MX2011004211A - Derivados de sulfonamido pirimidina y triazina como inhibidores de receptor de bradiquinina b1 (b1r) para tratamiento de dolor. - Google Patents

Derivados de sulfonamido pirimidina y triazina como inhibidores de receptor de bradiquinina b1 (b1r) para tratamiento de dolor.

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Abstract

La invención se relaciona con derivados de sulfonamido pirimidinas y triazinas de la fórmula general (I) como inhibidores del receptor de bradiquinina B1 (B1R) para el tratamiento de dolor.

Description

DERIVADOS DE SULFONAMIDO PIRI IDINA Y TRIAZINA COMO INHIBIDORES DE RECEPTOR DE BRADIQUININA Bl (B1R) PARA TRATAMIENTO DE DOLOR DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados sustituidos de pirimidina y triazina, métodos para la producción de estos, medicamentos que contienen estos compuestos y el uso de derivados sustituidos de pirimidina y triazina para la producción de medicamentos.
A diferencia de la expresión constitutiva del receptor 2 de bradiquinina (B2R) , el receptor 1 de bradiquinina (B1R) no es expresado en la mayoría de los tejidos, o sólo de manera débil. Sin embargo, la expresión del B1R puede ser inducida en diferentes células. Por ejemplo, se presenta una inducción rápida y pronunciada en el curso de reacciones inflamatorias del B1R en células neuronales, pero también en diferentes células periféricas como fibroblastos, células del endotelio, granulocitos, macrófagos y linfocitos. De esta manera se presenta en el curso de reacciones inflamatorias un cambio de un dominio de B2R a uno de B1R en las células involucradas. De manera esencial participan en esta regulación al alza de B1R las citoquinas interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) (Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847) . Después de la activación mediante ligandos específicos, las células que expresan BIR pueden segregar a continuación ellas mismas citoquinas proinflamatorias como IL-6 e IL-8 (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). Esto produce el influjo de células inflamatorias adicionales, v. gr., granulocitos neutrófilos (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145). Mediante estos mecanismos, el sistema de bradiquinina BIR puede contribuir volver crónicos padecimientos. Esto es comprobado por una gran cantidad de investigaciones mediante experimentos con animales (sinopsis en Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-787 y Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126) . También en el hombre se muestra una expresión más intensa del BIR, v. gr., en enterocitos y macrófagos en el tejido afectado del paciente con enfermedades intestinales inflamatorias (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366) o en linfocitos T de pacientes con esclerosis múltiple (Pratet al-, Neurology 1999; 53, 2087-2092) o una activación del sistema de bradiquinina B2R-B1R en el curso de infecciones con Staphylococcus aureus (Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063) . Infecciones con Staphylococcus aureus son responsables para cuadros clínicos como infecciones superficiales de la piel hasta choque séptico.
Con base en las relaciones patofisiológicas descritas se ofrece para la aplicación de antagonistas de B1R un gran potencial terapéutico en enfermedades inflamatorias agudas y, en particular, crónicas. Aquí pertenecen enfermedades de las vías respiratorias (asma bronquial, alergias, COPD -enfermedad pulmonar crónica obstructiva, por sus siglas en inglés- fibrosis quistica etc. ) , enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerativa, CD -enfermedad de Crohn- etc.), enfermedades neurológicas (esclerosis múltiple, neurodegeneración, etc.), enfermedades de la piel (dermatitis atópica, soriasis, infecciones bacterianas, etc.) y de las mucosas (M. Behcet, Pelvitis, prostatitis, etc. ) , enfermedades reumáticas (artritis reumatoide, osteoartritis, etc.), choque séptico y síndrome de reperfusión (después de un infarto cardiaco, accidente cerebrovascular) .
Además, el sistema (del receptor) de bradiquinina participa también en la regulación de la angiogénesis (potencial como inhibidor de angiogénesis en cáncer y en la degeneración macular en el ojo) , y ratones con B1R desactivado están protegidos de la inducción de sobrepeso a causa de una alimentación particularmente rica en grasas (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). Antagonistas de B1R son apropiados, por lo tanto, también para el tratamiento de obesidad.
Antagonistas de B1R son apropiados en particular para el tratamiento de dolor, en particular de dolor inflamatorio y dolor neuropático (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), aquí en particular de neuropatía diabética (Gabra et al., Biol . Chem. 2006, 387, 127-143). Además son apropiados para el tratamiento de migraña.
Existe, sin embargo, el problema en el desarrollo de moduladores de B1R que el receptor Bl humano y de rata se diferencian tan radicalmente que muchos compuestos que son buenos moduladores de B1R en el receptor humano, sólo tienen una afinidad débil o ninguna al receptor de rata. Esto dificulta considerablemente las investigaciones farmacológicas con animales, porque muchas investigaciones se realizan normalmente en la rata. Pero si no hay actividad en el receptor de rata, no se pueden investigar ni actividades ni efectos secundarios en la rata. Esto ya ha tenido la consecuencia de que se produjeron animales transgénicos con receptores de Bl humanos para investigaciones farmacológicas con animales (Hess et al., Biol. Chem 2006; 387 (2) : 195-201) . Pero el trabajo con animales transgénicos es más caro que el trabajo con los animales no modificados.
En las solicitudes de patente WO 2008/040492 y WO 2008/046573 se describe compuestos que muestran en ensayos in Vitro actividad antagonista tanto en el receptor Bl humano, como en el receptor Bl de la rata.
En las solicitudes de patente WO 2007/140383 y WO 2007/101007 se describe compuestos que tienen una actividad antagonista en el receptor Bl de macaco. Datos experimentales con relación a la actividad en el receptor Bl humano o el receptor Bl de la rata no se manifiestan.
Existe todavía necesidad de nuevos moduladores de B1R; moduladores que ligan tanto el receptor de rata como el receptor humano ofrecen ventajas particulares.
Un objetivo de la invención consiste, entonces, en ofrecer nuevos compuestos que son apropiados en particular como principios activos farmacológicos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento de disfunciones o enfermedades que son mediadas al menos en parte por receptores B1R.
Este objetivo es resuelto por los derivados de pirimidina y triazina sustituidos inventivos.
Un objetivo de la invención es, por lo tanto, compuestos de la fórmula general I (0 en que a denota 0, 1 o 2; b denota 0, 1 o 2; R1 denota arilo, heteroarilo o un arilo o heteroarilo ligado mediante un grupo de alquileno C1-3; . R2 y R3 están definidos según se define en (i) o (ü) : (i) R2 denota H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8 arilo o heteroarilo; o R2 significa cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6/ un grupo de alquenileno C2-6f o un grupo de alquinileno C2-6; R3 denota H, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, OH, 0-alquilo C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3_8, arilo, heteroarilo; o R3 significa un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_6, un grupo de alquenileno C2-er un grupo de alquinileno C2_6; o (ii) R2 y R3 forman juntos con el grupo -N- (CR4ar4b)a-CH enlazándolos un heterociclo que puede estar sustituido en uno o varios de sus miembros de anillo de carbono con uno o varios radicales, seleccionados independientemente entre si del grupo consistiendo de F, Cl, Br, I, -CF3, =0, -0-CF3, -OH, -SH, -0-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_8, arilo y heteroarilo y/o anelado con un arilo o heteroarilo y/o dos de sus miembros de anillo de carbono están ligados entre si mediante un puente de alquileno C1-3, donde el heterociclo es saturado o al menos una vez insaturado, pero no aromático, es de 4, 5, 6 o 7 miembros y puede contener, además del heteroátomo N en que el radical R2 está ligado, uno o varios heteroátomos o grupos de heteroátomos, seleccionados independientemente entre si del grupo consistiendo de N, NR50, 0, S, S=0 o S(=0}2; el radical R50 significa H, alquilo Ci_6, -C(=0)-R51, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-3/ y R51 significa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_3; V denota C(R6a) (R6b), NR6c, 0 un enlace simple; el radical R6c denota un radical del grupo de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6, un grupo de alquenileno C2-6, o un grupo de alquinileno C2-6, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, denotan independientemente entre si H, F, Cl, Br, I, -CF3 -0-CF3, -OH, -SH, -0-alquilo Ci_6, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, arilo y heteroarilo; un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6, un grupo de alquenileno C2-6, o un grupo de alquinileno C2-e; Y R6a y R6 pueden significar juntos =0; y/o R4a y R4b forman, juntos con el átomo de C que los enlaza, un ciclo saturado que puede estar insustituido o sustituido en uno o varios, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, de sus miembros de anillo de carbono con uno o varios, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes, seleccionados independientemente entre si del grupo consistiendo de F, -CF3, alquilo Ci_6, -O-alquilo d-e, OH, 0CF3, arilo y heteroarilo; el ciclo es de 3, 4, 5 o 6 miembros y puede contener eventualmente uno o más, por ejemplo 1 o 2, átomos de oxigeno; R7 denota un sustituyente del grupo H, alquilo Ci_ 6 -CN, -CF3, OH, alcoxi Ci-6t -0-CF3; W1, W2 y W3 denotan, independientemente entre si, N o CR60 con la salvedad de que, de 1, W2 y W3 al menos dos representan N y R60 denota H, alquilo Ci-6, halógeno, -CN, CFR3, OH, alcoxi Ci-6 u -0-CF3; s = 0 o 1, t = 0, 1, 2 o 3, R8 denota H; alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_8; arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3_s, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6; R9a y R9b significan, en cada caso el uno independientemente del otro, H; F; Cl; OH; alquilo C1-5; 0-alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6; A denota N o CH, con la salvedad de que, si s denota 1 y t 0, entonces A denota CH; y con la salvedad de que, si s y t denotan, en cada caso, 0, entonces A denota N; los radicales R10 y R11 representan, con inclusión de A, un grupo espirociclico o cíclico según una de las fórmulas generales II o III, II III donde c, d, e, f, u y v significan, en cada caso independientemente entre sí, 0, 1 o 2; R12, R13 y R27 denotan, en cada caso independientemente entre sí, 0 a 4 sustituyentes que están seleccionados, en cada caso, independientemente entre sí de F; Cl; OH; =0; alquilo Ci_6; O-alquilo C!-6; cicloalquilo C3- ß, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_6; y/o en cada caso dos sustituyentes R27 representan juntos un puente de alquileno C1-3, de manera que el ciclo representado en la fórmula general III adopta una forma biciclica unida por un puente; y/o dos sustituyentes R13 adyacentes forman un arilo o heteroarilo anelado; y/o dos sustituyentes R27 adyacentes forman un arilo o heteroarilo anelado; X denota CR14aR1 b, NR15 u 0; Y denota CR16aR16b, NR17 u 0; con la salvedad de que X no significa NR15 cuando Y significa NR17; y con la salvedad de que X e Y no significan simultáneamente 0; donde R14a, R14b, R16a y R16b significan en cada caso, independiente el uno del otro, H; F; Cl; OH; alquilo C1-6; 0-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8; arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6," y/o en cada caso R1 a y R14b pueden denotar juntos =0 y/o en cada caso R16a y R16b juntos =0; R15 y R17 denotan en cada caso independientemente entre sí H; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo; o cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alqüileno C1-6; Z denota en la fórmula general II CR18aR18b, NR19 u 0; Z denota en la fórmula general II, en el caso de que X denota O y f denota 0, - (C (R124) -C (R125) ) , donde R124 y R125 forman juntos con los átomos de carbono que los enlazan un arilo o heteroarilo unidos por condensación; o Z significa en la fórmula general II, en el caso de que X denota 0 y f 0, =N- (CR126) - donde el átomo N es simplemente ligado con el átomo de 0, y R126 denota H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8; arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alqüileno C1-6 Z denota en la fórmula general III CR18aR18b, NR19, 0, S, S(=0) o S(=0)2; donde R18a denota H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-8; arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alqüileno Ci_6; o R18a denota un grupo según la fórmula general IV IV, en que i y j denotan en cada caso, independientemente el uno del otro, 0 o 1; E denota N o CH, con la salvedad de que, si i denota 1 y j, 0, entonces E denota CH; R34 y R35 denotan en cada caso independientemente entre si H; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroariló ligados mediante un grupo de alquxleno i-ß; o R34 y R35 forman con inclusión de E un heterociclo saturado según la fórmula general V, V en que h y g significan, independientemente el uno del otro, 0, 1 o 2; G denota CR37aR37b, NR38, O, S, S=0 o S(=0)2, con la salvedad de que, si E denota CH, entonces G no denota CR37.R37b.
R36 denota 0 a 4 sustituyentes que están seleccionados, en cada caso independientemente entre si, de F; Cl; Br; I; OH; SH; =0; 0-alquilo Ci_6; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6; y/o dos sustituyentes R36 adyacentes forman juntos un arilo o heteroarilo anelado; R37a y R37b denotan en cada caso independientemente entre si H; F; Cl; Br; I; OH; SH; =0; 0-alquilo Ci-6; alquilo Ci-&; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_6; R38 denota H; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-3; donde R18b denota H; OH; alquilo C1-6 cicloalquilo C3_8; 0-alquilo Ci_6; 0- (cicloalquilo C3-8) ; (alquileno Ci-6) -0-alquilo Ci-6; (alquileno Ci-6) -O-cicloalquilo C3_8; arilo o heteroarilo; 0-arilo u O-heteroarilo; arilo, 0-arilo, heteroarilo u O-heteroarilo enlazado mediante alquileno Ci- o R18b denota un grupo según la fórmula general en que k denota 0 o 1; R39 denota H; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-g, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_6; R40 denota alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6; o R39 y R40 forman juntos con el grupo de N-C(=0) que los une un anillo según la fórmula general VII, en que I denota 0, 1 o 2 y R41 y R42 forman juntos con los átomos de carbono que los conectan un arilo o heteroarilo anelado; donde R19 denota H; o (P)z-R22, donde z denota 0 o 1; P denota (C=0) , S(=0)2 o C (=0) -N (R24) donde el átomo de nitrógeno del grupo de C (=0) -N (R24) está ligado con R22; R24 denota H; alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8; arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C 1-3; R22 denota alquilo Ci_6; arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6; o R22 denota un grupo según la fórmula general VIII, en que (alquileno VIII n denota 0, 1 o 2; m denota 0, 1 o 2; w denota 0 o 1, M denota CH o N; con la salvedad de que, cuando P denota C(=0)-NR24 y w 0, entonces denota CH; y con la salvedad , de que, si z y w denotan simultáneamente 0, entonces M denota CH; L denota CR 4aR 4b, NR45, O, S, S=0 o S(=0)2; R43 denota 0 a 4 sustituyente que son seleccionados en cada caso independientemente entre si de F; Cl; OH; =0; alquilo Ci_6; 0-alquilo Ci_6; cicloalquilo C3_ 8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6; y/o dos sustituyentes R43 adyacentes forman juntos un arilo o heteroarilo anelado; R44a y R44 denotan en cada caso independientemente entre si H; F; Cl; Br; I; OH; SH; =0; O-alquilo Ci-6; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-e; o R 4a y R4 pueden denotar juntos =0; R45 denota H; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-3; donde los radicales referidos precedentemente pueden ser alquilo Ci-6; alquileno Ci_3, alquileno Ci_6, Alquenileno C2- 6 , Alquinileno C2- 6 , cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C3_8, arilo y heteroarilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; los radicales alquilo Ci-6, alquileno Ci-3, alquileno Ci_6/ alquenileno C2-6, alquinileno C2-6 precedentemente referidos pueden estar en cada caso ramificados o no ramificados; en forma de un enantiómero individual o de un diastereómero individual, del racemato, de los enantiómeros, de los diastereómeros, mezclas de los enantiómeros y/o diastereómeros, asi como en cada caso en forma de sus bases y/o sales fisiológicamente compatibles.
En la fórmula general IV usada en lo precedente, los enlaces mostrados entre E y los radicales R34 y R35 no deben entenderse exclusivamente como enlaces simples, sino pueden ser también parte de un sistema aromático.
En el sentido de la presente invención se entiende por el término "halógeno" preferentemente los radicales F, Cl, Br e I, en particular los radicales R y Cl.
La expresión "alquilo Ci-6" comprende, en el sentido de la presente invención, radicales de hidrocarburos aciclicos saturados que tienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, que pueden estar ramificados o de cadena recta (no ramificados) e insustituidos o mono o polisustituidos, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces, con los mismos o diferentes radicales. Los radicales de alquilo pueden estar seleccionados del grupo consistiendo de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo y hexilo. Radicales de particularmente preferidos pueden estar seleccionados del grupo consistiendo de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y tere-butilo.
La expresión "alquenilo C2-6" comprende en el sentido de la presente invención radicales de hidrocarburos aciclicos insaturados que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, que pueden estar ramificados o de cadena recta (no ramificados) e insustituidos o mono o polisustituidos, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces, con los mismos o diferentes radicales. Los radicales de alquenilo poseen al menos un enlace doble C=C. Los radicales de alquilo pueden estar seleccionados del grupo consistiendo de vinilo, prop-1-enilo, alilo, 2-metilprop-l-enilo, but-l-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, but-1, 3-dienilo, 2-metilprop-l-enilo, but-2-en-2-ilo, but-l-en-2-ilo, pentenilo y hexenilo. Radicales de alquenilo pueden seleccionarse del grupo consistiendo de vinilo, prop-l-enilo, alilo, 2-metilprop-l-enilo, but-l-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, but-1, 3-dienilo, 2-metilprop-l-enilo, but-2-en-2-ilo y but-l-en-2-ilo .
En el sentido de la invención, la expresión "cicloalquilo C3-8" significa hidrocarburos cíclicos saturados con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, que pueden estar insustituidos o en uno o varios miembros del anillo mono o polis.ustituidos , por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces, con los mismos o diferentes radicales. Cicloalquilo C3-8 pueden estar seleccionados preferentemente del grupo consistiendo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
La expresión "arilo" significa en el sentido de la presente invención hidrocarburos aromáticos, entre otros, fenilos y naftilos, los radicales de arilo pueden estar también condensados con otros sistemas de anillos saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada radical de arilo puede estar presente insustituido o mono o polisustituido, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces, pudiendo ser los sustituyentes de arilo iguales o diferentes y estar en cualquier posición arbitraria y posible del arilo. El arilo es seleccionado ventajosamente del grupo que contiene fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo que pueden estar en cada caso insustituido o mono o polisustituidos , por ejemplo, con 2, 3, 4 o 5 radicales.
La expresión "heteroarilo" designa en el sentido de la presente invención un radical cíclico aromático de 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos 1, opcionalmente también 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, pudiendo ser los heteroátomos iguales o diferentes y el heteroarilo insustituido o mono o polisustituido, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces; los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y encontrarse en cualquier posición arbitraria y posible del heteroarilo. El heterociclo puede ser también parte de un sistema bi o policiclico, en particular de un sistema mono, bi o triciclico, que puede tener entonces más de 7 miembros, preferentemente hasta 14 miembros. Los heteroátomos son seleccionados preferentemente del grupo consistiendo de nitrógeno, oxigeno y azufre. Se prefiere que el radical de heteroarilo sea seleccionado del grupo consistiendo de pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo) , benzofuranilo, tienilo (tiofenilo) , benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, imidazotiazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, ftalacinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isoxazoilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolicinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, fenacinilo, fenotiacinilo y oxadiazolilo, pudiéndose realizar la unión con los compuestos de la estructura general I mediante cualquier y posible miembro del anillo del radical de heteroarilo. De particular preferencia, el radical de heteroarilo puede seleccionarse del grupo consistiendo de piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo y triazolilo.
La expresión "grupo de alquileno C1-3" o "grupo de alquileno Ci_6" comprende en el sentido de la presente invención radicales de hidrocarburos aciclicos saturados con 1, 2 o 3, respectivamente, con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, que pueden estar ramificados o de cadena recta (no ramificados), e insustituidos o mono o polisustituidos, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces, con los mismos o diferentes radicales, o que enlazan un radical correspondiente con la estructura general superior. Los grupos de alquileno pueden estar seleccionados, preferentemente, del grupo consistiendo de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2- (CH2) 2-CH2-, -CH (CH2 ) -CH2-CH2-, -CH2-CH (CH2) -CH2-, -CH(CH2)-CH(CH3)-, -CH (CH2CH3) -CH2-, -C(CH2)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C (CH3) (CH2CH3) -, -CH2- (CH2) 3-CH2-, -CH(CH3)- CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH (CH2) -CH2-CH2-, -CH(CH2)-CH2-CH (CH3) -, -CH(CH3)- CH (CH3) -CH2-, -C (CH2) 2-CH2-CH2- , -CH2-C (CH2)2-CH2-, -CH (CH2CH3) -CH2-CH2-, -CH2-CH (CH2CH2) -CH2-, C(CH2)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH2) -CH(CH3)-, -C (CH3) (CH2CH3 ) -CH2-, -CH (CH2CH2CH3) -CH2-, -C (CH2CH2CH2) -CH2-, -CH (CH2CH2CH2CH3) - , -C (CH3) (CH2CH2CH3) -, -C(CH2CH3)2- y -CH2- (CH2) 4-CH2- . Los grupos de alquileno pueden estar seleccionados de particular preferencia del grupo consistiendo de -CH2-, -CH2-CH2- y - CH2—CH2—CH2-" · La expresión "grupo de - (0) 0/i-alquileno Ci_6" comprende, en el sentido de la presente invención, además de los grupos de alquileno C1-6 precedentemente descritos adicionalmente aquellos grupos en los que estos grupos están enlazados mediante un átomo de oxigeno con la estructura superior.
La expresión "grupo de alquenilo C2_6" comprende en el sentido de la presente invención radicales de hidrocarburos aciclicos insaturados que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, que pueden estar ramificados o de cadena recta (no ramificados) e insustituidos o mono o polisustituidos, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces, con los mismos o diferentes radicales, y que enlazan un radical correspondiente con la estructura general superior. Los radicales de alquenilo poseen al menos un enlace doble C=C. Los radicales de alquilo pueden estar seleccionados del grupo consistiendo de -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C (CH3) =CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2- CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C (CH3) -CH2-, -C (CH2) =C (CH3) -, -C (CH2CH3) =CH-, CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2- CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2-y -CH=CH2-CH-CH=CH2-.
La expresión "grupo de alquinileno C2_6" comprende en el sentido de la presente invención radicales de hidrocarburos aciclicos insaturados que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, que pueden estar ramificados o de cadena recta (no ramificados) e insustituidos o mono o polisustituidos, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces, con los mismos o diferentes radicales, y que enlazan un radical correspondiente con la estructura general superior. Los radicales de alquenilo poseen al menos un enlace doble C=C. Los radicales de alquilo pueden estar seleccionados preferentemente del grupo consistiendo de -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -C=C-CH(CH3) -, -CH2-C=C-CH2- , -C=C-C=C-, -C=C-C(CH2)2-, -C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-CH2- , -C=C-C=C-CH2-y -C=C-CH2-C=C-.
La expresión "arilo o heteroarilo enlazados mediante un grupo de alquilo Ci-3, grupo de alquilo Ci_6, grupo alquenilo C2-e o grupo de alquinileno C2_6" significa en el sentido de la presente invención que los grupos de alquileno C1-3, los grupos de alquileno Ci_6, grupos de alquenileno C2-6, grupos alquinileno C2_6, y arilo o heteroarilo tienen el significado precedentemente definido y el arilo o heteroarilo están enlazados mediante un mediante un grupo de alquilo Ci-3/ un grupo de alquilo C1-6, grupo alquenilo C2_6 o grupo de alquinileno C2-6 con la estructura general superior. A guisa de ejemplo se menciona bencilo, fenetilo y fenilpropilo .
La expresión "cicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilo enlazados mediante un grupo de alquilo C;-3, un grupo de alquilo Ci-6 grupo alquenilo C2-6 o grupo de alquinileno C2-6" significa en el sentido de la presente invención que los grupos de alquileno C1-6 grupos de alquenileno C2-6, grupos alquinileno C2-6f y cicloalquilo C3-8 o heterociclilo tienen el significado precedentemente definido y el cicloalquilo C3-8 o heterociclilo están enlazados mediante un mediante un grupo de alquilo Ci_3, un grupo de alquilo Ci-S/ grupo alquenilo C2-6 o grupo de alquinileno C2-6 con la estructura general superior.
Con relación a "alquilo", "alquenilo", "alquileno", "alquenileno", "alquinileno" y "cicloalquilo" se entiende por el término sustituido en el sentido de la presente invención la sustitución de un radical de hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo Ci_6, NH-alquilo C1-6-OH, alquilo Ci_6, N (alquilo Ci_6-)2, N (alquilo Ci-6-OH)2, N02, SH, S-alquilo Ci_6, S-bencilo, O-alquilo Ci_6, OH, 0- alquilo Ci-6-0H, =0, 0-bencilo, C(=0) alquilo Ci_6, C02H, C02-alquilo C1-6 o bencilo, debiéndose entender por radicales polisustituidos aquellos radicales que están sustituidos o bien en diferentes o los mismos átomos varias veces, por ejemplo, dos o tres veces, por ejemplo, tres veces en el mismo átomo de C como en el caso de CF3 o CH2CF3, o en diferentes lugares como en el caso de -CH(C1)-CH=CH-CHCl2. La polisustitución puede realizarse con el mismo o con diferentes sustituyentes, como por ejemplo en el caso de -CH (OH) -CH=CH-CHC12. En particular se debe entender aquí la sustitución de uno o de varios radicales de hidrógeno por F, Cl, NH2, OH, 0-CF3 u O-alquilo Ci-6, en particular metoxi.
Con relación a "arilo" y "heteroarilo" se entiende en el sentido de la presente invención por "sustituido" la sustitución simple o múltiple, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces, de uno o de varios átomos de hidrógeno del respectivo sistema de anillos por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo Ci_6, NH-alquileno Ci-6-OH, N (alquilo Ci-6)2, N(alquileno Ci-6-OH)2, NH-arilo1, N (arilo1) 2, N (alquilo Ci_ e) arilo1, pirrolinilo, piperacinilo, morfolinilo, N02, SH, S-alquilo Ci-6 OH, O-alquilo Ci_6, O-alquilo Ci-6-OH, C(=0) alquilo Ci_6, NHS02alquilo Ci-6, NHCO-alquilo Ci-6, C02H, CH2S02-fenilo, C02-alquilo Ci_6, OCF3 CF3, -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, -O-C (CH3) 2-CH2-, alquilo Ci-6 insustituido, pirrolidinilo, imidazolilo, piperidinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, naftilo, piridinilo, - alquileno C1-3 -arilo1, bencilo, tienilo, furilo, donde arilo1 denota fenilo, furilo, tienilo o piridinilo, en uno o en varios átomos, donde los sustituyentes referidos en lo precedente a menos que se diga lo contrario - pueden estar sustituidos eventualmente a su vez con los sustituyentes referidos. La polisustitución de arilo y heteroarilo puede realizarse con los mismos o con diferentes sustituyentes.
Sustituyentes preferentes de arilo y heteroarilo pueden seleccionarse del grupo consistiendo de -O-alquilo Ci_3, alquilo Ci_6 insustituido, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3/ OH, SH, fenilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, en particular del grupo consistiendo de -O-alquilo Ci-3, alquilo Ci_6 insustituido, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, OH, SH, -CH2-acetidinilo, -CH2-pirrolidinilo, -CH2-piperdinilo, -CH2-piperacinilo, -CH2-morfolinilo, fenilo, naftilo, tiazolilo, tienilo y piridinilo, en particular del grupo consistiendo de F, Cl, CN, CF3, OCH3, OCF3 y CH2-acetidinilo.
En las fórmulas de estructura química que se usa aquí para la descripción de los compuestos inventivos se usa para la descripción de uno o varios patrones de sustitución también el símbolo " donde este grupo, a diferencia de la representación de un enlace con un átomo determinado no está ligado con un átomo determinado dentro de la fórmula estructural química (Ra) denota aquí, a guisa de ejemplo, un sustituyente R con una numeración representada por la variable "a") .
Esto se explica ahora a guisa de ejemplo mediante el grupo " \ " de la fórmula general III mostrada en lo precedente: la definición de R27 dice que R27 puede denotar 0 a 4 sustituyentes. Es decir, R27 puede estar ausente o 1, 2, 3 o 4 de los átomos de hidrógeno ligados a C pueden estar sustituidos dentro de la estructura parcial representada por la fórmula general III por un sustituyente previsto para el radical R27, pudiéndose seleccionar los respectivos sustituyentes independientemente entre si, es decir, pudiendo tener también significado diferente, y pudiendo sustituir átomos de hidrógeno ligados a C en uno o varios átomos de C. Según se explica en la definición de R27, también respectivamente dos sustituyentes R27 pueden representar juntos un puente de alquileno C1-3 o un arilo o heteroarilo anelado (también arilo o heteroarilo unido por condensación) , de manera que R27 tiene también los significados mostrados a continuación a guisa de ejemplo, en que R27 denota dos sustituyentes en diferentes átomos de C en cada caso, que en estos casos -sólo a guisa de ejemplo- forman juntos un puente de alquileno C2 o un grupo benzo anelado, y en el segundo caso la variable u denota 1: En el marco de la presente invención, el símbolo usado en las fórmulas designa un enlace de un radical correspondiente con la respectiva estructura general superior.
El especialista entiende que radicales iguales que se usan para la definición de sustituyentes diferentes son independientes, en cada caso, entre sí.
Por el término "sal fisiológicamente compatible" se entiende en el sentido de la presente invención preferentemente, sales de los compuestos inventivos con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente compatibles, en particular en la aplicación en el hombre y/o mamífero. Ejemplos de ácidos apropiados son, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutamínico, 1, 1-dioxo-l, 2-dihidrol 6-benzo [d] isotiazol-3-ona (ácido sacarinico) , ácido monometilsebacinico, 5-oxo-prolina, ácido hexan-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 o 4-aminobenzóico, ácido 2, 4, 6-trimetil-benzóico, ácido a-lipónico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. Se prefiere en particular las sales del ácido clorhídrico (clorhidratos) y del ácido cítrico (citratos) .
En modalidades preferidas de los compuestos inventivos representados por la fórmula general I, W1 y W3 denota N y 2 denota CR60. Como alternativa, W1 y W2 denotan N y W3 denota CR60. En una variante alternativa de los compuestos inventivos, W1, W2 y W3 denotan todos N. R60 puede representar en particular H o alquilo Ci-6, en particular metilo.
En modalidades también preferidas de los compuestos inventivos,¦ V denota O. En modalidades preferidas alternativas, V representa NR6c. R6c puede representar en particular H, metilo o ciclopropilo .
En otras modalidades preferidas de los compuestos inventivos, V puede denotar CR6aR6b. R6a y R6 pueden denotar en particular H.
R1 denota, preferentemente, en los compuestos inventivos naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (benzotienilo) ; benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, imidazotiazolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo (dibenzotienilo) , quinolinilo, isoquinolinilo, un fenilo o naftilo enlazado mediante un grupo de alquileno C1-3, o CH ( fenilo) 2, preferentemente fenilo, naftilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo o tienilo, de particular preferencia fenilo, naftilo o benzotiofenilo (benzotienilo) , en cada caso insustituido o mono o polisustituido, igual o diferente; los sustituyentes están seleccionados en particular entre -O-alquilo C1-3, alquilo C1-6, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH, fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo y piridinilo, y los grupos de alquileno precedentemente referidos están en cada caso insustituido o mono o polisustituido, igual o diferente; los sustituyentes están seleccionados independientemente entre si del grupo consistiendo de -O-alquilo Ci-3, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, OH, fenilo, fenoxi, naftilo, furilo, tienilo, y piridinilo.
El radical R1 puede denotar en particular fenilo o naftilo; el fenilo o naftilo está insustituido o mono o polisustituido, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces, con radicales iguales o diferentes, seleccionados de metilo, metoxi, CF3, OCF3, F y Cl.
En modalidades también preferentes de los compuestos inventivos, el radical Rl está seleccionado de 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilfenilo, 4-metoxi-2, 6-dimetilfenilo, 4-metoxi-2, 3, 5-trimetilfenilo, 2 , , 6-trimetilfenilo, 1,3-dicloro-5- (trifluormetil) fenilo, 2-clor-6-metilfenilo, 2, 4, 6-triclorfenilo, 2-clor-6- (trifluormetil ) fenilo, 2,6-diclor-4-metoxifenilo, 2, 6-diclor-4- (trifluormetil) fenilo, 2-metil-l-naftilo, 2-clor-l-naftilo, 2-fluor-l-naftilo, 6-metoxi-2-naftilo, 2-clor-4- (trifluormetoxi ) fenilo, 4-clor-2, 5-dimetilfenilo, 2, 6-diclor-3-metilfenilo, 2,6-diclorfenilo, 2, 3-diclorfenilo, 3, 4-diclorfenilo, 2,4-diclorfenilo, 2- (trifluormetil ) fenilo, 3- (trifluormetil) fenilo, 4- (trifluormetil) fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo; particularmente 4-metoxi-2, 6-dimetilfenilo, 2-clor-6-metilfenilo y 2- (trifluormetil) fenilo .
En modalidades de los compuestos inventivos según la fórmula general I, que también son preferidas, la estructura Ac I parcial, representada a continuación Ac l denota un grupo según la fórmula general Ac I.a Ac I.a., en que a denota 0 o 1; ax denota 0, 1, 2 o 3; ay denota 0, 1 o 2; 1 denota 0 o 1; con la salvedad de que a + ax + ay + q > 2; Q denota CH2, NR50, O, S, S=0 o S(=0)2, y R200 denota 0-4 sustituyentes, que están seleccionados, independientemente entre si, de F, Cl, -CF3, =0, -0-CF3, -OH, -O-alquilo Ci-6 o alquilo Ci-6, en particular F o CF3, o dos radicales R200 denotan juntos un arilo o heteroarilo anelado, en particular un grupo benzo. Si la estructura del heterociclo conteniendo N lo permite, R200 puede denotar, entonces, también dos arilos anelados en el heterociclo, en particular grupos de benzo. En determinadas modalidades, R200 denota 0 sustituyentes, es decir, es ausente.
En particular, la estructura parcial Ac I puede denotar uno de los grupos referidos a continuación: donde R200 denota 0-4 sustituyentes, que están seleccionados, independientemente entre si, de F, Cl, -CF3, =0, -0-CF3, -OH, -O-alquilo Ci_6 o alquilo Ci_6, en particular F o CF3, y/o dos radicales R200 adyacentes forman juntos un arilo o heteroarilo anelado, en particular un grupo benzo; R210 denota 0-4 sustituyentes , que están seleccionados, independientemente entre si, de -O-C1-3- alquilo, Alquilo Cl-6, F, Cl, Br, I, CF3, -OCF3, OH, SH, fenilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, en particular metilo, metoxi, CF3, F, Cl, Br y -OCF3.
En modalidades determinados de los compuestos inventivos, R200 y/o R210 denotan 0 sustituyentes; es decir, son ausentes.
La estructura parcial Ac I puede denotar, en particular, uno de los grupos relacionados a continuación: precedente.
En otra modalidad de los compuestos inventivos, también preferida, R2 denota preferentemente H, alquilo Ci_ 6, cicloalquilo C3-6, arilo o un cicloalquilo C3_8 o arilo ligado mediante un grupo de alquileno Ci_3; en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes. R2 puede denotar en particular H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, ciclopropilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes seleccionados de F, Cl, OH, OCH3 o OCF3. O R2 denota fenilo o piridinilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes Alquilo Cl-6, alquilo Ci-6-0-, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH y SH, en particular de metilo, metoxi, F, Cl, CF3, o OCF3, donde fenilo y piridinilo pueden estar ligados mediante un grupo de alquilo C1-3.
En otra modalidad también preferida de los compuestos inventivos, R3 denota, preferentemente H, F, Cl, -CF3, -OH, -O-alquilo-Ci-6/ alquilo Ci-6 arilo; o un arilo enlazado mediante un grupo de alquileno Ci_3, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes. En particular, R3 puede denotar H, F, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, ciclopropilo, metoxi o etoxi, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes seleccionados de F, Cl, OH, OCH3 o OCF3. 0 R3 denota fenilo o bencilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes seleccionados de alquilo Ci_6, alquilo Ci-6-0-, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH y SH, en particular de metilo, metoxi, F, Cl, CF3, u OCF3.
Modalidades también preferentes de los compuestos inventivos son aquellos en que R4a, Rb, R5a, R5b, R6a, R6b, R36, R37a, R37b, R4a y R4 b, están seleccionados, en cada caso independientemente entre si, de H; F; Cl; OH; =0; 0-alquilo Ci_4; -OCF3, alquilo Ci_4; -CF3 cicloalquilo C3_6; arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarílo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6- En modalidades de los compuestos inventivos, también preferidos, R4a, R4b, R5a, R5 , R6a y/o R6\ en cada caso independientemente entre si, denotan H, F, Cl, -CF3, OH, OCF3, o 0-alquilo Ci-6, en particular H o F, particularmente H.
En modalidades preferidos de los compuestos inventivos, R4a y R4b denotan, independientemente entre si, H, F, Cl, Br, I, -CF3, 0-CF3, OH, SH, O-alquilo Ci-6, alquilo C1-6 C3_8cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o denota un cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6 o un grupo de alquenileno C2-6.
En modalidades preferidos de los compuestos inventivos, R4a y R4b forman juntos con el átomo de C que los une un cicloalquilo C3-6 saturado, en particular ciclopropilo o ciclobutilo. Estos pueden estar insustituidos o sustituidos en uno o varios de sus miembros del anillo de carbono, por ejemplo en 1, 2, 3 o 4, con uno o varios, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, seleccionados independientemente entre si del grupo consistiendo de F, CF3, alquilo Ci_6, O-alquilo Ci_6, OH, OCF3, arilo y heteroarilo.
En otras modalidades también preferentes, Ra y R4b denotan en cada caso independientemente el uno del otro H o CH3.
Otras modalidades también preferidas de los compuestos inventivos son aquellos en que se cumple la condición a + b = 1, en particular la condición a = 0, b = 1 o a = 1, b = 0. En variantes también preferentes de estos compuestos, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a y/o R6 , en la medida que están presentes, en cada caso independientemente entre si, denotan H o F, particularmente H.
En otras modalidades preferentes de los compuestos inventivos, R7 denota preferentemente H o alquilo Ci_6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con sustituyentes iguales o diferentes, en particular denota H, CF3 o metilo.
En otras modalidades también preferentes de los compuestos inventivos según la fórmula general estructura parcial Ac II representada a continuación R7 Ac II representa una de las siguientes estructuras parciales Ac II. a a Ac II. h, donde los respectivos radicales variables e índices tienen el significado descrito en lo precedente: También preferidas son modalidades de los compuestos inventivos en que la estructura parcial Ac II mostrada en lo precedente adopte una estructura según las fórmulas Ac II. i y Ac II. j mostradas a continuación.
También en estas fórmulas, los respectivos radicales, variables e índices tienen el significado descrito en lo precedente.
Modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son aquellas en que R denota preferentemente realquilo Ci-6;- en particular metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2CF3, fenilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ligado mediante un grupo de alquileno Cx-3, en cada caso insustituidos o mono o polisustituidos con sustituyentes iguales o diferentes. En particular, R8 puede denotar H, metilo, etilo, iso-propilo o ciclopropilo.
Modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son aquellas en que R9a y R9b denotan en cada caso independientemente entre si H; F; metilo; etilo, iso-propilo, CF3, metoxi; ciclopropilo; fenilo; bencilo, feniletilo o cicloalquilo o -CF3 ligados mediante un grupo de alquileno Ci_3, en cada caso insustituidos o mono o polisustituidos con sustituyentes iguales o diferentes. En particular, R9a y R9b denotan H.
Modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son aquellas en que la fórmula II general, descrita en lo precedente, adopte la siguiente estructura parcial lia: lia.
Modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son aquellas en que la fórmula III general, descrita en lo precedente, adopte una de las siguientes estructuras parciales Illa o Illb: Modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son aquellas en que la estructura parcial según la fórmula lia mostrada en lo precedente adopte la siguiente estructura parcial Ilb: donde en modalidades determinadas de estos compuestos inventivos, R8 denota H, alquilo Ci-6, o cicloalquilo C3-6 , en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes, y R9a y R9b denotan en cada caso H.
Modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son aquellas en que las estructuras parciales de las fórmulas Illa y Illb, mostradas en lo precedente, adopten una de las siguientes estructuras parciales lile, Illd o Ule: lile.
En determinadas modalidades de estos compuestos inventivos, s y t denotan en cada caso 0.
Modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son aquellas en que las estructuras parciales según las fórmulas Illa y Illb mostradas en lo precedente adopten una de las estructuras parciales IIIc o Illd mostradas en lo precedente, y dos de los sustituyentes R27 representen juntos un puente de alquileno C1-3, de modo que el ciclo representado en la estructura parcial IIIc o Illd adopte una forma de puente. En determinadas modalidades de estos compuestos, s y t son en cada caso = 0.
Modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son aquellas en que las estructuras parciales según las fórmulas Illa y Illb mostradas en lo precedente adopten una de las estructuras parciales IIIc o lile mostradas en lo precedente, s denote 1 y t 1, 2 o 3. En determinadas modalidades de estos compuestos inventivos, R8 denota H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3_6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido . En otras modalidades determinadas de estos compuestos inventivos, R9a y R9b denotan H.
Otras modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son aquellas en que en que la estructura parcial según la fórmula Ilb mostrada en lo precedente adopte la siguiente estructura parcial IIc: IIc, donde en determinadas modalidades de estos compuestos s y t denotan, en cada caso, 0.
En otras modalidades preferentes de los compuestos inventivos, las estructuras parciales mostradas en lo precedente según las fórmulas IIIc o Illd adoptan una de las siguientes estructuras parciales Illf o Illg, Illf, Illg, donde en modalidades determinadas de estos compuestos, R27 denota H o metilo y/o dos de los sustituyentes R27 forman un arilo o heteroarilo anelado, en particular un grupo benzo.
Además, modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son aquellas en que las estructuras parciales lile o Illd representen uno de los siguientes radicales A a H, en particular G y H, - 5 Ax::r-Í-<Z BX: C -KD D - D E- El especialista entiende que la representación seleccionada para los radicales A a H comprende todos los estereoisómeros posibles, en cada caso, de estos radicales: Otras modalidades preferentes de estos compuestos inventivos son aquellos compuestos en que las estructuras parciales lile o lile mostradas en lo precedente representan un grupo según una de las fórmulas Illh o lili, Illh, lili, y R9a y R9 denotan en cada caso H. En modalidades determinadas de estos compuestos, u y v denotan en cada caso, independientemente la una de la otra, 0 o 1. En particular, u y v denotan ambas 1.
Otras modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son aquellos compuestos en que, en la estructura parcial lie mostrada en lo precedente, los radicales R61a y R16b denotan en cada caso H o forman juntos =0; R13 denota H, arilo o heteroarilo y/o dos sustituyentes R13 forman juntos un arilo o heteroarilo anelado, en particular un grupo benzo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes.
Otras modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son aquellos compuestos en que, en las estructuras parciales mostradas en lo precedente según las fórmulas Illf o Illg, R18a denota H; alquilo Ci-ß; cicloalquilo C3-6, NH (alquilo Ci-ß) , -N (alquilo Ci_6)2, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, enlazados mediante un grupo de -(0)o-i-alquileno Ci-ß; o R18a denota un radical según la fórmula general Vlla Vlla en que i denota 0 o 1, j denota 0 o 1, h denota 0 o 1, E denota N o CH; con la salvedad, de que si i denota 1 y j denota 0, entonces E denota CH; G denota CR37aR37b o NR38; donde R37a y R37b denotan, independientemente entre si, H; F o alquilo Ci-6; R38 denota H; alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 o piridilo, en particular piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; y R18b denota H; OH; alquilo Ci-6, ; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, O-fenilo, o O-piridilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_3, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo unidos mediante un puente de alquileno Ci_6-NH) C=0) , en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R19 denota H; alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-.6, o denota fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-3; en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; o R19 denota el radical según la fórmula general Villa Villa donde w denota 0 o 1; n denota 0 o 1; m denota 0 o 1; M denota CH o N, con la salvedad de que si w denota 0, entonces M denota CH; L denota CR44aR44b o NR45; donde R y R denotan independientemente entre si H; F o alquilo Ci-6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R45 denota H; alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6 o piridilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes.
Otras modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son aquellos compuestos en que las estructuras parciales mostradas en lo precedente según las fórmulas lile o Illd representan uno de los siguientes grupos A a H, en particular G o H: (F) . (G) 0 (H) y donde R18a denota H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3_6, , N (alquilo Ci-6)2/" NH (alquilo C1-6) ; acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci-6> -piperacinilo; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; N (alquilo Ci-6)2/" NH (alquilo C1-6) ; acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo C1-6) -piperacinilo; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-3, , en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R18 denota H; OH; alquilo Ci_6; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R19 denota H; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_6 o un grupo (C=0) , en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes.
Nuevamente, el especialista entiende que la representación seleccionada para los radicales A a H comprende todos los estereoisómeros posibles de estos radicales .
Otras modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son aquellos compuestos en que en las estructuras parciales mostradas en lo precedente según las fórmulas Illh o lili: R18a denota H; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8, N (alquilo Ci-6)2; NH (alquilo Ci_6) , acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo C1-6, )-piperacinilo; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; N (alquilo Ci_6)2; NH (alquilo Ci_6) , acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci_6) -piperacinilo ligados mediante un grupo de (O) 0/l-alquileno Ci_6; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R18b denota H; OH; alquilo Ci_6; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_ 6 , en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R19 denota H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-8, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de -(0)o-i- alquileno Ci-6 o un grupo (C=0) , en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes.
Otras modalidades de ' los compuestos inventivos también preferidas son aquellos compuestos en que la estructura parcial mostrada en lo precedente según la fórmula IIc puede adoptar una de las siguientes estructuras parciales siguientes SPl a SP34: SP 12 SP 13 SP 14 SP 14 SP28 SP29 SP30 SP 34 donde R13 denota H o fenilo, insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; y/o dos de los sustituyentes R13 forman juntos =0 y/o dos sustituyentes R13 adyacentes forman juntos un arilo o heteroarilo anelado, en particular un grupo benzo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes, R15 denota H; alquilo Ci-6, ; cicloalquilo C3-8, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R16a denota H, alquilo Ci-6, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R18a denota H; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8, N (alquilo Ci_6)2; NH (alquilo Ci_6) , acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci_6> -piperacinilo; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; N (alquilo Ci-6)2; NH (alquilo Ci-d) , acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci_6) -piperacinilo ligados mediante un grupo de (0) o/i-alquileno Ci-6; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R18 denota H; OH; alquilo Ci-6; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R19 denota H; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-8/ fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de (C=0)-alquileno Ci_6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R120 denota H; F; Cl; OH; OCH3, 0-CF3, alquilo Ci-6; CF3, fenilo, insustituido o mono o polisustituido; R126 denota H; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-6; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo; cicloalquilo C3-6, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-3, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes.
Otras modalidades preferentes de los compuestos inventivos son aquellos componentes en que, en la fórmula general I mostrada en lo precedente, la estructura parcial (B) mostrada a continuación (B) está seleccionada de una de las estructuras parciales B.l. a B.45.
(B.37.) (B.38.) (B.39.) donde h = 0 o 1, g = 0 o 1; n = 0 o 1, m = 0 o 1 o = 0, 1, 2 o 3 r = 1, 2 o 3, en particular 1 o 2; s = 0 o 1; t = 0, 1, 2 o 3, en particular 1; zl = O, 1, 2 o 3, en particular 1; M1, M2 y M3 denotan, independientemente entre si, en cada caso N o CH, con la condición de que sólo una de las variables M1, M2 y M3 denota N y en cada caso los dos restantes CH; (de manera que el heterociclo descrito mediante las variables M1, M2 y M3 puede denotar 2-piridinilo, 3-piridinilo y 4-piridinilo) .
En los grupos B42 y B43 mostrados en lo precedente, zl puede denotar en particular 1.
R8 denota H; alquilo Ci_6, en particular metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y tere-butilo; cicloalquilo C3_6, en particular ciclopropilo; en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes, R19 está seleccionado de H; alquilo Ci-6, en particular metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y tere-butilo; cicloalquilo C3_6, en particular ciclopropilo; en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes.
R34 y R35 son de preferencia independientemente entre si metilo o etilo o forman juntos con el átomo de N que los une un grupo de acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci_6) -piperacinilo; en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R38 denota H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 o piridinilo (piridilo) ; R39 está seleccionado de H; alquilo Ci-6, en particular metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y tere-butilo; cicloalquilo C3_6, en particular ciclopropilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; y R45 denota H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6 o piridilo; R190 representa 0-4 sust'ituyentes que son seleccionados, independientes entre si, de F, Cl, O-CF3 o CN.
En determinadas modalidades de los compuestos inventivos que exhiben una de las estructuras parciales B.l. a B.45. descritas en lo precedente, R8, R9a, R9b, R19 y R39 son, en cada caso independientemente entre si, h o metilo.
En las estructuras parciales B.5., B.6., B.7., B.8., B.13., B.14., B. 20., B. 21., B.24., B. 25. y B.26 mostradas en lo precedente, o denota preferentemente 0 o 1, en las estructuras parciales B.5., B.6., B.7., B.8. y B.13., o denota preferentemente 1, en la estructura parcial B.26. preferentemente 0. En las estructuras parciales B.27. y B.28., o denota preferentemente 1 o 2.
En las estructuras parciales B.l. a B.45. mostradas en lo precedente, R denota, si está ligado a un grupo de fenilo, preferentemente un sustituyente que está seleccionado de F o CF3, y que está ligado preferentemente en la posición 3 o 4 en el anillo de fenilo.
Otras modalidades de los compuestos inventivos son aquellas que son representadas a continuación mediante las fórmulas generales Cl a C21: C7 C8 C16 C21 y donde q denota 0 o 1, a denota 0, 1 o 2, ax denota 0, 1, 2 o 3, ay denota 0, 1 o 2 q denota 0 o 1; con la salvedad de que a + ax + ay + q > 2; Q denota CH2, NR50, O, S, S=0 o S(=0)2, y todos los demás radicales, variables e índices tienen el significado descrito en el contexto de los compuestos inventivos y de sus modalidades preferentes.
En modalidades preferidas de los compuestos inventivos, estos compuestos son según las fórmulas Cl a C21 generales mostradas en lo precedente, donde, en la medida en que están presentes en la respectiva fórmula general, a denota 0, 1 o 2; ax denota 0, 1 o 2; ay denota 0, 1 o 2 q denota 0 o 1; con la salvedad de que a + ax + ay + q = 2; Q denota CH2, NR50 u O, V denota O; c, de, e y f denotan, en cada caso independientemente entre si, 0 o 1 s denota 1 t denota 1, 2 o 3, u y v, independientemente el uno del otro, denotan 0 o 1; W1 y W3 denotan N y W2 denota CH, o W2 y W3 denotan N y W1 denota CH, o W1 y 2 denotan N y W3 denota CH; R1 denota fenilo o naftilo; fenilo o naftilo está insustituido o mono o polisustituido, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces, con radicales iguales o diferentes, seleccionados de metilo, metoxi, CF3, OCF3, F, Cl y Br; R2 denota H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6, fenilo o un cicloalquilo C3-6 o fenilo ligados mediante un grupo de alguileno Ci_3; en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R3 denota H, F, Cl, -CF3, OH, metoxi, metilo o fenilo o bencilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R7 denota H o metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, en particular denota H o metilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R8 denota H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, o denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-3, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R9a y R9 , en cada caso independientemente el uno del otro, denotan H; F, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; metilo; metoxi; ciclopropilo; fenilo; bencilo, feniletilo o un cicloalquilo C3-6 ligados mediante un grupo de alquileno Ci_3, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R12 es ausente o denota 0-4 -R o metilo; R13 y R27 son ausentes o denotan 1-4 -F o metilo o un grupo benzo anelado, insustituido o mono o polisustituido con sustituyentes iguales o diferentes; R18a denota H; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-6, N (alquilo 1-e)2r' NH (alquilo Ci-6) , acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci_6) -piperacinilo; fenilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido; N (alquilo Ci-e)2! NH (alquilo C1-6) , acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci_6) -piperacinilo; fenilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de - (O) 0/1-alquileno C1-6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido; R18 denota H; OH; alquilo Ci_6; fenilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo o tienilo en cada caso insustituido o mono o polisustituido; fenilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo o tienilo, O-fenilo o O-piridilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_6-NH, en cada caso insustituido o mono o polisustituido; fenilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo o tienilo unidos mediante un puente de alquilo Ci_6-NH (C=0) , en cada caso insustituido o mono o polisustituido, R19 denota H; alquilo 0?-6; cicloalquilo C3-6, o denota alquilo C1-6; fenilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6; en cada caso insustituido o mono o polisustituido; fenilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_6 en cada caso insustituido o mono o polisustituido.
En modalidades también preferidas de los compuestos inventivos, se cumplen en los compuestos según las fórmulas Cl a C21 las siguientes combinaciones, a saber: a denota 0, ax denota 2, q denota 1 , ay denota 1 y Q denota 0¾; a denota 0, ax denota 2, q denota 1 , ay denota 1 y Q denota O; a denota 0, ax denota 2, q denota 1 , ay denota 1 y Q denota NR50; a denota 1 , ax denota 1 , q denota 1 , ay denota 1 y Q denota CH2; a denota 2, ax denota 1 , q denota 1 , ay denota 0 y Q denota CH2; a denota 0, ax denota 1 , q denota 1 , ay denota 1 y Q denota CH2; a denota 1 , ax denota 1 , q denota O; y ay denota 1; a denota O, ax denota O, q denota 1 , ay denota 2 y Q denota O; a denota 1 , ax denota 0, q denota 1 , ay denota 1 y Q denota 0; a denota 1; ax denota 0, q denota 1 , ay denota O y Q denota CH2; o a denota 0, ax denota 0, q denota 1 , ay denota 1 y Q denota CH2.
Modalidades de los compuestos inventivos también preferidas son los compuestos seleccionados de: [G-001] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- [4- (2-1-pirrolidiniletil) -1-piperidinil] -2- pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida [G-002] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- [4- (4-piridil) -1-piperacinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida [G-003] N- [2- [ [4- [2- ( 4-dimetilamino-4-fenil-l-piperidinil ) -etil-metilamino] -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida [G-004] 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4- [4- (3-piridil) -4- (2-1-pirrolidiniletoxi) -1-piperidinil] pirimidina [G-005] N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [4- [9- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il] -2-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida clorhidrato [G-006] N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [4- [2- [1-(4-piridil) -4-piperidinil] etilamino] -2-pirimidinil] oxi] - etil] benceno sulfonamida [G-007] N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [4- [4- (3-piridil) -4- (2-1-pirrolidiniletoxi) -1-piperidinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida [G-008] N-ciclopropil-N- [2- [ [4- [4-hidroxi-4- (3-piridil) -1-piperidinil] -2-pirimidinil ] oxi] etil] -4-metoxi-2, 6-dimetilbenceno sulfonamida [G-009] 2-clor-N-ciclopropil-6-metil-N- [2- [ [4- [9- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il] -2-pirimidinil ] oxi ] etil ] benceno sulfonamida [G-010] N-ciclopropil-N- [2- [ [4- [9- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] uridecan-3-il] -2-pirimidinil] oxi] etil] -2- (trifluormetil ) benceno sulfonamida [G-011] 3- [2- [ [ (2S, 4R) -4-fluor-1- ( 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -9- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecano [G-012] N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [4- [4- (4-piridiloxi) -1-piperidinil] -2-pirimidinil ] oxi] etil] benceno sulfonamida [G-013] N- [2- [ [4- [6- (1-acetidinilmetil) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -2-pirimidinil] oxi] etil] -N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetilbenceno sulfonamida [G-014] N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [4- [8- (4-piridil) -3, 8-diazaspiro [ 4.4 ] nonan-3-il] -2-pirimidinil ] oxi ] etil ] benceno sulfonamida [G-015] N- [2- [ [4- [9- ( 1-acetidinil ) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-il] -2-pirimidinil]oxiletil] -N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetilbenceno sulfonamida clorhidrato [G-016] N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [4- [9- (4-piridiloxi ) -3-azaspiro[5.5] undecan-3-il ] -2-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida [G-017] N-ciclopropil-N- [2- [ [4- [9- ( 3 , 3-difluor-1-acetidinil ) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-il ] -2-pirimidinil ] -oxi] etil] -4-metoxi-2, 6-dimetilbenceno sulfonamida [G-018] 3- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-3-acetidinil] oxi] -4-pirimidinil] -9- (4-piridil) -3,9-diazaspiro [5.5] undecano [G-019] N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [4- [8- (4-piridil) -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-3-il] -2-pirimidinil] oxi] -etil] benceno sulfonamida [G-020] N- [2- [ [4- [3- [6- (1-acetidinilmetil) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -1-acetidinil ] -2-pirimidinilloxiJetil ] -N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetilbenceno sulfonamida G-021 2, 6-diclor-N-ciclopropil-3-metil-N- [2- [4- (9-piridin-4-il-3,9-diazaspiro[5.5] undecan-3-il ) -pirimidin-2-il] o i-etil] -benceno ácido sulfónico amida G-022 4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [ 1- [ [4- (9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-2-il] oxi-metil] -ciclobutil] -benceno ácido sulfónico amida G-023 N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [4- [9- piridin-3-il-9- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-il] -pirimidin-4-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida G-024 N- (1, l-dimetil-2- [4- (9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-2-il] oxi-etil] -4-metoxi-2, 6-dimetil-benceno ácido sulfónico amida G-025 N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [3- [4- (9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-2-il] oxi-propil] -benceno ácido sulfónico amida G-026 3- [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecano [H-001] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [ 2- [ [2-[4-(2-l-pirrolidiniletil) -1-piperidinil] -4-pirimidinil] oxi] -etil] benceno sulfonamida [H-002] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [2- [4- ( -piridil ) -1-piperacinil] -4-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida [H-003] N- [2- [ [2- [2- (4-dimetilamino-4-fenil-l-piperidinil) etil-metilamino] -4-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2 , 6-trimetilbenceno sulfonamida [H-004] N- [2- (4-dimetilamino-4-fenil-l-piperidinil) etil] -4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil] -metoxi] -N-metil-2-pirimidinamina [H-005] N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [2- [4- (4-piridiloxi) -1-piperidinil] -4-pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida [H-006] 2-clor-N-ciclopropil-6-metil-N- [2- [ [2- [9- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il] -4-pirimidinil] -oxi] etil] benceno sulfonamida [H-007] 3- [4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-3-acetidinil] oxi] -2-pirimidinil] -9- (4-piridil) -3,9-diazaspiro [5.5] undecano [1-001] N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [6- [9- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il] -4-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida 1-002 N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [metil- (6- (9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il ) -piracin-2-il] -amino] -etil] -benceno ácido sulfónico amida 1-003 N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [metil- (-6- ( 9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-4-il] -amino] -etil] -benceno ácido sulfónico amida 1-004 N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [metil- [2- (9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-4-il] -amino] -etil] -benceno ácido sulfónico amida 1-005 N-ciclopropil-4-raetoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [metil- [4- (9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-2-il] -amino] -etil] -benceno ácido sulfónico amida 1-006 N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [3- [6- (9-piridin4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -piracin-2-il] -propil ] -benceno ácido sulfónico amida 1-007 N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [3- [2- (9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-4- il] -propil] -benceno ácido sulfónico amida 1-008 N-ciclopropil-N- [3- [2- ( 9-piridin-4-il-3 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-4-il] -propil] -3- (trifluormetil) -benceno ácido sulfónico amida [G_CC-001] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- [4- (l-metil-4-piperidinil) -1-piperacinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida [G_CC-002] 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4- [4- (l-metil-4-piperidinil) -1-piperacinil] pirimidina [G_CC-003] 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4- [4- (2-1-pirrolidiniletil) -1-piperidinil] pirimidina [G_CC-004] N- [2- (4-dimetilamino-4-fenil-l-piperidinil) etil]-2-[ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) -sulfonil-2-piperidinil] metoxi] -N-metil-4-pirimidinamina [G_CC-005] N- [2- [ [4- [4- ( 4-fluorfenil ) -1-piperacinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida [G_CC-006] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- [4- (4-metil-l-piperacinil ) -1-piperidinil ] -2-pirimidinil ] oxi] etil ] benceno sulfonamida [G CC-007] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- [4- [ (l-metil-4- piperidinil ) metil ] -1-piperacinil] -2-pirimidinil ] oxi] etil] -benceno sulfonamida [G_CC-008] N- [2- [ [4- [4-hidroxi-4- (3-piridil) -1-piperidinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida [G_CC-009] 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil ] metoxi ] - - ( -metil-l-piperacinil ) pirimidina [G_CC-010] 4- [4- (4-fluorfenil) -1 -piperacinil] -2- [ [1 -(4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -pirimidina [G_CC-011] 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4- [4- (4-metil-l-piperacinil) -1-piperidinil ] pirimidina [G_CC-012] 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidiniljmetoxi] -4- [4- (2-pirimidinil) -1-piperacinil] -pirimidina [G_CC-013] 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4- [4- (4-piridil) -1-piperacinil] -pirimidina [G_CC-014] 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidiniljmetoxi] -4- [4- [ ( 1-meti1-4-piperidinil) metil] -1-piperacinil] pirimidina [G_CC-015] 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4- (4-metil-l-piperacinil) pirimidina [G CC-016] 2- [[ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil- 2-pirrolidinil] metoxi] -4- [4- ( 2-1-pirrohdiniletil ) -1-piperidinil ] pirimidina [G_CC-017] 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil] metoxi] -4- [4- (4-metil-l-piperacinil) -1-piperidinil]pirimidina [G_CC-018] 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4- [4- (2-pirimidinil) -1 piperacinil] pirimidina [G_CC-019] 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidini1 ] metoxi ] -4- [4- (4-piridil) -1-piperacinil] -pirimidina [G_CC-020] 1- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) -sulfoni1-2-pirrolidinil] metoxi ] -4-pirimidinil ] -4- ( 3-piridil) -4-piperidinol [G_CC-021] l-[2-[ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -4- (2-tienil) -4-piperidinol [G_CC-022] 3-bencil-7- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil ] metoxi] -4-pirimidinil] -3, 7-diazaspiro [4 4]nonano [G_CC-023] 1' - [2- [ [1- (4-metoxi-2, ß-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidinil ] metoxi ] -4-pirimidinil] spiro [ ??-isobenzofuran-3,4' -piperidin] [G_CC-024] 6-clor-3- [1- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) -sulfonil-2-piperidinil] metoxi] -4-pirimidinil ] -4- piperidinil ] -lH-benzimidazol-2-ona [G_CC-025] 8- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil] metoxi] -4-pirimidinil] -4-fenil-2, 4, 8-triazaspiro [4.5] decan-l-ona [G_CC-026] 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4- [4- [2- ( 1-piperidil) etil] -1 piperidinil] pirimidina [G_CC-027] 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-3-piperidinil] oxi] -4- [4- [2- (1-piperidil) etil] -1-piperidinil] -pirimidina [G_CC-028] N- [2- [ [4- (3-bencil-3, 7-diazaspiro [4. ] nonan-7-il) -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida [G_CC-029] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- (1 ' -spiro [1H-isobenzofuran-3, 41 -piperidin] il) -2-pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida [G_CC-030] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- ( l-oxo-4-fenil-2,4, 8-triazaspiro [4.5] decan-8-il) -2-pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida [G_CC-031] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- [4- [2- (1-piperidil) etil] -1-piperidinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida [G_CC-032] 3-bencil-7- [2- [ [ (2S) -1- ( 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -3, 7-diazaspiro [4.4] nonano [G_CC-033] 1' -[2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) -sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] spiro [1H-isobenzofuran-3 , 4 ' -piperidino] [G_CC-034] 6-clor-3- [1- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -4-piperidinil] -lH-benzimidazol-2-ona [G_CC-035] 8- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -4-fenil-2, 4, 8-triazaspiro [4.5] decan-l-ona [G_CC-036] 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4- [4- (l-raetil-4-piperidinil) -1-piperacinil] pirimidina [G_CC-037] 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetil enil ) sulfonil-2-pirrohdinil] metoxi] -4- [4- [2- ( 1-piperidil) etil] -1 piperidinil) pirimidina [G_CC-038] 3- (4-fluorfenil) -8- [2- [ [ 1- ( 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil] metoxi] -4-pirimidinil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona [G_CC-039] 3- [ (4-fluorfenil)metil] -8- [2- [ [ 1- ( -metoxi-2 , 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona [G_CC-040] 3-bencil-8- [2- [ [1- ( 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona [G CC-041] 9- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-3- piperidinil] oxi] -4-pirimidinil] -3- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecano [G_CC-042] N-[2-[[4-[3-(4-fluorfenil)-4-oxo-3,8-diazaspiro [4.5 ] decan-8-il ] -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida [G_CC-043] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [ 4- [ 4-oxo-l- [ 3- (trifluormetil ) fenil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-il] -2-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida [G_CC-044] N- [2- [ [4- [1- ( -fluorfenil ) -3-metil-4-oxo-3 , 8-diazaspiro [4.5] decan-8-il] -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida [G_CC-045] N- [2- [ [4- [3- [ ( 4-fluorfenil) metil] -4-oxo-3, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-il] -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2 , 6-trimetilbenceno sulfonamida [G_CC-046] N- [2- [ [4- (3-bencil-4-oxo-3, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-il) -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida [G_CC-047 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2-[ [4- [3- (4-piridil) - 3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-il ] -2-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida [G_CC-048] 3- (4-fluorfenil) -8- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil ] metoxi ] -4-pirimidinil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona [G_CC-049] 8-[2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) -sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidiriil] -1- [3- (trifluormetil) fenil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona [G_CC-050] 1- (4-fluorfenil) -8- [2- [ [ (2S) -1- ( 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil] metoxi] -4-pirimidinil ] -3-metil-3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona [G_CC-051] 3- [ (4-fluorfenil) metil] -8- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi- 2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona [G_CC-052] 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil] metoxi] -4- [4- ( 4-piridiloxi ) -1-piperidinil] -pirimidina [G_CC-053] 3-bencil-8- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona [G_CC-054] N- [ [1- [2- [ [ (2R) -1- ( 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenil ) -sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -4- (4-metil-1-piperacinil ) -4-piperidinil]metil] -4-piridincarboxaraida [G_CC-'055] 9- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil). -sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -3- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecano [G_CC-056] 5- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-diraetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -2- (4-piridilmetil) -2, 5-diazabiciclo [2 2 l]heptano [G_CC-057] 5- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-3-piperidinil] oxi] -4-pirimidinil] -2- (4-piridilmetil) -2,5-diazabiciclo [2.2.1 ] heptano [G_CC-058] 5-[2-[ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) -sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -2- (4-p ridilmetil) -2, 5-diazabiciclo [2 2 l]heptano [G_CC-059] 4-metoxi-N,2, 6-trimetil-N- [2- t [4- [4- (l-metil-4-piperidinil) -1-piperacinil] -2-pirimidinil] oxi] -1 feniletil] benceno sulfonamida [G_CC-060] N- [2- [ [4- [3- [ ( -fluorfenil )metil] -4-oxo-3, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-il] -2-pirimidinil] oxi] -1-feniletil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida [G_CC-061] N- [2- [ [4- (3-bencil-4-oxo-3, 8-diazaspiro [4.5]-decan-8-il) -2-pirimidinil] oxi] -1-feniletil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida [G_CC-062]. 4-metoxi-N,2, 6-trimetil-N- [ 1-fenil-2- [ [4- [4- (3-piridil) -4- (2-1-pirrolidiniletoxi) -1-piperidinil] -2-pirimidinil] oxi] etil]benceno sulfonamida [G_CC-063] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [l-fenil-2- [ [4- [4- (4-piridiloxi) -1-piperidinil] -2-pirimidinil] oxi] etil]benceno sulfonamida [G_CC-064] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2-[ [4- [4- [oxo- (3-piridil) metil] -1-piperacinil] -2-pirimidinil] oxi] -1-feniletil] benceno sulfonamida [G_CC-065] N- [2- [ [4- [2- [ ( 4-fluorfenil ) metil ] -2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-5-il] -2-pirimidinil] oxi] -1-feniletil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida [G CC-066] 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2- piperidinil] metoxi] -4- [4- (4-piridil) -1-piperacinil] -pirimidina [G_CC-067] 1- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -4- (3-piridil) -4-piperidinol [G_CC-N-068] [2- [ [4- (3-bencil-3, 7-diazaspiro [ .4] nonan-7-il) -2-pirimidinil] oxi] -1-feniletil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida G_CC-069 [4-butil-l- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -piperidin-4-il] -dimetil-amina G_CC-070 [1- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, ß-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -4-tiofen-2-il-piperidin-4-il] -dimetil-amina G_CC-073 [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil- [2- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -amina G_CC-074 2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil- [2-[ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil ] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-amina G_CC-075 3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil-[2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-amina G_CC-076 3- ( 4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil-[2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil ] -2 , 3- dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-amina G_CC-077. 2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-feriil) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-4- [4- [ (l-metil-piperidin-4-il) -metil] -piperacin-l-il] -pirimidina G_CC-078 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -4- (4-piridin-2-iloxi-piperidin-l-il) -pirimidina G_CC-079 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -4- (4-piracin-2-iloxi-piperidin-l-il) -pirimidina G_CC-080 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -4- [4-piridin-3-il-4- ( 3-pirrolidin-1-il-propil) -piperidin-l-il] -pirimidina G_CC-081 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il ] -metoxi] -4- [2- (piridin-2-il-metil ) -pirrolidin-l-il ] -pirimidina G_CC-082 1- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -4-piridin-2-il-piperidin-4-ol G_CC-083 1- [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il ] -metoxi] -pirimidin-4-il] -4-piridin-2-il-piperidin-4-ol G_CC-084 2- [ [ (2R) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] -pirrolidin-2-il ] -metoxi] -4- [2- (piridin-2-il-metil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina G_CC-085 5- [1- [2-[ [ (2S) -1- [ ( 4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -piperidin-4-il] -3-piridin-4-il- [1,2,4] oxadiazol G_CC-86 4- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -2- [ [ (2S) -l-[ ( -metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidina G_CC-087 [4-butil-l- [2- [ [ (2S) -1- [ ( 4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) sulfonil]'-pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -piperidin-4-il] -dimetil-amina G_CC-088 2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil- [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-amina G_CC-089 N- [2- [4- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -pirimidin-2-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida G_CC-091 [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) -sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-[2- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -amina G_CC-092 (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] -2-[ [4- (4-piracin-2-iloxi-piperidin-l-il) -pirimidin-2-il ] oxi-metil] -2, 3-dihidro-lH-indol G_CC-093 [4-butil-l- [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -2, 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -piperidin-4-il] -dimetil-amina G_CC-094 2- ( -dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil- [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -2, 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-araina G_CC-096 [2-[ [ (2S)-l-[ (4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -sulfonil] -2, 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil- [2- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -amina G_CC-097 2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil- [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonicl] -2,3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-amina G_CC-098 N- [2- [4- [2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil-metil-amino] -pirimidin-2-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida G_CC-100 N- [2- [4- [3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil-metil-amino] -pirimidin-2-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida G_CC-101 3- ( 4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il ) -propil- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-amina G_CC-103 5- [1- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -piperidin-4-il] -3-piridin-4-il- [1 ,2,4] oxadiazol G_CC-104 4- [4- (3-fluorfenil) -4- ( -metil-piperacin-l-il ) -piperidin-l-il] -2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidina G CC-105 (1S, 5R) -8- [2- [ [1- [ ( 4-metoxi-2 , 6-dimetil- fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidiri-4-il ] -3-piridin-3-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano G_CC-106 1- [2- [ [2- [ [l-[ ( -metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-amino] -etil] -4-piridin-3-il-piperidiri-4-ol G_CC-107 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [l-fenil-2- [4- [ (1S, 5R) - 3-piridin-3-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il] -pirimidin-2-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida G_CC-108 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [l-fenil-2- [4- [4-piridin-3-il-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -piperidin-l-il ] -pirimidin-2-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida G_CC-109 7- [2- [ [ (2S) -1- [ ( 4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il ] -metoxi] -pirimidin-4-il ] -2-(piperidin-l-il-metil ) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo [1,2-a]piracina G_CC-111 1- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -4-piridin-4-il-piperidin-4-ol G_CC-112 N- [2- [4- (4-hidroxi-4-piridin-4-il-piperidin-l-il) -pirimidin-2-il] oxi-l-fenil-etil ] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida G_CC-113 [1- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -4-fenil-piperidin- 4-il] -dimetil-amina G CC-114 2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] - piperidin-3-il] oxi-4- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-1-il) -pirimidina G_CC-115 2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -4- ( 4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -pirimidina G_CC-116 4-metoxi-N,2, 6-trimetil-N- [2- [ 4- ( 4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il ) -pirimidin-2-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida G_CC-117 N- [2- [4- ( 4-dimetilamino- -fenil-piperidin-l-il) -pirimidin-2-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida G_CC-118 N- [2- [4- ( 4-dimetilamino-4-tiofen-2-il-piperidin-l-il) -pirimidin-2-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida G_CC-119 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [4- [metil- [2- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -amino] -pirimidin-2-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida G_CC-120 N- [2- [4- [2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil-metil-amino] -pirimidin-2-il ] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2 , 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida G_CC-121 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -4- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -pirimidina G_CC-122 2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-4- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l- il) -pirimidina G_CC-123 2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-4-il] -metil-amina G_CC-124 [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-4-il] -metil- [2- ( 4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il ) -etil] -amina G_CC-125 [1- [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -2, 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -4-tiofen-2-il-piperidin-4-il ] -dimetil-amina G_CC-126 3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-4-il] -metil-amina G_CC-127 3- [4- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il ] oxi-pirimidin-4-il] -piperacin-l-il ] -propil-dimetil-amina G_CC-128 1- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-4-il] -4-piridin-3-il-piperidin-4-ol G_CC-129 2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-4- [4- (2-piperidin-l-il-etil) -piperidin-1-yt] -pirimidina G_CC-130 (2S) -2- [ [4- [2- [ ( -fluorfenil ) -metil ] -2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-5-il] -pirimidin-2-il] oxi-metil] -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -2, 3-dihidro-lH- indol G_CC-131 4-[l-[2-[ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) -sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -4-metil-piperidin-4-il] -morfolina G_CC-133 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [l-fenil-2- [4- [2- (piridin-2-il-metil) -pirrolidin-l-il] -pirimidiri-2-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida G_CC-134 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [ l-fenil-2- [ 4- [ 4- ( 3-piridin-4-il- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -piperidin-l-il] -pirimidin-2-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida G_CC-135 N- [2- [4- [4- ( 3-fluorfenil) -4- ( -metil-piperacin-l-il) -piperidin-l-il] -pirimidin-2-il] oxi-l-fenil-etil ] -4-metoxi-N, 2 , 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida G_CC-136 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [l-fenil-2- [4- (4-piridin-2-iloxi-piperidin-l-il ) -pirimidin-2-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida G_CC-137 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [4- (4-metil-4-morfolin-4-il-piperidin-l-il ) -pirimidin-2-il] oxi-l- enil-etil ] -benceno ácido sulfónico amida G_CC-138 N- [2- [4- [2- (4-hidroxi-4-piridin-3-il-piperidin-l-il) -etil-metil-amino] -pirimidin-2-i1] oxi-l-fenil-etil) -4-metoxi-N, 2 , 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida [H_CC-001] 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimétilfenil ) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -2- [4- ( l-metil-4-piperidinil) -1-piperacinil] pirimidina [H_CC-002] 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil] metoxi] -2- [4- (2-1-pirrolidiniletil) -1-piperidinil] pirimidina [H_CC-003] 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil] metoxi] -2- ( 4-metil-l-piperacinil ) pirimidina [H_CC-004] 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -2- [4- (2-pirimidinil) -1-piperacinil ] -pirimidina [H_CC-005] 4-[ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -2- [4- (4-piridil) -1-piperacinil ] -pirimidina [H_CC-006] 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidinil ] metoxi ] -2- [4- [ (1-metil- -piperidinil )metil] -1-piperacinil] pirimidina [H_CC-007] l-[4-[ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -2-pirimidinil] -4- (3-piridil) -4-piperidinol [H_CC-008] 4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -2- (4-metil-l-piperacinil) pirimidina [H_CC-009] 4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -2- [4- (2-1-pirrolidiniletil) -1-piperidinil ] pirimidina [H_CC-010] 4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil] metoxi] -2- [4- ( 4-metil-l-piperacinil ) -1-piperidinil ] pirimidina [H_CC-4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2/ 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]raetoxi] -2- [4- (2-pirimidinil) -011] 1-piperacinil] pirimidina [H_CC-4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -2- [4- [ (l-metil-4-piperidinil)metil] -1-piperacinil] pirimidina [H_CC-013] 1- [4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) -sulfonil-2-pirrolidinil] metoxi ] -2-pirimidinil ] -4- (3-piridil) -4-piperidinol [H_CC-014] 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-3-acetidinil] oxi] -2- [4- (2-1-pirrolidiniletil) -1-piperidinil] -pirimidina [H_CC-015] 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-3-acetidinil] oxi] -2- [4- (4-metil-l-piperacinil) -1-piperidinil ] pirimidina [H_CC-016] (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2- [ [ 2- (4-metil-l-piperacinil) -4-pirimidinil] oximetil] indolina [H_CC-017] (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2- [ [2- [4- (2-1-pirrolidiniletil) -1-piperidinil] -4-pirimidinil] oximetil] indolina [H_CC-018] (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2- [ [2- [4- (4-metil-l-piperacinil) -1-piperidinil ] -4-pirimidinil ] oximetil ] indolina [H_CC-019] (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2- [ [2- [4- (4-piridil) -1-piperacinil] -4-pirimidinil] oximetil] - indolina [H_CC-020] (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2- [ [2- [4- [ (l-metil-4-piperidinil)metil] -1-piperacinil] -4-pirimidinil] oximetil] indolina [H_CC-021] 3-bencil-7- [4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) -sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -2-pirimidinil] -3, 7-diazaspiro [ 4. ] nonano [H_CC-022] 4-[ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -2- [4- [2- ( 1-piperidil) etil] -1-piperidinil] pirimidina [H_CC-023] 3-beneil-7- [4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -2-pirimidinil] -3, 7-diazaspiro [4 4]nonano [H_CC-024] 8- [4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) -sulfonil-2-pirrolidinil] metoxi] -2-pirimidinil] -4-fenil-2,4, 8-triazaspiro [ .5] decan-l-ona [H_CC-025] 4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil] metoxi] -2- [4- ( l-metil-4-piperidinil ) -1-piperacinil ] pirimidina [H_CC-026] 4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil] metoxi] -2- [4- [2- (1-piperidil) etil] -1-piperidinil] pirimidina [H CC-027] . (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2- [ [2- [4- ( l-metil-4-piperidinil) -1-piperacinil] -4-pirimidinil] oximetil] indolina [H_CC-028] (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2- [ [2- [4- [2- (1-piperidil) etil] -1-piperidinil] -4-pirimidinil] oximetil] indolina [H_CC-029] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [2- [3- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-il ] -4-pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida [H_CC-030] 3- [ (4-fluorfenil)metil] -8- [4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil] metoxi] -2-pirimidinil ] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona [H_CC-031] N- [ [1- [4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) -sulfonil-2-piperidinil] metoxi ] -2-pirimidinil] -4- (4-metil-l-piperacinil) -4-piperidinil] metil] -4-piridincarboxamida [H_CC-032] 9- [4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil] metoxi ] -2-pirimidinil] -3- (4-] piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecano [H_CC-033] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [2- [4- (3-piridil) -4- (2-1-pirrolidiniletoxi) -1-piperidinil] -4-pirimidinil ] -oxi] etil] benceno sulfonamida [H_CC-034] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [ 2- [ [2- [2- (4-piridilmetil) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1 ] heptari-5-il ] -4-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida [H_CC-035] 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -2- [4- (3-piridil) -4- (2-1- pirrolidiniletoxi) -1-piperidinil] pirimidina [H_CC-036] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [ 1-fenil-2- [ [2- [4- (4-piridil) -1-piperacinil] -4-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida [H_CC-037] 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [l-fenil-2- [ [2- [3- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-il] -4- pirimidinil] -oxi] etil] benceno sulfonamida [H_CC-038] N-metil-N- [l-fenil-2- [ [2- [4- (3-piridil) -4- (2-1-pirrolidiniletoxi) -1-piperidinil] -4-pirimidinil] oxi] etil] -2-naftalinsulfonamida [H_CC-039] N-[2-[ [2-[3-[ (4-fluorfenil)metil] -4-oxo-3, 8-diazaspiro [ 4.5 ] decan-8-il] -4-pirimidinil ] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2 , 6-trimetilbenceno sulfonamida [H_CC-040] 4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -2- [4- (3-piridil) -4- (2-1-pirrolidiniletoxi ) -1-piperidinil] pirimidina [H_CC-041] 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-3-piperidinil] oxi] -2- [4- [2- ( 1-piperidil) etil] -1-piperidinil ] pirimidina H_CC-042 1- [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -4- (piridin-2-il-metil)-[l ,4]diazepán H_CC-043 1- [4- [ [ (2R) -1- [ ( 4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -4-(piridin-2-il-metil ) - [ 1 ,4]diazepán H_CC-044 2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-ií) -etil- [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil-amina H_CC-045 2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil- [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil-amina H_CC-046 3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil-amina H_CC-047 1- [4- [[ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirinnidin-2-il] -4-piridin-2-il-piperidin-4-ol H_CC-048 5- [1- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -piperidin-4-il] -3-piridin-4-il- [1 , 2, ] oxadiazol H_CC-049 [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] -piperidin-2-il ] -metoxi] -pirimidin-2-il ] -metil- [2- (4-piridin-4-iloxi-piperidin-l-il) -etil] -amina HCC-050 (1S, 5R) -8- [4- [ [1- [ ( 4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il ] -metoxi] -pirimidin-2-il ] -3-piridin-4-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano H_CC-051 [4- [ [ (2S) -1- [ ( 4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil- [2- (4-piridin-4-iloxi-piperidin-l-il) -etil] -amina H CC-052 (1S, 5R) -8- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil- fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -3-piridin-4-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano H_CC-053 2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil- [4-[1- [ (4-raetoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il ] -metil-amina H_CC-054 2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil- [4-[ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil-amina H_CC-055 [4- [ [ (2S) -1- [ ( -metoxi-2 , 6-dimetil-fenil ) -sulfonil] -pirrolidin-2-il ] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil-[2- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -amina H_CC-056 2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil- [4-[ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -raetoxi] -pirimidin-2-il] -metil-amina H_CC-057 2- ( 4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il ) -etil- [4-[ [ (2S) -1-t (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil ] -2 , 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il ] -me il-amina H_CC-058 2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -2, 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il ] -metil-amina H_CC-059 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [2- [metil- [2- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -amino] -pirimidin-4-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida H_CC-060 N- [2- [2- [2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil-metil-amino] -pirimidin-4-il ] oxi-etil] -4-metoxi- N, 2 , 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida H_CC-061 3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil- [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil-amina H_CC-062 [4-butil-l- [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) -sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -piperidin-4-il] -dimetil-amina H_CC-063 [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil- [2- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -amina H_CC-064 [1- [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il ] -4-fenil-piperidin-4-il] -dimetil-amina H_CC-065 2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil- [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-3-il] oxi-pirimidin-2.-il ] -metil-amina H_CC-066 [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il] -metil- [2- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il ) -etil] -amina H_CC-067 N- [2- [2- [2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil-metil-amino] -pirimidin-4-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2 , 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida H_CC-068 [4-butil-l- [4- [ [ (2S) -1- [ ( -metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il ] - · piperidin-4-il] -dimetil-amina H_CC-069 2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil- [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il] -metil-amina H_CC-070 [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il] -metil- [2- ( 4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -amina H_CC-071 2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil- [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il] -metil-amina H_CC-072 [4- [[ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -2, 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil- [2- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il ) -etil] -amina H_CC-073 3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil- [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-3-il ] oxi-pirimidin-2-il ] -metil-amina H_CC-074 3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil-[4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il] -metil-amina H_CC-075 3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil-[4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] -2 , 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il ] -metil-amina H_CC-076 1- [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pynmidin-2-il ] -4-piridin-3-il-piperidin-4-ol H_CC-077 1- [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil ] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il] -4- (piridin-2-il-metil) -[1,4] diazepán H_CC-078 4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -2- [2- (piridin-2-il-metil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina H_CC-079 4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -2- (4-piridin-2-iloxi-piperidin-l-il) -pirimidina H_CC-080 4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -2- (4-piracin-2-iloxi-piperidin-l-il) -pirimidina H_CC-081 4- [1- [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) -sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirinnidin-2-il] -4-metil-piperidin-4-il] -morfolina H_CC-082 4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -2- [4-piridin-3-il-4- ( 3-pirrolidin-1-il-propil) -piperidin-l-il] -pirimidina H_CC-083 1- [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -4-piridin-2-il-piperidin-4-ol H_CC-084 4- [ [ (2R) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -2- [2- (piridin-2-il-metil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina H CC-085 [1- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) - sulfonil] -pirrolidin-2-il ] -metoxi] -pirimidin-2-il] -4-fenil-piperidin-4-il] -dimetil-amina H_CC-086 [1- [4- [ [ (2S) -1- [ ( 4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -sulfonil] -pirrolidin-2-il ] -metoxi] -pirimidin-2-il ] -4-tiofen-2-il-piperidin-4-il] -dimetil-amina HjCC-087 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [2- [2- (piridin-2-il-metil) -pirrolidin-l-il] -pirimidin- -il ] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida H_CC-088 4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil ] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -2- [2- (piridin-2-il-metil ) -pirrolidin-l-il] -pirimidina H_CC-089 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [2- [metil- [2- (4-piridin-4-iloxi-piperidin-l-il) -etil] -amino] -pirimidin-4-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida H_CC-090 N- [2- [2- [4- ( 3-fluorfenil ) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il ] -pirimidin-4-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida H_CC-091 . 2- [4- (3-fluorfenil) -4- (4-metil-piperacin-l-il) -piperidin-l-il] -4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il ] -metoxi] -pirimidina H_CC-092 2- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-l-il] -4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) -sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidina H_CC-093 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [l-fenil-2- [2- [ (1S, 5R) -3-piridin-4-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il] -pirimidin- 4-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida La numeración usada en lo precedente de cada una de las modalidades de los compuestos inventivos es conservada en las explicaciones siguientes de la presente invención, en particular en la descripción de los ejemplo.
Según un aspecto de la presente invención, los compuestos inventivos exhiben preferentemente una actividad antagonista en el receptor BIR humano o del receptor BIR de la rata. En una modalidad preferida de la invención los compuestos inventivos exhiben una actividad antagonista tanto en el receptor BIR humano como también en el receptor BIR de la rata.
Se prefiere en particular los compuestos que exhiben en el ensayo FLIPR a una concentración de ??µ? en el receptor BIR humano y/o en el receptor BIR de la rata una inhibición de al menos 15%, 25%, 50%, 70%, 80% o 90%. Se prefiere muy en particular a los compuestos que exhiban en el receptor BIR humano y en el receptor BIR de la rata una inhibición de al menos 70%, en particular de al menos 80% y con particular preferencia de al menos 90%.
La actividad agonista, respectivamente, antagonista de sustancias puede ser cuantificada en el receptor 1 de bradiquinina (BIR) de la especie hombre y rata con lineas de células de expresión ectópica (células CHO Kl) y con la ayuda de un colorante sensitivo a Ca2+ (Fluo-4) en el lector de placas de imagen fluorescentes (FLIPR, por sus siglas en inglés) . Las indicaciones en % de activación son puestas en relación a la señal de Ca2+ después de adicionar Lys-Des-Arg9-bradiquinina (0.5n ), respectivamente Des-ARg9-bradiquinina (?????) . Los antagonistas producen una supresión del influjo de Ca2+ después de la adición del agonista. Se indica % de inhibición en comparación con la inhibición máxima alcanzable.
Los compuestos inventivos influencian, por ejemplo, en B1R que es relevante en el contexto de diferentes enfermedades, de manera que son apropiadas como sustancia activa farmacéutica en un medicamento. Otro objeto de la invención, por lo tanto, son medicamentos conteniendo al menos un derivado de pirimidina y/o triazina sustituido inventivo, asi como opcionalmente coadyuvantes y/o aditivos apropiados y/u opcionalmente otros principios activos.
Los medicamentos inventivos contienen, además de al menos un derivado de pirimidina y/o triazina sustituido inventivo opcionalmente coadyuvantes y aditivos apropiados, asi como también excipientes, rellenos, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglomerantes y pueden administrarse en forma de medicamento liquido, de soluciones inyectables, gotas o jarabes, como formas de medicamentos semisólidos en forma de granulados, comprimidos, pelets, adhesivos, cápsulas, parches/parches de rociado o aerosoles. La selección de los coadyuvantes etc., asi como las cantidades por usar de ellos dependen de si el medicamento debe aplicarse de manera oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitonea, intradérmica, intramuscular, nasal, bucal, rectal o local, por ejemplo, en la piel, las mucosas o en los ojos. Apropiados para la aplicación oral son preparaciones en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y sueros, mientras que formas apropiadas para la aplicación parenteral, tópica e inhalatoria son soluciones, suspensiones, preparaciones en seco de fácil reconstitución, y también atomizaciones. Derivados de pirimidina y/o triazina sustituidos inventivos en un depósito, en forma disuelta o en un parche, eventualmente con adición de agentes que promueven la penetración de la piel, son preparaciones de aplicación percutáneas apropiadas. Preparaciones de aplicación oral o percutánea pueden liberar los derivados de pirimidina y/o triazina inventivos en forma retardada. Los derivados de pirimidina y/o triazina sustituidos inventivos pueden aplicarse también en formas de depósito parenteral de largo alcance como, por ejemplo, implantes o bombas implantadas. En principio es posible adicionar a los medicamentos inventivos otras sustancias activas que le son familiares al especialista.
La cantidad de sustancia activa por administrar al paciente varia en función del peso del paciente, del tipo de aplicación, de la indicación y el grado de gravedad de la enfermedad. Se aplica usualmente 0.00005 a 50mg/kg, preferentemente de 0.01 a 5mg/kg de al menos un derivado de pirimidina y/o triazina sustituido inventivo.
En una modalidad preferida del medicamento se tiene la presencia de un derivado de pirimidina y/o triazina sustituido como diastereómero y/o enantiómero puro, como racemato o como mezcla no equimolar o equimolar de los diastereómeros y/o enantiómeros.
El B1R está involucrado en particular en el suceso de dolor. Correspondientemente los derivados de pirimidina y/o triazina sustituidos inventivos pueden ser usados para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolor, en particular de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.
Otro objeto de la invención es un medicamento conteniendo al menos un derivado de pirimidina y/o de triazina sustituido inventivo.
Igualmente el uso de los derivados de pirimidina y/o triazina sustituidos inventivos como medicamento es objeto de la invención.
Otro objeto de la invención es, por lo tanto, el uso de un derivado de pirimidina y/o triazina sustituido para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolor, en particular de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico. Una modalidad determinada de la presente invención es el uso de al menos uno de los derivados de pirimidina y/o triazina sustituidos inventivos para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio.
Otro objeto de la invención es el uso de un derivado de pirimidina y/o triazina sustituido inventivo para la producción de un medicamento para el tratamiento de diabetes, enfermedades de las vías respiratorias, por ejemplo, asma bronquial, alergias, COPD/enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fibrosis cistica; enfermedades intestinales inflamatorias, por ejemplo, colitis ulcerativa o la enfermedad de Crohn; enfermedades neurológicas, por ejemplo, esclerosis múltiple o neurodegeneración; inflamaciones de la piel, por ejemplo, dermatitis atópica, soriasis o infecciones bacterianas; enfermedades reumáticas, por ejemplo, artritis reumatoide u osteoartritis ; choque séptico; síndrome de reperfusión, por ejemplo, después de un infarto cardiaco o un accidente vascular cerebral; obesidad; y como inhibidor de la angiogénesis .
Puede preferirse en uno de los usos precedentes si un derivado de pirimidina y/o triazina sustituido inventivo está presente como diastereómero y/o enantiómero puro, como racemato o como mezcla no equimolar o equimolar de los diastereómeros y/o enantiómeros.
Otro objeto de la invención es un método para el tratamiento, en particular en una de las indicaciones precedentes, de un mamífero no humano o de un hombre que requiere un tratamiento de dolores, en particular de dolores crónicos, mediante la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un derivado de pirimidina y/o triazina sustituido, o de un medicamento inventivo.
Otro objeto de la invención es un método para la producción del derivado de pirimidina y/o triazina sustituido inventivo según se explica en la siguiente descripción, los ejemplos y las reivindicaciones.
(Edl) (Ed2) (P) esquema 1 El método inventivo es representado en el esquema 1. En éste se transforma al menos un compuesto de la estructura general Edl en presencia de un solvente y de una base con un compuesto de la estructura general Ed2 en los productos inventivos P. Solventes, bases y condiciones de reacción particularmente apropiados son descritos a continuación en el contexto de la etapa 3 de la modalidad particular del método inventivo mostrada en el esquema 2.
A continuación se explica la invención mediante ejemplos sin restringir la idea inventiva general.
Método general de síntesis En lo que sigue se hace uso de las siguientes abreviaciones : IGT = Instructivo general de trabajo eq. = equivalente Boc = tere. -butiloxi carbonilo Bu = butilo Cbz = benciloxicarbonilo DC = cromatografía por capas delgadas Et = etilo EtOAc = acetato de etilo IPA = isopropilamina LAH = litioaluminio hidruro LC = cromatografía líquida LC-Ms = cromatografía líquida - espectrometría de masas Me = metilo THF = tetrahidrofurano Está claro para el especialista que la secuencia de las etapas de reacción puede ser eventualmente modificada en algunos casos.
La separación de diastereómeros y/o enantiómeros se lleva a cabo según los métodos usuales que conoce el especialista, por ejemplo, mediante recristalización, cromatografía o en particular cromatografía HPLC o cristalización con un ácido o una base opcionalmente quiral y separación de las sales o cromatografía HPLC quiral (Fogassy et al., Optical Resolution Methods, Org. Biomol. Chem 2006, 4, 3011-3030) .
Las sustancias químicas y disolventes usados fueron adquiridos comercialmente con los proveedores convencionales (v. gr., Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.) o sintetizados mediante los métodos que conoce el especialista o descritos a continuación.
Como fase estacionaria para la cromatografía por columna se usó materiales comerciales, por ejemplo, A1203 o gel de sílice [por ejemplo, de la empresa E. Merck, Darmstadt, Alemania] . Las investigaciones cromatográficas por capas delgadas fueron realizadas con placas prefabricadas de HPTLC comerciales (por ejemplo, gel de sílice 60 F 254 de la empresa E. Merck, Darmstadt) . Las proporciones de mezclas de solventes, eluyentes o para los análisis cromatográficos son indicados siempre en volumen/volumen, a menos que se señale lo contrario.
El análisis se hizo mediante espectroscopia de masas (ESI-MS) .
Método general para la producción de las estructuras objetivo G, H, I y J Vo ? a ? F etapa1» R*« R R44bb RSSbb L (A) (ß) etapa 2 Esquema 2 : sínt De los compuestos de la fórmula general (A) y (B) pueden producirse, tal como se muestra en el esquema 2, los compuestos de la fórmula (G) y (H) . Los radicales, variables e índices, usados en el esquema 2 para la descripción de los respectivos compuestos, tienen el mismo significado como en el contexto de los compuestos inventivos descrito en lo precedente. El grupo L* denota un grupo reactivo que es escindido en el curso de la formación del enlace con el núcleo heteroaromático. En el caso de que V denota 0 o NR6c, L* puede denotar H o un ion metálico, en particular H.
En la etapa 1 se transforman cloruros de sulfonilo de la fórmula general (A) en al menos un solvente, seleccionado preferentemente del grupo consistiendo de diclormetano, acetonitrilo, dimetilformamida, éter de dietilo, dioxano, tetrahidrofurano, metanol, etanol e isopropanol con el compuestos (B) , v. gr. un aminoalcohol, en presencia de al menos una base inorgánica, seleccionada preferentemente del grupo consistiendo de trietilamina, diisopropilamina y piridino, y opcionalmente con adición de 4-(dimetilamino) piridina o 1-hidroxibenzotriazol , a temperaturas de preferentemente -15°C a 50°C, en compuestos de la fórmula general (C) .
En la etapa 2, los compuestos de la fórmula general (C) , por ejemplo aminoalcoholes sulfonilados, son transformados en al menos un solvente, preferentemente seleccionados del grupo consistiendo de diclormetano, acetonitrilo, dimetilformamida, éter de dietilo, dioxano y tetrahidrofurano con 2, 4-dicloropirimidina, en presencia de al menos una base inorgánica, seleccionada preferentemente del grupo consistiendo de hidruro potásico, hidruro sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio, o de una base orgánica, seleccionada preferentemente del grupo consistiendo de 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10-octahidropirimidol [1, 2-a]acepina, 1, 8-bis (dimetilamino) naftalina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y dimetilaminopiridina, a temperaturas de preferentemente -25°C a 100°C, en compuestos de la fórmula general (D) y (E) .
Los compuestos de la fórmula general (D) y (E) pueden usarse en la síntesis posterior como mezcla o por separado, por ejemplo, después de separación mediante cromatografía por columnas.
En la etapa 3 se transforma bloques de pirimidina de la fórmula general (D) y (E) en al menos un solvente, seleccionado preferentemente del grupo consistiendo de diclormetano, acetonitrilo, dimetilformamida, éter de dietilo, dioxano, tetrahidrofurano, metanol, etanol e isopropanol con la amina (F) en presencia de al menos una base inorgánica, seleccionada preferentemente del grupo consistiendo de carbonato potásico o carbonato de cesio, o una base orgánica seleccionada del grupo consistiendo de 2,3,4,5,6,8,9, 10-octahidropirimidol [1, 2-a] acepina, 1, 8-bis (dimetilamino) naftalina, trietilamina, diisopropiletil-amina y piridina, y opcionalmente con adición de 4- (dimetilamino) piridina o 1-hidroxibenzotriazol, a temperaturas de preferentemente 0°C a 100°C, en compuestos de la fórmula general (G) y (H) .
Para obtener los derivados de pirimidina 4, 6 sustituidos del tipo (I) mostrado más adelante, puede usarse en la etapa 2, en lugar de 2 , 4-diclorpirimidina , 4-6-diclorpirimidina . De manera análoga puede obtenerse los derivados de triazina ( J) , si se emplea en la etapa 2, en lugar de 2-, -diclorpirimidina, 2-4-diclor-l , 3 , 5-triazina .
RB R11 R8 R11 Para obtener los compuestos del tipo (G) , (H), (I) o (J) en que V representa un grupo CR6aR6b, la liga con el núcleo heteroaromático puede realizarse mediante una reacción de Grignard, análoga al método descrito por B. Scheiper et al. en J. Org. Chem. 2004, 69, 3943-3949. L* representa en este caso un átomo de halógeno que es escindido en el curso de la reacción de Grignard del compuesto (C) .
Síntesis de bloques 1) Síntesis de los cloruros de sulfonilo A Cloruro de sulfonilo A-01: 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenil-1-sulfonil cloruro A una solución de 3, 5-dimetilanisol (1.632 g, 11.982 mmol) en diclormetano (15 mi) se adicionó gota a gota ácido clorsulfónico (1.83 mi, 2.3 eq. ) en diclormetano (10ml) durante 20 min a 0°C. A continuación se agitó la mezcla reactiva durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue puesta en agua helada (3 mi, 5 eq. referidos a ácido clorosulfónico) y la fase acuosa fue extraída con diclormetano (3 x 100 mi) . La fase orgánica fue secada ( a2S04) y concentrada en el vacío.
Rendimiento: 2.6 g (92%) Cloruro de sulfonilo A-03: naftalin-2- cloruro de sulfonilo [93-11-8] disponible en el comercio, v. gr. , de Aldrich. Cloruro de sulfonilo A-04: 2- (trifluorometil) fenil-1-cloruro de sulfonilo [776-04-5] disponible en el comercio, v. gr., de Aldrich. Cloruro de sulfonilo A-05: 2-cloro-6-metilfenil-l-cloruro de sulfonilo [25300-37-2] disponible en el comercio, v. gr., de Fluorochem.
Cloruro de sulfonilo A-06: 2 , 6-diclor-3-metilbenceno-l-cloruro de sulfonilo A una solución de ácido clorhídrico (240 mmol, 4 eq. ) y ácido acético glacial (10.8 mmol, 1.8 eq.) se adicionó 2, 6-diclor-3-metilanilina (10.56 mmol, 1 eq.). La suspensión se enfrió a -10°C y se adicionó durante 30 min gota a gota solución acuosa de nitrito sódico (65 mmol, 1.08 eq., agua 360 mmol, 6 eq.). A la misma temperatura se agitó otros 45 min. La mezcla reactiva fue adicionada en porciones a ácido acético saturado con dióxido sulfúrico (1080 mmol, 18 eq. ) y la mezcla se agitó por 30 min a 0°C. La mezcla reactiva fue vertida en hielo/agua destilada (200 mi) y se separó el aceite obtenido. La fase acuosa fue lavada con éter (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua dest. (1 x 50 mi), con solución saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mi) y nuevamente con agua dest. (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La sustancia bruta fue purificada mediante cromatografía por columnas (hexano / acetato de etilo 10: 1) .
Rendimiento: 9.1 g (58%) 2) Síntesis de los aminoalcoholes B Aminoalcohol B-01: 2- (metilamino) etanol [109-83-1] obtenible comercialmente, por ejemplo, con Aldrich. Aminoalcohol B-02: piperidin-2-ilmetanol [3433-37-2] obtenible comercialmente, v. gr. con ABCR. Aminoalcohol B-03 : piperidin-3-ol [6859-99-0] comercialmente obtenible, v. gr. con Acros. Aminoalcohol B-04: (S) -pirrolidin-2- ilmetanol [23356-96-9] obtenible comercialmente¦ . gr. con Acros. Aminoalcohol B-05: acetidin-3-ol [18621-18-6] obtenible comercialmente v. gr. con Aldrich. Aminoalcohol B-06: (S) -indolin-2-ilmetanol [27640-33-1] obtenible comercialmente v. gr., con Aldrich.
Aminoalcohol B-07: 2- (metilamino) -2-feniletanol (i) Un solución fría a 0°C de fenilglicina (132 mmol, 1 eq) en 1N sosa cáustica fue mezclada con carbonato sódico (66 mmol, 0.5 eq.) y agitada por 30 min. Se adicionó cloroformato de etilo (132 mmol, 1 eq.), la mezcla reactiva es agitada por lh a temperatura ambiente, se adiciona diclorometano y se agitó otra hora a temperatura ambiente. Las fases fueron separadas, la fase acuosa neutralizada con ácido clorhídrico diluida y extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de bicarbonato sódico y agua, secadas sobre sulfato sódico y concentradas a presión reducida. El producto deseable se obtuvo con un rendimiento de 71%. (ii) El producto recién obtenido (89.6 mmol) fue disuelto en THF, adicionado gota a gota a una solución fría a 0°C de hidruro de litioaluminio (358 mmol, 4 eq. ) y se mantuvo una temperatura de reacción de 0-5 °C. La mezcla reactiva fue agitada a continuación durante 15 min a temperatura ambiente y a continuación por 12 h a reflujo. Para acabar se enfrió a 0°C y se mezcló con solución de 15% de NaOH (~ 40 mi) . Después de adicionar aprox. 20 mi de sosa cáustica se diluyó con 250 mi de THF y se adicionó bajo oscilación el resto de los 20 mi de sosa cáustica. Después de agitar por una hora a temperatura ambiente, se filtró el precipitado y se lavó con acetato de etilo. El solvente se concentró a presión reducida y se obtuvo el producto deseable se obtuvo como aceite amarillo con un rendimiento de 88%. aminoalcohol B-08: 2- (ciclopropilamino) etanol hidrobromuro Ciclopropilamina (7 mi, 100.8 mmol) y 2-brometanol (5g, 40.32 mmol) fueron agitados en etanol (47 mi) por 16 h a 50°C. El solvente fue eliminado en el vacio, el residuo absorbido en tolueno (3 x 40 mi) y secado en el vacio. Rendimiento: 6.99 g (95%) aminoalcohol B-09: ( (2S, R) -4-fluoropirrolidin-2-il) metanol clorhidrato (i) (2S, R) -N-Boc-4-fluoropirrolidina-2-ácido carboxilico (2 g, 8.58 mmol) fue disuelto en tetrahidrofurano (31 mi) , enfriado y mezclado lentamente a 0°C con complejo de borano-tetrahidrofurano (1 mol/lm 12.87 mi) . La mezcla reactiva se calentó lentamente a temperatura ambiente, después de agitar por 30 min se volvió a enfriar a 0°C. Agua (3.9 mi) fue adicionada lentamente gota a gota, a continuación se adicionó lentamente carbonato potásico (2 g, 14.59 mmol) y se agitó 30 min a TA. Se diluyó con agua (10 mi) y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 20 mi) , las fases orgánicas combinadas secadas sobre sulfato sódico y concentradas en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, éter de dietilo / diclorometano / hexano (2:1:1). Rendimiento: 1.5 g (80%) . (ii) El (2S, R) -N-Boc-4-fluoropirrolidin-2-il-metanol (1.5 g, 6.845 mmol) así obtenido fue mezclado con cloruro de hidrógeno en metanol (27 mi, 1.25 mol/1) y puesto a reflujo. Después de 30 min se enfrió a TA y se concentró en el vacío. El residuo fue absorbido en etanol (10 mi), mezclado con acetona (20 mi) y agitado por 30 min en baño helado. El precipitado fue aspirado, lavado con éter de dietilo y secado en el vacío para obtener el compuesto objetivo deseado. Rendimiento: 0.93 g (87%) Aminoalcohol B-10: 2-amino-2-metil-propan-l-ol [124-68-5] obtenible comercialmente, v. gr., con Aldrich Aminoalcohol B-ll: 3- (ciclopropilamino) propan-l-ol 3-brompropanol (26.26 mmol, 1.0 eq.) fue adicionado a una solución de ciclopropilamina (52.53 mmol, 2.0 eq.) en etanol (150 mi) y la mezcla se puso a reflujo por 14 h. El solvente fue concentrado a presión reducida y el producto así obtenido usado sin más purificación en la siguiente etapa.
Aminoalcohol B-12: (S) -piperidin-2-ilmetanol BH3-DMS (62.0 mmol, 4.0 eq. ) y BF3-Et20 (15.5 mmol, 1.0 eq.) se adicionó a 0°C a una solución de (2S)-piperidin-2-ácido carboxilico (15.5 mmol, 1.0 eq. ) en THF (50 mi) y la mezcla se puso a reflujo por 14 h. El solvente fue concentrado a presión reducida y se adicionó a continuación gota a gota MeOH (40 mi) a 0°C. HC1 conc. (5 mi) fue adicionado a la mezcla reactiva, el residuo agitado por 15 min en 10% de isopropanol en DCM y filtrado. El filtrado fue concentrado hasta sequedad y se obtuvo un sólido blanco. Rendimiento: 80% Síntesis de los aminoalcoholes sulfonilados C: Método general para la síntesis de los aminoalcoholes sulfonilados C (A) (B) Figura 1: síntesis de los aminoalcoholes sulfonilados C Instrucción general de trabajo IGT I: A una solución de aminoalcohol (B) (5 eq.) en diclorometano se adicionó a temperatura ambiente una solución del cloruro de sulfonilo (A) (1 eq. ) en diclorometano. La mezcla reactiva obtenida fue agitada por 12 h a temperatura ambiente y lavada a continuación 3x con una solución de 5% de HC1. La fase orgánica fue secada en sulfato de magnesio y concentrada con presión reducida. El aminoalcohol sulfonilado asi obtenido (C) fue empleado sin más purificación en la siguiente etapa.
Instrucción general de trabajo IGT II: A una solución fría de 0°C de aminoalcohol (B) (1 eq.) y trietilamina (2.5 eq.) en diclorometano fue adicionada después de 30 min a una solución del cloruro de sulfonilo (A) (1 eq. ) en diclorometano. La mezcla reactiva obtenida fue agitada por 1-6 H a temperatura ambiente, diluida con diclorometano y a continuación lavada con solución 1N HC1 y agua. La fase orgánica fue secada en sulfato sódico y concentrada a presión reducida. El aminoalcohol sulfonilado (C) fue purificado mediante cromatografía por columnas.
Instrucción general de trabajo IGT III: El clorhidrato o hidrobromuro del aminoalcohol (B) (1 eq. ) fue disuelto en diclorometano y trietilamina (2 eq. ) y agitado por 15 min, enfriado mediante baño de hielo. A continuación se adicionó lentamente a 0°C el cloruro de sulfonilo (A) (1.5 eq.), disuelto en diclorometano. El baño helado fue retirado y la mezcla reactiva agitada por 15 h. La mezcla fue mezclada con solución saturada de bicarbonato sódico y las fases separadas. La fase acuosa fue extraída con diclorometano, las fases orgánicas combinadas lavadas con solución saturada de cloruro sódico, secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacio. El aminoalcohol sulfonilado (C) obtenido fue purificado eventualmente mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) . En la tabla I más adelante se relaciona los aminoalcoholes sulfonilados (C) sintetizados siguiendo estas instrucciones generales de trabajo.
Síntesis de aminoalcohol C-15: N- ( 1-hidroximetil) -ciclobutil) -4-metoxi-2, 6-dimetilbenceno sulfonamida Etapa 1: metil 1-aminociclobutancarboxilato H2SO4 (10 mi) fue adicionado a una solución de 1- (terc-butoxicarbonilamino) ciclobutan-l-ácido carboxílico (9.29 mmol, 1 eq. ) en MeOH (30 mi) a 0°C y la reacción fue puesta reflujo por 2h a 0°C. El solvente fue eliminado a presión reducida. El residuo fue absorbido en agua destilada, ajustada a pH 8-9 mediante solución saturada de bicarbonato sódico y extraída con acetato de etilo (2 x 200 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua dest. (2 x 150 mi) y solución saturada de NaCl (2 x 50 mi) y secada en sulfato sódico. El solvente fue concentrado a presión reducida y se obtuvo el producto deseado como sólido blanco. Rendimiento: 75% Etapa 2 : metil 1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonamido) -ciclobutano carboxilato A una solución de metil 1-aminociclobutancarboxilato (6.97 mmol, 1 equiv. ) en diclormetano p.a. (20 mi) se adicionó a 0°C trietilamina (13.9 mmol, 2.0 eq.) y la mezcla fue agitada por 10 minutos. 4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonilcloruro (8.36 mmol, 1.2 eq. ) , disuelto en DCM, fue adicionado lentamenté gota a gota a la misma temperatura y la mezcla agitada por 4 h a 25°C. La mezcla reactiva fue diluida con diclormetano (100 mi), lavada con solución saturada de cloruro sódico (2 x 50 mi) y secada en sulfato sódico. El solvente se concentró y el producto bruto purificado mediante cromatografía por columnas (15% de acetato de etilo en hexano) para obtener el producto deseable como sólido blanco. Rendimiento: 66%.
Etapa-3 : N- ( 1-hidroximetil ) ciclobutil) -4-metoxi-2, 6-dimetilbenceno sulfonamida (C-15) metil 1- ( 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonamido) -ciclobutano carboxilato (4.58 mmol, 1.0 eq.) fue disuelto en THF p.a. (40 mi) y se adicionó lentamente gota a gota bajo nitrógeno a 0°C una suspensión de LiAlN4 (11.4 mmol, 2.5 eq.) en THF p.a. (20 mi). La mezcla reactiva fue agitada por lh a 25°C, a continuación mezclada con una solución saturada de a2S04 y filtrada por celite. El filtrado fue concentrado y el producto deseado precipitado de hexano como sólido blanco. Rendimiento: 92% en o O n r-o I-* o en Tabla 1: síntesis de los aminoalcoholes C (a) sintetizado usando 3 eq. de 1-prolinol según IGT (I) (b) purificado mediante cromatografía por columnas (sílice, EtOAc/hexano) 4) Síntesis de los bloques de pirimidina D & E Método general para la síntesis de los bloques de pirimidina D & E Figura 2 : síntesis de los bloques de pirimidina D & E Instrucción de trabajo general IGT IVa: una solución del aminoalcohol sulfonilado (C) (1 eq.) en tetrahidrofurano fue mezclada a 0°C con hidruro sódico (1.1 eq. ) y agitada durante 30 min a 0°C. A continuación se mezcló esta mezcla reactiva con una solución de 2, 4-dicloropirimidina (1 eq.) en tetrahidrofurano y se agitó pro 2-6 h a temperatura ambiente. Par el acabado se vertió la solución reactiva en agua, se extrajo 3x con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio y concentradas a presión reducida. Después de purificación mediante cromatografía por columnas (sílice; acetato de etilo / hexano) se obtuvo ambos regioisómeros (D & E) suficientemente puros.
Instrucción de trabajo general IGT IVb: el aminoalcohol sulfonilado (C) (1 eq. ) se disolvió bajo gas de protección en tetrahidrofurano y se enfrió. A 0°C se adicionó hidruro sódico (1.1 eq. ) , se agitó 30 min a la misma temperatura y se continuación se adicionó lentamente gota a gota 2,4- diclorpirimidina (1 eq. ) , disuelta en tetrahidrofurano . La mezcla reactiva se agitó por 15 h y se calentó en este lapso a temperatura ambiente. Después de control mediante cromatografía por capas delgadas se agitó otras 2 horas a 40 °C y eventualmente a continuación otras 22 h a temperatura ambiente. Se adicionó solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo, las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio y concentradas en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) ; se separaron al menos en parte los dos regioisómeros (D & E) del bloque de pirimidina, si había presencia de ambos.
Instrucción de trabajo general IGT Va: el aminoalcohol sulfonilado (C) (1 eq.) fue disuelto bajo gas de protección en tetrahidrofurano seco y enfriado. A 0°C se adicionó hidruro sódico (2 eq.), se agitó por 30 min a los mismos 25°C, y a continuación se enfrió a -78°C. Se adicionó lentamente gota a gota 4-clor-2- (metilsulfonil ) pirimidina (1 eq.), disuelta en tetrahidrofurano . La mezcla reactiva fue calentada a 25°C y se extinguió con agua. Se extrajo 2x con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas fueron extraídas con agua (2 x) y solución saturada de NaCl (2 x) . A continuación se secó en sulfato sódico y se concentró en el vacio. El producto bruto del bloque de pirimidina (D) fue empleado directamente en la etapa siguiente .
Instrucción de trabajo general IGT Vb: el aminoalcohol sulfonilado (C) (1 eq.) fue disuelto bajo gas de protección en tetrahidrofurano seco y enfriado. A 0°C se adicionó hidruro sódico (2 eq. ) , se agitó por 30 min a 25°C, y a continuación se enfrió a -78 °C. Se adicionó lentamente gota a gota 4-clor-2- (metilsulfonil ) pirimidina (1 eq. ) , disuelta en tetrahidrofurano, durante 45 min. La mezcla reactiva se extinguió con agua, se calentó a 25°C y se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas fueron extraídas con agua. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacío. Después de purificación mediante cromatografía por columnas se obtuvo el bloque de pirimidina (D) en suficiente pureza. Instrucción de trabajo general IGT Ve: el aminoalcohol sulfonilado (C) (1 eq.) fue disuelto bajo gas de protección en tetrahidrofurano seco y enfriado. A 0°C se adicionó hidruro sódico (2 eq.), se agitó por 30 min a 25°C, y a continuación se enfrió a -78 °C. Se adicionó lentamente gota a gota 4-clor-2- (metilsulfonil ) pirimidina (1 eq. ) , disuelta en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h. A continuación se extinguió la mezcla reactiva con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacio. Después de purificación mediante cromatografía por columnas se obtuvo el bloque de pirimidina (D) en suficiente pureza.
Instrucción de trabajo general IGT Vd: el aminoalcohol sulfonilado (C) (1 eq.) fue disuelto bajo gas de protección en tetrahidrofurano seco y enfriado. A 0°C se adicionó hidruro sódico (2 eq.), se agitó por 30 min a 25°C, y a continuación se enfrió a -78 °C. Se adicionó lentamente gota a gota 4-clor-2- (metilsulfonil) irimidina (1 eq. ) , disuelta en tetrahidrofurano. A continuación se extinguió la mezcla reactiva con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacío. Después de purificación mediante cromatografía por columnas se obtuvo el bloque de pirimidina (D) en suficiente pureza.
En la siguiente tabla 2 se relaciona los bloques de pirimidina producidas según las instrucciones generales de trabajo generales descritas en lo precedente.
I— 1 O Oí o o OI Tabla 2: síntesis de los bloques de pirimidina 0 & E (a) La mezda reactiva fué agitada por 12 h a temperatura ambiente. Ya que la transformación estaba incompleta, se calentó (b) La síntesis fue realziada usando 2.5 eq. De NaH. (c) La regioquimica fue asociadas en esta y/o las etapas siguientes de síntesis mediante 1 H NMR. (<f) 1 M NMR (400 H*, DMSQ«¾) ? P " 0-.26 - 034 (m, 2 H) & · 0,62 (m, 2 H) 2.58 - 2.63 (m, 1 H) 2.64 (S, 3 H) 3.61 J*$,8 Hz, 2 H) 4.58 5.S2 Hz, 2 H) 7.35 (d, J*&M Hz. 1 HJ 7.37.7.42 (en, 1 H) 7.47 - 7.52 (m.2 H) 8.60 (4 J»5,02 Hz. 1 HJ (e) 1 H NMR (400 MMz¡ DMSO-<¼) d ppnt OJO * 0.34 (m, H) 0.59 (dd, J*l£$t ZM Hz, 2 H) 2.56 - 2.63 (ro, 1 H) 2.64 (e, 3 H) 3.80 {\, 5.52 Hz.2 H) .6 (t, 5.52 Hz, 2 H) 8,95 (tí. J*$M& Hz. i H) 7,33 - 7.44 {m, i H) 7.45 - 7.56 {m, 2 H) 8.48 (d, ^5.52 Hz, 1 H) (e) Los productos D-06 y E-06 no pudieron separarse mediante cromatografía por columnas 5) Síntesis de los bloques de amino F: A continuación se relaciona en la tabla 3 los bloques de amino F, usados para la síntesis de modalidades particulares de los compuestos inventivos, y en la medida en que no son disponibles comercialmente, la producción de 2-(l-(piridin-4-il)piperidin-4-il)etanamina F-ll dihidrocloruro (F-ll) 3-(piridin-4-il)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan F-12 dihidrocloruro (F-12) F-13 l,4'-(etan-l,2-dül)dipiperid¡na (F-13| F-14 piperacin-l-il ¡ridirt-3-il)rnetanona (F-14) F-15 l-(piridin-4-il)piperacina (F-15) F-15 4-(piridin-3-il)piperidin-4-ol (F-16) 2-(4-flurofenil)-2<8-dia-aspiro[4.5]decan-l- F-17 ona clorhidrato (F-17) 4-{3-(trifluorometil)fenil)-2,8- F-18 diazasp¡ro[4.5]decan-l-ona clorhidrato (F-18) F 19 3H-spiro[isoenzofuran-l,4"-piperidin) (F-19) 5-cloro-l-{piperidin-4-il)-lH- F-20 benzo[d]¡midazol-2(3H)-ona (F-20) l-fenil~l,3,8-triazaspiro|4.5]decan-4-ona (F- F-21 21) 2-piperidin-4-iloxi-piridina dihidrodoruro (F- F-50 50} Ct—M — M 2-piperidin-4-iloxi-piradna dihidrodoruro (F- F-51 51) ct-« (lS,5R)-3-piridin-4-Moxi-8- F-52 azabiddo[3.2.1]octano dorhidrato (F-52) (lS,5R)-3-piridin-3-iIoxi-8 F-53 azabiddo[3.2.1)octano dorhidrato (F-52) metil-[2-(4-piridin-4-iloxi-piperidin-l-il}-etil]- F-54 amina dihidrodoruro (F-54) F-55 4-piridin-4-il-piperidin-4-ol (F-55) F-56 4-piridin-2-il-piperidin-4-ol (F-56) l-(2-metilamino-etil)-4-piridin-3-tl-piperidin- F-57 -ol clorhidrato (F-57) dimetil-(4-fenil-piperidin-4-il)-amina F-58 dihidrodoruro (F-58) dimetil-{l-(2-metilamino-etil)-4-fenil- F-59 piperidin- -il(-amina trihidrodoruro (F-59) dimetil-[l-(3-metilamfno-prop[l)-4-fenil- F-60 piperidin-4-il)-amina trihidrodoruro (F-60) F-61 (4-butil-piperidin-4-il)-dimetil-amino (F-61) Tabla 3: Bloques de amino F Amina F-01: 1-metilpiperacina [109-01-3] disponible comercialmente, v. gr. con Aldrich. Amina F-02: 1- (l-metilpiperidin-4-il)piperacina [23995-88-2] disponible comercialmente, v. gr. con Fluka. Amina F-03 4- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) piperidina [14759-08-1] disponible comercialmente, v.gr. con ABCR. Amina F-04: l-(4- fluorofenil) piperacina [16141-90-5] disponible comercialmente, v.gr. con Aldrich. Amina F-05: 2- (piperacin-l-il) pirimidina [20980-220-7] disponible comercialmente, v.gr. con Aldrich. Amina F-06: l-metil-4- (piperidin-4-il) piperacina [436099900] disponible comercialmente, v.gr. con ABCR. Amina F-07: 1-((1-metilpiperidin-4-il ) metil ) piperacina [735262-46-1] disponible comercialmente, v.gr. con Otava.
Amina f-08: 6- (acetidin-l-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidroiso-quinolina dihidrocloruro (i): 2- (2, 2, 2-trifluoracetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-carbaldehido (2 g, 7.78 mmol) y acetidina (532 mg, 9.33 mmol) fueren preparados en 1,2-dicloretano (37 mi) y mezclados con sodiotriacetoxi borhidruro (2.31 g, 10.89 mmol). La mezcla reactiva fue agitada durante 15 h, a continuación se diluyó con diclorometano y se mezcló con solución saturada de bicarbonato sódico (100 mi). Después de separar las fases se extrajo la fase acuosa con diclormetano (3 x 100 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro sódico (50 mi) , secadas en sulfato de magnesio y concentradas en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, acetato de etilo / diclorometano / metanol / hexano, 300:100:20:10). Rendimiento: 1.55 g (66%). (ii) 1- ( 6-acetidin-l-ilmetil) -3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2, 2, 2-trifluoretanona (1.54 g, 5.162 mmol) fue preparada" en metanol (21 mi), se adicionó carbonato potásico (1.24 g, 10.32 mmol) y la mezcla reactiva se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. El solvente fue retirado a continuación en el vacío, el residuo se absorbió en diclorometano y se lavó con agua. La fase acuosa fue extraída con diclormetano, las fases orgánicas combinadas secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacío. El residuo fue absorbido en una mezcla de etanol - éter de dietilo y el clorhidrato fue precipitado mediante cloruro de hidrógeno en éter de dietilo ( 4 eq., 2 mol/1), el cual fue aspirado y secado en el vacío. Rendimiento: 1,03 g (72%) Amina F-09: N, N-dimetil-1- (2- (metilamino) etil) -4-fenilpiperidin-4-amina Etapa 1: terc-butil 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilpiperidin-1-il) etil (metil) carbamato A una solución de 6.5 g (1.5 eq. ) terc-butil metil (2-oxoetil) carbamato en 60 mi de metanol se adicionó en porciones 7 g (1 eq.) N, N-dimetil-4-fenilpiperidin-4-amina. Esta mezcla reactiva fue enfriada a 0°C, mezclada en porciones con 3.97 g (2.5 eq.) de sodiociano borohidruro y agitada a continuación durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla reactiva obtenida fue ajustada mediante ácido acético a un pH de ~5, y se agitó otras 12 h a temperatura ambiente. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (20% MeOH/CHCl3) . Debido a que la transformación no estaba completa, se adicionó 1.5 g de sodio ciano borohidruro y ácido acético, y la mezcla reactiva se agitó otras 30 - 45 min.
Después de completar la transformación se retiró el metanol mediante destilación, se adicionó 100 mi de solución saturada de NaHC03 y la mezcla obtenida fue extraída con cloroformo (2 x 200 mi) y las fases orgánicas combinadas secadas en Na2S04. Después de eliminar el solvente en presión reducida se purificó mediante cromatografía por columnas (gel de sílice; 5% eOH/CHCl3) . 8 g (64%) producto fue obtenido en forma de un aceite.
Etapa 2: N, N-dimetil-1- (2-metilamino) etil) -4-fenilpiperidin-4-amina tris clorhidrato A través de una solución de 9 g (1 eq. ) de terc-butil 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilpiperidin-l-il ) etil- (metil) carbamato en 600 mi de CH3C1 se pasó durante 30 min gas de HC1. El curso de la reacción se controló mediante cromatografía por capas delgadas (20% de MeOH/CHCl3) .
Después de completar la transformación se pasó nuevamente gas de HCl por otros 30 min y la transformación completa se controló nuevamente mediante cromatografía por capas delgadas (20% de MeOH/CHCl3) . Ahora que la transformación estaba completa, se retiró el solvente con presión reducida y se obtuvo el producto deseado 7.2 g (96%) en forma de un sólido blanco. La base libre fue obtenida después de disolver el clorhidrato en solución acuosa de hidróxido sódico y extracción de ésta con diclormetano .
Amina F-10: 4- (tiofen-2-il) piperidin-4-ol (F-10) (i) Tiofeno (10 g) fue disuelto en THF seco (500 mi), enfriado a -78°C y mezclado lentamente con N-BuLi (66 mi) . La mezcla reactiva fue agitada por 1 hora y mezclada a continuación con N-Cbz-4-piperidona (25 g) en 50 mi de THF. La mezcla reactiva obtenida fue agitada por 1 hora, calentada a temperatura ambiente y extinguida con solución saturada de NH4C1 (250 mi) . Las fases fueron separadas, la fase acuosa extraída 3 x con éster acético, las fases orgánicas combinadas secadas sobre sulfato sódico y concentradas a presión reducida. El residuo fue recristalizado de EtOAc/n-hexano . El sólido obtenido fue filtrado y lavado con EtOAc/n-hexano . Se obtuvo 22.4 g (66%) de producto en forma de un sólido incoloro. (ii) A una solución del sólido recién obtenido (10 g) en etanol (100 mi) se adicionó una solución de KOH (2.7 g) en agua (10 mi) y la mezcla reactiva obtenida se calentó por 24 h a reflujo. Después de la transformación completa se concentró la mezcla reactiva a presión reducida, se mezcló con 30 mi de agua y se extrajo 4x con IPA/CHCI3. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato sódico y concentradas a presión reducida. El residuo fue recristalizado de EtOAc/n-hexano . Se obtuvo 3.2 g (55%) de producto en forma de un sólido marrón pálido. Amina F-ll: 2- (1- (piridin-4-il) piperidin-4-il) etanamina dihidrocloruro (i) Tere-butilo 2- (piperidin-4-il ) etilcarbamato (0.2 g, 0.876 mmol), 4-clorpiridinio cloruro (0.197 g, 1.314 mmol) y N-etilo-diisopropilamina (0.37 mi, 2.19 mmol) fueron puestos a reflujo en 2-propanol (10 mi) . Se adicionó solución saturada de bicarbonato sódico (20 mi) y acetato de etilo (50 mi), las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio y concentradas en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, acetato de etilo / diclormetano / metanol / amoniaco (25% acuoso), 400:100:50:1). Rendimiento: 80 mg (30%) (ii) A una solución de tere-butilo 2- ( 1- (piridin-4-il) piperidin-4-il) etilcarbamato (0.12 g, 0.393 mmol) en metanol (3 mi) se adicionó a temperatura ambiente cloruro de hidrógeno (1.25 M, solución en metanol y la mezcla reactiva fue puesta a reflujo durante 1 h. El solvente fue eliminado en el vacio y el residuo secado. Rendimiento: cuantitativo Amina F-12: 3- (piridin-4-il) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecano dihidrocloruro (i) tere-butilo 3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato (lg 3.931 mmol), 4-clorpiridinio cloruro (1.765 g, 11.794 mmol) y trietilamina (2.2 mi, 15.725 mmol) fueron puestos a reflujo en 1-butanol (50 mi) por 15 h. Una solución saturada de bicarbonato sódico (30 mi) y acetato de etilo (80 mi) fue adicionada, las fases separadas y la fase acuosa extraída con acetato de etilo (2 x 80 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio y concentradas en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, acetato de etilo / hexano / metanol / amoniaco (25% acuoso), 400:40:40:1). Rendimiento: 0.52 g (39%).
[Esta transformación se realizó, en lugar de con 1-butanol como solvente, en parte también en 2-propanol y se agitó a 90°C. ] (ii) tere-butilo 9- (piridin-4-il) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato (0.52 g, 1.569 mmol) fue mezclado con cloruro de hidrógeno en metanol (1.25 mol/1, 6.3 mi) y puesto a reflujo por lh. El solvente fue eliminado en el vacio, el residuo absorbido en etanol (3 mi) y enfriado. Se adicionó acetona (80ml) y se agitó por 30 min en baño de hielo. Se aspiró el precipitado, se lavó con éter de dietilo y se secó en el vacio. Rendimiento: 0.4 g (83%).
Amina F-13; 1, 4 ' - (etan-1, 2-diil) dipiperidina [14759-09-02] obtenible comercialmente, v. gr., con Fluorochem. Amina F-14 : piperacin-l-il (piridin-3-il) metanona [39640-08-9] obtenible comercialmente, v. gr. con Fluorochem. Amina F-15: 1- (piridin-4-il)piperacina [1008-91-9] obtenible comercialmente, v. gr. con ABCR.
Amina F-16: 4- (piridin-3-il) piperidin-4-ol (i) (aparato: matraz de tres cuellos de 1 1 con globo de nitrógeno) magnesio (5.7 g) fue preparado en éter libre de agua (125 mi), se adicionó se adicionó gota a gota a gota 1 , 1-dibromoetano (0.5 g) e isopropilcloruro (17.3 mi) y se agitó por 15 min para iniciar el magnesio. Se adicionó una solución de 3-bromopiridina (25 g) en tetrahidrofurano libre de agua (400 mi) durante 20 min a 40°C, luego se puso a reflujo durante 2 h. Finalmente se adicionó gota a gota, durante 20 min a 40 °C una solución de l-bencilpiperidin-4-ona (30 g) en tetrahidrof rano libre de agua (100 mi) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. control mediante cromatografía por capas delgadas: 10% metanol en cloroformo. La mezcla reactiva fue hidrolizada a 0°C con agua (50 mi) y filtrada sobre celite. Se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi) , las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50 mi), secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (Alox neutro) con 5% metanol en cloroformo. Rendimiento: 8.2 g (19.3% () (ii) (aparato: matraz de tres cuellos de 1 1 con refrigeración) a una solución de l-bencil-4- (piridin-3-il) piperidin-4-ol (32 g) en metanol (220 mi) se adicionó paladio sobre carbón (10%, cantidad catalítica), seguido por solución de formato de amonio (22.7 g en 50 mi). La mezcla reactiva fue puesta a reflujo durante la noche a 68 °C. Control mediante cromatografía por capas delgadas: 20% de metanol en cloroformo. Se filtró sobre celite, el filtrado fue concentrado en el vacío. El residuo fue lavado con acetona (100 mi) para obtener el producto deseado en limpio. Rendimiento: 17.3 g (81.3%) Amina F-17: 2- (4-flurofenil) -2, 8-diazaspiro [ .5] decan-l-ona clorhidrato DL No. MFCD05861564 ) obtenible comercialmente, v. gr. con AS MedChem. Amina F-18: 4- (3-(trifluorometil ) fenil) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-l-ona clorhidrato obtenible comercialmente, v. gr. con ASW MedChem. Amina F-19: 3H-spiro [ isoenzofuran-1 , 41 -piperidina] [38309-60-3] obtenible comercialmente, v. gr. con Chem Impex. Amina F-20 : 5-cloro-l- (piperidin-4-il ) -1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona [53786-28-0] obtenible comercialmente, v. gr. con Aldrich. Amina F-21: 1-fenil-1, 3, 8-triazaspiro [4.5] decan-4-ona [1021-25-6] obtenible comercialmente, v. gr. con ABCR. Amina F-22: 4- (4-fluorofenil) -2-metil-2, 8-diazaspiro [4.5] decan-1-ona clorhidrato (MDL No. MFCD084460813) obtenible comercialmente, v. gr. con ASW MedChem. Amina F-23: 2- (4-fluorobencil) -2 , 8-diazaspiro [ .5] decan-l-ona clorhidrato (MDL no. MFCD08461093) obtenible comercialmente, v. gr. con ASW MedChem. Amina F-2 : 2-bencil-2 , 8-diazaspiro [ 4.5] decan-l-ona clorhidrato (MDL no. MFCD02179153) obtenible comercialmente, v. gr. con ASW MedChem. Amina F-25: 2-bencil-2, 7-diazaspiro [4.4] nonano (MDL No. MFCD04115133) obtenible comercialmente, v. gr. con Tyger.
Amina F-26: 2- (piridin-4-ilmetil) -2 , 5-dizabiciclo [2.2.1]-heptano dihidrocloruro (i) terc-butil 2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-carboxilato (5 g, 25.214 mmol) y piridin-4-carbaldehido (2.97 g, 27.74 mmol) fueron preparados en diclorometano (650 mi), mezclados con triacetoxiborohidruro de sodio (10.6 g, 50.43 mmol) y ácido acético glacial (0.14 mi, 2.521 mmol) y se agitó la mezcla reactiva durante 15 h a temperatura ambiente. A continuación se hidrolizó con solución saturada de bicarbonato sódico, las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída 2x con éter de dietilo: las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro sódico, secadas en sulfato de magnesio y concentradas a presión reducida. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice; diclorometano/metanol ) . Rendimiento: 5.8 g, 79%. (ii) terc-butil 5- (piridin-4-ilmetil) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato (5.8 g, 20.0 mmol) fue disuelto en metanol (50 mi), enfriado en baño de hielo y mezclado con acetil cloruro (7.1 mi). La mezcla reactiva fue agitada por 15 h a temperatura ambiente y concentrada a continuación a presión reducida. El residuo fue absorbida en agua, la fase acuosa lavada 2x con diclorometano, congelado y el agua eliminada mediante liofilizado. Rendimiento: 5.2 g, 99% El amina F-27 relacionada en la siguiente tabla fue producida de terc-butil 2 , 5-diazabiciclo [2.2.1 ] heptano-2-carboxilato mediante transformación con el aldehido correspondiente y a continuación separación del grupo de protección, análogamente a la amina F-38. rendimiento Amina aldehido (después de 2 etapas) 2-(4-f 1 uorobencil }-2,5- d¡azabic¡clo[2.2.1Jheptano 4-fluor-benzaldehído 77% dihidrocloruro (F-27) Amina F-28: N- ( (4- (4-metilpiperacin-l-il) piperidin-4-il) -metil) isonicotinamida dihidrocloruro (i) una mezcla de N-Boc-piperidona (10. Og, 50.2 mmol) , 1-metilpiperacina (5.57 mi, 50.2 mmol) , agua (1.18 mi, 65.2 mmol) ácido acético (3.18 mi, 55.2 mmol) en metanol (20 mi) fue agitada a TA en atmósfera de nitrógeno. KCN (3.44 g, 52.8 mmol) fue adicionado y la preparación reactiva agitada a TA. Después de 30 min se precipitó un sólido. Se adicionó a la mezcla reactiva solución acuosa de NH4OH (35%, 300 mi) y hielo (100 g) . El- sólido fue filtrado, secado y empleado sin más purificación. (ii) Una solución de LAH (1.0 M en éter de dietilo, 34.6 mi, 34.6 mmol) se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota el producto de la etapa (i) , disuelto en éter de dietilo (150 mi) . A continuación se agitó por 2 h a 0°C. A continuación se adicionó a 0°C Na2SO4.10 H20, hasta que ya no se pudo detectar generación de gas. La mezcla reactiva fue filtrada y lavada con DC . El solvente fue eliminado y el producto bruto se usó posteriormente sin más purificación. (iii) A una solución del producto bruto de la etapa (ii) (max. 9.89 mmol) en DCM (125 mi) se adicionó a TA trietilamina (4.2 mol, 29.7 mmol) e isonicotinoilo cloruro clorhidrato (1.20 g, 6.74 mmol). La preparación reactiva fue agitada durante 3 h a TA y se concentró a continuación hasta sequedad. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, DC , 7 M NH3 en metanol, 95:5) (iv) A una solución del producto de la etapa (iii) (490 mg, 1.17 mmol) en dioxano (10 mi) se adicionó HC1 (4 M en dioxano, 2.35 mi, 9.4 mmol) y se agitó por 3 h a TA. El solvente fue retirado y el producto bruto fue empleado a continuación sin más purificación.
Amina F-31: 4- (piperidin-4-iloxi ) piridina dihidrocloruro (i) A una solución de 4-hidroxipiridina (3 g, 31.546 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) se adicionó a temperatura ambiente terc-butil-4-hidroxipiperidin-l-carboxilato (6.348 g, 31.546 mmol) y trifenilfosfina (10.256 g, 39.432 mmol). A continuación se adicionó gota a gota diisopropil-azodicarboxilato (7.66 mi, 39.432 mmol) y la mezcla se agitó a continuación por 15 h a 55°C. La mezcla reactiva fue mezclada con solución saturada de bicarbonato sódico (50 mi) y extraída con acetato de etilo (4 x 80 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro sódico (20 mi), secadas (Na2S04) y concentradas en el vacío. A continuación se purificó el producto bruto mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, acetato de etilo / hexano, 4:1). Rendimiento: 4.11 g (46%) (ii) A una solución de terc-butil- - (piridin-3- ilo) piperidin-l-carboxilato (4.1 g, 14.727 mmol) en metanol (10 mi) se adicionó a temperatura ambiente cloruro de hidrógeno (47 mi, 59 mmol, 1.25 M solución den metanol) y la mezcla reactiva puesta a reflujo por 30 min. El solvente se retiró en el vacio y el residuo se absorbió en poco etanol y se mezcló con éter de dietilo. A continuación se enfrió por 30 min en baño helado y se filtró y secó el sólido generado. Rendimiento: 2.46 g (93%) Amina F-37: 3- (4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi ) piperidin-4-il)piridin dihidrocloruro (i) (i) A una solución de 3-brompiridina (7.94 g, leq.) en THF seco (1600 mi) se adicionó a -70°C n-butil litio (2 eq. ) y se agitó a esta temperatura durante 1 h. A continuación se adicionó a -70°C una solución de N-Boc-piperidona (10 g, 1 eq. ) en THF (400 mi) y se agitó a esta temperatura por 2 h (control por DC) . Después de concluir la reacción se hidrolizó con solución saturada de cloruro de amonio y a continuación se calentó lentamente a TA. Se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con solución de cloruro sódico y secada en sulfato sódico. El solvente se eliminó en el evaporador rotatorio y el producto bruto obtenido fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, DCM / Metanol, 9:1) . (ii) El alcohol (2 g) fue disuelto en benceno (20 mi), mezclada a 25°C con amida sódica (10 eq.) y agitada por 15 min a esta temperatura. Se adicionó a continuación 1- (2-cloretil) pirrolidina (1.2 eq.) y se calentó por 16 h a reflujo. Después de concluir la reacción (control por DC) se enfrió a 0°C y se hidrolizó con hielo. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y solución saturada de NaCl y secada en Na2S04. El solvente se eliminó en el evaporador rotatorio y el producto bruto obtenido purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, DCM / metanol, 95:5) . (iii) terc-butil 4- (piridin-3-il) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) piperidin-l-carboxilato (12.7 g, 33.82 mmol) se disolvió en metanol (80 mi), se enfrió en baño de hielo y se mezcló con acetilcloruro (12 mi, 169.1 mmol) . Después de 3 h, la reacción estaba concluida según control por DC (diclorometano / metanol, 9:1), el solvente se eliminó en el vacío y el residuo fue absorbido enagua / diclormetano . Las fases fueron separadas, la fase acuosa lavada dos veces con diclorometano y se secó mediante liofilizado. Rendimiento: cuantitativo Amina F-38 : 2- (piridin-4-il ) -2 , 7-diazaspiro [4.4] nonano dihidrocloruro La producción se realizó en 2 etapas análogamente a la síntesis de la amina F-12 de terc-butil-2 , 7- diazaspiro [4. ] nonan-2-carboxilato y 4-cloropiridinio cloruro.
Amina F-39 : 9- (acetidin-l-il) -3-azaspiro [5.5] undecano dihidrocloruro (i) terc-butil 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecano-3-carboxilato (1 g, 3.74 mmol) y acetidina (0.25 mi, 3.74 mmol) fueron preparados en 1 , 2-dicloretano (15 mi) y mezclados con triacetoxi borohidruro sódico (1.1 g, 5.23 mmol. La mezcla reactiva fue agitada por 3 d a temperatura ambiente y mezclada a continuación con solución saturada de bicarbonato sódico. Después de separar las fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2x) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro sódico 1 x) , secadas en sulfato de magnesio y concentradas en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, acetato de etilo / metanol, amoniaco (25% acuoso), 100:10:1). Rendimiento: 1 g (89%) (ii) : terc-butil 9- (azetidin-l-il ) -3-azaspiro [5.5] undecano-3-carboxilato (1 g, 3.24 mmol) fue mezclado con cloruro de hidrógeno en metanol (1.25 mol/1, 15.5 mi) y puesto a reflujo por 45 min. El solvente fue eliminado en el vacío y el residuo disuelto con una pequeña de cantidad de etanol. A continuación se precipitó un sólido mediante adición de acetona, finalmente se adicionó éter de dietilo y el precipitado generado fue aspirado. Rendimiento: 087. g (95%).
Amina F-40: 9- (piridin-4-iloxi) -3-azaspiro [5.5] -undecano dihidrocloruro (F-40) Etapa (i): 1- (benciloxicarbonil)piperidin-4-ácido carboxilico A piperidin-4-ácido carboxilico (25 g) en THF (75 mi) se adicionó agua (75 mi) seguido de bicarbonato sódico (30.8 g) . La mezcla se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota Cbz cloruro (28.9 mi). A continuación se agitó la mezcla reactiva por 5 h a temperatura ambiente (control DC) . Después de completar la transformación se eliminó el solvente orgánico por destilación, el residuo se absorbió con agua (200 mi) , se lavó con acetato de etilo (2 x 150 mi) . La fase acuosa fue acidificada con solución acuosa de HC1 diluida y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue secada (Na2S04) y concentrada en el vacio. Rendimiento: 48.5 g (96%).
Etapa (ii): 1-bencil 4-metil piperidin-1, 4-dicarboxilato 1- (benciloxicarbonil) piperidin-4-ácido carboxilico (48.5 g) en metanol (485 mi) se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota cloruro de tionilo (13.34 mi) . La mezcla fue puesta a continuación a reflujo durante 20 min (control DC) . Después de completar la transformación se retiró el metanol por destilación, el residuo se absorbió en agua (15 mi) y con acetato de etilo (2 x 150 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron extraídas con agua y solución saturada de cloruro sódico, secadas (Na2S04) y concentradas en el vacio. Rendimiento: 38 g (67%) Etapa (iii) : bencil 4-formilpiperidin-l-carboxilato Una solución 1-bencil -metil piperidin-1, 4-dicarboxilato (10 g) en tolueno (100 mi) bajo nitrógeno fue enfriada a -78 °C y la mezcla fue agitada por 1 h a esta temperatura (control DC) . Debido a una transformación incompleta se adicionó otros 0.2 eq. DIBAL-H y se agitó otros 30 min (control DC: un poco de educto y el alcohol correspondientes eran detectables) . Se adicionó lentamente metanol (40 mi) a la mezcla reactiva a -78 °C, seguido por solución saturada de cloruro sódico (40 mi) . La mezcla fue filtrada en celite, el solvente se eliminó en el vacío. El residuo fue extraída con acetato de etilo (32 x 75 mi) , secado (Na2S04) y concentrado en el vacío. El producto bruto así obtenido fuer purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, 20% acetato de etilo / hexano) . Rendimiento: 4.3 g (49%) Etapa (iv) : bencil 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undec-7-en-3-carboxilato Metilvinilcetona (1.64 mi), etanol (5 mi) y agua (5 mi) se adicionó a bencil 4-formilpiperidin-l-carboxilato (5 g) . A continuación se adicionó la mezcla a una solución de hidróxido potásico en ebullición (0.22 g) en etanol (10 mi) y la mezcla reactiva resultante fue puesta a reflujo por 1 h (control DC) . Después de la transformación completa se puso la mezcla sobre agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y concentradas en el vacio. El producto bruto asi obtenido fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, 25% acetato de etilo / hexano). Rendimiento: 2.8g (46%) Etapa (v) : terc-butil 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato Boc-anhídrido (9.4 mi) y carbonato potásico (7.56 g) fueron adicionados a bencilo 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undec-7-en-3-carboxilato (8.2 g) en EtOH / agua (9:1) (200 mi). A continuación se adicionó Pd/C (1 g) y se hidrogenizó 4 h a 80 psi (control DC) . Después de transformación completa se filtró la mezcla por celite y se lavó con etanol y acetato de etilo. El filtrado fue secado (Na2S04) y concentrado en el vacío. El residuo fue absorbido en acetato de etilo y agua y la fase acuosa extraída con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y concentradas en el vacío. El producto bruto así obtenido fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, 20% acetato de etilo / hexano). Rendimiento: 2.92 G (40%) Etapa (vi) : terc-butil 9-hidroxi-3-azaspiro [5.5] undecan-3- carboxilato Tere-butilo 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecan-3- carboxilato (1.5 g) fue disuelto en THF (7.5 mi) y enfriado a -5°C. A continuación se adicionó NABH4 y la mezcla agitada 1 h a temperatura ambiente (control DC) . Después de transformación completa se adicionó ácido acético a la mezcla y el metanol fue eliminado mediante destilación. El residuo fue absorbido en agua (50 mi) y extraído con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S0) y concentradas en el vacío. El producto bruto así obtenido fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, 30% acetato de etilo / hexano) . Rendimiento: 1.2 g (80%) Etapa (vii) : terc-butil 9-(piridina -4-iloxi)-3-azaspiro [ 5.5] undecan-3-carboxilato A hidruro sódico (0.89 g) en DMSO (20 mi) se adicionó 4-clorpiridina clorhidrato (1.3 g) y la mezcla fue agitada por 10 min. A continuación se adicionó lentamente terc-butil 9-hidroxi-3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato (2.0 g) en DMSO (20 mi) y la mezcla fue agitada durante la noche (control DC: transformación aprox. 30 -35%). Una cantidad catalítica de ioduro sódico fue adicionada y la mezcla reactiva agitada por 8 h a 80°C (control DC) . Se adicionó metanol a la mezcla reactiva y solución de NaHC03 y se agitó por 20 min. Luego se extrajo con acetato de etilo y se lavó nuevamente con solución de NaHC03 y agua fría. La fase orgánica fue secada (Na2S04) y concentrada en el vacio. El producto bruto asi obtenido fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, 70% acetato de etilo / hexano) . Rendimiento: 1.0 g (40%) Etapa (viii) : 9-piridina -4-iloxi-3-azaspiro [5.5] undecano dihidrocloruro terc-butil 9- (piridina-4-iloxi) -3-azaspiro [5.5] -undecan-3-carboxilato (1 g, 2.886 mmol) fue disuelto en metanol (2 mi) y mezclado con cloruro de hidrógeno en metanol (1.25 mol/1, 11.5 mi) y puesto a reflujo por 30 min. El solvente fue retirado en el vacío y el residuo disuelto en una cantidad pequeña de etanol . A continuación se adicionó acetona (aprox. 25 mi) , la mezcla se agitó 30 min a 0°C y finalmente se aspiró el sólido generado. Rendimiento: 0.96 g (>99%) .
Amina F-41: 9- ( 3, 3-difluoroacetidin-l-il ) -3-azaspiro [5.5]-undecano dihidrocloruro La producción se realizó en 2 etapas análogamente a la síntesis de la amina F-39 de terc-butil 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecano-3-carboxilato y 3, 3-difluoroazetidina clorhidrato con adición de trietilamina (1 eq.), respectivamente, como sigue: Etapa (i) : terc-butil 9- (3, 3-difluorazetidin-l-il) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato A 3, 3-difluorazetidina clorhidrato (0.484 g, 3.74 mmol) y trietilamina (0.52 mi, 3.74 mmol) en 1 ,2-dicloretano (15 mi) se adicionó terc-butil 9-oxo-3-azaspiro [ 5.5] undecan-3-carboxilato (etapa (iv) amina F-40) (1 g, 3.74 mmol) . La mezcló se agitó por 5 min y a continuación se mezcló con triacetoxiborohidruro sódico (1.1 g, 5.23 mmol) y se agitó por 3 d a temperatura ambiente. Se adicionó solución saturada de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo, después de la separación de fases, con diclorometano (2 x) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro sódico (1 x) , secadas en sulfato de magnesio y concentradas en el vacio. Rendimiento: 1.26 g (98%) Etapa (ii) : 9- (3, 3-difluor-azetidin-l-il) -3-azaspiro [5.5] undecano dihidrocloruro terc-butil 9- (3, 3-difluorazetidin-l-il) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato (1.26 g, 3.66 mmol) fue disuelto en cloruro de hidrógeno en metanol (1.25 mol/1, 29 mi) y puesto a reflujo por 45 min. El solvente fue retirado en el vacio y el residuo disuelto en una pequeña cantidad de etanol. A continuación se precipitó un sólido mediante adición de acetona. La mezcla fue agitada por 10 min a temperatura ambiente, luego se adicionó éter de dietilo y se agitó otros 30 min a temperatura ambiente. El precipitado generado fue aspirado, lavado con éter de dietilo y secado en el vacio. Rendimiento: 1.1 g (95%) Amina F-42: 8- (piridin-4-il) -2, 8-diazaspiro [ .5] decano dihidrocloruro La producción se hizo en dos etapas análoga a la síntesis de la amina F-12 de tere-butilo 2,8-diazaspiro [4.5] decano-2-carboxilato y 4-clorpiridinio cloruro según sigue: Etapa (I) : terc-butil 8- (piridina-4-il) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-carboxilato terc-butil-2 , 8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxilato (10.403 mmol, 1 eq.) y N-Etil-diisopropilamina (41.608 mmol, 4 eq. ) fueron preparados en 2-propanol (20 mi). Se adicionó 4-clorpiridina (31.206 mmol, 3 eq. ) y la mezcla fue calentada durante 16 h a 90°C. Después se adicionó solución sat. de bicarbonato sódico (50 mi) y se separó las fases. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (4 x 50 mi), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución sat. de NaCl (50 mi) y secadas en sulfato de magnesio. Después de purificación mediante cromatografía por columnas (acetato de etilo / DCM / metanol / amoniaco (25 acuoso), 100:100:25:1) se obtuvo el producto deseable como aceite amarillo. Rendimiento: 1.8 g (55%) Etapa (II) : 8- (piridina-4-il) -2, 8-diazaspiro [4.5] decano dihidrocloruro Se preparó terc-butil 8- (piridina-4-il) -2, 8-diazaspiro [4.5] decan-2-carboxilato (5.671 mmol, 1 eq.) en etanol p.a. (20 mi). A continuación se adicionó acetilcloruro (28.355 mml, 3 eq. ) a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a 25°C. El solvente fue concentrado en el vacio y el residuo secado en vacio alto para obtener el producto deseable. Rendimiento: 1.48 g (90%) Amina F-43 : 6- (acetidin-l-ilmetil ) -2 (acetidin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina trihidrocloruro (i) : 6- (azetidin-l-ilmetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin dihidrocloruro (F-08) (0.7 g, 2.54 mmol), trietilamina (0.7 mi, 5.09 mmol) y l-Boc-3-azetidinon (433 mg, 2.54 mmol) fueron preparados en 1 , 2-dicloretano (10 mi) y mezclados con triacetoxiborohidruro sódico (747 mg, 3.56 mmol). La mezcla reactiva fue agitada por 15 h y a continuación mezclada con solución saturada de bicarbonato sódico. Después de separar las fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro sódico (1 x) , secadas en sulfato de magnesio y concentradas en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, acetato de etilo / hexano / metanol / amoniaco (25% ac. ) , 600:100:100:5). Rendimiento: 0.74 g (81%) (ii) : terc-butil 3- (6- (azetidin-l-ilmetil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -il) acetidin-l-carboxilato (0.73 g, 2.04 mmol) fue mezclado con cloruro de hidrógeno en metanol (1.25 mol/1, 16 mi) y puesto a reflujo durante 30 min. El solvente fue eliminado en el vacío y el residuo absorbido en etanol / acetona (20 mi) . A continuación se adicionó éter de dietilo (20 mi) y se aspiró el precipitado generado. Rendimiento: 0.76 g (>99%) Alternativamente es posible realizar la producción como sigue: Etapa (i) : 1- [ 6- (acetidin-l-il-metil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-il ] -2,2, 2-trifluor-etanona 2- (2, 2, 2-trifluor-acetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-6-carbaldehido (7.776 mmol, 1 eq.) y acetidina (9.331 mmol, 1.2 eq.) fueron disueltos en 1, 2-dicloretano (37 mi) y la mezcla agitada durante 10 min a 25°C. triacetoxiborohidruro sódico (10.89 mmol, 1.4 eq. ) fue adicionada y la mezcla reactiva agitada durante 16 h a 25°C. A continuación se adicionó solución saturada de bicarbonato sódico (50 mi) , las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con diclorometano (4 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de NaCl (1 x 50 mi), secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (acetato de etilo / diclorometano / hexano / metanol / amoniaco (25% ac), 30: 10:2_0.02) . Rendimiento: 1.55 g (67%) Etapa (ii) : 6- (acetidin-l-il-metil) -1,2,3, -tetrahidro-isoquinolina dihidrocloruro 1- [6- (Azetidin-l-il-metil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-il] -2, 2, 2-trifluor-etanona (5.162 mmol, 1 eq. ) fueron disueltos en metanol (20 mi) , se adicionó K2C03 (10.32 mmol, 2 eq. ) y la mezcla fue agitada por 1 h a 25°C. Metanol se concentró en el vacío, el residuo fue absorbido en diclorometano y lavado con agua dest. (5 mi) . La fase acuosa fue extraída con DCM (20 mi) y las fases orgánicas combinadas secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacío. Para purificación se disolvió el producto bruto en éter de dietilo (50 mi) y se precipitó con 2M HC1 en solución de éter de dietilo (3 eq.) un clorhidrato. Este fue pasado por filtro, lavado con éter de dietilo y secado en el vacío para obtener el producto deseable. Rendimiento: 1.03 g (73%) Etapa (iii) : 3- [ 6- (acetidin-l-il-metil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-il ] -acetidin-l-ácido carboxílico tere-butilo éster 6- (Acetidin-l-il-metil) -1 , 2 , 3, -tetrahidro- isoquinolin dihidrocloruro (2.455 mmol, 1 eq.) fue disuelto en 1, 2-dicloretano (10 mi) y trietilamina (5.088 mmol, 2 eq. ) y se adicionó l-Boc-3-acetidina (2.544 mmol, 1 eq.). Después de 5 min se adicionó triacetoxiborohidruro sódico (2.652 mmol, 1.4 eq. ) y la mezcla reactiva fue agitada durante 16 h a TA bajo nitrógeno. Se adicionó a la mezcla reactiva solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de NaCl, secadas en sulfato de magnesio y concentradas a presión reducida. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (acetato de etilo / hexano / metanol / amoniaco (25% ac), 60:10:10:0.1). Rendimiento: 81%.
Etapa (iv) : 6- (acetidin-l-ilmetil ) -2- (acetidin-3-il) -1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina trihidrocloruro 3- [6- (acetidin-l-il-metil) -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-il ] -acetidin-l-ácido carboxílico tere-butilo éster (2.042 mmol, 2 eq.) fue disuelto en cloruro de hidrógeno en metanol (1.25 M, 10 eq., 16 mi) y agitado durante 30 min a temperatura de ebullición. Después de control mediante cromatografía por capas delgadas se eliminó el metanol y se disolvió el residuo en etanol / acetona (1:5, 20 mi). Se precipitó el clorhidrato con éter de dietilo (50 mi) se filtró, lavó con éter de dietilo y secó en el vacio, para obtener el producto. Rendimiento: 100% Amina F-44: 3-piridin-3-il-3- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -9-azaspiro [5.5] undecano Etapa-1 : 3-hidroxi-3-piridina -3-il-9-azaspiro [5.5] undecan-9-ácido carboxilico terc-butil éster 3-brompiridina (14.9. mmol, 1 eq.) fue disuelta en éter (50 mi) y adicionada gota a gota a -78 °C a una de n-BuLi (16.5 mmol, 1.17 M solución en éter, 1.1 eq. ) . La mezcla se agitó durante 20 min. A continuación disolvió tere-butilo 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecan-3-carboxilato (Etapa (iv) amina F-40) (7.49 mmol) en éter (90 mi) y se adicionó lentamente. La mezcla reactiva fue agitada durante otra hora a -78°C. Se adicionó agua destilada y la. mezcla fue descongelada a 25°C. Las fases fueron separadas, la fase orgánica lavada con solución saturada de NaCl (30 mi) , secada en Na2S04 y concentrada. El producto bruto fue absorbido en acetato de etilo (10 mi) y un sólido precipitado con hexano (30 mi) . Éste fue separado por filtración y secado en el vacio alto para obtener el producto deseable. Rendimiento: 50% Etapa-2 : 3-piridina-3-il-3- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -9-azaspiro [5.5] undecan-9-ácido carboxilico terc-butil éster Una mezcla de 3-hidroxi-3-piridina-3-il-9- azaspiro [ 5.5] undecan-9-ácido carboxilico terc-butil éster (0.867 mmol) , 1- (2-clor-etil) -pirrolidina clorhidrato (1.3 mmol, 1.5 eq. ) , polvo seco de KOH (4.33 mmol, 5 eq. ) y cantidades catalíticas de 18-corona-6 en tolueno (20 ral) fue calentado durante 16 h a temperatura de ebullición. La mezcla reactiva fue diluida con acetato de etilo (25 mi) y lavada con agua destilada (10 mi) y solución saturada de cloruro sódico (10 mi) . La fase orgánica fue secada en sulfato sódico y concentrada. A continuación se purificó el producto bruto mediante cromatografía por columnas (5% MeOH en DC ) . Rendimiento: 34% Etapa-3 : 3-piridina -3-Í1-3- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -9-azaspiro [ 5.5] undecano 3-piridina-3-il-3- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -9-azaspiro [ 5.5] undecan-9-ácido carboxílico terc-butil éster (0.282 mmol, 1 eq. ) fue disuelto en DCM (3 mi). A 0°C se adicionó ácido trifluoracético (1.5 mi) y la mezcla se agitó durante 2 h a 25°C. El solvente fue concentrado a presión reducida, el residuo absorbido en DCM (2 x 10 mi) y secado para obtener el producto deseable.
Amina F-45 : 4- (4-metil) -piperdidin-4-il ) -morfolina dihidrocloruro, [MFCD09743690] obtenible comercialmente con SynChem Inc. Amina F-46: 5-piperidin-4-il-3-piridin-4-il-[1, 2, 4 ] oxadiazol [276237-03-7] obtenible comercialmente con Fluorchem. Amina F-47: 2- (pirrolidin-2-il-metil ) -piridina [MFCD04966889] obtenible comercialmente con ACB Blocks.
Amina F- 48: dimetil- ( 3-piperacin-l-il-propil-amina [877-96-3] obtenible comercialmente con ABCR. Amina F-49: 1-(piridin-2-il-metil) - [1, 4]diazepán [247118-06-5] obtenible comercialmente con Matrix. Amina F-50: 2-piperidin-4-iloxi-piridina dihidrocloruro. Amina F-51: 2-piperidin-4-iloxi-piracina dihidrocloruro [MFCD03840122] obtenible comercialmente con Interchim BB.
Amina F-52: (1S, 5R) -3-piridin-4-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1]-octano clorhidrato Etapa lj_ ( IR, 3r, 5S ) -tere-butilo 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato Nortropina (9,099 g, 71 ,541 mmol) fue preparada en diclormetano (140 mi) y la solución se enfrió a 0°C. A esta temperatura se adicionó trietilamina (19,82 mi, 143,08 mmol) y di-terc-butildicarbonato (18,73 g, 85,85 mmol). La mezcla reactiva fue calentada lentamente a temperatura ambiente y agitada durante 15 horas. Después de hidrólisis con agua se separaron las fases, la fase orgánica fue lavada con solución saturada de ácido cítrico, agua y solución saturada de cloruro sódico, secada en sulfato sódico y concentrada en el vacío. El producto bruto fue usado sin más purificación. Rendimiento: 1.36 g 88% Etapa 2: (IR, 3r, 5S) -tere-butilo 3- (piridina-4-iloxi) -8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-carboxilato (IR, 3R, 5S) -tere-butilo 3-hidroxi-8-azabiciclo- [3.2. l]octan-8-carboxilato (0.61 g, 2.685 mmol), 4-hidroxipiridina (255 mg, 2.685 mmol} y trifenilfosfina (873 mg, 3.357 mmol) fueron preparados en tetrahidrofurano (11 mi) y mezclados con diisopropilazodicarboxilato (0.65 mi, 3.357 mmol). La mezcla reactiva fue calentada a 55°C y agitada a esta temperatura durante 15 horas. Se retiró el tetrahidrofurano en el vacio, el residuo fue disuelto en acetato de etilo (50 mi) y lavado con solución de cloruro de hidrógeno (1 mol/1, 2 x 30 mi) . La fase acuosa fue alcalizada con sosa cáustica diluida (1H = 8) y extraída con acetato de etilo ( 3 x 70 mi) . Esta fase orgánica fue combinada, secada en sulfato sódico y concentrada en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) con acetato de etilo / hexano 3/1. Rendimiento: 0.45 g, 55% Etapa 3: ( 1S, 5R) -3-piridin-4-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1]-octano clorhidrato (IR, 3r, 5S) -terc-butil 3- (piridina-4-iloxi ) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato (4.6 g. 15.123 mmol) fue disuelto en metanol (37 mi), enfriado en baño de hielo y mezclado con acetil cloruro (5.36 mi). La mezcla reactiva fue agitada durante 15 horas a temperatura ambiente, luego concentrada en el vacío. El residuo fue absorbido en agua y diclorometano, las fases fueron separadas, la fase acuosa lavada con diclorometano (2 veces) y secada mediante liofilización . Rendimiento: 3.47 g, 95% Amina F-53: (1S, 5R) -3-piridin-3-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1]-octano clorhidrato La síntesis se realizó análogamente a F-52 usando 3-piridol Amina F- 54 : metal- [2- ( 4-piridin-4-iloxi-piperidin-l-il) -etil] -amina dihidrocloruro Etapa 1: A una solución de 4-hidroxipiridina (1.89 g, 19.8 mmol) en 70 mi THF seco se adicionó a temperatura ambiente N-Boc-4-hidroxi-Piperidin (5.0 g, 24.8 mmol). Se adicionó trifenilfosfina (6.49 g, 24.77 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (DIAD, 4.91 mi), la mezcla reactiva fue calentada durante 12 horas a 55°C y concentrada a continuación a presión reducida. El residuo fue mezclado con 30 mi de 1M HC1 y lavado con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron ajustadas a pH 12 mediante solución de 1M NaOH y extraídas con solución saturada de NaCl, secadas en sulfato sódico y concentradas a presión reducida. El residuo fue recristalizado de pentano / éter 3:1. Rendimiento: 50% Etapa 2 : A una solución del producto recién obtenido (50 g) en 400 mi diclormetano se adicionó a 0°C 100 mi TFA y la mezcla reactiva fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación. A continuación se retiró el solvente mediante destilación, el residuo fue absorbido en etanol y mezclado con resina Amberlyst A21 (25 g) . La resina fue separada mediante filtración y el solvente eliminado a presión reducida para obtener la amina deseable .
Etapa 3: A una solución de la amina recién obtenida en diclormetano (5 ml/mmol) se adicionó metil- (2-oxo-etil ) -ácido carbaminico terc-butil éster (2 eq.), ácido acético (3 eq.) y triacetoxi borohidruro (3 eq.), se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con diclormetano: La mezcla reactiva lavada con solución saturada de bicarbonato sódico y solución saturada de NaCl, secada en sulfato sódico y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía por columnas (10% metanol en diclormetano) .
Etapa 4 : A una solución del producto recién obtenido en metanol se adicionó a 0°C 10 eq. de acetilcloruro. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (10% MeOH/CHCl3) . Después de completar la transformación se retiró el solvente en presión reducida y se obtuvo el producto deseable en forma de un sólido.
Amina F-55: 4-piridin-4-il-piperidin-4-ol [233261-75-1] disponible comercialmente con ABCR. Amina F-56: 4-piridin-2-il-piperidin-4-ol [50461-56-8] disponible comercialmente con Apollo.
Amina F-57: 1- (2-metilamino-etil) -4-piridin-3-il-piperidin- 4-ol clorhidrato Amina F-57: 1 - ( 2-Metilamino-etil ) -4-piridina -3-il-piperidin-4-ol clorhidrato Etapa 1: A una solución de F-16 en diclormetano (5 ml/mmol) se adicionó metil- (2-oxo-etil) -ácido carbaminico tere-butilo éster (2 eq. ) , ácido acético (3 eq.) y triacetoxi borohidruro (3 eq.)/ se agitó 12 horas a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con diclorometano : la mezcla reactiva fue lavada con solución saturada de bicarbonato sódico y solución saturada de NaCl, secada en sulfato sódico y concentrada a' presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía por columnas (10% metanol en diclorometano) .
Etapa 2 : A una solución del producto recién obtenido en metanol fue puesta en 10 eq. de acetilcloruro a 0°C. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (10% MeOH / CHC13) . Después de completar la transformación se retiró el solvente en presión reducida y se obtuvo el producto deseable en forma de un sólido.
Amina F-58 : dimetil- (4-fenil-piperidin-4-il) -amina dihidrocloruro Etapa 1: 1-bencilo-N, -dimetil-4-fenilpiperidin-4-amina A una mezcla de 34.5 g (3.5 eq. ) de magnesio y 100 mi de éter de dietilo seco se adicionó primeramente un poco de yodo y a continuación durante 10 min 10 g (0.15 eq.) de benceno de bromo, y se agitó otros 10 min. Después de iniciarse la reacción se adicionó gota a gota 183 g (2.85 eq. ) de benceno de bromo, disuelto en 500 mi de éter de dietilo, durante un período de 2 h, y se agitó durante 15 min. El reactivo de Grignard así producido fue disuelto en un período de 2 h con 100 g (1 eq.) de l-bencil-4- (dimetilamino) piperidin-4-carbonitrilo, disuelto en 900 mi de éter de dietilo y se calentó a finalmente durante 12 h a 80°C. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (10% MeOH/CHCl3) .
Etapa 2j_ benciloxicarbonil-4- (dimetilamino) -4-fenil-piperidina A 50 g (1 eq.) de dimetil- (4-fenil-piperidin-4-il) -amina se adicionó durante un período de 1 h gota a gota 500 mi (10 eq. ) de cloruro de Cbz y la mezcla reactiva obtenida fue agitada por 2 h a temperatura ambiente. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (10% MeOH/CHCl3) . Después de completar la transformación se enfrió a 0°C y se basificó con solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla reactiva se extrajo 3x con 300 mi de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na2S04. Después de retirar el solvente a presión reducida se purificó mediante cromatografía por columnas (gel de sílice; 50% EtOAc/heptano) . 12 g (21%) de producto fue obtenido en forma de un aceite.
Etapa 3 : terc-butiloxicarbonil-4- (dimetilamino) -4-fenil-piperidina A una solución de 12 g (1 eq.) de benciloxicarbonil-4- (dimetilamino) -4-fenil-piperidina en 120 mi de etanol se adicionaron 12.1 g KOH y la mezcla reactiva fue calentada durante 48h a reflujo. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (20% MeOH/CHCl3) . Después de completar la transformación se retiró mediante destilación por completo el solvente, el residuo fue suspendido en acetato de etilo, se filtró y la fase orgánica fue secada en sulfato sódico. Después de retirar el solvente en presión reducida se disolvió el producto bruto en dioxano, se mezcló con solución saturada de bicarbonato sódico y 11.9 g (1.5 eq. ) de anhídrido de Boc y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de completar la transformación se extrajo la mezcla reactiva con 3x200 mi de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04. Después de eliminar el solvente en presión reducida se obtuvo 8.5 g (77%) de producto bruto en forma de un sólido incoloro. Etapa 4 : dimetil- (4-fenil-piperidin-4-il) -amina dihidro-cloruro A una solución de terc-butiloxicarbonil-4- (dimetilamino) -4-fenil-piperidina en metanol se adicionó a 0°C 10 eq. de acetilcloruro . El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (10% MeOH/CHCl3) . Después de completar la transformación se eliminó el solvente en presión reducida y se obtuvo el producto en forma de un sólido.
Amina F-59: dimetil- [1- (2-metilamino-etil) -4-fenil-piperidin-4-il] -amina trihidrocloruro Cf. AMN-09 Amina F-60: dimetil- [1- (3-metilamino-propil) -4-fenil-piperidin-4-il] -amina trihidrocloruro Etapa 1: tere-butilo 3- (4- (dimetilamino) -4-fenilpiperidin- 1-il) propil (metil) carbamato A una solución de 11 g (1 eq. ) N, -dimetil-4-fenilpiperidin-4-amina dihidrocloruro en 110 mi de metanol se adicionó a 0°C 11.1 g (1.3 eq.) de tere-butilo metil (3- oxopropil) carbamato y la mezcla reactiva fue agitada por 15 min a 0°C. A continuación se adicionó en porciones 6.2 g (3 eq.) de cianoborohidruro sódico y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla reactiva obtenida fue ajustada a pH 5-6 mediante ácido acético y agitada durante 12 h a temperatura ambiente. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (20% MeOH/CHCl3) . Como la transformación no era completa, se adicionó 2.4 g de cianoborohidruro sódico, la mezcla reactiva obtenida fue ajustada a pH 5-6 mediante ácido acético y se agitó durante 60 min a temperatura ambiente.
Después de completar la transformación se retiró por destilación el metanol, se basificó mediante solución saturada de NaHCC>3 , la mezcla obtenido se extrajo con cloroformo (3 x 100 mi) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04. Después eliminar el solvente a presión reducida se purificó mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, 5% eOH/CHCl3) . 9 g (60%) de producto fueron obtenidos.
Etapa 2 : dimetil- [ 1- ( 3-metilamino-propil) -4-fenil-piperidin-4-il ] -amina trihidrocloruro Se pasó durante 1 h gas HC1 por una solución fría de 0°C de 9 g (1 eq. ) de tere-butilo 3- (4- (dimetilamino) -4-fenil-piperidin-l-il ) propil (metil ) carbamato en 100 mi de cloroformo. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (20% eOH/CHCl3) .
Después de completar la transformación se retiró el solvente a presión reducida y se obtuvo 10 g (100%) de producto, después de moler con éter de dietilo, en forma de un sólido blanco.
Amina F-61: (4-butil-piperidin-4-il) -dimetil-amino Etapa 1 : l-bencil-4- (dimetilamino) piperidin-4-carbonitrilo A una solución de 150 g (1 eq.) 1-bencil-piperidin-4-?? en 300 mi Metanol se adicionó 208 g (3 eq. ) de N, N-dimetilamina clorhidrato, 154 g (3 eq. ) de cianuro potásico en 154 mi de agua y 1050 mi (7 eq. ) de una solución acuosa de 40% de dimetilamina y enfriada a 0°C. A continuación se adicionó a 0°C 75 mi (0.5 eq. ) de ácido clorhídrico concentrado y se agitó la mezcla reactiva durante 24 h a temperatura ambiente. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (20% EtOAc/hexano) . Después de completar la transformación se filtró el sólido formado y se lavó con agua helada (41) . El sólido obtenido fue disuelto a continuación en acetato de etilo, secadas en Na2SC>4 .
Después de eliminar el solvente a presión reducida se obtuvo 165 g (85%) de producto bruto en forma de un sólido .
Etapa 2: l-bencil-4-butil-N, N-dimetilpiperidin-4-amina A una mezcla de 17.7 g (6 eq.) de magnesio y 50 mi de éter seco se adicionó primero un poco de yodo y a continuación durante 1 h 100 g (6 eq.) de benceno de bromo, disuelto en 100 mi de éter seco. El reactivo de Grignard recién producido fue disuelto en un periodo de 20 min a una solución de 30 g (1 eq. ) de l-bencil-4- (dimetilamino) -piperidin-4-carbonitrilo disuelto en 210 mi de THF seco y la mezcla reactiva obtenida se agitó a continuación durante 12 h a temperatura ambiente. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (10% MeOH/CHCl3) . Después de completar la transformación se enfrió la solución reactiva a 0°C, se mezcló con solución saturada de NH4C1, se filtró por celite, se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi) y las fases orgánicas combinadas secadas en Na2S04. Después de retirar el solvente a presión reducida se purificó mediante cromatografía por columnas (óxido de aluminio neutro; hexano) . 18.2 g (53%) de producto fueron obtenidos en forma de un aceite.
Etapa 3: 4-butil-N, N-dimetilpiperidin-4-amina bis clorhidrato A una solución de 10 g (1 eq. ) de l-bencil-4-butil-N, N-dimetilpiperidin-4-amina en 100 mi de MeOH se adicionó 1.5 g de 10%Pd (OH) 2/C y 6.95 g (3 eq.) de formato de amonio. La mezcla reactiva obtenida fue calentada durante 30 min a reflujo. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (20% MeOH/CHCl3) Después de completar la transformación se enfrió la solución reactiva a temperatura ambiente, se filtró sobre celite y se lavó con metanol. El metanol es eliminado por destilación, es residuo absorbido en acetato de etilo/hexano, el solvente decantado y se adiciona tolueno. La fase orgánica así obtenida es concentrada a presión reducida, y el residuo absorbido en 150 mi de diclorometano. Se pasa gas de HC1 por la solución durante 20 min, se elimina por destilación el solvente y se obtiene así 7 g (64%) de producto como sólido blanco. La base libre es obtenida después de disolver el clorhidrato en solución acuosa d hidróxido sódico y extracción de ésta con diclorometano.
Amina F-62: [4-butil-l- (2-metilamino-etil) -piperidin-4-il] -dimetil-amina trihidrocloruro Etapa 1: terc-butil 2-(4-butil-4- (dimetilamino) piperidin-1-il) etil (metil) carbamato A una solución de 7 g (1 eq.) 4-butil-N,N-dimetilpiperidin-4-amina bis clorhidrato en 50 mi metanol se adicionó a temperatura ambiente una solución de 4.73 g (1 eq.) tere-butilo metil (2-oxoetil) carbamato en 20 mi de metanol y la mezcla reactiva obtenida fue agitada durante 50 min a temperatura ambiente. Esta mezcla reactiva fue mezclada en porciones con 3.'43 g (2 eq. ) de cianoborohidruro sódico y se agitó a continuación durante 12 h a temperatura ambiente. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (20% MeOH/CHCl3) .
Después de completar la transformación se enfrió la mezcla reactiva a 0°C y se ajustó a pH ~5 mediante ácido acético. Se adicionó nuevamente 2 g de terc-butilo metil (2-oxoetil) carbamato y 1.7 g de cianoborohidruro sódico y la mezcla reactiva fue agitada durante otros 60 min a temperatura ambiente. Finalmente se retiró el metanol mediante destilación, se adicionó 100 mi de sol. sat. de NaHC03 y la mezcla obtenida fue extraída con acetato de etilo (2 x 200 mi) y las fases orgánicas secadas en Na2S04. Después de eliminar el solvente a presión reducida se obtuvo 10.5 g de producto bruto en forma de un aceite pálido amarillo.
Etapa 2j_ 4-butil-N, N-dimetil-1- (2-metilamino-etil) -piperidin-4-il] -dimetil-amina tris clorhidrato Se pasó gas HC1 a través de una solución fría de 0°C de 10.5 g (1 eq. ) de terc-butil 2- (4-butil-4-(dimetilamino) piperidin-l-il) etil (metil) carbamato en 1000 mi de cloroformo. A continuación se agitó la mezcla reactiva durante 12 horas a temperatura ambiente. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (20% MeOH/CHCl3) .
Después de completar la transformación se eliminó el solvente a presión reducida y se lavó el residuo con hexano (3 x 50 mi) y acetato de etilo (3 x 50 mi) y se secó. 9g (87%) de producto fue obtenido en forma de una sustancia sólida.
Amina F-63: 4-fenil-4-pirrolidin-l-il piperidina Etapa 1: l-bencil-4- (pirrolidin-l-il ) piperidin-4-carbo-nitrilo A una solución de 50 g (1 eq. ) de 1-bencilpiperidin-4-ona en 250 mi de etanol se adicionó lOOg (5 eq.) de pirrolidina y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue mezclada a continuación, gota a gota, durante un periodo de 10 min con 25 mi (0.5 eq. ) de ácido clorhídrico y agitada por 30 min a temperatura ambiente. A esta mezcla reactiva se adicionó 55g (3 eq.) de cianuro de potasio, disuelto en 250 mi de agua, y se agitó durante tres días a temperatura ambiente. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (50% EtOAc/heptano) .
Después de completar la transformación se filtró el sólido formado y se lavó con agua helada (3 x 150 mi). El sólido obtenido fue suspendido a continuación en acetato de etilo, secado en a2S0 . Después de eliminar el solvente a presión reducida, se obtuvo 70 g de producto bruto en forma de un sólido.
Etapa 2: l-bencil-4-fenil-4- (pirrolidin-l-il) piperidina A una mezcla de 31.2 g (5 eq.) de magnesio y 100 mi de THF seco se adicionó primeramente un poco de yodo y a continuación, sobre un periodo de 10 min, 10 g (0.25 eq. ) de bromobenceno y se agitó por otros 10 min. Después de arrancar la reacción se disolvió 194.2 g (4.75 eq.) de bromobenceno, disuelto en 500 mi de THF, gota a gota durante un periodo de 2h, y se agitó todavía durante 15 min más. El reactiva de Grignard recién producido fue mezclado en un período de 2 h con 70 g (1 eq.) de l-bencil-4- (pirrolidin-l-il) piperidin-4-carbo-nitrilo disuelto en 450 mi de THF, y a finalmente se calentó durante 12 h a 80 °C. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (10% MeOH/CHCl3) .
Después de concluir la transformación se enfrío la mezcla reactiva a 0°C, se mezcló con solución saturada de NH4C1, se extrajo con acetato de etilo (3x200 mi) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04. Después de eliminar el solvente en presión reducida se obtuvo 33 g (40%) del producto bruto en forma de un aceite.
Etapa 3: benciloxicarbonil-4-fenil-4- (pirrolidin-l-il) -piperidina A una solución de 33 g (1 eq. ) de l-bencil-4-fenil-4- (pirrolidin-l-il ) piperidina en 330 mi de cloroformo se adicionó gota a gota durante un periodo de 10 min 60 g (3.5 eq. ) de cloruro de Cbz, y la mezcla reactiva obtenida fue agitada durante 30 min a temperatura ambiente. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (acetato de etilo) .
Después de concluir la transformación se retiró el solvente completamente por destilación, el residuo fue ajustado a ~pH 6 mediante solución de 10% de HC1 y se lavó con 100 mi de EtOAc. En al baño helado se ajustó la solución acuosa a ~pH 9 mediante solución de NaOH y se extrajo a continuación con 100 mi de cloroformo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04. Después de eliminar el solvente a presión reducida se purificó mediante cromatografía por columnas (gel de sílice; 20% EtOAc/heptano) . Se obtuvo 11 g (29%) de producto en forma de un sólido amarillo.
Etapa : 4-fenil-4- (pirrolidin-l-il ) iperidina A una solución de 7.3 g (1 eq.) de benciloxicarbonil-4-fenil-4- (pirrolidin-l-il) -piperidina en 100 mi de etanol se adicionó 11 g de KOH y la mezcla reactiva fue calentada durante 24 h a reflujo. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (20% MeOH/CHCl3) .
Después de completar la transformación se retiró el solvente por completo mediante destilación, el residuo se mezcló con 100 mi de agua y se extrajo 3x con 100 mi de CHC13. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04. Después de eliminar el solvente a presión reducida se obtuvo 7 g de producto bruto en forma de un aceite, Etapa 5: 4-fenil-4- (pirrolidin-l-il) -piperidina bis clorhidrato Por una solución de 9 g (1 eq. ) de 4-fenil-4-(pirrolidin-l-il) -piperidina en 180 mi de cloroformo se pasó gas de HC1 durante ~30 min, hasta que la mezcla reactiva llegó a un pH de ~2.
El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (10% MeOH/CHCl3) . Después de concluir la transformación se eliminó el solvente a presión reducida, el residuo fue lavado con acetato de etilo (3xl00ml) y se secó. 9 g (76%) de producto fue obtenido en forma de un sól¾do.
Amina F-64: dimetil- (4-tiofen-2-il-piperidin-4-il) -amina dihidrocloruro Etapa 1: terc-butiloxicarbonil-4-ciano-4- (dimetilamino) -piperidina A una solución de 50 g (1 eq.) de terc-butiloxicarbonil-4-oxopiperidina en 100 mi de metanol se adicionó 500 mi (10 eq. ) de solución de dimetilamina y 109.9 g (5 eq. ) de dimetilamina clorhidrato y se enfrió a 5°C. La mezcla reactiva fue mezclada a continuación, gota a gota, durante un periodo de 10 min con 5 mi (0.1 eq.) de ácido clorhídrico y agitada durante 60 min a temperatura ambiente. A esta mezcla reactiva se adicionó en porciones 48.9 g (3 eq.) de cianuro potásico, agitando durante 24 h. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (50% EtOAc/hexano) . · Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04. Después de eliminar el solvente a presión reducida, se obtuvo producto bruto que fue recristalizado de hexano. 57 g (90%) de producto fue obtenido en forma de un sólido incoloro.
Etapa 2: terc-butiloxicarbonil-4- (dimetilamino) -4- (tiofen-2-il) -piperidina A una mezcla de 5.6 g (3 eq. ) de magnesio y 20 mi de éter de dietilo seco se adicionó primeramente un poco de yodo y a continuación, en un período de 10 min, 5 g de 2-bromo tiofeno y se continuó agitando otros 10 min. Después de arrancar la reacción se adicionó gota a gota 33.5 g (2.6 eq. ) de 2-bormo tiofeno disuelto en 80 mi de éter de dietilo y se agitó durante un período de 2 h a temperatura ambiente. El reactivo de Grignard recién producido fue adicionado gota a gota a una solución de 20 g (1 eq.) de terc-butiloxicarbonil-4-ciano-4- (dimetilamino) -piperidina disuelto en 200 mi de THF y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (50% EtOAc/hexano) .
Después de completarse la transformación se enfrió la solución reactiva a 0°C, se mezcló con una solución saturada de NH4C1, se extrajo con acetato de etilo (3xl00ml) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas en a2S04. Después de eliminar el solvente en presión reducida se purificó mediante cromatografía por columnas (Alox neutro; 30% EtOAc/hexano) . Se obtuvo 6.1 g (25% de producto en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: N, N-dimetil-4- (tiofen-2-il ) piperidin-4-amina A través de una solución fría de 0°C de 10 g (1 eq. ) de terc-butiloxicarbonil-4-ciano-4- (dimetilamino) -piperidina en cloroformo se pasó gas de HCl durante ~1 H.
El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (75% EtOAc/hexano) .
Después de completar la transformación se mezcló la mezcla reactiva con 200 mi de agua, se ajustó a pH ~8 con Na2C03 y finalmente se extrajo con 15% de IPA/CHCI3. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en a2S04. Después de eliminar el solvente en presión reducida se obtuvo 6 g (89%) de producto en forma de un sólido blanco.
Amina F-65: metil- [2- ( 4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-1-il) -etil] -amina trihidrocloruro Etapa 1 : tere-butilo metil- [2- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il- piperidin-l-il) -etil] -carbamato A una solución de 4.4 g (1.1 eq. ) de tere-butilo metil (2-oxoetil) carbamato en 70 mi de metanol se adicionó en atmósfera de nitrógeno 7 g (1 eq. ) de 4-fenil-4- (pirrolidin-l-il ) piperidina bis clorhidrato y la mezcla reactiva fue agitada durante 10 min a 0°C. A continuación se adicionó 3.62 g (2.5 eq. ) de cianoborohidruro sódico y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla reactiva obtenida fue ajustada a pH 5-6 mediante ácido acético y se agitó durante 14 h a temperatura ambiente. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (10% MeOH/CHCl3) .
Después de concluir la transformación se eliminó el metanol por destilación, se mezcló con sol. sat. de NaHC03 y la mezcla obtenido fue extraída con cloroformo (3x50 mi) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04. Después de eliminar el solvente en presión reducida se purificó mediante cromatografía por columnas (gel de sílice; 50% EtOAc/heptano) . 8 g (89%) de producto fueron obtenidos en forma de un aceite rojo.
Etapa 2: tere-butilo metil- [2- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -carbamato tris clorhidrato A través de una solución fría a 0°C de 8 g (1 eq.) de tere-butilo metil- [2- ( 4-fenil-4-pirrolidin-l-il- . piperidin-l-il) -etil] -carbamato en 160 mi de cloroformo se pasó durante ~ 30 min gas de HC1, hasta que la mezcla reactiva alcanzara un pH de ~ 2. A continuación se agitó la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 4 horas. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (10% MeOH/CHCl3) .
Después de concluir la transformación se eliminó el solvente en presión reducida y se obtuvo 8 g (97%) de producto en forma de un sólido blanco.
Amina F-66: 1- [4- ( 3-fluorofenil ) -piperidin-4-il] -4-metil-piperacina dihidrocloruro Etapa 1: A una solución en THF del reactivo de Grignard correspondiente (60 mml) se adicionó a 0°C el educto de benzotriazol recién obtenido en la etapa 1, disuelto en THF seco, y la mezcla reactiva fue agitada durante 16 horas a 25°C. A continuación se enfrió a 0°C, se extinguió con sol. saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y sol. sat. de cloruro sódico, secadas en sulfato sódico y concentradas a presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía por columnas (2% de metanol en diclorometano) .
Etapa 2 : A una solución del producto recién obtenido en metanol se adicionó a 0°C 10 eq. de cloruro de acetilo. El curso de la reacción fue controlado mediante cromatografía por capas delgadas (10% MeOH/CHCl3) . Después de concluir la transformación se eliminó el solvente en presión reducida y se obtuvo el producto deseable en forma de un sólido.
Amina F-67: 2- (piperidin-l-il-metil ) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazol [l,2-a]pirazina dihidrocloruro Etapa 1: A una solución del etilo de 5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1, 2-a] piracin-2-carboxilato clorhidrato (1.09 g, 4.70 mmol) en DCM (100 mi) se adicionó primero DMAP (0.75 g, 6.12 mmol) y luego Boc20 (1.34 g, 6.12 mmol). La preparación reactiva fue agitada durante 18 h a TA. Debido a que la reacción aún no estaba completa, se adicionó Boc2 adicional (0.12 g, 0.53 mmol) y se agitó nuevamente durante la noche. Después de concluir la reacción se lavó con solución acuosa de HC1 (1M, 100 mi) , la fase orgánicas fue secada en sulfato sódico y concentrada en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, acetato de etilo) . Rendimiento: 300 mg, 21% Etapa 2: una solución de 7-terc-butilo 2-etilo-5, 6-dihidroimidazo [1, 2-a] piracin-2 ,7 (8H) -dicarboxilato (300 mg, 1.02 mmol) en THF (15 mi) fue enfriada a -78°C y se mezcló lentamente en atmósfera N2 con DIBAL-H (1 M en hexano, 2.0 mi, 2.0 mmol) . La preparación reactiva fue agitada durante 1 h a esta temperatura y se mezcló a continuación con Na2S04 x 10 H20, hasta que ya no se pudo observar generación de gas. Se adicionó más sulfato sódico, se filtró y el residuo e lavó con DCM (25 mi) . El filtrado fue concentrado y el producto bruto obtenido (450 mg) usado en la siguiente etapa sin más elaboración.
Etapa 3: el tere-butilo 2-formilo-5, 6-dihidroimidazo [1, 2-a] piracin-7 (8H) -carboxilato (400 mg, max. 0.91 mmol) y piperidina (158 µ?, 1.59 mmol) fueron disueltos en DCM (8 mi) y mezclados en porciones con NaBH(OAc)3 (506 mg, 2.39 mmol). La preparación reactiva fue agitada durante 2 h a TA y a continuación hidrolizada con solución saturada de bicarbonato sódico (25 mi) . Las fases fueron separadas y la fase acuosa nuevamente extraída con DCM (25 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro sódico y secadas en sulfato sódico, y concentradas en el vacío. Rendimiento: 260 mg, 90%, en dos etapas.
Etapa 4: A una solución del tere-butilo 2-formilo-5, 6-dihidroimidazo [1, 2-a] piracin-7 (8H) -carboxilato (253 mg, 0.73 mmol) en DCM (10 mi) se adicionó TFA (2.83 mi, 36.7 mmol) y se agitó durante 3 a 4 h a TA (control DC) . Después de concluir la reacción se eliminó primero el solvente, se mezcló con DCM y se concentró nuevamente a sequedad. El producto fue usado sin más purificación para otras reacciones.
Amina F-68: 4- ( 3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidina dihidrocloruro Etapa 1: a una solución de 3-fluorofenilo magnesio bromuro (15.075 mmol, 0.5 M) en THF se adicionó a 0°C una solución de N-boc piperidona (10.05 mmol) en THF (10 mmol) . Después de concluir la adición se agitó la reacción durante 2 h a la misma temperatura (control DC) . A continuación se extinguió con solución sat . acuosa de NH4C1, la mezcla reactiva fue diluida con acetato de etilo y la fase orgánica fue lavada, una tras otra, co agua y solución sat. de NaCl. La fase orgánica fue secada en Na2S04 y finalmente concentrada en el vacio, para obtener el producto bruto que fue purificado mediante cromatografía por columnas (50% acetato de etilo en hexano) . Rendimiento: 40% Etapa 2: A una solución en benceno (200 mi) del derivado de piridina obtenido en la etapa 1 (9.84 g, 35.3 mmol) se adicionó OH seco en polvo (9.9 g) , 18-corona-6 (1.06 g) y 2-cloroetilo pirrolidina clorhidrato (1.5 eq.) y la mezcla resultante fue puesta a reflujo durante 16 h. A continuación se enfrío a 25°C, se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica fue lavada, una tras otra, con agua y solución saturada de NaCl, y finalmente se secó en a2S04. La concentración de la fase orgánica produjo el producto bruto que fue purificado mediante cromatografía por columnas (5% metanol en diclorometano) . Rendimiento: 50%.
Etapa 3: El producto recién obtenido fue disuelto en metanol, mezclado a 0°C con cloruro de acetilo (3 eq. ) y agitado durante 16 horas a 25°C. A continuación se eliminó el solvente a presión reducida y el residuo se secó en al. alto vacío.
Amina F-69: 3- [4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -piperidin-4-il] -piridina dihidrocloruro Etapa 1: A una solución de 3-piridilo acetato (2g) en THF (36 mi) se adicionó a 25°C bis- (2-cloroetil) -ácido carbámico éster de tere-butilo (1.5 eq.), NaH (3 eq.), 18-corona-6 (0.2 eq. ) y DMF (2 mi) y la mezcla reactiva resultante fue agitada a esta temperatura durante 4 h (control DC) . La reacción fue enfriada a 0°C, extinguida con hielo triturado y diluida con acetato de etilo. La fase orgánica fue extinguida primero con agua y luego con solución saturada de NaCl, y finalmente secadas en Na2SO<j. La concentración de la fase orgánica produjo el producto bruto que fue purificado mediante cromatografía por columnas. Rendimiento: 25% Etapa 2: A una suspensión fría (0°C) de LAH en THF (3 ml/mmol) se adicionó gota a gota en atmósfera de argón una solución del éster (1 eg.) de la etapa 1 en THF (2ml/mmol) . Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva durante 2 h a esta temperatura; después de este periodo el educto estaba completamente transformado (control CD) . La reacción se extinguió cuidadosamente con solución saturada acuosa de Na2S04 y filtrado por celite. El residuo fue lavado con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04 y concentradas en el vacio para obtener el alcohol bruto que fue usado sin más purificación directamente en la siguiente etapa. Rendimiento: 90% Etapa 3: a una solución de cloruro de oxalilo (1.1 eq.) en diclorometano (ml/mmol) se adicionó en atmósfera de argón a -78°C DMSO (2 eq. ) y la mezcla reactiva resultante fue agitada a esta temperatura durante 15 min. A esta mezcla reactiva fría se adicionó gota a gota el alcohol obtenido en la etapa 2, disuelto en diclorometano (3 ml/mmol) y se agitó por una hora adicional a esta temperatura. A continuación se adicionó trietilamina (5 eq. ) a esta reacción y la mezcla se puso lentamente a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 h a esta temperatura. La mezcla reactiva fue diluida con diclorometano, la fase orgánica fue lavada, en este orden, con solución saturada acuosa de NH4C1, agua y solución saturada de NaCl, y finalmente secada en Na2S04. La concentración de la fase orgánica en el vacio produjo el producto bruto, el cual fue usado sin más purificación directamente en la siguiente etapa. Rendimiento: 90% bruto Etapa 4: a una suspensión fría (0°C) de 60% NaH (1.1 eq. ) en THF abs . (5 ml/mmol) se adicionó lentamente una solución de trietilfosfono acetato (1.1 eq. ) en THF (5 ml/mmol) y la mezcla reactiva resultante fue agitada a 25°C durante 30 min. Luego se enfrió a 0°C y el aldehido de la etapa 3, disuelto en THF abs. (5 ml/mmol) fue adicionado gota a gota manteniendo la misma temperatura; la mezcla reactiva fue agitada a continuación durante 16 h a 25°C (después de este tiempo, los eductos estaban completamente transformados). Se extinguió con hielo y solución sat. de NaCl, la fase acuosa fue extraída con acetato de etilo y la fase orgánica fue lavada, en este orden, con agua y solución sat. de NaCl. La fase orgánica fue secada en Na2S0 y concentrada en el vacío para obtener el producto bruto, que fue purificado mediante cromatografía por columnas (50% acetato de etilo en hexanp) . Rendimiento: 50% Etapa 5: Una solución del éster (1 eq. ) obtenido de la etapa 4 fue desgasificado con argón durante 15 min en etanol y después se mezcló con 10% Pd/C (50% por peso) y la mezcla reactiva resultante fue hidratada durante 1 h a presión de atmósfera (control por LCMS) . Se filtró en celite, el residuo fue lavado con metanol y las fases orgánicas combinadas concentradas completamente, para obtener el producto bruto que fue usado directamente sin más purificación en la siguiente etapa. Rendimiento: 95% bruto Etapa 6: A una suspensión fría (0°C) de LAH (1.2 eq. ) en THF (3 ml/mmol) se adicionó gota a gota en atmósfera de argón el éster que se obtuvo en la etapa 5, disuelto en THF (2 ml/mmol) . Después de concluir la adición se agitó la mezcla reactiva a esta temperatura durante 2 h (después de este tiempo los eductos estaban completamente transformados -» control DC) . La reacción se apagó cuidadosamente con solución acuosa sat. de Na2S04 y se filtró por celite. El residuo fue lavado con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2SC>4 y concentradas en el vacio para obtener el alcohol bruto que fue usado sin más purificación en la siguiente etapa. Rendimiento: 90% Etapa 7: a una solución del alcohol de la etapa 6 (5.3 mmol) en diclorometano (22 mi) fueron adicionados a 0°C TEA (21.2 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (7.95 mmol) , y la mezcla reactiva obtenida fue agitada a esta temperatura durante 2 h (DC control) . La reacción fue diluida con diclorometano, lavada en este orden con agua y NaCl saturado y finalmente secada en Na2SC . La concentración de la fase orgánica en el vacio produjo el producto bruto que fue usado directamente en la siguiente etapa. Rendimiento: cuantitativo Etapa 8: A una solución del derivado de mesilo de la etapa 7 en tolueno (30 mi) se adicionó carbonato potásico (26.5 mmol) y pirrolidina (6.36 mmol) y la mezcla reactiva resultante fue puesta a reflujo durante 16 h. A continuación esta se enfrió a 25°C, se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica fue lavada, en este orden, con agua y solución sat. de NaCl. Después de secar en Na2S04 se concentró la fase orgánica en el vacio para obtener el producto bruto que fue purificado mediante cromatografía por columnas (5% metanol en diclórometano) . Rendimiento: 50% Síntesis de sustancias individuales 6a) síntesis de los derivados de pirimidina G & H: Método general de la síntesis de los derivados de pirimidina G & H Figura 3: síntesis de los derivados de pirimidina G & H Instrucción general de trabajo IGT VI: una solución del bloque de pirimidina (D o E) (1 eq. ) y diisopropiletilamina (1.5 eq.) en isopropanol fueron mezcladas con la amina (F) correspondiente (1.5 eq. ) y calentadas durante 2-5 h a reflujo. Para el acabado se extrajo la mezcla reactiva con sol. sat. de bicarbonato sódico, se extrajo 3 x con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Después de purificación mediante cromatografía por columnas (alox neutro; acetato de etilo / hexano) se obtuvo el producto final deseable (G, respectivamente, H) . Con el uso de amina clorhidratos (F + n) HC1 se incrementó la cantidad de la diisopropilamina a 1.5 eq. + n equiv.
Instrucción general de trabajo IGT VII: El bloque de pirimidina (D o E) (1 eq. ) fue disuelto en 2-propanol, se adicionó N-etil-diisopropilamina (1.5 - 4 eq. ) y el amina (F) (1.5 equiv.), eventualmente en forma del clorhidrato correspondiente (xHCl) y la mezcla se puso a reflujo durante 15 h. A continuación se enfrió la mezcla reactiva a temperatura ambiente, se adicionó solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo, y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio y concentradas en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) y se obtuvieron los compuestos inventivos (G respectivamente H) .
Instrucción general de trabajo IGT VIII: El bloque de piridina (D o E; 1 eq.) fue disuelto en 1,4-dioxano, se adicionó Cs2C03 (2 eq. ) y el amina (F) (1.5 eq.), opcionalmente en forma del clorhidrato correspondiente (xHCl) y la mezcla reactiva se puso a reflujo durante 16 h. A continuación se enfrió la mezcla reactiva a temperatura ambiente, se adicionó solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo, y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y solución saturada de NaCl, secadas en sulfato sódico y concentradas en el vacio. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (gel de sílice) y se obtuvieron los compuestos inventivos (G respectivamente H) .
En las tablas 4 y 5 que se muestran a continuación se relaciona modalidades particulares de los compuestos inventivos, producidas según estas instrucciones generales de trabajo.
En la tabla 6 se indican los datos correspondientes para los compuestos del tipo (I) .
O <_n O (.p ro IV) Tabla 4: Síntesis de los derivados de pirimidina G Comentario sobre la tabla 4: (a) La mezcla reactiva fue calentada, previo al acabado, a reflujo durante 12 h (b) El compuesto final (G) transformado en un solvente orgánico o una mezcla de solventes, preferentemente acetona / éter de dietilo, en el clorhidrato correspondiente. (c) La regioquímica fue determinada mediante N : 1H NMR (600 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.28 - 0.36 (m, 2 H) 0.53 - 0.60 (m, 2 H) 1.47 - 1.54 (m, 4 H) 1.53 - 1.60 (m, 4 H) 2.57 - 2.63 (m, 1 H) 2,65 (s, 3 H) 3.33 - 3-41 (m, 4 H) 3.55 - 3.67 (m, 4 H) 3.71 - 3.77 (m, 3 H) 4.44 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 6.47 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 6.77 - 6.84 (m, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H) 7.96 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=6.80 Hz, 2 H) (d) Se usó como educto una mezcla de D-06/E-06; la separación de tos isómeros se realizó mediante cromatografía por columnas y vía HPLC de preparado: [15% G-018], [8% H-007] [18% G-018, contaminado con H-007]. > I— ' O o o Tabla 5: Síntesis de los derivados de pirimidina H Comentario sobre la tabla 4: (a) La regioquímica fue determinada mediante NMR: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.24 - 0.33 (m, 2 H) 0.51 - 0.65 (m, 2 H) 1.43 -1.53 (m, 4 H) 2.64 (s, 1 H) 2.65 (s, 3H) 3.32 - 3.38 (m 4 H) 3.73 - 3-77 (m, 6 H) 4.51 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 5.97 (d,J=6.04 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=6.80 Hz, 2 H) 7.37 - 7.41 (m, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 8.07 (d, J=5.29 Hz, 1H) 8.12 (d, J=6.04 Hz, 2 H) (b) Se usó como educto una mezcla de D-06/E-06; la separación de los isómeros se realizó mediante cromatoHrafía por columnas y vía HPLC de preparado: [15% H-018], [8% H-007] (18% H-018, contaminado con H-007]. 6b) síntesis de los derivados de pirimidina I: Ejemplo 1-001: N-ciclopropil-4-metoxi-2 , 6-dimetil-N- [2- [ [ 6- [9- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il] -4- pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida (i) a una solución de 4 , 6-dicloropirimidina (1.35 mmol, 1. eq.) se adicionó carbonato potásico (4 eq.), seguido por 3- (piridin-4-il) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecano (F-12, base libre) (1 eq. ) . La solución resultante fue puesta a reflujo durante la noche y a continuación se eliminó el solvente en el vacio. El residuo fue absorbido en diclorometano y lavado con agua y solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica fue secada en sulfato de magnesio y concentrada en el vacío; el producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (alox neutro). Rendimiento: 49% (ii) A una suspensión de hidruro sódico (7.28 mmol, 10 eq. ) en tetrahidrofurano (10 mi) se adicionó a 0°C N-ciclopropil-N- (2-hidroxietil) -4-metoxi-2, 6-dimetilfenil-1-sulfunilo amida (C-10) (0.8 mmol, 1.1 eq.), seguido por 3- ( 6-clorpirimidin-4-il) -9- (piridin-4-il ) -3, 9-diazaspiro- [5.5] undecano (0.73 mmol, 1 eq.). La mezcla reactiva fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, a continuación mezclada con agua y diluida con acetato de etilo. La fase orgánica fue extraída con agua y solución sat. de cloruro sódico, secada (Na2S04) y concentrada en el vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (alox neutro). Rendimiento: 7% Rt = 3.4 min; m/z = 607.5 [MH]+ Ejemplo 1-002: N-ciclopropil-4-metoxi-2 , 6-dimetil-N- [2-[metil- (6- ( 9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -piracin-2-il] -amino] -etil] -benceno ácido sulfónico amida 7-12B Una solución de dimetilmetoxi sulfonilo cloruro (32.2 g; 137 mmol) en diclorometano (150 mi) fue mezclado a 0°C con una solución de 7-12A y trietilamina (40.2 mi, 288 mmol) en diclorometano (150 mi) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue lavada con solución acuosa de 1 M KHS04 y solución sat. de NaCl, secada en sulfato sódico y concentrada a presión reducida. Se obtuvo 7-12B (33.3 g, 95%) Una solución de PPh3 (12.33 g, 47.0 mmol) en THF (60 mi) se mezcló con DIAD (8.22 mi, 42.3 mmol) y se agitó durante 5 minutos. A continuación se adicionó 12C (4.94 g, 282. mmol) en THF y 7.12 B (6.00 g, 23.5 mmol) en THF (60 mi) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue concentrada a presión reducida y purificada mediante cromatografía por columnas (sílice (-500 g) ; heptano/EtOAc, 4:1 -> 3:1). Rendimiento: 10.81 g Una solución de 7-12 D (10.81 g, 23.5 mmol) en diclorometano (100 mi) fue mezclada con trifluoro ácido acético (10 mi, 130 mmol) y agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue concentrada a presión reducida y el producto bruto purificado mediante cromatografía por columnas (sílice; CH2CI2 (7 M NH3 en MeOH) , 98:2 -> 95:5). Se obtuvo 7-12 E (6.35 g, 86%) F-12 (1.00 g, 4.23 mmol) y DIPEA (1.51 mi, 8.65 mmol) fueron adicionados a una solución de 7-9A (0.708g, 4.75 mmol) en DMSO (3 mi) y se agitó durante 5 horas a 70°C. La mezcla reactiva fue concentrada a presión reducida y se purificado mediante cromatografía por columnas (sílice; CH2Cl2/(7 M NH3 en MeOH), 98:2 -> 9:1). Rendimiento: 319 mg (21%) 7-9B (400 mg, 1.16 mmol) y 7-12E (400 mg, 1.28 mmol) fueron disueltos en tolueno, se adicionó Pd2(dba)3 (43 mg, 0.047 mmol) y BINAP (44 mg, 0.070 mmol) y se enjuagó la mezcla reactiva durante 10 minutos con argón. A continuación se calentó a 100°C, se agitó durante 10 minutos a esta temperatura, se enfrio a temperatura ambiente, se adicionó Cs2C03 (57 mg, 0.17 mmol) y se agitó durante 5 horas a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente se filtró por celite, el filtrado fue concentrado y el residuo purificado mediante cromatografía por columnas (sílice; CH2Cl2/(7 M NH3 en MeOH) , 95.5 -> 96.5:3.5). Rendimiento: 137 mg (19%) Ejemplo 1-003: N-ciclopropil-4-metoxi-2 , 6-dimetil-N- [2- [metil- (-6- (9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-4-il] -amino] -etil] -benceno ácido sulfónico amida (1-003) 7-118 A una solución de 7-11A (0.477 g, 3.20 mmol) y 7- 12E (l.OOg, 3.20 mmol) en i-PrOH (2.5 mi) se adicionó DIPEA (0.839 mi, 4.80 mmol) y se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada, lavada con 2-propanol y secada. Rendimiento: 0.893g, (66%) En tolueno (5ml) se disolvió, en este orden, 7-11 B (400 mg, 0.941 itimol) , F-12 (218 mg, 0.941 mmol) , Pd2(dba)3 (35 mg, 0.038 mmol) y BINAP (35 mg, 0.056 mmol) y se enjuagó durante 10 minutos con argón. La mezcla reactiva fue calentada a 100 °C, agitada durante 10 minutos a esta temperatura, enfriada a temperatura ambiente, mezclada con CS2CO3 (368 mg, 1 ,13 mmol) y agitada bajo argón durante la noche a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente se purificado mediante cromatografía por columnas (Sílice; CH2Cl2/(7 NH3 in MeOH) , 98:2 -> 95:5). Rendimiento: 192 mg (33%) Ejemplo: 1-004 N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2-[metil- [2- ( 9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-4-il] -amino] -etil] -benceno ácido sulfónico amida (1-004) A una solución von 7-13A (0.477 g, 3.20 mmol) y 7-12E (1.00 g, 3.20 mmol) en i-PrOH (2.5 ml_) se adicionó DIPEA (0.839 ml_^, 4.80 mmol) y se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente, concentrada y el producto bruto purificado mediante cromatografía por columnas (sílice; Heptano/EtOAc, 1:1) y separado (no limpio) en 7-13B (889 mg, 65%) y 7-13C. 7-13C se purificado nuevamente mediante cromatografía por columnas (sílice; Heptano/EtOAc, 3:1) (114 mg, 8%). Rendimiento: 0,889g; (65%); 7-13B, 0,114g; 8%; 7-13C En tolueno (5ml) se disolvió en este orden 7-13B (400 mg, 0.941 mmol), F-12 (218 mg, 0.941 mmol), Pd2 (dba) 3 (35 mg, 0.038 mmol) y BINAP (35 mg, 0.056 mmol) y se enjuagó durante 10 minutos con argón. La mezcla reactiva fue calentada a 100°C, se agitó durante 10 minutos a esta temperatura, se enfrió a temperatura ambiente se mezcló con CscC03 (368 mg, 1.13 mmol) y se agitó bajo argón durante la noche a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente se concentró bajo presión reducida. El residuo fue absorbido en DCM/ 7M NH3 en eOH, filtrado y concentrado. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (sílice; CH2 Cl2/(7 M NH3 en MeOH), 98:2 -> 95:5). Rendimiento: 308 mg, (53%) Ejemplo 1-005: N-ciclopropil-4-metoxi-2 , 6-dimetil-N- [2- [metil- [4- ( 9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) - pirimidin-2-il ] -amino] -etil] -benceno ácido sulfónico amida (1-005) En tolueno (1 mi) se disolvió, en este orden, 7- 13C (165 mg, 0.165 mmol) F-12 (38 mg, 0.165 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.07 mmol) y BINAP (6 mg, 0.07 mmol) y se enjuagó durante 10 minutos con argón. La mezcla reactiva fue calentada a 100 °C, se agitó durante 10 minutos a esta temperatura, se enfrió a temperatura ambiente, se mezcló con CS2CO3 (64 mg, 0.198 mmol) y se agitó bajo argón durante la noche a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente se concentró a presión reducida. El residuo fue purificado mediante DC de preparados (sílice; CH2C12/ (7 M NH3 en MeOH), 95:5). Rendimiento: 51 mg (50%) Ejemplo 1-006: N-ciclopropil-4-metoxi-2 , 6-dimetil-N- [3- [6-( 9-piridin4-il-3, 9-diazaspiro [ 5.5 ] undecan-3-il ) -piracin-2-il ] -propil ] -benceno ácido sulfónico amida (1-006) A una solución von F-12 (7.61 g, 32.9 mmol) en i- PrOH (20 mi) se adicionó DIPEA (5.75 mi, 32.9 mmol) y 2,6-diclorpiracina (7-9A, 4.90 g, 32.9 mmol) y se calentó durante la noche a reflujo. A continuación se adicionó una vez más 2 , 6-diclorpiracina 7-9A (1.17 g, 7.8 mmol) y DIPEA (1.4 mi, 8.0 mmol) y se puso a reflujo por otras 4 horas. Las solución reactiva fue concentrada a sequedad en presión reducida y se purificado mediante cromatografía por columnas (sílice, CH2Cl2/(7 NH3 en MeOH, 98:2). Rendimiento: 5.65 g (50%) Una solución de 7-9B (4.70 g, 13.67 mmol) y Fe(acac)3 (483 mg, 1.37 ramol) en THF (200 mi) fue enfriada a -78°C y mezclada con una solución de (2- ( 1 , 3-dioxan-2-il) etil) magnesio bromuro (7-9D, 0.5 M en THF 137 mi, 68.3 mmol) . La mezcla reactiva fue calentada lentamente a temperatura ambiente, agitada durante 3 horas y enfriada nuevamente a -78°C. (2- (1, 3-dioxan-2-il) etil) magnesio bromuro (7-9D, 0.5 en THF 82 mi, 41.0 mmol) fue adicionado gota a gota adicionalmente y la mezcla se calentó nuevamente poco a poco a temperatura ambiente. Se adicionó NH4CI sat. (600 mi) y la mezcla reactiva extraída con diclorometano (500 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de NaCl, y las fases acuosas combinadas extraídas con DCM (2 x 200 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato sódico, concentradas a presión reducida y se purificado mediante cromatografía por columnas (sílice, CH2Cl2/(7 M NH3 en MeOH, 98:2). Rendimiento: 4.92 g (85%) 7-9F Una solución de acetal 7-9 F (1.0 g, 2.36 mmol) en TFA (148 g, 1.3 mmol) y H20 (20 mi) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró a continuación hasta sequedad. El residuo fue absorbido en cada caso en H20 (50 mi)., tolueno (2 x 50 mi) y CH2C12 (3 x 50 mi) y se concentró de nuevo. El producto bruto fue absorbido en CH2CI2 (100 mi) , lavado con solución saturada de NaHCC>3, secado en sulfato sódico y concentrado en presión reducida hasta sequedad. Rendimiento: 761 mg (88%) Una solución de aldehido 7-9G (761 mg, 2.08 mmol) en CH2C12 (2 mi) fue mezclada con ciclopropilamina (587 µ?, 8.33 mmol) y NaBH (OAc)3 (353 mg, 1.67 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue concentrada a presión reducida hasta sequedad y el producto bruto purificado mediante cromatografía por columnas (sílice, CH2Cl2/(7 M NH3 en MeOH, 98:2). Rendimiento: 313 mg (37%) Una solución de la amina 7-9H (313 mg, 0.77 mmol) en CH2C12 (6 mi) y Et3N (268 µ?, 1.92 mmol) fue mezclada con una solución de cloruro de sulfonilo 1-3F (271 mg, 1.155 mmol) en CH2C12 (5 mi) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue concentrada hasta sequedad y purificado mediante cromatografía por columnas (sílice, CH2Cl2/(7 M NH3 en eOH, 99:1). Rendimiento: 417 mg (90%) Ejemplo 1-007 N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [3- [2- ( 9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-4-il] -propil ] -benceno ácido sulfónico amida (1-007) A una solución de 7-10A (1.90 g, 8.31 mmol), F-12 (1.92 g, 8.31 mmol) en tolueno seco (50 mi) se adicionó, en este orden, Cs2C03 (3.25 g, 9.97 mmol), BINAP (310 mg, 499 µp???) y Pd2(dba) 3 (304 mg, 332 µ????) y se enjuagó durante 15 minutos con argón. La mezcla reactiva fue calentada a 100 °C, se agitó durante 3 horas a esta temperatura y se enfrió durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue filtrada por sulfato sódico y lavada con diclorometano. El filtrado fue lavado con solución sat. de NaHC03 y solución sat. de NaCl, secada en sulfato sódico y concentrada. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía por columnas (sílice, CH2Cl2/(7 M NH3 en MeOH, 98:2). Rendimiento: 750 mg (21%) Una solución de acetal 1-10C (750 mg, 1.77 mmol) en TFA (50 mi, 673 mmol) y H20 (10 mi) fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se secó hasta sequedad. El residuo fue absorbido en cada caso en diclorometano (2 x 50 mi) , tolueno (50 mi) y diclorometano (50 mi) y nuevamente concentrado. El producto bruto fue absorbido en DCM (30 mi) y lavado con solución sat. de NACO3 (100 mi), secado en sulfato sódico y concentrado en presión reducida hasta sequedad. Rendimiento: 780 mg (100%) Una solución de aldehido 7-10D (780 mg, 1.77 mmol) en CH2C12 (10 mi) fue mezclada con ciclopropilamina (1.25 mi, 17.7 mmol) y NaBH (OAc) 3 (751 mg, 3.54 mmol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue concentrada a presión reducida hasta sequedad y el producto bruto purificado mediante cromatografía por columnas (sílice, CH2Cl2/(7 M NH3 en MeOH, 98:2). Rendimiento: 313 mg (37%) Una solución de la amina 7-10E (460 mg, 1.13 .mmol) y Et3N (394 µ?, 2.83 mmol) en CH2C12 (15 mi) fue mezclada a 0°C con una solución de 4-metoxi-2 , 6-dimetilo benceno ácido sulfónico cloruro (398 mg, 1.70 mmol) en CH2C12 (10 mi) y agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue concentrada hasta sequedad y se purificado mediante cromatografía por columnas (sílice, CH2Cl2/(7 M NH3 en MeOH, 98:2). Rendimiento: 325 mg ( 8% ) Ejemplo 1-008: N-ciclopropil-N- [3- [2- (9-piridin-4-il-3, 9- diazaspiro [5.5] undecan-3-il ) -pirimidin-4-il] -propil] -3- (trifluormetil) -benceno ácido sulfónico amida (1-008) Una solución de la amina 7-10E (138 mg, 339 µ????) y Et3N (118 µ?, 849 umol) en CH2C12 (5 mi) fue mezclada a 0°C con una solución de 3- (trifluorometil) fenil-1 ácido sulfónico cloruro (82 µ? 509 µp???) en CH2C12 (5 mi) y agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue concentrada hasta sequedad y se purificado mediante cromatogra ía por columnas (sílice, CH2Cl2/(7 M NH3 en MeOH, 99:1) . Rendimiento: 61 mg (30%) Tabla 6: Síntesis de los derivados de pirimidina I Síntesis paralelas 7) Síntesis paralelas de los derivados de pirimidina G CC & H CC Métodos paralelos para la síntesis de los derivados de síntesi paralel Esquema 3: síntesis paralela de los derivados de pirimidina G_CC 6 H_CC Según la figura precedente, se transformaron tanto los bloques D de pirimidina como los bloques E de pirimidina en síntesis paralela con aminas F en los derivados de pirimidina G_CC y H_CC. La correlación de producto y reactivo y los bloques es desprendible de las matriz de síntesis.
Los productos brutos de la síntesis paralela fueron analizado mediante HPLC-MS y purificados a continuación mediante HPLC-MS de fase invertida. La identidad de los productos pudo comprobarse mediante mediciones analíticas de HPLC-MS. Se supuso que de los regioisómeros D se obtiene mediante transformación con F los regiosiómeros de pirimidina G-CC. Lo análogo es cierto para la transformación de los regioisómeros E en los regioisómeros de pirimidina H_CC. En el caso de que se obtuvieron en el marco de la síntesis paralela mezclas de G_CC y H_CC (v. gr. a causa del uso de mezclad de D & E como educto en la síntesis paralela) se supuso que G_CC sea siempre el regioisómero con el tiempo de retención más corto .
Síntesis paralela: Instrucción de síntesis para la producción de los derivados de pirimidina G CC & H CC Una solución de la pirimidina de cloro D (o E) (125 µ ) en 1 mi de iso-propanol es mezclado con una solución de diisopropiletilamina (187 µ?) en 1 mi de iso-propanol y se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación si adiciona una solución de la amina F (187 µ?) en 1 mi de iso-propanol y se agita la mezcla reactiva durante 10 h a 15 h a 60 °C. Al usar clorhidratos de amina (F + n HC1) se aumentó la cantidad de la diisopropilamina a 1.5 eq. + n. eq. Para el acabado se mezcló las preparaciones con 2 mi de una solución de 2M hidróxido sódico, 1 mi de una solución sat. de cloruro sódico y 1 mi de acetato de etilo. El resto del acabado se realizó en un sistema de procesamiento de Myriad Allex (empresa: Mettler- Toledo) . Después de mezclar se separó la fase orgánica, la fase acuosa fue extraída con 2x 3ml de acetato de etilo y las fases orgánicas fueron combinadas. La eliminación del solvente se realizó en el vacío en centrífugas de vacío (empresa GeneVac) . La purificación final se realizó mediante HPLC-MS. El análisis final se llevó a cabo mediante LC-MS.
Aparatos y métodos para el análisis HPLC-MS Método de síntesis paralela: HPLC: aters Alliance 2795 con PDA Waters 996; MS ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detektor; columna: Atlantis dC18 30 x 2.1 mm, 3 µ?a; temperatura de columna: 40°C, eluyente A: agua + 0.1% ácido fórmico; eluyente B: metanol + 0.1% ácido fórmico; gradiente: 0% B a 100% B en 2.3 min, 100% B por 0.4 min, 100% B a 0% B en 0.01 min, 0% B por 0.8 min; flujo: 1.0 ml/min; ionización: ES+, 25V; auxiliar: 100 µ?/min 70% metanol +0.2% ácido fórmico; UV: 200-400nm Aparatos y métodos para la purificación con HPLC-MS Bomba prep.: Waters 2525; Bomba auxiliar: Waters 515; detector auxiliar: Waters DAD 2487; detector MS: Waters Micromass ZQ; inyector/colector de fracciones: Waters Sample Manager 2767; gradiente: inicial: 50% agua / 50% de metanol -> 2-20 min: 0% agua 100% metanol; flujo: 35 ml/min columna: Phenomenex Gemini, C18, 100x21.2mm, Axia, 110A, 5µ.
En la siguiente tabla 7 se relaciona los compuestos que fueron producidos mediante las síntesis paralelas descritas en lo precedente, así como los bloques de síntesis usados para ello.
G_CC-054 D-04 F-28 G_CC-105 0-02 F-53 GjCC-055 D-0 F-12 G_CC-106 D-02 F-57 G_CO056 D-02 F-26 G_CC-107 D-08 F-53 G_CC-057 D-03 F-26 GjCC-108 0-08 F-69 G_CC-058 D-0 F-26 G_CC-109 D-04 F-67 G_CC-059 D-08 F-02 G_CC-111 D-02 F-55 G_CC-O60 IX» F-23 GjCC-112 D-08 F-55 G_CC-0$1 D-08 F-24 G_CC-113 E-02 F-S8 G_CC-062 D-08 F-37 G_CC-114 E-03 F-63 G_CC-063 o-oe F-31 G_CC-115 E-04 F-63 GjCC-064 D-08 F-14 G_CC-116 E-01 F-63 G_CC-065 D-08 F-27 G_CC-117 E-01 F-58 G_CC-067 D-02 F-16 G_CC-118 E-01 F-64 G_CC-068 0-08 F-25 G_CC-119 E-01 F-65 G_CC-069 E-02 F-61 G_CC-120 E-01 F-62 G_CC-O70 E-02 F-64 G_CC-121 E-02 F-63 GjCC-073 E-02 F-6S G_CC~122 E-06 F-63 G_CC074 E- 2 F-62 G_CC-123 E-06 F-09 GJX-07S E-04 F-60 G_CC-124 E-06 F-65 G_CC-076 E-07 F-60 G_CC-125 E-07 F-64 G_CC-077 E-06 F-07 G_CC-128 E-06 F-60 G_CC-078 0-02 F-50 G_CC-127 E-06 F-48 G_CO079 D-02 F-51 G_CC-128 E-06 F-16 GjCO-380 002 F-69 G_CC-129 E-06 F-13 G_CC-081 E-02 F-47 G_CC-130 E-07 F-27 GJX-082 E-02 F-56 GJX-131 0-02 F-45 G_Ct>083 E-0 F-56 G_CC-133 D-08 F-47 G_CC-08 D-04 F-47 G_CC-134 D-08 F-46 G_CC-085 D-04 F-46 G_CC-135 0-08 F-66 G_CC-086 D-04 F-68 G_CC-136 D-08 F-50 G_CC-087 E-04 F-61 G_CC-137 D-08 F-45 G_CC-088 E-04 F-59 G_CC-138 D-08 F-57 G_CC-089 E-01 F^l H_CC-001 E-02 F-02 G_CC-091 E-04 F-65 H_CC-002 E-02 F-03 G_CC-092 E-07 F-S1 H_CC-003 E-02 F-01 G_CC-093 E-07 F-61 H_CC-004 E-02 F-05 G_CC-094 E-07 F-59 H_CC-005 E-02 F-15 G_CC-096 E-07 F-65 H_CC-0OS E-02 F-07 G_CC-097 E-07 F-62 H CC-007 E-02 F-16 G_CC-098 E-01 F-S9 H_CC-008 E-04 F-01 G_CC-100 E-01 F-60 H_CC-009 E-04 F-03 G_CC-101 E-02 F-60 H_CC-010 E-04 F-06 G_CC-103 D-02 F-46 H_CC-011 E-04 F-05 GJX-104 D-02 F-66 H CC-012 E-04 F-07 H_CC-056 E-04 F-62 H_CC-057 E-07 F-59 H_CC-058 E-07 F-62 H_CC-059 E-01 F-€5 H_CC-060 E-01 F-62 H_CC-061 E-02 F-60 HJX-062 E-02 F-61 H_CC-063 E 02 F-65 H. CC-084 E-03 F-58 H_CC-0$5 E-03 F-59 HJX-066 E-03 F-€5 HJX-067 E-01 F-59 H_CC-088 E-04 F-61 H_CC-069 E-06 F-59 H_CC-07O E-oe F-65 H_CC-071 E-06 F-82 H_CC-072 E-07 F-65 H_CC-073 E-03 F-60 H_CC-074 E-06 F-6 H_CC-075 E-07 F-60 H_CC-076 E- 6 F-16 H_CC-077 E-06 F-49 H_CC-078 D-02 F-47 H CC-079 D-02 F-SO H.CC-080 D-02 F-51 H.CC-081 D-02 F-45 H_CC-082 0-02 F-69 H_CC-083 E-02 F-56 H_CC-084 D-04 F- 7 H.CC-085 E-04 F-58 H_CC-086 E-C F-64 H_CC-087 E-01 F-47 H_CC-088 E-04 F-47 H_CC-089 E-01 F-54 H_CC-090 E-01 F-68 H_CC-091 E-02 F-66 H_CC-092 E-04 F-ee H_CC-093 E-08 F-52 Tabla 7: Compuestos según síntesis paralela 1 Investigación funcional en el receptor 1 de bradiquinina (B1R) La actividad agonista, respectivamente, antagonista de sustancias puede determinarse en el receptor 1 de bradiquinina (B1R) de la especie hombre y rata con el siguiente ensayo. Según este ensayo, se cuantifica el influjo de Ca2+ por el canal con la ayuda de un colorante sensible a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en el lector de placas de imagen fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EE. UU. ) . 2. Método: Se usa células de ovario de hamsters chinos (células CHO Kl) que son transíectadas estable con el gen B1R humano (células hBIR) respectivamente el gen B1R de rata (células rBIR) . Para la investigación funcional se siembra estas células en placas negras de 96 pocilios con piso claro (BD Biosciences, Heidelberg, Alemania, o Greiner, Frickenhausen, Alemania) con una densidad de 20,000-35,000 células por pocilio. Las células son incubadas durante la noche a 37 °C y en 5% de C02 en medio de cultivo (células hBIR: Nutrient Mixture Ham' s F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania o DMEM, Sigma, Aldrich, Taufkirchen, Alemania; células bRIR: D-MEM/F12, gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con 10% por volumen de FBS (suero fetal bovino, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania o PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Alemania) .
El día siguiente se carga las células con 2.13µ? Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en tampón de HBSS (solución salina de tampón según Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con 2.5 M Probenecid (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) y 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) durante 60 min a 37 °C. A continuación se lava las placas 2x con tampón de HBSS y se mezcla con tampón de HBSS que contenia adicionalmente 0.1% de BSA (albúmina de suero bovino; Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania), 5.6mM glucosa y 0.05% de gelatina (Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). Después de incubar por otros 20 minutos a temperatura ambiente se usa las placas para la medición de Ca2+ en el FLIPR.
Como alternativa se lava con tampón A (15mM HEPES, 80 mM NaCl, 5 mM KC1, 1.2 mM KC1, 0.7 mM MgS04 1.2 mM CaCl2r 0.7 mM MgS04, 2g/L glucosa, 2.5 mM Probenecid) y se carga con tampón A, mezclado con 2.5 µ? Fluo-4 y 0.025% Pluronic F127 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) . A continuación se lavan las células 2 x con tampón A y se incuban por 30 minutos a temperatura ambiente con tampón A, que contiene adicionalmente 0.05% BSA y 0.05% gelatina y después se aplican para la medición Ca2+ en el FLIPR.
La fluorescencia en función de Ca2+ es medida en esto antes y después de la adición de sustancias (?ß? = 488nm, Xem = 540nm) . La cuantificación fue realizada mediante medición de la intensidad máxima de fluorescencia (FC, conteo de fluorescencia) sobre el tiempo. 3 Ensayo FLIPR: El protocolo de FLIPR consiste de 2 adiciones de sustancia. Primeramente se aplica con pipeta las sustancias de muestra (??µ?) en las células y se compara el influjo de Ca2+ con el control (hBlR: Lys-Des-Arg9-bradiquinina >= 50 nM; rBIR: Des-Arg9-bradiquinina 10 µ?) . De esto resulta la información en % de activación referida a la señal de Ca2+ después de añadir Lys-Des-Arg9-bradiquinina (>= 50 nM) , respectivamente Des-Arg9-bradiquinina (10 µ?) .
Después de incubar por 10-20 minutos se aplica Lys-Des-Arg9-bradiquinina (hBIR) respectivamente Des-Arg9-bradiquinina (rBIR) en la concentración del ECeo y se determina también el influjo de Ca2+.
Los antagonistas producen una supresión del influjo de Ca2+. Se calcula % de inhibición en comparación con la inhibición máxima obtenible.
Para la determinación del valor IC50 se adicionan las sustancias en diferentes concentraciones. Se realizan determinaciones dobles o triples (n = 2 o n= 3) y estas se repiten en al menos un ensayo adicional, independiente (N>=2) .
Preferentemente, los compuestos tienen una actividad antagonista a BIR en el receptor humano y/o en el receptor de rata. A guisa de ejemplo se relaciona en la siguiente tabla 8 los siguientes tablas: ("% cont . (BIR rata) 10 µ?" quiere decir "% de inhibición de BIR de rata a 10 µ?" y ("% cont. (BIR hum. ) 10 µ?" quiere decir "% de. inhibición de BIR humano a 10 µ?" Tabla 8: % de inhibición en el receptor B1R de la rata y en el receptor B1R humano (10µ?) ? Y {**)¦ sólo los datos para los compuestos de las síntesis paralelas están relacionadas en esta tabla. Para los compuestos de los síntesis individuales, estos datos están relacionados en las tablas 4, 5 y 6.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuestos según la fórmula general I (l) en que a denota 0, 1 o 2; b denota 0, 1 o 2; R1 denota arilo, heteroarilo, CH(arilo)2 o un arilo o heteroarilo ligado mediante un grupo de alquileno C1-3; R2 y R3 están definidos según se define en (i) o (ii) : (i) R2 denota H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; o R2 significa cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6, un grupo de alquenileno C2-6, o un grupo de alquinileno C2-6; R3 denota H, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, OH, O-alquilo Ci_6, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo; o R3 significa un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6, un grupo de alquenileno C2-6r o un grupo de alquinileno C2_6; o (ii) R2 y R3 forman juntos con el grupo -N- (CR4arb) a-CH enlazándolos un heterociclo que puede estar sustituido en uno o varios de sus miembros de anillo de carbono con uno o varios radicales, seleccionados independientemente entre si del grupo consistiendo de F, Cl, Br, I, -CF3, =0, -0-CF3, -OH, -SH, -0-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, arilo y heteroarilo y/o anelado con un arilo o heteroarilo y/o dos de sus miembros de anillo de carbono están ligados entre si mediante un puente de alquileno C1-3, donde el heterociclo es saturado o al menos una vez insaturado, pero no aromático, es de 4, 5, 6 o 7 miembros y puede contener, además del heteroátomo N en que el radical R2 está ligado, uno o varios heteroátomos o grupos de heteroátomos, seleccionados independientemente entre si del grupo consistiendo de N, NR50, O, S, S=0 o S(=0)2; el radical R50 significa H, alquilo Ci_6, -C(=0)-R51, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-3, y R51 significa alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo C3-8 arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-3; V denota C(R6a) (R6b), NR6c, O un enlace simple; el radical R6c denota un radical del grupo de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6, un grupo de alquenileno C2-6, o un grupo de alquinileno C2-6, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6 , denotan independientemente entre si H, F, Cl, Br, I, -CF3, -0-CF3, -OH, -SH, -O-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo; un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6, un grupo de alquenileno C2-6, O un grupo de' alquinileno C2-6; y R6a y R6b pueden significar juntos =0; y/o R4a y R4b forman, juntos con el átomo de C que los enlaza, un ciclo saturado que puede estar insustituido o sustituido en uno o varios, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, de sus miembros de anillo de carbono con uno o varios, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, sustituyentes , seleccionados independientemente entre si del grupo consistiendo de F, -CF3, alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci_6, OH, 0CF3, arilo y heteroarilo; el ciclo es de 3, 4, 5 o 6 miembros y puede contener eventualmente uno o más, por ejemplo 1 o 2, átomos de oxigeno; R7 denota un sustituyente del grupo H, alquilo Ci_6, -CN, -CF3, OH, alcoxi Ci_6, -0-CF3; W1, W2 y W3 denotan, independientemente entre si, N o CR60 con la salvedad de que, de W1, 2 y W3 al menos dos representan N y R60 denota H, alquilo Ci_6, halógeno/ -CN, CFR3, OH, alcoxi Ci-6 u -0-CF3; s = 0 o 1, t = 0, 1, 2 o 3, R8 denota H; alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-a; arilo . o heteroarilo; cicloalquilo C3-e, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6; R9a y R9b significan, en cada caso el uno independientemente del otro, H; F; Cl; OH; alquilo C1-6; 0- alquilo Ci-6 cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6; A denota N o CH, con la salvedad de que, si s denota 1 y t 0, entonces A denota CH; y con la salvedad de que, si s y t denotan, en cada caso, 0, entonces A denota N; los radicales R10 y R11 representan, con inclusión de A, un grupo espirocíclico o cíclico según una de las fórmulas generales II o III, (II) donde c, d, e, f, u y v significan, en cada caso independientemente entre sí, 0, 1 o 2; R12, R13 y R27 denotan, en cada caso independientemente entre si, 0 a 4 sustituyentes que están seleccionados, en cada caso, independientemente entre sí de F; Cl; OH; =0; alquilo Ci-6; 0-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6; y/o en cada caso dos de los 0-4 sustituyentes R27 representan juntos un puente de alquileno C1-3, de manera que el ciclo representado en la fórmula general III adopta una forma biciclica unida por un puente; y/o dos sustituyentes R13 adyacentes forman un arilo o heteroarilo anelado; y/o dos sustituyentes R27 adyacentes forman un arilo o heteroarilo anelado; X denota CR1 aR14b, NR15 u 0; Y denota CR16aR16b, NR17 u 0; con la salvedad de que X no significa NR15 cuando Y significa NR17; y con la salvedad de que X e Y no significan simultáneamente O; donde R1 a, R14b, R16a y R16b significan en cada caso, independiente el uno del otro, H; F; Cl; OH; alquilo Ci-6; 0-alquilo Ci-e; cicloalquilo C3-8; arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6; y/o en cada caso R14a y R14 pueden denotar juntos =0 y/o en cada caso R16a y R16b juntos =0; R15 y R17 denotan en cada caso independientemente entre si H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6; Z denota en la fórmula general II CR18aR18b, NR19 u 0; o Z denota en la fórmula general II, en el caso de que X denota 0 y f denota 0, - (C (R124) -C (R125) ) , donde R124 y R125 forman juntos con los átomos de carbono que los enlazan un arilo o heteroarilo unidos por condensación; o Z significa en la fórmula general II, en el caso de que X denota O y f 0, =N-(CR126)- donde el átomo N es simplemente ligado con el átomo de 0, y R126 denota H; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8; arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_6; Z denota en la fórmula general III CR18aR18b, NR19, 0, S, S(=0) o S(=0)2; donde R18a denota H; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-8; arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6; o R18a denota un grupo según la fórmula general IV IV, en que i y j denotan en cada caso, independientemente el uno del otro, 0 o 1; E denota N o CH, con la salvedad de que, si i denota 1 y j, 0, entonces E denota CH; R34 y R35 denotan en cada caso independientemente entre si H; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-8 ligados mediante un grupo de alquileno C1-6; o R34 y R35 forman con inclusión de E un heterociclo saturado según la fórmula general V, (V) en que h y g significan, independientemente el uno del otro, 0, 1 o 2; G denota CR37aR7b, NR , 0, S, S=0 o S(=0)2, con la salvedad de que, si E denota CH, entonces G no denota CR37aR37 ; R36 denota 0 a 4 sustituyentes que están seleccionados, en cada caso independientemente entre si, de F; Cl; Br; I; OH; SH; =0; 0-alquilo Ci_6; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_6; y/o dos sustituyentes R36 adyacentes forman juntos un arilo o heteroarilo anelado; R37a y R3 b denotan en cada caso independientemente entre si H; F; Cl; Br; I; OH; SH; =0; 0-alquilo Ci-6; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8/ arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_6; R38 denota H; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo; arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-8 ligados mediante un grupo de alquileno Ci_3; donde R18b denota H; OH; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8; O-alquilo Ci-6; 0- (cicloalquilo C3_8) ; (alquileno Ci_6) -0-alquilo Ci-6; (alquileno d-6)-0-cicloalquilo C3-8; arilo o heteroarilo; 0-arilo u 0-heteroarilo; arilo, 0-arilo, heteroarilo u O-heteroarilo enlazado mediante alquileno Ci_6; o R18 denota un grupo según la fórmula general VI, VI en que k denota 0 o 1; R39 denota H; alquilo Ci-e; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno 40 -1-6/ R denota alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-s, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_6; o R39 y R40 forman juntos con el grupo de N-C(=0) que los une un anillo según la fórmula general VII, en que I denota 0, 1 o 2 y R41 y R42 forman juntos con los átomos de carbono que los conectan un arilo o heteroarilo anelado; donde R19 denota H; o (P)z-R22, donde z denota 0 o 1; P denota (C=0) , S(=0)2 o C (=0) -N ( R ) ; donde el átomo de nitrógeno del grupo de C(=0)-N(R ) está ligado con R22; R24 denota H; alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_8; arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-.3; R22 denota alquilo Ci-6; arilo o heteroarilo; arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6; o R22 denota un grupo según la fórmula general VIII, en que VIII n denota 0, 1 o 2; m denota 0, 1 o 2; w denota 0 o 1, M denota CH o N; con la salvedad de que, cuando P denota C(=0)-NR24 y w 0, entonces M denota CH; y con la salvedad de que, si z y w denotan simultáneamente 0, entonces denota CH; L denota CR44aR4 b, NR45, O, S, S=0 o R43 denota 0 a 4 sustituyentes que son seleccionados en cada caso independientemente entre si de F; Cl; OH; =0; alquilo C1-6; 0-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6; y/o dos sustituyentes R43 adyacentes forman juntos un arilo o heteroarilo anelado; R44a y R b denotan en cada caso independientemente entre si H; F; Cl; Br; I; OH; alquilo Ci-6; 0-alquilo Ci-e; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; cicloalquilo C3-s, arilo o heteroarilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_6; o R a y R4b pueden denotar juntos =0; R45 denota H; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3_8 ligados mediante un grupo de alquileno C1-3; donde los radicales referidos precedentemente pueden ser alquilo C1-6; alquileno Ci-3, alquileno Ci_6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-e, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3_8, arilo y heteroarilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; los radicales alquilo C1-6, alquileno Ci_3, alquileno Ci-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6 precedentemente referidos pueden estar en cada caso ramificados o no ramificados; en forma de un enantiómero individual o de un diastereómero individual, del racemato, de los enantiómeros, de los diastereómeros, mezclas de los enantiómeros y/o diastereómeros, asi como en cada caso en forma de sus bases y/o sales fisiológicamente compatibles.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque W1 y W3 denota N y 2 denota CR60; o W1 y 2 denotan N y W3 denota CR60 o W1, W2 y W3 denotan todos N.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque V denota 0
. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 denota fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (benzotienilo) ; benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, imidazotiazolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo (dibenzotienilo) o CH(fenil)2, preferentemente fenilo, naftilo, benzotiofenilo, benzooxadiazolilo, tiofenilo, piridinilo, imidazotiazolilo 0 dibenzofuranilo, de particular preferencia fenilo o naftilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido, igual o diferente; los sustituyentes están seleccionados preferentemente de -O-alquilo C1-3 , alquilo Ci_6, F, Cl, Br, I, CF3/ OCF3, OH, SH, fenilo, naftilo, furilo, tiazolilo, tienilo y piridinilo.
5. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en la formula general I, la estructura parcial (Ac I) : (Ac l) denota donde R denota 0-4 sustituyentes, que están seleccionados, independientemente entre si, de F, Cl, -CF3, =0, -O-CF3, -OH, -0-alquilo Ci_6 o alquilo Ci_6, en particular F o CF3, y/o dos radicales R200 adyacentes forman juntos un arilo anelado, en particular un grupo benzo; R210 denota 0-4 sustituyentes, que están seleccionados, independientemente entre si, de -0-Cx-3-alquilo, Alquilo Cl-6, F, Cl, Br, I, CF3, -OCF3, OH, SH, fenilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, preferentemente metilo, metoxi, O-CF3, CF3, F, Cl y Br.
6. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 denota H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6, arilo o un cicloalquilo C3-8 o arilo ligado mediante un grupo de alquileno Ci-3; en particular H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, ciclopropilo, fenilo o piridinilo, o un fenilo o piridinilo ligado mediante un grupo de alquileno Ci-3; en cada caso insustituido o mono o polisustituido con sustituyentes iguales o dierentes; y R3 denota H, F, Cl, -CF3, -OH, -O-alquilo-Ci-6, alquilo Ci_6 o arilo; o un arilo enlazado mediante un grupo de alquileno Ci_3, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales 0 diferentes.
7. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque a + b = 1 es válido.
8. Un compuesto sustituido según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque (al) la fórmula general II adopta la siguiente estructura parcial (Ha) o (a2) la fórmula general III adopta una de las siguientes estructuras parciales Illa o Illb:
9. Un compuesto sustituido según la reivindicación 8, caracterizado porque (al) la estructura parcial de la fórmula lia adopta la siguiente estructura parcial Ilb: {Ilb) o (a2) las estructuras parciales de las fórmulas Illa y Illb adoptan una de las siguientes estructuras parciales lile, Illd o lile: (Ule)
10. Un compuesto sustituido según la reivindicación 9, caracterizado porque (al) la estructura parcial de la fórmula lia adopta la estructura parcial Ilb, R8 denota H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6/ en cada caso insustituido o mono o polisustituido con sustituyentes iguales o diferentes, y R9a y R9b denotan en cada caso H; y/o (a2) las estructuras parciales de las fórmulas Illa y Illb adoptan una de las estructuras parciales lile o Illd, y s y t denotan en cada caso 0; y/o (a3) las estructuras parciales de las fórmulas Illa y Illb adoptan una de las estructuras parciales lile o Illd y dos de los sustituyentes R27 representan juntos un puente de alquileno C1-3, de manera que el- ciclo representado en la estructura parcial lile o Illd adopte una forma de puente biciclico, y s y t en cada caso = 0; y/o (a4) las estructuras parciales de las fórmulas Illa y Illb adoptan una de las estructuras parciales lile o lile, s denota 1 y t denota 1, 2 o 3 y R8 denota H, alquilo Ci_6 o cicloalquilo C3-6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con sustituyentes iguales o diferentes.
11. Un compuesto sustituido según la reivindicación 10, caracterizado porque (al) la estructura Ilb adopta la siguiente estructura parcial IIc: y donde s y t denotan, en cada caso, 0; y/o (a2) las estructuras parciales lile o Illd adoptan una de las siguientes estructuras parciales Illf o Illg, llif. Illg. donde R27 denota H o metilo y/o dos de los sustituyentes R27 forman un arilo o heteroarilo anelado, en particular un grupo benzo; y/o (a3) en los compuestos las estructuras parciales IIIc o Illd representen uno de los siguientes radicales A a H - 5 Ax::-D BC -E CC - DDC *Q E>- y/o (a4) en los compuestos las estructuras parciales IIIc o lile representan un grupo según una de las fórmulas Illh o lili, lllh, Mli, y R9a y R9b denotan en cada caso H.
12. Un compuesto sustituido según la reivindicación 11, caracterizado porque (al) en la estructura parcial lie los radicales R16a y R16 denotan en cada aso H o forman juntos =0; R13 denota arilo o heteroarilo y/o dos de los sustituyentes R13 forman juntos =0 y/o dos sustituyentes R13 adyacentes forman un arilo o heteroarilo anelado, en particular un grupo benzo, (a2) en las estructuras parciales Illf o Illg R18a denota H; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3_8, -NH (alquilo Ci_6) , -N (alquilo Ci_6)2, fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, enlazados mediante un grupo de - (0) 0-i-alquileno Ci_6 en cada caso insustituido o mono o polisustituido con sustituyentes iguales o diferentes; o R18a denota un radical según la fórmula general Vlla (O)j— falquileno 0-6)| Vlla en que i denota 0 o 1; j denota 0 o 1; h denota 0 o 1; E denota N o CH; con la salvedad, de que si i denota 1 y j denota 0, entonces E denota CH; G denota CR37aR37b o NR38; donde R y R denotan, independientemente entre sí, H; F o alquilo Ci_6 en cada caso insustituido o mono o polisustituido con sustituyentes iguales o diferentes; R38 denota H; alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 o piridilo, R18 denota H; OH; alquilo Ci-6, ; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con sustituyentes iguales o diferentes; fenilo, piridilo, pirimidinilo, 0-fenilo, O-piridilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con sustituyentes iguales o diferentes; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con sustituyentes iguales o diferentes ligados mediante un grupo de alquileno C1-3 unidos mediante un puente de alquileno C1-6- H) C=0) , en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales .0 diferentes; R19 denota H; alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_8, o denota fenilo, piridilo, tiazolilo, triazolilo, tienilo pirimidinilo o imidazolilo, ligados mediante (C=0)o-i; en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; o denota el radical según la fórmula general Villa Villa donde denota 0 o 1; n denota 0 o 1; m denota 0 o 1; M denota CH o N, con la salvedad de que si w denota 0, entonces M denota CH; L denota CR44aR44 o NR45; donde R4a y R44b denotan independientemente entre sí H; F o alquilo Ci_6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R45 denota H; alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-.6 o piridilo; y/o (a3) en los compuestos las estructuras parciales lile o Illd representan uno de los siguientes grupos A a H: (A) (B) (C) (D) (E) (F) . ( ) 0 (H) y donde R 1 fia denota H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6, N (alquilo Ci_6)2; NH (alquilo Ci_6) ; acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo C1-6) -piperacinilo; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; N (alquilo Ci-eh; NH (alquilo Ci_6) ; acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci_6) -piperacinilo; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-3, , en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R18b denota H; OH; alquilo Ci_6; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R19 denota H; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6 o un grupo (C=0) , en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; y/o (a4) en las estructuras parciales Illh o lili R18a denota H; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8, N (alquilo Ci-6)2; NH (alquilo Ci_6) , acetidinilo; pirrolidinilo. piperidinilo, 4- (alquilo Ci_6) -piperacinilo; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; N (alquilo i-6 ) 2 ! NH (alquilo Ci_6) , acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci-6j -piperacinilo ligados mediante un grupo de (O) 0/l-alquileno Ci-6 fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R18b denota H; OH; alquilo Ci_6; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R19 denota H; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-8, fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6 o un grupo (C=0) , en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes.
13. Un compuesto sustituido según la reivindicación 12, caracterizado porque (al) la estructura parcial de la fórmula lie puede adoptar las siguientes estructuras parciales SPl a SP 34; R13 R13 pía (SP 1) ¾( (SP 2) < (SP 3) (SP 4) (SP 5) (SP 6) (SP 7) i R13 R13 "-e (xS;P 8-) X (S£P 9)-< (SP¾10):-o (S&P 11): (SP 17) (S 18) (SP 19) (SP 20) (S 32) (S 33) o (SP 34) donde R13 denota H o fenilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; y/o dos de los sustituyentes R13 forman juntos =0 y/o dos sustituyentes R13 adyacentes forman juntos un arilo o heteroarilo anelado, en particular un grupo benzo, R15 denota H; alquilo Ci-6, ; cicloalquilo C3-8, fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-e, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R16a denota H, alquilo Ci-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R18a denota H; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8, N (alquilo ??-6)2; NH (alquilo Ci-6) , acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci-e) -piperacinilo; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; N (alquilo Ci_6)2 NH (alquilo C1-6) , acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci-e) -piperacinilo ligados mediante un grupo de (O) 0/i-alquileno Ci-ß; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R18b denota H; OH; alquilo Ci_s; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci_6, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R19 denota H; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8, fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo ligados mediante un grupo de alquileno Ci-6 o un grupo de (C=0) , en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R120 denota H; F; Cl; OH; OCH3, alquilo Ci_6; fenilo, insustituido o mono o polisustituido con sustituyentes iguales o diferentes; R126 denota H; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3_6; fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo o tienilo; cicloalquilo C3-6, fenilo o piridilo ligados mediante un grupo de alquileno C1-3, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes.
14. Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en la fórmula general I, la estructura parcial (B) (B) está seleccionado donde h = 0 o l; g = 0 o l; m = 0 o l n = 0 o l; o = 0, 1, 2 o 3 r = 1, 2 o 3, en particular 1 o 2; s = 0 o 1; t = 0, 1, 2 o 3, en particular 0, 1 o 2, con la salvedad de que, si s denota 0, entonces t también denota 0; zl = 0, 1, 2 o 3, en particular 1; M1, M2 y M3 denotan, independientemente entre si, en cada caso N o CH, siendo que sólo una de las variables M1, M2 y M3 denota N y en cada caso los dos restantes CH; R8 denota H; alquilo Ci-6, en particular metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y tere-butilo; cicloalquilo C3-6, en particular ciclopropilo; en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes, R19 está seleccionado de H; alquilo Ci-6, en particular metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y tere-butilo; cicloalquilo C3-6, en particular ciclopropilo; en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R34 y R35 son de preferencia independientemente entre si metilo o etilo o forman juntos con el átomo de N que los une un grupo de acetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquilo Ci-6) -piperacinilo; en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; R38 denota H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6 o piridilo; R39 denota H; alquilo Ci-6, en particular metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y tere-butilo; cicloalquilo C3_6, en particular ciclopropilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con radicales iguales o diferentes; y R45 denota H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o piridilo; R190 representa 0-4 sustituyentes que son seleccionados, independientes entre sí, de F, Cl, O-CF3, CF3 o CN.
15. Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es representado por las fórmulas Cl a C21 representadas a continuación: (C1) (C2) (C7) (C8) 270 271 272 (C21) y donde y donde q denota 0 o 1, a denota 0, l o 2, ax denota 0, 1, 2 o 3, ay denota 0, 1 o 2 q denota 0 o 1; con la salvedad de que a + ax + ay + q > 2; Q denota CH2, NR50, O, S, S=0 o S(=0)2, y todos los demás radicales, variables e índices tienen el significado descrito en las reivindicaciones 1 a 13 precedentes.
16. Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto está seleccionado de: 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- [4- (2-1-pirrolidiniletil) - 1-piperidinil ] -2- pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- [4- (4-piridil) -1-piperacinil] -2-pirimidinil ] oxi] etil] -benceno sulfonamida N- [2- [ [4- [2- ( -dimetilamino-4-fenil-1 -piperidinil) -etil-metilamino] -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidinil] metoxi] -4- [4- (3-piridil) -4- (2-1-pirrolidiniletoxi ) -1-piperidinil] pirimidina N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [4- [9- (4-piridil) - 3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il] -2- pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida clorhidrato N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [4- [2- [1- (4-piridil) -4-piperidinil] etilamino] -2-pirimidinil ] oxi] - etil] benceno sulfonamida N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [4- [4- (3-piridil) - 4- (2-1-pirrolidiniletoxi) -1-piperidinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida N-ciclopropil-N- [2- [ [4- [4-hidroxi-4- (3-piridil) -1-piperidinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-2, 6-dimetilbenceno sulfonamida 2-clor-N-ciclopropil-6-metil-N- [2- [ [4- [9- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il ] -2-pirimidinil] oxi ] etil ] benceno sulfonamida N-ciclopropil-N- [2- [ [4- [9- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] uridecan-3-il] -2-pirimidinil] oxi] etil] -2- (trifluormetil) enceno sulfonamida 3- [2- [ [ (2S, 4R)-4-fluor-l- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil] metoxi] -4-pirimidinil] -9- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecano N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [4- [4- (4-piridiloxi) -1-piperidinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida N- [2- [ [4- [ 6- ( 1-acetidinilmetil) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -2-pirimidinil] oxi] etil] -N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6- dimetilbenceno sulfonamida N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [4- [8- (4-piridil) - 3, 8-diazaspiro [4.4 ] nonan-3-il] -2-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida N-[2-[[4-[9-( 1-acetidinil) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-il] -2-pirimidinil] oxiletil] -N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetilbenceno sulfonamida clorhidrato N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [4- [9- (4-piridiloxi) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-il] -2-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida N-ciclopropil-N- [2-[ [4- [9- (3, 3-difluor-l-acetidinil ) -3-azaspiro [5.5] undecan-3-il] -2-pirimidinil] -oxi] etil] -4-metoxi-2, 6-dimetilbenceno sulfonamida 3- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-3-acetidinil] oxi] -4-pirimidinil] -9- (4-piridil) -3,9-diazaspiro [5.5] undecano N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [4- [8- (4-piridil) - 3.8-diazaspiro [4.5] decan-3-il] -2-pirimidinil] oxi] -etil] benceno sulfonamida N- [2- [ [4- [3- [6- (1-acetidinilmetil) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -1-acetidinil] -2-pirimidinilloxiJetil] -N-ciclopropil-4-metoxi-2 , 6-dimetilbenceno sulfonamida 2, 6-diclor-N-ciclopropil-3-metil-N- [2- [4- ( 9-piridin-4-il- 3.9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-2-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida 4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [1- [ [4- ( 9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-2-il] oxi-metil] -ciclobutil] -benceno ácido sulfónico amida N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [4- [ 9-piridin-3-il-9- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -3-azaspiro [ 5.5] undecan-3-il] -pirimidin-4-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida N- (1, l-dimetil-2- [4- ( 9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-2-il] oxi-etil] -4-metoxi-2, 6-dimetil-benceno ácido sulfónico amida N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [3- [4- ( 9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il ) -pirimidin-2-il ] oxi-propil] -benceno ácido sulfónico amida 3- [2- [ [ (2S) -l-[ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecano 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [2- [4- (2-1-pirrolidiniletil) -1-piperidinil] -4-pirimidinil] oxi] -etil] benceno sulfonamida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [2- [4- (4-piridil) -1-piperacinil] -4-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida N- [2- [ [2- [2- (4-dimetilamino-4-fenil-l-piperidinil) etil-metilamino] -4-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2,6-trimetilbenceno sulfonamida N- [2- (4-dimetilamino-4-fenil-l-piperidinil) etil] -4- [ [1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenil ) sulfoni1-2-piperidinil ] -metoxi ] -N-metil-2-pirimidinamina N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [2- [4- (4-piridiloxi) -1-piperidinil] -4-pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida 2-clor-N-ciclopropil-6-metil-N- [2- [ [2- [9- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il] -4-pirimidinil] -oxi] etil] benceno sulfonamida 3- [4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-3-acetidinil] oxi] -2-pirimidinil ] -9- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [ 5.5] undecano N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [ [6- [9- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il] -4-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [metil- (6- (9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il ) -piracin-2-il] -amino] -etil] -benceno ácido sulfónico amida N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [metil- (-6- (9-piridin-4-il-3/ 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-4-il] -amino] -etil] -benceno ácido sulfónico amida N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [metil- [2- (9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-4-il] -amino] -etil] -benceno ácido sulfónico amida N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [2- [metil- [4- (9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il) -pirimidin-2-il] -amino] -etil] -benceno ácido sulfónico amida N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [3- [6- ( 9-piridin4-il- 3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il ) -piracin-2-il ] -propil] -benceno ácido sulfónico amida N-ciclopropil-4-metoxi-2, 6-dimetil-N- [3- [2- ( 9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il) -pirimidin-4-il] -propil] -benceno ácido sulfónico amida N-ciclopropil-N- [3-[2- (9-piridin-4-il-3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-il ) -pirimidin- -il ] -propil] -3- (trifluormetil) -benceno ácido sulfónico amida 4-metoxi-N,2, 6-trimetil-N- [2- [ [ 4- [ 4- ( l-metil-4-piperidinil) -1-piperacinil ] -2-pirimidinil ] oxi] etil] -benceno sulfonamida 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil] metoxi] -4- [4- ( l-metil-4-piperidinil ) -1-piperacinil ] pirimidina 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidinil] metoxi] -4- [4- (2-1-pirrolidiniletil) -1-piperidinil] pirimidina N- [2- (4-dimetilamino-4-fenil-l-piperidinil) etil] -2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) -sulfonil-2-piperidinil ] metoxi ] -N-metil-4-pirimidinamina N- [2- [ [4- [4- (4-fluorfenil) -1-piperacinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- [4- (4-metil-l-piperacinil ) -1-piperidinil ] -2-pirimidinil ] oxi ] etil ] benceno sulfonamida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- [4- [ (l-metil-4-piperidinil)metil] -1-piperacinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida N-.[2- [ [4- [4-hidroxi-4- (3-piridil) -1-piperidinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil] metoxi] -4- (4-metil-l-piperacinil) pirimidina 4- [4- (4-fluorfenil) -1 -piperacinil] -2- [ [ 1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -pirimidina 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4- [4- (4-metil-l-piperacinil) -1-piperidinil] pirimidina 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4- [4- (2-pirimidinil) -1-piperacinil] -pirimidina 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4- [4- (4-piridil) -1-piperacinil] -pirimidina 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4- [4- [ (l-metil-4-piperidinil)metil] -1-piperacinil] pirimidina 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil ] metoxi ] -4- (4-metil-l-piperacinil ) pirimidina 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2- pirrolidinil ] metoxi] -4- [4- (2-1-pirrohdiniletil) -1-piperidinil ] pirimidina 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidiniljmetoxi] -4- [4- (4-metil-l-piperacinil) -1-piperidinil ] pirimidina 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4- [4- (2-pirimidinil) -1 piperacinil ] pirimidina 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4- [4- (4-piridil) -1-piperacinil] -pirimidina 1- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) -sulfonil-2-pirrolidiniljmetoxi] -4-pirimidinil] -4- (3-piridil) -4-piperidinol 1- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil ] metoxi] -4-pirimidinil] -4- (2-tienil) -4-piperidinol 3-bencil-7- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -3, 7-diazaspiro [4 4 ] nonano 1 '- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidinil ] metoxi ] -4-pirimidinil] spiro [ ??-isobenzofuran 3,4' -piperidina] 6-clor-3- [1- [2- [ [1- ( -metoxi-2 , 6-dimetilfenil ) -sulfonil- piperidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -4-piperidinil ] -1H-benzimidazol-2-ona 8- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil] metoxi] -4-pirimidinil] -4-fenil-2, 4,8-triazaspiro [4.5] decan-l-ona 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidinil ] metoxi ] -4- [4- [2- ( 1-piperidil ) etil] -1 piperidinil] pirimidina 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-3-piperidinil] oxi] -4- [4- [2- ( 1-piperidil ) etil] -1-piperidinil] -pirimidina N- [2- [ [4- (3-bencil-3, 7-diazaspiro [4.4 ] nonan-7-il ) -2-pirimidinil ] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- (1 ' -spiro [1H-isobenzofuran-3, 4 ' -piperidin] il) -2-pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2-[ [4- (l-oxo-4-fenil-2, 4, 8-triazaspiro [4.5] decan-8-il) -2-pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2-[ [4- [4- [2- (1-piperidil) etil] - 1-piperidinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida 3-bencil-7- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil- 2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -3, 7-diazaspiro [ 4.4 ] nonano 1· - [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) -sulfonil-2-pirrolidinil] metoxi] -4-pirimidinil] spiro [ IH-isobenzofuran-3,4' -piperidino] 6-clor-3- [1- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfoni1-2-pirrolidinil] metoxi] -4-pirimidinil] -4-piperidinil] -lH-benzimidazol-2-ona 8- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -4-fenil-2, 4, 8-triazaspiro [4.5] decan-l-ona 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4- [4- ( l-metil-4-piperidinil ) -1-piperacinil] pirimidina 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrohdinil]metoxi] -4- [4- [2- (1-piperidil) etil] -1 piperidinil) pirimidina 3- (4-fluorfenil) -8- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -3, 8-diazaspiro [ 4.5] decan-4-ona 3- [ ( 4-fluorfenil )metil] -8- [2- [ [ 1- ( -metoxi-2 , 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperiinil] metoxi] -4-pirimidinil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona 3-bencil-8- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidiniljmetoxi] -4-pirimidinil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona 9- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-3- piperidinil] oxi] -4-pirimidinil] -3- (4-piridil) -3,9- diazaspiro [5.5] undecano N- [2- [ [4-[3- (4-fluorfenil) -4-???-3, 8-diazaspiro [4.5] decan- 8-il] -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2, 6- trimetilbenceno sulfonamida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- [4-oxo-l- [3- (trifluormetil) fenil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-il] -2-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida N- [2- [ [4- [1- (4-fluorfenil) -3-metil-4-oxo-3, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-il] -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2 , 6-trimetilbenceno sulfonamida N-[2-[ [4-[3-[ (4-fluorfenil)metil] -4-oxo-3,8-diazaspiro [4.5] decan-8-il] -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida N- [2- [ [4- (3-bencil-4-oxo-3, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-il) -2-pirimidinil] oxi] etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- [3- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-il ] -2-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida 3-(4-fluorfenil)-8-[2-[ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona 8- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) -sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidiriil] -1- [3- (trifluormetil) fenil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona 1- (4-fluorfenil) -8- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil ] -3-metil-3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona 3- [ (4-fluorfenil)metil] -8- [2- [ [ (2S) -1- ( 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona 2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil] metoxi] -4- [4- (4-piridiloxi) -1-piperidinil ] -pirimidina 3-bencil-8- [2- [ [ (2S) -1- ( 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4- pirimidinil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona N- [ [1- [2- [ [ (2R) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) -sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -4- (4-metil-l-piperacinil) -4-piperidinil]metil] -4-piridincarboxamida 9- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) -sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -4-pirimidinil ] -3- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecano 5- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -2- ( 4-piridilmetil) -2, 5-diazabiciclo [2 2 l]heptano 5- [2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-3-piperidinil] oxi] -4-pirimidinil ] -2- ( 4-piridilmetil ) -2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano 5- [2- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) -sulfonil-2-pirrolidiniljmetoxi] -4-pirimidinil] -2- (4-piridilmetil) -2, 5-diazabiciclo [2 2 l]heptano 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- [4- ( l-metil-4-piperidinil) -1-piperacinil] -2-pirimidinil] oxi] -1 feniletil ] benceno sulfonamida N-[2-[[4-[3-[ (4-fluorfenil)metil] -4-oxo-3, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-il] -2-pirimidinil ] oxi] -1-feniletil ] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida N- [2- [ [4- (3-bencil-4-oxo-3, 8-diazaspiro [ 4.5] -decan-8-il) -2-pirimidinil] oxi] -1-feniletil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [ 1-fenil-2- [ [4- [4- (3-piridil) -4- (2-1-pirrolidiniletoxi) -1-piperidinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [l-fenil-2- [ [4- [4- ( 4-piridiloxi ) -1-piperidinil] -2-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [4- [4- [oxo- (3-piridil)metil] - 1-piperacinil ] -2-pirimidinil ] oxi ] -1-fenil-etil ] benceno sulfonamida N-[2- [ [4- [2- [ (4-fluorfenil)metil] -2, 5-diazabiciclo [2.2.1 ] heptan-5-il ] -2-pirimidinil] oxi] -1-feniletil] -4-metoxi-N, 2 , 6-trimetilbenceno sulfonamida 2- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidinil ]metoxi] -4- [4- (4-piridil) -1-piperacinil] - pirimidina 1- [2- [ [1- ( -metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -4-pirimidinil] -4- (3-piridil) -4-piperidinol [2- [ [4- (3-bencil-3, 7-diazaspiro [4. ] nonan-7-il) -2-pirimidinil] oxi] -1-feniletil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida [4-butil-l- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -piperidin-4-il] -dimetil-amina [1- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin- 2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -4-tiofen-2-il-piperidin-4-il] -dimetil-amina [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil- [2- (4-fenil-4-pirrolidin- 1-il-piperidin-l-il) -etil] -amina 2- (4-butil-4-dimetilámino-piperidin-l-il) -etil- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-amina 3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil- [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il ] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-amina 3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil- [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -2, 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-amina 2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-4- [4- [ (l-metil-piperidin-4-il) -metil] -piperacin-1-il] -pirimidina 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -4- ( 4-piridin-2-iloxi-piperidin-l-il ) -pirimidina 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -4- ( 4-piracin-2-iloxi-piperidin-l-il) -pirimidina 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -4- [4-piridin-3-il-4- ( 3-pirrolidin-l-il-propil ) -piperidin-l-il] -pirimidina 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -4- [2- (piridin-2-il-metil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina 1- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -4-piridin-2-il-piperidin-4-ol 1- [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -4-piridin-2-il-piperidin-4-ol 2- [ [ (2R) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -4- [2- (piridin-2-il-metil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina 5- [1- [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -piperidin-4-il] -3-piridin-4-il- [1,2,4] oxadiazol 4- [4- ( 3-fluorfenil ) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -piperidin- 1-il] -2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidina [4-butil-l- [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il ] -piperidin-4-il] -dimetil-amina 2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil- [2- [ [ (2S) -1-[ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -pirrolidin-2-il ] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-amina N- [2- [4- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il ) -pirimidin-2-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) -sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil- [2- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -amina (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -2^ [ [4- (4-piracin-2-iloxi-piperidin-l-il ) -pirimidin-2-il ] oxi-metil] -2, 3-dihidro-lH-indol [4-butil-l- [2- [ [ (2S) -1- [ ( 4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) sulfonil] -2, 3-dihidro-lH-indol-2-il ] -metoxi] -pirimidin-4-il] -piperidin-4-il] -dimetil-amina 2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil- [2- [ [ (2S) -1-[ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -2, 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-amina [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) -sulfonil ] -2 , 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil- [2- (4- fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -amina 2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil- [2- [ [ (2S) -1-[ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -2, 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il ] -metil-amina N- [2- [4- [2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil-metil-amino] -pirimidin-2-il ] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida N- [2- [4- [3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil-metil-amino] -pirimidin-2-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida 3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil- [2- [ [1-[ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-amina 5- [1- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -piperidin-4-il] -3-piridin-4-il- [1 , 2 , 4 ] oxadiazol 4- [4- (3-fluorfenil) -4- ( 4-metil-piperacin-l-il) -piperidin-1-il] -2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidina (1S, 5R) -8- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidiri-4-il] -3-piridin-3-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano 1- [2- [ [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) -sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -metil-amino] -etil] -4-piridin-3-il-piperidiri-4-ol 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [ 1-fenil-2- [4- [ (1S, 5R) -3-piridin- 3-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il] -pirimidin-2-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [l-fenil-2- [4- [ -piridin-3-il-4-(3-pirrolidin-l-il-propil) -piperidin-l-il] -pirimidin-2-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida 7- [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il ] -2- (piperidin-l-il-metil) -5,6,7, 8-tetrahidro-imidazo [1, 2-a] piracina 1- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -4-piridin-4-il-piperidin-4-ol N- [2- [4- (4-hidroxi-4-piridin-4-il-piperidin-l-il ) -pirimidin-2-il] oxi-l-fenil-etil] -4-metoxi-N, 2 , 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida [1- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -4-fenil-piperidin-4-il] -dimetil-amina 2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-3-il] oxi-4- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -pirimidina 2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il ] -metoxi] -4- ( 4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-1-i1).-pirimidina 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [4- ( 4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -pirimidin-2-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida N- [2- [4- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -pirimidin-2-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida N- [2- [4- (4-dimetilamino-4-tiofen-2-il-piperidin-l-il) -pirimidin-2-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [4- [metil- [2- ( 4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -amino] -pirimidin-2-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida N- [2- [4- [2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil-metil-amino] -pirimidin-2-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida 2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -4- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -pirimidina 2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-4- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -pirimidina 2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -acetidin-3-il ] oxi-pirimidin-4-il] -metil-amina [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-4-il] -metil- [2- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -amina [1- [2- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -2,3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -4-tiofen-2-il-piperidin-4-il] -dimetil-amina 3- ( 4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il ) -propil- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-diraetil-fenil) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-4-il] -metil-amina 3- [4- [2- [1- [ ( -metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin- 3-il] oxi-piriraidin-4-il] -piperacin-l-il ] -propil-dimetil-amina 1- [2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-4-il] -4-piridin-3-il-piperidin-4-ol 2- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-4- [4- (2-piperidin-l-il-etil) -piperidin-l-yt] -pirimidina (2S)-2-[ [4-[2-[ (4-fluorfenil) -metil] -2, 5-diazabiciclo[2.2.1] heptan-5-il] -pirimidin-2-il] oxi-metil] -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -2, 3-dihidro-lH-indol 4- [1- [2- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) -sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-4-il] -4-metil-piperidin-4-il] -morfolina 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [l-fenil-2- [4- [2- (piridin-2-il-metil) -pirrolidin-l-il] -pirimidiri-2-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [l-fenil-2- [4- [4- ( 3-piridin-4-il- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -piperidin-l-il ] -pirimidin-2-il ] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida N- [2- [4- [4- (3-fluorfenil) -4- ( 4-metil-piperacin-l-il ) -piperidin-l-il] -pirimidin-2-il] oxi-l-fenil-etil] -4-metoxi-N, 2 , 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [l-fenil-2- [4- ( 4-piridin-2-iloxi-piperidin-l-il) -pirimidin-2-il ] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [4- ( 4-metil-4-morfolin-4-il-piperidin-l-il) -pirimidin-2-il ] oxi-l-fenil-etil] -benceno ácido sulfónico amida N- [2- [4- [2- (4-hidroxi-4-piridin-3-il-piperidin-l-il) -etil-metil-amino] -pirimidin-2-il ] oxi-l-fenil-etil) -4-metoxi-N, 2 , 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil ] metoxi ] -2- [4- (l-metil-4-piperidinil) -1-piperacinil] pirimidina 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil ] metoxi ]-2-[4-(2-l-pirrolidiniletil)-l-piperidinil] pirimidina 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil ] metoxi ] -2- (4-metil-l-piperacinil ) pirimidina 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -2- [4- (2-pirimidinil) -1-piperacinil ] -pirimidina 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2- piperidinil]metoxi] -2- [4- (4-piridil) -1-piperacinil ] -pirimidina 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidinil] metoxi ] -2- [4- [ ( l-metil-4-piperidinil ) metil ] -1-piperacinil] pirimidina 1- [4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidinil] metoxi] -2-pirimidinil] -4- (3-piridil) -4-piperidinol 4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -2- (4-metil-l-piperacinil) pirimidina 4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -2- [4- (2-1-pirrolidiniletil) -1-piperidinil] pirimidina 4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil] metoxi] -2- [4- ( 4-metil-l-piperacinil ) -1-piperidinil] pirimidina 4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil ] metoxi] -2- [4- (2-pirimidinil) -1-piperacinil ] pirimidina 4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil ] metoxi] -2- [4- [ ( 1-metil- -piperidinil) metil ] -1-piperacinil] pirimidina 1- [4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) -sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -2-pirimidinil] -4- (3-piridil) -4- piperidinol 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-3-acetidinil] oxi] -2- [4- (2-1-pirrolidiniletil) -1-piperidinil] -pirimidina 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-3-acetidinil] oxi] -2- [4- (4-metil-l-piperacinil) -1-piperidinil] pirimidina (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2- [ [2- (4-metil-l-piperacinil ) -4-pirimidinil] oximetil] indolina (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2- [ [2- [4- (2-1-pirrolidiniletil) -1-piperidinil] -4-pirimidinil] oximetil] indolina (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2- [ [2- [4- (4-metil-l-piperacinil) -1-piperidinil] -4-pirimidinil] oximetil] indolina (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2- [ [2- [4- (4-piridil) -1-piperacinil] -4-pirimidinil] oximetil] -indolina (2S) -1- (4-metoxi-2, ß-dimetilfenil) sulfonil-2- [ [2- [4- [ (1-metil-4-piperidinil)metil] -1-piperacinil] -4-pirimidinil] oximetil] indolina 3-bencil-7- [4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) -sulfonil-2-piperidinil ] metoxi ] -2-pirimidinil] -3, 7-diazaspiro [4. ] nonano 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil ] metoxi] -2- [4- [2- ( 1-piperidil ) etil ] -1- piperidinil ] pirimidina 3-bencil-7- [4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil- 2-pirrolidinil] metoxi] -2-pirimidinil] -3, 7-diazaspiro [4 ] nonano 8- [4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dime.tilfenil) -sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -2-pirimidinil] -4-fenil-2, 4, 8-triazaspiro [4.5] decan-l-ona 4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-pirrolidinil] metoxi] -2- [4- ( l-metil-4-piperidinil ) -1-piperacinil ] pirimidina 4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-pirrolidinil]metoxi] -2- [4- [2- (1-piperidil) etil] -1-piperidinil] pirimidina (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2- [ [2- [4- (1-metil-4-piperidinil) -1-piperacinil] -4-pirimidinil ] oximetil ] indolina (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2- [ [2- [4- [2- (1-piperidil) etil] -1-piperidinil] -4-pirimidinil ] oximetil ] indolina 4-metoxi-N,2, 6-trimetil-N- [2- [ [2- [3- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-il] -4-pirimidinil] oxi] etil] -benceno sulfonamida 3- [ (4-fluorfenil)metil] -8- [4- [ [ 1- ( 4-metoxi-2 , 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -2-pirimidinil] -3, 8-diazaspiro [4.5] decan-4-ona N- [ [1- [4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) -sulfonil-2- piperidinil]metoxi] -2-pirimidinil] -4- (4-metil-l-piperacinil) -4-piperidinil]metil] -4-piridincarboxamida 9- [4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2-piperidinil]metoxi] -2-pirimidinil] -3- (4-] piridil) -3, 9-diazaspiro [ 5.5] undecano 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [2- [4- ( 3-piridil ) -4- (2-1-pirrolidiriiletoxi) -1-piperidinil] -4-pirimidinil] -oxi] etil] benceno sulfonamida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [ [2- [2- (4-piridilmetil) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptari-5-il] -4-pirimidinil ] oxi] etil] benceno sulfonamida 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil ) sulfonil-2-piperidiniljmetoxi] -2- [4- (3-piridil) -4- (2-1-pirrolidiniletoxi ) -1-piperidinil] pirimidina 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [l-fenil-2- [ [2- [4- (4-piridil) -1-piperacinil] -4-pirimidinil] oxi] etil] benceno sulfonamida 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [ l-fenil-2- [ [2- [3- (4-piridil) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-9-il] -4- pirimidinil] -oxi ] etil ] benceno sulfonamida N-metil-N- [l-fenil-2- [ [2- [4- (3-piridil) -4- (2-1-pirrolidiniletoxi ) -1-piperidinil] -4-pirimidinil] oxi] etil] -2-naftalinsulfonamida N- [2- [ [2- [3- [ (4-fluorfenil)metil] -4-oxo-3, 8-diazaspiro [4.5] decan-8-il] -4-pirimidinil] oxi] etil] -4- metoxi-N, 2, 6-trimetilbenceno sulfonamida 4- [ [ (2S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-2- pirrolidinil]metoxi] -2- [4- (3-piridil) -4- (2-1-pirrolidiniletoxi) -1-piperidinil] pirimidina, o 4- [ [1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenil) sulfonil-3-piperidinil] oxi] -2- [4- [2- ( 1-piperidil) etil] -1-piperidinil ] pirimidina 1- [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin- 2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -4- (piridin-2-il-metil ) - [ 1 , ] diazepán 1- [4- [ [ (2R) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -4- (piridin-2-il-metil)-[l ,4] diazepán 2- ( 4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil- [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil-amina 2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil- [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil-amina 3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il ] -metil-amina 1- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirinnidin-2-il] -4-piridin-2-il-piperidin-4-ol 5- [1- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -piperidin-4-il] -3 piridin-4-il- [1 , 2 , 4 ] oxadiazol [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil- [2- (4-piridin-4-iloxi-piperidin-l-il) -etil] -amina (1S, 5R) -8- [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -3-piridin-4-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil- [2- (4-piridin-4-iloxi-piperidin-l-il) -etil] -amina (1S, 5R) -8- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -3 piridin-4-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano 2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil- [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il] -metil-amina 2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil- [4- [ [ (2S) -1 [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil-amina [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) -sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil- [2- (4-fenil 4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -amina 2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil- [4- [ [ (2S) -1 [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil-amina 2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -2 , 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil-amina 2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -2, 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil-amina 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [2- [metil- [2- ( 4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il ) -etil] -amino] -pirimidin-4-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida N- [2- [2- [2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil-metil-amino] -pirimidin-4-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida 3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil- [4- [ [1-[ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il ] -metil-amina [4-butil-l- [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) -sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il ] -piperidin-4-il] -dimetil-amina [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il ] -metil- [2- ( 4-fenil-4-pirrolidin-1-il-piperidin-l-il) -etil] -amina [1- [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il ] -4-fenil-piperidin-4-il] -dimetil- amina 2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil- [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il] -metil-amina [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il] -metil- [2- (4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il ) -etil] -amina N- [2- [2- [2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil-metil-amino] -pirimidin-4-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2,6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida [4-butil-l- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -piperidin-4-il] -dimetil-amina 2- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -etil- [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il] -metil-amina [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il] -metil- [2- ( 4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il ) -etil] -amina 2- (4-butil-4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etil- [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il] -metil-amina [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -2, 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] - pirimidin-2-il] -metil- [2-(4-fenil-4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -etil] -amina 3- ( 4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il ) -propil- [4- [ 1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-3-il] oxi-pirimidin-2-il] -metil-amina 3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil- [4- [1- [ (4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) sulfonil ] -acetidin-3-il ] oxi-pirimidin-2-il] -metil-amina 3- (4-dimetilamino-4-fenil-piperidin-l-il) -propil- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -2, 3-dihidro-lH-indol-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -metil-amina 1- [4- [1- [ (4-metoxi-2f 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-pynmidin-2-il ] -4-piridin-3-il-piperidin-4-ol 1- [4- [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -acetidin-3-il] oxi-piriroidin-2-il] -4- (piridin-2-il-metil ) -[1,4] diazepán 4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -2- [2- (piridin-2-il-metil) -pirrolidin-l-il] -pirimidina 4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -2- (4-piridin-2-iloxi-piperidin-l-il) -pirimidina 4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -2- (4-piracin-2-iloxi-piperidin-l-il) -pirimidina 4- [1- [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) -sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirinnidin-2-il ] -4-metil-piperidin-4-il] -morfolina 4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -2- [4-piridin-3-il-4- ( 3-pirrolidin-l-il-propil ) - piperidin-l-il] -pirimidina 1- [4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) sulfonil] -piperidin- 2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -4-piridin-2-il-piperidin-4-ol 4- [ [ (2R) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -2- [2- (piridin-2-il-metil ) -pirrolidin-l-il] -pirimidina [1- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) -sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -4-fenil-piperidin-4-il] -dimetil-amina [1- [4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) -sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidin-2-il] -4-tiofen-2-il-piperidin-4-il] -dimetil-amina 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [2- [2- (piridin-2-il-metil ) -pirrolidin-l-il] -pirimidin-4-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida 4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -2- [2- (piridin-2-il-metil ) -pirrolidin-l-il] -pirimidina 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [2- [2- [metil- [2- ( 4-piridin-4-iloxi-piperidin-l-il ) -etil] -amino] -pirimidin-4-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida N- [2- [2- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi -piperidin-l-il] -pirimidin-4-il] oxi-etil] -4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-benceno ácido sulfónico amida 2- [4- ( 3-fluorfenil ) -4- ( 4-metil-piperacin-l-il ) -piperidin-1- il] -4- [ [1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil ) sulfonil] -piperidin-2-il] -metoxi] -pirimidina 2- [4- (3-fluorfenil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -piperidin-1-il] -4- [ [ (2S) -1- [ (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) -sulfonil] -pirrolidin-2-il] -metoxi] -pirimidina 4-metoxi-N, 2, 6-trimetil-N- [l-fenil-2- [2- [ (1S, 5R) -3-piridin-4-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il] -pirimidin-4-il] oxi-etil] -benceno ácido sulfónico amida
17. Un medicamento conteniendo al menos un compuesto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15, opcionalmente conteniendo aditivos apropiados y/o coadyuvantes y/o otros principios activos.
18. Uso de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 15 para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolor, en particular de dolor agudo, dolor visceral, dolor neuropático y/o de dolor crónico, de dolor inflamatorio, migraña, diabetes, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades intestinales inflamatorias, enfermedades neurológicas, inflamaciones de la piel, enfermedades reumáticas, choque séptico, síndrome de reperfusión, obesidad y como inhibidor de la angiogénesis .
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