DE102011082013A1

DE102011082013A1 - 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine

Info

Publication number: DE102011082013A1
Application number: DE102011082013A
Authority: DE
Inventors: wird später genannt werden Erfinder
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2011-09-01
Filing date: 2011-09-01
Publication date: 2013-03-07
Also published as: JP2014525421A; AR087754A1; WO2013030150A1; CN103827120A; UY34308A; US20140213575A1; CA2846692A1; TW201313725A; EP2751114A1

Abstract

Die Erfindung betrifft 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine, insbesondere zu therapeutischen Zwecken, pharmazeutische Mittel und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine, insbesondere zu therapeutischen Zwecken, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Biologischer Hintergrund
Die humane BET-Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141–13145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen die azetylierte Lysinreste erkennen. Solche azetylierte Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon 3 oder Histon 4) und sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20: 615–626). Zusätzlich können Bromodomänen weitere azetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF-κB und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375–1387). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31: 2641–2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Rolle im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20: 4899–4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967–976). BRD4 ist essentiell für die Transkriptionselongation und rekrutiert den Elongationskomplex P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin T1 besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535–545). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 5094–5103; Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperazetylierten Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51–60).
Der Knock-down von BRD4 in verschiedenen Zelllinien führt zu einem G1-Arrest (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040–9048). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der G1-Phase aktiviert werden wie zum Beispiel Cyclin D1 und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040–9048).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789: 413–421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794–3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794–3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16–20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663–27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067–1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektivem Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA-Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357–7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert entwickelt B-Zell Lymphome und Leukemien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475–1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383–2396). Auch der Herpesvirus, der für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618–13629; You et al., J. Virol., 2006, 80: 8909–8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2007, 104: 13690–13695).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425: 71–83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425: 71–83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119–1123).
Diese Daten belegen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien spielen. Es ist deswegen wichtig potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen und azetylierten Proteinen verhindern. Diese neuen Inhibitoren sollten auch geeignete pharmakokinetische Eigenschaften haben, die es erlauben in Patienten diese Interaktionen zu hemmen.
Bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik wird folgende Zählweise am Ringsystem zu Grunde gelegt:
EP0638560 offenbart unter anderem 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine für die Behandlung von Osteoporose. In Position 6 des Ringsystems sind auch substituierte Ester und Amide vorgesehen, wobei als Substituenten keine überbrückten Elemente oder Spiroelemente offenbart sind.
US 5,712,274 offenbart 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine für die Behandlung von Entzündungen. In Position 6 des Ringsystems sind auch mit Heterozyklen substituierte Amide vorgesehen oder Ringschlüsse über den Amidstickstoff. Beispiel 50 offenbart beispielsweise einen Ringschluss über den Amidstickstoff zum Morpholin. Überbrückte Elemente oder Spiroelemente sind nicht umfasst oder offenbart. Für die Strukturen der US 5,712,274 sind inhibitorische Wirkungen an Proteinen der BRD-Familie oder eine Verwendbarkeit bei Krebserkrankungen nicht offenbart.
EP0934940 offenbart 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine für die Behandlung von Entzündungen. In Position 6 des Ringsystems sind auch substituierte Ester und Amide vorgesehen wobei als Substituenten keinen überbrückten Elemente oder Spiroelemente offenbart sind.
EP0989131 beansprucht 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine, die in Position 6 des Ringsystems eine Carboxyalkyl-Seitenkette mit Amid-Funktion tragen, bei der das Stickstoffatom ein Wasserstoffatom und den Rest R³ trägt. R³ kann auch die Bedeutung eines aromatischen oder heteroaromatischen Restes haben. Heterozyklen über den Amidstickstoff, überbrückte Elemente oder Spiroelemente sind nicht vorgesehen als Bedeutung für R³. Die Verbindungen sind offenbart für die Anwendung in entzündlichen sowie in allergischen Erkrankungen, in denen Zell Adhäsion eine Rolle spielt.
EP1887008 offenbart 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine mit substituierten C₁-C₆-Alkylestern in Position 6 des Ringsystems, wobei der Alkylester über eine Alkylengruppe an das Ringsystem gebunden ist. Als Substituenten des Alkylesters sind auch Heterozyklen wie Morpholin vorgesehen. Amide in Position 6, Ringschlüsse über den Amidstickstoff, überbrückte Elemente oder Spiroelemente sind nicht umfasst oder offenbart. Die Verwendung der beschriebenen Verbindungen ist im Gebiet der entzündlichen Erkrankungen.
EP2239264 offenbart 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine für die Behandlung von Krebserkrankungen. Als Wirkmechanismus wird die Inhibition der BRD Protein Familie genannt. In Position 6 des Ringsystems (R⁴) sind ausschließlich primäre Amide vorgesehen d.h. der Amidstickstoff trägt ein Wasserstoffatom. R⁹ ist ein möglicher Substituent des Amidstickstoffs. R⁹ umfasst aber nicht die Bedeutung von überbrückten Elementen, Spiroeelementen oder Ringschlüssen über den Amidstickstoff.
In Nature 2010, Vol 468, p1067ff, (P. Filippakopoulos et al.) wird JQ-1 beschrieben, die als starker Binder an der BET-Protein Familie fungiert und darüber vermittelt anti-proliferative Eigenschaften aufweist. JQ1 ist Vergleichsbeispiel V1 in der vorliegenden Anmeldung. Die Anmelderin sieht JQ1 als nächstliegenden Stand der Technik an, da JQ1 sich auf dasselbe Target und dieselben Indikationen wie die erfindungsgemäßen Substanzen bezieht.
WO2011/054553 , WO2011/054843 , WO2011/054844 und WO2011/054845 offenbaren 4H-[1,2,4]Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine als Bromodomain-Inhibitoren.
Die Offenbarung der WO2011/054553 betrifft ein einzelnes Benzodiazepin und dessen Verwendung bei unterschiedlichsten Erkrankungen.
Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine sind nicht offenbart.
Die Offenbarung der WO2011/054843 betrifft verschiedene Einzelsubstanzen, darunter auch ein Benzodiazepin, und deren Verwendung bei entzündlichen Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen. Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine sind nicht offenbart.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen der WO2011/054844 darin, dass der obligate primäre Amidrest in Position 6 des Ringsystems direkt am Diazepinring gebunden ist und nicht über eine Methylengruppe. Überbrückte Elemente oder Spiroelemente sind in WO2011/054844 in Position 6 des Ringsystems nicht vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen der WO2011/054845 darin, dass das am Diazepin annellierte Benzol durch Thiophen ersetzt ist und dass in Position 6 des Diazepins ein Amidrest vorgesehen ist, der höchstens einen Zyklus enthält. Überbrückte Elemente oder Spiroelemente sind in WO2011/054845 in Position 6 des Ringsystems nicht vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den als Stand der Technik naheliegendsten 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinen, die in WO2009/084693 als BRD4 Inhibitoren offenbart wurden, dadurch, dass sie gesättigte optional substituierte carbo- oder heterocyclische Amide enthalten mit einem Spiroelement und/oder einem überbrückten Element.
Ausgehend von diesem Stand der Technik, ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Strukturen für die Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen zur Verfügung zu stellen.
Insbesondere sollen die erfindungsgemäßen Strukturen zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen geeignet sein und Vorteile gegenüber im Stand der Technik bekannten Strukturen aufweisen.
Insbesondere sollen die erfindungsgemäßen Strukturen eine zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen geeignete Pharmakokinetik haben und pharmakokinetische Vorteile gegenüber im Stand der Technik bekannter Strukturen aufweisen. Es wurde überraschend gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften besitzen können.
Vorzugsweise sollen Strukturen für die Therapie von Erkrankungen zur Verfügung gestellt werden, die zusätzlich auch eine, besser mehrere oder am besten sogar alle der folgenden Eigenschaften besitzen:

– sie sind in vivo verträglicher als die Strukturen des Standes der Technik, insbesondere im beschriebenen Mausmodell
– sie inhibieren eine oder mehrere Krebzelllinien effektiver als die Strukturen des Standes der Technik
– sie haben eine höhere dosisnormierte ungebundene Exposition als die Strukturen des Standes der Technik, insbesondere im beschriebenen Mausmodell.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der Formel (I)
in welcher
entweder
X für eine Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom oder
X für die Gruppe -NH- steht und Y für die Gruppe -CH- steht, und
R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen,
und
m 0 oder 1 ist, und
n 0 oder 1 ist, und
o 0 oder 1 ist, und
p 0 oder 1 ist,
wobei
die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und
R^S1 und R^S1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen,
oder
R^S2 zusammen mit R^S1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet,
oder
R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus bildet, der gegebenenfalls

(i) mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder mit einem C₁-C₃-Alkyl-, Halogen-C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Halogen-C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-Alkyl- und/oder C₁-C₆-Alkylcarbonylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und/oder
(ii) eine Ketogruppe -C(O)- enthalten kann, und

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Die Strukturen des Standes der Technik weisen nach Kenntnis der Anmelderin keine überbrückten Elemente oder Spiroelemente in der Seitenkette der Position 6 des Ringsystems auf.
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die Strukturen des Standes der Technik erfindungsgemäß abzuwandeln, denn überbrückte Elemente und Spiroelemente in der Seitenkette der Position 6 des Ringsystems sind für diese Strukturklasse nicht offenbart, geschweige denn für Stukturen mit inhibitorischen Wirkungen an Proteinen der BRD-Familie.
Überraschenderweise verhindern die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BRD4 und einem azetylierten Histon 4 Peptid und inhibieren das Wachstum von Krebszellen. Sie stellen damit neue Strukturen für die Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen dar, insbesondere von Krebserkrankungen.
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde:
Alkyl:
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (C₁-C₆-Alkyl), bevorzugt 1 bis 4 (C₁-C₄-Alkyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C₁-C₃-Alkyl).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- 1,2-Dimethylbutyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest.
Alkoxy:
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (C₁-C₆-Alkoxy), bevorzugt 1 bis 4 (C₁-C₄-Alkoxy), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (C₁-C₃-Alkoxy) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkoxyalkyl
Alkoxyalkyl steht für einen mit Alkoxy substituierten Alkylrest.
C_n-Alkoxy-C_m-alkyl bedeutet dabei, dass der Alkoxyteil n Kohlenstoffatome und der Alkylteil, über den der Rest gebunden ist, m Kohlenstoffatome aufweist.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl und Ethoxyethyl.
Alkylcarbonyl
Alkylcarbonyl steht für die Gruppe -C(O)-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Beispielhaft seien genannt:
Acetyl- und Propanoyl.
Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.
Carbozyklus:
Carbozyklus steht für einen monozyklischen, gesättigten, Kohlenwasserstoffring mit in der Regel 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Heterozyklus
Heterozyklus steht für einen nicht-aromatischen monozyklischen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom oder einer Heterogruppe ist. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Als Heterogruppen können -S(O)-, -S(O)₂- oder -N⁺(O^–)- vorkommen.
Bevorzugt sind 4 bis 6 Ringatome.
Halogen
Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Halogenalkyl:
Halogenalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, 5,5,5,4,4-Pentafluorpentyl oder 5,5,5,4,4,3,3-Heptafluorpentyl.
Bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
Halogenalkoxy
Halogenalkoxy steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten. Bevorzugt sind Fluoralkoxyreste.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Difluorethoxy-, Trifluomethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest.
Zyklus
Zyklus umfasst carbozyklische und heterozyklische Ringe
Eine bevorzugte Untergruppe bilden Verbindungen gemäß der Formel (I),
in welcher
entweder
X für eine Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom oder
X für die Gruppe -NH- steht und Y für die Gruppe -CH- steht, und
R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C₁-C₃-Alkylgruppe stehen, und
m 0 oder 1 ist, und
n 0 oder 1 ist, und
o 0 oder 1 ist, und
p 0 oder 1 ist,
wobei
die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie für die bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und
R^S1 und R^S1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C₁-C₃-Alkylgruppe stehen, oder
R^S2 zusammen mit R^S1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet, oder
R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus bildet, der gegebenenfalls

(i) mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem C₁-C₃-Alkyl-, Halogen-C₁-C₃-Alkyl-, C₁-C₃-Alkoxy-, Halogen-C₁-C₃-Alkoxy-, C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-Alkyl- und/oder C₁-C₃-Alkylcarbonylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und/oder
(ii) eine Ketogruppe -C(O)- enthalten kann, und

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Eine mehr bevorzugte Untergruppe bilden Verbindungen gemäß der Formel (I),
in welcher
entweder
X für eine Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom oder
X für die Gruppe -NH- steht und Y für die Gruppe -CH- steht, und
R¹ und R² für eine C₁-C₃-Alkylgruppe stehen, und
m 0 oder 1 ist, und
n 0 oder 1 ist, und
o 0 oder 1 ist, und
p 0 oder 1 ist,
wobei
die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie für die mehr bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und
R^S1 und R^S1 für Wasserstoff stehen, oder
R^S2 zusammen mit R^S1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet, oder
R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem C₁-C₃-Alkyl- und/oder C₁-C₃-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und
R^b1 und R^b2 für Wasserstoff stehen, oder
R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden bestehend aus einer der Gruppen
-O-, -NR³- oder -CHR⁶-CHR⁷-,
wobei R³, R⁶ und/oder R⁷ für Wasserstoff stehen oder eine C₁-C₃-Alkyl- oder C₁-C₃-Alkoxygruppe oder die Gruppe -C(O)-R⁸ mit R⁸ stehend für eine C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe
mit der Maßgabe,
dass entweder
R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie für die mehr bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) definiert ist
oder
R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet
oder dass
R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie für die mehr bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) definiert ist
und
R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet
sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Eine sehr bevorzugte Untergruppe bilden Verbindungen gemäß der Formel (I),
in welcher
X für eine Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom, und
R¹ und R² für eine Methylgruppe stehen, und
m 0 oder 1 ist, und
n 0 oder 1 ist, und
o 0 oder 1 ist, und
p 0 oder 1 ist,
wobei
die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie für die sehr bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und
R^S2 zusammen mit R^S1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet, oder
R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem C₁-C₃-Alkyl- und/oder C₁-C₃-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und
R^b1 und R^b2 für Wasserstoff stehen, oder
R^b1 und R^b2 eine Brücke -CHR⁶-CHR⁷- bilden,
wobei R⁶ und/oder R⁷ für Wasserstoff stehen oder eine C₁-C₃-Alkyl- oder C₁-C₃-Alkoxygruppe,
mit der Maßgabe,
dass entweder
R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie für die sehr bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) definiert ist,
oder
R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten, 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus bildet mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom,
oder dass
R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie für die sehr bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) definiert ist,
und
R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten, 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet,
sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen:

– 8-{2-[(S)-4-(4-Chlorphenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetyl}-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on,
– 2-[(S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-1-on,
– (1R,5S)-tert-Butyl-3-({2-[(S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetyl}amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-carboxylat,
– N-[(1R,5S)-9-Azabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-[(S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetamid,
– 2-[(S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]-1-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethan-1-on,
– 2-[(S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-yl)ethan-1-on,
– 2-[(S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-6-yl)ethan-1-on.

In der allgemeinen Formel (I) kann
X entweder für eine Bindung und Y für ein Stickstoffatom stehen oder
X für die Gruppe -NH- und Y für die Gruppe -CH-.
In der allgemeinen Formel (I) steht bevorzugt
X für eine Bindung und Y für ein Stickstoffatom.
In der allgemeinen Formel (I) können
R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen.
In der allgemeinen Formel (I) stehen bevorzugt
R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C₁-C₃-Alkylgruppe.
In der allgemeinen Formel (I) stehen mehr bevorzugt
R¹ und R² für eine C₁-C₃-Alkylgruppe.
In der allgemeinen Formel (I) stehen sehr bevorzugt
R¹ und R² für eine Methylgruppe.
In der allgemeinen Formel (I) können
m, n, o und p 0 oder 1 sein,
wobei die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert ist.
In der allgemeinen Formel (I) können
R^S1 und R^S1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen, oder
R^S2 bildet zusammen mit R^S1 eine Ketogruppe -C(O)-,
oder
R^S2 bildet zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls

(i) mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder mit einem C₁-C₃-Alkyl-, Halogen-C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Halogen-C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-Alkyl- und/oder C₁-C₆-Alkylcarbonylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und/oder
(ii) eine Ketogruppe -C(O)- enthalten kann.

In der allgemeinen Formel (I) stehen bevorzugt
R^S1 und R^S1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C₁-C₃-Alkylgruppe, oder
R^S2 bildet zusammen mit R^S1 eine Ketogruppe -C(O)-, oder
R^S2 bildet zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls

(i) mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem C₁-C₃-Alkyl-, Halogen-C₁-C₃-Alkyl-, C₁-C₃-Alkoxy-, Halogen-C₁-C₃-Alkoxy-, C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₃-Alkyl- und/oder C₁-C₃-Alkylcarbonylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und/oder
(ii) eine Ketogruppe -C(O)- enthalten kann.

In der allgemeinen Formel (I) stehen mehr bevorzugt
R^S1 und R^S1 für Wasserstoff, oder
R^S2 bildet zusammen mit R^S1 eine Ketogruppe -C(O)-, oder
R^S2 bildet zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem C₁-C₃-Alkyl- und/oder C₁-C₃-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann..
In der allgemeinen Formel (I) bilden sehr bevorzugt
R^S2 zusammen mit R^S1 eine Ketogruppe -C(O)-, oder
R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem C₁-C₃-Alkyl- und/oder C₁-C₃-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.
In der allgemeinen Formel (I) können
R^b1 und R^b2 für Wasserstoff stehen, oder
R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden bestehend aus einer der Gruppen
-O-, -C(O)-, -NR³-, -NR⁴-CHR⁵- oder -CHR⁶-CHR⁷-
wobei R³, R⁴, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, eine C₁-C₆-Alkyl- oder C₁-C₆-Alkoxygruppe oder die Gruppe -C(O)-R⁸ mit R⁸ stehend für eine C₁-C₆-Alkyl- oder C₁-C₆-Alkoxygruppe.
In der allgemeinen Formel (I) stehen bevorzugt
R^b1 und R^b2 für Wasserstoff, oder
R^b1 und R^b2 bilden eine Brücke bestehend aus einer der Gruppen
-O-, -C(O)-, -NR³-, -NR⁴-CHR⁵- oder -CHR⁶-CHR⁷-
wobei R³, R⁴, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, eine C₁-C₃-Alkyl- oder C₁-C₃-Alkoxygruppe oder die Gruppe -C(O)-R⁸ mit R⁸ stehend für eine C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe.
In der allgemeinen Formel (I) stehen mehr bevorzugt
R^b1 und R^b2 für Wasserstoff, oder
R^b1 und R^b2 bilden eine Brücke bestehend aus einer der Gruppen
-O-, -NR³- oder -CHR⁶-CHR⁷-,
wobei R³, R⁶ und/oder R⁷ für Wasserstoff stehen oder eine C₁-C₃-Alkyl- oder C₁-C₃-Alkoxygruppe oder die Gruppe -C(O)-R⁸ mit R⁸ stehend für eine C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe.
In der allgemeinen Formel (I) stehen sehr bevorzugt
R^b1 und R^b2 für Wasserstoff, oder
R^b1 und R^b2 bilden eine Brücke -CHR⁶-CHR⁷-,
wobei R⁶ und/oder R⁷ für Wasserstoff stehen oder eine C₁-C₃-Alkyl- oder C₁-C₃-Alkoxygruppe.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen an der Position 6 ein einheitlich konfiguriertes Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Diastereomere stereoisomer in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie ²H (Deuterium), ³H (Tritium), ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁹I und ¹³¹I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit ³H- oder ¹⁴C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs“ umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen.
Dabei ist auf Remington´s Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form, zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder
in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die Zellproliferation und/oder die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und/oder Apoptose zu induzieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise

– Psoriasis,
– Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
– gutartige Prostathyperplasien (BPH),
– solide Tumore und
– hämatologische Tumore.

Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns, der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar

– multiple Myelome,
– Lymphome oder
– Leukämien.

Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:

– Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
– Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
– Her-2 positive Mammakarzinome
– Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
– BRCA-assoziierte Mammakarzinome
– entzündliches Mammakarzinom.

Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar

– nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome und
– kleinzellige Bronchialkarzinome.

Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar

– Gliome,
– Glioblastome,
– Astrozytome,
– Meningiome und
– Medulloblastome.

Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:

– Prostatakarzinome,
– Maligne Nebenhodentumore,
– Maligne Hodentumore und
– Peniskarzinome.

Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:

– Endometriumkarzinome
– Zervixkarzinome
– Ovarialkarzinome
– Vaginalkarzimome
– Vulvarkarzinome

Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:

– Kolorektale Karzinome
– Analkarzinome
– Magenkarzinome
– Pankreaskarzinome
– Ösophagukarzinome
– Gallenblasenkarzinome
– Dünndarmkarzinome
– Speicheldrüsenkarzinome
– Neuroendokrine Tumore
– Gastrointestinale Stromatumore

Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:

– Harnblasenkarzinome
– Nierenzellkarzinome
– Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege

Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:

– Retinoblastome
– Intraokulare Melanome

Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:

– Hepatozelluläre Karzinome
– Cholangiozelluläre Karzinome

Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:

– Maligne Melanome
– Basaliome
– Spinaliome
– Kaposi-Sarkome
– Merkelzellkarzinome

Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:

– Larynxkarzinome
– Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle

Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:

– Weichteilsarkome
– Osteosarkome

Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar:

– Non-Hodgkin-Lymphome
– Hodgkin-Lymphome
– Kutane Lymphome
– Lymphome des zentralen Nervensystems
– AIDS-assoziierte Lymphome

Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:

– Akute myeloische Leukämien
– Chronische myeloische Leukämien
– Akute lymphatische Leukämien
– Chronische lymphatische Leukämien
– Haarzellleukämien

Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatkarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogen-alpha-positiven und Estrogen-alpha-negativen Mammakarzinomen, Prostatkarzinomen oder Melanomen.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
Ein Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), insbesondere die Verbindungen:

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatkarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogen-alpha-positiven und Estrogen-alpha-negativen Mammakarzinomen, Prostatkarzinomen oder Melanomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatkarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogen-alpha-positiven und Estrogen-alpha-negativen Mammakarzinomen, Prostatkarzinomen oder Melanomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der Verbindung zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatkarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogen-alpha-positiven und Estrogen-alpha-negativen Mammakarzinomen, Prostatkarzinomen oder Melanomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatkarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogen-alpha-positiven und Estrogen-alpha-negativen Mammakarzinomen, Prostatkarzinomen oder Melanomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt:
Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Altretamin, Aminoglutethimid, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Aranesp, Arglabin, Arsentrioxid, Aromasin, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bestatin, Betamethason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Busulfan, Calcitonin, Campath, Capecitabin, Carboplatin, Casodex, Cefeson, Celmoleukin, Cerubidin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diethylstilbestrol, Diflucan, Docetaxel, Doxifluridin, Doxorubicin, Dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Eptaplatin, Ergamisol, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Fadrozol, Farston, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Granisetron-Hydrochlorid, Histrelin, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2α, Interferon-alpha-2β, Interferon-alpha-n1, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-1α, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Kytril, Lapatinib, Lentinan-Sulfat, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Lomustin, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, Myocet, Nedaplatin, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilutamid, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, Octreotid, Ondansetron-Hydrochlorid, Orapred, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pentostatin, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plicamycin, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, Raltitrexed, RDEA119, Rebif, Regorafenib, Rhenium-186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romurtid, Salagen, Sandostatin, Sargramostim, Semustin, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Synthroid, Tamoxifen, Tamsulosin, Tasonermin, Tastolacton, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiludronsäure, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, UFT, Uridin, Valrubicin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Virulizin, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran; ABI-007, Acolbifen, Actimmun, Affinitak, Aminopterin, Arzoxifen, Asoprisnil, Atamestan, Atrasentan, BAY 43-9006 (Sorafenib), Avastin, CCI-779, CDC-501, Celebrex, Cetuximab, Crisnatol, Cyproteron-Acetat, Decitabin, DN-101, Doxorubicin-MTC, dSLIM, Dutasterid, Edotecarin, Eflornithin, Exatecan, Fenretinid, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin-Hydrogel-Implant, Holmium-166-DOTMP, Ibandronsäure, Interferon-gamma, Intron-PEG, Ixabepilon, Keyhole Limpet-Hemocyanin, L-651582, Lanreotid, Lasofoxifen, Libra, Lonafarnib, Miproxifen, Minodronat, MS-209, liposomales MTP-PE, MX-6, Nafarelin, Nemorubicin, Neovastat, Nolatrexed, Oblimersen, Onko-TCS, Osidem, Paclitaxel-Polyglutamat, Pamidronat-Dinatrium, PN-401, QS-21, Quazepam, R-1549, Raloxifen, Ranpirnas, 13-cis-Retinsäure, Satraplatin, Seocalcitol, T-138067, Tarceva, Taxoprexin, Thymosin-alpha-1, Tiazofurin, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toremifen, TransMID-107R, Valspodar, Vapreotid, Vatalanib, Verteporfin, Vinflunin, Z-100, Zoledronsäure, sowie Kombinationen hiervon.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit antihyperproliferativen Agentien kombiniert werden, welche beispielhaft – ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre – sein können:
Aminoglutethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin, Bleomycin, Busulfan, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluordeoxycytidin, Docetaxel, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Epothilon und seine Derivate, erythro-Hydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, Etoposid, Fludarabin-Phosphat, 5-Fluordeoxyuridin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil, Fluoxymesteron, Flutamid, Hexamethylmelamin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteron-Caproat, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Paclitaxel, Pentostatin, N-Phosphonoacetyl-L-aspartat (PALA), Plicamycin, Prednisolon, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Semustin, Streptozocin, Tamoxifen, Teniposid, Testosteron-Propionat, Thioguanin, Thiotepa, Topotecan, Trimethylmelamin, Uridin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin. In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) und rekombinanten Proteinen kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Avastin, Axitinib, Regorafenib, Recentin, Sorafenib oder Sunitinib. Kombinationen mit Inhibitoren des Proteasoms und von mTOR sowie Antihormone und steroidale metabolische Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden:

• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
1. Syntheserouten für Verbindungen gemäß Formel (I)
Beschreibung der Synthesen:

Die Synthese von tert-Butyl [(S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetat ist beschrieben (Nature 2010, Vol 468, p1067ff, P. Filippakopoulos et al.). Die Spaltung des tert-Butylesters kann durchgeführt werden durch Verwendung von starken Säuren wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure. Die beispielhaften Verbindungen werden dann durch für den Fachmann bekannte Peptid-Kupplungsmethoden erhalten. In diesen Fällen wurde als Reagenz (7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphat (HATU) verwendet. Es soll nur als ein Beispiel zu den dem Fachmann bekannten Reagenzien (J. American Chem Soc. 1993, 115, 4397) genannt werden. Die jeweils unterschiedlichen Variationen bezüglich R1, R2 und Hal zur Herstellung der Carbonsäuren, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurden, wurden beschrieben in WO1998/11111 . Erhaltene Ester wurden z.T. als Racemate synthetisiert und durch geeignete Verfahren zur Trennung in die Enantiomere gespalten. Hiefür wurden für den Fachmann bekannte HPLC Methode unter Verwendung einer chiralen stationären Phase angewendet. Bevorzugt wurden die jeweiligen tert-Butyl Ester hergestellt und in ihre Enantiomere getrennt.

Abkürzungen und Akronyme:

DMF%	N,N-Dimethylformamid
DMSO-d6	deuteriertes Dimethylsulfoxid
DMSO	Dimethylsulfoxid
HATU	(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphat
RP-HPLC	Reversed Phase Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
RT	Raumtemperatur
tert	tertiär
NMP	N-Methylpyrrolidon
ACN	Acetonitril
HCl	Salzsäure

2. Herstellung der Vergleichs- und Ausführungsbeispiele
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Vorstufen:
6-(Carboxymethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid
Eine Lösung von 1.6 g (3.5 mmol) tert-Butyl [(S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetat in 25 ml HCl in Dioxan (4N) wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum vollständig entfernt und die Titelverbindung als Feststoff erhalten. 1.53 g.
¹H-NMR (400 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.6 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.56 (bs), 7.41 (d, 2H), 7.47 (d, 2H)
Vergleichsbeispiel:
Als Vergleichsverbindung wurde verwendet tert-Butyl [(S)-4-(4-chlorphenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetat (V1.
Die Herstellung von V1 wurde beschrieben in Nature 2010, Vol 468, p1067ff, (P. Filippakopoulos et al.).
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1:
8-{2-[(S)-4-(4-Chlorphenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetyl}-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on
Zu einer Lösung von 0.5 g (1.14 mmol) (S)-6-(Carboxymethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid in 10 ml DMF wurden 0.65 g 2 HATU, 0.4 ml Triethylamin und 221.7 mg 3-Oxo-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan Hydrochlorid gegeben und es wurde 3 Stunden bei RT gerührt. Es wurde Wasser zugeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wurde erhalten nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid / Methanol Gradient) und RP-HPLC (XBridge C18 5μm 100 × 30 mm, Eluent Wasser / Acetonitril Gradient, 0.2% gesättigter Ammoniak Lösung als Zusatz). Man erhielt 0.22 g der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, RT, CDCl₃): δ = 1.67 (d, 3H), 1.70–2.40 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.43–2.56 (m, 1H), 2.68 (d, 3H), 2.77 (bdd, 1H), 3.07(dd, 1H), 3.71 (ddd and d, 1H + 1H), 4.77–4.90 (m, 1.5H), 4.90–5.03 (m, 1.5H), 7.28–7.45 m, 4H)
Opt Drehung: [α_D] = 20.9° (Methanol, c = 1 g/100ml)
Beispiel 2:
2-[(S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-1-on
Zu einer Lösung von 0.5 g (1.14 mmol) (S)-6-(Carboxymethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid in 12.5 ml DMF wurden 0.65 g HATU, 0.47 ml Triethylamin und 0.2 g Di(2-oxa-6-azoniaspiro[3.3]heptan)ethandioat gegeben und es wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Es wurde Wasser zugeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wurde erhalten nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid / Methanol Gradient) und RP-HPLC (XBridge C18 5μm 100 × 30 mm, Eluent Wasser / Acetonitril Gradient, 0.1% Ameisensäure als Zusatz). Man erhielt 0.13 g der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, RT, CDCl₃): δ = 1.65 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.24 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 4.2 (s, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.73–4.93 (m, 5H), 7.32 (d, 2H), 7.36 (d, 2H)
Opt Drehung: [α_D] = 26.6° (Methanol, c = 1 g/100ml)
Beispiel 3:
(1R,5S)-tert-Butyl-3-({2-[(S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetyl}amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-carboxylat
Zu einer Lösung von 0.3 g (0.69 mmol) (S)-6-(Carboxymethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid in 5 ml DMF wurden 0.39 g HATU, 0.19 ml Triethylamin und 0.2 g tert-Butyl (1R,5S)-3-amino-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-carboxylat gegeben und es wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde auf Wasser gegossen und die Titelverbindung kristallisiert dabei aus. Nach Filtration und Vakuum-Trocknung erhielt man 0.35 g der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.38 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 1.72–1.94 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.06–3.23 (m, 2H), 4.14 (bs, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.48–4.62 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.47 (d, 2H)
Beispiel 4:
N-[(1R,5S)-9-Azabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-[(S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetamid
Eine Lösung von 0.35 g (0.56 mmol) tert-Butyl-3-({[2-(S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetyl}amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-carboxylat in 10 ml Dichlormethan wurde mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit ges. Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Es wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch RP-HPLC (XBridge C18 5μm 100 × 30 mm, Eluent Wasser / Acetonitril Gradient, 0.1% Ameisensäure als Zusatz) gereinigt. Man erhielt 12 mg der Titelverbindung nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Eluent Hexan / Ethylacetat Gradient)..
¹H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.59 (s, 3H), 1.60–1.72 (m, 3H), 1.73–1.98 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.06–3.35 (m, 6H), 4.40–4.55 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.99 (d, 1/3 H), 8.05 (d, 2/3 H)
Beispiel 5:
2-[(S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]-1-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethan-1-on
Zu einer Lösung von 0.14 g (0.35 mmol) (S)-6-(Carboxymethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid in 3 ml DMF wurden 0.199 g HATU, 0.15 ml Triethylamin und 0.063 g 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan Hydrochlorid gegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurde Wasser zugeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wurde erhalten nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid / Methanol Gradient). Man erhielt 0.088 g der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, RT, CDCl₃,): δ = 1.67 (s, 3H), 1.7–2.1 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.01 (t, 1H), 3.58 (ddd, 1H), 3.52–3.63 (m, 2H), 3.88 (dd, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.42 (bs, 2H), 4.82 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 7.40 (dd, 2H)
Opt Drehung: [α_D] = 46.0° (CHCl₃, c = 1 g/100ml)
Beispiel 6:
2-[(S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-yl)ethan-1-on
Zu einer Lösung von 0.15 g (0.35 mmol) (S)-6-(Carboxymethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid in 5 ml DMF wurden 0.185 g HATU, 0.14 ml Triethylamin und 0.044 g 2-Oxa-6-azaspiro[3,4]octan gegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurde Wasser zugeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wurde erhalten nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid / Methanol Gradient). Man erhielt 0.11 g der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 3H), 2.09 (t, 1H), 2.22 (t, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.55 (d, 3H), 3.20–3.35 (m, 2H), 3.43 (dd, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.65 (dt, 1H), 3.90 (dd, 1H), 4.43–4.54 (m, 4H), 4.59 (dd, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.46 (dd, 2H)
Opt Drehung: [α_D] = 30.5° (CHCl₃, c = 1 g/100ml)
Beispiel 7:
2-[(S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-6-yl)ethan-1-on
Zu einer Lösung von 0.15 g (0.35 mmol) (S)-6-(Carboxymethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-8-ium Hydrochlorid in 5 ml DMF wurden 0.185 g HATU, 0.14 ml Triethylamin und 0.049 g 2-Oxa-7-azaspiro[3,5]nonan gegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurde Wasser zugeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wurde erhalten nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid / Methanol Gradient). Man erhielt 0.115 g der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 3H), 1.63–1.71 (m, 2H), 1.81–1.88 (m, 2H), 2.38 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.33–3.41 (m, 3H), 3.52 (bt, 2H), 3.58 (dd, 1H), 4.27–4.36 (m, 4H), 4.52 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.45 (d, 2H)
Opt Drehung: [α_D] = 37.8° (CHCl₃, c = 1 g/100ml)
3. Assays
3.1 Protein-Protein Wechselwirkungsassay
Bindungsassay BRD4 / acetyliertes Peptid H4 (“PRQ”)
Zur Beurteilung der BRD4-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein Zeit-aufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His₆-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 44-168) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das – im Haus produzierte – rekombinante BRD4 Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 µM, 0,51 µM, 1,7 µM, 5,9 µM and 20 µM) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1:3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 µl einer 2,5-fach konzentrierten BRD4-Lösung (üblicherweise 10 bis 50 nM Endkonzentration in den 5 µl des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 und den Substanzen. Anschließend wurden 3 µl einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83.5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptate (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), so wie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben.
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 / Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluorescenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330–350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer) gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4/Ac-H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min – Max)/(1 + (X/IC50)^Hill)) mit Hilfe einer Bayer-eigenen Analysesoftware.
3.2 Zell-Assays
Zellproliferationsassays
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Proliferation von verschiedenen Zelllinien zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue^® Reagenz (Invitrogen) bestimmt. Die Zellen wurden in unterschiedlichen Dichten (MOLM-13, LAPC-4 und MDA-MB-231: 4000 Zellen/Well; VCaP: 16000 Zellen/Well; LNCaP: 2000 Zellen/Well; MCF-7 und HeLa-MaTu: 1000 Zellen/Well; B16F10: 400 Zellen/Well) in 100µl Wachstumsmedium auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C, wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt und während 96 Stunden (MOLM-13, MCF-7, MDA-MB-231, HeLa-MaTu und B16F10 Zellen) bzw. 168 Stunden (LAPC-4, VCaP und LNCaP Zellen) bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werte abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die IC50-Werte (Substanzkonzentration die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.

Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten: Tab. 1

Zelllinie	Quelle	Indikation
MOLM-13	ATCC	Akute myeloische Leukämie
LAPC-4	ATCC	Prostatakarzinom (Androgenrezeptor-positiv)
VCaP	ATCC	Prostatakarzinom (Androgenrezeptor-positiv)
LNCaP	ATCC	Prostatakarzinom (Androgenrezeptor-positiv, T877A Mutation)
MCF-7	ATCC	Mammakarzinom (Estrogenrezeptor-alpha positiv)
MDA-MB-231	ATCC	Mammakarzinom (Estrogenrezeptor-alpha negativ)
HeLa-MaTu	ATCC	Zervixkarzinom
B16F10	ATCC	Melanom

3.3 Bestimmung der Plasmaproteinbindung durch Gleichgewichtsdialyse
Die Bestimmung der Bindung von Prüfsubstanzen an Plasmaproteine erfolgt durch Gleichgewichtsdialyse mit Hilfe der Ht-Dialysis Apparatur (96well) aus Teflon und einer semipermeablen Membran (regenerierte Cellulose, MWCO 12–14K). Diese trennt je 150 µl einer Plasma- und einer Pufferseite (50 mM Phosphatpuffer). Die Prüfsubstanz wird in 2 Konzentrationen (üblicherweise 3 und 0.3 µM) zur Plasmaseite hinzugefügt und bindet an Plasmaproteine. Der ungebundene Anteil der Prüfsubstanz passiert die Membran passieren und verteilt sich auf beide Seiten bis ein Gleichgewicht eingestellt ist (ca. nach 6–8h bei 37°C). Die Substanzkonzentration auf Puffer- und Plasmaseite durch LC-MS-Analytik ermittelt. Dafür werden beide Seiten durch Verdünnung mit Puffer oder Plasma auf die gleiche Matrix (10% Plasma) gebracht und anschließend mit Methanol gefällt. Aus dem Quotienten der Puffer- und Plasmakonzentration berechnet sich die freie (ungebundene) Fraktion (fu). Als Kontrollen werden Stabilitätsproben, Wiederfindungsproben mitgeführt. Zusätzlich wird die Substanz in Puffer gegen Puffer dialysiert, um die unspezifische Bindung an Apparatur und Membran und die Einstellung des Gleichgewichtes zu überprüfen. Da es während der Inkubation durch den osmotischen Druck der Plasmaproteine zu einer Verdünnung des Plasmas kommt (Volumenshift), wird dieser mögliche Fehler durch Auswiegen von Leerplasmaproben ermittelt und in die Berechnung der fu einbezogen. Die Gleichgewichtseinstellung und Plasmastabilität sollte einen Wert von 80% nicht unterschreiten und die Recovery mindestens 30% betragen. Eine freie Fraktion von < 1% wird als hohe, zwischen 1 und 10% als moderate und von > 10% als niedrige Plasmaproteinbindung bezeichnet.
3.4 Bestimmung der Plasmakonzentrationen aus in vivo Versuchen und Berechnung der PK Parameter (via PK Berechnungssoftware, z.B. WinNonLin^®)
Mausplasma, welches zu geeigneten Zeitpunkten nach der Wirkstoffapplikation gewonnen wurde, werden 1:5 (v/v) mit ACN + internem Standard versetzt, geschüttelt und für ca. 12 Stunden (über Nacht) bei –20 °C ausgefroren. Nach Auftauen und Schütteln werden die Proben für 20 Minuten bei 4 °C und ca. 2000 × g zentrifugiert. Ein Aliquot des Überstandes (ca 25µL) wird mittels LCMS Analytik vermessen. Bei erwartet hohen Plasma- bzw. Gewebespiegeln (> ULOQ, i.d.R. 5 µM) werden die gefällten Proben zusätzlich 1:100 mit ACN/H₂O (80/20, v/v) + internem Standard verdünnt und entsprechende Aliqots mittels LCMS vermessen. Dazu wird die Prüfsubstanz wird in 5–9 Konzentrationen entsprechend des Bestimmungsbereichs der analytischen Methode einer Kontrollmatrix zugesetzt (Kalibrationsproben), z.B. 0, 1, 10, 100, 1000, 5000 nM. Hierzu erfolgt eine Einwaage von Feststoff und anlösen in DMSO (i.d.R. 1mM Stammlösung). Diese Stammlösung wird 1:10 weiter mit DMSO verdünnt (100 µM). Die Kalibrationsproben werden anschließend 1:5 (v/v) mit ACN + internem Standard (Lsg. A) versetzt und analog zu den Plasmaproben weiter verarbeitet. Die Kalibrationsreihe in Lösemittel erfolgt analog zu der beschriebenen Plasmakalibration. Die Prüfsubstanz wird hierbei in ACN/H₂O (50/50, v/v) angesetzt und die Proben anschließend 1:5 (v/v) mit ACN + internem Standard versetzt. Diese Reihe dient zur Kalibration der verdünnten Proben. Aus diesen gewonnen Konzentratrions-Zeit Profilen werden folgende PK Parameter berechnet:

AUC_(0-tlast):
Integrierte Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zum letzten untersuchten Zeitpunkt (zB 24h), zu dem eine Plasmakonzentration messbar war.

tlast:
letzter untersuchter Zeitpunkt (zB 24h), zu dem eine Plasmakonzentration messbar war.

AUC_{(0-tlast),norm}:
Integrierte Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zum letzten untersuchten Zeitpunkt (zB 24h), zu dem eine Plasmakonzentration messbar war, geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg·L/h)

AUC_{(0-tlast),norm,u}:
AUC_{(0-tlast),norm}multipliziert mit der freien Fraktion (fu) der untersuchten Spezies.
3.6 In vivo Verträglichkeit in der Maus
Die Substanzen wurden in NMP/PEG300 (1/9 V/V) formuliert. Sie wurden oral, in einer Menge von 10 ml/kg, einmal oder zweimal täglich in einem Zeitraum von 5 bis 7 Tagen an weibliche NMRI Nacktmäuse (6–8 Wochen alt; 3 Tiere pro Gruppe), verabreicht. Die Dosis und das Dosierungsschema sind für jede Substanz in der Tabelle angegeben. Körpergewicht und Mortalität der Mäuse wurden täglich bis zum Ende der Studie verfolgt. Toxizität wurde wie folgt definiert: ≥ 10% Substanzbedingte Todesfälle oder ≥ 20% Gewichtsverlust.
4. Ergebnisse:
4.1 Bindungsassay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem Bindungsassay. Tab. 2

Beispiel HTRF IC50 (nmol/L)

1 28

2 27

3 240

4 15

5 78

6 29

7 32

V1 (JQ1) 39
4.2 Zell-Assays

Die Tabellen 3a und 3b zeigen die Ergebnisse aus den Zellproliferationsassays. Tab. 3a

	Leukämie	Prostata	Prostata	Prostata
Beispiel	MOLM-13 IC50 (nmol/L)	LAPC-4 IC50 (nmol/L)	VCaP IC50 (nmol/L)	LNCaP IC50 (nmol/L)
1	91	54	39	90
2	98	43	58	80
3	83	41
4	57	228
5		65
6		72
7		32
V1 (JQ1)	59	39	37	63

Tab. 3b

	Brust	Brust	Zervix	Melanom
Beispiel	MCF-7 IC50 (nmol/L)	MDA-MB-231 IC50 (nmol/L)	HeLa-MaTu IC50 (nmol/L)	B16F10 IC50 (nmol/L)
1	146	110	251	97
2	116	117	202	82
3		129	40	29
4		604	753	1050
5			331	91
6			251	87
7			167	48
V1 (JQ1)	148	86	107	67

4.3 Plasmaproteinbindung durch Gleichgewichtsdialyse
Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse aus der Bestimmung der Plasmaproteinbindung. Tab. 4

Beispiel Protein bindung, angegeben als % fu

V1 1,5

1 12

2 25
4.4. Plasmakonzentrationen aus in vivo Versuchen und PK Parameter (via PK Berechnungssoftware, z.B. WinNonLin^®)

Tabelle 5 zeigt die im in-vivo Versuch (Maus) bestimmten Plasmakonzentrationen und Tabelle 6 die bestimmten pharmakokinetischen Parameter. Tab. 5

Beispiel	1	2	V1
Applizierte Dosis [mg/kg] (p.o.)	100	50	60
	Konzentrationen in [ng/m L]
1h	1473 ng/mL	1366,5 ng/mL	2245,8 ng/mL
3h	835,7 ng/mL	2694,4 ng/mL	1220,2 ng/mL
5h			587,2 ng/mL
6h	176,3 ng/mL	1111,0 ng/mL
7h			321,5 ng/mL
24h	1,56 ng/mL

Tab. 6

		1	2	V1
Dose	(mg/kg)	100	50	60
AUC_(0-tlast),	(mg·h/kg)	4,9	10	7,1
tlast	(h)	24	6,0	7,0
AUC_{(0-tlast),norm}	(kg·h/L)	0,05	0,20	0,12
fu	(in %)	12	25	1,5
AUC_{(0-tlast),norm,u}	(kg·h/L)	0,006	0,050	0,002

Die AUC_{(0-tlast),norm,u} zeigt an, dass die erfindungsgemäßen Beispiele 1 und 2 im Vergleich zum Vergleichsbeipiel V1 in der Wirkspezies Maus eine höhere ungebundene Exposition nach peroraler Einmalgabe aufweisen. In der Maus liegen somit höhere dosisnormierte freie Plasmakonzentrationen vor, so dass bei gleicher Dosis mit einer erhöhten Wirksamkeit in der Maus zu rechnen ist.
4.5 In-vivo Verträglichkeit in der Maus
Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse aus dem in-vivo Verträglichkeitsversuch (Maus). Vergleichsubstanz V1 wurde bei einer täglichen Dosis von 100 mg/kg in den 7 Tagen vertragen. Der Gewichtsverlust war mit 10% am 9. Tag der Behandlung am höchsten. Bei zweimal täglicher Verabreicherung von 100 mg/kg wurde die Substanz nicht vertragen, da 2 substanzbedingte Todesfälle am 6. Tag der Behandlung beobachtet wurden. Die maximal verträgliche Behandlungsdosis (MTD) nach 5 Tagen war zweimal täglich 50 mg/kg, mit einem maximalen Körpergewichtsverlust von 7 % am Tag 6.
Ausführungsbeispiele 1 und 2 wurden bei allen getesteten Dosen gut vertragen bei einmal oder zweimal täglicher Behandlung. Die maximal verträgliche Behandlungsdosis war ≥ 200 mg/kg täglich oder ≥ 100 mg/kg zweimal täglich nach 5 Tage Behandlung. Der Körpergewichtsverlust war weniger als 3% in allen Gruppen.

Zusammenfassend zeigten die Ausführungsbeispiele 1 und 2 eine bessere Verträglichkeit in Mäusen als die Vergleichssubstanz V1. Die maximal verträgliche Behandlungsdosis bei der einmaligen täglichen Behandlung war ≥ 200 mg/kg für die Ausführungsbeispiele 1 und 2, und 100 mg/kg für die Vergleichssubstanz V1. Die maximal verträgliche Behandlungsdosis bei der zweimal täglichen Verabreicherung war ≥ 100 mg/kg für für die Ausführungsbeispiele 1 und 2, und 50 mg/kg für die Vergleichssubstanz V1. Tab. 7

Beispiel	Orale Dosis (mg/kg)	Dosierungsschema	% Maximale Körpergewichtsänderung (Tag)	Drogentote (Tag)	Kommentar
V1	100	QD × 7, einmal täglich	–10 (9)	0/3	MTD (10% Körper gewichtsverlust)
	100	QD × 5, zweimal täglich	–19 (5)	2/3 (6)	Nicht vertragen MTD
	50	QD × 5, zweimal täglich	–7 (6	0/3	Nicht vertragen MTD
1	200	QD × 5, einmal täglich	+5 (6)	0/3	HDT vertragen
	100		+6 (6)	0/3	Vertragen
	50		+7 (6)	0/3	Vertragen
	100	QD × 5, zweimal täglich	–1 (6)	0/3	HDT vertragen
	50	QD × 5, zweimal täglich	+5 (4)	0/3	Vertragen
2	200	QD × 5, einmal täglich	+4 (4)	0/3	HDT vertragen
	100		–1 (3)	0/3	Vertragen
	50		+5 (6)	0/3	Vertragen
	100	QD × 5, zweimal täglich	–3 (5)	0/3	HDT vertragen
	50	QD × 5, zweimal täglich	+2 (6)	0/3	Vertragen

MTD = maximal verträgliche Behandlungsdosis, HDT = höchste getestete Dosis

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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WO 2011/054844 [0017, 0021]
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Claims

Verbindungen der Formel (I)
in welcher entweder X für eine Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom oder X für die Gruppe -NH- steht und Y für die Gruppe -CH- steht, und R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen, und m 0 oder 1 ist, und n 0 oder 1 ist, und o 0 oder 1 ist, und p 0 oder 1 ist, wobei die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und R^S1 und R^S1 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe stehen, oder R^S2 zusammen mit R^S1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet, oder R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus bildet, der gegebenenfalls (i) mit Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und/oder mit einem C₁-C₃-Alkyl-, Halogen-C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Halogen-C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-Alkyl- und/oder C₁-C₆-Alkylcarbonylrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und/oder (ii) eine Ketogruppe -C(O)- enthalten kann, und R^b1 und R^b2 für Wasserstoff stehen, oder R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden bestehend aus einer der Gruppen -O-, -C(O)-, -NR³-, -NR⁴-CHR⁵- oder -CHR⁶-CHR⁷- wobei R³, R⁴, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, eine C₁-C₆-Alkyl- oder C₁-C₆-Alkoxygruppe oder die Gruppe -C(O)-R⁸ mit R⁸ stehend für eine C₁-C₆-Alkyl- oder C₁-C₆-Alkoxygruppe mit der Maßgabe, dass entweder R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert ist, oder R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus bildet, oder dass R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus bildet, sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet dass X für eine Bindung und Y für ein Stickstoffatom stehen. sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet dass R¹ und R²für eine Methylgruppe stehen, sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass R^S2 zusammen mit R^S1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet, oder R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem C₁-C₃-Alkyl- und/oder C₁-C₃-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass R^b1 und R^b2 für Wasserstoff stehen, oder R^b1 und R^b2 bilden eine Brücke -CHR⁶-CHR⁷-, wobei R⁶ und/oder R⁷ für Wasserstoff stehen oder eine C₁-C₃-Alkyl- oder C₁-C₃-Alkoxygruppe. sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Verbindungen gemäß Formel (I), in welcher entweder X für eine Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom oder X für die Gruppe -NH- steht und Y für die Gruppe -CH- steht, und R¹ und R²für eine C₁-C₃-Alkylgruppe stehen, und m 0 oder 1 ist, und n 0 oder 1 ist, und o 0 oder 1 ist, und p 0 oder 1 ist, wobei die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie gemäß diesem Anspruch für Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und R^S1 und R^S1 für Wasserstoff stehen, oder R^S2 zusammen mit R^S1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet, oder R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem C₁-C₃-Alkyl- und/oder C₁-C₃-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und R^b1 und R^b2 für Wasserstoff stehen, oder R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden bestehend aus einer der Gruppen -O-, -NR³- oder -CHR⁶-CHR⁷-, wobei R³, R⁶ und/oder R⁷ für Wasserstoff stehen oder eine C₁-C₃-Alkyl- oder C₁-C₃-Alkoxygruppe oder die Gruppe -C(O)-R⁸ mit R⁸ stehend für eine C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe mit der Maßgabe, dass entweder R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie gemäß diesem Anspruch für Verbindungen der Formel (I) definiert ist oder R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet, oder dass R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie gemäß diesem Anspruch für Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet, sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Verbindungen gemäß Formel (I), in welcher X für eine Bindung steht und Y für ein Stickstoffatom, und R¹ und R²für eine Methylgruppe stehen, und m 0 oder 1 ist, und n 0 oder 1 ist, und o 0 oder 1 ist, und p 0 oder 1 ist, wobei die Summe aus m, n, o und p mindestens 2 beträgt, wenn R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie gemäß diesem Anspruch für Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und R^S2 zusammen mit R^S1 eine Ketogruppe -C(O)- bildet, oder R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet, der gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy und/oder mit einem C₁-C₃-Alkyl- und/oder C₁-C₃-Alkoxyrest ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, und R^b1 und R^b2 für Wasserstoff stehen, oder R^b1 und R^b2 eine Brücke-CHR⁶-CHR⁷- bilden, wobei R⁶ und/oder R⁷ für Wasserstoff stehen oder eine C₁-C₃-Alkyl- oder C₁-C₃-Alkoxygruppe, mit der Maßgabe, dass entweder R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie gemäß diesem Anspruch für Verbindungen der Formel (I) definiert ist, oder R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten, 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus bilden mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet, oder dass R^b1 und R^b2 eine Brücke bilden, wie sie gemäß diesem Anspruch für Verbindungen der Formel (I) definiert ist, und R^S2 zusammen mit R^S1 und dem Kohlenstoffatom, an das R^S1 und R^S2 gebunden sind, einen gesättigten, 4- bis 6-gliedrigen Heterozyklus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom bildet, sowie deren Diastereomere, Razemate und physiologisch verträglichen Salze.
Verbindungen – 8-{2-[(S)-4-(4-Chlorphenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetyl}-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on, – 2-[(S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)ethan-1-on, – (1R,5S)-tert-Butyl-3-({2-[(S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetyl}amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-carboxylat, – N-[(1R,5S)-9-Azabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-[(S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetamid, – 2-[(S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]-1-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethan-1-on, – 2-[(S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-yl)ethan-1-on, – 2-[(S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-6-yl)ethan-1-on.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindung gemäß Anspruch 9 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Verbindung gemäß Anspruch 10 zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen oder Melanomen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikamentes
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Medikaments Prophylaxe und/oder Therapie von akuter myeloischer Leukämie, Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen oder Melanomen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers.
Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Prophylaxe und/oder Therapie von zur Prophylaxe und/oder Therapie von akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen oder Melanomen.
Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.