CN108069983A

CN108069983A - 一种噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN108069983A
Application number: CN201610992073.2A
Authority: CN
Inventors: 孙伟; 张俊梅; 叶素斌; 储结根; 赵能选; 祝方猛
Original assignee: Zhejiang Ju Tai Pharmaceutcal Corp Ltd; ZHEJIANG PULUO DEBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Research, Chinese Academy of Sciences
Priority date: 2016-11-10
Filing date: 2016-11-10
Publication date: 2018-05-25

Abstract

本发明公开了一种噁唑烷酮类化合物晶型及其制备方法和应用，属于医药领域。该晶型溶解性好，稳定性好，通过该方法制备的噁唑烷酮类化合物晶型VI具有重复性高，操作性强的特点，可用于制备药物组合物，在制备治疗血栓栓塞性疾病中具有重要的应用价值。

Description

一种噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种噁唑烷酮类化合物，尤其涉及一种噁唑烷酮类化合物晶型及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

抗凝药物被广泛用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗，传统抗凝药如肝素、低分子肝素、华法林由于存在某些缺点，临床应用受到限制。因此，凝血Xa因子抑制剂已成为近年来抗凝血药物研究的热点之一。

凝血Xa因子为一种丝氨酸蛋白酶，可以将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临床价值的抗凝作用靶点，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。针对凝血Xa因子的新型抗凝药物具有疗效显著、使用方便、不需实验室监测、出血不良反应少等优点。

WO2014110971公开了噁唑烷酮类化合物5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗琳-4-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺及其制备方法，其结构如式(I)所示。该化合物具有强的抗凝血Xa因子活性，可作为抗凝血药物用于治疗血栓相关性疾病。

药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面有显著不同，也对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。晶型溶解度的差异可以影响药物在体内的吸收以及药效，尤其是在酸性溶液中的溶解度可能会直接影响其在酸性胃液中的溶出，从而影响其生物利用度和临床疗效。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的多晶型问题。

CN105085542A公开了噁唑烷酮类化合物的晶型I、II、III、IV和V，但这些晶型溶解度较差，且制备方法复杂，所用溶剂不易去除，不适合大规模工业生产。

发明内容

为克服现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种溶解度较好的噁唑烷酮类化合物晶型VI及其制备方法及应用，该噁唑烷酮类化合物晶型可用于制备药物组合物。

本发明涉及噁唑烷酮类化合物化学名为5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗琳-4-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的一种新晶型VI。

本发明所述噁唑烷酮类化合物晶型VI，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下衍射峰8.3±0.2°，9.3±0.2，14.6±0.2°，16.3±0.2°，19.9±0.2°，21.6±0.2°，22.8±0.2°，25.1±0.2°，26.6±0.2°和27.1±0.2°，所述的X-射线粉末衍射采用Cu-Kα放射线进行测量。

本发明所述噁唑烷酮类化合物晶型VI，其差示扫描量热曲线在148±8℃处具有吸热峰。

本发明所述的噁唑烷酮类化合物晶型VI，其傅立叶红外光谱在634cm^-1，688cm^-1，746cm^-1，819cm^-1，883cm^-1，966cm^-1，997cm^-1，1022cm^-1，1118cm^-1，1133cm^-1，1155cm^-1，1189cm^-1，1216cm^-1，1241cm^-1，1290cm^-1，1326cm^-1，1346cm^-1，1392cm^-1，1427cm^-1，1513cm^-1，1550cm^-1，1646cm^-1，1762cm^-1，2869cm^-1，2925cm^-1，2969cm^-1，3077cm^-1，3303cm^-1±2cm^-1处有吸收峰。

本发明所述的噁唑烷酮类化合物晶型VI具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，具有如下衍射峰：

本发明所述的噁唑烷酮类化合物晶型VI具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。

本发明所述的噁唑烷酮类化合物晶型VI具有基本上如图3所示的傅立叶红外光谱。

本发明还提供了一种制备噁唑烷酮类化合物晶型VI的方法，将噁唑烷酮类化合物的无定形通过溶剂溶解，低温搅拌析晶得到晶型VI。

本发明所述的噁唑烷酮类化合物无定形可以参考WO2014110971方法制备得到。

本发明所述的噁唑烷酮类化合物晶型VI的制备方法，所选溶剂为乙腈，析晶搅拌温度为-5～15℃，搅拌10min～2h，室温真空干燥滤饼得到晶型VI。

本发明所述的噁唑烷酮类化合物晶型VI的制备方法，所述溶剂用量为化合物投料量的1-10倍(质量比)。

本发明还提供一种药物组合物，包括治疗有效量的噁唑烷酮类化合物晶型VI作为活性成分以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。

同现有技术相比，该噁唑烷酮类化合物晶型VI制备简便、具有较好的稳定性和溶解度，尤其是在酸性溶液中的溶解度，要明显优于已有晶型的溶解度，可以用于制备药物组合物；在该制备方法所述的工艺参数范围内，重现性极好。

附图说明

图1为噁唑烷酮类化合物晶型VI的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图2为噁唑烷酮类化合物晶型VI的差示扫描量热(DSC)图。

图3为噁唑烷酮类化合物晶型VI的红外光谱(IR)图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV，40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-40°的范围内以0.0168°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。

本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的METTLERTOLEDO DSC仪器进行差示扫描量热。收集数据并使用STAR^e System软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的40μL铝坩埚中，使用10℃/min的线形加热装置，从30℃至250℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。

本发明所用热失重(TGA)分析方法为：使用带有热分析控制器的METTLER TOLEDOTGA仪器进行热失重。收集数据并使用STAR^e System软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到40μL铝坩埚中，使用10℃/min的线形加热装置，从30℃至250℃进行样品分析。在使用期间，将TGA炉室用干燥氮气吹扫。

本发明所用傅里叶红外(FT-IR)分析方法为：采用德国布鲁克TENSOR27红外光谱仪测试，OPUS软件进行数据分析。KBr压片，扫描次数：16次，波数范围：4000～400cm^-1，分辨率：2cm^-1。

本发明实施例公开了噁唑烷酮类化合物5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗琳-4-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺晶型VI及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本发明内容，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例1无定形的制备

将5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗琳-4-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(式I化合物，合成方法参照专利文献WO2014110971)溶于二氯甲烷中，减压蒸除溶剂，得到白色固体。

实施例2晶型VI的制备

将5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗琳-4-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的无定形(4.0g)溶于15mL乙腈，冰浴(-5～15℃)搅拌30min，析出晶体，抽滤，滤饼于室温真空干燥至恒重，得白色固体(3.6g，90％)。

实施例3晶型VI的溶解度

本试验中5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗琳-4-基)-1，3，3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3，4-d][1，4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型I、晶型II参照文献CN105085542A合成。

通过惯用的溶解度测定方法进行测定，各样品在不同PH值条件下的溶解度见下表。

表1 本发明中的晶型VI与晶型I、晶型II、无定形的溶解度

其中，PH1.2为盐酸水溶液，用于模拟胃液；PH4.0及PH7.0为20mM磷酸钠缓冲液。

由表1可见，本发明晶型VI在三种PH条件下的溶解度均优于晶型I、晶型II和无定形的溶解度，尤其是在酸性溶液中的溶解度明显比晶型I、晶型II和无定形高。

Claims

1.一种噁唑烷酮类化合物晶型VI，其特征在于以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下衍射峰8.3±0.2°，9.3±0.2，14.6±0.2°，16.3±0.2°，19.9±0.2°，21.6±0.2°，22.8±0.2°，25.1±0.2°，26.6±0.2°和27.1±0.2°，所述的X-射线粉末衍射采用Cu-Kα放射线进行测量。

2.如权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物晶型VI，其特征在于所述晶型VI的差示扫描量热曲线在148±8℃处具有吸热峰。

3.如权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物晶型VI，其特征在于所述晶型VI的傅立叶红外光谱在634cm^-1，688cm^-1，746cm^-1，819cm^-1，883cm^-1，966cm^-1，997cm^-1，1022cm^-1，1118cm^-1，1133cm^-1，1155cm^-1，1189cm^-1，1216cm^-1，1241cm^-1，1290cm^-1，1326cm^-1，1346cm^-1，1392cm^-1，1427cm^-1，1513cm^-1，1550cm^-1，1646cm^-1，1762cm^-1，2869cm^-1，2925cm^-1，2969cm^-1，3077cm^-1，3303cm^-1±2cm^-1处有吸收峰。

4.如权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物晶型VI具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

5.一种如权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物晶型VI的制备方法，其特征在于，噁唑烷酮类化合物的无定形通过溶剂溶解后，析晶得到晶型VI。

6.如权利要求5所述的噁唑烷酮类化合物晶型VI的制备方法，其特征在于所述溶剂选自乙腈。

7.如权利要求5所述的噁唑烷酮类化合物晶型VI的制备方法，其特征在于所述溶剂用量为化合物投料量的.1-10倍(质量比)。

8.如权利要求5所述的噁唑烷酮类化合物晶型VI的制备方法，其特征在于，所述析晶在-5～15℃下进行。

9.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的如权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物晶型VI作为活性成分以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。