TW201313725A - ６Ｈ－噻吩并［３，２－ｆ］［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］［１，４］二氮呯 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，特別用於治療目的；藥劑；及其在療法中之用途，特別用於預防及治療腫瘤疾病。

Description

6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯
本發明係關於具體而言用於治療目的之新穎6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，含有本發明化合物之醫藥試劑及其在療法中之用途，具體而言用於預防及/或治療腫瘤疾病。
人類BET家族(溴結構域及額外C末端結構域家族)具有四個成員(BRD2、BRD3、BRD4及BRDT)，其含有兩個相關溴結構域及一個額外末端結構域(Wu及Chiang，J.Biol.Chem.,2007,282：13141-13145)。溴結構域係識別乙醯基化離胺酸殘基之蛋白質區。該等乙醯基化離胺酸經常發現在組蛋白(例如組蛋白3或組蛋白4)之N末端處且係開放染色質結構及活性基因轉錄之特徵性特徵(Kuo及Allis，Bioessays,1998,20：615-626)。另外，溴結構域可識別其他乙醯基化蛋白質。舉例而言，BRD4結合至RelA，其導致刺激NF-κB及發炎基因之轉錄活性(Huang等人，Mol.Cell.Biol.,2009,29：1375-1387)。BRD2、BRD3及BRD4之額外末端結構域與若干在基因表現之染色質調節及調控中起作用的蛋白質相互作用(Rahman等人，Mol.Cell.Biol.,2011,31：2641-2652)。
BET蛋白質以機械方式在細胞生長及細胞週期中起重要作用。其與有絲分裂染色體相關，此表明在表觀遺傳記憶中具有作用(Dey等人，Mol.Biol.Cell,2009,20：4899- 4909；Yang等人，Mol.Cell.Biol.,2008,28：967-976)。BRD4對於轉錄延伸係必需的並募集延伸複合物P-TEFb，其由CDK9及細胞週期蛋白T1組成，其導致活化RNA聚合酶II(Yang等人，Mol.Cell,2005,19：535-545)。因此，會刺激涉及細胞增殖之基因(例如c-Myc及Aurora B)之表現(You等人，Mol.Cell.Biol.,2009,29：5094-5103；Zuber等人，Nature,2011,doi：10.1038)。BRD2及BRD3結合至高乙醯基化染色質區中之轉錄基因並由RNA聚合酶II促進轉錄(LeRoy等人，Mol.Cell,2008,30：51-60)。
各種細胞系中之BRD4的敲除導致G1阻止(Mochizuki等人，J.Biol.Chem.,2008,283：9040-9048)。亦已顯示BRD4結合至若干在G1期中活化之基因的促進劑區(例如細胞週期蛋白D1及D2)(Mochizuki等人，J.Biol.Chem.,2008,283：9040-9048)。
BRD2及BRD4敲除小鼠在胚胎發育期間早死(Gyuris等人，Biochim.Biophys.Acta,2009,1789：413-421；Houzelstein等人，Mol.Cell.Biol.,2002,22：3794-3802)。雜合BRD4小鼠具有各種生長缺陷，其可歸因於細胞增殖降低(Houzelstein等人，Mol.Cell.Biol.,2002,22：3794-3802)。
BET蛋白質在各種類型之腫瘤中起重要作用。BET蛋白質BRD3或BRD4與NUT(一種通常僅在睪丸中表現之蛋白質)之間之融合產生侵襲形式之鱗狀細胞癌(稱作NUT中線癌(French,Cancer Genet.Cytogenet.,2010,203：16-20)。融 合蛋白防止細胞分化並促進增殖(Yan等人，J.Biol.Chem.,2011,286：27663-27675)。自其衍生之活體內模型之生長受BRD4-抑制劑抑制(Filippakopoulos等人，Nature,2010,468：1067-1073)。急性骨髓性白血病細胞系(AML)中之治療靶標之篩選顯示BRD4在此腫瘤中起重要作用(Zuber等人，Nature,2011,doi：10.1038)。BRD4表現之降低導致選擇性阻止細胞週期及細胞凋亡。用BRD4-抑制劑治療可防止AML異種移植物活體內增殖。在原代乳房腫瘤中檢測到含有BRD4基因之DNA區擴增(Kadota等人，Cancer Res,2009,69：7357-7365)。亦存在關於在腫瘤中之作用的BRD2之數據。在B細胞中選擇性過表現BRD2之轉基因小鼠出現B細胞淋巴瘤及白血病(Greenwall等人，Blood,2005,103：1475-1484)。
BET蛋白質亦涉及病毒感染。BRD4結合至各種乳頭狀瘤病毒之E2蛋白質且對於潛在感染細胞中之病毒之存活至關重要(Wu等人，Genes Dev.,2006,20：2383-2396)。負責波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)之皰疹病毒亦與各種BET蛋白質相互作用，其對於疾病抗性至關重要(Viejo-Borbolla等人，J.Virol.,2005,79：13618-13629；You等人，J.Virol.,2006,80：8909-8919)。BRD4藉由結合至P-TEFb亦在HIV複製中起重要作用(Bisgrove等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA,2007,104：13690-13695)。
BET蛋白質另外涉及發炎過程。BRD2-減效基因小鼠展示在脂肪組織中發炎降低(Wang等人，Biochem.J.,2009, 425：71-83)。在BRD2缺陷小鼠中，白色脂肪組織中之巨噬細胞之滲透亦減少(Wang等人，Biochem.J.,2009,425：71-83)。亦已顯示，BRD4調控多種涉及發炎之基因。在LPS刺激之巨噬細胞中，BRD4-抑制劑防止發炎基因(例如IL-1或IL-6)之表現(Nicodeme等人，Nature,2010,468：1119-1123)。
該等數據提供以下證據：BET蛋白質在各種病狀中起重要作用。因此，重要的是，發現防止BET蛋白質與乙醯基化蛋白質之間之相互作用的有效及選擇性抑制劑。該等新抑制劑亦應具有適宜藥物動力學特性，其使得可抑制患者中之該等相互作用。
該技術之結構狀態之檢驗係基於環系統之以下編號：
EP0638560尤其揭示6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，其用於治療骨質疏鬆症。亦在環系統之6位處提供經取代酯及醯胺，且未揭示作為取代基之橋接元件或螺旋元件。
US 5,712,274揭示6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，其用於治療發炎。亦在環系統之6位處提供經雜環取代之醯胺或經由醯胺氮之環閉合。實例50揭示(例如)經由醯胺氮與嗎啉之環閉合。未包括或揭示橋接元 件或螺旋元件。針對US 5,712,274之結構未揭示對BRD家族之蛋白質的抑制效應或在癌症中之可能用途。
EP0934940揭示6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，其用於治療發炎。亦在環系統之6位處提供經取代酯及醯胺，且未揭示作為取代基之橋接元件或螺旋元件。
EP0989131主張帶有羧基烷基側鏈之6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，該羧基烷基側鏈在環系統之6位處具有醯胺官能基，其中氮原子帶有氫原子及殘基R3。R3亦可代表芳香族或雜芳香族殘基。未將經由醯胺氮之雜環、橋接元件或螺旋元件設想為R3之含義。揭示用於發炎及過敏性病之化合物，其中細胞黏附起作用。
EP1887008揭示在環系統之6位處具有經取代C1-C6烷基酯之6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，其中烷基酯經由伸烷基結合至環系統。亦將諸如嗎啉等雜環設想為烷基酯之取代基。未包括或揭示6位處之醯胺、經由醯胺氮之環閉合、橋接元件或螺旋元件。所述化合物應用於發炎疾病領域中。
EP2239264揭示6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯，其用於治療癌症。作用機制闡述為抑制BRD蛋白質家族。排他地設想一級醯胺處於環系統之6位(R4)，即醯胺氮帶有氫原子。R9係醯胺氮之可能取代基。
然而，R9不包含橋接元件、螺旋元件或經由醯胺氮之環閉合的含義。
在Nature 2010(第468卷，第1067頁及以下頁，P.Filippakopoulos等人)中，闡述JQ-1，其用作BET蛋白質家族之強結合劑且具有抗增殖特性，藉此進行調介。JQ1係本申請案中之比較實例V1。申請者將JQ1視為最近先前技術，此乃因JQ1涉及與本發明之物質相同之靶標及相同之適應症。
WO 2011/054553、WO 2011/054843、WO 2011/054844及WO 2011/054845揭示4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮呯，其用作溴結構域抑制劑。
WO 2011/054553之揭示內容係關於個別苯并二氮呯及其在多種疾病中之用途。
未揭示噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯。
WO 2011/054843之揭示內容係關於各種個別物質(亦包括苯并二氮呯)及其在發炎疾病或自體免疫疾病中之用途。未揭示噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯。
本發明化合物與WO 2011/054844之化合物之差異在於，環系統之6位處之專性一級醯胺殘基直接結合至二氮呯環且未經由亞甲基結合。WO 2011/054844中未設想在環系統之6位處之橋接元件或螺旋元件。
本發明化合物與WO 2011/054845之化合物之差異在於，用噻吩代替二氮呯上之苯環且在二氮呯之6位處提供醯胺殘基，其含有至多一個環。WO 2011/054845中未設想在環系統之6位處之橋接元件或螺旋元件。
本發明化合物與WO 2009/084693中揭示為BRD4抑制劑之最近先前技術6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯的差異在於，其含有具有螺旋元件及/或橋接元件之視情況經取代之飽和碳環或雜環醯胺。
自此先前技術開始，欲由本發明解決之問題係提供用於治療人類及動物疾病之新穎結構。
具體而言，本發明結構應適於腫瘤疾病之預防及治療且相對於先前技術中已知之結構應具有優勢。
具體而言，本發明結構應具有適於腫瘤疾病之預防及治療的藥物動力學且相對於先前技術中已知之結構應具有藥物動力學優勢。令人驚奇地，發現本發明式(I)之化合物可具有有利藥物動力學特性。
較佳地，結構應可用於治療另外亦具有以下特性中之一者、較佳若干者或最佳甚至全部的疾病：
- 具體而言在所述小鼠模型中，其比先前技術之結構在活體內更具耐受性
- 其比先前技術之結構更有效地抑制一或多種細胞系
- 具體而言在所述小鼠模型中，其具有比先前技術之結構高之劑量正規化非結合暴露。
現已令人驚奇地發現式(I)化合物 其中或者X 代表鍵且Y代表氮原子或X 代表-NH-基團且Y代表-CH-基團，且R1及R2 彼此獨立地代表氫或C1-C6烷基，且m 係0或1，且n 係0或1，且o 係0或1，且p 係0或1，其中若Rb1及Rb2形成橋，如針對式(I)化合物所定義，則m、n、o及p之和係至少2，且RS1及RS1彼此獨立地代表氫或C1-C6烷基，或RS2與RS1一起形成酮基團-C(O)-，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成飽和3至 8員碳環或雜環，其視情況(i)可相同或不同地經鹵素、羥基、氰基、硝基及/或C1-C3烷基、鹵基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6烷基及/或C1-C6烷基羰基殘基取代一或多次，及/或(ii)可含有酮基團-C(O)-，且Rb1及Rb2代表氫，或Rb1與Rb2形成由以下基團中之一者組成之橋：-O-、-C(O)-、-NR3-、-NR4-CHR5-或-CHR6-CHR7-其中R3、R4、R5、R6及/或R7彼此獨立地代表氫、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基或R8代表C1-C6烷基或C1-C6烷氧基之基團-C(O)-R8限制條件為Rb1與Rb2形成橋，如針對式(I)化合物所定義，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成飽和3至8員碳環或雜環，或Rb1與Rb2形成橋，如針對式(I)化合物所定義，且RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成飽和3至8員碳環或雜環， 及其非對映異構體、外消旋物及生理上相容之鹽，尤其適於治療疾病並解決本發明之問題。
就申請者所知而言，先前技術之結構在環系統之6位之側鏈中不具有橋接元件或螺旋元件。
自上述先前技術開始，沒有理由改變先前技術之結構，此乃因針對此類結構未揭示環系統之6位之側鏈中的橋接元件及螺旋元件，對BRD家族之蛋白質具有抑制效應之結構更無從談起。
令人驚奇地，本發明化合物防止BRD4與乙醯基化組蛋白4肽間之相互作用且抑制癌細胞生長。因此，其代表用於治療人類及動物疾病(具體而言癌症)之新穎結構。
本發明係基於以下定義：烷基：烷基代表直鏈或具支鏈飽和、單價烴殘基，其通常具有1至6個碳原子(C1-C6烷基)、較佳1至4個碳原子(C1-C4烷基)且尤佳1至3個碳原子(C1-C3烷基)。
舉例而言且較佳地，可提及：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁 基、1,2-二甲基丁基。
甲基、乙基、丙基或異丙基殘基尤佳。
烷氧基：
烷氧基代表式-O-烷基之直鏈或具支鏈飽和烷基醚殘基，其通常具有1至6個碳原子(C1-C6烷氧基)、較佳1至4個碳原子(C1-C4烷氧基)且尤佳1至3個碳原子(C1-C3烷氧基)。
舉例而言且較佳地，可提及：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、正戊氧基及正己氧基。
烷氧基烷基
烷氧基烷基代表經烷氧基取代之烷基殘基。
Cn-烷氧基-Cm-烷基意指烷氧基部分具有n個碳原子且經由其結合殘基之烷基部分具有m個碳原子。
舉例而言且較佳地，可提及：甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基及乙氧基乙基。
烷基羰基
烷基羰基代表-C(O)-烷基，其通常在烷基部分中具有1至6、較佳1至4且尤佳1至3個碳原子。
作為實例，可提及：乙醯基及丙醯基。
雜原子
雜原子應理解為氧、氮或硫原子。
碳環：
碳環代表通常具有3至8個碳原子、較佳4至6個碳原子之 單環飽和烴環。
雜環
雜環代表具有3至8個環原子之非芳香族單環，其中至少一個環原子係雜原子或雜基團。氮原子、氧原子及/或硫原子可作為雜原子存在。-S(O)-、-S(O)2-或-N+(O-)-可作為雜基團存在。
4至6個環原子較佳。
鹵素
標識鹵素包含氟、氯、溴及碘。
氟及氯較佳。
鹵代烷基：
鹵代烷基代表具有至少一個鹵素取代基之烷基殘基。
舉例而言且較佳地，可提及：二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、5,5,5,4,4-五氟戊基或5,5,5,4,4,3,3-七氟戊基。
全氟烷基殘基(例如三氟甲基或五氟乙基)較佳。
鹵代烷氧基
鹵代烷氧基代表具有至少一個鹵素取代基之烷氧基殘基。
氟烷氧基殘基較佳。
舉例而言且較佳地，可提及：二氟乙氧基、三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基殘基。
環
環包含碳環及雜環。
藉由式(I)化合物形成較佳亞群，其中或者X 代表鍵且Y代表氮原子或X 代表-NH-基團且Y代表-CH-基團，且R1及R2 彼此獨立地代表氫或C1-C3烷基，且m 係0或1，且n 係0或1，且o 係0或1，且p 係0或1，其中若Rb1及Rb2形成橋，如針對式(I)化合物之較佳亞群所定義，則m、n、o及p之和係至少2，且RS1及RS1彼此獨立地代表氫或C1-C3烷基，或RS2與RS1一起形成酮基團-C(O)-，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成飽和4至6員碳環或雜環，其視情況(i)可相同或不同地經鹵素、羥基及/或C1-C3烷基、鹵基-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵基-C1-C3烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3烷基及/或C1-C3烷基羰基殘基取代一或多次，及/或(ii)可含有酮基團-C(O)-，且Rb1及Rb2代表氫，或Rb1與Rb2形成由以下基團中之一者組成之橋： -O-、-C(O)-、-NR3-、-NR4-CHR5-或-CHR6-CHR7-其中R3、R4、R5、R6及/或R7彼此獨立地代表氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基或基團-C(O)-R8，其中R8代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基限制條件為Rb1與Rb2形成橋，如針對式(I)化合物之較佳亞群所定義，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成飽和4至6員碳環或雜環，或Rb1與Rb2形成橋，如針對式(I)化合物之較佳亞群所定義且RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成飽和4至6員碳環或雜環，及其非對映異構體、外消旋物及生理上相容之鹽。
藉由式(I)化合物形成更佳亞群，其中或者X 代表鍵且Y代表氮原子或X 代表-NH-基團且Y代表-CH-基團，且R1及R2代表C1-C3烷基，且m 係0或1，且 n 係0或1，且o 係0或1，且p 係0或1，其中若Rb1及Rb2形成橋，如針對式(I)化合物之更佳亞群所定義，則m、n、o及p之和係至少2，且RS1及RS1代表氫，或RS2與RS1一起形成酮基團-C(O)-，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成具有氧原子作為雜原子之飽和4至6員碳環或雜環，其視情況可相同或不同地經鹵素、羥基及/或C1-C3烷基及/或C1-C3-烷氧基殘基取代一或多次，且Rb1及Rb2代表氫，或Rb1與Rb2形成由以下基團中之一者組成之橋：-O-、-NR3-或-CHR6-CHR7-，其中R3、R6及/或R7代表氫或C1-C3烷基或C1-C3烷氧基或基團-C(O)-R8，其中R8代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基限制條件為Rb1與Rb2形成橋，如針對式(I)化合物之更佳亞群所定義或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成具有氧原子作為雜原子之飽和4至6員碳環或雜環， 或Rb1與Rb2形成橋，如針對式(I)化合物之更佳亞群所定義且RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成具有氧原子作為雜原子之飽和4至6員碳環或雜環，及其非對映異構體、外消旋物及生理上相容之鹽。
藉由式(I)化合物形成遠較佳亞群，其中X 代表鍵且Y代表氮原子，且R1及R2 代表甲基，且m 係0或1，且n 係0或1，且o 係0或1，且p 係0或1，其中若Rb1及Rb2形成橋，如針對式(I)化合物之員較佳亞群所定義，則m、n、o及p之和係至少2，且RS2與RS1一起形成酮基團-C(O)-，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成具有氧原子作為雜原子之飽和4至6員雜環，其視情況可相同或不同地經鹵素、羥基及/或C1-C3烷基及/或C1-C3-烷氧基殘基取代一或多次，且Rb1及Rb2代表氫，或 Rb1及Rb2形成橋-CHR6-CHR7-，其中R6及/或R7代表氫或C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，限制條件為Rb1與Rb2形成橋，如針對式(I)化合物之遠較佳亞群所定義，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成具有氧原子作為雜原子之飽和4至6員雜環，或Rb1與Rb2形成橋，如針對式(I)化合物之遠較佳亞群所定義，且RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成具有氧原子作為雜原子之飽和4至6員雜環，及其非對映異構體、外消旋物及生理上相容之鹽。
以下化合物尤佳：- 8-{2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙醯基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-酮，- 2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙烷-1-酮，- (1R,5S)-3-({2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻 吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙醯基}胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯，- N-[(1R,5S)-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基]-2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙醯胺，- 2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙烷-1-酮，- 2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)乙烷-1-酮，- 2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-6-基)乙烷-1-酮。
在通式(I)中X可代表鍵且Y代表氮原子或X代表-NH-基團且Y代表-CH-基團。
在通式(I)中X較佳代表鍵且Y代表氮原子。
在通式(I)中R1及R2可彼此獨立地代表氫或C1-C6烷基。
在通式(I)中R1及R2較佳彼此獨立地代表氫或C1-C3烷基。
在通式(I)中 R1及R2更佳代表C1-C3烷基。
在通式(I)中R1及R2極佳地代表甲基。
在通式(I)中m、n、o及p可為0或1，其中若Rb1及Rb2形成橋，如針對式(I)化合物所定義，則m、n、o及p之和係至少2。
在通式(I)中RS1及RS1可彼此獨立地代表氫或C1-C6烷基，或RS2與RS1一起形成酮基團-C(O)-，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成飽和3至8員碳環或雜環，其視情況(i)可相同或不同地經鹵素、羥基、氰基、硝基及/或C1-C3烷基、鹵基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6烷基及/或C1-C6烷基羰基殘基取代一或多次，及/或(ii)可含有酮基團-C(O)-。
在通式(I)中RS1及RS1較佳彼此獨立地代表氫或C1-C3烷基，或RS2與RS1一起形成酮基團-C(O)-，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成飽和4至6員碳環或雜環，其視情況(i)可相同或不同地經鹵素、羥基及/或C1-C3烷 基、鹵基-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵基-C1-C3烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3烷基及/或C1-C3烷基羰基殘基取代一或多次，及/或(ii)可含有酮基團-C(O)-。
在通式(I)中RS1及RS1更佳代表氫，或RS2與RS1一起形成酮基團-C(O)-，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成具有氧原子作為雜原子之飽和4至6員碳環或雜環，其視情況可相同或不同地經鹵素、羥基及/或C1-C3烷基及/或C1-C3-烷氧基殘基取代一或多次。
在通式(I)中RS2與RS1極佳地一起形成酮基團-C(O)-，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子極佳地一起形成具有氧原子作為雜原子之飽和4至6員雜環，其視情況可相同或不同地經鹵素、羥基及/或C1-C3烷基及/或C1-C3-烷氧基殘基取代一或多次。
在通式(I)中Rb1及Rb2可代表氫，或Rb1與Rb2可形成由以下基團中之一者組成之橋：-O-、-C(O)-、-NR3-、-NR4-CHR5-或-CHR6-CHR7-其中R3、R4、R5、R6及/或R7彼此獨立地代表氫、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基或R8代表C1-C6烷基或C1-C6烷氧基之基團-C(O)-R8。
在通式(I)中Rb1及Rb2較佳代表氫，或Rb1與Rb2形成由以下基團中之一者組成之橋：-O-、-C(O)-、-NR3-、-NR4-CHR5-或-CHR6-CHR7-其中R3、R4、R5、R6及/或R7彼此獨立地代表氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基或基團-C(O)-R8，其中R8代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在通式(I)中Rb1及Rb2更佳代表氫，或Rb1與Rb2形成由以下基團中之一者組成之橋：-O-、-NR3-或-CHR6-CHR7-，其中R3、R6及/或R7代表氫或C1-C3烷基或C1-C3烷氧基或基團-C(O)-R8，其中R8代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在通式(I)中Rb1及Rb2極佳代表氫，或Rb1及Rb2形成橋-CHR6-CHR7-，其中R6及/或R7代表氫或C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
殘基之各別組合或較佳組合中詳細給出之殘基之定義亦任意地經獨立於所述殘基之各別組合之某一其他組合之殘基的定義替代。
上述較佳範圍中之兩者或更多者之組合尤佳。
本發明化合物係式(I)化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶 劑合物、由式(I)涵蓋之下文所述式之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物及由下文所述式(I)涵蓋之化合物作為實際實例及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，限制條件為由式(I)涵蓋之下文所述化合物還不是鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
認為本發明亦涵蓋本發明化合物之鹽之用途。
作為本發明上下文中之鹽，本發明化合物之生理上無害之鹽較佳。然而，亦包括自身不適於醫藥用途但可用於(例如)分離或純化本發明化合物之鹽。
本發明化合物之生理上無害之鹽包含礦物酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸。
本發明另外係關於含有本發明化合物及至少一或多種其他活性物質之醫藥產物，具體而言其用於預防及/或治療腫瘤疾病。
溶劑合物在本發明上下文中定義為藉由與溶劑分子配位形成呈固態或液態之複合物之彼等形式之本發明化合物。水合物係溶劑合物之特殊形式，其中在水存在下發生配位。在本發明上下文中，作為溶劑合物，水合物較佳。
端視本發明化合物之結構而定，其可以各種立體異構體形式存在，即呈構型異構體形式或視情況呈構象異構體形式。本發明化合物在6位處具有均勻構型不對稱中心。因 此，在式(I)中所述之一或多個取代基含有另一不對稱元素(例如對掌性碳原子)時，本發明化合物可呈純非對映異構體或其混合物形式。因此，本發明亦包含非對映異構體及其各別混合物。純非對映異構體可以已知方式自該等混合物立體異構體地分離；針對此較佳使用層析技術，具體而言呈非對掌性或對掌性相之HPLC層析。
若本發明化合物可以互變異構體形式存在，則本發明包含所有互變異構體形式。
本發明亦包含本發明化合物之所有適宜同位素變體。本發明化合物之同位素變體意指本發明化合物內之至少一個原子更換為具有相同原子數但具有與通常或主要天然存在之原子質量不同的原子質量的另一原子之化合物。可納入本發明化合物中之同位素之實例係以下之同位素：氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體(例如，具體而言彼等納入一或多種放射性同位素者)可用於(例如)研究體內活性物質之作用機制或分佈；由於可比較易於產生並檢測經3H-或14C-同位素標記之化合物，故該等化合物尤其適於此。此外，同位素(例如氘)之納入可由於化合物之較大代謝穩定性產生某些治療優勢，例如較長體內半衰期或所需有效劑量減少；因此，本發明化合物之該等改變可視情況亦代表本發明之較佳實施例。本發明化合物之同位素變體可藉由彼等 熟習此項技術者已知之方法(例如藉由下文所述並根據實際實例中提供之說明書的方法)使用個別試劑及/或起始化合物之相應同位素改變形式產生。
此外，本發明亦包含本發明化合物之前藥。術語「前藥」包含自身可具有生物活性或無活性、然而在其停留於體內之時間期間可轉化(例如以代謝形式或藉由水解)為本發明化合物的化合物。
本發明化合物可具有全身及/或局部作用。出於此目的，其可藉由適宜方法(例如經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、直腸、真皮、皮下、結膜、耳或以植入體或支架形式)施用。
對於該等投與途徑而言，本發明化合物可以適宜劑型投與。
適於經口施用之劑型係根據先前技術用於本發明化合物之快速及/或改良釋放者，含有呈結晶及/或非晶及/或溶解形式之本發明化合物，例如錠劑(無包衣或經包衣錠劑，例如具有腸溶包衣或延遲溶解包衣或不溶性包衣，其控制本發明化合物之釋放)、在口腔中快速崩解之錠劑或膜/薄片(wafers)、膜/凍乾物、膠囊(例如硬及軟明膠膠囊)、糖衣丸劑、顆粒、圓粒(pellets)、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。
非經腸施用可以避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊柱內或腰椎內施用)或包括吸收(例如肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內施用)進行。適於非經腸施用之 劑型中包括呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌粉劑形式之注射及輸注製劑。
適於其他投與途徑之劑型係例如用於吸入(包括粉末吸入器、噴霧器)、滴鼻劑、溶液、噴霧之醫藥形式；用於經舌、舌下或經頰施用之錠劑、膜/薄片或膠囊、栓劑、耳或眼製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗液、振盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、經皮治療系統(例如貼片)、牛乳、膏糊、泡沫、撒粉、植入物或支架。
可將本發明化合物轉變為上述劑型。此可以本身已知之方式與惰性、無毒、醫藥上適宜之賦形劑混合產生。該等賦形劑中包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨醇酐油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，例如鐵氧化物)，及味道及/或氣味矯正劑。
本發明另外係關於含有本發明化合物以及通常一或多種惰性、無毒、醫藥上適宜之賦形劑的醫藥產品及其用於上述目的之用途。
以本身已知之方式調配本發明化合物以產生醫藥製劑，其中利用通常用於醫藥實踐中之賦形劑將一或多種活性物質轉化為期望劑型。
可使用之賦形劑係(例如)載劑、填充劑、崩解劑、黏合劑、致濕劑、助流劑、吸收劑及吸附劑、稀釋劑、溶劑、 共溶劑、乳化劑、增溶劑、矯正藥、著色劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、改變滲透壓之鹽或緩衝液。
可參照Remington's Pharmaceutical Science，第15版，Mack Publishing公司，East Pennsylvania(1980)。
醫藥調配物可呈
固體形式，例如錠劑、糖包衣丸劑、丸劑、栓劑、膠囊、經皮系統或呈半固體形式，例如軟膏、乳霜、凝膠、栓劑、乳液或呈液體形式，例如溶液、酊劑、懸浮液或乳液。
舉例而言，本發明所用賦形劑可為鹽、糖(單糖、二糖、三糖、寡糖、及/或多糖)、蛋白質、胺基酸、肽、脂肪、蠟、油、烴及其衍生物，其中該等賦形劑可具有天然來源或可以合成方式或部分合成方式獲得。
可考慮錠劑、糖包衣丸劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒、軟錠劑、懸浮液、乳液或溶液尤其用於經口或口服施用。
可考慮懸浮液、乳液及尤其乳液尤其用於非經腸施用。
本發明係關於本發明化合物。
其可用於預防及治療人類疾病，具體而言腫瘤疾病。
本發明化合物尤其可用於抑制或降低細胞增殖及/或細胞分化及/或誘發細胞凋亡。
本發明化合物尤其適於預防及/或治療高增殖疾病，例如- 牛皮癬，- 瘢痕疙瘩及影響皮膚之其他過度增生症， - 良性前列腺過度增生症(BPH)，- 實體瘤及- 血液腫瘤。
可根據本發明治療之實體瘤係(例如)以下之腫瘤：乳房、呼吸道、腦、生殖器官、胃腸道、泌尿生殖道、眼、肝、皮膚、頭頸、甲狀腺、甲狀旁腺、骨及結締組織以及該等腫瘤之轉移。
作為血液腫瘤，例如以下係可治療的- 多發性骨髓瘤，- 淋巴瘤或- 白血病。
作為乳房腫瘤，例如以下係可治療的：- 具有陽性激素受體狀態之乳癌- 具有陰性激素受體狀態之乳癌- Her-2陽性乳癌- 激素-受體及Her-2陰性乳癌- BBCA相關性乳癌- 發炎乳癌。
作為呼吸道腫瘤，例如以下係可治療的- 非小細胞支氣管癌及- 小細胞支氣管癌。
作為腦腫瘤，例如以下係可治療的- 膠質瘤，- 惡性膠質瘤， - 星形細胞瘤，- 腦膜瘤及- 成神經管細胞瘤。
作為雄性生殖器官之腫瘤，例如以下係可治療的：- 前列腺癌，- 惡性附睪腫瘤，- 惡性睪丸腫瘤及- 陰莖癌。
作為雌性生殖器官之腫瘤，例如以下係可治療的：
- 子宮內膜癌
- 子宮頸癌
- 卵巢癌
- 陰道癌
- 外陰癌
作為胃腸道之腫瘤，例如以下係可治療的：
- 結腸直腸癌
- 肛門癌
- 胃癌
- 胰腺癌
- 食管癌
- 膽囊癌
- 小腸癌
- 唾液腺癌
- 神經內分泌腫瘤
- 胃腸道間質瘤
作為泌尿生殖道之腫瘤，例如以下係可治療的：
- 膀胱癌
- 腎細胞癌
- 腎盂癌及下尿道癌
作為眼腫瘤，例如以下係可治療的：
- 成視網膜細胞瘤
- 眼內黑素瘤
作為肝腫瘤，例如以下係可治療的：
- 肝細胞癌
- 膽管細胞癌
作為皮膚腫瘤，例如以下係可治療的：
- 惡性黑素瘤
- 基底細胞瘤
- 棘細胞癌
- 波西氏肉瘤
- Merkel細胞癌
作為頭頸腫瘤，例如以下係可治療的：
- 喉癌
- 咽及口腔癌
作為肉瘤，例如以下係可治療的：
- 軟組織肉瘤
- 骨肉瘤
作為淋巴瘤，例如以下係可治療的：
- 非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphomas)
- 何傑金氏淋巴瘤
- 皮膚淋巴瘤
- 中樞神經系統淋巴瘤
- AIDS相關性淋巴瘤
作為白血病，例如以下係可治療的：
- 急性骨髓性白血病
- 慢性骨髓性白血病
- 急性淋巴性白血病
- 慢性淋巴性白血病
- 發狀細胞白血病
有利地，本發明化合物可用於預防及/或治療白血病(具體而言急性骨髓性白血病)、前列腺癌(具體而言雄激素受體-陽性前列腺癌)子宮頸癌、乳癌(具體而言激素受體-陰性、激素受體-陽性或BRCA相關性乳癌)、胰腺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黑素瘤及其他皮膚腫瘤、非小細胞支氣管癌、子宮內膜癌及結腸直腸癌。
本發明化合物可尤其有利地用於預防及/或治療急性骨髓性白血病、前列腺癌(具體而言雄激素受體-陽性前列腺癌)、子宮頸癌、乳癌(具體而言雌激素-α-陽性及雌激素-α-陰性乳癌)、多發性骨髓瘤或黑素瘤。
本發明化合物亦適於預防及/或治療良性過度增生症疾病，例如子宮內膜異位、平滑肌瘤及良性前列腺過度增生症。
本發明化合物亦適於預防及/或治療全身性發炎疾病，具體而言LPS誘發之內毒素性休克及/或細菌誘發之敗血病。
本發明化合物亦適於預防及/或治療發炎或自體免疫疾病，例如：
- 伴隨發炎、過敏及/或增殖過程之肺病：任何起因之慢性阻塞性肺病，尤其支氣管哮喘；各種起因之支氣管炎；所有形式之限制性肺病，尤其過敏性肺泡炎；所有形式之肺水腫，尤其毒性肺水腫；結節病及肉芽腫病，具體而言Boeck病
- 伴隨發炎、過敏及/或增殖過程之風濕性疾病/自體免疫疾病/退行性關節病：所有形式之風濕性疾病，具體而言類風濕性關節炎、急性風濕熱、風濕性多肌痛；反應性關節炎；其他起因之發炎軟組織疾病；退行性關節疾病(關節病)中之關節炎症狀；創傷性關節炎；任何起因之膠原性疾病，例如全身性紅斑狼瘡、硬皮症、多發性肌炎、皮肌炎、薛格連氏症候群(Sjögren syndrome)、斯蒂爾症候群(Still syndrome)、費爾蒂症候群(Felty syndrome)
- 伴隨發炎及/或增殖過程之過敏症：所有形式之過敏性反應，例如昆克(Quincke)水腫、枯草熱、蟲咬、對醫藥產品、血液衍生物、造影劑等之過敏性反應、過敏性休克、蕁麻疹、接觸性皮炎
- 血管發炎(血管炎)：結節性全身動脈炎、顳肌動脈 炎、結節性紅斑
- 伴隨發炎、過敏及/或增殖過程之皮膚疾病：異位性皮炎；牛皮癬；毛髮紅糠疹；由各種病原(例如輻射、化學物質、灼燒等)觸發之紅斑疾病；大皰性皮膚病；苔癬樣型疾病；瘙癢；脂溢性濕疹；酒渣鼻；尋常天皰瘡；滲出性多形性紅斑；陰莖頭炎；外陰炎；脫髮，例如斑禿；皮膚T細胞淋巴瘤
- 伴隨發炎、過敏及/或增殖過程之腎病：腎病症候群；所有腎炎
- 伴隨發炎、過敏及/或增殖過程之肝病：急性肝細胞衰變；各種起因之急性肝炎，例如病毒型、毒型、藥物誘發型；慢性侵襲性及/或慢性間歇性肝炎
- 伴隨發炎、過敏及/或增殖過程之胃腸疾病：節段性腸炎(克羅恩氏病(Crohn's disease))；潰瘍性結腸炎；胃炎；回流性食管炎；其他引起之胃腸炎，例如腹腔疾病
- 伴隨發炎、過敏及/或增殖過程直腸疾病：肛門濕疹；龜裂；痔瘡；特發性直腸炎
- 伴隨發炎、過敏及/或增殖過程之眼病：過敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎；結膜炎；眼瞼炎；視神經神經炎；脈絡膜炎；交感性眼炎
- 伴隨發炎、過敏及/或增殖過程之ENT疾病：過敏性鼻炎；枯草熱；例如由接觸性濕疹、感染等造成之外耳炎；中耳炎
- 神經疾病：腦水腫，尤其腫瘤誘發之腦水腫；多發性硬化；急性腦脊髓炎；腦膜炎；各種形式之癲癇發作，例如行禮發作
- 伴隨發炎、過敏及/或增殖過程之血液疾病：獲得性溶血性貧血；特發性血小板減少症
- 伴隨發炎、過敏及/或增殖過程之腫瘤疾病：急性淋巴性白血病；惡性淋巴瘤；淋巴肉芽腫病；淋巴肉瘤；尤其於乳房、支氣管及前列腺癌中之廣泛轉移
- 伴隨發炎、過敏及/或增殖過程之內分泌疾病：內分泌性眼眶病；甲狀腺中毒危象；de Quervain甲狀腺炎；橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis)；巴塞多病(Basedow disease)
- 器官及組織移植術、移植物抗宿主疾病
- 嚴重休克，例如，過敏性休克、全身發炎反應症候群(SIRS)
- 以下中之替代療法：先天性原發性腎上腺不足，例如先天性腎上腺生殖器症候群；獲得性原發性腎上腺不足，例如，阿狄森氏病(Addison's disease)、自體免疫性腎上腺炎、感染後、腫瘤、轉移等；先天性繼發性腎上腺不足，例如先天性垂體功能減退症；獲得性繼發性腎上腺不足，例如感染後、腫瘤等
- 伴隨發炎、過敏及/或增殖過程之嘔吐，例如與5-HT3拮抗劑組合用於細胞生長抑制誘發之嘔吐中
- 發炎起因之疼痛，例如腰部疼痛
本發明化合物亦適於治療病毒疾病，例如由乳頭狀瘤病毒、皰疹病毒、愛潑斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、B或C型肝炎病毒及人類免疫缺陷病毒引起之感染。
本發明化合物亦適於治療動脈粥樣硬化、血脂異常、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、外周血管疾病、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、中風、心肌梗塞、血管形成再狹窄、高血壓、血栓形成、肥胖、內毒素血症。
本發明化合物亦適於治療神經退化性疾病，例如多發性硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer' sdisease)及帕金森氏病(Parkinson's disease)。
該等疾病在人類中充分表徵，但亦在其他哺乳動物中出現。
本申請案係關於本發明之式(I)化合物，具體而言以下化合物：- 8-{2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙醯基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-酮，- 2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙烷-1-酮，- (1R,5S)-3-({2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙醯基}胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯，- N-[(1R,5S)-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基]-2-[(S)-4-(4-氯 苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙醯胺，- 2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙烷-1-酮，- 2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)乙烷-1-酮，- 2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-6-基)乙烷-1-酮，- (S)-1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-[(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酮，- (S)-1-(2-氮雜二環[2,2,2]辛-2-基)-2-[(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酮。
本申請案另外係關於本發明化合物，其用作醫藥產品，具體而言用於預防及/或治療腫瘤疾病。
本申請案另外係關於用於預防及/或治療以下疾病之本發明化合物：白血病(具體而言急性骨髓性白血病)、前列腺癌(具體而言雄激素受體-陽性前列腺癌)、子宮頸癌、乳癌(具體而言激素受體-陰性、激素受體-陽性或BRCA相關性乳癌)、胰腺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黑素瘤及其他 皮膚腫瘤、非小細胞支氣管癌、子宮內膜癌及結腸直腸癌。
本申請案另外係關於用於預防及/或治療以下疾病之本發明化合物：急性骨髓性白血病、前列腺癌(具體而言雄激素受體-陽性前列腺癌)、子宮頸癌、乳癌(具體而言雌激素-α-陽性及雌激素-α-陰性乳癌)、多發性骨髓瘤或黑素瘤。
本發明另外係關於本發明化合物之用途，其用於製備醫藥產品。
本申請案另外係關於本發明化合物之用途，其用於製備用於預防及/或治療腫瘤疾病之醫藥產品。
本申請案另外係關於本發明化合物之用途，其用於製備用於預防及/或治療以下疾病之醫藥產品：白血病(具體而言急性骨髓性白血病)、前列腺癌(具體而言雄激素受體-陽性前列腺癌)、子宮頸癌、乳癌(具體而言激素受體-陰性、激素受體-陽性或BRCA相關性乳癌)、胰腺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黑素瘤及其他皮膚腫瘤、非小細胞支氣管癌、子宮內膜癌及結腸直腸癌。
本申請案另外係關於本發明化合物之用途，其用於製備用於預防及/或治療以下疾病之醫藥產品：急性骨髓性白血病、前列腺癌(具體而言雄激素受體-陽性前列腺癌)、子宮頸癌、乳癌(具體而言雌激素-α-陽性及雌激素-α-陰性乳癌)、多發性骨髓瘤或黑素瘤。
本申請案另外係關於化合物之用途，其用於預防及/或 治療腫瘤疾病。
本申請案另外係關於本發明化合物之用途，其用於預防及/或治療白血病(具體而言急性骨髓性白血病)、前列腺癌(具體而言雄激素受體-陽性前列腺癌)、子宮頸癌、乳癌(具體而言激素受體-陰性、激素受體-陽性或BRCA相關性乳癌)、胰腺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黑素瘤及其他皮膚腫瘤、非小細胞支氣管癌、子宮內膜癌及結腸直腸癌。
本申請案另外係關於本發明化合物之用途，其用於預防及/或治療急性骨髓性白血病、前列腺癌(具體而言雄激素受體-陽性前列腺癌)、子宮頸癌、乳癌(具體而言雌激素-α-陽性及雌激素-α-陰性乳癌)、多發性骨髓瘤或黑素瘤。
本申請案另外係關於呈含有本發明化合物中之一者之錠劑形式的醫藥調配物，其用於預防及/或治療白血病(具體而言急性骨髓性白血病)、前列腺癌(具體而言雄激素受體-陽性前列腺癌)、子宮頸癌、乳癌(具體而言激素受體-陰性、激素受體-陽性或BRCA相關性乳癌)、胰腺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黑素瘤及其他皮膚腫瘤、非小細胞支氣管癌、子宮內膜癌及結腸直腸癌。
本申請案另外係關於呈含有本發明化合物中之一者之錠劑形式的醫藥調配物，其用於預防及/或治療急性骨髓性白血病、前列腺癌(具體而言雄激素受體-陽性前列腺癌)、子宮頸癌、乳癌(具體而言雌激素-α-陽性及雌激素-α-陰性乳癌)、多發性骨髓瘤或黑素瘤。
本發明另外係關於本發明化合物之用途，其用於治療伴 隨增殖過程之疾病。
本發明另外係關於本發明化合物之用途，其用於治療良性過度增生症、發炎疾病、自體免疫疾病、敗血病、病毒感染、血管疾病及神經退化性疾病。
本發明化合物可單獨使用或若需要與一或多種其他藥理上有效之物質組合使用，限制條件為此組合不會導致不期望且不可接受之副作用。因此，本發明另外係關於含有本發明化合物及一或多種其他活性物質之醫藥產品，具體而言其用於預防及/或治療上述疾病。
舉例而言，本發明化合物可與已知抗過度增生、細胞生長抑制或細胞毒性物質組合用於治療癌症。組合本發明化合物與癌症療法之其他常用物質或亦與放射療法尤為適用。
作為適宜組合活性物質，可提及例如：阿非尼特(Afinitor)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿法非龍(Alfaferon)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿洛普立(Alo-prim)、阿洛西(Aloxi)、六甲嘧胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺磷汀(amifostine)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、多拉司瓊(Anzemet)、阿拉奈斯(Aranesp)、阿格拉賓(Arglabin)、三氧化二砷、阿諾新(Aromasin)、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤(azathioprine)、BCG或Tice BCG、苯丁抑制素(bestatin)、醋酸倍他米松(betamethasone acetate)、倍他 米松磷酸鈉、貝沙羅汀(bexarotene)、硫酸博來黴素(bleomycin sulphate)、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulphan)、降鈣素(calcitonin)、坎帕斯(Campath)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carbo-platin)、康士德(Casodex)、塞非森(Cefeson)、西莫白介素(celmoleukin)、柔紅黴素(Cerubidine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、柔紅黴素脂質體(DaunoXome)、地卡特隆(Decadron)、磷酸地卡特隆、地來斯卓根(Delestrogen)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、狄波美滅菌懸浮液(Depo-Medrol)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexra-zoxane)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、泰復肯(Diflu-can)、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、屈大麻酚(dronabinol)、DW-166 HC、艾裏咖(Eligard)、埃立特(Elitek)、艾倫斯(Ellence)、艾門德(emend)、表柔比星(epirubicin)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、艾珀根(Epogen)、依他鉑(Eptaplatin)、左旋咪唑(Ergamisol)、艾絲他斯(Estrace)、雌二醇、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、炔雌醇、益護爾(Ethyol)、羥乙磷酸、凡畢複(Etopophos)、依託泊苷(etoposide)、法曲唑(fadrozole)、法樂通(Fareston)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、氟尿苷(floxuri- dine)、氟康唑(fluconazole)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟去氧基尿苷-單磷酸鹽、5-氟脲嘧啶(5-fluoruracil，5-FU))、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、福美司坦(formestane)、福司濱(Fosteabin)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、伽馬咖德(Gamma-gard)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzu-mab)、格列衛(Gleevec)、格立得(Gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、鹽酸格拉司瓊(granisetron hydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、癌康定(Hycamtin)、氫化可通(Hydro-cortone)、赤型-羥基壬基腺嘌呤、羥基脲(hydroxyurea)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubi-cin)、異環磷醯胺、干擾素α、干擾素α-2、干擾素α-2α、干擾素α-2β、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β、干擾素γ-1α、介白素-2、因治隆(Intron A)、易瑞沙(Iressa)、依立替康(irinotecan)、凱特瑞(Kytril)、拉帕替尼(lapatinib)、硫酸香菇多糖(lentinan sulphate)、來曲唑(letrozole)、留可甘因(Leukorganoin)、亮丙瑞林(leuprolide)、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑(levamisole)、左旋葉酸鈣鹽(Levofolinic acid-calcium salt)、左甲狀腺素(Levothroid)、左旋甲狀腺素鈉(Levoxyl)、羅氮芥(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、屈大麻酚(Marinol)、氮芥(mechlorethamine)、甲鈷胺(mecobalamin)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、米奈斯特(Menest)、6-巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、胺甲蝶呤 (methotrexate)、美特維克(Metvix)、米替福新(miltefosine)、米諾環素(minocycline)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、曲洛司坦(Modrenal)、馬奧塞特(Myocet)、奈達鉑(nedaplatin)、紐拉斯特(Neulasta)、紐曼格(Neumega)、優保津(Neupogen)、尼魯米特(nilutamide)、諾瓦得士(Nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奧曲肽(octreotide)、鹽酸恩丹西酮(ondansetron hydrochloride)、奧拉萊德(Orapred)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、派地萊德(paediapred)、培門冬酶(pegaspargase)、珮格西施(Pegasys)、噴托他丁(pento-statin)、必醫你舒(picibanil)、鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡黴素(plica-mycin)、卟菲爾鈉(porfimer sodium)、潑尼莫司汀(predni-mustine)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、倍美力(Premarin)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考特(Procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、RDEA119、立比扶(Rebif)、瑞格芬尼(regorafenib)、186-依替膦酸錸(rhenium-186-etidronat)、利妥昔單抗(rituximab)、羅擾素-A(Roferon-A)、羅莫肽(romurtide)、舒樂津(Salagen)、善寧(Sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西佐糖(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、舒汝美卓佑(Solu-Medrol)、鏈脲黴素(streptozocin)、89-氯化鍶(strontium-89-chloride)、左甲狀腺素(Synthroid)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦索羅辛(tamsulosin)、他索那明 (tasonermin)、睪內酯(testolactone)、泰索帝(Taxotere)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睪固酮(testosterone propionate)、泰斯垂德(Testred)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替哌(thiotepa)、促甲狀腺素(thyrotropin)、替魯膦酸(tiludronic acid)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲司佐單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸(tretinoin)、特克斯(Trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙(trimetrexate)、乙酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、UFT、尿苷、戊柔比星(valrubicin)、維司力農(vesnarinone)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincris-tine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維魯利秦(Virulizin)、辛卡德(Zinecard)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、卓弗蘭(Zofran)；ABI-007、阿考比芬(Acolbifene)、干擾素γ-1b(Actimmune)、阿非尼他(Affinitak)、胺基蝶呤(aminopterin)、阿佐昔芬(arzoxi-fene)、阿索瑞尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、BAY 43-9006(索拉非尼(sorafenib))、阿伐斯丁(Avastin)、CCI-779、CDC-501、西樂葆(Celebrex)、西土西單抗(cetuximab)、克立那托(crisnatol)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、地西他濱(decitabine)、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、印都特卡瑞(edotecarin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、依克沙 替康(exatecan)、芬維A胺(fenretinide)、組胺二鹽酸鹽、組胺瑞林-水凝膠植入體、鈥-166-DOTMP、伊班膦酸(ibandronic acid)、干擾素γ、印曲-PEG、伊沙匹隆(ixabepilone)、鑰孔戚血藍蛋白(keyhole limpet haemocyanin)、L-651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、利伯拉(libra)、氯那法尼(lonafarnib)、米潑昔芬(miproxifene)、米諾膦酸鹽(minodronate)、MS-209、脂質體MTP-PE、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新伐司他(Neovastat)、諾拉曲塞(nolatrexed)、奧利默森(oblimersen)、onco-TCS、奧斯戴(osidem)、紫杉醇多麩胺酸鹽、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、誇西泮(quazepam)、R-1549、雷洛昔芬(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-順式-視黃酸、沙鉑(satraplatin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、T-138067、塔西法(Tarceva)、泰索派欣(Taxoprexin)、胸腺素α-1、噻唑呋林(tiazofurin)、替匹法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司樸達(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、伐他拉尼(vatalanib)、維替泊芳(verteporfin)、長春氟寧((vinflunine)、Z-100、唑來膦酸(zoledronic acid)及其組合。
在一較佳實施例中，可組合本發明化合物與抗過度增生劑，其可為(例如)-此列表並非窮盡性列表：胺魯米特、L-天冬醯胺酸酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、博來黴素、白消安、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸 氮芥、順鉑、左旋門冬醯胺酶(colaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、柔紅黴素(daunorubicin)、已烯雌酚、2',2'-氟去氧基胞苷、多西他賽、多柔比星(Adriamycin)、表柔比星、埃坡黴素(epothilone)及其衍生物、赤型-羥基壬基腺嘌呤、炔雌醇、依託泊苷、磷酸氟達拉濱、5-氟去氧基尿苷、5-氟去氧基尿苷單磷酸鹽、5-氟脲嘧、氟甲睪酮、氟他胺、六甲基三聚氰胺、羥基脲、乙酸羥基孕酮、伊達比星、異環磷醯胺、干擾素、依立替康、留可甘因、羅氮芥、氮芥、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、6-巰基嘌呤、美司鈉、胺甲蝶呤、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、紫杉醇、噴托他丁、N-磷醯基乙醯基-L-天冬胺酸鹽(PALA)、普卡黴素、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、司莫司汀、鏈脲黴素、他莫昔芬、替尼泊苷、丙酸睪固酮、硫鳥嘌呤、噻替哌、拓撲替康、三甲基三聚氰胺、尿苷、長春鹼、長春新鹼、長春地辛及長春瑞濱。
有希望地，本發明化合物亦可與生物治療劑(例如抗體，例如阿伐斯丁、利妥西單抗(Rituxan)、愛必妥(Erbitux)、赫賽汀(Herceptin))及重組蛋白組合。
本發明化合物亦可與抗血管生成之其他治療劑(例如阿伐斯丁、阿昔替尼(axitinib)、瑞格芬尼、瑞森汀(Recentin)、索拉非尼或蘇尼替尼(sunitinib))組合達成積極效應。與蛋白酶體抑制劑及mTOR及抗激素及類固醇代謝酶抑制劑之組合由於其副作用之有利曲線而尤為適宜。
一般而言，組合本發明化合物與具有細胞生長抑制或細胞毒性作用之其他試劑可尋求以下目標：‧ 與利用單一活性物質治療相比，減緩腫瘤生長、減小腫瘤大小或甚至其完全消除的改良功效；‧ 使用比單一療法中低之劑量的化學治療劑的可能；‧ 與個別投與相比，更好耐受療法與更少副作用的可能；‧ 治療多種腫瘤疾病之可能；‧ 獲得對療法之較高反應比率；‧ 與當前標準療法相比患者之存活時間較長。
此外，本發明化合物亦結合放射療法及/或外科手術使用。
1.式(I)化合物之合成途徑
合成之說明：已闡述[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁基酯之合成(Nature 2010，第468卷，第1067頁及以下頁，P.Filippakopoulos等人)。第三丁基酯之解離可使用諸如三氟乙酸或鹽酸等強酸實施。隨後藉由彼等熟習此項技術者已知之肽偶合方法獲得實例化合物。在該等情形下，使用六氟磷酸(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓鹽(HATU)作為試劑。此試劑僅係彼等熟習此項技術者已知之試劑之一個實例(J.American Chem Soc.1993,115,4397)。在關於R1、R2及Hal之每一情形下製備用於製備本發明化合物之羧酸的變化形式闡述於WO 1998/11111中。 同時所獲得之酯合成為外消旋物且藉由適於分離成對映異構體之方法解離。使用對掌性固定相利用彼等熟習此項技術者熟悉之HPLC技術進行此操作。較佳地，製備各別第三丁基酯並分離成其對映異構體。
縮寫及首字母縮略詞：
2.比較實例及實際實例之製備 起始化合物及中間體：
前體：6-(羧基甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8-鎓鹽酸鹽
於RT下將1.6 g(3.5 mmol)[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁基酯存於二噁烷(4N)中之25 ml HCl中的溶液攪拌過夜。在真空下完全去除溶劑並獲得固體狀標題化合物。1.53 g。
1H-NMR(400 MHz,RT,DMSO-d6)：δ=1.6(s,3H),2.39(s,3H),2.61(s,3H),3.31(dd,1H),3.41(dd,1H),4.46(t,1H),4.56(bs),7.41(d,2H),7.47(d,2H)
比較實例：
使用[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸第三丁基酯(V1)作為比較化合物。
V1之製備闡述於Nature 2010(第468卷，第1067頁及以下頁P.Filippakopoulos等人)中。
實際實例： 實例1：
8-{2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙醯基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-酮
將0.65 g 2 HATU、0.4 ml三乙胺及221.7 mg 3-側氧基-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽添加至0.5 g(1.14 mmol)(S)-6-(羧基甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8-鎓鹽酸鹽存於10 ml DMF中之溶液中，於RT下攪拌3小時。添加水並將其用乙酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥有機相並在真空下去除溶劑。 在矽膠層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度)及RP-HPLC(XBridge C18 5 μm 100×30 mm，洗脫劑水/乙腈梯度，0.2%飽和氨溶液作為添加劑)後獲得標題化合物。獲得0.22 g標題化合物。
1H-NMR(300 MHz,RT,CDCl3)：δ=1.67(d,3H),1.70-2.40(m,5H),2.41(s,3H),2.43-2.56(m,1H),2.68(d,3H),2.77(bdd,1H),3.07(dd,1H),3.71(ddd及d,1H+1H),4.77-4.90(m,1.5H),4.90-5.03(m,1.5H),7.28-7.45(m,4H)
旋光度：[αD]=20.9°(甲醇，c=1 g/100 ml)
實例2：
2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙烷-1-酮
將0.65 g HATU、0.47 ml三乙胺及0.2 g二(2-氧雜-6-氮鎓螺[3.3]庚烷)乙烷二酸酯添加至0.5 g(1.14 mmol)(S)-6-(羧基甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8-鎓鹽酸鹽存於12.5 ml DMF中之溶液中，於RT下攪拌2小時。添加水並將其用乙 酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥有機相並在真空下去除溶劑。在矽膠層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度)及RP-HPLC(XBridge C18 5μm 100×30 mm，洗脫劑水/乙腈梯度，0.1%甲酸作為添加劑)後獲得標題化合物。獲得0.13 g標題化合物。
1H-NMR(300 MHz,RT,CDCl3)：δ=1.65(s,3H),2.39(s,3H),2.66(s,3H),3.24(dd,1H),3.41(dd,1H),4.2(s,2H),4.52(d,1H),4.68(t,1H),4.73-4.93(m,5H),7.32(d,2H),7.36(d,2H)
旋光度：[αD]=26.6°(甲醇，c=1 g/100 ml)
實例3：
(1R,5S)-3-({2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙醯基}胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯
將0.39 g HATU、0.19 ml三乙胺及0.2 g(1R,5S)-3-胺基- 9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯添加至0.3 g(0.69 mmol)(S)-6-(羧基甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8-鎓鹽酸鹽存於5 ml DMF中之溶液中，於RT下攪拌16小時。將溶液倒入水中，使標題化合物結晶。在過濾並真空乾燥後，獲得0.35 g標題化合物。
1H-NMR(300 MHz,RT,DMSO-d6，選擇信號)：δ=1.38(s,9H),1.67(s,3H),1.72-1.94(m,3H),2.37(s,3H),2.55(s,3H),3.06-3.23(m,2H),4.14(bs,1H),4.45(t,1H),4.48-4.62(m,1H),7.38(d,2H),7.47(d,2H)
實例4：
N-[(1R,5S)-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基]-2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙醯胺
將1 ml三氟乙酸添加至0.35 g(0.56 mmol)3-({[2-(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙醯基}胺基)-9-氮雜二環[3.3.1] 壬烷-9-甲酸第三丁基酯存於10 ml二氯甲烷中之溶液中，於RT下攪拌過夜。藉由真空蒸發濃縮反應混合物，添加水並用飽和碳酸鈉溶液使其呈鹼性。用二氯甲烷對其進行萃取。在真空下去除溶劑並藉由RP-HPLC(XBridge C18 5 μm 100×30 mm，洗脫劑水/乙腈梯度，0.1%甲酸作為添加劑)純化殘餘物。在對粗產物進行矽膠層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯梯度)後獲得12 mg標題化合物。
1H-NMR(300 MHz,RT,DMSO-d6，選擇信號)：δ=1.67(s,3H),1.60-1.72(m,3H),1.73-1.98(m,3H),2.38(s,3H),2.56(s,3H),3.06-3.35(m,6H),4.40-4.55(m,2H),7.38(d,2H),7.47(d,2H),7.99(d,1/3 H),8.05(d,2/3 H)
實例5：
2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙烷-1-酮
將0.199 g HATU、0.15 ml三乙胺及0.063 g 8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽添加至0.14 g(0.35 mmol)(S)-6-(羧基甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2- f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8-鎓鹽酸鹽存於3 ml DMF中之溶液中，於RT下攪拌過夜。添加水並將其用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相。將其經硫酸鈉乾燥並在真空下去除溶劑。矽膠層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度)後獲得標題化合物。獲得0.088 g標題化合物。
1H-NMR(300 MHz,RT,CDCl3)：δ=1.67(s,3H),1.7-2.1(m,4H),2.39(s,3H),2.67(s,3H),3.01(t,1H),3.58(ddd,1H),3.52-3.63(m,2H),3.88(dd,1H),4.20(d,1H),4.42(bs,2H),4.82(t,1H),7.32(d,2H),7.40(dd,2H)
旋光度：[αD]=46.0°(CHCl3,c=1 g/100 ml)
實例6：
2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)乙烷-1-酮
將0.185 g HATU、0.14 ml三乙胺及0.044 g 2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷添加至0.15 g(0.35 mmol)(S)-6-(羧基甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8-鎓鹽酸鹽存於5 ml DMF中之溶液 中，於RT下攪拌過夜。添加水並將其用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相。將其經硫酸鈉乾燥並在真空下去除溶劑。矽膠層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度)後獲得標題化合物。獲得0.11 g標題化合物。
1H-NMR(300 MHz,RT,DMSO-d6)：δ=1.67(s,3H),2.09(t,1H),2.22(t,1H),2.37(s,3H),2.55(d,3H),3.20-3.35(m,2H),3.43(dd,1H),3.51(d,1H),3.65(dt,1H),3.90(dd,1H),4.43-4.54(m,4H),4.59(dd,1H),7.38(dd,2H),7.46(dd,2H)
旋光度：[αD]=30.5°(CHCl3,c=1 g/100 ml)
實例7：
2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-6-基)乙烷-1-酮
將0.185 g HATU、0.14 ml三乙胺及0.049 g 2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷添加至0.15 g(0.35 mmol)(S)-6-(羧基甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并 [4,3-a][1,4]二氮呯-8-鎓鹽酸鹽存於5 ml DMF中之溶液中，於RT下攪拌過夜。添加水並將其用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相。將其經硫酸鈉乾燥並在真空下去除溶劑。矽膠層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度)後獲得標題化合物。獲得0.115 g標題化合物。
1H-NMR(300 MHz,RT,DMSO-d6)：δ=1.67(s,3H),1.63-1.71(m,2H),1.81-1.88(m,2H),2.38(t,3H),2.55(s,3H),3.33-3.41(m,3H),3.52(bt,2H),3.58(dd,1H),4.27-4.36(m,4H),4.52(t,1H),7.38(d,2H),7.45(d,2H)
旋光度：[αD]=37.8°(CHCl3,c=1 g/100 ml)
實例8：
(S)-1-(2-氮雜二環[2,2,2]辛-2-基)-2-[(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酮
將0.124 g HATU、0.12 ml三乙胺及38.5 mg 2-氮雜二環[2,2,2]辛烷鹽酸鹽添加至100 mg(0.22 mmol)(S)-6-(羧基甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8-鎓鹽酸鹽存於4.4 ml DMF中之溶 液中，於RT下攪拌過夜。添加水並將其用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相。將其經硫酸鈉乾燥並在真空下去除溶劑。矽膠層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度)後獲得標題化合物。獲得46 mg標題化合物。
1H-NMR(300 MHz,RT,CDCl3)：δ=1.67(s,3H),1.63-1.78(m,6H),1.80-1.93(m,1H)；1.95-2.08(m,2H)；2.39(t,3H),2.66(s,3H),3.43-3.63(m,3H),3.81(dd,1H)；4.37(d,1H)；4.83(t,1H),7.32(dd,2H),7.40(d,2H)
實例9：
(S)-1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-[(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酮
將0.124 g HATU、0.12 ml三乙胺及34.8 mg 7-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽添加至100 mg(0.22 mmol)(S)-6-(羧基甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8-鎓鹽酸鹽存於4.4 ml DMF中之溶液中，於RT下攪拌過夜。添加水並將其用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相。將其經硫酸鈉乾燥並在真空下去 除溶劑。矽膠層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度)後獲得標題化合物。獲得50 mg標題化合物。
1H-NMR(400 MHz,RT,CDCl3)：δ=1.42-1.63(s,4H),1.67(s,3H),1.74-1.90(m,2H),1.90-2.06(m,2H)；2.39(t,3H),2.66(s,3H),3.56(d,2H)；4.57(t,1H)；4.68(t,1H)；4.78(t,1H),7.31(dd,2H),7.39(d,2H)
3.分析 3.1蛋白質-蛋白質相互作用分析 結合分析BRD4/乙醯基化肽H4(「PRQ」)
為評定本申請案中所述物質之BRD4結合強度，對其劑量依賴性抑制BRD4與乙醯基化組蛋白H4間之相互作用的能力進行定量。
出於此目的，使用時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析，其量測N末端His6-標記之BRD4(1)(胺基酸44-168)及具有序列GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-生物素之合成乙醯基化組蛋白H4(Ac-H4)肽之間的結合。使重組BRD4蛋白質(室內產生)在埃希氏大腸桿菌(E.coli)中表現並藉由(Ni-NTA)親和層析及(Sephadex G-75)尺寸排除層析進行純化。Ac-H4肽可購自(例如)Biosyntan(Berlin,Germany)。
在該分析中，通常在同一微量滴定板上一式兩份地量測11個不同濃度之每一物質(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15 μM、0.51 μM、1.7 μM、5.9 μM及20 μM)。為此，在透明384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中藉由2 mM儲存溶液之連續稀釋(1：3.4)製備DMSO中之100倍濃縮溶液。將50 nl自此轉移至黑色分析板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)。藉由將水性分析緩衝液[50 mM HEPES pH 7.5、50 mM氯化鈉(NaCl)、0.25 mM CHAPS及0.05%血清白蛋白(BSA)]中之2 μl 2.5倍濃縮BRD4溶液(通常5 μl反應體積中之10 nM至50 nM最終濃度)供應至分析板中之物質中開始分析。之後進行22℃下之10分鐘培育步驟，以預平衡BRD4與物質之間之推定複合。隨後添加3 μl由Ac-H4肽(83.5 nM)及TR-FRET檢測試劑[16.7 nM抗6His-XL665及3.34 nM鏈黴抗生物素穴狀化合物(二者均來自Cisbio Bioassays,Codolet,France)，加上668 mM氟化鉀(KF)]組成之1.67倍濃縮溶液(於分析緩衝液中)。
隨後於22℃下將混合物於黑暗中培育1小時且隨後於4℃下培育過夜。藉由量測反應中存在之自鏈黴抗生物素-Eu-穴狀化合物至抗6His-XL665抗體之共振能量轉移測定BRD4/Ac-H4複合物的形成。為此，在330-350 nm下激發後在TR-FRET量測儀器(例如，Rubystar或Pherastar(二者均來自BMG Lab Technologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測620 nm及665 nm下之螢光發射。將665 nm及622 nm下之發射比率視為所形成BRD4/Ac-H4複合物之量的指示。
對所得數據(比率)進行正規化，其中0%抑制對應於含有所有試劑之一組對照之量測值(通常32個數據點)之平均 值。使用50 nl DMSO(100%)替代測試物質。100%抑制對應於含有除BRD4以外之所有試劑之一組對照之量測值(通常32個數據點)之平均值。藉由回歸分析基於4參數等式(最小值、最大值、IC50、希爾係數(Hill)；Y=Max+(Min-Max)/(1+(X/IC50)希爾係數))使用Bayer擁有之分析軟體測定IC50值。
3.2細胞分析 細胞增殖分析
根據本發明，測定物質抑制各種細胞系增殖之能力。借助alamarBlue®試劑(Invitrogen)測定細胞存活率。將細胞以不同密度(MOLM-13、LAPC-4、MDA-MB-231及MOLP-8：4000個細胞/孔；VcaP：16000個細胞/孔；LNCaP：2000個細胞/孔；MCF-7及HeLa-MaTu：1000個細胞/孔；B16F10：400個細胞/孔)接種於96孔微量滴定板中之100 μl生長培養基中。於37℃下培育過夜後，測定螢光值(CI值)。隨後將板用各種物質稀釋液處理並於37℃下培育96小時(MOLM-13、MCF-7、MDA-MB-231、HeLa-MaTu及B16F10細胞)、120小時(MOLP-8細胞)或168小時(LAPC-4、VcaP及LNCaP細胞)。隨後測定螢光值(CO值)。對於數據分析，自CO值減去CI值並比較經物質之各種稀釋液與僅經緩衝液溶液處理之細胞之間的結果。根據該等結果計算IC50值(50%細胞增殖抑制所需之物質濃度)。
在表1中之細胞系中研究該等物質，該等細胞系代表(例如)所述適應症：
3.3藉由平衡透析之血漿蛋白結合之測定
藉由平衡透析借助由特氟隆(Teflon)及半透膜(再生纖維素，MWCO 12-14K)製得之Ht透析裝置(96孔)測定物質與血漿蛋白之結合。此分離150 μl每一血漿側及緩衝液側(50 mM磷酸鹽緩衝液)。向血漿側中添加2個濃度(通常3 μM及0.3 μM)之測試物質並使其結合血漿蛋白。測試物質之未結合部分通過膜並分佈於任一側上直至建立平衡(於37℃下約6-8 h後)。藉由LC-MS分析測定緩衝液側及血漿側上之物質濃度。為此，藉由用緩衝液或血漿稀釋使兩個側達相同基質(10%血漿)且隨後用甲醇沈澱。自緩衝液及血漿濃度之商數計算游離(未結合)部分(fu)。同時運行穩定性測試及回收率測試作為對照。另外，針對緩衝液透析緩衝液中之物質，以檢查裝置及膜之非特異性結合及平衡之建 立。由於在培育期間血漿蛋白之滲透壓導致血漿稀釋(體積移位)，藉由稱重空白血漿測定此可能誤差且其包括於fu之計算中。平衡之建立及血漿穩定性應具有不低於80%之值且回收率應為至少30%。將<1%之游離部分視為高血漿蛋白結合，介於1%與10%之間視為中等血漿蛋白結合且>10%視為低血漿蛋白結合。
3.4自活體內測試之血漿濃度之測定及PK參數之計算(經由PK計算軟體，例如WinNonLin®)
向在施用活性物質後適宜時間點時獲得的小鼠血漿中添加1：5(v/v)ACN+內部標樣，將其振盪並於-20℃下冷凍約12小時(過夜)。在解凍並振盪後，將試樣於4℃下以約2000 x g離心20分鐘。藉由LCMS分析量測上清液之等份試樣(約25 μL)。若期望高血漿或組織含量(>ULOQ，通常5 μM)，則將沈澱試樣另外用ACN/H2O(80/20,v/v)+內部標樣以1：100稀釋且藉由LCMS量測相應等份試樣。為此，向對照基質(校正試樣)中添加對應於分析方法之測定範圍之5-9個濃度之測試物質，例如，0 nM、1 nM、10 nM、100 nM、1000 nM、5000 nM。為此，稱重一部分固體並將其溶解於DMSO(通常1 mM儲存溶液)中。將此儲存溶液另外用DMSO(100 μM)以1：10稀釋。隨後向校正試樣中添加1：5(v/v)ACN+內部標樣(溶劑A)並關於血漿試樣另外處理。溶劑中之校正系列類似於所述血漿校正發生。在此情形下在ACN/H2O(50/50,v/v)中製備測試物質且隨後向試樣中添加1：5(v/v)ACN+內部標樣。此系列用於校正稀釋試 樣。根據該等所得濃度-時間曲線計算以下PK參數：AUC(0-t最終)：自零時間點至所研究最終時間點(例如24 h)之血漿濃度-時間曲線下之積分面積，於最終時間點時血漿濃度可量測。
t最終：
所研究最終時間點(例如24 h)，此時血漿濃度可量測。AUC(0-t最終)，正規化：自零時間點至所研究最終時間點(例如24 h)之血漿濃度-時間曲線下之積分面積除以針對體重正規化之劑量(以kg*L/h表示)，於最終時間點時血漿濃度可量測。
AUC(0-t最終)，正規化，u：AUC(0-t最終)，正規化乘以所研究物質之游離部分(fu)。
3.5小鼠中之活體內耐受性
將該等物質調配於NMP/PEG300(1/9 V/V)中。將其以10 ml/kg之量經口投與雌性NMRI裸鼠(6-8週齡；3個動物/組)，每日一次或兩次達5至7天之時段。每一物質之劑量及劑量時間表示於表中。每日監測小鼠之體重及死亡率直至研究結束為止。如下定義毒性：10%出現物質誘發死亡或20%出現體重減輕。
3.6活體內抗增殖活性 3.6.1 MOLM-13急性單核細胞白血病腫瘤模型
在第0天時將NMRI裸鼠用0.1 ml基質中之2×106 MOLM-13細胞經皮下接種於右側中。在腫瘤接種後第3天開始用 比較實例V1及實際實例1或2處理。將比較實例V1溶解於鹽水(存於水中之0.2% NaCl)中之20% HP β環糊精中。將實際實例1及實際實例2溶解於40% PEG400、5%乙醇、25% Solutol中。每日經口投與該等物質達11天(第3天至第14天)。以70 mg/kg(最大耐受劑量)或40 mg/kg之日劑量投與比較實例V1。以200 mg/kg(所用最高劑量)、120 mg/kg或70 mg/kg之日劑量施用實際實例1及2。
3.6.2 B16F10黑素瘤腫瘤模型
在第0天將C57BL/6小鼠用存於0.1 ml培養基中之0.5×106個細胞接種於右側中。在腫瘤接種後第2天開始用比較實例V1及實際實例2處理。將比較實例V1溶解於鹽水(存於水中之0.2% NaCl)中之20% HP β環糊精中並將實際實例2溶解於40% PEG400、5%乙醇、25% Solutol中。經口投與該等物質達10天(第2天至第11天)。以70 mg/kg(最大耐受劑量)或55 mg/kg之劑量施用比較實例V1。以160 mg/kg或120 mg/kg之劑量施用實際實例2。
4.結果： 4.1結合分析
表2顯示結合分析之結果。
4.2細胞分析
表3a、3b及3c顯示細胞增殖分析之結果。
4.3藉由平衡透析之血漿蛋白結合
表4顯示血漿蛋白結合之測定結果。
4.4.活體內測試之血漿濃度及PK參數(經由PK計算軟體，例如WinNonLin®)
表5顯示活體內測試中測定之血漿濃度(小鼠)且表6顯示所測定藥物動力學參數。
AUC(0-t最終)，正規化，u指示與比較實例V1相比，在有效物種小鼠中，本發明實例1及2在單次經口投與後具有較高未結合暴露。因此，在小鼠中，存在較高劑量正規化游離血漿 濃度，以便在相等劑量下，預計在小鼠中具有增加之功效。
4.5小鼠中之活體內耐受性
表7顯示活體內耐受性測試之結果(小鼠)。
以100 mg/kg之日劑量耐受比較物質V1達7天。在治療第9天時體重減輕最高，為10%。在每日投與兩次100 mg/kg下，不耐受該物質，此乃因在治療第6天時觀察到2例物質誘發之死亡。5天後之最大耐受處理劑量(MTD)係50 mg/kg，每日兩次，在第6天時最大體重減輕為7%。
在每日一次或兩次處理中測試之所有劑量下充分耐受實際實例1及2。處理5天後，最大耐受處理劑量係每日200 mg/kg或每日兩次100 mg/kg。所有組中之體重減輕小於3%。
總之，實際實例1及2顯示比比較物質V1好之小鼠內耐受性。單一每日處理中之最大耐受處理劑量針對實際實例1及2係200 mg/kg，且針對比較物質V1係100 mg/kg。每日兩次投與中之最大耐受處理劑量針對實際實例1及2係100 mg/kg，且針對比較物質V1係50 mg/kg。
MTD=最大耐受處理劑量，HDT=測試之最高劑量
4.6活體內抗增殖作用 4.6.1 MOLM-13急性單核細胞白血病腫瘤模型
在研究期間動物體重增加。在經實際實例2治療之組中存在一例無法解釋之死亡。
比較實例V1之最高劑量具有生物活性，如第14天時量測為20% T/C。低劑量無活性且具有54%之T/C值。實際實例1之最高劑量(200 mg/kg)抑制腫瘤生長(T/C值為39%)，120 mg/kg劑量亦顯示活性(T/C值為46%)且最低劑量無活性(T/C值為58%)。實際實例2之最高劑量(200 mg/kg)具有活性且具有23%之T/C值。低劑量(120 mg/kg及70 mg/kg)亦顯示對腫瘤生長具有效應(T/C值為46%)，但該等效應在統計學上不顯著。統計顯著性界定為P<0.05。
4.6.2 B16F10黑素瘤腫瘤模型
用160 mg/kg或120 mg/kg劑量處理比較實例V1分別導致體重減輕6%或2%。160 mg/kg或120 mg/kg劑量之實際實例2分別導致體重減輕5%或2%。在經比較實例V1處理之兩個組中，在第12天時一隻小鼠(12隻中)死亡。在經70 mg/kg實際實例2處理之組中，在第10天時必須殺死一隻體重減輕高於20%之小鼠。對於兩種物質之最高劑量，在某些天必須停止處理，此乃因某些小鼠顯示體重減輕超過10%。最高耐受劑量(MTD)針對比較實例V1係55 mg/kg且針對實際實例2係120 mg/kg。在該等劑量下，兩種物質均具有明顯活性。比較實例V1顯示T/C值為33%且實際實例2顯示T/C值為27%。

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物 其中X 代表鍵且Y代表氮原子，或X 代表-NH-基團且Y代表-CH-基團，R1及R2 彼此獨立地代表氫或C1-C6烷基，m 係0或1，n 係0或1，o 係0或1，p 係0或1，其中若Rb1及Rb2形成橋，如式(I)化合物所定義，則m、n、o及p之和係至少2，RS1及RS1彼此獨立地代表氫或C1-C6烷基，或RS2與RS1一起形成酮基團-C(O)-，或 RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成飽和3至8員碳環或雜環，其視情況(i)可相同或不同地經鹵素、羥基、氰基、硝基及/或C1-C3烷基、鹵基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6烷基及/或C1-C6烷基羰基殘基取代一或多次，及/或(ii)可含有酮基團-C(O)-，Rb1及Rb2代表氫，或Rb1與Rb2形成由以下基團之一組成之橋：-O-、-C(O)-、-NR3-、-NR4-CHR5-或-CHR6-CHR7-，其中R3、R4、R5、R6及/或R7彼此獨立地代表氫、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或-C(O)-R8，R8代表C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，限制條件為Rb1與Rb2形成橋，如式(I)化合物所定義，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成飽和3至8員碳環或雜環，或Rb1與Rb2形成橋，如式(I)化合物所定義，且RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成 飽和3至8員碳環或雜環，及其非對映異構體、外消旋物及生理上相容之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中X代表鍵且Y代表氮原子，及其非對映異構體、外消旋物及生理上相容之鹽。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其中R1及R2代表甲基，及其非對映異構體、外消旋物及生理上相容之鹽。
  4. 如請求項1之式(I)化合物，其中RS2與RS1一起形成酮基團-C(O)-，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成具有氧原子作為雜原子之飽和4至6員雜環，其視情況可相同或不同地經鹵素、羥基及/或C1-C3烷基及/或C1-C3-烷氧基殘基取代一或多次，及其非對映異構體、外消旋物及生理上相容之鹽。
  5. 如請求項1之式(I)化合物，其中Rb1及Rb2代表氫，或Rb1及Rb2形成橋-CHR6-CHR7-，其中R6及/或R7代表氫或C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，及其非對映異構體、外消旋物及生理上相容之鹽。
  6. 一種式(I)化合物，其中X 代表鍵且Y代表氮原子或X 代表-NH-基團且Y代表-CH-基團， R1及R2代表C1-C3烷基，m 係0或1，n 係0或1，o 係0或1，p 係0或1，其中若Rb1及Rb2形成橋，如根據本申請專利範圍針對式(I)化合物所定義，則m、n、o及p之和係至少2，RS1及RS1代表氫，或RS2與RS1一起形成酮基團-C(O)-，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成具有氧原子作為雜原子之飽和4至6員碳環或雜環，其視情況可相同或不同地經鹵素、羥基及/或C1-C3烷基及/或C1-C3-烷氧基殘基取代一或多次，Rb1及Rb2代表氫，或Rb1與Rb2形成由以下基團之一組成之橋：-O-、-NR3-或-CHR6-CHR7-，其中R3、R6及/或R7代表氫或C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，或-C(O)-R8，R8代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，限制條件為Rb1與Rb2形成橋，如根據本申請專利範圍針對式(I)化合物所定義或 RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成具有氧原子作為雜原子之飽和4至6員碳環或雜環，或Rb1與Rb2形成橋，如根據本申請專利範圍針對式(I)化合物所定義，且RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成具有氧原子作為雜原子之飽和4至6員碳環或雜環，及其非對映異構體、外消旋物及生理上相容之鹽。
  7. 一種式(I)化合物，其中X 代表鍵且Y代表氮原子，R1及R2 代表甲基，m 係0或1，n 係0或1，o 係0或1，p 係0或1，其中若Rb1及Rb2形成橋，如根據本申請專利範圍針對式(I)化合物所定義，則m、n、o及p之和係至少2，RS2與RS1一起形成酮基團-C(O)-，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成具有氧 原子作為雜原子之飽和4至6員雜環，其視情況可相同或不同地經鹵素、羥基及/或C1-C3烷基及/或C1-C3-烷氧基殘基取代一或多次，Rb1及Rb2代表氫，或Rb1及Rb2形成橋-CHR6-CHR7-，其中R6及/或R7代表氫或C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，限制條件為Rb1與Rb2形成橋，如根據本申請專利範圍針對式(I)化合物所定義，或RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成具有氧原子作為雜原子之飽和4至6員雜環，或Rb1與Rb2形成橋，如根據本申請專利範圍針對式(I)化合物所定義，且RS2與RS1以及RS1及RS2所結合之碳原子一起形成具有氧原子作為雜原子之飽和4至6員雜環，及其非對映異構體、外消旋物及生理上相容之鹽。
  8. 一種化合物，其係8-{2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙醯基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-酮， 2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙烷-1-酮，(1R,5S)-3-({2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙醯基}胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯，N-[(1R,5S)-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基]-2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙醯胺，2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙烷-1-酮，2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)乙烷-1-酮，2-[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-1-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-6-基)乙烷-1-酮，(S)-1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-[(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酮，(S)-1-(2-氮雜二環[2,2,2]辛-2-基)-2-[(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酮。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其用作醫藥產品。
  10. 如請求項9之化合物，其用於預防及/或治療腫瘤疾病、良性過度增生症、發炎疾病、自體免疫疾病、敗血病、病毒感染、血管疾病及神經退化性疾病。
  11. 如請求項10之化合物，其用於預防及/或治療急性骨髓性白血病、前列腺癌、子宮頸癌、乳癌、多發性骨髓瘤或黑素瘤。
  12. 如請求項1至8中任一項之式(I)化合物，其與另一活性物質組合。
  13. 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物之用途，其用於產生醫藥產品。
  14. 如請求項13之式(I)化合物之用途，其用於產生用於預防及/或治療腫瘤疾病、良性過度增生症、發炎疾病、自體免疫疾病、敗血病、病毒感染、血管疾病及神經退化性疾病之醫藥產品。
  15. 如請求項14之用途，其用於產生用於預防及/或治療急性骨髓性白血病、前列腺癌、子宮頸癌、乳癌、多發性骨髓瘤或黑素瘤之醫藥產品。
  16. 一種醫藥調配物，其含有如請求項1至8中任一項之式(I)化合物。
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