CN105085542A - 噁唑烷酮类化合物的晶型和无定形 - Google Patents

Abstract

本发明涉及噁唑烷酮类化合物的晶型和无定形，以及包含本发明晶型或无定形或它们的组合的药物组合物。本发明所述晶型或无定形或所述药物组合物可用于制备凝血Xa因子抑制剂和/或用于治疗血栓栓塞性疾病。本发明还涉及所述晶型I的制备方法。

Description

噁唑烷酮类化合物的晶型和无定形

技术领域

本发明涉及噁唑烷酮类化合物的晶型和无定形，以及包含本发明所述的晶型或无定形或它们的组合的药物组合物。本发明所述的晶型或无定形或所述的药物组合物可用于制备凝血Xa因子抑制剂和/或用于治疗血栓栓塞性疾病。本发明还涉及所述晶型I的制备方法。

背景技术

凝血Xa因子为一种丝氨酸蛋白酶，可以将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临床价值的抗凝作用靶点，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。凝血Xa因子位于内、外源性凝血途径的交汇点，主要催化II因子向IIa因子转化。由于凝血过程存在的生物信号放大，一个凝血Xa因子抑制剂具有可以抑制138个凝血酶原分子的生理效果，因此，通过抑制凝血Xa因子可以有效的抑制凝血酶的产生和血栓的形成。凝血Xa因子的有效和特异的抑制剂可以作为潜在的有价值的治疗剂用于治疗血栓栓塞性病症。

专利申请WO2014/110971首次公开了噁唑烷酮类化合物5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺及其制备方法，其结构如式(I)所示。该化合物具有强的抗凝血Xa因子活性，可作为抗凝血药物用于治疗血栓相关性疾病。然而，上述专利并未涉及式(I)所示化合物的晶型或无定形以及它们的制备方法。

药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的多晶型问题。

无定形是物质多晶型现象中的一种形式，是一种非晶型状态。无定形药物的各种理化性质及临床药效特征常有别于一般的晶型药物。因此，在固体药物的多晶型研究中，对无定形物质的深入探讨同样有着重要意义。

发明内容

本发明涉及噁唑烷酮类化合物5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(式(I))的晶型和无定形，具体涉及式(I)所示化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V和无定形。本发明还涉及包含所述晶型或无定形或它们的任意组合的药物组合物，以及所述晶型或无定形或所述药物组合物用于制备凝血Xa因子抑制剂的用途和/或用于治疗血栓栓塞性疾病的用途。

同时，本发明进一步涉及式(I)所示化合物的晶型I的两种制备方法。其中，方法一是将式(I)所示化合物通过反溶剂添加法制备得到晶型I；该方法产率低，不适于放大生产。方法二是将式(I)所示化合物的无定形通过加热转晶的方法制备得到晶型I；该方法操作简单易行，重现性好且过程易于控制，工艺方法稳定，且产率高、制得的晶型I的纯度高，适合工业化生产。

一方面，本发明提供了式(I)所示化合物的晶型，其中，所述的晶型为晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或晶型V。

本发明所述的晶型，其中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.41°±0.2°,11.06°±0.2°,18.93°±0.2°,19.39°±0.2°,19.57°±0.2°,21.05°±0.2°,21.72°±0.2°,23.85°±0.2°,24.68°±0.2°,30.21°±0.2°和34.27°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.41°±0.2°,11.06°±0.2°,16.26°±0.2°,16.95°±0.2°,18.01°±0.2°,18.69°±0.2°,18.93°±0.2°,19.39°±0.2°,19.57°±0.2°,20.75°±0.2°,21.05°±0.2°,21.72°±0.2°,22.96°±0.2°,23.85°±0.2°,24.68°±0.2°,27.08°±0.2°,27.25°±0.2°,28.96°±0.2°,30.21°±0.2°,31.61°±0.2°,32.10°±0.2°,32.86°±0.2°,34.27°±0.2°和39.34°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.41°±0.2°,11.06°±0.2°,12.64°±0.2°,16.26°±0.2°,16.66°±0.2°,16.95°±0.2°,18.01°±0.2°,18.69°±0.2°,18.93°±0.2°,19.39°±0.2°,19.57°±0.2°,20.13°±0.2°,20.75°±0.2°,21.05°±0.2°,21.72°±0.2°,22.23°±0.2°,22.96°±0.2°,23.39°±0.2°,23.85°±0.2°,24.68°±0.2°,24.96°±0.2°,25.74°±0.2°,26.36°±0.2°,27.08°±0.2°,27.25°±0.2°,27.73°±0.2°,28.53°±0.2°,28.96°±0.2°,29.36°±0.2°,29.70°±0.2°,30.21°±0.2°,30.83°±0.2°,31.61°±0.2°,32.10°±0.2°,32.86°±0.2°,33.08°±0.2°,33.76°±0.2°,34.27°±0.2°,35.34°±0.2°,36.09°±0.2°,37.20°±0.2°,38.47°±0.2°和39.34°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I的差示扫描量热曲线在204.81℃±3℃处具有吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I的拉曼光谱在163cm^-1,246cm^-1,280cm^-1,389cm^-1,516cm^-1,582cm^-1,672cm^-1,690cm^-1,715cm^-1,730cm^-1,796cm^-1,971cm^-1,1035cm^-1,1084cm^-1,1117cm^-1,1296cm^-1,1325cm^-1,1428cm^-1,1556cm^-1,1609cm^-1,1666cm^-1,2958cm^-1和2991cm^-1处具有吸收峰，存在±2cm^-1的误差容限。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如图3所示的拉曼光谱。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I的傅里叶红外光谱在418cm^-1,455cm^-1,480cm^-1,498cm^-1,516cm^-1,555cm^-1,568cm^-1,582cm^-1,605cm^-1,637cm^-1,687cm^-1,715cm^-1,739cm^-1,809cm^-1,883cm^-1,909cm^-1,937cm^-1,965cm^-1,996cm^-1,1025cm^-1,1048cm^-1,1087cm^-1,1115cm^-1,1153cm^-1,1188cm^-1,1217cm^-1,1237cm^-1,1290cm^-1,1324cm^-1,1344cm^-1,1385cm^-1,1427cm^-1,1474cm^-1,1510cm^-1,1560cm^-1,1625cm^-1,1642cm^-1,1673cm^-1,1766cm^-1,2870cm^-1,2927cm^-1,2970cm^-1,3065cm^-1,3101cm^-1和3292cm^-1处具有吸收峰，误差容限为±2cm^-1。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如图4所示的傅里叶红外光谱。

一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型I；所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。

一方面，本发明涉及所述的晶型I或包含晶型I的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的血栓栓塞性疾病。

另一方面，本发明涉及所述的晶型I或包含晶型I的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制凝血Xa因子的活性。

本发明所述的晶型，其中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.39°±0.2°,19.00°±0.2°,19.96°±0.2°,21.98°±0.2°,24.73°±0.2°,27.23°±0.2°,27.56°±0.2°,28.18°±0.2°和37.84°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.39°±0.2°,14.65°±0.2°,15.85°±0.2°,16.90°±0.2°,19.00°±0.2°,19.96°±0.2°,20.99°±0.2°,21.98°±0.2°,23.07°±0.2°,24.73°±0.2°,27.23°±0.2°,27.56°±0.2°,28.18°±0.2°,30.36°±0.2°,30.86°±0.2°,33.43°±0.2°,34.68°±0.2°,35.22°±0.2°,36.24°±0.2°和37.84°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.39°±0.2°,12.70°±0.2°,14.65°±0.2°,15.41°±0.2°,15.85°±0.2°,16.90°±0.2°,19.00°±0.2°,19.96°±0.2°,20.99°±0.2°,21.98°±0.2°,22.45°±0.2°,23.07°±0.2°,23.32°±0.2°,24.73°±0.2°,25.42°±0.2°,27.23°±0.2°,27.56°±0.2°,28.18°±0.2°,29.94°±0.2°,30.36°±0.2°,30.86°±0.2°,31.36°±0.2°,33.43°±0.2°,34.14°±0.2°,34.37°±0.2°,34.68°±0.2°,35.22°±0.2°,36.24°±0.2°,36.85°±0.2°,37.07°±0.2°,37.84°±0.2°,38.31°±0.2°和39.10°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图谱。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II的差示扫描量热在194.90℃±3℃处具有吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II具有基本上如图6所示的差示扫描量热曲线。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II的拉曼光谱在174cm^-1,198cm^-1,270cm^-1,336cm^-1,401cm^-1,448cm^-1,524cm^-1,559cm^-1,669cm^-1,696cm^-1,729cm^-1,797cm^-1,880cm^-1,1078cm^-1,1092cm^-1,1234cm^-1,1294cm^-1,1328cm^-1,1390cm^-1,1428cm^-1,1478cm^-1,1562cm^-1,1605cm^-1,1642cm^-1,1770cm^-1,2877cm^-1,2926cm^-1,2955cm^-1,2987cm^-1和3089cm^-1处具有吸收峰，误差容限为±2cm^-1。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II具有基本上如图7所示的拉曼光谱。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II的傅里叶红外光谱在421cm^-1,481cm^-1,497cm^-1,512cm^-1,558cm^-1,584cm^-1,607cm^-1,637cm^-1,682cm^-1,727cm^-1,749cm^-1,798cm^-1,829cm^-1,881cm^-1,938cm^-1,962cm^-1,985cm^-1,999cm^-1,1014cm^-1,1027cm^-1,1058cm^-1,1098cm^-1,1129cm^-1,1157cm^-1,1184cm^-1,1204cm^-1,1237cm^-1,1291cm^-1,1328cm^-1,1348cm^-1,1372cm^-1,1391cm^-1,1426cm^-1,1448cm^-1,1478cm^-1,1504cm^-1,1560cm^-1,1642cm^-1,1770cm^-1,1933cm^-1,2745cm^-1,2820cm^-1,2870cm^-1,2924cm^-1,2955cm^-1,2983cm^-1,3035cm^-1,3090cm^-1和3286cm^-1处具有吸收峰，误差容限为±2cm^-1。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II具有基本上如图8所示的傅里叶红外光谱。

一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型II；所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。

一方面，本发明涉及所述的晶型II或包含晶型II的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的血栓栓塞性疾病。

另一方面，本发明涉及所述的晶型II或包含晶型II的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制凝血Xa因子的活性。

本发明所述的晶型，其中，晶型III的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：12.14°±0.2°,15.22°±0.2°,17.97°±0.2°,19.75°±0.2°,20.89°±0.2°,24.87°±0.2°,26.12°±0.2°,28.67°±0.2°,29.06°±0.2°,29.97°±0.2°和34.49°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.94°±0.2°,12.14°±0.2°,15.22°±0.2°,16.13°±0.2°,17.97°±0.2°,19.00°±0.2°,19.75°±0.2°,20.49°±0.2°,20.89°±0.2°,22.40°±0.2°,23.43°±0.2°,23.83°±0.2°,24.45°±0.2°,24.87°±0.2°,25.05°±0.2°,25.77°±0.2°,26.12°±0.2°,28.67°±0.2°,29.06°±0.2°,29.52°±0.2°,29.73°±0.2°,29.97°±0.2°,33.88°±0.2°,34.05°±0.2°,34.49°±0.2°和39.33°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.73°±0.2°,8.94°±0.2°,9.46°±0.2°,12.14°±0.2°,14.23°±0.2°,15.22°±0.2°,16.13°±0.2°,17.39°±0.2°,17.97°±0.2°,19.00°±0.2°,19.75°±0.2°,20.49°±0.2°,20.89°±0.2°,22.40°±0.2°,23.43°±0.2°,23.83°±0.2°,24.45°±0.2°,24.87°±0.2°,25.05°±0.2°,25.77°±0.2°,26.12°±0.2°,27.10°±0.2°,28.67°±0.2°,29.06°±0.2°,29.52°±0.2°,29.73°±0.2°,29.97°±0.2°,30.76°±0.2°,31.47°±0.2°,32.66°±0.2°,33.32°±0.2°,33.88°±0.2°,34.05°±0.2°,34.49°±0.2°,35.21°±0.2°,36.29°±0.2°,37.08°±0.2°,37.62°±0.2°,38.19°±0.2°,39.33°±0.2°和39.43°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图谱。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III的差示扫描量热在125.24℃±3℃处具有吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III具有基本上如图10所示的差示扫描量热曲线。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III的拉曼光谱在201cm^-1,245cm^-1,283cm^-1,367cm^-1,407cm^-1,450cm^-1,510cm^-1,525cm^-1,571cm^-1,639cm^-1,665cm^-1,693cm^-1,714cm^-1,742cm^-1,769cm^-1,802cm^-1,864cm^-1,903cm^-1,949cm^-1,974cm^-1,1005cm^-1,1034cm^-1,1080cm^-1,1099cm^-1,1231cm^-1,1272cm^-1,1291cm^-1,1309cm^-1,1328cm^-1,1388cm^-1,1426cm^-1,1507cm^-1,1554cm^-1,1608cm^-1,1640cm^-1,1662cm^-1,1762cm^-1,2834cm^-1,2874cm^-1,2939cm^-1,2981cm^-1和3089cm^-1处具有吸收峰，误差容限为±2cm^-1。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III具有基本上如图11所述的拉曼光谱。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III的傅里叶红外光谱在416cm^-1,430cm^-1,451cm^-1,469cm^-1,484cm^-1,498cm^-1,510cm^-1,525cm^-1,554cm^-1,570cm^-1,584cm^-1,616cm^-1,639cm^-1,665cm^-1,688cm^-1,713cm^-1,727cm^-1,755cm^-1,769cm^-1,801cm^-1,816cm^-1,833cm^-1,880cm^-1,904cm^-1,939cm^-1,953cm^-1,974cm^-1,996cm^-1,1022cm^-1,1034cm^-1,1064cm^-1,1079cm^-1,1098cm^-1,1119cm^-1,1142cm^-1,1159cm^-1,1185cm^-1,1203cm^-1,1237cm^-1,1285cm^-1,1310cm^-1,1324cm^-1,1347cm^-1,1374cm^-1,1428cm^-1,1504cm^-1,1556cm^-1,1580cm^-1,1606cm^-1,1640cm^-1,1661cm^-1,1764cm^-1,2809cm^-1,2865cm^-1,2928cm^-1,2965cm^-1,2979cm^-1,3032cm^-1,3081cm^-1,3306cm^-1和3340cm^-1处具有吸收峰，误差容限为±2cm^-1。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III具有基本上如图12所示的傅里叶红外光谱。

一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型III；所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。

一方面，本发明涉及所述的晶型III或包含晶型III的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的血栓栓塞性疾病。

另一方面，本发明涉及所述的晶型III或包含晶型III的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制凝血Xa因子的活性。

本发明所述的晶型，其中，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：14.98°±0.2°,18.26°±0.2°,20.41°±0.2°,20.76°±0.2°,23.13°±0.2°,24.28°±0.2°,26.56°±0.2°和29.67°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.84°±0.2°,14.98°±0.2°,17.76°±0.2°,18.26°±0.2°,18.97°±0.2°,20.41°±0.2°,20.76°±0.2°,22.64°±0.2°,23.13°±0.2°,24.28°±0.2°,24.56°±0.2°,26.56°±0.2°,29.39°±0.2°,29.67°±0.2°,33.64°±0.2°,34.30°±0.2°,34.59°±0.2°和37.00°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.84°±0.2°,9.48°±0.2°,14.26°±0.2°,14.98°±0.2°,16.12°±0.2°,16.63°±0.2°,17.76°±0.2°,18.26°±0.2°,18.97°±0.2°,19.93°±0.2°,20.41°±0.2°,20.76°±0.2°,22.07°±0.2°,22.64°±0.2°,23.13°±0.2°,24.28°±0.2°,24.56°±0.2°,25.08°±0.2°,25.43°±0.2°,26.56°±0.2°,28.68°±0.2°,29.39°±0.2°,29.67°±0.2°,30.35°±0.2°,31.21°±0.2°,32.39°±0.2°,32.72°±0.2°,33.64°±0.2°,34.30°±0.2°,34.59°±0.2°,36.07°±0.2°,37.00°±0.2°,37.92°±0.2°和39.44°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型IV具有基本上如图13所示的X射线粉末衍射图谱。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型IV的差示扫描量热在116.97℃±3℃处具有吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型IV在150℃～215℃下能够转化为晶型I，其中，所述晶型IV的差示扫描量热曲线在203.20℃±3℃处具有吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型IV的差示扫描量热在116.97℃±3℃和203.20℃±3℃处具有吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型IV具有基本上如图14所示的差示扫描量热曲线。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型IV的拉曼光谱在202cm^-1,241cm^-1,283cm^-1,381cm^-1,510cm^-1,668cm^-1,692cm^-1,714cm^-1,742cm^-1,800cm^-1,1035cm^-1,1081cm^-1,1228cm^-1,1273cm^-1,1305cm^-1,1327cm^-1,1428cm^-1,1554cm^-1,1608cm^-1,1643cm^-1,1703cm^-1,1765cm^-1,2924cm^-1,2987cm^-1和3085cm^-1处具有吸收峰，误差容限为±2cm^-1。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型IV具有基本上如图15所示的拉曼光谱。

在另一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型IV的傅里叶红外光谱在421cm^-1,481cm^-1,496cm^-1,511cm^-1,558cm^-1,584cm^-1,606cm^-1,637cm^-1,681cm^-1,727cm^-1,749cm^-1,798cm^-1,829cm^-1,840cm^-1,880cm^-1,894cm^-1,938cm^-1,961cm^-1,985cm^-1,999cm^-1,1014cm^-1,1027cm^-1,1058cm^-1,1098cm^-1,1114cm^-1,1128cm^-1,1157cm^-1,1184cm^-1,1204cm^-1,1237cm^-1,1291cm^-1,1328cm^-1,1348cm^-1,1372cm^-1,1390cm^-1,1426cm^-1,1449cm^-1,1478cm^-1,1504cm^-1,1561cm^-1,1606cm^-1,1642cm^-1,1771cm^-1,1933cm^-1,2745cm^-1,2820cm^-1,2869cm^-1,2923cm^-1,2955cm^-1,2983cm^-1,3035cm^-1,3090cm^-1,3285cm^-1和3383cm^-1处具有吸收峰，误差容限为±2cm^-1。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型IV具有基本上如图16所示的傅里叶红外光谱。

一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型IV；所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。

一方面，本发明涉及所述的晶型IV或包含晶型IV的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的血栓栓塞性疾病。

另一方面，本发明涉及所述的晶型IV或包含晶型IV的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制凝血Xa因子的活性。

本发明所述的晶型，其中，所述晶型V具有基本上如表1所示的单晶结构参数。

表1本发明晶型V的单晶结构参数：

本发明使用标准的晶体学符号表示晶体参数(例如晶胞参数等)，对于特殊数据的标准不确定性在括号中注明。例如，上表中坐标轴a的数值“”指a的数值为即在 和之间。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型V具有基本上如图21所示的单晶结构。由图21可知，所述晶型V为式(I)所示化合物的氯仿溶剂化物的晶型，且每个晶胞结构含有2个式(I)所示化合物的分子和2个氯仿分子，即，在晶胞结构中，式(I)所示化合物与氯仿的比例为1:1。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.97°±0.2°,14.16°±0.2°,19.18°±0.2°,19.92°±0.2°,20.20°±0.2°,22.53°±0.2°,24.73°±0.2°,27.13°±0.2°和31.75°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.97°±0.2°,14.16°±0.2°,17.58°±0.2°,17.98°±0.2°,19.18°±0.2°,19.92°±0.2°,20.20°±0.2°,20.40°±0.2°,22.53°±0.2°,24.73°±0.2°,26.39°±0.2°,27.13°±0.2°,28.77°±0.2°,31.75°±0.2°和33.21°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.50°±0.2°,8.97°±0.2°,10.55°±0.2°,13.14°±0.2°,14.16°±0.2°,16.10°±0.2°,16.50°±0.2°,17.58°±0.2°,17.98°±0.2°,19.18°±0.2°,19.92°±0.2°,20.20°±0.2°,20.40°±0.2°,20.96°±0.2°,21.23°±0.2°,22.53°±0.2°,23.07°±0.2°,23.47°±0.2°,24.11°±0.2°,24.73°±0.2°,25.94°±0.2°,26.39°±0.2°,26.70°±0.2°,27.13°±0.2°,28.42°±0.2°,28.77°±0.2°,29.41°±0.2°,29.77°±0.2°,30.01°±0.2°,30.38°±0.2°,31.41°±0.2°,31.75°±0.2°,32.13°±0.2°,33.21°±0.2°,34.59°±0.2°,37.24°±0.2°和39.04°±0.2°。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型V具有基本上如图22所示的X射线粉末衍射图谱。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型V的差示扫描量热在106.98℃±3℃处具有吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型V在175℃～210℃下能够转化为晶型II和晶型I，其中，所述晶型V的差示扫描量热曲线在193.82℃±3℃和203.62℃±3℃处具有吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型V的差示扫描量热在106.98℃±3℃、193.82℃±3℃和203.62℃±3℃处具有吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型V具有基本上如图23所示的差示扫描量热曲线。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型V在50℃～150℃下，热重分析检测其失重为16.59％，存在±0.1％的误差容限。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型V具有基本上如图24所示的热重分析。

一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型V；所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。

一方面，本发明涉及所述的晶型V或包含晶型V的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的血栓栓塞性疾病。

另一方面，本发明涉及所述的晶型V或包含晶型V的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制凝血Xa因子的活性。

一方面，本发明提供了式(I)所示化合物的无定形，其中，所述无定形具有基本上如图17所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施例中，本发明所述的无定形，其中，所述无定形具有107.44℃±3℃的玻璃化转变温度。

在一些实施例中，本发明所述的无定形，其中，所述无定形在140℃～215℃下能够转化为晶型I，其中，所述无定形的差示扫描量热在203.43℃±3℃处具有吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述的无定形，其中，所述无定形具有基本上如图18所示的差示扫描量热曲线。

在一些实施例中，本发明所述的无定形，其中，所述无定形的拉曼光谱在181cm^-1,276cm^-1,392cm^-1,425cm^-1,512cm^-1,672cm^-1,694cm^-1,739cm^-1,795cm^-1,1080cm^-1,1120cm^-1,1298cm^-1,1328cm^-1,1427cm^-1,1549cm^-1,1612cm^-1,2981cm^-1和3088cm^-1处具有吸收峰，误差容限为±2cm^-1。

在一些实施例中，本发明所述的无定形，其中，所述无定形具有基本上如图19所示的拉曼光谱。

在一些实施例中，本发明所述的无定形，其中，所述无定形的傅里叶红外光谱在419cm^-1,487cm^-1,516cm^-1,548cm^-1,581cm^-1,605cm^-1,636cm^-1,689cm^-1,720cm^-1,747cm^-1,816cm^-1,883cm^-1,939cm^-1,968cm^-1,998cm^-1,1023cm^-1,1060cm^-1,1099cm^-1,1121cm^-1,1156cm^-1,1191cm^-1,1216cm^-1,1245cm^-1,1291cm^-1,1327cm^-1,1347cm^-1,1390cm^-1,1427cm^-1,1478cm^-1,1514cm^-1,1551cm^-1,1585cm^-1,1648cm^-1,1759cm^-1,2873cm^-1,2932cm^-1,2970cm^-1,3091cm^-1,3308cm^-1和3469cm^-1处具有吸收峰，误差容限为±2cm^-1。

在一些实施例中，本发明所述的无定形，其中，所述无定形具有基本上如图20所示的傅里叶红外光谱。

在一些实施例中，本发明所述的无定形，其特征在于，所述无定形在50℃～150℃下，热重分析检测其失重范围为1.75％-4.10％，存在±0.1％的误差容限。

另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明所述的无定形；所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

一方面，本发明提供了所述的无定形或包含无定形的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的血栓栓塞性疾病。

另一方面，本发明提供了所述的无定形或包含无定形的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制凝血Xa因子的活性。

一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明任一所述的晶型或本发明所述的无定形或它们的任意组合；所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

本发明也提供所述的晶型或无定形或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的血栓栓塞性疾病。

在一些实施例中，所述血栓栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。

另一方面，本发明还提供了所述的晶型或无定形或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制凝血Xa因子的活性。

另一方面，本发明也提供了所述的晶型或无定形或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者血栓栓塞性疾病；所述用途包括给予患者本发明所述的晶型或无定形或所述的药物组合物的有效治疗剂量。

一方面，本发明还提供了一种制备式(I)所示化合物的晶型I的方法，其特征在于，将式(I)所示化合物的无定形通过加热转晶制备得到式(I)所示化合物的晶型I。

在一些实施例中，本发明所述的加热转晶在170℃～200℃的温度下进行。在另一些实施例中，本发明所述的加热转晶在180℃～190℃的温度下进行。在另一些实施例中，本发明所述的加热转晶在185℃的温度下进行；在另一些实施例中，本发明所述的加热转晶在180℃的温度下进行；在另一些实施例中，本发明所述的加热转晶在190℃的温度下进行。

在一些实施例中，本发明所述的加热转晶进行2-24小时。在另一些实施例中，本发明所述的加热转晶进行5-24小时。在一些实施例中，本发明所述的加热转晶进行5-12小时。在另一些实施例中，本发明所述的加热转晶进行5-7.5小时。在另一些实施例中，本发明所述的加热转晶进行5小时；在另一些实施例中，本发明所述的加热转晶进行5.5小时；在另一些实施例中，本发明所述的加热转晶进行6小时；在另一些实施例中，本发明所述的加热转晶进行7.5小时。

在一些实施例中，本发明所述的加热转晶可以在有氧或无氧条件下进行，所述的无氧条件为真空或惰性气体保护。

在一些实施例中，本发明所述的加热方式为真空干燥或鼓风干燥。

在一些实施例中，本发明所述的晶型I的制备方法还包括式(I)所示化合物的无定形的制备方法：将式(I)所示化合物溶于溶剂中，加热至完全溶解，再通过喷雾干燥制备得到式(I)所示化合物的无定形。所述的加热是为了使原料完全溶解，节约成本并提高产率；所述的加热温度与所使用的溶剂的沸点以及所使用的溶剂的量有关。

在一些实施例中，本发明所述无定形的制备方法，其中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、己烷或它们的组合。

在另一些实施例中，本发明所述无定形的制备方法，其中，所述的溶剂为乙醇、二氯甲烷或它们的组合。在一些实施例中，所述的溶剂为乙醇和二氯甲烷的混合溶剂；在另一些实施例中，所述的溶剂为乙醇和二氯甲烷的混合溶剂，其体积比为1/4；在另一些实施例中，所述的溶剂为乙醇和二氯甲烷的混合溶剂，其体积比为1/2.4。

在一些实施例中，本发明所述无定形的制备方法，其中，所使用的溶剂的量为：溶剂的总体积与式(I)所示化合物的质量的比值为10mL/1g～12mL/1g。在另一些实施例中，本发明所使用的溶剂的量为：溶剂的总体积与式(I)所示化合物的质量的比值为10mL/1g。

本发明所述的喷雾干燥制备无定形的产率受仪器进风口温度、出风口温度、喷雾过程中体系压力等因素的影响，而进风口温度、出风口温度、喷雾过程中体系压力等与仪器的型号、所使用的溶剂等因素相关。在一些实施例中，所述的喷雾干燥的进风口初始温度为90℃，仪器运行平稳后逐步调到100℃，排风温度控制在45-55℃之间；在另一些实施例中，所述的喷雾干燥的进风口初始温度为80℃，仪器运行平稳后逐步调到100℃，排风温度控制在45-55℃之间；在一些实施例中，所述的喷雾干燥的进风口温度为100℃，出风口温度54℃；在另一些实施例中，所述的喷雾干燥的进风口温度为80℃，出风口温度48℃；在一些实施例中，所述的喷雾干燥的进风口温度为90℃，出风口温度51℃；在另一些实施例中，所述的喷雾干燥的进风口温度为80℃，出风口温度48℃。

本发明所述的无定形的制备方法中所使用的溶剂没有特别限制，任何在程度上能溶解起始原料并且不影响其性质的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。

本发明无定形的制备实验的详细描述及实验结果见实施例1。从实验例1可见，本发明无定形的制备方法简单易行，且产率高，适合工业化生产。

本发明晶型I的制备实验的详细描述及实验结果见实施例2。从实验例2可见，本发明晶型I的两种制备方法操作简单，且方法二的实验重现性好、过程易于控制，工艺方法稳定，产率高、制得的晶型I的纯度高，适合工业化生产。

本发明提及的噁唑烷酮类化合物5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(式(I)所示化合物)的制备方法可参考专利文献WO2014/110971。

本发明提供了所述晶型或无定形的溶解度实验、稳定性实验、引湿性实验以及药代动力学实验，实验结果如表5-9，以及图25-27所示。

本发明晶型I、晶型II或无定形的溶解度实验结果如表5所示。由表5可见，本发明晶型I、晶型II和无定形的溶解度均较按照文献方法制备得到的式(I)所示化合物的溶解度好，即晶型I、晶型II和无定形的溶解性均得到了明显提高，有利于提高药效，减少载药量。

本发明晶型I、晶型II或无定形的稳定性实验结果如表7、表8所示。由表7、表8可见，本发明晶型I、晶型II和无定形在高温(60℃)、高湿(25℃,RH90％±5％)条件下，外观和纯度均基本没有变化，质量稳定。即本发明晶型I、晶型II和无定形均具有良好的稳定性，能更好的避免药物储存以及开发过程中生物利用度以及药效的改变。

本发明晶型I、晶型II或无定形的引湿性实验结果如表9和图25-27所示。关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIXJ药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)如表2所述：

表2引湿性特征描述与引湿性增重的界定

由引湿性实验结果表9和图25-27可知，本发明晶型I略有引湿性，晶型II几乎无引湿性；无定形有引湿性，但其引湿性增重不明显。即本发明晶型I、晶型II和无定形不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放置。

本发明晶型或无定形的药代动力学实验结果如表6所示。由表6可见，本发明晶型I、晶型II和无定形均具有较好的生物活性。

针对晶型III、晶型IV和晶型V，重复了上述的溶解度实验、稳定性实验、引湿性实验以及药代动力学实验，实验结果证明晶型III、晶型IV和晶型V同样具有较高的稳定性和较好的药代动力学活性。

综上所述，本发明所述的晶型和无定形均具有较好生物活性，且溶解性好，稳定性高，适合制药用途。

定义和一般术语

除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。

“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。

“无定形”或“无定形形式”是指物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间排列无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的X射线粉末衍射图。无定形是固体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着千丝万缕的联系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等等。

“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。

“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。

“溶剂化物”是指晶体在表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中具有溶剂，其中，所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯曱烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。

晶型或无定形可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。

X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施例中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本发明试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。

差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al₂O₃)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的熔化峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施例中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本发明试验所用仪器状况，熔化峰存在±3℃的误差容限。

玻璃态转变是指非晶态物质在高弹态和玻璃态之间的转变，是该物质的固有性质；它所对应的转变温度为玻璃化转变温度(Tg)，是非晶态物质的一个重要物理性质。玻璃化转变是与分子运动有关的现象，因而，玻璃化转变温度(Tg)主要取决于物质的结构，而对实验细节等相对不敏感。在一些实施例中，本发明所述无定形的玻璃化转变温度(Tg)通过差示扫描量热法(DSC)测定，其特征在于具有107.44℃的玻璃化转变温度。根据本发明试验所用仪器状况，玻璃化转变温度存在±3℃的误差容限。

差示扫描量热(DSC)还可用于检测分析晶型是否有转晶或混晶现象。

化学组成相同的固体，在不同的热力学条件下，常会形成晶体结构不同的同质异构体，或称为变体，这种现象称为同质多晶或同质多相现象。当温度和压力条件变化时，变体之间会发生相互转变，此现象称为晶型转变。由于晶型转变，晶体的力学、电学、磁学等性能会发生巨大的变化。当晶型转变的温度在可测范围内时，在差示扫描量热(DSC)图上可观察到这一转变过程，其特征在于，DSC图具有反映这一转变过程的放热峰，且同时具有两个或多个吸热峰，分别为转变前后的不同晶型的特征吸热峰。

本发明化合物的晶型或无定形在适当条件下可发生晶型转变。在一些实施例中，本发明所述的晶型IV在高温条件(150℃～215℃)下，可转变为晶型I，其DSC图分别在117.04℃处和203.30℃处具有吸热峰，以及在大约160℃至大约200℃处具有放热峰，其中，203.30℃处的吸热峰是晶型I的特征吸热峰。在一些实施例中，本发明所述的晶型V在高温条件(175℃～210℃)下，可转变为晶型II和晶型I，其DSC图分别在106.98℃处、193.82℃处和203.62℃处具有吸热峰，以及在大约196℃至大约201℃处具有明显的放热峰，其中，193.82℃处和203.62℃处的吸热峰分别是晶型II和晶型I的特征吸热峰。在另外一些实施例中，本发明所述的无定形在高温条件(140℃～215℃)下，发生晶型转变，转化为晶型I，其DSC图在203.30℃处具有吸热峰，以及在大约140℃至大约180℃处具有放热峰。根据本发明试验所用仪器状况，各熔化峰存在±3℃的误差容限。

热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。在一些实施例中，本发明所述的晶型V在50℃-150℃温度范围内失重16.59％。在一些实施例中，本发明所述的无定形的特征在于，其在高温条件下(50℃-150℃)TGA检测的失重范围为1.75％-4.10％。根据本发明试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。

拉曼光谱(Roman)是用来研究分子的振动模式、旋转模式和在一系统里的其他低频模式的一种分光技术。同一分子的不同空间结构(不同晶型或无定形)，具有不同的拉曼活性，因此应用拉曼光谱可以测定和鉴别晶型或无定形。拉曼光谱的峰位置主要与物质的结构相关，对于实验细节相对不敏感，而峰强度取决于样品的制备和仪器等因素。因而，在一些实施例中，本发明的晶型或无定形的特征在于具有特征峰位置的拉曼光谱图，其基本上如本发明附图中提供的拉曼光谱图所示。同时，拉曼光谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，拉曼光谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述拉曼光谱的峰位置或峰强度的数值不能视为绝对的。根据本发明试验所用仪器状况，吸收峰存在±2cm^-1的误差容限。

在同一分子的不同空间结构中，某些化学键的键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。在一些实施例中，本发明的晶型或无定形的特征在于具有特征峰位置的傅里叶红外(FT-IR)光谱图，其基本上如本发明附图中提供的傅里叶红外光谱图所示。同时，傅里叶红外光谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，傅里叶红外光谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述傅里叶红外光谱的峰位置或峰强度的数值不能视为绝对的。根据本发明试验所用仪器状况，吸收峰存在±2cm^-1的误差容限。

在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。

术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。

当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。

本发明所述的“式(I)所示化合物”、“式(I)化合物”为按照专利文献WO2014/110971的方法制备得到的固体化合物5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。

本发明所述的5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(式(I))的新晶型，所述新晶型为晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或晶型V，它们以基本上纯净的结晶形态存在。

本发明所述的5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(式(I))的无定形，所述无定形是基本上纯净的，其X-射线粉末衍射基本上如图17所示；所述无定形可以通过喷雾干燥制备。

“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

本发明的晶型或无定形或药物组合物可以用于抑制凝血Xa因子的活性和/或用于治疗血栓栓塞性疾病。其中，所述的“血栓栓塞性疾病”是指由血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引的疾病，又称血栓性疾病。血栓形成是指在一定条件下，血液有形成份在血管内或心脏内膜局部形成栓子，造成血管部分或完全堵塞，相应部位血液供应障碍的病理过程。血栓栓塞为血栓由形成部位脱落，在随血液流动过程中，部分或全部堵塞血管，引起血管或系统缺血、缺氧、坏死、淤血及水肿的病理过程。血栓栓塞性疾病的实例包括但不限于动脉心血管血栓栓塞疾病、静脉心血管血栓栓塞疾病和在心脏的腔室中的血栓栓塞疾病。此类疾病更具体的实例包括，但并不限于，心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定绞痛)、急性冠状动脉综合征、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、动脉血栓、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、血栓性静脉炎、静脉血栓形成或深静脉血栓形成，等等。

除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。

除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。

本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilen,S.,"StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映异构体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。

本发明晶型或无定形的药物组合物、制剂、给药和用途

像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：InRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明式(I)化合物的晶型或无定形不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。

本发明式(I)化合物的晶型或无定形可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊(其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方)，丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内(大丸剂或者输液)，腹膜内，皮下或者肌肉内的形式施用，所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。

本发明式(I)化合物的晶型或无定形的给药方案将随已知的各种因素而不同，如特定试剂的药动学特征及其模式和施用途径；接受者的种族，年龄，性别，健康状况，医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行的治疗的种类；治疗的频率；施药的途径，病人的肾和肝功能，和希望达到的效果。一个医师或者兽医可以作出决定并开出有效量的药物来预防、抵销或者阻止血栓栓塞疾病的发展。

根据一般的指导原则，为了达到指定的效果，所使用的每一种活性成分的日口服剂量的范围为大约0.001到1000mg/kg体重之间，优选地，在大约0.01到100mg/kg体重之间。而且，最优选地，在大约1.0到20mg/kg体重/天之间。对于静脉内的施用，在常规速率的输液过程中最优选的剂量范围为大约1到大约10mg/kg体重/分钟。本发明式(I)化合物的晶型或无定形可以以每日一次来施用，或者可以以每日分两次，三次或者四次进行施用。

本发明式(I)化合物的晶型或无定形可以经过合适的鼻内载体的局部使用以鼻内形式施用，或者通过使用经皮药贴以经皮途径施用。当以经皮传递系统的形式施用时，在整个用药期间施用的剂量是连续的而不是间歇的。

典型地，本发明式(I)化合物的晶型或无定形与根据施用的形式和常规的药学实践来选择的合适的药物稀释剂，赋形剂，或者载体(在此是指药物载剂)混和施用，施用方式可以是口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆等等。

例如，对于以片剂或者胶囊形式口服施用，活性药物组分可以和一种口服的、非毒性的、药学上可接受的惰性载剂结合，如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖、甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等等；对于以液体形式口服施用，口服药物组分可以和任何口服的、非毒性的、药学上可以接受的惰性载剂结合，如乙醇，甘油，水等等。而且，当需要或必需时，合适的粘合剂、滑润剂、分解试剂以及着色剂也可以加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或者β-乳糖，玉米甜味剂，天然的和合成的树胶如阿拉伯胶，黄芪胶，或者藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯乙二醇，蜡等等。在这些剂型中应用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。分解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，等等。

本发明式(I)化合物的晶型或无定形也可以以脂质体传递系统的形式施用，如小的单层的囊泡，大的单层的囊泡以及多层囊泡。脂质体可以通过不同的磷脂形成，如胆固醇，硬脂胺，或者磷脂酰胆碱。

本发明式(I)化合物的晶型或无定形也与可溶性的聚合物偶联，该多聚物作为靶向的药物载剂。这样的多聚物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酸胺-酚，聚羟基乙基天冬酰胺酚，或者用棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明式(I)化合物的晶型或无定形可以与一类生物可降解的聚合物偶联，用于完成可控制的药物释放，例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联的或者两亲性的阻断共聚物。

适于施用的剂型(药物组合物)的每一单位剂量，可以含有大约1mg到大约100mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的重量一般将占组合物的总重量的大约0.5-95％。

明胶胶囊可以含有活性成分以及粉末载剂，如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸，等等。可以使用类似的稀释剂制作压缩片剂。可以制造片剂和胶囊作为可持续释放的产物来提供在一段时间内连续释放的药物。压缩的片剂可以加糖衣或者包上一层薄膜来掩盖任何不愉快的味道而且使片剂与空气隔绝，或者加上肠溶性的包被以用于在肠胃消化道中选择性地分解。

口服施用的液体剂型可以含有着色剂和调味料以提高病人的接受度。

通常，水，一种合适的油，盐水，水合的右旋糖(葡萄糖)，和相关的糖溶液以及二醇(如丙二醇或者聚乙二醇)是不经肠道的溶液的合适载剂。不经肠道施用的溶液优选含有活性成分的水溶性盐，合适的稳定剂，以及可能必要的缓冲液物质。抗氧化剂是合适的稳定剂，如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或者维生素C，既可以单独也可以组合使用也可以用柠檬酸和其盐以及EDTA钠盐。此外，不经肠道的溶液也含有防腐剂，如洁尔灭，甲基-或者丙基-对羟基苯甲酸酯，和氯代丁醇。

本发明式(I)化合物的晶型或无定形可以与其它的抗凝试剂组合使用，例如，对于每千克病人体重，一种日剂量可以是大约0.1到100mg的式(I)所示化合物的晶型或无定形和大约1到7.5mg的第二抗凝剂。对于一种片剂剂型，本发明式(I)化合物的晶型或无定形一般可以是每个剂量单位有大约5到10mg，而且第二抗凝试剂的量是每个剂量单位有大约从1到5mg。其中，其它的抗凝试剂具体包括，但不限于，阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、贝曲沙班、达比加群、贝米肝素、依诺肝素钠、亭扎肝素钠、达那肝素钠、戊聚糖钠、那屈肝素钙、阿地肝素钠、帕肝素钠等等。

根据一般的指导原则，本发明式(I)化合物的晶型或无定形与一种抗血小板试剂组合施用，一般的日剂量可以是每公斤病人体重大约0.01到25mg的式(I)所示化合物的晶型或无定形和大约50到150mg的抗血小板试剂，优选大约0.1到1mg的式(I)所示化合物的晶型或无定形和大约1到3mg的抗血小板试剂。

当式(I)所示化合物的晶型或无定形与溶栓剂组合施用时，一般的日剂量可以是每公斤病人体重大约0.1到1mg的式(I)所示化合物的晶型或无定形，而且在溶栓剂存在的条件下，与溶栓剂单独施用时的一般剂量相比，当溶栓剂与式(I)所示化合物的晶型或无定形一起施用时，溶栓剂的剂量可以降低大约70-80％。

当两个或者多个前述的第二治疗剂与式(I)所示化合物的晶型或无定形一起施用时，一般地，考虑到联合施用时治疗剂的附加的或者协同的效果，在典型的日剂量和典型的剂型中的每一个组分的量，相对于单独施用时的通常剂量，可以有所下降。

特别地，当作为一个单一的剂量单位提供时，存在着组合的活性成分之间发生化学反应的可能性。由于这一原因，当式(I)所示化合物的晶型或无定形和第二治疗剂在一个单一的剂量单位中被联合时，它们的配制方法要使活性成分间的物理接触最小化(即是，减少)，尽管活性成分组合在一个单一的剂量单位内。例如，一种活性成分可以是肠溶衣包被。通过肠溶衣包被一种活性成分，有可能不仅仅使联合的活性成分间的接触最小化，而且还有可能控制这些成分中的一种在胃肠道中的释放以便这些组分的一种并不在胃中释放而在小肠中释放。活性成分的一种也可以包裹上影响其在胃肠道中的持续释放而且也可用于减少联合的活性成分间的物理接触的材料。进一步地，持续释放的组分也可以额外地用肠溶衣包被以便于这一成分只在肠道中发生释放。还有另一个方法涉及联合产物的配方，其中的一个组分用一种持续的和/或肠溶释放的聚合物包被，而且另一个组分也用多聚物如一种低粘性级别的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)或者其它的合适的在该领域内已知的材料包被，以达到进一步分离活性成分的目的。聚合物包被对与其它组分的反应形成了一种额外的阻碍。

一旦了解本公开内容，这些以及其它的使本发明的联合产物的组分间的接触最小化的方法对于本领域技术人员是很明显的，无论它们是以单一剂型施用或者以分离的形式施用，但是是在相同的时间或以相同的方式施用。

附图说明

图1为式(I)所示化合物晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图2为式(I)所示化合物晶型I的差示扫描量热(DSC)图。

图3为式(I)所示化合物晶型I的拉曼光谱(Roman)图。

图4为式(I)所示化合物晶型I的傅里叶红外(FT-IR)光谱图。

图5为式(I)所示化合物晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图6为式(I)所示化合物晶型II的差示扫描量热(DSC)图。

图7为式(I)所示化合物晶型II的拉曼光谱(Roman)图。

图8为式(I)所示化合物晶型II的傅里叶红外(FT-IR)光谱图。

图9为式(I)所示化合物晶型III的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图10为式(I)所示化合物晶型III的差示扫描量热(DSC)图。

图11为式(I)所示化合物晶型III的拉曼光谱(Roman)图。

图12为式(I)所示化合物晶型III的傅里叶红外(FT-IR)光谱图。

图13为式(I)所示化合物晶型IV的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图14为式(I)所示化合物晶型IV的差示扫描量热(DSC)图。

图15为式(I)所示化合物晶型IV的拉曼光谱(Roman)图。

图16为式(I)所示化合物晶型IV的傅里叶红外(FT-IR)光谱图。

图17为式(I)所示化合物无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图18为式(I)所示化合物无定形的差示扫描量热(DSC)图。

图19为式(I)所示化合物无定形的拉曼光谱(Roman)图。

图20为式(I)所示化合物无定形的傅里叶红外(FT-IR)光谱图。

图21为式(I)所示化合物晶型V的单晶结构图。

图22为式(I)所示化合物晶型V的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图23为式(I)所示化合物晶型V的差示扫描量热(DSC)图。

图24为式(I)所示化合物晶型V的热重分析(TGA)图。

图25为式(I)所示化合物晶型I的动态水分吸附(DVS)图。

图26为式(I)所示化合物晶型II的动态水分吸附(DVS)图。

图27为式(I)所示化合物无定形的动态水分吸附(DVS)图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV,40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-40°的范围内以0.0168°步长进行分析。使用DataCollector软件收集数据，HighScorePlus软件处理数据，DataViewer软件读取数据。

本发明所用的X射线单晶衍射仪为：AgilentTechnologiesGeminiAUltra单晶衍射仪，使用Cu-Kα辐射，管压：40kv，管流：40mA，ω扫描，总衍射点数为：29017个，可观察点数(>2sigma(I))为：7286个，使用SHELXS-97软件解析晶体结构。

本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TAQ2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TAInstrumentsThermalSolutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约250℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。

本发明所用热失重(TGA)分析方法为：使用带有热分析控制器的TAQ500模件进行热失重。收集数据并使用TAInstrumentsThermalSolutions软件进行分析。将约10mg样品准确地称重到铂金样品盘中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将TGA炉室用干燥氮气吹扫。

本发明所用拉曼光谱(Roman)分析方法为：使用ThermoDXR型激光共焦拉曼光谱仪测试，MONIC软件进行数据处理与分析。激光波长：780nm，激光能量：24Mw，检测范围：3500～50cm^-1，扫描次数：20次，分辨率：4.7～8.7cm^-1。

本发明所用傅里叶红外(FT-IR)分析方法为：采用德国布鲁克TENSOR27红外光谱仪测试，OPUS软件进行数据分析。KBr压片，扫描次数：16次，波数范围：4000～400cm^-1，分辨率：2cm^-1。

本发明所使用的喷雾干燥仪器为上海大川原SCL-12型喷雾干燥机和瑞士步琪B-290型喷雾干燥仪。

本发明的溶解度采用Aglient1200高效液相色谱仪VWD检测器测定，色谱柱型号为WatersXbridge-C18(4.6×150mm，5μm)。检测波长为250nm，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，流动相为乙腈-水(v/v＝40/60)。

本发明引湿性采用英国SurfaceMeasurementSystems公司DVSINT-Std型动态水分与气体吸附分析仪测定，湿度测试范围：0％--95％，气流：200mL/min，温度：25℃，测试点：每升5％湿度取一个测试点。

具体实施方法

本发明实施例公开了噁唑烷酮类化合物5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(式(I)化合物)的晶型和无定形以及它们的制备方法。同时，本发明实施例还公开了式(I)所示化合物的晶型I的另一种更优的制备方法。本领域技术人员可以借鉴本发明内容，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例

实施例1

1.无定形的制备

将5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(式(I)化合物，合成方法参照专利文献WO2014/110971)加入到溶剂中，加热至回流，待固体完全溶解后，抽滤，滤液喷雾干燥得白色固体。实验条件及结果见表3：

表3无定形的制备

2.无定形的鉴定

(1)通过EmpyreanX射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定，其X射线粉末衍射基本上如图17所示。

(2)通过TAQ2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，玻璃化转变温度为107.44℃；其DSC图包含203.43℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

(3)通过ThermoDXR型激光共焦拉曼光谱仪检测，在181,276,392,425,512,672,694,739,795,1080,1120,1298,1328,1427,1549,1612,2981和3088cm^-1处有吸收峰，存在±2cm^-1的误差容限。

(4)通过TENSOR27红外光谱仪检测，在419,487,516,548,581,605,636,689,720,747,816,883,939,968,998,1023,1060,1099,1121,1156,1191,1216,1245,1291,1327,1347,1390,1427,1478,1514,1551,1585,1648,1759,2873,2932,2970,3091,3308和3469cm^-1处有吸收峰，存在±2cm^-1的误差容限。

(5)通过TAQ500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，失重范围为1.75％-4.10％，存在±0.1％的误差容限。

实施例2

1.晶型I的制备

方法一：

将5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(2.0g)溶于四氢呋喃(90mL)中，加热至回流。待大部分固体完全溶解后，过滤，滤液在50℃下保温，缓慢滴加正庚烷(180mL)。滴加完毕，继续搅拌30分钟，析出晶体，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，60℃真空干燥至恒重，得白色固体(880mg,44.0％)。

方法二：

将5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的无定形放入真空干燥箱或鼓风干燥箱内，加热转晶，得到类白色固体。实验条件及结果见表4：

表4晶型I的制备

序号	投料量/g	干燥方式	干燥温度/℃	干燥时间/h	产率/％
						1	1192	真空干燥	185	6	99.78
2	2140	鼓风干燥	185	5	99.86
						3	36	真空干燥	180	7.5	99.73
4	77	真空干燥	190	6	99.79
						5	150	鼓风干燥	185	5.5	99.73

2.晶型I的鉴定

(1)通过EmpyreanX射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.41°,11.06°,12.64°,16.26°,16.66°,16.95°,18.01°,18.69°,18.93°,19.39°,19.57°,20.13°,20.75°,21.05°,21.72°,22.23°,22.96°,23.39°,23.85°,24.68°,24.96°,25.74°,26.36°,27.08°,27.25°,27.73°,28.53°,28.96°,29.36°,29.70°,30.21°,30.83°,31.61°,32.10°,32.86°,33.08°,33.76°,34.27°,35.34°,36.09°,37.20°,38.47°和39.34°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TAQ2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含204.81℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

(3)通过ThermoDXR型激光共焦拉曼光谱仪检测，在163,246,280,389,516,582,672,690,715,730,796,971,1035,1084,1117,1296,1325,1428,1556,1609,1666,2958和2991cm^-1处有吸收峰，存在±2cm^-1的误差容限。

(4)通过TENSOR27红外光谱仪检测，在418,455,480,498,516,555,568,582,605,637,687,715,739,809,883,909,937,965,996,1025,1048,1087,1115,1153,1188,1217,1237,1290,1324,1344,1385,1427,1474,1510,1560,1625,1642,1673,1766,2870,2927,2970,3065,3101和3292cm^-1处有吸收峰，存在±2cm^-1的误差容限。

实施例3

1.晶型II的制备

将5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(28.0g)溶于乙酸(50mL)中，加热至回流，待固体完全溶解后，继续搅拌1.0小时，滴加水(45mL)；滴加完毕，缓慢降温至20℃，再搅拌5.0小时析晶，抽滤，滤饼先用乙酸和水的混合溶液(质量比1:3)洗涤，再用水洗涤，60℃真空干燥至恒重，得白色固体(25.66g,91.6％)。

2.晶型II的鉴定

(1)通过EmpyreanX射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：9.39°,12.70°,14.65°,15.41°,15.85°,16.90°,19.00°,19.96°,20.99°,21.98°,22.45°,23.07°,23.32°,24.73°,25.42°,27.23°,27.56°,28.18°,29.94°,30.36°,30.86°,31.36°,33.43°,34.14°,34.37°,34.68°,35.22°,36.24°,36.85°,37.07°,37.84°,38.31°和39.10°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TAQ2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含194.90℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

(3)通过ThermoDXR型激光共焦拉曼光谱仪检测，在174,198,270,336,401,448,524,559,669,696,729,797,880,1078,1092,1234,1294,1328,1390,1428,1478,1562,1605,1642,1770,2877,2926,2955,2987和3089cm^-1处有吸收峰，存在±2cm^-1的误差容限。

(4)通过TENSOR27红外光谱仪检测，在421,481,497,512,558,584,607,637,682,727,749,798,829,881,938,962,985,999,1014,1027,1058,1098,1129,1157,1184,1204,1237,1291,1328,1348,1372,1391,1426,1448,1478,1504,1560,1642,1770,1933,2745,2820,2870,2924,2955,2983,3035,3090和3286cm^-1处有吸收峰，存在±2cm^-1的误差容限。

实施例4

1.晶型III的制备

将5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(2.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中，加热至回流，待固体完全溶解后，继续搅拌1.0小时，缓慢降温至20℃，再搅拌15.0小时析晶，抽滤，滤饼50℃真空干燥至恒重，得白色固体(1.62g,81.0％)。

2.晶型III的鉴定

(1)通过EmpyreanX射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.73°,8.94°,9.46°,12.14°,14.23°,15.22°,16.13°,17.39°,17.97°,19.00°,19.75°,20.49°,20.89°,22.40°,23.43°,23.83°,24.45°,24.87°,25.05°,25.77°,26.12°,27.10°,28.67°,29.06°,29.52°,29.73°,29.97°,30.76°,31.47°,32.66°,33.32°,33.88°,34.05°,34.49°,35.21°,36.29°,37.08°,37.62°,38.19°,39.33°和39.43°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TAQ2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含125.24℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

(3)通过ThermoDXR型激光共焦拉曼光谱仪检测，在201,245,283,367,407,450,510,525,571,639,665,693,714,742,769,802,864,903,949,974,1005,1034,1080,1099,1231,1272,1291,1309,1328,1388,1426,1507,1554,1608,1640,1662,1762,2834,2874,2939,2981和3089cm^-1处有吸收峰，存在±2cm^-1的误差容限。

(4)通过TENSOR27红外光谱仪检测，在416,430,451,469,484,498,510,525,554,570,584,616,639,665,688,713,727,755,769,801,816,833,880,904,939,953,974,996,1022,1034,1064,1079,1098,1119,1142,1159,1185,1203,1237,1285,1310,1324,1347,1374,1428,1504,1556,1580,1606,1640,1661,1764,2809,2865,2928,2965,2979,3032,3081,3306和3340cm^-1处有吸收峰，存在±2cm^-1的误差容限。

实施例5

1.晶型IV的制备

将5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(250mg)溶于丙酮(12.0mL)中，加热至回流，待固体完全溶解后，继续搅拌2.5小时，过滤，滤液快速降温至-20℃，有白色固体析出，抽滤，滤饼真空干燥至恒重，得白色固体(155mg,62.0％)。2.晶型IV的鉴定

(1)通过EmpyreanX射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：8.84°,9.48°,14.26°,14.98°,16.12°,16.63°,17.76°,18.26°,18.97°,19.93°,20.41°,20.76°,22.07°,22.64°,23.13°,24.28°,24.56°,25.08°,25.43°,26.56°,28.68°,29.39°,29.67°,30.35°,31.21°,32.39°,32.72°,33.64°,34.30°,34.59°,36.07°,37.00°,37.92°和39.44°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TAQ2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含116.97℃和203.20℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

(3)通过ThermoDXR型激光共焦拉曼光谱仪检测，在202,241,283,381,510,668,692,714,742,800,1035,1081,1228,1273,1305,1327,1428,1554,1608,1643,1703,1765,2924,2987和3085cm^-1处有吸收峰，存在±2cm^-1的误差容限。

(4)通过TENSOR27红外光谱仪检测，在421,481,496,511,558,584,606,637,681,727,749,798,829,840,880,894,938,961,985,999,1014,1027,1058,1098,1114,1128,1157,1184,1204,1237,1291,1328,1348,1372,1390,1426,1449,1478,1504,1561,1606,1642,1771,1933,2745,2820,2869,2923,2955,2983,3035,3090,3285和3383cm^-1处有吸收峰，存在±2cm^-1的误差容限。

实施例6

1.晶型V的制备

将5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(200mg)溶于氯仿(10mL)中，加热至40℃，保温1.5小时，过滤，滤液缓慢冷却至室温，静置析晶，14天后得到无色透明晶体。

2.晶型V的鉴定

(1)经单晶检测分析，晶型V为5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的氯仿溶剂合物的单晶，其单晶结构的每个晶胞中含有2个氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺分子和2个氯仿分子，其单晶晶型特征参数如表1所示，其单晶结构基本上如图21所示。

(2)通过EmpyreanX射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.50°,8.97°,10.55°,13.14°,14.16°,16.10°,16.50°,17.58°,17.98°,19.18°,19.92°,20.20°,20.40°,20.96°,21.23°,22.53°,23.07°,23.47°,24.11°,24.73°,25.94°,26.39°,26.70°,27.13°,28.42°,28.77°,29.41°,29.77°,30.01°,30.38°,31.41°,31.75°,32.13°,33.21°,34.59°,37.24°和39.04°,存在±0.2°的误差容限。

(3)通过TAQ2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含106.98℃、193.82℃和203.62℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

(4)通过TAQ500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，失重为16.59％，存在±0.1％的误差容限。

实施例7

本发明晶型或无定形的溶解度实验

往15mL锥形管中加入水(10mL)，边振荡边加入样品，直至样品停止溶解，37℃恒温水浴振摇24h，振摇速度40rpm。振摇结束后，将样品经水系微孔滤膜(0.45μm，Φ13mm)过滤，弃去初滤液，精密移取续滤液(500μL)，加入稀释液乙腈-水(500μL，v/v＝60/40)，二者混匀，即得供试品溶液。

取供试品溶液(40μL)，采用HPLC检测，通过外标一点法计算样品浓度，具体结果见表5。

本实验对照品为固体化合物5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(式(I)所示化合物，合成方法参照文献WO2014/110971)。

表5本发明晶型I、晶型II和无定形的溶解度

样品	对照品	晶型I	晶型II	无定形
					溶解度(mg/mL)	0.010	0.059	0.017	0.053

实验结论：

由表5可见，本发明晶型I、晶型II和无定形的溶解度均较对照品化合物好。

实施例8

本发明晶型或无定形的药代动力学实验

取8-12kg雄性Beagle犬分为3组，每组3只，口服给予装有供试样品的胶囊，剂量为2.5mg/kg，按时间点0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,12和24h采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用ABSCIEXAPI4000型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中供试样品的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin6.3软件非房室模型法计算药动学参数。具体结果见表6。

表6本发明晶型I、晶型II和无定形的PK参数

实验结论：

由表6可见，本发明的晶型I、晶型II和无定形均具有较高的暴露量。

实施例9

本发明晶型或无定形的稳定性实验

(1)高温实验：取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，60℃温度下放置10天，于第5、10天取样，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。实验结果见表7。

表7本发明晶型I、晶型II或无定形的高温实验

(2)高湿实验：取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，25℃、RH90％±5％条件下放置10天，于第5、10天取样，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。实验结果见表8。

表8本发明晶型I、晶型II或无定形的高湿实验

实验结论：

由表7、表8实验结果可知，在高温(60℃)、高湿(25℃,RH90％±5％)条件下，本发明晶型I、晶型II和无定形的外观和纯度均无明显变化，稳定性效果好，适合制药用途。

实施例10

本发明晶型或无定形的引湿性实验

取供试品适量，采用动态水分吸附仪测试其引湿性。实验结果如表9所示；晶型I、晶型II和无定形的引湿性实验DVS图基本上如图25-27所示。

表9本发明晶型I、晶型II或无定形的引湿性实验

供试样品	80％相对湿度的增重/％	95％相对湿度的增重/％
			晶型I	0.22	0.30
晶型II	0.15	0.37
			无定形	2.24	3.33

实验结论：

由表9数据以及图25-27可知，晶型I在80％湿度下平衡后增重0.22％，根据引湿性增重的界定标准，属于略有引湿性；晶型II在80％湿度下平衡后增重0.15％，属于几乎无引湿性；无定形在80％湿度下平衡后增重2.24％，属于有引湿性，但引湿性增重不明显。即本发明晶型I、晶型II和无定形不易受高湿度影响而潮解。

针对晶型III、晶型IV和晶型V，重复了上述的溶解度实验、药代动力学实验、稳定性实验以及引湿性实验，实验结果证明，晶型III、晶型IV和晶型V同样具有较高的稳定性和较好的药代动力学活性。

以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (76)

1.一种式(I)所示化合物的晶型，其中，所述晶型为晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或晶型V，

2.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.41°±0.2°,11.06°±0.2°,18.93°±0.2°,19.39°±0.2°,19.57°±0.2°,21.05°±0.2°,21.72°±0.2°,23.85°±0.2°,24.68°±0.2°,30.21°±0.2°和34.27°±0.2°。

3.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.41°±0.2°,11.06°±0.2°,16.26°±0.2°,16.95°±0.2°,18.01°±0.2°,18.69°±0.2°,18.93°±0.2°,19.39°±0.2°,19.57°±0.2°,20.75°±0.2°,21.05°±0.2°,21.72°±0.2°,22.96°±0.2°,23.85°±0.2°,24.68°±0.2°,27.08°±0.2°,27.25°±0.2°,28.96°±0.2°,30.21°±0.2°,31.61°±0.2°,32.10°±0.2°,32.86°±0.2°,34.27°±0.2°和39.34°±0.2°。

4.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.41°±0.2°,11.06°±0.2°,12.64°±0.2°,16.26°±0.2°,16.66°±0.2°,16.95°±0.2°,18.01°±0.2°,18.69°±0.2°,18.93°±0.2°,19.39°±0.2°,19.57°±0.2°,20.13°±0.2°,20.75°±0.2°,21.05°±0.2°,21.72°±0.2°,22.23°±0.2°,22.96°±0.2°,23.39°±0.2°,23.85°±0.2°,24.68°±0.2°,24.96°±0.2°,25.74°±0.2°,26.36°±0.2°,27.08°±0.2°,27.25°±0.2°,27.73°±0.2°,28.53°±0.2°,28.96°±0.2°,29.36°±0.2°,29.70°±0.2°,30.21°±0.2°,30.83°±0.2°,31.61°±0.2°,32.10°±0.2°,32.86°±0.2°,33.08°±0.2°,33.76°±0.2°,34.27°±0.2°,35.34°±0.2°,36.09°±0.2°,37.20°±0.2°,38.47°±0.2°和39.34°±0.2°。

5.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

6.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I的差示扫描量热曲线在204.81℃±3℃处具有吸热峰。

7.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。

8.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I的拉曼光谱在163cm^-1,246cm^-1,280cm^-1,389cm^-1,516cm^-1,582cm^-1,672cm^-1,690cm^-1,715cm^-1,730cm^-1,796cm^-1,971cm^-1,1035cm^-1,1084cm^-1,1117cm^-1,1296cm^-1,1325cm^-1,1428cm^-1,1556cm^-1,1609cm^-1,1666cm^-1,2958cm^-1和2991cm^-1处具有吸收峰。

9.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如图3所示的拉曼光谱。

10.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I的傅里叶红外光谱在418cm^-1,455cm^-1,480cm^-1,498cm^-1,516cm^-1,555cm^-1,568cm^-1,582cm^-1,605cm^-1,637cm^-1,687cm^-1,715cm^-1,739cm^-1,809cm^-1,883cm^-1,909cm^-1,937cm^-1,965cm^-1,996cm^-1,1025cm^-1,1048cm^-1,1087cm^-1,1115cm^-1,1153cm^-1,1188cm^-1,1217cm^-1,1237cm^-1,1290cm^-1,1324cm^-1,1344cm^-1,1385cm^-1,1427cm^-1,1474cm^-1,1510cm^-1,1560cm^-1,1625cm^-1,1642cm^-1,1673cm^-1,1766cm^-1,2870cm^-1,2927cm^-1,2970cm^-1,3065cm^-1,3101cm^-1和3292cm^-1处具有吸收峰。

11.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如图4所示的傅里叶红外光谱。

12.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.39°±0.2°,19.00°±0.2°,19.96°±0.2°,21.98°±0.2°,24.73°±0.2°,27.23°±0.2°,27.56°±0.2°,28.18°±0.2°和37.84°±0.2°。

13.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.39°±0.2°,14.65°±0.2°,15.85°±0.2°,16.90°±0.2°,19.00°±0.2°,19.96°±0.2°,20.99°±0.2°,21.98°±0.2°,23.07°±0.2°,24.73°±0.2°,27.23°±0.2°,27.56°±0.2°,28.18°±0.2°,30.36°±0.2°,30.86°±0.2°,33.43°±0.2°,34.68°±0.2°,35.22°±0.2°,36.24°±0.2°和37.84°±0.2°。

14.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.39°±0.2°,12.70°±0.2°,14.65°±0.2°,15.41°±0.2°,15.85°±0.2°,16.90°±0.2°,19.00°±0.2°,19.96°±0.2°,20.99°±0.2°,21.98°±0.2°,22.45°±0.2°,23.07°±0.2°,23.32°±0.2°,24.73°±0.2°,25.42°±0.2°,27.23°±0.2°,27.56°±0.2°,28.18°±0.2°,29.94°±0.2°,30.36°±0.2°,30.86°±0.2°,31.36°±0.2°,33.43°±0.2°,34.14°±0.2°,34.37°±0.2°,34.68°±0.2°,35.22°±0.2°,36.24°±0.2°,36.85°±0.2°,37.07°±0.2°,37.84°±0.2°,38.31°±0.2°和39.10°±0.2°。

15.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型II具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图谱。

16.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型II的差示扫描量热曲线在194.90℃±3℃处具有吸热峰。

17.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型II具有基本上如图6所示的差示扫描量热曲线。

18.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型II的拉曼光谱在174cm^-1,198cm^-1,270cm^-1,336cm^-1,401cm^-1,448cm^-1,524cm^-1,559cm^-1,669cm^-1,696cm^-1,729cm^-1,797cm^-1,880cm^-1,1078cm^-1,1092cm^-1,1234cm^-1,1294cm^-1,1328cm^-1,1390cm^-1,1428cm^-1,1478cm^-1,1562cm^-1,1605cm^-1,1642cm^-1,1770cm^-1,2877cm^-1,2926cm^-1,2955cm^-1,2987cm^-1和3089cm^-1处具有吸收峰。

19.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型II具有基本上如图7所示的拉曼光谱。

20.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型II的傅里叶红外光谱在421cm^-1,481cm^-1,497cm^-1,512cm^-1,558cm^-1,584cm^-1,607cm^-1,637cm^-1,682cm^-1,727cm^-1,749cm^-1,798cm^-1,829cm^-1,881cm^-1,938cm^-1,962cm^-1,985cm^-1,999cm^-1,1014cm^-1,1027cm^-1,1058cm^-1,1098cm^-1,1129cm^-1,1157cm^-1,1184cm^-1,1204cm^-1,1237cm^-1,1291cm^-1,1328cm^-1,1348cm^-1,1372cm^-1,1391cm^-1,1426cm^-1,1448cm^-1,1478cm^-1,1504cm^-1,1560cm^-1,1642cm^-1,1770cm^-1,1933cm^-1,2745cm^-1,2820cm^-1,2870cm^-1,2924cm^-1,2955cm^-1,2983cm^-1,3035cm^-1,3090cm^-1和3286cm^-1处具有吸收峰。

21.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型II具有基本上如图8所示的傅里叶红外光谱。

22.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：12.14°±0.2°,15.22°±0.2°,17.97°±0.2°,19.75°±0.2°,20.89°±0.2°,24.87°±0.2°,26.12°±0.2°,28.67°±0.2°,29.06°±0.2°,29.97°±0.2°和34.49°±0.2°。

23.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.94°±0.2°,12.14°±0.2°,15.22°±0.2°,16.13°±0.2°,17.97°±0.2°,19.00°±0.2°,19.75°±0.2°,20.49°±0.2°,20.89°±0.2°,22.40°±0.2°,23.43°±0.2°,23.83°±0.2°,24.45°±0.2°,24.87°±0.2°,25.05°±0.2°,25.77°±0.2°,26.12°±0.2°,28.67°±0.2°,29.06°±0.2°,29.52°±0.2°,29.73°±0.2°,29.97°±0.2°,33.88°±0.2°,34.05°±0.2°,34.49°±0.2°和39.33°±0.2°。

24.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.73°±0.2°,8.94°±0.2°,9.46°±0.2°,12.14°±0.2°,14.23°±0.2°,15.22°±0.2°,16.13°±0.2°,17.39°±0.2°,17.97°±0.2°,19.00°±0.2°,19.75°±0.2°,20.49°±0.2°,20.89°±0.2°,22.40°±0.2°,23.43°±0.2°,23.83°±0.2°,24.45°±0.2°,24.87°±0.2°,25.05°±0.2°,25.77°±0.2°,26.12°±0.2°,27.10°±0.2°,28.67°±0.2°,29.06°±0.2°,29.52°±0.2°,29.73°±0.2°,29.97°±0.2°,30.76°±0.2°,31.47°±0.2°,32.66°±0.2°,33.32°±0.2°,33.88°±0.2°,34.05°±0.2°,34.49°±0.2°,35.21°±0.2°,36.29°±0.2°,37.08°±0.2°,37.62°±0.2°,38.19°±0.2°,39.33°±0.2°和39.43°±0.2°。

25.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型III具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图谱。

26.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型III的差示扫描量热曲线在125.24℃±3℃处具有吸热峰。

27.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型III具有基本上如图10所示的差示扫描量热曲线。

28.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型III的拉曼光谱在201cm^-1,245cm^-1,283cm^-1,367cm^-1,407cm^-1,450cm^-1,510cm^-1,525cm^-1,571cm^-1,639cm^-1,665cm^-1,693cm^-1,714cm^-1,742cm^-1,769cm^-1,802cm^-1,864cm^-1,903cm^-1,949cm^-1,974cm^-1,1005cm^-1,1034cm^-1,1080cm^-1,1099cm^-1,1231cm^-1,1272cm^-1,1291cm^-1,1309cm^-1,1328cm^-1,1388cm^-1,1426cm^-1,1507cm^-1,1554cm^-1,1608cm^-1,1640cm^-1,1662cm^-1,1762cm^-1,2834cm^-1,2874cm^-1,2939cm^-1,2981cm^-1和3089cm^-1处具有吸收峰。

29.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型III具有基本上如图11所示的拉曼光谱。

30.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型III的傅里叶红外光谱在416cm^-1,430cm^-1,451cm^-1,469cm^-1,484cm^-1,498cm^-1,510cm^-1,525cm^-1,554cm^-1,570cm^-1,584cm^-1,616cm^-1,639cm^-1,665cm^-1,688cm^-1,713cm^-1,727cm^-1,755cm^-1,769cm^-1,801cm^-1,816cm^-1,833cm^-1,880cm^-1,904cm^-1,939cm^-1,953cm^-1,974cm^-1,996cm^-1,1022cm^-1,1034cm^-1,1064cm^-1,1079cm^-1,1098cm^-1,1119cm^-1,1142cm^-1,1159cm^-1,1185cm^-1,1203cm^-1,1237cm^-1,1285cm^-1,1310cm^-1,1324cm^-1,1347cm^-1,1374cm^-1,1428cm^-1,1504cm^-1,1556cm^-1,1580cm^-1,1606cm^-1,1640cm^-1,1661cm^-1,1764cm^-1,2809cm^-1,2865cm^-1,2928cm^-1,2965cm^-1,2979cm^-1,3032cm^-1,3081cm^-1,3306cm^-1和3340cm^-1处具有吸收峰。

31.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型III具有基本上如图12所示的傅里叶红外光谱。

32.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：14.98°±0.2°,18.26°±0.2°,20.41°±0.2°,20.76°±0.2°,23.13°±0.2°,24.28°±0.2°,26.56°±0.2°和29.67°±0.2°。

33.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.84°±0.2°,14.98°±0.2°,17.76°±0.2°,18.26°±0.2°,18.97°±0.2°,20.41°±0.2°,20.76°±0.2°,22.64°±0.2°,23.13°±0.2°,24.28°±0.2°,24.56°±0.2°,26.56°±0.2°,29.39°±0.2°,29.67°±0.2°,33.64°±0.2°,34.30°±0.2°,34.59°±0.2°和37.00°±0.2°。

34.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.84°±0.2°,9.48°±0.2°,14.26°±0.2°,14.98°±0.2°,16.12°±0.2°,16.63°±0.2°,17.76°±0.2°,18.26°±0.2°,18.97°±0.2°,19.93°±0.2°,20.41°±0.2°,20.76°±0.2°,22.07°±0.2°,22.64°±0.2°,23.13°±0.2°,24.28°±0.2°,24.56°±0.2°,25.08°±0.2°,25.43°±0.2°,26.56°±0.2°,28.68°±0.2°,29.39°±0.2°,29.67°±0.2°,30.35°±0.2°,31.21°±0.2°,32.39°±0.2°,32.72°±0.2°,33.64°±0.2°,34.30°±0.2°,34.59°±0.2°,36.07°±0.2°,37.00°±0.2°,37.92°±0.2°和39.44°±0.2°。

35.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型IV具有基本上如图13所示的X射线粉末衍射图谱。

36.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型IV的差示扫描量热曲线在116.97℃±3℃处具有吸热峰。

37.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型IV在150℃～215℃下能够转化为晶型I，其特征在于，所述晶型IV的差示扫描量热曲线在203.20℃±3℃处具有吸热峰。

38.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型IV具有基本上如图14所示的差示扫描量热曲线。

39.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型IV的拉曼光谱在202cm^-1,241cm^-1,283cm^-1,381cm^-1,510cm^-1,668cm^-1,692cm^-1,714cm^-1,742cm^-1,800cm^-1,1035cm^-1,1081cm^-1,1228cm^-1,1273cm^-1,1305cm^-1,1327cm^-1,1428cm^-1,1554cm^-1,1608cm^-1,1643cm^-1,1703cm^-1,1765cm^-1,2924cm^-1,2987cm^-1和3085cm^-1处具有吸收峰。

40.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型IV具有基本上如图15所示的拉曼光谱。

41.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型IV的傅里叶红外光谱在421cm^-1,481cm^-1,496cm^-1,511cm^-1,558cm^-1,584cm^-1,606cm^-1,637cm^-1,681cm^-1,727cm^-1,749cm^-1,798cm^-1,829cm^-1,840cm^-1,880cm^-1,894cm^-1,938cm^-1,961cm^-1,985cm^-1,999cm^-1,1014,cm^-11027cm^-1,1058cm^-1,1098cm^-1,1114cm^-1,1128cm^-1,1157cm^-1,1184cm^-1,1204cm^-1,1237cm^-1,1291cm^-1,1328cm^-1,1348cm^-1,1372cm^-1,1390cm^-1,1426cm^-1,1449cm^-1,1478cm^-1,1504cm^-1,1561cm^-1,1606cm^-1,1642cm^-1,1771cm^-1,1933cm^-1,2745cm^-1,2820cm^-1,2869cm^-1,2923cm^-1,2955cm^-1,2983cm^-1,3035cm^-1,3090cm^-1,3285cm^-1和3383cm^-1处具有吸收峰。

42.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型IV具有基本上如图16所示的傅里叶红外光谱。

43.根据权利要求1所述的晶型，其中，通过单晶分析，所述晶型V具有下列结构参数：

44.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型V具有基本上如图21所示的单晶结构。

45.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.97°±0.2°,14.16°±0.2°,19.18°±0.2°,19.92°±0.2°,20.20°±0.2°,22.53°±0.2°,24.73°±0.2°,27.13°±0.2°和31.75°±0.2°。

46.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.97°±0.2°,14.16°±0.2°,17.58°±0.2°,17.98°±0.2°,19.18°±0.2°,19.92°±0.2°,20.20°±0.2°,20.40°±0.2°,22.53°±0.2°,24.73°±0.2°,26.39°±0.2°,27.13°±0.2°,28.77°±0.2°,31.75°±0.2°和33.21°±0.2°。

47.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.50°±0.2°,8.97°±0.2°,10.55°±0.2°,13.14°±0.2°,14.16°±0.2°,16.10°±0.2°,16.50°±0.2°,17.58°±0.2°,17.98°±0.2°,19.18°±0.2°,19.92°±0.2°,20.20°±0.2°,20.40°±0.2°,20.96°±0.2°,21.23°±0.2°,22.53°±0.2°,23.07°±0.2°,23.47°±0.2°,24.11°±0.2°,24.73°±0.2°,25.94°±0.2°,26.39°±0.2°,26.70°±0.2°,27.13°±0.2°,28.42°±0.2°,28.77°±0.2°,29.41°±0.2°,29.77°±0.2°,30.01°±0.2°,30.38°±0.2°,31.41°±0.2°,31.75°±0.2°,32.13°±0.2°,33.21°±0.2°,34.59°±0.2°,37.24°±0.2°和39.04°±0.2°。

48.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型V具有基本上如图22所示的X射线粉末衍射图谱。

49.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型V的差示扫描量热曲线在106.98℃±3℃处具有吸热峰。

50.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型V在175℃～210℃下能够转化为晶型II和晶型I，其特征在于，所述晶型V的差示扫描量热曲线在193.82℃±3℃和203.62℃±3℃处具有吸热峰。

51.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型V具有基本上如图23所示的差示扫描量热曲线。

52.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型V在50℃～150℃下，热重分析检测其失重为16.59％±0.1％。

53.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型V具有基本上如图24所示的热重分析。

54.式(I)所示化合物的无定形，其中，所述无定形具有基本上如图17所示的X射线粉末衍射图谱，

55.根据权利要求54所述的无定形，其中，所述无定形具有107.44℃±3℃的玻璃化转变温度。

56.根据权利要求54所述的无定形，其中，所述无定形在140℃～215℃下能够转变为晶型I，其特征在于，所述无定形的差示扫描量热在203.43℃±3℃处具有吸热峰。

57.根据权利要求54所述的无定形，其中，所述无定形具有基本上如图18所示的差示扫描量热曲线。

58.根据权利要求54所述的无定形，其特征在于，所述无定形的拉曼光谱在181cm^-1,276cm^-1,392cm^-1,425cm^-1,512cm^-1,672cm^-1,694cm^-1,739cm^-1,795cm^-1,1080cm^-1,1120cm^-1,1298cm^-1,1328cm^-1,1427cm^-1,1549cm^-1,1612cm^-1,2981cm^-1和3088cm^-1处具有吸收峰。

59.根据权利要求54所述的无定形，其中，所述无定形具有基本上如图19所示的拉曼光谱。

60.根据权利要求54所述的无定形，其特征在于，所述无定形的傅里叶红外光谱在419cm^-1,487cm^-1,516cm^-1,548cm^-1,581cm^-1,605,cm^-1636cm^-1,689cm^-1,720cm^-1,747cm^-1,816cm^-1,883cm^-1,939cm^-1,968cm^-1,998cm^-1,1023cm^-1,1060cm^-1,1099cm^-1,1121cm^-1,1156cm^-1,1191cm^-1,1216cm^-1,1245cm^-1,1291cm^-1,1327cm^-1,1347cm^-1,1390cm^-1,1427cm^-1,1478cm^-1,1514cm^-1,1551cm^-1,1585cm^-1,1648cm^-1,1759cm^-1,2873cm^-1,2932cm^-1,2970cm^-1,3091cm^-1,3308cm^-1和3469cm^-1处具有吸收峰。

61.根据权利要求54所述的无定形，其中，所述无定形具有基本上如图20所示的傅里叶红外光谱。

62.根据权利要求54所述的无定形，其特征在于，所述无定形在50℃～150℃的温度下，热重分析检测其失重为1.75％-4.10％。

63.一种制备式(I)所示化合物的晶型I的方法，其特征在于，将式(I)所示化合物的无定形加热转晶，以制得式(I)所示化合物的晶型I。

64.根据权利要求63所述的方法，其中，所述加热转晶是在170℃～200℃的温度下进行的。

65.根据权利要求64所述的方法，其中，所述加热转晶是在180℃～190℃的温度下进行的。

66.根据权利要求65所述的方法，其中，所述加热转晶是在185℃的温度下进行的。

67.根据权利要求63所述的方法，其中，所述加热转晶进行2-24小时。

68.根据权利要求67所述的方法，其中，所述加热转晶进行5-7.5小时。

69.根据权利要求63所述的方法，其中，所述加热转晶在有氧或无氧条件下进行。

70.根据权利要求69所述的方法，其中，所述无氧条件为真空或惰性气体保护。

71.根据权利要求63所述的方法，其中，所述的加热方式为真空干燥或鼓风干燥。

72.一种药物组合物，其包含权利要求1-53任一所述的晶型或权利要求54-62所述的无定形或它们的组合。

73.根据权利要求72所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。

74.权利要求1-53任一所述的晶型或权利要求54-62所述的无定形或权利要求72-73所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的血栓栓塞性疾病。

75.根据权利要求74所述的用途，其中，所述血栓栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。

76.权利要求1-53任一所述的晶型或权利要求54-62所述的无定形或权利要求72-73所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制凝血Xa因子的活性。