KR20030005264A - 화합물 - Google Patents

화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20030005264A
KR20030005264A KR1020027013425A KR20027013425A KR20030005264A KR 20030005264 A KR20030005264 A KR 20030005264A KR 1020027013425 A KR1020027013425 A KR 1020027013425A KR 20027013425 A KR20027013425 A KR 20027013425A KR 20030005264 A KR20030005264 A KR 20030005264A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
halogen
alkoxy
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020027013425A
Other languages
English (en)
Inventor
루이스 로렌스
아아론 릭바이
히테쉬 상가네
브라이언 스프링토페
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0008626A external-priority patent/GB0008626D0/en
Priority claimed from GB0019111A external-priority patent/GB0019111D0/en
Priority claimed from SE0003664A external-priority patent/SE0003664D0/xx
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20030005264A publication Critical patent/KR20030005264A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

본 발명은 변수들이 본 명세서에서 정의된 의미를 갖는 아래 화학식 (I)의 화합물, 그의 제조 방법, CCR3와 같은 케모킨 또는 H1 매개 질환을 치료함에 있어 그 화합물을 용도에 관한 것이다.

Description

화합물{Chemical Compounds}
본 발명은 약학 활성을 갖는 피페리딘 유도체, 그 유도체의 제조 방법, 그 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 활성 치료제로서의 그 유도체의 용도에 관한 것이다.
약학적으로 활성인 피페리딘 유도체는 WO99/38514, WO99/04794 및 WO00/35877에 기술되어 있다.
케모킨은 각종 세포에 의해 방출되어 대식세포, T 세포, 호산구, 호염기성 세포 및 호중구를 염증 부위로 유인하고 또한 면역계의 세포 성숙에 있어 역할을 담당하는 화학주성 시토킨이다. 케모킨은 류머티스 관절염 및 죽상경화증과 같은 자기면역 병리현상 외에도 천식 및 알레르기성 질환을 비롯한 각종 질환 및 증상에서의 면역 반응 및 염증 반응에 있어 중요한 역할을 담당한다. 이들 분비된 작은 분자는 보존된(conserved) 4개의 시스테인 모티프를 특징으로 하는 8-14 kDa 단백질의 성장 상과(superfamily)이다. 이 케모킨 상과는 특징적인 구조 모티프를 나타내는 2개의 주요 그룹, 즉 Cys-X-Cys (C-X-C 또는 α) 및 Cys-Cys (C-C 또는 β)과로 분류될 수 있다. 이들은 시스틴 잔기의 NH 근접 쌍과 서열 유사체 사이의 단일 아미노산 삽입에 근거해 분류한다.
C-X-C 케모킨은 인터류킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성 펩티드 2 (NAP-2)와 같은호중구의 몇 몇 강력한 화학유인물질 및 활성물질을 포함하고 있다.
C-C 케모킨은 인간의 단구 화학주성 단백질 1-3(MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신 및 대식세포 염증 단백질 1α및 1β(MIP-1α및 MIP-1β)과 같은 호중구가 아닌, 단핵구 및 림프구의 강력한 화학유인물질을 포함하고 있다.
연구에 따르면, 케모킨의 작용은 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4로 명명된 수용체 중에서 G 단백질 결합 수용체의 아과(subfamily)에 의해 매개되는 것으로 밝혀졌다. 이들 수용체는 약물 개발에 있어 중요 대상인데, 그것은 이들 수용체를 조절하는 물질이 상기한 증상 및 질환을 치료함에 있어 유익하기 때문이다.
히스타민은 염기성 아민인 2-(4-이미다졸릴)-에틸아민이고 히스티딘 탈탄산효소에 의해 히스티딘으로부터 형성된다. 히스타민은 대부분의 신체 조직에서 발견되지만, 폐, 피부 및 위장관에서 고농도로 존재한다. 세포 수준에서, 비대세포 및 호염기성 세포과 같은 염증 세포는 다량의 히스타민을 저장한다. 비대세포 및 호염기성 세포의 탈과립(degranulation)에 이은 히스타민의 방출은 알레르기 과정의 임상적 징후의 원인이 되는 기본적인 메카니즘으로 인식되어 있다. 히스타민은 3가지 주요 타입 H1, H2 및 H3를 갖는 특이적 히스타민 G-단백질 결합 수용체에 작용해 그 영향을 발휘한다. 히스타민 H1 길항제는 알레르기성 질환, 특히 비염 및 두드러기를 가진 환자의 치료에 사용되는 약물 종류를 가장 많이 가지고 있다. H1 길항제는 예를 들어, 모세혈관후 소정맥의 평활근에 대한 히스타민의 작용을 막아혈관 투과성, 삼출 및 부종의 감소를 가져와 알레르기 반응을 조절함에 있어 유용하다. 또한, 위 길항제는 c-형 침해수용성(nociceptive) 신경섬유의 H1 수용체에 대한 히스타민의 작용을 봉쇄해 가려움 및 재채기의 감소를 가져온다.
바이러스성 질환은 폐의 염증을 일으키는 것으로 알려져 있다. 통상적인 감기가 호흡기(airways)에서 에오탁신의 점막 분비를 증가시키는 것으로 실험에 의해 밝혀졌다. 에오탁신을 코로 점적시킴으로써 통상적인 감기의 징후 및 증상의 일부를 모방할 수 있다{문헌[Greiff L et al Allergy(1999) 54(11) 1204-8(Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals) 및 문헌[Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol.(2000) 122 S1 44(Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after vius A infection)] 참조}.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
q, s 및 t는 독립적으로 0 또는 1이고,
n 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
X는 CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2또는 NR37이나, 다만 m 및 p가 둘 다 1인 경우 X는 CH2가 아니며,
Y는 NHR2또는 OH이고,
T는 C(O), C(S), S(O)2또는 CH2이고,
R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고,
R2및 R47은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴(C1-4)알킬 또는 CO(C1-6알킬)이고,
R3는 C1-6알킬(할로겐, CO2R4또는 프탈이미드로 임의 치환됨), CR3aR3bR3c, C2-4알케닐(아릴 또는 헤테로아릴로 임의 치환됨), C3-7시클로알킬(C1-4알킬, 아릴 또는 옥소로 임의 치환됨), C3-7시클로알케닐 (옥소, C1-6알킬 또는 아릴로 임의 치환됨), 아릴, 헤테로시클릴, 티오아릴 또는 티오헤테로시클릴이고,
상기 R3a는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-7시클로알킬이고, 상기 R3b는 아릴, 헤테로시클릴, S(O)2아릴 또는 S(O)2헤테로시클릴이고, R3c는 C1-6알킬, C1-4할로알킬, 히드록시, 헤테로시클릴(C1-4알킬) 또는 아릴인데,
달리 특정되지 않는다면, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, OH, SH, NO2, 옥소, C1-6알킬[그 자신은 할로겐, OC(O)C1-6알킬, S(O)2R48, 페닐(그 자신은 1 또는 2개의 염소원자 또는 불소원자와 같은 할로겐, C1-6알킬, S(O)2R38또는 C(O)NR39R40으로 임의 치환됨), 나프틸옥시(그 자신은 할로 또는 C2-6알케닐로 임의 치환됨), C3-10시클로알킬(그 자신은 C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨) 또는 NR41C(O)OCH2(플루오렌-9-일)로 임의 치환됨], NR41C(O)OCH2(플루오렌-9-일), C1-6알콕시 [그 자신은 할로겐, C1-6알콕시, NHCO2(C1-6알킬), CO2R4, NR5R6또는 페닐(그 자신은 할로겐 또는 NO2로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], C1-6알킬티오, C1-6할로알킬티오, C3-10시클로알킬, NR7R8, NR9C(O)R10, CO2R11, C(O)NR12R13, C(O)R14, S(O)dR15, S(O)2NR42R43, NR44S(O)2R45, 페닐 {그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시(그 자신은 할로겐, OH 또는 피리디닐로 임의 치환됨), 페닐(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN,NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환됨}, 헤테로시클릴 [그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, 페닐(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 페녹시 [그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 페닐(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], SCN, CN, SO3H(또는 그의 알칼리 금속염), 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시로 임의 치환되고, 아릴이 페닐인 경우 인접한 치환체들은 서로 결합해 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 디하이드로페난트렌 부분을 형성할 수 있고,
d는 0, 1 또는 2이고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R37, R39, R40, R41, R42, R43및 R44는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬,CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로아릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)이고,
R15, R38, R45및 R48은 독립적으로 C1-6알킬(그 자신은 할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의 치환됨), C3-6알케닐, 아릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)이나,
다만 m 및 p가 둘 다 1이고 n, q 및 r이 모두 0이고 T 및 X가 둘 다 S(O)2이며 R1이 메톡시페닐인 경우 R3는 프로필이 아니고, m, p, q 및 r이 모두 1이고 n이 0이고 Y가 NH2이고 T가 CO이며 R1X가 (CH3)2N인 경우 R3은 3,5-디브로모-4-아미노페닐, 1-메틸인돌-3-일 또는 1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-3-일이 아니며, m 및 p가 둘 다 1이고, n, q 및 r이 모두 0이고 T가 CO이며 X가 NH이며 R1이 3-(4-플루오로벤질)벤즈이미다졸-2-일인 경우 R3는 4-플루오로페닐이 아니다.
본 발명의 특정 화합물은 서로 상이한 이성질체(예, 엔난티오머, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 또는 토토머) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 이성질체 및 모든 비의 혼합물을 포함한다.
적합한 염에는 염산염, 이염산염, 브롬화수소염, 인산염, 아세트산염, 디아세테에트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 산부가염을 들 수 있다. 부가 염의 다른 예는 황산염이다.
본 발명의 화합물은 용매화물(예, 수화물)로서 존재할 수 있고, 본 발명은 그러한 모든 용매화물을 포함한다.
할로겐에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다.
알킬기 및 알킬부분은 직쇄 또는 분지쇄이고, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소(iso)-프로필 또는 3급(tert)-부틸이다.
알킬렌기는 예컨대 비닐 또는 알릴이다.
시클로알킬은 일고리 화합물, 두고리 화합물 또는 삼고리 화합물, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보닐 또는 캠포릴이다. 시클로알킬 고리는 경우에 따라서 벤젠 고리에 융합해 예컨대, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐 또는 인다닐 고리계를 형성한다.
시클로알케닐은 특히 단일고리 화합물이고 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다.
헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황을 비롯한 군으로부터 선택된 1종 이상의헤테로원자를 포함하고, 경우에 따라서 1종 이상의 다른 고리에 융합된 방향족 또는 비방향족 5원 또는 6원 고리, 또는 그의 N-옥사이드 또는 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드이다. 헤테로시클릴은 예컨대 푸릴, 티에닐(티오페닐이라고도 함), 피롤릴, 2,5-디하이드로피롤릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리디닐 (예컨대, 6-옥소-1,6-디하이드로-피리디닐 ), 피리미디닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 벤조[b]푸릴(벤즈푸릴로도 알려짐), 벤즈[b]티에닐(또한, 벤즈티에닐 또는 벤즈티오페닐이라고도 함), 2,3-디하이드로벤즈[b]티에닐(예, 1-디옥소-디하이드로벤즈[b]티에닐), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴 (예, 1H-벤즈티아졸-2-온-일), 2,3-디하이드로벤즈티아졸릴(예, 2,3-디하디이드로벤즈티아졸릴-2-온-일), 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐(예, 이미다조[1,2a]피리디닐), 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 1,2,3-벤족사디아졸릴(벤조[1,2,3]티아디아졸릴), 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라잔(2,1,3-벤족사디아졸릴이라고도 함), 퀴녹살리닐, 디하이드로-1-벤조피릴리움밀 (예, 코우마리닐 또는 크로모닐), 3,4-디하이드로-1H-2,1-벤조티아지닐(예, 2-디옥소-3,4-디하이드로-1H-2,1-벤조티아지닐), 피라졸로피리딘(예, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐), 푸린(예, 3,7-디하디르로-푸린-2,6-디온-8-일), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐(예, 2H-이소퀴놀린-1-온-일), 나프티리디닐(예, [1,6]나프티리디닐 또는 [1,8]나프티리디닐 또는 1H-[1,8]나프티리딘-4-온-일), 벤조티아지닐(예, 4H-벤조[1,4]티아진-3-온-일), 벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일 또는 디벤조티오페닐(디벤조티에닐이라고도 함),또는 이들의 N-옥사이드 또는 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드이다.
본 발명의 일면에서, 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황을 비롯한 군으로부터 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라서 1종 이상의 다른 고리에 융합된 방향족 또는 비방향족 5원 또는 6원 고리이다. 헤테로시클릴은 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 2,1,3-벤조티아디아졸, 2,1,3-벤족사디아졸, 퀴녹살린, 디하이드로-1-벤조피릴륨(예, 코우마린 또는 크로몬), 피페리딘, 모르폴린, 피롤, 인돌, 2,3-디하이드로인돌, 퀴놀린, 티아졸, 피라졸, 이속사졸, 이미다졸, 피리딘, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸, 피리미딘 또는 디벤조티오펜이다.
본 발명의 추가적인 측면에서, 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황을 비롯한 군으로부터 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하고 경우에 따라서 1종 이상의 다른 고리에 융합된 방향족 또는 비방향족 5원 또는 6원 고리, 그의 N-옥사이드 또는 그의 S-옥사이드 또는 그의 S-디옥사이드이다. 헤테로시클릴은 예를 들어, 푸릴, 티에닐(티오페닐이라고도 함), 피롤릴, 2,5-디하이드로피롤릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 벤조[b]푸릴(벤즈푸릴이라고도 함), 벤즈[b]티에닐(벤즈티에닐 또는 벤즈티오페닐이라고도 불리움), 2,3-디하이드로벤즈[b]티에닐(예, 1-디옥소-2,3-디하이드로벤즈[b]티에닐), 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 2,3-디하이드로벤즈티아졸릴(예, 2,3-디하이드로벤즈티아졸-2-오닐), 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 1,2,3-벤족사졸릴(벤조[1,2,3]티아디아졸릴), 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라잔(또한,2,1,3-벤족사디아졸릴이라고도 함), 퀴녹살리닐, 디하이드로-1-벤조피릴리우밀 (예, 코우마리닐 또는 크로모닐이라고도 불림), 3,4-디하이드로-1H-2,1-벤조티아지닐(예, 2-디옥소-3,4-디하이드로-1H-2,1-벤조티아지닐), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 비벤조티오페닐(디벤조티에닐이라고도 불림), 또는 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 S-옥사이드 또는 이들의 S-옥사이드이다.
화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드는 예를 들어 1-옥시-[1,4']비페리디닐-1'-일 화합물이다.
다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
q는 0 또는 1이고,
n 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
X는 CH2, CO, O, S, S(O), S(O)2또는 NR37이나, 다만 m 및 p가 둘 다 1인 경우 X는 CH2가 아니며,
Y는 NHR2또는 OH이고,
T는 CO, CS, SO2또는 CH2이고,
R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고,
R2는 수소, C1-6알킬, 아릴(C1-4)알킬 또는 CO(C1-6알킬)이고,
R3는 C1-6알킬(그 자신은 할로겐, CO2R4또는 프탈이미드로 임의 치환됨), C3-7시클로알킬(그 자신은 C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨), C3-7시클로알케닐 (그 자신은 C1-6알킬 또는 아릴로 임의 치환됨), 아릴, 헤테로시클릴인데,
달리 특정되지 않는다면, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, OH, SH, NO2, 옥소, C1-6알킬[그 자신은 할로겐, OC(O)C1-6알킬, 페닐(그 자신은 1 또는 2개의 염소원자 또는 불소원자와 같은 할로겐, C1-6알킬, S(O)2R38또는 C(O)NR39R40으로 임의 치환됨), 나프틸옥시(그 자신은 할로 또는 C2-6알케닐로 임의 치환됨) 또는 NR4C(O)OCH2(플루오렌-9-일)로 임의 치환됨], NR41C(O)OCH2(플루오렌-9-일), C1-6알콕시 [그 자신은 할로겐, CO2R4, NR5R6또는 페닐(그 자신은 할로겐 또는 NO2로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], C1-6알킬티오, 니트로, C3-7시클로알킬, NR7R8,NR9C(O)R10, CO2R11, C(O)NR12R13, C(O)R14, S(O)dR15, S(O)2NR42R43, NR44S(O)2R45, 페닐 [그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시(그 자신은 할로, OH 또는 피리디닐로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 헤테로시클릴(그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨), 페녹시 (그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨), SCN, CN, SO3H(또는 그의 알칼리 금속염) 또는 메틸렌디옥시로 임의 치환되고, 아릴이 페닐인 경우 인접한 치환체들은 서로 결합해 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 디하이드로페난트렌 부분을 형성할 수 있고,
d는 0, 1 또는 2이고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R37, R39, R40, R41, R42, R43및 R44는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴(그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)이고,
R15, R38및 R45는 독립적으로 C1-6알킬 또는 아릴(그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)이나,
다만 m 및 p가 둘 다 1이고 n, q 및 r이 모두 0이고 T 및 X가 둘 다 SO2이며R1이 메톡시페닐인 경우 R3는 프로필이 아니고, m, p, q 및 r이 모두 1이고 n이 0이고 Y가 NH2이고 T가 CO이며 R1X가 (CH3)2N인 경우 R3은 3,5-디브로모-4-아미노페닐, 1-메틸인돌-3-일 또는 1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-3-일이 아니며, m 및 p가 둘 다 1이고, n, q 및 r이 모두 0이고 T가 CO이며 X가 NH이며 R1이 3-(4-플루오로벤질)벤즈이미다졸-2-일인 경우 R3는 4-플루오로페닐이 아니다.
본 발명의 추가적인 면에서, 본 발명은
q, s 및 t가 독립적으로 0 또는 1이고,
n 및 r이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
m 및 p가 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
X가 CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2또는 NR37이나, 다만 m 및 p가 둘 다 1인 경우 X는 CH2가 아니며,
Y가 NHR2또는 OH이고,
T가 C(O), C(S), S(O)2또는 CH2이고,
R1이 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고,
R2및 R47이 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴(C1-4)알킬 또는 CO(C1-6알킬)이고,
R3가 C1-6알킬(할로겐, CO2R4또는 프탈이미드로 임의 치환됨), C3-7시클로알킬 (C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨), C3-7시클로알케닐 (옥소, C1-6알킬 또는 아릴로 임의 치환됨), 아릴 또는 헤테로시클릴인데,
달리 특정되지 않는다면, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, OH, SH, NO2, 옥소, C1-6알킬[그 자신은 할로겐, OC(O)C1-6알킬, S(O)2R48, 페닐(그 자신은 1 또는 2개의 염소원자 또는 불소원자와 같은 할로, C1-6알킬, S(O)2R38또는 C(O)NR39R40으로 임의 치환됨), 나프틸옥시(그 자신은 할로 또는 C2-6알케닐로 임의 치환됨), C3-10시클로알킬(그 자신은 C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨) 또는 NR41C(O)OCH2(플루오렌-9-일)로 임의 치환됨], NR41C(O)OCH2(플루오렌-9-일), C1-6알콕시 [그 자신은 할로겐, C1-6알콕시, NHCO2(C1-6알킬), CO2R4, NR5R6또는 페닐(그 자신은 할로겐 또는 NO2로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], C1-6알킬티오, C1-6할로알킬티오, C3-10시클로알킬, NR7R8, NR9C(O)R10, CO2R11, C(O)NR12R13, C(O)R14, S(O)dR15, S(O)2NR42R43, NR44S(O)2R45, 페닐 [그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2,C1-6알콕시(그 자신은 할로겐, OH 또는 피리디닐로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 헤테로시클릴(그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨), 페녹시 (그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시로 임의 치환됨), SCN, CN, SO3H(또는 그의 알칼리 금속염) 또는 메틸렌디옥시로 임의 치환되고, 아릴이 페닐인 경우 인접한 치환체들은 서로 결합해 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 디하이드로페난트렌 부분을 형성할 수 있고,
d가 0, 1 또는 2이고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R37, R39, R40, R41, R42, R43및 R44는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴(그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)이고,
R15, R38, R45및 R48이 독립적으로 C1-6알킬(그 자신은 할로, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의 치환됨) 또는 아릴(그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)인,
화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화물을 제공하나,
다만 상기 화합물에서 m 및 p가 둘 다 1이고 n, q 및 r이 모두 0이고 T 및 X가 둘 다 S(O)2이며 R1이 메톡시페닐인 경우 R3는 프로필이 아니고, m, p, q 및 r이 모두 1이고 n이 0이고 Y가 NH2이고 T가 CO이며 R1X가 (CH3)2N인 경우 R3은 3,5-디브로모-4-아미노페닐, 1-메틸인돌-3-일 또는 1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-3-일이 아니며, m 및 p가 둘 다 1이고, n, q 및 r이 모두 0이고 T가 CO이며 X가 NH이며 R1이 3-(4-플루오로벤질)벤즈이미다졸-2-일인 경우 R3는 4-플루오로페닐이 아니다.
본 발명의 다른 면에서, 변수 m 및 p는 (m + p)가 0, 1 또는 2(예, 1 또는 2)가 되도록 하는 값이다.
추가적인 면에서, n은 0 또는 1이다.
추가적인 면에서, q 및 r은 모두 0이다.
또다른 면에서, n, q 및 r은 모두 0이다.
또다른 면에서, m, p 및 t는 모두 1이다.
또다른 면에서, s는 0이다.
또다른 면에서, s는 1이다. 또다른 면에서, q는 1이다. 또다른 면에서, (n+r)은 1 보다 크다(예컨대, 2, 3, 4 또는 5임).
또다른 면에서, (t+m+p)는 3이 아니다(예컨대, 2임).
또다른 면에서, X는 O이다.
또다른 면에서, R1은 수소, C1-6알킬, 상기한 바와 같이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 1환 헤테로시클릴이다. 또다른 면에서, R1은 불소, 염소, C1-4알킬(특히, 메틸) 또는 C1-4알콕시(특히, 메톡시) 중 1 이상으로 임의 치환된 페닐이다.
또다른 면에서, R1은 시클로알킬로 치환된 페닐이 아니다.
또다른 면에서, R1은 할로(특히, 플루오로 또는 클로로), C1-4알킬 (특히, 메틸) 또는 C1-4알콕시 (특히, 메톡시)로 임의 치환(예컨대, 1, 2 또는 3개에 의해 치환)된 페닐이다. 또다른 면에서, R1은 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시 중 1, 2 또는 3개에 의해 치환된 페닐이다.
또다른 면에서, R1은 아래 방법 F에서 예시된 치환된 페닐기 중 하나이다.
또다른 면에서, T는 C(O), S(O)2또는 CH2이다. 또다른 면에서, T는 C(O)이다. 또다른 면에서, T는 S(O)2또는 CH2이다.
또다른 면에서, R3는 상기한 바와 같이 임의 치환된 아릴 또는 헤테로시클릴이다.
또다른 면에서, R3는 비치환된 페닐, 상기한 치환체들에 의해 1치환된 페닐또는 1 치환된 헤테로시클릴이다.
또다른 면에서, R3는 상기한 바와 같이 임의 치환된 2환 헤테로시클릴이다. 2환 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황을 비롯한 군으로부터 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하고, 1종 이상의 다른 고리에 융합된 방향족 또는 비방향족 5원 또는 6원 고리, 또는 그의 N-옥사이드 또는 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드이다. 2환 헤테로시클릴은 예컨대 인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 벤조[b]푸릴(벤즈푸릴로도 불리움), 벤즈[b]티에닐(또한, 벤즈티에닐 또는 벤즈티오페닐이라고도 불리움), 2,3-디하이드로벤즈[b]티에닐(예, 1-디옥소-디하이드로벤즈[b]티에닐), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴 (예, 1H-벤즈티아졸-2-온-일), 2,3-디하이드로벤즈티아졸릴(예, 2,3-디하디이드로벤즈티아졸-2-온-일), 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 이디다조피리디닐(예, 이미다조[1,2a]피리디닐), 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 1,2,3-벤족사디아졸릴(벤조[1,2,3]티아디아졸릴), 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라잔(2,1,3-벤족사디아졸릴이라고도 함), 퀴녹살리닐, 디하이드로-1-벤조피릴리움일 (예, 코우마리닐 또는 크로모닐), 3,4-디하이드로-1H-2,1-벤조티아지닐(예, 2-디옥소-3,4-디하이드로-1H-2,1-벤조티아지닐), 피라졸로피리딘(예, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐), 푸린(예, 3,7-디하디드로-푸린-2,6-디온-8-일), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐(예, 2H-이소퀴놀린-1-온-일), 나프티리디닐(예, [1,6]나프티리디닐 또는 [1,8]나프티리디닐 또는 1H-[1,8]나프티리딘-4-온-일) 또는 벤조티아지닐(예, 4H-벤조[1,4]티아진-3-온-일), 또는 이들의 N-옥사이드 또는 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드이다.
또다른 면에서, R3는 C1-6알킬(CO2R16또는 프탈이미드로 임의 치환됨), C3-7시클로알킬(옥소로 임의 치환됨), 페닐{그 자신은 할로겐, OH, SH, C1-6알킬[그 자신은 나프틸옥시(그 자신은 할로 또는 알케닐로 임의 치환됨) 또는 NR17C(O)OCH2(플루오렌-9-일)로 임의 치환됨], C1-6알콕시 [그 자신은 CO2R18, NR19R20또는 페닐(그 자신은 할로겐 또는 NO2로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], C1-6알킬티오, C1-4할로알킬, OCF3, 니트로, C3-7시클로알킬, NR21R22, NR23C(O)R24, CO2R25, C(O)NR26R27, S(O)2R28, 페닐 [그 자신은 NO2또는 알콕시(그 자신은 OH 또는 피리디닐로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 페녹시, SCN, CN, SO3H(또는, 그의 알칼리 금속염) 또는 메틸렌디옥시로 임의 치환되거나, 또는 인접한 치환체들이 결합해 디하이드로페난트렌 부분을 형성할 수 있음}, 나프틸(NR29R30또는 OH로 임의 치환됨), 헤테로시클릴{할로, NO2, 옥소, C1-6알킬[그 자신이 OC(O)C1-6알킬, 페닐(그 자신이 할로 또는 알킬로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 알콕시, CF3, 티오알킬, C(O)R31, CO2R32, NR33C(O)R34, 페녹시 또는 페닐로 임의 치환됨} 또는 질소 함유 헤테로시클릴이고,
R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R29, R30, R31, R32, R33및 R34는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이며,
R28은 C1-6알킬이다.
또다른 면에서, R3는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-4알킬 (그 자신이 S(O)2(C1-4알킬), S(O)2페닐로 임의 치환됨), C1-4알콕시, S(O)kR46[여기서, k는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 2이고, R46은 C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C3-7시클로알킬(C1-4알킬) (예, 시클로프로필메틸) 또는 페닐임], C1-4할로알킬티오, C(O)NH2, NHS(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬) 또는 S(O)2N(C1-4알킬)2로 각각 임의 치환된 페닐 또는 헤테로시클릴이다.
본 발명의 일면에서, 변수 R3는 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 티오페닐 또는 페닐일 수 있고, 상기 페닐 및 티오페닐 고리는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-4알킬 (그 자신이 S(O)2(C1-4알킬), S(O)2페닐로 임의 치환됨), C1-4알콕시, S(O)kR46[여기서, k는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 2이고, R46은 C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C3-7시클로알킬(C1-4알킬) (예, 시클로프로필메틸) 또는 페닐임],C1-4할로알킬티오, C(O)NH2, NHS(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬) 또는 S(O)2N(C1-4알킬)2로 임의 치환된다.
또다른 면에서, 변수 R3는 벤조[1,2,3]티아디아졸릴 또는 페닐[할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-4알킬 (그 자신이 S(O)2페닐로 임의 치환됨), C1-4알콕시, S(O)kR46(여기서, k는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 2이고, R46은 C1-4알킬 또는 페닐임) 또는 C1-4할로알킬티오일 수 있다.
또다른 면에서, 본 발명은 화학식 (Ia")의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
상기 식에서,
T는 C(O), C(S), S(O)2또는 CH2이고,
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2(특히, 둘 다 1)이고,
R50은 수소, 시아노, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2(C1-4할로알킬), 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 페닐(1 이상의 할로겐원자로 임의 치환되거나 또는 C(O)NR12'R13', NR9'C(O)N10', S(O)2R15', S(O)2NR42R43또는 NR44S(O)2R45기로 임의 치환됨)이고,
R51및 R52는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고,
R3는 C1-6알킬(할로겐, CO2R4또는 프탈이미드로 임의 치환됨), C3-7시클로알킬(C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴인데,
상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 달리 특정되지 않는다면 할로겐, OH, SH, NO2, 옥소, C1-6알킬[그 자신이 할로겐, OC(O)C1-6알킬, 페닐(그 자신이 할로 또는 C1-6알킬로 임의 치환됨), 나프틸옥시(그 자신이 할로 또는 C2-6알케닐로 임의 치환됨) 또는 NR4C(O)OCH2(플루오렌-9-일)로 임의 치환됨], C1-6알콕시 [그 자신이 할로겐, CO2R4, NR5R6또는 페닐(그 자신이 할로겐 또는 NO2로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], C1-6알킬티오, 니트로, C3-10시클로알킬, NR7R8, NR9C(O)R10, CO2R11, C(O)NR12R13, C(O)R14, S(O)2R15또는 페닐[그 자신이 NO2또는 C1-6알콕시(그 자신이 OH 또는 피리디닐로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 페녹시, SCN, CN, SO3H(또는 그의 알칼리 금속염) 또는 메틸렌디옥시로 임의 치환되고, 아릴이 페닐인 경우 인접한 치환체들은 서로 결합해 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 디하이드로페난트렌 부분을 형성할 수 있고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R10, R10', R11, R12, R12', R13, R13', R14, R42, R43및 R44는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고,
R15, R15'및 R45는 독립적으로 C1-6알킬 또는 페닐이다.
또다른 면에서, R50, R51및 R52는 독립적으로 수소, 할로겐(특히, 플루오로 또는 클로로), C1-4알킬(특히, 메틸) 또는 C1-4알콕시(특히, 메톡시)이다.
또다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
상기 식에서,
T는 C(O), C(S), S(O)2또는 CH2이고,
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2(특히, 둘 다 1)이고,
R35는 수소, 시아노, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2(C1-4할로알킬), 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 페닐(1 또는 2개의 할로겐원자로 임의 치환되거나 또는 C(O)NR12'R13', NR9'C(O)N10', S(O)2R15', S(O)2NR42R43또는 NR44S(O)2R45기로 임의 치환됨)이고,
R36은 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬이고,
R3는 C1-6알킬(할로겐, CO2R4또는 프탈이미드로 임의 치환됨), C3-7시클로알킬(C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴인데,
상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 달리 특정되지 않는다면 할로겐, OH, SH, NO2, 옥소, C1-6알킬[그 자신이 할로겐, OC(O)C1-6알킬, 페닐(그 자신이 할로 또는 C1-6알킬로 임의 치환됨), 나프틸옥시(그 자신이 할로 또는 C2-6알케닐로 임의 치환됨) 또는 NR4C(O)OCH2(플루오렌-9-일)로 임의 치환됨], C1-6알콕시 [그 자신이 할로겐, CO2R4, NR5R6또는 페닐(그 자신이 할로겐 또는 NO2로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], C1-6알킬티오, 니트로, C3-7시클로알킬, NR7R8, NR9C(O)R10, CO2R11, C(O)NR12R13,C(O)R14, S(O)2R15또는 페닐[그 자신이 NO2또는 C1-6알콕시(그 자신이 OH 또는 피리디닐로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 페녹시, SCN, CN, SO3H(또는 그의 알칼리 금속염) 또는 메틸렌디옥시로 임의 치환되고, 아릴이 페닐인 경우 인접한 치환체들은 서로 결합해 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 디하이드로페난트렌 부분을 형성할 수 있고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R10, R10', R11, R12, R12', R13, R13', R14, R42, R43및 R44는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고,
R15, R15'및 R45는 독립적으로 C1-6알킬 또는 페닐이다.
또다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia')의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
상기 식에서,
T는 C(O), C(S), S(O)2또는 CH2이고,
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2(특히, 둘 다 1)이고,
R35는 수소, 시아노, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2(C1-4할로알킬), 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 페닐(1 또는 2개의 할로겐원자로 임의 치환되거나 또는 C(O)NR12'R13', NR9'C(O)N10', S(O)2R15', S(O)2NR42R43또는 NR44S(O)2R45기로 임의 치환됨)이고,
R36은 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬이고,
R3는 C1-6알킬(할로겐, CO2R4또는 프탈이미드로 임의 치환됨), C3-7시클로알킬(C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴인데,
상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 달리 특정되지 않는다면 할로겐, OH, SH, NO2, 옥소, C1-6알킬[그 자신이 할로겐, OC(O)C1-6알킬, 페닐(그 자신이 할로 또는 C1-6알킬로 임의 치환됨), 나프틸옥시(그 자신이 할로 또는 C2-6알케닐로 임의 치환됨) 또는 NR4C(O)OCH2(플루오렌-9-일)로 임의 치환됨], C1-6알콕시 [그 자신이 할로겐, CO2R4, NR5R6또는 페닐(그 자신이 할로겐 또는 NO2로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], C1-6알킬티오, 니트로, C3-7시클로알킬, NR7R8, NR9C(O)R10, CO2R11, C(O)NR12R13,C(O)R14, S(O)2R15또는 페닐[그 자신이 NO2또는 C1-6알콕시(그 자신이 OH 또는 피리디닐로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 페녹시, SCN, CN, SO3H(또는 그의 알칼리 금속염) 또는 메틸렌디옥시로 임의 치환되고, 아릴이 페닐인 경우 인접한 치환체들은 서로 결합해 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 디하이드로페난트렌 부분을 형성할 수 있고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R10, R10', R11, R12, R12', R13, R13', R14, R42, R43및 R44는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고,
R15, R15'및 R45는 독립적으로 C1-6알킬 또는 페닐이다.
추가적인 면에서, R3는 옥소, 할로겐 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 헤테로시클릴(예, 티에닐, 이속사졸릴 또는 인돌릴, 또는 나프티리디닐, 이미다조피리디닐 또는 이속퀴놀리닐)이다.
또다른 면에서, 본 발명은
T가 C(O), C(S), S(O)2또는 CH2이고,
n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
m 및 p가 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
R35는 수소, 할로겐 또는 페닐(1 또는 2개의 할로겐원자로 임의 치환되거나 또는 C(O)NR12'R13', NR9'C(O)N10', S(O)2R15', S(O)2NR42R43또는 NR44S(O)2R45기로 임의 치환됨)이고,
R36은 수소 또는 할로겐이고,
R3는 C1-6알킬(할로겐, CO2R4또는 프탈이미드로 임의 치환됨), C3-7시클로알킬(C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴인데,
상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 달리 특정되지 않는다면 할로겐, OH, SH, NO2, 옥소, C1-6알킬[그 자신이 할로겐, OC(O)C1-6알킬, 페닐(그 자신이 할로 또는 C1-6알킬로 임의 치환됨), 나프틸옥시(그 자신이 할로 또는 C2-6알케닐로 임의 치환됨) 또는 NR4C(O)OCH2(플루오렌-9-일)로 임의 치환됨], C1-6알콕시 [그 자신이 할로겐, CO2R4, NR5R6또는 페닐(그 자신이 할로겐 또는 NO2로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], C1-6알킬티오, 니트로, C3-7시클로알킬, NR7R8, NR9C(O)R10, CO2R11, C(O)NR12R13, C(O)R14, S(O)2R15또는 페닐[그 자신이 NO2또는 C1-6알콕시(그 자신이 OH 또는 피리디닐로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 페녹시, SCN, CN, SO3H(또는 그의 알칼리 금속염) 또는 메틸렌디옥시로 임의 치환되고, 아릴이 페닐인 경우 인접한 치환체들은 서로 결합해 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 디하이드로페난트렌 부분을 형성할 수 있고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R10, R10', R11, R12, R12', R13, R13', R14, R42, R43및 R44는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴이고,
R15, R15'및 R45는 독립적으로 C1-6알킬 또는 아릴인,
화학식 (Ia)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
추가적인 면에서, R35및 R36은 독립적으로 수소, 할로겐(특히, 플루오로 또는 클로로), C1-4알킬 (특히, 메틸) 또는 C1-4알콕시 (특히, 메톡시)이다. 또다른 면에서, R35및 R36은 둘 다 특히 이들이 부착된 페닐 고리 상에서 3,4 위치에 있는 염소 또는 불소이다.
또다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
상기 식에서, T, n 및 R3는 상기한 바와 같다.
또다른 면에서, 본 발명은 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다.
상기 식에서, T, m, p 및 R3는 상기한 바와 같다.
또다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다.
상기 식에서, R3는 상기한 바와 같다.
또다른 면에서, 본 발명은 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다.
상기 식에서, R1, t, s 및 R3는 상기한 바와 같다.
또다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 (If)의 화합물을 제공한다.
상기 식에서, R1, n, t, s 및 R3는 상기한 바와 같다.
또다른 면에서, 본 발명은 화학식 (Ig)의 화합물을 제공한다.
상기 식에서, R1, X 및 R3는 상기한 바와 같다.
s가 0인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 커플링시켜 제조가능하다.
상기 식에서, L은 적합한 이탈기이고, 변수 Y 및 T는 반응 중에 당업계에 공지된 표준 보호기로 임의로 보호되고 별개의 단계 또는 반응 마무리 단계에서 탈보호된다. 예를 들어,
⊙ T가 카르보닐인 경우, L은 OH일 수 있고 상기 커플링은 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오오포스페이트(PYBROPTM으로 알려짐), 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 N,N'-카르보닐 디이미다졸과 같은 커플링제 또는 당업계에 알려진 기타 다른 커플링제의 존재 하에서 수행할 수 있거나, 또는
⊙ T가 술포닐인 경우, L은 클로로일 수 있고 상기 커플링은 적합한 용매 (예, 아세톤) 중의 적합한 염기 (예, 탄산칼륨)의 존재 하에서 수행할 수 있다.
s가 1이고 R47이 수소이고 T가 CO인 화학식 (I)의 화합물은 m 및 p가 둘 다 1인 화학식 (II)의 화합물을 화학식 O=C=N-(CH2)n-(CH2)r-R3의 방향족 이소시아네이트와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 적합한 용매(예, 디클로로메탄) 중의 트리플루오로아세트산을 사용하거나 또는 적합한 용매(예, 디옥산) 중의 염화수소의 공급원을 사용해 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
X가 O인 화학식 (IV)의 화합물은 NaBH(OAc)3및 아세트산의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
X가 CO 또는 CH2인 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 산화시키거나 또는 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 NaBH(OAc)3및 아세트산의 존재 하에서 화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
X가 NR37인 화학식 (I)의 화합물은 NaBH(OAc)3및 아세트산의 존재 하에서 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (XI)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (X)의 화합물은 NaBH(OAc)3및 아세트산의 존재 하에서 화학식 (XII)의 화합물을 NHR1R37과 반응시키고, 이어서 예컨대 적합한 용매(에, 디클로로메탄) 중의 트리플루오로아세트산을 사용하거나 또는 적합한 용매(예, 디옥산) 중의 염화수소의 공급원을 사용해 피페리딘의 질소를 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
대안적인 방법에서, s, n, q 및 r이 모두 0이고 T가 CO인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XIII)의 화합물과 산(R3CO2H)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (XIII)의 화합물은 화학식 (XIV)의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, L*는 BOC 또는 벤질기이다. 화학식 (XIV)의 화합물은 화학식 (XV)의 화합물의 존재 하에서 FR1상에서 플루오라이드 치환 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.
화학식 (XV)의 화합물은 화학식 (XVI)의 화합물과 화학식 (XVII)의 화합물을 커플링시켜 제조할 수 있다.
다른 대안적인 방법에서, s, n, q 및 r이 모두 0이고 T가 CO인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVIII)의 화합물의 존재 하에서 FR1상에서 플루오라이드 치환 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R47은 수소가아니다.
화학식 (XVIII)의 화합물은 화학식 (XIX)의 화합물을 화학식 R3C(O)OC(O) (C1-6알킬)(여기서, 알킬은 예를 들어 메틸, 에틸 또는이소-부틸임)의 무수물과 같은 적합하게 혼합된 무수물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (XIX)은 화학식 (XV)의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
다른 대안적인 방법에서, 화학식 (I)의 화합물은 적합한 조건 하에서 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XXI)의 아민으로 환원성 아민화(ammination)시켜 제조할수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 상기한 경로, 당업계에 공지된 방법 또는 후술하는 실시예를 변형시켜 제조할 수 있다.
화학식 (V), (VI), (IX), (XI), (XII), (XVI) 및 (XVII)의 화합물은 당업계에 기술된 방법들을 사용하거나 변형시켜 제조할 수 있다.
다른 면에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 (I), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 및 (Ig)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 정의된 화학식 (II), (IV), (XIII), (XIV) 및 (XVII)의 화합물의 중간체들은 신규한 것이며, 이들 중간체 및 그 제법은 본 발명의 추가적인 특징으로서 제공된다.
화학식 (Ib)의 화합물의 구체적인 예들은 아래 표 1에 열거되어 있다.
[표 1]
화합물의 구체적인 예는 아래 표 2에 열거되어 있다.
[표 2]
화학식 (Id)의 화합물의 구체적인 예는 아래 표 3에 열거되어 있다.
[표 3]
화학식 (If)의 화합물의 구체적인 예는 아래 표 4에 열거되어 있다.
[표 4]
화학식 (Ig)의 화합물의 구체적인 예는 아래 표 5에 열거되어 있다.
[표 5]
하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 N-옥사이드, 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물은 약제로서, 특히 케모킨 수용체(특히, CCR3) 활성의조절제로서의 활성을 갖고, 자가면역질환, 염증, 증식성 또는 과증식성 질환 또는 면역 매개 질환[이식된 기관 또는 조직 거부 또는 후천성면역결핍증후군(AIDS) 포함]의 치료에 유용할 수 있다.
<화학식 I>
상기 식에서,
q, s 및 t는 독립적으로 0 또는 1이고,
n 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
X는 CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2또는 NR37이고,
Y는 NHR2또는 OH이고,
T는 C(O), C(S), S(O)2또는 CH2이고,
R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고,
R2및 R47은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴(C1-4)알킬 또는 CO(C1-6알킬)이고,
R3는 C1-6알킬(할로겐, CO2R4또는 프탈이미드로 임의 치환됨), CR3aR3bR3c, C2-4알케닐(아릴 또는 헤테로아릴로 임의 치환됨), C3-7시클로알킬(C1-4알킬, 아릴 또는 옥소로 임의 치환됨), C3-7시클로알케닐 (옥소, C1-6알킬 또는 아릴로 임의 치환됨), 아릴, 헤테로시클릴, 티오아릴 또는 티오헤테로시클릴이고,
상기 R3a는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-7시클로알킬이고, 상기 R3b는 아릴, 헤테로시클릴, S(O)2아릴 또는 S(O)2헤테로시클릴이고, R3c는 C1-6알킬, C1-4할로알킬, 히드록시, 헤테로시클릴(C1-4알킬) 또는 아릴인데,
달리 특정되지 않는다면, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, OH, SH, NO2, 옥소, C1-6알킬[그 자신은 할로겐, OC(O)C1-6알킬, S(O)2R48, 페닐(그 자신은 1 또는 2개의 염소원자 또는 불소원자와 같은 할로겐, C1-6알킬, S(O)2R38또는 C(O)NR39R40으로 임의 치환됨), 나프틸옥시(그 자신은 할로 또는 C2-6알케닐로 임의 치환됨), C3-10시클로알킬(그 자신은 C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨) 또는 NR41C(O)OCH2(플루오렌-9-일)로 임의 치환됨], NR41C(O)OCH2(플루오렌-9-일), C1-6알콕시 [그 자신은 할로겐, C1-6알콕시, NHCO2(C1-6알킬), CO2R4, NR5R6또는 페닐(그 자신은 할로겐 또는 NO2로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], C1-6알킬티오, C1-6할로알킬티오, C3-10시클로알킬, NR7R8, NR9C(O)R10, CO2R11, C(O)NR12R13, C(O)R14, S(O)dR15,S(O)2NR42R43, NR44S(O)2R45, 페닐 {그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시(그 자신은 할로겐, OH 또는 피리디닐로 임의 치환됨), 페닐(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환됨}, 헤테로시클릴 [그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, 페닐(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 페녹시 [그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 페닐(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], SCN, CN, SO3H(또는 그의 알칼리 금속염), 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시로 임의 치환되고, 아릴이 페닐인 경우 인접한 치환체들은 서로 결합해 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 디하이드로페난트렌 부분을 형성할 수 있고,
d는 0, 1, 또는 2이고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R37, R39, R40, R41, R42, R43및 R44는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)이고,
R15, R38, R45및 R48은 독립적으로 C1-6알킬(그 자신은 할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의 치환됨), C3-6알케닐, 아릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)이다.
일면에서, 상기한 증상들은 다음과 같은 증상들을 들 수 있다.
(1) (호흡기) 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)(예, 비가역적 COPD); 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 고질적 천식(예, 후기 천식 도는 기도 과민반응)과 같은 천식; 호산구성 기관지염과 같은 기관지염; 건락성 비염(rhinitis caseosa), 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물중독성 비염을 비롯한 급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염; 크롭성, 섬유소성 또는 위막성 비염 또는 스크로폴러스(scrofoulous) 비염을 비롯한 막성 비염; 비염 식욕부진(rhinitis nervosa)(고초열) 또는 혈관운동성 비염을 비롯한 계절성 비염; 사로코이드종; 농부폐 및 관련 질환; 비용종증; 섬유종 폐; 특발성 간질 폐렴, 진해 활성, 기도 또는 의원성 유도 기침의 염증과 관련된 만성 기침의 치료를 비롯한 기도의 폐쇄성 질환,
(2) (뼈, 관절) 류머티스성, 감염성, 자기면역성, 혈청반응음성 척추관절병증(예, 강직성 축추염, 건성성 관절염 또는 라이터병), 베체트병, 쇼그린 증후군 또는 전신성 경화증)을 비롯한 관절염
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성(eczmatous) 피부염, 세보르호에틱(seborrhoetic) 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 안지오더마스(angiodermas), 혈관 에리트마스(vasculitides erythemas), 피부 에오시노필리아스(cutaneous eosinophilias), 포도막염, 원형 탈모증 또는 춘계 결막염,
(4)(위장관) 세리악병, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 자극성 장질환 또는 소화관에서 떨어진 효과를 갖는 음식 관련 알러지 (예, 편두통, 비염 또는 습진),
(5)(이식거부) 예컨대, 신장, 심장, 간장, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후 급성 및 만성; 또는 만성 이식 대 숙주 반응 및(또는)
(6)(기타 조직 또는 질환) 알쯔하이머병, 다발성 경화증, 죽상경화증, 후천성면역결핍증후군(AIDS), 루프스 질환(홍반성 루프스 또는 전신성 루프스), 낭창, 하시모토 갑상선염, 중증근무력증, 제I형 당뇨병, 신증후군, 호산구증가 근막염, 과 IgE 증후군, 나병(예, 나종형 나), 치주 질환, 세자리 증후군, 특발성 혈소판감소 자반증 또는 월경주기 질환.
다른면에서, 상기한 증상들은 다음과 같은 증상들을 들 수 있다.
(1) (호흡기) 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)(예, 비가역적 COPD); 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 고질적 천식(예, 후기 천식 도는 기도 과민반응)과 같은 천식; 호산구성 기관지염과 같은 기관지염; 건락성 비염(rhinitis caseosa), 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물중독성 비염을 비롯한 급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염; 크롭성, 섬유소성 또는 위막성 비염 또는 스크로폴러스(scrofoulous) 비염을 비롯한 막성 비염; 비염 식욕부진(rhinitis nervosa)(고초열) 또는 혈관운동성 비염과 같은 계절성 비염; 사로코이드종; 농부폐 및 관련 질환; 비용종증; 섬유종 폐; 특발성 간질 폐렴,
(2) (뼈, 관절) 류머티스성, 감염성, 자기면역성, 혈청반응음성 척추관절병증(예, 강직성 축추염, 건성성 관절염 또는 라이터병), 베체트병, 쇼그린 증후군 또는 전신성 경화증)을 비롯한 관절염
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성(eczmatous) 피부염, 세보르호에틱(seborrhoetic) 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 안지오더마스(angiodermas), 혈관 에리트마스(vasculitides erythemas), 피부 에오시노필리아스(cutaneous eosinophilias), 포도막염, 원형 탈모증 또는 춘계 결막염,
(4)(위장관) 세리악병, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 자극성 장질환 또는 소화관에서 떨어진 효과를 갖는 음식 관련 알러지 (예, 편두통, 비염 또는 습진),
(5)(이식거부) 예컨대, 신장, 심장, 간장, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후 급성 및 만성; 또는 만성 이식 대 숙주 반응 및(또는)
(6)(기타 조직 또는 질환) 알쯔하이머병, 다발성 경화증, 죽상경화증, 후천성면역결핍증후군(AIDS), 루프스 질환(홍반성 루프스 또는 전신성 루프스), 낭창, 하시모토 갑상선염, 중증근무력증, 제I형 당뇨병, 신증후군, 호산구증가 근막염, 과 IgE 증후군, 나병(예, 나종형 나), 치주 질환, 세자리 증후군, 특발성 혈소판감소 자반증 또는 월경주기 질환.
또다른면에서, 상기한 증상들은 다음과 같은 증상들을 들 수 있다.
(1) (호흡기) 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)(예, 비가역적 COPD); 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 고질적 천식(예, 후기 천식 도는 기도 과민반응)과 같은 천식; 호산구성 기관지염과 같은 기관지염; 건락성 비염(rhinitis caseosa), 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물중독성 비염을 비롯한 급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염; 크롭성, 섬유소성 또는 위막성 비염 또는 스크로폴러스(scrofoulous) 비염을 비롯한 막성 비염; 비염 식욕부진(rhinitis nervosa)(고초열) 또는 혈관운동성 비염과 같은 계절성 비염; 사로코이드종; 농부폐 및 관련 질환; 비용종증; 섬유종 폐; 또는 특발성 간질 폐렴,
(2) (뼈, 관절) 류머티스성, 감염성, 자기면역성, 혈청반응음성 척추관절병증(예, 강직성 축추염, 건성성 관절염 또는 라이터병), 베체트병, 쇼그린 증후군 또는 전신성 경화증)을 비롯한 관절염
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성(eczmatous) 피부염, 세보르호에틱(seborrhoetic) 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 안지오더마스(angiodermas), 혈관 에리트마스(vasculitides erythemas), 피부 에오시노필리아스(cutaneous eosinophilias), 포도막염, 원형 탈모증 또는 춘계 결막염,
(4)(위장관) 세리악병, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 자극성 장질환 또는 소화관에서 떨어진 효과를 갖는 음식 관련 알러지 (예, 편두통, 비염 또는 습진),
(5)(이식거부) 예컨대, 신장, 심장, 간장, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후 급성 및 만성; 또는 만성 이식 대 숙주 반응 및(또는)
(6)(기타 조직 또는 질환) 알쯔하이머병, 다발성 경화증, 죽상경화증, 루프스 질환(홍반성 루프스 또는 전신성 루프스), 낭창, 하시모토 갑상선염, 중증근무력증, 제I형 당뇨병, 신증후군, 호산구증가 근막염, 과 IgE 증후군, 나병(예, 나종형 나), 치주 질환, 세자리 증후군, 특발성 혈소판감소 자반증 또는 월경주기 질환.
화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같은), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 또한 H1 길항제이며 알레르기성 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 또한 보통 감기란 부르는 징후 및(또는) 증상(예, 통상의 감기 또는 인플루엔자 또는 기타 관련 호흡기 바이러스 감염의 징후 및(또는)증상)을 조절하는데 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 케모킨 수용체(특히, CCR3) 활성 및 H1 길항제의 조절제인 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같은), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 추가적인 면에 따르면, 예방을 포함한 치료 요법에 의해 인간과 같은 온혈동물의 치료법에 사용되는 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
본발명의 또다른 특징부에 따르면, 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료양을 인간과 같은온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물에게서 케모킨 수용체 활성(특히, CCR3 수용체 활성)을 조절하는 방법에 제공된다.
본 발명의 또다른 면에 따르면, 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 인간과 같은 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물에서 H1을 길항하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
본발명의 또다른 면에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 치료 요법(예, 케모킨 수용체 활성, 특히 CCR3 수용체 활성을 조절)에 사용하거나 또는 H1을 길항하거나 둘 다를 위한 의약을 제조함에 있어 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 면에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 치료 요법(예, 케모킨 수용체 활성, 특히 CCR3 수용체 활성을 조절)에 사용하거나 또는 H1을 길항하거나 둘 다를 위한 의약을 제조함에 있어
q, s 및 t가 독립적으로 0 또는 1이고,
n 및 r이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
m 및 p가 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
X가 CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2또는 NR37이고,
Y가 NHR2또는 OH이고,
T가 C(O), C(S), S(O)2또는 CH2이고,
R1이 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고,
R2및 R47이 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴(C1-4)알킬 또는 CO(C1-6알킬)이고,
R3가 C1-6알킬(할로겐, CO2R4또는 프탈이미드로 임의 치환됨), C3-7시클로알케닐 (C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨), C3-7시클로알케닐 (옥소, C1-6알킬 또는 아릴로 임의 치환됨), 아릴 또는 헤테로시클릴인데,
달리 특정되지 않는다면, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, OH, SH, NO2, 옥소, C1-6알킬[그 자신은 할로겐, OC(O)C1-6알킬, S(O)2R48, 페닐(그 자신은 1 또는 2개의 염소원자 또는 불소원자와 같은 할로, C1-6알킬, S(O)2R38또는 C(O)NR39R40으로 임의 치환됨), 나프틸옥시(그 자신은 할로 또는 C2-6알케닐로 임의치환됨), C3-10시클로알킬(그 자신은 C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨) 또는 NR41C(O)OCH2(플루오렌-9-일)로 임의 치환됨], NR41C(O)OCH2(플루오렌-9-일), C1-6알콕시 [그 자신은 할로겐, C1-6알콕시, NHCO2(C1-6알킬), CO2R4, NR5R6또는 페닐(그 자신은 할로겐 또는 NO2로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], C1-6알킬티오, C1-6할로알킬티오, C3-10시클로알킬, NR7R8, NR9C(O)R10, CO2R11, C(O)NR12R13, C(O)R14, S(O)dR15, S(O)2NR42R43, NR44S(O)2R45, 페닐 [그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시(그 자신은 할로겐, OH 또는 피리디닐로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 헤테로시클릴(그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨), 페녹시 (그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시로 임의 치환됨), SCN, CN, SO3H(또는 그의 알칼리 금속염) 또는 메틸렌디옥시로 임의 치환되고,
아릴이 페닐인 경우 인접한 치환체들은 서로 결합해 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 디하이드로페난트렌 부분을 형성할 수 있고,
d가 0, 1 또는 2이고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R37, R39, R40, R41, R42, R43및R44는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴(그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)이고,
R15, R38, R45및 R48이 독립적으로 C1-6알킬(그 자신은 할로, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의 치환됨) 또는 아릴(그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)인,
화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 면에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 치료 요법(예, 케모킨 수용체 활성, 특히 CCR3 수용체 활성을 조절)에 사용하거나 또는 H1을 길항하거나 둘 다를 위한 의약을 제조함에 있어 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물이 제공된다.
<화학식 I>
상기 식에서,
q는 0 또는 1이고,
n 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
X는 CH2, CO, O, S, SO, SO2또는 NR37이고,
Y는 NHR2또는 OH이고,
T는 C(O), C(S), S(O)2또는 CH2이고,
R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고,
R2는 수소, C1-6알킬, 아릴(C1-4)알킬 또는 CO(C1-6알킬)이고,
R3는 C1-6알킬(할로겐, CO2R4또는 프탈이미드로 임의 치환됨), C3-7시클로알킬(C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨), C3-7시클로알케닐 (C1-6알킬 또는 아릴로 임의 치환됨), 아릴, 헤테로시클릴인데,
달리 특정되지 않는다면, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, OH, SH, NO2, 옥소, C1-6알킬[그 자신은 할로겐, OC(O)C1-6알킬, 페닐(그 자신은 1 또는 2개의 염소원자 또는 불소원자와 같은 할로겐, C1-6알킬, S(O)2R38또는 C(O)NR39R40으로 임의 치환됨), 나프틸옥시(그 자신은 할로 또는 C2-6알케닐로 임의 치환됨) 또는 NR4C(O)OCH2(플루오렌-9-일)로 임의 치환됨], NR41C(O)OCH2(플루오렌-9-일), C1-6알콕시 [그 자신은 할로겐, CO2R4, NR5R6또는 페닐(그 자신은 할로겐 또는 NO2로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], C1-6알킬티오, 니트로, C3-7시클로알킬, NR7R8, NR9C(O)R10, CO2R11, C(O)NR12R13, C(O)R14, S(O)dR15, S(O)2NR42R43, NR44S(O)2R45, 페닐 [그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시(그 자신은 할로, OH 또는 피리디닐로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 헤테로시클릴(그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨), 페녹시 (그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨), SCN, CN, SO3H(또는 그의 알칼리 금속염) 또는 메틸렌디옥시로 임의 치환되고, 아릴이 페닐인 경우 인접한 치환체들은 서로 결합해 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 디하이드로페난트렌 부분을 형성할 수 있고,
d는 0, 1 또는 2이고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R37, R39, R40, R41, R42, R43및 R44는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴(그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)이고,
R15, R38및 R45는 독립적으로 C1-6알킬 또는 아릴(그 자신은 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)이다.
나아가, 본 발명은 인간과 같은 온혈동물에서,
(1) (호흡기) 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)(예, 비가역적 COPD); 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 고질적 천식(예, 후기 천식 도는 기도 과민반응)과 같은 천식; 호산구성 기관지염과 같은 기관지염; 건락성 비염(rhinitis caseosa), 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물중독성 비염을 비롯한 급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염; 크롭성, 섬유소성 또는 위막성 비염 또는 스크로폴러스(scrofoulous) 비염을 비롯한 막성 비염; 비염 식욕부진(rhinitis nervosa)(고초열) 또는 혈관운동성 비염과 같은 계절성 비염; 사로코이드종; 농부폐 및 관련 질환; 비용종증; 섬유종 폐; 특발성 간질 폐렴, 진해 활성, 기도 또는 의원성 유도 기침의 염증과 관련된 만성 기침의 치료를 비롯한 기도의 폐쇄성 질환,
(2) (뼈, 관절) 류머티스성, 감염성, 자기면역성, 혈청반응음성 척추관절병증(예, 강직성 축추염, 건성성 관절염 또는 라이터병), 베체트병, 쇼그린 증후군 또는 전신성 경화증)을 비롯한 관절염
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성(eczmatous) 피부염, 세보르호에틱(seborrhoetic) 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 안지오더마스(angiodermas), 혈관 에리트마스(vasculitides erythemas), 피부 에오시노필리아스(cutaneous eosinophilias), 포도막염, 원형 탈모증 또는 춘계 결막염,
(4)(위장관) 세리악병, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 자극성 장질환 또는 소화관에서 떨어진 효과를 갖는 음식 관련 알러지 (예, 편두통, 비염 또는 습진),
(5)(이식거부) 예컨대, 신장, 심장, 간장, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후 급성 및 만성; 또는 만성 이식 대 숙주 반응 및(또는)
(6)(기타 조직 또는 질환) 알쯔하이머병, 다발성 경화증, 죽상경화증, 후천성면역결핍증후군(AIDS), 루프스 질환(홍반성 루프스 또는 전신성 루프스), 낭창, 하시모토 갑상선염, 중증근무력증, 제I형 당뇨병, 신증후군, 호산구증가 근막염, 과 IgE 증후군, 나병(예, 나종형 나), 치주 질환, 세자리 증후군, 특발성 혈소판감소 자반증 또는 월경주기 질환 치료를 위한 약제를 제조함에 있어, 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도을 제공한다.
또다른 면에서, 본 발명의 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 천식 예를 들어 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 고질적 천식(예, 후기 천식 도는 기도 과민반응), 또는 비염 예를 들어 건락성 비염(rhinitis caseosa),비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물중독성 비염을 비롯한 급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염, 크롭성, 섬유소성 또는 위막성 비염 또는 스크로폴러스(scrofoulous) 비염을 비롯한 막성 비염, 비염 식욕부진(rhinitis nervosa)(고초열) 또는 혈관운동성 비염과 같은 계절성 비염을 치료함에 있어 유용하다.
또다른 면에서, 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 천식을 치료함에 있어 유용하다.
또한, 본 발명은 통상 감기라 부르는 징후 및(또는) 증상 (예컨대, 통상의 감기 또는 인플루엔자 또는 다른 관련 호흡기 바이러스 감염)의 치료에 유용한 약제를 제조함에 있어, 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도을 제공한다.
또다른 면에서, 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 천식 또는 비염을 치료함에 있어 유용하다.
나아가, 본 발명은 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물에게서 케모킨 매개 질환 (특히, CCR3 매개질환,특히 천식) 또는 H1 매개 질환(예, 알러지성 질환)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간과 같은 온혈동물에게서 유효량의 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물에게서 감기의 징후 및(또는) 증상 (예컨대, 통상의 감기 또는 인플루엔자 또는 다른 관련된 호흡기 바이러스 감염)을 치료하는 방법을 제공한다.
인간과 같은 온혈동물에서 치료 요법적 치료, 특히 케모킨 수용체 (예, CCR3 수용체) 활성을 조절하거나 H1을 길항하기 위해 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 사용함에 있어, 상기 성분은 표준 제제 방식에 따라 약학 조성물로 제제된다.
나아가, 본 발명은 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물에서 케노킨 매개 질환 (특히, CCR3 매개 질환, 특히 천식)을 치료하는 방법을 제공한다.
인간과 같은 온혈동물에서 치료 요법적 치료, 특히 케모킨 수용체 (예, CCR3 수용체) 활성을 조절하기 위해 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 사용함에 있어, 상기 성분은 표준 제제 방식에 따라 약학 조성물로 제제된다.
따라서, 다른 면에서 본 발명은 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 (활성 성분) 및 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 추가적인 면에서, 본 발명은 상기 성분과 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 약학 조성물은 투여 방식에 따라서 바람직하게는 0.05 내지 99중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 50 중량%(전체 전체물을 기준으로 함)의 활성 성분을 포함할 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 치료하고자 하는 질환을 위한 표준 방식, 예컨대 국소(예, 폐 및(또는) 호흡기 또는 피부로), 경구, 직장 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 이를 위해, 본 발명의 화합물은 당업계에 알려진 수단에 의해 어어로졸, 건분말 제형, 정제, 캡슐, 시럽, 분말, 과립, 수성 용액 또는 수성 현탁액 또는 유성 용액 또는 유성 현탁액, (지질) 유제, 분산성 분말, 좌약, 오인트먼트, 크림, 점안액 및 살균성 주입 수성 용액 또는 수성 현탁액 또는 유성 용액 또는 유성 현탁액으로 제제될 수 있다.
본 발명의 적합한 약학 조성물은 단위 분할 형태로, 예컨대 0.1mg 및 1g의 활성성분을 함유하는 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여에 적합하다.
다른 면에서, 본 발명의 약학 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주입에 적합하다.
각각의 환자는 0.01 내지 100 mgkg-1의 화합물, 바람직하게는 0.1 내지 20 mgkg-1의 화합물의 정맥내, 피하내 또는 근육내 투여를 받을 수 있다(조성물은 하루에 1 내지 4회 투여됨). 상기 정맥내, 피하내 및 정맥내 투여는 볼러스 주입 수단에 의해 수행될 수 있다. 다른 대안으로, 상기 정맥 투여는 소정 시간에 걸쳐 연속 주입에 의해 수행될 수 있다. 다른 대안으로, 각 환자는 대략 일일 비경구 용량에 상당하는 일일 경구 용량을 수여 받을 것이다(조성물은 하루에 1 내지 4회 투여됨).
아래 실시예들은 인간에서 치료 요법적 또는 예방적 용도에 사용하기 위한 화학식 (I)(본 명세서에서 정의한 바와 같음), (I'), (Ia"), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(이하에서는, 화합물 X라 함)을 함유하는 대표적인 약학 투여 형태를 예시한 것이다.
(a)
정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토오스 Ph. Eur. 179
크로스카멜로오스 소듐 12.0
폴리비닐피롤리돈 6
스테아르산 마그네슘 3.0
(b)
정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토오스 Ph. Eur. 229
크로스카멜로오스 소듐 12.0
폴리비닐피롤리돈 6
스테아르산 마그네슘 3.0
(c)
정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토오스 Ph. Eur. 92
크로스카멜로오스 소듐 4.0
폴리비닐피롤리돈 2.0
스테아르산 마그네슘 1.0
(d)
캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토오스 Ph. Eur. 389
크로스카멜로오스 소듐 100
스테아르산 마그네슘 1.0
(e)
주입 I (50mg/ml)
화합물 X 5.0% w/v
등장성 수용액 100% 까지
제제를 보조하기 위해 버퍼, 약학적으로 허용가능한 공용매(예, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 에탄올) 또는 착화제(예, 히드록시-프로필 β-시클로덱스트린)을 사용할 수 있다.
상기 제제는 약학 분야에서 잘 알려진 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 통상의 수단에 의해 장용피 코팅되어 셀룰로오스 아세테이트프탈레이트의 코팅을 제공할 수 있다.
이하에서는, 본 발명을 하기의 비제한적 실시예에 의해 예시할 것이다. 달리 특정되지 않는 한,
(i)1H NMR 데이타가 인용되며, 인용된1H NMR 데이타는 다른 언급하지 않는 하 용제로서 퍼데우테리오(perdeuterio) DMSO-D6 (CD3SOCD3) 또는 CDCl3를 사용해 300MHz 및 400 MHz에서 결정되고, 내부표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 밀리온당 부(ppm) 단위로 주어지는 주진단 프로톤을 위한 델타 값 형태이고,
(ii) 질량 스펙트럼(MS)는 직접 노출 프로브를 사용해 화학적 이온화(CI) 모드에서 70 일렉트론 볼트의 전자 에너지에 의한 가동되고, 이 때 지시된 이온화는 전자 충격(EI) 또는 고속 원자 충격(FAB)에 의해 수행되고, m/z에 대한 값이 주어지고, 모체 질량을 나타내는 이온만이 일반적으로 보고되며, 달리 언급하지 않는 다면 인용된 질량 이온은 양성 질양 이온 -(M + H)+이고,
(iii) 실시예 및 방법들의 표제 및 하위 표제 화합물은 "Beilstein informationssysteme GmbH"로부터의 "AUTONOM"을 사용해 명명했고,
(iv) 달리 언급하지 않는 한, 역상 HPLC는 Symmetry NovaPak 또는 Ex-Terra 역상 실리카 칼럼을 사용해 수행하였고,
(v) 다음과 같은 약어를 사용했다.
RPHPLC 역상 HPLC THF 테트라히드로푸란
RT 실온 DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸-아조디카르복실레이트 TFA 트리플루오로아세트산
NMP N-메틸피롤리돈 m.pt. 융점
CDI N,N'-카르보닐 디이미다졸 DMSO 디메틸술폭사이드
MTBE t-부틸 메틸 에테르 Ac 아세테이트
DMF N,N-디메틸포름아미드 aq 수성
Boc 또는 BOC t-부톡시카르보닐 IPA 이소-프로필알코올
HPLC 고압액체크로마토그래피 equiv. 당량
PYBROPTM 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 ___ ___
실시예 1
본 실시예는 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘의 제조를 예시한다.
단계 a: t-부틸 4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리딘카르복실레이트
테트라히드로푸란(800ml) 중의 트리페닐포스핀 (62.9 g)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (41.0 ml)를 0℃에서 첨가했다. 15분 후, 3,4-디클로로페놀 (39.1 g)을 첨가하고, 다시 15분 후에 테트라히드로푸란(400ml) 중의 t-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (48.3 g)을 30분에 걸쳐 적가했다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 작은 부피로 농축시켰다. 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 이소-헥산 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다(61.3 g).
MS: APCI (+ve): 246 (M-BOC +2H)
단계 b: 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘
위 단계의 생성물을 디클로로메탄 (600 ml) 중에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (300 ml)을 첨가했다. 실온에서 24 시간 후 위 용액을 증발시키고, 생성되는 검을 에테르 하에서 분쇄(trituration)하여 표제 화합물을 고체로서얻었다(36.6 g). 수성 NaOH (2M)의 첨가, 에틸 아세테이트에 의한 추출에 이어서 용매의 증발에 의해 유리 염기를 유리시켜 표제 화합물을 검으로서 얻었다(25g).
1H NMR: δ(CDCl3) 1.77 (1H, br s), 2.05-2.26 (4H, m), 3.20-3.49 (4H, m), 4.61 (1H, s), 6.69-7.52 (3H, m).
실시예 2
본 실시예는 4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(3-메탄술포닐-페닐)-메탄온 아세테이트 (표 1에서 화합물 281의 아세테이트 염)의 제조를 예시한다.
단계 a: 4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 t-부틸 에스테르
4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘 (1.5g)을 1,2-디클로로에탄 (21 ml) 중에 용해시켰다. 1-Boc-4-피페리돈 (1.21 g)에 이어서 NaBH(OAc)3(1.81 g) 및 아세트산(0.37g)을 첨가했다. 실온에서 18 시간 후, 수성 NaOH (1M) 용액 및 디에틸 에테르를 첨가했다. 그 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 92:8)에 의해 정제해 표제 화합물을 얻었다(1.97g).
MS: APCI(+ve): 429 (M+H).
단계 b: 4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리딘
위 단계로부터의 생성물을 디클로로메탄 (30 ml) 중에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (15 ml)을 첨가했다. 실온에서 4 시간 후, 위 용액을 증발시키고, 생성되는 검을 에테르 하에서 분쇄하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(1.15 g). 수성 NaOH (2M)의 첨가, 에틸 아세테이트 추출에 이은 용매의 증발에 의해 유리 염기를 유리시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (0.68g).
1H NMR: δ(CDCl3) 1.38-1.51 (2H, m), 1.74-2.02 (6H, m), 2.38-2.50 (3H, m), 2.56-2.61 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 4.22-4.28 (1H, m), 6.73-7.32 (3H, m).
단계 c: [4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(3-메탄술포닐-페닐)-메탄온 아세테이트
단계 b의 생성물 (0.15g)을 THF(4ml) 중에 용해시키고, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBROPTM, 0.235 g), 3-메틸술포닐벤조산 (0.091g) 및 N,N-디-이소-프로필에틸아민 (0.238 ml)을 첨가했다. 실온에서 18 시간 후 에틸 아세테이트 및 수성 NaHCO3용액을 첨가했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 역상 HPLC (구배 용출 시스템 사용: 45% MeCN/NH4OAcaq(0.1%) 내지 95% MeCN//NH4OAcaqa (0.1%))로 정제하여 표제 화합물 0.095g을 얻었다.
1H NMR: δ(DMSO-D6) 1.44-1.94 (8H, m), 2.37-2.77 (5H, m), 3.07-3.55 (6H, m), 4.40 (1H, m), 4.50-4.53 (1H, m), 6.96-8.02 (7H, m).
융점: 60-61℃ (검이 됨)
유리 염기의 융점: 154℃.
실시예 3
본 발명은 (4-아미노-3-메톡시-페닐)-[4-(3,4-디클로페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-메탄온 아세테이트 (표 1의 화합물 282)을 예시하고 있다.
4-아미노-3-메톡시벤조산을 사용해 실시예 2, 단계 c의 방법에 의해 표제 화합물을 고체 (0.016 g)로서 얻었다.
1H NMR: δ(DMSO-D6) 1.32-2.01 (8H, m), 2.28-2.88 (5H, m), 3.32 (4H, br s), 3.77 (3H, s), 4.13 (2H, br s), 4.39-4.44 (1H, m), 6.59-7.50 (6H, m).
융점: 171℃ (검이 됨).
실시예 4
본 실시예는 (4-아미노-3-메톡시-페닐)-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-피롤리린-1-일}-메탄온 (표 2의 화합물 4).
단계 a: t-부틸 4-(3,4-디플루오로페녹시)-1-피페리딘카르복실레이트
3,4-디플루오로페놀을 사용해 실시예 1 단계 a의 방법에 따라 표제 화합물을 오일로서 얻었다 (5.4 g).
MS: ESI (+ve): 213 (M-BOC+H).
단계 b: 4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘
실시에 1 단계 b의 방법에 따라 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다(3g).
MS: ESI(+ve): 214 (+H).
단계 c: 3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
단계 b의 생성물 (0.5 g)을 1,2-디클로로에탄 (7ml)중에 용해시켰다. t-부틸 3-옥소-1-피롤리딘카르복실레이트 (0.34g)에 이어 NaBH(OAc)3(0.7g) 및 아세트산 (0.08g)을 첨가했다. 실온에서 24 시간 후, 수성 NaOH (1M) 용액 및 디에틸 에테르를 첨가했다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피(100%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.79g을 얻었다.
MS: ESI (+ve): 383 (M + H).
단계 d: 3,4-디플루오로페닐 1(피롤리디닐)-4-피페리디닐 에테르
단계 c의 생성물을 디옥산 (10 ml) 중에 용해시키고 HCl (6N) (10 ml)을 첨가하고 반응물을 3 시간 동안 교반했다. 유기 용제를 증발시키고 수성 NaOH (2M)을 첨가했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 얻었다(0.54g).
1H NMR: δ(CDCl3) 1.60-2.39 (9H, m), 2.70-3.13 (6H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 6.58-7.52 (3H, m).
단계 e: (4-아미노-3-메톡시-페닐)-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-1-일}-메탄온
4-아미노-3-메톡시벤조산을 사용해 실시예 2 단계 c의 방법에 따라 표제 화합물을 고체로서 얻었다(0.151g).
1H NMR: δ(CDCl3) 1.95-2.43 (5H, m), 2.69-2.81 (3H, m), 3.42-3.91 (10H, m), 4.19-4.23 (1H, m), 6.56-7.25 (6H, m).
융점: 138-139℃.
실시예 5
본 실시예는 (4-아미노-3-메톡시-페닐)-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-메탄온 (표 2의 화합물 1).
단계 a; 4-(3,4-디플루오로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 t-부틸 에스테르
4-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘을 사용해 실시예 2, 단계 a의 방법에 따라 표제 화합물을 고체로서 얻었다(0.48g).
MS: APCI (+ve): 397 (M + H).
단계 b: 4-(3,4-디플루오로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐
실시예 2, 단계 b의 방법에 따라 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (0.36 g).
MS: APCI (+ve): 297 (M+H)
단계 c: (4-아미노-3-메톡시-페닐)-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-메탄온
4-아미노-3-메톡시벤조산을 사용해 실시예 2, 단계 c의 방법에 따라 표제 화합물을 검으로서 얻었다 (0.133g).
실시예 6
본 실시예는 (4-아미노-3-메톡시-페닐)-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-[1,3']비피페리디닐-1'-일]-메탄온 (표 II의 화합물 2)의 제조를 예시한다.
단계 a: 4-(3,4-디플루오로-페녹시)-[1,3']비피페리디닐-1'-카르복실산 t-부틸 에스테르
3-옥소-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 사용해 실시예 2, 단계 a의 방법에 따라 표제 화합물을 고체로서 얻었다(0.946g).
MS: APCI(+ve): 397 (M + H).
단계 b: 4-(3,4-디플루오로-페녹시)-[1,3']비페페리디닐
실시예 2, 단계 b의 방법에 의해 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (0.706g).
MS: ESI(+ve): 297 (M + H).
단계 c: (4-아미노-3-메톡시-페닐)-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-[1,3']비피페리디닐-1'-일]-메탄온
4-아미노-3-메톡시벤조산을 사용해 실시예 2, 단계 c의 방법에 따라 표제 화합물을 검으로서 얻었다 (0.070g).
실시예 7
본 실시예는 4-(3,4-디클로로-페녹시)-1'-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐)-[1,4']비피페리디닐 (표 1의 화합물 280)의 제조를 예시한다.
실시예 2, 단계 b의 생성물 (0.2 g)을 아세톤 (4 ml) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 0.134 g(H2O 1.2 ml 중에 용해됨)을 첨가한 다음, 5-피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (0.168 g)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 혼합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 역상 HPLC (구배 용출 시스템: 25% MeCN/NH4OAcaq(0.1 %) 내지 95% MeCN//NH4OAcaq(0.1%))에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(0.077%).
융점: 139-140℃.
실시예 8
본 실시예는 4-(3,4-디플루오로-페녹시)-1'(5-피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐) -[1,4']비피페리디닐 (표 2의 화합물 3)의 제조를 예시한다.
실시예 5, 단계 b의 생성물을 사용해 실시예 7의 방법에 따라 표제 화합물 0.095g을 고체로서 얻었다.
융점: 128-129℃.
실시예 9
본 실시예는 [4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(2-메탄술포닐-페닐)-메탄온 (표 1의 화합물 293)의 제조를 예시한다.
단계 1: 4-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 t-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (THF) (1500 ml) 중의 1-t-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (200 g, 1.01 mol)에 4-히드록시피페리딘 (78.1 g, 0.77 mol)을 첨가했다. 생성 슬러리를 30분간 교반한 다음, 반응 혼합물을 얼음/물로 냉각시키고, 아세트산 (47 ml)을 첨가해 (발열성) 침전시켰다. 슬러리를 실온으로 가온시킨 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (236 g, 1.12 mol) (THF 500 ml 중에서 씻김)를 첨가했다. 생성되는 슬러리를 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 물 2000 ml를 첨가해 용액을 얻었다. 이어서, 이 용액을 디에틸 에테르 (3 x 1800 ml)로 추출했다. 수성상을 10%의 수성 NaOH(950 ml)로 염기화하고 디클로로메탄 (DCM) (3 x 1500 ml)로 추출했다. 혼합된 DCM 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 용제를 제거해 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 얻었다 (177g, 81%, MS: (M+H) 285)).
단계 2: 4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 t-부틸 에스테르
THF (500 ml) 중의 포타슘 t-부톡사이드 (139.0g, 1.24 mol)의 용액에 THF (1000 ml) 중의 단계 1 (176.2 g, 0.62 mol)의 생성물 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 후에 3,4-디클로로플루오로벤젠 (122.8 g, 0.74 mol)을 첨가해 녹색으로 착색시켰고, 이어 이 녹색은 색이 바래졌다. 이어서, 반응 혼합물을 90분간 가열해 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 포화된 NaHCO3(1600 ml)을 첨가했다. 층들을 분리하고 유기층을 제거해 오렌지색 반고체를 얻었다. 위 고체를 DCM 1500 ml 중에 용해시키고 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용제를 제거했다. 생성되는 고체에 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) (54 ml) 및 이소-헥산 (1000 ml)를 첨가해 슬러리를 얻고, 이것을 밤새 교반했다. 이어서, 위 슬러리를 여과하고 이소헥산 200 ml로 씻고 고체를 50℃ 하 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 담색 분말로서 얻었다 (211.6g, 80%, MS: (M + H) 429).
단계 3: 4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4']비피페리딘의 제조
단계 2 (10.15g, 23.6 mmol)의 생성물을 디클로로메탄 (150 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (40 ml, 519 mmol)을 첨가하고 생성 용액을 교반했다. 90 분 후에, 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산을 회전 증발기 상에서 제거했다. 생성 오일을 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 2M의 수성 NaOH (100 ml) 사이에서분배했다. 층들을 분리하고, 유기물들 10% 수성 시트르산(100ml)로 추출했다. 층들을 분리하고, 수성층을 2M의 수성 NaOH로 염기화하고 에틸 아세테이트 (200 ml)로 추출했다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 용제를 제거해 담색 오일(고화됨)로 얻었다 (4.62 g, 59%, MS: (M + H) 329).
단계 4: [4-(3,4-디클로로-페녹시)[-1,4']비피페리디닐-1'-일]-(2-메탄술포닐-페닐)-메탄온의 제조
DMF 0.5 ml를 함유하는 DCM 550 ml 중의 2-메탄술포닐-벤조산 (7.1 g, 0.036 )의 교반된 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (55 ml, 0.63 mol)을 10분에 걸쳐 적가했다. 이어서, 위 용액을 실온에서 2 시간 동안 적가했다. 이어서, 위 용액을 증발시켜 고체를 얻고, 이 고체를 디클로로메탄 중에 용해시킨 다음 다시 증발시켜 황색 고체를 얻었다. 고체산 염산염을 DCM (275 ml) 중에 용해시킨 다음, 디클로로메탄 125 ml 중의 단계 3의 생성물 (11.0 g, 0.033 mol) 및 트리에틸아민 (15.4 ml, 0.11 mol)의 교반 용액에 10분에 걸쳐 첨가했다. 생성 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 이어서, 위 용액을 물 (500 ml)로 씻고 여과시키고, 용제를 제거해 담황색 포말(foam)을 얻었다. 위 포말을 디에틸 에테르로 분쇄해 표제 화합물 (12.96 g, 76%)을 얻었다.
융점: 141℃.
실시예 10
본 실시예는 [4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(3-메탄술포닐-페닐)-메탄온 (표 1의 화합물 281)의 제조를 예시한다.
DMF (0.3 ml) 함유 DCM (300 ml) 중의 3-메탄술포닐-벤조산 (6g, 0.03)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (30 ml, 0.35 mol)을 10분에 걸쳐 적가했다. 이어서, 위 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 이어서, 위 용액을 고압 하에서 제거하고 고체를 얻고, 이 고체를 디클로로메탄 중에 다시 용해시키고 재증발시켜 황색 고체를 얻었다. 고체산 염산염을 DCM 100 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄 100 ml 중 실시예 9 단계 3의 생성물 (9.3g, 0.028 mol) 및 트리에틸아민 (8.4 ml, 0.06 mol)의 교반 용액에 10분에 걸쳐 첨가했다. 생성 용액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이어서, 위 용액을 물(100 ml), 1M의 수성 NaOH (2 x 100 ml) 및 물 (2 x 100 ml)로 씻었다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 용제를 제거해 담황색 포말을 얻었다. 이 포말을 메탄올 (100 ml) 중에 용해시키고 결정화시켰다. 결정을 여과하고, 메탄올로 씻은 다음, 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (12.2 g, 84%).
융점: 157℃.
에탄올 중 표 1의 화합물 281 및 HCl 의 투명 용액을 증발 건조시켜 염산염(융점: 159℃)을 얻었다.
실시예 11
본 실시예는 [4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(2-메탄술포닐-티오펜-5-일)-메탄온 (표 1의 화합물 332)의 제조를 예시한다.
DMF (0.3 ml) 함유 DCM (300 ml) 중의 5-(메틸술포닐)-2-티오펜카르복실산 (6.64g, 0.032)의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (32 ml, 0.37 mol)을 10분에 걸쳐 적가했다. 이어서, 위 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 위 용액을 제거해 고체를 얻고, 이 고체를 디클로로메탄 중에 다시 용해시키고 용매를 제거해 황색 고체를 얻었다. 고체산 염산염을 DCM 150 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄 300 ml 중 실시예 9 단계 3의 생성물 (10g, 0.03 mol) 및 트리에틸아민 (9 ml, 0.065 mol)의 교반 용액에 10분에 걸쳐 첨가했다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이어서, 위 용액을 물(100 ml), 1M의 수성 NaOH (2 x 100 ml) 및 물 (300 ml)로 씻었다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 용제를 제거해 오렌지색 포말을 얻었다. 이 포말을 디클로로메탄 (200 ml) 중에 용해시키고 용출액으로서 에틸 아세테이트에 이어 아세톤을 사용해 크로마토그래피에 의해 정제했다. 정제된 물질에 이소-헥산을 첨가해 아세톤으로부터 첨전시켰다. 결정을 여과하고 이소헥산으로 씻고 건조시켜 표제 화합물(11.5 g, 74%)을 얻었다.
융점: 153-154℃.
실시예 12
본 실시예는 [4-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(3-메탄술포닐-페닐)-메탄온 (표 4의 화합물 1)의 제조를 예시한다.
NMP (5ml) 및 빙초산 (1mmol) 중 4-(2-메틸-4-클로로-페녹시)-피페리딘 (0.87 mmol) 및 1-(3-메탄술포닐-벤조일)-피페리딘-4-온 (0.925 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (2mmol)을 첨가했다. 첨가 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 실리카 (2g) 상에서 증발시키고 Mega Bond Elut 카트리지 (10g 실리카) 상에 놓았다. 생성물을 DCM/MeOH 혼합물로 용출시키고 역상 분취 크로마토그래피 (Symmetry 칼럼 상에서 MeOH/수성 TFA 구배)에 의해 더 정제했다. 유리 염기를 EtOAC 중에 용해시키고 중탄산나트륨 용액으로 씻어 단리시키고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 백색 고체의 표제 화합물 (0.047g, M.pt. 83-84℃)를 얻었다
실시예 13
본 실시예는 [4-아미노-3-메톡시-페닐)-[4-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-메탄온 디트리플루오로아세테이트 (표 4의 화합물 23)의 제조를 예시한다.
NMP (5ml) 및 빙초산 (1mmol) 중 4-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘 (0.87 mmol) 및 1-(4-니트로-3-메톡시-벤조일)-피페리딘-4-온 (0.925 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (2mmol)을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 실리카 (2g) 상에서 증발시키고 Mega Bond Elut 카트리지 (10g 실리카) 상에 놓았다. 생성물을 DCM/MeOH 혼합물로 용출시키고 SCX (생성물을 MeOH 중 10% 수성 NH3로 용출시킴)에 의해 더 정제했다. 니트로 화합물을 THF (10 ml) 중에 용해시키고 Peteric 장치에서 3 기압 하 C 상의 10% Pd 상에서 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시키고, 이어서 잔류물을 RPHPLC(Symmetry 칼럼 사용, MeOH/수성 TFA 혼합물로 용출시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 적합한 HPLC 분획물의 정제에 의해 트리플루오로아세테이트로 단리했다 (0.046 g, m.pt. 84-85℃).
실시예 14
본 실시예는 2-[1'-(3-메탄술포닐-벤조일)-[1,4']비피페리디닐-4-일옥시]-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 (표 4의 화합물 291)의 제조를 예시한다.
방법 E의 생성물 (183 mg, 0.5 mmol)을 DMSO (2 ml) 중에 용해시키고, 불활성 분위기 하에서 소듐 하이드라이드 (22 mg, 1 당량 60%)으로 처리했다. 실온에서 1 시간 동안 혼합물을 교반한 후에, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (1 당량)을 첨가했다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 산성화(빙초산)하고 여과했다. 여과물을 RPHPLC(MeOH/수성 TFA, Symmetry 칼럼)에의해 정제해 표제 화합물을 트리플루오로아세트산염 (0.06 g, m.pt. 110-111℃)으로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ1.0-3.8 (m, 20H), 4.5-5.3 (m, 2H), 7.5(d, 1H), 7.75 (m, 3H), 8.02 (m, 2H).
실시예 15
본 실시예는 (3-메탄술포닐-페닐)-[4-(6-메틸-피리딘-2-일옥시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-메탄온-트리플루오로아세테이트 (표 4의 화합물 292)의 제조를 예시한다.
방법 E의 생성물 (1 mmol) 및 포타슘 t-부톡사이드 (2 mmol)의 생성물을 실온에서 건조 THF (20 ml) 중에서 함께 교반했다. 10 분 후에, 2-플루오로-6-메틸-피리딘 (1 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 반새 교반해 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출했다. 혼합된 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 RPHPLC(MeOH/수성 TFA, Symmetry 칼럼)에 의해 정제하여 트리플루오로아세트산염(0.03g, m.pt. 61-62℃)으로서 얻었다.
실시예 16
본 실시예는 N-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐]-페닐}-메탄술폰아미드 (표 1의 화합물 583)의 제조를 예시한다.
피리딘 2 mL 중의 (3-아미노-페닐)-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-메탄온 (0.133 g)에 메탄술포닐 클로라이드 0.024 ml를 첨가하고, 반응물을 5분간 교반했다. 용제를 증발시키고, 물 (0.5 mL)을 첨가하고 용제를 다시 증발시켰다. RPHPLC (구배 용출 시스템: 25%의 MeCN/NH4OAc aq (0.1%) 내지 95% MeCN//NH4OAc aq (0.1%))에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.050 g, m.pt. 94-95℃)을 얻었다.
실시예 17
본 실시예는 N-{2-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐]-페닐}-메탄술폰아미드 (표 1의 화합물 587)의 제조를 예시한다.
피리딘 2 mL 중의 (2-아미노-페닐)-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-메탄온 (0.2g)에 메탄술포닐 클로라이드 0.039 ml를 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 피리딘을 증발시켜 제거했다. 진류물을 물로 공비증류시키고, 생성물을 RPHPLC (Symmetry 칼럼, 20 ml/분으로 6분에 걸쳐 25% 내지95%의 MeCN/0.1% NH4OAc aq)에 의해 정제하여 무색 고체 (0.09g)을 얻었다.
실시예 18
본 실시예는 [4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(1-메탄술포닐-1H-인돌-3-일)-메탄온 염산염 (표 1의 화합물 592)의 제조를 예시한다.
질소 분위기 하 0℃에서 디메틸포름아미드 (3ml) 중의 표 1의 화합물 471 (0.17g)의 용액에 소듐 하이드라이드 (오일 중 60% 현탁액 0.014g)를 첨가했다. 혼합물을 5분간 교반한 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (디메틸포름아미드 1ml 중 0.027 ml)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 12시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 ml)과 물 (10 ml) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 증발 제거했다. 잔류물을 RPHPLC (Symmetry: 20ml/분, 220 nm, 6분, 25% 내지 95%의 MeCN/0.1% NH4OAc aq)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.062 g, m.pt. 173-175℃)을 얻었다.
실시예 19
본 실시예는 1-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-2-페닐-3-피페라진-1-일-프로판-1-온(표 1의 화합물 595)의 제조를 예시한다.
표 1의 화합물 575 (0.178g)을 6N의 염산 5 ml로 처리하고 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 2N의 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 혼합하고, 물로 씻고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 역상 HPLC (구배 용출 시스템: 25%의 MeCN/NH4OAc aq (0.1%) 내지 95% MeCN//NH4OAc aq (0.1%))에 의해 정제를 수행했다. (화합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 수성 포화 NaHCO3으로 씻고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 임의의 과량의 NH4OAc를 제거했음). 표제 화합물은 백색의 고체였다(0.087g).
실시예 20
본 실시예는 [4-(3,4-디클로로-페녹시)-1-옥시-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(3-메탄술포닐-페닐)-메탄온의 제조를 예시한다.
디클로로메탄 (5ml) 중의 실시예 10의 생성물 (0.100g)을 m-클로로벤조산 0.043g으로 처리하고 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 포화된 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 혼합된 유기 추출물을 물로 씻고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 갈색의 포말을 얻었다. RPHPLC (구배용출 시스템: 25%의 MeCN/NH4OAc aq (0.1%) 내지 95% MeCN//NH4OAc aq (0.1%))에 의해 정제해 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다(0.021g).
실시예 21
본 실시예는 [4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-페닐-메탄온 (표 1의 화합물 1)의 제조를 예시한다.
디클로로메탄 5ml 및 트리에틸아민 0.2 ml 중의 4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리딘 (0.1g, 실시예 2의 단계 b 참조)의 용액에 벤조일 클로라이드 0.045 ml를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 씻고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 용매를 제거해 검을 얻었다. RPHPLC (구배 용출 시스템: 50% MeCN/0.1% NH4OAc aq)에 의해 정제를 수행했다. (화합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 수성 포화 NaHCO3으로 씻고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 임의의 과량의 NH4OAc를 제거했음). 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄해 고체를 얻고, 이 고체를 여과 및 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(0.120 g, m.pt. 122℃).
실시예 22
본 실시예는 [4-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-메탄온 (표 5의 화합물 4)의 제조를 예시한다.
단계 1: 4-(3,4-디클로로-페닐술포닐)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (11.18g) 및 3,4-디클로로티오페놀 (6.15 ml)을 아세토니트릴 200 ml 중에서 함께 교반하고, 탄산 칼륨 8.86 g을 첨가했다. 혼합물을 18 시간 동안 교반해 환류시킨 후, 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 추출물을 혼합하고, 물로 씻고 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 표제 화합물 14.58g을 얻었다.
단계 2: 4-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
단계 1의 생성물 (1g) 및 m-클로로퍼벤조산 (1.19g)을 디클로로메탄 10 ml 중에서 18 시간 동안 교반했다(실온). 물 5 ml 중 소듐 메타비술파이트 1.19g을 첨가하고 교반을 0.5 시간 동안 지속한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 혼합된 유기물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 씻고 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 표제 화합물 0.34g을 얻었다.
단계 3: 4-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-피페리딘
실시예 1 단계 b의 절차에 이어 단계 2의 생성물을 탈보호시켰다.
단계 4: 4-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 2 단계 1의 절차에 이어서, 단계 3의 생성물을 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르와의 환원적 아민화에 사용했다.
단계 5: 4-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4']비피페리디닐
실시예 2 단계 b의 절차에 이어서, 단계 4의 생성물을 탈보호시켰다.
단계 6: [4-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-메탄온
실시예 2 단계 c의 절차에 이어서, 단계 5의 생성물을 4-베탄술포닐-벤조산에 커플링시켰다.
[4-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-페닐-메탄온 (표 5의 화합물 5). 실시예 2, 단계 c의 절차에 이어서 단계 5의 생성물을 벤조산과 커플링시켰다.
실시예 23
본 실시예는 3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐]-1-에틸-7-메틸-1H-[1,8]나프티리딘-4-온 (표 1의 화합물 534)의 제조를 예시한다.
4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리딘 (0.2g, 실시예 2의 단계 b 참조)을 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시키고, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBROPTM, 0.425g), 1-에틸-7-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 (0.155g) 및 트리에틸아민 (0.254 ml)을 첨가했다. 실온에서 16 시간 후, 디클로로메탄 및 NaHCO3수용액을 첨가했다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 물로 씻고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. RPHPLC (구배 용출 시스템: 45% MeCN/0.1% NH4OAc aq 내지 95%MeCN/0.1% NH4OAc aq)에 의해 정제를 수행하여 (화합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 수성 포화 NaHCO3으로 씻고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 임의의 과량의 NH4OAc를 제거했음) 표제 화합물 (0.184 g, m.pt. 189-190℃)을 얻었다.
실시예 24
본 실시예는 4-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐]-2H-이소퀴놀린-1-온 (표 1의 화합물 572)의 제조를 예시한다.
4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리딘 (0.2g, 실시예 2의 단계 b 참조)을 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시키고, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBROPTM, 0.425g), 1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 (0.126g) 및 트리에틸아민 (0.254 ml)을 첨가했다. 실온에서 16 시간 후, 디클로로메탄 및 NaHCO3수용액을 첨가했다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 물로 씻고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. RPHPLC (구배 용출 시스템: 45% MeCN/0.1% NH4OAc aq 내지 95% MeCN/0.1% NH4OAc aq)에 의해 정제를 수행하여 (화합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 수성 포화 NaHCO3으로 씻고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 임의의 과량의 NH4OAc를 제거했음) 표제 화합물 (0.153g)을 얻었다.
실시예 25
본 실시예는 [4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메탄온 (표 1의 화합물 579)의 제조를 예시한다.
단계 a: 6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
디에틸 에테르 (25 ml) 중 2-아미노-5-플루오로피리딘 (1.12g)의 용액에 에틸 브로모피루베이트 (1.25 ml)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 생성 고체를 여과하고, 에탄올 중에 현탁시키고 4 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)와 수산화나트륨 수용액 (100ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 (황산마그네슘) 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실시카) (에틸 아세테이트: 헥산 = 3:1)로 용출시켜 표제 화합물을 무색 고체 (1.12g)로서 얻었다.
MS: ES+(M+H) 209
단계 b: 6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산
4N의 HCl 중 6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1g)의 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.86g).
단계 c: [4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-메탄온
4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리딘 (0.2g, 실시예 2의 단계 b 참조)을 디클로로메탄 (5ml) 중에 용해시키고, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBROPTM, 0.425g), 6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (0.126g) 및 트리에틸아민 (0.254g)을 첨가했다. 실온에서 16 시간 후에, 디클로로메탄 및 NaHCO3수용액을 첨가했다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 물로 씻고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 역상 HPLC (구배 용출 시스템: 45% MeCN/0.1% NH4OAc aq 내지 95% MeCN/0.1% NH4OAc aq)에 의해 정제를 수행하여 (화합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 수성 포화 NaHCO3으로씻고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 임의의 과량의 NH4OAc를 제거했음) 표제 화합물 (0.104 g)을 얻었다.
실시예 26
본 실시예는 4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 페닐아미드 (표 4의 화합물 309)의 제조를 예시한다.
디클로로메탄 5 ml 중 4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리딘 (0.2g, 실시예 2의 단계 b 참조)에 페닐이소시아네이트 0.078ml를 첨가했다. 혼합물을 23℃에서 16 시간 동안 교반했다. 생성 침전물을 여과하고 디클로로메탄 (2 x 5ml)으로 씻고, 이어서 아세토니트릴로부터 결정화하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (0.2g, 융점 215-216℃).
실시예 26의 방법 및 페닐이소티오시아네이트를 사용해 4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-카르보티오산 페닐아미드를 제조하였다 (융점 162-163℃).
실시예 27
본 실시예는 4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 (3-메탄술포닐-페닐)-아미드 (표 4의 화합물 54)의 제조를 예시한다.
트리플루오로아세트산 (1ml) 중의 표 4의 화합물 312 (0.13g)의 냉각 (0℃) 용액에 과산화수소 (100㎕, 30%)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 1 시간 동안 더 교반했다. 용액을 물 (5ml)로 급냉시키고, 2M의 수산화나트륨 용액을 사용해 pH 11로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 씻었다. 유기 용액을 분리하고, 물 (2 x 50 ml)로 씻고 건조시키고(MgSO4) 여과하고 여액을 증발시켜 검을 얻었다. 이 검을 아세토니트릴 중에 용해시키고, RPHPLC (Nova Par 칼럼, 아세토니트릴/0.1% 아세트산 암모늄 aq (1:1)으로 용출시킴)로 정제하였다. 필요한 분획물을 증발시킨 다음, 동결건조시켜 무색 분말의 표제 화합물 (0.03g)을 얻었다.
선택된 프로톤 NMR 데이타 및(또는) 융점 데이타를 표 6 및 7의 추가 화합물에 대해 제공한다.
[표 6]
[표 7]
MS=질량 스펙트럼은 APCI+ 또는 ES+ 또는 ES-를 사용해 얻었다.
아래 실시예는 어떤 중간체들의 제조를 예시한다.
방법 A
1-(3-메톡시-4-니트로-벤조일)-피페리딘-4-온
실온 하 THF (200ml) 중에서 교반하면서 CDI (9g)을 3-메톡시-4-니트로벤조산 (10g)에 첨가하였다. 1 시간 후, 4-피페리돈 염산염 (6.9g) 및 트리에틸아민 (7.8 ml)을 첨가하고 그 혼합물을 밤새 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 씻고, 2N의 HCl (100ml)에 이어 NaHCO3포화 용액 (200ml)에 이어 포화된 염수 (200ml)로 씻었다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 얻은 다음, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카 상에서 디클로로메탄 중 MeOH의 혼합물 사용)하여 정제하여 황색 고체의 생성물 (8.5g, MS: APCI+(M + H) 279)을 얻었다.
방법 B
1-(3-메탄술포닐-벤조일)-피페리딘-4-온
디클로로메탄 (250ml) 중의 3-메탄술포닐 벤조산 (7.35g), 4-피페리돈 염산염 (5g) 및 헌니그 염기(Hunig's base) 25ml의 혼합물에, PyBrOTM(17.3g)을 실온에서 교반하면서 첨가했다. 그 혼합물을 밤새 교반한 다음, NaHCO3포화 용액 (200ml)에 이어 포화된 염수 (200ml)로 씻었다. 유기층을 증발시키고 생성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실시카, 1:1 에틸 아세테이트:디클로로메탄)에 의해 정제하여 진한 오일의 생성물(9.6g, MS: APCI+(M+H) 282)을 얻었다.
방법 C
1-(벤조[1,2,3]티아디아졸-5-카르보닐)-피페리딘-4-온
실온 하 THF 100ml 중에서 교반되는 벤조[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실산 (5g)의 용액에 CDI (4.5g)을 첨가했다. 1 시간 후, 4-피페리돈 염산염 (3.7g) 및 트리에틸아민 (4.3ml)을 첨가하고 그 혼합물을 밤새 교반했다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2M의 HCl (100ml), NaHCO3포화 용액 (200ml)에 이어 포화된 염수 (200ml)로 씻었다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 잔류물을 얻고, 그 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 상에서, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시킴)로 정제해 황색 오일의 생성물 (2.1g, MS: APCI+(M+H)262)을 얻었다.
방법 D
[1,4']비피페리디닐-4-올
4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (20g) 및 4-히드록시피페리딘 (6.7g)을 실온에서 30분간 아세트산 (4ml)과 함께 디클로로에탄 (200ml) 중에서 함께 교반했다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (23g)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 혼합물을 증발시켜 건조시키고 그 잔류물을 물에 녹이고, 디에틸 에테르 (3 x 200ml)로 추출하고, 수성층을 pH 9-10이 되도록 염기화하고 디클로로메탄 (3 x 200ml)으로 추출했다. 디클로로메탄 추출물을 혼합, 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 오일을 얻었다 (19g, 실시예 9 단계 1과 동일한 화합물). 오일을 메탄올 (300ml) 중에 용해시키고 농축 염산 (5ml)으로 처리했다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 증발 건조시켜 표제 화합물을 염산염 (15g)으로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ1.6-2.4 (m, 9H), 2.8-3.5 (m, 8H), 3.62 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 9.29 및 9.059 (bs, 2H), 10.9 및 11.09 (bs, 1H).
방법 E
(4-히드록시-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-(3-메탄술포닐-페닐)-메탄온
디클로로메탄 (500ml) 중의 3-메탄술포닐 벤조산 (10g), [1,4']비피페리디닐-4-올 이염산염 (13g, 방법 D 참조) 및 헌니그 염기 34ml의 혼합물에, PyBrOTM(25.3g)을 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, NaHCO3포화 용액 (300ml)에 이어 포화된 염수 (300ml)로 씻었다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 유성 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실시카, DCM 중 20% 메탄올)에 의해 정제하여 백색 고체의 생성물(16g, MS: APCI+(M+H) 367)을 얻었다.
방법 F
4-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘
실온에서, THF 중 트리페닐포스핀 (0.72g), 3-클로로-4-플루오로페놀 (0.403g) 및 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.5g)의 용액에DEAD (0.43g)을 첨가했다. 생성 혼합물을 밤새 교반하고, 디옥산 (4M, 2 ml) 중 HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 증발 건조시키고 트리에틸아민 (5ml)을 첨가했다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 메탄올 (10ml) 중에 용해시키고, SCX 카트리지 (Varia, 10g, 인터네셔널 소르벤트 테크날러지 이솔루우트(등록상표) 플래쉬 SCX-2)에 놓고 용출(먼저, 메탄올을 사용하고, 이어서 메탄올 중 10% NH3사용)시켰다. 기본 분획물을 혼합 및 건조시켜 생성물을 오일로서 얻었다 (0.6g).
1H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ1.34-1.46 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.22-3.39 (1H, m), 4.39 (1H, 셉텟), 6.92-6.98 (1H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.30 (1H, t).
하기 중간체들은 방법 F와 유사한 방법으로 제조되었다.
방법 G
4-아미노-3-에톡시-벤조산
에탄올 7ml 중의 3-플루오로-4-니트로벤조산 0.4g의 용액에 수산화칼륨 0.278g을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 (300W, 100℃)로 5분간 처리했다. 2N의 HCl을 사용해 반응 혼합물을 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 혼합하고, 물로 씻고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 3-에톡시-4-니트로-벤조산 (0.325g)을 얻었다.
3-에톡시-4-니트로벤조산 (0.31g)을 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 목탄 상의 5% 팔라듐으로 처리했다. 반응 혼합물을 여과하고 그 여액을 증발시켜 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다 (0.245g, MS: ES_(M-H) 180).
방법 H
3,4-비스-메탄술포닐-벤조산
DMSO 중의 3-플루오로-니트로-벤조산 t-부틸 에스테르 (0.5g)에 NaSO2Me를 첨가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 100℃로 올렸다. 물, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트 (1:1:1)의 혼합물을 첨가하고 생성 혼합물을 디에틸 에테르/에틸 아세테이트 (1:1)로 추출했다. 유기 추출물을 혼합하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 크로마토그래피 (80% 에틸 아세테이트/20% 헥산 사용)하여 정제하여 3,4-비스-메탄술포닐-벤조산 t-부틸 에스테르 (366mg)을 얻었다.1H NMR (399.98 MHz, DMSO-D6) 1.59 (9H, s), 3.50 (3H, s), 3.52 (3H, s), 8.37-8.65 (3H, m).
디클로로메탄 중 3,4-비스-메탄술포닐-벤조산 t-부틸 에스테르 (0.366g)에 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 잔액을 디에틸 에테르로 분쇄해 표제 화합물을 얻었다 (0.29g, MS: APCI+(M + H) 279).
방법 I
4-카르바모일-5-메탄술포닐-티오펜-2-카르복실산
THF/H2O (3:1, 16ml) 중의 4-시아노-5-메탄술포닐-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.5g)에 LiOH (0.102g)을 첨가했다. 염산 (2M)을 첨가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 혼합하고 용매를 증발시켜 4-시아노-5-메탄술포닐-티오펜-2-카르복실산 및 표제 화합물의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 더 이상 정제하지 않고 사용했다.1H NMR (299.944 MHz, DMSO-D6) δ3.62 (3H, s), 7.99 (1H, s).
방법 J
3-(2-메틸-프로판-1-술포닐)-벤조산
디메틸아세타미드 (10 ml) 중의 3-술포-벤조산 (1g) 및 탄산칼륨 (1.2g)의 현탁액에 이소-부틸 요오다이드 (0.65ml)를 첨가했다. 혼합물을 150℃에서 15분간 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100ml)과 에틸 아세테이트(100ml) 사이에서 분배하고, 수성층을 분리하고, HCl (2N)을 사용해 pH 1로 산성화하고 에틸 아세테이트 (100ml)로 추출했다. 추출물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage 12S, 에틸 아세테이트: 헥산: 아세트산, 29:70:1로 용출시킴)하여 정제하여 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다 (0.34g).
1H NMR: (399.98 MHz, DMSO-D6) δ0.98 (6H, d), 2.03 (1H, 셉텟), 3.29 (2H, d), 7.81 (1H, t), 8.16 (1H, ddd), 8.27 (1H, dt), 8.38 (1H, t).
3-시클로프로필메탄술포닐-벤조산을 방법 J에서 기술한 방법과 유사한 방법을 사용해 제조했다. MS: (M-H) 239;1H NMR: (DMSO-d6) δ0.06-0.10 (2H, m), 0.40-0.45 (2H, m), 0.82-0.89 (1H, m), 3.34 (2H, d), 7.80 (1H, t), 8.14 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.39 (1H, s).
방법 K
3-(2-메톡시-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 (100ml) 중의 메틸 3-히드록시벤조에이트 (5.7g) 및 2-브로모에틸메틸 에테르 (5.2g)의 용액에 탄산세륨 (24.3g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (400ml)와 물 (400ml) 사이에서 분배했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage 12M, 이소-헥산에 이어 MeOH:디클로로메탄 2:98을 용출시킴)에 의해 정제하여 무색 오일의 생성물을 얻었다 (5.3g).
1H NMR: (CDCl3) δ3.44 (3H, s), 3.75 (2H, t), 3.89 (3H, s), 4.15 (2H, t), 7.13 (1H, ddd), 7.32 (1H, t), 7.57 (1H, dd), 7.62 (1H, dt).
3-t-부톡시카르보닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 방법 K에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.1H NMR: (299,944 MHz CDCl3) 1.49 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.13-7.68 (4H, m).
방법 L
3-(2-메톡시-에톡시)-벤조산
테트라히드로푸란 (200ml) 중의 3-(2-메톡시-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 (5.3g)의 현탁액에, 수산화리튬 일수화물 (5.3g)에 이어 물을 균질한 용액이 얻어질 때까지 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트(200ml)와 물(200ml) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압 하에서 제거해 무색 고체를 얻었다 (3.6g).
1H NMR: (DMSO-D6) δ3.31 (3H, s), 3.67 (2H, t), 4.14 (2H, t), 7.20 (1H, ddd), 7.41 (1H, t), 7.44 (1H, dd), 7.53 (1H, dt).
3-(2-t-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-벤조산을 방법 L에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
3-t-부톡시카르보닐메톡시-벤조산을 방법 L에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.1H NMR (299.944 MHz, DMSO-D6) δ2.51 (9H, s), 4.74 (2H, s), 7.18 (1H, dq), 7.38 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, dt), 13.03 (1H, s).
방법 M
4-(2-카르복시-2-페닐-에틸)-피페라딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
이소-프로판올 (500ml) 중의 피페라딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (17.43g) 및 3-페닐아크릴산 (18g)을 4일간 가열/환류했다. 생성되는 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 씻고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (17g, MS: APCI+(M + H) 335).
방법 N
5-메탄술포닐-1H-인돌-2-카르복실산
THF (12ml) 및 물 (4ml) 중의 5-메탄술포닐-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.49g)의 용액에 LiOH (0.098g)를 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 아세트산을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 추출물을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 증발시켜 고체 상태의 표제화합물 0.110g을 얻었다.
1H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ3.18 (3H, s), 7.32-7.33 (1H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 7.73-7.77 (1H, m), 8.30-8.31 (1H, m).
방법 O
시판중인 5-메틸-1,8a-디하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 사용해 6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (실시예 25 참조)과 유사한 방법에 따라 5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산을 제조했다. 6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 및 그의 에스테르와 유사한 방법을 사용해 6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 및 6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 제조했다.
방법 P
4-메틸-1,1,3-트리옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1l 6-벤조[1,4]티아진-6-카르복실산
단계 1: 4-메틸-1,1,3-트리옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1l 6-벤조[1,4]티아진-6-카르복실산 메틸 에스테르
디클로로메탄 (25ml) 중의 4-메틸-3-옥소-3,4-디히디로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카르복실산 메틸 에스테르 (1g)의 용액에 32%의 과아세트산을 10분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석했다. 유기상을 물로 1회, 황산나트륨 수용액으로 2회, 중탄산나트륨 수용액으로 1회 씻었다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (1.012g).
1H NMR (399.978 MHz, CDCl3) δ3.58 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.27(2H, s), 7.96-7.99 (2H, m), 8.04-8.06 (1H, m).
단계 2: 4-메틸-1,1,3-트리옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1l 6-벤조[1,4]티아진-6-카르복실산
MeOH (7ml) 중의 4-메틸-1,1,3-트리옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1l 6-벤조[1, 4]티아진-6-카르복실산 메틸 에스테르 (1g, 단계 1로부터 제조)에 물 (5ml) 중의 수산화나트륨 (0.6g)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고, 얼음/물 용조에서 냉각시켰다. HCl (1N)을 사용해 pH 2로 천천히 산성화시켜 침전물을 얻고, 이 침전물을 여과 단리하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (0.595g).
1H NMR (399.978 MHz, DMSO-D6) δ3.49 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.90-8.03 (3H, m).
방법 Q
4-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,4']비피페리디닐
단계 a: 4-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 t-부틸 에스테르
1-Boc-4-피페리돈 (0.71g)과 함께 THF (5ml) 및 1,2-디클로로에탄 (10ml) 중에 용해된 4-(4-메탄술포닐-페녹시)-피페리딘 (0.7g)의 용액에 NaBH(OAc)30.926g 및 아세트산 0.18g을 첨가했다. 실온에서 16시간 후, NaOH (1M) 수용액 및 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 혼합된 유기 추출물을 물로 씻고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 90:10)하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.1g, MS: APCI+(M+H) 439).
단계 b: 4-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,4']비피페리디닐
단계 a의 생성물을 디클로로메탄 20ml 중에 용해시키고 트리플루오로아세트산 5ml를 첨가했다. 실온에서 16시간 후에, 용액을 증발시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. 수성 NaOH (1M)의 첨가, 디클로로메탄으로의 추출 및 용매의 증발에 의해 유기 염기 (0.7g , 오일, MS: APCI+(M+H) 339)를 유리시켰다.
3-메탄술포닐-5-니트로-벤조산 및 3-시아노-5-메탄술포닐-벤조산을 EP-A1-556674에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
2-아미노-5-MeSO2-벤조산을 문헌[J. Org. Chem. (1953)181380)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
3-에탄술포닐-벤조산을 문헌[J. Chem. Soc. 1946, 763)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
3-메틸술파모일-벤조산 및 3-디메틸술파모일-벤조산을 DE2133038에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 3-메틸술파모일-벤조산1H NMR: (399.98 MHz, DMSO-D6) δ7.42 (3H, d), 7.63 (1H, q), 7.76 (1H, t), 8.01 (1H, m), 8.18 (1H, dt), 8.31 (1H, t), 13.48 (1H, s).
다른 중간체들은 문헌에 기재된 방법, 또는 그 방법을 변형시켜 또는 상업적으로 이용가능한 방법을 사용해 제조가능하다. 예를 들어,
(2-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-일)메탄카르복실산, 2-{1-[술포닐 클로라이드]-에틸}-이소인돌-1,3-디온 및 (1,3-디메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온-8-일)메탄카르복실산은 Salor[미국 53233 위스콘신주 밀워키 웨스트 세인트 파울 애버뉴 1001 알드리치 케미컬 캄퍼니 인크]로부터 이용가능하다.
[4-아미노-5-(이소-프로필-술포닐)-티오펜-3-일]카르복실산, [3-메틸-5-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-일)-이속사졸-4-일]카르복실산, 3-시아노-4-(피롤-1-일)-티오펜-5-일)카르복실산, 4-이소프로필술파닐-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 및 2-시클로프로필-5-메톡시-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-카르복실산, (5-(이속사졸-3-일)-티오펜-2-일)술포닐 클로라이드, 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일메타날, 4-클로로-1H-피라졸-3-일메타날 및 1-(4-클롤로-벤질)-1H-피라졸-3-일메타날은 영국 콘웰 피엘34 OHW 틴타겔 트레빌렛에 소재하는 메이브리지 케미컬 캄퍼니 엘티디로부터 입수가능하다.
상기한 메이브리지 케미컬 캄퍼니 엘티디로부터 입수가능한 에스테르의 가수분해에 의해 (5-메탄술포닐-1H-인돌-2-일)카르복실산을 이용할 수 있다.
(4-클로로-5-메틸-3-니트로-피라졸-1-일)메탄카르복실산, (5-메틸-3,4-디니트로-피라졸-1-일)메탄카르복실산 및 (2,4-디니트로-이미다졸-1-일)메탄카르복실산은 러시아 123182 모스코바 슈킨스카이야 울리챠 6에 소재하는 아시넥스 엘티디로부터 입수가능하다.
(6-(이미다졸-1-일)-피리딘-3-일)카르복실산 및 2-메틸-2-([1,2,4]트리아졸-1-일)-프로판산은 영국 콘웰 피엘32 9큐제트 카멜포스 하이필드 인더스티리얼 에스테이트 3에 소재하는 바이오넷 리서치로부터 입수가능하다.
(2-메틸-[1,8]나프티리딘-3-일)카르복실산, (2-메틸-[1,6]나프티리딘-3-일)카르복실산 및 (5-트리플루오로메틸-티에노[3,2-b]피리딘-6-일)-메탄카르복실산은 영국 에스케이13 6엘큐 더비샤이어 글로솝 브룩필드 인더스트리얼 에스테이트 7에 소재하는 피크데일 파인 케미컬 엘티디로부터 입수가능하다.
실시예 28
약학 데이타: 칼슘 플럭스[Ca2+]i분석
인간 호산구
인간 호산구는 상기한 바와 같은 EDTA 안티코아귤레이티드(anticoagulated) 말초 혈액으로부터 단리했다(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145,105-110). 세포를 재현탁시키고 (5 x 106ml-1), 저칼륨 용액 (LKS; NaCl 118 mM, MgSO40.8mM, 글루코오스 5.5mM, Na2CO38.5mM, KCl 5mM, HEPES 20mM, CaCl21.8mM, BSA 0.1%, pH 7.4) 중의 5㎛ FLUO-3/AM + 플루로닉 F127 2.2㎕/ml (분자 프로브)를 실온에서 1시간 동안 로딩했다. 로딩 후, 세포를 200g에서 5분간 원심분리하고 2.5 x 106ml-1로 LKS에 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 25㎕/웹로 96웰 FLIPr 플레이트 (5㎛ 피브로넥틴으로 2시간 동안 예비 인큐베이션된 벡톤 딕킨손으로부터의 폴리-디-리신 플레이트)로 옮겼다. 플레이트를 200g에서 5분간 원심분리하고 세포를 LKS (200㎕, 실온)로 2회 씻었다.
실시예의 화합물을 DMSO 중에 예비 용해시키고, 0.1%(v/v)의 최종 농도로 첨가했다. 에오탁신의 A50농도의 첨가에 의해 분석을 개시하고 FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, 분자 장치, 미국 서니베닐 소재)을 사용해 플루오로-3 형광성 (IEX= 490nm 및 IEm= 520nm)의 일시 증가를 모니터링했다.
인간 호중구 주화성
인간 호산구를 상기한 바와 같은 EDTA 안티코아귤레이티드 말초 혈액으로부터 단리했다(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991,145, 105-110). 200IU/ml 페니실린, 200㎍/ml 스트렙토미신 술페이트 함유 RPMI 중에 10 x 106ml-1로 세포를 재현탁시키고, 실온에서 10% HIFCS를 보충했다.
7㎕의 비이클 또는 화합물 (10% DMSO 중 100 x 필요 최종 농도)로 호중구700㎕를 37℃에서 15분간 예비 인큐베이션했다. 용매 또는 실시예에 따른 화합물의 어떤 농도를 함유하는 에오탁신 (0.1 내지 100nM) 28㎕를 주화성 플레이트의 하부 웰에 첨가함으로써 주화성 플레이트 (Chemo Tx, 3㎛ 공극, Neurophobe)를 로딩했다. 이어서, 필터를 웰 상에 놓고, 호중구 현탁액 25㎕를 필터의 상층부에 첨가했다. 플레이트를 95% 공기/5% CO2분위기 하의 가습 인큐베이터 중, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켜 주화성을 가능케했다.
이동하지 않은 세포를 함유하는 매질을 상기 필터로부터 조심스럽게 흡인하고 버렸다. 5mM EDTA 함유 인산완충염수(PBS)로 필터를 1회 여과해 임의의 부착 세포를 제거했다. 필터를 통해 이동한 세포는 원심분리에 의해 펠렛화하고 (실온에서 5분간 300xg), 필터를 제거하고 상청액을 96-웰 플레이트(Coatar)의 각 웰에 옮겼다. 0.5% 트리톤 x 100 함유 PBS 28㎕를 첨가한 다음 동결/해동 과정을 2회 반복하여 펠렛화 세포를 융혈시켰다. 세포 융혈물을 상청액에 첨가했다. 호중구 이동수를 문헌[Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209)에 기재된 방법에 따라 상청액 중의 호중구 퍼옥시다제 활성을 측정해 정량화하였다.
실시예의 화합물들은 에오탁신 매개 인간 호중구 주화성의 길항제인 것으로 밝혀졌다.
실시예 29
기니 피그 단리 기관
예를 들어, 문헌[Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984)European J. Pharmacol., 106, 405-409) 참조.
수컷 알비노 던킨-하틀레이 기니 피그(250g)을 경추 이탈에 의해 치사시키고 모든 기관을 제거했다. 부착성 연결 조직을 제거하고, 기관을 6개의 고리 조각(각각의 3 연골대 너비)로 절단하고 NaCl 117.6 mM, NaH2PO40.9mM, NaHCO325.0 mM, MgSO41.2 mM, KCl 5.4 mM, CaCl22.6 mM 및 글루코오스 11.1 mM 조성의 크렙스 헨셀레이트 용액을 함유하는 20ml의 organ bath에 현탁시켰다. 버퍼를 37℃에서 유지하고 산소 중 5% CO2로 탈기체화하였다. 인도메타신 (2.8㎛)를 크렙 용액에 첨가해 시클로 옥시게나제 생성물의 합성으로 인한 평활근 긴장의 전개를 막았다. 기관 고리를 2개의 텅스텐 와이어 훅(하나는 Ormed beam 등척성 힘 변환장치에 부착되고 다른 하나는 organ bath의 정지된 저지체에 부착됨) 사이에서 현탁시켰다. 등척성 힘의 변화를 2-채널 Sekonic 플랫 베드 차트 리코더 상에거 기록했다.
각 실험의 초기에, 1g의 힘을 조직에 가하고 이것을 안정한 휴지기 긴장이 얻어질 때까지 60분의 평형 기간에 걸쳐 복원했다. 이어서, 누적적 히스타민 농도 효과 (E/[A]) 커브를 각각의 조직에서 증분할 때까지 0.5log10에서 재구성했다. 이어서, 조직을 씻고, 약 30분 후에 시험 화합물 또는 비이클 (20% DMSO)을 첨가했다. 60분의 인큐베이션 기간 후에, 제2 E/[A] 커브를 히스타민에 대해 실행했다.
수축 반응을 제1 커브 최대 데이타 분석의 비율로 기록했다.
실험적 E/[A] 커브 데이타를 시험 화합물의 존재 및 부재 하에서 히스타민의효능(p[A50] 값)을 측정할 목적으로 분석했다. 이어서, 시험 화합물의 친화성 (pA2) 값을 아래 식에 따라 계산했다.
log(r-1)=log[B]+pA2
상기 식에서, r= (시험 화합물의 존재 하 [A]50)/(길항제의 부재 하 [A]50)이고 [B]는 화합물의 농도이다. 실시예의 화합물은 H1 길항제인 것으로 밝혀졌다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화물
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    q, s 및 t는 독립적으로 0 또는 1이고,
    n 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    X는 CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2또는 NR37이나, 다만 m 및 p가 둘 다 1인 경우 X는 CH2가 아니며,
    Y는 NHR2또는 OH이고,
    T는 C(O), C(S), S(O)2또는 CH2이고,
    R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    R2및 R47은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴(C1-4)알킬 또는 CO(C1-6알킬)이고,
    R3는 C1-6알킬(할로겐, CO2R4또는 프탈이미드로 임의 치환됨), CR3aR3bR3c, C2-4알케닐(아릴 또는 헤테로아릴로 임의 치환됨), C3-7시클로알킬(C1-4알킬, 아릴 또는 옥소로 임의 치환됨), C3-7시클로알케닐 (옥소, C1-6알킬 또는 아릴로 임의 치환됨), 아릴, 헤테로시클릴, 티오아릴 또는 티오헤테로시클릴이고,
    상기 R3a는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-7시클로알킬이고, 상기 R3b는 아릴, 헤테로시클릴, S(O)2아릴 또는 S(O)2헤테로시클릴이고, R3c는 C1-6알킬, C1-4할로알킬, 히드록시, 헤테로시클릴(C1-4알킬) 또는 아릴인데,
    달리 특정되지 않는다면, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, OH, SH, NO2, 옥소, C1-6알킬[그 자신은 할로겐, OC(O)C1-6알킬, S(O)2R48, 페닐(그 자신은 1 또는 2개의 염소원자 또는 불소원자와 같은 할로겐, C1-6알킬, S(O)2R38또는 C(O)NR39R40으로 임의 치환됨), 나프틸옥시(그 자신은 할로 또는 C2-6알케닐로 임의 치환됨), C3-10시클로알킬(그 자신은 C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨) 또는NR41C(O)OCH2(플루오렌-9-일)로 임의 치환됨], NR41C(O)OCH2(플루오렌-9-일), C1-6알콕시 [그 자신은 할로겐, C1-6알콕시, NHCO2(C1-6알킬), CO2R4, NR5R6또는 페닐(그 자신은 할로겐 또는 NO2로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], C1-6알킬티오, C1-6할로알킬티오, C3-10시클로알킬, NR7R8, NR9C(O)R10, CO2R11, C(O)NR12R13, C(O)R14, S(O)dR15, S(O)2NR42R43, NR44S(O)2R45, 페닐 {그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시(그 자신은 할로겐, OH 또는 피리디닐로 임의 치환됨), 페닐(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환됨}, 헤테로시클릴 [그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, 페닐(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 페녹시 [그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 페닐(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], SCN, CN, SO3H(또는 그의 알칼리 금속염), 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시로 임의 치환되고, 아릴이 페닐인 경우 인접한 치환체들은 서로 결합해 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 디하이드로페난트렌 부분을 형성할 수 있고,
    d는 0, 1 또는 2이고,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R37, R39, R40, R41, R42, R43및 R44는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로아릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)이고,
    R15, R38, R45및 R48은 독립적으로 C1-6알킬(그 자신은 할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의 치환됨), C3-6알케닐, 아릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)이나,
    다만 m 및 p가 둘 다 1이고 n, q 및 r이 모두 0이고 T 및 X가 둘 다 S(O)2이며 R1이 메톡시페닐인 경우 R3는 프로필이 아니고, m, p, q 및 r이 모두 1이고 n이 0이고 Y가 NH2이고 T가 CO이며 R1X가 (CH3)2N인 경우 R3은 3,5-디브로모-4-아미노페닐, 1-메틸인돌-3-일 또는 1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-3-일이 아니며, m 및 p가 둘 다 1이고, n, q 및 r이 모두 0이고 T가 CO이며 X가 NH이며 R1이 3-(4-플루오로벤질)벤즈이미다졸-2-일인 경우 R3는 4-플루오로페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 아릴이 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 헤테로시클릴이 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 2,5-디하이드로피롤릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤즈[b]티에닐, 2,3-디하이드로벤즈[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 2,3-디하이드로벤즈티아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 이미다조[1,2a]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 1,2,3-벤족사디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라잔, 퀴녹살리닐, 디하이드로-1-벤조피릴리움밀, 3,4-디하이드로-1H-2,1-벤조티아지닐, 피라졸로피리딘, 푸린, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 벤조티아지닐, 벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일 또는 디벤조티오페닐 또는 이들의 N-옥사이드 또는 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드인 화합물.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m과 p의 합이 0, 1 또는 2인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, q 및 r이 둘 다 0인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m, p 및 t가 모두 1인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, s가 0인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 0인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1종 이상의 불소, 염소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 치환된 페닐인 화합물.
  11. 하기 화학식 (Ia")의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염
    <화학식 Ia">
    상기 식에서,
    T는 C(O), C(S), S(O)2또는 CH2이고,
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2(특히, 둘 다 1)이고,
    R50은 수소, 시아노, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2(C1-4할로알킬), 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 페닐(1 이상의 할로겐원자로 임의 치환되거나 또는 C(O)NR12'R13', NR9'C(O)N10', S(O)2R15', S(O)2NR42R43또는 NR44S(O)2R45기로 임의 치환됨)이고,
    R51및 R52는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고,
    R3는 C1-6알킬(할로겐, CO2R4또는 프탈이미드로 임의 치환됨), C3-7시클로알킬(C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴인데,
    상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 달리 특정되지 않는다면 할로겐, OH, SH, NO2, 옥소, C1-6알킬[그 자신이 할로겐, OC(O)C1-6알킬, 페닐(그 자신이 할로 또는 C1-6알킬로 임의 치환됨), 나프틸옥시(그 자신이 할로 또는 C2-6알케닐로 임의 치환됨) 또는 NR4C(O)OCH2(플루오렌-9-일)로 임의 치환됨], C1-6알콕시 [그 자신이 할로겐, CO2R4, NR5R6또는 페닐(그 자신이 할로겐 또는 NO2로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], C1-6알킬티오, 니트로, C3-10시클로알킬, NR7R8, NR9C(O)R10, CO2R11, C(O)NR12R13, C(O)R14, S(O)2R15또는 페닐[그 자신이 NO2또는 C1-6알콕시(그 자신이 OH 또는 피리디닐로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 페녹시, SCN, CN, SO3H(또는 그의 알칼리 금속염) 또는 메틸렌디옥시로 임의 치환되고, 아릴이 페닐인 경우 인접한 치환체들은 서로 결합해 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 디하이드로페난트렌 부분을 형성할 수 있고,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R10, R10', R11, R12, R12', R13, R13', R14, R42, R43및 R44는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고,
    R15, R15'및 R45는 독립적으로 C1-6알킬 또는 페닐이다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, T가 C(O), S(O)2또는 CH2인 화합물.
  13. 하기 화학식 (If)의 화합물
    <화학식 If>
    상기 식에서, R1, n, t 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 제1항에서와 같이 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로, 히드록시, 니트로,시아노, 아미노, C1-4알킬 (그 자신이 S(O)2(C1-4알킬), S(O)2페닐로 임의 치환됨), C1-4알콕시, S(O)kR46(여기서, k는 0, 1 또는 2이고, R46은 C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C3-7시클로알킬(C1-4알킬) 또는 페닐임), C1-4할로알킬티오, C(O)NH2, NHS(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬) 또는 S(O)2N(C1-4알킬)2로 임의 치환된 페닐 또는 헤테로시클릴인 화합물.
  16. 제11항에 있어서, m 및 p가 둘 다 1인 화합물.
  17. 제11항 또는 제13항에 있어서, n이 0 또는 1인 화합물.
  18. 제13항에 있어서, R1이 1종 이상의 불소, 염소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 치환된 페닐인 화합물.
  19. 제13항에 있어서, s가 0이고 t가 1인 화합물.
  20. a) 화학식 (I)에서 R47이 수소가 아닌 경우, 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 커플링시키거나
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    (상기 식에서, L은 적합한 이탈기이고, Y 및 T는 반응 중 임의로 보호됨), 또는
    b) 화학식 (I)에서, s가 1이고 R47이 수소이고 T가 CO인 경우, 하기 화학식 (II)의 화합물을 화학식 O=C=N-(CH2)n-(CH2)r-R3의 화합물과 반응시시키거나
    <화학식 II>
    , 또는
    c) 하기 화학식 (XX)의 화합물을 하기 화학식 (XXI)의 화합물로 환원성 아민화시키거나
    <화학식 XX>
    <화학식 XXI>
    , 또는
    d) 하기 화학식 (XVIII)의 화합물의 존재 하에서 F-R1상의 불소 치환 반응을 수행하는 것을 포함하는
    <화학식 XVIII>
    (단, 상기 식에서, R47은 수소가 아님),
    제1항에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
  21. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  22. 약제로서 사용하기 위한 제1항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  23. 치료용 약제를 제조함에 있어, 제1항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  24. 온혈동물에서 케모킨 수용체 활성 또는 H1 길항 활성을 조절하기 위한 약제를 제조함에 있어, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화물의 용도
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    q, s 및 t는 독립적으로 0 또는 1이고,
    n 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    X는 CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2또는 NR37이나, 다만 m 및 p가 둘 다 1인경우 X는 CH2가 아니며,
    Y는 NHR2또는 OH이고,
    T는 C(O), C(S), S(O)2또는 CH2이고,
    R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    R2및 R47은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴(C1-4)알킬 또는 CO(C1-6알킬)이고,
    R3는 C1-6알킬(할로겐, CO2R4또는 프탈이미드로 임의 치환됨), CR3aR3bR3c, C2-4알케닐(아릴 또는 헤테로아릴로 임의 치환됨), C3-7시클로알킬(C1-4알킬, 아릴 또는 옥소로 임의 치환됨), C3-7시클로알케닐 (옥소, C1-6알킬 또는 아릴로 임의 치환됨), 아릴, 헤테로시클릴, 티오아릴 또는 티오헤테로시클릴이고,
    상기 R3a는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C3-7시클로알킬이고, 상기 R3b는 아릴, 헤테로시클릴, S(O)2아릴 또는 S(O)2헤테로시클릴이고, R3c는 C1-6알킬, C1-4할로알킬, 히드록시, 헤테로시클릴(C1-4알킬) 또는 아릴인데,
    달리 특정되지 않는다면, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, OH,SH, NO2, 옥소, C1-6알킬[그 자신은 할로겐, OC(O)C1-6알킬, S(O)2R48, 페닐(그 자신은 1 또는 2개의 염소원자 또는 불소원자와 같은 할로겐, C1-6알킬, S(O)2R38또는 C(O)NR39R40으로 임의 치환됨), 나프틸옥시(그 자신은 할로 또는 C2-6알케닐로 임의 치환됨), C3-10시클로알킬(그 자신은 C1-4알킬 또는 옥소로 임의 치환됨) 또는 NR41C(O)OCH2(플루오렌-9-일)로 임의 치환됨], NR41C(O)OCH2(플루오렌-9-일), C1-6알콕시 [그 자신은 할로겐, C1-6알콕시, NHCO2(C1-6알킬), CO2R4, NR5R6또는 페닐(그 자신은 할로겐 또는 NO2로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], C1-6알킬티오, C1-6할로알킬티오, C3-10시클로알킬, NR7R8, NR9C(O)R10, CO2R11, C(O)NR12R13, C(O)R14, S(O)dR15, S(O)2NR42R43, NR44S(O)2R45, 페닐 {그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시(그 자신은 할로겐, OH 또는 피리디닐로 임의 치환됨), 페닐(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환됨}, 헤테로시클릴 [그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, 페닐(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 페녹시 [그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 페닐(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], SCN, CN, SO3H(또는 그의 알칼리 금속염), 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시로 임의 치환되고, 아릴이 페닐인 경우 인접한 치환체들은 서로 결합해 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 디하이드로페난트렌 부분을 형성할 수 있고,
    d는 0, 1 또는 2이고,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R37, R39, R40, R41, R42, R43및 R44는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로아릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)이고,
    R15, R38, R45및 R48은 독립적으로 C1-6알킬(그 자신은 할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의 치환됨), C3-6알케닐, 아릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴(그 자신은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, CN, NO2, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 임의 치환됨)이다.
  25. 케모킨 수용체 활성 및 H1 길항제의 조절제인, 제24항에 기재된 화학식 (I)의 화합물.
  26. 제24항에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, CCR3 매개 질환의 치료 방법.
KR1020027013425A 2000-04-08 2001-04-05 화합물 KR20030005264A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0008626A GB0008626D0 (en) 2000-04-08 2000-04-08 Chemical compounds
GB0008626.4 2000-04-08
GB0019111.4 2000-08-03
GB0019111A GB0019111D0 (en) 2000-08-03 2000-08-03 Chemical compounds
SE0003664A SE0003664D0 (sv) 2000-10-11 2000-10-11 Chemical compounds
SE0003664-0 2000-10-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030005264A true KR20030005264A (ko) 2003-01-17

Family

ID=27255657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027013425A KR20030005264A (ko) 2000-04-08 2001-04-05 화합물

Country Status (20)

Country Link
US (5) US6525070B2 (ko)
EP (2) EP1493743B1 (ko)
JP (1) JP2003530393A (ko)
KR (1) KR20030005264A (ko)
CN (2) CN1244576C (ko)
AR (2) AR033517A1 (ko)
AT (2) ATE298748T1 (ko)
AU (2) AU4699701A (ko)
BR (1) BR0109922A (ko)
CA (1) CA2403012A1 (ko)
DE (2) DE60111734T2 (ko)
ES (1) ES2311772T3 (ko)
HK (1) HK1051193A1 (ko)
IL (1) IL151889A0 (ko)
MX (1) MXPA02009885A (ko)
MY (1) MY128441A (ko)
NO (1) NO20024774L (ko)
NZ (1) NZ521543A (ko)
SA (1) SA01220034B1 (ko)
WO (1) WO2001077101A1 (ko)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
NZ530202A (en) 2001-07-02 2005-06-24 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0124020D0 (en) 2001-10-05 2001-11-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4563675B2 (ja) * 2001-10-12 2010-10-13 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用
AU2002363236A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
AU2003209204A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-30 University Of Washington Hydrogels formed by non-covalent linkages
TW200303304A (en) * 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003072554A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
BRPI0406778A (pt) 2003-01-17 2006-01-17 Warner Lambert Co Antagonistas de receptores de androgênio
US20040192738A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)propyl] benzamide, its use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising it
SE0300850D0 (sv) * 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) * 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004092136A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその用途
SE0301368D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004113323A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-29 Schering Aktiengesellschaft Quinolyl amide derivatives as ccr-5 antagonists
US20070021404A1 (en) * 2003-06-24 2007-01-25 Dan Peters Novel aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
JP4735261B2 (ja) * 2003-06-27 2011-07-27 Ｍｓｄ株式会社 ヘテロアリールオキシ含窒素飽和ヘテロ環誘導体
EP1648455A4 (en) 2003-07-23 2009-03-04 Exelixis Inc MODULATORS OF ALK PROTEIN (ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE) AND METHODS OF USE
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE428422T1 (de) * 2004-02-05 2009-05-15 Schering Corp Piperidin-derivate als ccr3-antagonisten
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1753421B1 (en) * 2004-04-20 2012-08-01 Amgen Inc. Arylsulfonamides and uses as hydroxysteroid dehydrogenase
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
KR100896546B1 (ko) * 2004-08-10 2009-05-07 노파르티스 아게 Ｃｃｒ３ 억제 활성을 갖는 피페라진 유도체
GB0417804D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0510143D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
NZ555770A (en) * 2004-12-24 2010-12-24 Astrazeneca Ab Heterocyclic piperazine-carboxamide compounds as CCR2B antagonists
EP1856098B1 (en) * 2005-02-16 2012-08-01 Schering Corporation Pyrazinyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
BRPI0609251A2 (pt) * 2005-02-23 2010-03-09 Schering Corp derivados de piperidinil piperazina úteis como inibidores de receptores de quimiocinas
PE20061074A1 (es) 2005-02-23 2006-11-08 Schering Corp Derivados de piperidinil piperidina como inhibidores de receptores de quimioquinas
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20080200505A1 (en) * 2005-05-27 2008-08-21 Astrazeneca Ab Piperidines for the Treatment of Chemokine Mediated Diseases
TW200722419A (en) * 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MX2008000017A (es) 2005-06-28 2008-03-26 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina como inhibidores de rho-cinasa.
US8314127B2 (en) 2005-07-21 2012-11-20 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives
MX2008000956A (es) 2005-07-26 2008-03-27 Sanofi Aventis Derivados de ciclohexilaminisoquinolona en calidad de inhibidores de rho-quinasa.
PT1910333E (pt) 2005-07-26 2013-08-01 Sanofi Sa Derivados de isoquinolona substituída com piperidinilo como inibidores da rho-cinase
EA019983B1 (ru) 2005-10-07 2014-07-30 Экселиксис, Инк. Ингибиторы mek и способы их применения
WO2007044885A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chemocentryx, Inc. Piperidine derivatives and methods of use
WO2007076318A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Camphor-derived cxcr3 antagonists
KR101081293B1 (ko) 2006-01-18 2011-11-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 11 베타-에이치에스디1 억제제로서 티아졸
US20090124636A1 (en) * 2006-04-12 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
US8649933B2 (en) 2006-11-07 2014-02-11 Smartdrive Systems Inc. Power management systems for automotive video event recorders
US8754107B2 (en) * 2006-11-17 2014-06-17 Abbvie Inc. Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists
WO2008076415A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
MY155009A (en) 2006-12-27 2015-08-28 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
BRPI0720909A2 (pt) 2006-12-27 2016-11-01 Sanofi Aventis derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos
PT2102164E (pt) 2006-12-27 2011-01-21 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e de isoquinolinona substituída com cicloalquilamina
JP5405316B2 (ja) 2006-12-27 2014-02-05 サノフイ シクロアルキルアミン置換イソキノリン誘導体
AU2007338408B2 (en) 2006-12-27 2012-07-26 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
BRPI0720862A2 (pt) 2006-12-27 2014-02-25 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos como inibidores de rho-cinase
TW200900408A (en) * 2007-03-02 2009-01-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fused pyridine derivative
JP2010527915A (ja) * 2007-04-26 2010-08-19 アバロン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 多重環化合物及びその用途
BRPI0814403A2 (pt) * 2007-07-02 2015-01-27 Hoffmann La Roche Devirados de imidazol como antagonistas de receptor ccr2
JP2010540584A (ja) 2007-10-01 2010-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｃｒ受容体アンタゴニストとしてのｎ−複素環ビアリールカルボキサミド類
CN102131785B (zh) 2008-06-24 2014-10-29 赛诺菲-安万特 6-取代的异喹啉和异喹啉酮
JP5713893B2 (ja) 2008-06-24 2015-05-07 サノフイ Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としての置換イソキノリン類及びイソキノリノン類
EP2303845B1 (en) 2008-06-24 2013-09-18 Sanofi Bi-and polycyclic substituted isoquinoline and isoquinoline derivatives as rho kinase inhibitors
HUP0800478A2 (en) * 2008-07-31 2010-03-01 Sanofi Aventis Substituted pyrrolidinyl-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin derivatives as ccr3 receptor ligands
MX2011010203A (es) 2009-04-02 2011-10-14 Merck Patent Gmbh Derivados de piperidina y piperazina como inhibidores de autotaxina.
US8278302B2 (en) * 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
US8435977B2 (en) 2009-04-22 2013-05-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP2421848A1 (en) 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
UY32940A (es) 2009-10-27 2011-05-31 Bayer Cropscience Ag Amidas sustituidas con halogenoalquilo como insecticidas y acaricidas
US8356975B2 (en) * 2010-03-23 2013-01-22 United Technologies Corporation Gas turbine engine with non-axisymmetric surface contoured vane platform
AU2011296068B2 (en) 2010-09-03 2015-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Di-azetidinyl diamide as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP2621918A1 (en) 2010-09-27 2013-08-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Oxopiperazine-azetidine amides and oxodiazepine-azetidine amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8513423B2 (en) 2010-10-22 2013-08-20 Janssen Pharmaceutica, Nv Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP2630139A1 (en) 2010-10-22 2013-08-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Amino-pyrrolidine-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
MY186549A (en) 2012-10-12 2021-07-26 Exelixis Inc Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer
CN105873913B (zh) 2013-09-10 2019-12-03 得克萨斯系统大学评议会 靶向截短的腺瘤性结肠息肉(apc)蛋白的治疗法
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4505915A (en) * 1979-05-29 1985-03-19 Merck & Co., Inc. 6-N-Heterocyclyl penicillins
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
WO1998001425A1 (en) 1996-07-10 1998-01-15 Schering Corporation 1,4-di-sustituted piperidines as muscarinic antagonists
EP0821954A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
JP3390179B2 (ja) * 1996-08-15 2003-03-24 シェーリング コーポレイション エーテルムスカリン様アンタゴニスト
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
BR9712023A (pt) * 1996-09-10 1999-08-31 Thomae Gmbh Dr K Aminoácidos derivados, medicamentos contendo esses compostos e processos para a sua preparação.
WO1999004794A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
TWI245763B (en) * 1998-04-02 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Biocidal benzylbiphenyl derivatives
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
TW474933B (en) 1998-06-30 2002-02-01 Schering Corp Muscarinic antagonists
AU2056800A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CN1524527A (zh) 1999-05-04 2004-09-01 ���鹫˾ 用作ccr5拮抗剂的哌啶衍生物
US6387930B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6294554B1 (en) * 1999-09-22 2001-09-25 Schering Corporation Muscarinic antagonists
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
NZ530202A (en) * 2001-07-02 2005-06-24 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
GB0117899D0 (en) * 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0120461D0 (en) * 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) * 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300850D0 (sv) * 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) * 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7517013B1 (en) * 2008-01-31 2009-04-14 Dd&G Holdings 1, Llc Combination cooling pad for a vehicle seat and cooled, dual-configuration bag

Also Published As

Publication number Publication date
CN1433411A (zh) 2003-07-30
US7179922B2 (en) 2007-02-20
BR0109922A (pt) 2003-02-18
US6525070B2 (en) 2003-02-25
JP2003530393A (ja) 2003-10-14
AU2001246997B2 (en) 2007-03-29
EP1493743B1 (en) 2008-09-03
EP1493743A1 (en) 2005-01-05
ATE298748T1 (de) 2005-07-15
US20040006080A1 (en) 2004-01-08
ATE407131T1 (de) 2008-09-15
DE60135684D1 (de) 2008-10-16
US6903115B2 (en) 2005-06-07
WO2001077101A1 (en) 2001-10-18
CN1244576C (zh) 2006-03-08
ES2311772T3 (es) 2009-02-16
NO20024774L (no) 2002-11-29
US20020077337A1 (en) 2002-06-20
CN1660839A (zh) 2005-08-31
NZ521543A (en) 2004-10-29
AU4699701A (en) 2001-10-23
SA01220034B1 (ar) 2006-11-25
DE60111734D1 (de) 2005-08-04
EP1274701A1 (en) 2003-01-15
AR045782A2 (es) 2005-11-16
IL151889A0 (en) 2003-04-10
US7238811B2 (en) 2007-07-03
NO20024774D0 (no) 2002-10-03
AR033517A1 (es) 2003-12-26
US20050171092A1 (en) 2005-08-04
US20040014783A1 (en) 2004-01-22
EP1274701B1 (en) 2005-06-29
US20070179297A1 (en) 2007-08-02
HK1051193A1 (en) 2003-07-25
DE60111734T2 (de) 2006-05-04
MY128441A (en) 2007-02-28
MXPA02009885A (es) 2003-03-27
CA2403012A1 (en) 2001-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20030005264A (ko) 화합물
AU2001246997A1 (en) Chemical compounds
US7348341B2 (en) Chemical compounds
US7943639B2 (en) Compounds
AU2003206554B2 (en) Chemical compounds
US7238691B2 (en) Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine (especially CCR3) activity
US7307090B2 (en) Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
AU2003243091A1 (en) New compounds useful for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders
MX2011004211A (es) Derivados de sulfonamido pirimidina y triazina como inhibidores de receptor de bradiquinina b1 (b1r) para tratamiento de dolor.
JP2005526089A (ja) ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用なピペリジン誘導体
AU2010211251A1 (en) Substituted indole compounds as bradykinin receptor 1 modulators
JP2011516515A (ja) 置換スルホンアミド誘導体
ES2350093T3 (es) Compuestos químicos.
ZA200207700B (en) Chemical compounds.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee