JP2011516514A - 置換スルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
mは、0、1または2を表し、
nは、1または2を表し、
oは、0、1または2を表し、
pは、0、1または2を表し、
qは、0、1、2、3または4を表し、
Qは、単結合、−O−または−CH2−を表し、
R1は、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、
R2およびR3は、(i)または(ii):
(i)R2は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、二環式の8〜12員カルボシクリル、CH(アリール)2、アリールもしくはヘテロアリール;またはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基もしくはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、二環式の8〜12員カルボシクリル、CH(アリール)2、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R3は、H、C1〜6−アルキル、アリールもしくはヘテロアリール;またはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基もしくはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたアリールもしくヘテロアリールを表す、
または
(ii)R2およびR3は、これらを結合する基−N−(CH−)−と一緒に、アリールまたはヘテロアリールラジカルと縮合し得る複素環を形成する
(ここで、複素環は、飽和または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、4、5、6または7員環であり、ラジカルR2が結合するNヘテロ原子に加えて、N、NR7、O、S、S=OおよびS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
ラジカルR7は、H、C1〜6−アルキル、−C(=O)−R8、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、R8は、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す)、
において記載されるように定義され、
R4は、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを示し、
R5およびR6は、互いに独立して、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキルを示す(ここで、R5およびR6は同時にHを表さない)か、あるいはR5およびR6は一緒に、R5およびR6が結合するN原子に加えて、基N、OおよびSからの少なくとも1つのさらなるヘテロ原子も含有し得る置換または非置換の5員または6員ヘテロアリールを表すか、あるいはR5およびR6は一緒に、−(CH2)d−および−(CH2)e−X−(CH2)f−から選択される基を表し(ここで、dは2、3、4、5または6を示し、eおよびfは互いに独立して1、2または3を示すが、ただしe+fは5以下であり、そしてXはNR12、CF2、O、S、S(=O)またはS(=O)2を示し、R12は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す)、そして
上記ラジカルC1〜6−アルキル、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレン、C2〜6−アルキニレン、C3〜8−シクロアルキル、C3〜8−ヘテロシクロアルキル、二環式の8〜12員カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されていてもよく、上記ラジカルC1〜6−アルキル、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレンおよびC2〜6−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい]
を表され、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオ異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび/またはジアステレオ異性体の混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および/または生理学的に許容可能な塩の形態である置換スルホンアミド誘導体を提供する。
の複素環を形成する。特に、複素環(II)は、
が得られ、添え字a、bまたはcの1つが0であり、他の2つがそれぞれ1であり、そして隣接するラジカルR10およびR11aまたはR11bが縮合ベンゼン環を形成する(II)に従う複素環については、従って、以下の形態:
が得られ、そして添え字a、bまたはcの1つが0であり、他の2つがそれぞれ1であり、そしてR11a、R11bまたはR11cからの2つの隣接するラジカルが縮合ベンゼン環を形成する複素環(II)については、以下の形態:
方法A
アミン構造単位の調製の一部として、合成における同じ段階で、保護基の変更が必要なこともある。適切な保護基、例えばBoc(tert−ブトキシカルボニル)およびBn(ベンジル)は当業者に知られており、既知の文献の手順に従って、導入および除去することができる。
1. 非特許文献13、特に、505−511頁、570−585頁、606−609頁、614−617頁、625頁
2. 非特許文献14、特に696−932頁
Jones酸化では、例えばジエチルエーテルなどの溶媒中で、H2SO4中のCr2O3が酸化剤として使用される。
Corey−Kim酸化では、例えばトルエン中のN−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィドが酸化剤として使用されるが、Sarett酸化では、Collins試薬(CrO3 *2ピリジン)が使用される。
Swern酸化では、当業者に知られているように、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基を添加した、塩化オキサリルおよびDMSOの混合物が使用される。
しかしながら、酸化は、例えばクロロホルムまたはシクロヘキサンなどの溶媒中のTEMPOおよびp−(ジアセトキシヨード)トルエンの混合物によって、あるいは、例えばDCMなどの溶媒中で、例えば酢酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加してCorey試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)を用いて、あるいは例えばDCM中のMnO2による酸化によって行うこともできる。
eq. 当量
DCM ジクロロメタン
min 分
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
KOtBu カリウムtert−ブチラート
sat. 飽和
LAH 水素化リチウムアルミニウム
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド
HOBt 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
OPFP O−ペンタフルオロフェニル
THF テトラヒドロフラン
DMS ジメチルスルフィド
DMAP ジメチルアミノピリジン
MsCl − 塩化メタンスルホニル
DMF − N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO − ジメチルスルホキシド
TFA − トリフルオロ酢酸
aq. − 水の、水溶液
h − 時間
(以下において、「構造単位」および「構成要素」という用語は同義に使用される)
以下に記載されるパラレル合成において使用される酸構造単位S1〜S28は、以下のように調製した:
収率:63.5g、36%
(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メタノール
収率:50%
2−(ピペリジン−2−イル)酢酸エチル塩酸塩
収率:31.51g、>100%
収率:22.19g、85%
収率:27.95g、99%
方法A
対応するアミノアルコールまたはアミノ酸エステル(1.1当量)をDCM(4ml/mmol)中に溶解し、トリエチルアミン(2.2当量)を添加した。溶液を0℃に冷却し、DCM(2.3ml/mmol)中に溶解した対応するスルホン酸クロリド(1当量)の溶液を液滴で添加し、室温で1.5時間攪拌を行った。反応が完了したら、HCl(0.5M、2.3ml/mmol)を添加し、相を分離させ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
DCM(2.6ml/mmolスルホン酸クロリド)中に溶解したピリジン(5当量)、DMAP(0.5当量)および塩化3,4−ジクロロベンゼンスルホニル(1.2当量)を、DCM(5ml/mmol)中のアルコール(1当量)の0℃に冷却した懸濁液に添加した。0℃で5時間攪拌した後、DCMを添加し、硫酸銅水溶液、水および飽和NaCl溶液による洗浄を行った。Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
方法A
トルエン(6ml/mmol)中の対応するスルホニル化アミノアルコール(1当量)の溶液に、n−Bu4NCl(0.33当量)を添加した。反応溶液を0℃に冷却し、NaOH溶液(35%、6ml/mmolアミノアルコール)を添加した。ブロモ酢酸tert−ブチル(1.5当量)をこの溶液に液滴で添加し、次に、室温で3時間攪拌を行った。有機相を分離し、水(7ml/mmol)で3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
THF(6.3ml/mmol)中に溶解したスルホンアミド(1当量)の溶液を、THF(10ml/mmol)中のNaH(2当量)の0℃に冷却した懸濁液に、攪拌しながら液滴で添加した。その温度で45分間攪拌した後、THF(2ml/mmol)中のブロモ酢酸tert−ブチル(1.5当量)の溶液を添加した。反応混合物を50℃で20時間加熱した。次に、それを0℃まで冷却し、氷を添加し、酢酸エチルによる抽出を行った。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過した後、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
方法A
TFA(0.7ml/mmol)およびDCM(4.7ml/mmol)の溶液中で、対応するメトキシ酢酸tert−ブチルを室温で2時間攪拌した。反応が完了したら、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、残渣をトルエン中に溶かし、再度濃縮した。
対応するエステル(1当量)をメタノール(5.5ml/mmol)、ジオキサン(1.5ml/mmol)およびNaOH水溶液(4M、6当量)の混合物中に溶解し、一晩攪拌した。反応が完了したら(TLCの監視)、溶液を濃縮した。粗生成物を酢酸エチル(22ml/mmol)中に溶かし、KHSO4溶液(0.5M、22ml/mmol)で洗浄した。水相を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液(500ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。
THF(3ml/mmol)中の対応するエステル(1当量)の溶液に、NaOH水溶液(6M、3ml/mmol)を添加した。1時間の反応時間の後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、0℃まで冷却した。HCl(6M、3ml/mmol)を添加し、酢酸エチルによる抽出を行った。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。
DCM(8ml/mmol)中の酢酸tert−ブチルエステル誘導体(1当量)の溶液に、まずトリエチルシラン(1.55当量)、そして次にTFA(0.8ml/mmol)を添加し、室温で5時間攪拌を行った。次に、混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン中に繰り返し溶かし、その都度、再度濃縮した。粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、5%のNaHCO3溶液で抽出した。合わせた水相を、濃塩酸を用いてpH1に調整し、酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
メタノール/水混合物(3:1、10ml/mmol)中のエステル(1当量)の溶液に、0℃の反応温度で、LiOH・H2O(2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水中に溶かし、DCMで洗浄した。次に、HCl(1N)を用いて水相を注意深く酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物を適切な純度で得た。
酸構成要素S−16の合成は、塩化4−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼン−1−スルホニルの代わりに塩化ナフタレン−2−スルホニルを用いて、構成要素(S−17)の合成と同様にして行った。
ステップ(i):4−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(2)
4−ピペリジン−2−イルブタン酸塩酸塩(10.0g、48.3mmol)、およびK2CO3(26.6g、193.1mmol)を蒸留(dest.)水(70ml)およびジオキサン(124ml)中に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、この温度で、二炭酸ジ−tert−ブチル(11.4g、53.1mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応が完了したら、水および酢酸エチルを添加し、2つの相を分離した。水相を酢酸エチルで1回抽出した。その後、pH=2に達するまで、水相を2MのHCL(水)で粉砕(triturate)した。このpHにおいて、水相をジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾固を完了させ、(2)(13.13g、100%)を得た。
4−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(2)(26g、95.8mmol)のジクロロメタン溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(23.3g、143.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。続いて、メタノール(19.4ml、479mmol)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を飽和NH4CL(水)溶液で3回および塩水で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、2−(4−メトキシ−4−オキソブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3)(25.67g、94%)が得られた。
2−(4−メトキシ−4−オキソブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3)(25.67g、89.9mmol)のメタノール溶液に、塩化アセチルを液滴で添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を真空中で蒸発させて、4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル塩酸塩(4)(20.14g、100%)を得た。
ステップ(iv):
4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル塩酸塩(4)(1当量)のジクロロメタン溶液に、塩化スルホニル(3当量)を添加した。続いて、N−エチル−ジイソプロピルアミン(3当量)を液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を1MのHCl(水)で酸性にし、水相を塩水で飽和させ、次に、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ(酸化アルミニウム、ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、所望の生成物が得られた。
ステップ(v):
メタノール/水中の(エステル18〜20)(1当量)の溶液に水酸化リチウムを添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕した。希HClを用いて混合物を酸性にした。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物(S18〜20)を得た。
メタノール(104ml)中の4−(2−ピペリジニル)ブタン酸塩酸塩(5.95g、34.8mmol)の溶液を0℃に冷却する。この温度において、塩化チオニル(7.54ml、104.3mmol)をゆっくり添加する。反応混合物を12時間加熱還流させる。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、加熱還流させる。懸濁液をまだ熱いうちにろ過する。ろ液中で下に落ちた白色固体をろ過し、真空中で乾燥させて、4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル塩酸塩(2)(3.49g、45%)を得た。
ジクロロメタン(143ml)中の4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル塩酸塩(2)(3.74g、20.2mmol)の溶液に、塩化ナフタレン−1−スルホニル(13.7g、60.55mmol)を添加した。続いて、N−エチル−ジイソプロピルアミン(10.2ml、60.55mmol)を液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、1MのHCl(水)を用いて反応混合物を酸性にし、水相を塩水で飽和させ、次に、ジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ(酸化アルミニウム、ヘキサン/酢酸エチル 97:3→9:1)による精製によって、所望の生成物の4−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル(エステル21)(4.95g、65%)が得られた。
メタノール/水(54ml/36ml)中の4−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル(エステル−21)(4.95g、13.18mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.58g、65.9mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕した。希HClを用いて混合物を酸性にした。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物の4−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(S−21)(4.38g、91%)を得た。
以下に記載されるパラレル合成の範囲内で、以下のアミン構造単位を用いた。
アミン構成要素A−05は、A−03のboc−脱保護により調製した。
I.化合物1〜24
方法A
段階1. TFA(DCM中20%、5ml/mmol)を0℃でBoc保護アミン構造単位(1当量)に添加し、次に、25℃で3時間攪拌を行った(TLCの監視)。反応が完了したら、溶媒を注意深く除去し、生成物をさらに精製することなく直接さらに使用した。
実施例26〜76を調製するためのパラレル合成方法
以下において、パラレル合成において使用するために、化合物1〜25と比較してわずかに異なる反応条件および試薬が記載されているが、化合物1〜25のために使用される上記の方法A(特に段階2)が、化合物26〜76を合成するための代替手順としても同様に使用され得ることは明らかである。
パラレル合成法:HPLC:PDA Waters 2996を備えたWaters Alliance 2795、MS:ZQ2000 MassLynx Single Quadrupol MS検出器、カラム:Atlantis dC18 30×2.1mm、3μm、カラム温度:40℃、溶離液A:精製水+0.1%ギ酸、溶離液B:メタノール(グラジエントグレード)+0.1%ギ酸、勾配:2.3分で0%Bから100%Bへ、100%Bで0.4分間、0.01分で100%Bから0%Bへ、0%Bで0.8分間、流量:1.0ml/分、イオン化:ES+、25V、構成(make up):100μL/分の70%メタノール+0.2%ギ酸、UV:200〜400nm。
調製ポンプ(Prep Pump):Waters 2525、構成ポンプ(Make Up Pump):Waters 515、補助検出器:Waters DAD 2487、MS検出器:Waters Micromass ZQ、インジェクタ/フラクションコレクタ:Waters Sample Manager 2767、勾配:最初:60%水40%メタノール→12〜14.5分:0%水100%メタノール→14.5〜15分:60%水40%メタノール、流量:35ml/分、カラム:Macherey−Nagel、C18 Gravity、100×21mm、5μ。また化合物は、上記方法をわずかに変更した方法によっても精製した。
1mlのジクロロメタン中の酸S(100μmol)の溶液に、1mlのジクロロメタン中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(150μmol)溶液を添加し、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。その後、1mlのジクロロメタン中のアミンA(150μmol)およびヒュニッヒ(Huenig)塩基(500μmol)の溶液を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。真空遠心分離機(商標:GeneVac)において溶媒を減圧下で蒸発させた。最終的な精製は、HPLC−MSによって行った。最終的な分析は、LC−MSによって行った。
当業者は、個々の物質の合成の範囲内で以下において使用される酸およびアミン構造単位が、上記のパラレル合成においても同様に使用可能であることを理解するであろう。
分析的研究は、質量分析法によっても行った。HPLC−MS分析のための装置および方法:
HPLC:PDA Waters 2998を備えたWaters Alliance 2795、MS:Micromass Quattro MicroTM API、カラム:Waters Atlantis(登録商標)T3、3μm、100オングストローム、2.1×30mm、温度:40℃、溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.1%ギ酸、グラジエント:8.8分で0%Bから100%Bへ、100%Bで0.4分間、0.01分で100%Bから0%Bへ、0%Bで0.8分間、流量:1.0mL/分、イオン化:ES+、25V、構成(make up):100μL/分の70%メタノール+0.2%ギ酸、UV:200〜400nm。
(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)−1−(4−(ピリジン−3−イル)−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル)エタノン
収率:49%
収率:24%
収率:定量的
収率:90%
収率:16%
収率:定量的
収率:25%
MS、Rt=2.8分、m/z 599.3(MH+)
2−クロロ−N−[2−[2−[4−(3−クロロフェニル)−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ]−エチル]−N−シクロプロピル−6−メチル−ベンゼンスルホン酸アミド
収率:70%
収率:45%
収率:65%
収率:25%
MS、Rt=3.9分、m/z=636.4[MH]+
2−クロロ−N−シクロプロピル−6−メチル−N−[2−[2−オキソ−2−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピペリジン−1−イル]−エトキシ]−エチル]−ベンゼンスルホン酸アミド
収率:26%
収率:24%
MS、Rt=3.8分、m/z=670.3[MH]+
2−クロロ−N−シクロプロピル−N−[2−[2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ]−エチル]−6−メチル−ベンゼンスルホン酸アミド
収率:80%
収率:80%
収率:定量的
収率:25%
収率:75%
収率:65%
収率:30%
MS、Rt=3.8分、m/z=620.3[MH]+
2−[[(2S)−1−[(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)スルホニル]−ピペリジン−2−イル]−メトキシ]−1−[4−ピリジン−3−イル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン塩酸塩
収率:25%
収率:60%(2ステップにわたって)
収率:91%
収率:80%
収率:55%(2ステップにわたって)
収率:58%
収率:55%
収率:53%
収率:43%
MS、Rt=2.7分、m/z=613.4[MH]+
2−[[(2S)−1−[(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)スルホニル]−ピペリジン−2−イル]−メトキシ]−1−[4−ピリジン−3−イル−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン塩酸塩
収率:25%
収率:90%
収率:90%
収率:50%
収率:95%
収率:90%
収率:定量的
収率:50%
収率:34%
MS、Rt=2.6分、m/z=627.5[MH]+
(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)−酢酸(実施例25、80および81の合成において使用)
収率:44%
収率:64%
[あるいは、トリフルオロ酢酸の量を3当量まで低減してもよい。]
収率:定量的
2−(2−(2−クロロ−N−シクロプロピル−6−メチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸
(実施例77〜79の合成において使用)
収率:70%
収率:50%
収率:70%
収率:定量的
物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、ヒトおよびラット種のブラジキニン受容体1(B1R)において、以下のアッセイを用いて決定することができる。このアッセイによると、チャネルを通るCa2+の流入は、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices,Sunnyvale,USA)により、Ca2+感受性色素(Fluo−4型、Molecular Probes Europe BV,Leiden,Netherlands)を用いて定量化される。
ヒトB1R遺伝子(hB1R細胞)またはラットのB1R遺伝子(rB1R細胞)が安定的に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO K1細胞)が使用される。機能性研究のために、細胞は、20,000〜35,000細胞/ウェルの密度で、透明な底を有する黒色96ウェルプレート(BD Biosciences,Heidelberg,GermanyまたはGreiner,Frickenhausen,Germany)にプレーティングされる。細胞は、培地(hB1R細胞:栄養混合物Ham’s F12、Gibco Invitrogen GmbH,Karlsruhe,GermanyまたはDMEM、Sigma−Aldrich,Taufkirchen,Germany、rB1R細胞:D−MEM/F12、Gibco Invitrogen GmbH,Karlsruhe,Germany)において、10体積%のFBS(ウシ胎仔血清、Gibco Invitrogen GmbH,Karlsruhe、GermanyまたはPAN Biotech GmbH,Aidenbach,Germany)と共に、37℃および5%CO2で一晩インキュベートされる。
FLIPRプロトコールは、2回の物質の添加からなる。試験物質(10μM)がまず細胞上にピペットで移され、コントロール(hB1R:Lys−Des−Arg9−ブラジキニン>=50nM、rB1R:Des−Arg9−ブラジキニン10μM)と、Ca2+の流入が比較される。これにより、Lys−Des−Arg9−ブラジキニン(>=50nM)またはDes−Arg9−ブラジキニン(10μM)の添加後のCa2+シグナルに基づいた活性化(%)が得られる。10〜20分のインキュベーションの後、Lys−Des−Arg9−ブラジキニン(hB1R)またはDes−Arg9−ブラジキニン(rB1R)がEC80の濃度において適用され、Ca2+の流入が同様に決定される。
ヒトおよびラット種のブラジキニン受容体1(B1R)における本発明に従う化合物のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用を、上記のように決定した。
Claims (15)
- 一般式(I)
mは、0、1または2を表し、
nは、1または2を表し、
oは、0、1または2を表し、
pは、0、1または2を表し、
qは、0、1、2、3または4を表し、
Qは、単結合、−O−または−CH2−を表し、
R1は、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、
R2およびR3は、(i)または(ii):
(i)R2は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、二環式の8〜12員カルボシクリル、CH(アリール)2、アリールもしくはヘテロアリール;またはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基もしくはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、二環式の8〜12員カルボシクリル、CH(アリール)2、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R3は、H、C1〜6−アルキル、アリールもしくはヘテロアリール;またはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基もしくはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表す、
または
(ii)R2およびR3は、これらを結合する基−N−(CH−)−と一緒に、アリールまたはヘテロアリールラジカルと縮合し得る複素環を形成する
(前記複素環は、飽和または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、4、5、6または7員環であり、ラジカルR2が結合するNヘテロ原子に加えて、N、NR7、O、S、S=OおよびS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
前記ラジカルR7は、H、C1〜6−アルキル、−C(=O)−R8、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、R8は、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す)、
において記載されるように定義され、
R4は、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを示し、
R5およびR6は、互いに独立して、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキルを示す(ここで、R5およびR6は同時にHを表さない)か、あるいはR5およびR6は一緒に、R5およびR6が結合するN原子に加えて、基N、OおよびSからの少なくとも1つのさらなるヘテロ原子も含有し得る置換または非置換の5員または6員ヘテロアリールを表すか、あるいはR5およびR6は一緒に、−(CH2)d−および−(CH2)e−X−(CH2)f−から選択される基を表し(ここで、dは2、3、4、5または6を示し、eおよびfは互いに独立して1、2または3を示すが、ただしe+fは5以下であり、そしてXはNR12、CF2、O、S、S(=O)またはS(=O)2を示し、R12は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す)、そして
前記ラジカルC1〜6−アルキル、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレン、C2〜6−アルキニレン、C3〜8−シクロアルキル、C3〜8−ヘテロシクロアルキル、二環式の8〜12員カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されていてもよく、前記ラジカルC1〜6−アルキル、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレンおよびC2〜6−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分岐状でもよい]
で表され、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオ異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび/またはジアステレオ異性体の混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および/または生理学的に許容可能な塩の形態にある置換スルホンアミド誘導体。 - mが、0、1または2を表し、
nが、1または2を表し、
oが、0、1または2を表し、
pが、0、1または2を表し、
qが、0、1、2、3または4を表し、
Qが、単結合、−O−または−CH2−を表し、
R1が、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、
R2およびR3が、(i)または(ii):
(i)R2が、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、二環式の8〜12員カルボシクリル、CH(アリール)2、アリールもしくはヘテロアリール;またはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基もしくはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、二環式の8〜12員カルボシクリル、CH(アリール)2、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R3が、H、C1〜6−アルキル、アリールもしくはヘテロアリール;またはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基もしくはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表す、
または
(ii)R2およびR3が、これらを結合する基−N−(CH−)−と一緒に、アリールまたはヘテロアリールラジカルと縮合し得る複素環を形成する
(前記複素環は、飽和または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、4、5、6または7員環であり、ラジカルR2が結合するNヘテロ原子に加えて、N、NR7、O、S、S=OおよびS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
前記ラジカルR7は、H、C1〜6−アルキル、−C(=O)−R8、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、R8は、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す)、
において記載されるように定義され、
R4が、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを示し、
R5およびR6が互いに独立して、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキルを表す(ここで、R5およびR6は同時にHを表さない)か、あるいはR5およびR6が一緒に、R5およびR6が結合する窒素原子に加えて、基N、OおよびSからの少なくとも1つのさらなるヘテロ原子も含有し得る置換または非置換の5員または6員ヘテロアリールを表すか、あるいはR5およびR6が一緒に、−(CH2)d−および−(CH2)e−X−(CH2)f−から選択される基を表し(ここで、dは2、3、4、5または6を示し、eおよびfは互いに独立して1、2または3を示すが、ただしe+fは5以下であり、そしてXはNR12、CF2、O、S、S(=O)またはS(=O)2を示し、R12は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを示す)、そして
前記ラジカルC1〜6−アルキル、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレン、C2〜6−アルキニレン、C3〜8−シクロアルキル、C3〜8−ヘテロシクロアルキル、二環式の8〜12員カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されていてもよく、前記ラジカルC1〜6−アルキル、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレンおよびC2〜6−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分岐状でもよく、
個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオ異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび/またはジアステレオ異性体の混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基および/または生理学的に許容可能な塩の形態にあり、
ここで、
置換アルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルキルが、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜6−アルキル、NH−C1〜6−アルキレン−OH、C1〜6−アルキル、N(C1〜6−アルキル)2、N(C1〜6−アルキレン−OH)2、NO2、SH、S−C1〜6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜6−アルキル、OH、O−C1〜6−アルキレン−OH、=O、O−ベンジル、C(=O)C1〜6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜6−アルキルおよびベンジルからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって一置換または多置換されており、
置換アリールまたはヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜6−アルキル、NH−C1〜6−アルキレン−OH、N(C1〜6−アルキル)2、N(C1〜6−アルキレン−OH)2、NH−アリール1、N(アリール1)2、N(C1〜6−アルキル)アリール1、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、NO2、SH、S−C1〜6−アルキル、OH、O−C1〜6−アルキル、O−C1〜6−アルキル−OH、C(=O)C1〜6−アルキル、NHSO2C1〜6−アルキル、NHCOC1〜6−アルキル、CO2H、CH2SO2−フェニル、CO2−C1〜6−アルキル、OCF3、CF3、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−、−O−C(CH3)2−CH2−、非置換C1〜6−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−C1〜3−アルキレン−アリール1、ベンジル、チエニルおよびフリル(ここで、アリール1は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す)からなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって一置換または多置換されており、
置換された二環式の8〜12員カルボシクリルが、同一または異なる置換基によって一置換または多置換されており、カルボシクリルの飽和または部分不飽和環系に結合される置換基が、シクロアルキルについて上記で定義された置換基の群から選択され、そしてカルボシクリルの芳香族環系に結合される置換基が、アリールまたはヘテロアリールについて上記で定義された置換基の群から選択される、
請求項1に記載の置換スルホンアミド誘導体。 - R1が、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(ベンゾチエニル)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニル)、ベンジルまたは2−フェニルエチルを表し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを表す、請求項1または2に記載の置換スルホンアミド誘導体。
- pおよびoが1を表すか、あるいは
pが1を表し、そしてoが0を表す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 - Qが単結合を表し、
mが0または1を表し、そして
nが1または2を表すか、あるいは
Qが−O−を表し、
mが1または2を表し、そして
nが1を表す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 - R4が、フェニル、C1〜3−アルキレン基を介して結合されたフェニル、2−、3−もしくは4−ピリジニル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合された2−、3−もしくは4−ピリジニルを表し、ここで、フェニルが、いずれの場合も、F、ClまたはCF3によって一置換または多置換され得る、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 - qが0、1または2を表す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 - R5およびR6が、互いに独立して、非置換または一置換または多置換C1〜6−アルキルを表すか、あるいはR5およびR6が一緒に、−N=CH−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−および−CH2−CH2−NR9−CH2−CH2−(ここで、R9は、HまたはC1〜6−アルキルを表す)から選択される基を表す、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 - R2が、H、C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、8〜10員ベンゾ縮合シクロアルキル、−CH(フェニル)2、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはR2が、C1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基またはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたC3〜6−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
前記ラジカルC1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、C2〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレン、C2〜6−アルキニレン、8〜10員ベンゾ縮合シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは置換されていてもよく、特にC1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル−O−、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OHおよびSHからなる群から選択される同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されていてもよい、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 - R3が、H、C1〜6−アルキルもしくはアリール、またはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基もしくはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたアリールを表し、前記ラジカルC1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、C2〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレン、C2〜6−アルキニレンまたはアリールが、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは置換されていてもよく、特に、アリールが、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル−O−、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OHおよびSHからなる群から選択される同一または異なるラジカルによって一置換または多置換され得る、請求項1〜9のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
- 前記一般式(I)において、ラジカルR2およびR3が、これらを結合する基−N−(CH−)−と一緒に、一般式(II)
a、bおよびcは、いずれの場合も互いに独立して、0または1を表し、そして
R9、R10、R11a、R11bおよびR11cは、いずれの場合も互いに独立してHを表すか、あるいはR9、R10、R11a、R11bおよびR11cからの2つの隣接するラジカルは、非置換であってもあるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されていてもよい5員または6員縮合アリールまたはヘテロアリールラジカルを形成する)
の複素環を形成する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の少なくとも1つの置換スルホンアミド誘導体を含み、場合により、適切な添加剤および/または補助物質および/またはさらなる活性成分も含む薬剤。
- 痛み、特に急性痛、内臓痛、神経因性疼痛、慢性痛または炎症性疼痛、片頭痛、糖尿病、呼吸器の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血症性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するための薬剤、および血管新生阻害薬としての薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体の使用。
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