CN105732751A - 索非布韦新晶体 - Google Patents
索非布韦新晶体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105732751A CN105732751A CN201410742897.5A CN201410742897A CN105732751A CN 105732751 A CN105732751 A CN 105732751A CN 201410742897 A CN201410742897 A CN 201410742897A CN 105732751 A CN105732751 A CN 105732751A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal
- suo
- preparation
- solvent
- feibuweixin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明涉及一种索非布韦新晶体,该晶体具有很好的稳定性和溶解性。同时,本发明还提供一种制备该新晶体的方法,该方法将索非布韦在正、反溶剂作用下析晶。该方法重现性好,方法条件容易控制,能够得到产率和纯度均较高的晶体,适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗丙型肝炎化合物的新晶体,具体的为索非布韦新晶体。
背景技术
丙型病毒性肝炎(简称丙型肝炎)是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎,根据国家卫生部在2008年~2010年公布的传染病疫情信息显示,丙肝的发病率在病毒性肝炎中有明显上升的趋势,全球丙肝的感染者约为3%,约有1.7亿人感染丙型肝炎,每年新发丙型肝炎病例约为3.5万例。这些感染了丙型肝炎的患者中,80%会发展成慢性感染。慢性丙型肝炎中,20%的患者会发展成肝硬化,有25%的可能会发展成肝癌。
索非布韦由美国吉利德科学公司研发,为核苷类似物聚合酶抑制剂,它能够阻断丙型肝炎病毒复制所需要的一种特异性蛋白质。其分别于2013年12月和2014年1月获得FDA和欧盟批准,作为抗病毒治疗方案的一部分,用于慢性丙型肝炎的治疗。索非布韦为首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物,在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时,可消除对传统注射药物干扰素的需求,索非布韦已被批准与利巴韦林用于基因型2和基因型3慢性丙型肝炎成人患者的治疗,与聚乙二醇干扰素和利巴韦林用于基因型1和基因型4慢性丙型肝炎初治成人患者的治疗。索非布韦的化学名为(S)-2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-2H-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙酯,结构式为:
CN102858790A公开了索非布韦的多晶型,其中包含六种结晶形式,索非布韦形式1为非溶剂化形式,形式2和形式3分别为1:1二氯甲烷溶剂化物和1:1氯仿溶剂化物,形式4和形式5无法确定是非溶剂化、水化或是溶剂化。并且公开了形式4和形式5经过滤转化为形式1;形式2和形式3经分离转化为形式1;形式1在环境温度下以5-50mg/mL悬浮于水中,经历几小时后转化为形式6;而形式6重新溶解到有机溶剂中接着结晶为形式1。由上可知,该专利中公开的6种结晶形式在制备过程中很容易发生相互转化,且在公开的索非布韦晶型制备方法中得到的也为多晶型,因此,很难得到特定的、单一的结晶,易出现多晶型现象。众所周知,同一药物的不同晶型常引起疗效、生物利用度、熔点、溶解性、稳定性等性质的不同,进而会给药物生产、质量控制过程等引发一系列问题,影响药物疗效。
因此,提供一种性质稳定、具有较好溶解性、适合转化为药物制剂的单一晶型是必要的。
发明内容
经过发明人大量的实验研究,开发出索非布韦的新晶体,该晶体具有很好的稳定性,不存在转晶、混晶等情况,符合转化为药物制剂的要求,同时该晶体具有很好的溶解性,在水中溶解度大于市售原料药晶体。另外,本发明还提供一种制备该新晶体的方法,该方法将索非布韦在正、反溶剂作用下析晶,该制备方法重现性好,方法条件容易控制,能够得到产率和纯度均较高的晶体,并且具有良好的流动性,粒度均一、可控,适合工业化大规模生产。
本发明提供一种索非布韦新晶体,该新晶体纯度较高,为单一、物理性质稳定的晶体,使之在索非布韦新晶体生产以及转化为药物制剂,以及对其质量控制等过程中更加准确、可控。对该新晶体进行X-射线粉末衍射测定,检测条件为:CuK α 辐射,石墨单色器,2-theta扫描范围3~80°,扫描速度8°/分,步长0.02°,发散狭缝DS=1°,接收狭缝RS=0.15mm,散射狭缝SS=1°。该新晶体具有的X-射线粉末衍射数据为:
上述X-射线粉末衍射数据中±0.2°为测量误差。
本发明还提供一种制备索非布韦新晶体的方法,该方法具体步骤为:
(1)将索非布韦溶于正溶剂中;
(2)向步骤(1)中加入反溶剂;
(3)析晶;
(4)回收索非布韦晶体。
发明人利用索非布韦在两种溶剂中的溶解度改变而析晶的方法,即先将索非布韦溶于一种易溶溶剂(正溶剂),得到索非布韦药物溶液,再将对索非布韦溶解度较小的难溶溶剂(反溶剂)加入到药物溶液中,使索非布韦在反溶剂作用下,改变其溶解性,从而析出结晶的过程,得到稳定性和溶解性良好,适合转化为药物制剂的新晶体,并且,在该新晶体制备过程中,结晶条件容易控制、重现性好,不会发生转晶现象,能够得到产率好、纯度高的单一晶体,适合大规模工业生产,避免制备条件不可控而无法向工业生产转化。对制备索非布韦晶体方法进行深入研究,选择正溶剂为乙酸异丙酯、乙醇、丙酮、四氢呋喃;反溶剂选自石油醚、正庚烷、环己烷。选择的正溶剂和反溶剂的种类可以得到优良的索非布韦新晶体,并且,可以很好的控制析晶条件,使该方法受外界环境因素影响较小。
为了使索非布韦新晶体的能够良好析出,选择正溶剂与反溶剂的体积比为1:1-4;进一步优选为正溶剂与反溶剂的体积比为1:1-2。
上述步骤(1)中,在温度为40℃-80℃时,使索非布韦能够更好的溶于正溶剂中,可选择的在回流条件下将索非布韦溶于正溶剂。
上述步骤(3)中的析晶温度为(-10)℃-40℃,在该温度条件下可以得到粒度均一、较优的晶体。
本发明还提供一种药物制剂,该制剂包括索非布韦新晶体和药物上可接受的辅料。
上述药物制剂包括:索非布韦新晶体40份,稀释剂40-65份,崩解剂4-7份,润滑剂1.5-4份。该药物制剂采用常规的制备方法均可实现,包括直接压片法,干法制粒法、湿法制粒法等。
上述稀释剂为乳糖,微晶纤维素,预胶化淀粉,甘露醇,蔗糖中的一种或几种;崩解剂为交联羧甲基纤维素钠,羧甲基淀粉钠,交联聚维酮中的一种或几种,低取代羟丙基纤维素;润滑剂为微粉硅胶,硬脂酸镁,滑石粉中的一种或几种。
为了得到稳定性好的药物制剂,优选的为:
。
本发明提供上述优选药物制剂的制备方法,方法步骤为:
(1)将索非布韦新晶体与甘露醇,微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠和润滑剂混合均匀,干法制粒,得药物颗粒;
(2)将药物颗粒与微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠和润滑剂混合均匀;
(3)压片,包衣。
本发明提供含有上述索非布韦新晶体的药物组合物在制备治疗人的丙肝病毒感染药物中的应用。
附图说明
图1索非布韦新晶体的X-射线粉末衍射图谱(实施例1);
图2索非布韦新晶体的稳定性试验的X-射线粉末衍射图谱(实施例1);
图3索非布韦新晶体TGA图谱(实施例1)。
图2为将实施例1所得索非布韦新晶体样品在高温(60℃)、高湿(RH92.5%)条件下放置10天后测得的X-射线粉末衍射图谱,从图1和图2对比得出,在经过稳定性试验后,图2的特征峰的峰位置及相对强度对比图1相同,说明该晶体在高温、高湿情况下未发生晶体转晶的情况,索非布韦新晶体具有较好的稳定性;由图3可知,该索非布韦新晶体为非溶剂化物。
上述对比图1与图2相同,是指本领域技术人员在将图1与图2对比后,在误差范围内相同。
具体实施方式
实施例1
取索非布韦500mg于适当体积的圆底烧瓶中,加入30mL乙醇,在回流温度50℃下搅拌溶解,趁热过滤除去杂质,并加入50ml的环己烷,将浊液密封放置于20℃静置析晶,过滤出固体干燥,得446mg索非布韦新晶体,产率89.2%,纯度99.9%。
所得索非布韦新晶体具有如下所示的X-射线粉末衍射图谱数据:
实施例2
取索非布韦500mg于适当体积的圆底烧瓶中,加入15mL丙酮,在45℃下搅拌溶解,趁热过滤除去杂质,并加入30ml的环己烷,将浊液密封放置于25℃静置析晶,过滤出固体干燥,得426mg索非布韦新晶体,产率85.2%,纯度99.7%,,其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例3
取索非布韦500mg于适当体积的圆底烧瓶中,加入30mL丙酮,在40℃下搅拌溶解,趁热过滤除去杂质,并加入30ml的石油醚,将浊液密封放置于30℃静置析晶,过滤出固体干燥,得430mg索非布韦新晶体,产率86.0%,纯度99.8%,其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例4
取索非布韦500mg于适当体积的圆底烧瓶中,加入15mL乙酸异丙酯,在回流温度50℃下搅拌溶解,趁热过滤除去杂质,并加入60ml的正庚烷,将浊液密封放置于0℃静置析晶,过滤出固体干燥,得441mg索非布韦新晶体,产率88.2%,纯度99.8%,其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例5
取索非布韦300mg于适当体积的圆底烧瓶中,加入10mL乙酸异丙酯,在50℃下搅拌溶解,随后加入30mL的环己烷,继续搅拌,趁热过滤除去杂质,将所得清液放置于-5℃静置析晶,过滤出固体干燥,得264mg索非布韦新晶体,产率88.0%,纯度99.9%,其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例6
取索非布韦300mg于适当体积的圆底烧瓶中,加入10mL四氢呋喃,在60℃下搅拌溶解,随后加入20ml的正庚烷,继续搅拌,趁热过滤除去杂质,将所得清液放置于-10℃静置析晶,过滤出固体干燥,得256mg索非布韦新晶体,产率85.3%,纯度99.9%,其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例7
取索非布韦300mg于适当体积的圆底烧瓶中,加入30mL乙醇,在回流温度80℃下搅拌溶解,随后加入30ml的石油醚,继续搅拌,趁热过滤除去杂质,将所得清液放置于20℃静置析晶,过滤出固体干燥,得258mg索非布韦新晶体,产率86.0%,纯度99.9%,其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例8
取索非布韦300mg于适当体积的圆底烧瓶中,加入10mL乙酸异丙酯,在70℃下搅拌溶解,随后加入15ml的石油醚,继续搅拌,趁热过滤除去杂质,将所得清液放置于40℃静置析晶,过滤出固体干燥,得263mg索非布韦新晶体,产率87.7%,纯度99.9%,其X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例9
制备方法:
将40g索非布韦新晶体与25g乳糖、26g预胶化淀粉、5g羧甲基淀粉钠、1g微粉硅胶和1g硬脂酸镁混合均匀,压片,包衣。
实施例10
制备方法:
将40g索非布韦新晶体、56g微晶纤维素、6g交联聚维酮混合均匀,干法制粒,加入1g微粉硅胶和1.5g硬脂酸镁,混合均匀,压片,包衣。
实施例11
制备方法:
(1)将40g索非布韦新晶体与23g甘露醇,24g微晶纤维素,3g交联羧甲基纤维素钠0.25g微粉硅胶,0.5g硬脂酸镁混合均匀干法制粒,得药物颗粒;
(2)将药物颗粒与6g微晶纤维素,2g交联羧甲基纤维素钠,0.25g微粉硅胶和1g硬脂酸镁混合均匀;
(3)压片,包衣。
实施例12
制备方法同实施例11。
实施例13
制备方法同实施例11。
溶解性对比考察
取实施例1-8所得索非布韦新晶体样品与市售晶型原料药各2mg,精密称定置10ml量瓶中,加水至刻度,于25℃条件下振摇约1h,滤过,分别取续滤液进行紫外分光光度计测定其吸光度,测定结果如下:
由以上数据可知,本发明所得的索非布韦新晶体的溶解度明显高于市售晶型原料药的溶解度,使其在将索非布韦新晶体转化为药物制剂过程中,能够实现较好的溶出,提高药物的生物利用度。
Claims (15)
1.一种索非布韦新晶体,其特征在于,所述晶体具有如下所示的X-射线粉末衍射数据:
。
2.一种制备权利要求1所述新晶体的方法,其特征在于,所述方法步骤为:
(1)将索非布韦溶于正溶剂中;
(2)向步骤(1)中加入反溶剂;
(3)析晶;
(4)回收索非布韦晶体。
3.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于,所述正溶剂选自乙酸异丙酯、乙醇、丙酮、四氢呋喃。
4.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于,所述反溶剂选自石油醚、正庚烷、环己烷。
5.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于,所述正溶剂与反溶剂的体积比为1:1-4。
6.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于,所述正溶剂与反溶剂的体积比为1:1-2。
7.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中索非布韦溶于正溶剂的温度为40℃-80℃。
8.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中回流温度为40℃-80℃。
9.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于,所述步骤(3)的析晶温度为(-10)℃-40℃。
10.一种药物制剂,其特征在于,包括权利要求1所述的索非布韦新晶体和药物上可接受的辅料。
11.根据权利要求10所述的药物制剂,其特征在于,所述药物制剂包括:索非布韦新晶体40份,稀释剂40-65份,崩解剂4-7份,润滑剂1.5-4份。
12.根据权利要求11所述的药物制剂,其特征在于,所述稀释剂为乳糖,微晶纤维素,预胶化淀粉,甘露醇,蔗糖中的一种或几种;崩解剂为交联羧甲基纤维素钠,羧甲基淀粉钠,交联聚维酮,低取代羟丙基纤维素中的一种或几种;润滑剂为微粉硅胶,硬脂酸镁,滑石粉中的一种或几种。
13.根据权利要求10所述的药物制剂,其特征在于,所述药物制剂包括:
。
14.一种制备权利要求13所述药物制剂的方法,其特征在于,所述方法为:
(1)将索非布韦新晶体与甘露醇,微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠和润滑剂混合均匀,干法制粒,得药物颗粒;
(2)将药物颗粒与微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠和润滑剂混合均匀;
(3)压片,包衣。
15.一种含有权利要求1-9所述索非布韦新晶体的药物组合物,其在制备治疗人的丙肝病毒感染药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410742897.5A CN105732751A (zh) | 2014-12-09 | 2014-12-09 | 索非布韦新晶体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410742897.5A CN105732751A (zh) | 2014-12-09 | 2014-12-09 | 索非布韦新晶体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105732751A true CN105732751A (zh) | 2016-07-06 |
Family
ID=56236891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410742897.5A Pending CN105732751A (zh) | 2014-12-09 | 2014-12-09 | 索非布韦新晶体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105732751A (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106496295A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-03-15 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 索非布韦晶型6的制备方法 |
WO2017158624A1 (en) * | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Mylan Laboratories Limited | Polymorphic forms of sofosbuvir |
WO2019025600A1 (en) | 2017-08-03 | 2019-02-07 | Sandoz Ag | SOFOSBUVIR HYDRATE |
CN111233956A (zh) * | 2018-11-29 | 2020-06-05 | 西安百淞医药科技有限公司 | 索非布韦的晶型及其制备方法 |
CN112494439A (zh) * | 2020-12-07 | 2021-03-16 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种索磷布韦片及其制备方法 |
RU2745293C1 (ru) * | 2019-12-26 | 2021-03-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения кристаллической формы 8 софосбувира (варианты) |
CN109517018B (zh) * | 2018-12-29 | 2021-05-04 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种索磷布韦新晶型及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102459299A (zh) * | 2009-05-20 | 2012-05-16 | 法莫赛特股份有限公司 | N-[(2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基-p-苯基-5′-尿苷酰基]-l-丙氨酸1-甲基乙基酯及其制备方法 |
CN102858790A (zh) * | 2010-03-31 | 2013-01-02 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
CN104130302A (zh) * | 2014-08-08 | 2014-11-05 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种核苷药物的晶型及其制备方法 |
CN104974205A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-10-14 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 索非布韦的晶型a及其制备方法 |
-
2014
- 2014-12-09 CN CN201410742897.5A patent/CN105732751A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102459299A (zh) * | 2009-05-20 | 2012-05-16 | 法莫赛特股份有限公司 | N-[(2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基-p-苯基-5′-尿苷酰基]-l-丙氨酸1-甲基乙基酯及其制备方法 |
CN102858790A (zh) * | 2010-03-31 | 2013-01-02 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
CN104130302A (zh) * | 2014-08-08 | 2014-11-05 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种核苷药物的晶型及其制备方法 |
CN104974205A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-10-14 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 索非布韦的晶型a及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MICHAEL J. SOFIA,等: "Discovery of a β-D-2’-Deoxy-2’-α-fluoro-2’-β-C-methyluridine Nucleotide Prodrug (PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis C Virus", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017158624A1 (en) * | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Mylan Laboratories Limited | Polymorphic forms of sofosbuvir |
US10738071B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-08-11 | Mylan Laboratories Limited | Polymorphic forms of sofosbuvir |
CN106496295A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-03-15 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 索非布韦晶型6的制备方法 |
WO2019025600A1 (en) | 2017-08-03 | 2019-02-07 | Sandoz Ag | SOFOSBUVIR HYDRATE |
CN111233956A (zh) * | 2018-11-29 | 2020-06-05 | 西安百淞医药科技有限公司 | 索非布韦的晶型及其制备方法 |
CN111233956B (zh) * | 2018-11-29 | 2023-04-28 | 北京凯因科技股份有限公司 | 索非布韦的晶型及其制备方法 |
CN109517018B (zh) * | 2018-12-29 | 2021-05-04 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种索磷布韦新晶型及其制备方法 |
RU2745293C1 (ru) * | 2019-12-26 | 2021-03-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения кристаллической формы 8 софосбувира (варианты) |
CN112494439A (zh) * | 2020-12-07 | 2021-03-16 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种索磷布韦片及其制备方法 |
CN112494439B (zh) * | 2020-12-07 | 2022-05-13 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种索磷布韦片及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105732751A (zh) | 索非布韦新晶体 | |
KR101470715B1 (ko) | 다사티닙 다결정체 및 그의 제조방법과 약물 조성물 | |
CN105801645B (zh) | 制备索非布韦晶型6的方法 | |
CN102086195B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
US20190315727A1 (en) | Canagliflozin monohydrate and its crystalline forms, preparation methods and uses thereof | |
EP3174889B1 (en) | Sofosbuvir in crystalline form and process for its preparation | |
JP2020530473A (ja) | ロキサデュスタットの多形および共結晶 | |
JP6404461B2 (ja) | ロバプラチン結晶体、調製方法及び薬物応用 | |
CN105985394B (zh) | 一种索非布韦新晶型及其制备方法 | |
US9169257B2 (en) | Crystal forms of adefovir dipivoxil and processes for preparing the same | |
CN104540822B (zh) | 达拉菲尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法 | |
CN111205290B (zh) | 一种jak激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 | |
CN109574975B (zh) | 7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型及其制备方法和应用 | |
CN102256951B (zh) | 结晶水合物、药物组合物及其用途 | |
CN109952307A (zh) | 4’-硫代-2’-氟代核苷磷酰胺化合物的固体形式及其制备方法和用途 | |
JP6307045B2 (ja) | 1−(2’−シアノ−2’−デオキシ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン・一塩酸塩の新規安定形結晶 | |
CN105440083B (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
CN110790791A (zh) | 一种洛铂的无水合物晶体、制备方法及药物应用 | |
CN113831283B (zh) | 一种仑伐替尼盐无定形物的制备方法 | |
CN106496234B (zh) | 结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法和用途 | |
EP3342778B1 (en) | Crystal form of fludarabine phosphat, preparation method therefor, and application thereof | |
CN108069983A (zh) | 一种噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
CN113135917A (zh) | 一种依鲁替尼的无定型物及其药用组合物 | |
CN106316964A (zh) | 苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物 | |
CN116410134A (zh) | 一种罗沙司他水合物晶体及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 101113 Beijing Guangyuan Tongzhou District Industrial Development Zone in Tongzhou Street No. 8 Applicant after: Beijing Fuyuan Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 101113 Beijing Guangyuan Tongzhou District Industrial Development Zone in Tongzhou Street No. 8 Applicant before: Beijing Winsunny Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
CB02 | Change of applicant information | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160706 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |