EP2751114A1 - 6H-THIENO[3,2-f][1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a][1,4]DIAZEPINE - Google Patents

6H-THIENO[3,2-f][1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a][1,4]DIAZEPINE

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Publication number
EP2751114A1
EP2751114A1 EP12766291.4A EP12766291A EP2751114A1 EP 2751114 A1 EP2751114 A1 EP 2751114A1 EP 12766291 A EP12766291 A EP 12766291A EP 2751114 A1 EP2751114 A1 EP 2751114A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compounds
formula
alkyl
group
triazolo
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP12766291.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Norbert Schmees
Joachim Kuhnke
Bernard Haendler
Philip Lienau
Amaury Ernesto FERNANDEZ-MONTALVAN
Pascale Lejeune
Stephan Siegel
William Scott
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Intellectual Property GmbH filed Critical Bayer Intellectual Property GmbH
Publication of EP2751114A1 publication Critical patent/EP2751114A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to novel 6 ⁇ -thieno [3,2-f] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepines, especially for therapeutic purposes, containing pharmaceutical agents
  • the human BET family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007 , 282: 13141-13145).
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone 3 or histone 4) and are features for open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615-626 ).
  • bromodomains can recognize additional acetylated proteins.
  • BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF- ⁇ and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387).
  • the extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and the regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell Biol, 2011, 31: 2641-2652).
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol, 2008, 28: 967-976 ). BRD4 is essential for the transcription elongation and recruits the
  • BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421, Houzelstein et al, Mol. Cell Biol, 2002, 22: 3794-3802). Heterozygous BRD4 mice have various growth defects attributable to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802). BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT results in an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet., Cytogenet., 2010, 203: 16- 20).
  • the fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675).
  • the growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al, Nature, 2010, 468: 1067-1073).
  • BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene was detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse expressing BRD2 selectively in B cells develops B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396).
  • the herpesvirus responsible for the Kaposi's sarcoma interacts with various BET proteins, what for the
  • BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al, Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695).
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation.
  • Macrophages prevent a BRD4 inhibitor from expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al, Nature, 2010, 468: 1119-1123). These data demonstrate that BET proteins play an essential role in various pathologies. It is therefore important to find potent and selective inhibitors that prevent the interaction between the BET proteins and acetylated proteins. These new inhibitors should also have appropriate pharmacokinetic properties that allow patients to inhibit these interactions.
  • EP0638560 discloses inter alia 6 // -thieno [3,2- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepines for the treatment of osteoporosis.
  • position 6 of the ring system also substituted esters and amides are provided, wherein as substituents no bridged elements or spiro elements are disclosed.
  • US 5,712,274 discloses 6 // thieno [3,2- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepines for the treatment of inflammation. In position 6 of the ring system are also provided with heterocycles substituted amides or ring closures on the amide nitrogen.
  • Example 50 discloses, for example, a ring closure via the amide nitrogen to the morpholine. Bridged elements or spiro elements are not included or disclosed.
  • inhibitory effects on proteins of the BRD family or utility in cancers are not disclosed.
  • EP0934940 discloses 6 // thieno [3,2- /] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepme for the treatment of inflammation.
  • position 6 of the ring system also substituted esters and amides are provided wherein no bridged elements or spiro elements are disclosed as substituents.
  • EP0989131 claims 6 / i-thieno [3,2- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepines bearing in position 6 of the ring system a carboxyalkyl side chain with amide function in which the nitrogen atom carries a hydrogen atom and the radical R 3 .
  • R 3 may also have the meaning of an aromatic or heteroaromatic radical. Heterocycles via the amide nitrogen, bridged elements or spiro elements are not intended to be significant for R 3 .
  • the compounds are disclosed for use in inflammatory and allergic diseases in which cell adhesion plays a role.
  • EP1887008 discloses 6 - / - thieno [3,2 - /] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepms with substituted Ci-C6-alkyl esters in position 6 of the ring system, wherein the Alkyl ester is bonded via an alkylene group to the ring system. As substituents of the alkyl ester also heterocycles such as morpholine are provided. Amides in position 6, ring closures via the amide nitrogen, bridged elements or spiro elements are not included or disclosed. The use of the compounds described is in the field of inflammatory diseases.
  • EP2239264 discloses 6 // -thieno [3,2- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepines for the treatment of cancers. The mechanism of action is called the inhibition of the BRD protein family.
  • position 6 of the ring system (R 4 ) exclusively primary amides are provided ie the amide nitrogen carries a hydrogen atom.
  • R 9 is a possible substituent of the amide nitrogen.
  • R 9 does not include the meaning of bridged elements, spiro-elements, or ring-ends via the amide nitrogen.
  • JQ-1 acts as a potent binder on the BET protein family and has anti-proliferative properties mediated by it.
  • JQl is Comparative Example VI in the present application. Applicant sees JQl as the closest prior art because JQI refers to the same target and indications as the substances of the invention.
  • WO2011 / 054553, WO2011 / 054843, WO2011 / 054844 and WO2011 / 054845 disclose 4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepines as bromodomain inhibitors.
  • WO2011 / 054553 relates to a single benzodiazepine and its
  • WO2011 / 054843 relates to various individual substances, including a benzodiazepine, and their use in inflammatory diseases or
  • the compounds according to the invention differ from the compounds of WO2011 / 054845 in that the benzene fused to the diazepine is replaced by thiophene and in position 6 of the diazepine there is provided an amide residue which contains at most one cycle. Bridged elements or spiro elements are not provided in WO2011 / 054845 in position 6 of the ring system.
  • the compounds of the invention differ from the closest prior art 6 // -thieno [3,2- /] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepames described in WO2009 / 084693 have been disclosed as BRD4 inhibitors by containing saturated optionally substituted carbo or heterocyclic amides with a spiro element and / or a bridged element.
  • the object of the present invention is to provide new structures for the therapy of human and animal diseases.
  • Tumors are suitable and have advantages over known in the art structures.
  • the structures according to the invention should have a pharmacokinetics suitable for the prophylaxis and therapy of tumor diseases and have pharmacokinetic advantages over structures known in the prior art. It has surprisingly been found that the compounds of the formula (I) according to the invention can have advantageous pharmacokinetic properties. It is preferable to provide structures for the treatment of diseases which additionally also have one, more preferably several or even all of the following properties:
  • X is a bond and Y is a nitrogen atom or
  • X is the group -NH- and Y is the group -CH-, and
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or a Ci-Cö-alkyl group
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1
  • o 0 or 1
  • p 0 or 1
  • R S1 and R S1 independently of one another represent hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl group, or
  • R S2 together with R S1 forms a keto group -C (O) -
  • R S2 together with R S1 and the carbon atom to which R S1 and R S2 are attached form a saturated 3- to 8-membered carbocycle or heterocycle, optionally
  • R bl and R b2 are hydrogen, or
  • R bl and R b2 form a bridge consisting of one of the groups
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and / or R 7 are independently stand for
  • R 8 is a C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkoxy group, with the proviso that
  • R b1 and R b2 form a bridge as defined for compounds of the formula (I),
  • R S2 together with R S1 and the carbon atom to which R S1 and R S2 are attached form a saturated 3- to 8-membered carbo- or heterocycle, or
  • R b1 and R b2 form a bridge as defined for compounds of the formula (I),
  • R S2 together with R S1 and the carbon atom to which R S1 and R S2 are bonded form a saturated 3- to 8-membered carbo- or heterocycle, as well as their diastereomers, racemates and physiologically tolerated salts, particularly good for the therapy of Diseases are suitable and solve the task of the invention.
  • the compounds of the invention prevent the interaction between BRD4 and an acetylated histone 4 peptide and inhibit the growth of cancer cells. They thus represent new structures for the therapy of human and animal diseases, in particular of cancers.
  • the invention is based on the following definitions: alkyl:
  • Alkyl is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 4) 3- alkyl).
  • Alkoxy represents a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkoxy), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 ( C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
  • Alkoxyalkyl is an alkoxy-substituted alkyl radical.
  • C 1 -alkoxy-C 1 -alkyl means that the alkoxy moiety has n carbon atoms and the alkyl moiety via which the moiety is attached has m carbon atoms.
  • Alkylcarbonyl is the group -C (O) -alkyl having generally 1 to 6, preferably 1 to 4, and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety.
  • Examples include:
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • Carbocycle
  • Carbocycle stands for a monocyclic, saturated, hydrocarbon ring having generally 3 to 8 carbon atoms, preferably 4 to 6 carbon atoms.
  • heterocycle stands for a monocyclic, saturated, hydrocarbon ring having generally 3 to 8 carbon atoms, preferably 4 to 6 carbon atoms.
  • Heterocycle represents a non-aromatic monocyclic ring having 3 to 8 ring atoms, wherein at least one ring atom is a heteroatom or a hetero group.
  • heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms may occur.
  • hetero groups -S (O) -, -S (O) 2- or -N ⁇ O " ) - may occur.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Haloalkyl is an alkyl radical having at least one halogen substituent.
  • Difiuormethyl trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 5,5,5,4,4-pentafluoropentyl or 5,5,5,4,4,3,3-H tafiuorpentyl.
  • perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • Haloalkoxy is an alkoxy radical having at least one halogen substituent.
  • Cycle includes carbocyclic and heterocyclic rings
  • a preferred subgroup are compounds according to formula (I) in which
  • X is a bond and Y is a nitrogen atom or
  • X is the group -NH- and Y is the group -CH-, and
  • R 1 and R 2 independently represent hydrogen or a C 1 -C 3 -alkyl group, and m is 0 or 1, and
  • n 0 or 1
  • o 0 or 1
  • p 0 or 1
  • R S1 and R sl independently of one another are hydrogen or a C 1 -C 3 -alkyl group, or R 2S together with R 5S forms a keto group -C (O) -, or
  • R S2 together with R S1 and the carbon atom to which R S1 and R S2 are attached form a saturated 4- to 6-membered carbo or heterocycle, optionally
  • a keto group -C (O) - may contain, and
  • R bl and R b2 are hydrogen, or
  • R bl and R b2 form a bridge consisting of one of the groups
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and / or R 7 are independently are hydrogen, a C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy group or the group -C (O) -R 8 with R 8 being a C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy group
  • R bl and R b2 form a bridge, as they are for the preferred subgroup of
  • R S2 together with R S1 and the carbon atom to which R S1 and R S2 are bonded form a saturated 4- to 6-membered carbo- or heterocycle
  • R S2 together with R S1 and the carbon atom to which R S1 and R S2 are bonded form a saturated 4- to 6-membered carbo- or heterocycle
  • X is a bond and Y is a nitrogen atom or
  • X is the group -NH- and Y is the group -CH-, and
  • R 1 and R 2 are a Ci-C3-alkyl group
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1
  • o 0 or 1
  • p 0 or 1
  • R S1 and R S1 are hydrogen, or
  • R S2 together with R S1 forms a keto group -C (O) -, or
  • R S2 together with R S1 and the carbon atom to which R S1 and R S2 are attached forms a saturated 4- to 6-membered carbo- or heterocycle having an oxygen atom as heteroatom, which is optionally substituted by halogen, hydroxy and / or by a carbon atom.
  • C3-alkyl and / or C1-C3-alkoxy may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, and
  • R bl and R b2 are hydrogen, or
  • R bl and R b2 form a bridge consisting of one of the groups
  • R 3 , R 6 and / or R 7 are hydrogen or a Ci-C3-alkyl or C1-C3-
  • R S2 together with R S1 and the carbon atom to which R S1 and R S2 are bonded form a saturated 4- to 6-membered carbo- or heterocycle having an oxygen atom as the heteroatom
  • R bl and R b2 form a bridge as defined for the more preferred subgroup of compounds of formula (I)
  • R S2 together with R S1 and the carbon atom to which R S1 and R S2 are bonded form a saturated 4- to 6-membered carbo- or heterocycle having an oxygen atom as the heteroatom
  • X is a bond and Y is a nitrogen atom
  • R 1 and R 2 are a methyl group
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1
  • o 0 or 1
  • p 0 or 1
  • R S2 together with R S1 forms a keto group -C (O) -, or
  • R S2 together with R S1 and the carbon atom to which R S1 and R S2 are bonded form a saturated 4- to 6-membered heterocycle having an oxygen atom as the heteroatom, optionally with halogen, hydroxy and / or with a C 1 -C 3 -alkyl - and / or C1-C3-
  • Alkoxy may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents
  • R bl and R b2 are hydrogen, or
  • R bl and R b2 form a bridge -CHR 6 -CHR 7 -,
  • R 6 and / or R 7 are hydrogen or a C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy group, with the proviso
  • R b1 and R b2 form a bridge as defined for the very preferred subgroup of compounds of formula (I),
  • R S2 together with R S1 and the carbon atom to which R S1 and R S2 are bonded form a saturated, 4- to 6-membered heterocycle with an oxygen atom as heteroatom,
  • R bl and R b2 form a bridge, as they are for the very preferred subgroup of
  • R S2 together with R S1 and the carbon atom to which R S1 and R S2 are bonded form a saturated, 4- to 6-membered heterocycle having an oxygen atom as heteroatom,
  • X is either a bond and Y is a nitrogen atom or
  • X is a bond and Y is a nitrogen atom.
  • R 1 and R 2 independently of one another represent hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl group.
  • R 1 and R 2 independently of one another represent hydrogen or a C 1 -C 3 -alkyl group.
  • R 1 and R 2 is a Ci-C3-alkyl group.
  • R 1 and R 2 represent a methyl group.
  • R 1 and R 2 represent a methyl group.
  • n, o and p are 0 or 1
  • R S1 and R S1 independently of one another represent hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl group, or
  • R S2 together with R S1 forms a keto group -C (O) -
  • R S2 together with R S1 and the carbonyl to which R S1 and R S2 are attached form a saturated 3- to 8-membered carbo or heterocycle, optionally
  • R S1 and R S1 independently of one another represent hydrogen or a C 1 -C 3 -alkyl group, or
  • R S2 together with R S1 forms a keto group -C (O) -, or
  • R S2 together with R S1 and the carbon atom to which R S1 and R S2 are attached form a saturated 4- to 6-membered carbo or heterocycle, optionally
  • (ii) may contain a keto group -C (O) -.
  • R S1 and R S1 are hydrogen, or
  • R S2 together with R S1 forms a keto group -C (O) -, or
  • R S2 forms together with R S1 and the carbonyl to which R S1 and R S2 are attached, a saturated 4- to 6-membered carbo- or heterocycle having an oxygen atom as heteroatom, which is optionally substituted by halogen, hydroxy and / or by a carbon atom.
  • C3-alkyl and / or C1-C3-alkoxy may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • the general formula (I) very preferably
  • R S2 together with R S1 is a keto group -C (O) -, or
  • R S1 and R S2 are attached R S2 together with R S1 and the Kohlenstoffatonyan form a saturated 4- to 6-membered heterocycle having an oxygen atom as the hetero atom, optionally substituted by halogen, hydroxy and / or with a Ci-C3-alkyl and / or C1-C3 alkoxy may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • R bl and R b2 are hydrogen, or
  • R bl and R b2 form a bridge consisting of one of the groups
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and / or R 7 are independently are hydrogen, a Ci-Cö-alkyl or Ci-Cö-alkoxy group or the group -C (0) -R 8 with R 8 standing for a Ci-Cö-alkyl or Ci-Cö-alkoxy group.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and / or R 7 are independently are hydrogen, a Ci-Cö-alkyl or Ci-Cö-alkoxy group or the group -C (0) -R 8 with R 8 standing for a Ci-Cö-alkyl or Ci-Cö-alkoxy group.
  • R 8 standing for a Ci-Cö-alkyl or Ci-Cö-alkoxy group.
  • R bl and R b2 are hydrogen, or
  • R bl and R b2 form a bridge consisting of one of the groups
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and / or R 7 are independently represent hydrogen, one
  • R bl and R b2 are hydrogen, or
  • R bl and R b2 form a bridge consisting of one of the groups
  • R 3 , R 6 and / or R 7 are hydrogen or a C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy group or the group -C (O) -R 8 where R 8 is a C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 alkoxy group.
  • R bl and R b2 are hydrogen, or
  • R bl and R b2 form a bridge -CHR 6 -CHR 7 -,
  • R 6 and / or R 7 are hydrogen or a Ci-C3-alkyl or C1-C3-
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced, irrespective of the particular combinations of radicals indicated, by any definitions of radicals of other combinations.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts. Also to be considered as encompassed by the present invention is the use of the salts of the compounds of the invention.
  • Salts which are preferred within the scope of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Another object of the present invention are medicaments containing the
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred within the scope of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers.
  • the compounds of the invention have at position 6 a uniformly configured center of asymmetry. They can therefore be present as pure diastereomers or mixtures thereof if one or more of the substituents described in the formula (I) contains a further asymmetric element, for example a chiral
  • the present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures, the pure diastereomers can be isolated stereoisomerically in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or dural phase. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also encompasses all suitable isotopic variants of the compounds according to the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), ⁇ (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example for the study of the mechanism of action or distribution of active ingredient in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • it may be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
  • Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines i.a.
  • Ophthalmic preparations vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Carriers e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g., liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g., emulsifiers and dispersing or wetting agents
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g., albumin
  • stabilizers e.g.
  • Antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • auxiliaries customary in galenicals.
  • excipients for example, vehicles, fillers, disintegrants,
  • Binders humectants, lubricants, and ⁇ , diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants, preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers are used.
  • the pharmaceutical formulations can be any suitable pharmaceutical formulations.
  • auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils,
  • Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
  • excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
  • oral or oral administration in particular tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, emulsions or solutions come into question.
  • the present invention relates to the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
  • the compounds of the invention can be used in particular to the
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyper-proliferative diseases such as
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.
  • hematological tumors are treatable
  • treatable as breast tumors are:
  • tumors of the respiratory tract are treatable
  • tumors of the brain are treatable
  • tumors of the male reproductive organs are treatable:
  • tumors of the female reproductive organs are treatable:
  • Vulvar Carcinomas As tumors of the gastrointestinal tract, for example, are treatable:
  • tumors of the urogenital tract are treatable: bladder carcinomas
  • tumors of the eye are treatable:
  • Intraocular melanomas Intraocular melanomas
  • tumors of the liver are treatable:
  • tumors of the skin are treatable:
  • tumors of the head and neck are treatable:
  • sarcomas are treatable:
  • lymphomas are treatable:
  • AIDS-associated lymphomas Treatable as leukemias for example:
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast cancers pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung cancers, endometrial carcinomas and colorectal
  • the compounds according to the invention can be used particularly advantageously for the prophylaxis and / or therapy of acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular estrogen-alpha-positive and estrogen-alpha-negative breast carcinomas, multiple myelomas or melanomas.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
  • Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis; all forms of Pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, especially Boeck's disease
  • Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms of degenerative joint disease (arthrosis); traumatic arthritis; Collagenoses of any genesis, e.g. systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, Sjogren's syndrome, Still's syndrome, Felty syndrome
  • Vasculitis Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum
  • Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematous diseases induced by different noxae, e.g. Blasting, chemicals, burns etc .; bullous dermatoses; Diseases of the lichenoid type; pruritus; Seborrheic dermatitis; rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exudative multiforme; balanitis; vulvitis; Hair loss such as alopecia areata; cutaneous T-cell lymphomas
  • Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes nephrotic syndrome; all nephritis
  • Liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute liver cell decay; acute hepatitis of different causes, e.g. viral, toxic, drug-induced; Chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g. native sprue
  • Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis Eye diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: allergic keratitis, uveitis, ulceris; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes brain edema, especially tumor-related cerebral edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, e.g. BNS-seizures
  • Blood disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia
  • Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in breast, bronchial and prostate cancers
  • Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes endocrine orbitopathy; thyrotoxic crisis; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease
  • Severe states of shock e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • Emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting
  • Pain of inflammatory genesis e.g. lumbago
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral diseases, such as infections caused by PapiUoma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
  • viral diseases such as infections caused by PapiUoma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of atherosclerosis, Dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, peripheral vascular disease, cardiovascular disease, angina, pectoris, ischemia, stroke, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimers disease and Parkinson's disease.
  • the present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast cancers pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung cancers, endometrial carcinomas and colorectal
  • the present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular estrogen-alpha-positive and estrogen-alpha-negative breast carcinomas, multiple myelomas or melanoma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of
  • Leukemias in particular acute myeolemic leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas .
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, cervical cancer, breast cancer, especially estrogen-alpha positive and estrogen alpha negative Breast cancer, multiple myeloma or melanoma.
  • Another object of the present application is the use of the compound for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • a further subject of the present application is the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive
  • Prostate cancer cervical carcinoma, breast cancer, in particular of hormone receptor negative, hormone receptor positive or BRCA-associated breast carcinoma,
  • a further subject of the present application is the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular estrogen-alpha-positive and estrogen-alpha-negative breast carcinomas, multiple Myeloma or melanoma.
  • a further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast cancers pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung cancers, endometrial carcinomas and colorectal
  • Carcinomas The present application further relates to pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or treatment of acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, especially estrogen-alpha-positive and estrogenic alpha-negative breast carcinoma, multiple myeloma or melanoma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases and neurodegenerative conditions
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of cancerous diseases.
  • the combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.
  • Suitable combination active ingredients are:
  • Strontium 89 chloride Synthroid, Tamoxifen, Tamsulosin, Tasonermin, Tastolactone, Taxoter, Teceleukin, Temozolomide, Teniposide, Testosterone Propionate, Testred, Thioguanine, Thiotepa, Thyrotropin, Tiludronic Acid, Topotecan, Toremifene, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, Tretinoin, Trexal, trimethylmelamine, trimetrexate, triptorelin acetate, triptorelin pamoate, UFT, uridine, valrubicin, vesnarinone, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, virulizine, zinecard, zinitrate, zostrine, zofran; AB 1-007, Acolbifen, Actimmun, Affinitak, Amin
  • the compounds according to the invention can be combined with anti-hyperproliferative agents which can be by way of example-without this enumeration being conclusive:
  • the compounds of the invention may also be combined with biological therapeutics such as antibodies (e.g., Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) and recombinant proteins.
  • biological therapeutics such as antibodies (e.g., Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) and recombinant proteins.
  • the compounds according to the invention can also achieve positive effects in combination with other anti-angiogenic therapies, for example with avastin, axitinib, regorafenib, recentin, sorafenib or sunitinib.
  • Combinations with proteasome and mTOR inhibitors as well as antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are particularly suitable because of their favorable side effect profile.
  • the following objectives can be pursued with the combination of the compounds according to the invention with other cytostatic or cytotoxic agents:
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention.
  • tert-butyl [(S) ⁇ 1- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6-thieno [3,2-y] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepin-6-yl] acetate is described (Nature 2010, Vol 468, p067ff, P. Filippakopoulos et al.).
  • the cleavage of the tert-butyl ester can be carried out by using strong acids such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • the exemplary compounds are then obtained by peptide coupling methods known to those skilled in the art.
  • the reagent used was (7-aza-1-benzotriazole-1-yl) -1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU). It should be mentioned only as an example of the reagents known to those skilled in the art (J. American Chem Soc., 1993, 115, 4397).
  • the respective different variations with respect to R1, R2 and Hal for the preparation of the carboxylic acids which were used for the preparation of the compounds according to the invention were described in WO1998 / 11111.
  • Obtained esters were partially synthesized as racemates and cleaved by suitable methods for separation into the enantiomers. For this purpose, known HPLC methods using a chiral stationary phase were used.
  • the respective tert-butyl esters were prepared and separated into their enantiomers.
  • HATU (7-azal / benzotriazole-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium
  • the comparative compound used was tert-butyl [(S) -4- (4-ciphenyl) -2,3,9-trimethyl-6-thieno [3,2-y] [1,2,4] triazole [4,3-a] [1,4] diazepin-6-yl] acetate (VI.
  • the organic phase was dried with magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo.
  • the title compound was obtained after chromatography on silica gel (eluent methylene chloride / methanol gradient) and RP-HPLC (XBridge C18 5 ⁇ 100x30 mm, eluent water / acetonitrile gradient, 0.2% saturated ammonia solution as an additive). 0.22 g of the title compound were obtained.
  • the organic phase was dried with magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo.
  • the title compound was obtained after chromatography on silica gel (eluent methylene chloride / methanol gradient) and RP-HPLC (XBridge C18 5 ⁇ 100x30 mm, eluent water / acetonitrile gradient, 0.1% formic acid as an additive). 0.13 g of the title compound was obtained.
  • the Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
  • each substance typically 11 different concentrations of each substance (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 ⁇ , 0.51 ⁇ , 1.7 ⁇ , 5.9 ⁇ and 20 ⁇ ) were measured as duplicates on the same microtiter plate.
  • 100-fold concentrated solutions in DMSO were prepared by serial dilutions (1: 3.4) of a 2 mM stock solution in a clear, 384-well microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). From this 50 nl were transferred to a black test plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany).
  • the assay was started by adding 2 ⁇ of a 2.5-fold concentrated BRD4 solution (usually 10 to 50 nM final concentration in the 5 ⁇ of the reaction volume) in aqueous assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl). , 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the test plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative complexes between BRD4 and the substances.
  • aqueous assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl). , 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)]
  • BRD4 / Ac-H4 complexes were determined by measuring the resonance energy transfer from the streptavidin-Eu cryptate to the anti-6His-XL665 antibody that is in the reaction.
  • the fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm were measured in a TR-FRET instrument, eg a Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer).
  • the ratio of emission at 665 nm and at 622 nm (ratio) was taken as an indicator of the amount of BRD4 / Ac-H4 complexes formed.
  • the data obtained (ratio) were normalized with 0% inhibition equal to the mean of the measurements of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 ⁇ l of DMSO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4.
  • the ability of the substances to inhibit the proliferation of various cell lines was determined.
  • Cell viability was determined using the alamarBlue® reagent (Invitrogen). The cells were grown in different densities (MOLM-13, LAPC-4, MDA-MB-231 and MOLP-8: 4000 cells well, VCaP: 16000 cells / well, LNCaP: 2000 cells / well, MCF-7 and HeLa-MaTu : 1000 cells / well, B16F10: 400 cells / well) in ⁇ growth medium seeded on 96well microtiter plates. After an overnight incubation at 37 ° C, the fluorescence values were determined (CI values).
  • the plates were then treated with various dilutions of the substance and incubated for 96 hours (MOLM-13, MCF-7, MDA-MB-231, HeLa-MaTu and B16F10 cells), 120 hours (MOLP-8 cells) and 168 hours (LAPC, VCaP and LNCaP cells) at 37 ° C. Subsequently, the fluorescence values were determined (CO values). For data analysis, the CI values were subtracted from the CO values and the results compared between cells that were different
  • Concentrations are added to the plasma side and bind to plasma proteins.
  • the unbound portion of the test substance passes through the membrane and spreads on both sides until an equilibrium is established (approximately after 6-8h at 37 ° C).
  • the substance concentration on buffer and plasma side determined by LC-MS analysis.
  • both sides are brought to dilution with buffer or plasma on the same matrix (10% plasma) and then precipitated with methanol. From the quotient of the buffer and plasma concentration, the free (unbound) fraction (fu) is calculated.
  • the free (unbound) fraction is calculated.
  • the substance is dialyzed in buffer against buffer to check the non-specific binding to the apparatus and membrane and the adjustment of the equilibrium.
  • the precipitated samples are additionally diluted 1: 100 with ACN / H 2 O (80/20, v / v) + internal standard and corresponding aliquots are measured by means of LCMS.
  • the test substance is added to a control matrix (calibration samples) in 5-9 concentrations corresponding to the determination range of the analytical method, eg 0, 1, 10, 100, 1000, 5000 nM. This is done by weighing solids and dissolving in DMSO (usually in the stock solution). This stock solution is further diluted 1:10 with DMSO (100 ⁇ ).
  • the calibration samples are then added 1: 5 (v / v) with ACN + internal standard (solution A) and processed analogously to the plasma samples.
  • the calibration series in solvent is analogous to the described plasma calibration.
  • the test substance is prepared in ACN / FhO (50/50, v / v) and the samples are then mixed 1: 5 (v / v) with ACN + internal standard. This series is used to calibrate the diluted samples. From these obtained concentration-time profiles the following PK parameters are calculated:
  • NMRI nude mice were inoculated subcutaneously into the right flank on day 0 with 2 x 10 6 MOLM-13 cells in 0.1 ml of matrigel.
  • the treatment with Comparative Example VI, Embodiment 1 or 2 was started on Day 3 after tumor inoculation.
  • Comparative Example VI was dissolved in 20% HP betacyclodextrins in saline (0.2% NaCl in water).
  • Embodiment 1 and Embodiment 2 were dissolved in 40% PEG400, 5% ethanol, 25% solutol. The substances were administered orally daily for 11 days (Day 3 to Day 14).
  • Comparative Example VI was administered at a daily dose of 70 mg / kg (maximum tolerated dose), or 40 mg / kg.
  • Embodiments 1 and 2 were applied at a daily dose of 200 (highest dose used), 120 and 70 mg / kg, respectively.
  • Comparative Example C1 was dissolved in 20% HP betacyclodextrin in saline (0.2% NaCl in water) and the exemplary embodiment 2 in 40% PEG400, 5% ethanol, 25% solutol. The substances were administered orally for 10 days (Day 2 to Day 11).
  • Comparative Example VI was applied at a dose of 70 mg / kg (maximum tolerated dose) or 55 mg / kg.
  • Embodiment 2 was applied at a dose of 160 or 120 mg / kg.
  • Table 2 shows the results from the binding assay.
  • Tables 3a, 3b and 3c show the results from the cell proliferation assays. Tab. 3a
  • Table 4 shows the results from the determination of plasma protein binding. Tab. 4
  • Example protein binding expressed as% fu
  • Table 5 shows the plasma concentrations determined in the in vivo experiment (mouse) and Table 6 the determined pharmacokinetic parameters.
  • the AUC (o-tiast), nonn, u indicates that Examples 1 and 2 according to the invention have a higher unbounded exposure after single oral administration compared to Comparative Example VI in the mouse activation species.
  • the mouse thus has higher dose-normalized free
  • Table 7 shows the results from the in vivo compatibility test (mouse).
  • Reference compound VI was tolerated at a daily dose of 100 mg / kg in the 7 days. Weight loss was highest at 10% on the 9th day of treatment. When administered twice daily at 100 mg / kg, the substance was not tolerated as 2 substance-related deaths were observed on the 6th day of treatment.
  • the maximum tolerated treatment dose (MTD) at 5 days was 50 mg / kg twice daily, with a maximum body weight loss of 7% at day 6.
  • Embodiments 1 and 2 were well tolerated at all doses tested once or twice a day.
  • the maximum tolerated treatment dose was> 200 mg / kg daily or> 100 mg / kg twice daily after 5 days of treatment. Body weight loss was less than 3% in all groups.
  • the embodiments 1 and 2 showed better compatibility in mice than the comparison substance VI.
  • the maximum tolerated treatment dose for the single daily regimen was> 200 mg / kg for Examples 1 and 2, and 100 mg / kg for Comparative VI.
  • the maximum tolerated treatment dose for twice daily administration was> 100 mg / kg for Examples 1 and 2, and 50 mg / kg for Comparative VI.
  • Comparative Example VI The highest dose of Comparative Example VI was biologically active since 20% T / C was measured on day 14. The low dose was inactive and had a T / C value of 54%. The highest dose (200 mg / kg) of Example 1 inhibited tumor growth (T / C value 39%), the 120 mg / kg dose also showed activity (T / C value 46%) and the lowest dose was inactive ( T / C value 58%). The highest dose (200 mg / kg) of Embodiment 2 was active and had a T / C value of 23%. Lower doses (120 and 70 mg / kg) also had effects on tumor growth (T / C value 46%), but these were not statistically significant. Statistical significance is defined as P ⁇ 0.05.
  • the treatment with Comparative Example VI resulted in a weight loss of 6 and 2% at the 160 and 120 mg / kg dose, respectively.
  • Embodiment 2 resulted in a weight loss of 5 and 2% at the 160 and 120 mg / kg dose, respectively.
  • One mouse (out of 12) died on day 12 in both groups treated with Comparative Example VI.
  • a mouse that had lost over 20% in weight had to be killed on day 10.
  • the treatment had to be interrupted on some days because some mice had more than 10%
  • the highest tolerated dose (MTD) was 55 mg / kg for the
  • Comparative Example VI Comparative Example VI and 120 mg / kg for Embodiment 2. At these doses both substances were significantly active. Comparative Example VI showed a T / C value of 33% and Embodiment 2 a T / C value of 27%.

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Abstract

Die Erfindung betrifft 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine, insbesondere zu therapeutischen Zwecken, pharmazeutische Mittel und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen.

Description

6//-Thieno[3,2-f] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepine
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6//-Thieno[3,2-fJ[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine, insbesondere zu therapeutischen Zwecken, pharmazeutische Mittel enthaltend die
erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Biologischer Hintergrund
Die humane BET-Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen die azetylierte Lysinreste erkennen. Solche azetylierte Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon 3 oder Histon 4) und sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615- 626). Zusätzlich können Bromodomänen weitere azetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF-κΒ und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al, Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol, 2011, 31:2641-2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Rolle im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al, Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al, Mol. Cell. Biol, 2008, 28:967-976). BRD4 ist essentiell für die Transkriptionselongation und rekrutiert den
Elongationskomplex P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Y ang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc und Aurora B (You et al, Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, doi:10.1038). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperazetylierten Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60). Der Knock-down von BRD4 in verschiedenen Zelllinien führt zu einem Gl-Arrest (Mochizuki et al, J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an
Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl -Phase aktiviert werden wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al, J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al, Mol. Cell. Biol, 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203:16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al, Nature, 2010, 468:1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML- Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA-Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103:1475-1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396). Auch der Herpesvirus, der für das Kaposi- Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die
Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-BorboUa et al, J. Virol., 2005, 79: 13618-13629; You et al, J. Virol., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al, Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690- 13695).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten
Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al, Nature, 2010, 468: 1119-1123). Diese Daten belegen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien spielen. Es ist deswegen wichtig potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen und azetylierten Proteinen verhindern. Diese neuen Inhibitoren sollten auch geeignete pharmakokinetische Eigenschaften haben, die es erlauben in Patienten diese Interaktionen zu hemmen.
Bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik wird folgende Zählweise am Ringsystem zu Grunde gelegt:
EP0638560 offenbart unter anderem 6//-Thieno[3,2- |[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine für die Behandlung von Osteoporose. In Position 6 des Ringsystems sind auch substituierte Ester und Amide vorgesehen, wobei als Substituenten keine überbrückten Elemente oder Spiroelemente offenbart sind.
US 5,712,274 offenbart 6//-Thieno[3,2- |[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine für die Behandlung von Entzündungen. In Position 6 des Ringsystems sind auch mit Heterozyklen substituierte Amide vorgesehen oder Ringschlüsse über den Amidstickstoff. Beispiel 50 offenbart beispielsweise einen Ringschluss über den Amidstickstoff zum Morpholin. Überbrückte Elemente oder Spiroelemente sind nicht umfasst oder offenbart. Für die Strukturen der US 5,712,274 sind inhibitorische Wirkungen an Proteinen der BRD-Familie oder eine Verwendbarkeit bei Krebserkrankungen nicht offenbart.
EP0934940 offenbart 6//-Thieno[3,2-/][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepme für die Behandlung von Entzündungen. In Position 6 des Ringsystems sind auch substituierte Ester und Amide vorgesehen wobei als Substituenten keinen überbrückten Elemente oder Spiroelemente offenbart sind.
EP0989131 beansprucht 6/i-Thieno[3,2- |[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine, die in Position 6 des Ringsystems eine Carboxyalkyl-Seitenkette mit Amid-Funktion tragen, bei der das Stickstoffatom ein Wasserstoffatom und den Rest R3 trägt. R3 kann auch die Bedeutung eines aromatischen oder heteroaromatischen Restes haben. Heterozyklen über den Amidstickstoff, überbrückte Elemente oder Spiroelemente sind nicht vorgesehen als Bedeutung für R3. Die Verbindungen sind offenbart für die Anwendung in entzündlichen sowie in allergischen Erkrankungen, in denen Zell Adhäsion eine Rolle spielt. EP1887008 offenbart 6//-Thieno[3,2-/][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepme mit substituierten Ci- Cö-Alkylestern in Position 6 des Ringsystems, wobei der Alkylester über eine Alkylengruppe an das Ringsystem gebunden ist. Als Substituenten des Alkylesters sind auch Heterozyklen wie Morpholin vorgesehen. Amide in Position 6, Ringschlüsse über den Amidstickstoff, überbrückte Elemente oder Spiroelemente sind nicht umfasst oder offenbart. Die Verwendung der beschriebenen Verbindungen ist im Gebiet der entzündlichen Erkrankungen.
EP2239264 offenbart 6//-Thieno[3,2- |[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine für die Behandlung von Krebserkrankungen. Als Wirkmechanismus wird die Inhibition der BRD Protein Familie genannt. In Position 6 des Ringsystems (R4) sind ausschließlich primäre Amide vorgesehen d.h. der Amidstickstoff trägt ein Wasserstoffatom. R9 ist ein möglicher Substituent des Amidstickstoffs.
R9 umfasst aber nicht die Bedeutung von überbrückten Elementen, Spiroelementen oder Ringschlüssen über den Amidstickstoff.
In Nature 2010, Vol 468, pl067ff, (P. Filippakopoulos et al.) wird JQ-1 beschrieben, die als starker Binder an der BET-Protein Familie fungiert und darüber vermittelt anti-proliferative Eigenschaften aufweist. JQl ist Vergleichsbeispiel VI in der vorliegenden Anmeldung. Die Anmelderin sieht JQl als nächstliegenden Stand der Technik an, da JQl sich auf dasselbe Target und dieselben Indikationen wie die erfindungsgemäßen Substanzen bezieht. WO2011/054553, WO2011/054843, WO2011/054844 und WO2011/054845 offenbaren 4H- [l,2,4]Triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepine als Bromodomain-Inhibitoren.
Die Offenbarung der WO2011/054553 betrifft ein einzelnes Benzodiazepin und dessen
Verwendung bei unterschiedlichsten Erkrankungen.
Thieno[3,2- |[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine sind nicht offenbart.
Die Offenbarung der WO2011/054843 betrifft verschiedene Einzelsubstanzen, darunter auch ein Benzodiazepin, und deren Verwendung bei entzündlichen Erkrankungen oder
Autoimmunerkrankungen. Thieno[3,2- |[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine sind nicht offenbart. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen der WO2011/054844 darin, dass der obligate primäre Amidrest in Position 6 des Ringsystems direkt am Diazepinring gebunden ist und nicht über eine Methylengruppe. Überbrückte Elemente oder Spiroelemente sind in WO2011/054844 in Position 6 des Ringsystems nicht vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen der WO2011/054845 darin, dass das am Diazepin annellierte Benzol durch Thiophen ersetzt ist und dass in Position 6 des Diazepins ein Amidrest vorgesehen ist, der höchstens einen Zyklus enthält. Überbrückte Elemente oder Spiroelemente sind in WO2011/054845 in Position 6 des Ringsystems nicht vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den als Stand der Technik naheliegendsten 6//-Thieno[3,2-/][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepmen, die in WO2009/084693 als BRD4 Inhibitoren offenbart wurden, dadurch, dass sie gesättigte optional substituierte carbo- oder heterocyclische Amide enthalten mit einem Spiroelement und/oder einem überbrückten Element.
Ausgehend von diesem Stand der Technik, ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Strukturen für die Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen zur Verfügung zu stellen.
Insbesondere sollen die erfindungsgemäßen Strukturen zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen geeignet sein und Vorteile gegenüber im Stand der Technik bekannten Strukturen aufweisen.
Insbesondere sollen die erfindungsgemäßen Strukturen eine zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen geeignete Pharmakokinetik haben und pharmakokinetische Vorteile gegenüber im Stand der Technik bekannter Strukturen aufweisen. Es wurde überraschend gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften besitzen können. Vorzugsweise sollen Strukturen für die Therapie von Erkrankungen zur Verfügung gestellt werden, die zusätzlich auch eine, besser mehrere oder am besten sogar alle der folgenden Eigenschaften besitzen:
sie sind in vivo verträglicher als die Strukturen des Standes der Technik, insbesondere im beschriebenen Mausmodell
- sie inhibieren eine oder mehrere Krebszelllinien effektiver als die Strukturen des Standes der Technik
sie haben eine höhere dosisnormierte ungebundene Exposition als die Strukturen des Standes der Technik, insbesondere im beschriebenen Mausmodell. e nun überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der Formel (I)
in welcher
entweder
X für eine Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom oder
X für die Gruppe -NH- steht und Y für die Gruppe -CH- steht, und
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Ci-Cö-Alkylgruppe stehen, und
m 0 oder 1 ist, und
n 0 oder 1 ist, und
o 0 oder 1 ist, und
p 0 oder 1 ist,
wobei
die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und
RS1 und RS1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Ci-Cö-Alkylgruppe stehen, oder
RS2 zusammen mit RS1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet,
oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatom, an das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus bildet, der gegebenenfalls
(i) mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder mit einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, G-C6- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl- und/oder Ci-Cö-Alkylcarbonylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und/oder (ii) eine Ketogruppe -C(O)- enthalten kann, und
Rbl und Rb2 für Wasserstoff stehen, oder
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden bestehend aus einer der Gruppen
-O-, -C(O)-, -NR3-, -NR4-CHR5- oder -CHR6-CHR7- wobei R3, R4, R5, R6 und/oder R7 unabhängig voneinander stehen für
Wasserstoff, eine Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxygruppe oder die Gruppe
-C(0)-R8 mit R8 stehend für eine Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxygruppe mit der Maßgabe,
dass entweder
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert ist,
oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatom,' an das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus bildet, oder dass
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert ist,
und
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatom, an das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus bildet, sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze, besonders gut für die Therapie von Erkrankungen geeignet sind und die erfindungsgemäße Aufgabe lösen. Die Strukturen des Standes der Technik weisen nach Kenntnis der Anmelderin keine überbrückten Elemente oder Spiroelemente in der Seitenkette der Position 6 des Ringsystems auf.
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die
Strukturen des Standes der Technik erfindungsgemäß abzuwandeln, denn überbrückte Elemente und Spiroelemente in der Seitenkette der Position 6 des Ringsystems sind für diese Strukturklasse nicht offenbart, geschweige denn für Strukturen mit inhibitorischen Wirkungen an Proteinen der BRD-Familie.
Überraschenderweise verhindern die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BRD4 und einem azetylierten Histon 4 Peptid und inhibieren das Wachstum von Krebszellen. Sie stellen damit neue Strukturen für die Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen dar, insbesondere von Krebserkrankungen. Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde: Alkyl:
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C4-Alkyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkyl).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, wo-Propyl-, wo-Butyl-, jec-Butyl, tert-Butyl-, wo-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, weo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- 1,2-Dimethylbutyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest. Alkoxy:
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkoxy), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C4-Alkoxy), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkoxyalkyl
Alkoxyalkyl steht für einen mit Alkoxy substituierten Alkylrest.
Cn-Alkoxy-Cm-alkyl bedeutet dabei, dass der Alkoxyteil n Kohlenstoffatome und der Alkylteil, über den der Rest gebunden ist, m Kohlenstoffatome aufweist.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl und Ethoxyethyl.
Alkylcarbonyl
Alkylcarbonyl steht für die Gruppe -C(0)-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Beispielhaft seien genannt:
Acetyl- und Propanoyl. Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen. Carbozyklus:
Carbozyklus steht für einen monozyklischen, gesättigten, Kohlenwasserstoffring mit in der Regel 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Heterozyklus
Heterozyklus steht für einen nicht-aromatischen monozyklischen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom oder einer Heterogruppe ist. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Als Heterogruppen können -S(O)-, -S(0)2- oder -N^O")- vorkommen.
Bevorzugt sind 4 bis 6 Ringatome.
Halogen
Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Halogenalkyl:
Halogenalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Difiuormethyl, Trifiuormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, 5,5,5,4,4-Pentafluorpentyl oder 5,5,5,4,4,3,3-H^tafiuorpentyl.
Bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifiuormethyl oder Pentafluorethyl.
Halogenalkoxy
Halogenalkoxy steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Bevorzugt sind Fluoralkoxyreste.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Difiuorethoxy-, Trifiuomethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest.
Zyklus
Zyklus umfasst carbozyklische und heterozyklische Ringe Eine bevorzugte Untergruppe bilden Verbindungen gemäß der Formel (I), in welcher
entweder
X für eine Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom oder
X für die Gruppe -NH- steht und Y für die Gruppe -CH- steht, und
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Ci-C3-Alkylgruppe stehen, und m 0 oder 1 ist, und
n 0 oder 1 ist, und
o 0 oder 1 ist, und
p 0 oder 1 ist,
wobei
die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie für die bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und
RS1 und Rslunabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Ci-C3-Alkylgruppe stehen, oder RS2 zusammen mit RS1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet, oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatonyan das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus bildet, der gegebenenfalls
(i) mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl- und/oder Ci- C3-Alkylcarbonylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und/oder
(ii) eine Ketogruppe -C(O)- enthalten kann, und
Rbl und Rb2 für Wasserstoff stehen, oder
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden bestehend aus einer der Gruppen
-O-, -C(O)-, -NR3-, -NR4-CHR5- oder -CHR6-CHR7- wobei R3, R4, R5, R6 und/oder R7 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, eine Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxygruppe oder die Gruppe -C(0)-R8 mit R8 stehend für eine Ci-C4-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxygruppe
mit der Maßgabe,
dass entweder
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie für die bevorzugte Untergruppe von
Verbindungen der Formel (I) definiert ist,
oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatom, an das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus bildet,
oder dass R und R eine Brücke bilden, wie sie für die bevorzugte Untergruppe von
Verbindungen der Formel (I) definiert ist
und
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatom, an das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus bildet,
deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Eine mehr bevorzugte Untergruppe bilden Verbindungen gemäß der Formel (I),
in welcher
entweder
X für eine Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom oder
X für die Gruppe -NH- steht und Y für die Gruppe -CH- steht, und
R1 und R2 für eine Ci-C3-Alkylgruppe stehen, und
m 0 oder 1 ist, und
n 0 oder 1 ist, und
o 0 oder 1 ist, und
p 0 oder 1 ist,
wobei
die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie für die mehr bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und
RS1 und RS1 für Wasserstoff stehen, oder
RS2 zusammen mit RS1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet, oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatonyan das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem Ci-C3-Alkyl- und/oder C1-C3- Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und
Rbl und Rb2 für Wasserstoff stehen, oder
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden bestehend aus einer der Gruppen
-O-, -NR3- oder -CHR6-CHR7-,
wobei R3, R6 und/oder R7 für Wasserstoff stehen oder eine Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3-
Alkoxygruppe oder die Gruppe -C(0)-R8 mit R8 stehend für eine Ci-C4-Alkyl- oder Ci-
C4-Alkoxygruppe
mit der Maßgabe,
dass entweder R und R eine Brücke bilden, wie sie für die mehr bevorzugte Untergruppe von
Verbindungen der Formel (I) definiert ist
oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatom, an das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet
oder dass
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie für die mehr bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) definiert ist
und
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatom, an das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet
sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Eine sehr bevorzugte Untergruppe bilden Verbindungen gemäß der Formel (I),
in welcher
X für eine Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom, und
R1 und R2 für eine Methylgruppe stehen, und
m 0 oder 1 ist, und
n 0 oder 1 ist, und
o 0 oder 1 ist, und
p 0 oder 1 ist,
wobei
die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie für die sehr bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und
RS2 zusammen mit RS1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet, oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatonyan das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem Ci-C3-Alkyl- und/oder C1-C3-
Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und
Rbl und Rb2 für Wasserstoff stehen, oder
Rbl und Rb2 eine Brücke -CHR6-CHR7- bilden,
wobei R6 und/oder R7 für Wasserstoff stehen oder eine Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3- Alkoxygruppe, mit der Maßgabe,
dass entweder
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie für die sehr bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) definiert ist,
oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatonyan das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten, 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus bildet mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom,
oder dass
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie für die sehr bevorzugte Untergruppe von
Verbindungen der Formel (I) definiert ist,
und
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatonyan das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten, 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet,
sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen: - 8-{2-[(S)-4-(4-Cmo henyl)-2,3,9-trimethyl-6/ί-thieno[3,2-y][l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]acetyl}-8-azabicyclo[3.2.1 ]octan-3-on,
- 2-[(S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6//-thieno[3 ,2-J] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]- 1 -(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan- 1 -on,
- (lR,5S)-te^Butyl-3-({2-[(S)^-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6//-thieno[3,2- j\ [ 1 ,2,4]triazolo[4,3 -a] [ 1 ,4] diazepin-6-yl]acetyl} amino)-9-azabicyclo[3.3.1 ]nonan-9- carboxylat, - N-[(lR,5S)-9-Azabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-[(S)^-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6/i- thieno[3,2- | [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]acetamid,
- 2-[(S)^-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6#-thieno[3 ,2- ] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]- 1 -(8-oxa-3 -azabicyclo[3.2.1] oct-3 -yl)ethan- 1 -on,
- 2-[(S)^-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6//-thieno[3 ,2- ] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]- 1 -(2-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-yl)ethan-l -on,
2-[(S)^-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6//-thieno[3 ,2- | [ 1 ,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]- 1 -(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-6-yl)ethan-l -on. In der allgemeinen Formel (I) kann
X entweder für eine Bindung und Y für ein Stickstoffatom stehen oder
X für die Gruppe -NH- und Y für die Gruppe -CH- . In der allgemeinen Formel (I) steht bevorzugt
X für eine Bindung und Y für ein Stickstoffatom.
In der allgemeinen Formel (I) können
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Ci-Cö-Alkylgruppe stehen.
In der allgemeinen Formel (I) stehen bevorzugt
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Ci-C3-Alkylgruppe.
In der allgemeinen Formel (I) stehen mehr bevorzugt
R1 und R2 für eine Ci-C3-Alkylgruppe.
In der allgemeinen Formel (I) stehen sehr bevorzugt
R1 und R2 für eine Methylgruppe. In der allgemeinen Formel (I) können
m, n, o und p 0 oder 1 sein,
wobei die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert ist. In der allgemeinen Formel (I) können
RS1 und RS1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Ci-Cö-Alkylgruppe stehen, oder
RS2 bildet zusammen mit RS1 eine Ketogruppe -C(O)-,
oder
RS2 bildet zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatonyan das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls
(i) mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder mit einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-Cö-Alkyl- und/oder Ci-Cö-Alkylcarbonylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und/oder
(ii) eine Ketogruppe -C(O)- enthalten kann. In der allgemeinen Formel (I) stehen bevorzugt
RS1 und RS1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Ci-C3-Alkylgruppe, oder
RS2 bildet zusammen mit RS1 eine Ketogruppe -C(O)-, oder
RS2 bildet zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatom,'an das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls
(i) mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl- und/oder Ci-C3-Alkylcarbonylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und/oder
(ii) eine Ketogruppe -C(O)- enthalten kann.
In der allgemeinen Formel (I) stehen mehr bevorzugt
RS1 und RS1 für Wasserstoff, oder
RS2 bildet zusammen mit RS1 eine Ketogruppe -C(O)-, oder
RS2 bildet zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatonyan das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem Ci-C3-Alkyl- und/oder C1-C3- Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.. In der allgemeinen Formel (I) bilden sehr bevorzugt
RS2 zusammen mit RS1 eine Ketogruppe -C(O)-, oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatonyan das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem Ci-C3-Alkyl- und/oder C1-C3- Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.
In der allgemeinen Formel (I) können
Rbl und Rb2 für Wasserstoff stehen, oder
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden bestehend aus einer der Gruppen
-O-, -C(O)-, -NR3-, -NR4-CHR5- oder -CHR6-CHR7- wobei R3, R4, R5, R6 und/oder R7 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, eine Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxygruppe oder die Gruppe -C(0)-R8 mit R8 stehend für eine Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxygruppe. In der allgemeinen Formel (I) stehen bevorzugt
Rbl und Rb2 für Wasserstoff, oder
Rbl und Rb2 bilden eine Brücke bestehend aus einer der Gruppen
-O-, -C(O)-, -NR3-, -NR4-CHR5- oder -CHR6-CHR7- wobei R3, R4, R5, R6 und/oder R7 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, eine
Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxygruppe oder die Gruppe -C(0)-R8 mit R8 stehend für eine Ci-C4-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxygruppe.
In der allgemeinen Formel (I) stehen mehr bevorzugt
Rbl und Rb2 für Wasserstoff, oder
Rbl und Rb2 bilden eine Brücke bestehend aus einer der Gruppen
-O-, -NR3- oder -CHR6-CHR7-,
wobei R3, R6 und/oder R7 für Wasserstoff stehen oder eine Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3- Alkoxygruppe oder die Gruppe -C(0)-R8 mit R8 stehend für eine Ci-C4-Alkyl- oder Ci- C4-Alkoxygruppe.
In der allgemeinen Formel (I) stehen sehr bevorzugt
Rbl und Rb2 für Wasserstoff, oder
Rbl und Rb2 bilden eine Brücke -CHR6-CHR7-,
wobei R6 und/oder R7 für Wasserstoff stehen oder eine Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3-
Alkoxygruppe.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche . Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorhegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend die
erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorhegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen an der Position 6 ein einheitlich konfiguriertes Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales
Kohlenstoffatom.Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Diastereomere stereoisomer in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. duraler Phase. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorhegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkor- poriert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), Ή (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirk- mechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabohschen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B.
Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt. Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,
Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Αάβοφίϊοηβιηηΐεΐ, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen.
Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können. Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage. Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die
Zellproliferation und/oder die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und/oder Apoptose zu induzieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise
Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
gutartige Prostathyperplasien (BPH),
solide Tumore und
- hämatologische Tumore.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar
multiple Myelome,
Lymphome oder
- Leukämien.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
- Her-2 positive Mammakarzinome
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
BRCA -assoziierte Mammakarzinome
entzündliches Mammakarzinom. Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome und
kleinzellige Bronchialkarzinome. Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
Gliome,
Glioblastome,
Astrozytome,
Meningiome und
- Medulloblastome.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Prostatakarzinome,
Maligne Nebenhodentumore,
- Maligne Hodentumore und
Peniskarzinome.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Endometriumkarzinome
- Zervixkarzinome
Ovarialkarzinome
Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Kolorektale Karzinome
Analkarzinome
Magenkarzinome
Pankreaskarzinome
- Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome
Dünndarmkarzinome
Speicheldrüsenkarzinome
Neuroendokrine Tumore
- Gastrointestinale Stromatumore Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar: Harnblasenkarzinome
Nierenzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
Retinoblastome
Intraokulare Melanome
Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
Hepatozelluläre Karzinome
Cholangiozelluläre Karzinome
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
Maligne Melanome
Basaliome
Spinaliome
Kaposi-Sarkome
Merkelzellkarzinome
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:
Larynxkarzinome
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar:
Non-Hodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
Lymphome des zentralen Nervensystems
AIDS-assoziierte Lymphome Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
Akute myeloische Leukämien
Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
- Chronische lymphatische Leukämien
Haarzellleukämien
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogen-alpha-positiven und Estrogen-alpha-negativen Mammakarzinomen, multiplen Myelomen oder Melanomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS-induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
Rheumatische Erkrankungen/Autoiirmiunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen (Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome
Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinom
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow
Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-versus-Host disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostatika- bedingten Erbrechen
Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch PapiUoma- Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C- Viren, und humane Immunschwäche- Viren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefaßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimers Krankheit und Parkinson's Krankheit.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
Ein Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), insbesondere die Verbindungen:
8-{2-[(S)-4-(4-Ch^henyl)-2,3,9-trimethyl-6// lneno[3,2- |[l,2,4]triazolo[4,3- a][l,4]diazepin-6-yl]acetyl}-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on,
2-[(S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6//-thieno[3 ,2-j] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]- 1 -(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan- 1 -on,
(lR,5S)-ie^Butyl-3-({2-[(S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6//-thieno[3,2- j\ [ 1 ,2,4]triazolo[4,3 -a] [ 1 ,4] diazepin-6-yl]acetyl} amino)-9-azabicyclo[3.3.1 ]nonan-9- carboxylat,
N-[(lR,5S)-9-Azabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-[(S)^-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6/i- thieno[3,2- | [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]acetamid,
2-[(S)^-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6//-thieno[3 ,2- | [ 1 ,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]- 1 -(8-oxa-3 -azabicyclo[3.2.1] oct-3 -yl)ethan- 1 -on,
2-[(S)^-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6//-thieno[3 ,2- | [ 1 ,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]- 1 -(2-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-yl)ethan-l -on,
2-[(S)^-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6//-thieno[3 ,2- | [ 1 ,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]- 1 -(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-6-yl)ethan-l -on.
(S)-l-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-2-[(6S)^-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H- thieno[3,2-f][ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [1 ,4]diazepin-6-yl]ethanon
(S)-l-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-2-[(6S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H- thieno[3,2-f] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]ethanon Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogen-alpha-positiven und Estrogen-alpha-negativen Mammakarzinomen, multiplen Myelomen oder Melanomen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogen-alpha- positiven und Estrogen-alpha-negativen Mammakarzinomen, multiplen Myelomen oder Melanomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der Verbindung zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven
Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor- negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen,
Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogen-alpha-positiven und Estrogen- alpha-negativen Mammakarzinomen, multiplen Myelomen oder Melanomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogen-alpha-positiven und Estrogen-alpha-negativen Mammakarzinomen, multiplen Myelomen oder Melanomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen
Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankun- gen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt:
Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Altretamin, Aminoglutethimid, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Aranesp, Arglabin, Arsentrioxid, Aromasin, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bestatin, Beta- methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Busulfan, Calcitonin, Campath, Capecitabin, Carboplatin, Casodex, Cefeson, Celmoleukin, Cerubidin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diethylstilbestrol, Diflucan, Docetaxel, Doxifluridin, Doxorubicin, Dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Eptaplatin, Ergamisol, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Fadrozol, Farston, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5- Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Granisetron-Hydrochlorid, Histrelin, Hycamtin, Hydrocorton, erytriro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma- la, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Kytril, Lapatinib, Lentinan-Sulfat, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Lomustin, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron- Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, Myocet, Nedaplatin, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilutamid, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, Octreotid,
Ondansetron-Hydrochlorid, Orapred, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pentostatin, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plicamycin, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, Raltitrexed, RDEA119, Rebif, Regorafenib, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romurtid, Salagen,
Sandostatin, Sargramostim, Semustin, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Streptozocin,
Strontium-89-chlorid, Synthroid, Tamoxifen, Tamsulosin, Tasonermin, Tastolacton, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiludronsäure, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, UFT, Uri- din, Valrubicin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Virulizin, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran; AB 1-007, Acolbifen, Actimmun, Affinitak, Aminopterin, Arzoxi- fen, Asoprisnil, Atamestan, Atrasentan, BAY 43-9006 (Sorafenib), Avastin, CCI-779, CDC-501, Celebrex, Cetuximab, Crisnatol, Cyproteron-Acetat, Decitabin, DN-101, Doxorubicin-MTC, dSLIM, Dutasterid, Edotecarin, Eflornithin, Exatecan, Fenretinid, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin-Hydrogel-Implant, Holmium- 166-DOTMP, Ibandronsäure, Interferon-gamma, Intron- PEG, Ixabepilon, Keyhole Limpet-Hemocyanin, L-651582, Lanreotid, Lasofoxifen, Libra, Lona- farnib, Miproxifen, Minodronat, MS-209, liposomales MTP-PE, MX-6, Nafarelin, Nemorubicin, Neovastat, Nolatrexed, Oblimersen, Onko-TCS, Osidem, Paclitaxel-Polyglutamat, Pamidronat- Dinatrium, PN-401, QS-21, Quazepam, R-1549, Raloxifen, Ranpirnas, lS-cw-Retinsäure, Satraplatin, Seocalcitol, T- 138067, Tarceva, Taxoprexin, Thymosin-alpha-1, Tiazofurin, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toremifen, TransMID-107R, Valspodar, Vapreotid, Vatalanib, Verte- porfin, Vinflunin, Z-100, Zoledronsäure, sowie Kombinationen hiervon.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anti- hyperproliferativen Agentien kombiniert werden, welche beispielhaft - ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre - sein können:
Aminoglutethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin, Bleomycin, Busulfan, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluordeoxycytidin, Docetaxel, Doxoru- bicin (Adriamycin), Epirubicin, Epothilon und seine Derivate, erythro-Hydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, Etoposid, Fludarabin-Phosphat, 5-Fluordeoxyuridin, 5-Fluordeoxyuridin-Mono- phosphat, 5-Fluoruracil, Fluoxymesteron, Flutamid, Hexamethylmelamin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteron-Caproat, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Paclitaxel, Pentostatin, N-Phosphono- acetyl-L-aspartat (PALA), Plicamycin, Prednisolon, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Semustin, Streptozocin, Tamoxifen, Teniposid, Testosteron-Propionat, Thioguanin, Thiotepa, Topotecan, Trimethylmelamin, Uridin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) und rekombinan- ten Proteinen kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Avastin, Axitinib, Regorafenib, Recentin, Sorafenib oder Sunitinib. Kombinationen mit Inhibitoren des Proteasoms und von mTOR sowie Antihormone und steroidale metabolische Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet. Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Be- handlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
· die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
1. Syntheserouten für Verbindungen gemäß Formel (I)
Beschreibung der Synthesen:
Die Synthese von fert-Butyl [(S)^l-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6//-thieno[3,2- y][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-6-yl]acetat ist beschrieben (Nature 2010, Vol 468, pl067ff, P. Filippakopoulos et al.). Die Spaltung des tert-Butylesters kann durchgeführt werden durch Verwendung von starken Säuren wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure. Die beispielhaften Verbindungen werden dann durch für den Fachmann bekannte Peptid-Kupplungsmethoden erhalten. In diesen Fällen wurde als Reagenz (7-Aza-l//-benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3- tetramethyluronium hexafluorophosphat (HATU) verwendet. Es soll nur als ein Beispiel zu den dem Fachmann bekannten Reagenzien (J. American Chem Soc. 1993, 115, 4397) genannt werden. Die jeweils unterschiedlichen Variationen bezüglich Rl, R2 und Hai zur Herstellung der Carbonsäuren, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurden, wurden beschrieben in W01998/11111. Erhaltene Ester wurden z.T. als Racemate synthetisiert und durch geeignete Verfahren zur Trennung in die Enantiomere gespalten. Hiefür wurden für den Fachmann bekannte HPLC Methode unter Verwendung einer chiralen stationären Phase angewendet. Bevorzugt wurden die jeweiligen tert-Butyl Ester hergestellt und in ihre Enantiomere getrennt.
Abkürzungen und Akronyme:
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO-d6 deuteriertes Dimethylsulfoxid
DMSO Dimethylsulfoxid
HATU (7- Aza- l /-benzotriazole- 1 -yl)- 1,1,3,3 -tetramethyluronium
hexafluorophosphat
RP-HPLC Reversed Phase Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
RT Raumtemperatur
tert tertiär
ΝΜΡ N-Methylpyrrolidon
ACN Acetonitril
HCl Salzsäure 2. Herstellung der Vergleichs- und Ausführungsbeispiele
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Vorstufen:
6-(CarboxymemylH-(4-clüoropheny^
[ 1 ,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid
Eine Lösung von 1.6 g (3.5 mmol) tert-Butyl [(S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimetliyl-6//- thieno[3,2: ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-6-yl]acetat in 25 ml HCl in Dioxan (4N) wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum vollständig entfernt und die Titelverbindung als Feststoff erhalten. 1.53 g.
Ή-NMR (400 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.6 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.56 (bs), 7.41 (d, 2H), 7.47 (d, 2H)
Vergleichsbeispiel:
Als Vergleichsverbindung wurde verwendet tert-Butyl [(S)-4-(4-c^oφhenyl)-2,3,9-trimethyl-6//- thieno[3,2-y][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-6-yl]acetat (VI.
( V1 )
Die Herstellung von VI wurde beschrieben in Nature 2010, Vol 468, pl067ff, (P. Filippakopoulos et al). Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1:
8-{2-[(£)-4-(4-€ωοφηε^1)-2,3,9^
yl]acetyl} -8-azabicyclo[3.2.1] octan-3 -on
Zu einer Lösung von 0.5 g (1.14 mmol) (S)-6-(Carboxymethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl- 6//-thieno[3,2: ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid in 10 ml DMF wurden 0.65 g 2 HATU, 0.4 ml Triethylamin und 221.7 mg 3-Oxo-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan Hydrochlorid gegeben und es wurde 3 Stunden bei RT gerührt. Es wurde Wasser zugeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wurde erhalten nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid / Methanol Gradient) und RP-HPLC (XBridge C18 5μπι 100x30 mm, Eluent Wasser / Acetonitril Gradient, 0.2% gesättigter Ammoniak Lösung als Zusatz). Man erhielt 0.22 g der Titelverbindung.
Ή-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.67 (d, 3H), 1.70-2.40 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.68 (d, 3H), 2.77 (bdd, 1H), 3.07(dd, 1H), 3.71 (ddd and d, 1H + 1H), 4.77^1.90 (m, 1.5H), 4.90-5.03 (m, 1.5H), 7.28-7.45 m, 4H)
Opt Drehung: [aD] = 20.9° (Methanol, c = 1 g/100ml) Beispiel 2:
2-[(SH-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6//-thieno[3 ,2-J] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-6- yl]-l -(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-l -on
Zu einer Lösung von 0.5 g (1.14 mmol) (S)-6-(Carboxymethyl)-4-(4-cliloroplienyl)-2,3,9-trimethyl- 6//-thieno[3,2- |[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid in 12.5 ml DMF wurden 0.65 g HATU, 0.47 ml Triethylamin und 0.2 g Di(2-oxa-6-azoniaspiro[3.3]heptan)ethandioat gegeben und es wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Es wurde Wasser zugeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wurde erhalten nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid / Methanol Gradient) und RP-HPLC (XBridge C18 5μπι 100x30 mm, Eluent Wasser / Acetonitril Gradient, 0.1% Ameisensäure als Zusatz). Man erhielt 0.13 g der Titelverbindung.
Ή-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.65 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.24 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 4.2 (s, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.73-4.93 (m, 5H), 7.32 (d, 2H), 7.36 (d, 2H) Opt Drehung: [aD] = 26.6° (Methanol, c = 1 g/100ml)
Beispiel 3:
(lR,5S)-te^Butyl-3-({2-[(SH-(4-chloropte
[ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]acetyl} amino)-9-azabicyclo[3.3.1 ]nonan-9-carboxylat
Zu einer Lösung von 0.3 g (0.69 mmol) (S)-6-(Carboxymethyl)-4-(4-cliloroplienyl)-2,3,9-trimethyl- 6//-thieno[3,2-/][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid in 5 ml DMF wurden 0.39 g HATU, 0.19 ml Triethylamin und 0.2 g tert-Butyl (lR,5S)-3-amino-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9- carboxylat gegeben und es wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde auf Wasser gegossen und die Titelverbindung kristallisiert dabei aus. Nach Filtration und Vakuum-Trocknung erhielt man 0.35 g der Titelverbindung.
Ή-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.38 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 1.72- 1.94 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.06-3.23 (m, 2H), 4.14 (bs, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.48^1.62 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.47 (d, 2H)
Beispiel 4:
N-[(lR,5S)-9-Azabicyclo[33.1]non-3^
j\ [ 1 ,2,4]triazolo[4,3 -a] [ 1 ,4] diazepin-6-yl]acetamid
Eine Lösung von 0.35 g (0.56 mmol) ieri-Butyl-3-({[2-(S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimetliyl-6/i- thienofS^-/] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]acetyl}amino)-9-azabicyclo[3.3.1 ]nonan-9- carboxylat in 10 ml Dichlormethan wurde mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit ges. Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Es wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch RP-HPLC (XBridge C18 5μπι 100x30 mm, Eluent Wasser / Acetonitril Gradient, 0.1% Ameisensäure als Zusatz) gereinigt. Man erhielt 12 mg der Titelverbindung nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Eluent Hexan / Ethylacetat Gradient)..
'H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.67 (s, 3H), 1.60-1.72 (m, 3H), 1.73-1.98 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.06-3.35 (m, 6H), 4.40-4.55 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.99 (d, 1/3 H), 8.05 (d, 2/3 H) Beispiel 5:
2-[(SH-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6//-thieno[3 ,2-J] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-6- yl]-l -(8-oxa-3 -azabicyclo[3.2.1] oct-3-yl)ethan- 1 -on
Zu einer Lösung von 0.14 g (0.35 mmol) (S)-6-(Carboxymetliyl)-4-(4-cliloroplienyl)-2,3,9- trime l-6//-mieno[3,2-/][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid in 3 ml DMF wurden 0.199 g HATU, 0.15 ml Triethylamin und 0.063 g 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan Hydrochlorid gegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurde Wasser zugeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wurde erhalten nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid / Methanol Gradient). Man erhielt 0.088 g der Titelverbindung.
'H-NMR (300 MHz, RT, CDCb,): δ = 1.67 (s, 3H), 1.7-2.1 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.01 (t, 1H), 3.58 (ddd, 1H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.88 (dd, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.42 (bs, 2H), 4.82 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 7.40 (dd, 2H) Opt Drehung: [OD] = 46.0° (CHCb, c = 1 g/100ml) Beispiel 6:
2-[(SH-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6//-thieno[3 ,2-J] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-6- yl]-l -(2-oxa-6-azaspiro[3.4] oct-6-yl)ethan- 1 -on
Zu einer Lösung von 0.15 g (0.35 mmol) (S)-6-(Carboxymethyl)-4-(4-cliloroplienyl)-2,3,9- trime l-6//-mieno[3,2-y][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid in 5 ml DMF wurden 0.185 g HATU, 0.14 ml Triethylamin und 0.044 g 2-Oxa-6-azaspiro[3,4]octan gegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurde Wasser zugeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wurde erhalten nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid / Methanol Gradient). Man erhielt 0.11 g der Titelverbindung.
Ή-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.67 (s, 3H), 2.09 (t, 1H), 2.22 (t, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.55 (d, 3H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.43 (dd, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.65 (dt, 1H), 3.90 (dd, 1H), 4.43^1.54 (m, 4H), 4.59 (dd, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.46 (dd, 2H)
Opt Drehung: [aD] = 30.5° (CHC13, c = 1 g/100ml) Beispiel 7:
2-[(SH-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6//-thieno[3 ,2-J] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-6- yl]-l -(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-6-yl)ethan-l -on
Zu einer Lösung von 0.15 g (0.35 mmol) (S)-6-(Carboxymethyl)-4-(4-cliloroplienyl)-2,3,9- trime l-6//-1hieno[3,2: ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid in 5 ml DMF wurden 0.185 g HATU, 0.14 ml Triethylamin und 0.049 g 2-Oxa-7-azaspiro[3,5]nonan gegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurde Wasser zugeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wurde erhalten nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid / Methanol Gradient). Man erhielt 0.115 g der Titelverbindung.
'H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.67 (s, 3H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 2H), 2.38 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.33-3.41 (m, 3H), 3.52 (bt, 2H), 3.58 (dd, 1H), 4.27^1.36 (m, 4H), 4.52 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.45 (d, 2H)
Opt Drehung: [aD] = 37.8° (CHC13, c = 1 g/100ml) Beispiel 8:
(SH-(2-Azabicyclo[2 .2]oct-2-yl)-2-^
f] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]ethanon
Zu einer Lösung von 100 mg (0.22 mmol) (S)-6-(Carboxymethyl)-4-(4-cliloroplienyl)-2,3,9- trime l-6//-thieno[3,2: ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid in 4.4 ml DMF wurden 0.124 g HATU, 0.12 ml Triethylamin und 38.5 mg 2-Azabicyclo[2.2.2]octan Hydrochlorid gegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurde Wasser zugeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wurde erhalten nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid / Methanol Gradient). Man erhielt 46 mg der Titelverbindung.
'H-NMR (300 MHz, RT, CDC13): δ = 1.67 (s, 3H), 1.63-1.78 (m, 6H), 1.80-1.93 (m, 1H); 1.95- 2.08 (m, 2H); 2.39 (t, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.43-3.63 (m, 3H), 3.81 (dd, 1H); 4.37 (d, 1H); 4.83 (t, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.40 (d, 2H)
Beispiel 9:
(SH-(7-Azabicyclo[2 .1]h^t-7-yl^
f] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]ethanon
Zu einer Lösung von 100 mg (0.22 mmol) (S)-6-(Carboxymethyl)-4-(4-cliloroplienyl)-2,3,9- trime l-6//-thieno[3,2: ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid in 4.4 ml DMF wurden 0.124 g HATU, 0.12 ml Triethylamin und 34.8 mg 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan Hydrochlorid gegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurde Wasser zugeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wurde erhalten nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid / Methanol Gradient). Man erhielt 50 mg der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, RT, CDC13): δ = 1.42-1.63 (s, 4H), 1.67 (s, 3H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 2H); 2.39 (t, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.56 (d, 2H); 4.57 (t, 1H); 4.68 (t, 1H); 4.78 (t, 1H), 7.31 (dd, 2H), 7.39 (d, 2H)
3. Assavs
3.1 Protein-Protein Wechselwirkungsassay
Bindungsassay BRD4 / acetyliertes Peptid H4 ("PRQ")
Zur Beurteilung der BRD4-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen. Zu diesem Zweck wurde ein Zeit-aufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 44-168) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das -im Haus produzierte- rekombinante BRD4 Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ and 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1:3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4-Lösung (üblicherweise 10 bis 50 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83.5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptate (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), so wie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 / Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluorescenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer) gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4/Ac-H4 Komplexe genommen. Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50)Hl11)) mit Hilfe einer Bayer-eigenen Analysesoftware.
3.2 Zell-Assays
Zellproliferationsassays
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Proliferation von verschiedenen Zelllinien zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) bestimmt. Die Zellen wurden in unterschiedlichen Dichten (MOLM-13, LAPC-4, MDA-MB-231 und MOLP-8: 4000 Zellen Well; VCaP: 16000 Zellen/Well; LNCaP: 2000 Zellen/Well; MCF-7 und HeLa-MaTu: 1000 Zellen/Well; B16F10: 400 Zellen/Well) in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C, wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt und während 96 Stunden (MOLM-13, MCF-7, MDA-MB-231, HeLa-MaTu und B16F10 Zellen), 120 Stunden (MOLP-8 Zellen) bzw. 168 Stunden (LAPC , VCaP und LNCaP Zellen) bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werte abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen
Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die IC50- Werte (Substanzkonzentration die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet. Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten: Tab. 1
3.3 Bestimmung der Plasmaproteinbindung durch Gleichgewichtsdialyse Die Bestimmung der Bindung von Prüfsubstanzen an Plasmaproteine erfolgt durch
Gleichgewichtsdialyse mit Hilfe der Ht-Dialysis Apparatur (96well) aus Teflon und einer semipermeablen Membran (regenerierte Cellulose, MWCO 12-14K). Diese trennt je 150 μΐ einer Plasma- und einer Pufferseite (50 mM Phosphatpuffer). Die Prüfsubstanz wird in 2
Konzentrationen (üblicherweise 3 und 0.3 μΜ) zur Plasmaseite hinzugefügt und bindet an Plasmaproteine. Der ungebundene Anteil der Prüfsubstanz passiert die Membran passieren und verteilt sich auf beide Seiten bis ein Gleichgewicht eingestellt ist (ca. nach 6-8h bei 37°C). Die Substanzkonzentration auf Puffer- und Plasmaseite durch LC-MS-Analytik ermittelt. Dafür werden beide Seiten durch Verdünnung mit Puffer oder Plasma auf die gleiche Matrix (10% Plasma) gebracht und anschließend mit Methanol gefällt. Aus dem Quotienten der Puffer- und Plasma- konzentration berechnet sich die freie (ungebundene) Fraktion (fu). Als Kontrollen werden Stabilitätsproben, Wiederfindungsproben mitgefühlt. Zusätzlich wird die Substanz in Puffer gegen Puffer dialysiert, um die unspezifische Bindung an Apparatur und Membran und die Einstellung des Gleichgewichtes zu überprüfen. Da es während der Inkubation durch den osmotischen Druck der Plasmaproteine zu einer Verdünnung des Plasmas kommt (Volumenshift), wird dieser mögliche Fehler durch Auswiegen von Leerplasmaproben ermittelt und in die Berechnung der fu einbezogen. Die Gleichgewichtseinstellung und Plasmastabilität sollte einen Wert von 80% nicht unterschreiten und die Recovery mindestens 30% betragen. Eine freie Fraktion von <1% wird als hohe, zwischen 1 und 10% als moderate und von >10% als niedrige Plasmaproteinbindung bezeichnet.
3.4 Bestimmung der Plasmakonzentrationen aus in vivo Versuchen und Berechnung der PK Parameter (via PK Berechnungssoftware, z.B. WinNonLin®) Mausplasma, welches zu geeigneten Zeitpunkten nach der Wirkstoffapplikation gewonnen wurde, werden 1:5 (v/v) mit ACN + internem Standard versetzt, geschüttelt und für ca. 12 Stunden (über Nacht) bei -20 °C ausgefroren. Nach Auftauen und Schütteln werden die Proben für 20 Minuten bei 4 °C und ca. 2000 x g zentrifugiert. Ein Aliquot des Überstandes (ca. 25μί) wird mittels LCMS Analytik vermessen. Bei erwartet hohen Plasma- bzw. Gewebespiegeln (>ULOQ, i.d.R. 5 μΜ) werden die gefällten Proben zusätzlich 1 : 100 mit ACN/H20 (80/20, v/v) + internem Standard verdünnt und entsprechende Aliquots mittels LCMS vermessen. Dazu wird die Prüfsubstanz wird in 5-9 Konzentrationen entsprechend des Bestimmungsbereichs der analytischen Methode einer Kontrollmatrix zugesetzt (Kalibrationsproben), z.B. 0, 1, 10, 100, 1000, 5000 nM. Hierzu erfolgt eine Einwaage von Feststoff und anlösen in DMSO (i.d.R. ImM Stammlösung). Diese Stammlösung wird 1:10 weiter mit DMSO verdünnt (100 μΜ). Die Kalibrationsproben werden anschließend 1:5 (v/v) mit ACN + internem Standard (Lsg. A) versetzt und analog zu den Plasmaproben weiter verarbeitet. Die Kalibrationsreihe in Lösemittel erfolgt analog zu der beschriebenen Plasmakalibration. Die Prüfsubstanz wird hierbei in ACN/FhO (50/50, v/v) angesetzt und die Proben anschließend 1:5 (v/v) mit ACN + internem Standard versetzt. Diese Reihe dient zur Kalibration der verdünnten Proben. Aus diesen gewonnen Konzentratrions-Zeit Profilen werden folgende PK Parameter berechnet:
AUQo-tiast):
Integrierte Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zum letzten untersuchten Zeitpunkt (zB 24h), zu dem eine Plasmakonzentration messbar war. tlast:
letzter untersuchter Zeitpunkt (zB 24h), zu dem eine Plasmakonzentration messbar war.
AUQo -tlast),norm
Integrierte Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zum letzten untersuchten Zeitpunkt (zB 24h), zu dem eine Plasmakonzentration messbar war, geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg*L/h)
AUQo -tiast),norm,u*
AUQo -tlast),norm multipliziert mit der freien Fraktion (fu) der untersuchten Spezies.
3.5 In vivo Verträglichkeit in der Maus Die Substanzen wurden in NMP PEG300 (1/9 V/V) formuliert. Sie wurden oral, in einer Menge von 10 ml/kg, einmal oder zweimal täglich in einem Zeitraum von 5 bis 7 Tagen an weibliche NMRI Nacktmäuse (6-8 Wochen alt; 3 Tiere pro Gruppe), verabreicht. Die Dosis und das Dosierungsschema sind für jede Substanz in der Tabelle angegeben. Körpergewicht und Mortalität der Mäuse wurden täglich bis zum Ende der Studie verfolgt. Toxizität wurde wie folgt definiert: >10% Substanzbedingte Todesfälle oder >20% Gewichtsverlust.
3.6 In vivo antiproliferative Aktivität 3.6.1 MOLM-13 akute monozytäre Leukämie Tumormodell
NMRI Nacktmäuse wurden subkutan in die rechte Flanke am Tag 0 mit 2 x 106 MOLM-13 Zellen in 0,1 ml matrigel inokuliert. Die Behandlung mit dem Vergleichsbeispiel VI, dem Ausführungsbeispiele 1 oder 2 wurde am Tag 3 nach Tumorinokulation begonnen. Vergleichsbeispiel Vlwurde in 20% HP betacyclodextrine in saline (0,2% NaCl in Wasser) gelöst. Ausführungsbeispiel 1 und Ausführungsbeispiel 2 wurden in 40% PEG400, 5% Ethanol, 25% Solutol gelöst. Die Substanzen wurden täglich oral während 11 Tage verabreicht (Tag 3 bis Tag 14). Vergleichsbeispiel Vlwurde verabreicht mit einer täglicher Dosis von 70 mg/kg (maximale tolerierte Dosis), bzw. 40 mg/kg. Ausführungsbeispiele 1 und 2 wurden appliziert mit einer täglichen Dosis von 200 (höchste verwendete Dosis), 120 bzw. 70 mg/kg. 3.6.2 B16F10 Melanom Tumormodell
C57BL/6 Mäuse wurden am Tag 0 mit 0,5 x 106 Zellen in 0,1 ml Medium, subkutan, in die rechte Flanke inokuliert. Die Behandlung mit dem Vergleichsbeispiel VI und dem Ausfuhrungsbeispiele 2 wurde am Tag 2 nach Tumorinokulation begonnen. Vergleichsbeispiel Vlwurde in 20% HP betacyclodextrin in saline (0.2% NaCl in Wasser) und das Ausfuhrungsbeispiel 2 in 40% PEG400, 5% Ethanol, 25% Solutol gelöst. Die Substanzen wurden oral während 10 Tage (Tag 2 bis Tag 11) verabreicht. Vergleichsbeispiel Vlwurde appliziert mit einer Dosis von 70 mg/kg (maximale tolerierte Dosis) bzw. 55 mg/kg. Ausführungsbeispiel 2 wurde appliziert mit einer Dosis von 160 bzw. 120 mg/kg.
4. Ergebnisse: 4.1 Bindungsassay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem Bindungsassay.
Tab. 2
HTRF
Beispiel
IC50 (nmol L)
1 28
2 27
3 240
4 15
5 78
6 29
7 32
8 84
9 75
VI (JQ1) 39 4.2 Zell-Assays
Die Tabellen 3a, 3b und 3c zeigen die Ergebnisse aus den Zellproliferationsassays. Tab. 3a
Tab. 3b
Brust Brust Zervix Melanom
MCF-7 MDA-MB-231 HeLa-MaTu B16F10
Beispiel
IC50 (nmol/L) IC50 (nmol/L) IC50 (nmol/L) IC50 (nmol/L)
1 146 110 251 97
2 116 117 202 82
3 20 129 40 29
4 300 604 753 1050
5 93 138 331 91
6 98 122 251 87
7 59 69 167 48
8 363 297
9 291 414
VI (JQ1) 148 86 107 67 Tab. 3c
4.3 Plasmaproteinbindung durch Gleichgewichtsdialyse
Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse aus der Bestimmung der Plasmaproteinbindung. Tab. 4
Beispiel Protein bindung, angegeben als % fu
VI 1,5
1 12
2 25 4.4. Plasmakonzentrationen aus in vivo Versuchen und PK Parameter (via PK
Berechnungssoftware, z.B. WinNonLin®)
Tabelle 5 zeigt die im in-vivo Versuch (Maus) bestimmten Plasmakonzentrationen und Tabelle 6 die bestimmten pharmakokinetischen Parameter.
Tab. 5
Tab. 6
Die AUC(o-tiast),nonn,u zeigt an, dass die erfindungsgemäßen Beispiele 1 und 2 im Vergleich zum Vergleichsbeipiel VI in der Wirkspezies Maus eine höhere ungebundene Exposition nach peroraler Einmalgabe aufweisen. In der Maus liegen somit höhere dosisnormierte freie
Plasmakonzentrationen vor, so dass bei gleicher Dosis mit einer erhöhten Wirksamkeit in der Maus zu rechnen ist. 4.5 In-vivo Verträglichkeit in der Maus
Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse aus dem in-vivo Verträglichkeitsversuch (Maus).
Vergleichsubstanz VI wurde bei einer täglichen Dosis von 100 mg/kg in den 7 Tagen vertragen. Der Gewichtsverlust war mit 10% am 9. Tag der Behandlung am höchsten. Bei zweimal täglicher Verabreicherung von 100 mg/kg wurde die Substanz nicht vertragen, da 2 substanzbedingte Todesfälle am 6. Tag der Behandlung beobachtet wurden. Die maximal verträgliche Behandlungsdosis (MTD) nach 5 Tagen war zweimal täglich 50 mg/kg, mit einem maximalen Körpergewichtsverlust von 7 % am Tag 6.
Ausfuhrungsbeispiele 1 und 2 wurden bei allen getesteten Dosen gut vertragen bei einmal oder zweimal täglicher Behandlung. Die maximal verträgliche Behandlungsdosis war > 200 mg/kg täglich oder >100 mg/kg zweimal täglich nach 5 Tage Behandlung. Der Körpergewichtsverlust war weniger als 3% in allen Gruppen.
Zusammenfassend zeigten die Ausführungsbeispiele 1 und 2 eine bessere Verträglichkeit in Mäusen als die Vergleichssubstanz VI. Die maximal verträgliche Behandlungsdosis bei der einmaligen täglichen Behandlung war >200 mg/kg für die Ausiuhrungsbeispiele 1 und 2, und 100 mg/kg für die Vergleichssubstanz VI. Die maximal verträgliche Behandlungsdosis bei der zweimal täglichen Verabreicherung war >100 mg/kg für die Ausiuhrungsbeispiele 1 und 2, und 50 mg/kg für die Vergleichssubstanz VI .
Tab. 7
MTD=maximal verträgliche Behandlungsdosis, HDT= höchste getestete Dosis
4.6 In-vivo antiproliferative Wirkung
4.6.1 MOLM-13 akute monozytäre Leukämie Tumormodell
Das Gewicht der Tiere hat während der Studie zugenommen. Es gab einen ungeklärten Todesfall in der Gruppe, die mit Ausführungsbeispiel 2 behandelt wurde.
Die höchste Dosis an Vergleichsbeispiel VI war biologisch aktiv, da 20% T/C am Tag 14 gemessen wurde. Die niedrige Dosis war inaktiv und hatte einen T/C-Wert von 54%. Die höchste Dosis (200 mg/kg) des Ausführungsbeispieles 1 hemmte das Tumorwachstum (T/C-Wert 39%), die 120 mg/kg Dosis zeigte auch Aktivität (T/C-Wert 46%) und die niedrigste Dosis war inaktiv (T/C-Wert 58%). Die höchste Dosis (200 mg/kg) des Ausführungsbeispieles 2 war aktiv und hatte einen T/C-Wert von 23%. Niedrigere Dosen (120 und 70 mg/kg) zeigten auch Effekte auf das Tumorwachstum (T/C-Wert 46%), allerdings waren diese nicht statistisch signifikant. Statistische Signifikanz wird als P<0,05 definiert.
4.6.2 B16F10 Melanom Tumormodell
Die Behandlung mit dem Vergleichsbeispiel VI führte zu einem Gewichtsverlust von 6 bzw. 2% bei der 160 bzw. 120 mg/kg Dosis. Ausführungsbeispiel 2 führte zu einem Gewichtsverlust von 5 bzw. 2% bei der 160 bzw. 120 mg/kg Dosis. Eine Maus (von 12) starb am Tag 12 in beiden Gruppen, die mit dem Vergleichsbeispiel Vlbehandelt wurden. In der Gruppe, die mit 70 mg/kg des Ausführungsbeispieles 2 behandelt wurde, musste eine Maus, die über 20% an Gewicht verloren hatte, am Tag 10 getötet werden. Für die höchste Dosis von beiden Substanzen musste die Behandlung an manchen Tagen unterbrochen werden, da manche Mäuse mehr als 10%
Gewichtsverlust zeigten. Die höchste tolerierte Dosis (MTD) war 55 mg/kg für das
Vergleichsbeispiel VI und 120 mg/kg für das Ausführungsbeispiel 2. Bei diesen Dosen waren beide Substanzen signifikant aktiv. Das Vergleichsbeispiel VI zeigte einen T/C-Wert von 33% und das Ausführungsbeispiel 2 einen T/C-Wert von 27%.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel (I)
in welcher
entweder
X für eine Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom oder
X für die Gruppe -NH- steht und Y für die Gruppe -CH- steht, und
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Ci-Cö-Alkylgruppe stehen, und
m 0 oder 1 ist, und
n 0 oder 1 ist, und
o 0 oder 1 ist, und
p 0 oder 1 ist,
wobei
die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn R und R eine Brücke bilden, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und
RS1 und Rslunabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Ci-Cö-Alkylgruppe stehen, oder
RS2 zusammen mit RS1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet,
oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatonyan das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus bildet, der gegebenenfalls (i) mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder mit einem Ci-C3-Alkyl-,
Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6- Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- und/oder Ci-C6-Alkylcarbonylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und/oder
(ii) eine Ketogruppe -C(O)- enthalten kann, und
Rbl und Rb2 für Wasserstoff stehen, oder
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden bestehend aus einer der Gruppen
-O-, -C(O)-, -NR3-, -NR4-CHR5- oder -CHR6-CHR7- wobei R3, R4, R5, R6 und/oder R7 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, eine Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxygruppe oder die Gruppe -C(0)-R8 mit R8 stehend für eine Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C6-Alkoxygruppe mit der Maßgabe,
dass entweder
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert ist,
oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatom,' an das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus bildet, oder dass
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert ist,
und
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatom, an das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus bildet, sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet dass
X für eine Bindung und Y für ein Stickstoffatom stehen.
sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet dass
R1 und R2für eine Methylgruppe stehen,
sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass
RS2 zusammen mit RS1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet, oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatom,'an das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem Ci-C3-Alkyl- und/oder C1-C3- Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass
Rbl und Rb2 für Wasserstoff stehen, oder
Rbl und Rb2 bilden eine Brücke -CHR6-CHR7-,
wobei R6 und/oder R7 für Wasserstoff stehen oder eine Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3- Alkoxygruppe.
sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Verbindungen gemäß Formel (I),
in welcher
entweder
X für eine Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom oder
X für die Gruppe -NH- steht und Y für die Gruppe -CH- steht, und
R1 und R2für eine Ci-C3-Alkylgruppe stehen, und
m 0 oder 1 ist, und
n 0 oder 1 ist, und
o 0 oder 1 ist, und
p 0 oder 1 ist,
wobei
die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie gemäß diesem Anspruch für Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und RS1 und RS1 für Wasserstoff stehen, oder
RS2 zusammen mit RS1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet, oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatonyan das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem C1-C3- Alkyl- und/oder Ci-C3-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und R l und R 2 für Wasserstoff stehen, oder
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden bestehend aus einer der Gruppen
-O-, -NR3- oder -CHR6-CHR7-,
wobei R3, R6 und/oder R7 für Wasserstoff stehen oder eine Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxygruppe oder die Gruppe -C(0)-R8 mit R8 stehend für eine C1-C4- Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxygruppe
mit der Maßgabe,
dass entweder
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie gemäß diesem Anspruch für
Verbindungen der Formel (I) definiert ist
oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatom, an das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet,
oder dass
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie gemäß diesem Anspruch für
Verbindungen der Formel (I) definiert ist,
und
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatom, an das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet,
deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
7. Verbindungen gemäß Formel (I),
in welcher
X für eine Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom, und
R1 und R2für eine Methylgruppe stehen, und
m 0 oder 1 ist, und
n 0 oder 1 ist, und
o 0 oder 1 ist, und
p 0 oder 1 ist,
wobei
die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie gemäß diesem Anspruch für Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und R zusammen mit R eine Ketogruppe -C(O)- bildet, oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatom,'an das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem Ci-C3-Alkyl- und/oder Ci-C3-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und
Rbl und Rb2 für Wasserstoff stehen, oder
Rbl und Rb2 eine Brücke-CHR6-CHR7- bilden,
wobei R6 und/oder R7 für Wasserstoff stehen oder eine Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3- Alkoxygruppe,
mit der Maßgabe,
dass entweder
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie gemäß diesem Anspruch für Verbindungen der Formel (I) definiert ist,
oder
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatonyan das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten, 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus bilden mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet,
oder dass
Rbl und Rb2 eine Brücke bilden, wie sie gemäß diesem Anspruch für
Verbindungen der Formel (I) definiert ist,
und
RS2 zusammen mit RS1 und dem Kohlenstoffatonyan das RS1 und RS2 gebunden sind, einen gesättigten, 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet,
sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
8. Verbindungen - 8-{2-[(S)-4-(4-Cmo henyl)-2,3,9-trimethyl-6/ί-thieno[3,2-y][l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]acetyl}-8-azabicyclo[3.2.1 ]octan-3-on,
- 2-[(SH-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6//-thieno[3 ,2- ] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]- 1 -(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan- 1 -on, - (lR,5S)-te^Butyl-3-({2-[(SH-(4-cM^
j [ 1 ,2,4]triazolo[4,3 -a] [ 1 ,4] diazepin-6-yl]acetyl} amino)-9-azabicyclo[3.3.1 ]nonan-9- carboxylat,
- N-[(lR,5S)-9-Azabicyclo[3.3.1]non-3^
thieno[3,2- | [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]acetamid,
- 2-[(SH-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-ttimemyl-6#-thieno[3 ,2- ] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]- 1 -(8-oxa-3 -azabicyclo[3.2.1] oct-3 -yl)ethan- 1 -on,
- 2-[(SH-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6//-thieno[3 ,2- ] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]- 1 -(2-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-yl)ethan-l -on,
- 2-[(S)^-(4-Chlorophenyl)-2,3 ,9-trimethyl-6//-thieno[3 ,2- ] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]- 1 -(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-6-yl)ethan-l -on.
- S)-l-(7-Azabicyclo[2.2.1]h^t-7-yl)-2-[(6S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H- thieno[3,2-f][ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [1 ,4]diazq)in-6-yl]ethanon
- (S)-l-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-2-[(6S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H- thieno[3,2-f] [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1 ,4]diazepin-6-yl]ethanon
9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel.
10. Verbindung gemäß Anspruch 9 zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen,
Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.
11. Verbindung gemäß Anspruch 10 zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, multiplen Myelomen oder Melanomen.
12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikamentes
13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, virale Infektionen, Gefaßerkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.
Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Medikaments Prophylaxe und/oder Therapie von akuter myeloischer Leukämie, Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, multiplen Myelomen oder Melanomen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers.
Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen,
Autoimmunerkrankungen, Sepsis, virale Infektionen, Gefäßerkrankungen und
neurodegenerativen Erkrankungen.
Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Prophylaxe und/oder Therapie von zur Prophyli und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, multiplen Myelomen oder Melanomen.
Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff. 19. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.
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