = 0.66 min (M++l = 402)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Vol. NH3 (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm. Intermediat 11:
4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]oxy}benzoesäureethylester
Figure imgf000069_0001
Eine Lösung von 366 mg Intermediat 4, 376 mg 4-Hydroxybenzoesäureethylester, 51 mg Palladium-(II)-acetat, 721 mg Kaliumphosphat und 96 mg Di-ieri-butyl(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan in 6 ml Toluol wurde 72 Stunden unter Argonatmosphäre bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlung wurde durch Kieselgur filtriert und der Ansatz im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde durch zweimaliger Chromatographie an Kieselgel (1. Laufmittel: Dichlormethan / Methanol 98:2; 2. Laufmittel: Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 55 mg 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]oxy}benzoesäureethylester.
:H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.09 (d, 3H); 1.38 (t, 3H); 1.51-1.83 (m, 6H); 1.90-2.07 (m, 2H); 3.38 (s, 3H); 3.70 (qi, 1H); 4.20 (q, 1H); 4.36 (q, 2H); 6.52-6.60 (m, 2H); 6.91 (d, 1H); 6.98 (d, 2H); 8.01 (d, 2H);
Intermediat 12:
4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]oxy}benzoesäure
Figure imgf000069_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]oxy}benzoesäure ausgehend von 55 mg Intermediat 11 und 1.4 ml IN Lithiumhydroxidlösung in 0.4 ml THF und 1.9 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 54 mg 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]oxy}benzoesäure, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
UPLC-MS: Rt = 1.25 min (M++l = 381)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.
Intermediat 13:
(3/f)-6-Brom-4-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-
Figure imgf000070_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 3 wurde (3R)-6-Brom-4-(4-methoxybenzyl)-3-methyl- 3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 1.53 g Intermediat 2, 2.59 g 4-
Methoxybenzaldehyd, 2.06 g Phenylsilan und 1.93 g Dibutylzinnhydrid hergestellt.Nach
Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3:2) erhielt man 2.06 g der Titel Verbindung.
:H-NMR (400 MHz, CDCh): δ = 1.17 (d, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.90 (q, 1H); 4.09 (d, 1H); 4.51 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.85-6.95 (m, 4H); 7.24 (d, 2H); 9.00 (bs, 1H). Intermediat 14:
(3/f)-6-Brom-4-(4-methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000071_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde (3R)-6-Brom-4-(4-methoxybenzyl)-l,3- dimethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 2.03 g Intermediat 13, 1.2 g Methyliodid und 337 mg Natriumhydrid (60% in Öl) hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) erhielt man 1.34 g der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (d, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 3.90 (q, 1H); 4.15 (d, 1H); 4.50 (d, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.92 (d, 2H); 6.99 (m, 2H); 7.27 (d, 2H).
Intermediat 15:
4-{[(3Ä)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester
Figure imgf000071_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl- 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäuremethylester ausgehend von 600 mg Intermediat 14, 483 mg 4-Aminobenzoesäuremethylester, 36 mg Palladium- (II) -acetat, 1.56 g Caesiumcarbonat und 100 mg (+)-BINAP in 36 ml Toluol nach 17 Stunden Rühren unter Argonatmosphäre bei 110 °C hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan /
Ethylacetat-Gradient) erhielt man 760 mg 4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino Jbenzoesäuremethylester.
UPLC-MS: Rt = 1.27 min (M++l = 446)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.
Intermediat 16:
4-{[(3Ä)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäure
Figure imgf000072_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl- 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure ausgehend von 760 mg Intermediat 15 und 17 ml IN Lithiumhydroxidlösung in 5 ml THF und 20 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 900 mg 4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäure, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (d, 3H); 3.29 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.01 (q, 1H); 4.24 (d, 1H); 4.39 (d, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.57 (dd, 1H); 6.66 (d, 2H); 6.92 (d, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 8.52 (s, 1H); 12.19 (bs, 1H). Intermediat 17:
(3/f)-6-Brom-4-cycloheptyl-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000073_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 3 wurde (3R)-6-Brom-4-cycloheptyl-3-methyl-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 1.55 g Intermediat 2, 2.16 g Cycloheptanon, 2.09 g Phenylsilan und 2.93 g Dibutylzinnhydrid hergestellt.Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3:2) erhielt man 336 mg der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.17 (d, 3H);1.27 (t, IH); 1.35-1.87 (m, 10 H); 2.01-2.13 (m, IH); 3.43-3.57 (m, IH); 4.06-4.18 (m, IH); 6.64 (d, IH); 6.84-6.93 (m, 2H); 8.72 (bs, IH).
Intermediat 18:
(3/f)-6-Brom-4-cycloheptyl-l,3-dimethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000073_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde (3R)-6-Brom-4-cycloheptyl-l,3-dimethyl- 3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 336 mg Intermediat 17, 148 mg Methyliodid und 42 mg Natriumhydrid (60% in Öl) hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3:2) erhielt man 240 mg der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.09 (d, 3H); 1.38-1.50 (m, IH); 1.50-1.86 (m, 10H); 2.02-2.10 (m, IH); 3.34 (s, 3H); 3.45-3.55 (m, IH); 4.18 (q, IH); 6.78 (d, IH); 6.88 (d, IH); 6.94 (dd, IH). Intermediat 19:
4-{[(3/f)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester
Figure imgf000074_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimefhyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäuremethylester ausgehend von 190 mg
Intermediat 18, 123 mg 4-Aminobenzoesäuremethylester, 24 mg Palladium- (II) -acetat, 529 mg Caesiumcarbonat und 67 mg (+)-BINAP in 8 ml Toluol nach 3 Stunden Rühren unter
Argonatmosphäre in einem geschlossenen Gefäß bei 120°C hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3:2) erhielt man 164 mg 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäuremethylester.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.13 (d, 3H); 1.36-1.90 (m, 11H); 1.99-2.08 (m, 1H); 3.37 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.47 (tt, 1H); 4.20 (q, 1H); 6.06 (s, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.67 (dd, 1H); 6.89 (d, 1H); 6.96 (d, 2H); 7.91 (d, 2H).
Intermediat 20:
4-{[(3/f)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäure
Figure imgf000075_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{ [(3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure ausgehend von 164 mg Intermediat 19 und 3.8 ml Lithiumhydroxidlösung (IM) in 1 ml THF und 4 ml Methanol hergestellt. Man erhielt in quantitativer Ausbeute 4-{ [(3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäure, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde. UPLC-MS: Rt = 0.73 min (M++l = 408)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ammoniak (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Intermediat 21:
(3R)-6-Brom-3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000076_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 3 wurde (3R)-6-Brom-3-methyl-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 1.54 g Intermediat 2, 1.92 g
Tetrahydro-4H-pyran-4-on, 2.07 g Phenylsilan und 1.94 g Dibutylzinnhydrid hergestellt.Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) erhielt man 1.97 g der
Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.18 (d, 3H); 1.62-1.71 (m, IH); 1.76-1.92 (m, 2H); 1.92-2.00 (m, IH); 3.41-3.56 (m, 2H); 3.62 (tt, IH); 4.00-4.14 (m, 3H); 6.71 (d, IH); 6.94 (dd, IH); 6.98 (d, IH); 9.5 (bs, IH).
Intermediat 22:
(3/f)-6-Brom-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000076_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde (3R)-6-Brom-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 1.97 g Intermediat 21, 1.29 g Methyliodid und 363 mg Natriumhydrid (60% in Öl) hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 2:3) erhielt man 1.54 g der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, CDCh): δ = 1.10 (d, 3H); 1.58-1.72 (m, IH); 1.77-2.00 (m, 3H); 3.35 (s, 3H); 3.40-3.68 (m, 3H); 3.99-4.20 (m, 3H); 6.82 (d, IH); 6.98 (d, IH); 7.01 (dd, IH). Intermediat 23:
4-{[(3/f) ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester
Figure imgf000077_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäuremethylester ausgehend von 707 mg Intermediat 22, 630 mg 4-Aminobenzoesäuremethylester, 47 mg Palladium-(II)-acetat, 2.04 g Caesiumcarbonat und 130 mg (+)-BINAP in 15 ml Toluol nach 8 Stunden Rühren unter Argonatmosphäre in einem geschlossenen Gefäß bei 110°C hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 2:3) erhielt man 677 mg 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäuremethylester. Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.13 (d, 3H); 1.66-1.76 (m, 1H); 1.77-1.98 (m, 3H); 3.38 (s, 3H); 3.40-3.64 (m, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.99-4.12 (m, 2H); 4.15 (q, 1H); 5.97 (s, 1H); 6.69 (d, 1H); 6.76 (dd, 1H); 6.90-6.98 (m, 3H); 7.92 (d, 2H).
Intermediat 24:
4-{[(3/f) ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäure
Figure imgf000078_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure ausgehend von 677 mg Intermediat 23 und 16.5 ml Lithiumhydroxidlösung (1 N) in 4 ml THF und 17 ml Methanol hergestellt. Man erhielt in quantitativer Ausbeute 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde. UPLC-MS: Rt = 0.54 min (M++l = 396)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ammoniak (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Intermediat 25:
4-{[(3/f) ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester
Figure imgf000079_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-l,23,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgehend von 2 g Intermediat 22, 2.03 g 4-Amino-3-methoxybenzoesäuremethylester, 126 mg Palladium-(II)-acetat, 5.48 g Caesiumcarbonat und 349 mg (+)-BINAP in 125 ml Toluol nach 2 Stunden Rühren unter Argonatmosphäre in einem geschlossenen Gefäß bei 120°C hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3:2) erhielt man 1.2 g 4-{ [(3R)-1,3-Dimefhyl- 2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3- methoxybenzoesäuremethylester.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.13 (d, 3H); 1.71 (bd, IH); 1.75-1.98 (m, 3H); 3.38 (s, 3H); 3.40-3.51 (m, 2H); 3.58 (tt, IH); 3.89 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.00-4.11 (m, 2H); 4.15 (q, IH); 6.46 (s, IH); 6.72 (d, IH); 6.81 (dd, IH); 6.94 (d, IH); 7.11 (d, IH); 7.54 (s, IH); 7.60 (dd, IH).
Intermediat 26:
4-{[(3/f) ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}-3-methoxybenzoesäure
Figure imgf000080_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3-methoxybenzoesäure ausgehend von 300 mg Intermediat 25 und 6.5 ml Lithiumhydroxidlösung (IM) in 2 ml THF und 16 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 270 mg 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -3-methoxybenzoesäure.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H); 1.60 (bd, 1H); 1.63-1.84 (m, 2H); 1.89 (bd, 1H); 3.25 (s, 3H); 3.35-3.47 (m, 2H); 3.62 (tt, 1H); 3.85-3.98 (m+s, 5H); 4.08 (q, 1H); 6.79 (dd, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.71 (s, 1H); 12.20 (bs, 1H).
Intermediat 27:
N-(2,6-Difluorbenzyl)alaninmethylester
Figure imgf000080_0002
Eine Lösung von 3.35 g D-Alaninmethylester und 3.3 ml Triethylamin in 100 ml Dichlormethan wurde mit 2.9 g 2,6-Difluorbenzaldehyd versetzt und 30 min. gerührt. Dazu wurden 8.5 g Natrium- triacetoxyborhydrid zugegeben und dann bei RT vorsichtig mit 2.3 ml Essigsäure versetzt. Es wurde 16 Stunden gerührt, danach mit Dichlormethan verdünnt und vorsichtig auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 4.7 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
UPLC-MS: Rt = 1.02 min (M++l = 230)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ammoniak (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Intermediat 28:
N-(5-Brom-2-nitrophenyl)-N-(2,6-difluorbenzyl)alanin
Figure imgf000081_0001
Eine Lösung von 2.1 g Intermediat 27, 1.83 g 4-Brom-2-fluornitrobenzol und 1.39 g
Kaliumcarbonat in 20 ml Ethanol und 8 ml Wasser wurde in einem geschlossenen Gefäß 6 Stunden bei 100°C gerührt. Man ließ weitere 56 Stunden bei RT rühren und verdünnte mit Wasser. Der pH der Lösung wurde mit IN Salzsäure auf < 7 eingestellt und der Niederschlag wurde abgesaugt. Man erhielt 4.7 g der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
UPLC-MS: Rt = 1.02 min (M++l = 415/417)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm. Intermediat 29:
6-Brom-4-(2,6-difluorbenzyl)-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000082_0001
4.6 g Intermediat 28 in 24 ml Methanol und 24 ml Essigsäure wurden mit 2.2 g Eisen-Pulver versetzt und 2 Stunden in einem geschlossenen Gefäß bei 105 °C gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und die Lösung vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch
Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol-Gradient) gereinigt. Man erhielt 970 mg der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 3.74 (q, 1H); 4.29 (d, 1H); 4.67 (d, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.89 (dd, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.16 (t, 2H); 7.45 (qi, 1H); 10.52 (bs, 1H).
Intermediat 30:
6-Brom-4-(2,6-difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000082_0002
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde 6-Brom-4-(2,6-difluorbenzyl)-l,3-dimethyl- 3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 970 mg Intermediat 29, 552 mg Methyliodid und 169 mg Natriumhydrid (60% in Öl) hergestellt. Man erhielt 1.15 g der Titelverbindung als Rohprodukt. UPLC-MS: Rt = 1.36 min (M++l = 381/383)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.
Intermediat 31:
4-{[4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino) benzoesäureethylester
Figure imgf000083_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 4-{ [4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2- oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäureethylester ausgehend von 161 mg Intermediat 30, 131 mg 4-Aminobenzoesäureethylester, 18 mg Palladium-(II)-acetat, 646 mg Caesiumcarbonat und 49 mg (+)-BINAP in 4 ml Toluol nach 3 Stunden Rühren unter
Argonatmosphäre in einem geschlossenen Gefäß bei 120°C hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3:2) erhielt man 165 mg 4-{ [4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2- oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino Jbenzoesäureethylester.
UPLC-MS: Rt = 1.35 min (M++l = 466)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm. Intermediat 32:
4-{[4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino) benzoesäure
Figure imgf000084_0001
In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{ [4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2- oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure ausgehend von 165 mg Intermediat 31 und 0.88 ml Natriumhydroxidlösung (2N) in 4 ml Ethanol hergestellt. Man erhielt quantitative 4- { [4-(2,6-Difluorbenzyl)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino Jbenzoesäure, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
UPLC-MS: Rt = 1.08 min (M++l = 438)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ammoniak (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel 1:
N-Cyclopentyl-4-{[(3/f)-4-cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzamid
Figure imgf000085_0001
Eine Lösung von 121 mg Intermediat 6, 61 mg Cyclopentylamin, 103 mg N,N- Diisopropylethylamin und 304 mg HATU in 3 ml DMF wurde 15 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18, 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient). Man erhielt 57 mg N-Cyclopentyl-4-{ [(3R)-4- cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino Jbenzamid.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (d, 3H); 1.42-1.71 (m, 12H); 1.77-2.00 (m, 4H); 3.21 (s, 3H); 3.68 (qi, 1H); 4.02 (q, 1H); 4.16 (qi, 1H); 6.59 (d, 1H); 6.63 (dd, 1H); 6.92-6.99 (m, 3H); 7.69 (d, 2H); 7.89 (d, 1H); 8.34 (bs, 1H);
Beispiel 2:
4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo^,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N- cyclopropylbenzamid
Figure imgf000086_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-Ar-cyclopropylbenzamid ausgehend von 121 mg Intermediat 6, 46 mg Cyclopropylamin, 103 mg A^N-Diisopropylethylamin und 304 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μπι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 74 mg 4-{ [(3R)- 4-Cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N- cyclopropylbenzamid.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.47-0.52 (m, 2H); 0.59-0.65 (m, 2H); 0.91 (d, 3H); 1.45- 1.72 (m, 6H); 1.87-2.00 (m, 2H); 2.72-2.81 (m, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.68 (qi, 1H); 4.01 (q, 1H); 6.59 (d, 1H); 6.63 (dd, 1H); 6.92-6.97 (m, 3H); 7.65 (d, 2H); 8.06 (d, 1H); 8.35 (bs, 1H);
Beispiel 3:
4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo^,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N^V- dimethylbenzolsulfonamid
Figure imgf000087_0001
Eine Suspension von 105 mg Intermediat 4, 130 mg 4-Amino-Ar,ALdimethylbenzolsulfonamid (CAS 1709-59-7), 15 mg Palladium- (II) -acetat, 318 mg Caesiumcarbonat und 41 mg (+)-BINAP in 3 ml Toluol wurde 3 Stunden unter Argonatmosphäre bei 110°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert, der Rückstand mit Ethylacetat nachgewaschen, die vereinten organischen Phase mit Wasser extrahiert und vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP- HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 57 mg 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-/Y,/Y-dimethylbenzolsulfonamid.
:H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.08 (d, 3H); 1.53-1.82 (m, 6H); 1.92-2.06 (m, 2H); 2.68 (s, 6H); 3.37 (s, 3H); 3.72 (qi, 1H); 4.19 (q, 1H); 6.13 (bs, 1H); 6.64-6.75 (m, 2H); 6.90 (d, 1H); 6.98 (d, 2H); 7.60 (d, 2H).
Beispiel 4:
4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo^,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N-(l- methylpiperidin-4-yl)benzamid
Figure imgf000088_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4- { [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,23,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-Ar-(l-methylpiperidin-4-yl)benzamid ausgehend von 121 mg Intermediat 6, 91 mg 4-Amino-l-methylpiperidin, 103 mg /V,/V-Diisopropylethylamin und 304 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 73 mg 4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N-(l- methylpiperidin-4-yl)benzamid.
:H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.03 (d, 3H); 1.49-1.78 (m, 6H); 1.88-2.03 (m, 2H); 2.10-2.20 (m, 2H); 2.31 (q, 2H); 2.74 (s, 3H); 2.84-2.96 (m, 2H); 3.32 (s, 3H); 3.41-3.51 (m, 2H); 3.67 (qi, 1H); 4.15 (q, 1H); 4.19-4.30 (m, 1H); 6.40 (bs, 1H); 6.60-6.67 (m, 2H); 6.83 (d, 1H); 6.95 (d, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.72 (d, 2H).
Beispiel 5:
4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]oxy}-N- cyclopropylbenzamid
Figure imgf000089_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]oxy}-Ar-cyclopropylbenzamid ausgehend von 51 mg Intermediat 12, 19 mg Cyclopropylamin, 44 mg /V,/V-Diisopropylethylamin und 128 mg HATU in 2 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 33 mg 4-{ [(3R)-4- Cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]oxy } -/V-cyclopropylbenzamid.
:H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0.57-0.64 (m, 2H); 0.82-0.90 (m, 2H); 1.07 (d, 3H); 1.49-1.81 (m, 6H); 1.87-2.02 (m, 2H); 2.83-2.94 (m, 1H); 3.36 (s, 3H); 3.68 (qi, 1H); 4.18 (q, 1H); 6.26 (bs, 1H); 6.49-6.56 (m, 2H); 6.89 (d, 1H); 6.97 (d, 2H); 7.71 (d, 2H).
Beispiel 6:
(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-6-{[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000090_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde (3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-6-{ [4- (morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 93 mg Intermediat 6, 53 mg Morpholin, 79 mg NN-Diisopropylethylamin und 233 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 58 mg (3R)-4- Cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-6- { [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino } -3,4-dihydrochinoxalin- 2(lH)-on.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.07 (d, 3H); 1.52-1.82 (m, 6H); 1.92-2.04 (m, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.60-3.77 (m, 9H); 4.17 (q, 1H); 5.89 (bs, 1H); 6.60-6.69 (m, 2H); 6.87 (d, 1H); 6.96 (d, 2H); 7.33 (d, 2H).
Beispiel 7:
4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo^,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N- isopropylbenzamid
Figure imgf000091_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-Ar-isopropylbenzamid ausgehend von 93 mg Intermediat 6, 36 mg Isopropylamin, 79 mg .NN-Diisopropylethylamin und 233 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 36 mg 4-{ [(3R)-4- Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-Ar-isopropylbenzamid. :H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.06 (d, 3H); 1.24 (d, 6H); 1.50-1.85 (m, 6H); 1.89-2.05 (m, 2H); 3.35 (s, 3H); 3.69 (qi, 1H); 4.17 (q, 1H); 4.21-4.35 (m, 1H); 5.86 (bd, 1H); 6.04 (bs, 1H); 6.60-6.69 (m, 2H); 6.87 (d, 1H); 6.96 (d, 2H); 7.65 (d, 2H).
Beispiel 8:
4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo^,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N^V- dimethylbenzamid
Figure imgf000091_0002
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-Ar,Ar-dimethylbenzamid ausgehend von 93 mg Intermediat 6, 50 mg Dimethylamin Hydrochlorid, 79 mg A^N-Diisopropylethylamin und 233 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 54 mg 4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N,N- dimethylbenzamid.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.06 (d, 3H); 1.50-1.83 (m, 6H); 1.89-2.06 (m, 2H); 3.07 (s, 6H); 3.35 (s, 3H); 3.70 (qi, 1H); 4.17 (q, 1H); 5.88 (bs, 1H); 6.59-6.69 (m, 2H); 6.86 (d, 1H); 6.95 (d, 2H); 7.35 (d, 2H).
Beispiel 9:
4-{[(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N-(oxetan-3- ylmethyl)benzamid
Figure imgf000092_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-/Y-(oxetan-3-ylmethyl)benzamid ausgehend von 113 mg Intermediat 10, 61 mg l-(Oxetan-3-yl)methanamin, 91 mg /Y,/Y-Diisopropylethylamin und 268 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 69 mg 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-/Y-(oxetan-3- ylmethyl)benzamid. :H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.15 (d, 3H); 3.28 (sept, 1H); 3.39 (s, 3H); 3.71 (t, 2H); 4.03 (q, 1H); 4.15 (d, 1H); 4.41-4.52 (m, 3H); 4.82 (t, 2H); 5.95 (bs, 1H); 6.37 (bt, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.58 (dd, 1H); 6.72 (d, 2H); 6.88 (d, 1H); 7.27-7.39 (m, 5H); 7.54 (d, 2H). Beispiel 10:
4-{[(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N- cyclopropylbenzamid
Figure imgf000093_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-ö-ylJaminoJ-N-cyclopropylbenzamid ausgehend von 113 mg Intermediat 10, 40 mg Cyclopropylamin, 91 mg /V,/V-Diisopropylethylamin und 268 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 72 mg 4-{ [(3R)-4- Benzyl-1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -/V-cyclopropylbenzamid.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.47-0.52 (m, 2H); 0.59-0.65 (m, 2H); 1.00 (d, 3H); 2.71- 2.80 (m, IH); 3.25 (s, 3H); 3.98 (q, IH); 4.27 (d, IH); 4.41 (d, IH); 6.40 (d, IH); 6.53 (dd, IH); 6.67 (d, 2H); 6.95 (d, IH); 7.24-7.36 (m, 5H); 7.52 (d, 2H); 8.03 (bd, IH); 8.27 (bs, IH).
Beispiel 11:
4-{[(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N-(l- methylpiperidin-4-yl)benzamid
Figure imgf000094_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4- { [(3R)-4-Benzyl- l,3-dimethyl-2-oxo-l, 2,3,4- tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-Ar-(l-methylpiperidin-4-yl)benzamid ausgehend von 113 mg Intermediat 10, 80 mg 4-Amino-l-methylpiperidin, 91 mg A^N-Diisopropylethylamin und 268 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 99 mg 4- { [(3R)-4-Benzyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } -N-( 1 - methylpiperidin-4-yl)benzamid.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (d, 3H); 1.45-1.60 (m, 2H); 1.64-1.74 (m, 2H); 1.84- 1.95 (m, 2H); 2.12 (s, 3H); 2.68-2.77 (m, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.60-3.72 (m, IH); 3.98 (q, IH); 4.27 (d, IH); 4.41 (d, IH); 6.41 (bs, IH); 6.54 (d, IH); 6.69 (d, 2H); 6.95 (d, IH); 7.23-7.37 (m, 5H); 7.56 (d, 2H); 7.81 (d, IH); 8.27 (bs, IH).
Beispiel 12:
(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000095_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde (3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4- ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 113 mg Intermediat 10, 61 mg Morpholin, 91 mg A^N-Diisopropylethylamin und 268 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase:
Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 77 mg (3R)-4-Benzyl-l,3- dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on.
:H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.15 (d, 3H); 3.39 (s, 3H); 3.56-3.80 (m, 8H); 4.04 (q, 1H); 4.16 (d, 1H); 4.45 (d, 1H); 5.88 (bs, 1H); 6.44 (d, 1H); 6.56 (dd, 1H); 6.70 (d, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.28-7.39 (m, 5H).
Beispiel 13:
(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000095_0002
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 wurde (3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4- ylsulfonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 78 mg Intermediat 8, 110 mg 4-(Morpholin-4-ylsulfonyl)anilin (CAS 21626-70-0), 10 mg Palladium-(II)-acetat, 221 mg Caesiumcarbonat und 28 mg (+)-BINAP in 3 ml Toluol nach 3 Stunden Rühren unter
Argonatmosphäre bei 110 °C hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 67.6 mg (3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on.
:H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.19 (d, 3H); 2.97 (t, 4H); 3.42 (s, 3H); 3.75 (t, 4H); 4.08 (q, 1H); 4.21 (d, 1H); 4.47 (d, 1H); 5.99 (bs, 1H); 6.46 (d, 1H); 6.62 (dd, 1H); 6.70 (d, 2H); 6.92 (d, 1H); 7.28-7.39 (m, 5H); 7.43 (d, 2H).
Beispiel 14:
4-{[(3Ä)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N,N- dimethylbenzolsulfonamid
Figure imgf000096_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 wurde 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-ö-ylJaminoJ-A'iA'-dimethylbenzolsulfonamid ausgehend von 89 mg
Intermediat 8, 103 mg 4-Amino-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (CAS 1709-59-7), 11.5 mg Palladium-(II)-acetat, 252 mg Caesiumcarbonat und 32 mg (+)-BINAP in 3 ml Toluol nach 3 Stunden Rühren unter Argonatmosphäre bei 110 °C hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol%
Ammoniak) -Gradient) erhielt man 58 mg 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -A^N-dimethylbenzolsulfonamid.
:H-NMR (400 MHz, CDCh): δ = 1.18 (d, 3H); 2.67 (s, 6H); 3.41 (s, 3H); 4.08 (q, 1H); 4.19 (d, 1H); 4.45 (d, 1H); 6.02 (bs, 1H); 6.44 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.69 (d, 2H); 6.91 (d, 1H); 7.32 (m, 5H); 7.44 (d, 2H). Beispiel 15:
(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-({4-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}ai
dihydrochinoxalin-2(lH)-on
Figure imgf000097_0001
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 wurde (3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-({4-[(4- methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 83 mg Intermediat 8, 123 mg 4-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)anilin (CAS 21623-68-7), 11 mg Palladium-(II)-acetat, 235 mg Caesiumcarbonat und 30 mg (+)-BINAP in 3 ml Toluol nach 3 Stunden Rühren unter Argonatmosphäre bei 110 °C hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol%
Ammoniak) -Gradient) erhielt man 63 mg (3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-({4-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl } amino)-3,4-dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on.
Ή-NMR (400 MHz, CDCh): δ = 1.19 (d, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.45-2.56 (m, 4H); 2.94-3.10 (m, 4H); 3.43 (s, 3H); 4.08 (q, 1H); 4.20 (d, 1H); 4.47 (d, 1H); 5.97 (s, 1H); 6.44 (d, 1H); 6.60 (dd, 1H); 6.67 (d, 2H); 6.92 (d, 1H); 7.29-7.38 (m, 5H); 7.42 (d, 2H).
Tabellen la und lb
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurden die in Tabelle lb gezeigten Beispiele aus den dort jeweils gennanten Intermediaten sowie aus den in Tabelle la gezeigten Aminen hergestellt:
Tabelle la:
Figure imgf000098_0001
Tabelle lb:
Figure imgf000099_0001
1H);
(s, (q, 1H);
1H); 1H); 6.56 (d, 2H);
(s, 10H); 3.28 (q, 1H); 6.75 (d, 2H);
(d, 2.68 3.99 (d, 1H); 6.97 (d, δ (m, 3H); 2.17 (t, (m, 1H); 1H); 6.58 (d, 2H).
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Tabellen 2a und 2b
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 wurden die in Tabelle 2b gezeigten Beispiele aus ihren dort jeweils genannten Intermediaten sowie aus den in Tabelle 2a gezeigten Sulfonamiden hergestellt:
Tabelle 2a:
Figure imgf000106_0002
Tabelle 2b:
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen Protein-Protein Wechsel wirkungsassay: Bindungsassay BRD4 / acetyliertes Peptid H4 1. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 1 [BRD4(1)]
Zur Beurteilung der BRD4(1)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(1) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 67-152) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231, im Haus produzierte rekombinante BRD4(1) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschluss- chromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0, 1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(1)-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(1) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), sowie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(1) /Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu- Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(1)/Ac-H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(1) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC 50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 +
(X/IC5o)Hill). 2. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 2 [BRD4(2)]
Zur Beurteilung der BRD4(2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(2) (Aminosäuren 357-445) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231, im Haus produzierte rekombinante BRD4(2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden. Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0, 1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(2)-Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [83,5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12, 52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben.
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die
Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC 50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 +
(X/IC50)Hill)). 3. Zell-Assay
Zellproliferationsassay
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.
Die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in 100 μΐ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96-well Microtiterplatten ausgesät.
Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 ZellenAVell in 100 μΐ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96-well Microtiterplatten ausgesät.
Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in 100 μΐ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96-well Microtiterplatten ausgesät.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 96 (MOLM-13-, B16F10-Zellen) oder 120 (MOLP- 8 -Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die ICso-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.
4. Ergebnisse:
4.1 Bindungsassay
Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(1) Bindungsassay.
Tabelle 3:
ICso [BRD4(1)] ICso [BRD4(1)]
Beispiel Beispiel
(nmol/1) (nmol/1)
1 173 27 230
2 144 28 366
3 63 29 185
4 50 30 384
5 399 31 192 IC50 [BRD4(1)] IC50 [BRD4(1)]
Beispiel Beispiel
(nmol/1) (nmol/1)
6 74 32 371
7 167 33 310
8 98 34 511
9 249 35 365
10 308 36 482
11 239 37 422
12 156 38 272
13 168 39 1040
14 283 40 1280
15 128 41 183
16 257 42 120
17 114 43 103
18 190 44 55
19 148 45 264
20 105 46 145
21 108 47 95
22 175 48 237
23 176
24 143
25 454
26 374
Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(2) Bindungsassay.
Tabelle 4:
IC» [BRD4(2)] IC50 [BRD4(2)]
Beispiel Beispiel
(nmol/1) (nmol/1)
1 326 27 419
2 222 28 513
3 85 29 158
5 487 30 351
6 80 31 126
7 159 32 482
8 171 33 383
9 62 34 238
10 64 35 217
11 107 36 441
12 47 37 410
13 51 38 382
14 78 39 262
15 51 40 386
16 97 41 48
17 83 42 68
18 111 43 54
19 110 44 73
20 43 45 83
21 54 46 148
22 86 47 134
23 152 48 112
24 102
25 357
26 391
4.2 Zell-Proliferationsassay
Die untersuchten Zelllinien stehen für folgende Indikationen: MOLM-13 humane AML (Akute myeloische Leukämie) -Zelllinie
B16F10 Maus-Melanom Zelllinie
MOLP-8 humane Multiples Myelom Zelllinie
Die Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse aus dem MOLM-13 Zellproliferationsassays. Tabelle 5:
Es wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Proliferation der MOLM-13 Zelllinie zu hemmen bestimmt.
IC50 [MOLM- IC50 [MOLM-13]
Beispiel Beispiel
13] (nmol/1) (nmol/1)
1 1160 27 1950
2 811 28 2760
3 289 29 2270
4 356 30 1700
5 2740 31 1790
6 698 32 3450
7 1440 33 1050
8 627 34 2100
9 366 35 2480
10 527 36 1080
11 364 37 1080
12 300 38 1790
13 223 39 2850
14 233 40 > 10000
15 90 41 145
16 374 42 149
17 315 43 145
18 257 44 340
19 335 45 1340
20 351 46 719
21 275 47 407
22 261 48 1250
23 1260
24 967
25 1360
26 1580 Die Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse aus dem B16F10 Zellproliferationsassays.
Tabelle 6
Es wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferation der B16F10 Zelllinie zu hemmen bestimmt.
IC50 [B16F10] IC50 [B16F10]
Beispiel Beispiel
(nmol/1) (nmol/1)
1 1500 28 2830
2 1690 29 2710
3 327 30 2680
4 643 31 3240
6 371 32 6420
7 1020 33 1750
8 584 34 3570
9 365 35 2400
11 768 36 2090
12 179 37 1510
13 136 38 1780
14 178 39 3280
15 224 40 4980
16 251 41 175
17 378 42 79
18 287 43 212
19 248 44 460
20 256 45 1570
21 403 46 600
22 522 47 423
23 1960 48 1450
24 732
26 4010
27 2490 Die Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse aus dem MOLP-8 Zellproliferationsassays.
Tabelle 7: Es wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferation der MOLP-8 Zelllinie zu hemmen bestimmt.
ICso [MOLP-8] ICso [MOLP-8]
Beispiel Beispiel
(nmol/1) (nmol/1)
1 1470 27 1130
2 727 28 1800
3 301 29 1120
4 468 30 869
6 271 31 1250
7 637 32 2580
8 521 33 509
9 139 34 1540
10 260 35 1390
11 102 36 675
12 98 37 479
13 98 38 758
14 115 39 1740
15 109 40 6620
16 96 41 77
17 69 42 61
18 148 43 35
19 124 44 101
20 120 45 1100
21 69 46 365
22 93 47 496
23 1020 48 803
24 662
25 1360
26 1030

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000118_0001
in der
A für -NH- oder -O- steht,
X für -CH- steht,
n für 0 oder 1 steht,
R1 für eine Gruppe -C(=0)NR8R9 oder -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Ci-C t-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-
Alkinyl, Halogen-Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Halogen-Ci-C4-Alkoxy, Ci-
C4-Alkylthio, Halogen-Ci-C4-Alkylthio, oder -NR10Rn steht,
R für Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Trifluoromethyl oder Cyano steht und mit jeder der noch freien Positionen des Aromaten verknüpft sein kann,
R für Methyl oder Ethyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
oder
R5 und R6 gemeinsam für C2-Cs-Alkylen stehen,
R7 für Ci-Cö-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl,
Phenyl oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht, worin der Phenylrest jeweils gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Ci-C4-Alkoxy, Halogen-Ci-C4-Alkyl oder Halogen-Ci-C4- Alkoxy, für Ci-Cö-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C4-Alkoxy, Halogen-Ci-C4-Alkoxy, -NR10Rn, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkenyl, C5-C11- Heterospirocycloalkyl, verbrücktem C6-Ci2-Heterocycloalkyl, C6-C12- Heterobicycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl, worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges
Heterocycloalkenyl, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
und worin Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy, oder
für C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl oder C t-Cs-Cycloalkenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Trifluormethyl oder -NR10Rn,
oder
für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges
Heterocycloalkenyl, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl, oder C6-Ci2-Heterobicycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Trifluormethyl, Ci-Cs-Alkylcarbonyl- oder -NR10Rn,
für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4-bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Cö-C -Heterocycloalkyl oder C6-Ci2-Heterobicycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Trifluormethyl oder -NR10Rn, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Cs-Ce-Cycloalkyl-Ci-Cs-Alkyl oder Ci-C3-Alkyl,
R12 für Ci-Ce-Alkyl- oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze, mit Ausnahme der Verbindungen
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl-3-efhyl- 1 -methyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -
3- methoxy-.V- [2-methyl- 1 -(Pyrrolidin- 1 -yl)propan-2-yl]benzamid und
4- { [(3R)-4-Cyclohexyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N- [l-(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]-3-methoxybenzamid.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in der
A für -NH- oder -O- steht,
X für -CH- steht,
n für 0 oder 1 steht,
R1 für eine Gruppe -C(=0)NR8R9 oder -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Fluor-G-C3-Alkyl, Ci-
C3-Alkoxy, Fluor-Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylthio oder Fluor-G-C3-
Alkylthio steht,
R3 für Fluor, Chlor oder Cyano steht und mit jeder der noch freien Positionen des Aromaten verknüpft sein kann,
R4 für Methyl oder Ethyl steht,
R5 für Ci-C3-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für C2-C5-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht,
worin der Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, G-C3- Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, oder Trifluoromethyl,
R8 für Ci-Cö-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C3-Alkoxy, Fluor-G-C3-Alkoxy, -NR10Rn, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor oder -NR10Rn,
oder
für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl oder Cö-Cio-Heterobicycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, C1-C3- Alkylcarbonyl- oder -NR10Rn,
R9 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl oder Cö-Cio-Heterobicycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls einfach mit Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Cyano, Fluor, Cyclopropylmethyl- oder Ci-C3-Alkyl,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze, mit Ausnahme der Verbindungen
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl-3-efhyl- 1 -methyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -
3- mefhoxy-.V- [2-methyl- 1 -(Pyrrolidin- 1 -yl)propan-2-yl]benzamid und
4- { [(3R)-4-Cyclohexyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N- [l-(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]-3-methoxybenzamid.
Figure imgf000121_0001
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
A für -NH- oder -O- steht, X für -CH- steht,
n für 0 steht,
R1 für eine Gruppe -C(=0)NR8R9 oder -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-Alkyl, C
C3-Alkoxy, Fluor-Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylthio oder Fluor-G-C3-
Alkylthio steht,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl oder Ethyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für C3-C5-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht,
worin der Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy,
R8 für Ci-C t-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit
-NR10Rn oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl,
worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder -NR10Rn,
oder
für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkylcarbonyl-, R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl oder Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl,
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor,
Cyclopropylmethyl- oder Ci-C3-Alkyl,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze, mit Ausnahme der Verbindungen
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl-3-efhyl- 1 -methyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -
3- methoxy-.V- [2-methyl- 1 -(Pyrrolidin- 1 -yl)propan-2-yl]benzamid und
4- { [(3R)-4-Cyclohexyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N- [l-(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]-3-methoxybenzamid.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
A für -NH- oder -O- steht,
X für -CH- steht,
n für 0 steht,
R1 für eine Gruppe -C(=0)NR8R9 oder -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für wo-Propyl, Cs-Cv-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl oder für Benzyl steht,
worin der in Benzyl enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor oder
Methoxy,
R8 für Ci-C2-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit
Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, worin Piperazinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit C1-C3- Alkyl,
oder
für C3-C6-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder -NR10Rn,
oder
für 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Methyl oder Acetyl, R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl oder Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl, R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für über den gemeinsamen Stickstoff gebundenes Pyrrohdinyl, Piperidinyl, Morphohnyl oder Piperazinyl stehen, wobei das Piperazinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Cyclopropylmethyl- oder Ci-C3-Alkyl, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
A für -NH- oder -0- steht,
X für -CH- steht,
n für 0 steht,
R1 für eine Gruppe -C(=0)NR8R9 oder -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Cyclopentyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyran-4-yl, Benzyl, 4-
Methoxybenzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht,
R8 für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000124_0001
steht, und worin "*" den Verknüpfungspunkt mit dem Stickstoffatom in - C(=0)NR8R9 beziehungsweise -S(=0)2NR8R9 kennzeichnet, für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für der folgenden Gruppen
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0002
o o
stehen, und worin den Verknüpfungspunkt mit der in R1 vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe kennzeichnet, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in der
A für -NH- steht,
X für -CH- steht,
n für 0 steht,
R1 für eine Gruppe -C(=0)NR8R9 oder -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Cyclopentyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyran-4-yl, Benzyl, 4-
Methoxybenzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht,
R8 für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000126_0001
steht,
und worin "*" den Verknüpfungspunkt mit dem Stickstoffatom in■ C(=0)NRsR9 beziehungsweise -S(=0)2NR8R9 kennzeichnet,
Rv für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
Rs und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0003
stehen, und worin den Verknüpfungspunkt mit der in R1 vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe kennzeichnet, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in der
A für -0- steht,
X für -CH- steht,
n für 0 steht,
R1 für eine Gruppe -C(=0)NR8R9 oder -S(=0)2NR8R9 steht,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht,
R4 für Methyl steht,
R5 für Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Cyclopentyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyran-4-yl, Benzyl, 4-
Methoxybenzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht,
R8 für eine der folgenden Gruppen
Figure imgf000127_0001
steht,
und worin "*" den Verknüpfungspunkt mit dem Stickstoff atom
C(=0)NR8R9 beziehungsweise -S(=0)2NR8R9 kennzeichnet, für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für der folgenden Gruppen
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
und worin den Verknüpfungspunkt mit der in R1 vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe kennzeichnet, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, und 6 oder 7:
Ar-Cyclopentyl-4-{ [(3R)-4-cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- yl] amino Jbenzamid;
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } -N- cyclopropylbenzamid; 4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } -
A^N-dimethylbenzolsulfonamid;
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } -N- ( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] oxy } -N- cyclopropylbenzamid;
(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-6- { [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino } -3,4- dihydrochinoxalin-2( 1Η)-οη;
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } -N- isopropylbenzamid;
4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } - ,V,.V-dimethylbenzamid;
4- { [(3R)-4-Benzyl- l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N- (oxetan-3-ylmethyl)benzamid;
4- { [(3R)-4-Benzyl- l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N- cyclopropylbenzamid; 4- { [(3R)-4-Benzyl- l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N-(l- methylpiperidin-4-yl)benzamid;
(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2( lH)-on;
(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2( lH)-on;
4- { [(3R)-4-Benzyl- l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N,N- dimethylbenzolsulfonamid;
(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-({4-[(4-methylpiperazin- l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-3,4- dihydrochinoxalin-2( lH)-on; (3R)-4-Benzyl-6-({ 4- [(1, 1 -dioxido- 1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)carbonyl]phenyl Jamino)- 1 ,3-dimethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2( lH)-on;
4- { [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl] amino } -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- 1 ,3-dimethyl-6- { [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino } - 3,4-dihydro chinoxalin-2(lH)-on; 4- { [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- ylJaminoJ-A^oxetan-S-ylmethy^benzamid; (3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-6-{ [4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6- ylcarbonyl)phenyl] amino } -3,4-dihydro chinoxalin-2( 1 H)-on;
4- { [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}-Ar-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]benzamid;
(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- 1 ,3-dimethyl-6- [(4- { [4-(propan-2-yl)piperazin- 1 -yl] carbonyl } phenyl)amino]-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on;
4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } -N- (1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3-dimethyl-6- { [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino } -3,4- dihydro chinoxalin-2(lH)-on; 4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } -N-
(oxetan-3-ylmethyl)benzamid;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin- 6-yl] amino } -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
(3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino}-4-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin- 6-yl] amino J-N-foxetan-S-ylmethy^benzamid;
(3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino}-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on; 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin- 6-yl] amino } -N- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzamid; (3R)-6-({4-[(l, l-Dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]phenyl}amino)-l,3- dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydro chinoxalin-2(lH)-on;
^-(1 - Acetylpiperidin-4-yl)-4- { [(3R)- 1 ,3-dimemyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro chinoxalin-6-yl]amino}benzamid;
(3R)- 1 ,3-Dimethyl-6- [(4- { [4-(propan-2-yl)piperazin- 1 -yl]carbonyl }phenyl)amino] -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2( lH)-on; 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin- 6-yl] amino } -N-( 1 -methylazetidin-3-yl)benzamid; iV-Cyclopropyl-4-{ [(3R)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }benzamid;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin- 6-yl] amino } -3-methoxy-.V-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
N- { 4- [4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [(3R)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -3-methoxybenzamid;
(3R)-6-({2-Methoxy-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]phenyl }amino)- l,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on; 4-{ [4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-
^-(1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;
.V- { 4-[4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [4-(2,6-difluorbenzyl)- 1,3- dimethyl-2-οχο- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino Jbenzamid;
4- { [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl] amino } -A^N-dimethylbenzolsulfonamid;
(3R)-4-(4-Methoxy benzyl)- 1 ,3-dimethyl-6- { [4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino } - 3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on;
(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- 1 ,3-dimethyl-6-( { 4- [(4-methylpiperazin- 1 - yl)sulfonyl]phenyl}amino)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on;
(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- 1 ,3-dimethyl-6- [(4- { [4-(propan-2-yl)piperazin- 1 -yl] sulfonyl } phenyl)amino]-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on;
4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } - A^N-dimethylbenzolsulfonamid;
4- { [(3R)- 1 ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin- 6-yl] amino } -A^N-dimethylbenzolsulfbnamid;
(3R)- 1 ,3-Dimethyl-6- { [4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino } -4-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on;
(3R)- 1 ,3-Dimethyl-6-({ 4-[(4-methylpiperazin - l-yl)sulfonyl]phenyl } amino)-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.
Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 als Arzneimittel.
Verwendung gemäß Anspruch 9, zur Prophylaxe und/oder Therapie
Tumorerkrankungen.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, zur Herstellung eines Arzneimittels.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Melanomen, multiplen Myelomen und akut myeloischen Leukämien.
Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen.
Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Prophylaxe und/ oder Therapie von viralen Infektionen, neurodegenerativen Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen
Fertilitätskontrolle.
Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/ oder Therapie von viralen Infektionen,
neurodegenerativen Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 in Kombination mit ein oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen.
Verbindungen gemäß Anspruch 17, zur Prophylaxe und/oder Therapie von
hyperproliferativen Erkrankungen.
Verbindungen gemäß Anspruch 17, zur Prophylaxe und/oder Therapie
Tumorerkrankungen.
20. Verbindungen gemäß Anspruch 17, zur Prophylaxe und/oder Therapie von Melanomen, multiplen Myelomen und akut myeloischen Leukämien. Verbindungen gemäß Anspruch 17 zur Prophylaxe und/ oder Therapie von viralen Infektionen, neurodegenerativen Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XI),
Figure imgf000134_0001
in denen A, R2, R3, R4, R5, R6, R7und n die in der all gemeinen Formel (I) angegebenen
Bedeutungen haben und RE für Ci-Cö-Alkyl steht, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
Figure imgf000134_0002
in denen A, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n die in der allgemeinen Formel (I) angeg Bedeutungen haben, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
24. Verbindungen der allgemeinen Formel (XI), gemäß Anspruch 22: 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino Jbenzoesäuremethylester;
4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino Jbenzoesäuremethylester;
4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]oxy}benzoesäureethylester;
4- { [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin- yl]amino}benzoesäuremethylester;
4-{ [(3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin- 6-yl] amino } benzoesäuremethy lester ;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin- 6-yl]amino } -3-methoxybenzoesäuremethylester;
4-{ [4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino} benzoesäureethylester.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), gemäß Anspruch 23:
4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-6- yl]amino}benzoesäure;
4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäure;
4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]oxy}benzoesäure;
4- { [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino Jbenzoesäure;
4-{ [(3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino Jbenzoesäure;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin 6-yl]amino}benzoesäure;
4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin 6-yl] amino } -3-methoxybenzoesäure;
4-{ [4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino} benzoesäure.
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