WO2015071231A1 - Kombinationen von (rs)-s-cyclopropyl-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid zur behandlung von tumoren - Google Patents

Kombinationen von (rs)-s-cyclopropyl-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid zur behandlung von tumoren Download PDF

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WO2015071231A1 PCT/EP2014/074213 EP2014074213W WO2015071231A1 WO 2015071231 A1 WO2015071231 A1 WO 2015071231A1 EP 2014074213 W EP2014074213 W EP 2014074213W WO 2015071231 A1 WO2015071231 A1 WO 2015071231A1
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Definitions

  • the present invention relates to combinations of (RS) -S-cyclopropyl-S- (4- ⁇ [4- ⁇ [(1R, 2R) -2-hydroxy-1-methylpropyl] oxy ⁇ -5- (trifluoromethyl) pyrimidine-2 -yl] amino ⁇ phenyl) sulfoximide
  • Compound A especially (R) -S-cyclopropyl-S- (4- ⁇ [4- ⁇ [(IR, 2R) -2-hydroxy-1-methylpropyl] oxy ⁇ -5- (trifluoromethyl) pyrimidine-2 -yl] amino ⁇ phenyl) sulfoximide (Compound A ') for the treatment of tumors, in particular combinations with regorafenib and / or vinorelbine.
  • the cyclin-dependent kinases (CDK) are an enzyme family that plays an important role in the regulation of the cell cycle and thus represents a particularly interesting target for the development of small inhibitory molecules. Selective inhibitors of CDKs can be used to treat cancers or other diseases that cause cell proliferation disorders.
  • Pyrimidines and analogues have already been described as active substances, for example the 2-anilino-pyrimidines as fungicides (DE 4029650) or substituted pyrimidine derivatives for the treatment of neurological or neurodegenerative diseases (WO 99/19305).
  • CDK inhibitors a wide variety of pyrimidine derivatives are described, for example 2-amino-4-substituted pyrimidines (WO 01/14375), purines (WO 99/02162), 5-cyano-pyrimidines (WO 02/04429), anilinopyrimidines (WO 00 / 12486) and 2-hydroxy-3-N, N-dimethylaminopropoxy-pyrimidines (WO 00/39101).
  • WO 02/096888 and WO 03/076437 have disclosed pyrimidine derivatives which have inhibitory effects on CDKs.
  • sulfoximine active substances are sulfonimidoyl-modified triazoles as fungicides (H.
  • WO 2005/037800 discloses open sulfoximine-substituted anilino-pyrimidine derivatives as inhibitors of cyclin-dependent kinases. Exemplified are structures which are either not substituted in the 5-position of the pyrimidine or substituted with halogen, in particular with bromine. A 5-trifluoromethyl substituent does not have any of the specifically disclosed structures.
  • the object of the present invention is to provide an effective tumor therapy for patients with tumor diseases, in particular breast and non-small cell lung carcinomas.
  • the oncological efficacy of a compound in a specific indication can not be foreseen for oncological efficacy in other specific indications.
  • tumors differ in their degree of differentiation, in their vascularization, in the formation of hypoxic or necrotic areas and in their metabolic adaptation.
  • regorafenib and / or vinorelbine particularly effective in inhibiting tumor growth, in particular the tumor growth of breast and non-small cell lung carcinoma.
  • Compound A (RS) -S-Cyclopropyl-S- (4- ⁇ [4- ⁇ [(1R, 2R) -2-hydroxy-1-methylpropyl] oxy ⁇ -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino ⁇ phenyl) sulfoximide
  • Compound A is a selected sulfoximine-substituted anilino-pyrimidine derivative which can be resolved into two stereoisomers, namely:
  • Compound A ' is preferred and as BAY 1000394 in clinical development.
  • compound A refers to both the pure stereoisomers A 'and A "and any mixture of these two.
  • An object of the present application are combinations of
  • a further subject of the present application are combinations of (RS) -S-cyclopropyl-S- (4- ⁇ [4- ⁇ [(1R, 2R) -2-hydroxy-1-methylpropyl] oxy ⁇ -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino ⁇ phenyl) sulfoximide, in particular
  • Another object of the present application is
  • regorafenib for the treatment of tumors, especially non-small cell lung carcinomas.
  • Another object of the present application is
  • An object of the present application are combinations of
  • regorafenib for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors, in particular non-small cell lung carcinomas.
  • An object of the present application are combinations of
  • the two active ingredients may be in separate dosage forms or a common dosage form.
  • the two active ingredients may be in separate dosage forms or a common dosage form.
  • Physiologically acceptable salts of compound A include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid,
  • Physiologically acceptable salts of compound A also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine,
  • Triethylamine, ethyldiisopropylamine monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • the compound A according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, it may be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compound A can be administered in suitable administration forms.
  • Solutions which are shown to be advantageous for compound A are solutions comprising or consisting of solubilizers, surface-active substances and / or one or more
  • Suitable solubilizers are macrogols, in particular macrogol 400.
  • Polysorbates in particular polysorbate 20, are suitable as surface-active substances.
  • Suitable flavoring substances are essential oils, in particular menthol.
  • the drug concentration may be 0.1 mg / ml to 10 mg / ml, preferably 0.2 mg / ml to 8 mg / ml, more preferably 0.3 mg / ml to 6 mg / ml, and most preferably 0.4 mg / ml to 4 mg / ml.
  • the concentrations are 0.2 mg / ml and 4.8 mg / ml.
  • Suitable fillers are polyols such as mannitol, in particular in granulated form or cellulose derivatives such as microcrystalline cellulose.
  • Suitable pressing additives are stearates, in particular magnesium stearate.
  • Suitable disintegrants are cellulose derivatives, in particular croscarmellose.
  • the drug concentration may be 0.1 mg / tablet to 10 mg / tablet, preferably 0.37 mg / tablet to 8 mg / tablet, more preferably 0.4 mg / tablet to 6 mg / tablet, and most preferably 0.5 mg / tablet to 5 mg / tablet.
  • the compound A is preferably present before and for the formulation in a dosage form in micronized form.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (e.g.
  • intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarally) or with the involvement of resorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
  • Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations
  • Vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • Compound A can be converted into the mentioned application forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include, among others.
  • Excipients e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g., liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents e.g., sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • polyvinylpyrrolidone for example, polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example, albumin
  • stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous are pharmaceutical compositions containing the compound A, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of compound A into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se, by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • excipients examples include excipients, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants,
  • Preservatives Preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers are used.
  • the pharmaceutical formulations can be any suitable pharmaceutical formulations.
  • auxiliaries for the purposes of the invention may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo-, and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils, hydrocarbons and derivatives thereof, the auxiliaries may be of natural origin or synthetically or partially synthetically obtained.
  • the present invention relates to combinations of the compound A, in particular the compound A 'with regorafenib and / or vinorelbine for the treatment of tumors, in particular
  • the dosage and the treatment regimen can and must vary depending on the type of carcinoma and
  • Treatment goal can be varied.
  • the daily dose is usually between 0.5 mg and 20 mg and can be divided into several identical or different dosage units, preferably 2.
  • the preferred daily dose is between 1.0 mg and 15 mg and may be divided into several equal or different dosage units, preferably 2.
  • the treatment may be carried out for 2 to 60 days, with the treatment preferably followed by a break of 2 to 30 days.
  • a successful treatment is when at least one disease stabilization occurs and the side effects occur in a treatable, but at least well tolerated extent.
  • the combinations according to the invention of the compounds according to formulas (I) with anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances can be used in particular to inhibit or reduce cell proliferation and / or cell division and / or to induce apoptosis.
  • the combinations according to the invention are particularly suitable for the treatment of hyperproliferative diseases such as, for example
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.
  • haematological tumors for example, treatable multiple myelomas, lymphomas or leukemias.
  • treatable as breast tumors are:
  • tumors of the respiratory tract are treatable.
  • tumors of the brain are treatable
  • tumors of the male reproductive organs are treatable:
  • tumors of the female reproductive organs are treatable:
  • Vulvarkarzinome Treatable as tumors of the gastrointestinal tract for example: colorectal carcinomas
  • tumors of the urogenital tract are treatable:
  • tumors of the eye are treatable:
  • tumors of the liver are treatable:
  • tumors of the skin are treatable:
  • Tumors of the head and neck are treatable:
  • sarcomas are treatable:
  • lymphomas are treatable:
  • Treatable as leukemias for example:
  • the combinations according to the invention can be used for the treatment of mammary carcinomas and non-small cell lung carcinomas.
  • Regorafenib has been shown to be an advantageous combination partner of Compound A in the treatment of non-small cell lung carcinomas.
  • An object of the invention are the combinations according to the invention in combination with other anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances and their
  • Another object of the invention are the combinations according to the invention in combination with other anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
  • the combinations according to the invention can be used according to the invention combined with one or more further anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of cancers.
  • Valspodar vapreotide, vatalanib, verteporfin, vinflunine, Z-100, zoledronic acid, and combinations thereof.
  • the combinations according to the invention are particularly advantageously combinable with paclitaxel, carboplatin, cisplatin, cetuximab, docetaxel and / or etoposide.
  • Cetuximab docetaxel and / or etoposide.
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention.
  • Tumor cells cultured in cell culture were implanted subcutaneously into the flank of female or male NMRI nude mice. Treatment was started as soon as the tumors had grown to a size of about 20 mm 2 . The studies were terminated as soon as the tumors in one of the groups exceeded a size of approx. 150 mm 2 .
  • Vehicle group Solubilizer treatment (40% PEG400 / 60% water)
  • Treatment groups Specified under 10.2. The studies were designed to determine the initial response of the human tumor model to the
  • TWH Percent tumor growth inhibition
  • A549 (cells purchased from: German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH, Braunschweig, Germany, Order No. ACC-107) non-small cell lung tumor cells implanted on female NMRI nude mice.
  • Compound A ' 1.5 mg / kg (4.5 mg / m 2 ), lx daily.
  • Regorafenib 3.0 mg / kg (9 mg / m 2 ), lx daily.
  • TWHTF (measured on the day the vehicle group was terminated):
  • Test System Combination with Vinorelbine in the MDA-MB 231 breast tumor model.
  • MDA-MB 231 (cells purchased from American Type Culture Collection, order no. HTB-26) human breast tumor cells implanted on female NMRI nude mice.
  • Compound A ' Oral (gastric tube), 0.1 mg / ml Compound A' in 40% (v / v) PEG 400 in water
  • Vinorelbine intraperitoneally, 0.5 mg / ml, 0.35 mg / ml and 0.25 mg / ml vinorelbine, prepared from
  • Navelbine® 10 mg / ml ready-to-use solution (Pierre Fabre Pharma GmbH) by diluting with isotonic saline.
  • Compound A ' 1.0 mg / kg (3.0 mg / m 2 ), twice a day for 3 consecutive days, followed by 4 treatment-free days
  • Vinorelbine 2.5 mg / kg, 3.5 mg / kg and 5.0 mg / kg (7.5, 10.5 and 15 mg / m 2 ), lx per week.
  • Combination 1 Compound A '(1.0 mg / kg) & Vinorebine (2.5 mg / kg) parallel treatment.
  • Combination 2 compound A '(1.0 mg / kg) & vinorelbine (3.5 mg / kg) parallel treatment.
  • TWH TF (measured on the day the vehicle group was terminated)

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Abstract

Die Erfindung betrifft Kombinationen von (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-hydroxy-1- methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid (Verbindung A) mit Regorafenib und/oder Vinorelbine zur Behandlung von Tumoren.

Description

Kombinationen von (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(lR, 2R)-2-hydroxy-l-methylpropyl]oxy}-5- (trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid zur Behandlung von Tumoren
Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen von (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(lR, 2R)-2- hydroxy- 1 -methylpropyl] oxy } -5 -(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl] amino } phenyl)sulf oximid
(Verbindung A), insbesondere (R)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(lR, 2R)-2-hydroxy-l- methylpropyl] oxy } -5 -(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl] amino } phenyl) sulfoximid (Verbindung A ') zur Behandlung von Tumoren, insbesondere Kombinationen mit Regorafenib und/oder Vinorelbine. Die Zyklin-abhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinase, CDK) sind eine Enzymfamilie, die eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellzyklusses spielt und somit ein besonders interessantes Ziel für die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle darstellt. Selektive Inhibitoren der CDKs können zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation zur Ursache haben, verwendet werden.
Pyrimidine und Analoga sind bereits als Wirkstoffe beschrieben wie beispielsweise die 2-Anilino- Pyrimidine als Fungizide (DE 4029650) oder substituierte Pyrimidinderivate zur Behandlung von neurologischen oder neurodegenerativen Erkrankungen (WO 99/19305). Als CDK-lnhibitoren werden unterschiedlichste Pyrimidinderivate beschrieben, beispielsweise 2-Amino-4-substituierte Pyrimidine (WO 01/ 14375), Purine (WO 99/02162), 5-Cyano-Pyrimidine (WO 02/04429), Anilinopyrimidine (WO 00/12486) und 2-Hydroxy-3-N,N-dimethylaminopropoxy-Pyrimidine (WO 00/39101).
Insbesondere wurden in WO 02/096888 und WO 03/076437 Pyrimidinderivate offenbart, die inhibitorische Wirkungen bezüglich CDKs aufweisen. Beispiele für Sulfoximin- Wirkstoffe sind sulfonimidoyl-modifizierte Triazole als Fungizide (H.
Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano, T. Watanabe, K. Oda, K. Tsujihara, Heterocycles 1998, 49, 181) oder Arylalkylsulfoximine als Herbizide und Pestizide (Shell International Research, Ger. P. 2 129 678). WO 2005/037800 offenbart offene sulfoximinsubsituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen. Beispielhaft belegt sind Strukturen, die in der 5-Position des Pyrimidins entweder nicht oder mit Halogen, insbesondere mit Brom substituiert sind. Einen 5- Trifluormethylsubstituenten weist keine der spezifisch offenbarten Strukturen auf. Die neuen pan-CDK-Inhibitoren und Verfahren zu deren Herstellung sind beschrieben in der PCT Anmeldung PCT/EP2009/007247, auf deren Offenbarung die vorliegende Anmeldung Bezug nimmt und die durch die Bezugnahme zum Bestandteil dieser Anmeldung werden soll. (RS)-S-(4-{ [4-{ [(lR, 2R)-2-Hydroxy-l-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-lS'- methylsulfoximid ist Beispielverbindung 1.
Die Verwendung von einer Gruppe von pan-CDK-Inhibitoren bei verschiedenen Tumorerkrankungen ist Gegenstand der PCT/EP2011/054733. (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(lR, 2R)-2-hydroxy-l- methylpropyl] oxy } -5 -(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl] amino } phenyl) sulfoximid ist
Beispielverbindung 1.
Die Kombination der vorgenannten Gruppe von pan-CDK-Inhibitoren mit anderen Tumortherapeutika bei verschiedenen Tumorerkrankungen ist Gegenstand der DE102010014427. (RS)-S-Cyclopropyl-S- (4-{ [4-{ [(1R, 2R)-2-hydroxy-l-methylpropyl]oxy }-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2- yl]amino}phenyl)sulfoximid ist Beispielverbindung 1.
Ausgehend von diesem Stand der Technik besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, für Patienten mit Tumorerkrankungen, insbesondere Mammakarzinomen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen, eine effektive Tumortherapie bereitzustellen.
Von der onkologischen Wirksamkeit einer Verbindung in einer spezifischen Indikation kann nicht vorhersehbar auf eine onkologische Wirksamkeit auch in anderen spezifischen Indikationen geschlossen werden.
Tumore unterscheiden sich unter anderem in ihrem Differenzierungsgrad, in ihrer Vaskularisierung, in der Ausbildung von hypoxischen oder nekrotischen Arealen und in ihrer metabolischen Adaptation. Zusammenfassend ergibt sich ein Bild einer großen Heterogenität, die sich im Ansprechverhalten auf medikamentöse Behandlung widerspiegeln kann.
Auch auf Tumorzellebene zeigt sich diese Heterogenität, die nicht nur auf das Herkunftsgewebe, sondern auch auf die Art und Anzahl der angesammelten genomischen Veränderungen, wie z.B. Mutationen und Amplifikationen, zurückgeführt wird. Die starke Variation des Ansprechens auf onkologische Wirkstoffe schon auf zellulärer Ebene zeigt zum Beispiel eindrücklich die Analyse der US Food and Drug Administration der Daten des NCI 60 Panels humaner Tumorzelllinien (Holbeck, S.L., Collins, J.M., Doroshow, J.H., Analysis of Food and Drug Administration-Approved Anticancer Agents in the NCI60 Panel of Human Tumor Cell Lines. Mol Cancer Ther; 9(5); 1451-1460, 2010). Es wurde nun gefunden, dass Kombinationen von (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(lR, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid (Verbindung A), insbesondere (R)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(1R, 2R)-2-hydroxy-l-methylpropyl]oxy }-5- (trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid (Verbindung A')
mit Regorafenib und/oder Vinorelbine das Tumorwachstum besonders effektiv hemmen, insbesondere das Tumorwachstum von Mammakarzinomen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen.
Figure imgf000005_0001
Verbindung A (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(1R, 2R)-2-hydroxy-l-methylpropyl]oxy }-5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl]amino}phenyl)sulfoximid (Verbindung A) ist ein ausgewähltes sulfoximinsubsituiertes Anilino- Pyrimidinderivat, das in zwei Stereoisomere aufgetrennt werden kann, nämlich:
- (R)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(1R, 2R)-2-hydroxy-l-methylpropyl]oxy }-5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl]amino}phenyl)sulfoximid (Verbindung A') und
- (S)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(1R, 2R)-2-hydroxy-l-methylpropyl]oxy }-5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl]amino}phenyl)sulfoximid (Verbindung A").
Verbindung A' ist bevorzugt und als BAY 1000394 in der klinischen Entwicklung.
Wird im Folgenden von Verbindung A gesprochen, sind damit sowohl die reinen Stereoisomere A' und A", sowie jegliche Mischung dieser beiden gemeint.
Ein Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind Kombinationen von
(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl]amino }phenyl)sulfoximid, insbesondere
(R)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl] amino }phenyl)sulfoximid
mit Regorafenib zur Behandlung von Tumoren, insbesondere nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind Kombinationen von (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl]amino }phenyl)sulfoximid, insbesondere
(R)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl] amino }phenyl)sulfoximid
mit Vinorelbine zur Behandlung von Tumoren, insbesondere Mammakarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist
(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl] amino }phenyl)sulfoximid, insbesondere
(R)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl] amino }phenyl)sulfoximid
in Kombination mit Regorafenib zur Behandlung von Tumoren, insbesondere nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist
(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl] amino }phenyl)sulfoximid, insbesondere
(R)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl] amino }phenyl)sulfoximid
in Kombination mit Vinorelbine zur Behandlung von Tumoren, insbesondere Mammakarzinomen.
Ein Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind Kombinationen von
(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl] amino }phenyl)sulfoximid, insbesondere
(R)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl] amino }phenyl)sulfoximid
mit Regorafenib zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Tumoren, insbesondere nicht -kleinzelligen Lungenkarzinomen.
Ein Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind Kombinationen von
(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl] amino }phenyl)sulfoximid, insbesondere
(R)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl] amino }phenyl)sulfoximid
mit Vinorelbine zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Tumoren, insbesondere Mammakarzinomen. Weitere Gegenstände der vorliegenden Anmeldung sind Arzneimittel und Pharmazeutische
Formulierungen enthaltend
(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl]amino }phenyl)sulfoximid, insbesondere
(R)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(1R, 2R)-2-hydroxy-l-methylpropyl]oxy }-5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl] amino }phenyl)sulfoximid
und Regorafenib zur Behandlung von Tumoren, insbesondere nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen, wobei die beiden Wirkstoffe in getrennten Arzneiformen oder einer gemeinsamen Arzneiform vorliegen können.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Anmeldung sind Arzneimittel und Pharmazeutische
Formulierungen enthaltend
(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl] amino }phenyl)sulfoximid
insbesondere
(R)-S-Cyclopropyl-S-(4- { [4- { [( 1R, 2R)-2-hydroxy- l-methylpropyl]oxy } -5-(trifluormethyl)pyrimidin- 2-yl] amino }phenyl)sulfoximid
und Vinorelbine zur Behandlung von Tumoren, insbesondere Mammakarzinomen, wobei die beiden Wirkstoffe in getrennten Arzneiformen oder einer gemeinsamen Arzneiform vorliegen können.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen sind die Kombinationen der physiologisch verträglichen Salze der Verbindung A mit Regorafenib und/oder Vinorelbine.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindung A umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindung A umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin,
Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo- hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. Die erfindungsgemäße Verbindung A kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rektal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege kann die Verbindung A in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hartoder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Als vorteilhaft gezeigt für Verbindung A haben sich Lösungen enthaltend oder bestehend aus Lösungsvermittlern, grenzflächenaktiven Substanzen und/oder einem oder mehreren
Geschmacksstoffen.
Als Lösungsvermittler eignen sich Macrogole, insbesondere Macrogol 400.
Als grenzflächenaktive Substanzen eignen sich Polysorbate, insbesondere Polysorbat 20. Als Geschmackstoffe eignen sich ätherische Öle, insbesondere Menthol.
Die Arzneistoffkonzentration kann 0.1 mg/ml bis 10 mg/ml, bevorzugt 0.2 mg/ml bis 8 mg/ml, besonders bevorzugt 0.3 mg/ml bis 6 mg/ml und außerordentlich bevorzugt 0.4 mg/ml bis 4mg/ml. Beispielhaft belegt sind die Konzentrationen 0.2 mg/ml und 4.8 mg/ml.
Als vorteilhaft gezeigt für Verbindung A haben sich auch Tabletten enthaltend oder bestehend aus Füllstoffen, Sprengmitteln und/oder einem oder mehreren Presszusätzen. Als Füllstoffe eignen sich Polyole wie Mannitol, insbesondere in granulierter Form oder auch Zellulosederivate wie mikrokristalline Zellulose.
Als Presszusatz eignen sich Stearate, insbesondere Magnesiumstearat.
Als Sprengmittel eignen sich Zellulosederivate, insbesondere Croscarmellose.
Die Arzneistoffkonzentration kann 0.1 mg/Tablette bis 10 mg/Tablette, bevorzugt 0.37 mg/Tablette bis 8 mg/Tablette, besonders bevorzugt 0.4 mg/Tablette bis 6 mg/Tablette und außerordentlich bevorzugt 0.5 mg/Tablette bis 5 mg/Tablette.
Die Verbindung A liegt bevorzugt vor der und für die Formulierung in eine Arzneiform in mikronisierter Form vor.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B.
intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subkutan, intrakutan, perkutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder bukkal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen,
Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Verbindung A kann in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel
(beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die Verbindung A, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die Formulierung der Verbindung A zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel,
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen.
Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositiorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen der Verbindung A, insbesondere der Verbindung A' mit Regorafenib und/oder Vinorelbine zur Behandlung von Tumoren, insbesondere
Mammakarzinomen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen. Dosierung und Behandlungsschema:
Die Dosierung und das Behandlungsschema können und müssen je nach Karzinomart und
Behandlungsziel variiert werden.
Die tägliche Dosis liegt in der Regel zwischen 0.5 mg und 20 mg und kann auf mehrere gleiche oder verschiedene Dosiseinheiten, bevorzugt 2, aufgeteilt werden.
Die bevorzugte tägliche Dosis liegt zwischen 1.0 mg und 15 mg und kann auf mehrere gleiche oder verschiedene Dosiseinheiten, bevorzugt 2, aufgeteilt werden.
Dies gilt sowohl für die Monotherapie, als auch die Kombinationstherapie mit anderen anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen, wobei in der Kombinationstherapie gegebenenfalls eine Dosisreduktion nötig ist.
Die Behandlung kann 2 bis 60 Tage durchgeführt werden, wobei bevorzugt der Behandlung eine Pause folgt von 2 bis 30 Tagen.
Eine erfolgreiche Behandlung liegt vor, wenn mindestens eine Krankheitsstabilisierung eintritt und die Nebenwirkungen in einem gut behandelbaren, mindestens aber gut vertretbarem Ausmaß auftreten. Die erfindungsgemäßen Kombinationen der Verbindungen gemäß der Formeln (I) mit anti- hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen können insbesondere verwendet werden, um die Zellproliferation und/oder die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und/oder Apoptosis zu induzieren.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich insbesondere zur Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen wie beispielsweise
Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
- gutartige Prostatahyperplasien (BPH),
solide Tumore und
hämatologische Tumore. Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns, der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise behandelbar multiple Myelome, Lymphome oder Leukämien.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
- Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
Her-2 positive Mammakarzinome
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
BRCA -assoziierte Mammakarzinome
entzündliche Mammakarzinome.
Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome und
kleinzellige Bronchialkarzinome. Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
Gliome,
Glioblastome,
Astrozytome,
Meningiome und
- Medulloblastome.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Prostatakarzinome,
Maligne Hodentumore und
- Peniskarzinome.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Endometriumkarzinome
Zervixkarzinome
- Ovarialkarzinome
Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar: Kolorektale Karzinome
Analkarzinome
Magenkarzinome
- Pankreaskarziome
Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome
Dünndarmkarzinome
Speicheldrüsenkarzinome
- Neuroendokrine Tumore
Gastrointestinale Stromatumore
Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Harnblasenkarzinome
- Niere nzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
Retinoblastome
- Intraokulare Melanome
Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
Hepatozelluläre Karzinome
Cholangiozelluläre Karzinome
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
Maligne Melanome
Basaliome
Spinaliome
- Kaposi-Sarkome
Merkelzellkarzinome
Als Tumore der Kopf und Halses sind beispielsweise behandelbar:
Larynxkarzinome
- Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar:
Non-Hodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
Mantelzell-Lymphom
- Lymphome des zentralen Nervensystems
AIDS-assoziierte Lymphome
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
Akute myeloische Leukämien
- Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
Chronische lymphatische Leukämien
Haarzellleukämien Vorteilhaft können die die erfindungsgemäßen Kombinationen verwendet werden zur Behandlung von Mammakarzinomen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen.
Regorafenib hat sich als vorteilhafter Kombinationspartner von Verbindung A bei der Behandlung von nicht -kleinzelligen Lungenkarzinomen erwiesen.
Vinorelbine hat sich als vorteilhafter Kombinationspartner von Verbindung A bei der Behandlung von Mammakarzinomen erwiesen, insbesondere triple negativen Mammakarzinomen (= TNBC: negativ Her2 negativ, Östrogen-Rezeptor negativ und Progesteron-Rezeptor negativ). Diese Erkrankungen sind gut charaktersiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen
Säugetieren.
Ein Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit weiteren anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen und deren
Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit weiteren anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen. Die erfindungsgemäßen Kombinationen können erfindungsgemäß kombiniert mit einer oder mehreren weiteren anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.
Als geeignete zusätzliche Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt:
Abraxan, Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitre tinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Altretamin, Aminoglutethimid, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Aranesp, Arglabin, Arsentrioxid, Aromasin, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bestatin, Beta- methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Busulfan, Calcitonin, Campath, Capecitabin, Carboplatin, Casodex, Cefeson,
Celmoleukin, Cerubidin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diethylstilbestrol, Diflucan, Docetaxel, Doxifluridin, Doxorubicin, Dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Eptaplatin, Ergamisol, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Fadrozol, Farston, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5- FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Granisetron-Hydrochlorid, Histrelin, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, fnterferon-alpha-2a, fnterferon-alpha-2ß, fnterferon-alpha-nl, fnterferon-alpha-n3, Interferon-beta, fnterferon-gamma-la, Interleukin-2, fntron A, Iressa, Mnotecan, Kytril, Lapatinib, Lentinan-Sulfat, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Lomustin,
Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Mito- mycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, Myocet, Nedaplatin, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilutamid, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, Octreotid, Ondansetron-Hydrochlorid, Orapred, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pentostatin, Picibanil, Pilocarpin-Hydro- chlorid, Pirarubicin, Plicamycin, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, Raltitrexed, RDEA119, Rebif, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romurtid, Salagen, Sandostatin, Sargramostim, Semustin, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Synthroid, Tamoxifen, Tamsulosin, Tasonermin, Tastolacton, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiludronsäure, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, UFT, Uridin, Valrubicin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Virulizin, Zinecard, Zinostatin- Stimalamer, Zofran; ABI-007, Acolbifen, Actimmun, Affinitak, Aminopterin, Arzoxifen, Asoprisnil, Atamestan, Atrasentan, BAY 43-9006 (Sorafenib), Avastin, CCI-779, CDC-501, Celebrex, Cetuximab, Crisnatol, Cyproteron-Acetat, Decitabin, DN-101, Doxorubicin-MTC, dSLEM, Dutasterid, Edotecarin, Eflornithin, Exatecan, Fenretinid, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin-Hydrogel-Implant, Holmium- 166-DOTMP, Ibandronsäure, Interferon-gamma, fntron-PEG, Ixabepilon, Keyhole Limpet-
Hemocyanin, L-651582, Lanreotid, Lasofoxifen, Libra, Lonafarnib, Miproxifen, Minodronat, MS-209, liposomales MTP-PE, MX-6, Nafarelin, Nemorubicin, Neovastat, Nolatrexed, Oblimersen, Onko-TCS, Osidem, Paclitaxel-Polyglutamat, Pamidronat-Dinatrium, PN-401, QS-21, Quazepam, R-1549, Raloxifen, Ranpirnas, 13-cw-Retinsäure, Satraplatin, Seocalcitol, T-138067, Tarceva, Taxoprexin, Thymosin-alpha-1, Tiazofurin, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toremifen, TransMID-107R,
Valspodar, Vapreotid, Vatalanib, Verteporfin, Vinflunin, Z-100, Zoledronsäure, sowie Kombinationen hiervon.
Besonders vorteilhaft sind die erfindungsgemäßen Kombinationen kombinierbar mit Paclitaxel, Carboplatin, Cisplatin, Cetuximab, Docetaxel und/oder Etoposid.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Kombinationen von (RS)-S-(4-{ [4-{ [(lR,2R)-2-Hydroxy-l- methylpropyl] oxy } -5 -(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl] amino } phenyl) -S-mefhylsulf oximid, sowie dessen physiologisch verträglichen Salze, Diastereomere oder Enantiomere
mit Regorafenib und/oder Vinorelbine kombinierbar mit Paclitaxel, Carboplatin, Cisplatin,
Cetuximab, Docetaxel und/oder Etoposid ist.
Generell können mit den erfindungsgemäßen Kombinationen mit weiteren, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden:
· eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
· die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe; • die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
Beispiel 1 1.1 In-vivo-Kombinations-Modelle
Tumorzellen, die in Zellkultur gezüchtet wurden, wurden subkutan in die Flanke von weiblichen oder männlichen NMRI Nacktmäusen implantiert. Die Behandlung wurde begonnen sobald die Tumoren zu einer Größe von ca. 20 mm2 herangewachsen waren. Die Studien wurde beendet sobald die Tumoren in einer der Gruppen eine Größe von ca. 150 mm2 überschritten.
Folgende Versuchsgruppen wurden verwendet:
Vehikelgruppe: Behandlung mit Lösungsvermittler (40% PEG400/60% Wasser)
Behandlungsgruppen: Spezifiziert unter 10.2. Die Studien war zur Bestimmung des initialen Ansprechens der humanen Tumormodells auf die
Therapien mit der Verbindung A' ausgelegt. Die Tumorwachstumshemmung in Prozent (TWH) wurde entweder am Ende der Studien aus den Tumorgewichten (TWHTG) nach der Formel 100 x [1 - (Tumorgewicht der Behandlungsgruppe / Tumorgewicht der Vehikelgruppe)] berechnet oder an dem Tag an dem die Vehikelgruppe beendet werden musste aus den Tumorflächen (TWHTF) nach der Formel 100 x [1 - (Tumorfläche der Behandlungsgruppe am Tag der Messung - Tumorfläche der Behandlungsgruppe vor Beginn der Behandlung) / (Tumorfläche der Vehikelgruppe am Tag der Messung - Tumorfläche der Vehikelgruppe vor Beginn der Behandlung)] berechnet. Bei einer Tumorwachstumshemmung von größer als 50 % wurde die Behandlung als wirksam angesehen. Die Ergebnisse der Behandlungsstudie mit der Verbindung A' in Kombinationstherapien belegen
Kombinierbarkeit mit klinisch zugelassenen Zytostatika in Tiermodellen humaner nicht-kleinzelliger Bronchialtumoren, und Brusttumore. Die Kombinationen führen zu additiven oder mehr als additiven Effektivitäten der Tumorwachstumshemmung. Insbesondere die Kombination mit Regorafenib in Lungentumormodellen, sowie die Kombination mit Vinorelbine in Brustmodellen führen zu überraschend deutlich mehr als additiven Tumorwachstumshemmungen. 1.2 Ergebnisse aus den in-vivo-Kombinations-Modellen 1.2.1 Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom-Modell Studie:
Kombination mit Regorafenib im A549 Xenograft Modell. Test System:
A549 (Zellen bezogen von: Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Deutschland, Bestell-Nr. ACC-107) nicht-kleinzellige Lungentumorzellen implantiert auf weibliche NMRI Nacktmäuse.
Applikationsf orm/Formulierung :
Verbindung A': Oral (Magensonde), 0.15 mg/ml Verbindung A' in 40% (v/v) PEG 400 in Wasser Regorafenib: intraperitoneal, 0.30 mg/ml Regorafenib in Transcutol/ Cremophor ELP/ / isotone
Kochsalzlösung 1 : 1 : 8 (v/v/v)
Dosierung und Behandlungschema:
Verbindung A': 1.5 mg/kg (4.5 mg/m2), lx täglich.
Regorafenib: 3.0 mg/kg (9 mg/m2), lx täglich.
Wesentliche Ergebnisse
Verbindung A': TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde):
4%
Regorafenib: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde):
20%
Kombination: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde):
48%. 1.2.2 Mammakarzinom-Modell
Studie:
Kombination mit Vinorelbine im MDA-MB 231 Brusttumor Modell. Test System:
MDA-MB 231 (Zellen bezogen von American Type Culture Collection, Bestellnr. HTB-26) humane Brusttumorzellen implantiert auf weibliche NMRI Nacktmäuse.
Applikationsform/Formulierun :
Verbindung A': Oral (Magensonde), 0.1 mg/ml Verbindung A' in 40% (v/v) PEG 400 in Wasser Vinorelbine: intraperitoneal, 0.5 mg/ml, 0.35 mg/ml und 0.25 mg/ml Vinorelbine, hergestellt aus
Navelbine® 10 mg/ml Fertiglösung (Pierre Fabre Pharma GmbH) durch Verdünnen mit isotoner Kochsalzlösung.
Dosierung und Behandlungschema:
Verbindung A': 1.0 mg/kg (3.0 mg/m2), 2x täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 4 behandlungsfreien Tagen
Vinorelbine: 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg und 5.0 mg/kg (7.5, 10.5 und 15 mg/m2), lx pro Woche. Kombination 1 : Verbindung A' (1.0 mg/kg) & Vinorebine (2.5 mg/kg) Parallelbehandlung.
Kombination 2: Verbindung A' (1.0 mg/kg) & Vinorelbine (3.5 mg/kg) Parallelbehandlung.
Wesentliche Ergebnisse
Verbindung A': TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde):
60% bei 1 mg/kg
Vinorebine: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde)
9% bei 2.5 mg/kg; 28 % bei 3.5 mg/kg, 49% bei 5.0 mg/kg.
Kombination 1 : TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde)
64%
Kombination 2: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde)
79%
Die Ergebnisse zeigen überraschend, dass die Kombinationen der Verbindung A' mit Regorafenib und mit Vinorebine zu additiven oder überadditiven Effekten führt und das Tumorwachstum besonders effektiv hemmen.

Claims

Patentansprüche
1. Kombination von
(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(lR, 2R)-2-hydroxy-l-mefhylpropyl]oxy}-5- (trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid mit Regorafenib und/oder Vinorelbine zur Behandlung von Tumoren.
2. Kombination von
(R)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(lR, 2R)-2-hydroxy-l-mefhylpropyl]oxy}-5- (trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid mit Regorafenib und/oder Vinorelbine zur Behandlung von Tumoren.
3. Kombination von
(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(lR, 2R)-2-hydroxy-l-methylpropyl]oxy}-5- (trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid mit Regorafenib und/oder Vinorelbine zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Tumoren.
4. Kombination von
(R)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(lR, 2R)-2-hydroxy-l-methylpropyl]oxy}-5- (trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid mit Regorafenib und/oder Vinorelbine zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Tumoren.
5. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass ein
Mammakarzinom behandelt wird.
6. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass ein nichtkleinzelliges Lungenkarzinom behandelt wird.
7. Kombination nach Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, dass mit Vinorelbine kombiniert wird.
8. Kombination nach Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass mit Regorafenib kombiniert wird.
9. Arzneimittel oder Pharmazeutische Formulierung enthaltend
(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(lR, 2R)-2-hydroxy-l-mefhylpropyl]oxy}-5- (trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid und Regorafenib zur Behandlung von Tumoren, wobei die beiden Wirkstoffe in getrennten Arzneiformen oder einer gemeinsamen Arzneiform vorliegen können.
10. Arzneimittel oder Pharmazeutische Formulierung enthaltend
(R)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(lR, 2R)-2-hydroxy-l-methylpropyl]oxy}-5- (trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid und Regorafenib zur Behandlung von Tumoren, wobei die beiden Wirkstoffe in getrennten Arzneiformen oder einer gemeinsamen
Arzneiform vorliegen können.
11. Arzneimittel oder Pharmazeutische Formulierung enthaltend
(RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(lR, 2R)-2-hydroxy-l-methylpropyl]oxy}-5- (trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid und Vinorelbine zur Behandlung von
Tumoren, wobei die beiden Wirkstoffe in getrennten Arzneiformen oder einer gemeinsamen Arzneiform vorliegen können.
12. Arzneimittel oder Pharmazeutische Formulierung enthaltend
(R)-S-Cyclopropyl-S-(4-{ [4-{ [(lR, 2R)-2-hydroxy-l-methylpropyl]oxy}-5-
(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid und Vinorelbine zur Behandlung von Tumoren, wobei die beiden Wirkstoffe in getrennten Arzneiformen oder einer gemeinsamen Arzneiform vorliegen können.
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