KR20170117479A - 치환된 모노- 및 폴리아자나프탈렌 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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마르틴 슈티거
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Abstract

화학식 I의 화합물로서(화학식 I에서, A는 CH 또는 N이고; B는 CR 또는 N이고; D는 CR이고; R은 수소, OH 또는 NH2를 나타내고; R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, N(R3)2, 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, SH, R4-C1-C4알키티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오를 나타내고; R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소, R4-C1-C4알킬 또는 R4-C1-C4할로게노알킬을 나타내고; R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고; R4는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OH, SH, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고; X는 화학식 -E- 또는 -E-F-의 기를 나타내며, 여기서 E 및 F는 서로 상이하고, -C(R3a)2-, -(C=O)-, -NR3a- 및 -O-로부터 선택되는 기를 나타내고, F는 Y에 연결되되, 단, X가 -E-F-를 나타내는 경우, E 또는 F 중 하나는 -C(R3a)2- 또는 -(C=O)-를 나타내고; Y는 C1-C6알킬, 모노- 또는 바이사이클릭 C3-C11사이클로알킬(이는 부분 불포화될 수 있음), 모노- 또는 바이사이클릭 3 원 내지 11 원 헤테로사이클로알킬(이는 부분 불포화될 수 있음), 적어도 하나의 아릴 또는 헤테로아릴 사이클을 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기 및 상기 적어도 하나의 헤테로아릴 사이클을 포함하는 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 기 Y는 비치환되거나 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고, 이의 치환체를 비롯하여, 고립 전자쌍(lone electron pair)을 갖는 하나 또는 하나 초과의 질소 원자를 포함하고; Z는 적어도 하나의 아릴 또는 헤테로아릴 사이클을 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 기를 나타내며, 상기 헤테로아릴 사이클은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨); 상기 화합물의 호변이성질체, 상기 화합물의 2 가지 호변이성질체 형태의 혼합물, 및 상기 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 2 가지 호변이성질체 형태의 혼합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 바람직하게는, 단, X가 -(C=O)- 또는 -(C=O)-NR3a-(여기서, R3a는 수소 또는 C1-C4알킬을 나타냄)를 나타낼 때, Y는 하나 이상의 1차 아미노 기 -NH2를 포함하고; 증식성 장애 또는 질병, 예컨대 암의 치료에 유용한, 화학식 I의 화합물이 개시된다.
[화학식 I]

Description

치환된 모노- 및 폴리아자나프탈렌 유도체 및 이의 용도
본 발명은 신규한 화학식 I의 모노- 및 폴리아자나프탈렌 유도체:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식에서, A는 CH 또는 N이고, B는 CR 또는 N이고, D는 CR 또는 N이되, 단, B 및 D 중 단지 하나는 N이며, 바람직하게는 A, B 및 D 중 단지 하나는 N이고, R, R1, R2, X, Y 및 Z는 본 명세서에서 하기에 기재된 의미를 가짐), 및 암과 같은 증식성 장애 또는 질병을 치료하는 데 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
WO2005/028444A1은 하기 화학식의 1,4-치환된 이소퀴놀린 유도체:
[화학식 II]
Figure pct00002
(상기 식에서, J는, 예를 들어, 비치환되거나 치환체들의 목록 Q에 의해 1 회 또는 2 회 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고, X는, 예를 들어 결합, -N(R)- 등, 특히 -NH-, -O- 및 -NH-(C=O)-를 포함하는 다수의 링커(linker)를 나타내고, Y는 수소, 저급 알킬 또는 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, n은 0 또는 1이고, Z는 통상적인 치환체를 나타내고, m은 0 내지 2, 바람직하게는 0임), 및 비정상 MAP 키나제 신호전달 경로를 특징으로 하는 증식성 질병의 치료를 위한 치료제로서 유용한 RAF 키나제 억제제로서의 이의 용도를 개시한다.
본 발명의 주제는, 화학식 I의 화합물로서:
[화학식 I]
Figure pct00003
(상기 식에서,
A는 CH 또는 N이고;
B는 CR 또는 N이고;
D는 CR이고;
R은 수소, OH 또는 NH2를 나타내고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, N(R3)2, 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, SH, R4-C1-C4알키티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오를 나타내고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소, R4-C1-C4알킬 또는 R4-C1-C4할로게노알킬이고;
R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
R4는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OH, SH, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고;
X는 화학식 -E- 또는 -E-F-의 기를 나타내며, 여기서 E 및 F는 서로 상이하고, -C(R3a)2-, -(C=O)-, -NR3a- 및 -O-로부터 선택되는 기를 나타내고, F는 Y에 연결되되, 단, X가 -E-F-를 나타내는 경우, E 또는 F 중 하나는 -C(R3a)2- 또는 -(C=O)-를 나타내고;
Y는 C1-C6알킬, 모노- 또는 바이사이클릭 C3-C11사이클로알킬(이는 부분 불포화될 수 있음), 모노- 또는 바이사이클릭 3 원 내지 11 원 헤테로사이클로알킬(이는 부분 불포화될 수 있음), 적어도 하나의 아릴 또는 헤테로아릴 사이클을 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기 및 상기 적어도 하나의 헤테로아릴 사이클을 포함하는 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 기 Y는 비치환되거나 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고, 이의 치환체를 비롯하여, 고립 전자쌍(lone electron pair)을 갖는 하나 또는 하나 초과의 질소 원자를 포함하고;
Z는 적어도 하나의 아릴 또는 헤테로아릴 사이클을 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 기를 나타내며, 상기 헤테로아릴 사이클은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨);
상기 화합물의 호변이성질체, 상기 화합물의 2 가지 호변이성질체 형태의 혼합물, 및 상기 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 2 가지 호변이성질체 형태의 혼합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 화학식 I의 화합물이다.
바람직하게는, 화학식 I에서 A는 CH이다.
특정의 화학식 I의 화합물은 1 개, 2 개 또는 그 이상의 키랄성 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 화학식 I의 화합물은 모든 순수 거울상 이성질체 및 모든 순수 부분입체 이성질체 둘 모두, 및 또한 임의의 혼합비의 이들의 혼합물도 포함하는 것으로 이해된다. 더욱이, 본 발명은 또한 일반 화학식 I의 화합물의 모든 시스/트랜스-이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 암과 같은 증식성 장애 또는 질병의 치료에 특히 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 악성종양, 예를 들어 상피 신생물, 편평 세포 신생물, 기저 세포 신생물, 이행 세포 유두종 및 암종, 선종 및 선암종, 자궁부속기 및 피부 부속기 신생물(adnexal and skin appendage neoplasm), 점액표피양 신생물, 낭성 신생물, 점액 및 장액 신생물, 도관-, 소엽 및 수질 신생물, 선포 세포 신생물, 복합 상피 신생물, 특수 성선 신생물, 부신경절종 및 사구 종양, 모반 및 흑색종, 연조직 종양 및 육종, 섬유종성 신생물, 점액종성 신생물, 지방종성 신생물, 근종성 신생물, 복합 혼합 및 간질 신생물, 섬유상피성 신생물, 활막 유사 신생물, 중피종성 신생물, 생식 세포 신생물, 영양아세포성 신생물, 중신종, 혈관 종양, 림프관 종양, 골성 및 연골종성 신생물, 거대 세포 종양, 다양한 골 종양, 치원성 종양, 신경아교종, 신경상피종성 신생물, 수막종, 신경초 종양, 과립 세포 종양 및 포상 연부 육종, 호지킨 및 비호지민 림프종, 기타 다른 림프망상 신생물, 형질 세포 종양, 비만 세포 종양, 면역증식성 질병, 백혈병, 다양한 골수증식성 장애, 림프증식성 장애 및 골수이형성 증후군에 대해 활성이다.
특히, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 특히 고형 신생물성 질병, 예를 들어 상피 신생물, 편평 세포 신생물, 기저 세포 신생물, 이행 세포 유두종 및 암종, 선종 및 선암종, 자궁부속기 및 피부 부속기 신생물, 점액표피양 신생물, 낭성 신생물, 점액 및 장액 신생물, 도관-, 소엽 및 수질 신생물, 선포 세포 신생물, 복합 상피 신생물, 특수 성선 신생물, 부신경절종 및 사구 종양, 모반 및 흑색종, 연조직 종양 및 육종, 섬유종성 신생물, 점액종성 신생물, 지방종성 신생물, 근종성 신생물, 복합 혼합 및 간질 신생물, 섬유상피성 신생물, 활막 유사 신생물, 중피종성 신생물, 생식 세포 신생물, 영양아세포성 신생물, 중신종, 혈관 종양, 림프관 종양, 골성 및 연골종성 신생물, 거대 세포 종양, 다양한 골 종양, 치원성 종양, 신경아교종, 신경상피종성 신생물, 수막종, 신경초 종양, 과립 세포 종양 및 포상 연부 육종에 대해 치료적 효능을 나타낸다.
더욱이, 다수의 화학식 I의 화합물은 인간 MAP 키나제-상호작용 키나제(MNK 또는 MKNK)를 상당히 억제하는 것으로 밝혀졌다. MNK는 2 개의 유전자(유전자 기호: MKNK1 및 MKNK2)에 의해 인코딩된 4 가지 단백질의 그룹이다(문헌[Buxade M. et al., Frontiers in Bioscience 5359-5373, 2008]). MNK는 편재적으로 발현되는 단백질-세린/트레오닌 키나제이다. MNK1b 및 MNK2b 변이체는 MNK1a 및 MNK2a의 C-말단에 위치될 수 있는 MAP-키나제 결합 도메인이 결여되어 있다. MNK1a/b 및 MNK2a/b의 촉매적 도메인은 3 가지 통상적이지 않은 특성을 나타내는 고도로 보존된 통상적인 키나제 도메인이다. MNK 키나제는 모든 기타 다른 키나제에서 발견되는 통상적인 DFG-트리펩티드 대신에, ATP-결합 영역에서의 DFD-트리펩티드를 특징으로 한다(문헌[Jauch R. et al., Strcture 13, 1559-1568, 2005] 및 문헌[Jauch R. et al., EMBO J., 25, 4020-4032, 2006]). 게다가, MNK는 기타 다른 단백질 키나제와 비교하여 2 개의 짧은 삽입물을 공유한다. 상류 키나제 ERK는 MNK1a 및 MNK2a 둘 모두에 결합하여 이들을 활성화할 수 있다. 대조적으로, p38 MAP 키나제는 단지 MNK1a만을 활성화한다. MNK1b는 모든 조건 하에서 미소한 활성을 가지며, 한편 MNK2b는 p38 MAP 또는 ERK 키나제와 무관하게 기초적인 활성을 갖는다(문헌[Cargnello M. and Roux P.P., Microbiol. Mol. Biol. Rev., 75, 50-83, 2011]).
MNK는 몇몇 단백질 기질을 인산화하는 것으로 입증되어 있다. MNK 인산화의 표적들 중에서, 가장 광범위하게 특징적인 것은 진핵생물 개시 인자 eIF4E이다. 게다가, MNK는 이종성 핵 리보핵단백질(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein) A1(hnRNPA1), Sprouty 2, 폴리피리미딘-트랙 결합 단백질-연관 스플라이싱 인자(PSF) 및 세포질 포스포리파제 A2(cPLA2) 단백질을 인산화하는 것으로 보고되어 있다(문헌[Joshi S. and Platanias L.C., World J. Biol. Chem., 5. 321-333, 2014]).
진핵생물 번역 개시 인자 eIF4E는 많은 암에서 과발현되는 발암유전자이다(문헌[Mamane Y. et al., Oncogene, 23, 3172-3179, 2004]; 문헌[De Benedetti A. and Graff J.R., Oncogene, 23, 3189-3199, 2004] 및 문헌[Bjornsti M.A and Houghton P.J., Cancer Cell, 5, 519-523, 2004]). 이것은 MNK1/2 녹아웃(Knock-out) 마우스에서의 인산화의 완전한 부재에 의해 입증된 바와 같이 세린 209 상에서 오로지 NMK에 의해서만 인산화된다(문헌[Ueda T et al. Mol. Cell Biol., 24, 6539-6549, 2004]). eIF4E는 eIF4G 및 eIF4A와 함께, 세포 mRNA의 번역에 있어서 중요한 eIF4F 복합체를 형성한다(문헌[Sonenberg N. and Hinnebusch, A.G., Mol. Cell, 28, 721-729, 2007]). eIF4F 복합체의 eIF4E 하위단위는 mRNA의 5' 말단에서 발견되는 7-메틸구아노신 캡(cap)에 결합하고 있어서, 리보솜으로의 mRNA의 전달로 이어진다(문헌[Pestova T.V. et al., Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 98, 7029-7036, 2001]). mRNA 하위세트는 특히, 번역을 위하여 증가된 eIF4E 활성에 의존적이다. 이들 mRNA는 길고 복잡한 5' 미번역 영역을 가지며; 이들 중 다수는 종양형성(tumorigenesis) 및 종양 증식에 있어서 중요한 역할을 하는 단백질, 예를 들어 c-myc, 사이클린 D1, VEGF, Bcl-2, 서바이빈 및 기타를 인코딩한다(문헌[Koromilas A.E. et al., EMBO J., 11, 4153-4158, 1992] 및 문헌[Hay N. and Sonenberg N., Genes Dev.,18, 1926-1945, 2004]). eIF4E의 과발현은 유방, 전립선, 방광, 두경부 및 자궁경부 종양뿐만 아니라 백혈병을 포함하는 많은 고형 종양에서 검출된다(문헌[Zimmer S.G. et al., Anticancer Res., 20, 1343-1351, 2000] 및 문헌[Bitterman p.B and Polunovsky V.A., Biochim. Biophys. Acta, 2014]). eIF4E의 활성 및 발현은 발암유전자 및 성장 인자에 의해 다수의 수준으로 엄격하게 조절되는데, 이는 eIF4E가 많은 형질전환 신호전달 경로가 수렴되는 지점에 위치된다는 것을 나타낸다(문헌[Raught B. and Gingras A.C., The Int. J. Biochem.&Cell Biol., 31, 43-57, 1999]). 이는 eIF4E의 과발현이 세포주의 신생물성 형질전환으로 이어진다는 사실에 의해 예시된다(문헌[Sonenberg N. and Hinnebusch A.G., Cell, 136, 731-745, 2009]). 안티센스 RNA를 사용하여 eIF4E의 수준을 저하시킴에 의해(문헌[Hong D.D. et al., Clin. Cancer Res., 17, 6582-6591, 2011]) 또는 억제성 4E 결합 단백질을 과발현시킴에 의해, eIF4E의 활성을 감소시킴으로써, 많은 종양 세포주의 성장이 억제될 수 있다(문헌[Alain T. et al. Canser Res., 72, 6468-6476, 2012]).
eIF4E의 증가된 인산화는 비소폐암(non-small lung cancer) 환자의 생존에 있어서의 불량한 예후 인자이다(문헌[Yoshizawa A. et al., Clin. Canser Res., 16, 240-248, 2010]). 더욱이, 구성적으로 활성인 MNK의 과발현은 세포 형질전환으로 이어지지만, 마우스 배아 섬유아세포에서의 키나제 불활성 돌연변이체(kinase dead mutant)의 과발현은 그렇지 않다(문헌[Topisirovic I. et al., Canser Res., 64, 8639-8642, 2004]). 더욱이, 구성적으로 활성인 MNK1은 Eμ-Myc 도입유전자에 의해 유도된 조혈 줄기 세포의 모델에서 종양 성장의 속도를 증가시키지만, 키나제 불활성 MNK1은 그렇지 않다(문헌[Wendel H.G., Genes Dev., 21, 3232-3237, 2007]).
따라서, MNK 효소의 억제는 암 요법을 위한 유망한 전략으로서 당업계에서 이미 논의되어 왔다(문헌[J. Hou, F. Lam, C. Proud, S. Wang, Oncotarget 2012, 3: 118-131]). 누드 마우스에서 HCT116 결장 암종 이종이식편 모델의 성장을 억제하고 B16 흑색종 폐 전이성 병변의 증생을 감소시키는 천연 산물-유래 MNK 억제제인 세르코스포라미드(cercosporamide)에 의해, 암 세포의 증식에 대한 MNK 억제의 효과가 또한 이미 입증되어 있다(문헌[B. W. Konicek, J. R. Stephens, A. M. McNulty, Canser Res. 2011, 71(5): 1849-1857]).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 바람직하게는 그리고 달리 어떤 것도 명시되어 있지 않다면, 지시된 사슬 길이, 특히 1 개 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 개 내지 4 개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 지칭하고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 이소헥실 등을 포함하며, 이들은 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 최대 3 개, 특히 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어 알콕시, 알킬티오, 할로게노알킬, 할로게노알콕시, 할로게노알킬티오, 아르알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로아릴 등과 같은 잔기들의 복합 명칭에서도, 상기 잔기의 알킬 부분에 대해 동일한 정의가 정의된다. 알킬의 바람직한 치환체는 하기에 정의된 바와 같은 할로겐, 시아노, OH, SH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 카르복실, (C=O)OC1-C4알킬, NH2, NH(C1-C4알킬), N(C1-C4알킬)2, 니트로, 카르바모일, 옥소(=O), 티옥소(=S) 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 예를 들어 "C3-C11사이클로알킬"과 같은 용어 "사이클로알킬"은 바람직하게는 그리고 달리 어떤 것도 명시되어 있지 않다면, 지시된 수의 고리 탄소 원자를 갖는, 포화 또는 부분 불포화, 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭 탄화수소 기를 지칭하며, 이 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 최대 3 개, 특히 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기의 예에는 바람직하게는, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로부타디에닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 예컨대 2-사이클로펜테닐 및 이들의 기타 다른 이성질체, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐 이성질체, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 이들의 부분 불포화 유도체와 같은 모노사이클릭 기, 또는 예를 들어 바이사이클로[4.2.0]옥타닐, 옥타하이드로인데닐, 옥타하이드로나프틸 또는 데카하이드로나프틸 등 및 이들의 부분 불포화 유도체와 같은 바이사이클릭 기를 포함한다. 사이클로알킬 기의 바람직한 치환체는, 예를 들어 하기에 정의된 바와 같은 할로겐, 시아노, OH, SH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 카르복실, (C1-C4알킬)카르복실, NH2, NH(C1-C4알킬), N(C1-C4알킬)2, 니트로, 카르바모일, 옥소(=O), 티옥소(=S) 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 바람직하게는 그리고 달리 어떤 것도 명시되어 있지 않다면, 적어도 하나의 방향족 고리, 예컨대 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 1,2,3,4- 테트라하이드로나프틸 또는 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조헵틸을 포함하고, 바람직하게는 6 개 내지 11 개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이 라디칼은 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 최대 3 개, 특히 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 치환되며, 치환체는 특히 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, SH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오, -(C=O)-R3, -(C=O)-OR3, -N(R3)2, -(C=O)-N(R3)2, -N(R3)-(C=O)-R3, -N(R3)-(C=O)-N(R3)2, 예컨대 특히 -NH-(C=O)-NH2 또는 X-Z1 및 -N(R3)-(C=O)-NR3-Z1로부터 선택되는 기로부터 선택되며; 여기서 Z1은 C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴(질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함함)을 나타내고, 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, SH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오, (C=O)-R3; N(R3)2, (C=O)-N(R3)2, N(R3)-(C=O)-R3으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되며, 여기서 R3 및 R4는 상기에 언급된 의미 중 하나를 갖는다. 비방향족 사이클이 아릴 기에 존재하는 경우, 그것은 또한 1 개 또는 2 개의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 포함할 수 있다. 바이사이클릭 아릴 기의 결합 원자가(bonding valence)는 이 기의 어느 고리에도 위치될 수 있다.
바람직한 아릴 기는 6 개 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 포함하며, 더 바람직하게는 전방향족(fully aromatic)이며, 즉 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 사이클로만 이루어진다. 페닐이 특히 바람직하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 예를 들어 "C3-C11헤테로사이클로알킬"과 같은 용어 "헤테로사이클로알킬"은 바람직하게는 그리고 달리 어떤 것도 명시되어 있지 않다면, 지시된 수의 고리 탄소 원자를 갖고, 이와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 p 개의 헤테로원자(이때, p는 1 내지 4임) 및 (k-p) 개의 고리 탄소 원자를 포함하는, 포화 또는 부분 불포화, 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭 기를 지칭하며, 여기서 k는 상기 헤테로사이클로알킬 기의 고리 원자의 수를 나타내고, (k-p)가 2 또는 2 초과라는 조건 하에, 더욱이 이 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 최대 3 개, 특히 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 예에는 바람직하게는, 예를 들어 피롤리디닐, 피롤리닐, 예컨대 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로-[1]피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 옥타하이드로벤조푸라닐, 옥타하이드로크로멘, 테트라하이드로티에닐, 옥타하이드로티오피라닐, 옥타하이드로티오크로메닐, 옥사졸리디닐, [1,3,4]옥사디아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 기 등과 같은 모노사이클릭 기가 포함된다.
질소 및 산소로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 5 원 또는 6 원 헤테로사이클로알킬 기, 바람직하게는 헤테로원자로서 1 개 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 모노사이클릭 5 원 또는 6 원 헤테로사이클로알킬 기, 특히 헤테로원자로서 1 개 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 6 원 헤테로사이클로알킬 기가 바람직하다.
헤테로사이클로알킬 기의 바람직한 치환체는, 예를 들어 하기에 정의된 바와 같은 할로겐, 시아노, OH, SH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 카르복실, (C1-C4알킬)카르복실, NH2, NH(C1-C4알킬), N(C1-C4알킬)2, 니트로, 카르바모일, 옥소(=O), 티옥소(=S) 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 그리고 달리 어떤 것도 명시되어 있지 않다면, 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함하고, 바람직하게는 5 개 내지 11 개, 더 바람직하게는 5 개 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 기를 지칭하며, 상기 헤테로아릴 기는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 p 개의 헤테로원자(이때, p는 1 내지 4임) 및 (k-p) 개의 고리 탄소 원자를 포함하며, 여기서 k는 상기 헤테로아릴 기의 고리 원자의 수를 나타내고, (k-p)가 2 또는 2 초과라는 조건 하에, 이 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 최대 3 개, 특히 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 상기 적어도 하나의 헤테로방향족 고리는 하나의 추가의 헤테로방향족 고리, 카르보사이클릭 방향족 고리, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리, 예컨대 상기 기재된 바와 같은 상기 고리와 융합될 수 있으며, 여기서 결합 원자가는 상기 고리들 중 어느 것에도 위치될 수 있다. 바람직하게는, 바이사이클릭 헤테로아릴 기는 헤테로방향족 사이클에 추가의 헤테로방향족 사이클 또는 추가의 카르보사이클릭 방향족 고리가 융합되어 이루어진 기이다. 그러한 기는 또한 본 명세서에서 전방향족 바이사이클릭 헤테로방향족 기로도 지칭된다.
본 발명에 따른 헤테로아릴 기의 바람직한 예에는, 예를 들어 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-[1,5]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-[1,8]나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 및 푸라자닐이 포함되며, 이때 자유 원자가 결합은 바이사이클릭 헤테로아릴 기의 경우에 어느 고리 상에도 위치된다. 바람직한 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 전방향족 바이사이클릭 헤테로방향족 기이며, 이는 바람직하게는 헤테로원자로서 단지 질소 원자만을 함유하며, 더 바람직하게는 모노사이클릭이다.
본 발명에 따른 헤테로아릴 기의 바람직한 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, SH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오, -(C=O)-R3; -(C=O)-OR3, -N(R3)2, -(C=O)-N(R3)2, -N(R3)-(C=O)-R3 또는 X-Z1 및 -N(R3)-(C=O)-NR3-Z1로부터 선택되는 기로부터 선택되며; 여기서 Z1은 C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴(질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함함)을 나타내고, 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, SH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오, (C=O)-R3, N(R3)2, (C=O)-N(R3)2, N(R3)-(C=O)-R3으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되며, 여기서 R3 및 R4는 상기에 언급된 의미 중 하나를 갖는다. 비방향족 사이클이 헤테로아릴 기에 존재하는 경우, 그것은 또한 1 개 또는 2 개의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐"은 플루오로(불소), 클로로(염소), 브로모(브롬) 및 요오도(요오드)를 지칭한다.
IUPAC에 따르면, 고립 (전자)쌍은 단일 원자 상의 원자가 껍질에 편재된 2 개의 쌍을 이룬 전자를 나타낸다. 용어 '고립 전자쌍' 대신에, 용어 '비결합 전사쌍'이 문헌에서 빈번하게 사용된다(문헌[PAC, 1994, 66 , 1077 (Glossary of terms used in physical organic chemistry (IUPAC Recommendations 1994)) on page 1137]). 예로서, 본 출원의 실시예 96의 화합물의 1-메틸-1H-피라졸-5-일 기 Y의 위치 2에 있는 질소 원자의 전자쌍은
Figure pct00004
이 질소 원자의 sp2 오비탈에 편재되어 있으며, 이에 따라 고립 전자쌍을 나타내는 반면, 상기 잔기의 위치 1에 있는 질소 원자의 전자쌍은 비편재되어 있어서 방향족 pi 전자계에 기여하며, 이에 따라 일반적인 이해에 따라 고립 전자쌍을 나타내지 않는다. 잔기 Y의 질소 원자 상의 고립 전자쌍의 기타 다른 예는, 예를 들어 본 출원의 실시예 153의 것과 같은 피페리디닐 기의 질소 원자 상의 전자쌍, 실시예 128의 화합물의 피리미디닐 기 Y 또는 실시예 151의 화합물의 피리디닐 기 Y의 질소 원자의 전자쌍, 실시예 74의 화합물의 1H-피리딘-2-온 기 Y의 질소 원자 상의 전자쌍(이 기가 그의 2-피리디놀 호변이성질체 형태인 경우), 및 기 Y에 연결된 다양한 1차 및 2차 아미노-치환체의 질소 원자 상의 전자쌍이다.
고립 전자쌍을 갖는 질소 원자를 포함하는 바람직한 잔기 Y는 1차, 2차 또는 3차 아미노 기를 포함하는 기이며, 이러한 아미노 기에는 2차 또는 3차 아미노 기가, 헤테로사이클로알킬 잔기 및 고리 구조 내에 염기성 질소 원자를 포함하는 염기성 헤테로방향족 물질의 잔기의 일부인 기가 포함된다. 기 Y는, 예를 들어 본 출원의 실시예 180의 화합물(4-아미노-피페리딘-1-일) 및 실시예 190의 화합물(2-아미노-피리딘-4-일)과 같이, 고립 전자쌍을 갖는 질소 원자를 1 개 초과, 예를 들어 2 개 또는 3 개 함유하는 것이 물론 또한 가능하다.
약제학적으로 허용되는 염은 특히 상응하는 산 부가 염을 포함하며, 이러한 산 부가 염은, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 무기산의 염, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산의 염 또는 유기산의 염, 예컨대 지방족, 방향족 또는 아릴지방족 카르복실산 또는 설폰산, 예컨대 아세트산 또는 트리플루오로아세트산의 염이다. 바람직한 산 부가 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 황산수소염, 인산수소염, 트리플루오로아세트산염 및 메실산염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예는, 화학식 I의 화합물로서, 이 화합물의 기 Y가 하기 화학식의 하나 이상의 구조 요소를 포함하는, 화학식 I의 화합물이다:
Figure pct00005
(상기 식에서, R3은 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고, ≪ - ≫는 질소 원자에서의 고립 전자쌍을 나타내고, ≪
Figure pct00006
≫는 X가 -(C=O)- 또는 -(C=O)-NR3a-를 나타내고, R3a가 수소 또는 C1-C4알킬을 나타낼 때, 추가의 원자에 대한 화학 결합을 나타냄).
본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 구현예는, 화학식 I의 화합물로서, X가 -(C=O)- 또는 -(C=O)-NR3a-를 나타내고, R3a가 수소 또는 C1-C4알킬을 나타낼 때, 이 화합물의 기 Y가 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 구현예는, 화학식 I의 화합물로서, X가 -(C=O)- 또는 -(C=O)-NR3a-를 나타내고, R3a가 수소 또는 C1-C4알킬을 나타낼 때, 이 화합물의 기 Y가 하나 이상의 1차 아미노 기 -NH2를 포함하는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 구현예는, X가 화학식 -E- 또는 -E-F-의 기를 나타내며, 여기서 E 및 F는 서로 상이하고, -C(R3a)2-, -NR3a- 및 -O-로부터 선택되는 기를 나타내고, F는 Y에 연결되되, 단, X가 -E-F-를 나타내는 경우, E 또는 F 중 하나는 -C(R3a)2-를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 구현예는, X가 화학식 -E-의 스페이서 기를 나타내고, E가 -C(R3a)2-, -NR3a- 또는 -O-를 나타내고, R3a가 수소 또는 메틸을 나타내고, 기 Y가 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하며, 바람직하게는 상기 치환체들 중 적어도 하나와 X-Y 결합 사이에 적어도 3 개의 연쇄된(concatenated) 원자가 존재하는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 구현예는, X가 화학식 -E-의 스페이서 기를 나타내고, E가 -C(R3a)2-, -NR3a- 또는 -O-를 나타내고, R3a가 수소 또는 메틸을 나타내고, 기 Y가 하나 이상의 1차 아미노 기 -NH2를 포함하며, 바람직하게는 상기 1차 아미노 기들 중 적어도 하나와 X-Y 결합 사이에 적어도 3 개의 연쇄된 원자가 존재하는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 구현예는, X가 -CH2-, -NH- 또는 -O-를 나타내고, 기 Y가 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하며, 바람직하게는 상기 적어도 하나의 상기 치환체와 X-Y 결합 사이에 적어도 3 개의 연쇄된 원자가 존재하는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 구현예는, X가 -CH2-, -NH- 또는 -O-를 나타내고, Y가 하나 이상의 1차 아미노 기 -NH2를 포함하며, 바람직하게는 상기 1차 아미노 기들 중 적어도 하나와 X-Y 결합 사이에 적어도 3 개의 연쇄된 원자가 존재하는, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 구현예는, 기 Y가 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는, 화학식 I의 화합물이다.
하나 또는 하나 초과의 1차 아미노 기 -NH2를 포함하는 화학식 I의 화합물이 일반적으로 바람직하다. 기 Y가 하나 또는 하나 초과의 1차 아미노 기 -NH2를 포함하는 화학식 I의 화합물이 일반적으로 더 바람직하다. 기 Y가 하나 또는 하나 초과의 1차 아미노 기 -NH2를 포함하며, 상기 1차 아미노 기들 중 적어도 하나와 X-Y 결합 사이에 적어도 3 개의 연쇄된 원자가 존재하는 화학식 I의 화합물이 일반적으로 훨씬 더 바람직하다.
Y가 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체, 바람직하게는 1 개의 치환체에 의해 치환되며, 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, -(C=O)-R3, -(C=O)-OR3, -N(R3)2, 특히 -NH2, -(C=O)-N(R3)2, -NR3-(C=O)-R3, -NR3-(C=O)-OR3, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, SH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오 및 R4-C1-C4할로게노알킬티오뿐만 아니라, 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴 사이클에 위치되지 않는 경우에 있어서는 옥소(=O) 또는 티옥소(=S)로부터 선택되는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물뿐만 아니라, Z가 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체, 바람직하게는 1 개의 치환체에 의해 치환되며, 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, SH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오, -(C=O)-R3, -(C=O)-OR3, -N(R3)2, -(C=O)-N(R3)2, -N(R3)-(C=O)-R3, -N(R3)-(C=O)-N(R3)2뿐만 아니라, 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴 사이클에 위치되지 않는 경우에 있어서의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S), 또는 X-Z1 및 -N(R3)-(C=O)-NR3-Z1로부터 선택되는 기로부터 선택되며; 여기서 Z1은 C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴(질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함함)을 나타내고, 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, SH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오, (C=O)-R3; N(R3)2, (C=O)-N(R3)2 및 N(R3)-(C=O)-R3으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
화학식 I의 화합물은, A 및 B가 하기 화학식의 질소, 즉 4-(Z)-6-(X-Y)-치환된 피리도[3,2-c]피리다진을 나타내는 각각의 화합물을 포함한다:
Figure pct00007
그러나, 기 A 및 기 B 어느 것도 질소 원자를 나타내지 않거나 이들 중 단지 하나만이 질소 원자를 나타내는 것들이 화학식 I의 화합물로서 바람직하다.
하기가 특히 바람직하다:
(1) A 및 D가 CH이고, B가 CR인 각각의 화합물, 즉
화학식 I-1의 각각의 4-(Z)-6-(X-Y)-치환된 이소퀴놀린 유도체:
[화학식 I-1]
Figure pct00008
(이때, B가 CH 또는 C-NH2인 화합물이 바람직함),
이뿐만 아니라, A 및 B가 CH이고, D가 CR인 상응하는 4-(Z)-6-(X-Y)-치환된 이소퀴놀린 유도체:
Figure pct00009
;
(2) B가 N이고, A 및 D가 CH인 각각의 화합물, 즉
화학식 I-2의 각각의 4-(Z)-6-(X-Y)-치환된 신놀린 유도체:
[화학식 I-2]
Figure pct00010
이뿐만 아니라, D가 CR인 상응하는 유도체;
(3) A가 N이고, B가 CR이고, D가 CH인 각각의 화합물, 즉
화학식 I-3의 각각의 8-(Z)-2-(X-Y)-치환된 [1,6]나프티리딘 유도체:
[화학식 I-3]
Figure pct00011
이뿐만 아니라, D가 CR인 상응하는 유도체.
R은 상기 화학식에서, 특히 화학식 I-1 및 화학식 I-3에서, 바람직하게는 수소 또는 NH2, 가장 바람직하게는 수소를 나타낸다.
화학식 I-1의 화합물의 구체적인 구현예는 R이 OH인 각각의 화학식 I-1a의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 화학식 I-1b의 4-(Z)-6-(X-Y)-치환된 2H-이소퀴놀린-1-온 화합물:
Figure pct00012
(상기 식에서, R1, R2, X, Y 및 Z는 상기에 정의된 바와 같음), 상기 화학식 I-1a 및 I-1b의 화합물의 이들 2 가지 호변이성질체 형태의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
R이 NH2인 화학식 I-1의 화합물은 상응하는 호변이성질 현상을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 기에서, X는 화학식 -E-의 스페이서 기를 나타내며, 여기서 E는 -C(R3a)2-, -(C=O)-, -NR3a- 또는 -O-를 나타내며, 여기서 R3a는 상기에 언급된 의미 중 하나를 가지며, 특히 수소 또는 메틸을 나타낸다. 더 바람직하게는, X는 화학식 -E-의 스페이서 기를 나타내며, 여기서 E는 -C(R3a)2-, -NR3a- 또는 -O-를 나타내며, 여기서 R3a는 메틸 또는 더 바람직하게는 수소를 나타낸다. 훨씬 더 바람직하게는, 이때 X는 -CH2-, -NH- 및 -O-, 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 기에서, X는 -C(R3a)2-NR3a-, -NR3a-C(R3a)2-, -(C=O)-NR3a-, -NR3a-(C=O)-, -C(R3a)2-O-, -O-(CR3)2-로부터 선택되는 화학식 -E-F-의 스페이서 기를 나타내며, 여기서 R3a는 상기에 언급된 의미 중 하나를 갖고, 특히 기 X에서의 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다. 더 바람직하게는, 이때 X는 NH 기 또는 산소 원자를 통해 기 Y에 연결된 -CH2-NH- 또는 CH2-O-, 또는 -(C=O)-NH- 또는 -NH-(C=O)-, 가장 바람직하게는 NH 기를 통해 기 Y에 연결된 -CH2-NH-이다.
더 바람직한 화학식 I의 화합물은, Y가 하기 화학식의 하나 이상의 구조 요소를 포함하는, 화합물이다:
Figure pct00013
(상기 식에서, R3은 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, ≪ - ≫는 질소 원자에서의 고립 전자쌍을 나타내고, ≪
Figure pct00014
≫는 추가의 원자에 대한 화학 결합을 나타냄).
특히 암과 같은 증식성 질병에 대한 활성의 관점에서, Y가 이미 상기에 나타낸 바와 같이 치환체로서 하나 이상의 1차 아미노 기 -NH2를 포함하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서, 기 Y는 바람직하게는 하기로부터 선택되는 기이다:
(A) 비치환되거나 Y에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환되고, 포화 또는 부분 불포화된 C1-C4알킬;
(B) 비치환되거나 Y에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환되고, 포화 또는 부분 불포화되고, 하기 화학식의 기들로부터 선택되는 기:
(Ba):
Figure pct00015
, 여기서 p는 0, 1, 2 또는 3임;
(Bb):
Figure pct00016
, 여기서 p 및 q는 (p+q)가 2 내지 4가 되도록 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고, 연결 결합(linking bond)은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음;
(Bc):
Figure pct00017
, 여기서 p는 0, 1, 2 또는 3이고, 1 개, 2 개 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 질소 원자에 의해 대체되고, 더욱이 하나의 고리 탄소 고리 원자는 황 또는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고, 나머지 고리 탄소 원자의 수는 적어도 2임;
(Bd):
Figure pct00018
, 여기서 p 및 q는 (p+q)가 2 내지 4가 되도록 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있고, 기의 1 개 내지 4 개의 고리 탄소 원자는 질소 원자에 의해 대체되고, 더욱이 기의 사이클당 하나의 고리 탄소 고리 원자는 기의 사이클당 나머지 고리 탄소 원자의 수가 적어도 2가 되도록 황 또는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음;
(C) 비치환되거나 Y에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환되고, 하기로부터 선택되는 아릴 기:
(Ca): 페닐 및
(Cb): 나프틸; 및
(D): 하기 화학식의 기들로부터 선택되는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 기:
(Da)
Figure pct00019
, 여기서 G는 NR3, 바람직하게는 NH, O 및 S로부터 선택되고, K1, K2, K3 및 K4 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 Y에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택됨;
(Db)
Figure pct00020
, 여기서 K5, K6, K7, K8 및 K9 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 Y에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택됨;
(Dc)
Figure pct00021
, 여기서 G는 NR3, 바람직하게는 NH, O 및 S로부터 선택되고, K3 및 K4 중 하나는 질소일 수 있고, 나머지 하나는 CH 또는 Y에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환된 C이고, K5, K6, K7, 및 K10 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 Y에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음; 및
(Dd)
Figure pct00022
, 여기서 K5, K6, K7, K8, K9, K10, K11 및 K12 중 하나는 질소이고, 동일한 사이클 내의 나머지들 중 1 개 및 다른 하나의 사이클 내의 나머지들 중 2 개가 또한 질소일 수 있고, 두 사이클 모두 내의 나머지 모두는 CH 및 Y에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음.
더 바람직하게는, 기 Y는 치환된 C1-C4알킬 또는 치환된 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 사이클로알킬(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 비치환 또는 치환된, 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 헤테로사이클로알킬(이는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자 및 선택적으로 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 및 치환된 전방향족 모노- 또는 바이사이클릭 아릴 기(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 및 비치환 또는 치환된 전방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 기(이는 상기 헤테로아릴 기에 존재하는 사이클당 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자, 및 선택적으로 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함)로부터 선택되고, 여기서, 추가로 치환될 때, 바람직하게는 기 Y는 C1-C4알킬, 하이드록시, 니트로, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬, 시아노, 할로겐, 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 기에 의해 추가로 치환된다.
훨씬 더 바람직하게는, 기 Y는 치환된 C1-C4알킬 또는 치환된 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 사이클로알킬(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 하나의 치환체를 포함함), 비치환 또는 치환된, 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 헤테로사이클로알킬(이는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자, 및 치환되는 경우, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 하나의 치환체를 포함함), 및 치환된 페닐 기(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 하나의 치환체를 포함함), 및 비치환 또는 치환된 5 원 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 기(이는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자, 및 치환되는 경우, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 하나의 치환체를 포함함)로부터 선택된다.
바람직한 화합물들의 하나의 군에서, 기 Y는 직쇄 C1-C4알킬, 바람직하게는 C2-C4알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 특히 피롤리딘-1-일 또는 피롤리딘-3-일, 피페리디닐, 특히 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일, 피페라지닐, 특히 피페라진-1-일, 모르폴리닐, 특히 모르폴린-4-일, 페닐, 피라졸릴, 특히 피라졸-5-일, 피리디닐, 특히 피리디늄-1-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일, 피리미디닐, 특히 피리미딘-4-일; 피리다지닐, 특히 피리다지늄-1-일, 1-H-피롤로[3,2-c]피리딘, 3H-피롤로[2,3-c]-피리딘-1-일로부터 선택되며, 이는 비치환되거나 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, C1-C2알킬, C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2플루오로알콕시, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, H2N-C1-C2알킬, H2N-C1-C2플루오로-알킬, -OH 및 옥소로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 기에 의해 치환되며, 여기서 Y가 방향족 또는 헤테로방향족일 때, Y는 옥소에 의해 치환되지 않는다.
바람직한 화합물들의 또 다른 군에서, 기 Y는 하기와 같다:
C2-C4알킬, 특히, NHCH3, N(CH3)2, 특히는 -NH2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 때의 것들, 예를 들어 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 특히 2-아미노에틸, 3-아미노프로필 및 4-아미노부틸;
사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 특히, NHCH3, N(CH3)2, 특히는 NH2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 때의 것들, 예를 들어 3-아미노사이클로펜틸 및 3- 또는 4-아미노사이클로헥실;
피롤리디닐, 예를 들어 피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-1-일; 이미다졸리디닐, 예를 들어 이미다졸리딘-4-일 또는 이미다졸리딘-1-일, 피라졸리디닐, 예를 들어 피라졸리딘-3-일 또는 피라졸리딘-1-일; 피페리딜, 예를 들어 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일; 피페라지닐, 예를 들어 피페라진-1-일, 피페라진-2-일 또는 2-옥소-피페라진-4-일; 2-옥소-1H-피리딘-4일; 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐, 예를 들어 모르폴린-4-일 또는 모르폴린-2-일 또는 -3-일; 3-옥소-1,2-디하이드로-피라졸-1-일, 특히, NHCH3, N(CH3)2, 특히는 NH2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 때의 것들, 예컨대 4-아미노-피페리딘-1-일; 페닐, 특히, (CH2)0-2 NHCH3, (CH2)0-2 N(CH3)2, 특히는 (CH2)0- 2NH2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 때의 것들, 예컨대 3- 또는 4-아미노페닐, 4-아미노메틸페닐 또는 4-(2-아미노에틸)페닐; 1H-피라졸릴, 예를 들어 1H-피라졸-5-일 또는 1H-피라졸-1-일; 피리디닐, 예를 들어 피리딘-4-일; 피리딘-3-일; 2-하이드록시피리딘-4-일; 피리미디닐, 예를 들어 피리미딘-4- 또는 5-일; 피리다지닐, 예를 들어 피리다진-4- 또는 5-일; 퀴놀리닐, 예를 들어 퀴놀린-4-일; 피리디늄-1-일; 피리다지늄-1-일; 퀴놀리늄-1-일; 3H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일; 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일; 3H-인돌-1-일, 특히, NHCH3, N(CH3)2, 특히는 NH2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 때의 것들, 예컨대 2-아미노피리딘-4-일, 2-디메틸아미노피리딘-4-일, 2-아미노피리딘-5-일, 4-아미노피리디늄-1-일, 4-아미노피리다지늄-1-일, 5- 또는 6-아미노-3H-인돌-1-일, 6-아미노-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일 또는 4-아미노퀴놀리늄-1-일. 상기 언급된 기는, 바람직하게는 하나 이상의, 더 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해, 추가로 치환될 수 있으며, 치환체는 기 Y에 대해 상기에 열거된 치환체들, 특히 C1-C4알킬, 특히 메틸; 하이드록시; 니트로; C1-C4알콕시, 특히 메톡시; C1-C4플루오로알킬, 특히 CF3; 시아노; 할로겐, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모; C1-C4알콕시카르보닐, 특히 메톡시카르보닐 또는 카르복실로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, Y는 3-아미노사이클로펜틸, 3- 또는 4-아미노사이클로헥실 및 4-아미노피페리딘-1-일, 특히 4-아미노사이클로헥실 및 4-아미노피페리딘-1-일로부터 선택된다.
바람직한 X-Y 그룹체는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00023
.
상기 사이클로헥실 기의 배치는 하기에 나타낸 바와 같이 시스 또는 트랜스일 수 있다.
Figure pct00024
본 발명은 실질적으로 순수한 시스 또는 트랜스 이성질체, 및 임의의 비율의 이들의 시스-트랜스 쌍들의 혼합물을 포함한다.
일반적으로, 기 Y는 비치환되거나 바람직하게는 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체, 바람직하게는 1 개의 치환체에 의해 치환되며, 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, -(C=O)-R3, -(C=O)-OR3, -N(R3)2, -(C=O)-N(R3)2; -NR3-(C=O)-R3, -NR3-(C=O)-OR3, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, SH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오 및 R4-C1-C4할로게노알킬티오뿐만 아니라, 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴 사이클에 위치되지 않는 경우에는 옥소로부터 선택된다. 바람직하게는, 치환될 때, 기 Y는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2에 의해, 그리고 선택적으로는 C1-C4알킬, 하이드록시, 니트로, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬, 시아노, 할로겐 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나의 추가의 기에 의해 치환된다. 가장 바람직하게는, 치환될 때, 기 Y는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 하나의 기에 의해 치환된다.
화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 기에서, 기 Z는, 적어도 하나의 아릴 사이클, 더 바람직하게는 2 개의 아릴 사이클을 포함하고, 6 개 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 아릴 기 또는 바이사이클릭 기뿐만 아니라; 적어도 하나의 헤테로아릴 기, 바람직하게는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 상기 헤테로아릴 기를 포함하고, 5 개 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴 기 및 바이사이클릭 기로부터 선택되며, 여기서 헤테로아릴 사이클은 1 개 내지 3 개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 기 Z는 비치환되거나 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다.
더 바람직하게는, 화학식 I의 화합물에서 기 Z는 하기로부터 선택된다:
(E) 비치환된 아릴 기 또는 Z에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환된 아릴 기로서, 하기로부터 선택되는, 상기 아릴 기:
(Ea): 페닐 및
(Eb): 나프틸; 및
(F) 비치환된 헤테로아릴 기 또는 Z에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환된 헤테로아릴 기로서, 하기 화학식의 기들로부터 선택되는, 상기 헤테로아릴 기:
(Fa):
Figure pct00025
, 여기서 L은 NR3, 바람직하게는 NH, O 및 S로부터 선택되고, M1, M2, M3 및 M4 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 Z에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택됨;
(Fb):
Figure pct00026
, 여기서 M5, M6, M7, M8 및 M9 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 Z에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택됨;
(Fc):
Figure pct00027
, 여기서 L은 NR3, 바람직하게는 NH, O 및 S로부터 선택되고, M3 및 M4 중 하나는 질소, CH 또는 Z에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환된 C일 수 있고, 나머지 하나는 CH 또는 Z에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환된 C이고, M5, M6, M7, 및 M10 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 Z에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음; 및
(Fd)
Figure pct00028
, 여기서 M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11 및 M12 중 하나는 질소일 수 있고, 동일한 사이클 내의 나머지들 중 1 개 및 다른 하나의 사이클 내의 나머지들 중 2 개가 또한 질소일 수 있고, 두 사이클 모두 내의 나머지 모두는 CH 또는 Z에 대해 상기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음.
화합물들의 바람직한 군에서, 기 Z는 (Ea), L이 NH, O 및 S로부터 선택되는 (Fa), 및 L이 NH, O 및 S로부터 선택되는 (Fc)로부터 선택된다.
바람직한 화합물들의 또 다른 군에서, 기 Z는 페닐, 나프틸 및 하기 화학식들 중 하나의 기로부터 선택되며:
Figure pct00029
(상기 식에서, T는 NH 및 N(CH3)로부터 선택되는 기, 또는 O- 또는 S-원자를 나타내고; T1은 N-원자를 나타내고; 자유 원자가는 전체 기 Z의 임의의 고리 탄소 원자에 위치될 수 있고; 더욱이 고리 탄소 원자들 중 1 개 내지 3 개는 N-원자에 의해 대체될 수 있음); 기 Z는 비치환되거나 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 기에 의해 치환된다.
훨씬 더 바람직하게는, 기 Z는 페닐 및 하기 화학식들 중 하나의 기로부터 선택되고:
Figure pct00030
(상기 식에서, T는 NH 및 N(CH3)로부터 선택되는 기, 또는 O- 또는 S-원자를 나타내고; 자유 원자가는, T가 O- 또는 S-원자가 아닌 경우 기 T를 포함하여 전체 기 Z의 임의의 고리 원자에 위치될 수 있고; 더욱이 고리 탄소 원자들 중 1 개 내지 3 개는 N-원자에 의해 대체될 수 있음), Z는 비치환되거나 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 기에 의해 치환된다.
훨씬 더 바람직하게는, 기 Z는 페닐(이는 비치환되거나 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 치환됨); 하기 화학식들 중 하나의 기의 하나의 기:
Figure pct00031
(상기 식에서, T는 O- 또는 S-원자로부터 선택됨), 예를 들어 페닐, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 또는 벤조푸란-2-일로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, Z는 페닐(이는 비치환되거나 Cl 또는 F에 의해 치환됨), 및 비치환된 벤조푸란-2-일로부터 선택된다.
바람직한 기 Z의 예는 하기와 같다:
페닐, 나프틸; 푸라닐, 예를 들어 푸란-2- 또는 3-일; 티에닐, 예를 들어 티엔-2- 또는 3-일; 옥시졸릴, 이소옥시졸릴, 푸라자닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, [1,2,5]티아디아졸릴, 특히 푸라닐, 예를 들어 푸란-2- 또는 3-일; 티에닐;
벤조푸라닐, 예를 들어 벤조푸란-2-일 또는 벤조푸란-5-일; 벤조티에닐, 예를 들어 벤조티엔-2-일 또는 벤조티엔-5-일; 1H-인돌릴, 예를 들어 1H-인돌-2-일 또는 1H-인돌-5-일; 벤족사졸릴; 벤조이소옥사졸릴; 벤조티아졸릴; 및 벤조이소티아졸릴뿐만 아니라, 벤젠 고리의 1 개 내지 3 개의 탄소 원자가 질소에 의해 대체된 이들의 유도체, 예컨대 푸로-[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐 또는 푸로- 또는 티에노[3,2-d]피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 5-H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 5H-피롤로-[3,2-d]피리미디닐, 옥사졸로- 또는 티아졸로-[4,5-b]피리디닐, 이소옥사졸로- 또는 이소티아졸로-[4,5-b]피리디닐, 옥사졸로- 또는 티아졸로-[4,5-b]피라지닐, 이소옥사졸로- 또는 이소티아졸로-[4,5-b]피라지닐 등, 특히 벤조푸라닐, 벤조티에닐 또는 1H-인돌릴; 피리디닐, 특히 피리딘-4- 또는 3-일; 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 예를 들어 2-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 등, 특히 피리디닐 및 퀴놀리닐.
Z는 바람직하게는 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체, 바람직하게는 1 개의 치환체에 의해 치환되며, 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, SH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오, -(C=O)-R3; -(C=O)-OR3, -N(R3)2, -(C=O)-N(R3)2, -N(R3)-(C=O)-R3, -N(R3)-(C=O)-N(R3) 또는 X-Z1 및 -N(R3)-(C=O)-NR3-Z1로부터 선택되는 기로부터 선택되며; 여기서 Z1은 C3-C6사이클로알킬, C3-C6헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴(질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함함)을 나타내고, 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, SH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오, (C=O)-R3; N(R3)2, (C=O)-N(R3)2, 및 N(R3)-(C=O)-R3으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환된다.
더 바람직하게는, Z는 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체, 바람직하게는 1 개의 치환체에 의해 치환되며, 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, SH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오, -(C=O)-R3; -(C=O)-OR3, -N(R3)2, -(C=O)-N(R3)2, -N(R3)-(C=O)-R3, -N(R3)-(C=O)-N(R3)2 및 -N(R3)-(C=O)-NR3-Z1로부터 선택되며; 여기서 Z1은 C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴(질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함함)을 나타내고, 비치환되거나 할로겐, 시아노, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, R4-C1-C4알콕시 및 R4-C1-C4할로게노알콕시로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환된다.
훨씬 더 바람직하게는, 기 Z는 비치환되거나 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 기에 의해 치환된다.
Z가 페닐일 때, 그것은 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에서 치환될 수 있다. 파라 및/또는 메타 치환된 페닐이 바람직하다.
상기 언급된 바람직한 예시적인 기 Z 각각은, 바람직하게는 하나 이상의, 더 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 치환체는 기 Z에 대해 상기에 열거된 치환체들로부터 선택되며, 특히 (CH2)0-2 NHCH3, (CH2)0-2 N(CH3)2, 특히 (CH2)0- 2NH2; C1-C4알킬, 특히 메틸; 하이드록시; 하이드록시메틸; 니트로; C1-C4알콕시, 특히 메톡시; C1-C4플루오로알킬, 특히 CF3; 시아노; 할로겐, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모; C1-C4알콕시카르보닐, 특히 메톡시카르보닐, 카르복실 또는 -NH-(C=O)-CH3, -NH-(C=O)-NH2, -NH-(C=O)-NH-페닐, -NH-(C=O)-NH-할로게노페닐(여기서, 할로겐은 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 나타냄), -NH-(C=O)-NH-(5 원 또는 6 원 헤테로아릴), 예컨대 특히 -NH-(C=O)-NH-피리딜, 예를 들어 -NH-(C=O)-NH-(2-피리딜), -NH-(C=O)-NH-(3-피리딜) 또는 -NH-(C=O)-NH-(4-피리딜)로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물들의 특히 바람직한 군은 R이 수소 또는 NH2를 나타내는 화합물들이다.
특히 증식성 장애 또는 질병에 대한 활성 및/또는 MNK1 및 MNK2-억제 활성, 특히 MNK1 억제 활성의 관점에서 화합물들의 중요한 군은 상기에 언급된 화학식 I-1의 이소퀴놀린 유도체, 상기에 언급된 화학식 I-2의 신놀린 유도체, 상기에 언급된 화학식 I-3의 [1,6]나프티리딘 유도체 및 상기에 언급된 화학식 I-1a 및 I-1b의 화합물뿐만 아니라, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하며;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, NH2, C1-C4알킬, C1-C4할로겐알킬, C1-C4알콕시, 또는 C1-C4할로겐알콕시를 나타내고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
X는 각각의 경우에 독립적으로 화학식 -E- 또는 -E-F-의 기를 나타내며, 여기서 E 및 F는 서로 상이하고, -C(R3a)2-, -(C=O)-, -NR3a- 및 -O-로부터 선택되는 기를 나타내고, F는 Y에 연결되되, 단, X가 -E-F-를 나타내는 경우, E 또는 F 중 하나는 -C(R3a)2- 또는 -(C=O)-를 나타내고;
Y는 H2N-C1-C4알킬, CH3NH-C1-C4알킬, (CH3)2N-C1-C4알킬 또는 바람직하게는 모노사이클릭 포화 C5 또는 C6사이클로알킬, 모노사이클릭 포화 5 원 또는 6 원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5 원, 또는 바람직하게는 6 원 헤테로아릴 또는 하나는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 사이클을 포함하고, 다른 하나의 사이클은 벤젠 또는 6 원 헤테로아릴 사이클인 바이사이클릭 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 기는 하나 이상의 질소 헤테로원자, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자를 포함하고, 상기 기 Y는 비치환되거나 상기 기재된 바와 같은 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되고, 이의 치환체를 비롯하여, 고립 전자쌍을 갖는 하나 또는 하나 초과의 질소 원자를 포함하고;
Z는 모노- 또는 바이사이클릭 기 C6-C10 아릴 기 또는 적어도 하나의 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 사이클을 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 기를 나타내며, 상응하는 바이사이클릭 기의 경우에 추가의 사이클은 벤젠 사이클 또는 6 원 헤테로아릴 사이클로부터 선택되며, 상기 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
상기 화합물의 호변이성질체, 상기 화합물의 2 가지 호변이성질체 형태의 혼합물, 및 상기 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 2 가지 호변이성질체 형태의 혼합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 언급된 화합물들의 바람직한 군에서, Y의 가능한 치환체는 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, C1-C2알킬, C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2플루오로알콕시, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, H2N-C1-C2알킬, H2N-C1-C2플루오로-알킬 및 -OH로부터 선택되고, Z의 가능한 치환체는 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, C1-C2알킬, C1-C2플루오로알킬, OH, HO-C1-C2알킬, HO-C1-C2플루오로알킬, H2N-C1-C2알킬, H2N-C1-C2플루오로알킬, C1-C2알킬카르보닐, C1-C2알콕시, C1-C2플루오로알콕시, -(C=O)-C1-C2알킬, -(C=O)-C1-C2플루오로알킬, COOH, -(C=O)-O(C1-C2알킬), -(C=O)-O(C1-C2플루오로알킬)-NH2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -(C=O)-NH2, -NH-(C=O)-C1-C2알킬 및 -NH-(C=O)-C1-C2플루오로알킬로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 바람직한 구현예에서,
A 및 B는 CH이고, D는 CR이거나;
A 및 D는 CH이고, B는 CR이거나;
B는 N이고, A 및 D는 CH이거나;
A는 N이고, B는 CR이고, D는 CH이고;
R은 수소, OH 또는 NH2를 나타내고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, N(R3)2, 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시를 나타내고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소, R4-C1-C4알킬 또는
R4-C1-C4할로게노알킬을 나타내고;
R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R4는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OH, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고;
X는 C(R3a)2-, -NR3a- 또는 -O-를 나타내고;
Y는 치환된 C1-C4알킬 또는 치환된 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 사이클로알킬(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 비치환 또는 치환된, 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 헤테로사이클로알킬(이는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자 및 선택적으로 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 및 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 아릴 기(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 및 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 기(이는 상기 헤테로아릴 기에 존재하는 사이클당 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자, 및 선택적으로 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함)로부터 선택되고;
Z는 하기로부터 선택되며:
(E) 비치환된 아릴 기 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 아릴 기로서, 하기로부터 선택되는, 상기 아릴 기:
(Ea): 페닐 및
(Eb): 나프틸; 및
(F) 비치환된 헤테로아릴 기 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 헤테로아릴 기로서, 하기 화학식의 기들로부터 선택되는, 상기 헤테로아릴 기:
(Fa):
Figure pct00032
, 여기서 L은 NR3, 바람직하게는 NH, O 및 S로부터 선택되고, M1, M2, M3 및 M4 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택됨;
(Fb):
Figure pct00033
, 여기서 M5, M6, M7, M8 및 M9 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택됨;
(Fc):
Figure pct00034
, 여기서 L은 NR3, 바람직하게는 NH, O 및 S로부터 선택되고, M3 및 M4 중 하나는 질소, CH 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C일 수 있고, 나머지 하나는 CH 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C이고, M5, M6, M7, 및 M10 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음; 및
(Fd):
Figure pct00035
, 여기서 M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11 및 M12 중 하나는 질소일 수 있고, 동일한 사이클 내의 나머지들 중 1 개 및 다른 하나의 사이클 내의 나머지들 중 2 개가 또한 질소일 수 있고, 두 사이클 모두 내의 나머지 모두는 CH 및 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음;
치환된 기 Z가 1 개, 2 개 또는 그 이상의, 바람직하게는 1 개의 치환체에 의해 치환될 때, 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오, -(C=O)-R3; -(C=O)-OR3, -N(R3)2, -(C=O)-N(R3)2, -N(R3)-(C=O)-R3, -N(R3)-(C=O)-N(R3)2 또는 기 -N(R3)-(C=O)-NR3-Z1로부터 선택되며; 여기서 Z1은 C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴(질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함함)을 나타내고, 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, R4-C1-C4알콕시 및 R4-C1-C4할로게노알콕시로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-1, I-2 또는 I-3을 갖는 화합물로서,
상기 식에서,
R은 수소, OH 또는 NH2를 나타내고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, NH2, C1-C4알킬, C1-C4할로겐알킬, C1-C4알콕시, 또는 C1-C4할로겐알콕시를 나타내고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R4는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OH, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고;
X는 C(R3a)2-, -NR3a- 또는 -O-를 나타내고;
Y는 치환된 C1-C4알킬 또는 치환된 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 사이클로알킬(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 비치환 또는 치환된, 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 헤테로사이클로알킬(이는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자 및 선택적으로 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 및 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 아릴 기(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 및 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 기(이는 상기 헤테로아릴 기에 존재하는 사이클당 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자, 및 선택적으로 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함)로부터 선택되고;
여기서 기 Y는 C1-C4알킬, 하이드록시, 니트로, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬, 시아노, 할로겐, 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나의 기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
Z는 하기로부터 선택되며:
(E) 비치환된 아릴 기 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 아릴 기로서, 하기로부터 선택되는, 상기 아릴 기:
(Ea): 페닐 및
(F) 비치환된 헤테로아릴 기 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 헤테로아릴 기로서, 하기 화학식의 기들로부터 선택되는, 상기 헤테로아릴 기:
(Fa):
Figure pct00036
, 여기서 L은 NH, O 및 S로부터 선택되고, M1, M2, M3 및 M4 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택됨;
(Fc):
Figure pct00037
, 여기서 L은 NH, O 및 S로부터 선택되고, M3 및 M4 중 하나는 질소, CH 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C일 수 있고, 나머지 하나는 CH 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C이고, M5, M6, M7, 및 M10 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음; 및
치환된 기 Z가 1 개, 2 개 또는 그 이상의, 바람직하게는 1 개의 치환체에 의해 치환될 때, 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, N(R3)2, 및 R4-C1-C4알콕시로부터 선택되는, 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-1 또는 I-3을 갖는 화합물로서,
여기서,
[화학식 I-1]
Figure pct00038
[화학식 I-3]
Figure pct00039
상기 식에서,
R은 수소 또는 NH2를 나타내고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, N(R3)2, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4할로게노알킬, OH, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로게노알콕시를 나타내고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
X는 -CH2-, -NH- 또는 -O-를 나타내고;
Y는 치환된 C1-C4알킬 또는 치환된 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 사이클로알킬(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 하나의 치환체를 포함함), 비치환 또는 치환된, 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 헤테로사이클로알킬(이는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자, 및 치환되는 경우, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 하나의 치환체를 포함함), 및 치환된 페닐 기(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 하나의 치환체를 포함함), 및 비치환 또는 치환된 5 원 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 기(이는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자, 및 치환되는 경우, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2, 바람직하게는 NH2로부터 선택되는 하나의 치환체를 포함함)로부터 선택되고;
Z는 페닐 및 하기 화학식들 중 하나의 기로부터 선택되는, 화합물이다:
Figure pct00040
(상기 식에서, T는 NH 및 N(CH3)로부터 선택되는 기, 또는 O- 또는 S-원자를 나타내고; 자유 원자가는, T가 O- 또는 S-원자가 아닌 경우 기 T를 포함하여 전체 기 Z의 임의의 고리 원자에 위치될 수 있고; 더욱이 고리 탄소 원자들 중 1 개 내지 3 개는 N-원자에 의해 대체될 수 있음), 기 Z는 비치환되거나 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 기에 의해 치환됨).
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-1 또는 I-3, 바람직하게는 I-1을 갖는 화합물로서,
상기 식에서,
R은 수소 또는 -NH2를 나타내고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -NH2 또는 니트로를 나타내고;
X-Y는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00041
;
Z는 페닐(이는 비치환되거나 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 치환됨); 및 하기 화학식들 중 하나의 기로부터 선택되며:
Figure pct00042
(T는 O- 또는 S-원자로부터 선택됨); 더 바람직하게는,
Z는 페닐, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 및 벤조푸란-2-일로부터 선택되는 비치환된 기인, 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 구현예는 하기를 포함한다:
(1) 화학식 I-1의 화합물로서, 상기 식에서
R은 H 또는 NH2를 나타내고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
X는 -CH2- 및 -CH2-NH-(이는 NH 기를 통해 기 Y에 연결됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
Y는 포화 모노사이클릭 6 원 헤테로사이클로알킬 및 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기 및 헤테로아릴 기는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자를 포함하고, 상기 기 Y는 비치환되거나 NH2, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 치환되고;
Z는, 적어도 하나의 헤테로아릴 사이클을 포함하고, 5 개 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 기를 나타내며, 상기 헤테로아릴 사이클은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자, 바람직하게는 하나의 그러한 헤테로원자를 포함하며, 상기 헤테로아릴 기는 바람직하게는 비치환되는, 화합물, 또는
이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염;
(2) 화학식 I-1의 화합물로서, 상기 식에서
R은 H, -NH2 또는 -OH를 나타내고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
X는 -NH- 또는 -O-를 나타내고;
Y는 아미노-치환된 C2-C4알킬, 아미노-치환된, 특히 4-아미노-치환된 사이클로헥실(여기서, 아미노는 바람직하게는 NH2를 지칭함), 및 포화 모노사이클릭 6 원 헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되는 기를 나타내고, 상기 기 Y는 NH2, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 추가로 치환되거나, 바람직하게는 추가로 비치환되고;
Z는, 적어도 하나의 헤테로아릴 사이클을 포함하고, 5 개 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 기를 나타내며, 상기 헤테로아릴 사이클은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자, 바람직하게는 하나의 그러한 헤테로원자를 포함하며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 바람직하게는 비치환되며,
이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염, 화학식 I-1b를 갖는 그러한 화합물(여기서, R은 C-OH임)의 호변 이성질체, 그러한 화합물의 2 가지 호변이성질체 형태의 혼합물, 및 그러한 화합물, 이의 호변이성질체 및 2 가지 호변이성질체 형태의 혼합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하는, 화합물;　
(3) 화학식 I-2의 화합물로서, 상기 식에서
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
X는 -CH2-를 나타내고;
Y는 포화 모노사이클릭 6 원 헤테로사이클로알킬을 나타내며, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자를 포함하고, 상기 기 Y는 비치환되거나 NH2, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 치환되거나, 바람직하게는 비치환되거나 NH2에 의해 추가로 치환되고;
Z는, 적어도 하나의 헤테로아릴 사이클을 포함하고, 5 개 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 기를 나타내며, 상기 헤테로아릴 사이클은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자, 바람직하게는 하나의 그러한 헤테로원자를 포함하며, 상기 헤테로아릴 기는 바람직하게는 비치환되며;
이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하는, 화합물; 또는
(4) 화학식 I-3의 화합물로서, 상기 식에서
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, NH2, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
X는 -(C=O)-NH2-를 나타내고;
Y는 포화된 것을 나타내고 Y는 아미노-치환된 C2-C4알킬로부터 선택되는 기를 나타내고;
Z는, 적어도 하나의 헤테로아릴 사이클을 포함하고, 5 개 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 기를 나타내며, 상기 헤테로아릴 사이클은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자, 바람직하게는 하나의 그러한 헤테로원자를 포함하며, 상기 헤테로아릴 기는 바람직하게는 비치환되며;
이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하는, 화합물.
MNK1 억제 활성에 기초한 화합물들의 추가의 바람직한 군은 하기 실시예 1, 2, 25, 36, 44, 52, 54 내지 61, 63, 65 내지 74, 76, 86, 88, 93, 101, 103, 105, 121 내지 123, 125, 127 내지 131, 133, 140 내지 142, 147, 148, 151 내지 153, 157, 163, 165, 166, 171, 177, 178, 180, 189, 190, 206, 208 내지 210, 213, 225, 232, 234, 239, 240, 242, 244, 245, 248 내지 251, 253 내지 255, 257 내지 259, 261, 262, 264, 266, 268, 269, 272, 275 내지 279, 282, 284 내지 287, 290, 292, 300, 302 내지 304, 306, 308 내지 312, 315, 316, 319 내지 322이다.
MiaPaCa2 세포 성장을 억제하는 효력(potency)에 기초한 화합물들의 추가의 바람직한 군은 하기 실시예 1, 31, 54, 55, 57, 66, 76, 78, 79 내지 82, 87, 99, 100, 103, 114, 116, 119, 125, 130, 137, 140 내지 144, 148, 151 내지 153, 167, 170, 174, 177 내지 179, 205, 210, 212 내지 218, 220, 222, 223, 227, 229, 231, 232, 234 내지 236, 239, 242, 245, 250, 251, 253, 256 내지 259, 261, 267, 271, 274, 278, 281 내지 284, 286 내지 288, 291, 295, 297, 298, 304, 308 내지 310, 312 내지 315, 317 내지 323이다.
본 발명은 또한 증식성 질병, 특히 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명은 또한 증식성 질병, 특히 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질병, 특히 암을 치료하는 방법을 포함하며, 본 방법은 본 발명의 화합물의 항증식 활성량의 투여를 포함한다. 이들 양태는 하기에 더 상세히 설명되어 있다.
상기 구현예들에서의 치환체 정의 및 화합물의 바람직한 기는 임의의 조합으로 서로 조합될 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물은, 예를 들어, 하기 반응식 1에 따라 화학식 II-A의 화합물을 화학식 M1-Z의 화합물 및 화학식 M2-X-Y의 화합물과 커플링함으로써:
Figure pct00043
또는 하기 반응식 2에 따라 화학식 II-B의 화합물을 화학식 M1-Z의 화합물 및 화학식 M3-Y의 화합물과 커플링함으로써 제조될 수 있으며;
Figure pct00044
이는 당업계에 알려진 방법 또는 그러한 방법과 유사한 방법에 따르며, 이러한 방법에는, 특히 본 출원의 실시예 또는 이의 유사부분에 기재된 바와 같은 방법 및 조건이 포함된다.
A; B; D; R(존재하는 경우); R1; R2; X; Y 및 Z는 상기 반응식 1 및 반응식 2에서 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖고;
L1은 이탈기로서, 화합물 M1-Z의 이탈기 M1과 반응하여 기 Z와 화학식 II-A에서 L1이 연결된 탄소 원자 사이에 단일 결합을 형성하고;
L2는 이탈기로서, 화합물 M2-X-Y의 이탈기 M2와 반응하여 기 X-Y와 화학식 II-A에서 L2가 연결된 탄소 원자 사이에 단일 결합을 형성하고;
L3은 이탈기로서, 화합물 M3-Y의 이탈기 M3과 반응하여 기 Y와 화학식 II-A에서 L3이 연결된 기 X의 원자 사이에 단일 결합을 형성하고;
반응식 1 또는 반응식 2에 따른 반응을 수행하기 위해 적용된 반응 조건 하에서 보호를 필요로 하는 R(존재하는 경우), R1, R2, 및 L 및/또는 Y의 임의의 치환체는 당업계에 알려진 바와 같은 적합한 보호기에 의해 보호된다.
적합한 대표적인 L1; L2; L3; M1; M2 및 M3 및 이들의 사용 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 본 출원의 실시예에서 찾을 수 있다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물을 포함하고, 특히 서두에서 언급된 질병의 치료에 사용될 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 포유류, 특히 인간에 대한 장내(enteral) 투여, 예컨대 비강, 구강내, 직장, 또는 특히 구강 투여를 위한, 그리고 비경구 투여, 예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 위한 조성물이 특히 바람직하다. 본 조성물은 활성 성분을 단독으로, 또는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함한다. 활성 성분은 투여량은 치료하고자 하는 특정 질병 및 종, 그의 연령, 체중, 및 개체의 상태, 개체의 약동학적 데이터, 및 투여 방식에 좌우된다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물, 호변이성질체, 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 또는 에스테르, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인체 또는 동물 몸체의 예방적 또는 특히 치료적 관리를 위한 방법에, 특히 증식성 장애 또는 질병, 예컨대 암, 특히 상기에 언급된 것들을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 방법, 및 하나의 활성 구성성분(활성 성분)으로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 제제, 즉 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
치료를 필요로 하는 포유류, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유류의 신생물성 질병의 예방적 또는 특히 치료적 관리를 위한 약제학적 조성물이 마찬가지로 바람직한데, 이때 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 상기 질병에 대해 예방적으로 또는 치료적으로 활성인 양으로 포함한다.
본 약제학적 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%의 활성 성분, 바람직한 구현예에서 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분을 포함하는 단회 용량 투여형, 및 단회 용량 유형이 아니고 바람직한 구현예에서 대략 5% 내지 대략 20% 활성 성분을 포함하는 형태를 포함한다. 단위 투여형은, 예를 들어 코팅 및 코팅되지 않은 정제, 앰풀, 바이알, 좌제, 또는 캡슐이다. 추가의 투여형은, 예를 들어 연고, 크림, 페이스트, 폼(foam), 팅크제, 립스틱, 점적제, 스프레이, 분산물 등이다. 예는 약 0.05 g 내지 약 1.0 g의 활성 성분을 함유하는 캡슐이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그 자체로 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다.
적합한 제형은 활성 성분의 용액, 및 또한 현탁액 또는 분산물, 특히, 정맥내 투여에 특히 적합한 등장성 수용액, 분산물 또는 현탁액을 포함할 수 있으며, 이는, 예를 들어, 활성 성분을 단독으로 또는 담체, 예를 들어 만니톨과 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에, 사용 전에 구성될 수 있다. 본 약제학적 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 부형제, 예를 들어 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충액을 포함할 수 있고, 그 자체로 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 용해 및 동결건조 공정에 의해 제조된다. 상기 용액, 분산물 또는 현탁액은 점도 증가제, 통상적으로 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 또는 젤라틴, 또는 또한 가용화제, 예를 들어 Tween 80®(폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-올레에이트)을 포함할 수 있다.
오일 중 현탁액은 주사 목적에 따라 오일 성분으로서 통상 식물성, 합성, 또는 반합성 오일을 포함한다. 그러한 점에서, 산 성분으로서 8 개 내지 22 개, 특히 12 개 내지 22 개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산을 함유하는 액체 지방산 에스테르가 특별히 언급될 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알코올 성분은 통상 최대 6개의 탄소 원자를 가지며, 1가 또는 다가, 예를 들어 1가, 2가 또는 3가 알코올, 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 지방산 에스테르의 혼합물로서, 식물성 오일, 예컨대 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참깨유, 대두유 및 땅콩유가 특히 유용하다.
주사용 제제의 제조는 멸균 조건 하에서 통상 수행되며, 이는, 충전, 예를 들어 앰풀 또는 바이알 내로의 충전, 및 용기의 밀봉도 마찬가지이다.
적합한 담체는 특히 충전제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제, 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 또한 결합제, 예컨대 전분, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는, 필요하다면, 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분, 또한 카르복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 이들의 염, 예컨대 알긴산나트륨이다. 추가의 부형제는 특히 유동 컨디셔너(flow conditioner) 및 윤활제, 예를 들어 규산, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 유도체이다.
정제 코어에는, 특히, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄을 포함할 수 있는 농축 당 용액의 사용을 통해 적합한, 선택적으로 장용인, 코팅, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 코팅 용액, 또는, 장용 코팅의 제조를 위하여, 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액이 제공될 수 있다. 염료 또는 안료가, 예를 들어 식별화 목적으로 또는 상이한 용량의 활성 성분을 지시하기 위하여 정제 또는 정제 코팅제에 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은, 예를 들어, 젤라틴으로 이루어진 경질 캡슐, 및 또한 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 및 소르비톨로 이루어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 경질 캡슐은 활성 성분을 과립 형태로, 예를 들어 충전제, 예컨대 옥수수 전분, 결합제, 및/또는 활택제(glidant), 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 선택적으로 안정화제와의 혼화물 상태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 액체 부형제, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 중에 용해 또는 현탁되며, 이때 액체 부형제에는, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 유형의 세제 및 안정화제가 또한 첨가될 수 있다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 예를 들어 활성 성분 및 좌제 베이스의 조합물로 이루어진 좌제이다. 적합한 좌제 베이스는, 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.
비경구 투여를 위하여, 수용성 형태의 활성 성분의, 예를 들어 수용성 염의 수용액, 또는 점도 증가 물질, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및 필요하다면, 안정화제를 함유하는 수성 주사 현탁액이 특히 적합하다. 활성 성분은, 선택적으로 부형제와 함께, 또한 동결건조물의 형태일 수 있고, 적합한 용매의 첨가에 의해 비경구 투여 전에 용액으로 제조될 수 있다.
예를 들어 비경구 투여에 사용되는 것과 같은 용액이 또한 주입 용액으로서 사용될 수 있다.
그러한 용액을 위한 바람직한 방부제는, 예를 들어 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 또는 살미생물제, 예컨대 소르브산 또는 벤조산이다.
더욱이 본 발명은 증식성 질병, 예컨대 신생물성 질병의 치료 방법에 관한 것으로, 본 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(여기서, 라디칼 및 기호는 화학식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)을 그러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 상기 질병에 대해 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 화학식 I의 화합물은, 그러한 치료를 필요로 하는 포유류, 예를 들어 인간에게, 바람직하게는 상기 질병에 대해 유효한 양으로, 예방적으로 또는 치료적으로, 그대로 투여되거나, 특히 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 체중이 약 70 kg인 개체의 경우에, 투여되는 일일 용량은 본 발명의 화합물이 대략 0.05 g 내지 대략 5 g, 바람직하게는 대략 0.25 g 내지 대략 1.5 g이다.
적합한 투여량은, 예를 들어 각각의 화합물의 통상의 I상 연구(Phase I Study)에서 결정될 수 있고, 이는 통상적으로 이른바 최대 내성 용량(maximum tolerated dose, MTD)에 상응하는데, 이때 최대 내성 용량은 I상 연구에서 연구된 환자들의 최대 33%에서 용량-제한 부작용 또는 독성 효과를 일으키지 않는 용량으로서 정의된다.
또한, 본 발명은 특히, 상기에 언급된 증식성 질병들 중 하나 이상의 치료적 및 또한 예방적 관리를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 바람직한 것으로 되어 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 그 자체로의 또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체와의 약제학적 제형의 형태로의 용도에 관한 것이다. 각각의 경우에 사용되어야 하는 바람직한 용량, 조성물, 및 약제학적 제형(의약)의 제조는 상기 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 하나 이상의 기타 다른 약제학적으로 활성인 화합물과 병용하여 사용될 수 있는데, 이러한 하나 이상의 다른 약제학적으로 활성인 화합물은, 바람직하게는 상이한 작용 방식을 사용하여, 동일한 질병에 대해 효과적이거나, 화학식 I의 화합물의 가능한 원치 않는 부작용을 감소 또는 방지한다. 병용 파트너는 그러한 치료에서, 예를 들어 그것을 단일 약제학적 제형 내로 혼입시킴으로써 동시에 투여되거나, 각각이 하나 또는 하나 초과의 병용 파트너를 함유하는 둘 이상의 상이한 투여형의 투여에 의해 연속적으로 투여될 수 있다.
실시예
본 발명의 특정 구현예가 하기 실시예에 기재되어 있으며, 이는 본 발명을 더 상세히 예시하는 역할을 한다:
모든 시약 및 무수 용매는 일반적으로 상업적 공급처로부터 입수된 그대로 사용되고;
반응은 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 잘 건조된 유리 용기 내에서 일상적으로 수행되고;
증발은 진공 중에서 회전 증발에 의해 수행되고, 후처리(work-up) 절차는 여과에 의한 잔류 고체의 제거 후에 수행되고;
모든 온도는 ℃ 단위로 주어지고; 작업은, 달리 언급되지 않는 한, 통상적으로 18℃ 내지 25℃의 범위인 실온에서 수행되고;
(플래시 절차에 의한) 컬럼 크로마토그래피가 화합물을 정제하는 데 사용되고, 달리 언급되지 않는 한, Merck 실리카 겔 60(70 메시 내지 230 메시 ASTM)을 사용하여 수행되고;
일반적으로, 반응의 과정 후에는 TLC, HPLC, 또는 LC/MS가 뒤따르고, 반응 시간은 단지 예시 목적으로 주어지고; 수율은 단지 예시 목적으로 주어지고 반드시 획득가능한 최대치인 것은 아니고;
본 발명의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 NMR 및 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인된다. 양성자 NMR 스펙트럼은 Brucker 400 MHz 분광계 상에 기록된다. 화학 시프트(δ)는 내부 표준물로서 용매 피크 또는 Me4Si에 대해 ppm 단위로 기록되고, J 값은 헤르츠(Hz) 단위이다. 각각의 피크는 넓은 단일선(br), 단일선(s), 이중선(d), 이중 이중선(dd), 삼중 이중선(td) 또는 다중선(m)으로 표시된다. 질량 스펙트럼은 q-Tof Ultima(Waters AG) 질량 분광계를 양이온 ESI 모드로 사용하여 생성된다. 이 시스템에는 표준 Lockspray 계면이 구비되어 있고;
각각의 중간체는 후속 단계에 필요한 표준까지 정제되고, 배정된 구조가 올바르다는 것을 확인시켜 주기에 충분히 상세히 특성화되고;
비-키랄 상(non-chiral phase)에 대한 모든 분석용 및 분취용 HPLC 조사는 RP-C18 기반 컬럼을 사용하여 수행되고;
하기의 약어가 사용될 수 있다:
아세톤-d6: 중수소화 아세톤
ACN: 아세토니트릴
AcOH/HOAc: 아세트산
BnOH: 벤질 알코올
BINAP: 2, 2'-비스(디페닐포스피노)-1, 1'-바이나프틸
Boc tert-부톡시카르보닐
Boc2O: 디-tert 부틸 디카르보네이트
BPO: 벤조일 퍼옥사이드
BTC: 비스(트리클로로메틸)카르보네이트
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DCM: 디클로로메탄
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트
Diox.: 1, 4-디옥산
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMAC: N, N-디메틸아세트아미드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d6: 중수소화 디메틸 설폭사이드
EA/EtOAc: 에틸 아세테이트
ELSD: 증발 광산란 검출(Evaporative light scattering detection)
EtOH: 에탄올
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
i-PrOH: 이소프로판올
J: 커플링 상수
Johnphos: 2-(디사이클로헥실포스피노)바이페닐
KOAc: 아세트산칼륨
KOtBu/tBuOK: 포타슘 tert-부탄올레이트
LC/MS: 질량 분석에 결합된 액체 크로마토그래피
mCPBA: 3-클로로퍼옥시벤조산
MeOH-d4: 중수소화 메탄올
MeOH: 메탄올
Me4Si: 테트라메틸실란
MS: 질량 분석
MsCl: 메탄설포닐 클로라이드
NMR: 핵 자기 공명
NBS: N-브로모석신이미드
Pcy3: 트리사이클로헥실 포스핀
PE: 석유 에테르
Pd/C: 활성탄 상의 팔라듐
Pd(dppf)Cl2: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Pd(OAc)2: 이아세트산팔라듐
PPh3: 트리페닐포스핀
분취용 HPLC: 분취용 고성능 액체 크로마토그래피
PTSA/TsOH: p-톨루엔설폰산
Rf: 지연 인자(Retardation factor)
rt: 실온
SEMCl: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
S-PHOS: 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
tBuBrettPhos: 2-(디-t-부틸포스피노)-3,6-디메톡시-2'-4'-6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐
t-BuONa: 소듐 tert-부톡사이드
TEA: 트리에틸아민
TEBAC: 벤질트리에틸암모늄 클로라이드
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
TsCl: p-톨루엔설포닐 클로라이드
XantPhos: 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐
X-phos: 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐
tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00045
40 mL의 DMF 중 455 mg(1.51 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린(CAS 98331-27-2), 303 mg(1.51 mmol)의 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트(CAS 73874-95-0) 및 418 mg(3.0 mmol)의 K2CO3의 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/3)로 정제하여, 백색 고체로서 393 mg의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 420 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3+D2O) δ ppm: 9.14 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 2.89-2.23 (m, 4H), 1.98-1.53 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00046
아르곤 분위기 하에서, 20 mL의 DMF 및 1.5 mL의 물의 혼합물 중 300 mg(0.71 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트, 139 mg(0.86 mmol)의 벤조푸란-2-일보론산, 303 mg(1.43 mmol)의 K3PO4의 혼합물에, 124 mg(0.075 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여, 담황색 고체로서 290 mg의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 458.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.36 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80-7.34 (m, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.82-1.99 (m, 4H), 1.71-1.23 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 1)
Figure pct00047
EA 중 HCl의 1.7 N 용액 20 mL 중 200 mg(0.44 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 잔류물을 EA로 5 회 세척하여, 담황색 고체로서 190 mg의 생성물의 HCl 염을 수득한다.
MS (ESI+): 358.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.49 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95-7.34 (m, 6H), 4.59 (s, 2H), 3.47-3.12 (m, 5H), 2.11-1.79 (m, 4H).
Pd-촉매의 존재 하에서 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 1에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
N-[4-[6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-이소퀴놀릴]페닐]아세트아미드(실시예 18)
Figure pct00052
Ar 분위기 하에서, 5 mL의 DCM 중 155 mg(0.36 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(4-아미노페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트(tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트에 대해 기재된 바와 같이 제조됨), 68 μL(0.72 mmol)의 아세트산 무수물, 87 μL(1.08 mmol)의 피리딘의 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조(crude) 생성물을 수득하며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여, 담황색 고체로서 143 mg의 tert-부틸 N-[1-[[4-(4-아세트아미도페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득한다. 이 중간체를 실시예 1에 대해 상기 기재된 바와 같이 EA 중 HCl로 처리하여, 담황색 고체로서 73 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 375.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82-7.55 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.41-3.07 (m, 5H), 2.10-1.70 (m, 7H).
tert-부틸 N-[1-[[4-(3-아미노페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트로부터 실시예 18에 대해 기재된 바와 같이 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00053
4-[6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-이소퀴놀릴]벤즈아미드(실시예 20)
Figure pct00054
5 mL의 DMSO 중 160 mg(0.36 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(4-시아노페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트(tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트에 대해 기재된 바와 같이 제조됨), 200 mg(1.45 mmol)의 K2CO3, 350 μL의 H2O2의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여, 담황색 포말로서 158 mg의 tert-부틸 N-[1-[[4-(4-카르바모일페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득한다. 이 중간체를 실시예 1에 대해 상기 기재된 바와 같이 EA 중 HCl로 처리하여, 분취용 HPLC에 의한 정제 후에 백색 고체로서 98 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 361.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.48 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09-7.68 (m, 6H), 4.47 (s, 2H), 3.39-3.05 (m, 5H), 2.33-1.69 (m, 4H).
tert-부틸 N-[1-[[4-(3-시아노페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트로부터 실시예 20에 대해 기재된 바와 같이 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00055
4-[[4-(4-하이드록시페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페라진-2-온(실시예 22)
Figure pct00056
Ar 분위기 하에서, 122 mg(0.11 mmol)의 Pd(PPh3)4를 10 mL의 DMF 및 1 mL의 물 중 225 mg(0.7 mmol)의 4-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]피페라진-2-온(실시예 1a에 대해 기재된 바와 같이 제조됨), 327 mg(1.05 mmol)의 2-[4-(벤질옥시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(CAS 754226-40-9) 및 374 mg(1.41 mmol)의 K3PO4 .3H2O의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EA)로 정제하여, 황색 포말로서 230 mg의 4-[[4-(4-벤질옥시페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페라진-2-온을 수득한다.
150 mg의 이 중간체를 60℃에서 4 시간 동안 15 mL의 TFA 중에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 112 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 334.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.34-3.27 (m, 4H).
4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린 및 상응하는 아민(이들에서의 추가의 작용기가 필요에 따라 보호될 수 있음)으로부터 출발하고 최종으로 탈보호하여, 실시예 1 및 실시예 22와 유사하게 하기의 화합물을 제조한다.
Figure pct00057
4-브로모이소퀴놀린-6-카르브알데하이드
Figure pct00058
4 mL의 CCl4 중 100 mg(0.45 mmol)의 4-브로모-6-메틸-이소퀴놀린의 교반된 용액에 22 mg(0.09 mmol)의 벤조일 퍼옥사이드 및 176 mg(0.99 mmol)의 NBS를 첨가한다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 80℃까지 가열한다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로서 171 mg의 조 4-브로모-6-(디브로모메틸)이소퀴놀린을 수득한다.
이 중간체를 3 mL의 에탄올 및 3 mL의 물의 혼합물 중에 용해시키고, 153 mg(0.9 mmol)의 AgNO3를 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/3)로 정제하여, 백색 반고체로서 56 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 299.9 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.31 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.26-8.12 (m, 2H).
4-(4-벤질옥시페닐)이소퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00059
4-(4-벤질옥시페닐)이소퀴놀린-6-카르브알데하이드를 실시예 22에 대해 기재된 바와 같이 4-브로모이소퀴놀린-6-카르브알데하이드 및 2-[4-(벤질옥시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조한다.
8 mL의 아세토니트릴 중 570 mg(1.68 mmol)의 4-(4-벤질옥시페닐)이소퀴놀린-6-카르브알데하이드의 용액을 빙수조를 사용하여 냉각시킨 후, 10 mL의 물 중 1519 mg(16.8 mmol)의 NaClO2 및 2015 mg(16.8 mmol)의 NaH2PO4의 용액을 적가한다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 그것을 0.1 N HCl 용액으로 pH = 4로 산성화하고, EA로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 담황색 고체로서 600 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 356.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.41 (s, 1H), 8.50-8.49 (m, 2H), 8.31-8.13 (m, 2H), 7.51-7.22 (m, 9H), 5.21 (s, 2H).
(4-아미노-1-피페리딜)-[4-(4-하이드록시페닐)-6-이소퀴놀릴]메타논(실시예 28)
Figure pct00060
112 mg(0.56 mmol)의 4-N-Boc-아미노피페리딘을 12 mL의 DMF 중 180 mg(0.51 mmol)의 4-(4-벤질옥시페닐)이소퀴놀린-6-카르복실산, 289 mg(0.78 mmol)의 HATU 및 0.18 mL(1.01 mmol)의 DIPEA의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 이어서, 그것을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 290 mg의 조 tert-부틸 N-[1-[4-(4-벤질옥시페닐)이소퀴놀린-6-카르보닐]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득한다.
15 mL의 TFA 중 200 mg(0.37 mmol)의 이 중간체의 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 84 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 348.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.49 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 2H), 4.49-4.46 (m, 1H), 3.60-2.85 (m, 4H), 2.00-1.34 (m, 4H).
4-[6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-이소퀴놀릴]벤조산(실시예 29)
Figure pct00061
6 mL의 H2O 및 3 mL의 EtOH 중 80 mg(0.21 mmol)의 메틸 4-[6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-이소퀴놀릴]벤조에이트 및 511 mg(21.3 mmol)의 LiOH의 혼합물을 25℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 37% 염산을 pH=8이 될 때까지 첨가하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC로 직접 정제하여, 백색 고체로서 66 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 362.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.29 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.76 (s, H, H-e), 7.67 (dd, J1 = 8.4 Hz, J1 = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H, H-f), 2.90-3.00 (m, 1H, H-i), 2.75-2.85 + 1.98-2.10 (2m, 4H), 1.78-1.88 + 1.40-1.52 (2m, 4H).
H2O/EtOH 중 LiOH에 의한 메틸 3-[6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-이소퀴놀릴]벤조에이트의 가수분해 반응에 의해 실시예 29에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00062
1-[4-[6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-이소퀴놀릴]페닐]-3-페닐-우레아(실시예 31)
Figure pct00063
질소 분위기 하에서, 80 mg(0.18 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(4-아미노페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트(tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트에 대해 기재된 바와 같이 제조됨), 52 mg(0.56 mmol)의 아닐린 및 0.77 mL(5.60 mmol)의 TEA를 10 mL의 DCM 중에 용해시켰다. 이어서, 110 mg(0.37 mmol)의 트리포스겐을 25℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 90 mg의 tert-부틸 N-[1-[[4-[4-(페닐카르바모일아미노)페닐]-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다. 질소 분위기 하에서, EA 중 2.5 M HCl 10 mL 중 70 mg(0.16 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-[4-(페닐카르바모일아미노)페닐]-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 50 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 452.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.48-7.45 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.97 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.78-2.84 + 1.96-2.06 (2m, 4H), 1.78-1.84 + 1.44-54 (2m, 4H).
tert-부틸 N-[1-[[4-(3-아미노페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트로부터 실시예 31에 대해 기재된 바와 같이 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00064
[4-[6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-이소퀴놀릴]페닐]우레아(실시예 33)
Figure pct00065
1 mL의 AcOH 및 5 mL의 물 중 80 mg(0.18 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(4-아미노페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트(tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트에 대해 기재된 바와 같이 제조됨) 및 18 mg(0.22 mmol)의 시안산칼륨의 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 황색 고체로서 80 mg의 tert-부틸 N-[1-[[4-(4-우레이도페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다. 질소 분위기 하에서, EA 중 2.5 M HCl 10 mL 중 80 mg(0.17 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(4-우레이도페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 85 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 376.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.44 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.35-3.50 + 3.00-3.15 (2m, 4H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.00-2.10 + 1.60-1.80 (2m, 4H).
tert-부틸 N-[1-[[4-(3-아미노페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트로부터 실시예 33에 대해 기재된 바와 같이 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00066
tert-부틸 N-[4-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸아미노]부틸]카르바메이트
Figure pct00067
질소 분위기 하에서, 10 mL의 DMF 중 200 mg(0.66 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린(CAS 98331-27-2), 150 mg(0.8 mmol)의 N-boc-1,4-부탄디아민(CAS 68076-36-8) 및 138 mg(1.0 mmol)의 K2CO3의 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 20 mL의 EA 중에 흡수시키고, 이어서 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여, 무색 오일로서 165 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 408.3, 410.3 [M+H].
tert-부틸 N-[4-[[4-(4-하이드록시페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸아미노]부틸]카르바메이트
Figure pct00068
10 mL의 디옥산 및 2 mL의 H2O 중 165 mg(0.40 mmol)의 tert-부틸 N-[4-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸아미노]부틸]카르바메이트, 67 mg(0.48 mmol)의 4-하이드록시페닐보론산(CAS 71597-85-8) 및 112 mg(0.81 mmol)의 K2CO3의 용액에 47 mg(0.04 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 30 mL의 EA 중에 흡수시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여, 황색 포말로서 116 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 422.5 [M+H].
4-[6-[(4-아미노부틸아미노)메틸]-4-이소퀴놀릴]페놀(실시예 35)
Figure pct00069
20℃의 10 mL의 EtOH 중 116 mg(0.28 mmol)의 tert-부틸 N-[4-[[4-(4-하이드록시페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸아미노]부틸]카르바메이트의 용액에 1 mL의 37% 염산을 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 혼합물을 45℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 담황색 고체로서 54 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 322.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46-1.73 (m, 4H).
Pd-촉매의 존재 하에서 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린(CAS 98331-27-2)을 상응하는 아민과 반응시키고, 이어서 (4-하이드록시페닐)보론산과의 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 수행하고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 35에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00070
Figure pct00071
2-(3-하이드록시사이클로펜틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00072
0℃의 5 mL의 DCM 중 200 mg(0.87 mmol)의 2-(3-옥소사이클로펜틸)이소인돌린-1,3-디온(CAS 1029691-06-2)의 교반된 용액에 10 mg(0.26 mmol)의 NaBH4, 및 이어서 1 mL의 MeOH를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 20 mL의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)로 정제하여, 백색 고체로서 96 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 232.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.76-7.83 (m, 5H), 4.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 1.64-2.15 (m, 6H).
[3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)사이클로펜틸] 메탄설포네이트
Figure pct00073
0℃의 10 mL의 DCM 중 90 mg(0.39 mmol)의 2-(3-하이드록시사이클로펜틸)이소인돌린-1,3-디온 및 163 μL(1.17 mmol)의 TEA의 교반된 용액에 45 μL(0.58 mmol)의 MsCl을 첨가하였다. 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 용액을 DCM으로 희석시키고, 이어서 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 110 mg의 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI+): 310.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.70-7.88 (m, 4H), 5.16 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.90-2.61 (m, 6H).
2-(3-아지도사이클로펜틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00074
7 mL의 DMF 중 110 mg(0.36 mmol)의 [3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)사이클로펜틸] 메탄설포네이트 및 116 mg(1.78 mmol)의 NaN3의 혼합물을 80℃까지 가열하고, 2 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 이어서 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 90 mg의 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI+): 257.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.65-7.81 (m, 4H), 4.88 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 1.73-2.41 (m, 6H).
2-(3-아미노사이클로펜틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00075
20℃의 10 mL의 MeOH 중 90 mg(0.35 mmol)의 2-(3-아지도사이클로펜틸)이소인돌린-1,3-디온의 용액에 37 mg(0.04 mmol)의 Pd/C(10%)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기(압력: 1 atm) 하에서 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 무색 오일로서 72 mg의 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI+): 231.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.63-7.81 (m, 4H), 4.89 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 1.23-2.32 (m, 6H).
2-[3-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸아미노]사이클로펜틸]이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00076
질소 분위기 하에서, 20 mL의 DMF 중 270 mg(1.17 mmol)의 2-(3-아미노사이클로펜틸) 이소인돌린-1, 3-디온, 353 mg(1.17 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린(CAS 98331-27-2) 및 243 mg(1.76 mmol)의 K2CO3의 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 30의 EA 중에 흡수시켰다. 생성된 현탁액을 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여, 담황색 반고체로서 320 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 450.0 [M+H].
2-[3-[[4-(4-하이드록시페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸아미노]사이클로펜틸]이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00077
10 mL의 이옥산 및 2 mL의 H2O 중 320 mg(0.71 mmol)의 2-[3-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴) 메틸아미노] 사이클로펜틸]이소인돌린-1,3-디온, 118 mg(0.85 mmol)의 4-하이드록시페닐보론산(CAS 71597-85-8) 및 196 mg(1.42 mmol)의 K2CO3의 용액에 82 mg(0.07 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 30 mL의 EA 중에 흡수시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여, 담황색 포말로서 243 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 464.1 [M+H].
4-[6-[[(3-아미노사이클로펜틸)아미노]메틸]-4-이소퀴놀릴]페놀(실시예 42)
Figure pct00078
15 mL의 EtOH 중 243 mg(0.52 mmol)의 2-[3-[[4-(4-하이드록시페닐)-6-이소퀴놀릴] 메틸아미노]사이클로펜틸]이소인돌린-1,3-디온의 용액에 1 mL의 80% 히드라진 수화물을 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 환류하였다. 20℃까지 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 334.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.49 (s, 1 H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29-4.41 (m, 2 H), 3.62-3.78 (m, 2H), 1.50-2.29 (m, 6H).
tert-부틸 N-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바메이트
Figure pct00079
300 mg(1.0 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린(CAS 98331-27-2)을 0℃에서 6 mL의 N,N,-디메틸-프로판디아민(CAS 109-55-7)에 일부씩 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 10 mL의 DCM 및 2 mL의 CH3CN 중에 용해시켰다. 0.42 mL(3.0 mmol)의 TEA를 0℃에서 첨가한 후, 653 mg(3.0 mmol)의 Boc2O를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 DCM으로 희석시키고, 이어서 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여, 담황색 오일로서 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+) 422.4 [M+H].
tert-부틸 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-[[4-(4-하이드록시페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸] 카르바메이트
Figure pct00080
10 mL의 디옥산 및 2 mL의 H2O 중 0.133 g(0.32 mmol)의 tert-부틸 N-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바메이트 및 52 mg(0.38 mmol)의 4-하이드록시페닐보론산(CAS 71597-85-8) 및 88 mg(0.63 mmol)의 K2CO3의 혼합물에 37 mg(0.03 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 질소 분위기 하에서 2 시간 동안 유지하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 30 mL의 EA 중에 흡수시켰다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 담황색 포말로서 116 mg의 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI+) 436.6 [M+H].
4-[6-[[3-(디메틸아미노)프로필아미노]메틸]-4-이소퀴놀릴]페놀(실시예 43)
Figure pct00081
20℃의 10 mL의 EtOH 중 226 mg(0.52 mmol)의 tert-부틸 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-[[4-(4-하이드록시페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸] 카르바메이트의 용액에 1 mL의 37% 염산을 첨가하였다. 혼합물을 45℃까지 가열하고, 3 시간 동안 유지하였다. 20℃까지 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 담황색 고체로서 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+) 336.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.01-3.15 (m, 4H), 2.75 (s, 6H), 1.98-2.07 (m, 2H).
tert-부틸 N-[3-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메톡시]프로필]카르바메이트
Figure pct00082
0℃의 5 mL의 DMF 중 0.14 mL(0.8 mmol)의 3-(Boc-아미노)-1-프로판올(CAS 58885-58-8)의 교반된 용액에 40 mg(광유 중 60% 분산물, 1.0 mmol)의 NaH를 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후에, 2 mL의 DMF 중 200 mg(0.66 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린(CAS 98331-27-2)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL의 H2O로 켄칭(quenching)하고, 이어서 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(PE/EA = 2/1)로 정제하여, 무색 반고체로서 43 mg의 순수한 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+) 395.4 [M+H].
tert-부틸 N-[3-[[4-(4-하이드록시페닐)-6-이소퀴놀릴]메톡시]프로필]카르바메이트
Figure pct00083
10 mL의 디옥산 및 2 mL의 H2O 중 143 mg(0.36 mmol)의 tert-부틸 N-[3-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메톡시]프로필]카르바메이트, 60 mg(0.43 mmol)의 4-하이드록시페닐보론산(CAS 71597-85-8) 및 100 mg(0.72 mmol)의 K2CO3의 교반된 혼합물에 42 mg(0.04 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 혼합물을 80℃까지 가열하고, 2 시간 동안 유지하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 30 mL의 EA 중에 흡수시켰다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)로 정제하여, 담황색 포말로서 136 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+) 409.5 [M+H].
4-[6-(3-아미노프로폭시메틸)-4-이소퀴놀릴]페놀(실시예 44)
Figure pct00084
20℃의 10 mL의 EtOH 중 136 mg(0.33 mmol)의 tert-부틸 N-[3-[[4-(4-하이드록시페닐)-6-이소퀴놀릴]메톡시]프로필]카르바메이트의 용액에 1 mL의 37% 염산을 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 혼합물을 45℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 20℃까지 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 담황색 고체로서 58 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+) 309.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.62 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.71-1.85 (m, 2H).
1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-N,N-디메틸-피페리딘-4-아민
Figure pct00085
8 mL의 DMF 중 200 mg(0.66 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린(CAS 98331-27-2), 130 mg(0.66 mmol)의 N,N-디메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드(CAS 4876-59-9) 및 320 mg(0.99 mmol)의 K2CO3의 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI+): 348.0/350.0 [M+H].
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-N,N-디메틸-피페리딘-4-아민(실시예 46)
Figure pct00086
아르곤 분위기 하에서, 1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-N,N-디메틸-피페리딘-4-아민)의 상기 혼합물을 5 mL의 디옥산 및 5 mL의 물로 희석시켰다. 이어서, 130 mg(0.79 mmol)의 벤조푸란-2-일보론산(CAS 98437-24-2), 180 mg(1.43 mmol)의 K2CO3 및 76 mg(0.07 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 150 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 386.5 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.46 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.90-7.73 (m, 3H), 7.61 (d, 1H J = 0.4 Hz), 7.46-7.34 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.55-3.05 (m, 5H), 2.74 (s, 6H), 2.20, 1.80 (m, 4H).
Pd-촉매의 존재 하에서 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린을 상응하는 아민과 반응시킨 후, 벤조푸란-2-일보론산과의 커플링을 수행함으로써 실시예 46에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00087
tert-부틸 N-[[2-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸아미노]페닐]메틸] 카르바메이트
Figure pct00088
질소 분위기 하에서, 8 mL의 DMF 중 200 mg(0.66 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린(CAS 98331-27-2), 150 mg(0.66 mmol)의 tert-부틸-N-[(2-아미노페닐)메틸]카르바메이트(CAS 1620-50-6) 및 140 mg(0.99 mmol)의 K2CO3의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 이어서 5 mL의 디옥산 및 3 mL의 H2O로 희석시킨 후, 130 mg(0.79 mmol)의 벤조푸란-2-일보론산(CAS 98437-24-2), 180 mg(1.32 mmol)의 K2CO3 및 76 mg(0.07 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 2 시간 동안 유지하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 반응 혼합물을 80 mL의 EA로 희석시키고, 이어서 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)로 정제하여, 황색 반고체로서 170 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 480.3 [M+H].
2-(아미노메틸)-N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]아닐린(실시예 51)
Figure pct00089
EA 중 2.0 M HCl 10 mL 중 170 mg(0.35 mmol)의 tert-부틸 N-[[2-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸아미노]페닐]메틸]카르바메이트의 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 95 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 380.4 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.39 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.03 (br, 2H), 7.87-7.73 (m, 3H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.25-7.08 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.59(d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.69 (s, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 5.6 Hz).
Pd-촉매의 존재 하에서 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린을 상응하는 아민과 반응시킨 후, 벤조푸란-2-일보론산과의 커플링을 수행하고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 51에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00090
1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]퀴놀린-1-윰-4-아민
Figure pct00091
질소 분위기 하에서, 30 mg(0.1 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린 및 17 mg의 퀴놀린-4-아민(CAS 578-68-7)을 2 mL의 DMF 중에 용해시켰다. 이어서, 0.033 mL의 DIPEA(0.20 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 16 시간 동안의 교반 후에, LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 정제 없이 다음 단계에 직접 사용할 수 있었다.
MS (ESI+): 364.1[M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.45 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.60 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H).
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]퀴놀린-1-윰-4-아민(실시예 54)
Figure pct00092
아르곤 분위기 하에서, 95 mg(0.21 mmol)의 1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]퀴놀린-1-윰-4-아민을 5 mL의 DMF 및 1 mL의 H2O 중에 용해시켰다. 이어서, 41 mg(0.25 mmol)의 벤조푸란-2-보론산(CAS 98437-24-2), 44 mg(0.42mmol)의 Na2CO3 및 15 mg(0.02mmol)의 Pd(dppf)2Cl2(CAS 95464-05-4)를 첨가하였다. 100℃에서 16 시간 동안의 교반 후에, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 42 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 402.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.39 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.50 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.88-7.99 (m, 3H), 7.67-7.79 (m, 3H), 7.30-7.44 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.93 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.13 (s, 2H).
4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린을 상응하는 아미노피리딘 유도체와 반응시키고, 벤조푸란-2-보론산과의 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응을 수행함으로써 실시예 54에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 필요하다면, 요구되는 경우 일부 화합물의 작용기를 보호하고, 마지막으로 탈보호한다.
Figure pct00093
tert-부틸 N-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-N-(3-피리딜)카르바메이트
Figure pct00094
질소 분위기 하에서, 0℃의 3 mL의 THF 중 23 mg(0.12 mmol)의 tert-부틸 N-(3-피리딜)카르바메이트(CAS 56700-70-0)의 용액에 8 mg(광유 중 60% 분산물, 0.20 mmol)의 NaH를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 30 mg(0.10 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린(CAS 98331-27-2)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액에 의해 켄칭하고, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE = 1/2)로 정제하여, 무색 오일로서 16 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 414.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.15 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 4.8Hz, 1H), 7.95-8.00 (m, 2H), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 1.47 (s, 9H)
tert-부틸 N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-N-(3-피리딜)카르바메이트
Figure pct00095
아르곤 분위기 하에서, 10 mL의 디옥산 및 2 mL의 H2O 중 272 mg(0.66 mmol)의 tert-부틸 N-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-N-(3-피리딜)카르바메이트의 용액에 161 mg(0.98 mmol)의 벤조푸란-2-보론산(CAS 98437-24-2), 141 mg(1.31 mmol)의 Na2CO3 및 153 mg(0.13 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 80℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)로 정제하여, 황색 반고체로서 172 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 452.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.28 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.20-8.50 (m, 11H), 5.10 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피리딘-3-아민(실시예 60)
Figure pct00096
질소 분위기 하에서, 15 mL의 DCM 중 169 mg(0.37 mmol)의 tert-부틸 N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-N-(3-피리딜)카르바메이트의 용액에 5.0 mL의 TFA를 적가하였다. 30℃에서 3.0 시간 동안 교반한 후에, LC-MS가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 89 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 352.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.48 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.80 (m, 3H), 7.58 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 4.78 (s, 2H).
4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린을 상응하는 Boc-보호된 아미노-피리딘 유도체와 반응시키고, 벤조푸란-2-보론산과의 스즈키-미야우라 반응을 수행하고, 탈보호함으로써 실시예 60에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
N-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-N-(3-니트로-4-피리딜)아세트아미드
Figure pct00100
질소 분위기 하에서, 0℃의 4 mL의 무수 THF 중 49 mg(60%, 1.21 mmol)의 NaH의 현탁액에 0℃에서 200 mg(1.10 mmol)의 4-아세트아미도-3-니트로피리딘(CAS 79371-42-9)을 첨가하였다. 0℃에서의 1 시간 동안 교반한 후에, 3 mL의 무수 THF 중 302 mg(0.99 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린(CAS 98331-27-2)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EA 중에 흡수시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1)로 정제하여, 황색 반고체로서 163 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 401.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.05 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.05-8.30 (m, 3H), 7.75-7.90 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
N-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-3-니트로-피리딘-4-아민
Figure pct00101
밀봉관 내에서, 10 mL의 MeOH 중 246 mg(0.61 mmol)의 N-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-N-(3-니트로-4-피리딜)아세트아미드의 용액에 AcOH 중 33% 브롬화수소 10 mL를 첨가하였다. 40℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EA로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 담황색 고체로서 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI+): 358.9 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.28 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.71 (brs, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-3-니트로-피리딘-4-아민(실시예 75)
Figure pct00102
아르곤 분위기 하에서, 15 mL의 디옥산 및 3 mL의 물 중 201 mg(0.56 mmol)의 N-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-3-니트로-피리딘-4-아민의 용액에 110 mg(0.67 mmol)의 벤조푸란-2-보론산, 120 mg(1.12 mmol)의 Na2CO3 및 131 mg(0.11 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 80℃에서 4 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여, 황색 고체로서 197 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 397.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 9.33 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 3H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H).
N4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피리딘-3,4-디아민(실시예 76)
Figure pct00103
아르곤 분위기 하에서, 20 mL의 EtOH 및 10 mL의 물 중 206 mg(0.52 mmol)의 N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-3-니트로-피리딘-4-아민의 용액에 1.445 g(5.20 mmol)의 FeSO4·7H2O 및 581 mg(10.39 mmol)의 철 분말을 첨가하였다. 80℃에서 3.5 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 57 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 367.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.31 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 6.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 (4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린을 N-[3-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아세트아미드와 반응시킨 후, 아세틸 기를 탈보호하고, 벤조푸란-2-보론산과의 스즈키-미야우라 반응을 수행함으로써 실시예 75에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00104
4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린
Figure pct00105
아르곤 분위기 하에서, 20 mL의 톨루엔 중 500 mg(2.75 mmol)의 4-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(CAS 918488-55-8), 670 mg(4.13 mmol)의 벤조푸란-2-일보론산(CAS 98437-24-2) 및 1170 mg(5.51 mmol)의 K3PO4의 혼합물에 31 mg(0.14 mmol)의 Pd(OAc)2 및 82 mg(0.28 mmol)의 Johnphos를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 3/1)로 정제하여, 백색 고체로서 480 mg의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 264.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.42 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.75 - 7.30 (m, 6H).
tert-부틸 4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00106
아르곤 분위기 하에서, 15 mL의 DMAC 중 310 mg(1.52 mmol)의 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(CAS 109384-19-2)의 용액에 20℃에서 100 mg(광유 중 57% 분산물, 2.28 mmol)의 NaH를 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후에, 200 mg(0.76 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/2)로 정제하여, 백색 고체로서 430 mg의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 445.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.18 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.80 - 3.35 (m, 4H), 2.15 - 1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
4-(벤조푸란-2-일)-6-(4-피페리딜옥시)이소퀴놀린(실시예 78)
Figure pct00107
EA 중 2.0 M HCl 10 mL 중 430 mg(0.97 mmol)의 tert-부틸 4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물을 10℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 황색 고체로서 150 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 345.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.51 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 4H), 2.25 - 1.97 (m, 4H).
4-(2,5-디메틸피롤-1-일)사이클로헥산-1,1-디올
Figure pct00108
20 mL의 메탄올 중 1.00 g(8.68 mmol)의 트랜스-4-아미노-1-사이클로헥산올(CAS 6850-65-3), 360 mg(1.74 mmol)의 PTSA 및 1.12 mL(0.99 mmol)의 헥산-2, 5-디온의 용액을 65℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 EA 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 갈색 고체로서 1.05 g의 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.52 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 6H), 1.96 - 1.87 (m, 4H), 1.67 - 1.25 (m, 4H).
4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥산아민(실시예 79)
Figure pct00109
아르곤 분위기 하에서, 10 mL의 DMAC 중 180 mg(0.91 mmol)의 4-(2,5-디메틸피롤-1-일)사이클로헥산-1,1-디올, 100 mg(0.91 mmol)의 KOtBu 및 120 mg(0.46 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린의 용액을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 갈색 고체로서 240 mg의 조 4-(벤조푸란-2-일)-6-[4-(2,5-디메틸피롤-1-일)사이클로헥속시]이소퀴놀린을 수득하였다. 10 mL의 i-PrOH 및 2.5 mL의 물 중 240 mg(0.55 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-6-[4-(2,5-디메틸피롤-1-일)사이클로헥속시]이소퀴놀린, 570 mg(8.25 mmol)의 NH2OH·HCl, 0.77 mL(5.50 mmol)의 TEA의 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 100 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 359.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.41 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 4H), 1.64 - 1.46 (m, 4H).
4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린을 4-(2,5-디메틸피롤-1-일)사이클로헥산-1,1-디올과 반응시킨 후, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 79에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00110
4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-6-올
Figure pct00111
아르곤 분위기 하에서, 15 mL의 DMAC 중 0.16 mL(1.52 mmol)의 BnOH의 용액에 20℃에서 100 mg(57%, 2.28 mmol)의 NaH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 200 mg(0.76 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, H2O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 갈색 고체로서 270 mg의 조 4-(벤조푸란-2-일)-6-벤질옥시-이소퀴놀린을 수득하였다. 수소 분위기(압력: 1 atm) 하에서, 15 mL의 MeOH 중 270 mg(0.76 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-6-벤질옥시-이소퀴놀린 및 30 mg의 Pd(OH)2의 혼합물을 20℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 황색 오일로서 200 mg의 조 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 262.1 [M+H].
[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴] 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00112
아르곤 분위기 하에서, 8 mL의 DCM 중 70 mg(0.25 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-6-올, 0.04 mL(0.50 mmol)의 피리딘 및 0.06 mL(0.38 mmol)의 트리플루오로메탄설폰산 무수물의 혼합물을 -50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 3/1)로 정제하여, 황색 고체로서 140 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 394.1 [M+H].
N4-[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]사이클로헥산-1,4-디아민(실시예 81)
Figure pct00113
아르곤 분위기 하에서, 10 mL의 톨루엔 중 70 mg(0.31 mmol)의 N-Boc-1, 4-사이클로헥산디아민(CAS 195314-59-1), 80 mg(0.20 mmol)의 [4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]트리플루오로메탄설포네이트, 130 mg(0.41 mmol)의 Cs2CO3의 혼합물에 5 mg(0.02 mmol)의 Pd(OAc)2 및 20 mg(0.03 mmol)의 BINAP를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 갈색 고체로서 130 mg의 조 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트를 수득하였다. 80 mg의 조 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트를 15℃에서 2 시간 동안 EA 중 2.0 M HCl 8 mL로 처리하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 갈색 고체로서 38 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 358.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 8H).
[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]트리플루오로메탄설포네이트를 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(CAS 87120-72-7)와 반응시킨 후, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 81에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00114
메틸 4-페닐신놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00115
질소 분위기 하에서, 1200 mg(5.88 mmol)의 메틸 4-옥소-1H-신놀린-6-카르복실레이트(CAS 876516-53-9)를 50 mL의 CHCl3 중에 용해시켰다. 이어서, 6400 mg(22.3 mmol)의 POBr3를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 쇄빙(crushed ice)에 붓고, 이어서 EA로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 갈색 고체로서 1000 mg의 메틸 4-브로모신놀린-6-카르복실레이트를 수득하였다. 아르곤 분위기 하에서, 550 mg(2.06 mmol)의 메틸 4-브로모신놀린-6-카르복실레이트, 352 mg(2.88 mmol)의 페닐보론산(CAS 98-80-6), 151 mg(0.21 mmol)의 Pd(dppf)2Cl2, 49 mg(0.1 mmol)의 X-Phos 및 606 mg(6.18 mmol)의 KOAc를 25 mL의 디옥산 중에 현탁시켰다. 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 6/1)로 정제하여, 황색 고체로서 230 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 265.0 ([M+H], 100%)
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.37 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.43 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 5H), 3.98 (s, 3H).
(4-페닐신놀린-6-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00116
질소 분위기 하에서, 230 mg(0.87mmol)의 메틸 4-페닐신놀린-6-카르복실레이트를 15 mL의 THF 중에 용해시키고, 혼합물을 빙조(ice bath)에 의해 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 50 mg(1.3 mmol)의 LiAlH4를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 10 mL의 냉수를 적가하고, 생성된 혼합물을 EA로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 갈색 오일로서 200 mg의 (4-페닐신놀린-6-일)메탄올을 수득하였다. 질소 분위기 하에서, 200 mg(0.85 mmol)의 (4-페닐신놀린-6-일)메탄올을 20 mL의 DCM 중에 용해시키고, 혼합물을 빙조에 의해 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 0.23 mL(1.69 mmol)의 트리에틸아민 및 0.08 mL(1.02 mmol)의 MsCl을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 갈색 오일로서 260 mg의 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI+): 315.0 ([M+H], 100%)
tert-부틸 4-[(4-페닐신놀린-6-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00117
질소 분위기 하에서, 110 mg(0.35 mmol)의 (4-페닐신놀린-6-일)메틸 메탄설포네이트를 5 mL의 DMF 중에 용해시키고, 이어서 72 mg(0.38 mmol)의 Boc-피페라진(CAS 143238-38-4) 및 0.1 mL(0.70 mmol)의 TEA를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 28℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 분취용 TLC(PE/EA = 7/2)로 정제하여, 담황색 오일로서 70 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 405.2 ([M+H], 100%)
4-페닐-6-(피페라진-1-일메틸)신놀린(실시예 83)
Figure pct00118
질소 분위기 하에서, 70 mg(0.17mmol)의 tert-부틸 4-[(4-페닐신놀린-6-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 EA 중 2 M HCl 15 mL 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 28℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내었을 때, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 황색 고체로서 50 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 305.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.41 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 3H), 4.57 (s, 2H, H-e), 3.37 (m, 8H).
K2CO3/DMF의 조건 하에서 (4-페닐신놀린-6-일)메틸 메탄설포네이트를 4-N-Boc-아미노-피페리딘(CAS 73874-95-0)과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 83에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00119
Pd-촉매의 존재 하에서 메틸 4-브로모신놀린-6-카르복실레이트를 4-(2-테트라하이드로피라닐옥시)페닐보론산(CAS 182281-01-2)과 반응시킨 후, 축차 반응을 수행함으로써 실시예 83에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00120
6-브로모-4-클로로-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이소퀴놀린-1-온
Figure pct00121
질소 분위기 하에서, 30 ml의 DMF 중 200 mg(0.77 mmol)의 6-브로모-4-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(CAS 1219130-48-9) 및 46 mg(광유 중 60% 분산물, 1.16 mmol)의 NaH의 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 0.21 mL(0.16 mmol)의 SEMCl을 적가하였다. 25℃에서 24 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)로 정제하여, 무색 오일로서 100 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 388.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.21 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.83 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 8.0Hz, 2H), -0.04 (s, 9H)
tert-부틸 N-[4-[[4-클로로-1-옥소-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-6-이소퀴놀릴]아미노] 사이클로헥실]카르바메이트
Figure pct00122
질소 분위기 하에서, 20 ml의 톨루엔 중 80 mg(0.21 mmol)의 6-브로모-4-클로로-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이소퀴놀린-1-온, 44 mg(0.21 mmol)의 1-N-Boc-트랜스-1, 4-사이클로헥실디아민(CAS 177906-48-8), 21 mg(0.02 mmol)의 Pd2(dba)3, 24 mg(0.04 mmol)의 XantPhos(CAS 564483-18-7) 및 134 mg(0.41 mmol)의 Cs2CO3의 혼합물을 80℃에서 18.0 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=1/2)로 정제하여, 담황색 고체로서 50 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 522.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.6Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.20-3.35 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.20-1.35 (m, 4H), 0.86 (t, J = 8.0Hz, 2H), -0.05 (s, 9H)
tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-1-옥소-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트
Figure pct00123
아르곤 분위기 하에서, 자석 교반기를 구비한 밀봉관 내에서, 2 mL의 디옥산 및 0.2 mL의 H2O 중 30 mg(0.06 mmol)의 tert-부틸 N-[4-[[4-클로로-1-옥소-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트, 11 mg(0.07 mmol)의 벤조푸란-2-보론산(CAS 98437-24-2), 5 mg(0.006 mmol)의 Pd2(dba)3, 5 mg(0.01 mmol)의 S-PHOS(CAS 657486-07-6) 및 31 mg(0.11 mmol)의 K3PO4 . 3H2O의 혼합물을 110℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 10 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 604.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.55-0.70 (br, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.15-3.28 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.16-1.33 (m, 4H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H)
6-[(4-아미노사이클로헥실)아미노]-4-(벤조푸란-2-일)-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 87)
Figure pct00124
질소 분위기 하에서, 290 mg(0.14mmol)의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-1-옥소-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트를 20 ml의 DCM 중에 용해시킨 후, 2 mL의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황백색(off-white) 고체로서 20 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 374.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (m, 2H)
Pd-촉매의 존재 하에서 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-1-옥소-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-6-이소퀴놀릴]아미노] 사이클로헥실]카르바메이트를 페닐보론산(CAS 98-80-6)과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 87에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00125
4, 6-디브로모-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00126
질소 분위기 하에서, 200 mg(0.89 mmol)의 6-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온(CAS 82827-09-6)을 30 mL의 ACN 중에 용해시키고, 혼합물을 90℃에서 환류시켰다. 이어서, 10 mL의 ACN 중 191 mg(1.07 mmol)의 NBS의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 90℃에서 추가 5 시간 동안 환류시키고, 이어서 25℃까지 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 담회색 고체로서 200 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 301.8 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + D2O) δ ppm: 11.75 (brs, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8Hz, 1H), 7.64 (s, 1H).
4,6-디브로모-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이소퀴놀린-1-온
Figure pct00127
질소 분위기 하에서, 10 mL의 DMF 중 100 mg(0.66 mmol)의 4, 6-디브로모-2H-이소퀴놀린-1-온 및 26 mg(광유 중 60% 분산물, 0.66 mmol)의 NaH의 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 0.09 mL(0.5 mmol)의 SEMCl을 첨가하였다. 25℃에서 24 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)로 정제하여, 무색 오일로서 90 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 431.9 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.05 (s, 9H)
4-브로모-6-(4-피리딜메틸아미노)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이소퀴놀린-1-온
Figure pct00128
질소 분위기 하에서, 10 mL의 톨루엔 중 30 mg(0.07 mmol)의 4,6-디브로모-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이소퀴놀린-1-온, 9 mg(0.08 mmol)의 4-아미노메틸피리딘(CAS 3731-53-1), 7 mg(0.007 mmol)의 Pd2(dba)3(CAS 52409-22-0), 8 mg(0.014 mmol)의 XantPhos(CAS 564483-18-7) 및 45 mg(0.14 mmol)의 Cs2CO3의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=1/1)로 정제하여, 담황색 고체로서 20 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 460.0/462.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.89 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.05 (s, 9H)
4-(벤조푸란-2-일)-6-(4-피리딜메틸아미노)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이소퀴놀린-1-온
Figure pct00129
아르곤 분위기 하에서, 10 mL 밀봉관 내에서, 2 mL의 디옥산 및 0.2 mL의 H2O 중 20 mg(0.04 mmol)의 4-브로모-6-(4-피리딜메틸아미노)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이소퀴놀린-1-온, 14 mg(0.09 mmol)의 벤조푸란-2-보론산(CAS 98437-24-2), 4 mg(0.004 mmol)의 Pd2(dba)3, 4 mg(0.009 mmol)의 S-PHOS 및 23 mg(0.09 mmol)의 K3PO4 . 3H2O의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 110℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 이어서 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE = 1/1)로 정제하여, 담황색 고체로서 10 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 498.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.50 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.50 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.44 (d, J = 4.4Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 0.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.05 (s, 9H)
4-(벤조푸란-2-일)-6-(4-피리딜메틸아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 89)
Figure pct00130
질소 분위기 하에서, 180 mg(0.36 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-6-(4-피리딜메틸아미노)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이소퀴놀린-1-온을 15 mL의 DCM 중에 용해시킨 후, 1.5 mL의 TFA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 25 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 368.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 6.92 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.41 (s, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 4-브로모-6-(4-피리딜메틸아미노)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이소퀴놀린-1-온을 페닐보론산(CAS 98-80-6)과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 89에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00131
tert-부틸 N-(4-브로모-6-메틸-1-이소퀴놀릴)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00132
4 mL의 DCM 중 220 mg(1.00 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린(CAS 98331-27-2) 및 513 mg(3.50 mmol)의 mCPBA의 용액을 25℃에서 4 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EA로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 회색 고체로서 235 mg의 조 4-브로모-6-메틸-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰을 수득한다.
조 중간체를 5 mL의 피리딘 중에 용해시키고, 376 mg(1.98 mmol)의 TsCl을 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압 하에서 제거하여, 회색 고체로서 285 mg의 조 4-브로모-6-메틸-1-피리딘-1-윰-1-일-이소퀴놀린을 수득하였다.
이어서, 10 mL의 2-아미노에탄올 중 조 중간체를 25℃에서 10 시간 동안 교반한다. 용액을 쇄빙에 붓고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 진공 하에서 건조시켜, 회색 고체로서 130 mg의 조 4-브로모-6-메틸-이소퀴놀린-1-아민을 수득한다.
이 중간체를 5 mL의 DCM 중에 용해시키고, 239 mg(1.09 mmol)의 Boc2O, 153 μL(1.10 mmol)의 TEA, 67 mg(0.55 mmol)의 DMAP를 첨가한다. 생성된 용액을 25℃에서 8 시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1, Rf = 0.4)로 정제하여, 담황색 고체로서 111 mg의 tert-부틸 N-(4-브로모-6-메틸-1-이소퀴놀릴)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 437.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.2 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.29 (s, 18H).
tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00133
30 mL의 CCl4 중 4.80 g(11.0 mmol)의 tert-부틸 N-(4-브로모-6-메틸-1-이소퀴놀릴)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트, 266 mg(1.10 mmol)의 BPO 및 1.95 g(11.0 mmol)의 NBS의 용액을 100℃에서 8 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 8/1, Rf = 0.5)를 통해 정제하여, 담황색 고체로서 2.40 g의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 515.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.73 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 1.29 (s, 18H).
tert-부틸 4-[[1-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-브로모-6-이소퀴놀릴]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00134
3 mL의 DMF 중 1.20 g(2.32 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트, 643 mg(4.65 mmol)의 K2CO3 및 476 mg(2.56 mmol)의 4-N-Boc-아미노-피페리딘(CAS 73874-95-0)의 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반한다. 용액을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 4/1, Rf = 0.4)로 정제하여, 담황색 포말로서 1.01 g의 tert-부틸 4-[[1-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-브로모-6-이소퀴놀릴]메틸] 피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 621.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.50-3.20 (m, 4H), 2.46-2.32 (m, 4H),1.39 (s, 9H), 1.30 (s, 18H).
tert-부틸 4-[[1-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-페닐-6-이소퀴놀릴]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00135
아르곤 분위기 하에서, 5 mL의 DMF 및 0.5 mL의 물의 혼합물 중 300 mg(0.48 mmol)의 tert-부틸 4-[[1-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-브로모-6-이소퀴놀릴]메틸]피페라진-1-카르복실레이트, 118 mg(0.58 mmol)의 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란(CAS 24388-23-6), 205 mg(0.97 mmol)의 K3PO4.H2O의 혼합물에, 84 mg(0.07 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여, 담황색 고체로서 278 mg의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 619.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.34 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (dd, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.52 (m, 5H), 3.66 (s, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 18H).
4-페닐-6-(피페라진-1-일메틸)이소퀴놀린-1-아민(실시예 91)
Figure pct00136
EA 중 HCl의 1.7 N 용액 10 mL 중 278 mg(0.45 mmol)의 tert-부틸 4-[[1-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-페닐-6-이소퀴놀릴]메틸]피페라진-1-카르복실레이트의 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EA로 5 회 동안 세척하고, 이어서 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 100 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 319.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55-7.35 (m, 6H), 3.61 (s, 2H), 3.03-3.00 (m, 4H), 2.62-2.40 (m, 4H).
Pd-촉매의 존재 하에서 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트와 반응시키고, 이어서 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 91에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00137
2-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]옥시]-N,N-디메틸-에탄아민(실시예 95)
Figure pct00138
아르곤 분위기 하에서, 10 mL의 DMF 중 0.14 mL(1.37 mmol)의 N, N-디메틸에탄올아민의 용액에 실온의 230 mg(5.70 mmol)의 NaH를 첨가하였다.
혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 300 mg(1.14 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린을 첨가하였다.생성된 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC로 추가로 정제하여, 오렌지색 반고체로서 75 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 333.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 2H), 4.61 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H).
4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린 및 2-메틸피라졸-3-올로부터 출발하여 실시예 95와 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
Figure pct00139
4-브로모-6-[(2-메틸피라졸-3-일)옥시메틸]이소퀴놀린
Figure pct00140
10 mL의 DMF 중 78 mg(0.80 mmol)의 5-하이드록시-1-메틸피라졸 및 220 mg(1.59 mmol)의 K2CO3의 용액에 240 mg(0.80 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 EA 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(PE/EA = 1/1, Rf = 0.3)으로 정제하여, 백색 고체로서 86 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 318.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
4-(벤조푸란-2-일)-6-[(2-메틸피라졸-3-일)옥시메틸]이소퀴놀린(실시예 97)
Figure pct00141
아르곤 분위기 하에서, 15 mL의 디옥산 중 372 mg(1.17 mmol)의 4-브로모-6-[(2-메틸피라졸-3-일)옥시메틸]이소퀴놀린, 208 mg(1.29 mmol)의 벤조푸란-2-보론산(CAS 98437-24-2), 529 mg(1.99 mmol)의 K3PO4.3H2O의 혼합물에 121 mg(0.12 mmol)의 Pd2(dba)3 및 79 mg(0.28 mmol)의 PCy3(CAS 2622-14-2)를 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 105 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 356.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.48 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.60 (s, 3H).
4-(벤조푸란-2-일)-N-(2-메틸피라졸-3-일)이소퀴놀린-6-아민(실시예 98)
Figure pct00142
아르곤 분위기 하에서, 자석 교반기를 구비한 마이크로파 바이알에 150 mg(0.38 mmol)의 [4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴] 트리플루오로메탄설포네이트, 44 mg(0.46 mmol)의 5-아미노-1-메틸피라졸(CAS 1192-21-8), 35 mg(0.04 mmol)의 Pd2(dba)3, 27 mg(0.06 mmol)의 X-phos, 240 mg(1.14 mmol)의 K3PO4.3H2O 및 4 mL의 디옥산을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사(230 W)를 사용하여 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 30 mL의 EA로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 100 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 241.5 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (br, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.73 (s, 3H).
N-(4-클로로-6-이소퀴놀릴)-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민
Figure pct00143
아르곤 분위기 하에서, 자석 교반기를 구비한 마이크로파 바이알에 660 mg(3.63 mmol)의 4-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 및 4 mL(42.79 mmol)의 N, N-디메틸에틸렌디아민을 충전하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 조사(230 W)를 사용하여 150℃에서 교반하면서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 둥근바닥 플라스크로 옮기고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 50 mL의 EA 중에 용해시키고, 30 mL의 H2O, 30 mL의 포화 NH4Cl 수용액, 30 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로서 670 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 250.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.82 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23-7.20 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.29-3.24 (dd, J = 6.4 Hz, 12.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H).
N-[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민(실시예 99)
Figure pct00144
아르곤 분위기 하에서, 자석 교반기를 구비한 마이크로파 바이알에 300 mg(1.2 mmol)의 N-(4-클로로-6-이소퀴놀릴)-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민, 200 mg(1.26 mmol)의 벤조푸란-2-보론산(CAS 98437-24-2), 250 mg(0.24 mmol)의 Pd2(dba)3, 160 mg(0.58 mmol)의 PCy3(CAS 2622-14-2), 640 mg(2.4 mmol)의 K3PO4.3H2O 및 4 mL의 디옥산을 충전하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 조사(230 W)를 사용하여 150℃에서 교반하면서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 50 mL의 EA로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 190 mg의 생성물(TFA 염)을 수득하였다.
MS (ESI+): 332.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.75 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (br, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 4H), 3.75-3.71 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H).
N'-[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]에탄-1,2-디아민(실시예 100)
Figure pct00145
4 mL의 1,2-에탄디아민 중 0.25 g(0.95 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린의 용액을 밀봉관에서 150℃에서 18 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 164 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 304.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 4H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린 및 2-메틸피라졸-3-아민으로부터 출발하여 실시예 97과 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
Figure pct00146
tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트
Figure pct00147
아르곤 분위기 하에서, 20 mL의 DCM 중 1.00 g(6.20 mmol)의 N-Boc-에탄올아민의 용액에 0℃에서 2.47 g(7.44 mmol)의 CBr4 및 1.95 g(7.44 mmol)의 PPh3를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용액을 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(PE/EA = 5/1, Rf = 0.7)으로 정제하여, 무색 오일로서 1.39 g의 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.53-3.45 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
2-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]옥시]에탄아민(실시예 102)
Figure pct00148
10 mL의 DMF 중 0.20 g(0.77 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-6-올 및 0.21 g(1.53 mmol)의 K2CO3의 혼합물에 실온의 0.17 g(0.77 mmol)의 tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/EA= 4/1, Rf =0.5)로 추가로 정제하여, 갈색 반고체로서 118 mg의 중간체를 수득하였다.
EA 중 HCl의 2.0 N 용액 10 mL 중 118 mg(0.29 mmol)의 이 중간체의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 침전된 고체를 20 mL * 3의 EA로 세척하고, 여과에 의해 수집하여, 황색 고체로서 100 mg의 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC로 추가로 정제하여, 담황색 고체로서 82 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 305.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.42 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87-7.73 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 2H), 4.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 4.8 Hz, 2H).
8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-카르복실산
Figure pct00149
50 mL의 AcOH 중 2 g(11.48 mmol)의 1, 6-나프티리딘-2-카르복실산(CAS 07-59-8)의 교반된 용액에 1.18 mL(22.97 mmol)의 Br2를 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 세척하여, 갈색 고체로서 2.9 g의 8-브로모-1, 6-나프티리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
50 mL의 DMF 중 2.4 g(9.48 mmol)의 8-브로모-1, 6-나프티리딘-2-카르복실산의 용액에 4.64 g(14.2 mmol)의 Cs2CO3 및 0.89 mL(14.2 mmol)의 MeI를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 물로 희석시키고, 150 mL(50 mL * 3)의 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/2)로 정제하여, 황색 고체로서 2.3 g의 메틸 8-브로모-1, 6-나프티리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
아르곤 분위기 하에서, 110 mL의 DMF/H2O(v/v = 10/1) 중 3.5 g(13.1 mmol)의 메틸 8-브로모-1, 6-나프티리딘-2-카르복실레이트의 교반된 용액에 2.55 g(15.7 mmol)의 벤조푸란-2-일 보론산(CAS 98437-24-2), 5.56 g(26.21 mmol)의 K3PO4.3H2O 및 2.27 g(1.97 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 80℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)로 정제하여, 황색 고체로서 2.11 g의 메틸 8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
40 mL의 THF/H2O(v/v = 1/1) 중 1.8 g(5.92 mmol)의 메틸 8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-카르복실레이트의 교반된 용액에 0.99 g(23.66 mmol)의 LiOH.H2O를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 120 mL(40 mL × 3)의 DCM/i-PrOH(v/v = 3/1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 세척하여, 황색 고체로서 1.21 g의 8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
MS (ESI+): 291.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.98 (br, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H).
N-(3-아미노프로필)-8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-카르복스아미드(실시예 103)
Figure pct00150
질소 분위기 하에서, 20 mL의 DMF 중 0.7 g(2.41 mmol)의 8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-카르복실산 및 0.42 g(2.41 mmol)의 N-(3-아미노프로필) 카르밤산 tert-부틸 에스테르(CAS 75178-96-0)의 용액에 1.38 g(3.62 mmol)의 HATU 및 0.5 mL(2.89 mmol)의 DIPEA를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 100 mL의 EA로 희석시키고, 300 mL(100 mL * 3)의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA)로 정제하여, 황색 고체로서 0.15 g의 tert-부틸 N-[3-[[8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-카르보닐]아미노]프로필]카르바메이트를 수득하였다.
질소 분위기 하에서, 3 mL의 DCM 중 0.1 g(0.22 mmol)의 tert-부틸 N-[3-[[8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-카르보닐]아미노]프로필]카르바메이트의 혼합물에 1.5 mL(20.19 mmol)의 TFA를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 0.055 g의 N-(3-아미노프로필)-8-(벤조푸란-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드를 수득하였다.
MS (ESI+): 347.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.48 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H).
8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-카르복실산을 상응하는 아민과 반응시킨 후, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 103에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00151
3-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메톡시]프로판-1-올
Figure pct00152
0℃의 200 mL의 DMF 중 1.24 g(16.28 mmol)의 1, 3-프로판디올(CAS 504-63-2)의 교반된 용액에 0.72 g(17.91 mmol)의 60% NaH를 첨가하고, 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 4.90 g(16.28 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린을 0℃에서 거기에 첨가하고, 20℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl 용액으로 희석시키고, EA로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1)로 정제하여, 담황색 오일로서 2.05 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.17 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.87 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.77 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.99 - 1.93 (m, 2H).
2-[3-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴) 메톡시] 프로필] 이소인돌린-1, 3-디온
Figure pct00153
150 mL의 무수 THF 중 2.81 g(9.49 mmol)의 23-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메톡시]프로판-1-올의 용액에 4.98 g(18.98 mmol)의 PPh3 및 2.79 g(18.98 mmol)의 프탈이미드(CAS 85-41-6)를 첨가한 후, 0℃에서 2.75 mL(18.98 mmol)의 DEAD(CAS 1972-28-7)를 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)로 정제하여, 황색 고체로서 3.59 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J =8.4 Hz), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.09 - 2.05 (m, 2H).
2-[3-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴] 메톡시] 프로필] 이소인돌린-1, 3-디온
Figure pct00154
아르곤 분위기 하에서, 자석 교반기를 구비한 마이크로파 바이알에 0.20 g(0.47 mmol)의 2-[3-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴) 메톡시] 프로필] 이소인돌린-1, 3-디온, 5 mL의 DMF/H2O(v/v 10/1), 0.09 g(0.56 mmol)의 벤조푸란-2-일 보론산(CAS 98437-24-2), 0.23 g(0.94 mmol)의 K3PO4.3H2O 및 0.08 g(0.07 mmol)의 Pd(PPh3)4를 충전하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 마이크로파 조사(30 W)를 사용하여 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 0.16 g의 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+): 463.1 [M+H].
3-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴] 메톡시] 프로판-1-아민(실시예 105)
Figure pct00155
10 mL의 MeOH 중 0.16 g(0.35 mmol)의 2-[3-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴] 메톡시] 프로필] 이소인돌린-1, 3-디온의 교반된 용액에 0.09 g(1.73 mmol)의 NH2NH2.H2O를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 황색 고체로서 0.08 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 333.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.79 - 7.69 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.58 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.88 - 1.82 (m, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 2-[3-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴] 메톡시] 프로필] 이소인돌린-1, 3-디온을 상응하는 보론산과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 105에 따라 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00156
1-페닐-3-[4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페닐] 우레아
Figure pct00157
질소 분위기 하에서, 0℃의 20 mL의 DCM 중 0.50 g(2.53 mmol)의 4-브로모페닐 이소시아네이트(CAS 2493-02-9)의 용액에 0.24 g(2.53 mmol)의 아닐린을 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하여, 백색 고체로서 0.46 g의 1-(4-브로모페닐)-3-페닐-우레아를 수득하였다.
질소 분위기 하에서, 10 mL의 디옥산 중 0.20 g(0.69 mmol)의 1-(4-브로모페닐)-3-페닐-우레아, 0.31 g(1.24 mmol)의 비스(피나칼레이토) 디보론(CAS 73183-34-3), 0.20 g(2.06 mmol)의 KOAc의 용액을 아르곤으로 버블링한 후, 0.08 g(0.10 mmol)의 Pd(dppf)Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: PE/EA = 4/1)로 정제하여, 담황색 고체로서 0.16 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m,4H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 1.28 (s, 12H).
1-[4-[6-(3-아미노프로폭시메틸)-4-이소퀴놀릴] 페닐]-3-페닐-우레아(실시예 108)
Figure pct00158
아르곤 분위기 하에서, 자석 교반기를 구비한 마이크로파 바이알에 0.45 g(1.06 mmol)의 2-[3-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴) 메톡시] 프로필] 이소인돌린-1, 3-디온, 6 mL의 DMF/H2O(v/v 10/1), 0.43 g(1.27 mmol)의 1-페닐-3-[4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페닐] 우레아, 0.55 g(2.12 mmol)의 K3PO4.3H2O 및 0.18 g(0.16 mmol)의 Pd(PPh3)4를 충전하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 마이크로파 조사(30 W)를 사용하여 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 0.58 g의 1-[4-[6-[3-(1, 3-디옥소이소인돌린-2-일) 프로폭시메틸]-4-이소퀴놀릴] 페닐]-3-페닐-우레아를 수득하였다. 이 중간체를 실시예 105에 대해 상기 기재된 바와 같이 NH2NH2.H2O로 처리하여, 담황색 고체로서 65 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 427.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 9.27 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 3H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.85 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.85 - 1.80 (m, 2H).
6-(3-아미노프로폭시메틸)-4-브로모-이소퀴놀린-1-아민
Figure pct00159
4 mL의 DCM 중 0.10 g(0.24 mmol)의 2-[3-[(4-브로모-6 이소퀴놀릴) 메톡시] 프로필] 이소인돌린-1, 3-디온 및 0.12 g(0.71 mmol)의 m-CPBA의 용액을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 mL의 포화 Na2SO3 수용액 및 2 mL의 포화 Na2CO3 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켜, 황색 고체로서 0.11 g의 2-[3-[(4-브로모-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-6-일)메톡시]프로필]이소인돌린-1, 3-디온을 수득하였다.
50 mL의 피리딘 중 2.28 g(5.17 mmol)의 2-[3-[(4-브로모-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-6-일) 메톡시] 프로필] 이소인돌린-1, 3-디온의 용액에 1.18 g(6.20 mmol)의 TsCl을 첨가하였다. 20℃에서 2 시간 동안 용액을 교반한 후에, 피리딘을 감압 하에서 제거하여, 황색 오일로서 2.60 g의 2-[3-[(4-브로모-1-피리딘-1-윰-1-일-6-이소퀴놀릴)메톡시]프로필]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
40 mL의 2-아미노에탄올 중 2.60 g(5.17 mmol)의 2-[3-[(4-브로모-1-피리딘-1-윰-1-일-6-이소퀴놀릴) 메톡시] 프로필] 이소인돌린-1, 3-디온의 용액을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 쇄빙에 붓고, EA로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/5)로 정제하여, 무색 오일로서 0.97 g의 6-(3-아미노프로폭시메틸)-4-브로모-이소퀴놀린-1-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 310.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz), 7.05 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.56 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.71 - 1.64 (m, 2H).
6-(3-아미노프로폭시메틸)-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-1-아민(실시예 109)
Figure pct00160
아르곤 분위기 하에서, 자석 교반기를 구비한 마이크로파 바이알에 0.18 g(0.58 mmol)의 6-(3-아미노프로폭시메틸)-4-브로모-이소퀴놀린-1-아민, 5 mL의 DMF/H2O(v/v 10/1), 0.11 g(0.70 mmol)의 벤조푸란-2-일 보론산(CAS 98437-24-2), 0.30 g(1.16 mmol)의 K3PO4.3H2O 및 0.10 g(0.09 mmol)의 Pd(PPh3)4를 충전하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 마이크로파 조사(30 W)를 사용하여 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 황색 고체로서 0.18 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 348.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.59 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 3.58 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.88 - 1.83 (m, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 6-(3-아미노프로폭시메틸)-4-브로모-이소퀴놀린-1-아민을 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 109에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00161
1-[4-[1-아미노-6-(3-아미노프로폭시메틸)-4-이소퀴놀릴]페닐]-3-페닐-우레아(실시예 112)
Figure pct00162
아르곤 분위기 하에서, 40 mL의 DCM 중 0.60 g(1.93 mmol)의 6-(3-아미노프로폭시메틸)-4-브로모-이소퀴놀린-1-아민의 교반된 용액에 0.78 g(7.73 mmol)의 TEA, 0.04 g(0.29 mmol)의 DMAP 및 1.35 g(7.73 mmol)의 (BOC)2O를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 5/1)로 정제하여, 담황색 고체로서 0.95 g의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노) 프로폭시메틸]-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 수득하였다.
아르곤 분위기 하에서, 자석 교반기를 구비한 마이크로파 바이알에 0.60 g(0.98 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노) 프로폭시메틸]-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트, 12 mL의 DMF/H2O(v/v 10/1), 0.40 g(1.18 mmol)의 1-페닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아, 0.51 g(1.97 mmol)의 K3PO4.3H2O 및 0.17 g(0.15 mmol)의 Pd(PPh3)4를 충전하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 마이크로파 조사(30 W)를 사용하여 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 0.5 g의 tert-부틸 N-[3-[[1-아미노-4-[4-(페닐카르바모일아미노) 페닐]-6-이소퀴놀릴]메톡시]프로필]카르바메이트를 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
10 mL의 DCM 중 0.50 g(0.92 mmol)의 tert-부틸 N-[3-[[1-아미노-4-[4-(페닐카르바모일아미노) 페닐]-6-이소퀴놀릴]메톡시]프로필]카르바메이트의 교반된 용액에 6.80 mL(10.53 mmol)의 TFA를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 백색 고체로서 0.38 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 442.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.56 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.73 - 7.72 (m, 2H), 7.62 - 7.60 (m, 3H), 7.47 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.82 - 1.79 (m, 2H).
1-[4-[6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-이소퀴놀릴]페닐]-3-(4-클로로페닐)우레아(실시예 113)
Figure pct00163
6 mL의 무수 THF 중 34 μL(0.28 mmol)의 디포스겐의 빙랭된 용액에, 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서, 6 mL의 무수 THF 중 200 mg(0.46 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(4-아미노페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트 및 6 mg(0.046 mmol)의 DMAP의 용액을 적가하였다. 이어서, 193 μL(1.39 mmol)의 TEA를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 추가 40 분 동안 교반한 후, 8 mL의 무수 THF 중 59 mg(0.46 mmol)의 4-클로로아닐린의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1, Rf = 0.5)를 통해 정제하여, 담황색 반고체로서 213 mg의 중간체를 수득하였다.
EA 중 2 N HCl 용액 10 mL 중 200 mg(0.34 mmol)의 상기 중간체의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 127 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 486.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.48 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.53 (m, 4H), 7.52-7.33 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.70 (s, 2H).
tert-부틸 N-[1-[[4-(4-아미노페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜] 카르바메이트를 상이한 아민과 반응시켜 상응하는 우레아를 형성한 후, 산성 조건에서 탈보호함으로써 실시예 113과 유사하게 하기의 화합물을 제조한다.
주: 고온이 일부 이소시아네이트의 형성 동안에 필요하다(실시예 119에서는 50℃, 실시예 117에서는 35℃, 실시예 115 및 실시예 116에서는 65℃).
Figure pct00164
1-[4-[6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-이소퀴놀릴]페닐]-3-(3-메틸이소옥사졸-5-일)우레아(실시예 120)
Figure pct00165
6 mL의 무수 THF 중 34 μL(0.28 mmol)의 디포스겐의 빙랭된 용액에, 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서, 6 mL의 무수 THF 중 45 mg(0.46 mmol)의 5-아미노-3-메틸이소옥사졸 및 6 mg(0.046 mmol)의 DMAP의 용액을 적가하였다. 이어서, 193 μL(1.39 mmol)의 TEA를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 추가 40 분 동안 교반한 후, 8 mL의 무수 THF 중 200 mg(0.46 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(4-아미노페닐)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH = 20/1, Rf = 0.5)를 통해 정제하여, 갈색 반고체로서 257 mg의 중간체를 수득하였다.
EA 중 2 N HCl 용액 10 mL 중 240 mg(0.43 mmol)의 이 중간체의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 118 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 457.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.46 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.70 (s, 2H).
1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]피리딘-1-윰-4-아민
Figure pct00166
아르곤 분위기 하에서, 3 mL의 DMF 중 0.25 g(0.83 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린의 용액이 충전된 자석 교반기를 구비한 마이크로파 바이알에 544 mg(1.66 mmol)의 Cs2CO3 및 156 mg(1.66 mmol)의 4-아미노피리딘(CAS 504-24-5)을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 조사(150 W)를 사용하여 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, LCMS는 출발 물질이 생성물로 전환되었음을 나타내었다. 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+): 314.0 [M], 316.0 [M+2]
1-[(4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]피리딘-1-윰-4-아민(실시예 121)
Figure pct00167
아르곤 분위기 하에서, 자석 교반기를 구비한 마이크로파 바이알에 1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]피리딘-1-윰-4-아민(0.80 mmol), 3 mL의 디옥산, 0.5 mL의 H2O, 0.19 g(0.95 mmol)의 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란(CAS 24388-23-6), 0.34 g(0.95 mmol)의 K3PO4.3H2O 및 138 mg(0.06 mmol)의 Pd(PPh3)4의 용액을 충전하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 조사(150 W)를 사용하여 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 이어서, 바이알 내용물을 둥근바닥 플라스크에 옮긴 다음, 50 mL의 EA로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.1 mL의 진한 염산을 수집된 용리제에 첨가하고, 이어서 이것을 동결건조시켜, 황색 고체로서 29 mg의 생성물의 HCl 염을 수득하였다.
MS (ESI+): 312.27 [M]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+ D2O) δ ppm: 9.58 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21-8.20 (m, 2H, H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61-7.54 (m, 5H, H), 6.84-6.82 (m, 2H), 5.59 (s, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]피리딘-1-윰-4-아민을 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시킴으로써 실시예 121에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00168
1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-2-메틸-피리딘-1-윰-4-아민
Figure pct00169
아르곤 분위기 하에서, 자석 교반기를 구비한 마이크로파 바이알에 0.20 g(0.66 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린, 3 mL의 DMF, 435 mg(1.33 mmol)의 Cs2CO3 및 144 mg(1.33 mmol)의 2-메틸피리딘-4-아민(CAS 18437-58-6)을 충전하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 조사(150 W)를 사용하여 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+): 328.0 [M], 330.0 [M+2]
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-2-메틸-피리딘-1-윰-4-아민(실시예 125)
Figure pct00170
아르곤 분위기 하에서, 자석 교반기를 구비한 마이크로파 바이알에 1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-2-메틸-피리딘-1-윰-4-아민(0.61 mmol), 3 mL의 디옥산, 0.5 mL의 H2O, 0.15 g(0.91 mmol)의 벤조푸란-2-일 보론산(CAS 98437-24-2), 0.26 g(1.22 mmol)의 K3PO4.3H2O 및 106 mg(0.091 mmol)의 Pd(PPh3)4의 용액을 충전하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 조사(150 W)를 사용하여 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 이어서, 바이알 내용물을 둥근바닥 플라스크에 옮긴 다음, 50 mL의 EA로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.1 mL의 진한 염산을 수집된 용리제에 첨가하고, 이어서 이것을 동결건조시켜, 황색 고체로서 39 mg의 생성물의 HCl 염을 수득하였다. 이어서, 고체를 MeOH/EA로부터 재결정화하여, 황색 고체로서 생성물의 순수한 HCl 염을 수득하였다.
MS (ESI+): 366.33 [M]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+ D2O) δ ppm: 9.42 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
Pd-촉매의 존재 하에서 벤조푸란-2-보론산을 상응하는 암모늄 화합물 또는 아민(1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-2-메틸-피리딘-1-윰-4-아민에 대해 기재된 바와 같이 제조됨)과 반응시킴으로써, 실시예 125에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00171
2-아지도피리딘-4-아민
Figure pct00172
25 mL의 DMF 중 1.6 g(12.07 mmol)의 4-아미노-2-클로로피리딘의 용액에 1.6 g(24.14 mmol)의 NaN3 및 1.3 g(24.14 mmol)의 NH4Cl을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 10 시간 동안 교반하였다. TLC(DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0.2)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물에 150 mL의 EA 및 100 mL의 물을 첨가하였다. 이어서, 수상(water phase)의 pH 값을 Na2CO3 수용액을 사용하여 pH = 10으로 조정한 후, 100 mL × 3의 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 에테르로 세척하여, 담백색 고체로서 1.31 g의 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82-7.55 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.41-3.07 (m, 5H), 2.10-1.70 (m, 7H).
2-아지도-N-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]피리딘-4-아민
Figure pct00173
아르곤 분위기 하에서, 자석 교반기를 구비한 마이크로파 바이알에 0.10 g(0.33 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린, 2 mL의 DMF, 217 mg(0.66 mmol)의 Cs2CO3 및 90 mg(1.33 mmol)의 2-아지도피리딘-4-아민을 충전하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 조사(150 W)를 사용하여 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, LCMS는 출발 물질의 절반이 생성물로 전환되었음을 나타내었다. 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS m/z (ESI+): 355.0 [M]+, 357.0 [M+2]+.
N4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피리딘-2,4-디아민(실시예 130)
Figure pct00174
아르곤 분위기 하에서, 자석 교반기를 구비한 마이크로파 바이알에 2-아지도피리딘-4-아민(0.61 mmol), 3 mL의 디옥산, 0.5 mL의 H2O, 68 mg(0.42 mmol)의 벤조푸란-2-일 보론산(CAS 98437-24-2), 0.12 g(0.56 mmol)의 K3PO4.3H2O 및 49 mg(0.042 mmol)의 Pd(PPh3)4의 용액을 충전하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 조사(150 W)를 사용하여 100℃에서 교반하면서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 한편, 아지드 생성물의 대부분은 이 조건 하에서 화합물 N4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피리딘-2,4-디아민으로 환원되었다. 이어서, 바이알 내용물을 둥근바닥 플라스크에 옮기고, 50 mL의 EA로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 17 mg의 생성물의 포름산 염을 수득하였다.
MS (ESI+): 367.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.35 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J1 = 12.4 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 5.72 (s,1H,), 4.68 (s, 2H).
tert-부틸 N-피리다진-4-일카르바메이트
Figure pct00175
4.8 mL(36.8 mmol)의 TEA 및 30 mL의 DCM 중 1.0 g(10.5 mmol)의 피리다진-4-아민(CAS 20744-39-2)의 용액에 0℃에서 5.74 g의 (Boc)2O(26.3 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 30℃에서 16 시간 동안 교반하면서 25℃까지 가온되게 하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/3, Rf = 0.2)로 정제하여, 담백색 고체로서 1.5 g의 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.14 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 8.92 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H).
tert-부틸 N-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-N-피리다진-4-일-카르바메이트
Figure pct00176
질소 분위기 하에서, 0℃의 15 mL의 DMF 중 205 mg(1.0 mmol)의 tert-부틸 N-피리다진-4-일카르바메이트의 용액에 60 mg(1.5 mmol)의 NaH를 첨가하였다. 용액을 그 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 300 mg(0.38 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 0℃의 3 mL의 물로 켄칭하고, 30 mL * 3의 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/5, Rf = 0.3)로 정제하여, 담록색 고체로서 135 mg의 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6Hz, 1H), 7.43 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
tert-부틸 N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-N-피리다진-4-일-카르바메이트
Figure pct00177
아르곤 분위기 하에서, 15 mL의 디옥산 및 3 mL의 H2O 중 0.10 g(0.23 mmol)의 tert-부틸 N-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-N-피리다진-4-일-카르바메이트의 용액에 56 mg(0.34 mmol)의 벤조푸란-2-일 보론산(CAS 98437-24-2), 97 mg(0.46 mmol)의 K3PO4.3H2O 및 40 mg(0.034 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/2 내지 1/5, Rf = 0.3)로 정제하여, 황색 고체로서 95 mg의 생성물을 수득하였다. MS (ESI+): 453.1 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.00 (dd, J 1 = 6.0 Hz, J 2 = 0.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.32 (dd, J 1 = 7.6 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피리다진-4-아민(실시예 131)
Figure pct00178
EA 중 2 N HCl 용액 1 mL 중 90 mg의 tert-부틸 N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-N-피리다진-4-일-카르바메이트(0.2 mmol)의 용액을 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 회색 고체로서 44 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 353.1 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.46 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (dd, J1 = 7.2 Hz, J1 = 0.8 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.22 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 3.2 Hz), 5.04-4.94 (m, 2H).
tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]아미노]페닐]카르바메이트
Figure pct00179
아르곤 분위기 하에서, 6 mL의 디옥산 중 0.22 g(0.56 mmol)의 [4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴] 트리플루오로메탄설포네이트의 교반된 용액에 0.14 g(0.67 mmol)의 N-Boc-페닐렌디아민(CAS: 71026-66-9), 51 mg(0.06 mmol)의 Pd2(dba)3, 40 mg(0.08 mmol)의 X-phos 및 0.44 g(1.68 mmol)의 K3PO4.3H2O를 첨가하였다. 90℃에서 15 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 200 mg의 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+): 452.1 [M+H].
N1-[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]벤젠-1,4-디아민(실시예 132)
Figure pct00180
5 mL의 DCM 중 0.20 g(0.44 mmol)의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]아미노]페닐]카르바메이트의 교반된 용액에 3.3 mL(44.3 mmol)의 TFA를 첨가하였다. 20℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 황색 고체로서 150 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 352.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.23 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 [4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴] 트리플루오로메탄설포네이트를 상응하는 아민과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 132에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00181
N4-[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]피리딘-2,4-디아민(실시예 137)
Figure pct00182
Pd-촉매의 존재 하에서 [4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴] 트리플루오로메탄설포네이트를 2-아지도피리딘-4-아민과 반응시킴으로써 실시예 132에 따라 N-(2-아지도-4-피리딜)-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-6-아민을 제조하였다.
20 mL의 EtOH 중 0.25 g(0.66 mmol)의 중간체 (N-(2-아지도-4-피리딜)-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-6-아민)의 용액에 1.49 g(6.59 mmol)의 SnCl2.2H2O를 첨가하였다. 3 시간 동안 환류시킨 후에, 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 희석시키고, 6 M NaOH 수용액을 사용하여 pH=10으로 조정하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 황색 고체로서 208 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 353.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.42 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 6.64 - 6.59 (m, 2H).
N5-[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]피리딘-2,5-디아민(실시예 138)
Figure pct00183
Pd-촉매의 존재 하에서 [4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴] 트리플루오로메탄설포네이트를 N-(5-아미노-2-피리딜)아세트아미드(CAS: 29958-14-3)와 반응시킴으로써 실시예 132에 따라 N-[5-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]아미노]-2-피리딜]아세트아미드를 제조하였다.
8 mL의 MeOH 중 0.20 g(0.51 mmol)의 중간체 (N-[5-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]아미노]-2-피리딜]아세트아미드)의 용액에 4.06 mL의 5 N NaOH 용액을 첨가하였다. 90℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, 용액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 황색 고체로서 85 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 353.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.29 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.10 - 7.07 (m, 1H).
4-(벤조푸란-2-일)-N-(4-피리딜)이소퀴놀린-6-아민(실시예 139)
Figure pct00184
아르곤 분위기 하에서, 30 mL의 톨루엔 중 0.70 g(2.89 mmol)의 6-브로모-4-클로로-이소퀴놀린의 교반된 용액에 0.30 g(3.18 mmol)의 4-아미노피리딘(CAS: 504-24-5), 0.14 g(0.15 mmol)의 Pd2(dba)3, 0.18 g(0.29 mmol)의 BINAP 및 0.42 g(4.33 mmol)의 t-BuONa를 첨가하였다. 80℃에서 5 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)로 정제하여, 백색 고체로서 0.55 g의 4-클로로-N-(4-피리딜)이소퀴놀린-6-아민을 수득하였다.
아르곤 분위기 하에서, 10 mL의 디옥산 중 0.33 g(1.29 mmol)의 4-클로로-N-(4-피리딜)이소퀴놀린-6-아민의 교반된 용액에 0.42 g(2.58 mmol)의 벤조푸란-2-보론산(CAS: 98437-24-2), 267 mg(0.26 mmol)의 Pd2(dba)3, 174 mg(0.62 mmol)의 PCy3 및 0.58 g(2.19 mmol)의 K3PO4.H2O를 첨가하였다. 120℃에서 12 시간 동안 교반한 후에, 용액을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 황색 고체로서 310 mg의 4-(벤조푸란-2-일)-N-(4-피리딜)이소퀴놀린-6-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 338.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.43 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 4H), 7.84 - 7.73 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 4H).
(E)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민
Figure pct00185
20.0 mL의 톨루엔 중 5.0 g의 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데하이드(32.4 mmol) 및 3.62 g의 아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈(34.1 mmol)의 용액을 밀봉관을 사용하여 110℃에서 12 시간 동안 교반하였으며, 이어서 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켜, 황색 오일로서 7.8 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.30(s, 1H), 7.89(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.75-7.72(m, 1H), 7.46(t, J=8.8 Hz, 1H), 4.62(t, J=5.2 Hz, 1H), 3.69(d, J=5.2 Hz, 2H), 3.32-3.27(m, 6H).
N-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-2,2-디메톡시-에탄아민
Figure pct00186
100.0 mL의 EtOH 중 7.5 g의 (E)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸) 메탄이민(30.5 mmol)의 용액에 실온에서 1.7 g의 NaBH4(45.8 mmol)를 첨가하고, 그것을 실온에서 3 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었다.　50 mL의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EA(100 mL × 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(25 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 PE/EA(V/V=3:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 오일로서 5.0 g의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 248.0 ([M+H]+)
N-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드
Figure pct00187
100 mL의 DCM 및 10.0 mL의 Py 중 5.0 g의 N-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-2,2-디메톡시-에탄아민(20.2 mmol)의 용액에 0℃에서 50 mL의 DCM 중 6.2 g의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(32.3 mmol)를 첨가하고, 이어서 그것을 실온 25에서 5 시간 동안 교반하였으며, TLC는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었다.　50 mL의 H2O를 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(100 mL * 3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(30 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 PE/EA(V/V=20:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 7.0 g의 원하는 화합물을 수득하였다.
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린
Figure pct00188
50 mL의 DCM 중 3 g의 N-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드(7.5 mmol)의 용액에 실온에서 6 g의 AlCl3(44.5 mmol)를 첨가하고, 그것을 실온에서 12 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물 및 또 다른 배치(batch)(RANDY-734-1)를 100 mL의 빙수로 처리하고, 생성된 혼합물을 DCM(50 mL * 3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 수성 NaHCO3(30 mL), H2O(20 mL * 2) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 PE/EA(V/V=20:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 2.0 g의 원하는 화합물을 수득하였다. 그것을 PE/EA(V/V=10:1)를 재결정화하여, 황색 고체로서 1.2 g의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 182.0 ([M+H]+).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.20(s, 1H), 8.57(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.08(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.56(d, J=9.2 Hz, 1H).
4-브로모-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린
Figure pct00189
5 mL의 AcOH 중 100 mg의 7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(0.55 mmol)의 용액에 0.5 mL의 Br2를 첨가하고, 그것을 110℃에서 12 시간 동안 교반하였고, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었으며, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공 하에서 농축시키고, 조 생성물을 100 mL의 DCM으로 흡수시키고, 수성 NaHCO3(20 mL), H2O(20 mL * 2) 및 염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: PE:EA=15:1)로 정제하여, 황색 고체로서 40 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 259.9 ([M+H]+).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.10(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.11(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.92(d, J=10.0 Hz, 1H).
4-(벤조푸란-2-일)-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린
Figure pct00190
10 mL의 디옥산 및 1.0 mL의 H2O 중 300 mg의 4-브로모-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(0.12 mmol)의 용액에 실온에서 0.21 g의 벤조푸란-2-일보론산(1.27 mmol), 0.27 g의 Pd(PPh3)4(0.23 mmol) 및 0.32 g의 K2CO3(2.3 mmol)를 첨가하고, 그것을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: PE:EA=10:1)로 정제하여, 황색 고체로서 240 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 298.0 ([M+H]+)
tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-7-클로로-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트
Figure pct00191
4 mL의 DMSO 중 100 mg의 4-(벤조푸란-2-일)-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(0.33 mmol)의 용액에 432 mg의 N-Boc-1,4-사이클로헥산디아민(2.0 mmol) 및 97 mg의 DIPEA(0.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파를 사용하여 120℃에서 0.5 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었으며, 그것을 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(20 mL)로 처리하고, 이어서 그것을 EA(20 mL * 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 H2O(10 mL * 2) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 DCM/MeOH(V/V=40:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 100 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 492.2 ([M+H]+).
N4-[4-(벤조푸란-2-일)-7-클로로-6-이소퀴놀릴]사이클로헥산-1,4-디아민(실시예 140)
Figure pct00192
6.0 mL의 2.5 N EA/HCl(g) 중 150.0 mg의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-7-클로로-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트(0.3 mmol)의 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었다. 그것을 진공 하에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이것을 H2O(5.0 mL) 중에 용해시키고, 그 용액을 수성 NH3H2O를 사용하여 pH=9로 조정하고, 혼합물을 EA(10 mL * 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 H2O(5 mL * 2), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 30 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 392.2 ([M+H]+).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 8.95(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.75(d, J=7.2Hz, 1H), 7.65(d, J=8.0Hz, 1H), 7.45-7.37(m, 3H), 7.35-7.31(m, 1H), 3.33(t, J=11.2 Hz, 1H), 2.68-2.61(m, 1H), 2.06(d, J=11.2 Hz, 2H), 1.88(d, J=11.2 Hz, 2H), 1.44(dd, J1=24.0Hz, J2=10.4Hz, 2H), 1.20(dd, J1=24.0Hz, J2=10.4Hz, 2H).
tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-7-하이드록시-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트
Figure pct00193
3 mL의 Diox. 1 mL의 H2O 중 50 mg의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-7-클로로-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트(0.1 mmol)의 용액에 실온에서 22 mg의 Pd(OAc)2(0.1 mmol), 12 mg의 x-phos(0.025 mmol) 및 57 mg의 KOH(1.01 mmol)를 첨가하고, 그것을 마이크로파를 사용하여 120℃에서 0.5 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었으며, 그것을 실온까지 냉각시킨 후에, 생성된 혼합물 및 RANDY-801/803-1의 혼합물을 1 N HCl 용액으로 pH=7로 산성화하고, 이어서 그것을 EA(10 mL * 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 H2O(10 mL * 3), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: DCM/MeOH=30:1)로 정제하여, 황색 고체로서 50 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 474.2 ([M+H]+).
tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-7-메톡시-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트
Figure pct00194
디아조메탄의 제조
10 mL의 H2O 및 30 mL의 Et2O 중 1.3 g의 KOH(18 mmol)의 용액에 0℃에서 1.0 g의 N-메틸-N-니트로소우레아(2.7.0 mmol)를 일부씩 여러 회에 걸쳐 첨가하고, 그것을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 황색 유기 층을 분리하고, 빙조 내 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-7-메톡시-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실] 카르바메이트의 제조
10 mL의 Et2O 및 10 mL의 MeOH 중 50 mg 중 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-7-하이드록시-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트(0.1 mmol)의 용액에 0℃에서 디아조메탄의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었으며, 2 mL의 AcOH를 첨가하고, 그것을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: DCM/MeOH=50:1)로 정제하여, 황색 고체로서 50 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 488.2 ([M+H]+).
N4-[4-(벤조푸란-2-일)-7-메톡시-6-이소퀴놀릴]사이클로헥산-1,4-디아민(실시예 141)
Figure pct00195
15 mL의 DCM 중 150 mg의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-7-메톡시-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트(0.3 mmol)의 용액에 실온에서 1.0 mL의 TFA 및 0.2 mL의 TES를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었으며, 그것을 진공 하에서 농축시켰으며, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 30 mg의 원하는 화합물을 수득하였다. MS m/z (+ESI): 388.3 ([M+H]+).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 8.88(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.74-7.72(m, 1H), 7.64(d, J=8.4Hz, 1H), 7.42-7.29(m, 5H), 3.97(s, 3H), 3.33(br, 1H), 2.95(br, 1H), 2.11(d, J=8.0Hz, 2H), 2.00(br, 2H), 1.47-1.34(m, 4H).
1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민
Figure pct00196
15 mL의 톨루엔 중 2.5 g의 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드(15.7 mmol) 및 1.74 g의 아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈(16.6 mmol)의 용액에 실온에서 1.0 g의 4 Å 분자체 및 0.27 g의 PTSA(1.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 10 시간 동안 교반하고, 그것을 실온까지 냉각시킨 후에, 50 mL의 EA를 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL * 2) 및 H2O(30 mL)로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 암갈색 오일로서 3.0 g의 원하는 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.62(s, 1H), 8.00(dd, J1=8.8Hz, J2=6.4Hz, 1H), 7.53(dd, J1=8.8Hz, J2=2.4Hz1H), 7.33-7.28(m, 1H), 4.64(t, J=5.2Hz, 1H), 3.76(dd, J1=5.2Hz, J2=1.2Hz, 2H), 3.34-3.28(m, 6H).
N-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-2,2-디메톡시-에탄아민
Figure pct00197
10 mL의 EtOH 중 0.5 g의 1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민(2.03 mmol)의 용액에 실온에서 116 mg의 NaBH4를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었으며, 30 mL의 H2O를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EA(25 mL * 3)로 추출하고, H2O(15 mL × 3) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 PE/EA(V/V=3:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 300 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55-7.52(m, 1H), 7.38(dd, J1=9.2Hz, J2=2.8Hz, 1H), 7.22-7.17(m, 1H), 4.40(t, J=5.6Hz, 1H), 3.76(s, 2H), 3.25(s, 6H), 2.59(d, J=5.6Hz, 2H).
N-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드
Figure pct00198
10 mL의 DCM 및 1 mL의 Py 중 0.3 g의 N-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-2,2-디메톡시-에탄아민(1.2 mmol)의 용액에 0℃에서 3 mL의 DCM 중 0.37 g의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.9 mmol)를 적하하고, 그것을 실온에서 5 시간 동안 교반하였으며, TLC는 새로운 화합물이 형성되었음을 나타내었다. 10 mL의 H2O를 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(25 mL * 3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 PE/EA(V/V=20:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 오일로서 300 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
8-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린
Figure pct00199
50 mL의 DCM 중 1.0 g의 N-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드(2.5 mmol)의 용액에 실온에서 2.0 g의 AlCl3(15 mmol)를 첨가하고, 그것을 실온에서 12 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 20 mL의 빙수에 붓고, 생성된 혼합물을 DCM(30 mL * 3)으로 추출하고, 유기 상을 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 PE/EA(V/V=20:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 0.12 g의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 182.0 ([M+H]+).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.52(s, 1H), 8.65(d, J=5.6Hz, 1H), 7.94-7.91(m, 2H), 7.86(dd, J1=9.6Hz, J2=2.4Hz, 1H).
4-브로모-8-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린
Figure pct00200
5 ml의 AcOH 중 80 mg의 8-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(0.44 mmol)의 용액에 0.5 mL의 Br2를 첨가하고, 그것을 110℃에서 48 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었으며, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 PE/EA(V/V=20:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 30 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 260.0 ([M+H]+).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.49(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.07(dd, J1=8.8Hz, J2=2.4Hz, 1H), 7.83-7.80(m, 1H).
4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린
Figure pct00201
5 mL의 디옥산 및 2 mL의 H2O 중 150 mg의 4-브로모-8-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(0.57 mmol, 1.0 당량, 주 1)의 용액에 실온에서 103 mg의 벤조푸란-2-일보론산(0.63 mmol, 1.1 당량), 66 mg의 Pd(PPh3)4(0.057 mmol, 0.1 당량) 및 159 mg의 K2CO3(1.15 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 그것을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었으며, 생성된 혼합물은 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: PE:EA=10:1)로 정제하여, 황색 고체로서 100 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 298.0 ([M+H]+).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.24(d, J=10.4Hz, 1H), 8.10(d, J=8.0Hz, 1H), 7.79-7.76(m, 2H), 7.66(s, 1H), 7.43(t, J=7.6Hz, 1H), 7.36(t, J=7.6Hz, 1H).
tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트
Figure pct00202
1.0 mL의 DMF 중 30 mg의 4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(0.10 mmol)의 용액에 216 mg의 N-Boc-1,4-사이클로헥산디아민(0.99 mmol) 및 29 mg의 DIPEA(0.15 mmol)를 첨가하고, 그것을 마이크로파를 사용하여 130℃에서 0.5 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었으며, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 조 생성물을 PE/EA(V/V=10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 20 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 492.2 ([M+H]+).
N4-[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]사이클로헥산-1,4-디아민(실시예 142)
Figure pct00203
4.0 mL의 2.5 N EA/HCl(g) 중 40.0 mg의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트(0.08 mmol, 1.0 당량, 주 1)의 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었다. 그것을 진공 하에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이것을 5 mL의 H2O 중에 용해시켰다. 혼합물을 수성 암모니아를 사용하여 pH=9로 조정하고, 생성된 혼합물을 EA(10 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(5 mL × 3) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 25 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 392.3 ([M+H]+).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 9.13(s,1H), 8.65(s,1H), 7.74(d, J=7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=8.0Hz, 1H), 7.41-7.28(m, 4H), 7.17(s,1H, H-1), 3.25(s,1H), 2.63-2.52(m, 1H), 2.02(d, J=10.8Hz, 2H), 1.84(d, J=10.8Hz, 2H), 1.29-1.18(m, 4H).
N4-[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]사이클로헥산-1,4-디아민(실시예 143)
Figure pct00204
2.5 ml의 디옥산 중 70 mg의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]아미노]사이클로헥실]카르바메이트(0.142 mmol)의 용액에 실온에서 16 mg의 Pd(PPh3)4(0.014 mmol), 7 mg의 x-phos(0.014 mmol) 및 1 mL의 NaOMe/MeOH를 첨가하고, 그것을 마이크로파를 사용하여 120℃에서 0.5 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 원하는 화합물을 수득하였다. 그것을 5% 수성 NH3H2O 용액으로 세척하고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, 황색 고체로서 30 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 388.2 ([M+H]+).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 9.04(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.72(d, J=7.6Hz, 1H), 7.63(d, J=7.6Hz, 1H), 7.39-7.29(m, 3H), 6.79(s, 1H), 6.54(d, J=1.6Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.26(s, 1H), 2.70-2.67(m, 1H), 2.04(br, 2H), 1.88(br, 2H), 1.24-1.22(m, 4H).
메틸 4-(벤조푸란-2-일) 신놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00205
50 mL의 디옥산 중 1.60 g의 메틸 4-브로모신놀린-6-카르복실레이트(5.95 mmol), 1.35 g의 벤조푸란-2-일보론산(8.32 mmol), 1.75 g의 KOAc(17.8 mmol)의 혼합물에 0.69 g의 Pd(PPh3)4(0.59 mmol) 및 0.14 g의 X-PHOS(0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)로 정제하여, 담황색 고체로서 1.40 g의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 305 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.93 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
[4-(벤조푸란-2-일) 신놀린-6-일] 메탄올
Figure pct00206
56 mg의 LiAlH4(1.48 mmol)를 0℃에서 10 mL의 THF 중 300 mg의 메틸 4-(벤조푸란-2-일)신놀린-6-카르복실레이트(0.98 mmol)에 첨가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 포화 황산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)로 정제하여, 황색 고체로서 205 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 277 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.81 (b, 1H).
1-[[4-(벤조푸란-2-일) 신놀린-6-일] 메틸] 피페리딘-4-아민(실시예 144)
Figure pct00207
5 mL의 CH2Cl2 중 220 mg의 [4-(벤조푸란-2-일)신놀린-6-일]메탄올(0.79 mmol)의 용액에 0℃에서 0.22 mL의 TEA(1.59 mmol) 및 110 mg의 MsCl(0.95 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중에서 농축시켜, 갈색 오일로서 잔류물을 수득하였다. 이어서, 잔류물을 5 mL의 DMF 중에 용해시키고, 0.22 mL의 TEA(1.59 mmol) 및 189 mg의 4-(N-Boc-아미노)피페리딘(0.94 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 아세톤/PE = 1/3)로 정제하여, 담황색 고체로서 134 mg의 생성물을 수득하였다. 이 중간체를 EA 중 HCl의 2 N 용액 3.5 mL로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 30 mg의 생성물의 TFA 염을 수득하였다.
MS (ESI+): 359[M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.87 (s, 1H), 8.87(dd, J = 1.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (s 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.12(m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
메틸 4-(4-클로로페닐)신놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00208
아르곤 분위기 하에서, 15 mL의 디옥산 중 0.7 g의 메틸 4-브로모신놀린-6-카르복실레이트(2.62 mmol), 0.57 g의 (4-클로로페닐)보론산(3.67 mmol), 0.77 g의 KOAc(7.86 mmol)의 혼합물에 0.3 g의 Pd(PPh3)4(0.26 mmol) 및 0.06 g의 X-PHOS(0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)로 정제하여, 담황색 고체로서 0.68 g의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 299 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.51 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (m, 4H), 3.92 (s,3H).
[4-(4-클로로페닐) 신놀린-6-일] 메탄올
Figure pct00209
100 mg의 LiAlH4(2.5 mmol)를 0℃에서 10 mL의 THF 중 500 mg의 메틸 4-(4-클로로페닐)신놀린-6-카르복실레이트(1.7 mmol)에 첨가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 황산나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: PE/EA = 1:1)로 정제하여, 황색 고체로서 100 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 271 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.19 (s, 1H), 8.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.8, Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H).
1-[[4-(4-클로로페닐)신놀린-6-일]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 145)
Figure pct00210
4 mL의 CH2Cl2 중 115 mg의 [4-(4-클로로페닐)신놀린-6-일]메탄올(0.42 mmol)의 용액에 0.12 mL의 TEA(0.81 mmol) 및 57 mg의 MsCl(0.48 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중에서 농축시켜, 갈색 오일로서 잔류물을 수득하였다. 이어서, 잔류물을 4 mL의 DMF 중에 용해시키고, 0.12 mL의 TEA(0.81 mmol) 및 100 mg의 4-(N-Boc-아미노)피페리딘(0.48 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 아세톤/PE = 1/3)로 정제하여, 담황색 고체로서 172 mg의 생성물을 수득하였다. 이 중간체를 EA 중 HCl의 2.5 N 용액 2 mL로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 71 mg의 생성물의 TFA 염을 수득하였다.
MS (ESI+): 353[M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.41 (s, 1H), 8.64(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.02(m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
4-(벤조푸란-2-일)-6-(4-피리딜메톡시)이소퀴놀린(실시예 146)
Figure pct00211
3 mL의 THF 중 0.12 g(1.14 mmol)의 4-피리딜카르비놀의 용액에 41 mg(1.71 mmol)의 NaH를 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 0.15 g(0.57 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린을 한꺼번에 첨가한다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출한다. 합한 유기 상을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 105 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 353.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.42 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.74- 7.67 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 5.64 (s, 2H).
4-(벤조푸란-2-일)-N-(4-피리딜메틸)이소퀴놀린-6-아민(실시예 147)
Figure pct00212
3.86 mL(38.0 mmol)의 4-아미노메틸피리딘 중 0.2 g(0.76 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린의 용액을 16 시간 동안 100℃까지 가열한다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 직접 정제한다. 원하는 분획을 수집하고, 0.5 mL의 진한 HCl을 첨가한다. 생성된 용액을 진공 중에서 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거하고, 이어서 동결건조시켜, 황색 고체로서 69 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 352.4 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.21 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.87 (s, 2H).
4-(벤조푸란-2-일)-N-(4-(트랜스)아미노사이클로헥실)이소퀴놀린-6-아민(실시예 148)
Figure pct00213
4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린 및 상응하는 아민으로부터 실시예 147과 유사하게 4-(벤조푸란-2-일)-N-(4-(트랜스)아미노사이클로헥실)이소퀴놀린-6-아민을 제조한다.
MS (ESI+): 358.2 [M+H]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 3.52 (brs, 1H), 3.10-3.03(m, 1H), 2.09 (brs, 2H), 2.03 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.55-1.34 (m, 4H)
tert-부틸 N-[6-(아미노메틸)-4-브로모-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00214
EtOH 중 2 N 암모니아 20 mL 중 1.0 g(1.93 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH(v/v=10:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 반고체로서 0.63 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.71 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.30 (s, 18H).
MS m/z (+ESI): 452.1, 454.1 ([M+H]+)
tert-부틸 N-[4-브로모-6-[(4-피리딜아미노)메틸]-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00215
15 mL의 톨루엔 중 0.6 g(1.32 mmol)의 tert-부틸 N-[6-(아미노메틸)-4-브로모-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 용액에 0.42 g(2.65 mol)의 4-브로모피리딘, 0.11 g(0.13 mmol)의 Pd2(dba)3, 2.16 g(6.63 mmol)의 Cs2CO3 및 0.15 g(0.26 mmol)의 Xantphos를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하고, 5 시간 동안 교반하면서 100℃까지 가열하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하고, 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(v/v=20:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 170 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 529.1, 531.1 [M+H]+
4-(벤조푸란-2-일)-6-[(4-피리딜아미노)메틸]이소퀴놀린-1-아민(실시예 151)
Figure pct00216
170 mg(0.32 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[(4-피리딜아미노)메틸]-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트, 보론산, 팔라듐 촉매 및 염기로부터 출발하여, 상기 기재된 방법과 유사하게, tert-부틸 N-[4-(벤조푸란-2-일)-6-[(4-피리딜아미노)메틸]-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 제조한다. 여과 및 농축 후에, 황색 고체로서 170 mg의 조 생성물을 수득하며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
EA 중 2 N HCl 20 mL 중 170 mg(0.30 mmol)의 이 중간체의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 31 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 367.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 6.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H).
6-[(4-아미노피리딘-1-윰-1-일)메틸]-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-1-아민(실시예 152)
Figure pct00217
tert-부틸 N-[6-[(4-아미노피리딘-1-윰-1-일)메틸]-4-브로모-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트(tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트로부터 상기 기재된 방법에 따라 제조됨)로부터 출발하여, 상기 기재된 방법과 유사하게, 6-[(4-아미노피리딘-1-윰-1-일)메틸]-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-1-아민을 제조한다.
MS (ESI+): 367.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31-8.23 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 6.91-6.82 (m, 2H), 5.63 (s, 2H).
6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-1-아민(실시예 153)
Figure pct00218
10 mL의 DMF 중 0.4 g(0.62 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 용액에 0.15 g(0.94 mmol)의 벤조푸란-2-보론산, 0.11 g(0.094 mmol)의 Pd(PPh3)4 및 0.26 g(1.25 mmol)의 K3PO4를 첨가하였다.혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하고, 2 시간 동안 교반하면서 90℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA(v/v=5:1 내지 2:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 0.38 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 673.3 [M+H]+
10 mL의 EA 중 0.38 g의 이 중간체의 용액에 EA 중 2 N HCl 20 mL를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 EA로 세척하여 원하는 생성물을 수득하였으며, 이것을 10 mL의 물 중에 용해시키고 동결건조시켜, 황색 고체로서 98 mg의 최종 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): 373.1 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.49-3.35 (m, 2H), 3.34-3.19 (m, 1H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 2H).
4-브로모이소퀴놀린-6-카르복실산
Figure pct00219
100 mL의 진한 황산 및 100 mL의 물의 혼합물 중 10 g(45.03 mmol)의 4-브로모-6-메틸-이소퀴놀린의 용액에 20℃에서 13.51 g(135.09 mmol)의 삼산화크로뮴을 첨가한다. 혼합물을 이 온도에서 48 시간 동안 교반한다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 5.39 g의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 251.9, 253.9 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.44 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H).
tert-부틸 N-(4-브로모-6-이소퀴놀릴)카르바메이트
Figure pct00220
50 mL의 t-BuOH 중 3.6 g(14.28 mmol) 4-브로모이소퀴놀린-6-카르복실산의 용액에 6.16 mL(28.56 mmol)의 디페닐포스포릴 아지드 및 4.34 g(42.85 mmol)의 TEA를 첨가한다. 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하고, 16 시간 동안 교반한다. 회전 증발에 의한 농축 후에, 잔류물을 PE/EA(5:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여, 황색 고체로서 4.1 g의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 323.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10.08 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H).
tert-부틸 N-[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]카르바메이트
Figure pct00221
아르곤 분위기 하에서, 50 mL의 DMF 중 2.0 g(6.13 mmol) tert-부틸 N-(4-브로모-6-이소퀴놀릴)카르바메이트의 용액에 1.49 g(9.19 mmol)의 벤조푸란-2-보론산, 2.6 g(12.25 mmol)의 인산칼륨 및 1.06 g(0.92 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가한다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 90℃까지 가열한다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고 물로 세척한다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 PE/EA=2:1로 용리하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여, 황색 고체로서 1.7 g의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 361.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9.99 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-6-아민
Figure pct00222
10 mL의 EtOH 중 1.7 g(4.72 mmol)의 tert-부틸 N-[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]카르바메이트의 용액에 EtOH 중 2 N HCl 50 mL를 첨가하고, 생성된 용액을 30℃에서 16 시간 동안 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 황색 고체로서 0.95 g의 조 생성물을 수득하며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
MS (ESI+): 261.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9.21 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H)
4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-6-아민의 합성을 위한 대안적인 방법
Figure pct00223
20 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 0.9 g(3.42 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린의 용액에 0.44 g(6.84 mmol)의 아지드화나트륨을 첨가한다. 그리고, 이어서 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 30 mL의 물에 붓고, 100 mL의 EA로 추출한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하며, 이것을 PE/EA(5:1 내지 3:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 0.43 g의 6-아지도-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린을 수득한다.
MS (ESI+): 287.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.22 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.19 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
1.5 mL의 메탄올 및 1.5 mL의 에틸 아세테이트의 혼합물 중 35 mg(0.12 mmol)의 6-아지도-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린의 용액에 4 mg의 10% Pd/C를 첨가하고, 이어서 혼합물을 16 시간 동안 대기압 하에서 20℃에서 수소화한다. Pd/C를 여과하고, 여과액을 진공 중에서 증발시켜 30 mg의 황색 반고체를 수득하며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
MS (ESI+): 261.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H).
트랜스-4-아미노-N-[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]사이클로헥산카르복스아미드(실시예 156)
Figure pct00224
20 mL의 DMF 중 0.28 g(1.15 mmol) 트랜스-4-(Boc-아니모)사이클로헥산카르복실산의 용액에 0.4 mL(2.31 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.58 g(1.54 mmol)의 HATU를 첨가한다. 혼합물을 30℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 0.2 g(0.77 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-6-아민을 한꺼번에 첨가한다. 30℃에서 48 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 0.36 g의 조 생성물을 수득하며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
상기 기재된 방법과 유사하게, 0.37 g의 중간체를 HCl로 처리하고, 분취용 HPLC로 정제함으로써, 고체로서 70 mg의 트랜스-4-아미노-N-[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]사이클로헥산카르복스아미드를 수득한다.
MS (ESI+): 386.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 D2O) δ ppm: 9.38 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 2H).
4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-6-아민을 상응하는 카르복실산과 축합 반응시키고, 필요에 따라 후속으로 탈보호함으로써 실시예 156에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00225
트랜스-N-(4-아미노사이클로헥실)-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-6-카르복스아미드(실시예 160)
Figure pct00226
10 mL의 DMF 중 0.21 g(0.83 mmol) 4-브로모이소퀴놀린-6-카르복실산의 용액에 0.32 g의 N,N-디이소프로필에틸아민, 0.63 g(1.66 mmol)의 HATU 및 0.17 g(0.83 mmol)의 트랜스-1-N-Boc-1,4-사이클로헥실디아민을 첨가한다. 20℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 0.28 g의 조 생성물을 수득하며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
Pd 촉매 및 염기의 존재 하에서 중간체를 벤조푸란-2-보론산과 반응시킨 후, HCl로 처리하고, 마지막으로 분취용 HPLC 정제를 수행함으로써, 상기 기재된 방법에 따라 트랜스-N-(4-아미노사이클로헥실)-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-6-카르복스아미드를 제조한다.
MS (ESI+): 386.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 9.46 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 4H).
4-브로모이소퀴놀린-6-카르복실산을 상응하는 아민과 축합 반응시키고, 스즈키 커플링을 수행하고, 마지막으로 탈보호함으로써 실시예 160에 따라 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00227
4-브로모-6-메틸-이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00228
5 mL의 MeOH 중 51 mg(0.32 mmol)의 6-메틸이소퀴놀린-3-아민(CAS 1192814-93-9) 및 69 mg의 N-브로모석신이미드(0.39 mmol)의 용액을 실온에서 20 분 동안 교반한다. 반응 용액을 농축 건조시킨다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 9/1)로 정제하여, 갈색 고체로서 41 mg의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 237.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.76 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
tert-부틸 N-(4-브로모-6-메틸-3-이소퀴놀릴)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00229
3 mL 중 41 mg(0.17 mmol)의 4-브로모-6-메틸-이소퀴놀린-3-아민, 0.12 mL(0.86 mmol)의 트리에틸아민, 4 mg(0.035 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 및 150 mg(0.69 mmol)의 디-tert-부틸디카르보네이트의 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 농축 건조시킨다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 9:1)로 정제하여, 갈색 오일로서 61 mg의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 437.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (s, 18H).
tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00230
N2 분위기 하에서, 10 mL의 CCl4 중 182 mg(0.42 mmol)의 tert-부틸 N-(4-브로모-6-메틸-3-이소퀴놀릴)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트, 82 mg(0.46 mmol)의 N-브로모석신이미드 및 20 mg(0.083 mmol)의 벤조일 퍼옥사이드의 용액을 1 시간 동안 환류 하에서 교반한다. 반응 용액을 농축 건조시킨다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 4/1)로 정제하여, 황색 고체로서 144 mg의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 517.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 1.39 (s, 18H).
tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00231
5 mL의 DCM 중 140 mg(0.28 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트, 83 mg(0.41 mmol)의 1-Boc-4-아미노피페리딘(CAS 87120-72-7) 및 76 mg(0.55 mmol)의 탄산칼륨의 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 농축 건조시킨다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)로 정제하여, 오렌지색 고체로서 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 635.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.08 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 18H).
6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-페닐-이소퀴놀린-3-아민(실시예 162)
Figure pct00232
N2 분위기 하에서, 5 mL의 DMF 및 0.3 mL의 H2O의 혼합 용매 중 93 mg(0.15 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트, 27 mg(0.22 mmol)의 페닐보론산(CAS 98-80-6), 17 mg(0.015 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 62 mg(0.29 mmol)의 인산칼륨의 용액을 85℃까지 가열하고, 10 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨다. 물(10 mL)을 첨가한다. 이어서, 생성된 용액을 EA(3 × 10 mL)로 추출한다. 물(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 유기물(organic)을 감압 하에서 농축 건조시킨다. 이어서, 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)로 정제하여, 황색 오일로서 70 mg의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-4-페닐-3-이소퀴놀릴]카르바메이트를 수득한다.
EA 중 HCl의 1.0 N 용액 5 mL 중 70 mg(0.11 mmol)의 이 중간체의 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반한다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, EA(10 mL)로 세척하여 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 28 mg의 생성물의 TFA 염을 수득한다.
MS (ESI+): 333.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 9.01 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 상응하는 보론산과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 162에 따라 하기 실시예를 제조한다:
Figure pct00233
6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-3-아민(실시예 164)
Figure pct00234
EA 중 HCl의 1.0 N 용액 5 mL 중 140 mg(0.22 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 농축 건조시켜, 황색 고체로서 74 mg의 6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-브로모-이소퀴놀린-3-아민의 조 HCl 염을 수득하였다.
N2 분위기 하에서, 5 mL의 DMF 및 0.3 mL의 H2O의 혼합물 중 150 mg(0.45 mmol)의 이 중간체, 140 mg(0.89 mmol)의 벤조푸란-2-보론산(CAS 98437-24-2), 52 mg(0.045 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 570 mg(2.68 mmol)의 인산칼륨의 용액을 85℃까지 가열하고, 2 시간 동안 교반한다. 반응물을 여과한다. 물(5.0 mL) 및 EA(10 mL)를 첨가한다. 층들을 분리한다. 수성 층을 EA(3 × 10 mL)로 추출한다. 합한 유기물을 물(10 mL) 및 이어서 포화 염수 용액(10 mL)으로 세척한다. 생성된 용액을 농축 건조시킨다. 물(10 mL) 중 4.0 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 EA(2 × 10 mL)로 세척한다. 이어서, 수성 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여, 오렌지색 고체로서 35 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (+ESI): 373.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 9.04 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H).
tert-부틸 N-[6-(아미노메틸)-4-브로모-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00235
EtOH 중 NH3의 포화 용액 15 mL 중 350 mg(0.68 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 EA로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 포말로서 195 mg의 tert-부틸 N-[6-(아미노메틸)-4-브로모-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 수득하였다.
N2 분위기 하에서, 10 mL의 톨루엔 중 100 mg(0.22 mmol)의 tert-부틸 N-[6-(아미노메틸)-4-브로모-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트, 23 mg(0.022 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 26 mg(0.044 mmol)의 XantPhos, 360 mg(1.11 mmol)의 탄산세슘 및 172 mg(0.88 mmol)의 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(CAS 19524-06-2)의 용액을 100℃까지 가열하고, 4 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 이어서 여과한다. 혼합물을 농축 건조시킨다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여, 황색 고체로서 36 mg의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[(4-피리딜아미노)메틸]-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 수득한다.
이 중간체를 실시예 1에 대해 상기 기재된 바와 같이 EA 중 HCl로 처리하여, 황색 고체로서 4-브로모-6-[(4-피리딜아미노)메틸]이소퀴놀린-3-아민의 HCl 염 21 mg을 제공한다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 8.88 (s, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04-6.86 (m, 2H), 4.73 (s, 2H).
4-(벤조푸란-2-일)-6-[(4-피리딜아미노)메틸]이소퀴놀린-3-아민(실시예 165)
Figure pct00236
5 mL의 DMF 및 0.1 mL의 H2O의 혼합물 중 85 mg(0.26 mmol)의 4-브로모-6-[(4-피리딜아미노)메틸]이소퀴놀린-3-아민의 HCl 염, 105 mg(0.65 mmol)의 벤조푸란-2-보론산(CAS 98437-24-2), 30 mg(0.026 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 329 mg(1.55 mmol)의 인산칼륨의 용액을 85℃까지 가열하고, 5 시간 동안 교반한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발 제거한다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 오렌지색 고체로서 23 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (+ESI): 367.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.87 (s, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.87-6.73 (m, 2H), 4.64 (s, 2H).
6-[(4-아미노피리딘-1-윰-1-일)메틸]-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-3-아민 트리플루오로아세테이트(실시예 166)
Figure pct00237
10 mL의 ACN 중 190 mg(0.37)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 및 52 mg(0.55 mmol)의 4-아미노피리딘의 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 농축 건조시킨다. 조 생성물을 물(10 mL) 중에 용해시키고, EA(10 mL)로 세척한다. 감압 하에서 건조시킨 후에, 황색 고체로서 조 tert-부틸 N-[6-[(4-아미노피리딘-1-윰-1-일)메틸]-4-브로모-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 트리플루오로아세테이트를 수득한다.
180 mg의 조 tert-부틸 N-[6-[(4-아미노피리딘-1-윰-1-일)메틸]-4-브로모-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 트리플루오로아세테이트를 실시예 1에 대해 상기 기재된 바와 같이 EA 중 HCl로 처리하여, 황색 고체로서 102 mg의 4-브로모-6-[(4-피리딜아미노)메틸]이소퀴놀린-3-아민 클로라이드를 제공한다.
150 mg의 4-브로모-6-[(4-피리딜아미노)메틸]이소퀴놀린-3-아민 클로라이드를 실시예 4에 대해 상기 기재된 바와 같이 Pd-촉매의 존재 하에서 벤조푸란-2-보론산(CAS 98437-24-2)으로 처리하여, 갈색 고체로서 30 mg의 원하는 생성물을 제공한다.
MS (+ESI): 367.3 [M]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H).
1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]피페리딘-4-아민
Figure pct00238
EA 중 HCl의 2.0 N 용액 30 mL 중 3.4 g(8.08 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 잔류물을 EA로 5 회 세척하여, 황색 고체로서 2.5 g의 생성물의 HCl 염을 수득한다.
MS (ESI+): 320.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.44 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 2H).
1-[[4-(5-메틸-2-푸릴)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 167)
Figure pct00239
아르곤 분위기 하에서, 4 mL의 DMF 및 0.4 mL의 물의 혼합물 중 100 mg(0.31 mmol)의 1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴) 메틸]피페리딘-4-아민, 160 mg(0.78 mmol)의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸-2-푸릴)-1,3,2-디옥사보롤란, 400 mg(1.87 mmol)의 K3PO4의 혼합물에, 150 mg(0.13 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가한다. 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 교반한다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 황색 고체로서 85 mg의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 322.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+ D2O) δ ppm: 9.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]피페리딘-4-아민을 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시킴으로써 실시예 167에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00240
Figure pct00241
6-메틸-4-(2-퀴놀릴)이소퀴놀린
Figure pct00242
Ar 하에서, 40 ml의 THF(나트륨 상에서 건조됨) 중 6.8 mL의 n-BuLi(10.8 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)의 차가운(-78℃) 교반된 용액에 10 ml의 THF(나트륨 상에서 건조됨) 중 2 g의 4-브로모-6-메틸이소퀴놀린(9 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물의 온도를 -70℃ 미만으로 유지하도록 첨가 속도를 조정한다. 이 온도에서 30 분 동안 교반한 후에, 5 mL의 THF(나트륨 상에서 건조됨) 중 1.2 mL의 트리메틸 보레이트(10.8 mmol)의 용액을 서서히 첨가하며, 이 동안에 이 혼합물의 온도는 -70℃ 내지 -65℃로 유지한다. 혼합물을 -40℃까지 가온되게 하고, 이 온도에서 추가 1 시간 동안 교반한다. 아세톤/드라이아이스 조를 치우고, 2 N 염화수소 수용액을 첨가할 때 반응물을 -20℃까지 가온되게 한다. 혼합물을 실온에 도달되게 하고, 수성 층(pH 1)을 수집하고, 5 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7로 조정한다. 이어서, 혼합물을 NaCl로 포화시키고, THF로 추출한다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 황백색 고체로서 1.5 g의 (6-메틸-4-이소퀴놀릴)보론산을 제공한다.
MS (ESI+): 188.1 [M+H].
Pd-촉매의 존재 하에서 0.5 g의 2-브로모퀴놀린(2.4 mmol)을 0.67 g의 (6-메틸-4-이소퀴놀릴)보론산(3.6 mmol)과 반응시켜, 적색 반고체로서 0.34 g의 원하는 생성물을 수득함으로써, 상기 기재된 방법에 따라 6-메틸-4-(2-퀴놀릴)이소퀴놀린을 제조한다.
MS (ESI+): 271.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.61 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
1-[[4-(2-퀴놀릴)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 176)
Figure pct00243
30 mL의 CCl4 중 340 mg(1.26 mmol)의 6-메틸-4-(2-퀴놀릴)이소퀴놀린의 교반된 용액에 31 mg(0.126 mmol)의 벤조일 퍼옥사이드 및 224 mg(1.26 mmol)의 NBS를 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 100℃까지 가열한다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜, 황색 고체로서 300 mg의 조 6-(브로모메틸)-4-(2-퀴놀릴)이소퀴놀린을 수득한다.
MS (ESI+): 349.0 [M+H].
CCl4 (80 mL) 및 DCM(50 mL) 중 조 6-(브로모메틸)-4-(2-퀴놀릴)이소퀴놀린(0.5 g, 1.43 mmol)의 용액에 K2CO3(0.4 g, 2.86mmol) 및 4-(Boc-아미노) 피페리딘(0.43 g, 2.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 72 시간 동안 교반한다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM = 1/60 내지 1/10)로 정제하여, 황색 고체로서 350 mg의 tert-부틸 N-[1-[[4-(2-퀴놀릴)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득한다.
MS (ESI+): 469.2 [M+H].
200 mg의 tert-부틸 N-[1-[[4-(2-퀴놀릴)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 실시예 1a에 대해 상기 기재된 바와 같이 EA 중 HCl로 처리하여, 분취용 HPLC로 정제한 후에 황색 고체로서 95 mg의 1-[[4-(2-퀴놀릴)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민을 수득한다.
MS (ESI+): 369.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.55 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43-8.41 (m, 2H), 8.13-8.11 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H).
tert-부틸 N-[1-[[4-(2-푸릴)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00244
아르곤 분위기 하에서, 5 mL의 DMF 및 0.3 mL의 물의 혼합물 중 200 mg(0.48 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트, 106 mg(0.95 mmol)의 2-푸란보론산, 606 mg(2.85 mmol)의 K3PO4의 혼합물에, 55 mg(0.048 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가한다. 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA= 2/1)로 정제하여, 담황색 오일로서 190 mg의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 408.2 [M+H].
1-[[4-(2-푸릴)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 177)
Figure pct00245
EA 중 HCl의 2.0 N 용액 20 mL 중 165 mg(0.40 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(2-푸릴)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 잔류물을 EA로 5 회 세척하여, 황색 고체로서 110 mg의 생성물의 HCl 염을 수득한다.
MS (ESI+): 308.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.21 - 3.02 (m, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.72 (m, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 177에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00246
Figure pct00247
4-브로모-6-(피롤로[3,2-c]피리딘-1-일메틸)이소퀴놀린
Figure pct00248
1 mL의 THF 중 0.05 g의 5-아자인돌(CAS: 271-34-1, 0.420 mmol)의 용액에 0.05 g의 NaH(60%)(1.27 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 0.13 g의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린(0.420 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭하고 EA로 추출한다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 여과 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 담황색 고체로서 조 생성물을 수득한다. 잔류물을 (DCM/MeOH=20/1)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 338.0, 340.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.28 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.27 - 8.08 (m, 2H), 7.92 - 7.78 (m, 1H), 7.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 16.2 Hz, 2H).
4-(벤조푸란-2-일)-6-(피롤로[3,2-c]피리딘-1-일메틸)이소퀴놀린(실시예 189)
Figure pct00249
디옥산(20 mL) 및 H2O(1 mL) 중 0.2 g의 4-브로모-6-(피롤로[3,2-c]피리딘-1-일메틸)이소퀴놀린(0.5900 mmol) 및 0.29 g의 벤조푸란-2-보론산(CAS: 98437-24-2, 1.77 mmol)의 용액에 0.38 g의 K3PO4(1.77 mmol), 0.061 g의 Pd2(dba)3(0.0600 mmol), 및 0.056 g의 4, 5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(CAS: 564483-18-7, 0.1200 mmol)을 첨가한다. Ar 분위기 하에서, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 16 시간 동안 교반한다. LCMS는 원하는 생성물이 형성됨을 나타낸다. 반응물을 EA로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 여과 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 황색 고체로서 조 생성물을 수득한다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 376.21 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O) δ ppm: 9.40 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H).
N-[(2-아미노-4-피리딜)메틸]-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-6-아민(실시예 190)
Figure pct00250
1.5 mL의 DMSO 중 100 mg의 4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린(0.38 mmol)의 용액에 1.3 g의 4-(아미노메틸)피리딘-2-아민(19 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 마이크로파 오븐 내에 넣고, 120℃에서 2 시간 동안 20 W 하에서 조사한다. 혼합물을 20 ml의 EA로 희석시키고, 10 ml × 10 염수로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하며, 이것을 DCM/MeOH/NH3.H2O(30/1/0.01)로 정제하여, 황색 고체로서 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 367.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O) δ ppm: 8.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.28 (s, 2H).
4-(벤조푸란-2-일)-6-(피롤로[2,3-c]피리딘-1-일메틸)이소퀴놀린(실시예 191)
Figure pct00251
1 mL의 무수 DMF 중 120 mg의 60% NaH(3 mmol)의 현탁액에 2 mL의 무수 DMF 중 118 mg의 6-아자인돌(1 mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 30℃에서 3분 동안 교반한다. 이어서, 2 mL의 DMF 중 299 mg의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린(1 mmol)의 용액을 첨가한다. 30℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, LCMS는 생성물의 형성을 나타낸다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭한다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 흑갈색 고체를 수득하며, 이것을 PE/EA(1/1) 내지 EA로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 40 mg의 4-브로모-6-(피롤로[2,3-c]피리딘-1-일메틸)이소퀴놀린을 수득한다.
이 중간체를 상기 기재된 바와 같이 Diox. 및 H2O 중 K3PO4/Pd2(dba)3로 처리하여, 담황색 고체로서 43 mg의 4-(벤조푸란-2-일)-6-(피롤로[2,3-c]피리딘-1-일메틸)이소퀴놀린을 수득한다.
MS (ESI+): 376.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O) δ ppm: 9.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 2H), 8.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 3H), 7.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H).
4-브로모-6-[(5-니트로인돌-1-일)메틸]이소퀴놀린
Figure pct00252
5-니트로인돌로부터 출발하여, 황색 고체로서 120 mg의 4-브로모-6-[(5-니트로인돌-1-일)메틸]이소퀴놀린을 수득하여, 상기 기재된 방법과 유사하게, 이 화합물을 제조한다.
MS (ESI+): 382.0, 384.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]인돌-5-아민(실시예 192)
Figure pct00253
6 mL의 EtOH 및 6 mL의 H2O 중 145 mg의 4-브로모-6-[(5-니트로인돌-1-일)메틸]이소퀴놀린(0.38 mmol)의 용액에 64 mg의 Fe 분말(1.14 mmol) 및 70 mg의 NH4Cl(1.14 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 8 시간 동안 교반한다. 여과하여 갈색 고체를 제거한 후에, 여과액을 농축 건조시켜, EA 중에 흡수시키고, 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
이 중간체를 상기 기재된 바와 같이 Diox. 및 H2O 중 K3PO4/Pd2(dba)3로 처리하여, 담황색 고체로서 110 mg의 1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]인돌-5-아민을 수득한다.
MS (ESI+): 390.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O) δ ppm: 9.37 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 3H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 1에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Pd-촉매의 존재 하에서 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린을 상응하는 아민과 반응시킨 후, 벤조푸란-2-보론산과의 커플링을 수행하고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 51에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00258
4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린을 상응하는 Boc-보호된 아미노-피리딘 유도체와 반응시키고, 상응하는 보론산과의 스즈키-미야우라 반응을 수행하고, 탈보호함으로써 실시예 60에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00259
[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]트리플루오로메탄설포네이트를 상응하는 아민과 반응시킨 후, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 81에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00260
Figure pct00261
Pd-촉매의 존재 하에서 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트와 반응시키고, 이어서 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 91에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00262
Figure pct00263
tert-부틸 4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00264
아르곤 분위기 하에서, 5 mL의 디옥산 및 0.6 mL의 물의 혼합물 중 390 mg(0.76 mmol)의 tert-부틸 4-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트에 대해 기재된 바와 같이 제조됨), 185 mg(1.14 mmol)의 벤조푸란-2-보론산, 323 mg(1.52 mmol)의 K3PO4의 혼합물에 70 mg(0.076 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)로 정제하여, 담황색 오일로서 350 mg의 tert-부틸 4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 444.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.32 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.33 (brs, 4H), 2.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H).
4-(벤조푸란-2-일)-6-(피페라진-1-일메틸)이소퀴놀린(실시예 224)
Figure pct00265
353 mg(0.745 mmol)의 tert-부틸 4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 EtOAc 중 1 N HCl의 용액 20 mL 중에 현탁시켰다. 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 황색 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 진공 하에서 건조시켜, 황색 고체로서 360 mg의 4-(벤조푸란-2-일)-6-(피페라진-1-일메틸)이소퀴놀린을 수득하였다.
MS (ESI+): 344.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.58 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.50- 7.38 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.37 (m, 8H).
Pd-촉매의 존재 하에서 tert-부틸 4-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 상응하는 보론산과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 224에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00266
1-[[4-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 227)
Figure pct00267
10 mL의 톨루엔 중 0.42 g(1.01 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 0.232 g(1.68 mmol)의 K2CO3, 2 mg(0.008 mmol)의 Pd(OAc)2, 34 mg(0.168 mmol)의 아세트산구리(II) 1수화물, 114 mg(0.84 mmol)의 1,3-벤조티아졸 및 110 mg(0.420 mmol)의 PPh3를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 공기 분위기 하에서 110℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 PE/EA(1:1, R f = 0.12)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 264 mg의 tert-부틸 N-[1-[[4-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다.
10 mL의 EtOAc 중 0.12 g(0.25 mmol)의 이 중간체의 용액에 EtOAc 중 2 N HCl 20 mL를 첨가하고, 이어서 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에서 건조시키고, 분취용 HPLC(TFA)로 정제하여, 황색 고체로서 160 mg의 1-[[4-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 375.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.56 (s, 1H), 9.03 (2s, 2H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (2d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.54-3.38 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.21-3.01 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.84-1.57 (m, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 1,3-벤족사졸과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 227에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00268
4-브로모-6-플루오로-이소퀴놀린
Figure pct00269
200 mL의 AcOH 중 30.0 g(197.76 mmol)의 6-플루오로이소퀴놀린의 용액에 53.9 g(296.64 mmol)의 N-브로모석신이미드를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 16 시간 동안 60℃까지 가열하였다. 용매를 비감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1. Rf = 0.3)로 정제하여, 백색 고체로서 15.5 g의 4-브로모-6-플루오로-이소퀴놀린을 수득하였다.
MS (ESI+): 226.1, 228.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.16 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 10.0 Hz, 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H).
트랜스-N4-(4-페닐-6-이소퀴놀릴)사이클로헥산-1,4-디아민(실시예 229)
Figure pct00270
20 mL의 DMF 및 2 mL의 H2O 중 2.0 g(8.85 mmol)의 4-브로모-6-플루오로-이소퀴놀린의 용액에 1.62 g(13.27 mmol)의 페닐보론산, 1.53 g(1.33 mmol)의 Pd(PPh3)4 및 3.76 g(17.7 mmol)의 K3PO4를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 500 mL의 EtOAc로 희석시키고, 100 mL의 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 흑색 고체로서 생성물을 수득하였으며, 이것을 PE/EA(5/1)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 1.48 g의 6-플루오로-4-페닐-이소퀴놀린을 수득하였다.
100 mL 밀봉가능한 관 내에서 0.5 g(2.24 mmol)의 6-플루오로-4-페닐-이소퀴놀린 및 15.82 mL(134.38 mmol)의 트랜스-1,4-사이클로헥산디아민의 혼합물을 2 일 동안 110℃까지 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 EA 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 흑갈색 반고체로서 생성물을 수득하였으며, 이것을 DCM/MeOH(50/1 내지 5/1)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 0.7 g의 생성물을 수득하였다. 100 mg의 상기 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, EtOAc 중 1 N HCl로 산성화하였다. 황색 고체를 원심분리에 의해 수집하고, ACN 및 H2O 중에 용해시켰다. 동결건조 후에, 황색 고체로서 60 mg의 N4-(4-페닐-6-이소퀴놀릴)사이클로헥산-1,4-디아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 318.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.14 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 5H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.67 (br, 1H), 3.26 (br, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 4H), 1.41-1.25 (m, 4H).
트랜스-N-[4-(아미노메틸)사이클로헥실]아세트아미드
Figure pct00271
20 mL의 DCM 중 0.6 g(2.58 mmol)의 tert-부틸 트랜스-4-아미노사이클로헥실메틸카르바메이트의 용액에 0.53 g(5.15 mmol)의 TEA를 첨가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 교반하였다. 그리고, 이어서 0.28 mL(3.86 mmol)의 아세틸 클로라이드를 10 분 후에 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었으며, 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 백색 고체로서 0.6 g의 tert-부틸 N-[(4-아세트아미도사이클로헥실) 메틸] 카르바메이트를 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
10 mL의 DCM 중 0.6 g(2.0 mmol)의 이 중간체의 용액에 0.76 mL(9.99 mmol)의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그리고, 이어서 혼합물을 농축 건조시켜, 황색 오일로서 0.3 g의 N-[4-(아미노메틸)사이클로헥실]아세트아미드를 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+): 171.1 [M+H]+.
트랜스-N-[(4-아미노사이클로헥실) 메틸]-4-(벤조푸란-2-일) 이소퀴놀린-6-아민(실시예 230)
Figure pct00272
2 mL의 NMP 중 0.2 g(0.72 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린의 용액에 0.31 g(1.44 mmol)의 트랜스-N-[4-(아미노메틸)사이클로헥실]아세트아미드 및 0.66 mL(3.61 mmol)의 DIPEA를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 조사 하에서 160℃까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 Biotage 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 0.24 g의 트랜스-N-[4-[[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]아미노]메틸]사이클로헥실]-아세트아미드를 수득하였다.
1 mL의 MeOH, 1 mL의 H2O 및 1 mL의 THF 중 0.22 g(0.51 mmol)의 이 중간체의 용액에 0.28 g(5.05 mmol)의 소듐 메톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그리고, 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 산성 조건(TFA)을 사용하여 Biotage 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 89 mg의 트랜스-N-[(4-아미노사이클로헥실) 메틸]-4-(벤조푸란-2-일) 이소퀴놀린-6-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 372.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.47-7.29 (m, 4H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H).
tert-부틸 시스-4-아미노사이클로헥실메틸카르바메이트로부터 출발하여, 실시예 230과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00273
4-브로모-6-[(4-퀴놀릴아미노)메틸]이소퀴놀린-1-아민
Figure pct00274
2 mL의 DMF 중 56 mg(2.33 mmol)의 NaH의 용액에 0.19 g(0.78 mmol)의 tert-부틸 N-(4-퀴놀릴)카르바메이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하고, -20℃까지 냉각시킨 후, 2 mL의 DMF 중 0.4 g(0.78 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 3 mL의 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이것을 PE/EA(3/1)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 0.25 g의 tert-부틸 N-[[1-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-브로모-6-이소퀴놀릴]메틸]-N-(4-퀴놀릴)카르바메이트를 수득하였다.
EtOAc 중 1 N HCl 용액 5 mL 중 0.25 g(0.37 mmol)의 이 중간체의 현탁액을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 황색 고체를 원심분리에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 173 mg의 4-브로모-6-[(4-퀴놀릴아미노)메틸]이소퀴놀린-1-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 379.3, 381.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.92-7.76 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H).
4-페닐-6-(피페라진-1-일메틸)이소퀴놀린-1-아민(실시예 232)
Figure pct00275
20 mL의 디옥산 및 2 mL의 H2O 중 0.17 g(0.46 mmol)의 4-브로모-6-[(4-퀴놀릴아미노)메틸]이소퀴놀린-1-아민 및 0.22 g(1.37 mmol)의 벤조푸란-2-보론산의 용액에 0.05 g(0.05 mmol)의 Pd2(dba)3, 0.05 g(0.09 mmol)의 Xantphos 및 0.45 g(1.37 mmol)의 Cs2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 아르곤 분위기 하에서 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 분말로서 18 mg의 4-페닐-6-(피페라진-1-일메틸)이소퀴놀린-1-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 417.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H).
4-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린-1-아민
Figure pct00276
15 mL의 DCM 중 1.0 g(5.5 mmol)의 4-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(CAS: 918488-55-8)의 용액에 2.85 g(16.5 mmol)의 mCPBA를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2SO3 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 회색 고체로서 1.0 g의 조 4-클로로-6-플루오로-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰을 수득하였다.
조 4-클로로-6-플루오로-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰을 10 mL의 피리딘 중에 용해시키고, 1.9 g(10.1 mmol)의 TsCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하여, 갈색 고체로서 1.2 g의 조 4-클로로-6-플루오로-1-피리딘-1-윰-1-일-이소퀴놀린을 수득하였다.
9 mL의 2-아미노에탄올 중 1.2 g의 4-클로로-6-플루오로-1-피리딘-1-윰-1-일-이소퀴놀린의 현탁액을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 쇄빙에 붓고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 진공 하에서 건조시켜, 담갈색 고체로서 400 mg의 조 4-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린-1-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 197.0, 199.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.38 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.16 (brs, 2H).
4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린-1-아민
Figure pct00277
10 mL의 디옥산 및 1 mL의 물 중 4 g(20 mmol)의 4-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린-1-아민 및 4.86 g(30 mmol)의 벤조푸란-2-보론산의 용액에 4.24 g(40 mmol)의 K3PO4, 1.83 g(2.0 mmol)의 Pd2(dba)3 및 1.9 g(4.0 mmol)의 X-phos를 첨가하였다. Ar 분위기 하에서, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 흑색 반고체를 수득하였으며, 이것을 PE/EA(2/1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 1.5 g의 4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린-1-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 279.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.44 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (s, 1H).
4-(벤조푸란-2-일)-N6-(4-피리딜메틸)이소퀴놀린-1,6-디아민(실시예 233)
Figure pct00278
2 mL의 NMP 중 0.78 g(7.19 mmol)의 4-아미노메틸피리딘, 0.2 g(0.72 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린-1-아민 및 0.46 g(3.59 mmol)의 DIPEA의 용액을 180℃에서 4 시간 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(TFA)로 정제하여, 담갈색 고체로서 107 mg의 4-(벤조푸란-2-일)-N6-(4-피리딜메틸)이소퀴놀린-1,6-디아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 367.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 4.74 (s, 2H).
4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린-1-아민을 상응하는 아민과 반응시킴으로써 실시예 233에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00279
Figure pct00280
1-(2-클로로-4-메틸-페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민
Figure pct00281
20.4 g(194.0 mmol)의 아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈(CAS: 22483-09-6) 및 25.0 g(161.7 mmol)의 2-클로로-4-메틸-벤즈알데하이드(CAS: 50817-80-6)를 150 mL의 톨루엔 중에 용해시켰다. 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩으로 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 농축시켜, 담황색 오일로서 39.08 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 5.4 Hz, 1.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.34 (s, 3H).
N-[(2-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2,2-디메톡시-에탄아민
Figure pct00282
300 mL의 에탄올 중 39 g(161.35 mmol)의 1-(2-클로로-4-메틸-페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민의 용액에 9.16 g(242.03 mmol)의 붕수소화나트륨을 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 10 mL의 아세톤을 플라스크 내로 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 용해시키고, 실리카 겔 상에 흡수시키고, 이어서 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 PE-EA(10:1 내지 3:1, R f = 0.1)로 용리시켜, 담황색 오일로서 24.2 g의 원하는 생성물을 생성하였다.
MS m/z (+ESI): 244.0, 246.0 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.38 (s, 6H), 2.75 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H).
N-[(2-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드
Figure pct00283
300 mL의 DCM 중 24.2 g(99.29 mmol)의 N-[(2-클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2,2-디메톡시-에탄아민 및 24.0 mL(297.9 mmol)의 피리딘의 용액에 100 mL의 DCM 중 22.7 g(119.15 mmol)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 250 mL의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 수성 상을 DCM(150 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 PE-EA(20:1 내지 10:1, R f = 0.2)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 38.5 g의 원하는 생성물을 생성하였다.
MS m/z (+ESI): 366.1, 368.1 [M-MeO+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
8-클로로-6-메틸-이소퀴놀린
Figure pct00284
20 mL의 DCM 중 2.01 g(15.08 mmol)의 AlCl3의 용액에 0℃에서 5 mL의 DCM 중 1.0 g(2.51 mmol)의 N-[(2-클로로-4-메틸-페닐) 메틸]-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드 4-메틸-벤젠설폰아미드의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃까지 가온되게 하고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 냉수에 붓고, 수성 상을 DCM(20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 PE-EA(10:1 내지 3:1, R f = 0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 400 mg의 원하는 생성물을 생성하였다.
MS m/z (+ESI): 178.1, 180.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.60 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
4-브로모-8-클로로-6-메틸-이소퀴놀린
Figure pct00285
10 mL의 아세트산 중 1.0 g(5.62 mmol)의 8-클로로-6-메틸-이소퀴놀린의 교반된 용액에 1.50(8.44 mmol)의 N-브로모석신이미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 100℃까지 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류 갈색 오일을 EtOAc 및 수성 Na2CO3로 처리하고, 여과하였다. 분리된 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 PE-EA(30:1 내지 10:1, R f = 0.6)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 360 mg의 원하는 생성물을 생성하였다.
MS m/z (+ESI): 256.0, 258.0, 260.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.53 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).
tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-8-클로로-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00286
25 mL의 CCl4 중 0.6 g(2.34 mmol)의 4-브로모-8-클로로-6-메틸-이소퀴놀린의 교반된 용액에 417 mg(2.34 mmol)의 N-브로모석신이미드 및 36 mg(0.23 mmol)의 2,2-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아론 분위기 하에서 3 시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(PE-EA, 3:1)로 정제하여, 황백색 고체로서 0.58 g의 4-브로모-6-(브로모메틸)-8-클로로-이소퀴놀린을 수득하였다.
40 mL의 CCl4 중 0.58 g(1.73 mmol)의 이 중간체의 교반된 용액에 20 mL의 DCM, 0.42 g(2.08 mmol)의 4-N-Boc-아미노-피페리딘 및 0.72 g(5.19 mmol)의 K2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 PE-EA(10:1 내지 1:1, R f = 0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 440 mg의 원하는 생성물을 생성하였다.
MS m/z (+ESI): 454.1, 456.1, 458.1 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.55 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.60-3.45 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00287
15 mL의 디옥산 및 1 mL의 H2O 중 0.44 g(0.97 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-8-클로로-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 교반된 용액에 0.47 g(2.90 mmol)의 벤조푸란-2-보론산, 112 mg(0.097 mmol)의 Pd(PPh3)4 및 0.616 g(2.90 mmol)의 K3PO4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 95℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 조 생성물을 PE-EA(5:1 내지 2:1, R f = 0.2)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 355 mg의 원하는 생성물을 생성하였다.
MS m/z (+ESI): 492.2, 494.2 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.58-3.46 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 236)
Figure pct00288
30 mL의 DCM 중 2.0 g(4.06 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 교반된 용액에 15 mL(201.94 mmol)의 TFA를 첨가하고, 생성된 용액을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 산성 조건(TFA)을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 분획을 농축시켜 대부분의 ACN을 제거하고, 잔류물에 2 mL의 37% 수성 HCl을 첨가하였다. 동결건조 후에, HCl 염으로서의 1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민 1.3 g을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 392.4, 394.3 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.67 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.55-3.38 (m, 2H), 3.35-3.21 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.93-1.73 (m, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 스즈키 커플링에 의해 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 상응하는 보론산과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 236에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00289
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 242)
Figure pct00290
21 mL의 MeOH 및 21 mL의 디옥산 중 1.5 g(3.05 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 0.29 g(0.61 mmol)의 X-phos, 0.82 g(15.24 mmol)의 소듐 메톡사이드, 및 0.35 g(0.30 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉가능한 바이알 내에서 아르곤 하에서 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서 1.35 g의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다.
DCM(12 mL) 중 1.35 g(2.77 mmol)의 이 중간체의 교반된 용액에 6.0 mL(80.78 mmol)의 TFA를 첨가하고, LC-MS가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지, 생성된 용액을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 산성 조건을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 분획을 농축시켜 대부분의 ACN을 제거하고, 잔류물에 2 mL의 37% 수성 HCl을 첨가하였다. 동결건조 후에, 1.06 g의 1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민 HCl 염을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 388.3 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.62 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 스즈키 커플링에 의해 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-8-클로로-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 상응하는 보론산과 반응시키고, 이어서 Pd-촉매의 존재 하에서 소듐 메톡사이드로 메톡실화하고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 242와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00291
2, 2-디메톡시에탄아민 및 상응하는 치환된 벤즈알데하이드로부터 출발하여, 실시예 236과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00292
1-[(7-클로로-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]피페리딘-4-아민(실시예 251)
Figure pct00293
15 mL의 디옥산 및 1 mL의 H2O 중 0.09 g(0.20 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-7-클로로-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트(2, 2-디메톡시에탄아민 및 3-클로로-4-메틸-벤즈알데하이드로부터 출발하여 7 단계를 통해, tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-8-클로로-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트와 유사하게 제조됨) 및 0.07 g(0.59 mmol)의 페닐보론산의 교반된 용액에 0.13 g(0.59 mmol)의 K3PO4 및 0.02 g(0.02 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 95℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 조 생성물을 PE-EA(5:1 내지 2:1, R f = 0.2)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 반고체로서 48 mg의 tert-부틸 N-[1-[(7-클로로-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다.
2 mL의 DCM 중 48 mg(0.11 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(7-클로로-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 1 mL의 TFA를 첨가하였다. 용액을 10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담갈색 고체로서 45 mg의 1-[(7-클로로-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]피페리딘-4-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 352.3, 354.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) ppm: 9.41 (s, 1H), 8.55-8.54 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 4H), 7.59-7.54 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.34-3.21 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 2H), 2.10- 2.01 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 2H).
tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-니트로-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00294
자석 교반 바가 투입된 10 mL 압력 용기에 0.04 g(0.51 mmol)의 NaNO2, 0.0016 g(0.005 mmol)의 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민, 0.05 g(0.1 mmol)의 tBuBrettPhos, 0.05 g(0.1 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜] 카르바메이트, 0.04 g(0.04 mmol)의 Pd2(dba)3 및 2.0 mL의 t-BuOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃(MW 파워 90W)에서 마이크로파 조사 하에서 30 분 동안 반응시켰다. 반응 용액을 분취용 HPLC로 정제하여, 오렌지색 고체로서 0.03 g의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-니트로-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 503.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.84 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.46-3.07 (m, 5H), 1.94 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-니트로-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 252)
Figure pct00295
2.0 mL의 EtOAc 중 0.06 g(0.12 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-니트로-6-이소퀴놀릴] 메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 EtOAc 중 4 N HCl의 2.0 mL 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 3 회 세척하여, 오렌지색 고체로서 0.043 g의 1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-니트로-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 403.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.84 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
6-메틸-7-니트로-이소퀴놀린
Figure pct00296
밀봉가능한 바이알에 0.05 g(0.14 mmol)의 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민, 0.68 g(1.41 mmol)의 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시바이페닐, 0.5 g(2.81 mmo)의 7-클로로-6-메틸-이소퀴놀린(8-클로로-6-메틸-이소퀴놀린의 제조와 유사하게 4 단계를 통해 3-클로로벤일알데하이드 및 2, 2-디메톡시에탄아민으로부터 제조됨), 0.52 g(0.56 mmol)의 Pd2(dba)3, 0.97 g(14.07 mmo)의 NaNO2 및 15 mL의 t-BuOH(15 mL)를 장입하였다. 용기를 소기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA: 10/1 내지 4/1, Rf = 0.4)로 정제하여, 황색 고체로서 0.47 g의 6-메틸-7-니트로-이소퀴놀린을 수득하였다.
MS (ESI+): 189.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.52 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H).
4-브로모-6-메틸-7-니트로-이소퀴놀린
Figure pct00297
5.0 mL의 AcOH 중 0.2 g(1.06 mmol)의 6-메틸-7-니트로-이소퀴놀린의 용액에 0.28 g(1.59 mmol)의 NBS를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이것을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA: 10/1 내지 6/1, Rf = 0.5)로 정제하여, 담황색 고체로서 0.14 g의 4-브로모-6-메틸-7-니트로-이소퀴놀린을 수득하였다.
MS (ESI+): 267.0, 269.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.51 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 2.75 (m, 3H).
4-브로모-6-(브로모메틸)-7-니트로-이소퀴놀린
Figure pct00298
10 mL의 CCl4 중 0.23 g(0.86 mmol)의 4-브로모-6-메틸-7-니트로-이소퀴놀린의 교반된 용액에 0.17 g(0.95 mmol)의 NBS 및 0.13 g(0.52 mmol)의 BPO를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 110℃까지 가열하였다. TLC(EA/PE=1/4, Rf SM = 0.4, Rfpro. = 0.3)는 출발 물질의 약 50%가 남아 있음을 나타내었으며, 이에 따라 추가 0.085 g(0.48 mmol)의 NBS 및 0.065 g(0.26 mmol)의 BPO를 반응에 첨가하고, 110℃에서 추가 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA/PE: 20/1 내지 10/1)로 정제하여, 황색 고체로서 0.16 g의 4-브로모-6-(브로모메틸)-7-니트로-이소퀴놀린을 수득하였다.
MS (ESI+): 344.9, 346.9, 348.9 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.58 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 5.26 (s, 2H).
tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-7-클로로-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00299
2.0 mL의 DMF 및 2.0 mL의 THF 중 0.11 g(0.32 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)-7-클로로-이소퀴놀린의 교반된 용액에 0.08 g(0.38 mmol)의 4-N-Boc-아미노-피페리딘 및 0.13 g(0.95 mmol)의 K2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA: 10/1 내지 4/1, Rf = 0.3)로 정제하여, 황백색 고체로서 0.11 g의 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-7-클로로-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 465.1, 467.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.49 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.26 (m, 2H).
tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-7-클로로-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00300
4.0 mL의 디옥산 및 0.4 mL의 H2O 중 0.1 g(0.21 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-7-클로로-6-이소퀴놀릴) 메틸]-4-피페리딜] 카르보네이트의 교반된 용액에 0.1 g(0.64 mmol)의 벤조푸란-2-일보론산, 0.02 g(0.02 mmol)의 Pd(PPh3)4 및 0.14 g(0.64 mmol)의 K3PO4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 95℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 이어서, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA: 6/1 내지 4/1)로 정제하여, 황색 고체로서 0.1 g의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-7-클로로-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 503.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.56 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH), 3.94 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (m, 2H).
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-니트로-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 253)
Figure pct00301
EtOAc 중 4 N HCl의 2.0 mL 용액 중 0.06 g(0.12 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-니트로-6-이소퀴놀릴] 메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 현탁액을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 3 회 세척하여, 오렌지색 고체로서 50 mg의 1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-니트로-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 403.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.71 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.86 (m, 2H).
tert-부틸 N-[1-[[7-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00302
23 mL의 EtOH 및 7.0 mL의 H2O 중 0.14 g(0.28 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-7-니트로-6-이소퀴놀릴] 메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 0.09 g(1.67 mmol)의 철 분말 및 0.09 g의 NH4Cl을 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)로 정제하여, 담황색 고체로서 0.11 g의 tert-부틸 N-[1-[[7-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 473.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.00 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 6.06 (br s, 2H, NH2), 3.65 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.37 (m, 11H).
6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-7-아민(실시예 254)
Figure pct00303
EtOAc 중 4 N HCl의 2.0 mL 용액 중 0.11 g(0.23 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[7-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 현탁액을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 3 회 세척하여, 황색 고체로서 0.11 g의 6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-7-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 373.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.32 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.50 (m, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-니트로-6-이소퀴놀릴] 메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 철 분말과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 254와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00304
4-브로모-8-클로로-6-메틸-이소퀴놀린-1-아민
Figure pct00305
50 mL의 DCM 중 0.26 g(1.01 mmol)의 4-브로모-8-클로로-6-메틸-이소퀴놀린의 용액에 0.68 g(3.04 mmol)의 3-클로로퍼옥시벤조산을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2SO3 수용액 및 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물로 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 0.27 g의 4-브로모-8-클로로-6-메틸-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
10 mL의 피리딘 중 0.27 g(0.99 mmol)의 4-브로모-8-클로로-6-메틸-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰의 용액에 0.38 g(1.98 mmol)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하고, 이어서 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 갈색 반고체로서 0.3 g의 4-브로모-8-클로로-6-메틸-1-피리딘-1-윰-1-일-이소퀴놀린을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2 mL(33.14 mmol)의 에탄올아민 중 0.3 g(0.90 mmol)의 4-브로모-8-클로로-6-메틸-1-피리딘-1-윰-1-일-이소퀴놀린의 용액을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 PE-EA(3:1, R f = 0.4)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 0.12 g의 4-브로모-8-클로로-6-메틸-이소퀴놀린-1-아민 생성물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 271.1, 273.1, 275.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
tert-부틸 N-(4-브로모-8-클로로-6-메틸-1-이소퀴놀릴)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00306
20 mL의 DCM 중 0.1 g(0.37 mmol)의 4-브로모-8-클로로-6-메틸-이소퀴놀린-1-아민의 용액에 0.32 g(1.47 mmol)의 Boc2O, 14 mg(0.11 mmol)의 DMAP 및 0.1 mL(0.74 mmol)의 TEA를 첨가하고, 이어서 혼합물을 35℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 PE/EA=8:1(R f = 0.2)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 0.13 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 471.4, 473.4, 475.4 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.28 (s, 18H).
tert-부틸 N-[4-(벤조푸란-2-일)-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-8-클로로-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00307
30 mL의 CCl4 중 0.3 g(0.64 mmol)의 tert-부틸 N-(4-브로모-8-클로로-6-메틸-1-이소퀴놀릴)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 및 0.11 g(0.64 mmol)의 NBS의 교반된 용액에 10 mg(0.064 mmol)의 AIBN을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 어떠한 후처리도 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
30 mL의 CCl4 중 0.35 g(0.64 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-8-클로로-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 상기 교반된 용액에 20 mL의 DCM, 0.26 g(1.91 mmol)의 K2CO3 및 0.15 g(0.76 mmol)의 4-N-Boc-아미노-피페리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 PE-EA(5:1 내지 1:1, R f = 0.6)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 0.14 g의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-8-클로로-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 수득하였다.
8 mL의 디옥산 및 0.5 mL의 H2O 중 0.14 g(0.21 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-8-클로로-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 및 0.1 g(0.63 mmol)의 벤조푸란-2-보론산의 교반된 용액에 0.18 g(0.84 mmol)의 K3PO4 및 48 mg(0.042 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 95℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 조 생성물을 PE-EA(3:1 내지 4:3, R f = 0.2)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 포말로서 130 mg의 원하는 생성물을 생성하였다.
MS m/z (+ESI): 707.8, 709.8 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.85 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.79 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.29-3.16 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (s, 18H).
6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-이소퀴놀린-1-아민(실시예 256)
Figure pct00308
EtOAc 중 HCl의 2 N 용액 50 mL 중 2.1 g(2.97 mmol)의 tert -부틸 N-[4-(벤조푸란-2-일)-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-8-클로로-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 혼합물을, LC-MS가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 산성 조건(TFA)을 사용하여 Biotage 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축시켜 대부분의 ACN을 제거하고, 잔류물에 2 mL의 37% 수성 HCl을 첨가하였다. 동결건조 후에, HCl 염으로서의 6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-이소퀴놀린-1-아민 1.1 g을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 407.3, 409.3 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.50-3.36 (m, 2H), 3.35-3.18 (m, 1H), 3.17-3.02 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.95-1.77 (m, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 스즈키 커플링에 의해 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-8-클로로-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 페닐보론산과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 256과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00309
(4-브로모-8-클로로-6-이소퀴놀릴)메탄올
Figure pct00310
40 mL의 DMF 중 2.59 g(7.72 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)-8-클로로-이소퀴놀린의 교반된 용액에 2.53 g(30.89 mmol)의 아세트산나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 1 시간 동안 70℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 황색 반고체로서 2.42 g의 (4-브로모-8-클로로-6-이소퀴놀릴)메틸 아세테이트를 수득하였다.
20 mL의 MeOH, 40 mL의 THF 및 2 mL의 H2O 중 2.42 g(7.69 mmol)의 4-브로모-8-클로로-6-이소퀴놀릴)메틸 아세테이트의 교반된 용액에 1.61 g(38.47 mmol)의 수산화리튬 1수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 10℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 PE-EA(10:1), DCM-EA(10:1, R f = 0.4)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 1.06 g의 (4-브로모-8-클로로-6-이소퀴놀릴)메탄올을 생성하였다.
MS m/z (+ESI): 271.9, 274.0, 275.9 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.57 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.96 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]메탄올
Figure pct00311
20 mL의 디옥산 및 2 mL의 H2O 중 1.06 g(3.89 mmol)의 (4-브로모-8-클로로-6-이소퀴놀릴)메탄올의 교반된 용액에 1.26 g(7.78 mmol)의 벤조푸란-2-보론산, 0.45 g(0.39 mmol)의 Pd(PPh3)4, 및 2.48 g(11.67 mmol)의 K3PO4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 90℃에서 3 시간 동안 교반하였으며, LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 조 생성물을 DCM, DCM-EA(20:1, R f = 0.15)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 0.78 g의 원하는 생성물을 생성하였다.
MS m/z (+ESI): 310.1, 312.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.54 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H).
[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]메탄올
Figure pct00312
10 mL의 디옥산 및 10 mL의 MeOH 중 0.78 g(1.76 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]메탄올의 용액에 0.24 g(0.53 mmol)의 X-phos, 306 mg(0.26 mmol)의 Pd(PPh3)4 및 1.90 g(35.3 mmol)의 NaOMe를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉가능한 바이알 내에서 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축 건조시키고, DCM-MeOH(100:1, R f = 0.1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 320 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 306.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.48 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).
[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-6-일]메탄올
Figure pct00313
10 mL의 DCM 중 0.29 g(0.62 mmol)의 [4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]메탄올의 용액에 415 mg(1.85 mmol)의 3-클로로퍼옥시벤조산을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 수성 Na2CO3 및 물로 헹구었다. 진공 하에서 건조시킨 후에, 160 mg의 [4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-6-일]메탄올을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 322.1 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.87 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
1-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]메탄올
Figure pct00314
3 mL의 피리딘 중 0.16 g(0.49 mmol)의 [4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-6-일]메탄올의 교반된 용액에 0.19 g(0.98 mmol)의 TsCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 담갈색 반고체로서 0.18 g의 4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-1-피리딘-1-윰-1-일-6-이소퀴놀릴]메탄올을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
2 mL의 DCM 중 0.18 g(0.46 mmol)의 [4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-1-피리딘-1-윰-1-일-6-이소퀴놀릴]메탄올의 용액에 1.13 mL(18.59 mmol)의 에탄올아민을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1 내지 50:1)로 정제하여, 황색 고체로서 100 mg의 1-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]메탄올을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 321.0 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.06 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-이소퀴놀린-1-아민(실시예 258)
Figure pct00315
5 mL의 DCM 중 0.4 g(1.22 mmol)의 [1-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]메탄올의 용액에 0℃에서 0.25 g(2.45 mmol)의 TEA 및 0.21 g(1.84 mmol)의 MsCl을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질의 대부분이 소비되었음을 나타내었으며, 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 황색 고체로서 0.48 g의 [1-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]메틸 메탄설포네이트를 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
10 mL의 THF 중 0.48 g(1.18 mmol)의 [1-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]메틸 메탄설포네이트의 용액에 0.33 g(2.36 mmol)의 K2CO3 및 0.36 g(1.77 mmol)의 4-(N-Boc-아미노)피페리딘을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었으며, 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 100:1 내지 50:1)로 정제하여, 황색 고체로서 0.4 g의 tert-부틸 N-[1-[[1-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 생성하였다.
30 mL의 DCM 중 3.3 g(6.24 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[1-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 교반된 용액에 9.46 mL(124.75 mmol)의 TFA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, TFA 염으로서 생성물을 수득하였다. 분획에 10 mL의 37% 수성 HCl을 첨가한 후, 동결건조시켜, 황색 고체로서 1.86 g의 6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-이소퀴놀린-1-아민 HCl 염을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 403.5 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H).
(4-브로모-8-클로로-6-이소퀴놀릴)메탄올 및 페닐보론산 및 2-메틸피라졸-3-아민으로부터 출발하여, 실시예 258과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00316
4-(벤조푸란-2-일)-6-(피페라진-1-일메틸)이소퀴놀린-3-아민(실시예 260)
Figure pct00317
EtOAc 중 HCl의 1.0 N 용액 20 mL 중 460 mg(0.74 mmol)의 tert-부틸 4-[[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-브로모-6-이소퀴놀릴]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트에 대해 기재된 바와 같이 제조됨)의 현탁액을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 황색 침전물을 원심분리에 의해 수집하고, 진공 중에서 건조시켜, 황색 고체로서 220 mg의 4-브로모-6-(피페라진-1-일메틸)이소퀴놀린-3-아민을 수득하였다.
MS (+ESI): 359.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.01 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.11(s), 3.19 (brs, 4H), 3.04 (brs).
4-브로모-6-[(4-퀴놀릴아미노)메틸]이소퀴놀린-3-아민
Figure pct00318
2 mL의 DMF 중 98 mg(4.08 mmol)의 NaH의 현탁액에 0.17 g(0.68 mmol)의 tert-부틸 N-(4-퀴놀릴)카르바메이트를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하고, -20℃까지 냉각시킨 후, 2 mL의 DMF 중 0.35 g(0.68 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-3-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 용액을 첨가하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 반응물을 -20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 3 mL의 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 30 mL의 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이것을 PE/EA(3/1)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 40 mg의 tert-부틸 N-[[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-브로모-6-이소퀴놀릴]메틸]-N-(4-퀴놀릴)카르바메이트를 수득하였다.
EtOAc 중 1 N HCl 용액 5 mL 중 40 mg(0.059 mmol)의 이 중간체의 현탁액을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 황색 고체를 원심분리에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 53 mg의 4-브로모-6-[(4-퀴놀릴아미노)메틸]이소퀴놀린-3-아민을 수득하였다.
MS (+ESI): 379.3, 381.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.80 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H).
4-(벤조푸란-2-일)-6-[(4-퀴놀릴아미노)메틸]이소퀴놀린-3-아민(실시예 261)
Figure pct00319
10 mL의 디옥산 및 1 mL의 H2O 중 53 mg(0.14 mmol)의 4-브로모-6-[(4-퀴놀릴아미노)메틸]이소퀴놀린-3-아민 및 68 mg(0.42 mmol)의 벤조푸란-2-보론산의 용액에 0.01 g(0.01 mmol)의 Pd2(dba)3, 0.02 g(0.03 mmol)의 Xantphos 및 0.14 g(0.42 mmol)의 Cs2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 2 시간 동안 90℃까지 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 오렌지색 분말로서 19 mg의 4-(벤조푸란-2-일)-6-[(4-퀴놀릴아미노)메틸]이소퀴놀린-3-아민을 수득하였다.
MS (+ESI): 417.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.95 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.32 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).
tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-1,8-나프티리딘-1-윰-4-일]카르바메이트
Figure pct00320
10 mL의 DMF 중 0.5 g(3.04 mmol)의 4-클로로-[1,8]나프티리딘의 용액에 0.39 g(6.08 mmol)의 NaN3를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각되게 하고, 300 mL의 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜, 담갈색 고체로서 0.5 g의 4-아지도-1,8-나프티리딘을 수득하였다.
30 mL의 THF 중 0.5 g(2.92 mmol)의 4-아지도-1,8-나프티리딘의 용액에 100 mg의 10% Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 대기압 하에서 30℃에서 5 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발시켜, 담갈색 고체로서 420 mg의 1,8-나프티리딘-4-아민 조 생성물을 수득하였다.
50 mL의 DCM 중 0.42 g(2.89 mmol)의 1,8-나프티리딘-4-아민의 용액에 0.64 g(2.89 mmol)의 Boc2O, 0.11 g(0.87 mmol)의 DMAP 및 1.43 mL(8.68 mmol)의 DIPEA를 첨가하고, 이어서 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH(20/1, R f = 0.4)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 350 mg의 tert-부틸 N-(1,8-나프티리딘-4-일)카르바메이트를 수득하였다.
2 mL의 THF 중 280 mg(1.14 mmol)의 tert-부틸 N-(1,8-나프티리딘-4-일)카르바메이트 및 164 mg(0.12 mmol)의 NaH의 현탁액을 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 2 mL의 THF 중 0.04 g(0.13 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린의 용액을 35℃에서 거기에 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 추가 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 담갈색 반고체로서 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC로 정제하여, 담갈색 고체로서 140 mg의 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-1,8-나프티리딘-1-윰-4-일]카르바메이트를 수득하였다.
MS (+ESI): 465.0, 467.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.23 (s, 1H), 9.04 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25 (br s, 2H), 1.27 (s, 9H).
tert-부틸 N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-N-(1,8-나프티리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00321
10 mL의 디옥산 및 1 mL의 H2O 중 0.11 g(0.24 mmol)의 tert-부틸 N-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-N-(1,8-나프티리딘-4-일)카르바메이트 및 0.06 g(0.35 mmol)의 벤조푸란-2-보론산의 용액에 0.04 g(0.05 mmol)의 Pd2(dba)3, 0.02 g(0.05 mmol)의 X-Phos 및 117 mg(0.35 mmol)의 Cs2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 EtOAc로 희석시키고, 30 mL의 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이것을 DCM:MeOH(50:1 내지 20:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담적색 포말로서 120 mg의 tert-부틸 N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-N-(1,8-나프티리딘-4-일)카르바메이트를 수득하였다.
MS (+ESI): 503.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.35 (s, 1H), 9.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.01 (dd, J 1 = 4.0 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.27 및 5.22 (br d, 2H), 1.17 (s, 9H).
N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-1,8-나프티리딘-4-아민(실시예 262)
Figure pct00322
EtOAc 중 1 N HCl의 5 mL 용액 중 0.14 g(0.28 mmol)의 tert-부틸 N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-N-(1,8-나프티리딘-4-일)카르바메이트의 현탁액을 15℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 농축 건조시켜, 황색 고체로서 120 mg의 N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-1,8-나프티리딘-4-아민을 수득하였다.
MS (+ESI): 403.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.63 (br s, 1H), 9.12 (m, 2H), 8.99 (br s, 1H), 8.49 (m, 3H), 8.00 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H).
tert-부틸 4-(벤질아미노)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00323
10 mL의 DCM 중 0.235 g(1.0 mmol)의 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트의 현탁액에 0.13 g(1.2 mmol)의 벤질아민 및 0.42 g(2.0 mmol)의 트리아세톡시붕수소화나트륨을 첨가하였다. 반응물을 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EA-PE=1:4, Rf = 0.4)로 정제하여, 무색 오일로서 85 mg의 tert-부틸 4-(벤질아미노)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다.
MS (+ESI): 327.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36-7.29 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-3,3-디플루오로-4-피페리딜]아세트아미드
Figure pct00324
50 mL의 MeOH 중 0.6 g(1.84 mmol)의 tert-부틸 4-(벤질아미노)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 300 mg의 10% Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 정상 대기 하에서 15℃에서 16 시간 동안 수소화하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켜, 무색 오일로서 0.38 g의 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
20 mL의 DCM 중 0.38 g(1.61 mmol)의 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 0.33 g(3.22 mmol)의 TEA의 용액에 0.17 mL(2.41 mmol)의 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었으며, 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 황색 고체로서 0.40 g의 tert-부틸 4-아세트아미도-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 조 생성물을 수득하였다.
8 mL의 DCM 중 0.4 g(1.44 mmol)의 tert-부틸 4-아세트아미도-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 4 mL(53.85 mmol)의 TFA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜, 황색 오일로서 0.25 g의 N-(3,3-디플루오로-4-피페리딜)아세트아미드를 수득하였다.
10 mL의 DMF 및 10 mL의 THF 중 0.43 g(1.43 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린의 용액에 0.25 g(1.43 mmol)의 N-(3,3-디플루오로-4-피페리딜)아세트아미드 및 0.79 g(5.71 mmol)의 K2CO3를 첨가하고, 이어서 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EA-PE=2:1, 이어서 EA-MeOH =15:1 Rf = 0.3)로 정제하여, 백색 고체로서 0.42 g의 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-3,3-디플루오로-4-피페리딜]아세탐 생성물을 생성하였다.
MS (+ESI): 398.1, 400.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.30 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.12-2.30 (m, 4H), 1.87(s, 3H),1.75-1.63 (m, 2H).
N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-3,3-디플루오로-4-피페리딜]아세트아미드
Figure pct00325
20 mL의 디옥산 및 1.2 mL의 H2O 중 0.4 g(1.0 mmol)의 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-3,3-디플루오로-4-피페리딜]아세트아미드의 교반된 용액에 0.23 g(0.2 mmol)의 Pd(PPh3)4, 0.85 g(4.0 mmol)의 K3PO4 및 0.49 g(3.0 mmol)의 벤조푸란-2-보론산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 95℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EA-PE=2:1 내지 EA 내지 EA-MeOH=15:1, R f = 0.2)로 정제하여, 황색 고체로서 0.40 g의 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-3,3-디플루오로-4-피페리딜]아세트아미드를 생성하였다.
MS (+ESI): 436.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.37 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.12-2.29 (m, 4H), 1.87(s, 3H),1.72-1.65 (m, 2H).
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-3,3-디플루오로-피페리딘-4-아민(실시예 263)
Figure pct00326
1 mL의 THF, 1 mL의 MeOH 및 1 mL의 H2O 중 0.20 g(0.46 mmol)의 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-3,3-디플루오로-4-피페리딜] 아세트아미드의 용액에 0.6 g(11.1 mmol)의 소듐 메톡사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 황색 고체로서 0.12 g의 1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-3,3-디플루오로-피페리딘-4-아민을 수득하였다.
MS (+ESI): 394.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.47 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.70 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.26-2.36 (m, 4H), 2.04-1.73 (m, 2H).
tert-부틸 N-(4-브로모-7-클로로-6-메틸-1-이소퀴놀릴)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00327
15 mL의 DCM 중 1.3 g(5.07 mmol)의 4-브로모-7-클로로-6-메틸-이소퀴놀린의 용액에 2.62 g(15.2 mmol)의 mCPBA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 60 mL의 포화 Na2SO3 수용액 및 40 mL의 포화 수성 Na2CO3로 처리하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 회색 고체로서 1.3 g의 4-브로모-7-클로로-6-메틸-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰을 수득하였다.
20 mL의 피리딘 중 1.3 g(4.77 mmol)의 4-브로모-7-클로로-6-메틸-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰의 용액에 1.11 g(5.72 mmol)의 TsCl을 첨가하고, 이어서 혼합물을 10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 황색 오일로서 1.5 g의 4-브로모-7-클로로-6-메틸-1-피리딘-1-윰-1-일-이소퀴놀린을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
10.51 mL(174.17 mmol)의 2-아미노에탄올 중 1.5 g(4.48 mmol)의 4-브로모-7-클로로-6-메틸-1-피리딘-1-윰-1-일-이소퀴놀린의 용액을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용액을 쇄빙에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 분홍색 고체로서 1.2 g의 4-브로모-7-클로로-6-메틸-이소퀴놀린-1-아민 생성물을 수득하였다.
40 mL의 DCM 중 1.2 g(4.42 mmol)의 4-브로모-7-클로로-6-메틸-이소퀴놀린-1-아민의 용액에 3.86 g(17.68 mmol)의 Boc2O 및 0.05 g(0.44 mmol)의 DMAP를 첨가하고, 이어서 혼합물을 10℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 소비되고 원하는 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 PE/EA(20:1 내지 10:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 1.4 g의 tert-부틸 N-(4-브로모-7-클로로-6-메틸-1-이소퀴놀릴)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 수득하였다.
MS (+ESI): 471.0, 473.0, 475.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.71 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.31 (s, 18H).
tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-7-클로로-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00328
40 mL의 CCl4 중 0.8 g(1.7 mmol)의 tert-부틸 N-(4-브로모-7-클로로-6-메틸-1-이소퀴놀릴)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 및 0.3 g(1.7 mmol)의 NBS의 교반된 혼합물에 0.12 g(0.51 mmol)의 벤조일 퍼옥사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 110℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 PE-EA(10:1, Rf = 0.4)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 0.55 g의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-7-클로로-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 수득하였다.
20 mL의 THF 중 0.55 g(1.0 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-7-클로로-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 교반된 용액에 0.24 g(1.2 mmol)의 4-N-Boc-아미노-피페리딘 및 0.41 g(3.0 mmol)의 K2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1 내지 3/1, Rf = 0.5)로 정제하여, 무색 반고체로서 0.49 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (+ESI): 669.1, 671.1 673.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH), 3.79 (s, 2H), 3.30 (m, 1H, 중첩), 2.92- 2.81 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (s, 18H).
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-7-클로로-4-페닐-1-이소퀴놀릴]카르바메이트
Figure pct00329
15 mL의 디옥산 및 1 mL의 H2O 중 0.49 g(0.73 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-7-클로로-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 및 0.27 g(2.19 mmol)의 페닐보론산의 교반된 용액에 0.47 g(2.19 mmol)의 K3PO4 및 0.08 g(0.07 mmol)의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 95℃에서 3 시간 동안 교반하였으며, LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 PE-EA(7:1 내지 5:1, Rf = 0.55)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 0.26 g의 원하는 생성물을 생성하였다.
MS (+ESI): 667.3, 669.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 5H), 6.81 (br s, 1H, NH), 3.65 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.36 (s, 27H), 1.33 (m, 2H, 중첩).
6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-7-클로로-4-페닐-이소퀴놀린-1-아민(실시예 264)
Figure pct00330
5 mL의 DCM 중 0.26 g(0.39 mmol)의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-7-클로로-4-페닐-1-이소퀴놀릴]카르바메이트의 용액에 2.5 mL의 TFA를 첨가하였다. 용액을 18℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 분말로서 68 mg의 6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-7-클로로-4-페닐-이소퀴놀린-1-아민을 수득하였다.
MS (+ESI): 367.4, 369.4 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 8.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 5H), 4.33 (s, 2H), 3.36-3.14 (m, 3H), 3.05-2.82 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 2H).
tert-부틸 N-[1-[(7-클로로-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00331
10 mL의 디옥산 및 1 mL의 H2O 중 0.38 g(0.84 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-7-클로로-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 0.154 g(1.26 mmol)의 페닐보론산, 97 mg(0.084 mmol)의 Pd(PPh3)4 및 0.54 g(2.52 mmol)의 K3PO4를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 흑색 오일을 수득하였으며, 이것을 PE/EA(4/1)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 0.28 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (+ESI): 452.1, 454.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.30 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62-7.47 (m, 5H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH), 3.65 (s, 2H), 3.22 (m, H), 2.81 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
tert-부틸 N-[1-[(7-하이드록시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00332
1.5 mL의 H2O 및 4 mL의 디옥산 중 0.22 g(0.49 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(7-클로로-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 0.05 g(0.10 mmol)의 X-Phos, 0.14 g(2.44 mmol)의 KOH 및 0.09 g(0.10 mmol)의 Pd2(dba)3를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 조사 하에서 120℃에서 교반하였다. 추가 0.05 g(0.10 mmol)의 X-Phos, 0.09 g(0.10 mmol)의 Pd2(dba)3 및 0.14 g(2.44 mmol)의 KOH를 첨가하였다. 추가 30 분 후에, 혼합물을 50 mL의 EtOAc로 희석시키고, 20 mL의 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 20 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-페닐-이소퀴놀린-7-올(실시예 265)
Figure pct00333
EtOAc 중 1 N HCl의 5 mL 용액 중 0.07 g(0.15 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(7-하이드록시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 현탁액을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 황색 고체를 원심분리에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하였다. 진공 중에서 건조시킨 후에, 62 mg의 원하는 생성물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
MS (+ESI): 334.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.33 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 5H), 4.42 (s, 2H), 3.39-3.13 (m, 5H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H).
1-[(7-메톡시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]피페리딘-4-아민(실시예 266)
Figure pct00334
2 mL의 디옥산 및 4 mL의 MeOH 중 0.06 g(0.13 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(7-클로로-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 143 mg(2.65 mmol)의 소듐 메톡사이드, 0.01 g(0.01 mmol)의 Pd2(dba)3 및 0.01 g(0.01 mmol)의 tBuBrettPhos를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 마이크로파 조사 하에서 120℃에서 교반하였다. 흑색 고체를 여과하고, 여과액을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 52 mg의 1-[(7-메톡시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]피페리딘-4-아민을 수득하였다.
MS (+ESI): 348.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.37 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.46-3.07 (m, 5H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).
(7-클로로-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메탄올
Figure pct00335
50 mL의 THF 및 5 mL의 H2O 중 1.0 g(3.67 mmol)의 (4-브로모-7-클로로-6-이소퀴놀릴)메탄올의 용액에 0.45 g(3.67 mmol)의 페닐보론산, 0.42 g(0.37 mmol)의 Pd(PPh3)4 및 2.34 g(11.01 mmol)의 K3PO4를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이것을 PE/EA(10/1 내지 5/1)에 이어서 THF/MeOH(3/1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 0.8 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (+ESI): 270.0, 272.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.28 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 5H), 4.67 (s, 2H).
(7-메톡시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메탄올
Figure pct00336
2 mL의 디옥산 및 2 mL의 MeOH 중 0.15 g(0.56 mmol)의 (7-클로로-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메탄올의 용액에 0.05 g(0.06 mmol)의 Pd2(dba)3, 127 mg(2.78 mmol)의 소듐 메톡사이드, 및 0.05 g(0.11 mmol)의 tBuBrettPhos를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 5 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 PE/EA(3:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 70 mg의 (7-메톡시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메탄올을 수득하였다.
MS (+ESI): 266.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.21 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 6H), 5.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H).
(1-아미노-7-메톡시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메탄올
Figure pct00337
20 mL의 DCM 중 0.33 g(1.24 mmol)의 (7-메톡시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메탄올의 용액에 0℃에서 0.32 g(1.87 mmol)의 mCPBA를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 Na2SO3 수용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 담황색 고체로서 0.35 g의 (7-메톡시-2-옥시도-4-페닐-이소퀴놀린-2-윰-6-일)메탄올 생성물을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
5 mL의 피리딘 중 0.35 g(1.24 mmol)의 (7-메톡시-2-옥시도-4-페닐-이소퀴놀린-2-윰-6-일)메탄올의 용액에 25℃에서 0.28 g(1.49 mmol)의 TsCl을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜, 담황색 고체로서 0.42 g의 (7-메톡시-4-페닐-1-피리딘-1-윰-1-일-6-이소퀴놀릴)메탄올을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
5 mL의 DCM 중 0.4 g(1.17 mmol)의 (7-메톡시-4-페닐-1-피리딘-1-윰-1-일-6-이소퀴놀릴)메탄올의 용액에 25℃에서 5.0 mL(84.46 mmol)의 2-아미노에탄올을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 흑적색 고체로서 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 DCM/MeOH(100/1 내지 30/1)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 0.16 g의 (1-아미노-7-메톡시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메탄올을 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.81 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.51-7.39 (m, 5H), 6.85 (brs, 2H, NH2), 5.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H).
tert-부틸 N-[1-[(1-아미노-7-메톡시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00338
10 mL의 DCM 중 0.16 g(0.57 mmol)의 (1-아미노-7-메톡시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메탄올의 용액에 0.12 g(1.14 mmol)의 트리에틸아민에 이어서 0.07 g(0.57 mmol)의 MsCl을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반한 후, NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 포말로서 0.19 g의 (1-아미노-7-메톡시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸 메탄설포네이트를 수득하였다.
15 mL의 THF 중 0.19 g(0.53 mmol)의 (1-아미노-7-메톡시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸 메탄설포네이트의 용액에 0.16 g(0.80 mmol)의 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 및 0.15 g(1.06 mmol)의 K2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 56 mg의 tert-부틸 N-[1-[(1-아미노-7-메톡시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다.
MS (+ESI): 463.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 8.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59-7.49 (m, 6H), 4.38 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.32-3.05 (m, 4H), 1.91-1.52 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-7-메톡시-4-페닐-이소퀴놀린-1-아민(실시예 267)
Figure pct00339
EtOAc 중 1 N HCl 용액의 2 mL 용액 중 56 mg(0.12 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(1-아미노-7-메톡시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 현탁액. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 원심분리에 의해 수집하고, ACN 및 H2O 중에 용해시켰다. 동결건조 후에, 30 mg의 6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-7-메톡시-4-페닐-이소퀴놀린-1-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (+ESI): 363.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 6H), 4.37 (brs, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.42-3.03 (m, 5H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H).
tert-부틸 7-옥사-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실레이트
Figure pct00340
30 mL의 DCM 중 0.50 g(2.73 mmol)의 tert-부틸 3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트의 용액에 0.92 g(4.09 mmol)의 mCPBA를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 수성 NaHCO3, 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA, 5/1, R f = 0.2)로 정제하여, 무색 오일로서 0.43 g의 tert-부틸 7-옥사-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (+ESI): 144.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.09-3.58 (m, 2H), 3.57-3.02 (m, 4H), 2.18-1.84 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
tert-부틸 (3R,4R/3S,4S)-4-아지도-3-하이드록시-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00341
7 mL의 DMF 중 0.43 g(2.16 mmol)의 tert-부틸 7-옥사-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실레이트의 용액에 6 mL의 아세톤-물(2:1, v/v) 중 0.21 g(3.24 mmol)의 NaN3의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석시키고, 물, 10% 수성 LiCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA, 5/1, R f = 0.13)로 정제하여, 백색 반고체로서 368 mg의 tert-부틸 (3R,4R/3S,4S)-4-아지도-3-하이드록시-피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
MS (+ESI): 243.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 4.03-3.74 (m, 2H), 3.46-3.15 (m, 2H), 3.00-2.57 (m, 2H), 1.93-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.27-1.09 (m, 1H).
(3R,4R/3S,4S)-4-아지도피페리딘-1-윰-3-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00342
5 mL의 DCM 중 0.37 g(1.51 mmol)의 tert-부틸 (3R,4R/3S,4S)-4-아지도-3-하이드록시-피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 5 mL의 TFA를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 황색 반고체로서 389 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (+ESI): 243.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 3.70-3.52 (m, 2H), 3.26-3.09 (m, 2H), 2.98-2.67 (m, 2H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.62-1.44 (m, 1H).
(3R,4R/3S,4S)-4-아지도-1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]피페리딘-3-올
Figure pct00343
5 mL의 건성 DMF 중 0.39 g(1.5 mmol)의 (3R,4R/3S,4S)-4-아지도피페리딘-1-윰-3-올; 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 용액에 0.94 g(6.83 mmol)의 K2CO3 및 0.41 g(1.37 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 EtOAc 중에 흡수시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA, 3:1 내지 1:1, R f = 0.23)로 정제하여, 무색 오일로서 493 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (+ESI): 362.0, 364.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.25 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.76 (ABq, 2H, 중첩), 3.48-3.16 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 2H), 2.13-1.78 (m, 3H), 1.46-1.29 (m, 1H).
(3R,4R/3S,4S)-4-아지도-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-3-올
Figure pct00344
5 mL의 디옥산 및 0.30 mL의 H2O의 혼합물 중 0.1 g(0.28 mmol)의 (3R,4R/3S,4S)-4-아지도-1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]피페리딘-3-올의 용액에 0.35 g(1.66 mmol)의 K3PO4, 0.03 g(0.03 mmol)의 Pd(PPh3)4 및 0.09 g(0.55 mmol)의 벤조푸란-2-일보론산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Biotage 플래시 크로마토그래피(ACN-H2O-TFA)로 정제하고, 동결건조시켰다. 수득된 TFA 염을 EtOAc 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 무색 오일로서 56 mg의 (3R,4R/3S,4S)-4-아지도-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-3-올을 수득하였다.
MS (+ESI): 400.0[M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 3.76 (ABq, J = 14.0 Hz, 2H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 1H).
(3R,4R/3S,4S)-4-아미노-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-3-올(실시예 268)
Figure pct00345
13.5 mL의 ACN 및 1.5 mL의 H2O 중 0.2 g(0.50 mmol)의 (3R,4R/3S,4S)-4-아지도-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-3-올의 용액에 0.26 g(1.0 mmol)의 PPh3를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였으며, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 183 mg의 (3R,4R/3S,4S)-4-아미노-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-3-올을수득하였다.
MS (+ESI): 374.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.47 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.49-3.27 (m, 2H), 3.17-2.99 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H).
(3S,4R/3R,4S)-4-아지도-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-3-올
Figure pct00346
20 mL의 THF 중 0.8 g(2.00 mmol)의 (3R,4R/3S,4S)-4-아지도-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-3-올, 2.0 g(7.61 mmol)의 PPh3, 및 1.34 g(8.01 mmol)의 4-니트로벤조산의 교반된 냉각된(0℃) 혼합물에 1.42 mL(9.01 mmol)의 DEAD를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE-DCM-EA(5:5:2, R f = 0.22)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 1 g의 [(3S,4R/3R,4S)-4-아지도-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-3-피페리딜] 4-니트로벤조에이트를 수득하였다.
25 mL의 DCM 및 50 mL의 MeOH의 혼합물 중 1.6 g(2.92 mmol)의 이 중간체에 1.58 g(29.17 mmol)의 소듐 메톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 PE-EA(1:1), DCM-EA-PE(1:1:1), DCM-EA(1:1)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 반고체로서 0.7 g의 (3S,4R/3R,4S)-4-아지도-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-3-올을 수득하였다.
MS (+ESI): 400.3 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.32 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 4.00 (ABq, J = 14.0 Hz, 2H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H).
(3S,4R/3R,4S)-4-아미노-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-3-올(실시예 269)
Figure pct00347
9 mL의 ACN 및 1 mL의 H2O의 혼합물 중 0.07 g(0.18 mmol)의 (3S,4R/3R,4S)-4-아지도-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-3-올의 용액에 0.09 g(0.35 mmol)의 PPh3를 첨가하였다. LC-MS가 원하는 생성물의 형성을 나타낼 때까지 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 51 mg의 (3S,4R/3R,4S)-4-아미노-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-3-올을 수득하였다.
MS (+ESI): 374.4 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.46 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 4.70 (ABq, J = 13.2 Hz, 2H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.47-3.35 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H).
6-[[(3S,4R/3R,4S)-4-아지도-3-메톡시-1-피페리딜]메틸]-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린
Figure pct00348
30 mL의 DCM 중 0.33 g(0.83 mmol)의 (3S,4R/3R,4S)-4-아지도-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-3-올 및 75 mg(0.33 mmol)의 TEBAC의 용액에 0℃에서 7.5 mL의 50% 수성 NaOH를 첨가한 후, 0.07 mL(0.91 mmol)의 디메틸 설페이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 출발 물질의 약 40%가 소비되었음을 나타내었다. 반응물을 4 mL의 암모니아의 첨가에 의해 켄칭하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켜, 담갈색 점성 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 분획을 수성 NaHCO3로 중화시키고, 농축시켜, 아세토니트릴의 대부분을 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 담갈색 점성 오일로서 70 mg의 6-[[(3S,4R/3R,4S)-4-아지도-3-메톡시-1-피페리딜]메틸]-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린을 수득하였다.
MS (+ESI): 414.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.32 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 4.01 (ABq, J = 14.0 Hz, 2H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H).
(3S,4R/3R,4S)-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-3-메톡시-피페리딘-4-아민(실시예 270)
Figure pct00349
4.5 mL의 ACN 및 0.5 mL의 H2O 중 0.07 g(0.17 mmol)의 6-[[(3S,4R/3R,4S)-4-아지도-3-메톡시-1-피페리딜]메틸]-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린의 용액에 0.17 g(0.34 mmol)의 PPh3를 첨가하였다. 생성된 용액을 28℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 2 mL의 부피를 수득하고, 플래시 크로마토그래피(ACN-H2O-TFA)로 정제하여, 황색 고체로서 40 mg의 (3S,4R/3R,4S)-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-3-메톡시-피페리딘-4-아민을 수득하였다.
MS (+ESI): 388.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 9.48 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 4.65 (ABq, J = 13.2 Hz, 2H), 3.71-3.60 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H).
(3R,4R/3S,4S)-4-아지도-1-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-3-올을 디메틸 설페이트와 반응시키고, 후속으로 아지드를 PPh3로 환원시킴으로써 실시예 270에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00350
[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메탄아민
Figure pct00351
1 g(3.32 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린을 -20℃에서 MeOH 중 NH3의 100 mL 용액에 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 이어서 30 mL의 i-PrOH로 세척하여, 분홍색 고체로서 0.78 g의 (4-브로모-6-이소퀴놀릴)메탄아민을 수득하였다.
30 mL의 디옥산 및 2.0 mL의 H2O 중 0.2 g(0.84 mmol)의 (4-브로모-6-이소퀴놀릴)메탄아민 및 0.41 g(2.53 mmol)의 벤조푸란-2-보론산의 용액에 0.54 g(2.53 mmol 의 K3PO4, 0.09 g(0.08 mmol)의 Pd2(dba)3 및 0.1 g(0.17 mmol)의 Xantphos를 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에서, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH= 50/1, Rf=0.2)로 정제하여, 황색 분말로서 0.18 g의 [4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메탄아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 275.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.36 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 4.06 (s, 2H).
2-[(4-브로모피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란
Figure pct00352
아르곤 하에서, 5.0 mL의 DMF 중 0.5 g(2.46 mmol)의 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 용액에 0℃에서 0.15 g(3.69 mmol)의 NaH를 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반하였다. 0.54 mL(2.95 mmol)의 SEMCl을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 이것을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 그리고 이어서, 100 mL의 EtOAc를 용액에 첨가하고, 물 및 염수로 세척하고, 유기 층을 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 EA/PE=1/6을 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 0.67 g의 2-[(4-브로모피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란을 수득하였다.
MS (ESI+): 327.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.11 (s, 9H).
N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민
Figure pct00353
2.0 mL의 디옥산 중 0.12 g(0.44 mmol)의 2-[(4-브로모피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 및 0.12 g(0.37 mmol)의 [4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메탄아민의 용액에 0.02 g(0.02 mmol)의 Pd2(dba)3, 0.02 g(0.04 mmol)의 Xantphos 및 0.18 g(0.55 mmol)의 Cs2CO3를 첨가하였다. Ar 분위기 하에서, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100/1 내지 40/1, Rf = 0.3)로 정제하여, 갈색 고체로서 N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 521.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.34 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.63-7.25 (m, 6H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.87-0.78 (m, 2H), 0.14 (s, 9H).
N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민(실시예 272)
Figure pct00354
10 mL의 TFA 중 110 mg(0.21 mmol)의 N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 황색 고체로서 0.09 g의 [4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸아미노]피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]메탄올을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
10 mL의 MeOH 및 5.0 mL의 DCM 중 88 mg의 이 중간체의 용액에 1.5 mL의 25% 암모니아를 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH/NH3.H2O =100/1/0.1 내지 30/1/0.1을 사용하여 실리카 상에서의 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여, 황백색 고체로서 0.06 g의 N-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 391.2[M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H).
tert-부틸 N-[1-[(4-트리메틸실릴아세틸레닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00355
밀봉관에서, 30 mL의 DIPEA 중 2.00 g(4.76 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트, 334 mg(0.48 mmol)의 Pd(PPh3)2Cl2 및 181 mg(0.95 mmol)의 CuI의 현탁액에 불활성 분위기 하에서 6.72 mL(47.58 mmol)의 트리메틸실릴아세틸렌을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EA 중에 흡수시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔(PE/EA= 1/1)을 통해 정제하여, 담황색 반고체로서 1.67 g의 생성물을 수득하였다.
MS (+ESI): 438.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.17 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz,), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.37 (s, 9H).
tert-부틸 N-[1-[(4-아세틸레닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00356
THF 중 2 N TBAF 15 mL 중 1670 mg(3.82 mmol) tert-부틸 N-[1-[(4-트리메틸실릴아세틸레닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EA/H2O로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 암갈색 반고체로서 1400 mg의 조 생성물을 수득하였다.
MS (+ESI): 366.3 [M+H]
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
tert-부틸 N-[1-[(4-푸로{2,3-b}피리딘-2-일)-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00357
밀봉관 내에서, 불활성 분위기 하에서 10 mL의 DMF 중 400 mg(1.09 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(4-아세틸레닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트, 240 mg(1.38 mmol)의 3-브로모-2-하이드록시피리딘, 77 mg(0.11 mmol)의 Pd(PPh3)2Cl2 및 535 mg(1.64 mmol)의 Cs2CO3의 현탁액을 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA/H2O로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔(순수한 EA)을 통해 정제하여, 담황색 반고체로서 107 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (+ESI): 459.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 9.35 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
1-[(4-푸로{2,3-b}피리딘-2-일-6-이소퀴놀릴)메틸]피페리딘-4-아민(실시예 273)
Figure pct00358
8 mL의 DCM 및 2 mL의 TFA 중 100 mg(0.22 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(4-푸로{2,3-b}피리딘-2-일)-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 무색 반고체로서 70 mg의 생성물을 수득하였다.
MS (+ESI): 359.20 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 9.52 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
tert-부틸 N-[1-[(4-아세틸레닐-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 상응하는 요오도-하이드록시피리딘과 반응시킨 후, 산성 조건 하에서 Boc를 제거함으로써 실시예 273에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00359
메틸 4-(벤조푸란-2-일) 신놀린-6-카르복실레이트
Figure pct00360
50 mL의 디옥산 중 1.60 g(5.95 mmol)의 메틸 4-브로모신놀린-6-카르복실레이트, 1.35 g(8.32 mmol)의 벤조푸란-2-일보론산(CAS 98437-24-2), 1.75 g(17.8 mmol)의 KOAc, 0.69 g(0.59 mmol)의 Pd(PPh3)4 및 0.14 g(0.30 mmol)의 X-Phos의 용액을 N2 분위기 하에서 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/4)로 정제하여, 황색 고체로서 1.4 g의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 305.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.93 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
4-(벤조푸란-2-일)신놀린-6-카르복실산
Figure pct00361
20 mL의 THF 및 20 mL의 H2O 중 1.30 g(4.27 mmol)의 메틸 4-(벤조푸란-2-일)신놀린-6-카르복실레이트 및 0.34 g(8.54 mmol)의 NaOH의 용액을 28℃에서 12 시간 동안 교반한다. 현탁액을 진공 하에서 농축시켜 THF를 제거한다. 이어서, 1 N HCl을 첨가하여 pH=6으로 조정하고, 많은 고체가 침전된다. 고체를 여과하고, EA로 세척하여, 황색 고체로서 1.0 g의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 291.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.73 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
4-(벤조푸란-2-일)-N-(4-피리딜)신놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00362
20 mL의 DMF 중 0.82 g(2.83 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)신놀린-6-카르복실산, 0.40 g(4.24 mmol)의 4-아미노피리딘(CAS 504-24-5), 0.95 g(11.3 mmol)의 NaHCO3 및 1.29 g(3.39 mmol)의 HATU의 용액을 30℃에서 12 시간 동안 교반한다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / EA = 1/10)로 정제하여, 황색 고체로서 0.8 g의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 367.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.1 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.81 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
N-[[4-(벤조푸란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로신놀린-6-일]메틸]피리딘-4-아민(실시예 277)
Figure pct00363
0℃의 10 mL의 THF 중 0.40 g(1.09 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-N-(4-피리딜)신놀린-6-카르복스아미드의 용액에 1.1 mL(11 mmol)의 보란 디메틸 설파이드 복합체를 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃까지 가온시키고, 8 시간 동안 교반한다. 0℃까지 냉각시킨 후에, 5 mL의 MeOH를 첨가하고, 혼합물을 공기 분위기 하에서 20℃에서 120 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 15 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 353.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 9.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.99 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H).
4-(벤조푸란-2-일)신놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00364
15 mL의 DMF 중 1.0 g(3.45 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)신놀린-6-카르복실산, 0.37 g(6.89 mmol)의 NH4Cl, 1.34 g(10.3 mmol)의 DIPEA, 0.56 g(4.13 mmol)의 HOBt 및 0.79 g(4.13 mmol)의 EDCI의 용액을 30℃에서 16 시간 동안 교반한다. 이어서, 30 mL의 H2O를 혼합물에 첨가하고, 많은 고체가 침전된다. 고체를 여과하여, 황색 고체로서 0.8 g의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 290.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.87 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(벤조푸란-2-일)신놀린-6-카르복스아미드
Figure pct00365
35 mL의 디옥산 중 350 mg(1.21 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)신놀린-6-카르복스아미드, 277 mg(1.21 mmol)의 2-Boc-아미노-4-클로로피리딘(CAS 130721-78-7), 251 mg(0.24 mmol)의 Pd2(dba)3, 231 mg(0.48 mmol)의 X-Phos 및 349 mg(3.63 mmol)의 t-BuONa의 용액을 N2 분위기 하에서 120℃에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM = 1/20)로 정제하여, 황색 고체로서 160 mg의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)신놀린-6-카르보닐]아미노]-2-피리딜]카르바메이트를 수득한다. 이 중간체를 EA 중 HCl의 1.0 N 용액 3 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 수득하며, 이것을 5 mL의 MeOH 중에 용해시키고, pH 값이 8이 될 때까지 NH4OH를 첨가한다. 이어서, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 수득하며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM = 1/10)로 정제하여, 황색 고체로서 100 mg의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 382.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.0 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz), 8.21 (d, J = 0.8 Hz), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H).
N4-[[4-(벤조푸란-2-일)신놀린-6-일]메틸]피리딘-2,4-디아민(실시예 278)
Figure pct00366
0℃의 5 mL의 THF 중 0.10 g(0.26 mmol)의 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(벤조푸란-2-일)신놀린-6-카르복스아미드의 용액에 2.6 mL(2.6 mmol)의 보란 디메틸 설파이드 복합체를 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃까지 가온시키고, 8 시간 동안 교반한다. 0℃까지 냉각시킨 후에, 5 mL의 MeOH를 첨가하고, 혼합물을 공기 분위기 하에서 20℃에서 120 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 5 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 368.3 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 9.77 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.97 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.76 (s, 2H).
N-[(2,3-디클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2,2-디메톡시-에탄아민
Figure pct00367
100 mL의 톨루엔 중 13.0 g(68.8 mmol)의 2,3-디클로로-4-메틸-벤즈알데하이드 및 8.76 g(82.5 mmol)의 아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈(CAS 22483-09-6)의 용액을 환류 하에서 2 시간 동안 딘-스타크 트랩으로 교반한다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 100 mL의 EtOH 중에 용해시키고, 2.71 g(70.4 mmol)의 NaBH4를 0℃에서 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반한다. 50 mL의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에서 농축시켜, 황색 오일로서 13.0 g의 잔류물을 수득한다.
MS (ESI+): 278.0 [M+H].
N-[(2,3-디클로로-4-메틸-페닐)메틸]-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드
Figure pct00368
100 mL의 DCM 중 6.0 g(21.1 mmol)의 N-[(2,3-디클로로-4-메틸-페닐)메틸]-2,2-디메톡시-에탄아민, 5.1 mL(63.4 mmol)의 피리딘 및 4.88 g(25.4 mmol)의 TsCl의 용액을 20℃에서 16 시간 동안 교반한다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA / PE = 1/10)로 정제하여, 황색 오일로서 7.2 g의 생성물을 수득한다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.27 (t, J=5.2Hz, 1H), 3.23 (d, J=5.2Hz, 2H), 3.11 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
7,8-디클로로-6-메틸-이소퀴놀린
Figure pct00369
50 mL의 DCM 중 13.3 g(94.9 mmol)의 AlCl3의 용액에 0℃에서 50 mL의 DCM 중 7.20 g(15.8 mmol)의 N-[(2,3-디클로로-4-메틸-페닐)메틸]-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸-벤젠 설폰아미드를 첨가한다. 생성된 혼합물을 20℃까지 가온되게 하고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 100 mL의 냉수에 붓고, 수성 상을 DCM으로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA / PE = 1/10)로 정제하여, 황색 고체로서 1.48 g의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 212.0 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.46 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H).
4-브로모-7,8-디클로로-6-메틸-이소퀴놀린
Figure pct00370
30 mL의 AcOH 중 2.10 g(9.43 mmol)의 7,8-디클로로-6-메틸-이소퀴놀린 및 2.54 g(14.1 mmol)의 NBS의 용액을 60℃에서 3 시간 동안 교반한다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA / PE = 1/20)로 정제하여, 백색 고체로서 1.80 g의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 289.9 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.46 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 2.64 (s, 3H).
tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-7,8-디클로로-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00371
30 mL의 CCl4 중 1.80 g(5.57 mmol)의 4-브로모-7,8-디클로로-6-메틸-이소퀴놀린, 1.21 g(6.68 mmol)의 NBS 및 0.09 g(0.56 mmol)의 AIBN의 용액을 85℃에서 3 시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 50 mL의 DCM 중에 용해시킨다. 1.06 g(7.30 mmol)의 K2CO3 및 0.77 g(3.65 mmol)의 4-N-Boc-아미노-피페리딘(CAS 73874-95-0)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA / PE = 1/2)로 정제하여, 백색 고체로서 0.60 g의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 488.0 [M+H].
tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-7,8-디클로로-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00372
10 mL의 디옥산 및 1 mL의 H2O 중 0.60 g(1.17 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-7,8-디클로로-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트, 0.57 g(3.50 mmol)의 벤조푸란-2-일보론산(CAS 98437-24-2), 0.75 g(3.50 mmol)의 K3PO4 및 0.14 g(0.12 mmol)의 Pd(PPh3)4의 용액을 N2 분위기 하에서 95℃에서 16 시간 동안 교반한다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/2)로 정제하여, 황색 고체로서 0.5 g의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 526.1 [M+H].
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-7,8-디메톡시-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 279)
Figure pct00373
3 mL의 디옥산 중 40 mg(0.07 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-7,8-디클로로-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트, 7 mg(0.01 mmol)의 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시바이페닐(CAS 1160861-53-9), 1.0 mL(5.78 mmol)의 30% NaOMe, 및 12 mg(0.01 mmol)의 tBuBrettPhos Pd G3([(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2′,4′′,6′-트리이소프로필-1,1′-바이페닐)-2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트)의 용액을 마이크로파 조사 하에서 120℃에서 0.25 시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 3mg의 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 418.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 9.54 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-7,8-디클로로-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 280)
Figure pct00374
5 mL의 EA 중 0.10 g(0.19 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-7,8-디클로로-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 0℃에서 EA 중 HCl의 2.5 N 용액 0.8 mL를 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 60 mg의 원하는 생성물을 수득한다.
MS (ESI+): 426.1 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 9.70(s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-에톡시-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 281)
Figure pct00375
2 mL의 디옥산 중 70 mg(0.14 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 1 mL(2.85 mmol)의 20% NaOEt/EtOH 용액, 14 mg(0.029 mmol)의 X-Phos 및 6 mg(0.029 mmol)의 Pd(OAc)2를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 사용하여 120℃에서 15 분 동안 교반하였으며, LCMS는 원하는 생성물의 약 10% 및 탈염소화 부산물의 약 70%가 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 2 mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS ( ESI +): 402.3 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMAO-d6+D2O) δ ppm: 9.49 (s, 1H); 8.87 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.76 (d, J =7.6Hz,1H); 7.69 (d, J =8.0Hz,1H); 7.47 (s, 1H); 7.40~7.33 (m, 2H); 7.15 (s, 1H); 4.29 (q, J=6.8Hz, 2H); 3.69 (s, 2H); 2.96 (m, 1H); 2.86 (m, 2H); 2.07(m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.50 (m, 5H).
(4-브로모-7-클로로-6-이소퀴놀릴) 메탄올
Figure pct00376
20 mL의 DMF 중 0.60 g(1.8 mmol)의 4-브로모-6-(브로모메틸)-7-클로로-이소퀴놀린(상기 기재된 절차에 따라 제조됨)의 교반된 용액에 0.60 g(7.2 mmol)의 NaOAc를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL)로 흡수시키고, EA(50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: PE/EA=5:1)로 정제하여, 담황색 고체로서 (4-브로모-7-클로로-6-이소퀴놀릴)메틸 아세테이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 313.9 [M+H].
5 mL의 MeOH, 10 mL의 THF 및 2 mL의 H2O 중 0.38 g(1.25 mmol)의 4-브로모-7-클로로-6-이소퀴놀릴)메틸 아세테이트의 교반된 용액에 0.25 g(6.0 mmol)의 LiOH.H2O를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 흡수시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(용리제: PE/EA=10:1)로 정제하여, 담황색 고체로서 (4-브로모-7-클로로-6-이소퀴놀릴) 메탄올을 수득하였다.
MS (ESI+): 271.9 [M+H].
[4-(벤조푸란-2-일)-7-클로로-6-이소퀴놀릴] 메탄올
Figure pct00377
30 mL의 디옥산 및 3 mL의 H2O 중 1.1 g(4.0 mmol)의 (4-브로모-7-클로로-6-이소퀴놀릴)메탄올의 교반된 용액에 2.0 g(12.1 mmol)의 벤조푸란-2-일보론산, 0.40 g(0.4 mmol)의 Pd(PPh3)4, 및 3.2 g(12.1 mmol)의 K3PO4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(용리제: DCM/EA=20:1)로 정제하여, 황색 고체로서 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 310.0 [M+H].
[4-(벤조푸란-2-일)-7-메톡시-6-이소퀴놀릴] 메탄올
Figure pct00378
디옥산(3 mL) 중 100 mg(0.32 mmol)의 [4-(벤조푸란-2-일)-7-클로로-6-이소퀴놀릴]-메탄올의 교반된 용액에 30% NaOMe/MeOH 용액(0.6 mL, 3.22 mmol), Pd2(dba)3(33 mg, 0.032 mmol) 및 t-BuBrettPhos(16 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 사용하여 120℃에서 5 분 동안 가열하였으며, LC-MS는 원하는 생성물 및 탈염소화 부산물(약 3:1)이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 1 N HCl 수용액으로 pH=7로 산성화하고, 이어서 EA(20 ml×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=70:1)로 정제하여, 황색 고체로서 65 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): 306.1 [M+H].
tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-7-메톡시-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00379
5 mL의 DCM 중 130 mg(0.43 mmol)의 [4-(벤조푸란-2-일)-7-메톡시-6-이소퀴놀릴] 메탄올 및 129 mg(1.28 mmol)의 TEA의 용액에 0℃에서 73 mg(0.64 mmol)의 MsCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반하고, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하여 160 mg의 조 [4-(벤조푸란-2-일)-7-메톡시-6-이소퀴놀릴]메틸 메탄설포네이트를 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+): 384.0 [M+H].
5 mL의 DCM 중 160 mg(0.42 mmol)의 [4-(벤조푸란-2-일)-7-메톡시-6-이소퀴놀릴]메틸 메탄설포네이트의 용액에 127 mg(1.25 mmol)의 TEA 및 167 mg(0.83 mmol)의 4-(N-Boc-아미노) 피페리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 18 시간 동안 교반하였으며, LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었으며, 혼합물을 진공 하에서 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(용리제: PE/EA=2:1 내지 1:1)로 정제하여, 황백색 고체로서 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 488.2 [M+H].
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-7-메톡시-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 282)
Figure pct00380
2 mL의 DCM 중 80 mg(0.16 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-7-메톡시-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 0.5 mL(6.5 mmol)의 TFA를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): 388.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.37 (s, 1H); 8.86 (s, 1H); 8.63 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.80~7.73 (m, 2H); 7.61 (s, 1H); 7.46~7.34 (m, 2H); 4.55 (s, 2H); 4.05(s, 3H); 3.50 (m, 2H); 3.27 (m, 1H); 3.17(m, 2H); 2.07 (m, 2H); 1.72 (m, 2H).
4-(벤조푸란-2-일)-6-(하이드록시메틸) 이소퀴놀린-8-올
Figure pct00381
3.0 mL의 디옥산 및 1.0 mL의 H2O 중 50 mg(0.16 mmol)의 [4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]-메탄올(상기 기재된 절차에 따라 제조됨)의 교반된 용액에 63 mg(1.13 mmol)의 KOH, 15 mg(0.065 mmol)의 Pd(OAc)2 및 15 mg(0.032 mmol)의 x-Phos를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 사용하여 120℃에서 5 분 동안 교반하였으며, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 혼합물을 1 N HCl 용액으로 pH=7로 산성화하고, 이어서 EA로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(용리제: DCM/MeOH=30:1)로 정제하여, 오렌지색 고체로서 25 mg의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): 292.2 [M+H].
tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-이소프로폭시-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00382
6 mL의 DMF 중 180 mg(0.62 mmol)의 4-(벤조푸란-2-일)-6-(하이드록시메틸)- 이소퀴놀린-8-올의 교반된 용액에 171 mg(1.24mmol)의 K2CO3 및 114 mg(0.93 mmol)의 2-브로모프로판을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 30 ml의 H2O를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EA로 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 200 mg의 조 [4-(벤조푸란-2-일)-8-이소프로폭시-6-이소퀴놀릴]- 메탄올을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS (ESI+): 334.2 [M+H].
5 mL의 DCM 중 130 mg(0.39 mmol)의 [4-(벤조푸란-2-일)-8-이소프로폭시-6-이소퀴놀릴] 메탄올 및 118 mg(1.17 mmol)의 TEA의 용액에 0℃에서 73 mg(0.64 mmol)의 MsCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반하고, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 이어서 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하여, 황색 고체로서 160 mg의 조 [4-(벤조푸란-2-일)-8-이소프로폭시-6-이소퀴놀릴]메틸 메탄설포네이트를 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+): 412.1 [M+H].
10 mL의 DCM 중 160 mg(0.39 mmol)의 [4-(벤조푸란-2-일)-8-이소프로폭시-6-이소퀴놀릴]메틸 메탄설포네이트의 용액에 118 mg(1.17 mmol)의 TEA 및 117 mg(0.58 mmol)의 4-(N-Boc-아미노) 피페리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공 하에서 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(용리제: PE/EA=2:1 내지 1:1)로 정제하여, 황백색 고체로서 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 516.2 [M+H].
1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-이소프로폭시-6-이소퀴놀릴]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 283)
Figure pct00383
3 mL의 DCM 중 75 mg(0.15 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-이소프로폭시-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 0.54 mL(7.27 mmol)의 TFA를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 416.2 [M+H].
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.58 (s, 1H); 8.97 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.78~7.71 (m, 2H); 7.57 (s, 1H); 7.45~7.33 (m, 3H); 4.94 (m, 1H); 4.52 (s, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.25 (m, 1H); 3.09(m, 2H); 2.09 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 1.46(d, J=6.0Hz, 6H).
Pd-촉매의 존재 하에서 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-8-클로로-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 상응하는 보론산과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 256과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00384
Pd-촉매의 존재 하에서 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-8-클로로-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 4-클로로페닐보론산과 반응시키고, 이어서 Pd-촉매의 존재 하에서 소듐 메톡사이드로 메톡실화하고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 242와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00385
Pd-촉매의 존재 하에서 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트와 반응시키고, 이어서 상응하는 보론산과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 91에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00386
4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-이소퀴놀린을 상응하는 아민과 반응시킴으로써 실시예 100과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00387
Pd-촉매의 존재 하에서 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린을 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘과 반응시킨 후, 벤조푸란-2-일보론산과의 스즈키-미야우라 커플링을 수행하고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 1과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00388
Pd-촉매의 존재 하에서 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린을 피페리딘과 반응시킨 후, 벤조푸란-2-일보론산과의 커플링을 수행함으로써 실시예 46에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00389
4-브로모-8-메톡시-6-메틸-이소퀴놀린
Figure pct00390
2 mL의 DMF 중 100 mg(0.42 mmol)의 4-브로모-8-플루오로-6-메틸-이소퀴놀린의 용액에 0.11 g(2.08 mmol)의 소듐 메톡사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 추출하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 PE-EA(5:1, Rf = 0.2)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 80 mg의 4-브로모-8-메톡시-6-메틸-이소퀴놀린을 생성하였다.
MS (ESI+): 252.0, 254.0 [M+H]+.
4-브로모-8-메톡시-6-메틸-이소퀴놀린-1-아민
Figure pct00391
100 mL의 DCM 중 650 mg(2.58 mmol)의 4-브로모-8-메톡시-6-메틸-이소퀴놀린의 용액에 1.44 g(6.45 mmol)의 mCPBA를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2SO3 수용액 및 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 황색 고체로서 650 mg의 4-브로모-8-메톡시-6-메틸-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰을 수득하였다.
피리딘(15 mL) 중 0.65 g(2.42 mmol)의 4-브로모-8-메톡시-6-메틸-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰의 용액에 0.51 g(2.67 mmol)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하고, 이어서 혼합물을 28℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 갈색 반고체로서 0.7 g의 4-브로모-8-메톡시-6-메틸-1-피리딘-1-윰-1-일-이소퀴놀린을 수득하였다.
4 mL(66.3 mmol)의 에탄올아민 중 0.7 g(2.12 mmol)의 4-브로모-8-메톡시-6-메틸-1-피리딘-1-윰-1-일-이소퀴놀린의 용액을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 황색 고체로서 0.38 g의 4-브로모-8-메톡시-6-메틸-이소퀴놀린-1-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 267.0, 269.0 [M+H]+.
tert-부틸 N-(4-브로모-8-메톡시-6-메틸-1-이소퀴놀릴)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00392
DCM(150 mL) 중 1.5 g(5.62 mmol)의 4-브로모-8-메톡시-6-메틸-이소퀴놀린-1-아민의 용액에 4.9 g(22.46 mmol)의 Boc2O, 0.21 g(1.68 mmol)의 DMAP 및 1.56 mL(11.23 mmol)의 TEA를 첨가하였다. 그리고, 이어서 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 PE/EA(10:1 내지 6:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 2.6 g의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+): 467.0, 469.0 [M+H]+.
tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-8-메톡시-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00393
CCl4(50 mL) 중 0.6 g(1.28 mmol)의 tert-부틸 N-(4-브로모-8-메톡시-6-메틸-1-이소퀴놀릴)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 교반된 용액에 0.23 g(1.28 mmol)의 NBS 및 0.09 g(0.39 mmol)의 벤조일 퍼옥사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 2 시간 동안 100℃까지 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 PE/EA(3:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 0.5 g의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-8-메톡시-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 수득하였다.
DCM(50 mL) 중 0.5 g(0.92 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-(브로모메틸)-8-메톡시-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 교반된 용액에 0.38 g(2.75 mmol)의 K2CO3 및 0.22 g(1.1 mmol)의 4-N-Boc-아미노-피페리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 (PE-EA=4:1 내지 1:1, Rf = 0.4)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 0.35 g의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-8-메톡시-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 665.2, 667.2 [M+H]+.
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜] 메틸]-4-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-이소퀴놀릴]카르바메이트
Figure pct00394
디옥산(10 mL) 및 H2O(1 mL) 중 0.07 g(0.45 mmol)의 4-클로로페닐보론산 및 0.19 g(0.90 mmol)의 K3PO4의 교반된 용액에 0.05 g(0.05 mmol)의 Pd(PPh3)4 및 0.15 g(0.23 mmol)의 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜] 메틸]-8-메톡시-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 95℃에서 3 시간 동안 교반하였으며, LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 조 생성물을 PE-EA(2:1 내지 1:1, Rf = 0.2)를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 0.13 g의 원하는 생성물을 생성하였다.
MS (ESI+): 697.3, 699.3 [M+H]+.
6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-(4-클로로페닐)-8-메톡시-이소퀴놀린-1-아민(실시예 295)
Figure pct00395
DCM(2 mL) 중 0.13 g(0.19 mmol)의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-4-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-이소퀴놀릴]카르바메이트의 용액에 1 mL(13.46 mmol)의 TFA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 0.07 g의 6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-(4-클로로페닐)-8-메톡시-이소퀴놀린-1-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 397.1, 399.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) ppm: 7.62-7.58 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 tert-부틸 N-[4-브로모-6-[[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-피페리딜]메틸]-8-메톡시-1-이소퀴놀릴]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트를 상응하는 보론산과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 295와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00396
8-페닐-1, 6-나프티리딘-2-올
Figure pct00397
75 mL의 디옥산 및 5 mL의 H2O 중 1.5 g(6.67 mmol)의 8-브로모-1, 6-나프티리딘-2-올의 교반된 용액에 1.06 g(8.67 mmol)의 페닐보론산, 1.16 g(1 mmol)의 Pd(PPh3)4 및 4.24 g(20 mmol)의 K3PO4를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EA, Rf = 0.4)로 정제하여, 황색 고체로서 원하는 생성물을 생성하였다.
MS (ESI+): 223.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.81 (s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H).
2-클로로-8-페닐-1, 6-나프티리딘
Figure pct00398
15 mL의 POCl3 중 0.6 g(2.67 mmol)의 8-페닐-1, 6-나프티리딘-2-올의 용액을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 빙수 혼합물에 붓고, 3 M 수성 NaOH로 pH = 10으로 중화시키고, 이어서 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체로서 0.64 g의 2-클로로-8-페닐-1, 6-나프티리딘을 수득하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+): 241.0, 243.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.26 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H).
8-페닐-2-비닐-1, 6-나프티리딘
Figure pct00399
30 mL의 디옥산 및 2 mL의 H2O 중 0.49 g(2.04 mmol)의 2-클로로-8-페닐-1, 6-나프티리딘의 교반된 용액에 0.35 g(0.31 mmol)의 Pd(PPh3)4, 0.45 mL(2.65 mmol)의 피나콜 비닐보로네이트 및 1.3 g(6.11 mmol)의 K3PO4를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(EA/PE = 1:5, Rf = 0.2)로 정제하여, 황색 오일로서 0.46 g의 8-페닐-2-비닐-1, 6-나프티리딘을 수득하였다.
MS (ESI+): 233.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.19 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.40 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 17.2 Hz, 10.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H).
8-페닐-1, 6-나프티리딘-2-카르브알데하이드
Figure pct00400
4 mL의 DCM 및 1 mL의 MeOH 중 0.03 g(0.13 mmol)의 8-페닐-2-비닐-1, 6-나프티리딘의 냉각된(-78℃) 용액을 2 분 동안 오존으로 버블링하였다. 이어서, 반응물을 Me2S로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 황색 고체로서 0.26 g의 8-페닐-1, 6-나프티리딘-2-카르브알데하이드를 수득하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+): 235.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.16 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.40 (m, 3H).
tert-부틸 N-[1-[(8-페닐-1, 6-나프티리딘-2-일)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00401
3 mL의 DCM 중 0.2 g(0.43 mmol)의 8-페닐-1, 6-나프티리딘-2-카르브알데하이드 및 0.09 g(0.43 mmol)의 4-(Boc-아미노)피페리딘의 용액에 0.11 g(0.51 mmol)의 NaBH(OAc)3를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(EA, Rf = 0.2)로 정제하여, 황색 오일로서 0.14 g의 tert-부틸 N-[1-[(8-페닐-1, 6-나프티리딘-2-일)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 419.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.23 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81-7.71 (m, 3H), 7.60-7.43 (m, 3H), 4.51 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3.45 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
1-[(8-페닐-1, 6-나프티리딘-2-일)메틸]피페리딘-4-아민(실시예 299)
Figure pct00402
5 mL의 DCM 중 0.14 g(0.30 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(8-페닐-1, 6-나프티리딘-2-일)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 1.2 mL의 TFA를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 55 mg의 1-[(8-페닐-1, 6-나프티리딘-2-일)메틸]피페리딘-4-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 319.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.39 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.56-7.43 (m, 3H), 4.70-3.00 (m, 7H), 2.05-1.85 (m, 2H), 1.75-1.52 (m, 2H).
1-[8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-일]에탄-1,2-디올
Figure pct00403
30 mL의 THF 및 2 mL의 H2O 중 0.4 g(1.45 mmol)의 8-(벤조푸란-2-일)-2-비닐-1,6-나프티리딘(8-브로모-1, 6-나프티리딘-2-올로부터 출발하여 3 단계를 통해, 8-페닐-2-비닐-1, 6-나프티리딘과 유사하게 제조됨)의 용액에 0.34 g(2.91 mmol)의 NMO 및 0.03 g(0.07 mmol)의 K2OsO4·2H2O를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 Na2SO3로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 고체로서 0.44 g의 1-[8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-일]에탄-1,2-디올을 수득하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+): 307.1 [M+H]+.
8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-카르브알데하이드
Figure pct00404
30 mL의 THF 및 6 mL의 H2O 중 0.44 g(1.44 mmol)의 1-[8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-일]에탄-1,2-디올의 용액에 0.93 g(4.31 mmol)의 NaIO4를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EA로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(EA/PE = 1/1, Rf = 0.7)로 정제하여, 황색 고체로서 0.25 g의 8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-카르브알데하이드를 수득하였다.
MS (ESI+): 275.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.43 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H).
tert-부틸 N-[1-[[8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-일]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00405
20 mL의 DCM 중 0.2 g(0.72 mmol)의 8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-카르브알데하이드 및 0.14 g(0.72 mmol)의 4-(Boc-아미노)피페리딘의 용액에 0.18 g(0.87 mmol)의 NaBH(OAc)3를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(EA, Rf = 0.2)로 정제하여, 황색 고체로서 0.22 g의 tert-부틸 N-[1-[[8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-일]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 459.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.49 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.65-3.50 (m, 1H), 2.95 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.39 (br t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.01 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
1-[[8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-일]메틸]피페리딘-4-아민(실시예 300)
Figure pct00406
5 mL의 DCM 중 0.2 g(0.43 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-일]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 1.2 mL의 TFA를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 0.15 g의 1-[[8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-일]메틸]피페리딘-4-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 359.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.47 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.46-3.23 (m, 3H), 2.19 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.06-1.87 (m, 2H).
환원적 아미노화 반응에 의해 8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-카르브알데하이드를 상응하는 아민과 반응시킴으로써 실시예 301과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다. 필요하다면, 요구되는 경우 일부 화합물의 작용기를 보호하고, 마지막으로 탈보호하였다.
Figure pct00407
트랜스-N4-(8-페닐-1, 6-나프티리딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민(실시예 303)
Figure pct00408
3 mL의 DMF 중 0.1 g(0.42 mmol)의 2-클로로-8-페닐-1, 6-나프티리딘 및 0.09 g(0.83 mmol)의 트랜스-1, 4-디아미노사이클로헥산의 용액에 0.29 mL(2.08 mmol)의 TEA를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 60 mg의 N4-(8-페닐-1, 6-나프티리딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 319.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.85- 7.78 (m, 2H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.41-1.23 (m, 4H).
트랜스-N4-[8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-일]사이클로헥산-1,4-디아민(실시예 304)
Figure pct00409
4 mL의 DMF 중 0.1 g(0.36 mmol)의 8-(벤조푸란-2-일)-2-클로로-1,6-나프티리딘(8-브로모-1, 6-나프티리딘-2-올로부터 출발하여 2 단계를 통해, 2-클로로-8-페닐-1, 6-나프티리딘과 유사하게 제조됨) 및 0.08 g(0.71 mmol)의 트랜스-1,4-디아미노사이클로헥산의 용액에 0.25 mL(1.78 mmol)의 TEA를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 80 mg의 N4-[8-(벤조푸란-2-일)-1, 6-나프티리딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 359.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.07 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.39-7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.23-3.10 (m, 1H), 2.36-2.25(m, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 2H).
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복실산을 표준 아미드 커플링 조건(예를 들어, HATU, DIPEA) 하에서 상응하는 아민과 반응시킨 후, Pd-촉매의 존재 하에서 상응하는 보론산과 스즈키-미야우라 커플링을 수행함으로써 앞서 기재된 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다. 필요하다면, 요구되는 경우 일부 화합물의 작용기를 보호하고, 마지막으로 탈보호하였다.
Figure pct00410
4-브로모-6-메틸-이소퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00411
15 mL의 DMF 중 1.01 g(4.17 mmol)의 4-브로모-8-플루오로-6-메틸-이소퀴놀린의 용액에 1.36 g(20.8 mmol)의 시안화칼륨, 0.86 g(6.25 mmol)의 탄산칼륨 및 1.04 g(6.25 mmol)의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 EA로 희석시켰다. 2 개의 층을 분리하고, 유기 상을 EA로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 포화 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축 건조시켰다. 이어서, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)로 정제하여, 백색 고체로서 150 mg의 4-브로모-6-메틸-이소퀴놀린-8-카르보니트릴을 수득하였다.
MS (ESI+): 247.0, 249.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + D2O) δ ppm: 9.52 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H).
tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-8-시아노-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00412
10 mL의 사염화탄소 중 0.2 g(0.81 mmol)의 4-브로모-6-메틸-이소퀴놀린-8-카르보니트릴의 용액에 0.02 g(0.08 mmol)의 벤조일 퍼옥사이드(25% 물로 습윤됨) 및 0.17 g(0.97 mmol)의 N-브로모석신이미드를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축 건조시켰다. 이어서, 황색 오일로서의 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
15 mL의 DCM 중 0.13 g(0.40 mmol)의 조 4-브로모-6-(브로모메틸)이소퀴놀린-8-카르보니트릴의 용액에 0.10 g(0.48 mmol)의 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 및 0.07 g(0.52 mmol)의 K2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10 시간 동안 교반하였다.반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축 건조시키고, 이어서 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)로 정제하여, 황색 고체로서 130 mg의 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-8-시아노-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 445.1, 447.1 [M+H]+.
tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-시아노-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure pct00413
아르곤 분위기 하에서, 5 mL의 DMF 및 0.3 mL의 H2O 중 0.13 g(0.29 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-8-시아노-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 용액에 0.09 g(0.58 mmol)의 벤조푸란-2-보론산, 0.03 g(0.03 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 0.19 g(0.88 mmol)의 인산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 EA로 희석시켰다. 2 개의 층을 분리하고, 유기 상을 EA로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 포화 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축 건조시켰다. 이어서, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)로 정제하여, 황색 고체로서 62 mg의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-시아노-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 483.2 [M+H]+.
6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-8-카르보니트릴(실시예 306)
Figure pct00414
EA(8.0 mL) 중 1.7 N HCl 용액 중의 63 mg(0.13 mmol)의 tert-부틸 N-[1-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-시아노-6-이소퀴놀릴]메틸]-4-피페리딜]카르바메이트의 혼합물을 20℃에서 10 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축 건조시켰다. 이어서, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서 45 mg의 6-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]-4-(벤조푸란-2-일)이소퀴놀린-8-카르보니트릴을 수득하였다.
MS (ESI+): 383.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 9.58 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.27-3.26 (m, 1H), 3.09-3.08 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H).
Pd-촉매의 존재 하에서 tert-부틸 N-[1-[(4-브로모-8-시아노-6-이소퀴놀릴)메틸]-4-피페리딜]카르바메이트를 페닐보론산과 반응시키고, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 306에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00415
Pd-촉매의 존재 하에서 4-브로모-8-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린을 페닐보론산과 스즈키 커플링 반응시키고, 후속으로 트랜스-1,4-사이클로헥산디아민으로 치환함으로써 실시예 229에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00416
6-플루오로-4-페닐-이소퀴놀린을 4-(2,5-디메틸피롤-1-일)사이클로헥산올과 반응시킨 후, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 79에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00417
4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린을 4-(2,5-디메틸피롤-1-일)사이클로헥산올과 반응시킨 후, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 79에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00418
8-클로로-6-플루오로-4-페닐-이소퀴놀린(4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린의 제조와 유사하게 스즈키 커플링 반응에 의해 4-브로모-8-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 및 페닐보론산으로부터 제조됨)을 4-(2,5-디메틸피롤-1-일)사이클로헥산올과 반응시킨 후, 후속으로 탈보호함으로써 실시예 79에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00419
8-클로로-6-플루오로-4-페닐-이소퀴놀린
Figure pct00420
THF(250 mL) 및 H2O(25 mL) 중 4.11 g(14.97 mmol)의 4-브로모-8-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린의 용액에 2.01 g(16.47 mmol)의 페닐보론산, 1.73 g(1.5 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 9.53 g(44.92 mmol)의 인산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 500 mL의 EA로 희석시키고, 염수(100 mL × 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 흑색 고체로서 생성물을 수득하였으며, 이것을 PE/EA(30/1)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 3.07 g의 8-클로로-6-플루오로-4-페닐-이소퀴놀린을 수득하였다.
MS (ESI+): 258.0, 260.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 9.56 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 5H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
8-클로로-6-플루오로-4-페닐-이소퀴놀린-1-아민
Figure pct00421
DCM(10 mL) 중 0.32 g(1.16 mmol)의 8-클로로-6-플루오로-4-페닐-이소퀴놀린의 용액에 0.3 g(1.75 mmol)의 m-클로로퍼벤조산을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2SO3 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 이어서 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체로서 0.32 g의 8-클로로-6-플루오로-2-옥시도-4-페닐-이소퀴놀린-2-윰을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
피리딘(10 mL) 중 0.34 g(1.17 mmol)의 8-클로로-6-플루오로-2-옥시도-4-페닐-이소퀴놀린-2-윰의 용액에 0.27 g(1.4 mmol)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 황색 오일로서 0.39 g의 8-클로로-6-플루오로-4-페닐-1-피리딘-1-윰-1-일-이소퀴놀린을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
디클로로메탄(5 mL) 중 0.39 g(1.05 mmol)의 8-클로로-6-플루오로-4-페닐-1-피리딘-1-윰-1-일-이소퀴놀린의 용액에 5 mL의 2-아미노에탄올을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서 0.28 g의 8-클로로-6-플루오로-4-페닐-이소퀴놀린-1-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 273.0, 275.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.82 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H).
트랜스-N6-(4-아미노사이클로헥실)-8-클로로-4-페닐-이소퀴놀린-1,6-디아민(실시예 312)
Figure pct00422
NMP(3 mL) 중 0.12 g(0.43 mmol)의 8-클로로-6-플루오로-4-페닐-이소퀴놀린-1-아민의 현탁액에 0.05 g(0.43 mmol)의 트랜스-1,4-디아미노사이클로헥산을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 160℃에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 염수로 희석시키고, DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 분취용 HPLC로 정제하여, 황백색 고체로서 124 mg의 N6-(4-아미노사이클로헥실)-8-클로로-4-페닐-이소퀴놀린-1,6-디아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 367.1, 369.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) ppm: 7.54-7.39 (m, 6H), 7.17 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.13 (br, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 4H), 1.38-1.16 (m, 4H).
4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린-1-아민(8-클로로-6-플루오로-4-페닐-이소퀴놀린-1-아민의 제조와 유사하게 4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린으로부터 3 단계를 통해 제조됨)을 트랜스-1,4-사이클로헥산디아민으로 치환 반응시킴으로써 실시예 312에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00423
트랜스-4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥산아민(실시예 314)
Figure pct00424
디옥산(1 mL) 및 메탄올(1 mL) 중 0.1 g(0.24 mmol)의 4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥산아민의 용액에 65 mg(1.21 mmol)의 소듐 메톡사이드, 12 mg(0.02 mmol)의 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시바이페닐 및 22 mg(0.02 mmol)의 Pd2(dba)3를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 120℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 65 mg의 4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥산아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 389.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) ppm: 9.44 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 4H).
트랜스-N4-(8-클로로-4-페닐-6-이소퀴놀릴)사이클로헥산-1,4-디아민을 소듐 메톡사이드와 반응시킴으로써 실시예 314에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00425
트랜스-4-[(8-클로로-4-페닐-6-이소퀴놀릴)옥시]사이클로헥산아민을 소듐 메톡사이드와 반응시킴으로써 실시예 314에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00426
트랜스-N6-(4-아미노사이클로헥실)-4-페닐-이소퀴놀린-1,6-디아민(실시예 317)
Figure pct00427
MeOH(5 mL) 중 0.07 g(0.17 mmol)의 N6-[(4R)-4-아미노사이클로헥실]-8-클로로-4-페닐-이소퀴놀린-1,6-디아민의 용액에 10% Pd/C(20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에서 30℃에서 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축시키고, 동결건조시켜, 황백색 고체로서 47 mg의 N6-(4-아미노사이클로헥실)-4-페닐-이소퀴놀린-1,6-디아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 333.0, 335.0 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) ppm: 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.15 (br, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.38-1.18 (m, 4H).
트랜스-tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트
Figure pct00428
DCM(30 mL) 중 2.0 g(5.09 mmol)의 4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥산아민의 용액에 0.73 g(7.25 mmol)의 TEA 및 1.33 g(6.11 mmol)의 Boc2O를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(PE-EA =10:1 내지 2:1, Rf = 0.6)로 정제하여, 담황색 고체로서 2.2 g의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 493.5, 495.4 [M+H]+.
트랜스-tert-부틸 N-[4-[[1-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트
Figure pct00429
DCM(10 mL) 중 0.4 g(0.77 mmol)의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트의 용액에 0.35 g(1.54 mmol)의 mCPBA를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2SO3 수용액 및 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 황색 고체로서 0.39 g의 tert-부틸 N-[4-[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-6-일]옥시사이클로헥실]카르바메이트를 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
피리딘(5 mL) 중 0.39 g(0.73 mmol)의 tert-부틸 N-[4-[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-6-일]옥시사이클로헥실]카르바메이트의 용액에 0.17 g(0.88 mmol)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하고, 이어서 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 갈색 고체로서 0.42 g의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-1-피리딘-1-윰-1-일-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트를 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
DCM(5 mL) 중 0.42 g(0.70 mmol)의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-1-피리딘-1-윰-1-일-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트의 용액에 1.4 mL(22.96 mmol)의 에탄올아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 0.14 g의 tert-부틸 N-[4-[[1-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 508.5, 510.5 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) ppm: 8.14 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.13 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.37-1.23 (m, 2H).
트랜스-6-(4-아미노사이클로헥속시)-4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-이소퀴놀린-1-아민(실시예 318)
Figure pct00430
DCM(10 mL) 중 0.14 g(0.27 mmol)의 tert-부틸 N-[4-[[1-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트의 용액에 0.67 mL(9 mmol)의 TFA를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 4 시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 46 mg의 6-(4-아미노사이클로헥속시)-4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-이소퀴놀린-1-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 408.2, 410.1 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) ppm: 8.09 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 4H).
4-[(8-클로로-4-페닐-6-이소퀴놀릴)옥시]사이클로헥산아민으로부터 출발하여 5 단계를 통해, 실시예 318과 유사하게 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00431
4-[[4-(벤조푸란-2-일)-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥산아민으로부터 출발하여 5 단계를 통해, 실시예 318과 유사하게 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00432
4-[(8-메톡시-4-페닐-6-이소퀴놀릴)옥시]사이클로헥산아민으로부터 출발하여 5 단계를 통해, 실시예 318과 유사하게 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00433
4-[(4-페닐-6-이소퀴놀릴)옥시]사이클로헥산아민으로부터 출발하여 5 단계를 통해, 실시예 318과 유사하게 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00434
트랜스-tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트
Figure pct00435
디옥산(6 mL) 및 MeOH(6 mL) 중 0.9 g(1.73 mmol)의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-클로로-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트의 용액에 0.47 g(8.67 mmol)의 소듐 메톡사이드, 0.1 g(0.21 mmol)의 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시바이페닐 및 0.16 g(0.17 mmol)의 Pd2(dba)3를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 황백색 고체로서 0.49 g의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 489.5 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 9.49 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.65-3.53 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.36-1.30 (m, 2H).
트랜스-tert-부틸 N-[4-[[1-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트
Figure pct00436
DCM(20 mL) 중 0.49 g(0.95 mmol)의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트의 용액에 0.43 g(1.91 mmol)의 mCPBA를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2SO3 수용액 및 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 갈색 고체로서 0.51 g의 tert-부틸 N-[4-[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-6-일]옥시사이클로헥실]카르바메이트를 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
피리딘(7 mL) 중 0.51 g(0.91 mmol)의 tert-부틸 N-[4-[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-2-옥시도-이소퀴놀린-2-윰-6-일]옥시사이클로헥실]카르바메이트의 용액에 0.21 g(1.09 mmol)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하고, 이어서 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 갈색 고체로서 0.57 g의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-1-피리딘-1-윰-1-일-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트를 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
DCM(5 mL) 중 0.57 g(0.91 mmol)의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-1-피리딘-1-윰-1-일-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트의 용액에 1.82 mL(29.87 mmol)의 에탄올아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 113 mg의 tert-부틸 N-[4-[[1-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트를 수득하였다.
MS (ESI+): 504.5 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) ppm: 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.82-1.82 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30-1.21 (m, 2H).
트랜스-6-(4-아미노사이클로헥속시)-4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-이소퀴놀린-1-아민(실시예 323)
Figure pct00437
DCM(10 mL) 중 113 mg(0.21 mmol)의 tert-부틸 N-[4-[[1-아미노-4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-6-이소퀴놀릴]옥시]사이클로헥실]카르바메이트의 용액에 0.52 mL(7.03 mmol)의 TFA를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 4 시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 갈색 고체로서 120 mg의 6-(4-아미노사이클로헥속시)-4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-이소퀴놀린-1-아민을 수득하였다.
MS (ESI+): 404.2 [M+H]+.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) ppm: 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 4H).
MNK 억제 검정:
MNK1 키나제의 활성을 측정하기 위하여, Z-Lyte 키나제 검정 시스템을 사용하였다. MNK1의 키나제 활성은 Z-Lyte 키나제 검정 키트 Ser/Thr 7 펩티드(Life Technologies PV3180)로 정량화될 수 있다. 이 키트를 제공자의 설명서에 따라 이용하였다. 배큘로바이러스 감염된 곤충 세포에서 생성되고 그로부터 정제된 재조합 GST-MNK1 융합 단백질을 효소 공급원(GST-MNK1 Life Technologies PV6023 또는 Carna Biosciences 02-145)으로서 사용하였다. MNK1 효소의 두 공급원 모두 몇몇 화합물에 대해 유사한 IC50 값을 제공한 것으로 검증되었다. MNK1 효소 검정을 384 웰 둥근바닥 흑색 미세적정 플레이트(Corning 3676) 내에서 수행하였다. 키나제 반응을 31℃에서 3 시간 동안 수행하였다. 키트 제공자에 의해 지시된 바와 같이, 효소의 양은, 단지 완충액만이 담긴 대조군 웰 내에서 기질 펩티드의 약 30%를 인산화하도록 하는 양으로 선택하였다. 화합물의 MNK1 억제 활성을, 그 화합물을 10000 nM, 5000 nM, 2000 nM, 1000 nM, 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM의 농도로 키나제 반응에 첨가함으로써 시험하였다. 강한 MNK1 억제를 갖는 화합물은 추가로 20 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM, 1 nM 및 0.5 nM로 시험하였다. 각각의 화합물 농도를 적어도 2 회 반복하여 시험하였다. 각각의 화합물 농도에서의 기질 펩티드의 % 인산화를 검정 매뉴얼에 기재된 바와 같이 계산하였다. 형광 신호를 Biotek Cytation 3 마이크로플레이트 판독기 상에 기록하였다. 완충액 단독 웰에 비하여 50%만큼 기질 인산화를 감소시킨 농도인 IC50을 Grafit 6 소프트웨어(Erythacus 소프트웨어)를 사용하여 계산하였다.
MNK2의 활성 및 화합물에 의한 그의 억제는 MNK1에 대해 기재된 바와 같이, 예를 들어 효소 공급원으로서 GST-MNK2 Life technologies PV5607을 사용함으로써 측정될 수 있다.
세포 성장 검정:
인간 췌장 암 세포주 MiaPaCa2(ATCC CRL-1420)를 화합물에 노출시킴으로써, 화합물에 의한 세포 성장의 억제를 시험하였다. 이 검정은 384 웰 투명 바닥 백색 미세적정 플레이트(Greiner #781098) 내에서 수행하였다. 10% 태아 송아지 혈청(Sigma F7524), 2.5% 말 혈청(Sigma H0146), 1% 페니실린-스트렙토마이신(Sigma P0781), 1% MEM 비필수 아미노산 용액 100x(Sigma M71459) 및 1% 200 mM L-글루타민(Sigma G7513) 배양 배지가 공급된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium) (Sigma D6796) 20 μl 중의 103 개 세포를 각각의 웰에 시딩(seeding)하였다. 5% CO2에서 37℃에서 밤새 인큐베이션 후에, 화합물을 100 M, 50 μM, 20 μM, 10 μM, 5 μM, 2 μM, 1 μM, 0.5 μM, 0.2 μM 및 0.1 μM의 농도로 첨가하였다. 각각의 화합물 농도를 4회 반복하여 시험하였다. 이어서, 인큐베이션을 72 시간 동안 계속하였다. 72 시간 후에, 제공자에 의해 지시된 바와 같이 CellTiterGlo 시약(Promega G9242)을 첨가함으로써 세포의 성장을 검정하였다. 발광 신호를 SpectraMax M2 마이크로플레이트 판독기 상에 기록하였다. 화합물의 부재 하에서 배양된 세포가 담긴 웰에서 획득된 신호로부터 배지 단독 웰에서 획득된 신호를 뺀 후의 값을 100% 성장으로 설정하였다. 각각의 웰에서의 % 성장을, 배지 단독 값을 빼고 100% 성장 값으로 나눔으로써 계산하였다. 세포 성장을 50%로 감소시킨 화합물의 농도인 세포 성장에 대한 IC50을 GraFit6 소프트웨어(Erythacus 소프트웨어)를 사용하여 계산하였다. 결과가 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
n.d. = 결정되지 않음.
검정 시스템을 방해하는 형광으로 인해 실시예 81, 실시예 82 및 실시예 104의 경우에는 MNK1 억제의 의미있는 결과를 결정하는 것이 불가능하였다.

Claims (36)

  1. 화학식 I의 화합물로서:
    [화학식 I]
    Figure pct00447

    (상기 식에서,
    A는 CH 또는 N이고;
    B는 CR 또는 N이고;
    D는 CR이고;
    R은 수소, OH 또는 NH2를 나타내고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, N(R3)2, 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, SH, R4-C1-C4알킬티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오를 나타내고;
    R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소, R4-C1-C4알킬 또는 R4-C1-C4할로게노알킬을 나타내고;
    R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    R4는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OH, SH, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고;
    X는 화학식 -E- 또는 -E-F-의 기를 나타내며, 여기서 E 및 F는 서로 상이하고, -C(R3a)2-, -(C=O)-, -NR3a- 및 -O-로부터 선택되는 기를 나타내고, F는 Y에 연결되되, 단, X가 -E-F-를 나타내는 경우, E 또는 F 중 하나는 -C(R3a)2- 또는 -(C=O)-를 나타내고;
    Y는 C1-C6알킬, 모노- 또는 바이사이클릭 C3-C11사이클로알킬(이는 부분 불포화될 수 있음), 모노- 또는 바이사이클릭 3 원 내지 11 원 헤테로사이클로알킬(이는 부분 불포화될 수 있음), 적어도 하나의 아릴 또는 헤테로아릴 사이클을 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 기로부터 선택되는 기를 나타내며, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기 및 상기 적어도 하나의 헤테로아릴 사이클을 포함하는 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 기 Y는 비치환되거나 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고, 이의 치환체를 비롯하여, 고립 전자쌍(lone electron pair)을 갖는 하나 또는 하나 초과의 질소 원자를 포함하고;
    Z는 적어도 하나의 아릴 또는 헤테로아릴 사이클을 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 기를 나타내며, 상기 헤테로아릴 사이클은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨),
    상기 화합물의 호변이성질체, 상기 화합물의 2 가지 호변이성질체 형태의 혼합물, 및 상기 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 2 가지 호변이성질체 형태의 혼합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며;
    바람직하게는, 단, X가 -(C=O)- 또는 -(C=O)-NR3a-(여기서, R3a는 수소 또는 C1-C4알킬을 나타냄)를 나타낼 때, Y는 하나 이상의 1차 아미노 기 -NH2를 포함하는, 화학식 I의 화합물.
  2. 제1항에 있어서, X가 -(C=O)- 또는 -(C=O)-NR3a-(여기서, R3a는 수소 또는 C1-C4알킬을 나타냄)를 나타낼 때, Y는 하나 이상의 1차 아미노 기 -NH2를 포함하는 것인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y는 하나 이상의 1차 아미노 기 -NH2를 포함하는 것인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y는 하기 화학식의 하나 이상의 구조 요소를 포함하는 것인, 화합물:
    Figure pct00448

    (상기 식에서, R3은 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고, ≪ - ≫는 질소 원자에서의 고립 전자쌍을 나타내고, ≪
    Figure pct00449
    ≫는 X가 -(C=O)- 또는 -(C=O)-NR3a-를 나타내고, R3a가 수소 또는 C1-C4알킬을 나타낼 때, 추가의 원자에 대한 화학 결합을 나타냄).
  5. 제1항, 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X는 화학식 -E- 또는 -E-F-의 기를 나타내며, 여기서 E 및 F는 서로 상이하고, -C(R3a)2-, -NR3a- 및 -O-로부터 선택되는 기를 나타내고, F는 Y에 연결되되, 단, X가 -E-F-를 나타내는 경우, E 또는 F 중 하나는 -C(R3a)2-를 나타내는 것인, 화합물.
  6. 제1항, 제2항, 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 B는 CH이고, D는 CR인, 화합물.
  7. 제1항, 제2항, 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 D는 CH이고, B는 CR인, 화합물.
  8. 제1항, 제2항, 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A는 N이고, B는 CR이고, D는 CH인, 화합물.
  9. 제1항 또는 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 화학식 -E-의 스페이서 기(spacer group)를 나타내며, 여기서
    E는 -C(R3a)2-, -NR3a- 또는 -O-를 나타내고,
    R3a는 수소 또는 메틸을 나타내는 것인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    X는 -CH2-, -NH- 또는 -O-를 나타내는 것인, 화합물.
  11. 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -CH2-, -NH- 또는 -O-를 나타내고;
    Y는 하나 이상의 1차 아미노 기 -NH2를 포함하며, 바람직하게는 상기 1차 아미노 기들 중 적어도 하나와 X-Y 결합 사이에 적어도 3 개의 연쇄된(concatenated) 원자가 존재하는 것인, 화합물.
  12. 제1항, 제2항 또는 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 하기 화학식의 하나 이상의 구조 요소를 포함하는 것인, 화합물:
    Figure pct00450

    (상기 식에서, R3은 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, ≪　-　≫는 질소 원자에서의 고립 전자쌍을 나타내고, ≪　
    Figure pct00451
    　≫는 추가의 원자에 대한 화학 결합을 나타냄).
  13. 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체, 바람직하게는 1 개의 치환체에 의해 치환되며, 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, -(C=O)-R3, -(C=O)-OR3, -N(R3)2,
    -(C=O)-N(R3)2, -NR3-(C=O)-R3, -NR3-(C=O)-OR3, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, SH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오 및 R4-C1-C4할로게노알킬티오뿐만 아니라, 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴 사이클에 위치되지 않는 경우에 있어서는 옥소로부터 선택되는 것인, 화합물.
  14. 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체, 바람직하게는 1 개의 치환체에 의해 치환되며, 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, SH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오, -(C=O)-R3, -(C=O)-OR3, -N(R3)2, -(C=O)-N(R3)2, -N(R3)-(C=O)-R3, -N(R3)-(C=O)-N(R3)2 및 -N(R3)-(C=O)-NR3-Z1로부터 선택되며; 여기서
    Z1은 C3-C6사이클로알킬, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴을 나타내고, 비치환되거나 할로겐, 시아노, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, R4-C1-C4알콕시 및 R4-C1-C4할로게노알콕시로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되는 것인, 화합물.
  15. 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 하기로부터 선택되는 것인, 화합물:
    (A) 비치환되거나 제13항에 정의된 바와 같이 치환되고, 포화 또는 부분 불포화된 C1-C4알킬;
    (B) 비치환되거나 제13항에 정의된 바와 같이 치환되고, 포화 또는 부분 불포화되고, 하기 화학식의 기들로부터 선택되는 기:
    (Ba):
    Figure pct00452
    , 여기서 p는 0, 1, 2 또는 3임;
    (Bb):
    Figure pct00453
    , 여기서 p 및 q는 (p+q)가 0 내지 4가 되도록 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고, 연결 결합(linking bond)은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음;
    (Bc):
    Figure pct00454
    , 여기서 p는 0, 1, 2 또는 3이고, 1 개, 2 개 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 질소 원자에 의해 대체되고, 더욱이 하나의 고리 탄소 원자는 황 또는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고, 나머지 고리 탄소 원자의 수는 적어도 2임;
    (Bd):
    Figure pct00455
    , 여기서 p 및 q는 (p+q)가 0 내지 4가 되도록 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있고, 기의 1 개 내지 4 개의 고리 탄소 원자는 질소 원자에 의해 대체되고, 더욱이 기의 사이클당 하나의 고리 탄소 원자는 기의 사이클당 나머지 고리 탄소 원자의 수가 적어도 2가 되도록 황 또는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음;
    (C) 비치환되거나 제13항에 정의된 바와 같이 치환되고, 하기로부터 선택되는 아릴 기:
    (Ca): 페닐 및
    (Cb): 나프틸; 및
    (D) 비치환 또는 치환되고, 하기 화학식의 기들로부터 선택되는 헤테로아릴 기:
    (Da):
    Figure pct00456
    , 여기서 G는 NR3, 바람직하게는 NH, O 및 S로부터 선택되고, K1, K2, K3 및 K4 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 제13항에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택됨;
    (Db):
    Figure pct00457
    , 여기서 K5, K6, K7, K8 및 K9 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 제13항에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택됨;
    (Dc):
    Figure pct00458
    , 여기서 G는 NR3, 바람직하게는 NH, O 및 S로부터 선택되고, K3 및 K4 중 하나는 질소, CH 또는 제13항에 정의된 바와 같이 치환된 C일 수 있고, 나머지 하나는 CH 또는 제13항에 정의된 바와 같이 치환된 C이고, K5, K6, K7, 및 K10 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 제13항에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음; 및
    (Dd):
    Figure pct00459
    , 여기서 K5, K6, K7, K8, K9, K10, K11 및 K12 중 하나는 질소이고, 동일한 사이클 내의 나머지들 중 1 개 및 다른 하나의 사이클 내의 나머지들 중 2 개가 또한 질소일 수 있고, 두 사이클 모두 내의 나머지 모두는 CH 및 제13항에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음.
  16. 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 치환된 C1-C4알킬 또는 치환된 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 사이클로알킬(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함); 비치환 또는 치환된, 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 헤테로사이클로알킬(이는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자 및 선택적으로 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함); 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 아릴 기(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함); 및 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 기(이는 상기 헤테로아릴 기에 존재하는 사이클당 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자, 및 선택적으로 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함)로부터 선택되는 것인, 화합물.
  17. 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는, 적어도 하나의 아릴 사이클, 더 바람직하게는 2 개의 아릴 사이클을 포함하고, 6 개 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 아릴 기 또는 바이사이클릭 기뿐만 아니라; 적어도 하나의 헤테로아릴 기, 바람직하게는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 상기 헤테로아릴 기를 포함하고, 5 개 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴 기 및 바이사이클릭 기로부터 선택되며, 여기서 헤테로아릴 사이클은 1 개 내지 3 개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 기 Z는 비치환되거나 제14항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 것인, 화합물.
  18. 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 하기로부터 선택되는 것인, 화합물:
    (E) 비치환된 아릴 기 또는 제14항에 정의된 바와 같이 치환된 아릴 기로서, 하기로부터 선택되는, 상기 아릴 기:
    (Ea): 페닐 및
    (Eb): 나프틸; 및
    (F) 비치환된 헤테로아릴 기 또는 제14항에 정의된 바와 같이 치환된 헤테로아릴 기로서, 하기 화학식의 기들로부터 선택되는, 상기 헤테로아릴 기:
    (Fa):
    Figure pct00460
    , 여기서 L은 NR3, 바람직하게는 NH, O 및 S로부터 선택되고, M1, M2, M3 및 M4 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 제14항에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택됨;
    (Fb):
    Figure pct00461
    , 여기서 M5, M6, M7, M8 및 M9 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 제14항에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택됨;
    (Fc):
    Figure pct00462
    , 여기서 L은 NR3, 바람직하게는 NH, O 및 S로부터 선택되고, M3 및 M4 중 하나는 질소, CH 또는 제14항에 정의된 바와 같이 치환된 C일 수 있고, 나머지 하나는 CH 또는 제14항에 정의된 바와 같이 치환된 C이고, M5, M6, M7, 및 M10 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 제14항에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음; 및
    (Fd):
    Figure pct00463
    , 여기서 M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11 및 M12 중 하나는 질소일 수 있고, 동일한 사이클 내의 나머지들 중 1 개 및 다른 하나의 사이클 내의 나머지들 중 2 개가 또한 질소일 수 있고, 두 사이클 모두 내의 나머지 모두는 CH 및 제14항에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음.
  19. 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 직쇄 C1-C4알킬, 바람직하게는 C2-C4알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 특히 피롤리딘-1-일 또는 피롤리딘-3-일, 피페리디닐, 특히 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일, 피페라지닐, 특히 피페라진-1-일, 모르폴리닐, 특히 모르폴린-4-일, 페닐, 피라졸릴, 특히 피라졸-5-일, 피리디닐, 특히 피리디늄-1-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일, 피리미디닐, 특히 피리미딘-4-일, 피리다지닐, 특히 피리다지늄-1-일, 1-H-피롤로[3,2-c]피리딘, 3H-피롤로[2,3-c]-피리딘-1-일로부터 선택되며, 이는 비치환되거나 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, C1-C2알킬, C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2플루오로알콕시, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, H2N-C1-C2알킬, H2N-C1-C2플루오로-알킬, -OH 및 옥소로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 기에 의해 치환되며, 여기서 방향족 또는 헤테로방향족일 때, Y는 옥소에 의해 치환되지 않는 것인, 화합물.
  20. 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 3-아미노사이클로펜틸, 3- 또는 4-아미노사이클로헥실 및 4-아미노피페리딘-1-일, 특히 4-아미노사이클로헥실 및 4-아미노피페리딘-1-일로부터 선택되는 것인, 화합물.
  21. 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 페닐, 나프틸 및 하기 화학식들 중 하나의 기로부터 선택되고:
    Figure pct00464

    (상기 식에서, T는 NH 및 N(CH3)로부터 선택되는 기, 또는 O- 또는 S-원자를 나타내고; T1은 N-원자를 나타내고; 자유 원자가는 전체 기 Z의 임의의 고리 탄소 원자에 위치될 수 있고; 더욱이 고리 탄소 원자들 중 1 개 내지 3 개는 N-원자에 의해 대체될 수 있음), 기 Z는 비치환되거나 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 기에 의해 치환되며; 특히 기 Z는 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 푸로[3,2-c]피리딘-2-일, 푸로[2,3-c]피리딘-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-5-일, 피리디닐, 특히 피리딘-4-일 및 피리딘-3-일, 퀴놀리닐, 특히 퀴놀린-3-일; 이소퀴놀리닐, 특히 이소퀴놀린-6-일 및 이소퀴놀린-7-일로부터 선택되는 것인, 화합물.
  22. 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 페닐(이는 비치환되거나 Cl 또는 F에 의해 치환됨), 및 벤조푸란-2-일로부터 선택되는 것인, 화합물.
  23. 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    X-Y는 하기로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00465
    .
  24. 제1항, 제2항 내지 제5항, 제7항 또는 제9항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 CH이고;
    B는 CH 또는 C-NH2이고;
    D는 CH인, 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    A 및 B는 CH이고, D는 CR이거나;
    A 및 D는 CH이고, B는 CR이거나;
    B는 N이고, A 및 D는 CH이거나;
    A는 N이고, B는 CR이고, D는 CH이고;
    R은 수소, OH 또는 NH2를 나타내고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, N(R3)2, 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시를 나타내고;
    R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소, R4-C1-C4알킬 또는
    R4-C1-C4할로게노알킬을 나타내고;
    R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R4는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OH, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고;
    X는 C(R3a)2-, -NR3a- 또는 -O-를 나타내고;
    Y는 치환된 C1-C4알킬 또는 치환된 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 사이클로알킬(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 비치환 또는 치환된, 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 헤테로사이클로알킬(이는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자 및 선택적으로 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 및 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 아릴 기(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 및 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 기(이는 상기 헤테로아릴 기에 존재하는 사이클당 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자, 및 선택적으로 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함)로부터 선택되고;
    Z는 하기로부터 선택되며:
    (E) 비치환된 아릴 기 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 아릴 기로서, 하기로부터 선택되는, 상기 아릴 기:
    (Ea): 페닐 및
    (Eb): 나프틸; 및
    (F) 비치환된 헤테로아릴 기 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 헤테로아릴 기로서, 하기 화학식의 기들로부터 선택되는, 상기 헤테로아릴 기:
    (Fa):
    Figure pct00466
    , 여기서 L은 NR3, 바람직하게는 NH, O 및 S로부터 선택되고, M1, M2, M3 및 M4 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택됨;
    (Fb):
    Figure pct00467
    , 여기서 M5, M6, M7, M8 및 M9 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택됨;
    (Fc):
    Figure pct00468
    , 여기서 L은 NR3, 바람직하게는 NH, O 및 S로부터 선택되고, M3 및 M4 중 하나는 질소, CH 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C일 수 있고, 나머지 하나는 CH 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C이고, M5, M6, M7, 및 M10 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음; 및
    (Fd):
    Figure pct00469
    , 여기서 M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11 및 M12 중 하나는 질소일 수 있고, 동일한 사이클 내의 나머지들 중 1 개 및 다른 하나의 사이클 내의 나머지들 중 2 개가 또한 질소일 수 있고, 두 사이클 모두 내의 나머지 모두는 CH 및 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음;
    치환된 기 Z가 1 개, 2 개 또는 그 이상의, 바람직하게는 1 개의 치환체에 의해 치환될 때, 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, R4-C1-C4알콕시, R4-C1-C4할로게노알콕시, R4-C1-C4알킬티오, R4-C1-C4할로게노알킬티오, -(C=O)-R3; -(C=O)-OR3, -N(R3)2, -(C=O)-N(R3)2, -N(R3)-(C=O)-R3, -N(R3)-(C=O)-N(R3)2 또는 기 -N(R3)-(C=O)-NR3-Z1로부터 선택되며; 여기서
    Z1은 C3-C6사이클로알킬, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 원 또는 6 원 헤테로아릴을 나타내고, 비치환되거나 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, R4-C1-C4알콕시 및 R4-C1-C4할로게노알콕시로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되는 것인, 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 I-1, I-2 또는 I-3을 갖는, 화합물:
    [화학식 I-1]
    Figure pct00470

    [화학식 I-2]
    Figure pct00471

    [화학식 I-3]
    Figure pct00472

    (상기 식에서,
    R은 수소, OH 또는 NH2를 나타내고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, NH2, C1-C4알킬, C1-C4할로겐알킬, C1-C4알콕시, 또는 C1-C4할로겐알콕시를 나타내고;
    R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R4는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OH, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2를 나타내고;
    X는 C(R3a)2-, -NR3a- 또는 -O-를 나타내고;
    Y는 치환된 C1-C4알킬 또는 치환된 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 사이클로알킬(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 비치환 또는 치환된, 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 헤테로사이클로알킬(이는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자 및 선택적으로 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 및 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 아릴 기(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함), 및 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 기(이는 상기 헤테로아릴 기에 존재하는 사이클당 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자, 및 선택적으로 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체를 포함함)로부터 선택되고;
    여기서 기 Y는 C1-C4알킬, 하이드록시, 니트로, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알킬, 시아노, 할로겐, 및 C1-C4알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나의 기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    Z는 하기로부터 선택되며:
    (E) 비치환된 아릴 기 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 아릴 기로서, 하기로부터 선택되는, 상기 아릴 기:
    (Ea): 페닐 및
    (F) 비치환된 헤테로아릴 기 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 헤테로아릴 기로서, 하기 화학식의 기들로부터 선택되는, 상기 헤테로아릴 기:
    (Fa):
    Figure pct00473
    , 여기서 L은 NH, O 및 S로부터 선택되고, M1, M2, M3 및 M4 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택됨;
    (Fc):
    Figure pct00474
    , 여기서 L은 NH, O 및 S로부터 선택되고, M3 및 M4 중 하나는 질소, CH 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C일 수 있고, 나머지 하나는 CH 또는 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C이고, M5, M6, M7, 및 M10 중 1 개 또는 2 개는 질소일 수 있고, 나머지 모두는 CH 및 하기에 정의된 바와 같이 치환된 C로부터 선택되고, 연결 결합은 기의 두 사이클 모두에 위치될 수 있음; 및
    치환된 기 Z가 1 개, 2 개 또는 그 이상의, 바람직하게는 1 개의 치환체에 의해 치환될 때, 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, R4-C1-C4알킬, R4-C1-C4할로게노알킬, OH, N(R3)2, 및 R4-C1-C4알콕시로부터 선택됨).
  27. 제1항에 있어서, 화학식 I-1 또는 I-3을 갖는, 화합물:
    [화학식 I-1]
    Figure pct00475

    [화학식 I-3]
    Figure pct00476

    (상기 식에서,
    R은 수소 또는 NH2를 나타내고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, N(R3)2, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4할로게노알킬, OH, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로게노알콕시를 나타내고;
    R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
    X는 -CH2-, -NH- 또는 -O-를 나타내고;
    Y는 치환된 C1-C4알킬 또는 치환된 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 사이클로알킬(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 하나의 치환체를 포함함), 비치환 또는 치환된, 모노사이클릭 포화 5 원, 6 원 또는 7 원 헤테로사이클로알킬(이는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자, 및 치환되는 경우, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 하나의 치환체를 포함함), 및 치환된 페닐 기(이는 NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 하나의 치환체를 포함함), 및 비치환 또는 치환된 5 원 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 기(이는 1 개 또는 2 개의 질소 헤테로원자, 및 치환되는 경우, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택되는 하나의 치환체를 포함함)로부터 선택되고;
    Z는 페닐 및 하기 화학식들 중 하나의 기로부터 선택되고:
    Figure pct00477

    (상기 식에서, T는 NH 및 N(CH3)로부터 선택되는 기, 또는 O- 또는 S-원자를 나타내고; 자유 원자가는, T가 O- 또는 S-원자가 아닌 경우 기 T를 포함하여 전체 기 Z의 임의의 고리 원자에 위치될 수 있고; 더욱이 고리 탄소 원자들 중 1 개 내지 3 개는 N-원자에 의해 대체될 수 있음), 기 Z는 비치환되거나 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 기에 의해 치환됨).
  28. 제1항에 있어서, 화학식 I-1을 갖는, 화합물:
    [화학식 I-1]
    Figure pct00478

    (상기 식에서,
    R은 수소 또는 -NH2를 나타내고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -NH2 또는 니트로를 나타내고;
    X-Y는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00479

    Z는 페닐(이는 비치환되거나 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환체에 의해 치환됨); 및 하기 화학식들 중 하나의 기로부터 선택되며:
    Figure pct00480

    (T는 O- 또는 S-원자로부터 선택됨); 더 바람직하게는,
    Z는 페닐, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 및 벤조푸란-2-일로부터 선택되는 비치환된 기임).
  29. 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 포유류로부터 선택되는 대상체에서, 특히 인간에서 증식성 질병, 특히 암의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 사용하기 위한 화학식 I의 화합물로서,
    화학식 I에서의 A는 CH를 나타내는 것인, 화합물.
  31. 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 특히, 포유류로부터 선택되는 대상체에서, 특히 인간에서 증식성 질병, 바람직하게는 암의 치료를 위한, 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서,
    화학식 I에서의 A는 CH를 나타내는 것인, 약제학적 조성물.
  33. 포유류로부터 선택되는 대상체에서, 특히 인간에서 증식성 질병, 특히 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  34. 제33항에 있어서,
    화학식 I에서의 A는 CH를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물의 용도.
  35. 포유류로부터 선택되는, 증식성 질병, 특히 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서, 특히 인간에서 증식성 질병, 특히 암을 치료하는 방법으로서, 제1항, 제2항 또는 제3항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 항증식 유효량의 투여를 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    화학식 I에서의 A는 CH를 나타내는 것인, 방법.
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