CN106496295A - 索非布韦晶型6的制备方法 - Google Patents

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CN106496295A CN201610910544.0A CN201610910544A CN106496295A CN 106496295 A CN106496295 A CN 106496295A CN 201610910544 A CN201610910544 A CN 201610910544A CN 106496295 A CN106496295 A CN 106496295A
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Abstract

本发明提供了索非布韦晶型6的制备方法。本发明提出了一种索非布韦晶型6的制备方法，包括以下步骤：将索非布韦与醇类溶剂形成的溶液与水混合，析晶，得到索非布韦晶型6。本发明的制备方法结晶工艺简单高效，收率高，重复性好，所得产品稳定性好，纯度高，满足用作口服固体制剂的要求，满足原料药的要求，绿色环保，适合于工业化生产。

Description

索非布韦晶型6的制备方法
技术领域
本发明涉及索非布韦晶型6的制备方法。
背景技术
索非布韦(商品名：Sovaldi，通用名：Sofosbuvir，之前名为GS-7977，PSI-7977)，化学名：(S)-2-{[(2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基甲氧基]-膦酰基氨基}-丙酸异丙酯。CAS注册号为：1190307-88-0，化学结构式如下：
索非布韦是美国吉利德公司(Glead Sciences)研发的一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分或单独作用于阻断丙型肝炎病毒复制所需的一致特异性蛋白质从而治疗慢性丙肝感染，其主要用于基因1型、2型、3型和4型慢性丙型肝炎(Hepatitis C)成人患者的治疗。索非布韦(商品名：Sovaldi，400mg片剂)于2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。Sovaldi是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型(2型、3型)慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。该药尚未在国内上市，市场前景良好。
晶型药物(polymorphic drugs)是指药效成分以特定晶型状态存在的固体药物，药物多晶型是指药物存在两种或两种以上的不同晶型物质状态。药物多晶型是固体药物中普遍存在的自然现象。由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。因此，对于多晶型药物，在研制固体口服制剂时，对晶型研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的活性成分。对于索非布韦，目前已报道了其存在多晶型现象，而且原研晶型6为上市成品药中主要有效成分的优势晶型。
吉利德公司原研专利CN102858790A公开了索非布韦的6种晶型及其制备方法，美国专利US8648076重点对索非布韦晶型6进行了介绍和制备方法的保护。
专利CN102858790A介绍了索非布韦的6种晶型特征，并公开了相应的XPRD表征谱图和表征数据，而且明确指出晶型1是由晶型2、晶型3、晶型4、晶型5或无定型转化而来。而晶型2、晶型3、晶型4、晶型5均是由无定型索非布韦分别从不同溶剂中结晶得到。晶型6的制备至少需要经过两步转晶，即晶型2、3、4、5或无定型转化为晶型1，晶型1再转化为晶型6。
专利US8648076报道了2种晶型6的制备方法，均是从晶型1转晶得到：
方法1：由于晶型1极易吸水潮解，将晶型1粉末置于室内湿度下，几天后转变成凝胶状，将该凝胶状物质研磨成粉末，并将此粉末置于敞口容器中放置6～10周后样品才缓慢转变成晶型6。
方法2：将晶型1常温下加入5mg/mL～50mg/mL水中，在常温或50℃下搅拌转晶数40小时以上可得到晶型6。
且专利CN102858790A和US8648076均特别指明，从有机溶剂中无法得到晶型6。
2015年南京旗昌医药科技有限公司通过专利CN104829673A公布了索非布韦通过醚类溶剂析晶出晶型6的制备方法。该专利中采用环戊基甲基醚作为主要的析晶溶剂，配合使用甲基叔丁基醚、异丙醚或二丁醚等醚类溶剂。但是，我们分别对其实施例6和7经过三次重复试验，无论采用的索非布韦是无定形产品还是晶型1，均不能析出晶体，仅为一团油状物从有机溶剂中析出，且粘壁严重。
综上所述，随着索非布韦药物的广泛使用，并尽快解除丙肝病人的痛苦，亟待解决专利CN102858790A和US8648076所存在的索非布韦晶型制备的难题，即必须由晶型1转化为晶型6，而晶型1又需要由晶型2、3、4、5或无定型转晶得到，步骤繁琐，成本高，不适合于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中索非布韦晶型6的制备需要由晶型2、3、4、5或无定型转晶为晶型1，再由晶型1转化为晶型6，步骤繁琐，成本高，不容易达到原料药标准，不适合于工业化生产等缺陷；而提供一种索非布韦晶型6的制备方法。本发明的制备方法结晶工艺简单高效，步骤少，收率高，重复性好，制得的产品纯度高，能够达到原料药的要求，绿色环保，适合于工业化生产。
本发明提出了一种索非布韦晶型6的制备方法，其包括以下步骤：将索非布韦与醇类溶剂形成的溶液与水混合，析晶，得到索非布韦晶型6即可。
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的醇类溶剂可以为与水混合的体积比值大于或等于0.1的醇类溶剂，所述的体积比值是指醇类溶剂的体积与水的体积的比值；所述的“与水混合的体积比值大于或等于0.1的醇类溶剂”优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇和异丁醇中的一种或多种；进一步优选异丙醇。
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的醇类溶剂与索非布韦的体积质量比值优选0.5mL/g～10.0mL/g，进一步优选2.0mL/g～10.0mL/g，例如2.5mL/g、3mL/g、5mL/g或10mL/g。
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的“索非布韦与醇类溶剂形成的溶液”的温度优选5℃～65℃，进一步优选10℃～50℃；例如10℃～35℃或40℃～50℃。
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的水与索非布韦的体积质量比值优选5.0mL/g～50.0mL/g，进一步优选10.0mL/g～40.0mL/g，例如13.0mL/g、20.0mL/g、22.0mL/g或40.0mL/g。
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的索非布韦可以为索非布韦晶型1、索非布韦晶型2、索非布韦晶型3、索非布韦晶型4、索非布韦晶型5和索非布韦无定型中的一种或多种。
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的混合的方式优选滴加；所述的滴加的速度优选1mL/min～100mL/min，进一步优选1mL/min～50mL/min，例如1.7mL/min、10mL/min、33.3mL/min或者50mL/min。
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的析晶优选在搅拌条件下进行，所述的搅拌速度优选60转/分钟～500转/分钟，进一步优选200转/分钟～260转/分钟，例如210转/分钟、230转/分钟或260转/分钟。
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的析晶的温度优选0～50℃，进一步优选10℃～35℃。
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的析晶的时间优选10小时～96小时，进一步优选12小时～30小时，例如12小时、15小时、16小时或者24小时。
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的“索非布韦与醇类溶剂形成的溶液”优选采用以下步骤得到：将索非布韦溶解于醇类溶剂中，得到索非布韦与醇类溶剂形成的溶液即可。所述的溶解的温度优选5℃～65℃，例如10℃～35℃或40℃～50℃。
所述的索非布韦晶型6的制备方法，优选包括以下后处理步骤：将索非布韦晶型6过滤、洗涤、干燥得到纯化后的索非布韦晶型6。所述的过滤可以采用本领域中该类操作的常规方法，采用滤纸、滤布、离心袋或者离心机过滤。所述的滤纸优选中速滤纸；所述的滤布优选200目～300目滤布；所述的离心袋优选300目～400目离心袋；所述的离心机优选转速800转/分钟～1500转/分钟的离心机。所述的洗涤可以采用本领域中该类操作的常规方法，洗涤采用的溶剂优选水和/或醇类溶剂。所述的醇类溶剂可以为与水混合的体积比值大于或等于0.1的醇类溶剂，所述的体积比值是指醇类溶剂的体积与水的体积的比值；所述的“与水混合的体积比值大于或等于0.1的醇类溶剂”优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇和异丁醇中的一种或多种；进一步优选异丙醇。当采用水与醇类溶剂的混合溶剂时，所述的水与醇类溶剂的体积比值优选0.05～10，进一步优选0.1～10，例如4或7。所述的洗涤的次数优选1次～3次。所述的干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥优选在真空干燥箱中进行。所述的干燥的温度优选30℃～70℃，进一步优选45℃～60℃，例如45℃～50℃。所述的干燥的时间优选10小时～50小时；进一步优选16小时～24小时，例如16小时、18小时或20小时；所述的真空干燥的压强优选-0.008MPa～-0.1MPa。
本发明制得的索非布韦晶型6，收率大于90.0％；HPLC纯度大于99.50％，最大单一杂质小于0.10％。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法结晶工艺简单高效，步骤短，收率高，重复性好，所得产品稳定性好，纯度高，满足用作口服固体制剂的要求，满足原料药的要求(HPLC纯度大于99.50％，最大单杂小于0.10％)，绿色环保，适合于工业化生产。
附图说明
图1为根据本发明的实施例1得到的索非布韦的PXRD谱图。
图2为根据本发明的实施例2得到的索非布韦的PXRD谱图。
图3为根据本发明的实施例3得到的索非布韦的PXRD谱图
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明的索非布韦晶型6的制备工艺中，所使用的索非布韦(包括索非布韦无定型、晶型1、晶型2、晶型3、晶型4和晶型5等)均按照现有文献报道(如：J.Med.Chem.2010，53(17)，7202-7218等)的方法制备索非布韦产品，其他溶剂和试剂均使用市售化学纯或分析纯。
实施例1
10℃～15℃，在单口烧瓶中将索非布韦(无定形，5.0g)完全溶解于乙醇中(25mL)得索非布韦的乙醇溶液，然后将该索非布韦的乙醇溶液转入恒压滴液漏斗中，备用。
向配有机械搅拌的三口烧瓶中加入水(100mL)，开启机械搅拌，搅拌转速为260转/分钟，室温下(10℃～35℃)，将索非布韦的乙醇溶液通过恒压滴液漏斗缓慢滴入水溶液中，耗时约15分钟，滴毕可得乳白色悬浊液。继续室温(10℃～35℃)搅拌12小时析晶，用中速滤纸过滤，滤饼用水(15mL)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥16小时(真空度-0.008MPa)，得索非布韦产品4.8g，收率96.0％，HPLC纯度99.75％，最大单一杂质0.03％。
将烘干得到的晶体产品进行粉末X射线衍射(PXRD)检测，其结果如图1所示。与图1相对应的索非布韦晶型6的粉末X射线衍射数据如表1所示。
表1 实施例1所得索非布韦产品的PXRD特征峰位置
该PXRD谱图所示结果与专利CN102858790A和US8648076报道的原研晶型6特征谱图一致，可证实该晶体为索非布韦晶型6。
实施例2
5℃～10℃，在单口烧瓶中将索非布韦(晶型1，1.0kg)完全溶解于异丙醇中(3L)得索非布韦的异丙醇溶液，然后将该索非布韦的异丙醇溶液转入恒压滴液漏斗中，备用。
向配有机械搅拌的反应器中加入水(22L)，开启机械搅拌，转速为230转/分钟，室温下(10℃～35℃)，将索非布韦异丙醇溶液通过恒压滴液漏斗缓慢滴入水溶液中，耗时约60分钟，滴毕可得乳白色悬浊液。继续室温(10℃～35℃)搅拌24小时析晶，用200目～300目滤布过滤，滤饼用水(3L)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥20小时(真空度-0.008MPa)，得索非布韦产品967g，收率96.7％，HPLC纯度99.97％，最大单一杂质0.03％。
将烘干得到的晶体产品进行粉末X射线衍射(PXRD)检测，其结果如图2所示。经分析，产品的测试结果与专利报道的索非布韦原研晶型6的特征图谱一致，证实该产品为索非布韦晶型6。
实施例3
40℃～45℃下，在单口烧瓶中将索非布韦(晶型2，100g)完全溶解于异丁醇中(1L)得索非布韦的异丁醇溶液，然后将该索非布韦的异丁醇溶液转入恒压滴液漏斗中，备用。
向配有机械搅拌的反应器中加入水(4L)，开启机械搅拌，转速为260转/min，室温下(10℃～35℃)，将索非布韦异丁醇溶液通过恒压滴液漏斗缓慢滴入水溶液中，耗时约30分钟，滴毕可得乳白色悬浊液。继续室温(10℃～35℃)搅拌24小时析晶，用200目～300目滤布过滤，滤饼用水(100mL)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥20小时，真空度-0.008MPa，得索非布韦产品95.1g，收率：95.1％，HPLC纯度99.97％，最大单一杂质0.03％。
将烘干得到的晶体产品进行粉末X射线衍射(PXRD)检测，其结果如图3所示。经分析，产品的测试结果与专利报道的索非布韦原研晶型6的特征图谱一致，证实该产品为索非布韦晶型6。
实施例4
45℃～50℃下，在单口烧瓶中将索非布韦(晶型1，100g)完全溶解于叔丁醇中(300mL)得索非布韦的叔丁醇溶液，然后将该索非布韦的叔丁醇溶液转入恒压滴液漏斗中，备用。
向配有机械搅拌的反应器中加入水(1.3L)，开启机械搅拌，转速为200转/分钟，室温下(10℃～35℃)，将索非布韦叔丁醇溶液通过恒压滴液漏斗缓慢滴入水溶液中，耗时约30分钟，滴毕可得乳白色悬浊液。继续室温(10℃～35℃)搅拌15小时析晶，用200目～300目滤布过滤，滤饼用水(100mL)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥18小时(真空度-0.008MPa)，得索非布韦产品94.7g，收率94.7％，HPLC纯度99.93％，最大单一杂质0.07％。
将烘干得到的晶体产品进行粉末X射线衍射(PXRD)检测，经分析，产品的测试结果与专利报道的索非布韦原研晶型6的特征图谱一致，证实该产品为索非布韦晶型6。
实施例5
20℃～25℃下，在单口烧瓶中将索非布韦(晶型1，10g)完全溶解于甲醇中(25mL)得索非布韦的甲醇溶液，然后将该索非布韦的甲醇溶液转入恒压滴液漏斗中，备用。
向配有机械搅拌的反应器中加入水(400mL)，开启机械搅拌，转速为210转/分钟，室温下(10℃～35℃)，将索非布韦甲醇溶液通过恒压滴液漏斗缓慢滴入水溶液中，耗时约15分钟，滴毕可得乳白色悬浊液。继续室温(10℃～35℃)搅拌16小时析晶，用200目～300目滤布过滤，滤饼用水(10mL)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥18小时(真空度-0.008MPa)，得索非布韦产品9.2g，收率92％，HPLC纯度99.71％，最大单一杂质0.06％。
将烘干得到的晶体产品进行粉末X射线衍射(PXRD)检测，经分析，产品的测试结果与专利报道的索非布韦原研晶型6的特征图谱一致，证实该产品为索非布韦晶型6。
实施例6
5℃～10℃，在单口烧瓶中将索非布韦(晶型1，1.0kg)完全溶解于甲醇中(3L)得索非布韦的甲醇溶液，然后将该索非布韦的甲醇溶液转入恒压滴液漏斗中，备用。
向配有机械搅拌的反应器中加入水(22L)，开启机械搅拌，转速为230转/分钟，室温下(10℃～35℃)，将索非布韦甲醇溶液通过恒压滴液漏斗缓慢滴入水溶液中，耗时约60分钟，滴毕可得乳白色悬浊液。继续室温(10℃～35℃)搅拌24小时析晶，用200目～300目滤布过滤，滤饼用水(3L)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥20小时(真空度-0.008MPa)，得索非布韦产品905g，收率90.5％，HPLC纯度99.75％，最大单一杂质0.05％。
将烘干得到的晶体产品进行粉末X射线衍射(PXRD)检测，经分析，产品的测试结果与专利报道的索非布韦原研晶型6的特征图谱一致，证实该产品为索非布韦晶型6。
实施例7
5℃～10℃，在单口烧瓶中将索非布韦(晶型1，1.0kg)完全溶解于乙醇中(3L)得索非布韦的乙醇溶液，然后将该索非布韦的乙醇溶液转入恒压滴液漏斗中，备用。
向配有机械搅拌的反应器中加入水(22L)，开启机械搅拌，转速为230转/分钟，室温下(10℃～35℃)，将索非布韦乙醇溶液通过恒压滴液漏斗缓慢滴入水溶液中，耗时约60分钟，滴毕可得乳白色悬浊液。继续室温(10℃～35℃)搅拌24小时析晶，用200目～300目滤布过滤，滤饼用水(3L)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥20小时(真空度-0.008MPa)，得索非布韦产品917g，收率91.7％，HPLC纯度99.75％，最大单一杂质0.06％。
将烘干得到的晶体产品进行粉末X射线衍射(PXRD)检测，经分析，产品的测试结果与专利报道的索非布韦原研晶型6的特征图谱一致，证实该产品为索非布韦晶型6。
实施例8
5℃～10℃，在单口烧瓶中将索非布韦(晶型1，1.0kg)完全溶解于异丁醇中(3L)得索非布韦的异丁醇溶液，然后将该索非布韦异丁醇溶液转入恒压滴液漏斗中，备用。
向配有机械搅拌的反应器中加入水(22L)，开启机械搅拌，转速为230转/分钟，室温下(10℃～35℃)，将索非布韦异丁醇溶液通过恒压滴液漏斗缓慢滴入水溶液中，耗时约60分钟，滴毕可得乳白色悬浊液。继续室温(10℃～35℃)搅拌24小时析晶，用200目～300目滤布过滤，滤饼用水(3L)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥20小时(真空度-0.008MPa)，得索非布韦产品893g，收率89.3％，HPLC纯度99.57％，最大单一杂质0.09％。
将烘干得到的晶体产品进行粉末X射线衍射(PXRD)检测，经分析，产品的测试结果与专利报道的索非布韦原研晶型6的特征图谱一致，证实该产品为索非布韦晶型6。
实施例9
5℃～10℃，在单口烧瓶中将索非布韦(晶型1，1.0kg)完全溶解于叔丁醇中(3L)得索非布韦的叔丁醇溶液，然后将该醇溶液转入恒压滴液漏斗中，备用。
向配有机械搅拌的反应器中加入水(22L)，开启机械搅拌，转速为230转/分钟，室温下(10℃～35℃)，将索非布韦叔丁醇溶液通过恒压滴液漏斗缓慢滴入水溶液中，耗时约60分钟，滴毕可得乳白色悬浊液。继续室温(10℃～35℃)搅拌24小时析晶，用200目～300目滤布过滤，滤饼用水(3L)淋洗一次，45℃～50℃真空干燥20小时(真空度-0.008MPa)，得索非布韦产品921g，收率92.1％，HPLC纯度99.63％，最大单一杂质0.08％。
将烘干得到的晶体产品进行粉末X射线衍射(PXRD)检测，经分析，产品的测试结果与专利报道的索非布韦原研晶型6的特征图谱一致，证实该产品为索非布韦晶型6。
对比实施例1(参照专利CN 102858790，0459段的操作)
使用与实施例2结晶过程同样的起始物索非布韦(晶型1，1.04g)，加入40mL水中，磁力搅拌并加热至50℃。并在50℃下剧烈搅拌1小时，然后添加索非布韦晶型6(0.1g)作为晶种，在90分钟内冷却至20℃，保温搅拌16小时，有大量白色固体析出，粘附于瓶壁。之后在30分钟内降温至0～5℃并保温2.5小时，过滤结晶混合物得到滤饼用10mL冰冷水淋洗，滤饼用真空干燥，真空度-0.008MPa，45℃～50℃下干燥50小时，得索非布韦产品0.76g，收率：76％，HPLC纯度99.33％。
结论：收率比实施例2大大降低，转晶反应时，有大量白色固体粘附于釜壁，工业化生产时，难以将粘附于反应釜壁的产品取出，不适合于工业化生产。而且，该转晶反应所得产品HPLC纯度仅为99.33％，最大单杂达到0.25％；未达到HPLC纯度＞99.5％，最大单杂小于0.10％的原料药标准。
对比实施例2：(参照专利CN104829673A实施例1的操作步骤，未析出晶体)
使用与实施例2结晶过程同样的起始物索非布韦(晶型1，5g)，加入到装有50mL环戊基甲基醚及5mL苯甲醚的混合溶液中，加热混合物至75℃，并与20转/分钟下搅拌是固体完全溶解，耗时约15分钟。之后在90分钟内冷却至20～25℃，并添加索非布韦晶型6白色粉末(0.1g)作为晶种。在此温度下以30转/分钟速度搅拌16小时，然后降温至0℃保温1小时，无晶体析出。

Claims (10)

1.一种索非布韦晶型6的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：将索非布韦与醇类溶剂形成的溶液与水混合，析晶，得到索非布韦晶型6即可。
2.如权利要求1所述的索非布韦晶型6的制备方法，其特征在于：所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的醇类溶剂为与水混合的体积比值大于或等于0.1的醇类溶剂，所述的体积比值是指醇类溶剂的体积与水的体积的比值；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的醇类溶剂与索非布韦的体积质量比值为0.5mL/g～10.0mL/g；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的“索非布韦与醇类溶剂形成的溶液”的温度为5℃～65℃；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的水与索非布韦的体积质量比值为5.0mL/g～50.0mL/g；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的索非布韦为索非布韦晶型1、索非布韦晶型2、索非布韦晶型3、索非布韦晶型4、索非布韦晶型5和索非布韦无定型中的一种或多种；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的混合的方式为滴加；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的析晶在搅拌条件下进行；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的析晶的温度为0～50℃；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的析晶的时间为10小时～96小时。
3.如权利要求2所述的索非布韦晶型6的制备方法，其特征在于：
所述的“与水混合的体积比值大于或等于0.1的醇类溶剂”为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇和异丁醇中的一种或多种；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的醇类溶剂与索非布韦的体积质量比值为2.0mL/g～10.0mL/g；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的“索非布韦与醇类溶剂形成的溶液”的温度为10℃～50℃；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的水与索非布韦的体积质量比值为10.0mL/g～40.0mL/g；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，当所述的混合的方式为滴加时，所述的滴加的速度为1mL/min～100mL/min；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，当所述的析晶在搅拌条件下进行时，所述的搅拌速度为60转/分钟～500转/分钟；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的析晶的温度为10℃～35℃；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的析晶的时间为12小时～30小时。
4.如权利要求3所述的索非布韦晶型6的制备方法，其特征在于：
所述的“与水混合的体积比值大于或等于0.1的醇类溶剂”为异丙醇；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的醇类溶剂与索非布韦的体积质量比值为2.5mL/g、3mL/g、5mL/g或10mL/g；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的“索非布韦与醇类溶剂形成的溶液”的温度为10℃～35℃或40℃～50℃；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的水与索非布韦的体积质量比值为13.0mL/g、20.0mL/g、22.0mL/g或40.0mL/g；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，当所述的混合的方式为滴加时，所述的滴加的速度为1mL/min～50mL/min；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，当所述的析晶在搅拌条件下进行时，所述的搅拌速度为200转/分钟～260转/分钟；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，当所述的析晶在搅拌条件下析晶时，所述的析晶的温度为10℃～35℃；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的析晶的时间为12小时、15小时、16小时或者24小时。
5.如权利要求4所述的索非布韦晶型6的制备方法，其特征在于：
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，当所述的混合的方式为滴加时，所述的滴加的速度为1.7mL/min、10mL/min、33.3mL/min或者50mL/min；
和/或，
所述的索非布韦晶型6的制备方法中，当所述的析晶在搅拌条件下进行时，所述的搅拌速度为210转/分钟、230转/分钟或260转/分钟。
6.如权利要求1所述的索非布韦晶型6的制备方法，其特征在于：所述的索非布韦晶型6的制备方法中，所述的“索非布韦与醇类溶剂形成的溶液”采用以下步骤得到：将索非布韦溶解于醇类溶剂中，得到索非布韦与醇类溶剂形成的溶液即可。
7.如权利要求1所述的索非布韦晶型6的制备方法，其特征在于：所述的索非布韦晶型6的制备方法包括以下后处理步骤：将索非布韦晶型6过滤、洗涤、干燥得到纯化后的索非布韦晶型6。
8.如权利要求7所述的索非布韦晶型6的制备方法，其特征在于：所述的过滤采用滤纸、滤布、离心袋或者离心机过滤；
和/或，
所述的洗涤采用的溶剂为水和/或醇类溶剂；
和/或，
所述的洗涤的次数为1次～3次；
和/或，
所述的干燥为真空干燥；
和/或，
所述的干燥的温度为30℃～70℃；
和/或，
所述的干燥的时间为10小时～50小时。
9.如权利要求8所述的索非布韦晶型6的制备方法，其特征在于：
所述的滤纸为中速滤纸；
和/或，
所述的滤布为200目～300目滤布；
和/或，
所述的离心袋为300目～400目离心袋；
和/或，
所述的离心机为转速800转/分钟～1500转/分钟的离心机；
和/或，
所述的醇类溶剂为与水混合的体积比值大于或等于0.1的醇类溶剂；
和/或，
当洗涤采用水与醇类溶剂的混合溶剂时，所述的水与醇类溶剂的体积比值为0.05～10；
和/或，
所述的真空干燥在真空干燥箱中进行；
和/或，
所述的真空干燥的压强为-0.008MPa～-0.1MPa；
和/或，
所述的干燥的温度为45℃～60℃；
和/或，
所述的干燥的时间为16小时～24小时。
10.如权利要求9所述的索非布韦晶型6的制备方法，其特征在于：
所述的“与水混合的体积比值大于或等于0.1的醇类溶剂”为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇和异丁醇中的一种或多种；
和/或，
当洗涤采用水与醇类溶剂的混合溶剂时，所述的水与醇类溶剂的体积比值为0.1～10；
和/或，
所述的干燥的温度为45℃～50℃；
和/或，
所述的干燥的时间为16小时、18小时或20小时。
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