DE102010014427A1 - Kombinationen neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren - Google Patents

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Dr. Lücking Ulrich
Dr. Siemeister Gerhard
Dr. Wengner Antje
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Bayer Schering Pharma AG
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Abstract

Die Erfindung betrifft Kombinationen ausgewählter sulfoximinsubsituierter Anilino-Pyrimidinderivate der Formel (I) zur Behandlung von Tumoren

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren.
  • Die neuen pan-CDK-Inhibitoren sind ausgewählte sulfoximinsubsituierte Anilino-Pyrimidinderivate.
  • Die neuen pan-CDK-Inhibitoren und Verfahren zu deren Herstellung sind beschrieben in der PCT Anmeldung PCT/EP2009/007247 , auf deren Offenbarung die vorliegende Anmeldung Bezug nimmt und die durch die Bezugnahme zum Bestandteil dieser Anmeldung werden soll.
  • Die Zyklin-abhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinase, CDK) sind eine Enzymfamilie, die eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellzyklusses spielt und somit ein besonders interessantes Ziel für die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle darstellt. Selektive Inhibitoren der CDKs können zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation zur Ursache haben, verwendet werden.
  • Pyrimidine und Analoga sind bereits als Wirkstoffe beschrieben wie beispielsweise die 2-Anilino-Pyrimidine als Fungizide ( DE 4029650 ) oder substituierte Pyrimidinderivate zur Behandlung von neurologischen oder neurodegenerativen Erkrankungen ( WO 99/19305 ). Als CDK-Inhibitoren werden unterschiedlichste Pyrimidinderivate beschrieben, beispielsweise 2-Amino-4-substituierte Pyrimidine ( WO 01/14375 ), Purine ( WO 99/02162 ), 5-Cyano-Pyrimidine ( WO 02/04429 ), Anilinopyrimidine ( WO 00/12486 ) und 2-Hydroxy-3-N,N-dimethylaminopropoxy-Pyrimidine ( WO 00/39101 ).
  • Insbesondere wurden in WO 02/096888 und WO 03/076437 Pyrimidinderivate offenbart, die inhibitorische Wirkungen bezüglich CDKs aufweisen.
  • Verbindungen, die eine Phenylsulfonamid-Gruppe enthalten, sind als Inhibitoren der humanen Carboanhydrasen (insbes. Carboanhydrase-2) bekannt und werden als Diuretica u. a. zur Behandlung von Glaucom eingesetzt. Das Stickstoffatom und die Sauerstoffatome des Sulfonamids binden über Wasserstoffbrücken mit dem Zink2+-Ion und der Aminosäure Thr 199 im aktiven Zentrum der Carboanhydrase-2 und blockieren dadurch deren enzymatische Funktion (A. Casini, F. Abbate, A. Scozzafava, C. T. Supuran, Bioorganic. Med. Chem. Lett. 2003, 1, 2759). Die klinische Verwendung von CDK-Inhibitoren, die eine Phenylsulfonamid-Gruppe enthalten, könnte durch die Möglichkeit der Inhibition der Carboanhydrasen und ein daraus resultierendes Nebenwirkungsspektrum eingeschränkt sein.
  • Beispiele für Sulfoximin-Wirkstoffe sind sulfonimidoyl-modifizierte Triazole als Fungizide (H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano, T. Watanabe, K. Oda, K. Tsujihara, Heterocycles 1998, 49, 181) oder Arylalkylsulfoximine als Herbizide und Pestizide (Shell International Research, Ger. P. 2 129 678).
  • WO 2005/037800 offenbart offene sulfoximinsubsituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen. Beispielhaft belegt sind Strukturen, die in der 5-Position des Pyrimidins entweder nicht oder mit Halogen, insbesondere mit Brom substituiert sind. Einen 5-Trifluormethylsubstituenten weist keine der spezifisch offenbarten Strukturen auf.
  • Ausgehend von diesem Stand der Technik besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung Kombinationen bereitzustellen, die das Tumorwachstum besonders effektiv hemmen.
  • Es wurde nun gefunden, dass Kombinationen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00020001
    in der
    X für -O- oder -NH- steht, und
    R1 für eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe steht, und
    R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethylgruppe stehen, und
    R4 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder einen C3-C7-Cycloalkylring steht,
    oder deren physiologisch verträglichen Salze, Diastereomere oder Enantiomere mit anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen das Tumorwachstum besonders effektiv hemmen.
  • Verbindungen, in denen X für -O- steht, werden mit der Formel (Ia) zusammengefasst.
  • Figure 00030001
  • Verbindungen, in denen X für -NH- steht, werden mit der Formel (Ib) zusammengefasst.
  • Figure 00030002
  • Der Anmeldung liegen folgende Definitionen zugrunde:
  • C1-C6-Alkyl
  • Unter einer C1-C6-Alkylgruppe ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen, wie beispielsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder ein Hexylrest.
  • C3-C7-Cycloalkyl
  • Unter einen C3-C7-Cycloalkylring ist ein Cyclopropyl- Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder ein Cycloheptylring zu verstehen.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann X stehen für -O- oder -NH-.
  • Bevorzugt steht X für -O-.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann R1 stehen für eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe.
  • Bevorzugt steht R1 für eine Methylgruppe.
  • In der allgemeinen Formel (I) können R2 und R3 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethylgruppe.
  • Bevorzugt stehen R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
  • Besonders bevorzugt steht R2 für eine Methylgruppe und R3 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
  • In der allgemeinen Formel (I) kann R4 stehen für einen C1-C6-Alkylrest oder einen C3-C7-Cycloalkylring.
  • Bevorzugt steht R4 für eine Methyl- oder Ethylgruppe oder für einen Cyclopropylring.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen enthalten bevorzugt mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der
    X für -O- oder -NH- steht, und
    R1 für eine Methylgruppe steht, und
    R2 für eine Methylgruppe steht, und
    R3 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, und
    R4 eine Methyl- oder Ethylgruppe oder für einen Cyclopropylring steht,
    oder deren physiologisch verträglichen Salze, Diastereomere oder Enantiomere.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen enthalten besonders bevorzugt mindestens eine der folgenden Verbindungen, oder deren physiologisch verträglichen Salze, Diastereomere oder Enantiomere:
    • – (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid,
    • – (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid,
    • – (RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-Hydroxy-1‚2-dimethylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid,
    • – (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid,
    • – (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid,
    • – (RS)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid,
    • – (RS)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid,
    • – (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-methylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl}-S-methylsulfoximid,
    • – (RS)-S-(4-{[4-{[(1R)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen enthalten außerordentlichbevorzugt (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid, oder ein physiologisch verträgliches Salze, Diastereomer oder Enantiomer davon.
  • Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Kombination mit den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumorerkrankungen.
  • Die Verbindungen der erfindungsgemäßen Kombinationen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die Verbindungen der erfindungsgemäßen Kombinationen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die Verbindungen der erfindungsgemäßen Kombinationen abgebende Applikationsformen, die die Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzogen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die Verbindungen der erfindungsgemäßen Kombinationen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthalten und mindestens eine weitere anti-hyperproliferative, zytostatische oder zytotoxische Substanz, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Die Formulierung der erfindungsgemäßen Kombinationen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
  • Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen.
  • Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen können
    in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
    in halbfester Form, zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositiorien, Emulsionen oder
    in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
  • Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
  • Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
  • Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allen Lösungen in Frage.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombinationen der Verbindungen gemäß der Formeln (I) mit anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen für die Prophylaxe und Behandlung von Tumorerkrankungen.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen der Verbindungen gemäß der Formeln (I) mit anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen können insbesondere verwendet werden, um die Zellproliferation und/oder die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und/oder Apoptosis zu induzieren.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich insbesondere zur Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen wie beispielsweise
    • – Psoriasis,
    • – Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
    • – gutartige Prostatahyperplasien (BPH),
    • – solide Tumore und
    • – hämatologische Tumore.
  • Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns, der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
  • Als hämatologische Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise behandelbar multiple Myelome, Lymphome oder Leukämien.
  • Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
    • – Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
    • – Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
    • – Her-2 positive Mammakarzinome
    • – Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
    • – BRCA-assoziierte Mammakarzinome
    • – entzündliche Mammakarzinome.
  • Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
    • – nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome und
    • – kleinzellige Bronchialkarzinome.
  • Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
    • – Gliome,
    • – Glioblastome,
    • – Astrozytome,
    • – Meningiome und
    • – Medulloblastome.
  • Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
    • – Prostatakarzinome,
    • – Maligne Hodentumore und
    • – Peniskarzinome.
  • Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
    • – Endometriumkarzinome
    • – Zervixkarzinome
    • – Ovarialkarzinome
    • – Vaginalkarzimome
    • – Vulvarkarzinome
  • Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
    • – Kolorektale Karzinome
    • – Analkarzinome
    • – Magenkarzinome
    • – Pankreaskarzinome
    • – Ösophagukarzinome
    • – Gallenblasenkarzinome
    • – Dünndarmkarzinome
    • – Speicheldrüsenkarzinome
    • – Neuroendokrine Tumore
    • – Gastrointestinale Stromatumore
  • Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
    • – Harnblasenkarzinome
    • – Nierenzellkarzinome
    • – Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege
  • Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
    • – Retinoblastome
    • – Intraokulare Melanome
  • Als Tumore des Leber sind beispielsweise behandelbar:
    • – Hepatozelluläre Karzinome
    • – Cholangiozelluläre Karzinome
  • Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
    • – Maligne Melanome
    • – Basaliome
    • – Spinaliome
    • – Kaposi-Sarkome
    • – Merkelzellkarzinome
  • Als Tumore der Kopf und Halses sind beispielsweise behandelbar:
    • – Larynxkarzinome
    • – Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
  • Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
    • – Weichteilsarkome
    • – Osteosarkome
  • Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar:
    • – Non-Hodgkin-Lymphome
    • – Hodgkin-Lymphome
    • – Kutane Lymphome
    • – Mantelzell-Lymphom
    • – Lymphome des zentralen Nervensystems
    • – AIDS-assoziierte Lymphome
  • Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
    • – Akute myeloische Leukämien
    • – Chronische myeloische Leukämien
    • – Akute lymphatische Leukämien
    • – Chronische lymphatische Leukämien
    • – Haarzellleukämien
  • Vorteilhaft können die die erfindungsgemäßen Kombinationen verwendet werden zur Behandlung von Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positven oder BRCA–assoziierten Mammakarzinomen, sowie Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, kleinzelligen Bronchialkarzinomen, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, kolorektalen Karzinomen, Ovarialkarzinomen, Cervixkarzinomen Prostatakarzinomen, Leukämien oder Lymphomen.
  • Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Kombinationen verwendet werden zur Behandlung von
    Cervixkarzinomen, nicht-kleinzelligen 0Lungenkarzinomen, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen oder kleinzelligen Lungenkarzinomen.
  • Diese Erkrankungen sind gut charaktersiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
  • Ein Gegenstand der Erfindung ist die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit mit anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen und deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.
  • Die Verbindungen gemäß der Formel (I) können erfindungsgemäß in Kombination mit einer oder mehreren anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden. Die Kombination der Verbindungen gemäß Formel (I) mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
  • Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt:
    Abraxan, Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Altretamin, Aminoglutethimid, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Aranesp, Arglabin, Arsentrioxid, Aromasin, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bestatin, Betamethason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Busulfan, Calcitonin, Campath, Capecitabin, Carboplatin, Casodex, Cefeson, Celmoleukin, Cerubidin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diethylstilbestrol, Diflucan, Docetaxel, Doxifluridin, Doxorubicin, Dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Eptaplatin, Ergamisol, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Fadrozol, Farston, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Granisetron-Hydrochlorid, Histrelin, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2α, Interferon-alpha-2β, Interferon-alpha-n1, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-1a, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Kytril, Lapatinib, Lentinan-Sulfat, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Lomustin, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, Myocet, Nedaplatin, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilutamid, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, Octreotid, Ondansetron-Hydrochlorid, Orapred, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pentostatin, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plicamycin, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, Raltitrexed, RDEA119, Rebif, Rhenium-186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romurtid, Salagen, Sandostatin, Sargramostim, Semustin, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Synthroid, Tamoxifen, Tamsulosin, Tasonermin, Tastolacton, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiludronsäure, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, Tretinoin, Trexall, Tnimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, UFT, Uridin, Valrubicin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Virulizin, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran; ABI-007, Acolbifen, Actimmun, Affinitak, Aminopterin, Arzoxifen, Asoprisnil, Atamestan, Atrasentan, BAY 43-9006 (Sorafenib), Avastin, CCI-779, CDC-501, Celebrex, Cetuximab, Crisnatol, Cyproteron-Acetat, Decitabin, DN-101, Doxorubicin-MTC, dSLIM, Dutasterid, Edotecarin, Eflornithin, Exatecan, Fenretinid, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin-Hydrogel-Implant, Holmium-166-DOTMP, Ibandronsäure, Interferon-gamma, Intron-PEG, Ixabepilon, Keyhole Limpet-Hemocyanin, L-651582, Lanreotid, Lasofoxifen, Libra, Lonafarnib, Miproxifen, Minodronat, MS-209, liposomales MTP-PE, MX-6, Nafarelin, Nemorubicin, Neovastat, Nolatrexed, Oblimersen, Onko-TCS, Osidem, Paclitaxel-Polyglutamat, Pamidronat-Dinatrium, PN-401, QS-21, Quazepam, R-1549, Raloxifen, Ranpirnas, 13-cis-Retinsäure, Satraplatin, Seocalcitol, T-138067, Tarceva, Taxoprexin, Thymosin-alpha-1, Tiazofurin, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toremifen, TransMID-107R, Valspodar, Vapreotid, Vatalanib, Verteporfin, Vinflunin, Z-100, Zoledronsäure, sowie Kombinationen hiervon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Formel (I) mit anti-hyperproliferativen Agentien kombiniert werden, welche beispielhaft – ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre – sein können:
    Abraxan, Aminoglutethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin, Bleomycin, Busulfan, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluordeoxycytidin, Docetaxel, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Epothilon und seine Derivate, erythro-Hydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, Etoposid, Fludarabin-Phosphat, 5-Fluordeoxyuridin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil, Fluoxymesteron, Flutamid, Hexamethylmelamin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteron-Caproat, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Paclitaxel, Pentostatin, N-Phosphonoacetyl-L-aspartat (PALA), Plicamycin, Prednisolon, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Semustin, Streptozocin, Tamoxifen, Teniposid, Testosteron-Propionat, Thioguanin, Thiotepa, Topotecan, Trimethylmelamin, Uridin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin.
  • In viel versprechender Weise lassen sich die Verbindungen der Formel (I) auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z. B. Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin, Cetuximab) und rekombinanten Proteinen kombinieren.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit anderen, gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Avastin, Axitinib, Regorafenib, Recentin, Sorafenib oder Sunitinib. Kombinationen mit Inhibitoren des Proteasoms und von mTOR sowie Antihormone und steroidale metabolische Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
  • Besonders vorteilhaft sind Kombinationen der Verbindungen gemäß Formel (I) mit Paclitaxel, Carboplatin, Cisplatin, Cetuximab, Docetaxel und/oder Etoposid.
  • Sehr bevorzugt sind Kombinationen von (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid, sowie dessen physiologisch verträglichen Salze, Diastereomere oder Enantiomere mit Paclitaxel, Carboplatin, Cisplatin, Cetuximab, Docetaxel und/oder Etoposid ist.
  • Generell können mit der Kombination von Verbindungen der Formel (I) mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden:
    • • eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
    • • die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
    • • die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
    • • die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
    • • das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
    • • eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen mich in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist umfassend beschrieben in PCT/EP2009/007247 , auf deren Offenbarung die vorliegende Anmeldung Bezug nimmt und die durch die Bezugnahme zum Bestandteil dieser Anmeldung werden soll.
  • Die Grundzüge der Herstellung:
  • Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia) (4-O Derivate)
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch ein Verfahren, das durch folgende Schritte gekennzeichnet ist:
    • a) Oxidation einer Verbindung der Formel (IVd) zum Sulfoxid der Formel (IVc).
    • b1) Direkte Iminierung des Sulfoxides der Formel (IVc) zu einem geschützten Sulfoximin der Formel (IVa)
      Figure 00160001
      oder
    • b2) Iminierung des Sulfoxides der Formel (IVc) zu einem ungeschützten Sulfoximin der Formel (IVb) und anschließende Einführung der Schutzgruppe zu einer Verbindung der Formel (IVa)
      Figure 00160002
    • c) Reduktion der Verbindung der Formel (IVa) zu einer Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00170001
    • d) Funktionalisierung der 4-Position von 2,4-Dichlor-5-jod-pyrimidin (VII) durch Umsetzung mit einem mono-geschützten (PG = Schutzgruppe) Diol der Formel (VI) unter Bildung eines Intermediates der Formel (Va).
      Figure 00170002
    • e) Herstellung des 5-CF3 Intermediates (V).
      Figure 00170003
    • f) Kupplung der Verbindungen der Formel (IV) und (V) zum Intermediat der Formel (III).
      Figure 00180001
    • g) Abspaltung der Schutzgruppe (PG) unter Bildung von (II).
      Figure 00180002
    • h) Abspaltung der Schutzgruppe am Sulfoximin unter Bildung von (Ia).
      Figure 00180003
      wobei die Substituenten R1, R2, R3 und R4 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) (4-N Derivate)
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch ein Verfahren, das durch folgende Schritte gekennzeichnet ist:
    • a) Oxidation einer Verbindung der Formel (IVd) zum Sulfoxid der Formel (IVc).
      Figure 00190001
    • b1) Direkte Iminierung des Sulfoxides der Formel (IVc) zu einem geschützten Sulfoximin der Formel (IVa).
      Figure 00190002
      oder
    • b2) Iminierung des Sulfoxides der Formel (IVc) zu einem ungeschützten Sulfoximin der Formel (IVb) und anschließende Einführung der Schutzgruppe zu einer Verbindung der Formel (IVa).
      Figure 00190003
    • c) Reduktion der Verbindung der Formel (IVa) zu einer Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00200001
    • d) Funktionalisierung der 4-Position von 2,4-Dichlor-5-trifluormethyl-pyrimidin (VIIb) durch Umsetzung mit einen Amin der Formel (VIa) unter Bildung eines Intermediates der Formel (Vb).
      Figure 00200002
    • e) Kupplung der Verbindungen der Formel (Vb) und (IV) zum Intermediat der Formel (IIb).
      Figure 00200003
    • f) Abspaltung der Schutzgruppe am Sulfoximin unter Bildung von (Ib).
      Figure 00200004
      wobei die Substituenten R1, R2, R3 und R4 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Beispiel 1
  • (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid
    Figure 00210001
  • Die Herstellung von Beispiel 1 erfolgt gemäß Beispiel 1 der PCT/EP2009/007247 .
  • Das Diastereomerengemisch wurde mittels präparativer HPLC in die reinen Stereoisomere aufgetrennt:
    Säule: Chiralpak IA 5 μ 250 × 30 mm
    Eluenten: Hexan/Ethanol 8:2
    Fluß: 40,0 mL/min
    Detektor: UV 254 nm
    Temperatur: Raumtemperatur
    Retentionszeit: 10,8–13,4 min; Stereoisomer 1 (= Beispiel 1-SI-1)
    13,6–18,5 min; Stereoisomer 2 (= Beispiel 1-SI-2)
  • Beispiel 2
  • (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 00210002
  • Die Herstellung von Beispiel 2 erfolgt gemäß Beispiel 2 der PCT/EP2009/007247 .
  • Das Diastereomerengemisch wurde mittels präparativer HPLC in die reinen Stereoisomere aufgetrennt:
    Säule: Chiralpak IC 5 μ 250 × 20 mm
    Eluenten: Hexan/Ethanol 8:2
    Puffer: Hexan/0.1% DEA
    Fluß: 25,0 mL/min
    Detektor: UV 280 nm
    Temperatur: Raumtemperatur
    Retentionszeit: 9,5–12,1 min; Stereoisomer 1 (= Beispiel 2-SI-1)
    13,1–16,0 min; Stereoisomer 2 (= Beispiel 2-SI-2)
  • Beispiel 3
  • (RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 00220001
  • Die Herstellung von Beispiel 3 erfolgt gemäß Beispiel 3 der PCT/EP2009/007247 .
  • Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt. Man erhielt 31 mg (0,07 mmol; Ausbeute: 14%) des Produktes.
  • Beispiel 4
  • (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid
    Figure 00230001
  • Die Herstellung von Beispiel 4 erfolgt gemäß Beispiel 4 der PCT/EP2009/007247 .
  • Das Diastereomerengemisch wurde mittels präparativer HPLC in die reinen Stereoisomere aufgetrennt:
    Säule: Chiralpak IA 5 μ 250 × 20 mm
    Eluenten: Hexan/2-Propanol 50:50
    Puffer: Hexan/0,1% DEA
    Fluß: 15,0 mL/min
    Detektor: UV 254 nm
    Temperatur: Raumtemperatur
    Retentionszeit: 5,9–6,6 min; Stereoisomer 1 (= Beispiel 4-SI-1)
    7,1–8,8 min; Stereoisomer 2 (= Beispiel 4-SI-2)
  • Beispiel 5
  • (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid
    Figure 00230002
  • Die Herstellung von Beispiel 5 erfolgt gemäß Beispiel 5 der PCT/EP2009/007247 .
  • Das Diastereomerengemisch wurde mittels präparativer HPLC in die reinen Stereoisomere aufgetrennt:
    Säule: Chiralpak AD-H 5 μ 250 × 20 mm
    Eluenten: Hexan/2-Propanol 60:40
    Puffer: Hexan/0,1% DEA
    Fluß: 20,0 mL/min
    Detektor: UV 280 nm
    Temperatur: Raumtemperatur
    Retentionszeit: 5,1–6,3 min; Stereoisomer 1 (= Beispiel 5-SI-1)
    8,0–10,8 min; Stereoisomer 2 (= Beispiel 5-SI-2)
  • Beispiel 6
  • (RS)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid
    Figure 00240001
  • Die Herstellung von Beispiel 6 erfolgt gemäß Beispiel 6 der PCT/EP2009/007247 .
  • Das Diastereomerengemisch wurde mittels präparativer HPLC in die reinen Stereoisomere aufgetrennt:
    Säule: Chiralpak AD-H 5 μ 250 × 20 mm
    Eluenten: Hexan/2-Propanol 60:40
    Puffer: Hexan/0,1% DEA
    Fluß: 20,0 mL/min
    Detektor: UV 280 nm
    Temperatur: Raumtemperatur
    Retentionszeit: 6,2–6,8 min; Stereoisomer 1 (= Beispiel 6-SI-1)
    7,2–8,9 min; Stereoisomer 2 (= Beispiel 6-SI-2)
  • Beispiel 7
  • (RS)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid
    Figure 00250001
  • Die Herstellung von Beispiel 7 erfolgt gemäß Beispiel 7 der PCT/EP2009/007247 .
  • Das Diastereomerengemisch wurde mittels präparativer HPLC in die reinen Stereoisomere aufgetrennt:
    Säule: Chiralpak AD-H 5 μ 250 × 20 mm
    Eluenten: A:Hexan B:2-Propanol
    Puffer: Hexan/0,1% DEA
    Gradient: 20 -> 40%B(20') + 40%B(5')
    Fluß: 10,0 mL/min
    Detektor: UV 280 nm
    Temperatur: Raumtemperatur
    Retentionszeit: 17,5–19,8 min; Stereoisomer 1 (= Beispiel 7-SI-1)
    20,1–22,0 min; Stereoisomer 2 (= Beispiel 7-SI-2)
  • Beispiel 8
  • (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-methylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 00250002
  • Die Herstellung von Beispiel 8 erfolgt gemäß Beispiel 8 der PCT/EP2009/007247 .
  • Das Diastereomerengemisch wurde mittels präparativer HPLC in die reinen Stereoisomere aufgetrennt:
    Säule: Chiralpak IC 5 μ 250 × 20 mm
    Eluenten: Hexan/Ethanol 50:50
    Puffer: Hexan/0,1% DEA
    Fluß: 20,0 mL/min
    Detektor: UV 254 nm
    Temperatur: Raumtemperatur
    Retentionszeit: 5,1–5,8 min; Stereoisomer 1 (= Beispiel 8-SI-1)
    6,1–6,7 min; Stereoisomer 2 (= Beispiel 8-SI-2)
  • Beispiel 9
  • (RS)-S-(4-{[4-{[(1R)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid
    Figure 00260001
  • Herstellung von Beispiel 9 erfolgt gemäß Beispiel 9 der PCT/EP2009/007247 .
  • Das Diastereomerengemisch wurde mittels präparativer HPLC in die reinen Stereoisomere aufgetrennt:
    Säule: Chiralpak IC 5 μ 250 × 20 mm
    Eluenten: Hexan/Ethanol 80:20
    Fluß: 30,0 mL/min
    Detektor: UV 254 nm
    Temperatur: Raumtemperatur
    Retentionszeit: 6,0–6,7 min; Stereoisomer 1 (= Beispiel 9-SI-1)
    7,1–8,9 min; Stereoisomer 2 (= Beispiel 9-SI-2)
  • Beispiel 10
  • 10.1 In-vivo-Kombinations-Modelle
  • Tumorzellen, die in Zellkultur gezüchtet wurden, wurden subkutan in die Flanke von weiblichen oder männlichen NMRI Nacktmäusen implantiert. Die Behandlung wurde begonnen sobald die Tumoren zu einer Größe von ca. 20 mm2 herangewachsen waren. Die Studien wurde beendet sobald die Tumoren in einer der Gruppen eine Größe von ca. 150 mm2 überschritten.
  • Folgende Versuchsgruppen wurden verwendet:
    Vehikelgruppe: Behandlung mit Lösungsvermittler (40% PEG400/60% Wasser)
    Behandlungsgruppen: Spezifiziert unter 10.2.
  • Die Studien war zur Bestimmung des initialen Ansprechens der humanen Tumormodells auf die Therapien mit der Beispielverbindung 2-SI-2 ausgelegt. Die Tumorwachstumshemmung in Prozent (TWH) wurde entweder am Ende der Studien aus den Tumorgewichten (TWHTG) nach der Formel 100 × [1 – (Tumorgewicht der Behandlungsgruppe/Tumorgewicht der Vehikelgruppe)] berechnet oder an dem Tag an dem die Vehikelgruppe beendet werden musste aus den Tumorflächen (TWHTF) nach der Formel 100 × [1 – (Tumorfläche der Behandlungsgruppe am Tag der Messung – Tumorfläche der Behandlungsgruppe vor Beginn der Behandlung)/(Tumorfläche der Vehikelgruppe am Tag der Messung – Tumorfläche der Vehikelgruppe vor Beginn der Behandlung)] berechnet. Bei einer Tumorwachstumshemmung von größer als 50% wurde die Behandlung als wirksam angesehen.
  • Die Ergebnisse der Behandlungsstudie mit der Beispielverbindung 2-SI-2 in Kombinationstherapien belegen Kombinierbarkeit mit klinisch zugelassenen Zytostatika in Tiermodellen humaner Cervixtumoren, kleinzelliger- und nicht-kleinzelliger Bronchialtumoren, Brusttumore, und Prostatatumore. Die Kombinationen führen zu additiven oder mehr als additiven Effektivitäten der Tumorwachstumshemmung. Insbesondere die Kombination mit Platinverbindungen (Cisplatin, Carboplatin) in Lungentumormodellen, sowie die Kombination mit Taxanen (Paclitaxel, Docetaxel) in Brust- und Prostatamodellen führen zu überraschend deutlich mehr als additiven (synergistischen) Tumorwachstumshemmungen und Tumorregressionen. Weiterhin belegen die Beispiele die Kombinierbarkeit mit niedermolekularen Wirkstoffen, sowie die Kombinierbarkeit mit therapeutischen Antikörpern.
  • 10.2 Ergebnisse aus den in-vivo-Kombinations-Modellen
  • 10.2.1 Cervixkarzinom-Modell
  • Studie:
    • Kombination von Beispiel 2-SI-2 mit Paclitaxel im HeLa-MaTu Xenograft Modell-
  • Test System:
  • HeLa-MaTu humane Cervixkarzinomzellen implantiert auf weibliche NMRI Nacktmäuse. Applikationsform/Formulierung:
    Beispiel 2-SI-2: Oral (Magensonde), 0.3 mg/ml Beispiel 2-SI-2 in 40% (v/v) PEG 400 in Wasser
    Paclitaxel: intraperitoneal, 0.30 mg/ml und 0.45 mg/ml Paclitaxel in Cremophor ELP/Ethanol/isotone Kochsalzlösung 0.5:0.5:9 (v/v/v)
    Dosierung und Behandlungschema:
    Beispiel 2-SI-2: 3.0 mg/kg (9.0 mg/m2), 1 × täglich, an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 11 behandlungsfreien Tagen.
    Paclitaxel: 6.0 und 9.0 mg/kg (18 und 27 mg/m2), 1 × täglich, an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 9 behandlungsfreien Tagen.
    Wesentliche Ergebnisse
    Beispiel 2-SI-2: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde): 26%
    Paclitaxel: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde): 2% bei 6 mg/kg; 64% bei 9 mg/kg
    Kombination: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde): 82% bei 6 mg/kg Paclitaxel, 110% bei 9 mg/kg Paclitaxel (Tumorregression).
  • 10.2.2 Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom-Modell
  • Studie:
    • Kombination mit Carboplatin im NCI-H460 Xenograft Modell.
  • Test System:
  • NCI-H460 nicht-kleinzellige Lungentumorzellen implantiert auf weibliche NMRI Nacktmäuse. Applikationsform/Formulierung:
    Beispiel 2-SI-2: Oral (Magensonde), 0.3 mg/ml und 0.5 mg/ml Beispiel 2-SI-2 in 40% (v/v) PEG 400 in Wasser
    Carboplatin: intravenös, 7.5 mg/ml Carboplatin in isotoner Kochsalzlösung
    Dosierung und Behandlungschema:
    Beispiel 2-SI-2: 3.0 und 5.0 mg/kg (9.0 und 15 mg/m2), 2 × täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 5 behandlungsfreien Tagen
    Carboplatin: 75 mg/kg (225 mg/m2), 1 × pro Woche Carboplatin
    Kombination: Beispiel 2-SI-2 (3.0 mg/kg) gefolgt von Carboplatin:
    Wesentliche Ergebnisse
    Beispiel 2-SI-2: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde) 41% bei 3.0 mg/kg; 63% bei 5.0 mg/kg
    Carboplatin: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde) 41% bei 75 mg/kg;
    Kombination: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde) 73%
  • 10.2.3 Prostatakarzinom-Modell
  • Studie:
    • Kombination mit Docetaxel im PC3 humanen Prostata Tumormodell.
  • Test System:
  • PC3 humane Prostata Tumorzellen implantiert auf männliche NMRI Nacktmäuse. Applikationsform/Formulierung:
    Beispiel 2-SI-2: Oral (Magensonde), 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.15 mg/ml, und 0.2 mg/ml Besipiel 2-SI-2 in 40% (v(v) PEG 400 in Wasser
    Docetaxel: intravenös, 0.4 mg/ml Docetaxel in 12.5% Polysorbat 80, 0.31% Ethanol, 84.4% isotone Kochsalzlösung (v/v/v)
    Dosierung und Behandlungschema:
    Beispiel 2-SI-2: a) 1.5 mg/kg (4.5 mg/m2), 1 × täglich,
    b) 1.0, 1.5, und 2.0 mg/kg (3.0, 4.5, und 6.0 mg/m2), 2 × täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 5 behandlungsfreien Tagen
    Docetaxel: 4.0 mg/kg (12 mg/m2), 1 × pro Tag jeden zweiten Tag über 5 Behandlungen
    Kombination: a) Beispiel 2-SI-2 (0.5 mg/kg) & Docetaxel (4.0 mg/kg) Parallelbehandlung
    b) Beispiel 2-SI-2 (1.0 mg/kg) & Docetaxel (4.0 mg/kg) Parallelbehandlung:
    Wesentliche Ergebnisse
    Beispiel 2-SI-2: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde):
    a) 99% bei 1.5 mg/kg 1 × täglich,
    b) 64% bei 1.0 mg/kg; 99% bei 1.5 mg/kg; 104% bei 2.0 mg/kg
    Docetaxel: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde) 104% bei 4.0 mg/kg
    Kombination: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde)
    a) 118%
    b) 116%
  • 10.2.4 Mammakarzinom-Modell
  • Studie:
    • Kombination mit Paclitaxel oder mit Cetuximab im MDA-MB 231 Brusttumor Modell.
  • Test System:
  • MDA-MB 231 humane Brusttumorzellen implantiert auf weibliche NMRI Nacktmäuse Applikationsform/Formulierung:
    Beispiel 2-SI-2: Oral (Magensonde), 0.1 mg/ml und 0.15 mg/ml Beispiel 2-SI-2 in 40% (v/v) PEG 400 in Wasser
    Paclitaxel: intraperitoneal, 1.8 mg/ml, 2.4 mg/ml Paclitaxel in Cremophor ELP/Ethanol/isotone Kochsalzlösung 0.5:0.5:9 (v/v/v)
    Cetuximab: intraperitoneal, 5 mg/ml Cetuximab in isotoner Kochsalzlösung
    Dosierung und Behandlungschema:
    Beispiel 2-SI-2: 1.0 und 1.5 mg/kg (3.0 und 4.5 mg/m2), 2 × täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 4 behandlungsfreien Tagen
    Paclitaxel: 18 und 24 mg/kg (54 und 72 mg/m2), 1 × pro Woche
    Cetuximab: 50 mg/kg (150 mg/m2), 1 × jeden dritten Tag
    Kombination 1: Beispiel 2-SI-2 (1.5 mg/kg) & Paclitaxel (18 mg/kg) Parallelbehandlung
    Kombination 2: Beispiel 2-SI-2 (1.5 mg/kg) & Cetuximab (50 mg/kg) Parallelbehandlung:
    Wesentliche Ergebnisse
    Beispiel 2-SI-2: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde): 23% bei 1 mg/kg; 39% bei 1.5 mg/kg
    Paclitaxel: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde) 26% bei 18 mg/kg; 48% bei 24 mg/kg
    Cetuximab: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde) 18%
    Kombination 1: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde) 122%
    Kombination 2: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde) 54%
  • 10.2.5 Kleinzelliges Lungenkarzinom-Modell
  • Studie:
    • Kombination mit Cisplatin oder Etoposid im NCI-H82 kleinzelligen Lungentumor Modell.
  • Test System:
  • NCI-H82 humane kleinzellige Lungentumorzellen implantiert auf weibliche NMRI Nacktmäuse. Applikationsform/Formulierung:
    Beispiel 2-SI-2: Oral (Magensonde), 0.1 mg/ml und 0.15 mg/ml Beispiel 2-SI-2 in 40% (v/v) PEG 400 in Wasser
    Cisplatin: intraperitoneal, 0.6 mg/ml Cisplatin in isotoner Kochsalzlösung
    Etoposid: intraperitoneal, 1.2 mg/ml Etoposid in isotoner Kochsalzlösung
    Dosierung und Behandlungschema:
    Beispiel 2-SI-2: 1.0 und 1.5 mg/kg (3.0 und 4.5 mg/m2), 2 × täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 11 behandlungsfreien Tagen
    Cisplatin: 6 mg/kg (18 mg/m2), 1 × 14-tägig
    Etoposid: 12 mg/kg (36 mg/m2), 1 × pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 11 behandlungsfreien Tagen
    Kombination 1: Cisplatin (6 mg/kg) gefolgt von Beispiel 2-SI-2 (1.5 mg/kg)
    Kombination 2: Beispiel 2-SI-2 (1.5 mg/kg) gefolgt von Etoposid
    Wesentliche Ergebnisse
    Beispiel 2-SI-2: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde): 38% bei 1 mg/kg; 85% bei 1.5 mg/kg
    Cisplatin: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde) 62% bei 6 mg/kg,
    Etoposid: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde) 12%
    Kombination 1: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde) 102%
    Kombination 2: TWHTF (gemessen am Tag an dem die Vehikelgruppe beendet wurde) 105%
  • Die Ergebnisse zeigen überraschend, dass die Kombinationen der Beispielverbindung 2-SI-2 mit Paclitaxel, Carboplatin, Cisplatin, Cetuximab, Docetaxel und Etoposid zu überadditiven Effekten führt und das Tumorwachstum besonders effektiv hemmen.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (10)

  1. Kombination einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00340001
    in der X für -O- oder -NH- steht, und R1 für eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe steht, und R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethylgruppe stehen, und R4 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder einen C3-C7-Cycloalkylring steht, oder deren physiologisch verträglichen Salze, Diastereomere oder Enantiomere mit anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen.
  2. Kombination gemäß Anspruch 1 einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der X für -O- oder -NH- steht, und R1 für eine Methylgruppe steht, und R2 für eine Methylgruppe steht, und R3 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, und R4 eine Methyl- oder Ethylgruppe oder für einen Cyclopropylring steht, oder deren physiologisch verträglichen Salze, Diastereomere oder Enantiomere mit anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen.
  3. Kombination von – (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid – (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid – (RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid – (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid – (RS)-S-Cyclopropyl-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid – (RS)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid – (RS)-S-Ethyl-S-(4-{[4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximid – (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-methylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid – (RS)-S-(4-{[4-{[(1R)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid oder deren physiologisch verträglichen Salze, Diastereomere oder Enantiomere mit anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen.
  4. Kombination von (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-S-methylsulfoximid, sowie dessen physiologisch verträglichen Salze, Diastereomere oder Enantiomere mit anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen.
  5. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die anti-hyperproliferative, zytostatische oder zytotoxische Substanz Paclitaxel, Carboplatin, Cisplatin, Cetuximab, Docetaxel und/oder Etoposid ist.
  6. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Tumoren.
  7. Kombination gemäß Anspruch 6 zur Behandlung von Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, kleinzelligen Bronchialkarzinomen, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, kolorektalen Karzinomen, Ovarialkarzinomen, Cervixkarzinomen, Prostatakarzinomen, Leukämien oder Lymphomen.
  8. Kombination gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Cervixkarzinomen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen oder kleinzelligen Lungenkarzinomen
  9. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren.
  10. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Cervixkarzinomen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen oder kleinzelligen Lungenkarzinomen
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