CN108033909A - 一种6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法 - Google Patents

一种6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108033909A
CN108033909A CN201711387608.4A CN201711387608A CN108033909A CN 108033909 A CN108033909 A CN 108033909A CN 201711387608 A CN201711387608 A CN 201711387608A CN 108033909 A CN108033909 A CN 108033909A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
hole bottle
reaction
grams
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201711387608.4A
Other languages
English (en)
Inventor
邢立新
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Liuhe Ningyuan Technology Co Ltd
Original Assignee
Beijing Liuhe Ningyuan Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Liuhe Ningyuan Technology Co Ltd filed Critical Beijing Liuhe Ningyuan Technology Co Ltd
Priority to CN201711387608.4A priority Critical patent/CN108033909A/zh
Publication of CN108033909A publication Critical patent/CN108033909A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本发明涉及一种6‑甲基‑4‑溴‑异喹啉的合成方法，是以氨基乙缩醛缩二甲醇、对甲基苯甲醛为原料，反应形成2,2‑甲基‑N‑(4‑甲氧基苯基烯基)乙胺；然后加入氯乙酸甲酯和亚磷酸三甲酯得到2,2‑二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯；进一步加入四氯化钛进行反应，在TLC法跟踪反应完全后，再进一步，放入2N氢氧化钠水溶液反应，再加入硅藻土搅拌抽滤，将水相和滤饼用乙酸乙酯萃取，干燥旋蒸，用足量100‑200目硅胶柱层析纯化得到6‑甲基异喹啉；加入四氯化碳中，然后再加入N‑溴代丁二酰亚胺，加热回流2‑5h，将反应混合物浓缩，用足量100‑200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，用过量石油醚重结晶，得到最终产品4‑溴‑6‑甲基异喹啉。该方法具有步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料且易于操作的优点。

Description

一种6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法。
背景技术
异喹啉及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此吡唑衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。CN2016100987718中给出了一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，CN201610042580.X中给出了一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，CN201210340505.3中给出了一种7-溴异喹啉的制备方法，这都是异喹啉类衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的6-甲基-4-溴-异喹啉鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
发明内容
本发明主要是提供一种6-甲基-4-溴-异喹啉及其制备方法。该方法步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料，整体较为经济。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：
一种医药中间体化合物6-甲基-4-溴-异喹啉，其特征在于，具有式(1)所述结构：
一种如前所述的6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
S1、原料准备氨基乙缩醛缩二甲醇90-110克、0.8-1.2L甲苯以及对甲基苯甲醛100-110克，选取一加有分水器的2L四口瓶，先放入0.8-1.2L甲苯，在搅拌下加入氨基乙缩醛缩二甲醇90-110克，待肉眼观察完全溶解后，再加入对甲基苯甲醛100-110克，然后加以升温，利用冷凝管回流分水3小时，直至无水分分出为止，结束步骤S1。
S2、将S1得到的四口瓶内混合物进行蒸馏处理，除去大部分甲苯，再加入50-150ml甲苯，反复旋蒸2-4次，得到S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺。
S3、另取一四口瓶，内置0.8-1.2L四氢呋喃并置于四口瓶中搅拌，取160-200克S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺，加入该0.8-1.2L四氢呋喃中，待肉眼观察完全溶解后，用冰盐浴或者低温搅拌器降温到-5至-15摄氏度，从四口瓶某个开口处，缓慢滴加80-100ml的氯乙酸甲酯，滴加完毕后塞住开口，快速搅拌5-10min，再从四口瓶某个开口处，缓慢滴加120ml-140ml的亚磷酸三甲酯，滴加完毕后塞住开口，缓慢自然升至室温，搅拌反应12-18h，取少量四口瓶内的混合物，用TLC法跟踪或者薄层色谱法判断反应是否完全，如果反应不完全，则继续进行6h反应，再行判断；如果反应完全，结束反应，将反应所得混合物中的溶剂蒸干，并加入50-150ml甲苯，反复旋蒸2-4次，得到粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯，作为S3步骤产物。
S4、另取一四口瓶，内置1.8-2.2L二氯甲烷于四口瓶中，室温下不停搅拌，取200-250克S3步骤产物粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯加入四口瓶中，从四口瓶某个开口处，另取700-800ml的四氯化钛缓慢滴加入四口瓶中，滴加完毕后塞住开口，在搅拌下缓慢升温至40-50摄氏度，回流反应36h，用TLC法跟踪判断反应是否完全，如果原料剩余大于5％，则继续进行6h反应，再行判断；当用LTC法跟踪到原料均剩余小于5％时，将反应体系降温，得到S4步骤最终产物混合物A。
S5、取一大容量玻璃容器，其中放入2N氢氧化钠水溶液，体积1.8L-2.2L，在保持不停搅拌下，将S4步骤最终产物混合物A滴入该大容量玻璃容器中，再加入足量的硅藻土，搅拌10-20min后，抽滤，水相用0.8-1.2L的乙酸乙酯萃取2-4次，滤饼用0.8-1.2L的乙酸乙酯萃取4-6次，将乙酸乙酯萃取混合物合并后，干燥旋蒸，得到S5步骤终产物产品粗品B。
S6、将S5步骤终产物产品粗品B用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝30：1-15:1。
S7、将S6步骤得到的6-甲基异喹啉10-20克加入200-280ml四氯化碳中，然后再加入N-溴代丁二酰亚胺45-50克，加热回流2-5h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝30：1-15:1，用过量石油醚重结晶，得到最终产品6-甲基-4-溴-异喹啉。
优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。
与现有技术相比，本发明的优点在于：以氨基乙缩醛缩二甲醇、对甲基苯甲醛为原料，反应形成2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺；然后加入氯乙酸甲酯和亚磷酸三甲酯得到2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯；进一步加入四氯化钛进行反应，在TLC法跟踪反应完全后，再进一步，放入2N氢氧化钠水溶液反应，再加入硅藻土搅拌抽滤，将水相和滤饼用乙酸乙酯萃取，干燥旋蒸，用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉；加入四氯化碳中，然后再加入N-溴代丁二酰亚胺，加热回流2-5h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，用过量石油醚重结晶，得到最终产品4-溴-6-甲基异喹啉。本文巧妙地利用了复杂中间体2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯的作用，大大节约了合成步骤，体现了极强的发明构思和创造性，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。该方法具有步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料且易于操作的优点。
附图说明
图1是本发明的6-甲基-4-溴-异喹啉的HNMR谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。本发明可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得本公开将是彻底的和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。本发明提供的6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法，其工艺路线如下：
其合成方法可以简述如下：是以氨基乙缩醛缩二甲醇、对甲基苯甲醛为原料，反应形成2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺；然后加入氯乙酸甲酯和亚磷酸三甲酯得到2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯；进一步加入四氯化钛进行反应，在TLC法跟踪反应完全后，再进一步，放入2N氢氧化钠水溶液反应，再加入硅藻土搅拌抽滤，将水相和滤饼用乙酸乙酯萃取，干燥旋蒸，用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉；加入四氯化碳中，然后再加入N-溴代丁二酰亚胺，加热回流2-5h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，用过量石油醚重结晶，得到最终产品4-溴-6-甲基异喹啉。
实施例1
S1、原料准备氨基乙缩醛缩二甲醇90克、0.8L甲苯以及对甲基苯甲醛100克，选取一加有分水器的2L四口瓶，先放入0.8L甲苯，在搅拌下加入氨基乙缩醛缩二甲醇90克，待肉眼观察完全溶解后，再加入对甲基苯甲醛100克，然后加以升温，利用冷凝管回流分水3小时，直至无水分分出为止，结束步骤S1；
S2、将S1得到的四口瓶内混合物进行蒸馏处理，除去大部分甲苯，再加入50ml甲苯，反复旋蒸2次，得到S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺；
S3、另取一四口瓶，内置0.8L四氢呋喃并置于四口瓶中搅拌，取160克S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺，加入该0.8L四氢呋喃中，待肉眼观察完全溶解后，用冰盐浴或者低温搅拌器降温到-5摄氏度，从四口瓶某个开口处，缓慢滴加80ml的氯乙酸甲酯，滴加完毕后塞住开口，快速搅拌5min，再从四口瓶某个开口处，缓慢滴加120ml的亚磷酸三甲酯，滴加完毕后塞住开口，缓慢自然升至室温，搅拌反应12h，取少量四口瓶内的混合物，用TLC法跟踪判断反应是否完全，如果反应不完全，则继续进行6h反应，再行判断；如果反应完全，结束反应，将反应所得混合物中的溶剂蒸干，并加入50ml甲苯，反复旋蒸2次，得到粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯，作为S3步骤产物；
S4、另取一四口瓶，内置1.8二氯甲烷于四口瓶中，室温下不停搅拌，取200克S3步骤产物粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯加入四口瓶中，从四口瓶某个开口处，另取700ml的四氯化钛缓慢滴加入四口瓶中，滴加完毕后塞住开口，在搅拌下缓慢升温至40摄氏度，回流反应36h，用TLC法跟踪判断反应是否完全，如果原料剩余大于5％，则继续进行6h反应，再行判断；当用LTC法跟踪到原料均剩余小于5％时，将反应体系降温，得到S4步骤最终产物混合物A；
S5、取一大容量玻璃容器，其中放入2N氢氧化钠水溶液，体积1.8L，在保持不停搅拌下，将S4步骤最终产物混合物A滴入该大容量玻璃容器中，再加入足量的硅藻土，搅拌10min后，抽滤，水相用0.8L的乙酸乙酯萃取2次，滤饼用0.8L的乙酸乙酯萃取4次，将乙酸乙酯萃取混合物合并后，干燥旋蒸，得到S5步骤终产物产品粗品B；
S6、将S5步骤终产物产品粗品B用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝30：1；
S7、将S6步骤得到的6-甲基异喹啉10克加入200ml四氯化碳中，然后再加入N-溴代丁二酰亚胺45克，加热回流2h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝30：1，用过量石油醚重结晶，得到最终产品6-甲基-4-溴-异喹啉。
实施例2
S1、原料准备氨基乙缩醛缩二甲醇102克、1L甲苯以及对甲基苯甲醛105克，选取一加有分水器的2L四口瓶，先放入1L甲苯，在搅拌下加入氨基乙缩醛缩二甲醇102克，待肉眼观察完全溶解后，再加入对甲基苯甲醛105克，然后加以升温，利用冷凝管回流分水3小时，直至无水分分出为止，结束步骤S1；
S2、将S1得到的四口瓶内混合物进行蒸馏处理，除去大部分甲苯，再加入100ml甲苯，反复旋蒸3次，得到S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺；
S3、另取一四口瓶，内置1L四氢呋喃并置于四口瓶中搅拌，取185克S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺，加入该1L四氢呋喃中，待肉眼观察完全溶解后，用冰盐浴或者低温搅拌器降温到-10摄氏度，从四口瓶某个开口处，缓慢滴加92ml的氯乙酸甲酯，滴加完毕后塞住开口，快速搅拌7.5min，再从四口瓶某个开口处，缓慢滴加130ml的亚磷酸三甲酯，滴加完毕后塞住开口，缓慢自然升至室温，搅拌反应15h，取少量四口瓶内的混合物，用薄层色谱法判断反应是否完全，如果反应不完全，则继续进行6h反应，再行判断；如果反应完全，结束反应，将反应所得混合物中的溶剂蒸干，并加入100ml甲苯，反复旋蒸3次，得到粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯，作为S3步骤产物；
S4、另取一四口瓶，内置2L二氯甲烷于四口瓶中，室温下不停搅拌，取225克S3步骤产物粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯加入四口瓶中，从四口瓶某个开口处，另取750ml的四氯化钛缓慢滴加入四口瓶中，滴加完毕后塞住开口，在搅拌下缓慢升温至45摄氏度，回流反应36h，用TLC法跟踪判断反应是否完全，如果原料剩余大于5％，则继续进行6h反应，再行判断；当用LTC法跟踪到原料均剩余小于5％时，将反应体系降温，得到S4步骤最终产物混合物A；
S5、取一大容量玻璃容器，其中放入2N氢氧化钠水溶液，体积2L，在保持不停搅拌下，将S4步骤最终产物混合物A滴入该大容量玻璃容器中，再加入足量的硅藻土，搅拌15min后，抽滤，水相用1L的乙酸乙酯萃取3次，滤饼用1L的乙酸乙酯萃取5次，将乙酸乙酯萃取混合物合并后，干燥旋蒸，得到S5步骤终产物产品粗品B；
S6、将S5步骤终产物产品粗品B用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝20:1；
S7、将S6步骤得到的6-甲基异喹啉15克加入240ml四氯化碳中，然后再加入N-溴代丁二酰亚胺48克，加热回流3.5h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝20:1，用过量石油醚重结晶，得到最终产品6-甲基-4-溴-异喹啉。
实施例3
S1、原料准备氨基乙缩醛缩二甲醇110克、1.2L甲苯以及对甲基苯甲醛110克，选取一加有分水器的2L四口瓶，先放入1.2L甲苯，在搅拌下加入氨基乙缩醛缩二甲醇110克，待肉眼观察完全溶解后，再加入对甲基苯甲醛110克，然后加以升温，利用冷凝管回流分水3小时，直至无水分分出为止，结束步骤S1；
S2、将S1得到的四口瓶内混合物进行蒸馏处理，除去大部分甲苯，再加入150ml甲苯，反复旋蒸4次，得到S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺；
S3、另取一四口瓶，内置1.2L四氢呋喃并置于四口瓶中搅拌，取200克S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺，加入该1.2L四氢呋喃中，待肉眼观察完全溶解后，用冰盐浴或者低温搅拌器降温到-15摄氏度，从四口瓶某个开口处，缓慢滴加100ml的氯乙酸甲酯，滴加完毕后塞住开口，快速搅拌10min，再从四口瓶某个开口处，缓慢滴加140ml的亚磷酸三甲酯，滴加完毕后塞住开口，缓慢自然升至室温，搅拌反应18h，取少量四口瓶内的混合物，用TLC法跟踪法判断反应是否完全，如果反应不完全，则继续进行6h反应，再行判断；如果反应完全，结束反应，将反应所得混合物中的溶剂蒸干，并加入150ml甲苯，反复旋蒸4次，得到粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯，作为S3步骤产物；
S4、另取一四口瓶，内置2.2L二氯甲烷于四口瓶中，室温下不停搅拌，取250克S3步骤产物粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯加入四口瓶中，从四口瓶某个开口处，另取800ml的四氯化钛缓慢滴加入四口瓶中，滴加完毕后塞住开口，在搅拌下缓慢升温至50摄氏度，回流反应36h，用TLC法跟踪判断反应是否完全，如果原料剩余大于5％，则继续进行6h反应，再行判断；当用LTC法跟踪到原料均剩余小于5％时，将反应体系降温，得到S4步骤最终产物混合物A；
S5、取一大容量玻璃容器，其中放入2N氢氧化钠水溶液，体积2.2L，在保持不停搅拌下，将S4步骤最终产物混合物A滴入该大容量玻璃容器中，再加入足量的硅藻土，搅拌20min后，抽滤，水相用1.2L的乙酸乙酯萃取4次，滤饼用1.2L的乙酸乙酯萃取6次，将乙酸乙酯萃取混合物合并后，干燥旋蒸，得到S5步骤终产物产品粗品B；
S6、将S5步骤终产物产品粗品B用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝15:1；
S7、将S6步骤得到的6-甲基异喹啉20克加入280ml四氯化碳中，然后再加入N-溴代丁二酰亚胺50克，加热回流5h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝15:1，用过量石油醚重结晶，得到最终产品6-甲基-4-溴-异喹啉。
一种医药中间体的应用，其具体用实施例1-3任意一个制备的6-甲基-4-溴-异喹啉用作医药中间体以制备药物，用于其他以异喹啉为基础或者为中间过度物质的药物的制备。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (6)

1.一种医药中间体化合物6-甲基-4-溴-异喹啉，其特征在于，具有式(1)所述结构：
2.一种如权利要求1所述的6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
S1、原料准备氨基乙缩醛缩二甲醇90-110克、0.8-1.2L甲苯以及对甲基苯甲醛100-110克，选取一加有分水器的2L四口瓶，先放入0.8-1.2L甲苯，在搅拌下加入氨基乙缩醛缩二甲醇90-110克，待肉眼观察完全溶解后，再加入对甲基苯甲醛100-110克，然后加以升温，利用冷凝管回流分水3小时，直至无水分分出为止，结束步骤S1；
S2、将S1得到的四口瓶内混合物进行蒸馏处理，除去大部分甲苯，再加入50-150ml甲苯，反复旋蒸2-4次，得到S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺；
S3、另取一四口瓶，内置0.8-1.2L四氢呋喃并置于四口瓶中搅拌，取160-200克S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺，加入该0.8-1.2L四氢呋喃中，待肉眼观察完全溶解后，用冰盐浴或者低温搅拌器降温到-5至-15摄氏度，从四口瓶某个开口处，缓慢滴加80-100ml的氯乙酸甲酯，滴加完毕后塞住开口，快速搅拌5-10min，再从四口瓶某个开口处，缓慢滴加120ml-140ml的亚磷酸三甲酯，滴加完毕后塞住开口，缓慢自然升至室温，搅拌反应12-18h，取少量四口瓶内的混合物，用TLC法跟踪或者薄层色谱法判断反应是否完全，如果反应不完全，则继续进行6h反应，再行判断；如果反应完全，结束反应，将反应所得混合物中的溶剂蒸干，并加入50-150ml甲苯，反复旋蒸2-4次，得到粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯，作为S3步骤产物；
S4、另取一四口瓶，内置1.8-2.2L二氯甲烷于四口瓶中，室温下不停搅拌，取200-250克S3步骤产物粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯加入四口瓶中，从四口瓶某个开口处，另取700-800ml的四氯化钛缓慢滴加入四口瓶中，滴加完毕后塞住开口，在搅拌下缓慢升温至40-50摄氏度，回流反应36h，用TLC法跟踪判断反应是否完全，如果原料剩余大于5％，则继续进行6h反应，再行判断；当用LTC法跟踪到原料均剩余小于5％时，将反应体系降温，得到S4步骤最终产物混合物A；
S5、取一大容量玻璃容器，其中放入2N氢氧化钠水溶液，体积1.8L-2.2L，在保持不停搅拌下，将S4步骤最终产物混合物A滴入该大容量玻璃容器中，再加入足量的硅藻土，搅拌10-20min后，抽滤，水相用0.8-1.2L的乙酸乙酯萃取2-4次，滤饼用0.8-1.2L的乙酸乙酯萃取4-6次，将乙酸乙酯萃取混合物合并后，干燥旋蒸，得到S5步骤终产物产品粗品B；
S6、将S5步骤终产物产品粗品B用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝30：1-15:1；
S7、将S6步骤得到的6-甲基异喹啉10-20克加入200-280ml四氯化碳中，然后再加入N-溴代丁二酰亚胺45-50克，加热回流2-5h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝30：1-15:1，用过量石油醚重结晶，得到最终产品6-甲基-4-溴-异喹啉。
3.一种如权利要求2所述的6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法，其特征在于，所述S1-S7步骤具体为：
S1、原料准备氨基乙缩醛缩二甲醇90克、0.8L甲苯以及对甲基苯甲醛100克，选取一加有分水器的2L四口瓶，先放入0.8L甲苯，在搅拌下加入氨基乙缩醛缩二甲醇90克，待肉眼观察完全溶解后，再加入对甲基苯甲醛100克，然后加以升温，利用冷凝管回流分水3小时，直至无水分分出为止，结束步骤S1；
S2、将S1得到的四口瓶内混合物进行蒸馏处理，除去大部分甲苯，再加入50ml甲苯，反复旋蒸2次，得到S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺；
S3、另取一四口瓶，内置0.8L四氢呋喃并置于四口瓶中搅拌，取160克S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺，加入该0.8L四氢呋喃中，待肉眼观察完全溶解后，用冰盐浴或者低温搅拌器降温到-5摄氏度，从四口瓶某个开口处，缓慢滴加80ml的氯乙酸甲酯，滴加完毕后塞住开口，快速搅拌5min，再从四口瓶某个开口处，缓慢滴加120ml的亚磷酸三甲酯，滴加完毕后塞住开口，缓慢自然升至室温，搅拌反应12h，取少量四口瓶内的混合物，用TLC法跟踪判断反应是否完全，如果反应不完全，则继续进行6h反应，再行判断；如果反应完全，结束反应，将反应所得混合物中的溶剂蒸干，并加入50ml甲苯，反复旋蒸2次，得到粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯，作为S3步骤产物；
S4、另取一四口瓶，内置1.8二氯甲烷于四口瓶中，室温下不停搅拌，取200克S3步骤产物粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯加入四口瓶中，从四口瓶某个开口处，另取700ml的四氯化钛缓慢滴加入四口瓶中，滴加完毕后塞住开口，在搅拌下缓慢升温至40摄氏度，回流反应36h，用TLC法跟踪判断反应是否完全，如果原料剩余大于5％，则继续进行6h反应，再行判断；当用LTC法跟踪到原料均剩余小于5％时，将反应体系降温，得到S4步骤最终产物混合物A；
S5、取一大容量玻璃容器，其中放入2N氢氧化钠水溶液，体积1.8L，在保持不停搅拌下，将S4步骤最终产物混合物A滴入该大容量玻璃容器中，再加入足量的硅藻土，搅拌10min后，抽滤，水相用0.8L的乙酸乙酯萃取2次，滤饼用0.8L的乙酸乙酯萃取4次，将乙酸乙酯萃取混合物合并后，干燥旋蒸，得到S5步骤终产物产品粗品B；
S6、将S5步骤终产物产品粗品B用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝30：1；
S7、将S6步骤得到的6-甲基异喹啉10克加入200ml四氯化碳中，然后再加入N-溴代丁二酰亚胺45克，加热回流2h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝30：1，用过量石油醚重结晶，得到最终产品6-甲基-4-溴-异喹啉。
4.一种如权利要求2所述的6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法，其特征在于，所述S1-S7步骤具体为：
S1、原料准备氨基乙缩醛缩二甲醇102克、1L甲苯以及对甲基苯甲醛105克，选取一加有分水器的2L四口瓶，先放入1L甲苯，在搅拌下加入氨基乙缩醛缩二甲醇102克，待肉眼观察完全溶解后，再加入对甲基苯甲醛105克，然后加以升温，利用冷凝管回流分水3小时，直至无水分分出为止，结束步骤S1；
S2、将S1得到的四口瓶内混合物进行蒸馏处理，除去大部分甲苯，再加入100ml甲苯，反复旋蒸3次，得到S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺；
S3、另取一四口瓶，内置1L四氢呋喃并置于四口瓶中搅拌，取185克S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺，加入该1L四氢呋喃中，待肉眼观察完全溶解后，用冰盐浴或者低温搅拌器降温到-10摄氏度，从四口瓶某个开口处，缓慢滴加92ml的氯乙酸甲酯，滴加完毕后塞住开口，快速搅拌7.5min，再从四口瓶某个开口处，缓慢滴加130ml的亚磷酸三甲酯，滴加完毕后塞住开口，缓慢自然升至室温，搅拌反应15h，取少量四口瓶内的混合物，用薄层色谱法判断反应是否完全，如果反应不完全，则继续进行6h反应，再行判断；如果反应完全，结束反应，将反应所得混合物中的溶剂蒸干，并加入100ml甲苯，反复旋蒸3次，得到粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯，作为S3步骤产物；
S4、另取一四口瓶，内置2L二氯甲烷于四口瓶中，室温下不停搅拌，取225克S3步骤产物粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯加入四口瓶中，从四口瓶某个开口处，另取750ml的四氯化钛缓慢滴加入四口瓶中，滴加完毕后塞住开口，在搅拌下缓慢升温至45摄氏度，回流反应36h，用TLC法跟踪判断反应是否完全，如果原料剩余大于5％，则继续进行6h反应，再行判断；当用LTC法跟踪到原料均剩余小于5％时，将反应体系降温，得到S4步骤最终产物混合物A；
S5、取一大容量玻璃容器，其中放入2N氢氧化钠水溶液，体积2L，在保持不停搅拌下，将S4步骤最终产物混合物A滴入该大容量玻璃容器中，再加入足量的硅藻土，搅拌15min后，抽滤，水相用1L的乙酸乙酯萃取3次，滤饼用1L的乙酸乙酯萃取5次，将乙酸乙酯萃取混合物合并后，干燥旋蒸，得到S5步骤终产物产品粗品B；
S6、将S5步骤终产物产品粗品B用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝20:1；
S7、将S6步骤得到的6-甲基异喹啉15克加入240ml四氯化碳中，然后再加入N-溴代丁二酰亚胺48克，加热回流3.5h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝20:1，用过量石油醚重结晶，得到最终产品6-甲基-4-溴-异喹啉。
5.一种如权利要求2所述的6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法，其特征在于：
S1、原料准备氨基乙缩醛缩二甲醇110克、1.2L甲苯以及对甲基苯甲醛110克，选取一加有分水器的2L四口瓶，先放入1.2L甲苯，在搅拌下加入氨基乙缩醛缩二甲醇110克，待肉眼观察完全溶解后，再加入对甲基苯甲醛110克，然后加以升温，利用冷凝管回流分水3小时，直至无水分分出为止，结束步骤S1；
S2、将S1得到的四口瓶内混合物进行蒸馏处理，除去大部分甲苯，再加入150ml甲苯，反复旋蒸4次，得到S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺；
S3、另取一四口瓶，内置1.2L四氢呋喃并置于四口瓶中搅拌，取200克S2步骤产物粗品2,2-甲基-N-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺，加入该1.2L四氢呋喃中，待肉眼观察完全溶解后，用冰盐浴或者低温搅拌器降温到-15摄氏度，从四口瓶某个开口处，缓慢滴加100ml的氯乙酸甲酯，滴加完毕后塞住开口，快速搅拌10min，再从四口瓶某个开口处，缓慢滴加140ml的亚磷酸三甲酯，滴加完毕后塞住开口，缓慢自然升至室温，搅拌反应18h，取少量四口瓶内的混合物，用TLC法跟踪法判断反应是否完全，如果反应不完全，则继续进行6h反应，再行判断；如果反应完全，结束反应，将反应所得混合物中的溶剂蒸干，并加入150ml甲苯，反复旋蒸4次，得到粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯，作为S3步骤产物；
S4、另取一四口瓶，内置2.2L二氯甲烷于四口瓶中，室温下不停搅拌，取250克S3步骤产物粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯加入四口瓶中，从四口瓶某个开口处，另取800ml的四氯化钛缓慢滴加入四口瓶中，滴加完毕后塞住开口，在搅拌下缓慢升温至50摄氏度，回流反应36h，用TLC法跟踪判断反应是否完全，如果原料剩余大于5％，则继续进行6h反应，再行判断；当用LTC法跟踪到原料均剩余小于5％时，将反应体系降温，得到S4步骤最终产物混合物A；
S5、取一大容量玻璃容器，其中放入2N氢氧化钠水溶液，体积2.2L，在保持不停搅拌下，将S4步骤最终产物混合物A滴入该大容量玻璃容器中，再加入足量的硅藻土，搅拌20min后，抽滤，水相用1.2L的乙酸乙酯萃取4次，滤饼用1.2L的乙酸乙酯萃取6次，将乙酸乙酯萃取混合物合并后，干燥旋蒸，得到S5步骤终产物产品粗品B；
S6、将S5步骤终产物产品粗品B用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝15:1；
S7、将S6步骤得到的6-甲基异喹啉20克加入280ml四氯化碳中，然后再加入N-溴代丁二酰亚胺50克，加热回流5h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，比例石油醚PE:乙酸乙酯EA＝15:1，用过量石油醚重结晶，得到最终产品6-甲基-4-溴-异喹啉。
6.一种医药中间体的应用，其用权利要求2-5任意一个制备的6-甲基-4-溴-异喹啉用作医药中间体以制备药物。
CN201711387608.4A 2017-12-20 2017-12-20 一种6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法 Pending CN108033909A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711387608.4A CN108033909A (zh) 2017-12-20 2017-12-20 一种6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711387608.4A CN108033909A (zh) 2017-12-20 2017-12-20 一种6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108033909A true CN108033909A (zh) 2018-05-15

Family

ID=62100313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711387608.4A Pending CN108033909A (zh) 2017-12-20 2017-12-20 一种6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108033909A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110302733A (zh) * 2019-07-31 2019-10-08 北京六合宁远科技有限公司 一种双卤代含氮杂环化合物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447547A (zh) * 2014-11-10 2015-03-25 苏州康润医药有限公司 4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法
CN106008340A (zh) * 2015-03-24 2016-10-12 上海璎黎药业有限公司 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN107428692A (zh) * 2015-02-11 2017-12-01 巴斯利尔药物国际股份公司 被取代的单氮杂萘衍生物和多氮杂萘衍生物及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447547A (zh) * 2014-11-10 2015-03-25 苏州康润医药有限公司 4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法
CN107428692A (zh) * 2015-02-11 2017-12-01 巴斯利尔药物国际股份公司 被取代的单氮杂萘衍生物和多氮杂萘衍生物及其用途
CN106008340A (zh) * 2015-03-24 2016-10-12 上海璎黎药业有限公司 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALVAREZ, M.，等: "Product class 5: isoquinolines", 《 SCIENCE OF SYNTHESIS》 *
JAMES B. HENDRICKSON，等: "An Efficient Synthesis of Substituted Isoquinolines", 《J. ORG. CHEM.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110302733A (zh) * 2019-07-31 2019-10-08 北京六合宁远科技有限公司 一种双卤代含氮杂环化合物的制备方法
CN110302733B (zh) * 2019-07-31 2021-07-30 北京六合宁远科技有限公司 一种双卤代含氮杂环化合物的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101845362B (zh) 一种从茶油中富集油酸的方法
CN101704765B (zh) 一种清凉剂薄荷酰胺的合成方法
CN104211707A (zh) 盐酸纳美芬二水合物的制备方法
CN103113333B (zh) 一种维生素c乙基醚的合成方法
CN107308883B (zh) 一种由松香基氨基酸表面活性剂形成的稳定泡沫
CN108033909A (zh) 一种6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法
Craig et al. Nuclear Magnetic Resonance Spectra and Stereochemistry of the Antibacterial Principle from Haematoxylon braziletto1
CN104892623A (zh) 一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法
CN104402877A (zh) 一种硫酸阿托品的制备方法
CN104231033B (zh) 一种度他雄胺的制备方法
US8710247B2 (en) Process to extract quassinoids
CN106496295A (zh) 索非布韦晶型6的制备方法
CN102351812B (zh) 甲磺酸桂哌齐特晶型iii及其制备方法
CN106518944A (zh) 甲基泼尼松的制备方法
CN110423219A (zh) 一种四氢异喹啉类化合物拆分的方法
CN101595090B (zh) 制备截短侧耳素的方法
CN104093721B (zh) 用于回收盐酸纳美芬的方法
CN108948074A (zh) 一种采用聚离子液体萃取分离纯化磷脂酰胆碱的方法
CN103992263A (zh) 一种多奈哌齐的纯化方法
CN105198791A (zh) 一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法
CN103435591B (zh) 胡椒碱的化学合成方法
CN104761599A (zh) 一种5,4’-二羟基黄酮-7-o-d-葡萄糖醛酸的制备方法
CN108003100A (zh) 一种药物中间体含氮杂环的胺类化合物的合成方法
CN110372603A (zh) 一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法
CN104610108B (zh) 一种中枢神经系统药物阿屈非尼中间体化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180515

RJ01 Rejection of invention patent application after publication