MX2011004340A - Espiroaminas sustituidas. - Google Patents

Espiroaminas sustituidas.

Info

Publication number
MX2011004340A
MX2011004340A MX2011004340A MX2011004340A MX2011004340A MX 2011004340 A MX2011004340 A MX 2011004340A MX 2011004340 A MX2011004340 A MX 2011004340A MX 2011004340 A MX2011004340 A MX 2011004340A MX 2011004340 A MX2011004340 A MX 2011004340A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
alkyl
group
denotes
Prior art date
Application number
MX2011004340A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Oberboersch
Ruth Jostock
Stefan Schunk
Melanie Reich
Sabine Hees
Michael Engels
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of MX2011004340A publication Critical patent/MX2011004340A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems

Abstract

La presente invención se refiere a espiroaminas sustituidas, que tienen la fórmula general (I), (ver fórmula (I)) procesos para su preparación, medicamentos que contienen estos compuestos y al uso de espiroaminas sustituidas para la preparación de medicamentos para combatir el dolor, en particular un dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor neuropático, dolor visceral, dolor crónico y dolor inflamatorio; o para el tratamiento de la migraña; diabetes; enfermedades de las vías respiratorias; enfermedades inflamatorias intestinales; enfermedades neurológicas; choque séptico; síndrome de reperfusión; obesidad, y como un inhibidor de la angiogénesis.

Description

ESPIROAMINAS SUSTITUIDAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a espiroaminas sustituidas, los procesos para su preparación, los medicamentos que contienen estos compuestos y al uso de espiroaminas sustituidas para la preparación de medicamentos .
En contraste con la expresión constitutiva del receptor de bradicinina 2 (B2R) , el receptor de bradicinina 1 (BIR) no se expresa o solamente se expresa débilmente en la mayoría de los tejidos. Sin embargo, la expresión del BIR puede ser inducida en varias células. A modo de ejemplo, en el curso de las reacciones de inflamación, se lleva a cabo una inducción rápida y pronunciada del BIR en las células neuronales, pero también en diversas células periféricas, tales como los fibroblastos, células endoteliales , granulocitos , macrófagos y linfocitos. Así, en el curso de las reacciones de inflamación, se produce un cambio de un dominio de B2R a BIR en las células involucradas. Las citocinas interleucina 1 (IL-1) y el 'factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) sustancialmente están implicadas en esta suprarregulación de BIR (Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847). Después de la activación con ligandos específicos, las células que expresan BlR posteriormente por si mismas puedén secretar citocinas que promueven la inflamación, tales como IL-6 e IL-8 (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). Esto conduce a la migración hacia el interior de células de la inflamación adicionales, por ejemplo, los granulocitos neutrofilicos (Pesquero e't al., PNAS 2000, 97, 8140-8145). El sistema de bradicinina BlR puede contribuir a la cronificación de enfermedades por medio de estos mecanismos. Esto se demuestra por un gran número de estudios en animales (información general en Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77 y Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126) . En los seres humanos también, se ve un incremento en la expresión del BlR, por ejemplo en los enterocitos y los macrófagos en el tejido afectado de pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest . Liver Physiol. 2005, 289, G361-366) y en los linfocitos T de pacientes con esclerosis múltiple (Pratet al., Neurology. 1999; 53, 2087-2092), o una activación del sistema de la bradicinina B2R-B1R se ve en el curso de las infecciones por Staphylococcus aureus (Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063) . Las infecciones por Staphylococcus aureus son responsables de los perfiles de la enfermedad, tales como infecciones superficiales de la piel por medio de un choque séptico.
Con base en las relaciones fisiopatológicas descritas, hay un gran potencial terapéutico para el uso de antagonistas de B1R contra enfermedades inflamatorias agudas y en particular las crónicas. Se incluyen las enfermedades del tracto respiratorio (asma bronquial, alergias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), fibrosis quistica, etc.), las enfermedades inflamatorias del intestino (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn (CD, por sus siglas en inglés) , etc. ) , enfermedades neurológicas (esclerosis múltiple, neurodegeneración, etc.), inflamaciones de la piel (dermatitis atópica, psoriasis, infecciones bacterianas, etc. ) y las membranas mucosas (enfermedad de Behcet, dolor pélvico crónico, prostatitis, etc.), las enfermedades reumáticas (artritis reumatoide, osteoartritis, etc. ) , choque séptico y el síndrome de reperfusión (después de ataque al corazón o accidente cerebrovascular) .
El sistema (receptor) de bradicinina además también está implicado en la regulación de la angiogénesis (potencial como un inhibidor de la angiogénesis en los casos de cáncer y la degeneración macular en el ojo) , y los ratones con el gen B1R eliminado o knockout están protegidos de la inducción de la obesidad por una dieta particularmente alta en grasas (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126) . Por lo tanto, los antagonistas de BlR también son adecuados para el tratamiento de la obesidad.
Los antagonistas de BlR son particularmente adecuados para el tratamiento del dolor, en particular del dolor inflamatorio y el dolor neuropático (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), y aqui en particular, la neuropatía diabética (Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143) . También son adecuados para el tratamiento de la migraña .
En el desarrollo de moduladores de BlR no hay problema, sin embargo, ya que el receptor de BlR del humano y la rata son tan distintos que muchos compuestos que son buenos moduladores de BlR en el receptor humano sólo tienen una escasa afinidad o ninguna para el receptor de la rata. Esto hace a los estudios de farmacología animal mucho más difíciles, ya que muchos estudios se realizan normalmente en la rata. Sin embargo, si no hay actividad en el receptor de la rata, no se puede investigar ninguna acción ni efectos secundarios en la rata. Esto ya ha significado que se han producido animales transgénicos con receptores Bl humanos para estudios de farmacología animal (Hess et al., Biol. Chem 2006; 387(2): 195-201). Trabajar con animales transgénicos, sin embargo, es más caro que trabajar con los animales no modificados.
Las solicitudes de patente WO 2007/140383 y WO007/101007 describen compuestos que en ensayos in vitro muestran una acción antagonista sobre el receptor Bl de macaco. No se describen datos experimentales sobre la actividad en el receptor Bl de humano o el receptor Bl de la rata.
Las solicitudes de patente WO 2008/040492 y WO 2008/046573 describen compuestos que en ensayos in vitro presentan una acción antagónica, tanto en el receptor Bl humano como en el receptor Bl de la rata.
Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad de nuevos moduladores de B1R, en donde los moduladores de B1R que se unen tanto al receptor de rata como al receptor de rata ofrezcan ventajas particulares.
Un objetivo de la presente invención, por lo tanto es proporcionar nuevos compuestos que son convenientes, en particular, como ingredientes farmacológicamente activos en medicamentos, de preferencia en medicamentos para el tratamiento de trastornos o enfermedades que son al menos en parte, mediados por los receptores de B1R.
Este objetivo se consigue por las espiroaminas sustituidas de acuerdo con la invención.
La invención por lo tanto proporciona espiroaminas sustituidas de la fórmula general (I) r, s y t en cada caso independientemente uno del otro representan 0, 1 ó 2; n y o en cada caso independientemente uno del otro representan 1 ó 2,- rn y p en cada caso independientemente uno del otro representan 1, 2 ó 3; Q denota un enlace sencillo, -O- o -CH2-; R1 denota CH (arilo) 2, arilo, heteroarilo o un arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3; R2 y R3 son como se definen bajo el inciso (i) o (ü): (i) R2 denota H, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-8 carbociclilo biciclico de 8 a 12 miembros, CH (arilo) 2, arilo o heteroarilo, o R2 denota un cicloalquilo de C3-8 carbociclilo biciclico de 8 a 12 miembros, CH (arilo) 2, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-6 o grupo alquenileno de C2-6; R3 denota H, F, Cl, Br, I, -CF3, -0CF3, OH, COOR16, CONR17R18, O-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-8f arilo o heteroarilo, o R3 denota un cicloalquilo de C3-8 arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci_6 o grupo alquenileno de C2_6; o (ii) R2 y R3 junto con el grupo -N- (CR4aRb) rCH-que se une a ellos forman un heterociclo que puede estar sustituido en uno o más de sus miembros de anillo de carbono con uno o más radicales en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NH2, -CF3, =0, -O-CF3, -OH, -SH, -0-alquilo de Ci_6, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, arilo y heteroarilo y/o anillado con al menos un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclo está saturado o al menos monoinsaturado, pero no es aromático, tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, y además del N-heteroátomo al cual está unido el radical R2 también puede contener uno o más heteroátomos o grupos de heteroátomos en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de N, NR12, 0, S, S=0 o S(=0)2 en donde el radical R12 denota H, alquilo dé C1-6, -C(=0)-R13, cicloalquilo de C3_8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3, y R13 denota alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-s, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3; R4a, R4b, R5a, R5b, R6a y R6b en cada caso independientemente uno del otro representan H, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, OH, SH, O-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo; o un cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci-6 o grupo alquenileno de C2-6; R7 denota arilo, heteroarilo o un arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3; R8 y R9 son como se definen bajo el inciso (iii) o (iv) : (iii) R8 y R9 en cada caso independientemente uno del otro denotan H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo o un cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3; o (iv) R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno que se une a ellos forman un heterociclo que puede estar sustituido en uno o más de sus miembros de anillo de carbono con uno o más radicales en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NH2, -CF3, =0, -0-CF3, -OH, -SH, -O-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, (alquilen de C1-3) - (cicloalquilo de C3-8) , (alquilen de Ci_3) -arilo y (alquilen de Ci-3) -heteroarilo y/o anillado con un sistema de anillo saturado, al menos monoinsaturado o aromático que puede estar sustituido en uno o más de sus miembros de anillo de carbono con uno o más radicales en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NH2, -CF3, =0, -O-CF3, -OH, -SH, -0-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, (alquileno de C1-3) -cicloalquilo de C3_8, (alquilen de C1-3) -arilo y (alquilen de Ci_3) -heteroarilo, en donde el heterociclo está saturado, al menos monoinsaturado pero no aromático, tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, además del N-heteroátomo al cual están unidos los radicales R8 y R9 también puede contener al menos un heteroátomo adicional o un grupo de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, NR14, 0, S, S=0 y S(=0)2f el sistema de anillo tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, puede contener al menos un heteroátomo o un grupo de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, NR15, 0, S, S=0 y S(=0)2, R14 denota un radical seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-6 cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo o un arilo, heteroarilo o cicloalquilo de C3-8 unido por medio de un grupo alquileno de C1-3 y R15 denota un radical seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3_8, arilo, heteroarilo o un arilo, heteroarilo o cicloalquilo de C3-8 unido por medio de un grupo alquileno de C1-3; R10 y R11 en cada caso independientemente uno del otro representan 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de F, OH, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo y cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci-ß; R16 denota alquilo de Ci_6; R17 y R18 son como se definen bajo el inciso (v) o (vi) : (v) R17 y R18 en cada caso independientemente uno del otro denotan H o alquilo de C1-6; o (vi) R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno que se une a ellos forman un heterociclo que puede estar sustituido en uno o más de sus miembros de anillo de carbono con uno o más radicales en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NH2, -CF3, =0, -0-CF3, -OH, -SH, -0-alquilo de C_6, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, arilo y heteroarilo y/o anillado con un sistema de anillo saturado, al menos monoinsaturado o aromático que puede estar sustituido en uno o más de sus miembros de anillo de carbono con uno o más radicales en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NH2, -CF3, =0, -0-CF3, -OH, -SH, -O-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-.8, arilo y heteroarilo, en donde el heterociclo está saturado, al menos monoinsaturado pero no aromático, tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, además del N-heteroátomo al cual están unidos los radicales R8 y R9 también puede contener al menos un heteroátomo adicional o un grupo de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, NR19, 0, S, S=0 y S(=0)2r el sistema de anillo tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, puede contener al menos un heteroátomo o un grupo de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, NR20, O, S, S=0 y R19 denota un radical seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo o un arilo, heteroarilo o cicloalquilo de C3-8 unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3 y R20 denota un radical seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo o un arilo, heteroarilo o cicloalquilo de C3-8 unido por medio de un grupo alquileno de C1-3; en donde los radicales anteriormente mencionados alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6/ alquileno de C1-3, alquileno de C1-6, alquenileno de C2-6, carbociclilo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, cicloalquilo de C3-8, arilo y heteroarilo cada uno puede estar sin sustituir o mono- o polisustituido con radicales idénticos o diferentes y los radicales anteriormente mencionados alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6/ alquileno de C1-3, alquileno de Ci_6 y alquenileno de C2-6 cada uno puede estar ramificado o sin ramificar; opcionalmente en la forma de un enantiómero simple o un diastereoisómero simple, el racemato, los enantiómeros, los diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, y cada uno en la forma de sus bases y/o sales fisiológicamente compatibles.
En el sentido de la presente invención el término "halógeno" denota de preferencia los radicales F, Cli Br y I, en particular los radicales F y Cl.
En el sentido de esta invención, la expresión "alquilo de Ci-6" incluye los radicales aciclicos saturados de hidrocarburos que tienen 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, que pueden ser ramificados o de cadena lineal (no ramificados) y sin sustituir o mono- o polisustituidos, por ejemplo, di-, tri, tetra- o pentasustituidos , con radicales idénticos o diferentes. Los radicales alquilo preferentemente se pueden seleccionar del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo. Los radicales alquilo particularmente preferidos se pueden seleccionar del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y ter-butilo.
En él sentido de esta invención, la expresión "alquenilo de C2-6" incluye los radicales aciclicos insaturados de hidrocarburos que tienen 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, que pueden ser ramificados o de cadena lineal (no ramificados) y sin sustituir o mono- o polisustituidos, por ejemplo, di-, tri, tetra- o pentasustituidos, con radicales idénticos o diferentes. Los radicales alquenilo incluyen al menos un doble enlace C=C. Los radicales alquenilo preferentemente se pueden seleccionar del grupo que consiste de vinilo, prop-l-enilo, alilo, 2-metilprop-l-enilo, but-l-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, but-1, 3-dienilo, 2-metilprop-l-enilo, but-2-en-2-ilo, but-l-en-2-ilo, pentenilo y hexenilo. Los radicales alquenilo particularmente preferidos se pueden seleccionar del grupo que consiste de vinilo, prop-l-enilo, alilo, 2-metilprop-l-enilo, but-l-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, but-1 , 3-dienilo, 2-metilprop-l-enilo, but-2-en-2-il y but-l-en-2-ilo .
En el sentido de esta invención, la expresión "cicloalquilo de C3-8" denota hidrocarburos saturados cíclicos que tienen 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, que pueden estar sin sustituir o mono- o polisustituidos, por ejemplo di-, tri-, tetra- o pentasustituidos, en uno o más miembros del anillo con radicales idénticos o diferentes. El cicloalquilo de C3-8 preferentemente se puede seleccionar del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
La expresión "heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros" denota heterociclos saturados que pueden presentar 1, 2, 3, 4 ó 5 en cada caso independientemente uno del otro se selecciona de heteroátomos idénticos o diferentes como miembros del anillo, preferentemente del grupo N, 0 o S. Si el heterocicloalquilo está unido a un heteroátomo, por ejemplo N, la unión al heterocicloalquilo se hace preferentemente por medio de uno de los miembros del anillo de carbono del heterocicloalquilo.
Los heterocicloalquilos de 3 a 8 miembros en particular pueden ser de 4-, 5- o 6 miembros. Ejemplos de heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo y dioxolanilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos como se describe más adelante.
En el sentido de esta invención, la expresión "arilo" denota hidrocarburos aromáticos, en particular fenilos y naftilos. Los radicales arilos también se pueden fusionar con otros sistemas de anillo saturado, insaturado (parcialmente) o aromáticos. Cada radical arilo puede estar presente en forma sin sustituir o mono- o polisustituida, por ejemplo di-, tri- tetra o pentasustituida, en . donde los sustituyentes arilo pueden ser idénticos o diferentes y pueden estar en cualquier posición deseada y posible del arilo. El arilo ventajosamente se puede seleccionar del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, que pueden ser sin sustituir o mono- o polisustituidos, por ejemplo con 2, 3, 4 ó 5 radicales.
En el sentido de la presente invención, la expresión "heteroarilo" denota un radical aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene al menos 1, opcionalmente también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en donde los heteroátomos pueden ser idénticos o diferentes y el heteroarilo puede ser sin sustituir o mono- o polisustituido, por ejemplo di-, tri-, tetra- o pentasustituido, con radicales idénticos o diferentes. Los sustituyentes se pueden unir en cualquier posición deseada y posible del heteroarilo. El heterociclo también puede ser parte de un sistema bicíclico o policíclico, en particular uno mono-, bi- o tricíclico, que entonces pueden ser en total más de 7 miembros, por ejemplo de hasta 14 miembros. Los heteroátomos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de N, 0 y S. El radical heteroarilo preferentemente se puede seleccionar del grupo que consiste de pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo) , benzofuranilo, tienilo (tiofenilo) , benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, imidazotiazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazol, tetrazol, isoxazolilo, piridinilo (piridilo) , piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo y oxadiazolilo, en particular del grupo que consiste de tienilo (tiofenilo), piridinilo (piridilo) , pirimidinilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, en donde el enlace a la estructura general (I) se puede hacer por medio de cualquier miembro deseado y posible del anillo del radical heteroarilo. El radical heteroarilo particularmente de preferencia se puede seleccionar del grupo que consiste de quinolinilo, isoquinolinilo, . tienilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo y piridinilo.
En el sentido de la presente invención, la expresión "carbociclilo biciclico de 8-12 miembros" denota compuestos hidrocarburos anulares que consisten de dos sistemas de anillos fusionados, en donde los dos sistemas de anillos conjuntamente tienen 8-12 miembros de anillo y ningún heteroátomo . Los dos sistemas de anillos pueden tener diferentes tamaños de anillos y diferentes grados de saturación. Esto significa que cada uno de los dos sistemas de anillos puede ser aromático, saturado o parcialmente insaturado. En particular, se entiende que los compuestos carbociclicos biciclicos de 8-12 miembros son compuestos que consisten de un sistema de anillo aromático fusionado con un sistema de anillo saturado. El enlace a la estructura general (I) se puede hacer por medio de cualquier miembro deseado y posible del anillo del radical carbociclilo, pero preferentemente por medio de un miembro de anillo de un anillo insaturado. El carbociclilo biciclico de 8-12 miembros particularmente de preferencia se puede seleccionar del grupo que consiste de 2,3-dihidro-lH-indenilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo .
En el sentido de la presente invención, la expresión "grupo alquileno de C1-3" o "grupo alquileno de Ci-.6" incluye radicales hidrocarburo saturado aciclico que tienen respectivamente 1, 2 ó 3 ó 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, que pueden ser ramificados o de cadena lineal (no ramificados) y sin sustituir o mono- o polisustituidos, por ejemplo di-, tri-, tetra- o pentasustituidos, con radicales idénticos o diferentes y los cuales enlazan un radical correspondiente a la estructura principal. Los grupos alquileno preferentemente se pueden seleccionar del grupo que consiste de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-> -CH(CH2CH3) -, -CH2- (CH2) 2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3) -CH2-, -CH (CH3) -CH (CH3) -, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C (CH3) (CH2CH3) - , -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH (CH3) -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH (CH3) -CH2-CH2-, -CH (CH3) -CH2-CH (CH3) -, -CH (CH3) -CH (CH3) -CH2-, -C (CH3) 2-CH2-CH2-, -CH2-C (CH3) 2-CH2-, -CH (CH2CH3) -CH2-CH2-, -CH2-CH (CH2CH3) -CH2-, -C(CH3)2-CH(CH3) -, -CH(CH2CH3)-CH(CH3) -, -C (CH3) (CH2CH3) -CH2-, -CH (CH2CH2CH ) -CH2-, -C (CH2CH2CH3) -CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3) -, -C (CH3) (CH2CH2CH3) -, -C(CH2CH3)2- y -CH2- (CH2)4-CH2-. Los grupos alquileno particularmente preferidos se pueden seleccionar del grupo que consiste de -CH2-, -CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-.
En el sentido de la presente invención, la expresión "grupo alquenileno de C2-6" incluye radicales hidrocarburo aciclicos mono- o poliinsaturados, por ejemplo di-, tri- o tetrainsaturados, que tienen 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, que pueden ser ramificados o de cadena lineal (no ramificados) y sin sustituir o mono- o polisustituidos, por ejemplo di-, tri-, tetra- o pentasustituidos, con radicales idénticos o diferentes y los cuales enlazan un radical correspondiente a la estructura principal. Los grupos alquenileno incluyen al menos un doble enlace C=C. Los grupos alquenileno preferentemente se pueden seleccionar del grupo que consiste de -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C (CH3) =CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH- , -C (CH3) =CH-CH2-, -CH=C (CH3) -CH2-, -C (CH3) =C(CH3) -, -C (CH2 (CH3 ) =CH- , -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2- y -CH=CH2-CH-CH=CH2- .
En el sentido de la presente invención/ la expresión "arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci-3, un grupo alquileno de Ci-6 o grupo alquenileno de C2-6" significa que los grupos alquileno de Ci_3, grupos alquileno de Ci-6 y grupos alquileno de C2_6 y arilo o heteroarilo tienen los significados definidos anteriormente y el arilo o heteroarilo se enlaza a la estructura principal mediante un grupo alquileno de Ci_3, grupo alquileno de Ci-6 o grupo alquenileno de C2-6- El bencilo, fenetilo y fenilpropilo se citan a manera de ej emplo .
En el sentido de la presente invención, la expresión "cicloalquilo de C3-8, carbociclilo y heterocicloalquilo unidos por medio de un grupo alquileno de C1-3, grupo alquileno de Ci-6 o grupo alquenileno de C2-6" significa que el grupo alquileno de Ci-3, grupo alquileno de Ci-6, grupo alquenileno de C2.6, cicloalquilo de C3-8, carbociclilo y heterocicloalquilo tienen los significados definidos anteriormente y cicloalquilo de C3.8, carbociclilo y heterocicloalquilo están unidos por medio de un grupo alquileno de C1-3, grupo alquileno de C1-6 o grupo alquenileno de C2-6 a la estructura principal.
En relación con el "alquilo", "alquenilo" , "alquileno", "alquenileno" y "cicloalquilo" , el término "sustituido" en el sentido de esta invención, se entiende que significa la sustitución de un radical hidrógeno con F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, CN, NH2, NH-alquilo de Ci_6, NH- (alquilen de Ci-6) -OH, alquilo de C1-6, N (alquilo de Ci_6)2, N (alquilen de Ci_6)-OH2, N02, SH, S- (alquilo de ^) , S-bencilo, O- (alquilo de Ci-6) , OH, 0- (alquilen de Ci_6)-0H, =0, 0-bencilo, C (=0) (alquilo de Ci-6) , C02H, C02- (alquilo de C1-6) , fenilo, fenoxi, bencilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, en donde los radicales polisustituidos significan radicales que son sustituidos varias veces, por ejemplo, dos o tres veces, en diferentes o los mismos átomos, por ejemplo sustituidos tres veces en el mismo átomo de carbono, como en el caso de CF3 o -CH2CF3, o en diferentes lugares, como en el caso de CH (Cl ) -CH=CH-CHC12. La polisustitución puede tener lugar con sustituyentes idénticos o diferentes, como por ejemplo en el caso de CH (OH) -CH=CH-CHC12. Se debe entender, en particular, la sustitución de uno o más radicales de hidrógeno con F, Cl, CF3, NH2, OH, fenilo, 0-CF3 o 0- (alquilo de Ci_6) , en particular, metoxi.
En relación con "arilo" y "heteroarilo" , el término "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende que significa la mono- o polisustitucion, por ejemplo di-, tri, tetra- o pentasustitución, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo correspondiente con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH- (alquilo de Ci_6) , NH-(alquilen de Ci-e) -OH, N (alquilo de Ci_6)2, N (alquilen de Ci-6-OH)2, NH-arilo1, N (arilo1) 2 , N (alquil de Ci_6) arilo1, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, (alquilen de C1-3)-azetidinilo, (alquilen de C1-3) -pirrolinilo o (alquilen de C1-3) -piperidinilo, N02, SH, S- (alquilo de Ci_6) , OH, O-(alquilo de Ci_6) , 0- (alquil de Ci_6)-0H, C (=0) (alquilo de Ci-6) , NHS02 (alquilo de Ci-6) , NHCO (alquilo de Ci_6) , C02H, CH2S02-fenilo, C02- (alquilo de Ci-6) , 0CF3, CF3, -0-CH2-0-, -O-CH2-CH2-0-, -0-C (CH3) 2-CH2-, alquilo de Ci_6 no sustituido, pirrolidinilo, imidazolilo, piperidinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, naftilo, piridinilo, (alquilen de Ci_ 3) arilo1, bencilo, tienilo, furilo, en donde arilo1 denota fenilo, furilo, tienilo o piridinilo, en uno o diferentes átomos, en donde los sustituyentes mencionados anteriormente -salvo que se especifique de otro modo- por si mismos pueden estar sustituidos con los sustituyentes citadps. La polisustitucion de arilo y heteroarilo se puede realizar con sustituyentes idénticos o diferentes. Los sustituyentes preferidos para arilo y heteroarilo se pueden seleccionar del grupo que consiste de 0- (alquilo de C1-3) , alquilo de C1-3 no sustituido, F, Cl, Br, I, CN, . CF3, OCF3, OH, SH, -CH2-azetidinilo, fenilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, en particular del grupo que consiste de F, Cl, Br, CN, CF3, CH3; OCH3 and OCF3.
En relación con "heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros", el término "sustituido" se entiende que significa la sustitución de un radical hidrógeno en uno o más miembros del anillo con F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-(alquilo de Ci-6) , NH- (alquileno de Ci_6) -OH, alquilo de Ci-6, N (alquilo de Ci-6)2/ N (alquilen de Ci-6-OH)2, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, N02, SH, S- (alquilo de Ci_6) , S-bencilo, O- (alquilo de Ci-6) , OH, O- (alquilen de Ci-d) -OH, =0, 0-bencilo, C (=0) (alquilo de Ci-6) , C02H, C02- (alquilo de Ci_6) o bencilo. La polisustitución se puede realizar con sustituyentes idénticos o diferentes. Un hidrógeno unido a un miembro del anillo de N se puede sustituir con un grupo alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-e, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3-e, arilo o heteroarilo unido por medio de un alquileno de C1-3, en donde estos grupos alquilo, cicloalquilo, alquileno y arilo y heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituidos son l-metilpiperidin-4-ilo, 1-fenilpiperidin-4-ilo, . l-bencilpiperidin-4-ilo, l-metilpirrolidin-3-ilo, 1-fenilpirrolidin-3-ilo, l-bencilpirrolin-3-ilo, 1-metilazetidin-3-ilo, 1-fenil-azetidin-3-ilo ó 1-bencilazetidin-3-ilo .
En relación con "carbociclilo bicíclico de 8-12 miembros", el término "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende que significa la mono- o polisustitucion de átomos de hidrógeno de los sistemas' de anillo correspondientes del carbociclilo bicíclico. Los sustituyentes , que están unidos a un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado del carbociclilo, en cada caso independientemente uno. del otro se seleccionan del grupo de sustituyentes definidos anteriormente para cicloalquilo, en otras palabras del grupo que comprende F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, NH2/ NH- (alquilo de Ci_6) , NH-(alquilen de C1-6) -OH, alquilo de Ci-6, N (alquilo de Ci-6)2, N ( (alquilen de Ci-6)-OH)2, N02, SH, S- (alquilo de Ci_6) , S-bencilo, O- (alquilo de Ci-d)-, OH, 0- (alquilen de Ci-6)-OH, =0, 0-bencilo, C (=0) (alquilo de C1-6) , C02H, C02- (alquilo de Ci-6) , fenilo, fenoxi, bencilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, en donde en el caso de una polisustitucion, se pueden sustituir múltiples átomos de hidrógeno de un miembro de anillo y/o un átomo de hidrógeno en múltiples miembros de anillo. Los sustituyentes que se unen a un sistema de anillo aromático del carbociclilo en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo de sustituyentes definidos anteriormente para arilo o heteroarilo, en otras palabras del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH- (alquilo de Ci_6 ) , NH- (alquilen de Ci-6)-0H, N (alquilo de Ci_6 ) 2 , N( (alquilen de Ci_6)-OH)2, NH arilo1, N (arilo1) 2, N (alquilo de Ci_6 ) arilo1, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, (alquilen de C1-3) -azetidinilo, -pirrolinilo o -piperidinilo, N02, SH, S- (alquilo de Ci-6 ) , OH, 0- (alquilo de Ci_6 ) , 0- (alquil de Ci-6)-0H, C (=0) (alquilo de Ci-e ) , NHSO2 (alquilo de Ci_6 ) , NHCO (alquilo de Ci-6 ) , C02H, CH2S02-fenilo, C02- (alquilo de Ci-6 ) , 0CF3, CF3, -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, -0-C (CH3) 2-CH2-, alquilo de Ci_6 no sustituido, pirrolidinilo, imidazolilo, piperidinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, naftilo, piridinilo, -(alquilen de Ci_3 ) -arilo1, bencilo, tienilo, furilo, en donde arilo1 denota fenilo, furilo, tienilo y piridinilo, en donde los sustituyentes anteriormente mencionados -salvo que se especifique de otro modo- por si mismos se pueden sustituir con los citados sustituyentes. La polisustitución se puede realizar con sustituyentes idénticos o diferentes. Los sustituyentes preferidos se pueden seleccionar del grupo que consiste de -0- (alquilo de Ci-3) , alquilo de Ci-6 no sustituido, F, Cl, Br, I, CN, CF3, 0CF3, OH, SH, -CH2-azetidinilo, fenilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, en particular del grupo que consiste de F, Cl, Br, CN, CF3, CH3; OCH3, 0CF3 y -CH2-azetidinilo .
En las fórmulas químicas estructurales que se utilizan aquí para describir los compuestos de acuerdo con la invención, el símbolo " \" también se utiliza para describir uno o más modelos de sustitución, en donde a diferencia de la representación de un enlace a un átomo específico, este grupo no está unido a un átomo específico dentro de la fórmula estructural química (Ra a modo de ejemplo aquí representa un sustituyente R que tiene un número representado por la variable "a") .
Esto se puede explicar a modo de ejemplo en R 0 relación con el grupo " \" de la fórmula general (I) mostrada anteriormente: La definición para R10 indica que R10 puede representar de 0 a 4 sustituyentes . Así R10 puede estar ausente, o 1, 2, 3 o 4 de los átomos de hidrógeno enlazados a carbono en la subestructura representada por la fórmula general (I) puede ser reemplazado por uno de los sustituyentes previstos en la definición del radical R10, en donde cada uno de los sustituyentes se puede seleccionar en cada caso independientemente uno del otro, en otras palabras, puede tener diferentes significados, y los átomos de hidrógeno enlazados a carbono pueden ser reemplazados en uno o más átomos de carbono. Como se indica en la definición de R200, por ejemplo, dos de los sustituyentes R200 juntos pueden representar un arilo o heteroarilo anillado (también conocidos como un arilo o heteroarilo fusionados o grupo arilo o heteroarilo anillado/fusionado) .
En el contexto de la presente invención, el símbolo \ que se utiliza en las fórmulas representa un enlace de un radical correspondiente a la estructura principal .
El experto en la técnica entiende que los radicales idénticos a los utilizados para la definición de sustituyentes diferentes son independientes entre sí.
Si dos radicales forman un compuesto (hetero) cíclico con un átomo o grupo que los enlaza, ese compuesto puede ser sustituido en uno o más de sus miembros de anillo de carbono con uno o más radicales, esta polisustitución puede producirse por ejemplo en 2, 3 ó 4 miembros de anillo, en particular, con 2, 3, 4 ó 5 radicales.
En el sentido de esta invención el término "sal fisiológicamente compatible" se entiende preferentemente que significa sales de los compuestos de acuerdo con la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos, que son fisiológicamente -particularmente cuando se utilizan en humanos y/o mamíferos- compatibles. Ejemplos de ácidos adecuados son el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1, 1-dioxo-l, 2-dihidrolA6-benzo [d] isotiazol-3-ona (ácido sacarínico) , ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexan-1-sulfónico, ácido nicotinico, ácido 2-, 3- ó 4-aminobenzoico, ácido 2, 4 , 6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. Las sales de ácido clorhídrico (clorhidratos) y de ácido cítrico (citratos) son particularmente preferidas.
En los compuestos de acuerdo con la invención, R1 preferentemente denota fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (benzotienilo) ; benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazotiazolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo (dibenzotienilo) , quinolinilo, isoquinolinilo, CH (fenilo) 2 o un fenilo o naftilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3, en particular preferentemente fenilo, naftilo, benzotiofenilo (benzotienilo) , benzooxadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo o un fenilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3, en particular más preferentemente fenilo, naftilo, benzotiofenilo (benzotienilo) o un fenilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci 6 21 en donde cada uno de los radicales arilo o heteroarilo mencionados anteriormente está sin sustituir o mono- o polisustituido, por igual o de manera diferente, en donde los sustituyentes en cada caso de forma independiente uno del otro se seleccionan particularmente del grupo que consiste de -0-(alquilo de C1-3) , alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-6, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH, fenilo, fenoxi, naftilo, tiazolilo tienilo y piridinilo.
El radical R1 puede representar en particular fenilo o naftilo, en donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o mono- o polisustituido, por ejemplo, di-, tri, tetra- o pentasustituido, con radicales idénticos o diferentes seleccionados entre metilo, metoxi, CF3, 0CF3, F y Cl.
En modalidades igualmente preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención, el radical R1 se selecciona entre 4-metoxi-2 , 3 , 6-trimetilfenilo, 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilo, 2 , 4 , 6-trimetilfenilo, 2, 6-dicloro-4-(trifluorometil) fenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2, 6-dicloro-4-metoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 2 , 6-dicloro-3-metilfenilo, 6-metoxi-2-naftilo, 2-metil-l-na'ftilo, 2-cloro-l-naftilo, 2-fluoro-l-naftilo, 2-cloro-4- (trifluorometoxi) fenilo, 4-cloro-2,5-dimetilfenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2- (trifluorometil ) fenilo, 3- (trifluorometil ) fenilo, 4- (trifluorometil) fenilo, 4-fluoro-1-naftilo, 4-metoxi-l-naftilo, 1-naftilo y 2-naftilo; en particular 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilo y 2-cloro-6-metilfenilo.
En modalidades igualmente preferidas de acuerdo con la invención, de acuerdo con la fórmula general (I), la subestructura ilustrada a continuación (Ac I) representa un grupo de acuerdo a la fórmula general (Ac (Ac I.a.), en donde r denota 0, 1 ó 2; rl denota 0, 1, 2 ó 3; r2 denota 0, 1 ó 2; q denota 0 ó 1; con la condición de que r + rl + r2 + q > 2; A denota CH2, NR12, O, S, S=0 ó S(=0)2, en donde R200 denota de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan entre F, Cl, -CF3, =0, -0-CF3, -OH, -0- (alquilo de Ci_6) o alquilo de Ci-6, en particular F o CF3, o dos de los radicales R200 juntos representan un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, anillado, en particular un grupo benzo opcionalmente sustituido.
Si la estructura del heterociclo que contiene N lo permite, R200 por lo tanto también puede representar dos arilos, en particular grupos benzo, anillados al heterociclo. En ciertas modalidades R200 denota 0 sustituyentes y por lo tanto está ausente.
La subestructura Ac I en particular puede representar uno de los siguientes grupos: R200 denota de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan entre F, Cl, -CF3, =0, -O-CF3, -OH, -0- (alquilo de Ci-6) o alquilo de C1-6, en particular F o CF3, y/o dos radicales adyacentes R200 juntos forman un arilo o heteroarilo anillado, en particular un grupo benzo; R210 denota de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan entre -0- (alquilo de C1-3) , alquilo de Ci-6, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, fenilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, en particular del grupo que consiste de metilo, metoxi, CF3, 0CF3, F, Cl y Br, R12 denota H, alquilo de Ci_6, -C(=0)-R13, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3, y R13 denota alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3_8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci-3.
En ciertas modalidades de los compuestos de acuerdo con la. invención R200 y/o R210 representan 0 sustituyentes y por lo tanto están ausentes.
La subestructura Ac I en particular puede representar uno de los siguientes grupos: en donde los radicales Rz , R¿1U y R1 de preferencia asumen los significados descritos anteriormente .
En una modalidad igualmente preferida de los compuestos de acuerdo con la invención R2 denota H, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-6, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3.6, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con . sustituyentes idénticos o diferentes. En particular R2 puede representar H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, fenilo, piridinilo o un fenilo o piridinilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes.
En una modalidad igualmente preferida de los compuestos de acuerdo con la invención R3 denota H, F, Cl, -CF3, -OH, -0- (alquilo de Ci-6) , alquilo de C1-6, arilo o heteroarilo o un arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes. En particular R3 puede representar H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo o piridinilo.
En una modalidad adicional preferida de los compuestos de acuerdo con la invención la siguiente subestructura en la fórmula general (I) denota un grupo -CH2-, ~(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-o -CH2-0-CH2.
También se prefieren modalidades de los compuestos de acuerdo con la invención en los cuales R4a, R4 , R5a, R5b, R6a y R6 en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de H, F, Cl, -CF3/ OH, OCF3 y O-alquilo de C1-6, preferentemente del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OH, OCF3 y OCH3. En' particular estos radicales en cada caso independientemente uno del otro, representan H o F. Estos radicales lo más particularmente de preferencia representan H.
También se prefieren modalidades de los compuestos de acuerdo con la invención en los cuales R7 denota fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo o bencilo, en donde el fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo o bencilo no está sustituido o mono- o polisustituido con sustituyentes seleccionados en cada caso independientemente uno del otro del grupo que consiste de alquilo de C1-4, 0- (alquilo de Ci_4) , F, Cl, CF3, 0CF3 y -CN.
Modalidades igualmente preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención son aquellas en donde R y R , en cada caso independientemente uno del otro, representan H, alquilo de Ci-6 no sustituido o mono- o polisustituido, en particular por un radical seleccionado del grupo que consiste de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. Los dos radicales R8 y R9 lo más particularmente de preferencia representan H o metilo.
También se prefieren modalidades de los compuestos de acuerdo con la invención en los cuales R y R junto con el átomo de nitrógeno que se une a ellos forman el heterociclo del tipo de acuerdo a la fórmula general (II) en donde (||) Z denota 0, S NR15a, CH2 o C (halógeno) 2, en donde R15a denota H; alquilo de Ci-6 ," arilo, de preferencia fenilo o naftilo; o heteroarilo, de preferencia un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 ó 2 N-heteroátomos, en particular piridinilo; o R15a denota un arilo, de preferencia fenilo o naftilo, unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3; o un heteroarilo, de preferencia un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 ó 2 N-heteroátomos, en particular piridinilo, unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3, x e y, en cada caso independientemente uno del otro, representan 0, 1 ó 2, con la condición de que x + y = 0, 1, 2 ó 3, y R300 denota de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de Ci_6, -0- (alquilo de Ci-6) OH, CF3, F, arilo, heteroarilo, (alquilen de Ci_3) -arilo y (alquilen de C1-3) -heteroarilo, en donde los radicales anteriormente mencionados alquilo de C1-6 alquilen de C1-3, arilo y heteroarilo pueden ser no sustituidos o mono- o polisustituidos con radicales idénticos o diferentes.
Modalidades adicionales preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención son aquellas en donde R8 y R9 se definen como se describe en el inciso (iii) o (iv) : (iii) R8 y R9 en cada caso independientemente uno del otro representan un radical seleccionado del grupo que consiste de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, en particular ambos radicales R8 y R9 representan metilo, o (iv) R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno que se une a ellos forman un heterociclo del tipo de acuerdo a la fórmula general (II) íin en donde Z denota O, S-NR15a, CH2 o CF2/ R15a denota H metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, naftilo o piridinilo o R15a representa un fenilo, naftilo o piridinilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3; x e y, en cada caso independientemente uno del otro, representan 0, 1 ó 2, con la condición de que x + y = 0, 1, 2 ó 3, R300 denota de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de Ci_6, -O- (alquilo de Ci-6) , OH, CF3, F, arilo, heteroarilo, (alquilen de Ci-3)-arilo y (alquilen de C1-3) -heteroarilo .
En ciertas modalidades de los compuestos de acuerdo con la invención R300 en los heterociclos que tienen la fórmula general (II) denota 0 sustituyentes y por lo tanto está ausente, o metilo.
En modalidades igualmente preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención R10 y R11 en cada caso independientemente uno del otro representan 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de Ci- 6 , -O- (alquilo de C1-6) , OH, CF3, F, arilo, heteroarilo, (alquilen de C1-3) -arilo y (alquilen de C1-3) -heteroarilo . En particular R10 y R11 pueden estar ausentes o pueden representar metilo.
También se prefieren modalidades de los compuestos de acuerdo con la invención en los cuales la siguiente subestructura denota uno de los siguientes qrupos: ?? en donde R10 y R11 en cada caso independientemente uno del otro representan de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan entre el grupo que consiste de alquilo de Ci-6, -0- (alquilo de Ci-6) , OH, CF3, F, arilo, heteroarilo, (alquilen de Ci-3)-arilo y (alquilen de Ci_3) -heteroarilo; R300 denota de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-6, -0- (alquilo de C1-6) , OH, CF3, F, arilo, heteroarilo, (alquilen de C1-3) -arilo y (alquilen de Ci_3) -heteroarilo; R310 denota de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de F, Cl, Br, alquilo de C1-6, 0- (alquilo de Ci-e) , CF3, 0CF3 y CN.
Modalidades particularmente preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención son aquellas que tienen la fórmula general (la) en donde s y t en cada caso independientemente uno del otro representan 0, 1 ó 2; Q denota un enlace simple, -O- o -CH2-; R1 denota fenilo o naftilo, cada uno sin sustituir o mono- o polisustituido, de manera idéntica o diferente, en donde los sustituyentes en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de -O- (alquilo de Ci-3) , alquilo de Ci-6, F, Cl, Br, CF3, 0CF3 y OH; R2 y R3 son como se definen bajo el inciso (i) o (ii) : (i) R2 denota H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, arilo, heteroarilo o R2 denota arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3, R3 denota H o fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o mono- o polisustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, -CF3, -OCF3, OH, metilo y metoxi, o (ii) R2 y R3 junto con el grupo -N-CH- que se une a ellos forman un heterociclo que puede estar sustituido en uno o más de sus miembros de anillo de carbono con uno o más radicales en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NH2, -CF3, =0, -0-CF3, -OH, -SH, -O- (alquilo de Ci_6) , alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, arilo y heteroarilo y/o anillado con al menos un arilo . o heteroarilo, opcionalmente sustituido, en donde el heterociclo está saturado o al menos monoinsaturadó, pero no es aromático, tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, y además del N-heteroátomo al cual está unido el radical R2 también puede contener uno o más heteroátomos o grupos de heteroátomos en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de N, NR12, O, S, S=0. o S(=0)2 en donde el radical R12 denota H, alquilo de C1-6, -C(=0)-R13, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno. de C1-3, y R13 denota alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3_8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3-.8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3 ; R7 denota fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo o bencilo, en donde el fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo o bencilo está sin sustituir o mono-o polisustituido con sustituyentes seleccionados en cada caso independientemente uno del otro del grupo que consiste de C1-4 alquilo, 0-Ci- alquilo, F, CI, CF3, 0CF3 y -CN, R8 y R9 son como se definen bajo el inciso (iii) o (iii) R8 y R9 en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de Hi metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, y de preferencia representan H o metilo, o (iv) R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno que se une a ellos forman un heterociclo del tipo de acuerdo a la fórmula general (II) (II) en donde Z denota O, S-NR15a, CH2 o CF2< R15a denota H; metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, naftilo o piridinilo o R15a representa un fenilo, naftilo o piridinilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci-3; x e y, en cada caso independientemente uno del otro, representan 0, 1 ó 2, con la condición de que x + y = 0, 1, 2 ó 3, R300 denota de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de F, metilo y etilo.
Modalidades igualmente preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención son compuestos seleccionados del grupo que consiste de amida del ácido N-[3-(3-dimetilamino- CC-15 3-tiofen-2-il-9-azaspiro[5.5]-undecan- 9° 9-il)-3-oxo-1-fenil-propil]-naftalen-2- sulfónico 1-(3-dimetilamino-3-tiofen-2-il-9- CC-16 azaspiro[5.5]-undecan-9-il)-4-[1-((4-metoxi- 2,6-dimetil-fenil)sulfonil]-piperidin-2-il]- butan-1 -ona opcionalmente en la forma de un enantiómero simple o un diastereoisómero simple, el racemato, los enantiómeros, los diastereoisómeros , mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros , y cada uno en la forma de sus bases y/o sales fisiológicamente compatibles.
La numeración de las modalidades individuales de los compuestos de acuerdo con la invención usados anteriormente se conserva en las siguientes explicaciones de la presente invención, particularmente en la descripción de los ejemplos.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención los compuestos de acuerdo con la invención de preferencia tienen una acción antagonista sobre el receptor de B1R humano o el receptor de B1R de rata. En una modalidad preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención tienen una acción antagonista tanto sobre el receptor de B1R humano (hBIR) como el receptor de BIR de rata (rBIR) .
En una modalidad preferida de la presente invención los compuestos de acuerdo con la invención presentan al menos 15%, 25%, 50%, 70%, 80% o 90% inhibición sobre el receptor de BIR humano y/o sobre el receptor de BIR de rata en el ensayo FLIPR a una concentración de 10 µ?. Los compuestos más particularmente preferidos que presentan al menos 70%, en particular al menos 80% y particularmente de preferencia al menos 90% de inhibición sobre el receptor de BIR humano y sobre el receptor de BIR de rata en una concentración de 10 µ?.
La acción agonista o antagonista de sustancias se puede cuantificar sobre el receptor de bradicinina 1 (BIR) de las especies humanas y de rata con lineas celulares que lo expresan ectópicamente (células CHO Kl) y con la ayuda de un colorante sensible a Ca2+ (Fluo-4) usando un lector de placa de formación de imagen fluorescente (FLIPR) . La indicación en el % de activación se basa en la señal de Ca2+ después de la adición de Lys-Des-Arg9 bradicinina (0.5 nM) o Des-Arg9 bradicinina (100 nM) . Los antagonistas conducen a una supresión de la afluencia de Ca2+ después de la administración del agonista. Se indica el % de inhibición en comparación con la inhibición máxima lograble.
Las sustancias de acuerdo con la invención de preferencia actúan por ejemplo sobre el BIR de relevancia en relación con diversas enfermedades, de modo que son adecuadas como un ingrediente activo farmacéutico en medicamentos. Por lo tanto, la invención también proporciona medicamentos que contienen al menos una espiroamina de acuerdo con la invención, opcionalmente junto con aditivos adecuados y/o sustancias auxiliares y/o opcionalmente otros ingredientes activos.
Los medicamentos de acuerdo con la invención de preferencia son adecuados para combatir el dolor, en particular un dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor neuropático, dolor visceral, dolor crónico y dolor inflamatorio; o para el tratamiento de la migraña; diabetes; enfermedades de las vías respiratorias; enfermedades inflamatorias intestinales; enfermedades neurológicas ; choque séptico; síndrome de reperfusión;, obesidad, y como un inhibidor de la angiogénesis .
Los medicamentos de acuerdo con la invención opcionalmente contienen, además de al menos una espiroamina sustituida de acuerdo con la invención, aditivos adecuados y/o sustancias auxiliares, que incluyen materiales portadores, rellenos, solventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes, y se pueden administrar como formas de dosificación líquida en la forma de soluciones para inyección, gotas o jugos, como formas de dosificación semisólida en la forma de gránulos, tabletas, pellas, parches, cápsulas, yesos/yesos en rocío o aerosoles. La elección de las sustancias auxiliares, etc., y la cantidad de las mismas a usarse depende de si el medicamento se va a administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal , intradérmica, intramuscular, nasal, bucal, rectal o tópica, por ejemplo sobre la piel, las membranas mucosas o en los ojos.
Las preparaciones en la forma de tabletas, pastillas, cápsulas, gránulos, gotas, jugos y jarabes son adecuadas para la administración oral; las soluciones, suspensiones, preparaciones deshidratadas reconstituibles fácilmente y rocíos son adecuadas para la administración parenteral, tópica e inhalativa. Las espiroaminas sustituidas de acuerdo con la invención en una formulación para depósito, en forma disuelta o en un yeso, opcionalmente con la adición de agentes que promueven la penetración en la piel, son preparaciones adecuadas para la administración percutánea. Las formas de preparaciones adecuadas para la administración oral o percutánea pueden distribuir las espiroaminas sustituidas de acuerdo con la invención con base en una liberación retardada. Las espiroaminas sustituidas de acuerdo con la invención también se pueden usar en formas para depósito parenteral a largo plazo, tales como implantes o bombas implantadas, por ejemplo. Otros ingredientes activos adicionales, conocidos por el experto en la técnica, en principio se pueden agregar a los medicamentos de acuerdo con la invención.
La cantidad de ingrediente activo que se administrará al paciente varia de acuerdo con el peso del paciente, el tipo de administración, la indicación y la severidad de la afección. Convencionalmente se administra de 0.00005 a 50 mg/kg, de preferencia de 0.01 a 5 mg/kg, de al menos una espiroamina sustituida de acuerdo con la invención. Una forma preferida del medicamento contiene una espiroamina sustituida de acuerdo con la invención como un diastereoisómero y/o enantiómero puro, como un racemato o como una mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
B1R está implicado en particular en el mecanismo del dolor. Por consiguiente, las espiroaminas sustituidas de acuerdo con la invención se pueden usar para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular dolor agudo, visceral, neuropático o crónico .
Por lo tanto, la invención también proporciona el uso de una espiroamina sustituida de acuerdo con la invención para preparar un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular dolor agudo, visceral, neuropático o crónico. Una modalidad particular de la presente invención es el uso de al menos una de las espiroaminas sustituidas de acuerdo con la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio.
La invención también proporciona el uso de una espiroamina sustituida de acuerdo con la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de diabetes, enfermedades del tracto respiratorio, por ejemplo asma bronquial, alergias, COPD/enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fibrosis quistica; enfermedades inflamatorias del intestino, por ejemplo colitis ulcerosa o CD/enfermedad de Crohn, enfermedades neurológicas, por ejemplo esclerosis múltiple o neurodegeneracion; inflamaciones de la piel, por ejemplo dermatitis atópica, psoriasis o infecciones bacterianas; enfermedades reumáticas, por ejemplo la artritis reumatoide o la osteoartritis; choque séptico, síndrome de reperfusión, por ejemplo después de un ataque al corazón o accidente cerebrovascular; obesidad; y como un inhibidor de la angiogénesis .
En uno de los usos anteriores, puede ser preferible para una espiroamina sustituida que se utilice para estar en la forma de un diastereoisómero y/o enantiómero puro, un racemato o una mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiomeros.
La invención también proporciona un proceso para el tratamiento,' en particular, en una de las indicaciones mencionadas anteriormente, de un mamífero no humano o humano que requiere tratamiento, mediante la administración de una dosis terapéuticamente activa de una espiroamina sustituida de acuerdo con la invención o de un medicamento de acuerdo con la invención.
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de las espiroaminas sustituidas de acuerdo con la invención, en particular, como se describe en la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones. El procedimiento de acuerdo con la invención se representa en el esquema 1.
Esquema 1 O) Las aminas (A) de preferencia se hacen reaccionar en una formación de amida utilizando ácidos (S) en presencia de agentes deshidratantes tales como sulfato de sodio o magnesio, óxido de fósforo o reactivos tales como, por ejemplo, CDI, DCC (opcionalmente enlazado a polímero) , TBTU, HATU, EDCI, PyBOP o PFPTFA, también en presencia de HOAt o HOBt y una base orgánica, por ejemplo DIPEA, trietilamina o piridina, en un solvente orgánico tal como THF, diclorometano, éter dietílico, dioxano, DMF o acetonitrilo, para formar los compuestos de acuerdo con la invención que tienen la fórmula general (I) .
También puede producirse la formación de amida, sin embargo, al convertir el ácido relevante (S) en el correspondiente cloruro de ácido o anhídrido de ácido y luego hacerlo reaccionar con la amina relevante (A) . El cloruro de ácido se puede preparar mediante reacción con S0C12, PCI3, PCI5 o 1-cloro-N, ?-2-trimetil-l-propenilamina, opcionalmente en un solvente tal como THF, diclorometano, éter dietílico, dioxano, DMF o acetonitrilo, a una temperatura de entre -78°C y 100°C.
Métodos generales de síntesis; Las abreviaturas siguientes se utilizan a continuación : 9-BBN = 9-borabiciclo [3, 3, 1] nonano BOP = hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio CDI = 1, 1 ' -carbonildiimidazol d - días dba = dibenciliden-acetona DBU = 1, 8-diazabiciclo ( 5.4.0) undec-7-eno DCC = diciclohexilcarbodiimida DCM = diclorometano DIPEA = N, -N, N-diisopropiletilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina DMF = N, N-dimetil-formamida DMS = sulfuro de dimetilo EDCI = clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida eq = equivalentes Et. = etilo h = horas HATU = hexafluorofosfato-N-óxido de N-[ (dimetilamino) -1H-1, 2, 3-triazol [4, 5-b] piridino-1-ilmetilenmetan-aminio HBTU = hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio HOAt = l-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt = 1-hidroxibenzotriazol LHMDS = disilazida de litio-hexametilo EK = metil-etil-cetona min = minutos Ms = raesilo NMP = N-metilpirrolidona Oxone® = 2KHS05»KHS0»K2S04 PFPTFA = trifluoroacetato de pentafluorofenilo PFP = pentafluorofenol PTSA = ácido p-toluensulfónico PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio TBTU = tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano T SCI = cloruro de trimetilsililo Será evidente para un experto en la técnica que la secuencia de algunos pasos de reacción, opcionalmente, se pueden variar.
Los grupos de protección, adecuados se pueden introducir y eliminar utilizando métodos de la literatura conocidos por la persona experta en la técnica, como se describe por ejemplo en (a) Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 3a Edición, Georg Tieme Verlag, 2005 (ISBN 3-13-135603-0) y (b) Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edición, iley-Interscience, 2007 (ISBN-13: 978-0-471- 69754-1).
La separación de diastereoisómeros o enantiómeros se lleva a cabo mediante métodos conocidos por las personas expertas en la técnica, por ejemplo mediante recristalización, cromatografía o en particular, la cromatografía de HPLC o cristalización con un ácido o base opcionalmente quiral y la separación de las sales, o cromatografía de HPLC quiral (Fogassy et al., Optical resolution methods, Org. Biomol. Chem 2006, 4, 3011-3030).
Las unidades estructurales de ácidos utilizados, compuestos que tienen la fórmula general (S) , se dividen en unidades estructurales de ácidos acíclicos D y unidades estructurales de ácidos cíclicos J, se conocen a partir de ácidos ß-aminoácidos, por ejemplo, de la literatura Tetrahedron Reporte Número 617: M. Liu, M. P. Sibi, Tetrahedron, 58, (2002), 7991-8053, o se pueden preparar como se describe a continuación.
Método de síntesis general para la preparación de unidades estructurales <de ácidos acíclicos D Es; quema 2 Mé Método III Método I O Rx = de preferencia metilo, etilo o ter-butilo En el Método I los aminoalcoholes A racémicos (configuración R y S) o enantiopuros (configuración R o S) se convierten en los aminoalcoholes sulfonilados B en una sulfonilación con cloruros de sulfonilo, bromuros o pentafluorofenolato R^C^X (X = Cl, Br, OPFP) opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, dietilamina o DBÜ, de preferencia en un solvente orgánico, por ejemplo acetona, acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano, y a una temperatura preferentemente desde 0°C hasta la temperatura de reflujo.
En el Método II los aminoalcoholes E racémicos (configuración R y S) o enantiopuros (configuración R o S) se convierten en los aminoalcoholes sulfonilados F en una sulfonilación con cloruros de sulfonilo, bromuros o pentafluorofenolato R1S02X (X = Cl, Br, OPFP) opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, dietilamina o DBU, de preferencia en un solvente orgánico, por ejemplo acetona, acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano, y a una temperatura preferentemente desde 0°C hasta la temperatura de reflujo.
En el Método III las aminas comerciales G o las aminas G a disposición de la persona experta en la técnica se convierten en aminoalcoholes A en una reacción de alquilación con haluros de hidroxi-alquilo en solventes orgánicos tales como etanol, metanol, éter dietilico, THF o diclorometano, a una temperatura preferentemente desde 0°C hasta la temperatura de reflujo, por un máximo de 20 horas. La conversión de los aminoalcoholes A en aminoalcoholes sulfonilados B se lleva a cabo de una manera análoga al Método I.
En el Método IV las aminas se convierten en los derivados sulfonilados H en una sulfonilación con cloruros de sulfonilo, bromuros o pentafluorofenolato R1S02X (X = Cl, Br, OPFP) opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, dietilamina o DBU, de preferencia en un solvente orgánico, por ejemplo acetona, acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano, y a una temperatura preferentemente desde 0°C hasta la temperatura de reflujo. Las aminas sulfoniladas H después se convierten en los amino-ésteres sulfonilados I en una reacción de alquilación con ésteres de alquilo halogenados, opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, DBU o DIPEA, de preferencia en un solvente orgánico, por ejemplo, dimetil-formamida, acetona, THF, acetonitrilo, dioxano, o como mezclas de estos solventes. Los aminoésteres sulfonilados I se convierten en aminoalcoholes sulfonilados B en una reacción de reducción, utilizando como agentes reductores, hidruros de metal tales como, por ejemplo, L1AIH4, BH3 x DMS o NaBH4, en un solvente orgánico tal como THF o éter dietilico.
En los Métodos I-IV los aminoalcoholes sulfonilados B se convierten en productos que tienen la estructura general C en una reacción de alquilación con derivados de éster halogenado utilizando cloruro o bromuro de tetrabutilamonio o sulfato ácido de tetrabutilamonio, en una reacción de transferencia de fase utilizando un solvente orgánico tal como THF, tolueno, benceno o xileno y una base inorgánica tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio o en presencia de una base orgánica o inorgánica, bases inorgánicas convencionales que son alcoholatos de metales tales como metanolato de sodio, etanolato de sodio, ter-butilato de potasio, bases de litio o de sodio, tales como diisopropilamida de litio, butil-litio, ter-butil-litio, metilato de sodio o hidruros metálicos, tales como hidruro de potasio, hidruro de litio, hidruro de sodio, bases orgánicas convencionales que son diisopropiletilamina, trietilamina, en un solvente orgánico tal como diclorometano, THF o éter dietilico, de preferencia desde 0°C hasta la temperatura de reflujo. Los derivados de éster C se convierten en las etapas de ácido que tienen la fórmula general D en una escisión del éster utilizando ácidos orgánicos tales como el ácido trifluoroacético o ácidos inorgánicos acuosos tales como el ácido clorhídrico o utilizando bases inorgánicas acuosas tales como hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, en solventes orgánicos tales como metanol, dioxano, diclorometano, THF, éter dietilico o estos solventes como mezclas, preferentemente desde 0°C hasta la temperatura ambiente.
Método de síntesis general para la preparación de unidades estructurales de ácidos cíclicos J Esquema 3 Método I (R2 y R3 forman un heterociclo con el grupo -N- (CRqaíTD) r-CH que se une a ellos) Rx = de preferencia metilo, etilo o ter-butilo.
En el Método I los ésteres de aminoácidos A o aminoácidos L racémicos (configuración R y S) o enantiopuros (configuración R o S) se convierten en un aminoalcohol B por medio de una reducción, utilizando como agentes reductores hidruros metálicos tales como, por ejemplo, L1AIH4, eterato de BF3, BH3 x DMS o NaBH4, en un solvente orgánico tal como THF o éter dietilico, a temperaturas preferentemente desde 0°C hasta la temperatura de reflujo. Los aminoalcoholes B se convierten después en los aminoalcoholes sulfonilados C en una sulfonilación con cloruros de sulfonilo, bromuros o pentafluorofenolato R1S02X (X = Cl, Br, OPFP) opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, dietilamina o DBU, de preferencia en un solvente orgánico, por ejemplo acetona, acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano, y a una temperatura preferentemente desde 0°C hasta la temperatura de reflujo.
Los aminoalcoholes sulfonilados C se convierten en productos que tienen la estructura general D en una reacción de alquilación con derivados de ésteres halogenados utilizando cloruro o bromuro de tetrabutilamonio o sulfato ácido de tetrabutilamonio, en una reacción de transferencia de fase utilizando un solvente orgánico tal como THF, tolueno, benceno o xileno y una base inorgánica tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio o en presencia de una base orgánica o inorgánica, bases inorgánicas convencionales que son alcoholatos de metales tales como metanolato de sodio, etanolato de sodio, ter-butilato de potasio, bases de litio o de sodio, tales como diisopropilamida de litio, butil-litio, ter-butil-litio, metilato de sodio o hidruros metálicos, tales como hidruro de potasio, hidruro de litio, hidruro de sodio, bases orgánicas convencionales que son diisopropiletilamina, trietilamina, en un solvente orgánico tal como diclorometano, THF o éter dietilico, desde 0°C hasta la temperatura de reflujo.
En el Método II, el ácido 3- (piridin-2-il)acrilico se esterifica a la etapa F usando reactivos de deshidratación, por ejemplo ácidos inorgánicos, tales como H2SO4 u los óxidos de fósforo, o reactivos orgánicos tales como el cloruro de tionilo, en solventes orgánicos tales como THF, éter dietilico, metanol, etanol o diclorometano, a temperaturas preferentemente desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo.
En los Métodos II y III, las etapas de éster F y G se hidrogenan a los intermediarios H en una hidrogenación en condiciones conocidas por la persona experta en la técnica, en solventes orgánicos como THF, cloroformo y en presencia de catalizadores tales como los óxidos de platino, con hidrógeno a presión normal o presión en exceso .
En el Método IV, los aminoácidos K racémicos (configuración R y S) ó enantiopuros (configuración R o S) se esterifican a los aminoésteres H utilizando reactivos de deshidratación, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como H2SO4 o los óxidos de fósforo o reactivos orgánicos tales como el cloruro de tionilo, en solventes orgánicos como THF, éter dietilico, metanol, etanol o diclorometano .
En los Métodos II a IV, los aminoésteres H se convierten además en los aminoésteres sulfonilados I en una sulfonilación con cloruros de sulfonilo, bromuros o pentafluorofenolato R1S02X (X = Cl, Br, OPFP) opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, dietilamina o DBU, de preferencia en un solvente orgánico, por ejemplo acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano, y a una temperatura preferentemente desde 0°C hasta la temperatura de reflujo.
En los Métodos I a IV, los derivados de éster D e I se convierten en las etapas de ácido que tienen la fórmula general J en una escisión del éster utilizando ácidos orgánicos tales como el ácido trifluoroacético o ácidos inorgánicos acuosos tales como el ácido clorhídrico o utilizando bases inorgánicas acuosas tales como hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, en solventes orgánicos tales como metanol, dioxano, diclorometano, THF, éter dietílico o estos solventes como mezclas, desde 0°C hasta la temperatura ambiente .
Las unidades estructurales de amina utilizadas, compuestos que tienen la fórmula general (A) , se puede preparar como se describe a continuación.
Método general para la síntesis de unidades estructurales de amina (A) Método 1 Esquema 4 L M (A) w = 1, 2 Ra = metilo, etilo X = halógeno (Cl, Br, I), OMs u otro grupo saliente adecuado n = m = 2 p = 2 o = 1, 2 R10 = H Los compuestos que tienen la fórmula general K se convierten por medio del Método A o el Método B en los compuestos que tienen la fórmula general L.
Método A Los compuestos que tienen la fórmula general K se convierten en benzotriazol-aminal en una reacción de formación aminal mediante reacción con una amina y 1H-benzotriazol, el experto en la técnica sabe que el benzotriazol-aminal puede estar presente tanto en equilibrio como en la forma 1H y 2H. El benceno, tolueno, etanol, éter dietilico o THF, por ejemplo, son adecuados como solventes. Puede ser necesario el uso de un separador de agua Dean-Stark, tamiz molecular u otro agente de deshidratación . El tiempo de reacción a una temperatura de reacción desde +20°C hasta +110°C puede oscilar entre 1 y 20 horas. El benzotriazol-aminal obtenido como intermediario luego se convierte en los compuestos que tienen la fórmula general L con organilos metálicos como organilos de magnesio, zinc o litio en solventes orgánicos, por ejemplo éter dietilico, dioxano o THF.
Método B Los compuestos que tienen la fórmula general K se convierten en nitrilaminas mediante la adición de una amina y una fuente de cianuro. Esta reacción se puede llevar a cabo en una o dos etapas. En la variante de dos etapas, primero se forma y se aisla un alcohol nitrilico. La formación del alcohol nitrilico se puede llevar a cabo mediante la reacción de los compuestos que tienen la fórmula general K con HCN, KCN o NaCN como la fuente de cianuro, en donde si se usan NaCN y KCN, el cianuro necesario se libera mediante la adición de sulfito ácido de sodio, ácido sulfúrico, ácido acético o ácido clorhídrico, por ejemplo. Los solventes preferidos son agua, metanol, etanol, THF, piperidina, éter dietílico o una mezcla de estos solventes. El cianuro de trimetil-sililo, por ejemplo, también es adecuado como la fuente de cianuro; el cianuro se puede liberar por medio de eterato de trifluoruro de boro, InF3 o HC1, por ejemplo. Los solventes preferidos son agua o tolueno. Otra fuente adecuada de cianuro es (ciano-C) dietil-aluminio, por ejemplo. Como solvente se puede usar THF, tolueno o una mezcla de los dos solventes. La temperatura de reacción para todas las variantes de preferencia oscila entre -78°C y +25°C. Para la reacción del alcohol nitrílico con la amina para formar nitrilaminas , alcoholes como metanol o etanol particularmente son adecuados como solvente. La temperatura de reacción puede oscilar entre 0°C y +25 °C. En la variante de una etapa, el alcohol nitrílico formado principalmente se forma in situ y se hace reaccionar con la amina para formar nitrilaminas. La nitrilamina obtenida como intermediario luego se hace reaccionar con organilos metálicos como organilos de magnesio, zinc o litio en solventes orgánicos, por ejemplo éter diet lico, dioxano o THF, para formar espiroaminas sustituidas que tienen la fórmula general L.
Los compuestos que tienen la fórmula general M se obtienen mediante la eliminación de un grupo protector de cetona, adecuado a partir de los compuestos que' tienen la fórmula general L usando métodos conocidos por el experto en la técnica.
El grupo protector O-acetal preferido se puede eliminar como sigue: La cetona se obtiene en una reacción de escisión de acetal en condiciones ácidas. Los ácidos adecuados son tanto ácidos inorgánicos de Br0nsted como de Lewis, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de amonio o sulfato de hidrógeno o A1I3, y ácidos orgánicos, como por ejemplo ácido . p-toluensulfónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido trifluorometansulfónico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético o ácido cítrico. La reacción se puede realizar en varios solventes, como tolueno, THF, cloroformo, DCM, xileno, acetonitrilo, agua, dioxano, acetona, éter dietilico o acetato de etilo, a temperaturas desde -10°C hasta la temperatura ambiente.
Los compuestos que tienen la fórmula general M se hacen reaccionar con cianoacetato de etilo en presencia de amoniaco en un solvente adecuado, por ejemplo metanol o etanol, a temperaturas preferentemente desde -50°C hasta 100°C para obtener los compuestos que tienen la fórmula general N.
Los compuestos que tienen la fórmula general N se hacen reaccionar en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido sulfúrico o HC1, en un solvente adecuado, de preferencia agua, a temperaturas preferentemente desde -20°C hasta 200°C, para formar los compuestos que tienen la fórmula general O.
Los compuestos que tienen la fórmula general O se hacen reaccionar en al menos un solvente, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, propanol, isopropanol, dioxano, éter dietilico, tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo, con un alcohol, usando al menos un cloruro de ácido o anhídrido de ácido o ácido, preferentemente del grupo que consiste de cloruro de tionilo, cloruro de acetilo, anhídrido acético, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico, a temperaturas preferentemente desde 0°C hasta 120°C, para formar los compuestos que tienen la fórmula general P.
Los compuestos que tienen la fórmula general P alternativamente también se pueden preparar en una etapa directamente de los compuestos que tienen la fórmula general O en presencia de, por ejemplo, ácido sulfúrico en etanol a una temperatura de reacción desde 0°C hasta 200°C.
Los compuestos que tienen la fórmula general P se hacen reaccionar en al menos un solvente, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de THF, éter dietilico, tolueno o DCM, con al menos un agente de reducción, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de hidruro de diisobutil-aluminio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de litio-tri-ter-butoxialuminio, hidruro de sodio- (bis (2-metoxietoxi) aluminio, hidruro de sodio-boro, hidruro de aluminio, BH3 x DMS, a temperaturas preferentemente desde -78°C hasta 200°C, para formar los compuestos que tienen la fórmula general Q.
Los compuestos que tienen la fórmula general Q se obtienen mediante la introducción de un grupo saliente adecuado, como por ejemplo halógeno o mesilato, a partir de los compuestos que tienen la fórmula general R.
Los compuestos que tienen la fórmula general Q se hacen reaccionar en al menos un solvente, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, dioxano, éter dietilico, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetilformamida, con un cloruro de sulfonilo, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de cloruro de metilsulfonilo, cloruro de trifluorometilsulfonilo, cloruro de tolilsulfonilo, y al menos una base, de preferencia seleccionada del grupo que consiste de carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato de potasio, trietilamina, diisopropil-etilamina y piridina, a temperaturas preferentemente desde 0°C hasta 80 C, para formar los compuestos que tienen la fórmula general R (de preferencia X = O s) .
Los compuestos ' que tienen la fórmula general R, opcionalmente en un solvente o mezcla de solventes, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, dioxano, éter dietilico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno y dimetilformamida, se hacen reaccionar con una amina adecuada, de preferencia alilamina, opcionalmente en presencia de una base adecuada, de preferencia seleccionada del grupo que consiste de carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, carbonato ácido de sodio, trietilamina, diisopropil-etilamina y piridina, a temperaturas preferentemente desde 0°C hasta 200°C, para formar los compuestos que tienen la fórmula general S.
Las aminas que tienen la fórmula general (A) se obtienen mediante la eliminación del grupo protector de amina de los compuestos que tienen la fórmula general S utilizando métodos conocidos por el experto en la técnica.
Los grupos protectores preferidos, en particular alilo, se pueden eliminar como sigue: Los grupos protectores de alilo se pueden eliminar en al menos un solvente, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de tolueno, acetonitrilo, agua y/o THF, en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo catalizador de Grubb, catalizador de Wilkinson ( [ Ph3P] 3RhCl ) , un catalizador de Pd(0) adecuado, por ejemplo Pd(dba)2 o Pd[PPh3] , o Pd/C, opcionaímente en presencia de ácido 2-mercaptobenzoico, ácido N,N-dimetilbarbitúrico o ácido metansulfónico, a temperaturas preferentemente desde 0°C hasta 200°C.
Los compuestos que tienen la fórmula general (A) alternativamente también se pueden preparar en dos etapas a partir de los compuestos que tienen la fórmula general N.
Los compuestos que tienen la fórmula general N se hacen reaccionar en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido sulfúrico o HC1, en un solvente adecuado, de preferencia agua, a temperaturas preferentemente desde -20°C hasta 200°C. Los intermediarios se hacen reaccionar en al menos un solvente, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de THF, éter dietilico, tolueno o DCM, con al menos un agente de reducción, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de hidruro de diisobutil-aluminio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de litio-tri-ter-butoxialuminio, hidruro de sodio-bis(2-metoxietoxi) aluminio, hidruro de sodio-boro, hidruro de aluminio, BH3 x DMS, a temperaturas preferentemente desde -78 °C hasta 200°C, para formar los compuestos que tienen la fórmula general (A) Método 2 Esquema 6 PG = grupo protector de amina, adecuado, por ejemplo Cbz o = p = 2 R11 = H Rx = H, Me, Et Los compuestos que tienen la fórmula general V se obtienen a partir de los compuestos que tienen la fórmula general U en una reacción de Wittig utilizando un compuesto de fosfonio correspondiente, por ejemplo cloruro de (metoximetil ) trifenil-fosfonio, y una base fuerte, por ejemplo ter-butilato de potasio, n-butil-litio, s-butil-litio, fenil-litio, diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil ) amida de sodio o hexametil-disilazida de litio, en solventes orgánicos, como THF, éter dietilico, ciclohexano, tolueno o una mezcla de estos solventes, a una temperatura que oscila entre -78 °C y +30°C, después del procesamiento del ácido, por ejemplo bajo la influencia de HC1 en un medio de reacción adecuado, por ejemplo agua, THF, acetona o mezclas correspondientes, a una temperatura que oscila entre -20°C y +100°C.
Alternativamente, los compuestos que tienen la fórmula general V también se pueden obtener ya sea en un proceso de 1 etapa o de 2 etapas a partir de los compuestos que tienen la fórmula general Z.
La conversión al grupo funcional aldehido en 1 paso para dar los compuestos de la fórmula general V se lleva a cabo mediante reacción de los compuestos que tienen la fórmula general Z con un agente de reducción adecuado. En este contexto, se pueden emplear hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de litio-tri-ter-butoxilaluminio, hidruro de sodio-bis(2-metoxietoxi) aluminio o clorhidrato de bis (ciclopentadienil) zirconio (reactivo de Schwartz) en solventes, como THF, éter dietilico, tolueno o DCM, a temperaturas de reacción de preferencia entre -78°C y 50°C.
Para el proceso de 2 pasos, los derivados de ácido carboxilico de la fórmula general Z primero se reducen a los alcoholes correspondientes con un agente de reducción adecuado, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de hidruro de diisobutil-aluminio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de litio-tri-ter-butoxialuminio, hidruro de sodio- (bis (2-metoxietoxi ) aluminio, hidruro de sodio-boro, hidruro de aluminio, BH3 x DMS y borohidruro de litio, en un solvente adecuado, como THF, éter dietilico, tolueno o DCM, a temperaturas preferentemente desde -78 °C hasta 200°C. En un segundo paso, el alcohol mediante un agente de oxidación adecuado, como TEMPO/NaOCl , óxido de manganeso (IV), dicromato de piridinio, clorocromato de piridinio, condiciones de oxidación de Swern [ (COCI) 2/DMSO/trietilamina] o peryodinona de Dess-Martin, si fuera necesario en presencia de ácido acético o acetato de sodio, en un solvente adecuado como el diclorometano, cloroformo, éter dietilico o mezclas de los mismos, a temperaturas preferentemente desde -78°C hasta 200°C, para producir aldehidos que tienen la fórmula general V.
Los compuestos que tienen la fórmula general V luego se hacen reaccionar con metil-vinil-cetona en presencia de una base adecuada, por ejemplo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de litio, o un ácido adecuado, por ejemplo HC1 o ácido sulfúrico, en un solvente adecuado, por ejemplo i-propanol, etanol, metanol, tolueno, benceno o mezclas correspondientes, a una temperatura de reacción desde 0°C hasta +200°C, opcionalmente bajo condiciones de Dean-Stark, para formar los compuestos que tienen la fórmula general .
La conversión de los compuestos que tienen la fórmula general V en los compuestos que tienen la fórmula general X se conoce de la literatura, por ejemplo de (a) Bioorg. ed. Chem. Lett., 2001, 11, 1293-1296, (b) WO 2008109178 o (c) WO 2008109181.
Los compuestos que tienen la fórmula general W se reducen mediante hidrogenólisis con catalizadores homogéneos o heterogéneos o mediante reacción con agentes de reducción para formar los compuestos que tienen la fórmula general X. Un catalizador homogéneo adecuado es, por ejemplo, cloruro de tris (trifenilfosfan) rodio en solventes corno por ejemplo benceno o tolueno. Catalizadores heterogéneos adecuados son, por ejemplo, Pt sobre carbono, paladio sobre carbono, níquel de Raney o Pt2Ü en solventes tales como, por ejemplo, ácido acético, metanol, etanol, acetato de etilo, hexano, cloroformo, agua o mezclas de estos solventes. Opcionalmente, se pueden agregar ácidos como el ácido sulfúrico o el ácido clorhídrico, por ejemplo, o bases como por ejemplo carbonato de potasio. Un agente de reducción apropiado es, por ejemplo, L-Seléctride en THF.
Si el PG se elimina, al mismo tiempo en estas condiciones, este u otro grupo de protección adecuado, por ejemplo, CBz, Boc, bencilo o p-metoxi-bencilo, es introducido de nuevo por métodos conocidos por las personas expertas en la técnica para obtener compuestos que tienen la fórmula general X. Alternativamente, en este caso la hidrogenólisis puede llevarse a cabo en presencia de dicarbonato de di-ter-butilo con el fin de lograr la reintroducción de un grupo protector adecuado en una etapa.
Los compuestos que tienen la fórmula general X se convierten por medio del Método A o Método B en los compuestos que tienen la fórmula general Y.
Método A Los compuestos que tienen la fórmula general T se convierten en benzotriazol-aminal en una reacción de formación aminal mediante reacción con una amina y 1H-benzotriazol, el experto en la técnica sabe que el benzotriazol-aminal puede estar presente tanto en equilibrio como en la forma 1H y 2H. Benceno, tolueno, etanol, éter dietilico o THF, por ejemplo, son adecuados como solventes. El uso de un separador de agua Dean-Stark, tamiz molecular u otro agente de deshidratación puede ser necesario. El tiempo de reacción a una temperatura de reacción desde +20°C hasta +110°C puede oscilar entre 1 y 20 horas. El benzotriazol-aminal obtenido como intermediario luego se convierte en los compuestos que tienen la fórmula general Y con organilos metálicos como organilos de magnesio, zinc o litio en solventes orgánicos, por ejemplo éter dietilico, dioxano o THF.
Método B Los compuestos que tienen la fórmula general T se convierten en nitrilaminas mediante la adición de una amina y una fuente de cianuro. Esta reacción se puede llevar a cabo en una o dos etapas. En la variante de dos etapas, primero se forma y se aisla un alcohol nitrilico. La formación del alcohol nitrilico se puede llevar a cabo mediante la reacción de los compuestos que tienen la fórmula general T con HCN, KCN o NaCN como la fuente de cianuro, en donde si se usan NaCN y KCN, el cianuro necesario se libera mediante la adición de sulfito ácido de sodio, ácido sulfúrico, ácido acético o ácido clorhídrico, por ejemplo. Los solventes preferidos son agua, metanol, etanol, THF, piperidina, éter dietílico o una mezcla de estos solventes. Cianuro dé trimetil-sililo, por ejemplo, también es adecuado como la fuente de cianuro; el cianuro se puede liberar por medio de eterato de trifluoruro de boro, InF3 o HC1, por ejemplo. Los solventes preferidos son agua o tolueno. Otra fuente adecuada de cianuro es (ciano-C) dietil-aluminio, por ejemplo. THF, tolueno o una mezcla de los dos solventes se puede usar como solvente. La temperatura de reacción para todas las variantes de preferencia oscila entre -78°C y +25°C. Para la reacción del alcohol nitrílico con la amina para formar nitrilaminas, particularmente son adecuados como solvente alcoholes como metanol o etanol. La temperatura de reacción puede oscilar entre 0°C y +25°C. En la variante de una etapa, el alcohol nitrílico formado principalmente se forma in situ y se hace reaccionar con la amina para formar nitrilaminas. La nitrilamina obtenida como intermediario luego se hace reaccionar con organilos metálicos como organilos de magnesio, zinc o litio en solventes orgánicos, por ejemplo éter dietílico, dioxano o THF, para formar los compuestos que tienen la fórmula general Y.
Las aminas que tienen la fórmula general (A) se obtienen mediante la eliminación del grupo protector de amina de los compuestos que tienen la fórmula general Y utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los grupos protectores preferidos, en particular Boc y Cbz, se pueden eliminar como sigue: Los grupos protectores BOC se pueden eliminar en al menos un solvente, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de acetonitrilo, éter dietilico, tetrahidrofurano, metanol, etanol, diclorometano, dioxano y dimetilformamida, con un ácido, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido metansulfónico y ácido sulfúrico, a temperaturas preferentemente desde 0°C hasta 110°C.
Los grupos protectores de Cbz se pueden eliminar en condiciones ácidas . Esta eliminación ácida se puede realizar, por ejemplo, mediante reacción con una mezcla dé HBr/ácido acético glacial, una mezcla de TFA en dióxano/agua o HC1 en metanol o etanol. Sin embargo, también son adecuados reactivos como, por ejemplo, Me3Sil en solventes como, por ejemplo, DCM, cloroformo o acetonitrilo, eterato de BF3 con la adición de etanotiol o Me2S en solventes como, por ejemplo, DCM, una mezcla de cloruro de aluminio/anisol en una mezcla de DCM y nitrometano o trietilsilano/PdCl2 en metanol con la adición de trietilamina . Otro método es la eliminación hidrogenolitica del grupo de protección bajo presión elevada o sin el uso de presión, con la ayuda de catalizadores tales como, por ejemplo, paladio sobre carbono, Pd(OH)2, PdCl2, níquel Raney o Pt02 en solventes tales como, por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol, THF, ácido acético, acetato de etilo, cloroformo, opcionalmente, con la adición de HC1, ácido fórmico o TFA.
Métodos farmacológicos 1. Investigación funcional sobre el receptor de bradicinina 1 (B1R) La acción agonista o antagonista de las sustancias se puede determinar en el receptor de bradicinina 1 (B1R) de la especie humana y de rata con el ensayo siguiente. De acuerdo con este ensayo, el flujo de entrada de Ca2+ a través del canal se cuantifica con la ayuda de un colorante sensible a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Países Bajos) en un lector de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EUA) . 2. Método: Se utilizan células de ovario de hámster chino (células CHO Kl) que están transfectadas establemente con el gen B1R humano (células hBIR) o el gen B1R de la rata (células rBlR) . Para las investigaciones funcionales, estas células se colocan en placas negras de 96 pozos con una base clara (BD Biosciences, Heidelberg, Alemania o Greiner, Frickenhausen, Alemania) en una densidad de 20,000-35,000 células/pozo. Durante la noche, las células se incuban a 37°C y 5% de C02 en medio de cultivo (células hBIR: Mezcla de Nutrientes F12 de Ham, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania o DMEM, Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania; células rBIR: D-MEM/F12, Gibco Invitrogen, Karlsruhe, Alemania) con 10 vol. % de FBS (suero fetal bovino, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania o PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Alemania) .
Al día siguiente, las células se cargan con Fluo-4 2.13 µ? (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Países Bajos) en amortiguador HBSS (solución salina amortiguada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con probenecid 2.5 mM (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) y HEPES 10 mM (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) durante 60 minutos a 37°C. Las placas posteriormente se lavan dos veces con amortiguador HBSS, y se agrega amortiguador HBSS que además contiene 0.1% de BSA (albúmina sérica bovina, Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania), glucosa 5.6 mM y 0.05% de gelatina (Merck KGaA, Darmstadt, Alemania).
Después de una incubación adicional de 20 minutos a temperatura ambiente, las placas se insertan en el lector de placas de imagen fluorescente (FLIPR) para la medición de Ca2\ Alternativamente, se lavan con amortiguador A (HEPES 15 mM, NaCl 80 mM, KC1 5 mM, CaCl2 1.2 mM, MgS04 0.7 mM, 2 g/1 de glucosa, probenecida 2.5 mM) y se cargan con amortiguador A con adición de Fluo-4 2.5 mM y 0.025% de Pluronic F127 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) . Las células se lavan dos veces con amortiguador A y se incuban durante 30 minutos con amortiguador A, que además contiene 0.05% de BSA y 0.05% de gelatina, a temperatura ambiente y luego se usan para la medición de Ca2+ en el FLIPR.
La fluorescencia dependiente de Ca2+ se mide aquí antes y después de la adición de sustancias (?ß? = 488 nm, Xem = 540 nm) . La cuantificación se realiza mediante la medición de la intensidad de fluorescencia más alta (FC, conteos de fluorescencia) con el tiempo. 3. Ensayo de FLIPR: El protocolo del FLIPR comprende dos adiciones de la sustancia. En primer lugar, las sustancias de ensayo (10 µ?) se aplican con pipeta sobre las células y la entrada de Ca+ se compara con el control (hBIR: Lys-Des-Arg9-bradicinina > = 50 nM; rBIR: Des-Arg9 bradicinina 10 µ?) .
Se obtiene de esto, el valor en % de activación basado en la señal de Ca2+ después de la adición de Lys-Des-Arg9 bradicinina (> = 50 nM) o Des-Arg9 bradicinina (10 µ?) .
Después de incubación durante 10-20 minutos, se aplica la Lys-Des-Arg9-bradicinina (hBIR) o la Des-Arg9 bradicinina (rBIR) en la concentración EC8o y del mismo modo se determina la entrada de Ca2+.
Los antagonistas conducen a una supresión de la entrada de Ca2+. Se calcula el % de inhibición en comparación con la inhibición máxima alcanzable.
Las sustancias se agregan en concentraciones que varían con el fin de determinar el valor IC50. Se llevan a cabo determinaciones dobles o triples (n = 2 ó n = 3) y estas se repiten en al menos un experimento independiente adicional (N > = 2) .
Los compuestos preferentemente presentan una acción antagonista a B1R en el receptor humano y/o en el receptor de rata. Los siguientes datos se proporcionan en la siguiente tabla a modo de ejemplo: ("% Inh. (B1R de rata) 10 µ?" denota "% de inhibición de B1R de rata a 10 µ?" y "% Inh. (B1R hum. ) 10 µ?" denota "% de inhibición de B1R humano a 10 µ?") . 4. Método para determinar la afinidad para el receptor µ-opiáceo humano La afinidad del receptor para el receptor µ-opiáceo humano se determina en un lote homogéneo en placas de microtitulación. Con este fin, series de dilución de las sustancias que se probarán se incuban durante 90 minutos a temperatura ambiente con una preparación membranal del receptor (15-40 pg proteina/250 µ? lote de incubación) de células CHO-K1, que expresan el receptor µ-opiáceo humano (preparación membranal del receptor RB-HOM de PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Bélgica) , en presencia de 1 nmol/1 del ligando radiactivo [3H] -naloxona (NET719, PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Bélgica) y 1 mg de esferas de WGA-SPA (esferas de aglutinina de germen de trigo-SPA de Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemania) en un volumen total de 250 µ? . 50 mmol/1 de Tris-HCl suplementado con albúmina sérica bovina al 0.06% se utiliza como el amortiguador de incubación. Con el fin de determinar la unión no específica, también se agregan 100 mmol/1 de naloxona. Al final del periodo de incubación de noventa minutos, las placas de microtitulación se centrifugan durante 20 minutos a 1000 g, y la radiactividad se mide en un contador ß (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania) . El porcentaje de desplazamiento del ligando radiactivo de su unión al receptor µ-opiáceo humano se determina a una concentración de la sustancia de prueba de 1 umol/l, y se establece como el porcentaje de inhibición de la unión especifica. A partir del porcentaje de desplazamiento debido a diferentes concentraciones de las sustancias de prueba, se calculan las concentraciones de inhibición IC50 que producen un desplazamiento de aproximadamente el 50 por ciento del ligando radiactivo. Los valores Ki para las sustancias de prueba se obtienen por extrapolación usando la ecuación de Cheng-Prusoff.
La invención se describe a continuación por medio de ejemplos. Estas explicaciones se proporcionan a modo de ejemplo solamente y no limitan la idea general de la invención .
Ej emplos Los productos químicos y solventes utilizados fueron obtenidos comercialmente de los proveedores habituales (Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, TCI, Fluorochem, Tyger, ABCR, Fulcrum, FrontierScientific, Milestone, etc.) Los rendimientos de los compuestos producidos no están optimizados. Las proporciones de mezcla de solventes se dan siempre en la proporción volumen/volumen. Las cantidades equivalentes de los reactivos utilizados, así como las cantidades de solventes, temperaturas de reacción y los tiempos pueden variar ligeramente en diferentes reacciones realizadas utilizando el mismo método.
Los métodos de procesamiento y purificación se adaptaron a las propiedades características de los compuestos .
Si no se indica lo contrario, el gel de silicona se empleó como la fase estacionaria para la purificación por cromatografía en columna.
Los compuestos individuales se analizaron por medio de HPLC-MS y/o RMN: RMN: instrumento Bruker 440 MHz ó 600 MHz Materiales y métodos para el análisis de LC-MS: HPLC: Waters Alliance 2795 con PDA Waters 2998; MS: Micromass Quattro MicrMR API; columna: Waters Atlantis® T3, 3 ym, 100 Á, 2.1 x 30 mm; temperatura de la columna: 40°C, Eluyente A: agua + 0.1% de ácido fórmico; Eluyente B: acetonitrilo + 0.1% de ácido fórmico; gradiente: 0% de B a 100% de B en 8.8 minutos, 100% de B durante 0.4 minutos, 100% de B a 0% de B en 0.01 minutos, 0% de B durante 0.8 minutos; velocidad de flujo: 1.0 ml/minuto; ionización: ES + 25 V; constitución: 100 µ?/minuto 70% de metanol + 0.2% de ácido fórmico; UV: 200-400 nm.
A) Síntesis de Compuestos Simples 1.) Síntesis de las unidades estructurales de ácidos (S) Síntesis del ácido 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) metoxi ) acético (SI) Etapa 1: (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il ) metanol Piperidin-2-ilmetanol (1.1 eq.) se disolvió en diclorometano (4 ml/mmol) , se enfrió, y se agregó trietilamina (2.5 eq.). Una solución de cloruro de 4-metoxi-2 , 6-dimetilbencensulfonilo (1 eq. ) en diclorometano (2 ml/mmol) se agregó gota a gota a 0°C, a continuación la mezcla se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se agregó solución de cloruro de hidrógeno (eq. 0.5 mol/1, 2 ml/mmol), la mezcla se agitó durante 15 minutos y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un pequeño volumen al vacío. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 20% Etapa 2: 2-( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi) acetato de ter-butilo Cloruro de tetra-n-butilamonio (0.33 eq.) y solución de hidróxido de sodio (5 ml/mmol, 35%) se agregaron a una solución enfriada de (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metanol (1 eq. ) en tolueno (5 ml/mmol) a 0°C. Luego se agregó lentamente por goteo bromoacetato de ter-butilo (1.5 eq. ) a 0°C. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 90 minutos, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua a un pH neutro, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un pequeño volumen al vacio. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 64% Etapa 3j ácido 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-i1) metoxi) acético (SI ) 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) -piperidin-2-il ) metoxi) acetato de ter-butilo (1 eq. ) se disolvió en diclorometano (10 ml/mmol) , se enfrió, y se agregó lentamente ácido trifluoroacético (13 eq. ) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta un pequeño volumen al vacío y se secó. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: cuantitativo Síntesis de ácido (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi) acético (S2) Etapa 1: ( S) -piperidin-2-ilmetanol Ácido (S) -piperidin-2-carboxílico (2 g, 15.5 mmol) se introdujo en tetrahidrofurano (20 mi) , se agregó eterato de trifluoruro de boro (2.1 mi, 117.1 mmol), seguido por el dimetil-sulfuro de boro en tetrahidrofurano (por goteo, 3 mi, 30.9 mmol) . La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 16 horas. La mezcla se inactivo con metanol enfriado en hielo (10 mi), se agregó por goteo solución de cloruro de hidrógeno (conc. eq. 3 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla se alcalinizó con una solución diluida de hidróxido de sodio (4%) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta un pequeño volumen al vacío. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 44% Etapa 2: (S) - (1- (4-metoxi-2> 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) metanol La reacción se realizó a partir de (S) -piperidin-2-ilmetanol de una manera análoga al ácido de la etapa 2 (SI).
Rendimiento: 20% Etapa _J3j 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il ) metoxi ) acetato de (S) -ter-butilo La reacción se realizó a partir de (S)-(l-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) metanol de una manera análoga al ácido de la etapa 3 (SI) .
Rendimiento: 64% Etapa 4j ácido (S) -2- ( ( 1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2 -i1) metoxi) acético (S2) La reacción se realizó a partir de 2-((l-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il ) metoxi ) -acetato de (S) -ter-butilo de una manera análoga al ácido de la etapa 4 (SI) .
Rendimiento: cuantitativo Síntesis de ácido 2- (2- (N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonamido) etoxi) acético (S3) Etapa 1: 2- (ciclopropilamino) etanol Una solución de ciclopropilamina (20 mmol) y bromoetanol (8 mmol) en etanol (20 mi) se calentó durante 16 horas a 50°C. El solvente se eliminó y el residuo se coevaporó con tolueno (2 x 10 mi) . Después del secado al alto vacío, el producto crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa sin tratamiento posterior.
Rendimiento: 65% Etapa 2: N-ciclopropil-N- (2-hidroxietil) -4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonamida Una solución de cloruro de 4-metoxi-2 , 6-dimetilbencensulfonilo (7 mmol) en diclorometano (12 mi) se agregó lentamente por goteo una solución de 2-(ciclopropilamino) etanol (8 mmol) en diclorometano (24 mi) y trietilamina (2.5 eq.), se enfrió a 0°C. Al término de la adición, la mezcla se agitó durante 90 minutos a 25°C hasta que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con diclorometano (200 mi) y se lavó con agua y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por completo para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 20% Etapa 3: 2- (2- (N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonamido) etoxi) acetato de ter-butilo Cloruro de tetra-n-butilamonio (0.33 eq.) y 35% de solución de hidróxido de sodio (18 mi) se agregaron a una solución de N-ciclopropil-N- (2-hidroxietil) -4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonamida (3.3 mmol) en tolueno (18 mi), se enfrió a 0°C. Bromoacetato de ter-butilo (1.5 eq.) se agregó lentamente a esta mezcla a 0°C. Al término de la adición, la mezcla se agitó durante 90 minutos a 25°C hasta que la reacción se completó. La fase orgánica se separó, se lavó con agua hasta que se midió un pH neutro, se secó sobre MgS04 se filtró y se concentró por completo para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 90% Etapa 4j ácido 2- (2- (N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonamido) etoxi) acético (S3) Ácido trifluoroacético (13 eq.) se agregó por goteo a una solución de 2- (2- (N-ciclopropil-4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonamido) etoxi) acetato de ter-butilo en diclorometano (10 ml/mmol) a 0°C y la solución resultante se agitó durante 2 horas a 25°C. La mezcla se concentró por completo y trazas de ácido trifluoroacético se eliminaron al alto vacio. El producto crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa sin tratamiento posterior.
Síntesis de ácido (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) indolin-2-il)metoxi) acético (S4 ) Etapa 1: (S) -indolin-2-ilmetanol Solución de BH3-D S (18.4 mmol, 2 eq. ) se agregó por goteo a una solución de ácido (S) -indolin-2-carboxílico (9.2 mmol, 1.0 eq. ) en THF (18 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. Metanol (7.5 mi) y HC1 concentrado (2.5 mi) se agregaron a la mezcla de reacción con enfriamiento, y luego se continuó el reflujo durante 2 horas más. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se alcalinizó con solución de NaOH al 40% y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó ( a2S0 ) y se concentró hasta un pequeño volumen al vacío. El producto crudo se procesó mediante cromatografía en columna.
Rendimiento: 87% Etapa 2j (S) - (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) indolin-2-il) metanol Cloruro del ácido 4 -metoxi-2 , 6-dimetilbencensulfónico (3.83 mmol, 1.0 eq.) en DCM (5 mi) se agregó por goteo a una solución enfriada (0°C) de (S)--indolin-2-ilmetanol (4.60 mmol, 1.2 eq) y trietilamina (2.5 eq.) en DC (20 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un pequeño volumen al vacio. El producto crudo se procesó mediante cromatografía en columna.
Rendimiento: 72% Etapa 3: 2- ( ( 1- ( 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil ) indolin-2-il) metoxi) acetato de (5) -ter-butilo Solución de hidróxido de sodio al 35% (10 mi) se agregó a una solución enfriada (0°C) de (S) - (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) indolin-2-il) metanol (3.3 mmol, 1.0 eq ) y cloruro de tetra-n-butilamonio (1.1 mmol, 0.33 eq.) en tolueno (20 mi). A esta mezcla se agregó lentamente bromoacetato de ter-Butilo (1.5 eq.) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta un pequeño volumen al vacío. El producto crudo se procesó mediante cromatografía en columna .
Rendimiento: 50% Etapa 4j ácido (S) -2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) indolin-2-il)metoxi) acético (S ) TFA (1.5 mi) se agregó a una solución enfriada (0°C) de 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) indolin-2-il) metoxi) acetato de (S) -ter-butilo (0.5 mmol) en DCM (6 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacio y el residuo se utilizó en la etapa posterior.
Síntesis de ácido (3R) - (naftil-2-sulfonamido) -3-fenilpropiónico (S5) Etapa 1: clorhidrato del éster metílico del ácido (R)-3-amino-3-fenilpropiónico Cloruro de tionilo (9 mmol) se agregó a una solución de R-p-fenilalanina (6 mmol) en metanol (50 mi) a 25°C mientras se agitaba. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 16 horas, y la conversión completa se confirmó mediante análisis por cromatografía en capa delgada. El solvente se eliminó al vacío para obtener el clorhidrato .
Rendimiento: cuantitativo Etapa 2: éster metílico del ácido (R) -3- (naftil-2-sulfonamido) -3-fenilpropiónico Clorhidrato del éster metílico del ácido (R)-3-amino-3-fenilpropiónico (1.1 eq.) se disolvió en diclorometano (4 ml/mmol) , se enfrió, y se agregó trietilamina (2.5 eq.). Una solución de cloruro de 2-naftilsulfonilo (1 eq. ) en diclorometano (2 ml/mmol) se agregó por goteo a 0°C, a continuación, la mezcla se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno (eq. 0.5 mol/1, 2 ml/mmol) , la mezcla se agitó durante 15 minutos y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta pequeño volumen al vacío. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 70% Etapa 3 : ácido (R) -3- (naftil-2-sulfonamido) -3-fenilpropiónico (S5) onohidrato de hidróxido de litio (5 eq. ) se agregó a una suspensión de éster metílico del ácido (R)-3-(naftil-2-sulfonamido) -3-fenilpropiónico (1 eq. ) en metanol (7.5 ml/mmol) y agua (2.5 ml/mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a 25°C. El metanol se eliminó al vacío y la fase acuosa se acidificó con HC1 1 (N) y se filtró. El sólido se recogió en una mezcla de acetona (30 ml/mmol) y metanol (4 ml/mmol) y se agitó durante 1 hora. Después el sólido se filtró y se secó al vacio.
Rendimiento: 70% Síntesis del ácido (S) -2- ( (1- (2-cloro-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metoxi) acético (S6) La síntesis se realizó a partir de (S) -piperidin-2-ilmetanol (véase el ácido de la etapa 1 (S2)) de una manera análoga a la síntesis de ácido (SI) : Etapa 1: (S) - (1- (2-cloro-6-metilfenilsulfonil ) piperidin-2-il) metanol La reacción se realizó a partir de (S) -piperidin-2-ilmetanol de una manera análoga al ácido de la etapa 2 (SI) .
Rendimiento: 30% Etapa 2: 2- (( 1- (2-cloro-6-metilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) metoxi ) acetato de (S) -ter-butilo La reacción se realizó a partir de (S)-(l-(2-cloro-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2-il) metanol de una manera análoga al ácido de la etapa 3 (SI) .
Rendimiento: 60% Etapa 3j ácido (S) -2- ( (1- ^-cloro-emetilfenilsulfonil) piperidin-2-il ) metoxi ) acético (S6) La reacción se realizó a partir de 2-((l-(2- cloro-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2-il) metoxi) acetato de (S) -ter-butilo de una manera análoga al ácido de la etapa 4 (SI) .
Rendimiento: cuantitativo Síntesis de ácido 3- (1- (4-cloro-2, 5-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) propiónico (S7 ) Etapa 1: clorhidrato del éster etílico del ácido etil-3- (piperidin-2-il) propiónico Cloruro de hidrógeno en etanol (saturado, 40 mi) se agregó al clorhidrato del ácido 3-piperidin-2-il-propiónico (1 g, 5 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 16 horas a 25°C (análisis mediante cromatografía en capa delgada) . El solvente se eliminó al vacío y el producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Rendimiento: cuantitativo Etapa 2: éster etílico del ácido 3- (1- (4-cloro-2, 5-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) propiónico Cloruro de 4-cloro-2 , 5-dimetil-bencensulfonilo (1 g, 3.8 mmol) se agregó a una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido etil-3- (piperidin-2-il) propiónico (1.1 g, 4.6 mmol) en diclorometano (15 mi) mientras se agitaba, la mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo trietilamina (1.6 mi, 11.5 mmol) durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 4 horas a 0°C, luego se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un pequeño volumen al vacío. El producto crudo se purificó con acetato de etilo/hexano (9:1) mediante cromatografía en columna.
Rendimiento: 50% Etapa 3j ácido 3- ( 1- ( 4-cloro-2, 5-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) propiónico (S7) Metanol/H20 (3:1, 90 mi) se agregó al éster etílico del ácido 3- (1- (4-cloro-2, 5-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) propiónico (3.48 g, 9 mmol) a 25°C, la mezcla se enfrió a 0°C, se agregó hidróxido de litio (0.75 g, 18 mmol), y la mezcla se agitó durante 16 horas a 25°C. El solvente se eliminó al vacío, el residuo se recogió en agua y se lavó con diclorometano. La fase acuosa se acidificó cuidadosamente con una solución de cloruro de hidrógeno (1 mol/1) y se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un pequeño volumen al vacio.
Rendimiento: 89% Síntesis del ácido 4- (1- (4-metoxi-2/ 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) butanoico ( S8 ) Etapa 1: clorhidrato del éster metílico del ácido metil-4-(piperidin-2-il ) butanoico Cloruro de hidrógeno en metanol 1.25 mol/1 (58 mi, 72.43 mmol) se agregó a clorhidrato del ácido 4-piperidin-2-ilbutanoico (1.5 g, 7.243 mmol), la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. El análisis por cromatografía en capa delgada mostró que el reactivo aún estaba presente. Se agregó cloruro de hidrógeno adicional en metanol (4 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta un pequeño volumen al vacío y se recogió en el etanol/éter dietílico (1:1) (5 mi). La solución se goteó lentamente en éter dietílico enfriado en hielo (300 mi) , la suspensión resultante se agitó durante 1 hora en un baño de hielo, el sólido se sacó con sifón, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío.
Rendimiento: 1.21 g (75%) Etapa 2: éster metílico del ácido metil-4- ( 1- ( 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il ) butanoico Clorhidrato del éster metílico del ácido metil-4- (piperidin-2-il) butanoico (1.26 g, 5.683 mmol) se disolvió en diclorometano (25 mi) y trietilamina (4 mi, 28.417 mmol) y se agregó una solución de cloruro del ácido 4-metoxi-2, 6-dimetilbencensulfónico (2.67 g, 11.37 mmol) en diclorometano (10 mi). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó 1 mol/1 de HC1 (10 mi), seguido por la separación de fases y la extracción de la fase acuosa con diclorometano (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio (20 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta un pequeño volumen al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) con hexano/diclorometano/éter dietílico (400:100:50).
Rendimiento: 1.65 g (75%) Etapa 3j ácido 4- (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) butanoico (S8 ) Éster metílico del ácido metil-4- ( 1- (4-metoxi-¦2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) butanoico (1.65 g, 4.3 mmol) se disolvió en agua (10 mi) y metanol (35 mi) e hidróxido de litio (0.3 g, 12.9 mmol). La mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, a continuación el metanol se destiló al vacio y se agregaron al residuo acetato de etilo (50 mi) y solución de HC1 (1 mol/1, 10 mi) . Separación de fases, extracción con acetato de etilo (2 x 50 mi) , las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta un pequeño volumen al vacio.
Rendimiento: 1.56 g (98%) Síntesis del ácido 2- (1- (3- (trifluorometil ) fenilsulfonil) piperidin-2-il) acético (S9) Etapa 1: clorhidrato de 2- (piperidin-2-il) acetato de metilo Cloruro de tionilo (5.5 mi, 75 mniol) se agregó a una solución del éster ter-butílico del ácido 2-carboximetilpiperidin-l-carboxílico (6 g, 25 mmol) en metanol (60 mi) con agitación y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se eliminó al vacío y el producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación .
Rendimiento: 90% Etapa 2: 2- (1- (3- (trifluorometil) fenilsulfonil) piperidin-2-il) acetato de metilo Una solución de cloruro de 3- (trifluorometil) bencensulfonilo (1 eq.) en diclorometano (1.6 ml/mmol) se agregó por goteo a una solución enfriada (0°C) de clorhidrato de 2- (piperidin-2-il) acetato de metilo (1.1 eq.) en diclorometano (40 ml/mmol) y trietilamina (2.5 eq. ) . La mezcla se agitó durante 90 minutos a 25°C, después de lo cual se completó la reacción (análisis cromatográfico en capa delgada) . Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno (0.5 mol/1, 2 ml/mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un pequeño volumen al vacio.
Rendimiento: 80% Etapa 3 ácido 2- (1- (3- (trifluorometil) fenilsulfonil) piperidin-2-il) acético (S9) Una solución de hidróxido de litio (1 g, 22 mmol) en agua (44 mi) se agregó por goteo a una solución de 2-(l-(3- (trifluorometil) fenilsulfonil ) piperidin-2-il ) acetato de metilo (4.38 g, 12 mmol) en tetrahidrofurano (176 mi), mientras se agitaba a 0°C. La mezcla se agitó durante 16 horas a 25°C. El solvente se eliminó al vacio, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietilico. La fase acuosa se acidificó cuidadosamente con una solución de ácido cítrico (10%) y se extrajo con acetato de etilo. Esta, fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un pequeño volumen al vacio. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 90% Síntesis del ácido (R) -2- (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) -3-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acético (S10) Etapa 1: ácido (S) -4-ter-butoxi-2- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonamido) -4-oxobutírico Bicarbonato de sodio (1.5 eq. ) se agregó a una suspensión de ácido (S) -2-amino-4-ter-butoxi-4-oxobutanoico (5.1 mmol, 1.2 eq.) en dioxano/agua (1:1, 20 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución de cloruro de ácido 4-metoxi-2, 6-dimetilbencensulfónico (4.3 mmol, 1.0 eq. ) en dioxano (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Al término de la reacción, el solvente orgánico se eliminó al vacío y la fase acuosa se acidificó con HC1 al 10% (eq.). La extracción se realizó a continuación con DCM y la fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2S04) y se concentró hasta un pequeño volumen al vacío.
Rendimiento: 45%.
Etapa 2j 4- (2, 2-dimetoxietilamino) -3- (4-metoxi-2, 6-dimetilfeniisulfonamido) -4-oxobutanoato de (S) -ter-butilo Diisopropiletilamina (2.5 eq. ) , seguido de HOBT (1.0 eq.) y EDCI (1.5 eq.) se agregó a una solución de ácido (S) -4-ter-butoxi-2- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonamido) -4-oxobutirico (1.91 mmol, 1.0 eq. ) en DCM (10 ml/mmol) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 15 minutos a 25°C, se enfrió a 0°C de nuevo y se agregó 2 , 2-dimetoxietanamina (1.2 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 15°C. Se diluyó con DCM y se extrajo con una solución saturada de cloruro de amonio, solución saturada de cloruro de sodio, solución saturada de bicarbonato de sodio y finalmente solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó ( a2S04) y se concentró hasta un volumen mínimo al vacio. El producto crudo se procesó mediante cromatografía en columna .
Rendimiento: 70% Etapa 3: 2- (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, -tetrahidropirazin-2-il) acetato de (S) -ter-butilo PTSA (0.62 eq. ) se agregó a una solución de 4-(2, 2-dimetoxietilamino) -3- (4-metoxi-2, 6- dimetilfenilsulfonamido) -4-oxobutanoato de (S) -ter-butilo (1.26 mmol)¦ en dioxano (12 mi) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacio y el residuo se recogió en acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2S04) y se concentró hasta un pequeño volumen al vacio. El producto crudo se procesó mediante cromatografía en columna.
Rendimiento: 35% Etapa 4j ácido (S) -2- (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) -3-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acético (S10) TFA (1.5 mi) se agregó a una solución enfriada (0°C) de 2- (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acetato de (S) -ter-butilo (210 mg, 1 eq. ) en DCM (6 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se utilizó en la fase posterior.
Síntesis de cloruro de sulfonilo Cloruro del ácido 4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfónico Ácido clorosulfúrico (2.3 eq. ) en diclorometano (0.5 ml/mmol) se agregó lentamente por goteo durante 10 minutos a una solución de 3, 5-dimetilanisol (1 eq. ) en diclorometano (1 ml/mitiol) enfriada a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos más y luego se goteó lentamente en agua helada (5 eq. en relación al ácido clorosulfúrico) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (en varias ocasiones, análisis de rayos UV) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un pequeño volumen al vacio.
Rendimiento: 82% 2.) Síntesis de las unidades estructurales de amina (A) Síntesis de N, N-dimetil-9-fenil-3-azaspiro [5.5] undecan-9-amina (Al) Etapa 1: N, N-Dimetil-8-fenil-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-amina Ácido acético (30 mi) se agregó a una solución de 1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ona (128 mmol) en metanol (50 mi) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó por goteo solución de dimetilamina (200 mi, 40% eq.). Cianuro de potasio (2 eq.) se agregó a la misma temperatura, después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Ésta se hidrolizó con solución de hidróxido de amonio (50% eq., 800 mi) y se agitó durante 1 hora, luego se diluyó con acetato de etilo. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lavó con agua, solución saturada de cloruro de sodio y solución saturada de sulfato de hierro y se concentró hasta un pequeño volumen al vacio. El intermediario dimetilaminonitrilo crudo (16 g) se disolvió en tetrahidrofurano (200 mi) , se enfrió, y se agregó por goteo solución de cloruro de fenil-magnesio (760 mi, 1 mol/1 en hexano) . El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Ésta se hidrolizó con solución saturada de cloruro de amonio y se diluyó con acetato de etilo. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un pequeño volumen al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) con metanol/DCM.
Rendimiento: 59% Etapa 2: 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona Solución de cloruro de hidrógeno (50 mi, 6 mol/1) se agregó por goteo durante 10 minutos a N, N-dimetil-8-fenil-1, 4-dioxaspiro [ .5] decan-8-amina (4 g, 14 mmol) a 0°C. El baño de enfriamiento se retiró y la solución se agitó durante 16 horas a 25°C. La extracción se realizó con acetato de etilo (3 x 50 mi) , la fase acuosa se alcalinizó con una solución de hidróxido de sodio (6 mol/1) (pH = 14) y se extrajo con diclorometano (4 x 100 mi) . Las fases combinadas de diclorometano se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta un pequeño volumen al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) con 5% de metanol en diclorometano.
Rendimiento: 67% Etapa 3j 9- (dimetilamino) -2, 4-dioxo-9-fenil-3-azaspiro [ 5.5 ] undecan-1 , 5-dicarbonitrilo Solución etanólica de amoniaco (30 mi) se agregó a 0°C a 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona (3 g, 12.3 mmol) y se agitó a esta temperatura durante 24 horas. El sedimento se filtró y se lavó con éter dietílico. El residuo se secó al vacío y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 23% Etapa 4: ácido 2, 2 ' - (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexan-1, 1-diil) diacético Ácido sulfúrico (0.5 mi) se agregó por goteo a 9-(dimetilamino) -2, 4-dioxo-9-fenil-3-azaspiro [5.5] undecan- 1, 5-dicarbonitrilo (0.12 g) a 0°C, el baño de enfriamiento se retiró y la solución se agitó durante 16 horas a 25°C. Después de la adición de agua (0.5 mi), la solución se calentó a reflujo durante 24 horas. El sedimento negro se filtró, el filtrado se concentró hasta un pequeño volumen al vacio, y el producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: 3, 3' - (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexan-1, 1-diil) dipropanoato de dietilo Ácido sulfúrico (0.25 mi) se agregó a una solución de ácido 2, 2' - (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexan-1, 1-diil) diacético en etanol (2 mi), a continuación, la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró hasta un pequeño volumen al vacio. El residuo se neutralizó con solución de carbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un pequeño volumen al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) con 2% de metanol en diclorometano.
Rendimiento: 66% (después de 2 etapas) Etapa 6: 2 , 2 ' - (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexan-l, 1-diil) dietanol Una solución de 3, 3' - (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexan-1, 1-diil) dipropanoato de dietilo (0.42 g, 1.22 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 mi) se agregó por goteo a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (0.093 g, 2.43 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 mi) a 0°C y la mezcla se calentó a 25°C y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se hidrolizó con solución saturada de sulfato de sodio a 0°C, se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un pequeño volumen al vacio y se secaron y se utilizaron en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Rendimiento: 95% Etapa 7: 2, 2 ' - (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexan-l, 1-diil) bis (etan-2, 1-diil) dimetansulfonato Primero se agregó trietilamina (0.16 mi, 1.18 mmol) a una solución fría de 2, 2' - (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexan-1, 1-diil) dietanol (0.15 g, 0.47 mmol) en diclorometano (5 mi), seguido por la adición por goteo de cloruro de metansulfonilo (0.054 mi, 0.71 mmol). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 1 hora a 25°C. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un pequeño volumen al vacio. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: cuantitativo Etapa 8: 3-alil-N, N-dimetil-9-fenil-3-azaspiro [ 5.5] undecan-9-amina Una solución de 2, 2' - (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexan-1, 1-diil) bis (etan-2, 1-diil) dimetansulfonato (0.16 g, 0.338 mmol) en alilamina (5 mi, 66.44 mmol) se agitó durante 16 horas a 25°C. La alilamina se retiró al vacio, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un pequeño volumen al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Alox neutro) con 1% de metanol en diclorometano .
Rendimiento: 90% Etapa 9: N, N-dimetil-9-fenil-3-azaspiro [5.5] undecan-9-amina (Al) Catalizador de Grubb (0.012 g, 0.013 mmol) se agregó a una solución de 3-alil-N, N-dimetil-9-fenil-3-azaspiro [5.5] undecan-9-amina (0.09 g, 0.266 mmol) en tolueno anhidro (5 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El sedimento se filtró sobre celita y se volvió a lavar con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta un pequeño volumen al vacio y el producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: cuantitativo Síntesis de 9-fenil-9- (pirrolidin-l-il) -3-azaspiro [5.5] undecano (A2) Etapa lj 1- (8-fenil-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-il) pirrolidina Una mezcla de 1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ona (10 g, 64 mmol), benzotriazol (7.62 g, 64 mmol) y pirrolidina (5.26 mi, 64 mmol) en benceno anhidro (300 mi) se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón en un separador de agua durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró hasta un pequeño volumen al vacío y se secó (se aireó con argón) . El producto crudo se recogió en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) y se enfrió a 0°C. Solución de bromuro de fenil-magnesio (650 mi, 1 mol/1 en tetrahidrofurano) se agregó por goteo con gas protector. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 18 horas a 25°C. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C de nuevo, se hidrolizó con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta un pequeño volumen al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) con 5% de metanol en diclorometano.
Rendimiento: 13% Etapa 2: 4-fenil-4- (pirrolidin-l-il ) ciclohexanona La reacción se llevó a cabo a partir de l-(8-fenil-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-il) pirrolidina de una manera análoga a la amina de la etapa 2 (Al).
Rendimiento: 80% Etapa 3j 2, 4-dioxo-9-fenil-9- (pirrolidin-l-il) -3-azaspiro [5.5] undecan-1, 5-dicarbonitrilo La reacción se realizó a partir de 4-fenil-4-(pirrolidin-l-il) ciclohexanona de una manera análoga a la amina de la etapa 3 (Al) .
Rendimiento: 29% Etapa 4: ácido 2, 2' - (4-fenil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexan-1, 1-diil) diacético La reacción se realizó a partir de 2,4-dioxo-9-fenil-9- (pirrolidin-l-il) -3-azaspiro [5.5] undecan-1, 5-dicarbonitrilo de una manera análoga a la amina de la etapa 4 (Al).
Etapa 5: 3, 3' - (4-fenil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexan-1, 1-diil) dipropanoato de dietilo La reacción se realizó a partir de ácido 2,2'-(4-fenil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexan-1, 1-diil) diacético de una manera análoga a la amina de la etapa 5 (Al) .
Rendimiento: 53% (después de 2 etapas) Etapa 6: 2, 2 ' - (4-fenil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexan-1, 1-diil) dietanol La reacción se realizó a partir de 3, 3' - (4-fenil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexan-1, 1-diil) dipropanoato de dietilo de una manera análoga a la amina de la etapa 6 (Al).
Rendimiento: cuantitativo Etapa 7: 2, 2 ' - (4-fenil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexan-1, 1-diil) bis (etan-2, 1-diil) dimetansulfonato La reacción se realizó a partir de 2, 2' - (4-fenil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexan-1, 1-diil) dietanol de una manera análoga a la amina de la etapa 7 (Al) .
Rendimiento: 71% Etapa 8: 3-alil-9-fenil-9- (pirrolidin-l-il) -3-azaspiro [5.5] undecano La reacción se realizó a partir de 2, 2' - (4-fenil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexan-1, 1-diil) bis (etan-2 , 1-diil ) dimetansulfonato de una manera análoga a la amina de la etapa 8 (Al) .
Rendimiento: 60% Etapa 9j 9-fenil-9- (pirrolidin-l-il) -3-azaspiro [5.5] undecano (A2) La reacción se realizó a partir de 3-alil-9-fenil-9- (pirrolidin-l-il) -3-azaspiro [5.5] undecano de una manera análoga a la amina de la etapa 9 (Al) .
Rendimiento: 90% Síntesis de 9- (3-fluorofenil) -N, N-dimetil-3-azaspiro [5.5] undecan-9-amina ( 3 ) Etapa 1: 8- ( 3-fluorofenil ) -N, N-dimetil-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-amina La reacción se realizó a partir de 1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ona y cloruro de 4-fluorofenilmagnesio (1 M en hexano) de una manera análoga a la amina de la etapa 1 (Al) .
Etapa 2: 4- (dimetilamino) -4- ( 3-fluorofenil ) ciclohexanona La reacción se realizó a partir de 8- (3-fluorofenil) -N, -dimetil-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-amina de una manera análoga a la amina de la etapa 2 (Al) .
Etapa 3: 9- (dimetilamino) -9- ( 3-fluorofenil ) -2 , 4-dioxo-3-azaspiro [5.5] undecan-1, 5-dicarbonitrilo La reacción se realizó a partir de 4-( dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) ciclohexanona de una manera análoga a la amina de la etapa 3 (Al) .
Etapa 4j ácido 2, 2 ' - (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) ciclohexan-1, 1-diil) diacético La reacción se realizó a partir de 9-(dimetilamino) -9- ( 3-fluorofenil) -2, 4-dioxo-3-azaspiro [5.5] undecan-1, 5-dicarbonitrilo de una manera análoga a la amina de la etapa 4 (Al) .
Etapa 5j 3, 3' - (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) ciclohexan-1, 1-diil) dipropanoato de dietilo La reacción se realizó a partir de ácido 2, 2' -(4- (dimetilamino) -4- ( 3-fluorofenil) ciclohexan-1, 1-diil ) diacético de una manera análoga a la amina de la etapa 5 (Al).
Rendimiento: 30% (después de 2 etapas) Etapa 6j 2, 2 ' - (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) ciclohexan-1, 1-diil) dietanol La reacción se realizó a partir de 3,3'-(4-(dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) ciclohexan-1, 1-diil) dipropanoato de dietilo de una manera análoga a la amina de la etapa 6 (Al) .
Rendimiento: 60% Etapa 7j 2, 2' - (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) ciclohexan-1, 1-diil) is (etan-2, 1-diil ) dimetansulfonato La reacción se realizó a partir de 2,2'-(4- (dimetilamino) -4- ( 3-fluorofenil) ciclohexan-1, 1-diil ) dietanol de una manera análoga a la amina de la etapa 7 (Al).
Rendimiento: cuantitativo Etapa 8j 3-alil-9- (3-fluorofenil) -N, N-dimetil-3-azaspiro [5.5] undecan-9-amina La reacción se realizó a partir de 2, 2' -(4- (dimetilamino) -4- ( 3-fluorofenil) ciclohexan-1, 1-diil) bis (etan-2, 1-diil) dimetansulfonato de una manera análoga a la amina de la etapa 8 (Al) .
Rendimiento: 50% Etapa 9j 9- (3-fluorofenil) -N, N-dimetil-3-azaspiro [5.5] ndecan-9-amina (A3) La reacción se realizó a partir de 3-alil-9-(3-fluorofenil) -N, -dimetil-3-azaspiro [5.5] undecan-9-amina de una manera análoga a la amina de la etapa 9 (Al) .
Rendimiento: cuantitativo Síntesis de trifluoroacetato de 9- (azetidin-l-il) -9-fenil-3-azaspiro [5.5] undecano (A4) Paso 1: 4-metil-piperidin-l, 4-dicarboxilato de 1-ter-butilo A una solución agitada de isonipecotato de metilo (127.2 mmol, 1 eq.) en diclorometano (200 mi) se agregaron di-ter-butildicarbonato (190.8 mmol, 1.5 eq.) y trietilamina (254.4 mmol, 2.0 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 25°C. Se diluyó con diclorometano (100 mi) y se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se concentró y se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento: 98% Paso 2: 4- (hidroximetil) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución agitada de 4-metil-piperidin-l, 4-dicarboxilato de 1-ter-butilo (171.3 mmol, 1 eq. ) en THF (250 mi) se agregó LiBH4 (342.6 mmol, 2 eq.) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a 0°C. Se agregó agua helada (100 g) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi) , las capas se separaron, y la materia orgánica se secó sobre Na2SC>4, se concentró y empleó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Rendimiento: 82% Paso 3: 4-formilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo A la solución de 4- (hidroximetil ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (139.5 mmol) en DCM (300 mi) se agregó PCC (209.3 mmol, 1.5 eq.) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25°C durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de celita, se lavó con DCM (2 x 200 mi) , y la materia orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10% EtOAc en DCM) para obtener el compuesto deseado.
Rendimiento: 42% Paso 4: 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undec-7-en-3-carboxilato de ter-butilo A la solución de 4-formilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (5.87 mmol, 1 eq.) en THF (250 mi) se agregó metil-vinil-cetona (7.63 mmol, 1.3 eq.) a 0°C, seguido por la adición lenta de KOH 3 N en etanol (7.7 mi). La reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta un tercio del volumen de solvente y, a continuación se acidificó con HC1 0.5 N a 0°C. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi), y la materia orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El material crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento: 91% Paso 5: 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undec-7-en-3-carboxilato de ter-butilo (6.41 mmol, 1 eq. ) se recogió en etanol (500 mi) y a la mezcla se agregó 10% de Pd/C (3.4 g) . La mezcla se hidrogenó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 38% Paso 6: 9- (azetidin-l-il) -9-fenil-3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo Azetidina (29.9 mmol, 10 eq. ) se agregó a una solución de 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo (2.99 mmol, 1 eq.) en metanol (15 mi) y ácido acético (1.5 mi) a 0°C. Luego a la mezcla de reacción se agregó cianuro de potasio (7.47 mmol, 2.5 eq. ) y se agitó durante otras 16 horas. La mezcla de reacción se inactivo lentamente con solución de NH4OH (50 g de hielo + 50 mi de licor amoniacal) y se agitó a 0°C durante otros 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (15 mi) , solución saturada de sulfato ferroso (15 mi) y salmuera (20 mi) sucesivamente, se secó sobre a2S04 y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. Una solución del producto crudo (1.1 g) en THF (30 mi) se agregó a una solución enfriada en hielo de bromuro de fenil-magnesio (5 eq., solución 1 en THF) y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a 25°C durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivo con una solución saturada de amoniaco en condiciones de frió con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (25% de EtOH en hexanos) para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 22% Paso 7: trifluoroacetato de 9- (azetidin-l-il) -9-fenil-3-azaspiro [5.5] undecano (A4) A una solución agitada de 9- (azetidin-l-il) -9-fenil-3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo (0.65 mmol, 1 eq.) en diclorometano (3 mi) se agregó TFA (2 mi) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 23°C durante h. La reacción se concentró hasta obtener el producto crudo como su correspondiente sal TFA, que se empleó en el paso siguiente sin purificación.
Síntesis de 9- (3, 3-Difluoroazetidin-l-il) -9-fenil-3-azaspiro [5.5] undecano (A5) Paso 1: 9-bencil-2, 4-dioxo-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-1, 5-dicarbonitrilo A una mezcla de l-bencilpiperidin-4-ona (20 g, 0.105 mol) y éster etílico del ácido ciano-acético (23.9 g, 0.21 mol) se agregó una solución saturada de NH3~etanol a -10°C y la mezcla se dejó en agitación durante 1 hora, manteniendo la misma temperatura. La mezcla de reacción se almacenó en el refrigerador durante 2 días. Al producto sólido, que se habla formado, se agregó DCM y la mezcla se filtró a través de un embudo de sinterizado y el sólido se lavó con DCM en repetidas ocasiones. El sólido blanco se secó a presión reducida para dar el producto deseado que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento: 73% Paso 2: 2, 2 ' - ( l-benzilpiperidin- , -diil) diacetato de dietilo A 9-bencil-2, 4-dioxo-3, 9-diazaspiro [5.5]undecan-1, 5-dicarbonitrilo (25 g, 77.63 mmol) se agregó H2SO4 al 65% y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua (35 mi) . Una vez más la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo, esta vez durante la noche. A continuación, se enfrió a 5-10°C y se basificó con una solución de NaOH al 40% a pH ~10. Se acidificó de nuevo con HC1 2 N y la parte del solvente se eliminó de la mezcla de reacción a presión reducida. La parte residual se codestiló con benceno utilizando un aparato de Dean-Stark. El benceno se eliminó entonces a presión reducida y se agregó ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción- se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo sinterizado. El filtrado se concentró y se agregó agua (50 mi). Se basificó a pH ~8.7 con Na2C03 sólido y a continuación la parte orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para producir el producto deseado.
Rendimiento: 55% Paso 3; 2, 2' - ( l-Bencilpiperidin-4 , 4-diil) dietanol A una suspensión de LAH (656 mg, 17.3 mmol, 3.0 eq.) en THF (50 mi.) se agregó por goteo 2,2'-(l-bencilpiperidin-4 , -diil) diacetato de dietilo (2 g, 5.76 mmol) en THF (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo con THF/agua (0.7 mi de agua en 7 mi de THF) . A continuación, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtró a través de celita y se concentró hasta sequedad para obtener el compuesto deseado. El producto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional.
Rendimiento: 80% Paso 4: 4, 4-bis (2-hidroxietil) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 2, 2' - (l-bencilpiperidin-4, 4-diil) dietanol (1.8 g, 6.844 mmol) se agregó (Boc)20 (1.93 g, 8.89 mmol) y Pd/C (600 mg) . La mezcla se hidrogenó en el agitador Parr a (50 psi) 3.51 kg/cm2 durante la noche. La TLC reveló la conversión completa y la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (sílice (100-200), MeOH/DCM (6%)) para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 81% Paso 5j 4 , 4-bis (2- (metilsulfoniloxi) etil) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución agitada de 4, 4-bis (2-hidroxietil) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (500 mg, 1.83 mmol) en DCM (10 mi) se agregó cloruro de mesilo (0.33 mi, 4.2 mmol) y TEA (1 mi, 7.32 mmol) a -20°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos manteniendo la misma temperatura. La TLC reveló la finalización de la reacción y ésta se inactivo con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice (100-200), EtOAc- hexano (30%)) para producir el compuesto deseado.
Rendimiento: 70% Paso 6: 4 , 4-bis (2-cianoetil) iperidin-l-carboxilato de ter-butilo , 4-bis (2- (metilsulfoniloxi) etil) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (550 mg, 1.282 mmol) se disolvió en etanol-agua (6 mi, 9:1) y se agregó KCN (183.3 mg, 2.82 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. La TLC reveló el consumo total del material inicial y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. A ésta se le lavó con solución de FeS04 y finalmente la capa orgánica se lavó con salmuera. La materia orgánica se secó sobre a2S04, se concentró hasta sequedad y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice (100-200), acetato de etilo-hexano (30%)) para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 46% Paso 7: clorhidrato del ácido 3, 3' - (piperidin-4 , 4-diil ) dipropanoico ? 4 , -bis (2-cianoetil ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (130 mg, 0.446 mmol) se agregó HC1-H20 (1 mi, 1:1) a 0°C y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche. Después de la terminación de la reacción (monitoreada mediante LCMS), el solvente se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se hizo azeotrópico con tolueno (2-3 x) y luego se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 8j clorhidrato de 3, 3' - (piperidin-4 , 4-diil) dipropanoato de dimetilo A la solución de clorhidrato del ácido 3,3'-(piperidin- , 4-diil) dipropanoico (0.446 mmol) en MeOH (2 mi) se agregó por goteo S0CI2 (0.18 mi, 3.0 eq. ) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a continuación, durante la noche. El monitoreo mediante LCMS reveló el consumo total del material inicial y el solvente se concentró hasta sequedad. El producto crudo se hizo azeotrópico con tolueno y luego se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 9j 3, 3' - (1- (ter-butoxicarbonil) piperidin-4 , 4-diil ) dipropanoato de dimetilo A una solución agitada de clorhidrato de 3,3'-(piperidin-4, 4-diil) dipropanoato de dimetilo (0.44 mmol, 1.0 eq.) en DCM (2 mi) se agregaron TEA (6.0 eq.) y (Boc)20 (1.5 eq ) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna.
Rendimiento: 40% Paso lOj 8-metil-9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecan-3, 8-dicarboxilato de 3-ter-butilo 3, 3' - (1- (ter-butoxicarbonil) piperidin-4, 4-di.il) dipropanoato de dimetilo (600 mg, 1.68 mmol) se disolvió en THF anhidro (10 mi) y se agregó una solución de t-BuOK (mg 417, 3.6 mmol) en THF a las condiciones de la reacción enfriada en hielo. La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC reveló la finalización de la reacción. El solvente se evaporó hasta sequedad, el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto deseado .
Rendimiento: 78% Paso 11; clorhidrato de 3-azaspiro [ 5.5 ] undecan-9-ona A 8-metil-9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecan-3, 8-dicarboxilato de 3-ter-butilo (450 mg, 1.38 mmol) se agregó HC1-H20 (5 mi, 1:1) a 0°C y el mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La LCMS reveló el consumo total del material inicial y la mezcla se concentró hasta sequedad. El producto crudo obtenido de este modo se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 12: 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo El clorhidrato de 3-azaspiro [ 5.5 ] undecan-9-ona crudo se disolvió en DC (5 mi) . A la solución se agregaron TEA (3.45 mmol, 2.5 eq.) y (Boc)20 (0.4 mi, 2.07 mmol, 1.5 eq. ) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró hasta sequedad y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto deseado.
Rendimiento: 73% Paso 13: 9-ciano-9- ( 3, 3-difluoroazetidin-l-il ) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo A una solución de 9-oxo-3-azaspiro [ 5.5 ] undecan-3-carboxilato de ter-butilo (600 mg, 2.247 mmol) en MeOH:H20 (25 mi, 9:1) se agregó AcOH (2.5 mi) y clorhidrato de 3,3-difluorozetidina (2.1 g, 16.8 mmol) seguido por KCN (436 mg, 6.72 mmol) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con solución de NH3 al 50% en agua enfriada con hielo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua varias veces. A la capa orgánica se le lavó con solución de FeSC y finalmente un lavado de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró hasta sequedad y el producto crudo obtenido se llevó directamente al siguiente paso.
Paso 14j 9- (3, 3-difluoroazetidin-l-il ) -9-fenil-3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo El 9-ciano-9- (3, 3-difluoroazetidin-l-il) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo crudo se recogió en THF (20 mi) y se agregó PhMgBr (12 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con solución de NH4C1 a 0°C y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre a2S04, se concentró y purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice (100-200) para obtener el compuesto deseado.
Rendimiento: 31% Paso 15 : 9- (3, 3-Difluoroazetidin-l-il ) -9-fenil-3-azaspiro [5.5] undecano (A5) 9- (3, 3-difluoroazetidin-l-il) -9-fenil-3- azaspiro [5.5] undecan-3—carboxilato de ter-butilo (300 mg, 0.714 mmol) se recogió en DCM (24 mi) y se agregó TFA (6 mi) . La mezcla resultante se dejó en agitación durante 3 horas. La TLC reveló la finalización de la reacción y el solvente se eliminó a presión reducida. El compuesto se hizo azeotrópico (2-3 x) con DCM y se utilizó en el siguiente paso. 3.) Síntesis de compuestos ejemplares que tienen la fórmula general (I) (0 Procedimiento general: Diisopropiletilamina (2.5 eq.) se agregó a una solución de la unidad estructural del ácido (S) (1. Eq. ) en diclorometano (10 ml/mmol) a 0°C, seguido por la adición de HOBT (1 eq.) y EDCI (1.5 eq) . El baño de enfriamiento se retiró, la solución se agitó durante 15 minutos a 25°C, luego se enfrió de nuevo a 0°C y se agregó la unidad estructural amina (A) (1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 25°C, luego se diluyó con diclorometano (30 mi) y se lavó con solución saturada de cloruro de amonio, solución saturada de cloruro de sodio, solución saturada de carbonato de sodio y una vez más con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un pequeño volumen al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna, principalmente con el 1% de metanol en diclorometano sobre Alox neutro.
La siguiente tabla muestra las unidades estructurales de amina y ácido, utilizadas para la preparación de los compuestos ejemplares dados a continuación.
IV) <_p O en n o IV) O en o en n * La síntesis del ejemplo 12 no siguió el procedimiento general descrito: A una solución agitada de la unidad estructural de ácido (S2) (0.65 mmol, 1 eg.) en THF (5 mi) se agregó HATU (0.716 mmol, 1.1 eg.) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. A la mezcla se agregó DIPEA (1.6 mmol, 2.5 eq.) y se agitó durante 10 minutos. Se agregó por goteo una solución de la unidad estructural de amina (A4) en THF (3 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. A la mezcla se agregó agua (10 mi) y se extrajo con DC (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 mi) y salmuera (25 mi) , y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la concentración al vacio, se obtuvo el compuesto crudo y posteriormente se purificó mediante cromatografía en columna (5% de DCM en MeOH) para obtener el compuesto deseado.
** La síntesis del ejemplo 13 no siguió el procedimiento general descrito : A una solución fría (0°C) de la unidad estructural de ácido (S2) (265 mg, 0.714 mmol, 1.0 eq. ) en THF (5 mi) se agregaron DIPEA (4 eq.) y HATU (1.5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se enfrió de nuevo a 0°C y se agregó una solución de la unidad estructural de amina (A5) (0.714 mmol, 1.0 eq.) en THF (2 mi) la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de a2C03, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 , se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice (100-200) para producir el compuesto deseado.
B) Síntesis de compuestos de colección En el caso de la síntesis de compuestos de colección, las unidades estructurales de ácidos (S) se denominan como bloques de construcción de ácidos ACI-CC y las unidades estructurales de amina (A) se denominan como bloques de construcción de aminas AMN-CC. 1) Síntesis de los bloques de construcción de aminas Información general: No. Bloque de construcción Estructura Nombre de AMN-CC de AMN-CC 9-(3-fluorofenil)-9-(pirrolidin-1-il)- AMN-CC-01 3-azaspiro[5.5]undecan-3- carboxilato de ter-butilo (AMN-CC-01 ) 9-(dimetilamino)-9-(t¡ofen-2-¡l)- AMN-CC-02 3-azaspiro[5.5]undecan-3- carboxilato de ter-butilo (AMN-CC-02) Síntesis de amina AMN-CC-01 : 9- ( 3-fluorofenil ) -9-(pirrolidin-l-il) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo (AMN-CC-01) Paso 1: A una solución agitada de piperidin-4-carboxilato de metilo (20 g, 127.2 mmol) en diclorometano (200 mi), se agregó boc-anhidrido (41.6 mi, 190.8 mmol) y trietilamina (35.3 mi, 254.4 mmol) y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 , se concentró y se utilizó para el paso siguiente sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 98% Paso 2: A la solución del producto del paso 1 (44 g, 171.3 mmol) en THF (250 mi) se agregó LiBH4 (7.4 g, 342.4 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó agua helada. La capa acuosa se extrajo utilizando acetato de etilo y se le dio finalmente un lavado con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se concentró y se utilizó para el paso siguiente sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento : 82%.
Paso 3: A la solución del producto del paso 2 (30 g, 139.5 mmol) en diclorometano (300 mi) se agregó PCC (45 g, 209.3 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de lecho de celita y se lavó con diclorometano. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice .
Rendimiento : 2% Paso 4: A la solución del producto del paso 3 (12.5 g, 5.8 mmol) en THF (250 mi) se agregó metil-vinil-cetona (6.2 mi, 7.6 mmol) a 0°C, seguido por la adición lenta de KOH 3 N en etanol (7.7 mi) . La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La TLC reveló el consumo total del material inicial. La mezcla de reacción se concentró hasta un tercio del volumen de solvente y se acidificó con HC1 0.5 N a 0°C. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El material crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento: 91%.
Paso 5: Al producto del paso 4 (12.5 g, 6.4 mmol) en etanol (500 mi) se agregó 10% de Pd/C (3.4 g) . La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
Rendimiento : 38% Paso 6: Una mezcla del producto del paso 5 (5.69 g, 20.9 mmol), benzotriazol (2.49 g, 20.9 mmol) y pirrolidina (1.75 mi, 20.9 mmol) en benceno anhidro (140 mi) se calentó a reflujo durante 18 horas en atmósfera de argón y las condiciones de Dean-Stark. La mezcla de reacción se llevó a 25°C y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida y atmósfera de argón. El material crudo se disolvió en THF anhidro (100 mi) y se enfrió a 0°C. Una solución 0.5 M de bromuro de 3-fluorofenil-magnesio en THF (168 mi) se agregó por goteo en atmósfera de argón. La reacción se llevó lentamente a 25°C y se dejó agitar durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C, se inactivo con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice malla 100 a 200, 5% de metanol en diclorometano) para obtener el producto deseado.
Rendimiento : 4.5% Síntesis de amina AMN-CC-02 : 9- (dimetilamino) -9- (tiofen-2- il) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo (AMN-CC-02) THF Faso 1: Se agregó dimetilamina (solución acuosa al 40%, 6 mi, 10 eq.), a 0°C a una solución de espiro-cetona (1 g, 3.7 mmol) en metanol (3 mi) y ácido acético (1 mi) . Luego a la mezcla de reacción se agregó cianuro de potasio (2. eq. ) a través de un embudo de adición sólida y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivo lentamente con solución de NH4OH (50 g de hielo + 50 mi de amoniaco) y se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, FeS04 saturado y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el intermediario crudo. Una solución de este crudo intermedio (1.1 g, crudo) en THF (5 mi) se agregó a una solución enfriada con hielo de bromuro de tiofen-2-magnesio (5 eq. , recién preparado a partir de 2-bromotiofeno, Mg y cantidad catalítica de I2 en 37 mi de THF) y la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivo con amoniaco saturado en condiciones frías y se extrajo- con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOH/hexano) para dar el producto deseado.
Rendimiento: 18% 2) Síntesis de los bloques de construcción de ácidos Información general: Síntesis del ácido ACI-CC-01: ácido 2- ( (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) metoxi) acético (ACI-CC-01) El bloque de construcción del ácido ACI-CC-01 de síntesis paralela es idéntico a la unidad estructural de ácido (SI) empleada en síntesis de un solo compuesto.
Paso 1: A una solución fría (0°C) de 2-piperidin-metanol (40 mmol, 1.1 eq. ) en diclorometano (160 mi) y trietilamina (2.5 eq. ) , se agregó por goteo una solución de cloruro de 4-metoxi-2, 6-dimetilbencensulfonilo (1 eq. ) en diclorometano (65 mi) manteniendo la temperatura a 0°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 90 minutos en que se terminó el tiempo de reacción (TLC) . 75 mi de HC1 0.5 M se agregaron a la mezcla de reacción y se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad para obtener el producto puro.
Rendimiento: 90% Paso 2: A una solución fría de la sulfonamida anteriormente preparada (17.16 mmol) en tolueno (100 mi) se agregó cloruro de tetrabutalamonio (0.33 eq. ) y solución de hidróxido de sodio al 35% (100 mi) a 0°C. A esta mezcla de reacción fría, se agregó por goteo bromoacetato de ter-butilo (1.5 eq. ) para mantener la misma temperatura. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 90 minutos en que se terminó el tiempo de reacción (TLC) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua hasta pH neutro, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad para obtener el producto puro.
Rendimiento: 90%.
Paso 3: A una solución de diclorometano (10 ml/mmol) del éster ter-butilico requerido (1 eq.) se agregó TFA (13 eq. ) a 0°C y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y se secó al vacio para eliminar los restos de TFA. El ácido crudo se utilizó directamente en la síntesis de la colección sin purificación adicional. · Síntesis del ácido ACI-CC-02: ácido 2- (2- (N-Ciclopropil-4-methoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonamido) etoxi) acético (ACI-CC-02) El bloque de construcción del ácido ACI-CC-02 de síntesis paralela es idéntico a la unidad estructural de ácido (S2) empleada en síntesis de un solo compuesto.
Faso 1: Ciclopropilamina (5 g, 1 eq. ) se tomó en etanol (60 mi) y se agregó 2-bromo-etanol (0.5 eq.). La mezcla de reacción resultante se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento: 70% Paso 2, paso 3 y paso 4: La síntesis de ACI-CC-02 se llevó a cabo en analogía a la síntesis descrita previamente de ACI-CC-01 (paso 2, paso 3 y paso 4) .
Síntesis del ácido ACI-CC-03: ácido 2- ( (1- (2-cloro-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2-il) metoxi) acético (ACI-CC-03) La síntesis de ACI-CC-03 se llevó a cabo en analogía a la síntesis descrita previamente de ACI-CC-01 (paso 1, paso 2 y paso 3) Síntesis del ácido ACI-CC-04: ácido 2- (2- (2-cloro-N-ciclopropil-6-metilfenilsulfonamido) etoxi) acético (ACI-CC-04) Paso 1: Ciclopropilamina (5 g, 1 eq. ) se tomó en etanol (60 mi) y a esto se agregó 2-bromo-etanol (0.5 eq.) La mezcla de reacción resultante se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento: 70% Paso 2, paso 3 y paso 4: La síntesis de ACI-CC-04 se llevó a cabo en analogía a la síntesis descrita previamente de ACI-CC-01 (paso 2, paso 3 y paso 4) .
Síntesis del ácido ACI-CC-05: ácido 2- (1- (3- ( trifluorometil) fenilsulfonil) piperidin-2-il) acético (ACI-CC-05) El bloque de construcción del ácido ACI-CC-05 de síntesis paralela es idéntico a la unidad estructural de ácido (S9) empleada en síntesis de un solo compuesto.
Paso 1: A una solución metanólica fría (0°C) (60 mi) del ácido 2- ( 1- (ter-butoxicarbonil) piperidin-2-il) acético (25 mmol) se agregó cloruro de tionilo (3 eq.) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se evaporó por completo y el sólido crudo se utilizó directamente en el siguiente paso.
Rendimiento: 90% Paso 2: Una solución de cloruro de 3-trifluorometilbencen-sulfonilo (1. eq. ) en diclorometano (70 mi) se agregó por goteo a una solución fría (0°C) del éster preparado en el paso 1 (12 mmol, 1 eq.) en diclorometano (100 mi) y trietilamina (2.5 eq. ) , manteniendo la temperatura a 0°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 90 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para obtener el producto crudo que fue lo suficientemente puro para utilizarse en el siguiente paso.
Rendimiento: 80% Paso 3: Al éster (12 mmol) obtenido en el paso 2 se agregó una mezcla de THF-H2O (8:2, 220 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. A esta mezcla de reacción fría se agregó LiOH (2 eq. ) y la solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó por completo a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, se lavó con diclorometano y la capa acuosa se acidificó cuidadosamente con HC1 1 (N) . Se extrajo con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y finalmente, se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de la capa orgánica dio el ácido puro.
Rendimiento : 90% Síntesis del ácido ACI-CC-06: ácido 3- ( 1- ( 4-cloro-2 , 5-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) propanoico (ACI-CC-06 ) El bloque de construcción del ácido ACI-CC-06 de síntesis paralela es idéntico a la unidad estructural de ácido (S7) empleada en síntesis de un solo compuesto.
Paso 1: clorhidrato del ácido 3-piperidin-2-il-propiónico (5 g) se trató con etanol (200 mi) saturado con gas de HC1 a 0°C y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas (monitoreado mediante LCMS ) . El solvente se evaporó por completo bajo presión reducida y el material crudo se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional .
Rendimiento: 90% Paso 2: A una solución de diclorometano (60 mi) del éster obtenido en el paso 1 (20 mmol) se agregó cloruro de 4-cloro-2, 5-dimetil-bencensulfonilo (25 mmol) y la mezcla de reacción resultante se enfrió a 0°C. A esta mezcla de reacción fria se agregó trietilamina (60 mmol) por goteo durante un periodo de 15 minutos. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 4 horas (monitoreada mediante TLC) . Después del consumo total del material inicial, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y finalmente, se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio la sulfonamida cruda que se purificó mediante cromatografía en columna (9:1 acetato de etilo en hexano).
Rendimiento: 80% Faso 3: Al éster (9 mmol) obtenido a partir del paso 2 se agregó una mezcla de metanol-H20 (3:1, 90 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. A esta mezcla de reacción fría se agregó LiOH (2 eq.) y la solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó por completo a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, se lavó con diclorometano y la capa acuosa se acidificó cuidadosamente con HC1 1 (N) . Se extrajo con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y finalmente, se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de la capa orgánica dio el ácido puro.
Rendimiento: 80% Síntesis del ácido ACI-CC-07: ácido 3- (naftalen-2-sulfonamido) -3-fenilpropanoico (ACI-CC-07) Paso 1: A una solución fría (0°C) de ácido 3-amino-3-fenilpropiónico (54 mmol) en metanol (3 ml/mmol) se agregó cloruro de tionilo (3 eq.) por goteo y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 12 horas (monitoreada mediante LCMS) . El solvente se evaporó por completo y el residuo se secó al vacio. Se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional .
Rendimiento: 90% Paso 2: A una suspensión fría (0°C) del éster (32 mmol) obtenido a partir del paso 1 en diclorometano (200 mi) se agregó trietilamina (3 eq.) y la mezcla de reacción resultante se trató con una solución de cloruro de naftalen-2-sulfonilo (1.2 eq. ) en diclorometano (50 mi). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas (monitoreada mediante TLC) . Se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera y finalmente, se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de la capa orgánica dio el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (3:7 acetato de etilo en hexano) .
Rendimiento ; 80% Paso 3: Al éster (9 mmol) obtenido a partir del paso 2 se agregó una mezcla de metanol-H20 (3:1, 90 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. A esta mezcla de reacción fría se agregó LiOH*H20 (2 eq.) y la solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó por completo a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, se lavó con diclorometano y la capa acuosa se acidificó cuidadosamente con HC1 1 (N) . Se extrajo con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y finalmente, se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de la capa orgánica dio el ácido puro.
Rendimiento: 80% Síntesis del ácido ACI-CC-08: ácido 4- (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil )piperidin-2-i1) butanoico (ACI-CC-08 ) El bloque de construcción del ácido ACI-CC-08 de síntesis paralela es idéntico a la unidad estructural de ácido (S8) empleada en síntesis de un solo compuesto.
Paso 1: A una solución de diclorometano (5 ml/mmol) de piperidin-2-etanol (1 eq. ) se agregó DIPEA (1.5 eq.) y anhídrido de Boc (1.2 eq.) a 0°C y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a 25°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano; la capa orgánica se lavó sucesivamente co'n agua y salmuera y finalmente, se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se evaporó a presión reducida para obtener el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna .
Rendimiento : 78% Paso 2: A una solución de diclorometano (3 ml/mmol) de cloruro de oxalilo (1.1 eq.) se agregó DMSO (2 eq.) a -78°C bajo atmósfera de argón y la mezcla de reacción resultante se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. A esta mezcla de reacción fría se agregó alcohol protegido con Boc (1 eq. ) obtenido a partir del paso 1 en diclorometano (3 ml/mmol) por goteo y se dejó en agitación a esta temperatura durante 1 hora. A la reacción se agregó trietilamina (5 eq. ) , que se llevó lentamente a temperatura ambiente y se dejó en agitación a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, la capa orgánica se lavó sucesivamente con cloruro de amonio acuoso saturado, agua, salmuera y finalmente, se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de la capa orgánica bajo presión reducida dio el producto crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional .
Rendimiento : 80% (crudo) Paso 3: A una suspensión fria (0°C) de NaH al 60% (1.1 eq.) en THF anhidro (5 ml/mmol) se agregó lentamente una solución de fosfonoacetato de trietilo (1.1 eq. ) en THF (5 ml/mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a 25°C durante 30 minutos. Se enfrió a 0°C y el aldehido obtenido del paso 2 (1 eq.) en THF anhidro (5 ml/mmol) se agregó por goteo, manteniendo la misma temperatura y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 25°C durante 16 horas tiempo en el que material inicial se consumió por completo. Ésta se inactivo con solución de hielo y salmuera, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (50% de acetato de etilo en hexano) .
Rendimiento: 59% Paso 4: Una solución del éster (1 eq. ) obtenido en el paso 3 en MeOH (5 ml/mmol) se desoxigenó con argón durante 15 minutos, seguido por la adición de 10% de Pd/C (50% en peso) y la mezcla de reacción resultante se hidrogenó a presión atmosférica durante 1 hora (monitoreado mediante LCMS) . Se filtró a través de lecho de celita; el residuo se lavó con metanol y la capa orgánica combinada se evaporó por completo para obtener el producto crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional .
Rendimiento: 90% (crudo) Paso 5: A una solución de diclorometano de éster protegido con Boc (1. eq. ) obtenida en el paso 4, se agregó 20% de TFA en diclorometano (5 ml/mol) a 0°C y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a 25°C durante 3 horas (monitoreada mediante TLC) . El solvente se evaporó por completo, se secó correctamente para eliminar los restos de TFA y el material crudo fue tomado de nuevo en diclorometano y se enfrió a 0°C. A esta mezcla de reacción fría se agregó TEA (4 eq. ) , cloruro de 4-metoxi-2, 6-dimetilbencensulfonilo y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a 25°C durante 3 horas (monitoreada mediante TLC) . Se diluyó con diclorometano; la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera y finalmente, se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna.
Rendimiento: 74% (crudo) Paso 6: Al éster (12 mmol) obtenido a partir del paso 5 se agregó una mezcla de THF-H2O (8:2, 220 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. A esta mezcla de reacción fría se agregó LiOH (2 eq. ) y la solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó por completo a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, se lavó con diclorometano y la capa acuosa se acidificó cuidadosamente con HC1 1 (N) . Se extrajo con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y finalmente, se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de la capa orgánica dio el compuesto ácido deseado.
Rendimiento : 93% 3) Síntesis paralela de compuestos ej emplares ( I ) (denominados amidas CC) Método de síntesis paralela para la preparación de amidas CC O ? ? TFA. DCM TFA R2 ACI CC 11 D A ? 7 R2 4 h H Ñ R2 EDCI, HO =Bt, DIPEA R ¿ R2 ta, 16 h ¦ ' (AMN_CC) (CC) Síntesis paralela de amidas CC Los bloques de construcción de ácidos ACI_CC se convirtieron con las aminas AMN_CC en las amidas CC en un procedimiento paralelo en dos pasos . La correlación entre el producto y el reactivo, el bloque de construcción y el método se puede tomar de la matriz de síntesis .
Los productos crudos de la síntesis paralela se analizaron mediante HPLC_MS y después se purificaron. La identidad de los productos se demostró por las mediciones analíticas de HPLC-MS.
Síntesis paralela: Protocolo para la síntesis de amidas CC Faso 1: La amina AMN_CC protegida con Boc (1. Eq. ) se trató con 20% de TEA en diclorometano (10 ml/mol) a 0°C y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a 25°C durante 4 horas (monitoreada mediante TLC) . El solvente se evaporó por completo, se secó correctamente para eliminar los restos de TEA y el residuo se utilizó directamente en la síntesis de la colección.
Rendimiento: Cuantitativo Paso 2: A una solución de diclorometano (3 ml/mmol) de ACI_CC (1. eq. ) se agregó EDCI (1.5 eq. ) , HOBT (1 eq. ) , DIPEA (2.5 eq. ) y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 15 minutos a 25°C. En otro matraz, la amina BB desprotegida con Boc (1.5 eq.) en diclorometano (1 ml/mmol) se enfrió en un baño de hielo, se trató con DIPEA (4 eq. ) y se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25°C durante 16 hóras y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó sucesivamente con cloruro de amonio acuoso, bicarbonato de sodio y salmuera y finalmente, se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio el producto crudo, el cual se purificó mediante el sistema paralelo de purificación de Biotage.
Rendimiento: 20-50%. n O en en H-1 o en o Oí O n DATOS FARMACOLÓGICOS siguientes datos farmacológicos se utilizando los métodos descritos Compuesto % Inh. (BIR de % Inh. (B1R Receptor µ-opioide rata) 10 µ? humano) 10 µ? [1 µ?] % Inhibición 1 92 100 85 2 94 100 102 3 102 100 100 4 102 98 99 5 99 77 99 6 97 100 98 7 97 98 101 8 98 98 103 9 38 92 103 10 92 100 96 11 104 100 106 12 102 100 84 13 104 86 2 CC-01 75 73 12 CC-02 98 100 47 CC-03 99 100 37 CC-04 98 100 78 CC-05 98 100 54 CC-06 97 100 77 CC-07 86 99 26 CC-08 96 81 86 CC-09 97 100 102 CC-10 79 84 102 CC-11 98 100 103 CC-12 97 100 100 CC-13 98 100 97 CC-14 101 99 99 CC-15 100 69 105 CC-16 102 99 95

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Espiroamina sustituida que tiene la fó general (I) , (l) en donde r, s y t en cada caso independientemente uno del otro representan 0, 1 ó 2; n y o en cada caso independientemente uno del otro representan 1 ó 2; m y p en cada caso independientemente uno del otro representan 1, 2 ó 3; Q denota un enlace sencillo, -O- o -CH2-; R1 denota CH (arilo) 2, arilo, heteroarilo o un arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3; R2 y R3 son como se definen bajo el inciso (i) o (ü) : (i) R2 denota H, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8 carbociclilo biciclico de 8 a 12 miembros, CH (arilo) z, arilo o heteroarilo, o R2 denota un cicloalquilo de C3-8 carbociclilo biciclico de 8 a 12 miembros, CH (arilo) 2, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci-6 o grupo alquenileno de C2.6; R3 denota H, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, OH, COOR16, CONR17R18, O-alquilo de Ci_6, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo, o R3 denota un cicloalquilo de C3_ 8 arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-6 o grupo alquenileno de C2-6; o (ii) R2 y R3 junto con el grupo -N- (CR4aR4 ) rCH-que se une a ellos forman un heterociclo que puede estar sustituido en uno o más de sus miembros de anillo de carbono con uno o más radicales en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NH2, -CF3, =0, -0-CF3, -OH, -SH, -O-alquilo de Ci_6, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, arilo y heteroarilo y/o anillado con al menos un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclo está saturado o al menos monoinsaturado, pero no es aromático, tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, y además del N-heteroátomo al cual está unido el radical R2 también puede contener uno o más heteroátomos o grupos de heteroátomos en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de N, NR12, 0, S, S=0 o S(=0)2; en donde el radical R12 denota H, alquilo de C1-6, -C(=0)-R13, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci-3, y R13 denota alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3; R4a, R4b, R5a, R5b, R6a y R6b en cada caso independientemente uno del otro representan H, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3 OH, SH, O-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo; o un cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-6 o grupo alquenileno de C2-6/' R7 denota arilo, heteroarilo o un arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3; R8 y R9 son como se definen bajo el inciso (iii) o (iv) : (iii) R8 y R9 en cada caso independientemente uno del otro denotan H, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6f cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo o un cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3; o (iv) R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno que se une a ellos forman un heterociclo que puede estar sustituido en uno o más de sus miembros de anillo de carbono con uno o más radicales en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NH2, -CF3, =0, -0-CF3, -OH, -SH, -0-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, (alquilen de C1-3) - (cicloalquilo de C3-e) r (alquilen de C^) -arilo y (alquilen de C1-3) -heteroarilo y/o anillado con un sistema de anillo saturado, al menos monoinsaturado o aromático que puede estar sustituido en uno o más de sus miembros de anillo de carbono con uno o más radicales en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NH2, -CF3, =0, -O-CF3, -OH, -SH, -O-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, (alquileno de C1-3) -cicloalquilo de C3-s, (alquilen de C1-3) -arilo y (alquilen de C1-3) -heteroarilo, en donde el heterociclo está saturado, al menos monoinsaturado pero no aromático, tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, además del N-heteroátomo al cual están unidos los radicales R8 y R9 también puede contener al menos un heteroátomo adicional o un grupo de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, NR14, 0, S, S=0 y S(=0)2 el sistema de anillo tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, puede contener al menos un heteroátomo o un grupo de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, NR15, 0, S, S=0 y S(=0)2, R14 denota un radical seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo o un arilo, heteroarilo o cicloalquilo de C3-8 unido por medio de un grupo alquileno de C1-3 y R15 denota un radical seleccionado del grupo que consiste de Hf alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3_8, arilo, heteroarilo o un arilo, heteroarilo o cicloalquilo de C3-8 unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3; R10 y R11 en cada caso independientemente uno del otro representan 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de F, OH, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3_8, arilo, heteroarilo y cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-6; en donde los radicales anteriormente mencionados alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 alquileno de Ci_3, alquileno de C1-6, alquenileno de C2_6, carbociclilo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, cicloalquilo de C3-8, arilo y heteroarilo cada uno puede estar sin sustituir o mono- o polisustituido con radicales idénticos o diferentes y los radicales anteriormente mencionados alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquileno de Ci-3, alquileno de C1-6 y alquenileno de C2-6 cada uno puede estar ramificado o sin ramificar; R16 denota alquilo de Ci-6; R17 y R18 son como se definen bajo el inciso (v) o (vi) : (v) R y R en cada caso independientemente uno del otro denotan H o alquilo de C -6 ' o (vi) R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno que se une a ellos forman un heterociclo que puede estar sustituido en uno o más de sus miembros de anillo de carbono con uno o más radicales en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NH2, -CF3, =0, -0-CF3, -OH, -SH, -0-alquilo de Ci-6f alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3.8, arilo y heteroarilo y/o anillado con un sistema de anillo saturado, al menos monoinsaturado o aromático que puede estar sustituido en uno o más de sus miembros de anillo de carbono con uno o más radicales en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NH2, -CF3, =0, -0-CF3, -OH, -SH, -0-alquilo de Ci-6 , alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, arilo y heteroarilo, en donde el heterociclo está saturado, al menos monoinsaturado pero no aromático, tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, además del N-heteroátomo al cuál están unidos los radicales R8 y R9 también puede contener al menos un heteroátomo adicional o un grupo de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, NR19, 0, S, S=0 y S(=0)2, el sistema de anillo tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, puede contener al menos un heteroátomo o un grupo de heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, NR20, 0, S, S=0 y S(=0)2, R19 denota un radical seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo o un arilo, heteroarilo o cicloalquilo de C3-.8 unido por medio de un grupo alquileno de C1-3 y R20 denota un radical seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo o un arilo, heteroarilo o cicloalquilo de C3_8 unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3; opcionalmente en la forma de un enantiómero simple o un diastereoisómero simple, el racemato, los enantiómeros, los diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, y cada uno en la forma de sus bases y/o sales fisiológicamente compatibles.
2. Compuesto sustituido según la reivindicación 1, en donde R1 preferentemente denota fenilo, naftilo, indolilo, . benzofuranilo, benzotiofenilo (benzotienilo) ; benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazotiazolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo (dibenzotienilo) , quinolinilo, isoquinolinilo, CH(fenil)2 o un fenilo o naftilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3, en particular preferentemente fenilo, naftilo, benzotiofenilo (benzotienilo) , benzooxadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo o un fenilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3, en particular más preferentemente fenilo, naftilo, benzotiofenilo (benzotienilo) o un fenilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci ¿, 2 , en donde cada uno de los radicales arilo o heteroarilo mencionados anteriormente está sin sustituir o mono- o polisustituido, por igual o de manera diferente, en donde los sustituyentes en cada caso de forma independiente uno del otro se seleccionan particularmente del grupo que consiste de -0- (alquilo de C1-3) , alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH, fenilo, fenoxi, naftilo, tiazolilo tienilo y piridinilo.
3. Compuesto sustituido según la reivindicación 1 ó 2, en donde en la fórmula general (I) la subestructura (Ac l) denota uno de los siguientes radica i84 R200 denota de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan entre F, Cl, -CF3, =0, -0-CF3, -OH, -0- (alquilo de Ci-6) o alquilo de C1-6 en particular F o CF3, y/o dos radicales adyacentes R200 juntos forman un arilo o heteroarilo anillado, en particular un grupo benzo; R210 denota de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan entre -O- (alquilo de Ci_3) , alquilo de Ci-6, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, fenilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, en particular del grupo que consiste de metilo, metoxi, CF3, 0CF3, F, Cl y Br, R12 denota H, alquilo de Ci_6, -C(=0)-R13, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3 y R13 denota alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3_8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3.
4. Compuesto sustituido según una o más. de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 denota H, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3_6, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3-6, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3, en particular representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, fenilo, piridinilo o un fenilo o piridinilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes; y R3 denota H, F, Cl, -CF3, -OH, -0- (alquilo de Ci-ß) , alquilo de Ci-6, arilo o heteroarilo; o denota un arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3, en cada caso sin sustituir o mono- o polisustituido con radicales idénticos o diferentes, y en particular denota H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo o piridinilo.
5. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en donde en la fórmula general (I) la siguiente subestructura denota un grupo -CH2-, -(CH2)2-, ~(CH2)3-, -(CH2)4-o -CH2-0-CH2.
6. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los radicales Ra, Rb, R5a, Rb, R6a y R6 en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de H, F, Cl, CF3, OH, OCF3 y OCH3.
7. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R7 denota fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo o bencilo, en donde el fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo o bencilo está sin sustituir o mono- o polisustituido con sustituyentes seleccionados en cada caso independientemente uno del otro del grupo que consiste de alquilo de C1-4, 0- (alquilo de Ci-4), F, Cl, CF3, 0CF3 y -CN.
8. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R8 y R9, en cada caso independientemente uno del otro, representan H, alquilo de C1-6 sin sustituir o mono- o polisustituido.
9. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno que se une a ellos forman el heterociclo del tipo de acuerdo a la fórmula general (II) (") en donde Z denota 0, S NR15a, CH2 o C (halógeno) 2, en donde R15a denota H; alquilo de Ci_6; arilo, de preferencia fenilo o naftilo; o heteroarilo, de preferencia un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 ó 2 N-heteroátomos , en particular piridinilo; o R15a denota un arilo, de preferencia fenilo o naftilo, unido por medio de un grupo alquileno de C1-3; o un heteroarilo, de preferencia un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 ó 2 N-heteroátomos, en particular piridinilo, unido por medio de un grupo alquileno de C1-3, x e y, en cada caso independientemente uno del otro, representan 0, 1 ó 2, con la condición de que x + y = 0, 1, 2 ó 3, y R300 denota de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, -O- (alquilo de 0?.6) , OH, CF3, F, arilo, heteroarilo, (alquilen de Ci_3) -arilo y (alquilen de C1-3) -heteroarilo, en donde los radicales anteriormente mencionados alquilo de C1-6, alquilen de C1-3, arilo y heteroarilo pueden ser no sustituidos o mono- o polisustituidos con. radicales idénticos o diferentes.
10. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R10 y R11 en cada caso independientemente uno del otro representan 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, -O- (alquilo de Ci_6) , OH, CF3, F, arilo, heteroarilo, (alquilen de C1-3) -arilo y (alquilen de C1-3) -heteroarilo .
11. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la subestructura denota uno de los siguientes grupos: 190 ?? en donde R10 y R11 en cada caso independientemente uno del otro representan de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan entre el grupo que consiste de alquilo de Ci_6, -O- (alquilo de Ci_6) , OH, CF3, F, arilo, heteroarilo, (alquilen de Ci-3)-arilo y (alquilen de C1-3) -heteroarilo; R300 denota de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de Ci_6, -O- (alquilo de C1-6) , OH, CF3, F, arilo, heteroarilo, (alquilen de C1-3) -arilo y (alquilen de C1-3) -heteroarilo; R310 denota de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de F, Cl, Br, alquilo de C1-6, O- (alquilo de Ci_6) , CF3, OCF3 y CN.
12. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 que tiene la fórmula general (la) (la) en donde s y t en cada caso independientemente uno del otro representan 0, 1 ó 2; Q denota un enlace simple, -0- o -CH2-; R1 denota fenilo o naftilo, cada uno sin sustituir o mono- o polisustituido, de manera idéntica o diferente, en donde los sustituyentes en cada' caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de -O- (alquilo de C1-3 ) , alquilo de Ci_6, F, Cl, Br, CF3, OCF3 y OH; R2 y R3 son como se definen bajo el inciso (i) o (ü): (i) R2 denota H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, arilo, heteroarilo o R2 denota arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci-3 , R3 denota H o fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o mono- o polisustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, -CF3, -OCF3, OH, metilo y metoxi, o (ii) R2 y R3 junto con el grupo -N-CH- que se une a ellos forman un heterociclo que puede estar sustituido en uno o más de sus miembros de anillo de carbono con uno o más radicales en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de F, CÍ, Br, I, -NH2, -CF3/ =0, -0-CF3, -OH, -SH, -0- (alquilo de Ci-6) , alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3.8, arilo y heteroarilo y/o anillado con al menos un arilo o heteroarilo,. opcionalmente sustituido, en donde el heterociclo está saturado o al menos monoinsaturado, pero no es aromático, tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, y además del N-heteroátomo al cual está unido el radical R2 también puede contener uno o más heteroátomos o grupos de heteroátomos en cada caso independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de N, NR12, 0, S, S=0 o S(=0)2; en donde el radical R12 denota H, alquilo de Ci_6, -C(=0)-R13, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-3, y R13 denota alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo de C3.8, arilo o heteroarilo unido por medio de un grupo alquileno de C1-.3; R7 denota fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo o bencilo, en donde el fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo o bencilo está sin sustituir o mono-o polisustituido con sustituyentes seleccionados en cada caso independientemente uno del otro del grupo que consiste de C1-4 alquilo, 0-Ci_4 alquilo, F, CI, CF3, OCF3 y -CN, R8 y R9 son como se definen bajo el inciso (iii) o (iv) : (iii) R8 y R9 en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, y de preferencia representan H o metilo, o (iv) R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno que se une a ellos forman un heterociclo del tipo de acuerdo a la fórmula general (II) (II) Z denota 0, S-NR15a, CH2 o CF2, R15a denota H; metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, naftilo o piridinilo o R15a representa un fenilo, naftilo o piridinilo unido por medio de un grupo alquileno de Ci_3; x e y, en cada caso independientemente uno del otro, representan 0, 1 ó 2, con la condición de que x + y = 0, 1, 2 ó 3, R300 denota de 0 a 4 sustituyentes que en cada caso independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de Ci-6 / -O- (alquilo de Ci-ß ) , OH, CF3, F, arilo, heteroarilo, (alquilen de Ci_3)-arilo y (alquilen de C1-3 ) -heteroarilo.
13. Compuesto sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 12, seleccionado del grupo que consiste de N-(( 1 R)-3-(9-(dimetilamino)-9-fenil-3- azaspiro[5.5]undecan-3-il)-3-oxo-1 - 9° fenilpropil)naftalen-2-sulfonamida 2-(((S)-1-(2-cloro-6- metilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metoxi)- 1 -(9-(dimetilamino>-9-feniI-3- azaspiro[5.5]undecan-3-il)etanona 3-(1-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)-1-(9- (dimetilamino)-9-fenil-3-azaspiro[5.5]undecan-3-il)propan-1-ona 1-(9-(dimetilamino)-9-fenil-3-azaspiro[5.5]undecan-3-il)-4-(1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)butan-1-ona 1 -(9-(dimetilamino)-9-fenil-3- azaspiro[5.5]undecan-3-il>-2-( 1 -(3- (trifluofometil)fenilsulfonil)piperid'in-2- il)etan-1-ona (3R)-3-(2-(9-(dimetilamino)-9-fenil-3-azaspiro[5.5]undecan-3-il)-2-oxoetil)-4-(4-metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)-3,4-dihidropirazin-2(1 H)-ona 1- (9-(dimetilamino)-9-(3-fluorofenil)-3- azaspiro[5.5]undecan-3-il)-2-(((S)-1-(4- metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)etanona 1 -(9-(azetidin-1 -il)-9-fenil-3- azaspiro[5.5]undecan-3-il)-2-(((S)-1-(4- 12 metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2-il)metoxi)etanona 1- (9-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-9-fenil-3- 13 azaspiro[5.5]undecan-3-il)-2-(((S)-1-(4- metoxi-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperidin- 2- il)metoxi)etanona 1-[3-(3-fluorofenil)-3-pirrolidin-1-il-9- CC-01 azaspiro[5.5]undecan-9-il]-2-[1-[[3- (trifluorometil)fenilsulfonil]-piperidin-2- il]-etanona 1-[3-(3-fluorofenil)-3-pirrolidin-1-il-9- CC-02 azaspiro[5.5]undecan-9-il]-4-[1-[(4-metoxi- 2,6-dimetil-fenil)sulfonil]-piperidin-2-il]- butan-1-ona V Ü 1 -[3-(3-fluorofenil)-3-pirrolidin-1 -il-9- CC-03 azaspiro[5.5]undecan-9-il]-2-[[1-[(4-metoxi- 2,6-dimetil-fenil)sulfonil]-piperidin-2-il]- d , " xó metoxi]-etanona V o amida del ácido N-c¡clopropil-N-[2-[2-[3-(3- CC-04 fluorofenil)-3-pirrolidin-1-il-9-azasp¡ro[5.5]- undecan-9-il]-2-oxo-etox¡]-etil]-4-metoxi-2,6- dimetil-bencensulfónico 2-[[1-[(2-cloro-6-metil-fenil)sulfon¡!]- piperidin-2-il]-metox¡]-1-[3-(3- CC-05 fluorofenil)-3-pirrol¡din-1-il-9-azaspiro- [5.5]undecan-9-il]-etanona amida del ácido 2-cloro-N-ciclopropil- N-[2-[2-[3-(3-fluoro-fenil)-3-pirrolidin-1-il- CC-06 9-azaspiro-[5.5]undecan-9-il]-2-oxo-etoxi]- etil]-6-metil-bencensulfónico amida del ácido N-[3-[3-(3-fiuorofenil)-3- 0. CC-08 pirrolid¡n-1-il-9-azaspiro[5.5]-undecan-9- il]-3-oxo-1-fenil-propil]-naftalen-2- sulfónico amida del ácido 2-cloro-N-ciclopropil-N- CC-09 [2-[2-(3-dimetilamino-3-tiofen-2-il-9- azaspiro[5.5]-undecan-9-il]-2-oxo-1-etoxi]- etil]-6-metil-bencensulfónico 1- (3-dimetilamino-3-tiofen-2-il-9- CC-10 azaspiro[5.5]undecan-9-il)-2-[1-[[3- (trifluorometil)fenilsulfonil]-p¡peridin- 2- il]-etanona 1-(3-dimetilamino-3-tiofen-2-il-9- ?=?=? L J CC-11 azaspiro[5.5]undecan-9-il)-2-{[1-{(4-metoxi- 2,6-dimetil-fenil)sulfonil]-piperidin-2-il]- metoxfl-etanona amida del ácido N-ciclopropil-N-[2-[2-(3- CC-12 dimetilamino-3-tiofen-2-il-9-azaspiro[5.5]- undecan-9-il)-2-oxo-etox¡]-etil]-4-metoxi- 2,6-dimetil-bencensulfónico 2- [[1-[(2-cloro-6-metil-fenil)sulfonil]- piperidin-2-il]-metoxi]-1-(3-dimetilamino- CC-13 3- tiofen-2-il-9-azaspiro[5.5]-undecan-9-il)- etanona
1 . Medicamento que contiene al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 13.
15. Medicamento según la reivindicación 14 para combatir el dolor, en particular un dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor agudo, dolor neuropático, dolor visceral, dolor crónico y dolor inflamatorio; o para el tratamiento de la migraña; diabetes; enfermedades de las vias respiratorias; enfermedades inflamatorias intestinales; enfermedades neurológicas; choque séptico; síndrome de reperfusión; obesidad, y como un inhibidor de la angiogénesis .
MX2011004340A 2008-10-29 2009-10-28 Espiroaminas sustituidas. MX2011004340A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08018868 2008-10-29
PCT/EP2009/007723 WO2010049146A1 (en) 2008-10-29 2009-10-28 Substituted spiroamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011004340A true MX2011004340A (es) 2011-05-23

Family

ID=40374229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011004340A MX2011004340A (es) 2008-10-29 2009-10-28 Espiroaminas sustituidas.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8278319B2 (es)
EP (1) EP2344457A1 (es)
JP (1) JP2012506883A (es)
AU (1) AU2009309988A1 (es)
CA (1) CA2741709A1 (es)
MX (1) MX2011004340A (es)
WO (1) WO2010049146A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011082013A1 (de) * 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
CN106831541B (zh) 2011-11-18 2019-09-06 赫普泰雅治疗有限公司 毒蕈碱性m1受体激动剂
US9670183B2 (en) 2014-02-06 2017-06-06 Heptares Therapeutics Limited Bicyclic AZA compounds as muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor agonists
CA2955071A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 Grunenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
KR101618969B1 (ko) 2014-08-26 2016-05-09 원광대학교산학협력단 파골세포 분화 및 생성 억제 효과를 갖는 화합물을 함유하는 약학적 조성물
BR112018000041A2 (pt) 2015-07-31 2018-09-04 Pfizer Inc. Derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-3- hidroxipropan-2-ila e derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-ila como inibidores de magl
GB201513740D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonist
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP3571191A1 (en) 2017-01-20 2019-11-27 Pfizer Inc 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
EP3571202B1 (en) 2017-01-23 2021-06-30 Pfizer Inc. Heterocyclic spiro compounds as magl inhibitors
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
JOP20220084A1 (ar) 2019-10-09 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 5-أوكسا- 2- آزا سبيرو [3.4] أوكتان كناهضات لـ m4
AU2020361735B2 (en) 2019-10-09 2024-04-18 Novartis Ag 2-azaspiro(3.4)octane derivatives as M4 agonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007101007A2 (en) 2006-02-23 2007-09-07 Neurogen Corporation Aryl sulfonyl heterocycles
WO2007140383A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Neurogen Corporation Spirocyclic sulfonamides and related compounds
BRPI0714764A2 (pt) 2006-09-29 2014-12-30 Gruenenthal Gmbh Derivados substituídos de sulfonamida
CA2666406A1 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Gruenenthal Gmbh Substituted sulfonamide derivatives for use as bradykinin 1 receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US8278319B2 (en) 2012-10-02
JP2012506883A (ja) 2012-03-22
CA2741709A1 (en) 2010-05-06
US20100113417A1 (en) 2010-05-06
EP2344457A1 (en) 2011-07-20
WO2010049146A1 (en) 2010-05-06
AU2009309988A1 (en) 2010-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011004340A (es) Espiroaminas sustituidas.
KR101176697B1 (ko) 케모카인 수용체의 다이아제판 유도체 조절자
JP2012519196A (ja) スルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンおよびその医薬としての使用
AU2005275213A1 (en) Hydantoin derivatives for the treatment of inflammatory disorders
JP2012526062A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換フェニル尿素および置換フェニルアミド
JP2012529448A (ja) 置換されたベンズイミダゾール類、ベンゾチアゾール類およびベンゾオキサゾール類
WO2011069298A1 (en) Novel cyclopropane indolinone derivatives
JP2011514368A (ja) 置換スルホンアミド誘導体
EP2229394A1 (en) Substituted sulfonamide derivatives
JP2011509961A (ja) 置換スルホンアミド誘導体
JP2010527329A (ja) 置換されたアミド誘導体
JP2006527267A (ja) 新規なアゼチジン化合物
KR20120070609A (ko) 케모카인 수용체의 조절제로서 다이아제팜 유도체
AU2009259493A1 (en) Pyrrolidine derivatives as NK2 receptor antagonists
JP2011517459A (ja) 置換されたスルホンアミド誘導体
EP2099806B1 (en) Spiropiperidine derivatives as nk3 antagonists
KR20140091041A (ko) 바닐로이드 수용체 리간드로서의 so2-함유 그룹으로 치환된 페닐 모이어티를 갖는 치환된 피라졸릴계 카복사미드 및 우레아 유도체들
KR101174980B1 (ko) Ｎｋ３ 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체
JP2011514344A (ja) 置換スルホンアミド誘導体
JP2011516514A (ja) 置換スルホンアミド誘導体
KR101177977B1 (ko) Ｎｋ 길항제로서의 피페라진 및 ［1,4］다이아제판 유도체
JP2013536812A (ja) 置換テトラヒドロピロロピラジン誘導体
AU2012216435B8 (en) Piperidine derivatives as NK1 antagonists
AU2011328521A1 (en) Substituted bicyclic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
AU2015202475A1 (en) Piperidine derivatives as nk1 antagonists