JP2011516515A - 置換スルホンアミド誘導体 - Google Patents
置換スルホンアミド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011516515A JP2011516515A JP2011503380A JP2011503380A JP2011516515A JP 2011516515 A JP2011516515 A JP 2011516515A JP 2011503380 A JP2011503380 A JP 2011503380A JP 2011503380 A JP2011503380 A JP 2011503380A JP 2011516515 A JP2011516515 A JP 2011516515A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- aryl
- heteroaryl
- alkylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- -1 NR 16 Inorganic materials 0.000 claims description 198
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 188
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 165
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 165
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 131
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 129
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 102
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 91
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical class O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 51
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 claims description 45
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 38
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 27
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 27
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 18
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 11
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 5
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 3
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 63
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 281
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 215
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 166
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 97
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 84
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 79
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 72
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 62
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 61
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 56
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 56
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 44
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 43
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 43
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 41
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 41
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 40
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 39
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 35
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 27
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 23
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 22
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- OCYZITBZICUUDI-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C=1C=2CNCCC=2SC=1CN1CCCCC1 OCYZITBZICUUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 12
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 11
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 10
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- ROGMRWQVNYESGV-UHFFFAOYSA-N piperidine;thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1.C1CCNCC1 ROGMRWQVNYESGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 7
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 7
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- SAJVNKYMHDMIRS-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-1-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=2CNCCC=2SC=1CN1CCC1 SAJVNKYMHDMIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QXFZZCJQZSBOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound N=1C=2CCNCC=2SC=1CN1CCCCC1 QXFZZCJQZSBOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BFNIZTLZIPTKHS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,3-difluoroazetidin-1-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(F)(F)CN1CC(S1)=CC2=C1CCNC2 BFNIZTLZIPTKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IEJLORGVCJIALV-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=2CNCCC=2ON=C1C1=CC=NC=C1 IEJLORGVCJIALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FARJAHHRGCAAOY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,6-dimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 FARJAHHRGCAAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- 101000695701 Homo sapiens B1 bradykinin receptor Proteins 0.000 description 6
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000695708 Rattus norvegicus B1 bradykinin receptor Proteins 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBEOJFOFJYCZBV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl-methylamino]ethoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)N(C)CCOCC(O)=O)C(C)=C1 HBEOJFOFJYCZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FTRLBSGCXGUXQM-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3-(piperidin-1-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N=1OC=2CCNC(C=3C=CC=CC=3)C=2C=1CN1CCCCC1 FTRLBSGCXGUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WOSYZGCIIBXCRM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)O)CCC2=C1C=C(C(O)=O)S2 WOSYZGCIIBXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 5
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- VEVPIZFJCDAGFE-UHFFFAOYSA-N 2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C=1C=2CNCCC=2SC=1CN1CCCC1 VEVPIZFJCDAGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NMTGLHHUUSYVRK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-chloro-6-methylphenyl)sulfonyl-cyclopropylamino]ethoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1S(=O)(=O)N(CCOCC(O)=O)C1CC1 NMTGLHHUUSYVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MEHPEOSPGDRMKN-AWEZNQCLSA-N 2-[[(2s)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonylpiperidin-2-yl]methoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1[C@H](COCC(O)=O)CCCC1 MEHPEOSPGDRMKN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- MEHPEOSPGDRMKN-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonylpiperidin-2-yl]methoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1C(COCC(O)=O)CCCC1 MEHPEOSPGDRMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical group C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VCEHWDBVPZFHAG-POFDKVPJSA-N [des-Arg(9)]-bradykinin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC1 VCEHWDBVPZFHAG-POFDKVPJSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWEQGTXNYOWDEC-KRWDZBQOSA-N 2-[[(2s)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-2-yl]methoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2CC[C@H]1COCC(O)=O RWEQGTXNYOWDEC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- QBPIBFQNAHNSQN-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-1-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N=1OC=2CCNCC=2C=1CN1CCCCC1 QBPIBFQNAHNSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWEGGUZMSGHGKT-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonylpiperidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1C(CCCC(O)=O)CCCC1 VWEGGUZMSGHGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n'-dimethyl-3h-pyridine-4,4-diamine Chemical compound CNC1(NC)CC=NC=C1 QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- ZEJPMRKECMRICL-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 2-amino-2-oxoethanethioate Chemical compound CCOC(=S)C(N)=O ZEJPMRKECMRICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WUXYZXZJMAMXBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(piperidine-1-carbonyl)-6,7-dihydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1=2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC=2ON=C1C(=O)N1CCCCC1 WUXYZXZJMAMXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHJGVVNMERWTPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pyrrolidin-1-yl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(N2CCCC2)=C1 PHJGVVNMERWTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NGELAVOGUHUJFE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CN(C)CCCN1CC(S1)=CC2=C1CCNC2 NGELAVOGUHUJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJTCVCIRHVPNAR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpiperidin-2-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZJTCVCIRHVPNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPTQQXIUYKYMDF-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(2s)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonylpyrrolidin-2-yl]methoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1[C@H](COCC(O)=O)CCC1 JPTQQXIUYKYMDF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCTQDZCOIFKKLT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyridine-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)CC1 HCTQDZCOIFKKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZPNYQNDVJCULW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(C(O)=O)=CN=C1 TZPNYQNDVJCULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPLGSKPBYDGGGL-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-chloro-2,5-dimethylphenyl)sulfonylpiperidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)N2C(CCCC2)CCC(O)=O)=C1C HPLGSKPBYDGGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITGFORUENCRNCI-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonylpiperidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1C(CCC(O)=O)CCCC1 ITGFORUENCRNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- UDOHOSQYCAIDMR-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1NCCC2=C1C=CS2 UDOHOSQYCAIDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJLAKIPVQKPQPO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCc2nc(sc2C1)C(O)=O ZJLAKIPVQKPQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- SEZYKJICURYYRT-FVGYRXGTSA-N [(2s)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N[C@H](CO)CCC2=C1 SEZYKJICURYYRT-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 2
- FXKFIKSELLFLBS-INIZCTEOSA-N [(2s)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2CC[C@H]1CO FXKFIKSELLFLBS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005510 but-1-en-2-yl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVJZXYGZKFZHQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)C(Br)C1 DVJZXYGZKFZHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- KUYJLNYSZBAZNG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-n,2,6-trimethylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)N(C)CCO)C(C)=C1 KUYJLNYSZBAZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCNCC1 GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- HFAFXVOPGDBAOK-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyloxidanium;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=N1 HFAFXVOPGDBAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- TWBFHXYJVARCRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-methoxy-4-oxobutyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)CCCC1CCCCN1C(=O)OC(C)(C)C TWBFHXYJVARCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEONLAFPFCQRNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-formyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1C=C(C=O)S2 LEONLAFPFCQRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1F VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDBCCQWLFKVQRT-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)-triphenylphosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 BDBCCQWLFKVQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NGYOAZMYTIAOTI-LBPRGKRZSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4-dihydro-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C(O)=O)CCC2=C1 NGYOAZMYTIAOTI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SSQGILBPOHXMML-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-2-methylphenyl)-diphenylphosphane Chemical compound COC=1C(=C(C=CC=1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C SSQGILBPOHXMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDPQIKOFLZQPLB-TWGQIWQCSA-N (4Z)-N-hydroxypyridine-4-carboximidoyl chloride Chemical compound O\N=C(/Cl)C1=CC=NC=C1 MDPQIKOFLZQPLB-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 1
- OWFJMIVZYSDULZ-PXOLEDIWSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O OWFJMIVZYSDULZ-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- OFYLBLSSPQTTHT-VMPITWQZSA-N (NE)-N-(pyridin-4-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=NC=C1 OFYLBLSSPQTTHT-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LKDFTXDJKHGCAC-SNAWJCMRSA-N (e)-3-pyridin-2-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=N1 LKDFTXDJKHGCAC-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZIOCCASOTPDY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-pyridin-4-yl-7a-pyrrolidin-1-yl-3a,4,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C12CN(C(=O)C)CCC2(N2CCCC2)ON=C1C1=CC=NC=C1 UPZIOCCASOTPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNVQHEIGYDUWLJ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-phenyl-4-pyrrolidin-1-yl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(N2CCCC2)=CC1C1=CC=CC=C1 VNVQHEIGYDUWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVQTUHITLFWEAU-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-2-phenyl-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound CC(=O)N1C=CC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 PVQTUHITLFWEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHQUFTRQMDAZFC-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-2-phenylpiperidin-4-one Chemical compound CC(=O)N1CCC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 MHQUFTRQMDAZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFOVLFUGLWWCL-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidin-4-one Chemical compound CC(=O)N1CCC(=O)CC1 NNFOVLFUGLWWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCHJBEZBHANKGA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3,5-dimethylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1 JCHJBEZBHANKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- WUKNJNKEEVSNKV-UHFFFAOYSA-N 1-sulfonylpentane Chemical compound CCCCC=S(=O)=O WUKNJNKEEVSNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJJLYHUBOCDKGW-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NCC2CNOC2=C1 BJJLYHUBOCDKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- RCJDSDNOGLJRAB-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-1-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C=1C=2CNCCC=2SC=1CN1CCC1 RCJDSDNOGLJRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYFAIZCVVGXNK-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CC1 GOYFAIZCVVGXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUAOUZMQAOHFNM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonyl-methylamino]ethoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)N(C)CCOCC(O)=O)C(C)=C1C XUAOUZMQAOHFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHEQLWUFDYHDSQ-LBPRGKRZSA-N 2-[[(2s)-1-(2-chloro-6-methylphenyl)sulfonylpiperidin-2-yl]methoxy]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1S(=O)(=O)N1[C@H](COCC(O)=O)CCCC1 IHEQLWUFDYHDSQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GRJSAMMQTDDGBT-VWLOTQADSA-N 2-[[(2s)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-2-yl]methoxy]-1-(3-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2CC[C@H]1COCC(=O)N1CC(C(=NO2)C=3C=CN=CC=3)=C2CC1 GRJSAMMQTDDGBT-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- AWINARKGPCQQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonylpiperidin-2-yl]methoxy]-1-[2-(piperidin-1-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1C(COCC(=O)N2CC=3C=C(CN4CCCCC4)SC=3CC2)CCCC1 AWINARKGPCQQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIRABZGLFKDAV-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonylpiperidin-2-yl]methoxy]-1-[4-phenyl-3-(piperidin-1-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1C(COCC(=O)N2C(C=3C(CN4CCCCC4)=NOC=3CC2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 GRIRABZGLFKDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJVZVTWCAGCLCS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1S(Cl)(=O)=O FJVZVTWCAGCLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJMVJNOZPIGKJS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-cyclopropyl-n-[2-[2-[2-[(3,3-difluoroazetidin-1-yl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethoxy]ethyl]-6-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1S(=O)(=O)N(C1CC1)CCOCC(=O)N1CC(C=C(CN2CC(F)(F)C2)S2)=C2CC1 DJMVJNOZPIGKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKBNMWOLLIQPG-UHFFFAOYSA-N 2-methyldecanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCCCCCC(O)=O VIKBNMWOLLIQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQVISALTZUNQSK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 MQVISALTZUNQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- CDBAEFXTCRKJPZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoroazetidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.FC1(F)CNC1 CDBAEFXTCRKJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- DPKPINMEEOLPSC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CCC1 DPKPINMEEOLPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYWOJPFPISZELY-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonylpiperidin-2-yl]-1-(3-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-1-one Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1C(CCC(=O)N2CC=3C(=NOC=3CC2)C=2C=CN=CC=2)CCCC1 GYWOJPFPISZELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADXWWNMHZFPXKW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OC2CNC2)=C1 ADXWWNMHZFPXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBTTYYXLKAVRX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,5-dimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 RKBTTYYXLKAVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IAXOHPQQBQEJGN-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=C1N=C(C(=O)O)S2 IAXOHPQQBQEJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZDFPMMKQJYFB-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCC2=C1C=C(C(=O)O)S2 MWZDFPMMKQJYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJHZEPVULXNFCX-UHFFFAOYSA-N 4-[methyl-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QJHZEPVULXNFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- TZEDJYFOMIEMLS-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-2-ylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCCC1CCCCN1 TZEDJYFOMIEMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TVQWDVIJQUYURL-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-6,7-dihydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC=2ON=C(C(O)=O)C=2C1C1=CC=CC=C1 TVQWDVIJQUYURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWZRFMBPIFBRM-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-6,7-dihydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1C(C(O)=O)=NO2 ZIWZRFMBPIFBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTVAJWFFRPBTAV-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C=CC1=NC=CC=C1)=O.Cl.C(C)OC(CCC1NCCCC1)=O Chemical compound C(C)OC(C=CC1=NC=CC=C1)=O.Cl.C(C)OC(CCC1NCCCC1)=O BTVAJWFFRPBTAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFJYRLAOAINPBB-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=C(C1)C)OC.COC1=CC(=C(C(=C1)C)S(=O)(=O)Cl)C Chemical compound CC=1C=C(C=C(C1)C)OC.COC1=CC(=C(C(=C1)C)S(=O)(=O)Cl)C JFJYRLAOAINPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQTWUMWOMZSVLE-UHFFFAOYSA-N CCl.N1C(CCCC1)CCCC(=O)O Chemical compound CCl.N1C(CCCC1)CCCC(=O)O LQTWUMWOMZSVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXOUOIGWLRKZDR-UHFFFAOYSA-N Cl.COC(C(CCC1NCCCC1)C)=O.COC(C(CCC1N(CCCC1)S(=O)(=O)C1=C(C=C(C=C1C)OC)C)C)=O Chemical compound Cl.COC(C(CCC1NCCCC1)C)=O.COC(C(CCC1N(CCCC1)S(=O)(=O)C1=C(C=C(C=C1C)OC)C)C)=O NXOUOIGWLRKZDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLVBVIIHZKEDJE-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.COC(C(CCC1NCCCC1)C)=O Chemical compound Cl.Cl.COC(C(CCC1NCCCC1)C)=O BLVBVIIHZKEDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101500026352 Homo sapiens Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 101000738546 Homo sapiens Protein PTHB1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUKYBXZSWSDMKM-UHFFFAOYSA-N N1(CCCC1)C1=CCN(CC1)C(C)=O.N1=CC=C(C=C1)C1=NOC2(C1CN(CC2)C(C)=O)N2CCCC2 Chemical compound N1(CCCC1)C1=CCN(CC1)C(C)=O.N1=CC=C(C=C1)C1=NOC2(C1CN(CC2)C(C)=O)N2CCCC2 DUKYBXZSWSDMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical group [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101500026339 Rattus norvegicus Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AVZXYGBNBMYYCY-HIBAQLOWSA-N [(2S)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonylpiperidin-2-yl]methanol [(2S)-piperidin-2-yl]methanol Chemical compound N1[C@@H](CCCC1)CO.COC1=CC(=C(C(=C1)C)S(=O)(=O)N1[C@@H](CCCC1)CO)C AVZXYGBNBMYYCY-HIBAQLOWSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLBBYLMMDFCTPI-UHFFFAOYSA-N amino tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON NLBBYLMMDFCTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- YWKYQRWNOXUYJK-UHFFFAOYSA-N benzyl 3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1CC=CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YWKYQRWNOXUYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCMLBGLYBXDVGI-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-chloro-5-formyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(Cl)=C(C=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VCMLBGLYBXDVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- KHYAFFAGZNCWPT-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-diethylaniline Chemical compound [B].CCN(CC)C1=CC=CC=C1 KHYAFFAGZNCWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N boron;n-methylmethanamine Chemical compound [B].CNC RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- IETKMTGYQIVLRF-UHFFFAOYSA-N carbon monoxide;rhodium;triphenylphosphane Chemical compound [Rh].[O+]#[C-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IETKMTGYQIVLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000749 chronicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical class [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ISNNXJYCRWVZEK-UHFFFAOYSA-N cyclopropanamine 2-(cyclopropylamino)ethanol Chemical compound C1(CC1)N.C1(CC1)NCCO ISNNXJYCRWVZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBNRWSFEEZEJLU-UHFFFAOYSA-N diethyl 6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2,5-dicarboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCC2=C1SC(C(=O)OCC)=N2 JBNRWSFEEZEJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHJDGWVQSUSTR-UHFFFAOYSA-N diethyl 6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-2,5-dicarboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCC2=C1C=C(C(=O)OCC)S2 RSHJDGWVQSUSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- UXOLDCOJRAMLTQ-ZZXKWVIFSA-N ethyl (2e)-2-chloro-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(\Cl)=N/O UXOLDCOJRAMLTQ-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- UXOLDCOJRAMLTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=NO UXOLDCOJRAMLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMVAYPJYRXHDOB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCCC1=O CMVAYPJYRXHDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLRNKTXFMBOHNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[1-(4-chloro-2,5-dimethylphenyl)sulfonylpiperidin-2-yl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1CCCCN1S(=O)(=O)C1=CC(C)=C(Cl)C=C1C HLRNKTXFMBOHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWMOCBNXFKZOS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyridin-2-ylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC=N1 KLWMOCBNXFKZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCMWQNFPSHNIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CNCC2=C1ON=C2C(=O)OCC MGCMWQNFPSHNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUCDCSKVFZPSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-5-formyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(Cl)=C(C=O)C1 BMUCDCSKVFZPSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBVUBNXWHPJARQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=2C(C(=O)OCC)=NOC=2CCNC1C1=CC=CC=C1 UBVUBNXWHPJARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSMGXWFHBSCQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanoformate Chemical compound CCOC(=O)C#N MSMGXWFHBSCQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanyl acetate Chemical compound CCSOC(C)=O UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 102000051324 human BBS9 Human genes 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HPSHEKVARRIWLU-UHFFFAOYSA-M lithium;propane-1-thiolate Chemical compound [Li+].CCC[S-] HPSHEKVARRIWLU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLNZTSHPNGLWFT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonylpiperidin-2-yl]-2-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(C)CCC1CCCCN1S(=O)(=O)C1=C(C)C=C(OC)C=C1C CLNZTSHPNGLWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAQFLZHBVPULPL-UHFFFAOYSA-N methyl(phenyl)silicon Chemical compound C[Si]C1=CC=CC=C1 LAQFLZHBVPULPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- RUJPZGFMPYFTJN-SSEXGKCCSA-N n-[(1r)-3-oxo-1-phenyl-3-[2-(piperidin-1-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl]propyl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C1([C@H](NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC(=O)N2CC=3C=C(CN4CCCCC4)SC=3CC2)=CC=CC=C1 RUJPZGFMPYFTJN-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- MFZNKTOJZRDKOO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[2-(azetidin-1-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethoxy]ethyl]-2-chloro-n-cyclopropyl-6-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1S(=O)(=O)N(C1CC1)CCOCC(=O)N1CC(C=C(CN2CCC2)S2)=C2CC1 MFZNKTOJZRDKOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WEBDGNPSKHPHGB-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl(4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-3-yl)methanone Chemical compound N=1OC=2CCNCC=2C=1C(=O)N1CCCCC1 WEBDGNPSKHPHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCN1 PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N potassium;trimethyl(oxido)silane Chemical compound [K+].C[Si](C)(C)[O-] LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006884 regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N sodium;n-[5-amino-2-(4-aminophenyl)sulfonylphenyl]sulfonylacetamide Chemical compound [Na+].CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- TYYCBAISLMKLMT-LLVKDONJSA-N tert-butyl (3r)-3-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 TYYCBAISLMKLMT-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- WDXXKETZCOFWQL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,2,2,2-tetrachloroethyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(Cl)C(Cl)(Cl)Cl WDXXKETZCOFWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTBDGULKOWVTLR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(azetidin-1-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C=1C=2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC=2SC=1CN1CCC1 CTBDGULKOWVTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDBZERHPDYWTBK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(hydroxymethyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1C=C(CO)S2 ZDBZERHPDYWTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCWHJWWUTVYQME-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(piperidin-1-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound S1C=2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC=2N=C1CN1CCCCC1 FCWHJWWUTVYQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJGOMLJFNDTLFZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C=1C=2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC=2SC=1CN1CCCC1 RJGOMLJFNDTLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWDFYUBJDEEJT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[(2-chloro-6-methylphenyl)sulfonyl-cyclopropylamino]ethoxy]acetate Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1S(=O)(=O)N(CCOCC(=O)OC(C)(C)C)C1CC1 PFWDFYUBJDEEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYKIFMZVXFWAKZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonylpiperidin-2-yl]methoxy]acetate Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1C(COCC(=O)OC(C)(C)C)CCCC1 BYKIFMZVXFWAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDAFKLFJFGGEA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-phenyl-3-(piperidine-1-carbonyl)-6,7-dihydro-4h-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1=2C(C=3C=CC=CC=3)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC=2ON=C1C(=O)N1CCCCC1 MHDAFKLFJFGGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYUUNPMLKWZEF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(C)(C)C.C(C)(C)(C)OC(C)=O HVYUUNPMLKWZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWMQPTCDOIQMHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzotriazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)N=NC2=C1 NWMQPTCDOIQMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(O)=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本発明は、置換スルホンアミド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤および薬剤の製造のための置換スルホンアミド誘導体の使用に関する。
Description
本発明は、置換スルホンアミド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、および薬剤の製造のための置換スルホンアミド誘導体の使用に関する。
ブラジキニン2受容体(B2R)の恒常的発現とは対照的に、ほとんどの組織においてブラジキニン1受容体(B1R)は発現されないか、あるいは弱く発現されるだけである。それにもかかわらず、B1Rの発現は、種々の細胞において誘発され得る。例えば、炎症反応の過程で、神経細胞においてB1Rの急速で明白な誘発が起こるが、線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージおよびリンパ球などの種々の末梢細胞においても起こる。従って、炎症反応の過程で、関連する細胞において、B2R優勢からB1R優勢への切り替えが生じる。サイトカインのインターロイキン−1(IL−1)および腫瘍壊死因子α(TNFα)は、このB1Rの上方制御にかなりの程度まで関与する(非特許文献1)。特異的なリガンドによる活性化の後、B1R発現細胞は、それ自体が次にIL−6およびIL−8などの炎症促進サイトカインを分泌することができる(非特許文献2)。これは、さらなる炎症細胞、例えば好中性顆粒球の内部移行をもたらす(非特許文献3)。ブラジキニンB1R系は、これらのメカニズムによって、疾患の慢性化の一因になり得る。これは、多数の動物研究によって実証される(非特許文献4および非特許文献5における概説)。ヒトにおいても、例えば、炎症性腸疾患のある患者の患部組織の腸細胞およびマクロファージ(非特許文献6)もしくは多発性硬化症のある患者のTリンパ球(非特許文献7)におけるB1Rの発現の増強、またはスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)による感染中のブラジキニンB2R−B1R系の活性化(非特許文献8)が見られる。スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)による感染は、皮膚の表在感染から敗血性ショックまでのような症候群の原因となる。
記載される病態生理学的関係に基づいて、急性および特に慢性の炎症性疾患においてB1Rアンタゴニストを使用する大きな治療可能性が存在する。これらには、呼吸器の疾患(気管支喘息、アレルギー、COPD/慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症など)、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、CD/クローン病など)、神経疾患(多発性硬化症、神経変性など)、皮膚の炎症(アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症など)、粘膜の炎症(ベーチェット病、腎盂炎(pelvitis)、前立腺炎など)、リウマチ性疾患(関節リウマチ、変形性関節症など)、敗血性ショックおよび再灌流症候群(心筋梗塞、脳卒中の後)が含まれる。
ブラジキニン(受容体)系はさらに血管新生の調節にも関与し(癌症例および目の黄斑変性症における血管新生阻害薬としての可能性)、B1Rノックアウトマウスは、特に高脂肪食による肥満の誘発から保護される(非特許文献5)。従って、B1Rアンタゴニストは肥満の治療にも適している。
特に、B1Rアンタゴニストは、痛み、特に炎症痛および神経障害痛(非特許文献9)、そしてここでは特に、糖尿病性神経障害(非特許文献10)の治療のために適している。さらに、これらは片頭痛の治療に適している。
しかしながら、B1Rモジュレーターの開発において、ヒトB1R受容体とラットB1R受容体は非常に大きく異なるので、ヒト受容体において良好なB1Rモジュレーターである多くの化合物は、ラット受容体に対する親和性を不十分にしか、または全く有さないという問題が存在する。多くの研究は通常ラットにおいて行われるので、これは、動物における薬理学的研究をかなり困難にする。しかしながら、ラット受容体において活性がなければ、ラットにおける作用も副作用も調査することができない。このことから、既に、動物における薬理学的研究のためにヒトB1受容体による遺伝子導入動物が作られている(非特許文献11)。しかしながら、遺伝子導入動物による研究は、非改変動物による研究よりも費用がかかる。しかしながら、薬剤の開発においてラットにおける長期の毒性研究はまさに標準的な研究に属するが、受容体における活性がない場合にはこれは不適切なので、このような化合物の開発のために、安全性をチェックするための重要な確立された手段が欠けている。従って、新規のB1Rモジュレーターが必要とされており、ラット受容体およびヒト受容体の両方に結合するB1Rモジュレーターは特定の利点を提供する。
Passosら J.Immunol.2004年,172,1839−1847
Hayashiら,Eur.Respir.J.2000年,16,452−458
Pesqueroら,PNAS 2000年,97,8140−8145
Leeb−Lundbergら,Pharmacol.Rev.2005年,57,27−77
Pesqueroら,Biol.Chem.2006年,387,119−126
Stadnickiら,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.2005年,289,G361−366
Pratetら,Neurology.1999年,53,2087−2092
Bengtsonら,Blood 2006年,108,2055−2063
Calixtoら,Br.J.Pharmacol.2004年,1−16
Gabraら,Biol.Chem.2006年,387,127−143
Hessら,Biol.Chem.2006年;387(2):195−201
Philip J.Kocienski,Protecting Groups,第3版,Georg Thieme Verlag,2005年(ISBN 3−13−135603−0)、特に、187−314頁、487−631頁、および393−425頁
Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley−Interscience,2007年(ISBN−13:978−0−471−69754−1)、特に、16−366頁、533−646頁
Fogassyら,Optical Resolution Methods,Org.Biomol.Chem 2006年,4,3011−3030
W.T.Ashtonら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,15(2005年),2253−2258
Venkatesan,A.Mら,Journal of Medicinal Chemistry,2006年,49,15,4623−4637
Kikuchi,C.ら,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2002年,12,18,2549−2552
Haginoya,N.ら,Heterocycles,2004年,63,7,1555−1562
β−Amino Acids−Tetrahedron Report Number 617:M.Liu,M.P.Sibi,Tetrahedron,58,(2002年),7991−8053
従って、本発明の1つの目的は、特に、薬剤中、好ましくは、B1R受容体によって少なくとも部分的に仲介される障害または疾患を治療するための薬剤中の薬理有効化合物として適切な新規の化合物を提供することであった。
この目的は、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体によって達成される。
従って、本発明は、一般式I
[式中、
mおよびnは、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表し、
pは、0、1または2を表し、
Qは、単結合、−CH2−または−O−を表し、
Xは、N、NR5、O、SまたはCR8を表し、
Yは、N、NR6、O、SまたはCR9を表し、
Zは、N、NR7、O、SまたはCR10を表し、
R1は、CH(アリール)2、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたCH(アリール)2、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R2およびR3は、((i)または(ii):
(i)R2は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、二環状の8〜12員カルボシクリル、CH(アリール)2、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基またはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、二環状の8〜12員カルボシクリル、CH(アリール)2、アリールまたはヘテロアリールを示し、
R3は、H、−C(=O)−NR11R12、−C(=O)−OR13、C1〜6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基またはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、ここで、R2およびR3の両方が同時にHを表すことはない、または
(ii)R2およびR3は、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、アリールまたはヘテロアリール基と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換(例えば、ジ置換、トリ置換またはテトラ置換)の複素環状環を形成し
(ここで、複素環状環は、飽和または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、4、5、6または7員環であり、基R2が結合するNヘテロ原子に加えて、N、NR14、O、S、S=OまたはS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
基R14は、H、C1〜6−アルキル、−C(=O)−R15、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、R15は、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す)、
において記載されるように定義され、
R4およびR4aは、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R5、R6およびR7は、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
R8、R9およびR10は、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−C(=O)−NR11R12、−C1〜6C−アルキレン−NR11R12、C3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
好ましくは、基R4、R4a、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のうちの少なくとも1つはHを表さず、
R11およびR12は、(iii)または(iv):
(iii)R11およびR12は、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す、
または
(iv)R11およびR12は、これらを結合する窒素原子と一緒に、飽和、少なくとも単不飽和または芳香族の非置換またはモノ置換またはポリ置換の環系と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換(例えば、ジ置換、トリ置換またはテトラ置換)の複素環状環を形成する
(ここで、複素環状環は、飽和、少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、4、5、6または7員環であり、基R11およびR12が結合するNヘテロ原子に加えて、N、NR16、O、S、S=OおよびS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
環系は、4、5、6または7員環であり、N、NR17、O、S、S=OおよびS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
R16は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはC3〜8−シクロアルキルからなる群から選択される基を表し、そして
R17は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはC3〜8−シクロアルキルからなる群から選択される基を表す)、
において記載されるように定義され、
R13は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
上記基C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C1〜3−アルキレン、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレン、C2〜6−アルキニレン、C3〜8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、二環状の8〜12員カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されていてもよく、そして上記基C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C1〜3−アルキレン、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレンおよびC2〜6−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい]
で表され、場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および/またはこれらのN−オキシドの形態である置換スルホンアミド誘導体を提供する。
mおよびnは、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表し、
pは、0、1または2を表し、
Qは、単結合、−CH2−または−O−を表し、
Xは、N、NR5、O、SまたはCR8を表し、
Yは、N、NR6、O、SまたはCR9を表し、
Zは、N、NR7、O、SまたはCR10を表し、
R1は、CH(アリール)2、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたCH(アリール)2、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R2およびR3は、((i)または(ii):
(i)R2は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、二環状の8〜12員カルボシクリル、CH(アリール)2、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基またはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、二環状の8〜12員カルボシクリル、CH(アリール)2、アリールまたはヘテロアリールを示し、
R3は、H、−C(=O)−NR11R12、−C(=O)−OR13、C1〜6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基またはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、ここで、R2およびR3の両方が同時にHを表すことはない、または
(ii)R2およびR3は、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、アリールまたはヘテロアリール基と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換(例えば、ジ置換、トリ置換またはテトラ置換)の複素環状環を形成し
(ここで、複素環状環は、飽和または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、4、5、6または7員環であり、基R2が結合するNヘテロ原子に加えて、N、NR14、O、S、S=OまたはS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
基R14は、H、C1〜6−アルキル、−C(=O)−R15、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、R15は、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す)、
において記載されるように定義され、
R4およびR4aは、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R5、R6およびR7は、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
R8、R9およびR10は、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−C(=O)−NR11R12、−C1〜6C−アルキレン−NR11R12、C3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
好ましくは、基R4、R4a、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のうちの少なくとも1つはHを表さず、
R11およびR12は、(iii)または(iv):
(iii)R11およびR12は、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す、
または
(iv)R11およびR12は、これらを結合する窒素原子と一緒に、飽和、少なくとも単不飽和または芳香族の非置換またはモノ置換またはポリ置換の環系と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換(例えば、ジ置換、トリ置換またはテトラ置換)の複素環状環を形成する
(ここで、複素環状環は、飽和、少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、4、5、6または7員環であり、基R11およびR12が結合するNヘテロ原子に加えて、N、NR16、O、S、S=OおよびS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
環系は、4、5、6または7員環であり、N、NR17、O、S、S=OおよびS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
R16は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはC3〜8−シクロアルキルからなる群から選択される基を表し、そして
R17は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはC3〜8−シクロアルキルからなる群から選択される基を表す)、
において記載されるように定義され、
R13は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
上記基C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C1〜3−アルキレン、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレン、C2〜6−アルキニレン、C3〜8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、二環状の8〜12員カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されていてもよく、そして上記基C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C1〜3−アルキレン、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレンおよびC2〜6−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい]
で表され、場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および/またはこれらのN−オキシドの形態である置換スルホンアミド誘導体を提供する。
本発明との関連では、「ハロゲン」という用語は、好ましくは、基F、Cl、BrおよびI、特に好ましくは基F、ClおよびBrを表す。
本発明との関連では、「C1〜6−アルキル」という語句は、1、2、3、4、5または6個のC原子を有する非環状の飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖(非分枝状)でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって1回または数回(例えば、2、3、4または5回)置換されていてもよい。アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチルおよびtert−ブチルからなる群から選択され得る。
本発明との関連では、「C2〜6−アルケニル」という語句は、2、3、4、5または6個のC原子を有する非環状の不飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖(非分枝状)でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって1回または数回(例えば、2、3、4または5回)置換されていてもよい。これに関連して、アルケニル基は、少なくとも1つのC=C二重結合を含有する。アルケニル基は、好ましくは、ビニル、プロパ−1−エニル、アリル、2−メチルプロパ−1−エニル、ブタ−1−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、ブタ−1,3−ジエニル、2−メチルプロパ−1−エニル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1−エン−2−イル、ペンテニルおよびヘキセニルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルケニル基は、ビニル、プロパ−1−エニル、アリル、2−メチルプロパ−1−エニル、ブタ−1−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、ブタ−1,3−ジエニル、2−メチルプロパ−1−エニル、ブタ−2−エン−2−イルおよびブタ−1−エン−2−イルからなる群から選択され得る。
本発明との関連では、「C3〜8−シクロアルキル」という語句は、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素を示し、非置換であっても、あるいは1つまたは複数の環員において、例えば2、3、4または5個の同一または異なる基によって1回または数回置換されていてもよい。C3〜8−シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され得る。
「3〜8員ヘテロシクロアルキル」という語句は飽和複素環状環を指定し、互いに独立して選択される環員として、好ましくはN、OまたはSの群からの1、2、3、4または5個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロシクロアルキルがヘテロ原子、例えばNに結合する場合は、ヘテロシクロアルキルへの結合は、好ましくは、ヘテロシクロアルキルの炭素環員の1つを介するものである。
3〜8員ヘテロシクロアルキルは、特に、4員、5員または6員であり得る。3〜8員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニルおよびジオキソラニルであり、場合により、以下で説明されるように置換されていてもよい。
本発明との関連では、「アリール」という語句は、芳香族炭化水素、特にフェニルおよびナフチルを示す。アリール基は、さらなる飽和、(部分)不飽和または芳香族環系と縮合することもできる。それぞれのアリール基は非置換であっても、あるいは1回または数回(例えば、2、3、4または5回)置換されていてもよく、ここで、アリールの置換基は同一でも異なっていてもよく、アリールの所望される任意の可能性のある位置にあり得る。アリールは、フェニル、1−ナフチルおよび2−ナフチルからなる群から有利に選択することができ、これらはいずれの場合も、非置換であっても、あるいは例えば2、3、4または5個の基によって1回または数回置換されていてもよい。
本発明との関連では、「ヘテロアリール」という語句は、少なくとも1個、適切な場合には2、3、4または5個のヘテロ原子を含有する5員、6員または7員環状芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよく、ヘテロアリールは、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって1回または数回(例えば、2、3、4または5回)置換されていてもよい。置換基は、ヘテロアリールの所望される任意の可能性のある位置において結合され得る。複素環状環は、二環状または多環状、特に単環状、二環状または三環状系の一部であってもよく、そしてこれらは、全体で7員よりも多く、好ましくは14員までになり得る。好ましいヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは、ピロリル、インドリル、フリル(フラニル)、ベンゾフラニル、チエニル(チオフェニル)、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾイル、ピリジニル(ピリジル)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびオキサジアゾリルからなる群、特に、チエニル(チオフェニル)、ピリジニル(ピリジル)、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルおよびキノリニルからなる群から選択することができ、一般構造Iへの結合は、ヘテロアリール基の所望される任意の可能性のある環員を介するものであり得る。ヘテロアリール基は、特に好ましくは、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択され得る。
本発明との関連では、「二環状の8〜12員カルボシクリル(carbocyclyl)」という語句は、2つの縮合環系を含む環状炭化水素化合物を表し、2つの環系は、合わせて8〜12個の環員を含有し、ヘテロ原子を含有しない。これに関連して、2つの環系は異なる環サイズおよび異なる飽和度を有することができる。すなわち、2つの環はそれぞれそれ自体が芳香族、飽和または部分不飽和のいずれかであり得る。特に、二環状の8〜12員カルボシクリルは、飽和環系が縮合した芳香族環系を含む化合物を意味すると理解される。これに関連して、一般構造Iへの結合は、カルボシクリル基の所望される任意の可能性のある環員を介するものであり得るが、好ましくは、不飽和環の環員を介するものである。二環状の8〜12員カルボシクリルは、特に好ましくは、2,3−ジヒドロ−1H−インデニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルからなる群から選択され得る。
本発明との関連では、「C1〜3−アルキレン基」または「C1〜6−アルキレン基」という語句は、1、2または3個のC原子、あるいは1、2、3、4、5または6個のC原子を有する非環状の飽和炭化水素基を含み、分枝状でも直鎖(非分枝状)でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって1回または数回(例えば、2、3、4または5回)置換されていてもよく、対応する基を主要な一般構造に連結する。アルキレン基は、好ましくは、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−CH2−、−CH(CH3)−CH2−、−CH(CH2CH3)−、−CH2−(CH2)2−CH2−、−CH(CH3)−CH2−CH2−、−CH2−CH(CH3)−CH2−、−CH(CH3)−CH(CH3)−、−CH(CH2CH3)−CH2−、−C(CH3)2−CH2−、−CH(CH2CH2CH3)−、−C(CH3)(CH2CH3)−、−CH2−(CH2)3−CH2−、−CH(CH3)−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH(CH3)−CH2−CH2−、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)−、−CH(CH3)−CH(CH3)−CH2−、−C(CH3)2−CH2−CH2−、−CH2−C(CH3)2−CH2−、−CH(CH2CH3)−CH2−CH2−、−CH2−CH(CH2CH3)−CH2−、−C(CH3)2−CH(CH3)−、−CH(CH2CH3)−CH(CH3)−、−C(CH3)(CH2CH3)−CH2−、−CH(CH2CH2CH3)−CH2−、−C(CH2CH2CH3)−CH2−、−CH(CH2CH2CH2CH3)−、−C(CH3)(CH2CH2CH3)−、−C(CH2CH3)2−および−CH2−(CH2)4−CH2−からなる群から選択され得る。アルキレン基は、特に好ましくは、−CH2−、−CH2−CH2−および−CH2−CH2−CH2−からなる群から選択され得る。
本発明との関連では、「C2〜6−アルケニレン基」という語句は、2、3、4、5または6個のC原子を有する非環状の炭化水素基を含み、1回または数回(例えば、2、3または4回)不飽和であり、分枝状でも直鎖(非分枝状)でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって1回または数回(例えば、2、3、4または5回)置換されていてもよく、対応する基を主要な一般構造に連結する。これに関連して、アルケニレン基は、少なくとも1つのC=C二重結合を含有する。アルケニレン基は、好ましくは、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−C(CH3)=CH2−、−CH=CH−CH2−CH2−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−C(CH3)=CH−CH2−、−CH=C(CH3)−CH2−、−C(CH3)=C(CH3)−、−C(CH2CH3)=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH=CH2−CH2−CH2−、−CH=CH=CH−CH2−CH2−および−CH=CH2−CH−CH=CH2−からなる群から選択され得る。
本発明との関連では、「C2〜6−アルキニレン基」という語句は、2、3、4、5または6個のC原子を有する非環状の炭化水素基を含み、1回または数回(例えば、2、3または4回)不飽和であり、分枝状でも直鎖(非分枝状)でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって1回または数回(例えば、2、3、4または5回)置換されていてもよく、対応する基を主要な一般構造に連結する。これに関連して、アルキニレン基は、少なくとも1つのC≡C三重結合を含有する。アルキニレン基は、好ましくは、−C≡C−、−C≡C−CH2−、−C≡C−CH2−CH2−、−C≡C−CH(CH3)−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡C−C≡C−、−C≡C−C(CH3)2−、−C≡C−CH2−CH2−CH2−、−CH2−C≡C−CH2−CH2−、−C≡C−C≡C−CH2−および−C≡C−CH2−C≡C−からなる群から選択され得る。
本発明との関連では、「C1〜3−アルキレン基、C1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基またはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリール」という語句は、C1〜3−アルキレン基、C1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基、C2〜6−アルキニレン基およびアリールまたはヘテロアリールが上記の意味を有し、アリールまたはヘテロアリールが、C1〜3−アルキレン基、C1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基またはC2〜6−アルキニレン基を介して主要な一般構造に結合されていることを意味する。例として、ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが言及され得る。
本発明との関連では、「C1〜3−アルキレン基、C1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基またはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキルおよびヘテロシクリル」という語句は、C1〜3アルキレン基、C1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基、C2〜6−アルキニレン基、C3〜8−シクロアルキルおよびヘテロシクリルが上記の意味を有し、C3〜8−シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、C1〜3−アルキレン基、C1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基またはC2〜6−アルキニレン基を介して主要な一般構造に結合されていることを意味する。
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「シクロアルキル」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜6−アルキル、NH−C1〜6−アルキレン−OH、C1〜6−アルキル、N(C1〜6−アルキル)2、N(C1〜6−アルキレン−OH)2、NO2、SH、S−C1〜6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜6−アルキル、OH、O−C1〜6−アルキレン−OH、=O、O−ベンジル、C(=O)C1〜6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜6−アルキルまたはベンジルによる水素基の置換を意味すると理解され、数回置換される基は、異なるまたは同一の原子において数回(例えば、2回または3回)、例えば、同一のC原子において3回(CF3またはCH2CF3の場合のように)、あるいは異なる場所で3回(CH(Cl)−CH=CH−CHCl2の場合のように)置換された基を意味すると理解されるべきである。数回の置換は、例えばCH(OH)−CH=CH−CHCl2の場合のように、同一または異なる置換基によるものであり得る。
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、本発明との関連では、「置換」は、1つまたは種々の原子における、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜6−アルキル、NH−C1〜6−アルキレン−OH、N(C1〜6−アルキル)2、N(C1〜6−アルキレン−OH)2、NH−アリール1、N(アリール1)2、N(C1〜6−アルキル)アリール1、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、NO2、SH、S−C1〜6−アルキル、OH、O−C1〜6−アルキル、O−C1〜6−アルキル−OH、C(=O)C1〜6−アルキル、NHSO2C1〜6−アルキル、NHCOC1〜6−アルキル、CO2H、CH2SO2−フェニル、CO2−C1〜6−アルキル、OCF3、CF3、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−、−O−C(CH3)2−CH2−、−CH2−O−CH2−O−、−O−CH2−O−CH2−、非置換C1〜6−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−C1〜3−アルキレン−アリール1、ベンジル、チエニル、フリル(ここで、アリール1は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す)による、対応する環系の1つまたは複数の水素原子の1回または数回(例えば、2、3、4または5回)の置換を意味すると理解され、上記置換基もまた、他に記載されない限り、場合により、言及される置換基によって置換され得る。アリールおよびヘテロアリールの数回の置換は、同一または異なる置換基によるものであり得る。アリールおよびヘテロアリールのための好ましい置換基は、−CH2−O−CH2−O−、−O−CH2−O−CH2−、−O−C1〜3−アルキル、非置換C1〜6−アルキル、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群、特に−CH2−O−CH2−O−、−O−CH2−O−CH2−、F、Cl、Br、CF3、CH3およびOCH3からなる群から選択され得る。
「3〜8員ヘテロシクロアルキル」に関連して、「置換」という用語は、F、Cl、Br、I、−CN、NH2、NH−C1〜6−アルキル、NH−C1〜6−アルキレン−OH、C1〜6−アルキル、N(C1〜6−アルキル)2、N(C1〜6−アルキレン−OH)2、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、NO2、SH、S−C1〜6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜6−アルキル、OH、O−C1〜6−アルキレン−OH、=O、O−ベンジル、C(=O)C1〜6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜6−アルキルまたはベンジルによる、1つまたは複数の環員における水素基の置換を意味すると理解される。数回の置換は、同一または異なる置換基によるものであり得る。N環員に結合した水素は、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されてもよく、ここで、これらのアルキル、シクロアルキル、アルキレンおよびアリールおよびヘテロアリール基は、非置換であっても上記のように置換されていてもよい。置換3〜8員ヘテロシクロアルキル基の例は、1−メチルピペリジン−4−イル、1−フェニルピペリジン−4−イル、1−ベンジルピペリジン−4−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−フェニルピロリジン−3−イル、1−ベンジルピロリン−3−イル、1−メチルアゼチジン−3−イル、1−フェニル−アゼチジン−3−イルまたは1−ベンジルアゼチジン−3−イルである。
「複素環状環」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜6−アルキル、NH−C1〜6−アルキレン−OH、C1〜6−アルキル、N(C1〜6−アルキル)2、N(C1〜6−アルキレン−OH)2、NO2、SH、S−C1〜6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜6−アルキル、OH、O−C1〜6−アルキレン−OH、=O、O−ベンジル、C(=O)C1〜6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜6−アルキルまたはベンジルによる、炭素環原子に結合した水素基の置換を意味すると理解される。複素環基が数回(例えば、1、2、3または4回)置換される場合、置換基は、1つおよび/または複数の炭素環原子上にあり得る。好ましい実施形態では、1つまたは複数の炭素環原子上の1つまたは複数の水素基がFと交換され、例えば、−(CF2)−である。
R11およびR12によって形成される複素環状環と縮合する「飽和または少なくとも部分不飽和の環系」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜6−アルキル、NH−C1〜6−アルキレン−OH、C1〜6−アルキル、N(C1〜6−アルキル)2、N(C1〜6−アルキレン−OH)2、NO2、SH、S−C1〜6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜6−アルキル、OH、O−C1〜6−アルキレン−OH、=O、O−ベンジル、C(=O)C1〜6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜6−アルキルまたはベンジルによる、炭素環原子に結合した水素基の置換を意味する。環系が数回置換される場合、置換基は、1つおよび/または複数の炭素環原子上にあり得る。R11およびR12によって形成される複素環状環と縮合する「芳香族環系」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、アリールおよびヘテロアリールについて定義されたような対応する置換を意味すると理解される。
「二環状の8〜12員カルボシクリル」に関して、本発明との関連では、「置換」は、二環状カルボシクリルの対応する環系の水素原子の1回または数回の置換を意味すると理解される。これに関連して、カルボシクリルの飽和または部分不飽和の環系に結合される置換基は、上記のシクロアルキルのための置換基の群から、すなわち、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜6−アルキル、NH−C1〜6−アルキレン−OH、C1〜6−アルキル、N(C1〜6−アルキル)2、N(C1〜6−アルキレン−OH)2、NO2、SH、S−C1〜6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜6−アルキル、OH、O−C1〜6−アルキレン−OH、=O、O−ベンジル、C(=O)C1〜6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜6−アルキル、またはベンジルから互いに独立して選択され、数回の置換の場合、1つの環員の数個の水素原子および/または数個の環員上の1つの水素原子が置換される。カルボシクリルの芳香族環系に結合される置換基は、上記のアリールまたはヘテロアリールのための置換基の群から、すなわち、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜6−アルキル、NH−C1〜6−アルキレン−OH、N(C1〜6−アルキル)2、N(C1〜6−アルキレン−OH)2、NH−アリール1、N(アリール1)2、N(C1〜6−アルキル)アリール1、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、NO2、SH、S−C1〜6−アルキル、OH、O−C1〜6−アルキル、O−C1〜6−アルキル−OH、C(=O)C1〜6−アルキル、NHSO2C1〜6−アルキル、NHCOC1〜6−アルキル、CO2H、CH2SO2−フェニル、CO2−C1〜6−アルキル、OCF3、CF3、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−、−O−C(CH3)2−CH2−、非置換C1〜6−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−C1〜3−アルキレン−アリール1、ベンジル、チエニル、フリル(ここで、アリール1は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す)から互いに独立して選択される。二環状の8〜12員カルボシクリルの芳香環の環員のための好ましい置換基は、−O−C1〜3−アルキル、非置換C1〜6−アルキル、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群、特に、F、Cl、Br、CF3、CH3およびOCH3からなる群から選択され得る。
当業者には、異なる置換基の定義のために使用される同一の基、例えば、基−(C=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−NR11R12における基R11およびR12などはいずれの場合も互いに独立し得ることが理解される。
本発明に従う一般式Iに従う化合物の好ましい実施形態では、基R2およびR3は、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、一般式(A):
に従う複素環状環を形成し、式中、
r、sおよびtは、互いに独立してそれぞれ、0または1を表し、
R19、R20、R21、R22およびR23は、互いに独立してそれぞれHを表すか、あるいはR19、R20、R21、R22およびR23からの2つの隣接する基は、非置換であっても同一または異なる基によって1回または数回置換されていてもよい5または6員縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成する。
r、sおよびtは、互いに独立してそれぞれ、0または1を表し、
R19、R20、R21、R22およびR23は、互いに独立してそれぞれHを表すか、あるいはR19、R20、R21、R22およびR23からの2つの隣接する基は、非置換であっても同一または異なる基によって1回または数回置換されていてもよい5または6員縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成する。
当業者には、さらに、R19、R20、R21、R22およびR23からの2つの隣接する(隣り合った)基が、芳香族であるかあるいは隣接する基に結合された炭素原子の一方または両方において不飽和である(縮合)環を形成する場合、この/これらの炭素原子はもう水素基を有することができないことも理解される。
例えば、添え字r、sまたはtの1つが0であり、他の2つがいずれの場合も1であり、隣接の基R19およびR20が縮合ベンゼン環を形成する(A)に従う複素環状環については、従って以下の形態:
(式中、Rは、R21、R22およびR23からの対応する基を表す)
が得られ、添え字r、sまたはtの1つが0であり、他の2つがいずれの場合も1であり、隣接の基R20およびR21またはR22が縮合ベンゼン環を形成する(A)に従う複素環状環については、以下の形態:
(式中、Rは、R22またはR23からの対応する基を表す)
が得られ、そして添え字r、sまたはtの1つが0であり、他の2つがいずれの場合も1であり、R21、R22およびR23の2つの隣接の基が縮合ベンゼン環を形成する複素環状環(A)については、以下の形態:
が得られる。
が得られ、添え字r、sまたはtの1つが0であり、他の2つがいずれの場合も1であり、隣接の基R20およびR21またはR22が縮合ベンゼン環を形成する(A)に従う複素環状環については、以下の形態:
が得られ、そして添え字r、sまたはtの1つが0であり、他の2つがいずれの場合も1であり、R21、R22およびR23の2つの隣接の基が縮合ベンゼン環を形成する複素環状環(A)については、以下の形態:
本発明に従う化合物において、好ましくは、基R4、R4a、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のうちの少なくとも1つはHではなく、すなわち、以下の構造(B)
は、Hとは異なる少なくとも1つの置換基を含有する。例えば、基R4、R4a、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のうちの1、2または3個、特に1または2個は、水素とは異なり得る。
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、X、YおよびZは、これらの変数のうちの1つが、置換された窒素原子(すなわち、NR5、NR6またはNR7)を表すか、あるいはどれも置換された窒素原子を表さないように選択される。
本発明との関連では、「生理学的に許容し得る塩」という用語は、好ましくは、生理学的に、特にヒトおよび/または哺乳類において使用する場合に許容可能である、本発明に従う化合物の無機または有機酸との塩を意味すると理解される。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−オン(サッカリン酸)、モノメチルセバシン酸、5−オキソ−プロリン、ヘキサン−1−スルホン酸、ニコチン酸、2−、3−または4−アミノ安息香酸、2,4,6−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸および/またはアスパラギン酸である。塩酸の塩(塩酸塩)およびクエン酸の塩(クエン酸塩)が特に好ましい。また、この用語はさらに、構造中に存在する窒素原子の4級化(quaternization)によって得られる化合物(例えば、ピリジル、N−メチルピペリジニル)を意味すると理解される。このような化合物は、例えば、アルキル化によって得ることができ、例えばCl−およびF−などの対イオンと共に対応するカチオンを生じる。
本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基R1は、CH(フェニル)2、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(ベンゾチエニル)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、キノリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニル)、ベンジルまたは2−フェニルエチルを表し、好ましくは、CH(アリール)2、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを表し、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される。
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基R1は、フェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、CF3、OCF3、F、ClおよびBrからなる群から選択される同一または異なる基によって1回または数回(例えば、2、3、4または5回)置換されている。
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基R1は、4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニル、4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル、4−メトキシ−2,3,5−トリメチルフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2−クロロ−6−メチルフェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル、2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル、2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル、2−メチルナフチル、2−クロロナフチル、2−フルオロナフチル、2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−クロロ−2,5−ジメチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、1−ナフチルおよび2−ナフチルからなる群から選択される。
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基R1は、4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニル、4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル、2−クロロ−6−メチルフェニル、4−クロロ−2,5−ジメチルフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、1−ナフチルおよび2−ナフチルからなる群、好ましくは4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル、4−クロロ−2,5−ジメチルフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、1−ナフチルおよび2−ナフチルから選択される。
さらに好ましい実施形態では、本発明に従うスルホンアミド誘導体中の基R1は、4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル基である。
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基R2は、H、C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、8〜10員ベンゾ縮合(benzo−fused)シクロアルキル、CH(フェニル)2、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基もしくはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたC3〜6−シクロアルキル、8〜10員ベンゾ縮合シクロアルキル、CH(フェニル)2、アリールもしくはヘテロアリールを表し、ここで、基C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレン、C2〜6−アルキニレンおよびアリールは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは1回または数回置換されており、特にアリールは、非置換であるか、あるいは−CH2−O−CH2−O、−O−CH2−O−CH2−、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル−O−、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OHおよびSHからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって1回または数回置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基R2は、H、C1〜6−アルキル、シクロプロピル、CH(フェニル)2、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、キノリニル、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルもしくはキノリニルを表し、ここで、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルおよびキノリニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されており、基は、−CH2−O−CH2−O、−O−CH2−O−CH2−、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3およびOHからなる群から互いに独立して選択される。
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基R2は、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表す。
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体において、基R2は、H、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す。
好ましくは、本発明に従うスルホンアミド誘導体中のR3は、H、−C(=O)−NR11R12、−C(=O)−OR13、C1〜6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すことができ、ここで、基C1〜6−アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは1回または数回置換されており、特にアリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはC1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル−O−、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OHおよびSHからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって1回または数回置換されている。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R3は、H、−C(=O)−NR11R12、−C(=O)−OR13、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルまたはキノリニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルまたはキノリニルは、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されており、基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3およびOHからなる群から互いに独立して選択される。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R3は、Hまたは非置換フェニルを表す。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R2およびR3は、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、非置換またはモノ置換またはポリ置換(例えば、ジ置換、トリ置換またはテトラ置換)の4、5、6または7員、好ましくは5、6または7員複素環状環を形成し、この複素環状環は、環員として酸素原子を含有してもよく、そして1つまたは2つの6員芳香環(ベンゾ基)と縮合することができる。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R2およびR3は、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に5または6員の非置換、一置換または二置換の複素環状環を形成し、この複素環状環は、酸素原子を含有してもよく、そして6員芳香環(ベンゾ基)と縮合することができる。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R4およびR4aは、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルは、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R4およびR4aは、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、またはベンジルおよびフェネチルの芳香族部分は、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R4およびR4aは、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、フェニルまたはピリジニルを表し、ここで、フェニルおよびピリジニルはいずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、メトキシ、メチル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3および−OCF3からなる群から互いに独立して選択される。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R4aは、Hまたはフェニル、特にHを表す。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R4は、H、メチル、エチル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択される基を表し、ここで、フェニルおよびピリジニルはいずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、メトキシ、メチル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3および−OCF3からなる群から互いに独立して選択され、そしてR4aはHを表す。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R5、R6およびR7は、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはフェニルを表す。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R8、R9およびR10は、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−NR11R12、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルは、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R8、R9およびR10は、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−(CH2)−NR11R12、−(CH2)2−NR11R12、−(CH2)3−NR11R12、−(CH2)−(C=O)−NR11R12、−(CH2)2−(C=O)−NR11R12、−(CH2)3−(C=O)−NR11R12、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、または−(CH2)−、−(CH2)2−もしくは−(CH2)3−基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルは、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R8、R9およびR10は、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−(CH2)−NR11R12、−(CH2)2−NR11R12、−(CH2)3−NR11R12、−(CH2)−(C=O)−NR11R12、−(CH2)2−(C=O)−NR11R12、−(CH2)3−(C=O)−NR11R12、フェニルもしくはピリジニル、または−(CH2)−、−(CH2)2−もしくは−(CH2)3−基を介して結合されたフェニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニルおよびピリジニルは、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基は、好ましくは、メトキシ、メチル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3および−OCF3からなる群から互いに独立して選択される。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R11およびR12は、互いに独立してそれぞれ、H、置換または非置換C1〜6−アルキルまたはC3〜8−シクロアルキルを表すか、
あるいは
基−NR11R12は、一般式IIaa
に従うタイプの複素環状環を表し、式中、
X1は、O、S、NR18CH2、C(H)(ハロゲン)またはC(ハロゲン)2を表し、ここで、ハロゲンは、好ましくは、F、ClまたはBrを示し、R18は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、または1もしくは2個のNヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは5〜6員ヘテロアリール、特にピリジニルを表すか、あるいはR18は、C1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、C1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合された1もしくは2個のNヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは5〜6員ヘテロアリール、特にピリジニルを表し、
そして
RaおよびRaaは、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、F、ClまたはBrを表し、
sおよびtは、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表すが、ただしs+t=0、1、2または3であり、
上記基C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、C1〜3−アルキレン、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されていてもよく、置換基は、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される。
あるいは
基−NR11R12は、一般式IIaa
X1は、O、S、NR18CH2、C(H)(ハロゲン)またはC(ハロゲン)2を表し、ここで、ハロゲンは、好ましくは、F、ClまたはBrを示し、R18は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、または1もしくは2個のNヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは5〜6員ヘテロアリール、特にピリジニルを表すか、あるいはR18は、C1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、C1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合された1もしくは2個のNヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは5〜6員ヘテロアリール、特にピリジニルを表し、
そして
RaおよびRaaは、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、F、ClまたはBrを表し、
sおよびtは、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表すが、ただしs+t=0、1、2または3であり、
上記基C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、C1〜3−アルキレン、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されていてもよく、置換基は、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R11およびR12は、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、
あるいは
基−NR11R12は、
からなる群から選択される複素環状環を表し、式中、RaおよびRaaは、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、F、ClまたはBrを表し、そしてRbは、メチル、フェニルまたはピリジニルを表し、ここで、フェニルまたはピリジニルは、C1〜6−アルキレン架橋によって結合可能であり、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、FおよびClからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって1回または数回(例えば、2回または3回)置換されている。
あるいは
基−NR11R12は、
−C1〜6−アルキレン−NR11R12基において、上記の−NR11R12基は、いずれの場合も、−C1〜6−アルキレン−架橋によって、特に、−(CH2)−、−(CH2)2−または−(CH2)3−基によって、基本構造に連結されている。
言及される定義において、−(C=O)−NR11R12基は、好ましくは、
からなる群から選択される基を表すことができ、式中、RaおよびRaaは、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、F、ClまたはBrを表し、そしてRbは、メチル、フェニルまたはピリジニルを表し、ここで、フェニルまたはピリジニルは、C1〜6−アルキレン架橋によって結合可能であり、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、FおよびClからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって1回または数回(例えば、2回または3回)置換されている。
言及される−C1〜6−アルキレン−C(=O)−NR11R12の定義において、上記の基は、いずれの場合も、C1〜6−アルキレン架橋によって、特に、−(CH2)−、−(CH2)2−または−(CH2)3−基によって、基本構造に連結されている。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R13は、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ベンジルまたはフェネチルを表す。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R14は、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、−C(=O)−R15、フェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたフェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニルを表す。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R15は、メチル、エチル、フェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたフェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニルを表す。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R16は、H、メチル、エチル、フェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたフェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニルを表す。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、R17は、H、メチル、エチル、フェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたフェニル、フリル、チオフェニルもしくはピリジニルを表す。
本発明に従う好ましいスルホンアミド誘導体は、さらに、
好ましくは、p=1であり、そして
XがCR8を表し、
YがCR9を表し、そして
ZがSを表すか、
あるいは
XがSを表し、
YがCR9を表し、そして
ZがNを表すか、
あるいは
XがCR8を表し、
YがNを表し、そして
ZがOを表すか、
あるいは
XがCR8を表し、
YがCR9を表し、そして
ZがNR7を表すか、
あるいは
XがSを表し、
YがCR9を表し、そして
ZがCR10を表すか、
あるいは
XがNを表し、
YがCR9を表し、そして
ZがNR7を表すか、
あるいは
XがOを表し、
YがCR9を表し、そして
ZがNを表すか、
あるいは
XがNR5を表し、
YがNを表し、そして
ZがCR10を表すか、
あるいは
XがCR8を表し、
YがNを表し、そして
ZがNR7を表す、
スルホンアミド誘導体である。
好ましくは、p=1であり、そして
XがCR8を表し、
YがCR9を表し、そして
ZがSを表すか、
あるいは
XがSを表し、
YがCR9を表し、そして
ZがNを表すか、
あるいは
XがCR8を表し、
YがNを表し、そして
ZがOを表すか、
あるいは
XがCR8を表し、
YがCR9を表し、そして
ZがNR7を表すか、
あるいは
XがSを表し、
YがCR9を表し、そして
ZがCR10を表すか、
あるいは
XがNを表し、
YがCR9を表し、そして
ZがNR7を表すか、
あるいは
XがOを表し、
YがCR9を表し、そして
ZがNを表すか、
あるいは
XがNR5を表し、
YがNを表し、そして
ZがCR10を表すか、
あるいは
XがCR8を表し、
YがNを表し、そして
ZがNR7を表す、
スルホンアミド誘導体である。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、部分構造
中のm、nおよびQは、この部分構造が、単結合、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)−O−(CH2)−、−(CH2)2−O−(CH2)、−(CH2)−O−(CH2)2、−(CH2)2−O−(CH2)2および−(CH2)−O−からなる群から選択されるように選択される。
本発明に従うスルホンアミド誘導体のさらに好ましい実施形態では、pは0または1、好ましくは1を表す。
本発明に従う同様に好ましい一般式Iの置換スルホンアミド誘導体は、
mおよびnが、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表し、
pが、0、1または2を表し、
Qが、単結合、−CH2−または−O−を表し、
Xが、N、NR5、O、SまたはCR8を表し、
Yが、N、NR6、O、SまたはCR9を表し、
Zが、N、NR7、O、SまたはCR10を表し、
R1が、CH(フェニル)2、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(ベンゾチエニル)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、キノリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニル)、ベンジルまたは2−フェニルエチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
R2が、H、C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、8〜10員ベンゾ縮合シクロアルキル、CH(フェニル)2、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基もしくはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたC3〜6−シクロアルキル、8〜10員ベンゾ縮合シクロアルキル、CH(フェニル)2、アリールもしくはヘテロアリールを表し、基C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレン、C2〜6−アルキニレンおよびアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは1回または数回置換されており、特にアリールが、非置換であるか、あるいは−CH2−O−CH2−O−、−O−CH2−O−CH2−、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル−O−、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OHおよびSHからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって1回または数回置換されており
R3が、H、−C(=O)−NR11R12、−C(=O)−OR13、C1〜6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、基C1〜6−アルキル、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは1回または数回置換されており、特にアリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、あるいはC1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル−O−、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OHおよびSHからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって1回または数回置換されており、ここで、R2およびR3の両方がHを表すことはないか、あるいは
R2およびR3が、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、4、5、6または7員の複素環状環を形成し、この複素環状環が、環員として酸素原子を含有してもよく、そして1つまたは2つの6員芳香環(ベンゾ基)と縮合することができ、
R4およびR4aが、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
R5、R6およびR7が、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜4−アルキルまたはフェニルを表し、
R8、R9およびR10が、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−NR11R12、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
好ましくは、基R4、R4a、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のうちの少なくとも1つがHを表さず、
R11およびR12が、互いに独立してそれぞれ、H、置換または非置換C1〜6−アルキルまたはC3〜8−シクロアルキルを表すか、
あるいは
基−NR11R12が、一般式IIaa
(式中、X1は、O、S、NR18、CH2、C(H)(ハロゲン)またはC(ハロゲン)2を表し、ここで、ハロゲンは、好ましくは、F、ClまたはBrを示し、R18は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、または1もしくは2個のNヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは5〜6員ヘテロアリール、特にピリジニルを表すか、あるいはR18は、C1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、C1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合された1もしくは2個のNヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは5〜6員ヘテロアリール、特にピリジニルを表し、上記基C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、C1〜3−アルキレン、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されていてもよく、置換基は、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
RaおよびRaaは、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、F、ClまたはBrを表し、そして
sおよびtは、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表すが、ただしs+t=0、1、2または3である)
に従うタイプの複素環状環を表し、
R13が、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ベンジルまたはフェネチルを表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および/またはこれらのN−オキシドの形態である、置換スルホンアミド誘導体である。
mおよびnが、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表し、
pが、0、1または2を表し、
Qが、単結合、−CH2−または−O−を表し、
Xが、N、NR5、O、SまたはCR8を表し、
Yが、N、NR6、O、SまたはCR9を表し、
Zが、N、NR7、O、SまたはCR10を表し、
R1が、CH(フェニル)2、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(ベンゾチエニル)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、キノリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニル)、ベンジルまたは2−フェニルエチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
R2が、H、C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、8〜10員ベンゾ縮合シクロアルキル、CH(フェニル)2、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基もしくはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたC3〜6−シクロアルキル、8〜10員ベンゾ縮合シクロアルキル、CH(フェニル)2、アリールもしくはヘテロアリールを表し、基C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレン、C2〜6−アルキニレンおよびアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは1回または数回置換されており、特にアリールが、非置換であるか、あるいは−CH2−O−CH2−O−、−O−CH2−O−CH2−、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル−O−、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OHおよびSHからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって1回または数回置換されており
R3が、H、−C(=O)−NR11R12、−C(=O)−OR13、C1〜6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、基C1〜6−アルキル、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは1回または数回置換されており、特にアリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、あるいはC1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル−O−、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OHおよびSHからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって1回または数回置換されており、ここで、R2およびR3の両方がHを表すことはないか、あるいは
R2およびR3が、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、4、5、6または7員の複素環状環を形成し、この複素環状環が、環員として酸素原子を含有してもよく、そして1つまたは2つの6員芳香環(ベンゾ基)と縮合することができ、
R4およびR4aが、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
R5、R6およびR7が、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜4−アルキルまたはフェニルを表し、
R8、R9およびR10が、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−NR11R12、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
好ましくは、基R4、R4a、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のうちの少なくとも1つがHを表さず、
R11およびR12が、互いに独立してそれぞれ、H、置換または非置換C1〜6−アルキルまたはC3〜8−シクロアルキルを表すか、
あるいは
基−NR11R12が、一般式IIaa
RaおよびRaaは、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、F、ClまたはBrを表し、そして
sおよびtは、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表すが、ただしs+t=0、1、2または3である)
に従うタイプの複素環状環を表し、
R13が、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ベンジルまたはフェネチルを表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および/またはこれらのN−オキシドの形態である、置換スルホンアミド誘導体である。
本発明に従う同様に好ましい一般式Iの置換スルホンアミド誘導体は、
mおよびnが、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表し、
pが、0、1または2を表し、
Qが、単結合、−CH2−または−O−を表し、
Xが、N、NR5、O、SまたはCR8を表し、
Yが、N、NR6、O、SまたはCR9を表し、
Zが、N、NR7、O、SまたはCR10を表し、
R1がフェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルが、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、CF3、OCF3、F、ClおよびBrからなる群から選択される同一または異なる基によって1回または数回(例えば、2、3、4または5回)置換されており、
R2が、H、C1〜6−アルキル、シクロプロピル、CH(フェニル)2、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、キノリニル、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルもしくはキノリニルを表し、ここで、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルおよびキノリニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されており、基が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3およびOHからなる群から互いに独立して選択され、
R3が、H、−C(=O)−NR11R12、−C(=O)−OR13、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルまたはキノリニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルまたはキノリニルがいずれの場合も非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されており、基が、チル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3およびOHからなる群から互いに独立して選択され、ここで、R2およびR3の両方が同時にHを表すことはないか、あるいは
R2およびR3が、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、4、5、6または7員、好ましくは5、6または7員の複素環状環を形成し、この複素環状環は酸素原子を含有してもよく、そして1つまたは2つの6員芳香環(ベンゾ基)と縮合することができ、
R4およびR4aが、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、またはベンジルおよびフェネチルの芳香族部分が、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
R5、R6およびR7が、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはフェニルを表し、
R8、R9およびR10が、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−(CH2)−NR11R12、−(CH2)2−NR11R12、−(CH2)3−NR11R12、−(CH2)−(C=O)−NR11R12、−(CH2)2−(C=O)−NR11R12、−(CH2)3−(C=O)−NR11R12、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、または−(CH2)−、−(CH2)2−もしくは−(CH2)3−基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
基R4、R4a、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のうちの少なくとも1つがHを表さず、
R11およびR12が、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、
あるいは
基−NR11R12が、
(式中、RaおよびRaaは、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、F、ClまたはBrを表し、そしてRbは、メチル、フェニルまたはピリジニルを表し、ここで、フェニルまたはピリジニルは、C1〜6−アルキレン架橋によって結合可能であり、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、FおよびClからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって1回または数回(例えば、2回または3回)置換されている)
からなる群から選択される複素環状環を表し、
R13が、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ベンジルまたはフェネチルを表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および/またはこれらのN−オキシドの形態である、置換スルホンアミド誘導体である。
mおよびnが、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表し、
pが、0、1または2を表し、
Qが、単結合、−CH2−または−O−を表し、
Xが、N、NR5、O、SまたはCR8を表し、
Yが、N、NR6、O、SまたはCR9を表し、
Zが、N、NR7、O、SまたはCR10を表し、
R1がフェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルが、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、CF3、OCF3、F、ClおよびBrからなる群から選択される同一または異なる基によって1回または数回(例えば、2、3、4または5回)置換されており、
R2が、H、C1〜6−アルキル、シクロプロピル、CH(フェニル)2、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、キノリニル、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルもしくはキノリニルを表し、ここで、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルおよびキノリニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されており、基が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3およびOHからなる群から互いに独立して選択され、
R3が、H、−C(=O)−NR11R12、−C(=O)−OR13、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルまたはキノリニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリルまたはキノリニルがいずれの場合も非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されており、基が、チル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3およびOHからなる群から互いに独立して選択され、ここで、R2およびR3の両方が同時にHを表すことはないか、あるいは
R2およびR3が、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、4、5、6または7員、好ましくは5、6または7員の複素環状環を形成し、この複素環状環は酸素原子を含有してもよく、そして1つまたは2つの6員芳香環(ベンゾ基)と縮合することができ、
R4およびR4aが、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、またはベンジルおよびフェネチルの芳香族部分が、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
R5、R6およびR7が、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはフェニルを表し、
R8、R9およびR10が、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−(CH2)−NR11R12、−(CH2)2−NR11R12、−(CH2)3−NR11R12、−(CH2)−(C=O)−NR11R12、−(CH2)2−(C=O)−NR11R12、−(CH2)3−(C=O)−NR11R12、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、または−(CH2)−、−(CH2)2−もしくは−(CH2)3−基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
基R4、R4a、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のうちの少なくとも1つがHを表さず、
R11およびR12が、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、
あるいは
基−NR11R12が、
からなる群から選択される複素環状環を表し、
R13が、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ベンジルまたはフェネチルを表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および/またはこれらのN−オキシドの形態である、置換スルホンアミド誘導体である。
本発明に従う同様に好ましい一般式Iの置換スルホンアミド誘導体は、
mおよびnが、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表し、
Qが、単結合、−CH2−または−O−を表し、
以下の部分構造
が、上記の基B1またはB2から選択される基を表すように、pおよびX、Y、Zが選択され、
R1がフェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルが、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、CF3、OCF3、F、ClおよびBrからなる群から選択される同一または異なる基によって1回または数回(例えば、2、3、4または5回)置換されており、
R2が、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
R3がHまたはフェニルを表し、ここで、フェニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されており、基が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3およびOHからなる群から互いに独立して選択され、ここで、R2およびR3の両方が同時にHを示すことはないか、あるいは
R2およびR3が、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、4、5、6または7員、好ましくは5、6または7員の複素環状環を形成し、この複素環状環が、酸素原子を含有してもよく、そして1つまたは2つの6員芳香環(ベンゾ基)と縮合することができ、
R4およびR4aが、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、またはベンジルおよびフェネチルの芳香族部分が、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
R5、R6およびR7が、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびフェニルを表し、
R8、R9およびR10が、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−(CH2)−NR11R12、−(CH2)2−NR11R12、−(CH2)3−NR11R12、−(CH2)−(C=O)−NR11R12、−(CH2)2−(C=O)−NR11R12、−(CH2)3−(C=O)−NR11R12、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、または−(CH2)−、−(CH2)2−もしくは−(CH2)3−基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
基R4、R4a、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のうちの少なくとも1つがHを表さず、
R11およびR12が、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
基−NR11R12が、
(式中、RaおよびRaaは、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、F、ClまたはBrを表し、そしてRbは、メチル、フェニルまたはピリジニルを表し、ここで、フェニルまたはピリジニルは、C1〜6−アルキレン架橋によって結合可能であり、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、FおよびClからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって1回または数回(例えば、2回または3回)置換されている)
からなる群から選択される複素環状環を表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および/またはこれらのN−オキシドの形態である、置換スルホンアミド誘導体である。
mおよびnが、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表し、
Qが、単結合、−CH2−または−O−を表し、
以下の部分構造
R1がフェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルが、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、CF3、OCF3、F、ClおよびBrからなる群から選択される同一または異なる基によって1回または数回(例えば、2、3、4または5回)置換されており、
R2が、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
R3がHまたはフェニルを表し、ここで、フェニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されており、基が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3およびOHからなる群から互いに独立して選択され、ここで、R2およびR3の両方が同時にHを示すことはないか、あるいは
R2およびR3が、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、4、5、6または7員、好ましくは5、6または7員の複素環状環を形成し、この複素環状環が、酸素原子を含有してもよく、そして1つまたは2つの6員芳香環(ベンゾ基)と縮合することができ、
R4およびR4aが、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、またはベンジルおよびフェネチルの芳香族部分が、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
R5、R6およびR7が、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびフェニルを表し、
R8、R9およびR10が、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−(CH2)−NR11R12、−(CH2)2−NR11R12、−(CH2)3−NR11R12、−(CH2)−(C=O)−NR11R12、−(CH2)2−(C=O)−NR11R12、−(CH2)3−(C=O)−NR11R12、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、または−(CH2)−、−(CH2)2−もしくは−(CH2)3−基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
基R4、R4a、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のうちの少なくとも1つがHを表さず、
R11およびR12が、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
基−NR11R12が、
からなる群から選択される複素環状環を表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および/またはこれらのN−オキシドの形態である、置換スルホンアミド誘導体である。
本発明に従う一般式Iの特に好ましい置換スルホンアミド誘導体は、
mおよびnが、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表し、
pが1を表し、
Qが、単結合、−CH2−または−O−を表し、
以下の部分構造
が、
からなる群から選択される基を表すように、pおよびX、YおよびZが選択され、
R1がフェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルが、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、CF3、OCF3、F、ClおよびBrからなる群から選択される同一または異なる基によって1回または数回(例えば、2、3、4または5回)置換されており、
R2が、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
R3がHまたはフェニルを表し、ここで、フェニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されており、基が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3およびOHからなる群から互いに独立して選択され、ここで、R2およびR3の両方が同時にHを示すことはないか、あるいは
R2およびR3が、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、1つまたは2つの6員芳香環(ベンゾ基)と縮合し得る4、5、6または7員、好ましくは5、6または7員複素環状環を形成し、
R4が、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、またはベンジルおよびフェネチルの芳香族部分が、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
R4aがHまたはフェニルを表し、ここで、フェニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
R8およびR9が、互いに独立してそれぞれ、H、−C(=O)−NR11R12、−(CH2)−NR11R12、−(CH2)2−NR11R12、−(CH2)3−NR11R12、−(CH2)−(C=O)−NR11R12、−(CH2)2−(C=O)−NR11R12、−(CH2)3−(C=O)−NR11R12、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、または−(CH2)−、−(CH2)2−もしくは−(CH2)3−基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
基R4、R4a、R8およびR9のうちの少なくとも1つがHを表さず、
基−NR11R12が、
からなる群から選択される基を表し、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および/またはこれらのN−オキシドの形態の形態である、置換スルホンアミド誘導体である。
mおよびnが、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表し、
pが1を表し、
Qが、単結合、−CH2−または−O−を表し、
以下の部分構造
R1がフェニルまたはナフチルを表し、ここで、フェニルまたはナフチルが、非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、CF3、OCF3、F、ClおよびBrからなる群から選択される同一または異なる基によって1回または数回(例えば、2、3、4または5回)置換されており、
R2が、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
R3がHまたはフェニルを表し、ここで、フェニルが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されており、基が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3およびOHからなる群から互いに独立して選択され、ここで、R2およびR3の両方が同時にHを示すことはないか、あるいは
R2およびR3が、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、1つまたは2つの6員芳香環(ベンゾ基)と縮合し得る4、5、6または7員、好ましくは5、6または7員複素環状環を形成し、
R4が、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、ベンジルまたはフェネチルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジニル、またはベンジルおよびフェネチルの芳香族部分が、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
R4aがHまたはフェニルを表し、ここで、フェニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
R8およびR9が、互いに独立してそれぞれ、H、−C(=O)−NR11R12、−(CH2)−NR11R12、−(CH2)2−NR11R12、−(CH2)3−NR11R12、−(CH2)−(C=O)−NR11R12、−(CH2)2−(C=O)−NR11R12、−(CH2)3−(C=O)−NR11R12、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、または−(CH2)−、−(CH2)2−もしくは−(CH2)3−基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
基R4、R4a、R8およびR9のうちの少なくとも1つがHを表さず、
基−NR11R12が、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および/またはこれらのN−オキシドの形態の形態である、置換スルホンアミド誘導体である。
本発明に従う非常に特に好ましいスルホンアミド誘導体は、
からなる群から選択され、場合により、これらの生理学的に許容し得る塩の形態である。
上記で使用される本発明に従う化合物の個々の実施形態の番号付けは、本発明の以下の説明において、特に実施例の説明において保持される。
本発明に従う化合物は、ヒトB1R受容体またはラットのB1R受容体においてアンタゴニスト作用を有する。本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う化合物は、ヒトB1R受容体(hB1R)およびラットのB1R受容体(rB1R)の両方においてアンタゴニスト作用を有する。
10μmの濃度のFLIPRアッセイにおいて、ヒトB1R受容体および/またはラットのB1R受容体に対して少なくとも15%、25%、50%、70%、80%または90%の阻害を示す化合物が特に好ましい。10μmの濃度で、少なくとも70%、特に少なくとも80%、そして特に好ましくは少なくとも90%のヒトB1R受容体およびラットのB1R受容体に対する阻害を示す化合物は非常に特に好ましい。
物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、ヒトおよびラット種のブラジキニン1受容体(B1R)において、異所的に発現する細胞株(CHOK1細胞)により、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)においてCa2+感受性色素(Fluo−4)を用いて定量化することができる。活性化%における数字は、Lys−Des−Arg9−ブラジキニン(0.5nM)またはDes−Arg9−ブラジキニン(100nM)を添加した後のCa2+シグナルに基づく。アンタゴニストは、アゴニストの添加後のCa2+流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害%が記載される。
本発明に従う物質は、例えば、種々の疾患に関連するB1Rに作用するので、これらは、薬剤中の薬学的有効化合物として適している。従って、本発明は、本発明に従う少なくとも1つの置換スルホンアミド誘導体、ならびに場合により適切な添加剤および/または補助物質および/または場合によりさらなる有効化合物を含有する薬剤も提供する。
本発明に従う薬剤は、場合により、本発明に従う少なくとも1つの置換スルホンアミド誘導体に加えて、適切な添加剤および/または補助物質、すなわち、キャリア材料、充填剤、溶媒、希釈剤、色素および/または結合剤も含有し、液体薬剤形態として、注射溶液、ドロップまたはジュースの形態で、あるいは半固体薬剤形態として、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、膏薬/スプレー式膏薬またはエアロゾルの形態で投与され得る。使用すべき補助物質などの選択およびその量は、薬剤が、口(orally)、経口(perorally)、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、経鼻、経頬、経直腸または局所(例えば、皮膚、粘膜または目に)のどれで投与されるかに依存する。錠剤、被覆錠剤(coated tablet)、カプセル、顆粒、ドロップ、ジュースおよびシロップの形態の製剤は経口投与に適しており、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥製剤およびスプレーは、非経口、局所および吸入投与に適している。デポー、溶解形態または膏薬における本発明に従うスルホンアミド誘導体は、場合により皮膚の浸透を促進する薬剤を添加して、経皮投与のために適切な製剤である。経口または経皮的に使用され得る製剤の形態は、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体を遅延させて放出することができる。本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、例えば埋没物または埋め込みポンプなどの非経口長期デポー形態で使用することもできる。原則として、当業者に知られている他のさらなる有効化合物は、本発明に従う薬剤に添加することができる。
患者に投与すべき有効化合物の量は、患者の体重、投与モード、疾患の徴候および重症度に応じて変わる。0.00005〜50mg/kg、好ましくは0.01〜5mg/kgの本発明に従う少なくとも1つの置換スルホンアミド誘導体が従来どおりに投与される。
薬剤の好ましい形態では、そこに含有される本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、純粋なジアステレオマーおよび/またはエナンチオマーとして、ラセミ体として、あるいはジアステレオマーおよび/またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物として存在する。
B1Rは、特に、痛みの事象に関与する。従って、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体は、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛または炎症痛の治療のための薬剤を製造するために使用することができる。
従って、本発明は、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛または炎症痛の治療のための薬剤を製造するための、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用も提供する。
また本発明は、糖尿病、呼吸器の疾患(例えば、気管支喘息、アレルギー、COPD/慢性閉塞性肺疾患または嚢胞性線維症)、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎またはCD/クローン病)、神経疾患(例えば、多発性硬化症または神経変性)、皮膚の炎症(例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬または細菌感染症)、リウマチ性疾患(例えば、関節リウマチまたは変形性関節症)、敗血性ショック、再灌流症候群(例えば、心筋梗塞または脳卒中の後)、肥満の治療のための薬剤、および血管新生阻害薬としての薬剤を製造するための、本発明に従う置換スルホンアミド誘導体の使用も提供する。
これに関連して、上記の使用の1つにおいて、使用される置換スルホンアミド誘導体が、純粋なジアステレオマーおよび/またはエナンチオマーとして、ラセミ体として、あるいはジアステレオマーおよび/またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物として存在するのが好ましいことがある。
また本発明は、治療的に活性な用量の本発明に従う置換スルホンアミド誘導体または本発明に従う薬剤を投与することによって、特に上記の徴候の1つにおいて、その治療を必要としている非ヒト哺乳類またはヒトを治療するための方法も提供する。
また本発明は、治療的に活性な用量の本発明に従う置換スルホンアミド誘導体または本発明に従う薬剤を投与することによって、その治療を必要としている非ヒト哺乳類またはヒトの痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛または炎症痛を治療するための方法も提供する。
また本発明は、以下の記載、実施例および特許請求の範囲において記載される本発明に従う置換スルホンアミド誘導体を製造するための方法も提供する。本発明に従う化合物を製造するための一般的な合成方法がまず説明され、以下の略語が使用される:
9−BBN=9−ボラビシクロ[3,3,1]ノナン
BOP=1−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Bu=ブチル
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
DBU=1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE=1,2−ジクロロエタン
MC=塩化メチレン
DIPEA=N,N−ジイソプロピルアミン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMS=ジメチルスルフィド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et=エチル
HATU=N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジノ−1−イルメチレンメタン−アミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド
HBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOAt=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、適切な場合には水和物として
Me=メチル
Ms=メタンスルホニル
PFPTFA=ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセタート
PFP=ペンタフルオロフェノール
PyBOP=ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィ
TEMPO=2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル
TMSOTf=トリメチルシリルトリフレート
PTSA=p−トルエンスルホン酸
9−BBN=9−ボラビシクロ[3,3,1]ノナン
BOP=1−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Bu=ブチル
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
DBU=1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE=1,2−ジクロロエタン
MC=塩化メチレン
DIPEA=N,N−ジイソプロピルアミン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMS=ジメチルスルフィド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et=エチル
HATU=N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジノ−1−イルメチレンメタン−アミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド
HBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOAt=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、適切な場合には水和物として
Me=メチル
Ms=メタンスルホニル
PFPTFA=ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセタート
PFP=ペンタフルオロフェノール
PyBOP=ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィ
TEMPO=2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル
TMSOTf=トリメチルシリルトリフレート
PTSA=p−トルエンスルホン酸
保護基(PG)は、適切な窒素保護基、好ましくは、エチルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、アセチル(Ac)またはベンジル(Bn)である。
カルボン酸のための好ましい保護基は、保護されたヒドロキシ基が、メチルカルボン酸エステル(−CO2Me)、エチルカルボン酸エステル(−CO2Et)またはtert−ブトキシカルボン酸エステル(−CO2tertBu)を形成するように選択される。
アルコールのための好ましい保護基は、トリメチルシリル(TMS)、トリエチシリル(TES)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)などのシリルベースの保護基である。
保護基は、例えば、(a)非特許文献12、ならびに(b)非特許文献13、および696−926頁に記載されているように、当業者に知られている従来の文献の方法によって、導入および切断することができる。
場合によっては、適切であれば反応ステップのシーケンスが変更可能であることは当業者に理解され得る。
ジアステレオマーおよび/またはエナンチオマーの分離は、当業者に知られている従来の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィ、または特に、HPLCクロマトグラフィ、または場合によりキラル酸または塩基を用いる結晶化および塩の分離、またはキラルHPLCクロマトグラフィによって行われる(非特許文献14)。
本発明に従うタイプ(I)の化合物を製造するための方法は、以下の式1において再現される:
式1
アミン(II)は、好ましくはTHF、MC、ジエチルエーテル、ジオキサン、DMFまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、硫酸ナトリウムもしくは硫酸マグネシウム、酸化リンなどの脱水剤、または、例えばCDI、DCC(場合により、ポリマーに結合)、TBTU、HATU、EDCI、PyBOPもしくはPFPTFAなどの試薬の存在下、HOAtまたはHOBtおよび有機塩基、例えばDIPEA、トリエチルアミンまたはピリジンも存在させて、カルボン酸(III)を用いるアミド形成において反応されて、本発明に従う一般式(I)の化合物を生じる。しかしながら、アミド結合は、特定の酸を対応する酸クロリドまたは酸無水物へ転化させ、それに続いて、特定のアミンと反応させることによって達成することもできる。酸クロリドの製造は、場合により、THF、MC、ジエチルエーテル、ジオキサン、DMFまたはアセトニトリルなどの溶媒中、SOCl2、PCl3、PCl5または1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミンとの反応によって行うことができる。
アミン(II)は、好ましくはTHF、MC、ジエチルエーテル、ジオキサン、DMFまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、硫酸ナトリウムもしくは硫酸マグネシウム、酸化リンなどの脱水剤、または、例えばCDI、DCC(場合により、ポリマーに結合)、TBTU、HATU、EDCI、PyBOPもしくはPFPTFAなどの試薬の存在下、HOAtまたはHOBtおよび有機塩基、例えばDIPEA、トリエチルアミンまたはピリジンも存在させて、カルボン酸(III)を用いるアミド形成において反応されて、本発明に従う一般式(I)の化合物を生じる。しかしながら、アミド結合は、特定の酸を対応する酸クロリドまたは酸無水物へ転化させ、それに続いて、特定のアミンと反応させることによって達成することもできる。酸クロリドの製造は、場合により、THF、MC、ジエチルエーテル、ジオキサン、DMFまたはアセトニトリルなどの溶媒中、SOCl2、PCl3、PCl5または1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミンとの反応によって行うことができる。
1.アミン単位:
使用されるアミン単位、一般式(II)の化合物は市販されているか、文献、例えば、特許文献12、特許文献13、および非特許文献15から知られているか、あるいは以下に記載されるように製造することができる。
使用されるアミン単位、一般式(II)の化合物は市販されているか、文献、例えば、特許文献12、特許文献13、および非特許文献15から知られているか、あるいは以下に記載されるように製造することができる。
アミン単位を合成するための一般的な方法
一般式(IIa)および(IIb)のアミンの合成
式2
PG=適切なアミン保護基、例えば、Boc、Cbz、Ac、エトキシカルボニル
W=ハロゲン(Cl、Br、I)、Omsまたは別の適切な脱離基
Ri=好ましくは、Me、Et
Rii=好ましくは、OMe、OEt、N(Me)OMe(ワインレブアミド)
X’=Y’=Z’=O、S、N、C
o=1〜6
一般式(IIa)および(IIb)のアミンの合成
PG=適切なアミン保護基、例えば、Boc、Cbz、Ac、エトキシカルボニル
W=ハロゲン(Cl、Br、I)、Omsまたは別の適切な脱離基
Ri=好ましくは、Me、Et
Rii=好ましくは、OMe、OEt、N(Me)OMe(ワインレブアミド)
X’=Y’=Z’=O、S、N、C
o=1〜6
一般式(IV)の化合物は、場合により、当業者に知られている方法により適切なアミン保護基を導入することによって、対応する非保護アミンから製造することができる。
一般式(IV)の化合物は、好ましくは0℃〜120℃の温度で、好ましくは塩化チオニル、塩化アセチル、無水酢酸、硫酸および塩酸からなる群からの少なくとも酸クロリドまたは酸無水物または酸を用いて、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジオキサン、ジエチルエーテル、THF、MC、DMFおよびDMSOからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒中、アルコールと反応されて、一般式(V)を有する化合物を生じる。
一般式(VI)の化合物は、対応するアミン保護基の導入により、一般式(V)の化合物から得られる。一般式(V)の化合物(場合により、対応する塩酸塩の形態)は、好ましくは0℃〜80℃の温度で、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される過剰の塩基の存在下、好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、MC、THF、ジオキサン、トルエン、DMFおよびDMSOからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒中、好ましくは二炭酸ジ−tert−ブチル、O−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドロキシルアミン、炭酸1,2,2,2−テトラクロロエチルtert−ブチル、S−ピリジン−2−イルカルボノチオ酸O−tert−ブチル、tert−ブチルカルボンアジダート、1−(tert−ブトキシカルボニル)ベンゾトリアゾールからなる群から選択される少なくとも1つの適切な試薬と反応されて、一般式(VI)の化合物を生じる。
あるいは、Rii=N(Me)OMe(ワインレブアミド)である一般式(VI)の化合物は、好ましくは、好ましくは−70℃〜100℃の温度で、適切な反応媒体中、好ましくはジエチルエーテル、THF、アセトニトリル、メタノール、エタノール、DMFもしくはMC、または対応する混合物中、場合により、好ましくはBOP、DCC(場合により、固相に結合)、EDCI、HATU、HBTU、HOAtからなる群から選択されるカップリング試薬の存在下、場合により、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される少なくとも1つの無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、4,4−ジメチルアミノピリジンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される有機塩基の存在下、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって一般式(IV)のカルボン酸から得られる。しかしながら、アミド結合は、酸を対応する酸クロリドまたは酸無水物へ転化させ、それに続いて、特定のアミンと反応させることによって達成することもできる。酸クロリドは、−78℃〜100℃の間の温度で、場合により、THF、MC、ジエチルエーテル、ジオキサン、DMFまたはアセトニトリルなどの溶媒中、SOCl2、PCl3、PCl5または1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミンとの反応によって製造することができる。
一般式(VI)の化合物は、好ましくは−78℃〜50℃の温度で、好ましくはTHF、ジエチルエーテル、トルエンまたはMCからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒中、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも1つの還元剤と反応されて、一般式(VII)の化合物を生じる。
一般式(VIII)の化合物は、例えばハロゲンまたはメシラートなどの適切な脱離基の導入によって一般式(VII)の化合物から得られる。
一般式(VII)の好ましい化合物は、好ましくは0℃〜80℃の温度で、好ましくはMC、ジオキサン、ジエチルエーテル、THF、アセトニトリルおよびDMFからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒中、好ましくは塩化メチルスルホニル、塩化トリフルオロメチルスルホニル、塩化トリルスルホニルからなる群から選択される塩化スルホニル、ならびに好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも1つの塩基と反応されて、一般式(VIII)の化合物(W=OMs)を生じる。
一般式(VIII)の化合物は、好ましくは0℃〜80℃の温度で、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される過剰の塩基の存在下、好ましくはMC、ジオキサン、ジエチルエーテル、THF、アセトニトリル、トルエンおよびDMFからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒中、適切なアミンと反応されて、一般式(IX)の化合物を生じる。
あるいは、一般式(IX)の化合物は、一般式(X)の化合物から得ることができ、一般式(X)の化合物は同様に一般式(VI)の化合物から合成される。
一般式(X)の化合物を生じさせるアルデヒド官能基の遊離は、化合物(VI)と適切な還元剤との反応によって行われる。これに関連して、THF、ジエチルエーテル、トルエンまたはMCなどの溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムまたはビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウムヒドリドクロリド(シュワルツ試薬)も使用することができる。反応時間は好ましくは5分〜7時間の間であり、反応温度は、好ましくは−78℃〜50℃の間で変わり得る。
さらに、一般式(X)の化合物は、好ましくは−78℃〜200℃の温度で、TEMPO/NaOCl、酸化マンガン(IV)、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、(COCl)2/DMSO/トリエチルアミンまたはデス−マーチン・ペルヨージナン(Dess−Martin periodinone)などの適切な酸化剤の存在下、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中、酸化によって一般式(VII)の化合物から得ることができる。
還元的アミノ化において、一般式(X)の化合物はアミンと反応され、次に、形成されたイミンが還元されて、アミン(IX)(o=1)が生じる。適切な還元剤は、例えば、NaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH3、NH4CNBH3、ポリマー結合シアノ水素化ホウ素、ボラン−ピリジン錯体またはトリエチルシランである。反応は、例えば、メタノール、エタノール、MC、DCE、アセトニトリル、THF、トルエン、水、DMSO、DMF、1−メチル−2−ピロリジン−2−オンなどの溶媒または溶媒の混合物中で実行することができる。例えば、HCl(ガスまたは水溶液として)、酢酸、TFA、ZnCl2、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジン、MgSO4、Na2SO4またはモレキュラーシーブなどの補助試薬も使用されることが多い。しかしながら、形成されたイミンは、例えばメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、例えばPtO2またはPd/Cなどの触媒における触媒水素化によってアミンに転化させることもできる。
o=2〜6である場合、一般式(X)の化合物は、好ましくは−10〜40℃の間の温度で、適切な有機溶媒、好ましくはTHF中、適切な塩基、好ましくはカリウムtert−ブチラートの存在下、メトキシ−メチル−トリフェニルホスフィンと反応されて、対応して延長されたアルデヒドを生じる。適切な場合には、アルデヒドが上記のように還元的アミノ化において反応されて一般式(IX)の化合物(o=2〜6)を生じる前に、このステップは、多くの場合、対応する方法で繰り返される。
あるいは、一般式(IX)の化合物は、一般式(XI)の化合物から得ることができ、一般式(XI)の化合物は同様に一般式(IV)の化合物から合成される。
一般式(IV)の化合物は、好ましくは−70℃〜100℃の温度で、ジエチルエーテル、THF、アセトニトリル、メタノール、エタノール、DMF、MCまたは対応する混合物などの反応媒体中、場合により、BOP、DCC(場合により、固相に結合)、HATU、HBTU、HOAtおよびEDCIなどの少なくとも1つのカップリング試薬の存在下、場合により、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの少なくとも1つの無機塩基、またはトリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、4,4−ジメチルアミノピリジンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下でアミンと反応されて、一般式(XI)の化合物を生じる。
あるいは、カルボン酸は、対応する酸クロリドまたは酸無水物に転化させ、そして対応するアミンと反応させることもできる。
一般式(XI)の化合物は還元されて、一般式(IX)の化合物を生じる。適切な還元剤は、場合により、BF3エーテラート、クロロトリメチルシラン、四塩化チタン、Meerwein塩、塩化亜鉛、RhH(CO)(PPh3)3またはCp2TiF2の存在下、例えば、NaBH4、LiBH4、L−セレクトリド、スーパーヒドリド、NaBH(Oac)3、NaCNBH3、ポリマー結合シアノ水素化ホウ素、NH4CNBH3、Bu4NBH4、ナトリウム(ジメチルアミノ)トリヒドロボラート、9−BBN、ジボラン、ボラン−THF錯体、ボラン−ジエチルエーテル錯体、ボラン−DMS錯体、ボラン−ジエチルアニリン錯体、ボラン−ジメチルアミン錯体、ボラン−エチルフェニルプロピルアミン錯体、ボラン−ジイソプロピルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体、水素化アルミニウムリチウム、アラン(alane)、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、ジフェニルシラン、メチルフェニルシランである。反応は、例えばメタノール、エタノール、MC、DCE、ドデカン、アセトニトリル、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタンなどの溶媒または溶媒の混合物中、−78〜100℃の温度で行うことができる。反応時間は、30分〜70時間の間であり得る。
一般式(IIa)の化合物は、当業者に知られている方法によって、対応するアミン保護基を切り離すことにより一般式(IX)の化合物から得られる。
一般式(IIb)の化合物は、当業者に知られている方法によって、対応するアミン保護基を切り離すことにより一般式(XI)の化合物から得られる。
好ましい保護基は、以下のように切り離すことができる。
BOC保護基は、好ましくは0℃〜110℃の温度で、好ましくはアセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、メタノール、エタノール、MC、ジオキサンおよびDMFからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒中、好ましくはトリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸および硫酸からなる群から選択される酸により切り離すことができる。
Cbz保護基は、酸性条件下で切り離すことができる。この酸性切断は、例えば、HBr/氷酢酸混合物、ジオキサン/水中のTFAまたはメタノールもしくはエタノール中のHClの混合物との反応によって実行することができる。しかしながら、例えば、例えばMC、クロロホルムまたはアセトニトリルなどの溶媒中のMe3Sil、例えばMCなどの溶媒中のエタンチオールまたはMe2Sを添加したBF3エーテラート、MCおよびニトロメタンの混合物中の塩化アルミニウム/アニソールの混合物、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン/PdCl2などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、木炭上のPd、Pd(OH)2、PdCl2、ラネーニッケルまたはPtO2などの触媒を用いて、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール、THF、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合により、HCl、ギ酸またはTFAを添加した、上昇圧力または標準圧力における保護基の水素化分解切断である。
一般式(IVa)、(Va)および(VIa)のエダクト(educt)
これらは市販されているか、文献(例えば、特許文献1、特許文献2、非特許文献16、非特許文献17、非特許文献18)から知られているか、あるいは以下に記載されるように製造することができる(式3)。
式3
PG=適切なアミン保護基、例えば、Boc、Cbz、Ac
Ri=好ましくは、Me、Et
これらは市販されているか、文献(例えば、特許文献1、特許文献2、非特許文献16、非特許文献17、非特許文献18)から知られているか、あるいは以下に記載されるように製造することができる(式3)。
PG=適切なアミン保護基、例えば、Boc、Cbz、Ac
Ri=好ましくは、Me、Et
一般式(XII)の市販の化合物/文献から知られている化合物は、トルエンまたはベンゼンなどの溶媒中、触媒量の酸の存在下、好ましくはp−トルエンスルホン酸の存在下、水分離器を用いて還流下で、ピロリジンと反応されて、一般式(XIII)の化合物を生じる。
一般式(XIII)の化合物は、好ましくは0〜30℃の温度で、アセトニトリル、MC、クロロホルム、DMF、ジメチルアセトアミド、DMSOおよび対応する混合物などの反応媒体中、トリエチルアミン、ピリジン、4,4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの少なくとも1つの塩基の存在下、クロロヒドロキシイミノ酢酸エステルと反応されて、一般式(XIV)の化合物を生じる。
一般式(XIV)の化合物は、アセトニトリル、MC、クロロホルム、DMF、ジメチルアセトアミド、DMSO、水、メタノール、エタノールおよび対応する混合物などの溶媒中、適切な酸、好ましくはTFAまたは硫酸の存在下で反応されて(選択されるアミン保護基に依存する)、一般式(Va)または(VIa)の化合物を生じる。
一般式(Va)の化合物は、当業者に知られている方法によって保護基(PG−アミン保護基)を切り離すことにより反応されて、一般式(VIa)の化合物を生じることができる。好ましいアセチル保護基は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、THF、水および対応する混合物などの溶媒中、HClおよび/または硫酸などの無機酸の存在下、還流下で切り離すことができる。
一般式(VIa)の化合物は、当業者に知られている方法によって保護基(PG−アミン保護基)を導入することにより反応されて、一般式(Va)の化合物を生じることができる。好ましいBoc保護基は、ジオキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、水、MCおよび対応する混合物などの反応媒体中、有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、4,4−ジメチルアミノピリジンおよびN−メチルモルホリン、DIPEAの存在下、0℃において、その後好ましくは20〜30℃において、二炭酸ジ−tert−ブチルにより導入することができる。
一般式(VIa)の化合物は、当業者に知られている方法によって保護基(酸保護基)を切り離すことにより反応されて、一般式(IVa)の化合物を生じることができる。一般式(VIa)の化合物の加水分解は、THF、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水および対応する混合物などの適切な溶媒中、好ましくは0〜150℃の温度で、無機塩基、好ましくは水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムにより実行することができる。
一般式(IIc)のアミンの合成
式4
文献(特許文献3、特許文献4)から知られている一般式(XV)の化合物は、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される過剰の塩基の存在下、好ましくは0℃〜120℃の温度で、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ジオキサン、ジエチルエーテル、THF、水およびDMFからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒中、一般式R9CSNH2(ここで、R9は上記の意味を有する)のチオアミドと反応されて、一般式(XVI)の化合物を生じ、使用されるチオアミドR9CSNH2は、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ジオキサン、ジエチルエーテルおよびTHFからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒中、過剰のアンモニアの存在下、および過剰の硫化水素の存在下、好ましくは0℃〜80℃の温度で、対応するニトリルから得ることが可能である。
文献(特許文献3、特許文献4)から知られている一般式(XV)の化合物は、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される過剰の塩基の存在下、好ましくは0℃〜120℃の温度で、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ジオキサン、ジエチルエーテル、THF、水およびDMFからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒中、一般式R9CSNH2(ここで、R9は上記の意味を有する)のチオアミドと反応されて、一般式(XVI)の化合物を生じ、使用されるチオアミドR9CSNH2は、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ジオキサン、ジエチルエーテルおよびTHFからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒中、過剰のアンモニアの存在下、および過剰の硫化水素の存在下、好ましくは0℃〜80℃の温度で、対応するニトリルから得ることが可能である。
一般式(XVI)の化合物は、既知の方法によって保護基(アミン保護基)を切り離すことにより反応されて、一般式(IIc)の化合物を生じることができる。
保護基(PG)=tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)の場合、一般式(XVI)の化合物は、好ましくは0℃〜80℃の温度で、好ましくはメタノール、エタノール、MC、ジエチルエーテル、THF、アセトニトリル、ジオキサン、DMFおよびDMSOからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒中、好ましくはトリフルオロ酢酸、硫酸および塩酸からなる群から選択される酸と反応されて、一般式(IIb)を有する化合物を生じる。
保護基(PG)=エチルオキシカルボニルの場合、一般式(XVI)の化合物は、好ましくは0℃〜120℃の温度で、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、水、THF、ジオキサン、DMFおよびDMSOからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒中、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、リチウムプロパンチオラート、ヒドラジン、メチルリチウムおよびカリウムトリメチルシラノラートからなる群から選択される少なくとも1つの塩基と反応されて、一般式(IIb)を有する化合物を生じる。
一般式(IId)を有する化合物は、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、MC、酢酸エチル、ピリジン、ベンゼン、トルエンなどの溶媒またはこれらの溶媒の混合物中、場合により、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、トリフルオロ酢酸を添加し、場合により、例えば共沸蒸留またはモレキュラーシーブの添加によって反応中に形成される水を除去して、一般式(XVII)を有する化合物と、一般式(XVI)を有する化合物との反応によって得られる。反応時間は好ましくは1〜75時間の間であり、反応温度は、好ましくは20℃〜110℃の間で変わり得る。しかしながら、一般式(IId)の化合物を生じさせるための環化は、一般式(XVII)を有する化合物と、対応するカルボン酸とを反応させ、続いて、主として形成される環状イミンを、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によって還元することによって達成することもできる。
一般式(XVIII)の化合物が市販されていなければ、これらは、適切な還元剤の存在下で対応するカルボン酸から、あるいは適切な酸化剤の存在下で対応するアルコールから製造することができる。
一般式(IXX)の化合物が市販されていなければ、これらは、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩の存在下、例えば、メタノール、エタノール、DMF、アセトニトリル、DMSOまたは水および対応する混合物などの適切な反応媒体中、場合により、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、あるいはイオン交換体(例えば、Amberlite)の存在下、好ましくは0℃〜150℃の間の好ましい温度で、一般式(XVIII)の化合物から製造することができる。
一般式(IXX)の化合物は、N−クロロスクシンイミドまたは代替の適切な試薬の存在下、例えば、DMF、アセトニトリル、DMSOまたはクロロホルムおよび対応する混合物などの適切な反応媒体中、好ましくは0℃〜150℃の間の好ましい温度で反応されて、一般式(XX)の化合物を生じることができる。
一般式(XIII)の化合物(式3を参照)は、アセトニトリル、MC、クロロホルム、DMF、ジメチルアセトアミド、DMSOおよび対応する混合物などの反応媒体中、トリエチルアミン、ピリジン、4,4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの少なくとも1つの塩基の存在下で、好ましくは0〜30℃の温度で、一般式(XX)の化合物と反応されて、一般式(XXI)の化合物を生じる。
一般式(XXI)の化合物は、アセトニトリル、MC、クロロホルム、DMF、ジメチルアセトアミド、DMSO、水、エタノール、メタノールおよび対応する混合物などの溶媒中、適切な酸、好ましくはTFAまたは硫酸の存在下、還流下で、選択されるアミン保護基に応じて反応されて、一般式(XXII)または(IIe)の化合物を生じる。
一般式(XXII)の化合物は、当業者に知られている方法によって保護基(PG−アミン保護基)を切り離すことにより反応されて、一般式(IIe)の化合物を生じることができる。
好ましいアセチル保護基は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、THF、水および対応する混合物などの溶媒中、HClおよび/または硫酸などの無機酸の存在下、還流下で切り離すことができる。
2.酸単位:
使用される酸単位の一般式(III)の化合物は、文献(例えば、非特許文献19)から知られているか、あるいは以下に記載されるように製造することができる。
使用される酸単位の一般式(III)の化合物は、文献(例えば、非特許文献19)から知られているか、あるいは以下に記載されるように製造することができる。
B−アミノ酸は、以下に記載される方法と同様にしてスルホニル基を導入することにより、場合により適切な保護基を用いて、一般式(III)の酸単位に転化させることができる。
方法Iにおいて、ラセミ(RおよびS立体配置)またはエナンチオマー純粋な(RまたはS立体配置)アミノアルコールAは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはDBUの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、MCまたはTHF中、そして0℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートR1SO2X(X=Cl、Br、OPFP)によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノアルコールBを生じる。
スルホニル化アミノアルコールBは、塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて、有機溶媒(THF、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなど)および無機塩基(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)を用いる相間移動反応において、あるいは有機または無機塩基(従来の無機塩基は、金属アルコラート(ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムtert−ブチラートなど)、リチウム塩基またはナトリウム塩基(リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、ナトリウムメチラートなど)、または金属水素化物(水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムなど)であり、従来の有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである)の存在下、MC、THFまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、0℃〜還流温度において、ハロゲン化エステル誘導体によるアルキル化反応において反応されて、一般構造Cの生成物を生じる。
方法IIにおいて、ラセミ(RおよびS立体配置)またはエナンチオマー純粋な(RまたはS立体配置)アミノアルコールEは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはDBUの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、MCまたはTHF中、0℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートR1SO2X(X=Cl、Br、OPFP)によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノアルコールFを生じる。次に、スルホニル化アミノアルコールFは、場合により、有機または無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、DBUまたはDIPEAの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アセトン、THF、アセトニトリル、ジオキサンまたは混合物としてのこれらの溶媒中、0℃から還流温度までの温度で、ハロゲン化アルキル(RX、X=I、Br、Cl)、メシラート、または代替のアルキル化剤によるアルキル化反応において反応されて、スルホニル化アミノアルコールBを生じる。これらは、方法Iで記載したようにエステル誘導体Cに転化される。
方法I−IIIにおいて、エステル誘導体Cは、トリフルオロ酢酸などの有機酸、または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、MC、THF、ジエチルエーテルまたは混合物としてのこれらの溶媒などの有機溶媒中、0℃〜室温で、エステル切断において反応されて、一般式(IIIa)の酸段階を生じる。
方法IIIにおいて、市販のアミンまたは当業者が入手し易いアミンは、エタノール、メタノール、エーテル、THFまたはMCなどの有機溶媒中、0℃から還流温度までの温度で最長20時間、2−ブロモエタノールまたは誘導体によりアルキル化される。さらなる工程は他の方法と同様に進行する。
方法IVにおいて、アミンは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはDBUの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、MCまたはTHF中、0℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートR1SO2X(X=Cl、Br、OPFP)によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化誘導体Hを生じる。次に、スルホニル化アミンは、場合により、有機または無機塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、DBUまたはDIPEAの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アセトン、THF、アセトニトリル、ジオキサンまたは混合物としてのこれらの溶媒中、2−ブロモ酢酸メチルまたは誘導体Hによるアルキル化反応において反応されて、スルホニル化アミノエステルIを生じる。スルホニル化アミノエステルIは、THFまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、例えば、LiAlH4、BH3×DMSまたはNaBH4などの金属水素化物を還元剤として用いて、還元反応において反応されて、スルホニル化アミノアルコールBを生じる。方法IVのさらなる工程は他の方法と一致する。
方法Vにおいて、アミノ酸またはアミノエステルDは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはDBUの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、MCまたはTHF中、0℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートR1SO2X(X=Cl、Br、OPFP)によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノ酸/エステルIを生じる。誘導体Iは、トリフルオロ酢酸などの有機酸または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、MC、THF、ジエチルエーテルまたは混合物としてのこれらの溶媒などの有機溶媒中、0℃〜室温で、エステル切断において反応されて、一般式(IIIa)の酸段階を生じる。
方法VIにおいて、アミノ酸またはアミノエステル誘導体Jは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはDBUの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、MCまたはTHF中、0℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートR1SO2X(X=Cl、Br、OPFP)によるスルホニル化において反応されて、スルホニル化アミノ酸/エステルKを生じる。スルホニル化アミノ酸/エステルKは、例えばDEAD(ジエチルアゾジカルボキシラート)、DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシラート)またはフッ素化等価物を用いて、トリフェニルホスフィン(またはフッ素化等価物もしくは固体担体上のPPh3)の存在下、THFまたはフッ素化溶媒などの適切な有機溶媒中、光延条件下でアルコールと反応されて、一般式Lの化合物を生じる。スルホニル化誘導体Lは、例えば、LiAlH4、BH3×DMSまたはNaBH4などの金属水素化物を還元剤として用いて、THFまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、還元反応において反応されて、スルホニル化アミノアルコールBを生じる。方法IVのさらなる工程は、他の方法と一致する。
方法Iにおいて、ラセミ(RおよびS立体配置)またはエナンチオマー純粋な(RまたはS立体配置)アミノ酸エステルAまたはアミノ酸Lは、例えば、LiAlH4、BF3エーテラート、BH3×DMSまたはNaBH4などの金属水素化物を還元剤として用いて、THFまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、0℃から還流温度間での温度で、還元によって反応されて、アミノアルコールBを生じる。アミノアルコールBは、場合により、有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはDBUの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、MCまたはTHF中、0℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートR1SO2X(X=Cl、Br、OPFP)によるスルホニル化においてさらに反応されて、スルホニル化アミノアルコールCを生じる。スルホニル化アミノアルコールCは、塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて、THF、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの有機溶媒、および水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を用いる相間移動反応において、あるいは有機または無機塩基(従来の無機塩基は、金属アルコラート(ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムtert−ブチラートなど)、リチウム塩基またはナトリウム塩基(リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、ナトリウムメチラートなど)、または金属水素化物(水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムなど)であり、従来の有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである)の存在下、MC、THFまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、0℃〜還流温度において、ハロゲン化エステル誘導体(またはカルボン酸)によるアルキル化反応において反応されて、一般構造Dの生成物を生じる。
方法IIにおいて、3−(ピリジン−2−イル)アクリル酸Eは、室温から還流温度までの温度で、脱水試薬、例えば、H2SO4もしくは酸化リンなどの無機酸、または塩化チオニルなどの有機試薬を用いて、THF、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールまたはMCなどの有機溶媒中でエステル化されて、段階Fを生じる。
方法IIおよびIIIにおいて、エステル段階FおよびGは、当業者に知られている条件下、THF、クロロホルムなどの有機溶媒中、酸化白金などの触媒の存在下、標準圧力下または上昇圧力下で水素による水素化において水素化されて、中間体Hを生じる。
方法II〜IIIにおいて、段階Hは、場合により有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンまたはDBUの存在下、好ましくは有機溶媒、例えばアセトニトリル、MCまたはTHF中、0℃〜還流温度において、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートR1SO2X(X=Cl、Br、OPFP)によるスルホニル化においてさらに反応されて、スルホニル化アミノエステルIを生じる。
方法I〜IIIにおいて、エステル誘導体DおよびI(RtはHではないものとする−RtがHであれば、DおよびIは(IIIb)と等しく、脱保護する必要はない)は、トリフルオロ酢酸などの有機酸、または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、MC、THF、ジエチルエーテルまたは混合物としてのこれらの溶媒などの有機溶媒中、0℃〜室温で、エステル切断において反応されて、一般式(IIIb)の酸段階を生じる。
方法IVにおいて、ラセミ(RおよびS立体配置)またはエナンチオマー純粋な(RまたはS立体配置)アミノ酸Kは、THF、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールまたはMCなどの有機溶媒中、脱水試薬、例えば、H2SO4もしくは酸化リンなどの無機酸、または塩化チオニルなどの有機試薬を用いてエステル化されて、アミノエステルHを生じる。一般的な方法のさらなる過程は方法II〜IIIと一致する。
アミンまたはアルコールのいずれかが描かれるそれぞれの場合において、適切であれば、適切に保護された誘導体によって置換されてもよいことは、当業者には明らかである。保護基は、問題の官能基の修飾が所望されるステップよりも前(すなわち、一般式C、DおよびIの化合物を得るための転化の前)に、当業者に知られている適切な標準脱保護手順によって除去されなければならないことに注意すべきである。
薬理学的研究
1.ブラジキニン1受容体(B1R)の機能性調査
ヒトおよびラット種のブラジキニン1受容体(B1R)における物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、以下のアッセイによって決定することができる。このアッセイに従って、チャネルを通るCa2+流入は、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices,(Sunnyvale,USA))においてCa2+感受性色素(Fluo−4型、Molecular Probes Europe BV,(Leiden,Holland))を用いて定量化される。
1.ブラジキニン1受容体(B1R)の機能性調査
ヒトおよびラット種のブラジキニン1受容体(B1R)における物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、以下のアッセイによって決定することができる。このアッセイに従って、チャネルを通るCa2+流入は、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices,(Sunnyvale,USA))においてCa2+感受性色素(Fluo−4型、Molecular Probes Europe BV,(Leiden,Holland))を用いて定量化される。
2 方法:
ヒトB1R遺伝子(hB1R細胞)またはラットのB1R遺伝子(rB1R細胞)が安定的に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHOK1細胞)が使用される。機能性研究のために、これらの細胞は、20,000〜35,000細胞/ウェルの密度で、透明な底を有する黒色96ウェルプレート(BD Biosciences,Heidelberg,GermanyまたはGreiner,Frickenhausen,Germany)にプレーティングされる。細胞は、培地(hB1R細胞:栄養混合物Ham’s F12、Gibco Invitrogen GmbH,Karlsruhe,GermanyまたはDMEM、Sigma−Aldrich,Taufkirchen,Germany、rB1R細胞:D−MEM/F12、Gibco Invitrogen GmbH,Karlsruhe,Germany)において、10体積%のFBS(ウシ胎仔血清、Gibco Invitrogen GmbH,Karlsruhe,GermanyまたはPAN Biotech GmbH,Aidenbach,Germany)と共に、37℃および5%CO2で一晩放置される。
ヒトB1R遺伝子(hB1R細胞)またはラットのB1R遺伝子(rB1R細胞)が安定的に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHOK1細胞)が使用される。機能性研究のために、これらの細胞は、20,000〜35,000細胞/ウェルの密度で、透明な底を有する黒色96ウェルプレート(BD Biosciences,Heidelberg,GermanyまたはGreiner,Frickenhausen,Germany)にプレーティングされる。細胞は、培地(hB1R細胞:栄養混合物Ham’s F12、Gibco Invitrogen GmbH,Karlsruhe,GermanyまたはDMEM、Sigma−Aldrich,Taufkirchen,Germany、rB1R細胞:D−MEM/F12、Gibco Invitrogen GmbH,Karlsruhe,Germany)において、10体積%のFBS(ウシ胎仔血清、Gibco Invitrogen GmbH,Karlsruhe,GermanyまたはPAN Biotech GmbH,Aidenbach,Germany)と共に、37℃および5%CO2で一晩放置される。
翌日、細胞は、HBSS緩衝液(Hank’s緩衝生理食塩水溶液、Gibco Invitrogen GmbH,(Karlsruhe,Germany))中、2.5mMのプロベネシド(Sigma−Aldrich,(Taufkirchen,Germany))および10mMのHEPES(Sigma−Aldrich,(Taufkirchen,Germany))と共に、2.13μMのFluo−4(Molecular Probes Europe BV,(Leiden,Holland))により37℃で60分間負荷される。次に、プレートはHBSS緩衝液で2回洗浄され、0.1%のBSA(ウシ血清アルブミン、Sigma−Aldrich,(Taufkirchen,Germany))、5.6mMのグルコースおよび0.05%のゼラチン(Merck KgaA,(Darmstadt,Germany))をさらに含有するHBSS緩衝液が添加される。さらに室温で20分間のインキュベーションの後、プレートは、Ca2+測定のためにFLIPRに挿入される。
あるいは、プレートは、緩衝液A(15MのHEPES、80mMのNaCl、5mMのKCl、1.2mMのCaCl2、0.7mMのMgSO4、2g/lのグルコース、2.5mMのプロベネシド)で洗浄され、緩衝液Aが添加され、かつプレートは2.5μMのFluo−4および0.025%のPluronic F127(Sigma−Aldrich,(Taufkirchen,Germany))により負荷される。その後、細胞が緩衝液Aで2回洗浄され、0.05%のBSAおよび0.05%のゼラチンをさらに含有する緩衝液Aによる室温での30分間のインキュベーションの後、Ca2+測定のためにFLIPRに挿入される。
Ca2+依存性蛍光は、物質の添加の前および後に測定される(λex=488nm、λem=540nm)。定量化は、最高蛍光強度(FC、蛍光カウント)を経時的に測定することによる。
3 FLIPRアッセイ:
FLIPRプロトコールは、2回の物質の添加からなる。試験物質(10μM)がまず細胞上にピペットで移され、コントロール(hB1R:Lys−Des−Arg9−ブラジキニン>=50nM、rB1R:Des−Arg9−ブラジキニン 10μM)と、Ca2+の流入が比較される。これにより、Lys−Des−Arg9−ブラジキニン(>=50nM)またはDes−Arg9−ブラジキニン(10μM)を添加した後のCa2+シグナルに基づいた活性化%の数字が得られる。
FLIPRプロトコールは、2回の物質の添加からなる。試験物質(10μM)がまず細胞上にピペットで移され、コントロール(hB1R:Lys−Des−Arg9−ブラジキニン>=50nM、rB1R:Des−Arg9−ブラジキニン 10μM)と、Ca2+の流入が比較される。これにより、Lys−Des−Arg9−ブラジキニン(>=50nM)またはDes−Arg9−ブラジキニン(10μM)を添加した後のCa2+シグナルに基づいた活性化%の数字が得られる。
10〜20分間のインキュベーションの後、EC80の濃度のLys−Des−Arg9−ブラジキニン(hB1R)またはDes−Arg9−ブラジキニン(rB1R)が適用され、Ca2+の流入が同様に決定される。
アンタゴニストは、Ca2+の流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害%が計算される。
IC50値を決定するために、物質は種々の濃度で添加される。二通りまたは三通りの決定(n=2またはn=3)が行われ、これらは少なくとも1つのさらなる独立実験において繰り返される(N>=2)。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するために役立つが、一般的な発明の意図を限定しない。
使用される化学薬品および溶媒は、従来の供給業者(Acros、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、TCI、Fluorochem、Tyger、ABCR、Fulcrum、FrontierScientificなど)から商業的に入手するか、あるいは当業者に知られている方法によって合成した。製造した化合物の収率は最適化されていない。
市販されている材料、例えばAl2O3またはシリカゲル[例えば、E.Merck,Darmstadt,Germanyから]は、カラムクロマトグラフィの固定相として使用した。薄層クロマトグラフィ調査は、市販のHPTLCプレコートプレート(例えば、E.Merck,Darmstadtからのシリカゲル60F254)を用いて行った。
クロマトグラフィ調査のための溶媒または溶離液の混合比は、他に指示されない限り、常に体積/体積で与えられる。
他に指示されない限り、分析は、質量分析法(ESI−MS)により行った。
試薬の当量数、ならびに溶媒量、反応温度および反応時間は、類似方法によって行われた反応については若干異なり得る。類似方法によって合成したそれぞれの化合物の特徴を補償するために、後処理および精製(主に、カラムクロマトグラフィ)を調整した。
個々の化合物のための分析方法:
分析的研究は、質量分光法によって実行した。HPLC−MS分析のための装置および方法:
HPLC:PDA Waters 2998を備えたWaters Alliance 2795、MS:Micromass Quattro MicroTM API、カラム:Waters Atlantis(登録商標)T3、3μm、100オングストローム、2.1×30mm、温度:40℃、溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.1%ギ酸、勾配:8.8分で0%Bから100%Bへ、100%Bで0.4分間、0.01分で100%Bから0%Bへ、0%Bで0.8分間、流量:1.0mL/分、イオン化:ES+、25V、構成(make up):100μL/分の70%メタノール+0.2%ギ酸、UV:200〜400nm。
分析的研究は、質量分光法によって実行した。HPLC−MS分析のための装置および方法:
HPLC:PDA Waters 2998を備えたWaters Alliance 2795、MS:Micromass Quattro MicroTM API、カラム:Waters Atlantis(登録商標)T3、3μm、100オングストローム、2.1×30mm、温度:40℃、溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.1%ギ酸、勾配:8.8分で0%Bから100%Bへ、100%Bで0.4分間、0.01分で100%Bから0%Bへ、0%Bで0.8分間、流量:1.0mL/分、イオン化:ES+、25V、構成(make up):100μL/分の70%メタノール+0.2%ギ酸、UV:200〜400nm。
当業者は、個々の物質の合成の範囲内で使用される酸およびアミンの構造単位が、記載される方法に従うパラレル合成においても同様に使用され得ることを理解するであろう。
I. 個々の物質
1.酸単位
本発明に従う化合物の合成のために以下の酸単位を合成および使用した:
1.酸単位
本発明に従う化合物の合成のために以下の酸単位を合成および使用した:
(3R)−(ナフタレン−2−スルホンアミド)−3−フェニルプロピオン酸(AC1)の合成
段階1. (3R)−(ナフタレン−2−スルホンアミド)−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチルエステル
塩化メチレン(MC、10ml)中の(3R)−3−アミノ−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチルエステル(1g、4.52mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.8ml、13.55mmol)および触媒量のDMAPを添加した。氷で冷却しながら、MC(7ml)中に溶解した2−ナフタレンスルホン酸クロリド(1g、4.52mmol)を添加した。氷で冷却しながら10分間攪拌した後、混合物をゆっくり室温まで温め、一晩攪拌した。NaHCO3溶液を反応混合物に添加し、混合物を攪拌した。相の分離の後、水相を塩化メチレンで抽出した。この有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮乾固させた。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘキサン/tert−ブチルメチルエーテル 3/1)によって精製を行った。収率は1.6g(86%)であった。
段階1. (3R)−(ナフタレン−2−スルホンアミド)−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチルエステル
塩化メチレン(MC、10ml)中の(3R)−3−アミノ−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチルエステル(1g、4.52mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.8ml、13.55mmol)および触媒量のDMAPを添加した。氷で冷却しながら、MC(7ml)中に溶解した2−ナフタレンスルホン酸クロリド(1g、4.52mmol)を添加した。氷で冷却しながら10分間攪拌した後、混合物をゆっくり室温まで温め、一晩攪拌した。NaHCO3溶液を反応混合物に添加し、混合物を攪拌した。相の分離の後、水相を塩化メチレンで抽出した。この有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮乾固させた。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘキサン/tert−ブチルメチルエーテル 3/1)によって精製を行った。収率は1.6g(86%)であった。
段階2.(3R)−(ナフタレン−2−スルホンアミド)−3−フェニルプロピオン酸(AC1)
(3R)−(ナフタレン−2−スルホンアミド)−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチルエステル(1.6g、3.88mmol)をMC(40ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(5ml、64.9mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンにより2回共蒸留した。収率は1.3g(100%)であった。
(3R)−(ナフタレン−2−スルホンアミド)−3−フェニルプロピオン酸tert−ブチルエステル(1.6g、3.88mmol)をMC(40ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(5ml、64.9mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンにより2回共蒸留した。収率は1.3g(100%)であった。
2−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)酢酸(AC2)の合成
段階1. 2−(ピペリジニル−2−イル)酢酸塩酸塩
メタノール(200ml)中の2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(20g)の溶液に、PtO2(0.8g、メタノールにより湿潤)を添加し、混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィにより反応を監視し、転化が完了したら混合物をセライトによりろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。収率は20.5g(定量的)であった。
段階1. 2−(ピペリジニル−2−イル)酢酸塩酸塩
メタノール(200ml)中の2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(20g)の溶液に、PtO2(0.8g、メタノールにより湿潤)を添加し、混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィにより反応を監視し、転化が完了したら混合物をセライトによりろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。収率は20.5g(定量的)であった。
段階2. 2−(ピペリジニル−2−イル)酢酸メチルエステル塩酸塩
2−(ピペリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(20.5g)をメタノール(200ml)中に溶解し、溶液を0℃に冷却した。この温度において、10〜15分間の間に、塩化チオニル(16.3g)を液滴で添加した。次に、反応混合物を65℃で2時間、還流下で攪拌し、薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。反応が完了したら、混合物を真空中で濃縮した。収率は22g(定量的)であった。
2−(ピペリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(20.5g)をメタノール(200ml)中に溶解し、溶液を0℃に冷却した。この温度において、10〜15分間の間に、塩化チオニル(16.3g)を液滴で添加した。次に、反応混合物を65℃で2時間、還流下で攪拌し、薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。反応が完了したら、混合物を真空中で濃縮した。収率は22g(定量的)であった。
段階3. 1−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)酢酸メチルエステル
2−(ピペリジン−2−イル)酢酸メチルエステル塩酸塩(1.7g)をMC(65ml)中に溶解し、K2CO3(2.66g)を添加した。塩化メチレン(20ml)中の塩化3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニル(2.14g)の溶液を、10分間の間に、この混合物に液滴で添加した。混合物を室温で8時間攪拌し、薄層クロマトグラフィによって反応を監視した。反応が終了したら、混合物をろ過し、ろ液を水(100ml)で洗浄した。相の分離の後、有機相を真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘキサン中20%の酢酸エチル)によって精製を行った。収率は2.89g(90%)であった。
2−(ピペリジン−2−イル)酢酸メチルエステル塩酸塩(1.7g)をMC(65ml)中に溶解し、K2CO3(2.66g)を添加した。塩化メチレン(20ml)中の塩化3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニル(2.14g)の溶液を、10分間の間に、この混合物に液滴で添加した。混合物を室温で8時間攪拌し、薄層クロマトグラフィによって反応を監視した。反応が終了したら、混合物をろ過し、ろ液を水(100ml)で洗浄した。相の分離の後、有機相を真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘキサン中20%の酢酸エチル)によって精製を行った。収率は2.89g(90%)であった。
段階4. 2−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)酢酸(AC2)
メタノール(260ml)中の1−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)酢酸メチルエステル(26g)の溶液に、KOH(8.12g)を添加し、混合物を室温で6時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。反応が終了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を水(200ml)中に溶かした。この溶液を0℃に冷却し、濃HClによりpH=2に調整し、塩化メチレン(2×200ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。収率は23.32g(93%)であった。
メタノール(260ml)中の1−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)酢酸メチルエステル(26g)の溶液に、KOH(8.12g)を添加し、混合物を室温で6時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。反応が終了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を水(200ml)中に溶かした。この溶液を0℃に冷却し、濃HClによりpH=2に調整し、塩化メチレン(2×200ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。収率は23.32g(93%)であった。
3−(1−(4−クロロ−2,5−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)プロピオン酸(AC3)の合成
段階1. 3−(2−ピリジル)アクリル酸エチルエステル
トルエン(350ml)中のピコリンアルデヒド(31.1ml)の溶液に、室温で(エトキシカルボニルメチル)−トリフェニルホスホニウム塩(341.5g)を添加し、混合物をさらに90分攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。反応が終了したら、トルエンを留去し、残渣をヘキサン(200ml)中に溶かし、混合物を15分間激しく攪拌した。沈殿した固体をろ過し、ヘキサンで十分に洗浄し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物の精製は、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘキサン)によって行った。収率は50g(86%)であった。
段階1. 3−(2−ピリジル)アクリル酸エチルエステル
トルエン(350ml)中のピコリンアルデヒド(31.1ml)の溶液に、室温で(エトキシカルボニルメチル)−トリフェニルホスホニウム塩(341.5g)を添加し、混合物をさらに90分攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。反応が終了したら、トルエンを留去し、残渣をヘキサン(200ml)中に溶かし、混合物を15分間激しく攪拌した。沈殿した固体をろ過し、ヘキサンで十分に洗浄し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物の精製は、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘキサン)によって行った。収率は50g(86%)であった。
段階2. 3−(ピペリジン−2−イル)プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
3−(2−ピリジル)アクリル酸エチルエステル(16.88g)をメタノール(160ml)中に溶解し、PtO2(0.717g、メタノールにより湿潤)を添加し、混合物を、80PSIにおいて水素雰囲気下で3時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を監視した。反応が終了したら、混合物をセライトによりろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。収率は17g(97%)であった。
3−(2−ピリジル)アクリル酸エチルエステル(16.88g)をメタノール(160ml)中に溶解し、PtO2(0.717g、メタノールにより湿潤)を添加し、混合物を、80PSIにおいて水素雰囲気下で3時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を監視した。反応が終了したら、混合物をセライトによりろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。収率は17g(97%)であった。
段階3. 3−(1−(4−クロロ−2,5−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)プロピオン酸エチルエステル
塩化メチレン(210ml)中の3−(ピペリジン−2−イル)プロピオン酸エチルエステル塩酸塩(30g)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(30g)を液滴で添加し、次に、混合物を室温で10分間攪拌した。次に、塩化クロロ−2,5−ジメチルベンゼン−1−スルホニル(32.3g)をゆっくり添加し、混合物を2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。転化が不完全であったため、混合物をさらに17時間攪拌してから、水(200ml)の添加によって反応を終了させた。相を分離させ、水相をMC(150ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物の精製は、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘキサン中5%の酢酸エチル)によって行った。収率は47.23g(90%)であった。
塩化メチレン(210ml)中の3−(ピペリジン−2−イル)プロピオン酸エチルエステル塩酸塩(30g)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(30g)を液滴で添加し、次に、混合物を室温で10分間攪拌した。次に、塩化クロロ−2,5−ジメチルベンゼン−1−スルホニル(32.3g)をゆっくり添加し、混合物を2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。転化が不完全であったため、混合物をさらに17時間攪拌してから、水(200ml)の添加によって反応を終了させた。相を分離させ、水相をMC(150ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物の精製は、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘキサン中5%の酢酸エチル)によって行った。収率は47.23g(90%)であった。
段階4. 3−(1−(4−クロロ−2,5−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)プロピオン酸(AC3)
メタノール/水(230ml/100ml)中の3−(1−(4−クロロ−2,5−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)プロピオン酸エチルエステル(33g)の溶液に、KOH(10.5g)を添加し、混合物を室温で15時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。反応が完了したら、メタノールを留去し、水相を酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。次に、氷で冷却しながら、水相をHClでpH=4に調整し、MCで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。収率は30.6g(100%)であった。
メタノール/水(230ml/100ml)中の3−(1−(4−クロロ−2,5−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)プロピオン酸エチルエステル(33g)の溶液に、KOH(10.5g)を添加し、混合物を室温で15時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を観察した。反応が完了したら、メタノールを留去し、水相を酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。次に、氷で冷却しながら、水相をHClでpH=4に調整し、MCで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。収率は30.6g(100%)であった。
3−(1−(4−メトキシ−2.6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)プロピオン酸(AC4)の合成
このカルボン酸の合成は、酸単位AC3と同様にして行った。
このカルボン酸の合成は、酸単位AC3と同様にして行った。
2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸(AC5)の合成
段階1. 塩化4−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼン−1−スルホニル
3,5−ジメチルアニソール(102.5g、753mmol)をMC(1,000ml)中に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロスルホン酸(251ml、3,763mmol、250mlのMC中)をこの溶液に液滴でゆっくり添加した。10分後に、反応混合物を氷(1,000ml)中に注ぎ、MC(1×250ml)で抽出した。合わせた有機相を水(1,000ml)およびNaCl溶液(1,000ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物の精製は、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘプタン/MC、5:1)によって行った。収率は63.50g(36%)であった。
段階1. 塩化4−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼン−1−スルホニル
3,5−ジメチルアニソール(102.5g、753mmol)をMC(1,000ml)中に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロスルホン酸(251ml、3,763mmol、250mlのMC中)をこの溶液に液滴でゆっくり添加した。10分後に、反応混合物を氷(1,000ml)中に注ぎ、MC(1×250ml)で抽出した。合わせた有機相を水(1,000ml)およびNaCl溶液(1,000ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物の精製は、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘプタン/MC、5:1)によって行った。収率は63.50g(36%)であった。
段階2. (1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メタノール
アセトン(350ml)中のピペリジン−2−イルメタノール(8.50g、73.8mmol)の懸濁液に、K2CO3(20.40g、147.6mmol)および塩化4−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼン−1−スルホニル(19.05g、81.2mmol)を連続して添加した。次に、反応混合物を50℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。収率は27.25g(定量的)であった。
アセトン(350ml)中のピペリジン−2−イルメタノール(8.50g、73.8mmol)の懸濁液に、K2CO3(20.40g、147.6mmol)および塩化4−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼン−1−スルホニル(19.05g、81.2mmol)を連続して添加した。次に、反応混合物を50℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。収率は27.25g(定量的)であった。
段階3. 2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸tert−ブチル
トルエン/MC(150ml/150ml)中の(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メタノール(27.2g、最大73.8mmol)の溶液に、n−Bu4NCl(7.52g、27.1mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。次に、35%濃度のNaOH水溶液(300ml)を添加した。次に、ブロモ酢酸tert−ブチルエステル(17.8ml、122mmol)を反応混合物に液滴で添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。有機相を分離し、水(3×300ml)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘプタン/酢酸エチル 3:1)によって精製を行った。収率は26.8g(2段階にわたって85%)であった。
トルエン/MC(150ml/150ml)中の(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メタノール(27.2g、最大73.8mmol)の溶液に、n−Bu4NCl(7.52g、27.1mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。次に、35%濃度のNaOH水溶液(300ml)を添加した。次に、ブロモ酢酸tert−ブチルエステル(17.8ml、122mmol)を反応混合物に液滴で添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。有機相を分離し、水(3×300ml)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘプタン/酢酸エチル 3:1)によって精製を行った。収率は26.8g(2段階にわたって85%)であった。
段階4. 2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸(AC5)
THF(200ml)およびメタノール(200ml)中の2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸tert−ブチル(26.8g、62.7mmol)の溶液に、6MのNaOH水溶液(200ml、1,200mmol)を添加し、反応を室温で1時間攪拌した。次に、有機溶媒を留去し、6MのHCl水(210ml)を0℃で残渣に添加した。水相を塩化メチレン(200ml)および酢酸エチル(200ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにより2回共蒸留した。収率は21.92g(94%)であった。
THF(200ml)およびメタノール(200ml)中の2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸tert−ブチル(26.8g、62.7mmol)の溶液に、6MのNaOH水溶液(200ml、1,200mmol)を添加し、反応を室温で1時間攪拌した。次に、有機溶媒を留去し、6MのHCl水(210ml)を0℃で残渣に添加した。水相を塩化メチレン(200ml)および酢酸エチル(200ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにより2回共蒸留した。収率は21.92g(94%)であった。
2−(2−(4−メトキシ−N,2,6−トリメチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸(AC6)の合成
段階1. N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−N,2,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド
MC(1,250ml)中の2−(メチルアミノ)エタノール(53.5ml、665.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(213ml、1,512.5mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。次に、MC(750ml)中の塩化4−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼン−1−スルホニル(142g、605mmol)[AC5、段階1を参照]の溶液を液滴でゆっくり添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次に、有機相を0.5MのHCl水(800ml)および水(2×1,000ml)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘプタン/酢酸エチル 1:1)によって精製を行った。収率は116.3g(70%)であった。
段階1. N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−N,2,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド
MC(1,250ml)中の2−(メチルアミノ)エタノール(53.5ml、665.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(213ml、1,512.5mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。次に、MC(750ml)中の塩化4−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼン−1−スルホニル(142g、605mmol)[AC5、段階1を参照]の溶液を液滴でゆっくり添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次に、有機相を0.5MのHCl水(800ml)および水(2×1,000ml)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘプタン/酢酸エチル 1:1)によって精製を行った。収率は116.3g(70%)であった。
段階2. 2−(2−(4−メトキシ−N,2,6−トリメチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸tert.−ブチル
トルエン(750ml)中のN−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−N,2,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド(116g、424.4mmol)の溶液に、n−Bu4NCl(39g、140.1mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。次に、35%濃度のNaOH水溶液(1,000ml)を添加した。次に、ブロモ酢酸tert−ブチルエステル(93ml、636.6mmol)を反応混合物に液滴で添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。有機相を分離し、水(3×750ml)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘプタン/酢酸エチル 4:1)によって精製を行った。収率は124.6g(76%)であった。
トルエン(750ml)中のN−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−N,2,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド(116g、424.4mmol)の溶液に、n−Bu4NCl(39g、140.1mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。次に、35%濃度のNaOH水溶液(1,000ml)を添加した。次に、ブロモ酢酸tert−ブチルエステル(93ml、636.6mmol)を反応混合物に液滴で添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。有機相を分離し、水(3×750ml)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘプタン/酢酸エチル 4:1)によって精製を行った。収率は124.6g(76%)であった。
段階3. 2−(2−(4−メトキシ−N,2,6−トリメチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸(AC6)
2−(2−(4−メトキシ−N,2,6−トリメチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸tert−ブチル(124.5g、321.3mmol)をTHF(1,150ml)およびMeOH(1,900ml)中に溶解し、6MのNaOH水溶液(1,300ml)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次に、有機溶媒を留去した。残渣を0℃で6MのHCl水(2,000ml)中に溶かし、混合物を塩化メチレン(2×1,000ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮乾固させた。収率は103.5g(97%)であった。
2−(2−(4−メトキシ−N,2,6−トリメチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸tert−ブチル(124.5g、321.3mmol)をTHF(1,150ml)およびMeOH(1,900ml)中に溶解し、6MのNaOH水溶液(1,300ml)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次に、有機溶媒を留去した。残渣を0℃で6MのHCl水(2,000ml)中に溶かし、混合物を塩化メチレン(2×1,000ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮乾固させた。収率は103.5g(97%)であった。
4−(1−(4−メトキシ−2.6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(AC7)の合成
段階1. メチル4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチルエステル塩酸塩
メタノール中の塩化水素1.25mol/l(58ml、72.43mmol)を4−ピペリジン−2−イルブタン酸塩酸塩(1.5g、7.243mmol)に添加し、混合物を6時間還流させ、室温まで冷却し、3日間攪拌した。薄層クロマトグラフィコントロールはまだエダクト(educt)を示し、混合物にメタノール中の塩化水素(4ml)を追加して、3時間還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をエタノール/エーテル1/1(5ml)中に溶かした。溶液を氷冷エーテル(300ml)に液滴でゆっくり添加し、形成された懸濁液を氷浴中で1時間攪拌し、固体を吸引によりろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。収率は1.21g(75%)であった。
段階1. メチル4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチルエステル塩酸塩
メタノール中の塩化水素1.25mol/l(58ml、72.43mmol)を4−ピペリジン−2−イルブタン酸塩酸塩(1.5g、7.243mmol)に添加し、混合物を6時間還流させ、室温まで冷却し、3日間攪拌した。薄層クロマトグラフィコントロールはまだエダクト(educt)を示し、混合物にメタノール中の塩化水素(4ml)を追加して、3時間還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をエタノール/エーテル1/1(5ml)中に溶かした。溶液を氷冷エーテル(300ml)に液滴でゆっくり添加し、形成された懸濁液を氷浴中で1時間攪拌し、固体を吸引によりろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。収率は1.21g(75%)であった。
段階2. メチル4−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチルエステル
メチル4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチルエステル塩酸塩(1.26g、5.683mmol)を塩化メチレン(25ml)およびトリエチルアミン(4ml、28.417mmol)中に溶解し、塩化メチレン(10ml)中の4−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼンスルホン酸クロリド(2.67g、11.37mmol)[AC5、段階1を参照)の溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。1mol/lのHCl溶液(10ml)を反応混合物に添加し、相を分離し、塩化メチレン(2×20ml)により水相を抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン/塩化メチレン/エーテル(400/100/50)によるカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)によって粗生成物を精製した。収率は1.65g(75%)であった。
メチル4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチルエステル塩酸塩(1.26g、5.683mmol)を塩化メチレン(25ml)およびトリエチルアミン(4ml、28.417mmol)中に溶解し、塩化メチレン(10ml)中の4−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼンスルホン酸クロリド(2.67g、11.37mmol)[AC5、段階1を参照)の溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。1mol/lのHCl溶液(10ml)を反応混合物に添加し、相を分離し、塩化メチレン(2×20ml)により水相を抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン/塩化メチレン/エーテル(400/100/50)によるカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)によって粗生成物を精製した。収率は1.65g(75%)であった。
段階3. 4−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(AC7)
メチル4−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチルエステル(1.65g、4.3mmol)を水(10ml)およびメタノール(35ml)中に溶解し、水酸化リチウムを添加した(0.3g、12.9mmol)。混合物を室温で3日間攪拌し、次に、メタノールを真空中で留去し、酢酸エチル(50ml)およびHCl溶液(1mol/l、10ml)を残渣に添加した。次に、相を分離し、酢酸エチル(2×50ml)により抽出を行い、合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。収率は1.56g(98%)であった。
メチル4−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチルエステル(1.65g、4.3mmol)を水(10ml)およびメタノール(35ml)中に溶解し、水酸化リチウムを添加した(0.3g、12.9mmol)。混合物を室温で3日間攪拌し、次に、メタノールを真空中で留去し、酢酸エチル(50ml)およびHCl溶液(1mol/l、10ml)を残渣に添加した。次に、相を分離し、酢酸エチル(2×50ml)により抽出を行い、合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。収率は1.56g(98%)であった。
2−(2−(2−クロロ−N−シクロプロピル−6−メチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸(AC27)の合成
ステップ(i):2−(シクロプロピルアミノ)エタノール
シクロプロピルアミン(5g、1当量)をエタノール(60ml)中に溶解し、2−ブロモエタノール(0.5当量)を添加した。得られた反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率:70%
ステップ(i):2−(シクロプロピルアミノ)エタノール
シクロプロピルアミン(5g、1当量)をエタノール(60ml)中に溶解し、2−ブロモエタノール(0.5当量)を添加した。得られた反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率:70%
ステップ(ii):2−クロロ−N−シクロプロピル−N−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチルベンゼンスルホンアミド
2−(シクロプロピルアミノ)エタノール(2当量)にトリエチルアミン(2.5当量)を添加し、混合物を0℃に冷却した。この冷却反応混合物に、塩化2−クロロ−6−メチルベンゼンスルホニル(1当量)を添加し、混合物を25℃で2時間攪拌させた。それをジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中10%の酢酸エチル)により精製した。
収率:50%
2−(シクロプロピルアミノ)エタノール(2当量)にトリエチルアミン(2.5当量)を添加し、混合物を0℃に冷却した。この冷却反応混合物に、塩化2−クロロ−6−メチルベンゼンスルホニル(1当量)を添加し、混合物を25℃で2時間攪拌させた。それをジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中10%の酢酸エチル)により精製した。
収率:50%
ステップ(iii):2−(2−(2−クロロ−N−シクロプロピル−6−メチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸tert−ブチル
ジクロロメタン(15ml)中の2−クロロ−N−シクロプロピル−N−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチルベンゼンスルホンアミド(1当量)の冷却溶液に、塩化テトラブチルアンモニウム(0.1当量)および35%の水酸化ナトリウム溶液(15ml)を0℃で添加した。同じ温度を維持しながら、2−ブロモ酢酸tert−ブチル(1.2当量)をこの冷却反応混合物に液滴で添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で16時間攪拌させた(TLCにより監視)。それをジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中20%の酢酸エチル)により精製した。収率:70%。
ジクロロメタン(15ml)中の2−クロロ−N−シクロプロピル−N−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチルベンゼンスルホンアミド(1当量)の冷却溶液に、塩化テトラブチルアンモニウム(0.1当量)および35%の水酸化ナトリウム溶液(15ml)を0℃で添加した。同じ温度を維持しながら、2−ブロモ酢酸tert−ブチル(1.2当量)をこの冷却反応混合物に液滴で添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で16時間攪拌させた(TLCにより監視)。それをジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中20%の酢酸エチル)により精製した。収率:70%。
ステップ(iv):2−(2−(2−クロロ−N−シクロプロピル−6−メチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸(AC27)
2−(2−(2−クロロ−N−シクロプロピル−6−メチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸tert−ブチル(1当量)のジクロロメタン(10ml/mmol)溶液に、トリフルオロ酢酸(13当量)を0℃で添加し、得られた反応混合物を周囲温度で2時間攪拌させた。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させて、トリフルオロ酢酸の痕跡を除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率:定量的
2−(2−(2−クロロ−N−シクロプロピル−6−メチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸tert−ブチル(1当量)のジクロロメタン(10ml/mmol)溶液に、トリフルオロ酢酸(13当量)を0℃で添加し、得られた反応混合物を周囲温度で2時間攪拌させた。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させて、トリフルオロ酢酸の痕跡を除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率:定量的
(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸(AC28)の合成
ステップ(i):(S)−ピペリジン−2−イルメタノール
(S)−ピペリジン−2−カルボン酸(2g、15.5mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)中に入れ、三フッ化ホウ素エーテラート(2.1ml、117.1mmol)を添加した後、テトラヒドロフラン中のホウ素ジメチルスルフィド(boron dimethylsulfide)(液滴状、3ml、30.9mmol)を添加した。次に、反応混合物を16時間還流させた。氷冷メタノール(10ml)により反応を停止させ、塩化水素溶液(濃水溶液、3ml)を液滴で添加し、30分間還流を行った。冷却した後、混合物を希水酸化ナトリウム溶液(4%)によりアルカリ性にし、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率:44%
ステップ(i):(S)−ピペリジン−2−イルメタノール
(S)−ピペリジン−2−カルボン酸(2g、15.5mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)中に入れ、三フッ化ホウ素エーテラート(2.1ml、117.1mmol)を添加した後、テトラヒドロフラン中のホウ素ジメチルスルフィド(boron dimethylsulfide)(液滴状、3ml、30.9mmol)を添加した。次に、反応混合物を16時間還流させた。氷冷メタノール(10ml)により反応を停止させ、塩化水素溶液(濃水溶液、3ml)を液滴で添加し、30分間還流を行った。冷却した後、混合物を希水酸化ナトリウム溶液(4%)によりアルカリ性にし、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率:44%
ステップ(ii):(S)−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メタノール
(S)−ピペリジン−2−イルメタノール(1.1当量)をジクロロメタン(4ml/mmol)中に溶解し、冷却し、トリエチルアミン(2.5当量)を添加した。ジクロロメタン(2ml/mmol)中の塩化4−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼンスルホニル(1当量)の溶液を0℃において液滴で添加し、次に、室温で90分間攪拌を行った。塩化水素溶液(eq.、0.5mol/l、2ml/mmol)を添加し、攪拌を15分間行い、相を分離させた。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率:20%
(S)−ピペリジン−2−イルメタノール(1.1当量)をジクロロメタン(4ml/mmol)中に溶解し、冷却し、トリエチルアミン(2.5当量)を添加した。ジクロロメタン(2ml/mmol)中の塩化4−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼンスルホニル(1当量)の溶液を0℃において液滴で添加し、次に、室温で90分間攪拌を行った。塩化水素溶液(eq.、0.5mol/l、2ml/mmol)を添加し、攪拌を15分間行い、相を分離させた。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率:20%
ステップ(iii):(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸tert−ブチル
トルエン(5ml/mmol)中の(S)−1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メタノール(1当量)の冷却溶液に、塩化テトラn−ブチルアンモニウム(0.33当量)および水酸化ナトリウム溶液(5ml/mmol、35%)を0℃で添加した。次に、2−ブロモ酢酸tert−ブチル(1.5当量)を0℃でゆっくり添加した。室温で90分間攪拌した後、相を分離させ、pH中性になるまで有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率:64%
トルエン(5ml/mmol)中の(S)−1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メタノール(1当量)の冷却溶液に、塩化テトラn−ブチルアンモニウム(0.33当量)および水酸化ナトリウム溶液(5ml/mmol、35%)を0℃で添加した。次に、2−ブロモ酢酸tert−ブチル(1.5当量)を0℃でゆっくり添加した。室温で90分間攪拌した後、相を分離させ、pH中性になるまで有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率:64%
ステップ(iv):(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸(AC28)
(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸tert−ブチル(1当量)をジクロロメタン(10ml/mmol)中に溶解し、冷却し、トリフルオロ酢酸(13当量)を0℃でゆっくり添加した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率:定量的
(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸tert−ブチル(1当量)をジクロロメタン(10ml/mmol)中に溶解し、冷却し、トリフルオロ酢酸(13当量)を0℃でゆっくり添加した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率:定量的
(S)−2−((1−(2−クロロ−6−メチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸(AC29)の合成
この酸単位の合成は、ステップ(ii)において塩化2−クロロ−6−メチルベンゼン−1−スルホニルを用いて、(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸(AC28)と同様にして行った。
この酸単位の合成は、ステップ(ii)において塩化2−クロロ−6−メチルベンゼン−1−スルホニルを用いて、(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸(AC28)と同様にして行った。
(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メトキシ)酢酸(AC30)の合成
ステップ1:(S)−ピロリジン−2−イルメタノール
テトラヒドロフラン(290ml)中の(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(3g、26.0575mmol)の溶液を0℃に冷却し、LiAlH4(3.4g、91.2012mmol)を非常にゆっくり添加した。次に、反応を2時間還流させた。TLCにより、出発材料の完全な消費が明らかになった。反応混合物を室温まで冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液により過剰のLiAlH4を失活させ、酢酸エチルで希釈し、セライト床によりろ過した。ろ液を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
収率:83%
ステップ1:(S)−ピロリジン−2−イルメタノール
テトラヒドロフラン(290ml)中の(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(3g、26.0575mmol)の溶液を0℃に冷却し、LiAlH4(3.4g、91.2012mmol)を非常にゆっくり添加した。次に、反応を2時間還流させた。TLCにより、出発材料の完全な消費が明らかになった。反応混合物を室温まで冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液により過剰のLiAlH4を失活させ、酢酸エチルで希釈し、セライト床によりろ過した。ろ液を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
収率:83%
ステップ2:(S)−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メタノール
ジクロロメタン(20ml)中の(S)−ピロリジン−2−イルメタノール(2.2g、8.54mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.9ml、21.36mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。次に、ジクロロメタン(10ml)中の塩化4−メトキシ−2,6−ジメチル−ベンゼンスルホニル(2g、8.547m.mole)の溶液を添加し、混合物を室温で2時間攪拌させた。TLCにより、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物をジクロロメタン中に希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより精製した。
収率:55%
ジクロロメタン(20ml)中の(S)−ピロリジン−2−イルメタノール(2.2g、8.54mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.9ml、21.36mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。次に、ジクロロメタン(10ml)中の塩化4−メトキシ−2,6−ジメチル−ベンゼンスルホニル(2g、8.547m.mole)の溶液を添加し、混合物を室温で2時間攪拌させた。TLCにより、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物をジクロロメタン中に希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより精製した。
収率:55%
ステップ3:(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メトキシ)酢酸tert−ブチル
ジクロロメタン(45ml)中の(S)−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メタノール(2.7g、9.0303mmol)の溶液に、35%のNaOH水溶液(45ml)を添加した後、塩化テトラn−ブチルアンモニウム(290mg、0.09308mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌させた。次に、それを0℃に冷却し、2−ブロモ酢酸tert−ブチル(1.7ml、10.83mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応が完了したら、有機層を分離し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、カラムクロマトグラフィにより精製した。
収率:81%
ジクロロメタン(45ml)中の(S)−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メタノール(2.7g、9.0303mmol)の溶液に、35%のNaOH水溶液(45ml)を添加した後、塩化テトラn−ブチルアンモニウム(290mg、0.09308mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌させた。次に、それを0℃に冷却し、2−ブロモ酢酸tert−ブチル(1.7ml、10.83mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応が完了したら、有機層を分離し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、カラムクロマトグラフィにより精製した。
収率:81%
ステップ4:(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メトキシ)酢酸(AC30)
ジクロロメタン(10ml/mmol)中の(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メトキシ)酢酸tert−ブチル(1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml/mmol)を0℃で添加し、得られた反応混合物を25℃で2時間攪拌させた。溶媒を蒸発させ、それを真空下で乾燥させて、トリフルオロ酢酸の痕跡を除去した。粗生成物を次のステップのために直接使用した。
収率:定量的
ジクロロメタン(10ml/mmol)中の(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メトキシ)酢酸tert−ブチル(1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml/mmol)を0℃で添加し、得られた反応混合物を25℃で2時間攪拌させた。溶媒を蒸発させ、それを真空下で乾燥させて、トリフルオロ酢酸の痕跡を除去した。粗生成物を次のステップのために直接使用した。
収率:定量的
(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メトキシ)酢酸[AC31]の合成
ステップ(i):(S)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボン酸(5g、18.03mmol)をテトラヒドロフラン(40ml)中に溶解し、混合物を冷却した。水素化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体(27ml、1mol/l テトラヒドロフラン中)を0℃において液滴で慎重に添加し、次に、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を再度冷却し、水(8ml)を0℃において液滴でゆっくり添加した。次に、炭酸カリウム(4.21g、30.65mmol)を添加し、混合物を30分間攪拌した。相分離の後、水相をジエチルエーテル(2×30ml)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル2/1によるカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)によって粗生成物を精製した。
収率:3.98g(83%)
ステップ(i):(S)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボン酸(5g、18.03mmol)をテトラヒドロフラン(40ml)中に溶解し、混合物を冷却した。水素化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体(27ml、1mol/l テトラヒドロフラン中)を0℃において液滴で慎重に添加し、次に、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を再度冷却し、水(8ml)を0℃において液滴でゆっくり添加した。次に、炭酸カリウム(4.21g、30.65mmol)を添加し、混合物を30分間攪拌した。相分離の後、水相をジエチルエーテル(2×30ml)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル2/1によるカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)によって粗生成物を精製した。
収率:3.98g(83%)
ステップ(ii):(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メタノール塩酸塩
(S)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3.98g、15.1mmol)に、メタノール中の塩化水素(1.25mol/l、60ml)を添加し、混合物を2時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をエタノール(5ml)中に溶かし、混合物を冷却した。ジエチルエーテル(200ml)を添加し、混合物を氷浴中で30分間攪拌した。沈殿物を吸引によりろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収率:2.72g、90%
(S)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3.98g、15.1mmol)に、メタノール中の塩化水素(1.25mol/l、60ml)を添加し、混合物を2時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をエタノール(5ml)中に溶かし、混合物を冷却した。ジエチルエーテル(200ml)を添加し、混合物を氷浴中で30分間攪拌した。沈殿物を吸引によりろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収率:2.72g、90%
ステップ(iii):(S)−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メタノール
(a)ジクロロメタン(1.3ml/mmol)中の3,5−ジメチルアニソール(1当量)の冷却した溶液に、ジクロロメタン(0.2ml/mmol)中のクロロスルホン酸(2当量)を0℃において液滴で添加した。反応が完了したら(TLCの監視)、氷−水を添加し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。そのようにして得られた塩化スルホニルを、さらに精製することなく直接さらに反応させた。
収率:70%
(a)ジクロロメタン(1.3ml/mmol)中の3,5−ジメチルアニソール(1当量)の冷却した溶液に、ジクロロメタン(0.2ml/mmol)中のクロロスルホン酸(2当量)を0℃において液滴で添加した。反応が完了したら(TLCの監視)、氷−水を添加し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。そのようにして得られた塩化スルホニルを、さらに精製することなく直接さらに反応させた。
収率:70%
(b)ジクロロメタン(50ml)およびトリエチルアミン(5.66ml、40.87mmol)中の(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メタノール塩酸塩(2.72g、13.62mmol)の冷却溶液に、0℃において、ピリジン(5.5ml、68.11mmol)を液滴で添加した後、4−ジメチルアミノピリジン(16mg、触媒)を添加した。ジクロロメタン(35ml)中に溶解した塩化4−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼンスルホニル(3.836g、16.35mmol、上記の合成を参照)を液滴でゆっくり添加し、次に、混合物を室温まで温め、15時間攪拌した。反応混合物を飽和硫酸銅溶液(20ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル2/1によるカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)によって粗生成物を精製した。
収率:1.22g(24%)
収率:1.22g(24%)
ステップ(iv):(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メトキシ)酢酸tert−ブチル
2−ブロモ酢酸tert−ブチル(1.358g、6.972mmol)および硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム(110mg、0.332mmol)を水酸化ナトリウム溶液(26ml、50%水溶液)およびトルエン(20ml)中で攪拌した。トルエン(10ml)中の(S)−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メタノール(1.2g、3.32mmol)の溶液をゆっくり添加した。添加は発熱性であり、氷浴を用いて冷却を行った。室温で1時間攪拌した後、相を分離させ、水相をジエチルエーテル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル5/1によるカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)によって粗生成物を精製した。
収率:1.03g(65%)
2−ブロモ酢酸tert−ブチル(1.358g、6.972mmol)および硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム(110mg、0.332mmol)を水酸化ナトリウム溶液(26ml、50%水溶液)およびトルエン(20ml)中で攪拌した。トルエン(10ml)中の(S)−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メタノール(1.2g、3.32mmol)の溶液をゆっくり添加した。添加は発熱性であり、氷浴を用いて冷却を行った。室温で1時間攪拌した後、相を分離させ、水相をジエチルエーテル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル5/1によるカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)によって粗生成物を精製した。
収率:1.03g(65%)
ステップ(v):(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メトキシ)酢酸(AC31)
(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メトキシ)酢酸tert−ブチル(1g、2.103mmol)をジクロロメタン(15ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(3.24ml、42.05mmol)をゆっくり添加した。室温で2時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を毎回20mlのトルエンにより2回以上同時蒸発させた。
収率:0.84g(95%)
(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メトキシ)酢酸tert−ブチル(1g、2.103mmol)をジクロロメタン(15ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(3.24ml、42.05mmol)をゆっくり添加した。室温で2時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を毎回20mlのトルエンにより2回以上同時蒸発させた。
収率:0.84g(95%)
2.)チオフェンピペリジンのカルボン酸との反応による実施例化合物の合成:
A.)チオフェンピペリジンのカルボン酸との反応:
方法1:
THF(5ml)中の特定の酸(1当量)の溶液に、対応するアミン(1.1当量)、HATU(1当量)およびトリエチルアミン(1.9当量)を添加し、混合物を室温で攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を監視した。転化が完了したら、反応混合物に酢酸エチル(30ml)を添加し、いずれの場合も飽和NH4Cl溶液および飽和NaHCO3溶液で2回混合物を抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって精製を行った。
A.)チオフェンピペリジンのカルボン酸との反応:
THF(5ml)中の特定の酸(1当量)の溶液に、対応するアミン(1.1当量)、HATU(1当量)およびトリエチルアミン(1.9当量)を添加し、混合物を室温で攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応を監視した。転化が完了したら、反応混合物に酢酸エチル(30ml)を添加し、いずれの場合も飽和NH4Cl溶液および飽和NaHCO3溶液で2回混合物を抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって精製を行った。
方法2:
ポリスチレン結合ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.68g、2当量、負荷1.36mmol/g)を初めに反応容器内に導入し、MC中に溶解した酸(1.5当量)を添加した。混合物を室温で5分間攪拌した。次に、アミン(1当量)を添加した。混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物をろ過し、塩化メチレンによる洗浄を行った。ろ液を真空中で濃縮乾固させ、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって残渣を精製した。
ポリスチレン結合ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.68g、2当量、負荷1.36mmol/g)を初めに反応容器内に導入し、MC中に溶解した酸(1.5当量)を添加した。混合物を室温で5分間攪拌した。次に、アミン(1当量)を添加した。混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物をろ過し、塩化メチレンによる洗浄を行った。ろ液を真空中で濃縮乾固させ、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって残渣を精製した。
以下の表に記載される実施例化合物は、方法1または2によって合成した。
実施例18
N−(2−(2−(4−エチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−オキソエトキシ)エチル)−4−メトキシ−N,2,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド
2−(2−(4−メトキシ−N,2,6−トリメチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸(AC6)(120mg、362mmol)およびN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(103mg、543mmol)を不活性ガス下でMC(8ml)中に溶解し、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(53mg、398mmol)、4−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン塩酸塩(110mg、543mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(0.19ml、1.09mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で3日間攪拌した。それをMC(30ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相をMC(2×30ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン200/10によるカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)によって粗生成物を精製した。収率は180mg(100%、白色、樹脂)であった。
MS、Rt=5.0分、m/z=481.1[MH]+
N−(2−(2−(4−エチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−2−オキソエトキシ)エチル)−4−メトキシ−N,2,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド
MS、Rt=5.0分、m/z=481.1[MH]+
実施例23
1−(4−エチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−4−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン−1−オン
MC(10ml)中の4−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(AC7)(0.15g、0.406mmol)の溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(0.21ml、1.218mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(60mg、0.447mol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(116mg、0.609mmol)および4−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン塩酸塩(123mg、0.609mmol)を添加し、混合物を室温で15時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20ml)を混合物に添加し、次に、水相をMC(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル2/1によるカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)によって粗生成物を精製した。収率は200mg(94%、白色、樹脂)であった。
MS、Rt=5.6分、m/z=519.1[MH]+
1−(4−エチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−4−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン−1−オン
MS、Rt=5.6分、m/z=519.1[MH]+
B.)チオフェンピペリジン(アミンTP)の合成
方法1:
チオフェンエチルアミン(5g、39.3mmol)をトルエン(80ml)中に溶解し、アルデヒド(39.3mmol)を添加し、モレキュラーシーブ(4オングストローム、球形)を添加した。水分離器を用いて混合物を還流下で3日間攪拌した。次に、モレキュラーシーブをろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。トリフルオロ酢酸(112ml)を添加した後、混合物を室温でさらに3日間攪拌した。ロータリーエバポレーターにおいて反応混合物を濃縮し、残渣をエーテル(200ml)中に溶解し、溶液を2Mの水酸化ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた化合物の純度をNMRによりチェックし、適切な場合には再結晶を行った。
チオフェンエチルアミン(5g、39.3mmol)をトルエン(80ml)中に溶解し、アルデヒド(39.3mmol)を添加し、モレキュラーシーブ(4オングストローム、球形)を添加した。水分離器を用いて混合物を還流下で3日間攪拌した。次に、モレキュラーシーブをろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。トリフルオロ酢酸(112ml)を添加した後、混合物を室温でさらに3日間攪拌した。ロータリーエバポレーターにおいて反応混合物を濃縮し、残渣をエーテル(200ml)中に溶解し、溶液を2Mの水酸化ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた化合物の純度をNMRによりチェックし、適切な場合には再結晶を行った。
方法2:
チオフェンエチルアミン(39.3mmol)をエタノール(41ml)中に溶解し、トリエチルアミン(2.4ml)およびアルデヒド(39.3mmol)を添加した。混合物を室温で15時間攪拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、トリフルオロ酢酸(100ml)を残渣に慎重に添加した。混合物を室温でさらに3日間攪拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をエーテル(200ml)中に溶解し、溶液を2Mの水酸化ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4により乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィにより精製を行った。得られた生成物の純度をNMRによりチェックした。
チオフェンエチルアミン(39.3mmol)をエタノール(41ml)中に溶解し、トリエチルアミン(2.4ml)およびアルデヒド(39.3mmol)を添加した。混合物を室温で15時間攪拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、トリフルオロ酢酸(100ml)を残渣に慎重に添加した。混合物を室温でさらに3日間攪拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をエーテル(200ml)中に溶解し、溶液を2Mの水酸化ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4により乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィにより精製を行った。得られた生成物の純度をNMRによりチェックした。
以下の表に記載されるチオフェンピペリジンは、方法1または2によって合成した。
3.)アミノメチル化チオフェンピペリジンのカルボン酸との反応による実施例化合物の合成
A.)アミノメチル化チオフェンピペリジンのカルボン酸との反応:
ジクロロメタン(10ml/mmol)中のカルボン酸(酸単位AC)(1当量)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.5当量)を0℃で添加した後、HOBt(1当量)およびEDCI(1.5当量)を添加した。得られた溶液を25℃で15分間攪拌させた。それを再度0℃に冷却し、ジクロロメタン中に溶解したアミン(アミン単位TP)(1.3当量)を添加した。反応混合物を25℃で16時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、そして最後に再度塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィにより精製した。
A.)アミノメチル化チオフェンピペリジンのカルボン酸との反応:
以下の表に記載される実施例化合物は、上記の一般的な手順に従って、対応するカルボン酸(酸)およびチオフェンピペリジン(アミン)から製造した。
実施例26
(R)−N−(3−オキソ−1−フェニル−3−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)ナフタレン−2−スルホンアミド
MC(1.5ml)中の(3R)−(ナフタレン−2−スルホンアミド)−3−フェニルプロピオン酸(AC1)(174mg、0.49mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.78ml、4.44mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。次に、HATU(186mg、0.49mmol)および2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(TP10)(105mg、最大0.42mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、次に、NaHCO3溶液で洗浄した。水相を塩化メチレン(2×10ml)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(MC/(MeOH中7MのNH3)、グラジエント 2.2%の後1.0%(MeOH中7MのNH3))によって精製を行った。収率は121mg(3段階にわたって50%)であった。
MS、Rt=3.3分、m/z=574.2[MH]+
(R)−N−(3−オキソ−1−フェニル−3−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロピル)ナフタレン−2−スルホンアミド
MS、Rt=3.3分、m/z=574.2[MH]+
実施例27
2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)−1−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)エタノン
MC(25ml)中の2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(TP10)(277mg、最大425μm)の溶液に、2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸(AC5)(396mg、1.07mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(372μl、2.13mmol)、HOAt(15mg、107μmol)およびEDCI(306mg、1.60mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィ(MC/(MeOH中7MのNH3)、99:1)によって精製した。生成物の画分を合わせ、蒸発乾固させた。残渣を乾燥アセトニトリル(5ml)中に溶解し、溶液を凍結乾燥により乾燥させ、次に、固体をMC(10ml)中に溶解した。固体NaHCO3(約500mg)をこの溶液に添加し、混合物を1時間攪拌した。次に、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。収率は88mg(2段階にわたって35%)であった。
MS、Rt=3.6分、m/z=590.2[MH]+
2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)−1−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)エタノン
MS、Rt=3.6分、m/z=590.2[MH]+
実施例28
4−メトキシ−N,2,6−トリメチル−N−(2−(2−オキソ−2−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)エトキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
MC(25ml)中の2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(TP10)(277mg、最大425μm)の溶液に、2−(2−(4−メトキシ−N,2,6−トリメチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸(AC6)(353mg、1.06mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(372μl、2.13mmol)、HOAt(15mg、107μmol)およびEDCI(306mg、1.60mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィ(MC/(MeOH中7MのNH3)、98:2および99:1)によって精製した。生成物の画分を合わせ、蒸発乾固させた。残渣を乾燥アセトニトリル(5ml)中に溶解し、溶液を凍結乾燥により乾燥させ、次に、固体を塩化メチレン(10ml)中に溶解した。固体NaHCO3(約500mg)をこの溶液に添加し、混合物を1時間攪拌した。次に、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。収率は105mg(2段階にわたって45%)であった。
MS、Rt=3.0分、m/z=550.1[MH]+
4−メトキシ−N,2,6−トリメチル−N−(2−(2−オキソ−2−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)エトキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
MS、Rt=3.0分、m/z=550.1[MH]+
実施例56
N−[2−[2−[2−(アゼチジン−1−イル−メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エトキシ]−エチル]−2−クロロ−N−シクロプロピル−6−メチル−ベンゼンスルホン酸アミド
2−(2−(2−クロロ−N−シクロプロピル−6−メチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸(AC27)(100mg、0.288mmol)、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(92mg、0.288mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(40mg、0.288mmol)をテトラヒドロフラン(3.5ml)中に溶解し、混合物を室温で30分間攪拌した。テトラヒドロフラン(3.5ml)中の2−(アゼチジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン二塩酸塩(TP13)(97mg、0.346mmol)およびN−エチル−ジイソプロピルアミン(146μl、0.864mmol)の溶液を添加し,混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解し、相を分離させた。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル/メタノール5/1によるカラムクロマトグラフィ(シリカ)によって粗生成物を精製した。
収率:100mg(64%)
MS、Rt=3.1分、m/z=538.2[MH]+
N−[2−[2−[2−(アゼチジン−1−イル−メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エトキシ]−エチル]−2−クロロ−N−シクロプロピル−6−メチル−ベンゼンスルホン酸アミド
収率:100mg(64%)
MS、Rt=3.1分、m/z=538.2[MH]+
実施例57
2−クロロ−N−シクロプロピル−N−[2−[2−[2−[(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エトキシ]−エチル]−6−メチル−ベンゼンスルホン酸アミド
2−(2−(2−クロロ−N−シクロプロピル−6−メチルフェニルスルホンアミド)エトキシ)酢酸(AC27)(120mg、0.345mmol)、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(110mg、0.345mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(48mg、0.345mmol)をテトラヒドロフラン(4ml)中に溶解し、混合物を室温で30分間攪拌した。テトラヒドロフラン(4ml)中の2−((3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン塩酸塩(TP14)(116mg、0.414mmol)およびN−エチル−ジイソプロピルアミン(175μl、1.035mmol)の溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解し、相を分離させた。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン2/1によるカラムクロマトグラフィ(シリカ)によって粗生成物を精製した。
収率:130mg(66%)
MS、Rt=3.8分、m/z=574.2[MH]+
2−クロロ−N−シクロプロピル−N−[2−[2−[2−[(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エトキシ]−エチル]−6−メチル−ベンゼンスルホン酸アミド
収率:130mg(66%)
MS、Rt=3.8分、m/z=574.2[MH]+
B.)アミノメチル化チオフェンピペリジン(アミンTP)の合成:
2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(TP10)の合成
段階1. 2−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸(968mg、3.42mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(333mg、3.42mmol)をMC(50ml)中に溶解し、溶液を0℃に冷却した。HOAt(46.5mg、0.34mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.66ml、3.76mmol)およびEDCI(720mg、3.76mmol)をこの混合物に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(50ml)で希釈し、0.5MのKHSO4溶液(100ml)、NaHCO3溶液およびNaCl溶液で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。こうして得られた生成物(1.13g)をさらに精製することなく次の段階で使用した。
2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(TP10)の合成
5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸(968mg、3.42mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(333mg、3.42mmol)をMC(50ml)中に溶解し、溶液を0℃に冷却した。HOAt(46.5mg、0.34mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.66ml、3.76mmol)およびEDCI(720mg、3.76mmol)をこの混合物に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(50ml)で希釈し、0.5MのKHSO4溶液(100ml)、NaHCO3溶液およびNaCl溶液で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。こうして得られた生成物(1.13g)をさらに精製することなく次の段階で使用した。
段階2. 5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルバルデヒド
前駆体(1.04g、3.18mmol)の粗生成物を乾燥THF(30ml)中に溶解し、溶液を窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。LiAlH4(THF中1M、3.18ml、3.18mmol)をこの溶液に液滴で添加し、混合物をこの温度で2時間攪拌した。次に、さらなるガスの発生が観察されなくなるまで、Na2SO4・10×H2Oを添加し、混合物をさらに24時間攪拌した。次に、固体をろ過し、残渣を塩化メチレンで十分に洗浄した。ろ液を真空中で濃縮しシリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘプタン/酢酸エチル、グラジエント80:20から65:35へ)によって残渣を精製した。収率は580mg(68%)であった。
前駆体(1.04g、3.18mmol)の粗生成物を乾燥THF(30ml)中に溶解し、溶液を窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。LiAlH4(THF中1M、3.18ml、3.18mmol)をこの溶液に液滴で添加し、混合物をこの温度で2時間攪拌した。次に、さらなるガスの発生が観察されなくなるまで、Na2SO4・10×H2Oを添加し、混合物をさらに24時間攪拌した。次に、固体をろ過し、残渣を塩化メチレンで十分に洗浄した。ろ液を真空中で濃縮しシリカゲルにおけるクロマトグラフィ(ヘプタン/酢酸エチル、グラジエント80:20から65:35へ)によって残渣を精製した。収率は580mg(68%)であった。
段階3. 2−(ピペリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルバルデヒド(440mg、1.65mmol)およびピペリジン(0.18ml、1.81mmol)をTHF(10ml)中に溶解し、NaBH(OAc)3(523mg、2.47mmol)および氷酢酸(94μl、1.65mmol)を添加した。この混合物を窒素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。次に、溶媒を真空中で留去し、残渣を酢酸エチル(25ml)中に溶かした。得られた溶液をNaHCO3溶液およびNaCl溶液で洗浄し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物(580mg)をさらに精製することなく次の段階で直接使用した。
5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルバルデヒド(440mg、1.65mmol)およびピペリジン(0.18ml、1.81mmol)をTHF(10ml)中に溶解し、NaBH(OAc)3(523mg、2.47mmol)および氷酢酸(94μl、1.65mmol)を添加した。この混合物を窒素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。次に、溶媒を真空中で留去し、残渣を酢酸エチル(25ml)中に溶かした。得られた溶液をNaHCO3溶液およびNaCl溶液で洗浄し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物(580mg)をさらに精製することなく次の段階で直接使用した。
段階4. 2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(TP10)
得られた前駆体の粗生成物(147mg、最大0.42mmol)を塩化メチレン(6ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.68ml、21.84mmol)を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。次に、混合物を真空中で濃縮乾固させ、塩化メチレンにより再度共蒸留した。このようにして得られた生成物を次の段階で直接使用した。
得られた前駆体の粗生成物(147mg、最大0.42mmol)を塩化メチレン(6ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.68ml、21.84mmol)を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。次に、混合物を真空中で濃縮乾固させ、塩化メチレンにより再度共蒸留した。このようにして得られた生成物を次の段階で直接使用した。
[2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(TP10)の合成は、2−(ピロリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンTP11と同様にして達成することもできる]
2−(ピロリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(TP11)の合成
ステップ−1:4−クロロ−3−ホルミル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸エチル
POCl3(2.18g、23.4mmol)を0℃において乾燥DMF(2.7ml)に非常にゆっくり添加し、得られた混合物を25℃で15分間攪拌させた。反応混合物を再度0℃に冷却し、N−エトキシカルボニルピペリドン(11.7mmol)を添加した。得られた反応混合物を25℃で3時間攪拌させた。次にそれを酢酸ナトリウム(7g)および水(8.5ml)により攪拌し、ベンゼンで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム、および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率:63%
POCl3(2.18g、23.4mmol)を0℃において乾燥DMF(2.7ml)に非常にゆっくり添加し、得られた混合物を25℃で15分間攪拌させた。反応混合物を再度0℃に冷却し、N−エトキシカルボニルピペリドン(11.7mmol)を添加した。得られた反応混合物を25℃で3時間攪拌させた。次にそれを酢酸ナトリウム(7g)および水(8.5ml)により攪拌し、ベンゼンで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム、および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率:63%
ステップ−2:6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸ジエチル
ピリジン(3ml)中の4−クロロ−3−ホルミル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸エチル(7.4mmol)の溶液にトリエチルアミン(9.62mmol)を0℃で添加し、得られた反応混合物を25℃で3時間攪拌させた。次に、50%のKOH水溶液(5ml)を添加し、混合物を同じ温度で3時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中50%の酢酸エチル)により精製した。
収率:25%
ピリジン(3ml)中の4−クロロ−3−ホルミル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸エチル(7.4mmol)の溶液にトリエチルアミン(9.62mmol)を0℃で添加し、得られた反応混合物を25℃で3時間攪拌させた。次に、50%のKOH水溶液(5ml)を添加し、混合物を同じ温度で3時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中50%の酢酸エチル)により精製した。
収率:25%
ステップ−3:4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩
3.5NのKOH溶液(3ml)中の6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸ジエチル(1.76mmol)を3時間還流させた(TLCにより監視)。反応混合物を0℃に冷却し、濃HClにより酸性化した。ろ過により固体を集め、乾燥させて、所望の生成物を得た。
収率:30%
3.5NのKOH溶液(3ml)中の6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸ジエチル(1.76mmol)を3時間還流させた(TLCにより監視)。反応混合物を0℃に冷却し、濃HClにより酸性化した。ろ過により固体を集め、乾燥させて、所望の生成物を得た。
収率:30%
ステップ−4およびステップ−5:6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−メチル
メタノール(10ml)中の4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩(1.9mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(1.5当量)を0℃で添加し、得られた反応混合物を16時間還流させた。溶媒を完全に蒸発させ、残渣をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、0℃に冷却した。この冷却混合物にトリエチルアミン(3当量)およびBoc−無水物(1.2当量)を添加し、得られた反応混合物を25℃で12時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中10%の酢酸エチル)により精製した。
収率:50%
メタノール(10ml)中の4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩(1.9mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(1.5当量)を0℃で添加し、得られた反応混合物を16時間還流させた。溶媒を完全に蒸発させ、残渣をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、0℃に冷却した。この冷却混合物にトリエチルアミン(3当量)およびBoc−無水物(1.2当量)を添加し、得られた反応混合物を25℃で12時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中10%の酢酸エチル)により精製した。
収率:50%
ステップ−6:2−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
乾燥トルエン(30ml)中の6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−メチル(1.5g、5.3mmol)の溶液に、DIBAL(1M、11.1mmol)を−78℃で添加し、反応混合物をこの温度で1.5時間攪拌させた(TLCにより監視)。反応をメタノール(12ml)により停止させ、ゆっくり25℃にした。塩水(25ml)を添加し、それをセライト床によりろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を蒸発させて、粗アルデヒドが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率:1.4g
乾燥トルエン(30ml)中の6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−メチル(1.5g、5.3mmol)の溶液に、DIBAL(1M、11.1mmol)を−78℃で添加し、反応混合物をこの温度で1.5時間攪拌させた(TLCにより監視)。反応をメタノール(12ml)により停止させ、ゆっくり25℃にした。塩水(25ml)を添加し、それをセライト床によりろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を蒸発させて、粗アルデヒドが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率:1.4g
ステップ−7:2−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
2−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(5.3mmol)のジクロロメタン溶液(22ml)に、トリエチルアミン(21.2mmol)および塩化メタンスルホニル(7.95mmol)を0℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で2時間攪拌させた(TLCにより監視)反応をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これを次のステップで直接使用した。
収率:定量的
2−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(5.3mmol)のジクロロメタン溶液(22ml)に、トリエチルアミン(21.2mmol)および塩化メタンスルホニル(7.95mmol)を0℃で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で2時間攪拌させた(TLCにより監視)反応をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これを次のステップで直接使用した。
収率:定量的
ステップ−8:2−(ピロリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
2−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(5.3mmol)のトルエン溶液(30ml)に、炭酸カリウム(26.5mmol)およびピロリジン(6.36mmol)を添加し、得られた反応混合物16時間を還流させた。それを25℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン中5%のメタノール)により精製した。
収率:35%
2−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(5.3mmol)のトルエン溶液(30ml)に、炭酸カリウム(26.5mmol)およびピロリジン(6.36mmol)を添加し、得られた反応混合物16時間を還流させた。それを25℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン中5%のメタノール)により精製した。
収率:35%
ステップ−9:2−(ピロリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(TP11)
2−(ピロリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(0.235mmol)をジクロロメタン中に溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(2ml/mmol)を添加し、反応混合物を2時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発させ、高真空下で保持して、所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率:定量的
2−(ピロリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(0.235mmol)をジクロロメタン中に溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(2ml/mmol)を添加し、反応混合物を2時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発させ、高真空下で保持して、所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率:定量的
2−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(TP12)の合成
このアミンの製造は、ステップ−8において1−メチル−1,4−ジアゼパンを用いて、2−(ピロリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン(TP11)について記載されるのと同様にして行った。
2−(アゼチジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン二塩酸塩(TP13)の合成
ステップ−1:ピペリジン−4−オン塩酸塩
ジクロロメタン(50ml)中のN−Boc−4−ピペリドン(5g)の溶液に、メタノール性HCl(50ml)を5〜10分間にわたって液滴で添加し、反応混合物を室温で2〜2.5時間攪拌させた。反応の進行は、TLC(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により監視した。反応が完了したら、反応内容物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を次のステップのために直接使用した。
収率:4.4g
ジクロロメタン(50ml)中のN−Boc−4−ピペリドン(5g)の溶液に、メタノール性HCl(50ml)を5〜10分間にわたって液滴で添加し、反応混合物を室温で2〜2.5時間攪拌させた。反応の進行は、TLC(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により監視した。反応が完了したら、反応内容物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を次のステップのために直接使用した。
収率:4.4g
ステップ−2:4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
テトラヒドロフラン(320ml、10×)中のピペリジン−4−オン塩酸塩(32g、0.23mol)の溶液に、室温で、水(160ml)中に溶解したK2CO3(64.2g)を添加した。混合物を0〜5℃に冷却し、次に、塩化Cbz(50%)(74.28ml、1.1当量)を液滴で添加した。反応混合物を室温まで温め、1〜2時間攪拌させた。反応の進行は、TLC(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により監視した。出発材料が消失したら、混合物をろ過し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2×300ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、12%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。
収率:40.7g(74%)
テトラヒドロフラン(320ml、10×)中のピペリジン−4−オン塩酸塩(32g、0.23mol)の溶液に、室温で、水(160ml)中に溶解したK2CO3(64.2g)を添加した。混合物を0〜5℃に冷却し、次に、塩化Cbz(50%)(74.28ml、1.1当量)を液滴で添加した。反応混合物を室温まで温め、1〜2時間攪拌させた。反応の進行は、TLC(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により監視した。出発材料が消失したら、混合物をろ過し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2×300ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、12%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。
収率:40.7g(74%)
ステップ−3:4−クロロ−3−ホルミル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル
POCl3(26.35g、16.06ml、1.6当量)を、0〜5℃において、DMF(16.4ml、2当量)に液滴で添加した。混合物にジクロロメタン(50ml)を液滴状で添加し、それを室温で2時間攪拌した。ジクロロメタン(200ml)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(25g、0.10mol)の溶液を混合物に液滴で添加し、それを室温で2時間攪拌させた。反応の進行は、TLC(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により監視した。反応が完了したら、混合物を砕いた氷の中に注ぎ、炭酸ナトリウムにより約pH8まで塩基性にした。次に、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、8%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。
収率:14.5g(48%)
POCl3(26.35g、16.06ml、1.6当量)を、0〜5℃において、DMF(16.4ml、2当量)に液滴で添加した。混合物にジクロロメタン(50ml)を液滴状で添加し、それを室温で2時間攪拌した。ジクロロメタン(200ml)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(25g、0.10mol)の溶液を混合物に液滴で添加し、それを室温で2時間攪拌させた。反応の進行は、TLC(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により監視した。反応が完了したら、混合物を砕いた氷の中に注ぎ、炭酸ナトリウムにより約pH8まで塩基性にした。次に、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、8%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。
収率:14.5g(48%)
ステップ−4:6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−ベンジル2−エチル
ジクロロメタン(145ml、10×)中の4−クロロ−3−ホルミル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(14.5g、0.05mol)の溶液に、メルカプト酢酸エチル(9.3g、8.56ml、1.09mol、1.5当量)を添加した後、トリエチルアミン(10.4g、14.35ml、0.73mol、2当量)を0℃において液滴で添加した。反応混合物を室温まで温め、4時間攪拌させた。反応の進行は、TLC(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により監視した。反応が完了したら、混合物を水で希釈した。次に、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン(2×150ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、12%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。
収率:9.12g(51%)
ジクロロメタン(145ml、10×)中の4−クロロ−3−ホルミル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(14.5g、0.05mol)の溶液に、メルカプト酢酸エチル(9.3g、8.56ml、1.09mol、1.5当量)を添加した後、トリエチルアミン(10.4g、14.35ml、0.73mol、2当量)を0℃において液滴で添加した。反応混合物を室温まで温め、4時間攪拌させた。反応の進行は、TLC(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により監視した。反応が完了したら、混合物を水で希釈した。次に、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン(2×150ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、12%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。
収率:9.12g(51%)
ステップ−5:6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−エチル
エタノール(100ml)中の10%のPd/C(2g)に、エタノール(400ml)中に溶解した6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−ベンジル2−エチル(12.5g、0.03mol)を添加した。次に、Boc−無水物(12.4ml、1.5当量)の後に、トリエチルアミン(7.5ml、1.5当量)をゆっくり添加し、反応混合物を90psiにおいて13〜14時間水素化した。反応の進行は、TLC(20%の酢酸エチル/ヘキサン)によって監視した。出発材料が完全に消費されていなかったので、攪拌をさらに14時間続け、進行をTLCによりチェックした。出発材料がまだ存在していたが、水素化を停止させ、反応混合物をセライト床でろ過した。ろ過床をエタノール(200ml)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、10%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。
収率:2.5g(22%)
(注:7gの出発材料を回収した。)
エタノール(100ml)中の10%のPd/C(2g)に、エタノール(400ml)中に溶解した6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−ベンジル2−エチル(12.5g、0.03mol)を添加した。次に、Boc−無水物(12.4ml、1.5当量)の後に、トリエチルアミン(7.5ml、1.5当量)をゆっくり添加し、反応混合物を90psiにおいて13〜14時間水素化した。反応の進行は、TLC(20%の酢酸エチル/ヘキサン)によって監視した。出発材料が完全に消費されていなかったので、攪拌をさらに14時間続け、進行をTLCによりチェックした。出発材料がまだ存在していたが、水素化を停止させ、反応混合物をセライト床でろ過した。ろ過床をエタノール(200ml)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、10%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。
収率:2.5g(22%)
(注:7gの出発材料を回収した。)
ステップ−6:6,7−ジヒドロ−2−(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
0℃において水素化アルミニウムリチウム(0.46g、2当量)にテトラヒドロフラン(10ml)を液滴で添加し、混合物を同じ温度で10〜15分間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン(10ml)中の6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−エチル(2g、0.006mol)の溶液を0℃において混合物に液滴で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で1〜2時間攪拌した。反応の進行は、TLC(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により監視した。反応が完了したら、反応混合物を氷水の中に注ぎ、飽和硫酸ナトリウム溶液により0℃で反応停止させた。混合物をセライト床でろ過し、ろ液を酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を淡黄色の液体として得た。得られた粗生成物を次のステップで直接使用した。
収率:1.6g(92%)
0℃において水素化アルミニウムリチウム(0.46g、2当量)にテトラヒドロフラン(10ml)を液滴で添加し、混合物を同じ温度で10〜15分間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン(10ml)中の6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−エチル(2g、0.006mol)の溶液を0℃において混合物に液滴で添加し、得られた反応混合物を同じ温度で1〜2時間攪拌した。反応の進行は、TLC(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により監視した。反応が完了したら、反応混合物を氷水の中に注ぎ、飽和硫酸ナトリウム溶液により0℃で反応停止させた。混合物をセライト床でろ過し、ろ液を酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を淡黄色の液体として得た。得られた粗生成物を次のステップで直接使用した。
収率:1.6g(92%)
ステップ−7:2−ホルミル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
ジクロロメタン(18ml)中の6,7−ジヒドロ−2−(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(1.6g、0.006mol)の溶液に、水中に溶解した炭酸水素ナトリウム(1.06g)を添加し、得られた混合物を0℃に冷却した。次に、触媒量のTEMPOの後、NaOCl(18ml、10×)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1〜2時間攪拌させた。反応の進行は、TLC(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により監視した。反応が完了したら、反応混合物を水(20ml)およびジクロロメタン(20ml)で希釈した。次に、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮し、そのようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、7% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た。
収率:1.1g(70%)
ジクロロメタン(18ml)中の6,7−ジヒドロ−2−(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(1.6g、0.006mol)の溶液に、水中に溶解した炭酸水素ナトリウム(1.06g)を添加し、得られた混合物を0℃に冷却した。次に、触媒量のTEMPOの後、NaOCl(18ml、10×)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1〜2時間攪拌させた。反応の進行は、TLC(30%の酢酸エチル/ヘキサン)により監視した。反応が完了したら、反応混合物を水(20ml)およびジクロロメタン(20ml)で希釈した。次に、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮し、そのようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、7% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た。
収率:1.1g(70%)
ステップ−8:2−(アゼチジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
2−ホルミル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(0.3g、0.122mmol)およびアゼチジン(96mg、1.683mmol)を1,2−ジクロロエタン(7ml)中に溶解し、室温で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.331g、1.571mmol)を添加し、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、相を分離させた。水相をジエチルエーテル(3×)で抽出し、有機物を飽和塩化ナトリウム溶液(1×)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/メタノール、10:1)により精製した。
収率:0.28g(81%)
2−ホルミル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(0.3g、0.122mmol)およびアゼチジン(96mg、1.683mmol)を1,2−ジクロロエタン(7ml)中に溶解し、室温で10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.331g、1.571mmol)を添加し、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、相を分離させた。水相をジエチルエーテル(3×)で抽出し、有機物を飽和塩化ナトリウム溶液(1×)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/メタノール、10:1)により精製した。
収率:0.28g(81%)
ステップ−9:2−(アゼチジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン二塩酸塩(TP13)
2−(アゼチジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(0.28g、0.908mmol)をメタノール(1ml)中に溶解し、メタノール(1.25M、3.63ml、4.54mmol)中のHClを添加した。反応混合物を還流させて1時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をエタノール中に再溶解させ、ジエチルエーテルを添加し、混合物を0℃で20分間攪拌した。固体をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収率:0.2g(78%)
2−(アゼチジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(0.28g、0.908mmol)をメタノール(1ml)中に溶解し、メタノール(1.25M、3.63ml、4.54mmol)中のHClを添加した。反応混合物を還流させて1時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をエタノール中に再溶解させ、ジエチルエーテルを添加し、混合物を0℃で20分間攪拌した。固体をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収率:0.2g(78%)
2−((3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン塩酸塩(TP14)の合成
2−((3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン塩酸塩(TP14)の合成は、ステップ−7においてアゼチジンの代わりに3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩および3当量のトリエチルアミンを用いて、2−(アゼチジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン二塩酸塩(TP13)の合成と同様にして行った。
4.)イソオキサゾール誘導体のカルボン酸との反応による実施例化合物の合成:
A.)イソオキサゾール誘導体の酸との反応:
方法A
一般的な合成の指示:
MC(15ml)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.209g、1.29mmol)および特定の酸(1.23mmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。トリエチルアミン(2.46mmol)およびアミン(イソオキサゾール誘導体)(1.23mmol)のMC溶液を第2のフラスコ内で30分間攪拌し、次に、酸に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次に、塩化メチレンで希釈し、NaHCO3溶液およびNaCl溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって精製を行った。
A.)イソオキサゾール誘導体の酸との反応:
一般的な合成の指示:
MC(15ml)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.209g、1.29mmol)および特定の酸(1.23mmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。トリエチルアミン(2.46mmol)およびアミン(イソオキサゾール誘導体)(1.23mmol)のMC溶液を第2のフラスコ内で30分間攪拌し、次に、酸に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次に、塩化メチレンで希釈し、NaHCO3溶液およびNaCl溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって精製を行った。
以下の表に記載される実施例化合物は、一般的な作業指示に従って、対応するカルボン酸およびアミン(イソオキサゾール誘導体)から製造した。
方法B
実施例01
3−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)−1−(3−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロパン−1−オン
3−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)プロピオン酸(AC4)(0.15g、0.42mmol)をMC(5ml)中に溶解し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(72mg、0.44mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌させた後、MC(5ml)中の3−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(AM5)(84mg、0.42mmol)を添加し、混合物を室温で3日間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(10ml)を反応混合物に添加し、水相をMC(3×30ml)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン10/1によるカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)によって精製した。収率は0.18g(79%、白色、微結晶性)であった。
MS、Rt=4.0分、m/z=539.3[MH]+
実施例01
3−(1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)−1−(3−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)プロパン−1−オン
MS、Rt=4.0分、m/z=539.3[MH]+
以下の表に記載される実施例化合物は、実施例01について記載される方法と同様にして、対応する酸単位の反応により3−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(AM5)から製造した。
以下の表に記載される実施例化合物は、実施例01について記載される方法と同様にして、対応するアミンとの反応により2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸AC5から製造した。
実施例125
2−[[(2S)−1−[(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル]−メトキシ]−1−(3−ピリジン−4−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メトキシ)酢酸(AC31)(0.13g、0.31mmol)をジクロロメタン(4ml)中に溶解し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(53mg、0.325mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌させた後、ジクロロメタン(4ml)中の3−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(AM5)(62mg、0.31mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、水相をジクロロメタン(2×)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン 20/1によるカラムクロマトグラフィ(シリカ)によって精製した。
収率:0.13g(77%)
MS、Rt=4.8分、m/z=603.1[MH]+
2−[[(2S)−1−[(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル]−メトキシ]−1−(3−ピリジン−4−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−エタノン
収率:0.13g(77%)
MS、Rt=4.8分、m/z=603.1[MH]+
実施例126
2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)−1−(4−フェニル−3−(ピペリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エタノン
ジクロロメタン(10ml/mmol)中の2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸(AC5)(0.673mmol、1.0当量)の溶液に、ジ−イソプロピルエチルアミン(5.0当量)を0℃で添加した後、HOBT(1.0当量)およびEDCI(1.5当量)を添加した。得られた溶液を室温で15分間攪拌させた。それを再度0℃に冷却し、ジクロロメタン(1ml/mmol)中に溶解した4−フェニル−3−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(AM7)(1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に再度塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(中性アルミナ)により精製した。
収率:35%
MS、Rt=3.7分、m/z=651.5[MH]+
2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)−1−(4−フェニル−3−(ピペリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エタノン
収率:35%
MS、Rt=3.7分、m/z=651.5[MH]+
B.)イソオキサゾール誘導体(アミンAM)の合成:
アミンAM1〜AM3の合成
段階1. 4−(ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
トルエン(100ml)中のN−Boc−4−ピペリドン(5g、25.12mmol)およびピロリジン(1.96g、27.63mmol)の溶液に、触媒量のp−トルエンスルホン酸(0.47g、0.27mmol)を添加し、水分離器を用いて混合物を還流下で2時間攪拌した。形成された溶液を真空中で濃縮乾固させ、得られた残渣を次の段階で直接使用した。
アミンAM1〜AM3の合成
段階1. 4−(ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
トルエン(100ml)中のN−Boc−4−ピペリドン(5g、25.12mmol)およびピロリジン(1.96g、27.63mmol)の溶液に、触媒量のp−トルエンスルホン酸(0.47g、0.27mmol)を添加し、水分離器を用いて混合物を還流下で2時間攪拌した。形成された溶液を真空中で濃縮乾固させ、得られた残渣を次の段階で直接使用した。
段階2. 7a−(ピロリジン−1−イル)−3a,4,7,7a−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3,5(6H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル3−エチル
前の段階の粗生成物を塩化メチレン(50ml)中に溶解し、2−クロロヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル(5.3g、35.17mmol)の溶液、そしてその後にトリエチルアミン(4.8ml、35.17mmol)を激しく攪拌しながら添加した。反応を室温で16時間攪拌し、10%濃度のクエン酸の添加により終了させた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をNaHCO3溶液およびNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物の精製は、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(100−200メッシュシリカゲル、ヘキサン中8%のアセトン)によって行った。収率は60%であった。
前の段階の粗生成物を塩化メチレン(50ml)中に溶解し、2−クロロヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル(5.3g、35.17mmol)の溶液、そしてその後にトリエチルアミン(4.8ml、35.17mmol)を激しく攪拌しながら添加した。反応を室温で16時間攪拌し、10%濃度のクエン酸の添加により終了させた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をNaHCO3溶液およびNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物の精製は、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(100−200メッシュシリカゲル、ヘキサン中8%のアセトン)によって行った。収率は60%であった。
段階3. 4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸エチル
MC(100ml)中の7a−(ピロリジン−1−イル)−3a,4,7,7a−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3,5(6H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル3−エチル(5.5g、14.98mmol)の溶液に、0℃において、トリフルオロ酢酸(6.67ml、89.9mmol)を添加し、混合物を還流下で16時間攪拌した。その後、混合物を0℃に冷却し、NaHCO3溶液を添加した。相を分離させ、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で直接使用した。
[位置化学は、NMR実験によって特定した。]
MC(100ml)中の7a−(ピロリジン−1−イル)−3a,4,7,7a−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3,5(6H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル3−エチル(5.5g、14.98mmol)の溶液に、0℃において、トリフルオロ酢酸(6.67ml、89.9mmol)を添加し、混合物を還流下で16時間攪拌した。その後、混合物を0℃に冷却し、NaHCO3溶液を添加した。相を分離させ、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で直接使用した。
[位置化学は、NMR実験によって特定した。]
段階4. 6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル3−エチル
MC(50ml)中の5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸エチル(2.7g、13.63mmol)の溶液に、0℃において、トリエチルアミン(2.8ml、20.45mmol)およびBoc無水物(3.5ml、16.36mmol)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。次に、水を添加し、混合物をMCで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(100−200のシリカゲル、ヘキサン中10%の酢酸エチル)により粗生成物を精製した。粗収率は80%であった。
MC(50ml)中の5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸エチル(2.7g、13.63mmol)の溶液に、0℃において、トリエチルアミン(2.8ml、20.45mmol)およびBoc無水物(3.5ml、16.36mmol)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。次に、水を添加し、混合物をMCで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(100−200のシリカゲル、ヘキサン中10%の酢酸エチル)により粗生成物を精製した。粗収率は80%であった。
段階5. 5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸
エタノール(48ml)中の6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル3−エチル(3.2g、10.73mmol)の溶液に、0℃において、水酸化リチウム水溶液(0.54g、12.8ml中に12.88モル)を液滴で添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、残渣を10%濃度のクエン酸により酸性化し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で直接使用した。
エタノール(48ml)中の6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル3−エチル(3.2g、10.73mmol)の溶液に、0℃において、水酸化リチウム水溶液(0.54g、12.8ml中に12.88モル)を液滴で添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、残渣を10%濃度のクエン酸により酸性化し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で直接使用した。
一般的な合成の指示1(例として、アミンAM2について説明される)
段階6. 3−(ピペリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
乾燥ジメチルホルムアミド(100ml)中の5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸(3g、11.18mmol)の溶液に、ピペリジン(1.1ml、11.18mmol)、N−メチルモルホリン(3.68ml、33.54mmol)およびBOP試薬(6.42g、14.53mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に、溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物をNaHCO3溶液およびNaCl溶液で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(100−200メッシュのシリカゲル、ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製を行った。収率は(71%)であった。
段階6. 3−(ピペリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
乾燥ジメチルホルムアミド(100ml)中の5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸(3g、11.18mmol)の溶液に、ピペリジン(1.1ml、11.18mmol)、N−メチルモルホリン(3.68ml、33.54mmol)およびBOP試薬(6.42g、14.53mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に、溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物をNaHCO3溶液およびNaCl溶液で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(100−200メッシュのシリカゲル、ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製を行った。収率は(71%)であった。
一般的な合成の指示2(例として、アミンAM2について説明される)
段階7. 3−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(AM2)
乾燥THF(50ml)中の3−(ピペリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(2g、5.96mmol)の溶液に、BH3.SMe2(THF中2M、11.92ml、23.85mmol)を添加し、溶液を還流下で6時間攪拌した。次に、反応混合物を0℃に冷却した。メタノール(20ml)を添加し、混合物を室温でさらに16時間攪拌した。次に、6NのHClを添加し、混合物を還流下で1時間沸騰させた。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物をNaHCO3によりpH=9〜10に調整した。有機相を分離し、NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(メタノール/酢酸エチル、グラジエント1/1から5/1へ)によって精製を行った。
収率は77%であった。
段階7. 3−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(AM2)
乾燥THF(50ml)中の3−(ピペリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(2g、5.96mmol)の溶液に、BH3.SMe2(THF中2M、11.92ml、23.85mmol)を添加し、溶液を還流下で6時間攪拌した。次に、反応混合物を0℃に冷却した。メタノール(20ml)を添加し、混合物を室温でさらに16時間攪拌した。次に、6NのHClを添加し、混合物を還流下で1時間沸騰させた。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物をNaHCO3によりpH=9〜10に調整した。有機相を分離し、NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィ(メタノール/酢酸エチル、グラジエント1/1から5/1へ)によって精製を行った。
収率は77%であった。
AM1の場合の段階6ではジメチルアミンを使用し、AM3の場合にはモルホリンを使用して、記載される合成方法によって、以下のアミンを製造した。
段階8. ピペリジン−1−イル(4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−イル)メタノン(アミンAM4)
3−(ピペリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(0.3g、0.89mmol)(段階6の生成物)を7mlのメタノール中に溶解し、濃HCl(0.56ml、17.8mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、溶媒を真空中で留去し、残渣をNaHCO3溶液中に溶かし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
3−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(AM5)の合成
段階(i):1−(4−(ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン
ピリジン−4−カルバルドキシム(1g、8.19mmol)をDMF(10ml)中に溶解し、DMF(5ml)中のN−クロロスクシンイミド(1.31g、9.83mmol)の溶液を液滴でゆっくり添加し、反応混合物を室温で攪拌した。反応が完了したら(薄層クロマトグラフィコントロール、ここでは6時間)、ジエチルエーテル(50ml)および水(20ml)を添加し、相を分離し、ジエチルエーテル(5×30ml)により水相を抽出した。合わせた有機相を水(50ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮した。粗生成物(crude yield)をさらに精製および分析することなく反応させた。収率は0.74g(>99%)であった。
ピリジン−4−カルバルドキシム(1g、8.19mmol)をDMF(10ml)中に溶解し、DMF(5ml)中のN−クロロスクシンイミド(1.31g、9.83mmol)の溶液を液滴でゆっくり添加し、反応混合物を室温で攪拌した。反応が完了したら(薄層クロマトグラフィコントロール、ここでは6時間)、ジエチルエーテル(50ml)および水(20ml)を添加し、相を分離し、ジエチルエーテル(5×30ml)により水相を抽出した。合わせた有機相を水(50ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮した。粗生成物(crude yield)をさらに精製および分析することなく反応させた。収率は0.74g(>99%)であった。
段階(ii):1−(3−(ピリジン−4−イル)−7a−(ピロリジン−1−イル)−3a,4,7,7a−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(6H)−イル)エタノン
1−(4−(ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(1.2g、6.176mmol)(合成:以下を参照)を塩化メチレン(10ml)中に溶解し、溶液を不活性ガス下で0℃に冷却した。塩化メチレン(5ml)中に溶解した塩化(Z)−N−ヒドロキシイソニコチンイミドイル(1.45g、9.264mmol)、および塩化メチレン(5ml)中に溶解したトリエチルアミン(2.1ml、14.82mmol)を添加し、15時間攪拌し、この間に、室温まで温めた。混合物を塩化メチレン(30ml)で希釈し、水(20ml)およびクエン酸(10%、20ml)で洗浄した。重炭酸ナトリウムにより水相を中性にし、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル/メタノール/アンモニア(25%当量)100/10/1によるカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)によって粗生成物を精製した。収率は0.64g(33%)であった。
1−(4−(ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(1.2g、6.176mmol)(合成:以下を参照)を塩化メチレン(10ml)中に溶解し、溶液を不活性ガス下で0℃に冷却した。塩化メチレン(5ml)中に溶解した塩化(Z)−N−ヒドロキシイソニコチンイミドイル(1.45g、9.264mmol)、および塩化メチレン(5ml)中に溶解したトリエチルアミン(2.1ml、14.82mmol)を添加し、15時間攪拌し、この間に、室温まで温めた。混合物を塩化メチレン(30ml)で希釈し、水(20ml)およびクエン酸(10%、20ml)で洗浄した。重炭酸ナトリウムにより水相を中性にし、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル/メタノール/アンモニア(25%当量)100/10/1によるカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)によって粗生成物を精製した。収率は0.64g(33%)であった。
段階(iii):3−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(AM5)
1−(3−(ピリジン−4−イル)−7a−(ピロリジン−1−イル)−3a,4,7,7a−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(6H)−イル)エタノン(0.63g、2mmol)をまず水(14ml)中に導入し、硫酸(95%、14ml)を添加した。反応混合物を5時間還流させ、氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム溶液(5mol/l)により中性にし、真空中で濃縮した。酢酸エチル(10ml)を残渣に添加し、懸濁液を室温で30分間攪拌した。沈殿物を吸引によりろ過し、母液を酢酸エチル(4×20ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮した。収率は0.34g(84%)であった。
[位置化学は、AM1〜AM4と同様にして特定した。]
1−(3−(ピリジン−4−イル)−7a−(ピロリジン−1−イル)−3a,4,7,7a−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(6H)−イル)エタノン(0.63g、2mmol)をまず水(14ml)中に導入し、硫酸(95%、14ml)を添加した。反応混合物を5時間還流させ、氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム溶液(5mol/l)により中性にし、真空中で濃縮した。酢酸エチル(10ml)を残渣に添加し、懸濁液を室温で30分間攪拌した。沈殿物を吸引によりろ過し、母液を酢酸エチル(4×20ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮した。収率は0.34g(84%)であった。
[位置化学は、AM1〜AM4と同様にして特定した。]
1−(4−(ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン(段階(ii)において使用される)の製造
N−アセチル−4−ピペリジノン(1.3g、9.2mmol)をトルエン(10ml)中に溶解し、ピロリジン(0.72g、10.13mmol)およびp−トルエンスルホン酸水和物(触媒)を添加した。水分離器を用いて反応混合物を不活性ガス下で2時間還流させ、不活性ガス下でゆっくり冷却し、真空中で濃縮し、残渣を乾燥させた。粗生成物を精製することなくすぐに使用した。
収率は1.87g(>99%)であった。
N−アセチル−4−ピペリジノン(1.3g、9.2mmol)をトルエン(10ml)中に溶解し、ピロリジン(0.72g、10.13mmol)およびp−トルエンスルホン酸水和物(触媒)を添加した。水分離器を用いて反応混合物を不活性ガス下で2時間還流させ、不活性ガス下でゆっくり冷却し、真空中で濃縮し、残渣を乾燥させた。粗生成物を精製することなくすぐに使用した。
収率は1.87g(>99%)であった。
4−フェニル−3−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン(AM7)の合成
ステップ(i)およびステップ(ii):1−アセチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロピリジン−4(1H)−オン
乾燥テトラヒドロフラン(200ml)中の4−メトキシピリジン(45.871mmol、1.0当量)の溶液に、塩化アセチル(45.871mmol、1.0当量)を添加した後、TMSOTf(45.871mmol、1.0当量)を室温で添加した。反応混合物を−78℃に冷却し、1時間攪拌した。PhMgCl(3.0当量、2MのTHF溶液)を−78℃において反応混合物に液滴で添加し、混合物を同じ温度でさらに1時間攪拌させた。反応混合物を2MのHClにより反応停止させ、室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率:65%
乾燥テトラヒドロフラン(200ml)中の4−メトキシピリジン(45.871mmol、1.0当量)の溶液に、塩化アセチル(45.871mmol、1.0当量)を添加した後、TMSOTf(45.871mmol、1.0当量)を室温で添加した。反応混合物を−78℃に冷却し、1時間攪拌した。PhMgCl(3.0当量、2MのTHF溶液)を−78℃において反応混合物に液滴で添加し、混合物を同じ温度でさらに1時間攪拌させた。反応混合物を2MのHClにより反応停止させ、室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率:65%
ステップ(iii):1−アセチル−2−フェニルピペリジン−4−オン
テトラヒドロフラン(40ml)中の化合物1−アセチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロピリジン−4(1H)−オン(4.65mmol、1.0当量)の溶液に、THF(11.62mmol、2.5当量)中のL−セレクトリドの1M溶液を−78℃で添加した。混合物を同じ温度で30分間攪拌し、次に、室温ま温めた。完了したら(TLCにより進行を監視)、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解した。それを水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをゲルカラムクロマトグラフィ(シリカ)により精製した。
収率:73%
テトラヒドロフラン(40ml)中の化合物1−アセチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロピリジン−4(1H)−オン(4.65mmol、1.0当量)の溶液に、THF(11.62mmol、2.5当量)中のL−セレクトリドの1M溶液を−78℃で添加した。混合物を同じ温度で30分間攪拌し、次に、室温ま温めた。完了したら(TLCにより進行を監視)、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解した。それを水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物が得られ、これをゲルカラムクロマトグラフィ(シリカ)により精製した。
収率:73%
ステップ(iv):1−(2−フェニル−4−(ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン
トルエン(16ml)中の1−アセチル−2−フェニルピペリジン−4−オン(3.364mmol、1.0当量)およびピロリジン(3.7mmol、1.1当量)の混合物に、PTSA(0.336mmol、0.1当量)を添加し、Dean−Stark装置を用いて反応混合物を5時間加熱還流させた。反応が完了したら、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
トルエン(16ml)中の1−アセチル−2−フェニルピペリジン−4−オン(3.364mmol、1.0当量)およびピロリジン(3.7mmol、1.1当量)の混合物に、PTSA(0.336mmol、0.1当量)を添加し、Dean−Stark装置を用いて反応混合物を5時間加熱還流させた。反応が完了したら、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ(v):5−アセチル−4−フェニル−7a−(ピロリジン−1−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸エチル
ジクロロメタン(15mL)中の1−(2−フェニル−4−(ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノンの溶液に、ジクロロメタン(5ml)中の2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(4.709mmol、1.4当量)の溶液を0℃でを添加した。次に、同じ反応条件でトリエチルアミン(1.4当量)を液滴で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を10%のクエン酸溶液により反応停止させ、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮乾固させて所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率:80%(2ステップにわたって)
ジクロロメタン(15mL)中の1−(2−フェニル−4−(ピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノンの溶液に、ジクロロメタン(5ml)中の2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(4.709mmol、1.4当量)の溶液を0℃でを添加した。次に、同じ反応条件でトリエチルアミン(1.4当量)を液滴で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を10%のクエン酸溶液により反応停止させ、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮乾固させて所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率:80%(2ステップにわたって)
ステップ(vi):4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸エチル
5−アセチル−4−フェニル−7a−(ピロリジン−1−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸エチル(2g)に0℃で濃HCl(12ml)を添加し、反応混合物を130℃に5時間加熱した。塩酸を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、炭酸ナトリウム溶液により塩基性化した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率:50%
5−アセチル−4−フェニル−7a−(ピロリジン−1−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸エチル(2g)に0℃で濃HCl(12ml)を添加し、反応混合物を130℃に5時間加熱した。塩酸を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、炭酸ナトリウム溶液により塩基性化した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率:50%
ステップ(vii):4−フェニル−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル3−エチル
ジクロロメタン(10ml)中の4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸エチル(2.57mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)の溶液にBoc2O(1.2当量)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。完了したら(TLCにより進行を監視)、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(シリカ)により精製した。
収率:68%
ジクロロメタン(10ml)中の4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸エチル(2.57mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)の溶液にBoc2O(1.2当量)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。完了したら(TLCにより進行を監視)、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(シリカ)により精製した。
収率:68%
ステップ(viii):5−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸
エタノール−水(10ml、4:1)中で塩基としてLiOH.H2O(1.5当量)を用いることによって、4−フェニル−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル3−エチル(1.75mmol)を対応する酸に加水分解した。
収率:定量的
エタノール−水(10ml、4:1)中で塩基としてLiOH.H2O(1.5当量)を用いることによって、4−フェニル−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル3−エチル(1.75mmol)を対応する酸に加水分解した。
収率:定量的
ステップ(ix):4−フェニル−3−(ピペリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
DMF(2ml)中の5−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸(1.747mmol、1.0当量)の溶液に、BOP試薬(2.27mmol、1.3当量)およびN−メチルモルホリン(5.24mmol、3.0当量)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌させた。DMF(0.5ml)中のピペリジン(1.747mmol、1.0当量)の溶液を反応混合物に添加し、それを12時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(シリカ)により精製した。
収率:23%
DMF(2ml)中の5−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−カルボン酸(1.747mmol、1.0当量)の溶液に、BOP試薬(2.27mmol、1.3当量)およびN−メチルモルホリン(5.24mmol、3.0当量)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌させた。DMF(0.5ml)中のピペリジン(1.747mmol、1.0当量)の溶液を反応混合物に添加し、それを12時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(シリカ)により精製した。
収率:23%
ステップ(x):4−フェニル−3−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン
THF(6.5ml)中の4−フェニル−3−(ピペリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(3.16mmol、1.0当量)の溶液に、BH3−DMS(1.2ml、4.0当量)を添加し、反応混合物を110℃で6時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、MeOH(5ml)を0℃において液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌させた。6NのHCl(1.5ml)を添加し、混合物を再度110℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液により塩基性化した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率:40%
[位置化学は、NMR実験によって特定した(COSY、HSQC、HMBC)。]
THF(6.5ml)中の4−フェニル−3−(ピペリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(3.16mmol、1.0当量)の溶液に、BH3−DMS(1.2ml、4.0当量)を添加し、反応混合物を110℃で6時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、MeOH(5ml)を0℃において液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌させた。6NのHCl(1.5ml)を添加し、混合物を再度110℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液により塩基性化した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率:40%
[位置化学は、NMR実験によって特定した(COSY、HSQC、HMBC)。]
5.)チアゾロピペリジンのカルボン酸とのの反応による実施例化合物の合成:
A.)チアゾロピペリジン誘導体のカルボン酸との反応:
実施例58
2−[[(2S)−1−[(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)スルホニル]−ピペリジン−2−イル]−メトキシ]−1−[2−(ピペリジン−1−イル−メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
ジクロロメタン(10ml/mmol)中の(S)−2−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)酢酸(AC28)(0.449mmol、1.0当量)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量)を0℃で添加した後、HOBT(1.0当量)およびEDCI(1.5当量)を添加した。得られた溶液を室温で15分間攪拌させた。それを再度0℃に冷却し、2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(AM6)(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率:20%
MS、Rt=3.2分、m/z=591.4[MH]+
A.)チアゾロピペリジン誘導体のカルボン酸との反応:
実施例58
2−[[(2S)−1−[(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)スルホニル]−ピペリジン−2−イル]−メトキシ]−1−[2−(ピペリジン−1−イル−メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−エタノン
収率:20%
MS、Rt=3.2分、m/z=591.4[MH]+
B.)チアゾロピペリジン(アミンAM6)の合成:
2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(AM6)の合成
ステップ−1:3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチル
1:1のクロロホルム−酢酸エチル(23ml)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチル(2g、11.6mmol)の還流溶液に、一定の窒素流を反応混合物中でバブリングさせながら、臭化銅(II)(5.2g、23.38mmol)を添加した。添加が完了したら、反応混合物を、混合物の緑色および暗色固体が消失するまで45分間加熱した。混合物を25℃に冷却し、ろ過した。ろ液を完全に蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解した。酢酸エチル層を水、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率:70%
2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(AM6)の合成
1:1のクロロホルム−酢酸エチル(23ml)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチル(2g、11.6mmol)の還流溶液に、一定の窒素流を反応混合物中でバブリングさせながら、臭化銅(II)(5.2g、23.38mmol)を添加した。添加が完了したら、反応混合物を、混合物の緑色および暗色固体が消失するまで45分間加熱した。混合物を25℃に冷却し、ろ過した。ろ液を完全に蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解した。酢酸エチル層を水、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率:70%
ステップ−2:6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸ジエチル
3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチル(5g、20mmol)の2−プロパノール溶液(60ml)に、チオオキサミド酸エチル(18mmol)(製造:以下を参照)および炭酸カルシウム(200mmol)を添加し、得られた反応混合物を48時間還流させた(TLCにより監視)。反応混合物を25℃に冷却し、セライト床によりろ過し、残渣を酢酸エチルで繰り返し洗浄した。合わせた有機層を完全に蒸発させ、残渣を再度酢酸エチル中に溶解し、有機物を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中30%の酢酸エチル)により精製した。
収率:30%
3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチル(5g、20mmol)の2−プロパノール溶液(60ml)に、チオオキサミド酸エチル(18mmol)(製造:以下を参照)および炭酸カルシウム(200mmol)を添加し、得られた反応混合物を48時間還流させた(TLCにより監視)。反応混合物を25℃に冷却し、セライト床によりろ過し、残渣を酢酸エチルで繰り返し洗浄した。合わせた有機層を完全に蒸発させ、残渣を再度酢酸エチル中に溶解し、有機物を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中30%の酢酸エチル)により精製した。
収率:30%
チオオキサミド酸エチルの製造:
シアノギ酸エチル(10g)のトルエン溶液(15ml)にH2Sガスを10分間通し、トリエチルアミン(2ml)をそれに添加した。得られた反応混合物を周囲温度で16時間攪拌させ、次に、固体をろ過し、エーテルで洗浄し、最後に乾燥させて、粗チオオキサミド酸エチルが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率:6.2g
シアノギ酸エチル(10g)のトルエン溶液(15ml)にH2Sガスを10分間通し、トリエチルアミン(2ml)をそれに添加した。得られた反応混合物を周囲温度で16時間攪拌させ、次に、固体をろ過し、エーテルで洗浄し、最後に乾燥させて、粗チオオキサミド酸エチルが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率:6.2g
ステップ−3:4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩
3.5NのKOH溶液(3ml)中の6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸ジエチル(1.76mmol)を3時間還流させた(TLCにより監視)。反応混合物を0℃に冷却し、濃HClにより酸性化した。ろ過により固体を集め、乾燥させて、所望の生成物を得た。
収率:60%
3.5NのKOH溶液(3ml)中の6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸ジエチル(1.76mmol)を3時間還流させた(TLCにより監視)。反応混合物を0℃に冷却し、濃HClにより酸性化した。ろ過により固体を集め、乾燥させて、所望の生成物を得た。
収率:60%
ステップ−4およびステップ−5:6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−メチル
メタノール(10ml)中の4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩(1.9mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(1.5当量)を0℃で添加し、得られた反応混合物を16時間還流させた。溶媒を完全に蒸発させ、残渣をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、0℃に冷却した。この冷却混合物にトリエチルアミン(3当量)およびBoc−無水物(1.2当量)を添加し、得られた反応混合物を25℃で12時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に有機物を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中10%の酢酸エチル)により精製した。
収率:45%
メタノール(10ml)中の4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩(1.9mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(1.5当量)を0℃で添加し、得られた反応混合物を16時間還流させた。溶媒を完全に蒸発させ、残渣をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、0℃に冷却した。この冷却混合物にトリエチルアミン(3当量)およびBoc−無水物(1.2当量)を添加し、得られた反応混合物を25℃で12時間攪拌させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に有機物を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中10%の酢酸エチル)により精製した。
収率:45%
ステップ−6:2−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
乾燥テトラヒドロフラン(12ml)中の水素化アルミニウムリチウム(3.986mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(10ml)中の6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−メチル(3.22mmol)を0℃でを添加し、得られた反応混合物を同じ温度で1時間攪拌させた。それを飽和硫酸ナトリウム水溶液により反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率:66%
乾燥テトラヒドロフラン(12ml)中の水素化アルミニウムリチウム(3.986mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(10ml)中の6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−メチル(3.22mmol)を0℃でを添加し、得られた反応混合物を同じ温度で1時間攪拌させた。それを飽和硫酸ナトリウム水溶液により反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率:66%
ステップ−7:2−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
2−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(1当量)のジクロロメタン溶液(15ml)に、トリエチルアミン(2.5当量)および塩化メタンスルホニル(1.2当量)を0℃で添加し、得られた反応混合物を周囲温度で2時間攪拌させた。反応を氷で停止させ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率:80%
2−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(1当量)のジクロロメタン溶液(15ml)に、トリエチルアミン(2.5当量)および塩化メタンスルホニル(1.2当量)を0℃で添加し、得られた反応混合物を周囲温度で2時間攪拌させた。反応を氷で停止させ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率:80%
ステップ−8:2−(ピペリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
2−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(2.01mmol)のトルエン溶液(14ml)に、炭酸カリウム(10mmol)およびピペリジン(1.1当量)を添加し、得られた反応混合物を16時間還流させた。それを室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(シリカ)により精製した。
収率:30%
2−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(2.01mmol)のトルエン溶液(14ml)に、炭酸カリウム(10mmol)およびピペリジン(1.1当量)を添加し、得られた反応混合物を16時間還流させた。それを室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ(シリカ)により精製した。
収率:30%
ステップ−9:2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(AM6)
ジクロロメタン(3ml)中の2−(ピペリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(0.534mmol)の冷却(0℃)溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンにより2回共沸させ、次のステップで使用した。
ジクロロメタン(3ml)中の2−(ピペリジン−1−イルメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(0.534mmol)の冷却(0℃)溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンにより2回共沸させ、次のステップで使用した。
II.パラレル合成
総則:
アミン単位AMN’は、上記の式に従って、パラレル方法1によりBoc保護アミンAMNから製造した。このようにして得られたアミントリフルオロ酢酸塩AMN’をパラレル方法2によるパラレル合成において酸ACと反応させて、アミド生成物CCを得た。
総則:
パラレル方法1:アミンの遊離
MC(10ml/mol)中の20%のトリフルオロ酢酸を、対応するBoc保護アミン(1当量、AMN)に0℃で添加した。得られた反応混合物を25℃で4時間攪拌した、薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、溶媒を減圧下で除去し、トリフルオロ酢酸の痕跡を除去するために残渣を十分に乾燥させた。このようにして得られた粗生成物をさらに精製することなくライブラリの合成のために使用した。
MC(10ml/mol)中の20%のトリフルオロ酢酸を、対応するBoc保護アミン(1当量、AMN)に0℃で添加した。得られた反応混合物を25℃で4時間攪拌した、薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、溶媒を減圧下で除去し、トリフルオロ酢酸の痕跡を除去するために残渣を十分に乾燥させた。このようにして得られた粗生成物をさらに精製することなくライブラリの合成のために使用した。
パラレル方法2:アミド形成
MC(3ml/mmol)中の対応する酸単位(単位AC、1当量)の溶液に、EDCI(1.5当量)、HOBT(1当量)およびDIPEA(2.5当量)を連続して添加した。得られた反応混合物を25℃で15分間攪拌した。
MC(3ml/mmol)中の対応する酸単位(単位AC、1当量)の溶液に、EDCI(1.5当量)、HOBT(1当量)およびDIPEA(2.5当量)を連続して添加した。得られた反応混合物を25℃で15分間攪拌した。
追加のフラスコ内で、MC(1ml/mmol)中の対応するBoc脱保護アミン単位(AMN、1.5当量)の溶液を氷浴中で冷却し、DIPEA(4当量)を添加した。
2つのフラスコからの溶液を合わせた。このようにして得られた反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次に、塩化メチレンで希釈した。有機相を塩化アンモニウム水溶液、炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した。
パラレル合成の粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した。分析的HPLC−MS測定(HPLC−MSデータを参照)により生成物の同一性を実証することができた。
以下の表に記載される実施例化合物は、このようにして、対応する酸単位ACおよび対応するアミンAMNから製造した。
パラレル方法3
CCアミドを製造するためのパラレル合成方法
酸構成要素ACをアミンAMNにより並行して転化させて、アミドCCにした。生成物および試薬、構成要素および方法の間の相関関係は、合成マトリックスから得ることができる。
CCアミドを製造するためのパラレル合成方法
パラレル合成からの粗生成物をHPLC−MS[1]によって分析した後、逆相HPLC−MS[2]により精製した。生成物の同定は、分析的HPLC−MS[1][1]測定により実証した。
パラレル合成:CCアミドの合成のためのプロトコール
1mlのジクロロメタン中の酸AC(100μmol)の溶液に、1mlのジクロロメタン中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(150μmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。その後、1mlのジクロロメタン中のアミンAMN(150μmol)およびヒュニッヒ(Huenig)塩基(500μmol)の溶液を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。真空遠心分離機(商標:GeneVac)において、溶媒を減圧下で蒸発させた。最終的な精製は、HPLC−MS[2]によって行った。最終的な分析は、LC−MS[1]によって行った。
1mlのジクロロメタン中の酸AC(100μmol)の溶液に、1mlのジクロロメタン中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(150μmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。その後、1mlのジクロロメタン中のアミンAMN(150μmol)およびヒュニッヒ(Huenig)塩基(500μmol)の溶液を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。真空遠心分離機(商標:GeneVac)において、溶媒を減圧下で蒸発させた。最終的な精製は、HPLC−MS[2]によって行った。最終的な分析は、LC−MS[1]によって行った。
[1]HPLC−MS分析のための装置および方法:
パラレル合成方法:HPLC:PDA Waters 2996を備えたWaters Alliance 2795、MS:ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detector、カラム:Atlantis dC18 30×2、1mm、3μm、カラム温度:40℃、溶離液A:精製水+0.1%ギ酸、溶離液B:メタノール(グラジエントグレード)+0.1%ギ酸、グラジエント:2.3分で0%Bから100%Bへ、100%Bで0.4分間、0.01分で100%Bから0%Bへ、0%Bで0.8分間、流量:1.0mL/分、イオン化:ES+、25V、構成(make up):100μL/分の70%メタノール+0.2%ギ酸、UV:200〜400nm。
パラレル合成方法:HPLC:PDA Waters 2996を備えたWaters Alliance 2795、MS:ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detector、カラム:Atlantis dC18 30×2、1mm、3μm、カラム温度:40℃、溶離液A:精製水+0.1%ギ酸、溶離液B:メタノール(グラジエントグレード)+0.1%ギ酸、グラジエント:2.3分で0%Bから100%Bへ、100%Bで0.4分間、0.01分で100%Bから0%Bへ、0%Bで0.8分間、流量:1.0mL/分、イオン化:ES+、25V、構成(make up):100μL/分の70%メタノール+0.2%ギ酸、UV:200〜400nm。
[2]HPLC−MS精製のための装置および方法:
製造ポンプ(Prep Pump):Waters 2525、構成ポンプ(Make Up Pump):Waters 515、補助(Auxilary)検出器:Waters DAD 2487、MS検出器:Waters Micromass ZQ、インジェクタ/フラクションコレクタ:Waters Sample Manager 2767、グラジエント:最初:60%水40%メタノール→12〜14.5分:0%水100%メタノール→14.5〜15分:60%水40%メタノール、流量:35ml/分、カラム:Macherey−Nagel、C18 Gravity、100×21mm、5μ。わずかに変更した方法によって様々な生成物を精製した。
製造ポンプ(Prep Pump):Waters 2525、構成ポンプ(Make Up Pump):Waters 515、補助(Auxilary)検出器:Waters DAD 2487、MS検出器:Waters Micromass ZQ、インジェクタ/フラクションコレクタ:Waters Sample Manager 2767、グラジエント:最初:60%水40%メタノール→12〜14.5分:0%水100%メタノール→14.5〜15分:60%水40%メタノール、流量:35ml/分、カラム:Macherey−Nagel、C18 Gravity、100×21mm、5μ。わずかに変更した方法によって様々な生成物を精製した。
以下の表に記載される実施例化合物は、このようにして、対応する酸単位および対応するアミンから製造した。
酸構成要素AC−08:4−[メチル−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−アミノ]−酪酸(AC−08)合成
H2O(75ml)中のKOH(16.5g、294mmol)の溶液に、4−(メチルアミノ)酪酸塩酸塩(10、15.1g、98.1mmol)を添加し、反応混合物を氷浴で冷却した。THF(75ml)中の塩化3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル(9、12.0g、49.1mmol)の溶液を反応混合物に液滴で添加し、室温で一晩攪拌を続けた。氷浴で冷却しながら、6MのHCl水(75ml)を反応混合物に添加し、その後、CH2Cl2を添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、最少量のEt2Oにより同時蒸発させた。残渣のEtOAc/ヘプタンからの結晶化によって、AC−08が得られた(11.32g、71%)。
酸構成要素AC−10:2−[2−[[(4−メトキシ−2,3,6−トリメチル−フェニル)スルホニル]−メチル−アミノ]−エトキシ]−酢酸(AC−10)の合成
ステップ−1:500mlのジクロロメタン中の2−メチルアミノエタノール1(1当量、79.9mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.2当量、95.9mmol)と、60mlのジクロロメタン中の塩化スルホニル2(1.2当量、95.9mmol)の溶液とを添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した(TLCコントロール)。H2O(100ml)および飽和NaHCO3溶液(100ml)を添加した。2つの相を分離した後、水相をジクロロメタン(250ml)で3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカ、ジエチルエーテル/ヘキサン 8:2→9:1)により精製し、アルコール3を得た(66.3mmol、83%収率)。
酸構成要素AC−11、AC−15、AC−13:4−(1−(2−クロロ−6−メチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(AC−11)、4−(1−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(AC−15)および4−(1−(ナフタレン−2−イルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(AC−13)の合成
ステップ(i):4−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(2)
4−ピペリジン−2−イルブタン酸塩酸塩(10.0g、48.3mmol)、およびK2CO3(26.6g、193.1mmol)を蒸留(dest.)水(70ml)およびジオキサン(124ml)中に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、この温度で、二炭酸ジ−tert−ブチル(11.4g、53.1mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応が完了したら、水および酢酸エチルを添加した。2つの相を分離した。水相を酢酸エチルで1回抽出した。その後、pH=2に達するまで、水相を2MのHCL(水)で粉砕(triturate)した。このpHにおいて、水相をジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾固を完了させ、(2)(13.13g、100%)を得た。
4−ピペリジン−2−イルブタン酸塩酸塩(10.0g、48.3mmol)、およびK2CO3(26.6g、193.1mmol)を蒸留(dest.)水(70ml)およびジオキサン(124ml)中に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、この温度で、二炭酸ジ−tert−ブチル(11.4g、53.1mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応が完了したら、水および酢酸エチルを添加した。2つの相を分離した。水相を酢酸エチルで1回抽出した。その後、pH=2に達するまで、水相を2MのHCL(水)で粉砕(triturate)した。このpHにおいて、水相をジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾固を完了させ、(2)(13.13g、100%)を得た。
ステップ(ii):2−(4−メトキシ−4−オキソブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3)
4−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(2)(26g、95.8mmol)のジクロロメタン溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(23.3g、143.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。続いて、メタノール(19.4ml、479mmol)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を飽和NH4CL(水)溶液で3回および塩水で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、2−(4−メトキシ−4−オキソブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3)(25.67g、94%)が得られた。
4−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(2)(26g、95.8mmol)のジクロロメタン溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(23.3g、143.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。続いて、メタノール(19.4ml、479mmol)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を飽和NH4CL(水)溶液で3回および塩水で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、2−(4−メトキシ−4−オキソブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3)(25.67g、94%)が得られた。
ステップ(iii):4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル塩酸塩(4)
2−(4−メトキシ−4−オキソブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3)(25.67g、89.9mmol)のメタノール溶液に、塩化アセチルを液滴で添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を真空中で蒸発させて、4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル塩酸塩(4)(20.14g、100%)を得た。
2−(4−メトキシ−4−オキソブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3)(25.67g、89.9mmol)のメタノール溶液に、塩化アセチルを液滴で添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を真空中で蒸発させて、4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル塩酸塩(4)(20.14g、100%)を得た。
一般的な手順GP I−スルホニル化(エステル11、13および15)
ステップ(iv):
4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル塩酸塩(4)(1当量)のジクロロメタン溶液に、塩化スルホニル(3当量)を添加した。続いて、N−エチル−ジイソプロピルアミン(3当量)を液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を1MのHCl(水)で酸性にし、水相を塩水で飽和させ、次に、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ(酸化アルミニウム、ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、所望の生成物が得られた。
ステップ(iv):
4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル塩酸塩(4)(1当量)のジクロロメタン溶液に、塩化スルホニル(3当量)を添加した。続いて、N−エチル−ジイソプロピルアミン(3当量)を液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、反応混合物を1MのHCl(水)で酸性にし、水相を塩水で飽和させ、次に、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ(酸化アルミニウム、ヘキサン/酢酸エチル)による精製によって、所望の生成物が得られた。
一般的な手順GP III−けん化(AC−11、AC−11およびAC−15):
ステップ(v):
メタノール/水中の(エステル11、13および15)(1当量)の溶液に水酸化リチウムを添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕した。希HClを用いて混合物を酸性にした。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物(AC−11、AC−11およびAC−15)を得た。
ステップ(v):
メタノール/水中の(エステル11、13および15)(1当量)の溶液に水酸化リチウムを添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕した。希HClを用いて混合物を酸性にした。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物(AC−11、AC−11およびAC−15)を得た。
酸構成要素AC−12:4−[1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−ピペリジン−2−イル]−酪酸(AC−12)の合成
ステップ(i):4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル塩酸塩(2)
メタノール(104ml)中の4−(2−ピペリジニル)ブタン酸塩酸塩(5.95g、34.8mmol)の溶液を0℃に冷却する。この温度において、塩化チオニル(7.54ml、104.3mmol)をゆっくり添加する。反応混合物を12時間加熱還流させる。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、加熱還流させる。懸濁液をまだ熱いうちにろ過する。ろ液中に白色固体が落下し、これをろ過し、真空中で乾燥させて、4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル塩酸塩(2)(3.49g、45%)を得た。
メタノール(104ml)中の4−(2−ピペリジニル)ブタン酸塩酸塩(5.95g、34.8mmol)の溶液を0℃に冷却する。この温度において、塩化チオニル(7.54ml、104.3mmol)をゆっくり添加する。反応混合物を12時間加熱還流させる。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、加熱還流させる。懸濁液をまだ熱いうちにろ過する。ろ液中に白色固体が落下し、これをろ過し、真空中で乾燥させて、4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル塩酸塩(2)(3.49g、45%)を得た。
ステップ(ii):4−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル(エステル−21)
ジクロロメタン(143ml)中の4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル塩酸塩(2)(3.74g、20.2mmol)の溶液に、塩化ナフタレン−1−スルホニル(13.7g、60.55mmol)を添加した。続いて、N−エチル−ジイソプロピルアミン(10.2ml、60.55mmol)を液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、1MのHCl(水)を用いて反応混合物を酸性にし、水相を塩水で飽和させ、次に、ジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ(酸化アルミニウム、ヘキサン/酢酸エチル 97:3→9:1)による精製によって、所望の生成物の4−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル(エステル12)(4.95g、65%)が得られた。
ジクロロメタン(143ml)中の4−(ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル塩酸塩(2)(3.74g、20.2mmol)の溶液に、塩化ナフタレン−1−スルホニル(13.7g、60.55mmol)を添加した。続いて、N−エチル−ジイソプロピルアミン(10.2ml、60.55mmol)を液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、1MのHCl(水)を用いて反応混合物を酸性にし、水相を塩水で飽和させ、次に、ジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ(酸化アルミニウム、ヘキサン/酢酸エチル 97:3→9:1)による精製によって、所望の生成物の4−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル(エステル12)(4.95g、65%)が得られた。
ステップ(iii):4−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(AC−12)
メタノール/水(54ml/36ml)中の4−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル(エステル−12)(4.95g、13.18mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.58g、65.9mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕した。希HClを用いて混合物を酸性にした。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物の4−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(AC−12)(4.38g、91%)を得た。
メタノール/水(54ml/36ml)中の4−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸メチル(エステル−12)(4.95g、13.18mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.58g、65.9mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了は、薄層クロマトグラフィにより制御した。完了したら、メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕した。希HClを用いて混合物を酸性にした。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物の4−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−2−イル)ブタン酸(AC−12)(4.38g、91%)を得た。
酸構成要素AC−16:2−[[1−[[2−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−ピペリジン−2−イル]−メトキシ]−酢酸(AC−16)の合成
8. アルコール2(4.3g、37.2mmol)をアセトン(150ml)中に懸濁させた。K2CO3(10.27g、74.3mmol)および塩化2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル(7、10g、40.9mmol)を次に添加した。混合物を50℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン/EtOAc 2:1)により精製して、8.95g(75%)のアルコール8を得た。
酸構成要素AC−17:2−[4−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ベンゾオキサジン−3−イル]−酢酸(AC−17)の合成
3. MeOH(280ml)中の2−アミノフェノール(2、30.4g、279mmol)および4−クロロ−3−オキソブタン酸エチル(1、45.9g、279mmol)の懸濁液に、NaHCO3(35.1g、418mmol)を添加し、反応混合物を室温で2日間攪拌した。H2O(280ml)を添加した後、反応混合物をEt2O(2×)で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン/EtOAc、6:1)によって残渣を精製して、3を得た(33.71g、55%)。
酸構成要素AC−18:2−[2−[1−[(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)スルホニル]−ピペリジン−2−イル]−エトキシ]−酢酸(AC−18)の合成
3. CH2Cl2(200ml)中の2−ピペリジンエタノール(2、5.63g、43.6mmol)の溶液に、Et3N(14.1ml、109mmol)を添加した。0℃において、塩化4−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼンスルホニル(1、10.23g、43.6mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間、そして室温で一晩攪拌した。1MのHCl水(150ml)を添加し、層の分離の後、有機層を塩水(150ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発乾固させて、化合物3を得た(14.85g、「104%」)。
酸構成要素AC−19:3−((1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メトキシ)プロパン酸(AC−19)の合成
3. 2−ピペリジンメタノール(1、8.1g、70.11mmol)をアセトン(350ml)中に懸濁させた。K2CO3(19.4g、140.22mmol)を添加した後、塩化スルホニル2a(18.1g、77.12mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン/EtOAc 2:1)による精製によって、3が白色固体で得られた(12.9g、59%)。
酸構成要素AC−20:2−[2−(N−[(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)スルホニル]−アニリノ)−エトキシ]−酢酸(AC−20)の合成
16. CH2Cl2(250ml)中のアニリン(15、3.92ml、43.0mmol)およびピリジン(10.4ml、129mmol)の攪拌および冷却(0℃)した溶液に、CH2Cl2(100ml)中の塩化スルホニル8(10.1g、43.0mmol)の溶液を液滴で添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を0.5MのKHSO4水(100ml)および飽和NaHCO3水(100ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発乾固させて、粗スルホンアミド16(14.87g、「119%」)が得られた。
酸構成要素AC−21:2−[2−[ベンジル−[(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)スルホニル]−アミノ]−エトキシ]−酢酸(AC−21)の合成
3. CH2Cl2(200ml)中のN−ベンジルアミノエタノール(2、10.0ml、70.3mmol)の溶液に、Et3N(22.5ml、160mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、その後、CH2Cl2(100ml)中の化合物1(15.0g、63.9mmol)の溶液を液滴で添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。1MのHCl水(150ml)を添加した。相分離の後、有機層を水(100ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン/EtOAc、2:1)による精製によって、スルホンアミド3を得た(14.93g、67%)。
酸構成要素AC−22:2−[[1−[(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル]−メトキシ]−酢酸(AC−22)の合成
2. CH2Cl2(1L)中の3,5−ジメチルアニソール(1、100.44g、737mmol)の溶液に、0℃において、CH2Cl2(250ml)中のクロロスルホン酸(247ml、3687mmol)の溶液を液滴で添加した。15分後に、反応混合物を氷−水(1.5L)中に注ぎ、CH2Cl2(250ml)で抽出した。有機層を氷冷H2O(1L)、氷冷飽和NaHCO3水(1L)ですぐに洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン/CH2Cl2、5:1)による精製によって、塩化スルホニル2(79.64g、46%)が黄色の油で得られ、これを冷凍庫において−20℃一晩結晶化させた。不安定性の問題のために、冷凍庫内において、生成物をアルゴンアルゴン下で貯蔵した。
酸構成要素AC−23:2−[[4−[(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ベンゾオキサジン−3−イル]−メトキシ]−酢酸(AC−23)の合成
2. ジオキサン(746ml)およびH2O(568ml)中の1(37.3g、191mmol)の溶液に、過塩素酸(3.30ml、38.2mmol)を添加し、反応混合物を50℃で一晩攪拌した。反応混合物をその体積の半分まで濃縮し、飽和NaHCO3水を添加した。H2O層をCH2Cl2(2×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン/EtOAc、2:3)による精製によって、2を得た(30.6g、75%)。
乾燥THF(150ml)中の4(15.06g、46.3mmol)およびPd/C10%のPd/C(1.5g、1.4mmol)の別のバッチを水素雰囲気(約5バール)下で2日間攪拌した。反応混合物をセライトによりろ過し、THFで溶出させた。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカ、ヘプタン/Et2O、9:1)により精製して、追加の5を得た(3.20g、25%)。
酸構成要素AC−24:2−[2−[(1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−メチル−[(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)スルホニル]−アミノ]−エトキシ]−酢酸(AC−24)の合成
3. CH2Cl2(200ml)中の2−アミノ酢酸メチル塩酸塩(2、8.83g、70.3mmol)およびEt3N(31.2ml、224mmol)の攪拌溶液に、CH2Cl2(100ml)中の塩化スルホニル1(15.0g、63.9mmol)の溶液を液滴で添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、1MのHCl水(100ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発乾固させて、化合物3を得た(19.3g、「105%」)。
酸構成要素AC−25:2−[[4−[[2−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]ベンゾオキサジン−3−イル]−メトキシ]−酢酸(AC−25)の合成
15. ピリジン(7.67ml、95.0mmol)中の7(8.83g、31.6mmol)の溶液に、塩化2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル(14、8.50g、34.8mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。CH2Cl2およびH2Oを反応混合物に添加し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮して、粗製の15が得られ、これを次のステップでそのまま直接使用した。
酸構成要素AC−26:2−[2−[4H−[1,3]ベンゾジオキシン−7−イル−メチル−[(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)スルホニル]−アミノ]−エトキシ]−酢酸(AC−26)の合成
3. CH2Cl2(200ml)中の2−アミノ酢酸メチル塩酸塩(2、8.83g、70.3mmol)およびEt3N(31.2ml、224mmol)の攪拌溶液に、CH2Cl2(100ml)中の塩化スルホニル1(15.0g、63.9mmol)の溶液を液滴で添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、1MのHCl水(100ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発乾固させて、化合物3を得た(19.3g、「105%」)。
2−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン塩酸塩(AMN−01)
段階1:3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチル
クロロホルム/エタノール混合物(1:1、23ml)中のN−エトキシカルボニルピペリドン(2g、11.6mmol)の還流溶液に、不活性ガス雰囲気下で、臭化銅(II(5.2g、23.38mmol)を添加した。添加が完了したら、緑色および暗色固体が消失するまで反応混合物を45分間加熱した。その後、反応混合物を25℃に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。後処理のために、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物を水、炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。粗収率は70%であった。
段階1:3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチル
クロロホルム/エタノール混合物(1:1、23ml)中のN−エトキシカルボニルピペリドン(2g、11.6mmol)の還流溶液に、不活性ガス雰囲気下で、臭化銅(II(5.2g、23.38mmol)を添加した。添加が完了したら、緑色および暗色固体が消失するまで反応混合物を45分間加熱した。その後、反応混合物を25℃に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。後処理のために、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物を水、炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。粗収率は70%であった。
段階2:2−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸エチル
2−プロパノール(60ml)中の3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチル(5g、20mmol)の溶液に、チオイソニコチンアミド(18mmol)および炭酸カルシウム(200mmol)を添加した。得られた反応混合物を還流下で48時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を25℃に冷却し、セライトでろ過し、フィルタケーキを酢酸エチルで数回洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製した。所望の生成物は、20%の収率で得られた。
2−プロパノール(60ml)中の3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチル(5g、20mmol)の溶液に、チオイソニコチンアミド(18mmol)および炭酸カルシウム(200mmol)を添加した。得られた反応混合物を還流下で48時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を25℃に冷却し、セライトでろ過し、フィルタケーキを酢酸エチルで数回洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製した。所望の生成物は、20%の収率で得られた。
段階3:2−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン塩酸塩(AMN−01)
3.5Nの水酸化カリウム溶液(3ml)中の2−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸エチル(1.8mmol)の溶液を、還流下で3時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、濃塩酸により酸性化した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させた。生成物はHCl塩の形態で得られた。収率は30%であった。
3.5Nの水酸化カリウム溶液(3ml)中の2−(ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸エチル(1.8mmol)の溶液を、還流下で3時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、濃塩酸により酸性化した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させた。生成物はHCl塩の形態で得られた。収率は30%であった。
2−(ピリジン−4−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン塩酸塩(AMN−02)
段階1:2−(ピリジン−4−イル)エタンチオアミド
30%濃度のアンモニア性メタノール(12ml)中の2−(ピリジン−4−イル)アセトニトリル(2.5g)の溶液に、0℃で30分間、硫化水素を通した。得られた反応混合物を25℃で16時間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。所望の生成物は、76%の収率で得られた。
段階1:2−(ピリジン−4−イル)エタンチオアミド
30%濃度のアンモニア性メタノール(12ml)中の2−(ピリジン−4−イル)アセトニトリル(2.5g)の溶液に、0℃で30分間、硫化水素を通した。得られた反応混合物を25℃で16時間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。所望の生成物は、76%の収率で得られた。
段階2:2−(ピリジン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸エチル
20mlの2−プロパノール中の3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチル(1g、4mmol、AMN−01を参照)の溶液に、2−(ピリジン−4−イル)エタンチオアミド(6mmol)および20mmolの炭酸カルシウムを添加した。得られた反応混合物を還流下で20時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を25℃に冷却し、セライトでろ過した。フィルタケーキを酢酸エチルで数回洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中30%の酢酸エチル)により精製した。所望の生成物は、70%の収率で得られた。
20mlの2−プロパノール中の3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチル(1g、4mmol、AMN−01を参照)の溶液に、2−(ピリジン−4−イル)エタンチオアミド(6mmol)および20mmolの炭酸カルシウムを添加した。得られた反応混合物を還流下で20時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を25℃に冷却し、セライトでろ過した。フィルタケーキを酢酸エチルで数回洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中30%の酢酸エチル)により精製した。所望の生成物は、70%の収率で得られた。
段階3:2−(ピリジン−4−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン塩酸塩
3.5Nの水酸化カリウム溶液(7ml)中の2−(ピリジン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸エチル(3.7mmol)の溶液を環硫下で3時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、濃塩酸により酸性化した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させた。生成物はHCl塩の形態で得られた。所望の生成物は、35%の収率で得られた。
3.5Nの水酸化カリウム溶液(7ml)中の2−(ピリジン−4−イルメチル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸エチル(3.7mmol)の溶液を環硫下で3時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、濃塩酸により酸性化した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させた。生成物はHCl塩の形態で得られた。所望の生成物は、35%の収率で得られた。
2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(AMN−03)
段階1:4−クロロ−3−ホルミル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸エチル
POCl3(2.18g、23.4mmol)を2.7mlの乾燥DMFに0℃で非常にゆっくり添加した。得られた混合物を25℃で15分間攪拌した。反応温度を再度0℃まで低下させてから、N−エトキシカルボニルピペリドン(11.7mmol)を添加した。得られた反応混合物を25℃で3時間攪拌した。その後、酢酸ナトリウム(7g)および水(8.5ml)を添加し、混合物を攪拌した。反応混合物をベンゼンで抽出した。有機相を水、炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。粗収率は63%であった。
段階1:4−クロロ−3−ホルミル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸エチル
POCl3(2.18g、23.4mmol)を2.7mlの乾燥DMFに0℃で非常にゆっくり添加した。得られた混合物を25℃で15分間攪拌した。反応温度を再度0℃まで低下させてから、N−エトキシカルボニルピペリドン(11.7mmol)を添加した。得られた反応混合物を25℃で3時間攪拌した。その後、酢酸ナトリウム(7g)および水(8.5ml)を添加し、混合物を攪拌した。反応混合物をベンゼンで抽出した。有機相を水、炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。粗収率は63%であった。
段階2:6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸ジエチル
ピリジン(3ml)中の4−クロロ−3−ホルミル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸エチル(7.4mmol)の℃冷却溶液に、トリエチルアミン(9.62mmol)を添加し、得られた反応混合物を25℃で3時間攪拌した。次に、50%濃度の水酸化カリウム水溶液(5ml)を添加した。得られた反応混合物を25℃で3時間攪拌し、次に、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で除去してから、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中50%の酢酸エチル)によって精製した。所望の生成物は、25%の収率で得られた。
ピリジン(3ml)中の4−クロロ−3−ホルミル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸エチル(7.4mmol)の℃冷却溶液に、トリエチルアミン(9.62mmol)を添加し、得られた反応混合物を25℃で3時間攪拌した。次に、50%濃度の水酸化カリウム水溶液(5ml)を添加した。得られた反応混合物を25℃で3時間攪拌し、次に、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で除去してから、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中50%の酢酸エチル)によって精製した。所望の生成物は、25%の収率で得られた。
段階3:4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩
3.5Nの水酸化カリウム溶液(3ml)中の6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸ジエチル(1.76mmol)の溶液を環硫下で3時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、濃塩酸により酸性化した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させた。所望の生成物は、30%の収率で得られた。
3.5Nの水酸化カリウム溶液(3ml)中の6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸ジエチル(1.76mmol)の溶液を環硫下で3時間加熱した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、濃塩酸により酸性化した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させた。所望の生成物は、30%の収率で得られた。
段階4および5:6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−メチル
メタノール(10ml)中の4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩(1.9mmol)の0℃の冷却懸濁液に、塩化チオニル(1.5当量)を添加した。得られた反応混合物を環硫下で16時間加熱し、次に、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン(10ml)中に溶かし、0℃に冷却した。トリエチルアミン(3当量)およびBoc無水物(1.2当量)をこの氷冷混合物に添加した。得られた反応混合物を25℃で12時間攪拌し、次に、塩化メチレンで希釈した。反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で除去してから、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中10%の酢酸エチル)により精製した。所望の生成物は、50%の収率で得られた。
メタノール(10ml)中の4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩(1.9mmol)の0℃の冷却懸濁液に、塩化チオニル(1.5当量)を添加した。得られた反応混合物を環硫下で16時間加熱し、次に、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン(10ml)中に溶かし、0℃に冷却した。トリエチルアミン(3当量)およびBoc無水物(1.2当量)をこの氷冷混合物に添加した。得られた反応混合物を25℃で12時間攪拌し、次に、塩化メチレンで希釈した。反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で除去してから、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中10%の酢酸エチル)により精製した。所望の生成物は、50%の収率で得られた。
段階6:2−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
乾燥トルエン(30ml)中の6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−メチル(1.5g、5.3mmol)の−78℃冷却溶液に、DIBAL−H(11.1mmol)を添加した。得られた反応混合物を−78℃で1.5時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、メタノール(12ml)を反応混合物に添加し、混合物を25℃までゆっくり温め、その後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。反応混合物をセライトによりろ過し、フィルタケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。粗収率は1.4gであった。
乾燥トルエン(30ml)中の6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2,5(4H)−ジカルボン酸5−tert−ブチル2−メチル(1.5g、5.3mmol)の−78℃冷却溶液に、DIBAL−H(11.1mmol)を添加した。得られた反応混合物を−78℃で1.5時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、メタノール(12ml)を反応混合物に添加し、混合物を25℃までゆっくり温め、その後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。反応混合物をセライトによりろ過し、フィルタケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。粗収率は1.4gであった。
段階7:2−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
塩化メチレン(22ml)中の2−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(5.3mmol)の0℃冷却溶液に、トリエチルアミン(21.2mmol)および塩化メタンスルホニル(7.95mmol)を添加した。得られた反応混合物を0℃で2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
塩化メチレン(22ml)中の2−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(5.3mmol)の0℃冷却溶液に、トリエチルアミン(21.2mmol)および塩化メタンスルホニル(7.95mmol)を添加した。得られた反応混合物を0℃で2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィによって反応の経過を監視した。次に、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
段階8:2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(AMN−03)
トルエン(30ml)中の2−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(5.3mmol)の溶液に、炭酸カリウム(26.5mmol)およびN−メチルピペラジン(6.36mmol)を添加した。得られた反応混合物を環硫下で16時間加熱した。次に、反応温度を25℃まで低下させ、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で除去してから、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(塩化メチレン中5%のメタノール)により精製した。所望の生成物は、50%の収率で得られた。
トルエン(30ml)中の2−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(5.3mmol)の溶液に、炭酸カリウム(26.5mmol)およびN−メチルピペラジン(6.36mmol)を添加した。得られた反応混合物を環硫下で16時間加熱した。次に、反応温度を25℃まで低下させ、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で除去してから、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(塩化メチレン中5%のメタノール)により精製した。所望の生成物は、50%の収率で得られた。
アミン−04:2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン[885272−73−1]は、例えば、Chem−Impexにおいて市販されている。アミン−05:3−(4−クロロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン塩酸塩[MFCD09763695]は、例えば、Otava−BBにおいて市販されている。アミン−06:4−ピリジン−4−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3h−イミダゾ[4,5−c]ピリジン[MFCD09749722]は、例えば、Otava−BBにおいて市販されている。アミン−07:4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン[4875−39−2]は、例えば、BBB−SCIにおいて市販されている。アミン−08:1,4,5,6−テトラヒドロ−1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)ピロロ−[3,4−c]−ピラゾール[MFCD08447382]は、例えば、BBB−SCIにおいて市販されている。アミン−09:1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピロロ−[3,4−c]−ピラゾール[MFCD08447379]は、例えば、BBB−SCIにおいて市販されている。
薬理学的研究
ヒトおよびラット種のブラジキニン1受容体(B1R)における本発明に従う化合物のアゴニスト作用およびアンタゴニスト作用は、上記のように決定した。
ヒトおよびラット種のブラジキニン1受容体(B1R)における本発明に従う化合物のアゴニスト作用およびアンタゴニスト作用は、上記のように決定した。
アンタゴニストは、Ca2+流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害%を計算した。本発明に従う化合物は、ヒト受容体およびラット受容体において良好な活性を示す。
Claims (18)
- 一般式I
mおよびnは、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表し、
pは、0、1または2を表し、
Qは、単結合、−CH2−または−O−を表し、
Xは、N、NR5、O、SまたはCR8を表し、
Yは、N、NR6、O、SまたはCR9を表し、
Zは、N、NR7、O、SまたはCR10を表し、
R1は、CH(アリール)2、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたCH(アリール)2、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R2およびR3は、(i)または(ii):
(i)R2は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、二環状の8〜12員カルボシクリル、CH(アリール)2、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基またはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、二環状の8〜12員カルボシクリル、CH(アリール)2、アリールまたはヘテロアリールを示し、
R3は、H、−C(=O)−NR11R12、−C(=O)−OR13、C1〜6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基またはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、ここで、R2およびR3の両方がHを表すことはない、または
(ii)R2およびR3は、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、アリールまたはヘテロアリール基と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環状環を形成し
(前記複素環状環は、飽和または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、4、5、6または7員環であり、基R2が結合するNヘテロ原子に加えて、N、NR14、O、S、S=OまたはS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、前記基R14は、H、C1〜6−アルキル、−C(=O)−R15、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、R15は、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す)、
において記載されるように定義され、
R4およびR4aは、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R5、R6およびR7は、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
R8、R9およびR10は、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−NR11R12、C3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
前記基R4、R4a、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のうちの少なくとも1つはHではなく、
R11およびR12は、(iii)または(iv):
(iii)R11およびR12は、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す、
または
(iv)R11およびR12は、これらを結合する窒素原子と一緒に、飽和、少なくとも単不飽和または芳香族の非置換またはモノ置換またはポリ置換の環系と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環状環を形成する
(前記複素環状環は、飽和、または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、4、5、6または7員環であり、基R11およびR12が結合するNヘテロ原子に加えて、N、NR16、O、S、S=OおよびS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
前記環系は、4、5、6または7員環であり、N、NR17、O、S、S=OおよびS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
R16は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはC3〜8−シクロアルキルからなる群から選択される基を表し、そして
R17は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはC3〜8−シクロアルキルからなる群から選択される基を表す)、
において記載されるように定義され、
R13は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、
前記基C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C1〜3−アルキレン、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレン、C2〜6−アルキニレン、C3〜8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、二環状の8〜12員カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されていてもよく、そして前記基C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C1〜3−アルキレン、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレンおよびC2〜6−アルキニレンは、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよい]
で表され、場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および/またはこれらのN−オキシドの形態である置換スルホンアミド誘導体。 - mおよびnが、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表し、
pが、0、1または2を表し、
Qが、単結合、−CH2−または−O−を表し、
Xが、N、NR5、O、SまたはCR8を表し、
Yが、N、NR6、O、SまたはCR9を表し、
Zが、N、NR7、O、SまたはCR10を表し、
R1が、CH(アリール)2、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたCH(アリール)2、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R2およびR3が、(i)または(ii):
(i)R2が、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、二環状の8〜12員カルボシクリル、CH(アリール)2、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基またはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、二環状の8〜12員カルボシクリル、CH(アリール)2、アリールまたはヘテロアリールを示し、
R3が、H、−C(=O)−NR11R12、−C(=O)−OR13、C1〜6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基またはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、ここで、R2およびR3の両方がHを表すことはない、または
(ii)R2およびR3が、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、アリールまたはヘテロアリール基と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環状環を形成し
(前記複素環状環は、飽和または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、4、5、6または7員環であり、基R2が結合するNヘテロ原子に加えて、N、NR14、O、S、S=OまたはS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、前記基R14は、H、C1〜6−アルキル、−C(=O)−R15、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、R15は、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す)
において記載されるように定義され、
R4およびR4aが、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
R5、R6およびR7が、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
R8、R9およびR10が、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−NR11R12、C3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
前記基R4、R4a、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のうちの少なくとも1つがHではなく、
R11およびR12が、(iii)または(iv):
(iii)R11およびR12が、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す、
または
(iv)R11およびR12が、これらを結合する窒素原子と一緒に、飽和、少なくとも単不飽和または芳香族の非置換またはモノ置換またはポリ置換の環系と縮合し得る非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環状環を形成する
(前記複素環状環は、飽和、または少なくとも単不飽和であるが芳香族ではなく、4、5、6または7員環であり、基R11およびR12が結合するNヘテロ原子に加えて、N、NR16、O、S、S=OおよびS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
前記環系は、4、5、6または7員環であり、N、NR17、O、S、S=OおよびS(=O)2からなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、
R16は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはC3〜8−シクロアルキルからなる群から選択される基を表し、そして
R17は、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはC3〜8−シクロアルキルからなる群から選択される基を表す)、
において記載されるように定義され、
R13が、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、
前記基C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C1〜3−アルキレン、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレン、C2〜6−アルキニレン、C3〜8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、二環状の8〜12員カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されていてもよく、そして前記基C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C1〜3−アルキレン、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレンおよびC2〜6−アルキニレンが、いずれの場合も、分枝状でも非分枝状でもよく、
場合により、個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形態、ならびにそれぞれの場合のこれらの塩基、これらの生理学的に許容し得る塩および/またはこれらのN−オキシドの形態であって、
ここで、
置換アルキル、アルケニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルキルが、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜6−アルキル、NH−C1〜6−アルキレン−OH、C1〜6−アルキル、N(C1〜6−アルキル)2、N(C1〜6−アルキレン−OH)2、NO2、SH、S−C1〜6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜6−アルキル、OH、O−C1〜6−アルキレン−OH、=O、O−ベンジル、C(=O)C1〜6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜6−アルキルおよびベンジルからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、
置換ヘテロシクロアルキルが、F、Cl、Br、I、−CN、NH2、NH−C1〜6−アルキル、NH−C1〜6−アルキレン−OH、C1〜6−アルキル、N(C1〜6−アルキル)2、N(C1〜6−アルキレン−OH)2、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、NO2、SH、S−C1〜6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜6−アルキル、OH、O−C1〜6−アルキレン−OH、=O、O−ベンジル、C(=O)C1〜6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜6−アルキルおよびベンジルからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって1回または数回置換されているか、あるいは、Nヘテロ原子が存在する場合には、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたC3〜8−シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよく、これらのアルキル、シクロアルキル、アルキレンおよびアリールおよびヘテロアリール基は、非置換であっても、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されていてもよく、
そして置換アリールまたはヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜6−アルキル、NH−C1〜6−アルキレン−OH、N(C1〜6−アルキル)2、N(C1〜6−アルキレン−OH)2、NH−アリール1、N(アリール1)2、N(C1〜6−アルキル)アリール1、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、NO2、SH、S−C1〜6−アルキル、OH、O−C1〜6−アルキル、O−C1〜6−アルキル−OH、C(=O)C1〜6−アルキル、NHSO2C1〜6−アルキル、NHCOC1〜6−アルキル、CO2H、CH2SO2−フェニル、CO2−C1〜6−アルキル、OCF3、CF3、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−、−O−C(CH3)2−CH2−、−CH2−O−CH2−O−、−O−CH2−O−CH2−、非置換C1〜6−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−C1〜3−アルキレン−アリール1、ベンジル、チエニルおよびフリル(ここで、アリール1は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを表す)からなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、
置換複素環状環が、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜6−アルキル、NH−C1〜6−アルキレン−OH、C1〜6−アルキル、N(C1〜6−アルキル)2、N(C1〜6−アルキレン−OH)2、NO2、SH、S−C1〜6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜6−アルキル、OH、O−C1〜6−アルキレン−OH、=O、O−ベンジル、C(=O)C1〜6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜6−アルキルおよびベンジルからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、
R11およびR12によって形成される複素環状環と縮合される置換された飽和または少なくとも部分不飽和の環系が、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜6−アルキル、NH−C1〜6−アルキレン−OH、C1〜6−アルキル、N(C1〜6−アルキル)2、N(C1〜6−アルキレン−OH)2、NO2、SH、S−C1〜6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜6−アルキル、OH、O−C1〜6−アルキレン−OH、=O、O−ベンジル、C(=O)C1〜6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜6−アルキルおよびベンジルからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、そして
R11およびR12によって形成される複素環状環と縮合される置換芳香族環系が、アリールまたはヘテロアリールについて上記で定義されたように置換されており、
置換された二環状の8〜12員カルボシクリルが、同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、カルボシクリルの飽和または部分不飽和環系に結合される置換基が、シクロアルキルについて上記で定義された置換基の群から選択され、そしてカルボシクリルの芳香族環系に結合される置換基が、アリールまたはヘテロアリールについて上記で定義された置換基の群から選択される、
請求項1に記載の置換スルホンアミド誘導体。 - R1が、CH(アリール)2、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(ベンゾチエニル)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、キノリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニル)、ベンジルまたは2−フェニルエチルを表し、好ましくはCH(アリール)2、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニルを表し、特に好ましくはフェニルまたはナフチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、前記置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される、請求項1または2に記載の置換スルホンアミド誘導体。
- R2が、H、C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、8〜10員ベンゾ縮合シクロアルキル、CH(フェニル)2、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基またはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたC3〜6−シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、CH(フェニル)2、アリールまたはヘテロアリールを示し、前記基C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレン、C2〜6−アルキニレン、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは1回または数回置換されており、特にアリールが、非置換であるか、あるいは−CH2−O−CH2−O−、−O−CH2−O−CH2−、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル−O−、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OHおよびSHからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって1回または数回置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
- R3が、H、−C(=O)−NR11R12、−C(=O)−OR13、C1〜6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、前記基C1〜6−アルキル、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは1回または数回置換されており、特にアリールが、非置換であるか、あるいはC1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル−O−、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OHおよびSHからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって1回または数回置換されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
- R2およびR3が、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、4、5、6または7員の非置換、モノ置換またはポリ置換の複素環状環を形成し、前記複素環状環が、環員として酸素原子を含有してもよく、そして1つまたは2つの6員芳香環(ベンゾ基)と縮合することができる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
- R4およびR4aが、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、前記置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
- R5、R6およびR7が、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜4−アルキルまたはフェニルを表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
- R8、R9およびR10が、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−NR11R12、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる方法で1回または数回置換されており、前記置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
- R11およびR12が、互いに独立してそれぞれ、H、置換または非置換C1〜6−アルキルまたはC3〜8−シクロアルキルを表すか、あるいは
基−NR11R12が、一般式IIaa
sおよびtは、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表すが、ただしs+t=0、1、2または3であり、
前記基C1〜6−アルキル、C1〜3−アルキレン、アリールおよびヘテロアリールは、いずれの場合も、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によって1回または数回置換されていてもよく、前記置換基は、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される)
に従うタイプの複素環基を表す、請求項1〜9のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 - R13がHまたはC1〜6−アルキルを表すか、あるいはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたフェニルを示す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
- mおよびnが、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表し、
pが、0、1または2を表し、
Qが、単結合、−CH2−または−O−を表し、
Xが、N、NR5、O、SまたはCR8を表し、
Yが、N、NR6、O、SまたはCR9を表し、
Zが、N、NR7、O、SまたはCR10を表し、
R1が、CH(フェニル)2、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(ベンゾチエニル)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、キノリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニル)、ベンジルまたは2−フェニルエチルを表し、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、前記置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、−C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
R2が、H、C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、8〜10員ベンゾ縮合シクロアルキル、CH(フェニル)2、アリールもしくはヘテロアリール、またはC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基もしくはC2〜6−アルキニレン基を介して結合されたC3〜6−シクロアルキル、8〜10員ベンゾ縮合シクロアルキル、CH(フェニル)2、アリールもしくはヘテロアリールを表し、前記基C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、C1〜6−アルキレン、C2〜6−アルケニレン、C2〜6−アルキニレンおよびアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは1回または数回置換されており、特にアリールが、非置換であるか、あるいは−CH2−O−CH2−O−、−O−CH2−O−CH2−、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル−O−、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OHおよびSHからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって1回または数回置換されており、
R3が、H、−C(=O)−NR11R12、−C(=O)−OR13、C1〜6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、前記基C1〜6−アルキル、アリールおよびヘテロアリールが、いずれの場合も、非置換であるか、あるいは1回または数回置換されており、特にアリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、あるいはC1〜6−アルキル、C1〜6−アルキル−O−、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OHおよびSHからなる群から互いに独立して選択される同一または異なる基によって1回または数回置換されており、ここで、R2およびR3の両方がHを表すことはないか、あるいは、
R2およびR3が、これらを結合する−N−(CH−)−基と一緒に、4、5、6または7員の非置換またはモノ置換またはポリ置換の複素環状環を形成し、前記複素環状環が、環員として酸素原子を含有してもよく、そして1つまたは2つの6員芳香環(ベンゾ基)と縮合することができ、
R4およびR4aが、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜6−アルキル、C3〜8−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはC1〜3−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって1回または数回置換されており、前記置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
R5、R6およびR7が、互いに独立してそれぞれ、H、C1〜4−アルキルまたはフェニルを表し、
R8、R9およびR10が、互いに独立してそれぞれ、H、−CF3、−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−C(=O)−NR11R12、−C1〜6−アルキレン−NR11R12、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニル、またはC1〜6−アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチル、フリル、チエニルもしくはピリジニルを表し、ここで、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルが、非置換であるか、あるいは同一または異なる方法で1回または数回置換されており、前記置換基が、好ましくは、−O−C1〜3−アルキル、C1〜6−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OCF3、−OH、−SH、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択され、
前記基R4、R4a、R5、R6、R7、R8、R9およびR10のうちの少なくとも1つがHを表さず、
R11およびR12が、互いに独立してそれぞれ、H、置換または非置換C1〜6−アルキルまたはC3〜8−シクロアルキルを表すか、
あるいは
基−NR11R12が、一般式IIaa
RaおよびRaaは、互いに独立してそれぞれ、H、メチル、エチル、F、ClまたはBrを表し、そして
sおよびtは、互いに独立してそれぞれ、0、1または2を表すが、ただしs+t=0、1、2または3である)
に従うタイプの複素環状環を表し、
R13が、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ベンジルまたはフェネチルを表す、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 - XがCR8を表し、
YがCR9を表し、そして
ZがSを表すか、
あるいは
XがSを表し、
YがCR9を表し、そして
ZがNを表すか、
あるいは
XがCR8を表し、
YがNを表し、そして
ZがOを表すか、
あるいは
XがCR8を表し、
YがCR9を表し、そして
ZがNR7を表すか、
あるいは
XがSを表し、
YがCR9を表し、そして
ZがCR10を表すか、
あるいは
XがNを表し、
YがCR9を表し、そして
ZがNR7を表すか、
あるいは
XがOを表し、
YがCR9を表し、そして
ZがNを表すか、
あるいは
XがNR5を表し、
YがNを表し、そして
ZがCR10を表すか、
あるいは
XがCR8を表し、
YがNを表し、そして
ZがNR7を表す、
請求項1〜12のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。 - pが0または1、好ましくは1を表す、請求項1〜14のいずれか一項に記載の置換スルホンアミド誘導体。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の少なくとも1つの置換スルホンアミド誘導体を含有し、場合により、適切な添加剤および/または補助物質および/またはさらなる有効化合物も含有する薬剤。
- 痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛または炎症痛、片頭痛、糖尿病、呼吸器の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するための薬剤、および血管新生阻害薬としての薬剤の製造のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の少なくとも1つの置換スルホンアミド誘導体の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08007026.1 | 2008-04-09 | ||
EP08007026 | 2008-04-09 | ||
PCT/EP2009/002608 WO2009124746A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-04-08 | Substituted sulfonamide derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011516515A true JP2011516515A (ja) | 2011-05-26 |
Family
ID=39673532
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011503380A Withdrawn JP2011516515A (ja) | 2008-04-09 | 2009-04-08 | 置換スルホンアミド誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8268814B2 (ja) |
EP (1) | EP2260043A1 (ja) |
JP (1) | JP2011516515A (ja) |
AR (1) | AR071364A1 (ja) |
CA (1) | CA2720879A1 (ja) |
CL (1) | CL2009000878A1 (ja) |
PE (1) | PE20091752A1 (ja) |
TW (1) | TW200944530A (ja) |
WO (1) | WO2009124746A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015512399A (ja) * | 2012-03-23 | 2015-04-27 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | 膵臓癌および関連するがんの5−アシル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンでの処置 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2066659B1 (de) * | 2006-09-29 | 2013-08-28 | Grünenthal GmbH | Substituierte sulfonamid-derivate |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
CN114206852A (zh) | 2019-08-09 | 2022-03-18 | 卡尔维斯塔制药有限公司 | 血浆激肽释放酶抑制剂 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6350755B1 (en) * | 2000-01-12 | 2002-02-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
WO2007140383A2 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Neurogen Corporation | Spirocyclic sulfonamides and related compounds |
JP2011509961A (ja) * | 2008-01-17 | 2011-03-31 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換スルホンアミド誘導体 |
WO2009090055A1 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Grünenthal GmbH | Substituted sulfonamide derivatives |
-
2009
- 2009-03-27 TW TW098110028A patent/TW200944530A/zh unknown
- 2009-04-08 AR ARP090101259A patent/AR071364A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-04-08 PE PE2009000497A patent/PE20091752A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-04-08 JP JP2011503380A patent/JP2011516515A/ja not_active Withdrawn
- 2009-04-08 WO PCT/EP2009/002608 patent/WO2009124746A1/en active Application Filing
- 2009-04-08 EP EP09730626A patent/EP2260043A1/en not_active Withdrawn
- 2009-04-08 CA CA2720879A patent/CA2720879A1/en not_active Abandoned
- 2009-04-09 CL CL2009000878A patent/CL2009000878A1/es unknown
- 2009-04-09 US US12/421,230 patent/US8268814B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015512399A (ja) * | 2012-03-23 | 2015-04-27 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | 膵臓癌および関連するがんの5−アシル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンでの処置 |
US9597320B2 (en) | 2012-03-23 | 2017-03-21 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Treatment of pancreatic and related cancers with 5-acyl-6,7-Dihydrothieno[3,2-C]pyridines |
US9943507B2 (en) | 2012-03-23 | 2018-04-17 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Treatment of pancreatic and related cancers with 5-acyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridines |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PE20091752A1 (es) | 2009-12-10 |
US8268814B2 (en) | 2012-09-18 |
CL2009000878A1 (es) | 2009-08-07 |
CA2720879A1 (en) | 2009-10-15 |
TW200944530A (en) | 2009-11-01 |
AR071364A1 (es) | 2010-06-16 |
EP2260043A1 (en) | 2010-12-15 |
WO2009124746A1 (en) | 2009-10-15 |
US20090275558A1 (en) | 2009-11-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2393812B1 (de) | Substituierte spiroamide als b1r-modulatoren | |
AU2007304475B2 (en) | Substituted sulfonamide derivatives | |
US8119805B2 (en) | Substituted disulfonamide compounds | |
JP2012506396A (ja) | 痛みを治療するためのブラジキニンb1レセプター(b1r)インヒビターとしてのピリミジン−及びトリアジン−スルホンアミド誘導体 | |
EP2403854A1 (en) | Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products | |
US8232288B2 (en) | Substituted benzimidazoles, benzothiazoles and benzoxazoles | |
AU2005275213A1 (en) | Hydantoin derivatives for the treatment of inflammatory disorders | |
KR20030005264A (ko) | 화합물 | |
JP2012506883A (ja) | 置換されたスピロアミン | |
EP2619178A1 (de) | Substituierte benzamid-verbindungen | |
CA2607874A1 (en) | Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists | |
JP2011509962A (ja) | 置換スルホンアミド誘導体 | |
CA2712265A1 (en) | Substituted sulfonamide derivatives | |
JP2011516515A (ja) | 置換スルホンアミド誘導体 | |
JP2012516860A (ja) | ブラジキニンレセプター1モジュレータとしての置換されたインドール化合物 | |
JP2011517459A (ja) | 置換されたスルホンアミド誘導体 | |
JP2011516514A (ja) | 置換スルホンアミド誘導体 | |
JP2011514344A (ja) | 置換スルホンアミド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120316 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20130726 |