KR101019264B1 - Ｎ-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 다형체 - Google Patents

Ｎ-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 다형체 Download PDF

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Abstract

N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염이 3 가지 다형체(형태 A, B 및 C)의 형태로 여기에 제공된다. 형태 A, B 및 C는 그들의 X-선 분말 회절 패턴, 그들의 적외선 흡수 스펙트럼에서의 흡수 피크, 그들의 라만 스펙트럼에서의 피크 및 그들의 융점에 의해 특징된다.
Figure R1020087022438
시탁센탄, 엔도텔린, 다형체, XRPD, 라만 스펙트럼

Description

Ｎ-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 다형체 {Polymorphs of N-(4-Chloro-3-Methyl-5-Isoxazolyl)-2-[2-Methyl-4,5-(Methylenedioxy)Phenylacetyl]Thiophene-3-Sulfonamide, Sodium Salt}
본 출원은 발명의 명칭이 "N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 다형체"인 2006년 3월 13일자 출원된 미국 임시 출원 일련번호 60/781,861(Reichwein 등)에 대한 우선권을 주장한다. 상기 언급된 출원의 개시가 여기에 참고문헌으로 도입된다.
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 다형체, 및 그의 제조 방법이 여기에 제공된다.
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염은 펩티드의 엔도텔린 류의 활성을 조절하며 엔도텔린-매개된 질환의 치료에 유용하다. 이들 질환의 성질로 인하여, 상기 화합물의 약제학적 제품으로서의 용도는 연장된 시간 동안의 보관을 필요로 할 수 있다. 상기 화합물 (벌크 약제학적 화학약품)의 보관 기간 도중 열과 습도에 대한 안정성이 매우 중요하다. 그러므로, 상기 화합물의 더욱 안정한 형태가 요구된다.
요약
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염, 형태 A 및 B; 메틸 t-부틸 에테르 용매화물, 형태 C; 및 무정형 형태의 다형체는 적절한 용매 및 조건으로부터 결정화에 의해 산업적 규모로 선택적으로 생산될 수 있다. 더 나아가서, 형태 B 및 형태 A와 B의 혼합물은 적합한 조건 하에 더 안정한 형태 A로 상호전환될 수 있다.
시탁센탄 나트륨의 무정형 형태는 매우 흡습성인 한편 결정성 형태는 그렇지 않다 (무정형은 95% RH에서 총 중량의 22%를 획득하고; 결정성은 95% RH에서 1.5% 미만을 획득함). 상호전환 연구는 다형체 A가 열역학적으로 더 안정한 형태임을 발견하였다. 이론에 구애되지 않고, 무정형 상태는 시간 경과에 따라 다형체의 혼합물로 전환되는 것으로 생각된다.
특히, 하기 화학식을 갖는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염, 형태 A 및 B의 다형체는 선택적으로 제조될 수 있고, 그들의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 적외선 흡수 스펙트럼, 라만 스펙트럼 및 융점에서 그들의 특징적인 피크에 근거하여 구별될 수 있다.
Figure 112008064852412-pct00001
XRPD 패턴의 측정을 위한 방법 및 조건
측정 방법
하기 조건에 의해 시료에 대하여, 시마즈 (Shimadzu) XRD-6000 X-선 분말 회절측정기 상에서 XRPD 분석이 수행되었다.
측정 조건
타겟 Cu Kα
필터 단색
전압 40 kV
전류 40 mA
슬릿 IDS RS 0.15 mm SS 1°
주사 속도 3°/분
범위 2.5 내지 40
적외선 흡수의 측정을 위한 방법 및 조건
니콜렛 (Nicolet) 모델 560 푸리에 변환 적외선 (FT-IR) 분광광도계와 접속된 TA 인스트루먼트 TGA 2050 상에서 열중량측정 적외선 (TG/IR) 흡수 스펙트럼을 획득하였다.
라만 흡수의 측정을 위한 방법 및 조건
니콜렛 마그나 (Nicolet Magna) 860 FT-IR 분광광도계에 접속된 라만 벤치 상에서 라만 스펙트럼을 획득하였다.
다형체 A (형태 A)
2-θ°로 표현된 형태 A의 XRPD 패턴에서 주요 피크는 약 6.72, 15.96, 22.38, 23.38 및 26.22에 있다.
도 1 내지 8은 형태 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
형태 A의 라만 스펙트럼에서 주요 피크(cm-1)는 약 1697.4, 1602.1, 1489.9 및 1402.2 cm-1에 있다.
도 9는 형태 A의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
특성화 데이터에 근거하면, 형태 A는 약 200℃에서 분해되는 결정성의 비흡습성 고체인 것으로 나타난다.
다형체 B (형태 B)
2-θ°로 표현된 형태 B의 XRPD 패턴에서 주요 피크는 약 6.6, 15.52, 18.38, 18.94 및 22.72에 있다.
도 1은 형태 B의 XRPD 패턴을 나타낸다.
형태 B의 라만 스펙트럼에서 주요 피크(cm-1)는 약 1696.9, 1594.7, 1490.2 및 1397.8 cm-1에 있다.
도 22는 형태 B의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
특성화 데이터에 근거하면, 형태 B는 약 203℃에서 분해되는 용매화되지 않은 결정성의 물질인 것으로 나타난다.
다형체 C (형태 C)
2-θ°로 표현된 형태 C의 XRPD 패턴에서 주요 피크는 약 5.14, 23.48 및 26.78에 있다.
도 1은 형태 C의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 23은 형태 C의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
특성화 데이터에 근거하면, 형태 C는 상기 화합물의 메틸 t-부틸 에테르 용매화물인 것으로 나타난다.
도 1은 다형체 A, B, C 및 무정형 형태의 XRPD 패턴이다.
도 2는 다형체 A, 시료 로트 I의 XRPD 패턴이다.
도 3은 다형체 A, 시료 로트 II의 XRPD 패턴이다.
도 4는 다형체 A, 시료 로트 III의 XRPD 패턴이다.
도 5는 다형체 A, 시료 로트 IV의 XRPD 패턴이다.
도 6은 다형체 A, 시료 로트 V의 XRPD 패턴이다.
도 7은 다형체 A, 시료 로트 VI의 XRPD 패턴이다.
도 8은 다형체 A, 시료 로트 VII의 XRPD 패턴이다.
도 9는 다형체 A의 라만 흡수 스펙트럼이다.
도 10은 다형체 A, 시료 로트 I의 DSC이다.
도 11은 다형체 A, 시료 로트 IV의 DSC이다.
도 12는 다형체 A, 시료 로트 III의 DSC이다.
도 13은 다형체 A, 시료 로트 I의 TG이다.
도 14는 다형체 A, 시료 로트 IV의 TG이다.
도 15는 다형체 A, 시료 로트 III의 TG이다.
도 16은 다형체 A, 시료 로트 I의 습기 흡/탈착이다.
도 17은 다형체 A, 시료 로트 IV의 습기 흡/탈착이다.
도 18은 다형체 A, 시료 로트 III의 습기 흡/탈착이다.
도 19는 다형체 B의 DSC이다.
도 20은 다형체 B의 TG이다.
도 21은 다형체 B의 습기 흡/탈착이다.
도 22는 다형체 B의 라만 흡수 스펙트럼이다.
도 23은 다형체 C의 TG/IR 흡수 스펙트럼이다.
도 24는 다형체 C의 TG이다.
도 25는 다형체 A의 TG/IR 흡수 스펙트럼이다.
도 26은 다형체 B의 TG/IR 흡수 스펙트럼이다.
도 27은 다형체 B, 시료 로트 I의 XRPD 패턴이다.
도 28은 다형체 B, 시료 로트 II의 XRPD 패턴이다.
도 29는 다형체 B, 시료 로트 III의 XRPD 패턴이다.
A. 정의
달리 정의되지 않는 한, 여기에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다. 여기에 언급된 모든 특허 및 간행물이 여기에 참고문헌으로 도입된다.
여기에서 사용되는 "시탁센탄 나트륨"은 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]-티오펜-3-술폰아미드 나트륨을 의미한다. 시탁센탄 나트륨의 다른 화학명은 4-클로로-3-메틸-5-(2-(2-(6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세틸)-3-티엔일술폰아미도)이속사졸 나트륨 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐아세틸]-티오펜-3-술폰아미드 나트륨을 포함한다. 시탁센탄 나트륨 염의 화학 구조는 본 명세서의 다른 곳에 기재한다.
여기에서 사용되는 엔도텔린 (ET) 펩티드는 강력한 내인성 혈관수축제 펩티드로 작용하는 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 또는 엔도텔린-3의 아미노산 서열을 실질적으로 갖는 펩티드를 포함한다.
여기에서 사용되는 엔도텔린-매개된 상태는 비정상적인 엔도텔린 활성이 원인인 상태 또는 엔도텔린 활성을 저해하는 화합물이 치료적 용도를 갖는 상태이다. 그러한 질환은 고혈압, 심장혈관병, 천식, 염증성 질병, 안과 질병, 월경 장애, 산과의 상태, 위장병, 신부전, 폐동맥 고혈압, 간질성 폐 질환, 확장기 심장 부전, 내독소 쇼크, 아나필락시스성 쇼크 또는 출혈 쇼크를 비제한적으로 포함한다. 엔도텔린-매개된 상태는 또한 적혈구 생성인자 및 면역억제제와 같이 엔도텔린 수준을 상승시키는 약물을 이용한 치료로부터 결과되는 상태를 포함한다.
여기에서 사용되는 특정 질병을 치료하기 위한 화합물의 유효량은 상기 질병과 관련된 증상을 완화시키거나 어떤 식으로 경감시키는 데 충분한 양이다. 그러한 양은 단일 투여 형태로 투여되거나, 효과적인 투여계획에 따라 투여될 수 있다. 상기 양은 질병을 치료할 수도 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 양은 질병의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위해 투여된다. 다른 구현예에서는, 증상의 원하는 완화를 수득하기 위해 반복된 투여가 필요하다.
여기에서 사용되는, 엔도텔린 작용제는 엔도텔린 펩티드와 관련되거나 그것이 가진 생물학적 활성을 강화하거나 나타내는 화합물이다.
여기에서 사용되는 엔도텔린 길항제는, 엔도텔린-자극된 혈관수축 및 수축 및 기타 엔도텔린-매개된 생리적 반응을 저해하는 의약 또는 항체 등의 화합물이다. 상기 길항제는 엔도텔린과 엔도텔린-특이적 수용체의 상호작용을 간섭함으로써, 또는 혈관수축과 같은, 엔도텔린 이소펩티드에 대한 생리적 반응 또는 그의 생활성을 간섭함으로써 작용할 수 있다. 즉, 여기에서 사용되는 엔도텔린 길항제는 엔도텔린-자극된 혈관수축 또는 기타 반응과 간섭하거나, 당업자에게 공지된 분석에 의해 평가되는 바와 같이, 엔도텔린과 엔도텔린-특이적 수용체, 예를 들면 ETA 수용체와의 상호작용을 간섭한다.
강력한 작용제 및 길항제의 효과는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 예를 들면, 엔도텔린 작용제 활성은 단리된 쥐의 흉 대동맥 또는 문맥 고리 분절의 혈관수축을 자극하는 그의 능력에 의해 확인될 수 있다 (문헌 Borges 등 (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230).
여기에서 사용되는 ETA 선택성인 술폰아미드는 ETB 수용체보다 ETA 수용체에 대하여 적어도 약 10-배 낮은 IC50을 나타내는 술폰 아미드를 의미한다.
여기에서 사용되는 ETB 선택성인 술폰아미드는 ETA 수용체보다 ETB 수용체에 대하여 적어도 약 10-배 낮은 IC50을 나타내는 술폰 아미드를 의미한다.
여기에서 사용되는 치료는 상태, 질환 또는 질병의 증상이 완화되거나 달리 유익하게 변화되는 임의의 방식을 의미한다. 치료는 또한 여기에서 상기 조성물을 피임제로 사용하는 등 임의의 약제학적 용도를 포함한다.
여기에서 사용되는 특정 약제학적 조성물의 투여에 의한 특정 질환의 증상의 완화는 그 조성물의 투여로 인하거나 그와 관련될 수 있는 영구적 또는 일시적, 지속적인 또는 순간적인 임의의 경감을 의미한다.
여기에서 사용되는 실질적으로 순수하다는 것은, 그 순도를 평가하기 위해 당업자에 의해 사용되는 박막 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등의 표준 분석 방법에 의해 측정할 때 쉽게 검출가능한 불순물이 나타남이 없이 충분히 균일하거나, 추가의 정제가 그 물질의 효소 및 생물학적 활성 등의 물리적 및 화학적 성질을 검출가능하게 변화시키지 않도록 충분히 순수함을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 제조하기 위해 화합물을 정제하는 방법이 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성체의 혼합물일 수도 있다. 그러한 예에서, 추가의 정제는 화합물의 특이적 활성을 증가시킬 수 있다.
여기에서 사용되는 생물학적 활성은 화합물, 조성물 또는 다른 혼합물의 체내 투여 시 결과되는 화합물의 체내 활성 또는 생리적 반응을 의미한다. 즉, 생물학적 활성은 상기 화합물, 조성물 및 혼합물의 치료적 효과 및 약제학적 활성을 포함한다.
여기에서 사용되는 제제의 증가된 안정성이란, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피 등과 같이 당업자에게 공지된 분석에 의해, 제제의 제조 후 소정 기간에 측정할 때, 제제 중에 존재하는 활성 성분의 백분율이 제제의 제조 후 동일한 기간에 다른 제제에 존재하는 활성 성분의 백분율보다 상당히 높음을 의미한다. 이러한 경우, 전자의 제제는 후자의 제제에 비하여 증가된 안정성을 갖는다고 한다.
B. 분석 방법
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 결정화된 시료를 그의 XRPD, 적외선 흡수 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 융점, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량측정 (TG), 고온-스테이지 현미경 및 자동화된 습기 흡/탈착에 의해 분석하여, 그들의 다형체 형태(형태 A 또는 B), 수화물 및 용매화물(형태 C)를 결정하였다.
1. XRPD
XRPD 분석은 Cu Kα 방사선을 이용하는 시마즈(Shimadzu) XRD-6000 X-선 분말 회절측정기 상에서 수행되었다. 기기는 미세-초점 X-선 관이 장치된 것이다. 관의 전력 및 전류는 각각 40 kV 및 40 mA로 조정되었다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 조정되었고 수용 슬릿은 0.15 mm로 조정되었다. 회절된 방사선은 날(Nal) 섬광 검출기로 검출되었다. 2.5°2θ부터 40°2θ까지 3°/분(0.4 초/0.02°단계)의 θ-2θ의 연속 주사가 사용되었다. 실리콘 표준을 매일 분석하여 기기 조정을 점검하였다. 각 시료는 그것을 석영 시료 홀더에 넣음으로써 분석을 위해 준비되었다. 선호되는 방향의 영향을 감소시키기 위해 회전(25 rpm)시키면서 3 개의 시료를 분석하였다. 주사의 진행은 회전 속도에 대하여 보정하기 위해 0.5°/분으로 조절되었다.
2. TG/IR
TG/IR 흡수는 니콜렛 모델 560 푸리에 변환 IR 분광광도계와 접속된 TA 인스트루먼츠 TGA 2050 상에서 획득되었다. 상기 기기는 글로바 광원, Ge/KBr 빔스플리터, 중수소화 트리글리세린 설페이트 (DTGS) 검출기가 장치되어 있다. IR 분광광도계는 각 사용일에 폴리스티렌으로 파장 보정된 한편, TG는 니켈 및 알루멜을 표준으로 이용하여 주마다 보정되었다. 약 5 mg의 시료를 플라티늄 팬에 칭량하여 넣고 20℃로부터 150℃까지 20℃/분의 속도로 헬륨 정화하면서 분쇄하였다. IR 스펙트럼은 각 스펙트럼이 4 cm-1의 해상도에서 8 개의 함께-추가된 주사를 나타내도록 시리즈로 수득되었다. 휘발성 물질은 HR 니콜렛 TGA 증기 상 스펙트럼 라이브러리의 검색으로부터 확인되었다.
3. 라만 스펙트럼
니콜렛 마그나 860 FT-IR 분광광도계에 접속된 라만 벤치 상에서 라만 스펙트럼을 획득하였다. 상기 기기는 1064 nm의 여기 파장 및 약 0.5 W의 Nd:YAG 레이저 전력을 사용하였다. 상기 스펙트럼은 4 cm-1의 해상도에서 32 또는 64 개의 함께-추가된 주사를 나타낸다. 시료는 물질을 유리 관에 넣고 그 관을 분광광도체에 위치시킴으로써 분석을 위해 준비되었다. 분광광도계는 사용 시 황 및 시클로헥산으로 보정(파장)되었다.
4. 시차 주사 열량측정 (DSC)
시차 주사 열량측정 데이터는 TA 인스트루먼츠 시차 주사 열량계 2920 상에서 수득되었다. 사용된 보정 표준은 인듐이었다. 약 2 내지 5 mg의 시료를 DSC 팬에 넣고 중량을 정확하게 측정하여 기록하였다. 팬을 기밀 봉합하고 바늘구멍을 이용하여 압력을 이완시켰다. 시료를 10℃/분의 속도로 질소 하에, 300℃의 최종 온도까지 가열하였다. 무정형 물질의 유리 전이 온도(Tg)를 연구하기 위해, 시료를 10℃/분의 속도로 질소 하에 125℃까지 가열하였다. 시료를 상기 온도에서 15 분 동안 유지시킨 다음, 식혀 25℃에서 평형이 되게 하였다. 시료를 다시 10℃/분의 속도로 125℃까지 가열하고, 그 온도에서 15 분 동안 유지한 다음, 냉각시켜 15 분 동안 25℃에서 평형이 되게 하였다. 다음, 시료를 최종 온도 200℃까지 10℃/분으로 가열하였다.
5. 열중량 (TG) 분석
시료의 열중량 (TG) 분석을 TA 인스트루먼츠 열중량측정 분석기 2050 또는 2950 상에서 수행하였다. 사용된 보정 표준은 니켈 및 알루멜(Alumel™)이었다. 약 2 내지 5 mg의 시료를 팬에 넣고, 정확히 무게를 달아 TG 로에 삽입하였다. 다음, 시료를 질소 중 10℃/분의 속도로 300℃의 최종 온도까지 가열하였다.
6. 고온-스테이지 현미경
레이카 (Leica) 현미경 위에 탑재된 코플러 (Kofler) 고온-스테이지 상에서 고온-스테이지 현미경이 수행되었다. 고온-스테이지의 온도는 테스토(Testo) 6000-903 열전쌍 및 테스토 720 디지털 판독기를 이용하여 측정되었다. 온도는 USP 표준을 이용하여 보정되었다.
7. 습기 흡/탈착
습기 흡/탈착 데이터는 VT SGA-100 습기 균형 시스템 상에서 수집되었다. 흡착 등온선의 경우, 10% RH 증분으로, 5 내지 95% 상대 습도 (RH)의 흡착 범위 및 95% 내지 5% RH의 탈착 범위가 분석에 사용되었다. 시료를 분석 이전에 건조시키지 않았다. 분석에 사용된 평형 기준은 중량 기준이 부합되지 않을 경우 3 시간의 최대 평형 시간으로 5 분 내 0.0100% 미만의 중량 변화였다. 데이터는 시료의 초기 습기 함량에 대하여 보정되지 않았다.
8. 다형체 분별
다형체 분별은 가능한 한 많은 고체 형태의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염을 생성하고자 하는 시도로 수행되었다. 상기 기술은 다양한 조건 하에 고체의 생성 및 XRPD에 의한 이어지는 특성화를 수반하였다. 3 개의 구별되는 형태를 나타내는 3 가지 구별되는 XRPD 패턴, 뿐만 아니라 무정형 형태가 상기 분별에서 발견되었다. 결정성 패턴은 형태 A, B 및 C로 명명된다. 형태 A는 고온의 용액을 서서히 식히고, 슬러리화 또는 안티솔벤트를 이용한 침전으로부터 수득되었다. 형태 B는 고온의 용액을 서서히 식히고 안티솔벤트 결정화로부터 수득되었다. 형태 C는 메틸 t-부틸 에테르로부터의 안티솔벤트 결정화에 의해 수득되었고, N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 메틸 t-부틸 에테르 용매화물인 것으로 나타났다. 무정형 물질은 용액의 느린 및 빠른 증발로부터 제조되었다.
9. 결정화 방법
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 칭량된 시료(일반적으로 30 mg)를 시험 용매(시약 등급 또는 HPLC 등급)의 분액으로 처리하여 20 내지 200 μL 용액을 수득하였다. 상기 용액을 초음파 처리하고 모든 고체가 용해되었을 때 (육안 검사), 용액을 여과하여 주위 조건 하의 개방 바이얼에 두거나 (빠른 증발) 바늘구멍을 갖는 알루미늄 포일로 덮어두었다 (느린 증발). 고체를 여과에 의해 제거하고, 공기-건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다. 상기 화합물의 고체 시료는 또한 상기 여과된 실온의 용액을 -78℃로 급냉시킴으로써도 생성되었다 (속성 냉각). 고체를 여과에 의해 제거하고, 공기-건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다.
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 칭량된 시료를 또한 시험 용매의 분액으로 상승된 온도에서 처리하였다. 상기 시료 및 용매를 핫플레이트에서 가열하고 45℃ 또는 80℃로 유지한 다음, 수득되는 용액을 같은 핫플레이트 상에 유지된 바이얼 내로 신속히 여과하였다. 열원을 끄고, 상기 핫플레이트 및 바이얼을 상온까지 식히고 (느린 냉각) 밤새 세워 두었다. 용해되지 않은 고체의 존재 여부를 기록하고; 고체가 존재하지 않거나 고체의 양이 XRPD 분석을 위해 너무 적다고 판단될 경우에는, 바이얼을 밤새 냉장고 안에 두었다. 다시, 용해되지 않은 고체의 존재 여부를 기록하고, 고체가 없을 경우, 상기 바이얼을 밤새 냉동기 안에 두었다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 공기-건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다.
용액을 수득하는 데 사용된 총 용매를 기준으로 실험에 의해 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 용해도를 추정하였다. 너무 많은 용매 분액의 사용 또는 느린 용해 속도를 사용하는 까닭에, 실제 용해도는 계산된 값보다 클 수 있다. 실험 도중 용해가 일어나지 않은 경우, 용해도는 "미만"으로 표현한다. 용매의 전체 분액이 첨가되기 전에 고체가 용해된 경우, 용해도는 "초과"로 표시한다.
안티솔벤트 실험은 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 고체 시료를 시험 용매에 용해시키고, 수득되는 용액을 안티솔벤트 내로 여과함으로써 수행되었다. 고체가 형성된 경우, 이를 "속성 결정화"라 하고; 용액을 식히거나 덮어서 세워둔 후 고체가 형성될 경우, 이를 "침전"이라 한다. 고체가 즉시 형성되지 않을 경우, 고체가 보일 때까지 시료를 주위 조건 하에 두었다. 형성된 임의의 고체를 여과에 의해 제거하고, 공기-건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다.
과량의 고체를 함유한 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 포화 용액을 제조하여 슬러리 실험을 수행하였다. 상기 슬러리를 상온에서 3일 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하고, 공기-건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다.
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 포화 용액을 바이얼에 넣고 이를 안티솔벤트가 담긴 더 큰 바이얼에 넣어 증기 확산 실험을 수행하였다. 더 큰 바이얼을 그 후 봉하고 상온에서 보관하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 공기-건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다.
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 포화 용액을 바이얼에 넣고, 비혼화성 안티솔벤트를 가함으로써 액체 확산 실험을 수행하였다. 침전된 고체의 존재 여부를 기록하였다. 고체가 형성된 경우, 용매를 가만히 따라내고 고체를 수거하였다. 고체가 형성되지 않은 경우, 바이얼의 뚜껑을 닫고 상온에서 세워둔다. 임의의 형성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 공기-건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다.
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 고체 시료는 상기 화합물의 용융물을 급속히 냉각(-78℃)시킴으로써도 생성된다.
C. 다형체 A, B, C 및 무정형 물질
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 다형체 분별에서 수득된 고체 형태를 표 1 내지 3에 요약한다. 형태 A, B 및 C로 명명되는 3 개의 구별되는 형태를 나타내는 3 가지 구별되는 XRPD 패턴이 발견되었다. 형태 A는 느린 냉각, 슬러리화 또는 안티솔벤트 결정화에 의해 수득되었다. 형태 B는 고온 용액의 느린 냉각 및 안티솔벤트 결정화로부터 수득되었다. 형태 C는 메틸 t-부틸 에테르로부터의 안티솔벤트 결정화에 의해 수득되었다. 무정형 물질은 용액의 느린 및 빠른 증발로부터 생성되었다.
용매 방법a XRPDb
아세톤 FE LC
아세톤 SE LC
아세톤 SC(45℃) IS
아세토니트릴 FE 무정형, SS
아세토니트릴 SE 무정형, SS
아세토니트릴 FE(60℃) A
클로로포름 슬러리 A
디클로로메탄 FE NS
디클로로메탄 SE A
N,N-디메틸포름아미드 FE IS
N,N-디메틸포름아미드 SE IS
에탄올 FE 무정형, SS
에탄올 SE 무정형
에탄올 SC(60℃) A
에틸 아세테이트 SE 무정형, SS
에틸 아세테이트 SE IS
에틸 아세테이트 SC(60℃) A
헥산 슬러리 A
이소프로판올 SE 무정형
이소프로판올 슬러리 A
이소프로필 아세테이트 슬러리 A
메탄올 FE 무정형
메탄올 FE 무정형, SS
메탄올 SC(60℃) 무정형 + 피크 ~32°2θ
메틸 t-부틸 에테르 슬러리 A
메틸 에틸 케톤 FE LC, SS
메틸 에틸 케톤 SE IS
메틸 에틸 케톤 FE(60℃) A
톨루엔 슬러리 A
테트라히드로푸란 FE IS
테트라히드로푸란 SE A, SS
테트라히드로푸란 SC(60℃) 무정형
물 FE 무정형
물c SE 무정형
물 SC(60℃) 무정형
물 SC(40℃) 무정형
a FE = 빠른 증발;
SE = 느린 증발'
SC = 느린 냉각;
b SS = 소량 시료;
IS = 불충분한 시료;
NS = 고체 없음;
LC = 낮은 결정도;
c 물질을 물에 용해시키고 냉장고에서 냉각시킨 다음 실온까지 가온하였다.
표 2는 안티솔벤트 재결정에 대한 결과를 보여준다.
용매 안티솔벤트 방법a XRPDb
아세톤 클로로포름 PR IS
아세톤 디클로로메탄 PR B
아세톤 이소프로판올 PR NS
아세톤 메틸 t-부틸 에테르 AC B
아세톤 톨루엔 AC B
에탄올 클로로포름 PR NS
에탄올 디클로로메탄 PR NS
에탄올 헥산 PR IS
에탄올 이소프로판올 PR NS
에탄올 메틸 t-부틸 에테르 PR C
에탄올 메틸 t-부틸 에테르 PR B
에탄올 메틸 t-부틸 에테르 PR C(PO) + min B
에탄올 메틸 t-부틸 에테르 PR C(PO)
에탄올 메틸 t-부틸 에테르 PR B
에탄올 메틸 t-부틸 에테르 PR B
에탄올 메틸 t-부틸 에테르 PR B,SS
에탄올 메틸 t-부틸 에테르 PR C
에탄올 톨루엔 PR NS
에틸 아세테이트 클로로포름 PR NS
에틸 아세테이트 디클로로포름 PR NS
에틸 아세테이트 헥산 AC B, SS
에틸 아세테이트 메틸 t-부틸 에테르 PR B, SS
에틸 아세테이트 톨루엔 PR B(PO)
메탄올 클로로포름 PR NS
메탄올 디클로로메탄 PR NS
메탄올 이소프로판올 PR NS
메탄올 메틸 t-부틸 에테르 AC B
메탄올 메틸 t-부틸 에테르 AC C(LC)
메탄올 메틸 t-부틸 에테르 AC C+B
메탄올 메틸 t-부틸 에테르 AC IS
메탄올 메틸 t-부틸 에테르 AC IS
메탄올 메틸 t-부틸 에테르 AC B, SS
메탄올 메틸 t-부틸 에테르 AC B + min C
메탄올 메틸 t-부틸 에테르 AC B, SS
메탄올 톨루엔 PR A
테트라히드로푸란 클로로포름 AC NS
테트라히드로푸란 디클로로메탄 AC NS
테트라히드로푸란 헥산 AC A
테트라히드로푸란 이소프로판올 AC NS
테트라히드로푸란 메틸 t-부틸 에테르 AC B
테트라히드로푸란 메틸 t-부틸 에테르 AC B
테트라히드로푸란 톨루엔 AC IS
a PR = 침전;
AC = 안티솔벤트 결정화
b PO = 선호되는 방향;
IS = 불충분한 시료;
SS = 소량 시료;
NS = 고체 없음;
LC = 낮은 결정도;
A = 다형체 A;
B = 다형체 B;
C = 다형체 C;
Min = 소량의 다형체
표 3은 증기 확산 실험에 대한 결과를 보여준다.
용매 안티솔벤트 성질a
아세토니트릴 이소프로판올 NS
아세토니트릴 디클로로메탄 NS
에탄올 디클로로메탄 NS
에탄올 이소프로판올 NS
에탄올 헥산 NS
에틸 아세테이트 클로로포름 NS
에틸 아세테이트 이소프로판올 막대
에틸 아세테이트 이소프로판올 NS
에틸 아세테이트 이소프로판올 막대
에틸 아세테이트 이소프로필 아세테이트 NS
에틸 아세테이트 헥산 침상
에틸 아세테이트 헥산 침상
에틸 아세테이트 헥산 알려지지 않음
메틸 에틸 케톤 헥산 알려지지 않음
메틸 에틸 케톤 이소프로판올 알려지지 않음
메틸 에틸 케톤 이소프로판올 알려지지 않음
a NS = 고체 없음
a. 형태 A
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 형태 A를 XRPD, DSC, TG, 고온 스테이지 현미경 및 습기 흡/탈착을 이용하여 특성화하고, 상기 데이터를 도 1 내지 18, 표 4 (고온 스테이지 연구), 표 5 (습기 흡/탈착 데이터), 표 6 (XRPD 피크), 표 7 (라만 스펙트럼에서의 피크) 및 표 8(IR 스펙트럼에서의 피크)에 나타낸다. 200℃ 주변에서 발열성 분해가 나타났고 고온 스테이지 데이터에 의해 확인되었다. TG 곡선은 175℃에서 최소의 중량 변화를 나타낸다. 습기 흡/탈착 데이터는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 시료가 5% RH에서 최소의 중량을 손실함을 보이며, 이는 낮은 RH 조건 하에서 초기 휘발성 물질의 소량 만이 제거됨을 나타낸다. 시료는 95% RH에서 그 중량의 1.5% 미만을 획득했으며, 이는 7수화물의 형성에 대하여 계산된 중량 이득(1.87%)보다 적었다. 중량의 대부분은 탈착 곡선 상에서 75% RH에 의해 소실되었고, 상기 물질은 35% RH 미만의 평형 시 용매화되지 않은 상태로 되돌아간다. 상기 실험 후 시료의 XRPD 패턴이 완성되었고, 이는 상기 물질이 형태 A임을 나타냈다. 형태 A 물질은 습기 흡/탈착 데이터에 근거하면, 75% RH에 이르도록 비-흡습성인 것으로 나타났다.
TBC11251Na 로트에 대한 고온 스테이지 연구
형태 로트 번호 관찰 (℃)
A 시료 로트 I 175 - 분해 시작; 199 - 소량의 불투명 고체가 복굴절됨; 204 - 고체 분해, 복굴절성 상실; 243 - 갈변함
A 시료 로트 IV 193 - 복굴절성 증가; 196-199 - 분해 시작, 갈변함; 206 - 복굴절성 없음
A 시료 로트 III 202-207 - 복굴절성 감소; 210-211 - 분해됨, 복굴절성 상실 및 갈변함
B - 188-191 - 복굴절성 증가; 194 - 일부 용융물이 보임; 200-203: 분해, 복굴절성 상실 및 갈변함
TBC11251Na 로트에 대한 습기 흡/탈착 데이터의 요약
로트 번호/형태a 습기 균형 결과
시료 로트 I
형태 A		 5% RH에서 0.18%의 중량 손실, 95% RH에서 1.48%의 총 중량 이득
시료 로트 IV
형태 A		 5% RH에서 0.05%의 중량 손실, 95% RH에서 1.10%의 총 중량 이득
시료 로트 III
형태 A		 5% RH에서 0.04%의 중량 손실, 95% RH에서 1.08%의 총 중량 이득
형태 B 5% RH에서 0.13%의 중량 손실, 95% RH에서 0.98%의 총 중량 이득
무정형 5% RH에서 1.4%의 중량 손실, 95% RH에서 22.0%의 총 중량 이득
* 습기 흡수 실험 후 고체에 대한 XRPD 결과
형태 A, B 및 C의 XRPD 패턴의 피크 (°2-θ)
형태 A 형태 B 형태 C
6.72 6.6 5.14
7.8 8.2 13.9
9.38 12.28 15.36
13.46 13.22 18.52
14.32 15.12 20
14.86 15.52 20.76
15.96 16.58 22.8
16.66 18.38 23.48
17.2 18.94 24.1
18.42 20.52 24.4
18.82 21.5 26.78
19.94 22.72 27.06
20.32 24.44 32.98
21.56 25.14 35.08
22.38 26.66
23.38 27.46
25.2 28.26
25.68 28.86
26.22 29.88
27.2 31.28
28.78 33.16
30.82 33.9
31.48 35.76
32.88 37.38
34.18 38.42
35.14 39.52
36.18
38.28
39.9
형태 A 및 B의 라만 스펙트럼에서의 피크 (cm-1)
형태 A 형태 B
3105.9 3105.6
3090.3 3082
3082.1 3046.2
3046 2970
2970.3 2929.1
2927.6 2874.1
2909.9 2831
2871.5 2735.2
2833.2 1696.9
2733.6 1594.7
1697.4 1490.2
1602.1 1449.5
1503.5 1403.4
1489.8 1397.8
1449.7 1374.5
1423.3 1350.6
1402.2 1374.5
1375.3 1350.6
1350.8 1320.5
1318.2 1297.9
1257.2 1257.3
1188 1187.8
1149.3 1133.8
1137.1 1082.1
1090 998.3
1082.6 928.9
1036.2 866.1
997.8 835.4
930.3 802.9
882.1 763.4
864.4 755.5
835.5 744
803.5 714.8
763.8 686.4
755.8 662.2
743.2 632.5
716.6 600
685.7 576.6
674.3 563.4
661.5 540.7
632.3 499.6
619.8 455.6
602 427.7
576.1 356.6
562.7 292.4
540.3 260.6
499.8 152.8
478.1
455
428
383.4
354.5
337.3
292.1
257.4
237.2
194.6
146.8
121
형태 A 및 B의 IR 스펙트럼에서의 피크 (cm-1)
형태 A 형태 B
3132.8 3135
3106.2 3105.4
3090.1 3081.5
3016.1 3047.2
2967.7 2970.2
2909.4 2947.5
2870.7 2915.5
2832 2885.1
1696.9 2827.5
1596.5 2777.4
1502.8 1696.7
1480.3 1594.9
1449.2 1505.2
1418.7 1482.9
1399.2 1450.4
1372.2 1404.6
1351.9 1397.1
1318.9 1371.5
1294.4 1351.1
1264.7 1321.1
1186.6 1297.4
1168.6 1260.5
1152.1 1186.9
1128.3 1151.8
1098.4 1125.7
1090 1100.3
1037.4 1089.8
996.2 1033.4
928.8 998
919.2 928
901.5 918.4
888.3 899.2
863.4 889.2
856.1 865.3
835.7 856.4
804.1 836.1
763.8 802.8
750.2 763.6
740 750.7
707 742
693.5 714.2
686.1 697.2
686.4
상기 특성화 데이터에 근거하면, 형태 A는 200℃를 초과하는 온도에서 분해되는 용매화되지 않은, 비-흡습성의 결정성 물질인 것으로 나타났다.
b. 형태 B
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 형태 B를 XRPD, DSC, TG, 고온 스테이지 현미경 및 습기 흡/탈착을 이용하여 특성화하고, 상기 데이터를 도 1 및 19-22 및 표 4 (고온 스테이지 연구), 표 5 (습기 흡/탈착 데이터), 표 6 (XRPD 피크), 표 7 (라만 스펙트럼에서의 피크) 및 표 8(IR 스펙트럼에서의 피크)에 나타낸다.
형태 B에 대한 열적 데이터를 도 19 및 20에 나타낸다. DSC는 고온 스테이지 데이터로부터 분해로 인하여 205℃에서 넓은 발열을 나타낸다. TG 곡선은 175℃에서 최소 중량 손실을 나타낸다. 형태 B는 습기 흡/탈착 실험 도중 최소 중량을 손실 및 획득한다. 실험 완료 후 시료에 대하여 수집된 XRPD 패턴은 상기 물질이 형태 B임을 나타낸다. 형태 B의 시료를 그 나트륨 함량에 대하여 분석하였으며 (4.85%), 이는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염에 대한 이론적 값(4.82%)에 해당하므로, 그 염이 순수함을 나타낸다.
상기 특성화 데이터에 근거하면, 형태 B는 203℃ 주변에서 분해하는 용매화되지 않은 결정성 물질인 것으로 나타난다.
c. 형태 C
메탄올 또는 에탄올을 용매로 사용하고 메틸-t-부틸 에테르를 안티솔벤트로 사용하는 안티솔벤트 결정화로부터 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 형태 C를 단독으로 또는 형태 B와의 혼합물로 수득하였다. 동일 조건 하에 반복된 결정화가 가장 빈번히 형태 B 또는 형태 B와 C의 혼합물을 생성하였다. 형태 C를 XRPD, TG/IR을 이용하여 특성화하였고, TG를 도 1 및 23-24 및 표 4에 나타낸다.
형태 C 및 소량의 형태 B를 함유하는 시료로부터의 TG 데이터는 175℃에서 22.4%의 중량 손실을 나타냈고, 이는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 8수화물 (계산치 23.2%) 또는 메틸-t-부틸 에테레이트(21.7%, 2 개의 의약 분자 당 3 분자의 용매)에 대한 계산치에 가깝다. 유사한 시료의 원소 분석은 4.19%의 나트륨 함량을 제공하였는데, 이는 전술한 8수화물(3.7%) 또는 메틸-t-부틸 에테레이트(3.8%)에 대하여 계산된 것보다 약간 더 높다. 형태 C의 시료를 TG/IR을 이용하여 분석하였고, 이는 메틸-t-부틸 에테레이트를 함유하는 것으로 밝혀져, 형태 C가 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 메틸-t-부틸 에테르 용매화물임이 확인되었다. 실험 후 수집된 상기 물질을 XRPD로 분석하였고, 이는 형태 C로 유지됨이 밝혀졌다.
2. 결정화 연구
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 형태 A 및 B인 다형체의 결정화 연구 및 상세한 제조 방법을 이하에 기재한다. 상기 연구는 이들 다형체가 적절한 조건 하에 선택적으로 제조될 수 있음을 보여준다. 더 나아가서, 형태 B 및 형태 A 및 B의 혼합물은 형태 A로 상호전환될 수 있어서, 형태 A가 더욱 안정한 화학종임을 시사한다.
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염, 형태 A 및 B의 고체 결정성 형태의 XRPD 패턴을 도 1 및 4에 각각 나타낸다. 상기 XRPD 패턴을 후술하는 바와 같이 결정화 및 공정 연구로부터 수득된 고체 형태를 확인하는 데 사용하였다.
3. 대략적 용해도
용액을 제공하는 데 사용된 총 용매를 기준으로 실험으로부터 용해도를 추정하였다. 너무 많은 용매 분액의 사용 또는 느린 용해 속도를 사용하는 까닭에, 실제 용해도는 계산된 값보다 클 수 있다. 실험 도중 용해가 일어나지 않은 경우, 용해도는 "미만"으로 표현한다. 용매의 전체 분액이 첨가되기 전에 고체가 용해된 경우, 용해도는 "초과"로 표시한다.
다양한 용매 중 상온에서 형태 A인 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 대략적 용해도를 표 9에 요약한다. 형태 A는 N,N-디메틸포름아미드(228 mg/mL)에서 가장 잘 용해되었고, 그 다음이 메탄올 (160 mg/mL), 아세톤 (96 mg/mL), 테트라히드로푸란 (86 mg/mL), 에탄올 (60 mg/mL), 물 (48 mg/mL) 및 메틸 에틸 케톤(34 mg/mL)이었다. 형태 A는 클로로포름, 디클로로메탄 및 메틸 t-부틸 에테르에서는 용해성이 나빴다 (< 3 mg/mL).
용매a,b 용해도 (mg/mL)c
아세톤 96
아세토니트릴 (ACN) 25
클로로포름 < 3
디클로로메탄 (CH2Cl2) < 3
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) > 228
에탄올 (EtOH) 60
에틸 아세테이트 (EtOAc) 6
헥산 < 8
이소프로판올 (IPA) < 4
메탄올 (MeOH) 160
메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) < 3
메틸 에틸 케톤 (MEK) 34
테트라히드로푸란 (THF) 86
톨루엔 < 7
물 48
a 다양한 용매 중 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 용해도를 측정하기 위해 사용된 방법은 측정된 분량(통상적으로 100 μL)의 시험 용매를 정확히 칭량한 시료에, 투명한 용액이 수득될 때까지 상온에서 흔들거나 교반하거나 초음파처리하면서 가하는 것이다.
b 용매는 알파벳 순으로 나열하였다.
c 용해도는 용액을 제공하는 데 사용된 총 용매를 기준으로 계산되었다. 실제 용해도는 사용된 용매 분량의 부피 또는 느린 용해 속도로 인하여 더 클 수도 있다. 값들은 가장 가까운 mg/mL로 어림되었다.
4. 상호전환 연구
형태 A 및 B의 상호전환은 에틸 아세테이트 및 95% 이소프로판올:물을 이용하여 예비형성되었다. 형태 A는 95% 이소프로판올:물에서 열역학적으로 더 안정한 형태인 것으로 나타났다. 에틸 아세테이트 중 상호전환은 형태 A 및 B의 혼합물을 생성하였고, 이는 아마도 상기 물질의 낮은 용해도로 인한 것이다. 상기 결과는 형태 B가 안티솔벤트 결정화에 의해 형성되었으며, 이는 열역학적으로 덜 안정한 형태의 형성을 통상적으로 선호한다는 사실에 의해 뒷받침된다.
D. 다형체의 제조 방법
에틸 아세테이트 중 상호전환 연구에 근거하면, 형태 A가 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 가장 안정형 형태인 것으로 나타났다. 형태 A는 느린 냉각, 슬러리화 또는 안티솔벤트 결정화로부터 수득되었다. 형태 B는 안티솔벤트 결정화로부터 수득되었는데, 이는 통상적으로 열역학적으로 덜 안정한 형태의 형성을 선호한다. 형태 C는 메틸 t-부틸 에테르로부터 안티솔벤트 결정화에 의해 수득되었으며, 무정형 물질은 용매의 느린 및 빠른 증발에 의해 수득되었다.
특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 시탁센탄 나트륨의 결정화 공정은 다형체 A 및 B의 혼합물을 생성한다. 특정 구현예에서, 상기 혼합물은 다형체 A 및 B를 약 60:40의 비로 함유한다. 다른 구현예에서 다형체 A 대 B의 비는 대략 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 92:8, 93:7, 94:6, 95:5, 98.2, 96.4, 97:3 또는 99:1보다 크거나 같다. 하나의 구현예에서, 여기에서 제공되는 방법은 약 100%의 다형체 A를 생성한다. 하나의 구현예에서, 여기에서 제공되는 방법은 약 100%의 다형체 B를 생성한다.
E. 조성물의 조제 및 투여
다형체의 제제가 여기에 제공된다. 상기 제제는 여기에서 제공되는 다형체의 투여를 위해 고안된 조성물이다. 상기 조성물은 경구 및 주사 투여에 적합하다. 상기 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 분산성 정제, 알약, 캡슐, 분제, 서방성 제제 및 임의의 다른 적합한 제제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 조성물은 알약 또는 정제의 형태를 취할 것이다. 정제, 캡슐 및 그러한 여타 제제의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들면, 문헌 Ansel, H.C. (1885) Forms, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th Edition, pp. 126-163 참조).
여기에서 제공되는 제제에서, 다형체 또는 다형체의 혼합물의 유효 농도가 적합한 약제학적 담체 또는 부형제와 혼합된다. 제제 중 다형체의 농도는 투여 시, 엔도텔린-매개된 질병의 증상을 완화시키는 양의 전달에 유효하다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 단일 투여 형태로 조제된다. 조성물을 조제하기 위해, 화합물의 중량 분획을, 치료될 상태가 완화 또는 경감되도록 하는 유효 농도로 선택된 담체 중에 용해, 현탁, 분산 또는 달리 혼합한다. 여기에서 제공되는 화합물의 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 부형제는 투여의 특정 방식에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 그러한 담체를 포함한다.
뿐만 아니라, 상기 화합물은 조성물 중 유일한 약제학적 성분으로 조제되거나, 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 조직-표적화 리포좀을 포함하는 리포좀 현탁액이 또한 약제학적으로 허용되는 담체로 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 리포좀 제제는 미국 특허 제 4,522,811 호에 기재된 것과 같이 제조될 수 있다.
다형체 또는 다형체의 혼합물로서의 활성 화합물은 치료될 환자에 대하여 바람직하지 못한 부작용이 없이 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체에 포함된다. 약제학적 유효 농도는 체외 및 체내 계에서 알려진 화합물을 시험하고, 이어서 그로부터 인체에 대한 투여량에 대하여 외삽법으로 추정함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. (예를 들면, 미국 특허 제 5,114,918 호 (Ishikawa 등); EP A1 0 436 189 (BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD) (1991년 10월 7일); Borges 등. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; : Filep 등 (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176 참조).
의약 조성물 중 활성 화합물 다형체 또는 다형체 혼합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 비활성화 및 배출율, 화합물의 물리화학적 특성, 투여 스케줄, 및 투여량, 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 요인에 의존할 것이다. 예를 들면, 절달되는 양은 고혈압의 증상을 치료하는 데 충분한 양이다. 엔도텔린-매개된 질환을 치료하기 위한 유효량은 세균 감염을 치료하는 데 투여될 술폰아미드 화합물의 양보다 많을 것으로 예상된다.
하나의 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 약 0.1 ng/ml 내지 약 50 내지 100 μg/ml의 활성 성분 혈청 농도를 생성해야 한다. 약제학적 투여 단위 형태는 투여 단위 형태 당 약 20 mg 내지 약 300 mg, 약 25 내지 약 200 mg, 또는 약 25 내지 약 100 mg의 필수 활성 성분 또는 필수 성분의 조합을 제공하도록 제조된다.
활성 성분은 단번에 투여되거나, 시간 간격을 두고 투여되도록 다수의 보다 적은 투여량으로 분할될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 질병의 함수이며 공지의 시험 프로토콜을 이용하거나 체내 또는 체외 시험 데이터로부터 외삽법에 의해 추정함으로써 경험적으로 결정될 수 있음이 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 완화되어야 할 상태의 정도에 따라 변할 수도 있음에 주목해야 한다. 임의의 특정 대상에 대하여, 구체적인 투여량 계획은 개별적 필요 및 상기 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 자의 전문적인 판단에 의해 시간에 따라 조절되어야 하며, 여기에 기재된 농도 범위는 단지 예시적인 것으로 여기에서 제공되는 조성물의 범위 또는 실시를 제한하도록 의도되지 않음이 또한 이해되어야 한다.
약제학적으로 허용되는 유도체는 산, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 프로드러그 형태를 포함한다. 상기 유도체는 상응하는 중성 화합물보다 더 안정하도록 선택된다.
여기에서 제공되는 다형체 또는 다형체의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 유도체의 유효 농도 또는 양은 전신, 국소 또는 국부 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 부형제와 혼합되어 약제학적 조성물을 형성한다.
상기 조성물은 치료되는 질환에 따라 경구, 주사, 직장 및 국소 및 국부 경로를 포함하는 적합한 경로에 의해 투여되도록 의도된다. 예를 들면, 녹내장 같은 안과 질환의 치료를 위해, 안구내 및 또한 유리체내 주사용 제제가 고려된다. 하나의 구현예에서, 캡슐 및 정제가 경구 투여를 위해 사용된다. 여기에 기재된 대로 제조된 동결건조된 분말의 재구성이 주사 투여를 위해 사용될 수 있다. 액체, 반-액체 또는 고체 형태의 화합물이 각 투여 경로에 적합한 방식으로 조제된다. 투여 방식은 주사 및 경구 투여 방식을 포함한다.
주사용, 경피, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 주사용 물, 염수, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 여타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 및 메틸 파라벤과 같은 항미생물제; 아스코르브산 및 중아황산 나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트르산염 및 인산염과 같은 완충제; 및 염화 나트륨 또는 덱스트로오스와 같은 긴장성 조절제. 주사용 제제는 앰풀, 일회용 주사기 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 적합한 재료로 만들어진 단일 또는 다수 투여용 바이얼에 담길 수 있다.
상기 화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물을 가용화하는 방법이 사용될 수 있다. 그러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 보조 용매의 사용, 트윈(tween)과 같은 계면활성제의 사용, 또는 중탄산 나트륨 수용액에서의 용해를 비제한적으로 포함한다. 상기 화합물의 프로드러그와 같은 화합물 유도체가 효과적인 약제학적 조성물을 조제하는 데 사용될 수도 있다.
상기 술폰아미드 화합물(들)의 나트륨 염의 혼합 또는 첨가 시, 수득되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 수득되는 혼합물의 형태는 의도되는 투여 방식 및 선택된 담체 또는 부형제 중 화합물의 용해도를 포함하는 다수의 요인에 의존한다. 유효 농도는 치료될 질병, 질환 또는 상태의 증상을 완화하기 충분한 농도이며, 경험적으로 결정될 수 있다.
상기 제제는 적합한 양의 화합물, 특히 그의 나트륨 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는, 정제, 캡슐, 알약, 분제, 과립, 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 및 경구용 용액 또는 현탁액, 및 오일-수분 에멀션 등의 단위-투여 형태로 인체 및 동물에 투여를 위해 제공된다. 특정 구현예에서, 약제학적 치료 활성인 화합물 및 그의 유도체는 단위-투여 형태 또는 다수-투여 형태로 조제 및 투여된다. 여기에서 사용되는 단위-투여 형태는 사람 및 동물 대상에 적합하고 당 분야에 공지된 것과 같이 개별 포장된 물리적으로 불연속적인 단위를 의미한다. 각 단위-투여는 원하는 치료적 효과를 내기 충분한 소정량의 치료적 활성 화합물과 함께, 필요한 약제학적 담체, 부형제 또는 희석제를 함유한다. 단위-투여 형태의 예는 앰풀 및 주사기, 개별 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위-투여 형태는 분획으로 또는 다수의 분획으로 투여될 수 있다. 다수-투여 형태는 분리된 단위-투여 형태로 투여되도록 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단위-투여 형태이다. 다수-투여 형태의 예는 바이얼, 정제 또는 캡슐의 병 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다. 그러므로, 다수 투여 형태는 포장에서 분리되지 않은 다수의 단위-투여형태이다.
상기 조성물은 활성 성분과 함께, 유당, 자당, 인산 2칼슘 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 희석제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 및 탈크와 같은 윤활제; 및 전분, 아카시아젤라틴과 같은 천연 고무, 포도당, 당밀, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스 및 그의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 기타 당업자에게 알려진 그러한 결합제와 같은 결합제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 투여될 수 있는 액체 조성물은 예를 들면 상기 정의된 활성 화합물과 선택적인 약제학적 보조제를, 예를 들면 물, 염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등과 같은 담체 중에 용해, 분산 또는 달리 혼합하여 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 필요하다면, 투여될 약제학적 조성물은 습윤제, 유화제, 또는 가용화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 비독성 보조 물질, 예를 들면 아세테이트, 시트르산 나트륨, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 소듐 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트 및 기타 그러한 물질을 함유할 수 있다. 상기 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있으며, 당업자에게 분명할 것이다; 예를 들면, 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. 15th Edition, 1975) 참조. 투여될 상기 조성물 및 제제는 어떠한 경우에도 상기 활성 화합물의 양을 치료될 대상의 증상을 완화하기 충분한 양으로 함유할 것이다.
0.005% 내지 100% 범위의 활성 성분을 함유하고 잔량은 비-독성 담체로 이루어진 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 경구 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 비-독성 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들면 약제 등급의 만니톨, 유당, 전분, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 셀룰로오스 유도체, 소듐 크로스카르멜로오스, 포도당, 자당, 탄산 마그네슘 또는 소듐 사카린과 같은 것 중 임의의 것을 도입하여 형성된다. 상기 조성물은 비제한적으로 이식물 및 미세캡슐화된 전달 계, 및 콜라겐 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리젖산 등과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체와 같은, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분제 및 서방성 제제를 포함한다. 이러한 제제의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 하나의 구현예에서, 고려되는 조성물은 0.001% 내지 100%의 활성 성분, 또 하나의 구현예에서는 0.1 내지 85%, 또 다른 구현예에서는 75 내지 95%를 함유할 수 있다.
상기 조성물은 신체로부터 신속하게 제거되는 것으로부터 화합물을 보호하는, 시간 방출 제제 또는 피복과 같이 담체와 함께 제조될 수 있다.
제제는 원하는 성질의 조합을 수득하기 위해 다른 활성 화합물을 포함할 수도 있다. 다형체는 위에 언급된 하나 이상의 질병 또는 의학적 상태를 치료하는 데 일반적으로 가치있는 것으로 알려진, 베타-아드레날린 차단제 (예를 들면 아테놀롤), 칼슘 채널 차단제 (예를 들면 니페디핀), 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제 (예를 들면 리시노프릴), 이뇨제 (예를 들면 푸로세미드 또는 히드로클로로티아지드), 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 저해제 (예를 들면 포스포라미돈), 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 저해제, HMGCoA 환원효소 저해제, 산화 질소 공여체, 산화방지제, 혈관확장제, 도파민 작용제, 신경보호제, 스테로이드, 베타-작용제, 항응고제 또는 혈전용해제와 같은, 또 다른 약리학적 물질과 함께 치료 또는 예방 목적을 위해 유리하게 투여될 수도 있다. 그러한 혼합 요법이 여기에 제공되는 치료의 조성물 및 방법의 또 다른 국면을 구성함이 이해되어야 한다.
여기에서 제공되는 유당-무함유 조성물은 당 분야에 공지되고 예를 들면 미국 약전 (USP) 25-NF20 (2002)에 나열된 부형제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 유당-무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제, 및 약제학적으로 적합하고 약제학적으로 허용되는 양의 윤활제를 함유한다. 특정 유당-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정성 셀룰로오스, 미리-젤라틴화된 전분, 및 스테아르산 마그네슘을 함유한다.
물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에, 무수의 약제학적 조성물 및 투여 형태가 또한 제공된다. 예를 들면 물(예, 5%)의 첨가는 보관 수명 또는 시간 경과에 따른 제제 안정성 등의 특징을 결정하기 위해 장기 보관을 시뮬레이트하는 수단으로 약제학 분야에서 널리 허용된다. 예를 들면, 문헌[Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80] 참조. 실제로, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 촉진한다. 즉, 제제에 미치는 물의 영향은, 제제의 제조, 취급, 포장, 보관, 운송 및 사용 도중에 습기 및/또는 습도를 일반적으로 만나기 때문에 매우 중요하다.
여기에서 제공되는 무수의 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 낮은 습기 함유 성분 및 낮은 습기 또는 낮은 습도 조건을 이용하여 제조될 수 있다.
무수의 약제학적 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 보관되어야 한다. 따라서, 무수의 조성물은 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 재료를 이용하여 일반적으로 포장되어, 그들이 적합한 처방 키트에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 봉합된 포일, 플라스틱, 단위 투여 용기(예, 바이얼), 블리스터 포장, 및 스트립 (strip) 포장을 비제한적으로 포함한다.
1. 경구 투여용 제제
경구용 약제학적 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체일 수 있다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분제이다. 경구용 정제의 종류는 압착된, 씹어먹을 수 있는 트로키 및 장용-피복, 당-피복 또는 막-피복될 수 있는 정제를 포함한다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있는 한편, 과립 및 분말은 당업자에게 공지된 다른 성분과 함께 비-발포 또는 발포 형태로 제공될 수 있다. 그러한 투여 형태는 소정량의 활성 성분을 함유할 수 있고, 당업자에게 공지된 약조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)] 참조.
특정 구현예에서, 제제는 캡슐 또는 정제와 같은 고체 투여 형태이다. 상기 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 다음 성분 중 임의의 것, 또는 유사한 성질의 결합물을 함유할 수 있다: 결합제; 충진제, 희석제; 붕해제; 윤활제; 활제; 감미제; 및 향미제. 여기에서 제공되는 경구용 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 비제한적으로 포함한다. 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 알기네이트, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아르 검, 셀룰로오스 및 그의 유도체 (예, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 미리-젤라틴화된 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (예, Nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
미세결정성 셀룰로오스의 적합한 형태는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA로부터 입수가능)로 시판되는 물질, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 구체적인 결합제는 아비셀 RC-581로 시판되는 미세결정성 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 습기 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103 및 전분 1500 LM을 포함한다.
여기에 개시된 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기 적합한 충전제의 예는 탈크, 탄산 칼슘 (예, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로오스, 분말화 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 미리-젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 여기에서 약제학적 조성물 중 결합제 또는 충전제는 상기 약제학적 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
수성 환경에 노출 시 붕해되는 정제를 제공하기 위해, 여기에서 제공되는 조성물에 붕해제가 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 보관 중 붕해될 수 있는 한편, 너무 적게 함유하는 것은 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에 붕해되지 않을 수 있다. 즉, 활성 성분의 방출을 불리하게 변화시킬 정도로 너무 많지도 너무 적지도 않은 붕해제의 충분한 양이 여기에서 제공되는 고체 경구용 투여 형태를 형성하는 데 사용되어야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 종류에 따라 변하며, 당업자에게 쉽게 인식될 수 있다. 전형적인 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 함유한다.
여기에서 제공되는 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제는 한천, 알긴산, 탄산 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로스(croscarmellose) 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린(polacrilin) 칼륨, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 미리-젤라틴화된 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로오스, 검 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다.
여기에서 제공되는 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 무기 오일, 경 무기 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물성유 (예, 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산 아연, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트, 한천, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 추가의 윤활제는 예를 들면 실로이드 실리카겔 (AEROSIL(R)200, W. R. Grace Co., Baltimore, MD의 제품), 합성 실리카의 응집된 에어로솔 (Degussa Co., Plano, TX로부터 시판), 카보실(CAB-O-SIL)(Cabot Co., Boston, MA에 의해 시판되는 열분해법 이산화 규소 제품), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 사용될 경우, 윤활제는 그들이 도입되는 약제학적 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
경구 투여가 필요할 경우, 상기 다형체 또는 다형체의 혼합물은 장용 피복 정제, 당-피복 정제, 필름-피복 정제 또는 다중 압착 정제로 조제된 조성물로 제공될 수 있다. 장용 피복 정제는 상기 활성 성분을 위의 산성 환경으로부터 보호한다. 당-피복 정제는 약제학적으로 허용되는 물질의 다양한 층이 그에 적용된 압착 정제이다. 필름-피복 정제는 중합체 또는 다른 적합한 피복으로 피복된 압착 정제이다. 다중 압착 정제는 상기 언급된 약제학적으로 허용되는 물질을 이용하는 2 이상의 압착 사이클에 의해 제조된 압착 정제이다. 상기 투여 형태에 착색제가 사용될 수도 있다. 향미 및 감미제가 압착 정제, 당-피복된, 다중 압착 및 씹어먹을 수 있는 정제에 사용된다. 향미 및 감미제는 씹어먹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다. 상기 조성물은 제산제 또는 다른 그러한 성분과 조합되어 조제될 수도 있다.
투여 단위 형태가 캡슐일 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에, 지방산과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐에서는, 예를 들면 프로필렌 카르보네이트, 식물성유 또는 트리글리세리드 중 시탁센탄 나트륨을 함유하는 용액 또는 현탁액이 캡슐 내에 캡슐화된다. 그러한 용액, 및 그의 제조 및 캡슐화가 미국 특허 제 4,328,245 호; 4,409,239 호; 및 4,410,545 호에 개시된다.
활성 성분은 원하는 작용을 손상시키지 않는 여타 활성 물질, 또는 원하는 작용을 보완하는 물질, 예를 들면 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 혼합될 수도 있다. 약 98 중량%에 이르는 활성 성분의 보다 높은 농도가 포함될 수 있다.
액체 경구 투여 형태는 수용액, 에멀션, 현탁액, 비-발포 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포 과립으로부터 재구성된 발포 제제를 포함한다. 수용액은 예를 들면 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 엘릭시르는 투명한, 가당의, 히드로알코올성 제제이다. 엘릭시르에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예를 들면 자당의 농축된 수용액이며, 방부제를 함유할 수 있다.
에멀션은 하나의 액체가 다른 액체에 걸쳐 작은 구체의 형태로 분산되어 있는 2-상의 계이다. 에멀션에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 비-수성 액체, 유화제 및 방부제이다. 현탁액은 약제학적으로 허용되는 현탁제 및 방부제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될 비-발포 과립에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될 발포 과립에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 유기 산 및 이산화탄소의 공급원을 포함한다. 착색제 및 향미제는 상기 투여 형태 모두에 사용된다.
용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 방부제의 에는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 소듐 벤조에이트 및 알코올을 포함한다. 에멀션에 사용되는 비-수성 액체의 예는 무기 오일 및 면실유를 포함한다. 유화제의 예는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 같은 계면활성제를 포함한다. 현탁제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트라가칸트, 비검(Veegum) 및 아카시아를 포함한다.
희석제는 유당 및 자당을 포함한다. 감미제는 자당, 시럽, 글리세린 및 사카린 같은 인공 감미제를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화 탄소의 공급원은 중탄산 나트륨 및 탄산 나트륨을 포함한다. 착색제는 허가 인증된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이들의 혼합물 중 임의의 것을 포함한다. 향미제는 과일 등의 식물에서 추출된 천연 향미제, 및 기분좋은 미각을 내는 화합물의 합성 배합물을 포함한다.
미셀 형태로 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물이 미국 특허 제 6,350,458 호에 기재된 것과 같이 제조될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물은 경구, 비강 및 구강 적용에 특히 효과적이다.
특정 구현예에서, 제제는 여기에서 제공되는 다형체 또는 다형체의 혼합물; 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르(여기에서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 의미함)를 비제한적으로 포함하는 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜; 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르 및 디티오카르바메이트와 같은 1종 이상의 산화방지제를 비제한적으로 포함한다.
다른 제제는 약제학적으로 허용되는 아세탈을 포함하는 수성 알코올 용액을 비제한적으로 포함한다. 이들 제제에 사용되는 알코올은, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 비제한적으로 포함하는, 하나 이상의 히드록실 기를 갖는 임의의 약제학적으로 허용되는 수-혼화성 용매이다. 아세탈은 아세트알데히드 디에틸 아세탈과 같은 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈을 비제한적으로 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 다형체 또는 다형체의 혼합물은 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg의 활성 성분을 함유하는 경구용 정제로 조제된다. 캡슐은 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트 20, 포비돈 및 부틸화 히드록시아니솔 같은 비활성 성분을 함유할 수 있다. 상기 캡슐 외피는 젤라틴, 소르비톨 특수 글리세린 배합물 및 이산화 티탄을 함유할 수 있다.
예시적 경구용 정제 제제
특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 방법은 여기에서 제공되는 다형체 또는 다형체의 혼합물을 함유하는 경구용 정제의 투여를 수반한다. 하나의 구현예에서, 경구용 정제는 완충제를 더 함유한다. 하나의 구현예에서, 경구용 정제는 산화방지제를 더 함유한다. 하나의 구현예에서, 상기 경구용 정제는 습기 장벽 피복을 더 함유한다.
일부 구현예에서, 정제는 아스코르브산 나트륨, 글리신, 메타중아황산 나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 디소듐 에데테이트 (EDTA) 또는 이들의 조합과 같은 산화방지제; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 같은 결합제; 유당 1수화물 패스트 플로 (과립 내) 및 유당 1수화물 패스트 플로(과립 외)를 포함하는 유당 1수화물 및 미세결정성 셀룰로오스 및 인산염 완충액 같은 완충액 등의 희석제를 비제한적으로 포함하는 부형제를 함유한다. 상기 정제는 윤활제, 붕해제 및 벌크화제에서 선택된 1종 이상의 부형제를 더 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, 경구용 정제 중 시탁센탄 나트륨의 양은 조성물 총 중량의 약 5% 내지 약 40%이다. 특정 구현예에서, 시탁센탄 나트륨의 양은 조성물 총 중량의 약 7% 내지 약 35%, 10% 내지 약 30%, 12% 내지 약 32%, 15% 내지 약 30%, 17% 내지 약 27%, 15% 내지 약 25%이다. 특정 구현예에서, 시탁센탄 나트륨의 양은 조성물 총 중량의 약 5%, 7%, 9%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 22%, 25%, 27%, 30%, 35% 또는 40%이다. 특정 구현예에서, 시탁센탄 나트륨 양은 약 20%이다.
특정 구현예에서, 경구용 정제는 약 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg 또는 350 mg의 시탁센탄 나트륨을 함유한다.
특정 구현예에서, 정제는 아스코르빌 팔미테이트 및 EDTA 2나트륨과 같은 2종의 산화방지제의 조합을 함유한다. 특정 구현예에서, 제제 중 아스코르빌 팔미테이트의 양은 정제 총 중량의 약 0.05% 내지 약 3% 범위이다. 다른 구현예에서, 아스코르빌 팔미테이트의 양은 정제 총 중량의 약 0.07% 내지 약 1.5%, 0.1% 내지 약 1%, 0.15% 내지 약 0.5% 범위이다. 특정 구현예에서, 제제 중 아스코르빌 팔미테이트의 양은 약 0.05%, 0.07%, 0.09%, 0.1%, 0.12%, 0.15%, 0.17%, 0.18%, 0.2%, 0.23%, 0.25%, 0.27%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.7% 또는 1 %이다. 특정 구현예에서, 제제 중 아스코르빌 팔미테이트의 양은 정제 총 중량의 약 0.2%이다.
특정 구현예에서, 경구용 정제 중 아스코르빌 팔미테이트의 양은 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 4 mg, 약 0.7 mg 내지 약 3 mg 또는 약 1 mg 내지 약 2 mg이다. 특정 구현예에서, 경구용 정제 중 아스코르빌 팔미테이트의 양은 약 0.1 mg, 0.5 mg, 0.7 mg, 1 mg, 1.3 mg, 1.5 mg, 1.7 mg, 2 mg, 2.5 mg 또는 약 3 mg이다. 특정 구현예에서, 제제 중 아스코르빌 팔미테이트의 양은 약 1 mg이다.
특정 구현예에서, 제제 중 EDTA 2나트륨의 양은 정제 총 중량의 약 0.05% 내지 약 3 중량% 범위이다. 다른 구현예에서, EDTA 2나트륨의 양은 정제 총 중량의 약 0.07% 내지 약 1.5 중량%, 0.1% 내지 약 1%, 0.15% 내지 약 0.5% 범위이다. 특정 구현예에서, 제제 중 EDTA 2나트륨의 양은 약 0.05%, 0.07%, 0.09%, 0.1%, 0.12%, 0.15%, 0.17%, 0.18%, 0.2%, 0.23%, 0.25%, 0.27%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.7% 또는 1%이다. 특정 구현예에서, 제제 중 EDTA 2나트륨의 양은 정제 총 중량의 약 0.2%이다.
특정 구현예에서, 경구용 정제 중 EDTA 2나트륨의 양은 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 4 mg, 약 0.7 mg 내지 약 3 mg 또는 약 1 mg 내지 약 2 mg이다. 특정 구현예에서, 경구용 정제 중 EDTA 2나트륨의 양은 약 0.1 mg, 0.5 mg, 0.7 mg, 1 mg, 1.3 mg, 1.5 mg, 1.7 mg, 2 mg, 2.5 mg 또는 약 3 mg이다. 특정 구현예에서, 경구용 정제 중 EDTA 2나트륨의 양은 약 1 mg이다.
특정 구현예에서, 정제는 미세결정성 셀룰로오스(AVICEL PH 102), 유당 1수화물 패스트 플로 (과립 내) 및 유당 1수화물 패스트 플로(과립 외)와 같은 희석제의 조합을 함유한다. 특정 구현예에서, 경구용 정제 중 유당 1수화물 패스트 플로(과립 내)의 양은 조성물 총 중량의 약 5% 내지 약 30%이다. 특정 구현예에서, 유당 1수화물 패스트 플로(과립 내)의 양은 정제 총 중량의 약 7% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 약 13% 내지 약 20%이다. 특정 구현예에서, 유당 1수화물 패스트 플로(과립 내)의 양은 정제 총 중량의 약 5%, 7%, 10%, 13%, 14%, 15%, 15.5%, 16%, 16.1%, 16.2%, 16.3%, 16.4%, 16.5%, 16.6%, 16.7%, 16.8%, 16.9%, 17%, 17.5%, 18%, 18.5%, 19%, 20%, 25% 또는 30%이다. 특정 구현예에서, 유당 1수화물 패스트 플로(과립 내)의 양은 정제 총 중량의 약 16.9%이다.
특정 구현예에서, 유당 1수화물 패스트 플로(과립 내)의 양은 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 45 mg 내지 약 95 mg, 약 50 mg 내지 약 90 mg이다. 특정 구현예에서, 유당 1수화물 패스트 플로(과립 내)의 양은 약 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 83.5 mg, 84 mg, 84.1 mg, 84.2 mg, 84.3 mg, 84.4 mg, 84.5 mg, 84.6 mg, 84.7 mg, 85 mg, 85.5 mg, 90 mg, 90.5 mg 또는 100 mg이다. 특정 구현예에서, 유당 1수화물 패스트 플로(과립 내)의 양은 약 84.3 mg이다.
특정 구현예에서, 유당 1수화물 패스트 플로(과립 외)의 양은 정제 총 중량의 약 7% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 약 13% 내지 약 20%이다. 특정 구현예에서, 유당 1수화물 패스트 플로(과립 외)의 양은 정제 총 중량의 약 5%, 7%, 10%, 13%, 14%, 15%, 15.5%, 16%, 16.1%, 16.2%, 16.3%, 16.4%, 16.5%, 16.6%, 16.7%, 16.8%, 16.9%, 17%, 17.5%, 18%, 18.5%, 19%, 20%, 25% 또는 30%이다. 특정 구현예에서, 유당 1수화물 패스트 플로(과립 외)의 양은 정제 총 중량의 약 16.4%이다. 특정 구현예에서, 경구용 정제 중 유당 1수화물 패스트 플로(과립 외)의 양은 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 45 mg 내지 약 95 mg, 약 50 mg 내지 약 90 mg이다. 특정 구현예에서, 유당 1수화물 패스트 플로(과립 외)의 양은 약 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 81 mg, 81.3 mg, 81.5 mg, 81.8 mg, 82 mg, 82.3 mg, 82.5 mg, 82.7 mg, 83 mg, 83.5 mg, 84 mg, 85 mg, 85.5 mg, 90 mg, 90.5 mg 또는 100 mg이다. 특정 구현예에서, 유당 1수화물 패스트 플로(과립 내)의 양은 약 82 mg이다.
특정 구현예에서, 경구용 정제 중 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH 102)의 양은 조성물 총 중량의 약 10% 내지 약 50%이다. 특정 구현예에서, 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH 102)의 양은 정제 총 중량의 약 15% 내지 약 45%, 약 20% 내지 약 43%, 약 25% 내지 약 40%이다. 특정 구현예에서, 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH 102)의 양은 정제 총 중량의 약 15%, 17%, 20%, 23%, 25%, 27%, 30%, 32%, 34%, 35%, 37%, 40%, 42%, 45% 또는 50%이다. 특정 구현예에서, 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH 102)의 양은 정제 총 중량의 약 35%이다.
특정 구현예에서, 경구용 정제 중 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH 102)의 양은 약 130 mg 내지 약 300 mg이다. 특정 구현예에서 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH 102)의 양은 약 140 mg 내지 약 275 mg 또는 약 150 mg 내지 약 250 mg이다. 특정 구현예에서 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH 102)의 양은 약 150 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg 또는 200 mg이다. 특정 구현예에서, 경구용 정제 중 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH 102)의 양은 약 175 mg이다.
특정 구현예에서, 결합제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(E-5P)이다. 특정 구현예에서, 정제 중 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(E-5P)의 양은 조성물 총 중량의 약 0.5% 내지 약 20%이다. 특정 구현예에서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(E-5P)의 양은 정제 총 중량의 약 1% 내지 약 15%, 약 2% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 8%이다. 특정 구현예에서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(E-5P)의 양은 정제 총 중량의 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10%이다. 특정 구현예에서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(E-5P)의 양은 정제 총 중량의 약 5%이다.
특정 구현예에서, 정제 중 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(E-5P)의 양은 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg 또는 약 15 mg 내지 약 30 mg이다. 특정 구현예에서, 정제 중 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(E-5P)의 양은 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 22 mg, 25 mg, 27 mg, 30 mg, 35 mg 또는 약 40 mg이다. 특정 구현예에서, 정제 중 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(E-5P)의 양은 약 25 mg이다.
여기에서 제공되는 시탁센탄 나트륨의 제제는 중성 pH에서 안정하다. 특정 구현예에서, 1염기성 인산 나트륨 1수화물 및 2염기성 무수 인산 나트륨과 같은 완충제 혼합물이 정제 중 의약 안정성을 향상시키기 위해 사용된다. 특정 구현예에서, 1염기성 인산 나트륨 1수화물의 양은 정제 총 중량의 약 0.05% 내지 약 3 중량% 범위이다. 다른 구현예에서, 1염기성 인산 나트륨 1수화물의 양은 정제 총 중량의 약 0.07% 내지 약 1.5%, 0.1% 내지 약 1%, 0.15% 내지 약 0.5% 범위이다. 특정 구현예에서, 제제 중 1염기성 인산 나트륨 1수화물의 양은 약 0.05%, 0.07%, 0.09%, 0.1%, 0.12%, 0.15%, 0.17%, 0.18%, 0.2%, 0.23%, 0.25%, 0.27%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.7% 또는 1.%이다. 특정 구현예에서, 제제 중 1염기성 인산 나트륨 1수화물의 양은 정제 총 중량의 약 0.1%이다.
특정 구현예에서, 경구용 정제 중 1염기성 인산 나트륨 1수화물의 양은 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 약 0.2 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2 mg 또는 약 0.6 mg 내지 약 1 mg이다. 특정 구현예에서, 경구용 정제 중 1염기성 인산 나트륨 1수화물의 양은 약 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg 또는 약 1 mg이다. 특정 구현예에서, 경구용 정제 중 1염기성 인산 나트륨 1수화물의 양은 약 0.6 mg이다.
특정 구현예에서, 2염기성 무수 인산 나트륨의 양은 정제 총 중량의 약 0.05% 내지 약 3 중량% 범위이다. 다른 구현예에서, 2염기성 인산 나트륨의 양은 정제 총 중량의 약 0.07% 내지 약 1.5%, 0.1% 내지 약 1%, 0.15% 내지 약 0.5% 범위이다. 특정 구현예에서, 제제 중 2염기성 인산 나트륨의 양은 약 0.05%, 0.07%, 0.09%, 0.1%, 0.12%, 0.15%, 0.17%, 0.18%, 0.2%, 0.23%, 0.25%, 0.27%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.7% 또는 1.%이다. 특정 구현예에서, 제제 중 2염기성 인산 나트륨의 양은 정제 총 중량의 약 0.2%이다.
특정 구현예에서, 경구용 정제 중 2염기성 무수 인산 나트륨의 양은 약 0.1 mg 내지 약 3.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg, 또는 약 0.7 mg 내지 약 2 mg이다. 특정 구현예에서, 경구용 정제 중 2염기성 무수 인산 나트륨의 양은 약 0.1 mg, 0.3 mg, 0.5 mg, 0.7 mg, 0.9 mg, 1 mg, 1.1 mg, 1.3 mg, 1.5 mg, 1.7 mg 또는 2 mg이다. 특정 구현예에서, 경구용 정제 중 2염기성 무수 인산 나트륨의 양은 약 1.1 mg이다.
특정 구현예에서, 상기 정제는 소듐 전분 글리콜로에이트 (과립 내) 및 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 외)와 같은 붕해제를 함유한다. 특정 구현예에서, 정제 중 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 내)의 양은 조성물 총 중량의 약 0.1% 내지 약 10%이다. 특정 구현예에서, 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 내)의 양은 정제 총 중량의 약 0.5% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%이다. 특정 구현예에서, 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 내)의 양은 정제 총 중량의 약 0.5%, 1%, 1.5%, 1.7%, 2%, 2.3%, 2.5%, 2.7%, 3%, 3.5%, 4% 또는 5%이다. 특정 구현예에서, 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 내)의 양은 정제 총 중량의 약 2.5%이다. 특정 구현예에서, 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 내)의 양은 약 30 mg 내지 약 5 mg, 약 20 mg 내지 약 10 mg, 약 15 내지 약 10 mg이다. 특정 구현예에서, 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 내)의 양은 약 5 mg, 7 mg, 10 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 15 mg 또는 20 mg이다. 특정 구현예에서, 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 내)의 양은 약 12.5 mg이다.
특정 구현예에서, 정제 중 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 외)의 양은 조성물 총 중량의 약 0.1% 내지 약 10%이다. 특정 구현예에서, 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 외)의 양은 정제 총 중량의 약 0.5% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%이다. 특정 구현예에서, 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 외)의 양은 정제 총 중량의 약 0.5%, 1%, 1.5%, 1.7%, 2%, 2.3%, 2.5%, 2.7%, 3%, 3.5%, 4% 또는 5%이다. 특정 구현예에서, 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 외)의 양은 정제 총 중량의 약 2.5%이다. 특정 구현예에서, 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 외)의 양은 약 30 mg 내지 약 5 mg, 약 20 mg 내지 약 10 mg, 약 15 내지 약 10 mg이다. 특정 구현예에서, 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 외)의 양은 약 5 mg, 7 mg, 10 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 15 mg 또는 20 mg이다. 특정 구현예에서, 소듐 전분 글리콜로에이트(과립 외)의 양은 약 12.5 mg이다.
특정 구현예에서, 상기 정제는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 함유한다. 특정 구현예에서, 정제 중 스테아르산 마그네슘의 양은 조성물 총 중량의 약 0.1% 내지 약 8%이다. 특정 구현예에서, 스테아르산 마그네슘의 양은 정제 총 중량의 약 0.5% 내지 약 6%, 약 0.7% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%이다. 특정 구현예에서, 스테아르산 마그네슘의 양은 정제 총 중량의 약 0.5%, 0.7%, 1.2%, 1.5%, 1.7%, 2%, 2.5% 또는 3%이다. 특정 구현예에서, 스테아르산 마그네슘의 양은 정제 총 중량의 약 2.5%이다. 특정 구현예에서, 정제 중 스테아르산 마그네슘의 양은 약 15 mg 내지 약 1 mg이다. 특정 구현예에서, 마그네슘 스테아레이트의 양은 약 10 mg 내지 약 3 mg 또는 약 7 mg 내지 약 5 mg이다. 특정 구현예에서, 스테아르산 마그네슘의 양은 약 3 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg 또는 10 mg이다. 특정 구현예에서, 스테아르산 마그네슘의 양은 약 5 mg이다.
하나의 구현예에서, 여기에서 제공되는 정제 제제는 습기 장벽 피복을 함유한다. 적합한 피복 재료가 당 분야에 공지되어 있으며, 셀룰로오스 프탈레이트(Sepifilm, Pharmacoat)와 같은 셀룰로오스 근원, 또는 세피필름 ECL 유형의 폴리비닐 근원, 또는 세피스퍼스 드라이 3202 황색, 청색 오파드라이(Opadry), 유드라지트(Eudragit) EPO 및 오파드라이 AMB와 같은 세피스퍼스 DR, AS, AP OR K (착색된) 유형의 당-피복을 위한 당과 같은 자당으로 된 피복 물질을 비제한적으로 포함한다. 상기 피복은 시탁센탄 나트륨의 산화를 저지하는 습기 장벽으로 기능한다. 특정 구현예에서, 피복 재료는 약 1 내지 약 7% 또는 약 4%의 정제 중량 이득으로 세피필름 LP014/세피스퍼스 드라이 3202 황색(세피필름/세피스퍼스)(3/2 wt/wt)이다. 특정 구현예에서, 피복 재료는 세피필름 LP014/세피스퍼스 드라이 3202 황색(Sepifilm/Sepisperse)이다. 특정 구현예에서, 세피필름/세피스퍼스 비는 1:2, 1:1 또는 3:2 wt/wt이다. 특정 구현예에서, 세피필름/세피스퍼스 피복은 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6% 또는 7% 정제 중량 이득으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 세피필름/세피스퍼스 피복은 약 1.6% 정제 중량 이득으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 세피스퍼스 드라이 3202(황색)는 약 0.5%, 0.8%, 1%, 1.3%, 1.6%, 2%, 2.4%, 2.5%, 3% 또는 4%의 정제 중량 이득으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 세피스퍼스 드라이 3202(황색)는 약 2.4% 정제 중량 이득으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 세피스퍼스 드라이 3202(황색)는 정제 당 약 1 mg, 3 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 13 mg 15 mg 또는 20 mg으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 세피스퍼스 드라이 3202(황색)는 정제 당 약 8 mg으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 세피필름 LP 014는 약 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.2%, 2.4%, 2.6%, 3%, 3.5% 또는 4% 정제 중량 이득으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 세피필름 LP 014는 약 2.4% 정제 중량 이득으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 세피필름 LP 014는 정제 당 약 5 mg, 7 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 15 mg, 17 mg 또는 20 mg으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 세피필름 LP 014 피복은 정제 당 약 12 mg으로 이루어진다.
특정 구현예에서, 정제는 시탁센탄 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스, 유당 1수화물 패스트 플로 (과립 내), 유당 1수화물 패스트 플로 (과립 외), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 E-5P, 아스코르빌 팔미테이트, EDTA 2나트륨, 1염기성 인산 나트륨 1수화물, 2염기성 무수 인산 나트륨, 소듐 전분 글리콜로에이트 (과립 내), 소듐 전분 글리콜로에이트 (과립 외), 스테아르산 마그네슘 및 세피필름 LP014/세피스퍼스 드라이 3202 황색의 피복을 함유한다.
특정 구현예에서, 정제는 약 20%의 시탁센탄 나트륨, 약 35%의 미세결정성 셀룰로오스, 약 16.9%의 유당 1수화물 패스트 플로 (과립 내), 약 16.4%의 유당 1수화물 패스트 플로 (과립 외), 약 5.0%의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 E-5P, 약 0.2%의 아스코르빌 팔미테이트, 약 0.2%의 EDTA 2나트륨, 약 0.1%의 1염기성 인산 나트륨 1수화물, 약 0.2%의 2염기성 무수 인산 나트륨, 약 2.5%의 소듐 전분 글리콜로에이트 (과립 외), 약 2.5%의 소듐 전분 글리콜로에이트 (과립 내) 및 약 1%의 스테아르산 마그네슘을 함유한다. 상기 정제는 또한 약 2.4% 중량 이득으로 세피필름 LP014 및 약 1.6% 중량 이득으로 세피스퍼스 드라이 3202 황색의 피복을 함유한다.
특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 경구용 정제는 약 100 mg의 시탁센탄 나트륨, 약 1.0 mg의 아스코르빌 팔미테이트, 약 1.0 mg의 디소듐 에데테이트 (EDTA), 약 25 mg의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 E-5P, 약 84.3 mg의 유당 1수화물 패스트 플로(과립 내), 약 82 mg의 유당 1수화물 패스트 플로(과립 외), 약 175 mg의 미세결정성 셀룰로오스, 약 0.6 mg의 1염기성 인산 나트륨 1수화물, 약 1.1 mg의 2염기성 무수 인산 나트륨, 약 12.5 mg의 소듐 전분 글리콜로에이트 (과립 외), 약 12.5 mg의 소듐 전분 글리콜로에이트 (과립 내), 약 5 mg의 소-유래가 아닌 스테아르산 마그네슘 및 약 192.5 mg의 정제수를 함유하는 500 mg 정제이다. 상기 정제는 약 12 mg의 세피필름 LP014 및 약 8 mg의 세피스퍼스 드라이 3202 황색으로 된 피복을 또한 함유한다.
b. 서방성 투여 형태
여기에서 제공되는 다형체는 당업자에게 공지된 조절된 방출 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그 예는 각각이 여기에 참고문헌으로 도입되는 미국 특허 제 3,845,770 호; 3,916,899 호; 3,536,809 호; 3,598,123 호; 및 4,008,719 호; 5,674,533 호; 5,059,595 호; 5,591,767 호; 5,120,548 호; 5,073,543 호; 5,639,476 호; 5,354,556 호; 5,639,480 호; 5,733,566 호; 5,739,108 호; 5,891,474 호; 5,922,356 호; 5,972,891 호; 5,980,945 호; 5,993,855 호; 6,045,830 호; 6,087,324 호; 6,113,943 호; 6,197,350 호; 6,248,363 호; 6,264,970 호; 6,267,981 호; 6,376,461 호; 6,419,961 호; 6,589,548 호; 6,613,358 호; 6,699,500 호 및 6,740,634 호에 기재된 것들을 비제한적으로 포함한다. 그러한 투여 형태는 예를 들면 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과 막, 삼투 계, 다층 피복, 미립자, 리포좀, 미소구, 또는 이들의 조합을 이용하여 1종 이상의 활성 성분의 느리거나 조절된-방출을 제공하여 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 여기에 기재된 것들을 포함하여 당업자에게 알려진 적합한 조절된-방출 제제가 여기에서 제공되는 활성 성분과 함께 사용되도록 쉽게 선택될 수 있다.
모든 조절된-방출의 약제학적 제품은 그 조절되지 않은 대응물에 얻어지는 것에 비하여 의약 요법을 개선하는 공통의 목적을 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에서 적정하게 고안된 조절된-방출 제제의 사용은 최소의 시간에 상태를 치료 또는 조절하는 데 최소의 의약 물질을 사용하는 것으로 특징된다. 조절된-방출 제제의 장점은 의약의 지속된 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 환자 순응도를 포함한다. 뿐만 아니라, 조절된-방출 제제는 작용의 개시 시간, 또는 의약의 혈중 수준과 같은 여타 특성에 영향을 주기 위해 사용될 수 있고, 따라서 부작용(예, 해로운)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 조절된-방출 제제는 원하는 치료 효과를 즉시 제공하는 일정양의 의약(활성 성분)을 초기에 방출하고, 치료 또는 예방 효과의 상기 수준을 지속된 시간 동안 유지하도록 다른 양의 의약을 점차적으로 및 계속적으로 방출하도록 고안된다. 체내에서 의약의 상기 일정한 수준을 유지하기 위해, 의약은 대사되고 신체로부터 배출되는 의약의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 조절된-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리적 상태 또는 화합물을 비제한적으로 포함하는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 다형체 또는 다형체의 혼합물은 정맥 내 주입, 이식가능한 삼투 펌프, 경피 패치, 리포좀, 또는 다른 투여 방식을 이용하여 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서는, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌 Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989) 참조). 또 하나의 구현예에서는, 중합체성 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절된 방출 계는 치료 목적물에 근접하여 위치하고, 즉 그럼으로써 전신 투여량의 단지 일부만을 필요로 할 수 있다 (예를 들면, 문헌 Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참조). 일부 구현예에서, 조절된 방출 장치는 부적절한 면역 활성화 또는 종양의 부위에 근접하여 대상 내에 도입된다. 다른 조절된 방출 계가 랑거(Langer)에 의한 검토 논문[Science 249:1527-1533 (1990)]에 논의되어 있다. 활성 성분은 예를 들면, 체액에 불용성인, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐클로라이드와 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체와 같은 외부 중합체성 막에 의해 둘러싸인, 예를 들면 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소성 또는 비가소성 폴리비닐클로라이드, 가소성 나일론, 가소성 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알코올 및 가교된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트와 같은 고체 내부 매트릭스 안에 분산될 수 있다. 이 때 활성 성분은 방출 속도 조절 단계에서 상기 외부 중합체성 막을 통해 확산된다. 상기 주사용 조성물에 함유된 활성 성분의 백분율은 그의 구체적 성질, 뿐만 아니라 대상의 요구에 고도로 의존한다.
c. 주사 투여
피하, 근육 내 또는 정맥 내 주사에 의해 일반적으로 특징되는 주사 투여도 여기에서 고려된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사에 앞서 액체 중 용액 또는 현탁액으로 적합한 고체 형태, 또는 에멀션과 같은 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들면 물, 염수, 덱스트로오스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 뿐만 아니라, 필요하다면, 투여될 약제학적 조성물은 습윤 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 향상제, 및 기타 그러한 물질, 예를 들면 아세트산 나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트 및 시클로덱스트린과 같은 소량의 비독성 보조 물질을 또한 함유할 수 있다.
조성물의 주사 투여는 정맥 내, 피하 및 근육 내 투여를 포함한다. 주사 투여용 제제는 주사용으로 준비된 멸균 용액, 예를 들면 피하용 정제를 포함하여 사용 직전에 용매와 조합되도록 준비된 동결건조된 분말과 같은 멸균 건조 용해성 제품, 사용 직전에 담체와 조합되도록 준비된 멸균 건조 불용성 제품 및 멸균 에멀션을 포함한다. 상기 용액은 수용액 또는 비수용액일 수 있다.
정맥 내 투여될 경우, 적합한 담체는 생리적 염수 또는 인산염 완충된 염수 (PBS), 및 포도당, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물과 같은 증점 및 가용화제를 함유하는 용액을 포함한다.
주사용 제제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 담체, 비수성 담체, 항미생물제, 등장제, 완충제, 산화방지제, 국부 마취제, 현탁 및 분산제, 유화제, 격절형성제 또는 킬레이트화제 및 기타 약제학적으로 허용되는 물질을 포함한다.
수성 담체의 예는 염화 나트륨 주사제, 링거 주사제, 등장성 덱스트로오스 주사제, 멸균수 주사제, 덱스트로오스 및 락테이트화 링거 주사제를 포함한다. 비수성 주사용 담체는 식물성 근원의 비휘발성 오일, 면실유, 옥수수유, 참기름 및 낙화생유를 포함한다. 정균 또는 정진균성 농도의 항미생물제가 다수-투여 용기에 포장된 주사용 제제에 첨가되어야 하며, 이는 페놀, 크레솔, 수은제, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 포함한다. 등장제는 염화 나트륨 및 덱스트로오스를 포함한다. 완충제는 인산염 및 시트르산염을 포함한다. 항산화제는 중황산 나트륨을 포함한다. 국부 마취제는 프로카인 히드로클로라이드를 포함한다. 현탁 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80(TWEEN(R) 80)을 포함한다. 금속 이온의 격절형성제 또는 킬레이트화제는 EDTA를 포함한다. 약제학적 담체는 또한 수 혼화성 담체의 경우 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 및 pH 조절을 위해서는 수산화 나트륨, 염산, 시트르산 또는 젖산을 포함한다.
시탁센탄 나트륨의 농도는 주사가 원하는 약리학적 효과를 내는 유효량을 제공하도록 조절된다. 정확한 투여량은 당 분야에 공지된 것과 같이 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 의존한다.
단위-투여 주사용 제제는 앰풀, 바이얼 또는 바늘을 갖는 주사기에 포장된다. 주사용 투여를 위한 모든 제제는 당 분야에 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
예를 들면, 활성 성분을 함유하는 멸균 수용액의 정맥 내 또는 동맥 내 주입이 효과적인 투여 방식이다. 또 다른 구현예는 원하는 약리학적 효과를 내기 위해 필요에 따라 주입되는 활성 물질을 함유하는 멸균 수용액 또는 오일 용액 또는 현탁액이다.
주사제는 국부 및 전신 투여용으로 고안된다. 전형적으로, 치료적 유효 투여량은 치료될 조직(들)에 대하여 적어도 약 0.1% w/w 내지 약 90% w/w 또는 그 이상, 또는 1% w/w를 초과하는 시탁센탄의 농도를 함유하도록 조제된다. 활성 성분은 단번에 투여되거나, 시간 간격을 두고 투여될 보다 적은 다수의 투여량으로 분할될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 조직의 함수이며 공지의 시험 프로토콜을 이용하거나 체내 또는 체외 시험 데이터로부터 외삽법에 의한 추정에 의해 경험적으로 결정될 수 있음이 이해된다. 농도 및 투여량 값은 치료되는 개인의 연령에 따라 변할 수도 있음에 주목해야 한다. 임의의 특정 대상에 대하여, 특정 투여 계획은 개별적 필요 및 상기 제제의 투여를 관리하거나 감독하는 자의 전문적인 판단에 의해 시간에 따라 조절되어야 하며, 여기에 기재된 농도 범위는 단지 예시적인 것으로 청구되는 제제의 범위 또는 실시를 제한하도록 의도되지 않음이 또한 이해되어야 한다.
상기 다형체 또는 다형체의 혼합물은 미분되거나 다른 적합한 형태로 현탁되거나 더욱 용해성인 활성 제품을 제조하거나 프로드럭을 제조하기 위해 변형될 수 있다. 수득되는 혼합물의 형태는 의도되는 투여 방식, 시탁센탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 선택된 담체 또는 부형제 중 용해도를 포함하는 다수의 요인에 의존한다. 유효 농도는 상태의 증상을 완화시키기 충분한 농도이며 경험적으로 결정될 수 있다.
d. 동결건조된 분말
여기에서 또한 관심있는 것은, 용액, 에멀션 및 기타 혼합물로 투여를 위해 재구성될 수 있는 동결건조된 분말이다. 이들은 고체 또는 겔로 재구성 및 조제될 수도 있다.
활성 성분, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 적합한 용매에 용해시킴으로써 멸균의 동결건조된 분말이 제조된다. 용매는 안정성을 개선하는 부형제 또는 상기 분말로부터 제조된, 분말 또는 재구성된 용액의 다른 약리학적 성분을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로오스, 소르비탈, 과당, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 포도당, 자당 또는 다른 적합한 물질을 비제한적으로 포함할 수 있다. 용매는 또한, 대략 중성의 pH에서, 시트르산염, 인산 나트륨 또는 칼륨 또는 당업자에게 공지된 기타 상기 완충제와 같은 완충제를 함유할 수 있다. 용액의 이어지는 멸균 여과에 이어 당업자에게 공지된 표준 조건 하의 동결건조가 원하는 제제를 제공한다. 일반적으로, 수득되는 용액은 동결건조를 위해 바이얼 내에 소분될 것이다. 각 바이얼은 단일 투여량(10 내지 350 mg, 또는 100 내지 300 mg) 또는 다수 투여량의 시탁센탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유할 것이다. 동결건조된 분말은 약 4℃ 내지 실온과 같은 적절한 조건 하에 보관될 수 있다.
주사용 물로 상기 동결건조된 분말을 재구성하면 주사 투여에 사용하기 위한 제제가 제공된다. 재구성을 위해, 멸균수 또는 다른 적합한 담체 1 mL 당 약 1 내지 50 mg, 5 내지 35 mg, 또는 약 9 내지 30 mg의 동결건조된 분말을 가한다. 정확한 양은 선택된 결합물에 의존한다. 상기 양은 경험적으로 결정될 수 있다.
동결건조된 제제의 예시
특정 구현예에서, 시탁센탄 나트륨의 안정한 동결건조된 분말이 여기에 제공된다. 상기 동결건조된 분말은 산화방지제, 완충제 및 벌크화제를 함유한다. 여기에서 제공되는 동결건조된 분말에서, 존재하는 시탁센탄 나트륨의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 25% 내지 약 60% 범위이다. 특정 구현예에서, 시탁센탄 나트륨의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 30% 내지 약 50% 또는 약 35% 내지 약 45%이다. 특정 구현예에서, 시탁센탄 나트륨의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 30%, 33%, 35%, 37%, 40%, 41%, 43%, 45%, 47%, 50%, 53%, 55% 또는 60%이다. 하나의 구현예에서, 상기 동결건조된 분말 중 시탁센탄의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 41%이다.
특정 구현예에서, 상기 동결건조된 분말은 아황산 나트륨, 중아황산 나트륨, 메타아황산 나트륨, 모노티오글리세롤, 아스코르브산 또는 이들의 조합과 같은 산화방지제를 함유한다. 하나의 구현예에서, 산화방지제는 모노티오글리세롤이다. 하나의 구현예에서, 산화방지제는 아스코르브산, 아황산 나트륨 및 중아황산 나트륨의 조합이다. 특정 구현예에서, 여기에 제공되는 동결건조된 제제는 시탁센탄 나트륨의 공지된 제제에 비하여 재구성 시 향상된 안정성을 갖는다 (WO 98/49162 참조).
특정 구현예에서, 산화방지제는 모노티오글리세롤이다. 특정 구현예에서, 모노티오글리세롤은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 10% 내지 약 30% 범위의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 모노티오글리세롤은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 12% 내지 약 25% 또는 약 15% 내지 약 20% 범위의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 상기 동결건조된 분말 중 모노티오글리세롤의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 10%, 12%, 14%, 15%, 15.5%, 16%, 16.2%, 16.4%, 16.8%, 17%, 17.5%, 19%, 22%, 25% 또는 30%이다. 특정 구현예에서, 모노티오글리세롤의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 16.4%이다.
특정 구현예에서, 아황산 나트륨은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 1% 내지 약 6%의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서, 아황산 나트륨은 약 1.5% 내지 약 5% 또는 약 2% 내지 약 4%의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 아황산 나트륨의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.3%, 3.5%, 3.8%, 4%, 4.5% 또는 5%이다. 하나의 구현예에서, 아황산 나트륨의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 3.3%이다.
특정 구현예에서, 아스코르브산은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 1% 내지 약 6%의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서, 아스코르브산은 약 1.5% 내지 약 5% 또는 약 2% 내지 약 4%의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 아스코르브산의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.3%, 3.5%, 3.8%, 4%, 4.5% 또는 5%이다. 하나의 구현예에서, 아스코르브산의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 3.3%이다.
특정 구현예에서, 아황산 나트륨은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 5% 내지 약 15% 또는 약 8% 내지 약 12%의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 아황산 나트륨은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 10.3%, 10.5%, 10.8%, 11%, 11.5%, 12% 또는 15%의 양으로 존재한다. 하나의 구현예에서, 중아황산 나트륨의 양은 동결건조된 분말 총 중량의 약 10.8%이다.
하나의 구현예에서, 산화방지제는 아스코르브산, 아황산 나트륨 및 중아황산 나트륨의 조합이다. 하나의 구현예에서, 상기 동결건조된 분말 중 아스코르브산의 양은 약 3.3%, 아황산 나트륨의 양은 약 3.3% 및 중아황산 나트륨의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 10.8%이다.
하나의 구현예에서, 상기 동결건조된 분말은 다음 부형제의 1종 이상을 또한 함유한다: 인산 나트륨 또는 칼륨, 또는 시트르산염과 같은 완충제; 및 포도당, 덱스트로오스, 말토오스, 자당, 유당, 소르비톨, 만니톨, 글리신, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란과 같은 벌크화제. 하나의 구현예에서, 벌크화제는 덱스트로오스, D-만니톨 또는 소르비톨에서 선택된다.
특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 동결건조된 분말은 인산염 완충액을 함유한다. 특정 구현예에서, 인산염 완충액은 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM 또는 약 30 mM의 농도로 존재한다. 특정 구현예에서, 인산염 완충액은 20 mM의 농도로 존재한다. 특정 구현예에서, 인산염 완충액은 20 mM의 농도로 존재하며, 상기 구성된 제제는 약 7의 pH를 갖는다.
특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 동결건조된 분말은 시트르산염 완충액을 함유한다. 하나의 구현예에서, 시트르산염 완충액은 시트르산 나트륨 2수화물이다. 특정 구현예에서, 시트르산 나트륨 2수화물의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 5% 내지 약 15%, 약 6% 내지 약 12% 또는 약 7% 내지 약 10%이다. 특정 구현예에서, 상기 동결건조된 분말 중 시트르산 나트륨 2수화물의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 5%, 6%, 7%, 7.5%, 8%, 8.3%, 8.5%, 8.8%, 9%, 9.5%, 10%, 12% 또는 약 15%이다. 특정 구현예에서, 구성된 제제는 약 5 내지 10, 또는 약 6의 pH를 갖는다.
특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 동결건조된 분말은 덱스트로오스를 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 30% 내지 약 60% 범위의 양으로 함유한다. 특정 구현예에서, 덱스트로오스의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 60%이다. 특정 구현예에서, 덱스트로오스의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 40%이다. 특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 동결건조된 분말은 만니톨을 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 20% 내지 약 50% 범위의 양으로 함유한다. 특정 구현예에서, 만니톨의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 20%, 25%, 30%, 32%, 32.5%, 32.8%, 33%, 34%, 37%, 40%, 45% 또는 50%이다. 특정 구현예에서, 만니톨의 양은 상기 동결건조된 분말 총 중량의 약 32.8%이다.
특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 동결건조된 분말은 상기 동결건조된 분말의 총 중량에 대하여 약 41%의 시탁센탄 나트륨, 약 3.3%의 아스코르브산, 약 3.3%의 아황산 나트륨 및 약 10.8%의 중아황산 나트륨, 약 8.8%의 시트르산 나트륨 2수화물 및 약 32.8%의 만니톨을 함유한다. 특정 구현예에서, 상기 동결건조된 분말은 하기 조성을 갖는다:
시탁센탄 나트륨 동결건조된 제제
성분 10 mL 들이 바이얼 중 양 (mg/바이얼)
시탁센탄 나트륨 250.0
시트르산 나트륨 2수화물 53.5
L-아스코르브산 20.0
D-만니톨 200.0
중아황산 나트륨 66.0
아황산 나트륨 20.0
수산화 나트륨 또는 염산 pH 6이 되도록 하는 양
특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 동결건조된 분말은 상기 동결건조된 분말 총 중량에 대하여 약 40 내지 약 30%의 시탁센탄 나트륨, 약 4 내지 약 6%의 아스코르브산, 약 6 내지 약 8%의 시트르산 나트륨 2수화물, 약 50 내지 약 60%의 D-만니톨 및 약 1 내지 약 2% 시트르산 1수화물을 함유한다. 특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 동결건조된 분말은 상기 동결건조된 분말 총 중량에 대하여 약 33%의 시탁센탄 나트륨, 약 5.3%의 아스코르브산, 약 7.6%의 시트르산 나트륨 2수화물, 약 53%의 D-만니톨 및 0.13%의 시트르산 1수화물을 함유한다. 하나의 구현예에서, 상기 동결건조된 분말은 하기 조성을 갖는다.
시탁센탄 나트륨의 동결건조된 제제
성분 10 mL 들이 바이얼 중 양 (mg/바이얼)
시탁센탄 나트륨 250.0
시트르산 나트륨 2수화물 57.1
L-아스코르브산 40.0
D-만니톨 400.0
시트르산 1수화물 1.3
수산화 나트륨 또는 염산 pH 6.8이 되도록 하는 양
특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 동결건조된 분말은 상기 동결건조된 분말 총 중량에 대하여 약 40 내지 약 30%의 시탁센탄 나트륨, 약 4 내지 약 6%의 아스코르브산, 약 3 내지 약 4%의 2염기성 인산 나트륨 7수화물, 약 50 내지 약 60%의 D-만니톨 및 약 1.5 내지 약 2.5%의 1염기성 인산 나트륨 1수화물을 함유한다. 특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 동결건조된 분말은 상기 동결건조된 분말 총 중량에 대하여 약 34%의 시탁센탄 나트륨, 약 5.5%의 아스코르브산, 약 3.7%의 2염기성 인산 나트륨 7수화물, 약 55%의 D-만니톨 및 1.9%의 1염기성 인산 나트륨 1수화물을 함유한다. 하나의 구현예에서, 상기 동결건조된 분말은 하기 조성을 갖는다.
시탁센탄 나트륨의 동결건조된 제제
성분 10 mL 들이 바이얼 중 양 (mg/바이얼)
시탁센탄 나트륨 250.0
2염기성 인산 나트륨 7수화물 26.8
L-아스코르브산 40.0
D-만니톨 400.0
1염기성 인산 나트륨 1수화물 13.9
수산화 나트륨 또는 염산 pH 6.8이 되도록 하는 양
여기에서 제공되는 시탁센탄 나트륨의 동결건조된 제제는, 여기에 기재된 방법을 비제한적으로 포함하는 시탁센탄 나트륨의 전달을 위한 표준 치료 방법을 이용하여 그를 필요로하는 환자에게 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 동결건조된 시탁센탄 나트륨은 여기에서 제공되는 동결건조된 시탁센탄 나트륨의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용되는 용매에 용해시켜 약제학적으로 허용되는 용액을 제조하고, 그 용액을 (정맥 내 주사 등에 의해) 환자에 투여함으로써 투여된다.
여기에서 제공되는 동결건조된 시탁센탄 나트륨 제제는 임의의 약제학적으로 허용되는 희석제를 이용하여 환자에 대한 주사 투여용으로 구성될 수 있다. 상기 희석제는 주사용 멸균수, USP, 주사용 멸균 정균수, 염수, USP(벤질 알코올 또는 파라벤으로 보존된)를 비제한적으로 포함한다. 적합한 주사용 용액이 제조되도록 임의의 양의 희석제를 사용하여 동결건조된 시탁센탄 나트륨 제제를 구성할 수 있다. 따라서, 희석제의 양은 상기 동결건조된 시탁센탄 나트륨을 용해시키기 충분해야 한다 하나의 구현예에서, 약 1 내지 50 mg/mL, 약 5 내지 40 mg/mL, 약 10 내지 30 mg/mL 또는 10 내지 25 mg/mL의 최종 농도를 수득하기 위해, 10 내지 50 mL 또는 10 내지 20 mL의 희석제가 상기 동결건조된 시탁센탄 나트륨 제제를 구성하는 데 사용된다. 특정 구현예에서, 재구성된 용액 중 시탁센탄 나트륨의 최종 농도는 약 25 mg/mL 또는 약 12.5 mg/mL이다 정확한 양은 처리되는 징후에 의존한다. 상기 양은 경험적으로 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 재구성된 용액의 pH는 약 5 내지 약 10 또는 약 6 내지 약 8이다. 일부 구현예에서, 재구성된 용액의 pH는 약 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
동결건조된 시탁센탄 나트륨의 구성된 용액은 구성 직후 환자에게 투여될 수 있다. 그렇지 않으면, 구성된 용액은 보관되었다가 약 1 내지 72 시간, 약 1 내지 48 시간 또는 약 1 내지 24 시간 내에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 용액은 제조 1 시간 이내에 사용된다.
e. 국소 투여
국소적 혼합물은 상기 국부 및 전신 투여에 대하여 기재된 것과 같이 제조된다. 수득되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있고, 크림, 겔, 연고, 에멀션, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 포말, 에어로졸, 세척제, 분무약, 좌제, 붕대, 피부 패치 또는 국소 투여에 적합한 임의의 다른 제제로 조제된다.
시탁센탄 나트륨은 피부 및 점막에 대한 국소 적용 등을 위한 겔, 크림 및 로션의 형태로 국부 또는 국소 적용을 위해 조제될 수 있다. 국소 투여는 경피 전달 및 또한 점막 투여 또는 흡입 요법을 위해 고려된다.
f. 기타 투여 경로를 위한 조성물
국소 적용, 경피용 패치 및 직장 투여 등의 기타 투여 경로가 여기에서 또한 고려된다. 예를 들면 직장 투여용 약제학적 투여 형태는 직장용 좌제, 전신 효과용 캡슐 및 정제이다. 직장용 좌제는 체온에서 용융 또는 연화되어 1종 이상의 약리학적 또는 치료적 활성 성분을 방출하는, 직장 내로 삽입하기 위한 고체 물체를 의미한다. 직장용 좌제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 융점을 상승시키기 위한 기재 또는 부형제 및 물질이다. 기재의 예는 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물을 포함한다. 다양한 기재의 조합이 사용될 수도 있다. 좌제의 융점을 상승시키기 위한 물질은 스퍼마세티(spermacerti) 및 왁스를 포함한다. 직장용 좌제는 압착 방법 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장용 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 gm이다.
직장 투여를 위한 정제 및 캡슐은 경구 투여용 제제에 대한 것과 동일한 약제학적으로 허용되는 물질 및 동일한 방법을 사용하여 제조된다.
g. 제조 물품
상기 다형체 및 다형체의 혼합물은 포장 재료, 및 시탁센탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 확장기 심장 부전을 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하는 제조 물품으로 포장될 수 있다. 여기에서 제공되는 제조 물품은 포장 재료를 포함한다. 약제학적 제품을 포장하는 데 사용되는 포장 재료는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들면 미국 특허 제 5,323,907 호, 5,052,558 호 및 5,033,352 호 참조. 약제학적 포장 재료의 예는 블리스터 포장, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 봉지, 바이얼, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제제 및 투여 및 치료의 의도된 방식에 적합한 임의의 포장 재료를 비제한적으로 포함한다. 여기에서 제공되는 시탁센탄 제제의 광범한 목록이 여기에서 고려된다.
투여량
인체의 요법에서, 의사는 예방 또는 치료 처치 및 치료될 대상에 특이적인 연령, 체중, 질병의 단계 및 다른 요인에 따라 가장 적절한 투여 계획을 결정할 것이다. 특정 구현예에서, 시탁센탄 나트륨의 투여율은 성인의 경우 약 1 내지 약 350 mg/일, 약 1 내지 약 300 mg/일, 약 5 내지 약 250 mg/일, 약 5 내지 약 250 mg/일 또는 성인의 경우 약 10 내지 50 mg/일이다. 약 50 내지 약 300 mg/일의 투여율이 여기에서 또한 고려된다. 특정 구현예에서, 투여량은 성인의 경우 약 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg 또는 200 mg/일이다.
여기에서 제공되는, 확장기 심장 부전 또는 그의 하나 이상의 증상의 예방 또는 치료에 유효한 제제 중 시탁센탄 나트륨의 양은 질병 또는 상태의 성질 및 정도, 및 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 변할 것이다. 빈도 및 투여량도 투여되는 특정 요법(예, 치료 또는 예방제), 질환, 질병 또는 상태의 정도, 투여 경로, 뿐만 아니라 대상의 연령, 체중, 반응 및 과거 의학적 개인력에 의존하여, 각 대상에 대하여 특이적인 요인에 따라 변할 것이다.
제제의 예시적 투여량은 대상 또는 표본 중량 1 kg 당 활성 화합물의 밀리그램 또는 마이크로그램 양(예, 약 1 마이크로그램/kg 내지 약 3 밀리그램/kg, 약 10 마이크로그램/kg 내지 약 3 밀리그램/kg, 약 100 마이크로그램/kg 내지 약 3 밀리그램/kg, 또는 약 100 마이크로그램/kg 내지 약 2 밀리그램/kg)을 포함한다. 특정 구현예에서, 투여되는 시탁센탄 나트륨의 양은 그를 필요로 하는 대상에 대하여 약 0.01 내지 약 3 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 투여되는 시탁센탄 나트륨의 양은 대상에 대하여 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.8, 1.5, 2, 3 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 시탁센탄 나트륨의 투여는 정맥 내 주사에 의한다.
일부 경우에, 당업자에게 명백하듯이, 여기에 개시된 범위 외의 활성 성분의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수도 있다. 또한, 임상의 또는 치료의는 대상의 반응과 관련하여 요법을 언제 및 어떻게 중단, 조절 또는 종료하는지 알 것임이 인지된다.
확장기 심장 부전의 증상을 예방, 관리, 치료 또는 완화시키기 충분하지만 여기에 제공되는 조성물과 관련된 부작용을 일으키기에는 불충분하거나, 그를 감소시키기에 충분한 양이 또한 전술한 투여량 및 투여 빈도 스케줄에 의해 포함된다. 또한, 대상에 여기에서 제공되는 조성물의 다수 투여량을 투여하는 경우, 상기 투여량이 모두 같을 필요는 없다. 예를 들어, 대상에 투여되는 투여량은 조성물의 예방 또는 치료 작용을 개선하기 위해 증가되거나 특정 대상이 겪고 있는 하나 이상의 부작용을 경감시키기 위해 감소될 수도 있다.
또 하나의 구현예에서, 여기에서 제공되는 제제의 투여량은 대상에서 확장기 심장 부전의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 완화하기 위해 약 1mg 내지 300 mg, 50 mg 내지 250 mg 또는 75 mg 내지 200 mg의 단위 투여량으로 투여된다.
특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 동일 제제의 투여량은 반복되거나, 투여량은 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2 개월, 75일, 3 개월 또는 6 개월씩 분리될 수 있다.
F. 활성의 평가
표준의 생리적, 약리학적 및 생화학적 방법이 사용가능하며, 여기에서 제공되는 방법에서 시탁센탄 나트륨의 효능을 시험하기 위해 당업자에게 알려져 있다. 예를 들면 미국 특허 제 5,114,918 호, EP 0 436 189 A1, 문헌 [Borges, et al. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filip et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176] 참조. 예를 들면, 시탁센탄 나트륨의 DHF의 치료에서의 효능 평가는 치료 도중 주기적인 간격으로 수행되는 트레드밀 운동 시험; 심장 초음파검사(ECHO)에 의한 심실 구조 및 기능(즉, 좌심실 질량)에 미치는 영향의 측정; 도플러 ECHO 및 조직 도플러 영상(TDI)에 의한 승모판경유 유입 속도 (E) 대 승모판 고리(E')의 초기 확장기 속도의 비의 결정; 심장 부전 앙케트를 갖는 미네소타 리빙(MLHF)에 의해 측정된 삶의 질(QOL) 변화의 측정; 및 기능적 집단 평가(NYHA)를 비제한적으로 포함하는 일상적 시험에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Zile 등, Heart failure with a normal ejection fraction: is measurement of diastolic heart failure necessary to make the diagnosis of diastolic heart failure?, Circulation 2001;104:779-782 및 Miguel 등, Recommendations for quantification of Doppler echocardiography: a report from the Doppler quantification task force of the nomenclature and standards committee of the American society of echocardiography, J. Am. Soc. Echocardiogr. 2002; 15: 167-84] 참조.
G. 조합 요법
여기에 제공되는 방법에서, 상기 다형체 또는 다형체의 혼합물은, 예를 들면 단독으로 사용되거나 1종 이상의 다른 엔도텔린 길항제와 조합되거나, 확장기 심장 부전의 치료에 유용한 다른 화합물 또는 요법과 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 제제는, 예를 들면 미국 특허 제 6,432,994 호; 6,683,103 호; 6,686,382 호; 6,248,767 호; 6,852,745 호; 5,783,705 호; 5,962,490 호; 5,594,021 호; 5,571821 호; 5,591,761 호; 5,514,691 호에 기재된 화합물과 같은 엔도텔린 수용체의 활성을 조절하는 것으로 알려진 여타 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 전술한 문헌에 몇 가지 다른 엔도텔린 길항제가 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 시탁센탄 나트륨을, 확장기 심장 부전의 치료에 사용되는 다른 화합물과 조합하여 투여하는 것을 수반한다. 그러한 물질은 부멕스 (Bumex(R)) (부메타니드), 라식스(Lasix(R)) (푸로세미드), 데마덱스 (Demadex(R)) (토르세미드) 같은 고리형 이뇨제; 하이그로톤 (Hygroton(R)) (클로르탈리돈), 히드로디우릴 (Hydrodiuril(R)), 에시드릭스 (Esidrix(R)) (HCTZ, 히드로클로로티아지드), 아밀로리드 (Amiloride), 알닥톤(Aldactone(R)) (스피로노락톤) 같은 티아지드 이뇨제; 이소르딜(Isordil(R)), 소르비트레이트(Sorbitrate(R)) (이소소르비드 디니트레이트), 임두르(Imdur(R)) (이소소르비드 모노니트레이트) 같은 장기-작용 니트레이트; 비소프롤롤 푸마레이트, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 라베탈롤, 소탈롤, 카르베딜롤 같은 β-차단제; 노르바스크(Norvasc(R)) (암로디핀), 카르디젬(Cardizem(R)) (딜티아젬), 이소프틴(Isoptin(R)) (베라파밀), 프로카르디아(Procardia(R)) (니페디핀) 같은 칼슘 채널 차단제; 캡토프릴, 포시노프릴, 베나제프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 트란도라프릴 같은 신동맥 협착 (RAS) 저해제 및 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제; 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 텔메사르탄 및 알도스테론 길항제와 같은 안지오텐신 수용체 차단제 (ARBs)를 비제한적으로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 시탁센탄 나트륨을, 활발하게 진행 중인 이틀 (alveolar) 및 간질성 염증 및 상해를 억제하기 위해, 그리고 간질성 폐 질환을 가진 환자를 치료하는 데 사용되는, 예를 들면 프레드니손 또는 메틸프레드니손과 같은 코르티코스테로이드 등 간질성 질병의 치료에 사용되는 여타 화합물과 조합하여 투여하는 것을 수반한다.
또한, 여기에서 제공되는 다형체는 당 분야에 공지된 엔도텔린 길항제와 조합되어 사용될 수 있으며, 고리형 펜타펩티드, 시클로(D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp)인 BE-18257B로 명명되는 스트렙토미세스 미사키엔시스(Streptomyces misakiensis)의 발효 산물; 시클로(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)와 같은 BE-18257B와 관련된 고리형 펜타펩티드 (BQ-123) (미국 특허 제 5,114,918 호 (Ishikawa 등) 참조; 또한 EP A1 0 436 189 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd (1991년 10월 7일)) 참조)를 비제한적으로 포함하며; 다른 펩티드 및 비-펩티드 ETA 길항제가 예를 들면 미국 특허 제 6,432,994 호; 6,683,103 호; 6,686,382 호; 6,248,767 호; 6,852,745 호; 5,783,705 호; 5,962,490 호; 5,594,021 호; 5,571,821 호; 5,591,761 호; 5,514,691 호; 5,352,800 호; 5,334,598 호; 5,352,659 호; 5,248,807 호; 5,240,910 호; 5,198,548 호; 5,187,195 호;, 5,082,838 호; 6,953,780 호; 6,946,481 호; 6,852,745 호; 6,835,741 호; 6,673,824 호; 6,670,367 호; 및 6,670,362 호에 정의되어 있다. 이들은 다른 고리형 펜타펩티드, 아실트리펩티드, 헥사펩티드 유사물, 특정 안트라퀴논 유도체, 인단카르복실산, 특정 N-피리미딜벤젠술폰아미드, 특정 벤젠술폰아미드, 및 특정 나프탈렌술폰아미드를 포함한다 [Nakajima 등 (1991) J. Antibiot. 44:1348-1356; Miyata 등 91992) J. Antibiot. 45:74-8; Ishikawa 등 (1992) J. Med. Chem. 35:2139-2142; 미국 특허 제 5,114,918 (Ishikawa 등); EP A1 0 569 193; EP A1 0 558 258; EP A1 0 436 189 (Banyu Pharmaceutical Co., LtD (1991년 10월 7일); 캐나다 특허 출원 제 2,067,288 호; 캐나다 특허 출원 제 2,071,193 호; 미국 특허 제 5,208,243 호; 미국 특허 제 5,270,313 호; 미국 특허 제 5,612,359 호, 미국 특허 제 5,514,696 호, 미국 특허 제 5,378,715 호; Cody 등 (1993) Med. Chem. Res. 3:154-162; Miyata 등 (1992) J. Antibiot 45:1041-1046; Miyata 등 (1992) J. Antibiot 45:1029-1040, Fujimoto 등 (1992) FEBS Lett. 305:41-44; Oshashi 등 (1002) J. Antibiot 45:1684-1685; EP A1 0 496 452; Clozel 등 (1993) Nature 365:759-761; 국제 특허 출원 WO93/08799; Nishikibe 등 (1993) Life Sci. 52:717-724; 및 Benigni 등 (1993) Kidney Int. 44:440-444]. 엔도텔린 펩티드 길항제인 다수의 술폰아미드가 또한 미국 특허 제 5,464,853 호, 5,594,021 호, 5,591,761 호, 5,571,821 호, 5,514,691 호, 5,464,853 호, 국제 PCT 출원 번호 96/31492 호 및 국제 PCT 출원 번호 WO 97/27979에도 기재되어 있다.
그 전체로서 여기에 참고문헌으로 도입되는, 아래 문헌에 기재된 추가의 엔도텔린 길항제가 여기에서 제공되는 다형체와 조합되어 사용하도록 고려되는 것들의 예이며; 미국 특허 제 5,420,123 호; 미국 특허 제 5,965,732 호; 미국 특허 제 6,080,774 호; 미국 특허 제 5,780,473 호; 미국 특허 제 5,543,521 호; WO 96/06095; WO 95/08550; WO 95/26716; WO 96/11914; WO 95/26360; EP 601386; EP 633259; 미국 특허 제 5,292,740 호; EP 510526; EP 526708; WO 93/25580; WO 93/23404; WO 96/04905; WO 94/21259; GB 2276383; WO 95/03044; EP 617001; WO 95/03295; GB 2275926; WO 95/08989; GB 2266890; EP 496452; WO 94/21590; WO 94/21259; GB 2277446; WO 95/13262; WO 96/12706; WO 94/24084; WO 94/25013; 미국 특허 제 5,571,821 호; WO 95/04534; WO 95/04530; WO 94/02474; WO 94/14434; WO 96/07653; WO 93/08799; WO 95/05376; WO 95/12611; DE 4341663; WO 95/15963; WO 95/15944; EP 658548; EP 555537; WO 95/05374; WO 95/05372; 미국 특허 제5,389,620 호; EP 628569; JP 6256261; WO 94/03483; EP 552417; WO 93/21219; EP 436189; WO 96/11927; JP 6122625; JP 7330622; WO 96/23773; WO 96/33170; WO 96/15109; WO 96/33190; 미국 특허 제 5,541,186 호; WO 96/19459; WO 96/19455; EP 713875; WO 95/26360; WO 96/20177; JP 7133254; WO 96/08486; WO 96/09818; WO 96/08487; WO 96/04905; EP 733626; WO 96/22978; WO 96/08483; JP 8059635; JP 7316188; WO 95/33748; WO 96/30358; 미국 특허 제 5,559,105 호; WO 95/35107; JP 7258098; 미국 특허 제 5,482,960 호; EP 682016; GB 2295616; WO 95/26957; WO 95/33752; EP 743307; 및 WO 96/31492; 예를 들면 열거된 문헌에 기재된 아래 화합물 등이다: BQ-123 (Ihara, M., 등, "Biological Profiles of Highly Potent Novel Endothelin Antagonists Selective for the ETA Receptor", Life Sciences, Vol. 50(4), pp. 247-255 (1992)); PD 156707 (Reynolds, E. 등, "Pharmacological Characterization of PD 156707, an Orally Active ETA Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 273(3), pp. 1410-1417 (1995)); L-754,142 (Williams, D. L. 등, "Pharmacology of L-754,142, a Highly Potent, Orally Active, Nonpeptidyl Endothelin Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 275(3), pp. 1518-1526 (1995)); SB 209670 (Ohlstein, E. H. 등, "SB 209670, a rationally designed potent nonpeptide endothelin receptor antagonist", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91, pp. 8052-8056 (1994)); SB 217242 (Ohlstein, E. H. 등, "Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonists. VI:Pharmacological Characterization of SB 217242, A Potent and Highly Bioavailable Endothelin Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 276(2), pp. 609-615 (1996)); A-127722 (Opgenorth, T. J. 등, "Pharmacological Characterization of A-127722: An Orally Active and Highly Potent E.sub.TA -Selective Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 276(2), pp.473-481 (1996)); TAK-044 (Masuda, Y. 등, "Receptor Binding and Antagonist Properties of a Novel Endothelin Receptor Antagonist, TAK-044 {Cyclo [D-α-Aspartyl-3-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)Carbonyl]-L-Alanyl-L-α-Aspartyl-D-2-(2-Thienyl)Glycyl-L-Leucyl-D-Tryptophyl]Disodium Salt}, in Human EndothelinA and EndothelinB Receptors", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 279(2), pp. 675-685 (1996)); bosentan (Ro 47-0203, Clozel, M., 등, "Pharmacological Characterization of Bosentan, A New Potent Orally Active Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 270(1), pp. 228-235 (1994)).
여기에서 제공되는 다형체는 다른 부류의 화합물과 조합하여 투여될 수도 있다. 여기에서 조합을 위한 화합물의 예시적인 부류는 포스포라미돈과 같은 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 저해제; 이페트로반과 같은 트롬복산 수용체 길항제; 칼륨 채널 개방제; 트롬빈 저해제(예, 히루딘 등); PDGF 활성 조절제와 같은 성장 인자 저해제; 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; GPIIb/IIIa 차단제 (예, 압드크시맙(abdximab), 엡티피마티드 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제(예, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 및 아스피린과 같은 항-혈소판제; 와리파린, 에녹사파린, 인자 VIIa 저해제 및 인자 Xa 저해제와 같은 저분자량 헤파린, 레닌 저해제 같은 항응고제; 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 세라나프릴, 알라세프릴, 에날라프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴 및 상기 화합물의 염과 같은 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제; 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 저해제; 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트와 같은 바소펩시다아제 저해제 (이중 NEP-ACE 저해제); 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (이타바스타틴, 또는 니스바스타틴(nisvastatin) 또는 니스바스타틴(nisbastatin)으로도 알려진) 및 ZD-4522 (로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로도 알려진)와 같은 HMG CoA 환원효소 저해제; 스쿠알렌 합성효소 저해제; 피브레이트; 퀘스트란과 같은 담즙산 격리제; 니아신; ACAT 저해제와 같은 항-아테롬성 동맥경화제; MTP 저해제; 암로디핀 베실레이트와 같은 칼슘 채널 차단제; 칼륨 채널 활성화제; 카르베딜롤 및 메토프롤롤과 같은 알파-아드레날린 작용제, 베타-아드레날린 작용제; 항부정맥제; 클로로티아지드, 히드로키오로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리키오로메티아지드, 폴리티아지드 또는 벤조티아지드, 뿐만 아니라 에타크린산, 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세닐드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로리드 및 스피로노락톤 및 상기 화합물의 염과 같은 이뇨제; 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나아제, 우로키나아제, 프로우로키나아제 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나아제 활성화제 복합체(APSAC)와 같은 혈전용해제; 비구아니드(예, 메트포르민), 글루코시다아제 저해제 (예, 아카르보오스), 인슐린, 메글리티니드 (예, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예, 글리메피리드, 글리부리드, 및 글리피지드), 티오졸리딘디온 (예, 트로글리타존, 로지글리타존 및 피오글리타존), 및 PPAR-감마 작용제와 같은 당뇨병약; 스피로노락톤 및 엡레레논과 같은 광물코르티코이드 수용체 길항제; 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 저해제; 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비-스테로이드성 소염제 (NSAIDS); PDE III 저해제(예, 실로스타졸) 및 PDE V 저해제(예, 실데나필, 바르데나필, 타달라필)와 같은 포스포디에스테라아제 저해제; 단백질 티로신 작용효소 저해제; 소염제; 메토트렉세이트, FK 506 (타크로리무스, 프로그라프 (Prograf)), 미코페놀레이트 및 모페틸과 같은 항증식제; 화학요법제; 면역억제제; 항암제 및 세포독성제 (예, 질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민 및 트리아젠과 같은 알킬화제); 엽산 길항제, 퓨린 유사물, 및 피리딘 유사물과 같은 항대사물질; 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신과 같은 항생제; L-아스파라기나아제와 같은 효소; 파르네실-단백질 전이효소 저해제; 글루코코르티코이드 (예, 코르티손), 에스트로젠/항에스트로젠약, 안드로젠/항안드로젠약, 프로제스틴, 및 황체형성 호르몬-분비 호르몬 길항제, 옥트레오티드 아세테이트와 같은 호르몬제; 엑테이나시딘 또는 그의 유사물 및 유도체와 같은 미세관-붕괴제; 파시탁셀 (Taxol(R)), 도세탁셀 (Taxotere(R)), 및 에포틸론 A-F 또는 이들의 유사물 또는 유도체와 같은 미세관-안정화제; 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 탁산과 같은 식물-유래 생성물; 및 국소이성화효소 저해제: 프레닐-단백질 전이효소 저해제: 및 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 플라티늄 배위 복합체(시스플라틴, 사트라플라틴 및 카르보플라틴 같은)와 같은 기타 약물; 시클로스포린; 프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 스테로이드; 금 화합물; 아자티프린 및 시클로포스파미드와 같은 세포독성제: 테니댑과 같은 TNF-알파 저해제; 에타네르셉트 (Enbrel) 라파마이신 (시로리무스 또는 라파문(Rapamune)), 레플루니미드(Arava)와 같은 항-TNF 항체 또는 용해성 TNF 수용체; 및 셀레콕시브 (Celebrex) 및 로페콕시브(Vioxx)와 같은 시클로옥시제나아제-2 (COX-2) 저해제를 포함한다.
예를 들면 상기 기타 치료제는 문헌[Physicians' Desk Reference (PDR)]에 나타낸 양으로 또는 또는 당업자에 의해 달리 결정된 양으로 사용될 수 있다.
H. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 다형체의 사용 방법
다형체 형태 A, B 및 C인 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염이 엔도텔린-매개된 질병의 치료에 유용하다. 치료는 대상에 형태 A, B 또는 C의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 상기 유효량은 상기 질병의 증상의 하나 이상의 완화시키는 데 충분하다.
다형체 A, B 및 C는 고혈압, 심장혈관병, 심근 경색, 폐동맥 고혈압, 신생아 폐동맥 고혈압, 적혈구 생성인자-매개된 고혈압을 포함하는 심장병; 천식, 기관지 수축을 포함하는 호흡기 질병 및 염증성 질병; 녹내장 및 부적절한 망막 관류를 포함하는 안과 질병, 위장병, 신부전, 내독소 쇼크, 월경 장애, 산과의 상태, 상처, 제엽염, 발기 기능장애, 폐경, 골다공증 및 대사성 뼈 질환, 일과성 열감 (hot flash), 비정상적 응고 패턴, 비뇨생식기 불쾌감 및 증가된 심장혈관병의 발생 및 중년기 여성에서 난소 기능 감소와 관련된 기타 질환을 포함하는 갱년기 장애, 전자간증, 임신 도중 진통의 조절 및 관리, 산화 질소 감쇠된 장애, 아나필락시스성 쇼크, 출혈 쇼크, 간질성 폐 질환, 확장기 심장 부전 및 면역억제제-매개된 신장 혈관수축의 치료에 효과적이다. 하나의 구현예에서, 상기 질병은 폐동맥 고혈압이다.
다형체 A, B 및 C는 또한 엔도텔린 펩티드의 엔도텔린A (ETA) 또는 엔도텔린B (ETB) 수용체에 대한 결합을 저해하는 데 유용하다. 이러한 저해는 상기 수용체를 다형체 A, B 또는 C, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 유도체 중 임의의 것과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기에서 접촉은 상기 수용체를 엔도텔린 펩티드와 접촉시키기 전에, 동시에 또는 후에 수행된다.
다형체 A, B 및 C는 또한 엔도텔린 수용체-매개된 활성을 변화시키는 데도 유용하다. 상기 변화는 엔도텔린 수용체를 다형체 A, B 및 C 중 임의의 것과 접촉시키는 것을 포함한다.
하기 실시예는 단지 예시적 목적을 위해 포함된 것이며 청구된 대상 실체의 범위를 제한하고자 함이 아니다. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염(시탁센탄 나트륨)은 국제 (PCT) 특허 출원 공개 WO 98/49162 호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1
MeOH를 이용하는 제조 방법:
10 g의 시탁센탄 나트륨을 40 mL의 iPrOAc, 30 ml의 EtOH 및 30 mL의 MeOH에 현탁시키고, 투명한 용액이 수득될 때까지 75℃로 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 식히면 용액은 1 시간 동안 투명하게 유지되었다. 50 mL의 MTBE를 가하면 시간 경과에 따라 연황색의 고체가 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수거하고, MTBE로 세척하고 진공 하에 건조시켜 6.4 g의 시탁센탄 나트륨을 대부분 다형체 A로 수득하였다.
실시예 2
MeOH를 이용하지 않는 제조 방법:
10 g의 시탁센탄 나트륨을 100 mL의 iPrOAc 및 80 ml의 EtOH에 현탁시키고, 투명한 용액이 수득될 때까지 90℃(환류)로 가열하였다 (환류 시 투명한 용액이 수득되기 위해 용매의 상기 양이 필요하였다). 상기 용액을 실온까지 식히면 용액은 1 시간 동안 투명하게 유지되었다. 140 mL의 MTBE를 가하면 시간 경과에 따라 매우 소량의 연황색의 고체가 형성되었다 (보다 적은 양의 MTBE를 가하면 고체의 형성을 초래하지 않았다). 100 mL의 MTBE를 가하면 시간이 경과함에 따라 더 많은 연황색의 고체가 형성되었다. 상기 용액을 가만히 따라내어 상기 고체를 수득하였고 (상기 고체는 잘 여과되지 않음), MTBE로 세척 및 진공 하에 건조시켜 5.4 g의 시탁센탄 나트륨을 대부분 다형체 B로 수득하였다.
실시예 3
함수 iPrOH로부터 재결정:
10 g의 시탁센탄 나트륨을 100 mL의 iPrOAc 및 5 mL의 물에 현탁시키고 투명한 용액이 수득될 때까지 100℃(환류)로 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 식히면 연황색 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과에 의해 수거하고, iPrOH로 세척 및 진공 하에 건조시켜 6.4 g의 시탁센탄 나트륨 로트를 대부분 다형체 A로 수득하였다.
실시예 4
시탁센탄 나트륨 다형체 B의 재결정:
실시예 5에서 수득된 1.0 g의 시탁센탄 나트륨을 1.6 mL의 iPrOAc, 1.6 mL의 MeOH 및 1.6 mL의 EtOH에 현탁시키고, 65℃로 예열된 오일 욕에 넣었다. 5 분 내 에 완전한 용해가 수득되었다. 상기 용액을 실온까지 식히면 용액은 투명하게 유지되었다. 몇 일 동안 세워 두면 연황색 고체가 형성되는데, 이를 여과에 의해 수거하고, MTBE로 세척 및 진공 하에 건조시켜 시탁센탄 나트륨을 ~94% 다형체 A로 수득하였다.
실시예 5
시탁센탄 나트륨 다형체 A의 재결정:
688 g의 시탁센탄 나트륨을 7.8 L의 EtOH 중 60℃에서 30 분 동안 가열한 다음, 10℃로 냉각시켰다. MTBE(35 L)를 가하고, 상기 혼합물을 10℃에서 여과하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 약 86:14의 다형체 A: 다형체 B를 수득하였다.
실시예 6
387 g의 시탁센탄 나트륨을 3.0 L의 이소프로판올에서 2 시간 동안 슬러리화한 다음, 5℃에서 2일 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 344 g의 시탁센탄 나트륨을 수득하였다. 상기 물질을 1.72 L의 이소프로판올 중 실온에서 30 분 동안 슬러리화한 다음, 5℃에서 45 분 동안 냉각시켰다. 생성물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 대부분 다형체 B를 수득하였다.
실시예 7
시탁센탄 나트륨(23.4 kg)을 이소프로필 아세테이트(32.8 kg), 에탄올 (30 kg) 및 메탄올 (30 kg)에 현탁시키고 65℃로 가열하였다. 고체가 용해된 후, 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 고온 여과하였다. 여액을 교반하며 45℃까지 식혔다. 시탁센탄 나트륨의 종자 결정을 가하고 내용물의 교반을 45℃의 온도에서 3 시간 동안 계속하였다. MTBE(164.3 kg)을 45±5℃ 및 1 kg/분을 초과하는 속도로 서서히 가하였다. 상기 내용물을 4.5 시간에 걸쳐 0℃까지 서서히 식혔다. 0℃에서 추가로 4.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 결정 수확물을 여과하고, 젖은 케이크를 MTBE(93.6 kg)로 세척하였다. 젖은 케이크를 질소 하에 탈액체될 때까지 두었다. 젖은 케이크를 필터/드라이어 내 40℃에서 서서히 교반하면서, 잔류 MTBE의 수준이 500 ppm 미만이 될 때까지 건조시켰다. 수득되는 물질은 대부분 다형체 A(95:5±3의 다형체 A: 다형체 B)였다.
실시예 8
비교예
시탁센탄 나트륨의 형성:
50 mL DCM 중 10 g의 시탁센탄 나트륨의 잘 교반되는 현탁액에 50 mL의 2N HCl을 가한 다음, 투명한 용액이 수득될 때까지 MeOH를 가하였다. 두 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 다음, 진공 하에 완전히 농축 건고시켜 시탁센탄(~ 9 g)을 건조 황색 포말로 수득하였다.
A. 제1 결정화:
시탁센탄을 100 mL EtOAc에 다시 용해시키고 3 x 50 mL의 포화 NaHCO3, 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 농축건고시켰다. 상기 물질을 DCM에 다시 현탁시켜 탁한 용액을 형성하고 5 분 동안 교반한 후 연황색 고체가 형성되었다. 150 mL의 Et2O를 가하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 1 내지 2 DCM 대 Et2O로 세척한 다음 진공 하에 건조시켜 시탁센탄 나트륨을 대부분 무정형 물질로 수득하였다.
B. 제2 결정화:
시탁센탄 나트륨을 200 mL의 물에 다시 용해시키고 진한 HCl을 이용하여 pH ~2로 산성화하면 매우 연한 황색의 고체가 형성되었다. 이 고체를 여과에 의해 수득하였다. 상기 물질을 100 mL EtOAc에 다시 용해시키고 50 mL 염수, 2 x 50 mL 포화 NaHCO3, 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 진공 하에 농축 건고시켰다. 상기 물질을 DCM에 다시 현탁시켜 탁한 용액을 형성하고 5 분 동안 교반한 후 연황색의 고체가 형성되었다. 150 mL의 Et2O를 가하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고 1 내지 2 DCM 대 Et2O로 세척한 다음 진공 하에 건조시켜 6.1 g의 시탁센탄 나트륨을 대부분 무정형 물질로 수득하였다.
C. 제3 결정화:
1.0 시탁센탄 나트륨을 10 mL의 EtOH에 현탁시키고 투명한 용액이 수득될 때까지 환류하도록 가열하였다 (용매의 양은 투명한 용액을 수득하는 데 필요한 양이었다). 상기 용액을 실온까지 식히면 1 시간 동안 투명하게 유지되었다. 이 시점에 15 mL의 MTBE를 가하면 용액이 탁해졌다 (10 mL MTBE의 첨가는 30 분 이내에 고체 형성을 초래하지 않았다). 상기 용액을 환류하도록 가열하였으나 이것이 고체의 부서짐을 방지하지는 않았다. 고체를 여과에 의해 수거하고 MTBE로 세척하고 진공 하에 건조시켜 0.64 g의 시탁센탄 나트륨을 무정형 및 결정성 물질의 혼합물 로 수득하였다.
당업자에게 수정은 명백할 것이므로, 청구된 대상 실체는 첨부된 청구항의 범위에 의해서만 한정되도록 의도된다.

Claims (84)

  1. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염의 다형체 A 형태인 화합물로서, 여기서 다형체 A는 XRPD 패턴에서 22.38 및 23.38°2-θ에서의 피크를 특징으로 하는 것인 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 다형체 A의 양이 80%를 초과하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 다형체 A의 양이 95%를 초과하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 다형체 A의 양이 99%를 초과하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 다형체 A가 XRPD 패턴에서 6.72, 15.96, 22.38, 23.38 및 26.22°2-θ에서의 피크를 특징으로 하는 것인 화합물.
  6. 제 1 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 A가 라만 스펙트럼에서 1602.1 cm-1에서의 피크를 특징으로 하는 것인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 다형체 A가 라만 스펙트럼에서 1697.4, 1602.1, 1489.8 및 1402.2 cm-1에서의 피크를 특징으로 하는 것인 화합물.
  8. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염을 따뜻한 용매에 녹여 포화 용액을 수득하고;
    상기 포화 용액을 냉각시켜 고체 침전물을 수득하는 단계를 포함하는,
    제 1 내지 5 항 중 어느 한 항에 정의된 다형체 A의 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 용매가 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 이소프로판올, 이소프로필 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르 메틸 에틸 케톤, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란인 방법.
  10. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염을 용매에 녹여 포화 용액을 수득하고;
    안티솔벤트를 첨가하는 단계를 포함하며;
    여기서 용매는 테트라히드로푸란이고 안티솔벤트는 헥산인,
    제 1 내지 5 항 중 어느 한 항에 정의된 다형체 A의 제조 방법.
  11. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염을 용매에 녹여 포화 용액을 수득하고;
    안티솔벤트를 첨가하는 단계를 포함하며;
    여기서 용매는 메탄올이고 안티솔벤트는 톨루엔인,
    제 1 내지 5 항 중 어느 한 항에 정의된 다형체 A의 제조 방법.
  12. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸]티오펜-3-술폰아미드 나트륨 염을 용매에 녹여 포화 용액을 수득하고;
    안티솔벤트를 첨가하는 단계를 포함하며;
    여기서 용매는 이소프로필 아세테이트, 에탄올 및 메탄올을 포함하는 것인,
    제 1 내지 5 항 중 어느 한 항에 정의된 다형체 A의 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 안티솔벤트가 메틸 t-부틸 에테르인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 메틸 t-부틸 에테르가 45±5℃의 온도에서 첨가되는 것인 방법.
  15. 제 1 내지 5 항 중 어느 한 항의 다형체 A 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 폐동맥 고혈압의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 베타-아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제, 이뇨제, 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 저해제, 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 저해제, HMGCoA 환원효소 저해제, 산화 질소 공여체, 산화방지제, 혈관확장제, 도파민 작용제, 신경보호제, 스테로이드, 베타-작용제, 항응고제 또는 혈전용해제에서 선택된 또 다른 약리학적 물질을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
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